Arhive etichetă | glucoza

Latura întunecată a alimenelor – glucoză, cetone și COVID-19: un rol posibil pentru dieta ketogenică?

Jurnalul de Medicină Translațională volum 18 , Număr articol:  441 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Noua boală coronavirus (COVID-19) reprezintă o provocare serioasă pentru sistemele de îngrijire a sănătății din întreaga lume, cu un impact enorm asupra condițiilor de sănătate și pierderea de vieți omenești. În special, obezitatea și comorbiditățile sale asociate sunt strict legate de rezultatele clinice mai slabe ale bolii COVID-19. Recent, există un interes tot mai mare în utilizarea clinică a dietelor ketogenice (KD), în special în contextul obezității severe cu complicații metabolice asociate. KD s-au dovedit eficiente pentru o reducere rapidă a masei grase, păstrând masa slabă și oferind o stare nutrițională adecvată. În special, creșterea fiziologică a nivelurilor plasmatice ale corpurilor cetonice exercită importante efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare, care pot fi dezvăluite ca instrumente prețioase pentru prevenirea infecției și a posibilelor rezultate adverse ale bolii COVID-19.Discutăm aici despre importanța KD pentru o reducere rapidă a mai multor factori de risc critici pentru COVID-19, cum ar fi obezitatea, diabetul de tip 2 și hipertensiunea, pe baza efectelor cunoscute ale corpurilor cetonice asupra inflamației, imunității, profilului metabolic și funcției cardiovasculare. Credem că o reducere rapidă a tuturor factorilor de risc modificabili, în special a obezității, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.în special obezitatea, cu complicațiile sale metabolice, ar trebui să fie un pilon al politicilor și intervențiilor de sănătate publică, având în vedere viitoarele valuri de infecție cu SARS-CoV-2.

Introducere

Datele Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) indică faptul că gripa sezonieră cauzează aproximativ 3 până la 5 milioane de cazuri de boli grave, 290.000 până la 650.000 de decese din cauze respiratorii și 99.000-200.000 de decese din infecții ale tractului respirator inferior [ 1 ]. În general, infecțiile respiratorii acute sunt una dintre principalele cauze de morbiditate din întreaga lume și, mai precis, infecțiile tractului respirator inferior sunt principala cauză infecțioasă de deces și a cincea cauză de deces în general.

Având în vedere eficacitatea relativ scăzută a vaccinării antigripale, practicile de sănătate publică au fost puse în aplicare de către autoritățile sanitare pentru a limita răspândirea virusurilor respiratorii. Practicile comune de sănătate sugerate sunt legate de comportamentele oamenilor, cum ar fi spălarea mâinilor, utilizarea măștilor de față și protecția ochilor, distanțarea socială și au fost încurajate în timpul răspândirii pandemice a bolii Coronavirus 2019 (COVID-19), cauzată de un virus (SARS-CoV -2) pentru care nu există încă un vaccin [ 2 ] și nici tratamente farmacologice eficiente până acum.

Factori de risc pentru COVID-19: rolul comportamentelor stilului de viață

În ciuda ratei actuale a mortalității este de 2,3% [ 3 ], apariția unui număr mare de pacienți infectați într-o perioadă scurtă de timp a determinat dificultăți relevante în sistemul de îngrijire a sănătății din mai multe țări, cu o pierdere enormă de vieți omenești. Printre factorii de risc pentru SARS-CoV-2, numeroase studii au identificat o asociere specifică a decesului COVID-19 cu vârsta cronologică avansată [ 3 ] și prezența comorbidităților, în special diabet, hipertensiune arterială, obezitate și boli renale cronice [ 4 ]. Unele dintre aceste boli sunt legate de comportamentul stilului de viață, prin urmare ar trebui să fie obligatoriu să se acționeze asupra factorilor de risc menționați mai sus pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților și pentru a reduce impactul asupra sănătății a posibilelor noi focare viitoare [ 5 ].

Merită menționat faptul că, de asemenea, creșterea sedentarismului a avut loc în timpul măsurilor recente de blocare a dus la un impact negativ asupra stării generale de sănătate. Sedentarismul datorat politicii de adăpost în loc aplicat în mai multe țări în timpul pandemiei COVID-19, a manifestat efecte dăunătoare asupra metabolismului mușchilor scheletici, inducând rezistența la insulină, depunerea grăsimilor și inflamația sistemică de grad scăzut, cu o agravare generală a parametrilor metabolici, controlul glucozei și stare inflamatorie. În acest sens, obezitatea sarcopenică, caracterizată prin coexistența adipozității excesive și a masei musculare scăzute, este puternic asociată cu un risc cardiovascular crescut, rezistență la insulină și inflamație de grad scăzut; prin urmare, reprezintă, împreună cu inadecvarea stării nutriționale,o afecțiune asociată cu o susceptibilitate crescută la infecția virală [6 ]. Important, pacienții cu COVID-19 bolnavi critici cu obezitate și malnutriție au prezentat rezultate mai slabe decât pacienții obezi fără malnutriție [ 7 ].

În timpul blocării, stilul de viață și obiceiurile alimentare ale unei mari părți a populației din întreaga lume s-au schimbat dramatic. Cele mai importante sfaturi nutriționale au fost reducerea consumului de junk food și preferarea produselor alimentare cu proprietăți antioxidante și antiinflamatorii, cu potențialul de a afecta pozitiv sistemul imunitar [ 8 , 9 ]. Se știe că obiceiurile nutriționale nesănătoase, bogate în grăsimi și carbohidrați, sunt asociate cu obezitatea și tulburările de somn. Important, o scădere marcată a calității somnului și o creștere asociată a indicelui de masă corporală au fost descrise în timpul carantinei [ 10 ]. Mai mult, cantitatea redusă de activitate fizică în timpul carantinei a afectat în mod semnificativ starea generală de sănătate a populației [ 6 ,11 , 12 ]. Prin urmare, există riscul real ca un număr mai mare de pacienți cu obezitate și un control slab al glicemiei să fie expus la noi valuri de infecție cu Sars-Cov2.

Obezitate și hiperglicemie: doi ticăloși pe etapa COVID-19

Obezitatea reprezintă unul dintre factorii de prognostic recunoscuți pentru necesitatea terapiei intensive și a riscului ridicat de deces în timpul infecției cu SARS-CoV-2 [ 13 ]. În concordanță cu aceasta, o schimbare importantă a bolii severe COVID-19 la vârste mai mici a fost clar documentată cu obezitatea [ 14 ]. Obezitatea afectează mai multe funcții critice, caracterizând o vulnerabilitate crescută față de rezultatele adverse ale COVID-19 [ 15 ]. Starea de obezitate restricționează ventilația prin întreruperea excursiei diafragmei, modifică răspunsurile imune la infecția virală [ 16 ], determină o inflamație cronică, de grad scăzut și agravează toleranța la glucoză și stresul oxidativ cu efecte adverse asupra funcției cardiovasculare [ 17].]. Important, pacienții obezi prezintă un sindrom COVID-19 mai sever, deoarece obezitatea se caracterizează printr-un echilibru hemostatic modificat, cu coagulare crescută și fibrinoliză defectă, ceea ce duce la o stare pro-trombotică [ 18 ]. Mai mult, coexistența obezității și a bolii hepatice grase asociate cu metabolizarea (MAFLD) determină un risc crescut de ~ 6 ori de apariție severă a COVID-19, independent de vârstă, sex, fumat, diabet, hipertensiune și dislipidemie [ 19 ] .

În special, un raport recent a arătat că țesutul adipos exprimă niveluri foarte ridicate de transcrieri pentru ACE2 [ 20 ], o enzimă atașată la suprafața exterioară a pneumocitelor, care este utilizată de coronavirusuri pentru a intra și a infecta celulele, ridicând întrebarea dacă țesutul adipos poate reprezenta un rezervor de SARS-CoV-2 și un sit strategic pentru a amplifica cascada de citokine declanșată de infecția virală [ 21 ].

Epidemia globală a COVID-19 a determinat, de asemenea, implicații importante asupra terapiei tulburărilor metabolice comune, cum ar fi diabetul de tip 2 (T2D), deoarece două proteine ​​ale receptorilor coronavirusului, dipeptidil peptidaza-4 (DPP4) și enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) sunt traductori bine stabiliți ai semnalelor metabolice care controlează homeostazia glucozei, împreună cu alte căi implicate în reglarea fiziologiei cardiovasculare, a inflamației și a activității renale [ 22 ]. Agenții care scad glucoza, cum ar fi inhibitorii DPP4, utilizați pe scară largă în terapia T2D, pot modifica activitățile biologice ale mai multor substraturi imunomodulatoare [ 23]. ACE2 este receptorul de intrare recunoscut de proteina spike (S) a SARS-CoV-2 și se știe că este exprimat în mai multe țesuturi diferite, inclusiv plămânul, tubulii renali, inima, suprafața luminală a intestinului subțire, adipos țesuturi și vase de sânge [ 24 ]. Concentrația urinară de proteine ​​ACE2 și activitatea sa enzimatică sunt crescute la subiecții cu diabet zaharat de tip 1 (T1D) [ 25 ] și T2D [ 26 ]. Dacă hiperglicemia poate regla expresia ACE2 în țesuturile umane nu s-a stabilit încă suficient, dar se știe că la modelele de diabet la șoareci, ACE2 este supraexprimat în plămâni, rinichi și inimă [ 27].]. În plus, mai multe medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, cum ar fi inhibitorii ECA (ACEi) și blocantele receptorilor angiotensinei (ARB), sunt cunoscute pentru a regla în sus expresia ACE2 [ 28 ]. Astfel, datorită creșterii expresiei receptorilor ACE2 în mai multe țesuturi ale pacienților cu diabet zaharat, s-a argumentat că severitatea COVID-19 ar putea fi potențial agravată [ 29 ]. Cu toate acestea, având în vedere efectele bine stabilite de protecție a organelor inhibitorilor sistemului renin angiotensinei aldosteronului (RAAS), mai multe societăți științifice autorizate au recomandat oprirea întreruperii acestor medicamente la pacienții cu risc crescut de infecție COVID-19 [ 30]. Cu toate acestea, ar trebui luată în considerare cu atenție posibilitatea de a evita sau a întrerupe terapiile farmacologice potențial dăunătoare cu o intervenție asupra stilului de viață.

Diabetul este asociat cu un risc crescut de infecții virale severe ale tractului respirator, inclusiv gripa H1N1, dat fiind faptul că nivelurile crescute de glucoză pot suprima și răspunsurile antivirale [ 31 ]. În China, un studiu pe mai mult de 500 de subiecți spitalizați cu SARS-CoV-2 a arătat că nivelurile ridicate de glucoză în post au determinat rate crescute de deces [ 32 ].

Mai mult, nivelurile plasmatice ridicate de glucoză și diabetul zaharat au fost predictori independenți ai mortalității la pacienții cu SARS [ 33 ] și în timpul pandemiei H1N1 din 2009, sa demonstrat că diabetul crește severitatea infecției [ 31 ]. În conformitate, șoarecii diabetici infectați cu gripa și MERS-CoV au prezentat o gravitate crescută a bolii [ 34 , 35 ].

Într-un studiu efectuat pe 5700 de pacienți afectați de COVID-19 și internați în zona New York City, pacienții cu diabet zaharat au primit mai multe ventilații mecanice invazive comparativ cu cei non-diabetici [ 36 ], sugerând că persoanele cu diabet zaharat pot prezenta afecțiuni alveolare funcţie. Important în modelele animale diabetice au fost observate modificări structurale în plămâni, cum ar fi epiteliul alveolar prăbușit și permeabilitatea vasculară crescută [ 37 ]. Mai mult, lamina bazală capilară endotelială și epiteliul alveolar sunt mai groase la pacienții diabetici în comparație cu persoanele non-diabetice [ 38].]. În special, o lucrare recentă realizată de Iacobellis și colegii săi a arătat că hiperglicemia la internare a fost cel mai bun predictor pentru imagistica radiografică a sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS), independent de istoricul medical al diabetului. Hiperglicemia acută poate duce la un răspuns inflamator și imun anormal, contribuind la dezvoltarea și progresia descoperirilor radiografice ale ARDS la pacienții cu COVID-19 [ 39 ]. În plus, studiile structură-funcție sugerează că proteina spike a SARS-CoV-2 este puternic glicozilată [ 40 ] și s-a emis ipoteza că o concentrație mare de particule virale glicozilate SARS-CoV-2 și glicozilate ACE2 în epiteliul pulmonar, datorită la hiperglicemie, poate influența susceptibilitatea la infecția cu COVID-19 și severitatea ulterioară a acesteia [41 ]. De fapt, nivelurile plasmatice mai ridicate de glucoză pot crește concentrația de glucoză în secrețiile căilor respiratorii, iar expunerea celulelor epiteliale pulmonare la concentrații mari de glucoză este cunoscută pentru a spori infecția și replicarea virusului gripal [ 42 , 43 ]. Un raport recent a furnizat dovezi că nivelurile ridicate de glucoză sunt strict implicate în replicarea virală: în mod interesant, infecția cu SARS-CoV-2 crește producția mitocondrială de ROS, ceea ce induce stabilizarea factorului-1α (HIF-1α) inducibil de hipoxie. Acest lucru, la rândul său, schimbă caracteristicile metabolice ale monocitelor / macrofagelor în extrem de glicolitic, ducând la o rată exagerată de replicare a SARS-CoV-2 [ 44]. În concordanță cu aceasta, un studiu recent in vitro a arătat că inhibarea farmacologică a glicolizei a redus replicarea virală a SARS-CoV-2 într-o linie celulară de carcinom epitelial de colon uman (celule Caco-2). Prin urmare, o reducere a glicolizei aerobe ar putea fi importantă ca terapie metabolică menită să controleze replicarea virală [ 45 ].

Din toate aceste motive, hiperglicemia și variabilitatea glicemică ridicată ar trebui prevenite în mod adecvat pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu COVID-19. Prin urmare, este clar că nivelurile de glucoză din sânge bine controlate se vor corela cu un risc mai mic de infecție și / sau cu o rezoluție mai bună a bolii. Având în vedere efectele potențial adverse ale medicamentelor utilizate frecvent pentru diabetul de tip 2 și comorbiditățile acestuia, o abordare nutrițională care scade concentrațiile de glucoză din sânge ar trebui luată în considerare ca o primă opțiune, pentru a preveni sau reduce riscul de infecție cu Sars-Cov-2 și complicațiile aferente.

Inflamație: prietenul nostru comun, care poate deveni dăunător

Este bine stabilit că eliberarea aberantă de citokine și chemokine pro-inflamatorii, indusă de infecția cu SARS-CoV-2, este centrală pentru rezultatele fatale ale sindromului COVID-19 [ 46 ]. O progresie severă a bolii COVID-19 este determinată de un răspuns tardiv al interferonului gamma cu o stare inflamatorie prelungită și un număr mai mic de Treg, NK și atât numărul de celule CD4 + cât și CD8 + [ 47 , 48 ]. Este documentat exhaustiv că hiperglicemia poate agrava răspunsul inflamator. De fapt, activitatea celulelor NK este redusă, iar macrofagele pro-inflamatorii M1 sunt crescute la pacienții diabetici [ 49 , 50]. Mai mult, persoanele cu diabet zaharat prezintă o stare proinflamatorie cronică, cu un dezechilibru bine stabilit Th17 / Treg și Th1 / Th2 [ 51 ]. Nivelurile ridicate de glucoză amplifică producția de citokine în monocite printr-o creștere a ROS mitocondrială [ 44 ]. Prin urmare, este probabil ca populațiile de celule imune neregulate și activitatea observată la pacienții diabetici să reprezinte factori de risc importanți și să determine agravarea răspunsului inflamator în timpul infecției cu SARS-CoV2.

Obezitatea și, mai general, excesul de țesut adipos se caracterizează printr-o stare de inflamație cronică de grad scăzut. Chiar dacă mecanismul precis de obezitate-inflamație nu este încă bine cunoscut, unele indicii indică drept molecule responsabile derivate din intestin, metaboliți derivați din dietă (cum ar fi acizii grași liberi), factori intrinseci legați de mărirea adipocitelor, cum ar fi hipoxia, mecanotransducția , moartea celulelor [ 52 ] și secreția modificată a adipokinelor și citokinelor. Recrutarea monocitelor / macrofagelor, care este funcțională pentru îndepărtarea resturilor celulare din cauza morții celulelor adipoase, amplifică aceste mecanisme [ 53]. Inflamarea cronică de grad scăzut ar trebui luată în considerare cu atenție pentru a înțelege riscurile obezității și bolile asociate, deoarece mai mulți markeri inflamatori cheie sunt strict legați de un risc crescut de rezultate adverse în comorbiditățile asociate obezității, cum ar fi bolile cardiovasculare și T2D. Există un număr mare de dovezi care indică o corelație pozitivă între proteina C reactivă, cunoscută sub numele de marker al inflamației sistemice și compoziția corpului [ 54 ]. Mai mult, inhibitor al activatorului de plasminogen [ 55 ], viteza de sedimentare a eritrocitelor [ 56 ] și citokinele inflamatorii cheie [ 57 , 58], arată o asociere pozitivă similară la indivizii obezi, susținând în continuare legăturile stricte dintre inflamație și obezitate [ 59 , 60 , 61 ].

Dieta ketogenică ca abordare a comportamentului stilului de viață împotriva COVID-19

Printre comportamentele legate de stilul de viață este surprinzător faptul că sfaturile nutriționale sunt încă slab luate în considerare în discuțiile de sănătate publică cu privire la prevenirea sau reducerea riscului de infecție cu Sars-Cov-2 și a complicațiilor aferente. Astfel, este necesar un apel la acțiune, pentru a promova strategii nutriționale adecvate pentru a îmbunătăți răspunsul imun și potențialele rezultate clinice față de COVID-19.

Recent, Soliman și colab. a propus o combinație de post intermitent și suplimentare în trigliceride cu lanț mediu ca strategii profilactice potențiale sau terapie adjuvantă pentru a aborda infecția cu SARS-CoV-2, prin schimbarea stării metabolice a gazdei de la un glicolitic dependent de carbohidrați la unul dependent de grăsimi stare ketogenică, care vizează modificarea replicării virale [ 62 ]. O astfel de schimbare metabolică determină o rezistență crescută la stresul mitocondrial, o îmbunătățire a apărării antioxidante, o autofagie mărită și repararea ADN-ului și o secreție scăzută de insulină [ 63 ]. În acest context, dietele ketogenice reprezintă o abordare nutrițională cu baze teoretice interesante pentru îmbunătățirea răspunsului imunologic la infecția cu Sars-CoV-2 la populațiile cu risc ridicat [ 64 ].

Dietele cetogenice

Dietele ketogenice (KD) sunt diete bogate în grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați și au fost utilizate în principal pentru tratarea epilepsiei la copii încă din anii 1920 [ 65 ]. Interesant este faptul că utilizarea lor a fost adaptată pentru a face față diferitelor condiții patologice (obezitate severă, boli metabolice, migrenă, cancer etc.), prin schimbarea compoziției macronutrienților și a conținutului de energie. În acest context, a apărut recent importanța KD în tratamentul obezității și a comorbidităților asociate acesteia (T2D, dislipidemie, rezistență la insulină, inflamație) [ 66 , 67]. În special, dietele ketogenice cu conținut scăzut de calorii (VLCKD), caracterizate printr-o restricție marcată a aportului de carbohidrați, de obicei mai mică de 30 g / zi, cu o creștere relativă a proporțiilor de grăsimi și proteine ​​și un aport total de energie zilnic <800 kcal, reprezintă o strategie nutrițională extrem de eficientă la pacienții care au nevoie de o pierdere rapidă în greutate pe o perioadă scurtă de timp, cum ar fi persoanele cu obezitate moderată până la severă și factorii de risc cardiovascular asociați, ducând la o îmbunătățire marcată a rezistenței la insulină, a glucozei și a controlului tensiunii arteriale [ 66] , 67 ]. Pierderea în greutate obținută cu VLCKD este în mare parte secundară pierderii de masă grasă, în timp ce masa slabă și starea nutrițională adecvată sunt păstrate [ 68]. Important, KD s-a dovedit a fi un tratament eficient și rapid pentru MAFLD, scăzând semnificativ conținutul de grăsime hepatică și rezistența la insulină hepatică numai după 6 zile de tratament [ 69 ]. Într-adevăr, KD necesită o supraveghere medicală strictă și o conformitate terapeutică, împreună cu suplimentarea adecvată a micronutrienților și a vitaminelor. Din acest motiv, contraindicațiile pentru utilizarea sa ar trebui luate în considerare cu atenție [ 67 ].

Există un număr mare de dovezi care demonstrează eficacitatea VLCKD în controlul glicemiei [ 52 ]. De fapt, aportul foarte scăzut de carbohidrați din acest protocol nutrițional diminuează vârfurile mari de zahăr din sânge, îmbunătățind astfel variabilitatea glicemică. La pacienții obezi cu expunere pe termen scurt T2D la VLCKD determină o îmbunătățire semnificativă a funcției celulelor β, într-o măsură mai mare decât ceea ce s-ar putea explica prin pierderea în greutate obținută. Reducerea drastică a aportului de carbohidrați este asociată cu o supresie semnificativă a producției hepatice de glucoză, datorită îmbunătățirii semnificative a sensibilității la insulină hepatică [ 70].]. Un răspuns îmbunătățit la insulină a fost de asemenea descris după o scurtă expunere la un regim VLCKD, cu o recuperare a răspunsului la insulină la o provocare hiperglicemiantă [ 71 ]. Din toate aceste motive, VLCKD ar putea face parte dintr-o strategie multidisciplinară de reabilitare metabolică la pacienții cu diabet.

KD își exercită majoritatea efectelor terapeutice prin creșterea nivelului plasmatic al corpilor cetonici [AcetoAcetat și Beta-hidroxibutirat (ßOHB)] și scăderea glicemiei. La om, nivelurile plasmatice bazale de ßOHB sunt în domeniul micromolar scăzut și ating niveluri stabile în jur de 1 mM în timpul unei KD. Dincolo de rolul său de combustibil energetic, ßOHB exercită efecte pleiotrope și eterogene în fiziologia celulară, inducând expresia genelor care reduc stresul oxidativ și afișează efecte remarcabile imuno-modulatoare, anti-catabolice [ 72 ] și antiinflamatorii [ 73 ] prin diferite mecanisme în mai multe țesuturi, așa cum sa discutat recent într-un articol exhaustiv de recenzie de Stubbs și colab. [ 74]. Mai mult, efectul binecunoscut al glicemiei de diminuare a glicemiei poate ajuta la contrastarea infecției cu virusul [ 44 ]. În cele din urmă, VLCKD a fost găsit eficient în scăderea tensiunii arteriale, datorită naturii crescute care este asociată cu excreția urinară a corpurilor cetonice [ 75 ]. Având în vedere cantitatea redusă de activitate fizică cauzată de carantină și schimbările generale ale obiceiurilor zilnice în populații, exercițiul fizic pare a fi un factor de potențare a efectelor favorabile menționate mai sus ale KD, cum ar fi îmbunătățirea controlului glicemic [ 76 ], compoziția corpului [ 77 ], conținutul de grăsime hepatică [ 78 ] și, în general, sănătatea metabolică [ 79 ].

Efectele potențiale preventive ale dietei ketogenice asupra infecției cu SARS-CoV-2

Dieta ketogenică poate juca un rol de modulare atât a celulelor imune înnăscute, cât și a celor adaptive, care protejează sinergic gazda împotriva atacurilor patogene.

Imunitate înnăscută mediată de celule

Celulele imune înnăscute sunt declanșate în primul rând de antigenele virale prin activarea receptorilor de recunoaștere a modelelor (PRR), pentru a inhiba replicarea virală și a modula imunitatea adaptativă [ 80 ]. În acest context, NLRP3 / inflammasomul este un important senzor de imunitate înnăscut, care mediază inflamația indusă de virus prin inducerea secreției de interleukină-1β (IL-1β) și interleukină-18 (IL-18) [ 81].]. Receptorul de recunoaștere a modelelor NLRP3 este un receptor de tip oligomerizare nucleotidică (Nod) asemănător receptorului (NLR) care recunoaște atât modelele moleculare asociate cu deteriorarea (DAMP), cum ar fi toxinele, ATP, excesul de glucoză, cristalele de colesterol și modelele moleculare asociate patogenilor. (PAMP), cum ar fi molecule virale și bacteriene. De exemplu, virușii ARN pot activa NLRP3 prin proteina de semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS) de pe membrana exterioară mitocondrială. NLRP3 activat promovează formarea complexului inflammasom care interacționează cu proteina adaptor ASC (proteină asemănătoare speckului asociată apoptozei care conține domeniu de recrutare a caspazei C-terminale [CARD]), care, la rândul său, declanșează activarea zimogenului procaspază-1 în caspase-1. In cele din urma,caspaza inflamatorie-1 convertește pro-interleucina-1β (pro-IL-1β) și pro-interleucina-18 (pro-IL-18) inactive în citochinele lor proinflamatorii active corespunzătoare [82 ] (Fig.  1 ).

figura 1
Fig. 1

Activarea NLRP3 / inflammasom datorată unei infecții virale a fost documentată pentru virusul gripal A (IAV), virusul encefalomiocarditei (EMCV), virusul hepatitei C (HCV) și SARS-CoV și pare a fi mediat și de proteinele virale cunoscute ca viroporine, molecule specifice [ 83 ] care se asamblează în homo-oligomeri și formează pori hidrofili pe membranele organelor citosolice, crescând astfel fluxul de Na +, K + și Ca2 +. Creșterea concentrației intracelulare de Ca2 + și nivelurile reduse de K + intracelular reprezintă semnale declanșatoare importante pentru activarea NLRP3 / inflammasom și secreția masivă ulterioară a citokinelor proinflamatorii [ 84]]. Toate coronavirusurile cunoscute până acum, inclusiv noul SARS-CoV2 răspândit, sunt capabile să codifice viroporinele E și 3a, iar expresia lor este funcțională pentru activarea NLRP3 / inflammasom în boala COVID-19 [ 83 ].

Există dovezi din ce în ce mai mari că ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome. Efectele favorabile ale KD asupra citokinelor inflamatorii la om [ 85 ], la modelele animale și celulare [ 86 ] sunt bine stabilite. ßOHB este capabil să acționeze pe o cale centrală de semnalizare comună, specifică NLRP3 / inflammasom, ca răspuns la mulți stimuli proinflamatori diferiți. Mai precis, ßOHB inhibă activarea NLRP3 / inflammasome prin reducerea efluxului de K + din macrofage și inhibarea ansamblului inflammasome (Fig.  1 ). În concordanță cu aceste observații, a fost documentată inhibarea dependentă de ßOHB a secreției de IL-1β și IL-18 în monocitele umane [ 73 ].

Având în vedere rolul activării inflammasome în declanșarea cascadei inflamatorii sistemice observate la pacienții cu COVID-19 [ 46 ], abordările bazate pe creșterea ßOHB plasmatică, cum ar fi KD, ar trebui luate în considerare pentru a preveni dezvoltarea sau progresia citokinei sindromul furtunii.

Interesant, o lucrare recentă de ipoteză a subliniat importanța unei reduceri drastice a aportului oral de glucoză, pentru a reduce polarizarea macrofagelor M1 în stadiile incipiente ale inflamației [ 64 ]. De fapt, fenotipul M1, a cărui activare este legată de sindromul de furtună de citokine [ 87 ], este strict dependent de glicoliza aerobă, despre care se știe că este redusă printr-o reducere drastică a absorbției de glucoză, așa cum apare în timpul unei KD. Pe de altă parte, KD ar putea susține metabolismul macrofagelor antiinflamatorii M2, care exprimă abundent enzimele OXPHOS prin furnizarea continuă de acizi grași liberi [ 64 ].

Imunitate adaptivă mediată de celule

Limfocitele T recunosc liganzi specifici de către receptorii Tcell (TCR), care sunt specializați în recunoașterea antigenelor. La majoritatea speciilor, marea majoritate a celulelor T TCR este compusă dintr-un lanț α și β, iar o populație minoră de Tcell exprimă un TCR caracterizat prin lanțuri γ și δ. La om și șoareci, majoritatea celulelor T (> 90%) din sângele periferic și organele limfoide exprimă lanțul TCR α / β și doar o minoritate a celulelor T (<10%) exprimă TCR γ / δ. Interesant este că la șoareci, celulele T γδ sunt cea mai abundentă populație Tcell din epitelii și mucoase [ 88 ]. Straturile epiteliale prezintă un sistem imunitar particular și limfocite T rezidente, care sunt în contact strâns cu celulele epiteliale. La om, celulele T γδ sunt îmbogățite în piele și mucoasă, sugerând o funcție specifică pentru celulele T γδ din straturile mucoasei [ 88]. Prin urmare, aceste celule pot juca un rol important în supravegherea și răspunsul infecției virale în straturile interioare mucoase ale trăsăturii respiratorii.

Un studiu recent realizat de Goldberg și colab. au arătat că șoarecii imunocompetenți expuși la provocarea intranazală a virusului gripal A (IAV), au prezentat o supraviețuire mai bună atunci când populația lor de celule T γ were a crescut în plămâni, determinând o îmbunătățire a funcției de barieră și a răspunsului antiviral [ 89 ]. Mai precis, șoarecii au suferit o expansiune a celulelor T γδ prin intermediul unei diete ketogenice timp de 7 zile și au prezentat o saturație mai bună de O 2 din sânge comparativ cu șoarecii hrăniți cu chow, cu o funcție secretorie crescută, producerea de mucus în căile respiratorii și IL- 17 producția, mediază astfel apărarea antivirală și repararea țesuturilor prin activarea celulelor T reglatoare (Treg), populație de celule despre care se știe că este redusă în timpul furtunii de citokine COVID-19 [ 47 ].

În special, expansiunea celulelor T γδ a fost promovată în mod specific de KD, deoarece creșterea farmacologică a ßOHB nu a reușit să inducă acest fenotip [ 89 ] și doar corpurile cetonice endogene – nu precursorul exogen al cetonei 1,3-butandiol – au putut proteja șoarecii împotriva gripei infecţie. Important, celulele T γδ se pot extinde ca răspuns la IAV și pot ucide celulele căilor respiratorii infectate cu IAV, de asemenea, la oameni [ 90 ]. Prin urmare, KD ar putea reprezenta o opțiune valoroasă pentru a crește fiziologic nivelurile de ßOHB și pentru a optimiza celulele imune adaptive pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2.

O observație recentă a arătat că celulele γδ T sunt exprimate și în țesutul adipos [ 91 ], unde cresc producția de IL-17, promovând astfel extinderea funcției celulelor Treg, cu proprietăți imuno-modulatoare și antiinflamatoare.

Prin urmare, este tentant să speculăm un rol cheie pentru celulele γδ T în menținerea integrității barierei împotriva infecției Sars-Cov2 în plămâni, precum și în țesutul adipos, unde metainflamarea ar putea spori reacția citokinelor ca răspuns la infecția virală. KD poate reprezenta o abordare validă pentru a susține în mod specific aceste mecanisme de protecție (Fig.  1 ).

Concluzii

Există mai multe mecanisme prin care corpurile cetonice pot avea impact asupra infecțiilor virale severe, cum ar fi boala COVID-19. Un articol recent de recenzie rezumă exhaustiv acest concept, propunând administrarea de cetone exogene pacienților critici pentru a viza complicațiile virușilor respiratori ca posibilă terapie [ 74 ].

Credem că creșterea indusă de KD în corpurile cetonice endogene ar putea reprezenta o strategie mai valoroasă pentru a preveni infecția cu Sars-Cov2 și rezultatele adverse la pacienții obezi, în special în contextul actual al unei urgențe pandemice prelungite. Într-adevăr, prevenirea și / sau corectarea tuturor afecțiunilor de risc asociate cu boala COVID-19 gravă (obezitate, hiperglicemie, variabilitate glicemică ridicată, rezistență la insulină, hipertensiune) este obligatorie, în considerarea noilor valuri de infecții, în absența unor terapii farmacologice eficiente. și vaccinare. Acest lucru ar putea fi obținut cu o strategie nutrițională menită să inducă pierderea masei grase, să reducă inflamația cronică, rezistența la insulină hepatică și sistemică și să îmbunătățească starea nutrițională, sănătatea cardiovasculară, răspunsul imun, homeostazia glucozei și controlul tensiunii arteriale.

În cele din urmă, adoptarea unui regim de KD bine structurat și personalizat ar putea ajuta la o educație nutrițională progresivă și la reabilitare la pacienții obezi, oferind un instrument eficient de modificare a comportamentului stilului de viață, sprijinind un control pe termen lung al greutății corporale și favorizând o reducere a tuturor factori de risc asociați pentru complicații potențial severe legate de infecția cu Sars-Cov2. Studiile multicentrice bine concepute cu privire la incidența reală a bolii COVID-19 severe la pacienții obezi care au urmat sau nu un protocol structurat de KD, ar putea fi de ajutor pentru a confirma o astfel de ipoteză.

În această perioadă dificilă de pandemie, adoptarea măsurilor de prevenire a stilului de viață este obligatorie și ar trebui implementată cu atenție.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Nu se aplică

Referințe

  1. 1.OMS. Gripa (sezonieră) 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal ).
  2. 2.OMS. Protejându-vă pe dvs. și pe ceilalți de răspândirea COVID-19 2020. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public .
  3. 3.Wu Z, McGoogan JM. Caracteristicile și lecțiile importante din focarul de boală Coronavirus 2019 (COVID-19) în China: rezumatul unui raport de 72314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor. JAMA. 2020; 323 (13): 1239–42.CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2 și consecințele cardiovasculare. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020; 318 (5): H1084–90.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  5. 5.OMS. Declarație – Pregătirea pentru toamnă este o prioritate acum la Biroul regional al OMS pentru Europa 2020. https://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/statements/statement -prepararea-pentru-toamna-este-o-prioritate-acum-la-cine-biroul-regional-pentru-europa .
  6. 6.Narici M, De Vito G, Franchi M, Paoli A, Moro T, Marcolin G, și colab. Impactul sedentarismului datorat închiderii la domiciliu COVID-19 asupra sănătății neuromusculare, cardiovasculare și metabolice: implicații fiziologice și fiziopatologice și recomandări pentru contramăsuri fizice și nutriționale. Eur J Sport Sci. 2020. https://doi.org/10.1080/17461391.2020.1761076 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  7. 7.Briguglio M, Pregliasco FE, Lombardi G, Perazzo P, Banfi G. Starea malnutrițională a gazdei ca factor de virulență pentru noul Coronavirus SARS-CoV-2. Front Med. 2020; 7: 146.Articol Google Scholar 
  8. 8.Muscogiuri G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Recomandări nutriționale pentru carantina CoVID-19. Eur J Clin Nutr. 2020; 74 (6): 850-1.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  9. 9.Barrea L, Muscogiuri G, Frias-Toral E, Laudisio D, Pugliese G, Castellucci B, și colab. Nutriție și sistem imunitar: de la dieta mediteraneană la dieta suplimentară prin microbiota. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020. https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1792826 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  10. 10.Barrea L, Pugliese G, Framondi L, Di Matteo R, Laudisio D, Savastano S, și colab. Sars-Cov-2 ne amenință visele? Efectul carantinei asupra calității somnului și a indicelui de masă corporală. J Transl Med. 2020; 18 (1): 318.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  11. 11.Mattioli AV, Sciomer S, Cocchi C, Maffei S, Gallina S. Carantină în timpul focarului COVID-19: modificările dietei și ale activității fizice cresc riscul bolilor cardiovasculare. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020; 30 (9): 1409-17.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  12. 12.Rehman H, Ahmad MI. COVID-19: carantină, izolare și boli ale stilului de viață. Arch Physiol Biochem. 2020. https://doi.org/10.1080/13813455.2020.1833346 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  13. 13.Kalligeros M, Shehadeh F, Mylona EK, Benitez G, Beckwith CG, Chan PA, și colab. Asocierea obezității cu severitatea bolii în rândul pacienților cu COVID-19. Obezitatea (izvorul de argint). 2020; 28 (7): 1200–4.CAS Articol Google Scholar 
  14. 14.Kass DA, Duggal P, Cingolani O. Obezitatea ar putea schimba boala COVID-19 severă la vârste mai mici. Lancet. 2020; 395 (10236): 1544–5.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  15. 15.Muscogiuri G, Pugliese G, Barrea L, Savastano S, Colao A. Obezitatea: „călcâiul lui Ahile” pentru COVID-19? Metabolism. 2020; 108: 154251.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  16. 16.Paich HA, Sheridan PA, Handy J, Karlsson EA, Schultz-Cherry S, Hudgens MG și colab. Oamenii adulți supraponderali și obezi au un răspuns imun celular defect la virusul pandemic H1N1 gripal A. Obezitatea. 2013; 21 (11): 2377-86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  17. 17.GBD Obesity Collaborators. Efectele supraponderale și obezității asupra sănătății în 195 de țări de peste 25 de ani. N Engl J Med. 2017; 377 (1): 13-27.Articol Google Scholar 
  18. 18.Bladbjerg EM, Stolberg CR, Juhl CB. Efectele chirurgiei obezității asupra coagulării sângelui și fibrinolizei: o revizuire a literaturii. Thromb Haemost. 2020; 120 (4): 579-91.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  19. 19.Zhou YJ, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH și colab. Pacienții mai tineri cu MAFLD prezintă un risc crescut de boală severă COVID-19: o analiză preliminară multicentrică. J Hepatol. 2020; 73 (3): 719-21.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  20. 20.Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Exprimarea genei receptorului celulei SARS-CoV-2 ACE2 într-o mare varietate de țesuturi umane. Infectează sărăcia. 2020; 9 (1): 45.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  21. 21.Kassir R. Risc de COVID-19 la pacienții cu obezitate. Obes Rev. 2020; 21 (6): e13034.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  22. 22.Mulvihill EE, Varin EM, Gladanac B, Campbell JE, Ussher JR, Baggio LL, și colab. Siturile și mecanismele celulare care leagă reducerea activității dipeptidil peptidazei-4 pentru a controla acțiunea hormonului incretin și homeostazia glucozei. Cell Metab. 2017; 25 (1): 152-65.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  23. 23.Mulvihill EE, DJ Drucker. Farmacologie, fiziologie și mecanisme de acțiune ale inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4. Endocr Rev. 2014; 35 (6): 992-1019.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  24. 24.Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, și colab. Inhibarea infecțiilor cu SARS-CoV-2 în țesuturile umane proiectate utilizând ACE2 uman solubil de calitate clinică. Celula. 2020; 181 (4): 905-13.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  25. 25.Burns KD, Lytvyn Y, Mahmud FH, Daneman D, Deda L, Dunger DB și colab. Relația dintre markerii sistemului renin-angiotensină urinar, funcția renală și tensiunea arterială la adolescenții cu diabet de tip 1. Sunt J Fiziol Fiziol renal. 2017; 312 (2): F335–42.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  26. 26.Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, și colab. Creșterea enzimei de conversie a angiotensinei urinare 2 și a neprilysinei la pacienții cu diabet de tip 2. Revista Americană de Fiziologie-Fiziologie renală. 2018; 315 (2): F263-74.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  27. 27.Roca-Ho H, Riera M, Palau V, Pascual J, Soler MJ. Caracterizarea expresiei ACE și ACE2 în diferite organe ale șoarecelui NOD. Int J Mol Sci. 2017; 18 (3): 563.PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  28. 28.DJ Drucker. Infecții cu coronavirus și diabet de tip 2 – căi comune cu implicații terapeutice. Endocr Rev. 2020; 41 (3): bnaa011.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  29. 29.Angelidi AM, Belanger MJ, Mantzoros CS. Comentariu: COVID-19 și diabetul zaharat: Ce știm, cum ar trebui tratați pacienții noștri acum și ce ar trebui să se întâmple în continuare. Metabolism. 2020; 107: 154245.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  30. 30.Declarație de poziție a Consiliului ESC privind hipertensiunea asupra inhibitorilor ECA și a blocanților receptorilor de angiotensină [comunicat de presă]. 2020.
  31. 31.Allard R, Leclerc P, Tremblay C, Tannenbaum TN. Diabetul și severitatea infecției cu gripă pandemică A (H1N1). Îngrijirea diabetului. 2010; 33 (7): 1491-3.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  32. 32.Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Legarea coronavirusului SARS de receptorul său dăunează insulelor și provoacă diabet acut. Acta Diabetol. 2010; 47 (3): 193-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  33. 33.Yang J, Feng Y, Yuan M, Yuan S, Fu H, Wu B și colab. Nivelurile de glucoză plasmatică și diabetul sunt predictori independenți pentru mortalitate și morbiditate la pacienții cu SRAS. Diabet Med. 2006; 23 (6): 623-8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  34. 34.Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman MB. Diabetul comorbid are ca rezultat dereglarea imunității și creșterea severității bolii în urma infecției cu MERS-CoV. Perspective JCI. 2019; 4 (20): e131774.PubMed Central Articol Google Scholar 
  35. 35.Marshall RJ, Armart P, Hulme KD, Chew KY, Brown AC, Hansbro PM și colab. Variabilitatea glicemică a diabetului crește severitatea gripei. Mbio. 2020; 11 (2): e02841.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  36. 36.Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW și colab. Prezentarea caracteristicilor, comorbidităților și rezultatelor la 5700 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în zona New York City. JAMA. 2020; 323 (20): 2052-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  37. 37.Popov D, Simionescu M. Alterări ale structurii pulmonare în diabetul experimental și diabetul asociat cu hiperlipidemia la hamsteri. Eur Respir J. 1997; 10 (8): 1850–8.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  38. 38.Weynand B, Jonckheere A, Frans A, Rahier J. Diabetul zaharat induce o îngroșare a lamei bazale pulmonare. Respiraţie. 1999; 66 (1): 14-9.CAS PubMed Articol Google Scholar 
  39. 39.Iacobellis G, Penaherrera CA, Bermudez LE, Mizrachi EB. Admiterea hiperglicemiei și descoperirile radiologice ale SARS-COv2 la pacienții cu sau fără diabet. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 164: 108185.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  40. 40.Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structura, funcția și antigenicitatea glicoproteinei SARS-CoV-2. Celula. 2020; 181 (2): 281-92.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  41. 41.Brufsky A. Hiperglicemie, hidroxiclorochină și pandemia COVID-19. J Med Virol. 2020; 92 (7): 770-5.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  42. 42.Kohio HP, Adamson AL. Controlul glicolitic al activității ATPazei de tip vacuolar: un mecanism de reglare a infecției virale gripale. Virologie. 2013; 444 (1-2): 301-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  43. 43.Philips BJ, Meguer JX, Redman J, Baker EH. Factori care determină apariția glucozei în secrețiile tractului respirator superior și inferior. Terapie intensivă Med. 2003; 29 (12): 2204-10.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  44. 44.Codo AC, Davanzo GG, de Brito Monteiro L, Fabiano de Souza G, Muraro SP, Virgilio-da-Silva JV, și colab. Titlu: nivelurile crescute de glucoză favorizează infecția cu SARS-CoV-2 și răspunsul monocitelor printr-o axă dependentă de HIF-α / glicoliză. Cell Metab. 2020; 32: 498-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  45. 45.Bojkova D, Klann K, Koch B, Widera M, Krause D, Ciesek S și colab. Proteomica celulelor gazdă infectate cu SARS-CoV-2 dezvăluie ținte de terapie. Natură. 2020; 583 (7816): 469-72.CAS Articol Google Scholar 
  46. 46.Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ și colab. COVID-19: luați în considerare sindroamele de furtună de citokine și imunosupresia. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–4.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  47. 47.Moore JB, iunie CH. Sindromul de eliberare de citokine la COVID-19 sever. Ştiinţă. 2020; 368 (6490): 473-4.CAS Articol Google Scholar 
  48. 48.Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, și colab. Caracteristicile modificării subsetului limfocitar periferic în pneumonia COVID-19. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1762–9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  49. 49.Kim JH, Park K, Lee SB, Kang S, Park JS, Ahn CW și colab. Relația dintre activitatea naturală a celulelor ucigașe și controlul glucozei la pacienții cu diabet de tip 2 și prediabet. J Diabetes Investig. 2019; 10 (5): 1223-8.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  50. 50.Kratz M, Coats BR, Hisert KB, Hagman D, Mutskov V, Peris E și colab. Disfuncția metabolică determină un fenotip proinflamatoriu distinct mecanic în macrofagele țesutului adipos. Cell Metab. 2014; 20 (4): 614-25.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  51. 51.Wang M, Chen F, Wang J, Zeng Z, Yang Q, Shao S. Th17 și limfocite Treg la obezitate și la pacienții diabetici de tip 2. Clin Immunol. 2018; 197: 77-85.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  52. 52.Reilly SM, Saltiel AR. Adaptarea la obezitate cu inflamația țesutului adipos. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (11): 633-43.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  53. 53.Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, și colab. Celulele T efectoare CD8 + contribuie la recrutarea macrofagelor și la inflamația țesutului adipos în obezitate. Nat Med. 2009; 15 (8): 914-20.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  54. 54.Choi J, Joseph L, Pilote L. Obezitatea și proteina C-reactivă în diferite populații: o revizuire sistematică și meta-analiză. Obes Rev. 2013; 14 (3): 232-44.CAS Articol Google Scholar 
  55. 55.Mavri A, Alessi M, Bastelica D, Geel-Georgelin O, Fina F, Sentocnik J, și colab. Expresia abdominală subcutanată, dar nu femurală, a inhibitorului activatorului plasminogen-1 (PAI-1) este legată de nivelurile plasmatice de PAI-1 și rezistența la insulină și scade după scăderea în greutate. Diabetologia. 2001; 44 (11): 2025–31.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  56. 56.De Rooij SR, Nijpels G, Nilsson PM, Nolan JJ, Gabriel R, Bobbioni-Harsch E, și colab. Inflamație cronică de grad scăzut în relația dintre populația de sensibilitate la insulină și boala cardiovasculară (RISC): asocieri cu rezistența la insulină și profilul de risc cardiometabolic Îngrijirea diabetului. 2009; 32 (7): 1295-301.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  57. 57.Bahceci M, Gokalp D, Bahceci S, Tuzcu A, Atmaca S, Arikan S. Corelația dintre adipozitate și adiponectină, factor de necroză tumorală α, interleukină-6 și niveluri de proteine ​​C reactive cu sensibilitate ridicată. Este dimensiunea adipocitelor asociată cu inflamația la adulți? J Endocrinol Invest. 2007; 30 (3): 210-4.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  58. 58.Marques-Vidal P, Bochud M, Bastardot F, Lüscher T, Ferrero F, Gaspoz JM și colab. Asocierea dintre markerii inflamatori și obezitatea într-un eșantion elvețian bazat pe populație (studiu CoLaus). Fapte Obes. 2012; 5 (5): 734-44.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  59. 59.Colaborare ERF. Predicția proteinei C reactive, fibrinogenului și bolilor cardiovasculare. N Engl J Med. 2012; 367 (14): 1310-20.Articol Google Scholar 
  60. 60.Schnabel RB, Yin X, Larson MG, Yamamoto JF, Fontes JD, Kathiresan S și colab. Biomarkeri inflamatori multipli în raport cu evenimentele cardiovasculare și mortalitatea în comunitate. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33 (7): 1728–33.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  61. 61.Spranger J, Kroke A, Möhlig M, Hoffmann K, Bergmann MM, Ristow M, și colab. Citokinele inflamatorii și riscul de a dezvolta diabet de tip 2: rezultatele studiului prospectiv european de cercetare prospectivă asupra cancerului și nutriției (EPIC) -Potsdam. Diabet. 2003; 52 (3): 812-7.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  62. 62.Soliman S, Faris ME, Ratemi Z, Halwani R. Schimbarea metabolismului gazdei ca abordare pentru a atenua infecția cu SARS-CoV-2. Ann Nutr Metab. 2020. https://doi.org/10.1159/000510508 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  63. 63.de Cabo R, deputat Mattson. Efectele postului intermitent asupra sănătății, îmbătrânirii și bolilor. N Engl J Med. 2019; 381 (26): 2541-51.PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  64. 64.Sukkar SG. Bassetti M Inducția cetozei ca opțiune terapeutică potențială pentru a limita hiperglicemia și a preveni furtuna de citokine în COVID-19. Nutriție. 2020. https://doi.org/10.1016/j.nut.2020.110967 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  65. 65.Wilder RM. Efectele cetonemiei asupra evoluției epilepsiei. Mayo Clin Proc. 1921; 2: 307–8.Google Scholar 
  66. 66.Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA. Dincolo de scăderea în greutate: o revizuire a utilizărilor terapeutice ale dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați (cetogen). Eur J Clin Nutr. 2013; 67 (8): 789-96.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  67. 67.Caprio M, Infante M, Moriconi E, Armani A, Fabbri A, Mantovani G, și colab. Dieta ketogenică cu conținut scăzut de calorii (VLCKD) în gestionarea bolilor metabolice: revizuire sistematică și declarație de consens a Societății italiene de endocrinologie (SIE). J Endocrinol Invest. 2019; 42 (11): 1365–86.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  68. 68.Gomez-Arbelaez D, Crujeiras AB, Castro AI, Martinez-Olmos MA, Canton A, Ordoñez-Mayan L, și colab. Rata metabolică de odihnă a pacienților obezi cu dietă ketogenică foarte scăzută în calorii. Nutr Metab. 2018; 15 (1): 18.Articol CAS Google Scholar 
  69. 69.Luukkonen PK, Dufour S, Lyu K, Zhang XM, Hakkarainen A, Lehtimaki TE și colab. Efectul unei diete ketogene asupra steatozei hepatice și a metabolismului mitocondrial hepatic în boala hepatică grasă nealcoolică. Proc Natl Acad Sci SUA. 2020; 117 (13): 7347-54.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  70. 70.Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Inversarea diabetului de tip 2: normalizarea funcției celulelor beta în asociere cu scăderea pancreasului și a triacilglicerolului hepatic. Diabetologia. 2011; 54 (10): 2506-14.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  71. 71.Malandrucco I, Pasqualetti P, Giordani I, Manfellotto D, De Marco F, Alegiani F, și colab. Dieta foarte hipocalorică: un instrument terapeutic rapid pentru îmbunătățirea funcției celulelor beta la pacienții obezi morbid cu diabet de tip 2. Sunt J Clin Nutr. 2012; 95 (3): 609-13.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  72. 72.Puchalska P, Crawford PA. Roluri multidimensionale ale corpurilor cetonice în metabolismul combustibilului, semnalizare și terapie. Cell Metab. 2017; 25 (2): 262-84.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  73. 73.Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D și colab. Metabolitul cetonic beta-hidroxibutirat blochează boala inflamatorie mediată inflammasom NLRP3. Nat Med. 2015; 21 (3): 263-9.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  74. 74.Stubbs BJ, Koutnik AP, Goldberg EL, Upadhyay V, Turnbaugh PJ, Verdin E și colab. Investigarea corpurilor cetonice ca măsuri imunometabolice împotriva infecțiilor virale respiratorii. Med. 2020. https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.06.008 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  75. 75.Kolanowski J, Bodson A, Desmecht P, Bemelmans S, Stein F, Crabbe J. Despre relația dintre cetonurie și natriureză în timpul postului și la alimentarea la pacienții obezi. Eur J Clin Invest. 1978; 8 (5): 277-82.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  76. 76.Michalczyk MM, Klonek G, Maszczyk A, Zajac A. Efectele unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii asupra variabilelor de control glicemic la femeile hiperinsulinemice supraponderale / obeze. Nutrienți. 2020; 12 (6): 1854.CAS PubMed Central Articol Google Scholar 
  77. 77.Michalczyk M, Zajac A, Mikolajec K, Zydek G, Langfort J. Nici o modificare a concentrației de lipoproteine ​​din sânge, dar modificări ale compoziției corpului după 4 săptămâni de dietă scăzută în carbohidrați (LCD) urmată de 7 zile de încărcare a carbohidraților la jucătorii de baschet. J Human Kinet. 2018; 65 (1): 125-37.Articol Google Scholar 
  78. 78.Cunha GM, Guzman G, Correa De Mello LL, Trein B, Spina L, Bussade I și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu conținut scăzut de calorii pe 2 luni (VLCKD) în comparație cu o dietă standard cu conținut scăzut de calorii în reducerea acumulării de grăsimi viscerale și hepatice la pacienții cu obezitate. Endocrinol frontal. 2020; 11: 607.Articol Google Scholar 
  79. 79.Miller VJ, LaFountain RA, Barnhart E, Sapper TS, Short J, Arnold WD și colab. O dietă ketogenică combinată cu exercițiile fizice modifică funcția mitocondrială a mușchilor scheletici umani, îmbunătățind în același timp sănătatea metabolică. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00305.2020 .Articol PubMed PubMed Central Google Scholar 
  80. 80.Bowie AG, Unterholzner L. Evaziunea și subversiunea virală a semnalizării receptorilor de recunoaștere a modelelor. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (12): 911-22.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  81. 81.Franchi L, Nunez G. Imunologie. Organizarea inflammasomilor. Ştiinţă. 2012; 337 (6100): 1299-300.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  82. 82.Swanson KV, Deng M, Ting JP. Inflammasomul NLRP3: activare moleculară și reglarea terapeutică. Nat Rev Immunol. 2019; 19 (8): 477–89.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  83. 83.Chen IY, Moriyama M, Chang MF, Ichinohe T. Sindromul respirator acut sever coronavirus viroporina 3a activează inflammasomul NLRP3. Microbiol frontal. 2019; 10: 50.PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  84. 84.Horng T. Semnalizarea calciului și destabilizarea mitocondrială în declanșarea inflammasomului NLRP3. Tendințe Immunol. 2014; 35 (6): 253-61.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  85. 85.Paoli A, Moro T, Bosco G, Bianco A, Grimaldi KA, Camporesi E și colab. Efectele suplimentării cu acizi grași polinesaturați n-3 (omega-3) asupra unor factori de risc cardiovascular cu o dietă ketogenă mediteraneană. Droguri Mar. 2015; 13 (2): 996–1009.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  86. 86.Jeong EA, Jeon BT, Shin HJ, Kim N, Lee DH, Kim HJ și colab. Activarea receptorului-gamma activat de proliferatorul peroxizomului indus de dietă ketogenică scade neuroinflamarea la hipocampul șoarecelui după convulsii induse de acid kainic. Exp Neurol. 2011; 232 (2): 195–202.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  87. 87.Huang X, Xiu H, Zhang S, Zhang G. Rolul macrofagelor în patogeneza ALI / ARDS. Mediat Inflamm. 2018; 2018: 1264913.Google Scholar 
  88. 88.Kaufmann SH. gamma / delta și alte limfocite T neconvenționale: ce văd și ce fac? Proc Natl Acad Sci SUA. 1996; 93 (6): 2272-9.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 
  89. 89.Goldberg EL, Molony RD, Kudo E, Sidorov S, Kong Y, Dixit VD și colab. Dieta ketogenică activează răspunsurile protectoare ale celulelor T gammadelta împotriva infecției cu virusul gripal. Sci Immunol. 2019; 4 (41): eaav2026.CAS PubMed PubMed Central Articol Google Scholar 
  90. 90.Li H, Xiang Z, Feng T, Li J, Liu Y, Fan Y și colab. Celulele Vgamma9Vdelta2-T umane ucid în mod eficient celulele epiteliale alveolare pulmonare infectate cu virusul gripal. Cell Mol Immunol. 2013; 10 (2): 159-64.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Scholar 
  91. 91.Kohlgruber AC, Gal-Oz ST, LaMarche NM, Shimazaki M, Duquette D, Koay HF și colab. celulele T gammadelta producătoare de interleukină-17A reglează homeostazia și termogeneza celulelor T reglatoare adipoase. Nat Immunol. 2018; 19 (5): 464-74.CAS PubMed Articol PubMed Central Google Scholar 

Descărcați referințele

Mulțumiri

Acest manuscris este dedicat amintirii strălucitoare a lui Véronique Jeuffroy, eleganței, puterii și curajului, iubirii pentru viață.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Ministerul Sănătății din Italia (Ricerca Corrente) și de MIUR (Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale 2017-code project 2017A5TXC3 – to MC, Work Package Leader).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Științe Biomedice, Universitatea din Padova, Padova, ItaliaAntonio Paoli
  2. Laborator de endocrinologie cardiovasculară, IRCCS San Raffaele Pisana, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaStefania Gorini și Massimiliano Caprio
  3. Departamentul de Științe Umane și Promovarea Calității Vieții, San Raffaele Roma Open University, Via di Val Cannuta, 247, 00166, Roma, ItaliaMassimiliano Caprio

Contribuții

AP și MC au conceput revizuirea și au pregătit prima versiune a revizuirii. SG a scris o parte din manuscris și a contribuit la revizuire. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Massimiliano Caprio .

Declarații de etică

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informatii suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces liber Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați creditul autorului (autorilor) original (e) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit pentru material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la dedicarea domeniului public Creative Commons ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit pentru date.

Reimprimări și permisiuni

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

blocarea căilor metabolice cancer!

Dacă ați citit cartea supraviețuitoarei de cancer a lui Jane McClelland Cum să înfometați cancerul, această postare va avea sens și vă recomand cu mare drag cartea !

Dacă nu ați citit cartea, Jane a făcut o hartă a substanțelor naturale și a eliberat medicamentele de etichetă care înfometează celulele canceroase de combustibil blocând zahărul (glucoza), acizii grași (grăsimea) și un aminoacid (glutamină).

După ce i-am citit cartea, m-am întrebat dacă există substanțe vegetale care funcționau la fel?

Am petrecut săptămâni cercetând și documentând compușii și căile plantelor și când am terminat, am adăugat suplimente aminoacizi în cutia albastră care au fost asociate și cu creșterea celulelor canceroase și remediate prin dietă.

Latura glutaminică a triunghiului; cei care îmi cunosc povestea vor ști că cel mai bun mod în care am găsit să blochez glutamina este dieta. Niciun medicament nu mi-a putut controla simptomele de consumul excesiv de glutamat pe care l-au provocat aditivii și procesarea alimentelor.

Anumiți aditivi alimentari au un nivel ridicat de glutamat liber (genul cauzat de încălzirea sau degradarea unei proteine) care provoacă apariția rapidă a nervilor ȘI, de asemenea, combustibilul celulelor canceroase. Acești aditivi pot fi găsiți chiar și în produsele organice sub anumite denumiri precum „arome naturale”, guma de guar, gumă de xantan și multe altele. Accesați lista mea de nume ascunse pentru MSG , pentru a evita aditivii cu glutamat ridicat.

Grâul și lactatele sunt două alimente cu conținut ridicat de glutamat, forma naturală neprocesată, în mod normal, nu sunt dăunătoare. Oamenii tind să aibă o cantitate mare de lactate și grâu în dietele lor, astfel încât eliminarea celor doi poate pune într-adevăr o proteză în cantitatea de glutamat consumat!

Pe partea de glucoză a triunghiului; Am observat ceva interesant; există compuși în morcovi care blochează zahărul.(la fel si in mere…florentin)!

Asta ar putea explica scăderea glicemiei lui Casey. A fost 110 POST înainte de schimbarea dietei înainte de diagnosticul său. După ce a fost pe Square One o perioadă și a mâncat peste 5 lbs. morcovi, un fel de țelină și un smoothie pe zi, glicemia lui in care NU Postea era de 70 ! Observați că apigenina (țelina) este și pe partea de blocare a zahărului și multe alte substanțe pe care le consumă.

Într-un efort de colaborare cu Chris Wark ( Chrisbeatcancer.com ) am terminat acest grafic, lustruit și gata să fie afișat maselor!

Faceți clic aici pentru a tipări !

STOP Graficul cancerului

Mai jos în graficul STOP Cancer sunt prezentate alte căi și mecanisme care ajută la stoparea cancerului.

Acest grafic vizează căi și mecanisme frecvent reglementate în cancer, cum ar fi:

Angiogeniza -Aprovizionare sanguina tumoare.

IGF-1 – Un hormon natural care poate alimenta cancerul.

Alimente care provoacă apoptoza – Alimente care pot ucide celulele stem cancerului.

Are sens să acoperi toate bazele pe care le poți face ca corpul tău să fie ostil cancerului!

Pentru a tipări, faceți clic aici !

Harta cancerului colorectal

https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05210

Căi comune degradate în cancerul colorectal!

APC (Adenomatous Polyposis Coli) este un   mutație genică asociată cu starea ereditară numită FAP (Familial Adenomatous Polyposis) care determină creșterea polipilor care pot deveni canceroși.

Un studiu a constatat că curcumina combinată cu resveratrol a avut un efect sinergic în prevenirea creșterii celulelor canceroase la pacienții cu FAP!

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6205744/

  • Curcumina și Resveratrolul împreună

Wnt-Beta Catenina este adesea supraexprimată în cancerul colorectal. Acesta controlează proliferarea celulară, migrația celulară și soarta celulelor și excesul de expresie poate provoca mutații genetice. Supraexprimarea căilor de semnal Wnt este asociată cu pierderea funcției regulatorului tumoral APC. Calea Wnt încrucișează, de asemenea, căile Notch și Sonic Hedgehog. S-a descoperit că substanțele de mai jos inhibă activarea căii Wnt.

  • Artemisinin-potent
  • Curcumina
  • Ulei de semințe negre/negrilica
  • morcovi
  • Apigenina (telina)
  • I3C-POTENT (varză de broccoli)
  • Usturoiul proaspat

P13k Reglează supraviețuirea celulelor, proliferarea și creșterea expresiei este asociată cu progresia tumorii. Când este exprimat în exces, reduce apoptoza (moartea celulelor) și permite proliferarea. S-a dovedit că substanțele de mai jos inhibă exprimarea P13k.

  • Ulei de semințe negre
  • Resveratrol (struguri)
  • EGCG (Ceai verde)
  • quercetin
  • Fisetin (capsuni 37 pe zi doza)
  • luteolina
  • Agigenină (țelină)
  • I3C și Sulforafan (varză de broccoli)
  • Acid elagic (boabe)
  • Curcumina
  • morcovi

Iată un studiu minunat cu un grafic frumos- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5736021/

PTEN este o genă supresoare a tumorilor, deci doriți să o activați, astfel încât să poată suprima tumorile. De asemenea, este implicat în integritatea genomică sau controlul calității celulelor. Pierderea expresiei PTEN scade o altă genă supresoare tumorală numită P53. Mai jos este un anunț fantastic de pozitiv despre varza de broccoli și PTEN!

COX-2 este asociat cu inflamația care induce cancer. Promovează angiogeneza (aportul de sânge la tumoră) și invazia țesuturilor de tumori și rezistența la apoptoză (moartea celulelor). Substanțele de mai jos inhibă COX-2.

  • Ulei de semințe negre-POTENT
  • Apigenina (telina)
  • Beta-caroten (Morcovi)
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Sulforafan și I3C (germeni de broccoli)
  • Vitamina C
  • Resveratrol (struguri)
  • Usturoi
  • morcovi
  • Și altele..

PPAR (Peroxisome Proliferator-activ receptors) Aceasta suprimă tumorile, deci doriți să o activați! Când PPAR este activat, COX2 scade permițând apoptoza (moartea celulelor). S-a descoperit că substanțele de mai jos activează PPAR

  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri)
  • Beta-caroten (Morcovi)
  • Apigenina (telina)
  • Licopen (roșie gătită)
  • I3C- Brocoli germeni 
  • morcovi

P53 – Aceasta este o genă supresoare a tumorilor, așa că doriți să o activați! Când este activata, oprește divizarea celulelor mutate sau deteriorate, provocând apoptoza (moartea celulelor) împiedicând formarea tumorilor. Substanțele de mai jos s-au dovedit a activa P53.

  • Berberine-POTENT (supliment)
  • Apigenin-POTENT (țelină)
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri)
  • Betacaroten (Morcovi)
  • I3C și sulforafan (varză de broccoli)
  • Ghimbir
  • Usturoi
  • Ulei de semințe negre
  • morcovi

mTOR – este adesea supraexprimat în cancerul colorectal. Supraexpresia mtor determină creșterea și angiogeneza celulelor canceroase. Substanțele de mai jos inhibă mTOR.

  • Eliminați produsele animale
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde
  • Resveratrol (struguri)
  • Luteolina (Radicchio, Morcovi)
  • Apigenina (telina)
  • quercetin
  • Indol-3 (Broccoli Sprout)
  • Berberine (Supliment)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

TGF-Beta – este o genă supresoare a tumorii. Când este activat, aceasta reduce scăderea proliferării celulelor canceroase și crește moartea celulelor canceroase (apoptoză). Substanțele de mai jos activează TGF-Beta.

  • Apigenin-POTENT (telina)
  • Luetolin (morcovi sau radicchio)
  • quercetin
  • Vitamina C
  • I3C (Broccoli Sprout)
  • Berberina (Supliment)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

EGFR este de obicei supraexprimat în cancerul colorectal. Reglează diviziunea celulară și moartea.

  • EGCG (Ceai verde)
  • Curcumina

Per tabel- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5327764/

MAPK – supraexprimat în multe tipuri de cancer. Reglează expresia genelor, creșterea celulară și supraviețuirea. Semnalizarea crescută MAPK duce la proliferarea celulară necontrolată și rezistența la apoptoză (moartea celulelor). Substanțele de mai jos inhibă expresia MAPK.

  • EGCG (Ceai verde)
  • berberina
  • I3C (Broccoli Sprout)

VEGF (factorul de creștere endotelială vasculară) este adesea supraexprimat în cancer. VEGF stimulează creșterea, supraviețuirea și proliferarea celulelor vasculare (vasele de sânge spre tumoră).

  • Rădăcină de brusture-POTENT (Ceai esențial)
  • artemisinina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Apigenina (telina)
  • I3C și Sulforafan (varză de broccoli)

EGFR (receptorul factorului de creștere a epidermei) este o proteină la suprafața celulelor. În mod normal, ajută celulele să crească și să se împartă. Substanțele de mai jos inhibă EGFR.

  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri negrii si inchis colorati afine mure )
  • Luteolina (Radicchio)
  • Apigenina (telina)
  • I3C – (varză , broccoli)
  • Berberine (Supliment)
  • Burdock (Essiac)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

vizarea metabolismului cancerului: intervenții dietetice și farmacologic

Abstract

Majoritatea tumorilor afișează reprogramarea oncogene a mai multor căi metabolice, care sunt esențiale pentru a-și susține creșterea și proliferarea. În ultimii ani, abordările dietetice și farmacologice care vizează metabolismul tumoral dereglat au început să fie luate în considerare pentru aplicațiile clinice. 

Intervențiile dietetice exploatează capacitatea condițiilor restricționate de nutrienți de a exercita efecte biologice largi, protejând celulele, organele și sistemele normale, sensibilizând o mare varietate de celule canceroase la terapiile citotoxice.

Pe de altă parte, medicamentele care vizează enzimele sau metaboliții căilor metabolice esențiale pot fi foarte specifice și eficiente, dar trebuie să fie potrivite cu o tumoare receptivă care se poate adapta rapid.

 În această revizuire, ilustrăm modul în care terapiile dietetice și farmacologice diferă în ceea ce privește efectul lor asupra creșterii, proliferării și metabolizării tumorilor și discută dovezile preclinice și clinice disponibile în favoarea sau împotriva fiecăruia dintre ele. De asemenea, indicăm, după caz, cum să optimizăm cercetările viitoare privind terapiile metabolice pe baza caracteristicilor legate de tumori și de pacient.

Introducere

Mai multe mecanisme biologice care stau la baza inițierii, progresiei și metastazelor tumorale au fost elucidate în ultimele decenii. Descoperirea oncogenelor și a genelor supresoare tumorale (GTS) a evidențiat bazele biochimice ale unor semne distinctive ale cancerului, inclusiv proliferarea nerestricționată, independența față de stimularea factorului de creștere și rezistența la apoptoză ( 1 ).Aceasta a pregătit calea pentru direcționarea căilor biochimice esențiale și îmbunătățirea prognosticului mai multor malignități, inclusiv a tumorilor mamare, pulmonare, renale și gastrice, precum și a leucemiilor ( 2 ).

Pe de altă parte, impactul acestor descoperiri a umbrit importanța aspectelor metabolice ale creșterii tumorale pentru o lungă perioadă de timp. Metabolismul este setul de transformări biochimice care apar în interiorul celulelor, inclusiv procesele catabolice care conduc la producerea de unități energetice (sub formă de ATP sau reduceri echivalente) și procese anabolice care conduc la sinteza unor biomolecule complexe, cum ar fi proteine, lipide și ADN. Din punct de vedere istoric, singura cale metabolică care trebuie studiată intens și vizată cu succes în terapia cancerului este sinteza nucleotidelor și deoxinucleotidelor3 , 4 ). Alte căi metabolice esențiale au devenit în centrul atenției cercetărilor intense abia recent, pe baza noilor descoperiri și a etalonului platou la care au ajuns tratamentele standard împotriva cancerului.

În mod similar cu celulele sănătoase proliferative, celulele canceroase au nevoie de o constantă aprovizionare cu ATP și precursori anabolici pentru a susține procesele biochimice esențiale, incluzând sinteza și repararea ADN-ului, sinteza proteinelor și lipidelor, modificarea post-translațională a proteinelor, formarea și reasamblarea membranelor și organelor, transportul carguselor intracelulare și endocitoză. In timp ce oxidarea mitocondriala a piruvatului derivat din glucoza este sursa preferata de ATP pentru proliferarea celulelor sanatoase, cateva celule canceroase distrug cea mai mare parte a piruvatului derivat de la glicoliza de la oxidarea mitocondriala la sinteza lactatului ( Figura 1 ). Acest fenomen, cunoscut sub numele de „glicoliza aerobă”, este exploatat clinic pentru a detecta absorbția sporită a tumorilor în comparație cu țesuturile normale ale analogului de glucoză 18F-fluoro-2-deoxi-D-glucoză radiomarcat (sau 18 FDG). 18 Tomografia cu emisie de pozitroni pe bază de FDG (PET) este de fapt utilizată pentru scopuri de diagnoză și stadializare și, de asemenea, pentru monitorizarea răspunsului tumoral la terapii6 ).Studiile recente au arătat că nu numai glicoliza, ci și multe alte căi metabolice pot fi dereglementate în celulele tumorale. Mai mult, legăturile intime dintre oncogene / GTS și reprogramarea metabolică sugerează că metabolismul dereglat contribuie în mod crucial la proliferarea nerestricționată a cancerelor5 , 7 ). Având în vedere diferențele mari metabolice dintre celulele sănătoase și neoplazice, există o speranță de a viza selectiv metabolismul tumoral, limitând în același timp toxicitatea țesuturilor normale.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms827176f1.jpg

Principalele căi metabolice dereglementate în cazurile de cancer și medicamentele care țintesc corespunzător

Celulele canceroase reglează atât căile catabolice cât și cele anabolice pentru a optimiza producerea de energie și de macromolecule. Glucoza și glutamina sunt biomolecule centrale care furnizează celulelor canceroase cu cea mai mare parte a energiei și metaboliților necesari pentru creștere și proliferare. Glucoza este preluată de celulele tumorale prin intermediul transportorului GLUT1 și intră în glicoliză. Intermediarul glicolitice G6P poate fi deviat în calea fosfatului de pentoză pentru a forma riboza-5P (sinteza nucleotidelor) și reducerea echivalenților sub formă de NADPH (procese anabolice). Un alt intermediar glicolitic, 3-PG, poate fi deviat la sinteza serinei și glicinei, care poate fi încorporată în proteine ​​sau nucleotide sau poate fi utilizată ca precursor al altor biomolecule. În cele din urmă, piruvatul derivat din glucoză poate fi transformat în lactat prin LDHA, oxidat în ciclul TCA mitocondrial sau, în final, transformat în citrat pentru a combustibil sinteza FattyAcids și colesterol. Sinteza FA (acizi grasi) necesită enzime ACC și FASN, în timp ce HMG-CoA reductaza este enzima cheie pentru sinteza colesterolului. Glutamina intră în celulele tumorale prin intermediul transportorului SLC1A5 și este utilizată pentru sinteza proteinelor sau nucleotidelor sau poate fi transformată în glutamat și apoi în α-KG.În cele din urmă, α-KG poate fi fie oxidat în ciclul TCA mitocondrial, fie supus metabolismului reductiv pentru a forma citrat, contribuind astfel la sinteza FA și colesterol. Glutamina citoplasmatică poate fi, de asemenea, transaminată pentru a forma aminoacizi din cetoacidele corespunzătoare. Arginina și metionina sunt preluate din mediul extern prin intermediul unor transportatori specifici și apoi folosiți pentru sinteza proteinelor sau în alte scopuri.

ACC: acetil-CoA carboxilază; ACLY: Citrat citrat ATP; ADI-PEG: arginină deiminază PEGilată; AMPK: proteină kinază activată de AMP; AOA: aminooxiacetat; AT: transportor de arginină; DCA: dicloracetat;FASN: sintetazei de acid gras; F6P: fosfat de fructoză 6; GDH: glutamat dehidrogenază; GLS: glutaminaza;GLUT1: transportorul de glucoză 1; G6P: fosfat de glucoză-6; HIF1-a: factorul 1 inductibil cu hipoxia; HK: hexokinază; LDHA: lactat dehidrogenază A; LKB1 (kinaza hepatică B1); MT: transportator de metionină;mTOR: ținta de mamifere a rapamicinei; NAD: nicotinamidadinin dinucleotid; NADP: nicotinamidadenin dinucleotid fosfat; OAA: oxaloacetat; PDH: piruvat dehidrogenază; PDK: piruvat dehidrogenază kinază; PFK: fosfofructokinază; PHGDH: fosfoglicerat dehidrogenază; PI3K: fosfatidilinozitol 3-kinază; PSAT: fosfoserin aminotransferaza; PSPH: fosfoserină fosfatază; Riboza 5-P: riboză 5-fosfat; TA: transaminază; TCA: acid tricarboxilic; α-KG: α-ketoglutarat; 3-PG: 3-fosfoglicerat.

Deoarece metabolismul celulelor canceroase este complex și potențial eterogen în cadrul masei mari de tumori, progresele tehnice recente, inclusiv spectroscopia cu rezonanță magnetică moleculară (MRS) și imagistica prin rezonanță magnetică hiperpolarizată (RMN), ar putea oferi o imagine detaliată a utilizării / producției mai multor metaboliți vivo în diferite localizări ale bolii, reprezentând astfel o eterogenitate metabolică. Aceste tehnici ar putea fi, de asemenea, utile pentru a urmări evoluția dinamică a metabolismului tumoral în timpul progresiei bolii sau ca răspuns la terapii ( 8 , 9 ).

În prima parte a acestei analize analizăm principalele cascade metabolice care sunt deregulate în tumori. O înțelegere clară a acestor căi și a rolului lor în proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale este esențială pentru identificarea țintelor pentru terapiile eficiente. În cea de-a doua și a treia parte a manuscrisului, revizuim strategiile dietetice și farmacologice care țin promisiunea de a viza cu succes metabolismul tumorilor pe baza dovezilor preclinice disponibile.

Căi metabolice care susțin supraviețuirea și proliferarea celulelor canceroase

Glucoză

Glicoliza aerobă crescuta oferă mai multe beneficii celulelor canceroase ( 5 ). În primul rând, la concentrații fiziologice în sânge, glucoza asigură o producție ATP suficient de rapidă pentru a îndeplini cerințele energetice, alimentând în același timp procesele anabolice prin producerea de biomasă; în al doilea rând, lactatul derivat din piruvat, atunci când este excretat, creează un mediu de acid extracelular care recrutează macrofage și alte celule imune, favorizând astfel metastazarea; al treilea, piruvatul poate fi utilizat pentru a produce oxaloacetat (OAA) și aminoacizii (AA) alanină și aspartat, care participă la sinteza proteinelor sau a altor biomolecule ( 5 , 10 ). În concluzie, glicoliza aerobă poate îndeplini majoritatea necesităților energetice și metabolice ale celulelor canceroase cu proliferare, incluzând biosinteza AA atunci când este furnizată o sursă adecvată de grupuri de azot (de obicei derivate din glutamină). În cazul tumorilor, glicoliza aerobă este adesea stimulată de oncogene, incluzând PI3K și RAS, care induc expresia genei transportorului de glucoză GLUT1 și a enzimelor glicolitice hexokinază (HK) și fosfofructokinază (PFK) și inhibă în același timp oxidarea mitocondrială a piruvatului ( Figura 1 ).

Studii recente in vivo asupra tumorilor au arătat că o parte a piruvatului derivat din glucoză poate fi deviată în ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) pentru a produce energie suplimentară sau intermediari pentru sinteza acizilor grași (FA) sau a altor AminoAcizi neesențiali, cum ar fi glutamatul și glutamina ( 11 , 12 ). În timp ce reduc dominanța glicolizei aerobe ca sursă primară de energie și a precursorilor anabolici pentru celulele tumorale proliferate rapid, aceste studii confirmă glucoza ca substrat metabolic major pentru malignitățile in vivo .

Datele preclinice sugerează că direcționarea metabolismului glucozei nereglementate este o abordare potențial eficientă împotriva cancerului. Într-adevăr, reducerea glucozei extracelulare sau inhibarea glicolizei prin 2-deoxi-D-glucoză (2-DG) induce stoparea proliferării în mai multe linii celulare canceroase și, de asemenea, sinergizează cu tratamente citotoxice pentru a activa apoptoza13,14 ); aceste efecte sunt deosebit de puternice în celulele cu fosforilarea oxidativă mitocondrială compromisă 15 ). Inhibarea producției de lactat de către enzima lactat dehidrogenază A (LDHA) este un alt mod de a opri progresia glicolizei prin prevenirea regenerării NAD + de la NADH, care este toxică pentru celulele cancerigene foarte mari16 ). Mai mult, regimurile dietetice care reduc glicemia sporesc, de asemenea, activitatea antitumorală a chimioterapiei și prelungesc supraviețuirea șoarecilor xenograftați cu celule tumorale umane ( 13 ). În cele din urmă, starea hiperglicemică / diabetică este asociată cu prognostic mai rău în glioblastomul multiform (GBM), cancerul colorectal și pacienții cu leucemie acută ( 17-20 ).

Două abordări diferite pot fi exploatate pentru a viza glicoliza aerobă în tratamentul cancerului: reducerea glicemiei în sânge (abordare sistemică) sau inhibarea enzimelor specifice în cascada glicolitică (abordare celulară autonomă). Strategia anterioară necesită o selecție atentă a subgrupurilor de pacienți care, pe baza stării lor glicemice (hiperglicemică față de euglicemie), aviditatea tumorii pentru glucoza detectată prin 18FDG-PET sau profilul tumoral molecular (de exemplu, activarea RAS sau PI3K) pentru a beneficia de aceasta. În abordarea celulară autonomă, trebuie identificate obiectivele moleculare cele mai potrivite și inhibitorii potențiali și selectivi care trebuie sintetizați.

Aminoacizi (AA)

Proliferarea tumorilor nerestricționate necesită reaprovizionarea continuă a AA pentru a fi utilizate ca blocuri pentru proteinele structurale și enzimatice, ca precursori ai componentelor biochimice esențiale, incluzând FattyAcids, alti AA, nucleotide și glutationul antioxidant sau, în cele din urmă, ca donatori de unități monocarbonate. Similar cu țesuturile normale, celulele canceroase sunt, de obicei, capabile să sintetizeze unii AA (numiti „neesențiali”), în timp ce se bazează pe aprovizionarea cu sânge a celor „esențialei” rămase. Cu toate acestea, unele tumori pot pierde capacitatea de a sintetiza un AA neesențiali specifici, devenind astfel dependente de sursa externă. Acest fenomen este cunoscut ca „auxotrofie”.

O strategie potentiala de a viza metabolismul AA in tumorile este de a diminua AA sangele circulant prin interventii alimentare sau farmacologice. Totuși, deoarece scăderea AA esențiali s-ar putea dovedi toxică pentru țesuturile normale, această strategie este exploatabilă în mod rezonabil numai pentru tumorile auxotrofice. O strategie alternativă constă în direcționarea enzimelor intracelulare implicate în metabolismul anumitor AA, fără a afecta concentrația lor de sânge.

Glutamina este un AA neesențial care poate fi obținut din surse dietetice, degradarea proteinelor în celulele musculare sau sinteza de novo .

Mai multe tipuri de linii de celule canceroase, inclusiv unele derivate din tumorile mamare și pulmonare, se bazează pe aprovizionarea cu glutamină pentru a supraviețui și a prolifera21 , 22 ). Celulele canceroase pot internaliza direct glutamina din mediul extracelular (de exemplu, sângele) prin intermediul transportorului de glutamină SCL1A5 situat pe membrana plasmatică ( 21 ). Alternativ, glutamina, precum și alte AA, pot fi derivate din degradarea lizozomală a proteinelor extracelulare care sunt internalizate prin macropinocitoză ( 23 ). Acest mecanism din urmă a fost descris în cancerele pancreatice și vezicale mutate RAS , care depind de glutamina extracelulară, dar devin independente de glutamină dacă sunt furnizate cu cantități suficiente de albumină extracelulară, precum și alte proteine ​​degradate în lizozomi ( 23 ).

În tumori, glutamina participă la sinteza proteinelor sau nucleotidelor ( 24 ), stimularea absorbției glucozei ( 25 ) și activarea țintei de mamifere a rapamicinei (mTOR) ( 26 , 27 ). Cu toate acestea, majoritatea glutaminei intracelulare este transformată de către enzima glutaminază (GLS) la glutamat, care este utilizat ca precursor al glutationului sau pentru producerea alfa-ketoglutaratului (α-KG) prin reacții catalizate fie de enzima glutamat dehidrogenază (GDH) sau prin transaminaze (TA) ( 24 , 27-30 ) ( Figura 1 ). În final, α-KG derivat de glutamină poate fie supus metabolismului oxidativ în ciclul TCA mitocondrial ( 28 ), fie metabolismului reductiv pentru a forma isocitrat și citrat în ciclul „TCA invers”, contribuind astfel la sinteza FA și colesterol ( 24 , 29 , 30 ) ( Figura 1 ). Proteina oncogenă MYC stimulează direct metabolismul catabolic al glutaminei prin inducerea exprimării atât a SLC1A5, cât și a genelor GLS ( 31 ) ale transportorului de glutamină; de retinere, inhibarea GLS si privarea de glutamina opresc proliferarea celulelor tumorale supraexprimate MYC ( 30 , 31 ). O lucrare recentă a arătat, de asemenea, creșterea metabolizării oxidative a glutaminei în cancerul colorectal mutat în PI3K , dar nu PI3K- WT ( 32 ). Pe de altă parte, studii diferite sugerează că absorbția de glutamină poate fi neesențială pentru GBM in vivo și tumorile pulmonare, în care utilizarea glucozei este probabil suficientă pentru a satisface atât nevoile energetice cât și cele anaplerotice ( 11 , 12 , 33 ). Deoarece utilizarea intracelulară a glutaminei poate diferi în mod semnificativ între celulele canceroase in vitro și tumorile care sunt încorporate în micromediul lor original, dependența de tumoare trebuie evaluată prin măsurarea absorbției și utilizării glutaminei întumorile in vivo , de exemplu prin spectroscopia RMN care urmărește soarta intravenoasă se administrează glutamina radiomarcată ( 12 ).

Deoarece este dificil să se modifice reproductibil concentrația de sânge a glutaminei prin intervenții dietetice, strategiile farmacologice care vizează transportorii de glutamină sau enzimele metabolizatoare de glutamină par a fi abordările cele mai promițătoare pentru a-țintă tumorile dependente de glutamină.

Metionina este un AA esențial care participă la sinteza proteinelor, metilarea ADN-ului și proteinei, sinteza glutationului și poliaminei ( 34 ). Celulele normale nu pot sintetiza metionina din alte AA, dar pot produce din homocisteină (Hcy). Dimpotrivă, mai multe linii de celule tumorale, inclusiv cele de colon, de sân și de prostată, nu pot prolifera și supraviețui în absența metioninei ( 35 ). Metionina contribuie la activarea căilor oncogene în GBM, iar deprivarea metioninei are un impact negativ asupra proliferării celulelor tumorale ( 36 ). Coerent cu datele in vitro , scăderea aportului dietetic al metioninei inhibă creșterea tumorilor la modelele in vivo ale șoarecilor și șobolanilor și, de asemenea, diminuează dimensiunea tumorii sinergie cu tratamentele citotoxice37 ). Restricția dietetică a metioninei este, prin urmare, o abordare promitatoare împotriva cancerului care merită investigații suplimentare în studiile viitoare.

Arginina este un AA neesențial utilizat pentru sinteza proteică sau ca precursor al oxidului nitric (NO), al poliaminei, al creatinei, precum și al glutaminei și prolinei atunci când aceste AA sunt rare ( 38 ). Mai mult decât atât, arginina este implicată în activarea mTOR ( 26 ) și hormonul de creștere (GH), insulina și secreția Factorului 1 de creștere a insulinei (IGF-1), mai ales după exerciții fizice intense ( 39 ). Sursele de arginină circulantă includ dieta, degradarea proteinei și sinteza de novo , care este inițiată de enzima argininosuccinat sintetază 1 (ASS1) ( 40 ). Administrarea sa dietetică devine esențială numai în condițiile creșterii crescute a țesutului (de exemplu, în timpul copilăriei) sau sub stres specific (cum ar fi inflamația) ( 41 ).

Mai multe tumori, inclusiv unele melanoame, carcinoame hepatocelulare (HCC) și mezotelioame, reprimă epigenetic expresia ASS1 prin metilarea promotorului său ( 42 ). Aceste tipuri de cancer depind de absorbția argininei din mediul extracelular (sângele și / sau celulele normale sau tumorale din apropiere) pentru a supraviețui și a prolifera ( 43 ). În ciuda cauzării dependenței de tumori de arginină extracelulară, inactivarea ASS1 conferă avantaje metabolice specifice, incluzând independența glutaminei sau amplificarea mediată de aspartat a producției nucleotidelor de pirimidină ( 44 , 45 ). Reducerea disponibilității argininei în tumorile care reprima ASS1 deține promisiunea ca o strategie anticanceroasă și selectivă.

Serina și glicina sunt AA neesențiali, care pot fi sintetizati din 3-fosfogliceratul intermediar glicolitic (3-PG) printr-o cascadă biochimică inițiată de enzima fosfoglicerat dehidrogenază (PHGDH) ( Figura 1 ). Ei participă la echilibrul redox și la sinteza de novo a purinelor și a glutationului, contribuind astfel la sinteza proteinei, a ADN-ului și a lipidelor ( 46 ). Serina intracelulară stimulează de asemenea proliferarea celulară prin activarea mTOR ( 47 ). Datorită acestor multiple funcții, celulele canceroase profilate necesită reaprovizionarea continuă atât a serinei, cât și a glicinei.

Unele tumori absorb serina din mediul extern ( 48 ) și ar putea fi sensibile la restricționarea dietetică a alimentelor care conțin serină. În ciuda lipsei de date la subiecții umani, experimentele pe șoareci demonstrează că limitarea aportului alimentar de serină este sigură, capabilă de scăderea nivelurilor de serină și glicină în sânge cu aproximativ 50% și întârzierea dezvoltării tumorilor49 ). Mai mult decât atât, restricția de serină se sinergizează cu metformina pentru a inhiba creșterea cancerelor deja stabilite ( 50 ).Alte malignități, în special cancerele de sân triple-negative (TNBC) și melanoamele, supraexprimă enzimele de sinteză a serinei, în special PHGDH, prin amplificarea genei PHGDH , devenind astfel complet independente de aprovizionarea cu serină externă ( 51 , 52 ). Suprimarea PHGDH inhibă proliferarea tumorilor supraexprimatoare cu PHGDH și promite să vizeze malignități foarte agresive48 ).Prețul plătit de celulele care supraexprimă PGHDH pentru independența lor de serină este epuizarea intermediarilor glicolitici. Ca o consecință, privarea glucozei sau inhibarea indusă de metformină a fosforilării oxidative mitocondriale s-ar putea dovedi deosebit de toxică pentru celulele canceroase bazate pe sinteza dependentă de glucoză a serineiFigura 1 ) ( 50 ).

lipidele

Lipidele sunt componente esențiale ale membranelor celulare, contribuind la fluiditatea lor și la activarea enzimelor de transducție de semnal ancorate cu membrană. Celulele canceroase depind de reumplerea continuă a FA pentru a forma noi membrane și organele. Cu toate acestea, în timp ce cele mai multe celule normale internalizează FA-urile derivate din țesuturile alimentare sau grase care circulă în sânge, fie ca lipide sau ca parte a lipoproteinelor, majoritatea celulelor canceroase de novo sintetizează FA-urile lor independent de disponibilitatea nutrienților și de stimularea hormonilor. FA sinteza începe cu conversia citratului în acetil-CoA și apoi acetoacetil-CoA, care în final este alungită pentru a forma palmitatul și alte FA. Enzime esențiale în acest proces sunt acetil-CoA carboxilaza (ACC), care catalizează reacția de trecere limită a cascadei și enzima multisubunit FA sintază (FASN) ( Figura 1 ). Principalele surse de citrat care trebuie utilizate pentru sinteza FA sunt glucoza ( 5 ) și α-KG derivate de glutamină, în special sub hipoxie sau disrupții ale mașinilor oxidative mitocondriale ( 24 , 29 , 30 ).

În mod esențial, FASN este supraexprimat de majoritatea tumorilor, inclusiv cancerul mamar, ovarian, plămân, colon, endometrial, gastric și de cap și gât ( 53 , 54 ). De remarcat, căile oncogene MAPK / PI3K și FASN se pot activa reciproc printr-o buclă de feedback pozitiv care cuplează proliferarea celulară cu procesele metabolice ( 55 ). Mai mult, nivelurile de proteine ​​FASN sunt asociate cu prognostic mai rău la cancerele umane ( 56 , 57 ). În cele din urmă, inhibarea farmacologică a FASN cu cerulenin, C75, medicamentul anti-obezitate orlistat și polifenoli ai ceaiului verde, cum ar fi epigallocatechin-3-galat (EGCG), are ca rezultat efecte anticancer in vitro și in vivo semnificative concentrațiile extracelulare FA58 , 59 ).

Direcționarea sintezei FA fie indirect (de exemplu, prin inhibarea metabolismului glicolizei / glutaminei) sau direct (prin inhibarea ACC / FASN) are promisiunea de a afecta selectiv metabolismul FA în celulele tumorale. Cu toate acestea, datele recente sugerează că unele tumori pot absorbi lipidele extracelulare, în special lizofosfolipidele, prezente fie în sânge, fie produse de celulele din apropiere în micromediul tumoral ( 60 , 61 ). Din perspectivă terapeutică, aceasta implică faptul că inhibarea sintezei FA de novo trebuie combinată cu inhibarea absorbției lipidelor extracelulare pentru a diminua complet lipidele intracelulare tumorale.

Colesterol

Colesterolul este o altă componentă esențială a membranelor biologice și precursor al izoprenoidelor și hormonilor steroizi. Acesta este sintetizat din acetil-CoA printr-o serie de reacții biochimice, ale căror prime etape implică condensarea a 3 molecule acetil-CoA pentru a forma hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA). Reacția pas-limită de limitare a vitezei constă în formarea mevalonatului din HMG-CoA, care este catalizat de enzima HMG-CoA reductază (HMGCR). Interesant este faptul că HMGCR este supraexprimat în mai multe tumori, ceea ce duce la creșterea producției de colesterol și izoprenoide din acetil-CoA derivat din glucoză sau glutamină62 ). Mai mult, inhibarea HMGCR de către statine (de exemplu simvastatina sau atorvastatina) oprește proliferarea sau induce apoptoza în mai multe linii celulare tumorale sinergic cu agenții chimioterapeutici ( 62-64 ). Direcționarea metabolismului colesterolului este, prin urmare, un subiect de cercetare promițător în domeniul metabolismului tumoral.

Organe cetone

În cazul hipoglicemiei sau a reducerii absorbției de glucoză, hepatocitele convertesc excesul de acetil-CoA derivat de la oxidarea FA la corpurile cetone, în special acetoacetat și β-hidroxibutirat, care sunt eliberate în sânge și utilizate de celulele periferice pentru a produce acetil-CoA cerințe biosintetice. Corpurile cetone derivate din FA sunt, prin urmare, esențiale pentru țesuturile normale în condiții de deficit de glucoză.

Diferite de celulele sănătoase, cele mai multe celule canceroase nu pot utiliza corpurile cetone ca sursă primară de energie, în principal pentru că ele nu exprimă de regulă enzime care transformă cetonele în acetil-CoA și, de asemenea, că sunt dependente de glucoză pentru nevoile lor energetice și biosintetice , 65. Mai mult, forțând celulele tumorale să oxideze acetil-CoA în mitocondriile, corpurile cetone pot întârzia progresia glicolizei și se pot dovedi toxice tumorilor puternic glicolitice ( 66 ). Coerente cu datele in vitro , studiile in vivo utilizând modele de șoareci au demonstrat o creștere redusă a tumorii și o supraviețuire crescută a animalelor după creșterea concentrației de cetone circulante prin intervenții dietetice specifice ( 67 , 68 ).

Pe baza dovezilor preclinice, creșterea numărului de organisme cetone din sânge ar putea să se sinergizeze cu reducerea glicemiei sau inhibarea farmacologică a glicolizei.

Insulină

Insulina este un hormon pancreatic esențial care reglează metabolismul carbohidraților și lipidelor prin stimularea absorbției glucozei în celulele periferice și prin sinteza FA în ficat. Se leagă de receptorul de insulină (IR), care la rândul său activează cascadele de transducție semnal de semnal (IRS) / RAS / RAF / MEK / MAPK și RAS / PI3K / AKT / mTOR ( 69 ) ( Figura 2 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms827176f2.jpg

Legături între semnalul de insulină / factorul de creștere similar cu insulina-1 și căile metabolice în celulele tumorale

Receptorul de receptor de insulină (IR) și receptorul IGF-1 (IGF-1R) pot fie homo- sau heterodimerizați pentru a-și activa domeniile TK; acest lucru stimulează căile de transducție a semnalului RAS / RAF / MEK / ERK și RAS / PI3K / AKT / mTOR care induc supraviețuirea, proliferarea, angiogeneza și sinteza ribozomală a câtorva proteine, inclusiv factorul 1a indusă de hipoxie (HIF-1α). PI3K, RAS și HIF-1α promovează modificări metabolice esențiale în celulele neoplazice, incluzând absorbția glucozei și glicoliza aerobă, precum și sinteza de novo a acizilor grași. Deoarece cascadele RAS / RAF / MEK / ERK și RAS / PI3K / AKT / mTOR pot fi de asemenea activate de alți receptori de membrană, incluzând EGFR și HER2, combinând inhibarea căii IGF-1 / IGF-1R cu țintirea altor receptori TK sau mediatorii din aval (de exemplu, mTOR) pot inhiba sinergie proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase.

Abrevieri. EGFR: receptorul factorului de creștere epidermal; HER2: receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman; HIF1-α: factor 1-a indus de hipoxie; IGF-1: factor de creștere asemănător insulinei 1; IGFBP: proteine ​​de legare IGF-1; IGF-1R: receptor IGF-1; IR: receptorul de insulină; mTOR: ținta de mamifere a rapamicinei; PI3K: 3-kinază fosfoinozitidă; S6K: S6 kinază.

 

Când se adaugă la mediul de creștere celulară, concentrațiile fiziologice de insulină stimulează proliferarea celulelor canceroase70 ). Mai mult, insulina exogenă și hiperinsulinemia accelerează creșterea tumorilor și metastazele la animale, în timp ce inhibarea IR inversează aceste efecte71 , 72 ). Mecanismele responsabile pentru activitățile oncogene mediate de insulină includ: 1) activarea directă a IR și a căilor sale de transducție semnal MAPK și PI3K / AKT în aval ( 69 ); 2) producerea de IGF-1 stimulată de insulină de către hepatocite; 3) activarea directă a receptorului IGF-1 (IGF1R) de către insulină. Studiile retrospective sugerează că pacienții hiperinsulinemici sunt mai predispuși să dezvolte tumori agresive și să moară de cancer ( 73 , 74 ). Cu toate acestea, în prezent nu se cunoaște dacă reducerea nivelurilor de insulină din sânge poate afecta tumorile deja stabilite. În plus, în timp ce insulina din sânge poate fi redusă prin metode dietetice (de exemplu, regimuri cu restricție la carbohidrați) sau prin metode farmacologice (de exemplu, metformină) la pacienții hiperglicemici / hiperinsulinemici, subiecții euglicemici nu ar beneficia de această strategie din cauza riscului de a provoca diabet zaharat dependent de insulină creșterea glicemiei și, eventual, suprapunerea celulelor tumorale.

IGF-1

Peptida hormonului IGF-1 este produsă de hepatocite și de alte tipuri de celule atunci când este stimulată de GH, insulină ( 69 ) și diete bogate în proteine ​​( 75 ). IGF-1 joacă rolul fiziologic major în timpul adolescenței, când promovează creșterea mai multor țesuturi, inclusiv a cartilajului osoasă ( 76 ). O fracție semnificativă a IGF-1 care circulă este legată de proteinele de legare IGF-1 (IGFBP), în special IGFBP1, IGFBP2 și IGFBP3, care sechestrează IGF-1 și reduce disponibilitatea țesuturilor țintă ( 76 ).

Interesant este faptul că nivelurile cronice de IGF-1 în sânge sunt asociate cu risc crescut de tumori și prognostic mai rău al cancerului ( 73 , 77 , 78 ). IGF-1 se leagă și activează receptorii TK IGF-1 (și anume IGF1R și IGF2R) asupra celulelor tumorale, activând astfel cascade de fosforilare care converg pe semnalizarea căii RAS / RAF / MEK / MAPK sau RAS / PI3K / AKT / mTOR, proliferarea și inhibarea apoptozei ( 69 ). Direcționarea semnalizării IGF-1 poate afecta creșterea tumorală, în timp ce în același timp împiedică imunodepresia indusă de IGF-1 și stimulează un răspuns antitumoral eficient ( 79 , 80 ).

Dezamăgitor, studiile efectuate până în prezent în cazul pacienților cu cancer metastatic la sân, pancreatic și cancer pulmonar nu au demonstrat eficacitatea inhibitorilor axei IGF-1 / IGF-1R ( 81 , 82 ).O mai bună selecție a pacienților pe baza nivelelor IGF-1 circulante sau a activității cascadelor biochimice în aval de IGF1R poate îmbunătăți eficacitatea inhibării IGF1R. Mai mult decât atât, direcționarea concomitentă a kinazelor care acționează în paralel ( de exemplu , EGFR sau HER2) sau în aval ( de exemplu , mTOR) de IGF1R pentru a activa aceleasi cai de transductie poate sinergizează cu IGF-1 inhibitori / IGF1R ( 83 , 84 ) ( Figura 2 ) . În cele din urmă, intervențiile dietetice / farmacologice care reduc hiperglicemia care pot fi induse de inhibarea axei IGF-1 ar putea îmbunătăți semnificativ eficacitatea inhibitorilor IGF-1R82 ).

Dereglarea enzimelor ciclului TCA în cancerele umane

Printre modificările metabolice specifice cancerului, dereglementarea diferitelor enzime ale ciclului TCA este interesantă pe baza implicațiilor terapeutice potențiale. Inactivarea succinat dehidrogenazei (SDH) în paragangioamele umane sau fumarat hidrataza (FH) în carcinoamele rinichi papillare agresive conduce la acumularea de succinat și, respectiv, de fumarat, care determină stabilizarea factorului-1 inducție hipoxie (HIF-1) și stimularea metabolismului glicolitice ( 85 , 86 ). Mai mult, ciclul TCA isocitrate dehidrogenaza (IDH) enzimă care catalizează transformarea reversibilă a isocitrate la a-KG, este frecvent suferit mutatii in majoritatea astrocitoame grad scăzut și glioblastoame secundare, dar , de asemenea , în acute leucemii mieloide, condrosarcomul și colagiocarcinoamelor ( 87). Mutațiile IDH1 conduc la o schimbare a activității enzimatice IDH1 și la o producție semnificativ crescută de 2-hidroxiglutarat (2-HG) metabolit α-KG, care reglează metilarea ADN și contribuie la activarea mTOR ( 88 ). De notat, MRS corelație bidimensională (2D) a fost utilizată pentru a detecta in vivo 2-HG la pacienții cu gliom care conțin mutații IDH1 ; în viitorul apropiat, această tehnică ar putea fi utilizată ca instrument de diagnostic neinvaziv și pentru studierea modificărilor dinamice ale 2-HG în timpul progresiei tumorii sau a răspunsului la terapie ( 89 ).

Investigarea modului în care dereglarea enzimelor ciclului TCA afectează creșterea tumorală va fi crucială pentru elaborarea strategiilor antitumorale eficiente, inclusiv inhibitorii IDH sau inhibitorii tirozin kinazei (TKI)87 , 90 ).

Intervențiile dietetice

Schimbările dietetice au potențialul de a afecta creșterea tumorală prin modificarea concentrației sanguine a multor biomolecule și a metaboliților care susțin proliferarea celulelor canceroase. Cu toate acestea, având în vedere varietatea posibilelor abordări și impactul lor complex și uneori imprevizibil asupra multitudinii de metaboliți din sânge, nu este un scop trivial de a identifica dieta anticanceroasă ideală. Pe baza studiilor preclinice, această dietă ar trebui să vizeze cele mai multe căi metabolice dereglate ale celulelor tumorale, fără a afecta în mod semnificativ țesuturile sănătoase. În această prezentare generală, ne vom concentra asupra acelor abordări care au o dovadă preclinică solidă a siguranței și a activității antitumorale, așa cum rezumă tabelul 1În urma observației conform căreia o restricție calorică moderată și cronică reduce semnificativ incidența cancerului la primatele neumane ( 91 , 92 ) și la alte specii de mamifere ( 93 ), multe dintre abordările dietetice antitumorale investigate în prezent se bazează pe conceptul de limitare / modulare a aportului de nutrienți reducerea administrării de metaboliți la celulele tumorale.

tabelul 1

Principalele caracteristici ale intervențiilor alimentare în cadrul investigației clinice

dietetica
intervenţie
Efecte metabolice Potențial clinice –
efecte
Riscuri și
limitări
Studii în desfășurare
Pe termen scurt – post
(STF)
  • reducerea glicemiei

  • insulinemia redusă

  • IGF-1 redus

  • cetone crescute

  • efecte secundare reduse de la CT

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • apoptoza de inducție

  • sinergic cu CT

  • slabă tolerabilitate

  • pierdere în greutate

  • creșterea concentrației de aminoacizi

  • cancer de prostată metastatic: NCT02710721

  • combinate cu cisplatină și gemcitabină: NCT00936364

diete ketogenice
  • reducerea glicemiei

  • insulinemia redusă

  • cetone crescute

  • creșterea IGF-1 (dacă este hiperproteică)

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • apoptoza de inducție

  • sinergic cu CT

  • slabă gustare

Dieta imitație post (FMD)
  • reducerea glicemiei

  • insulinemia redusă

  • IGF-1 redus

  • cetone crescute

  • efecte secundare reduse de la CT

  • apoptoza de inducție

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergic cu CT

  • slabă gustare

  • HER2-negativ tumori de san (neoadjuvant): NCT02126449

Postul

Evitarea consumului de calorii pentru o perioadă medie de 3-5 zile consecutive, denumită și „post pe termen scurt” sau STF, induce multiple modificări metabolice sistemice care ar putea împiedica creșterea cancerului, incluzând: a) reducerea glicemiei în sânge; b) scăderea insulinei datorată sensibilizării periferice la insulină; c) reducerea nivelului IGF-1 și a nivelului crescut al IGFBP; d) creșterea numărului de corpuri de ceton în sânge ( 94 , 95 ). Deși reducerea relativă a glicemiei depinde de concentrația de glucoză inițială și poate fi lipsită de subiecții euglicemici, IGF-1 și IGFBP sunt mai mult reduse (cu aproximativ 50%) și crescute (de 5 ori) în timpul STF ( 96 , 97). Postul poate afecta atât metabolismul tumoral, cât și factorii de creștere circulanți. Cu toate acestea, efectele sale asupra circulației AA sunt încă neclare. La voluntarii sănătoși, administrarea postului timp de 4-5 zile a determinat o creștere moderată a concentrației de metionină, valină, leucină și izoleucină, în timp ce influențează slab sau reducerea ușoară a altor AA ( 98 ). Cu toate acestea, datorită diferențelor semnificative în metabolismul sistemic AA între pacienții sănătoși și cei cu cancer, aceste rezultate nu pot fi traduse direct la populația subiecților cu tumori avansate.

În experimentele in vitro , STF este imitată de foame pe termen scurt (STS), constând în reducerea glucozei și a factorilor de creștere în mediul de creștere celulară. STS sensibilizează mai multe linii de celule canceroase la diferite medicamente chimioterapeutice, în timp ce protejează relativ celulele normale ( 13 , 79 , 96)). Acest răspuns al stresului diferențial (DSR) poate depinde de capacitatea celulelor sănătoase restricționate de nutrienți de a opri proliferarea și procesele anabolice și de a activa procesele catabolice (cum ar fi autofagia) și funcțiile protectoare, cum ar fi repararea ADN-ului și proteinei, care păstrează genomul și integritatea proteomei în timpul perioadei de repaus. Dimpotrivă, majoritatea celulelor canceroase nu pot opri proliferarea și anabolismul, chiar și în condițiile deficitului de nutrienți; acest lucru le expune la depleția rapidă a ATP și la deteriorarea ADN crescută prin mai mulți agenți chimioterapeutici, incluzând agenți de alchilare și inhibitori de topoizomerază ( 99). Cu toate acestea, sensibilitatea celulelor tumorale la privarea factor nutritiv și creșterea nu este o regulă generală, deoarece anumite tumori cu PI3K constitutiv active / AKT cresc în mod independent de IGF-1 și de stimulare a insulinei, și sunt , prin urmare , insensibil la atat in vitro foame si in vivo caloric restricție ( 100 ). Intelegerea daca si cum alte cai oncogene, altele decat PI3K / AKT influenteaza raspunsul tumorii la foamete este de o importanta cruciala pentru a selecta mai bine pacientii candidat la STF.

La modelele de șoareci in vivo ale mai multor tumori, STF inhibă creșterea cancerului similar cu chimioterapia ( 13 ). Mai mult, postul reduce toxicitatea indusă de CT la mai multe țesuturi normale și se sinergizează cu CT sau radioterapia pentru a ucide celulele tumorale ( 13 , 96 ). Aceste efecte se traduc printr-o prelungire semnificativă a supraviețuirii la animalele care au stat în timpul chimioterapiei. DSR între țesuturile normale și cele canceroase creează, prin urmare, o fereastră terapeutică care vizează în mod specific celulele canceroase, economisind în același timp țesuturile normale.

Recent, STS și STF au demonstrat, de asemenea, efecte antitumorale in vitro și in vivo sinergice cu o gamă largă de TKI care inhibă creșterea cancerului pulmonar, mamar și colorectal uman ( 101 ). Sinergia observată poate fi explicată prin capacitatea STS de a potența inhibiția indusă de TKI a cascadelor de semnalizare a creșterii, incluzând căile MAPK și PI3K / AKT, împiedicând astfel activarea oncogenei rebound care apare la expunerea la tratamentul unic TKI ( 102 ). În ciuda preliminar, aceste dovezi dețin promisiunea de a extinde posibilele aplicații combinatoriale ale postului la cele mai multe setări clinice.

Studiile in curs de desfasurare investigheaza siguranta si eficacitatea STF in cancerele umane avansate. Datele preliminare indică faptul că STF este sigur și potențial util pentru a reduce efectele secundare induse de chimioterapie la om cu mai multe tipuri de tumori, fără a compromite eficacitatea tratamentului ( 103 ). Pacienții pierd mai mult de 10% din greutatea lor în timpul STF, dar pierderea în greutate este de obicei reversibilă. Într-un studiu recent, pacienții cu cancer de sân în stadiul II / III care au suferit STF în timpul chimioterapiei (neo-) adjuvante au raportat mai puțin toxicitate hematologică și mai puține leziuni ADN induse de chimioterapie asupra celulelor sanguine circulante, inclusiv limfocite, comparativ cu pacienții care urmau o dietă regulată ( 104 ) .

Impactul potențial al postului asupra echilibrului între populațiile imunitare inhibitoare și antitumorale este un alt domeniu de cercetare intensivă, datorită posibilelor sale consecințe dramatice asupra rezultatelor noilor imunoterapii în tratamentul mai multor tipuri de cancer. Promisiunea în acest sens este constatarea preliminară că postul reduce limfopenia indusă de chimioterapie la șoareci și la oameni ( 105 ) și că efectele antitumorale mediate de post depind de limfocitele T prezente la șoareci ( 106 ).

Diete cetogenice

Dietele recomandate în mod obișnuit asigură un aport caloric zilnic de 1500-2000 kcal, cu o predominanță netă de carbohidrați față de proteine ​​și grăsimi (raportul carbohidrați: proteine: grăsimi în jur de 60:20:20). Pe de alta parte, dietele bogate in grasimi si sarace in carbohidratii simpli si complexi determina organismul sa treaca de la carbohidrati la metabolismul FA si sunt denumiti „dieta ketogenica” (KDs), deoarece cresterea oxidarii FA ridica nivelele de cetona din sange organisme. În funcție de raportul specific dintre compoziția macronutrientă (grăsimi: proteine: carbohidrați), originea grăsimilor (animal versus vegetal) și conținutul caloric total, diferite KD pot produce efecte metabolice destul de diferite ( 107 ).

Pe baza capacității celulelor creierului normal, dar nu tumorale, de a utiliza corpurile cetone ca sursă primară de energie, KD au fost inițial propuse pentru a trata malignitățile cerebrale ( 65 , 108 ).

Primul studiu prezentat datează din 1995, când doi copii mici cu astrocitoame de gradul III și IV recurenți după tratament extensiv cu chemo- și radioterapie au primit un KD specific și ambele au prezentat o reducere a absorbției de glucoză de către tumoare și un control durabil al tumorii ( 109 ).

De atunci, mai multe studii mici au raportat o bună tolerabilitate și o potențială activitate clinică a KD în tumorile avansate.

Într-un studiu, 10 subiecți cu diferite tipuri de cancer metastazat au progresat în terapiile standard și au fost pozitivi 18Scanarea FDG-PET a fost alimentată cu KD cu conținut de carbohidrați de 5% timp de 28 de zile, în timp ce ingestia de proteine ​​și grăsimi a fost încurajată să mențină un aport caloric total stabil. Intervenția dietei a fost bine tolerată și a crescut concentrația de sânge a β-hidroxibutiratului, reducând în același timp nivelul de glucoză și insulină. Interesant, unii pacienți au rămas stabili la o luna 18 FDG-PET re-evaluare și stabilitatea corelată cu o creștere a cetonelor plasmatice110 ).

Într-un alt studiu, 16 subiecți cu cancer de la stadii terminale diferite au limitat consumul zilnic de carbohidrați la mai puțin de 70 de grame și li s-au administrat mese bogate în proteine ​​și uleiuri. Această dietă a fost destul de bine tolerată la nivel global și cinci subiecți cu excreție urinară crescută în cetone au avut o boală stabilă după trei luni ( 111). În ciuda unor studii preliminare, aceste studii subliniază importanța cetonelor din sânge și urinare pentru a monitoriza efectele metabolice ale KD. Cu toate acestea, variația conținutului caloric total, a grăsimilor: proteine: raportul carbohidraților, durata dietei și combinația cu alte terapii în cadrul mai multor studii face dificilă stabilirea unor concluzii privind KD-urile individuale. Studiile prospective testează în prezent eficacitatea diferiților KD în asociere cu CT și RT la pacienții GBM.

Căutăm cea mai eficientă KD

Două variabile esențiale care afectează impactul KD asupra metabolismului tumoral sunt conținutul total de calorii și procentul de compoziție macronutrientă. Un studiu a testat rolul de restricție moderată, calorică cronică (reducerea zilnică de 40% a caloriilor totale timp de 13 zile) pe glucoza din sânge și IGF-1 la șoareci ( 112). În cazul diferitelor regimuri dietetice testate, KD cu conținut redus de calorii cu un conținut de grăsimi: carbohidrați: proteine: 60%: 30%: 10% reducerea glicemiei și IGF-1 comparativ cu STF; . Deși interesant, aceste rezultate au fost obținute pe modele animale și ar trebui confirmate la om. Mai mult, chiar dacă două regimuri dietetice produc modificări sistemice metabolice similare, efectele lor anticanceroase pot depinde în mod semnificativ de cinetica modificărilor metabolitului. De exemplu, reducerea rapidă a glucozei, IGF-1 și insulinemiei obținute cu STF poate fi esențială pentru a induce criza metabolică în cazurile de proliferare rapidă; dimpotrivă, reducerea lentă a acelorași metaboliți poate permite tumorilor să-și adapteze mai ușor metabolismul și să scape de insultă.Deoarece scopul intervențiilor alimentare este de a obține remiteri tumorale prelungite și efecte majore de supraviețuire împotriva unei varietăți de tumori, este important să: 1) să testați intervențiile dietetice specifice în multe tipuri diferite de modele de cancerin vivo și in vitro ; 2) combinați dieta cu diferite tipuri de tratamente standard care se potrivesc cu tipul de cancer (de exemplu, chimioterapie sau TKI); 3) generează o intervenție care este fezabilă, sigură și poate fi ușor de prescris.

Dieta post-imitație (FMD)

Încercarea de a elabora o dietă tolerabilă care să modifice metabolismul sistemic în mod comparabil cu STF (denumită de aceea „dietă imitativă  a postului” sau FMD), o dieta keto KD cu conținut scăzut de calorii pe bază de plante (500-1000 KCal / zi) grăsimi: carbohidrați: proteine ​​raport de aproximativ 50%: 40%: 10% a fost recent dezvoltat ( 113). Atunci când se administrează voluntarilor sănătoși la om timp de 5 zile consecutive la fiecare lună, FMD a redus în mod reversibil cu 15% greutatea corporală, glucoza din sânge și IGF-1 cu aproximativ 11% și 24%, în timp ce creșterea numărului de corpuri cetone și IGFBP-1 3 și 1,5 ori. Aceste modificări au fost măsurate la cel puțin 5 zile după ce subiecții s-au reîntors la dieta lor normală, sugerând că efectele FMD sunt durabile. FMD este o alternativă mai sigură și mai acceptabilă față de STF și produce efecte metabolice și antitumorale comparabile cu postul complet, în timp ce potențează imunitatea antitumorală eficientă  ( 113 , 114 ). În ceea ce privește STF, impactul febrei aftoase asupra AA-urilor circulante este încă neclar; cu toate acestea, deoarece AA sunt esențiale pentru creșterea tumorilor, studiile viitoare privind febra aftoasă ar trebui să acorde prioritate acestui aspect.

Studiile clinice prospective testeaza FMD în asociere cu chimioterapia la pacienții cu cancer mamar.

Diete restrictive privitor proteine ​​și AA

Proteina restricționată in diete ar putea inhiba creșterea tumorilor prin reducerea aportului AA la celulele tumorale și, în consecință, afectând sinteza proteinelor, activarea mTOR mediată de AA și alte procese metabolice. Experimentele preclinice au arătat că restricția proteică inhibă in vivo creșterea tumorală a melanomului, dar nu și a modelelor de cancer mamar, indicând astfel că eficacitatea acestuia ar putea fi dependentă de tumori ( 77 ). Alte trei preocupări majore pot fi ridicate împotriva restricționării proteinelor în tumorile avansate. În primul rând, lipsesc datele clinice privind siguranța și eficacitatea. În al doilea rând, AA neesențială poate fi de novosintetizate de celulele tumorale și normale din precursorii care circulă în sânge, făcând astfel restricția generală a proteinelor inutilă. În cele din urmă, privarea prelungită a proteinei poate stimula degradarea indusă de tumori a proteinelor din celulele musculare, astfel precipitând sarcopenia, pe de o parte, și supraîncărcând tumoarea cu celule AA derivate din celulele musculare, pe de altă parte.

Restricționarea dietetică a AA-urilor unice ar putea fi utilizată mai sigur pentru a exploata auxotrofii tumorale specifice. Pe baza datelor preclinice, dietele cu metionină restricționată au fost testate în populațiile de pacienți cu cancer avansat și au prezentat un profil de tolerabilitate bun 115 – 117 ). În general, metionina din sângele circulant este redusă cu aproximativ 60% după restricția cu metionină și s-au raportat și unele dovezi preliminare ale activității antineoplazice. Cu toate acestea, metionină reprezintă o excepție de la alte autorități de audit, a caror privarea dietetice nu este asociat in mod constant la reducerea rapidă și previzibilă a concentrației de sânge și a ridicat , de asemenea , probleme de siguranță ( 118). Mai mult, celulele normale din micromediul tumoral, inclusiv fibroblastele, celulele endoteliale și imune, pot furniza celule tumorale cu AA care decurg din degradarea autofagică a proteinelor lor, limitând astfel potențial impactul restricției alimentare ( 119 , 120 ).

Microbiota intestinala si dieta

Microbiota intestinală este din ce în ce mai recunoscută ca un regulator cheie al efectului antitumoral al chimioterapiei citotoxice și al terapiilor noi direcționate către imunitate ( 121 ). Mecanismele posibile pentru a explica această interacțiune includ reglementarea mediată de bacterii a activității celulelor imune și modularea metabolică. Într-adevăr, bacteriile rezidente intestinale metabolizează macromoleculele introduse cu dietă, cum ar fi carbohidrații și proteinele complexe, producând și eliberând acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) și AA în sânge. Experimentele in vivo au arătat că șoarecii cu microfloră intestinală intactă au nivele mai scăzute de triptofan din sânge și N-acetitipirtopofan, dar indoxilsulfat mai mare și acid indol-3-propionic comparativ cu animale fără bacterii ( 122). Un alt studiu interesant a demonstrat că restricția calorică poate induce modificări ale microbiotei asociate cu o durată mai lungă de viață la șoareci ( 123 ). Studiile viitoare ar trebui să se concentreze asupra efectului postului / FMD asupra compoziției cantitative și calitative a microbiotei intestinale, deoarece metabolismul bacterian ar putea contribui la modificările metabolice apărute la subiecții cu post alimentar. Mai mult, ar trebui explorat în continuare impactul antibioticelor, utilizate frecvent de pacienții cu cancer pentru a trata infecțiile induse de tumori sau chimioterapice, și strategiile de repopulare sau remodelare a microbiotei intestinale, inclusiv suplimentele probiotice sau intervențiile specifice dietetice, ar trebui să fie investigat.

Intervenții farmacologice

Aplicarea pe scară largă a intervențiilor alimentare poate fi împiedicată de limitări grave. În primul rând, este posibil ca unele subiecte să nu accepte modificări drastice ale dietelor, în special postul. În al doilea rând, regimurile severe cu restricții calorice pot deteriora pacienții cu malnutriție sau cașexie, un sindrom mortal cauzat de tumori sau chimioterapie, care provoacă până la 20% din toate decesele cauzate de cancer. Cachexia se caracterizează prin inflamație sistemică, afectarea țesuturilor normale și pierderea în greutate și este incompatibilă cu restricții calorice semnificative, în special în stadiile avansate ( 124 ). În al treilea rând, dietele pot fi dificil de standardizat, iar variabilitatea în compoziția dietei sau conformitatea pacientului poate provoca probleme de reproductibilitate în studiile clinice ( 107). În cele din urmă, unele tumori pot fi dependente în mod specific de o cale metabolică, iar efectele pleiotropice induse de diete specifice nu pot fi suficient de puternice sau selective.

Terapiile farmacologice care vizează metabolizarea sunt o alternativă valoroasă la abordările dietetice și vizează selecționarea selectivă a unei căi metabolice specifice. Avantajele potențiale ale abordărilor farmacologice includ faptul că acestea nu impun modificări semnificative ale stilului de viață la pacienți și nu ar trebui să determine pierderea în greutate. Mai mult, dozele lor pot fi titrate cu precizie și efectele lor farmacocinetice / farmacodinamice determinate reproductibil și precis. Lista compușilor chimici vizând metabolismul tumoral este lungă și în expansiune continuă. În acest paragraf ne vom concentra asupra acelor molecule care apar ca cele mai promițătoare pe baza mecanismelor lor biochimice și a datelor preclinice / clinice ale tolerabilității și eficacității, astfel încât să justifice studiile clinice în desfășurare, așa cum rezumă tabelul 2 .

tabel 2

Principalele efecte metabolice și caracteristicile clinice ale medicamentelor care vizează metabolizarea în cadrul investigației clinice *

Medicament Efecte metabolice Potențial clinic 
efecte
Riscuri și partea 
efecte
Studiile in curs ( 
tipuri detumori )
Metformina
  • reducerea glicemiei în hiperglicemie

  • insulinemia redusă în hiperglicemie

  • reducerea sintezei FA și a colesterolului în celulele hepatice și tumorale

  • inhibarea mTOR și sinteza proteinelor

  • sinergice cu intervențiile CT, RT sau dietetice

  • acidoza lactică dacă funcția slabă a ficatului, a rinichilor, a plămânilor și a vetrei

  • diaree

plămân :NCT02019979
NCT02285855
NCT02115464prostata 
NCT02640534sân 
NCT01310231endometrial 
NCT02755844
NCT01797523ovarian 
NCT02312661
NCT02122185WDNETs 
NCT02294006
NCT02823691
Acid acetilsalicilic
  • reducerea glicemiei în hiperglicemie

  • reducerea sintezei FA și a colesterolului în celulele hepatice și tumorale

  • inhibarea mTOR și sinteza proteinelor

  • inhibarea creșterii tumorale

  • reducerea inflamației sistemice și peritumorale

  • sinergic cu CT

  • reducerea metastazării

  • sângerare gastrointestinală

  • afectarea ficatului și a rinichilor

prostata :NCT02420652
colorectal :NCT02607072
NCT00565708san 
NCT02602938
NCT02804815plămân 
NCT01707823esofagului 
NCT02326779
DCA
  • inhibarea glicolizei aerobe (inhibarea PDK)

  • sinergice cu RT sau CT

  • toxic pentru tumorile care supraexprimă PDK

  • sinergice cu metformina

  • neuropatie periferica

H & N :NCT01386632
gossypol
  • inhibarea glicolizei aerobe (inhibarea LDHA)

  • sinergice cu metformina

  • oboseală

  • anemie

  • dispnee

NSCLC :NCT01977209B-CLL : 
NCT01003769
AZD3965
  • inhibarea glicolizei aerobe (inhibarea MCT1)

  • toxice pentru tumorile puternic glicolitice

  • necunoscut

mai multe tumori avansate : 
NCT01791595
CB-839
  • inhibarea metabolismului glutaminei

  • sinergice cu CT sau inhibitori ai glicolizei aerobe

  • necunoscut

mamar, plămân, renal :
NCT02771626
NCT02071862leucemie : 
NCT02071927
ADI-PEG
  • degradarea argininei circulante

  • uciderea tumorilor defecte ASS1

  • leucopenia

  • oboseală

ficat, plămân, melanom uveal
gliom șimezoteliom : 
NCT02029690prostată și 
NSCLC :NCT01497925
gastrointestinal
NCT02102022
mezoteliom: NCT02709512
EGCG / 
extracte de ceai verde 
(GTE)
  • inhibarea sintezei FASN și de novo a FA

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergic cu CT

  • pierdere în greutate

  • pierderea țesutului gras

san :NCT00949923
urothelial :NCT01993966
SCLC :NCT01317953
Statinele
  • inhibarea reductazei HMG-CoA și a sintezei de novo a colesterolului și izoprenoidelor

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergice cu CT și inhibarea neo-sintezei FA

  • miotoxicitate

  • toxicitate hepatică

rectal :NCT02161822
NCT02569645prostata 
NCT01992042san : 
NCT02483871
NCT02416427vezică urinară : 
NCT02360618
Rapalogs
  • inhibarea sintezei proteinelor

  • activarea autofagiei

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergice cu inhibitorii de metformină sau glicoliză

  • mucozită

  • oboseală

mamar, renal șipancreatic 
NCT02077933endometrial
și ovarian :NCT02188550
WDNETs :NCT01648465
NCT02294006
* Sunt raportate numai cele mai reprezentative studii în desfășurare, iar pentru fiecare dintre acestea este indicat identificatorul ClinicalTrials.gov

WDNET: tumori neuroendocrine bine diferențiate; H & N: Cap și gât; NSCLC: cancer pulmonar cu celule mici; B-CLL: leucemie limfocitară cronică B; SCLC: cancer pulmonar cu celule mici

Metformina

Metforminul, medicamentul de referință pentru tratamentul diabetului zaharat de tip II, inhibă absorbția intestinală a glucozei și neoglucogeneza hepatică și, de asemenea, sensibilizează țesuturile periferice (în principal țesuturile musculare și grase) la activitatea insulinei ( 125 ). În acest fel, metforminul reduce glicemia sanguină și insulină la pacienții hiperglicemici / diabetici, dar nu și la cei euglicemici. De notat, utilizarea metforminului la diabetici a fost asociat in mod constant cu un risc redus de cancer (inclusiv de san, de colon, pancreatic și afecțiuni maligne ale ficatului) și mai bine prognosticul cancerului , comparativ cu alte tratamente anti-diabetice ( 126 – 128 ).

Potențialele mecanisme anticanceroase ale metforminei includ:

  • 1)

    Activități metabolice sistemice : metformin reduce semnificativ glicemia, insulina, colesterolul și trigliceridele la subiecții hiperglicemici / diabetici și la pacienții care prezintă hiperglicemie indusă de glucocorticoizi ( 129 ). Într-un studiu asupra pacienților cu cancer endometrial, concentrația plasmatică a cetonei a crescut de circa 5 ori ( 130 ) și sa propus reducerea nivelurilor IGF-1 ( 131 ). Prin urmare, metformina poate viza diferite căi metabolice care sunt asociate cu progresia și proliferarea cancerului, imitând postul / FMD; totuși, diferit de postul, cele mai multe dintre efectele induse de metformin sunt probabil limitate la pacienții hiperglicemici / diabetici.

  • 2)

    Efecte autonome ale celulelor : metformina are activitate anticanceroasă in vitro , care este probabil mediată prin inhibarea complexului mitocondrial I, reducerea oxidării NADH și creșterea raportului AMP / ATP. Activarea în consecință a AMP-kinazei (AMPK) prin LKB1 kinaza în amonte are ca rezultat: a) inhibarea semnalizării mTOR și a traducerii proteinelor; b) inhibarea sintezei ACC și FA, și reglarea în sus a oxidării FA 3; c) inhibarea HMGCR și a sintezei colesterolului ( 125 ). Schimbarea indusă de metformină de la procesele anabolice la cele catabolice, împreună cu stresul energetic cauzat de nivelurile reduse de ATP, inhibă proliferarea și, în caz de incapacitate, declanșează apoptoza în liniile celulare de cancer ( 132 ).

Până în prezent, numai datele preliminare prospectiv sprijini metformina eficacitatea antitumorală în cancerele umane ( 133 – 135 ). Deși mai multe studii prospective testează acum metformina în tumorile avansate, lipsa selecției pacienților în majoritatea studiilor poate limita fiabilitatea acestora. Dezamăgitor, trei studii recente privind pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat nu au demonstrat rezultate îmbunătățite cu metformin în asociere cu tratamente chimioterapeutice de primă sau de a doua linie ( 136 – 138). În studiile viitoare, va fi crucială selectarea pacienților care au mai multe șanse de a beneficia de metformină pe baza stării metabolice sistemice (de exemplu, glicemia bazală, corpurile cetone, insulina, nivelurile IGF-1 și IGFBPs), semnătura genomică / metabolică tumorală de exemplu, activarea căilor MAPK sau IGF1R / PI3K / AKT / mTOR, starea de activare LKB1, exprimarea enzimelor glicolitice, dependența de AA specifice) și aviditatea glucozei in vivo măsurată prin 18 FDG-PET ( 139 ). De asemenea, va fi important să se proiecteze terapii combinatoriale pentru a exploata potențialul sinergism între metformină și alte intervenții, cum ar fi medicamente chemoterapeutice sau moleculare ( Figura 1). În cele din urmă, efectul recent descris de metformin asupra compoziției microbiene intestinale merită o investigație suplimentară în lumina contribuției potențial semnificative a bacteriilor intestinale la metabolismul sistemic și la eficacitatea terapiilor anticanceroase ( 140 ).

Acid acetilsalicilic

Aspirina, cel mai frecvent utilizat medicament antiinflamator nesteroidian (AINS), a arătat proprietăți metabolice și antitumorale interesante. Într-un studiu privind voluntarii diabetici, aspirina în doză mare (6,7 grame / zi) administrată timp de două săptămâni a redus semnificativ glicemia postprandială, proteina C reactivă, colesterolul total, trigliceridele și FA, cu cele mai frecvente efecte secundare constând în pierderea reversibilă a auzului și tinitus 141 ). În plus, aspirina zilnică mică (75-160 mg) pe zi a fost asociată convingător cu incidența și mortalitatea redusă a cancerului în studiile prospective ( 142 , 143 ). În cele din urmă, studiile retrospective au corelat utilizarea aspirinei cu recurența redusă a cancerelor colorectale rezecate chirurgical PI3K ( 144 ).

Mecanismele antitumorale putative ale aspirinei includ:

  • 1)

    Activități sistemice : aspirina cu doze mici inhibă producția enzimatică de ciclooxigenază 1 (COX1) și producția de tromboxan A în trombocite, prevenind astfel formarea cheagurilor de plachete și, eventual, migrarea celulelor tumorale și metastazarea ( 145 ). La doze mai mari, aspirina reduce inflamația sistemică și locală și are potențial impact asupra metabolismului sistemic al carbohidraților și lipidelor, în special la subiecții diabetici.

  • 2)

    Efecte autonome celulare : salicilatul de sodiu, principalul metabolit al aspirinei din sângele uman, activează AMPK și inhibă sinteza mTOR și FA în liniile de celule canceroase ( 146 ). Un alt mecanism anticancer propus al aspirinei este inhibarea COX-2, care poate conduce carcinogeneza și este adesea supraexprimată în cazurile de cancer la om, inclusiv în cancerul colorectal ( 147 ). De remarcat, efectele antitumorale in vitro ale salicilaților se realizează cu concentrații de medicament care pot fi obținute după administrarea unei doze mari de aspirină.

Deși este foarte puțin probabil ca aspirina cu doze mari să poată fi administrată în condiții de siguranță pacienților cu cancer pentru un timp prelungit, expunerile scurte pot fi tolerate și posibil capabile de puternice efecte anticancer sinergice cu chimioterapie, metformină sau intervenții specifice dietetice. Rolul aspirinei cu doze mici în cazurile de cancer stabile este mai incert, iar studiile prospective în curs de desfășurare îl investighează ca tratament adjuvant după o intervenție chirurgicală radicală.

Direcționarea glicolizei aerobe

Cea mai directă modalitate de a direcționa glicoliza aerobă exagerată în tumori este de a reduce disponibilitatea de glucoză la celulele canceroase, ceea ce se poate realiza prin intervenții dietetice sau farmacologice (de exemplu, metformină). Cu toate acestea, în timp ce subiecții diabetici ar putea obține în mod rezonabil o reducere relevantă din punct de vedere terapeutic a glicemiei, subiecții euglicemici nu ar beneficia de astfel de intervenții, deoarece scăderea glicemiei sub 60-70 mg / dl pe o perioadă prelungită ar putea afecta iremediabil țesuturile normale, . La pacienții cu euglicemie, direcționarea farmacologică a enzimelor glicolitice specifice ar putea fi opțiunea cea mai bine tolerată și cea mai eficientă. Mai mulți inhibitori direcți sau indirecți ai glicolizei se află sub anchetă clinică.

Dicloracetat (DCA)

Enzima piruvat dehidrogenază kinază (PDK) este supraexprimată în mai multe tumori, unde inhibă piruvat dehidrogenaza (PDH) și deturnează piruvat la lactat, contribuind astfel la fenotipul lor glicolitic ( 148 ). Prin inhibarea PDK, DCA stimulează conversia piruvatului la acetil-CoA și oxidarea mitocondrială a grupărilor acetil ( Figura 1 ) ( 149 ). Mai mult, ea induce depolarizarea mitocondrială și crește producția de specii reactive de oxigen ( 150 ). Interesant este faptul că DCA inhibă creșterea tumorală in vitro și in vivo (modele de șoarece) și ar putea să se sinergizeze cu metformina pentru a co-țintă glicoliza aerobă și fosforilarea oxidativă mitocondrială ( 151152 ). Studiile clinice preliminare au evidențiat eficacitatea antitumorală a DCA în cancerele umane, cu unele remisiuni prelungite ale tumorii la pacienții cu GBM foarte tratați anterior ( 153 ). De notat, DCA a fost folosit timp de decenii în formulări orale pentru tratarea copiilor cu defecte mitocondriale înnăscute și este considerat sigur în doze standard154 ). Studiile prospective testează în prezent eficacitatea acestui medicament promițător în mai multe tumori.

Inhibitori LDHA

Inhibarea LDHA previne regenerarea NAD + , care este crucială pentru progresia glicolizei ( Figura 1 ) ( 16 ). Studiile clinice care investighează gossypolul inhibitorului LDHA în diferite tipuri de cancer solide sunt în curs de desfășurare, însă există preocupări serioase cu privire la tolerabilitatea sa scăzută și la eficacitatea antitumorală in vivo ( 155 ). O altă modalitate de a viza metabolismul lactatului este inhibarea exportului său din celulele canceroase în mediul extracelular. Într-adevăr, acumularea lactatului intracelular forțează reacția reversibilă catalizată de LDHA în direcția producției de piruvat, prevenind din nou regenerarea NAD + . AZD3965este un inhibitor al transportorului lactat MCT1, care este exprimat la nivele ridicate pe membrana celulară a mai multor tumori, incluzând cancerul de sân, cancerul colorectal și gliomul; în plus, nivelurile ridicate de MCT1 prezic rezultate slabe ale pacientului ( 156 , 157). Studiile clinice testează tolerabilitatea și eficacitatea antitumorală a AZD3965 în tumorile solide.

Vizarea metabolismului glutaminei

Conversia glutaminei la α-KG este un proces în două etape care implică glutamatul ca metabolit intermediar ( Figura 1 ). Inhibitorii GLS, incluzând BPTES și CB-839, GDH, cum ar fi GPNA sau EGCG sau transaminazele (TA), cum ar fi aminooxiacetat (AOA), ar putea viza toate primele etape ale metabolismului intracelular al glutaminei ( 32 , 158 ). Într-un studiu recent, CB-839 a redus producția de glutamat derivat de glutamină, glutation și intermediari TCA și a prezentat o activitate antitumorală semnificativă împotriva liniilor de celule TNBC ( 159). CB-839 se află sub anchetă clinică în mai multe malignități solide și hematologice. O altă lucrare recentă a raportat supraexprimarea transaminazei GPT2 în liniile celulare de cancer de sân dependentă de glutamină ( 160 ). În acest studiu, inhibitorul TA general AOA a redus viabilitatea celulelor tumorale, care a fost salvat prin adăugarea de aspartat în mediul de creștere; acest lucru confirmă contribuția glutaminei la neosinteza altor AA ( 10 ). Interesant, AOA a fost testat clinic pentru tratarea tinitusului, iar profilul său de toxicitate este bine cunoscut ( 161 ). Identificarea tumorilor dependente de glutamină pe baza caracteristicilor biologice / imunohistochimice (cum ar fi supraexprimarea MYC) sau a imaginilor funcționale (cum ar fi in vivoabsorbția analogilor de glutamină) se va dovedi crucială pentru selectarea pacienților care au mai multe șanse de a răspunde la inhibitorii metabolismului glutaminei ( 162 ).

metioninază

Deși dietele cu metionină restricționează concentrația plasmatică a metioninei cu mai mult de 50% după numai o zi ( 117 ), restricționarea mai lungă nu este asociată cu scăderea ulterioară, probabil datorită faptului că degradarea proteinelor musculare poate compensa reducerea metioninei și, prin urmare, poate limita eficacitatea deprivării dietetice 124 ). Abordările farmacologice pentru a optimiza epuizarea metionină includ bacteriană metioninază enzima-metionină degradant, care inhibă creșterea de modele de soarecede tumori de colon, de plămâni și creier, în special în combinație cu tratamente citotoxice ( 163– 165). De remarcat, metioninaza reduce metionină din  sânge independent de dieta pacienților, care poate fi dificil de controlat. Mai mult decât atât, metioninaza ar putea contracara creșterea homeostatică, rebound a absorbției de metionină sau producția sistemică. În cele din urmă, metioninaza ar epuiza nu numai metionina sistemică, ci și cea intratumorală, care ar putea fi produsă de celule normale în micromediul tumoral sau prin subclonele celulelor canceroase adaptate. Timpul redus de înjumătățire și imunogenitatea ridicată a metioninazei limitează în prezent eficacitatea sa de lungă durată ( 166 ), dar ar trebui încurajată investigarea strategiilor alternative pentru optimizarea epuizării metioninei la cancerele avansate la om.

ADI-PEG

Scăderea argininei circulante este prevăzută a fi letală pentru ASS1- reprima maligne. Cu toate acestea, limitarea aportului de arginină dietetică este puțin probabil să fie eficientă, deoarece ficatul și rinichii sunt capabili să sintetizeze și să-l elibereze în sânge. ADI-PEG, o formă pegilată (polietilen glicol conjugată) a enzimei de arginină deiminază izolată de Mycoplasma (ADI), care catabolizează arginina cu citrulină și amoniac, este o terapie promițătoare de reducere a argininei ( 167). Administrarea ADI-PEG repetată este bine tolerată și induce reducerea rapidă și durabilă a argininei plasmatice. De remarcat, s-au observat stabilizări clinice semnificative ale bolii melanoamelor avansate și a pacienților cu HCC tratați cu monoterapie ADI-PEG, iar eficacitatea a fost corelată cu epuizarea argininei prelungite ( 168 ). Mecanisme de rezistență la ADI-PEG includ producerea de anticorpi de către limfocitele B și dezinhibare ADI-PEG-inactivare ASS1 în celulele tumorale, care devin independente de alimentare externă ( 168 – la 170). În cursul studiilor clinice de fază II / III, se efectuează teste ADI-PEG în HCC avansate, mesotheliomas și NSCLC; bazate pe sinergia experimentală observată între depleția argininei și interferența cu sinteza / replicarea ADN în tumorile care reprima ASS1, unele dintre aceste studii sunt testarea ADI-PEG în asociere cu cisplatina și pemetrexed ( 171 ).

Direcționarea metabolismului FA

Deoarece majoritatea tumorilor de novo sintetizează FA de la intermediarii intracelulari ( Figura 1 ), reducerea nivelului trigliceridelor plasmatice și a nivelului colesterolului prin intervenții dietetice sau farmacologice este puțin probabil să vizeze în mod eficient metabolismul lipidic în tumori. În schimb, inhibarea farmacologică a sintezei FA este o strategie potențial mai eficientă. Cerulenin și C75 sunt inhibitori bine studiați ai FASN; din păcate, ele provoacă efecte secundare severe, incluzând anorexia și pierderea masei adipoase datorată lipolizei masive, care împiedică administrarea lor pacienților cu cancer ( 172 ). Pe de altă parte, EGCG, unele dintre derivatele sale sintetice, precum și unele flavonoide (cum ar fi quercetin și luteonină), par să fie mai sigure inhibitori FASN; dezvoltarea de derivați EGCG tolerate și mai eficiente reprezintă un domeniu promițător al cercetării actuale ( 173 ). ACC este o altă posibilitate farmacologică posibilă de a inhiba sinteza FA ( 174 ). Atât metforminul cât și salicilații induc fosforilarea și inhibarea ACC în liniile de celule tumorale, iar potențialul lor in vivo activitate antitumorală poate fi parțial legată de inhibarea sintezei FA ( 125 , 146 ). În cele din urmă, inhibarea combinată a metabolismului de glicoliză aerobă și glutamină cu strategii dietetice sau farmacologice este o altă modalitate de epuizare a precursorilor FA intracelulari.

Statinele

Bazându-se pe activitatea in vitro și preclinică in vivo , statinele de medicamente care scad colesterolul au fost evaluate ca agenți anticanceroși ( 175 ). Studiile prospective au arătat o anumită activitate antitumorală, în special cu statine lipofile, la pacienții cu malignități avansate ( 176 , 177 ). În special, un studiu a sugerat că HMGCR-supraexprimarea cancerului de sân uman poate fi deosebit de sensibilă la atorvastatin ( 177 ). Statinele au prezentat, de asemenea, o activitate antitumorală sinergică preliminară cu gefitinib la pacienții cu NSCLC ( 178). Cu toate acestea, beneficiul clinic în cazul populațiilor de cancer neselectate a fost global modest până în prezent. Identificarea caracteristicilor tumorale patologice / biologice care prevăd beneficii de statine (de exemplu, activarea căii RAS / PI3K / AKT sau nivelurile de expresie ale HMGCR) și investigarea terapiilor citotoxice / metabolice concomitente eficiente vor fi pași cruciali pentru optimizarea terapiei antitumorale cu aceste medicamente.

Rapalogi

inhibarea mTOR induce efecte antitumorale prin inhibarea sintezei proteinelor și a proliferării celulelor. inhibitorii mTOR sunt la nivel global denumiți „rapalogi” și includ medicamentul strămoșilor, rapamicina și derivații ei everolimus și temsirolimus. Everolimus este aprobat în prezent pentru tratamentul tumorilor de sân pozitive la pacienții cu insuficiență renală neuroendocrină și hormonală avansat renala ( 179 ). Interesant este că mTOR este, de asemenea, implicat în metabolismul glucozei prin stimularea transcripției HIF-1a și, în consecință, prin reglarea GLUT1. Din acest motiv, există o rațiune solidă pentru inhibarea simultană a mTOR și a glicolizei aerobe pentru a ucide sinergie celulele tumorale ( 26). În special, combinarea rapalogilor cu metformina ar putea produce următoarele efecte sinergice: 1) inhibarea mTOR îmbunătățită prin activarea AMPK indusă de metformin; 2) orientarea contemporană a translației proteinei (prin inhibarea mTOR) și sinteza de novo a FA și a colesterolului (prin inhibarea indusă de metformină a ACC și HMGCR); 3) reducerea hiperglicemiei induse de rapalog, care poate împiedica parțial activitatea antitumorală a inhibitorilor mTOR. Mai multe studii de fază I / II testează în prezent combinația rapalogilor și metforminei în tumorile solide avansate.

Concluzii și perspective

Motivul din spatele direcționării selective a metabolismului cancerului în timp ce economisesc țesuturile normale se bazează pe modalitățile diferite pe care celulele normale și canceroase le produc și utilizează energia și metaboliții și, prin urmare, răspunsul lor diferit la condițiile de foame.

În acest sens, ambele intervenții dietetice și farmacologice sunt strategii potențial foarte eficiente care ar putea să se sinergizeze cu tratamente citotoxice clasice care provoacă stres oxidativ și metabolic sau terapii orientate molecular care inhibă căile critice de transducție a semnalului. Care, dacă există, una dintre cele două abordări (dietetice sau farmacologice) este mai eficientă ca adjuvant la tratamentele standard, este de fapt neclară și va fi în centrul cercetărilor viitoare intense. Ambele strategii dețin avantaje și dezavantaje semnificative ( tabelul 3)). Intervențiile dietetice produc efecte pleiotropice asupra diferitelor căi metabolice, cu o activitate antineoplazică mai probabilă. Mai mult decât atât, acestea sunt ieftine și deja disponibile. Limitarea majoră a regimurilor cu restricții extreme la calorii este slaba acceptabilitate a acestora de către unii subiecți sau inaplicabilitatea lor la pacienții cu sarcină casectică. Deoarece cașexia apare de obicei în cele mai recente etape ale tumorii și majoritatea pacienților metastazici nu sunt casectici la diagnostic, intervențiile drastice în dietă sunt mai susceptibile de a fi tolerate și eficiente atunci când sunt utilizate în prima linie de tratament.

Tabelul 3

Principalele avantaje și dezavantaje ale intervențiilor dietetice și farmacologice vizând metabolismul tumoral

Intervenție metabolică Avantaje potențiale Dezavantaje potențiale
Diete dietetice ( 
diete pe bază de ketogenice, FMD)
  • efecte pleiotropice asupra mai multor căi metabolice

  • costuri scăzute

  • deja disponibile

  • sinergice cu tratamentele standard

  • acceptarea slabă a unor pacienți

  • aplicabilitate redusă la pacienții cu sarcină cachectică

  • slabă standardizare

  • absența efectului de răspuns la doză

Farmacologic
  • selectiv la modificările metabolice specifice tumorii

  • impact redus asupra modului de viață al pacientului

  • efecte farmacocinetice și farmacodinamice previzibile

  • efect de răspuns la doză

  • eficacitatea limitată la tumorile dependente de o cale metabolică specifică

  • costurile ridicate

  • timpi lungi pentru producția de droguri, testarea preclinică, dezvoltarea clinică

  • adaptarea metabolică rapidă și rezistența la tumori

Pe de altă parte, terapiile farmacologice țintesc modificările metabolice specifice tumorilor și ar putea fi mai bine acceptate de pacienții cu cancer, dar necesită sinteza și investigarea compușilor cu selectivitate ridicată, cu costuri semnificative și timpi de așteptare mai mari. Mai mult, adaptarea celulelor tumorale la inhibarea căilor metabolice unice ar putea conduce la selecția rapidă a subclonelor rezistente.

Datorită eterogenității interumane și intratumor recunoscute, îmbunătățirea terapiilor metabolice în cel mai bun caz probabil va necesita identificarea modificărilor metabolice cruciale în tumorile unice. De exemplu, aviditatea glucozei in vivo detectată prin 18 FDG-PET sau supraexprimarea enzimelor glicolitice la imunohistochimie poate ajuta la identificarea tumorilor care sunt în mod special sensibili la reducerea glicemiei sanguine și / sau a tratamentului cu metformină. In mod similar, cancerele dependente de glutamină, detectată prin vivo în catabolismul tumorală 18 F- (2S, 4R) 4-fluoroglutamine, pot răspunde la inhibitori ai metabolismului glutaminei ( 162). În cele din urmă, nivelele scăzute ale tumorii ASS1, detectate prin imunohistochimie, pot prezice răspunsul la ADI-PEG sau alte strategii de degradare a argininei, iar absorbția mare de metionină poate fi asociată cu eficacitatea metioninazei sau lipsei de metionină dietetică ( 42 ).

Combinarea efectelor pleiotropice ale intervențiilor dietetice cu direcționarea farmacologică a căilor metabolice la care este dependentă o tumoare individuală poate îmbunătăți eficacitatea antitumorală a oricărei strategii, în timp ce, în același timp, împiedică adaptarea tumoriiFigura 3 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms827176f3.jpg

Argumentare pentru combinarea intervențiilor alimentare și a medicamentelor care vizează căi metabolice specifice în cazurile de cancer

Postarea și FMD (partea din stânga a figurii) au un impact asupra metabolismului sistemic prin inducerea efectelor metabolice pleiotrope, incluzând reducerea nivelurilor glicemiei, insulinei și IGF-1 și creșterea numărului de organisme cetone și IGFBP. Pe de altă parte, abordările farmacologice (partea dreaptă a figurii) au potențialul de a inhiba selectiv calea metabolică specifică, cum ar fi glicoliza, glutamina, arginina, metionina, metabolismul FA și metabolismul colesterolului, la care poate fi o singură tumoare dependent. Combinarea celor două strategii ar putea produce efecte anticanceroase sinergice și selective.

Abrevieri. IGF-1: factor de creștere asemănător insulinei 1; FA: acizi grași; GLUT1: transportorul de glucoză 1; HK: hexokinază; PFK: fosfofructokinază; FASN: sintetazei de acid gras; ACC1: acetil-CoA carboxilază; HMGCR: hidroxietilglutaril-CoA reductază; GLS: glutaminaza; GDH: glutamat dehidrogenază; TA: transaminaze; ASS1: argininosuccinat sintaza 1

Declarația de semnificație

Din cunostinta noastra, acesta este primul articol de revizuire care analizeaza pe larg bazele experimentale clinice preclinice si preliminare ale ambelor interventii metabolice dietetice si farmacologice in tratamentul cancerului. Printre mai multe terapii promițătoare, propunem personalizarea tratamentului pe baza geneticii tumorale, a metabolismului tumoral și a metabolismului sistemic al pacientului.

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Cancer Discov . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 Dec 1.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC5140697
NIHMSID: NIHMS827176
PMID: 27872127
vizarea metabolismului cancerului: intervenții dietetice și farmacologice
Claudio Vernieri , 1, 2, Stefano Casola , 2 Marco Foiani , 2, 3 Filippo Pietrantonio , 1 Filippo de Braud , 1, 3 și Valter Longo 2, 4, *

Recunoasteri

Autorii mulțumesc dr. Fabio Picchini pentru citirea cu atenție a manuscrisului, discuții științifice utile și îmbunătățiri grafice semnificative ale cifrelor.

Note de subsol

Dezvăluirea conflictelor de interese: Valter Longo are interes în capitalurile proprii pentru L-Nutra, o companie care dezvoltă și vinde alimente medicale. Ceilalți autori nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Hanahan D, Weinberg RA. Etichete de cancer: următoarea generație. Cell. 2011; 144 : 646-674. PubMed ] Google Scholar ]
2. Huang M, Shen A, Ding J, Geng M. Terapia cancerului vizată moleculară: câteva lecții din ultimul deceniu. Trends Pharmacol Sci. 2014; 35 : 41-50. PubMed ] Google Scholar ]
3. Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG, Lenz HJ, Ladner RD. Încercând testul timpului: vizând biosinteza timidilatului în terapia cancerului. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11 : 282-298. PubMed ] Google Scholar ]
4. Mathews CK. Metabolismul deoxiribonucleotidelor, mutageneza și cancerul. Nat Rev Cancer. 2015; 15 : 528-539. PubMed ] Google Scholar ]
5. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 : 1029-1033. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Mankoff DA, Eary JF, Link JM, Muzi M, Rajendran JG, Spence AM, și colab. Imagistica cu tomografie cu emisie pozitronică specifică tumorii la pacienți: [18F] fluorodeoxyglucose și dincolo de aceasta. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 3460-3469. PubMed ] Google Scholar ]
7. Kroemer G, Pouyssegur J. Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Achilles al cancerului. Cancer Cell. 2008; 13 : 472-482. PubMed ] Google Scholar ]
8. Ziua SE, Kettunen MI, Gallagher FA, Hu DE, Lerche M, Wolber J, și colab. Detectarea răspunsului tumoral la tratament utilizând imagistica și spectroscopia cu rezonanță magnetică 13C hiperpolarizată. Nat Med. 2007; 13 : 1382-1387. PubMed ] Google Scholar ]
9. Rodrigues TB, Serrao EM, Kennedy BW, Hu DE, Kettunen MI, Brindle KM. Imagistica prin rezonanță magnetică a glicolizei tumorale utilizând glucoză marcată cu 13C hiperpolarizată. Nat Med. 2014; 20 : 93-97. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Sullivan LB, Gui DY, Hosios AM, Bush LN, Freinkman E, Vander Heiden MG. Sprijinirea biosintezei aspartatului este o funcție esențială a respirației în celulele proliferante. Cell. 2015; 162 : 552-563.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Marin-Valencia I, Yang C, Mashimo T, Cho S, Baek H, Yang XL, și colab. Analiza metabolismului tumoral dezvăluie oxidarea mitocondrială a glucozei în glioblastoamele umane diverse din creierul in vivo. Cell Metab. 2012; 15 : 827-837. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Maher EA, Marin-Valencia I, Bachoo RM, Mashimo T, Raisanen J, Hatanpaa KJ, și colab. Metabolizarea [U-13 C] glucoză în tumorile cerebrale umane in vivo. RMN Biomed. 2012; 25 : 1234-1244. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A și colab. Posturile de repaus întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012; 4 : 124ra27. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Pradelli LA, Beneteau M, Chauvin C, Jacquin MA, Marchetti S, Munoz-Pinedo C și colab. Inhibarea glicolizei sensibilizează celulele tumorale la apoptoza indusă de receptorii de moarte prin activarea AMP kinazei care conduce la blocarea Mcl-1 în traducere. Oncogene. 2010; 29 : 1641-1652. PubMed ] Google Scholar ]
15. Birsoy K, Possemato R, Lorbeer FK, Bayraktar EC, Thiru P, Yucel B, și colab. Metabolici determinanți ai sensibilității celulelor canceroase la limitarea glucozei și biguanide. Natură. 2014; 508 : 108-112.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Doherty JR, Cleveland JL. Direcționarea metabolismului lactatului pentru terapiile canceroase. Jurnalul de investigație clinică. 2013; 123 : 3685-3692. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB, 3rd, et al. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon. J Clin Oncol. 2003; 21 : 433-440. PubMed ] Google Scholar ]
18. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemia și supraviețuirea la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. 2009; 27 : 1082-1086.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Sonabend RY, McKay SV, Okcu MF, Yan J, Haymond MW, Margolin JF. Hiperglicemia în timpul terapiei de inducție este asociată cu o supraviețuire mai slabă la copiii cu leucemie limfocitară acută. Jurnalul de pediatrie. 2009; 155 : 73-78. PubMed ] Google Scholar ]
20. Ali NA, O’Brien JM, Jr, Blum W, Byrd JC, Klisovic RB, Marcucci G, și colab. Hiperglicemia la pacienții cu leucemie mieloidă acută este asociată cu creșterea mortalității spitalicești. Cancer. 2007; 110 : 96-102. PubMed ] Google Scholar ]
21. Hassanein M, Hoeksema MD, Shiota M, Qian J, Harris BK, Chen H, și colab. SLC1A5 mediază transportul de glutamină necesar pentru creșterea și supraviețuirea celulelor cancerului pulmonar. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 560-570. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Yuneva M, Zamboni N, Oefner P, Sachidanandam R, Lazebnik Y. Deficitul de glutamină, dar nu glucoza, induce apoptoza dependentă de MYC în celulele umane. J Cell Biol. 2007; 178 : 93-105.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Commisso C, Davidson SM, Soydaner-Azeloglu RG, Parker SJ, Kamphorst JJ, Hackett S, și colab. Macropinocitoza proteinei este o cale de aport de aminoacizi în celulele transformate cu Ras. Natură. 2013;497 : 633-637. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, și colab. Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot angaja în metabolismul glutaminei care depășește cerința de sinteză a proteinelor și nucleotidelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007; 104 : 19345-19350.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Kaadige MR, Looper RE, Kamalanaadhan S, Ayer DE. Anapleuroza dependentă de glutamină dictează absorbția glucozei și creșterea celulară prin reglarea activității transcripționale MondoA. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 : 14878-14883. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Laplante M, Sabatini DM. mTOR semnalizare în controlul creșterii și a bolii. Cell. 2012; 149 : 274-293. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Chen R, Zou Y, Mao D, Sun D, ​​Gao G, Shi J, și colab. Calea generală de control al aminoacizilor reglează mTOR și autofagia în timpul foametei ser / glutamină. J Cell Biol. 2014; 206 : 173-182.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Reitzer LJ, Wice BM, Kennell D. Dovada că glutamina, nu zahărul, este sursa majoră de energie pentru celulele HeLa cultivate. Jurnalul de chimie biologică. 1979; 254 : 2669-2676. PubMed ] Google Scholar ]
29. Wise DR, Ward PS, Shay JE, Cross JR, Gruber JJ, Sachdeva UM, și colab. Hipoxia promovează cartilarea dependentă de dehidrogenază izocitrată a alfa-ketoglutaratului la citrat pentru a susține creșterea și viabilitatea celulelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2011; 108 : 19611-19616. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Mullen AR, Wheaton WW, Jin ES, Chen PH, Sullivan LB, Cheng T, și colab. Carboxilarea reducătoare susține creșterea celulelor tumorale cu mitocondriile defecte. Natură. 2012; 481 : 385-388.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Qing G, Li B, Vu A, Skuli N, Walton ZE, Liu X, și colab. ATF4 reglează moartea celulelor neuroblastom mediate de MYC la deprivarea de glutamină. Cancer Cell. 2012; 22 : 631-644.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Hao Y, Samuels Y, Li Q, Krokowski D, Guan BJ, Wang C, și colab. Mutațiile oncogene PIK3CA reprogramă metabolizarea glutaminei în cancerul colorectal. Nat Commun. 2016; 7 : 11971.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Davidson SM, Papagiannakopoulos T, Olenchock BA, Heyman JE, Keibler MA, Luengo A, și colab. Mediul afectează dependențele metabolice ale cancerului pulmonar care nu este celulă mică cu acțiune la Ras. Cell Metab. 2016; 23 : 517-528. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Finkelstein JD. Metabolizarea metioninei la mamifere. Jurnalul de biochimie nutrițională. 1990; 1 : 228-237. PubMed ] Google Scholar ]
35. Cavuoto P, Fenech MF. O analiză a dependenței de metionină și rolul restrângerii metioninei în controlul creșterii cancerului și extinderea duratei de viață. Cancer Treat Rev. 2012; 38 : 726-736. PubMed ] Google Scholar ]
36. Palanichamy K, Thirumoorthy K, Kanji S, Gordon N, Singh R, Jacob JR, și colab. Metionina și Kynurenina activează kinazele oncogene în glioblastom, iar deprivarea metioninei compromite proliferarea. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 3513-3523. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Poirson-Bichat F, Goncalves RA, Miccoli L, Dutrillaux B, Poupon MF. Reducerea de metionină sporește eficacitatea antitumorală a agenților citotoxici în xenogrefe de tumori umane rezistente la medicamente. Clin Cancer Res. 2000; 6 : 643-653. PubMed ] Google Scholar ]
38. Morris SM., Jr metabolismul argininei: limitele cunoștințelor noastre. Jurnalul de nutriție. 2007; 137 : 1602S-1609S. PubMed ] Google Scholar ]
39. Zajac A, Poprzecki S, Zebrowska A, Chalimoniuk M, Langfort J. Suplimentele de arginină și ornitină măresc concentrația hormonului de creștere și a factorului de creștere a factorului de creștere asemănător insulinei-1, după exerciții de rezistență înaltă la sportivii tratați cu rezistență. Jurnalul de cercetare de rezistență și condiționare / Asociația națională de rezistență și condiționare. 2010; 24 : 1082-1090. PubMed ] Google Scholar ]
40. Husson A, Brasse-Lagnel C, Fairand A, Renouf S, Lavoinne A. Sintetaza argininosuccinat de la ciclul ureei la ciclul citrulinei-NO. Jurnalul european de biochimie / FEBS. 2003; 270 : 1887-1899. PubMed ] Google Scholar ]
41. Flynn NE, Meininger CJ, Haynes TE, Wu G. Bazele metabolice ale nutriției argininei și farmacoterapiei. Biomedicina & farmacoterapie = Biomedicina & farmacoterapie. 2002; 56 : 427-438. PubMed ] Google Scholar ]
42. Dillon BJ, Prieto VG, Curley SA, Ensor CM, Holtsberg FW, Bomalaski JS, și colab. Incidența și distribuția deficienței de sintetază a argininosuccinatului la cancerele umane: o metodă pentru identificarea cancerelor sensibile la deprivarea argininei. Cancer. 2004; 100 : 826-833. PubMed ] Google Scholar ]
43. Delage B, Fennell DA, Nicholson L, McNeish I, Lemoine NR, Crook T, și colab. Lipsirea de arginină și expresia sintetazei argininosuccinate în tratamentul cancerului. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2010; 126 : 2762-2772. PubMed ] Google Scholar ]
44. Long Y, Tsai WB, Wangpaichitr M, Tsukamoto T, Savaraj N, Feun LG, și colab. Rezistența la deiminază a argininei în celulele melanomului este asociată cu reprogramarea metabolică, dependența de glucoză și dependența de glutamină. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 2581-2590. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Rabinovici S, Adler L, Yizhak K, Sarver A, Silberman A, Agron S, și colab. Diversificarea aspartatului în tumorile cu deficiență ASS1 favorizează sinteza de pyrimidină de novo. Natură. 2015; 527 : 379-383.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Locasale JW. Serine, glicină și unități de carbon: metabolismul cancerului în cerc întreg. Nat Rev Cancer. 2013; 13 : 572-583. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
47. Ye J, Mancuso A, Tong X, Ward PS, Fan J, Rabinowitz JD, și colab. Pyruvate kinaza M2 promovează sinteza de serină de novo pentru a susține activitatea mTORC1 și proliferarea celulelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2012; 109 : 6904-6909. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. DeBerardinis RJ. Metabolismul serin: unele tumori iau drumul mai puțin călătorit. Cell Metab. 2011;14 : 285-286. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Maddocks OD, Berkers CR, Mason SM, Zheng L, Blyth K, Gottlieb E, și colab. Scroafea serinică induce stresul și remodelarea metabolică dependentă de p53 în celulele canceroase. Natură. 2013; 493 : 542-546. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Pietriș SP, Hulea L, Toban N, Birman E, Blouin MJ, Zakikhani M, și colab. Detriția serică intensifică activitatea antineoplazică a biguanidelor. Cancer Res. 2014; 74 : 7521-7533. PubMed ] Google Scholar ]
51. Locasale JW, Grassian AR, Melman T, Lyssiotis CA, Mattaini KR, Bass AJ și colab. Fosfogliceratul dehidrogenază deviază fluxul glicolitic și contribuie la oncogeneză. Genetica naturii. 2011; 43 : 869-874.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Possemato R, Marks KM, Shaul YD, Pacold ME, Kim D, Birsoy K, și colab. Genomica funcțională arată că calea de sinteză a serinei este esențială în cancerul de sân. Natură. 2011; 476 : 346-350.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Menendez JA, Lupu R. Sinteza acizilor grași și fenotipul lipogenic în patogeneza cancerului. Nat Rev Cancer. 2007; 7 : 763-777. PubMed ] Google Scholar ]
54. Yang YA, Han WF, Morin PJ, Chrest FJ, Pizer ES. Activarea sintezei acidului gras în timpul transformării neoplazice: rolul protein kinazei activate de mitogen și 3-kinază fosfatidilinozitol. Cercetarea celulelor experimentale. 2002; 279 : 80-90. PubMed ] Google Scholar ]
55. Menendez JA, Vellon L, Mehmi I, Oza BP, Ropero S, Colomer R, și colab. Inhibarea sintezei de acizi grași (FAS) suprimă supraexpresia oncogenă HER2 / neu (erbB-2) în celulele canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004; 101 : 10715-10720. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
56. Visca P, Sebastiani V, Botti C, Diodoro MG, Lasagni RP, Romagnoli F, și colab. Sintaza de acid gras (FAS) este un marker al riscului crescut de recurență în carcinomul pulmonar. Cercetare anticanceroasă.2004; 24 : 4169-4173. PubMed ] Google Scholar ]
57. Kapur P, Rakheja D, Roy LC, Hoang MP. Exprimarea sintezei de acizi grași în neoplasmele cutanate melanocitare. Patologie modernă: un jurnal oficial al Statelor Unite și Academia Canadiană de Patologie, Inc 2005; 18 : 1107-1112. PubMed ] Google Scholar ]
58. Pizer ES, Chrest FJ, DiGiuseppe JA, Han WF. Inhibitorii farmacologici ai sintezei de acizi grași de mamifere suprimă replicarea ADN și induc apoptoza în liniile de celule tumorale. Cancer Res. 1998; 58 : 4611-4615. PubMed ] Google Scholar ]
59. Pizer ES, Wood FD, Pasternack GR, Kuhajda FP. Sinteza de acizi grași (FAS): o țintă pentru antimetaboliții citotoxici în celule leucemice promilocitare HL60. Cancer Res. 1996; 56 : 745-751. PubMed ] Google Scholar ]
60. Kamphorst JJ, Cross JR, Fan J, de Stanchina E, Mathew R, White EP, și colab. Celulele hipoxice și Ras transformate susțin creșterea prin scăderea acizilor grași nesaturați din lisofosfolipide. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2013; 110 : 8882-8887. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
61. Nieman KM, Kenny HA, Penicka CV, Ladanyi A, Buell-Gutbrod R, Zillhardt MR, și colab. Adipocitele promovează metastazarea cancerului ovarian și furnizează energie pentru o creștere rapidă a tumorii. Nat Med. 2011; 17 : 1498-1503. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Kato S, Smalley S, Sadarangani A, Chen-Lin K, Oliva B, Branes J, și colab. Stările lipofile dar nu hidrofilice induce selectiv moartea celulară în cancerele ginecologice care exprimă niveluri ridicate de HMGCoA reductază. Oficial al medicinei celulare și moleculare. 2010; 14 : 1180-1193.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
63. Bocci G, Fioravanti A, Orlandi P, Bernardini N, Collecchi P, Del Tacca M, și colab. Fluvastatina îmbunătățește în mod sinergic efectul antiproliferativ al gemcitabinei în celulele MIAPaCa-2 ale cancerului pancreatic uman. Br J Cancer. 2005; 93 : 319-330. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
64. Feleszko W, Jakobisiak M. Lovastatin mărește apoptoza indusă de agenții chimioterapeutici în celulele cancerului de colon. Clin Cancer Res. 2000; 6 : 1198-1199. PubMed ] Google Scholar ]
65. Maurer GD, Brucker DP, Bahr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, și colab. Utilizarea diferențială a organismelor cetone prin linii celulare neuronale și gliom: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie gliom experimentală. BMC Cancer. 2011; 11 : 315. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
66. Fine EJ, Miller A, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetatul reduce creșterea și concentrația ATP în liniile celulare canceroase, care supraexprima proteina de decuplare 2. Celulele canceroase internaționale. 2009; 9 : 14. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. Creșterea celulelor cancerului gastric uman la șoareci nuzi este întârziată de o dietă cetogenică suplimentată cu acizi grași omega-3 și trigliceride cu catenă medie. BMC Cancer. 2008; 8 : 122. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
68. Poff AM, Ari C, Arnold P, Seyfried TN, D’Agostino DP. Suplimentarea cu ketone scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2014; 135 : 1711-1720. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
69. Pollak M. Familia de insulină și receptor de factor de creștere asemănător insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159-169. PubMed ] Google Scholar ]
70. Ding XZ, Fehsenfeld DM, Murphy LO, Permert J, Adrian TE. Concentrațiile fiziologice ale insulinei sporesc proliferarea celulelor cancerului pancreatic și utilizarea glucozei prin activarea kinazei MAP, kinazei PI3 și amplificării expresiei GLUT-1. Pancreas. 2000; 21 : 310-320. PubMed ] Google Scholar ]
71. Ferguson RD, Gallagher EJ, Cohen D, Tobin-Hess A, Alikhani N, Novosyadlyy R, și colab. Hiperinsulinemia promovează metastaze la nivelul plămânului într-un model de șoarece cu cancer de sân mediat de Her2. Endocrine legate de cancer. 2013; 20 : 391-401. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
72. Novosyadlyy R, Lann DE, Vijayakumar A, Rowzee A, Lazzarino DA, Fierz Y, și colab. Accelerarea mediată de insulină a dezvoltării și progresului cancerului de sân într-un model nonobeziv de diabet de tip 2. Cancer Res. 2010; 70 : 741-751. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
73. Wolpin BM, Meyerhardt JA, Chan AT, Ng K, Chan JA, Wu K, și colab. Insulina, axa factorului de creștere asemănător insulinei și mortalitatea la pacienții cu cancer colorectal nemetastatic. J Clin Oncol.2009; 27 : 176-185. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. Pisani P. Hyper-insulinaemia și cancerul, meta-analize ale studiilor epidemiologice. Arhive de fiziologie și biochimie. 2008; 114 : 63-70. PubMed ] Google Scholar ]
75. Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Componente dietetice care reglează concentrațiile serice ale somatomedin-C la om. Jurnalul de investigație clinică. 1983; 71 : 175-182. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
76. Jones JI, Clemmons DR. Factorii de creștere asemănători insulinei și proteinele lor obligatorii: acțiuni biologice. Recenzii endocrine. 1995; 16 : 3-34. PubMed ] Google Scholar ]
77. Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F și colab. Consumul redus de proteine ​​este asociat cu o reducere majoră a IGF-1, a cancerului și a mortalității globale la populația de 65 de ani și mai mică, dar nu mai în vârstă. Cell Metab. 2014; 19 : 407-417.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
78. Ma J, Li H, Giovannucci E, Mucci L, Qiu W, Nguyen PL, și colab. Indicele de masă corporală prediagnostic, concentrația C-peptide din plasmă și mortalitatea specifică pentru cancerul de prostată la bărbații cu cancer de prostată: o analiză de supraviețuire pe termen lung. Lancet Oncologie. 2008; 9 : 1039-1047. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
79. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Sindromul de rezistență diferențială dependentă de îngrijiri protejează celulele normale, dar nu și cele împotriva cancerului, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 : 8215-8220.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Huang CT, Chang MC, Chen YL, Chen TC, Chen CA, Cheng WF. Factorii de creștere asemănători insulinei inhibă imunitatea antitumorală mediată de celulele dendritice prin reglarea fosforilării ERK1 / 2 și a defosforilării p38. Scrisori de cancer. 2015; 359 : 117-126. PubMed ] Google Scholar ]
81. Langer CJ, Novello S, Park K, Krzakowski M, Karp DD, Mok T, și colab. Studiu randomizat, de fază III, cu figitumumab de primă linie, în asociere cu paclitaxel și carboplatin, comparativ cu paclitaxel și carboplatin în monoterapie, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. J Clin Oncol. 2014; 32 : 2059-2066. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Regele H, Aleksic T, Haluska P, Macaulay VM. Putem debloca potențialul inhibării IGF-1R în terapia cancerului? Cancer Treat Rev. 2014; 40 : 1096-1105. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
83. Buck E, Eyzaguirre A, Rosenfeld-Franklin M, Thomson S, Mulvihill M, Barr S, și colab. Mecanismele de feedback promovează cooperativitatea pentru inhibitorii moleculare mici ale receptorilor factorului de creștere epidermal și de tip insulină. Cancer Res. 2008; 68 : 8322-8332. PubMed ] Google Scholar ]
84. O’Reilly KE, Rojo F, She QB, Solit D, Mills GB, Smith D, și colab. Inhibarea mTOR induce semnalizarea receptorului tirozin kinazic în amonte și activează Akt. Cancer Res. 2006; 66 : 1500-1508.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Selak MA, Armor SM, MacKenzie ED, Boulahbel H, Watson DG, Mansfield KD, și colab. Succinatul leagă disfuncția ciclului TCA față de oncogeneză prin inhibarea HIF-alfa prolyl hidroxilazei. Cancer Cell.2005; 7 : 77-85. PubMed ] Google Scholar ]
86. Tong WH, Sourbier C, Kovtunovych G, Jeong SY, Vira M, Ghosh M, și colab. Schimbarea glicolitică a cancerului de rinichi cu deficit de fumarat-hidratază scade nivelul AMPK, crește înclinațiile anabolice și scade nivelul de fier celular. Cancer Cell. 2011; 20 : 315-327. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Dang L, Yen K, Attar EC. IDH mutații în cancer și progresul spre dezvoltarea terapeutică țintită. Ann Oncol. 2016; 27 : 599-608. PubMed ] Google Scholar ]
88. Fu X, Chin RM, Vergnes L, Hwang H, Deng G, Xing Y, și colab. 2-hidroxiglutaratul inhibă ATP Synthase și mTOR Signaling. Cell Metab. 2015; 22 : 508-515. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
89. Andronesi OC, Kim GS, Gerstner E, Batchelor T, Tzika AA, Fantin VR și colab. Detectarea 2-hidroxiglutaratului la pacienții cu gliom cu mutație IDH prin spectroscopie de rezonanță magnetică prin corelare 2D cu spectru-inducție in vivo. Sci Transl Med. 2012; 4 : 116ra4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
90. Saha SK, Gordan JD, Kleinstiver BP, Vu P, Najem MS, Yeo JC, și colab. Mutațiile de dehidrogenază a isocitratului conferă hipersensibilitate la dasatinib și dependența SRC la cholangiocarcinomul intrahepatic. Cancer Discov. 2016; 6 : 727-739. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
91. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, și colab. Restricția calorică întârzie declanșarea bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 : 201-204.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
92. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, Herbert RL, și colab. Impactul restricției calorice asupra sănătății și supraviețuirii la maimuțele rhesus din studiul NIA. Natură. 2012; 489 : 318-321.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
93. Longo VD, Fontana L. Restricții calorice și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31 : 89-98. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
94. Norrelund H, Frystyk J, Jorgensen JO, Moller N, Christiansen JS, Orskov H, și colab. Efectul hormonului de creștere asupra sistemului de factor de creștere asemănător insulinei în timpul postului. Jurnalul de endocrinologie clinică și metabolism. 2003; 88 : 3292-3298. PubMed ] Google Scholar ]
95. Cotterill AM, Holly JM, Wass JA. Reglarea proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP) -1 în timpul postului prelungit. Endocrinologie clinică. 1993; 39 : 357-362. PubMed ] Google Scholar ]
96. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și a cancerului ca răspuns la postul și îmbunătățirea indicelui chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 : 1564-1572. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
97. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. Postul: istoria, patofiziologia și complicațiile. West J Med. 1982; 137 : 379-399. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
98. Felig P, Owen OE, Wahren J, Cahill GF., Jr Metabolismul aminoacizilor în timpul foametei prelungite. Jurnalul de investigație clinică. 1969; 48 : 584-594. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. DS Izyumov, AV Avetisyan, Pletjushkina OY, DV Saharov, Wirtz KW, Chernyak BV, și colab. „Salariile de teamă”: scăderea trecătoare tranzitorie a nivelului ATP intracelular impune apoptoză. Biochimica și biofizica acta. 2004; 1658 : 141-147. PubMed ] Google Scholar ]
100. Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricții alimentare. Natură.2009; 458 : 725-731. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
101. Caffa I, D’Agostino V, Damonte P, Soncini D, Cea M, Monacelli F, și colab. Postarea potențează activitatea anticanceroasă a inhibitorilor de tirozin kinază prin întărirea inhibiției de semnalizare MAPK. Oncotarget. 2015; 6 : 11820-11832. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
102. Sergina NV, Rausch M, Wang D, Blair J, Hann B, Shokat KM, et al. Evacuarea din terapia inhibitorului de tirozin kinază HER de către HER3 inactiv kinazei. Natură. 2007; 445 : 437-441.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
103. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport de serie de cazuri. Îmbătrânire. 2009; 1 : 988-1007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
104. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia (neo) adjuvantă la pacienții cu cancer de sân HER2-negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer. 2015; 15 : 652. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Prelungirea postului prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Cell Stem. 2014; 14 : 810-823. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
106. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE, și colab. Mimeticele cu restricție calorică sporesc imunosupresia anticanceroasă. Cancer Cell. 2016; 30 : 147-160. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
107. Dhamija R, Eckert S, Wirrell E. Dieta cetogenică. Jurnalul canadian al științelor neurologice Le journal canadien des sciences neurologiques. 2013; 40 : 158-167. PubMed ] Google Scholar ]
108. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutriție și metabolism. 2005; 2 : 30. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
109. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz. Jurnalul Colegiului American de Nutriție. 1995; 14 : 202-208. PubMed ] Google Scholar ]
110. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab. Direcționarea inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea dietei la 10 pacienți. Nutriție. 2012; 28 : 1028-1035. PubMed ] Google Scholar ]
111. Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kammerer U. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: Un studiu pilot. Nutriție și metabolism. 2011; 8 : 54.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
112. Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD. Restricțiile calorice și proteice pe termen scurt asigură o protecție parțială împotriva chemotoxicității, dar nu întârzie progresia gliomului. Experimental gerontologie. 2013; 48 : 1120-1128. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
113. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dietă periodică pe care Mimics Fasting promovează regenerarea multi-sistem, performanța cognitivă îmbunătățită și sănătatea. Cell Metab. 2015; 22 : 86-99. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
114. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. Dietul de micșorare a dietei reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorilor mediată de celulele T. Cancer Cell. 2016; 30 : 136-146. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
115. Thivat E, Farges MC, Bacin F, D’Incan M, Mouret-Reynier MA, Cellarier E, și colab. Studiu de fază II privind asocierea unei diete fără metionină cu terapie cystemustină în melanom și gliom. Cercetare anticanceroasă. 2009; 29 : 5235-5240. PubMed ] Google Scholar ]
116. Goseki N, Yamazaki S, Shimojyu K, Kando F, Maruyama M, Endo M, și colab. Efectul sinergie al alimentației totale parenterale cu 5-fluorouracil asupra cancerului gastric la om: un studiu clinic randomizat, prospectiv. Jurnalul japonez de cercetare în domeniul cancerului: Gann. 1995; 86 : 484-489.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
117. Durando X, Farges MC, Buc E, Abrial C, Petorin-Lesens C, Gillet B și colab. Restricție de metionină dietetică cu regimul FOLFOX ca terapie de primă linie a cancerului colorectal metastatic: un studiu de fezabilitate. Oncologie. 2010; 78 : 205-209. PubMed ] Google Scholar ]
118. Sugimura T, Birnbaum SM, Winitz M, Greenstein JP. Studii nutriționale cantitative cu diete solubile în apă, definite chimic. IX. Studii suplimentare privind dietele care conțin d-glucozamină. Arhive de biochimie și biofizică. 1959; 83 : 521-527. PubMed ] Google Scholar ]
119. Rabinowitz JD, White E. Autofagia și metabolismul. Ştiinţă. 2010; 330 : 1344-1348.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
120. Sousa CM, Biancur DE, Wang X, Halbrook CJ, Sherman MH, Zhang L, și colab. Celulele stellate pancreatice sprijină metabolismul tumoral prin secreția de alanină autofagică. Natură. 2016 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
121. Garrett WS. Cancerul și microbiota. Ştiinţă. 2015; 348 : 80-86. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
122. Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, Schultz PG, Lesley SA, Peters EC, și colab. Analiza metabolismului relevă efecte mari ale microflorei intestinale asupra metaboliților din sângele mamiferelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 : 3698-3703. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
123. Zhang C, Li S, Yang L, Huang P, Li W, Wang S, și colab. Modularea structurală a microbiotei intestinale la șoarecii cu restricție calorică pe toată durata vieții. Nat Commun. 2013; 4 : 2163.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
124. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 754-762. PubMed ] Google Scholar ]
125. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, și colab. Rolul proteinkinazei activate AMP în mecanismul acțiunii metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167-1174. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
126. Zhang ZJ, Bi Y, Li S, Zhang Q, Zhao G, Guo Y și colab. Risc redus de cancer pulmonar cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Jurnal american de epidemiologie. 2014; 180 : 11-14. PubMed ] Google Scholar ]
127. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei pe termen lung este asociată cu risc scăzut de cancer mamar. Tratamentul diabetului zaharat. 2010; 33 : 1304-1308.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
128. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metforminul este asociat cu beneficiul de supraviețuire la pacienții cu cancer cu diabet zaharat de tip 2 concurent: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248-1255. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
129. Vu K, Busaid N, Cabanillas ME, Konopleva M, Faderl S, Thomas DA, și colab. Un studiu controlat, randomizat, al unui regim intensiv de insulină la pacienții cu leucemie limfoblastică acută hiperglicemică. Clinic de limfom, mielom și leucemie. 2012; 12 : 355-362. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
130. Schuler KM, Rambally BS, DiFurio MJ, Sampey BP, Gehrig PA, Makowski L, și colab. Efectele antiproliferative și metabolice ale metforminului într-un studiu clinic preoperator al ferestrei pentru cancerul endometrial. Medicina de cancer. 2015; 4 : 161-173. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
131. Soliman PT, Broaddus R, Westin SN, Iglesias DA, Burzawa JK, Zhang Q, și colab. Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale metforminei asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat: o fereastră de studiu de oportunitate. Journal of Clinical Oncology. 2014: 32.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
132. Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, și colab. LKB1 kinaza supresoare tumorale activează direct kinaza activată de AMP și reglează apoptoza ca răspuns la stresul energetic. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004; 101 : 3329-3335. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
133. DeCensi A, Puntoni M, Gandini S, Guerrieri-Gonzaga A, Johansson HA, Cazzaniga M, și colab. Efectele diferențiate ale metforminului asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipului tumoral într-un studiu randomizat de presurgie. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2014; 148 : 81-90. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
134. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, Winterhalder R, Strebel RT, Bartschi D, și colab. Metforminul din cancerul de prostată rezistent la castrare – chimioterapie: un studiu cu fază multicentrică 2 (SAKK 08/09) Urologie europeană. 2014; 66 : 468-474. PubMed ] Google Scholar ]
135. Sivalingam VN, Kitson S, McVey R, Roberts C, Pemberton P, Gilmour K, și colab. Măsurarea efectului biologic al tratamentului premedical cu metformină în cancerul endometrial. Br J Cancer. 2016;114 : 281-289. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
136. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathot RA, Weterman MJ, Beeker A, și colab. Metformin la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2. Lancet Oncologie. 2015; 16 : 839-847. PubMed ] Google Scholar ]
137. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, et al. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel pentru pacienții cu adenocarcinom refractar cu gemcitabină avansată din pancreas. Ecancermedicalscience. 2015; 9 : 563. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, și colab. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076-1085. PubMed ] Google Scholar ]
139. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778-790. PubMed ] Google Scholar ]
140. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, și colab. Dezagregarea diabetului de tip 2 și a semnelor de tratament cu metformină în microbiota intestinală umană. Natură. 2015;528 : 262-266. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
141. Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, Randhawa PS, Inzucchi S, Shoelson SE, și colab. Mecanismul prin care doza mare de aspirină îmbunătățește metabolismul glucozei în diabetul de tip 2. Jurnalul de investigație clinică. 2002; 109 : 1321-1326. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
142. Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, și colab. Efectele pe termen scurt ale aspirinei zilnice asupra incidenței cancerului, mortalității și morții ne-vasculare: analiza cursului de timp al riscurilor și beneficiilor în 51 de studii randomizate controlate. Lancet. 2012; 379 : 1602-1612. PubMed ] Google Scholar ]
143. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului de deces pe termen lung datorat cancerului: analiza datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate. Lancet. 2011; 377 : 31-41. PubMed ] Google Scholar ]
144. Domingo E, Biserica DN, Sieber O, Ramamoorthy R, Yanagisawa Y, Johnstone E, și colab. Evaluarea mutației PIK3CA ca predictor al beneficiului terapiei antiinflamatoare nesteroidiene în cancerul colorectal.J Clin Oncol. 2013; 31 : 4297-4305. PubMed ] Google Scholar ]
145. Paez Espinosa EV, Murad JP, Khasawne FT. Aspirina: farmacologie și aplicații clinice. Tromboză.2012; 2012 : 173124. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
146. Hawley SA, Fullerton MD, Ross FA, Schertzer JD, Chevtzoff C, Walker KJ și colab. Vechiul salicilat de droguri activează direct proteina kinaza activată de AMP. Ştiinţă. 2012; 336 : 918-922.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
147. Ferrandez A, Prescott S, Burt RW. COX-2 și cancerul colorectal. Proiectare farmaceutică actuală.2003; 9 : 2229-2251. PubMed ] Google Scholar ]
148. Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. Exprimarea mediată de HIF-1 a kinazei de piruvat dehidrogenază: un comutator metabolic necesar pentru adaptarea celulară la hipoxie. Cell Metab. 2006; 3 : 177-185. PubMed ] Google Scholar ]
149. Stacpoole PW. Farmacologia dicloracetatului. Metabolism: clinic și experimental. 1989; 38 : 1124-1144. PubMed ] Google Scholar ]
150. Glushakova LG, judecător S, Cruz A, Pourang D, Mathews CE, Stacpoole PW. Creșterea acumulării de superoxid în fibroblastele cu deficit de complex piruvat dehidrogenază. Genetica moleculară și metabolismul. 2011; 104 : 255-260. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
151. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, și colab. O axă a canalului mitocondriilor K + este suprimată în cancer și normalizarea acesteia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Cancer Cell. 2007; 11 : 37-51. PubMed ] Google Scholar ]
152. Voltan R, Rimondi E, Melloni E, Gilli P, Bertolasi V, Casciano F, și colab. Metformina combinată cu dicloracetat de sodiu promovează moartea celulelor leucemice B prin suprimarea proteinei anti-apoptotice Mcl-1. Oncotarget. 2016; 7 : 18965-18977. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
153. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, și colab. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloracetat. Sci Transl Med. 2010; 2 : 31ra4. PubMed ] Google Scholar ]
154. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Potențialul terapeutic al dicloracetatului pentru deficiența complexului de piruvatdehidrogenază. Mitocondrie. 2006; 6 : 126-135. PubMed ] Google Scholar ]
155. Ready N, Karaseva NA, Orlov SV, Luft AV, Popovych O, Holmlund JT, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 2, al agentului proapoptotic AT-101 plus docetaxel, în cancerul pulmonar nemetal celular de a doua linie. Oficial al oncologiei toracice: publicație oficială a Asociației Internaționale pentru Studiul Cancerului Pulmonar. 2011; 6 : 781-785. PubMed ] Google Scholar ]
156. Pinheiro C, Albergaria A, Paredes J, Sousa B, Dufloth R, Vieira D, și colab. Transportorul monocarboxilat 1 este reglat în sus la carcinomul mamar asemănător bazale. Histopatologie. 2010; 56 : 860-867. PubMed ] Google Scholar ]
157. Pinheiro C, Longatto-Filho A, Scapulatempo C, Ferreira L, Martins S, Pellerin L, și colab. Creșterea expresiei transportorilor monocarboxilat 1, 2 și 4 în carcinoamele colorectale. Virchows Archiv: un jurnal internațional de patologie. 2008; 452 : 139-146. PubMed ] Google Scholar ]
158. Li C, Allen A, Kwagh J, Doliba NM, Qin W, Najafi H, și colab. Polifenolul din ceaiul verde modulează secreția de insulină prin inhibarea glutamat dehidrogenazei. Jurnalul de chimie biologică. 2006;281 : 10214-10221. PubMed ] Google Scholar ]
159. MI Gross, Demo SD, Dennison JB, Chen L, Chernov-Rogan T, Goyal B, și colab. Activitatea antitumorală a inhibitorului de glutaminază CB-839 în cancerul de sân triple-negativ. Mol Cancer Ther.2014; 13 : 890-901. PubMed ] Google Scholar ]
160. Korangath P, Teo WW, Sadik H, Han L, Mori N, Huijts CM, și colab. Direcționarea metabolismului de glutamină în cancerul de sân cu Aminooxiacetat. Clin Cancer Res. 2015; 21 : 3263-3273.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
161. Guth PS, Risey J, Briner W, Blair P, Reed HT, Bryant G, și colab. Evaluarea acidului amino-oxiacetic ca paliativ în tinitus. Analele otologiei, rinologiei și laringologiei. 1990; 99 : 74-79. PubMed ] Google Scholar ]
162. Lieberman BP, Ploessl K, Wang L, Qu W, Zha Z, Wise DR și colab. Imagistica PET a glutaminolizei în tumori prin 18F- (2S, 4R) 4-fluoroglutamine. J Nucl Med. 2011; 52 : 1947-1955. PubMed ] Google Scholar ]
163. Tan Y, Sun X, Xu M, Tan X, Sasson A, Rashidi B, și colab. Eficacitatea metioninazei recombinante în asociere cu cisplatina asupra tumorilor de colon umane la șoareci nud. Clin Cancer Res. 1999; 5 : 2157-2163. PubMed ] Google Scholar ]
164. Yoshioka T, Wada T, Uchida N, Maki H, Yoshida H, Ide N, și colab. Eficacitatea anticanceroasă in vivo și in vitro, sinergia cu 5-fluorouracil și siguranța metioninazei recombinante. Cancer Res. 1998; 58 : 2583-2587. PubMed ] Google Scholar ]
165. Hu J, Cheung NK. Depleția de metionină cu metioninază recombinantă: eficacitatea in vitro și in vivo împotriva neuroblastomului și sinergismul său cu medicamente chimioterapeutice. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2009; 124 : 1700-1706. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
166. Cantor JR, Yoo TH, Dixit A, Iverson BL, Forsthuber TG, Georgiou G. Deimunizarea enzimei terapeutice prin îndepărtarea epitopului combinatorial cu epitopul T folosind un drift neutru. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2011; 108 : 1272-1277. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
167. Wheatley DN. Controlul cancerului prin limitarea disponibilității argininei – enzime catabolice de arginină ca agenți anticancerigeni. Medicamente împotriva cancerului. 2004; 15 : 825-833. PubMed ] Google Scholar ]
168. Glazer ES, Piccirillo M, Albino V, Di Giacomo R, Palaia R, Mastro AA, și colab. Studiul de fază II a deiminazei arginin pegilate pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil și metastatic. J Clin Oncol. 2010;28 : 2220-2226. PubMed ] Google Scholar ]
169. Ott PA, Carvajal RD, Pandit-Taskar N, Jungbluth AA, Hoffman EW, Wu BW, și colab. Studiul de fază I / II a deiminazei arginin pegilate (ADI-PEG 20) la pacienții cu melanom avansat. Investigații noi medicamente. 2013; 31 : 425-434. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
170. Tsai WB, Aiba I, Lee SY, Feun L, Savaraj N, Kuo MT. Rezistența la tratamentul cu arginin deiminază în celulele melanomului este asociată cu expresia indusă de sintetază a arginin-succinatului care implică c-Myc / HIF-1alpha / Sp4. Mol Cancer Ther. 2009; 8 : 3223-3233. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
171. Nicholson LJ, Smith PR, Hiller L, Szlosarek PW, Kimberley C, Sehouli J, și colab. Tăcerea epigenetică a sintetazei argininosuccinatului conferă rezistență la moartea celulară indusă de platină, dar sensibilitatea colaterale la auxotrofia argininei în cancerul ovarian. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2009; 125 : 1454-1463. PubMed ] Google Scholar ]
172. Thupari JN, Landree LE, Ronnett GV, Kuhajda FP. C75 mărește utilizarea energiei periferice și oxidarea acidului gras în obezitatea indusă de dietă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2002; 99 : 9498-9502.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
173. Puig T, Turrado C, Benhamu B, Aguilar H, Relat J, Ortega-Gutierrez S, și colab. Inhibitori noi ai sintezei de acid gras cu activitate anticanceroasă. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 7608-7615. PubMed ] Google Scholar ]
174. Tong L. Acetil-coenzima A carboxilaza: enzimă metabolică crucială și țintă atractivă pentru descoperirea de droguri. Științe ale vieții celulare și moleculare: CMLS. 2005; 62 : 1784-1803. PubMed ] Google Scholar ]
175. Pisanti S, Picardi P, Ciaglia E, D’Alessandro A, Bifulco M. Perspective noi de statine ca agenți terapeutici în cancer. Cercetare farmacologică. 2014; 88 : 84-98. PubMed ] Google Scholar ]
176. Thibault A, Samid D, Tompkins AC, Figg WD, Cooper MR, Hohl RJ și colab. Studiul de fază I privind lovastatina, un inhibitor al căii mevalonate, la pacienții cu cancer. Clin Cancer Res. 1996; 2 : 483-491. PubMed ] Google Scholar ]
177. Bjarnadottir O, Romero Q, Bendahl PO, Jirstrom K, Ryden L, Loman N, și colab. Direcționarea reductazei HMG-CoA cu statine într-un studiu de tip „window-of-opportunity” pentru cancerul de sân. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2013; 138 : 499-508. PubMed ] Google Scholar ]
178. Han JY, Lee SH, Yoo NJ, Hyung LS, Moon YJ, Yun T, și colab. Un studiu randomizat de fază II a gefitinibului plus simvastatină versus gefitinib în monoterapie la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici avansate. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 1553-1560. PubMed ] Google Scholar ]
179. Chiarini F, Evangelisti C, McCubrey JA, Martelli AM. Strategii curente de tratament pentru inhibarea mTOR în cancer. Trends Phar