Arhive etichetă | glucoza

blocarea căilor metabolice cancer!

Dacă ați citit cartea supraviețuitoarei de cancer a lui Jane McClelland Cum să înfometați cancerul, această postare va avea sens și vă recomand cu mare drag cartea !

Dacă nu ați citit cartea, Jane a făcut o hartă a substanțelor naturale și a eliberat medicamentele de etichetă care înfometează celulele canceroase de combustibil blocând zahărul (glucoza), acizii grași (grăsimea) și un aminoacid (glutamină).

După ce i-am citit cartea, m-am întrebat dacă există substanțe vegetale care funcționau la fel?

Am petrecut săptămâni cercetând și documentând compușii și căile plantelor și când am terminat, am adăugat suplimente aminoacizi în cutia albastră care au fost asociate și cu creșterea celulelor canceroase și remediate prin dietă.

Latura glutaminică a triunghiului; cei care îmi cunosc povestea vor ști că cel mai bun mod în care am găsit să blochez glutamina este dieta. Niciun medicament nu mi-a putut controla simptomele de consumul excesiv de glutamat pe care l-au provocat aditivii și procesarea alimentelor.

Anumiți aditivi alimentari au un nivel ridicat de glutamat liber (genul cauzat de încălzirea sau degradarea unei proteine) care provoacă apariția rapidă a nervilor ȘI, de asemenea, combustibilul celulelor canceroase. Acești aditivi pot fi găsiți chiar și în produsele organice sub anumite denumiri precum „arome naturale”, guma de guar, gumă de xantan și multe altele. Accesați lista mea de nume ascunse pentru MSG , pentru a evita aditivii cu glutamat ridicat.

Grâul și lactatele sunt două alimente cu conținut ridicat de glutamat, forma naturală neprocesată, în mod normal, nu sunt dăunătoare. Oamenii tind să aibă o cantitate mare de lactate și grâu în dietele lor, astfel încât eliminarea celor doi poate pune într-adevăr o proteză în cantitatea de glutamat consumat!

Pe partea de glucoză a triunghiului; Am observat ceva interesant; există compuși în morcovi care blochează zahărul.(la fel si in mere…florentin)!

Asta ar putea explica scăderea glicemiei lui Casey. A fost 110 POST înainte de schimbarea dietei înainte de diagnosticul său. După ce a fost pe Square One o perioadă și a mâncat peste 5 lbs. morcovi, un fel de țelină și un smoothie pe zi, glicemia lui in care NU Postea era de 70 ! Observați că apigenina (țelina) este și pe partea de blocare a zahărului și multe alte substanțe pe care le consumă.

Într-un efort de colaborare cu Chris Wark ( Chrisbeatcancer.com ) am terminat acest grafic, lustruit și gata să fie afișat maselor!

Faceți clic aici pentru a tipări !

STOP Graficul cancerului

Mai jos în graficul STOP Cancer sunt prezentate alte căi și mecanisme care ajută la stoparea cancerului.

Acest grafic vizează căi și mecanisme frecvent reglementate în cancer, cum ar fi:

Angiogeniza -Aprovizionare sanguina tumoare.

IGF-1 – Un hormon natural care poate alimenta cancerul.

Alimente care provoacă apoptoza – Alimente care pot ucide celulele stem cancerului.

Are sens să acoperi toate bazele pe care le poți face ca corpul tău să fie ostil cancerului!

Pentru a tipări, faceți clic aici !

Harta cancerului colorectal

https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05210

Căi comune degradate în cancerul colorectal!

APC (Adenomatous Polyposis Coli) este un   mutație genică asociată cu starea ereditară numită FAP (Familial Adenomatous Polyposis) care determină creșterea polipilor care pot deveni canceroși.

Un studiu a constatat că curcumina combinată cu resveratrol a avut un efect sinergic în prevenirea creșterii celulelor canceroase la pacienții cu FAP!

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6205744/

  • Curcumina și Resveratrolul împreună

Wnt-Beta Catenina este adesea supraexprimată în cancerul colorectal. Acesta controlează proliferarea celulară, migrația celulară și soarta celulelor și excesul de expresie poate provoca mutații genetice. Supraexprimarea căilor de semnal Wnt este asociată cu pierderea funcției regulatorului tumoral APC. Calea Wnt încrucișează, de asemenea, căile Notch și Sonic Hedgehog. S-a descoperit că substanțele de mai jos inhibă activarea căii Wnt.

  • Artemisinin-potent
  • Curcumina
  • Ulei de semințe negre/negrilica
  • morcovi
  • Apigenina (telina)
  • I3C-POTENT (varză de broccoli)
  • Usturoiul proaspat

P13k Reglează supraviețuirea celulelor, proliferarea și creșterea expresiei este asociată cu progresia tumorii. Când este exprimat în exces, reduce apoptoza (moartea celulelor) și permite proliferarea. S-a dovedit că substanțele de mai jos inhibă exprimarea P13k.

  • Ulei de semințe negre
  • Resveratrol (struguri)
  • EGCG (Ceai verde)
  • quercetin
  • Fisetin (capsuni 37 pe zi doza)
  • luteolina
  • Agigenină (țelină)
  • I3C și Sulforafan (varză de broccoli)
  • Acid elagic (boabe)
  • Curcumina
  • morcovi

Iată un studiu minunat cu un grafic frumos- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5736021/

PTEN este o genă supresoare a tumorilor, deci doriți să o activați, astfel încât să poată suprima tumorile. De asemenea, este implicat în integritatea genomică sau controlul calității celulelor. Pierderea expresiei PTEN scade o altă genă supresoare tumorală numită P53. Mai jos este un anunț fantastic de pozitiv despre varza de broccoli și PTEN!

COX-2 este asociat cu inflamația care induce cancer. Promovează angiogeneza (aportul de sânge la tumoră) și invazia țesuturilor de tumori și rezistența la apoptoză (moartea celulelor). Substanțele de mai jos inhibă COX-2.

  • Ulei de semințe negre-POTENT
  • Apigenina (telina)
  • Beta-caroten (Morcovi)
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Sulforafan și I3C (germeni de broccoli)
  • Vitamina C
  • Resveratrol (struguri)
  • Usturoi
  • morcovi
  • Și altele..

PPAR (Peroxisome Proliferator-activ receptors) Aceasta suprimă tumorile, deci doriți să o activați! Când PPAR este activat, COX2 scade permițând apoptoza (moartea celulelor). S-a descoperit că substanțele de mai jos activează PPAR

  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri)
  • Beta-caroten (Morcovi)
  • Apigenina (telina)
  • Licopen (roșie gătită)
  • I3C- Brocoli germeni 
  • morcovi

P53 – Aceasta este o genă supresoare a tumorilor, așa că doriți să o activați! Când este activata, oprește divizarea celulelor mutate sau deteriorate, provocând apoptoza (moartea celulelor) împiedicând formarea tumorilor. Substanțele de mai jos s-au dovedit a activa P53.

  • Berberine-POTENT (supliment)
  • Apigenin-POTENT (țelină)
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri)
  • Betacaroten (Morcovi)
  • I3C și sulforafan (varză de broccoli)
  • Ghimbir
  • Usturoi
  • Ulei de semințe negre
  • morcovi

mTOR – este adesea supraexprimat în cancerul colorectal. Supraexpresia mtor determină creșterea și angiogeneza celulelor canceroase. Substanțele de mai jos inhibă mTOR.

  • Eliminați produsele animale
  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde
  • Resveratrol (struguri)
  • Luteolina (Radicchio, Morcovi)
  • Apigenina (telina)
  • quercetin
  • Indol-3 (Broccoli Sprout)
  • Berberine (Supliment)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

TGF-Beta – este o genă supresoare a tumorii. Când este activat, aceasta reduce scăderea proliferării celulelor canceroase și crește moartea celulelor canceroase (apoptoză). Substanțele de mai jos activează TGF-Beta.

  • Apigenin-POTENT (telina)
  • Luetolin (morcovi sau radicchio)
  • quercetin
  • Vitamina C
  • I3C (Broccoli Sprout)
  • Berberina (Supliment)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

EGFR este de obicei supraexprimat în cancerul colorectal. Reglează diviziunea celulară și moartea.

  • EGCG (Ceai verde)
  • Curcumina

Per tabel- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5327764/

MAPK – supraexprimat în multe tipuri de cancer. Reglează expresia genelor, creșterea celulară și supraviețuirea. Semnalizarea crescută MAPK duce la proliferarea celulară necontrolată și rezistența la apoptoză (moartea celulelor). Substanțele de mai jos inhibă expresia MAPK.

  • EGCG (Ceai verde)
  • berberina
  • I3C (Broccoli Sprout)

VEGF (factorul de creștere endotelială vasculară) este adesea supraexprimat în cancer. VEGF stimulează creșterea, supraviețuirea și proliferarea celulelor vasculare (vasele de sânge spre tumoră).

  • Rădăcină de brusture-POTENT (Ceai esențial)
  • artemisinina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Apigenina (telina)
  • I3C și Sulforafan (varză de broccoli)

EGFR (receptorul factorului de creștere a epidermei) este o proteină la suprafața celulelor. În mod normal, ajută celulele să crească și să se împartă. Substanțele de mai jos inhibă EGFR.

  • Curcumina
  • EGCG (Ceai verde)
  • Resveratrol (struguri negrii si inchis colorati afine mure )
  • Luteolina (Radicchio)
  • Apigenina (telina)
  • I3C – (varză , broccoli)
  • Berberine (Supliment)
  • Burdock (Essiac)
  • Ulei de semințe negre
  • Usturoi

vizarea metabolismului cancerului: intervenții dietetice și farmacologic

Abstract

Majoritatea tumorilor afișează reprogramarea oncogene a mai multor căi metabolice, care sunt esențiale pentru a-și susține creșterea și proliferarea. În ultimii ani, abordările dietetice și farmacologice care vizează metabolismul tumoral dereglat au început să fie luate în considerare pentru aplicațiile clinice. 

Intervențiile dietetice exploatează capacitatea condițiilor restricționate de nutrienți de a exercita efecte biologice largi, protejând celulele, organele și sistemele normale, sensibilizând o mare varietate de celule canceroase la terapiile citotoxice.

Pe de altă parte, medicamentele care vizează enzimele sau metaboliții căilor metabolice esențiale pot fi foarte specifice și eficiente, dar trebuie să fie potrivite cu o tumoare receptivă care se poate adapta rapid.

 În această revizuire, ilustrăm modul în care terapiile dietetice și farmacologice diferă în ceea ce privește efectul lor asupra creșterii, proliferării și metabolizării tumorilor și discută dovezile preclinice și clinice disponibile în favoarea sau împotriva fiecăruia dintre ele. De asemenea, indicăm, după caz, cum să optimizăm cercetările viitoare privind terapiile metabolice pe baza caracteristicilor legate de tumori și de pacient.

Introducere

Mai multe mecanisme biologice care stau la baza inițierii, progresiei și metastazelor tumorale au fost elucidate în ultimele decenii. Descoperirea oncogenelor și a genelor supresoare tumorale (GTS) a evidențiat bazele biochimice ale unor semne distinctive ale cancerului, inclusiv proliferarea nerestricționată, independența față de stimularea factorului de creștere și rezistența la apoptoză ( 1 ).Aceasta a pregătit calea pentru direcționarea căilor biochimice esențiale și îmbunătățirea prognosticului mai multor malignități, inclusiv a tumorilor mamare, pulmonare, renale și gastrice, precum și a leucemiilor ( 2 ).

Pe de altă parte, impactul acestor descoperiri a umbrit importanța aspectelor metabolice ale creșterii tumorale pentru o lungă perioadă de timp. Metabolismul este setul de transformări biochimice care apar în interiorul celulelor, inclusiv procesele catabolice care conduc la producerea de unități energetice (sub formă de ATP sau reduceri echivalente) și procese anabolice care conduc la sinteza unor biomolecule complexe, cum ar fi proteine, lipide și ADN. Din punct de vedere istoric, singura cale metabolică care trebuie studiată intens și vizată cu succes în terapia cancerului este sinteza nucleotidelor și deoxinucleotidelor3 , 4 ). Alte căi metabolice esențiale au devenit în centrul atenției cercetărilor intense abia recent, pe baza noilor descoperiri și a etalonului platou la care au ajuns tratamentele standard împotriva cancerului.

În mod similar cu celulele sănătoase proliferative, celulele canceroase au nevoie de o constantă aprovizionare cu ATP și precursori anabolici pentru a susține procesele biochimice esențiale, incluzând sinteza și repararea ADN-ului, sinteza proteinelor și lipidelor, modificarea post-translațională a proteinelor, formarea și reasamblarea membranelor și organelor, transportul carguselor intracelulare și endocitoză. In timp ce oxidarea mitocondriala a piruvatului derivat din glucoza este sursa preferata de ATP pentru proliferarea celulelor sanatoase, cateva celule canceroase distrug cea mai mare parte a piruvatului derivat de la glicoliza de la oxidarea mitocondriala la sinteza lactatului ( Figura 1 ). Acest fenomen, cunoscut sub numele de „glicoliza aerobă”, este exploatat clinic pentru a detecta absorbția sporită a tumorilor în comparație cu țesuturile normale ale analogului de glucoză 18F-fluoro-2-deoxi-D-glucoză radiomarcat (sau 18 FDG). 18 Tomografia cu emisie de pozitroni pe bază de FDG (PET) este de fapt utilizată pentru scopuri de diagnoză și stadializare și, de asemenea, pentru monitorizarea răspunsului tumoral la terapii6 ).Studiile recente au arătat că nu numai glicoliza, ci și multe alte căi metabolice pot fi dereglementate în celulele tumorale. Mai mult, legăturile intime dintre oncogene / GTS și reprogramarea metabolică sugerează că metabolismul dereglat contribuie în mod crucial la proliferarea nerestricționată a cancerelor5 , 7 ). Având în vedere diferențele mari metabolice dintre celulele sănătoase și neoplazice, există o speranță de a viza selectiv metabolismul tumoral, limitând în același timp toxicitatea țesuturilor normale.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms827176f1.jpg

Principalele căi metabolice dereglementate în cazurile de cancer și medicamentele care țintesc corespunzător

Celulele canceroase reglează atât căile catabolice cât și cele anabolice pentru a optimiza producerea de energie și de macromolecule. Glucoza și glutamina sunt biomolecule centrale care furnizează celulelor canceroase cu cea mai mare parte a energiei și metaboliților necesari pentru creștere și proliferare. Glucoza este preluată de celulele tumorale prin intermediul transportorului GLUT1 și intră în glicoliză. Intermediarul glicolitice G6P poate fi deviat în calea fosfatului de pentoză pentru a forma riboza-5P (sinteza nucleotidelor) și reducerea echivalenților sub formă de NADPH (procese anabolice). Un alt intermediar glicolitic, 3-PG, poate fi deviat la sinteza serinei și glicinei, care poate fi încorporată în proteine ​​sau nucleotide sau poate fi utilizată ca precursor al altor biomolecule. În cele din urmă, piruvatul derivat din glucoză poate fi transformat în lactat prin LDHA, oxidat în ciclul TCA mitocondrial sau, în final, transformat în citrat pentru a combustibil sinteza FattyAcids și colesterol. Sinteza FA (acizi grasi) necesită enzime ACC și FASN, în timp ce HMG-CoA reductaza este enzima cheie pentru sinteza colesterolului. Glutamina intră în celulele tumorale prin intermediul transportorului SLC1A5 și este utilizată pentru sinteza proteinelor sau nucleotidelor sau poate fi transformată în glutamat și apoi în α-KG.În cele din urmă, α-KG poate fi fie oxidat în ciclul TCA mitocondrial, fie supus metabolismului reductiv pentru a forma citrat, contribuind astfel la sinteza FA și colesterol. Glutamina citoplasmatică poate fi, de asemenea, transaminată pentru a forma aminoacizi din cetoacidele corespunzătoare. Arginina și metionina sunt preluate din mediul extern prin intermediul unor transportatori specifici și apoi folosiți pentru sinteza proteinelor sau în alte scopuri.

ACC: acetil-CoA carboxilază; ACLY: Citrat citrat ATP; ADI-PEG: arginină deiminază PEGilată; AMPK: proteină kinază activată de AMP; AOA: aminooxiacetat; AT: transportor de arginină; DCA: dicloracetat;FASN: sintetazei de acid gras; F6P: fosfat de fructoză 6; GDH: glutamat dehidrogenază; GLS: glutaminaza;GLUT1: transportorul de glucoză 1; G6P: fosfat de glucoză-6; HIF1-a: factorul 1 inductibil cu hipoxia; HK: hexokinază; LDHA: lactat dehidrogenază A; LKB1 (kinaza hepatică B1); MT: transportator de metionină;mTOR: ținta de mamifere a rapamicinei; NAD: nicotinamidadinin dinucleotid; NADP: nicotinamidadenin dinucleotid fosfat; OAA: oxaloacetat; PDH: piruvat dehidrogenază; PDK: piruvat dehidrogenază kinază; PFK: fosfofructokinază; PHGDH: fosfoglicerat dehidrogenază; PI3K: fosfatidilinozitol 3-kinază; PSAT: fosfoserin aminotransferaza; PSPH: fosfoserină fosfatază; Riboza 5-P: riboză 5-fosfat; TA: transaminază; TCA: acid tricarboxilic; α-KG: α-ketoglutarat; 3-PG: 3-fosfoglicerat.

Deoarece metabolismul celulelor canceroase este complex și potențial eterogen în cadrul masei mari de tumori, progresele tehnice recente, inclusiv spectroscopia cu rezonanță magnetică moleculară (MRS) și imagistica prin rezonanță magnetică hiperpolarizată (RMN), ar putea oferi o imagine detaliată a utilizării / producției mai multor metaboliți vivo în diferite localizări ale bolii, reprezentând astfel o eterogenitate metabolică. Aceste tehnici ar putea fi, de asemenea, utile pentru a urmări evoluția dinamică a metabolismului tumoral în timpul progresiei bolii sau ca răspuns la terapii ( 8 , 9 ).

În prima parte a acestei analize analizăm principalele cascade metabolice care sunt deregulate în tumori. O înțelegere clară a acestor căi și a rolului lor în proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale este esențială pentru identificarea țintelor pentru terapiile eficiente. În cea de-a doua și a treia parte a manuscrisului, revizuim strategiile dietetice și farmacologice care țin promisiunea de a viza cu succes metabolismul tumorilor pe baza dovezilor preclinice disponibile.

Căi metabolice care susțin supraviețuirea și proliferarea celulelor canceroase

Glucoză

Glicoliza aerobă crescuta oferă mai multe beneficii celulelor canceroase ( 5 ). În primul rând, la concentrații fiziologice în sânge, glucoza asigură o producție ATP suficient de rapidă pentru a îndeplini cerințele energetice, alimentând în același timp procesele anabolice prin producerea de biomasă; în al doilea rând, lactatul derivat din piruvat, atunci când este excretat, creează un mediu de acid extracelular care recrutează macrofage și alte celule imune, favorizând astfel metastazarea; al treilea, piruvatul poate fi utilizat pentru a produce oxaloacetat (OAA) și aminoacizii (AA) alanină și aspartat, care participă la sinteza proteinelor sau a altor biomolecule ( 5 , 10 ). În concluzie, glicoliza aerobă poate îndeplini majoritatea necesităților energetice și metabolice ale celulelor canceroase cu proliferare, incluzând biosinteza AA atunci când este furnizată o sursă adecvată de grupuri de azot (de obicei derivate din glutamină). În cazul tumorilor, glicoliza aerobă este adesea stimulată de oncogene, incluzând PI3K și RAS, care induc expresia genei transportorului de glucoză GLUT1 și a enzimelor glicolitice hexokinază (HK) și fosfofructokinază (PFK) și inhibă în același timp oxidarea mitocondrială a piruvatului ( Figura 1 ).

Studii recente in vivo asupra tumorilor au arătat că o parte a piruvatului derivat din glucoză poate fi deviată în ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) pentru a produce energie suplimentară sau intermediari pentru sinteza acizilor grași (FA) sau a altor AminoAcizi neesențiali, cum ar fi glutamatul și glutamina ( 11 , 12 ). În timp ce reduc dominanța glicolizei aerobe ca sursă primară de energie și a precursorilor anabolici pentru celulele tumorale proliferate rapid, aceste studii confirmă glucoza ca substrat metabolic major pentru malignitățile in vivo .

Datele preclinice sugerează că direcționarea metabolismului glucozei nereglementate este o abordare potențial eficientă împotriva cancerului. Într-adevăr, reducerea glucozei extracelulare sau inhibarea glicolizei prin 2-deoxi-D-glucoză (2-DG) induce stoparea proliferării în mai multe linii celulare canceroase și, de asemenea, sinergizează cu tratamente citotoxice pentru a activa apoptoza13,14 ); aceste efecte sunt deosebit de puternice în celulele cu fosforilarea oxidativă mitocondrială compromisă 15 ). Inhibarea producției de lactat de către enzima lactat dehidrogenază A (LDHA) este un alt mod de a opri progresia glicolizei prin prevenirea regenerării NAD + de la NADH, care este toxică pentru celulele cancerigene foarte mari16 ). Mai mult, regimurile dietetice care reduc glicemia sporesc, de asemenea, activitatea antitumorală a chimioterapiei și prelungesc supraviețuirea șoarecilor xenograftați cu celule tumorale umane ( 13 ). În cele din urmă, starea hiperglicemică / diabetică este asociată cu prognostic mai rău în glioblastomul multiform (GBM), cancerul colorectal și pacienții cu leucemie acută ( 17-20 ).

Două abordări diferite pot fi exploatate pentru a viza glicoliza aerobă în tratamentul cancerului: reducerea glicemiei în sânge (abordare sistemică) sau inhibarea enzimelor specifice în cascada glicolitică (abordare celulară autonomă). Strategia anterioară necesită o selecție atentă a subgrupurilor de pacienți care, pe baza stării lor glicemice (hiperglicemică față de euglicemie), aviditatea tumorii pentru glucoza detectată prin 18FDG-PET sau profilul tumoral molecular (de exemplu, activarea RAS sau PI3K) pentru a beneficia de aceasta. În abordarea celulară autonomă, trebuie identificate obiectivele moleculare cele mai potrivite și inhibitorii potențiali și selectivi care trebuie sintetizați.

Aminoacizi (AA)

Proliferarea tumorilor nerestricționate necesită reaprovizionarea continuă a AA pentru a fi utilizate ca blocuri pentru proteinele structurale și enzimatice, ca precursori ai componentelor biochimice esențiale, incluzând FattyAcids, alti AA, nucleotide și glutationul antioxidant sau, în cele din urmă, ca donatori de unități monocarbonate. Similar cu țesuturile normale, celulele canceroase sunt, de obicei, capabile să sintetizeze unii AA (numiti „neesențiali”), în timp ce se bazează pe aprovizionarea cu sânge a celor „esențialei” rămase. Cu toate acestea, unele tumori pot pierde capacitatea de a sintetiza un AA neesențiali specifici, devenind astfel dependente de sursa externă. Acest fenomen este cunoscut ca „auxotrofie”.

O strategie potentiala de a viza metabolismul AA in tumorile este de a diminua AA sangele circulant prin interventii alimentare sau farmacologice. Totuși, deoarece scăderea AA esențiali s-ar putea dovedi toxică pentru țesuturile normale, această strategie este exploatabilă în mod rezonabil numai pentru tumorile auxotrofice. O strategie alternativă constă în direcționarea enzimelor intracelulare implicate în metabolismul anumitor AA, fără a afecta concentrația lor de sânge.

Glutamina este un AA neesențial care poate fi obținut din surse dietetice, degradarea proteinelor în celulele musculare sau sinteza de novo .

Mai multe tipuri de linii de celule canceroase, inclusiv unele derivate din tumorile mamare și pulmonare, se bazează pe aprovizionarea cu glutamină pentru a supraviețui și a prolifera21 , 22 ). Celulele canceroase pot internaliza direct glutamina din mediul extracelular (de exemplu, sângele) prin intermediul transportorului de glutamină SCL1A5 situat pe membrana plasmatică ( 21 ). Alternativ, glutamina, precum și alte AA, pot fi derivate din degradarea lizozomală a proteinelor extracelulare care sunt internalizate prin macropinocitoză ( 23 ). Acest mecanism din urmă a fost descris în cancerele pancreatice și vezicale mutate RAS , care depind de glutamina extracelulară, dar devin independente de glutamină dacă sunt furnizate cu cantități suficiente de albumină extracelulară, precum și alte proteine ​​degradate în lizozomi ( 23 ).

În tumori, glutamina participă la sinteza proteinelor sau nucleotidelor ( 24 ), stimularea absorbției glucozei ( 25 ) și activarea țintei de mamifere a rapamicinei (mTOR) ( 26 , 27 ). Cu toate acestea, majoritatea glutaminei intracelulare este transformată de către enzima glutaminază (GLS) la glutamat, care este utilizat ca precursor al glutationului sau pentru producerea alfa-ketoglutaratului (α-KG) prin reacții catalizate fie de enzima glutamat dehidrogenază (GDH) sau prin transaminaze (TA) ( 24 , 27-30 ) ( Figura 1 ). În final, α-KG derivat de glutamină poate fie supus metabolismului oxidativ în ciclul TCA mitocondrial ( 28 ), fie metabolismului reductiv pentru a forma isocitrat și citrat în ciclul „TCA invers”, contribuind astfel la sinteza FA și colesterol ( 24 , 29 , 30 ) ( Figura 1 ). Proteina oncogenă MYC stimulează direct metabolismul catabolic al glutaminei prin inducerea exprimării atât a SLC1A5, cât și a genelor GLS ( 31 ) ale transportorului de glutamină; de retinere, inhibarea GLS si privarea de glutamina opresc proliferarea celulelor tumorale supraexprimate MYC ( 30 , 31 ). O lucrare recentă a arătat, de asemenea, creșterea metabolizării oxidative a glutaminei în cancerul colorectal mutat în PI3K , dar nu PI3K- WT ( 32 ). Pe de altă parte, studii diferite sugerează că absorbția de glutamină poate fi neesențială pentru GBM in vivo și tumorile pulmonare, în care utilizarea glucozei este probabil suficientă pentru a satisface atât nevoile energetice cât și cele anaplerotice ( 11 , 12 , 33 ). Deoarece utilizarea intracelulară a glutaminei poate diferi în mod semnificativ între celulele canceroase in vitro și tumorile care sunt încorporate în micromediul lor original, dependența de tumoare trebuie evaluată prin măsurarea absorbției și utilizării glutaminei întumorile in vivo , de exemplu prin spectroscopia RMN care urmărește soarta intravenoasă se administrează glutamina radiomarcată ( 12 ).

Deoarece este dificil să se modifice reproductibil concentrația de sânge a glutaminei prin intervenții dietetice, strategiile farmacologice care vizează transportorii de glutamină sau enzimele metabolizatoare de glutamină par a fi abordările cele mai promițătoare pentru a-țintă tumorile dependente de glutamină.

Metionina este un AA esențial care participă la sinteza proteinelor, metilarea ADN-ului și proteinei, sinteza glutationului și poliaminei ( 34 ). Celulele normale nu pot sintetiza metionina din alte AA, dar pot produce din homocisteină (Hcy). Dimpotrivă, mai multe linii de celule tumorale, inclusiv cele de colon, de sân și de prostată, nu pot prolifera și supraviețui în absența metioninei ( 35 ). Metionina contribuie la activarea căilor oncogene în GBM, iar deprivarea metioninei are un impact negativ asupra proliferării celulelor tumorale ( 36 ). Coerent cu datele in vitro , scăderea aportului dietetic al metioninei inhibă creșterea tumorilor la modelele in vivo ale șoarecilor și șobolanilor și, de asemenea, diminuează dimensiunea tumorii sinergie cu tratamentele citotoxice37 ). Restricția dietetică a metioninei este, prin urmare, o abordare promitatoare împotriva cancerului care merită investigații suplimentare în studiile viitoare.

Arginina este un AA neesențial utilizat pentru sinteza proteică sau ca precursor al oxidului nitric (NO), al poliaminei, al creatinei, precum și al glutaminei și prolinei atunci când aceste AA sunt rare ( 38 ). Mai mult decât atât, arginina este implicată în activarea mTOR ( 26 ) și hormonul de creștere (GH), insulina și secreția Factorului 1 de creștere a insulinei (IGF-1), mai ales după exerciții fizice intense ( 39 ). Sursele de arginină circulantă includ dieta, degradarea proteinei și sinteza de novo , care este inițiată de enzima argininosuccinat sintetază 1 (ASS1) ( 40 ). Administrarea sa dietetică devine esențială numai în condițiile creșterii crescute a țesutului (de exemplu, în timpul copilăriei) sau sub stres specific (cum ar fi inflamația) ( 41 ).

Mai multe tumori, inclusiv unele melanoame, carcinoame hepatocelulare (HCC) și mezotelioame, reprimă epigenetic expresia ASS1 prin metilarea promotorului său ( 42 ). Aceste tipuri de cancer depind de absorbția argininei din mediul extracelular (sângele și / sau celulele normale sau tumorale din apropiere) pentru a supraviețui și a prolifera ( 43 ). În ciuda cauzării dependenței de tumori de arginină extracelulară, inactivarea ASS1 conferă avantaje metabolice specifice, incluzând independența glutaminei sau amplificarea mediată de aspartat a producției nucleotidelor de pirimidină ( 44 , 45 ). Reducerea disponibilității argininei în tumorile care reprima ASS1 deține promisiunea ca o strategie anticanceroasă și selectivă.

Serina și glicina sunt AA neesențiali, care pot fi sintetizati din 3-fosfogliceratul intermediar glicolitic (3-PG) printr-o cascadă biochimică inițiată de enzima fosfoglicerat dehidrogenază (PHGDH) ( Figura 1 ). Ei participă la echilibrul redox și la sinteza de novo a purinelor și a glutationului, contribuind astfel la sinteza proteinei, a ADN-ului și a lipidelor ( 46 ). Serina intracelulară stimulează de asemenea proliferarea celulară prin activarea mTOR ( 47 ). Datorită acestor multiple funcții, celulele canceroase profilate necesită reaprovizionarea continuă atât a serinei, cât și a glicinei.

Unele tumori absorb serina din mediul extern ( 48 ) și ar putea fi sensibile la restricționarea dietetică a alimentelor care conțin serină. În ciuda lipsei de date la subiecții umani, experimentele pe șoareci demonstrează că limitarea aportului alimentar de serină este sigură, capabilă de scăderea nivelurilor de serină și glicină în sânge cu aproximativ 50% și întârzierea dezvoltării tumorilor49 ). Mai mult decât atât, restricția de serină se sinergizează cu metformina pentru a inhiba creșterea cancerelor deja stabilite ( 50 ).Alte malignități, în special cancerele de sân triple-negative (TNBC) și melanoamele, supraexprimă enzimele de sinteză a serinei, în special PHGDH, prin amplificarea genei PHGDH , devenind astfel complet independente de aprovizionarea cu serină externă ( 51 , 52 ). Suprimarea PHGDH inhibă proliferarea tumorilor supraexprimatoare cu PHGDH și promite să vizeze malignități foarte agresive48 ).Prețul plătit de celulele care supraexprimă PGHDH pentru independența lor de serină este epuizarea intermediarilor glicolitici. Ca o consecință, privarea glucozei sau inhibarea indusă de metformină a fosforilării oxidative mitocondriale s-ar putea dovedi deosebit de toxică pentru celulele canceroase bazate pe sinteza dependentă de glucoză a serineiFigura 1 ) ( 50 ).

lipidele

Lipidele sunt componente esențiale ale membranelor celulare, contribuind la fluiditatea lor și la activarea enzimelor de transducție de semnal ancorate cu membrană. Celulele canceroase depind de reumplerea continuă a FA pentru a forma noi membrane și organele. Cu toate acestea, în timp ce cele mai multe celule normale internalizează FA-urile derivate din țesuturile alimentare sau grase care circulă în sânge, fie ca lipide sau ca parte a lipoproteinelor, majoritatea celulelor canceroase de novo sintetizează FA-urile lor independent de disponibilitatea nutrienților și de stimularea hormonilor. FA sinteza începe cu conversia citratului în acetil-CoA și apoi acetoacetil-CoA, care în final este alungită pentru a forma palmitatul și alte FA. Enzime esențiale în acest proces sunt acetil-CoA carboxilaza (ACC), care catalizează reacția de trecere limită a cascadei și enzima multisubunit FA sintază (FASN) ( Figura 1 ). Principalele surse de citrat care trebuie utilizate pentru sinteza FA sunt glucoza ( 5 ) și α-KG derivate de glutamină, în special sub hipoxie sau disrupții ale mașinilor oxidative mitocondriale ( 24 , 29 , 30 ).

În mod esențial, FASN este supraexprimat de majoritatea tumorilor, inclusiv cancerul mamar, ovarian, plămân, colon, endometrial, gastric și de cap și gât ( 53 , 54 ). De remarcat, căile oncogene MAPK / PI3K și FASN se pot activa reciproc printr-o buclă de feedback pozitiv care cuplează proliferarea celulară cu procesele metabolice ( 55 ). Mai mult, nivelurile de proteine ​​FASN sunt asociate cu prognostic mai rău la cancerele umane ( 56 , 57 ). În cele din urmă, inhibarea farmacologică a FASN cu cerulenin, C75, medicamentul anti-obezitate orlistat și polifenoli ai ceaiului verde, cum ar fi epigallocatechin-3-galat (EGCG), are ca rezultat efecte anticancer in vitro și in vivo semnificative concentrațiile extracelulare FA58 , 59 ).

Direcționarea sintezei FA fie indirect (de exemplu, prin inhibarea metabolismului glicolizei / glutaminei) sau direct (prin inhibarea ACC / FASN) are promisiunea de a afecta selectiv metabolismul FA în celulele tumorale. Cu toate acestea, datele recente sugerează că unele tumori pot absorbi lipidele extracelulare, în special lizofosfolipidele, prezente fie în sânge, fie produse de celulele din apropiere în micromediul tumoral ( 60 , 61 ). Din perspectivă terapeutică, aceasta implică faptul că inhibarea sintezei FA de novo trebuie combinată cu inhibarea absorbției lipidelor extracelulare pentru a diminua complet lipidele intracelulare tumorale.

Colesterol

Colesterolul este o altă componentă esențială a membranelor biologice și precursor al izoprenoidelor și hormonilor steroizi. Acesta este sintetizat din acetil-CoA printr-o serie de reacții biochimice, ale căror prime etape implică condensarea a 3 molecule acetil-CoA pentru a forma hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA). Reacția pas-limită de limitare a vitezei constă în formarea mevalonatului din HMG-CoA, care este catalizat de enzima HMG-CoA reductază (HMGCR). Interesant este faptul că HMGCR este supraexprimat în mai multe tumori, ceea ce duce la creșterea producției de colesterol și izoprenoide din acetil-CoA derivat din glucoză sau glutamină62 ). Mai mult, inhibarea HMGCR de către statine (de exemplu simvastatina sau atorvastatina) oprește proliferarea sau induce apoptoza în mai multe linii celulare tumorale sinergic cu agenții chimioterapeutici ( 62-64 ). Direcționarea metabolismului colesterolului este, prin urmare, un subiect de cercetare promițător în domeniul metabolismului tumoral.

Organe cetone

În cazul hipoglicemiei sau a reducerii absorbției de glucoză, hepatocitele convertesc excesul de acetil-CoA derivat de la oxidarea FA la corpurile cetone, în special acetoacetat și β-hidroxibutirat, care sunt eliberate în sânge și utilizate de celulele periferice pentru a produce acetil-CoA cerințe biosintetice. Corpurile cetone derivate din FA sunt, prin urmare, esențiale pentru țesuturile normale în condiții de deficit de glucoză.

Diferite de celulele sănătoase, cele mai multe celule canceroase nu pot utiliza corpurile cetone ca sursă primară de energie, în principal pentru că ele nu exprimă de regulă enzime care transformă cetonele în acetil-CoA și, de asemenea, că sunt dependente de glucoză pentru nevoile lor energetice și biosintetice , 65. Mai mult, forțând celulele tumorale să oxideze acetil-CoA în mitocondriile, corpurile cetone pot întârzia progresia glicolizei și se pot dovedi toxice tumorilor puternic glicolitice ( 66 ). Coerente cu datele in vitro , studiile in vivo utilizând modele de șoareci au demonstrat o creștere redusă a tumorii și o supraviețuire crescută a animalelor după creșterea concentrației de cetone circulante prin intervenții dietetice specifice ( 67 , 68 ).

Pe baza dovezilor preclinice, creșterea numărului de organisme cetone din sânge ar putea să se sinergizeze cu reducerea glicemiei sau inhibarea farmacologică a glicolizei.

Insulină

Insulina este un hormon pancreatic esențial care reglează metabolismul carbohidraților și lipidelor prin stimularea absorbției glucozei în celulele periferice și prin sinteza FA în ficat. Se leagă de receptorul de insulină (IR), care la rândul său activează cascadele de transducție semnal de semnal (IRS) / RAS / RAF / MEK / MAPK și RAS / PI3K / AKT / mTOR ( 69 ) ( Figura 2 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms827176f2.jpg

Legături între semnalul de insulină / factorul de creștere similar cu insulina-1 și căile metabolice în celulele tumorale

Receptorul de receptor de insulină (IR) și receptorul IGF-1 (IGF-1R) pot fie homo- sau heterodimerizați pentru a-și activa domeniile TK; acest lucru stimulează căile de transducție a semnalului RAS / RAF / MEK / ERK și RAS / PI3K / AKT / mTOR care induc supraviețuirea, proliferarea, angiogeneza și sinteza ribozomală a câtorva proteine, inclusiv factorul 1a indusă de hipoxie (HIF-1α). PI3K, RAS și HIF-1α promovează modificări metabolice esențiale în celulele neoplazice, incluzând absorbția glucozei și glicoliza aerobă, precum și sinteza de novo a acizilor grași. Deoarece cascadele RAS / RAF / MEK / ERK și RAS / PI3K / AKT / mTOR pot fi de asemenea activate de alți receptori de membrană, incluzând EGFR și HER2, combinând inhibarea căii IGF-1 / IGF-1R cu țintirea altor receptori TK sau mediatorii din aval (de exemplu, mTOR) pot inhiba sinergie proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase.

Abrevieri. EGFR: receptorul factorului de creștere epidermal; HER2: receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman; HIF1-α: factor 1-a indus de hipoxie; IGF-1: factor de creștere asemănător insulinei 1; IGFBP: proteine ​​de legare IGF-1; IGF-1R: receptor IGF-1; IR: receptorul de insulină; mTOR: ținta de mamifere a rapamicinei; PI3K: 3-kinază fosfoinozitidă; S6K: S6 kinază.

 

Când se adaugă la mediul de creștere celulară, concentrațiile fiziologice de insulină stimulează proliferarea celulelor canceroase70 ). Mai mult, insulina exogenă și hiperinsulinemia accelerează creșterea tumorilor și metastazele la animale, în timp ce inhibarea IR inversează aceste efecte71 , 72 ). Mecanismele responsabile pentru activitățile oncogene mediate de insulină includ: 1) activarea directă a IR și a căilor sale de transducție semnal MAPK și PI3K / AKT în aval ( 69 ); 2) producerea de IGF-1 stimulată de insulină de către hepatocite; 3) activarea directă a receptorului IGF-1 (IGF1R) de către insulină. Studiile retrospective sugerează că pacienții hiperinsulinemici sunt mai predispuși să dezvolte tumori agresive și să moară de cancer ( 73 , 74 ). Cu toate acestea, în prezent nu se cunoaște dacă reducerea nivelurilor de insulină din sânge poate afecta tumorile deja stabilite. În plus, în timp ce insulina din sânge poate fi redusă prin metode dietetice (de exemplu, regimuri cu restricție la carbohidrați) sau prin metode farmacologice (de exemplu, metformină) la pacienții hiperglicemici / hiperinsulinemici, subiecții euglicemici nu ar beneficia de această strategie din cauza riscului de a provoca diabet zaharat dependent de insulină creșterea glicemiei și, eventual, suprapunerea celulelor tumorale.

IGF-1

Peptida hormonului IGF-1 este produsă de hepatocite și de alte tipuri de celule atunci când este stimulată de GH, insulină ( 69 ) și diete bogate în proteine ​​( 75 ). IGF-1 joacă rolul fiziologic major în timpul adolescenței, când promovează creșterea mai multor țesuturi, inclusiv a cartilajului osoasă ( 76 ). O fracție semnificativă a IGF-1 care circulă este legată de proteinele de legare IGF-1 (IGFBP), în special IGFBP1, IGFBP2 și IGFBP3, care sechestrează IGF-1 și reduce disponibilitatea țesuturilor țintă ( 76 ).

Interesant este faptul că nivelurile cronice de IGF-1 în sânge sunt asociate cu risc crescut de tumori și prognostic mai rău al cancerului ( 73 , 77 , 78 ). IGF-1 se leagă și activează receptorii TK IGF-1 (și anume IGF1R și IGF2R) asupra celulelor tumorale, activând astfel cascade de fosforilare care converg pe semnalizarea căii RAS / RAF / MEK / MAPK sau RAS / PI3K / AKT / mTOR, proliferarea și inhibarea apoptozei ( 69 ). Direcționarea semnalizării IGF-1 poate afecta creșterea tumorală, în timp ce în același timp împiedică imunodepresia indusă de IGF-1 și stimulează un răspuns antitumoral eficient ( 79 , 80 ).

Dezamăgitor, studiile efectuate până în prezent în cazul pacienților cu cancer metastatic la sân, pancreatic și cancer pulmonar nu au demonstrat eficacitatea inhibitorilor axei IGF-1 / IGF-1R ( 81 , 82 ).O mai bună selecție a pacienților pe baza nivelelor IGF-1 circulante sau a activității cascadelor biochimice în aval de IGF1R poate îmbunătăți eficacitatea inhibării IGF1R. Mai mult decât atât, direcționarea concomitentă a kinazelor care acționează în paralel ( de exemplu , EGFR sau HER2) sau în aval ( de exemplu , mTOR) de IGF1R pentru a activa aceleasi cai de transductie poate sinergizează cu IGF-1 inhibitori / IGF1R ( 83 , 84 ) ( Figura 2 ) . În cele din urmă, intervențiile dietetice / farmacologice care reduc hiperglicemia care pot fi induse de inhibarea axei IGF-1 ar putea îmbunătăți semnificativ eficacitatea inhibitorilor IGF-1R82 ).

Dereglarea enzimelor ciclului TCA în cancerele umane

Printre modificările metabolice specifice cancerului, dereglementarea diferitelor enzime ale ciclului TCA este interesantă pe baza implicațiilor terapeutice potențiale. Inactivarea succinat dehidrogenazei (SDH) în paragangioamele umane sau fumarat hidrataza (FH) în carcinoamele rinichi papillare agresive conduce la acumularea de succinat și, respectiv, de fumarat, care determină stabilizarea factorului-1 inducție hipoxie (HIF-1) și stimularea metabolismului glicolitice ( 85 , 86 ). Mai mult, ciclul TCA isocitrate dehidrogenaza (IDH) enzimă care catalizează transformarea reversibilă a isocitrate la a-KG, este frecvent suferit mutatii in majoritatea astrocitoame grad scăzut și glioblastoame secundare, dar , de asemenea , în acute leucemii mieloide, condrosarcomul și colagiocarcinoamelor ( 87). Mutațiile IDH1 conduc la o schimbare a activității enzimatice IDH1 și la o producție semnificativ crescută de 2-hidroxiglutarat (2-HG) metabolit α-KG, care reglează metilarea ADN și contribuie la activarea mTOR ( 88 ). De notat, MRS corelație bidimensională (2D) a fost utilizată pentru a detecta in vivo 2-HG la pacienții cu gliom care conțin mutații IDH1 ; în viitorul apropiat, această tehnică ar putea fi utilizată ca instrument de diagnostic neinvaziv și pentru studierea modificărilor dinamice ale 2-HG în timpul progresiei tumorii sau a răspunsului la terapie ( 89 ).

Investigarea modului în care dereglarea enzimelor ciclului TCA afectează creșterea tumorală va fi crucială pentru elaborarea strategiilor antitumorale eficiente, inclusiv inhibitorii IDH sau inhibitorii tirozin kinazei (TKI)87 , 90 ).

Intervențiile dietetice

Schimbările dietetice au potențialul de a afecta creșterea tumorală prin modificarea concentrației sanguine a multor biomolecule și a metaboliților care susțin proliferarea celulelor canceroase. Cu toate acestea, având în vedere varietatea posibilelor abordări și impactul lor complex și uneori imprevizibil asupra multitudinii de metaboliți din sânge, nu este un scop trivial de a identifica dieta anticanceroasă ideală. Pe baza studiilor preclinice, această dietă ar trebui să vizeze cele mai multe căi metabolice dereglate ale celulelor tumorale, fără a afecta în mod semnificativ țesuturile sănătoase. În această prezentare generală, ne vom concentra asupra acelor abordări care au o dovadă preclinică solidă a siguranței și a activității antitumorale, așa cum rezumă tabelul 1În urma observației conform căreia o restricție calorică moderată și cronică reduce semnificativ incidența cancerului la primatele neumane ( 91 , 92 ) și la alte specii de mamifere ( 93 ), multe dintre abordările dietetice antitumorale investigate în prezent se bazează pe conceptul de limitare / modulare a aportului de nutrienți reducerea administrării de metaboliți la celulele tumorale.

tabelul 1

Principalele caracteristici ale intervențiilor alimentare în cadrul investigației clinice

dietetica
intervenţie
Efecte metabolice Potențial clinice –
efecte
Riscuri și
limitări
Studii în desfășurare
Pe termen scurt – post
(STF)
  • reducerea glicemiei

  • insulinemia redusă

  • IGF-1 redus

  • cetone crescute

  • efecte secundare reduse de la CT

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • apoptoza de inducție

  • sinergic cu CT

  • slabă tolerabilitate

  • pierdere în greutate

  • creșterea concentrației de aminoacizi

  • cancer de prostată metastatic: NCT02710721

  • combinate cu cisplatină și gemcitabină: NCT00936364

diete ketogenice
  • reducerea glicemiei

  • insulinemia redusă

  • cetone crescute

  • creșterea IGF-1 (dacă este hiperproteică)

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • apoptoza de inducție

  • sinergic cu CT

  • slabă gustare

Dieta imitație post (FMD)
  • reducerea glicemiei

  • insulinemia redusă

  • IGF-1 redus

  • cetone crescute

  • efecte secundare reduse de la CT

  • apoptoza de inducție

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergic cu CT

  • slabă gustare

  • HER2-negativ tumori de san (neoadjuvant): NCT02126449

Postul

Evitarea consumului de calorii pentru o perioadă medie de 3-5 zile consecutive, denumită și „post pe termen scurt” sau STF, induce multiple modificări metabolice sistemice care ar putea împiedica creșterea cancerului, incluzând: a) reducerea glicemiei în sânge; b) scăderea insulinei datorată sensibilizării periferice la insulină; c) reducerea nivelului IGF-1 și a nivelului crescut al IGFBP; d) creșterea numărului de corpuri de ceton în sânge ( 94 , 95 ). Deși reducerea relativă a glicemiei depinde de concentrația de glucoză inițială și poate fi lipsită de subiecții euglicemici, IGF-1 și IGFBP sunt mai mult reduse (cu aproximativ 50%) și crescute (de 5 ori) în timpul STF ( 96 , 97). Postul poate afecta atât metabolismul tumoral, cât și factorii de creștere circulanți. Cu toate acestea, efectele sale asupra circulației AA sunt încă neclare. La voluntarii sănătoși, administrarea postului timp de 4-5 zile a determinat o creștere moderată a concentrației de metionină, valină, leucină și izoleucină, în timp ce influențează slab sau reducerea ușoară a altor AA ( 98 ). Cu toate acestea, datorită diferențelor semnificative în metabolismul sistemic AA între pacienții sănătoși și cei cu cancer, aceste rezultate nu pot fi traduse direct la populația subiecților cu tumori avansate.

În experimentele in vitro , STF este imitată de foame pe termen scurt (STS), constând în reducerea glucozei și a factorilor de creștere în mediul de creștere celulară. STS sensibilizează mai multe linii de celule canceroase la diferite medicamente chimioterapeutice, în timp ce protejează relativ celulele normale ( 13 , 79 , 96)). Acest răspuns al stresului diferențial (DSR) poate depinde de capacitatea celulelor sănătoase restricționate de nutrienți de a opri proliferarea și procesele anabolice și de a activa procesele catabolice (cum ar fi autofagia) și funcțiile protectoare, cum ar fi repararea ADN-ului și proteinei, care păstrează genomul și integritatea proteomei în timpul perioadei de repaus. Dimpotrivă, majoritatea celulelor canceroase nu pot opri proliferarea și anabolismul, chiar și în condițiile deficitului de nutrienți; acest lucru le expune la depleția rapidă a ATP și la deteriorarea ADN crescută prin mai mulți agenți chimioterapeutici, incluzând agenți de alchilare și inhibitori de topoizomerază ( 99). Cu toate acestea, sensibilitatea celulelor tumorale la privarea factor nutritiv și creșterea nu este o regulă generală, deoarece anumite tumori cu PI3K constitutiv active / AKT cresc în mod independent de IGF-1 și de stimulare a insulinei, și sunt , prin urmare , insensibil la atat in vitro foame si in vivo caloric restricție ( 100 ). Intelegerea daca si cum alte cai oncogene, altele decat PI3K / AKT influenteaza raspunsul tumorii la foamete este de o importanta cruciala pentru a selecta mai bine pacientii candidat la STF.

La modelele de șoareci in vivo ale mai multor tumori, STF inhibă creșterea cancerului similar cu chimioterapia ( 13 ). Mai mult, postul reduce toxicitatea indusă de CT la mai multe țesuturi normale și se sinergizează cu CT sau radioterapia pentru a ucide celulele tumorale ( 13 , 96 ). Aceste efecte se traduc printr-o prelungire semnificativă a supraviețuirii la animalele care au stat în timpul chimioterapiei. DSR între țesuturile normale și cele canceroase creează, prin urmare, o fereastră terapeutică care vizează în mod specific celulele canceroase, economisind în același timp țesuturile normale.

Recent, STS și STF au demonstrat, de asemenea, efecte antitumorale in vitro și in vivo sinergice cu o gamă largă de TKI care inhibă creșterea cancerului pulmonar, mamar și colorectal uman ( 101 ). Sinergia observată poate fi explicată prin capacitatea STS de a potența inhibiția indusă de TKI a cascadelor de semnalizare a creșterii, incluzând căile MAPK și PI3K / AKT, împiedicând astfel activarea oncogenei rebound care apare la expunerea la tratamentul unic TKI ( 102 ). În ciuda preliminar, aceste dovezi dețin promisiunea de a extinde posibilele aplicații combinatoriale ale postului la cele mai multe setări clinice.

Studiile in curs de desfasurare investigheaza siguranta si eficacitatea STF in cancerele umane avansate. Datele preliminare indică faptul că STF este sigur și potențial util pentru a reduce efectele secundare induse de chimioterapie la om cu mai multe tipuri de tumori, fără a compromite eficacitatea tratamentului ( 103 ). Pacienții pierd mai mult de 10% din greutatea lor în timpul STF, dar pierderea în greutate este de obicei reversibilă. Într-un studiu recent, pacienții cu cancer de sân în stadiul II / III care au suferit STF în timpul chimioterapiei (neo-) adjuvante au raportat mai puțin toxicitate hematologică și mai puține leziuni ADN induse de chimioterapie asupra celulelor sanguine circulante, inclusiv limfocite, comparativ cu pacienții care urmau o dietă regulată ( 104 ) .

Impactul potențial al postului asupra echilibrului între populațiile imunitare inhibitoare și antitumorale este un alt domeniu de cercetare intensivă, datorită posibilelor sale consecințe dramatice asupra rezultatelor noilor imunoterapii în tratamentul mai multor tipuri de cancer. Promisiunea în acest sens este constatarea preliminară că postul reduce limfopenia indusă de chimioterapie la șoareci și la oameni ( 105 ) și că efectele antitumorale mediate de post depind de limfocitele T prezente la șoareci ( 106 ).

Diete cetogenice

Dietele recomandate în mod obișnuit asigură un aport caloric zilnic de 1500-2000 kcal, cu o predominanță netă de carbohidrați față de proteine ​​și grăsimi (raportul carbohidrați: proteine: grăsimi în jur de 60:20:20). Pe de alta parte, dietele bogate in grasimi si sarace in carbohidratii simpli si complexi determina organismul sa treaca de la carbohidrati la metabolismul FA si sunt denumiti „dieta ketogenica” (KDs), deoarece cresterea oxidarii FA ridica nivelele de cetona din sange organisme. În funcție de raportul specific dintre compoziția macronutrientă (grăsimi: proteine: carbohidrați), originea grăsimilor (animal versus vegetal) și conținutul caloric total, diferite KD pot produce efecte metabolice destul de diferite ( 107 ).

Pe baza capacității celulelor creierului normal, dar nu tumorale, de a utiliza corpurile cetone ca sursă primară de energie, KD au fost inițial propuse pentru a trata malignitățile cerebrale ( 65 , 108 ).

Primul studiu prezentat datează din 1995, când doi copii mici cu astrocitoame de gradul III și IV recurenți după tratament extensiv cu chemo- și radioterapie au primit un KD specific și ambele au prezentat o reducere a absorbției de glucoză de către tumoare și un control durabil al tumorii ( 109 ).

De atunci, mai multe studii mici au raportat o bună tolerabilitate și o potențială activitate clinică a KD în tumorile avansate.

Într-un studiu, 10 subiecți cu diferite tipuri de cancer metastazat au progresat în terapiile standard și au fost pozitivi 18Scanarea FDG-PET a fost alimentată cu KD cu conținut de carbohidrați de 5% timp de 28 de zile, în timp ce ingestia de proteine ​​și grăsimi a fost încurajată să mențină un aport caloric total stabil. Intervenția dietei a fost bine tolerată și a crescut concentrația de sânge a β-hidroxibutiratului, reducând în același timp nivelul de glucoză și insulină. Interesant, unii pacienți au rămas stabili la o luna 18 FDG-PET re-evaluare și stabilitatea corelată cu o creștere a cetonelor plasmatice110 ).

Într-un alt studiu, 16 subiecți cu cancer de la stadii terminale diferite au limitat consumul zilnic de carbohidrați la mai puțin de 70 de grame și li s-au administrat mese bogate în proteine ​​și uleiuri. Această dietă a fost destul de bine tolerată la nivel global și cinci subiecți cu excreție urinară crescută în cetone au avut o boală stabilă după trei luni ( 111). În ciuda unor studii preliminare, aceste studii subliniază importanța cetonelor din sânge și urinare pentru a monitoriza efectele metabolice ale KD. Cu toate acestea, variația conținutului caloric total, a grăsimilor: proteine: raportul carbohidraților, durata dietei și combinația cu alte terapii în cadrul mai multor studii face dificilă stabilirea unor concluzii privind KD-urile individuale. Studiile prospective testează în prezent eficacitatea diferiților KD în asociere cu CT și RT la pacienții GBM.

Căutăm cea mai eficientă KD

Două variabile esențiale care afectează impactul KD asupra metabolismului tumoral sunt conținutul total de calorii și procentul de compoziție macronutrientă. Un studiu a testat rolul de restricție moderată, calorică cronică (reducerea zilnică de 40% a caloriilor totale timp de 13 zile) pe glucoza din sânge și IGF-1 la șoareci ( 112). În cazul diferitelor regimuri dietetice testate, KD cu conținut redus de calorii cu un conținut de grăsimi: carbohidrați: proteine: 60%: 30%: 10% reducerea glicemiei și IGF-1 comparativ cu STF; . Deși interesant, aceste rezultate au fost obținute pe modele animale și ar trebui confirmate la om. Mai mult, chiar dacă două regimuri dietetice produc modificări sistemice metabolice similare, efectele lor anticanceroase pot depinde în mod semnificativ de cinetica modificărilor metabolitului. De exemplu, reducerea rapidă a glucozei, IGF-1 și insulinemiei obținute cu STF poate fi esențială pentru a induce criza metabolică în cazurile de proliferare rapidă; dimpotrivă, reducerea lentă a acelorași metaboliți poate permite tumorilor să-și adapteze mai ușor metabolismul și să scape de insultă.Deoarece scopul intervențiilor alimentare este de a obține remiteri tumorale prelungite și efecte majore de supraviețuire împotriva unei varietăți de tumori, este important să: 1) să testați intervențiile dietetice specifice în multe tipuri diferite de modele de cancerin vivo și in vitro ; 2) combinați dieta cu diferite tipuri de tratamente standard care se potrivesc cu tipul de cancer (de exemplu, chimioterapie sau TKI); 3) generează o intervenție care este fezabilă, sigură și poate fi ușor de prescris.

Dieta post-imitație (FMD)

Încercarea de a elabora o dietă tolerabilă care să modifice metabolismul sistemic în mod comparabil cu STF (denumită de aceea „dietă imitativă  a postului” sau FMD), o dieta keto KD cu conținut scăzut de calorii pe bază de plante (500-1000 KCal / zi) grăsimi: carbohidrați: proteine ​​raport de aproximativ 50%: 40%: 10% a fost recent dezvoltat ( 113). Atunci când se administrează voluntarilor sănătoși la om timp de 5 zile consecutive la fiecare lună, FMD a redus în mod reversibil cu 15% greutatea corporală, glucoza din sânge și IGF-1 cu aproximativ 11% și 24%, în timp ce creșterea numărului de corpuri cetone și IGFBP-1 3 și 1,5 ori. Aceste modificări au fost măsurate la cel puțin 5 zile după ce subiecții s-au reîntors la dieta lor normală, sugerând că efectele FMD sunt durabile. FMD este o alternativă mai sigură și mai acceptabilă față de STF și produce efecte metabolice și antitumorale comparabile cu postul complet, în timp ce potențează imunitatea antitumorală eficientă  ( 113 , 114 ). În ceea ce privește STF, impactul febrei aftoase asupra AA-urilor circulante este încă neclar; cu toate acestea, deoarece AA sunt esențiale pentru creșterea tumorilor, studiile viitoare privind febra aftoasă ar trebui să acorde prioritate acestui aspect.

Studiile clinice prospective testeaza FMD în asociere cu chimioterapia la pacienții cu cancer mamar.

Diete restrictive privitor proteine ​​și AA

Proteina restricționată in diete ar putea inhiba creșterea tumorilor prin reducerea aportului AA la celulele tumorale și, în consecință, afectând sinteza proteinelor, activarea mTOR mediată de AA și alte procese metabolice. Experimentele preclinice au arătat că restricția proteică inhibă in vivo creșterea tumorală a melanomului, dar nu și a modelelor de cancer mamar, indicând astfel că eficacitatea acestuia ar putea fi dependentă de tumori ( 77 ). Alte trei preocupări majore pot fi ridicate împotriva restricționării proteinelor în tumorile avansate. În primul rând, lipsesc datele clinice privind siguranța și eficacitatea. În al doilea rând, AA neesențială poate fi de novosintetizate de celulele tumorale și normale din precursorii care circulă în sânge, făcând astfel restricția generală a proteinelor inutilă. În cele din urmă, privarea prelungită a proteinei poate stimula degradarea indusă de tumori a proteinelor din celulele musculare, astfel precipitând sarcopenia, pe de o parte, și supraîncărcând tumoarea cu celule AA derivate din celulele musculare, pe de altă parte.

Restricționarea dietetică a AA-urilor unice ar putea fi utilizată mai sigur pentru a exploata auxotrofii tumorale specifice. Pe baza datelor preclinice, dietele cu metionină restricționată au fost testate în populațiile de pacienți cu cancer avansat și au prezentat un profil de tolerabilitate bun 115 – 117 ). În general, metionina din sângele circulant este redusă cu aproximativ 60% după restricția cu metionină și s-au raportat și unele dovezi preliminare ale activității antineoplazice. Cu toate acestea, metionină reprezintă o excepție de la alte autorități de audit, a caror privarea dietetice nu este asociat in mod constant la reducerea rapidă și previzibilă a concentrației de sânge și a ridicat , de asemenea , probleme de siguranță ( 118). Mai mult, celulele normale din micromediul tumoral, inclusiv fibroblastele, celulele endoteliale și imune, pot furniza celule tumorale cu AA care decurg din degradarea autofagică a proteinelor lor, limitând astfel potențial impactul restricției alimentare ( 119 , 120 ).

Microbiota intestinala si dieta

Microbiota intestinală este din ce în ce mai recunoscută ca un regulator cheie al efectului antitumoral al chimioterapiei citotoxice și al terapiilor noi direcționate către imunitate ( 121 ). Mecanismele posibile pentru a explica această interacțiune includ reglementarea mediată de bacterii a activității celulelor imune și modularea metabolică. Într-adevăr, bacteriile rezidente intestinale metabolizează macromoleculele introduse cu dietă, cum ar fi carbohidrații și proteinele complexe, producând și eliberând acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) și AA în sânge. Experimentele in vivo au arătat că șoarecii cu microfloră intestinală intactă au nivele mai scăzute de triptofan din sânge și N-acetitipirtopofan, dar indoxilsulfat mai mare și acid indol-3-propionic comparativ cu animale fără bacterii ( 122). Un alt studiu interesant a demonstrat că restricția calorică poate induce modificări ale microbiotei asociate cu o durată mai lungă de viață la șoareci ( 123 ). Studiile viitoare ar trebui să se concentreze asupra efectului postului / FMD asupra compoziției cantitative și calitative a microbiotei intestinale, deoarece metabolismul bacterian ar putea contribui la modificările metabolice apărute la subiecții cu post alimentar. Mai mult, ar trebui explorat în continuare impactul antibioticelor, utilizate frecvent de pacienții cu cancer pentru a trata infecțiile induse de tumori sau chimioterapice, și strategiile de repopulare sau remodelare a microbiotei intestinale, inclusiv suplimentele probiotice sau intervențiile specifice dietetice, ar trebui să fie investigat.

Intervenții farmacologice

Aplicarea pe scară largă a intervențiilor alimentare poate fi împiedicată de limitări grave. În primul rând, este posibil ca unele subiecte să nu accepte modificări drastice ale dietelor, în special postul. În al doilea rând, regimurile severe cu restricții calorice pot deteriora pacienții cu malnutriție sau cașexie, un sindrom mortal cauzat de tumori sau chimioterapie, care provoacă până la 20% din toate decesele cauzate de cancer. Cachexia se caracterizează prin inflamație sistemică, afectarea țesuturilor normale și pierderea în greutate și este incompatibilă cu restricții calorice semnificative, în special în stadiile avansate ( 124 ). În al treilea rând, dietele pot fi dificil de standardizat, iar variabilitatea în compoziția dietei sau conformitatea pacientului poate provoca probleme de reproductibilitate în studiile clinice ( 107). În cele din urmă, unele tumori pot fi dependente în mod specific de o cale metabolică, iar efectele pleiotropice induse de diete specifice nu pot fi suficient de puternice sau selective.

Terapiile farmacologice care vizează metabolizarea sunt o alternativă valoroasă la abordările dietetice și vizează selecționarea selectivă a unei căi metabolice specifice. Avantajele potențiale ale abordărilor farmacologice includ faptul că acestea nu impun modificări semnificative ale stilului de viață la pacienți și nu ar trebui să determine pierderea în greutate. Mai mult, dozele lor pot fi titrate cu precizie și efectele lor farmacocinetice / farmacodinamice determinate reproductibil și precis. Lista compușilor chimici vizând metabolismul tumoral este lungă și în expansiune continuă. În acest paragraf ne vom concentra asupra acelor molecule care apar ca cele mai promițătoare pe baza mecanismelor lor biochimice și a datelor preclinice / clinice ale tolerabilității și eficacității, astfel încât să justifice studiile clinice în desfășurare, așa cum rezumă tabelul 2 .

tabel 2

Principalele efecte metabolice și caracteristicile clinice ale medicamentelor care vizează metabolizarea în cadrul investigației clinice *

Medicament Efecte metabolice Potențial clinic 
efecte
Riscuri și partea 
efecte
Studiile in curs ( 
tipuri detumori )
Metformina
  • reducerea glicemiei în hiperglicemie

  • insulinemia redusă în hiperglicemie

  • reducerea sintezei FA și a colesterolului în celulele hepatice și tumorale

  • inhibarea mTOR și sinteza proteinelor

  • sinergice cu intervențiile CT, RT sau dietetice

  • acidoza lactică dacă funcția slabă a ficatului, a rinichilor, a plămânilor și a vetrei

  • diaree

plămân :NCT02019979
NCT02285855
NCT02115464prostata 
NCT02640534sân 
NCT01310231endometrial 
NCT02755844
NCT01797523ovarian 
NCT02312661
NCT02122185WDNETs 
NCT02294006
NCT02823691
Acid acetilsalicilic
  • reducerea glicemiei în hiperglicemie

  • reducerea sintezei FA și a colesterolului în celulele hepatice și tumorale

  • inhibarea mTOR și sinteza proteinelor

  • inhibarea creșterii tumorale

  • reducerea inflamației sistemice și peritumorale

  • sinergic cu CT

  • reducerea metastazării

  • sângerare gastrointestinală

  • afectarea ficatului și a rinichilor

prostata :NCT02420652
colorectal :NCT02607072
NCT00565708san 
NCT02602938
NCT02804815plămân 
NCT01707823esofagului 
NCT02326779
DCA
  • inhibarea glicolizei aerobe (inhibarea PDK)

  • sinergice cu RT sau CT

  • toxic pentru tumorile care supraexprimă PDK

  • sinergice cu metformina

  • neuropatie periferica

H & N :NCT01386632
gossypol
  • inhibarea glicolizei aerobe (inhibarea LDHA)

  • sinergice cu metformina

  • oboseală

  • anemie

  • dispnee

NSCLC :NCT01977209B-CLL : 
NCT01003769
AZD3965
  • inhibarea glicolizei aerobe (inhibarea MCT1)

  • toxice pentru tumorile puternic glicolitice

  • necunoscut

mai multe tumori avansate : 
NCT01791595
CB-839
  • inhibarea metabolismului glutaminei

  • sinergice cu CT sau inhibitori ai glicolizei aerobe

  • necunoscut

mamar, plămân, renal :
NCT02771626
NCT02071862leucemie : 
NCT02071927
ADI-PEG
  • degradarea argininei circulante

  • uciderea tumorilor defecte ASS1

  • leucopenia

  • oboseală

ficat, plămân, melanom uveal
gliom șimezoteliom : 
NCT02029690prostată și 
NSCLC :NCT01497925
gastrointestinal
NCT02102022
mezoteliom: NCT02709512
EGCG / 
extracte de ceai verde 
(GTE)
  • inhibarea sintezei FASN și de novo a FA

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergic cu CT

  • pierdere în greutate

  • pierderea țesutului gras

san :NCT00949923
urothelial :NCT01993966
SCLC :NCT01317953
Statinele
  • inhibarea reductazei HMG-CoA și a sintezei de novo a colesterolului și izoprenoidelor

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergice cu CT și inhibarea neo-sintezei FA

  • miotoxicitate

  • toxicitate hepatică

rectal :NCT02161822
NCT02569645prostata 
NCT01992042san : 
NCT02483871
NCT02416427vezică urinară : 
NCT02360618
Rapalogs
  • inhibarea sintezei proteinelor

  • activarea autofagiei

  • inhibarea proliferării celulelor tumorale

  • sinergice cu inhibitorii de metformină sau glicoliză

  • mucozită

  • oboseală

mamar, renal șipancreatic 
NCT02077933endometrial
și ovarian :NCT02188550
WDNETs :NCT01648465
NCT02294006
* Sunt raportate numai cele mai reprezentative studii în desfășurare, iar pentru fiecare dintre acestea este indicat identificatorul ClinicalTrials.gov

WDNET: tumori neuroendocrine bine diferențiate; H & N: Cap și gât; NSCLC: cancer pulmonar cu celule mici; B-CLL: leucemie limfocitară cronică B; SCLC: cancer pulmonar cu celule mici

Metformina

Metforminul, medicamentul de referință pentru tratamentul diabetului zaharat de tip II, inhibă absorbția intestinală a glucozei și neoglucogeneza hepatică și, de asemenea, sensibilizează țesuturile periferice (în principal țesuturile musculare și grase) la activitatea insulinei ( 125 ). În acest fel, metforminul reduce glicemia sanguină și insulină la pacienții hiperglicemici / diabetici, dar nu și la cei euglicemici. De notat, utilizarea metforminului la diabetici a fost asociat in mod constant cu un risc redus de cancer (inclusiv de san, de colon, pancreatic și afecțiuni maligne ale ficatului) și mai bine prognosticul cancerului , comparativ cu alte tratamente anti-diabetice ( 126 – 128 ).

Potențialele mecanisme anticanceroase ale metforminei includ:

  • 1)

    Activități metabolice sistemice : metformin reduce semnificativ glicemia, insulina, colesterolul și trigliceridele la subiecții hiperglicemici / diabetici și la pacienții care prezintă hiperglicemie indusă de glucocorticoizi ( 129 ). Într-un studiu asupra pacienților cu cancer endometrial, concentrația plasmatică a cetonei a crescut de circa 5 ori ( 130 ) și sa propus reducerea nivelurilor IGF-1 ( 131 ). Prin urmare, metformina poate viza diferite căi metabolice care sunt asociate cu progresia și proliferarea cancerului, imitând postul / FMD; totuși, diferit de postul, cele mai multe dintre efectele induse de metformin sunt probabil limitate la pacienții hiperglicemici / diabetici.

  • 2)

    Efecte autonome ale celulelor : metformina are activitate anticanceroasă in vitro , care este probabil mediată prin inhibarea complexului mitocondrial I, reducerea oxidării NADH și creșterea raportului AMP / ATP. Activarea în consecință a AMP-kinazei (AMPK) prin LKB1 kinaza în amonte are ca rezultat: a) inhibarea semnalizării mTOR și a traducerii proteinelor; b) inhibarea sintezei ACC și FA, și reglarea în sus a oxidării FA 3; c) inhibarea HMGCR și a sintezei colesterolului ( 125 ). Schimbarea indusă de metformină de la procesele anabolice la cele catabolice, împreună cu stresul energetic cauzat de nivelurile reduse de ATP, inhibă proliferarea și, în caz de incapacitate, declanșează apoptoza în liniile celulare de cancer ( 132 ).

Până în prezent, numai datele preliminare prospectiv sprijini metformina eficacitatea antitumorală în cancerele umane ( 133 – 135 ). Deși mai multe studii prospective testează acum metformina în tumorile avansate, lipsa selecției pacienților în majoritatea studiilor poate limita fiabilitatea acestora. Dezamăgitor, trei studii recente privind pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat nu au demonstrat rezultate îmbunătățite cu metformin în asociere cu tratamente chimioterapeutice de primă sau de a doua linie ( 136 – 138). În studiile viitoare, va fi crucială selectarea pacienților care au mai multe șanse de a beneficia de metformină pe baza stării metabolice sistemice (de exemplu, glicemia bazală, corpurile cetone, insulina, nivelurile IGF-1 și IGFBPs), semnătura genomică / metabolică tumorală de exemplu, activarea căilor MAPK sau IGF1R / PI3K / AKT / mTOR, starea de activare LKB1, exprimarea enzimelor glicolitice, dependența de AA specifice) și aviditatea glucozei in vivo măsurată prin 18 FDG-PET ( 139 ). De asemenea, va fi important să se proiecteze terapii combinatoriale pentru a exploata potențialul sinergism între metformină și alte intervenții, cum ar fi medicamente chemoterapeutice sau moleculare ( Figura 1). În cele din urmă, efectul recent descris de metformin asupra compoziției microbiene intestinale merită o investigație suplimentară în lumina contribuției potențial semnificative a bacteriilor intestinale la metabolismul sistemic și la eficacitatea terapiilor anticanceroase ( 140 ).

Acid acetilsalicilic

Aspirina, cel mai frecvent utilizat medicament antiinflamator nesteroidian (AINS), a arătat proprietăți metabolice și antitumorale interesante. Într-un studiu privind voluntarii diabetici, aspirina în doză mare (6,7 grame / zi) administrată timp de două săptămâni a redus semnificativ glicemia postprandială, proteina C reactivă, colesterolul total, trigliceridele și FA, cu cele mai frecvente efecte secundare constând în pierderea reversibilă a auzului și tinitus 141 ). În plus, aspirina zilnică mică (75-160 mg) pe zi a fost asociată convingător cu incidența și mortalitatea redusă a cancerului în studiile prospective ( 142 , 143 ). În cele din urmă, studiile retrospective au corelat utilizarea aspirinei cu recurența redusă a cancerelor colorectale rezecate chirurgical PI3K ( 144 ).

Mecanismele antitumorale putative ale aspirinei includ:

  • 1)

    Activități sistemice : aspirina cu doze mici inhibă producția enzimatică de ciclooxigenază 1 (COX1) și producția de tromboxan A în trombocite, prevenind astfel formarea cheagurilor de plachete și, eventual, migrarea celulelor tumorale și metastazarea ( 145 ). La doze mai mari, aspirina reduce inflamația sistemică și locală și are potențial impact asupra metabolismului sistemic al carbohidraților și lipidelor, în special la subiecții diabetici.

  • 2)

    Efecte autonome celulare : salicilatul de sodiu, principalul metabolit al aspirinei din sângele uman, activează AMPK și inhibă sinteza mTOR și FA în liniile de celule canceroase ( 146 ). Un alt mecanism anticancer propus al aspirinei este inhibarea COX-2, care poate conduce carcinogeneza și este adesea supraexprimată în cazurile de cancer la om, inclusiv în cancerul colorectal ( 147 ). De remarcat, efectele antitumorale in vitro ale salicilaților se realizează cu concentrații de medicament care pot fi obținute după administrarea unei doze mari de aspirină.

Deși este foarte puțin probabil ca aspirina cu doze mari să poată fi administrată în condiții de siguranță pacienților cu cancer pentru un timp prelungit, expunerile scurte pot fi tolerate și posibil capabile de puternice efecte anticancer sinergice cu chimioterapie, metformină sau intervenții specifice dietetice. Rolul aspirinei cu doze mici în cazurile de cancer stabile este mai incert, iar studiile prospective în curs de desfășurare îl investighează ca tratament adjuvant după o intervenție chirurgicală radicală.

Direcționarea glicolizei aerobe

Cea mai directă modalitate de a direcționa glicoliza aerobă exagerată în tumori este de a reduce disponibilitatea de glucoză la celulele canceroase, ceea ce se poate realiza prin intervenții dietetice sau farmacologice (de exemplu, metformină). Cu toate acestea, în timp ce subiecții diabetici ar putea obține în mod rezonabil o reducere relevantă din punct de vedere terapeutic a glicemiei, subiecții euglicemici nu ar beneficia de astfel de intervenții, deoarece scăderea glicemiei sub 60-70 mg / dl pe o perioadă prelungită ar putea afecta iremediabil țesuturile normale, . La pacienții cu euglicemie, direcționarea farmacologică a enzimelor glicolitice specifice ar putea fi opțiunea cea mai bine tolerată și cea mai eficientă. Mai mulți inhibitori direcți sau indirecți ai glicolizei se află sub anchetă clinică.

Dicloracetat (DCA)

Enzima piruvat dehidrogenază kinază (PDK) este supraexprimată în mai multe tumori, unde inhibă piruvat dehidrogenaza (PDH) și deturnează piruvat la lactat, contribuind astfel la fenotipul lor glicolitic ( 148 ). Prin inhibarea PDK, DCA stimulează conversia piruvatului la acetil-CoA și oxidarea mitocondrială a grupărilor acetil ( Figura 1 ) ( 149 ). Mai mult, ea induce depolarizarea mitocondrială și crește producția de specii reactive de oxigen ( 150 ). Interesant este faptul că DCA inhibă creșterea tumorală in vitro și in vivo (modele de șoarece) și ar putea să se sinergizeze cu metformina pentru a co-țintă glicoliza aerobă și fosforilarea oxidativă mitocondrială ( 151152 ). Studiile clinice preliminare au evidențiat eficacitatea antitumorală a DCA în cancerele umane, cu unele remisiuni prelungite ale tumorii la pacienții cu GBM foarte tratați anterior ( 153 ). De notat, DCA a fost folosit timp de decenii în formulări orale pentru tratarea copiilor cu defecte mitocondriale înnăscute și este considerat sigur în doze standard154 ). Studiile prospective testează în prezent eficacitatea acestui medicament promițător în mai multe tumori.

Inhibitori LDHA

Inhibarea LDHA previne regenerarea NAD + , care este crucială pentru progresia glicolizei ( Figura 1 ) ( 16 ). Studiile clinice care investighează gossypolul inhibitorului LDHA în diferite tipuri de cancer solide sunt în curs de desfășurare, însă există preocupări serioase cu privire la tolerabilitatea sa scăzută și la eficacitatea antitumorală in vivo ( 155 ). O altă modalitate de a viza metabolismul lactatului este inhibarea exportului său din celulele canceroase în mediul extracelular. Într-adevăr, acumularea lactatului intracelular forțează reacția reversibilă catalizată de LDHA în direcția producției de piruvat, prevenind din nou regenerarea NAD + . AZD3965este un inhibitor al transportorului lactat MCT1, care este exprimat la nivele ridicate pe membrana celulară a mai multor tumori, incluzând cancerul de sân, cancerul colorectal și gliomul; în plus, nivelurile ridicate de MCT1 prezic rezultate slabe ale pacientului ( 156 , 157). Studiile clinice testează tolerabilitatea și eficacitatea antitumorală a AZD3965 în tumorile solide.

Vizarea metabolismului glutaminei

Conversia glutaminei la α-KG este un proces în două etape care implică glutamatul ca metabolit intermediar ( Figura 1 ). Inhibitorii GLS, incluzând BPTES și CB-839, GDH, cum ar fi GPNA sau EGCG sau transaminazele (TA), cum ar fi aminooxiacetat (AOA), ar putea viza toate primele etape ale metabolismului intracelular al glutaminei ( 32 , 158 ). Într-un studiu recent, CB-839 a redus producția de glutamat derivat de glutamină, glutation și intermediari TCA și a prezentat o activitate antitumorală semnificativă împotriva liniilor de celule TNBC ( 159). CB-839 se află sub anchetă clinică în mai multe malignități solide și hematologice. O altă lucrare recentă a raportat supraexprimarea transaminazei GPT2 în liniile celulare de cancer de sân dependentă de glutamină ( 160 ). În acest studiu, inhibitorul TA general AOA a redus viabilitatea celulelor tumorale, care a fost salvat prin adăugarea de aspartat în mediul de creștere; acest lucru confirmă contribuția glutaminei la neosinteza altor AA ( 10 ). Interesant, AOA a fost testat clinic pentru tratarea tinitusului, iar profilul său de toxicitate este bine cunoscut ( 161 ). Identificarea tumorilor dependente de glutamină pe baza caracteristicilor biologice / imunohistochimice (cum ar fi supraexprimarea MYC) sau a imaginilor funcționale (cum ar fi in vivoabsorbția analogilor de glutamină) se va dovedi crucială pentru selectarea pacienților care au mai multe șanse de a răspunde la inhibitorii metabolismului glutaminei ( 162 ).

metioninază

Deși dietele cu metionină restricționează concentrația plasmatică a metioninei cu mai mult de 50% după numai o zi ( 117 ), restricționarea mai lungă nu este asociată cu scăderea ulterioară, probabil datorită faptului că degradarea proteinelor musculare poate compensa reducerea metioninei și, prin urmare, poate limita eficacitatea deprivării dietetice 124 ). Abordările farmacologice pentru a optimiza epuizarea metionină includ bacteriană metioninază enzima-metionină degradant, care inhibă creșterea de modele de soarecede tumori de colon, de plămâni și creier, în special în combinație cu tratamente citotoxice ( 163– 165). De remarcat, metioninaza reduce metionină din  sânge independent de dieta pacienților, care poate fi dificil de controlat. Mai mult decât atât, metioninaza ar putea contracara creșterea homeostatică, rebound a absorbției de metionină sau producția sistemică. În cele din urmă, metioninaza ar epuiza nu numai metionina sistemică, ci și cea intratumorală, care ar putea fi produsă de celule normale în micromediul tumoral sau prin subclonele celulelor canceroase adaptate. Timpul redus de înjumătățire și imunogenitatea ridicată a metioninazei limitează în prezent eficacitatea sa de lungă durată ( 166 ), dar ar trebui încurajată investigarea strategiilor alternative pentru optimizarea epuizării metioninei la cancerele avansate la om.

ADI-PEG

Scăderea argininei circulante este prevăzută a fi letală pentru ASS1- reprima maligne. Cu toate acestea, limitarea aportului de arginină dietetică este puțin probabil să fie eficientă, deoarece ficatul și rinichii sunt capabili să sintetizeze și să-l elibereze în sânge. ADI-PEG, o formă pegilată (polietilen glicol conjugată) a enzimei de arginină deiminază izolată de Mycoplasma (ADI), care catabolizează arginina cu citrulină și amoniac, este o terapie promițătoare de reducere a argininei ( 167). Administrarea ADI-PEG repetată este bine tolerată și induce reducerea rapidă și durabilă a argininei plasmatice. De remarcat, s-au observat stabilizări clinice semnificative ale bolii melanoamelor avansate și a pacienților cu HCC tratați cu monoterapie ADI-PEG, iar eficacitatea a fost corelată cu epuizarea argininei prelungite ( 168 ). Mecanisme de rezistență la ADI-PEG includ producerea de anticorpi de către limfocitele B și dezinhibare ADI-PEG-inactivare ASS1 în celulele tumorale, care devin independente de alimentare externă ( 168 – la 170). În cursul studiilor clinice de fază II / III, se efectuează teste ADI-PEG în HCC avansate, mesotheliomas și NSCLC; bazate pe sinergia experimentală observată între depleția argininei și interferența cu sinteza / replicarea ADN în tumorile care reprima ASS1, unele dintre aceste studii sunt testarea ADI-PEG în asociere cu cisplatina și pemetrexed ( 171 ).

Direcționarea metabolismului FA

Deoarece majoritatea tumorilor de novo sintetizează FA de la intermediarii intracelulari ( Figura 1 ), reducerea nivelului trigliceridelor plasmatice și a nivelului colesterolului prin intervenții dietetice sau farmacologice este puțin probabil să vizeze în mod eficient metabolismul lipidic în tumori. În schimb, inhibarea farmacologică a sintezei FA este o strategie potențial mai eficientă. Cerulenin și C75 sunt inhibitori bine studiați ai FASN; din păcate, ele provoacă efecte secundare severe, incluzând anorexia și pierderea masei adipoase datorată lipolizei masive, care împiedică administrarea lor pacienților cu cancer ( 172 ). Pe de altă parte, EGCG, unele dintre derivatele sale sintetice, precum și unele flavonoide (cum ar fi quercetin și luteonină), par să fie mai sigure inhibitori FASN; dezvoltarea de derivați EGCG tolerate și mai eficiente reprezintă un domeniu promițător al cercetării actuale ( 173 ). ACC este o altă posibilitate farmacologică posibilă de a inhiba sinteza FA ( 174 ). Atât metforminul cât și salicilații induc fosforilarea și inhibarea ACC în liniile de celule tumorale, iar potențialul lor in vivo activitate antitumorală poate fi parțial legată de inhibarea sintezei FA ( 125 , 146 ). În cele din urmă, inhibarea combinată a metabolismului de glicoliză aerobă și glutamină cu strategii dietetice sau farmacologice este o altă modalitate de epuizare a precursorilor FA intracelulari.

Statinele

Bazându-se pe activitatea in vitro și preclinică in vivo , statinele de medicamente care scad colesterolul au fost evaluate ca agenți anticanceroși ( 175 ). Studiile prospective au arătat o anumită activitate antitumorală, în special cu statine lipofile, la pacienții cu malignități avansate ( 176 , 177 ). În special, un studiu a sugerat că HMGCR-supraexprimarea cancerului de sân uman poate fi deosebit de sensibilă la atorvastatin ( 177 ). Statinele au prezentat, de asemenea, o activitate antitumorală sinergică preliminară cu gefitinib la pacienții cu NSCLC ( 178). Cu toate acestea, beneficiul clinic în cazul populațiilor de cancer neselectate a fost global modest până în prezent. Identificarea caracteristicilor tumorale patologice / biologice care prevăd beneficii de statine (de exemplu, activarea căii RAS / PI3K / AKT sau nivelurile de expresie ale HMGCR) și investigarea terapiilor citotoxice / metabolice concomitente eficiente vor fi pași cruciali pentru optimizarea terapiei antitumorale cu aceste medicamente.

Rapalogi

inhibarea mTOR induce efecte antitumorale prin inhibarea sintezei proteinelor și a proliferării celulelor. inhibitorii mTOR sunt la nivel global denumiți „rapalogi” și includ medicamentul strămoșilor, rapamicina și derivații ei everolimus și temsirolimus. Everolimus este aprobat în prezent pentru tratamentul tumorilor de sân pozitive la pacienții cu insuficiență renală neuroendocrină și hormonală avansat renala ( 179 ). Interesant este că mTOR este, de asemenea, implicat în metabolismul glucozei prin stimularea transcripției HIF-1a și, în consecință, prin reglarea GLUT1. Din acest motiv, există o rațiune solidă pentru inhibarea simultană a mTOR și a glicolizei aerobe pentru a ucide sinergie celulele tumorale ( 26). În special, combinarea rapalogilor cu metformina ar putea produce următoarele efecte sinergice: 1) inhibarea mTOR îmbunătățită prin activarea AMPK indusă de metformin; 2) orientarea contemporană a translației proteinei (prin inhibarea mTOR) și sinteza de novo a FA și a colesterolului (prin inhibarea indusă de metformină a ACC și HMGCR); 3) reducerea hiperglicemiei induse de rapalog, care poate împiedica parțial activitatea antitumorală a inhibitorilor mTOR. Mai multe studii de fază I / II testează în prezent combinația rapalogilor și metforminei în tumorile solide avansate.

Concluzii și perspective

Motivul din spatele direcționării selective a metabolismului cancerului în timp ce economisesc țesuturile normale se bazează pe modalitățile diferite pe care celulele normale și canceroase le produc și utilizează energia și metaboliții și, prin urmare, răspunsul lor diferit la condițiile de foame.

În acest sens, ambele intervenții dietetice și farmacologice sunt strategii potențial foarte eficiente care ar putea să se sinergizeze cu tratamente citotoxice clasice care provoacă stres oxidativ și metabolic sau terapii orientate molecular care inhibă căile critice de transducție a semnalului. Care, dacă există, una dintre cele două abordări (dietetice sau farmacologice) este mai eficientă ca adjuvant la tratamentele standard, este de fapt neclară și va fi în centrul cercetărilor viitoare intense. Ambele strategii dețin avantaje și dezavantaje semnificative ( tabelul 3)). Intervențiile dietetice produc efecte pleiotropice asupra diferitelor căi metabolice, cu o activitate antineoplazică mai probabilă. Mai mult decât atât, acestea sunt ieftine și deja disponibile. Limitarea majoră a regimurilor cu restricții extreme la calorii este slaba acceptabilitate a acestora de către unii subiecți sau inaplicabilitatea lor la pacienții cu sarcină casectică. Deoarece cașexia apare de obicei în cele mai recente etape ale tumorii și majoritatea pacienților metastazici nu sunt casectici la diagnostic, intervențiile drastice în dietă sunt mai susceptibile de a fi tolerate și eficiente atunci când sunt utilizate în prima linie de tratament.

Tabelul 3

Principalele avantaje și dezavantaje ale intervențiilor dietetice și farmacologice vizând metabolismul tumoral

Intervenție metabolică Avantaje potențiale Dezavantaje potențiale
Diete dietetice ( 
diete pe bază de ketogenice, FMD)
  • efecte pleiotropice asupra mai multor căi metabolice

  • costuri scăzute

  • deja disponibile

  • sinergice cu tratamentele standard

  • acceptarea slabă a unor pacienți

  • aplicabilitate redusă la pacienții cu sarcină cachectică

  • slabă standardizare

  • absența efectului de răspuns la doză

Farmacologic
  • selectiv la modificările metabolice specifice tumorii

  • impact redus asupra modului de viață al pacientului

  • efecte farmacocinetice și farmacodinamice previzibile

  • efect de răspuns la doză

  • eficacitatea limitată la tumorile dependente de o cale metabolică specifică

  • costurile ridicate

  • timpi lungi pentru producția de droguri, testarea preclinică, dezvoltarea clinică

  • adaptarea metabolică rapidă și rezistența la tumori

Pe de altă parte, terapiile farmacologice țintesc modificările metabolice specifice tumorilor și ar putea fi mai bine acceptate de pacienții cu cancer, dar necesită sinteza și investigarea compușilor cu selectivitate ridicată, cu costuri semnificative și timpi de așteptare mai mari. Mai mult, adaptarea celulelor tumorale la inhibarea căilor metabolice unice ar putea conduce la selecția rapidă a subclonelor rezistente.

Datorită eterogenității interumane și intratumor recunoscute, îmbunătățirea terapiilor metabolice în cel mai bun caz probabil va necesita identificarea modificărilor metabolice cruciale în tumorile unice. De exemplu, aviditatea glucozei in vivo detectată prin 18 FDG-PET sau supraexprimarea enzimelor glicolitice la imunohistochimie poate ajuta la identificarea tumorilor care sunt în mod special sensibili la reducerea glicemiei sanguine și / sau a tratamentului cu metformină. In mod similar, cancerele dependente de glutamină, detectată prin vivo în catabolismul tumorală 18 F- (2S, 4R) 4-fluoroglutamine, pot răspunde la inhibitori ai metabolismului glutaminei ( 162). În cele din urmă, nivelele scăzute ale tumorii ASS1, detectate prin imunohistochimie, pot prezice răspunsul la ADI-PEG sau alte strategii de degradare a argininei, iar absorbția mare de metionină poate fi asociată cu eficacitatea metioninazei sau lipsei de metionină dietetică ( 42 ).

Combinarea efectelor pleiotropice ale intervențiilor dietetice cu direcționarea farmacologică a căilor metabolice la care este dependentă o tumoare individuală poate îmbunătăți eficacitatea antitumorală a oricărei strategii, în timp ce, în același timp, împiedică adaptarea tumoriiFigura 3 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms827176f3.jpg

Argumentare pentru combinarea intervențiilor alimentare și a medicamentelor care vizează căi metabolice specifice în cazurile de cancer

Postarea și FMD (partea din stânga a figurii) au un impact asupra metabolismului sistemic prin inducerea efectelor metabolice pleiotrope, incluzând reducerea nivelurilor glicemiei, insulinei și IGF-1 și creșterea numărului de organisme cetone și IGFBP. Pe de altă parte, abordările farmacologice (partea dreaptă a figurii) au potențialul de a inhiba selectiv calea metabolică specifică, cum ar fi glicoliza, glutamina, arginina, metionina, metabolismul FA și metabolismul colesterolului, la care poate fi o singură tumoare dependent. Combinarea celor două strategii ar putea produce efecte anticanceroase sinergice și selective.

Abrevieri. IGF-1: factor de creștere asemănător insulinei 1; FA: acizi grași; GLUT1: transportorul de glucoză 1; HK: hexokinază; PFK: fosfofructokinază; FASN: sintetazei de acid gras; ACC1: acetil-CoA carboxilază; HMGCR: hidroxietilglutaril-CoA reductază; GLS: glutaminaza; GDH: glutamat dehidrogenază; TA: transaminaze; ASS1: argininosuccinat sintaza 1

Declarația de semnificație

Din cunostinta noastra, acesta este primul articol de revizuire care analizeaza pe larg bazele experimentale clinice preclinice si preliminare ale ambelor interventii metabolice dietetice si farmacologice in tratamentul cancerului. Printre mai multe terapii promițătoare, propunem personalizarea tratamentului pe baza geneticii tumorale, a metabolismului tumoral și a metabolismului sistemic al pacientului.

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Cancer Discov . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2017 Dec 1.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC5140697
NIHMSID: NIHMS827176
PMID: 27872127
vizarea metabolismului cancerului: intervenții dietetice și farmacologice
Claudio Vernieri , 1, 2, Stefano Casola , 2 Marco Foiani , 2, 3 Filippo Pietrantonio , 1 Filippo de Braud , 1, 3 și Valter Longo 2, 4, *

Recunoasteri

Autorii mulțumesc dr. Fabio Picchini pentru citirea cu atenție a manuscrisului, discuții științifice utile și îmbunătățiri grafice semnificative ale cifrelor.

Note de subsol

Dezvăluirea conflictelor de interese: Valter Longo are interes în capitalurile proprii pentru L-Nutra, o companie care dezvoltă și vinde alimente medicale. Ceilalți autori nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Hanahan D, Weinberg RA. Etichete de cancer: următoarea generație. Cell. 2011; 144 : 646-674. PubMed ] Google Scholar ]
2. Huang M, Shen A, Ding J, Geng M. Terapia cancerului vizată moleculară: câteva lecții din ultimul deceniu. Trends Pharmacol Sci. 2014; 35 : 41-50. PubMed ] Google Scholar ]
3. Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG, Lenz HJ, Ladner RD. Încercând testul timpului: vizând biosinteza timidilatului în terapia cancerului. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11 : 282-298. PubMed ] Google Scholar ]
4. Mathews CK. Metabolismul deoxiribonucleotidelor, mutageneza și cancerul. Nat Rev Cancer. 2015; 15 : 528-539. PubMed ] Google Scholar ]
5. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 : 1029-1033. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Mankoff DA, Eary JF, Link JM, Muzi M, Rajendran JG, Spence AM, și colab. Imagistica cu tomografie cu emisie pozitronică specifică tumorii la pacienți: [18F] fluorodeoxyglucose și dincolo de aceasta. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 3460-3469. PubMed ] Google Scholar ]
7. Kroemer G, Pouyssegur J. Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Achilles al cancerului. Cancer Cell. 2008; 13 : 472-482. PubMed ] Google Scholar ]
8. Ziua SE, Kettunen MI, Gallagher FA, Hu DE, Lerche M, Wolber J, și colab. Detectarea răspunsului tumoral la tratament utilizând imagistica și spectroscopia cu rezonanță magnetică 13C hiperpolarizată. Nat Med. 2007; 13 : 1382-1387. PubMed ] Google Scholar ]
9. Rodrigues TB, Serrao EM, Kennedy BW, Hu DE, Kettunen MI, Brindle KM. Imagistica prin rezonanță magnetică a glicolizei tumorale utilizând glucoză marcată cu 13C hiperpolarizată. Nat Med. 2014; 20 : 93-97. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Sullivan LB, Gui DY, Hosios AM, Bush LN, Freinkman E, Vander Heiden MG. Sprijinirea biosintezei aspartatului este o funcție esențială a respirației în celulele proliferante. Cell. 2015; 162 : 552-563.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Marin-Valencia I, Yang C, Mashimo T, Cho S, Baek H, Yang XL, și colab. Analiza metabolismului tumoral dezvăluie oxidarea mitocondrială a glucozei în glioblastoamele umane diverse din creierul in vivo. Cell Metab. 2012; 15 : 827-837. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Maher EA, Marin-Valencia I, Bachoo RM, Mashimo T, Raisanen J, Hatanpaa KJ, și colab. Metabolizarea [U-13 C] glucoză în tumorile cerebrale umane in vivo. RMN Biomed. 2012; 25 : 1234-1244. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A și colab. Posturile de repaus întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012; 4 : 124ra27. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Pradelli LA, Beneteau M, Chauvin C, Jacquin MA, Marchetti S, Munoz-Pinedo C și colab. Inhibarea glicolizei sensibilizează celulele tumorale la apoptoza indusă de receptorii de moarte prin activarea AMP kinazei care conduce la blocarea Mcl-1 în traducere. Oncogene. 2010; 29 : 1641-1652. PubMed ] Google Scholar ]
15. Birsoy K, Possemato R, Lorbeer FK, Bayraktar EC, Thiru P, Yucel B, și colab. Metabolici determinanți ai sensibilității celulelor canceroase la limitarea glucozei și biguanide. Natură. 2014; 508 : 108-112.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Doherty JR, Cleveland JL. Direcționarea metabolismului lactatului pentru terapiile canceroase. Jurnalul de investigație clinică. 2013; 123 : 3685-3692. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, Mayer RJ, Macdonald JS, Benson AB, 3rd, et al. Impactul diabetului zaharat asupra rezultatelor la pacienții cu cancer de colon. J Clin Oncol. 2003; 21 : 433-440. PubMed ] Google Scholar ]
18. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemia și supraviețuirea la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. 2009; 27 : 1082-1086.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Sonabend RY, McKay SV, Okcu MF, Yan J, Haymond MW, Margolin JF. Hiperglicemia în timpul terapiei de inducție este asociată cu o supraviețuire mai slabă la copiii cu leucemie limfocitară acută. Jurnalul de pediatrie. 2009; 155 : 73-78. PubMed ] Google Scholar ]
20. Ali NA, O’Brien JM, Jr, Blum W, Byrd JC, Klisovic RB, Marcucci G, și colab. Hiperglicemia la pacienții cu leucemie mieloidă acută este asociată cu creșterea mortalității spitalicești. Cancer. 2007; 110 : 96-102. PubMed ] Google Scholar ]
21. Hassanein M, Hoeksema MD, Shiota M, Qian J, Harris BK, Chen H, și colab. SLC1A5 mediază transportul de glutamină necesar pentru creșterea și supraviețuirea celulelor cancerului pulmonar. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 560-570. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Yuneva M, Zamboni N, Oefner P, Sachidanandam R, Lazebnik Y. Deficitul de glutamină, dar nu glucoza, induce apoptoza dependentă de MYC în celulele umane. J Cell Biol. 2007; 178 : 93-105.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Commisso C, Davidson SM, Soydaner-Azeloglu RG, Parker SJ, Kamphorst JJ, Hackett S, și colab. Macropinocitoza proteinei este o cale de aport de aminoacizi în celulele transformate cu Ras. Natură. 2013;497 : 633-637. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, și colab. Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot angaja în metabolismul glutaminei care depășește cerința de sinteză a proteinelor și nucleotidelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007; 104 : 19345-19350.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Kaadige MR, Looper RE, Kamalanaadhan S, Ayer DE. Anapleuroza dependentă de glutamină dictează absorbția glucozei și creșterea celulară prin reglarea activității transcripționale MondoA. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 : 14878-14883. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Laplante M, Sabatini DM. mTOR semnalizare în controlul creșterii și a bolii. Cell. 2012; 149 : 274-293. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Chen R, Zou Y, Mao D, Sun D, ​​Gao G, Shi J, și colab. Calea generală de control al aminoacizilor reglează mTOR și autofagia în timpul foametei ser / glutamină. J Cell Biol. 2014; 206 : 173-182.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Reitzer LJ, Wice BM, Kennell D. Dovada că glutamina, nu zahărul, este sursa majoră de energie pentru celulele HeLa cultivate. Jurnalul de chimie biologică. 1979; 254 : 2669-2676. PubMed ] Google Scholar ]
29. Wise DR, Ward PS, Shay JE, Cross JR, Gruber JJ, Sachdeva UM, și colab. Hipoxia promovează cartilarea dependentă de dehidrogenază izocitrată a alfa-ketoglutaratului la citrat pentru a susține creșterea și viabilitatea celulelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2011; 108 : 19611-19616. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Mullen AR, Wheaton WW, Jin ES, Chen PH, Sullivan LB, Cheng T, și colab. Carboxilarea reducătoare susține creșterea celulelor tumorale cu mitocondriile defecte. Natură. 2012; 481 : 385-388.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Qing G, Li B, Vu A, Skuli N, Walton ZE, Liu X, și colab. ATF4 reglează moartea celulelor neuroblastom mediate de MYC la deprivarea de glutamină. Cancer Cell. 2012; 22 : 631-644.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Hao Y, Samuels Y, Li Q, Krokowski D, Guan BJ, Wang C, și colab. Mutațiile oncogene PIK3CA reprogramă metabolizarea glutaminei în cancerul colorectal. Nat Commun. 2016; 7 : 11971.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Davidson SM, Papagiannakopoulos T, Olenchock BA, Heyman JE, Keibler MA, Luengo A, și colab. Mediul afectează dependențele metabolice ale cancerului pulmonar care nu este celulă mică cu acțiune la Ras. Cell Metab. 2016; 23 : 517-528. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Finkelstein JD. Metabolizarea metioninei la mamifere. Jurnalul de biochimie nutrițională. 1990; 1 : 228-237. PubMed ] Google Scholar ]
35. Cavuoto P, Fenech MF. O analiză a dependenței de metionină și rolul restrângerii metioninei în controlul creșterii cancerului și extinderea duratei de viață. Cancer Treat Rev. 2012; 38 : 726-736. PubMed ] Google Scholar ]
36. Palanichamy K, Thirumoorthy K, Kanji S, Gordon N, Singh R, Jacob JR, și colab. Metionina și Kynurenina activează kinazele oncogene în glioblastom, iar deprivarea metioninei compromite proliferarea. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 3513-3523. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Poirson-Bichat F, Goncalves RA, Miccoli L, Dutrillaux B, Poupon MF. Reducerea de metionină sporește eficacitatea antitumorală a agenților citotoxici în xenogrefe de tumori umane rezistente la medicamente. Clin Cancer Res. 2000; 6 : 643-653. PubMed ] Google Scholar ]
38. Morris SM., Jr metabolismul argininei: limitele cunoștințelor noastre. Jurnalul de nutriție. 2007; 137 : 1602S-1609S. PubMed ] Google Scholar ]
39. Zajac A, Poprzecki S, Zebrowska A, Chalimoniuk M, Langfort J. Suplimentele de arginină și ornitină măresc concentrația hormonului de creștere și a factorului de creștere a factorului de creștere asemănător insulinei-1, după exerciții de rezistență înaltă la sportivii tratați cu rezistență. Jurnalul de cercetare de rezistență și condiționare / Asociația națională de rezistență și condiționare. 2010; 24 : 1082-1090. PubMed ] Google Scholar ]
40. Husson A, Brasse-Lagnel C, Fairand A, Renouf S, Lavoinne A. Sintetaza argininosuccinat de la ciclul ureei la ciclul citrulinei-NO. Jurnalul european de biochimie / FEBS. 2003; 270 : 1887-1899. PubMed ] Google Scholar ]
41. Flynn NE, Meininger CJ, Haynes TE, Wu G. Bazele metabolice ale nutriției argininei și farmacoterapiei. Biomedicina & farmacoterapie = Biomedicina & farmacoterapie. 2002; 56 : 427-438. PubMed ] Google Scholar ]
42. Dillon BJ, Prieto VG, Curley SA, Ensor CM, Holtsberg FW, Bomalaski JS, și colab. Incidența și distribuția deficienței de sintetază a argininosuccinatului la cancerele umane: o metodă pentru identificarea cancerelor sensibile la deprivarea argininei. Cancer. 2004; 100 : 826-833. PubMed ] Google Scholar ]
43. Delage B, Fennell DA, Nicholson L, McNeish I, Lemoine NR, Crook T, și colab. Lipsirea de arginină și expresia sintetazei argininosuccinate în tratamentul cancerului. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2010; 126 : 2762-2772. PubMed ] Google Scholar ]
44. Long Y, Tsai WB, Wangpaichitr M, Tsukamoto T, Savaraj N, Feun LG, și colab. Rezistența la deiminază a argininei în celulele melanomului este asociată cu reprogramarea metabolică, dependența de glucoză și dependența de glutamină. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 2581-2590. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Rabinovici S, Adler L, Yizhak K, Sarver A, Silberman A, Agron S, și colab. Diversificarea aspartatului în tumorile cu deficiență ASS1 favorizează sinteza de pyrimidină de novo. Natură. 2015; 527 : 379-383.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Locasale JW. Serine, glicină și unități de carbon: metabolismul cancerului în cerc întreg. Nat Rev Cancer. 2013; 13 : 572-583. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
47. Ye J, Mancuso A, Tong X, Ward PS, Fan J, Rabinowitz JD, și colab. Pyruvate kinaza M2 promovează sinteza de serină de novo pentru a susține activitatea mTORC1 și proliferarea celulelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2012; 109 : 6904-6909. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. DeBerardinis RJ. Metabolismul serin: unele tumori iau drumul mai puțin călătorit. Cell Metab. 2011;14 : 285-286. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Maddocks OD, Berkers CR, Mason SM, Zheng L, Blyth K, Gottlieb E, și colab. Scroafea serinică induce stresul și remodelarea metabolică dependentă de p53 în celulele canceroase. Natură. 2013; 493 : 542-546. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Pietriș SP, Hulea L, Toban N, Birman E, Blouin MJ, Zakikhani M, și colab. Detriția serică intensifică activitatea antineoplazică a biguanidelor. Cancer Res. 2014; 74 : 7521-7533. PubMed ] Google Scholar ]
51. Locasale JW, Grassian AR, Melman T, Lyssiotis CA, Mattaini KR, Bass AJ și colab. Fosfogliceratul dehidrogenază deviază fluxul glicolitic și contribuie la oncogeneză. Genetica naturii. 2011; 43 : 869-874.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Possemato R, Marks KM, Shaul YD, Pacold ME, Kim D, Birsoy K, și colab. Genomica funcțională arată că calea de sinteză a serinei este esențială în cancerul de sân. Natură. 2011; 476 : 346-350.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Menendez JA, Lupu R. Sinteza acizilor grași și fenotipul lipogenic în patogeneza cancerului. Nat Rev Cancer. 2007; 7 : 763-777. PubMed ] Google Scholar ]
54. Yang YA, Han WF, Morin PJ, Chrest FJ, Pizer ES. Activarea sintezei acidului gras în timpul transformării neoplazice: rolul protein kinazei activate de mitogen și 3-kinază fosfatidilinozitol. Cercetarea celulelor experimentale. 2002; 279 : 80-90. PubMed ] Google Scholar ]
55. Menendez JA, Vellon L, Mehmi I, Oza BP, Ropero S, Colomer R, și colab. Inhibarea sintezei de acizi grași (FAS) suprimă supraexpresia oncogenă HER2 / neu (erbB-2) în celulele canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004; 101 : 10715-10720. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
56. Visca P, Sebastiani V, Botti C, Diodoro MG, Lasagni RP, Romagnoli F, și colab. Sintaza de acid gras (FAS) este un marker al riscului crescut de recurență în carcinomul pulmonar. Cercetare anticanceroasă.2004; 24 : 4169-4173. PubMed ] Google Scholar ]
57. Kapur P, Rakheja D, Roy LC, Hoang MP. Exprimarea sintezei de acizi grași în neoplasmele cutanate melanocitare. Patologie modernă: un jurnal oficial al Statelor Unite și Academia Canadiană de Patologie, Inc 2005; 18 : 1107-1112. PubMed ] Google Scholar ]
58. Pizer ES, Chrest FJ, DiGiuseppe JA, Han WF. Inhibitorii farmacologici ai sintezei de acizi grași de mamifere suprimă replicarea ADN și induc apoptoza în liniile de celule tumorale. Cancer Res. 1998; 58 : 4611-4615. PubMed ] Google Scholar ]
59. Pizer ES, Wood FD, Pasternack GR, Kuhajda FP. Sinteza de acizi grași (FAS): o țintă pentru antimetaboliții citotoxici în celule leucemice promilocitare HL60. Cancer Res. 1996; 56 : 745-751. PubMed ] Google Scholar ]
60. Kamphorst JJ, Cross JR, Fan J, de Stanchina E, Mathew R, White EP, și colab. Celulele hipoxice și Ras transformate susțin creșterea prin scăderea acizilor grași nesaturați din lisofosfolipide. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2013; 110 : 8882-8887. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
61. Nieman KM, Kenny HA, Penicka CV, Ladanyi A, Buell-Gutbrod R, Zillhardt MR, și colab. Adipocitele promovează metastazarea cancerului ovarian și furnizează energie pentru o creștere rapidă a tumorii. Nat Med. 2011; 17 : 1498-1503. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Kato S, Smalley S, Sadarangani A, Chen-Lin K, Oliva B, Branes J, și colab. Stările lipofile dar nu hidrofilice induce selectiv moartea celulară în cancerele ginecologice care exprimă niveluri ridicate de HMGCoA reductază. Oficial al medicinei celulare și moleculare. 2010; 14 : 1180-1193.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
63. Bocci G, Fioravanti A, Orlandi P, Bernardini N, Collecchi P, Del Tacca M, și colab. Fluvastatina îmbunătățește în mod sinergic efectul antiproliferativ al gemcitabinei în celulele MIAPaCa-2 ale cancerului pancreatic uman. Br J Cancer. 2005; 93 : 319-330. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
64. Feleszko W, Jakobisiak M. Lovastatin mărește apoptoza indusă de agenții chimioterapeutici în celulele cancerului de colon. Clin Cancer Res. 2000; 6 : 1198-1199. PubMed ] Google Scholar ]
65. Maurer GD, Brucker DP, Bahr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, și colab. Utilizarea diferențială a organismelor cetone prin linii celulare neuronale și gliom: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie gliom experimentală. BMC Cancer. 2011; 11 : 315. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
66. Fine EJ, Miller A, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetatul reduce creșterea și concentrația ATP în liniile celulare canceroase, care supraexprima proteina de decuplare 2. Celulele canceroase internaționale. 2009; 9 : 14. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. Creșterea celulelor cancerului gastric uman la șoareci nuzi este întârziată de o dietă cetogenică suplimentată cu acizi grași omega-3 și trigliceride cu catenă medie. BMC Cancer. 2008; 8 : 122. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
68. Poff AM, Ari C, Arnold P, Seyfried TN, D’Agostino DP. Suplimentarea cu ketone scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2014; 135 : 1711-1720. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
69. Pollak M. Familia de insulină și receptor de factor de creștere asemănător insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159-169. PubMed ] Google Scholar ]
70. Ding XZ, Fehsenfeld DM, Murphy LO, Permert J, Adrian TE. Concentrațiile fiziologice ale insulinei sporesc proliferarea celulelor cancerului pancreatic și utilizarea glucozei prin activarea kinazei MAP, kinazei PI3 și amplificării expresiei GLUT-1. Pancreas. 2000; 21 : 310-320. PubMed ] Google Scholar ]
71. Ferguson RD, Gallagher EJ, Cohen D, Tobin-Hess A, Alikhani N, Novosyadlyy R, și colab. Hiperinsulinemia promovează metastaze la nivelul plămânului într-un model de șoarece cu cancer de sân mediat de Her2. Endocrine legate de cancer. 2013; 20 : 391-401. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
72. Novosyadlyy R, Lann DE, Vijayakumar A, Rowzee A, Lazzarino DA, Fierz Y, și colab. Accelerarea mediată de insulină a dezvoltării și progresului cancerului de sân într-un model nonobeziv de diabet de tip 2. Cancer Res. 2010; 70 : 741-751. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
73. Wolpin BM, Meyerhardt JA, Chan AT, Ng K, Chan JA, Wu K, și colab. Insulina, axa factorului de creștere asemănător insulinei și mortalitatea la pacienții cu cancer colorectal nemetastatic. J Clin Oncol.2009; 27 : 176-185. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. Pisani P. Hyper-insulinaemia și cancerul, meta-analize ale studiilor epidemiologice. Arhive de fiziologie și biochimie. 2008; 114 : 63-70. PubMed ] Google Scholar ]
75. Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Componente dietetice care reglează concentrațiile serice ale somatomedin-C la om. Jurnalul de investigație clinică. 1983; 71 : 175-182. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
76. Jones JI, Clemmons DR. Factorii de creștere asemănători insulinei și proteinele lor obligatorii: acțiuni biologice. Recenzii endocrine. 1995; 16 : 3-34. PubMed ] Google Scholar ]
77. Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F și colab. Consumul redus de proteine ​​este asociat cu o reducere majoră a IGF-1, a cancerului și a mortalității globale la populația de 65 de ani și mai mică, dar nu mai în vârstă. Cell Metab. 2014; 19 : 407-417.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
78. Ma J, Li H, Giovannucci E, Mucci L, Qiu W, Nguyen PL, și colab. Indicele de masă corporală prediagnostic, concentrația C-peptide din plasmă și mortalitatea specifică pentru cancerul de prostată la bărbații cu cancer de prostată: o analiză de supraviețuire pe termen lung. Lancet Oncologie. 2008; 9 : 1039-1047. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
79. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, și colab. Sindromul de rezistență diferențială dependentă de îngrijiri protejează celulele normale, dar nu și cele împotriva cancerului, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105 : 8215-8220.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Huang CT, Chang MC, Chen YL, Chen TC, Chen CA, Cheng WF. Factorii de creștere asemănători insulinei inhibă imunitatea antitumorală mediată de celulele dendritice prin reglarea fosforilării ERK1 / 2 și a defosforilării p38. Scrisori de cancer. 2015; 359 : 117-126. PubMed ] Google Scholar ]
81. Langer CJ, Novello S, Park K, Krzakowski M, Karp DD, Mok T, și colab. Studiu randomizat, de fază III, cu figitumumab de primă linie, în asociere cu paclitaxel și carboplatin, comparativ cu paclitaxel și carboplatin în monoterapie, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. J Clin Oncol. 2014; 32 : 2059-2066. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Regele H, Aleksic T, Haluska P, Macaulay VM. Putem debloca potențialul inhibării IGF-1R în terapia cancerului? Cancer Treat Rev. 2014; 40 : 1096-1105. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
83. Buck E, Eyzaguirre A, Rosenfeld-Franklin M, Thomson S, Mulvihill M, Barr S, și colab. Mecanismele de feedback promovează cooperativitatea pentru inhibitorii moleculare mici ale receptorilor factorului de creștere epidermal și de tip insulină. Cancer Res. 2008; 68 : 8322-8332. PubMed ] Google Scholar ]
84. O’Reilly KE, Rojo F, She QB, Solit D, Mills GB, Smith D, și colab. Inhibarea mTOR induce semnalizarea receptorului tirozin kinazic în amonte și activează Akt. Cancer Res. 2006; 66 : 1500-1508.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Selak MA, Armor SM, MacKenzie ED, Boulahbel H, Watson DG, Mansfield KD, și colab. Succinatul leagă disfuncția ciclului TCA față de oncogeneză prin inhibarea HIF-alfa prolyl hidroxilazei. Cancer Cell.2005; 7 : 77-85. PubMed ] Google Scholar ]
86. Tong WH, Sourbier C, Kovtunovych G, Jeong SY, Vira M, Ghosh M, și colab. Schimbarea glicolitică a cancerului de rinichi cu deficit de fumarat-hidratază scade nivelul AMPK, crește înclinațiile anabolice și scade nivelul de fier celular. Cancer Cell. 2011; 20 : 315-327. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Dang L, Yen K, Attar EC. IDH mutații în cancer și progresul spre dezvoltarea terapeutică țintită. Ann Oncol. 2016; 27 : 599-608. PubMed ] Google Scholar ]
88. Fu X, Chin RM, Vergnes L, Hwang H, Deng G, Xing Y, și colab. 2-hidroxiglutaratul inhibă ATP Synthase și mTOR Signaling. Cell Metab. 2015; 22 : 508-515. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
89. Andronesi OC, Kim GS, Gerstner E, Batchelor T, Tzika AA, Fantin VR și colab. Detectarea 2-hidroxiglutaratului la pacienții cu gliom cu mutație IDH prin spectroscopie de rezonanță magnetică prin corelare 2D cu spectru-inducție in vivo. Sci Transl Med. 2012; 4 : 116ra4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
90. Saha SK, Gordan JD, Kleinstiver BP, Vu P, Najem MS, Yeo JC, și colab. Mutațiile de dehidrogenază a isocitratului conferă hipersensibilitate la dasatinib și dependența SRC la cholangiocarcinomul intrahepatic. Cancer Discov. 2016; 6 : 727-739. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
91. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, și colab. Restricția calorică întârzie declanșarea bolii și mortalitatea la maimuțele rhesus. Ştiinţă. 2009; 325 : 201-204.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
92. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, Herbert RL, și colab. Impactul restricției calorice asupra sănătății și supraviețuirii la maimuțele rhesus din studiul NIA. Natură. 2012; 489 : 318-321.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
93. Longo VD, Fontana L. Restricții calorice și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31 : 89-98. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
94. Norrelund H, Frystyk J, Jorgensen JO, Moller N, Christiansen JS, Orskov H, și colab. Efectul hormonului de creștere asupra sistemului de factor de creștere asemănător insulinei în timpul postului. Jurnalul de endocrinologie clinică și metabolism. 2003; 88 : 3292-3298. PubMed ] Google Scholar ]
95. Cotterill AM, Holly JM, Wass JA. Reglarea proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP) -1 în timpul postului prelungit. Endocrinologie clinică. 1993; 39 : 357-362. PubMed ] Google Scholar ]
96. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E, și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și a cancerului ca răspuns la postul și îmbunătățirea indicelui chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 : 1564-1572. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
97. Kerndt PR, Naughton JL, Driscoll CE, Loxterkamp DA. Postul: istoria, patofiziologia și complicațiile. West J Med. 1982; 137 : 379-399. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
98. Felig P, Owen OE, Wahren J, Cahill GF., Jr Metabolismul aminoacizilor în timpul foametei prelungite. Jurnalul de investigație clinică. 1969; 48 : 584-594. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. DS Izyumov, AV Avetisyan, Pletjushkina OY, DV Saharov, Wirtz KW, Chernyak BV, și colab. „Salariile de teamă”: scăderea trecătoare tranzitorie a nivelului ATP intracelular impune apoptoză. Biochimica și biofizica acta. 2004; 1658 : 141-147. PubMed ] Google Scholar ]
100. Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricții alimentare. Natură.2009; 458 : 725-731. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
101. Caffa I, D’Agostino V, Damonte P, Soncini D, Cea M, Monacelli F, și colab. Postarea potențează activitatea anticanceroasă a inhibitorilor de tirozin kinază prin întărirea inhibiției de semnalizare MAPK. Oncotarget. 2015; 6 : 11820-11832. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
102. Sergina NV, Rausch M, Wang D, Blair J, Hann B, Shokat KM, et al. Evacuarea din terapia inhibitorului de tirozin kinază HER de către HER3 inactiv kinazei. Natură. 2007; 445 : 437-441.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
103. Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport de serie de cazuri. Îmbătrânire. 2009; 1 : 988-1007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
104. de Groot S, Vreeswijk MP, Welters MJ, Gravesteijn G, Boei JJ, Jochems A, și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia (neo) adjuvantă la pacienții cu cancer de sân HER2-negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer. 2015; 15 : 652. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Cheng CW, Adams GB, Perin L, Wei M, Zhou X, Lam BS și colab. Prelungirea postului prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Cell Stem. 2014; 14 : 810-823. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
106. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE, și colab. Mimeticele cu restricție calorică sporesc imunosupresia anticanceroasă. Cancer Cell. 2016; 30 : 147-160. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
107. Dhamija R, Eckert S, Wirrell E. Dieta cetogenică. Jurnalul canadian al științelor neurologice Le journal canadien des sciences neurologiques. 2013; 40 : 158-167. PubMed ] Google Scholar ]
108. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutriție și metabolism. 2005; 2 : 30. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
109. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz. Jurnalul Colegiului American de Nutriție. 1995; 14 : 202-208. PubMed ] Google Scholar ]
110. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab. Direcționarea inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea dietei la 10 pacienți. Nutriție. 2012; 28 : 1028-1035. PubMed ] Google Scholar ]
111. Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kammerer U. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: Un studiu pilot. Nutriție și metabolism. 2011; 8 : 54.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
112. Brandhorst S, Wei M, Hwang S, Morgan TE, Longo VD. Restricțiile calorice și proteice pe termen scurt asigură o protecție parțială împotriva chemotoxicității, dar nu întârzie progresia gliomului. Experimental gerontologie. 2013; 48 : 1120-1128. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
113. Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G, și colab. O dietă periodică pe care Mimics Fasting promovează regenerarea multi-sistem, performanța cognitivă îmbunătățită și sănătatea. Cell Metab. 2015; 22 : 86-99. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
114. Di Biase S, Lee C, Brandhorst S, Manes B, Buono R, Cheng CW și colab. Dietul de micșorare a dietei reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorilor mediată de celulele T. Cancer Cell. 2016; 30 : 136-146. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
115. Thivat E, Farges MC, Bacin F, D’Incan M, Mouret-Reynier MA, Cellarier E, și colab. Studiu de fază II privind asocierea unei diete fără metionină cu terapie cystemustină în melanom și gliom. Cercetare anticanceroasă. 2009; 29 : 5235-5240. PubMed ] Google Scholar ]
116. Goseki N, Yamazaki S, Shimojyu K, Kando F, Maruyama M, Endo M, și colab. Efectul sinergie al alimentației totale parenterale cu 5-fluorouracil asupra cancerului gastric la om: un studiu clinic randomizat, prospectiv. Jurnalul japonez de cercetare în domeniul cancerului: Gann. 1995; 86 : 484-489.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
117. Durando X, Farges MC, Buc E, Abrial C, Petorin-Lesens C, Gillet B și colab. Restricție de metionină dietetică cu regimul FOLFOX ca terapie de primă linie a cancerului colorectal metastatic: un studiu de fezabilitate. Oncologie. 2010; 78 : 205-209. PubMed ] Google Scholar ]
118. Sugimura T, Birnbaum SM, Winitz M, Greenstein JP. Studii nutriționale cantitative cu diete solubile în apă, definite chimic. IX. Studii suplimentare privind dietele care conțin d-glucozamină. Arhive de biochimie și biofizică. 1959; 83 : 521-527. PubMed ] Google Scholar ]
119. Rabinowitz JD, White E. Autofagia și metabolismul. Ştiinţă. 2010; 330 : 1344-1348.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
120. Sousa CM, Biancur DE, Wang X, Halbrook CJ, Sherman MH, Zhang L, și colab. Celulele stellate pancreatice sprijină metabolismul tumoral prin secreția de alanină autofagică. Natură. 2016 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
121. Garrett WS. Cancerul și microbiota. Ştiinţă. 2015; 348 : 80-86. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
122. Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, Schultz PG, Lesley SA, Peters EC, și colab. Analiza metabolismului relevă efecte mari ale microflorei intestinale asupra metaboliților din sângele mamiferelor. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106 : 3698-3703. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
123. Zhang C, Li S, Yang L, Huang P, Li W, Wang S, și colab. Modularea structurală a microbiotei intestinale la șoarecii cu restricție calorică pe toată durata vieții. Nat Commun. 2013; 4 : 2163.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
124. Argiles JM, Busquets S, Stemmler B, Lopez-Soriano FJ. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 754-762. PubMed ] Google Scholar ]
125. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, și colab. Rolul proteinkinazei activate AMP în mecanismul acțiunii metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167-1174. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
126. Zhang ZJ, Bi Y, Li S, Zhang Q, Zhao G, Guo Y și colab. Risc redus de cancer pulmonar cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Jurnal american de epidemiologie. 2014; 180 : 11-14. PubMed ] Google Scholar ]
127. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei pe termen lung este asociată cu risc scăzut de cancer mamar. Tratamentul diabetului zaharat. 2010; 33 : 1304-1308.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
128. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metforminul este asociat cu beneficiul de supraviețuire la pacienții cu cancer cu diabet zaharat de tip 2 concurent: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248-1255. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
129. Vu K, Busaid N, Cabanillas ME, Konopleva M, Faderl S, Thomas DA, și colab. Un studiu controlat, randomizat, al unui regim intensiv de insulină la pacienții cu leucemie limfoblastică acută hiperglicemică. Clinic de limfom, mielom și leucemie. 2012; 12 : 355-362. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
130. Schuler KM, Rambally BS, DiFurio MJ, Sampey BP, Gehrig PA, Makowski L, și colab. Efectele antiproliferative și metabolice ale metforminului într-un studiu clinic preoperator al ferestrei pentru cancerul endometrial. Medicina de cancer. 2015; 4 : 161-173. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
131. Soliman PT, Broaddus R, Westin SN, Iglesias DA, Burzawa JK, Zhang Q, și colab. Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale metforminei asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat: o fereastră de studiu de oportunitate. Journal of Clinical Oncology. 2014: 32.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
132. Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, și colab. LKB1 kinaza supresoare tumorale activează direct kinaza activată de AMP și reglează apoptoza ca răspuns la stresul energetic. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004; 101 : 3329-3335. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
133. DeCensi A, Puntoni M, Gandini S, Guerrieri-Gonzaga A, Johansson HA, Cazzaniga M, și colab. Efectele diferențiate ale metforminului asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipului tumoral într-un studiu randomizat de presurgie. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2014; 148 : 81-90. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
134. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, Winterhalder R, Strebel RT, Bartschi D, și colab. Metforminul din cancerul de prostată rezistent la castrare – chimioterapie: un studiu cu fază multicentrică 2 (SAKK 08/09) Urologie europeană. 2014; 66 : 468-474. PubMed ] Google Scholar ]
135. Sivalingam VN, Kitson S, McVey R, Roberts C, Pemberton P, Gilmour K, și colab. Măsurarea efectului biologic al tratamentului premedical cu metformină în cancerul endometrial. Br J Cancer. 2016;114 : 281-289. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
136. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathot RA, Weterman MJ, Beeker A, și colab. Metformin la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2. Lancet Oncologie. 2015; 16 : 839-847. PubMed ] Google Scholar ]
137. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, et al. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel pentru pacienții cu adenocarcinom refractar cu gemcitabină avansată din pancreas. Ecancermedicalscience. 2015; 9 : 563. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, și colab. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076-1085. PubMed ] Google Scholar ]
139. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778-790. PubMed ] Google Scholar ]
140. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, și colab. Dezagregarea diabetului de tip 2 și a semnelor de tratament cu metformină în microbiota intestinală umană. Natură. 2015;528 : 262-266. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
141. Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, Randhawa PS, Inzucchi S, Shoelson SE, și colab. Mecanismul prin care doza mare de aspirină îmbunătățește metabolismul glucozei în diabetul de tip 2. Jurnalul de investigație clinică. 2002; 109 : 1321-1326. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
142. Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, și colab. Efectele pe termen scurt ale aspirinei zilnice asupra incidenței cancerului, mortalității și morții ne-vasculare: analiza cursului de timp al riscurilor și beneficiilor în 51 de studii randomizate controlate. Lancet. 2012; 379 : 1602-1612. PubMed ] Google Scholar ]
143. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului de deces pe termen lung datorat cancerului: analiza datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate. Lancet. 2011; 377 : 31-41. PubMed ] Google Scholar ]
144. Domingo E, Biserica DN, Sieber O, Ramamoorthy R, Yanagisawa Y, Johnstone E, și colab. Evaluarea mutației PIK3CA ca predictor al beneficiului terapiei antiinflamatoare nesteroidiene în cancerul colorectal.J Clin Oncol. 2013; 31 : 4297-4305. PubMed ] Google Scholar ]
145. Paez Espinosa EV, Murad JP, Khasawne FT. Aspirina: farmacologie și aplicații clinice. Tromboză.2012; 2012 : 173124. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
146. Hawley SA, Fullerton MD, Ross FA, Schertzer JD, Chevtzoff C, Walker KJ și colab. Vechiul salicilat de droguri activează direct proteina kinaza activată de AMP. Ştiinţă. 2012; 336 : 918-922.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
147. Ferrandez A, Prescott S, Burt RW. COX-2 și cancerul colorectal. Proiectare farmaceutică actuală.2003; 9 : 2229-2251. PubMed ] Google Scholar ]
148. Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. Exprimarea mediată de HIF-1 a kinazei de piruvat dehidrogenază: un comutator metabolic necesar pentru adaptarea celulară la hipoxie. Cell Metab. 2006; 3 : 177-185. PubMed ] Google Scholar ]
149. Stacpoole PW. Farmacologia dicloracetatului. Metabolism: clinic și experimental. 1989; 38 : 1124-1144. PubMed ] Google Scholar ]
150. Glushakova LG, judecător S, Cruz A, Pourang D, Mathews CE, Stacpoole PW. Creșterea acumulării de superoxid în fibroblastele cu deficit de complex piruvat dehidrogenază. Genetica moleculară și metabolismul. 2011; 104 : 255-260. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
151. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, și colab. O axă a canalului mitocondriilor K + este suprimată în cancer și normalizarea acesteia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Cancer Cell. 2007; 11 : 37-51. PubMed ] Google Scholar ]
152. Voltan R, Rimondi E, Melloni E, Gilli P, Bertolasi V, Casciano F, și colab. Metformina combinată cu dicloracetat de sodiu promovează moartea celulelor leucemice B prin suprimarea proteinei anti-apoptotice Mcl-1. Oncotarget. 2016; 7 : 18965-18977. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
153. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, și colab. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloracetat. Sci Transl Med. 2010; 2 : 31ra4. PubMed ] Google Scholar ]
154. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Potențialul terapeutic al dicloracetatului pentru deficiența complexului de piruvatdehidrogenază. Mitocondrie. 2006; 6 : 126-135. PubMed ] Google Scholar ]
155. Ready N, Karaseva NA, Orlov SV, Luft AV, Popovych O, Holmlund JT, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 2, al agentului proapoptotic AT-101 plus docetaxel, în cancerul pulmonar nemetal celular de a doua linie. Oficial al oncologiei toracice: publicație oficială a Asociației Internaționale pentru Studiul Cancerului Pulmonar. 2011; 6 : 781-785. PubMed ] Google Scholar ]
156. Pinheiro C, Albergaria A, Paredes J, Sousa B, Dufloth R, Vieira D, și colab. Transportorul monocarboxilat 1 este reglat în sus la carcinomul mamar asemănător bazale. Histopatologie. 2010; 56 : 860-867. PubMed ] Google Scholar ]
157. Pinheiro C, Longatto-Filho A, Scapulatempo C, Ferreira L, Martins S, Pellerin L, și colab. Creșterea expresiei transportorilor monocarboxilat 1, 2 și 4 în carcinoamele colorectale. Virchows Archiv: un jurnal internațional de patologie. 2008; 452 : 139-146. PubMed ] Google Scholar ]
158. Li C, Allen A, Kwagh J, Doliba NM, Qin W, Najafi H, și colab. Polifenolul din ceaiul verde modulează secreția de insulină prin inhibarea glutamat dehidrogenazei. Jurnalul de chimie biologică. 2006;281 : 10214-10221. PubMed ] Google Scholar ]
159. MI Gross, Demo SD, Dennison JB, Chen L, Chernov-Rogan T, Goyal B, și colab. Activitatea antitumorală a inhibitorului de glutaminază CB-839 în cancerul de sân triple-negativ. Mol Cancer Ther.2014; 13 : 890-901. PubMed ] Google Scholar ]
160. Korangath P, Teo WW, Sadik H, Han L, Mori N, Huijts CM, și colab. Direcționarea metabolismului de glutamină în cancerul de sân cu Aminooxiacetat. Clin Cancer Res. 2015; 21 : 3263-3273.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
161. Guth PS, Risey J, Briner W, Blair P, Reed HT, Bryant G, și colab. Evaluarea acidului amino-oxiacetic ca paliativ în tinitus. Analele otologiei, rinologiei și laringologiei. 1990; 99 : 74-79. PubMed ] Google Scholar ]
162. Lieberman BP, Ploessl K, Wang L, Qu W, Zha Z, Wise DR și colab. Imagistica PET a glutaminolizei în tumori prin 18F- (2S, 4R) 4-fluoroglutamine. J Nucl Med. 2011; 52 : 1947-1955. PubMed ] Google Scholar ]
163. Tan Y, Sun X, Xu M, Tan X, Sasson A, Rashidi B, și colab. Eficacitatea metioninazei recombinante în asociere cu cisplatina asupra tumorilor de colon umane la șoareci nud. Clin Cancer Res. 1999; 5 : 2157-2163. PubMed ] Google Scholar ]
164. Yoshioka T, Wada T, Uchida N, Maki H, Yoshida H, Ide N, și colab. Eficacitatea anticanceroasă in vivo și in vitro, sinergia cu 5-fluorouracil și siguranța metioninazei recombinante. Cancer Res. 1998; 58 : 2583-2587. PubMed ] Google Scholar ]
165. Hu J, Cheung NK. Depleția de metionină cu metioninază recombinantă: eficacitatea in vitro și in vivo împotriva neuroblastomului și sinergismul său cu medicamente chimioterapeutice. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2009; 124 : 1700-1706. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
166. Cantor JR, Yoo TH, Dixit A, Iverson BL, Forsthuber TG, Georgiou G. Deimunizarea enzimei terapeutice prin îndepărtarea epitopului combinatorial cu epitopul T folosind un drift neutru. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2011; 108 : 1272-1277. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
167. Wheatley DN. Controlul cancerului prin limitarea disponibilității argininei – enzime catabolice de arginină ca agenți anticancerigeni. Medicamente împotriva cancerului. 2004; 15 : 825-833. PubMed ] Google Scholar ]
168. Glazer ES, Piccirillo M, Albino V, Di Giacomo R, Palaia R, Mastro AA, și colab. Studiul de fază II a deiminazei arginin pegilate pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil și metastatic. J Clin Oncol. 2010;28 : 2220-2226. PubMed ] Google Scholar ]
169. Ott PA, Carvajal RD, Pandit-Taskar N, Jungbluth AA, Hoffman EW, Wu BW, și colab. Studiul de fază I / II a deiminazei arginin pegilate (ADI-PEG 20) la pacienții cu melanom avansat. Investigații noi medicamente. 2013; 31 : 425-434. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
170. Tsai WB, Aiba I, Lee SY, Feun L, Savaraj N, Kuo MT. Rezistența la tratamentul cu arginin deiminază în celulele melanomului este asociată cu expresia indusă de sintetază a arginin-succinatului care implică c-Myc / HIF-1alpha / Sp4. Mol Cancer Ther. 2009; 8 : 3223-3233. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
171. Nicholson LJ, Smith PR, Hiller L, Szlosarek PW, Kimberley C, Sehouli J, și colab. Tăcerea epigenetică a sintetazei argininosuccinatului conferă rezistență la moartea celulară indusă de platină, dar sensibilitatea colaterale la auxotrofia argininei în cancerul ovarian. Jurnalul internațional al cancerului Journal international du cancer. 2009; 125 : 1454-1463. PubMed ] Google Scholar ]
172. Thupari JN, Landree LE, Ronnett GV, Kuhajda FP. C75 mărește utilizarea energiei periferice și oxidarea acidului gras în obezitatea indusă de dietă. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2002; 99 : 9498-9502.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
173. Puig T, Turrado C, Benhamu B, Aguilar H, Relat J, Ortega-Gutierrez S, și colab. Inhibitori noi ai sintezei de acid gras cu activitate anticanceroasă. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 7608-7615. PubMed ] Google Scholar ]
174. Tong L. Acetil-coenzima A carboxilaza: enzimă metabolică crucială și țintă atractivă pentru descoperirea de droguri. Științe ale vieții celulare și moleculare: CMLS. 2005; 62 : 1784-1803. PubMed ] Google Scholar ]
175. Pisanti S, Picardi P, Ciaglia E, D’Alessandro A, Bifulco M. Perspective noi de statine ca agenți terapeutici în cancer. Cercetare farmacologică. 2014; 88 : 84-98. PubMed ] Google Scholar ]
176. Thibault A, Samid D, Tompkins AC, Figg WD, Cooper MR, Hohl RJ și colab. Studiul de fază I privind lovastatina, un inhibitor al căii mevalonate, la pacienții cu cancer. Clin Cancer Res. 1996; 2 : 483-491. PubMed ] Google Scholar ]
177. Bjarnadottir O, Romero Q, Bendahl PO, Jirstrom K, Ryden L, Loman N, și colab. Direcționarea reductazei HMG-CoA cu statine într-un studiu de tip „window-of-opportunity” pentru cancerul de sân. Cercetarea și tratamentul cancerului de sân. 2013; 138 : 499-508. PubMed ] Google Scholar ]
178. Han JY, Lee SH, Yoo NJ, Hyung LS, Moon YJ, Yun T, și colab. Un studiu randomizat de fază II a gefitinibului plus simvastatină versus gefitinib în monoterapie la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici avansate. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 1553-1560. PubMed ] Google Scholar ]
179. Chiarini F, Evangelisti C, McCubrey JA, Martelli AM. Strategii curente de tratament pentru inhibarea mTOR în cancer. Trends Pharmacol Sci. 2015; 36 : 124-135. PubMed ] Google Scholar ]

Nutriție și cancer: o revizuire(2004) a dovezilor pentru o dietă anti-cancer

S-a estimat că 30-40% din toate cazurile de cancer pot fi prevenite numai prin stilul de viață și prin măsurile dietetice.

Obezitatea, alimentele sarace in nutrienți, cum ar fi zaharurile concentrate și produsele din făină rafinată care contribuie la metabolismul scăzut al glucozei (care conduce la diabet), aportul redus de fibre, consumul de carne roșie și dezechilibrul de grăsimi omega 3 și omega 6 contribuie la riscul excesiv de cancer .

Aportul de semințe de in, în special de lignani și porțiile abundente de fructe și legume, vor reduce riscul de cancer. Allium și legumele crucifere sunt deosebit de benefice, cu germeni de brocoli fiind cea mai densă sursă de sulforofan. Elementele de protecție ale unei diete de prevenire a cancerului includ seleniul, acidul folic, vitamina B-12, vitamina D3, clorofila și antioxidanții cum ar fi carotenoidele (a-caroten, β-caroten, licopen, luteină, criptoxantină).

Acidul ascorbic/vitamina C are beneficii limitate pe cale orală, dar ar putea fi foarte benefic pe cale IntraVenoasă.

Utilizarea suplimentară a Enzimelor digestive orale(in special protease) și a probioticelor (in special lactice…Lactobacillus) are, de asemenea, meritul de a lua măsuri de alimentație anticanceroasă.

Atunci când o dietă este compilată în conformitate cu instrucțiunile de aici, este posibil să existe cel puțin o scădere cu 60-70% a cancerului de sân, colorectal și de prostată și chiar o scădere cu 40-50% a cancerului pulmonar, împreună cu reduceri similare în cancerele de pe alte locatii / site-uri. O astfel de dietă ar favoriza prevenirea cancerului și ar favoriza recuperarea de cancer, de asemenea.

Revizuire

fundal

Domeniul cercetării rolului nutriției în procesul cancerului este foarte amplu. Ea devine tot mai clara ca cercetarile continua ca nutritia joaca un rol major in cancer.A fost estimat de Institutul American pentru Cercetare a Cancerului și de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului că 30-40% din toate cazurile de cancer pot fi prevenite prin dieta adecvată, activitatea fizică(aerobica)  și menținerea greutății corporale adecvate1 ].Este posibil să fie mai mare decât pentru unele tipuri de cancer individual.

Majoritatea cercetărilor privind nutriția și cancerul au fost reducționiste; adică un anumit produs alimentar sau un nutrient a fost studiat în legătură cu impactul acestuia asupra formării / regresiei tumorale sau asupra oricărui alt punct final al cancerului la un anumit sit al corpului. Aceste studii sunt foarte utile pentru a vedea detaliile mecanismelor bolii. Cu toate acestea, ele nu ajută să ofere o imagine de ansamblu a modului de prevenire a cancerului la un nivel alimentar. Chiar mai puțin, ele nu spun prea multe despre cum să mănânce când o persoană are deja un cancer și ar dori să mănânce o dietă favorabilă recuperării lor.

Această revizuire se va concentra asupra acelor factori alimentari care s-au dovedit a contribui la creșterea riscului de apariție a cancerului și apoi asupra acelor factori suplimentari de protecție alimentari care reduc riscul de cancer. În cele din urmă, vor fi menționate câteva studii privind dieta integrală, care oferă o imagine mai completă a modului în care acești factori individuali lucrează împreună pentru a reduce riscul de cancer.

Supra-consumul de energie (calorii)

Consumul de alimente prea multe este unul dintre principalii factori de risc pentru cancer. Acest lucru poate fi demonstrat în două moduri: (1) de riscurile suplimentare de malignități cauzate de obezitate și (2) de efectul protector al consumului de alimente mai puține(inclusiv post si restrictie calorica).

Obezitatea a atins proporții epidemice în Statele Unite. Șaizeci și patru de procente din populația adultă este supraponderală sau obezi [ 2 ]. Aproximativ 1 din 50 sunt grav obezi (IMC> 40 kg / m2) [ 3 ]. Mokdad și alții [ 4 ] au constatat că dieta proastă și inactivitatea fizică au fost cea de-a doua cauză principală de deces (400.000 pe an în SUA) și probabil ar depăși tutunul ca principala cauză a decesului.

În cadrul unui studiu recent, dintr-o cohorta prospectivă de prevenire a cancerului, s-a estimat că supraponderabilitatea și obezitatea au reprezentat 14% din totalul deceselor cauzate de cancer la bărbați și 20% în cazul femeilor [ 5 ]. S-au constatat asocieri semnificative pozitive între obezitate și rate mai mari ale mortalității pentru următoarele tipuri de cancer: esofag, colon și rect, ficat, vezică biliară, pancreas, rinichi, stomac (la bărbați), prostată, sân, uter, cervix și ovar.Autorii au estimat că peste 90.000 de decese pe an ar putea fi evitate dacă populația adultă a menținut o greutate normală (IMC <25,0) [ 5 ]. În mod evident, obezitatea este un factor major de risc pentru cancer.

Pe de altă parte, planificarea atentă a meniurilor duce la o abordare intitulată CRON  Optima Nutritie cu Restrictionare-Calorica . Ideea de bază este să consumați o cantitate redusă de alimente (aproximativ 70-80% din cantitatea necesară pentru a menține greutatea corporală normală), consumând totuși toate cantitățile necesare de vitamine, minerale și alți nutrienți necesari. Singura restricție este cantitatea totală de energie (calorii) consumată. În timp ce este dificil de practicat, această abordare are o mulțime de merite științifice pentru a putea extinde durata medie de viață a multor specii de animale, inclusiv șobolani, șoareci, pești și, posibil, primate (în prezent fiind testate). Împreună cu această extindere a duratei de viață este o reducere a bolilor cronice care sunt comune omenirii, revizuite în Hursting et al [ 6 ]. O meta-analiză recentă a 14 studii experimentale a constatat că restricția energetică a determinat o reducere cu 55% a tumorilor spontane la șoarecii de laborator7 ].Restricțiile calorice au inhibat tumorile mamare induse la șoareci [ 8 ] și au suprimat creșterea tumorilor implantate și supraviețuirea prelungită la șoarecii cu restricție la energie [ 9 ]. Dintre femeile suedeze care au fost spitalizate pentru anorexie nervoasă (cu o cantitate calorică mai mică, dar nu o nutriție adecvată) înainte de vârsta de 40 de ani, a fost o incidență de 23% mai mică a cancerului de sân pentru femeile nulipare și o incidență de 76% ]. Deci, prea multe calorii sunt cu siguranta contraproductive si putin mai putin decat normal este foarte avantajos.

Metabolismul glucozei

Zaharul rafinat este o alimente bogata in energie, cu un continut scazut de nutrienti – junk food.

 Zaharul „nerafinat” (miere, suc de trestie evaporat, etc) este, de asemenea, foarte concentrat si este susceptibil de a contribui la aceleasi probleme ca si zaharul rafinat. (nota: mierea este dovedita BENEFICA si in cancer)

 Produsele din făină de grâu rafinată nu au germeni de grâu și tărâțe, astfel încât au 78% mai puțin fibre, o medie de 74% mai puțin din vitaminele B și vitamina E și 69% mai puțin din minerale (USDA Food database, datele nu sunt prezentate) . Zaharurile concentrate și produsele din făină rafinată reprezintă o mare parte a aportului de carbohidrați în dieta americană medie. O modalitate de a măsura impactul acestor alimente asupra organismului este prin indicele glicemic.

Indicele glicemic este o indicație a răspunsului zahărului din sânge al organismului la o cantitate standard de carbohidrat dintr-un produs alimentar. Sarcina glicemică ia în considerare cantitatea de alimente consumate. A fost publicată o masă internațională a indicelui glicemic și a încărcăturii glicemice a unei mari varietăți de alimente [ 11 ].

Studiile de caz-controlate și studiile prospective privind populația au testat ipoteza că există o asociere între o dietă cu o încărcătură glicemică ridicată și cancer. Studiile de control a cazurilor au constatat un risc crescut crescut de apariție a unei sarcini glicemice ridicate cu tractul gastric [ 12 ], tractul aero-digestiv superior [ 13 ], cancerul endometrial [ 14 ], cancerul ovarian [ 15 ], colonul sau colorectal [ 16,17 ].Rezultatele studiilor prospective au fost diferite. Unele studii au arătat un risc crescut de cancer în întreaga cohortă cu încărcătură glicemică ridicată [ 18-20 ]; unele studii au evidențiat doar un risc crescut în rândul subgrupurilor, cum ar fi subiecții sedentari, supraponderali [ 21-24 ]; alte studii au concluzionat că nu există un risc crescut pentru nici una dintre cohortele lor [ 25-28 ]. Chiar dacă nu au existat asocieri între sarcina glicemică și cancerul colorectal, de sân sau pancreatic în studiul de sănătate al asistentelor medicale, a existat încă o legătură puternică între diabet și cancerul colorectal [ 29 ].

Poate că încărcătura glicemică dietetică nu este în mod constant legată de eliminarea glucozei și metabolismul insulinei datorită răspunsurilor diferite ale persoanei la aceeași încărcătură glicemică.Glicerina hemoglobinei (HbA 1c ) este o măsurare integrată în timp a controlului glucozei și indirect a nivelelor de insulină. Risc crescut la cancer colorectal a fost observat în studiul EPIC-Norfolk cu creșterea HbA 1c ; subiecții cu diabet zaharat cunoscut au prezentat un risc crescut de cancer colorectal de trei ori [ 30 ]. Într-un studiu al unei cohorte din județul Washington, Maryland, a fost observat un risc crescut de cancer colorectal la subiecții cu HbA1c crescut, cu BMI> 30 kg / m 2 sau care au utilizat medicamente pentru a controla diabetul [ 31 ]. Cu toate acestea, nu s-a constatat că hemoglobina glicată a fost asociată cu un risc crescut de cancer colorectal într-un mic studiu imbricos de controlat cazuri în cadrul studiului privind sănătatea asistenților [ 32 ]. Glicemia crescută pe bază de insulină, insulina de repaus, nivelurile de glucoză și insulină de 2 ore după o provocare pe cale orală de glucoză și o circumferință mai mare a taliei au fost asociate cu un risc mai mare de cancer colorectal [ 33 ]. În mai multe studii, diabetul a fost asociat cu un risc crescut de cancer colorectal [ 34-37 ], cancer endometrial [ 38 ] și cancer pancreatic [ 35 , 39 ].Este evident că o dereglare severă a metabolismului glucozei este un factor de risc pentru cancer.Alimentele care contribuie la hiperinsulinemie, cum ar fi zahărul rafinat, alimentele care conțin zahăr rafinat și produsele din făină rafinată trebuie evitate și eliminate dintr-o dietă de protecție împotriva cancerului.

Fibră scăzută

Produsele alimentare vegetale nerafinate au în mod obișnuit o abundență de fibre. Produsele lactate, ouăle și carnea au toate acestea în comun – nu conțin fibre. Produsele din cereale rafinate au, de asemenea, cea mai mare parte a fibrei dietetice scoase din acestea. Deci, o dieta bogata in produse de origine animala si boabe/cereale  rafinate (o alimentatie tipica in SUA) are un continut scazut de fibre. În studiile prospective de sănătate, fibrele reduse nu au fost considerate a fi un risc pentru cancerul de sân [ 25 ]. Este posibil ca măsurătorile de fibre să fie doar o măsură surogat pentru aportul alimentar vegetal nerafinat. Slattery și colaboratorii [ 40 ] au găsit o corelație inversă între consumul de alimente din plante, fructe și cereale integrale și cancer rectal, în timp ce cerealele/boabele rafinate au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal.A fost necesar un prag de aproximativ 5 porții zilnice de legume pentru a reduce riscul de cancer și efectul a fost mai puternic în rândul persoanelor mai în vârstă [ 40 ]. Mulți alți nutrienți sunt co-varianți cu fibră, inclusiv acid folic, care este detaliat mai jos.

Carne rosie

Carnea roșie a fost implicată în cancerul de colon și rectal. O căutare Medline în februarie 2003 a descoperit 26 de rapoarte ale studiilor umane care investighează legătura dintre dietă și cancerul de colon sau colorectal.Dintre cele 26 de rapoarte, 21 au raportat o relație pozitivă semnificativă între carnea roșie și cancerul de colon sau colorectal [ 17 , 41-64 ]. O meta-analiză recentă a descoperit că carnea roșie și carnea prelucrată au fost asociate în mod semnificativ cu cancerul colorectal [ 65 ]. Carnea și aminele heterociclice formate în gătit au fost corelate cu cancerul de sân într-un studiu de caz-control și în Uruguay [ 66 ].

Dezechilibru raport acizi grasi polinesaturati PUFA Omega 3: 6

În studiile pe animale, s-au arătat că grăsimile Omega 3 (acid alfa-linolenic-ALA, EPA, DHA) sunt protective împotriva cancerului, în timp ce grăsimile omega 6 (acid linoleic, acid arahidonic) nu Acum s-au efectuat mai multe studii care au testat această ipoteză în ceea ce privește cancerul de sân, rezumate în Tabelul1 . 1 . Cu excepția studiului realizat de London și alții [ 67 ], toate aceste studii au găsit o asociere între un raport mai mare de grasimi/acizi grasi polinesaturati omega 3 (N-3) și N-6 și un risc redus de cancer mamar. Lanțurile lungi N-3 și N-6 au un efect diferit asupra genelor supresoare tumorale mamare BRCA1 și BRCA2.Tratamentul culturilor de celule mamare cu grăsimi omega N-3 (EPA sau DHA) are ca rezultat creșterea expresiei acestor gene în timp ce acidul arachadonic nu a avut efect [ 68 ]. Uleiul de semințe de in și DHA (dintr-o sursă de alge) pot fi folosite pentru a crește aportul de grăsime N-3, DHA fiind o sursă mai eficientă și sigură.

tabelul 1

 Cancer san și  Raport Omega 3: 6

Referinţă # de cazuri fără cancer mamar # de controale Post / premenopauza Măsurarea grăsimii n-3 / n-6 Rezultat Rata cotelor (95% interval de încredere)
[183] 565 554 (populație și spital) Pre & postați Dieta FFQ ↑ Raportul N3 / N6 la femeile aflate în premenopauză = Non-signif. ↓ Risc de cancer la sân 0,59 (0,29-1,19)
În situl de studiu cu controlul populației, găsiți un raport ↑ N3 / N6 = Semnificativ↓ Risc de cancer mamar 0,50 (0,27, 0,95)
[184] Studiul EURAMIC Studiu de caz încorporat în studiul populației Post Țesut adipos 4 din 5 centre au prezentat un raport ↑ N3 / N6 = ↓ Risc de cancer mamar 0,65 (p pentru trend = 0,55)
[185] 241 88 cu boala benigna de sân Ambii Țesut adipos ↑ DHA = ↓ Cancer la sân 0,31 (0,13-0,75)
↑ Raportul dintre lanțul lung N-3:  N-6 = ↓ Cancerul de sân 0,33 (0,17-0,66)
[186] 73 74 cu macromastie ? Țesut adipos N-6 conținut de grăsimi semnificative. mai mare în cazuri P = 0,02
Pentru un nivel dat de grăsime N-6, EPA și DHA au avut un efect de protecție P = 0,06
[187] 71 (în cadrul studiului ORDET) 142 (controlul cazurilor imbricate) Post Membranele RBC ↑ DHA = ↓ Cancer la sân 0,44 (0,21-0,92)
[67] 380 397 Post Țesut adipos Nu există asocieri între raportul N-3: N-6 și cancerul mamar
[188] 314 (în cadrul studiului Singapore Health Study) Dieta, FFQ ↑ consumul grăsimii N-3 din pește / crustacee = ↓ Cancerul de sân pentru toate cele trei trimestre 0,74 (0,58-0,94)
În rândul femeilor în cea mai mică cvartalină a aportului de grăsimi omega N-3, ↑ consumul de grăsime N-6 = ↓ Cancerul de sân 1,87 (1,06-3,27)

(ulei de) seminte de in

ulei de semințe de in furnizează toate substanțele nutritive din această sămânță mică de culoare maro sau aurie. Este o sursă excelentă de fibre dietetice, grăsimi omega 3 (ca acid alfa-linolenic) și lignani.Lignanii din semințele de in sunt metabolizați în tractul digestiv la enterodiol și enterolactonă, care au activitate estrogenică. De fapt, semințele de in este o sursă mai puternică de fitoestrogeni decât produsele din soia, deoarece aportul de semințe de in a determinat o schimbare mai mare a excreției de 2-hidroxestronă în comparație cu proteina de soia [ 69 ].

Soiurile de semințe de in, au fost studiate pentru efectul lor asupra cancerului, inclusiv numeroase studii excelente realizate de grupul de cercetare al Lilian Thompson de la Universitatea din Toronto. Într-un studiu, semințele de in, fracțiunea lignanului sau uleiul au fost adăugate la dieta șoarecilor cărora li s-a administrat anterior un cancerigen chimic pentru a induce cancer.Toate cele trei tratamente au redus sarcina stabilită;fracțiunea lignanului conținând secoizolariciresinol diglicozid (SDG) și semințele de in, de asemenea, au redus metastazarea70 ]. Într-un alt studiu SDG de lignan de in, a fost alimentat la șoareci începând cu o săptămână după tratamentul cu dimetilbenzantracen carcinogen.Numărul de tumori pe șobolan a fost redus cu 46% comparativ cu controlul din acest studiu71 ]. Inul sau lignanul său (SDG) au fost testate pentru a vedea dacă acestea ar preveni metastazele melanomului. Fracția de in sau lignan a fost administrată la șoareci cu două săptămâni înainte și după injectarea celulelor de melanom. Tratamentul cu in(la 2,5, 5 sau 10% din consumul de dietă) a determinat o reducere de 32, 54 și 63% a numărului de tumori comparativ cu controlul [ 72 ].SDG, alimentat în cantități echivalente cu cantitatea din semințe de in, de 2,5, 5 sau 10%, a redus de asemenea numărul tumorii, de la un număr mediu de 62 în grupul martor la 38, 36 și 29 tumori pe șoarece în SDG grupuri, respectiv [73 ].

Mai recent, grupul de cercetare al Thompson a studiat șoarecii care au fost injectați cu celule umane de cancer la sân. După injectare, șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bazală (vaccin cu șoarece de laborator) timp de 8 săptămâni, în timp ce tumorile au crescut. Apoi, un grup a continuat dieta bazală și un alt grup a fost hrănit cu o dietă de semințe de in 10%. Semințele de in au redus rata de creștere a tumorii și metastazele reduse cu 45% [ 74 ].

Sămânța de in a demonstrat că îmbunătățește morfogeneza glandei mamare sau diferențierea la șoareci.soarecii de îngrijire au fost hrăniti cu dieta de 10% din semințe de in (sau o cantitate echivalentă de SDG).După înțărcare șoarecii pui au fost hrăniți o dietă obișnuită de hrană pentru șoareci. Cercetatorii au examinat apoi descendentii de sex feminin si au descoperit un numar crescut de muguri terminale si conducte terminale in glandele lor mamare cu mai multe proliferare celulelor epiteliale, toate demonstrind ca diferentierea glandei mamare a fost imbunatatita75 ]. Când acești descendenți femele au fost provocați cu un cancerigen pentru a induce tumori ale glandelor mamare, au existat incidențe semnificativ mai mici ale tumorilor (31% și 42% mai mici la semințele de in, respectiv la grupurile SDG), încărcare tumorală semnificativ mai mică (51% și 62% în cazul semințelor de in și, respectiv, grupurilor SDG), mărimea medie a tumorii semnificativ mai scăzută (44% și, respectiv, 68% mai mică la semințele de in, respectiv la grupurile SDG) și un număr semnificativ mai mic de tumori (47% și 45% și grupurile SDG, respectiv) [ 76].Astfel, semințele de in și lignanul au fost capabile să reducă creșterea tumorii (atât în ​​număr cât și în mărimea tumorilor), să prevină metastazarea și chiar să determine o diferențiere crescută a țesutului mamar de șoarece la șoarecii care alăptează, făcând descendenții mai puțin susceptibili la carcinogeneză chiar și atunci când nu consumă orice produse de in.

Sământa de in-flax seed (FS), bogată în lignani fitoestrogeni și uleiul bogat în acid a-linolenic, a fost sugerată a avea un efect anticanceros.Întrebările rămân dacă FS și componentele sale de lignan și ulei sunt eficiente în reducerea riscului de cancer mamar și a creșterii tumorilor și pot interacționa în mod benefic cu medicamentele pentru cancerul de sân. Pentru a găsi răspunsuri, s-au analizat studiile in vitro, animale, observaționale și clinice privind FS și componentele sale de lignan și ulei. Majoritatea studiilor efectuate pe diferite modele de rozătoare arată că o dietă de 2,5% -10% FS sau cantitatea echivalentă de lignan sau ulei reduce creșterea tumorii. Zece procente FS și lignani echivalenți nu interferează, ci mai degrabă măresc eficacitatea tamoxifenului (80 mg / zi), în timp ce uleiul de FS 4% crește eficacitatea trastuzumab / Herceptin (2,5 mg / kg).

Studiile de observație pe oameni arată că aportul de FS și lignan, excreția urinară sau concentrațiile serice sunt asociate cu un risc redus, în special la femeile aflate în postmenopauză. Lignanii reduc mortalitatea la cancerul mamar și la toate cazurile cu 33% -70% și 40% -53%, fără a reduce eficacitatea tamoxifenului.

Studiile clinice arată că FS (25 g / zi cu 50 mg lignani, 32 de zile) reduce creșterea tumorilor la pacienții cu cancer de sân și lignan (50 mg / zi, 1 an) reduce riscul la femeile aflate în premenopauză.Mecanismele includ proliferarea celulară scăzută și angiogeneza și apoptoza crescută prin modularea metabolismului estrogenului și a căilor de semnalizare ale receptorilor de estrogen și ale factorului de creștere.

Sunt necesare mai multe studii clinice, dar dovezile globale curente indică faptul că FS și componentele sale sunt eficiente în reducerea riscului și tratamentul cancerului mamar și în condiții de siguranță pentru consumul pacienților cu cancer de sân.

 2014 Jun; 39 (6): 663-78. doi: 10.1139 / apnm-2013-0420. Epub 2013 23 decembrie.

Studiile de observație indică faptul că consumul de semințe de in (aproximativ 32 g / zi) poate reduce riscul de cancer mamar ( 38 , 51 , 52 ). Lignanii contribuie, de asemenea, la scăderea riscului de cancer mamar.Vegetarienii au un nivel mai ridicat de ingestie de lignan, ceea ce inseamna ca riscul lor de cancer mamar este mai mic decat cel al omnivorilor ( 53 ).

Ingestia semințelor de in sau a pâinii care conțin acest ingredient este asociată cu o reducere cu 20% a riscului de cancer de sân, în concordanță cu efectul protector observat în lignani din alte legume. Această scădere a riscului poate fi legată de o reducere a inflamației, deoarece prezența unor cantități mari de lignani poate duce la scăderea numărului de markeri inflamatorii ( 52 , 54 ).

În două studii de metaanaliză, s-a constatat că un aport mai mare de lignani din surse dietetice a fost asociat cu o reducere semnificativă a riscului de cancer de sân în postmenopauză ( 54 , 55 ). Într-un studiu de caz-control, cel mai mare consum de lignan a fost asociat cu o mortalitate semnificativ mai scăzută la cancerul mamar la postmenopauză, dar această asociere nu s-a întâmplat relativ cu mortalitatea la cancer de sân în premenopauză ( 56 ).

Un studiu de caz-control care folosea baza de date Ontario pentru cancer registru a constat dintr-un eșantion aleatoriu de femei diagnosticate cu cancer de sân, cu scopul de a analiza aportul fitoestrogen (izoflavone și lignani) și asocierea lor cu riscul de cancer mamar. A fost utilizat un chestionar privind frecvența alimentelor, care a inclus și alimente bogate în fitoestrogeni. Aportul de lignan a fost asociat cu o reducere a riscului de cancer de sân pentru toate femeile, deși acest lucru a fost semnificativ numai statistic la femeile supraponderale (IMC> 25). La femeile aflate în premenopauză, aportul total de fitoestrogen a fost asociat cu o reducere semnificativă a riscului de cancer de sân, dar numai la femeile supraponderale.Nu a existat nicio asociere între riscul de cancer mamar și aportul de fitoestrogen la femeile aflate în postmenopauză ( 51 ).

Un alt studiu de control al cazurilor care utilizează, de asemenea, baza de date Ontario pentru registrul de cancer a efectuat un chestionar privind frecvența alimentelor, cu scopul de a stabili dacă aportul de fitoestrogen în timpul adolescenței ar putea proteja împotriva cancerului de sân la vârsta adultă. Rezultatele acestui studiu au arătat că un consum mai mare de fitoestrogen (izoflavone și lignani) în timpul adolescenței poate fi asociat cu un risc redus al cancerului mamar ( 57 ).

Pentru a explora asocierea dintre ingestia de seminte de in si riscul de cancer mamar, un studiu de caz-controlat a fost realizat prin aplicarea unui chestionar de frecventa alimentelor femeilor care au aderat la Ontario Women’s Diet and Health Study in Canada (2002-2003). Atât consumul lunar și săptămânal / zilnic al semințelor de in (aproximativ 32,5 g) și pâinea de in (1 unitate, aproximativ 2,5 – 5 g de semințe de in) au fost asociate cu o reducere semnificativă de la 18 la 24% . S-a arătat, de asemenea, că semințele de in sanguin au redus riscul de apariție a cancerului de sân la femeile aflate în postmenopauză, în timp ce pâinea de in a redus riscul de cancer la sân atât la femeile aflate în postmenopauză, cât și la cele premenopauzale ( 52 ).

Un studiu prospectiv de cohorta, incluzand 58.049 de femei franceze in postmenopauza, a constatat ca cei cu cea mai mare ingestie de lignan (> 1.395 μg / zi) au avut un risc scazut de cancer mamar. Efectele benefice ale lignanilor în acest studiu s-au limitat la cancerul de sân ER + și receptorul pozitiv pentru progesteron ( 58 ).

Pe de altă parte, cercetătorii au efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu un control placebo la pacienții cu cancer mamar. Anchetatorii au urmărit femeile aflate în postmenopauză care au fost recent diagnosticate cu cancer mamar și cu o intervenție chirurgicală programată. Aceste femei au fost împărțite, în mod aleatoriu, în două grupe: Grupul 1, care a inclus 19 femei, a mâncat zilnic câte un briosa cu aproximativ 25 g de semințe de in pudră, în timp ce grupul 2, care a inclus 13 femei, a mâncat o brioșă similară, fără semințe de in. Biopsiile au fost efectuate în ambele grupuri, la începutul studiului, care au fost mai târziu comparate cu patologia tumorii îndepărtate în timpul intervenției chirurgicale, aproximativ 5 săptămâni după începerea studiului. Femeile care au mâncat brioșele conținând semințe de in, au prezentat, în medie, o scădere a proliferării celulelor tumorale, o reducere a expresiei nivelurilor de c-erB2 (cunoscută și ca HER2 – o oncogenă asociată cu dezvoltarea și progresia cancerului mamar) și o creștere a apoptozei celulare. Cercetătorii au concluzionat că semințele de inul are potențialul de a reduce creșterea tumorilor la pacienții cu acest tip de cancer ( 38 , 59 ).

Într-un alt studiu clinic, cercetătorii au selectat aproximativ 45 de femei premenopauzale cu risc crescut de a dezvolta cancer de sân (fie cu biopsii de sân suspecte, fie cu supraviețuitori din fostul cancer de sân) și le-au dat zilnic 50 mg de lignan SDG sau echivalentul a două linguri de pulbere seminte de in. Cercetatorii au efectuat biopsii de ac pe tesutul mamar, atat inainte cat si dupa studiu, care a durat un an. Rezultatele au arătat că, în medie, femeile au avut mai puține modificări precanceroase la sân după o perioadă de 1 an de administrare a lignanului pe zi, decât înainte de a fi studiate și, de asemenea, că 80% (36 din 45) 67 niveluri – un biomarker care semnaleaza cresterea proliferarii celulelor. Conform acestui studiu clinic, lignanul SDG poate reduce riscul de cancer mamar ( 60 ).

Cinci studii publicate intre 2010 si 2011, care au inclus pacientii diagnosticati cu cancer de san care au fost observati pe o perioada de 6-10 ani, in scopul de a afla daca lignanul ar putea prelungi supravietuirea pacientilor cu cancer de san. Prin măsurarea înregistrărilor alimentare sau a nivelului seric al lignanului,cercetătorii au concluzionat că a existat o expunere crescută la lignani, ceea ce a dus la o reducere semnificativă a mortalității de aproximativ 40-53% și o reducere de 33-70% a mortalității prin cancer mamar. Această expunere crescută la lignani a fost observată cel mai frecvent la femeile aflate în postmenopauză. Există posibilitatea ca lignanii să prelungească durata de viață a pacienților cu cancer mamar, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma acest lucru ( 15 , 56 ).

Supraviețuitorii cancerului de sân care au niveluri mai ridicate de lignani în sânge și în dieta lor par a supraviețui pentru o perioadă semnificativ mai mare de timp ( 56 , 65 ).

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2019/04/06/efectul-semintelor-de-in-in-cancerul-de-san-o-revizuire-a-literaturii/

 

Alți cercetători au testat semințele de in și cancerul de prostată. Într-un model animal care utilizează șoareci, Lin și alții [ 77 ] au constatat că o dietă suplimentată cu inul de 5% a inhibat creșterea și dezvoltarea cancerului de prostată în modelul experimental de șoarece.Un studiu pilot de 25 de bărbați care au fost programați pentru intervenții chirurgicale de prostatectomie a fost instruit să mănânce o dietă cu conținut scăzut de grăsimi (20% sau mai puțin din consumul de energie) și să suplimenteze cu 30 g de semințe de semințe măcinate pe zi.În timpul monitorizării unei medii de 34 de zile s-au înregistrat schimbări semnificative ale colesterolului seric, testosteronului total și indicele androgenului liber [ 78 ].Indicele mediu de proliferare al grupului experimental a fost semnificativ mai mic, iar indicii apoptotici mai mari comparativ cu controalele potrivite istoric. Soiul de semințe de in, poate fi un aliment foarte util pentru bărbații care luptă împotriva cancerului de prostată.Cu toate acestea, o meta-analiză a nouă studii de cohortă și de control al cazurilor a evidențiat o asociere între aportul de ulei de semințe de in sau nivelurile ridicate ale acidului alfa-linolenic și a riscului de cancer de prostată [ 79 ]. Este foarte probabil ca lignanii din semințele de in să fie o componentă majoră a efectelor anticanceroase ale inului, astfel încât uleiul de in FARA lignani, nu este foarte benefic.Unele mărci de ulei de semințe de in păstrează unele dintre particulele de semințe din cauza proprietăților benefice ale lignanilor.

 

alte fructe cu coaja lemnoasa(nuci,samburi si seminte) se dovedesc de asemenea benefice la aproximativ 20-30 grame pe zi

Fructe si legume

Unul dintre cele mai importante mesaje ale cercetării nutriționale moderne este că o dietă bogată în fructe și legume protejează împotriva cancerului. (Cel mai mare mesaj este acela că aceeași dietă protejează împotriva tuturor celorlalte boli, inclusiv a bolilor cardiovasculare și diabetului.) Există multe mecanisme prin care fructele și legumele sunt protectoare, iar un corp enorm de cercetări sprijină recomandarea oamenilor de a mânca mai multe fructe și legume.

Block et al [ 80 ] a analizat aproximativ 200 de studii privind cancerul și aportul de fructe și legume.Un efect protectiv semnificativ din punct de vedere statistic al fructelor și legumelor a fost găsit în 128 din 156 de studii care au dat riscuri relative. Pentru cele mai multe tipuri de cancer, persoanele din quartile inferioare (1/4 din populație) care au mâncat cea mai mică cantitate de fructe și legume au avut aproximativ dublul riscului de cancer comparativ cu cei din quartila superioară care au mâncat cele mai multe fructe și legume. Chiar și în cancerul pulmonar, după contabilizarea fumatului, creșterea fructelor și legumelor reduce cancerul pulmonar;o reducere suplimentară de 20 până la 33% a cancerelor pulmonare este estimată [ 1 ].

Steinmetz și Potter au analizat relația dintre fructe, legume și cancer în 206 studii epidemiologice umane și 22 studii pe animale [ 81 ]. Ei au descoperit ca „dovezile pentru un efect protector al unui consum mai mare de legume si fructe sunt consistente pentru cancerele stomacului, esofagului, plamanilor, cavitatii bucale si faringe, endometrului, pancreasului si colonului”. Legumele, și în special legumele crude, s-au dovedit a fi protectoare; 85% din studiile care au cerut consumul de legume brute au găsit un efect protector. Legumele allium, morcovii, legumele verzi, legumele crucifere și roșiile au avut un efect protector destul de consistent [ 81 ].Legumele allium (usturoiul, ceapa, prazul și scalioanele) sunt deosebit de puternice și s-au descoperit separat protecția pentru cancerele stomacului și colorectal [ 82 , 83 ] și cancerul de prostată [ 84 ].

Există multe substanțe care protejează fructele și legumele, astfel încât întregul efect nu este foarte probabil să se datoreze fiecărui singur nutrient sau fitochimic. Steinmetz și Potter prezintă elemente de protecție posibile: ditiolitioane, izotiocianați, indol-32-carbinol, compuși allium, izoflavone, inhibitori de protează, saponine, fitosteroli, inositol hexafosfat, vitamina C, D-limonenă, luteină, acid folic, beta- caroten carotenoide), licopen, seleniu, vitamina E, flavonoide și fibre dietetice81 ].

Un raport comun al Fondului Mondial de Cercetare a Cancerului și al Institutului American de Cercetare a Cancerului a constatat dovezi convingătoare că o dietă bogată în fructe și legume va reduce cancerele din gură și faringe, esofag, plămân, stomac și colon și rect; sa constatat o reducere probabilă a riscului pentru cancerele laringelui, pancreasului, sânului și vezicii urinare [ 1 ].

Multe dintre rapoartele recente din studiile populaționale prospective privind dieta și cancerul nu au găsit aceleași efecte protectoare ale fructelor și legumelor care au fost raportate anterior în studiile epidemiologice și de control al cazurilor [revizuite în [ 85 ]]. O explicație este că amintirea oamenilor cu privire la ceea ce au mâncat într-un studiu de caz-cohorte poate fi afectată de starea lor de boală. O altă problemă ar putea fi faptul că chestionarele privind frecvența alimentelor (FFQ) folosite pentru măsurarea aportului alimentar ar putea să nu fie suficient de precise pentru a detecta diferențele. O astfel de problemă a fost observată în studiul EPIC de la site-ul Norfolk, Marea Britanie. Folosind un jurnal de produse alimentare cercetatorii au descoperit o corelatie semnificativa intre aportul de grasimi saturate si cancerul de san, dar folosind un FFQ nu a existat o corelatie semnificativa [ 86 ]. Deci, măsurarea inexactă a consumului de fructe și legume ar putea face parte și din explicație.

Trebuie remarcat faptul că aporturile superioare de fructe și legume din aceste studii sunt, de obicei, în limitele a ceea ce oamenii consumă în mod normal o dietă omnivoră americană. În studiul privind sănătatea asistenților medicali, chintile superioare ale consumului de fructe și legume au fost de 4,5 și respectiv 6,2 porții / zi87 ]. În mod similar, chintilele superioare ale consumului de fructe și legume în Studiul de urmărire a Profesioniștilor în Sănătate au fost de 4,3 și respectiv 5,4 portii / zi pentru fructe și legume, respectiv87 ]. Consumul de fructe și legume pe alimentația Hallelujah este mult mai mare, cu o medie de aporturi de 6 porții de fructe (646 g / zi) și unsprezece porții de legume pe zi (971 g / zi) [ 88 ] în plus față de o pulbere verde din sucul de frunze de orz și lucernă care este echivalentă cu aproximativ alte 100 g / zi de verdeață proaspătă. Deci, este foarte posibil ca intervalul de aporturi în studiile prospective bazate pe populație să nu aibă un aport suficient de larg la capătul superior pentru a detecta adevăratul impact posibil al unui aport foarte ridicat de fructe și legume asupra riscului de cancer.

revizuiri mai recente sustin aceasta afirmatie din urma ref. necisitatea unor portii mai multe de fructe si legume zilnic doar pentru preventia cancerelor si a altor boli – 600 , 800 grame pe zi.astfelm in ceea ce priveste prevenirea , pentru cancerul total, cel mai mic risc a fost observat la o doză de 600 g / zi (7,5 porții / zi), în timp ce pentru bolile cardiace coronariene, accident vascular cerebral, boli cardiovasculare și mortalitate de toate cauzele cel mai mic risc a fost observat la 800 g / zi (10 porții / zi), un nivel de aport dublu față de cele cinci porții pe zi (400 g / zi) recomandat în prezent de Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului, de OMS și de Anglia. 5 În 2013, o estimare a 1 340 000 de decese cardiace coronariene, 2 680 000 de decese cu accident vascular cerebral, 660 000 de decese provocate de cancer și 7,8 milioane de decese premature au fost atribuite unui aport de fructe și legume sub 800 g / zi la nivel global. O schimbare în dieta către un aport mai mare de fructe și legume și alte alimente vegetale ar putea avea și alte sănătăți importante 168 – 175 , 192 , 193 , precum și beneficii pentru mediu. 194 Meta-analiza noastra ofera sprijin suplimentar pentru recomandarile de sanatate publica si interventii pentru a creste aportul de fructe si legume pentru prevenirea bolilor cardiovasculare, a cancerului si a mortalitatii premature.

Legume crucifere

Legumele crucifere (broccoli, conopidă, varză, varză de Bruxelles) conțin sulforofan, care are proprietăți anti-canceroase. Un studiu de caz-control în China a constatat că aportul de legume crucifere, măsurat prin secreția urinară de izotiocianați, a fost invers proporțional cu riscul de cancer mamar;cartilajul cu aportul cel mai mare a avut doar 50% din riscul celui mai mic grup de admisie89 ]. În studiul privind sănătatea asistenților medicali, un aport ridicat de legume crucifere (5 sau mai multe porții / săptămână față de mai puțin de două porții pe săptămână) a fost asociat cu un risc de 33% mai mic de limfom non-Hodgkin90].În studiul de urmărire în domeniul sănătății, cancerul vezicii urinare a fost asociat doar slab cu aportul scăzut de fructe și legume, dar un consum ridicat (5 sau mai multe porții / săptămână față de 1 porție sau mai puțin) a legumelor crucifere a fost asociat cu o valoare statistică semnificativă de 51 % scădere a cancerului de vezică91 ]. De asemenea, s-a constatat că riscul de cancer de prostată este redus de consumul de legume cruciferoase într-un studiu de caz bazat pe populație, efectuat în vestul statului Washington.Trei sau mai multe porții pe săptămână, comparativ cu mai puțin de o porție de legume crucifere pe săptămână, au dus la o scădere statistică semnificativă de 41% a riscului de cancer de prostată92 ].Efectele protectoare similare ale legumelor crucifere au fost observate într-un studiu multi-etnic de control al cazurilor [ 93 ]. Un studiu prospectiv din Shanghai, China, a constatat că bărbații cu cantități detectabile de izotiocianați din urină (produse metabolice care provin din legume crucifere) au avut un risc scăzut de cancer pulmonar cu 35%.Dintre bărbații care au avut unul sau două polimorfisme genetice care i-au determinat să elimine acești izotiocianați mai lent, a existat un risc de cancer pulmonar cu 64% sau 72% mai scăzut94 ].

mugurii /germenii de brocoli au o concentrație foarte mare de sulforofan, deoarece acest compus provine din semințe și nu este produs în plantă pe măsură ce crește [ 95 , 96 ]. conține tot sulforofanul care este prezent într-o plantă broccoli cultivată integral. Deci, dacă sulforofanul este în special protector pentru cancer, pare rezonabil să includeți niște germeni de broccoli într-o dietă anti-cancer.

Seleniu

Seleniul este un mineral cu proprietăți anti-cancer. Multe studii din ultimii ani au arătat că seleniul este un nutrient protector puternic pentru unele forme de cancer. Centrul de Cancer de la Arizona a publicat o fișă cu seleniu care prezintă principalele funcții ale seleniului în organism [ 97 ]. Aceste funcții sunt următoarele:

1. Seleniul este prezent în locul activ al multor enzime, incluzând tioredoxin reductaza, care catalizează reacțiile de reducere a oxidării. Aceste reacții pot încuraja celulele canceroase la apoptoză.

2. Seleniul este o componentă a enzimei antioxidante, glutathion peroxidaza.

3. Seleniul a îmbunătățit capacitatea sistemelor imunitare de a răspunde la infecții.

4. Seleniul provoacă formarea de celule naturale ucigașe.

5. Enzimele P450 din ficat pot fi induse de seleniu, ducând la detoxificarea unor molecule carcinogene.

6. Seleniul inhibă prostaglandinele care provoacă inflamații.

7. Seleniul îmbunătățește fertilitatea masculină prin creșterea motilității spermei.

8. Seleniul poate scădea rata de creștere a tumorii.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat al unui supliment de seleniu de 200 μg / zi în regiunea sud-estică a SUA (unde nivelurile de seleniu din sol sunt scăzute) a constatat că obiectivele primare ale cancerului de piele nu au fost îmbunătățite prin suplimentul cu seleniu, dar că alte rate de incidență a cancerului au scăzut prin seleniu98 , 99 ]. A existat o reducere semnificativă a incidenței cancerului total (105 vs 137 cazuri, P = 0,03), cancerul de prostată (22 vs 42 cazuri, P = 0,005), o reducere semnificativă semnificativă a incidenței cancerului colorectal (9 vs 19 cazuri, P = 0,057 ) și o reducere a mortalității la cancer, toate locurile de cancer (40 vs 66 de decese, P = 0,008) (seleniu față de cazurile de grup de control raportate, respectiv) [ 98 ]. Suplimentul cu seleniu a fost cel mai eficient la ex-fumatori si la cei care au inceput studiul cu cele mai mici niveluri de seleniu seric. Mai multe studii prospective au examinat, de asemenea, rolul seleniului în prevenirea cancerului, în special în cazul cancerului de prostată, rezumate în Tabelul2 .

tabel 2

Studii prospective privind controlul cazurilor de seleniu și cancer de prostată.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[189] Studiul sănătății medicilor 586 577 ↑ Se = ↓risc de avansare a cancerului de prostată (OR = 0,52, 95% IC = 0,28-0,98) Rezultă numai la bărbații cu PSA ≥ 4 ng / mL
[190] Olanda Cohort Studiu 540 1211 ↑ Se = ↓ cancer de prostată de risc (SAU pentru quintile de Se = 1,0, 1,05, 0,69, 0,75, 0,69; 95% IC = 0,48-0,99) Rezultatele cele mai mari la ex-fumatori
[191] Baltimore Studiul longitudinal al îmbătrânirii 52 96 ↑ Se = ↓ risc de cancer de prostată (SAU pentru quartile de Se = 1,0, 0,15, 0,21, 0,24
[192] Washington County, Maryland 117 233 Top 4/5 din Se a avut o reducere a riscului de cancer de prostata;rezultate semnificative statistic pentru Se numai când nivelurile de gtocoferol au fost ridicate Bărbații din chintila de vârf ai gtocoferolului seric au avut un risc de cancer de prostată de 5 ori mai mic comparativ cu cea mai scăzută chintilă
[193] Studiu de urmărire profesională pentru sănătate 181 181 ↑ Se =↓ risc de cancer de prostată avansat AD ajustat = 0,35 (CI 95% = 0,16-0,78)
[194] Studiu prospectiv ↑ Se =↓ risc de cancer gastro-intestinal și de prostată Rezultatele nu sunt semnificative statistic

În general, se pare că nivelurile scăzute de seleniu, în special pentru bărbați, sunt un risc pentru cancer.Dacă o persoană are niveluri scăzute de seleniu și alte tipuri de apărare antioxidantă sunt de asemenea scăzute, riscul de cancer crește și mai mult. Femeile nu par a fi la fel de sensibile la seleniu, deoarece cancerul de sân nu a fost dovedit a fi influențat de statutul de seleniu în mai multe studii [ 100-104 ], deși atât bărbații, cât și femeile au fost găsiți protejați de niveluri mai ridicate de seleniu din colon cancer [ 100 ] și cancerul pulmonar105 , 106 ]. Sursele vegetale bune de seleniu sunt boabe întregi și leguminoase cultivate în soluri bogate în seleniu din Statele Unite ale Occidentului, nuci de Brazilia (de departe cea mai densă sursă de seleniu), drojdie nutritivă, drojdie de bere și semințe de floarea-soarelui.

Clorofilă

Toate plantele verzi conțin, de asemenea, clorofila, molecula de colectare a luminii. Clorofilul și derivații săi sunt foarte eficienți la hidrocarburile aromatice policiclice obligatorii (carcinogeni în mare parte din combustia incompletă a combustibililor), aminele heterociclice (generate la gratar), aflatoxina (o toxină din matrițe în alimente care provoacă cancer la ficat) și alte molecule hidrofobe. Complexul de clorofil-carcinogen este mult mai greu pentru organismul de a absorbi, astfel încât cea mai mare parte este eliminată cu fecalele. Efectul chimioprotector al clorofilei și al derivaților săi a fost testat în culturi de celule de laborator și animale [ 107 , 108 ]. Există atât de multe dovezi convingătoare pentru efectele anticancerogene ale clorofilei că se efectuează un studiu prospectiv randomizat controlat în Qidong, China, pentru a vedea dacă clorofilina poate reduce cantitatea de cazuri de cancer la ficat care rezultă din expunerea la aflatoxine în alimentele lor (porumb, arahide, sos de soia și boabe de soia fermentate).O reducere de 55% a aducților de aflatoxină-ADN a fost găsită în grupul care a luat 100 mg de clorofilină de trei ori pe zi109 ]. Se presupunea că clorofilina a legat aflatoxinele, dar au fost detectate și derivați de clorofilină în serurile (care aveau o nuanță verde pentru acestea) ale voluntarilor care au luat suplimentul, indicând un rol posibil în organism, pe lângă carcinogenii legați în intestin [ 110 ].

Vitamine de protecție

Vitamina B-12

Vitamina B-12 nu s-a dovedit a fi un agent anti-cancer, dar există unele dovezi care indică faptul că ar putea fi benefică. Forma vitaminei B-12 administrată poate fi importantă.

Unele studii experimentale de cancer au fost efectuate cu diferite forme de vitamina B-12. Metilcobalamina a inhibat creșterea tumorală a SC-3 injectată în șoareci [ 111 ] și a determinat apoptoza celulelor tumorale mamare SC-3, chiar și atunci când au fost stimulate să crească prin prezența androgenului inductor de creștere [ 112 ]. Metilcobalamina, dar nu și cianocobalamina, a crescut timpul de supraviețuire al șoarecilor care purtau celule tumorale leucemice implantate [ 113 ].5′-deoxiadenosilcobalamina și metilcobalamina, dar nu cianocobalamina, s-au dovedit a fi agenți citotoxici eficienți114 ]. De asemenea, metilcobalamina a fost capabilă să mărească timpul de supraviețuire și să reducă creșterea tumorii la șoarecii de laborator115 ].

Rezultatele mecaniciste de laborator pentru efectele vitaminei B12 au fost observate într-un studiu de laborator cu șobolani cu deficit de vitamină B-12. Choi și colaboratorii [ 116 ] au descoperit că ADN-ul colonului de șobolani cu deficit de B-12 a avut o scădere cu 35% a metilacei genomice și o creștere cu 105% a încorporării uracilului, ambele modificări care ar putea crește riscul carcinogenezei. În două studii prospective (unul în Țara de la Washington, Maryland și Studiul de Sănătate al Asistenților) s-a constatat o relație între statutul de vitamina B12 mai scăzut (dar nu și deficiența) și un risc statistic semnificativ mai mare de cancer mamar117 , 118 ]. Deci, există dovezi din studii de laborator, studii prospective de cohortă și studii mecanistice care arată că vitamina B-12 este un nutrient important pentru stabilitatea genetică, repararea ADN, carcinogeneza și terapia cancerului.

Acid folic

Acidul folic este vitamina din vegetale cu frunze verzi. Are un rol esențial în metilarea ADN-ului și sinteza ADN-ului. Acidul folic funcționează în asociere cu vitamina B-6 și vitamina B-12 în ciclul unic de carbon metil. Dacă acidul folic insuficient nu este disponibil, uracilul este înlocuit cu timidina în ADN, ceea ce duce la spargerea catenei ADN. Aproximativ 10% din populația SUA (și procente mai mari printre cei săraci) are un consum suficient de scăzut de acid folic pentru a face această problemă comună [ 119 ].După cum se arată în tabelele 3 și 4 , multe studii au descoperit o reducere semnificativă a cancerului de colon, rectal și de sân, cu un aport mai mare de acid folic și nutrienții înruditori (vitamina B-6 și B-12).Alcoolul este un antagonist al acidului folic, astfel încât consumul de băuturi alcoolice mărește considerabil riscul de cancer al unei diete cu conținut scăzut de folat. Polimorfismele genetice (mutații comune bazate pe ADN-ul unic care conduc la un aminoacid diferit codificat într-o proteină) în metilenetrahidrofolat reductaza și genele metionin-sintazei care cresc cantitatea relativă de folat disponibilă pentru sinteza și repararea ADN-ului reduc de asemenea riscul de cancer de colon [ – 123 ].Cravo și colaboratorii [ 124 ] au utilizat 5 mg de acid folic pe zi (o doză supraisiologică) într-un studiu prospectiv, controlat, încrucișat, alcătuit din 20 de pacienți cu polipi adenomici. Ei au descoperit că acidul folic poate inversa hipometilarea ADN la 7 din 12 pacienți care au avut doar un polip.

Tabelul 3

Folat și cancerul de colon / rectal.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[195] Cazul / controlul SUA 35 64 Suplimentarea folatului = incidența neoplaziei cu 62% mai mică nu rezultă SS
[196] Cazul / controlul stării NY 800 Se potrivesc controalele pentru vecinătate Folat =↓ cancer rectal, OR = 0,5 bărbați, OR = 0,31, femei Folat nici un efect pentru cancerul de colon SS
[197] Caz / control Mallorca, Spania 286 498 Cancerul de colon se referă la calorii totale, colesterol, proteine ​​animale, fibre scăzute, acid folic scăzut .
[198] Starea de spalare a cazului / controlului 424 414 Alcool = ↑ risc de cancer;↑ fibre = ↓ risc;nici o legătură cu aportul de folat Risc de 2,5 x pentru alcool de 30 g / zi
[199] Studiile privind sănătatea asistenților medicali și studiile de urmărire a profesioniștilor în domeniul sănătății 564 de femei, 331 de bărbați ↑ folați = ↓ risc de adenom colorectal: Femei SA = 0,66, OR bărbați = 0,63
[200] Case / Control, Italia 1326 2 024 controale spitalicești Tendințele de protecție pentru β-caroten, acid ascorbic, vit E și folat (OR = 0,32, 0,40, 0,60, 0,52, respectiv) Similar pentru cancerul de colon și rectal
[201] SUA cohorta de sanatate de sex masculin din SUA 205 ↑ Alcool = ↑ cancer de colon (OR = 2,07 pentru ≥ 2 băuturi / zi; acid folic slab protector; Alcool + ↑ folat = ↑ risc de cancer de colon (OR = 3,30)
[202] a-tocoferol, cohorta de studiu pentru f-caroten din fumatori 144 276 ↑ folat dietetic = ↓ cancer de colon (OR = 1,0, 0,40, 0,34, 0,51, trend P = 0,15); consumul de alcool a crescut riscul
[203] Controlul cazurilor, bazat pe populație Profil alimentar compozit (consum de alcool, metionină, acid folic, vit B12, B6) tendință de creștere a riscului pentru grupul cu risc ridicat Marginal SS
[204] Nurses ‘Health Study 442 ↑ consumul de folat = ↓ cancer de colon (OR = 0,69);utilizarea pe termen lung a multi-vitamine benefice Consumul de folat include multi-vitamine
[205] NYU Studiul Sănătății Femeilor 105 523 ↑ folat = ↓ risc de cancer colorectal (OR = 0,52, P-trend = 0,04 Alcoolul a crescut riscul
[206] NHANES I Studiu epidemiologic de urmărire folat = ↓ cancer de colon (sau bărbați = 0,40, tendință P = 0,03; ↑ alcool; ↓ folați = ↑ cancer de colon; sau bărbați = 2,67 Rezultatele nu au semnif statistica ref femei
[207] Nurses ‘Health Study 535 ↑ consumul de folat = ↓ cancer de colon la femeile cu antecedente familiale (OR = 0,48) Folat efect mai mare la femeile cu antecedente familiale
[208] Canadian National de screening de san 295 5334 ↑ folat = ↓ cancer colorectal (OR = 0,6, tendință P = 0,25 Rezultatele nu sunt SS
[209] Cohorta prospectivă în Olanda 1171 Rectal:OR, bărbați 0,66, femei fără tendință Tendințe SS numai la bărbați
[210] Case / Control Italia 1,953 4154 ↑ folat = ↓ cancer colorectal (OR = 0,72) Populația bea alcool în mod regulat
[211] Iowa Women’s Health Study 721 ↑ folat + (↑ B 12 sau ↑ B 6 ) = ↓ cancer de colon (OR = 0,59, 0,65, respectiv Nutrienții nu sunt independenți, alcoolul crește riscul
[212] Starea cazului / starea de control NC 613 996 β-caroten, vit C, calciu = 40-60% ↓ risc de colon cancer la alb;în afro-americani

↑ vit C și E = 50-70% ↓ risc de cancer de colon;nici o legatura cu acidul folic la riscul de cancer

Rata cancerului de colon este mai mare în americanii Aftrican în NC; datorită absorbției mai scăzute a luminii UV cu pielea întunecată?
[213] Grâu de fibră de grâu, test pentru recidiva polipilor adenomi 1.014 bărbați și femei ↑ homocisteină = ↑ risc (OR = 0,69);

↑ folat plasma = ↓ risc (OR = 0,66) ↑ acid folic sau B 6 (dietă + suplimente) = risc ↓ (OR = 0,61

SS; cut-off pentru cea mai mare quartilă este de 664 μg / zi (deasupra ADR)

SS = semnificativ statistic

Tabelul 4

Studii prospective ale folatului și ale cancerului de sân.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[214] Nurses ‘Health Study 3483 ↓ consumul de folat + ↑ risc de alcool = ↑ risc de cancer mamar (OR = 0,55, P-trend = 0,001) Administrarea de folat nu este asociată cu riscul global de cancer mamar
[215] Canadian National de screening de san 1336 5382 ↓ consumul de folat + ↑ risc de alcool = ↑ risc de cancer de sân (OR = 0,34, P-trend = 0,004) Administrarea de folat nu este asociată cu riscul global de cancer mamar
[216] Studiu prospectiv în SUA cu femei în postmenopauză 1586 În rândul consumatorilor de alcool, ↓ consumul de folat = ↑ risc de cancer mamar (OR = 1,59) Nicio asociere în cohorta globală
[125] Shanghai cancer de sân studiu, China 1321 1382 consumul de folat = ↓ risc (OR = 0,71, P-trend = 0,05);↑ folat, ↑ metionină, ↑ B 6 , ↑ B 12 = ↓ risc (OR = 0,47, tendință P = 0,01) Nu conține alcool, nici suplimente, alimente neprelucrate, nefortificate
[217] Nurses Health Study II, studiu al femeilor din perioada premenopauzei 714 Vitamina A protectoare (OR = 0,28);

Vitaminele C, E și folatul nu sunt asociate cu riscul.

[118] Nurses ‘Health Study 712 712 potrivite plasma folat = ↓ risc (OR = 0,73, P-trend = 0,06).Pentru femeile care au băut alcool, ↑ folatul de plasmă este chiar mai protector, OR = 0,11. ↑ Plasma B 6 și plasma B 12 au fost, de asemenea, de protecție
[218] Studiu prospectiv în SUA cu femei în postmenopauză 1,823, 308 cu istoric familial (FH) FH- + Alcool = ↑ risc (OR = 1,40)

FH- + Alcool + ↑ folat = risc normal;

FH + ↓ folat = ↑ risc pentru băutori (OR = 2,21) și non-alcoolici (OR = 2,39);

FH + + Alcool + ↑ folat = ↑ risc (OR = 1,67);

FH + + ↑ folat = risc normal

Femeile cu antecedente familiale ale cancerului de sân pot reduce riscul prin creșterea aportului de folat și nu prin consumul de alcool.

FH = istoria familiei

 

Folatul poate fi mai important pentru împărțirea rapidă a țesutului, cum ar fi mucoasa colonică. Prin urmare, riscul de cancer asociat cu aport scăzut de folat este probabil mai mare pentru cancerul de colon decât pentru cancerul de sân. Majoritatea studiilor privind cancerul la sân au găsit doar un efect protector al folatului la femeile care au consumat alcool (a se vedea Tabelul 4). 4 ). Cu toate acestea, printre femeile rezidente din Shanghai care nu au consumat alcool, nu au suplimente de vitamine și au mâncat alimente neprelucrate și nefortificate, a existat un risc de cancer de sân cu 29% mai scăzut în rândul celor cu cea mai mare cantitate de acid folic125 ]. Deci, poate exista un adevărat efect de protecție care este mascat în populațiile occidentale de către alți factori de risc. Două studii au arătat că riscul de cancer datorat antecedentelor familiale poate fi modificat prin aportul mare de folat, astfel încât o dietă prudentă împotriva cancerului ar fi ridicată în legumele cu frunze verzi.Aportul mediu de acid folic la dieta Hallelujah a fost de 594 μg / zi pentru bărbați și 487 μg / zi pentru femei [88 ].

Vitamina (D3)

Vitamina D este produsă în principal din expunerea pielii la soare. Chiar și expunerea ocazională a feței, a mâinilor și a brațelor în timpul verii generează o cantitate mare de vitamina D. De fapt, soarele simulant, echivalent cu a sta pe o plajă însorită până când a fost detectată o ușoară roșie a pielii, era echivalentă cu 20.000 UI doză orală de vitamina D 2 orală [126 ]. (Rețineți că RDA este de 400 UI pentru majoritatea adulților.) S-a estimat că 1.000 UI pe zi reprezintă cantitatea minimă necesară pentru a menține niveluri adecvate de vitamină D în absența soarelui [ 126 ] și că până la 4.000 UI ziua poate fi folosită în condiții de siguranță cu beneficii suplimentare [ 127 ].

Concentrația formei hormonale active a vitaminei D este strict reglementată în sânge de către rinichi.Această formă hormonală activă a vitaminei D are proprietăți puternice împotriva cancerului. S-a descoperit că diferite tipuri de țesuturi normale și canceroase, inclusiv celulele de prostată [ 128 ], țesutul colonului [ 129 ], țesutul mamar, ovarian și cervical [ 130 ], țesutul pancreatic [ 131 ] toate au capacitatea de a transforma forma principală circulantă a vitaminei D, 25 (OH) D, în forma hormonală activă, 1,25 (OH) 2 D. Deci, există un mecanism local în multe țesuturi ale corpului pentru a transforma forma de vitamina D din organism care este crescută prin expunerea la soare într-un hormon care are activitate anticanceroasă.

Într-adevăr, s-a demonstrat că 25 (OH) D inhibă creșterea celulelor epiteliale ale colonului [ 133 ], a celulelor epiteliale prostatice primare [ 134 ] și a celulelor pancreatice [ 131 ].Deci, munca de laborator confirmă ceea ce sa văzut acum ceva timp în studiile ecologice ale populației și expunerea la soare.

Ratele mortalității pentru cancerul de colon, sân și ovar din SUA prezintă un gradient marcat nord-sud [ 135 ]. În studiile ecologice ale populațiilor și expunerea la lumina solară (fără date individuale), s-a constatat că lumina soarelui are un efect protector pentru cancerul de prostată [ 136 ], cancerul ovarian [ 137 ] și cancerul de sân [ 138 ].Recent, Grant a constatat că lumina soarelui a fost, de asemenea, protejantă contra cancerului vezicii urinare, endometrial, renal, mielom multiplu și limfom non-Hodgkins în Europa [ 139 ] și cancerul vezicii urinare, esofagian, renal, plămân, pancreas, rectal, stomac și corpus uterin SUA [ 140 ]. Mai multe studii prospective privind vitamina D și cancer au arătat, de asemenea, un efect protector al vitaminei D (a se vedea tabelul de tabel5. Ar putea fi faptul că soarele și vitamina D sunt factori de protecție pentru cancerele multor organe care pot transforma 25 (OH) D în 1,25 (OH) D2.

Tabelul 5

Studii prospective privind vitamina D și cancer.

Referinţă Studiu Măsura Vit D # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[219] Studiu de cohorta de 19 ani din 1954 de barbati Dieta istorică ↑ vit D + calciu = ↓ cancer colorectal (ratele pentru cele mai mici până la cele mai mari doze au fost de 38,9, 24,5, 22,5 și 14,3 / 1000 populație Efect semnificativ chiar și după ajustări pentru factorii de confuzie; Reducere de 2,7 ori.
[220] Județul Washington, cohorta Maryland Ser 25 (OH) D 34 67 potrivite ser vit D = ↓ cancer de colon.Riscul relativ a fost de 0,25 pentru chintila 3 și de 0,20 pentru chintila a4- a . Reducere de 4-5 ori
[221] Studiul sănătății medicilor Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2 232 414 Nu există nicio legătură între nivelurile metabolitului de vitamină D și cancerul de prostată
[222] Nurses ‘Health Study Adaos alimentar și supliment Cancerul de colon RR = 0,42 (SS) pentru vitamina D totală, comparând chintilele de sus și de jos Calciul nu este asociat cu riscul de cancer de colon;Reducere de 2,4 ori
[223] Finala cohorta clinica Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2 146 292 ↑ ser 25 (OH) D = ↓risc de cancer rectal, RR cu cvartila = 1,00, 0,93, 0,77, 0,37, trend P = 0,06. Serul 25 (OH) D cu 12% mai mic decât în ​​cazul controalelor (12,2 vs 13,8 ng / l, P = 0,01, reducere de 2,7 ori
[224] NHANES I Studiu de urmărire Lumina soarelui și dieta 190 de femei Cohorta

potrivită

Reducerea riscului pentru cancerul de sân pentru femeile din regiunile cu radiație solară ridicată (RR 0,35 – 0,75).
[225] Helsinki Heart Study Ser 25 (OH) D 149 596 ↑ ser 25 (OH) D = ↓ cancer de prostată.

Risc de 1,7 ori mai mare pentru un nivel inferior nivelului median comparativ cu nivel peste medie

Tinerii (<52 ani) cu 25 (OH) D scăzut au avut un risc mult mai mare de cancer de prostată avansat (OR = 6,3)
[226] Studiu randomizat controlat pentru recurența adenomului de colon Ser 25 (OH) D & 1,25 (OH) D2 și calciu suplimentar 803 subiecți în total suplimentarea deasupra mediei a 25 (OH) D și calciului au redus recaderea (RR = 0,71) Calciu și vitamina D au apărut să lucreze împreună pentru a reduce riscul de cancer de colon.
[227] Norvegia, Finlanda, Suedia cohorta de barbati Ser 25 (OH) D 622 1451 ≤ 19 nmol / l și ≥ 80 nmol / l de 25 (OH) D la un risc mai mare de cancer de prostată. (40-60 nmol / l au cel mai mic risc).

Antioxidantii

α- și β-caroten și alte carotenoide

Carotenoizii au fost studiați viguros pentru a vedea dacă acești compuși colorați pot scădea riscul de cancer. În studiile ecologice și în primele studii de control al cazurilor, a apărut că beta-carotenul a fost un agent de protecție împotriva cancerului. Studiile controlate randomizate ale β-carotenului au constatat că substanța nutritivă izolată a fost fie neutră [ 141 ], fie risc crescut de cancer pulmonar la fumători [ 142 , 143 ]. Beta-carotenul poate fi un marker pentru consumul de fructe și legume, dar nu are un efect protector puternic în doze farmacologice izolate.

Cu toate acestea, există un corp amplu de literatură care indică faptul că carotenoidele dietetice sunt preventive pentru cancer (vezi Tabelul6).6 ). Alfa-carotenul a fost găsit a fi un agent de protecție mai puternic decât binecunoscutul său izomer β-caroten. Studiile tind să fie de acord că aportul total de carotenoizi este mai protector decât un aport ridicat de carotenoid unic. Deci, o varietate de fructe și legume este încă o strategie mai bună împotriva cancerului decât folosirea unei singure legume bogate într-un anumit carotenoid.

Tabelul 6

Studii ale carotenoidelor și cancerului pulmonar.

Referinţă Studiu # Cazuri # Controale rezultate cometariu
[228] Cohorta hawaiană 332 865 Asociații inverse dependente de doză pentru β-caroten, alfa-caroten, luteină; Subiecții cu cel mai mare aport din cele 3 au avut cel mai mic risc Studiul anterior a arătat o varietate mai mare de legume protejeaza mai bine  decât un aliment bogat într-un anumit carotenoid
[229] Județul Washington, locuitorii din Maryland 258 515 ↑ Nivele serice / plasmatice de cryptoxantină, β-caroten, luteină / zeaxantină = ↓ cancer (OR = 0,74, 0,83, 0,90, SS)
[230] Controlul cazurilor, Spania 103 206, spital Nu există asocieri pentru administrarea de α-caroten, β-caroten sau luteină.
[231] Controlul cazurilor, Uruguay 541 540 ↑ carotenoide totale = ↓ cancer (OR = 0,43, SS) Reducerea riscului pentru vitamina E și glutation, de asemenea, văzute.
[232] Cohorta Finlanda 138 ↑ α-caroten = ↓ cancer (OR = 0,61, SS); β-caroten invers proporțional, dar nu SS. 90% din a-caroten din morcovi
↑ Fructe și ↑ legume rădăcinoase = ↓ cancer (OR = 0,58, 0,56, respectiv SS)
[233] Studiile de sănătate a asistenților medicali și studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății 794 ↑ α-caroten, licopen, carotenoide totale = ↓ cancer (OR = 0,75, 0,80, 068 respectiv, SS);Niciodată fumători + ↑ α-caroten = ↓ cancer (OR = 0,37, SS) Intervalul de 4-8 ani între evaluarea dietei și data diagnosticului a dat cele mai puternice corelații.
[234] Bărbați din Shanghai bărbați 209 622 ↑ seric β-criptoxantină = ↓ cancer (quartile de OR = 1, 0,72, 0,42, 0,45, P-trend = 0,02); Fumatorii cu un nivel mediu mai mare de carotenoizi totali au avut o reducere cu 37% a riscului de cancer de cancer Populația de studiu a avut o scădere cu aproximativ 50% a nivelurilor medii ale carotenoizelor serice comparativ cu albi.
[235] Canadian National de screening de san 155 5631 Tendință inversă nesemnificativă în riscul de a-caroten și β-criptoxantină β-criptoxantină cel mai mult din citrice, ardei roșii
[236] Japonia Colaborarea studiului de cohorta 147 311 ↑ α-caroten, β-caroten, canthaxantină, carotenoide totale = ↓ risc (OR = 0,35, 0,21, 0,37, 0,27 respectiv, SS); licopenul și β-criptoxantina reduc riscul de cancer pulmonar, dar nu semnificativ
[237] Singapore Studiul sănătății chineze 482 ↑ dietetic β-criptoxantină = ↓ risc de cancer (OR = 0,73, 0,63 pentru fumători, SS) Nu există asocieri semnificative de alte carotenoide cu cancer pulmonar
[238] Analiza globală a 7 cohorte din SUA și Europa 3155 ↑ dietetic β-criptoxantină = ↓ cancer pulmonar (OR = 0,76, SS) Alte carotenoide dietetice care nu sunt semnificativ legate de cancerul pulmonar.

SS = diferență statistic semnificativă între grupurile de comparație.

Cea mai bogată sursă de a-caroten este morcovul și sucul de morcovi, cu dovleci și squash /dovleac de iarnă ca o a doua sursă cea mai densă. Există aproximativ o pg de α-caroten pentru fiecare două μg de β-caroten în morcovi. Cele mai frecvente surse de β-criptoxantină sunt fructele citrice și ardeii dulci.

licopenul

Dintre diferitele tipuri de carotenoide, licopenul s-a dovedit a fi foarte protector, în special pentru cancerul de prostată. Principala sursă de licopen alimentar sunt roșiile, iar licopenul din roșiile fierte este mai biodisponibil decât cel din tomatele crude.Mai multe studii de cohortă prospective au găsit asocieri între consumul ridicat de licopen și incidența redusă a cancerului de prostată, deși nu toate studiile au produs rezultate consecvente [ 144 , 145 ]. Unele studii suferă de lipsa unei corelații bune între aportul de licopen, evaluat prin chestionar și nivelurile reale ale serului, iar alte studii au măsurat aportul la o populație care consuma foarte puține produse de tomate. Studiile cu rezultate pozitive vor fi revizuite aici.

În studiul de urmărire a Profesioniștilor din domeniul sănătății, a existat o scădere cu 21% a riscului de cancer de prostată, comparând cea mai mare chintilă a consumului de licopen cu cea mai scăzută chintilă.Aportul combinat de roșii, sos de roșii, suc de roșii și pizza (care au reprezentat 82% din cantitatea de licopen) au fost asociate cu un risc de cancer de prostată de 35% mai mic.În plus, licopenul a fost și mai protector pentru stadiile avansate ale cancerului de prostată, cu o scădere cu 53% a riscului146 ].Un raport mai recent de urmărire privind aceeași cohorta de bărbați a confirmat aceste constatări inițiale, potrivit cărora licopenul sau consumul frecvent de tomate sunt asociate cu o scădere cu 30-40% a riscului de cancer de prostată, în special cancerul de prostată avansat [ 147 ].

În plus față de cele două rapoarte de mai sus, un studiu imbricat de control al cazului din Studiul de urmărire a sănătății profesionale cu 450 de cazuri și de controale a constatat o relație inversă între riscul de licopen și riscul de cancer de prostată (OR 0,48) în rândul persoanelor mai în vârstă (> 65 de ani) fără antecedente familiale de cancer de prostată [ 148 ].La bărbații mai tineri, beta-carotenul cu plasmă a fost asociat cu o scădere semnificativă statistic cu 64% a riscului de cancer de prostată. Deci, rezultatele pentru licopen au fost găsite pentru aporturile dietetice, precum și pentru nivelele plasmatice.

Într-un studiu imbricat de control de caz din cohorta pentru studiul de sănătate al medicilor, un studiu controlat cu placebo asupra aspirinei și β-carotenului, a existat o reducere cu 60% a riscului de cancer de prostată avansat (P-trend = 0,006) grupul placebo cu cele mai ridicate niveluri de licopen în plasmă, comparativ cu cea mai scăzută chintilă.De asemenea, beta-carotenul a avut un efect protector, în special pentru acei bărbați cu nivel scăzut de licopen [ 149 ].

În plus față de aceste studii observaționale, au fost efectuate două studii clinice pentru a suplimenta licopenul pentru o perioadă scurtă de timp înainte de prostatectomia radicală. Într-un studiu, 30 mg / zi de licopen au fost administrate la 15 bărbați din grupul de intervenție, în timp ce cei 11 bărbați aflați în grupul de control au fost instruiți să urmeze recomandările Institutului Național al Cancerului de a consuma zilnic cel puțin 5 porții de fructe și legume. Rezultatele au arătat că licopenul a încetinit creșterea cancerului de prostată. Concentrația de licopen țesutului prostatic a fost cu 47% mai mare în grupul de intervenție.Subiecții care au luat licopenul timp de 3 săptămâni au avut tumori mai mici, o mai mică implicare a marginilor chirurgicale și o implicare mai puțin difuză a prostatei de către neoplazia prostatică intraepitelială de grad înalt pre-canceroasă150 ]. Într-un alt studiu efectuat înainte de operația de prostatectomie radicală, 32 de bărbați au primit zilnic câte un vas de paste cu sos de roșii, care a furnizat 30 mg de licopen pe zi.După 3 săptămâni, nivelul seric și al lipopenului de prostată a crescut de 2 ori și respectiv de 2,9 ori.Nivelurile PSA au scăzut cu 17%, după cum se vede și de Kucuk et al [150 ].Deteriorarea ADN-ului oxidativ a fost cu 21% mai scăzută în cazul leucocitelor subiecților și cu 28% mai mică în țesutul prostatic, comparativ cu controlul non-studiu.Indicele apoptotic a fost de 3 ori mai mare în țesutul prostatic rezecat, comparativ cu țesutul biopsic [ 151 ].

 Aceste studii de intervenție ridică întrebarea a ceea ce s-ar fi putut face în această intervenție a fost mai lungă și combinată sinergic cu alte metode eficiente de intervenție, cum ar fi semințele de in, seleniul crescut și posibil vitamina E, în contextul unei diete bogate în fructe și legume?

Vitamina C

Vitamina C sau acidul ascorbic a fost studiată în ceea ce privește sănătatea și este cel mai frecvent obișnuit supliment din SUA. Nivelurile scăzute de acid ascorbic din sânge sunt dăunătoare pentru sănătate (pentru un articol recent, a se vedea Fletcher et al. [ 152 ]) și vitamina C este corelată cu sănătatea generală bună și prevenirea cancerului [ 153 ]. Utilizarea vitaminei C pentru tratamentul cancerului a fost popularizată de Linus Pauling. La concentrații ridicate, ascorbatul este preferabil toxic pentru celulele canceroase.Există unele dovezi că doze mari de vitamină C, fie în doze orale multiple divizate sau intravenos, au efecte benefice în terapia cancerului [ 154-156 ].Dozele orale, chiar și în doze multiple divizate, NU sunt la fel de eficiente ca administrarea intravenoasă.Vitamina C la o doză de 1,25 g, administrată pe cale orală, a prezentat concentrații plasmatice maxime de 135 ± 21 μmol / L comparativ cu 885 ± 201 μmol / L pentru administrarea intravenoasă [ 154 ].

În timp ce vitamina C este destul de posibil o substanță eficientă, cantitățile necesare pentru aceste efecte terapeutice sunt în mod evident în afara consumului alimentar. Totuși, ascorbatul intravenos poate fi o terapie adjuvantă foarte benefică pentru cancer, fără efecte secundare negative atunci când este administrat corect.

Alți antioxidanți

Există multe substanțe care vor avea un beneficiu pentru terapia cancerului. Majoritatea acestor substanțe se găsesc în alimente, dar dozele lor eficiente pentru terapie sunt mult mai mari decât concentrația normală din alimente. De exemplu, extractul din semințe de struguri conține proantocianidină, care prezintă proprietăți anticancinogene (revizuite de Cos et al.) [ 157 ] De asemenea,ceaiul verde conține un flavanol, epigallocatechin-3-galat (EGCG), care poate inhiba metaloproteinazele mecanisme [ 158 ] Există și pretenții pentru diverse substanțe pe bază de plante și extracte care ar putea fi benefice, care depășesc sfera acestei revizuiri.

Probioticele

Bacteriile care locuiesc în tractul intestinal au, în general, o relație simbiotică cu gazda lor. Bacteriile benefice produc antibiotice naturale pentru a menține erorile patogene în control (prevenirea diareei și a infecțiilor) și a produce anumite vitamine B în intestinul subțire unde pot fi utilizate. Bacteriile benefice ajută la digestia alimentară prin furnizarea de enzime suplimentare, cum ar fi lactază, în intestinul subțire.Bacteriile benefice ajută la întărirea sistemului imunitar chiar în intestin unde se desfășoară o mare parte a interacțiunii dintre lumea exterioară și corp. Bacteriile benefice pot ajuta la prevenirea alergiilor alimentare. Ele pot ajuta la prevenirea cancerului în diferite stadii de dezvoltare. Aceste bacterii bune pot îmbunătăți absorbția minerală, maximizând utilizarea alimentelor.

Cu toate acestea, echilibrul dintre bacteriile benefice și potențial patogene din intestin este dependent de dietă. Fibrele din alimente încurajează creșterea bacteriilor benefice. S-a constatat că un grup de vegetarieni adventiști au o cantitate mai mare de bacterii benefice și o cantitate mai mică de bacterii potențial patogene în comparație cu non-vegetarieni pe o dietă americană convențională [ 159 ]. Diferențele în populațiile bacteriene au fost observate între pacienții care recent au fost îndepărtați polipul colonului, japonezii-hawaiieni, caucazienii din America de Nord, japonezii din mediul rural rural și africanii din mediul rural.Speciile de Lactobacillus și Eubacterium aerofaciens , ambii producători de acid lactic, au fost asociate cu populațiile cu risc scăzut de cancer de colon, în timp ce speciile Bacteroides și Bifidobacterium au fost asociate cu un risc mai mare de cancer de colon160 ]

Există o bază teoretică solidă pentru motivul pentru care probioticele ar trebui să contribuie la prevenirea cancerului, în special a cancerului de colon și chiar a inversarii cancerului . Probioticele produc acizi grași cu lanț scurt în colon, care acidifică mediul. PH-ul inferior al colonului este asociat cu o incidență mai mică a cancerului de colon. Probioticele reduc nivelul enzimelor procarcinogene precum beta-glucuronidaza, nitroreductaza și azoreductaza [ 161 ].

Lactobacillus casei a fost utilizat în două studii de pacienți cu cancer de vezică superficială. În primul studiu, grupul probiotic a avut un timp de 50% fără boală de 350 de zile, comparativ cu 195 de zile pentru grupul de control162 ]. Al doilea studiu a arătat, de asemenea, că probioticele au funcționat mai bine decât placebo, cu excepția tumorilor recurente multiple163 ].

Cu excepția celor două studii menționate mai sus, majoritatea cercetărilor privind probioticele și cancerul s-au efectuat la animale. Studiile au analizat markerii creșterii tumorale sau la animalele cu tumori induse chimic.

Studiile la șobolani au arătat că probioticele pot inhiba formarea focarelor aberante de criptă, considerate a fi o leziune precanceroasă în colon. Unele dintre cele mai bune rezultate au fost obținute cu o tulpină probiotică consumată cu inulină, un tip de fructooligozaharidă. Total focare aberante, induse chimic, au fost reduse cu 74% prin tratamentul șobolanilor cu inulină și B. longum , dar numai 29 și 21% cu B. longum și respectiv cu inulină164 ]. A existat un efect sinergie în utilizarea ambelor produse împreună.Sinergie similară a fost observată la șobolani cu cancer de colon indus de azoximetan într-un alt studiu.Șobolanii hrăniți cu Raftiloză, un amestec de inulină și oligofructoză sau Raftiloză cu Lactobacilli rhamnosus (LGG) și Bifidobacterium lactis (Bb12) au avut un număr semnificativ mai mic de tumori comparativ cu grupul martor165 ]. Un amestec probiotic, fără prebiotic, administrat șobolanilor hrăniți cu azoximetan, a redus tumorile de colon în comparație cu cele de control (50% față de 90%) și, de asemenea, a redus numărul de tumori pe șobolan purtând tumori166 ].

La șoarecii de laborator crescuți pentru a fi susceptibili la colită și cancer de colon, un supliment probiotic, Lactobacillus salivarium ssp. Salivarius UCC118, niveluri reduse ale coliformului fecal, numărul de Clostridium perfringens potențial patogene și inflamația intestinală redusă. În acest studiu mic, doi șoareci au murit de colită fulminantă, iar 5 șoareci au dezvoltat adenocarcinom în grupul martor de 10 șoareci, în timp ce în grupul de probiotice [ 167 ] nu a existat colită și numai 1 șoarece cu adenocarcinom.

Cercetarea privind probioticele și bolile este încă un domeniu în curs de dezvoltare. Există un grad ridicat de variație a beneficiilor pentru sănătate între tulpini diferite de bacterii. Deoarece devin disponibile noi metode pentru selectarea și screeningul probioticelor, câmpul va putea avansa mai rapid.

Enzime pancreatice /proteaze orale

Multe persoane diagnosticate cu cancer au digestie sau tulburări ale tractului intestinal, de asemenea.Digestia compromisă va împiedica în mare măsură o abordare nutrițională în tratarea cancerului. Dacă substanțele nutritive nu pot fi eliberate din mâncare și preluate de organism, atunci alimentele excelente oferite de dieta Alleluia vor fi deșeuri. Suplimentele enzimatice digestive sunt folosite pentru a asigura digestia adecvată și adecvată a alimentelor. Chiar și alimentele crud, care conțin multe enzime digestive pentru a ajuta la digestia lor, vor fi digerate mai bine cu mai puțin din resursele proprii ale organismului cu ajutorul enzimelor digestive. Deci, enzimele luate cu mese nu au un efect direct asupra unei tumori, ci ajută organismul să scoată toată alimentația din alimente pentru a vindeca și a restabili funcția normală a organismului. Recent, a fost utilizat un sistem in vitro pentru a testa utilizarea enzimelor digestive suplimentare. Enzimele digestive au îmbunătățit digestibilitatea și bioaccesibilitatea proteinelor și a carbohidraților în lumenul intestinului subțire, nu numai în condiții digestive afectate, ci și în digestia umană sănătoasă [ 168 ].

Există dovezi care indică prezența unei circulații enteropancreatice a enzimelor digestive [ 169 ]. Enzimele digestive par a fi preferențial absorbite în sânge și apoi recumulate de pancreas pentru utilizare din nou. Se pare că există un mecanism prin care enzimele digestive pot ajunge la circulația sistemică.

Enzimele, în special proteazele, dacă ajung la circulația sistemică, pot avea activitate antitumorală directă.Wald et al [ 170 ] au raportat efectul anti-metastatic al suplimentelor enzimatice. Șoarecii inoculați cu carcinom pulmonar Lewis au fost tratați cu un supliment enzimatic proteolitic, administrat rectal (pentru a evita digestia). Tumoarea primară a fost tăiată astfel încât să se poată măsura răspândirea metastatică a cancerului. După îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare (ziua 0), 90% dintre șoarecii de control au murit în ziua 18 datorită tumorilor metastazate. In primul grup, care a primit suplimentul de enzima rectala din momentul operatiei de indepartare a tumorii, 30% dintre soareci au murit de cancer metastazat in ziua 25. In al doilea grup, care a primit enzimele de la 6 zile inainte de indepartare din tumora primară, doar 10% dintre animale au prezentat procesul metastatic până în ziua 15. În al treilea grup, care a primit tratamentul enzimatic încă de la inocularea inițială a carcinomului pulmonar Lewis, nu a fost detectată răspândirea metastazată a tumorii. O sută de zile de supraviețuire pentru grupul de control, prima, a doua și a treia au fost 0, 60%, 90% și 100%.

Într-un experiment similar, un amestec de enzime de papain, tripsină și chymotrypsina, utilizat în prepararea Wobe-Mugos E, a fost administrat rectal șoarecilor care au fost inoculați cu celule de melanom.Timpul de supraviețuire a fost prelungit în grupul de testare (38 zile în grupul de enzime comparativ cu 24 zile la șoarecii de control) și 3 din 10 șoareci suplimenți enzimatici au fost vindecați. Din nou, a fost observat un puternic efect anti-metastatic al enzimelor proteolitice [ 171 ].

Dovezi suplimentare privind eficacitatea suplimentelor enzimatice pe cale orală sunt disponibile în studiile clinice din Europa.Două studii diferite au demonstrat că două suplimente diferite de enzimă orală proteolitică au fost capabile să reducă nivelurile ridicate de factor de creștere transformator-β, care poate fi un factor în unele tipuri de cancer [ 172 , 173 ]. În Republica Slovacă, a fost testat un supliment cu enzime orale într-un studiu controlat cu placebo al mielomului multiplu.Pentru mielomul multiplu din stadiul III, supraviețuirea grupului de control a fost de 47 luni, comparativ cu 83 luni (un câștig de 3 ani) pentru pacienții care au luat enzimele orale mai mult de 6 luni174 ].

Suplimentele cu enzime au demonstrat, de asemenea, că reduc efectele secundare ale terapiei cancerului.Suplimentarea cu enzime a determinat mai puține efecte secundare pentru femeile supuse radioterapiei pentru carcinoamele colului uterin [ 175 ], pentru pacienții supuși radioterapiei pentru cancerul capului și gâtului [ 176 ], iar pentru pacienții cu cancer colorectal care au suferit tratamente convenționale pentru cancer [ 177 ]. Într-un studiu amplu multistrat în Germania, femeile supuse terapiei cancerului convențional au fost puse într-un grup de control sau într-un grup care a primit un supliment de enzime orale. Bolile și simptomele legate de terapie au fost toate reduse, cu excepția durerii tumorale, prin suplimentul cu enzime. De asemenea, supraviețuirea a fost mai lungă, cu mai puțină recurență și cu mai puține metastaze în grupul enzimatic [ 178 ]. În toate aceste studii, suplimentele pe bază de enzimă orală au fost bine tolerate, cu doar o mică cantitate de simptome gastro-intestinale ușoare până la moderate.

Chiar dacă aceste câteva studii nu dau multe dovezi ale eficacității suplimentelor enzimatice orale, este clar că există unele circumstanțe care vor fi susținute de suplimentele enzimatice, cu foarte puține riscuri de efecte secundare negative. Cel puțin, enzimele vor îmbunătăți digestia și vor reduce povara digestivă asupra corpului, lăsând mai multe rezerve pentru eradicarea bolii. Cu toate acestea, după cum indică cercetarea, efectul poate fi mult mai mare decât cel cu potențialul activității antitumorale directe.

Întregul studiu privind dieta

O terapie cu cancer pe bază de regim alimentar, Terapia Gerson, a fost utilizată pentru a trata cancerul de melanom.Ratele de supraviețuire de cinci ani de la terapia lor au comparat foarte favorabil fata de  tratamentul convențional raportat în literatura medicală, în special pentru stadiile mai avansate de melanom [ 179 ] (a se vedea tabelul de masă77 ).

Tabelul 7

Terapia Gerson pentru melanom [179].

Etapa de melanom Gerson Controale istorice
I – II 100% (N = 14) 79% (N = 15,798)
IIIA 82% (N = 17) 39% (N = 103)
IIIA + IIIB 70% (N = 33) 41% (N = 130)
IVA 39% (N = 18) 6% (N = 194)

O cohortă italiană de 8,984 femei a fost urmărită pentru o medie de 9,5 ani, cu 207 cazuri de incidente de cancer mamar în acea perioadă. Dietele lor au fost analizate după modele – legume de salată (legume brute și ulei de măsline), cartofi, carne roșie, ouă și unt, cantină (sos de roșii și roșii) și prudent (legume fierte, puls și pește). Doar modelul dietei de legume cu salata a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic de cancer mamar, cu aproximativ 35% mai mic. Pentru femeile cu greutate normală (IMC <25), modelul de legume de salată a fost și mai protector, cu aproximativ 61% risc scăzut de cancer mamar [ 180 ]. Modelul general al dietei face o diferență foarte semnificativă.

În studiile efectuate în SUA, s-a dovedit că dieta „prudentă” protejează împotriva cancerului de colon, în timp ce dieta „occidentală” s-a dovedit a fi dăunătoare. Modelul alimentar „occidental”, cu aportul său mai mare de carne roșie și carne prelucrată,dulciuri și deserturi, cartofi prăjiți și cereale rafinate, a fost asociat cu un risc relativ de creștere a riscului de cancer de colon de 46% în Studiul sănătății asistenților [ 45 ] .Slattery și colaboratorii [ 17 ] au descoperit o creștere de două ori a riscului relativ de cancer de colon asociat cu un model alimentar „occidental” și o scădere cu 35-40% a riscului asociat cu modelul „prudent”, în special printre cei diagnosticați la o vârstă mai mică (<67 ani).Modelul „legume de salată” este încă mai susceptibil de a fi protector în comparație cu modelul dietetic prudent, dar acest model nu există în această populație de studiu.

Într-o analiză a datelor despre cancerul de colon din studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății, Platz și colaboratorii [ 56 ] au constatat o scădere cu 71% a riscului de cancer de colon atunci când bărbații fără niciunul dintre cei șase factori de risc stabili au fost comparați cu bărbații cu cel puțin unul dintre acești factori de risc (obezitatea, inactivitatea fizică, consumul de alcool, fumatul la fumat, consumul de carne roșie și consumul scăzut de acid folic din suplimente).Deci, dacă toți bărbații aveau același profil de sănătate ca și acești 3% mai sănătoși din populația studiată, ratele de cancer de colon ar fi reprezentat doar 29% din ceea ce au măsurat.

Un model alimentar pe bază de plante fiind testat în prezent în Studiul privind sănătatea femeilor (Eating and Living) (WHEL). Aproximativ 3.000 de femei care au fost tratate pentru un stadiu incipient de cancer mamar au fost randomizate în două grupuri. Obiectivele dietetice pentru grupul de testare al studiului sunt 5 porții de legume, 16 uncii(o uncie =30 ml) suc de legume, 3 porții de fructe, 30 g de fibre și <20% din energia din grăsimi.Nu s-au dat indicații privind consumul de produse animale și rezultatele inițiale par să confirme, deoarece nu au existat modificări ale greutății corporale, colesterolului total sau colesterolului LDL [ 181 ], care ar fi afectate de aportul de proteine ​​animale. Cu toate acestea, în primul an de urmărire a consumului de legume a crescut la șapte porții pe zi, consumul de fructe a crescut la 3,9 porții / zi, energia din grăsime a scăzut de la 28% la 23%. De asemenea, concentrațiile plasmatice ale carotenoidului au crescut semnificativ în grupul de intervenție, dar nu în grupul de control.a-carotenul a crescut cu 223%, β-carotenul a crescut cu 87%, luteina a crescut cu 29%, iar licopenul a crescut cu 17%182 ], ceea ce a indicat faptul că femeile au făcut o schimbare substanțială a dietei. Va fi foarte interesant să urmăriți rezultatele acestui studiu.

concluzii

Care este rezultatul când toate aceste lucruri sunt puse împreună? Ce se întâmplă dacă toți acești factori revăzuți aici au fost luați în considerare și pus în practică? Această dietă împotriva cancerului ar avea:

calorii adecvate, dar nu excesive,

10 sau mai multe porții de legume pe zi, inclusiv legume crucifere și alium(usturoi , ceapa) ;sucul de legume ar putea îndeplini o parte din acest obiectiv,

4 sau mai multe porții de fructe pe zi,

fibre multe,

• fără zahăr rafinat,

• fără făină rafinată,

• scăzut în grăsimi totale, dar conținând acizi grași esențiali necesari(PUFA – OMEGA 3),

• fără carne roșie,

• un raport echilibrat de grăsimi omega 3 și omega 6 și ar include DHA,

• semințe de in ca sursă de fitoestrogeni,

• suplimentat cu ~ 200 μg / zi seleniu,

• suplimentat cu 1000 μg / zi metilcobalamină (B-12),

• foarte bogat în acid folic (din legume verde închis)

•  soare adecvat pentru a obține vitamina D si (minim) 1000 UI / zi supliment,

• foarte bogat în antioxidanți și fitochimici din fructe și legume, inclusiv α-caroten, β-caroten, β-criptoxantină, vitamina C (din alimente), vitamina E (din alimente)

• foarte bogat în clorofilă(verdeturi),

• suplimentat cu probiotice benefice(lactice),

• suplimentat cu enzime orale(proteaze)

Dupa cum a fost examinat mai sus, reduceri de 60 la suta in ratele de cancer mamar au fost deja observate in studiile de dieta umana, precum si o reducere de 71 la suta in cancerul de colon pentru barbati fara factori de risc cunoscuti de modificat. Aceste reduceri nu iau în considerare mulți dintre ceilalți factori luați în considerare în această revizuire, cum ar fi aportul crescut de fructe și legume, omega 3 și 6 grăsimi echilibrate, vitamina D, consum redus de zahăr, probiotice și enzime – pentru a avea un impact asupra cancerului. Desigur, prevenirea cancerului ar fi posibilă, iar inversarea cancerului în unele cazuri este destul de probabilă.

Logo-ul nu

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Nutrition Journal Journal Front Page
Nutr J. 2004; 3: 19.
Publicat online 2004 Oct 20 doi: 10.1186 / 1475-2891-3-19
PMCID: PMC526387
PMID: 15496224
Nutriție și cancer: o revizuire a dovezilor pentru o dietă anti-cancer

Interese concurente

Michael Donaldson este cercetător științific la Fundația Hallelujah Acres, fundație pentru investigații legate de dieta Alleluia. Finanțarea pentru această revizuire a fost furnizată de Fundația Hallelujah Acres.

Referințe

  • WCRF / AICR. Alimentație, nutriție și prevenirea cancerului: o perspectivă globală: World Cancer Research Fund / Institutul American pentru Cercetare a Cancerului. 1997. [ PubMed ]
  • Vastag B. Obezitatea este acum pe placa oricui. Jama. 2004; 291 : 1186-1188. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sturm R. Creșterea obezității severe în Statele Unite, 1986-2000. Arch Intern Med. 2003; 163 : 2146-2148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Cauzele actuale de deces în Statele Unite, 2000. Jama. 2004; 291 : 1238-1245. PubMed ] Google Scholar ]