Arhive etichetă | hipertermie cancer

dieta ketogenica studiisi cazuri clinice cancer

Terapii cu suport metabolic ketogenic pentru îmbunătățirea tratamentului alopat cancer

rezumat

  • Oncologii din Turcia, care nu se află sub aceleași restricții din SUA, utilizează un protocol de tratament cu suport metabolic ketogenic stivuit care arată remisii șocante la mulți pacienți cu cancer de stadiu 4
  • Prin utilizarea strategiilor de tratament cancer cu suport metabolic, cum ar fi dieta ketogenică și postul, se poate utiliza o doză minimă de chimioterapie, eliminând astfel multe dintre efectele secundare și riscurile tratamentului, îmbunătățind efectiv rezultatele
  • Pacienții cu cancer pancreatic stadiul IV au o speranță de viață de șase luni. Totuși, chimioterapia susținută metabolic- ketogenic a fost capabilă să inducă remisia completă chiar și la pacienții cu această boală în stadiu avansat

De Dr. Mercola

În fiecare zi, mai mult de 1.600 de persoane mor prematur din cauza cancerului doar în Statele Unite și 20.000 în întreaga lume. În timp ce situația poate părea uneori fără speranță, există modalități eficiente de a împiedica obținerea unei alte statistici.

Și, așa cum veți învăța în curând, chiar și pacienții cu cancer de stadiu târziu au o cauză de speranță nouă în aceste zile.

În acest interviu, Travis Christofferson, autorul „Excavând Adevărul: Cum Teoria Metabolică a Cancerului Împiedică Una dintre Paradigmele cele mai Incluse în Medicină”, ​​și Dr. Abdul Kadir Slocum de la Centrul de Oncologie ChemoThermia din Turcia.

Ei prezintă date dintr-unul din primele studii care documentează eficacitatea terapiilor metabolice și a cetozei nutriționale în tratamentul stadiilor avansate de cancer.

„Sunt foarte incantat ca aceste date sa fie prezentate”, spune Christofferson. Diagnosticul [cancerului] a crescut de la 1 la 4 la 1 din 3 și se îndreaptă spre 1 din 2 … Este setat să depășească bolile de inimă ca fiind cel mai mare criminal din lumea occidentală până în 2020 …

Am tratat această boală de mult timp. Nixon a semnat Actul privind Cancerul în 1971 … Radiațiile și chirurgia au fost în jur de peste 100 de ani. Chimioterapia citotoxică a fost dezvoltată imediat după al doilea război mondial. [Cu toate acestea] ratele de deces de la tratament alopat abia  au scazut din anii 1950. „

Războiul împotriva cancerului a fost pierdut de multe ori

La mijlocul anilor 1970, oamenii de stiinta au crezut ca au inteles in sfarsit baza moleculara a cancerului. Ipoteza dominantă a fost că cancerul a fost cauzat de mutații secvențiale la oncogene-cheie, care ar putea fi apoi direcționate precis folosind terapii bazate pe gene. Acest lucru a inaugurat epoca terapiei vizate/tintite/targhetate.

Din păcate, medicamentele alopate canceroase au fost o dezamăgire amară. Ei abia mișcau acul cu privire la ratele de deces ale cancerului. La nivel global, 91 miliarde de dolari au fost cheltuite pentru oncologie în 2013. În 2014, nu a fost aprobat nici un medicament împotriva cancerului, costând mai puțin de 100.000 de dolari pentru un tratament de curs.

În 2015, au fost aprobate opt medicamente care costau peste 120.000 de dolari fiecare pentru un curs de tratament alopat. Așa cum a remarcat Christofferson, această traiectorie va da în cele din urmă falimentul sistemului de sănătate. Adăugând insultă la rănire, aceste medicamente au, în cel mai bun caz, o eficacitate marginală.

Luați în considerare, de exemplu, Tarceva. Acest medicament împotriva cancerului a fost aprobat cu aproximativ 10 ani în urmă. El are efecte secundare semnificative, este costisitor si creste supravietuirea mediana pentru pacientii cu cancer pancreatic cu doar 10 ZILE!

„Între timp, avem aceste terapii fără brevet care stau pe margine care ar putea fi schimbători de joc pentru cancer, dar nu pot obține sprijinul de miliarde de dolari pentru a împinge aceste încercări uriașe pentru a obține o povara dovezii în cazul în care  comunitatea oncologica le va incorpora de fapt „, spune Christofferson.

„Avem toate aceste terapii metabolice interesante. avem medicamente pe care le-am putea refolosi. Mediul de reglementare opresiv trebuie doar să fie slăbit, astfel încât să depășim sarcina dovezilor, date de fază 1, fază 2, dacă avem un răspuns obiectiv .

Dacă sunt în siguranță – majoritatea acestor medicamente și terapii sunt extrem de sigure – ar trebui să fie suficient de bune.

În epilogul din cartea mea, pun întrebarea: „Cum ar arăta astăzi dacă am avea un mediu de reglementare mai puțin oneroos ca în anii ’70, iar oncologilor buni le-a fost permis să … încerce câteva dintre aceste terapii metabolice în clinică și să vedem ce se întâmplă?

De aceea sunt atât de fericit că il avem pe dr Slocum aici, pentru că ne-a dat prima privire despre cum vor arăta terapiile metabolice când vor fi încorporate în clinică „.

Oncologii turci aplică teoria metabolică a cancerului

dr Slocum, care este din SUA, dar a crescut și și-a terminat pregătirea medicală în Istanbul, Turcia, face parte dintr-o echipă medicală formată din patru membri la ChemoThermia Oncology Center. 1

Persoana în vârstă a echipei, profesorul Bulent Berkarda, a fost primul oncolog medical din Turcia. Învățată în Statele Unite, Berkarda a înființat primul departament de oncologie medicală din Turcia la Universitatea din Istanbul în 1974 și practică oncologia de peste 40 de ani.

Împreună cu Berkarda, celălalt oncolog medical al echipei, asistentul profesor Mehmet Salih İyikesici și-a terminat studiile în școlile medicale din Turcia.

„Am inceput ca o echipa in 2010, punandu-ne intrebarea:” Cum putem ajuta pacientii nostri intr-un mod mai bun? Ce putem adauga la protocoalele noastre standard de tratament ALOPAT? „, Spune Slocum. „În ultimii șase ani, am început să aplicăm terapiile [metabolice] și să vedem cum răspund pacienții noștri.

Acum, în ultimii doi ani, facem analize retrospective ale pacienților noștri, publicând rezultatele noastre de tratament și împărtășind rezultatele remarcabile pe care am reușit să le obținem prin combinarea terapiilor metabolice cu protocoalele alopate/ convenționale standard „.

Protocolul de tratament cancer la Centrul de Oncologie ChemoThermia include:

Chimioterapia cu suport metabolic

chimioterapie cu suportmetabolic implică aplicarea chimioterapiei cu o varietate de intervenții în sprijinul eficacității sale.

În centru, toți pacienții de oncologie sunt supuși unei diete ketogenice, care creează stres metabolic asupra celulelor canceroase. Apoi, înainte de administrarea chimioterapiei, pacientul va face un post de 14 ore, ceea ce sporește în continuare stresul metabolic al celulelor canceroase.

Pacienții vor avea de obicei un nivel al glicemiei în jur de 80 miligrame pe deciliter (mg / dl) în acest moment. Apoi, se aplică inhibitori ai glicolizei pentru a inhiba calea de glicoliză în celulele canceroase, ceea ce creează o cantitate teribilă de stres metabolic, deoarece celulele canceroase sunt deja infectate cu glucoză.

Insulina este apoi aplicată pentru a reduce nivelul glicemiei la aproximativ 50 sau 60 mg / dl, pentru a provoca hipoglicemie ușoară. În acel moment, se aplică chimioterapia.

„acesta crește eficacitatea chimioterapiei într-un mod extraordinar”, spune Slocum . „Aplicăm acest lucru în ultimii șapte ani, este o versiune îmbunătățită a terapiei de potențare a insulinei (IPT). IPT este cunoscuta de mai mulți ani, dar nu este aplicată prea mult.

Versiunea noastră de chimioterapie este de fapt o versiune îmbunătățită și mult mai eficientă a IPT deoarece combină teoria metabolică ketogenica cu IPT. Chimioterapia cu suport chimic este doar o modalitate diferită de a aplica protocoalele alopate. Am văzut că, crește eficiența regimurilor standard de chimioterapie. În acest fel, ne dă posibilitatea de a aplica doze chimioterapie mai mici, să vedem efecte secundare mult mai mici, dar mult [mai bune] rezultate. „

Ca și în SUA, oncologii turci sunt legați de protocoalele de tratament „standard de îngrijire”, care includ chimioterapia. După cum a subliniat dr Slocum, „în conformitate cu regimul actual la nivel mondial … pacientul, chiar și în Turcia, trebuie să primească ceea ce este scris în liniile directoare. Dacă mergeți împotriva liniilor directoare și dacă pacientul nu primește standardul de îngrijire, atunci ai probleme. În mod esențial, dr Slocum se face acest lucru prin utilizarea doar a celei mai mici doze posibile dechimioterapie, care este scrisa în liniile directoare.

Rezultatul acestei abordări metabolice ketogenice in cancer este că o doză mult mai mică de chimioterapie poate fi utilizată eficient, reducând astfel riscul de efecte secundare. În zilele care urmează chimioterapiei, se aplică hipertermie și terapia cu oxigen hiperbaric, plus o perfuzie zilnică de terapie cu inhibitori de glicoliză, cu doze mari de vitamina C (50 grame) și dimetilsulfoxid (DMSO).

Răspuns complet pentru  cancer rectal stadiul 3

În prima ediție a echipei, în 2016, au raportat un răspuns complet pentru cancerul rectal din stadiul 3. Standardul de îngrijire pentru cancerul rectal și singura opțiune curativă a fost intervenția chirurgicală sau chemo-radioterapia urmată de intervenții chirurgicale. În acest caz, au utilizat chimioterapie, radioterapie și hipertermie cu suport metabolic. Nu era nevoie de nici o operație.

Motivul pentru care am publicat a fost de a explica ceea ce este chimioterapia cu suport metabolic [ketogenic] si arata cat de eficienta poate fi, spune Slocum . Pacientul pe care l-am publicat a fost de 81 de ani.

În general, la un pacient de 81 de ani nu veți putea aplica regimuri standard de chimioterapie. Nu o va putea tolera. Prin modul in care aplicam chimioterapie, acest pacient a fost capabil sa primeasca chimioterapie in doze mai mici intr-un mod cu suport metabolic, impreuna cu radioterapie si hipertermie.

În film, Slocum prezintă scanarea inițială a tomografiei computerizate cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET-CT) a acestui pacient. Pacientul a avut o tumoare rectală de 5,5 centimetri. Trei luni mai târziu, tumora a fost în remisie completă.

Această publicație a arătat, în principal, că , chimioterapia, atunci când este aplicată într-un mod susținut metabolic [ketogenic], poate fi aplicată pacienților cancer care, în mod normal, nu pot beneficia de tratament alopat[datorita toxicitatii]. De asemenea, când se aplică cu eficiență crescută, răspunsurile care nu sunt normale, răspunsul complet în această etapă a unei boli poate fi atins prin mijloace de sprijin metabolic. „

Seria de cazuri privind cancerul pancreatic

Cea de-a doua lucrare publicată anul trecut a fost o serie de 33 de pacienți cu adenocarcinom pancreatic în stadiile 3 și 4 (cancer pancreatic) – unul dintre cele mai agresive și mortale cancere cunoscute. A fost o analiză retrospectivă a pacienților tratați la clinică între 2011 și 2015. Optzeci și unu la sută dintre acești pacienți aveau stadiul 4 de boală atunci când tratamentul a început și mulți dintre aceștia aveau și metastaze hepatice pe scară largă.

În general, dacă un pacient are adenocarcinom pancreatic de stadiul 4, speranța de viață este de aproximativ șase luni, cel mult 10 luni. Dacă au metastaze hepatice pe scară largă, de obicei, decesul survine în câteva săptămâni sau luni. Cu toate acestea, în ciuda faptului că majoritatea erau pacienți avansați în stadiul final, aceștia au răspuns remarcabil de bine la tratament.

Aici, protocolul cancer standard alopat/convențional care utilizează fie chimioterapie pe bază de gemcitabină, fie folfirinox a fost aplicat din nou într-un mod susținut metabolic, împreună cu hipertermie, terapia cu oxigen hiperbaric, dieta ketogenică, suplimente și inhibitori de glicoliză.

Atunci când hârtia a fost publicată în 2016, 54% dintre acești pacienți erau încă în viață și majoritatea încă primesc tratamente de urmărire până în prezent. Urmând protocolul convențional, timpul mediu de supraviețuire preconizat pentru protocolul bazat pe gemcitabină este de 6,2 luni. Pentru regimul de folfirinox este de 11,1 luni. Folosind un protocol cu ​​suport metabolic, timpul mediu de supraviețuire a crescut până la 20 de luni – și 54% dintre pacienți sunt încă în viață astăzi.

Rata de supravietuire pe un an pentru protocolul bazat pe gemcitabina este de 20%, iar pentru folfirinox, este de 48%, iar in regimul nostru de chimioterapie cu suport metabolic [rata de supravietuire] este de 82,5%. rezultatele tratamentelor si cat de eficiente pot fi aceste tipuri de tratamente „, spune Slocum.

„Asa cum stim cu totii, diagnosticul de cancer mai scazut este cancerul pancreatic. In prezent, in regimurile noastre, vedem rezultate uimitoare, este atat de incitante pentru a vedea cat de mici diferente pot schimba atat de mult viata acestor pacienti”.

Seria de cazuri  cancer pulmonar stadiul 4

Apoi, echipa va publica o lucrare pe stadiul 4 cancer pulmonar cu celule non-mici. Aici, ei au aplicat un regim de chimioterapie cu carboplatină și paclitaxel. Pe scară largă, studiile clinice arată un timp de supraviețuire preconizat de șase până la 11 luni. Mai mult decât atât, pacienții din stadiul 4 nu pot tolera în mod obișnuit regimurile de chimioterapie alopate, astfel încât nu s-au concentrat studii pe scară largă asupra unor astfel de pacienți cu stadiu târziu.

Cu toate acestea, prin utilizarea protocolului susținut metabolic, toți 44 de pacienți din studiu au fost capabili să primească tratament, iar timpul de supraviețuire totală este de 43,4 luni – adică cu mai mult de 400% mai mult decât cel mai lung timp de supraviețuire menționat în orice regim standard de chimioterapie.

Acesta este un rezultat dramatic, chiar daca grupul de pacienti am avut o boala mai avansata si a avut statut de performanta slaba, Slocum noteaza. „Cei care, în mod normal, au fost trimiși acasă doar să aștepte sfârșitul, să moară și, de asemenea, pacienții care nu vor putea primi tratament … pot răspunde [bine] la tratament … Avantajul tratamentelor metabolice este că aceștia” în general, nu sunt toxice, ele susțin bunăstarea generală a pacientului, tratând în același timp boala. „

Rata de supraviețuire pentru etapa târzie, cancerul avansat îmbunătățește dramatic terapiile metabolice

În film[vedeti mai jos], dr. Slocum prezintă scanari PET  și analizează o serie de cazuri diferite, prezentând răspunsul remarcabil al pacienților cu cancer avansat al rectului, pancreasului, stomacului, plămânului și sânului.

Din câte știu, aceasta este prima dată când toate aceste date au fost partajate în mod public. Este foarte interesant să dezvăluiți lumii eficacitatea șocantă a ceea ce a spus doctorul Thomas Seyfried, de ceva vreme. Și dacă sunteți în stadiul 1 sau 2, cancerul dumneavoastră va fi mult mai ușor de tratat. Rezultatele pentru cancerele de stadiu incipient ar putea fi dincolo de fenomenal.

„Speram ca acest tip de tratament va fi standardul de ingrijire in urmatorii ani. Incercam sa impartasim tot ce ar functiona si cum realizam astfel de rezultate”, spune Slocum . Alte clinici și alți medici vor începe, de asemenea, să facă terapii similare. „

Christofferson adaugă:

„[Thomas] Seyfried [Ph.D., un expert principal și cercetător în domeniul metabolismului cancerului și al cetozei nutriționale ] și s-a întâlnit cu Slocum la Tampa. Au început o colaborare … Sperăm că într-un an, despre aceste rezultate șocante, sunt și mai șocante.

Doar pentru a rezuma, hârtia de cancer pulmonar [Slocum] care urmează a fi etapa 4 este incredibilă … Un anumit procent din ei nu o vor face indiferent de ce, dar dacă pot trece prin acest protocol metabolic, supraviețuirea mediană ar crește cu 400%.

Este incredibil. Chestia asta este practic gratuita. A luat doar pe cineva motivat suficient pentru a face asta. Vreau sa spun ca 2-deoxiglucoza (2-DG) este costisitoare, dar dieta ketogenica este gratuita. Este nevoie de muncă. Nu puteam fi mai fericit ca aceste date să vină la viață „.

Disciplina este necesară atunci când viața ta este în mâinile tale

Este de la sine înțeles că atunci când se utilizează terapii metabolice, pacientul poartă o responsabilitate semnificativă pentru propriul rezultat. Doctorii nu vă vor găti mâncarea, nu vă vor forța să luați suplimente sau să rețineți alimentele când este timpul să repetați. Trebuie să fii foarte harnic și disciplinat în urmărirea regimului specificat. Așa cum a remarcat Slocum, atunci când pacienții nu răspund la fel de bine cum se aștepta, probing-ul va dezvălui de obicei problema – nu au urmat dieta, de exemplu.

În esență, dacă aveți o afecțiune care pune viața în pericol, cum ar fi cancerul de stadiul 4, trebuie să fii puțin obsesiv compulsiv și să urmezi schema scrisorii. Nu puteți renunța la protocol dacă vă așteptați să obțineți astfel de rezultate. Chiar trebuie să rămâi în cetoza nutrițională. Acestea fiind spuse, dacă încercați doar să vă optimizați starea de sănătate sau să încetinească procesul de îmbătrânire, ciclismul prin „sărbătoare și foamete” – spre deosebire de continuarea continuă a cetozei nutriționale – pare a fi o abordare mai bună.

Cetoza nutritiva este o interventie puternica , dupa cum a aratat echipa lui Slocum. Dar dacă o faceți în mod continuu, poate fi într-adevăr extrem de contraproductivă. Trebuie să aveți zile în care să mâncați mai multi carbohidrați[fructe, suc morcov] net și mai multe proteine, mai ales cu formare de rezistență, pentru a preveni sarcopenia care este frecventă în cancer.

Acest lucru se datorează faptului că atunci când celulele canceroase sunt lipsite de glucoză, acestea au capacitatea de a descompune țesutul muscular pentru a extrage glutamina. Interesant este faptul ca Seyfried lucreaza cu un inhibitor de glutamina denumit DON pentru a preveni acest lucru, incat terapia sa devina mai eficienta.

Este important să înțelegeți că „magia metabolică” are loc de fapt în timpul fazei de refacere atunci când se măresc carbohidrații [fructe , suc morcov] și proteinele nete, ceea ce crește creșterea musculară. După o zi sau două, reveniți apoi în cetoza nutrițională. De obicei, acest lucru se face o dată pe săptămână. La o anumită măsură, Slocum folosește această tehnică și pe pacienții cu cancer, deși li se permite să mănânce cantități mai mari de carbohidrați net, o dată la două sau trei săptămâni, în ziua în care primesc chemo.

De exemplu, pacienții vin și se află într-o dietă pe bază de ketogen. Când vin după chitoterapie după un timp de 14 ore, atunci [noi] aplicăm inhibitori de glicoliză pentru a crește și mai mult stresul metabolic, iar insulina pentru a scădea glucoza și apoi aplicam chimioterapie.

După aplicarea chimioterapiei, în ziua chimioterapiei, ei pot mânca orice vor, mai ales datorită hipoglicemiei ușoare cauzată de furnizarea de insulină. Ziua chimioterapiei este când primesc cât de mult carbohidrați doresc … De asemenea, facem postul intermitent [de minimum 14 ore] la fiecare două săptămâni sau cam asa ceva. Se pare că este eficient. „

Mai multe informatii

Centrul de oncologie ChemoThermia tratează mulți pacienți internaționali, inclusiv oameni din SUA și Canada. De asemenea, centrul a publicat protocoale pe care medicul oncolog ar putea să le folosească, indiferent de locul în care locuiți.

Speram ca medicii vor fi deschisi sa aplice regimuri similare celor ale noastre, spune Slocum . „Dar o mulțime de pacienți care nu reușesc să vină la clinica noastră, pot să o facă, mai întâi trebuie să meargă pe o dietă ketogenică, care este foarte eficientă.” Împreună cu aceștia ar trebui să meargă la chimioterapia lor într-o stare de post, atâta timp cât se pot menține – cel puțin 12 ore. În general, recomandăm un post de 14 ore, cu cât mai mult … cu atât mai bine. „

În mod ideal, o cantitate redusă de agenți chimioterapeutici va fi apoi utilizată. În timp ce suma variază în funcție de diagnostic și de starea dumneavoastră, centrul a inclus recomandări privind dozele în publicațiile lor. În mod tipic, se administrează doza cea mai mică recomandată, ceea ce va reduce semnificativ sau va evita majoritatea complicațiilor asociate chimioterapiei.

„Sper ca oamenii să vadă cât de eficienți pot fi terapiile metabolice [ketogenice] și cum pot îmbunătăți și protocoalele alopate convenționale de tratament cancer. Îi încurajez pe medicii de acolo să ne adreseze întrebări similare, să citească literatura și să aplice terapii similare cu ale noastre” spune.

Christofferson adaugă:

„Ceea ce aș vrea să spun este că pacienții cancer care sunt confunzați de dieta ketogenică nu cunosc adesea diferența dintre proteine ​​și carbohidrați. De aici se întâmplă de multe ori să se prăbușească, pentru că nu sunt siguri ce este un carbohidrat. Companiile intră în această situație, făcând mâncăruri ketogenice pre-ambalate pentru pacienții cu cancer care elimină presupunerile.

Cele pe care le-am văzut sunt foarte bine făcute de bucătari gourmet și folosesc ingrediente reale. Aceasta este o altă opțiune. Sunt destul de multe si cred că o să elimine multe presupuneri de ale pacienților.

Pentru a afla mai multe despre cetoza nutrițională și teoria metabolică a cancerului , recomand foarte mult ascultarea interviului pe care l-am făcut cu Christofferson anul trecut și citirea cărții sale ” Tripping Over the Truth „, care oferă explicatia de ce și cum functioneaza aceasta  terapie metabolica ketogenica și de ce abordarea alopata/ convențională a cancerului este defectuoasă.

Dacă sunteți dincolo de acest punct și chiar doriți să puneți în aplicare acest tip de terapie metabolică, vă recomand să vă preordonați o copie a cărții noi grasimi sanatase pentru energie ” Fat for Fuel „, care vă oferă toate detaliile despre cum să faceți acest lucru. Oricine precomanda aceasta va avea acces la ultima mea conferință din 2017 pe care am dat-o la mai multe evenimente. În mod normal, aceste prelegeri nu sunt postate online. De altfel, Christofferson a fost unul dintre experții care mi-au ajutat să editez cartea și de fapt am scris o secțiune despre lucrarea doctorului Rosedale. Sunt recunoscător pentru toată asistența lui.

Pe lângă informațiile din această carte, veți găsi și numeroase suporturi de colaborare, inclusiv o serie de videoclipuri gratuite de nouă ore, pe care sperăm să le lansăm la începutul lunii mai. Miriam Kalamian dezvoltă, de asemenea, un curs de certificare pentru a merge împreună cu acesta prin Colegiul American de Nutriție, pentru a avea mai mulți terapeuți calificați acolo.

Această certificare va învăța orice clinician calificat – în special nutriționiști certificați clinic, dar și medici – cum să pună în practică cetoza nutrițională. În cele din urmă, mă aștept să fie o armată virtuală de clinicieni disponibili pentru a ajuta pacienții cu acest tip de protocol. Sperăm că, în acest moment, vom începe în cele din urmă să facem o dentare în statisticile privind cancerul.

Faceți clic pe AICI pentru a viziona întregul interviu!

Descărcați Transcrierea Interviului

ce se intampla-bordarea de mai sus este una multimodala s include nu doar dieta ketogenica ci si IPT, ozonoterapie hiperbarica, vitamina c intravenos in doze mari, hipertermie si suplimente din plante incat imbunatatirea pronosticului NU poate fi atribuita in exclusivitate dietei ketogenice, dar e un paas inainte…sa speram la mai multi in lumea alopata .DOAMNE AJUTA.

dr mercola despre cancer la the truth about cancer live 2017 in luna octombrie 2017

Dr. Mercola interviu cu dr. Seyfried

dr seyfried despre ketoza

 

 

Anunțuri

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer de sân cu metastaze hepatice extinse cu imunoterapie și viroterapie: caz clinic

Metastazele hepatice la cancerul mamar sunt asociate cu un prognostic slab. Raportăm supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer mamar și metastaze hepatice. După operație, pacientul a refuzat terapia anticanceroasa alopata standard suplimentară. În schimb, ea a fost tratată cu hipertermie locală, virusul bolii Newcastle și vaccinarea cu celule dendritice la Centrul Imunologic și Oncologic din Köln (IOZK), Germania. A fost raportată o calitate continuă a vieții și pacientul a supraviețuit mai mult de 66 de luni după diagnosticul inițial. Nici o recidivă sau alte metastaze nu s-au dezvoltat sub tratament. În urma tratamentului, o reacție de lungă durată a răspunsului la celulele T cu memorie reactivă poate fi documentată. Acest lucru explică eventual evoluția favorabilă a bolii. Deoarece această combinație de terapii nu este limitată la un anumit tip de tumoare, este necesară o explorare ulterioară.

Figura 1. Cursul răspunsului celulelor T în testul ImmunoSpot legat de enzimă.
105 celule T autologe activate prin celule dendritice DC mature autologe pulsate cu lizat din celulele cancerului de sân infectate cu virusul Newcastle, într-un test IFN-γ ELISPOT de scurtă durată.

Se prezintă numărul de celule T de memorie activată producătoare de IFN-γ, exprimat ca diferență între fundal (T + DC fără oncolizat) și proba de testare (T + DC cu oncolizat). Săgețile din partea de sus reprezintă vaccinarea celule dendritice DC, săgețile din partea de jos reprezintă imagistica medicală.

CT: tomografie computerizată; DC: Celula dendritică; ELISPOT: testul ImmunoSpot legat de enzimă.

În Germania, cancerul de sân este de departe cea mai frecventă malignitate la femei cu o incidență de 70.000 pe an [1]. Cancerul de sân cu metastaze hepatice este în prezent considerat incurabil și are un prognostic slab. Supraviețuirea medie este de 6 luni[2]. Orientările actuale [3] oferă un studiu privind tratamentul alopat , inclusiv chirurgie, hormonală, chimio- și radioterapie, precum și anticorpi. Din păcate, tratamentul alopat are efecte secundare severe care pot afecta calitatea vieții. Prin contrast, imunoterapia specifică este lipsită de efecte secundare severe, deoarece afectează numai celulele maligne și salvează țesutul sănătos.

Celulele anti-tumorale mediate de celulele dendritice (DC) sunt o strategie imunoterapeutică importantă. S-a demonstrat că induce răspunsuri antitumorale mediate de celule T în diverse boli maligne, inclusiv cancerul de sân. Curigliano și colab. [4] consideră vaccinarea cu celule dendritice DC pentru cancerul de sân „o realitate clinică”. Gelao și colab. [5] afirma ca imunoterapia este acum recunoscuta ca un element-cheie in tratamentul cancerului, inclusiv cancerul de san. Acestea furnizeaza un sondaj cuprinzator al studiilor preclinice si mai mult de 20 de studii clinice privind vaccinarea celule dendritice DC in cancerul de san.

O altă abordare promițătoare este folosirea virusurilor oncolitice care se reproduc preferențial în celulele tumorale. De exemplu, virusul oncolitic al bolii Newcastle (NDV) este un paramyxovirus ARN aviar cu un profil de siguranță ridicat la pacienții cu cancer. replicarea sa selectivă in tumori, citotoxicitatea antitumorală și proprietățile imunostimulatoare fac virusul NDV deosebit de potrivit pentru combaterea cancerului uman [6].

Hipertermia a fost utilizată pentru tratamentul unei game variate de tumori solide. Ea afectează sistemul imunitar [7] prin activarea celulelor ucigașe naturale, precum și a celulelor dendritice DC. Hipertermia radiofrecvenței provoacă de asemenea expresia proteinelor de șoc termic și poate duce la apoptoza în celulele maligne [8].

Acest studiu oferă un raport al tratamentului combinat cu hipertermie, viroterapie oncolitică și vaccinare cu celule dendritice DC. Recent, am raportat un caz de remisie pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse, folosind o abordare similară a tratamentului [9].

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214463/

 

Raport de caz

Istoricul cazului

În octombrie 2009, un pacient de 70 de ani a prezentat la Centrul Imunologic și Oncologic (IOZK, Köln, Germania) cancerul de sân ductal invaziv și metastazele hepatice primare. Pacientul a suferit anterior o rezecție segmentară a sânului stâng și extirparea ganglionilor limfatici axilari în octombrie 2009, la scurt timp după diagnosticarea inițială. Stadializarea postoperatorie a fost pT1c pN0 (0/10) M1 L0 V0 RO G2. Statutul receptorilor hormonali a fost ER80%, PR 5%, HER2 / Neu 50% (Scorul 3). Nu au fost găsite metastaze în radiografia toracică și în scintigrafia osului. Ecografia a arătat cel puțin șase metastaze hepatice confirmate cu biopsie. Din punct de vedere histologic, metastazele ar putea fi atribuite fără îndoială cancerului de sân. Conform liniilor directoare germane, pacientul a fost sfătuit să ia letrozol și, eventual, chimioterapie, în cazul progresului metastazelor hepatice în tratament. Pacientul a refuzat totuși tratamentul alopat cancer și a optat pentru o imunoterapie specifică.

imunoterapia

Între decembrie 2009 și aprilie 2010, pacientul a fost tratat la IOZK cu hipertermie radiofrecventă (RHT) a ficatului, combinată cu viroterapie oncolitică sistemică de aproximativ două ori pe lună. În plus, pacientul a primit cinci vaccinări cu celule dendritice DC care au fost pulsate cu lizat din celulele cancerului de sân infectate cu NDV (oncolizate). Între octombrie 2010 și decembrie 2012, pacientul a fost tratat cu hipertermie radiofrecventă RHT de ficat și viroterapie aproximativ o dată pe lună pentru a susține răspunsul imun. În luna mai 2012, 18F-FDG PET a evidențiat progresia metastazelor în ceea ce privește dimensiunea și metabolismul. De asemenea, un test ImmunoSpot legat de enzimă (ELISPOT) a evidențiat o scădere a numărului de celule T de memorie reactivă la cancer. Din aceste motive, terapia de vaccinare a fost reluată. Pacientul a primit alte trei vaccinări cu celule dendritice polarizate  DC1 activate [10] în mai 2012, decembrie 2012 și februarie 2013. Între noiembrie 2013 și iunie 2014, pacientul a primit tratamente lunare cu hipertermie radiofrecventă RHT și virusul NDV. În aprilie și mai 2014 și începând din octombrie 2014, tratamentul a fost administrat la fiecare patru până la șase săptămâni cu hipertermie radiofrecventă RHT, oncovirusulu NDV și hipertermie moderată a întregului corp.

Hipertermia a fost administrată cu dispozitivul Oncothermia EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) cu o frecvență radiofrecvină de 13 MHz. În total, pacientul a primit 52 de tratamente de hipertermie la ficat. Durata sesiunilor a fost de 50 de minute fiecare, începând de la 50 W și crescând la maxim 80 W pe sesiune, pacientul a primit 107 unități de formare a plăcilor NDV (tulpina onticietică MTH-68) intravenos pentru a viza țesutul tumoral încălzit.

celulele dendritice DC s-au diferențiat de monocitele autologe din sânge cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage și cu IL-4. Pentru primele cinci vaccinări celule dendritice DCs imature s-au pulsat cu un lizat din linia celulară de cancer de sân uman MDA-MB-453. Lizatul a conținut părți egale din celulele  care au fost pretratate prin hipertermie și celulele infectate anterior cu oncovirusul NDV. În urma maturării celulelor dendritice DC, celulele pulsate oncolizate au fost administrate intradermic. Pentru ultimele trei vaccinări, celulele dendritice DC-uri imature au fost activate cu oncovirusul NDV pentru a furniza celule polarizate dendritice DC1. Hipertermia moderată a întregului corp a crescut temperatura corpului la 38,5-40,0 ° C (dispozitiv infraroșu, Heckel-HT2000; Heckel Medizintechnik GmbH, Esslingen, Germania).

Rezultat și urmărire

În noiembrie 2010, 18F-FDG PET a arătat șapte metastaze în ficat. O altă examinare PET 18F-FDG din mai 2012 a arătat progresia acestor metastaze în dimensiune și metabolism, dar nu a evidențiat alte metastaze îndepărtate. În iulie 2014, o tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată (PET / CT) 18F-FDG nu a evidențiat o evoluție relevantă în comparație cu PET 18F-FDG din mai 2012. De asemenea, au fost excluse repetările locale și metastazele îndepărtate.

Pentru a determina succesul vaccinărilor și pentru a evalua necesitatea unor vaccinări ulterioare, au fost monitorizate răspunsurile celulelor T ale pacienților. Testarea a fost efectuată cu celule T izolate și celule endritice  DCs pulsate oncolizate din sângele periferic într-un test pe termen scurt, permițând să se cuantifice un răspuns imunitar anti-tumoral al memoriei T. Citirea a fost un test Enzyme-Linked IFN-γ ImmunoSpot (ELISPOT) (Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Germania). Celulele T care secretă IFN-y la contactul de scurtă durată (40 de ore) cu celule dendritice DC autologe pulsate oncolizate au fost cuantificate. Rezultatele sunt ilustrate în figura 1. Ele încep cu primul test înainte de vaccinare și se încheie cu ultimul test efectuat în ianuarie 2014. Răspunsurile celulelor T de memorie au crescut după vaccinare, dar au scăzut în 2012. După reluarea vaccinărilor cu celule dendritice DC, un răspuns profund a celulelor T memorie poate fi reconstituit. Aceste date coincid cu cursul clinic: un răspuns slab al celulelor T în mai 2012 a corespuns evoluției metastazelor hepatice observate în PET. După restabilirea unui răspuns puternic al celulelor T de memorie, metastazele hepatice au rămas stabile, așa cum a reieșit PET / CT în iunie 2014.

Tratamentul a fost bine tolerat.A fost raportată o calitate continuă a vieții. Pacientul își conduce gospodăria singură. Nu a fost internată niciodată după operația inițială. Până acum, ea a supraviețuit mai mult de 66 de luni după diagnosticul inițial. S-a obținut consimțământul informat în scris de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz.

Discuție

Consultarea unei supraviețuiri medii preconizate de 6 luni la pacienții cu cancer mamar și metastaze la distanță în ficat, supraviețuirea pe termen lung (> 66 de luni), precum și calitatea ridicată a vieții menținute la acest pacient este foarte surprinzătoare. Deoarece pacientul nu a primit nici o terapie alopata a metastazelor hepatice și nu a suferit modificări semnificative ale stilului de viață, efectul cel mai probabil trebuie atribuit acestei imunoterapii specifice. A fost propusă pentru prima dată conceptul de supraveghere imunologică a cancerului mai mult de patru decenii în urmă de Burnet [11]. În 2004, a fost propus conceptul predominant de imunoeditare [12] care descrie interacțiunile complexe în timp între o tumoare și sistemul imunitar al gazdei. Un răspuns citotoxic T-celule CD8 + pare să fie crucial pentru controlul creșterii tumorii. Prezența celulelor T CD8 + infiltrate tumoral a prezis un rezultat clinic mai bun în cancerul de sân [13]. O discuție încrucișată între celulele imunitare adaptive și cele înnăscute a fost aparent capabilă să influențeze răspândirea metastatică în cancerul de sân [14]. În plus, o evidență a  celulelor T memorie anti-tumorale a fost evidențiată ca fiind importantă pentru supraviețuirea pe termen lung [15]. Celulele T de memorie reactive la cancer se acumulează în special în măduva osoasă a pacienților cu cancer mamar [16]. Repertoriul specificității celulelor T de memorie reactive tumoral în măduva osoasă de la pacienții cu cancer mamar este polivalent și foarte individual [17]. Astfel de celule pot fi reactivate ex vivo de celule dendritice DCs autoloage pulsate cu lizat de tumoare autologe și prezintă reactivitate funcțională, incluzând respingerea autologe a xenotransplantului de tumori umane la șoareci NOD / SCID [18]. Astfel de celule pot fi, de asemenea, reactivate in situ, de exemplu, prin vaccinarea postoperatorie cu vaccinul autolog tumoral modificat cu oncovirusul NDV (ATV-NDV). Numărul de celule tumorale și viabilitatea au fost raportate ca fiind importante ca parametri de calitate și eficacitate la pacienții cu cancer mamar [19]. În acest caz, a fost detectat și documentat în timp un răspuns imunitar cu celule T-mediate anti-tumorale. Aceasta a fost probabil indus de combinația hipertermie RHT, viroterapia oncolitică cu oncovirusul NDV și vaccinarea specifică cu celule dendritice DC. Desigur, este dificil de constatat cum și în ce măsură măsurile respective au contribuit la stabilirea memoriei antitumorale. Combinația dintre diferite strategii imunologice pare rezonabilă pentru a obține efecte sinergice și pentru a combate mecanismele de scădere a imunității induse de tumori incluzând anergia celulelor T. Hipertermia RHT și oncovirusul NDV au fost combinate deoarece s-a raportat că hipertermia RHT sporește vizarea tumorii virale [20] și replicarea ]. De asemenea, vaccinarea a fost combinată cu hipertermia moderată a întregului corp pentru a spori funcția celulelor dedritice DC [22]. Infecția virală a celulelor tumorale și hipertermia provoacă un răspuns la stresul reticulului endoplasmatic, modifică proprietățile suprafeței celulelor tumorale și induce mecanisme de deces ale celulelor tumorale imunogene [23]. celulele dendritice DC de origine procesează oncolizatul viral și prezintă antigene tumorale autologe, . În plus, celulele T de memorie cu reacție tumorală preexistentă sunt probabil re-activate și extinse.celulele dendritice DC-urile pulsate cu oncoiză virală s-au dovedit a stimula puternic celulele T autologe de la pacienții cu cancer mamar [24]. Atât cantitatea, cât și calitatea răspunsului celulelor T de memorie au fost amplificate în comparație cu stimularea prin celulele dendritice DC pulsate cu lizatul tumoral fără oncovirusul NDV. Celulele T care răspund la oncolizatul viral au produs nu numai mai mult IFN-γ, ci și mai mult IFN-α și mai mult IL-15 [24]. În mod ideal, repertoriul celulelor T de memorie reactivă tumorală cuprinde celule T de memorie centrală și celule T de memorie efectoare [25] și includ celule T helper CD4 + și celule T citotoxice CD8 +. Conceptul nostru combină precondiționarea sistemului imunitar al pacientului cu hipertermie RHT și oncovirusul NDV cu vaccinarea anti-tumorală celule dendritice DC specifică. Aceasta pare a fi o strategie viabilă bazată pe implicarea celulelor T helper specifice oncolysate care determină upregulation la locul de vaccinare a chemokinei CCL3, îmbunătățind astfel migrarea celulelor dendritice DC [25].

Concluzie

Luate împreună, combinarea diferitelor strategii imunoterapeutice a provocat o acțiune anti- tumorală a răspunsului celulelor T memorie și a condus la un curs favorabil la acest pacient. Până în prezent, sute de pacienți cu malignități diferite au fost tratați la IOZK, aplicând o strategie similară. Acest lucru a condus la stabilirea reactivității pozitive a ELISPOT la aproximativ 80% dintre pacienții vaccinați. Conform experienței noastre, reactivitatea celulelor T cu memorie ELISPOT corelează cu un rezultat clinic pozitiv, chiar și la pacienții cu cancer avansat în stadiu. Deoarece tratăm pacienți singuri cu condiții prealabile inegale, este imposibil să cuantificăm ratele de succes. considerând răspunsul clinic frecvent și nivelul redus al efectelor secundare, această abordare merită o investigație suplimentară. În viitor, identificarea factorilor predictivi pentru capacitatea de reacție a pacientului ar contribui la creșterea ratei de răspuns. Studii unice de caz, cum ar fi cele de față, pot oferi inovație și creșterea cunoștințelor medicale. Suntem convinși că folosirea unui singur caz, așa cum este aprobată de Legea privind medicamentele germane, este importantă pentru pacienți și pentru progresul medical

https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/imt.15.48

Published Online:https://doi.org/10.2217/imt.15.48

Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer

 Abstract

Utilizarea hipertermiei ca tratament adjuvant la imunoterapia cancerului este susținută de un număr tot mai mare de date de cercetare. Atât rezultatele preclinice, cât și rezultatele clinice au demonstrat răspunsuri imune îmbunătățite antitumorale prin adăugarea de hipertermie ușoară. Mecanismele moleculare responsabile de îmbunătățirea reactivității imunitare observate în prezența hipertermiei includ generarea Hsps, activarea celulelor prezentatoare de antigen și schimbările în traficul limfocitelor.  Intelegerea acestor procese induse de hipertermie poate servi drept fundatie pentru analizarea studiilor clinice curente, precum si proiectarea unor studii viitoare in imunoterapia cancerului.

Introducere

Temperaturile ridicate ale corpului au fost recunoscute ca fiind componente benefice ale răspunsului imunitar al apărării împotriva stimulilor patogeni din cele mai vechi timpuri [ 1 ], noțiunea de tratare a cancerului uman cu căldură datează din scrierile lui Hippocrates [ 2 ]. Cu toate acestea, căldura ca modalitate de tratament pentru cancer a început să fie evaluată cu rigurozitate în ultimele decenii [ 2 – 4 ].Există un interes reînnoit în aplicarea căldurii pentru a spori eficiența terapiilor alopate  cancer, cum ar fi chimioterapia și radioterapia [ 5 – 7 ]. Combinația de imunoterapie cu hipertermie pentru tratarea cancerului este totuși o noțiune deosebit de interesantă, deoarece efectele clinice semnificative ale hipertermiei au fost atribuite sistemului imunitar [ 8 ]. Viziunea acceptată a interfeței imune cancer-gazdă este că tumorile posedă antigeni unici care pot fi recunoscuți de sistemul imunitar. După absorbția antigenului la situsurile tumorale, APC-urile au capacitatea de a crea un răspuns robust prin introducerea compartimentelor limfoide și a programării limfocitelor. După generare și extindere la număr mare, limfocitele citotoxice pot apoi să circule în locurile tumorale pentru uciderea celulelor țintă [ 9 ], așa cum se arată în figura 1 .

figura 1

Îmbunătățirea imunității adaptative antitumorale cu hipertermie

Pentru a înțelege modul în care temperatura poate influența sistemul imunitar, este necesar să se definească conceptul de hipertermie. Ca tată al termometriei clinice, Wunderlich este creditat cu definirea temperaturilor normale ale corpului la 37 ° C și descriind o gamă dinamică a temperaturilor normale ale corpului cu variații diurne [ 10 ]. Febra determină creșterea punctului fiziologic al temperaturii corporale, crescând temperaturile corpului de bază prin intermediul unor termoectori specifici. Hipertermia diferă fundamental de febră prin faptul că ridică temperatura corpului central fără a schimba punctul de setare fiziologic. De obicei, hipertermia este indusă prin creșterea încărcăturii termice și / sau prin inactivarea disipării căldurii [ 11 ].

Studiile timpurii privind hipertermia s-au axat pe efectele citotoxice ale temperaturilor ridicate și asupra uciderii directe a celulelor tumorale [ 2 ]. Deși uciderea semnificativă a celulelor ar putea fi obținută prin încălzirea celulelor sau a țesuturilor la temperaturi> 42 ° C timp de 1 sau mai multe ore, aplicarea, măsurarea și consistența acestui interval de temperatură în cadrul stabilirii studiilor clinice de cancer s-au dovedit a fi problematice. Excepția cazului în care ablația termică a țesutului tumoral nu este aplicată într-o zonă localizată, hipertermia în intervalul citotoxic nu a putut fi obținută în mod credibil în tumorile de dimensiune și tip de țesut heterogen [ 2 ]. În consecință, hipertermia temperaturii ușoare (adică în intervalul febrei, 39-41 ° C) și hipertermia moderată (41 ° C) au apărut ca puncte focale pentru investigațiile clinice în desfășurare, deoarece acestea sunt ușor de realizat și tolerate [ 2 , 12 ] . Această revizuire descrie aspecte ale gamei de febră până la hipertermie la un nivel moderat și discută aplicarea hipertermiei ca adjuvant al imunoterapiei, concentrându-se pe Hsps și APC și pe sporirea strategiilor de imunoterapie.

Hsps induse de hipertermie ca modulatoare ale sistemului imunitar

Funcțiile celulare ale Hsps

Hsps sunt o familie de proteine ​​induse de stres cu mai multe funcții celulare critice și sunt în mod obișnuit desemnate prin greutatea lor moleculară. Hsps au fost descoperite în 1962 ca urmare a aplicării accidentale a stresului termic la preparatele  Drosophila  [ 13 ]. În ultimii 30 de ani, Hsps au fost caracterizați într-o varietate de celule, la specii variind de la prokaryotes la oameni, și sunt foarte conservate. Hsps atenuează efectele stresorilor celulari și li s-a atribuit inițial o funcție chaperon, deoarece acestea împiedică deplasarea eronată a proteinelor intracelulare și agregarea în timpul răspunsurilor la stres [ 14 ]. Hsps sunt acum recunoscuți ca mediatori centrali ai unei varietăți de funcții celulare în condiții fiziologice, deoarece aceștia sunt factorii cheie de reglementare a activității proteinelor celulare, a turnover(echilibrul sinteza degradare proteica)-ului și a traficului [ 15 ]. În timpul homeostaziei, Hsps asigură o pliere proteică adecvată post-translațională și poate re-descompune proteinele denaturate sau marchează proteinele distruse ireversibil pentru distrugere [ 16 ]. În mod surprinzător, având în vedere activitățile lor celulare importante, Hsps reprezintă unul dintre cele mai abundente tipuri de proteine ​​din celulele necompresate, reprezentând 1-2% din toate proteinele citosolice [ 17 ]. Definirea funcției de Hsps în celulele canceroase a devenit o zonă în plină dezvoltare a cercetării, așa cum este descris mai jos.

Hsps în cancer

Activitățile Hsps în celulele tumorale transformate sunt complicate și diverse. Hsps sunt prezente într-o abundență de tipuri de tumori și pot funcționa pentru a conferi mai multe beneficii de supraviețuire celulelor canceroase [ 15 ]. Există dovezi că un anumit Hsp, Hsp70, inhibă direct căile de apoptoză în celulele canceroase, așa cum s-a demonstrat în celulele cancerului pancreatic, prostatic și gastric uman [ 18-20 ]. Hsps au fost de asemenea implicați în medierea rezistenței la hipertermie potențial citotoxică într-un proces numit termotoleranță [ 21-23 ]. Mai precis, sinteza și acumularea de Hsps în celulele tumorale expuse la hipertermie poate oferi protecție împotriva altor evenimente citotoxice asociate cu căldură, deoarece Hsps poate salva sau restabili proteine ​​celulare vitale. Termotoleranța are capacitatea de a genera o populație de celule tumorale care sunt refractare la modificările hipertermice ulterioare. Mai mult, există dovezi că Hsps susține fenotipul malign al celulelor canceroase, afectând nu numai supraviețuirea celulelor, ci și participarea la mecanisme de angiogeneză, invazie, metastază și imortalizare [ 24 ]. Contrar numeroaselor beneficii conferite celulelor tumorale care exprimă niveluri ridicate de Hsps, dependența celulor tumorale de Hsps pentru mai multe funcții critice reprezintă o țintă terapeutică atractivă și potențială [ 25 ]; un călcâi virtual al lui Ahile.

Hsps și sistemul imunitar

Sistemul imunitar a evoluat pentru a profita de capacitatea Hsps de a acționa ca „semnale de pericol”, permițând astfel generarea unui răspuns imun amplificat [ 26 ]. Hsps eliberate de celulele stresate sau moarte activează celulele dendritice (DC), transformându-le în APC mature. Endocitoza Hsp prin celulele dendritice DC creste expresia suprafetei celulare a moleculelor MHC de clasa a II-a, in plus fata de cateva molecule costimulatorii, amplificand astfel recunoasterea imuna a antigenilor [ 27 ]. DC-celulele dendritice mature pot programa celulele efectoare de limfocite într-o manieră restricționată de antigen, limitând astfel leziunea colaterală la țesuturile normale sănătoase, care nu exprimă antigenul țintă. Abilitatea Hsps de a proteja chaperone înainte de endocitoză și de prelucrare prin celulele dendritice DC poate potențial lărgi repertoriul epitopilor prezenți și, astfel, spectrul răspunsului imun [ 28 ].

La această revizuire, celulele tumorale exprimă proteine ​​unice care pot servi drept antigeni pentru răspunsurile imune vizate. Numărul semnificativ de mutații prezente în orice celulă tumorală poate crea produse proteice cu antigeni unici și epitopi pentru recunoașterea de către sistemul imunitar a organismelor străine. Celulele tumorale dețin, de asemenea, cantități abundente de Hsps exprimat în mod constitutiv [ 2429 ]. În teorie, hipertermia in gama termica de febră poate profita de Hsps din celule tumorale prin inducerea eliberării lor din celulele tumorale și mărirea primării celulelor dendritice  DC față de antigene tumorale. În mai multe modele de hipertermie, tumorile tratate termic au prezentat o ameliorare a imunității sistemice și a generării imunității sistemice la celulele tumorale [ 30-32 ], care, într-un studiu, ar putea fi abrogate prin pierderea expresiei Hsp70 [ 30 ]. De asemenea, s-a raportat că hipertermia singulară poate spori afișarea antigenului de către celulele tumorale, făcându-le astfel și mai sensibile la clearance-ul imun programat [ 33 , 34 ].Febra hipertermica poate, de asemenea, să inducă Hsps [ 35 ] și s-a constatat că ameliorează activitatea strategiilor vaccinului bazate pe Hsp [ 36 ], o abordare discutată în continuare în secțiunea următoare.

Hsps ca vaccinuri împotriva cancerului

Cercetările în curs de desfășurare evaluează rolul potențial al complexelor peptidice Hsp izolate din celulele canceroase, precum și Hsps complexate la antigenele tumorale, sub formă de candidați pentru vaccinuri împotriva cancerului. Au fost publicate recenzii detaliate și detaliate pe această temă [ 37 – 43 ] și ar trebui să completeze schițarea acestui subiect care urmează. Un beneficiu potențial major al utilizării Hsps în dezvoltarea vaccinului este că un antigen tumoral dominant nu trebuie să fie complet caracterizat sau izolat pentru a fi complexat cu Hsp de interes [ 44 ], care este unic pentru doar câteva alte strategii de vaccinare [ 45 , 46 ]. Folosind lizatele de celule tumorale ca o sursă bogată de complexe Hsp-peptide, mai multe antigene tumorale ar putea fi prezentate la APC, incluzând epitopi multipli ai aceluiași antigen.Utilizarea Hsps poate exercita un efect adjuvant prin susținerea expresiei moleculei MHC clasa II și a moleculei co-stimulatoare prin celule dendritice DC [ 47 ].

Scopul final al utilizării Hsps în studiile clinice ale vaccinului împotriva cancerului este de a evalua dacă datele publicate derivate din modele animale de boală, care demonstrează generarea răspunsurilor antitumorale eficiente în prezența lor, pot fi replicate la om [ 44 , 48 , 49 ]. Cunoștințe extensive obținute din studiile clinice de fază I și de fază II care utilizează complexul autoproteic Hsp (gp96) -peptidă derivat din tumori (vitespen, Antigenics Inc) pentru tratamentul melanomului, colorectal, celular renal și carcinom pancreatic [ 50-53 ] la un studiu clinic de fază III care are ca scop determinarea eficacității clinice a vaccinului. Acest studiu de fază III pentru carcinom cu celule renale a sugerat un beneficiu potențial al vaccinului la pacienții cu boală în stadiu incipient, dar nu a demonstrat diferențe semnificative statistic în supraviețuirea fără recurență ca punct final clinic [ 52,54 ]. Abilitatea de a izola și administra un complex Hsp-peptide din tumorile pacientului, așa cum este demonstrat în acest studiu, oferă speranța tratamentului individualizat terapeutic pentru pacienții cu cancer pe baza datelor preclinice promițătoare.

În mod teoretic, un vaccin autolog, derivat din Hsp-peptide din tumori  poate fi generat prin aplicarea hipertermiei în domeniul febrei sau ablației termice la situsurile tumorale fără a fi nevoie de manipulări ex vivo , dar această tehnică trebuie evaluată în mod sistematic. De exemplu, au fost descrise diverse descoperiri histologice asociate cu ablația termică a tumorilor, incluzând fixarea termică și zonele reactive înguste [ 55 ]. Fixarea termică presupune păstrarea arhitecturii celulare cu rezistență la defalcare și lipsa răspunsurilor de vindecare a rănilor. Zonele reactive inflamatorii, cu toate acestea, pot crea o „interfață” între antigenii tumorali și sistemul imunitar mediată de eliberarea Hsps [ 56 ]. Ablația termică a tumorilor hepatice în particular a demonstrat capacitatea de a potența răspunsurile imune [ 57 , 58 ] și a determina infiltrate robuste de celule T în locurile de ablație [ 59 , 60 ]. Similar cu metodele de ablație termică, hipertermia în domeniul febrei poate stimula interacțiunile dintre tumori și sistemul imunitar și este o zonă de cercetare activă. Mai precis, capacitatea hiperttemiei de gama de febră hipetermica de a induce imunitate reactivă împotriva antigenilor tumorali prin celule dendritice DC și celulele Natural Killer este probabil mediată de Hsps și este discutată în secțiunile următoare.

Îmbunătățirea funcției celulelor dendritice și a celulelor natural killer NK prin hipertermie

Hsps și activarea celulelor dendritice

Eliberarea Hsps din celulele tumorale poate servi ca un semnal puternic de activare a APC-urilor în stare de repaus. În consecință, capacitatea de a induce maturarea celulelor dendritice DC pare direct proporțională cu conținutul de Hsp al celulelor tumorale [ 29 ]. Mai mult, capacitatea lizatelor de celule tumorale de la un timom murinic de a induce maturarea celulelor dendritice DCs ar putea fi abrogata experimental prin utilizarea inhibitorului Hsp90 geldanamicina [ 29 ]. În plus, HSP-urile sunt capabile să medieze inițierea încrucișată a antigenelor tumorale [ 28 , 61 , 62 ].Cross-priming este abilitatea Hsps extracelulară complexată cu peptidele tumorale de a fi internalizată și prezentată în contextul moleculelor de MHC clasa I pe APC, permițând astfel primarea puternică a CTL împotriva antigenilor tumorali. S-a raportat că Hsps sunt generate din lizatele de celule tumorale necrotice, dar nu din celulele tumorale supuse apoptozei [ 63-65 ]. Există, de asemenea, date publicate care demonstrează că lizatele de celule tumorale necrotice sporesc prezentarea transgenică a antigenului mai eficient comparativ cu celulele tumorale apoptotice timpurii [ 66 ]. În contrast, există date conflictuale care demonstrează o activare DC îmbunătățită cu celule apoptotice renale, scuamoase și carcinom pancreatic, sugerând posibile diferențe între tipurile de celule canceroase și / sau liniile celulare [ 67-69 ]. Aceste diferențe în ceea ce privește caracteristicile tumorii nu sunt triviale, deoarece hipertermia poate servi drept mediator al necrozei celulelor tumorale sau al apoptozei, în funcție de temperatura utilizată și de timpul de expunere. Temperatura, timpul și alți factori asociați cu hipertermia și uciderea celulelor au fost revizuite în mod cuprinzător [ 70 ] și sunt susceptibile de a determina modul de moarte celulară. În celulele tumorale expuse la hipertermie în intervalul de șoc termic (42 ° C timp de 4 ore) înainte de liză, activarea celulelor dendritice DC și amorsarea încrucișată au fost semnificativ îmbunătățite prin aplicarea căldurii [ 33 ]. Îmbunătățirea primării încrucișate a fost atribuită direct expresiei crescute a Hsps în celulele tratate cu hipertermie [ 33 ].

Hipertermia și vaccinurile pentru cancer pe bază de celule dendritice

Utilizarea clinică a vaccinurilor cc primare tumorale poate fi împiedicată de mai mulți factori, incluzând disponibilitatea țesutului tumoral utilizabil, dependența de încărcarea antigenului ex vivo și in vivo și o posibilă lipsă de recrutare adecvată a celulelor dendritice DC. Într-un efort de depășire a acestor bariere, un studiu preclinic a evaluat utilizarea hipertermiei combinate cu injectarea intratumorală de celule dendritice DC pentru tratarea melanomului [ 71 ]. Acest studiu a urmărit să evalueze beneficiile propuse de încărcarea in situ a antigenului tumoral al celulelor dendriticeDC în prezența factorilor stimulatori locali provocați de hipertermie. A fost observată o inhibare semnificativă a creșterii tumorii, cu migrarea concomitentă de celule dendritice DCs injectate la ganglionii limfatici de scurgere a tumorii și la primirea CTL [ 71 ]. Constatări similare au fost obținute într-un mic studiu clinic, utilizând această strategie de tratament anticanceros[ 72 ]. Pacienții cu melanom avansat au fost tratați cu injecții intratumorale de celule dendritice DC imature cu sau fără hipertermie locală adjuvantă. Adăugarea hipertermiei a prelungit timpul până la progresia tumorii, ameliorarea amorsării limfocitelor T și a creat un echilibru favorabil între infiltrarea tumorală a celulelor T (Treg) și efectul regulator [ 72 ].

Datorită capacității Hsps de a activa celule dendritice DC direct prin chaperoning antigene tumorale la eliberarea lor [ 28 ], este posibil ca ambele stimularea imună locala și regionala pot fi obținute cu hipertermie. Într-un studiu recent care a utilizat un model de cancer de prostată murinic, hipertermia localizată a fost combinată cu injectarea intratumorală de celule dendritice DC [ 73 ]. Intratumoralul DC a absorbit fragmente de celule tumorale generate de hipertermie și a indus un răspuns imunitar mediat de celulă T sistemică. Cel mai important, tumorile tratate cu o combinație de hipertermie și injecții celule dendritice DC intratumorale au prezentat o inhibare semnificativă a creșterii în comparație cu controalele. În acest studiu, s-a raportat că hipertermia generează atât celule tumorale necrotice cât și apoptotice, care pot reflecta realitățile clinice ale tratării țesuturilor tumorale eterogene [ 73 ]. Într-un alt studiu care utilizează un model de carcinom pulmonar murin, Hsps eliberat după tratamentul local al șocului termic (42-43 ° C) al tumorilor a acționat ca molecule puternice de semnalizare autocrine și paracrine [ 30 ]. Celulele tumorale expuse la chemoattractanții eliberați de Hsps (cum ar fi ligandul CCL2 {ligandul CC [motiful CC] 2], CCL5 și CXCL10 {chemokina [ligandul CXC motiv] 10)) care îmbunătățesc migrarea celulelor dendritice DCs in vitro și a fost dependent de exprimarea TLR4 pe celule tumorale . Interesant, celulele dendritice DC-urile din aceste experimente au fost activate direct de Hsp70 derivat de la tumori printr-un mecanism dependent TLR4 prezent în celule dendritice DC [ 30 ]. În mod colectiv, aceste constatări susțin utilizarea hipertermiei ca inductor al Hsps pentru a servi drept „semnale de pericol”, activând răspunsuri imunitare antitumorale.

Încercările de direcționare a celulelor dendritice DC-urilor endogene la situsuri anatomice specifice au fost, de asemenea, evaluate prin injectarea de complex de antigen Hsp-tumoral [ 74 ]. Activarea celulelor dendritice DCs distincte anatomic ar putea fi manipulată prin modificarea modului de injectare a antigenului tumoral Hsp (adică, intravenos versus subcutanat). Mai mult, complexul de antigen Hsp-tumoral ar putea fi conjugat cu molecule specifice, cum ar fi polihistidina, pentru a spori traficul intracelular după endocitoză prin celule dendritice DC, întărind astfel primarea CTL [ 74 ]. Traficul intracelular eficient ar putea să evite necesitatea introducerii directe a intracumorului, menținând în același timp eficacitatea vaccinării cu celule dendritice DC.

Hipertermie și toleranță imună

 toleranta imunitara  indusa in tumori continua sa reprezinte o bariera semnificativa pentru imunoterapii eficiente de cancer. Treg-ii contribuie la toleranța imună [ 75 ], dar comportamentul lor nu a fost evaluat extensiv în contextul hipertermiei. Celulele mieloide imature (iMC) derivate din măduva osoasă a gazdei care poartă tumori au fost identificate ca supresoare semnificative ale răspunsurilor imune antitumorale [ 76 , 77 ]. Derivate din precursorii iMC, celulele dendritice DC funcționează ca regulatori cheie ai activității celulelor T [ 78 ].Diferențierea unui subset de iMCs la DC mature este inhibată de mai mulți factori derivați de tumori [ 76 , 77 ]. Cu toate acestea, diferențierea cel. dendritice DC la celulele mature capabile de a prezenta antigene tumorale poate fi obținută prin aplicarea hipertermiei [ 79 , 80 ]. Dacă hipertermia poate depăși toleranța imună indusă in tumori și induce diferențierea iMC-urilor încă nu trebuie determinat experimental. Utilizarea hipertermiei aplicată pe cel.dendritice DC care au fost recuperate de la pacienții cu cancer tiroidian medular a fost examinată într-un studiu clinic preliminar [ 81 ]. Tratamentele imunitare cu celule dendritice DC tratate cu hipertermie au implicat o capacitate de primare îmbunătățită și au fost CTL-stimulatori mai puternici comparativ cu controalele. Un studiu clinic analogic care investighează efectele hipertermiei în carcinomul hepatocelular uman a raportat rezultate similare [ 32 ].Mai mult decât atât, trebuie remarcat faptul că hipertermia întregului corp nu numai că sporește răspunsurile imune, dar stimulează și migrarea celulelor dendritice DCs derivate din piele în golirea ganglionilor limfatici [ 82]. Aceste constatări preclinice sugerează un rol important al hipertermiei în strategiile de vaccinare împotriva cancerului cu celule dendritice DC.

Hipertermia și celulele NK natural killer

Ca mediator important al imunității antitumorale înnăscute, celulele Natural Killer au fost raportate ca fiind receptive la hipertermie [ 83-85 ]. Importanța celulelor NK în medierea activității antitumorale în timpul tratamentului cu hipertermie a fost demonstrată la șoareci purtând fie xenogreturi tumorale de sân uman, fie tumori syngeneice [ 86 ]. La șoarecii tratați cu hipertermie în întregul corp, creșterea tumorii a fost semnificativ inhibată și infiltrarea celulelor NK a crescut în comparație cu animalele tratate control. În acest studiu, celulele NK au fost necesare pentru efectele antitumorale observate [ 86 ]. Mecanismele implicate în activarea mediată de hipertermie a celulelor NK au fost abordate într-un studiu separat murin [ 87 ]. Deși nu a fost observată o creștere a expresiei de suprafață celulară a receptorilor de celule NK activatoare, gruparea acestor receptori de activare părea a fi indusă de hipertermie. Clustering-ul receptorilor în plus față de creșterea expresiei suprafeței tumorale a unui ligand activator NK, MICA (gena A legată de lanțul MHC-clasă I), a fost postulat pentru a îmbunătăți activitățile antitumorale mediate de celule NK [ 87 ].

În studiile clinice, expunerea la hipertermie in gama termica de febra a determinat îmbunătățirea citotoxicității endogenă a celulelor NK la mai multe tipuri de cancer [ 88 , 89 ]. Distribuția celulelor NK pe întreg corpul ar putea fi modificată și prin hipertermia întregului corp, cu un număr crescut observat în probele de sânge periferic, ceea ce sugerează mobilizarea și posibilitatea îmbunătățirii imunosupravării [ 90 , 91 ].

În mod colectiv, dovezile pentru îmbunătățirea activării și funcției celulelor dendrice DC și a celulelor natural killer NK după tratamentul cu hipertermie justifică investigarea ulterioară în cadrul studiilor clinice a efectului hipertermiei asupra acestor tipuri de celule în cadrul oncologiei.

Imbunatatirea imunoterapiilor prin hipertermie

Îmbunătățirea adeziunii limfocitelor-endoteliene și a traficului cu leucocite

Traficul de leucocite este un proces puternic reglementat și orchestrat, care este strict reglementat de hipertermie la nivele multiple [ 92 , 93 ]. Hipertermia întregului corp în domeniul termic al febrei a demonstrat că reglează expresia moleculei de adeziune pe situsurile endoteliale vasculare selectate [ 92-94 ].Hiperthermia mărește expresia ICAM-1 o moleculă cheie de adeziune, la venulele endoteliale înaltă ale țesuturilor limfoide secundare. Legăturile endoteliale cu noduli limfatici și patch-urile lui Peyer sunt portaluri eficiente de intrare a limfocitelor în zonele de interacțiune cu APC, cum ar fi DC-celule dendritice [ 95 ]. Hipertermia poate mări acest sistem deja eficient și permite intrarea limfocitară crescută pe acest strat endotelial specializat [ 93 ].

În mod remarcabil, hipertermia poate acționa direct asupra limfocitelor pentru a-și îmbunătăți proprietățile adezive [ 94 , 96-98 ]. Limfocitele expuse la hipertermie in gama termica de febră au demonstrat o afinitate și / sau aviditate crescută pentru integrina de L-selectină / a4β7 pentru moleculele de adeziune endotelială, conducând în cele din urmă la o mai bună adaptare la țesuturile limfoide comparativ cu  controalele normotermali. Efectele combinate ale hipertermiei asupra endoteliului și limfocitelor țesutului limfoid pot stimula supravegherea imună și pot crește probabilitatea ca limfocitele naive să părăsească circulația și să întâlnească antigenul lor asociat prezentat de celule dendritice DC în organele limfoide. În studiile clinice independente, hipertermia întregului corp a condus la o scădere tranzitorie a limfocitelor circulante la pacienții cu cancer avansat [ 12 , 94 , 99 , 100 ], o constatare care a reflectat observațiile pe modele animale la care intrarea limfocitelor în limfoamele limfatice a crescut hipertermie [ 93 ]. Recrutarea sporită a limfocitelor la țesuturile limfoide poate fi exploatată în tratamentul afecțiunilor maligne.

Există dovezi suplimentare care demonstrează că hipertermia poate spori interacțiunile limfocite-endoteliale prin reglarea unei anumite clase de molecule de chemoattractant. Chemokinele sunt molecule chemoattractante care controlează traficul și migrarea leucocitelor și sunt receptive la stimulii hipertermici [ 101 ]. Febra, hipertermia întregului corp crește puternic afișarea intravasculară a CCL21, o chemokină homeostatică cheie, care mediază traficul limfocitelor prin venulele endoteliale înalte [ 93 ]. Mai mult decât atât, anumite chemokine inflamatorii (IL-8, precum și alte chemokine CXC) au fost propuse a fi Hsps clasice bazate pe reglarea lor prin factori de transcripție Hsp [ 101 , 102 ]. S-a presupus că modificările evolutive au răspunsuri de șoc termic intercalate cu chemoatractie îmbunătățită, așa cum ar fi fost necesar pentru recrutarea neutrofilelor în locurile de infecție în timpul bolilor febrile [ 101 ].

Imaginea emergentă din aceste studii este că hipertermia acționează la niveluri multiple pentru a îmbunătăți interacțiunile limfocitelor și endoteliale prin mecanisme complementare complexe care implică o varietate de molecule de trafic. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă hipertermia poate fi exploatată în protocoalele de imunoterapie pentru a spori traficul celulelor efectoare imune la situsurile tumorale. Sprijinul pentru astfel de studii este furnizat de constatarea că există o creștere a acumulării de neutrofile și limfocite endogene în micro-mediul tumoral după expunerea la hipertermie. Mai precis, în modelele inflamatorii, s-a constatat că hipertermia în gama termica a febrei generează acumularea de neutrofile în locurile de infecție, precum și în locurile tumorale [ 86 , 103-105 ]. Migrația crescută a leucocitelor în modelele inflamatorii pare să fie corelată cu chemoatractanții provocați prin expunerea la hipertermie.Sinergia dintre eliberarea peptidei Hsp locale și producerea de chemokine poate servi la amplificarea răspunsurilor imune la locurile tumorale expuse la hipertermie. Studiile preliminare preclinice și clinice sugerează că există un beneficiu pentru adăugarea hipertermiei la protocoalele de imunoterapie adoptivă, care pot fi legate de mecanismele de trafic [ 106 ]. Capacitatea hipertermiei de gamă termica febra de a spori adaptarea limfocitelor adoptate în mod obișnuit la tumori este o zonă de explorare activă.

Supravegherea imună mediată de hipertermie la cancer

Circulația limfocitelor prin țesuturile limfoide poate fi obligatorie pentru generarea imunității la cancer.Răspunsurile imune endogene la tumori apar în mediul unic de golire a ganglionilor limfatici [ 107 ].Prezentarea antigenului tumoral inițial și inițierea expansiunii clonale a CTL se manifestă în ganglionii limfatici și nu poate avea loc în afara acestui compartiment specializat [ 107 ]. În plus, capacitatea celulelor dendritice DC-urilor prezente în ganglionii limfatici de a stimula un răspuns imunitar anti-tumoral este critică [ 108 ].Deoarece s-a demonstrat că hipertermia îmbunătățește supravegherea imună a celulelor T [ 93 ] și pentru a crește traficul de CC către ganglionii limfatici [ 82 ], aplicarea hipertermiei în gama febrei, hipertermia întregului corp merită investigații suplimentare în protocoalele imunologice de cancer.

În plus, „însămânțarea” țesutului limfoid de către limfocitele antitumorale exogene, transferate în mod adoptiv poate să aibă o semnificație clinică profundă [ 109 ]. În consecință, epuizarea limfocitelor gazdă înainte de imunoterapia adoptivă pare importantă pentru eficiența terapeutică sporită. La gazdele imunodependente, există o concurență mai mică pentru citokine care pot favoriza funcția efectoare a limfocitelor antitumorale transferate adoptiv. Procesul imunodeplecției cu o combinație de chimioterapie cu doze mici și cu radiații non-letale totale de corp poate, de asemenea, elimina orice populație endogenă de celule supresoare imune care poate atenua eficacitatea transferurilor adoptive. Un mecanism propus de eficacitate sporită este expansiunea homeostatică a limfocitelor transferate adoptiv în compartimentele limfoide „goale” [ 110 ]. Activarea și extinderea suplimentară a CTL-urilor transferate în mod uzual în ganglionii limfatici pot fi, de asemenea, esențiale pentru îmbunătățirea răspunsurilor antitumorale, așa cum s-a demonstrat prin utilizarea limfocitelor infiltrante tumoaral minim cultivate [ 111 ]. Costimularea crescută a limfocitelor mai puțin diferențiate, transferate în mod adoptiv de celule dendritice DC endogene poate acționa pentru a amplifica efectele antitumorale. Hipertermia poate completa aceste cerințe și poate constitui un adjuvant util în regimurile de transfer adoptiv prin creșterea numărului de limfocite transferate în mod acceptabil în compartimentele limfoide. hipertermia gama febra este evaluată în studiile preclinice privind aceste probleme.

Concluzie

Introspectia asupra mecanismelor de hipertermie si a influentei Hsps asupra sistemului imunitar a creat o piatra de temelie pentru investigatiile viitoare cu privire la utilizarea lor potentiala in tratamentul cancerului. Un nou accent pe traficul limfocitelor către țesuturile limfoide, programarea prin celule dendritice DC și chemoatracția la locurile tumorale pot fi susținute de efectele pleiotropice ale hipertermiei, așa cum rezumă în figura 2 . Utilizarea hipertermiei ca adjuvant pentru regimurile de terapie imună existentă reprezintă o modalitate netoxică, ușor de realizat, care are potențialul de a revigora protocoalele marginale eficace pentru tratamentul cancerului.

Figura 2

Efecte antitumorale ale hipertermiei din  gama termica de febră

Recunoasteri

Autorul ar dori să recunoască contribuțiile remarcabile în acest domeniu tuturor membrilor laboratoarelor de cercetare Sharon Evans, Elizabeth Repasky și John Subjeck, care definesc continuu excelența în cercetare.

 

CAZURI CLINICE HIPERTERMIE aici

articol publicat in:

Curr Opin Investig Drugs . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 iunie 1.
Publicat în formularul final modificat ca:
Curr Opin Investig Drugs. 2009 iunie; 10 (6): 550-558.
PMCID: PMC2828267
NIHMSID: NIHMS178333
1 Departamentul de Oncologie Chirurgicale, Roswell Park Cancer Institute, Str. Elm & Carlton, Buffalo, New York 14263, SUA
2 Departamentul de Imunologie, Roswell Park Cancer Institute, Strada Elm & Carlton, Buffalo, New York 14263, SUA
Corespondența trebuie adresată lui Joseph J. Skitzki, Institutul de Cancer Roswell Park, Departamentul de Oncologie Chirurgicală, Strada Elm și Carlton, Buffalo, NY 14263. Telefon: (716) -845-3421; Fax: (716) -845-8906; gro.krapllewsor@ikztiks.hpesoj

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2828267/

Referinte

•• of outstanding interest

• of special interest

1 •. Mackowiak PA. Concepts of fever. Arch Intern Med. 1998(158):17–1870. Evaluates the history of fever in medicine and the many benefits conferred bythe process defined as fever. [PubMed]
2 ••. Dewhirst MW, et al. Re-setting the biologic rationale for thermal therapy. Int J Hyperthermia. 2005(21):8–779. Reviews the history of clinical and experimental hyperthermia and defines the basis for future clinical investigations. [PubMed]
3. Tonnesen AS, et al. Sweating, hemodynamic responses, and thermal equilibration during hyperthermia in humans. J Appl Physiol. 1987;62(4):1596–602. [PubMed]
4. Hall EJ, Roizin-Towle L. Biological effects of heat. Cancer Res. 1984;44(10 Suppl):4708s–4713s.[PubMed]
5. Moyer HR, Delman KA. The role of hyperthermia in optimizing tumor response to regional therapy. Int J Hyperthermia. 2008;24(3):251–61. [PubMed]
6. Nagata Y, et al. Clinical results of radiofrequency hyperthermia for malignant liver tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38(2):359–65. [PubMed]
7. Wondergem J, et al. Effect of adriamycin combined with whole body hyperthermia on tumor and normal tissues. Cancer Res. 1991;51(13):3559–67. [PubMed]
8. Calderwood SK, Theriault JR, Gong J. How is the immune response affected by hyperthermia and heat shock proteins? Int J Hyperthermia. 2005;21(8):713–6. [PubMed]
9. Turtle CJ, Hart DN. Dendritic cells in tumor immunology and immunotherapy. Curr Drug Targets. 2004;5(1):17–39. [PubMed]
10. Mackowiak PA, Worden G. Carl Reinhold August Wunderlich and the evolution of clinical thermometry. Clin Infect Dis. 1994;18(3):458–67. [PubMed]
11. Dewhirst MW, et al. Basic principles of thermal dosimetry and thermal thresholds for tissue damage from hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2003;19(3):267–94. [PubMed]
12. Kraybill WG, et al. A phase I study of fever-range whole body hyperthermia (FR-WBH) in patients with advanced solid tumours: correlation with mouse models. Int J Hyperthermia. 2002;18(3):253–66.[PubMed]
13. Ritossa F. A new puffing patern induced by temperature shock and DNP in Drosophila. Experientia. 1962;18:571–573.
14. Liberek K, Lewandowska A, Zietkiewicz S. Chaperones in control of protein disaggregation. Embo J. 2008;27(2):328–35. [PMC free article] [PubMed]
15. Calderwood SK, Ciocca DR. Heat shock proteins: stress proteins with Janus-like properties in cancer. Int J Hyperthermia. 2008;24(1):31–9. [PubMed]
16. Connell P, et al. The co-chaperone CHIP regulates protein triage decisions mediated by heat-shock proteins. Nat Cell Biol. 2001;3(1):93–6. [PubMed]
17. Pratt WB, Toft DO. Regulation of signaling protein function and trafficking by the hsp90/hsp70-based chaperone machinery. Exp Biol Med (Maywood) 2003;228(2):111–33. [PubMed]
18. Aghdassi A, et al. Heat shock protein 70 increases tumorigenicity and inhibits apoptosis in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. 2007;67(2):616–25. [PubMed]
19. Jones EL, et al. The 70 kilodalton heat shock protein is an inhibitor of apoptosis in prostate cancer. Int J Hyperthermia. 2004;20(8):835–49. [PubMed]
20. Xiang TX, et al. RNA interference-mediated silencing of the Hsp70 gene inhibits human gastric cancer cell growth and induces apoptosis in vitro and in vivo. Tumori. 2008;94(4):539–50. [PubMed]
21. Li GC, Werb Z. Correlation between synthesis of heat shock proteins and development of thermotolerance in Chinese hamster fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79(10):3218–22.[PMC free article] [PubMed]
22. Ohnishi K, et al. Effects of a heat shock protein inhibitor KNK437 on heat sensitivity and heat tolerance in human squamous cell carcinoma cell lines differing in p53 status. Int J Radiat Biol. 2004;80(8):607–14. [PubMed]
23. Ehrnsperger M, et al. Binding of non-native protein to Hsp25 during heat shock creates a reservoir of folding intermediates for reactivation. Embo J. 1997;16(2):221–9. [PMC free article] [PubMed]
24 ••. Calderwood SK, et al. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci. 2006(31):3–164. Defines the role of specific Hsps in a variety of cancer cell processes, demonstrating the ubiquitous nature of Hsps in supporting the malignant phenotype. [PubMed]
25. Tamura Y, et al. 70 kDa heat shock cognate protein is a transformation-associated antigen and a possible target for the host’s anti-tumor immunity. J Immunol. 1993;151(10):5516–24. [PubMed]
26. Todryk SM, et al. Heat shock proteins refine the danger theory. Immunology. 2000;99 (3):334–7.[PMC free article] [PubMed]
27 •. Srivastava P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: chaperoning of the innate and adaptive immune responses. Annu Rev Immunol. 2002;20:395–425.Reviews the extensive role of Hsps in the modulation of a diverse number of immune responses. [PubMed]
28. Bendz H, et al. Human heat shock protein 70 enhances tumor antigen presentation through complex formation and intracellular antigen delivery without innate immune signaling. J Biol Chem. 2007;282(43):31688–702. [PubMed]
29 •. Somersan S, et al. Primary tumor tissue lysates are enriched in heat shock proteins and induce the maturation of human dendritic cells. J Immunol. 2001(167):9–4844. Describes a preclinical study that provided evidence supporting the physiological relevance of Hsp-rich tumor lysates in inducing DC activation, thereby establishing a potential role for Hsps in cancer imunotherapy. [PubMed]
30. Chen T, et al. Heat shock protein 70, released from heat-stressed tumor cells, initiates antitumor immunity by inducing tumor cell chemokine production and activating dendritic cells via TLR4 pathway. J Immunol. 2009;182(3):1449–59. [PubMed]
31. Bleifuss E, et al. Differential capacity of chaperone-rich lysates in cross-presenting human endogenous and exogenous melanoma differentiation antigens. Int J Hyperthermia. 2008;24(8):623–37. [PubMed]
32. Schueller G, et al. Hyperthermia improves cellular immune response to human hepatocellular carcinoma subsequent to co-culture with tumor lysate pulsed dendritic cells. Int J Oncol. 2003;22(6):1397–402. [PubMed]
33. Shi H, et al. Hyperthermia enhances CTL cross-priming. J Immunol. 2006;176(4):2134–41. [PubMed]
34. Takahashi T, et al. Modifications of tumor-associated antigen expression on human lung cancer cells by hyperthermia and cytokine. Anticancer Res. 1995;15(6B):2601–6. [PubMed]
35. Di YP, Repasky EA, Subjeck JR. Distribution of HSP70, protein kinase C, and spectrin is altered in lymphocytes during a fever-like hyperthermia exposure. J Cell Physiol. 1997;172(1):44–54. [PubMed]
36. Wang XY, et al. Characterization of heat shock protein 110 and glucose-regulated protein 170 as cancer vaccines and the effect of fever-range hyperthermia on vaccine activity. J Immunol. 2001;166(1):490–7.[PubMed]
37. Murshid A, Gong J, Calderwood SK. Heat-shock proteins in cancer vaccines: agents of antigen cross-presentation. Expert Rev Vaccines. 2008;7(7):1019–30. [PubMed]
38 •. Srivastava PK. Immunotherapy for human cancer using heat shock protein-peptide complexes. Curr Oncol Rep. 2005(7):2–104. A leading authority in Hsps reviews the rationale for Hsp-based immunotherapy of tumors.
39. Oki Y, Younes A. Heat shock protein-based cancer vaccines. Expert Rev Vaccines. 2004;3(4):403–11.[PubMed]
40. Wang XY, et al. Targeted immunotherapy using reconstituted chaperone complexes of heat shock protein 110 and melanoma-associated antigen gp100. Cancer Res. 2003;63 (10):2553–60. [PubMed]
41. Manjili MH, et al. Development of a recombinant HSP110-HER-2/neu vaccine using the chaperoning properties of HSP110. Cancer Res. 2002;62(6):1737–42. [PubMed]
42. Wang XY, et al. Heat shock proteins and cancer immunotherapy. Immunol Invest. 2000;29 (2):131–7.[PubMed]
43. Pardoll DM. Cancer vaccines. Nat Med. 1998;4(5 Suppl):525–31. [PubMed]
44. Tamura Y, et al. Immunotherapy of tumors with autologous tumor-derived heat shock protein preparations. Science. 1997;278(5335):117–20. [PubMed]
45. de Gruijl TD, et al. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2008;57 (10):1569–77. [PMC free article] [PubMed]
46. Shu S, et al. Immunogenicity of dendritic-tumor fusion hybrids and their utility in cancer immunotherapy. Crit Rev Immunol. 2007;27(5):463–83. [PubMed]
47. Binder RJ, et al. Cutting edge: heat shock protein gp96 induces maturation and migration of CD11c+ cells in vivo. J Immunol. 2000;165(11):6029–35. [PubMed]
48. Kim HL, et al. Evaluation of renal cell carcinoma vaccines targeting carbonic anhydrase IX using heat shock protein 110. Cancer Immunol Immunother. 2007;56 (7):1097–105. [PubMed]
49. Wang XY, et al. Extracellular targeting of endoplasmic reticulum chaperone glucose-regulated protein 170 enhances tumor immunity to a poorly immunogenic melanoma. J Immunol. 2006;177(3):1543–51.[PubMed]
50. Belli F, et al. Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous tumor-derived heat shock protein gp96-peptide complexes: clinical and immunologic findings. J Clin Oncol. 2002;20(20):4169–80.[PubMed]
51. Mazzaferro V, et al. Vaccination with autologous tumor-derived heat-shock protein gp96 after liver resection for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2003;(9):3235–45. [PubMed]
52. Wood C, et al. An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet. 2008;372(9633):145–54. [PubMed]
53. Maki RG, et al. A phase I pilot study of autologous heat shock protein vaccine HSPPC-96 in patients with resected pancreatic adenocarcinoma. Dig Dis Sci. 2007;52(8):1964–72. [PubMed]
54. Jonasch E, et al. Vaccination of metastatic renal cell carcinoma patients with autologous tumour-derived vitespen vaccine: clinical findings. Br J Cancer. 2008;98 (8):1336–41. [PMC free article][PubMed]
55. Coad JE, et al. Radiofrequency ablation causes ‘thermal fixation’ of hepatocellular carcinoma: a post-liver transplant histopathologic study. Clin Transplant. 2003;17 (4):377–84. [PubMed]
56. Wu F, Zhou L, Chen WR. Host antitumour immune responses to HIFU ablation. Int J Hyperthermia. 2007;23(2):165–71. [PubMed]
57. Napoletano C, et al. RFA strongly modulates the immune system and anti-tumor immune responses in metastatic liver patients. Int J Oncol. 2008;32(2):481–90. [PubMed]
58. Zerbini A, et al. Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma liver nodules can activate and enhance tumor-specific T-cell responses. Cancer Res. 2006;66 (2):1139–46. [PubMed]
59. Hansler J, et al. Cellular and vascular reactions in the liver to radio-frequency thermo-ablation with wet needle applicators. Study on juvenile domestic pigs. Eur Surg Res. 2002;34(5):357–63. [PubMed]
60. Wissniowski TT, et al. Activation of tumor-specific T lymphocytes by radio-frequency ablation of the VX2 hepatoma in rabbits. Cancer Res. 2003;63(19):6496–500. [PubMed]
61. Kurotaki T, et al. Efficient cross-presentation by heat shock protein 90-peptide complex-loaded dendritic cells via an endosomal pathway. J Immunol. 2007;179(3):1803–13. [PubMed]
62. Srivastava PK, et al. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming. Immunogenetics. 1994;39(2):93–8. [PubMed]
63. Sauter B, et al. Consequences of cell death: exposure to necrotic tumor cells, but not primary tissue cells or apoptotic cells, induces the maturation of immunostimulatory dendritic cells. J Exp Med. 2000;191(3):423–34. [PMC free article] [PubMed]
64. Basu S, et al. Necrotic but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, which deliver a partial maturation signal to dendritic cells and activate the NF-kappa B pathway. Int Immunol. 2000;12(11):1539–46. [PubMed]
65. Berwin B, Reed RC, Nicchitta CV. Virally induced lytic cell death elicits the release of immunogenic GRP94/gp96. J Biol Chem. 2001;276(24):21083–8. [PubMed]
66. Brusa D, et al. Post-apoptotic tumors are more palatable to dendritic cells and enhance their antigen cross-presentation activity. Vaccine. 2008;26(50):6422–32. [PubMed]
67. D’ Hooghe E, et al. Apoptic renal carcinoma cells are better inducers of cross-presenting activity than their primary necrotic counterpart. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007;20(4):707–17. [PubMed]
68. Hoffmann TK, et al. Generation of tumor-specific T-lymphocytes by cross-priming with human dendritic cells ingesting apoptotic tumor cells. Cancer Res. 2000;60(13):3542–9. [PubMed]
69. Schnurr M, et al. Apoptotic pancreatic tumor cells are superior to cell lysates in promoting cross-priming of cytotoxic T cells and activate NK and gammadelta T cells. Cancer Res. 2002;62(8):2347–52.[PubMed]
70 •. Roti Roti JL. Cellular responses to hyperthermia (40–46 degrees C): cell killing and molecular events. Int J Hyperthermia. 2008(24):1–3. Provides a succinct summary of the effects of hyperthermia on cellular processes, with a focus on the kinetics and mechanisms involved. [PubMed]
71. Tanaka K, et al. Intratumoral injection of immature dendritic cells enhances antitumor effect of hyperthermia using magnetic nanoparticles. Int J Cancer. 2005;116(4):624–33. [PubMed]
72. Guo J, et al. Intratumoral injection of dendritic cells in combination with local hyperthermia induces systemic antitumor effect in patients with advanced melanoma. Int J Cancer. 2007;120(11):2418–25.[PubMed]
73. Mukhopadhaya A, et al. Localized hyperthermia combined with intratumoral dendritic cells induces systemic antitumor immunity. Cancer Res. 2007;67(16):7798–806. [PubMed]
74. Nishikawa M, Takemoto S, Takakura Y. Heat shock protein derivatives for delivery of antigens to antigen presenting cells. Int J Pharm. 2008;354(1–2):23–7. [PubMed]
75. Qin FX. Dynamic behavior and function of Foxp3+ regulatory T cells in tumor bearing host. Cell Mol Immunol. 2009;6(1):3–13. [PMC free article] [PubMed]
76 •. Kusmartsev S, Gabrilovich DI. Role of immature myeloid cells in mechanisms of immune evasion in cancer. Cancer Immunol Immunother. 2006(55):3–237. Examines the role of iMCs as inhibitors of antitumor immune responses, thereby defining another potential barrier to effective immunotherapies. [PMC free article] [PubMed]
77. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunosuppression and autoimmune disease: beyond immunosuppressive networks for tumour immunity. Immunology. 2006;119(2):254–64. [PMC free article][PubMed]
78. Caux C, et al. Dendritic cell biology and regulation of dendritic cell trafficking by chemokines. Springer Semin Immunopathol. 2000;22(4):345–69. [PubMed]
79. Basu S, Srivastava PK. Fever-like temperature induces maturation of dendritic cells through induction of hsp90. Int Immunol. 2003;15(9):1053–61. [PubMed]
80. Ostberg JR, Repasky EA. Emerging evidence indicates that physiologically relevant thermal stress regulates dendritic cell function. Cancer Immunol Immunother. 2006;55 (3):292–8. [PMC free article][PubMed]
81. Bachleitner-Hofmann T, et al. Heat shock treatment of tumor lysate-pulsed dendritic cells enhances their capacity to elicit antitumor T cell responses against medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4571–7. [PubMed]
82. Ostberg JR, et al. Regulatory potential of fever-range whole body hyperthermia on Langerhans cells and lymphocytes in an antigen-dependent cellular immune response. J Immunol. 2001;167(5):2666–70.[PubMed]
83. Dayanc BE, et al. Dissecting the role of hyperthermia in natural killer cell mediated anti-tumor responses. Int J Hyperthermia. 2008;24(1):41–56. [PubMed]
84. Kappel M, et al. Effects of in vivo hyperthermia on natural killer cell activity, in vitro proliferative responses and blood mononuclear cell subpopulations. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):175–80.[PMC free article] [PubMed]
85. Downing JF, Taylor MW. The effect of in vivo hyperthermia on selected lymphokines in man. Lymphokine Res. 1987;6(2):103–9. [PubMed]
86. Burd R, et al. Tumor cell apoptosis, lymphocyte recruitment and tumor vascular changes are induced by low temperature, long duration (fever-like) whole body hyperthermia. J Cell Physiol. 1998;177(1):137–47. [PubMed]
87. Ostberg JR, et al. Enhancement of natural killer (NK) cell cytotoxicity by fever-range thermal stress is dependent on NKG2D function and is associated with plasma membrane NKG2D clustering and increased expression of MICA on target cells. J Leukoc Biol. 2007 [PubMed]
88. Zanker KS, Lange J. Whole body hyperthermia and natural killer cell activity. Lancet. 1982;1(8280):1079–80. [PubMed]
89. Nakayama J, et al. Kinetics of immunological parameters in patients with malignant melanoma treated with hyperthermic isolated limb perfusion. J Dermatol Sci. 1997;15 (1):1–8. [PubMed]
90. Ahlers O, et al. Stress induced changes in lymphocyte subpopulations and associated cytokines during whole body hyperthermia of 41.8–42.2 degrees C. Eur J Appl Physiol. 2005;95(4):298–306. [PubMed]
91. Blazickova S, et al. Effect of hyperthermic water bath on parameters of cellular immunity. Int J Clin Pharmacol Res. 2000;20(1–2):41–6. [PubMed]
92. Chen Q, et al. Thermal facilitation of lymphocyte trafficking involves temporal induction of intravascular ICAM-1. Microcirculation. 2009;16(2):143–58. [PMC free article] [PubMed]
93 ••. Chen Q, et al. Fever-range thermal stress promotes lymphocyte trafficking across high endothelial venules via an interleukin 6 trans-signaling mechanism. Nat Immunol. 2006;7(12):1299–1308. Discusses the role of hyperthermia in improving immune surveillance, and at the same time defines the contributing mechanisms associated with improved endothelial adhesion. [PubMed]
94. Evans SS, et al. Fever-range hyperthermia dynamically regulates lymphocyte delivery to high endothelial venules. Blood. 2001;97(9):2727–33. [PubMed]
95. Girard JP, Springer TA. High endothelial venules (HEVs): specialized endothelium for lymphocyte migration. Immunol Today. 1995;16(9):449–57. [PubMed]
96 •. Chen Q, et al. Central role of IL-6 receptor signal-transducing chain gp130 in activation of L-selectin adhesion by fever-range thermal stress. Immunity. 2004;20(1):59–70. Describes the molecular mechanisms associates with improved lymphocytes ashesion following fever-range hyperthermia. [PubMed]
97. Evans SS, et al. Dynamic association of L-selectin with the lymphocyte cytoskeletal matrix. J Immunol. 1999;162(6):3615–24. [PubMed]
98. Wang WC, et al. Fever-range hyperthermia enhances L-selectin-dependent adhesion of lymphocytes to vascular endothelium. J Immunol. 1998;160(2):961–9. [PubMed]
99. Ostberg JR, Repasky EA. Comparison of the effects of two different whole body hyperthermia protocols on the distribution of murine leukocyte populations. Int J Hyperthermia. 2000;16(1):29–43.[PubMed]
100. Atanackovic D, et al. Patients with solid tumors treated with high-temperature whole body hyperthermia show a redistribution of naive/memory T-cell subtypes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;290(3):R585–94. [PubMed]
101 •. Nagarsekar A, Hasday JD, Singh IS. CXC chemokines: a new family of heat-shock proteins? Immunol Invest. 2005(34):3–381. Examines chemokines in the context of Hsp-related promoters.[PubMed]
102. Singh IS, et al. Heat shock co-activates interleukin-8 transcription. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008;39(2):235–42. [PMC free article] [PubMed]
103. Ostberg JR, Ertel BR, Lanphere JA. An important role for granulocytes in the thermal regulation of colon tumor growth. Immunol Invest. 2005;34(3):259–72. [PMC free article] [PubMed]
104. Rice P, et al. Febrile-range hyperthermia augments neutrophil accumulation and enhances lung injury in experimental gram-negative bacterial pneumonia. J Immunol. 2005;174(6):3676–85. [PubMed]
105. Chen Q, Wang WC, Evans SS. Tumor microvasculature as a barrier to antitumor immunity. Cancer Immunol Immunother. 2003;52(11):670–9. [PubMed]
106. Takeda T, et al. Hyperthermic immuno-cellular therapy-basic and clinical study. Gan To Kagaku Ryoho. 2008;35(12):2244–6. [PubMed]
107. Bai XF, et al. On the site and mode of antigen presentation for the initiation of clonal expansion of CD8 T cells specific for a natural tumor antigen. Cancer Res. 2001;61 (18):6860–7. [PubMed]
108. van Mierlo GJ, et al. Activation of dendritic cells that cross-present tumor-derived antigen licenses CD8+ CTL to cause tumor eradication. J Immunol. 2004;173(11):6753–9. [PubMed]
109. Gattinoni L, et al. Acquisition of full effector function in vitro paradoxically impairs the in vivo antitumor efficacy of adoptively transferred CD8+ T cells. J Clin Invest. 2005;115(6):1616–26.[PMC free article] [PubMed]
110. Maine GN, Mule JJ. Making room for T cells. J Clin Invest. 2002;110(2):157–9. [PMC free article][PubMed]
111. Tran KQ, et al. Minimally cultured tumor-infiltrating lymphocytes display optimal characteristics for adoptive cell therapy. J Immunother. 2008;31(8):742–51. [PMC free article] [PubMed]

tratament cancer imunitar-Vaccin Coleys cu bacterii mixte

Vaccin Coleys cu bacterii mixte 

 

cei ce nu pot merge la clinici(probabil cei mai multi) isi pot intari si modula imunitatea acasa :

–  stimularea /intarirea/echilibrarea directa a sistemului imunitar:

-reechilibrarea florei intestinale cu pre si probiotice si alimente fermentate(varza murata si alte muraturi DE FERMENTATIE NATURALA-NU otet)

-echilibrarea sistemului hormonal, inclusiv prin

  • dreapta credinta nadeje dragoste-emotii pozitive/sustinere emotionala pt bolnav
  • echilibrarea  melatoninei (6-50 mg seara)si somnul de noapte inainte de ora 22 ( interesant este ca Melatonina (click aici) este necesara pentru inhibarea cresterii celulelor canceroase și este principalul hormon responsabil pentru reglarea sistemului imunitar, în special producția de interleukina-2 (IL-2), care protejează împotriva infecțiilor microbiene și reglementează celule albe din sânge (celule T, celulele B și Natural Killer celule NK) responsabile pentru imunitate echilibrata;)
  • vitamina D3 adecvata(expunere la soare minim 30 minute pe zi si suplimentarea cu min 5000 ui zilnic, mai ales iarna)

tratament cancer – terapia febra

Terapia de inducere febra -tratament cancer

Există multe clinici de cancer de renume mondial care folosesc terapie de inducere a febrei, ca parte a protocolului de a vindeca cancerul.

Febra este încercarea extrem de evoluata organismului de a distruge organismele invadatoare și să transpire/elimine impurități prin intermediul pielii. Febra este un proces natural eficient de a vindeca boli și restabilire a sanatatii.

Hipocrate, fondatorul medicina de Vest în urmă cu mai mult de două mii de ani a spus, „Dă-mi puterea de a crea o febră, și voi vindeca orice boala.” Febra indusa sau febra naturala realizează următoarele:

În timpul unei febre, modul de funcționare a sistemului imunitar este stimulat, în timp ce creșterea bacteriilor și a virusurilor este forțata să încetinească. Producția de celule albe din sânge, agentul primar al sistemului imunitar, este crescută, ca rata de eliberare a acestora in circuitul sanguin. Generarea de anticorpi accelerează, la fel ca și producția de interferon, o proteină antivirala care are, de asemenea, proprietati puternice de lupta impotriva cancerului .
Cercetarile din lume leaga febra de creșterea răspunsului imun
1. Există dovezi că  febra frecventa de malarie ar putea funcționa ca un factor  de protecție de cancer. Dr Paavo Airola în cartea sa, Secretele din întreaga lume de a sta tinar legat de povestea mlaștini Pontine din apropiere de Roma, în Italia, care, până acum câteva decenii, a fost un teren propice pentru malarie-transmisa de tantari. Mlaștinile s-au uscat, și malarie a dispărut. Cu toate acestea, în următoarele decenii, această zonă, care a fost mai înainte, aproape fara de cancer, a văzut o creștere a bolilor canceroase. După o generație, nivelul de incidenta a cancerului de zona a ajuns la nivelul din restul Italiei. Celulele maligne sunt distruse selectiv la temperaturi de 106 până la 110 de grade F( 41. (1)- 43.(3) grade C), astfel încât atacurile febră frecvente de oameni din zona-infectati malarie se poate sa fi mobilizat apararea proprie corpului(sitemul imunitar) prea des pentru cancerul de a se putea dezvolta.

2. Există dovezi că febra artificială funcționează ca un stimulent al sistemului imunitar prin cresterea numarului de celule albe din sange in organism. Într-o analiză din 1959 de studii privind efectele tratamente termice, cercetator Clinica Mayo Dr. Wakim si colegii citeaza concluziile ce  indică faptul că numărul de celule albe din sange a crescut cu o medie de 58% în timpul febrei induse artificial.

3. Multe companii gigant moderne de medicament biologice in Europa, cum ar fi câștigătorul Premiului Nobel, Dr. A Lwoff, celebru specialist cancer german, profesorul Werner Zabel, și directorul clinicii de cancer  cel mai de succes din lume, Ringberg-Klinik, Dr. Josef Issels, au folosit si folosesc  febra indusă artificial in lupta impotriva cancerului(prin diverse metode precum vacinuri imunomodulatoare si alte tehnici). Începând din 1951, în spitalul din Germania, dr Josef Issels M, MD a administrat mai mult de 100.000 tratamente febră indusa fara efecte secundare adverse sau complicații la mii de pacienti care sufera de cancer metastatic progresiv. Studiile efectuate în spitalul sau au aratat efectele remarcabile de amplificare a sistemului imunitar al terapiei febra. Dr. Josef Issels spune, „febra artificial indusa are cel mai mare potențial în tratamentul multor boli, inclusiv a cancerului”.

4. Cercetarea in utilizarea terapiei termice, sau tratament termic(exemplu- HYPERTERMIA), pentru cancer se desfasoara la Universitatea din Texas Houston Medical School si Spitalul didactic, Spitalul Memorial Hermann. Potrivit cercetatorului dr John Bull, MD „ cu știința și tehnologia modernă, a devenit posibil pentru a imita febra prin inducerea încălzirii controlate a întregului corp sau tesuturilor individuale. Accentul atât al cercetării noastre de laborator si cercetarii clinice este utilizarea de încălzire sistemic sau a intregului corpul cu terapie termică pentru a induce o stare de febră ca în scopul de a trata cancerul metastatic. „

5. „Febra, viruși și propriile celule ale sistemului imunitar a pacientului sunt procese naturale de vindecare, în sensul foarte special care Dumnezeu însăși le-a proiectat, fără intervenție umană ; următoarele corelații inverse au fost găsite:

1. Pacientii cu mai multa febră au o incidență mai mică a cancer,

2. Pacienți cu mai multe infectii virale (care cauzează un răspuns febril) au o incidenta mai mica de cancer. Febra și (viruși care provoacă un răspuns fevril) sunt aparent strategii care au evoluat pentru a conferi protectie dovedita impotriva cancerului . ” [Societatea Daneză Cancer , Catedra de  Oncologie Experimentala Clinica]

Aproapte orice clinica alternativa (cat si cele alopate mai nou) ofera hypertermia (locala sau totala) sau vaccinuri imunomodulatoare ca tratamente cancer suplimentare de baza adaugate la protocoale standard.

Nu sunt lucruri noi dar ce putem face in acest sens acasa? 
Terapie febrila cancer   la domiciliu
Terapia febră implică sa beti 5 cesti de ceai fierbinte de rădăcinăghimbir  în timp ce corpul dvs este complet scufundat în o baie fierbinte . Baia trebuie să conțină 1000 de grame  sare amară Epson și ar trebui să fiti scufundat în baie de 20-25 de minute. Pregătiți ceai de ghimbir rădăcină înainte de baie. Se taie radacina ghimbir în bucăți mici și se fierbe în apă curata 5-10 minute pe aragaz suficient pentru a face 5 cesti de ceai. se toarnă ceai de ghimbir rădăcină într-un vas. Așezați vasul de ceai de ghimbir  și o ceașcă de lângă cada, gata să beti în timp ce sunteti în baie. Încălzirea organismul din exterior (baie fierbinte) și încălzirea corpului din interior (ceaiul de ghimbir rădăcină) ajută pentru a induce febra. După ce ati fost în cada de baie timp de 20-25 de minute, va veti simti probabil stare de leșin, astfel încât să fie atenti cand iesiti din baie. Din acest motiv, este important ca cineva să fie întotdeauna prezent pentru a vă ajuta. După ieșirea din baie, este important să se usuce natural  (nu cu prosop uscat) și apoi acoperiti cu cât mai multe pături posibil pentru 3-8 ore într-un pat protejat cu plastic (veti transpira) până la incetarea febrei. Cu această metodă febra nu va depăși, în general, 39.(4) grade Celsius și nu va dura mai mult de 6-8 ore. Acest proces trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 6-8 săptămâni. [Dr. Kent Bartell – New Hope Health Clinic, Statele Unite ale Americii – Terapie Febra]

Notă: Evitați ghimbir dacă numărul de trombocite este scăzut.

 

Încălzirea întregului corp este utilizata pentru a trata cancerul metastatic, care sa răspândit pe tot corpul. Aceasta poate fi realizată folosind bai cu apa calda , sauna , paturi de apă caldă, ceara fierbinte,  pături electrice, sau camere termice (similar cu incubatoare de mari dimensiuni).

Este bine daca puteti face la o clinica alternativa cancer tratamentul de hipertermie locală (termic aplicat la o zonă foarte mică, cum ar fi o tumora) este o metodă bine cunoscută de tratamentul cancerului cu un principiu de bază simplu: Dacă o creștere a temperaturii la 106 ° F poate fi obținuta  timp de o oră într-o tumoare cancer, celulele canceroase sunt distruse. Zona poate fi încălzita la exterior cu undele de înaltă frecvență care vizează o tumoare de la un dispozitiv afara corpului. Ultrasunete  pot fi concentrate mai ușor decât alte modalități de energie, și pot fi aplicate tumorilor localizate la 8 cm  de piele în organism. Aceasta permite tratamentul tumorilor de neatins prin alte modalități externe.

Desigur, exista si multe alte metode de a stimula sistemul imunitar:

-ciuperci imuno precum ABM sau altele https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/01/ciuperci‐medicinale‐si‐sistemul‐imunitar, si produse derivate din acestea) (AHCC,Beta GLUCAN,Transfer Factor etc)

-vaccinul imunomodulator 714X( dezvoltat de professor Gaston Naesenss) : https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/11/17/gaston‐naessens‐714x‐immune‐ system‐enhancer/

-Extract de frunze de măslin ‐​antiviral, antibacterian antifungic, (chiar si pentru HIV / SIDA)

-usturoi: https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/10/20/garlic‐lat‐allium‐sativum‐ro‐usturoi

-Suplimente antioxidative (​din fructe si legume intens colorate,ceai verde, coenzima Q10,etc. ) https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/08/antioxidantii‐protectie‐rl‐si‐ chimioradioterapie/

A se vedea de exemplu http://www.naturalnews.com/024559.html Germaniu organic https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/10/31/organic‐germanium/

Terapii pe baza de OZON/Oxigen/apa ozonata/ apa ionziata alcaina(​curata sangele de microbi ,similar Bob Beck si Vitamina C intraVenos)

Zeoliți (​metale grele interfereze cu sistemul imunitar, zeoliți elimina metalele grele)

Alge marine:​ https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/11/alge‐marine‐generalitati Hexafosfat inozitol (IP6) ‐​împotriva cancerului http://www.naturalnews.com/022731_IP6_cancer_pancreatic_cancer.html

ALOE ARBORESCENS, Pau D’Arco si altele

Nu uitati ca STRESSUL PRELUNGIT este SUPRESORUL IMUNITAR NR 1.Asa ca asigurati-va PACEA SUFELTEASCA /LINSTEA INTERIOARA si NADEJDEA.

Doamne ajuta!