Arhive etichetă | Honokiol

Honokiol intravenos în cancerul rezistent la medicamente: două rapoarte de caz

Context: Supraviețuirea pe termen lung a pacientului în cancer este afectată de rezistența la medicamente. Honokiol (HNK) este un polifenol cu ​​molecule mici izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia officinalis. S-a demonstrat că HNK sporește efectele chimioterapiei și inhibă rezistența la medicamente în modelele preclinice. HNK a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, intravenos (IV) și pe cale intraperitoneală. Cu toate acestea, există date umane limitate cu privire la utilizarea HNK în general și în mod specific prin IV (HNK-IV) în cancer.

Obiectiv: Ne propunem să evaluăm eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea HNK-IV la pacienții cu tumori rezistente la medicamente.

Metode: Acesta este un studiu de caz a 2 pacienți cu cancer care au utilizat HNK-IV ca parte a regimului lor de tratament pentru cancer. Perfuzia inițială de HNK a fost de 10 mg / kg greutate corporală, iar tratamentele ulterioare au fost crescute până la 50 mg / kg în funcție de toleranța individuală, timp de 2 săptămâni.

Rezultate: Răspunsul clinic pozitiv a fost obținut la ambii pacienți, inclusiv simptome îmbunătățite și calitatea vieții. Nu au apărut efecte secundare adverse grave și nu au existat efecte adverse asupra parametrilor de laborator (hemoleucogramă completă, rinichi și funcție hepatică). S-au observat sedare tranzitorie și greață minoră și s-au rezolvat după infuzie.

Concluzii: Acesta este primul raport al HNK-IV la pacienții umani. Având în vedere rezultatele clinice pozitive, siguranța și tolerabilitatea, utilizarea HNK-IV justifică investigații suplimentare cu privire la formularea optimă și utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Introducere

Răspândirea metastatică a tumorilor solide este responsabilă direct sau indirect pentru majoritatea deceselor cauzate de cancer.1 Deși multe tumori sunt tratabile dacă sunt detectate timpuriu, rezistența la medicamente și recurența tumorii sunt obstacole comune pentru supraviețuirea pacientului pe termen lung. Potrivit Societății Americane a Cancerului (ACS), rata de supraviețuire relativă la 5 ani a cancerului de prostată metastatic este de 30%. , perspectiva unui individ depinde de mulți factori, inclusiv stadiul cancerului și gradul tumorii.4 Terapiile combinate, inclusiv agenții naturali care ar putea servi drept adjuvanți la tratamentele convenționale, pot juca un rol esențial în tratamentul cancerului. ; 3 ′, 5-di- (2-propenil) -1,1′-bifenil-2,2′-diol) este un polifenol bioactiv izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia spp, o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică. Un număr mare de cercetări preclinice indică faptul că HNK modulează numeroase căi de semnalizare intracelulară implicate în cancer,inclusiv factorul nuclear-κB (NF-κB), traductoarele de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) și ținta de rapamină-mam (mTOR). De asemenea, s-a demonstrat că HNK blochează semnalizarea în tumorile cu funcție p53 defectă. .5-13 De exemplu, HNK este benefic cu etopozid la inducerea apoptozei în celulele cancerului de sân uman7; cisplatină in vivo în modele de xenogrefe de cancer ovarian și de colon8,9; docetaxel în celulele canceroase de prostată10; doxorubicina în celulele sarcomului uterin rezistente la doxorubicină11; și paclitaxel într-un model cancer uman rezistent la medicamente

Inhibarea NF-κB poate fi mecanismul dominant responsabil de aceste efecte.Honokiol a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, 14 intravenos (IV), 15 și pe cale intraperitoneală.8 Acest raport are ca scop evaluarea siguranței, tolerabilității. , și eficacitatea HNK-IV la 2 pacienți can-cer rezistenți la medicamente, după cum se determină prin observație clinică.

Pacienți și metode

Populație Acest raport de studiu de caz include 2 pacienți oncologici care sunt tratați adjuvant la clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha (Amitabha Medical Clinic, Santa) Rosa, CA) de către medicul curant, Dr. Isaac Eliaz. Pacienții au avut cancer documentat, nu s-au cunoscut alergii la HNK, toleranță la o doză de testare orală și toleranță la alte tratamente intravenoase anterioare. Pacienții au semnat consimțământul informat în scris pentru tratamentul experimental cu HNK-IV și s-a obținut consimțământul pacientului sau reprezentantului pentru publicarea studiilor de caz. . 98% HNK a fost testat pentru puritate (ChromaDex, Irvine, CA). Formularea HNK-IV a inclus> 98% HNK la 50 mg / mL, alcool etilic (Letco Medical, Inc, Decatur, AL) la 100 mg / mL și polisorbat 80 (Letco Medical, Inc) la 80 mg / mL, în apă sterilă (sin-gle-utilizați flacon de 50 ml). Preparatul HNK-IV a fost amestecat în 250 ml soluție de dextroză 5% imediat înainte de administrarea IV. pacienții au primit o doză inițială de 500 până la 750 mg HNK egală cu 10 mg / kg greutate corporală, administrată intravenos timp de 45 până la 60 de minute cu monitorizare strânsă. După administrarea cu succes, doza a fost crescută individual pe o perioadă de 1-2 săptămâni, până la o doză maximă de 50 mg / kg

Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea

Siguranța a fost evaluată cu monitorizarea continuă a hemoleucogramelor complete și a panourilor metabolice complete. Răspunsul a fost evaluat prin evaluare clinică, teste labora-torioare care au inclus markeri tumorali serici, precum și imagistică periodică efectuată la intervale determinate de medicul oncolog tratant (care nu a administrat HNK-IV). Tolerabilitatea a fost evaluată prin evaluarea clinică continuă de către medicul curant și personalul care alăptează. Evaluarea a inclus efecte legate de tratament raportate în timpul și după tratament, între tratamente, precum și modificări ale morbidității și funcționalității.

Rezultate

Caz 1A bărbat în vârstă de 69 de ani diagnosticat în 2004 cu cancer de prostată, cu 1 an înainte de a fi văzut la Amitabha Medical Clinica. La momentul diagnosticului, pacientul avea un antigen specific prostatei (PSA) de 62,8 ng / ml; Scorul Gleason de 3 + 3; T4, tumoră N1 cu invazie perineurală; și limfade pelvine-nopatie extinse pe rezonanță magnetică. Pacientul a ales să nu urmeze terapii convenționale, adoptând în schimb o dietă macrobiotică. Această abordare a dus la o scădere a PSA la 38,5 ng / ml, urmată de o ascensiune lentă cu un zenit PSA la 3 ani postdiagnostic de 122 ng / ml, însoțită de metastaze osoase pelvine. În acest moment, în august 2005, a prezentat doctorului Isaac Eliaz la clinica medicală Amitabha. În plus față de terapiile integrative în curs de desfășurare la clinica medicală Amitabha, pacientul a început tratamentul cu deprivare de androgeni utilizând bicalutamidă urmat de leuprolidă, cu un răspuns bun și PSA ulterior scăzând la 0,2 ng / ml. În timp, pacientul a dezvoltat o boală rezistentă la castrat , iar metastazele scheletice au continuat să progreseze. În vara anului 2013, a început tratamentul de chimioterapie la Oncology Compassionate din Los Angeles. Sub îngrijirea lor, pacientul a primit docetaxel, carboplatină și estramustină, urmat de diferite terapii prescrise la Oncologie Compasivă. După cursul tratamentelor, pacientul a prezentat metastaze osoase stabile pe scanări cu PSA la 6,0 ng / ml. La acel moment, pacientul și-a continuat protocolul de terapie privativă de androgen care include o combinație de leuprolidă, enzalutamidă, met-formină cu eliberare prelungită și celecoxib. Pacientul a prezentat o criză în noiembrie 2014 și a fost diagnosticat cu astrocitom de gradul II, care nu sunt supuse rezecției. Pacientul a refuzat intervențiile chirurgicale și chimioterapeutice pentru astrocitomul său, precum și medicamentele antiseizive. Avea convulsii parțiale complexe în curs de desfășurare, cu simptome de grimasă din cauza gustului și mirosului urât. În 2015, PSA a început să urce de la un minim de 2,1 ng / mL în iulie 2014 la 10,99 ng / mL în martie 2015, la 16,45 ng / mL în iunie 2015 și la un maxim de 147,9 ng / mL în Noiembrie 2015. S-a observat o deteriorare clinică semnificativă cu dureri osoase crescute, slăbiciune și dificultăți de motilitate și mers. Pacientul a luat încă leu-prolid în tot acest timp și a continuat să o ia până cu puțin înainte de moartea sa. Starea sa a continuat să se deterioreze până în ianuarie 2016. În acel moment, pacientul era legat de casă și aproape legat de pat. După o vizită la domiciliu a doctorului Eliaz, terapia cu HNK-IV a început. Inițierea HNK-IV a avut loc pe 19 ianuarie 2016. O doză inițială de 10 mg / kg a fost crescută în decurs de 2 săptămâni până la 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână în mod continuu, când HNK-IV era disponibil. Pacientul a avut îmbunătățiri clinice, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și pofta de mâncare și încetarea crizelor olfactive parțiale. Urmărirea PSA în februarie 2016 a scăzut la 68,5 ng / ml, arătând stabilizarea până în august 2016 la 79,5 ng / ml. Pacientul a oprit HNK-IV în vara anului 2016 din cauza lipsei de aprovizionare, având ca rezultat agravarea crizelor olfactive parțiale și a altor simptome. În cele din urmă, PSA a crescut progresiv la un nivel maxim de 184 ng / ml în ianuarie 2017. În acest moment, HNK-IV a fost repornit la o doză de 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână. PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în iulie 2017, însoțit de îmbunătățirea simptomelor. Pacientul a putut să-și părăsească casa și să facă scurte plimbări. Datorită dificultăților în obținerea HNK-IV, doza a fost redusă la un singur IV pe săptămână începând din august 2017 și întreruptă în decembrie 2017 din cauza lipsei de disponibilitate. Răspunsul la tratament la HNK-IV a inclus un control eficient al simptome de convulsii, dureri osoase reduse și îmbunătățirea calității vieții timp de 22 de luni. HNK-IV a fost bine tolerat fără simptome adverse în timpul sau după tratamente. Pacientul s-a putut odihni confortabil în timpul perfuziilor, cu îmbunătățirea controlului durerii. Aceste beneficii au durat în perioadele intermediare dintre tratamente. După întreruperea terapiei cu HNK-IV, pacientul a continuat să se deterioreze și a decedat în aprilie 2018.

Femeia de caz 2A, în vârstă de 59 de ani, diagnosticată cu infiltrare ductală IIA (nodul T1a negativ, grad 3/3) carcinom de sân în mai 2013. Pacienta a primit che-motherapy la un birou local de oncologie în timp ce primea îngrijiri integrate de către dr. Eliaz la clinica medicală Amitabha, unde încă primește îngrijiri integrate. Între momentul diagnosticului și începerea terapiei neoadjuvante cu 10 săptămâni mai târziu, dimensiunea tumorii evaluate prin ultrasunete a arătat o creștere a dimensiunilor leziunii, de la 16 × 19 × 14 mm la 23 × 18 × 23 mm. Diapozitivele patologice ale pacientului au fost trimise pentru testarea inteligenței moleculare Caris (Caris Life Sciences, Irving, TX). Pacientul a primit chimioterapie neoadjuvantă la un centru local de oncologie din Santa Rosa, California. Ea a finalizat 4 cicluri de 5-fluo-rouracil / epirubicină / citoxan (FEC) cu răspuns parțial și tumoră reziduală prezentă atât în ​​examinarea fizică, cât și în imagistică. După FEC, pacientul a început tratamentul cu docetaxel. După 1 rundă, au existat dovezi clare ale progresului bolii la examenul fizic. Imagistică prin rezonanță magnetică a dezvăluit o masă bine circumscrisă (4,1 × 3,8 × 3,4 cm) care a crescut în dimensiune de la scanările inițiale înainte de începerea chimioterapiei neoadjuvante. Datele de laborator au relevat antigenul cancerului (CA) 15-3 niveluri de 28,6 U / mL, comparativ cu 7,6 U / mL la începutul che-motherapy, ambele în intervalul normal (0,0-35,0 interval de referință). În acel moment, datorită progresului sub docetaxel și a rezultatelor Caris Molecular Intelligence care au arătat sensibilitate la carboplatină și gemcitabină, chimioterapia neoadjuvantă a pacientului a fost schimbată prin tratarea oncologului său cu carboplatină și gemcitabină timp de 4 cicluri. La sfârșitul celui de-al treilea ciclu și înainte de administrarea celui de-al patrulea și ultimul ciclu, tumora era încă palpabilă clinic și estimată la 2 până la 3 cm, indicând doar un răspuns parțial. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, la o doză inițială de 10 mg / kg, crescută la 40 mg / kg 5 zile mai târziu și a continuat cu aceeași doză de 40 mg / kg, de 3 ori pe săptămână, timp de total de 7 tratamente pe parcursul a 3 săptămâni (tratamentul 1 în săptămâna 1, tratamentele 2, 3 și 4 în săptămâna 2 și tratamentele 5, 6 și 7 în săptămâna 3). În timpul tratamentului cu HNK-IV, tumoarea a devenit nepalpabilă, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut la 14,5 U / mL. Chimioterapia parțială mastecomatică efectuată post neoadjuvant a relevat o tumoră reziduală de 0,3 cm, cu 2 ganglioni limfatici sentinela negativi. A fost administrată radioterapia postchirurgicală. Tomografia post-tratament cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) nu a evidențiat nici o activitate hipermetabolică sau indicații de boală neoplazică activă. Pacientul nu a mai avut recurență și continuă să fie lipsit de boli la 5 ani după finalizarea tratamentelor.

Efecte adverse

HNK-IV a fost bine tolerat în ambele cazuri, fără efecte adverse grave. Cel mai frecvent raportat efect secundar a fost sedarea tranzitorie, care a rezolvat tratamentul. Alte reacții adverse raportate au fost tuse uscată, dureri lombare temporare, amețeli ușoare și parestezii; toate efectele adverse s-au rezolvat rapid cu reducerea ratei în timpul administrării sau post-tratament. Greața a fost raportată rar și rezolvată în câteva ore. Niciunul dintre pacienți nu a întrerupt terapia din cauza impactului advers. Valorile hematologice au rămas stabile, fără evenimente adverse legate de tratament. Discuție Din câte știm, clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha este primul și în prezent singurul centru medical care a oferit tratament HNK-IV. Acest raport al primei utilizări clinice a HNK-IV oferă dovezi ale unui posibil beneficiu la pacienții cu cancer. Cele 2 cazuri prezentate aici sugerează că HNK-IV prezintă activități antitumorale independente și poate spori eficacitatea tratamentelor standard, în concordanță cu rapoartele anterioare.5-12 HNK influențează un număr mare de căile de semnalizare care promovează apoptoza și inhibă angiogeneza, care ar putea explica capacitatea sa de a afecta mai multe tipuri de cancer.5,6 HNK-IV a fost sigur și bine tolerat și nu pare să interfereze cu alte terapii. odată cu introducerea HNK-IV, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și apetit și încetarea crizelor olfactive parțiale. După oprirea HNK-IV timp de 6 luni, PSA-ul său a crescut de la 79,5 ng / ml în august 2016 la 184 ng / ml în ianuarie 2017. Odată ce tratamentul HNK-IV a fost recomandat, PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în Iulie 2017, însoțită de îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. În cazul 2, terapia neoadjuvantă FEC a avut un răspuns parțial prin observare clinică. Tratamentul cu docetaxel a eșuat apoi pacientul, care a arătat o progresie a dimensiunii tumorii și o creștere a nivelurilor de CA 15-3 (dar încă în intervalul normal). După eșecul docetaxelului, pacientul a fost trecut la un regim de carboplatină-gemcitabină și a finalizat 4 cicluri din acest regim. Înainte de cel de-al patrulea ciclu, tumora era încă palpabilă și se estimează că avea o dimensiune de 2 până la 3 cm, pe baza examenului fizic. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de tratament cu carboplatină-gemcitabină și a continuat pe tot parcursul celui de-al patrulea ciclu. Tumora a devenit nepalpabilă în timpul celui de-al patrulea ciclu, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut. Micșorarea tumorii ar fi putut fi cauzată doar de tratamentul cu carbopla-staniu-gemcitabină, HNK-IV singur, combinația celor două, un răspuns antiinflamator inițiat de HNK-IV sau un potențial efect placebo. În timp ce pacientul este în viață și fără cancer timp de peste 5 ani după tratament, astfel de rezultate nu sunt neașteptate. 7 sarcoame, 11 și cancer de sân.12 Observațiile actuale la om pot fi în concordanță cu aceste studii preclinice. Cazul 1 a avut cancer de prostată care a prezentat rezistență la terapia hormonală. S-ar putea să fi existat, de asemenea, rezistență la docetaxel în cazul 2. HNK-IV a prezentat posibile beneficii anticanceroase la acești pacienți. Beneficii suplimentare în controlul simptomelor au fost observate în special pentru cazul 1, care a primit HNK-IV pe o perioadă îndelungată, cu reducerea eficientă a activității convulsive, precum și controlul durerii pentru metastazele osoase. După cum sa menționat anterior, se cunoaște că HNK traversează bariera hematoencefalică15 și se dovedește a avea beneficii în astrocitoame / glioblastoame.16 Acest lucru poate justifica o investigație clinică suplimentară pentru utilizarea potențială adjuvantă în tratamentul glioblastoamelor. necesitatea întreruperii tratamentului. HNK-IV a fost bine tolerat, ceea ce a permis o dozare mai mare în comparație cu administrarea orală. Acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a HNK-IV la omul cu tumori solide. Cazurile individuale ale celor 2 pacienți au demonstrat că HNK-IV poate prezenta activitate anticancerigenă sau poate funcționa aditiv sau sinergic cu alte medicamente în tumorile rezistente la medicamente / rezistente la hormoni. Constatările preliminare sugerează că utilizarea HNK-IV ca terapie adjuvantă ar putea fi sigură și benefică. Este necesară o investigație suplimentară cu privire la formula optimă a HNK-IV și utilizarea acestuia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Mulțumiri Autorii ar dori să mulțumească și să recunoască sprijinul scris al manuscriselor de către Barry Wilk, John Trepanowski și Ruby Tischoff.

Interese Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol

https://www.researchgate.net/publication/341825305_Intravenous_Honokiol_in_Drug-Resistant_Cancer_Two_Case_Reports

suplimente anticancer din ” naturopathic oncology „

Licopenul reduce stimularea IGF-1 a creșterii celulelor canceroase în tumorile dependente de hormoni și se gaseste in roșiile fierte. L.O.M. este un supliment cu doze mari de licopen și carotenoizi asemănători licopenului ficoen și fitofluen, dintr-o roșie special crescută. Doza este de 1 comprimat de două ori pe zi.

Aveți grijă să păstrați acest produs în afara luminii.

Luteina se găsește în spanac, broccoli, portocale, morcovi, salată, roșii, țelină și legume verzi.

Betacarotenul sintetic sau ca supliment cu doze mari fără alți carotenoizi naturali nu este recomandat în îngrijirea cancerului. Acestea pot deveni un catalizator pro-oxidant în țesuturile cu conținut ridicat de oxigen – astfel crește riscul apariției cancerelor pulmonare atunci când sunt administrate fumătorilor. Cu toate acestea, retinoizii reduc riscul de a dezvolta cancer atunci când sunt administrați după renunțarea la fumat. Vitamina E sprijină repararea plămânilor.

Vitamina E este o familie de compuși numiți tocoferoli și tocotriene, care sunt antioxidanți liposolubili. Cea mai comună formă naturală a vitaminei E este d-alfa-tocoferolul. Vitamina E sintetică nu s-a dovedit niciodată utilă din punct de vedere medical și este de siguranță discutabilă. Eu prescriu doar „tocoferoli amestecați” care conțin forma gamma a vitaminei E. „Sursă naturală” obișnuită tocoferolul pur d-alfa nu este un substitut acceptabil. Compușii cu vitamina E protejează grăsimile din membranele celulare de oxidare. Atunci când nivelurile de vitamina E sunt prea scăzute, membranele celulare devin rigide și nu mai poate trece nutriția și deșeurile.

 Vitamina E promovează apoptoza independent de genele p21 și p53, în special succinatul de vitamina E injectabil sau VES.

 Vitamina E stimulează diferențierea celulară, inhibă angiogeneza, inhibă TNF, oprește NFkB și alte gene pro-inflamatorii.Vitamina E protejează foarte mult plămânii, creierul și alte țesuturi cu conținut ridicat de oxigen. În acest sens, este sinsergetic cu extractul de semințe de struguri. Vitamina E protejează împotriva cancerului de sân, colon și prostată. S-a descoperit că forma alfa a tocoferolului in doze mari reduce riscul de cancer pulmonar – până la 53%. Se crede, de asemenea, că forma alfa este mai bună decât gama tocoferol pentru riscul de cancer de prostată – insa am îndoielile mele.

 Vitamina E este menținută într-o stare anti-oxidantă de Co-enzima Q-10 și, de asemenea, face sinergie cu seleniu și vitamina C.

 Dozele mari de vitamina E pot reduce semnificativ eficacitatea radiației împotriva celulelor canceroase și, prin urmare, nu este recomandata în timpul radioterapiei.

 Vitamina E crește activitatea citotoxică a 5-fluorouracilului, doxorubicinei și cisplatinei prin inducerea p53.

 Reduce mucozitatea.

 Vitamina E este adesea descrisă ca un diluant de sânge, dar rareori crește sângerarea în doze de până la 400 UI pe zi. Unii indivizi pot vedea o activare inexplicabilă a vitaminei K menaquinone MK-4, deci nu le amestecați.

Co-enzima Q-10 sau ubiquinonă este un antioxidant solubil în grăsimi, critic pentru producerea de energie celulară. Co-Q-10 transportă protoni și electroni în membrana interioară a mitocondriilor – camerele de ardere a zahărului-oxigenului din interiorul tuturor celulelor – pentru a ajuta la producerea de energie. Poate reactiva producția de energie bio-chimică ATP pentru repararea și vindecarea în celule, țesuturi și organe deteriorate.

 absorbția intestinală este slabă și poate limita eficacitatea; luați-l cu ulei sau grăsime ( ulei de măsline, in, ulei de pește).

 esențiala pentru producerea de imuno-globuline.

 menține vitamina E și tocoferolii și tocotrienolii înrudiți într-o stare anti-oxidantă.

 Co-Q-10 este absolut o necesitate pentru orice insuficiență a organelor, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența hepatică sau insuficiența renală, care poate fi declanșată de otrăvirea medicamentoasă prin chimioterapie.

 utilizați preventiv înainte, în timpul și după chimioterapie cu medicamente care dăunează inimii – de exemplu Herceptin sau antracilcine precum Adriamicina, Doxorubicina, Epirubicina.

 nu utilizați Co-Q-10 în timpul radioterapiei, deoarece reduce eficacitatea

. Co-Q-10- poate îmbunătăți supraviețuirea în mai multe tipuri de cancer; studii recente arată rate de regresie dramatice în cancerul de sân avansat – în combinație cu acid alfa lipoic, seleniu, vitaminele B1 ca benfotiamină, B3 ca nicotinamida, vitamina C, vitamina E, beta caroten, acizi grași esențiali 3-6-9 și magneziu.

 Co-Q-10 va restabili controlul mitocondrial asupra apoptozei, rezultând în uciderea dramatică a celulelor canceroase și eliminarea tumorilor.

 Inhibă puternic metastaza în melanom.

 Studii stiintifice sustin ca ajuta la eliminarea metastazelor hepatice și revărsărilor pleurale

Eu prescriu cel puțin 300 mg pe zi de ubiquinonă sau cel puțin 100 mg din noua formă de ubiquinol.

La doze de 600 până la 1.200 mg de ubiquinonă pot apărea probleme cu arsuri la stomac, dureri de cap si oboseala.

Acidul alfa lipoic sau acidul tioctic este un antioxidant tiol solubil în apă și grăsimi. Se numește anti-oxidant universal, deoarece funcționează atât în ​​membranele plasmatice ale celulelor grase, cât și în interiorul apos (citosol) al celulei. Este un inhibitor de 100 de ori mai puternic al radicalilor liberi de oxigen decât vitaminele E și C combinate. Protejează ADN-ul și energia mitocondriei prin reducerea inflamației celulare.

 crește activitatea glutationului. sprijină foarte mult detoxifierea de la droguri și otrăvuri.

 reduce fibroza prin refacerea unei izoenzime a factorului de creștere tranzitoriu (transformant) beta TGFβ responsabil pentru depunerea matricei de fibroblaste. Foarte important în restabilirea filtrării rinichilor.

 reciclează vitamina C și E. Inhibitor NFkB.

 blochează proteinele heat shock.

 îmbunătățește funcția insulinei și scade rezistența la insulină. esențiale pentru producerea de imunoglobuline.

 îmbunătățește producția de energie mitocondrială prin eliminarea stresului oxidativ.

 inhibă piruvatul dehidrogenază kinază (sinergică cu C0-Q10), reducând lactatul, crescând apoptoza.

 trateaza toate formele de neuropatie – de la medicamente chimioterapice, cum ar fi platinele sau diabetul.

 reduce angiogeneza prin chelarea cuprului.

 chelează și metalele grele.

 neuroprotector.

 permite omocisteinei toxice să se acumuleze în celulele canceroase.

 dozele mari pot declanșa glicemia scăzută (hipoglicemie) la pacienții sensibili.

 poate inhiba funcția tiroidiană prin limitarea activării T4 în T3.

R + este forma naturală. Din anumite motive, formele orale bune se numesc R-ALA, în timp ce formele intravenoase se numesc D-ALA. Dacă produsul nu spune R +, R- sau D-, dar spune DL- sau RL- atunci este sintetic, iar 50% este în formă L +. Forma L nu este doar inutilă, este toxică. Nu vă pierdeți timpul, banii și sănătatea cu produse care nu îndeplinesc acest standard de 100% în forma R (sau D).

Doza – 300 mg de două până la trei ori pe zi de R-ALA. Prefer de două ori pe zi, deoarece o doza mai mare dă mai multe probleme de hipoglicemie (glicemie scăzută).

Este excelent administrat intravenos de două ori pe săptămână.

Utilizați numai D-ALA, DL-ALA nu este bine tolerat sau efectiv.

Doza standard este de 150 mg D-ALA. Unii cresc până la 300 mg, dar acest lucru nu este cu adevărat necesar. Doza: 10 mL de 15 mg / mL D-ALA în 250 mL ser fiziologic.

Nu il amestecati cu nimic altceva pentru ca ALA este predispus la oxidare, polimerizare și desulfurare și este insolubil în apă.

Vă rugăm să utilizați numai acid injectabil D-alfa lipoic de calitate injectabilă provenit din Europa.

Continuați administrarea ALA orală de două ori pe zi, concomitent cu terapia IV.

D-ALA poate fi, de asemenea, nebulizat de 1-2 ori pe zi acasă.

R-ALA este extrem de sinergic cu extractul de semințe de struguri, care îl reciclează în starea sa activă. Este, de asemenea, extrem de sinergic cu dicoloroacetatul DCA și poate cu hidroxicitrat de Garcinia cambogia.

R-ALA este incompatibil cu artemisinina.

Sinergic cu curcumina în cancerele pulmonare.

Poly-MVA este un complex de paladiu-acid lipoic administrat oral 10-20 ml bid-tid și IV la 5-40 ml în soluție salină 100-250 ML sau D5W.

Gheata pisicii

Uncaria tomentosa sau Gheata pisicii este o viță de vie din Amazonia pe care triburile indigene o consideră o plantă sacră. Coaja interioară conține alcaloizi oxindoli pentaciclici și esteri carboxilalchilici care sunt antioxidanți și inhibitori remarcabil de puternici ai sintezei TNF-alfa.

Poate juca un rol important în tratarea pierderii în greutate din cașexie și anorexie.

Poate reduce efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei – pacienții raportează mai puțină cădere a părului, greață, probleme ale pielii și infecții secundare.

Are steroizi și alcaloizi cu proprietăți antibiotice, antifungice, antivirale și antialergice – pe scurt, este modulant imun. Se spune că medicii tradiționali peruvieni îl folosesc pentru cancer și alte boli grave și, din 1960, este folosit în unele spitale din America de Sud pentru cancer, cu rapoarte neconfirmate de „rezultate consistente”. Un important medic specialist în plante medicinale James Duke raportează că o combina cu curcumina și Dracontium loretanum. Studiile in vitro arată 5 alcaloizi cu activitate împotriva celulelor limfomului și leucemiei.

Utilizați 1 ml de tinctură sau până la 2 grame de extract de trei ori pe zi. Personal, mi se pare puțin de folos. Mulți oameni îl folosesc deoarece cred că sistemul imunitar poate ataca și depăși cancerul – dar această plantă nu este specifică cancerului și are un impact redus.

Ashwagandha

Withania somnifera – Ashwagandha sau cireșul de iarnă este o plantă din tradiția ayurvedică hindusă. Gândiți-vă la acesta ca la echivalentul ginsengului din India de Est. Este un adaptogen, care ajută corpul să facă față stresului. Este o nervină ușor sedativă, antioxidantă, imunomodulantă, de sânge și întinerire. Ashwaganda previne pierderea funcției glandei suprarenale, a vitaminei C și a greutății corporale atunci când este sub stres. Este antiinflamator, prin inhibarea ciclooxigenazei. Este destul de netoxic chiar și în cazul utilizării pe termen lung.

Ashwagandha este un mare protector împotriva deteriorării celulelor sănătoase prin chimioterapie și radiații. Protejează în special măduva osoasă de daune și stimulează proliferarea celulelor stem pentru a înlocui celulele roșii din sânge, celulele albe din sânge și trombocitele. De asemenea, îmbunătățește eficacitatea terapeutică a radiațiilor împotriva celulelor canceroase reducand dramatic a glutationului tumoral.

Precauții:

 Poate crește testosteronul, deci nu este recomandat în cancerul de prostată.

 Contraindicat la pacienții cu hemacromatoză.

 Poate reduce toleranța la opiacee și analgezice narcotice.

 Poate potența sedativele precum benzodiazepinele și barbituricele.

Urzicile sau Urtica dioca sunt puternic antiinflamatorii deoarece blochează seria LOX-5 reducand nivelurile de leucotriene LTB4. Extractul de urzica suprimă semnificativ TNFα. Poate fi consumata proaspăt primăvară, între 40 și 60 de grame pe porție. Ca ceai, luați 3 până la 4 căni pe zi. Doza: 500 până la 850 mg extract de urzică de două ori pe zi, între mese.

DMSO

Di-metil sulfoxidul sau (CH3) 2SO este un solvent puternic, capabil să transporte molecule sub 1000 Kilo-Daltoni prin piele. Este util și ca purtător pentru a muta medicamentele prin membranele celulare. DMSO are proprietăți analgezice (vindecarea rănilor) și antiinflamatoare. Utilizarea intravenoasă este mai riscantă decât pe cale orală sau prin clismă.

Poate fi un adjuvant util în leucemie, cancer de uter și de col uterin. Modifică permeabilitatea membranei, crescând supraviețuirea în cancerele colorectale și gastrice.

Dozele orale de 500 mg de 4 ori pe zi sau administrarea intravenoasă au ca rezultat probleme imense de miros, o aromă destul de neplăcută de usturoi-stridie. Aceasta poate fi redusă prin administrarea concomitentă de uree, 10 până la 15 grame pe zi, în aproximativ 6 doze divizate.

DMSO poate provoca dureri de cap, amețeli, greață și sedare.

DMSO este, de asemenea, utilizat local, o concentrație de 60% timp de aproximativ 30 de minute.

Metil sulfonil metanul (MSM) sub formă de capsulă poate oferi multe beneficii similare și poate fi mai bun în cancerul de vezică.

Honokiol este un polifenol cu ​​molecule mici care se găsește în Magnolia. Este antiangiogen, antiinflamator, anti-viral și antitumoral. De asemenea, este ușor sedant.

Panax ginseng sau Ren Shen conține ginsenozide despre care se știe că sunt antineoplazice – citotoxice

 provoacă oprirea G1 similară cu proteina p53

 induce rediferențierea induce apoptoza.

 activează și modulează sistemul imunitar reticulo-endotelial

 activați transcrierea genei p21 și expresia proteinei p27.

 suprimă receptorii Bcl-2, caspaza 3, 5-alfa-reductază, androgeni, aderența celulelor, invazia și metastaza.

În mod tradițional, ginsengul este folosit ca tonic pentru digestie și oboseală la vârstnici și ca panaceu pentru longevitate. S-a dovedit că reduce glicemia crescând receptorii de insulină, reduce reacția la stres și îmbunătățește imunitatea. Se crede că îmbunătățește toleranța la durere, concentrarea mentală, memoria, vitalitatea fizică și apetitul.Stilul tradițional de utilizare este un ceai din rădăcină de ginseng. Aceasta este o băutură care încălzește și stimulează digestiv. Ginsengul singur sau cu lăptișor de matcă și alte plante este energizant și tonifiant pentru pacienții cu deficit de yang și chi. Ajuta digestia la vârstnici. În China, ginsengul este de obicei utilizat pentru tratamentul stomacului inflamat și a ulcerului stomacal.

Ginsengul poate fi sinergic cu vitamina C pentru leucemie – dar nu folosesc doze mari de vitamina C în leucemii.

Produsul natural brevetat Careseng este un extract îmbogățit cu 8% Rh2 și 75% ginsenoside legate de aglican, care sunt sinergice. Se spune că este foarte puternic și puternic sinergic cu compușii citotoxici, activând caspazele de execuție. Se susține că poate reduc rezistența la mai multe medicamente (gena MDR). Poate bloca angiogeneza si intrarea celulelor canceroase în faza de creștere G1, oprind creșterea tumorii.

O formă sintetică a acestor ginsenozide este dezvoltată ca medicament sub denumirea PBD-2131. Utilizați 10 – 50 ml în picături.

Poate provoca frisoane și dureri severe și prezintă un risc ridicat de reacții de anafilaxie.

În timp ce mulți dintre colegii mei îl folosesc, încă nu am fost convins că are vreo valoare. Este foarte scump, ajungând la mii de dolari pe lună pentru mulți pacienți. Am vorbit cu un medic din China care a făcut aceste perfuzii la pacienții cu cancer timp de 4 ani, fără a vedea răspunsuri semnificative.

AHCC – este un compus japonez cu greutate moleculară mică din shiitake fermentat și alte ciuperci medicinale cultivate în tărâțe de orez, care s-a dovedit că previne multe efecte secundare ale chimioterapiei și crește eficacitatea metotrexatului, 5-fluorouracilului și ciclofosfamidei atunci când utilizat la doze de 3 grame zilnic.

De asemenea, poate proteja împotriva daunelor provocate de radiații și reduce stresul în urma intervenției chirurgicale.

Este deosebit de util în protejarea pacienților care fac chimioterapie împotriva deteriorării măduvei osoase, prevenirea căderii părului și a demonstrat că poate reduce greața, vărsăturile, durerea și poate îmbunătăți pofta de mâncare în doză de 3 până la 6 grame pe zi.

Se zvonește că Cordyceps este contraindicat în cazurile de cancer hormonodependent, dar nu inteleg de ce.

Ciupercile Chaga cultivate pe mesteacăn convertesc betulina din scoarță în acid betulinic. JHS Naturals are un bun extract de Chaga. Ciupercile Chaga inhibă comunicarea intercelulară joncțională gap prin inactivarea kinazei MAP ERK1 / 2 și p38

Shiitake lentinan corectează rezistența cancerului ovarian la cisplatină sau 5-FU. La unele persoane sensibile ciupercile shiitake crude sau insuficient gătite pot provoca o dermatită toxică.

Extractele Coriolus versicolor PSP și PSK sunt extracte din micelii fungici si contine cea mai mare cantitate de beta-glucani dintre toate ciupercile. Sunt imunomodulatori dovediți prin inhibarea citokinelor IL-8 și TNFα. Coriolus PSK stimulează celulele NK și limfocitele.

Studiile cu 1.500 mg de două ori pe zi au arătat o supraviețuire crescută la pacienții supuși chimioterapiei cu cisplatină pentru multe tipuri de cancer.

Coriolus induce apoptoza în celulele leucemice, crescând IL-6 și IL-1β, reducând în același timp IL-8. Această ciupercă este foarte utilă în chimioterapie și radiații.coriolus versicolor

Ciupercile Reishi sau Ganoderma lucidum sau ling zhi conțin triterpene citotoxice care au dovedit ca inhiba sinteza ADN prin ADN polimeraza beta. Reishi este de ajutor în cașexie, deoarece reduce TNFα.

Aceasta influențează, de asemenea, apoptoza și reduce rezistența la chimio. Reishi echilibrează citokinele inflamatorii Th1 și Th2 și interferonul gamma IFNγ. Reishi reduce IL-3 și IL-4. Extractele Reishi cresc numărul de limfocite IL-2, IL-6, CD3, CD4, CD56 și CD + și reactivitatea mitogenă la fitohemaglutinină. Extractele inhibă factorii de transcripție NFkB și AP-1, care la rândul lor inhibă uPA-activatorul plasminogen uro-kinazic și receptorul său uPAR.

Extractul Reishi suprimă aderența celulară și migrația celulară, reducând metastazele în cancerele de sân și de prostată. Reishi este un adaptogen și este foarte sinergic cu ginseng și coriolus. Am fost foarte inspirat de Dr. Steven Aung, MD, care folosește reishi sălbatic și reishi formulat cu polen, perlă, Gynostemma pentaphylla, Coriolus versicolor sau ginseng Panax.

Rădăcina de struguri din Oregon – Berberis sau Mahonia aquifolium conține alcaloidul berberină care are o utilizare îndelungată în tradițiile chinezești și în alte tradiții medicale ca antimicrobian și antiinflamator cu spectru larg. Alte ierburi care conțin acest alcaloid sunt Coptis chinensis sau fir auriu, andrografite, berberis Berberis vulgaris și Hydrastis canadensis. Aceste ierburi „reci” răcesc inflamația, inclusiv rănirea prin radiații. toate sunt utilizate pentru infecții, inclusiv paraziți. Berberina este un anti-biotic natural, imuno-stimulant și crește numărul de leucocite. NU o luati in perioada transplantului de celule stem.

 berberina este un alcaloid izotochinolic citotoxic pe bază de plante care otrăvește topoizomerazele ADN I și II. Profilul său farmacologic este foarte similar cu medicamentul natural Camptothecin, care este acum utilizat pentru o varietate de tipuri de cancer. Berberina induce apoptoza în cancerele cerebrale, leucemiile și carcinoamele. Reduce migrația și metastaza cancerelor de hepatom (ficat).

 berberina este un excelent eliminator de radicali liberi al oxigenului singlet și al radicalului anionic superoxid.

 berberina este anti-mutagenă prin modularea transcrierii ADN-ului.

 scade nivelurile moleculei de aderență ICAM-1 și transformă factorul de creștere beta TGF-β1.

 berberina inhibă semnificativ expresia antigenelor de activare pe limfocitele T și blochează, de asemenea, progresia ciclurilor celulare ale limfocitelor, sugerând că este imunosupresivă. reduce rezistența la insulină în același timp cu Metformin și nu provoacă hipoglicemie

. Reduce cardiomiopatia din chimioterapia cu doxorubicină.

 Doza: 500 mg de două până la trei ori pe zi, in functie de toleranță intestinală

Silybum marianum sau armurariu este cel mai blând și mai eficient vindecător al ficatului. Principiile active includ silbinina și silimarina. Silibinina este un polifenol format din quercitină legată de un lignan.Foarte hepatoprotector împotriva deteriorărilor chimice, de aceea este recomandat pentru orice pacient supus chimioterapiei.

Nu va diminua eficacitatea acestora.

Va sprijini funcția hepatică în cazul în care exista metastaze hepatice sau un cancer primar al ficatului.

Crește fluxul biliar și ajută ficatul să conserve glutationul.

 dozele standard cresc glutationul hepatic GSH cu aproximativ 35%, crescând în același timp GSH-S-transferaza din ficatul și intestinul subțire de 6 până la 7 ori.

 induce Cip-1 / p21 și Kip-1 / p27. inhibă factorii de necroză tumorală – grupul TNF.

 inhibă direct producția de IL-1a și IL-1b, care mediază răspunsul pro-inflamator în fază acută, inclusiv activarea celulelor imune T și B.

 inhibă IL-6.

 inhibă puternic factorul de creștere epidermic EGF și receptorul acestuia EGFR, un factor de creștere în toate tipurile de carcinom.

 inhibă kinazele ciclin-dependente ciclina-D1, CDK-2 și CDK-4.

 silibinina inhibă creșterea celulelor canceroase cu 48% și induce apoptoza să crească cu un factor de 2,5

. reduce semnificativ proteina kinază activată cu fosfo-mitogen / proteina kinază extracelulară reglată cu semnal 1/2 (MAPK / ERK1 / 2) pentru a inhiba creșterea. Reglează în sus proteina kinază activată prin stres / jun NH (2) kinază terminală (SAPK / JNK1 / 2) și activarea proteinei kinazei activate cu mitogen (p38 MAPK). inhibă factorul angiogen VEGF.

 inhibă factorul de creștere a fibroblastelor FGF. inhibă receptorul IGFR al factorului de creștere asemănător insulinei.

 încetinește creșterea cancerului de prostată, colorectal, ficat și piele.

Graviola / Asimina triloba (L.) Dunal cunoscuta ca paw paw are compuși de acetogenină anonacee mult mai puternici decât Annona muricata L. cunoscuta ca graviola sau soursop.În 1976, Institutul Național al Cancerului a descoperit că acetogeninele sunt citotoxice pentru celulele canceroase. Cele mai puternice acetogenine au inele bis-tetrahidrofuran adiacente (THF), de ex. bullatacin. Mecanismul citotoxicității are legatura cu inhibarea transportului de electroni mitocondrial complex I, reducand nivelul de energie ATP. În celulele tumorale, ele inhibă, de asemenea, NADH oxidaza membranelor plasmatice care cu reducerea energiei împiedică mecanismele de rezistență dependente de energie.Acetogeninele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor canceroase MDR în care rezistența la medicament se datorează pompelor de eflux dependente de ATP în membrana plasmatică (28-31). Acetogeninele scad funcția glicoproteină P-170 și cresc acumularea intracelulară de agenți anticanceroși.

Experiența mea cu graviola indică faptul că este buna împotriva cancerului, dar poate provoca adesea tulburări gastrointestinale severe, în special emeză și diaree.

Există dovezi că creează leziuni asemănătoare Parkinson în creier! Utilizați cu prudență.

Se preferă extractul standardizat de paw paw, deoarece are puțini acetogeni neurotoxici.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.susținătorii susțin că este imunitar, antibacterian, antiviral, antiparazitar și tonifiant.

Doza uzuală este de 2 până la 5 grame de două ori pe zi din frunza sub formă de pulbere, 1 până la 3 ml de două ori pe zi dintr-o tinctură de 4: 1 sau ½ cană de 1 până la 3 ori pe zi cu un ceai de frunză sau scoarță.

Vechiul copac Ginkgo biloba a supraviețuit din timpul dinozaurilor. Este un tonic extraordinar pentru memorie și circulație periferică. În cancer îl folosim pentru neuropatie periferică. Deoarece interacționează cu Cyp 3A4 intestinal, nu este utilizat în timpul chimioterapiei. A fost studiat ca un protector împotriva cancerului ovarian.

Dozele de extract de 12,5 mg de 4 ori pe zi cu alimente sunt bine tolerate.

Aloe Vera

Această planta suculentă are în frunza sa polizaharide acemannan care stimulează imunitatea, stimulează timusul, cresc citotoxicitatea dependentă de anticorpi și inhibă angiogeneza. Aloe emodina este anti-metastatică. Aloe reduce PGE-2, inhibă kininele, histamina și agregarea plachetară.Extractul de Aloe vera are antioxidanți puternici care măresc catalaza, glutationul GSH și superoxid dismutaza SOD. Acest lucru îl face deosebit de valoros în reducerea peroxidării lipidelor în timpul radioterapiei. Folosiți-l pe piele (dar nu folosiți niciodată uleiuri sau vreo cremă pe bază de ulei!) Pentru a trata arsurile provocate de radiații.Rădăcina de aloe, în special din pelerina sud-africană, are o lungă istorie de utilizare ca vindecător al ulcerațiilor și inflamațiilor gastro-intestinale GI și ameliorează constipația.Am avut o serie de răspunsuri foarte dramatice la o formulă laxativă veche numită # 42 la pacienții cu dureri mari și dependenți de morfină care au devenit constipat morbid, fără pofta de mâncare și se simt grav bolnavi. # 42 sunt fabricate din două părți de pelin dulce Artemesia vulgaris sau Artemesia annua si pe o parte pulbere de rădăcină de Aloe Capoe Aloe capensis. Doza uzuală este de 2 capsule de 3 ori pe zi sau după cum este necesar. Este remarcabil cât de puțină durere au oamenii după ce se mișcă intestinele și cum își revine întreaga sănătate. Odată ce intestinele se mișcă și durerea scade, acestia pot reduce analgezicele narcotice. Întrerupe un ciclu vicios de paralizie intestinală, toxine intestinale din constipație, durere crescută și mai multe medicamente. Această mică bijuterie pe bază de plante a salvat un număr de pacienți de moarte prematură sau moarte fără conștientizare din cauza faptului că a fost „înzăpezit” mental de opiacee.

Avemar și Metaprol Pro sunt extracte fermentate din germeni de grâu cu eficacitate documentată in îmbunătățirea calității vieții și a supraviețuirii, cu chimioterapie și nu numai. Fermentarea germenilor de grâu produce flavonele naturale 2,6-dimetoxi-p-benzoquinonă (2,6-DMBQ), un regulator redox care protejează metabolismul glucozei celulelor canceroase. Împiedică creșterea celulelor canceroase, crește apoptoza, inhibă metastazele și are efecte imunomodulatoare. De asemenea, este un inhibitor ușor de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) – celulele canceroase mutante folosesc această enzimă pentru a repara daunele ADN cauzate de chimio și radiații. Alți inhibitori de PARP includ vinul roșu, cafeaua, niacina și acidul R-alfa lipoic.

CASEXIA/ANOREXIA

Cachexia este legata de pierderea in greutate a corpului declanșată de modificările metabolice ale cancerului. Este mult mai mult decât simpla pierdere a poftei de mâncare (anorexie) și a puterii digestive. Este o schimbare critică într-un dezechilibru chimic în care organismul se consumă pentru a alimenta tumoarea cu azot, citrat și alte elemente. Apare foarte devreme, deoarece chiar și tumorile foarte mici deviază resursele de la grăsimea și țesutul muscular îndepărtat. Este o cauză de mare suferință, slăbiciune și îi răpește persoanei bolnave demnitatea. Este adesea gestionabil, ceea ce poate preveni moartea și suferința prematură.Pierderea involuntară de 5% din masa corporală în ultimele 3 luni sau o schimbare de 10% în greutate în ultimele 6 luni este un indicator cu risc negativ ridicat. O pierdere de 20% este o condiție critică.Cachexia este un răspuns la stresul oxidativ copleșitor. Produsele tumorale, cum ar fi factorul mobilizator de lipide LMF, stimulează direct lipoliza (arderea grăsimilor) într-un sistem dependent de AMPc. Proteina IMPL2 poate fi eliberată de tumori, blocând răspunsul insulinei în tot corpul, reducând importul de zahăr și declanșând consumul de grasimi si pierderea muschilor. Aceste substante sunt deviate către tumori pentru a face componentele din care pot fi construite noi celule. NFkB activează un sindrom inflamator specific în fibrele musculare scheletice, care la rândul său inițiază catabolismul mușchilor scheletici. Factorul PIF care induce proteoliza implică activarea NFκB și a activatorului de transcripție a proteinei de fază acută STAT-3. Cașexia este, de asemenea, declanșată de factori imuni ai gazdei, cum ar fi citokinele IL-1, IL-1B, IL-6, INF-gamma, TNF-alfa. TNF și reglează în sus acumularea de zinc mediată de ZIP14 în mușchi, inducând pierderea lanțului greu de miozină.Factorul de necroză tumorală alfa TNFα produs de macrofage, limfocite și celule NK, se mai numește cahectin, deoarece provoacă anorexie și scăderea în greutate, prin centrul de sațietate hipotalamică din creier și prin inhibarea golirii gastrice. Crește absorbția glucozei, rezistența la insulină, catabolismul proteinelor în mușchii scheletici, epuizează depozitele de grăsime și este asociată cu oboseală și modificări ale simțului gustului. TNF induce, de asemenea, specii reactive de oxigen, care sunt implicate în epuizarea țesuturilor.

TNF poate fi inhibat într-un mod semnificativ clinic de doze adecvate de curcumină, ceai verde epigalocatechine EGCG, acid eicosapentanoic ulei de omega 3 EPA.

Cașexia la pacienții cu cancer răspunde în mod constant la suplimentele EPA cu acid eicosapentanoic, cum ar fi uleiul de pește sau uleiul de focă. Uleiul Omega 3 va îmbunătăți calitatea vieții, pofta de mâncare și creșterea în greutate. EPA este cel mai eficient supliment pentru gestionarea pierderii în greutate luand cel puțin 2 grame EPA pe zi. Eu prescriu ulei de focă harpă, 2+ capsule de două ori pe zi. Există câteva uleiuri de pește distilate din sardine și hamsii, care sunt de o calitate acceptabilă, iar uleiul de krill poate acționa similar. Colegii americani recomandă ulei de cocos extravirgin pentru trigliceride cu lanț mediu și făină de cocos sau lapte de cocos.

Oferiți, de asemenea, melatonină, vitamina E sau vitamina E succinat VES și produsele botanice Uncaria tomentosa – gheară de pisică și Silybum marianum – ciulin de lapte.

Lăptișorul de matcă cu ginseng este un tonic general nutritiv plăcut și eficient pentru qi și sânge, întărește și revigorează bolnavul de oboseală.

Cele mai bune rezultate se văd atunci când sunt combinate cu ciuperca ganoderma (reishi). Acestea pot restabili apetitul, absorbția nutrienților și a medicamentelor și greutatea corporală.

Arsenicum iodatum homeopatic este util în cașexie.

Phytolacca ajută la emaciație și epuizare rapidă. Colegii mei folosesc aminoacizi cu lanț ramificat, magneziu, colostru, supa de oase (cu maduva), ulei de ficat de cod fermentat, L-glutamină și L-carnitină. L-carnitina inhibă inflamația și cașexia în cazurile de cancer pancreatic.

Pentru apetit și creștere în greutate se poate da extractul de iarbă de secară activată Oralmat, 3 picături sublingual de trei ori pe zi.

Dr. David Baker, MD, era medic de familie în Victoria, care lucrează acum în primul rând cu pacienți cu SIDA, la nivel local și în Africa. David a dezvoltat un remediu eficient pentru cașexie la pacienții cu SIDA care contine inclusiv anti-oxidanții acid R-alfa lipoic, extractul de semințe de struguri, vitamina C, semințe de dovleac și nuci de Brazilia.

Progesteronul este folosit in stimularea apetitului și al bunăstării subiective. Megace este prescris în mod obișnuit. Se presupune că scade sinteza și eliberarea citokinelor. Crește greutatea corporală, dar, din păcate, aceasta este doar reținerea apei, nu o schimbare a masei corporale slabe. Terapia cu progesteron poate duce la cheaguri de sânge precum tromboza venoasă profundă, precum și probleme menstruale și disfuncții sexuale. Nu este clar dacă terapia cu progesteron nu va stimula tumorile mamare PR +.

Talidomida a demonstrat unele beneficii potențiale asupra poftei de mâncare, greață și bunăstare. Alte medicamente studiate sunt Ibuprofenul la 50 mg de două ori pe zi pentru a reduce proteina C reactivă;

pentifilină I.V. pentru a reduce TNFα; și inhibitorii COX-2 celecoxib sau rofecoxib pentru a modula prostaglandinele implicate în cașexie, precum și în dezvoltarea cancerului. Există mulți inhibitori naturali ai COX-2.

Corticosteroizii sunt utilizați pentru a inhiba prostaglandinele și pentru a suprima producția de TNF. Rezultatele privind apetitul, aportul alimentar și calitatea vieții sunt de scurtă durată și există riscuri semnificative de efecte adverse.

Steroizii sunt cel mai bine rezervați pentru paliația finală. Doza: 4 până la 8 mg zilnic de Dexametazonă.

Medicamentul sulfat de hidrazină a fost dezvoltat de Dr. Joseph Gold, MD, pentru a opri procesul cachexic. A fost prima chimioterapie non-toxică dezvoltată, provocând doar greață și slăbiciune a membrelor în unele cazuri. Este foarte ieftin. Inhibă gluconeogeneza, încetinește sau oprește creșterea tumorii și produce îmbunătățiri semnificative ale simptomelor subiective în cel puțin jumătate din cazurile terminale – cu alte cuvinte, pacienții se simt mai bine, au mai puțină durere, mai multă energie și apetit crescut. În ciuda studiilor puternice din America și Rusia, instituțiile de cancer precum Institutul Național al Cancerului și Societatea Americană a Cancerului au blocat sistematic eforturile de cercetare și au marginalizat acest medicament. Se stie ca sulfat de hidrazină necesită multe restricții dietetice, deoarece interacționează cu mulți alți inhibitori de monoamină oxidază din alimentele și medicamentele obișnuite.

Cred că omega 3 EPA, L-carnitina și melatonina sunt alegeri mult mai bune.

Dieteticienii recomanda o dietă cu un aport zilnic de 1,4 până la 1,5 g de proteine ​​pe kilogram de greutate corporală și 30-35 de calorii zilnic pe kilogram de greutate corporală pentru un pacient oncologic în stadiul IV intrat in casexie

ceai verde

Ceaiul verde și extractele sale sunt incluse în substanțele botanice, mai degrabă decât ca băutură alimentară, deoarece dozele terapeutice eficiente depășesc cu mult ceea ce este posibil prin consumul de ceai. Este un fito-nutraceutic.Frunzele din ceaiul verde nefermentat Camellia sinensis este o sursă de polifenoli, cum ar fi epigalocatechin-3-gallat EGCG, epigallocatechin EGC și epicatechin-3-gallat ECG. EGCG este un antioxidant de 200 de ori mai puternic decât vitamina E si este principalul candidat pentru cel mai activ principiu medical din extractul de ceai verde.Multe studii epidemiologice la scară largă arată o valoare preventivă semnificativă în ceaiul verde ca băutură zilnică, în special la aporturile de 5 până la 10 căni de ceai pe zi. Cu toate acestea, este mult lichid și prea multă cofeină pentru mulți oameni. Ceaiul negru variază până la 80 mg de cofeină pe ceașcă, iar ceaiul verde este mai mic, dar totuși produce cel puțin 10 mg pe ceașcă și poate ajunge la 40 mg pe ceașcă. Alți alcaloizi de stimulare din frunza de ceai sunt teobromina și teofilina.Extractele standardizate încapsulate, cu conținut scăzut de cofeină, sunt necesare pentru a atinge dozele necesare pentru a utiliza EGCG și polifemoli înrudiți ca terapie împotriva cancerului. Ceaiul verde EGCG este o terapie de bază în protocoalele mele din 1996. Efectele largi și puternice ale ceaiului verde asupra cancerului sunt cu adevărat remarcabile:· inhibă multe tipuri de cancer prin blocarea celulelor în faza G0-G1 și oprirea celulelor în faza G2-M a ciclului celular. Acest lucru este reglementat prin efectele sale asupra proteinelor genei p21 și p27.· inducerea apoptozei este dependentă de doză. Induce apoptoza în celulele canceroase prin proteina anti-apoptotică bcl-2 care reglează în jos, Bax pro-apoptotic care reglează în sus și activarea caspazelor 3, 7 și 9.· îmbunătățește expresia p53 de tip sălbatic.· inhibă expresia oncogenă, inclusiv Kirsten-ras sau K-ras care reglează tirozin kinazele.reduce expresia genei de rezistență multi-medicament mdr-1.· inhibă activarea protein kinazei C de către promotorii tumorali. Inhibarea proteazei reduce proliferarea celulară, angiogeneza, producția inflamatorie de citokine și crește apoptoza.· inhibă dihidrofolatul reductază, reducând sinteza proteinelor celulelor canceroase și a acizilor nucleici.· inhibă receptorul de hidrocarburi arii prin legarea proteinei HSP90 a chaperonei receptorului, crescând rezistența la cancerul de sân. Sinergic cu quercitina în reglarea acestui receptor. Prin suprimarea transformării receptorului de hidrocarbură arii, acesta protejează împotriva agenților cancerigeni xenobiotici, cum ar fi dioxinele. Ceaiul verde EGCG ajută, de asemenea, la detoxifierea din solvenți cancerigeni, cum ar fi benzenul.· inhibă NFκB, controlând inflamația, apoptoza și degradarea proteinelor.· reglează calikreinele umane, active în cancerul de prostată.· anti-angiogen, inhibă puternic inducția VEGF a factorului de creștere endotelial vascular prin IGF-1 și, astfel, supraexprimarea VEGF.· inhibă IGF-1, crește IGF-BP-3, poate bloca hormonul de creștere uman HGH sau receptorii acestuia.· ceai verde pro-oxidant EGCG poate crește stresul de peroxid de hidrogen H2O2 asupra ADN-ului. Prin urmare, dați tocoferol amestecat vitamina E pentru a echilibra.· EGCG este un inhibitor major al proteazomului, modulând multe proteine ​​reglatoare. De exemplu, EGCG inhibă în mod specific enzimele multi-catalitice ducând la acumularea de p27 / Kip1 și IkBα, un nhibitor al NFκB. Aceasta oprește celula la G1 și elimină protecția împotriva apoptozei prin inhibarea AP-1 prin fosforilarea inhibată a c-jun.inhibă ciclina D1 și ciclina E.· inhibă tNOX în celulele canceroase, dar nu și în celulele sănătoase. tNOX este o enzimă de suprafață care reglează creșterea.· anti-cașexic, fenolul catehină primară inhibă TNF alfa.· promovează diferențierea prin modularea factorului de creștere transformant beta doi -TGFβ-II.· polifenolii din ceai sunt inhibitori ai matricei proteazei MMP-2 și MMP-9, care controlează răspândirea tumorii.· inhibă topoizomeraza I, o enzimă care joacă un rol critic în metabolismul și structura ADN-ului, făcându-l esențial pentru supraviețuirea celulelor tumorale. Medicamentele eficiente care inhibă această enzimă sunt limitate de toxicitate. Inhibitorii topoisomerazei nu se amestecă cu compușii glucozaminici.· inhibă 5-alfa-reductaza, reducând nivelul de testosteron. Inhibă ornitina decarboxilaza în prostată.· EGCG inhibă urokinaza uPA, o enzimă implicată în invazia tumorii și metastaza, prin descompunerea joncțiunilor celulare ale membranei bazale. uPA este supra-exprimată în majoritatea cancerelor.· crește Xantina oxidaza XO, care inhibă ADN-ul adenozin deaminazei, scăzând rotația ADN-ului în celulele canceroase.· catechinele din ceaiul verde transferă rapid electroni sau hidrogen din siturile de deteriorare a ROS pe ADN, prevenind dezvoltarea rupturilor de catenă. Foarte activ împotriva peroxidului de hidrogen, deci nu utilizați în timpul tratamentului cu vitamina C IV.· polifenolii din ceaiul verde reduc daunele ADN cauzate de radiațiile ultraviolete UV-A și UV-B, reducând inflamația, eritemul și hiperproliferarea celulelor pielii. Astfel, previne cancerul de piele și va reduce creșterea tumorilor stabilite în piele.· va epuiza gama tocoferolului vitamina E, în special în rinichi și ficat.· EGCG inhibă telomeraza.· efectele imune includ creșterea puternică a activității celulelor B, creșterea IL-1α și IL-1β de la monocite, creșterea activității limfocitelor T citotoxice și a NK, iodarea PMN și a monocitelor.· reduce riscul de reapariție a cancerului cu 50% în cancerul de sân post-operațional I și II.· s-a demonstrat că inhibă cancerele de sân, colon, prostată, plămâni, esofag, stomac, pancreas, vezică urinară și melanom.· unicul aminoacid teanină crește absorbția de Adriamicină de către tumori, crescând semnificativ eficacitatea.· sinergic cu curcumina, extract din semințe de struguri, extract de reishi și quercitină.· incompatibil cu terapia intravenoasă cu vitamina C. IVC curăță sângele într-un timp foarte scurt, deci nu utilizați ceai verde concentrat în ziua picurării de vitamina C.· nu există interacțiuni medicamentoase cunoscute. Modifică foarte slab activitatea CYP3A4 la om, la doze mari.Frunza de ceai conține 8 până la 12% antioxidanți polifenoli și 1 până la 4% cofeină. O ceașcă de ceai verde preparat produce 10 până la 40 mg cofeină. Pentru terapie, ar trebui să beți zilnic zeci de căni. Se prepară un ceai mai bun folosind apă la o temperatură sub fierbere. O infuzie rece peste noapte de două linguri de ceai verde într-un litru de apă la temperatura camerei este, de asemenea, bună pentru uz medicinal, dacă aportul de cofeină este tolerabil.Ceaiul verde este un remediu excelent pentru tratarea cancerul primar. Previne cancerul prin inhibarea ADN metiltransferazelor (DNMT), reglând metilarea epigenetică.Eu prescriu un extract de polifenol 95% din ceai verde. – cel puțin 3 din capsule de 700 mg zilnic, de obicei 2 la micul dejun și 1 la cină.Polifenolii de ceai verde absorb mai bine dacă sunt luați cu bioperină din piper negru sau cu acid tartric, așa cum se găsește în struguri, vin, banane și tamarind. Acidul tartric este un derivat dihidroxi natural al acidului succininic.

Uneori s-a observat o epuizare a depozitelor de vitamina E va apărea în urma terapiei cu ceai verde și ar cauza leziuni la rinichi și pierderea filtrării dacă nu este verificată. Luați întotdeauna 400 UI zilnic de tocoferol mixt vitamina E care conține cel puțin 10% gamma tocoferol când luați doze mari de medicamente EGCG. Pentru a vă proteja rinichii și ficatul trebuie să aveți zilnic gamma tocoferol, nu doar alfa tocoferol! Acest lucru se aplică chiar dacă luați un medicament care diluează sângele, cum ar fi warfarina (Coumadin).

Extractul de ceai verde nu dăunează ficatului, ci extractele cu solvenți răi.Doza mare de EGCG (peste 1.000 mg) poate acționa ca un pro-oxidant, creând stres oxidativ în celulele canceroase. Acest lucru poate fi util în unele regimuri de chimioterapie.

Ceaiul verde nu are nicio activitate aparentă asupra Cyp1A2, Cyp2D6, Cyp12D6 și Cyp12C9 și poate produce o inhibare ușoară a Cyp3A4, deși un studiu spune că nu există niciun efect al catechinelor de ceai verde asupra Cyp3A4. Unele dovezi preclinice sugerează posibila inhibare a Cyp1A1, 2B1, 17 și 2E1, care sunt de mică relevanță clinică în chimioterapie. Încă nu dau concentrate de ceai verde în timpul chimio, dar unii dintre colegii mei o fac. În cazuri foarte rare, extractul de ceai verde poate provoca leziuni hepatice care duc la greață, vărsături, dureri abdominale, îngălbenirea pielii / ochilor, urină închisă la culoare, transpirație, oboseală neobișnuită și / sau pierderea poftei de mâncare. Luați cu alimente pentru a reduce acest risc.

Usturoi

Efectele benefice ale usturoiului sunt cunoscute de secole, iar înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza acestor efecte este în continuă creștere. Aici, arătăm că un extract de usturoi de casă are activități anti-cancer atât in vitro, cât și in vivo, și că activitatea este stabilă mai mult de șase luni dacă este depozitată într-un congelator. În acord cu mai multe studii recente, datele noastre susțin un mecanism prin care OSC-urile din GE declanșează apoptoza, prin stres ER și efecte asupra reglării redox celulare. Cu toate acestea, mecanismele moleculare ale efectelor anticanceroase mediate de usturoi sunt extrem de complexe și probabil diferite în diferite celule canceroase. Extract de usturoi de casă Extractul nostru de usturoi (GE) a fost facut din 350 g căței de usturoi zdrobiti (pentru a activa alinaza) si 250 ml etanol 40%. Pentru a obtine amestecul, am folosit un blender. Acest amestec brut de usturoi-etanol a fost pus într-un borcan de sticlă cu capacul inchis ermetic și depozitat în întuneric la 4 ° C timp de 5 zile. Lichidul a fost apoi stors printr-o cârpă sau ciorap de nylon. Masa uscată a fost aruncată, în timp ce soluția a fost pusa în tuburi de centrifugă de 50 ml și centrifugată la 5000 rpm timp de 10 minute. Lichidul decantat a fost colectat și depozitat la -20 ° C. Extractul conținea ~ 22% etanol (măsurat utilizând setul de concentrație de etanol enzimatic Megazyme).

Imunoterapia psihoneuroendocrină a cancerului: evoluție istorică și rezultate clinice

Abstract

Prognosticul bolilor neoplazice depinde nu numai de caracteristicile biogenetice ale celulelor canceroase, ci și de răspunsul imunologic al pacienților, care pot influența caracteristicile biologice ale celulelor canceroase, precum și procesele angiogene. Mai mult decât atât, sistemul imunitar in vivo se află sub un regulament fiziologic psioneuroendocrin (PNE), mediatizat în principal de sistemul opioid cerebral și de glanda pineală. Mai detaliat, imunitatea anticancer este stimulată de melatonina hormonală pineală (MLT) și inhibată de sistemul opioid și anume printr-un receptor mu-opioid. Mai multe modificări care implică funcția endocrină pineală și sistemul opioid au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar putea juca un rol în evoluția tumorii în sine. Prin urmare, corecția farmacologică a anomaliilor legate de evoluția cancerului ar putea contribui la controlul difuziei cancerului, și anume, deficiența endocrină pineală și hiperactivitatea sistemului opioid cerebral. De fapt, administrarea de doze farmacologice a singurului MLT a fost deja dovedită că prelungește supraviețuirea de un an la pacienții cu cancer metastatic necurabil. Rezultate mai bune pot fi obținute prin asocierea altor indoli pineali cu MLT, antagoniști mu-opioizi, canabinoizi, beta-carboline. Mai mult decât atât, aceste combinații de neuroendocrine pot fi asociate cu succes cu citokine antitumorale, cum ar fi interleukină (IL) -2 și IL-12, ca terapie pentru cancerul imun PNE, precum și cu PLANTE antitumorale, ca PNE-fitoterapie a cancerului în încercarea de a propune posibile tratamente anticanceroase, de asemenea, la pacienții cu cancer diseminat și care nu sunt tratabili conform oncologiei standard.

INTRODUCERE

Toate strategiile oncologice medicale disponibile până în prezent în tratamentul neoplasmelor umane au fost elaborate în încercarea de a contracara diseminarea cancerului printr-o inhibare a proliferării celulelor canceroase prin inducerea apoptozei prin blocarea proceselor angiogenetice, esențiale pentru malignitatea biologică tumorală . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că creșterea tumorii nu depinde doar de caracteristicile genetice ale celulelor canceroase, ci și de starea imunitară a pacienților cu cancer. [ 1 , 2 , 3 ] Apoi, limita terapiilor convenționale anticanceroase disponibile până la acum, inclusiv cele mai recente terapii țintă, constă în excluderea importanței stării imune a bolnavilor de cancer în determinarea prognosticului lor. De fapt, un număr mare de modificări imune au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar juca un rol în influențarea istoricului clinic al bolii neoplastice. [ 1 , 2 , 3 , 4 ] Mai mult, din cauza existenței unei reglementări neuroendocrine. a sistemului imunitar, așa cum se arată în progresele recente în cunoașterea imunologiei psioneuroendocrine (PNEI), [ 5 , 6 ] modificările imune asociate cancerului care au avut loc la începutul bolii ar putea fi datorate cel puțin în parte unei modificări controlul psihoneuroendocrinului (PNE) al răspunsului imun antitumoral. Apoi, cel puțin din punct de vedere teoretic, ar putea fi posibilă corectarea modificărilor imunitare legate de cancer, acționând asupra reglării PNE a sistemului imunitar.

Terapia cu PNE a cancerului constă în înlocuirea condițiilor psihoneuroimune ale stării de sănătate printr-o corecție farmacologică a modificărilor majore legate de progresia cancerului care implică reglarea neuroendocrine a imunității anticancerigene. Acest proiect este justificat de faptul că starea imunosupresivă legată de cancer ar depinde, cel puțin la începutul dezvoltării cancerului, de o modificare neuroendocrină modificată a sistemului imunitar, întrucât numai cu diseminarea cancerului, masa tumorii în sine poate produce substanțe imunosupresoare, cum ar fi interleukina IL-10 și factorul de creștere transformant (TGF) -beta, [ 7 ] care suprimă și mai mult funcția deja modificată a sistemului imunitar. Apoi, o corecție farmacologică a modificărilor neuroendocrine asociate cancerului implicate în controlul imunității antitumoare ar putea îmbunătăți imunitatea funcțională a pacienților cu cancer. Mai multe modificări neuroendocrine au fost descrise la pacienții cu cancer avansat, cum ar fi dispariția ritmului circadian cortizol în multe histotipuri tumorale [ 8 ] și niveluri anormal de mari de prolactină, și anume, în carcinoamele mamare și prostatei [ 9 ], dar principala evoluție a cancerului – deficiența neuroendocrină aferentă constă într-o scădere progresivă a producției nocturne de melatonină (MLT)10 ], care reprezintă cel mai investigat, dar nu singurul hormon indol, furnizat de activitatea anticanceră produsă de glanda pineală. 

Mecanismele acțiunii antitumorale ale MLT au fost bine cercetate, iar în prezent, MLT ar reprezenta singura moleculă existentă în natură, care este în măsură să inhibe fazele generale ale dezvoltării și evoluției cancerului, [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] constând din (1) existența unui statut imunosupresiv anterior datorat unui control neuroendocrin alterat al sistemului imunitar legat de stres și depresie; (2) transformarea malignă spontană sau indusă de carcinogen într-o singură celulă; (3) modificarea joncțiunilor intracelulare; (4) modificarea matricei intercelulare în urma unei modificări a joncțiunilor intercelulare, care stimulează angiogeneza; (5) invazia și diseminarea cancerului indusă de angiogeneză, cu producerea de tumori de substanțe imunosupresoare; (6) expresia tumorii a ligandului FAS, care poate induce apoptoza limfocitelor T care exprimă FAS.

metode

În acest articol de recenzie, am folosit cuvinte cheie, cum ar fi „MLT”, „neuroimunomodulare” sau „glandă pineală” în PubMed pentru a evalua posibile tratamente anticanceroase pentru pacienții cu cancer diseminat și care nu pot fi tratate conform oncologiei standard.

FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂȚII ANTICANCERULUI

Se știe că distrugerea celulelor canceroase indusă de sistemul imunitar este mediată în principal de limfocitele citotoxice T (CD8 +) și, respectiv, de celulele NK (CD16 +), prin intermediul unui antigen specific și o citotoxicitate nespecifică a antigenului. [ 16 ] Celulele NK sunt stimulate în principal. de IL -2 eliberat de limfocitele T helper-1 (TH1) (CD4 +), în timp ce limfocitele T citotoxice (CD8 +) sunt anume sub un control stimulator eliberat de IL-12 produs de celulele dendritice. [ 17 ] Pe de altă parte, imunitatea anticancer este inhibată de activarea sistemului macrofag prin producerea de citokine supresive, cum ar fi limfocitele reglatoare IL-6 și T (CD4 + CD25 +), care contracarează imunitatea anticancer prin producerea de citokine imunosupresoare care inhibă secreția de atât IL-2 cât și IL-12, inclusiv TGF-beta și IL-10, sau printr-un contact direct între celule și celule. [ 18 , 19 , 20 ] Prin urmare, cunoașterea mecanismelor responsabile pentru imunitatea anticancer este esențială pentru identificarea care imunobiolog Modificările icale pot avea o semnificație prognostică în influențarea istoricului clinic al bolii neoplazice.

CONTROLUL PSIHONEUROENDOCRINULUI DE CREȘTEREA CANCERULUI ȘI IMUNITATEA ANTITUMORALA

De-a lungul istoriei îndelungate a războiului uman împotriva cancerului, au fost elaborate mai multe strategii experimentale pentru a promova debutul cancerului spontan și indus de cancerigen și pentru a stimula diseminarea cancerului la animalele purtătoare de tumori, cea mai importantă dintre ele fiind reprezentată de condițiile de stres [ 21 ] și prin pinealectomie. [ 22 ] Fiecare hormon, neurohormon și neurotransmițător poate influența potențial sistemul imunitar, dar descoperirile recente ale PNEI [ 23 , 24 , 25 ] au permis identificarea a trei structuri anatomice principale responsabile de reglarea fiziologică a PNE a răspunsurile imune, constând din sistemul opioid cerebral, sistemul cannabinergic cerebral și glanda pineală. Glanda pineală și sistemul cannabinergic ar constitui o axă funcțională [ 23 ], care joacă un rol important în stimularea imunității anticanceroase, și anume, prin promovarea directă a producției de IL-2 cu limfocite TH-1. [ 24 ] În schimb, opioidul creierului. sistemul poate inhiba răspunsul imunitar anticancer prin stimularea funcției imunosupresive a limfocitelor T reg. [ 25 ] Stare de stres – promovarea creșterii cancerului s-ar datora unei producții cronice îmbunătățite de cortizol, ale cărui efecte imunosupresoare sunt bine cunoscute și unei îmbunătățiri activitatea sistemului cerebral opioid [ 21 ], care poate fi abrogată prin administrarea de antagoniști mu-opioizi. Pe de altă parte, se știe, de mai bine de 50 de ani, că îndepărtarea chirurgicală a glandei pineale sau inhibarea farmacologică a acesteia poate spori frecvența tumorilor spontane sau induse de cancerigen [ 22 , 26 ] Efectul de promovare a pinealectomiei asupra  creșterii tumorii poate fi abrogată parțial doar prin administrarea de MLT [ 27 ], sugerând că hormonii pineali, altele decât MLT, sunt implicați în activitatea anticanceră a glandei pineale.28 ] Este confirmată importanța stării neuroendocrine a pacienților în evoluția cancerului. prin faptul că, în condiții experimentale, neutralizarea farmacologică a modificărilor asociate dezvoltării cancerului în neurotransmisie se poate opune debutului tumorii. [ 29 ] Prin urmare, modificările neuroendocrine legate de cancer nu ar reprezenta un simplu epifenomen, dar ar putea juca un rol fiziopatologic în cancer progresie.

DEFICIENȚA ENDOCRINĂ PINEALĂ ȘI PROGRESIA CANCERULUI

Cea mai frecventă modificare neuroendocrină care apare cu progresia cancerului este reprezentată de declinul progresiv al producției nocturne de MLT [ 30 ], cu o dispariție următoare a luminii fiziologice / a ritmului circadian întunecat. Din cauza activității sale antitumoare, deficiența de MLT legată de progresia cancerului [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] ar putea contribui cel puțin parțial la diseminarea tumorii. Scăderea progresivă a nivelului de sânge MLT ar depinde de producerea tumorii de enzimă indoleamină-2,3-dioxigenază [ 31 ], care poate induce o epuizare a triptofanului, adică esențială atât pentru sinteza MLT, cât și pentru imunitatea anticancer, deoarece deficitul de triptofan inhibă Limfocitele TH1 funcționează și stimulează activarea limfocitelor T reg, cu o suprimare a răspunsului imun anticancer. În plus, alterații histologice ale glandei pineale au fost deja descrise la pacienții care au murit din cauza cancerului încă de acum mai bine de 50 de ani. [ 32 ] Prin urmare, deficiența de MLT nu ar constitui singurul defect endocrin care apare în istoricul clinic al bolii neoplastice. De fapt, s-a dovedit că glanda pineală produce mai multe molecule naturale anticancerigene, altele decât MLT; în special, hormonul indolor 5-metoxitriptamină, care in vitro a părut să exercite o activitate antiproliferativă anticancerigentă superioară celei MLT în sine [ 33 ] și o mare varietate de beta-carboline, care pot juca atât efecte antitumoare cât și psihotrope în termeni. de expansiune a minții, cea mai activă dintre ele este 6-metoxi-1,2,3,4 tetrahidro-beta-carbolină, numită și pinolina sau pinealină. [ 34 ] În prezent, însă, singurele proprietăți anticanceroase bine investigate. sunt cele ale MLT. [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]

ISTORIA CLINICĂ A TERAPIEI PSIHONEUROENDOCRINE A CANCERULUI

Pe baza faptului că creșterea cancerului este inhibată de glanda pineală și este stimulată de sistemul opioid cerebral, și anume, prin activarea receptorilor mu-opioizi, [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] Terapia cu PNE a cancerului constă în administrarea de molecule neuroendocrine umane endogene furnizate de activitatea anticancerigene, datorită unei acțiuni antiproliferative directe și / sau a unei stimulări a imunității anticancer, în asociere cu strategiile farmacologice efectuate pentru a contracara suprimarea acestuia, cum ar fi utilizarea a naltrexonei antagoniste mu-opioide (NTX).

Din punct de vedere istoric, evoluția abordării PNE în terapia cancerului poate fi rezumată în 5 faze clinice principale consecutive, constând în

(1) administrarea orală a dozelor farmacologice de melatonina MLT în perioada întunecată a zilei [ 35 ]. după cum arată Bartsch și Bartsch [ 36 ] corespunzând perioadei zilnice a producției sale endogene maxime;

(2) administrarea altor hormoni indol antitumorali pineali în asociere cu MLT, și anume, 5-metoxi-triptamină (5-MTT) în faza ușoară a zilei, în încercarea de a reproduce farmacologic ritmul fiziologic / întunecat al ritmului glanda pineală; [ 37 ]

(3) administrarea antagonistului mu-opioid NTX pentru a bloca sistemul opioid, care joacă un rol stimulator în creșterea cancerului și unul inhibitor asupra imunității anticanceroase; [ 38 ]

(4) agoniști canabinoizi pentru combaterea hiperactivității legate de cancer a sistemului macrofag [ 39 ], care poate suprima imunitatea anticancer și poate stimula creșterea cancerului prin producerea factorilor de creștere a tumorilor și a moleculelor angiogene;

(5) administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina.

Toate datele clinice sunt menționate la pacienți cu cancer metastatic care nu sunt tratabili, pentru care nu a fost disponibil niciun alt tratament antitumoral standard și cu speranță de viață <1 an.40 ] Mai mult, majoritatea studiilor au fost efectuate doar cu MLT și cu o doză farmacologică ușoară constând din 20 mg / zi în faza întunecată a zilei.35 , 40 ] MLT în doză zilnică de 20 mg a părut să inducă o durată de supraviețuire mai mare de 1 an la aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer avansat cu speranță de viață <1 an , [ 35 ] în asociere cu o îmbunătățire a stării lor clinice, în special în tratamentul cașexiei, depresiei și trombocitopeniei. 

Efectul Antidepresiv și proprietățile trombopoietice ale MLT par să fie îmbunătățite printr-o administrare concomitentă a celuilalt indol pineal 5-MTT. [ 37 ] Mai mult, s-a demonstrat recent că activitatea anticanceră a MLT la om este un fenomen dependent de doză. întrucât MLT la 100 mg / zi a apărut că induce o stabilizare a bolii la pacienții cu cancer, care au progresat sub o doză de 20 mg și a determinat un timp de supraviețuire> 1 an la aproximativ 50% dintre pacienții cu speranță de viață <1 an,41 ] în asociere cu un procent de regresii tumorale obiective de aproximativ 10%, în timp ce acestea sunt extrem de rare la o doză de 20 mg / zi.

Dimpotrivă, rolul terapeutic al antagoniștilor mu-opioizi în terapia cancerului este încă controversat, deoarece au fost propuse două scheme diferite, constând în doze mici și doză mare NTX. [ 42 , 43 ]

Rezultatele clinice preliminare ar sugera administrarea concomitentă de doze mari de NTX poate spori activitatea anticanceră a MLT, cel puțin în tratamentul tumorilor cerebrale.44 ]

În ceea ce privește utilizarea clinică a canabinoizilor în terapia cancerului, aceasta este încă la început. Cu toate acestea, datele preliminare ar sugera că canabinoizii pot fi eficienți în terapia paliativă a tumorilor pentru a vindeca cachexia, anorexia, vărsăturile și, de asemenea, durerea în asociere cu opioidele. [ 45 ] Mai mult, datele preliminare par să arate că agoniștii canabinoizi pot crește eficacitatea MLT în terapia glioblastomului creierului. [ 44 ]

În sfârșit, administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina, în asociere cu MLT și cu ceilalți indoli pinieni ar îmbunătăți și mai mult starea de conștiință a pacienților tratabili cu metastaze tratabile și a acestora modul (date nepublicate).

EVOLUȚII VIITOARE A TERAPIEI CANCERULUI PSIHONEUROENDOCRINE

Eficacitatea anticancer a unei abordări PNE în terapia cancerului poate fi îmbunătățită în continuare prin cel puțin două strategii principale, constând în asocierea acesteia cu citokine anticancerigene, și anume, cu IL-2 și IL-12, ca terapie cu cancer PNEI sau cu administrarea plantelor naturale anticanceroase și anume Aloe vera , Aloe Arborescens  , Myrrh ( Smirna )  ,  Magnolia  , Boswellia ( tamaie )  ,  Curcuma , Annona muricata ( Graviola )  ca fitoterapie PNE a tumorilor.

Principalele molecule anticanceroase sunt reprezentate de aloe-emodină pentru Aloe , Guggulsterone pentru Myrrh și Honokiol pentru Magnolia . [ 45 , 46 , 47 ] MLT pare să îmbunătățească eficacitatea antitumorală a IL-2 în doze mici în ceea ce privește atât răspunsul tumoral. și timpul de supraviețuire în ceea ce privește IL-2 singur [ 48 ], cu activitate potențială în majoritatea histotipurilor tumorale, în timp ce IL-2 este în general eficientă numai în tratamentul cancerului renal și a melanomului. Mai mult, în prezent, limfocitoza maximă obținută la tratament a fost obținută cu IL-2 plus IL-12 sub o modulație neuroendocrină cu MLT.49 ]

Pe același mod, eficacitatea antitumorală a MLT la pacienții tratabili cu tratament cu speranță de viață < Un an poate fi crescut prin administrarea concomitentă de Aloe , Myrrh , Magnolia și Boswellia , cu un procent mai mare de regresii tumorale și o supraviețuire de un an de aproximativ 50% dintre pacienți.50 ]

În cele din urmă, datorită rolului său imunoregulator fundamental, [ 5 , 6 ] MLT ar putea fi asociat cu succes cu imunoterapiile recente cu inhibitori ai punctului de control [ 51 ] pentru a pilota răspunsul imun într-un mod antitumoral, stimulând proliferarea limfocitelor și contracararea monocitelor care, în contrast, pot suprima imunitatea antitumorală, cu o creștere consecventă a raportului limfocite / monocite care reprezintă unul dintre cei mai simpli parametri clinici, capabili să prezică eficacitatea diferitelor terapii anticancerigene. [ 52 ]

Prin urmare, în concluzie, este posibil să se afirme că abordarea PNEI în terapia cancerului poate oferi noi strategii terapeutice la pacienții cu cancer diseminat, pentru care nu este disponibilă o altă terapie anticancer standard.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Autorii nu au conflicte de interese.

J Res Med Sci . 2017; 22: 45.
Publicat online 2017 aprilie 26. doi: 10.4103 / jrms.JRMS_255_16
PMCID: PMC5426095
PMID: 28567065

REFERINȚE

1. Riley V. Psychoneuroendocrine influențează imunocompetența și neoplazia. Ştiinţă. 1981; 212 : 1100–9. PubMed ] Google Scholar ]
2. Foon KA. Modificatori de răspuns biologic: noua imunoterapie. Cancer Res. 1989; 49 : 1621–39. PubMed ] Google Scholar ]
3. Lissoni P, Barni S, Rovelli F, Tancini G. Supraviețuire mai mică la pacienții cu cancer metastatic cu concentrații reduse de sânge de interleucină-2. Raport preliminar. Oncologie. 1991; 48 : 125–7. PubMed ] Google Scholar ]
4. Antoni MH. Psihoneuroendocrinologie și psioneuroimunologie a cancerului: Mecanisme plauzibile care merită urmărite? Creierul Behav Immun. 2003; 17 (Supliment 1): S84–91. PubMed ] Google Scholar ]
5. Maestroni GJ. Rolul imunoneuroendocrin al melatoninei. J Pineal Res. 1993; 14 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
6. Lissoni P. Glanda pineală ca regulator central al rețelei de citokine. Neuro Endocrinol Lett. 1999; 20 : 343–9. PubMed ] Google Scholar ]
7. Zou W. Celulele T reglatoare, imunitatea tumorii și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295–307. PubMed ] Google Scholar ]
8. Mormont MC, Lévi F. Modificări ale sistemului circadian în timpul proceselor de cancer: o revizuire. Int J Rac. 1997; 70 : 241–7. PubMed ] Google Scholar ]
9. Holtkamp W, Nagel GA, Wander HE, Rauschecker HF, von Heyden D. Hiperprolactinemia este un indicator al bolii progresive și prognostic deficitar în cancerul mamar avansat. Int J Rac. 1984; 34 : 323–8. PubMed ] Google Scholar ]
10. Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–8. PubMed ] Google Scholar ]
11. Danielczyk K, Dziegiel P. receptorii de melatonină MT1 și rolul lor în acțiunea oncostatică a melatoninei. Postepy Hig Med Dosw. 2009; 63 : 425–34. PubMed ] Google Scholar ]
12. Efectele Cos S, Fernández R. Melatonina asupra comunicării joncționale intercelulare în celulele cancerului de sân uman MCF-7. J Pineal Res. 2000; 29 : 166–71. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hill SM, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L. Mecanisme moleculare ale efectelor anticancerigene ale melatoninei. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 337–46. PubMed ] Google Scholar ]
14. Park SY, Jang WJ, Yi EY, Jang JY, Jung Y, Jeong JW, și colab. Melatonina suprimă angiogeneza tumorală prin inhibarea stabilizării HIF-1 alfa sub hipoxie. J Pineal Res. 2010; 48 : 178–84. PubMed ] Google Scholar ]
15. Reiter RJ, Tan DX, Fuentes-Broto L. Melatonina: o moleculă multitasking. Prog Brain Res. 2010; 181 : 127–51. PubMed ] Google Scholar ]
16. Grimm EA, Mazumder A, Zhang HZ, Rosenberg SA. Fenomenul celulelor ucigene activate de limfochinină Liza celulelor tumorale solide proaspete rezistente la ucigași de către limfocitele de sânge periferic uman autolog activate de interleukină. J Exp Med. 1982; 155 : 1823–41. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Regele IL, Segal BM. Bord de tăiere: IL-12 induce activarea celulelor T CD4 + CD25-T în prezența celulelor T reglatoare. J Immunol. 2005; 175 : 641–5. PubMed ] Google Scholar ]
18. Thornton AM, Shevach EM. Funcția efector supresor al celulelor T imunoregulatoare CD4 + CD25 + este nespecifică antigen. J Immunol. 2000; 164 : 183–90. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shevach EM. Celule T supresor CD4 + CD25 +: mai multe întrebări decât răspunsuri. Nat Rev Immunol. 2002; 2 : 389–400. PubMed ] Google Scholar ]
20. Gallimore AM, Simon AK. Influențe pozitive și negative ale celulelor T reglatoare asupra imunității tumorii. Oncogene. 2008; 27 : 5886–93. PubMed ] Google Scholar ]
21. Lewis JW, Shavit Y, Terman GW, Nelson LR, Gale RP, Liebeskind JC. Implicarea aparentă a peptidelor opioide în creșterea creșterii tumorii indusă de stres. Peptidele. 1983; 4 : 635–8. PubMed ] Google Scholar ]
22. Buswell RS. Scrisoare: Pineala și neoplazia. Lancet. 1975; 1 : 34–5. PubMed ] Google Scholar ]
23. Guerrero JM, Reiter RJ. Relațiile dintre melatonină și sistemul imunitar. Curr Top Med Chem. 2002; 2 : 167–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Lissoni P, Resentini M, Mauri R, Esposti D, Esposti G, Rossi D, și colab. Efectele tetrahidrocannabinolului asupra secreției de melatonină la om. Horm Metab Res. 1986; 18 : 77–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sacerdote P, Panerai AE. Rolul opioidelor în modularea răspunsurilor TH1 / TH2. Neuroimmunomodulation. 1999; 6 : 422–3. Academic Google ]
26. Lapin V. Glanda pineală și malignitate. Osterr Z Onkol. 1976; 3 : 51–60. PubMed ] Google Scholar ]
27. El-Domeiri AA, Das Gupta TK. Reversarea prin melatonină a efectului pinealectomiei asupra creșterii tumorii. Cancer Res. 1973; 33 : 2830–3. PubMed ] Google Scholar ]
28. Starr KW. Creștere și creștere nouă: cancerigeni de mediu în procesul de ontogenie umană. Cancer Prog Clin. 1970; 4 : 1–29. PubMed ] Google Scholar ]
29. Jankovic BD. Neuroimmunomodulation. De la fenomenologie la dovezi moleculare. Ann NY Acad Sci. 1994; 741 : 1–38. PubMed ] Google Scholar ]
30. Brzezinski A. Melatonina la om. N Engl J Med. 1997; 336 : 186–95. PubMed ] Google Scholar ]
31. Carbone DP, Gandara DR, Antonia SJ, Zielinski C, Paz-Ares L. Cancerul pulmonar cu celule mici: Rolul sistemului imunitar și potențialul imunoterapiei. J Thorac Oncol. 2015; 10 : 974–84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 : 379–85. PubMed ] Google Scholar ]
33. Sze SF, Ng TB, Liu WK. Efectul antiproliferativ al indolilor pineali asupra liniilor de celule tumorale cultivate. J Pineal Res. 1993; 14 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
34. Cao R, Peng W, Wang Z, Xu A. Alcaloizi beta-carbolinici: funcții biochimice și farmacologice. Curr Med Chem. 2007; 14 : 479–500. PubMed ] Google Scholar ]
35. Lissoni P. Există un rol pentru melatonină în îngrijirea de susținere? Sprijinirea cancerului 2002; 10 : 110–6. PubMed ] Google Scholar ]
36. Bartsch H, Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J Transmul neural. 1981; 52 : 269–79. PubMed ] Google Scholar ]
37. Lissoni P, Mandalà M, Mandelli A, Fumagalli L. Neuroimunoterapie cu interleucină-2 cu doze mici subcutanate, plus hormoni oncostatici pineali melatonină și 5-metoxitriptamină la pacienți cu neoplasmă solidă avansată, tratabili, cu stare clinică foarte slabă. Int J Immunother. 1999; XV : 35–8. Academic Google ]
38. Plotnikoff NP, Miller GC. Encefaline ca imunomodulatoare. Int J Immunopharmacol. 1983; 5 : 437–41. PubMed ] Google Scholar ]
39. Grotenhermen F. Farmacologia canabinoizilor. Neuro Endocrinol Lett. 2004; 25 : 14–23. PubMed ] Google Scholar ]
40. Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin în tratamentul cancerului: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate și meta-analize. J Pineal Res. 2005; 39 : 360–6. PubMed ] Google Scholar ]
41. Lissoni P, Porro G, Messina G, Porta E, Rovelli F, Roselli MG, și colab. Morfină, melatoninm marijuana, magnolie și smirnă, ca graficul de cinci M în tratamentul durerilor de cancer și posibilele dependențe de doză ale antitumoralului și efectelor analgezice ale hormonului melatonin. Anticancer Res. 2014; 34 : 6033–4. Academic Google ]
42. Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA / N (acid alfa-lipoic / doză mică de naltrexona) pentru persoanele cu cancer de pancreas metastatic și nemetastatic: Un raport de 3 cazuri noi. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 416–22. PubMed ] Google Scholar ]
43. Lissoni P, Malugani F, Bordin V, Conti A, Maestroni G, Tancini G. O nouă strategie neuroimunoterapeutică pentru interleukin-2 cu doze mici subcutanate, plus naltrexona cu antagonist opioid cu acțiune lungă, la pacienții cu cancer metastatic, care progresează doar pe interleukin-2 . Neuro Endocrinol Lett. 2002; 23 : 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
44. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V și colab. Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia numai. Oncologie. 1996; 53 : 43–6. PubMed ] Google Scholar ]
45. Guo JM, Xiao BX, Liu Q, Zhang S, Liu DH, Gong ZH. Efectul anticancer al aloe-emodinei asupra celulelor canceroase cervicale implică arestarea G2 / M și inducerea diferențierii. Acta Pharmacol Sin. 2007; 28 : 1991–5. PubMed ] Google Scholar ]
46. Hanus LO, Rezanka T, Dembitsky VM, Moussaieff A. Myrrh – Chimie comiforă. Biomed Pap. 2005; 149 : 3–27. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fried LE, Arbiser JL. Honokiol, un agent antiangiogen și antitumoral multifuncțional. Semnal Redox Antioxid. 2009; 11 : 1139–48. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Lissoni P, Brivio F, Fumagalli L, Messina G, Vigoré L, Parolini D, și colab. Neuroimunomodularea în oncologie medicală: Aplicarea psihoneuroimunologiei cu IL-2 în doză scăzută subcutanată și a melatoninei hormonale pineale la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile. Anticancer Res. 2008; 28 : 1377–81. PubMed ] Google Scholar ]
49. Lissoni P, Pittalis S, Rovelli F, Vigorè L, Roselli MG, Brivio F. Interleukin-2, melatonină și interleukină-12 ca posibilă combinație neuroimună în bioterapia cancerului. J Biol Regul Homeost Agenți. 1995; 9 : 63–6. PubMed ] Google Scholar ]
50. Lissoni P, Giani L, Zerbini S, Trabattoni P, Rovelli F. Bioterapie cu hormonul imunomodulator pineal melatonină versus melatonina plus Aloe vera în neoplasme solide avansate netratabile. Nat Immun. 1998; 16 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
51. Sundar R, Cho BC, Brahmer JR, Soo RA. Nivolumab în NSCLC: Ultimele dovezi și potențialul clinic. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7 : 85–96. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Manson G, Norwood J, Marabelle A, Kohrt H, Houot R. Biomarkeri asociați cu inhibitori ai punctului de control. Ann Oncol. 2016; 27 : 1199–206. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Cercetare în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan este oferit aici, prin autoritatea lui Wolters Kluwer – Medknow Publications