Arhive etichetă | Hypocapnia cancer

Cum afecteaza teama cronica hipoxia in tesuturi si duce la cancer la oameni prin efectul BOHR

Somayeh Zaminpira * 1, Sorush Niknamian 2
* 1 Ph.D. în biologie celulară și moleculară, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit
2 Ph.D. în biologie celulară și moleculară, Universitatea din Cambridge, Regatul Unit
TEL: + 98-912-1939806

ADRESA: NO.2, SHAGHAYEGH 7, OLYMPIC SQ.,
TEHRAN, IRAN.
CEO & PREȘEDINTE: SOMAYEH ZAMINPIRA
MANAGER EXECUTIV: SORUSH NIK NAMIAN
ABSTRACT
Frica este o reacție în lanț în creier care se întâmplă atunci când se întâlnește un potențial dăunător stimul. Amigdala este partea creierului care primește informații din multe părți ale creierului și interpretează aceste informații pentru a genera emoția fricii. Când amigdala generează o emoție de teamă, trimite impulsuri hipotalamus. Hipotalamusul trimite apoi impulsuri către multe părți ale corpului pentru a declanșa un răspuns la luptă sau fuga.  hormoni de teama sunt secretati de glanda suprarenale. Efectul adrenalinei (epinefrinei) este creșterea ratei cardiace, hipocapnia și scade fluxul de sânge către creier. Efectul cortizolului este creșterea in sânge a nivelurilor de glucoză prin transformarea glicogenului și a grăsimilor stocate în zahăr din sânge. De asemenea, suprimă sistemul imunitar și provoacă inflamații. Prima cauză a cancerului este creșterea cantităților de  ROS cancer în celulele sănătoase. Scopul acestei revizuiri este de a arăta efectul fricii cronice asupra cauzei cancer la om prin revizuirea studiilor clinice conexe și a biochimiei de frică și cancer. rolul fricii, adrenalinei și cortizolului în provocarea hipoxiei în țesuturi este menționat în acest articol.
INTRODUCERE
Frică
Frica este un sentiment indus de pericolul perceput sau amenințarea care apare în anumite tipuri de organisme, care determină o schimbare a funcțiilor metabolice și a organelor și, în final, o schimbare a comportamentului, cum ar fi fuga, ascunde sau îngheață de evenimentele traumatice percepute. Teama de ființe umane poate să apară
ca răspuns la un stimul specific care apare în prezent sau în anticiparea sau așteptarea unei amenințari viitoare percepută ca un risc pentru organism sau viață. [1]
Răsplata fricii apare din percepția pericolului care duce la confruntarea sau scăparea
de la / evitând amenințarea (cunoscută și ca răspunsul la luptă sau fugi ), care în cazuri extreme de teama (groaza si teroarea ) poate fi un raspuns sau paralizie de inghet. La oameni și animale, frica este modulata de procesul cunoașterii și învățării. Astfel, frica este considerată drept rațională sau adecvată și iraționala sau nepotrivita. O teamă irațională este numită fobie. [2]
Psihologi precum John B. Watson, Robert Plutchik și Paul Ekman au sugerat că există
este doar un mic set de emoții de bază sau înnăscute și că frica este una dintre ele. Acest set ipotetic include emoții precum reacția de stres acută, furia, stresul, anxietatea, frica, groaza, bucuria, panica, și tristețe. Frica este strâns legată de, dar trebuie distinsă de anxietatea emoțională, care apare ca urmare a amenințărilor care sunt percepute ca fiind incontrolabile sau inevitabile.
răspunsul la frică servește supraviețuirii generând răspunsuri comportamentale adecvate[3]
Cancer
Cea mai importantă diferență dintre celulele normale și celulele canceroase este modul în care acestea respiră. Normalele celulele folosesc procesul sofisticat de respirație cu oxigen  pentru a transforma eficient orice fel de nutrient care este gras,carbohidrați sau proteine ​​în cantități mari de energie sub formă de ATP. Acest proces necesită
oxigen și transforma alimentele în totalitate în dioxid de carbon și apă inofensivă. Celule canceroase utilizeaza un proces primitiv de fermentare a glucozei si glutaminei pentru a transforma ineficient fie glucoza din carbohidrați, fie aminoacidul glutamina din proteine ​​în cantități mici de energie sub formă de ATP. Acest proces nu necesită oxigen și doar descompune parțial moleculele de alimente în acid lactic și amoniac, care sunt produse toxice de deșeuri. Aproape toate cercetările din 1934 până în 2016, menționează
că în toate celulele canceroase există o serie de deteriorări mitocondriale și deformări anormale în majoritatea cazurilor cristae mitocondriale. Prima cauză a cancerului este afectarea mitocondrială, cauzată de creșterea cantității de ROS și a inflamației în interiorul sau în jurul celulelor eucariote. [4]
Efectul Bohr
Efectul Bohr este un fenomen fiziologic descris pentru prima dată în 1904 de danezi
fiziologul Christian Bohr, afirmând că afinitatea de legare a oxigenului la hemoglobină este invers proporțională atât la aciditate, cât și la concentrația de dioxid de carbon. Deoarece dioxidul de carbon reacționează cu apa pentru a forma acid carbonic , o creștere a CO 2 duce la o scădere a pH-ului sanguin ; rezultatul: proteinele hemoglobinei elibereaza inccarcatura lor de oxigen. Dimpotrivă, o scădere a dioxidului de carbon provoacă o creștere a pH-ului, ceea ce duce la creșterea cantității de oxigen în hemoglobină. Efectul Bohr crește eficiența transportului de oxigen prin sânge. După ce se leagă hemoglobina de oxigen în plămâni din cauza concentrațiilor ridicate de oxigen, efectul lui Bohr facilitează eliberarea acestuia în organism in țesuturi, în special acele țesuturi care au cea mai mare nevoie de oxigen. [31-36]
Materiale și metode
Structurile creierului care sunt centrul celor mai multe evenimente neurobiologice asociate cu teama sunt două amigdale, situate în spatele glandei pituitare. Fiecare amigdală face parte dintr-un circuit de frică – învăţare. [5] Ele sunt esențiale pentru o adaptare adecvată la stres și modularea specifică a memoriei de invatare emotionala. În prezența unui stimul amenințător, amigdala generează secreția hormonilor care influențează teama și agresiunea.[6] Odată răspunsul la stimulent în forma de
teama sau agresivitatea începe, amigdalae poate provoca eliberarea hormonilor în organism ceea ce pune persoana într-o stare de vigilență, în care sunt gata să se miște, să alerge, să lupte, etc.
răspunsul defensiv este în general referit în fiziologie ca răspunsul la luptă sau fuga reglementat de către hipotalamus, parte a sistemului limbic. [7]
Odată ce persoana este în modul siguranta, ceea ce înseamnă că nu mai există pericole potențiale în jurul lor, amigdalae va trimite informații despre cortexul prefrontal medial (mPFC) unde acesta este stocat pentru situații viitoare similare,
proces cunoscut ca si consolidarea memoriei. [8]
Unii dintre hormonii implicați în timpul luptei sau fugii includ epinefrina , care
reglează ritmul cardiac și metabolismul, precum și dilatarea vaselor de sânge și a canalelor aeruluinorepinefrina creste ritmul cardiac, fluxul de sange la muschii scheletici si elibereaza glucoza din depozitele de energie și cortizolul care crește zahărul din sânge, crește circulația leucocitele neutrofile, calciul, printre altele. [9,10]
După o situație care provoacă frică, amigdala și hipocampul înregistrează evenimentul
prin plasticitate sinaptică . [11] Stimularea hipocampului îi va determina pe individ să
isi amintească multe detalii legate de situație. [12] Plasticitatea și formarea memoriei în
amigdala sunt generate de activarea neuronilor din regiune. Datele experimentale acceptă noțiunea că plasticitatea sinaptică a neuronilor care conduc la amigdalae laterale are loc cu teamă condiționata. [13] În unele cazuri, acestea formează răspunsuri permanente de frică, cum ar fi tulburarea stresului posttraumatic  (PTSD) sau o fobie. [14] Scanările RMN și fMRI au arătat că amygdalae în persoanele diagnosticate cu astfel de tulburări, inclusiv tulburarea bipolară sau panică, sunt mai mari și cu legatura
pentru un nivel mai înalt de frică. [15]
Agenții patogeni pot suprima activitatea amigdală. Șobolani infectați cu parazitul toxoplasmozei devin mai puțin fricoși de pisici, uneori chiar căutând zonele marcate cu urină. Acest comportament duce adesea pentru a fi mâncați de pisici. Parazitul se reproduce apoi în corpul pisicii. Există dovezi că parazitul se concentrează în amigdala șobolanilor infectați. [16] Într-un mod separat
experiment, șobolanii cu leziuni în amigdală nu au exprimat frica sau anxietatea față de cei nedoriti stimuli. Acești șobolani au tras de pârghii care aveau alimente care uneori au trimis șocuri electrice. In timp ce au învățat să evite să le aplice, nu s-au distanțat de aceste șocuri, pârghii de inducție. [17]
Mai multe structuri ale creierului, altele decât amigdalae, au fost de asemenea observate ca fiind activate atunci când indivizii sunt confruntati cu situatii  înfricoșătoare față de neutre, și anume regiunile occipitocerebeliare inclusiv gyrus fusiform și gyri temporal inferior parietal / superior. Interesant, ochii, parul si gura par a reproduce separat aceste raspunsuri ale creierului. Oamenii de știință de la studiile din Zurich arată că oxitocina hormonului asociată stresului și sexului reduce activitatea centrului de teama al  creierului. [18,19]
Figura (1) din pdf :
Frica are ca rezultat secreția de adrenalină care determină creșterea nivelurilor de hormoni cortizol.
După cum se arată în Figura (1), teama crește secreția hormonului adrenalină și acest hormon determină înclinația în nivelurile de cortizol din organism.
Frica și inflamația
Michopoulos V. et al a declarat că studiul inflamației în tulburările de frică și anxietate a dobândit interes ca literatura în creștere ceea ce indică faptul că markerii pro-inflamatorii pot modula direct afectivitatea. Într-adevăr, concentrații crescute ale semnalelor inflamatorii, inclusiv citokinele și proteina C reactivă au fost descrise în tulburarea de stres posttraumatic (PTSD), tulburare de anxietate generalizată (GAD), tulburare de panică (PD) și fobii (agorafobie, fobie socială, etc). Cu toate acestea, nu toate rapoartele indică o asociere pozitivă între inflamare și teamă – și simptomele bazate pe anxietate, sugerând că alți factori sunt importanți în evaluările viitoare ale rolului inflamației în menținerea acestor tulburări (sex, condiții comorbide, expunerea la traume și sursele comportamentale de inflamație). Cea mai explicată explicație 
inflamației crescute în PTSD, GAD, PD și fobia este prin activarea răspunsului la stres
și celulele imune centrale și periferice pentru eliberarea citokinelor. Disregularea axei de tensiune în față de tonul simpatic crescut și activitatea parasimpatică scăzută e o caracteristică pt tulburările de anxietate ce ar putea spori și mai mult inflamația și ar putea contribui la creșterea simptomelor care au efecte directe asupra regiunilor cerebrale critice pentru reglementarea fricii și anxietății (cum ar fi cortexul prefrontal, insula, amigdala și hipocampus). Luate împreună, datele disponibile  sugerează
că țintirea inflamației poate servi ca o potențială țintă terapeutică pentru tratarea acestor frici – și  tulburări pe bază de anxietate în viitor. Cu toate acestea, câmpul trebuie să continue să caracterizeze specificul rolul  semnalizarii pro-inflamatorii in mentinerea acestor conditii psihiatrice unice.
[Michopoulos V. și colab., 2016]
Melamed S și colab. a concluzionat că pe baza dovezilor că stresul psihologic poate induce o afecțiune cronică inflamatorie, am presupus că stresul cauzat de frica cronică a terorii poate fi asociat cu inflamații de grad scăzut. Această ipoteză a fost examinată la bărbații angajați și femei cu prezența unei inflamații de grad scăzut, măsurată prin ridicata proteină c reactiva (CRP). Se pare că adulții sănătoși angajați (N = 1153)
un spital terțiar din Israel a completat un chestionar. Teama de teroare (marcat 1-5) a fost evaluata de trei elemente care măsoară măsura în care respondenții au o preocupare profundă pentru siguranța personalului, tensiunea ridicată în locurile aglomerate și teama de loviturile de teroare care dăunează fie lor fie membrilor familiei. Principala măsură a rezultatului a fost prezența sau absența unui nivel ridicat
Nivelul CRP (> 3,0 mg / l). Femeile au înregistrat o creștere semnificativă pe tema terorii în comparație cu bărbații (M = 2,16 față de M = 1,68, respectiv, p <0,0001). Majoritatea participanților la studiu care au obținut un punctaj ridicat (4 sau 5) despre teama de teroare, a raportat că a experimentat acest sentiment timp de 1 an sau mai mult. La femei numai, a existat o asociere pozitivă între teama de teroare și riscul de creștere a nivelului proteina c reactiva – CRP (OR ajustat = 1,7, 95% CI 1,2-2,4) într-un model multivariat care ajustează anxietatea generalizată, simptome depresive și variabile demografice și biomedicale potențial confuze.
Frica cronică a terorii la femei, dar nu la bărbați, este asociată cu niveluri crescute de CRP, care sugerează prezența inflamației de grad scăzut și a unui risc potențial de boală cardiovasculară.
[Melamed S. și colab., 2015]
În concluzie, teama și anxietatea cresc inflamarea și suprimă sistemul imunitar în
corpul uman. Secreția cortizolului determină scăderea răspunsului sistemului imunitar pe tot parcursul proceselor corpului.
Frica, hipocapnia, glucoza din sange si hipoxia
Frica cronică cauzează secreția cortizolului în organism, care crește nivelul de glucoză din sânge.
Studiile de cercetare de mai jos arată că glicemia ridicată este legată de hipoxia din țesuturi prin efectul Bohr. Hormonul adrenalinei provoacă hipocapnie și scade fluxul sanguin la creier. Prin urmare; hipoxia în țesuturile specifice creierului este rezultatul fricii cronice.
Studiu realizat în 2010 de către Heinis și Simon: cultivate în colagen, celulele pancreatice embrionare au fost hipoxice și au exprimat HIF1alfa și celulele beta rare, diferențiate. În pancreata cultivată pe filtru (normoxia), expresia HIF1alpha a scăzut și s-au dezvoltat numeroase celule beta. Pe parcursul dezvoltarii pancreasului, nivelurile HIF1alpha au fost crescute în stadii incipiente și au scăzut în timp. pentru a determină efectul pO2 asupra diferențierii celulelor beta, pancreata a fost cultivată în colagen la
concentrații crescătoare de O2. Astfel de condiții au reprimat expresia HIF1alpha, încurajat dezvoltarea progenitorilor endocrini Ngn3 pozitivi și diferențierea indusă de beta-celule de O2 într-o manieră dependentă de doză. Dimpotrivă, expresia forțată a HIF1alpha în utilizarea normoxiei DMOG a reprimat expresia Ngn3 și a blocat dezvoltarea beta-celulelor. În cele din urmă, hipoxia necesită un păros și amplificator de divizare (HES) 1 pentru a reprima diferențierea celulelor beta. Aceste date
demonstrează că diferențierea beta-celulelor este controlată de pO2 până la HIF1alpha. Modificarea pO2 ar trebui acum testate în protocoale care vizează diferențierea celulelor beta de celulele stem embrionare.
[22]
Un studiu realizat de Cheng și alții în 2010 a demonstrat că factorul-1alpha (HIF-1alpha) indusă de hipoxie, este un factor de transcripție care reglează răspunsurile de stres celular. În timp ce nivelurile de HIF-1alpha – proteine sunt strict reglementate, studii recente sugerează că acestea pot fi active în condiții normoxice.
Am emis ipoteza că HIF-1alpha este necesară pentru funcția normală a celulelor beta și rezerva și că disregularea poate contribui la patogeneza diabetului de tip 2 (T2D). Creșterea HIF-1alpha – niveluri crescute marcant au crescut expresia ARNT si a altor gene in insulele T2D umane si au imbunatatit funcția lor. [23]
Regazzetti și colaboratorii din 2009 au arătat că, atât la adipocitele umane cât și la cele murine, hipoxia inhibă insulina – semnalizarea prin insulina așa cum reiese din scăderea fosforilării receptorului de insulină. În 3T3-L1 adipocite, această inhibare a fosforilării receptorului de insulină este urmată de o scădere a concentrației /starii de fosforilare a  protein kinazei B și AS160, precum și o inhibare a transportului de glucoză
ca răspuns la insulină. Aceste procese au fost reversibile în condiții normoxice-oxigen in limite normale.
mecanismul de inhibare pare independent de activitățile protein tirozin fosfatazei.
Supraexpresia HIF-1alpha sau -2alfa sau activarea factorului de transcripție HIF cu CoCl (2) a imitat efectul hipoxiei asupra semnalizării insulinei, în timp ce reglarea în jos a/scaderea  HIF-1alpha și -2-alfa prin ARN mic de interferență a inhibat-o. Am demonstrat că hipoxia creează un stat a rezistenței la insulină în adipocite care depinde de exprimarea factorului de transcripție HIF.
Hipoxia ar putea fi concepută ca un nou mecanism care participă la rezistența la insulină în  țesut adipos de pacienți obezi. [24]
Halberg și alții în 2009 au demonstrat că țesutul adipos poate suferi o expansiune rapidă în timpul consumului excesiv de calorii. Ca o masă tumorală care se extinde rapid,  țesutul adipos obez devine hipoxic datorită incapacității vasculaturii de a ține pasul cu creșterea țesutului. Prin urmare, în stadiile incipiente ale obezității, condițiile hipoxice determină o creștere a nivelului de hipoxie- Factorul 1alpha (HIF1alfa) inductibil. Folosind un model transgenic de supraexprimare a formei constitutive active a HIF1alpha, am stabilit că HIF1alpha nu reușește să inducă efectul așteptat
proangiogenic. În contrast, am observat că HIF1alpha inițiază fibroza țesutului adipos,
cu o creștere asociată a inflamației locale. „” Tricrom și picrosirius roșu-pozitiv
dungi ” îmbogățite în colageni fibrilați, reprezintă o amprentă a țesutului adipos care suferă de etapele de fibroză indusă de hipoxie. Lysil oxidaza (LOX) este o țintă transcripțională a HIF1alfa și acționează prin legarea în colagen a colagenului I și III pentru a forma fibrele de fibră de colagen. Inhibarea activitatii LOX prin tratamentul cu beta-aminoproprionitril are ca rezultat o îmbunătățire semnificativă în mai multe cazuri
metabolice și reduce în continuare inflamația locală a țesutului adipos. În mod colectiv, ale noastre observații sunt în concordanță cu un model în care hipoxia țesutului adipos servește ca un început în amonte pentru disfuncția țesutului adipos prin inducerea unei stări locale de fibroză. [25]
Glaasford și colaboratorii din 2007 au arătat că Apelin, o peptidă nouă cu activitate cardioactivă cu semnificative proprietăți, este reglată în sus de insulină în adipocite. Cu toate acestea, mecanismul prin care insulina promovează producția de apelin nu este cunoscută. Factorul-1 indus de hipoxie (HIF-1), un heterodimer factor de transcripție implicat în răspunsurile angiogene și metabolice la hipoxia tisulară, a fost
se pare că este activat de insulină în diferite setări. Prin urmare, am emis ipoteza că HIF-1 reglează expresia apelin mediată de insulină în adipocite. Celulele 3T3-L1 au fost diferențiate adipocite în cultură. Pentru experimente, celulele 3T3-L1 cu deficit de ser au fost expuse la insulină și / sau un mediu O (2) 1%. Expresia apelin a fost evaluată folosind PCR cantitative în timp real și ELISA. Pentru a evalua direct rolul HIF-1 în producția de apelin, am diferențiat fibroblaste embrionare  de șoarece (MEF) care conțin o deleție vizată a genei HIF-1alpha în adipocite și le-a măsurat răspunsul la insulină și hipoxie. Expresia Apelin în mature 3T3- L1 adipocite a crescut semnificativ prin insulină și a fost atenuată prin farmacologica inhibare a semnalizării insulinei. Expunerea celulelor fie la hipoxie, fie la activatorii chimici HIF clorura de cobalt (CoCl (2)) și dimetiloxaloilglicina (DMOG) a dus la o creștere semnificativă – upregulation de apelin, în concordanță cu rolul HIF în inducerea apelinului. Mai mult, hipoxia,
CoCL (2) -, DMOG- și expresia de apelină indusă de insulină au fost toate atenuate în diferențiere HIF-1alfa-deficiente MEFs. În rezumat, în adipocitele cultivate cu 3T3-L1 și MEF diferențiate, HIF-1 pare să fie implicat în expresia de apelin indusă de hipoxie și insulină. [26]
Chen și colaboratorii din 2006 au demonstrat că nivelurile scăzute de adiponectină plasmatică (hipo-iponctinemie) și concentrațiile crescute ale inhibitorului de activator de plasminogen (PAI) -1 sunt cauzal asociat cu rezistența la insulină legată de obezitate și bolile cardiovasculare. Însă mecanismul care mediază producția aberantă a acestor două adipokine în obezitate rămâne prost inteles. În acest studiu am investigat efectele hipoxiei și oxigenului reactiv (ROS) asupra producției de adiponectină și PAI-1 în adipocitele 3T3-L1. PCR cantitativ și imunoteste au arătat că hipoxia ambiantă a suprimat semnificativ ARNm al adiponectinei expresia și secreția sa de proteine ​​și creșterea producției de PAI-1 în adipocitele mature.
Dimetiloxalil glicina, un stabilizator al factorului 1alfa inductibil cu hipoxie (HIF-1alpha), a imitat modulațiile mediate de hipoxie ale acestor două adipokine. Hipoxia a provocat o coborâre modestă ROS în adipocite. Cu toate acestea, ablația ROS intracelulară de către antioxidanți nu a reușit să atenueze producția aberantă indusă de hipoxie de adiponectină și PAI-1. Pe de altă parte, antioxidanții ar putea inversa disregularea indusă de peroxid de hidrogen (H2O2) a adiponectinei și Producția PAI-1. Tratamentul cu H2O2 a redus nivelele de expresie ale proliferatorului peroxizom- receptorul gamma activat (PPARgamma) și proteina de legare CCAAT / enhancer (C / EBPalpha),
dar nu a avut efect asupra HIF-1alpha, în timp ce hipoxia a stabilizat HIF-1alpha și a scăzut expresia din C / EBPalpha, dar nu PPARgamma. Luate impreuna, aceste date sugereaza ca hipoxia si ROS reduce producția de adiponectină și crește expresia PAI-1 în adipocite prin cai distincte de semnalizare . Aceste efecte pot contribui la hipoadiponectinemie și la niveluri ridicate de PAI-1 în obezitate, diabetul de tip 2 și bolile cardiovasculare. [27]
Moritz și Meier et al în 2002 au arătat că pentru a deveni independenți la insulină, pacienții cu tip 1  – diabet zaharat necesită transplantul a cel puțin două pancreate donatoare, datorită pierderii beta- celulare în perioada post-transplant timpuriu. Multe studii care descriu introducerea de noi protocoale imunosupresoare au arătat că această pierdere se datorează nu numai evenimentelor imunologice dar și factorilor non-imunologici. Pentru a testa în ce măsură hipoxia poate contribui la pierderea grefei timpurii , am analizat apariția evenimentelor apoptotice și expresia hipoxiei inductibile
factorul 1 (HIF-1), un factor de transcripție heterodimeric constând dintr-o subunitate alfa dependenta de oxigen  și o subunitate beta constitutivă. Analiza histologică a insulelor umane și de șobolan a revelat pycnoza nucleară mai devreme de 6 ore după expunerea hipoxică (1% O2). Mai mult decât atât, reactivitatea imunitară la
caspaza-3 activată a fost observată în regiunea de bază a insulelor umane izolate. De remarcat, amândoi markerii de apoptoză se suprapun topografic cu reacția imunitară HIF-1alpha. HIF-1alpha ARNm a fost detectat în insule de la om și șobolan, precum și în mai multe linii de celule beta murine. Cand au fost expuși la hipoxie, celulele de insulinom de șoarece (MIN6) au avut un nivel crescut al proteinei HIF-1alpha,
întrucât nivelul său de mRNA nu a fost modificat. În concluzie, datele noastre oferă dovezi convingătoare că reducerea oxigenării este o cauză importantă a pierderii de celule beta și sugerează că nivelul proteinei HIF-1alpha  este un indicator pentru regiunile hipoxice care suferă moartea celulelor apoptotice. Aceste observații
sugerează că expresia genică sub controlul HIF-1 reprezintă un instrument terapeutic potențial pentru îmbunătățirea grefării insulelor transplantate. [28]
Ca urmare, hormonul adrenalinei provoacă hipocapnie și scade fluxul de sânge către creier bine. Prin urmare; hipoxia – nivel scazut de oxigen în țesuturile specifice creierului este rezultatul fricii cronice.
Hipoxie, inflamație și cancer
Cea mai importanta diferenta fundamentala intre celulele normale si celulele canceroase este modul in care acestea produc energie. Celulele normale utilizează procesul sofisticat de respirație pentru a transforma eficient grăsimile, carbohidrați sau proteine ​​în cantități mari de energie. Acest proces necesită oxigen și transforma alimentele complet în dioxid de carbon și apă. Celulele canceroase utilizează un proces primitiv numit fermentarea glucozei si glutamina  pentru a transforma ineficient fie glucoza care este în principal din carbohidrați sau aminoacid glutamina care este din proteine ​​în cantități mici de energie. Cel mai important constatările din aceste cercetări sunt că grăsimile nu pot fi fermentate. in acest procesde fermentare  nu este necesar oxigen și doar parțial distruge moleculele de alimente în acid lactic și amoniac, care sunt
deșeuri toxice. Celulele normale, uneori, trebuie să treacă la procesul de fermentație dacă se confruntă temporar cu o lipsă de oxigen. Cu toate acestea, nici o celulă în starea sa corectă-normoxica nu ar alege vreodată să utilizeze fermentația atunci când există suficient oxigen. Nu produce  aceeași cantitate de energie și creează produse secundare toxice. Pe scurt, fermentația este primitivă și risipitoare. Utilizarea celulelor canceroase a fermentației chiar și atunci când există o mulțime de oxigen în jurul valorii de, care este explicația Warburg-Efect, e considerata semnătura metabolică a celulelor canceroase. Dacă o celulă transformă glucoza în acid lactic când există oxigen disponibil, aceasta e o celulă de cancer. [29] Hipoxia, precum și inflamația
în țesuturi și celule normale crește cantitatea de ROS în celule, care este cauza primară a cancerului. [30]
DISCUŢIE
Din toate aspectele care sunt scrise în materiale și metode, teama cronică determina  glandele suprarenale pentru a secreta hormonul adrenalinei care creste cantitatea de cortizol din ultima vreme. Cortizolul – hormonul determină inflamație crescând nivelurile de glucoză din sânge și suprimând raspunsul sistemului imunitar
. [Michopoulos V. și colab., 2016] Adrenalina, pe de altă parte, cauzează hipocapnia și
hiperventilație care prin efectul Bohr provoacă hipoxia care duce la înclinația în
cantități de ROS în țesuturi. Adrenalina scade, de asemenea, fluxul sanguin către creier care scade cantitățile de oxigen din creier. [22-28]
Frica este ridicată numai dacă atât riscul, cât și gravitatea observate sunt mari și e scăzuta dacă există riscuri sau gravitate scăzute. [20,21]
CONCLUZIE
Cauza principală a cancerului este creșterea cantităților de ROS și a inflamației în interiorul celulelor eucariote umane sănătoase, care prin efectul Butterfly Effect are ca rezultat daunele și mesajele greșite de la ADN la mitocondrii și provoacă oprirea mitocondriilor si imposibilitatea trecerii inapoi la metabolismul prin respiratie chair si in prezenta oxigenului. [S. Zaminpira, S. Niknamian, EC Cancer, 2017]
Frica provoacă creșterea cantităților de hormoni adrenalină și cortizol din glandele suprarenale. Cortizolul suprimă sistemul imunitar, provoacă inflamație și crește nivelul glucozei din sânge. Adrenalina provoacă hipocapnie, scade fluxul sanguin către creier și suprimă funcția sistemului digestiv. Hipocapnia și creșterea nivelului de glucoză din sânge determină hipoxia în țesuturi prin efectul Bohr. [Regazzetti și colab. 2009]
Pe baza ipotezei lui Otto Warburg, hipoxia cronică este legată de cauza cancerului în celulele sănătoase. [Warburg O., 1969]
Debitul scăzut al sângelui la creier cauzează hipoxie și în țesuturile creierului.
În concluzie, frica cronică afectează incidența cancerului la oameni prin creșterea cantităților de ROS, inflamație și hipoxie în țesuturi, în special în creier și în sistemele digestive.
REFERINȚE
[1] Öhman, A. (2000). „Frica și anxietatea: perspective evolutive, cognitive și clinice”. În
M. Lewis & JM Haviland-Jones (Ed.). Manual de emoții. pp. 573-593. New York: The
Guilford Press.
[2] Olsson, A .; Phelps, EA (2007). „Învățarea socială a fricii”. Natură Neuroștiință. 10 (9): 1095-1102. doi : 10.1038 / nn1968. PMID 17726475.
[3] Edmundson, Laurel Duphiney. ” Neurobiologia fricii”. Serendip. Adus 9 aprilie 2012.
[4] Soroush Niknamian et al., Cauza primară, Prevenirea și tratamentul cancerului, Internațional Jurnalul Științei și Investigației, ISSN: 2251-8576, 2016, 5 (5).
[5] Olsson, A .; Ne apropiem, KI; Phelps, EA (2006) . „Învățarea temerilor prin observarea altora:sisteme neuronale de transmitere socială a fricii „, Neuroștiințe sociale cognitive și afective 2 (1): 3-11. doi : 10.1093 / scan / nsm005. PMC 2555428. PMID 18985115.
[6] Cel mai bun, Ben (2004) . Amygdala și emoțiile arhivate 2007-03-09 la Wayback
Maşină. . benbest.com
[7] Gleitman, Henry; Fridlund, Alan J. și Reisberg, Daniel (2004). Psihologie (ed. 6). WW
Norton & Company. ISBN 0 -393-97767-6.
[8] Travis, John (2004). „Nu vă temeți: oamenii de știință învață cum oamenii pot dezlănțui frica”. Ştiinţă Știri. 165 (3): 42-44 . doi : 10.2307 / 4014925. JSTOR 4014925.
[9] von Bohlen und Halbach, O; Dermietzel, R (2006). Neurotransmițători și neuromodulatori: manualul receptorilor și efectele biologice. Wiley-VCH. p. 125 . ISBN 978-3-527-31307-5.
[10] Hoehn K, Marieb RO (2010). Anatomia umană și fiziologia. San Francisco: Benjamin
Cummings. ISBN 0-321-60261-7.
[11] Amunts, K .; Kedo, O .; Kindler, M .; Pieperhoff, P .; Mohlberg, H .; Shah, NJ; Habel, U .;
Schneider, F .; Zilles, K. (2005). „Cartografierea cytoarchitectonică a amigdalei umane, a hipocampului regiunea și cortexul entorhinal: hărți de variabilitate și probabilități intersubiect ” Embriologie. 210 (5-6): 343-352. doi : 10.1007 / s00429-005-0025-5. PMID 16208455.
[12] Schacter, Daniel L .; Gilbert, Daniel T. și Wegner, Daniel M. (2011) Studiu de psihologie Guide, Worth Publishers , ISBN 1429206152.
[13] Ledoux, J. (2003). „Creierul emoțional, teama și amigdala”. Celular și molecular
Neurobiologie. 23 (4-5): 727-738 . doi: 10.1023 / A: 1025048802629. PMID 14514027.
[14] Asociația Americană de Psihiatrie (1994). Manual de diagnostic și statistic al psihicului tulburări: DSM-IV. Washington DC. ISBN 0-89042-061-0.
[15] Cheng, DT; Knight, DC; Smith, CN; Stein, EA; Helmstetter, FJ (2003) . „Funcţional
7044.117.1.3 . PMID 12619902. Arhivat (PDF) de pe original pe 2008-10-08.
[16] Berdoy, M.; Webster, JP; MacDonald, DW (2000). ” Fatal attraction in rats infected with Toxoplasma gondii”. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. 267 (1452): 1591–1594. doi :10.1098/rspb.2000.1182. PMC 1690701 . PMID 11007336.
[17] Larkin, M. (1997). „Amygdala differentiates fear response”. The Lancet. 350 (9073): 268–268. doi :10.1016/S0140-6736(05)62234-9.
[18] Radua, J.; Phillips, ML; Russell, T.; Lawrence, N.; Marshall, N.; Kalidindi, S.; El-Hage,
W.; McDonald, C.; Giampietro, V.; Brammer, MJ; David, AS; Surguladze, SA  . NeuroImage. 49 (1):939–946. doi :10.1016/j.neuroimage.2009.08.030. PMID 19699306. Archived from the original on2017-12-01.
[19] Fear not.” Ski Mar.-Apr. 2009: 15. Gale Canada in Context. Web. 29 Sep. 2011.
[20] Bracha, H. (2006). „Human brain evolution and the „Neuroevolutionary Time-depth
Principle:” Implications for the Reclassification of fear-circuitry-related traits in DSM-V and for studying resilience to warzone-related posttraumatic stress disorder”. Progress in Neuro-Psychopharmacology și Biological Psychiatry. 30 (5): 827–853. doi :10.1016/j.pnpbp.2006.01.008. PMID 16563589.
[21] Warr, M.; Stafford, M. (1983). „Fear of Victimization: A Look at the Proximate
Causes”. Social Forces. 61 (4): 1033–1043. doi :10.1093/sf/61.4.1033.
[22] Diabetes,2010, Mar;59(3):662-9. Oxygen tension regulates pancreatic beta-cell
differentiation through hypoxia-inducible factor 1alpha. Heinis M, Simon MT, Ilc K, Mazure NM, Pouyssugur J, Scharfmann R, Duvilli B.
[23] J Clin Invest. 2010 Jun 1;120(6):2171-83. doi: 10.1172/JCI35846. Hypoxia-inducible factor-1alpha regulates beta cell function in mouse and human islets. Cheng K, Ho K, Stokes R, Scott C,Lau SM, Hawthorne WJ, O’Connell PJ, Loudovaris T, Kay TW, Kulkarni RN, Okada T, Wang XL, Yim SH, Shah Y, Grey ST, Biankin AV, Kench JG, Laybutt DR, Gonzalez FJ, Kahn CR,Gunton JE.
[24] Regazzetti C, Peraldi P, Grumeaux T, Najem-Lendom R, Ben-Sahra I, Cormont M, Bost F,Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S. Team Cellular and Molecular
Physiopathology of Obesity and Diabetes, Institut National de la Sante et de la Recherche
Modicale U 895, Mediterranean Research Centre for Molecular Medicine, Nice, France., iabetes.
2009 Jan;58(1):95-103. Hypoxia decreases insulin signaling pathways in adipocytes.
[25] Mol Cell Biol. 2009 Aug;29(16):4467-83. Hypoxia-inducible factor 1alpha induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue. Halberg N, Khan T, Trujillo ME, Wernstedt-Asterholm I, Attie AD, Sherwani S, Wang ZV, Landskroner-Eiger S, Dineen S, Magalang UJ,Brekken RA, Scherer PE. Touchstone Diabetes Center, Department of Internal Medicine,University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
[26] Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Dec;293(6):E1590-6. HIF-1 regulates hypoxia- andinsulin-induced expression of apelin in adipocytes. Glassford AJ, Yue P, Sheikh AY, Chun HJ,Zarafshar S, Chan DA, Reaven GM, Quertermous T, Tsao PS. Department of Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, CA, USA.
[27] Biochem Biophys Res Commun. 2006 Mar 10;341(2):549-56. Hypoxia dysregulates the
production of adiponectin and plasminogen activator inhibitor-1 independent of reactive oxygen species in adipocytes. Chen B, Lam KS, Wang Y, Wu D, Lam MC, Shen J, Wong L, Hoo RL, Zhang J, Xu A. Department of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong, China.
[28] FASEB J. 2002 May;16(7):745-7. Apoptosis in hypoxic human pancreatic islets correlates with HIF-1alpha expression. Moritz W, Meier F, Stroka DM, Giuliani M, Kugelmeier P, Nett PC, Lehmann R, Candinas D, Gassmann M, Weber M. Clinic for Visceral and Transplant Surgery,
University Hospital Zurich, CH-8091 Zurich, Switzerland.
[29] Thomas N. Seyfried, * Roberto E. Flores, Angela M. Poff, 1 and Dominic P. D’Agostino 1.Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis. 2014 Mar;
35(3): 515–527. Published online 2013 Dec 16. doi: 10.1093/carcin/bgt480.
[30] Warburg O. (1969). Revidsed Lindau lectures: the prime cause of cancer and prevention – Parts 1 & 2. In Burk D, editor. (ed.) Meeting of the Nobel-Laureates. K.Triltsch, Lindau, Lake Constance, Germany.
[31] Voet, Donald; Judith G. Voet; Charlotte W. Pratt (2013). Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Level (4th ed.). John Wiley & Sons, Inc. p. 189.
Birth)” . Human Physiology. 31 (3): 366–368. ISSN 0362-1197.doi:10.1007/s10747-005-0060-x.
[33] Edsall, JT (1972). „Blood and Hemoglobin: The Evolution of Knowledge of Functional
Adaptation in a Biochemical System. Part I: The Adaptation of Chemical Structure to Function in Hemoglobin”. Journal of the History of Biology. 5 (2): 205– 257.JSTOR 4330576.
[34] G. Hüfner, „Ueber das Gesetz der Dissociation des Oxyharmoglobins und iiber einige daran sich knupfenden wichtigen Fragen aus der Biologie,” [On the Law of the Dissociation of Oxyharmoglobin, and on some important questions arising from biology]. Arch. Anat. Physiol. (în German) (Physiol. Abtheilung) (1890), 1-27.
[35] „Вериго эффект – это… Что такое Вериго эффект?” [ Verigo effect is… What is the Verigo effect?]. Словари и энциклопедии на Академике (in Russian). Retrieved2016-11-08. [36] B. Werigo, „Zur Frage uber die Wirkung des Sauerstoffs auf die Kohlensaureausscheidung in den Lungen,” [The question about the effect of oxygen on the secretion of carbonic acid in thelungs]. Pflugers Arch. ges. Physiol. (in German), 51 (1892), 321-361.
THIS RESEARCH ARTICLE IS COPYRIGHTED BY DRS. SOMAYEH ZAMINPIRA AND
SORUSH NIKNAMIAN UNDER THE LISCENCE OF THE VIOLET CANCER INSTITUTE
(VCI). THE VIOLET CANCER INSTITUTE IS FOUNDED IN 2016 BY DRS. SOMAYED
ZAMINPIRA (CEO AND PRESIDENT) AND SORUSH NIKNAMIAN (EXECUTIVE
MANAGER).