Arhive etichetă | imunitate

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie / operatie

Life Extension Magazine®

Emisiune: decembrie 2009

Într-un raport cutremurător, Life Extension® dezvăluie modul în care operatia/ chirurgia convențională face ca cancerul primar să se răspândească (metastaze). Un nou program este dezvăluit care prezintă pașii practice pe care pacienții îi pot face înainte de operație pentru a preveni reapariția cancerului și metastazarea.

De Steven Nemeroff, ND.

Prevenirea metastazelor canceroase induse de chirurgie

Articolul pe care urmează să-l citești este cutremurător. Oferă date copleșitoare și convingătoare că operația în sine este o cauză semnificativă a metastazelor.

Vestea bună este că au fost identificate o mare varietate de metode pentru a proteja împotriva recurenței și metastazelor induse chirurgical. Înarmat cu aceste cunoștințe, un pacient cu cancer poate urma pași simpli înainte de timp pentru a-și îmbunătăți dramatic șansele de vindecare Există atât de multe date convingătoare furnizate în articolul următor încât ar putea fi extinse într-o carte întreagă!

Ați crede că chirurgii de cancer ar descoperi acest lucru ei înșiși. La urma urmei, tot ce este discutat în capitolul următor se bazează pe ceea ce este publicat în literatura științifică revizuită de la egal la egal/ peer to peer. Din păcate, mentalitatea liniei de asamblare a medicilor convenționali duce prea des la aceste decizii importante. După cum veți citi, este esențial ca alegerile corecte să fie luate înainte de operație pentru a obține beneficii optime.

Dorința noastră sinceră este că capitolul următor va educa nu numai pacienții, ci și chirurgii lor într-un mod care va revoluționa modul în care sunt planificate și efectuate intervențiile chirurgicale în viitor. Dacă sunteți un pacient recent diagnosticat cu cancer, sugestiile făcute în acest articol sunt disponibile chiar acum pentru a reduce complicațiile dureroase și care pot pune viața în pericol, protejând în același timp împotriva metastazelor induse chirurgical și reapariției tumorii primare.

Chirurgia / operatia  Cancerului: Ce trebuie să știți înainte de timp

Înlăturarea chirurgicală a tumorii primare a fost piatra de temelie a tratamentului pentru marea majoritate a cazurilor de cancer. Motivul acestei abordări este simplu: dacă puteți scăpa de cancer, pur și simplu îndepărtându-l din corp, atunci se poate realiza o vindecare. Din păcate, această abordare nu ține cont de faptul că, după operație, cancerul se va metastaza frecvent (răspândit la diferite organe). Frecvent, recurența metastatică este mult mai gravă decât tumora inițială. De fapt, pentru multe tipuri de cancer, reapariția metastatică – și nu tumora primară – se dovedește a fi fatală. 1

Într-o ironie șocantă, un corp din ce în ce mai mare de dovezi științifice a dezvăluit că chirurgia cancerului poate crește riscul de metastaze.  Aceasta ar zbura în fața gândirii medicale convenționale, dar faptele sunt incontestabile.

Pentru a înțelege mai bine modul în care intervenția chirurgicală poate crește riscul de metastaze, să discutăm mai întâi procesul efectiv al metastazelor canceroase. O secvență complicată de evenimente trebuie să apară pentru ca cancerul să se răspândească în altă parte a corpului. 2 Celulele canceroase izolate care se desprind de tumora primară trebuie să rupă mai întâi țesutul conjunctiv care înconjoară imediat cancerul. Odată ce celula canceroasă s-a rupt de țesutul conjunctiv din jur, următorul pas este să intre într-un vas de sânge sau limfatic. Acest lucru este mai ușor spus decât făcut, deoarece intrarea într-un vas de sânge necesită celula canceroasă să secrete enzime care degradează membrana subsolului vasului de sânge. 3 Intrarea într-un vas de sânge este de o importanță vitală pentru celula cancerului metastatic aspirant, deoarece folosește fluxul sanguin ca autostradă pentru transportul către alte organe vitale ale corpului – cum ar fi ficatul, creierul sau plămânii – unde poate forma o noua tumoră mortală

Celulele canceroase îngrijesc circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.
Celulele canceroase care circulă în capilare (vasul de sânge) înconjurat de globule roșii.

Acum, când celulele canceroase singulare au intrat în cele din urmă în fluxul sanguin, problemele sale abia au început. Călătoria în fluxul sanguin poate fi o călătorie periculoasă pentru celulele canceroase. Turbulența din sângele în mișcare rapidă poate deteriora și distruge celulele canceroase. Mai mult, celulele canceroase trebuie să evite detectarea și distrugerea din globulele albe care circulă în fluxul sanguin.

Pentru a-și finaliza călătoria, celula canceroasă trebuie să respecte mucoasa vasului de sânge, unde se degradează și iese din membrana subsolului vasului de sânge. Sarcina sa finală este de a împrăștia prin țesutul conjunctiv din jur pentru a ajunge la organul care este destinația sa finală. Acum, celula canceroasă se poate înmulți și forma o colonie în creștere, care servește ca temelie pentru un nou cancer metastatic. Timpul lucrează împotriva acestor celule canceroase solitare. Întreaga secvență de evenimente trebuie să se întâmple rapid, deoarece aceste celule au o durată de viață limitată. 1

Acum vedem că metastaza cancerului este un proces complicat și dificil. Plini de pericol, foarte puține celule canceroase independente supraviețuiesc acestei călătorii dificile. 2 Probabilitatea ca celulele canceroase să supraviețuiască acestei călătorii și să formeze metastaze noi poate fi crescută cu orice poate servi acest proces.

Într-un studiu inovator publicat în jurnalul medical Annals of Surgery în 2009, cercetătorii au raportat că chirurgia cancerului în sine poate crea un mediu în organism care scade mult obstacolele pentru metastaza cu care celulele canceroase trebuie să se confrunte în mod normal.

La fel de interesant este revelația că operatia/ chirurgia cancerului poate produce o cale alternativă de metastaze care ocolește barierele naturale. În timpul operației de cancer, îndepărtarea tumorii perturbă aproape întotdeauna integritatea structurală a tumorii și / sau vasele de sânge care alimentează tumora. Acest lucru poate duce la o dispersie neobstrucționată a celulelor canceroase în fluxul sanguin sau la semănarea acestor celule canceroase direct în piept sau abdomen. 4-7 Această „alternativă” indusă de chirurgie poate simplifica mult calea către metastaze.

Pentru a ilustra, un studiu publicat în British Journal of Cancer în 2001 a comparat supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care și-au îndepărtat tumorile chirurgical, cu supraviețuirea femeilor cu cancer de sân care nu au avut o intervenție chirurgicală. După cum era de așteptat, concluziile au stabilit că operația a îmbunătățit substanțial supraviețuirea în primii ani.

Cu toate acestea, analiza ulterioară a datelor a determinat că femeile care au avut o intervenție chirurgicală au avut un ‘ varf ‘ în riscul de deces la opt ani, ceea ce nu a fost evident în grupul care nu a avut o intervenție chirurgicală.  În interpretarea lor a rezultatelor, autorii studiului au declarat: „O ipoteză rezonabilă pentru a explica modelele observate ale funcțiilor de pericol [riscul de deces prin cancer] este să presupunem că… eliminarea chirurgicala a tumorii primare poate duce la accelerarea bruscă a procesului metastatic. …

Un alt grup de cercetători care au comentat un studiu care examinează tratamentul chirurgical al cancerului de colon au fost mult mai îndrăzneți în concluziile lor: „Această constatare susține cu tărie faptul că operația modifică cursul natural al bolii prin alungirea speranței de viață în cea mai mare parte a populației de pacienți, dar de asemenea, prin scurtarea simultană a supraviețuirii într-un subset de pacienți mai mic. Astfel, atât probele experimentale, cât și cele clinice susțin că operația, deși reduce foarte mult masa tumorală și potențial curativă, în mod paradoxal, poate crește și dezvoltarea metastazelor ” 

Având în vedere aceste constatări tulburătoare, ce pot face persoanele supuse unei intervenții chirurgicale pentru cancerele lor pentru a se proteja de un risc crescut de metastaze? O strategie utilă ar fi examinarea tuturor mecanismelor prin care chirurgia promovează metastazarea și apoi crearea unui plan cuprinzător care să contracareze fiecare dintre aceste mecanisme.

CE TREBUIE SĂ ȘTIȚI: CHIRURGIA CANCERULUI
  • Ar trebui să ne cunoaștem: chirurgia cancerului

    Înlăturarea chirurgicală a cancerului oferă, de obicei, cea mai bună șansă de supraviețuire fără boală.

  • Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că operația de cancer în sine poate crește riscul de metastază (răspândit în alte zone) prin numeroase mecanisme, inclusiv: creșterea aderenței celulelor canceroase, suprimarea funcției imunitare, promovarea angiogenezei și stimularea inflamației.
  • Deoarece boala metastatică este adesea mai mortală decât tumora inițială, este important să se utilizeze strategii de prevenire pentru a preveni metastaza cancerului.
  • Pașii pentru a preveni metastaza cancerului includ: combaterea aderenței celulelor canceroase, susținerea sănătății imunitare, sporirea supravegherii imunitare, inhibarea angiogenezei, minimizarea inflamației și alegerea chirurgilor și anesteziologilor care utilizează tehnici avansate care pot reduce riscul metastatic.
  • Anumiți nutrienți, medicamente, tipuri de anestezie și tehnici chirurgicale sunt asociate cu riscul redus de metastază.

Chirurgia crește aderența celulelor canceroase

Un mecanism prin care chirurgia crește riscul metastazelor este prin îmbunătățirea aderenței celulelor canceroase. Celulele canceroase care s-au desprins de tumora primară utilizează aderența pentru a le stimula capacitatea de a forma metastaze în organele îndepărtate. Aceste celule canceroase trebuie să se poată aglomera și să formeze colonii care se pot extinde și crește. Este puțin probabil ca o singură celulă canceroasă să formeze o tumoare metastatică, la fel cum este puțin probabil ca o persoană să formeze o comunitate înfloritoare. Celulele canceroase folosesc molecule de adeziune – cum ar fi galectina-3 – pentru a le facilita capacitatea de a se aglomera. Prezente pe suprafața celulelor canceroase, aceste molecule acționează ca velcro, permițând celulelor canceroase independente să se adere între ele. 10 celule canceroase care circulă în fluxul sanguin utilizează, de asemenea, molecule de aderență de suprafață de galectină-3 pentru a se fixa pe căptușirea vaselor de sânge. 11 Aderența celulelor tumorale circulante (CTC) la pereții vaselor de sânge este un pas esențial pentru procesul de metastază. La fel cum o persoană care alunecă pe un deal înghețat nu are nicio speranță de a se opri dacă nu se poate apuca de ceva, o celulă canceroasă care nu poate respecta peretele vaselor de sânge va continua să rătăcească prin fluxul de sânge incapabil să formeze metastaze. Imposibil să se lase pe peretele vasului de sânge, aceste celule tumorale care circulă devin ca „nave fără port” și nu sunt în stare să se andocheze. În cele din urmă, globulele albe care circulă în fluxul sanguin vor viza și distruge CTC. Dacă CTC se leagă cu succes de peretele vasului de sânge și își croiește drumul prin membrana subsolului, atunci vor folosi molecule de aderență galectin-3 pentru a adera la organ pentru a forma un nou cancer metastatic. 10

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Din păcate, cercetările au arătat că operația cancerului crește aderența celulelor tumorale. Într-un experiment care a imitat condițiile chirurgicale, oamenii de știință au raportat că legarea celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge a fost crescută cu 250%, comparativ cu celulele canceroase care nu sunt expuse la interventii chirurgicale. Prin urmare, este foarte important ca persoana supusă unei intervenții chirurgicale să ia măsuri care să contribuie la neutralizarea creșterii aderenței celulelor canceroase indusă de chirurgie. Din fericire, un supliment natural numit pectină citrică modificată (MCP) poate face acest lucru. Pectina citrică – un tip de fibră dietetică – nu este absorbită din intestin. Cu toate acestea, pectina citrică modificată a fost modificată astfel încât să poată fi absorbită în sânge și să-și exercite efectele anti-cancer. Mecanismul prin care pectina de citrice modificată inhibă aderența celulelor canceroase este prin legarea la moleculele de aderență de galectină-3 de pe suprafața celulelor canceroase, împiedicând astfel celulele canceroase să se lipească și să formeze un cluster. 13 Pectina citrică modificată poate, de asemenea, să inhibe celulele tumorale care circulă de la blocarea vaselor de sânge. Acest lucru a fost demonstrat printr-un experiment în care pectina citrică modificată a blocat aderarea galectinei-3 la garnitura vaselor de sânge cu un uimitor 95%. Pectina citrică modificată a scăzut în mod substanțial aderența celulelor canceroase de sân la pereții vaselor de sânge. 13

Combaterea aderenței celulelor canceroase

Cercetări impresionante au documentat puterea pectinei citrice modificate pentru a inhiba direct metastaza cancerului. Într-un studiu publicat în Jurnalul Institutului Național al Cancerului, pectina citrică modificată a fost administrată șobolanilor care au fost injectați cu celule canceroase de prostată, în timp ce șobolanii care nu primesc pectină citrică modificată au servit ca grup de control. Metastaza pulmonară a fost observată în 93% din grupul martor, în timp ce doar 50% din grupul de pectină citrică modificată a prezentat metastaze pulmonare. Și mai demn de remarcat a fost constatarea că gruparea de pectină citrică modificată a avut o reducere cu 89% a mărimii coloniilor metastatice, comparativ cu grupul martor. 14 Într-un experiment similar, șoarecii injectați cu celule canceroase de melanom care au fost alimentate cu pectină citrică modificată au prezentat o reducere mai mare de 90% a metastazelor pulmonare, comparativ cu grupul de control. 15

După aceste descoperiri interesante în cercetarea animalelor, pectina citrică modificată a fost apoi pusă la încercare la bărbații cu cancer de prostată. În acest studiu, 10 bărbați cu cancer recurent de prostată au primit pectină citrică modificată (14,4 g pe zi). După un an, s-a observat o îmbunătățire considerabilă a progresiei cancerului, determinată de o reducere a ritmului la care nivelul antigenului specific al prostatei (PSA) a crescut. 16 Aceasta a fost urmată de un studiu în care 49 de bărbați cu cancer de prostată de diferite tipuri au primit pectină citrică modificată pentru un ciclu de patru săptămâni. După două cicluri de tratament cu pectină citrică modificată, 22% dintre bărbați au prezentat o stabilizare a bolii sau îmbunătățirea calității vieții; 12% au avut boală stabilă mai mult de 24 de săptămâni. Autorii studiului au ajuns la concluzia că „MCP (pectină citrică modificată) pare să aibă impacturi pozitive, în special în ceea ce privește beneficiile clinice și calitatea vieții pentru pacienții cu tumoră solidă mult avansată” 17.

Vă rugăm să vă amintiți că acești subiecți ai studiului cancerului de prostată au suferit deja de boli avansate. S-ar părea mai logic dacă acești pacienți ar fi inițiat suplimentarea modificată cu pectină de citrice înainte de procedurile chirurgicale pentru a preveni stabilirea coloniilor metastatice, așa cum s-a făcut în studiile de laborator de succes.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

În plus față de pectina citrică modificată, un medicament bine-cunoscut poate fi de asemenea un rol pivot în reducerea aderenței celulelor canceroase. Cimetidina – cunoscută în mod obișnuit ca Tagamet® – este un medicament folosit în mod istoric pentru ameliorarea arsurilor la stomac. Un corp în creștere de dovezi științifice a dezvăluit că cimetidina deține și o activitate puternică anti-cancer. Cimetidina inhibă aderența celulelor canceroase prin blocarea expresiei unei molecule adezive – numită E-selectină – pe suprafața celulelor care acoperă vasele de sânge. 15 celule canceroase se fixează pe E-selectina pentru a adera la captuseala vaselor de sânge. 18 Prin prevenirea expresiei E-selectinei, cimetidina limitează semnificativ capacitatea aderării celulelor canceroase la pereții vaselor de sânge. Acest efect este analog eliminării velcro din pereții vaselor de sânge, care ar permite, în mod normal, celulele tumorale circulante să se lege.

Efectele puternice anti-cancer ale Cimetidinei au fost afișate clar într-un raport publicat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2002. În acest studiu, 64 de pacienți cu cancer de colon au primit chimioterapie cu sau fără cimetidină (800 mg pe zi) timp de un an. Supraviețuirea de 10 ani pentru grupul cimetidinei a fost de aproape 90%. Acest lucru este în contrast puternic cu grupul de control, care a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 49,8%. Remarcabil, pentru acei pacienți cu o formă mai agresivă de cancer de colon, supraviețuirea de 10 ani a fost de 85% la cei tratați cu cimetidină, comparativ cu un 23% neplăcut din grupul de control. 19 Autorii studiului au concluzionat: „Luate împreună, aceste rezultate au sugerat un mecanism care stă la baza efectului benefic al cimetidinei asupra pacienților cu cancer colorectal, probabil prin blocarea expresiei E-selectinei pe endoteliul vascular [căptușirea vaselor de sânge] și inhibarea adeziunea celulelor canceroase. Aceste rezultate au fost sustinute de un alt studiu realizat la pacientii cu cancer colorectal in care cimetidina administrata doar pentru sapte zile la momentul interventiei chirurgicale a crescut supravietuirea de trei ani de la 59% la 93%! 20

Aceste date oferă un caz convingător pentru pacienții cu cancer, cu cel puțin cinci zile înainte de operație, pentru a ingera cel puțin 14 grame de pectină citrică modificată și 800 mg de cimetidină zilnic. Acest regim de combinație poate fi urmat timp de un an sau mai mult pentru a reduce riscul metastatic.

Prevenirea supresiei imunitare indusă de chirurgie

Rolul esențial pe care îl are sistemul imunitar în combaterea cancerului nu poate fi supraevaluat. Deși există multe aspecte ale sistemului imunitar care intră în joc atunci când luptă împotriva cancerului, predomină rolul celulei ucigătoare naturale. Celulele killer naturale (NK) sunt un tip de celule albe din sânge însărcinate să caute și să distrugă celulele canceroase. Cercetările au arătat că celulele NK pot recunoaște și ucide spontan o varietate de celule canceroase. 21

Pentru a ilustra importanța activității celulelor NK în combaterea cancerului, un studiu publicat în revista Breast Cancer Research and tratament a examinat activitatea celulelor NK la femei la scurt timp după operația pentru cancerul de sân. Cercetătorii au raportat că nivelurile scăzute de activitate a celulelor NK au fost asociate cu un risc crescut de deces din cauza cancerului de sân. De fapt, reducerea activității celulelor NK a fost un predictor mai bun al supraviețuirii decât stadiul real al cancerului. Într-un alt studiu alarmant, persoanele cu activitate de celule NK reduse înainte de operația pentru cancer de colon au avut un risc crescut de 350% de metastaze în următoarele 31 de luni! 23

Probabilitatea unei metastaze induse de chirurgie impune ca sistemul imunitar să fie extrem de activ și vigilent în căutarea și distrugerea celulelor canceroase renegate în perioada perioperatorie (timpul imediat înainte și după operație). Tragic, numeroase studii au documentat că chirurgia cancerului are ca rezultat o reducere substanțială a activității celulelor NK. 6,7,24,25 Într-o investigație cu implicații nefavorabile , activitatea celulelor NK la femeile care au efectuat o intervenție chirurgicală pentru cancer de sân a fost redusă cu peste 50% în prima zi după operație. 24 Având în vedere aceste dovezi crescânde, un grup de cercetători au declarat: „Prin urmare, credem că la scurt timp după operație, chiar și disfuncția imunitară tranzitorie ar putea permite neoplasmelor [cancerului] să intre în următoarea etapă a dezvoltării și să formeze în final metastaze” 7.

Procedura chirurgicală în sine reduce activitatea NK. Acest efect de afectare a celulelor NK care apare imediat după operație nu s-a putut întâmpla într-un moment mai rău posibil. Activitatea celulelor NK se estompează atunci când este nevoie cel mai mult de a combate metastaza. Riscul crescut de metastază indus de chirurgie, combinat cu o reducere a activității celulelor NK poate avea consecințe dezastruoase pentru persoana supusă unei intervenții chirurgicale de cancer. Cu acest lucru, perioada perioperatorie prezintă o fereastră de oportunitate pentru consolidarea activă a funcției imunitare prin îmbunătățirea activității celulelor NK. Din fericire, numeroase intervenții nutraceutice, farmaceutice și medicale cunoscute pentru a îmbunătăți activitatea celulelor NK sunt disponibile persoanei care urmează o intervenție chirurgicală împotriva cancerului.

Un supliment natural proeminent care poate crește activitatea celulelor NK este PSK, (polizaharidă K legată de proteine) un extract special preparat din ciuperca Coriolus versicolor. PSK sa dovedit a spori activitatea celulelor NK în mai multe studii. 26-29 Capacitatea PSK de a spori activitatea celulelor NK ajută la explicarea motivului pentru care s-a demonstrat că îmbunătățește dramatic supraviețuirea la pacienții cu cancer. De exemplu, 225 de pacienți cu cancer pulmonar au primit radioterapie cu sau fără PSK (3 grame pe zi). Pentru cei cu cancer de stadiu 3 mai avansat, de peste trei ori mai mulți indivizi care au luat PSK au fost în viață după cinci ani (26%), comparativ cu cei care nu au luat PSK (8%). PSK a dublat supraviețuirea de cinci ani la acei indivizi cu boala din stadiul 1 sau 2 mai puțin avansată (39% vs.17%). 30

Un grup de pacienți cu cancer de colon au fost randomizați pentru a primi chimioterapie sau chimioterapie plus PSK, care a fost luat timp de doi ani. Grupul care a primit PSK a avut o supraviețuire excepțională de 10 ani de 82%. Din păcate, grupul care a primit chimioterapie singur a avut o supraviețuire de 10 ani de doar 51%. 31 Într-un studiu similar raportat în Jurnalul Britanic al Cancerului în 2004, pacienții cu cancer de colon au primit chimioterapie singura sau combinata cu PSK (3 grame pe zi) timp de doi ani. În grupul cu cancer de colon în stadiul 3 mai periculos, supraviețuirea de cinci ani a fost de 75% în grupul PSK. Aceasta comparativ cu o supraviețuire de cinci ani de doar 46% în grupul care a primit chimioterapie. 32 Cercetările au confirmat că PSK îmbunătățește, de asemenea, supraviețuirea în cancerele de sân, stomac, esofag și uter. 33-36

Alte nutraceutice care au fost documentate pentru a crește activitatea celulelor NK sunt usturoiul, glutamina, IP6 (inozitol hexafosfat), AHCC (compusul corelat cu hexos activ) și lactoferrina. Un experiment efectuat la șoareci cu cancer de sân a constatat că suplimentarea cu glutamină a dus la o scădere cu 40% a creșterii tumorii în pereche cu o creștere de 2,5 ori a activității celulelor NK. 40

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

Oamenii de știință din Germania au explorat efectele extractului de vâsc asupra activității celulelor NK la 62 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer de colon. Participanții au fost randomizați pentru a primi o perfuzie intravenoasă de extract de vâsc imediat înainte să li se administreze anestezie generală sau li sa administrat anestezie generală. Măsurătorile activității celulelor NK au fost luate înainte și la 24 de ore de la operație. După cum era de așteptat, grupul care nu a primit vâsc a experimentat o reducere de 44% a activității celulelor NK la 24 de ore de la intervenția chirurgicală. Interesant, oamenii de știință au raportat că grupul care a primit vâsc nu a cunoscut o scădere semnificativă a activității celulelor NK după operație. Au continuat că „perfuzia perioperatorie de extracte de vâsc poate preveni o suprimare a activității celulelor NK la pacienții cu cancer” 42.

Produsele farmaceutice utilizate pentru creșterea activității celulelor NK includ factorul de stimulare a coloniilor interferon-alfa și granulocit-macrofag. S-a demonstrat că aceste medicamente previn supresia imunitară indusă de intervenție chirurgicală atunci când au fost administrate perioperator. 43,44 Un alt medicament stimulant imunitar care trebuie luat în considerare în mediul perioperator poate fi interleukina-2. 45

Cu cel puțin cinci zile înainte de intervenția chirurgicală, ar părea logic să instituie un program natural de îmbunătățire a celulelor killer (NK) care implică nutrienți precum PSK, lactoferină, glutamină și altele. Medicamente precum interleukina-2 și factorul de stimulare a coloniei granulocite-macrofage sunt aprobate în Statele Unite, dar asigurările de sănătate nu le acoperă de obicei în scopurile perioperatorii sugerate aici.

Îmbunătățirea supravegherii imunitare cu vaccinuri contra cancerului

O abordare medicală ilustrată pentru tratamentul cancerului implică utilizarea de vaccinuri împotriva cancerului. Conceptul este același cu utilizarea vaccinurilor pentru boli infecțioase, cu excepția faptului că vaccinurile tumorale vizează celulele canceroase în loc de virus. O altă caracteristică distinctivă a vaccinurilor tumorale este că, în timp ce vaccinurile virale sunt create dintr-un virus generic, vaccinurile tumorale sunt autologe, adică sunt produse din celulele canceroase proprii ale unei persoane, îndepărtate în timpul operației. Aceasta este o distincție critică, deoarece pot exista diferențe genetice considerabile între cancere. Acest vaccin împotriva cancerului extrem de individualizat amplifică foarte mult capacitatea sistemului imunitar de a identifica și viza orice celule de cancer reziduale prezente în organism. Vaccinurile contra cancerului oferă sistemului imunitar markeri de identificare specifici ai cancerului, care pot fi apoi folosiți pentru a susține un atac cu succes împotriva celulelor canceroase metastatice.

Vaccinurile împotriva cancerului autolog au fost studiate pe scară largă, rezultatele cele mai încurajatoare fiind notate în studiile clinice randomizate, controlate, incluzând peste 1.300 de pacienți cu cancer colorectal în care au fost administrate vaccinuri tumorale după operație. Aceste studii au raportat rate de recurență reduse și supraviețuire îmbunătățită. Spre deosebire de chimioterapia, care poate provoca efecte secundare severe și toxicitate, vaccinurile împotriva cancerului sunt o terapie blândă, cu o siguranță dovedită pe termen lung. 47

Într-un studiu reper raportat în 2003, 567 de persoane cu cancer de colon au fost randomizate pentru a primi operație singură sau chirurgie combinată cu vaccinuri derivate din propriile celule canceroase. Supraviețuirea mediană pentru grupul de vaccin contra cancerului a fost de peste 7 ani, comparativ cu supraviețuirea mediană de 4,5 ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. Supraviețuirea de cinci ani a fost de 66,5% în grupul de vaccin contra cancerului, ceea ce a scăzut cu 45,6% supraviețuirea la cinci ani doar pentru grupul care a primit chirurgie. 48 Această diferență clară în supraviețuirea de cinci ani arată clar puterea vaccinurilor împotriva cancerului individualizate de a concentra foarte mult imunitatea propriei persoane de a viza și de a ataca celulele canceroase reziduale metastatice.

Celulele canceroase ale sânului.
Celulele canceroase ale sânului.

Chirurgia cancerului, angiogeneza și metastaza

Cancerele folosesc o strategie inteligentă în căutarea lor de a crește și prospera în interiorul corpului. Angiogeneza este procesul prin care se formează noi vase de sânge din vasele de sânge preexistente. Formarea de noi vase de sânge este un proces normal și necesar pentru creșterea și dezvoltarea copilăriei, precum și pentru vindecarea rănilor. Din păcate, cancerele deturnează acest proces altfel normal pentru a crește aportul de sânge la tumoare. Formarea de noi vase de sânge care furnizează tumora este o cerință absolută pentru metastazarea reușită, deoarece tumorile nu pot crește peste dimensiunea unui cap de pin (adică 1-2 mm) fără a-și extinde aportul de sânge. 49,50

Ar putea fi surprinzător să aflăm că prezența tumorii primare servește la inhibarea creșterii cancerului metastatic în altă parte a corpului. Tumora primară produce factori anti-angiogeni care restricționează creșterea metastazelor. 51-54 Acești factori anti-angiogeni inhibă formarea de noi vase de sânge în siturile potențiale ale metastazelor. Din păcate, eliminarea chirurgicală a cancerului primar are ca rezultat și eliminarea acestor factori anti-angiogeni, iar creșterea metastazelor nu mai este inhibată. Odată cu ridicarea acestor restricții, acum este mai ușor pentru site-urile mici de cancer metastatic să atragă noi vase de sânge care promovează creșterea lor. 55 Într-adevăr, preocupări importante pentru încurajarea cercetării îngrijirii și declararea „… eliminarea tumorii primare ar putea elimina sau proteja împotriva angiogenezei și, astfel, o treză micrometastază latentă [site-uri mici de cancer metastatic]” 7.

Ca și cum să pierdeți angiogene de tumori primare nu sunt suficiente pentru rezolvarea problemelor, dacă este necesară operațiunea pentru a crea o situație angiogenă. După operație, niveluri de factori care cresc angiogeneza – cunoscute și sub denumirea factorului de creare endotelială vasculară – sunt semnificativ crescute. Poate produce o formare mai mare de noi va avea o îngrijire mai mare poate oferi zonă de cancer metastatică. Un grup de oameni de știință și rezumat pentru cercetare este destul de bine când se poate afirma „după operatie, echilibrul angiogen al factorilor proveniți și antiangiogene este schimbat în favoarea angiogenezei pentru o facilități pentru vindecarea rănilor. Mai ales niveluri de factor de creare endotelială vasculară (VEGF) sunt crescute persistente.Poate fi posibil să beneficieze de recuperări tumorii și de formare bolii metastatice, dar, de asemenea, să conducă activitatea micrometastazelor în stare latentă. ” 2

Chirurgia cancerului

Având în vedere nevoia cancerului metastatică a unui mobilier în expansiune, inhibarea angiogenezei ar fi acordată o parte integrantă a unei strategii cuprinzătoare de combatere a unui metastazelor induse de chirurgie. În acest scop, este demonstrat pentru diferențierea nutrienților inhibați de VEGF. Printre acestea sunt numără izoflavonele de soia (genisteină), silibinina (o componentă a cardului de gât), crizina, galata de epigalocatechină (EGCG) din ceaiul verde și curcumina. 56-62

Într-un experiment, EGCG – constituentul activ al ceaiului verde – a fost administrat administrarea șoareci cu cancer de stomac. Rezultatele au demonstrat că EGCG a redus masa tumorii cu 60%, reducând în același timp concentrația vaselor de îngrijire a sănătății alimentează tumora cu 38%. Remarcabil, EGCG a scăzut expresia VEGF în celulele canceroase cu un uimitor 80%! Autorii studiului au concluzionat „EGCG inhibă creșterea cancerului gastric prin reducerea producției de VEGF și este angiogeneză și este un candidat promițător pentru tratamentul anti-angiogenic al cancerului gastric.” 56

În ceea ce privește evaluarea cercetărilor, este posibil să se efectueze efectele anti-angiogene ale curcuminei, cercetările din Școala Universității din Medicină din Emory și menționează că „Curcumina este un inhibitor direct asupra angiogenezei și, de asemenea, reglează diverse proteine ​​proangiogene precum factorul de creare endotelială vasculară. .. ”În plus, oamenii de știință au remarcat,„ Moleculele de adeziune celulare sunt reglate în angiogeneză activă, iar curcumina poate bloca acest efect, adăugând dimensiuni suplimentare eficiente antiangiogene pe curcuminei ”. În concluzie, ei au comentat că „efectul Curcuminului este prelucrat general asupra angiogenezei unui potențial compunere enormă pentru medicamente antiangiogene.” 44

Cu cinci zile înainte de operațiune, pacientul poate lua în considerare suplimentar cu un extract standardizat de ceai verde, curcumină, extract de genisteină de soia și nutriți pentru VEGF și, astfel, poate fi protejat și preveni angiogeneza.

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Abordarea medicală convențională a anesteziei chirurgicale a favorizează anestezia generală în timpul intervenției chirurgicale, urmărirea morfină intravenoasă după intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. Cu toate acestea, abordarea convențională nu poate fi abordată optim pentru prevenirea metastazelor induse de chirurgie. Utilizarea morfinei imediat după operație poate pune probleme semnificative. Într-un moment în care funcțiile de îngrijire ale sistemului imunitar sunt deja suprimate, morfina slăbește și mai multă imunitar prin prime diminuarea activității celulelor NK. 63 anestezia chirurgicala a fost demonstrata ca slăbeste activitatea celulelor NK. 64Un studiu a descoperit că morfina a crescut angiogeneza și a stimula creșterea cancerului de sân la șoareci. Cercetări au ajuns la concluzia: „rezultatele obținute pot avea efecte clinice în favoarea morfinei și ar putea fi furnizate informații legate de cancer dependente de angiogeneză.” 65

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Având în vedere problemele inerente asociate cu acordarea de morfină și anestezie, cercetări și explorare alte abordări ale anesteziei chirurgicale și ale controlului durerilor. O abordare inedită este o anestezie generală convențională care poate combina cu anestezia regională, îngrijirea se referă la anestezie îngrijire afectează doar o anumită parte a corpului. Beneficiile obținute pot fi abordate de două ori ori: trebuie să fie anesteziei regionale care să reducă cantitatea de anestezie generală necesară în timpul funcționării, precum și cantitatea de morfină necesară pentru intervenția chirurgicală pentru controlul durerii. 55

Puteți aborda elegant un anesteziei chirurgicale și un control al durerilor valabile în studiile științifice. Într-un experiment, șoarecii canceroși au primit o intervenție chirurgicală cu anestezie generală sau combinați cu anestezie regională. Oamenii de știință au raportat despre adăugarea anesteziei regionale la anestezia generală „atenuează în mod semnificativ promovarea metastazelor prin chirurgie”. 66

Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania și a comparat celulelor NK pacienților ce primesc anestezie generală sau regională pentru intervenție chirurgicală abdominală. Activitatea celulelor NK a scăzut substanțial în grupul anesteziei generale, în timp ce se poate pune celulelor NK în favoarea păstrării nivelului preoperator în grupul anestezie regională primară. 67 Bazându-se pe scurte concluzii încurajatoare, cercetări și apoi pot examina apoi daca anestezia regională poate afecta metastazarea care presupune o intervenție chirurgicală pentru cancerul de sân. Într-un studiu de pionierat, 50 de femei care se îngrijesc sau operează de cancer de sân cu anestezie generală combinată cu anestezie regională și au fost comparate cu 79 femei ce au primit anestezie generală în timpul operațiunii de cancer de sân, cu urmărirea morfinării pentru controlul durerii. Tipul de anestezie regională se poate folosi de un număr paravertebral, de îngrijire presupune o injecție anestezică locală în mediul nervos spinali între oasele vertebrale ale coloanei vertebrale. După o perioadă de urmărire a aproape trei ani, au fost observate diferențele dramatice dintre cele două grupuri. Doar 6% dintre femeile ce au  primit anestezie regională au prezentat recurenta, comparativ cu un risc de 24% reapariție metastatică în grupul de ce nu primit anestezii  locale. Altfel spus, femeile ce  au primit anestezie regională și generală au avut un risc scăzut cu 75% de cancer metastatic.A determinat cercetătorii să proclame ca anestezia regională pentru chirurgia cancerului de sân „reduce riscul semnificativ de reaparitie sau metastaze în primii ani de după intervenția chirurgicală.”55

Centrul Medical al Universității Chirurgie de la Duke și a analizat anestezia regională singură cu anestezia generală pentru îngrijirea femeilor și intervenția chirurgicală pentru cancerul de sân. Chirurgii au raportat că, în timp ce 39% din grupul de anestezie generală este necesar un medicament necesar pentru greață și vărsături, doar 20% din grupul regional de anestezie și care a avut nevoie de acest medicament. Narcotica a fost necesară pentru controlul durerilor după intervenția chirurgicală în 98% din grupul de anestezie generală, comparativ cu doar 25% din grupul regional de anestezie. Și 96% dintre îngrijirile pentru femei au primit anestezie regională și se întorc în fața unei operații, comparativ cu 76% dintre îngrijirile pentru femei și primesc anestezie generală.Chirurgii au ajuns la concluzia că anestezia regională „poate fi folosită pentru a efectua operațiuni majore pentru cancerul de sân cu complicații minime … Cel mai important, prin reducerea grețurilor, vărsăturilor și o durerii chirurgicale, blocul paravertebral [anestezie regională] funcționalități necesare Recuperarea operativă pentru pacienți pentru tratarea cancerului de sân, oferind astfel pacientului posibilitatea de a se întoarce acasă când mai devreme după operație. “68

Rezultatele unor studii și au o importanță importantă pentru cei care susțin o intervenție chirurgicală contra cancerului, după cum un grup de cercetări a anunțat cu entuziasm: „Întrucât tehnicile regionale [anestezie]… sunt disponibile pentru a fi implementate, sunt prea importante și nu putem oferi nici o mai mare măsură în anestezie. generală, ar fi să fie ușor pentru anestezisti să le punem în vedere, reducând astfel riscul reapariției bolii și metastazelor. ” 55

În cele din urmă, cei care au nevoie de morfină pentru controlul durerilor de operatie pot lua în considerare să solicite medicament lor un medicament numit tramadol. Spre deosebire de morfină, tramadolul nu suprima funcție imunitară. 69 Dimpotrivă, s-a demonstrat că tramadolul stimulează utilizarea celulelor NK. Într-un experiment, tramadolul a blocat formarea metastazelor pulmonare induse de intervenție chirurgicală șobolani. Tramadol a prevenire, de asemenea, suprimarea chirurgicală indusă de către celulelor NK. 

Imagine microscopică a carcinomului renal.
Imaginează-ți microscopică o carcinomului renal

Chirurgia mai puțin invazivă reduce riscul de metastaze

Chirurgia pune un stres fizic enorm asupra corpului. Există dovezi științifice considerabile care sustin ca pentru interventiile chirurgicale ce sunt foarte puțin invazive – și, prin urmare, mai puțin traumatice – există un risc mai mic de metastaze, în comparație cu chirurgia mai invazivă și traumatică. Chirurgia laparoscopică este un vârf de chirurgie minim invazivă, în îngrijirea operațiunii din abdomen, pelvis și alte regiuni se pot păstra incizii mici, în comparație cu inciziile mult mai mari, în chirurgie tradițională de „deschidere”.

Un studiu publicat în prestigioasa revistă medicală Lancet este comparata o intervenție chirurgicală deschisă  cu una laparoscopică pentru o îndepărtare a o parte din colon (colectomie) la pacienții cu cancer de colon. Spre deosebire de  grupă ce a primit intervenție chirurgicală tradițională deschisă, grupa de chirurgie laparoscopică a avut un risc scăzut cu 61% de reaparitie a cancerului, cu un risc scăzut de deces cu 62%. Chirurgii au ajuns la concluzia că colectomia laparoscopică este mai eficientă fata de colectomia deschisă pentru tratarea cancerului de colon, evaluată prin reapariția tumorii și supraviețuirea legată de cancer. 71O monitorizare pe termen lung a acestor pacienti  (în perioada mediană de 95 de luni) a raportat  scădere cu 56% a riscului de deces înregistrat din cauza cancerului de colon pentru chirurgie laparoscopică în comparație cu operația tradițională deschisă. 72 O altă comparație a chirurgiei laparoscopice cu chirurgie deschisă pentru cancerul de colon a raportato rată de supraviețuire de cinci ani de 64,1% pentru grupul laparoscopic și rată de supraviețuire de cinci ani de 58,5% pentru îngrijirea grupului a primit intervenție chirurgicală deschisă. 73

Chirurgia minimă invazivă a produs imbunatatirea substanțială în supraviețuirea celor cu cancer pulmonar. Chirurgie toracoscopică video-asistată (VATS), sau intervenție chirurgicală minim invazivă, comparativ cu chirurgie tradițională deschisă pentru îndepărtarea tumorilor pulmonare (lobectomie): Supraviețuirea a cinci ani a cancerului pulmonar a fost de 97% în grupul VATS. Acest lucru contrastează foarte mult cu 79% supraviețuire de cinci ani în grupul de chirurgie deschisa. 74

Comentarii despre utilizarea intervențiilor chirurgicale minim invazive pentru cancerul pulmonar,  chirurgii de la Centrul Medical Cedars-Sinai au declarat ca intervenția chirurgicală minim invazivă pentru cancerul pulmonar „… poate fi efectuata în regulă, cu avantaje dovedite față de toracotomie convențională [chirurgie toracică] pentru lobectomie: incizii mai mici, scăzute dureri postoperatorii, … scăderea pierderii de sânge, păstrarea mai bună a funcției pulmonare și venerarea anterioară a activării normale ... Dovezile din literatura de specialitate sunt cele mai îngrijite să demonstreze că VATS poate oferi o rată redusă de complicații și o mai bună supraviețuire. „ 75

ADMINISTRAREA CHIMIOTERAPIEI ȘI A RADIOTERAPIEI ÎNAINTE DE OPERAȚIE
Medicii din Școala de Medicină a Universității din Carolina de Nord și studiază posibilitatea de a combina radiații și chimimioterapiei înainte de intervenție chirurgicală pentru persoane cu cancer de esofag. Douăzeci și șase de pacienti  au efectuat DOAR  operatie , în timp ce 30 de pacienți au acordat radiații și chimioterapie urmată de intervenție chirurgicală. Grupul cu un tratament combinat a avut o supraviețuire de cinci ani de 39%, în timp ce grupul operație supraviețuire de cinci ani de doar 16%. 99

Un studiu publicat în New England Journal of Medicine în 2006 a  comparat  operatie monoterapie  cu tratament pentru chimio – administrarea înainte sau dupa operatie – relațiile cu cancerul de stomac sau esofagian. Supraviețuirea a cinci ani pentru grupul de îngrijire chirurgicală primară și chimioterapie un grad de 36%, comparativ cu supraviețuire de cinci ani de 23%  a grupului cu o chirurgie primară monoterapie. 100

Cercetarea susține, de asemenea, chimioterapii și radioterapii în timpul perioadei de operare critică. Într-un studiu, 544 de pacienți cu cancer de stomac au chimioterapie primara și radioterapie combinată pe scurt timp după operație. Comparație de supraviețuire cu un grup similar de 446 de pacienți cu cancer de stomac tratat doar cu intervenție chirurgicală. Chimioterapia postoperatorie și radiația postoperatorii au dus la  o creștere dramatică supraviețuirii. Grupul ce se tratează doar cu o intervenție chirurgicală care a avut o supraviețuire medie de doar 62,6 luni, comparativ cu media supraviețuire de 95,3 luni, grupul de îngrijire a radiațiilor și chimioterapiii primare postoperatorii . 101 Un studiu similar a demonstratat de asemenea, o supraviețuire importantă pentru a permite radiațiilor și chimioterapiei postoperatorii  comparative cu chirurgia monoterapie

Exista si legat de aceste terapii riscuri de metastazare si nu numai…demonstrate din ce in ce mai des in ultima vreme Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Inflamatii si metastaze

Chirurgia cancerului a determinat sau produce o cantitate de substanțe chimice inflamatorii, cum ar fi interleukina-1 și interleukina-6. 76-78 de substanțe chimice sunt cunoscute pentru crearea unui ciclu de oxigenazei-2 (COX-2). COX-2, puternic inflamator, îmbină un rol esențial în promovarea creșterilor canceroase și metastazelor.

Acest lucru este evident intr-un articol ce apare în revista Cancer Research care a constatat la nivelurile de COX-2 în celulele canceroase canceroase sunt de 60 de ori mai mari decât în ​​celulele pancreatice normale. 79 Niveluri de COX-2 au fost de 150 de ori mai mari în celulele canceroase ale indivizilor cu cancer de cap și gât, comparativ cu țesutul normal al voluntarului sănătoși. 80 COX-2 alimentează creșterea cancerului prin stimularea formării de noi vază de îngrijire a sănătății alimentează tumora. 81,82 COX-2 creează aderența celulelor canceroase pe pereții vaselor de sânge, 83Puteți avea, de asemenea, capacitatea celulelor de a reduce metastaza. Experimentați șoareci și relevate pentru că celulele canceroase ale colonului ce exprimă niveluri ridicate de COX-2 metastazați liber la ficat, în timp ce celulele canceroase  ale colonului ce exprimă niveluri scăzute de COX-2 nu au metastazat la ficat. 83

Influența adversă a COX-2 asupra creșterii și evoluției cancerului a fost evidentă într-un studiu publicat în revista Clinical Cancer Research în 2004. Două sute optzeci și opt de persoane care au suferit o intervenție chirurgicală pentru cancer de colon și-au examinat tumorile pentru prezența COX -2. Rezultatele au fost alarmante – atunci când au fost controlați alți factori, grupul ale cărui cancere testate pozitiv pentru prezența COX-2 au avut un risc mai mare de deces cu 311% în comparație cu grupul ale cărui cancere nu au exprimat COX-2.84 Un studiu ulterior la plămâni pacienții cu cancer au descoperit că cei cu niveluri tumorale ridicate de COX-2 au avut o supraviețuire medie de numai 15 luni, în timp ce cei cu un nivel scăzut de tumori de COX-2 au avut o supraviețuire mediană de 40 de luni.85

Având în vedere aceste descoperiri, cercetătorii au început să investigheze efectele anti-cancer ale medicamentelor inhibitoare de COX-2. Deși inițial utilizat pentru afecțiuni inflamatorii, cum ar fi artrita, medicamentele inhibitoare de COX-2 s-au dovedit a deține o activitate anti-cancer puternică. De exemplu, 134 de pacienți cu cancer pulmonar avansat au fost tratați doar cu chimioterapie sau combinate cu Celebrex® (un inhibitor al COX-2)..

Poate cea mai impresionantă afișare a efectelor anti-metastazice ale medicamentelor inhibitoare de COX-2 a fost prezentată la conferința anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică din 2008. În acest studiu, incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân au luat un Inhibitorul COX-2 timp de cel puțin șase luni după diagnosticul cancerului de sân a fost comparat cu incidența metastazelor osoase la pacienții cu cancer de sân care nu au luat un inhibitor de COX-2. În mod remarcabil, cei care au fost tratați cu un inhibitor de COX-2 aveau aproape 80% mai puține șanse de a dezvolta metastaze osoase decât cei care nu au fost tratați cu un medicament inhibitor de COX-2.88

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), cum ar fi aspirina și ibuprofenul, sunt inhibitori ai COX. Utilizarea pe scară largă a AINS pentru durere și artrită a creat un mediu ideal în care să se examineze dacă aceste medicamente pot preveni cancerul. Studii la scară largă au documentat o reducere substanțială a riscului de cancer odată cu utilizarea AINS. O revizuire cuprinzătoare a literaturii științifice (91 de studii publicate) a raportat că utilizarea pe termen lung a AINS (în principal aspirină) a dus la reducerea riscului de 63% pentru cancerul de colon, 39% pentru cancerul de sân, 36% pentru cancerul pulmonar, 39% pentru cancer de prostată, 73% pentru cancerul esofagian, 62% pentru cancerul de stomac și 47% pentru cancerul ovarian. „Această revizuire oferă dovezi convingătoare că un aport regulat de AINS care … blocează COX-2 protejează împotriva dezvoltării multor tipuri de cancer”, au concluzionat autorii.89

Sunt cunoscute o serie de suplimente nutritive și pe bază de plante care inhibă COX-2. Printre acestea se numără curcumina, resveratrolul, vitamina E, izoflavonele de soia (genisteină), ceaiul verde (EGCG), quercetina, uleiul de pește, usturoiul, pestele și silimarina (ciulinul de lapte) .58,90-97

Oamenii de știință de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York au creat o creștere indusă experimental a activității COX-2 în celulele sânului uman, care a fost complet prevenită prin resveratrol. Resveratrol a blocat producerea de COX-2 în celulă, precum și blocarea activității enzimei COX-2.98

Alegerea anesteziei chirurgicale poate influența metastaza

Concluzie
Un grup de experți remarcați în domeniul metastazelor induse de chirurgie au declarat că tratamentul cancerului „… necesită excizia chirurgicală a tumorii primare pentru a scuti pacientul de sarcina majoră a tumorii, care este principala sursă de mutare și metastazare a celulelor. Cu toate acestea, împreună cu beneficiile sale evidente, procedura chirurgicală a fost sugerată să implice pericole grave, deoarece eliberează celulele tumorale în circulație sau in limfa, promovează secreția factorilor angiogeni și de creștere și induce suprimarea IMC [funcție imunitară]. Aceste consecințe facilitează sinergic stabilirea de noi metastaze și dezvoltarea de micrometastaze preexistente. Întrucât decesul cauzat de cancer este cel mai frecvent rezultatul bolii metastatice, este crucial să se minimizeze această facilitare. ”55

Remarcând în continuare, ei au comentat că „Luate împreună, este evident că perioada perioperatorie prezintă multe riscuri; Cu toate acestea, este, de asemenea, momentul ideal pentru combaterea MRD [număr mic de celule canceroase rămase după operație] pentru a reduce recurența și metastazele viitoare. Astfel, acești oameni de știință cred că „… este esențial să folosești intervenții preventive în acest timp critic.” În plus , ei insistă ca, „în mod ideal, fiecare aspect problematic al intervenției chirurgicale să fie tratat atunci când pacienții oncologici sunt supuși rezecției [chirurgiei] pentru a reduce la minimum recidiva și răspândirea metastatică.” 55

Înarmată cu cunoștințele discutate în acest articol, persoana cu cancer poate profita de toate beneficiile pe care le are chirurgia cancerului

În cazul în care există o întrebare necesară despre informațiile despre informații despre articol, vă rugăm să ne punem la dispoziție un specialist în Extensia de Viață® la 1-866-864-3027.

Referințe
1. J Surg Oncol. 2006 iulie 1; 94 (1): 68-80.

2. Ann Surg. 2009 mai; 249 (5): 727-34.

3. Cancer Metastasis Rev. 2004 ian; 23 (1-2): 119-35.

4. Immun Behav Immun. 2003 Feb; 17 Supliment 1S27-S36.

5. Ann Surg. 2000 iul; 232 (1): 58-65.

6. Chirurgie. 1998 sept. 124 (3): 516-25.

7. Ann Surg Oncol. 2003 Oct; 10 (8): 972-92.

8. Br J Rac. 2001 17 august; 85 (4): 490-2.

9. J Surg Res. 2002 sept. 107 (1): 1-6.

10. Cancer Metastasis Rev. 1987; 6 (3): 433-52.

11. J Biol Chem. 2007 5 ianuarie; 282 (1): 773-81.

12. Int J Cancer. 2004 20 decembrie; 112 (6): 943-50.

13. J Natl Cancer Inst. 2002 18 decembrie; 94 (24): 1854-62.

14. J Natl Cancer Inst. 1995 1; 87 (5): 348-53.

15. J Natl Cancer Inst. 1992 18 mart; 84 (6): 438-42.

16. Cancerul de prostată Disostatice. 2003; 6 (4): 301-4.

17. Clin Med Oncol. 2007; 1: 73-80.

18. Cancer Res. 2008 1 iul; 68 (13): 5167-76.

19. Br J Cancer. 2002 21 ianuarie; 86 (2): 161-7.

20. Lancet. 1994 24 decembrie; 344 (8939-8940): 1768-9.

21. Știință. 1981 2 oct; 214 (4516): 24-30.

22. Tratamentul cu cancerul de sân. 2000 Apr; 60 (3): 227-34.

23. Int Surg. 1997 Apr; 82 (2): 190-3.

24. Br J Surg. August 1993; 80 (8): 1005-7.

25. Immun Behav Immun. 2007 mai; 21 (4): 395-408.

26. Oncol Rep. 2006 Apr; 15 (4): 861-8.

27. Anticancer Res. 2002 mai; 22 (3): 1737-54.

28. Imunol pentru cancer. 2001 iunie; 50 (4): 191-8.

29. Int J Clin Lab Res. 1999; 29 (4): 135-40.

30. Cancer Detect Prev. 1997; 21 (1): 71-7.

31. Cancer Biother Radiopharm. 2008 august; 23 (4): 461-7.

32. Br J Rac. 2004 8 martie; 90 (5): 1003-10.

33. Gan Nu Rinsho. 1986 Feb; 32 (2): 181-5.

34. Lancet. 1994 mai 7; 343 (8906): 1122-6.

35. Gan To Kagaku Ryoho. 1988 nov; 15 (11): 3143-51.

36. Rac. 1992 15 noiembrie; 70 (10): 2475-83.

37. J Nutr. 2006 mart; 136 (3 suplimente): 816S-820S.

38. Carcinogeneza. 1989 sept. 10 (9): 1595-8.

39. J Citronă Interferon Res. 2006 iulie; 26 (7): 489-99.

40. J Surg Res. 1996 iunie; 63 (1): 293-7.

41. J Hepatol. 2002 iulie; 37 (1): 78-86.

42. Forsch Komplementmed. 2007 Feb; 14 (1): 9-17.

43. Br J Surg. 2001 Apr; 88 (4): 539-44.

44. Adv Exp Med Biol. 2007; 595: 185-95.

45. Hepatogastroenterologie. 2002 Mar-Apr; 49 (44): 385-7.

46. ​​Ann Oncol. 2005 iunie; 16 (6): 847-62.

47. Adv Cancer Res. 2006; 95: 147-202.

48. World J Gastroenterol. 2003 mar; 9 (3): 495-8.

49. Ribatti D. Istoria cercetării asupra angiogenezei tumorale. Springer, 2009: 9.

50. Neuro Oncol. 2005 Apr; 7 (2): 106-21.

51. Rac J Eur. 2005 mar; 41 (4): 508-15.

52. Curr Mol Med. 2003 noiembrie; 3 (7): 643-51.

53. Ann Chir Plast Esthet. 2000 august; 45 (4): 485-93.

54. Presse Med. 1998 4-11 iul; 27 (24): 1221-4.

55. Dis de sân. 2006; 26: 99-114.

56. World J Gastroenterol. 2007 Feb 28; 13 (8): 1162-9.

57. Clin Hemorheol Microcirc. 2006; 34 (1-2): 109-15.

58. Gut. 2008 nov; 57 (11): 1509-17.

59. J Nutr Biochem. 2007 iunie; 18 (6): 408-17.

60. Rac. 2004 1 ianuarie; 100 (1): 201-10.

61. Planta Med. 2006 iunie; 72 (8): 708-14.

62. J Surg Res. 2003 iulie; 113 (1): 133-8.

63. Am J Ther. 2004 sept. 11 (5): 354-65.

64. Anesth Analg. 2003 nov; 97 (5): 1331-9.

65. Cancer Res. 2002 1 august; 62 (15): 4491-8.

66. Anestezie. 2001 iunie; 94 (6): 1066-73.

67. Am J Surg. 1996 ian; 171 (1): 68-72.

68. Ann Surg. 1998 Apr; 227 (4): 496-501.

69. J Huazhong Univ Sci Tehnolog Med Sci. 2006; 26 (4): 478-81.

70. J Neuroimmunol. 2002 august; 129 (1-2): 18-24.

71. Lancet. 2002 29 iunie; 359 (9325): 2224-9.

72. Ann Surg. 2008 iulie; 248 (1): 1-7.

73. Arcul Surg. 2008 sept. 143 (9): 832-9.

74. Ann Thorac Surg. 2000 nov; 70 (5): 1644-6.

75. Thorac Surg Clin. 2007 mai; 17 (2): 223-31.

76. Br J Surg. 1992 aug; 79 (8): 757-60.

77. Rectum Dis Colon. 2003 Feb; 46 (2): 147-55.

78. Citokine. 2003 Dec 21; 24 (6): 237-43.

79. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 987-90.

80. Cancer Res. 1999 1 martie; 59 (5): 991-4.

81. Celulă. 1998 29 mai; 93 (5): 705-16.

82. Mol Cancer Ther. 2003 ian; 2 (1): 1-7.

83. Cancer Res. 2002 1 martie; 62 (5): 1567-72.

84. Clin Cancer Res. 2004 15 decembrie; 10 (24): 8465-71.

85. Int J Cancer. 2005 1 iulie; 115 (4): 545-55.

86. J Clin Oncol. 2008 20 februarie; 26 (6): 848-55.

87. Clin Cancer Res. 2006 Apr 1; 12 (7 Pt 1): 2172-7.

88. http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=55&abstractID=31561.

89. Oncol Rep. 2005 Apr; 13 (4): 559-83.

90. Mol Carcinog. 2006 mai; 45 (5): 309-19.

91. Ann NY Acad Sci. 1999; 889: 214-23.

92. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

93. Carcinogeneza. 2007 Apr; 28 (4): 809-15.

94. Mutat Res. 2004 13 iul; 551 (1-2): 245-54.

95. Biochem Biophys Res Commun. 1996 24 septembrie; 226 (3): 810-8.

96. Prostaglandine Leucot Acizi grași esențiali. 1995 Dec; 53 (6): 397-400.

97. Biochemul celulelor Mol. 2008 iunie; 313 (1-2): 53-61.

98. J Biol Chem. 1998 21 august; 273 (34): 21875-82.

99. J Clin Oncol. 2008 1 mar; 26 (7): 1086-92.

100. N Engl J Med. 2006 iulie 6; 355 (1): 11-20.

101. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 1 dec; 63 (5): 1279-85.

102. N Engl J Med. 2001 6 septembrie; 345 (10): 725-30.

Utilizarea glucanilor și a proteoglucanilor ciupercilor medicinale în tratamentul cancerului.

Abstract

Imunoceuticele pot fi considerate substanțe cu eficacitate imunoterapeutică atunci când sunt administrate pe cale orală. Peste 50 de specii de ciuperci medicinale au dat potențial imunoceutic care prezintă activitate anticancer în vitro sau în modele animale și dintre acestea, șase au fost cercetate clinic  în cancerul uman. Toate sunt non-toxice și sunt foarte bine tolerate.

Lentinanul și schizofilanul au o activitate orală mică.

Compusul corelat cu hexos activ (AHCC) este slab definit, dar a arătat o promisiune clinică timpurie. 

Fracțiunea D Maitake are o dovadă limitată a eficacității clinice până în prezent, dar cercetările controlate sunt în desfășurare. 

Doi proteoglicani de la Coriolus versicolor – PSK (Polizaharidă-K) și PSP (Polizaharidă-Peptidă) au demonstrat cea mai mare promisiune.

În studiile japoneze începând cu 1970, PSK a extins semnificativ supraviețuirea la cinci ani sau mai mult în cancerele stomacului, colon-rect; esofag, nazofaringe și plămâni (tipuri de celule non-mici) și într-un subset de cancer de sân pozitiv HLA B40.PP a fost supus studiilor de faza II și faza III în China.

În studiile dublu-orb, PSP s-a prelungit semnificativ de cinci ani supraviețuirea în cancerul esofagian PSP a îmbunătățit în mod semnificativ calitatea vieții, a furnizat o ameliorare substanțială a durerii și îmbunătățirea statutului imunitar la 70-97 la sută dintre pacienții cu cancer de stomac, esofag, plămâni, ovar și col uterin. PSK și PSP au stimulat producția de celule imune , ameliorat simptomele chimioterapiei și îmbunătățirea infiltrării tumorii prin celulele T dendritice și citotoxice. terapia de scădere le face foarte potrivite pentru regimurile de gestionare a cancerului.

PMID: 
10696116
[Indexat pentru MEDLINE]

studiu clinic faza 1 a ciupercii Coriolus / Trametei Versicolor la femeile cu cancer de sân

Abstract

Introducere . Preparatele administrate oral din ciuperca Coriolus / Trametes versicolor (Tv) au fost ipotezate pentru a îmbunătăți răspunsul imun la femeile cu cancer de sân, după chimioterapie standard și radioterapie.

Metode . Un studiu de escaladare a dozei în faza I, cu două centre, a fost făcut pentru a determina doza maximă tolerată a unui preparat Tv atunci când a fost luat zilnic în doze divizate timp de 6 săptămâni după terminarea recentă a radioterapiei. Unsprezece participanți au fost recrutați și nouă femei au finalizat studiul. Fiecare cohortă a fost alcătuită din trei participanți, care au dat una din cele trei doze de Tv (3, 6 sau 9 grame). Datele imune au fost colectate înainte și după postradiere, la 3 puncte de tratament la tratament și după o spălare de 3 săptămâni.

Rezultate . Nouă evenimente adverse au fost raportate (7 ușoare, 1 moderate și 1 severe), ceea ce sugerează că Tv a fost bine tolerat. Rezultatele imunologice au indicat tendințele (1) numărului crescut de limfocite la 6 și 9 grame / zi; (2) creșterea activității funcționale a celulelor killer naturale la 6 grame / zi; (3) creșteri legate de doză în celulele T CD8 + și celule CD19 + B, dar nu și celule T CD4 + sau celule CD16 + 56 + NK.

 Concluzie . Aceste constatări arată că până la 9 grame / zi a unui preparat Tv este sigur și tolerabil la femeile cu cancer de sân în cadrul tratamentului postprimar. Acest preparat Tv poate îmbunătăți starea imună la pacienții cu cancer de sân imunocompromisi, după un tratament oncologic standard.

1. Introducere

Trametes versicolor (Tv), cunoscut și sub denumirea de Coriolus versicolor și numit în mod obișnuit Coada Turciei, este o specie de ciuperci din care au fost făcute preparate care au o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică [ 1 , 2 ]. Două fracții proteoglicane, polizaharidă-K (PSK) și polizaharidă-peptidă (PSP), sunt extracte similare de apă fierbinte de Tv cu activitate anticancer raportată [ 3 , 4 ]. În Japonia, PSK este prescris bolnavilor de cancer, atât în ​​timpul, cât și după radiații și chimioterapie [ 5 – 8 ]. De asemenea, este o practică obișnuită în rândul multor medici naturopatici (ND) și oncologi integratori (MD), în SUA, de a prescrie Tv integral și liofilizat pentru pacienții cu cancer de sân [ 9 ]. Activitatea imunologică Tv este ipoteză a fi principalul mecanism de bază responsabil pentru efectele sale antitumorale, precum și impactul său asupra ratelor de supraviețuire [ 3 , 4 ]. Mecanismul de acțiune al Trametes versicolor implică îmbunătățirea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative, cel puțin parțial prin intermediul activității agoniste a receptorului Toll-like 2 [ 10 ]. Studiile preclinice la animale și datele clinice preliminare susțin ipoteza că derivații de Tv pot fi benefici în tratarea atât a cancerului san negativ și a pozitiv al receptorului de estrogen, prin atenuarea efectelor depresive imunologice ale tratamentului și prin îmbunătățirea supraviețuirii fără boli, prin îmbunătățirea supravegherii imunologice și depășirea toleranței antigenului tumoral [ 5 , 6 ].

Înțelegerea modului în care factorii imunologici sunt influențați de tratamentele în cancerul de sân sugerează zone promițătoare de focalizare în dezvoltarea terapiilor auxiliare pentru a consolida răspunsurile imunitare antitumorale. Datele recente demonstrează că anumite clase de medicamente chimioterapeutice determină moartea imunogenă a celulelor tumorale, ceea ce duce la îmbunătățirea prezentării încrucișate a antigenului și stimularea răspunsului imun antitumoral. Dovada sugerează că celulele NK joacă un rol important în prevenirea cancerului mamar precoce și metastatic [ 11 ]. Unii pacienți cu cancer de sân au fost raportați că nu au activitate de celule NK împotriva celulelor țintă K562 [ 12 ]. Datele actuale sugerează că pacienții cu cancer de sân care au terminat o intervenție chirurgicală, chimioterapie și radioterapie au deficit imunologic [ 13 , 14 ]. Andersen și colab. au raportat că nivelurile de stres la pacienții cu cancer de sân au prezis în mod semnificativ liza celulelor NK mai scăzute, precum și scăderea răspunsului proliferativ la limfocitele din sângele periferic [ 15 ]. Studiul nostru anterior de observație făcut a confirmat că limfopenia și activitatea scăzută a celulelor NK au fost prezente pe parcursul celor 6 săptămâni de la finalizarea terapiei de radiație16 ].

Pentru a înțelege mai bine beneficiile potențiale ale Trametes versicolor la femeile cu cancer de sân, a fost necesar un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea. Spre acest scop, o echipă multidisciplinară de la Universitatea din Minnesota și Universitatea Bastyr a finalizat un studiu de escaladare a dozei de faza 1 pentru a determina siguranța și doza maximă tolerată de Tv la femeile diagnosticate cu cancer de sân care au fost tratate standard pentru cancerul de sân și au fost dispuși să participe într-un studiu de nouă săptămâni în urma radioterapiei.

2. Metode

2.1. Studiu Escalarea dozei

S-a utilizat un proiect standard de fază 1 cu 3 subiecți pe nivel de doză până la atingerea MTD (doza maximă tolerată). Programul de escaladare a dozei pentru fiecare grupă de Tv a fost de 3 gm (cea mai frecvent utilizată doză); 6 gm; 9 gm; 12 gm; 18 gm; 24 gm. Acest studiu a recrutat doar prin cele nouă grame cohortă ( N = 9).

2.2. Participanții la studiu

Femeile cu vârste cuprinse între 21 și 75 de ani, diagnosticate cu cancer mamar în stadiul I, II sau III și care au fost supuse unei intervenții chirurgicale și chimioterapice și erau gata să înceapă radioterapie, au fost înscrise în studiu după ce au acordat acordul scris. De asemenea, eligibilitatea a inclus disponibilitatea de a mânca o dietă consecventă pe tot parcursul studiului și de a evita sursele dietetice de ciuperci și alte produse pe bază de plante, cu efecte de modulare a imunității raportate în timpul radioterapiei și până la finalizarea studiului. Funcțiile hematologice, renale și hepatice de bază au fost necesare înainte de înscrierea în studiu. Studiul a fost realizat la Centrul de Cancer de la Universitatea din Minnesota din Minneapolis, Minnesota și Bastyr University din Ken, Washington. Studiul a fost aprobat de comitetele IRB de la Universitatea din Minnesota și Bastyr. Între ianuarie 2008 și iunie 2010, unsprezece femei cu cancer de sân în stadiul I-III au îndeplinit criteriile înguste pentru acest studiu, au consimțit să participe și au fost înscrise secvențial din cea mai mică doză de cohortă. Trei participanți la fiecare dintre cele 3 gm, 6 gm și 9 gm cohorte au finalizat studiul. Doi dintre participanți s-au retras din studiu după vizita doi, din cauza dificultăților cu transportul la clinică. Caracteristicile celor nouă femei care au finalizat studiul includeau o vârstă cuprinsă între 38 și 68 de ani; șase ER negative și trei ER pozitive; trei etape I; două cancere de sân în stadiul II și patru în stadiul III. Una dintre femeile care au finalizat studiul nu a fost supusă chimioterapiei înainte de radiații și a fost raportată la IRB o încălcare a protocolului de eligibilitate.

2.3. Măsuri finale

Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea siguranței și tolerabilității Trametes versicolor la femeile cu cancer de sân în mediul postradioterapie. Cei nouă participanți la studiul de escaladare a dozei au fost monitorizați pentru evenimente adverse (EE), utilizând atât metode clinice și de laborator, cât și criterii de limitare a toxicității la doză (DLT), definite drept orice grad de toxicitate sau de grad 2 mai mare, astfel cum au fost notate folosind criteriile comune de terminologie ale NCI pentru Adverse Events V 3.0 (CTCAE). Femeile au fost examinate săptămânal pentru evenimente adverse în timpul administrării produsului, fie la vizita la clinică, fie prin screening telefonic între vizite. Obiectivul secundar a fost să strângă date preliminare care au comparat valorile de bază pentru terapia pre și postradiere, măsurile imunologice de tratament și post-tratament, inclusiv numărarea completă a sângelui cu activitate celulară diferențială, naturală killer (NK), testare a celulelor T reglatoare, celule T / B / NK testul subsetului, indexul fagocitic și nivelurile de citokine. Analiza statistică, incluzând testele t independente ale eșantionului și ANOVA-urile unice cu comparația multiplă post- Turcia, au fost efectuate utilizând GraphPad Prism, versiunea 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Pentru a crește puterea și dimensiunea eșantionului, datele dintr-un studiu observațional ( N = 14) efectuat de centrele noastre din 2006 [ 16 ] au fost combinate cu studiul actual de escaladare a dozei ( N = 9). Criteriile de eligibilitate au fost identice pentru ambele studii ( N = 23).

2.4. Produs medicamentos pentru ciuperci

Pulbet micelial uscat prin congelare Tramete versicolor a fost obținut de la Paul Stamets la Fungi Perfecti, Inc., Olympia, WA și a fost încapsulat de Beehive Botanicals (Hayward, WI). Fiecare capsulă conținea 500 mg de produs. Aprobarea FDA IND (nr. 75405) a fost obținută în 2007.

2.5. Crizele imunitare

2.5.1. Analiza completa de sânge cu diferențial

Testele clinice de laborator (CBC, chimie, teste de sarcină serică și analize de urină) au fost efectuate la Departamentul de Medicină de Laborator de la Universitatea Washington pentru participanții recrutați la site-ul Universității Bastyr și la Universitatea din Minnesota, Fairview Diagnostic Laborator pentru participanții recrutați la U a site-ului Minnesota.

2.5.2. Activitate funcțională a celulelor ucigătoare naturale NK

Subsetul celulelor imune măsurate a inclus activitatea celulelor NK, testul celulelor T reglatoare, testul subsetului de celule T / B / NK, indicele fagocitic și nivelurile de citokine. Testele imunologice au fost efectuate la Laboratorul Universității Bastyr pentru subiecții recrutați din ambele site-uri. Sângele colectat la Centrul General de Cercetări Clinice al Universității din Minnesota (GCRC) a fost expediat peste noapte la Universitatea Bastyr. Calitatea sângelui transportat de la Universitatea din Minnesota la Bastyr a fost evaluată după următoarele criterii. Pentru epruvete mai vechi de 48 de ore de la sosirea lor la laboratorul Bastyr, limfocitele au fost izolate, iar viabilitatea celulelor a fost determinată prin colorarea albastră. Dacă viabilitatea a fost mai mare de 80%, testul a fost efectuat. Dacă viabilitatea a fost mai mică de 80%, eșantioanele au fost respinse. Celulele mononucleare din sânge periferic (PBMCs) au fost izolate de gradientul Ficoll-Hypaque (densitate = 1,070 g / ml), spălate de două ori în PBS și menținute în RPMI 1640, 10% FBS cu 2 mM L-Gln și penicilină-streptomicină (1000 U / ml; 1 mg / ml). Activitatea celulelor NK a acestor probe PBMC, măsurată prin capacitatea de a ucide celulele țintă tumorii K562, a fost evaluată în trei exemplare la raporturile efector către țintă (E: T) de 50: 1, 25: 1 și 12.5: 1 publicate după metode [ 17 ]. Celulele țintă au fost marcate cu 3,3′-dioctadeciloxarbocianină perclorat (DiOC18) și co-cultivate cu celule efectoare PBMC timp de patru ore. Un eșantion de control cu ​​celule K562 a fost inclus numai pentru a determina moartea spontană a celulelor țintă. După incubare, iodură de propidiu a fost adăugată pentru a detecta celulele moarte. Procentul de celule țintă ucise a fost determinat scăzând procentul lizei spontane din procentul de liză specifică (PSL) al raportului E: T. Pentru a reprezenta activitatea celulelor NK standardizate, unitățile litice au fost calculate printr-un program software publicat anterior și validat folosind următorii parametri: țintă pe godeu = 10.000; LU pe nr. celula = 10 7 ; curba maximă = 48; procente de liziere = 20 [ 17 ]. Valorile LU 20 , definite ca raportul E: T la care are loc 20% din moartea celulelor țintă, au fost extrapolate din curbele doză-răspuns ale PSL versus raportul E: T log pentru fiecare probă de sânge testată [ 18 ].

2.5.3. Subseturi PBMC de imunofenotipare

Suspensiile PBMC (5 × 10 5 celule) au fost puse în 3 tuburi, spălate în PBS, răsturnate, supernatante sub formă de piratare și granule celulare resuspendate în 100 μ L PBS. PBMC-urile din tubul 1 au fost colorate de CD3-PC5, CD4-PE și CD8-FITC; tub 2: CD3-PC5, CD16-FITC și CD56-PE; tub 3: CD14-PC5. Tuburile au fost vortexate scurt, acoperite și incubate pe gheață timp de 15 minute, după care celulele au fost spălate în PBS rece de două ori, resuspendate la 0,5 ml în PBS și procente de subseturi PBMC determinate prin analiza citometrică a fluxului folosind un software Beckman Coulter FC500 și CXP.

2.6. Protocolul de încercare clinică

Durata studiului a fost de nouă săptămâni și a început după terminarea radioterapiei. A inclus șase săptămâni de utilizare a produsului, urmată de un efect de spălare de trei săptămâni fără utilizare a produsului ( figura 1 ). Pacienții au fost analizați și determinați eligibili pentru studiu după finalizarea chimioterapiei și înainte de inițierea terapiei de radiație. Studiul a necesitat șase vizite la centrele de cercetare clinică. Prima vizită de studiu a avut loc înainte de inițierea radioterapiei, la care au fost trase laboratoarele de bază. În prima săptămână după terminarea radiațiilor, participanții au avut a doua vizită la care s-au efectuat laboratoare, iar studiul de nouă săptămâni a fost inițiat. Șase săptămâni de produs Tv au fost furnizate pentru participant, care s-a întors la centrul de cercetare pentru a vizita trei, patru și cinci, două săptămâni între ele pentru extragerea în laborator și evaluarea tolerabilității produsului și a evenimentelor adverse. Vizita finală (a șasea) a fost la nouă săptămâni, după trei săptămâni de produs, pentru o extragere finală de laborator și evaluarea eventualelor reacții adverse prelungite.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ISRN.ONCOLOGY2012-251632.001.jpg

Protocolul studiului de escaladare a dozei de faza I.

Protocolul de escaladare a dozei a implicat cohorte de cel puțin trei participanți care au ingerat oral Tv în doze divizate zilnic timp de șase săptămâni. Prima cohortă de doză a luat 3 grame / zi în două doze împărțite; a doua cohortă a luat 6 grame / zi în două doze împărțite; a treia cohortă a luat 9 grame / zi în trei doze împărțite. Trei grame pe zi este cea mai frecvent utilizată doză în practica medicală naturopatică și până la 9 grame este utilizată în Japonia. Scopul studiului a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) care a demonstrat siguranța și tolerabilitatea ( tabelul 1 ).

tabelul 1

Escaladarea dozei în faza I

Cohortă Tv g / zi Momentul escaladării dozei (folosind regula deciziei privind escaladarea în caseta următoare)
1 3 Doza inițială (doza utilizată în practica clinică)
2 6 Începeți după cel puțin 3 subiecți din grupul 1 care au completat 2 săptămâni de produs fără toxicitate limitată la doză (DLT – definită ca orice toxicitate legată de tratament> gradul 1)
3 9 Începeți după cel puțin 3 subiecți din grupul 2 care au finalizat 2 săptămâni de produs fără DLT

3. Rezultate

3.1. Evenimente adverse

Rezultatele acestui studiu de escaladare a dozei au arătat că până la 9 grame / zi de preparare pentru Tv a fost bine tolerată la femeile cu cancer de sân timp de șase săptămâni în cadrul tratamentului de postradiere. 

Au fost nouă evenimente adverse; șapte evenimente adverse ușoare, moderate și doar un singur grad 3, care a fost un atac de anxietate la un participant care nu a avut legătură cu studierea medicamentelor ( tabelul 2 ). Alte evenimente adverse raportate au inclus arsuri cardiace tranzitorii, palpitație cardiacă, constipație, dureri în piept, febră, dermatită la radiații și simptome de răceală / gripă. Toate cele trei doze au fost bine tolerate, iar participanții nu au avut dificultăți în a înghiți până la 9 capsule de trei ori pe zi. De remarcat este faptul că nu a fost raportată nici greață, nici tulburări ale GI; două efecte secundare au fost raportate în studiile clinice anterioare ale altor extracte de Tv .

Tabel 2

Raportarea evenimentelor adverse.

calitate Frecvență Doza Descriere Relație expectativă
Blând 7 3 g arsură Posibil legate Neașteptat
3 g Palpitații cardiace Probabil legate Neașteptat
6 g Constipație Probabil legate Neașteptat
6 g Dureri în piept Posibil legate Neașteptat
6 g Febra cu dermatită R concomitentă (2) Probabil legate Neașteptat
9 g Simptome asemănătoare răcelii sau gripei Probabil legate Neașteptat

Moderat 1 6 g Oboseală; secundar infectiei UT Probabil legate Neașteptat

sever 1 6 g Eveniment de anxietate Posibil legate Neașteptat

Total 9

3.2. Răspuns imun

Compartimentul celulelor roșii nu a fost afectat atât de Radioterapia (RT), cât și de administrarea de Tv . Numărul absolut de globule roșii, hemoglobina și hematocrit au fost normale la prima vizită, care a fost cu o zi înainte de începerea RT și au continuat să se încadreze în limitele normale pe tot restul studiului. Numărul total de celule albe din sânge și numărul de neutrofile au fost, în general, în limite normale pentru toate femeile atât înainte, cât și după RT și în timpul săptămânilor după RT în timp ce luau Tv (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, numărul limfocitelor absolute a evidențiat un model diferit de celelalte subseturi CBC. Deoarece criteriile de eligibilitate erau identice în studiile efectuate de centrele noastre din 2006, pentru a crește puterea, am combinat datele din studiul nostru observațional ( N = 14) care au arătat că RT produce defecte imune la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III [ 16 ] cu studiul nostru actual de escaladare a dozei ( N = 9). Pentru numărul combinat de 23 de femei din ambele studii cu stadiul de cancer de sân în stadiul I-III după operația mamară și chimioterapia care au primit apoi radioterapie, limfocitele erau în limite normale înainte de RT, dar au scăzut la niveluri anormal de scăzute după RT. Numărul mediu al limfocitelor pentru cei 23 de subiecți înainte de RT a fost 1,027 ± 0,298 și a scăzut cu 20% după RT până la 0,681 ± 0,254, o diferență care a fost semnificativă statistic [ t (44) = 4,236, P <0,001]. În studiul de escaladare a dozei, cele două doze orale mai mari (6 și 9 g) de Tv au dus la o recuperare anterioară a numărului de limfocite ( figura 2 ). Numărul limfocitelor s-a recuperat treptat pentru grupul observațional, dar numărul mediu al limfocitelor a rămas sub cele pentru cohorte Tv de 6 și 9 gm la 6 săptămâni după RT. Datorită numărului mic pentru fiecare cohortă de doză ( N = 3), semnificația statistică a fost găsită doar între grupele de observație și 9 g la momentul de postradioterapie de 2 săptămâni. Radioterapia a deprimat semnificativ statistic numărul absolut de limfocite la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III care au terminat operația și chimioterapia (vezi figura 2 ).

Activitatea funcțională a celulelor ucigașe naturale a fost redusă dramatic de la pre-post-RT pentru toți cei 23 de pacienți cu cancer de sân care au finalizat primele două vizite ale studiului observațional ( N = 14) sau ale studiului de escaladare a dozei ( N = 9). Figura 3 arată că activitatea medie a celulelor NK a fost de 19,941 ± 18,959 înainte de RT și a scăzut la 9,872 ± 13,454 după RT ( N = 23). Această scădere a fost semnificativă statistic ( t (44) = 2,077, P = 0,043). O tendință de creștere a activității celulelor NK a fost observată în cohorta dozei de 6 g Tv .

Radioterapia a deprimat semnificativ statistic funcția celulelor NK reprezentată de LU, care este calculată cu 10 7 doze divizate de LU 20 . LU 20 este numărul de celule efectoare (NK) necesare pentru a realiza 20% lize specifice pe celulele țintă (K562). Prin urmare, cu cât este mai mică LU 20 , cu atât celulele NK sunt mai eficiente. Interpretarea acestui rezultat ar fi putut fi dificilă datorită răspunsurilor diferențiale ale indivizilor la suplimentarea cu ciuperci. Tendința creșterii temporare a activității celulelor NK a fost observată în grupul de doză de 6 g (a se vedea figura 3 ).

De asemenea, am măsurat efectele radioterapiei și administrării de Tv asupra populațiilor de celule T, B și NK la cei nouă pacienți care au finalizat studiul de escaladare a dozei în faza I. Din datele de imunofenotipiere WBC și citometrie de flux, valoarea absolută (mm 3 ) a fost calculată. Radioterapia a avut un efect nesemnificativ asupra populațiilor de celule CD4 + și CD8 + , a celulelor B CD19 + și a populațiilor de celule CD16 + / 56 + NK. Deoarece imunofenotiparea nu a fost efectuată în studiul observațional, numărul scorurilor compuse (înainte și postradiere) au fost ale celor care au participat la studiul de escaladare a dozei ( N = 9). Numărul de celule T CD8 + nu a fost statistic diferit înainte și după radioterapie ( Figura 4 ). Cu toate acestea, s-au observat creșteri ale celulelor T CD8 + și ale celulelor CD19 + B în sângele periferic pentru grupele de suplimentare cu Tv . Numărul de celule CD8 + T în studiul de escaladare a dozei de 9 săptămâni au fost îmbunătățite în cohorta dozei de 9 g Tv comparativ cu grupul de 3 g sau 6 g. ANOVA a fost utilizat pentru a analiza diferența generală dintre grupurile de dozare în perioada de tratament (2–4–6 săptămâni). A arătat creșterea semnificativă statistic a celulelor T citotoxice CD8 + pentru grupul de 9 g, comparativ atât cu grupul de 3 g cât și cu 6 g ( F (2, 6) = 42,04, P = 0,0003). Diferența dintre grupurile de 3 g și 6 g nu a fost semnificativă (a se vedea figura 4 ).

Conform scorurilor compuse de opt participanți la escaladarea dozei, radioterapia nu a modificat semnificativ numărul de celule B ( Figura 5 ). Cu toate acestea, administrarea de Tv a fost asociată cu o creștere a celulelor B CD19 + . ANOVA a fost utilizat pentru a analiza diferența generală dintre grupurile de dozare în perioada de tratament (2–4–6 săptămâni). A arătat creșterea semnificativă statistic a celulelor CD19 + B pentru grupul de doză de 6 g comparativ cu grupul de 3 g [ F (2, 6) = 6.312, P = 0,0334]. Diferența dintre grupurile de 3 g și 9 g și, de asemenea, grupurile de 6 g și 9 g nu a fost semnificativă (a se vedea figura 5 ).

În ceea ce privește numărul de celule CD16 + 56 + NK, nu s-au observat modificări semnificative, fie din cauza radioterapiei, nici a administrării de Tv ( Figura 6 ). Deoarece activitatea celulelor NK a fost atât scăzută cu RT, cât și crescută în cohorta dozei de 6 grame Tv ( Figura 3 ), dar populațiile de celule NK nu au fost influențate în mod semnificativ de aceste tratamente, datele sugerează că îmbunătățirea activității celulelor NK nu se datorează modificări induse de tratament în numărul de celule NK. Populația de celule NK nu a fost afectată nici prin radioterapie, fie prin doze orale de Tv (a se vedea figura 6 ).

4. Discutie

Rezultatele acestui studiu stabilesc siguranța administrării orale a unui preparat Trametes versicolor (Tv) la doze de 3, 6 și 9 grame, fără evenimente adverse grave ale acestei terapii la femei în urma radioterapiei pentru tratamentul cancerului de sân. 

Studiul actual confirmă raportul nostru anterior că radioterapia toracică standard pentru cancerul de sân nu afectează compartimentul celulelor roșii sau neutrofilele, dar induce deficiențe imune specifice, inclusiv limfopenie și activitate funcțională a celulelor NK depresive16 , 19 ].

Terapiile cu celule NK apar la nivel mondial ca fiind tratamente anticanceroase promițătoare, care exploatează acțiunea citolitică rapidă a efectorilor NK și aplicabilitatea lor largă împotriva unei game largi de malignități [ 20 – 22 ]. Noua noastră constatare este că pierderea activității celulelor NK pare a fi independentă de numărul de celule NK. Aici, arătăm că RT reduce activitatea celulelor NK per celulă NK.

Dozele orale mai mari de Tv la 6 și 9 grame / zi au fost asociate cu recuperarea mai rapidă a limfocitelor și a activității celulelor NK, precum și cu un număr crescut de celule T CD8 + și celule CD19 + B. Nu a existat niciun efect evident al Tv asupra numărului de celule CD 16 + / 56 + NK, doar asupra activității lor funcționale. Deși există o tendință către doze mai mari de Tv cu activitate imunologică mai accentuată, acest studiu de escaladare a dozei în faza I nu a fost conceput pentru a evalua modificările dependente de doză în markerii imunitari. Datele preliminare cu aceste probe mici de 3 pacienți cu cancer de sân per grupă de cohortă de doză care arată tendințele legate de doză duc la ipoteza testabilă conform căreia 6 grame de Tv pot duce la recuperarea imună mai rapidă după radioterapie. Rezultatele acestui studiu de fază I justifică și stau drept platforma pe baza căreia se pot desfășura studii ale răspunsului controlat aleatoriu în faza II.

Deși acest studiu a arătat siguranța Trametes versicolor la o doză zilnică de 9 grame, studiul de escaladare a dozei a fost conceput pentru a evalua doza maximă tolerată (MDT); prin urmare, acest studiu nu a determinat siguranța și tolerabilitatea la cea mai mare doză. Recrutarea femeilor într-o cohortă de 12 grame și mai mare nu a fost realizată din cauza mai multor factori de limitare. În primul rând, femeile au trebuit să îndeplinească criterii de eligibilitate foarte stricte pentru a se înscrie în studiu și au fost supuse unei intervenții chirurgicale, chimioterapie și radiații în protocolul de tratament. În prezent, multe femei cu un diagnostic de cancer de sân nu primesc un regim de terapie triplă. Multe femei sunt diagnosticate cu cancer de sân în stadiul 1 și suferă lumpectomie și radiații, iar dacă scorul lor de oncotip este scăzut, nu primesc chimioterapie. În plus, multe femei au fost recrutate în alte studii de cercetare și au fost saturate de cererile de înscriere în studii suplimentare. Cel mai important, am constatat că femeile după ce au terminat un regim de tratament îndelungat de chimioterapie și radiații erau reticente să participe la un studiu de nouă săptămâni care a necesitat șase vizite suplimentare la Universitate.

Datele din faza I sugerează că Tv este o imunoterapie sigură pentru bolnavii de cancer de sân care pot corecta defectele imunologice legate de radioterapie. Pe baza descoperirilor noastre, terapia cu ciuperci Tv administrată oral în cadrul postradioterapiei poate îmbunătăți numărul de limfocite și activitatea tumoricidă a celulelor NK. Recidiva după tratamentul cancerului de sân primar poate fi legată de defecte ale sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. Cercetările efectuate de centrul nostru continuă să indice că Trametes versicolor reprezintă o terapie imunitară nouă, cu aplicații semnificative în tratamentul cancerului.

Aprobarea etică

Toate experimentele efectuate respectă legile actuale ale SUA.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută prin finanțarea Institutelor Naționale de Sănătate / Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă (U19 AT 1998) și Gateway for Cancer Research Grant nr. G-04-002. Autorii mulțumesc, de asemenea, sprijinul editat al lui Rebekah Pratt de la departamentul de medicină de familie de la U al MN și Daniel Strenge pentru contribuția sa.

Referințe

1. Kidd PM. Utilizarea glucanelor ciupercilor și a proteoglicanilor în tratamentul cancerului. Revizuirea medicinii alternative . 2000; 5 (1): 4–27. PubMed ] Google Scholar ]
2. Chu KKW, Ho SSS, Chow AHL. Coriolus versicolor: o ciupercă medicinală cu valori imunoterapeutice promițătoare. Jurnalul de farmacologie clinică . 2002; 42 (9): 976–984. PubMed ] Google Scholar ]
3. Fisher M, Yang LX. Efecte anticancerigene și mecanisme ale polizaharidei K (PSK): implicații ale imunoterapiei cancerului. Cercetare anticancer . 2002; 22 (3): 1737–1754. PubMed ] Google Scholar ]
4. Zaidman BZ, Yassin M, Mahajna J, Wasser SP. Modulatoare medicinale de ciuperci ale țintelor moleculare ca terapeutice pentru cancer. Microbiologie aplicată și biotehnologie . 2005; 67 (4): 453–468. PubMed ] Google Scholar ]
5. Morimoto T, Ogawa M, Orita K și colab. Studiu randomizat postoperator adjuvant care compară terapia chimioendocrină, chimioterapia și imunoterapia pentru pacienții cu cancer de sân în stadiul II: rezultate de 5 ani de la grupul de studiu nishinihon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru cancerul vreast (ACETBC) din Japonia. European Journal of Cancer . 1996; 32 (2): 235–242. PubMed ] Google Scholar ]
6. Toi M, Hattori T, Akagi M și colab. Studiu randomizat de adjuvant pentru evaluarea adăugării de tamoxifen și PSK la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân primar: rezultate de 5 ani din grupul Nishi-Nippon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru organizarea cancerului de sân. Rac . 1992; 70 (10): 2475–2483. PubMed ] Google Scholar ]
7. Ogoshi K, Satou H, Isono K și colab. Imunoterapie pentru cancerul esofagian. Un studiu randomizat în combinație cu radioterapie și radiochemoterapie. Grup de studiu cooperatist pentru cancerul esofagian din Japonia. American Journal of Clinic Oncology . 1995; 18 (3): 216–222. PubMed ] Google Scholar ]
8. Kobayashi H, Matsunaga K, Oguchi Y. Efecte antimetastatice ale PSK (Krestin), o polizaharidă legată de proteine ​​obținută din basidiomicete: o imagine de ansamblu. Biomarkerii și prevenirea cancerului Epidemiologie . 1995; 4 (3): 275–281. PubMed ] Google Scholar ]
9. Standish LJ, Alschuler LN, Ready AB și colab. Medicina botanică în oncologie integrativă. În: Abrams DI, Weil AT, editori. Integrat ed Oncologie . New York, NY, SUA: Oxford University Press; 2009. p. 104–146. Academic Google ]
10. Lu H, Yang Y, Gad E și colab. Krestina polizaharidică este un nou agonist TLR2 care mediază inhibarea creșterii tumorii prin stimularea celulelor T CD8 și a celulelor NK. Cercetarea cancerului clinic . 2011; 17 (1): 67–76. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Melief CJM. Eradicarea tumorii prin transferul adoptiv al limfocitelor T citotoxice. Avansuri în cercetarea cancerului . 1992; 58 : 143–175. PubMed ] Google Scholar ]
12. Cunningham-Rundles S, Filippa DA, Braun DW. Citotoxicitatea naturală a limfocitelor din sângele periferic și a celulelor ganglionare regionale în cancerul de sân la femei. Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 1981; 67 (3): 585–590. PubMed ] Google Scholar ]
13. Yamazaki H, Yoshioka Y, Inoue T și colab. Modificări ale activității celulelor killer naturale prin radioterapie externă și / sau brahiterapie. Rapoarte oncologice . 2002; 9 (2): 359–363. PubMed ] Google Scholar ]
14. Tichatschek E, Zielinski CC, Muller C și colab. Influența pe termen lung a terapiei adjuvante asupra activității naturale a celulelor ucigătoare în cancerul de sân. Imunoterapie cu cancer Imunoterapie . 1988; 27 (3): 278–282. PubMed ] Google Scholar ]
15. Andersen BL, Farrar WB, Golden-Kreutz D și colab. Stresul și răspunsurile imune după tratamentul chirurgical pentru cancerul mamar regional. Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 1998; 90 (1): 30–36. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Standish LJ, Torkelson C, Hamill FA și colab. Defecte imune la pacienții cu cancer de sân după radioterapie. Journal of the Society for Integrative Oncology . 2008; 6 (3): 110–121. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Motzer SA, Tsuji J, Hertig V, Johnston SK, Scanlan J. Citotoxicitate cu celule ucigașe naturale: o metodă de analiză a eliberării de 51 crom față de citometria cu flux. Cercetare biologică pentru asistență medicală . 2003; 5 (2): 142–152. PubMed ] Google Scholar ]
18. Bryant J, Ziua R, Whiteside TL, Herbermann RB. Calculul unităților litice pentru expresia citotoxicității mediate de celule. Journal of Immunological Methods . 1992; 146 (1): 91–103. PubMed ] Google Scholar ]
19. Standish LJ, Wenner CA, Sweet ES și colab. Terapia imunitară cu ciuperci tramete versicolor în cancerul de sân. Journal of the Society for Integrative Oncology . 2008; 6 (3): 122–128. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Suge G, Koh MBC. Imunoterapii cu celule ucigașe naturale emergente: producția ex vivo la scară largă de efectori anticancer puternic. Hematologie . 2010; 3 (3): 135–142. PubMed ] Google Scholar ]
21. Cooley S, Weisdorf DS. Celulele ucigas naturale și controlul tumorii. Opinia curentă în hematologie . 2010; 17 (6): 514–521. PubMed ] Google Scholar ]
22. Barkholt L, Alici E, Conrad R și colab. Analiza de siguranță a celulelor T NK și NK expandate ex vivo administrate la pacienții cu cancer: un studiu clinic în faza I. Imunoterapie . 2009; 1 (5): 753–764. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la ISRN Oncologie sunt furnizate aici, prin intermediul Hindawi Limited

Efectele exercițiului fizic și a alimentației sănătoase hipocalorice asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axei hipotalamică-hipofizară-suprarenală și a funcției imunitare după cancerul mamar în stadiu incipient: un studiu controlat randomizat

Abstract

INTRODUCERE:

Multe femei se confruntă cu stres emoțional, depresie și anxietate după un diagnostic de cancer de sân. Stresul psihologic și depresia au fost asociate cu o regregare a axei hipotalamice-hipofizare-suprarenale (HPA) care poate afecta negativ funcționarea sistemului imunitar și impactul asupra supraviețuirii. Acest studiu a investigat efectele unei intervenții în stilul de viață asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axelor HPA și funcția imunitară la femeile supraponderale care se recuperează din tratamentul cancerului de sân în stadiu incipient.

METODE:

Un total de 85 de femei tratate pentru cancer de sân cu 3 până la 18 luni anterior au fost alocate la întâmplare la un program de 6 luni de exerciții și un program alimentar sănătos hipocaloric, plus îngrijire obișnuită sau îngrijire obișnuită singur (grup de control). Femeile din grupul de intervenție au primit trei sesiuni de exerciții supravegheate pe săptămână și sfaturi dietetice individualizate, completate de seminarii de nutriție săptămânală. Simptome depresive (Beck Depression Inventory version II: BDI-II), stres perceput (Perceived Stress Scale: PSS), ritmuri salivare de cortizol diurn; s-au evaluat citokinele inflamatorii (IL-6 și factorul de necroză tumorală), numărul de fenotipuri de leucocite, citotoxicitatea celulară cu killer natural (NK) și proliferarea limfocitelor după stimularea mitogenă au fost evaluate la început și după o lună de 6 luni.

REZULTATE:

Comparativ cu grupul de control, grupul de intervenție a prezentat o reducere a simptomelor depresive (diferență medie ajustată, intervale de încredere de 95% (IC 95%): -3.12, -1,03 până la -5,26; P = 0,004) la 6 luni de urmărire în creștere, dar nici o scădere semnificativă a scorurilor PSS (-2.07, -4.96 la 0.82; P = 0.16). Intervenția în stilul de viață a avut, de asemenea, un impact semnificativ asupra ritmului de cortizol salivar diurn, comparativ cu îngrijirea obișnuită, evidențiată de o creștere a cortizolului salivar dimineață la urmărirea de 6 luni (P <0,04), indicând o modificare a reglării axei HPA. Femeile din grupul de control au avut un număr mai mare de leucocite, neutrofile și limfocite în comparație cu grupul de intervenție la urmărirea de 6 luni (P ≤0.05), în timp ce nu a existat nicio diferență în numărul de celule NK (P = 0.46), NK citotoxicitate celulară (P = 0,85) sau răspunsuri de proliferare a limfocitelor (P = 0,11) între cele două grupuri.

CONCLUZIE:

Rezultatele noastre arată că intervenția în stilul de viață a avut ca rezultat o reducere a simptomelor depresive și o normalizare a reglării axelor HPA. Astfel de schimbări ar putea avea implicații importante pentru supraviețuirea pe termen lung la femeile care se recuperează din tratamentul cancerului la sân timpuriu.

INSCRIEREA PROBLEI:

Încercări controlate curente: ISRCTN08045231.

PMID: 
24731917 
PMCID: 
PMC4052984 
DOI: 
10.1186 / bcr3643

Regresia spontană a tumorii și rolul infecției microbiene – posibilități de tratare a cancerului

Abstract

Această revizuire se referă la rolul microorganismelor în regresia spontană a unei tumori. Regresia cancerului spontan este un fenomen descris de mai multe secole. Una dintre cele mai cunoscute metode de inducere a regresiei spontane a cancerului este aplicarea toxinei lui Coley (ucise la cald: Streptococcus pyogenes și Serratia marcescens ), care a fost utilizată pentru tratamentul cu succes a sarcoamelor, carcinoamelor, limfoamelor, mielomelor și melanoamelor. În practica clinică, utilizarea vaccinului Bacillus Calmette-Guérin pentru tratamentul cancerului vezical urinar superficial este cel mai frecvent exemplu de aplicare a microorganismelor pentru tratamentul cancerului. Această revizuire oferă informații suplimentare despre alte bacterii testate – Clostridium spp., Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. și Salmonella spp. – în acest domeniu de studiu. Printre metodele noi de vârstă, bactofeza, terapia genică alternativă, terapia antibiotico-combinată și terapia promedicamentelor enzimatice direcționate cu bacterii sunt unele dintre modalitățile potențiale de tratament pentru cancer care utilizează microorganisme. De asemenea, am furnizat informații despre interconectarea microorganismelor, răspunsul sistemului imunitar și mecanismele posibile implicate în regresia spontană a tumorilor.

Introducere

Cancerul provoacă 12% din toate decesele la nivel mondial și este cea mai frecventă cauză de deces în țările dezvoltate. Anual, peste 12 milioane de pacienți sunt diagnosticați recent cu cancer și sunt înregistrați șapte milioane de decese 1 , 2 . Se estimează că acest număr ar putea crește și ajunge la 15 milioane până în 2020 2 .

S-au înregistrat progrese substanțiale în tratamentul cancerului în ultimul secol. Cu toate acestea, unele tipuri de tumori sunt încă dificil de tratat 3 . Metodele convenționale de tratament al carcinomului, cum ar fi chimioterapia și radioterapia, reprezintă o povară mare pentru pacient, datorită gamei largi de efecte secundare. În plus, boala recidiveaza la mai mulți pacienți în ciuda acestor terapii 1 . Din acest motiv, eforturile sunt în curs de desfășurare pentru a stabili un tratament care să elimine aceste rezultate nedorite 3. Terapiile noi încearcă să vizeze numai țesutul afectat, folosind microorganisme vii, atenuate sau modificate genetic, care ar putea servi ca instrument ideal pentru stimularea sistemului imunitar 1 , 3 , 4 .

Regresia spontană a cancerului nu este un fenomen nou. Vindecarea spontană a pacienților cu cancer a fost descrisă în literatură în ultimele câteva secole, chiar milenii 2 , 5 . Este definită ca o dispariție parțială sau completă a unei tumori maligne sau o scădere a proliferării cancerului în țesutul unui pacient care poate fi demonstrată prin examinare microscopică. Cu toate acestea, pentru a se califica drept regresie spontană, acest fenomen trebuie să aibă loc în absența oricărui tratament medical și fără alte cauze evidente. Regresia spontană este observată la majoritatea cazurilor de cancer; este frecvent descrisă în următoarele grupuri de tumori: cancer embrionar și de sân, adenocarcinom renal, neuroblastom, melanom și sarcom sau carcinom al vezicii urinare 2 , 6 . Acest fenomen este deseori asociat cu infecții bacteriene, fungice, virale sau protozoare sau cu terapie de vaccinare. Cel mai frecvent raportat simptom în care regresia spontană este înregistrată ulterior este o stare febrilă acută care este evocată fie prin infecție acută naturală sau indusă 6 , 7 .

Aspecte istorice ale regresiei spontane a tumorii

După cum s-a menționat mai sus, originea terapiei cancerului asociată cu regresia spontană poate fi urmărită până în momentul în care oamenii nu au nici o idee despre existența microorganismelor sau despre potențialele lor efecte terapeutice în tratamentul tumorilor.

Prima dovadă pentru tratamentul cancerului care conține microorganisme a fost observată în papirusul Iberic (1550 î.Hr.). Faraonul egiptean Imhotep (2600 î.Hr.) a folosit o cataplasma, urmată de o incizie, pentru tratamentul tumorii. Aceasta ar facilita dezvoltarea infecției în locația dorită și ar cauza regresia tumorii. În secolele 17 și 18, diferite forme de imunoterapie în cancer au devenit răspândite 2 , 6 , 8 .

Fenomenul regresiei spontane este, de asemenea, bine cunoscut sub numele de tumora St. Peregrine.Peregrina Laziozi a fost afectată de cancerul tibiei care a necesitat amputarea picioarelor. Tumora a progresat până când pielea a fost afectată și tumora a fost grav infectată. Ulterior, spre uimirea medicului, tumora nu mai era prezentă. Nu s-a observat recidiva de cancer 2 , 8 .

În secolele al XVIII-lea și al XIX-lea, în tratamentul cancerului s-au folosit pansamente septice care au inclus tumori ulcerative. Ramele chirurgicale au fost lăsate deschise pentru a facilita dezvoltarea infecției, iar leziunile purulente au fost create în mod deliberat 9 .

În 1813, Vautier a raportat regresia cancerului la pacienții cu gangrena, iar la astfel de indivizi, tumoarea a fost infectată cu Clostridium spp. Ulterior, s-a demonstrat că agentul cauzal a fost bacteria, Clostridium perfringens 10 , 11 .

O altă mențiune importantă privind interconectarea dintre bolile infecțioase și regresia spontană a cancerului este publicația lui Dupuytren în 1829. Acesta descrie cazul unei femei cu cancer de sân progresiv care a refuzat intervenția chirurgicală. Optsprezece luni mai târziu, starea de sănătate a femeii s-a înrăutățit în mod semnificativ, iar ea a fost amețită, cachectică și aproape moribundă. Afecțiunile și vărsăturile bruște au urmat îndeaproape, iar tumora a fost inflamată și gangrenă. Trei incizii au fost făcute de către medic în tumoare pentru a îndepărta o cantitate mare de lichid vâscos. În termen de 8 zile, cancerul a regresat la o treime din dimensiunea inițială. În termen de 4 săptămâni, nu a fost prezent nici un simptom clinic al tumorii 9 .

Busch, în anul 1868, a tratat un pacient cu cancer incurabil. După prima cauterizare a tumorii pe gât, el a alocat pacientului patul alături de un alt pacient care suferă de o boală infecțioasă a pielii, erizipela [agent cauzator Streptococcus ( Str. ) Pyogenes ]. Femeia cu tumora s-a îmbolnăvit de Streptococcus spp. infecție și, ulterior, regresia tumorii rapidă a fost observată. Aceeași idee a fost propusă și de Fehleisen în 1882 4 , 10 .

Una dintre cele mai cunoscute efecte ale microorganismelor asupra regresiei spontane a cancerului a fost raportată în 1891, când un chirurg american, William B. Coley, a inoculat pacienți cu tumori inoperabile cu Str. pyogenes . Din păcate, rezultatele nu au fost la fel de eficace cum era de așteptat și au fost observate o serie largă de reacții adverse 10 . În ciuda acestei limitări, 51,9% dintre pacienții cu sarcoame neoperabile de țesuturi moi au prezentat regresie tumorală completă și au supraviețuit mai mult de 5 ani, iar 21,2% dintre pacienți nu au prezentat nici o dovadă clinică a tumorii la cel puțin 20 de ani după acest tratament 5 .Pentru a elimina aceste reacții adverse, Coley a dezvoltat o toxină care conținea bacterii ucise cu căldură, Str. pyogenes și Serratia ( Ser .) marcescens. Până în 1963, acest tratament a fost utilizat pentru tratamentul sarcoamelor 2 , 10 . Am dedicat o întreagă secțiune a acestei revizuiri la utilizarea toxinei lui Coley.

Cea mai promițătoare aplicație clinică a agenților microbieni în tratamentul cancerului a fost descoperită în 1976, când Morales, Eidinger și Bruce au publicat despre tratamentul cu succes al cancerului vezical urinar superficial după inocularea cu vaccinul Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccin împotriva tuberculozei.Astăzi, această abordare terapeutică a devenit metoda de alegere a tumorilor vezicale urinare cu risc ridicat 10 , 12 .

Microorganisme și regresia spontană a tumorii

După cum s-a menționat mai sus, rolul microorganismelor în regresia spontană a malignității a fost cunoscut și studiat pentru o lungă perioadă de timp. Oamenii de știință au încercat să definească criteriile care permit unui microorganism să devină un instrument „ideal” pentru terapia cancerului.

Aceste criterii sunt următoarele: ar trebui să fie netoxic pentru gazdă, să se reproducă numai în tumoare și să fie mobil și capabil să răspândească in cancer (în regiunile hipoxice și necrotice). În plus, ar trebui să fie lent și complet detașabil din macroorganism, ar trebui să fie neimunogen și ar trebui să fie capabil de a liza celulele tumorale 13 .

Toxina lui Coley

Cu mai mult de 100 de ani în urmă, în 1891, un chirurg american William B. Coley a observat că aplicarea unor microorganisme adecvate ar putea afecta în mod semnificativ progresia tumorală ulterioară 3 , 14 , 15. Pacienții cu cancer au fost tratați prin injectare cu așa-numita toxină a lui Coley, care conținea microorganisme ucise cu căldură – Str. pyogenes și Ser. marcescens 1 , 3 , 5 . Toxina lui Coley a fost adesea folosită pentru tratamentul cu succes a sarcoamelor, carcinoamelor, limfoamelor, melanoamelor și mielomelor. Regresia completă și prelungită a stadiilor avansate de boală malignă a fost documentată în multe cazuri. Autorul a raportat anterior că în 80% din cazurile de tumori maligne, pentru care nu a fost disponibilă nici o formă alternativă de tratament, supraviețuirea a fost mai lungă de 5 ani. Chiar și în cazul pacienților cu cancer de stadiu final, au fost descrise îmbunătățiri notabile în domeniul sănătății 7 , 16 . În timpul tratamentului cu toxina lui Coley, apare un spectru larg de efecte secundare ale adjuvantului administrat, din cauza căruia acest tratament nu este general acceptat în rândul medicilor 3 .

Coley a stabilit etapele de bază pentru administrarea cu succes a toxinei. După aplicare, ar trebui să apară o infecție cu febră rezultată. Imunotoleranța este indusă de o creștere treptată a dozei de toxină (în funcție de răspunsul imun al pacientului). Ori de câte ori este posibil, toxina trebuie injectată direct în tumoare sau la locul în care a fost metastazată. Injecția trebuie administrată zilnic sau în fiecare zi pentru o perioadă de 1-2 luni și apoi o dată pe săptămână timp de cel puțin 6 luni pentru a preveni reapariția bolii 2 , 7 , 8 .

Un fenomen interesant care a avut loc în timpul tratamentului cu toxina lui Coley a fost că febra a moderat durerea la pacienții cu cancer. Această constatare a fost descrisă anterior și în alte studii. Ca rezultat, unii pacienți ar putea reduce utilizarea analgezicelor. Acest efect a fost adesea descris imediat după injectare.Hoption Cann 8 a descris observația lui Lagueux că durerea a dispărut întotdeauna după prima injecție.

Coley a subliniat că inducerea febrei a fost cel mai important simptom pentru inducerea regresiei spontane a cancerului. Într-un studiu retrospectiv al pacienților cu sarcom inoperabil după tratamentul cu toxina lui Coley, a fost raportată o rată de supraviețuire mai mare de 5 ani în rândul celor care au avut febră mare (38-40 ° C), comparativ cu cei care nu aveau febră sau au fost doar ușor crescuți temperatura în timpul tratamentului 2 .

Se presupune că principalul factor responsabil pentru efectul terapeutic al toxinei lui Coley a fost expresia crescută a factorului de necroză tumorală (TNF), interleukine (IL) și interferoni (INF) în corpul pacientului. Eficacitatea antitumorală a TNF a fost confirmată pe modele animale, în care s-a observat că inhibă creșterea sau duc la regresia completă a tumorii 8 , 17 .

Mai mult, a fost confirmat faptul că efectul antitumoral al toxinei lui Coley ar putea fi mediat de producerea de IL-12, cunoscută pentru extinderea funcției celulelor T pre-existente specifice tumorii pentru inducerea ulterioară a semnalelor necesare regresiei tumorii. Receptorii IL-12 sunt exprimați preferențial pe celulele T activate, ceea ce explică de ce terapia cu IL-12 este eficientă împotriva tumorilor preexistente 5 .

Ultima aplicație înregistrată cu succes a toxinei a fost în China în 1980 ca terapie primară pentru tratamentul cancerului hepatic terminal. Pacientul a primit 68 de injecții ale toxinei lui Coley în timpul celor 34 de săptămâni de tratament. După această procedură, simptomele au dispărut complet 2 .

Bacillus Calmette-Guérin

Observarea faptului că prezența infecției bacteriene are ca rezultat stimularea sistemului imunitar a condus la utilizarea clinică a BCG ( Mycobacterium bovis ) în tratamentul cancerului vezical urinar superficial 5 .Se consideră a fi cea mai de succes formă de imunoterapie și această metodă a devenit standardul pentru tratamentul acestui tip de tumoare. Tulpina de vaccin din M. bovis se injectează direct în vezica urinară 3 , 18 .

Multe studii au arătat o corelație clară între utilizarea BCG după îndepărtarea chirurgicală a tumorii și scăderea sau întârzierea ulterioară a riscului de recurență a cancerului. Aproape 60% din pacienți nu au prezentat semne de recurență tumorală 14 , 19 , 20 .

Efectul antitumoral al vaccinului se bazează pe inducerea unui răspuns imun local și producerea de citokine precum IL-2, TNF-α și INF-γ. După administrarea intravesicală a vaccinului, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18 și factorul de stimulare a coloniilor de macrofage au fost detectate în urină pe parcursul bolii.Similar cu toxina lui Coley, aplicarea BCG necesită administrare pe termen lung. Influența posibilă a BCG asupra reducerii carcinomului colorectal a fost, de asemenea, studiată 5 , 8 , 11 , 12 , 21 .

A fost menționat anterior faptul că efectul anti-tumoral al vaccinului BCG poate fi datorat efectului său de scădere a proliferării celulelor tumorale, împreună cu producerea citokinelor menționate mai sus 20 . Din păcate, această metodă de tratament a avut, de asemenea, toxicitate semnificativă și a fost ineficientă în 30-50% din cazuri5.

Clostridium spp. și alte bacterii anaerobe

Hipoxia este o caracteristică patofiziologică în majoritatea tumorilor solide. Zonele hipoxice din cancerele slab vasculare care fac dificilă distribuția eficientă a unui medicament activ sunt principalele bariere în calea terapiei cu succes a cancerului. Vasele de sânge din tumori sunt anormale din punct de vedere structural și funcțional, ducând la aprovizionarea eterogenă a sângelui 13 , 22 .

Micromediul hipoxic în cazurile de cancer solid este ideal pentru supraviețuirea și multiplicarea bacteriilor anaerobe. Țesuturile sănătoase, în cazul cărora aprovizionarea cu sânge este suficientă, nu sunt  prin urmare, atacată de bacterii. Se presupune că aplicarea lor în tumoare ar trebui să aibă efect terapeutic așteptat. Această ipoteză a fost confirmată în anii 1960, 22 , 23 .

În următorii 50 de ani, câteva tulpini de bacterii anaerobe facultative și obligatorii au fost testate ca potențiali agenți terapeutici pentru inducerea regresiei spontane a tumorilor. Aceste bacterii au fost localizate în țesuturi de cancer, iar lizii tumorilor au fost observate pe modele experimentale pe animale.Aceste date promițătoare au dus la studii de studiu inițiate în anii 1960 care utilizează bacterii din genul Clostridium . Cu toate acestea, rezultatele nu au fost la fel de bune ca se aștepta și studiile au fost terminate 5 , 13 , 24 .

Pe lângă genul Clostridium , bifidobacteriile și lactobacilii menționate mai sus, celelalte microorganisme au fost testate ca agenți terapeutici potențiali care induce regresia tumorii. Aceste tulpini bacteriene s-au dovedit a fi foarte selective și localizate în primul rând în celulele tumorale 5 , 21 .

Clostridium spp.

Clostridium spp. s-a dovedit a cauza regresia tumorii la un model de rozătoare. Cu toate acestea, în studiile clinice ulterioare efectuate la populațiile umane, nu s-a demonstrat efect terapeutic semnificativ. Efectele toxice după administrarea acestor bacterii au depășit efectele benefice 22 .

După cum s-a menționat mai sus, clostridia are proprietatea unică de proliferare în zonele necrotice ale tumorii în condiții hipoxice. Din nefericire, la multe modele animale s-a observat toxicitate acută sau chiar mortalitate a subiectului testat.

În 1935, Connell a folosit filtrate sterile de la C. histolyticum pentru a trata forme avansate de cancer.Regresia tumorii observată a fost atribuită producției de enzime proteolitice. Mengesha 25 a menționat că instalarea cu colonizare deliberată a șoarecilor care poartă tumori cu spori clostridiali a fost folosită pentru prima dată în 1947.

Un exemplu tipic al acestui gen este C. novyi , care a prezentat un efect antitumoral semnificativ în timpul experimentelor pe animale de laborator. Sporii de C. novyi au fost injectați sistematic în animal, în care au crescut perfect în mediul tumoral hipoxic. Treizeci la sută din șoarecii tratați cu aceste spori au fost vindecați din tumori, deși marja tumorală a rămas vizibilă după germinarea sporelor. Cu toate acestea, majoritatea acestor cazuri au condus la decesul animalului 21 , 22 , 24 . Din acest motiv, tulpina C. novyi -NT atenuată a fost dezvoltată prin modificări genetice, cu deleția genei care codifică toxina letală. S-au obținut rezultate satisfăcătoare; cu toate acestea, toxicitatea a fost încă prezentă, făcându-l astfel necorespunzător terapiei tumorale 13 , 24 .

Pentru a evita toxicitatea, au fost de asemenea utilizate tulpini non-patogene de C. oncolyticum 13 .Aplicarea Clostridium spp. tulpina M55 a condus la colonizarea zonelor necrotice ale tumorii, dar regresia cancerului nu a fost observată 26 .

C. perfringens s-a dovedit a fi capabil să colonizeze în stadii avansate de cancer pancreatic selectiv și să inducă necroza progresivă în tumori. Posibilitățile metodelor convenționale de tratament (radioterapie și chimioterapie) sunt limitate la acest tip de cancer, iar răspunsul la terapia convențională este scăzut22.

Bifidobacterium spp.

Genul Bifidobacterium , un alt reprezentant promitator al bacteriilor anaerobe, este, de asemenea, considerat un posibil candidat pentru terapia cancerului. Atenția se concentrează în principal pe următorii trei reprezentanți: B. longum , B. infantis și B. adolescentis 10 .

B. longum este o bacterie nonmotilă care rămâne, supraviețuiește și crește în condițiile anaerobe ale unei tumori. După administrarea intravenoasă de B. longum la șoareci cu tumori, nu s-au observat alte simptome vizibile. S-a demonstrat în repetate rânduri că bacteriile dispar de la țesuturi normale sau organe, cum ar fi ficatul, rinichii, plămânii, sângele și măduva osoasă 48-96 ore după administrare și cresc numai în tumoare.În decurs de o oră, 10 2 CFU / g de bacterii și în ziua 7, 10 6 CFU / g de bacterii au fost prezente în tumoare. Din păcate, nu a existat efect antitumoral 10 , 21 . Într-un alt studiu, B. adolescentis a fost testat și s-a demonstrat că această bacterie împiedică apariția și dezvoltarea cancerului colorectal și induce apoptoza la un model animal 10 .

Lactobacillus spp.

Lactobacilii sunt în general considerați ca fiind microorganisme sigure și au fost studiate pentru o gamă largă de aplicații posibile. Studiile experimentale au arătat că administrarea orală a lactobacililor poate contribui la reducerea recurenței cancerului de vezică urinară. S-a dovedit că lactobacilii la administrare inhibă carcinogeneza indusă chimic și reduc creșterea tumorală la modelele animale 27 .

Salmonella spp.

Bacteriile din genul Salmonella sunt bacterii facultative anaerobe și sunt capabile să crească atât în ​​medii aerobe cât și în medii anaerobe. S. enterica , serovar Typhimurium a raportat că produce regresie spontană a cancerului după administrarea intravenoasă a vaccinurilor vii atenuate la șoareci cu tumori în creștere 23 .Cu mai mult de 50 de ani în urmă, s-a demonstrat că această bacterie poate coloniza tumori umane și a fost menționat un raport de microorganisme în tumoră cu cei din țesutul sănătos de 10 3 -10 4 : 1 5 , 28 .

Salmonella spp. tulpina VNP20009 a fost dezvoltată cu succes pentru a fi utilizată în terapia împotriva cancerului. Ștergerea genelor MsbB și purL a dus la atenuarea completă și eliminarea efectelor adverse potențiale după aplicarea acesteia. Unele tulpini de acest gen induc condițiile clinice asociate șocului septic. Acest vector a prezentat o eficacitate de lungă durată împotriva unui spectru larg de carcinoame și a vizat și leziunile metastatice 5 , 24 . Tulpina de Salmonella VPN20009 a fost utilizată în SUA în faza I de testare pentru tratamentul melanomului metastatic și a cancerului renal. Doza minimă tolerată în raport cu toxicitatea a fost determinată a fi de 3 × 10 8 / suprafață corporală (m 2 ), iar prezența Salmonella a fost detectată prin biopsie de țesut. Regresia cancerului nu a fost observată la niciun pacient, iar numai la trei pacienți a fost prezența bacteriilor demonstrate prin biopsie. La patru pacienți s-au descris simptome asociate cu prezența infecției bacteriene. Cu toate acestea, nu au fost găsite bacterii în probele de biopsie.Identificarea lor a fost confirmată prin excizia țesuturilor tumorale întregi 21 . În ansamblu, s-ar putea concluziona că rezultatele aplicării acestei tulpini bacteriene nu au fost satisfăcătoare. Numai dozele mari și administrarea repetată a acestor bacterii au condus la colonizarea tumorii, dar efectul terapeutic a fost neremarcat 29 .

S. typhimurium tulpina A1 proliferează în xenogrefe de tumoare, dar nu în țesut normal. Este auxotrofic (dependent de leu / arg) și crește doar local. Valoarea tulpinii de S. typhimurium A1 (din tumoarea vizată de A1), denumită A1-R, a inhibat și, în unele cazuri, a eradicat, tumorile primare și metastatice. In vivo , aceste bacterii au provocat inhibarea celulelor canceroase prostatice umane și regresia ulterioară a xenogrefelor subcutanate 30 , 31 .

Tulpina A1-R a administrat regresia cancerului de sân uman indusă indusă intravenos și cancerul vindecat în modelele mouse-ului nud 32 , 33 . Mai mult, metastazele cerebrale de cancer mamar au fost inhibate semnificativ de această tulpină bacteriană la modelele de șoareci 34 . Uchogonova și colab. 35 și Liu și colab. 36 au raportat că tulpina A1-R a fost foarte eficientă împotriva carcinomului pulmonar, în special împotriva metastazelor la șoarecii nudi.

S. typhimurium A1-R are un efect promițător asupra cancerului ovarian diseminat, în special după administrarea intraperitoneală pe modele de șoarece nud. Aplicarea clinică a S. typhimurium A1-R a fost sugerată pentru cancerul ovarian, o boală foarte rezistentă la tratament 37 , 38 . Utilizarea terapeutică potențială a acestor bacterii în carcinomul de col uterin a fost de asemenea menționată 39 .

Un efect semnificativ al tulpinii A1-R asupra cancerului pancreatic a fost descris în diferite modele de șoarece [nude, șoareci C57BL / 6 și C57BL / 6 CD8 – / – (B6.129S2-CD8atm1Mak / J)] și implicațiile clinice au au fost descrise 40 – 45 . Pentru tratamentul sarcomului și gliomului, sa sugerat, de asemenea, un efect terapeutic potențial al tulpinii A1-R 46-51 .

Activitatea antitumorală a Salmonella spp. a fost descrisă anterior. Producerea unui spectru larg de enzime de către speciile bacteriene ar putea fi unul dintre mecanismele care conduc la apoptoza celulelor tumorale.Sa raportat că inducerea apoptozei în cancer corelează cu acumularea de Salmonella spp. în tumori.Autofagia ar putea fi, de asemenea, un alt mecanism al apoptozei celulelor tumorale. Inhibarea apoptozei cancerului infectat duce la o creștere a autofagiei 28 .

Alte microorganisme testate

Următorii agenți microbieni au fost testați ca agenți potenți anticanceroși sau pentru producerea de vaccinuri: S. cholerae suis , Vibrio cholerae , Listeria monocytogenes și Escherichia coli 24 .

Regresia spontană a fost, de asemenea, asociată cu alte infecții bacteriene, cum ar fi difteria, gonoreea, sifilisul și tuberculoza; boli virale cum ar fi hepatita, gripa, rubeola si variola; și alte boli purulente sau nonpurulent 2 .

Bacteriile și virușii nu sunt singurii agenți care pot induce regresia tumorală într-o gazdă infectată.Protozoane, cum ar fi Toxoplasma gondii și Besnoitia jellisoni, pot de asemenea să acționeze macrofage și să inducă regresia tumorii 23 .

Metode care utilizează microorganisme

Metodele utilizate în mod obișnuit împotriva cancerului care utilizează microorganisme cuprind bactofeza, terapia genică alternativă, terapia bacteriolitice combinată și terapia promedicamentelor enzimatice direcționate pe bacterii. Pentru mai multe detalii, consultați Tabelul1 . 1 . Categorii speciale de tratament pentru cancer care utilizează peptide microbiene au fost descrise în Tabelul Tabelul2 .

tabelul 1

Metode utilizate frecvent de aplicare a microorganismelor în terapia anticanceroasă

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g001.jpg

tabel 2

Peptide microbiene utilizate în aplicarea microorganismelor în terapia anticanceroasă

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g002.jpg

Rolul sistemului imunitar în regresia spontană a cancerului

După cum sa menționat mai sus, regresia spontană a tumorilor este asociată cu infecții bacteriene, virale, fungice sau protozoare.

Dualitatea sistemului imunitar

Un factor important care se aplică regresiei cancerului este dualitatea sistemului imunitar. În modul defensiv, există regresia tumorii și se produc celule ale sistemului imunitar. În mod invers, în modul reparator, progresia este facilitată, iar invazivitatea este mărită prin producerea de citokine imunosupresive, factori de creștere, factori angiogenici și metalloproteinaze matrice. Modul defensiv este activ în timpul unei boli infecțioase continue 8 , 12 . Un număr considerabil de studii confirmă faptul că leucocitele infiltrate de tumoare nu au succes în inhibarea creșterii tumorilor; totuși, aceștia sunt implicați activ în progresia cancerului prin funcțiile lor reparatorii 57 .

Sistemul imunitar versus bacteriile versus regresia spontană a cancerului

Infecția tumorilor conduce la infiltrarea prin limfocite și celule prezentând antigenul, cum ar fi macrofagele și celulele dendritice (DC). Legarea modelelor moleculare asociate cu agenți patogeni la receptorii de tip toll pe celulele prezentatoare de antigen induce activarea și prezentarea antigenului. Inducția conduce la producerea de molecule costimulatoare importante, cum ar fi B7 și IL-12, care au ca rezultat activarea sistemului imunitar 12 . DC pot fi stimulate în principal prin lipopolizaharide de bacterii Gram-negative sau prin alte produse bacteriene sau virale. Prezenta infecție bacteriană are un efect triplă asupra stimularii acestora. Un număr mare de bacterii care posedă lipopolizaharide induc producția de citokine; producția de timocite și limfocite T citotoxice (CTL) crește in vitro în timpul creșterii temperaturii. Celulele canceroase pot fi mai sensibile la căldură decât celulele normale; infecțiile care cauzează necroza hemoragică ar putea declanșa colapsul vascularizării tumorii din cauza febrei 7 , 58 . Boala febrilă ar putea juca un rol în remisia cancerului, deoarece febra poate duce la eliberarea unei cascade de factori proinflamatori capabili să stimuleze celulele DC și să ducă la activarea celulelor T 7 .

S-a sugerat că regresia este legată de imunitatea celulară, mai degrabă decât cea umorală. În experimentele lui Coley, s-a descris că regresia tumorii a avut loc la câteva ore după injectarea toxinei, iar întreruperea tratamentului pentru o zi a dus la reapariția tumorii din țesutul rezidual. Imunitatea antitumorală a fost mediată de răspunsurile imune înnăscute și nespecifice, mai degrabă decât de imunitatea adaptivă mai lentă. Din acest motiv, Coley a recomandat injecția zilnică a toxinei 8 , 23 .

Limfocitele T sunt responsabile pentru imunitatea mediată de celule și celulele B pentru imunitatea umorală. Celulele B joacă un rol în distrugerea tumorilor prin liza mediată prin activarea complementului și facilitează citotoxicitatea mediată de celulă dependentă de anticorp. CTL și celulele criminale naturale (NK) sunt importante în inducerea lizării tumorii. Celulele CTL recunosc antigene complexe histocompatibilitate majore pe membrana celulară, iar celulele NK caută și ucid celulele tumorale, jucând astfel un rol important în prevenirea metastazelor6.

Oikonomopoulou și colegii au raportat că anumiți agenți patogeni exprima antigeni care reacționează încrucișat cu antigenele asociate tumorii. Thomsen-Friedenreich (T) și antigene parazitare Tn au fost detectate la mai mult de 80% dintre pacienții cu cancer și par a fi markeri potențiali pentru utilizare clinică.În plus, în serurile obținute de la pacienții cu infecții parazitare ( Echinococcus ), reacția încrucișată este adesea observată la serurile obținute de la pacienții cu carcinom. Interesant, aceste seruri sunt frecvent prezente la pacienții cu tumori mai puțin extinse. Anticorpii împotriva acestor antigeni partajați pot potențial să vizeze distrugerea celulelor tumorale sau să crească prezentarea antigenilor la celulele T și să inducă astfel un răspuns antitumoral 59 .

O altă constatare interesantă a fost că, la șoarecii care purtau melanom infectat cu tumora T. gondii , regresia a fost observată fără activarea curentă a CTL și a celulelor NK, producția de NO prin macrofage și eliberarea IL-12 sau TNF. Autorii au descoperit că țesuturile infectate cu T. gondii au produs anumiți factori care împiedică formarea vaselor de sânge în țesutul tumoral. Ca rezultat, apare hipoxia și, prin urmare, cauzează necroza și moartea celulară ulterioară. Autorii consideră că inhibarea angiogenezei în timpul infecției ar putea fi cauzată de sinteza factorilor antiangiogeni solubili de către țesuturile infectate, care ar putea servi ca un agent terapeutic potențial cum ar fi endostatina (inhibitor endogene de angiogeneză) 23 , 59 .

Factori legați de microorganisme și macroorganisme față de regresia spontană a tumorii

Factorii legați de microorganisme cuprind produse microbiene și modele moleculare asociate cu patogen (microorganisme extracelulare și intracelulare) și activarea ulterioară a unui răspuns imun adecvat. Pentru informații suplimentare, a se vedea Fig.1.  si 2 2 informează cititorii despre factorii care au legătură cu macroorganismul în ceea ce privește regresia spontană posibilă a tumorilor (sistemul imunitar, receptorii, mediatorii, celulele etc.)

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g003.jpg

Factori legați de microorganisme.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g004.jpg

Factori legați de macroorganisme. CLR, receptori de lectină de tip C; DC, celulă dendritică; IL, interleukină;INF, interferon; MF, macrofage; Receptoare NLR, NOD; RLR, receptori tip RIG-I; TIL, limfocite infiltrate de tumori; TLR, Receptori asemănători cu Toll; TNF, factor de necroză tumorală.

Alte mecanisme

Mager menționează un studiu interesant asupra mecanismului care ar putea contribui la regresia spontană a cancerului. Regresia tumorii observată după administrarea toxinei lui Coley a fost cauzată de activarea plasminogenului. În acest caz, streptokinaza enzimei bacteriene (produsul bacteriei Str. Pyogenes ) acționează asupra plasminogenului gazdei, ducând la eliberarea plasminelor. Plasmina declanșează o cascadă de proteaze care degradează proteinele matricei plasmatice și extracelulare. Aceste mecanisme sunt fatale pentru celulele tumorale, deoarece acestea perturbă matricea extracelulară a tumorii, suspendă creșterea ulterioară și reduc riscul de apariție a metastazelor 7 .

Concluzie

Regresia spontană a cancerului asociată cu prezența agenților microbieni este o opțiune foarte importantă de tratament pentru cancer. Aceste noi abordări terapeutice, destinate aplicării microorganismelor ucise sau modificate genetic ca vaccinuri, ar putea reduce în mod semnificativ efectele secundare ale altor metode mai frecvent utilizate ale terapiei cancerului cum ar fi chimioterapia și radioterapia. Fenomenul regresiei spontane a cancerului este, de asemenea, unul dintre domeniile-cheie ale cercetării din laboratorul nostru, datorită regresiei spontane a melanomului ereditar observat în Libechov Minipig (MeLiM) cu melanom.Tulpinile bacteriene de Staphylococcus spp. Staphylococcus ( St. ) Hyicus , St. epidermidis , St. Lentis , St. hyicus , etc.], Streptococcus spp. E. coli , Klebsiella pneumoniae ), precum și drojdie ( Candida lipolytica) au fost cultivate din frotiuri cutanate și de melanom din minipigulele din laboratorul nostru ( Str. Uberis , Str. Equi , Str. Dysgalactiae , etc.) și Enterobacteriaceae . S-ar putea presupune că producerea de enzime specifice de către aceste microorganisme ar putea induce mecanisme imune care să conducă la regresia spontană a melanomului malign în modelul MeLiM. Până acum, nu am reușit să identificăm mecanismele exacte de regresie a melanomului. Prezența tulpinilor specifice de microorganisme în tumorile minipigiilor noastre ne-ar putea oferi un indiciu vital care să conecteze regresia spontană cu microorganismele.

Logo-ul lwwopen

Lippincott Williams & Wilkins This article
Medicamente anti-cancer
Medicamente anticanceroase . 2016 Apr; 27 (4): 269-277.
Publicat online 2016 Mar 2. doi: 10.1097 / CAD.0000000000000337
PMCID: PMC4777220
PMID: 26813865
Regresia spontană a tumorii și rolul infecției microbiene – posibilități de tratare a cancerului

Recunoasteri

Acest studiu a fost finanțat prin proiectul de grant OP VaVpI-CZ.1.05 / 2.1.00 / 03.0124 – „ExAM – Modele animale experimentale”.

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.

Referințe

1. Bunting A. bacterii inginerie genetica ca agenti de lupta impotriva cancerului . Univ Ottawa J Med 2013;3 : 26-33. Google Scholar ]
2. Jessy T. Imunitate asupra incapacității: regresia spontană a cancerului . J Nat Sci Biol Med 2011; 2 : 43-49. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Baird JR, Byrne KT, Lizotte PH, Toraya-Brown S, Scarlett UK, Alexander MP, și colab. Regresia mediată de imunitate a melanomului B16F10 stabilit prin injectarea intratumorală a Toxoplasma gondiiatenuată protejează împotriva recăderii . J Immunol 2013; 190 : 469-478. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Abdulamir AS, Hafidh RR, Abu Bakar F. Activitatea tumoricidică a Salmonella și rolul său în tratarea cancerelor . Cancer Ther 2013; 8 : 10-23. Google Scholar ]
5. Sengupta N, MacFie TS, MacDonald TT, Pennington D, Silver AR. Imunoeditarea cancerului și regresia tumorală „spontană” . Pathol Res Pract 2010; 206 : 1-8. PubMed ] Google Scholar ]
6. Thomas JA, Badini M. Rolul imunității înnăscute în regresia spontană a cancerului . Indian J Cancer2011; 48 : 246-251. PubMed ] Google Scholar ]
7. Mager DL. Bacteriile și cancerul: cauza, coincidența sau vindecarea? O revizuire . J Transl Med 2006; 4: 14. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C. Dr. William Coley și regresia tumorii: un loc în istorie sau în viitor . Postgrad Med J 2003; 79 : 672-680. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Hoption Cann SA, Van Netten JP, van Netten C. Infecții acute ca mijloc de prevenire a cancerului: Efecte opuse asupra infecțiilor cronice? Cancer Detect Prev 2006; 30 : 83-93. PubMed ] Google Scholar ]
10. Wei MQ, Mengesha A, Good D, Anné J. Terapia tumorilor vizate de bacterii – zorii unei noi ere .Cancer Lett 2008; 259 : 16-27. PubMed ] Google Scholar ]
11. Paton AW, Morona R, Paton JC. Bioenzionați microbi în terapia bolilor . Tendințe Mol Med 2012; 18 : 417-425. PubMed ] Google Scholar ]
12. Kok-Ho H. Regresia spontană a cancerului: un rol terapeutic pentru infecțiile pirogenice? AMSJ 2012;3 : 30-33. Google Scholar ]
13. Jain RK, Forbes NS. Pot ajuta bacteriile modificate să controleze cancerul? Proc Natl Acad Sci SUA2001; 98 : 14748-14750. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Chakrabarty AM. Microorganismele și cancerul: căutarea unei terapii . J Bacteriol 2003; 185 : 2683-2686. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Ramasamy S, Nattarayan V, Jayaraj GG, Arulanandh MD, Jaiswal A. Activitatea anticanceroasă mediată de infecția bacteriană (BIMAc) – revizuirea mecanismelor moleculare . Idei de Mediu I Mediu2012; 6 : 19-22. Google Scholar ]
16. Kim CJ, Dessureault S, Gabrilovich D, Reintgen DS, Slingluff CL., Jr Imunoterapia pentru melanom .Cancer Control 2002; 9 : 22-30. PubMed ] Google Scholar ]
17. Karpiński TM, Szkaradkiewicz AK. Peptide anticanceroase din bacterii . Bangladesh J Pharmacol2013; 8 : 343-348. Google Scholar ]
18. Chorobik P, Czaplicki D, Ossysek K, Bereta J. Salmonella și cancer: de la patogeni la terapeutici . Acta Biochim Pol 2013; 60 : 285-297. PubMed ] Google Scholar ]
19. Paterson Y, Guirnalda PD, Wood LM. Listeria și bacteriile Salmonella ale antigenelor asociate tumorilor pentru imunoterapia cancerului . Semin Immunol 2010; 22 : 183-189. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Mukaratirwa S, Chitanga S, Chimatira T, Makuleke C, Sayi ST, Bhebhe E. Terapie combinata folosind bacil intratumoral Calmette-Guerin (BCG) si vincristina la caini cu tumori venerice transmisibile: eficacitate terapeutica si modificari histologice . JS Afr Vet Assoc 2009; 80 : 92-96. PubMed ] Google Scholar ]
21. Taniguchi S, Fujimori M, Sasaki T, Tsutsui H, Shimatani Y, Seki K, și colab. Direcționarea tumorilor solide cu bacterii anaerobe nepatogene obligatorii . Cancer Sci 2010; 101 : 1925-1932. PubMed ] Google Scholar ]
22. Li Z, Fallon J, Mandeli J, Wetmur J, Woo SL. O bacterie anaerobă îmbunătățită genetic pentru terapia oncopatică a cancerului pancreatic . J Natl Cancer Inst 2008; 100 : 1389-1400. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ] retractat
23. Yamada T, Goto M, Punj V, Zaborina O, Chen ML, Kimbara K și colab. Proteina redox bacteriană azurină, proteina supresoare tumorală p53 și regresia cancerului . Proc Natl Acad Sci SUA 2002; 99 : 14098-14103. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Patyar S, Joshi R, Byrav DS, Prakash A, Medhi B, Das BK. Bacteriile în tratamentul cancerului: o strategie experimentală nouă . J Biomed Sci 2010; 17 : 21. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Mangesha A. Utilizarea bacteriilor non-patogene ca vectori pentru exprimarea genei țintă în terapia genică a cancerului [disertație]. Universitatea OlandaMaastricht, 2009.
26. Sen PP, Gautham A, Manavalan M, Najeeb MA. Bacteriile în tratamentul cancerului: o terapie robustă în curs de dezvoltare . Int Res J Pharm 2013; 4 : 1-4. Google Scholar ]
27. Seow SW, Cai S, Rahmat JN, Bay BH, Lee YK, Chan YH și colab. Lactobacillus rhamnosus GG induce regresia tumorii la șoareci purtând tumori vezicale ortotopice . Cancer Sci 2010; 101 : 751-758. PubMed ] Google Scholar ]
28. Chang WW, Lee CH. Salmonella ca agent inovator terapeutic inovatoare . Int J Mol Sci 2014; 15 : 14546-14554. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Leschner S, Westphal K, Dietrich N, Viegas N, Jablonska J, Lyszkiewicz M, și colab. Invazia tumorală a Salmonella enterica serovar Typhimurium este însoțită de hemoragie puternică promovată de TNF-a . PLoS One 2009; 4 : e6692. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Zhao M, Yang M, Li XM, Jiang P, Baranov E, Li S și colab. Tumor targeting terapie bacteriană cu auxotrofii de aminoacizi ai GFP care exprimă Salmonella typhimurium . Proc Natl Acad Sci SUA 2005; 102 : 755-760. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Zhao M, Geller J, Ma H, Yang M, Penman S, Hoffman RM. Monoterapia cu un mutant de țintire a tumorii de Salmonella typhimurium curează modele ortotopice de șoarece metastatic de cancer de prostată umană . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 : 10170-10174. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Zhao M, Yang M, Ma H, Li X, Tan X, Li S și colab. Terapia vizată cu ajutorul unui auxotrof de leucin arginină de Salmonella typhimurium curează tumori umane ortotopice la șobolani la șoareci nudi . Cancer Res 2006; 66 : 7647-7652. PubMed ] Google Scholar ]
33. Zhang Y, Tom Y, Suetsugu A, Zhang L, Zhang N, Hoffman RM, și colab. Determinarea căii optime de administrare a Salmonella typhimurium A1 R pentru a-țintă cancerul de sân la șoareci nud . Anticancer Res2012; 32 : 2501-2508. PubMed ] Google Scholar ]
34. Zhang Y, Miwa S, Zhang N, Hoffman RM, Zhao M. -țintire tumorala Salmonella typhimurium A1-R arestări de creștere a metastazelor cancer de san-cerebral . Oncotarget 2015; 6 : 2615-2622.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Uchugonova A, Zhao M, Zhang Y, Weinigel M, König K, Hoffman RM. Răpirea celulelor canceroase prin salmonela prelucrată prin imagistică cu tomografie multiphotonică la șoareci vii . Anticancer Res2012; 32 : 4331-4337. PubMed ] Google Scholar ]
36. Liu F, Zhang L, Hoffman RM, Zhao M. Distrugerea vaselor de către tumorile care vizează Salmonella typhimurium A1-R este mărită de vasculare tumorale ridicate . Cell Cycle 2010; 9 : 4518-4524.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Matsumoto Y, Miwa S, Zhang Y, Hiroshima Y, Yano S, Uehara F, și colab. Eficacitatea targetării tumorale a Salmonella typhimurium A1 R pe modele de șoarece nud de cancer ovarian metastatic și diseminat . J Cell Biochem 2014; 115 : 1996-2003. PubMed ] Google Scholar ]
38. Matsumoto Y, Miwa S, Zhang Y, Zhao M, Yano S, Uehara F, și colab. Administrarea intraperitoneală a targetării tumorale Salmonella typhimurium A1-R inhibă cancerul ovarian diseminat uman și extinde supraviețuirea la șoarecii nudi . Oncotarget 2015; 6 : 11369-11377. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Hiroshima Y, Zhang Y, Zhang N, Maawy A, Mii S, Yamamoto M, și colab. Stabilirea unui model xenograft ortotopic derivat de la pacienți (PDOX) al cancerului de col uterin HER-2 pozitiv, care exprimă modelul metastatic clinic . PLoS One 2015; 10 : e0117417. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Nagakura C, Hayashi K, Zhao M, Yamauchi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, și colab. Eficacitatea unui Salmonella typhimurium modificat genetic într-un cancer pancreatic uman orthotopic la șoareci nud . Anticancer Res 2009; 29 : 1873-1878. PubMed ] Google Scholar ]
41. Yam C, Zhao M, Hayashi K, Ma H, Kishimoto H, McElroy M, și colab. Monoterapia cu un mutant de țintire a tumorii de S. typhimurium inhibă metastazele hepatice într-un model de șoarece de cancer pancreatic . J Surg Res 2010; 164 : 248-255. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Hiroshima Y, Zhao M, Zhang Y, Maawy A, Hassanein MK, Uehara F, și colab. Compararea eficacității Salmonella typhimurium A1-R și chimioterapiei asupra celulelor cancerigene pancreatice umane și ne-stemCell Cycle 2013; 12 : 2774-2780. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Binder DC, Engels B, Arina A, Yu P, Slauch JM, Fu YX, și colab. Antigen-vaccinul bacterian specific combinat cu anti-PD-L1 salvează celulele endogene disfuncționale T pentru a respinge cancerul de lungă durată . Cancer Immunol Res 2013; 1 : 123-133. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Hiroshima Y, Zhao M, Maawy A, Zhang Y, Katz MH, Fleming JB, și colab. Eficacitatea Salmonella typhimurium A1-R comparativ cu chimioterapia pe un xenograft ortotopic derivat de la pacienții cu cancer pancreatic (PDOX) . J Cell Biochem 2014; 115 : 1254-1261. PubMed ] Google Scholar ]
45. Hiroshima Y, Zhang Y, Murakami T, Maawy A, Miwa S, Yamamoto M și colab. Eficacitatea targetării tumorale a Salmonella typhimurium A1-R în asociere cu terapia antiangiogeneză pe modele xenogrete ortotopice derivate de la pacienții cu cancer pancreatic (PDOX) și modele de șoarece de linie celulară . Oncotarget 2014; 5 : 12346-12357. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Hayashi K, Zhao M, Yamauchi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, Tomita K, și colab. Direcționarea sistemică a tumorii osoase primare și a metastazelor pulmonare de osteosarcom de grad înalt la șoareci nudi cu o tulpină selectivă tumorală de Salmonella typhimurium . Cell Cycle 2009; 8 : 870-875. PubMed ] Google Scholar ]
47. Hayashi K, Zhao M, Yamauchi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, Tomita K, și colab. Metastazele de cancer au fost eradicate direct prin terapie vizată cu un Salmonella typhimurium modificat . J Cell Biochem 2009; 106 : 992-998. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Miwa S, Zhang Y, Baek KE, Uehara F, Yano S, Yamamoto M, și colab. Inhibarea metastazei pulmonare spontane și experimentale a sarcomului de țesut moale prin direcționarea către tumori a Salmonella typhimurium A1-R . Oncotarget 2014; 5 : 12849-12861. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Hiroshima Y, Zhao M, Zhang Y, Zhang N, Maawy A, Murakami T, și colab. Tumor targeting Salmonella typhimurium A1-R arestază un pacient chemoterapie rezistent la sarcomul de țesut moale la șoareci nud . PLoS One 2015; 10 : e0134324. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Kimura H, Zhang L, Zhao M, Hayashi K, Tsuchiya H, Tomita K, și colab. Terapie specifică a gliomului măduvei spinării cu un Salmonella typhimurium modificat genetic . Cell Prolif 2010; 43 : 41-48.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Momiyama M, Zhao M, Kimura H, Tran B, Chishima T, Bouvet M, și colab. Inhibarea și eradicarea gliomului uman cu o țintire a tumorii Salmonella typhimurium într-un model ortotopic nud-mouse . Cell Cycle 2012; 11 : 628-632. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Lehouritis P, Springer C, Tangney M. Terapia cu precursor de medicamente enzimatic direcționată cu bacterii . J Control Release 2013; 170 : 120-131. PubMed ] Google Scholar ]
53. Bizzarri AR, Santini S, Coppari E, Bucciantini M, Di Agostino S, Yamada T, et al. Interacțiunea unui fragment peptidic anticanceros al azurinei cu p53 și domeniile sale izolate studiat prin spectroscopie de forță atomică . Int J Nanomed 2011; 6 : 3011-3019. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Wolf P, Elsasser-Beile U. Pseudomonas exotoxină A: de la factorul de virulență la agentul anticancerigen . Int J Med Microbiol 2009; 299 : 161-176. PubMed ] Google Scholar ]
55. Zhang Y, Schulte W, Pink D, Phipps K, Zijlstra A, Lewis JD, și colab. Sensibilitatea celulelor canceroase la toxina difterică trunchiată . PLoS One 2010; 5 : e10498. Articolul gratuit PMC ] [ PubMedGoogle Scholar ]
56. Lee DG, Hahm KS, Park Y, Kim HY, Lee W, Lim SC, și colab. Caracteristicile funcționale și structurale ale analogilor peptidei anticanceroase Pep27 . Cancer Cell Int 2005; 5 : 21.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C, Glover DW. Regresia spontană: o comoară ascunsă îngropată în timp . Med Ipoteze 2002; 58 : 115-119. PubMed ] Google Scholar ]
58. Hobohm U. Febră și cancer în perspectivă . Cancer Immunol Immunother 2001; 50 : 391-396. PubMed ] Google Scholar ]
59. Oikonomopoulou K, Brinc D, Kyriacou K, Diamandis EP. Infecția și cancerul: reevaluarea ipotezei de igienă . Clin Cancer Res 2013; 9 : 2834-2841. PubMed ] Google Scholar ]

 ce cauzează leucemia copilariei – și cum să o prevenim

Trebuie să se întâmple o serie de lucruri diferite pentru un copil pentru a dezvolta leucemie.

Cauza celui mai frecvent tip de cancer la copil a fost o dezbatere de un secol între cei din comunitatea medicală. Acum, datorită activității Prof. Mel Greaves, de la Institutul de Cercetare a Cancerului din Londra, misterul se află la sfârșit. Leucemia limfoblastică acută (ALL) afectează 1 din 2000 copii. În mod ironic, este stilul nostru modern de viață fără germeni, în special nivelul nostru ridicat de curățenie , care contribuie la formarea bolii. Ceea ce este cu adevărat interesant este că putem avea chiar și cunoștințele de care avem nevoie pentru a face TOATE lucrurile din trecut.

Pentru a face acest progres, prof. Greaves a efectuat o meta-analiză, combinând 30 de ani de literatură medicală și colectând date de la colegi din întreaga lume. Cercetarea sa a cuprins cercetări în genetică, epidemiologie, imunologie, biologie celulară și multe altele. De-a lungul acestei călătorii, prof. Greaves a exclus substanțele chimice din mediu, radiațiile ionizante, undele electromagnetice și influența firelor de înaltă tensiune (cabluri electrice) ca posibile cauze.

Punerea in comun a atat de multe piese de puzzle disparate si eliminarea cauzelor false a permis sa-si formuleze o teorie unificata a leucemiei. Desi o conditie ingrozitoare pentru un copil si parintii sa indure, analiza Prof. Greaves, publicat in revista Nature Reviews Cancer, a Acest tip de leucemie poate fi prevenit în totalitate.


Lipsa expunerii la microbi în mediul înconjurător contribuie la ALL. Credit de imagine: Donnie Ray Jones,Flickr .

Această lucrare exhaustivă susține „teoria infecțiilor cu întârziere”. Potrivit Prof. Greaves, „Studiul de cercetare sugerează că leucemia limfoblastică acută are o cauză biologică clară și este activată de o varietate de infecții la copiii predispuși ai căror sisteme imunitare nu au fost corect amorsate.

Copiii născuți cu o anumită mutație genetică au doar potențialul de a dezvolta ALL. Această mutație are loc accidental în uter. Acesta va rămâne latenta până când va veni cel de-al doilea „hit”, când sistemul imunitar nu reușește să întâlnească suficienți microbi în primul an de viață pentru al invata, sau cu alte cuvinte, să-l antreneze.


Permiterea copiilor mici să se joace cu cei mai în vârstă și să fie expuși microbilor în mediul înconjurător ar putea împiedica ALL. Image credit: Pixababy.

Ceea ce este fascinant este o parte din piesele disparate ale puzzle-ului prof. Greaves, alcătuite pentru a formula această descoperire. De exemplu, un indiciu a fost un focar de gripă porcină în Milano, care a dus la apariția a șapte copii cu ALL. Un alt indiciu a fost că sugarii născuți vaginal comparativ cu cei pe cale cezariană au un risc mai scăzut de a dezvolta această formă de cancer.

Aceasta deoarece bebelușii care trec prin canalul vaginal sunt expuși la mai mulți microbi decât cei născuți prin cezariana De asemenea, sugarii alăptati au un risc mai scăzut, deoarece acestia adesea iau bacterii sănătoase în acest fel. Pe un alt front, animalele, în special soarecii, când trăiesc într-un mediu lipsit de agenți patogeni, dezvoltă adesea leucemie.

Prof. Greaves îi îndeamnă pe părinți să nu-și facă griji prea mult despre păstrarea unei case curate și oferă câteva sfaturi pentru prevenirea bolii, printre care se numără îngrijorarea mai puțin despre infecțiile obișnuite și îngăduirea copiilor mici să se joace cu alți copii, în special copiii mai mari.

Această cercetare poate chiar să ne ajute într-o zi să prevenim debutul altor tulburări autoimune, inclusiv diabetul de tip 1 și alergiile. În viitor, oferind copiilor mici o băutură specială de iaurt sau o expunere cumva în mod deliberat la microbi sănătoși ar putea ajuta la prevenirea ALL și, probabil, a altor condiții autoimune.

Pentru a auzi Prof. Greaves explică el însuși descoperirea, faceți clic aici

:

https://bigthink.com/philip-perry/unified-theory-of-childhood-leukemia-reveals-a-cause-and-a-likely-prevention

Activitatea imunoprotectoare a lectinei specifice galactozidei de la vasc după terapia distructivă tumorală la pacienții cu gliom.

Studiu controlat randomizat

Lenartz D, și colab. Anticancer Res. 1996 noiembrie-decembrie.

Abstract

35 de pacienți care sufereau de gliom malign în stadiul III / IV au fost înscriși într-un studiu clinic prospectiv randomizat. Toți pacienții au fost supuși unui tratament oncologic standard (neurochirurgie, radiații, îngrijire clinică de bază conform protocolului și indicației) și repartizate aleatoriu într-un grup de tratament: administrarea injecțiilor subcutanate a unui extract MLL (un lectin specific galactozidic de la vasc) 1 ng ML-1 / kg BW, de două ori pe săptămână timp de 3 luni, începând cu ziua 1 postoperator; b) grupul de control: fără tratament suplimentar suplimentar. Imunofenotiparea leucocitelor din sângele periferic a fost efectuată prin citometrie în flux (pre-operație, ziua 1, săptămâna 1, luna 3 și 6 postoperator) pentru a evalua capacitatea de imunomodulare a extractului de vas de la ML-1 standardizat. Tratamentul distructiv tumoral standard al gliomului s-a dovedit supresiv pentru limfocitele din sângele periferic, deoarece toate subseturile testate au evidențiat o reglare semnificativă din punct de vedere statistic. Spre deosebire de numărul de limfocite și de activitățile pacienților din grupul martor care au dat valori preoperatorii după 3-6 luni), tratamentul cu vâsc a indus o reglare semnificativă statistic a numărului de celule (CD-3, CD4, CD-8) -25, celule HLA / DR pozitive) după 3 luni, comparativ cu valorile preoperatorii. Evident, un efect puternic imunoprotector / imunostimulator a fost indus de tratamentul pacienților cu gliom cu extract de vasc standardizat ML-1, care a fost corelat cu o îmbunătățire a calității vieții, determinată de un chestionar standard (Spitzer).

PMID

9042260 [indexat pentru MEDLINE]