Arhive etichetă | imunoterapie

Vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv(esofag, gastric, pancreatic, ficat, colorectal) și îmbunătățește PUTERNIC supraviețuirea pacientilor cu PD-L1 seric postoperator ridicat

Abstract

Deoarece s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D sunt localizate în gena PD-L1, suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și, astfel, pentru a modifica timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. A fost efectuată o analiză post-hoc a studiului randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III de la esofag la rect. Nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 au fost măsurate prin ELISA și împărțite în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile pentru 396 (95,0%) din studiul inițial. Suplimentarea cu vitamina D a modificat în mod semnificativ ( p = 0,0008) niveluri serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1), în timp ce în mod semnificativ ( p= 0,0001) le-a reglat în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5) și nu le-a reglat în sus sau în jos în chintilele medii (Q2 – Q4). Efectele semnificative ale suplimentării cu vitamina D, comparativ cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidiva / deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89) au fost observate în cea mai înaltă chintilă (Q5 ) din PD-L1 seric, în timp ce nu s-au observat efecte semnificative în alte chintile ( interacțiunea P = 0,02 pentru deces, interacțiunea P = 0,04 pentru recidivă / deces). Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă / deces la DOAR aproximativ O TREIME in cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.

Nutrienți. 2021 iunie; 13 (6): 1987.Publicat online 2021 iunie 9. 

doi:  10.3390 / nu13061987 PMCID: PMC8228230 PMID: 34207794

Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 la pacienții cu cancer al tractului digestiv și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă cvintilă de PD-L1: O analiză post-hoc a studiului controlat aleatorizat AMATERASU

Makoto Morita , 1, Mai Okuyama , Taisuke Akutsu , Hironori Ohdaira , Yutaka Suzuki , 3 și Mitsuyoshi Urashima 1, *Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Ligandul de moarte programat 1 (PD-L1) este exprimat pe o parte a celulelor canceroase pentru a suprima imunitatea anti-cancer prin interacțiunea cu receptorul programat de moarte-1 (PD-1) exprimat pe celulele imune [ 1 ]. Într-adevăr, blocarea acestei interacțiuni prin administrarea de anticorpi monoclonali care vizează fie molecula PD-1, fie PD-L1 îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer, cel puțin parțial [ 2 ]. Mai mult, PD-L1 este exprimat în mod constitutiv la niveluri scăzute pe celulele necanceroase, de exemplu, celule care prezintă antigen, celule endoteliale vasculare și celule insulare pancreatice, care pot induce toleranță imună prin menținerea pauzei celulelor imune autoreactive [ 1 ].

Formele legate de membrană ale PD-L1 sunt, de asemenea, exprimate pe suprafața exosomilor, în timp ce formele solubile ale PD-L1 sunt generate ca variante de îmbinare sau prin scindarea proteolitică a formelor legate la membrană și ambele sunt secretate în spațiul extracelular și fluxul de sânge [ 3 , 4 , 5 ]. Astfel, nivelurile totale de PD-L1 seric măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) pot reflecta suma atât a formelor exosomale, cât și a celor solubile ale PD-L1. PD-L1 seric a fost considerat funcțional și s-a arătat in vitro că induce apoptoza celulelor T CD4 + și CD8 + derivate fie de la un pacient cu cancer, fie de la o persoană sănătoasă [ 6 , 7]. În plus, noi și colegii noștri am raportat că nivelurile serice de PD-L1 au crescut de până la șapte ori la femeile însărcinate, comparativ cu femeile non-însărcinate cu vârstă, și au demonstrat în continuare in vitro că PD-L1 seric crescut al femeilor gravide a suprimat atât reacții imune autogene, cât și alogene, precum și producția de citokine a celulelor imune [ 8 ]. De fapt, o meta-analiză recentă care include un total de 21 de studii a demonstrat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai slabă a pacienților cu cancer 9 ]. În special, PD-L1 plasmatic postoperator mai mare, dar nu preoperator, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric [ 10]]. Astfel, nu numai că se bazează pe inhibitori imuni ai punctelor de control, ci și reducerea nivelurilor serice de PD-L1 după operație, este o altă strategie distinctă pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, puține strategii sunt adecvate pentru utilizare clinică în acest moment, cu excepția schimbului de plasmă terapeutic [ 11 ].

Vitamina D este un precursor al 1, 25 (OH) D, care este un hormon steroid puternic și s-a raportat că are reguli transcripționale atât pozitive cât și negative ale expresiilor genetice legate de răspunsurile imune înnăscute prin receptorul vitaminei D din celula țintă [ 12 ]. De interes, s-a constatat că elementele sensibile la vitamina D se află într-o regiune intronică a genei PD-L1 [ 13]]. Cu toate acestea, există puține rapoarte despre interacțiunea dintre PD-L1 seric și vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D a fost ipotezată pentru a regla nivelurile serice de PD-L1 și astfel a schimba timpul de supraviețuire al pacienților cu cancer. Noi și colegii noștri am efectuat anterior testul AMATERASU randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu suplimentarea postoperatorie cu vitamina D3 (2000 UI / zi) la 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III, de la esofag la rect, care au suferit tratament curativ chirurgie [ 14]. Prin efectuarea unei analize post hoc a studiului AMATERASU, scopul acestui studiu a fost astfel de a examina efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor și asupra supraviețuirii în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. la pacienții cu cancer al tractului digestiv.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu a fost o analiză post hoc a studiului AMATERASU (UMIN000001977) efectuat în Japonia, ale cărui detalii au fost raportate anterior [ 14]]. Pe scurt, 417 pacienți cu cancer de tract digestiv de la esofag la rect au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a compara efectele suplimentelor de vitamina D3 (2000 UI / zi) și placebo asupra recăderii și / sau decesului la un raport de alocare de 3: 2 la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) între ianuarie 2010 și februarie 2018. Protocolul de încercare a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara , Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)). Consimțământul scris și informat a fost obținut de la fiecare pacient participant înainte de operație.

2.2. Participanți

Detalii despre criteriile de includere și excludere au fost descrise în raportul original [ 14 ]. Pe scurt, studiul a inclus pacienți care nu luau suplimente de vitamina D cu cancer de tract digestiv în stadiul I până în stadiul III (esofagian, gastric, intestinal subțire și colorectal) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale curative cu rezecție completă a tumorii. Rezultatul recăderii sau decesului a fost confirmat prin urmărirea ambulatorie regulată. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică, timpul de la începerea suplimentelor de studiu).

2.3. Măsurarea nivelurilor serice PD-L1

Probele de ser pentru măsurătorile PD-L1 au fost colectate după intervenția chirurgicală (23 zile, interval interquartil (IQR): 13–43,5 zile) și chiar înainte de începerea suplimentării cu vitamina D / placebo. Nivelul seric al PD-L1 a fost, de asemenea, măsurat la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D / placebo. Probele de ser au fost depozitate la -80 ° C înainte de utilizare. Nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate de un membru al echipei de cercetare, care era orb la grupurile randomizate și la informațiile clinice, inclusiv rezultatele, care au fost stabilite înainte de analize statistice, folosind kituri ELISA de la Abcam (# ab214565) (Cambridge, MA, SUA ), conform protocoalelor producătorului. Limita inferioară de detecție pentru PD-L1 serică a kitului ELISA a fost de 3,9 pg / mL, iar limita superioară de detecție a fost de 1300 pg / mL.

2.4. Evaluarea altor Covariate

Detaliile analizei subtipurilor histopatologice [ 15 ], analiza proteinei p53, a receptorului de vitamina D (VDR), Ki-67 prin imunohistochimie [ 16 ] și a nivelurilor serice de 25-hidroxivitamină D (25 (OH) D) biodisponibilă [ 17] au fost descrise în rapoartele anterioare. Subtipurile histopatologice nu s-au exclus reciproc, deoarece ar putea exista mai multe subtipuri; p53-pozitiv a fost definit ca un procent nuclear pozitiv în epiteliul tumorii mai mare de 10%. VDR a fost definit ca un scor folosind un sistem de scor semiquantitativ, iar Ki-67 a fost definit ca procentul pozitiv de colorare nucleară în epiteliul tumorii. Biodisponibil 25 (OH) D a fost calculat utilizând concentrații serice de 25 (OH) D, proteine ​​de legare a vitaminei D, albumină și polimorfisme mono-nucleotidice ale proteinei de legare a vitaminei D.

2.5. Analize statistice

Toți pacienții care au fost randomizați și pentru care au fost disponibile probe reziduale de ser au fost incluși în această analiză. Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica punctele tari ale asocierilor dintre două variabile continue: RHO ≥ 0,4, puternic; 0,4> RHO ≥ 0,2, moderat; și RHO <0,2, slab. Variabilele continue non-parametrice și variabilele dihotomice au fost comparate între grupuri prin testul Mann-Whitney și respectiv testul chi pătrat. Modificările nivelurilor serice de PD-L1 de la momentul inițial la 1 an mai târziu, fie în grupul cu vitamina D, fie în grupul placebo, au fost analizate folosind testul Wilcoxon cu rang semnat.

Rezultatele legate de recidivă și deces au fost evaluate în funcție de grupul de randomizare, dacă au fost sau nu luate suplimente. Efectele vitaminei D și ale placebo asupra riscurilor rezultatelor, adică decesul total și recăderea / decesul, au fost estimate utilizând curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen. A fost utilizat un model de pericole proporționale Cox pentru a determina raporturile de pericol (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC) pentru rezultate. Pentru a evalua efectele suplimentării cu vitamina D asupra recăderii, au fost aplicate funcții de incidență cumulativă, luând în considerare decesele pacienților din alte cauze decât recăderea cancerului ca un risc concurent; regresia riscului concurent a fost efectuată utilizând rapoarte de risc de subdistribuire (SHR) și 95% IC [ 18]]. Când IC 95% nu a inclus 1, HR și SHR au fost considerate semnificative. Pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D diferă semnificativ între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Q1-Q5), p pentru interacțiune a fost analizată pe baza unui model de regresie Cox care include trei variabile (grupul cu vitamina D, cea mai mare quintilă a PD seric -L1 (Q5), și atât grupul de vitamina D, cât și cea mai înaltă chintilă (Q5) din PD-L1 seric) prin teste de interacțiune bidirecțională, comparând subgrupul celui mai mare quintilă din PD-L1 seric și celelalte. Valorile p pentru interacțiunea cu p- 0,05 pe două fețe au fost considerate semnificative. Toate datele au fost analizate folosind Stata 14.0 (StataCorp LP; College Station, TX, SUA).Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Populația de studiu

Dintre cei 417 pacienți cu cancer de tract digestiv cărora li s-a atribuit aleatoriu să primească suplimente de vitamina D ( n = 251, 60%) sau placebo ( n = 166, 40%), rezultatele ELISA pentru PD-L1 seric au fost disponibile pentru 396 (95,0% ) din participanții inițiali la studiul AMATERASU (244 (97,2%) din grupul cu vitamina D și 152 (91,6%) din grupul placebo) deoarece nu au fost prelevați de la pacienți sau epuizați pentru alte studii (figura 1). Cu toate acestea, la 1 an după începerea suplimentelor, numărul probelor serice disponibile de PD-L1 a fost redus în continuare la 319 (80,6%) (198 (81,1%) din grupul cu vitamina D și 121 (79,6%) din grupul placebo), datorat la moarte, transfer la alte spitale, eșantionarea nu a fost prelevată de la pacienți sau eșantioane utilizate pentru alte studii. Urmărirea mediană a acestor 396 de pacienți a fost de 3,5 ani (interval interquartilal (IQR): 2,4-5,4 ani).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama pacientului prin prezenta analiză post hoc.

3.2. Caracteristicile pacienților stratificate de grupul cu vitamina D și grupul placebo

Caracteristicile pacienților după grupul cu vitamina D și grupul placebo sunt prezentate în tabelul 1. Raportul 3: 2 al atribuirii grupurilor de vitamina D și placebo a fost în general menținut pentru toate variabilele. Dintre cei 396 de participanți, 33% erau femei. Vârsta mediană (IQR) a fost de 66 (60-74) ani, iar indicele de masă corporală mediană a fost de 21,9 (19,8-23,8) kg / m 2 . Procentele de locuri de cancer au fost după cum urmează: esofagian, 9%; gastric, 42%; intestin subțire, 1%; iar colorectal, 48%. Stadiile bolii au fost I, II și III la 44%, 26% și, respectiv, 30% dintre pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților stratificate prin vitamina D vs. placebo.

n = 396Vitamina D n = 244Placebo n = 152
25 (OH) D, ng / mln = 241n = 152
median2121
IQR a (25-75%)(17-27)(14,5-26)
25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 208n = 132
median4121
IQR a (25-75%)(33–55)(15-27)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / mln = 214n = 136
median1.81.6
IQR a (25-75%)(1.2-2.8)(1.1-2.3)
Biodisponibil 25 (OH) D, ng / ml la 1 an după suplimentaren = 177n = 117
median5.02.2
IQR a (25-75%)(3.4-7.5)(1.6-3.3)
Sex, n (%)n = 244n = 152
Masculin171 (70)94 (62)
Femeie73 (30)58 (38)
Vârstă, yn = 244n = 152
median6764
IQR a (25-75%)(61-75)(58-70)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 )n = 242n = 151
median21.922.1
IQR a (25-75%)(19,8-24,0)(20.0–23.7)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)8 (3)7 (5)
Stare comorbidă, n (%)n = 244n = 152
Hipertensiune101 (41)54 (36)
Diabetul zaharat44 (18)21 (14)
Boala endocrină32 (13)16 (11)
Boală arterială coronariană16 (7)2 (1)
Accident vascular cerebral10 (4)6 (4)
Boli renale cronice4 (2)1 (0,7)
Astm3 (1)0 (0)
Boala ortopedică1 (0,4)1 (0,7)
Locul cancerului, n (%)n = 244n = 152
Esofag22 (9)15 (10)
Stomac104 (43)64 (42)
Intestinul subțire1 (0,4)1 (0,7)
Colorectal117 (48)72 (47)
Etapa, n (%)n = 244n = 152
Eu113 (46)61 (40)
II61 (25)43 (28)
III70 (29)48 (32)
Patologie b
Adenocarcinom, n (%)n = 244n = 152
Bine diferențiat137 (56)75 (49)
Moderat diferențiat93 (38)66 (43)
Slab diferențiat43 (18)32 (21)
Celula inelului sigiliu18 (7)22 (14)
Mucinoase18 (7)8 (5)
Papilar11 (5)4 (3)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)20 (8)11 (7)
Expresia P53, n (%)n = 214n = 140
Nici unul35 (16)28 (20)
Exprimat slab:> 0% și <10%43 (20)31 (22)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%30 (14)26 (19)
Supraexprimat: ≥50%106 (50)55 (39)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,59 (28)33 (24)
Cvartila 2,54 (25)35 (25)
Quartile 3,51 (24)35 (25)
Quartile 4,50 (23)37 (26)
Ki67 expresie, n (%)n = 214n = 140
Quartile 1,37 (17)25 (18)
Cvartila 2,76 (36)40 (29)
Quartile 3,30 (14)29 (21)
Quartile 4,71 (33)46 (33)
Chimioterapie adjuvantă, n (%)84 (34)56 (37)

Deschideți într-o fereastră separată

a IQR = Interquartile range. b Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu s-au exclus reciproc.

3.3. Nivelurile serice PD-L1 înainte și după pornirea suplimentelor

Nivelurile serice de PD-L1 au fost evaluate la 396 de pacienți (Figura 2A). Nivelul median (IQR) a fost de 55,5 (44,2-70,2) pg / ml, cu distribuția înclinată spre dreapta. Asocieri puternice între nivelurile serice de PD-L1 înainte și după începerea suplimentelor au fost observate în eșantionul total (Figura 2B), în grupul cu vitamina D (Figura 2C) și în grupul placebo (Figura 2D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Histograma nivelurilor serice de PD-L1 ( A ). Grafic de împrăștiere între nivelurile pre-serice PD-L1 și post-serice PD-L1 la toți pacienții ( B ), în grupul cu vitamina D ( C ) și în grupul placebo ( D ). Coeficientul de corelație a rangului Spearman (RHO) a fost utilizat pentru a cuantifica puterea asocierii. Ecuația a fost calculată prin analiza de regresie liniară.

3.4. Caracteristicile pacienților stratificate de cvintilele nivelurilor serice PD-L1

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 sunt prezentate în tabel 2. Nu au existat diferențe între nivelurile serice de 25 (OH) D sau nivelurile biodisponibile de 25 (OH) D înainte de intervenția vitaminei D între subgrupuri. Mai mult, distribuția sexului, indicele de masă corporală, istoricul altor tipuri de cancer, afecțiunile comorbide (cu excepția faptului că antecedentele de boală coronariană au fost mai frecvente în Q5 decât în ​​alte chintile), locul cancerului, stadiul, patologia, expresia p53, VDR expresia și chimioterapia adjuvantă nu au fost, de asemenea, diferite. A existat doar o diferență pentru vârstă, care a fost semnificativ mai mare în chintilele superioare.

tabela 2

Caracteristicile pacienților în subgrupuri stratificate după chintile ale nivelurilor serice de PD-L1.

Total n = 396Q1 n = 79Q2 n = 80Q3 n = 79Q4 n = 79Q5 n = 79
Mediană (IQR b ), pg / ml55,5 (44,2-70,2)34,4 (26,1–38,7)45,7 (44,2–49,1)55,5 (53,4-58,7)67,3 (64,7-70,2)86,8 (78,8-103,6)
Intervenţie
Vitamina D, n (%)244 (62)54 (68)41 (51)44 (56)48 (61)57 (72)
Placebo, n (%)152 (38)25 (32)39 (49)35 (44)31 (39)22 (28)
25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate21 (16-27)22 (17-28)20 (17-27)20 (14-25)22 (17-28)20 (14-26)
Suplimentarea cu vitamina D21 (17-27)23 (18-28)22 (18-28)19 (15-25)23 (19-30)20 (14-26)
Suplimentarea placebo21 (15-26)21 (16-25)20 (15-27)22 (13-26)21 (14-28)19 (15-26)
25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate33 (21–47)32 (20–47)32 (19–42)32 (21–41)31 (22–47)37 (21-55)
Suplimentarea cu vitamina D.41 (33-55)40 (30-54)40 (35-54)40 (33-54)35 (45-58)44 (35-60)
Suplimentarea placebo21 (15-27)23 (17-30)19 (13-28)22 (16-29)22 (18-25)16 (11-23)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / mL mediană (IQR b )
Toate1,71 (1,18-2,59)1,73 (1,33-2,73)1,79 (1,28-2,62)1,75 (1,04-2,31)1,94 (1,26-2,87)1,45 (1,00-2,16)
Suplimentarea cu vitamina D1,80 (1,23-2,79)1,97 (1,17-3,06)1,95 (1,54-2,74)1,70 (1,14-2,22)2,17 (1,57-3,12)1,52 (1,02-2,48)
Suplimentarea placebo1,63 (1,08-2,28)1,68 (1,53-2,02)1,71 (1,25-2,42)1,90 (0,97-2,62)1,47 (0,97-2,40)1,26 (0,97-1,65)
Biodisponibil 25 (OH) D c , ng / ml 1 an după suplimentarea mediană (IQR b )
Toate3,62 (2,16-6,20)3,59 (2,43-5,05)3,48 (2,00-6,25)3,35 (1,82-5,71)3,93 (2,07–6,94)4,20 (2,16–6,88)
Suplimentarea cu vitamina D.5,05 (3,37-7,51)4,31 (3,25-7,13)4,85 (3,60-7,58)5,21 (3,28–6,96)5,58 (3,43-8,36)6,19 (2,82-7,54)
Suplimentarea placebo2,25 (1,60-3,32)2,43 (1,76-3,64)2,21 (1,27-3,31)2,22 (1,66-3,74)2,84 (1,64-3,55)2,16 (1,41-2,53)
Sex, n (%)
Masculin265 (67)48 (61)47 (59)58 (73)50 (63)62 (78)
Femeie131 (33)31 (39)33 (41)21 (27)29 (37)17 (22)
Vârstă, y
mediană (IQR b )66 (60-74)63 (57-70)64 (59–73)64 (57-70)70 (62-75)72 (64-78)
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) d
mediană (IQR b )21,9 (19,8-23,8)22,4 (20,0-24,0)21,4 (20,0–23,5)21,7 (20,4-24,2)21,9 (20,0–23,7)21,6 (19,2-24,1)
Istoricul altor tipuri de cancer, n (%)15 (3,8)4 (5.1)3 (3,8)5 (6,3)2 (2,5)1 (1,3)
Stare comorbidă, n (%) a
Hipertensiune155 (39)25 (32)25 (32)41 (52)28 (35)36 (46)
Diabetul zaharat65 (16)11 (14)11 (14)13 (16)12 (15)18 (23)
Boala endocrină48 (12)9 (11)13 (16)11 (14)7 (8,9)8 (10)
Boală arterială coronariană18 (4,5)2 (2,5)3 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)8 (10,1)
Accident vascular cerebral16 (4,0)1 (1,3)2 (2,5)4 (5.1)3 (3,8)6 (7,6)
Boli renale cronice5 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)2. (2,5)3 (3,8)
Astm3 (0,8)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)2 (2,5)
Boala ortopedică2 (0,5)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)0 (0,0)
Locul cancerului, n (%) a
Esofag37 (9,3)3 (3,8)6 (7,5)7 (8,9)11 (13,9)10 (12,7)
Stomac168 (42,4)39 (49,4)37 (46,3)29 (36,7)28 (35,4)35 (44,3)
Intestinul subțire2 (0,5)0 (0,0)0 (0,0)1 (1,3)1 (1,3)0 (0,0)
Colorectal189 (47,7)37 (46,8)37 (46,3)42 (53,2)39 (49,4)34 (43,0)
Etapa, n (%) a
Eu174 (43,9)40 (50,6)29 (36,3)38 (48,1)36 (45,6)31 (39,2)
II104 (26,3)19 (24,1)23 (28,8)18 (22,8)21 (26,6)23 (29,1)
III118 (29,8)20 (25,3)28 (35,0)23 (29,1)22 (27,8)25 (31,6)
Patologie, n (%) e
Adenocarcinom
Bine diferențiat212 (53,5)41 (51,9)36 (45,0)47 (59,5)41 (51,9)47 (59,5)
Moderat diferențiat159 (40,2)33 (41 8)34 (42,5)25 (31,6)38 (48,1)29 (36,7)
Slab diferențiat75 (18,9)18 (22,8)22 (27,5)11 (13,9)11 (13,9)13 (16,5)
Celula inelului sigiliu40 (10,1)14 (17,7)9 (11,3)9 (11,4)5 (6,3)3 (3,8)
Mucinoase26 (6,6)3 (3,8)7 (8,8)7 (8,9)1 (1,3)8 (10,1)
Papilar15 (3,8)3 (3,8)2 (2,5)2 (2,5)4 (5.1)4 (5.1)
Carcinom cu celule scuamoase, n (%)31 (7,8)2 (2,5)5 (6,3)7 (8,9)9 (11,4)8 (10,1)
Expresia P53, n (%) a
Nici unul63 (17,8)13 (19,7)16 (22,5)13 (18,3)13 (17,3)8 (11,3)
Exprimat slab:> 0% și <10%74 (20,9)14 (21,2)19 (26,8)11 (15,5)13 (17,3)17 (23,9)
Exprimat puternic: ≥10% și <50%56 (15,8)13 (19,7)14 (19,7)12 (16,9)10 (13,3)7 (9,9)
Supraexprimat: ≥50%161 (45,5)26 (39,4)22 (31,0)35 (49,3)39 (52,0)39 (54,9)
Expresia receptorului de vitamina D, n (%) a
Q1,92 (26,0)20 (30,3)22 (31,0)17 (23,9)17 (22,7)16 (22,5)
Q2,89 (25,1)15 (22,7)17 (23,9)15 (21,1)19 (25,3)23 (32,4)
Q3,86 (24,3)18 (27,3)15 (21,1)20 (28,2)17 (22,7)16 (22,5)
Q4,87 (24,6)13 (19,7)17 (23,9)19 (26,8)22 (29,3)16 (22,5)
Expresia Ki67, n (%) a
Q1,62 (17,5)15 (22,7)16 (22,5)10 (14,1)10 (13,3)11 (15,5)
Q2,116 (32,8)21 (31,8)24 (33,8)28 (39,4)18 (24,0)25 (32,2)
Q3,59 (16,7)15 (22,7)8 (11,3)11 (15,5)15 (20,0)10 (14,1)
Q4,117 (33,1)15 (22,7)23 (32,4)22 (31,0)32 (42,7)25 (35,2)
Chimioterapie adjuvantă, n (%) a140 (35,4)28 (35,4)29 (36,3)28 (35,4)25 (31,6)30 (38,0)

Deschideți într-o fereastră separată

a Procentajele nu pot ajunge la 100% din cauza rotunjirii. b IQR = gama interquartilă. c Nu se măsoară la unii pacienți. d Nu se măsoară la unii pacienți. Calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri la pătrat. e Deoarece mulți pacienți au avut mai multe componente histopatologice, subgrupurile histopatologice nu au fost reciproc exclud reciproc.

3.5. Efectele suplimentării cu vitamina D asupra nivelurilor serice PD-L1

Efectele suplimentării cu vitamina D, precum și cu placebo, asupra nivelurilor serice de PD-L1 au fost comparate între suplimentarea pre (= după operație și chiar înainte de începerea suplimentului) și post (= 1 an după începerea suplimentului) în fiecare chintilă a serului Nivelul PD-L1 (Figura 3). În cea mai mică chintilă (Q1), suplimentarea cu vitamina D a crescut semnificativ nivelurile serice de PD-L1 ( p = 0,0008), fără modificări semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, în cea mai înaltă chintilă (Q5), suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ nivelurile serice de PD-L1 serice ( p = 0,0001), în ciuda modificărilor semnificative în grupul placebo. Pe de altă parte, suplimentarea cu vitamina D nu a reglat nivelul de ser PD-L1 în sus sau în jos în chintilele medii (Q2, Q3 și Q4) și în eșantionul total (toate chintilele).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Graficul cutiei de modificări ale nivelurilor serice de PD-L1 în grupul placebo și grupul cu vitamina D comparat ( A ) pentru subgrupul primei chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru subgrupul celei de-a doua chintile PD -Nivele L1 (Quintila 2), ( C ) pentru subgrupul celei de-a treia chintile de niveluri PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru subgrup din a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1 (Quintila 5), ​​( F ) Suma 1-a cincea chintilă a nivelurilor PD-L1. Pre = după operație și chiar înainte de a începe suplimentele; Post = 1 an după începerea suplimentării. Modificările între pre și post au fost evaluate cu testul Wilcoxon cu rang semnat.

3.6. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de deces

În primul rând, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-ului de deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 4). Un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,34; IC 95% 0,12-0,92). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D asupra HR-ului de deces nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1-Q4). A existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,04), chiar și la ajustarea multivariată cu (1) vârstă, (2) sex, (3) indicele de masă corporală, (4) site-uri de cancer, adică esofagian, gastric și intestinal subțire plus cancere colorectale, (5) stadiu, (6) chimioterapie adjuvantă și (7) pozitivitate p53 ( p pentru interacțiune = 0,02).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Curbele cumulative de pericol pentru moarte. Curbele de pericol cumulativ Nelson-Aalen ( A ) pentru deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 2), ( C ) pentru deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4), ( E ) pentru deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintile 5), ( F ) pentru deces în subgrupul sumelor de Quintile 1 până la Quintile 4 nivelurile serice de PD-L1. HR = Raportul de pericol; CI = Interval de încredere.

3.7. Efectul interacțiunii dintre suplimentarea cu vitamina D și Quintile serice PD-L1 asupra riscului de recidivă sau deces

Apoi, efectele suplimentării cu vitamina D asupra HR-urilor de recidivă sau deces au fost comparate între chintilele nivelurilor serice de PD-L1 (Figura 5). În mod similar, un efect semnificativ al vitaminei D, comparativ cu placebo, a fost observat în cea mai mare chintilă (Q5) din PD-L1 seric (HR 0,37; IC 95% 0,15-0,89). Pe de altă parte, efectele semnificative ale vitaminei D nu au fost observate în alte chintile, adică Q1 până la Q4 și toate chintilele, cu excepția Q5 (Q1 – Q4). Nu a existat o interacțiune semnificativă bidirecțională între subgrupul Q5 și suplimentarea cu vitamina D ( p pentru interacțiune = 0,14), dar a devenit semnificativă prin ajustarea cu aceleași șapte variabile ( p pentru interacțiune = 0,04).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-01987-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 5

Curbele cumulative de pericol pentru recidivă sau deces. Curbele de pericol cumulative Nelson-Aalen ( A ) pentru recidivă sau deces în subgrupul primei chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 1), ( B ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a doua chintile ale nivelurilor serice de PD-L1 ( Quintila 2), ( C ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a treia chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 3), ( D ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a 4-a chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 4 ), ( E ) pentru recidivă sau deces în subgrupul celei de-a cincea chintile a nivelurilor serice de PD-L1 (Quintila 5), ​​( F) pentru recidivă sau deces în subgrupul sumei de Quintile 1 la Quintile 4 a nivelurilor serice de PD-L1. HR = Raport de pericol; CI = Interval de încredere.

În cele din urmă, efectele suplimentării cu vitamina D asupra SHR-urilor de recidivă au fost comparate în fiecare chintilă a nivelurilor serice de PD-L1. Nu s-au observat efecte semnificative ale vitaminei D, comparativ cu placebo, la toate chintilele (Q1 HR 1,16, 95% CI 0,30-4,40; Q2 HR 0,39, 95% CI 0,13-1,13; Q3 HR 1,24, 95% CI 0,48-3,22; Q4 HR 1,23, IC 95% 0,46-3,29; și Q5 HR 0,45, IC 95% 0,16-1,29).Mergi la:

4. Discutie

În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în sus în cea mai mică quintilă (Q1). Acest lucru pare a fi în concordanță cu rezultatele cercetărilor experimentale care au arătat că vitamina D exprimă în mod regulat expresia PD-L1 în celulele epiteliale și mieloide [ 13 ]. În schimb, suplimentarea cu vitamina D a nivelurilor serice de PD-L1 reglate în jos în cea mai înaltă chintilă (Q5). Astfel, vitamina D poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare privind reglarea expresiei PD-L1 prin suplimentarea cu vitamina D.

Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces total, precum și de recidivă sau deces, la o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4, și nu modifica riscul de recidivă. Deoarece nivelurile serice de PD-L1 au crescut într-o manieră dependentă de vârstă în prezentul studiu și un raport anterior [ 19 ], s-a făcut ajustarea multivariată, inclusiv vârsta, și a arătat că acestea au rămas semnificative. În studiul de față, efectele interacțiunii dintre vitamina D și cea mai înaltă chintilă a PD-L1 seric au fost observate pentru rezultatul decesului, mai degrabă decât al recăderii. Inhibitorii punctelor de control imunitari par să îmbunătățească supraviețuirea generală, mai degrabă decât supraviețuirea fără progresie [ 20 , 21 , 22]. Cu toate acestea, modul în care PD-L1 este asociat cu decesul mai degrabă decât cu recidiva pacienților nu a fost încă elucidat. Atât studiile SUNSHINE [ 23 ], cât și AMATERASU [ 14 ] nu au arătat semnificație în rezultatele primare, deși metaanalize recente ale RCT/ ECA au sugerat că suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer 24 , 25 , 26 , 27 ]. S-a emis ipoteza că suplimentarea cu vitamina D reduce în principal riscul de deces total, cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității împotriva cancerului și poate prin menținerea latentei țesuturilor canceroase prin reducerea nivelurilor serice de PD-L1.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, PD-L1 exosomal nu a fost măsurat în acest studiu. Cu toate acestea, nu numai PD-L1 exosomal, ci și PD-L1 plasmatic total a fost puternic asociat cu supraviețuirea pacienților cu cancer gastric [ 10 ]. În al doilea rând, nivelurile serice de PD-L1 au fost măsurate numai după operație, dar nu înainte de operație. Cu toate acestea, nivelurile postoperatorii, mai degrabă decât preoperatorii, au fost raportate a fi asociate cu supraviețuirea pacienților cu cancer [ 10]. În al treilea rând, acest studiu a efectuat o analiză exploratorie care nu a fost pre-specificată în protocolul original al studiului AMATERASU și, prin urmare, trebuie interpretată cu prudență. În al patrulea rând, analizele subgrupurilor de chintile pot crește probabilitatea de eroare de tip I datorită comparațiilor multiple. Un ghid recent pentru raportarea statistică recomandă înlocuirea valorilor p cu estimări ale efectelor, cum ar fi HR și 95% IC, atunci când nici protocolul, nici planul de analiză statistică nu au specificat metode utilizate pentru ajustarea multiplicității [ 28 ]. Astfel, valorile p au fost evitate în prezentul studiu, cu excepția calculării pvalori pentru interacțiune și pentru modificări ale nivelurilor serice de PD-L1; în schimb, 95% CI au fost utilizate pentru a determina semnificația. În al cincilea rând, deoarece studiul AMATERASU a fost realizat în Japonia, pacienții erau asiatici, majoritatea cancerelor esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, incidența cancerului gastric era încă relativ ridicată, iar nivelurile optime de 25 (OH) D și biodisponibil 25 (OH) ) D ar putea fi diferit de cele din alte grupuri de populație. Astfel, rezultatele acestui studiu nu sunt neapărat generalizabile pentru alte populații. În al șaselea rând, populația studiată a inclus pacienți cu un amestec de cancere cu diferențe biologice și clinice.Mergi la:

5. Concluzii

Suplimentarea cu vitamina D, în comparație cu placebo, poate avea funcții bimodale pentru a crește PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mici și pentru a scădea nivelurile serice de PD-L1 atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt prea mari. Suplimentarea cu vitamina D, comparativ cu placebo, a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele, precum și de recidivă sau deces, la aproximativ o treime în cea mai înaltă chintilă (Q5), dar nu și în alte chintile, adică Q1-Q4. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explora mecanismele funcției bimodale a vitaminei D în secreția serului PD-L1 pentru a dezvolta potențiale oportunități terapeutice prin suplimentarea vitaminei D.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să le mulțumească lui Masumi Chida și Tomomi Ishikawa pentru realizarea de microarraysuri de țesut și colorare la Departamentul de Patologie, Universitatea Internațională de Sănătate și Spitalul de Bunăstare (Otawara, Japonia); Yasuko Otsuki în calitate de coordonator de cercetare clinică la Spitalul Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Japonia); și Haruka Wada pentru gestionarea datelor și monitorizarea datelor la Divizia de Epidemiologie Moleculară, Școala de Medicină a Universității Jikei (Tokyo, Japonia).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MU; metodologie, MM și MO; analiza formală, MM și MU; resurse, HO și YS; curarea datelor, TA; scriere – pregătirea inițială a schiței, MM și MU; scris – recenzie și editare, MO, TA, HO și YS; achiziție de finanțare, MU și MM Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Ministerul Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei în cadrul Programului susținut de Japonia pentru Fundația de Cercetare Strategică la Universitățile Private, JSPS KAKENHI Grant Number 20H03537 (către M. Urashima) și Jikei University Research Fond pentru studenți absolvenți (către M. Morita).Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Spitalului Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare (Otawara, Tochigi, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 13-B-263), precum și Școala de Medicină a Universității Jikei (Nishi-shimbashi, Tokyo, Japonia) (cod de aprobare a eticii: 21-216 (6094)).Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile publicului au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: https://upload.umin.ac.jp/cgibin/icdr/ctr_menu_form_reg.cgi?recptno=R000002412 (accesat la 5 aprilie 2019).Mergi la:

Conflicte de interes

Makoto Morita este angajat de Pfizer Japan Inc., dar această lucrare a fost realizată independent de munca sa pentru acea companie. Autorii nu declară niciun conflict de interese. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analiza sau interpretarea datelor; în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Boussiotis VA Aspecte moleculare și biochimice ale căii punctului de control PD-1. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 767–778. doi: 10.1056 / NEJMra1514296. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Reddi S., Salgia R. Dezvoltarea inhibitorilor PD-1 și PD-L1 ca formă de imunoterapie împotriva cancerului: o revizuire cuprinzătoare a studiilor de înregistrare și a considerațiilor viitoare. J. Imunother. Cancer. 2018; 6 : 8. doi: 10.1186 / s40425-018-0316-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zhu X., Lang J. PD-1 și PD-L1 solubile: semnificație predictivă și prognostică în cancer. Oncotarget. 2017; 8 : 97671–97682. doi: 10.18632 / oncotarget.18311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Romero Y., Wise R., Zolkiewska A. Prelucrarea proteolitică a PD-L1 de către proteazele ADAM în celulele cancerului de sân. Cancer Immunol. Imunother. 2020; 69 : 43–55. doi: 10.1007 / s00262-019-02437-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Orme JJ, Jazieh KA, Xie T., Harrington S., Liu X., Ball M., Madden B., Charlesworth MC, Azam T., Lucien F., și colab. ADAM10 și ADAM17 scindează PD-L1 pentru a media rezistența inhibitorului PD- (L) 1. OncoImmunology. 2020; 9 : 1744980. doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1744980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Frigola X., Inman BA, Lohse CM, Krco CJ, Cheville JC, Thompson RH, Leibovich B., Blute ML, Dong H., Kwon ED Identificarea unei forme solubile de B7-H1 care păstrează activitatea imunosupresivă și este asociată cu carcinom cu celule renale agresive. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 1915–1923. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Frigola X., Inman BA, Krco CJ, Liu X., Harrington SM, Bulur PA, Dietz AB, Dong H., Kwon ED Solubil B7-H1: Diferențe de producție între celulele dendritice și celulele T. Immunol. Lett. 2012; 142 : 78–82. doi: 10.1016 / j.imlet.2011.11.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Okuyama M., Mezawa H., Kawai T., Urashima M. PD-L1 solubil crescut în serul femeilor însărcinate suprimă reacția imună. Front Immunol. 2019; 10 : 86. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Li X., Zheng Y., Yue F. Valoarea prognostică a ligandului de moarte celulară programată solubil-1 (sPD-L1) în diverse tipuri de cancer: o meta-analiză. Ţintă. Oncol. 2021; 16 : 13–26. doi: 10.1007 / s11523-020-00763-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Li G., Wang G., Chi F., Jia Y., Wang X., Mu Q., Qin K., Zhu X., Pang J., Xu B., și colab. EV PD-L1 plasmatic postoperator mai mare prezice o supraviețuire scăzută la pacienții cu cancer gastric. J. Imunother. Cancer. 2021; 9 : e002218. doi: 10.1136 / jitc-2020-002218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Orme JJ, Enninga EAL, Lucien-Matteoni F., Dale H., Burgstaler E., Harrington SM, Ball MK, Mansfield AS, Park SS, Block MS, și colab. Schimbul de plasmă terapeutic elimină veziculele extracelulare PD-L1 și PD-L1 pozitive circulante. J. Imunother. Cancer. 2020; 8 : e001113. doi: 10.1136 / jitc-2020-001113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Dimitrov V., Bouttier M., Boukhaled G., Salehi-Tarbar R., Avramescu RG, Memari B., Hasaj B., Lukacs GL, Krawczyk CM, White JH Hormonal vitamin D up-regulates specific tisular PD- Expresia glicoproteinei de suprafață L1 și PD-L2 la om, dar nu la șoareci. J. Biol. Chem. 2017; 292 : 20657–20668. doi: 10.1074 / jbc.M117.793885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Yonaga H., Okada S., Akutsu T., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Modificarea efectului suplimentării cu vitamina D prin caracteristici histopatologice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv: analiza post-hoc a AMATERASU randomizat Studiu clinic. Nutriție. 2019; 11 : 2547. doi: 10.3390 / nu11102547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Akutsu T., Okada S., Hirooka S., Ikegami M., Ohdaira H., Suzuki Y., Urashima M. Efectul vitaminei D asupra supraviețuirii fără recidive într-un subgrup de pacienți cu tract digestiv p53 proteic-pozitiv Cancer: O analiză post-hoc a procesului AMATERASU. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2020; 29 : 406–413. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-19-0986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Urashima M., Okuyama M., Akutsu T., Ohdaira H., Kaji M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibilă: o analiză post-hoc al studiului clinic randomizat AMATERASU. Racii. 2020; 12 : 347. doi: 10.3390 / cancers12020347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Fine JP, Gray RJ Un model de pericole proporționale pentru subdistribuirea unui risc concurent. J. Am. Stat. Conf. Univ. 1999; 94 : 496-509. doi: 10.1080 / 01621459.1999.10474144. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Chen Y., Wang Q., Shi B., Xu P., Hu Z., Bai L., Zhang X. Dezvoltarea unui sandwich ELISA pentru evaluarea PD-L1 solubil (CD274) în seruri umane de diferite vârste ca precum și supernatanti ai liniilor celulare PD-L1 +. Citokine. 2011; 56 : 231–238. doi: 10.1016 / j.cyto.2011.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Hellmann MD, Paz-Ares L., Caro RB, Zurawski B., Kim S.-W., Costa EC, Park K., Alexandru A., Lupinacci L., De la Mora JE, și colab. Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 2020–2031. doi: 10.1056 / NEJMoa1910231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Schmid P., Adams S., Rugo HS, Schneeweiss A., Barrios CH, Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Wright GS, și colab. Atezolizumab și Nab-Paclitaxel în cancerul de sân avansat triplu-negativ. N. Engl. J. Med. 2018; 379 : 2108-2121. doi: 10.1056 / NEJMoa1809615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M., Long GV, Atkinson V., Dalle S., Haydon A., Lichinitser M., Khattak A., Carlino MS, și colab. Pembrolizumab adjuvant versus placebo în melanom în stadiul III rezecat. N. Engl. J. Med. 2018; 378 : 1789–1801. doi: 10.1056 / NEJMoa1802357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Vaughan-Shaw PG, Buijs LF, Blackmur JP, Theodoratou E., Zgaga L., Din FVN, Farrington SM, Dunlop MG. studii randomizate controlate. Fr. J. Rac. 2020; 123 : 1705–1712. doi: 10.1038 / s41416-020-01060-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Zhang Y., Fang F., Tang J., Jia L., Feng Y., Xu P., Faramand A. Asocierea între suplimentarea și mortalitatea cu vitamina D: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ. 2019; 366 : l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Harrington D., D’Agostino RB, Gatsonis C., Hogan JW, Hunter DJ, Normand S.-LT, Drazen JM, Hamel MB New Guidelines for Statistical Reporting in the Journal. N. Engl. J. Med. 2019; 381 : 285–286. doi: 10.1056 / NEJMe1906559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Imunoterapie pentru cancerul pulmonar

Penelope A. Bradbury MB BCh, FRACP Frances A. Shepherd MD, FRCPC

Departamentul de hematologie și oncologie, rețeaua de sănătate a universității, spitalul Princess Margaret și Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Abstract

Rapoartele despre regresia tumorii după infecție datează din 1550 î.Hr. În secolul al XX-lea, Dr. William Coley, asistând la regresia unei tumori maligne la unul dintre pacienții săi după o infecție bacteriană, a dezvoltat primul vaccin pentru tratamentul cancerului derivat din bacteriile ucise, cu unele raportate de succes. Cu toate acestea, în ciuda deceniilor de cercetări, nu a fost aprobat niciun vaccin specific, activ împotriva tumorii, pentru tratamentul cancerului. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu terapii nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, acum s-au dezvoltat vaccinuri specifice mai sofisticate, iar un număr din ce în ce mai mare sunt evaluate în studiile randomizate de fază 3, ridicând speranța că vaccinurile ar putea fi o terapie suplimentară nouă pentru pacienții cu cancer pulmonar. Acest articol analizează următoarele șapte vaccinuri,care au intrat în studii randomizate: L-BLP25 (Stimuvax), BEC-2, 1E10, PF-3512676 (Promune), imunoterapeutic A3 antigen asociat melanom, imunoterapie celulară cu cancer alogen transdus de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage și imunoterapie celulară cu belagenpumatucel- L (Lucanix).

Introducere

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer. 1 Boala micrometastatică precoce este motivul predominant al eșecului tratamentului, chiar și în boala aparent în stadiu incipient. 2 ,  3  Identificarea noilor terapii adjuvante dincolo de chimioterapie și radiații va fi esențială dacă sperăm să îmbunătățim ratele de vindecare pentru pacienții cu boală rezecată chirurgical. Cu toate acestea, noile tratamente trebuie să aibă și un profil de toxicitate favorabil, deoarece cancerul pulmonar este predominant o boală a populațiilor vârstnice și comorbiditățile sunt frecvente. 4  Deși nu fără risc, 5 ,  6 terapia cu vaccin are potențialul de a îndeplini aceste cerințe. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu abordări nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, având o mai bună înțelegere a sistemului imunitar și o tehnologie îmbunătățită pentru a permite identificarea de noi ținte antigenice și pentru a permite producerea de vaccinuri mai sofisticate, un număr din ce în ce mai mare de vaccinuri împotriva cancerului pulmonar au arătat promisiuni timpurii și acum sunt evaluate în sutdii randomizate fază 3

PREZENTARE GENERALĂ A SISTEMULUI IMUNITAR CELULAR

Sistemul imunitar celular implică o interacțiune complexă de evenimente celulare mediate de receptori care sunt reglate de citokine și duc la moartea celulelor țintă de către limfocitele T citotoxice activate. 7 ,  8  Imunitatea celulară este inițiată de absorbția antigenelor de către celulele care prezintă antigen (APC). Cel mai important APC este celula dendritică, care monitorizează mediul pentru potențialele antigene ( Figura 1 ). Antigenele sunt interiorizate și secvențe peptidice scurte sunt afișate pe suprafața extracelulară a APC împreună cu molecula de clasă II a complexului major de histocompatibilitate (MHC). Celula dendritică, care prezintă peptida antigenică, circulă de la periferie la ganglionii limfatici de drenaj, unde se maturizează și intră în contact cu limfocitele T naive.9

Figura miniatură gr1
FIGURA 1 Diagrama schematică a sistemului imunitar specific celulei și mecanismul de evaziune a celulelor tumorale. APC indică celula care prezintă antigen; TL, limfocit T; CTL, limfocit T citotoxic; MHC, complex major de histocompatibilitate. Antigenul străin este fagocitat de APC (de exemplu, celulele dendritice). Antigenul este degradat în secvențe peptidice mici care sunt afișate în combinație cu MHC II. APC se deplasează către ganglionii limfatici drenanți și este în contact cu limfocitele T naive. APC este activat prin interacțiunea cu CD4 + adecvat Celulele T-helper, după care CTL-urile complementare sunt activate de APC prin interacțiunea cu MHC și molecule costimulatoare. CTL-urile activate circulă la periferie căutând țintă specifică. CTL-urile induc apoptoza celulelor țintă care prezintă peptidă complementară în combinație cu molecule MHC clasa I. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

APC necesită contactul cu limfocitul  T-helper CD4 + adecvat înainte de a putea activa  limfocitele T citotoxice CD8 + efectoare specifice . Pentru activarea celulelor T sunt necesare două semnale. Interacțiunea trebuie să aibă loc între receptorul specific al celulelor T și molecula APC MHC-peptidă, iar aceasta trebuie să fie urmată de activarea moleculelor costimulatoare B7.1 și B7.2. Neactivarea celui de-al doilea semnal are ca rezultat toleranța imunitară și este un mecanism prin care tumorile pot sustrage sistemul imunitar. 10 ,  11 ,  12Limfocitele T citotoxice activate circulă la periferie și recunosc celulele afectate care prezintă molecula complementară peptidă-MHC clasa 1 pe suprafața celulei. Moartea celulelor țintă este efectuată prin exocitoză granulară sau prin expresia ligandului FAS, ambele mecanisme activând moartea celulelor apoptotice. 13  limfocite de memorie sunt produse care permit expansiunea rapidă a limfocitelor T în cazul rechallenge cu același antigen. 14  Citokinele sunt cruciale pentru reglarea sistemului imunitar, echilibrul citokinelor direcționând răspunsul la unul de activare sau de reglare descendentă. 15 Tumorile au mecanisme de evitare a sistemului imunitar 7 ,  9 ,  10  ( Figura 1). În primul rând, tumorile apar din sine și, prin urmare, pot fi slab imunogene. În al doilea rând, celulele tumorale reglează în jos antigenele, scad expresia moleculelor MHC clasa I, interferează cu APC și secretă citokine care promovează toleranța imunitară și imunosupresia. Mai mult, celulele tumorale pot fi rezistente la efectul limfocitelor T citotoxice prin eșecul activării apoptozei.

METODE DE ÎNCERCARE VACCINARĂ

Este posibil ca metodele standard de fază 1 până la 2 utilizate în evaluarea chimioterapiei citotoxice să nu fie adecvate pentru evaluarea vaccinurilor. 16 Este posibil ca definirea dozei maxime tolerate să nu fie relevantă pentru vaccinuri, care tind să aibă un profil de efect secundar favorabil. În schimb, determinarea unei doze care are activitate biologică este crucială. Testele imune au potențialul de a acționa ca markeri de răspuns surogat; cu toate acestea, până în prezent, răspunsul imun a arătat o corelație slabă cu răspunsul clinic. Mai mult, criteriile standard de răspuns pot să nu fie semnificative în terapia cu vaccinuri, deoarece pot apărea răspunsuri întârziate și este posibil ca pacienții studiați să nu aibă o boală voluminoasă sau măsurabilă. Deși noile terapii sunt frecvent evaluate la pacienții puternic pretratați cu boală avansată, acest lucru poate să nu fie adecvat pentru vaccinurile care necesită administrare repetată a vaccinului și timp pentru ca un răspuns imun să fie montat. De fapt, terapia cu vaccin poate fi cea mai eficientă la populațiile de pacienți cu boală reziduală (microscopică) minimă. Multe vaccinuri sunt de natură specifică, astfel încât o populație generală de pacienți poate să nu fie optimă pentru studiile de fază 1 și 2. În cele din urmă, pentru multe vaccinuri, testele nu sunt disponibile pentru studii farmacocinetice.

VACCINE SPECIFICE ANTIGENELOR

Cerințele pentru ca un antigen tumoral să fie o țintă adecvată pentru terapia cu vaccin sunt rezumate în  Tabelul 1 . 17  În esență, un antigen ar trebui să fie exprimat uniform în tipul de interes al tumorii, să difere de celulele normale și, de preferință, ar trebui să fie tumorigen și imunogen. TABEL 1 Cerințe pentru o țintă antigenică și exemple de adjuvanți

Cerințe privind antigenulSpecifică pentru tumoră / peste sau exprimată aberant
Expresie comună în cadrul tipului de tumoră
Metastazele tumorale exprimă antigenul
Tumorigenic
Imunogen
AdjuvantBiologic
BCG
Toxoid difteric
Toxoid tetanic
Lipid monofosforilic
Chimic
Hidroxid de aluminiu
Săruri de calciu
Montanide ISA 51
Adjuvant freund incomplet
Citokine
GM-CSF

BCG, Bacille Calmette-Guérin; GM-CSF, factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage.

Deși cancerul pulmonar este considerat a fi o malignitate imunogenă slabă, limfocitele T citotoxice au fost identificate în unele studii. Cu toate acestea, aceste dovezi ale unui răspuns imun la pacienții cu cancer pulmonar nu au fost asociate cu o îmbunătățire semnificativă a rezultatului și se crede că este necesară o stimulare mai mare și / sau mai specifică a sistemului imunitar. Acest lucru a dus la dezvoltarea a numeroase vaccinuri pentru tratamentul acestei malignități. Pentru a optimiza răspunsul imun la vaccinare, un adjuvant este încorporat frecvent ca parte a vaccinului ( Tabelul 1 ). 18  Un adjuvant este un stimulent imun nespecific administrat pentru a promova administrarea de APC-uri cruciale la locul vaccinării, cu potențialul de a crește absorbția antigenului specific al vaccinului de către APC (Tabelul 1 ).

 Mucina 1: un antigen asociat la suprafața celulei și L-BLP25 (BLP25)

Mucina 1 (MUC1) este o proteină transmembranară de tip 1 exprimată pe celule epiteliale. Funcția MUC1 este incertă, dar în tumori este asociată cu apoptoză redusă, imunosupresie, chimiorezistență și rezultate mai slabe. Supraexprimarea MUC1 sau glicozilarea aberantă a tumorilor în comparație cu țesutul normal, îl face o țintă potențială pentru terapia cu vaccinuri. 19 ,  20 ,  21 ,  22L-BLP25 (Stimuvax; Biomira, Alberta, CA) este un vaccin lipozomic direcționat către peptida nucleului extracelular al MUC1. Vaccinul încorporează un adjuvant (lipid monofosforil) și trei lipide pentru a spori livrarea vaccinului către celulele imune. Studiile preclinice au confirmat că vaccinul ar putea provoca proliferarea celulelor T specifice antigenului și secreția de interferon-γ, iar studiile inițiale de fază 1 și 2 au arătat că L-BLP25 avea un profil de toxicitate favorabil. 23 ,  24 ,  25

 S-a finalizat un studiu randomizat de fază 2B cu L-BLP25 la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, stadiul III / IV (NSCLC) după boală stabilă sau răspuns la chimioterapie primară, cu date actualizate de supraviețuire prezentate recent. 26 l-BLP25 a fost administrat săptămânal timp de 8 săptămâni (administrat în patru locuri ale corpului pentru a îmbunătăți absorbția vaccinului în drenarea ganglionilor limfatici) cu opțiunea (la discreția investigatorului) de a continua terapia de întreținere, constând în vaccinare la fiecare 6 săptămâni începând cu săptămâna 13. Toți pacienții au primit o singură perfuzie de ciclofosfamidă cu 3 zile înainte de administrarea vaccinului, care s-a dovedit a reduce activitatea celulelor T supresoare. 26Studiul a fost propulsat pentru a detecta o prelungire de 5 luni a supraviețuirii. Au fost 83 de pacienți în brațul de vaccinare și 88 în brațul/ramura/gruul de cea mai buna îngrijire de susținere (BSC). Tratamentul a fost tolerabil, 96,6% dintre pacienții din brațul de vaccin completând cele opt injecții planificate și 69,3% au trecut la faza de întreținere. Cele mai frecvente efecte adverse au fost simptome asemănătoare gripei de gradul 1, evenimente legate de administrarea ciclofosfamidei și reacții ușoare la locul injectării. Testele de proliferare a celulelor T au fost efectuate la momentul inițial și în timpul imunizării. Din 78 de probe care au fost evaluate, 16 au demonstrat un răspuns al celulelor T. specific antigenului. Supraviețuirea globală mediană a fost de 17,4 luni pentru vaccinare față de 13,0 luni cu BSC ( p  = 0,66;  Figura 2 A). Într-o analiză post hoc, pacienții cu boală locoregională în stadiul IIIB (38% din populația totală) randomizați la brațul de vaccinare au îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat BSC, deși diferența nu a atins semnificația statistică (raportul de risc, 0,52; 95 % interval de încredere, 0,261-1,052;  p  = 0,69). La momentul publicării, supraviețuirea mediană a acestui subgrup nu a fost atinsă ( Figura 2 B ). Datele actualizate de supraviețuire prezentate recent au raportat o supraviețuire mediană de 30,6 luni, comparativ cu 13,3 luni pentru pacienții cărora li sa administrat BSC, cu o urmărire mediană de 53 de luni. 27 Doar două dintre eșantioanele care au evaluat un răspuns specific al celulelor T au fost de la pacienți cu boală IIIB și, prin urmare, nu este posibil să se tragă concluzii cu privire la utilitatea acestui lucru ca marker de răspuns surogat din acest studiu. Este necesară precauție atunci când se interpretează datele dintr-o analiză neplanificată a doar 65 de pacienți. Cu toate acestea, rezultatele sunt interesante și se desfășoară acum un mare studiu internațional multicentric de fază 3 la pacienți cu NSCLC în stadiul III inoperabil după tratamentul cu chemoradiere definitivă.

Figura miniatură gr2
FIGURA 2 Curbele Kaplan Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul l-BLP25. A , Toți pacienții. B , Pacienți cu boală locoregională în stadiul 3B. BLP indică vaccinul lipozomului BLP25. Reprodus cu permisiunea lui Butts C, Murray N, Maksymiuk A și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6674-6681. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

 Vaccinul GD3 și anticorpul anti-idiotip Bec2 Plus BCG

GD3 este un antigen gangliozidic de suprafață celulară. Gangliozidele sunt implicate în recunoașterea celulă-celulă, aderența matricei celulare și diferențierea celulară. 28 ,  29 ,  30  Bec2 este un anticorp anti-idiotip care imită GD3. Bec2 a fost evaluat la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat cu vaccin BCG ca adjuvant pentru a optimiza răspunsul imunologic al gazdei. Rezultatele unui mic studiu pilot, 31  în care pacienții au supraviețuit prelungit după vaccinare, au condus la un studiu internațional de fază 3 cu 515 pacienți, cu răspuns la pacienții cu SCLC limitat după chimioterapie și radioterapie. 32  Toxicitatea a fost minimă, dar, din păcate, nu a existat nicio îmbunătățire a supraviețuirii generale sau a supraviețuirii fără progresie (Figura 3 A ) sau în calitatea vieții în brațul de vaccinare comparativ cu brațul de observare ( p  = 0,28). Supraviețuirea la pacienții care au prezentat un răspuns umoral (71 din 213 de cazuri evaluate) a fost mai lungă decât a răspunsului nonhumoral; cu toate acestea, această constatare nu a fost semnificativă statistic la corectarea diferențelor dintre cele două grupuri ( Figura 3 B ).

Figura miniatură gr3
FIGURA 3 Curbele Kaplan-Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul Bec2 / BCG. A , Analiza supraviețuirii globale. B , Supraviețuirea pacienților cu și fără răspuns umoral. Reprodus cu permisiunea lui Giaccone G, Debruyne C, Felip E și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6854-6864. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

GD3 este exprimat în SCLC, dar nu și în NSCLC, iar în aproximativ două treimi din cazuri, expresia GD3 este reglată în sus. 33 ,  34  Evaluarea expresiei GD3 nu a fost obligatorie ca parte a acestui studiu, iar probele tumorale nu au fost colectate, reflectând probabil dificultatea de a obține țesut într-o afecțiune malignă care nu este tratată chirurgical. Prin urmare, nu este posibil să se determine dacă un subgrup de pacienți cu tumori care supraexprimă GD3 ar fi putut obține beneficii mai mari.

 Gangliozide neu-glicozilate și vaccin anti-idiotip 1E10

1E10 este un alt vaccin anti-idiotip care imită gangliozidele Ne-glicozilate. 35  Gangliozida care conține acid sialic Neu-glicozilat (NeuGc-GM3) este o variantă a gangliozidei normale a acidului sialic Neu-acetilat, identificată aproape exclusiv în celulele transformate, făcând din NeuGc-GM3 o țintă terapeutică potențial importantă. 36  Răspunsurile anticorpilor anti-anti-idiotip la 1E10 au fost identificate în modele preclinice, cu activitate antitumorală. 37  Studiile de fază 1, inclusiv un studiu pe 10 pacienți cu SCLC, au demonstrat un profil de toxicitate favorabil, cele mai frecvente efecte adverse fiind reacția locală la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. 38 Eficacitatea evaluată prin dezvoltarea anticorpilor împotriva 1E10 și gangliozidului NeuGc-GM3 a fost încurajatoare. Un studiu de fază 2 cu 1E10 este în curs la pacienții cu SCLC. În plus, 1E10 a fost evaluat la pacienții cu NSCLC într-un studiu de utilizare compătimitoare. 39 Toți pacienții au avut boală în stadiul IIIB / IV și au terminat terapia standard pentru stadiul bolii lor, obținând o boală cel puțin stabilă sau mai bună. Șase vaccinări intradermice au fost administrate bisăptămânal, urmate de o fază de întreținere lunară. Într-un raport preliminar de supraviețuire de la 38 de pacienți, supraviețuirea mediană nu a fost atinsă, cu o urmărire mediană de 19 luni și o supraviețuire medie de 12,94 luni. Într-o analiză explorativă neplanificată, a fost raportată o supraviețuire medie de 6 luni pentru pacienții care au primit același tratament standard, dar nu au primit vaccinare. Este planificat un studiu de fază 3 cu 1E10 la pacienții cu NSCLC avansat.

 Receptorul cu taxă 9 și PF-3512676

Receptorii asemănători taxelor (TLR) sunt o familie de receptori foarte conservați care reglează imunitatea înnăscută specifică antigenului prin recunoașterea modelelor moleculare asociate patogenilor. 40  TLR9 este exprimat pe limfocitele B și T, celulele plasmacitoide și celulele dendritice. Activarea TLR9 poate reduce toleranța imunitară și poate îmbunătăți recunoașterea antigenului tumoral și moartea celulară atât prin sistemul imunitar înnăscut, cât și prin sistemul specific. 41 PF-3512676 (ProMune; Coley Pharmaceutical Group, Wellesley, MA), un agonist TLR9, a fost evaluat într-o serie de tumori maligne, inclusiv NSCLC. A demonstrat o anumită activitate cu un singur agent și s-a dovedit, de asemenea, eficace în asociere cu chimioterapie. Un studiu randomizat de fază 2 cu PF-3512676, la 112 pacienți chemonaivi cu stadiul IIIB / IV NSCLC, a fost finalizat recent. 42 Pacienții au primit terapie sistemică cu carboplatină și paclitaxel și au fost randomizați să nu mai primească niciun tratament sau vaccinări subcutanate cu PF-3512676 în zilele 8 și 15. S-a demonstrat o tendință de supraviețuire îmbunătățită care favorizează brațul de vaccinare. Combinația de chimioterapie și vaccin a fost bine tolerată, deși a existat un exces de mielosupresie. Alte efecte adverse frecvente au inclus reacții ușoare la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. După aceasta, au fost începute două studii de fază 3 cu PF-3512676 cu chimioterapie pe bază de platină la pacienții cu NSCLC în stadiul IIIB sau IV. Din păcate, ambele studii au fost întrerupte recent după analiza intermediară de către un comitet independent de monitorizare a datelor, care a concluzionat că nu a existat niciun beneficiu suplimentar de la PF-3512676 față de cel al chimioterapiei standard.43

 Antigen A3 asociat melanomului și antigen A3 asociat melanomului imunoterapeutic

Spre deosebire de vaccinurile descrise mai sus, antigenul asociat melanomului A3 (MAGE-A3) este un antigen specific tumorii care nu este exprimat pe celulele normale. MAGE-A3 este exprimat în 35% din NSCLC, are rate de expresie în creștere odată cu creșterea stadiului și poate fi asociat cu un prognostic slab. 44 ,  45  Un vaccin dezvoltat pentru a viza MAGE-A3 și evaluat inițial la pacienții cu melanom metastatic a demonstrat unele dovezi ale activității, cu cinci răspunsuri (inclusiv 4 răspunsuri mixte) raportate de la cei 26 de pacienți care au primit cel puțin patru vaccinări. Răspunsul limfocitelor T CD4 îndreptat către antigenul MAGE-A3 a fost documentat la unul dintre respondenți. 46Rezultatele unui studiu randomizat de fază 2 a vaccinului MAGE-A3 la pacienții cu NSCLC care exprimă MAGE-A3 complet rezecat au fost raportate recent. 47 Exprimarea MAGE-A3 a fost o cerință de eligibilitate, iar vaccinul a fost evaluat în cadrul adjuvantului postoperator (primul care a făcut acest lucru), în care vaccinurile ar putea avea în cele din urmă cea mai mare utilitate. Expresia A3, dintre care 363 au fost pozitive. Dintre aceștia, 182 de pacienți au intrat în studiu și au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie vaccinare activă, după rezecția completă pentru NSCLC de stadiu 1B la II. Vaccinul a fost administrat intramuscular la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 5 vaccinări, urmate de opt injecții de întreținere la fiecare 3 luni. Tratamentul a fost bine tolerat. Au fost înregistrate în total 117 evenimente de gradul 3 sau 4, dar doar trei au fost considerate de anchetatori ca fiind legate de vaccin. La momentul raportării, 30. 6% dintre pacienți au recidivat în brațul vaccin față de 43,3% în brațul placebo, cu o monitorizare mediană de 28 de luni. Cu toate acestea, niciunul dintre punctele finale ale rezultatului (interval fără boală, supraviețuire fără boală sau supraviețuire generală) nu a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard.

VACCINE CELULARE TUMORALE

Vaccinurile cu celule întregi au avantajul de a expune sistemul imunitar al gazdei la un repertoriu complet de antigene ale celulelor tumorale, atât cunoscute, cât și necunoscute. Vaccinurile cu celule tumorale autologe și alogene au fost evaluate în cancerul pulmonar. Vaccinurile autologe sunt specifice pacientului; cu toate acestea, acestea necesită țesuturi individuale ale pacientului pentru dezvoltarea lor și poate dura câteva săptămâni până la luni pentru ca vaccinul să fie pregătit. Vaccinurile alogene, care utilizează linii celulare de cancer pulmonar, nu au aceste preocupări logistice, deși aceste antigene tumorale pot lipsi de specificitate în comparație cu tumora gazdă. Pentru a îmbunătăți condițiile pentru stimularea imunitară optimă, au fost dezvoltate vaccinuri cu celule tumorale manipulate genetic, care secretă citokine care activează imunitatea sau proteine ​​care suprimă imunitatea la locul vaccinării.

 Imunoterapia celulară a cancerului alogen transdus de factorul stimulator al coloniilor granulocite-macrofage

GM-CSF induce expresia antigenului și atrage APC la locul vaccinării. 48  Un studiu de fază 1 a unui vaccin NSCLC autolog transfectat cu adenovirus care conține ADN GM-CSF a demonstrat că prepararea vaccinului este fezabilă cu țesut obținut din metastaze rezecate sau revărsături pleurale. 49 Vaccinul a fost produs la 37 din cei 38 de pacienți recrutați la studiu. Vaccinarea a fost bine tolerată, reacțiile cutanate de gradul 1 sau 2 la locul vaccinării fiind cel mai frecvent efect advers. Mai mult, părea să existe activitate. Cinci pacienți au avut o boală stabilă și doi pacienți, care au suferit rezecție chirurgicală a tuturor siturilor metastatice cunoscute înainte de vaccinare, au avut remisii prelungite de mai mult de 40 de luni. . 50 GVAX a fost investigat într-un studiu de fază 1/2 pe 43 de pacienți cu NSCLC (33 cu boală avansată). GVAX a fost administrat la fiecare 2 săptămâni pentru un total de 3 până la 6 vaccinări. Profilul de toxicitate a fost satisfăcător, reacțiile locale de gradul 2 sau mai puțin la locul vaccinării fiind cel mai frecvent eveniment advers, raportat la 93% dintre pacienți. Alte evenimente adverse au inclus oboseala, greață, durere și artralgie. Trei pacienți cu boală metastatică au obținut remisii complete, care au fost menținute timp de aproape 5 ani în două cazuri. Este remarcabil faptul că 83 de pacienți au suferit recoltare tumorală pentru prepararea GVAX în acest studiu, dar doar 43 de pacienți au primit vaccinare. În 16 cazuri, vaccinul nu a putut fi fabricat din cauza țesutului tumoral insuficient, în special atunci când lichidul pleural a fost utilizat ca sursă de celule tumorale. În plus,50  În acest studiu, s-a demonstrat că secreția GM-CSF după vaccinarea GVAX se corelează cu rezultatul. Având în vedere semnificația potențială a GM-CSF, a fost dezvoltat un vaccin autolog ulterior combinat cu o linie celulară care secretă GM-CSF. Din păcate, deși secreția GM-CSF părea a fi semnificativ mai mare, toxicitatea și beneficiul clinic au fost mai puțin favorabile decât în ​​cazul GVAX. 51  GVAX a intrat acum în studii clinice de fază 2 în NSCLC. În mod interesant, atât în ​​studiul GVAX, cât și în cel raportat de Salgia și colab., 3 din cei 4 pacienți care au obținut remisii prelungite au avut carcinom bronhoalveolar. Se presupune că carcinomul bronhoalveolar poate avea o origine virală și, prin urmare, imunoterapia poate fi deosebit de interesantă pentru acest subtip histologic. 50 GVAX este evaluat într-un studiu de fază 2, în special la pacienții cu carcinom bronhoalveolar în stadiul IIIB / IV pentru a investiga acest lucru în continuare.

 Transformarea factorului de creștere β2 Vaccin cu celule tumorale alogene modificate genetic modificate antisens: Belagenpumatucel-L

Belagenpumatucel-L (Lucanix; NovaRx Corporation) este dezvoltat din linii celulare NSCLC alogene modificate genetic pentru a secreta o oligonucleotidă antisens la factor de creștere transformant-β2 (TGF-β2). TGF-β2 este imunosupresor, suprimă celulele ucigașe naturale, celulele ucigașe activate și activitatea celulelor dendritice și a fost identificat ca un factor de prognostic slab în NSCLC. 52  Studiile preclinice și de fază timpurie au arătat că inhibarea TGF-β2 a crescut imunogenitatea vaccinurilor tumorale. Spre deosebire de GVAX, deoarece belagenpumatucel-L folosește celule tumorale alogene, nu există nicio cerință pentru țesutul tumoral individual al pacientului sau timp îndelungat de pregătire. chimioterapie, a fost finalizată.53  Pacienții au fost randomizați la 1 din 3 niveluri de doză (1,25, 2,5 sau 5 × 107  celule pe injecție). Toxicitatea a fost minoră, cu doar 1 eveniment de gradul 3 atribuit vaccinului. A existat o rată de răspuns de 16%. Pacienții care au primit cel mai mic nivel de doză au avut o supraviețuire inferioară în comparație cu celelalte două doze combinate. Supravietuirea mediana estimata la pacientii care au primit 2,5 x 10 7  și 5 x 10 7  celule per injecție a fost de 581 de zile, comparativ cu 252 zile pentru pacienții care au primit 1,25 x 10 7  celule per injecție ( p Markeri biologici ai stimulării sistemului imunitar, inclusiv producția de citokine cu celule mononucleare și dezvoltarea răspunsului anticorpului la vaccin, corelată cu răspunsul sau boala stabilă, și a existat o creștere semnificativă nestatistic a răspunsului ELISPOT la pacienții cu răspuns parțial sau boală stabilă comparativ cu boală progresivă. Belagenpumatucel-L intră acum în studiile de fază 3.

CONCLUZII

Nu a fost posibilă revizuirea tuturor studiilor clinice de evaluare a vaccinurilor noi în această scurtă revizuire. Prin urmare, am limitat această revizuire la acele vaccinuri care au demonstrat o activitate demnă de investigații suplimentare. Vaccinoterapia este fezabilă, iar toxicitatea este minimă. Mai mult, există dovezi ale activității cu unele vaccinuri. Cu toate acestea, există provocări semnificative. Nici cel mai eficient adjuvant și nici platforma optimă de vaccinare nu au fost definite. În plus, este posibil ca cercetătorii să fie nevoiți să se îndepărteze de metoda de studiu standard înrădăcinată utilizată pentru investigarea chimioterapiei citotoxice. Ca și în cazul altor agenți vizați, este probabil ca vaccinurile să fie benefice numai pentru anumite subgrupuri de pacienți, și astfel avansarea și încorporarea testelor științifice corelative în cadrul studiilor cu vaccin vor fi cruciale pentru a evita aruncarea unui vaccin care poate avea beneficii potențiale pentru unii pacienți. În ciuda acestui fapt, există semne încurajatoare că terapia cu vaccin poate avea un rol în tratamentul viitor al pacienților cu cancer pulmonar.

REFERINȚE

    • Jemal A
    • Murray T
    • Ward E
    • et al.
    Cancer statistics, 2005.CA Cancer J Clin. 2005; 55: 10-30View in Article
    • Winton T
    • Livingston R
    • Johnson D
    • et al.
    Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2005; 352: 2589-2597View in Article
    • Mountain CF
    Revisions in the International System for Staging Lung Cancer.Chest. 1997; 111: 1710-1717View in Article
    • Ries LAG
    • Eisner MP
    • Kosary CL
    • et al.
    SEER Cancer Statistics Review 1975–2000.Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000(Accessed September 2007)View in Article
    • Suntharalingam G
    • Perry MR
    • Ward S
    • et al.
    Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412.N Engl J Med. 2006; 355: 1018-1028View in Article
    • Offit PA
    The Cutter incident, 50 years later.N Engl J Med. 2005; 352: 1411-1412View in Article
    • Ribas A
    • Butterfield LH
    • Glaspy JA
    • et al.
    Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy.J Clin Oncol. 2003; 21: 2415-2432View in Article
    • Rosenberg SA
    Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer.J Am Coll Surg. 2004; 198: 685-696View in Article
    • Banchereau J
    • Steinman RM
    Dendritic cells and the control of immunity.Nature. 1998; 392: 245-252View in Article
    • Bretscher P
    • Cohn M
    A theory of self-nonself discrimination.Science. 1970; 169: 1042-1049View in Article
    • Lechler R
    • Chai JG
    • Marelli-Berg F
    • et al.
    The contributions of T-cell anergy to peripheral T-cell tolerance.Immunology. 2001; 103: 262-269View in Article
    • Lenschow DJ
    • Walunas TL
    • Bluestone JA
    CD28/B7 system of T cell costimulation.Annu Rev Immunol. 1996; 14: 233-258View in Article
    • Russell JH
    • Ley TJ
    Lymphocyte-mediated cytotoxicity.Annu Rev Immunol. 2002; 20: 323-370View in Article
    • Farber DL
    T cell memory: heterogeneity and mechanisms.Clin Immunol. 2000; 95: 173-181View in Article
    • Szabo SJ
    • Sullivan BM
    • Peng SL
    • et al.
    Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses.Annu Rev Immunol. 2003; 21: 713-758View in Article
    • Hoos A
    • Parmiani G
    • Hege K
    • et al.
    A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics.J Immunother. 2007; 30: 1-15View in Article
    • Morse MA
    • Clay TM
    • Lyerly HK
    Handbook of Cancer Vaccines. Humana Press Inc, Totowa, NJ2004View in Article
    • Pashine A
    • Valiante NM
    • Ulmer JB
    Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants.Nat Med. 2005; 11: S63-S68View in Article
    • Vlad AM
    • Kettel JC
    • Alajez NM
    • et al.
    MUC1 immunobiology: from discovery to clinical applications.Adv Immunol. 2004; 82: 249-293View in Article
    • Karsten U
    • von Mensdorff-Pouilly S
    • Goletz S
    What makes MUC1 a tumor antigen?.Tumour Biol. 2005; 26: 217-220View in Article
    • Rahn JJ
    • Chow JW
    • Horne GJ
    • et al.
    MUC1 mediates transendothelial migration in vitro by ligating endothelial cell ICAM-1.Clin Exp Metastasis. 2005; 22: 475-483View in Article
    • Yin L
    • Li Y
    • Ren J
    • et al.
    Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress.J Biol Chem. 2003; 278: 35458-35464View in Article
    • Agrawal B
    • Krantz MJ
    • Reddish MA
    • et al.
    Rapid induction of primary human CD4+ and CD8+ T cell responses against cancer-associated MUC1 peptide epitopes.Int Immunol. 1998; 10: 1907-1916View in Article
    • Palmer M
    • Parker J
    • Modi S
    • et al.
    Phase I study of the BLP25 (MUC1 peptide) liposomal vaccine for active specific immunotherapy in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer. 2001; 3 (discussion 58.): 49-57View in Article
    • North S
    • Butts C
    Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers.Expert Rev Vaccines. 2005; 4: 249-257View in Article
    • Butts C
    • Murray N
    • Maksymiuk A
    • et al.
    Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2005; 23: 6674-6681View in Article
    • Butts CM
    • Maksymiuk A
    • Goss G
    • et al.
    A multicentre phase IIB randomized controlled study of BLP25 liposome vaccine (L-BLP25 or Stimuvax) for active specific immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC): updated survival analysis.J Thorac Oncol. 2007; S2: B1-01View in Article
    • Hakomori S
    Possible functions of tumor-associated carbohydrate antigens.Curr Opin Immunol. 1991; 3: 646-653View in Article
    • Daniotti JL
    • Landa CA
    • Maccioni HJ
    Regulation of ganglioside composition and synthesis is different in developing chick retinal pigment epithelium and neural retina.J Neurochem. 1994; 62: 1131-1136View in Article
    • Barletta E
    • Mugnai G
    • Ruggieri S
    Complex gangliosides modulate the integrin-mediated adhesion in a rat hepatoma cell line.Biochem Biophys Res Commun. 1993; 192: 214-222View in Article
    • Grant SC
    • Kris MG
    • Houghton AN
    • et al.
    Long survival of patients with small cell lung cancer after adjuvant treatment with the anti-idiotypic antibody BEC2 plus Bacillus Calmette-Guerin.Clin Cancer Res. 1999; 5: 1319-1323View in Article
    • Giaccone G
    • Debruyne C
    • Felip E
    • et al.
    Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small-cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971–08971B; Silva Study).J Clin Oncol. 2005; 23: 6854-6864View in Article
    • Hanqing M
    • Avrova N
    • Mansson JE
    • et al.
    Gangliosides and neutral glycosphingolipids of normal tissue and oat cell carcinoma of human lung.Biochim Biophys Acta. 1986; 878: 360-370View in Article
    • Fuentes R
    • Allman R
    • Mason MD
    Ganglioside expression in lung cancer cell lines.Lung Cancer. 1997; 18: 21-33View in Article
    • Vazquez AM
    • Perez A
    • Hernandez AM
    • et al.
    Syngeneic anti-idiotypic monoclonal antibodies to an anti-NeuGc-containing ganglioside monoclonal antibody.Hybridoma. 1998; 17: 527-534View in Article
    • Malykh YN
    • Schauer R
    • Shaw L
    N-Glycolylneuraminic acid in human tumours.Biochimie. 2001; 83: 623-634View in Article
    • Vazquez AM
    • Gabri MR
    • Hernandez AM
    • et al.
    Antitumor properties of an anti-idiotypic monoclonal antibody in relation to N-glycolyl-containing gangliosides.Oncol Rep. 2000; 7: 751-756View in Article
    • Neninger E
    • Diaz RM
    • de la Torre A
    • et al.
    Active immunotherapy with 1E10 anti-idiotype vaccine in patients with small cell lung cancer: report of a phase I trial.Cancer Biol Ther. 2007; 6: 145-150View in Article
    • Marcias AE
    Compassionate study use of 1E10/Aluminium anti-idiotype vaccine in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): preliminary report.Ann Oncol. 2006; 17 (abs 414P.): S9View in Article
    • Chen K
    • Huang J
    • Gong W
    • et al.
    Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer.Int Immunopharmacol. 2007; 7: 1271-1285View in Article
    • Hemmi H
    • Takeuchi O
    • Kawai T
    • et al.
    A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA.Nature. 2000; 408: 740-745View in Article
    • Leichman G
    • Gravenor D
    • Woytowitz D
    • et al.
    CPG 7909, a TLR9 agonist, added to first line taxane/platinum for advanced non-small cell lung cancer, a randomized, controlled phase II study.J Clin Oncol. 2005; 23 (abs 7039.): 16sView in Article
    • Reuters
    Pfizer discontinues clinical trials for PF-3512676 combined with cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (Reuters Web site).Available at: http://www.reuters.com/article/inPlayBriefing/idUSIN20070620135049PFE20070620(Accessed September 20, 2007)View in Article
    • Gure AO
    • Chua R
    • Williamson B
    • et al.
    Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res. 2005; 11: 8055-8062View in Article
    • Sienel W
    • Varwerk C
    • Linder A
    • et al.
    Melanoma associated antigen (MAGE)-A3 expression in stages I and II non-small cell lung cancer: results of a multi-center study.Eur J Cardiothorac Surg. 2004; 25: 131-134View in Article
    • Kruit WH
    • van Ojik HH
    • Brichard VG
    • et al.
    Phase 1/2 study of subcutaneous and intradermal immunization with a recombinant MAGE-3 protein in patients with detectable metastatic melanoma.Int J Cancer. 2005; 117: 596-604View in Article
    • Vansteenkiste J
    • Zielinski M
    • Linder A
    • et al.
    Final results of a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of MAGE-A3 immunotherapeutic as adjuvant therapy in stage IB/II non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol. 2007; 25 (abs 7554.): 18SView in Article
    • Dranoff G
    • Jaffee E
    • Lazenby A
    • et al.
    Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity.Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 3539-3543View in Article
    • Salgia R
    • Lynch T
    • Skarin A
    • et al.
    Vaccination with irradiated autologous tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments antitumor immunity in some patients with metastatic non-small-cell lung carcinoma.J Clin Oncol. 2003; 21: 624-630View in Article
    • Nemunaitis J
    • Sterman D
    • Jablons D
    • et al.
    Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-modified autologous tumor vaccines in non-small-cell lung cancer.J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 326-331View in Article
    • Nemunaitis J
    • Jahan T
    • Ross H
    • et al.
    Phase 1/2 trial of autologous tumor mixed with an allogeneic GVAX vaccine in advanced-stage non-small-cell lung cancer.Cancer Gene Ther. 2006; 13: 555-562View in Article
    • Kong F
    • Jirtle RL
    • Huang DH
    • et al.
    Plasma transforming growth factor-beta1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma.Cancer. 1999; 86: 1712-1719View in Article
    • Nemunaitis J
    • Dillman RO
    • Schwarzenberger PO
    • et al.
    Phase II study of belagenpumatucel-L, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2006; 24: 4721-4730View in Article

Article Info

Footnotes

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

Identification

DOI: https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e318174e9a7

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086415331269

Terapia cu hidrogen poate fi utilizată pentru a controla progresia tumorii și pentru a atenua evenimentele adverse ale medicamentelor la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC avansat .

Abstract

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt utilizate împotriva cancerului pulmonar avansat cu celule mici. O metodă eficientă clinic pentru ameliorarea evenimentelor adverse asociate unor astfel de terapii lipsește. 

58 Cincizeci și opt de pacienți adulți au fost înrolați în studiul nostru pentru ameliorarea simptomelor pulmonare sau a evenimentelor adverse ale medicamentelor. Douăzeci de pacienți care au refuzat tratamentul medicamentos au fost repartizati in mod egal si aleatoriu la un (H hidrogen 2 ) -numai grup și un grup de control. Conform rezultatelor mutațiilor tumorale-genetice și teste de droguri sensibilitate, 10, 18 și 10 pacienți au fost înrolați în chimioterapie, terapie directionate, si grupurile de imunoterapie in care aceste terapii au fost combinate cu H 2 -therapie, respectiv. Pacientii care au inhalat H 2 timp de 4-5 ore pe zi timp de 5 luni sau oprit de la reapariția cancerului. Înainte de inițierea studiului, datele demografice (cu excepția genelor de mutație tumorală) și simptomele pulmonare (cu excepția tusei moderate) ale celor cinci grupuri nu au prezentat nicio diferență semnificativă. În primele 5 luni de tratament, prevalența simptomelor grupului de control a crescut treptat, în timp ce cea a celor patru grupuri de tratament a scăzut treptat.

După 16 luni de urmarire, supravietuirea fara progresia bolii a grupului de control a fost mai mic decât grupul H 2 -monoterapie, și semnificativ mai mică decât cea a H 2 + chimioterapie, H 2 + terapie orientate, și 2+ grupuri de imunoterapie

În grupurile de terapie combinată, majoritatea evenimentelor adverse asociate medicamentului au scăzut treptat sau chiar au dispărut. 2 ca inhalație a fost descoperit pentru prima data in (practica ) clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii si a atenua efectele adverse ale medicamentelor pentru pacientii cu cancer avansat pulmonar fara celule mici. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al spitalului de cancer Fuda al Universității Jinan la 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) la 28 ianuarie 2019.

I ntroducere

Cancerul pulmonar este cea mai răspândită formă de boală legată de cancer la nivel mondial, dintre care cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85%. 1 Mulți pacienți se află într-un stadiu avansat al cancerului pulmonar atunci când se pune diagnosticul, 2 și supraviețuirea fără progresie (SFP) este de obicei <6 luni. 3 În aceste cazuri, tumorile nu pot fi rezecate; prin urmare, chimioterapia, 4 terapia țintită 5 și imunoterapia 6 sunt opțiuni obișnuite de tratament. Fiecare tratament are indicații diferite și produce, de asemenea, evenimente adverse diferite. Evenimente adverse grave (de exemplu, granulocitopenie severă, 7 trombocitopenie, 8 funcție hepatică anormală 9) duc adesea la modificări semnificative ale semnelor vitale și pacienții sunt obligați să oprească sau să schimbe medicamentele.

Hidrogenul (H 2 ) este o moleculă antiinflamatoare, antioxidantă și antiapoptotică. Se poate difuza în mitocondrii, neutraliza speciile reactive de oxigen selectiv, 10 , 11 și restabili viabilitatea celulară prin reglarea expresiei diferitelor gene. 12 In experimentele pe animale, H 2 a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse grave cauzate de chimioterapie, 13 , 14 și terapie vizate. 15 H 2 a fost utilizat în studiile clinice de mai multe boli non-neoplazice, indicând siguranța H 2 inhalarea de gaz. 16 , 17

In prezentul studiu, H 2 terapia a fost utilizată pentru progresia cancerului de control și de a atenua efectele adverse ale terapiilor multiple standard , la pacientii cu NSCLC avansat.Mergi la:

S ubjecte și M etode

Criteriile de includere și excludere

Acest studiu clinic a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) pe 28 ianuarie 2019. Pacienții înrolați au fost împărțiți în cinci grupe în funcție de rezultatele exacte ale testelor medicale ale tumorilor. Criteriile de includere au fost pacienții cu: NSCLC în stadiul III sau -IV diagnosticați prin imagistică și patologie cu medic specialist; numărul tumorii 1-6; lungimea maximă a tumorii <2 cm; Scorul de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70; timpul de supraviețuire așteptat> 6 luni; număr de trombocite ≥ 80 × 10 9 / L; număr de celule albe din sânge ≥ 3 × 10 9 / L; număr de neutrofile ≥ 2 × 10 9/ L; hemoglobină ≥ 80 g / L. Criteriile de excludere au fost pacienții cu: un stimulator cardiac; metastaze cerebrale; hipertensiune de gradul 3 sau complicații diabetice; disfuncție cardiacă și pulmonară severă. Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (aprobare nr. Fuda20181207). Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient.

Subiecte

Între iunie și septembrie 2019, 58 de pacienți cu NSCLC avansat la Spitalul de cancer Fuda din Universitatea Jinan au îndeplinit criteriile de incluziune menționate mai sus și au fost înscriși în studiu. Treizeci și patru de pacienți au suferit o intervenție chirurgicală înainte de înscriere și 24 de pacienți au fost în stadiu avansat în momentul diagnosticului.

Au fost efectuate teste imunohistochimice ale raportului dintre moartea celulelor programate-1: liganzii morții celulare programate-1, sarcina mutației tumorale și instabilitatea microsateliților la specimenele tumorale. Pe baza rezultatelor, 10 pacienți au primit un medicament pe bază de anticorpi împotriva morții celulare programate-1 (Nivolumab [Opdivo ® , Bristol-Myers Squibb, New York, NY, SUA] sau Pembrolizumab [Keytruda ® , Merck, Kennyworth, NJ, STATELE UNITE ALE AMERICII]). Prin detectarea mutațiilor genetice la specimenele tumorale, 18 pacienți au fost selectați pentru a primi terapie țintită. Pacientii cu o mutatie in gena receptorului factorului de creștere epidermal au administrat Osimertinib (Tagrisso ® , AstraZeneca, Londra, Marea Britanie), Gefitinib (Iressa ® , AstraZeneca) sau erlotinib (Tarceva ®, Roche, Basel, Elveția). Pacientii cu o mutatie in gena kinazei limfomului anaplazic sau receptorul tirozin kinază-1 au fost administrate gena Crizotinib (Xalkori ® , Pfizer, New York, NY, USA). Pe baza datelor testelor de sensibilitate la medicamente, 10 pacienți au primit chimioterapie (Cisplatin sau Carboplatin [ambele din Qilu Pharmaceutical, Haikou, Provincia Hainan, China]).

Restul de 20 de pacienti care nu au fost sensibile la medicamente comune sau care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente comune au fost distribuite în mod egal în H 2 sau o grupare de control -monotherapy. Trei grupuri de pacienți care au avut H 2 tratament combinat cu un alt tratament (imunoterapie, terapie țintită sau chimioterapie) terapie a inceput inainte de inscriere a studiului nostru clinice. Majoritatea acestor pacienți au prezentat efecte semnificative asupra simptomelor pulmonare legate de cancer după administrarea terapiei combinate, dar au apărut noi evenimente adverse legate de medicamente. Lung simptome sau evenimente adverse legate de medicament au fost comparate înainte și după H 2tratament. Compararea simptomelor pulmonare înainte de tratamentul cu hidrogen și modificările simptomelor tumorale sau legate de medicamente în fiecare grup după tratamentul cu hidrogen sunt prezentate înfigura 1. Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).figura 1

Compararea simptomelor pacienților din fiecare grup înainte și după tratamentul cu hidrogen.

Notă: Chimioterapie: chimioterapie; H 2 : hidrogen; Imuno: imunoterapie; NSCLC: cancer pulmonar cu celule mici; Țintă: terapie țintită.

2 inhalare

2 a fost produsă de un H 2 oxigenat nebulizator (H 2 66,7% și 33,3% oxigen, debitul maxim de gaz, 3 L / min; AMS-H-03, Shanghai Asclepius Meditec, Shanghai, China). Grupul de control a fost supus unei proceduri simulate (H 2 0% și oxigen 33,3%; debit maxim de gaz 3 L / min; Shanghai Asclepius Meditec). Pacienții înscriși au inhalat amestecul de gaze timp de 4-6 ore în fiecare zi și au fost supuși examinării imagistice în fiecare lună până când leziunile existente au progresat semnificativ sau au apărut metastaze noi. SFP a fost calculată de la începutul H 2inhalarea până la progresia tumorii. Toți pacienții au primit în fiecare lună tomografie computerizată sau examinare prin rezonanță magnetică. Dacă tumorile existente au crescut semnificativ sau au apărut metastaze noi, este considerată progresia tumorii.

Simptome pulmonare și evenimente adverse asociate medicamentului

Funcția respiratorie a pacienților înrolați înainte de H 2 terapia a fost evaluată de către medici respiratorii foarte experimentat cu ajutorul unui tester funcția pulmonară (Autospiro AS-507; Minato Medical Science, Tokyo, Japonia). Simptomele pulmonare legate de tumori și KPS scor tuturor pacienților înainte de a H 2 inhalare au fost evaluate. Evenimentele adverse ale chimioterapiei, terapiei țintite sau imunoterapiei au fost evaluate de aceiași medici respiratori în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse 5.0.

analize statistice

Înainte de H 2 de tratament, demografice și simptomele asociate tumorii de pacienti au fost comparate folosind teste exacte Fisher pătrat-chi și; funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unică a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. După H 2 de tratament, fiecare simptom asociat tumorilor și evenimentelor adverse asociate medicamentului a fost comparată folosind analiza de regresie lineară; PFS-ul fiecărui grup a fost comparat prin analiza unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. P <0,05 a fost considerată diferență semnificativă. Analizele au fost făcute folosind Prism 5.0 (GraphPad, San Diego, CA, SUA).Mergi la:

R ezultate

Datele clinice ale pacienților cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Pacienții au fost supuși H 2 inhalație pe zi , timp de 5 luni sau oprit inhalarea când cancerul a recidivat. Nu a existat nicio diferență semnificativă în majoritatea caracteristicilor pacienților (de exemplu, sex) în fiecare grup. Cu toate acestea, grupul de terapie țintită – H 2 -terapie a avut o proporție mai mare de mutații genetice tumorale decât celelalte patru grupuri ( P = 0,005;tabelul 1).

tabelul 1

Demografiile pacienților pacienților cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, din diferite grupuri

Control ( n = 10)2 ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Sex0,5991
 Femeie7 (70)5 (50)4 (40)12 (67)6 (60)
 Masculin3 (30)5 (50)6 (60)6 (33)4 (40)
Vârstă (an)0,6239
 41-604 (40)4 (40)7 (70)8 (44)6 (60)
 61-703 (30)5 (50)3 (30)6 (33)3 (30)
 71-803 (30)1 (10)04 (22)1 (10)
Patologie0,9999
 Adenocarcinom6 (60)7 (70)7 (70)12 (67)7 (70)
 Carcinom cu celule scuamoase3 (30)2 (20)2 (20)4 (22)2 (20)
 Cancer cu celule mari1 (10)1 (10)1 (10)2 (11)1 (10)
Etapa TNM0,21
 III2 (20)003 (17)3 (30)
 IV8 (80)10 (100)10 (100)15 (83)7 (70)
Numărul tumorii15121532120,6716
 Plămân, mediastin și pleură6 (40)5 (42)5 (33)12 (38)6 (50)
 Creier3 (20)1 (8)1 (7)7 (22)4 (33)
 Os4 (27)5 (42)5 (33)9 (28)2 (17)
 Alții2 (13)1 (8)4 (27)4 (12)0
Mutație genă tumorală0,005
 EGFR3 (30)1 (10)2 (20)14 (78)5 (50)
 ALK1 (10)2 (20)03 (17)0
 ROS11 (10)001 (5)0
 Nu a fost gasit5 (50)7 (70)8 (80)05 (50)

Deschideți într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt exprimate ca număr (procente) și sunt analizate prin chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; EGFR: receptor al factorului de creștere epidermic; ALK: limfom kinază anaplastică; ROS: receptor tirozin kinază; TNM: tumora-nod-metastază.

Semnele pulmonare si simptomele pacientilor cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Înainte de începerea H 2 terapie, nu a existat nici o diferenta semnificativa a functiei pulmonare sau scor printre cele cinci grupe de pacienți KPS (tabel 2). Prevalența majorității simptomelor pulmonare (de exemplu, dispnee ușoară, durere toracică non-cardiacă, revărsat pleural și hemoptizie) a fost similară în rândul grupurilor. Prevalența majorității simptomelor pulmonare în grupul de control, grupul de monoterapie H 2 și grupul de imunoterapie-H 2- terapie a fost mai mare decât cea din grupul de terapie țintă-H 2- grup de terapie și chimioterapie-grupul de terapie H 2 ( P = 0,0137).

tabel 2

Semnele pulmonare si simptomele inainte de terapia de hidrogen a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Control ( n = 10)2 numai ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Funcția respiratorie
 FEV1 (L)1,57 ± 0,591,63 ± 0,521,54 ± 0,591,56 ± 0,491,56 ± 0,520,3897
 FVC (L)1,82 ± 0,571,93 ± 0,471,75 ± 0,331,83 ± 0,561,91 ± 0,350,4623
 Scorul KPS76 ± 778 ± 876 ± 777 ± 778 ± 80,4007
Simptome asociate tumorii
 Tuse moderată675230,0137
 Dispnee ușoară552320,0757
 Durere toracică non-cardiacă442420,66666
 Revărsat pleural ușor331320,748
 Hemoptizie ușoară220300,3683

Notă: datele sunt exprimate ca medie ± SD sau număr. Funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unidirecțională a varianței și testele de comparație multiple ale lui Bonferroni. Simptomele asociate tumorii au fost comparate folosind chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; FEV1: volum expirator forțat într-o secundă; FVC: capacitate vitală forțată; KPS: Starea performanței Karnofsky.

Simptomele asociate tumorii de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii în grupul de control și H 2 gruparea -monotherapy a fost similară ( P = 0.9994). Odată cu prelungirea timpului de tratament, în grupul de control, prevalența tusei moderate ( P = 0,0023), dispneei ușoare ( P = 0,0019), durerii toracice ușoare non-cardiace ( P = 0,0006), revărsării pleurale ușoare ( P = 0,0023 ), iar hemoptizia ușoară ( P = 0,0028) a crescut semnificativ (Figura 2A). În H 2 gruparea -monotherapy, prevalența tusei moderate ( P = 0,0014), dispnee ușoară ( P = 0,0247), durere ușoară non-cardiacă toracică ( P = 0,0136), revărsat pleural ușoară ( P = 0,0015) și ușoară hemoptizia ( P = 0,0048) a scăzut semnificativ (Figura 2B).Figura 2

Simptomele asociate tumorii au variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: grupul (A) Controlul (inhalarea de gaz cu oxigen 33,3% și nu H 2 ( n = 10) (B) H. 2 numai grupa (inhalarea de 66,7% H 2 + 33,3% O 2 ) ( n = 10). Fiecare simptom asociat tumorii a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

Evenimente adverse asociate consumului de droguri a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii in cele trei grupuri a fost similară ( P = 0.5120), dar simptomele asociate consumului de droguri în cele trei grupuri au fost destul de diferite (Figura 3). Odată cu prelungirea timpului de tratament, prevalența tusei și a durerii toracice non-cardiace ( P = 0,0013), erupții maculopapulare ( P = 0,0021), boală hepatobiliară ( P = 0,0064) și amețeli și cefalee ( P = 0,0111) au scăzut semnificativ , dar diareea nu ( P = 0,4144) (Figura 3A). În grupul de terapie țintă – H 2 -terapie , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0026), greață și vărsături ( P = 0,0051), erupție maculopapulară ( P <0,0001), insomnie ( P = 0,0144) și mucozită orală ( P = 0,0007) a scăzut semnificativ (Figura 3B). În grupul de chimioterapie-terapie H 2 , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0086), anemiei și trombocitopeniei ( P = 0,0009), a constipației și diareei ( P = 0,0053) și a anorexiei ( P = 0,0129) a scăzut semnificativ, dar greața iar vărsăturile nu ( P = 0,0720;Figura 3C).Figura 3

Simptomele asociate consumului de droguri a variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: (A) grupul imunoterapie-H 2 ( n = 10). (B) Grupul de terapie țintă-H 2 ( n = 18). (C) Chimioterapie- grup de terapie H 2 ( n = 10). Evenimentul advers asociat medicamentului a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

PFS de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

După 16 luni de urmărire, toți cei 58 de pacienți au dezvoltat progresia tumorii. SFP pentru grupul de control a fost de 4,4 ± 1,2 luni, în timp ce cea pentru H 2 grupa -numai a fost de 7,9 ± 2,2 luni, H 2 grupa -immunotherapy a fost de 10,1 ± 2,6 luni, H 2 grup terapie -targeted a fost de 9,4 ± 3,1 luni, și H 2 grupa chemoterapie a fost de 8,5 ± 3,0 luni. PFS din cele patru grupuri de tratament a fost mai mare decât cea a grupului de control, și a celor trei H 2 grupe de terapie de combinație a fost prelungit semnificativ (Figura 4).Figura 4

Comparație de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) între grupuri după hidrogen (H 2 ) tratament.

Notă: PFS din fiecare grup a fost comparat printr-o analiză unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.Mergi la:

D iscusie

Molecular H 2 a fost utilizat pentru a trata simptomele pulmonare la modele animale de leziuni pulmonare acute, 18 , 19 , 20 , 21 astm 22 si boli pulmonare obstructive cronice. 23 , 24 , 25 Principiul H 2 terapia include inhibarea secreției de citokine cum ar fi interleukina-4, interleukina-13, 22 interleukina-6 și factorul de necroză tumorală α. 15 H 2 terapie poate ameliora inflamația pulmonară , fără a afecta efecte anti-tumorale. 14 , 26 Prin urmare, H 2gazul poate fi adoptat ca terapie adjuvantă pentru a suprima aceste simptome.

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt tratamente de primă linie împotriva NSCLC avansat. 27 , 28 , 29 Se crede că generația foarte crescută de specii reactive de oxigen în timpul tratamentului contribuie la evenimente adverse, rezultând stres oxidativ, inflamație și apoptoză. 30 , 31 în prezentul studiu, H 2 terapie a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse legate de medicament, dintre care majoritatea au fost raportate la modele animale, inclusiv leziuni pulmonare cauzate de diverși factori, 18 , 19 , 20 , 21 de boli hepatobiliare, 32 , 33 , 34erupție maculopapulară, 35 diaree și constipație, 36 , 37 , 38 greață și vărsături, 39 , 40 mucozită orală, 41 , 42 anemie, 43 trombocitopenie, 44 și anorexie. 45 Am constatat ca prevalenta insomnie, amețeli și dureri de cap poate fi redus semnificativ după H 2 inhalare, care ar putea fi legate de ameliorarea bolilor sistemului nervos central, cum ar fi hemoragia cerebrală, 46 , 47 , 48 Boala Parkinson 49 , 50și boala Alzheimer, 51 , 52 observate în experimente pe animale. Mecanismul de acțiune observat în experimentele pe animale ar putea fi folosit ca referință pentru cercetarea clinică. Surprinzător, H 2 terapie, care este non-toxic și poate atenua evenimentele adverse în mai multe organe simultan, a fost folosit rar.

Am constatat ca H 2 monoterapia ar putea prelungi SFP de pacienti cu NSCLC avansat de la 4,4 ± 1,2 luni la 7,9 ± 2,2 luni, în ceea ce sugerează că H 2 ar putea inhiba creșterea celulelor cancerului pulmonar independent. Această ipoteză a fost susținută de date de la un in vitro si in vivo de studiu, care a confirmat faptul că H 2 poate inhiba proliferarea, migrarea și invazia liniilor celulare de cancer pulmonar și creșterea tumorii în modelul de șoarece. 53 Aceste date au sugerat că H 2ar putea servi ca terapie nouă împotriva cancerului pulmonar. Cu toate acestea, pentru pacienții eligibili pentru tratamentul de primă linie, medicamentele vor produce efecte mai pronunțate asupra controlului tumorii. Fie că o combinație de terapie de droguri și H 2 terapie poate provoca un control tumoral mai bun trebuie studiată în continuare, dar reducerea treptată a majorității evenimentelor adverse asociate medicamentului după H 2 inhalare este clar.

Mai multe metode de livrare a H molecular 2 sunt disponibile și convenabil: inhalare, H băut 2 apă -dissolved, injecție cu H 2 ser fiziologic saturat, și luând o „H 2 baie.“ 54 H 2 este netoxic, ieftin, poate fi administrat cu ușurință, se poate difuza în țesuturi și celule 55 și traversează bariera hematoencefalică. 56 Prin urmare, H 2 ar putea fi utilizat pentru tratarea tumorilor de cap, gât și piept. Din cauza riscului de explozie a H 2 și oxigen amestecat în aer, de multe ori astfel de amestecuri de gaze prin inhalare folosind catetere și măști în timp ce, în experimentele pe animale, de băut sau injectarea de H 2-se foloseste apa dizolvata. Utilizarea unei mașini cu un flux suficient de mare (3 L / min) și durata de inhalare în fiecare zi (4-6 ore) de H 2 în acest proces poate permite controlul creșterii tumorii și pentru a reduce prevalenta evenimentelor adverse ale medicamentelor.

În general, H 2 inhalație a fost descoperit pentru prima data in clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii și a atenua efectele adverse ale medicamentelor la pacientii cu NSCLC avansat. Principala limitare a acestui studiu este că numărul pacienților înrolați este relativ mic, iar beneficiile mai precise ale pacienților așteaptă în continuare rezultatele unor eșantioane mari. Fie că acest efect terapeutic poate fi îmbunătățită în continuare, precum și determinarea efectului sinergetic al medicamentelor și H 2 terapie, trebuie analizate în continuare.Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Niciunul nu a declarat.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost conform specificațiilor din Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki .

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În această formă, pacienții și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice să fie raportate în jurnal. Pacienții înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a-și ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Date despre participanți individuali care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după dezidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la reuniuni științifice și / sau prin publicarea într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de către iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern de către colegi.Mergi la:

R eferențe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69 : 7–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Reinke LF, Feemster LC, Backhus LM, Gylys-Colwell I, Au DH. Evaluarea și gestionarea simptomelor pentru pacienții ambulatori nou diagnosticați cu cancer pulmonar. Am J Hosp Palliat Care. 2016; 33 : 178–183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Groot PM, Chung JH, Ackman JB și colab. Criterii de adecvare ACR Criterii® stadializare clinică neinvazivă a cancerului pulmonar primar. J Am Coll Radiol. 2019; 16 : S184 – S195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rossi A, Di Maio M. Chimioterapie pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici: număr optim de cicluri de tratament. Expert Rev. Anticancer Ther. 2016; 16 : 653–660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kumarakulasinghe NB, van Zanwijk N, Soo RA. Terapie moleculară țintită în tratamentul cancerului pulmonar cu stadiu avansat non-celule mici (NSCLC) Respirologie. 2015; 20 : 370-378. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Perrotta F, Rocco D, Vitiello F și colab. Blocarea punctului de control imun pentru NSCLC avansat: un nou peisaj pentru pacienții vârstnici. Int J Mol Sci. 2019; 20 : 2258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhou JG, Tian X, Cheng L și colab. Riscul de neutropenie și leucopenie la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratați cu Erlotinib: o analiză sistematică și meta-analiză conforme cu prisma Medicament. 2015; 94 : e1719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Wang Z, Cai XJ, Chen LY și colab. Factori potențial asociați cu trombocitopenia indusă de chimioterapie pe bază de gemcitabină la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici. J Cancer Res Ther. 2018; 14 : S656 – S660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Li J, Yuan Z, Wang Q, Fan W, Zhang G. Meta-analiză a incidenței globale și a riscului de toxicitate hepatică indusă de inhibitori ALK în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Medicină (Baltimore) 2019; 98 : e13726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kelso GF, Porteous CM, Coulter CV și colab. Direcționarea selectivă a ubiquinonei redox-active către mitocondriile din celule: proprietăți antioxidante și antiapoptotice. J Biol Chem. 2001; 276 : 4588–4596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ferrer MD, Sureda A, Tauler P, Palacín C, Tur JA, Pons A. Deficiențele limfocitelor de protecție antioxidantă mitocondrială în porfirii pestrițe sunt însoțite de producerea unor specii reactive de oxigen mai inductibile și daune ADN. Fr J Haematol. 2010; 149 : 759–767. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ohta S. Hidrogenul molecular ca un antioxidant nou: prezentare generală a avantajelor hidrogenului pentru aplicații medicale. Metode Enzymol. 2015; 555 : 289–317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigația efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind imagistica prin rezonanță magnetică dependentă de nivelul oxigenării din sânge. Jpn J Radiol. 2011; 29 : 503–512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile ovariene induse de chimioterapie prin reglarea stresului oxidativ. Exp Ther Med. 2015; 10 : 2277–2282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K și colab. Hidrogenul molecular atenuează exacerbarea indusă de gefitinib a leziunilor pulmonare acute provocate de naftalină, prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. Laboratorul Invest. 2019; 99 : 793-806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Ono H, Nishijima Y, Ohta S și colab. Tratamentul prin inhalare a gazelor cu hidrogen în infarctul cerebral acut: un studiu clinic controlat randomizat privind siguranța și neuroprotecția. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26 : 2587–2594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Asanuma H, Kitakaze M. Studiu translațional al inhalării cu hidrogen gazos ca adjuvanți ai terapiei de reperfuzie pentru infarctul miocardic acut. Circ J. 2017; 81 : 936–937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Zhai Y, Zhou X, Dai Q, Fan Y, Huang X. Serul salin bogat în hidrogen ameliorează leziunile pulmonare asociate cu ligatura cecală și sepsisul indus de puncție la șobolani. Exp Mol Pathol. 2015; 98 : 268-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Sun Q, Cai J, Liu S și colab. Serul salin bogat în hidrogen oferă protecție împotriva leziunilor pulmonare hiperoxice. J Surg Res. 2011; 165 : e43-49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Liu S, Liu K, Sun Q și colab. Consumul de apă cu hidrogen reduce leziunile pulmonare acute induse de paraquat la șobolani. J Biotehnologie Biomed. 2011; 2011 : 305086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Fang Y, Fu XJ, Gu C și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor pulmonare acute induse de arsuri extinse la modelul de șobolan. J Burn Care Res. 2011; 32 : e82 – e91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Xiao M, Zhu T, Wang T, Wen FQ. Soluția salină bogată în hidrogen reduce remodelarea căilor respiratorii prin inactivarea NF-κB într-un model murin de astm. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17 : 1033–1043. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Liu Z, Geng W, Jiang C și colab. Serul salin bogat în hidrogen inhibă boala pulmonară obstructivă cronică indusă de fumul de tutun prin ameliorarea inflamației căilor respiratorii și a hipersecreției de mucus la șobolani. Exp Biol Med (Maywood) 2017; 242 : 1534–1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Liu X, Ma C, Wang X și colab. Administrarea concomitentă de hidrogen încetinește dezvoltarea bolii pulmonare asemănătoare BPOC într-un model de șobolan indus de fumul de țigară. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12 : 1309–1324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M și colab. Apa pură bogată în hidrogen previne emfizemul pulmonar indus de fumul de țigară la șoarecii knock-out SMP30. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 492 : 74–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile cardiace și hepatice la modelul de șobolan doxorubicină prin inhibarea inflamației și apoptozei. Mediatori Inflamm. 2016; 2016 : 1320365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Lu S, Chen Z, Hu C și colab. Nedaplatin plus Docetaxel versus Cisplatin plus Docetaxel ca chimioterapie de primă linie pentru carcinomul celular scuamos avansat al plămânului – un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază III. J Thorac Oncol. 2018; 13 : 1743–1749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Choi YW, Jeon SY, Jeong GS și colab. Ștergerea exonului EGFR 19 este asociată cu supraviețuirea generală favorabilă după terapia de primă linie cu gefitinib la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici. Sunt J Clin Oncol. 2018; 41 : 385-390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Reck M. Pembrolizumab ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-cu celule mici. Imunoterapie. 2018; 10 : 93–105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Liou GY, Storz P. Specii reactive de oxigen în cancer. Rez. Radicale libere. 2010; 44 : 479–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG și colab. Modularea ROS pentru a depăși rezistența multidrog în cancer. Actualizare rezistență la droguri. 2018; 41 : 1–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fukuda KI, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalarea hidrogenului gazel suprimă leziunile hepatice cauzate de ischemie / reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 : 670-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Tan YC, Xie F, Zhang HL și colab. Soluția salină bogată în hidrogen atenuează insuficiența hepatică postoperatorie după hepatectomie majoră la șobolani. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014; 38 : 337-345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liu Y, Yang L, Tao K și colab. Efectele protectoare ale soluției saline îmbogățite cu hidrogen asupra leziunilor de reperfuzie a ischemiei hepatice prin reducerea stresului oxidativ și a eliberării de HMGB1. BMC Gastroenterol. 2014; 14 : 12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Zhou P, Lin B, Wang P și colab. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate acute induse de radiații la șobolani. J Radiat Res. 2019; 60 : 17–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zheng X, Mao Y, Cai J și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva ischemiei intestinale / leziunilor de reperfuzie la șobolani. Radical Res. 2009; 43 : 478–484. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Chen H, Sun YP, Hu PF și colab. Efectele serului salin bogat în hidrogen asupra modificărilor contractile și structurale ale intestinului induse de ischemie-reperfuzie la șobolani. J Surg Res. 2011; 167 : 316-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Shigeta T, Sakamoto S, Li XK și colab. Injecția luminală de soluție bogată în hidrogen atenuează leziunile de ischemie-reperfuzie intestinală la șobolani. Transplantul. 2015; 99 : 500–507. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Liu X, Chen Z, Mao N, Xie Y. Protectorul hidrogenului asupra ulcerațiilor gastrice induse de stres. Int Immunopharmacol. 2012; 13 : 197–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhang JY, Wu QF, Wan Y și colab. Rolul de protecție al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor mucoasei gastrice induse de aspirină la șobolani. World J Gastroenterol. 2014; 20 : 1614–1622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Kasuyama K, Tomofuji T, Ekuni D și colab. Apa bogată în hidrogen atenuează parodontita experimentală la un model de șobolan. J Clin Periodontol. 2011; 38 : 1085–1090. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Yoneda T, Tomofuji T, Kunitomo M, și colab. Efectele preventive ale consumului de apă bogată în hidrogen asupra stresului oxidativ gingival și a resorbției osoase alveolare la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Nutrienți. 2017; 9 : 64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Zhao S, Mei K, Qian L și colab. Efectele terapeutice ale soluției bogate în hidrogen asupra anemiei aplastice in vivo. Cell Physiol Biochem. 2013; 32 : 549-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takeuchi S, Wada K, Nagatani K, Osada H, Otani N, Nawashiro H. Hidrogenul poate inhiba agregarea plachetară indusă de colagen: un studiu ex vivo și in vivo. Intern Med. 2012; 51 : 1309–1313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. McCarty MF. Beneficiile potențiale și riscurile mediului de grelină ale apei cu hidrogen. Ipoteze Med. 2015; 84 : 350–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. Inhalarea hidrogenului a ameliorat leziunea cerebrală mediată de celulele mastocitare după hemoragia intracerebrală la șoareci. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266–1275. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Shao A, Wu H, Hong Y și colab. Soluție salină bogată în hidrogen atenuată leziuni cerebrale precoce induse de hemoragia subarahnoidiană la șobolani prin suprimarea răspunsului inflamator: posibilă implicare a căii NF-kappaB și a inflammasomului NLRP3. Mol Neurobiol. 2016; 53 : 3462–3476. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X și colab. Calea factorului nuclear-κB / Bcl-XL este implicată în efectul protector al soluției saline bogate în hidrogen asupra creierului în urma hemoragiei experimentale subarahnoidiene la iepuri. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Fu Y, Ito M, Fujita Y și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de 6-hidroxidopamină la un model de șobolan al bolii Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 : 81-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Fujita K, Seike T, Yutsudo N și colab. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică la modelul 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al șoarecelui bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 : e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen îmbunătățește funcția de memorie într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta prin reducerea stresului oxidativ. Brain Res. 2010; 1328 : 152–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Wang C, Li J, Liu Q și colab. Soluția salină bogată în hidrogen reduce stresul oxidativ și inflamația prin inhibarea activării JNK și NF-kappaB într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta. Neurosci Lett. 2011; 491 : 127–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul cu hidrogen inhibă progresia cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Biomed Pharmacother. 2018; 104 : 788–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca o nouă terapie medicală. Hepatogastroenterologie. 2012; 59 : 1026-1032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ohta S. Progrese recente către medicina hidrogenului: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–2252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială remarcabilă cu semnificație clinică. Med Gas Res. 2013; 3 : 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Medical Gas Research sunt oferite aici, prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7885710/

Studiu randomizat controlat asupra imunochimioterapiei adjuvante cu PSK în cancerul colorectal rezectat curativ. Grupul de studiu cooperatist pentru imunochimioterapie adjuvantă chirurgicală pentru cancerul colonului și rectului

 1989 iunie; 16 (6): 2241-9.

[Articolul în japoneză]
Mitomi T 1 , Tsuchiya S , Iijima N , Aso K , Suzuki K , Nishiyama K , Amano T , Takahashi T , Murayama N , Oka H , și colab.

1
Departamentul de Chirurgie II, Universitatea Tokai.

Abstract

Pentru a evalua imunochimioterapia adjuvantă cu PSK în cancerul colorectal rezectat curativ, a fost efectuat un studiu randomizat controlat de 35 de instituții din prefectura Kanagawa. Din martie 1985 până în februarie 1987, 462 de pacienți au primit unul dintre cele două regimuri diferite. 448 de pacienți (97,0%) dintre ei au îndeplinit criteriile de eligibilitate. Grupul de control a primit mitomicină C pe cale intravenoasă în ziua și în ziua următoare operațiunilor, urmată de 5-FU pe parcursul a 6 luni. Grupul polizaharida K PSK (din ciuperca Coriolus Versicolor) a primit pe lângă mitomicina C și 5-FU ca în grupul de control, PSK pe cale orală timp de peste 3 ani. Până în februarie 1989, studii de monitorizare a pacienților după ce operațiunile lor au fost efectuate timp de doi ani până la patru ani. Curba supravietuire  fără boală și curba de supraviețuire a grupului PSK au fost mai mari decât cele ale grupului de control, diferențele dintre cele două grupuri au fost semnificative statistic (curba fără boală: P = 0,0096, curba de supraviețuire: p = 0,0391). Din aceste rezultate, imunochimioterapia adjuvantă cu PSK a fost considerată benefică pentru cancerul colorectal rezectat curativ.

PMID: 
2500070
[Indexat pentru MEDLINE]

Efectele imunomodulatoare ale cis-Diaminedichloroplatinum (cisplatin) în doză mică combinate cu UFT și PSK la pacienții cu cancer colorectal avansat

 2002; 20 (2): 166-73.

1
Primul departament de chirurgie, Școala de Medicină a Universității Nihon, 30-1 Oyaguchi-kamimachi, Tokyo 173-0032, Japonia.

Abstract

Este cunoscut faptul că imunitatea mediată de celule este suprimată la pacienții cu boli neoplazice. Am raportat că receptorii solubili pentru interleukina-2 (sIL-2R) și factorul de necroză tumorală (sTNF-R1) sunt crescuți în serul pacienților cu cancer colorectal avansat. Prezența acestor receptori solubili și citokine imunosupresoare, inclusiv interleukina-10 (IL-10), ar putea fi importantă în mecanismele imunosupresiei. cis-Diaminedichloroplatinum (cisplatin) a fost raportat la imunomodulat, în special atunci când este utilizat în doză mică în combinație cu 5-Fluorouracil (5-FU). În acest studiu, cisplatina și UFT, o formă de uracil și tegafur, care este un medicament de 5-FU, au fost administrate cu imunomodulatorul Polizaharid K (PSK) din ciuperca Coriolus Versicolor la zece pacienți cu cancer colorectal, care au prezentat metastaze la distanță în ficat sau plămân și au fost măsurate nivelurile serice ale sIL-2R și sTNF-R1 și producția de gama-interferon (gamma-INF) și interleukina-10 de către celulele mononucleare din sângele periferic. Concentrațiile serice ale sIL-2R și producția de IL-10 au fost reduse (p <0.05) după 2 luni de tratament. Astfel, această combinație pare să aibă potențial imunomodulativ la pacienții cu cancer colorectal avansat.

PMID: 
11901535 
DOI: 
10.1081 / cnv-120001142
[Indexat pentru MEDLINE]

Imunochimioterapie versus chimioterapie ca tratament adjuvant după rezecția curativă a cancerului mamar operabil

 1995 noiembrie; 15 (6B): 2907-11.

1
Secția a doua de chirurgie, Școala de Medicină a Universității Gunma, Japonia.

Abstract

În studiul nostru anterior, chimioterapia combinată de adjuvant oral cu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă, mitomicină C și predonisolonă (FEMP) după rezecția curativă a cancerului de sân operabil cu invazie vasculară în tumoră și / sau în ganglionul metastatic a fost mai mare eficace decât un curs de mitomicină C sau ciclic de mitomicină C.

În studiul de față, am evaluat eficacitatea polizaharidei legate de proteine ​​(PSK) sau levamisol (LMS) în plus față de FEMP. Între ianuarie 1980 și decembrie 1990, 227 de pacienți cu cancer de sân operați cu invazie vasculară în tumoră și / sau în ganglionul metastatic au fost randomizați în FEMP, FEMP + LMS sau FEMP + PSK.

Raportul de risc a fost mai mic în grupul FEMP + PSK comparativ cu grupul FEMP. În supraviețuirea fără boală sau supraviețuirea totală, nu a existat o diferență semnificativă între cele trei grupuri, cu toate acestea, curba de supraviețuire a grupului FEMP + PSK a avut tendința de a fi mai bună decât cea a grupului FEMP (logrank, P = 0,0706; Wilcoxon generalizat, P = 0,0739). Efectele secundare au fost observate cu o incidență scăzută, dar au fost ușoare și tolerabile.

Imunochimoterapia folosind PSK a îmbunătățit prognosticul pacienților cu cancer mamar operabil cu invazie vasculară.

PMID: 
8669887
[Indexat pentru MEDLINE]

Imunoterapie în cancerul de sân cu Ciuperci medicinale Coriolus / Tramete versicolor 

Abstract

Datele din mai multe studii epidemiologice și clinice privind efectele imunitare ale tratamentului alopat/ convențional pentru cancer și beneficiile clinice ale terapiei imunitare cu polizaharide sugerează că funcția imunitară are un rol în prevenirea cancerului de sân. Terapia imună care folosește constituenții polizaharidici ai Trametes versicolor ( Tv ) ca terapie cancerigentă adjuvantă poate fi justificată ca parte a unei strategii cuprinzătoare de tratament și de prevenire a cancerului.

Datele din studiile epidemiologice asupra femeilor afro-americane, studiile imune ale efectului medicamentelor chimioterapice și radioterapiei asupra stării imunitare și literatura asiatică privind beneficiile clinice ale terapiei imunitare cu polizaharide sugerează că funcția imunitară are un rol în prevenirea primară și secundară a cancerului de sân . Domeniile de cercetare prioritare pentru imunoterapia cancerului de sân includ studiile clinice cu Tramete versicolor ( Tv ) și peptida polisacharidă Krestin (PSK). Sunt necesare două tipuri de încercări; în primul rând, avem nevoie de studii clinice de Tv ca terapie adjuvantă concomitentă, alături de chimioterapie, radioterapie și terapie cu anticorpi monoclonali HER2 / neu (trastuzumab; Herceptin). În al doilea rând, în conformitate cu rolul său potențial în prevenirea secundară și utilizarea comună a Tv în oncologia asiatică, avem nevoie de studii clinice de imunoterapie Tv după finalizarea tratamentului standard pentru cancer.

Logo-ul lui nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
J Soc Integr Oncol . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 25 mar.
Publicat în forma editată finală ca:
J Soc Integr Oncol. Vara 2008; 6 (3): 122–128.
PMCID: PMC2845472
NIHMSID: NIHMS157798
PMID: 19087769
Leanna J. Standish , ND, PhD, LAc, Cynthia A. Wenner , PhD, Erin S. Sweet , ND, Carly Bridge , Ana Nelson , Mark Martzen , PhD, Jeffrey Novack , PhD, și Carolyn Torkelson , MD

Produse naturale imunomodulatoare pentru cancerul de sân

Pe baza a ceea ce se știe despre imunologia cancerului de sân, o terapie imunomodulatoare eficientă ar crește activitatea celulelor killer natural (NK), ar modifica producția de citokine spre un model T-helper 1 (Th1) și ar crește unele populații de limfocite în timp ce suprimă celulele T reglatoare . Ipoteza care stă la baza terapiei imunomodulatoare în cancerul de sân este că îmbunătățirea activității citotoxice a celulelor ucigene de limfocite, reducerea inflamației, suprimarea celulelor T reglatoare și trecerea la un model Th1 de secreție de citokine va îmbunătăți supraviețuirea fără boală după finalizarea tratamentului primar pentru sân cancer.

Datorită activității lor imune largi, ciupercile medicinale sunt o sursă bogată potențial de imunoceutice. Deși alte produse naturale din alte specii de plante au activitate imunologică (steroli vegetali, inhibitori de ciclooxigenaza vegetală-2, legume cu conținut de tiol), polizaharidele extrase din anumite specii de ciuperci au fost cele mai studiate produse naturale atât în ​​studiile preclinice cât și în cele clinice.

Peste 270 de specii de ciuperci recunoscute au proprietăți imunoterapeutice specifice. 1 Dintre acestea, 50 de specii de ciuperci netoxice au dat potențial imunoceutic la modelele de animale, iar dintre acestea, 6 specii au fost studiate în cancerul uman. 2 Dintre aceste șase, o ciupercă medicinală, Tv , a fost studiată în studiile clinice randomizate în faza I, II și III la pacienții cu cancer stomacal, colorectal, esofagian și cancer mamar ( Tabelul 1 ) 3  43 Aceste date clinice japoneze și coreene furnizează sprijin pentru ipoteza că imunomodularea poate influența cursul clinic în cancerul de sân.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice efectuate în Asia cu cancer de tramete versicolor efectuat în Asia

Tip de cancer Nr. RCT
Stomac 21-RCT, N = 13.498 3 – 23
colorectal 9 ECR, N = 2,194 5 , 22 , 24 – 38
esofagian 3 RCTS, N = 532 28 , 29 , 39
sân 4 ECR, N = 2,217 40 – 43

RCT = studiu randomizat controlat.

Utilizarea Tv și a constituenților săi proteoglicani în terapia cancerului

Tv , cunoscut și sub denumirea de Coriolus versicolor sau Polyporus versicolor , are o lungă istorie de utilizare medicală în Asia, datând de la sute de ani în medicina tradițională asiatică. Tv aparține clasei de ciuperci mai avansate Basidiomycetes. Crește pe trunchiuri de copaci din întreaga lume în multe clime diverse, inclusiv în America de Nord. Ciuperca Tv are o istorie lungă a utilizării pretuite în Asia, atât ca aliment cât și ca medicament. În China, se numește yun zhi sau ciupercă cloud/nor. Potrivit lui Kidd, activitatea imunomodulatoare a peptidelor polizaharidice din Tv a fost descoperită în 1965 în Japonia de un inginer chimic care a observat un caz de remisie a cancerului după ingerarea yun zhi. 2 Cercetările ulterioare au condus la identificarea a doi constituenți proteoglicani strâns legați ai Tv cu activitate anticancerigenă: Krestin (PSK) și peptida polizaharidică (PSP). Krestin (PSK) a fost studiat cel mai intens și este în uz larg clinic ca terapie pentru cancer adjuvant și adjuvant în Japonia și China. 2 , 44 45 PSP-ul strâns legat a fost izolat pentru prima dată în China în 1983. Deși unii dintre constituenții activi ai Tv au fost studiați, există puține date despre activitatea anticancer a întregului extract, în ciuda utilizării sale comune în Asia și acum în Statele Unite.

PSP-urile extrase din ciuperca Tv s-au dovedit în studiile clinice preclinice și clinice, având activitate imunologică și oncologică semnificativă la pacienții cu cancer pulmonar, 46 ,  cancere gastro-intestinale, 5 , 16 , 21 și cancer de sân. 40 , 42 , 43 Site-ul MD Anderson Cancer Center descrie bine numărul și tipul de studii publicate pe Tv (< http://www.mdanderson.org/departments/CIMER/display.cfm?id=3C76D2B7-11B6-11D5 -810D00508B603A14 & method = displayFull & pn = 6EB86A59-EBD9-11D4-810100508B603A14 >).

Au fost multe publicații revizuite de la egal la egal cu cancerul, inclusiv 37 de articole in vitro, 55 de studii la animale, 43 de studii clinice umane publicate și 11 articole de recenzie în cancerul gastro-intestinal, de sân și de plămâni. În ultimii 2 ani, alte cinci studii Krestin (PSK) în cancerul colorectal au fost publicate, 35 , 36 , 49 incluzând o meta-analiză la 1.094 de pacienți cu cancer colorectal, 50 care prezintă un impact pozitiv asupra rezultatelor clinice. Lindequist și colegii și Hobbs au scris articole excelente de recenzie privind potențialul farmacologic al ciupercilor, inclusiv Tv . 51 , 52 

Tv este o îngrijire oncologică standard în managementul principal al cancerului japonez modern. 

Krestin (PSK) a fost aprobat în 1977 ca terapie pentru cancer de Registrul Național al Sănătății din Japonia și reprezintă 25% din costurile naționale totale pentru îngrijirea cancerului în Japonia. 52 

Oncologii din Occident au început recent să-și îndrepte atenția către terapiile bazate pe imunitate și, astfel, nu au observat în general această terapie potențial importantă.Unele dintre datele studiilor clinice din est sunt de înaltă calitate. Mai multe echipe de investigatori din mai multe centre de cancer de înaltă calitate au replicat concluzii clinice pozitive. Cu toate acestea, deși datele clinice sunt puternice, rațiunea imunologică pentru continuarea studiilor nu a fost niciodată complet articulată.?!

Evaluarea clinică riguroasă a PSP extrasă din Tv cu ciuperci medicinale superioare în studiile bine concepute efectuate în Statele Unite nu este doar justificată, dar a întârziat. Sunt necesare studii clinice în Statele Unite. Dar logica unor astfel de încercări trebuie să se bazeze pe mecanisme imunologice solide. Pentru a continua studiile clinice în Statele Unite, trebuie îndeplinite două cerințe. În primul rând, trebuie să existe suficiente date de studiu clinic de înaltă calitate din Japonia și China, care arată eficacitatea clinică; în al doilea rând, trebuie să existe mecanisme imunologice plauzibile care să justifice procedurile cu studii umane potențiale costisitoare.

Datele studiilor clinice pentru Krestin (PSK) din China și PSP din Japonia sugerează că imunomodularea PSP îmbunătățește supraviețuirea fără boală și în general în cancerul de sân. 

Într-un studiu randomizat pe 158 de pacienți cu cancer esofagian, supraviețuirea grupului de radiochemoterapie plus Krestin (PSK) (3.000 mg / d timp de 12 săptămâni) a fost semnificativ mai bună decât cea din grupul care a primit radiochemoterapie. 53 

Studiile efectuate pe animale au arătat că (β-glucanul extras din drojdie îmbunătățește efectele antitumoare ale radiațiilor (Gary Ostroff, 2007). S-a emis ipoteza că activitatea imunologică a Tv este mecanismul de bază responsabil pentru efectele sale antitumorale și impactul său asupra supraviețuirii. rate.54

În ultimii 20 de ani, studiile clinice in vitro, animale și umane au susținut utilizarea proteoglicanilor Tv derivați în tratamentul adenocarcinoamelor stomacale, colorectale, de prostată și de sân. 2 , 44 

Două proteoglicane specifice (Krestin (PSK) ™ și PSP) au fost extrase din Tv și s-a dovedit că au atât activitate anticanceră, cât și imunomodulatoare în cultura țesuturilor, animale și studii umane. Dintre toate ciupercile medicinale, Tv a fost studiat cel mai amănunțit din punct de vedere al analizei constituenților activi. Există date preliminare care susțin ipoteza conform căreia Krestin (PSK), cel mai utilizat dintre derivații Tv , poate fi benefic în tratarea cancerelor mamare pozitive și ale receptorului de estrogen (ER) – pozitive și -negative ale sânului prin atenuarea efectelor secundare imunologice ale tratament și îmbunătățirea supraviețuirii fără boala. 40 , 41

Studiile clinice cu Krestin (PSK) la cancer au început în anii ’70 în Japonia. Pe baza a trei decenii de cercetare clinică din Asia, Krestin (PSK), ca terapie adjuvantă, este indicat pentru cancerele stomacului, esofagului, nasofaringelui, colonului, rectului, plămânului și sânului. 2 , 28 , 53  54 Majoritatea cercetărilor clinice s-au concentrat pe efectele terapiei cu adjuvant Tv asupra supraviețuirii fără boala și a ratelor de supraviețuire generale. În 1984, grupul lui Sugimachi de la Universitatea Kyushu a publicat o analiză retrospectivă observațională necontrolată a pacienților cu cancer de sân cu boală recurentă. 55 de pacienți au primit chimioterapie cu și fără imunoterapie Krestin (PSK). Rata de supraviețuire după recidivă a fost extinsă semnificativ prin imunoterapia Krestin (PSK).

În 1992, un mare studiu randomizat cu 914 femei a evaluat tamoxifenul ca un plus la chimioterapia convențională de atunci. 40 de subgrupuri aleatorii au primit terapie imunitară Krestin (PSK) (3.000 mg / zi timp de 24 de luni), pe lângă chimioterapie. Analiza a relevat faptul că Krestin (PSK) a extins semnificativ supraviețuirea la pacienții cu IIA în stadiu ER-negativ, fără implicarea ganglionilor limfatici. 

Morimoto si colegii sai au efectuat un studiu controlat randomizat postoperator de 5 ani (RCT) care compara chimioterapia cu Krestin (PSK) terapie imunitara la 376 de femei cu cancer de sân ER-negativ in stadiul II care au primit fie un medicament de 5-fluorouracil sau 3.000 mg / d Krestin (PSK). 41 Ratele totale de supraviețuire de 5 ani și fără recidivă pentru pacienții cu ER-negative au fost aceleași indiferent dacă au primit chimioterapie singură sau Krestin (PSK) singure.

Un al treilea RCT efectuat în Japonia a evaluat eficacitatea Krestin (PSK) ca terapie imunitară adițională, pe lângă chimioterapia combinată la 227 de pacienți cu cancer de sân operați, cu invazie vasculară în tumora și / sau metastazarea ganglionilor limfatici. Pacienții au fost randomizați pentru a primi chimioterapie cu 5-fluorouracil, ciclofosfamidă, mitomicină C și prednisolonă (FEMP), FEMP + levamisol sau FEMP + Krestin (PSK). Krestin (PSK) ™ a fost administrat oral la 3.000 mg / zi timp de 28 de zile. Curbele de supraviețuire de 5 și 10 ani pentru grupul FEMP + Krestin (PSK) au fost superioare fie FEMP singur, fie FEMP + levamisol. Autorii au ajuns la concluzia că imunoterapia folosind Krestin (PSK) a îmbunătățit prognosticul pentru pacienții cu cancer de sân ale căror tumori au arătat dovezi histopatologice ale invaziei vasculare.

Constituante active ale PSK

Krestin (PSK) este preparat din tulpina CM-101 a Tv prin extracție de apă. Analizele efectuate de Ikuzawa și colegii lor indică faptul că extractele de apă Tv conțin 62% polizaharide și 38% proteine. 56 Porțiunea glucană a Krestinului (PSK) este formată din catena principală β1–4 și lanțurile laterale β1–3, cu catene laterale β1–6 legate la o porțiune polizaharidică prin legături O- sau N-glicozidice. Există un consens larg că lanțurile laterale β1–3 și β1–6 sunt active imunologic. Krestina (PSK) este un set de molecule de proteoglican cu greutăți moleculare cuprinse între 94.000 și 100.000 D și este biodisponibil pe cale orală. 14 Krestin marcată cu C (PSK) este distribuită în spectrul său de greutate moleculară completă în măduva osoasă, glanda salivară, creier, ficat, splină, pancreas și tumoră la șoareci și iepuri în decurs de 24 de ore. Evaluările toxicologice indică faptul că Krestin (PSK) are o toxicitate scăzută cu o doză letală mediană ridicată, fără raportări de anomalii la animale sau oameni în urma testelor de toxicitate acută și cronică. 2 , 54

Citokine cu celule Tv și T

Studii publicate anterior care analizează efectele modulației citokinei induse de PSK după administrarea orală la om au arătat că factorul de necroză tumorală α (TNF-α), interferon-y (IFN-y) și interleukină (IL) -2 și IL-8 nivelurile sunt afectate constant. Krestin (PSK) a arătat o inducție constantă a TNF la modelele umane și animale in vitro și in vivo ca răspuns la PSK. 57  61 Inducerea IFN-y de Krestin (PSK) este mai echivocă, cu unele dovezi publicate că unele acțiuni imunomodulatoare induse de PSK apar independent de IFN-y. 62 , 63 Cu toate acestea, mai multe studii efectuate pe sisteme de cultură de celule umane și animale experimentale arată reglarea IFN-y indusă de PSK la nivelul expresiei genice și / sau la nivelul producției de proteine. 57 , 64  66

Studiile privind inducerea IL-8 și IL-12 induse de PSK susțin probabilitatea ca Krestin (PSK) și inducerea Tv în limfocitele din sângele periferic uman. Krestin (PSK) pare să reglementeze atât expresia genelor IL-8 cât și producția de proteine ​​în celulele mono-nucleare ale sângelui periferic uman, atât in vitro, cât și in vivo. Extractele de 58 , 59 Tv pot induce, de asemenea, modificări ale IL-12 produse de monocite și macrofage și alte celule care prezintă antigen. Studii recente sugerează un rol important pentru IL-12 indus de Krestin (PSK) în reglarea unui tip Th1 de răspuns al celulelor T CD4 + implicat în răspunsul imun la infecții și tumori. 61 , 66  68

Anumite activități imunomodulatoare induse de PSK, cum ar fi activarea celulelor T 69 și refacerea imunodepresiei 70 au fost însoțite de reglarea IL-2. Cu toate acestea, Krestin (PSK) pare să inducă activitatea celulelor NK independent de IL-2 63 , 71 , 72 și reglează factorii de transcripție a celulelor NK umane și mediatorii căilor de activare care sunt distincte de cele reglementate de IL-2. 73 , 74 Determinarea dacă producția de IL-2 indusă de Tv se corelează cu funcțiile antitumoare induse de Tv ar servi ca un prim pas în evaluarea dependenței activităților imunomodulatoare de modularea expresiei IL-2 indusă de PSK.

Receptorii cu taxă ca terapia cancerului vizează cancerul de sân

Imunoterapia împotriva cancerului în secolul XXI revine la unele dintre observațiile timpurii ale chirurgului din New York, William Coley, care în anii 1980 a propus tratarea cancerului prin injectarea de bacterii streptococice pacienților pentru a induce o reacție imunitară antitumorală. Liposacharida (o toxină bacteriană) este cea care activează sistemul imunitar prin intermediul receptorilor asemănați cu Toll (TLRs). În prezent, TLR-urile sunt ținta unei noi generații de terapii imunitare pentru cancer și reprezintă o nouă direcție în imunoterapie. TLR-urile sunt proteine ​​ale membranei celulare transversale localizate pe celule imune înnăscute, cum ar fi celulele dendritice și macrofage, și sunt primii respondenți la invadatori străini, în același timp declanșând eliberarea de citokine inflamatorii care activează celulele T și B. TLR-urile leagă imunitatea înnăscută și activă într-un rol recent recunoscut. 75 Datele recente in vitro sugerează că unele dintre efectele imunologice ale Tv sunt mediate prin TLR. Datele recente de la Universitatea Bastyr / Universitatea din Minnesota Myco-Imunologie Center indică faptul că stimularea secreției de TNF de Krestin (PSK) este dependentă de TLR-4, dar independentă de dectină-1. 76 Aceste noi date întăresc motivarea evaluării clinice a Tv ca imunoterapie contra cancerului.

β-Glucanii pot îmbunătăți eficacitatea terapiei de cancer monoclonal cu cancer

Datele preclinice indică lanțurile polizaharidice 1,3-β- d -glucan ca principalul component activ al Tv . β-Glucani extrasi din drojdie cu structură β-glucan identică s-a dovedit a avea o activitate imunomodulatoare similară cu Tv . Mecanismele de ucidere a tumorilor disponibile pentru anticorpii monoclonali (mAbs) limitează eficacitatea. Drojdii β-glucani cu o legătură 1,3 și 1,4 s-au dovedit că funcționează prin intermediul receptorului 3 al complementului iC3b, îmbunătățind astfel uciderea leucocitelor de celule tumorale acoperite cu complement iC3b prin anticorpi naturali. S-a demonstrat într-un model murin că răspunsul antitumoral mAb poate fi îmbunătățit cu β-glucan. În comparație cu mAb antitumoral sau β-glucan singur, tratamentul combinat cu mAb plus β-glucan a produs o regresie tumorală mai mare la toate modelele de tumori mamare. 77 Modak și colegii de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center au arătat într-un model de limfom de șoarece că tratamentul combinat al rituximabului de drog mAb plus 1,3-β- d -glucan a îmbunătățit supraviețuirea fără toxicități. 78 Aceste date sugerează că eficacitatea terapeutică a mAbs cunoscute pentru a activa complementul (de exemplu, trasutuzumab, rituximab și cetuximab) ar putea fi semnificativ îmbunătățită dacă ar fi combinate cu polizaharide β-glucan.

Lucrări pilot pre-clinice recente realizate de lucrări de colaborare între Universitatea Bastyr și Universitatea din Washington Tumor Vaccine Group indică faptul că Krestin (PSK) a indus maturizarea celulelor DC derivate ale măduvei in vitro și regresia tumorii la șoarecele neu-tg, un model de ER negativ, cancer de sân Her-2 / Neu pozitiv (Mary L. Disis, 2007). Mecanismele propuse implică un răspuns imun adaptativ Th1 prin activarea celulelor dendritice și astfel modulează microambientul tumoral imunosupresor pentru a produce un răspuns antitumoral inflamator.

Agenda de cercetare pentru TV în cancerul de sân

Datele obținute din studiile epidemiologice asupra femeilor afro-americane, studiile imune asupra efectului medicamentelor chimioterapice și radioterapiei asupra stării imunitare și literatura asiatică, beneficiile clinice ale terapiei imunitare cu polizaharide sugerează că funcția imună are un rol în prevenirea primară și secundară a cancerului de sân . Domeniile de cercetare prioritare pentru imunoterapia cancerului de sân includ studiile Tv și extractul peptidelor polizaharidice Krestin (PSK). Sunt necesare două tipuri de încercări; în primul rând, avem nevoie de studii clinice de Tv ca terapie adjuvantă concomitentă, alături de chimioterapie, radioterapie și HER2 / neu mAb (trastuzumab). În al doilea rând, în conformitate cu rolul său potențial în prevenirea secundară și utilizarea comună a Tv în oncologia asiatică, avem nevoie de studii clinice de imunoterapie Tv după finalizarea tratamentului standard pentru cancer.

Recunoasteri

Finanțarea acestei lucrări a provenit de la Institutele Naționale de Sănătate, Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă (grant nr. 5U19- AT001998 ) și Fundația de Cercetare a Tratamentului Cancerului (grant nr. G-04-002).

Referințe

1. Ooi VE, Liu F. Imunomodularea și activitatea anti-cancer a complexelor polizaharide-proteice. Curr Med Chem. 2000; 7 : 715–729. PubMed ] Google Scholar ]
2. Kidd PM. Utilizarea glucanelor ciupercilor și a proteoglicanilor în tratamentul cancerului. 2000, 2000; 5 : 4–27. PubMed ] Google Scholar ]
3. Sakamoto J, Koike A, Saji S și colab. Test de proteină acidă imunosupresivă serică preoperatorie (IAP) pentru prognosticul cancerului gastric: un studiu statistic al nivelului pragului și evaluarea efectului modificatorului de răspuns biologic PSK. Surg Today. 1992; 22 : 530–536. PubMed ] Google Scholar ]
4. Maehara Y, Sugimachi K, Akagi M și colab. Chimioterapia precoce postoperatorie în urma rezecției noncurative pentru pacienții cu cancer gastric avansat. Br J Rac. 1992; 65 : 413–416. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Nio Y, Tsubono M, Tseng CC și colab. Imunomodulare prin polizaharidă Krestin (PSK) ™ administrată oral la administrarea orală la pacienții cu cancer gastro-intestinal. Bioterapie. 1992; 4 : 117–128. PubMed ] Google Scholar ]
6. Kondo T, Sakamoto J, Nakazato H. Imunocim-otherapie alternativă a carcinomului gastric avansat: o comparație randomizată de carbazilchinonă și Krestin (PSK) ™ la carbazilquinona la pacienții cu rezecție gastrică curativă. Bioterapie. 1991; 3 : 287–295. PubMed ] Google Scholar ]
7. Maehara Y, Moriguchi S, Sakaguchi Y și colab. Chimioterapia adjuvantă îmbunătățește supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu cancer gastric avansat în urma rezecției curative. J Surg Oncol. 1990; 45 : 169–172. PubMed ] Google Scholar ]
8. Imaizumi M, Kondo T, Kamei H, Ichihashi H. Studiu de cooperare asupra imunocimioterapiei adjuvante chirurgicale pentru prevenirea recurenței postoperatorii a cancerului gastric (II). Grup de studiu cooperativ asupra imunocimioterapiei adjuvante chirurgicale pentru prevenirea recurenței postoperatorii a cancerului gastric, susținut de Ministerul Sănătății și Bunăstării (grupul lui Kondo) Gan To Kagaku Ryoho. 1990; 17 : 2397-2403. PubMed ] Google Scholar ]
9. Nakajima T, Inokuchi K, Hattori T și colab. Studiu cooperativ multi-instituțional al imunocimioterapiei adjuvante în cancerul gastric – rata de supraviețuire de cinci ani. Gan To Kagaku Ryoho. 1989; 16 : 799–806. PubMed ] Google Scholar ]
10. Nakazato H, Koike A, Ichihashi H și colab. Un efect al imunocimioterapiei adjuvante folosind Krestin și 5-FU asupra pacienților cu cancer gastric cu intervenție chirurgicală radicală (primul raport) – un studiu controlat aleatoriu de către grupul de studiu cooperativ. Grup de studiu al imuno-chimioterapiei cu Krestin (PSK) ™ pentru cancer gastric. Gan To Kagaku Ryoho. 1989; 16 : 2563–2576. PubMed ] Google Scholar ]
11. Tamada R, Inokuchi K, Hattori T și colab. Un studiu multi-instituțional asupra imunocimioterapiei adjuvante postoperatorii a cancerului gastric (II) Gan To Kagaku Ryoho. 1987; 14 : 716–722. PubMed ] Google Scholar ]
12. Niimoto M, Hattori T, Tamada R și colab. Imunocimioterapie post-operatorie adjuvantă cu mitomicină C, inutilă și Krestin (PSK) ™ pentru cancer gastric. A urmat o analiză a datelor la 579 de pacienți timp de cinci ani. Jpn J Surg. 1988; 18 : 681–686. PubMed ] Google Scholar ]
13. Kanabe S, Tamakuma S, Mimura K și colab. Comparația imunochemoterapiei și chimioterapiei carcinomului gastric în stadiul IV. Gan No Rinsho. 1985; 31 : 1805-1809. PubMed ] Google Scholar ]
14. Nakazato H, Ichihashi H, Kondo T. Rezultate clinice ale unui studiu controlat aleatoriu asupra efectului imunocimioterapiei adjuvante folosind Esquinon și Krestin la pacienții cu cancer gastric cu rezecție curativă. Grup de studiu cooperatist pentru imunochimioterapie cancerului, grup oncologic gastrointestinal Tokai. Gan To Kagaku Ryoho. 1986; 13 : 308–318. PubMed ] Google Scholar ]
15. Hirono M, Yoshinaka K, Matsuki K și colab. Tratamentul chirurgical al cancerului gastric de tip Borrmann 4 (difuz). Gan No Rinsho. 1984; 30 : 717–723. PubMed ] Google Scholar ]
16. Nakazato H, Koike A, Saji S și colab. Eficacitatea imunochemoterapiei ca tratament adjuvant după rezecția curativă a cancerului gastric. Grup de studiu de imunochimioterapie cu Krestin (PSK) ™ pentru cancer gastric. Lancet. 1994; 343 : 1122–1126. PubMed ] Google Scholar ]
17. Osawa S, Shiroto H, Kondo Y și colab. Studiu randomizat controlat asupra imunocimioterapiei adjuvante cu carmofur (HCFU) pentru cancer gastric rezecționat și nerezecat. Gan To Kagaku Ryoho. 1996; 23 : 327–331. PubMed ] Google Scholar ]
18. Sugimachi K, Maehara Y, Ogawa M și colab. Intensitatea dozei de uracil și tegafur în chimioterapia postoperatorie pentru pacienții cu cancer gastric slab diferențiat. Cancer Chemother Pharmacol. 1997; 40 : 233–238. PubMed ] Google Scholar ]
19. Ogoshi K, Tajima T, Mitomi T și colab. Starea antigenului HLA-A2 prezice metastaza și răspuns la imunoterapie în cancerul gastric. Cancer imunol imun. 1997; 45 : 53–59. PubMed ] Google Scholar ]
20. Saji S, Sakamoto J, Teramukai S și colab. Impactul splenectomiei și imunocimioterapiei asupra supraviețuirii în urma gastrectomiei pentru carcinom: interacțiunea covariate cu proteina acidă imunosupresivă, un marker seric pentru sistemul imun gazdă. Comitetul pentru marcarea tumorilor pentru grupul de studiu al imunochimioterapiei cu Krestin (PSK) ™ pentru cancer gastric. Surg Today. 1999; 29 : 504–510. PubMed ] Google Scholar ]
21. Toge T, Yamaguchi Y. Polizaharidul legat de proteine ​​crește supraviețuirea în cazurile de cancer gastric rezecate stratificate cu un granulocit preoperator și un număr de limfocite. Oncol Rep. 2000; 7 : 1157–1161. PubMed ] Google Scholar ]
22. Ito K, Nakazato H, Koike A și colab. Efectul pe termen lung al 5-fluorouracilului îmbunătățit prin administrarea intermitentă a polizaharidei K după rezecția curativă a cancerului de colon. Un studiu randomizat controlat pentru urmărire de 7 ani. Int J Colorectal Dis. 2004; 19 : 157–164. PubMed ] Google Scholar ]
23. Ueda Y, Fujimura T, Kinami S și colab. Un studiu randomizat în faza III a terapiei adjuvante postoperatorii cu S-1 singur față de S-1 plus Krestin (PSK) ™ pentru cancerul gastric în stadiul II / IIIA: Hokuriku-Kinki Immunochemo-Therapy Study Group-Cancer gastric (HKIT-GC) Jpn J Clin Oncol. 2006; 36 : 519–522. PubMed ] Google Scholar ]
24. Mitomi T, Tsuchiya S, Iijima N, și colab. Studiu randomizat, controlat, asupra imunocimioterapiei adjuvante cu Krestin (PSK) ™ în cancerul colorectal rezectat curativ. Grupul de studiu de cooperare a imunochimioterapiei adjuvante chirurgicale pentru cancerul de colon și rect (Kanagawa) Rectum Dis colon. 1992; 35 : 123–130. PubMed ] Google Scholar ]
25. Torisu M, Hayashi Y, Ishimitsu T și colab. Prelungirea semnificativă a perioadei fără boală, obținută prin administrarea de polizaharide K (PSK) orală după operația chirurgicală curativă a cancerului colorectal. Cancer imunol imun. 1990; 31 : 261–268. PubMed ] Google Scholar ]
26. Mitomi T, Tsuchiya S, Iijima N și colab. Studiu randomizat controlat asupra imunocimioterapiei adjuvante cu Krestin (PSK) ™ în cancerul colorectal rezectat curativ. Grupul de studiu cooperatist pentru imunochimioterapie adjuvantă chirurgicală pentru cancerul de colon și rect. Gan To Kagaku Ryoho. 1989; 16 : 2241–2249. PubMed ] Google Scholar ]
27. Takashima S, Kinami Y, Miyazaki I. Efectul clinic al imunocimioterapiei adjuvante postoperatorii cu supozitorul FT-207 și Krestin (PSK) ™ la pacienții cu cancer colorectal. Grupul de chimioterapie pentru cancer colorectal din Hokuriku. Gan To Kagaku Ryoho. 1988; 15 : 2229–2236. PubMed ] Google Scholar ]
28. Ogoshi K, Satou H, Isono K și colab. Posibili markeri predictivi ai imunoterapiei în cancerul esofagian: analiza retrospectivă a unui studiu randomizat. Grupul de studiu cooperatist pentru cancerul esofagian din Japonia. Cancer Invest. 1995; 13 : 363–369. PubMed ] Google Scholar ]
29. Ogoshi K, Satou H, Isono K și colab. Imunoterapie pentru cancerul esofagian. Un studiu randomizat în combinație cu radioterapie și radiochemoterapie. Grup de studiu cooperatist pentru cancerul esofagian din Japonia. Am J Clin Oncol. 1995; 18 : 216–222. PubMed ] Google Scholar ]
30. Munemoto Y, Iida Y, Abe J și colab. Semnificația imunocimioterapiei adjuvante postoperatorii după rezecția curativă a cancerelor colorectale: asociere între factorii gazdă sau tumori și supraviețuire. Int J Oncol. 2002; 20 : 403–411. PubMed ] Google Scholar ]
31. Shibata M, Nezu T, Kanou H, și colab. Efectele imunomodulatoare ale cis-diaminedichloroplatinum (doză mică) de doză mică combinate cu UFT și Krestin (PSK) ™ la pacienții cu cancer colorectal avansat. Cancer Invest. 2002; 20 : 166–173. PubMed ] Google Scholar ]
32. Koda K, Miyazaki M, Sarashina H și colab. Un studiu randomizat controlat al imunocimioterapiei adjuvante postoperatorii pentru cancerul colorectal cu medicamente orale. Int J Oncol. 2003; 23 : 165–172. PubMed ] Google Scholar ]
33. Ohwada S, Kawate S, Ikeya T și colab. Terapie adjuvantă cu polizaharidă K legată de proteine ​​și uracil cu tegafur la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II sau III: studiu randomizat, controlat. Dis Colon Rectum. 2003; 46 : 1060–1068. PubMed ] Google Scholar ]
34. Ohwada S, Ikeya T, Yokomori T și colab. Imunocimioterapie adjuvantă cu tegafur / uracil oral plus Krestin (PSK) ™ la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II sau III: un studiu controlat randomizat. Br J Rac. 2004; 90 : 1003–1010. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Takahashi Y, Mai M, Nakazato H. Valorile preoperatorii CEA și PPD ca factori de prognostic pentru imunocimioterapie folosind Krestin (PSK) ™ și 5-FU. Anticancer Res. 2005; 25 : 1377–1384. PubMed ] Google Scholar ]
36. Ohwada S, Ogawa T, Makita F și colab. Efecte benefice ale polizaharidei K-legate de proteine, plus tegafur / uracil la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II sau III: analiza parametrilor imunologici. Oncol Rep. 2006; 15 : 861–868. PubMed ] Google Scholar ]
37. Matsui T, Omura K, Kawakami K și colab. Genotipul de timidilata sintază care poate afecta eficacitatea chimioterapiei adjuvante pe bază de 5-FU în cancerul de colon. Oncol Rep. 2006; 16 : 1111–1115. PubMed ] Google Scholar ]
38. Yamashita K, Ougolkov AV, Nakazato H și colab. Imunocimioterapie adjuvantă cu polizaharid K legat de proteine ​​pentru cancerul de colon în raport cu activarea oncogenă a beta-cateninei. Dis Colon Rectum. 2007; 50 : 1169–1181. PubMed ] Google Scholar ]
39. Ogoshi K. Evaluarea imunoterapiei cu Krestin (PSK) ™ în cancerul esofagian. Gan To Kagaku Ryoho. 1988; 15 : 3143–3151. PubMed ] Google Scholar ]
40. Toi M, Hattori T, Akagi M și colab. Studiu randomizat de adjuvant pentru a evalua adăugarea de tamoxifen și Krestin (PSK) ™ la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân primar. Rezultate de 5 ani de la Grupul Nishi-Nippon al Terapiei chimio-endocrine adjuvante pentru Organizarea cancerului de sân. Cancer. 1992; 70 : 2475–2483. PubMed ] Google Scholar ]
41. Morimoto T, Ogawa M, Orita K și colab. Studiu randomizat postoperator adjuvant care compară terapia chimioendocrină, chimioterapia și imunoterapia pentru pacienții cu cancer de sân în stadiul II: rezultate de 5 ani de la Nishinihon Cooperative Study Group of Adjuvant Chemoendocrine Therapy for Breast Cancer (ACETBC) din Japonia. Eur J Cancer. 1996; 32A : 235–242. PubMed ] Google Scholar ]
42. Iino Y, Yokoe T, Maemura M și colab. Imunocimioterapii versus chimioterapie ca tratament adjuvant după rezecția curativă a cancerului mamar operabil. Anticancer Res. 1995; 15 : 2907–2911. PubMed ] Google Scholar ]
43. Yokoe T, Iino Y, Takei H și colab. Antigenul HLA ca indice predictiv pentru rezultatul pacienților cu cancer de sân cu imunocimioterapie adjuvantă cu PSK. Anticancer Res. 1997; 17 : 2815–2818. PubMed ] Google Scholar ]
44. Fisher M, Yang LX. Efecte anticancerigene și mecanisme ale polizaharidei K (PSK): implicații ale imunoterapiei cancerului. Anticancer Res. 2002; 22 : 1737–1754. PubMed ] Google Scholar ]
45. Yang QY. Polizaharopeptida Yun Zhi (PSP) și aspectele generale ale cercetării sale. Fci Sci. 1997; 12 : 1–8. Academic Google ]
46. Tsang KW, Lam CL, Yan C, și colab. Peptida polizaharidă Coriolus versicolor încetinește progresia cancerului pulmonar avansat cu celule mici. Respir Med. 2003; 97 : 618–624. PubMed ] Google Scholar ]
47. Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y și colab. Efectul Krestin (PSK) ca tratament adjuvant asupra prognosticului după radioterapie radicală la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici. Anticancer Res. 1993; 13 : 1815–1820. PubMed ] Google Scholar ]
48. Yoshino S, Oka M, Hazama S, Suzuki T. Efectul terapiei cu lentinan intrapleurală și / sau intraperitoneală în pleurită carcinomatoasă și peritonită. Gan To Kagaku Ryoho. 1990; 17 : 1588–1591. PubMed ] Google Scholar ]
49. Kanazawa M, Yoshihara K, Abe H, și colab. Efectele Krestinului (PSK) ™ asupra diferențierii celulelor T și dendritice la pacienții cu cancer gastric sau colorectal. Anticancer Res. 2005; 25 : 443–449. PubMed ] Google Scholar ]
50. Sakamoto J, Morita S, Oba K și colab. Eficacitatea imunocimioterapiei adjuvante cu polizaharid K pentru pacienții cu cancer colorectal rezectat curativ: o meta-analiză a studiilor clinice controlate aleatoriu central. Cancer imunol imun. 2006; 55 : 404–411. PubMed ] Google Scholar ]
51. Lindequist U, Niedermeyer TH, Julich WD. Potențialul farmacologic al ciupercilor. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2005; 2 : 285–299. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Hobbs C. Valoarea medicamentoasă a ciupercii cozii de curcan Tramete versicolor (L.:Fr.) Pilat (aphyllophoromycetideae) Int J Med Ciuperci. 2004; 6 : 195–218. Academic Google ]
53. Kobayashi H, Matsunaga K, Oguchi Y. Efecte antimetastatice ale Krestinei (PSK) ™ (Krestin), un polizaharid legat de proteine ​​obținut din basidiomicete: o imagine de ansamblu. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 1995; 4 : 275–281. PubMed ] Google Scholar ]
54. Du-te P, Chung CH. Imunoterapie adjuvantă Krestin (PSK) ™ la pacienții cu carcinom al nazofaringelui. J Int Med Res. 1989; 17 : 141–149. PubMed ] Google Scholar ]
55. Sugimachi K, Inokuchi K, Matsuura H și colab. Chimioterapia cancerului condiționată de hormoni pentru cancerul mamar recurent prelungește supraviețuirea. Jpn J Surg. 1984; 14 : 217–221. PubMed ] Google Scholar ]
56. IKuzawa M, Matsunaga K, Nishiyama S și colab. Soarta și distribuția unui polizaharid legat de proteine ​​antitumorale Krestin (PSK) ™ Int J Immunopharmacol. 1988; 10 : 415–423. PubMed ] Google Scholar ]
57. Hayashida Y, Kurimoto S, Yamamoto N. Efectul celulelor ucigine activate de limfochinină asupra celulelor retinoblastomului uman (Y-79) in vitro: îmbunătățirea activității printr-un preparat polizaharidic, Krestin. Biochem Biophys Res Comun. 1991; 174 : 107–114. PubMed ] Google Scholar ]
58. Hirose K, Zachariae CO, Oppenheim JJ, Matsushima K. Inducerea expresiei genice și producerea de citokine imunomodulatoare de către Krestin (PSK) ™ în celulele mono-nucleare ale sângelui periferic uman. Limfokină Res. 1990; 9 : 475–483. PubMed ] Google Scholar ]
59. Kato M, Hirose K, Hakozaki M și colab. Inducerea expresiei genice pentru citokine imunomodulatoare în celulele mono-nucleare din sângele periferic ca răspuns la PSK administrat oral, o polizaharidă legată de proteine ​​imunomodulatoare. Cancer imunol imun. 1995; 40 : 152-156. PubMed ] Google Scholar ]
60. Liu F, MC Fung, Ooi VE, Chang ST. Inducerea la șoarece a expresiei genice a citokinelor imunomodulatoare prin complexe de proteine ​​polizaharide de ciuperci. Știința vieții 1996; 58 : 1795-1803. PubMed ] Google Scholar ]
61. Ohmura Y, Matsunaga K, Motokawa I, și colab. Efectele de protecție ale unui polizaharid legat de proteine, PSK, asupra infecției cu Candida albicans la șoareci prin inducerea factorului de necroză tumorală. Int Immunopharmacol. 2001; 1 : 1797–1811. PubMed ] Google Scholar ]
62. Mizutani Y, Yoshida O. Activarea prin polizaharidă legată de proteine ​​Krestin (PSK) ™ (Krestin) a limfocitelor citotoxice care acționează asupra celulelor tumorale autologe proaspete și a liniei de celule tranzitorii de tranziție a vezicii urinare T24 la pacienții cu cancer urinar. J Urol. 1991; 145 : 1082–1087. PubMed ] Google Scholar ]
63. Kariya Y, Inoue N, Kihara T și colab. Activarea celulelor killer naturale umane de polizaharida Krestin (PSK) ™ legată de proteine ​​independent de interferon și interleukină 2. Immunol Lett. 1992; 31 : 241–245. PubMed ] Google Scholar ]
64. Habelhah H, Okada F, Nakai K și colab. Polizaharida K induce Mn superoxid dismutaza (Mn-SOD) în țesuturile tumorale și inhibă progresia malignă a celulelor tumorale QR-32: roluri posibile de interferon alfa, factorul de necroză tumorală și transformarea factorului de creștere beta în inducerea Mn-SOD prin polizaharid K. Cancer Immunol Immunother. 1998; 46 : 338-344. PubMed ] Google Scholar ]
65. Harada M, Matsunaga K, Oguchi Y și colab. Administrarea orală de Krestin (PSK) ™ poate îmbunătăți răspunsul celulelor T4 anti-tumorale anti-tumorale în țesutul limfoid asociat intestinului (GALT) de șoareci fără patogeni specifici. Int J Rac. 1997; 70 : 362–372. PubMed ] Google Scholar ]
66. Wada T, Iijima H, Sekine F și colab. Efectul Krestin (PSK) ™ asupra echilibrului Th1 / Th2 la șoarecii purtători de tumori. Gan To Kagaku Ryoho. 2003; 30 : 1798-1801. PubMed ] Google Scholar ]
67. Okuzawa M, Shinohara H, Kobayashi T și colab. PSK, o polizaharidă legată de proteine, depășește maturizarea defectuoasă a celulelor dendritice expuse la factori derivați de tumori in vitro. Int J Oncol. 2002; 20 : 1189–1195. PubMed ] Google Scholar ]
68. Yagita A, Maruyama S, Wakasugi S, Sukegawa Y. Producția serică IL-12 dependentă de haplotip H-2 la șoareci purtători de tumori tratate cu diferite extracte miceliale. În Vivo. 2002; 16 : 49–54. PubMed ] Google Scholar ]
69. Yefenof E, Gafanovitch I, Oron E și colab. Intervenția profilactică în limfomul murin indus de radiație-leucemie-virus prin modificarea răspunsului biologic polizaharid K. Imunol cancer Imunoter. 1995; 41 : 389–396. PubMed ] Google Scholar ]
70. Qian ZM, Xu MF, Tang PL. Peptida polizaharidică (PSP) restabilește imunosupresia indusă de ciclofosfamidă la șobolani. Am J Chin Med. 1997; 25 : 27–35. PubMed ] Google Scholar ]
71. Mizutani Y, Yoshida O. Activarea prin polizaharidă legată de proteine ​​Krestin (PSK) ™ (Krestin) a limfocitelor citotoxice care acționează asupra celulelor tumorale autologe proaspete și a liniei celulare de tranziție a vezicii urinare T24 la urina umană la pacienții cu cancer urinar. J Urol. 1991; 145 : 1082–1087. PubMed ] Google Scholar ]
72. Nio Y, Shiraishi T, Tsubono M și colab. Efectul imunomodulator in vitro al polizaharidului legat de proteine, Krestin (PSK) ™ asupra sângelui periferic, nodurilor regionale și limfocitelor splinei la pacienții cu cancer gastric. Cancer imunol imun. 1991; 32 : 335–341. PubMed ] Google Scholar ]
73. Garcia-Lora A, Martinez M, Pedrinaci S, Garrido F. Reglarea diferită a izoenzimelor PKC și MAPK de Krestin (PSK) ™ și IL-2 în activitățile proliferative și citotoxice ale liniei de celule killer naturale umane NKL. Cancer imunol imun. 2003; 52 : 59–64. PubMed ] Google Scholar ]
74. Garcia-Lora A, Pedrinaci S, Garrido F. Polizaharida K-legată de proteine ​​și interleukina-2 reglează diferiți factori de transcripție nucleară în linia de celule killer naturale umane NKL. Cancer imunol imun. 2001; 50 : 191–198. PubMed ] Google Scholar ]
75. Schmidt C. Receptorii similari ai sistemului imunitar au oportunități bune pentru tratamentul cancerului. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 : 574–575. PubMed ] Google Scholar ]
76. Pret LA. Activarea medicamentoasă indusă de ciuperci a macrofagilor și splenocitelor este mediată de receptorul cu taxă 4. Conferința nord-americană despre medicina complementară și alternativă.2007. Academic Google ]
77. Hong F, Hansen RD, Yan J, și colab. Beta-glucanul funcționează ca un adjuvant pentru imunoterapia anticorpului monoclonal prin recrutarea granulocitelor tumoricide ca celule ucigașe. Cancer Res. 2003; 63 : 9023–9031. PubMed ] Google Scholar ]
78. Modak S, Koehne G, Vickers A și colab. Terapia cu Rituximab a limfomului este îmbunătățită prin administrarea orală (1 -> 3), (1 -> 4) -D-beta-glucan. Leuk Res. 2005; 29 : 679–683. PubMed ] Google Scholar ]

Efectul imunogen al hipertermiei asupra creșterii eficienței radioterapeutice

Abstract

Hipertermia este un tratament pentru cancer unde țesutul tumoral este încălzit până la aproximativ 40 ° C.

Hipertermia arată atât citotoxicitate asupra celulelor canceroase, cât și stimularea răspunsului imun prin activarea celulelor imune. Răspunsurile imunogene cuprind sistemele imunitare înnăscute și adaptive, care implică activarea macrofagelor, celulelor ucigașe naturale NK, celulelor dendritice și celulelor T.

Mai mult, hipertermia este frecvent utilizată în combinație cu diferite modalități de tratament, cum ar fi radioterapia și chimioterapia, pentru rezultate clinice mai bune.

 În această revizuire, ne vom concentra asupra efectelor imunogene și induse de hipertermie, pe evenimente moleculare, pentru a îmbunătăți eficacitatea radioterapiei. Se discută despre potențialul benefic al integrării radioterapiei cu hipertermia.

1. Starea actuală de radioterapie și imunoterapie

Radioterapia este un tratament anti-tumoral bine utilizat pe scară largă, care a prezentat rezultate clinice semnificative. Folosind radiații ionizante, radioterapia generează stres oxidativ excesiv și induce leziuni ale ADN-ului, cum ar fi pauze de ADN simple sau duble și decesele de celule tumorale (si netumorale)[ 1 ]. Deoarece radiațiile pot pătrunde în corp și pot fi limitate cu exactitate la adâncimea de interes, radioterapia este o strategie (oarecum) non-invazivă și specifică spațial în comparație cu alte terapii anti-tumorale [ 2 ]. Cu toate acestea, unele celule tumorale pot fi radiozistente, arătând rezistență la stresul oxidativ indus de radiații și la moartea celulelor induse de deteriorarea ADN-ului prin diferite căi intracelulare [ 3 , 4 ]. Deși doza crescută de radiație este mai probabil să inducă decesele celulelor tumorale, o doză de radiație excesiv de mare poate induce deteriorarea țesutului normal adiacent și a efecte secundare conexe. Din acest motiv, au fost dezvoltate mai multe strategii de radiosensibilizare pentru o mai bună eficacitate terapeutică. În principal, sunt utilizate combinații de chimioterapie radiosensibilizantă și radioterapie, asigurând rezultate mai bune post-terapie [ 5 ]. În plus, imunoterapia, care ridică imunitatea sistemică împotriva celulelor tumorale, a arătat efecte radiosensibilizante și rezultate terapeutice mai bune [ 6 ]. Cu toate acestea, radiorezistența nu a fost complet depășită, iar studiile actuale se concentrează pe strategii noi pentru îmbunătățirea eficacității terapeutice.

Imunoterapia îmbunătățește capacitatea celulelor imune de a recunoaște și ținti celulele tumorale, ceea ce duce la eliminarea acestora. Avantajele imunoterapiei includ specificitate anti-tumorală ridicată și efecte secundare minime prin utilizarea sistemului imunitar propriu al pacientului [ 7 ]. Imunoterapiile actuale se concentrează pe suprimarea evaziunii celulelor tumorale folosind anticorpi care inhibă moleculele punctului de control imun, inclusiv antigenul 4 asociat cu limfocitele T (CTLA-4), moartea programată 1 (PD-1) și moartea ligand programată 1 (PD-L1) ) [ 8 ]. Anticorpii specifici pentru aceste molecule se numesc blocaje ale punctului imunitar de control și includ anticorpi anti-CTLA-4 (ipilimumab) și anti-PD-1 (nivolumab și pembrolizumab), care sunt aprobate pentru administrarea medicamentelor și alimentelor din SUA (FDA) pentru tratamentul clinic cu rezultate terapeutice semnificative [ 8 ]. Mai mult, studiile actuale care acoperă efectul de radiosensibilizare al imunoterapiei sugerează potențialul combinării imunoterapiei și radioterapiei [ 9 ]. Cu toate acestea, cel mai mare obstacol în aplicarea imunoterapiei este eficacitatea relativ scăzută și dificultatea de a obține imunogenicitatea specifică celulelor tumorale, în comparație cu alte terapii anti-tumorale [ 10 ]. Deși anticorpii de blocare a punctului imunitar ar trebui să se lege direct de suprafața celulelor tumorale pentru efectul său, studii recente au sugerat că limitarea imunoterapiei este livrarea ineficientă a siturilor tumorale [ 11 ]. Acest lucru a fost susținut și de alte studii care au sugerat un nou sistem de eliberare a blocajului imunitar, prin conjugarea cu nanoparticule și molecule de acționare, pentru o livrare eficientă. Cu toate acestea, semnificația terapeutică a fost încă scăzută, iar imunoterapiile actuale au nevoie de modificări suplimentare pentru efectele imunogene semnificative din punct de vedere clinic.

Pentru a induce mai bine imunitatea împotriva celulelor tumorale, s-au sugerat adjuvanți terapeutici imunogenici, dintre care unii au arătat o eficacitate terapeutică crescută semnificativ, cu o deteriorare tisulară normală [ 12 ]. Studii recente au aplicat și acești adjuvanți imunogeni la sensibilizarea celulelor tumorale împotriva terapiilor. De exemplu, chimioterapiile pe bază de platină incluzând cisplatina, carboplatina și oxaliplatina sunt utilizate pe scară largă ca tratamente anti-tumorale și prezintă efecte imunogene prin inducerea morții celulare și eliberarea tiparelor moleculare asociate cu moartea, care activează căile de semnalizare pro-inflamatorii [ 13 ]. În mod similar, efectele imunogene ale altor substanțe chimice citotoxice au susținut și acest fenomen [ 14 , 15 ]. Cu toate acestea, aceste substanțe chimice au arătat, de asemenea, citotoxicitate pentru țesuturile normale și au indus efecte secundare severe, ceea ce încetinește aplicarea lor clinică16 , 17 ]. Recent, s-au sugerat derivați biologici imunogenici ca abordare imunogenă cu mai puține efecte secundare. Derivații biologici, cum ar fi peptide, glicozide și produse naturale, au arătat o imunogenitate semnificativă prin activarea celulelor imune și decesele celulelor tumorale18 , 19 , 20 ]. Deși aceste studii au susținut rolul crucial și potențialul promițător al terapiilor anti-tumorale imunogene, nici acești adjuvanți și nici imunoterapia nu ar putea îndeplini eficacitatea terapeutică solicitantă și livrarea specifică celulelor tumorale, lăsându-le drept obstacole majore de depășit.

În mod alternativ, hipertermia a fost recent sugerată ca tratament imunogen cu specificitate spațială și eficacitate ridicată21 ]. Iar modificarea temperaturii și a duratei tratamentului poate controla efectele biologice ale tratamentului cu hipertermie22 ]. Mai mult, imunitatea crescută prin hipertermie a dus la sensibilizarea celulelor tumorale împotriva radioterapiei23 ]. Deși efectele anti-tumorale semnificative ale hipertermiei combinate cu radioterapia au fost raportate recent, nu a fost elaborat încă un protocol clinic pentru cel mai bun rezultat. Acest lucru a sugerat necesitatea unei mai bune înțelegeri a efectelor imunogene ale hipertermiei ca adjuvant anti-tumoral pentru aplicații clinice cu rezultate mai bune. În această revizuire, rezumăm studiile actuale privind imunogenitatea indusă de hipertermie și mecanismele moleculare de bază pentru combinarea hipertermiei și radioterapiei. În plus, oferim, de asemenea, o semnificație clinică promițătoare pentru aplicarea hipertermiei ca adjuvant pentru a depăși radiorezistența și a spori eficacitatea terapeutică.

2. Efectul imunogen al hipertermiei

Tratamentul cu hipertermie implică creșterea temperaturii sitului țintă pentru a induce stres termic, cu o temperatură medie în jur de 40 ° C (39-43 ° C, dependentă de strategiile terapeutice). În studiile anterioare, în mod obișnuit, s-a raportat că hipertermia a modulat răspunsurile pro-inflamatorii locale, activarea imunitară, moartea celulelor și modificările microambientale ale site-urilor țintă, care au fost în mare parte mediate de proteine ​​specifice de chaperone numite proteine ​​de șoc termic (Hsps) [ 24 ]. Cantitățile mai mari de Hsps sunt exprimate în urma stresului de mediu, incluzând șocul termic, stresul oxidativ și stresul chimic [ 25 ]. Hsps previn și inversează dislocarea proteinelor induse de căldură și recuperează daunele celulare induse de căldură prin activitatea chaperonei. În plus, unele Hsps sunt expuse extracelular și funcționează ca molecule de semnalizare pentru a induce un răspuns de șoc termic în celulele adiacente.Răspunsul la șocul termic transcripțional este mediat de factorul de transcripție a șocului termic (HSF) prin „modelul de titrare cu chaperonă” [ 26 ]. În acest model, HSF este legat de Hsp70 și Hsp90 în citosol în circumstanțe care nu sunt stresate. La șocul de căldură, Hsp70 și Hsp90 se disociază de HSF pentru a acționa ca chaperone. HSF-urile libere formează trimer și se mută în nucleul unde au activitate de factor de transcripție. Deoarece răspunsurile după tratamentul hipertermiei sunt de asemenea mediate de Hsps și HSF, înțelegerea mecanismelor moleculare Hsp și HSF poate explica rolul biologic al hipertermiei.

Printre diferitele efecte biologice ale hipertermiei, reglarea imunogenă a progresiei cancerului a fost studiată pe scară largă și a arătat rezultate promițătoare prin creșterea eficacității terapeutice27 , 28 ].Imunogenitatea hipertermiei a fost cunoscută în mod clasic. După infecție, celulele imune înnăscute percep modele moleculare asociate cu agentul patogen, cum ar fi lipopolizaharidele și nucleotidele exogene și secretă citokine, inclusiv interleukină (IL) -1, IL-6 și factorul de necroză tumorală α (TNF-α). Aceste citokine circulă în sânge, stimulează hipotalamusul și activează căile de semnalizare COX-2- sau RANKL-PGE 2 pentru a produce febră29 , 30 ]. În consecință, o febră crește temperatura sistemică și induce semnalizarea pro-inflamatoare în celulele imune. Aici, am rezumat efectele hipertermiei și factorilor de reacție la șocuri termice asupra creșterii imunogenicității celulelor imune, care susține implicarea hipertermiei în creșterea eficacității terapiei anti-tumorale ( Figura 1 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ijms-19-02795-g001.jpg

Imunogenitate indusă de hipertermie în celulele imune. Diagrama rezumă efectele hipertermiei și proteinelor de șoc termic (Hsps) în îmbunătățirea răspunsului imunitar în macrofage, celule dendritice, celule ucigașe naturale, celule endoteliale, celule imune adaptive și celule tumorale. VEGF: factor de creștere endotelială vasculară; iNOS: sintaza oxidului nitric inductibil (NO); CXCLs: liganzi chemokine (motiv CC); ICAM-1: molecula 1 de adeziune intracelulară; VCAM-1: molecula 1 de adeziune a celulelor vasculare; TNF-α: factorul de necroză tumorală α; NKG2D: gena 2D a receptorului asemănător cu lectinele naturale. HSP: proteine ​​de șoc termic; TLR: receptor cu taxă; IL: interleukine. Săgețile indică efectul de reglare prin hipertermie.

2.1. Celule imune naturale/innate

Într-un răspuns imun, celulele imune înnăscute răspund mai întâi la febră, ceea ce le crește activitatea.Studiile anterioare au sugerat că hipertermia activează macrofagele prin mecanisme mediate de Hsp, precum și efectele imunogene ale hipertermiei. S-a raportat că șocul termic a crescut expresia oxidului nitric inductibil (NO) sintaza (iNOS), liganzii chemokine (motiv CC) (CXCL) și eliberarea IL și NO, care activează funcțiile macrofagelor [ 31 , 32 ]. În plus, șocul de căldură a îmbunătățit calea de semnalizare a factorului nuclear kappa beta (NF-κB) prin inducerea degradării IαBα [ 33 ]. Aceste efecte au fost, de asemenea, validate prin studii care arată că șocul termic a crescut activitatea fagocitică a macrofagelor [ 3435 , 36 ]. La stresul termic, HSF1 induce genele implicate în activarea macrofagelor, precum și expresia Hsp [ 37 , 38 ]. Diverse Hsps sunt implicate în reglarea activării macrofagelor, care susține, de asemenea, rolul hipertermiei. În mod specific, Hsp70 s-a raportat la activarea macrofagelor induse de șocul termic, expresia iNOS, activarea semnalizării NF-κB și fagocitoza îmbunătățită [ 36 , 39 , 40 , 41 , 42 ]. Studiile asupra inhibării Hsp90 au sugerat că Hsp90 controlează activarea macrofagelor, expresia NADPH oxidazei (NOX), stresul oxidativ, activarea semnalizării NF-κB și fagocitoza [ 36 , 43 , 44 , 45 ]. Deși unele studii au raportat efectul de inactivare a macrofagului inhibării Hsp90, inhibitorii de Hsp90 utilizați în aceste studii au raportat, de asemenea, creșterea expresiei Hsp70, determinând evenimente moleculare complexe [ 43 , 44 , 46 ]. Mai mult, Hsp23, Hsp27 și Hsp40, au fost, de asemenea, implicate în activarea macrofagelor, care susține rolul important al hipertermiei [ 36 , 47 , 48 , 49 ]. În schimb, unele studii au raportat inactivarea indusă de șocul termic și scăderea supraviețuirii macrofagelor [ 50 , 51 , 52 ]. Aceste studii au arătat că șocul de căldură prelungit și puternic poate duce la defecte de răspuns imun și leziuni tisulare, ceea ce sugerează importanța intensității și duratei hipertermiei.

Celulele dendritice (DC) sunt un tip de celule imune înnăscute care prezintă antigene pentru celulele imune adaptive pentru a crea imunitate. Prezentarea antigenului de către DC este semnificativă în generarea imunității împotriva celulelor tumorale. În studiile anterioare, atât șocul de căldură intens, cât și ușor au provocat maturarea DC și activarea semnalizării inflamatorii [ 53 , 54 ]. Alte studii au susținut, de asemenea, că șocul de căldură a indus CD11c + DC maturi prin HSF1-, Hsp70- și moduri dependente ale receptorului (TLR) [ 55 , 56 , 57 , 58 ]. Studiile anterioare au sugerat, de asemenea, rolul extraordinar al Hsp70 în activarea DC. Hsp70 este secretat de celulele tumorale aderente la reacția de șoc termic și acționează ca un antigen DC, ceea ce crește imunitatea împotriva celulelor tumorale prin TLR4 în DC [ 5960 ]. Acest rol al Hsp70 a fost raportat în celulele glioblastomului, hepatocarcinomului și melanomului și în unele studii clinice [ 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ]. DC-urile au exprimat, de asemenea, Hsp90 la temperatură ridicată și au arătat o maturizare accelerată [ 66 ]. Rolul activator al hipertermiei prin Hsp90 a fost validat în DC prin intermediul inhibiției specifice de Hsp90, care interferează cu maturizarea celulelor T CD4 +mediată de DC [ 67 , 68 ]. Similar cu Hsp70, Hsp90 a fost, de asemenea, raportat să crească imunogenitatea împotriva celulelor tumorale prin formarea de complexe de peptidă antigenă tumorală pentru celulele donatoare [ 69 , 70 , 71 , 72 ]. Mai mult, studiile despre implicarea Hsp60, gp96 (un membru al familiei Hsp90) și Hsc73 în activarea DC au susținut imunogenitatea indusă de hipertermie a DCs [ 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 ].

Aceste studii arată că hipertermia crește proliferarea, maturizarea și prezentarea de antigen a DC, ceea ce poate duce la activarea răspunsului imun adaptativ.

Celulele ucigașe naturale (NK), celulele cele mai eficiente implicate în creșterea tumorii și inhibarea recurenței, s-au raportat activate la hipertermie prin citotoxicitate sporită și recrutare în locurile tumorale in vivo [ 79 , 80 , 81 ]. Citotoxicitatea crescută a celulelor NK a fost dependentă de aglomerarea indusă de stimularea termică a receptorilor ligand genici 2D (NKG2D) asemănători cu lectinele pe celulele tumorii și NK. Această grupare a fost mediată de expresia Hsp70 indusă de hipertermie, ceea ce a dus la exprimarea ligandului NKG2D în diferite tipuri de celule canceroase, inclusiv cancer de colon, pulmonar, col uterin și piele [ 82 , 83 , 84 ]. Hsp70 ar putea, de asemenea, stimula proliferarea și activitatea celulelor NK prin expresia NKG2D, CD94 și CD56 în membranele celulare NK [ 85 , 86 , 87 ]. Aceste studii au sugerat că hipertermia a crescut imunitatea celulelor NK prin stimularea dublă a tumorilor și a celulelor NK. Hsp90 a fost studiat ca un alt mediator în inducerea activării celulelor NK folosind inhibitori de Hsp90 [ 88 , 89 ].Mai mult decât atât, Hsp72, gp96 și HSF-1 au fost, de asemenea, implicate în îmbunătățirea activității celulelor NK [ 90 , 91 , 92 ].

 În rezumat, hipertermia poate crește imunitatea celulelor NK împotriva celulelor tumorale prin activarea celulelor NK și creșterea recunoașterii celulelor tumorale de către celulele NK.

2.2. Infiltrarea celulelor imune.

După activarea celulelor imune înnăscute, leucocitele și limfocitele naive sunt atrase și se infiltrează în țesut din sânge sau limfă pentru a interacționa cu celulele care prezintă antigen. Studiile anterioare au sugerat că hipertermia poate ajuta la infiltrarea celulelor imune prin activarea și permeabilitatea celulelor endoteliale crescute. În tratamentul cu hipertermie ușoară, celulele endoteliale au arătat o expresie crescută a angiopoietinei (Angpt) 1 și 2, care a stimulat vasculogeneza și infiltrarea celulelor imune [ 93 ]. Deși rolul factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în reglarea permeabilității vaselor este controversat, s-a raportat că hipertermia induce expresia VEGF în celulele endoteliale [ 93 , 94 , 95 ]. Am interpretat că hipertermia a îmbunătățit infiltrarea celulelor imune printr-o inducție generală a formării rețelei vasculare.Rolul Hsps în activarea celulelor endoteliale a susținut, de asemenea, implicarea semnificativă a hipertermiei. Tratamentul post-hipertermie exprimat de Hsp70 s-ar putea deplasa în mediul extracelular [ 96 ]. Creșterea Hsp70 extracelulară a stimulat macrofagele normale pentru a secreta citokinele TNF-α, IL-6 și NO, ceea ce a îmbunătățit activarea și permeabilitatea peretelui endotelial [ 97 , 98 , 99 , 100 ]. Aceste citokine au indus expresia chemokinelor incluzând CXCL1, CXCL2 și CXCL10, și molecule de adeziune incluzând molecula de adeziune intracelulară 1 (ICAM-1) și molecula 1 de adeziune a celulelor vasculare (VCAM-1) în celulele endoteliale, care modulează interacțiunea cu imunitatea infiltrată. celule [ 101 , 102 , 103 ]. Un studiu care examinează rolul hipertermiei în creșterea aderenței celulelor endoteliale la celulele imune a susținut direct aceste evenimente [ 104 ]. Activarea celulelor endoteliale în sistemul nervos central a jucat un rol major în generarea febrei în timpul situațiilor pro-inflamatorii, iar imunogenitatea hipertermică ar putea fi menținută prin activarea celulelor endoteliale [ 105 , 106 ]. De asemenea, hipertermia a crescut aderarea limfocitelor mediate de integrină și selectină la endoteliu [ 107 , 108 ].Activarea celulelor endoteliale și creșterea recrutării celulelor imune au ca rezultat formarea de microambiente antitumorale. Acest lucru a fost observat într-un studiu anterior în care hipertermia a crescut numărul de celule T și B infiltrate în modele in vitro și xenogrefă tumorală [ 109 ].

2.3. Celule imunitare adaptative

Activarea citotoxică a celulelor T la hipertermie a fost susținută de studii anterioare, care au furnizat dovezi pentru imunogenitatea indusă de hipertermie indusă de imunitatea adaptativă. Un studiu a raportat că tratamentul cu hipertermie a indus expresia granzimei B, perforinei și interferonului γ (IFNγ) și a crescut activitatea citotoxică a celulelor T citotoxice [ 110 ]. Mai mult, studiul a sugerat că hipertermia ușoară (39 ° C) a arătat cele mai bune efecte imunogene comparativ cu hipertermia la alte temperaturi (~ 41 ° C).Aceasta a susținut importanța modificării strategiilor de tratament pentru hipertermie pentru cele mai bune efecte. Studii anterioare au raportat că hipertermia a indus migrația limfocitelor de la circulație la ganglionii limfatici periferici, țesut local și chiar site-uri tumorale în modele de șoarece în vivo [ 111 , 112]. Proteinele sensibile la șocuri de căldură au fost de asemenea implicate în reglarea imunității celulelor T la hipertermie. HSF indus de hipertermie a promovat în mod direct expresia Fas ligand și imunitatea împotriva celulelor țintă purtătoare de Fas atât in vitro, cât și in vivo [ 113 , 114 ]. În contextul Hsp, Hsp70 a acționat ca auto-epitopi și a activat celule T prin inducerea CD69 și a citokinelor, inclusiv IFNy și TNF-α [ 115 ]. De asemenea, Hsp90 și Hsp27 au acționat ca antigeni pentru a induce imunitatea împotriva celulelor mielomului și au crescut celulele T citotoxice specifice specifice antigenului [ 116 ].Îmbunătățirea imunității specifice Hsp-indusă de hipertermie este crucială în reglarea progresiei tumorii, deoarece celulele tumorale au manifestat în mod natural o expresie ridicată a Hsp. De asemenea, a fost raportat rolul Hsps în reglarea căilor de semnalizare. Hsp90 a fost implicat în expresia TNF-a, activarea căii de semnalizare NF-κB și calea de semnalizare pro-inflamatoare în celulele T citotoxice [ 117 ]. Gp96 a arătat roluri de protecție încrucișată în celulele T citotoxice și a avut o activitate crescută împotriva celulelor tumorale [ 118 , 119 ]. Gp96 a indus, de asemenea, activarea specifică a celulelor T specifice antigenului prin modificarea raportului reglarea celulelor T / citotoxice prin reducerea populației de celule T reglatoare [ 120 ]. Gp96 și Hsp80 s-au legat de CD91 pe celulele care prezintă antigen și au mediat amorsarea celulelor prezentatoare de antigen la celulele T ajutatoare [ 121 ]. În mod similar, Hsp110 și gp170 au format complexe cu antigene și prezentare îmbunătățită a antigenului la celulele T [ 122 ]. Aceste studii au arătat că tratamentul cu hipertermie a crescut imunogenitatea prin reglarea populației și activității celulelor T citotoxice.

Deși câteva studii au sugerat efectele hipertermiei asupra activării celulelor B, hipertermia a fost implicată și în activarea celulelor B. Tratamentul cu hipertermie a indus celulele B să exprime TLR9 prin activarea căilor extracelulare reglate de kinază (ERK) și căi de semnalizare NF-κB, care au activat răspunsurile imunitare mediate de celulele B [ 123 ]. HSF1 indus de hipertermie a promovat proliferarea și activarea celulelor B [ 124 , 125 ]. Hsp90 a crescut proliferarea totală a celulelor B și și-a activat prezentarea antigenului prin formarea complexului de celule B antigen [ 126 , 127 ]. Celulele B protejate de Hsp60 de apoptoză și le-a crescut supraviețuirea prin calea de semnalizare TLR4 [ 128 ]. Apg-2, un membru al familiei Hsp110, a indus proliferarea și a redus stresul oxidativ în celulele B [ 129 ]. Luate împreună, aceste studii au susținut că efectul imunogen indus de hipertermie poate fi mediat de activarea celulelor imune adaptive.

3. Mecanisme moleculare de imunogenitate prin hipertermie

Au fost raportate încercări de combinare a radioterapiei și hipertermiei pentru radiosensibilizarea celulelor tumorale în anii 1980 și 1990 [ 130 , 131 ]. Cu toate acestea, utilizarea hipertermiei pentru radiosensibilizare nu a fost folosită pe scară largă datorită dificultății de a atinge o reglare delicată a temperaturii locului țintă cu tehnologiile hipertermiei anterioare și necunoașterea temperaturii adecvate pentru tratamentul hipertermiei [ 132 ]. Înainte de anii 2000, tratamentul cu hipertermie a fost livrat prin hipertermie intraluminală și interstițială invazivă [ 133 , 134 ]. Tratamentele de hipertermie invazivă au fost mai puțin sigure din cauza nevoii de a pătrunde un nod de încălzire în locul vizat. Pe măsură ce tehnologia și echipamentul hipertermiei s-au dezvoltat, în studiile recente au fost sugerate diferite tipuri de metode de tratament cu hipertermie neinvazivă și în funcție de rezultate [ 135 ]. În ultimele decenii, hipertermia a fost livrată prin hipertermie cu radiofrecvență, cu microunde și cu capacitate electromagnetică, cu capacitate de control a temperaturii extrem de sensibilă [ 136 , 137 , 138 ].

 Siguranța tratamentului non-invaziv cu hipertermie a fost dovedită în studiile recente139 , 140 ].

Mai mult, tratamentul imunogen, care a crescut eficacitatea radioterapiei, sugerează posibila aplicare a hipertermiei pentru radiosensibilizare, iar această radiosensibilizare indusă de hipertermie a fost validată de multe studii141 , 142 , 143 , 144 ].Concentrându-ne pe imunogenitatea hipertermiei, am rezumat studiile curente care examinează evenimentele moleculare care au loc în timpul combinației de tratament cu hipertermie și radioterapie, pentru a înțelege efectele radiosensibilizării hipertermiei ( tabelul 1 ).

tabelul 1

Calea de semnalizare și proteinele induse de combinația de radioterapie cu hipertermie.

Calea de semnalizare Proteină Referinţă
Repararea ADN-ului DNA-PK 135 , 139 , 147 ]
γH2AX 139 , 144 ]
MRE11 140 , 141 , 142 , 143 ]
Rad50 143 ]
NBS1 143 ]
Rad51 145 ]
BRCA2 146 ]
Ku70 147 ]
Ciclul celular / Apoptoza p53 149 , 157 ]
Ciclina-B1 151 ]
HMGB1 152 , 156 ]
Bax / Bcl-2 157 , 158 , 159 ]
NF-kB 160 ]
Akt 161 ]
Răspuns la șoc termic hsp90 155 ]
Hsp70 156 , 167 ]
hsp72 164 , 168 ]

3.1. Repararea ADN-ului

Radiația generează leziuni ale ADN-ului prin stres oxidativ puternic, care induce rupturi de ADN cu o singură sau dublă fire. Deteriorarea ADN-ului este sesizată de proteine ​​de răspuns la deteriorarea ADN-ului, inclusiv proteina kinază dependentă de ADN-ul (ADN-PK), γH2AX, MRE11 și ataxia telangiectasia mutată (ATM), care determină fie repararea ADN-ului, fie apoptoza în funcție de gravitatea daunelor.Apoptoza crescută a celulelor tumorale indusă de radiații ar putea activa celulele imune adiacente prin furnizarea unui microenvironnement imunogen [ 145 ]. Un studiu anterior a sugerat că activitatea ADN-PK a fost inhibată de hipertermie și a menținut semnalizarea pro-apoptotică prin combinarea hipertermiei și a terapiilor de radiații într-o linie celulară a hepatomului [ 142 ]. Acest efect al hipertermiei a fost confirmat prin studii care au arătat creșterea focurilor γH2AX induse de hipertermie, iar reacțiile constante de deteriorare a ADN-ului au fost mediate de ADN-PK [ 146 ]. S-a raportat, de asemenea, inhibarea MRE11 indusă de hipertermie, o altă proteină de răspuns la deteriorarea ADN-ului, care a indus radiosensibilizarea, care a fost corelată cu expresia MRE11 [ 147 , 148 ]. Hipertermia a indus, de asemenea, translocarea MRE11 către citoplasmă și a inhibat formarea complexă cu Rad50 și NBS1, care a crescut numărul de rupturi de ADN nereparat și a provocat activarea căii de semnalizare pro-apoptotică [ 149 , 150 ]. În plus, alte proteine ​​de reparare a ADN-ului, inclusiv H2AX, Rad51, gena cancerului de sân 2 (BRCA2) și Ku70, au fost inhibate de hipertermie și s-a arătat că au roluri în radiosensibilizarea indusă de hipertermie [ 151 , 152 , 153 , 154 ]. Mai mult, un studiu a sugerat chiar posibila aplicare a hipertermiei pentru sensibilizarea celulelor tumorale împotriva chimioterapiei genotoxice [ 155 ]. Din aceste studii, putem concluziona că combinarea hipertermiei și radioterapiei sporește instabilitatea genomică a celulelor tumorale.

3.2. Arestarea/oprirea ciclului celular și apoptoza

Lezarea ADN-ului indus de hipertermie, cauzată de repararea ADN-ului inhibat, a indus calea de semnalizare pro-apoptotică [ 156 ]. P53 a fost implicat crucial în medierea semnalizării la răspunsurile cu leziuni ale ADN-ului târziu, chiar și atunci când se combină hipertermia și radioterapia [ 157 ]. Unul dintre răspunsurile tardive de deteriorare a ADN-ului, progresia ciclului celular, a fost inhibat. Hipertermia a crescut arestarea ciclului celular indus de radiații în fazele G 2 și M prin acumularea intracelulară de ciclină B1, care a provocat apoptoza celulelor tumorale [ 158 , 159 ]. Alte studii au sugerat, de asemenea, că combinarea hipertermiei și radioterapiei a dus la creșterea celulelor faza G radiosensibile și eliberarea ridicată a proteinei B1 (HMGB1) a grupului de motilitate ridicată, care acționează ca un semnal de pericol, care a stimulat în continuare răspunsurile imune [ 160 , 161 ]. Studiile care examinează rolurile expresiei Hsp70 și Hsp90 în stopul ciclului celular în timpul terapiei combinate, au sugerat implicarea directă a hipertermiei [ 162 , 163 ]. Ca un alt răspuns tardiv la deteriorarea ADN-ului, p53 indus de hipertermie a activat proteine ​​de semnalizare pro-apoptotice și caspaze, care au sensibilizat celulele tumorale la radioterapie în modele in vivo și in vivo [ 164 , 165 ]. Activarea semnalizării pro-apoptotice a avut loc și prin reglarea raportului Bax / Bcl-2 prin reglarea transcripțională [ 166 ]. Mai mult decât atât, hipertermia ar putea reduce activarea indusă de radiații a căilor de supraviețuire, inclusiv calea de semnalizare NF-BB prin inhibarea kinazei IB și calea AKT-S6K [ 167 , 168 ]. Deoarece vizarea căilor de semnalizare NF-κB și PI3K-AKT-mTOR a fost crucială pentru depășirea radiorezistenței celulelor tumorale, hipertermia poate sensibiliza celulele tumorale prin medierea inhibării semnalului de supraviețuire [ 169 , 170 ].

3.3. Răspuns la șocuri de căldură

Ca regulator general al stimulării hipertermice, Hsps a fost reglat și a acționat ca molecule de semnalizare și factori de transcripție la șocul termic. Am descoperit că unele studii care descriu rolul Hsps în radiosensibilizarea indusă de hipertermie au sugerat Hsps ca mediator al evenimentelor moleculare.Expresia Hsp72 indusă de hipertermie a mărit sensibilitatea radio și chimio-sensibilă a celulelor canceroase de prostată prin suprimarea căilor de supraviețuire, MAPK și NK-κB [ 171 ]. Acest efect al terapiei combinate a fost validat și într-un model in vivo de cancer de prostată de șoarece [ 172 ]. Hipertermia a crescut de asemenea Hsps extracelulare în timpul necrozei tumorale, ceea ce a indus imunitate împotriva celulelor tumorale [ 173 ]. Cu toate acestea, unele studii au raportat rolurile Hsp70 în radiorezistență și Hsp72 în rezistența la apoptoza indusă de etoposide [ 174 , 175 ]. Această discrepanță a sugerat că radiosensibilizarea indusă de hipertermie a fost parțial dependentă de expresia Hsp. Luate împreună, aceste studii au insistat asupra faptului că mecanismele moleculare de bază care mediază radiosensibilizarea indusă de hipertermie sunt încă evazive. Studiile moleculare suplimentare vor fi o cheie pentru optimizarea terapeutică a hipertermiei ca strategie de radiosensibilizare.

3.4. Efectul Abscopal

Imunogenitatea indusă de radiații afișează efectul abscopal, un fenomen în care radioterapia locală la o distanță de un loc tumoral a suprimat creșterea și progresia tumorii. Deși mecanismul precis al efectului abscopal nu este pe deplin înțeles, poate fi mediat de activarea sistemului imunitar [ 176 , 177 ]. Studiile actuale susțin că imunogenitatea indusă de hipertermie ar putea spori eficacitatea terapeutică a radioterapiei prin efectul abscopal. S-a raportat că hipertermia mediată de magnet ar putea îmbunătăți efectele antitumorale abscopale și poate stimula răspunsurile imune endogene semnificative la șobolanii purtători de sarcom, prin îmbunătățirea raportului de celule T CD4 + / CD8 + [ 178 ]. Și a fost raportat, de asemenea, că combinarea injecției intratumorale de DC și electrohipertermia modulată, a exercitat un efect abscopal puternic împotriva tumorilor îndepărtate netratate [ 179 ]. Aceste rapoarte au arătat că hipertermia poate exagera citotoxicitatea abscopală indusă de radiații a celulelor tumorale și îmbunătățește eficacitatea radioterapiei prin efecte imunogene, care ar putea fi aplicate în terapia combinată în viitor.

4. Semnificația clinică a efectului imunogen al hipertermiei

Pe baza potențialului ridicat prezentat atunci când se combină hipertermia imunogenă și radioterapia ca tratament anti-tumoral, această terapie combinată a fost utilizată în cercetările clinice (pe oameni bolnavi cancer) pentru a spori eficacitatea terapeutică. Cercetările actuale raportează că hipertermia a sensibilizat diferite celule tumorale, ceea ce a dat rezultate mai bune la pacienții cu cancer. În această revizuire, am rezumat studiile curente asupra strategiilor terapeutice utilizate pentru a obține o înțelegere mai profundă a aplicării clinice a hipertermiei și terapiei combinate cu radiații. Am observat că diferitele scheme de tratament dintre studii au determinat efectul de radiosensibilizare clinică a hipertermiei.

 La pacienții cu cancer de col uterin, numai administrarea concomitentă de hipertermie și radioterapie au arătat rezultate semnificativ îmbunătățite, cu afectare tisulară adiacentă neglijabilă 180 ]. În același studiu, efectul de radiosensibilizare s-a diminuat în timpul post-tratamentului, efectul fiind redus semnificativ la 30 min după tratamentul cu hipertermie.

 Efectele tratamentului simultan cu hipertermie (un interval mai mic de 30 de minute) au fost raportate în cancerele superficiale, ale sânului și ale colului uterin181 , 182 , 183 , 184 ].

Mai mult, un studiu clinic a sugerat, de asemenea, suprimarea metastazei cancerului pulmonar prin combinarea simultană a hipertermiei și radioterapiei185 ].

În schimb, un alt studiu clinic a sugerat tratamentul cu hipertermie la 1-3 h după radioterapie și a observat o rată mare de răspuns complet186 ].

De asemenea, pacienții cu cancer de col uterin tratați cu hipertermie 1–4 h după radioterapie au arătat, de asemenea, o îmbunătățire a răspunsului complet și o supraviețuire totală de trei ani187 ].

În schimb, unele studii au raportat efectele hipertermiei care nu a fost combinată simultan cu radioterapia. 

Tratamentul cu hipertermie de două ori pe săptămână și radioterapia de cinci ori pe săptămână au crescut răspunsul complet, dar nu supraviețuirea generală188 ].

Un alt studiu care a folosit hipertermia ca tratament neregulat, neprogramat suplimentar, nu a arătat niciun efect benefic asupra suprimării cancerului pulmonar cu celule mici, avansat local [ 189 ]. Un studiu a subliniat că strategia de administrare a hipertermiei la radioterapie a determinat îmbunătățirea eficacității terapeutice, care a fost susținută de un alt studiu realizat la diverși pacienți cu cancer superficial181 ]. Cercetările au arătat că efectul de radiosensibilizare al hipertermiei a fost maximizat atunci când terapiile au fost administrate concomitent. Deși cercetările clinice au susținut rezultate mai bune cu terapii combinate cu hipertermie, unele studii au sugerat nevoia de a descoperi mecanismele moleculare de bază pentru o mai bună validare a efectelor hipertermice [ 190 ]. Prin urmare, dezvăluirea factorilor biologici implicați în radiosensibilizarea indusă de hipertermie poate conduce la o mai bună înțelegere a terapiei.

Potențialul imunogenității hipertermiei a fost validat și prin combinarea cu alte terapii anti-tumorale. La pacienții cu cancer gastro-intestinal și la nivelul capului și gâtului, hipertermia a indus chemosensibilitatea la anumite medicamente, inclusiv cisplatin și cetuximab, cu rezultate promițătoare186 , 190 ].

Terapia cu tripla combinație cu hipertermie, radioterapie și chimioterapie a fost realizată într-un studiu anterior care a sugerat o mai bună rată de supraviețuire și de supraviețuire globală191 ].

 Efectul chemosensibilizării indus de hipertermie a fost, de asemenea, arătat în studiile anterioare. Această terapie combinată poate fi efectuată prin hipertermie regională sau prin infuzie încălzită cu medicamente anti-tumorale. Această terapie combinată a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea generală și supraviețuirea fără progresie  a bolii în unele tipuri de cancer192 , 193 ]. Un studiu a susținut combinația de hipertermie și imunogenitate indusă de chimioterapie prin furnizarea de rezultate clinice194 ].

 Mai mult, imunogenitatea tratamentului cu hipertermie a îmbunătățit eficacitatea imunoterapeutică în unele cercetări clinice. Cancerul de la cap și gât, precum și pacienții cu cancer de sân tratați cu hipertermie și imunoterapie au arătat rezultate de supraviețuire îmbunătățite semnificativ195 , 196 ]. Deși s-a efectuat doar o mică cantitate de cercetări clinice privind asocierea hipertermiei și imunoterapiei, se consideră că această terapie combinată este promițătoare.

Luate împreună, efectele imunogene ale tratamentului cu hipertermie ar putea, de asemenea, sensibiliza celulele tumorale împotriva altor terapii anti-tumorale. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe investigații privind terapia combinată pentru a obține utilizarea terapeutică.

5. Concluzii

Îmbunătățirea eficacității terapeutice a fost studiată pe scară largă pentru multe terapii anti-tumorale. În această revizuire, ne-am concentrat pe hipertermie și efectele sale imunogene pentru sensibilizarea celulelor tumorale împotriva radioterapiei. Studiile au arătat că radiosensibilizarea indusă de hipertermie poate apărea prin îmbunătățirea imunogenității împotriva celulelor tumorale și că sensibilizarea a fost semnificativă clinic. Deoarece evenimentele moleculare induse de hipertermie rămân parțial necunoscute, iar terapia combinată nu poate elimina complet tumora, sunt necesare studii suplimentare pentru a optimiza strategiile terapiei combinate. Mai mult, am discutat despre semnificația clinică a hipertermiei în combinație cu chimioterapia și imunoterapia, ceea ce sugerează potențialul promițător al terapiei combinate optimizate ca strategie antitumorală.

Pentru a dezvolta tratamentul hipertermiei ca terapie de combinație optimă cu radioterapie, vă sugerăm să concepeți protocoale de tratament cu hipertermie optimizate, luând în considerare efectele imunogene ale hipertermiei necesare. Deși studiile clinice au arătat că programul terapiei combinate a determinat dominant rezultatele terapeutice, cercetările cu privire la cel mai bun proiect de program sunt rare.Combinarea altor terapii anti-tumorale cu hipertermie și radioterapie este de asemenea de așteptat să îmbunătățească rezultatele clinice. Mai mult, cercetările de bază pentru a înțelege evenimentele moleculare evazive la hipertermie pot ajuta investigațiile.

Deși a fost sugerat potențialul tratamentului imunogen în sensibilizarea terapeutică, dificultățile în administrarea stimulatorilor imunogenici, inclusiv compuși chimici și blocaje ale punctelor de imunitate, precum și eficacitate scăzută au încetinit succesul clinic. Am sugerat tratamentul cu hipertermie ca tratament imunogen alternativ, cu o mai bună livrare și selectivitate spațială. Mai mult, tratamentul cu hipertermie a crescut proteine ​​de răspuns la șoc termic, care au exercitat efecte imunogene și au marcat situri stimulate termic. Prin urmare, tratamentul hipertermiei poate compensa părțile slabe ale altor terapii, iar progresele ulterioare ale tehnologiei hipertermiei pot fi utilizate pentru îmbunătățirea tehnică a sistemelor terapeutice de administrare. Luate împreună, anticipăm că cercetările ulterioare de bază, clinice și tehnologice în combinarea hipertermiei și radioterapiei vor arăta o nouă cale de control complet al tumorii.

Abrevieri

Angpt angiopoietină;
ATM ataxia telangiectasia mutată
BRCA gena cancerului mamar
CTLA-4 proteină citotoxică asociată limfocitelor T 4
CXCL ligand chemokine (motiv CC)
DC celula dentritica
DNA-PK Proteina kinaza dependentă de ADN
FDA Administrarea alimentelor și a drogurilor
HMGB1 proteină B1 cutie de grup cu motilitate ridicată
HSF Factorul de transcriere a șocului termic
Hsp proteine ​​de șoc termic
ICAM molecula de adeziune intracelulară
IFNy interferon gamma
inos sintaza inductibilă de oxid nitric
NF-kB factor nuclear kappa beta
NK criminal criminal
NKG2D gena 2D a receptorului asemănător cu lectina naturală
NU oxid de azot
PD-1 moarte programată 1
PD-L1 programat de moarte-ligand 1
TLR receptor cu taxă
TNF-α factorul de necroză tumorală α
VCAM molecula de adeziune a celulelor vasculare
VEGF factor de creștere endotelială vasculară
Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2018 Sep; 19 (9): 2795.
Publicat online 2018 17. 17. doi: 10.3390 / ijms19092795
PMCID: PMC6164993
PMID: 30227629
Efectul imunogen al hipertermiei asupra creșterii eficienței radioterapeutice
Sungmin Lee , 1 Beomseok Son , 1 Gaeul Park , 1 Hyunwoo Kim , 1 Hyunkoo Kang , 1 Jaewan Jeon , 1HyeSook Youn , 2, * și BuHyun Youn 1, 3, *

Contribuții ale autorilor

SL a pregătit proiectul de manuscris. BS, GP, HK (Hyunwoo Kim), HK (Hyunkoo Kang) și JJ au editat și revizuit. HY și BY conceptualizate și supravegheate.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de o subvenție a Programului de cercetare științifică de bază prin finanțare NRF (2017R1D1A1B03028769 la BY și 2016R1D1A1B03931405 către HY), Republica Coreea.

Conflicte de interes

Autorii au declarat că nu există niciun interes de a dezvălui.

Referințe

1. Santivasi WL, Xia F. Deteriorarea, reacția și repararea ADN-ului indusă de radiații. Antioxid. Redox Semnal. 2014; 21 : 251–259. doi: 10.1089 / ars.2013.5668. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Lim K., Small W., Jr., Portelance L., Creutzberg C., Jurgenliemk-Schulz IM, Mundt A., Mell LK, Mayr N., Viswanathan A., Jhingran A., și colab. Orientări de consens pentru delimitarea volumului țintă clinic pentru radioterapia pelvină modulată cu intensitate pentru tratamentul definitiv al cancerului de col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 79 : 348–355. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2009.10.075. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
3. Bao S., Wu Q., McLendon RE, Hao Y., Shi Q., ​​Hjelmeland AB, Dewhirst MW, Bigner DD, Rich JN Glioma celulele stem promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la daunele ADN. Natură. 2006; 444 : 756–760. doi: 10.1038 / nature05236. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Diehn M., Cho RW, Lobo NA, Kalisky T., Dorie MJ, Kulp AN, Qian D., Lam JS, Ailles LE, Wong M., și colab. Asocierea nivelurilor speciilor de oxigen reactiv și radiorezistența în celulele stem canceruluiNatură. 2009; 458 : 780–783. doi: 10.1038 / nature07733. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L., Katsaros D., Bessette P., Haie-Meder C., Ottevanger PB, Ledermann JA, Khaw P., Colombo A., și colab. Toxicitatea și calitatea vieții după chimioradioterapie adjuvantă comparativ cu radioterapia numai pentru femeile cu cancer endometrial cu risc ridicat (PORTEC-3): Un studiu deschis în fază 3, multicentric, randomizat. Lancet Oncol. 2016; 17 : 1114–1126.doi: 10.1016 / S1470-2045 (16) 30120-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Sharabi AB, Lim M., DeWeese TL, Drake CG Imunoterapie de blocare a radiațiilor și a punctului de control: Radiosensibilizare și mecanisme potențiale de sinergie. Lancet Oncol. 2015; 16 : e498 – e509. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00007-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Martin-Liberal J., Ochoa de Olza M., Hierro C., Gros A., Rodon J., Tabernero J. Rolul în expansiune al imunoterapiei. Tratament contra cancerului. Rev. 2017; 54 : 74–86. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.01.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM Blocarea punctului de imunitate: o abordare numitor comun pentru terapia cancerului. Celulă canceroasă. 2015; 27 : 450–461. doi: 10.1016 / j.ccell.2015.03.001.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Formenti SC, Demaria S. Combinarea radioterapiei și imunoterapiei împotriva cancerului: o schimbare de paradigmă. J. Natl. Cancer Inst. 2013; 105 : 256–265. doi: 10.1093 / jnci / djs629.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Shi H., Qi X., Ma B., Cao Y., Wang L., Sun L., Niu H. Starea, limitarea și îmbunătățirea imunoterapiei celulare adoptive la maligne urologice avansate. Bărbie. J. Cancer Res. 2015; 27 : 128–137.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Fan Y., Moon JJ Sisteme de livrare a medicamentelor cu nanoparticule concepute pentru a îmbunătăți vaccinurile împotriva cancerului și imunoterapie. Vaccinuri. 2015; 3 : 662–685. doi: 10.3390 / vaccinuri3030662. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Pilones KA, Vanpouille-Box C., Demaria S. Combinația radioterapiei și a inhibitorilor imunității.Semin. Radiat. Oncol. 2015; 25 : 28–33. doi: 10.1016 / j.semradonc.2014.07.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Hato SV, Khong A., de Vries IJ, Lesterhuis WJ Căi moleculare: Efectele imunogene ale chimioterapiei pe bază de platină. Clin. Cancer Res. 2014; 20 : 2831–2837. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-3141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Garg AD, Krysko DV, Verfaillie T., Kaczmarek A., Ferreira GB, Marysael T., Rubio N., Firczuk M., Mathieu C., Roebroek AJ, și colab. O cale nouă care combină expunerea la calreticulină și secreția de ATP în moartea celulelor cancerului imunogen. EMBO J. 2012; 31 : 1062–1079. doi: 10.1038 / emboj.2011.497.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Workenhe ST, Pol JG, Lichty BD, Cummings DT, Mossman KL Combinarea oncolitică HSV-1 cu medicamentul care provoacă moartea celulelor imunogene mitoxantronă rupe toleranța imunitară la cancer și îmbunătățește eficacitatea terapeutică. Cancer imunol. Res. 2013; 1 : 309–319. doi: 10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0059-T. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Florea AM, Busselberg D. Cisplatin ca medicament anti-tumoral: mecanisme celulare de activitate, rezistență la medicamente și reacții adverse induse. Cancerele. 2011; 3 : 1351–1371. doi: 10.3390 / cancere3011351. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Cassidy J., Misset JL Oxaliplatin, reacții adverse: Caracteristici și management. Semin. Oncol. 2002;29 : 11–20. doi: 10.1053 / sonc.2002.35524. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Sun W., Wei X., Niu A., Ma X., Li JJ, Gao D. Răspunsuri îmbunătățite împotriva imunității împotriva cancerului de colon cu peptide modificate derivate din eEF2. Cancer Lett. 2015; 369 : 112–123. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Menger L., Vacchelli E., Adjemian S., Martins I., Ma Y., Shen S., Yamazaki T., Sukkurwala AQ, Michaud M., Mignot G., și colab. Glicozidele cardiace exercită efecte anticancerigene prin inducerea morții celulare imunogene. Sci. Transl. Med. 2012; 4 : 143ra99. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003807. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Chen HM, Wang PH, Chen SS, Wen CC, Chen YH, Yang WC, Yang NS Shikonin induce moartea celulelor imunogene în celulele tumorale și îmbunătățește vaccinul cancerului pe bază de celule dendritice.Cancer imunol. Imunother. 2012; 61 : 1989–2002. doi: 10.1007 / s00262-012-1258-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Mace TA, Zhong L., Kokolus KM, Repasky EA Efect CD8 + Producția de IFN-gamma a celulelor T și citotoxicitatea sunt îmbunătățite de hipertermie ușoară. Int. J. Hyperth. 2012; 28 : 9–18. doi: 10.3109 / 02656736.2011.616182. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Zhang HG, Mehta K., Cohen P., Guha C. Hipertermia privind reglarea imunității: povestea unei temperaturi. Cancer Lett. 2008; 271 : 191–204. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.05.026. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
23. Schildkopf P., Frey B., Mantel F., Ott JO, Weiss EM, Sieber R., Janko C., Sauer R., Fietkau R., Gaipl SUA Aplicarea hipertermiei pe lângă iradierea ionizantă favorizează moartea celulelor necrotice și eliberarea de HMGB1 a celulelor tumorale colorectale. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 391 : 1014–2020. doi: 10.1016 / j.bbrc.2009.12.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Kasdorf E., Perlman JM Hipertermie, inflamație și leziuni cerebrale perinatale. Pediatr. Neural. 2013;49 : 8–14. doi: 10.1016 / j.pediatrneurol.2012.12.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Singh IS, Hasday JD Fever, hipertermie și răspunsul la șocul termic. Int. J. Hyperth. 2013; 29 : 423–435. doi: 10.3109 / 02656736.2013.808766. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Richter K., Haslbeck M., Buchner J. Răspunsul la șoc termic: Viața în pragul morții. Mol. Cell. 2010;40 : 253–266. doi: 10.1016 / j.molcel.2010.10.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Frey B., Weiss EM, Rubner Y., Wunderlich R., Ott JO, Sauer R., Fietkau R., Gaipl SUA Date vechi și noi despre modulările induse de hipertermie ale sistemului imunitar. Int. J. hiperth. 2012; 28 : 528–542.doi: 10.3109 / 02656736.2012.677933. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Falk MH, Issels RD Hipertermia în oncologie. Int. J. Hyperth. 2001; 17 : 1–18. doi: 10.1080 / 02656730150201552. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT Fever și reglarea termică a imunității: sistemul imunitar simte căldura. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15 : 335–349. doi: 10.1038 / nri3843. Articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Roth J., Blatteis CM Mecanisme de producere a febrei și liză: lecții de la febra LPS experimentală.Compr. Physiol. 2014; 4 : 1563–1604. PubMed ] Google Scholar ]
31. Slawinska A., Hsieh JC, Schmidt CJ, Lamont SJ Stresul la căldură și stimularea lipopolizaharidelor liniei de celule asemănătoare cu macrofagul de pui activează exprimarea unor seturi distincte de gene. Plus unu. 2016; 11 : e0164575. doi: 10.1371 / journal.pone.0164575. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Goldring CE, Reveneau S., Chantome A., Pance A., Fleury C., Hume DA, Sester D., Mignotte B., Jeannin JF Șocul de căldură îmbunătățește activarea transcripțională a genei oxidului nitric inductibil de sintaza. FASEB J. 2000; 14 : 2393–2395. doi: 10.1096 / fj.98-0509fje. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Shanley TP, Ryan MA, Eaves-Pyles T., Wong HR Șocul de căldură inhibă fosforilarea I-κBα Shock.2000; 14 : 447–450. doi: 10.1097 / 00024382-200014040-00005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Vega VL, Charles W., Crotty Alexander LE Salvarea de ucidere deficitară și activități fagocitare ale macrofagelor derivate de la șoareci diabetici non-obezi prin tratamentul cu geldanamicină sau șoc termic: implicații clinice potențiale. Chaperones de stres celular. 2011; 16 : 573–581. doi: 10.1007 / s12192-011-0268-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Vega VL, De Maio A. Creșterea fagocitozei după tratamentul cu geldanamicină sau șoc termic: Rolul proteinelor de șoc termic. J. Immunol. 2005; 175 : 5280–5287. doi: 10.4049 / jimmunol.175.8.5280. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Miller L., Qureshi MA Inducerea proteinelor de șoc termic și funcția fagocitară a macrofagului de pui după expunerea la căldură in vitro. Veterinar. Immunol. Immunopathol. 1992; 30 : 179–191. doi: 10.1016 / 0165-2427 (92) 90137-F. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Zhang H., Zhang L., Yu F., Liu Y., Liang Q., Deng G., Chen G., Liu M., Xiao X. HSF1 este un activator transcripțional al expresiei genice IL-10 în RAW264 .7 macrofage. Inflamaţie. 2012; 35 : 1558–1566. doi: 10.1007 / s10753-012-9471-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Moore KW, de Waal Malefyt R., Coffman RL, O′Garra A. Interleukin-10 și receptorul interleukin-10.Ann. Rev. Immunol. 2001; 19 : 683–765. doi: 10.1146 / annurev.immunol.19.1.683. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
39. Kovalchin JT, Wang R., Wagh MS, Azoulay J., Sanders M., Chandawarkar RY Livrarea in vivo a proteinei de șoc termic 70 accelerează vindecarea rănilor prin reglarea în sus a fagocitozei mediate de macrofage. Repararea rănilor Regen. 2006; 14 : 129–137. doi: 10.1111 / j.1743-6109.2006.00102.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Antonova OY, Yurinskaya MM, Funikov SY, Evgen’ev MB, Vinokurov MG Proteina de șoc termic exogenă HSP70 modulează activarea macrofagelor indusă de lipopolizaharide. Dokl. Biochem. Biophys.2013; 452 : 320–324. doi: 10.1134 / S0012496613050141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Zhang L., Liu Q., Yuan X., Wang T., Luo S., Lei H., Xia Y. Cerința proteinei de șoc termic 70 pentru inducerea oxidului de sintază inductibilă. Semnalul celular. 2013; 25 : 1310–1317. doi: 10.1016 / j.cellsig.2013.02.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Scholer CM, Marques CV, da Silva GS, Heck TG, de Oliveira Junior LP, Homem de Bittencourt PI, Jr. Modularea funcțiilor înnăscute ale monocitului / macrofagului prin intensificarea creșterii exercițiului de înot este asociată cu statutul proteinei de șoc termic. Mol. Cell. Biochem. 2016; 421 : 111–125. doi: 10.1007 / s11010-016-2791-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Madrigal-Matute J., Lopez-Franco O., Blanco-Colio LM, Munoz-Garcia B., Ramos-Mozo P., Ortega L., Egido J., Martin-Ventura JL Proteina de șoc termic 90 inhibitori atenuează inflamatorii răspunsuri în ateroscleroză. Cardiovasc. Res. 2010; 86 : 330–337. doi: 10.1093 / cvr / cvq046. PubMed ] [