Arhive etichetă | insulina

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului

Abstract

Pe măsură ce sunt descoperite tot mai multe legături între cancer și metabolism, sunt luate în considerare noi abordări pentru tratarea cancerului folosind aceste mecanisme. Restricția dietetică a caloriilor sau a macronutrienților a arătat un mare potențial în studiile la animale atât pentru a reduce incidența și creșterea cancerului, cât și pentru a acționa sinergic cu alte strategii de tratament. Aceste studii au arătat, de asemenea, că restricția dietetică vizează simultan multe dintre căile moleculare care sunt vizate individual de medicamentele anticancerigene. Prin urmare, sistemul insulina / insulina-factor de creștere-1 (IGF-1) a apărut ca un regulator cheie al căilor de creștere a cancerului. Deși scăderea nivelului de insulină cu dietă sau medicamente, cum ar fi metformina și diazoxidul pare, în general, benefică, unii practicieni folosesc, de asemenea, creșteri strategice ale nivelului de insulină în combinație cu medicamente chimioterapice. Acest lucru indică un spectru larg de posibilități pentru modularea sistemului insulină / IGF-1 în tratamentul cancerului. Cu o atenție specifică asupra restricției dietetice, administrării insulinei și a diazoxidului – medicament care scade insulina, astfel de modificări ale sistemului insulină / IGF-1 sunt subiectul acestei revizuiri. Deși datele preclinice sunt promițătoare, subliniem că reglarea insulinei și răspunsul metabolic la o anumită dietă diferă adesea între șoareci și oameni. Astfel, trebuie subliniată necesitatea colectării mai multor date umane.

Introducere

Se recunoaște din ce în ce mai mult că nu numai vârsta, ci și denaturalizarea hranei, a stilului de viață și a mediului nostru sunt parțial responsabile pentru creșterea actuală a bolilor necomunicabile, cum ar fi obezitatea, diabetul zaharat tip II (T2D) și tipurile de cancer conexe. 1 , 2 , 3 , 4 Acest lucru a motivat cercetarea intervențiilor asupra stilului de viață și a medicamentelor pentru prevenirea și tratamentul acestor boli. Una dintre cele mai promițătoare intervenții este restricția dietetică (DR) a caloriilor în general sau a macronutrienților specifici, întrucât s-a demonstrat constant că prelungește durata de viață și sănătatea într-o gamă largă de organisme model și, probabil, și de oameni, în comparație cu restritiile aporturi alimentare. 5 , 6 DR vizează metabolismul întregului corp, hormoni cu impact, substraturi metabolice și căi de semnalizare moleculară care au un rol în tulburări metabolice, cum ar fi obezitatea și T2D. În mod intrigant, aceleași căi sunt implicate din ce în ce mai mult în dezvoltarea și creșterea cancerului, deoarece tot mai multe asociații și paralele dintre obezitate, T2D și un metabolism anormal al pacienților cu cancer devin evidente. Un exemplu important este rezistența la insulină: absorbția redusă a glucozei la pacienții cu cancer în comparație cu controalele sănătoase în timpul unei cleme de glucoză hiperinsulinemice euglicemice a fost observată în mod obișnuit nu numai în perioada 7,8 , dar și înainte de pierderea în greutate sau de malnutriție. 8 , 9 , 10 Aceasta a fost legată de inflamația cronică la nivel scăzut indusă de citokine pro-inflamatorii eliberate de tumoră și de macrofagele asociate tumorii (a se vedea recenzia asupra cașexiei în aceeași problemă a acestei probleme de actualitate). De-a lungul acestor linii, rezistența la insulină în T2D și obezitate pare legată de inflamația cronică de grad scăzut indusă de o eliberare crescută de citokine pro-inflamatorii din țesutul adipos predominant visceral și celulele imune asociate, combinate cu o eliberare scăzută a hormonului sensibilizator la insulină adiponectina. 11 Mai mult, hiperglicemia însăși, care rezultă din rezistența la insulină, induce un mediu pro-inflamator prin efectul său asupra celulelor imune. 12 , 13 , 14 Împreună, caracteristicile patologice ale T2D – în special concentrații serice crescute de citokine inflamatorii, glucoză, insulină și factorul liber de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) – furnizează un mediu pro-tumorigenic care ar putea reprezenta risc crescut de pacienți diabetici și obezi pentru dezvoltarea cancerului pe diverse site-uri 11 , precum și prognosticul mai rău al pacienților cu cancer care prezintă una sau mai multe dintre aceste anomalii. 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25

Deși inflamația este un motor puternic al creșterii tumorii, 26 este scopul acestei revizuiri să se concentreze pe conexiunea dintre semnalizarea insulină / IGF-1 și cancer și să discute posibilitățile de a modula aceste interacțiuni prin intervenții tip restrictii dietetice DR și farmaceutice pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului. Ne referim aici la DR ca orice intervenție care fie restricționează cantitatea totală de energie consumată fără a modifica raportul de macronutrienți (restricția calorică; CR) sau restricționează un anumit macronutrient fără a scădea neapărat conținutul energetic al dietei. De obicei, CR implică o reducere cu 20–50% a aportului de energie, menținând în același timp un aport suficient de vitamine și minerale esențiale. 27 Poate fi obținută prin restricție cronică de energie, cea mai extremă formă fiind înfometarea/ post  pe termen scurt (STS, care corespunde postului numai cu apă) sau regimuri de post intermitent (IF), cum ar fi consumul de alimente numai  o data în fiecare zi.

Insulina, IGF-1 și cancer

Căi moleculare

Insulina și IGF-urile, IGF-1 și IGF-2, sunt peptide similare structural, cu roluri importante în controlul metabolismului și creșterii, ca răspuns la semnalele de nutrienți și la starea nutrițională. IGF-1-1 și IGF-2 sunt produse în principal în ficat și, într-o măsură mai mică, la nivel local, în țesuturile țintă, unde acestea exercită acțiuni autocrine și paracrine. Ambele au efecte biologice similare, care sunt cauzate de legarea la receptorul IGF-1 (IGF-1R), în timp ce IGF-2R este specific pentru IGF-2 și se consideră că nu are nici un rol fiziologic decât să servească la degradarea IGF-2 28 ( fig. 1 ). Concentrațiile serice ale IGF-2 cresc în copilărie și apoi se scad la 500 mm / ml, 29 , deși concentrații anormale de IGF-2 pot apărea în anumite condiții, cum ar fi tumorile producătoare de IGF-2. 30 IGF-1 este scăzut la naștere, crește de-a lungul pubertății și scade odată cu vârsta înaintată, concentrația sa fiind aproximativ de trei ori mai mică decât cea a IGF-2. 29 Biodisponibilitatea IGF-urilor este reglată de o clasă de șase proteine ​​care leagă IGF (IGFBP-1–6), care sunt, de asemenea, produse în ficat. Producția de IGF-1 și cea mai abundentă proteină de legare în plasmă, IGFBP-3, apare prin semnalizarea mediată de hormonul de creștere, iar insulina influențează biodisponibilitatea IGF-1 prin controlul transcrierii IGFBP-1. 31

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f1.jpg

Legarea la insulină / receptor IGF. Ca receptori ai tirozin kinazei, receptorii IR și IGF, constau dintr-un domeniu de legare a ligandului extracelular și un domeniu citosolic de tirozin kinaza care se autofosforilează la legarea ligandului și transfosforilează mai multe substraturi care inițiază semnalizarea în aval. IR împărtășește omologia ~ 50 și 80% cu domeniul de legare a ligandului și, respectiv, a tirozin kinazei a receptorului IGF-1 (IGF-1R). 30 Există în două izoforme, IR-A și IR-B, care promovează în principal efecte mitogene sau metabolice, în funcție de ligand și contextul celular, permițând flexibilitatea celulelor în a răspunde în principal la unul sau altul stimul. În general, IR-A este asociat în mod preferențial cu semnalizarea mitogenă și anti-apoptotică, în timp ce IR-B este asociat cu diferențierea celulelor și efectele metabolice. 30 O expresie predominantă de IR-A a fost găsită în mod corespunzător în țesutul fetal și tumorile cu producție autocrină de IGF-2, care leagă acest receptor cu afinitate de 30–40% în comparație cu insulina. 210 În acest fel, aceste tumori promovează proliferarea celulelor în mod autocrin. 30 , 211 IGF-2 se leagă, de asemenea, de IGF-1R, în timp ce IGF-1 se leagă de propriile IGF-1R și de receptorii hibrizi ai IGF-1R și IR-A, precum și de IGF-1R și IR-B. 30 , 212 Concentrațiile fiziologice ale insulinei nu arată o legare măsurabilă la IGF-1R atât in vitro 30 câtși in vivo . 213 Cu toate acestea, la mamifere, insulina poate fi controlorul major al acțiunii insulinei / IGF-1 datorită efectului său asupra biodisponibilității IGF-1. 43

 

Insulina este un hormon cheie pentru coordonarea aportului de nutrienți cu producerea și stocarea de energie, atât prin acțiuni excitatorii, cât și prin inhibare. Insulina este secretată de celulele β pancreatice, glicemia fiind principalul secret la om. Ca un hormon anabolic, insulina accelerează absorbția glucozei în diferite țesuturi și promovează sinteza lipidelor în ficat, inhibând simultan lipoliza, proteoliza, glicogenoliza, ketogeneza și gluconeogeneza. Această din urmă funcție este deosebit de importantă pentru abilitatea binecunoscută a insulinei de a scădea și regla nivelul glicemiei într-un interval fiziologic restrâns în faza postprandială. 32

Insulina este, de asemenea, bine stabilită ca un hormon stimulator al creșterii. 33 În acest sens, efectele sale sunt paralele cu cele ale IGF-1 și IGF-2. Acest lucru se datorează nu doar asemănării structurale dintre insulină și IGF, dar și gradului ridicat de omologie dintre receptorul de insulină (IR) și receptorii IGF ( Figura 1 ). IR, IGF-1R și receptorii lor hibrizi sunt exprimați de majoritatea tumorilor umane, prin care expresia predominantă a izoformei IR-A se corelează cu un grad de diferențiere slab. 30 Printre căile activate de semnalizarea IR și IGF-1R se numără mamasa RAS-RAF-MEK1 / 2-extracelulară kinază reglată (ERK) -1/2 și fosfatidilinositol-3-kinază (PI3K) -AKT-mamifer ținta căii rapamicinei (mTOR), două căi fundamentale pentru proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale ( Figura 2 ). Serin / treonina proteina kinază mTOR face parte dintr-un complex proteic numit mTORC1, care are roluri importante în creșterea și metabolismul celulelor tumorale. Nivelurile reduse de glucoză, insulină și IGF-1 sau, mai general, DR activează o rețea de detectare a energiei constând din AMPK, SIRT1, PPARα și PGC-1α, cu potențialul de a contracara proliferarea celulelor tumorale. 35 , 36 AMPK activarea de medicamente anti-diabetice, cum ar fi metformina, este considerată în prezent un adjuvant benefic la terapia standard a cancerului. 37 , 38

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f2.jpg

Rețea de semnalizare insulină / IGF-1 și modularea acesteia prin restricție dietetică. Restricția dietetică sub formă de restricție generală de calorii sau restricție specifică de carbohidrați sau proteine ​​are efecte specifice asupra sistemului insulină / IGF-1 care transduiește semnale celulare prin intermediul receptorilor săi de insulină și tirozin kinază IGF-1. Această imagine poate oferi doar o imagine de ansamblu parțială a complexității acestei rețele de semnalizare. Acțiunea clasică a kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK) -1 și ERK-2 este translocarea lor în nucleul unde activează factori de transcripție mitogenă. În mod similar, mTORC1 vizează factorii de transcripție care cresc proliferarea și contracarează apoptoza. Activarea mTORC1 prin IR / IGF-1R-PI3K-AKT converge cu activarea sa de către aminoacizi la membrana lizozomală. Acolo, guanozina trifosfatază (GTPază) Rheb (Ras omolog îmbogățit în creier) stimulează activitatea mTOR, în timp ce o lipsă de semnale de creștere activează tuberina supresoare a tumorii (TSC2), care se translucă la membrana lizozomală și inhibă activarea mTORC1 stimulată de Rheb. 214 Nivelurile ridicate de insulină activează AKT care fosforilează și inactivează TSC2, în timp ce retragerea CR sau a glucozei induc stresul energetic, scade raportul intracelular ATP / AMP și activează TSC2 prin fenoza kinazei B1 (LKB1) – semnalizarea proteinei kinaza activată cu monofosfat (AMPK). AMPK poate inhiba direct mTORC1 prin fosforilarea proteinei asociate cu reglarea mTOR (Raptor). AMPK are acțiuni similare cu histona deacetilază clasa III SIRT1, care este o enzimă dependentă de NAD + care este activată și sub tensiunea energetică indusă de DR printr-o creștere a raportului NAD + / NADH. 36 AMPK și SIRT1 se amplifică reciproc și ambele activează proteina coactivatorului gamma 1 a activat cu proliferatorul peroxisom (PGC-1α) care cooperează cu receptorul α (PPARα) activat de proliferatorul peroxisom pentru a induce schimbări metabolice majore sub DR, cum ar fi o reglare superioară a lipidelor oxidarea și reglarea în jos a glicolizei. 35 mTORC1 inhibă aceste acțiuni, oferind o altă legătură la insulina / semnalizarea IGF-1.

Sistemul insulină / IGF-1 și metabolismul celulelor tumorale

În afară de câteva excepții, glucoza are un rol cheie în metabolismul celulelor tumorale și conexiunea sa la proliferare și protecția celulelor. După cum este cunoscut încă din studiile seminale ale lui Otto Warburg și colab. 39 , 40 , 41 cele mai multe tumori fermentează glucoza la lactat chiar și sub o cantitate suficientă de oxigen, care în celulele normale ale aceluiași țesut ar transforma piruvatul, produsul final al glicolizei, în mitocondrii pentru o utilizare suplimentară oxidativă. Această caracteristică particulară a metabolismului celulelor tumorale este acum cunoscută sub numele de „efect Warburg” sau „glicoliză aerobă”. Este baza tomografiei cu emisie pozitivă (PET) cu fluor-2-deoxi-d-glucoză (FDG) moleculară (PET) cu FDG analog cu glucoză marcată radioactiv ( figura 3 ). O absorbție ridicată de glucoză în celulele tumorale nu servește numai pentru producerea de energie, ci și pentru protecția împotriva speciilor de oxigen reactiv endogen și exogen, deoarece NADPH, un produs secundar al căii fosfatului de pentoză oxidativă, este utilizat pentru regenerarea glutationului, un important antioxidant celular.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f3.jpg

Căile glicolitice în celulele tumorale. Schița celor mai importante căi metabolice care degradează glucoza într-o celulă tumorală. Adaptarea glucozei în citoplasmă se realizează prin intermediul unor transportere specifice (GLUT) care sunt adesea supraexpresate în celulele tumorale. Aici enzima hexokinază (HK) fosforilează glucoza la glucoza-6-fosfat (glucoza-6-P). Acest metabolit fie este degradat la piruvat prin mai multe etape intermediare ale glicolizei sau servește ca precursor pentru conversia în ribuloză-5-fosfat în partea oxidativă a căii fosfatului pentoase (PPP). În PPP, CO 2 este eliberat și se produce echivalentul reducător NADPH.Ribuloza-5-fosfat generată servește drept bază pentru sinteza de novo a nucleotidelor sau este transformată în diferite zaharuri C3-C7 prin reacția transketolază / transaldolază în partea neoxidantă a PPP. Piruvatul, produsul final al glicolizei, este de obicei transportat în mitocondrie, transformat în acetil-CoA și canalizat în ciclul TCA pentru degradarea oxidativă. În caz de oxigenare insuficientă, mitocondrii disfuncționale sau reprogramare metabolică prin hiperactivarea semnalizării AKT-mTOR, piruvatul este transformat din ce în ce mai mult în lactat prin enzima lactat dehidrogenază (LDH). Lactatul este transportat în afara celulei de către transportoarele monocarboxilate (MCTs). Căile PI3K-AKT cresc rata glicolitică prin mecanismele descrise și

descrise în textul principal. Săgețile punctate indică mai mulți pași intermediari.

Pe o bază moleculară, s-a constatat că calea PI3K-AKT-mTORC1 contribuie semnificativ la activitatea glicolitică ridicată a multor celule tumorale. 42 AKT direct și indirect – prin activarea mTOR, care promovează stabilizarea factorului de transcripție-factor inductibil de hipoxie-1α – stimulează expresia transportorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice cheie ( figura 3 ). AKT fosforilează, de asemenea, factorul de transcripție pro-apoptotic și anti-proliferativ FOXO1, care duce la excluderea sa din nucleu și degradarea citosolică, conectând astfel metabolismul celulelor tumorale cu progresia și supraviețuirea ciclului celular.

Prin urmare, nivelurile ridicate de IGF-1 și insulină în microambient asigură un mecanism plauzibil de carcinogeneză și creștere precoce a tumorii prin semnalizare anti-apoptotică și reprogramare metabolică mediată de calea PI3K-AKT-mTORC1. Acest lucru este în concordanță cu constatarea că diabetul și obezitatea cresc în principal riscul pentru cancerele care prezintă un fenotip Warburg. 43 Relevanța acestei căi pentru tumorogeneză este demonstrată de faptul că oamenii cu sindrom Laron, un defect recesiv moștenit al receptorului hormonului de creștere, prezintă IGF-1 extrem de scăzut și concentrații de insulină reduse și, de obicei, nu dezvoltă cancer în ciuda prevalenței ridicate a obezitate și dislipidemie. 44 , 45

Tumorile umane stimulate de insulina in vitro includ linii cancerului de sân, 46 , 47 de colon, 48 49 , 50 , 51melanomele si leucemie. 52 În plus, majoritatea celulelor canceroase sunt extrem de vulnerabile la retragerea glicemiei, 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , o caracteristică pe care o datorează reprogramării metabolice, ceea ce duce la căi de proliferare activ active și la „dependența de glucoză”. De fapt, hiperglicemia în sine stimulează creșterea tumorii prin mecanisme distincte și adesea amplifică acțiunea de promovare a creșterii insulinei. 60 Astfel, 100 ng / ml de insulină au crescut ratele de proliferare a liniilor de celule de cancer la sân, colon, prostată și vezică urinară în mod dependent de glucoză, obținând o proliferare mai mare cu 7–44% atunci când sunt combinate cu concentrații de glucoză diabetogenice de 11 m. concentrații de glucoză de 5,5 m m fără adăugare de insulină. 61 Mai mult, glucoza ridicată și insulina au modificat activitatea mai multor gene de adeziune și migrare a celulelor, crescând capacitatea migratorie și durata locomoției. Aceasta a coincis cu o regrupare a căii PI3K, 61 și o creștere de 29 și 66% a expresiei Akt în MDA-MB-468 sân și, respectiv, linii celulare de cancer de colon SW480. 62

În ciuda acestor indicii ale sensibilității tumorii la insulină, nu este clar în ce măsură modularea insulinei și a nivelurilor de IGF-1 este capabilă să influențeze proliferarea cancerelor progresive care au devenit autosuficiente în creștere și semnale metabolice, așa cum este ilustrat de exemplu prin : (i) expresia izoformelor transportoare de glucoză independente de insulină; (ii) supraexprimarea concomitentă a IR-A și IGF-2; (iii) câștigul mutațiilor funcționale în gena PIK3CA , care codifică subunitatea catalitică a PI3K uman; și (iv) pierderea mutațiilor funcționale în PTEN , care codifică fosfatazul PTEN care inhibă PI3K.Acest lucru poate reprezenta nu numai un mecanism de rezistență împotriva inhibitorilor specifici IR și IGF-1R, ci și împotriva insulinei dietetice și farmacologice și a modulației IGF-1. Kalaany și Sabatini au arătat la șoareci NOD-SCID (diabet non-obez, imunodeficient sever combinat) că tumorile xenograftate cu activarea constitutivă a AKT fie prin câștiguri în PIK3CA, fie prin pierderea PTEN sunt rezistente la CR și insensibile la insulină și IGF-1 tratament in vitro . În același timp, tumorile fără o astfel de activare constitutivă au fost stimulate de insulină și IGF-1 și au răspuns la CR cu rate crescute de apoptoză mediate prin FOXO1. 63 Acest lucru este o reminiscență a studiilor clasice ale carcinomului mamar indus de 7,12-dimetilbenz (a) antracen (DMBA) la șobolan de Heuson și Legros. La șobolanii care au purtat această tumoră, inducerea diabetului de tip 1 cu aloxan a fost urmată până la 90% din cazuri prin debut rapid de remisie, în timp ce tratamentul cu insulină și în special tratamentul combinat cu insulină și glucoză au stimulat creșterea tumorii considerabil. 64 Aceste tumori sensibile la insulină au regresat, de asemenea, ca răspuns la 60% CR, iar tratamentul cu insulină in vitro a indus o creștere paralelă a sintezei ADN-ului și a activității ADN-polimerazei. Cu toate acestea, unele tumori au atins aparent o creștere autonomă, fără a răspunde la retragerea insulinei sau la CR, similar cu tumorile cu AKT activat în mod constitutiv studiat de Kalaany și Sabatini.

Cu toate acestea, rămân unele inconsistențe. De exemplu, gliomul U87-MG care s-a găsit rezistent la CR atunci când a fost crescut ca o xenogrefă subcutanată la șoarecii NOD-SCID 63 a fost sensibil la CR atunci când a fost crescut orthotopic la șoarecii cu un fundal genetic diferit. 66 Astrocitomul malign al mouse-ului CT-2A a răspuns la CR atunci când a fost crescut orthotopic sau subcutanat la șoarecii C57BL / 6J, în ciuda deficiențelor de PTEN și TSC2 și de activare constitutivă AKT. 67 În mod special, retardarea creșterii a fost însoțită de o scădere a fosforilării domeniilor AKT și IGF-1R / IR tirozin kinazei, scăderea producției de IGF-1 și reglarea expresiei proteice IGF-1R în tumorile ( figura 4 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este oncsis20162f4.jpg

Efectele CR pe expresia mRNA IGF-1 și IGF-1R și creșterea astrocitomului CT-2A. Pentru condițiile a și b , tumorile au fost implantate în creierul șoarecilor C57BL / 6J. La 10 zile după implantarea tumorii, șoarecii au fost schimbați la întâmplare fie la o dietă nerestricționată (UR; n = 9), fie la CR ( n = 9), care a urmărit reducerea greutății corporale cu ~ 30%. În starea c , tumorile au fost implantate subcutanat și CR au început de la ziua 14; curba de supraviețuire Kaplan-Meier indică o supraviețuire semnificativ mai lungă pentru CR comparativ cu UR ( P = 0.01). Figura părți reproduse cu permisiunea de la 67 .

 

S-a arătat în plus că, în unele cazuri, inclusiv un procent mare de cancere pulmonare cu celule non-umane umane, activitatea AKT poate fi scăzută, în ciuda pierderii de PTEN ; într-un cadru experimental, astfel de cancere au fost sensibile la activarea în amonte de insulină și IGF-1 și au fost regresate în timpul CR. 68Alte mutații comune la oncogene precum RAS și BRAF sau supresoare tumorale, cum ar fi TP53, nu au afectat sensibilitatea acestor celule tumorale la insulină și IGF-1 in vitro sau la CR in vivo . 63

 Împreună, aceste descoperiri indică faptul că (i) sensibilitatea tumorilor la insulină și IGF-1 paralelizează răspunsul lor la CR și (ii) nici starea de activare a PI3K-AKT în sine, nici starea mutației genelor individuale nu prevăd sensibilitatea. de tumori atât la factorii de creștere, cât și la nivelul CR; în schimb, mediul metabolic al gazdei (șoarecii NOD-SCID prezintă semne de diabet zaharat tip 1 și tip 2 69 ) și conformitatea genetică între gazdă și tumoare (xenograft / alogrefă / isograft) par să aibă rolul dominant.

Există idei că activarea constitutivă a semnalizării PI3K-AKT ar putea fi exploatată terapeutic, deoarece stă la baza unui răspuns diferențial la stres între celulele maligne și benigne, astfel încât numai acestea din urmă își măresc rezistența împotriva insultelor citotoxice la reducerea factorilor de creștere induse de CR.70 La șoarecii C57BL / 6J, CR a promovat rezistența la stres într-o manieră dependentă de FOXO1, 71 care nu ar apărea în celulele tumorale cu inactivare FOXO din cauza AKT activ activ. Am argumentat recent că un răspuns la stres diferențial similar, deși mai puțin pronunțat, poate fi, de asemenea, indus de o dietă ketogenă (KD). 72 O KD este de obicei definită ca o dietă izocalorică suficient de scăzută în CHO și suficient de mare în grăsimi pentru a induce creșteri semnificative (⩾0,5 mmol / l la om) ale corpurilor cetonice (KBs) β-hidroxibutirat și acetoacetat (denumită „cetoză”) . Prin urmare, poate fi considerată o dietă care imită postul. Aceasta ar fi de o valoare specială pentru pacienții care urmează radioterapie de câteva săptămâni în timpul căreia postul îndelungat nu este nicio opțiune. Starea de cetoză, indusă de niveluri scăzute de insulină, poate fi benefica în general pacienților cu cancer, deoarece s-a dovedit că coprurile cetone KB-urile inhibă glicoliza în diferite linii de celule tumorale 73 , 74 și probabil, de asemenea, pacienții, 75 , 76 , 77și celulele tumorale au adesea lipsă de enzime 78 , 79 , 80 , 81 sau oxigenarea 82 pentru a utiliza eficient cetone pentru producerea de energie. Mai mult, în xenografe de glioblastom s-a demonstrat că KB-urile pot inversa parțial modificările genetice care apar în aceste tumori. 83

În concluzie, efectele benefice pot fi obținute prin scăderea nivelului de insulină și IGF-1 la pacienții cu tumori sensibile la insulină și insulininsensibile.

Ca o notă finală, au fost descrise unele tumori experimentale a căror creștere este suprimată de insulină și stimulată prin inducerea diabetului de tip 1, adenocarcinomul R3230AC al șobolanului fiind tumora cea mai intens studiată de acest tip. 84 , 85 , 86 Salter și colab. Au găsit un efect de suprimare a tumorilor insulinei și glucagonului, și în special al combinației lor . 87 și a fost reprodus în diferite sisteme experimentale. 88 , 89 Hepatomul Morris, care a fost suprimat și de insulină, 90 a fost stimulat prin post acut, 91 și s-a descoperit ulterior că acidul linoleic și arahidonic eliberat din țesutul adipos au fost principalele substraturi care promovează creșterea tumorii. 92 În mod similar, într-un model hamster de cancer pancreatic, nivelurile ridicate de substrat de glucoză, acid linoleic și alți acizi grași mobilizați prin diabetul indus de streptozocină au îmbunătățit semnificativ creșterea tumorii, care a fost prevenită prin tratamentul cu insulină. 93 Colectiv, aceste tumori experimentale oferă dovezi nu pentru un efect direct de suprimare a creșterii insulinei, ci efecte indirecte, cum ar fi o influență asupra substraturilor de promovare a creșterii metabolice a căror abundență globală este controlată de insulină.

restrictia dietetica DR și efectul său asupra sistemului insulină / IGF-1

Importanța sistemului insulină / IGF-1 pentru efectele antitumorale ale DR este exemplificată de faptul că administrarea in vivo a IGF-1 94 , 95 , 96 a salvat complet tumorile sensibile la CR de inhibarea creșterii induse de CR. Prin urmare, este important să revizuiți efectele diferitelor regimuri de DR asupra nivelurilor circulante ale acestor factori de creștere și a altor substraturi influențate de aceștia. Relevante pentru multe studii preclinice sunt investigațiile ample la șoarecii masculi C57BL / 6, care sunt rezumate în tabelul 1 și comparate cu datele de la oameni rezistenți la insulină, deoarece mulți pacienți cu cancer sunt, de asemenea, rezistenți la insulină. Din tabelul 1 , este deja evident că șoarecii și oamenii pot răspunde diferit la același regim de DR, fapt important pe care îl vom elabora ulterior.

tabelul 1

Efectul metabolic al diferitelor regimuri de restricție dietetică la șoarecii C57BL / 6 și la oameni rezistenți la insulină
Parametru FGF21


IGF-1


Insulină


Glucoză


BHB


Greutate corporala


specie Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman Șoarece Uman
Foame
Restricția de calorii ↗a ↗a ↘a ↘a ↘ab ↘b ↘b ↘ab ↗b ↗b
Dieta cu deficit de proteine, izocaloric ↑, – ↘b ↗b
Dieta cu deficit de proteine, hipocaloric ↘b ↘b ↘b
KD, izocaloric -, ↓ -, ↓ ↓, –
KD, hipocaloric ↗a ↗ a ↘a ↘a

Abrevieri: BHB, β-hidroxibutirat; FGF21, factorul de creștere a fibroblastului 21; KD, dieta ketogenă.

a, care depinde în principal de gradul de restricție proteică; b, depinde în principal de gradul de restricție a CHO.

Dieta care conține proteine ​​este definită ca o dietă care conține <10E% proteine. Se presupune că KD conține> 10E% proteine.

Restricția de calorii

Datorită scăderii simultane a celor trei macronutrienți și a energiei, CR induce un răspuns metabolic complex care nu este simplu de atribuit unuia dintre acești factori individuali. Mitchell și colab. 97 au arătat că 10–40% CR în decurs de 3 luni la șoareci C57BL / 6 (corespunzând la aproximativ o zecime din durata lor de viață) scade concentrația de glucoză din sânge, insulină și IGF-1, aceasta din urmă prezentând cea mai mare dependență de severitatea CR.

Multe dintre efectele metabolice ale CR în organismele model sunt, de asemenea, observate la om. 5 CR reduce nivelul insulinei în post și îmbunătățește sensibilitatea la insulină la persoanele supraponderale, prin care aceste efecte pot fi mai accentuate cu IF obișnuit în comparație cu CR cronică. 98 , 99 O dietă CR care furnizează 600 kcal / zi pe parcursul a 8 săptămâni a scăzut semnificativ insulina de post de la 151 la 65 pmol / l și nivelul de glucoză de la 9,2 la 5,7 mmol / l la persoanele supraponderale cu T2D, cu cele mai mari scăderi deja aparente după 1 săptămână . 100 Kitada și colab. 101 a arătat că 7 săptămâni de 25% CR au redus semnificativ nivelul insulinei și markerii inflamatori la bărbații obezi sănătoși. Interesant este că incubarea celulelor musculare scheletice umane cu ser obținut de la acești subiecți după intervenție a dus la o creștere a expresiei PGC-1 a, a activității AMPK și SIRT1 și a biogenezei mitocondriale. Mercken și colab. 102 probe de țesut investigate de la m. vastus lateralis al indivizilor care urmează CR pe termen lung (în medie 9,6 ani) de ~ 30% comparativ cu dieta tipică occidentală. Prin urmare, transcrierea PI3K și AKT a fost reglementată în jos 1,7 și, respectiv, de 2 ori, în timp ce transcrierile PGC-1 au fost crescute de 7 ori, iar fosforilarea AKT a fost redusă cu 35–50%. Acest lucru indică faptul că CR cronică reduce semnalizarea PI3K-AKT la om.

Spre deosebire de rozătoare, nivelurile de IGF-1 la om nu sunt de obicei reduse cu CR cronice decât dacă proteina este restricționată 103 (vezi mai jos). STS, pe de altă parte, scade nivelul de IGF-1, glucoză și insulină și crește nivelul de KB comparabil cu 40% CR peste 3 săptămâni la șoareci. 104

Din punct de vedere clinic, este bine stabilit că pierderea în greutate și activitatea fizică pot reduce nivelul de insulină cu 10-30% și că scăderea insulinei cu 25% poate fi asociată cu o îmbunătățire absolută a 5% a mortalității prin cancer de sân. 105 Deși acest lucru nu este generalizabil pentru alți pacienți cu cancer, în special pentru cei cu risc de malnutriție, postul intermitent IF și postul pe termen scurt STS ar putea fi considerate opțiuni terapeutice în astfel de cazuri; recomandările pentru implementarea lor sunt date de Simone și colab. 106 sau Klement și Champ.72

Restricția carbohidraților

Răspunsul metabolic al diferitelor tulpini de șoareci la restricția CHO diferă și este, de asemenea, influențat de aportul total de energie și de procentul restului de macronutrienți. Un biomarker clasic de restricție CHO este cantitatea de corpi ketoni KB circulânzi.

Insulina și glucagonul sunt hormonii cheie care reglează ketogeneza prin controlul fluxului de acizi grași nesterifați asupra ficatului pentru producția de corpi ketoni KB. 107 În mod paradoxal, șoarecii C57BL / 6 câștigă greutate corporală excesivă, prezintă hiperlipidemie și au concomitent niveluri ridicate de KB și glucoză atunci când sunt alimentate cu un KD fără restricții cu> 10% energie (E%) din proteine. 108 , 109 Prin urmare, nivelurile de insulină sunt doar ușor scăzute, dar scad semnificativ odată cu nivelurile de glucoză din sânge și greutatea corporală odată ce aportul de calorii este de asemenea limitat. 109 Acest lucru este în contrast cu oamenii sănătoși, în care dietele keto KD-urile fără restricții, cu un aport adecvat de proteine, tind să scadă greutatea corporală și nivelul de insulină, 110 îmbunătățesc compoziția corpului prin creșterea masei fără grăsimi 110 , 111 și scăderea markerilor inflamatori. 112 Unii autori susțin că restricția CHO ar trebui să fie prima abordare în tratamentul T2D, deoarece îmbunătățește controlul glucozei pe termen lung, scade nivelul insulinei și permite reducerea sau chiar eliminarea medicamentelor anti-diabetice. 113 Într-adevăr, investigarea cineticii de glucoză și a secreției de insulină după o masă scăzută de CHO (20E% CHO, 65E% grăsimi) la cinci babuini adulți tineri au evidențiat perturbări minime ale homeostazei glucozei, în contrast puternic cu un CHO ridicat (65E% CHO, 20E% grasime) masa. 114 În mod constant, s-a demonstrat că efectele metabolice ale postului la om sunt mediate în mare parte de absența CHO. 115 Acesta este motivul pentru utilizarea ketogenice KD-urilor ca diete de imitare a postului în mediul oncologic în care menținerea masei fără grăsime este importantă. 116 , 117

Restricție de proteine

Mitchell și colab. 97 au descoperit că restricția izocalorică a proteinelor, până la 12E% pe parcursul a 3 luni, nu a fost capabilă să reproducă modificările metabolice benefice induse de CR la șoarecii masculi C57BL / 6, în special scăderea concentrațiilor de IGF-1. Cu toate acestea, alte studii au raportat niveluri reduse de IGF-1 la șoarecii acestei tulpini, atunci când proteina a fost restricționată la <10E% în contextul fie dietei ad-libitum cu CHO 118 ridicate sau cu 119 grăsimi bogate în grăsimi. La șoarecii alimentați ad libitum, s-a dovedit că o restricție de proteine ​​de 8 săptămâni la 5E% 120 sau restricție de metionină 121 imită câteva dintre efectele metabolice ale CR, cum ar fi scăderea trigliceridelor, a glucozei din sânge și a nivelului de insulină. Pe termen lung, totuși, astfel de diete pot afecta creșterile în masa corporală slabă, iar cinci din cele nouă diete experimentale cu proteine ​​limitate la 5E% s-au dovedit a nu fi durabile din cauza pierderii în greutate excesivă (> ​​20%), prolapsului rectal sau eșecul în prosperare (Tabelul suplimentar S1 din 118 ).

O modificare a concentrațiilor de IGF-1 este un marker pentru modificările acute ale echilibrului de azot care depinde de aportul de proteine, dar și de aportul total de energie. 122 , 123 , 124 , 125 Insulina, de exemplu, inhibă descompunerea proteinelor, facilitând menținerea echilibrului pozitiv de azot atunci când proteina este înlocuită cu CHO. În consecință, nivelurile de IGF-1 la oameni sănătoși au scăzut semnificativ în timpul postului pe termen scurt STS 122 , 123 sau faza de inițiere a unei diete ketogene KD 126, dar au fost nealterate după câteva săptămâni de KD 110 sau CR pe termen lung, cu aport adecvat de proteine. 127

Un alt biomarker al restricției proteice este factorul de creștere a fibroblastului 21 (FGF21). FGF21 a fost descris inițial ca un hormon de post care este reglat în ficat prin PPARa și reglează parțial ketogeneza în timpul înfometării sau KDs; 128 Un rol important pentru SIRT1 în expresia FGF21 a fost, de asemenea, recent demonstrat. 129 Cu toate acestea, un studiu care utilizează șoareci de deconectare Fgf21 a constatat că FGF21 nu era necesar pentru ketoogeneză sau alte adaptări la un KD. 119 Ulterior, s-a arătat că restricția proteică de facto în timpul înfometării sau dietelor cu deficit de proteine ​​este cea care crește concentrațiile de FGF21, deoarece numai dietele cu <10E% din proteine, 128 , 130 , dar nu și cele cu un aport mai mare de proteine, 119 , 131 au condus la o reglare a expresiei și secreției hepatice FGF21, independent de aportul de energie sau CHO. 131 Acest lucru este în concordanță cu datele de la oameni care arată că o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​(5E% proteine) a crescut concentrațiile plasmatice de FGF21 cu 171% în 4 săptămâni, în ciuda supraalimentării calorice. 131 Alte date indică faptul că epuizarea aminoacizilor singulari, cum ar fi metionina, este suficientă pentru producerea hepatică de FGF21. 121 Există date care arată că FGF21 acționează ca un hormon sensibilizant la insulină și normalizator al glucozei în stările diabetice și contribuie la acțiunea medicamentelor anti-diabetice. 132

Restricția proteinei limitează, de asemenea, activarea mTORC1 prin mecanisme distincte de reglarea sa prin IR / IGF-1R-PI3K-Akt. În general se crede că activarea mTORC1 de către aminoacizi specifici, în special leucina, începe cu recrutarea sa în membrana lizozomală de GTPazele numite Rags, care sunt concentrate acolo ca heterodimeri constând din RagA sau RagB combinate cu RagC sau RagD. Acești heterodimeri fac parte dintr-un supercomplex cu reacție la aminoacizi, care conține și complexe proteice Ragulator și adenozin trifosfatază. La rândul său, acest supercomplex este considerat a fi activat de aminoacizii transportați din lumenul lizozomal de proteine ​​transmembranare, care în acest fel acționează ca senzori de aminoacizi. De asemenea, au fost descrise recent două moduri alternative de activare mTORC1 independente de Rag. S-a descoperit că glutamina, dar nu leucina, activează mTORC1 printr-o cale care necesită factorul de ribozilare ADP-1 GTPază și adenozina trifosfatază vacuolară pentru translocarea și fixarea mTORC1, respectiv, la membrana lizozomală. 134 Thomas și colab. 135 a descris o cale care implică legarea de aminoacizi, dar nu de insulină, a micii GTPază Rab1A și mTORC1, cu recrutarea ulterioară a membranelor Golgi unde mTORC1 este activat de Rheb. Acest studiu a identificat Rab1A ca un oncogen în anumite tipuri de cancer umane a căror supraexpresie promovează creșterea tumorii stimulată de aminoacizi, dar, de asemenea, face ca aceste celule să fie vulnerabile la restricțiile de aminoacizi. 135

La om, activarea AMPK de la antrenamentul într-o stare epuizată cu glicogen nu a fost influențată de aportul de proteine. 136 Alte date au arătat că restricția CHO este suficientă pentru a activa rețeaua AMPK-SIRT1 – PGC-1 a la om chiar și în condițiile unui consum caloric. 137 Aceste descoperiri completează modificările hormonale și metabolice menționate anterior induse de restricția CHO 115 și indică faptul că CHO-urile au un rol mai dominant decât proteina în răspunsul la post.

În rezumat, restricția proteică exercită efecte specifice asupra IGF-1, FGF21 și a activității mTOR care contribuie probabil la efectele de prelungire a vieții și anticancerigene observate atunci când rozătoarele sunt plasate pe dietele cu conținut redus de proteine. Aceste efecte pot fi parțial imitate de restricția anumitor aminoacizi. Pe de altă parte, restricția severă a aportului total de proteine, adică fie dietele cu proteine ​​foarte scăzute (<10E%), fie aportul moderat de proteine ​​combinate cu restrictiile calorice CR, cu scopul de a reduce nivelurile de IGF-1 prezintă riscul de greutate și pierderea de masă fără grăsimi. Acest lucru ar avea efecte dăunătoare pentru pacienții cu cancer, împiedicând astfel dietele cu restricții severe de proteine ​​de la un rol ca intervenții de susținere al/la pacienții cu cancer.

DR și ritard de creștere a tumorilor

Date despre animale

Două meta-analize au evaluat dovezile pentru inhibarea creșterii tumorii de către restrictiile calorice CR.Concentrându-se pe studii asupra tumorilor mamare spontane la șoareci publicate între 1942 și 1995, Dirx și colab. 138 au descoperit că CR a dus la o dezvoltare a tumorii în medie cu 55% mai mică la șoarecii hrăniți cu CR decât la controalele ad libitum . Într-o meta-analiză recentă, 40 din 44 de studii (90,9%) au arătat un efect inhibitor al tumorii la CR la animalele de laborator în ceea ce privește incidența, progresia sau metastaza tumorii. 27 Dovada unui rol protector al diferitelor protocoale IF a fost mai slabă, dar tot mai ales pozitivă. Mai mult, opt din nouă studii preclinice evaluate în această metaanaliză au arătat că p dieta ketogenica KD a fost capabil să încetinească creșterea tumorii, adesea chiar ca monoterapie. 27

Într-un studiu care nu este inclus în aceste meta-analize, Frimberger et al. 139 nu a atins doar o întârziere a creșterii tumorii, dar în 36% din cazuri, o remisiune completă a carcinoamelor scuamoase cu celule scuamoase induse de benzo (α) piren. Șoarecii din acest studiu s-au plasat pe o restricție maxim tolerabilă atât de calorii, cât și de proteine, care a fost însoțită de o pierdere extremă de până la 50% din greutatea corporală.

La șoarecii C57BL / 6, un KD fără restricții cu 13E% din creșterea tumorilor cu proteine ​​a redus creșterea după transplantul de celule carcinomice pulmonare Lewis în comparație cu o dietă cu CHO ridicat (77E% CHO), iar acest lucru a devenit semnificativ atunci când proteina a fost restricționată în continuare la 5E% și înlocuita cu grăsime. 119 Într-un alt studiu, un număr mai mic de metastaze pulmonare a fost observat atunci când șoarecii din această tulpină care poartă melanomul B16 au fost alimentați cu o dietă zero-CHO, proteină zero (100E% din acizii grași polinesaturați). 140 În schimb, creșterea astrocitomului CT-2A la acești șoareci nu a fost influențată de un KD nerestricționat care conține proteine ​​17E%, 141 , dar redus în mod semnificativ la un KD restricționat caloric care conține doar 8E% proteine, împreună cu reduceri semnificative ale glicemiei și IGF. -1. 142 Aceste descoperiri ar putea fi corelate cu anomaliile metabolice pe care acești șoareci le dezvoltă pe KD care nu sunt concomitent sărace în proteine, așa cum s-a discutat mai sus.

În majoritatea studiilor, efectele antitumorale ale restricției carbohidratilor CHO au fost obținute fără restrictii calorice CR concomitente. În studiile care au demonstrat inhibarea creșterii tumorii de o dieta ketogenica KD alimentata ad libitum, a existat o creștere semnificativă a nivelurilor de corpi ketoni KB, dar nu neapărat scăderea nivelului de glucoză din sânge sau a greutății corporale.  74 , 140 , 143 , 144 , 145 , 146 , 147 , 148 În unele modele, de asemenea, dietele non-ketogenice cu carbohidrati CHO redusi(10–15E% CHO) au dus la o retardare semnificativă a creșterii tumorii, care a fost corelată cu nivelurile scăzute ale glicemiei și insulinei. . 149 , 150

Date clinice

Suportul preclinic mare pentru restrictii calorice CR ca terapie antitumorală implică un posibil rol pentru restrictiile calorice CR în prevenirea cancerului uman, tratamentul și supraviețuirea legate de cancer. 151 Cu toate acestea, studiile clinice pentru a-și testa efectele la pacienți au început recent și rezultatele publicate ale intervențiilor CR sunt limitate la mici studii pilot sau rapoarte de caz, 75 , 76 , 77 , 152 , 153 , 154 , 155 , 156 , 157 , 158 , 159 pe care le rezumăm în tabelul 2 . Un studiu a raportat tratamentul cu succes al unui pacient cu cancer ovarian în stadiu final printr-o dietă care permite doar 300-400 kcal / zi. 158 În mod special, analiza bioimpedanței a indicat că pierderea în greutate corporală de 21 kg în decurs de 6 luni <2 kg a constat în masa musculară.

tabel 2

Studii clinice și rapoarte de caz privind diferite regimuri de restricție dietetică în timpul tratamentului cancerului
Primul autor Nebeling 75 Safdie 152 Zuccoli 153 Chu-Shore 154 Schmidt155 Amenda 76 Schroeder77 Campion 156 Rieger 157 Oshakbayev158 Schwartz 159
Anul publicării 1995 2009 2010 2010 2011 2012 2013 2014 2014 2014 2015
Numărul de pacienți 2 10 1 5 16 10 11 6 20 1 2
Vârsta (ani) P1: 3. P2 (P2): 8.5 63 (44–78) 65 8,8 (2,6–47,3) 50,5 (30–65) 62 (52–73) 65 (50–86) 59,5 (34–62) 57 (30–72) 41 P1: 55. P2: 52
Entitate tumorală P1: Astrozitom anaplastic în stadiul IVP2: Astrozitomul cerebelos în stadiul III Carcinoame IIA-VI în stadiu variat al sânului (4), prostatei (2), ovarului (1), uterului (1), plămânului (1) și esofagului (1) Glioblastom multiform Tumori complexe de scleroză tuberotică, printre altele angiomiolipomele renale și tumorile cu celule gigant subendimale Diferite carcinoame și metastaze în stadiul IV Carcinoamele din stadiul IV ale sânului ( n = 2), colorectum (3), plămânului (2), ovarului (1), esofagului (1) și trompei uterine (1) Carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât în ​​stadiul III și IV Glioblastom multiform Glioblastom multiform Carcinom ovarian în stadiul III – IV (T3N2M1) Glioblastom multiform
Tip dieta KD STS CR-KD KD KD KD KD KD ( n = 5), CR-KD (1) KD CR CR-KD
Energie (kcal / d) P2: 2 200 0 600 N / A N / A 1236 ± 161 N / A N / A N / A 300-400 P1: ≈1900. P2: ≈1800
Durata dietei P1: 62 săptămâni.P2: 8 săptămâni 48–140 ore înainte și 5–56 ore după CT 8 luni 40.2 (3-66) luni 7 (0,4–12) săptămâni 27.5 (26–28) Tage 1–4 zile 7,5 (3–12) luni 6–8 săptămâni sau, respectiv, până la progres 6 luni
Terapia concomitentă P1: Niciuna.P2: Parțial CT CT Parțial RCT Sirolismus (1) Nici unul Nici unul Nici unul RCT ( n = 4), CT adjuvant (2) Nici unul Activitate fizică de cel puțin 10 000 de pași pe zi Nici unul
Greutatea corporală la inițierea dietei (kg) P1: 11. P2: 24 N / A 58 N / A 71,5 (46,3-103,4) N / A 77,8 (64,4–130,2) 78,3 ± 16,1 74 P1: 85. P2: 79
Schimbarea greutății corporale (kg) N / A P1 și P2: −3,2 kg.P4: -2,7 kg −8 (−14%) N / A −3,0 ± 0,5 (−4,1 ± 0,7%, P = 0,08) N / A −5,7 ± 7,5 (−8,7 ± 7,8%, P = 0,05) −1.86 (−2,2%, P<0,05) −21 (−28%) P1: −5 (−6%). P2: −5 (−6%)
Încetarea precoce din cauza efectelor secundare legate de dietă 0 0 0 1 (afectare cognitivă percepută subiectiv) 4 (oboseală, probleme familiale) 0 0 0 3 (afectarea calității vieții) 0
Glicemie (mg / dl) în timpul dietei (modificare comparativ cu valoarea inițială) P1 și P2: 70–90 N / A 63 N / A N / A NA (−3,2 ± 3,7, NS) N / A 84 ± 7,1 (↓, P = 0,02) 92 ± 9,1 (↓, NS) 49-95 P1: <80 (↓). P2: <100 (fără modificări)
Corpuri cetonice (mmol / l) în timpul dietei P1: 4,5–5;P2: 2–3 N / A N / A N / A P1 + P2: 2–4
Validarea cetozei Blood + urină N / A Urină Sânge Urină Sânge N / A Urina + sânge Urină N / A Sânge
Reacții adverse legate de dietă Nici unul P7: Lighthead gradul I, scăderea tensiunii arteriale Hiperuricemie ușoară, hipoproteinemie ușoară N / A Nici unul Constipație de gradul I ( n = 2), oboseală de gradul I (4), oboseală de gradul II (1) Primele 10-15 zile: dureri de cap, greață, icoree din tractul genital, mâncărimi ale pielii, urină noroasă cu disurie ocazională și febră până la 38,3 ° C P1: Niciuna. P2: Hipercolesterinemie, cefalee între săptămâna 6 și 8
Rezultat clinic P1: cu 21,77% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni, nicio modificare a dimensiunii tumorii în scanarea RMN, îmbunătățirea semnificativă a calității vieții.Stabilitate până la 62 de săptămâni de urmărire. P2: cu 21,84% mai puțină absorbție de FDG după 8 săptămâni Reducerea generală și substanțială a efectelor secundare asociate CT, comparativ cu dieta ad libitum .Severitatea scăzută a reacțiilor adverse legate de CT la patru pacienți care au postit pe parcursul tuturor ciclurilor de CT. Efecte CT asupra tumorii așa cum era de așteptat. După rezecția incompletă, toate RMN scanează negativ până la sfârșitul dietei;recidiva 78 de zile de la sfârșitul dietei Apariția simultană a creșterii tumorii, stagnare și formarea tumorii noi la 3/3 copii;stagnare la 2/2 adulți;ameliorarea crizelor epileptice la 3/5 pacienți Doar 5 din 16 pacienți capabili să respecte dieta până la sfârșitul studiului.Acești 5 aveau boală stabilă. Corelație semnificativă între boala stabilă sau regresie parțială în FDG-PET și cetoză în raport cu valoarea inițială Scăderea concentrației medii de lactat în tumori Niveluri de glicemie semnificativ mai scăzute decât în ​​grupul de control, chiar și în timpul administrării glucocorticoidelor Nicio influență asupra bolii Boala stabilă P1: progres după 4 săptămâni. P2: progres după 12 săptămâni.

Abrevieri: CR, restricție de calorii; CT, chimioterapie; KD, dieta ketogenă; NA, nu este disponibil; NS, nesemnificative; P1, pacientul 1; P2, pacient 2; RCT, radiochimioterapie; STS, înfometare pe termen scurt.

 

Am încercat să includem toate studiile care au indicat efectele anticancerigene ale intervenției.

Într-o evaluare a 10 pacienți, s-a constatat că infometarea pe termen scurt STS înainte și / sau după chimioterapie a redus slăbiciunea, oboseala și reacțiile adverse gastro-intestinale legate de terapie. 152 Important, postul nu a afectat efectul citotoxic al chimioterapiei asupra celulelor tumorale. Acest lucru poate indica faptul că răspunsul la stres diferențiat indus de post între tumoră și țesutul normal poate fi obținut și la om.

Există șapte rapoarte de caz pentru tratamentul glioblastomului multiform cu o dieta ketogenica restrictionata caloric CR-KD. Deși această dietă a obținut o remisiune de 5 ani atunci când a fost utilizată ca monoterapie, 75 progresele obișnuite în 12 săptămâni au avut loc în alte două cazuri. 159 Rezultatele obținute prin combinarea CR-KD cu chimioterapia sau radioterapia au fost mai promițătoare, fiind realizate remisiuni între 4 luni și 4 ani. 75 ,153 , 160 , 161

Mai mulți pacienți cu glioblastom recurent au fost tratați în studiul ERGO de Rieger și colab. 157 cu dieta keto KD consumata ad libitum. Tot aici, nu s-au obținut efecte clinice asupra creșterii tumorii cu KD ca monoterapie, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 5 săptămâni (interval de 3-13 săptămâni). Cu toate acestea, terapia de salvare ulterioară cu bevacizumab și continuarea KD a dus la un răspuns la șase din cei șapte pacienți, iar autorii au confirmat într-un experiment de șoarece că combinația de KD și bevacizumab, dar nu și KD singură, a fost superioară pentru bevacizumab combinat cu chow standard în ceea ce privește supraviețuirea și dimensiunea tumorii. 157 O explicație parțială pentru eșecul KD ca monoterapie în studiul ERGO s-ar putea baza pe faptul că nu a existat o scădere semnificativă a nivelului de glucoză din sânge sau HbA1c și doar o parte dintre pacienți au atins cetoza stabilă. 157 Conform lui Seyfried et al. 162 raportul dintre nivelul glucozei din sânge și nivelul KB (ambele măsurate în mmol / l) ar trebui să fie sub 1,5% pentru a permite gestionarea metabolică a cancerului cerebral malign. Deoarece insulina inhibă ketogeneza, nivelurile scăzute de insulină sunt o condiție necesară pentru a atinge o astfel de stare metabolică.

Importanța nivelului scăzut de insulină și a nivelului ridicat de cetone este implicată și de studiul pilot al lui Fine și colab. 76 în care cinci din nouă pacienți cu evoluție anterioară au răspuns la o KD de 4 săptămâni cu remisiune parțială sau boală stabilă, după cum se consideră scanările FDG-PET; acești cinci pacienți au prezentat niveluri de KB semnificativ mai mari comparativ cu valorile inițiale ale celor patru nerespondenți. Prin urmare, cetoza a fost corelată invers cu nivelul insulinei. Împreună cu celelalte rapoarte care măsoară absorbția mai mică de FDG sau o scădere a nivelului de lactat intratumoral, așa cum este rezumat în tabelul 2 , acest lucru implică faptul că o dieta keto KD este capabila să influențeze metabolismul celulelor tumorale prin scăderea nivelului de insulină și creșterea concentrațiilor de corpuri cetonice.

În plus, micile studii de hrănire parenterală au obținut indicii directe că o dietă pe bază de lipide (grăsimi care contribuie cu 80% calorii non-proteice) întârzie proliferarea celulelor tumorale în timp ce o dietă pe bază de dextroză (dextroză contribuind cu 100% calorii non-proteice) o accelerează. 163 O dietă mixtă (grăsime care contribuie cu 45% calorii non-proteice) investigată într-un alt studiu nu a avut efect asupra cineticii celulelor tumorale. 164 În sfârșit, unele studii, dar nu toate, au descoperit o supraviețuire mai slabă la pacienții care au primit sprijin nutrițional sub formă de suplimente glicemice ridicate 165 sau nutriție parenterală totală. 166 Aceasta ar putea fi luată ca un avertisment pentru a monitoriza încărcarea calorică și glicemică a dietei pentru a evita supranutriția pacienților care ar semăna cu hrănirea animalelor de control în studiile preclinice DR.

Întrebarea critică a conceptului de DR: implicații pentru oameni

Împreună, se pare că oamenii sunt mai sensibili la cantitatea și calitatea carbohidratilor  CHO din dieta lor decât șoarecii în care aportul bogat în proteine ​​poate stimula decisiv producția de insulină. 108 , 118 Acest lucru nu este surprinzător, dat fiind faptul că dieta specifică speciilor la șoareci este foarte diferită de omul care este omnivor și în mare parte din evoluția lor a consumat diete cu sarcină scăzută glicemic. 167 Mai mult, șoarecii și oamenii diferă substanțial în cinetica insulinei și controlul glicemiei. 69 , 168 Expresia carbohidraților și lipidelor de șoarece pe celulele tumorale umane xenografate a fost, de asemenea, descrisă și ar putea modifica răspunsul unor astfel de tumori la microambientul metabolic. 169 Împreună, aceste descoperiri pun sub semnul întrebării relevanța unor astfel de modele tumorale pentru oameni și complică transpunerea intervențiilor testate la șoareci la subiecți umani. 170

Acest lucru este valabil și pentru DR: o investigație amănunțită a efectelor prelungite pe viață ale DR la șoareci arată că creșterea în greutate în grupul de control alimentat ad libitum este cea mai importantă covariață care explică cea mai mare parte a variației răspunsului diferitelor tulpini la DR. 171 Făcând presupunerea rezonabilă că mecanismele din spatele efectelor de prelungire a vieții DR sunt responsabile și pentru acțiunea antitumorală, ar trebui să concluzionăm că DR la om este cel mai eficient dacă ar putea înlocui o dietă care duce la creșterea în greutate și tulburări metabolice atunci când consumat ad libitum .117 Prototipul unei astfel de diete este dieta occidentală, care concomitent are un conținut ridicat de CHO-uri și grăsimi rafinate. Astfel, s-ar putea aștepta ca CR, restricția CHO sau alte diete de imitare a postului 172 să fie eficiente împotriva creșterii tumorii la om. Cu toate acestea, trebuie să se considere că șoarecii au o rată metabolică de aproximativ șapte ori mai mare decât oamenii, iar tumorile lor experimentale afișează o dublare mai rapidă a timpului și ponderi relative mai mari. 173 , 174 Spre deosebire de șoarecii care par potriviți și viabili chiar și cu mase tumorale foarte mari, oamenii dezvoltă în general cachexia avansată și mor atunci când masele tumorale au atins deja 0,1% din greutatea corporală. 174 Mai mult, pierderea în greutate relativă a rozătoarelor sub un anumit regim de DR este mai rapidă și extremă decât la om, cu o pierdere în greutate de până la 50% la animalele purtătoare de tumoră. 139 Astfel, efectele oricărui regim de DR sunt agravate la șoareci, explicând de ce DR ca monoterapie a funcționat în studii preclinice, dar nu la oameni. Prin urmare, studierea oamenilor este necesară urgent pentru a determina relația doză-efect a intervențiilor DR în tratamentul cancerului uman.

Intervenții farmaceutice

Modularea insulinei plasmatice și a nivelurilor de IGF-1 prin intervenții farmaceutice este o abordare promițătoare pentru tratamentul cancerului. Interesul larg este acum concentrat pe biguanida metformin 37 ,38 (a se vedea recenzia în aceeași problemă a acestui număr actual), precum și pe inhibitorii IR și IGF-1R.37 Acarboza inhibitoare a α-glucozidazei, care suprimă mai multe tumori, dar promovează simultan tumorile renale ale șobolanului Sprague Dawley, 175 a fost recent revizuită. 176 Întrucât o discuție extinsă despre aceste medicamente este dincolo de sfera de aplicare a acestei recenzii, ne referim cititorul la lucrarea de referință și ne concentrăm discuția pe două intervenții mai puțin menționate pentru care o experiență preclinică și clinică a fost realizată de unul dintre noi (MKF) . Acestea sunt administrarea de insulină în sine pentru a potența efectul chimioterapiei și administrarea diazoxidului de medicament pentru reducerea insulinei.

Administrarea insulinei pentru tratamentul cancerului

Deși oarecum contraincurent, au fost publicate rapoarte care sugerează că insulina poate fi utilizată terapeutic pentru a trata cancerul în anumite condiții. O abordare este de a utiliza efectele de reducere a glucozei insulinei pentru a retrage acest substrat metabolic preferat din celulele canceroase. Ideea nu este nouă, așa cum a fost deja Otto Warburg și colab. 177 „… au ținut animalele tumorale în conținut foarte scăzut de zahăr din sânge în convulsii de insulină timp de ore”. Deși aceste experimente nu au avut efecte asupra viabilității tumorii, conceptul a fost ulterior luat de Wilhelm Brünings 178 , 179 care a combinat doze maxim tolerabile de tratament cu insulină cu dieta keto KD într-o „metodă de deglicare” („Entzuckerungsmethode”) pentru tratamentul bolnavi de cancer la nivelul capului și gâtului din clinica sa.Rezultatele, publicate în 1941/1942, au indicat o rată foarte mare de remisiuni parțiale și complete după câteva săptămâni de tratament, dar tumorile au devenit refractare după 2-3 luni. Deși rezultatele nu au putut fi replicate de alții, 180 de 15 ani mai târziu, Joseph Weiss 181 a reușit să obțină o inhibare semnificativă a creșterii tumorii la 20 din 90 de pacienți cu cancer incurabili, cu o metodă similară. În cele din urmă, există două rapoarte de caz conform cărora administrate în mod repetat doze mari de insulină rezultând în comă hipoglicemică (cea mai mică cantitate de glucoză din sânge 22 mg / dl) au putut aduce cancer metastatic în remisiunea completă cu o durată de cel puțin 1 an. 182

O a doua abordare folosind administrarea de insulină constă în administrarea de medicamente chimioterapeutice cu doze mici la debutul hipoglicemiei după administrarea intravenoasă a insulinei (de obicei 0,3–0,4 UI / kg), urmată de glucoză hipertonică. Această așa-numită terapie de potențare a insulinei este ipotezată pentru a crește absorbția de medicamente în celulele tumorale și, în plus, a le sensibiliza la substanțele chimioterapeutice prin capacitatea insulinei de a accelera progresia ciclului celular în faza S.183 Totuși, ambele aceste mecanisme in vitro nu au fost responsabile pentru îmbunătățirea drastică a insulinei a citotoxicității metotrexatului analog al acidului folic la celulele canceroase ale sânului MCF-7.184 Dar, într-un studiu preclinic asupra carcinomului mamar de șobolan indus de DMBA, această eficiență sporită a metotrexatului a fost cu mult depășită de efectul stimulator de creștere al pretratării de 3 zile cu perfuzii combinate cu insulină / glucoză. 185 În cadrul unui studiu pilot clinic efectuat pe 14 pacienți cu cancer avansat, infuziile combinate de insulină / glucoză au fost deci începute cel mult 18 ore înainte de administrarea de metotrexat / 5FU. 186 Deși rezultatele au fost amestecate cu privire la eficacitatea crescută a tratamentului combinat, au existat câteva indicii că durerea asociată tumorii ar putea fi redusă, posibil datorită acțiunii antiinflamatoare a insulinei. 186 În prezent, terapia de potențare a insulinei este practicată de peste 400 de terapeuți din întreaga lume, iar puținele date disponibile indică faptul că ar putea permite reducerea dozelor chimioterapice fără a compromite eficacitatea. 187

Reducerea nivelului de insulină cu diazoxid

Diazoxidul este o benzotiadiazină nondiuretică care are un efect antihipertensiv și produce hiperglicemie prin scăderea nivelului de insulină prin activarea canalelor K + sensibile la ATP, care au o funcție cheie în controlul eliberării insulinei. 188 , 189 În plus, diazoxidul stimulează degradarea insulinei în sistemul lizozomal. 190 Cu 300 mg diazoxid pe zi, nivelul insulinei în condiții de repaus a scăzut de la 177 la 123 pmol / l ( P <0,01), iar eliberarea de insulină ca răspuns la administrarea de 100 g de glucoză orală a scăzut de la 223 la 55,6 nmol × min / l ( P <0,002 ) la pacienții obezi cu sindrom ovar polichistic. 191 Acest efect a fost mai puțin pronunțat la femeile sănătoase non-obeze, cu o scădere a eliberarii de insulină de la 108 la 49,3 nmol × min / l ( P = 0,05). 192 La pacienții moderat supraponderali cu sindrom de ovare polichistice, 300 mg diazoxid pe zi au redus și IGF-1 de la 314,5 la 219,5 ng / ml ( P <0,01). 193 Mai mult, diazoxidul inhibă secreția de glucagon la omul sănătos 194 și la câine, 195 , dar stimulează eliberarea de glucagon la șobolani. 196

Dozele orale tipice de diazoxid pentru tratamentul pacienților care suferă de hiperinsulinemie 197 , 198 și hipertensiune rezistentă 199 au fost de 400 mg pe zi, cu doze maxime de 800 199, respectiv 1500 mg / zi, 197 . Principalele efecte secundare recunoscute ale diazoxidului administrat oral sunt retenția de lichide, ameteala și creșterea părului lanugo. 197 , 198 , 199

Efectul diazoxidului asupra creșterii cancerului a fost examinat în carcinoamele mamare induse de DMBA și N-metil-N-nitrosurea (MNU). 200 , 201 Determinarea nivelului de glucoză și insulină din sângele animalelor purtătoare de tumori induse de DMBA a arătat că inducerea tumorii în sine a dus la niveluri semnificativ mai mari de glucoză și insulină decât la animalele de control. Creșterea dozelor de diazoxid a dus la un număr tot mai mare de remisiuni. După încetarea tratamentului cu diazoxid din cauza progresiei, 30% răspunsuri de revenire au fost observate la animalele care au avut o primă remisie din cauza diazoxidului. Această a doua remisie după retragerea medicamentului este caracteristică terapiei hormonale. Spre deosebire de debutul rapid al remisiunilor observate după inducerea diabetului cu aloxan, 64 debutul remisiunilor cu diazoxid a fost întârziat și a început la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului; cauza acestei întârzieri este neclară.

Tratamentul carcinomului mamar indus de MNU mai agresiv la șobolan, cu 300 mg / kg diazoxid administrat la 5 zile / săptămână, a indus o remisie la 55% din animale. Acest efect a fost eliminat complet prin tratament suplimentar cu 2 UI depun insulină / zi. 200 Astfel, s-a dovedit un efect al diazoxidului mediat de insulină.

Terapia combinată cu o doză mică (75 mg / kg) de diazoxid și agenții de alchilare melphalan sau N- (2-cloroetil) -N-nitrosocarbamoi (CNC) -omega-lizină au crescut eficacitatea terapeutică a ambelor citostatice până la două ori în Carcinom mamar de șobolan indus de MNU. 202 Cu toate acestea, după încheierea tratamentului cu diazoxid și agenți de alchilare, tumorile din acest grup au crescut mai rapid decât în ​​cazul controlelor. În carcinoamele mamare de șobolan induse de DMBA, combinația de diazoxid și acetat de medroxiprogesteron a crescut moderat rata de remisie, dar a scurtat clar durata de remisie. 203 În schimb, adăugarea de 200 mg diazoxid pe kg la 5 mg / kg tamoxifen a prelungit sinergic durata de remisie și a scăzut greutatea tumorii, deși ultimul efect a fost pierdut la doza mai mare de 50 mg / kg tamoxifen ( tabelul 3 ).

Tabelul 3

Terapia combinată cu tamoxifen și diazoxid de carcinom mamar de șobolan indus de DMBA.(reprodus din ref. 203 )
Tamoxifen 5 mg / kg


Tamoxifen 50 mg / kg


Monoterapie + Diazoxid 200 mg / kg Monoterapie + Diazoxid 200 mg / kg
Remisiune (%) 53 47 50 59
Greutatea tumorii în comparație cu controalele (%) 75 49 31 39
Durata remisiunii (săptămâni) 7 12 8.5 12

Într-un studiu pilot clinic, diazoxidul a fost utilizat la o doză relativ mică de 200-300 mg / zi. 186 Pentru includere, nivelul maxim de toleranță a glucozei în condiții de repaus a fost de 110 mg / dl și 180 mg / dl după o încărcare orală de glucoză cu 75 g. Nouă pacienți cu cancer de sân au fost incluși, iar cel mai bun răspuns a fost observat la o femeie în vârstă de 60 de ani, care a avut niveluri de glucoză de numai 56–105–115 mg / dl după o încărcătură orală de glucoză. După progresia metastazelor ei cutanate în timpul tamoxifenului, i s-a adăugat 200 mg diazoxid pe zi; nivelul glucozei în condiții de repaus a crescut până la 90 mg / dl și, în mod surprinzător, a dispărut hiperhidroza indusă de tamoxifen. Remisiunea parțială cu această combinație s-a încheiat după 7 luni, când metastazele hepatice au fost detectate sonografic. Două luni mai târziu, ambele medicamente au fost retrase din cauza metastazelor cutanate în creștere rapidă și a revărsării pleurale. Alte două luni mai târziu, pacientul a prezentat un răspuns de revenire cu durata de 4 luni, cu dispariția efuziunilor pleurale, remisiunea parțială a metastazelor cutanate și dimensiunea stabilă a metastazelor hepatice. La doi pacienți suplimentari cu evoluție anterioară a bolii, tratamentul cu diazoxid a dus la o boală stabilă de 8 (combinată cu tamoxifen) și 4 luni (monoterapie). 186

Studiile in vitro au descoperit alte mecanisme de acțiune prin care diazoxidul a suprimat proliferarea celulelor T leucemice acute 204 umane și creșterea celulelor canceroase umane. 205 Cu toate acestea, creșterea celulelor canceroase umane de colon 206 și în special celulele de gliom uman în vitro 207 , 208 și la șoarecii nude 207 a fost stimulată prin deschiderea de canale K + mediate de diazoxid. Canalele K +sensibile la ATP s-au găsit prin urmare supraexprimate în liniile celulare de gliom U87 și U251 și țesutul de gliom uman și deschiderea lor prin diazoxid a stimulat progresia și proliferarea ciclului celular prin activarea căii kinazei reglate prin semnal extracelular. 207 În principiu, hiperglicemia asociată diazoxidului poate crea, de asemenea, îngrijorarea cu privire la stimularea tumorii cerebrale, având în vedere legătura bine stabilită între hiperglicemie și evoluția cancerului cerebral. 17 , 18 , 23 , 24 Cu toate acestea, terapia cu diazoxid de neonatală cronică în zilele postnatale 2–12 nu a indus leziuni sau modificări morfologice ale anatomiei creierului la șoareci, 209 și, după cunoștința noastră, nu a fost raportat gliom sau metastază cerebrală la om după tratament cu diazoxid.

concluzii

Un număr mare de date preclinice au indicat că inhibarea sistemului insulină / IGF-1 are un beneficiu terapeutic pentru animalele purtătoare de cancer. Cu toate acestea, rozătoarele și omul diferă în unele aspecte ale reglării lor metabolice ca răspuns la o anumită dietă sau la o intervenție farmaceutică care vizează sistemul insulină / IGF-1. La animale, în special DR în diferitele sale forme (CR / IF / STS, KD, restricție de proteine) a arătat un potențial de direcționare simultană a mai multor căi asociate cu insulina și semnalizarea IGF, de obicei fără efecte grave sau chiar cu efecte secundare benefice. cum ar fi un răspuns la stres diferențial între țesutul normal și tumorile.

Am revizuit datele umane pentru a obține următoarele concluzii preliminare privind modularea insulinei / IGF-1 la om:

(i) DR ar putea fi considerat ca un tratament de susținere în timpul terapiei cancerului, datorită efectelor antitumorale probabile și datorită efectelor sale benefice asupra metabolismului uman .Având în vedere menținerea masei musculare și efectele pozitive benefice ale ketozei, dieta keto KDs și infometarea pe termen scurt STS trebuie comparate cu restrictii calorice R cronice sau restricții proteice în studiile clinice.

 (ii) Medicamentele cu reducere a insulinei, cum ar fi metformina și diazoxidul, oferă o altă oportunitate pentru îmbunătățirea rezultatului cancerului la pacienți. Cu toate că administrarea lor este probabil mai ușor de realizat decât aderarea la un regim de DR, acestea nu imită toate efectele DR. Similar cu DR, potențialul lor anti-neoplazic la om este încă insuficient investigat. Cel puțin pentru metformină, se poate aștepta ca studiile clinice curente să prindă acest lucru. Diazoxidul a fost studiat cu succes la animale, a prezentat primele efecte într-un studiu pilot clinic și merită să fie examinat în continuare. Același lucru poate fi valabil și pentru terapia de potențare a insulinei. Aceste abordări pot fi opțiuni utile în ambiția de a exploata repertoriul complet al insulinei / modulației IGF-1 împotriva cancerului.

Logo-ul oncogenezei

Link to Publisher's site
Oncogeneza . 2016 Feb; 5 (2): e193.
Publicat online 2016 februarie 15. doi: 10.1038 / oncsis.2016.2
PMCID: PMC5154349
PMID: 26878387
Modificarea dietetică și farmacologică a sistemului insulină / IGF-1: exploatarea repertoriului complet împotriva cancerului
RJ Klement 1, * și MK Fink 2

notițe

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

  • Carrera-Bastos P, Fontes-Villalba M, ÓKeefe JH, Lindeberg S, Cordain L. Dieta occidentală și stilul de viață și bolile civilizației . Res Rep Clin Cardiol 2011; 2 : 15–35. Academic Google ]
  • Klement RJ, Gonder U, Orsó E, Paul S, Schilling F, Spitz J. Proceedings of the 2nd symposium annual of the German Society for Paleo Nutrition organizat în 2014 . J Evo Health 2013; 1 : 6. Google Scholar ]
  • Ruiz-Núñez B, Pruimboom L, Dijck-Brouwer DAJ, Muskiet FAJ. Stilul de viață și dezechilibrele nutriționale asociate bolilor occidentale: cauzele și consecințele inflamației sistemice cronice de grad scăzut într-un context evolutiv . J Nutr Biochem 2013; 24 : 1183–1201. PubMed ] Google Scholar ]
  • Holly JMP, Zeng L, Perks CM. Cancerele epiteliale în era post-genomică: ar trebui să ne reconsiderăm stilul de viață ? Cancer Metastasis Rev 2013; 32 : 673–705. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extinderea duratei de viață sănătoase – de la drojdie la oameni .Știință 2010; 328 : 321–326. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cava E, Fontana L. Funcționează restricția calorică la om ? Îmbătrânire (Albany NY) 2013; 5 : 507–514. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Permert J, Adrian TE, Jacobsson P, Jorfelt L, Fruin AB, Larsson J. Este o rezistență profundă la insulină periferică la pacienții cu cancer pancreatic cauzată de un factor asociat cu tumora ? Am J Surg 1993; 165 : 61–66. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yoshikawa T, Noguchi Y, Matsumoto A. Efectele eliminării tumorii și pierderea în greutate corporală asupra rezistenței la insulină la pacienții cu cancer . Chirurgie 1994; 116 : 62–66. PubMed ] Google Scholar ]
  • Marat D, Noguchi Y, Yoshikawa T, Tsuburaya A, Ito T, Kondo J. Rezistență la insulină și conținut de glicogen în țesut în stare purtătoare de tumoare . Hepatogastroenterologie 1999; 46 : 3159–3165. PubMed ] Google Scholar ]
  • McCall JL, Tuckey JA, Parry BR. Factorul necroza tumora serica alfa si rezistenta la insulina in cancerul gastro-intestinal . Br J Surg 1992; 79 : 1361–1363. PubMed ] Google Scholar ]
  • Doyle SL, Donohoe CL, Lysaght J, Reynolds JV. Obezitate viscerală, sindrom metabolic, rezistență la insulină și cancer . Proc Nutr Soc 2012; 71 : 181–189. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shanmugam N, Reddy MA, Guha M, Natarajan R. Expresia indusă de glucoză cu gene citokine proinflamatorii și gene chemokine în celulele monocitice . Diabet 2003; 52 : 1256–1264. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wen Y, Gu J, Li SL, Reddy MA, Natarajan R, Nadler JL. Glicemia crescută și diabetul promovează expresia genei a citokinei 12 în macrofagele de șoarece . Endocrinologie 2006; 147 : 2518–2525. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H, Mohanty P. Efecte proinflamatorii ale glucozei și efecte antiinflamatorii ale insulinei: relevanță pentru bolile cardiovasculare . Am J Cardiol 2007; 99 : 15B – 26B. PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestu I, Pastor M, Aparicio J, Oltra A, Herranz C, Montalar J et al. Factorii prognostici de pretratare pentru supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule mici: Un nou indice de prognostic și validarea a trei indici prognostici cunoscuți la 341 de pacienți . Ann Oncol 1997; 8 : 547–553. PubMed ] Google Scholar ]
  • Weiser MA, Cabanillas ME, Konopleva M, Thomas Da, Pierce Sa, Escalante CP și colab. Relația dintre durata remisiunii și hiperglicemia în timpul chimioterapiei prin inducție pentru leucemia limfocitară acută cu un regim hiperfracționat de ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină și dexametazonă / metotrexat-catarabină . Rac 2004; 100 : 1179–1185. PubMed ] Google Scholar ]
  • McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ și colab. Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitomelor cerebrale maligne . Neurochirurgie 2008; 63 : 286–291. PubMed ] Google Scholar ]
  • Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, CD Saudek, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat . J Clin Oncol 2009; 27 : 1082–1086.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lamkin DM, Spitz DR, Shahzad MMK, Zimmerman B, Lenihan DL, DeGeest K și colab. Glucoza ca factor prognostic în carcinomul ovarian . Rac 2009; 115 : 1021–1027. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Erickson K, Patterson RE, Flatt SW, Natarajan L, Parker BA, Heath DD și colab. Diabetul zaharat de tip 2 definit clinic și prognosticul în cancerul mamar în stadiu incipient . J Clin Oncol 2011; 29 : 54–60. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Villarreal-Garza C, Shaw-Dulin R, Lara-Medina F, Bacon L, Rivera D, Urzua L și colab. Impactul diabetului și hiperglicemiei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer mamar avansat . Exp Diabet Res 2012; 2012 : 732027. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Minicozzi P, Berrino F, Sebastiani F, Falcini F, Vattiato R, Cioccoloni F și colab. Glicemia crescută și obezitatea crescând semnificativ și independent riscul de deces al cancerului de sân în boala pozitivă a receptorului hormonal . Eur J Cancer 2013; 49 : 3881–3888. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic prognostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiforme . Strahlenther Onkol 2014; 190 : 933–938. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiație și temozolomidă . J Neurooncol 2015; 124 : 119–126. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Nikiteas NI, Tzanakis N, Gazouli M, Rallis G, Daniilidis K, Theodoropoulos G și colab. Niveluri serice de IL-6, TNFα și CRP la pacienții cu cancer colorectal grecesc: implicații prognostice . World J Gastroenterol 2005; 11 : 1639–1643. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Coussens LM, Werb Z. Inflamatii si cancer . Natura 2002; 420 : 860–867. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricțiilor calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului la modelele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS ONE 2014; 9 : e115147. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cianfarani S. Factorul de creștere asemănător insulinei-II: noi roluri pentru un actor vechi .Endocrinol frontal (Lausanne) 2012; 3 : 118. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Yu H, Mistry J, Nicar MJ, Khosravi MJ, Diamandis A, Van Doorn J și colab. Factorii de creștere asemănători insulinei (IGF-I, IGF-I liber și IGF-II) și proteine ​​de legătură cu factorul de creștere asemănător insulinei (IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-6 și ALS) în circulația sângelui . J Clin Lab Anal1999; 13 : 166–172. PubMed ] Google Scholar ]
  • Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Izoforme ale receptorilor de insulină și ale hibrizilor receptorilor de insulină / insulinici ai factorilor de creștere în fiziologie și boli . Endocr Rev2009; 30 : 586–623. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Proteine ​​care leagă factorul de creștere asemănător insulinei în ser și alte fluide biologice: reglare și funcții . Endocr Rev 1997; 18 : 801–831. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sonksen P, Sonksen J. Insulina: înțelegerea acțiunii sale în sănătate și boli . Br J Anaesth 2000; 85 : 69–79. PubMed ] Google Scholar ]
  • Straus DS. Acțiuni de stimulare a creșterii insulinei in vitro și in vivo . Endocr Rev 1984; 5 : 356–369. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. Căile de semnalizare ale kinazei MAP în cancer . Oncogene2007; 26 : 3279–3290. PubMed ] Google Scholar ]
  • Grabacka M, Pierzchalska M, Reiss K. Ligandii α activați prin proliferarea peroxisomului ca medicamente anticanceroase care vizează metabolismul mitocondrial . Curr Pharm Biotechnol 2013;14 : 342–356. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Meynet O, Ricci JE. Restricția calorică și cancerul: mecanisme moleculare și implicații clinice .Tendințe Mol Med 2014; 20 : 419–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M. Familia de receptori ai insulinei și a factorului de creștere asemănător insulinei în neoplazie: o actualizare . Nat Rev Cancer 2012; 12 : 159–169. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nowak K, Eldredge-Hindy H, Champ CE. Metformin: legătura dulce dintre genetica tumorii și metabolism ? OA Cancer 2014; 2 : 7. Google Scholar ]
  • Warburg O, Posener K, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle . Biochem Zeitschr1924; 152 : 309–343. Academic Google ]
  • Warburg O. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle . Klin Wochenschr 1925; 4 : 12–18.Academic Google ]
  • Warburg O, Wind F, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Tumoren im Körper . Klin Wochenschr1926; 5 : 829–838. Academic Google ]
  • Robey RB, Hay N. Este Akt „Warburg kinasa”? – Interacțiuni ale metabolismului Akt-energiei .Semin Cancer Biol 2009; 19 : 25–31. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fine EJ, Feinman RD. Insulina, restricția carbohidraților, sindromul metabolic și cancerul . Exp Rev Endocrin Metab 2014; 10 : 15–24. PubMed ] Google Scholar ]
  • Laron Z. Axa GH-IGF1 și longevitatea. Paradigma deficienței de IGF1 . Hormoni 2008; 7 : 24–27. PubMed ] Google Scholar ]
  • Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL. Obezitate, diabet și cancer: cunoaștere a relației dintr-o coortă cu deficiență de receptori de hormoni de creștere . Diabetologia 2015; 58 : 37–42. PubMed ] Google Scholar ]
  • Osborne CK, Monaco ME, Lippman ME, Kahn CR. Corelația dintre legarea la insulină, degradarea și activitatea biologică în celulele canceroase ale sânului uman în cultura țesuturilor pe termen lung .Cancer Res 1978; 38 : 94–102. PubMed ] Google Scholar ]
  • Osborne CK, Monaco ME, Kahn CR, Huff K, Bronzert D, Lippman ME. Inhibarea directă a creșterii și antagonismului acțiunii insulinei de către glucocorticoizi în celulele canceroase ale sânului în cultură . Cancer Res 1979; 39 : 2422–2428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cezard JP, Forgue-Lafitte ME, Chamblier MC, Rosselin GE. Efectul care favorizează creșterea, activitatea biologică și legarea insulinei în celulele canceroase intestinale umane în cultură . Cancer Res 1981; 41 : 1148–1153. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sinclair J, McClain D, Taetle R. Efectele insulinei și ale factorului I de creștere a insulinei asupra creșterii celulelor leucemiei umane în mediu fără ser și fără proteine . Sânge 1988; 72 : 66–72. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vetter U, Schlickenrieder JH, Zapf J, Hartmann W, Heit W, Hitzler H și colab. Celulele leucemice umane: legarea receptorilor și efectele biologice ale insulinei și factorilor de creștere asemănătoare insulinei . Leuk Res 1986; 10 : 1201–1207. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yamanouchi T, Tsushima T, Akanuma Y, Kasuga M, Mizoguchi H, Takaku F. Caracteristicile receptorilor de insulină și ale acțiunii insulinei în linia celulară de leucemie mielogenă umană K-562. Diabetul 1985; 34 : 347–352. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rodeck U, Herlyn M, Menssen HD, Furlanetto RW, Koprowsk H. Metastatic, dar nu și linii de celule de melanom primare cresc in vitro independent de factorii de creștere exogeni . Int J Cancer 1987; 40: 687–690. PubMed ] Google Scholar ]
  • Demetrakopoulos GE, Linn B, Amos H. Pierderea rapidă a ATP de către celulele tumorale private de glucoză: contrast cu celulele normale . Biochem Biophys Res Commun 1978; 82 : 787–794. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shim H, Chun YS, Lewis BC, Dang CV. O cale unică apoptotică dependentă de glucoză indusă de c-Myc . Proc Natl Acad Sci SUA 1998; 95 : 1511–1516. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Li Y, Liu L, Tollefsbol TO. Restricția de glucoză poate prelungi durata de viață normală a celulelor și poate afecta creșterea celulelor precanceroase prin controlul epigenetic al expresiei hTERT și p16 .FASEB J 2010; 24 : 1442–1453. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Priebe A, Tan L, Wahl H, Kueck A, He G, Kwok R și colab. Privarea de glucoză activează AMPK și induce moartea celulelor prin modularea Akt în celulele canceroase ovariene . Gynecol Oncol 2011;122 : 389-395. PubMed ] Google Scholar ]
  • Aykin-Burns N, Ahmad IM, Zhu Y, Oberley LW, Spitz DR. Nivelurile crescute de superoxid și H2O2 mediază sensibilitatea diferențială a celulelor canceroase față de celulele normale la privarea de glucoză . Biochem J 2009; 418 : 29–37. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Graham NA, Tahmasian M, Kohli B, Komisopoulou E, Zhu M, Vivanco I. Privarea de glucoză activează o buclă de amplificare metabolică și de semnalizare care duce la moartea celulelor . Mol Syst Biol 2012; 8 : 589. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mathews EH, Stander BA, Joubert AM, Liebenberg L. Supraviețuirea culturii de celule tumorale în urma privării de glucoză și glutamină la concentrații fiziologice tipice . Nutriție 2014; 30 : 218–227.PubMed ] Google Scholar ]
  • Garcı-Jiménez C, Garcia-Martínez JM, Chocarro-Calvo A, De la Vieja A. O nouă legătură între diabet și cancer: semnalizare WNT / b-catenină îmbunătățită prin glucoză ridicată . J Mol Endocrinol2014; 52 : R51 – R61. PubMed ] Google Scholar ]
  • Masur K, Vetter C, Hinz A, Tomas N, Henrich H, Niggemann B și colab. Concentrațiile diabetice de glucoză și insulină modulează transcriptomul și proteinele implicate în migrarea celulelor tumorale, adeziunea și proliferarea . Br J Cancer 2011; 104 : 345–352. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Tomas NM, Masur K, Piecha JC, Niggemann B, Zänker KS. Akt și fosfolipasa Cy sunt implicate în reglarea creșterii și migrației cancerului de sân MDA-MB-468 și a celulelor cancerului de colon SW480 atunci când sunt cultivate cu niveluri diabetogene de glucoză și insulină . Note BM Res 2012 2012; 5 : 214. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kalaany NY, Sabatini DM. Tumorile cu activare PI3K sunt rezistente la restricțiile dietetice . Natura2009; 458 : 725–731. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Heuson JC, Legros N. Efectul insulinei și al diabetului aloxan asupra creșterii in vivo a carcinomului mamar de șobolan . Eur J Cancer 1970; 6 : 349–351. PubMed ] Google Scholar ]
  • Heuson JC, Legros N. Efectul insulinei asupra sintezei ADN-ului și a activității ADN-polimerazei în cultura de organ a carcinomului mamar de șobolan și a influxului de pretratare a insulinei și a diabetului aloxan . Cancer Res 1971; 31 : 59–65. PubMed ] Google Scholar ]
  • Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea într-un model de gliom de șoarece . J Neurooncologie 2013; 114 : 25–32. PubMed ] Google Scholar ]
  • Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra administrării în stadiu tardiv a unei fosfatază și a omologului de tensin / a sclerozei tuberice complexe de astrocitom cu 2 deficiențe de șoarece . Clin Cancer Res 2008; 9 : 7751–7762. PubMedGoogle Scholar ]
  • Curry NL, Mino-Kenudson M, Oliver TG, Yilmaz ÖH, Yilmaz VO, Moon JY și colab. Tumorile Pten-nul care coabitează în același plămân prezintă activare AKT diferențială și sensibilitate la restricția dietetică . Rac Discov 2013; 3 : 908–921. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Chaparro RJ, Konigshofer Y, Beilhack GF, Shizuru JA, McDevitt HO, Chien YH. Șoarecii diabetici neobesi exprimă aspecte ale diabetului de tip 1 și ale celui de tip 2 . Proc Natl Acad Sci SUA 2006;103 : 12475–12480. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, Wei M, Madia F, Parrella E și colab. Nivelurile reduse de IGF-I mediază protecția diferențială a celulelor normale și canceroase ca răspuns la post și îmbunătățește indicele chimioterapeutic . Cancer Res 2010; 70 : 1564–1572. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Yamaza H, Komatsu T, Wakita S, Kijogi C, Park S, Hayashi H și colab. FoxO1 este implicat în efectul antineoplastic al restricției calorice . Îmbătrânirea celulei 2010; 9 : 372–382. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ, Champ CE. Calorii, carbohidrați și terapia cancerului cu radiații: exploatarea celor cinci R-uri prin manipulare dietetică . Cancer Metastasis Rev 2014; 33 : 217–229. Articol gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
  • Fine EJ, Miller A, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetatul reduce creșterea și concentrația de ATP în liniile de celule canceroase care exprima excesiv proteina de decuplare 2 .Cancer Cell Int 2009; 9 : 14. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P și colab.Reprogramarea metabolică indusă de corpurile cetonice diminuează cașexia cancerului pancreatic .Cancer Metab 2014; 2 : 18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Nebeling L, Miraldi F, Shurin S, Lerner E. Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și a stării nutriționale la pacienții cu oncologie pediatrică: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr 1995; 14 : 202-208. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fine EJ, Segal-isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N și colab. Direcția inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: Un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți . Nutriție 2012; 28 : 1028–1035. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schroeder U, Himpe B, Pries R, Vonthein R, Nitsch S, Wollenberg B. Declinul lactatului în țesutul tumoral după dieta ketogenă: studiu in vivo de microdializă la pacienții cu cancer la cap și gât . Nutr Cancer 2013; 65 : 843–849. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tisdale MJ, Brennan RA. Pierderea coenzimei acetoacetate O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Brit J Cancer 1983; 47 : 293–297. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Skinner R, Trujillo A, Ma X, Beierle EA. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg 2009; 44 : 212–216. PubMed ] Google Scholar ]
  • Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . BMC Cancer 2011; 11 : 315. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profilele de expresie enzimatică cetolitică și glicolitică în gliomele maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenă . Nutr Metab 2013; 10 : 47. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Scholar Google ]
  • Otto C, Klingelhöffer C, Biggermann L, Melkus G, Mörchel P, Jürgens C și colab. Analiza metabolismului corpurilor cetonice și lactatului de către celulele tumorale gastro-intestinale in vitro .Aktuel Ernährungsmed 2014; 39 : 51–59. Academic Google ]
  • Woolf EC, Scheck AC. Dieta ketogenă pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res 2015; 56 : 5-10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Cohen ND, Hilf R. Influența insulinei asupra răspunsurilor induse de estrogen în carcinomul mamar R3230AC . Cancer Res 1975; 35 : 560–567. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hilf R, Hissin PJ, Shafie SM. Interrelații de reglementare pentru acțiunea insulinei și a estrogenului în tumorile mamare . Cancer Res 1978; 38 : 4076–4085. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hilf R, Livingston JN, Crofton DH. Efectele diabetului și hormonilor steroizi sexuali asupra activității receptorului insulinei tirozin kinazei în adenocarcinoamele mamare R3230AC . Cancer Res 1988; 48 : 3742–3750. PubMed ] Google Scholar ]
  • Salter JM, de Meyer R, Cel mai bun CH. Efectul insulinei și glucagonului asupra creșterii tumorii .Br Med J 1958; 2 : 5–7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Goranson ES, Cinits E, Hercz A. Efectul glucagonului asupra creșterii tumorii . Cancer Res 1959; 19: 512–514. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pavelić K, Vuk-Pavlović S. Creșterea retardată a tumorilor murine in vivo prin imunitate și fagocitoză stimulată de insulină și glucagon . J Natl Cancer Inst 1981; 66 : 889–92. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sauer LA, Dauchy RT. Stimularea creșterii tumorii la șobolani adulți in vivo în timpul diabetului acut indus de streptozotocină . Cancer Res 1987; 47 : 1756–1761. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sauer LA, Nagel WO, Dauchy RT, Miceli LA, Austin JE. Stimularea creșterii tumorii la șobolani adulți in vivo în timpul unui post acut . Cancer Res 1986; 46 : 3469–3475. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sauer LA, Dauchy RT. Identificarea acizilor linoleici și arahidoni ca factori ai sângelui hiperlipemic care cresc [3H] încorporarea timidinei în hepatom 7288CTC perfuzat în Situ1 . Cancer Res 1988; 48: 3106–3111. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fisher WE, Boros LG, Schirmer WJ. Reversarea creșterii crescute a cancerului pancreatic în diabet zaharat de insulină . Chirurgie 1995; 118 : 453–457. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hursting SD, Switzer BR, franceză JE, Kari FW. Hormonul de creștere: axa factorului de creștere asemănător insulinei este un mediator al inhibării leucemiei celulare mononucleare indusă de restricție la șobolani Fischer . Cancer Res 1993; 53 : 2750–2757. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dunn SE, Kari FW, French J, Leininger JR, Travios G, Wilson R și colab. Restricția dietetică reduce nivelurile de factor de creștere asemănătoare insulinei, care modulează apoptoza, proliferarea celulelor și progresia tumorii la șoarecii cu deficit de p53 . Cancer Res 1997; 57 : 4667–4672. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nogueira LM, Lavigne JA, Chandramouli GVR, Lui H, Barrett JC, Hurstling SD. Efectele dependente de doză ale restricției calorice asupra expresiei genelor, metabolismului și progresiei tumorii sunt parțial mediate de factorul de creștere asemănător insulinei . Cancer Med 2012; 1 : 275–288. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mitchell SE, Delville C, Konstantopedos P, Hurst J, Derous D, Green C și colab. Efectele nivelurilor gradate de restricție calorică: II. Impactul restricțiilor de calorii și proteine ​​pe termen scurt asupra nivelului de hormoni circulanți, a homeostaziei glucozei și a stresului oxidativ la șoarecii masculi C57BL / 6 . Oncotarget 2015; 6 : 23213–23237. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvie MN, Pegington M, Mattson MP, Frystyk J, Dillon B, Evans G și colab. Efectele restricției de energie intermitentă sau continuă asupra pierderii în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală: un studiu randomizat la femeile supraponderale tinere . Int J Obes (Lond) 2011; 35 : 714–727.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Harvie M, Wright C, Pegington M, Mcmullan D, Mitchell E, Martin B și colab. Efectul restricției de energie intermitentă și a carbohidraților v. Restricția energetică zilnică asupra pierderilor în greutate și a markerilor metabolici ai riscului de boală la femeile supraponderale . Brit J Nutr 2013; 110 : 1534–1547. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversarea diabetului tip 2: Normalizarea funcției celulelor beta în asociere cu scăderea pancreasului și a triacilglicerolului hepatic . Diabetologia 2011; 54 : 2506–2514. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kitada M, Kume S, Takeda-Watanabe A, Tsuda S, Kanasaki K, Koya D. Restricția de calorii la bărbații supraponderali îmbunătățește modificările metabolice legate de obezitate și adaptările celulare prin efecte anti-îmbătrânire, incluzând eventual activarea AMPK și SIRT1 . Biochim Biophys Acta 2013; 1830 : 4820–4827. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mercken EM, Crosby SD, Dudley W, Jebailey L, Krzysik-Walker S, Villareal DT și colab. Restricția calorică la om inhibă calea PI3K / AKT și induce un profil de transcriere mai tânăr . Îmbătrânirea celulei 2013; 12 : 645–651. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO, Holloszy O. Efectele pe termen lung ale caloriilor sau restricțiilor proteice asupra concentrațiilor serice de IGF-1 și IGFBP-3 la om .Îmbătrânire celulară 2008 7 : 681–687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Mahoney LB, Denny CA, Seyfried TN. Restricția calorică la șoarecii C57BL / 6 J imită postul terapeutic la om . Lipid Heal Dis 2006; 5 : 13. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Irwin ML. Intervenții de pierdere în greutate și supraviețuirea cancerului de sân: a sosit momentul . J Clin Oncol 2014; 32 : 2197–2199. PubMed ] Google Scholar ]
  • Simone BA, Champ CE, Rosenberg AL, Berger AC, Anne RP, Monti DA și colab. Înfometarea selectivă a celulelor canceroase prin manipulare dietetică: metode și implicații clinice . Futur Oncol2013; 9 : 959–976. PubMed ] Google Scholar ]
  • Robinson AM, Williamson DH. Rolul fiziologic al corpurilor cetonelor ca substraturi și semnale în țesuturile mamiferelor . Physiol Rev 1980; 60 : 143-187. PubMed ] Google Scholar ]
  • Borghjid S, Feinman RD. Răspunsul șoarecilor C57Bl / 6 la o dietă fără carbohidrați . Nutr Metab2012; 9 : 69. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Meidenbauer JJ, Ta N, Seyfried TN. Influența unei diete ketogene, ulei de pește și restricția calorică asupra metaboliților și lipidelor plasmatice la șoarecii C57BL / 6 J. Nutr Metab 2014; 11 : 23. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Volek JS, Sharman MJ, Love DM, Avery NG, Gómez AL, Scheett TP și colab. Compoziția corporală și răspunsurile hormonale la o dietă restricționată în carbohidrați . Metabolism 2002; 51 : 864–870. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ, Frobel T, Albers T, Fikenzer S, Prinzhausen J. Un studiu de caz pilot privind impactul unei diete ketogenice autorecretate asupra parametrilor biochimici și a performanței la persoanele sănătoase și fizice active . Nutr Med 2013; 1 : 10. Google Scholar ]
  • Forsythe CE, Phinney SD, Fernandez ML, Quann EE, Wood RJ, Bibus DM și colab. Comparația dietelor cu conținut scăzut de grăsimi și carbohidrați cu compoziția circulantă a acizilor grași și markerii inflamației . Lipide 2008; 43 : 65–77. PubMed ] Google Scholar ]
  • Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, Bernstein RK, Fine EJ, Westman EC și colab. Restricția dietetică a carbohidraților ca primă abordare în managementul diabetului. Analiza critică și baza de dovezi . Nutriție 2015; 31 : 1–13. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fabbrini E, Higgins PB, Magkos F, Bastarrachea Ra, Voruganti VS, Comuzzie AG și colab. Răspuns metabolic la mâncăruri cu conținut ridicat de carbohidrați și carbohidrați, într-un model de primate neumane . Am J Physiol Endocrinol Metab 2013; 304 : E444 – E451. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Klein S, Wolfe RR. Restricția carbohidraților reglează răspunsul adaptativ la post . Am J Physiol1992; 262 : E631 – E636. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ. Restricție de calorii sau carbohidrați? Dieta ketogenă ca o altă opțiune pentru tratamentul de susținere a cancerului . Oncolog 2013; 18 : 1056. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Klement RJ. Imitarea restricției calorice: ce zici de manipularea macronutrienților? Un răspuns la Meynet și Ricci . Tendințe Mol Med 2014; 20 : 471–472. PubMed ] Google Scholar ]
  • Solon-Biet SM, McMahon AC, Ballard JWO, Ruohonen K, Wu LE, Cogger VC și colab. Raportul dintre macronutrienți, nu aportul caloric, determină sănătatea cardiometabolică, îmbătrânirea și longevitatea la șoarecii hrăniți ad libitum . Cell Metab 2014; 19 : 418–430. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Stemmer K, Zani F, Habegger KM, Neff C, Kotzbeck P, Bauer M și colab. FGF21 nu este necesară pentru homeostază cu glucoză, cetoză sau suprimarea tumorii asociate cu diete ketogene la șoareci .Diabetologia 2015; 58 : 2414–2423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Solon-Biet SM, Mitchell SJ, Coogan SCP, Cogger VC, Gokarn R, McMahon AC și colab. Raportul proteic la carbohidrați și restricția calorică: compararea rezultatelor metabolice la șoareci . Republica celulară 2015; 11 : 1529–1534. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lees EK, Król E, Grant L, Shearer K, Wyse C, Moncur E și colab. Restricția metioninei restabilește un fenotip metabolic mai tânăr la șoarecii adulți, cu modificări ale factorului de creștere a fibroblastului 21 . Îmbătrânirea celulei 2014; 13 : 817–827. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Componente dietetice care reglează concentrațiile de somatomedină-C serice la om . J Clin Invest 1983; 71 : 175–182. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Isley WL, Underwood LE, Clemmons DR. Modificări ale somatomedinei C plasmatice ca răspuns la ingestia dietelor cu conținut variabil de proteine ​​și energie . JPEN J Parenter Enteral Nutr 1984; 8 : 407–411. PubMed ] Google Scholar ]
  • Donahue SP, Phillips LS. Răspunsul IGF-1 la sprijinul nutrițional la pacienții subnutriți din spital: un posibil indicator de modificare a stării nutriționale . Am J Clin Nutr 1989; 50 : 962–969. PubMed ] Google Scholar ]
  • Smith WJ, Underwood LE, Clemmons DR. Efectele restricției calorice sau proteice asupra factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) și proteinelor care leagă IGF la copii și adulți . J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 : 443–449. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fraser DA, Thoen J, Bondhus S, Haugen M, Reseland JE, Djoseland O și colab. Reducerea leptinei serice și IGF-1, dar a menținut numărul de limfocite T și activarea după o dietă ketogenă la pacienții cu artrită reumatoidă . Clin Exp Rheumatol 2000; 18 : 209–214. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy O. Efectele pe termen lung ale caloriilor sau restricțiilor proteice asupra concentrațiilor serice de IGF-1 și IGFBP-3 la om . Îmbătrânirea celulei2009; 7 : 681–687. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Badman MK, Pissios P, Kennedy AR, Koukos G, Flier JS, Maratos-Flier E. Factorul 21 de fibroblast hepatic este reglat de pparα și este un mediator cheie al metabolismului lipidic hepatic în stările cetotice . Cell Metab 2007; 5 : 426–437. PubMed ] Google Scholar ]
  • Li Y, Wong K, Giles A, Jiang J, Lee JW, Adams AC și colab. SIRT1 hepatic atenuează steatoza hepatică și controlează echilibrul energetic la șoareci prin inducerea factorului de creștere a fibroblastului 21 . Gastroenterologie 2010; 146 : 539–549. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Asrih M, Altirriba J, Rohner-Jeanrenaud F, Jornayvaz FR. Dieta cetogenă afectează semnalizarea FGF21 și promovează răspunsurile inflamatorii diferențiale în ficat și țesutul adipos alb . PLoS ONE2015; 10 : e0126364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Laeger T, Henagan TM, Albarado DC, Redman LM, Bray GA, Noland RC și colab. FGF21 este un semnal endocrin de restricție a proteinelor . J Clin Invest 2014; 124 : 3913–3922.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kim KH, Lee MS. FGF21 ca mediator al răspunsurilor adaptative la stres și beneficiile metabolice ale medicamentelor anti-diabetice . J Endocrinol 2015; 226 : R1 – R16. PubMed ] Google Scholar ]
  • Abraham RT. Biologie celulara. Sensibilizarea cu aminoacizi . Știință 2015; 347 : 128–129. PubMed ] Google Scholar ]
  • Jewell JL, Kim YC, Russell RC, Yu F, Park HW, Plouffe SW și colab. Reglarea diferențială a mTORC1 de leucină și glutamină . Știință 2015; 347 : 194–198. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Thomas JD, Zhang YJ, Wei YH, Cho JH, Morris LE, Wang HY și colab. Rab1A este un activator mTORC1 și un oncogen colorectal . Cancer Cell 2014; 26 : 754–769. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Taylor C, Bartlett JD, van de Graaf CS, Louhelainen J, Coyne V, Iqbal Z și colab. Ingestia de proteine ​​nu afectează semnalizarea AMPK indusă de exerciții fizice atunci când se află într-o stare epuizată de glicogen: implicații pentru un nivel scăzut de competiție . Eur J Appl Physiol 2013; 113 : 1457–1468. PubMed ] Google Scholar ]
  • Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Efectul compoziției macronutrienților dietetici asupra expresiei și activității AMPK și SIRT1 în mușchiul scheletului uman . Horm Metab Res 2012; 44 : 650–655. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dirx MJM, Zeegers MPA, Dagnelie PC, Van Den Bogaard T, Van Den Brandt PA. Restricția energetică și riscul de tumori mamare spontane la șoareci: o meta-analiză . Int J Cancer 2003; 106 : 766–770. PubMed ] Google Scholar ]
  • Frimberger E, Dagnelie PC, Ries P. Karzinomtherapie durch controliertes Fixează . Dtsch Zschr Onkol 1992; 24 : 1–9. Academic Google ]
  • Magee BA, Potezny N, Rofe AM, Conyers RA. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci 1979; 57 : 529–539. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab 2007; 4: 5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetone în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer 2003; 89 : 1375–1382. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R și colab. Creșterea celulelor canceroase gastrice umane la șoarecii nud este întârziată de o dietă ketogenă suplimentată cu acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . BMC Cancer 2008; 8 : 122. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab 2010; 7 : 74. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P și colab. Dieta ketogenă este un adjuvant eficient al radioterapiei pentru tratamentul gliomului malign . PLoS ONE 2012; 7 : e36197. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM și colab. Dietele cetogene sporesc stresul oxidativ și răspunsurile radio-chimioterapice în xenografe de cancer pulmonar . Clin Cancer Res 2013; 19 : 3905–3913. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Hao G, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Creșterea celulelor canceroase ale colonului uman la șoarecii nude este întârziată de dieta ketogenă cu sau fără acizi grași omega-3 și trigliceride cu lanț mediu . Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16 : 2061–2068. PubMed ] Google Scholar ]
  • Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D et al. Inhibarea creșterii tumorii cu neuroblastom prin dieta ketogenă și / sau restricție de calorii într-un model de șoarece CD1-Nu . PLoS ONE 2015; 10 : e0129802. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Venkateswaran V, Haddad AQ, Fleshner NE, Fan R, Sugar LM, Nam R și colab. Asocierea hiperinsulinemiei induse de dietă cu creșterea accelerată a xenogrefelor de cancer de prostată (LNCaP) . J Natl Cancer Inst 2007; 99 : 1793–1800. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ho VW, Leung K, Hsu A, Luk B, Lai J, Shen SY și colab. O dietă cu conținut scăzut de proteine ​​în carbohidrați încetinește creșterea tumorii și previne inițierea cancerului . Cancer Res 2011; 71 : 4484–4493. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dan TD, Wright CM, Simone NL, Dan E. Ce beneficii ar putea aduce restricția calorică pacienților cu cancer ? Futur Oncol 2014; 10 : 2543–2546. PubMed ] Google Scholar ]
  • Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri . Îmbătrânire (Albany NY) 2009; 1 : 988–1007.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab 2010; 7 : 33. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Chu-Shore CJ, Thiele EA. Creșterea tumorii la pacienții cu complex de scleroză tuberotică în dieta ketogenă . Brain Dev 2010; 32 : 318–322. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Efectele unei diete ketogene asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab 2011; 8 : 54. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol 2014; 117 : 125–131. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rieger J, Bähr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol 2014; 44 : 1843–1852. Articol gratuit PMC ]PubMed ] Google Scholar ]
  • Oshakbayev KP, Alibek K, Ponomarev IO, Uderbayev NN, Dukenbayeva BA. Terapia de schimbare a greutății ca tratament potențial pentru carcinomul ovarian în stadiu final . AM J Cazul Rep 2014;15 : 203–211. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab 2015; 3 : 3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Kalamian M, Zupec-Kania B, Favara BE, Liepa GU. Dieta cetogenă ca terapie adjuvantă pentru tumorile cerebrale. În: Primul simpozion internațional privind tratamente dietetice pentru epilepsie și alte tulburări neurologice. Prezentare poster 2008.
  • Moore K, Cancerul ca boală metabolică: la originea, managementul și prevenirea cancerului . Wiley, Hoboken, NJ, SUA, 2012, pp. 397–400. Academic Google ]
  • Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’Agostino DP. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutici . Carcinogeneza 2014; 35 : 515–527. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Rossi-Fanelli F, Franchi F, Mulieri M, Cangiano C, Cascino A, Ceci F și colab. Efectul manipulării substratului energetic asupra proliferării celulelor tumorale la pacienții cu cancer alimentați parenteral . Clin Nutr 1991; 10 : 228–232. PubMed ] Google Scholar ]
  • Westin T, Stein H, Niedobitek G, Lundholm K, Edström S. Răspunsul citokinetic al tumorilor la nutriția parenterală totală la pacienții cu cancer de cap și de gât . Am J Clin Nutr 1991; 53 : 764–768.PubMed ] Google Scholar ]
  • Rabinovitch R, Grant B, Berkey BA, Raben D, Ang KK, Fu KK și colab. Impactul suportului nutrițional asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer de celule scuamoase la nivelul capului și gâtului avansat local tratat cu radioterapie definitivă: o analiză secundară a studiului RTOG 90-03 . Gâtul capului 2006; 28 : 287–296. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nixon DW, Lawson DH, Kutner MH, Moffitt SD, Ansley J, Heymsfield SB și colab. Efectul nutriției parenterale totale asupra supraviețuirii în cancerul de colon avansat . Cancer Detect Prev 1981; 4 : 421–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cordain L, Miller JB, Eaton SB, Mann N, Holt SHA, Speth JD. Raporturile de subzistență plantă-animală și estimările energetice ale macronutrienților în dietele vânătorilor-culegători la nivel mondial . Am J Clin Nutr 2000; 71 : 682–692. PubMed ] Google Scholar ]
  • PC Chandrasekera, Pippin JJ. Din rozătoare și bărbați: reglementarea glucozei specifice speciilor și cercetarea diabetului de tip 2 . ALTEX 2013; 31 : 157–176. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ecsedy JA, Holthaus KA, Yohe HC, Seyfried TN. Expresia acidului sialic de șoarece pe gangliozidele unui glomom uman crescut ca xenogref la șoarecii SCID . J Neurochem 1999; 73 : 254–259. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lai M, Chandrasekera PC, Barnard ND. Tu esti ceea ce mananci sau esti? Provocările de a transpune rozătoarele bogate în grăsimi la obezitatea umană și diabetul . Nutr Diabet 2014; 4 : e135.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Sohal RS, Forster MJ. Restricția calorică și procesul de îmbătrânire: o critică . Radic Biol Med gratuit 2014; 73 : 366–382. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Brandhorst S, Choi IY, Wei M, Cheng CW, Sedrakyan S, Navarrete G și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea . Cell Metab 2015; 22 : 86–99. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Demetrius L. De șoareci și bărbați . EMBO Rep 2005; 6 Supliment 1: S39 – S44.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Bozzetti F, Zupec-Kania B. Spre o dietă specifică cancerului . Clin Nutr 2015. (e-pub înainte de tipărire 23 ianuarie 2015; doi: 10.1016 / j.clnu.2015.01.013).
  • Schlüter G. Toxicologia acarbozei, cu referire specială la studii de carcinogenitate pe termen lung. În: Creutzfeldt W (ed). Acarboză pentru tratamentul diabetului zaharat . Springer: Berlin, 1988. Google Scholar ]
  • McCarty MF, DiNicolantonio JJ. Acarboza, carbohidrații lente și prebioticele promovează sănătatea metabolică și longevitatea prin stimularea producției intestinale de GLP-1 . Inimă deschisă 2015; 2 : e000205 – e000205. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Warburg O, Wind F, Negelein E. Metabolizarea tumorilor din organism . J Gen Physiol 1927; 8 : 519–530. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Brünings W. Beiträge zum Krebsproblem. 1. Mitteilung: Ueber eine diätetisch-hormonale Beeinflussung des Krebses . Münch med Wschr 1941; 88 : 117–123. Academic Google ]
  • Brünings W. Beiträge zum Krebsproblem. 2. Mitteilung: Klinische Anwendungen der diätetisch-hormonalen Krebsbeeinflussung („Entzuckerungsmethode”) . Münch med Wschr 1942; 89 : 71–76.Academic Google ]
  • Schulte G, Schütz H. Insulina în der Krebsbehandlung . Münch med Wschr 1942; 89 : 648–650.Academic Google ]
  • Weiss J. Über Erfahrungen mit Insulina și kohlenhidratreduzierender Diät bei inkurablen Krebskranken . Med Klin 1957; 52 : 1190–1191. PubMed ] Google Scholar ]
  • Koroljow S. Două cazuri de tumori maligne cu metastaze tratate aparent cu succes cu comă hipoglicemică . Psihiatru Q 1962; 36 : 261–270. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ayre SG, Garcla și Bellon DP, Garcia DP Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele de malignitate: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med 2000; 55 : 330–334. PubMed ] Google Scholar ]
  • Alabaster O, Vonderhaar BK, Shafie SM. Modificarea metabolică prin insulină îmbunătățește citotoxicitatea metotrexatului în celulele canceroase ale sânului MCF-7 . Eur J Cancer Clin Oncol1981; 17 : 1223–1228. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fink M, Berger M. Ist eine Optimierung der Tumortherapie durch eine gezielte Beeinflussung des Insulinspiegels möglich? În: Kadach U, Kaufmann M, Kubli F (eds). Aktuelle Onkologie, Band 27: Hormone, Antihormone, Zytostatika zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms . Zuckschwerdt: München, 1986. 162–176. Academic Google ]
  • Fink M, Abenhardt W, Ostermayr B, Berger M. Insulină și diazoxid pentru tratamentul cancerului. Rezultatele studiilor pilot clinice . Onkologie 1991; 14 : 158–164. Academic Google ]
  • Damyanov C, Gerasimova D, Maslev I, Gavrilov V. Chimioterapie cu doze mici cu insulină (terapie de potențare a insulinei) în combinație cu hormonoterapie pentru tratamentul cancerului de prostată rezistent la castrare . ISRN Urol 2012; 2012 : 140182. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Sturgess NC, Kozlowski RZ, Carrington Ca, Hales CN, Ashford ML. Efectele sulfonilureelor ​​și diazoxidului asupra secreției de insulină și a canalelor sensibile la nucleotide într-o linie celulară care secretă insulina . Br J Pharmacol 1988; 95 : 83–94. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Trube G, Rorsman P, Ohno-Shosaku T. Efectele opuse ale tolbutamidei și diazoxidului pe canalul K + dependent de ATP în celulele β pancreatice de șoarece . Arcul Pflügers 1986; 407 : 493–499. PubMed ] Google Scholar ]
  • Skoglund G, Ahrén B, Lundquist I. Determinarea biochimică a activității enzimei lizozomale a insulelor în urma tratamentului de stimulare a crinofagiei cu diazoxid la șoareci . Diabetul zaharat1987; 6 : 81–84. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nestler JE, Barlascini CO, Matt DW, Steingold Ka, Plymate SR, Clore JN și colab. Suprimarea insulinei serice prin diazoxid reduce nivelul testosteronului seric la femeile obeze cu sindromul ovarului polichistic . J Clin Endocrinol Metab 1989; 68 : 1027–1032. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nestler JE, Singh R, Matt DW, Clore JN, Blackard WG. Suprimarea nivelului de insulină serică prin diazoxid nu modifică testosteronul seric sau nivelul globulinei care leagă hormonii sexuali la femeile sănătoase, neobese . Am J Obstet Gynecol 1990; 163 : 1243–1246. PubMed ] Google Scholar ]
  • Krassas GE, Kaltsas TT, Pontikides N, Jacobs H, Blum W, Messinis I. Niveluri de leptină la femeile cu sindrom ovar polichistic înainte și după tratamentul cu diazoxid . Eur J Endocrinol 1998; 139 : 184–189. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tamburrano G, Lala A, Mauceri M, Leonetti F, Libianchi S, Andreani D. Test de perfuzie cu diazoxid la pacienții cu insulinom unic benign . Horm Res 1983; 17 : 141–146. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hillaire-Buys D, Ribes G, Blayac JP, Loubatières-Mariani MM. Un nou derivat al benzotiadiazinei, LN 5330: efecte asupra hormonilor pancreatici . Diabetologia 1984; 27 : 583–586. PubMed ] Google Scholar ]
  • Eaton RP, Schade DS. Efectul secreției hormonale indusă de diazoxid asupra concentrației plasmatice de trigliceride la șobolan . Diabetologia 1980; 18 : 301–306. PubMed ] Google Scholar ]
  • Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDa, Morte JA. Diazoxid în administrarea pacienților cu insulinom . World J Surg 1986; 10 : 586–591. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kühnau jr J, Martin W. Mehrjährige Behandlung des Hyperinsulinismus mit Diazoxid . Dtsch med Wschr 1972; 97 : 1870–1873. PubMed ] Google Scholar ]
  • Meier A, Weidmann P, Glück Z, Keusch G, Grimm M, Minder I și colab. Vergleich von oralem Diazoxid and Minoxidil bei therapieresistenter Hypertonie . Klin Wochenschr 1980; 58 : 681–687. PubMed ] Google Scholar ]
  • Berger MR, Fink M, Feichter GE, Janetschek P. Efectele diabetului zaharat reversibile induse asupra carcinomelor mamare autohtone induse chimic la șobolani Sprague-Dawley . Int J Cancer 1985; 35 : 395–401. PubMed ] Google Scholar ]
  • Fink M, Berger M. Tratamentul carcinomului mamar de șobolan indus de DMBA prin inducerea diabetului cu diazoxid . J Steroid Biochem 1983; 19 : 48S abstract 142. Google Scholar ]
  • Klenner T, Berger MR, Zelezny O, Fink M, Schmähl D. Eficacitatea antineoplazică a melphalanului și N- (2-cloroetil) -N-nitrosocarbamoil-ω-lizinei, în combinație cu diazoxid sau insulină în carcinomul mamar autohton al sprague- Șobolan Dawley . J Cancer Res Clin Oncol 1990; 116 : 45–50. PubMed ] Google Scholar ]
  • Berger M, Tilhein B, Fink M, Schmähl B. Terapia carcinomelor mamare de șobolan induse de 7,12-DMBA, cu combinații de diaxozidă și tamoxifen sau acetat de medroxiprogesteronă . J Steroid Biochem 1983; 19 : 47S abstract 141. Google Scholar ]
  • Holmuhamedov E, Lewis L, Bienengraeber M, Holmuhamedova M, Jahangir A, Terzic A. Suprimarea proliferării celulelor tumorale umane prin țintirea mitocondrială . FASEB J 2002; 16 : 1010–1016. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ding J, Ge D, Guo W, Lu C. Inhibarea creșterii mediate de diazoxid în celulele canceroase umane prin intermediul reglării transcripției D1 a ciclinei mediate de β-catenină . Lung 2009; 187 : 61–67. PubMed ] Google Scholar ]
  • Abdul M, Hoosein N. Canale de ioni de potasiu cu tensiune în cancerul de colon . Oncol Rep 2002; 9: 961–964. PubMed ] Google Scholar ]
  • Huang L, Li B, Li W, Guo H, Zou F. Canalele de potasiu sensibile la ATP controlează proliferarea celulelor gliomului prin reglarea activității ERK . Carcinogeneza 2009; 30 : 737–744. PubMed ] Google Scholar ]
  • Canalele Q Q, Tian X, Wu Y, Wu R, Pi M, Li C. Canalele de tensiune K + sensibile la ATP și sensibile la ATP sunt asociate cu proliferarea celulară și tumorigeneza gliomului uman . Oncol Rep2014; 31 : 842–848. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cox MM, Wendler CC, Erdelyi I, Beck A, Zeiss C, Rivkees SA. Terapia cronică cu diazoxid neonatal nu este asociată cu efecte adverse . Online J Biol Sci 2014; 14 : 49–56.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • O’Dell SD, Ziua INM. Molecule în focar: factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-II) . Int J Biochem Cell Biol 1998; 30 : 767–771. PubMed ] Google Scholar ]
  • Frasca F, Pandini G, Scalia P, Sciacca L, Mineo R, Costantino A și colab. Receptorul de insulină este izoforma A, un receptor recent recunoscut, de înaltă afinitate, asemănător cu factorul de creștere II în celulele fetale și canceroase . Mol Cell Biol 1999; 19 : 3278–3288. Articol gratuit PMC ] [ PubMedGoogle Scholar ]
  • Singh P, Alex JM, Bast F. Receptor de insulină (IR) și receptor de insulină asemănător factorului de creștere (IGF-1 R) sisteme de semnalizare: noi strategii de tratament pentru cancer . Med Oncol2014; 31 : 805. [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Gallagher EJ, Alikhani N, Tobin-Hess A, Blank J, Buffin NJ, Zelenko Z și colab. Fosforilarea receptorului de insulină prin insulină endogenă sau analogul de insulină AspB10 promovează creșterea tumorilor mamare, independent de receptorul IGF-I . Diabet 2013; 62 : 3553–3560.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL. Rheb GTpase este o țintă directă a activității GAP TSC2 și reglementează semnalizarea mTOR . Genes Dev 2003; 17 : 1829–1834. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la Oncogeneză sunt oferite aici, prin amabilitatea Nature Publishing Group

vizarea inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot privind siguranța și fezabilitatea la 10 pacienți cancer avansat

OBIECTIV:

Majoritatea cancerelor agresive demonstrează un rezultat tomografic (PET) cu emisie de pozitron pozitiv folosind ¹⁸F-2-fluoro-2-deoxyglucose (FDG), reflectând un fenotip glicolitic. Inhibarea secreției de insulină oferă o metodă, în concordanță cu mecanismele publicate, pentru limitarea creșterii cancerului.

METODE:

Pacienții eligibili cu cancere incurabile avansate au avut un rezultat PET pozitiv, o stare de performanță a grupului de cooperare estică de 0 până la 2, funcție normală a organului fără diabet sau pierdere în greutate recentă și un indice de masă corporală de cel puțin 20 kg / m². Inhibarea insulinei, efectuată printr-o restricție dietetică sub formă de carbohidrați supravegheați (5% din kilocaloriile totale), a fost monitorizată pentru aportul de macronutrienți, greutatea corporală, electroliți serici, β-hidroxibutirat, insulină și factori de creștere asemănătoare insulinei-1 și -2. O scanare FDG-PET a fost obținută la intrarea și ieșirea studiului.

REZULTATE:

Zece subiecți au finalizat 26 – 28 zile din dieta de studiu, fără efecte adverse nesigure asociate. Aportul caloric mediu a scăzut cu 35 ± 6% față de valoarea inițială, iar greutatea a scăzut cu o medie de 4% (interval de 0,0-6,1%). La nouă pacienți cu evoluție rapidă anterioară a bolii, cinci cu boală stabilă sau remisiune parțială la scanarea PET după ce dieta au prezentat o ketoză dietetică de trei ori mai mare decât cei cu boală progresivă continuă (n = 4, P = 0,018). Aportul caloric (P = 0,65) și pierderea în greutate (P = 0,45) nu au diferit la cei cu boală stabilă sau remisiune parțială față de boala progresivă. Cetoza a fost asociată invers cu nivelurile de insulină serică (P = 0,03).

CONCLUZIE:

Datele preliminare demonstrează că o dietă care inhibă insulina este sigură și fezabilă la pacienții selectați cu cancer avansat.Măsura cetozei, dar nu deficitul caloric sau pierderea în greutate,este  corelată cu boala stabilă sau cu remisiune parțială. Este necesar un studiu suplimentar pentru a evalua inhibiția insulinei ca fiind complementară terapiei standard citotoxice și endocrine.

Comentați în

PMID:  22840388  DOI: 10.1016 / j.nut.2012.05.001
 28 octombrie 2012 (10): 1028-35. doi: 10.1016 / j.nut.2012.05.001. Epub 2012 26 iul.
1 Departamentul de Radiologie (Medicină Nucleară), Colegiul de Medicină Albert Einstein, Bronx, New York, SUA.eugene.fine@einstein.yu.edu

Rezultatele pe termen lung ale tratamentului nerezecabilului (stadiul III – IV) Adenocarcinomul pancreatic ductal folosind chimioterapia cu suport /ajutor metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv

Abstract

Introducere Chimioterapia cu suport metabolic (MSCT), este definită ca fiind aplicarea protocoalelor de chimioterapie standard concomitente cu administrarea de doze farmacologice de insulină obișnuită și dezvoltarea hipoglicemiei și după postul negru începând din ziua precedentă. Acest studiu își propune să prezinte efectele Chimioterapia cu suport metabolic MSCT asupra supraviețuirii globale a pacienților avansați și metastatici local (stadiul III și, respectiv, stadiul IV) sau pur și simplu la pacienții cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil.

Material și metode Acest studiu este o analiză retrospectivă a unei baze de date cu pacienți întreținute în viitor.Acesta include toți pacienții care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014 care au fost diagnosticați cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV). Datele demografice ale tuturor pacienților, precum și regimul de chimioterapie primit, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea și supraviețuirea totală a tuturor pacienților au fost analizate utilizând SPSS 20.0. Urmărirea pacientului a fost efectuată prin scanări CT și PET-CT.

Rezultate 33 de pacienți, 24 (73%) bărbați și 9 (27%) femei au fost incluși în studiul nostru. Majoritatea, 27 (81%) pacienți, aveau boală metastatică la momentul diagnosticării și erau în stadiul IV. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX în urma progresiei ca chimioterapie de a doua linie. Analiza statistică a relevat o supraviețuire mediană de 19,5 luni și o rată de supraviețuire de un an de 82,5%. În prezent, 18 (54%) dintre pacienți rămân sănătoși și vii, fără progresie a bolii, cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1. 4 (22%) dintre acești pacienți au suferit în cele din urmă o intervenție chirurgicală pancreatică radicală: 3 (17%) au suferit pancreaticoduodenectomii (proceduri Whipple) și 1 (5%) au suferit o pancreatectomie distală.

Concluzie Acest studiu demonstrează că o formă suportată metabolic de aplicare a regimurilor chimioterapice standard poate spori ratele de supraviețuire globale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV).

INTRODUCERE

Adenocarcinomul pancreatic ductal este în prezent cel mai agresiv, invaziv și fatal din toate malignitățile solide [ 1 ].Reprezentând aproximativ 85% din toate neoplasmele pancreatice, este, de asemenea, cel mai frecvent tip histologic de tumori pancreatice [ 2 ]. Chirurgia radicală este în prezent singura formă de tratament curativ. Cu toate acestea, doar 15% până la 20% dintre pacienți au boală resectabilă la prezentarea inițială [ 1 , 3 ]. Deoarece nu există teste de detecție precoce și pentru că adenocarcinomul pancreatic nu prezintă simptome devreme, majoritatea pacienților sunt diagnosticați de obicei numai după ce boala a devenit avansată local (stadiul III) – înglobând vasele de sânge majore vecine care trec aproape de pancreas, cum ar fi axa celiacă sau artera mezenterică superioară – sau după ce s-a metastazat în alte părți ale corpului (stadiul IV), în ambele cazuri devenind nerezecabile. La pacienții care nu sunt adecvați pentru rezecție cu intenție curativă, chimioterapia paliativă este de obicei folosită pentru prelungirea supraviețuirii și controlul creșterii tumorii.

În 1924, când Otto Warburg a recunoscut că, spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase efectuează glicoliză în loc de fosforilare oxidativă pentru generarea de energie [ 4 ], au început cercetările privind o abordare metabolică a tratamentului cancerului. Această cercetare a condus în cele din urmă la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă bazată pe ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 5]. Centrat pe diferite tipuri de ajustări metabolice îndreptate spre corectarea disfuncției metabolice la nivel celular, MSCT implică administrarea de doze farmacologice de insulină regulată și dezvoltarea hipoglicemiei și se aplică după postul negru începând din ziua precedentă [ 6 , 7 ]. Deși chimioterapia standard pentru pacienții cu boală metastatică avansată și locală a fost regimuri bazate pe gemcitabină până de curând, deoarece conferă o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii generale a acestor pacienți, FOLFIRINOX este, de asemenea, considerată o opțiune terapeutică. Studiul de față este un studiu descriptiv, retrospectiv, care își propune să evalueze și să raporteze răspunsul pacienților nerezecabili, sau local avansați și metastazici la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT.

MATERIAL SI METODE

Fișele medicale ale tuturor celor 38 de pacienți care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014, care au fost diagnosticați cu nivel avansat local (stadiul III) sau metastatic (stadiul IV), sau cu alte cuvinte, adenocarcinom pancreatic nerezecabil au fost analizate retrospectiv folosind un prospectiv baza de date întreținută În cele din urmă, 5 pacienți au trebuit să fie excluși din analiză: 4 pentru că au refuzat tratamentul (din cauza costurilor etc.) fără să fi primit vreodată chimioterapie sustinuta metabolic MSCT și 1 pacient, deoarece a murit din cauza unei embolii pulmonare după ce a primit 2 doze de chimioterapie sustinuta metabolic  MSCT și înainte de a avea a fost supus unei analize PET-CT sau marker tumoral, care ar permite o evaluare obiectivă a răspunsului la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT. Vârsta, sexul, data diagnosticului, prezența locală avansată a unei boli neresetabile sau metastatice, regim de chimioterapie (protocol gemcitabinebased sau FOLFIRINOX) administrat, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea, cauza morții și supraviețuirea totală a celorlalte 33 pacienții au fost evaluați și analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul original SPSS 20.0 (IBM Corp, NY, SUA). Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan-Meier, iar pacienții în viață au fost cenzurați la momentul ultimei consultări. Toți pacienții care au fost incluși în prezentul studiu au primit fie un regim de chimioterapie standard bazat pe gemcitabină, incluzând, de asemenea, cisplatin și 5-fluorouracil (5-FU) sau regimul FOLFIRINOX, o combinație de acid folinic, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin, în timpul perioada inițială de 3 luni a tratamentului lor. Cu consimțământul scris și informat al pacienților și în urma unui debut rapid în noaptea precedentă, s-a administrat insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5-20 UI înainte de fiecare ședință de chimioterapie. Când s-a obținut o stare de hipoglicemie cu valori ale glicemiei în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienții cu normoglicemie, s-a inițiat administrarea chimioterapiei. Toți agenții chimioterapici au fost administrați în doze standard, aceștia fiind de 1000 mg / m2 pentru gemcitabină, 30 mg / m2 pentru cisplatină, 400 mg / m2 pentru fluorouracil în cazul regimului de chimioterapie pe bază de gemcitabină și 400 mg / m2, 400 mg / m2, 180 mg / m2 și 85 mg / m2 pentru fluorouracil, acid folinic, irinotecan și, respectiv, oxaliplatină, în cazul regimului FOLFIRINOX. Regimul de chimioterapie FOLFIRINOX a fost urmat ulterior de o perfuzie continuă de 5 ore de 5-FU la o doză de 2400 mg / m2 [ 8 ]. Regimul pe bază de gemcitabină a fost administrat în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile, iar regimul de chimioterapie FOLFIRINOX administrat în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Livrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie s-au făcut întotdeauna împreună cu monitorizarea glicemiei. Aceste cicluri au fost repetate timp de 3 luni și au fost urmate de o evaluare a răspunsului la tratament. Răspunsurile pacienților la tratament (regresie vs. progresia bolii) au fost evaluate prin analize ale nivelului de marker tumoral (CEA și CA 19-9), precum și prin imagini PET / CT efectuate la fiecare 3 luni pe toată perioada tratamentului până la răspuns metabolic complet. a fost atinsă și absorbția de FDG a fost detectată nolonger. Urmărirea evaluărilor pentru acei pacienți cu răspuns complet a fost efectuată prin analize ale nivelului de marker tumoral seric (CEA și CA 19-9) și imagini CT folosind material de contrast la fiecare 3 luni după obținerea unui răspuns complet. În timp ce pacienții care au obținut regresia pe baza rezultatelor CT sau PET-CT au procedat cu același regim, inițial, inițial timp de încă 3 luni ca terapia de întreținere, pacienții care au demonstrat evoluția bolii au început să primească FOLFIRINOX (dacă inițial primeau un regim de chimioterapie pe bază de gemcitabină ) sau a procedat cu ajustări ale dozei.

REZULTATE

În studiul nostru au fost incluși 33 de pacienți, 24 (73%) dintre acești pacienți fiind bărbați și 9 (27%) fiind femei. Vârsta medie a acestor pacienți a fost de 61 (± 20, interval: 41-81) ani, iar majoritatea, 27 (81%) pacienți, au avut boală metastatică (stadiul IV) în momentul diagnosticării. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți, pe de altă parte, au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX după progresia bolii ca chimioterapie de a doua linie Tabelul 1 . Timpul de urmărire median pentru pacienții incluși în studiul de față a fost de 13,79 luni (min. Max: 5,49-58.45). Analiza statistică a pacienților a evidențiat o supraviețuire mediană de 19.483 (± 3.541 SE, 95% CI, 12.541 până la 26.424) luni (interval: 5.5-58.4), o supraviețuire medie de 27.352 (± 4.578 SE, 95% CI, 18.378 până la 36.326) și o rată de supraviețuire de un an de 82,5% (± 7,2 SE). Supraviețuirea fără progresie medie și medie a fost determinată ca fiind 6.396 (± 1.006 SE, IC 95%, 4.424 până la 8.367) luni și 4.6 (± 0.34 SE, IC 95%, 3.934 – 5.265) luni, respectiv Tabelul 2 . Nu a fost detectată nicio diferență semnificativă între ratele de supraviețuire globale și ratele de supraviețuire fără progresie a pacienților care au primit MSCT sub forma regimului gemcitabinebinat și a pacienților care au primit MSCT sub formă de FOLFIRINOX. În timp ce analizele au evidențiat evoluția bolii ca fiind cea mai frecventă cauză de mortalitate în rândul pacienților care au murit, cauza decesului în cazul a 47% dintre pacienții care au decedat nu a fost legată de adenocarcinomul pancreatic și a inclus cauze pr