Arhive etichetă | ivermectina

medicamente cancer ovarian

Abstract

comentariul traducatorului : fiind vorba de medicatie chimica cu potentiale efecte secundare trebuie cantarite avantaje vs dezavantaje(efecte secundare) – de exemplu nu sunt fan statine si itraconazol pe cand metformina si ivermectina au profil siguranta si eficienta bun

Principala provocare în tratamentul cancerului ovarian este gestionarea recidivelor. În fața acestui scenariu, selecția terapiei se bazează pe mai mulți factori pentru a defini cea mai bună secvență de tratament. Terapiile țintă, cum ar fi inhibitorii bevacizumab și polimeraza (PARP), au îmbunătățit supraviețuirea pacientului. Cu toate acestea, în ciuda realizărilor lor, supraviețuirea cancerului ovarian rămâne slabă; aceste opțiuni terapeutice sunt foarte costisitoare și pot fi asociate cu potențiale efecte secundare. Recent, s-a demonstrat că, combinația de medicamente chimioterapeutice convenționale, reutilizate, ar putea fi o alternativă, prezentând rezultate bune pentru pacienți, cu puține efecte secundare și costuri reduse pentru instituțiile medicale. Scopul principal al acestei revizuiri este de a consolida importanța medicamentelor reutilizate ca alternative terapeutice și de a propune un model in vitro pentru a evalua valoarea terapeutică.Aici, am compilat cunoștințele actuale cu privire la cele mai promițătoare medicamente non-oncologice pentru tratamentul cancerului ovarian, concentrându-ne pe statine, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir. Discutăm consumul primar de droguri, mecanismele anticancer și aplicabilitatea în cancerul ovarian. În cele din urmă, propunem utilizarea acestor terapii pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor în culturile ex vivo ale cancerului ovarian. Această abordare de testare personalizată ar putea fi crucială pentru validarea dovezilor existente care susțin utilizarea medicamentelor refolosite pentru tratamentul cancerului ovarian

Int J Mol Sci. 2020 oct; 21 (20): 7768.Publicat online 2020 octombrie 20. doi:  10.3390 / ijms21207768PMCID: PMC7656306PMID: 33092251

Reciclarea scopului medicamentelor vechi pentru tratarea cancerului ovarian

Mariana Nunes , 1, 2 Miguel Henriques Abreu , 2, 3 Carla Bartosch , 2, 4, 5 și Sara Ricardo 1, 2, 6, 7, *

Informații despre autor 

1 Grupul de diferențiere și cancer, Institutul pentru Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S) al Universității din Porto / Institutul de Patologie Moleculară și Imunologie al Universității din Porto (Ipatimup), 4200-135 Porto, Portugalia; moc.liamg@2991senunarieviloanairam

2 Porto Comprehensive Cancer Center (PCCC), 4200-162 Porto, Portugalia; tp.opas@uerba_p (MHA); moc.oohay@hcsotrabalrac (CB)

3 Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Oncologic Portughez din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

4 Departamentul de patologie, Institutul portughez de oncologie din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

5 Cancer Biology & Epigenetics Group, Research Center – Portuguese Oncology Institute of Porto (CI-IPOP), 4200-162 Porto, Portugal

6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, 4200-319 Porto, Portugalia

7 Departamentul de Științe, Institutul Universitar de Științe ale Sănătății (IUCS), CESPU, CRL, 4585-116 Gandra, Portugalia* Corespondență: tp.pumitapi@odracirs ; Tel .: + 351-225-570-700

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

1. Introducere

Cancerul ovarian (OC) este principala cauză a mortalității prin cancer ginecologic la nivel mondial [ 1 , 2 ]. În Europa, 67.800 de femei sunt diagnosticate cu OC și 44.600 mor anual de această afecțiune malignă [ 3 ]. Subtipul cel mai răspândit, carcinomul seros de înaltă calitate (HGSC), este deosebit de letal, deoarece se dezvoltă rapid și adesea prezintă boală în stadiu avansat [ 4 , 5 , 6 ]. Opțiunile de tratament sunt limitate și implică, de obicei, chirurgia citoreductivă și chimioterapia pe bază de platină [ 4 , 5 , 6 , 7]. În timp ce mulți pacienți răspund inițial bine, aproximativ 75% dintre femei dezvoltă recurențe incurabile, contribuind la rate scăzute de supraviețuire care nu s-au schimbat substanțial în ultimii ani [ 8 ]. Principala provocare în OC este de a dezvălui o strategie terapeutică pentru a depăși chimiorezistența. Multe terapii vizate au fost aprobate pentru a trata OC, de exemplu, poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) și inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF); cu toate acestea, supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) rămâne slabă [ 9 , 10 , 11 ]. Chiar și în cazul recăderii sensibile la platină și luând în considerare numai cei mai buni respondenți, adăugarea de bevacizumab sau inhibitori PARP (iPARP) se corelează cu o SFP nu mai mare de 21 de luni [ 12 ,13 , 14 , 15 , 16 ]. Aici, propunem o abordare alternativă bazată pe utilizarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul OC. Acest concept, numit reutilizarea medicamentului, se bazează pe cunoștințele de farmacocinetică, farmacodinamică, identificarea țintei, biodisponibilitatea, profilurile de toxicitate, schemele de dozare recomandate și recunoașterea consecventă a efectelor adverse, ceea ce înseamnă că dezvoltarea indicațiilor oncologice poate începe în faza II a studiilor clinice. , făcând procesul de cercetare mai puțin consumator de timp și mai puțin costisitor [ 17 , 18 , 19 , 20]. Incorporarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul cancerului este de obicei combinată cu agenți chimioterapeutici, terapii țintă sau alte medicamente reutilizate [ 21 ].

În contextul OC, multe medicamente non-oncologice au rezultate promițătoare in vitro și unele dintre ele sunt deja testate în studiile clinice. Acești compuși terapeutici includ medicamente antifungice (itraconazol), antilipidemice (statine), antidiabetice (metformină), antivirale (ritonavir), medicamente antiparazitare (ivermectină) și tratamentul osteoporozei (bifosfonați). În această revizuire, colectăm informații despre cele mai promițătoare strategii de reutilizare a medicamentelor pentru tratamentul OC și propunem o strategie pentru a testa aceste opțiuni terapeutice în probe derivate de pacienți.Mergi la:

2. Reutilizarea medicamentelor pentru tratamentul cancerului ovarian

2.1. Statine

Statinele sunt inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMGCR), situată în amonte în calea mevalonatului, care este responsabilă pentru biosinteza colesterolului [ 22 , 23 , 24 ]. Principala utilizare clinică a statinelor este reducerea nivelului colesterolului plasmatic, fiind un tratament cheie în prevenirea bolilor cardiovasculare [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]. Statinele pot reduce, de asemenea, inflamația, influența expansiunea și remodelarea vasculară și pot inhiba coagularea și fibrinoliza [ 30 , 31 , 32 ].

Inhibarea HMGCR duce la o cascadă de inhibiție în proteinele din aval (de exemplu, geranil pirofosfat, farnesil pirofosfat și geranilgeranil pirofosfat), care joacă roluri importante în mai multe căi de semnalizare, cum ar fi traficul de membrane, motilitatea celulară, proliferarea, diferențierea și citoscheletul organizație [ 33 ]. HMGCR este considerat un oncogen metabolic, deoarece promovează creșterea tumorii și cooperează cu virusul sarcomului de șobolan (RAS) pentru a transforma celulele în teste de formare a coloniilor [ 34 ]. Studiile retrospective sugerează că statinele prezintă un efect antitumoral și sunt asociate cu un risc scăzut de recurență în mai multe neoplasme, inclusiv cancerele de sân și ovariene [ 26 , 35 , 36 ,37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ].

În contextul OC, s-a demonstrat că statinele reduc proliferarea celulară și migrarea in vitro ducând la o întârziere în formarea tumorii și suprimă capacitatea metastatică in vivo [ 45 , 46 , 47 ]. Mai multe alte studii experimentale, folosind linii celulare OC și modele animale, demonstrează că statinele blochează biosinteza colesterolului conducând la apoptoză și diferențierea celulelor tumorale, proliferare, invazie, migrație, angiogeneză și metastază, prin activarea căilor de semnalizare multiple [ 35 , 36 , 46 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52]. Martirosyan și colab., Au demonstrat că lovastatina declanșează apoptoza celulelor OC ca agent unic prin blocarea activității HMGCR (mecanism dependent de mevalonat) și sensibilizarea celulelor chemoresistante la doxorubicină prin blocarea pompelor de eflux de medicamente (mecanism independent de mevalonat) (figura 1) [ 35 ]. Un studiu recent efectuat de grupul Dr. Richardson a constatat că pitavastatina, o statină lipofilă cu un timp de înjumătățire lung, a fost capabilă să inhibe creșterea culturilor de celule OC bidimensionale (2D) și tridimensionale (3D) cu un profil rezistent la carboplatină, sugerând că pitavastatina are un mare potențial în tratarea tumorilor chemoresistante [ 53 ]. În plus, acest studiu a arătat că expresia ridicată a tipului sălbatic și a variantelor proteinei tumorale 53 ( TP53 ) a condus la o expresie crescută a HMGCR [ 53 ]. Această observație este deosebit de importantă în HGSC, unde nereglementarea TP53 este un eveniment aproape omniprezent [ 54 , 55 , 56], sugerând că o proporție semnificativă a pacienților cu OC ar putea beneficia de tratamentul cu pitavastatină [ 53 , 57 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Mecanismul de acțiune al medicamentelor non-oncologice în cancerul ovarian (OC). Statinele inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMGCR) ducând la blocarea căii biosintetice a colesterolului, deși un mecanism dependent de mevalonat. Mai mult, statinele pot bloca pompele de eflux de medicamente printr-un mecanism independent de mevalonat. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintazat, situat în aval de HMGCR, ducând la afectarea biosintezei colesterolului. Metformina inhibă semnalele de insulină și sinteza glucozei prin blocarea complexului I al lanțului respirator. Ritonavirul este un inhibitor de protează care inhibă producția de protein kinază B fosforilată (AKT) ducând la afectarea căii fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) -Akt. Itraconazolul poate inhiba Ariciul, ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) și calea de semnalizare Wnt. În plus,itraconazolul poate inhiba angiogeneza și limfangiogeneza și poate promova supraexprimarea glicoproteinei P. Ivermectina interferează cu mai multe mecanisme celulare, inclusiv inhibarea proteinelor multirezistență (MDR), Akt / mTOR și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii reactive intracelulare de oxigen (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).

În ceea ce privește studiile de supraviețuire cancer ovarian OC, rata globală de supraviețuire (OS) la pacienții post diagnostici este semnificativ mai mare la utilizatorii de statine (raport de risc (HR)) = 0,63; 95% interval de încredere (IC) = 0,54-0,74 [ 58 ]; HR = 0,87; IC 95% = 0,80-0,95 [ 59 ]) comparativ cu non-utilizatori. Alte studii arată că utilizatorii de statine prezintă rate de mortalitate cauzate de toate cauzele și de mortalitate cauzată de cancer semnificativ mai mici (HR = 0,72; IC 95% = 0,56-0,93 [ 60 ]; HR = 0,85; IC 95% = 0,82-0,87 [ 61 ]) comparativ cu non-utilizatori. Un studiu recent a demonstrat că pacienții care au început un tratament cu statine după ce au fost diagnosticați cu OC au avut un risc semnificativ redus de mortalitate (HR ajustată = 0,81; IC 95% = 0,72-0,90) comparativ cu cei care nu au consumat, fiind asociați cu o supraviețuire îmbunătățită [62 ]. Alte câteva studii arată dovezi ale unei reduceri semnificative a riscului de OC în rândul consumatorilor de statine în comparație cu cei care nu utilizează [ 26 , 51 , 62 , 63 ].

De fapt, pentru 13 tipuri de cancer, sa observat o scădere a riscului de deces legat de cancer la utilizatorii de statine [ 61 ]. Efectele antitumorale ale statinelor au fost, de asemenea, descrise în diferite alte origini de cancer, de exemplu, cancerul endometrial (HR = 0,83; IC 95% = 0,69-1,01) [ 58 ], cancerul de sân (HR = 0,81; IC 95% = 0,68-0,96) [ 64 ], cancer colorectal (HR complet ajustat = 0,71; IC 95% = 0,61-0,84) [ 65 ] și cancer de prostată (HR = 0,76; IC 95% = 0,66-0,88) [ 66]. Aceste studii arată efectul statinelor pentru a preveni apariția cancerului.

Mai multe studii experimentale și observaționale sugerează că statinele ar putea prezenta proprietăți anticancerigene sau pot fi utilizate ca adjuvanți la opțiunile terapeutice actuale ale OC67 ]. În concordanță, studiile clinice în curs testează efectele diferitelor statine în tratamentul pacienților cu OC ( Tabelul S1 ). Eficacitatea statinelor a fost studiată pentru tratamentul cancerului ca monoterapie sau terapie combinatorie, ultima opțiune fiind cea mai eficientă47 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ].

Statinele sunt unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente la nivel mondial pentru tratarea bolilor cardiovasculare. Rezultatele privind utilizarea sa în prevenirea / recurența OC și într-un cadru chimiorezistent sunt promițătoare, dar există multe lucruri de îmbunătățit în ceea ce privește tipul de statine, timpul de înjumătățire și doza.

2.2. Metformin

Metformina este utilizată în tratamentul diabetului de tip 2 deoarece induce anti-hiperglicemie, în principal prin scăderea rezistenței la insulină și blocarea glucozei-6-fosfatazei care reduce gluconeogeneza hepatică și inhibă reabsorbția gastro-intestinală a glucozei [ 73 , 74 , 75 , 76 ] . Metformina inhibă complexul lanțului respirator 1, induce o scădere a încărcăturii de energie celulară, activează absorbția glucozei prin promovarea translocării transportorului de glucoză de tip 4 la membrana plasmatică care mediază activarea ficatului kinază B1 și a adenozinei monofosfat-proteină kinază activată (AMPK) [ 75 , 76 , 77 , 78]. În consecință, concentrațiile de adenozin trifosfat celular (ATP) scad, iar creșterea atât a raporturilor de adenozin difosfat (ADP) / ATP, cât și a adenozin monofosfatului (AMP) / ATP declanșează AMPK care coordonează o gamă largă de răspunsuri compensatorii, de protecție și economisitoare de energie, conducând la o reducere a debitului hepatic de glucoză [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Metformina inhibă proliferarea celulară și semnalele insulinei, blochează sinteza proteinelor și a acizilor grași și prezintă proprietăți antiinflamatorii [ 79 , 80]. În plus, s-a raportat, de asemenea, că metformina are proprietăți antitumorale, deoarece inhibarea producției de glucoză va provoca modificări ale circuitelor metabolice și endocrine care schimbă unele procese celulare și moleculare care vor influența biologia cancerului provocând stres de oxidare și acid dezoxiribonucleic ( ADN) daune [ 17 , 79 , 81 ].

Au fost propuse multe mecanisme ale activității anti-cancer a metforminei. Unele studii sugerează că metformina modulează răspunsurile imunologice și / sau antiinflamatorii în tratamentul cancerului [ 82 , 83 ]. Alte studii demonstrează că metformina inhibă ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) prin activarea AMPK, rezultând o proliferare redusă a celulelor canceroase [ 84 , 85 ]. Au fost propuse acțiuni metabolice legate de gluconeogeneză, funcția mitocondrială și metabolismul celular [ 86 , 87 ]. Metformina reduce respirația celulară prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator, limitând plasticitatea metabolică a celulei canceroase [ 73 , 88 ,89 ]. Cu toate acestea, celulele canceroase încearcă să compenseze suprimarea fosforilării oxidative prin îmbunătățirea glicolizei care este dependentă de p53 [ 89 ]. HGSC prezintă în mod normal absența p53 funcțional; prin urmare, celulele canceroase sunt incapabile să compenseze suprimarea indusă de metformină a metabolismului oxidativ [ 90 ]. În OC, metformina se raportează că inversează chemorezistența, evită tranziția mezenchimală epitelială (EMT), reduce migrația celulelor canceroase și metastazele [ 87 , 91 , 92 , 93 , 94]. De fapt, în acest context tumoral, mai multe studii demonstrează că metformina blochează creșterea celulelor, induce apoptoza, inhibă angiogeneza și răspândirea metastatică, potențează eficacitatea agenților chimioterapeutici și inversează chimiorezistența (figura 1) [ 77 , 86 , 92 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 ]. În plus, metformina, singură sau în combinație cu cisplatină, inhibă viabilitatea celulară și angiogeneza și induce apoptoza în liniile celulare OC [ 104 ]. Un alt studiu in vitro și in vivo a demonstrat că combinarea iPARP-urilor și a metforminei îmbunătățește efectele antitumorale indiferent de statutul de cancer de sân (BRCA) [ 105 ].

Studiile epidemiologice arată că rata mortalității cauzată de cancer este semnificativ mai mică la pacienții cu metformină și că rata de supraviețuire este îmbunătățită la multe tipuri de pacienți cu cancer, adică cancerele colorectale, pancreatice, mamare, hepatice și endometriale 106 , 107 ].

Un studiu recent a demonstrat că metformina a prelungit semnificativ OS (HR = 0,61; 95% CI = 0,48-0,77) și a redus riscul de recurență (HR = 0,50; 95% CI = 0,28-0,92) în cancerul endometrial [ 108 ]. În ceea ce privește cancerul endometrial, rezultatele au arătat că metformina amplifică efectele paclitaxelului prin blocarea căii de semnalizare mTOR [ 109 ]. Alte studii epidemiologice și meta-analize demonstrează că metformina reduce riscul de CO (raport impar) (0,61; IC 95% = 0,30-1,25 [110 ]; OD = 0,57; IC 95% = 0,16-1,99 [ 111 ]) și mortalitatea specifică OC [ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 ]. În plus, SFP pe 5 ani a fost semnificativ mai bun pentru pacienții cu OC cu diabet de tip 2 care luau metformină (63%) comparativ cu utilizatorii altor medicamente hipoglicemiante (37%) și cei care nu consumau (23%) ( p = 0,03) [ 112]. Coroborând aceste rezultate, un alt studiu a demonstrat că rata de supraviețuire la 5 ani a fost semnificativ mai bună în grupul de utilizatori de metformină (67%) comparativ cu non-utilizatori (47%) și că metformina a rămas un predictor independent de supraviețuire (HR = 2,2; 95 % CI = 1,2-3,8) [ 115 ]. O meta-analiză recentă a demonstrat că utilizarea metforminei la pacienții OC post-diagnostici este asociată cu OS îmbunătățit (HR rezumat = 0,42; IC 95% = 0,31-0,56) și PFS (HR rezumat = 0,69; IC 95% = 0,45-1,07 ) indiferent de starea de diabet [ 117 ]. Mai multe alte studii retrospective au ajuns la concluzii similare, indicând faptul că pacienții cu cancer cu diabet tratați cu metformină au prezentat o povară de cancer substanțial mai mică decât pacienții cu diabet tratați cu alte medicamente antilipidemice [ 118].119 , 120 , 121 , 122 ]. Studiile in vivo demonstrează că metformina poate viza celulele stem ale cancerului ovarian (CSC) și, prin urmare, poate spori răspunsul la chimioterapie [ 103 , 123 ] propunând un mecanism de acțiune bazat pe țintirea CSC [ 92 , 103 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un studiu clinic de fază II recent a arătat o SFP mediană de 18,0 luni (IÎ 95% = 14,0-21,6) cu o supraviețuire fără recidive la 18 luni de 59,3% (IÎ 95% = 38,6-70,5) și un OS median de 57,9 luni (IÎ 95% = 28,0-nu este estimabil) pentru utilizatorii de metformină la pacienții cu OC non-diabetici129 ]. Aceiași autori demonstrează că metformina este un agent de țintire CSC, deoarece tumorile ex vivo tratate cu metformină prezintă o scădere medie de 2,4 ori a celulelor ALDH + / CD133 + și o sensibilitate crescută la cisplatină comparativ cu celulele netratate cu metformină [ 129 ] .

Un studiu clinic de fază I testează efectul metforminei în combinație cu chimioterapia cu carboplatină-paclitaxel în OC avansat și evaluează siguranța și farmacocinetica [ 130 ]. În plus, se desfășoară un studiu randomizat de fază II pentru a evalua metformina ca terapie de întreținere în combinație cu chimioterapie standard la pacienții cu ovarian, trompa uterină sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III-IV ( NCT02122185 ).

Studiul clinic în curs testează în prezent această opțiune terapeutică, setarea OC fiind determinantă pentru a dezvălui rolul metforminei în tratamentul OC ( Tabelul S1 ). Multe rezultate experimentale și epidemiologice subliniază utilitatea metforminei în managementul oncologic, sugerând rolul său potențial în tratamentul OC avansat, mai ales atunci când este combinat cu compuși de platină.

2.3. Bifosfonați

Bifosfonații (de exemplu, alendronatul și acidul zoledronic) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea osteoporozei prin inhibarea resorbției osoase prin scăderea activității osteoclastelor [ 131 , 132 ]. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintază situat în aval decât HMGCR în calea mevalonat [ 133 ]. Farnesil pirofosfatul este o enzimă implicată în sinteza compușilor necesari pentru menținerea funcției osteoclaste, cum ar fi farnesil pirofosfatul și geranilgeranil pirofosfatul [ 134]. Bifosfonații au un efect în prevenirea complicațiilor clinice specifice ale metastazelor osoase (hipercalcemie, fracturi osoase și durere) și au o proprietate anti-metastatică și antitumorală suplimentară atunci când sunt combinate cu agenți chimioterapeutici care inhibă proliferarea și diseminarea tumorii [ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ]. Experimentele in vitro, folosind linii celulare de cancer de sân și de prostată, demonstrează că bifosfonații promovează apoptoza și blochează proliferarea celulară [ 139 , 140]. În plus, studiile care utilizează linii celulare OC și modele animale au arătat că bifosfonații au o activitate anti-proliferativă și pro-apoptotică prin inhibarea proliferării celulare și angiogeneză, inducerea apoptozei și activarea celulelor imune [ 141 , 142 , 143 , 144 , 145 , 146 ]. Un studiu recent a demonstrat că bifosfonații inhibă proliferarea liniilor celulare OC într-o manieră dependentă de concentrație in vitro și potențează o întârziere în formarea tumorii și o scădere a proliferării celulelor tumorale la modelele transgenice de șoarece OC (figura 1) [ 147 ]. Studiile au arătat că alendronatul, un medicament din clasa bifosfonaților, reduce invazia stromală, sarcina tumorală și ascita, sugerând că are efect antitumoral în OC [ 148 ]. Pe de altă parte, acidul zoledronic are o activitate anti-proliferativă și antiinvazivă și prezintă un potențial interesant de a întârzia recurențele în cancerele ovariene, endometriale și mamare, deoarece perturbă etapele relevante ale diseminării tumorii (adică invazia și formarea coloniei) [ 134 ].

Unele rapoarte au indicat faptul că bifosfonații prezintă proprietăți antitumorale în multe tipuri de cancer, de exemplu, pot inhiba apariția sânului (risc relativ (RR) = 0,87; IC 95% = 0,81-0,93) [ 149 ] și endometrial (RR) = 0,75; IC 95% = 0,60-0,94) [ 150 ] tipuri de cancer.

Un alt studiu epidemiologic a raportat că bifosfonații, administrați cu sau fără statine, sunt asociați cu un risc redus de OC [ 151 ]. În plus, s-a raportat că pacienții care utilizează bifosfonați prezintă un risc semnificativ redus de cancer ovarian (OR = 0,49; IC 95% = 0,26-0,93) și endometrial (OR = 0,39; IC 95% = 0,24-0,63) comparativ cu cancerele non- utilizatori [ 151 ].

Prin urmare, s-a demonstrat că bifosfonații prezintă un efect antitumoral și o capacitate de a întârzia recurențele în setarea OC; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua valoarea sa ca opțiune de tratament al cancerului.

2.4. Ivermectina

Ivermectina, un pesticid lactonic policiclic produs de bacteria S treptomyces avermitilis , este un agent antiparazitar cu spectru larg [ 152 ] care se leagă cu afinitate ridicată la canalul ionic de clorură operativă a acidului glutamic localizat în celulele nervoase și musculare la nevertebrate [ 153 , 154 ]. Această ligatură determină o permeabilitate crescută în membrana celulară pentru a permite ionilor de clorură să pătrundă în celule, rezultând hiperpolarizarea celulelor nervoase și musculare, care provoacă paralizia și dispariția paraziților [ 153 , 154 ].

Ivermectina este utilizată pe scară largă pentru tratarea oncocerciozei, a filariozei limfatice, a fortiloidiozei, a scabiei și a păduchilor de cap [ 155 ]. În plus, ivermectina poate prezenta și alte acțiuni terapeutice precum antibacteriene, antivirale și anticancer [ 156 ]. Ca agent anti-neoplazic, s-a demonstrat că ivermectina prezintă activitate antitumorală în diferite tipuri de cancer, cu accent pe cancerele ovariene, de colon și pulmonare, gliom, leucemie și melanom [ 157 , 158 , 159 , 160 , 161]. Diferite mecanisme pot explica această activitate, și anume inhibarea proteinelor cu rezistență la multe medicamente (MDR), modularea căilor de semnalizare a protein kinazei B (Akt) / mTOR și a factorului celulei Wnt / T (Wnt / TCF), degradarea kinazei p21-activate ( PAK-1) și reglarea descendentă a genelor de tulpină pentru a viza în mod preferențial populațiile CSC [ 158 , 159 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 ].

Un studiu recent in vitro și in vivo a demonstrat că ivermectina induce autofagia citostatică în celulele cancerului de sân legate de inhibarea expresiei PAK-1 ducând la o fosforilare redusă a Akt și blocarea căii de semnalizare Akt / mTOR care inhibă creșterea tumorii [ 163 , 168 ] . PAK-1 este exprimat anormal în diferite neoplasme, inclusiv cancer de sân, ovarian, pancreatic, de colon și de prostată și este implicat în creșterea celulelor tumorale și în dezvoltarea chimiorezistenței [ 163 , 166 ]. Hashimoto și colab. a demonstrat in vitro că ivermectina induce inactivarea creșterii celulelor OC care inhibă PAK-1 [ 158]. Un alt studiu recent a demonstrat că ivermectina vizează preferențial CSC-urile mamare prin creșterea nivelului speciilor de oxigen reactiv intracelular (ROS) asociate cu stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului [ 161 ]. În plus, s-a demonstrat că ivermectina ar putea scădea rezistența la mai multe medicamente în cancerul de sân și ar spori citotoxicitatea doxorubicinei și a paclitaxelului [ 169 ]. În celulele glioblastomului, ivermectina inhibă angiogeneza și dezactivează calea de semnalizare Akt / mTOR [ 166 ]. Mai mult, ivermectina inhibă semnificativ proliferarea și induce apoptoza în carcinomul cu celule renale multiple in vitro și întârzie semnificativ creșterea tumorii in vivo, prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ [ 170].]. Deoarece ivermectina este un compus care vizează proteina 1 asociată cu da (YAP1) [ 171 ], se anticipează că prezintă efecte antitumorale împotriva cancerelor ovariene, gastrice, colorectale și pulmonare, pentru care se consideră că o expresie ridicată a YAP1 este o indicator prognostic [ 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Ivermectina suprimă proliferarea celulelor cancerului gastric in vitro și in vivo prin inhibarea expresiei YAP1 într-o manieră concentrațională și dependentă de timp [ 177 ]. În leucemia mieloidă cronică, s-a demonstrat că ivermectina induce selectiv apoptoza prin disfuncție mitocondrială și inducerea stresului oxidativ [ 178 ].

În OC, rezultatele in vitro și in vivo arată că ivermectina are un efect antitumoral dependent de subunitatea carioferină beta 1 (KPNB1) și combinația de ivermectină și paclitaxel produce un efect sinergic decât fiecare medicament [ 179 ]. Pacienții OC cu expresie ridicată a KPNB1 prezintă o supraviețuire slabă, prin urmare, ivermectina reprezintă un candidat promițător pentru tratamentul combinator în OC. Recent, un studiu interesant sugerează că ivermectina poate folosi tratamente combinatorii OC, demonstrând că acest medicament a crescut semnificativ efectul inhibitor al cisplatinei prin suprimarea fosforilării moleculelor cheie în calea de semnalizare Akt / mTOR [ 180]. În același studiu, utilizând modele de șoareci cu xenogrefă OC, autorii au arătat că ivermectina singură inhibă creșterea tumorii și, în combinație cu cisplatina, inversează complet creșterea tumorii [ 180 ]. Coroborând aceste constatări, un alt studiu in vivo și vitro a demonstrat că ivermectina inversează chimiorezistența în celulele canceroase de leucemie mieloidă colorectală, mamară și cronică prin inhibarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / kinazelor extracelulare cu reglare a semnalului (ERK) / Akt / factorului nuclear calea kappa B (NF-κB) (figura 1) [ 181 ].

Descoperirile anterioare demonstrează că ivermectina îmbunătățește eficacitatea anticanceroasă a medicamentelor chimioterapeutice, în special în celulele chimiorezistente. Astfel, ar trebui efectuate studii suplimentare cu ivermectină în combinație cu agenți chimioterapeutici pentru a valida utilizarea acesteia în tratamentul OC.

2.5. Itraconazol

Itraconazolul este un agent antifungic cu spectru larg care inhibă sinteza ergosterolului în membrana celulară fungică prin blocarea enzimei lanosterol 14a-demetilază, rezultând distrugerea membranei fungice [ 182 , 183 , 184 ]. Itraconazolul este utilizat pe scară largă pentru tratarea infecțiilor fungice, inclusiv aspergiloză, candidoză și histoplasmoză și profilaxia tulburărilor imunosupresive [ 184 , 185 ]. În plus, mai multe date experimentale și clinice arată rezultate promițătoare cu privire la activitatea antiangiogenă a itraconazolului și a fost refăcut ca agent anticancerigen în mai multe tipuri de cancer [ 184 , 186 , 187 ].

Itraconazolul vizează diferite mecanisme de oncobiologie, inclusiv inversarea chemoresistenței mediată de glicoproteina P, inhibarea căilor de semnalizare Hedgehog, mTOR și Wnt / β-catenină, inhibarea angiogenezei și limfangiogenezei [ 186 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 ]. Un studiu recent a demonstrat că itraconazolul este capabil să inhibe semnalizarea mTOR prin diferite mecanisme din amonte, de exemplu, activarea AMPK și inhibarea traficului de colesterol care îmbunătățește un efect anti-proliferativ și anti-angiogenic, ducând la o eficacitate crescută a medicamentului și la inversarea chemorezistenței [ 190].]. În plus, un studiu in vitro a arătat că itraconazolul are efecte anticanceroase asupra carcinomului cu celule scuamoase orale prin exprimarea proteinelor în reglarea descendentă a căii Hedgehog prin inhibarea proliferării și migrației celulare [ 196 ]. Un alt studiu in vitro asupra cancerului pancreatic a demonstrat că itraconazolul inhibă viabilitatea, induce apoptoza și suprima invazia și migrația prin factorul de creștere beta (TGF-β) / mamele afectate împotriva semnalizării omologului decapentaplegic 2/3 (SMAD2 / 3) [ 197 ]. În cancerul esofagian, s-a demonstrat că itraconazolul inhibă creșterea celulelor prin activarea semnalizării AMPK [ 198 , 199 ].

În contextul OC, un studiu recent a arătat un efect sinergic al combinării itraconazolului și paclitaxelului pentru a spori eficacitatea la modelele de xenogrefă și de xenogrefe derivate de la pacienți (PDX) derivate de la pacienții chimiorezistenți la OC [ 200 ]. Autorii au demonstrat că activitatea antiangiogenă a itraconazolului este atribuită capacității sale de a inhiba receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2 (VEGFR2) și fosforilarea căilor ERK, arici și mTOR (figura 1) [ 200 ]. Acest studiu sugerează că combinarea itraconazolului și a paclitaxelului ar putea spori răspunsul chimioterapeutic la pacienții cu OC epitelial [ 200 ].

Mai multe studii demonstrează că tratamentul cu itraconazol, în combinație cu alți agenți terapeutici, este eficient în mai multe tipuri de cancer pentru creșterea eficacității medicamentului și pentru depășirea chimiorezistenței [ 201 , 202 , 203 , 204 , 205 ]. De fapt, s-a demonstrat că itraconazolul poate fi un agent terapeutic eficient pentru cancerele ovariene, mamare, prostatei, celulare bazale, pulmonare cu celule mici, endometriale, gastrointestinale, vezicale și pancreatice [ 186 , 187 , 188 , 202 , 203 , 205 , 206 , 207 , 208209 , 210 , 211 ]. În cazurile de cancer pulmonar pancreatic și non-cu celule mici, sa raportat o supraviețuire prelungită atunci când itraconazolul este administrat ca terapie de linia a doua202 , 208 ].

La pacienții cu OC care nu răspund la agenții de platină, administrarea de itraconazol combinată cu chimioterapia bazată pe taxan a îmbunătățit semnificativ PFS (HR = 0,24; p = 0,002) și supraviețuirea generală (HR = 0,27; p = 0,006) [ 203 ]. Unele rezultate demonstrează că tratamentul cu itraconazol este benefic pentru tratarea malignităților refractare, inclusiv a celulelor ovariene clare, a cancerului de sân triple-negativ, pancreatic și al tractului biliar [ 202 , 203209 , 212 ]. În plus, unele date din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul este capabil să inverseze chimiorezistența paclitaxelului [ 213 , 214 , 215 ].

În prezent, unele studii clinice evaluează efectul itraconazolului ca cancer terapeutic în cancerul pulmonar cu celule mici ( NCT02357836 ), cancer esofagian ( NCT02749513 ), carcinom bazocelular ( NCT02120677 ) și OC ( Tabelul S1 ).

Datele disponibile din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul poate inversa chimiorezistența paclitaxelului. Având în vedere că pacienții cu OC prezintă frecvent recurențe taxano-chemoresistante, sunt necesare mai multe studii experimentale care utilizează celule OC pentru a evalua în continuare această proprietate antineoplazică a acestui medicament antifungic.

2.6. Ritonavir

Ritonavirul este un inhibitor al proteazei aprobat în prezent pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) pentru a controla sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) [ 216 ]. Terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) este terapia combinată (de exemplu, inhibitori ai revers transcriptazei, cum ar fi inhibitori ai zidovudinei și proteazei, cum ar fi, ritonavir și nelfinavir) utilizată pentru tratarea pacienților cu infecție HIV [ 217 ] caracterizată printr-un risc crescut să dezvolte mai multe tipuri de tumori [ 217 , 218 , 219 ]. Interesant este faptul că unele studii au demonstrat că, la pacienții cu HIV tratați cu HAART [ 220 , 221 , 222 , 223], rata incidenței unor cancere este, de fapt, mai mică. Coroborând aceste constatări, rezultatele altor studii au raportat asocieri ale unui potențial impact anti-neoplazic al HAART [ 224 , 225 , 226 , 227 ]. S-a demonstrat că ritonavirul induce apoptoza celulelor tumorale limfoblastice incluzând limfom, leucemie mieloidă, fibrosarcom, mastocitom și sarcomul Kaposi [ 228 , 229 , 230 , 231 ]. Un studiu in vitro a demonstrat că ritonavirul are o activitate anti-proliferantă eficientă în celulele OC, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza prin inhibarea căii AKT și fosforilarea retinoblastomului [ 217]. Ritonavir scade cantitatea de AKT fosforilată într-o manieră dependentă de doză, ceea ce inhibă calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) / Akt având efect antitumoral (figura 1). Alte rezultate în OC demonstrează că ritonavirul inhibă invazia și migrația și are un efect aditiv atunci când este combinat cu tratamentul cu paclitaxel [ 217 ].

Dovezile asupra acțiunii ritonavirului asupra celulelor canceroase sunt limitate și necesită o validare suplimentară. Cu toate acestea, aceste date existente demonstrează că ritonavirul are un potențial pentru tratamentul OC în combinație cu chimioterapia convențională.Mergi la:

3. Utilizarea modelelor Ex Vivo pentru a testa eficacitatea individuală de reutilizare a medicamentelor

Dezvoltarea modelelor de celule canceroase derivate de pacienți pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor capabile să prezică răspunsurile la medicamente constituie un pas important către un tratament personalizat al cancerului. Aceste teste ar trebui să ia în considerare fenotipul, genotipul și fundalul expresiei proteinelor fiecărei tumoare a pacientului pentru a căuta medicamente eficiente în conformitate cu un profil individual al răspunsului la medicament. Determinarea profilului de chimiorezistență la fiecare pacient individual ar putea facilita descoperirea celui mai eficient medicament pentru repoziționare și tratamentul ar putea fi adaptat în consecință [ 232]. Au fost exploatate mai multe sisteme de modele ex vivo în aceste scopuri: (a) cultură monostrat 2D de celule disociate, inclusiv culturi primare și linii celulare; (b) culturi de tumori 3D, cuprinzând linii celulare și organoizi; (c) PDX; și (d) felii de țesut tumoral organotipic. Avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre aceste sisteme au fost revizuite în altă parte [ 233 ]. În cadrul acestora, sistemele de cultură de celule canceroase derivate de pacienți se disting, fiind un model preclinic ușor de realizat, non-animal, pentru testele de eficacitate a medicamentelor capabile să ghideze deciziile clinice [ 234 ]. Într-adevăr, modelele 2D și 3D pot fi utilizate pentru screening-ul cu sensibilitate ridicată a medicamentelor, care au început să arate rezultate promițătoare cu rate de răspuns semnificativ mai mari la pacienții care urmează tratamente ghidate [ 235]. În mod specific, în OC epitelial, s-a demonstrat că modelele ex vivo recapitulează fidel caracteristicile tumorale fenotipice și genotipice [ 236 ]. Mai mult, rezultatele profilării medicamentelor folosind aceste modele OC au arătat sensibilitate la medicamente, cum ar fi, platina și iPARP-urile, care s-au corelat cu răspunsurile clinice ale pacienților [ 237 ]. De asemenea, modelele ex vivo sunt, de asemenea, potrivite pentru testarea reutilizării medicamentelor de mare viteză, după cum s-a demonstrat în alte tipuri de cancer [ 238 ]. În OC epitelial, reîncadrarea sistematică a medicamentelor pe baza unor indicii din testarea ex vivo a celulelor pacientului cu OC umane a început, de asemenea, să fie explorată cu rapoarte de caz ale pacienților care prezintă răspuns la medicamente care nu sunt aplicate de obicei [ 239 ].

Modelele de celule canceroase derivate de pacienți sunt cel mai frecvent stabilite din tumorile primare, dar pot fi derivate și din metastaze și celule tumorale circulante din sânge, revărsări sau alte fluide organice [ 240 ]. Alegerea probelor tumorale care urmează să fie utilizate pentru testarea medicamentelor poate fi crucială pentru a prezice cu exactitate răspunsul pacientului pe parcursul bolii cu impact asupra supraviețuirii. În acest sens, OC epitelial constituie un cadru particular dat fiind că calea sa principală de progresie se află în cavitatea peritoneală [ 241]. Celulele tumorale exfoliate din ovar sau trompa uterină sunt purtate de lichid peritoneal fiziologic și se diseminează prin cavitatea abdominală. Însămânțarea peritoneală extinsă de către celulele tumorale este adesea asociată cu ascită, care poate fi detectată la momentul diagnosticului și mai frecvent în stadii avansate [ 242 ]. Ascita malignă cuprinde un set de citokine, factori de creștere, celule mezoteliale, macrofage, limfocite și celule tumorale [ 243]. Accesibilitatea ușoară a cavității peritoneale face din ascită o sursă puternică de celule tumorale, potrivită pentru detectarea biomarkerilor prognostici și predictivi, precum și pentru a efectua teste ex vivo care ar putea stimula descoperirea abordărilor terapeutice personalizate. În absența ascitei, la diagnostic, țesutul tumoral pentru modelele ex-vivo poate fi colectat simultan cu prelevarea de probe în scopuri de diagnosticare a patologiei. În contextul recurenței fără ascită, biopsia pentru modelele ex-vivo ar trebui luată în considerare cu atenție de către medici împreună cu pacienții lor, deoarece aceasta este o procedură invazivă. Înființarea culturilor din celulele tumorale circulante din sânge, chiar dacă este dificilă, poate fi o alternativă.

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichidul ascitic (Figura 2) a fost explorat ca model pentru depășirea unor limitări ale liniilor celulare puternic manipulate și potențarea unei dovezi de concept pentru testarea personalizată a eficacității medicamentelor [ 232 , 234 , 244 , 245 , 246 ]. O limitare a reutilizării medicamentelor este potența scăzută a compușilor afectați ca agenți unici, deoarece doza maximă tolerată este adesea subterapeutică în scopuri de tratament al cancerului [ 247]. În mod înțelept, cocktailurile combinate care utilizează medicamente chimioterapeutice și unul sau mai multe medicamente non-oncologice pot fi testate în celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru a oferi o soluție terapeutică individualizată pacienților cu OC. Conceptul de reutilizare a medicamentelor aliniat la acest sistem de testare personalizat ar putea valida în continuare dovezile existente care susțin utilizarea acestor medicamente vechi pentru tratamentul cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor. Combinația reutilizării medicamentelor (de exemplu, pitavastatină, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir) cu chimioterapie convențională (de exemplu, carboplatină și paclitaxel) poate avea beneficiile unei eficacități crescute și poate reduce riscul de eșec terapeutic. Eficacitatea abordărilor de reutilizare a medicamentelor pentru a viza sau sensibiliza celulele chimiorezistente la chimioterapia convențională poate fi validată în modele ex vivo stabilite. O diagramă schematică care demonstrează chimioterapia convențională în combinație cu compuși de refacere a medicamentelor care pot viza direct celula chimiorezistentă și tumora își pierde capacitatea de a genera noi celule canceroase,sau sensibilizează celulele chemoresistante pentru a perturba tulpina și a le face mai sensibile la chimioterapia convențională.Mergi la:

4. Concluzii

Mai mulți cercetători din întreaga lume investighează deja reciclarea scopului medicamentelor care nu au fost concepute inițial pentru tratamentul cancerului. Aceste terapii pot juca un rol important în chimioprevenția cancerului, în întârzierea recurenței și ca parteneri ai terapiilor vechi și noi, cum ar fi chimioterapia. Cu toate acestea, această strategie terapeutică se confruntă cu multe obstacole în ceea ce privește concurența cu dezvoltarea de noi medicamente și considerente legate de brevet. Multe dintre aceste dificultăți au dus la lipsa investițiilor din partea industriei farmaceutice care afectează dezvoltarea proiectelor de cercetare care ar putea valida în continuare dovezile științifice actuale. Redistribuirea medicamentelor va aduce beneficii în cele din urmă pacienților și țărilor cu venituri mici, cu sisteme de asistență medicală fragile și cu acces limitat la medicamente noi, scumpe. Prin urmare,cercetarea medicamentelor fără brevet ar trebui să aibă un sprijin financiar echitabil pentru a garanta o comparație exactă a rezultatelor dintre medicamentele noi și cele vechi în condițiile de cancer. În ceea ce privește OC, celulele tumorale prezente în lichidul ascitic constituie o oportunitate de a studia ex vivo eficacitatea medicamentelor într-un mod personalizat. Acest model are un mare potențial de a prezice efectul sinergic dintre chimioterapie și medicamentele de reutilizare, ducând la cel mai bun beneficiu pentru pacienții cu cancer.Mergi la:

Abrevieri

2DBidimensional
3DTridimensional
SIDASindromul imunodeficienței dobândite
ADPAdenozin difosfat
AKTProtein kinaza B.
AMPAdenozin monofosfat
AMPKProteina kinază activată
ATPAdenozin trifosfat
BRCACancer mamar
CIInterval confidențial
CSC-uriCelulele stem canceroase
ADNAcidul dezoxiribonucleic
EGFRReceptorul factorului de creștere epidermic
EMTTranziția epitelială-mezenchimală
ERKKinazele extracelulare cu reglare a semnalului
HAARTTerapie antiretrovirală foarte activă
HGSCCarcinom seros de înaltă calitate
HIVVirusul imunodeficienței umane
HMGCR3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază
HRGrad de periculozitate
iPARP-uriInhibitori PARP
KPNB1Subunitatea carioferină beta 1
MDRProteine ​​multirezistente
mTORȚinta mamiferelor de rapamicină
NF-κBFactorul nuclear kappa B
OCCancer ovarian
ODRaportul de cote
OSSupraviețuirea generală
P53 / TP53Proteina tumorală
PAK-1P21 – kinază activată
PARPPoli (ADP-riboză) polimerază
PDXXenogrefă derivată de pacient
PFSSupraviețuire fără progresie
PI3K3-kinaze fosfatidilinozitol
SMAD2 / 3Mame împotriva omologului decapentaplegic 2/3
RASVirusul sarcomului de șobolan
ROSSpecii reactive de oxigen
RRRisc relativ
TGF-βTransformarea factorului de creștere beta
VEGFFactorul de creștere endotelial vascular
VEGFR2Receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2
Wnt / TCFFactorul celulei Wnt / T
YAP1Proteina asociată cu da 1

Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1422-0067/21/20/7768/s1 .Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (12K, fermoar)Mergi la:

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit intelectual la cercetarea, redactarea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Acest manuscris a fost finanțat de HOPE: Îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian – donația de la un pacient cu cancer ovarian și de proiectul PTDC / MEC-ONC / 29503/2017 al FCT (Fundația pentru Tehnologie).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări Globocan ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin DM, Pineros M., Znaor A., ​​Bray F. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode Globocan. Int. J. Rac. 2019; 144 : 1941–1953. doi: 10.1002 / ijc.31937. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Ferlay JCM, Soerjomataram I., Dyba T., Randi G., Bettio M., Gavin A., Visser O., Bray F. Incidența cancerului și tiparele de mortalitate în Europa: estimări pentru 40 de țări și 25 de tipuri de cancer majore în 2018 . Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 2018; 103 : 356–387. doi: 10.1016 / j.ejca.2018.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim A., Ueda Y., Naka T., Enomoto T. Strategii terapeutice în cancerul ovarian epitelial. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2012; 31:14 . doi: 10.1186 / 1756-9966-31-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA Mezotelina ridicată se corelează cu chimiorezistență și supraviețuire slabă în carcinomul ovarian epitelial. Fr. J. Rac. 2009; 100 : 1144–1153. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Griffiths CT, Fuller AF Management intensiv chirurgical și chimioterapeutic al cancerului ovarian avansat. Surg. Clin. N. Am. 1978; 58 : 131–142. doi: 10.1016 / S0039-6109 (16) 41440-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lheureux S., Gourley C., Vergote I., Oza AM Cancer ovarian epitelial. Lancet. 2019; 393 : 1240–1253. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32552-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Bowtell DD, Bohm S., Ahmed AA, Aspuria PJ, Bast RC, Jr., Beral V., Berek JS, Birrer MJ, Blagden S., Bookman MA, și colab. Repensarea cancerului ovarian ii: Reducerea mortalității prin cancer ovarian seros de înaltă calitate. Nat. Pr. Rac. 2015; 15 : 668-679. doi: 10.1038 / nrc4019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hille S., Rein DT, Riffelmann M., Neumann R., Sartorius J., Pfutzner A., ​​Kurbacher CM, Schondorf T., Breidenbach M. Medicamentele anticanceroase induc expresia genei mdr1 în cancerul ovarian recurent. Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 1041-1044. doi: 10.1097 / 01.cad.0000231480.07654.b5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Howlader NNA, Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis DR, și colab., Editori. Seer Cancer Statistics Review, 1975–2014, Institutul Național al Cancerului. Bethesda, md. [(accesat la 1 august 2020)];Disponibil online: Https://seer.Cancer.Gov/csr/1975_2014/11. Weidle UH, Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mecanisme și ținte implicate în diseminarea cancerului ovarian. Genomul cancerului. Proteom. 2016; 13 : 407–423. doi: 10.21873 / cgp.20004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aghajanian C., Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A., Sovak MA, Yi J., Nycum LR Oceans: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, de chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 2039–2045. doi: 10.1200 / JCO.2012.42.0505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, Sabbatini P., Armstrong DK, Walker JL, Kim BG, Fujiwara K., Tewari KS, O’Malley DM și colab. Chimioterapie cu bevacizumab și paclitaxel-carboplatină și citoreducție secundară în cancerul ovarian recurent, sensibil la platină (nrg studiu de grup oncologie / oncologie ginecologică gog-0213): Un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 779–791. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30279-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J., Oza AM, Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann JA, Lorusso D., Vergote I., și colab. Terapia de întreținere cu niraparib în cancerul ovarian recurent sensibil la platină. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 2154–2164. doi: 10.1056 / NEJMoa1611310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals JI, Clamp A., Scambia G., și colab. Tratamentul de întreținere cu Rucaparib pentru carcinomul ovarian recurent după răspunsul la terapia cu platină (ariel3): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2017; 390 : 1949–1961. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32440-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Pujade-Lauraine E., Ledermann JA, Selle F., Gebski V., Penson RT, Oza AM, Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., și colab. Comprimatele de Olaparib ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recidivat cu platină și mutație brca1 / 2 (solo2 / engot-ov21): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 1274–1284. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30469-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Armando RG, Mengual Gomez DL, Gomez DE Noile medicamente nu sunt suficiente repoziționarea medicamentelor în oncologie: o actualizare. Int. J. Oncol. 2020; 56 : 651-684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Ashburn TT, Thor KB Repoziționarea medicamentelor: identificarea și dezvoltarea de noi utilizări pentru medicamentele existente. Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3 : 673-683. doi: 10.1038 / nrd1468. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. Reutilizarea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2015; 12 : 732–742. doi: 10.1038 / nrclinonc.2015.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Nowak-Sliwinska P., Scapozza L., Ruiz IAA Reutilizarea medicamentelor în oncologie: compuși, căi, fenotipuri și abordări computaționale pentru cancerul colorectal. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Cancer. 2019; 1871 : 434-454. doi: 10.1016 / j.bbcan.2019.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Gunjan S., Sharma T., Yadav K., Chauhan BS, Singh SK, Siddiqi MI, Tripathi R. Derivați de artemisinină și trioxan sintetic declanșează moartea celulelor apoptotice în stadii asexuale ale plasmodiumului. Față. Infectează celula. Microbiol. 2018; 8 : 256. doi: 10.3389 / fcimb.2018.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Goldstein JL, Brown MS Reglementarea căii mevalonate. Natură. 1990; 343 : 425-430. doi: 10.1038 / 343425a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Kaitin KI, DiMasi JA Inovație farmaceutică în secolul 21: noi aprobări de medicamente în primul deceniu, 2000-2009. Clin. Farmacol. Ther. 2011; 89 : 183–188. doi: 10.1038 / clpt.2010.286. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Schachter M. Proprietățile chimice, farmacocinetice și farmacodinamice ale statinelor: o actualizare. Fundam. Clin. Farmacol. 2005; 19 : 117–125. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2004.00299.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Padhy BM, Gupta YK Repoziționarea medicamentelor: Reinvestigarea medicamentelor existente pentru noi indicații terapeutice. J. Postgrad. Med. 2011; 57 : 153-160. doi: 10.4103 / 0022-3859.81870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Akinwunmi B., Vitonis AF, Titus L., Terry KL, Cramer DW Statin terapia și asocierea cu riscul de cancer ovarian în studiul de control al cazului din Noua Anglie (nec). Int. J. Rac. 2019; 144 : 991–1000. doi: 10.1002 / ijc.31758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Davies JT, Delfino SF, Feinberg CE, Johnson MF, Nappi VL, Olinger JT, Schwab AP, Swanson HI Utilizările actuale și emergente ale statinelor în terapeutica clinică: o revizuire. Perspective lipidice. 2016; 9 : 13–29. doi: 10.4137 / LPI.S37450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Knickelbine T., Lui M., Garberich R., Miedema MD, Strauss C., VanWormer JJ Hipercolesterolemia familială într-o populație ambulatorie mare: utilizarea statinelor, tratamentul optim și identificarea terapiilor medicale avansate. J. Clin. Lipidol. 2016; 10 : 1182–1187. doi: 10.1016 / j.jacl.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Pletcher MJ, Pignone M., Jarmul JA, Moran AE, Vittinghoff E., Newman T. Impactul populației și eficiența prescrierii statinelor orientate spre beneficiu față de risc pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. J. Am. Inimă conf. Univ. 2017; 6 : e004316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Fernandez-Sauze S., Grall D., Cseh B., Van Obberghen-Schilling E. Reglarea ansamblului matricei de fibronectină și morfogeneza capilară în celulele endoteliale de către gtpazele familiei rho. Exp. Rez. Celulare 2009; 315 : 2092–2104. doi: 10.1016 / j.yexcr.2009.03.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Mizuno Y., Jacob RF, Mason RP Inflamarea și dezvoltarea aterosclerozei. J. Ateroscler. Tromb. 2011; 18 : 351–358. doi: 10.5551 / jat.7591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Spuul P., Ciufici P., Veillat V., Leclercq A., Daubon T., Kramer IJ, Genot E. Importanța rhogtpazelor în formarea, caracteristicile și funcțiile invadosomilor. GTPaze mici. 2014; 5 : e28195. doi: 10.4161 / sgtp.28713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zeybek B., Costantine M., Kilic GS, Borahay MA Roluri terapeutice ale statinelor în ginecologie și obstetrică: dovezile actuale. Reprod. Știință. 2018; 25 : 802–817. doi: 10.1177 / 1933719117750751. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Clendening JW, Pandyra A., Boutros PC, El Ghamrasni S., Khosravi F., Trentin GA, Martirosyan A., Hakem A., Hakem R., Jurisica I., și colab. Disregularea căii mevalonate favorizează transformarea. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 15051-15056. doi: 10.1073 / pnas.0910258107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Martirosyan A., Clendening JW, Goard CA, Penn LZ Lovastatin induce apoptoza celulelor cancerului ovarian și se sinergizează cu doxorubicina: relevanță terapeutică potențială. Cancer BMC. 2010; 10 : 103. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Robinson E., Nandi M., Wilkinson LL, Arrowsmith DM, Curtis AD, Richardson A. Evaluarea preclinică a statinelor ca tratament pentru cancerul ovarian. Ginecol. Oncol. 2013; 129 : 417-424. doi: 10.1016 / j.ygyno.2013.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wong WW, Dimitroulakos J., Minden MD, Penn LZ Hmg-coa reductază inhibitori și celula malignă: familia statinelor de medicamente ca factori declanșatori ai apoptozei tumorale specifice. Leucemie. 2002; 16 : 508–519. doi: 10.1038 / sj.leu.2402476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jones HM, Fang Z., Sun W., Clark LH, Stine JE, Tran AQ, Sullivan SA, Gilliam TP, Zhou C., Bae-Jump VL Atorvastatin prezintă efecte anti-tumorigenice și anti-metastatice în cancerul ovarian în vitro. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 : 2478–2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pich C., Teiti I., Rochaix P., Mariame B., Couderc B., Favre G., Tilkin-Mariame AF Statins reduc dezvoltarea melanomului și metastaza prin supraexprimarea micii. Față. Immunol. 2013; 4 : 62. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00062. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Kidera Y., Tsubaki M., Yamazoe Y., Shoji K., Nakamura H., Ogaki M., Satou T., Itoh T., Isozaki M., Kaneko J., și colab. Reducerea metastazei pulmonare, a invaziei celulare și a aderenței în melanomul șoarecelui prin blocarea indusă de statină a căii protein kinazei care conține bobine înfășurate rho / rho. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 127. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu H., Wang Z., Li Y., Li W., Chen Y. Simvastatin previne proliferarea și metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo. Neoplasma. 2013; 60 : 240–246. doi: 10.4149 / neo_2013_032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Yu X., Luo Y., Zhou Y., Zhang Q., Wang J., Wei N., Mi M., Zhu J., Wang B., Chang H., și colab. Supraexpresia Brca1 sensibilizează celulele canceroase la lovastatină prin reglarea căii ciclinei d1-cdk4-p21waf1 / cip1: analizează folosind o linie celulară de cancer de sân și un model de xenogrefă tumorală. Int. J. Oncol. 2008; 33 : 555-563. doi: 10.3892 / ijo_00000040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., Gambhir SS, Felsher DW Myc fosforilarea, activarea și potențialul tumorigenic în carcinomul hepatocelular sunt reglementate de hmg-coa reductază . Cancer Res. 2011; 71 : 2286-2297. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Sassano A., Statinele Platanias LC în supresia tumorii. Rac Lett. 2008; 260 : 11-19. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.11.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Greenaway JB, Virtanen C., Osz K., Revay T., Hardy D., Shepherd T., DiMattia G., Petrik J. Creșterea tumorii ovariene este caracterizată prin semnarea genei căii mevalonate într-un model ortotopic, simgenic al epitelialului. cancer ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 47343–47365. doi: 10.18632 / oncotarget.10121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Kobayashi Y., Kashima H., Wu RC, Jung JG, Kuan JC, Gu J., Xuan J., Sokoll L., Visvanathan K., Shih Ie M., și colab. Antagonistul căii Mevalonat suprimă formarea de carcinom intraepitelial tubar seros și carcinom ovarian la modelele de șoareci. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 4652–4662. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Stine JE, Guo H., Sheng X., Han X., Schointuch MN, Gilliam TP, Gehrig PA, Zhou C., Bae-Jump VL. efecte tumorigene în cancerul ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 946–960. doi: 10.18632 / oncotarget.5834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cuello FM, Kato SC, Díaz SD, Owen G. Efectele statinelor în cancer. Pr. Med. Chil. 2013; 141 : 227–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Laezza C., Malfitano AM, Proto MC, Esposito I., Gazzerro P., Formisano P., Pisanti S., Santoro A., Caruso MG, Bifulco M. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a activitatea reductazei și a farnesilării ras mediază efectele antitumorale ale anandamidei în celulele cancerului de sân uman. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 : 495-503. doi: 10.1677 / ERC-10-0009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Horiuchi A., Kikuchi N., Osada R., Wang C., Hayashi A., Nikaido T., Konishi I. Supraexprimarea rhoa îmbunătățește diseminarea peritoneală: supresia rhoa cu lovastatină poate fi utilă pentru cancerul ovarian. Știința cancerului. 2008; 99 : 2532–2539. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00977.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Liu H., Liang SL, Kumar S., Weyman CM, Liu W., Zhou A. Statinele induc apoptoza în celulele cancerului ovarian prin activarea jnk și îmbunătățirea expresiei bim. Cancer Chemother. Farmacol. 2009; 63 : 997–1005. doi: 10.1007 / s00280-008-0830-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Matsuura M., Suzuki T., Suzuki M., Tanaka R., Ito E., Saito T. Reducerea mediată de statină a expresiei osteopontinei induce apoptoza și stoparea creșterii celulare în carcinomul ovarian clar. Oncol. Rep. 2011; 25 : 41–47. doi: 10.3892 / or_00001039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. de Wolf E., Abdullah MI, Jones SM, Menezes K., Moss DM, Drijfhout FP, Hart SR, Hoskins C., Stronach EA, Richardson A. Geranylgeraniol dietetic poate limita activitatea pitavastatinei ca potențial tratament pentru medicamente -cancer ovarian rezistent. Știință. Rep. 2017; 7 : 5410. doi: 10.1038 / s41598-017-05595-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bischof K., Knappskog S., Hjelle SM, Stefansson I., Woie K., Salvesen HB, Gjertsen BT, Bjorge L. Influența expresiei izoformei p53 asupra supraviețuirii în cancerele ovariene seroase de grad înalt. Știință. Rep. 2019; 9 : 5244. doi: 10.1038 / s41598-019-41706-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Kandoth C., McLellan MD, Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael JF, Wyczalkowski MA și colab. Peisaj mutațional și semnificație în cele 12 tipuri majore de cancer. Natură. 2013; 502 : 333–339. doi: 10.1038 / nature12634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D., Garsed DW, George J., Fereday S., Nones K., Cowin P., Alsop K., Bailey PJ și colab. Caracterizarea genomului întreg al cancerului ovarian chemoresistant. Natură. 2015; 521 : 489–494. doi: 10.1038 / nature14410. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Brennan DJ, Brandstedt J., Rexhepaj E., Foley M., Ponten F., Uhlen M., Gallagher WM, O’Connor DP, O’Herlihy C., Jirstrom K. Tumor-specific hmg-coar is a predictor independent al supraviețuirii fără recurență în cancerul ovarian epitelial. Cancer BMC. 2010; 10 : 125. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Xie W., Ning L., Huang Y., Liu Y., Zhang W., Hu Y., Lang J., Yang J. Utilizarea statinei și rezultatele supraviețuirii în cancerele ginecologice endocrine: o revizuire sistematică și meta -analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 41508-41517. doi: 10.18632 / oncotarget.17242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Li X., Zhou J. Impactul utilizării statinelor postdiagnostice asupra mortalității prin cancer ovarian: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Fr. J. Clin. Farmacol. 2018; 84 : 1109–1120. doi: 10.1111 / bcp.13559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Urpilainen E., Marttila M., Hautakoski A., Arffman M., Sund R., Ilanne-Parikka P., Arima R., Kangaskokko J., Puistola U., Laara E., și colab. Rolul metforminei și statinelor în incidența cancerului ovarian epitelial în diabetul de tip 2: un studiu de cohortă și caz-control imbricat. BJOG. 2018; 125 : 1001–1008. doi: 10.1111 / 1471-0528.15151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE Statin utilizarea și reducerea mortalității legate de cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 367 : 1792–1802. doi: 10.1056 / NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Couttenier A., ​​Lacroix O., Vaes E., Cardwell CR, De Schutter H., Robert A. Utilizarea statinei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul ovarian: un studiu retrospectiv bazat pe populație. Plus unu. 2017; 12 : e0189233. doi: 10.1371 / journal.pone.0189233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Graaf MR, Beiderbeck AB, Egberts AC, Richel DJ, Guchelaar HJ Riscul de cancer la utilizatorii de statine. J. Clin. Oncol. 2004; 22 : 2388–2394. doi: 10.1200 / JCO.2004.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Smith A., Murphy L., Zgaga L., Barron TI, Bennett K. Utilizarea statinică pre-diagnosticată, starea ganglionilor limfatici și mortalitatea la femeile cu stadii i-iii de cancer mamar. Fr. J. Rac. 2017; 117 : 588-596. doi: 10.1038 / bjc.2017.227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ Statin utilizează după diagnosticul și supraviețuirea cancerului colorectal: Un studiu de cohortă bazat pe populație. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 3177-3183. doi: 10.1200 / JCO.2013.54.4569. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Yu O., Eberg M., Benayoun S., Aprikian A., Batist G., Suissa S., Azoulay L. Utilizarea statinelor și riscul de deces la pacienții cu cancer de prostată. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 5-11. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.4757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Vogel TJ, Goodman MT, Li AJ, Jeon CY Tratamentul cu statină este asociat cu supraviețuirea la o populație reprezentativă la nivel național a femeilor în vârstă cu cancer ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2017; 146 : 340-345. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Knox JJ, Siu LL, Chen E., Dimitroulakos J., Kamel-Reid S., Moore MJ, Chin S., Irish J., LaFramboise S., Oza AM Un studiu de fază i cu administrare prelungită de lovastatină la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase recurente sau metastatice al capului și gâtului sau al colului uterin. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 523–530. doi: 10.1016 / j.ejca.2004.12.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kornblau SM, Banker DE, Stirewalt D., Shen D., Lemker E., Verstovsek S., Estrov Z., Faderl S., Cortes J., Beran M., și colab. Blocarea modificărilor defensive adaptive în absorbția și sinteza colesterolului în aml prin adăugarea de pravastatină la idarubicină + doză mare de ara-c: un studiu de fază 1. Sânge. 2007; 109 : 2999–3006. doi: 10.1182 / blood-2006-08-044446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Minden MD, Dimitroulakos J., Nohynek D., Penn LZ Lovastatin a indus controlul creșterii celulelor blastice la un pacient în vârstă cu leucemie mieloblastică acută. Leuk. Limfom. 2001; 40 : 659-662. doi: 10.3109 / 10428190109097663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schmidmaier R., Baumann P., Bumeder I., Meinhardt G., Straka C., Emmerich B. Prima experiență clinică cu simvastatină pentru a depăși rezistența la medicamente în mielomul multiplu refractar. Euro. J. Haematol. 2007; 79 : 240–243. doi: 10.1111 / j.1600-0609.2007.00902.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Van der Spek E., Bloem AC, van de Donk NW, Bogers LH, van der Griend R., Kramer MH, de Weerdt O., Wittebol S., Lokhorst HM Studiu de constatare a dozei de simvastatină cu doze mari combinat cu chimioterapie standard la pacienții cu mielom sau limfom recidivant sau refractar. Haematologica. 2006; 91 : 542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Cusi K., Consoli A., DeFronzo RA Efectele metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactatului în diabetul zaharat noninsulin-dependent. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81 : 4059–4067. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Mues C., Zhou J., Manolopoulos KN, Korsten P., Schmoll D., Klotz LO, Bornstein SR, Klein HH, Barthel A. Reglarea expresiei genei glucozei-6-fosfatazei prin insulină și metformină. Horm. Metab. Rez. 2009; 41 : 730–735. doi: 10.1055 / s-0029-1225360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Stephenne X., Foretz M., Taleux N., van der Zon GC, Sokal E., Hue L., Viollet B., Guigas B. Metformina activează proteina kinază activată de amplificator în hepatocitele umane primare prin scăderea stării energiei celulare . Diabetologia. 2011; 54 : 3101–3110. doi: 10.1007 / s00125-011-2311-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: O privire de ansamblu. Clin. Știință. 2012; 122 : 253–270. doi: 10.1042 / CS20110386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Lee JO, Lee SK, Kim JH, Kim N., You GY, Moon JW, Kim SJ, Park SH, Kim HS Metformina reglează translocarea transportorului de glucoză 4 (glut4) prin cbl mediate de proteină kinază activată (ampk) / semnalizare capac în celule preadipocite 3t3-l1. J. Biol. Chem. 2012; 287 : 44121–44129. doi: 10.1074 / jbc.M112.361386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S., Sullivan LB, Anso E., Glasauer A., ​​Dufour E., Mutlu GM, Budigner GS și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial i al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Pernicova I., Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Nat. Pr. Endocrinol. 2014; 10 : 143–156. doi: 10.1038 / nrendo.2013.256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 159–169. doi: 10.1038 / nrc3215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Pollak MN Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., Pollak M., Ferbeyre G. Metformin, îmbătrânirea și cancerul. Îmbătrânirea Albany NY. 2013; 5 : 330–331. doi: 10.18632 / aging.100556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H., Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor t cd8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. doi: 10.1038 / nature08097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Shaw RJ, Bardeesy N., Manning BD, Lopez L., Kosmatka M., DePinho RA, Cantley LC Supresorul tumorii lkb1 reglează negativ semnalizarea mtor. Celula cancerului. 2004; 6 : 91–99. doi: 10.1016 / j.ccr.2004.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Zakikhani M., Dowling RJ, Sonenberg N., Pollak MN Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de amplificator. Cancer Prev. Rez. 2008; 1 : 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Lengyel E., Litchfield LM, Mitra AK, Nieman KM, Mukherjee A., Zhang Y., Johnson A., Bradaric M., Lee W., Romero IL Metformin inhibă creșterea cancerului ovarian și crește sensibilitatea la paclitaxel la modelele de șoarece . A.m. J. Obstet. Ginecol. 2015; 212 : 479.e1–479.e10. doi: 10.1016 / j.ajog.2014.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Liu X., Romero IL, Litchfield LM, Lengyel E., Locasale JW Metformin vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cancerele umane. Cell Metab. 2016; 24 : 728–739. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Gui DY, Sullivan LB, Luengo A., Hosios AM, Bush LN, Gitego N., Davidson SM, Freinkman E., Thomas CJ, Vander Heiden MG Environment dictează dependența de complexul mitocondrial i pentru producția de nad + și aspartat și determină cancerul sensibilitatea celulelor la metformină. Cell Metab. 2016; 24 : 716–727. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Kurelac I., Umesh Ganesh N., Iorio M., Porcelli AM, Gasparre G. Efectele multiforme ale metforminei asupra microambientului tumorii. Semin. Cell Dev. Biol. 2020; 98 : 90–97. doi: 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Li X., Li B., Ni Z., Zhou P., Wang B., He J., Xiong H., Yang F., Wu Y., Lyu X. și colab. Metformina face sinergie cu inhibitorul bcl-xl / bcl-2 abt-263 pentru a induce apoptoza în mod specific în celulele canceroase defecte p53. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 : 1806–1818. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0763. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Galdieri L., Gatla H., Vancurova I., Vancura A. Activarea proteinei kinazei amplificate de metformină induce acetilarea proteinelor în celulele cancerului de prostată și ovarian. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 25154–25166. doi: 10.1074 / jbc.M116.742247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Rattan R., Giri S., Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de amp-kinază. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 : 166–178. doi: 10.1111 / j.1582-4934.2009.00954.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xie Y., Peng Z., Shi M., Ji M., Guo H., Shi H. Metformina combinată cu inhibitorul p38 mapk îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină în cancerul ovarian rezistent la cisplatină. Mol. Med. Rep. 2014; 10 : 2346–2350. doi: 10.3892 / mmr.2014.2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Zhang R., Zhang P., Wang H., Hou D., Li W., Xiao G., Li C. Efecte inhibitorii ale metforminei la concentrație scăzută asupra tranziției epiteliale-mezenchimale a cd44 (+) cd117 (+) celulele stem ale cancerului ovarian. Celulă stem. Rez. Ther. 2015; 6 : 262. doi: 10.1186 / s13287-015-0249-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Yang C., Zhao N., Li D., Zou G., Chen Y. Metformina îmbunătățește sensibilitatea celulelor cancerului ovarian la agenții chimioterapeutici. Oncol. Lett. 2019; 18 : 2404–2411. doi: 10.3892 / ol.2019.10564. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Du J., Shi HR, Ren F., Wang JL, Wu QH, Li X., Zhang RT Inhibarea căii de semnalizare igf inversează rezistența la cisplatină în celulele cancerului ovarian. Cancer BMC. 2017; 17 : 851. doi: 10.1186 / s12885-017-3840-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Gotlieb WH, Saumet J., Beauchamp MC, Gu J., Lau S., Pollak MN, Bruchim I. Activitatea anti-neoplazică a metforminei in vitro în cancerul ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2008; 110 : 246–250. doi: 10.1016 / j.ygyno.2008.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Liu Y., Feng Y., Liu H., Wu J., Tang Y., Wang Q. Evaluarea în timp real a sensibilității la platină a culturii primare de la un pacient cu cancer ovarian cu metastază extinsă și efectul de îmbunătățire a sensibilității la platină de metformin. Oncol. Lett. 2018; 16 : 4253-4262. doi: 10.3892 / ol.2018.9223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Rattan R., Graham RP, Maguire JL, Giri S., Shridhar V. Metformina suprimă creșterea și metastaza cancerului ovarian cu îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei in vivo. Neoplazie. 2011; 13 : 483–491. doi: 10.1593 / neo.11148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Wu B., Li S., Sheng L., Zhu J., Gu L., Shen H., La D., Hambly BD, Bao S., Di W. Metformin inhibă dezvoltarea și metastaza cancerului ovarian. Oncol. Rep. 2012; 28 : 903–908. doi: 10.3892 / or.2012.1890. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Yasmeen A., Beauchamp MC, Piura E., Segal E., Pollak M., Gotlieb WH Inducerea apoptozei de metformină în cancerul ovarian epitelial: Implicarea proteinelor familiei bcl-2. Ginecol. Oncol. 2011; 121 : 492–498. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Patel S., Kumar L., Singh N. Metformin și terapie pentru cancerul ovarian epitelial. Celula. Oncol. 2015; 38 : 365–375. doi: 10.1007 / s13402-015-0235-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Shank JJ, Yang K., Ghannam J., Cabrera L., Johnston CJ, Reynolds RK, Buckanovich RJ Metformin vizează celulele stem ale cancerului ovarian in vitro și in vivo. Ginecol. Oncol. 2012; 127 : 390–397. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.07.115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Dang JH, Jin ZJ, Liu XJ, Hu D., Wang J., Luo Y., Li LL Metformin în combinație cu cisplatin inhibă viabilitatea celulară și induce apoptoza celulelor cancerului ovarian uman prin inactivarea erk 1/2. Oncol. Lett. 2017; 14 : 7557-7564. doi: 10.3892 / ol.2017.7176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Hijaz M., Chhina J., Mert I., Taylor M., Dar S., Al-Wahab Z., Ali-Fehmi R., Buekers T., Munkarah AR, Rattan R. Evaluarea preclinică a olaparibului și metforminei combinație în cancerul ovarian de tip sălbatic brca1. Ginecol. Oncol. 2016; 142 : 323–331. doi: 10.1016 / j.ygyno.2016.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GF, Pellegrini F., Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. doi: 10.1371 / journal.pone.0071583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Chu D., Wu J., Wang K., Zhao M., Wang C., Li L., Guo R. Efectul utilizării metforminei asupra riscului și prognosticului cancerului endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer BMC. 2018; 18 : 438. doi: 10.1186 / s12885-018-4334-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hanna RK, Zhou C., Malloy KM, Sun L., Zhong Y., Gehrig PA, Bae-Jump VL Metformina potențează efectele paclitaxelului în celulele canceroase endometriale prin inhibarea proliferării celulare și modularea căii mtor. Ginecol. Oncol. 2012; 125 : 458–469. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Bodmer M., Becker C., Meier C., Jick SS, Meier CR Utilizarea metforminei și riscul de cancer ovarian: o analiză caz-control. Ginecol. Oncol. 2011; 123 : 200–204. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.06.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N., Termrungruanglert W., Pratoomsoot C., Saokaew S., Sruamsiri R. Efectele metforminei asupra cancerului ovarian: o revizuire sistematică. Int. J. Gynecol. Cancer. 2013; 23 : 1544–1551. doi: 10.1097 / IGC.0b013e3182a80a21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Romero IL, McCormick A., McEwen KA, Park S., Karrison T., Yamada SD, Pannain S., Lengyel E. Relația utilizării diabetului de tip II și a metforminei cu progresia, supraviețuirea și chimiosensibilitatea cancerului ovarian. Obstet. Ginecol. 2012; 119 : 61–67. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3182393ab3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Shi J., Liu B., Wang H., Zhang T., Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: O analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Gynecol. Cancer. 2019; 29 : 140–146. doi: 10.1136 / ijgc-2018-000060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wang SB, Lei KJ, Liu JP, Jia YM Utilizarea continuă a metforminei poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici de tip 2 cu cancer ovarian: Un studiu retrospectiv. Medicament. 2017; 96 : e7605. doi: 10.1097 / MD.0000000000007605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Kumar S., Meuter A., ​​Thapa P., Langstraat C., Giri S., Chien J., Rattan R., Cliby W., Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un caz -studiu de control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. doi: 10.1002 / cncr.27706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Obezitatea diabetului. Metab. 2014; 16 : 707–710. doi: 10.1111 / dom.12267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Gong TT, Wu QJ, Lin B., Ruan SK, Kushima M., Takimoto M. Studii observaționale privind asocierea dintre utilizarea post-diagnostic a metforminei și supraviețuirea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Oncol. 2019; 9 : 458. doi: 10.3389 / fonc.2019.00458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin și risc redus de cancer la pacienții cu diabet zaharat. BMJ. 2005; 330 : 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L., DeCensi A., Szabo E. Metformin și cancer și risc și mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev. Rez. 2014; 7 : 867–885. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Saraei P., Asadi I., Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Administrarea cancerului. Rez. 2019; 11 : 3295–3313. doi: 10.2147 / CMAR.S200059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Yu H., Zhong X., Gao P., Shi J., Wu Z., Guo Z., Wang Z., Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o revizuire umbrelă. Față. Endocrinol. 2019; 10 : 617. doi: 10.3389 / fendo.2019.00617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Zi F., Zi H., Li Y., He J., Shi Q., ​​Cai Z. Metformin și cancer: un medicament existent pentru prevenirea și terapia cancerului. Oncol. Lett. 2018; 15 : 683–690. doi: 10.3892 / ol.2017.7412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Bao B., Azmi AS, Ali S., Zaiem F., Sarkar FH Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin țintirea celulelor stem canceroase: Semnificația biologică potențială a mirnelor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2014; 2 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Chae JW, Baek IH, Lee BY, Cho SK, Kwon KI Population pk / pd analysis of metformin using the signal transduction model. Fr. J. Clin. Farmacol. 2012; 74 : 815–823. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2012.04260.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Shackelford DB, Abt E., Gerken L., Vasquez DS, Seki A., Leblanc M., Wei L., Fishbein MC, Czernin J., Mischel PS, și colab. Inactivarea Lkb1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar fără celule mici la fenformina medicamentului pentru metabolism. Celula cancerului. 2013; 23 : 143–158. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.12.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pierotti MA, Berrino F., Gariboldi M., Melani C., Mogavero A., Negri T., Pasanisi P., Pilotti S. Direcționarea metabolismului pentru tratamentul și prevenirea cancerului: Metformin, un medicament vechi cu efecte multifacetale . Oncogene. 2013; 32 : 1475–1487. doi: 10.1038 / onc.2012.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformin. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2015; 112 : 1809–1814. doi: 10.1073 / pnas.1417636112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Del Barco S., Vazquez-Martin A., Cufi S., Oliveras-Ferraros C., Bosch-Barrera J., Joven J., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin: Multi-fateted protection against cancer. Oncotarget. 2011; 2 : 896–917. doi: 10.18632 / oncotarget.387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Brown JR, Chan DK, Shank JJ, Griffith KA, Fan H., Szulawski R., Yang K., Reynolds RK, Johnston C., McLean K., și colab. Studiu clinic de fază II a metforminei ca agent de țintire a celulelor stem de cancer în cancerul ovarian. JCI Insight. 2020; 5 : e133247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Broekman KE, Hof MAJ, Touw DJ, Gietema JA, Nijman HW, Lefrandt JD, Reyners AKL, Jalving M. Studiu de fază a metforminei în combinație cu chimioterapie carboplatină / paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian epitelial avansat. Investi. Droguri noi. 2020; 38 : 1454–1462. doi: 10.1007 / s10637-020-00920-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Mystakidou K., Katsouda E., Stathopoulou E., Vlahos L. Abordări pentru gestionarea metastazelor osoase din cancerul de sân: Rolul bifosfonaților. Tratamentul cancerului. Rev. 2005; 31 : 303-311. doi: 10.1016 / j.ctrv.2005.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Russell RG, Rogers MJ Bifosfonați: De la laborator la clinică și înapoi. Os. 1999; 25 : 97–106. doi: 10.1016 / S8756-3282 (99) 00116-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Gronich N., Rennert G. Dincolo de prevenirea aspirinei-cancerului cu statine, metformină și bifosfonați. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2013; 10 : 625-642. doi: 10.1038 / nrclinonc.2013.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Muinelo-Romay L., Garcia D., Alonso-Alconada L., Vieito M., Carmona M., Martinez N., Aguin S., Abal M., Lopez-Lopez R. Acid zoledronic ca agent antimetastatic pentru diferite linii de celule tumorale umane. Anticancer Res. 2013; 33 : 5295–5300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Yuasa T., Kimura S., Ashihara E., Habuchi T., Maekawa T. Acid zoledronic – o multitudine de acțiuni anti-cancer. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 2126–2135. doi: 10.2174 / 092986707781389600. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., Luschin-Ebengreuth G., Postlberger S., Menzel C., Jakesz R., Seifert M., Hubalek M., Bjelic-Radisic V., și colab. Terapia endocrină plus acidul zoledronic în cancerul de sân premenopauzal. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 679-691. doi: 10.1056 / NEJMoa0806285. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Coleman RE, Winter MC, Cameron D., Bell R., Dodwell D., Keane MM, Gil M., Ritchie D., Passos-Coelho JL, Wheatley D., și colab. Efectele adăugării acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă asupra răspunsului tumoral: dovezi exploratorii pentru activitatea antitumorală directă în cancerul de sân. Fr. J. Rac. 2010; 102 : 1099-1105. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Bosch-Barrera J., Merajver SD, Menendez JA, Van Poznak C. Activitatea antitumorală directă a acidului zoledronic: date preclinice și clinice. Clin. Trad. Oncol. 2011; 13 : 148–155. doi: 10.1007 / s12094-011-0634-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Senaratne SG, Colston KW Efecte directe ale bifosfonaților asupra celulelor cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2002; 4 : 18–23. doi: 10.1186 / bcr412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Dumon JC, Journe F., Kheddoumi N., Lagneaux L., Body JJ Efectele citostatice și apoptotice ale bifosfonaților asupra celulelor canceroase de prostată. Euro. Urol. 2004; 45 : 521-528. doi: 10.1016 / j.eururo.2003.12.012. discuția 528-529. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Sawada K., Morishige K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă migrația indusă de acid lizofosfatidic a celulelor cancerului ovarian uman prin atenuarea activării rho. Cancer Res. 2002; 62 : 6015–6020. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Hirata J., Kikuchi Y., Kudoh K., Kita T., Seto H. Efectele inhibitoare ale bifosfonaților asupra proliferării liniilor celulare ale cancerului ovarian uman și a mecanismului. Med. Chem. 2006; 2 : 223-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Nagasawa Y., Chen J., Hashimoto K. Proprietățile antiaritmice ale unei încărcări orale anterioare de amiodaronă în ligamentul coronarian canin in vivo / modelul aritmiei induse de reperfuzie: comparație cu alte medicamente antiaritmice de clasa III. J. Pharmacol. Știință. 2005; 97 : 393-399. doi: 10.1254 / jphs.FP0040512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Knight LA, Kurbacher CM, Glaysher S., Fernando A., Reichelt R., Dexel S., Reinhold U., Cree IA. Cancer BMC. 2009; 9 : 38. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Karabulut B., Karaca B., Varol U., Muslu U., Cakar B., Atmaca H., Kisim A., Uzunoglu S., Uslu R. Îmbunătățirea efectului citotoxic și apoptotic în ovcar-3 și mdah-2774 celule cu acid retinoic all-trans și acid zoledronic: o paradigmă a tratamentului sinergic de țintire moleculară pentru cancerul ovarian. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 102. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Atmaca H., Gorumlu G., Karaca B., Degirmenci M., Tunali D., Cirak Y., Purcu DU, Uzunoglu S., Karabulut B., Sanli UA, și colab. Tratamentul combinat cu gossypol și acid zoledronic are ca rezultat inducerea sinergică a morții celulare și reglează moleculele angiogene din celulele cancerului ovarian. Euro. Cytokine Netw. 2009; 20 : 121–130. doi: 10.1684 / ecn.2009.0159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Kobayashi Y., Kashima H., Rahmanto YS, Banno K., Yu Y., Matoba Y., Watanabe K., Iijima M., Takeda T., Kunitomi H., și colab. Repoziționarea medicamentului inhibitorilor căii mevalonate ca agenți antitumorali pentru cancerul ovarian. Oncotarget. 2017; 8 : 72147-72156. doi: 10.18632 / oncotarget.20046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Hashimoto K., Morishige K., Sawada K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Sakata M., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă diseminarea intraperitoneală în modelul de cancer ovarian in vivo. Cancer Res. 2005; 65 : 540–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang CC, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer mamar: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2017; 26 : 1286–1295. doi: 10.1002 / pds.4302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer endometrial: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2016; 25 : 1107–1115. doi: 10.1002 / pds.4075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Rennert G., Rennert HS, Pinchev M., Lavie O. Efectul bifosfonaților asupra riscului apariției malignităților endometriale și ovariene. Ginecol. Oncol. 2014; 133 : 309-313. doi: 10.1016 / j.ygyno.2014.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gonzalez Canga A., Sahagun Prieto AM, Jose Diez Liebana M., Martinez NF, Vega MS, Vieitez JJ Farmacocinetica și metabolismul ivermectinei la speciile de animale domestice. Veterinar. J. 2009; 179 : 25–37. doi: 10.1016 / j.tvjl.2007.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. McCavera S., Rogers AT, Yates DM, Woods DJ, Wolstenholme AJ Un canal de clorură cu glutamat sensibil la ivermectină din nematodul parazit haemonchus contortus. Mol. Farmacol. 2009; 75 : 1347–1355. doi: 10.1124 / mol.108.053363. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Moreno Y., Nabhan JF, Solomon J., Mackenzie CD, Geary TG Ivermectina perturbă funcția aparatului excretor-secretor în microfilarii brugia malayi. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 20120–20125. doi: 10.1073 / pnas.1011983107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Campbell WC Istoria avermectinei și ivermectinei, cu note despre istoria altor agenți antiparazitari lactonici macrociclici. Curr. Pharm. Biotehnologie. 2012; 13 : 853–865. doi: 10.2174 / 138920112800399095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Markowska A., Kaysiewicz J., Markowska J., Huczynski A. Doxiciclina, salinomicina, monensina și ivermectina repoziționate ca medicamente pentru cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019; 29 : 1549–1554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2019.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Drinyaev VA, Mosin VA, Kruglyak EB, Novik TS, Sterlina TS, Ermakova NV, Kublik LN, Levitman M., Shaposhnikova VV, Korystov YN Efect antitumoral al avermectinelor. Euro. J. Pharmacol. 2004; 501 : 19–23. doi: 10.1016 / j.ejphar.2004.08.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Hashimoto H., Messerli SM, Sudo T., Maruta H. Ivermectina inactivează kinaza pak1 și blochează creșterea dependentă de pak1 a cancerului ovarian uman și a liniilor celulare tumorale nf2. Drug Discov. Ther. 2009; 3 : 243–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Melotti A., Mas C., Kuciak M., Lorente-Trigos A., Borges I., Ruiz i Altaba A. Medicamentul de orbire a râului ivermectina și lactonele macrociclice asociate inhibă răspunsurile căii wnt-tcf în cancerul uman. EMBO Mol. Med. 2014; 6 : 1263–1278. doi: 10.15252 / emmm.201404084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Sharmeen S., Skrtic M., Sukhai MA, Hurren R., Gronda M., Wang X., Fonseca SB, Sun H., Wood TE, Ward R., și colab. Agentul antiparazitar ivermectina induce hiperpolarizarea membranei dependente de clorură și moartea celulară în celulele leucemice. Sânge. 2010; 116 : 3593–3603. doi: 10.1182 / blood-2010-01-262675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Dominguez-Gomez G., Chavez-Blanco A., Medina-Franco JL, Saldivar-Gonzalez F., Flores-Torrontegui Y., Juarez M., Diaz-Chavez J., Gonzalez-Fierro A., Duenas-Gonzalez A. Ivermectina ca inhibitor al celulelor stem asemănătoare cancerului. Mol. Med. Rep. 2018; 17 : 3397–3403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Didier A., ​​Loor F. Derivatul de abamectină ivermectina este un puternic inhibitor al glicoproteinei p. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 745-751. doi: 10.1097 / 00001813-199609000-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dou Q., Chen HN, Wang K., Yuan K., Lei Y., Li K., Lan J., Chen Y., Huang Z., Xie N., și colab. Ivermectina induce autofagia citostatică prin blocarea axei pak1 / akt în cancerul de sân. Cancer Res. 2016; 76 : 4457-4469. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Juarez M., Schcolnik-Cabrera A., Duenas-Gonzalez A. Medicamentul cu mai multe ținte ivermectină: De la un agent antiparazitar la un medicament pentru cancer repoziționat. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 : 317–331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Liu J., Liang H., Chen C., Wang X., Qu F., Wang H., Yang K., Wang Q., Zhao N., Meng J., și colab. Ivermectina induce moartea celulelor mediate de autofagie prin calea de semnalizare akt / mtor din celulele gliomice. Biosci. Rep. 2019; 39 doi: 10.1042 / BSR20192489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Liu Y., Fang S., Sun Q., Liu B. Medicamentul antihelmintic ivermectina inhibă angiogeneza, creșterea și supraviețuirea glioblastomului prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2016; 480 : 415–421. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.10.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Seth C., Mas C., Conod A., Mueller J., Siems K., Kuciak M., Borges I., Ruiz IAA Activități de blocare a răspunsului wnt-tcf de lungă durată și activități de modificare epigenetică a witanolidei f în cancerul uman celule. Plus unu. 2016; 11 : e0168170. doi: 10.1371 / journal.pone.0168170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Wang K., Gao W., Dou Q., Chen H., Li Q., ​​Nice EC, Huang C. Ivermectina induce autofagia citostatică mediată de pak1 în cancerul de sân. Autofagie. 2016; 12 : 2498–2499. doi: 10.1080 / 15548627.2016.1231494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Kwon YJ, Leibovitch BA, Zeng L., Mezei M., Christova R., Yang S., Sharma R., Aritzia E., Bansal N., Zhou MM, și colab. Selamectina și ivermectina sunt inhibitori de molecule mici care interferează cu funcția sin3a-pah2 și exercită activitate antitumorală în cancerul de sân triplu negativ; Lucrările celei de-a 105-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului; Atlanta, GA SUA. 5-9 aprilie 2014; [ Google Scholar ]170. Zhu M., Li Y., Zhou Z. Ivermectina antibiotică vizează preferențial cancerul renal prin inducerea disfuncției mitocondriale și a leziunilor oxidative. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2017; 492 : 373–378. doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.08.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Nishio M., Sugimachi K., Goto H., Wang J., Morikawa T., Miyachi Y., Takano Y., Hikasa H., Itoh T., Suzuki SO, și colab. Semnalizarea disregulată yap1 / taz și tgf-beta mediază hepatocarcinogeneza la șoarecii deficienți mob1a / 1b. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : E71 – E80. doi: 10.1073 / pnas.1517188113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Kang W., Tong JH, Chan AW, Lee TL, Lung RW, Leung PP, So KK, Wu K., Fan D., Yu J., și colab. Proteina 1 asociată cu da prezintă proprietăți oncogene în cancerul gastric și acumularea sa nucleară se asociază cu prognostic slab. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 2130–2139. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kim MH, Kim YK, Shin DH, Lee HJ, Shin N., Kim A., Lee JH, Choi KU, Kim JY, Lee CH, și colab. Da, proteina asociată este un factor de prognostic slab în adenocarcinomul pulmonar bine diferențiat. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 : 15933–15939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Lee KW, Lee SS, Kim SB, Sohn BH, Lee HS, Jang HJ, Park YY, Kopetz S., Kim SS, Oh SC, și colab. Asocierea semnificativă a oncogenului yap1 cu prognostic slab și rezistență la cetuximab la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 357–364. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Sun D., Li X., He Y., Li W., Wang Y., Wang H., Jiang S., Xin Y. Yap1 îmbunătățește proliferarea celulară, migrația și invazia cancerului gastric in vitro și in vivo . Oncotarget. 2016; 7 : 81062–81076. doi: 10.18632 / oncotarget.13188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Xia Y., Chang T., Wang Y., Liu Y., Li W., Li M., Fan HY Yap promovează tumorogeneza celulelor cancerului ovarian și indică un prognostic slab pentru pacienții cu cancer ovarian. Plus unu. 2014; 9 : e91770. doi: 10.1371 / journal.pone.0091770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Nambara S., Masuda T., Nishio M., Kuramitsu S., Tobo T., Ogawa Y., Hu Q., Iguchi T., Kuroda Y., Ito S., și colab. Efectele antitumorale ale agentului antiparazitar ivermectin prin inhibarea expresiei proteinei 1 asociate cu da în cancerul gastric. Oncotarget. 2017; 8 : 107666–107677. doi: 10.18632 / oncotarget.22587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Wang J., Xu Y., Wan H., Hu J. Antibioticul ivermectina induce selectiv apoptoza în leucemia mieloidă cronică prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2018; 497 : 241–247. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Kodama M., Kodama T., Newberg JY, Katayama H., Kobayashi M., Hanash SM, Yoshihara K., Wei Z., Tien JC, Rangel R. și colab. Ecranele de pierdere a funcției in vivo identifică kpnb1 ca o nouă oncogenă drogabilă în cancerul ovarian epitelial. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : E7301 – E7310. doi: 10.1073 / pnas.1705441114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Zhang X., Qin T., Zhu Z., Hong F., Xu Y., Zhang X., Xu X., Ma A. Ivermectina mărește eficacitatea in vitro și in vivo a cisplatinei în cancerul ovarian epitelial prin suprimarea semnalizare akt / mtor. A.m. J. Med. Știință. 2020; 359 : 123–129. doi: 10.1016 / j.amjms.2019.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Jiang L., Wang P., Sun YJ, Wu YJ Ivermectin inversează rezistența la medicamente în celulele canceroase prin calea egfr / erk / akt / nf-kappab. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 : 265. doi: 10.1186 / s13046-019-1251-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. J. Lestner, Hope WW Itraconazol: o actualizare privind farmacologia și utilizarea clinică pentru tratamentul infecțiilor fungice invazive și alergice. Opinia experților. Medicament Metab. Toxicol. 2013; 9 : 911-926. doi: 10.1517 / 17425255.2013.794785. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Pandya NA, Atra AA, Riley U., Pinkerton CR Rolul itraconazolului în hematologie / oncologie. Arc. Dis. Copil. 2003; 88 : 258–260. doi: 10.1136 / adc.88.3.258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Pounds R., Leonard S., Dawson C., Kehoe S. Repurposing itraconazole for the treatment of cancer. Oncol. Lett. 2017; 14 : 2587–2597. doi: 10.3892 / ol.2017.6569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Shim JS, Liu JO Progrese recente în repoziționarea medicamentelor pentru descoperirea de noi medicamente anticanceroase. Int. J. Biol. Știință. 2014; 10 : 654-663. doi: 10.7150 / ijbs.9224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Pantziarka P., Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme VP Repurposing droguri în oncologie (reface) -itraconazol ca agent anti-cancer. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 521. doi: 10.3332 / ecancer.2015.521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Kim J., Aftab BT, Tang JY, Kim D., Lee AH, Rezaee M., Kim J., Chen B., King EM, Borodovsky A., și colab. Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți. Celula cancerului. 2013; 23 : 23–34. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.11.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Kim J., Tang JY, Gong R., Kim J., Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M., Gardner D., și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.02.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Liu R., Li J., Zhang T., Zou L., Chen Y., Wang K., Lei Y., Yuan K., Li Y., Lan J., și colab. Itraconazolul suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea autofagiei: implicarea traficului anormal de colesterol. Autofagie. 2014; 10 : 1241–1255. doi: 10.4161 / auto.28912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Head SA, Shi WQ, Yang EJ, Nacev BA, Hong SY, Pasunooti KK, Li RJ, Shim JS, Liu JO Direcționarea simultană a npc1 și vdac1 de către itraconazol duce la inhibarea sinergică a semnalizării mtor și a angiogenezei. ACS Chem. Biol. 2017; 12 : 174–182. doi: 10.1021 / acschembio.6b00849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Hu Q., Hou YC, Huang J., Fang JY, Xiong H. Itraconazolul induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin inhibarea semnalizării arici în celulele cancerului gastric. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 50. doi: 10.1186 / s13046-017-0526-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Liang G., Liu M., Wang Q., Shen Y., Mei H., Li D., Liu W. Itraconazolul își exercită efectul anti-melanom prin suprimarea căilor de semnalizare arici, wnt și pi3k / mtor. Oncotarget. 2017; 8 : 28510–28525. doi: 10.18632 / oncotarget.15324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Ueda T., Takeyama R., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul inhibă semnalizarea și proliferarea akt / mtor în celulele canceroase endometriale. Anticancer Res. 2017; 37 : 515–519. doi: 10.21873 / anticanres.11343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Ueda T., Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul modulează ariciul, wnt / beta-catenina, precum și semnalizarea akt și inhibă proliferarea celulelor cancerului de col uterin. Anticancer Res. 2017; 37 : 3521–3526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]195. Chong CR, Xu J., Lu J., Bhat S., Sullivan DJ, Jr., Liu JO Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem. Biol. 2007; 2 : 263–270. doi: 10.1021 / cb600362d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Ban L., Mei T., Su Q., Li W., Huang Z., Liu L., Wu Y., Lv S., Wang A., Li S. Medicamentul antifungic itraconazolul exercită anti-cancer efecte în carcinomul cu celule scuamoase orale prin suprimarea căii arici. Life Science. 2020; 254 : 117695. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.117695. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chen K., Cheng L., Qian W., Jiang Z., Sun L., Zhao Y., Zhou Y., Zhao L., Wang P., Duan W., și colab. Itraconazolul inhibă invazia și migrația celulelor canceroase pancreatice prin suprimarea semnalizării tgf-beta / smad2 / 3. Oncol. Rep. 2018; 39 : 1573–1582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]198. Chen MB, Liu YY, Xing ZY, Zhang ZQ, Jiang Q., Lu PH, Cao C. Inhibarea indusă de Itraconazol asupra creșterii celulelor cancerului esofagian uman necesită activarea ampk. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 : 1229–1239. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-1094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Lan K., Yan R., Zhu K., Li W., Xu Z., Dang C., Li K. Itraconazolul inhibă proliferarea celulelor de cancer gastric in vitro și îmbunătățește supraviețuirea pacientului. Oncol. Lett. 2018; 16 : 3651-3657. doi: 10.3892 / ol.2018.9072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Choi CH, Ryu JY, Cho YJ, Jeon HK, Choi JJ, Ylaya K., Lee YY, Kim TJ, Chung JY, Hewitt SM și colab. Efectele anticanceroase ale itraconazolului în cancerul ovarian epitelial. Știință. Rep. 2017; 7 : 6552. doi: 10.1038 / s41598-017-06510-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. Ally MS, Ransohoff K., Sarin K., Atwood SX, Rezaee M., Bailey-Healy I., Kim J., Beachy PA, Chang AL, Oro A. și colab. Efectele tratamentului combinat cu trioxid de arsen și itraconazol la pacienții cu carcinom metastatic refractar bazocelular. JAMA Dermatol. 2016; 152 : 452–456. doi: 10.1001 / jamadermatol.2015.5473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare. Anticancer Res. 2015; 35 : 4191-4196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]203. Tsubamoto H., Sonoda T., Yamasaki M., Inoue K. Impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar. Anticancer Res. 2014; 34 : 2481–2487. [ PubMed ] [ Google Scholar ]204. Correia A., Silva D., Correia A., Vilanova M., Gartner F., Vale N. Studiul noilor strategii terapeutice de combatere a cancerului de sân folosind combinații de medicamente. Biomolecule. 2018; 8 : 175. doi: 10.3390 / biom8040175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. Hara M., Nagasaki T., Shiga K., Takeyama H. ​​Suprimarea fibroblastelor asociate cancerului și a celulelor endoteliale de către itraconazol în cancerul gastro-intestinal rezistent la bevacizumab. Anticancer Res. 2016; 36 : 169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]206. Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D., Blackford AL, Danila DC, King S., Frost A., Ajiboye AS, Zhao M., și colab. Recompunerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Oncolog. 2013; 18 : 163–173. doi: 10.1634 / theoncologist.2012-314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. Kim DJ, Kim J., Spaunhurst K., Montoya J., Khodosh R., Chandra K., Fu T., Gilliam A., Molgo M., Beachy PA, și colab. Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 745-751. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R., Smith R., Aftab BT, Huang P., Liu JO Studiu de fază 2 a pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru metastazate nonquamous non -cancer pulmonar cu celule mici. J. Thorac. Oncol. 2013; 8 : 619–623. doi: 10.1097 / JTO.0b013e31828c3950. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. Tsubamoto H., Sonoda T., Inoue K. Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ. Anticancer Res. 2014; 34 : 3839–3844. [ PubMed ] [ Google Scholar ]210. Mamtani R., Yang YX, Scott FI, Lewis JD, Boursi B. Asociația itraconazolului, un inhibitor al ariciului și cancerului de vezică urinară. J. Urol. 2016; 196 : 343-348. doi: 10.1016 / j.juro.2016.01.089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. Inoue K., Tsubamoto H., Sakata K., Sakane R., Hao H., Hirota S., Sonoda T., Shibahara H. Expresia semnalelor arici și inhibarea creșterii de către itraconazol în cancerul endometrial. Anticancer Res. 2016; 36 : 149–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]212. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Impactul itraconazolului după chimioterapie de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer metastatic al tractului biliar. Anticancer Res. 2015; 35 : 4923–4927. doi: 10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.e15145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. Vreugdenhil G., Raemaekers JM, van Dijke BJ, de Pauw BE Itraconazol și rezistență la mai multe medicamente: efecte posibile asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boală în leucemia acută. Ann. Hematol. 1993; 67 : 107–109. doi: 10.1007 / BF01701730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. Shirakawa K., Takara K., Tanigawara Y., Aoyama N., Kasuga M., Komada F., Sakaeda T., Okumura K. Interacțiunea dintre docetaxel („taxotere”) și p-glicoproteină umană. Jpn. J. Cancer Res. 1999; 90 : 1380–1386. doi: 10.1111 / j.1349-7006.1999.tb00723.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. Takara K., Tanigawara Y., Komada F., Nishiguchi K., Sakaeda T., Okumura K. Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței mediată de glicoproteină a medicamentelor anticancer. Biol. Pharm. Taur. 1999; 22 : 1355–1359. doi: 10.1248 / bpb.22.1355. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. Oldfield V., Plosker GL Lopinavir / ritonavir: o revizuire a utilizării sale în gestionarea infecției cu HIV. Droguri. 2006; 66 : 1275–1299. doi: 10.2165 / 00003495-200666090-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217. Kumar S., Bryant CS, Chamala S., Qazi A., Seward S., Pal J., Steffes CP, Weaver DW, Morris R., Malone JM, și colab. Ritonavirul blochează semnalizarea akt, activează apoptoza și inhibă migrația și invazia în celulele cancerului ovarian. Mol. Cancer. 2009; 8 : 26. doi: 10.1186 / 1476-4598-8-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. Carroll V., Garzino-Demo A. Limfom asociat cu HIV în era terapiei antiretrovirale combinate: Schimbarea peisajului imunologic. Patog. Dis. 2015; 73 : ftv044. doi: 10.1093 / femspd / ftv044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. Shmakova A., Germini D., Vassetzky Y. Hiv-1, haart și cancer: o relație complexă. Int. J. Rac. 2020; 146 : 2666–2679. doi: 10.1002 / ijc.32730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. Cheung TW Cancerul legat de SIDA în era terapiei antiretrovirale foarte active (haart): un model al interacțiunii sistemului imunitar, virusului și cancerului. „Cu privire la ofensivă – calul troian este distrus” – partea b: Limfom malign. Cancer Investig. 2004; 22 : 787–798. doi: 10.1081 / CNV-200032792. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. Laurence J. Impactul haart asupra malignităților legate de HIV. Citiți SIDA. 2003; 13 : 202–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]222. Monini P., Toschi E., Sgadari C., Bacigalupo I., Palladino C., Carlei D., Barillari G., Ensoli B. Utilizarea haartului pentru terapia biologică a tumorilor. J. HIV Ther. 2006; 11 : 53–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]223. Ntekim A., Campbell O., Rothenbacher D. Managementul optim al cancerului de col uterin la pacienții cu HIV pozitiv: o revizuire sistematică. Cancer Med. 2015; 4 : 1381–1393. doi: 10.1002 / cam4.485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. Clifford GM, Polesel J., Rickenbach M., Dal Maso L., Keizer O., Kofler A., ​​Rapiti E., Levi F., Jundt G., Fisch T., și colab. Riscul de cancer în studiul cohortei cu HIV: asociații cu imunodeficiență, fumat și terapie antiretrovirală foarte activă. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 : 425–432. doi: 10.1093 / jnci / dji072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. Kincaid L. Hart modern scade cancerele la copiii cu HIV. Lancet Oncol. 2007; 8 : 103. doi: 10.1016 / S1470-2045 (07) 70021-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. Long JL, Engels EA, Moore RD, Gebo KA Incidența și rezultatele malignității în era haart într-o cohortă urbană de indivizi infectați cu HIV. SIDA. 2008; 22 : 489–496. doi: 10.1097 / QAD.0b013e3282f47082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. Franzetti M., Ricci E., Bonfanti P. Modelul cancerelor care nu definesc ajutorul la populația HIV: Epidemiologie, factori de risc și prognostic. Un comentariu. Curr. HIV Res. 2019; 17 : 1-12. doi: 10.2174 / 1570162X17666190327153038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. Dewan MZ, Uchihara JN, Terashima K., Honda M., Sata T., Ito M., Fujii N., Uozumi K., Tsukasaki K., Tomonaga M., și colab. Intervenția eficientă a creșterii și infiltrării celulelor primare de leucemie cu celule t adulte de către un inhibitor al proteazei HIV, ritonavir. Sânge. 2006; 107 : 716–724. doi: 10.1182 / blood-2005-02-0735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. Ikezoe T., Daar ES, Hisatake J., Taguchi H., Koeffler HP Hiv-1 inhibitori ai proteazei scad proliferarea și induc diferențierea celulelor leucemiei mielocitice umane. Sânge. 2000; 96 : 3553–3559. doi: 10.1182 / blood.V96.10.3553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230. Labo N., Miley W., Benson CA, Campbell TB, Whitby D. Epidemiologia herpesvirusului asociat cu sarcomul kaposi la persoanele infectate cu HIV-1 în epoca terapiei antiretrovirale combinate. SIDA. 2015; 29 : 1217–1225. doi: 10.1097 / QAD.0000000000000682. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. Noy A. Optimizarea tratamentului limfomului asociat HIV. Sânge. 2019; 134 : 1385–1394. doi: 10.1182 / blood-2018-01-791400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232. Mazzocchi AR, Rajan SAP, Votanopoulos KI, Hall AR, Skardal A. Organoidele tumorale mezoteliom 3d derivate de pacient in vitro facilitează screeningul terapeutic centrat pe pacient. Știință. Rep. 2018; 8 : 2886. doi: 10.1038 / s41598-018-21200-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]233. Meijer TG, Naipal KA, Jager A., ​​van Gent DC Sisteme de cultură tumorală Ex vivo DC pentru testarea funcțională a medicamentelor și predicția răspunsului la terapie. Știința viitoare. OA. 2017; 3 : FSO190. doi: 10.4155 / fsoa-2017-0003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. Ince TA, Sousa AD, Jones MA, Harrell JC, Agoston ES, Krohn M., Selfors LM, Liu W., Chen K., Yong M., și colab. Caracterizarea a douăzeci și cinci de linii de celule tumorale ovariene care fenocopieză tumorile primare. Nat. Comun. 2015; 6 : 7419. doi: 10.1038 / ncomms8419. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. Swords RT, Azzam D., Al-Ali H., Lohse I., Volmar CH, Watts JM, Perez A., Rodriguez A., Vargas F., Elias R., și colab. Profilarea sensibilității ex-vivo pentru a ghida luarea deciziilor clinice în leucemia mieloidă acută: un studiu pilot. Leuk. Rez. 2018; 64 : 34–41. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. Ghani FI, Dendo K., Watanabe R., Yamada K., Yoshimatsu Y., Yugawa T., Nakahara T., Tanaka K., Yoshida H., Yoshida M., și colab. Un sistem de cultură ex-vivo al cancerului ovarian recapitulând fidel caracteristicile patologice ale tumorilor primare. Celulele. 2019; 8 doi: 10.3390 / cells8070644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. Nelson L., Tighe A., Golder A., ​​Littler S., Bakker B., Moralli D., Murtuza Baker S., Donaldson IJ, Spierings DCJ, Wardenaar R., și colab. O biobancă vie de modele ex vivo ale cancerului ovarian dezvăluie o eterogenitate mitotică profundă. Nat. Comun. 2020; 11 : 822. doi: 10.1038 / s41467-020-14551-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238. Lohse I., Al-Ali H., Volmar CH, A DAT, Brothers SP, Capobianco AJ, Wahlestedt C. Testarea sensibilității la medicamente ex vivo ca mijloc de refacere a medicamentelor în adenocarcinomul esofagian. Plus unu. 2018; 13 : e0203173. doi: 10.1371 / journal.pone.0203173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239. Murumägi A., Ungureanu D., Khan S., Hirasawa A., Arjama M., Välimäki K., Mikkonen P., Niininen W., Kumar A., ​​Eldfors S., și colab. Implementarea clinică a oncologiei sistemelor de precizie în tratamentul cancerului ovarian pe baza testării medicamentelor ex-vivo și a profilării moleculare; Lucrările reuniunii anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului: Terapie Experimentală și Moleculară; Atlanta, GA, SUA. 29 martie – 3 aprilie 2019; p. 2945. [ Google Scholar ]240. Lohmussaar K., Boretto M., Clevers H. Sisteme model uman derivate în cercetarea cancerului ginecologic. Tendințe de cancer. 2020 doi: 10.1016 / j.trecan.2020.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. Lengyel E. Dezvoltarea cancerului ovarian și metastaze. A.m. J. Pathol. 2010; 177 : 1053-1064. doi: 10.2353 / ajpath.2010.100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242. Ahmed N., Stenvers KL Cunoașterea ascitei cancerului ovarian: oportunități de cercetare tradițională bazată pe terapie. Față. Oncol. 2013; 3 : 256. doi: 10.3389 / fonc.2013.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]243. Ahmed N., Riley C., Oliva K., Rice G., Quinn M. Ascita induce modularea integrinei alpha6beta1 și a expresiei receptorului activatorului plasminogen urokinazei și a funcțiilor asociate în carcinomul ovarian. Fr. J. Rac. 2005; 92 : 1475–1485. doi: 10.1038 / sj.bjc.6602495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244. Vlachogiannis G., Hedayat S., Vatsiou A., Jamin Y., Fernandez-Mateos J., Khan K., Lampis A., Eason K., Huntingford I., Burke R., și colab. Organoidele derivate de pacienți modelează răspunsul la tratamentul cancerelor gastro-intestinale metastatice. Ştiinţă. 2018; 359 : 920-926. doi: 10.1126 / science.aao2774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]245. Weeber F., Ooft SN, Dijkstra KK, Voest EE Organoidele tumorale ca model pre-clinic de cancer pentru descoperirea medicamentelor. Cell Chem. Biol. 2017; 24 : 1092–1100. doi: 10.1016 / j.chembiol.2017.06.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]246. Mukhopadhyay A., Plummer ER, Elattar A., ​​Soohoo S., Uzir B., Quinn JE, McCluggage WG, Maxwell P., Aneke H., Curtin NJ, și colab. Caracteristici clinicopatologice ale cancerelor ovariene epiteliale cu deficiențe de recombinare omoloage: sensibilitate la inhibitori parp, platină și supraviețuire. Cancer Res. 2012; 72 : 5675-5682. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247. Sun W., Sanderson PE, Zheng W. Terapia combinată de medicamente crește repoziționarea cu succes a medicamentelor. Drug Discov. Azi. 2016; 21 : 1189–1195. doi: 10.1016 / j.drudis.2016.05.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Meta-analiza studiilor randomizate de Ivermectină pentru tratarea infecției cu SARS-CoV-2

Metaanaliza studiilor randomizate cu ivermectină pentru tratarea infecției cu SARS-CoV-2 

Andrew Hill1, Anna Garratt2, Jacob Levi3, Jonathan Falconer4, Leah Ellis5, Kaitlyn McCann5, Victoria Pilkington6, Ambar Qavi5, Junzheng Wang5, Hannah Wentzel5

  1. Departamentul de farmacologie și terapie, Universitatea din Liverpool, Liverpool, L7 3NY, Marea Britanie
  2. Departamentul de Boli Infecțioase, Spitalul Universitar din Țara Galilor, Consiliul de Sănătate al Universității Cardiff și Vale, Marea Britanie
  3. Departamentul de terapie intensivă, University College London Hospital, ULCH NHS Trust, Londra, Marea Britanie
  4. Departamentul de Boli Infecțioase, Spitalul Chelsea și Westminster, Imperial NHS Trust, Londra, Marea Britanie
  5. Facultatea de Medicină, Imperial College London, Marea Britanie 6. Oxford University Clinical Academic Graduate School, University of Oxford, UK

Open Forum Boli infecțioase , ofab358, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab358Publicat: 06 iulie 2021 Istoricul articolelor

A fost publicată o corecție:Open Forum Infectious Diseases , volumul 8, numărul 8, august 2021, ofab394, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab394

Abstract

Ivermectina este un medicament antiparazitar care este investigat pentru reutilizarea împotriva SARS-CoV-2. Ivermectina a prezentat activitate in vitro împotriva SARS-COV-2 la concentrații mari.

Această meta-analiză a investigat ivermectina în 24 de studii clinice randomizate (3328 de pacienți) identificate prin căutări sistematice ale registrelor PUBMED, EMBASE, MedRxiv și ale studiilor.

Ivermectina a fost asociată cu markeri inflamatori reduși (C-Reactive Protein, d-dimer și feritină) și un clearance viral mai rapid prin PCR. Clearance-ul viral a fost dependent de doză și durată de tratament. În 11 studii randomizate de infecție moderată / severă, a existat o reducere cu 56% a mortalității (Risc relativ 0,44 [IÎ 95% 0,25-0,77]; p = 0,004; 35/1064 (3%) decese pe ivermectină; 93/1063 ( 9%) decese la controale) cu recuperare clinică favorabilă și spitalizare redusă.

Multe studii incluse nu au fost evaluate de colegi și au fost evaluate o gamă largă de doze.

În prezent, OMS recomandă utilizarea ivermectinei numai în cadrul studiilor clinice. O rețea de studii clinice mari este în desfășurare pentru a valida rezultatele observate până în prezent.

Introducere
Pandemia SARS-CoV-2 continuă să crească, cu peste 350.000 de infecții noi și peste 7.000 de decese înregistrate zilnic în toată lumea în mai 2021 [1]. Vaccinurile de protecție au fost dezvoltate, dar livrările actuale sunt prea mici pentru a acoperi cererea mondială în următoarele luni [2]. Cercetătorii din întreaga lume caută de urgență intervenții pentru a preveni noi infecții sau pentru a preveni progresia bolii și pentru a reduce severitatea bolii pentru cei deja infectați.
În timp ce cercetarea asupra noilor agenți terapeutici pentru COVID-19 este esențială, există, de asemenea, un mare interes în evaluarea potențialului medicamentelor deja existente împotriva COVID-19, iar multe studii clinice sunt în curs de realizare a unor medicamente „cu scopuri speciale”, indicate în mod normal pentru alte boli. . Profilurile de siguranță cunoscute, termenele de dezvoltare scurtate și piețele bine stabilite (cu prețuri scăzute și capacitate mai mare de livrare la scară) pentru majoritatea compușilor deja existenți propuși pentru COVID-19 sunt deosebit de avantajoși în comparație cu descoperirea de noi medicamente într-o pandemie situatie. Trei medicamente antiinflamatorii re-propuse au arătat beneficii semnificative de supraviețuire până în prezent: corticosteroidul dexametazonă în studiul UK RECOVERY [3] și medicamentele antagoniste ale receptorului Interleukin-6 (IL-6), tocilizumab și sarilumab, în ​​REMAP- Procesul CAP și procesul RECUPERARE [4,5].Alți antimicrobieni reutilizați, cum ar fi, hidroxiclorochina, lopinavir / ritonavir, remdesivir și interferon-beta, nu au arătat niciun beneficiu semnificativ de supraviețuire în două studii mari, randomizate [3, 6], în ciuda rapoartelor inițiale de eficacitate, subliniind nevoia de precauție la interpretarea date precoce ale studiilor clinice.
Dexametazona este recomandată pentru utilizare de către OMS și are beneficii dovedite de supraviețuire pentru pacienții dependenți de oxigen cu COVID-19, în timp ce tocilizumab și sarilumab îmbunătățesc supraviețuirea pentru pacienții aflați în terapie intensivă [3, 4]. Datele preliminare sugerează că nitazoxanida și budesonida pot avea un rol în infecția ușoară [7,8]. Cu toate acestea, nu există tratamente aprobate pentru pacienții cu infecție ușoară cu SARS-CoV-2, fie pentru a preveni progresia bolii, fie pentru a reduce transmiterea virală. Tratamentele care cresc rata de eliminare virală pot reduce riscul transmiterii ulterioare, dar acest lucru necesită o demonstrație empirică.


Ivermectina este un medicament antiparazitar bine stabilit, utilizat la nivel mondial pentru un număr mare de paraziți și, de asemenea, pentru utilizarea topică împotriva rozaceei. Activitatea antivirală a ivermectinei a fost demonstrată recent pentru SARS-CoV-2 în celulele Vero / hSLAM [9]. Cu toate acestea, concentrațiile necesare pentru a inhiba replicarea virală in-vitro (EC50 = 2,2 – 2,8 μM; EC90 = 4,4 μM) nu sunt atinse sistemic după administrarea orală a medicamentului la oameni [9, 10].
Medicamentul se estimează că se acumulează în țesuturile pulmonare (de 2,67 ori cel al plasmei) [11], dar este, de asemenea, puțin probabil să fie suficient pentru a menține concentrațiile țintă pentru activitatea antivirală pulmonară [10, 12]. Cu toate acestea, ivermectina este de obicei prezentă ca un amestec de doi agenți și, deși este excretată în principal neschimbată la om, are doi metaboliți principali [13]. Datele actuale sunt insuficiente pentru a determina dacă forma minoră sau un metabolit circulant are o potență directă mai mare împotriva SARS-CoV-2, dar se pare că ar trebui să fie mult mai puternic decât valorile raportate.
Ivermectina a demonstrat, de asemenea, mecanisme de acțiune imunomodulatoare și antiinflamatoare în modele preclinice ale altor câteva indicații. Studiile in vitro au demonstrat că ivermectina suprimă producția mediatorilor inflamatori de oxid nitric și prostaglandină E2 [14]. Mai mult, avermectina (din care derivă ivermectina) afectează semnificativ secreția pro-inflamatorie de citokine (IL-1β și TNF-α) și crește secreția citokinei imunoregulatoare IL-10 [15]. Ivermectina a redus, de asemenea, TNF-α, IL-1 și IL-6 și a îmbunătățit supraviețuirea la șoareci cărora li s-a administrat o doză letală de lipopolizaharidă [16]. Dovezi preclinice care susțin aceste mecanisme de acțiune imunomodulatoare și antiinflamatoare au fost generate și în modelele murine [17, 18]. În cele din urmă, la hamsterii sirieni de aur infectați cu SARS-CoV-2,ivermectina subcutanată a demonstrat o reducere a raportului IL-6 / IL-10 în țesuturile pulmonare. În acest studiu, ivermectina a prevenit și deteriorarea patologică [19]. În cele din urmă, există diferite mecanisme potențiale de acțiune pentru ivermectină împotriva COVID19 și sunt în curs de investigare ulterioară, așa cum este rezumat recent într-un articol de revizuire [20].
La doze standard, de 0,2-0,4 mg / kg timp de 1-2 zile, ivermectina are un profil de siguranță bun și a fost distribuită miliardelor de pacienți din întreaga lume în cadrul programelor de administrare în masă a medicamentelor. O meta-analiză recentă nu a constatat nicio diferență semnificativă în evenimentele adverse la cei cărora li s-au administrat doze mai mari de ivermectină, de până la 2 mg / kg, și la cei care au primit cure mai lungi, de până la 4 zile, comparativ cu cei care au primit doze standard [21]. Ivermectina nu este autorizată pentru femeile însărcinate sau care alăptează sau pentru copii <15 kg.

Grupul de orientări al OMS a constatat că în 16 RCT cu 2407 de participanți ivermectina a îmbunătățit rezultatele mortalității în comparație cu controlul, dar a evaluat calitatea dovezilor disponibile ca fiind scăzută sau foarte scăzută [22]. În prezent, OMS nu recomandă utilizarea ivermectinei în afara studiilor clinice.Obiectivul acestei revizuiri sistematice și meta-analize a fost de a combina rezultatele disponibile din studiile randomizate noi publicate sau nepublicate de ivermectină în infecția cu SARS-CoV-2 pentru a informa ghidurile actuale. Metode Revizuirea sistematică și meta-analiza au fost efectuate în conformitate cu orientările PRISMA. O căutare sistematică a PUBMED și EMBASE a fost efectuată pentru a identifica studii randomizate controlate (RCT/ECA) care evaluează tratamentul cu ivermectină pentru pacienții infectați cu SARS-CoV-2. Studiile clinice fără braț de control sau cele care evaluează prevenirea infecției au fost excluse alături de studii non-randomizate și studii de caz-control. Datele cheie extrase au inclus caracteristici de bază (vârstă, sex, greutate, saturație de oxigen, stadiul infecției), modificări ale markerilor inflamatori, supresie virală după tratament, recuperare clinică, spitalizare și supraviețuire.Datele au fost extrase și verificate încrucișat de către doi recenzori independenți (HW și LE). Strategia de căutare și criteriile de selecție RCT au fost eligibile pentru includere dacă au comparat un regim pe bază de ivermectină cu un comparator sau standard de îngrijire (SOC) pentru tratamentul infecției cu SARS-CoV-2. Lista de verificare PRISMA, diagrama de flux PRISMA, termenii de căutare și criteriile de includere / excludere utilizate sunt detaliate în figura suplimentară 1, tabelele suplimentare 1, 2 și 3. Bazele de date ale registrului au fost căutate până la 12 mai 2021. Clinicaltrials.gov [23] a fost căutat folosind cuvintele cheie COVID, SARS-CoV-2 și ivermectină pentru identificarea studiilor. Platforma OMS International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) a fost accesată prin instrumentul de cartografiere al Inițiativei COVID-NMA [24] și cercetarea antivirală asupra Coronavirus a Universității Stanford.Platforma OMS International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) a fost accesată prin instrumentul de cartografiere al Inițiativei COVID-NMA [24] și cercetarea antivirală asupra Coronavirus a Universității Stanford.

Baza de date (CoV-RDB) [25] pentru identificarea studiilor suplimentare listate pe alte registre naționale și internaționale. Căutările de literatură prin PubMed, Embase și serverele de preimprimare MedRxiv și Researchsquare au fost efectuate pentru a identifica studiile publicate. Înregistrările duplicate, studiile non-randomizate și studiile de prevenire au fost excluse în urma discuției dintre autori. În plus, echipele de cercetare care desfășoară studii clinice nepublicate au fost contactate și li s-a solicitat să se alăture întâlnirilor periodice ale echipei internaționale din decembrie 2020 până în mai 2021. Toate rezultatele disponibile din studiile nepublicate eligibile au fost, de asemenea, incluse în această revizuire sistematică. Toate studiile clinice incluse în această meta-analiză au fost aprobate de comitetele etice locale și toți pacienții au dat consimțământul informat.Rezultatul principal a fost mortalitatea cauzată de toate cauzele, de la randomizare până la sfârșitul urmăririi. Rezultatele secundare au inclus timpul până la eliminarea virală, negativitatea PCR în ziua 7, recuperarea clinică, timpul până la recuperarea clinică, ventilația mecanică, durata spitalizării și numărul de spitalizări. Modificările markerilor inflamatori, supresia virală, recuperarea clinică și spitalizarea au fost, de asemenea, rezumate pentru studii individuale în care criteriile finale nu au putut fi combinate.

Analiza datelor

Analizele statistice pentru mortalitatea din toate cauzele, timpul până la eliminarea virală și recuperarea clinică au fost efectuate folosind rezumate de date publicate. Pentru rezultatul mortalității, studiile clinice cu cel puțin un deces raportat au fost incluse în această analiză. Mai mult, orice spitalizare în decurs de 12 ore de la randomizare a fost exclusă.Efectele tratamentului au fost exprimate ca raporturi de risc (RR) pentru rezultatele binare și diferența medie (MD) pentru rezultatele continue. Pentru fiecare rezultat, am reunit statisticile individuale ale studiului utilizând modelul de varianță inversă cu efecte aleatorii; o corecție de continuitate de 0,5 a fost aplicată brațelor de tratament fără decese. Eterogenitatea a fost evaluată de I2. Pragul de semnificație a fost stabilit la 5% (față-verso) și toate analizele au fost efectuate folosind Revman 5.3. Un grafic de pâlnie pentru rezultatul mortalității a fost creat pentru a evalua prejudecățile publicării și efectele mici ale studiului; valoarea p a fost estimată din testul Harbord bazat pe regresie pentru efecte de studiu mici. Toate studiile incluse în această analiză au fost evaluate în ceea ce privește riscul de prejudecată utilizând instrumentul de evaluare standardizat Cochrane Collaboration pentru riscul de prejudecată [26]. Rezultatul acestei evaluări este dat în tabelul suplimentar 3.Fiecare studiu a fost evaluat pentru riscul de prejudecată pentru obiectivul primar, sarcina virală și rezultatele supraviețuirii. Obiectivul principal în cadrul studiilor a avut tendința de a fi recuperarea clinică, care este mai subiectivă și probabil că va fi influențată de cunoașterea brațelor de tratament. De asemenea, a fost efectuată o evaluare a obiectivelor mai obiective, inclusiv supraviețuirea și încărcătura virală, care sunt mai puțin susceptibile de a fi influențate de această prejudecată. În cazul în care informațiile nu erau disponibile în lucrările publicate, investigatorii studiilor clinice au fost contactați proactiv pentru a informa analiza prejudecății riscului.

Rezultate

În această meta-analiză au fost incluse 24 stucii clinice controlate randomizate(aleatorii) RCT implicând un total de 3328 de participanți. Mărimea eșantionului pentru fiecare studiu a variat între 24 și 400 de participanți. Dintre cele 24 de studii incluse, opt au fost lucrări publicate, nouă au fost disponibile ca pre-tipărituri, șase au fost rezultate nepublicate împărtășite pentru această analiză,și unul a raportat rezultatele printr-un site de registru de probă. În general, nouă studii au investigat ivermectina ca doză unică (Tabelul 1A) [27-35], 15 studii au investigat dozarea pe mai multe zile până la șapte zile (Tabelul 1B) [36-50], dintre care patru studii au fost cuprinse între doze [ 28,39, 46, 48]. În studiile incluse, ivermectina a fost investigată în mare parte la participanții ușori / moderate (15 studii). În general, 18 studii au fost simple sau dublu-orb și șase au fost deschise.

Evaluarea studiilor.

O evaluare a calității studiilor incluse în această meta-analiză a fost realizată în conformitate cu instrumentul Cochrane Collaboration pentru a evalua riscul de prejudecată în următoarele rezultate: obiective primare, sarcină virală și supraviețuire. Pentru evaluarea rezultatului primar, studiile 6/24 (25%) au fost evaluate ca fiind un risc ridicat de prejudecată [Tabelul suplimentar 3A]. In orice caz,în evaluările rezultatelor mai obiective, inclusiv sarcina virală și mortalitatea, numărul studiilor cu risc ridicat a fost mai mic. În evaluarea PCR, 3/15 (20%) din studii au fost evaluate cu risc ridicat [Tabelul suplimentar 3B]. În evaluarea supraviețuirii, 1/11 (9%) din studii au fost evaluate cu risc ridicat de. [Tabelul suplimentar 3C].

Efecte asupra markerilor inflamatori

Cinci studii au furnizat rezultate ale efectului ivermectinei asupra markerilor inflamatori, inclusiv proteina C reactivă (CRP), feritina și dimerul (Tabelul 2).

Patru dintre aceste studii au demonstrat reduceri semnificative ale CRP comparativ cu controlul. Mai mult, în studiul Elgazzar [36], ivermectina a redus semnificativ nivelurile de feritină în comparație cu controlul în populația severă de pacienți, în timp ce nu s-a demonstrat nicio diferență semnificativă în populația ușoară / moderată.Studiul Okumus [47] a arătat reduceri semnificativ mai mari ale feritinei în ziua 10 de urmărire pentru ivermectină versus control. Studiile Chaccour [35] și Ahmed [46] nu au arătat nicio diferență semnificativă în numărul de feritină între ivermectină și martor. Elgazzar [36] a arătat diferențe semnificative în dimerul d între ivermectină și martor atât la populațiile ușoare / moderate, cât și la cele severe. Okumus [47] a prezentat diferențe semnificative în dimerul d în ziua 5, în timp ce Chaccour [35] nu a găsit diferențe semnificative în dimerul d între ivermectină și martor, dar cu o dimensiune mai mică a eșantionului.

Efecte asupra eliminării virale

Au fost utilizate trei obiective diferite pentru a analiza clearance-ul viral: procentul de pacienți nedetectabili într-o zi stabilită (Tabelul 3A), numărul de zile de la randomizare la negativitate (Tabelul 3B),și alte măsuri, cum ar fi valorile ciclului de timp (Ct) și corelațiile doză-răspuns (Tabelul 3C). Studiile Kirti [43] și Okumus [47] au inclus analiza încărcăturii virale numai la un subgrup de pacienți. Efectele ivermectinei asupra clearance-ului viral au fost, în general, mai mici atunci când s-a administrat o singură zi. Mai multe studii nu au arătat niciun efect semnificativ statistic al ivermectinei asupra clearance-ului viral [28, 29, 34]. Cele trei studii randomizând pacienții la doze sau durate diferite de ivermectină au arătat efecte aparente dependente de doză asupra clearance-ului viral. În primul rând, în studiul Babalola (n = 60) [48], doza de 0,4 mg / kg a arătat tendințe de eliminare virală mai rapidă decât doza de 0,2 mg / kg. În al doilea rând, în studiul Mohan (n = 125) [28], doza de 0,4 mg / kg de ivermectină a condus la un procent numeric mai mare de pacienți cu clearance viral în ziua a cincea decât doza de 0,2 mg / kg. Al treilea,în studiul Ahmed (n = 72) [46], tratamentul cu ivermectină timp de cinci zile a condus la un procent mai mare de pacienți cu clearance viral în ziua 13 comparativ cu o zi de tratament. În cele din urmă, în Krolewiecki (n = 45) [50], corelațiile PK / PD au arătat un clearance viral semnificativ mai rapid pentru pacienții cu expuneri la PK peste 160ng / mL.

Efectul ivermectinei asupra clearance-ului viral a fost cel mai pronunțat în studiile randomizate care au evaluat doze de până la cinci zile de ivermectină folosind doze de 0,4 mg / kg. La aceste doze, au existat efecte semnificative statistic asupra clearance-ului viral în toate cele patru studii randomizate. Într-o meta-analiză a clearance-ului viral cu subgrupuri de durată a dozei, au existat diferențe semnificative în timp până la clearance-ul viral în favoarea ivermectinei (Diferența medie -3,00 zile [IÎ 95% -4,96, -1,03]; p = 0,003, Figura 1A ].Într-o analiză de sensibilitate, excluzând studiile cu risc ridicat de prejudecată, s-au observat efecte similare ale ivermectinei la timp cu clearance-ul viral [Figura suplimentară 2]. Mai mult, într-o altă analiză, ivermectina a prezentat un clearance viral îmbunătățit în ziua 7 (Risc relativ 1,35 [95% CI 1,05-1,75]; p = 0,02, Figura 1B].

Efecte asupra recuperării clinice și duratei spitalizării

Definițiile recuperării clinice au variat între studii , așa cum se arată în Tabelul 4. În Tabelul 4A, trei dintre cele șase studii au arătat un timp semnificativ mai rapid până la recuperarea clinică a ivermectinei comparativ cu martorul. metaanaliza recuperării clinice cu subgrupuri de durată a dozei,au existat diferențe semnificative în timp până la recuperarea clinică în favoarea ivermectinei (Diferența medie -1,58 zile [95% CI -2,80, -0,35]; p = 0,01, Figura 1C]. În plus, ivermectina a arătat o îmbunătățire cu 29% a recuperării clinice în o analiză cu subgrupuri de durată a dozei (RR 1,29 [IÎ 95% 1,12-1,47]; p = 0,0003, Figura 1D]. Ivermectina a demonstrat o durată mai mică de spitalizare comparativ cu martorul (Diferența medie -4,27 zile [IÎ 95% -8,60- 0,06]; p = 0,05, Figura 1E). Ivermectina nu a fost asociată cu un risc mai mic de spitalizare comparativ cu martorul (RR 0,40 [IC 95% 0,14-1,08]; p = 0,07, Figura 1F). Cu toate acestea, această analiză a implicat doar patru studii la 704 de participanți. Într-o analiză de sensibilitate, incluzând orice spitalizare în decurs de 12 ore de la randomizare, au existat semnificativ mai puține spitalizări comparativ cu controlul (RR 0,32 [95% CI 0.13-0.80]; p = 0,01, Figura suplimentară 3).

Efectele asupra supraviețuirii

11 studii randomizate au raportat că cel puțin o persoană a murit după randomizare și a fost inclusă în analiză (Tabelul 5). Pe parcursul acestor 11 studii la 2127 de pacienți, au existat 35/1064 (3%) decese în brațele cu ivermectină, comparativ cu 93/1063 (9%) decese în brațele de control. Într-o analiză combinată utilizând ponderarea inversă a varianței, ivermectina a arătat o reducere cu 56% a mortalității (RR 0,44 [95% CI 0,25-0,77]; p = 0,004, Figura 1G). Heterogenitatea a fost moderată, I2 = 43%. A existat o îmbunătățire cu 70% a supraviețuirii în subgrupul de participanți ușori / moderate (RR 0,30 [IC 95% 0,15-0,58]; p = 0,0004). Numărul total de decese a fost mic, analiza sa bazat pe 128 de decese și nu a existat nicio diferență semnificativă între ivermectină și martor în subgrupul sever (0,58 [IÎ 95% 0,25-1,32]; p = 0,19).Rezultate consistente au fost observate într-o analiză, excluzând studiile cu risc ridicat de prejudecată (RR 0,45 (IÎ 95% 0,24-0,82); p = 0,01, Figura suplimentară 4). Când au fost incluse doar studii cu risc scăzut de prejudecată, acest rezultat a fost, de asemenea, menținut (RR 0,31 [IÎ 95% 0,10-0,90]; p = 0,03, Figura suplimentară 5). O analiză suplimentară a subgrupului a rezultatului mortalității cu studii separate prin doză-durată, orbire și grup de control a arătat un beneficiu de supraviețuire consistent și nu s-au găsit diferențe semnificative de subgrup (Figurile Suplimentare 6, 7 și 8). A fost efectuată o analiză a sensibilității la o singură ieșire și niciun studiu unic nu a avut un efect substanțial asupra dimensiunii globale a efectului (Tabelul suplimentar 4). Un grafic de pâlnie pentru rezultatul mortalității nu a arătat efecte semnificative ale prejudecății publicării: efectele tratamentului au fost similare în studii de dimensiuni diferite, p = 0.618 (Figura suplimentară 9).

Ivermectina nu a fost asociată cu un risc mai mic de ventilație mecanică (RR 0,97 [IC 95% 0,57-1,67]; p = 0,92, Figura 1H]. Cu toate acestea, această estimare s-a bazat pe cinci studii efectuate pe 641 de participanți, incluzând doar 49 de evenimente. revizuirea și meta-analiza a 24 RCT/ ECA (n = 3328) au arătat că tratamentul cu ivermectină reduce markerii inflamatori, realizează clearance-ul viral mai rapid și îmbunătățește supraviețuirea în comparație cu SOC. Efectele ivermectinei asupra clearance-ului viral au fost mai puternice pentru doze mai mari și durate mai mari de tratament. Aceste efecte au fost observate într-o gamă largă de RCT/ECA efectuate în mai multe țări diferite. Rezultatele acestei analize au apărut în cadrul reuniunilor echipei internaționale a proiectului Ivermectin în perioada decembrie 2020 – mai 2021.Echipe independente de cercetare desfășurau testele în 16 țări și au convenit să împărtășească datele lor, care erau adesea nepublicate, pentru a accelera viteza de raportare și pentru a asigura că cercetarea fragmentată, răspândită în întreaga lume, ar putea contribui la învățarea globală. Clearance-ul viral a fost evaluat prin teste de reacție în lanț polimerazică (PCR) în toate studiile. Am inclus doar studii clinice randomizate în această meta-analiză. Cele 24 RCT/ECA incluse au fost concepute și realizate independent, cu rezultate combinate în mai 2021. Cu toate acestea, fiecare studiu individual a fost mic și a inclus o gamă largă de tipuri de populație. Definițiile de recuperare clinică au diferit între studii și nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește supraviețuirea la participanții severi.

Obiective secundare

Obiective secundare pentru unele RCT/ECR au inclus biomarkeri de severitate a bolii.Unele dintre acestea oferă dovezi pentru un mecanism antiinflamator de acțiune al ivermectinei la pacienții infectați cu SARS-CoV-2. Metaanalizele anterioare au demonstrat că nivelurile ridicate de CRP, feritină, dimer d și limfocitopenie sunt legate de severitatea COVID-19 și de hiperinflamarea [51, 52]. Studiile asupra antagoniștilor receptorilor IL-6 s-au dovedit a reduce nivelul CRP și dimerul d la pacienții cu COVID-19 [5].

Ivermectina poate avea, de asemenea, un rol în prevenirea pe termen scurt a infecției cu SARS-CoV-2, sugerată de studii pilot [53, 54]. Acest beneficiu potențial trebuie validat și în studii randomizate mai mari.

Mecanismul de acțiune

În momentul scrierii, lipsurile de cunoștințe împiedică o concluzie solidă cu privire la mecanismul de acțiune al ivermectinei. S-a propus că efectele antivirale cu spectru larg ale Ivermectinei sunt legate de impactul său asupra căii NF-κB și prin legarea la celula gazdă importin α / β1 heterodimer, proteine ​​de transport nuclear responsabile de intrarea nucleară a încărcăturilor și aceste efecte în rândul său, de asemenea, preveni replicarea virală. După cum sa discutat în introducere, estimările actuale in vitro EC50 (2,2 μ, 2,4 μM și 2,8 μM în funcție de testul genetic analizat prin RT-qPCR) sunt încă de 35 de ori mai mari decât concentrațiile plasmatice după dozarea orală normală.Chiar și dozele de 8,5 ori mai mari decât cele recomandate de FDA 200 μg / kg de 1,7 mg / kg ating doar concentrații plasmatice de 0,28 μM [55]. Biodisponibilitatea crescută în starea de hrănire și concentrațiile mai mari observate în țesutul pulmonar comparativ cu plasma este încă sub rezultatele EC50 publicate curent. Cu toate acestea, rezultatele EC50 pot varia foarte mult în funcție de metodologia de laborator; linia celulară, metodele de cuantificare virală, tulpina virusului cultivat și Multiplicitatea infecției utilizate. Acesta este un fenomen stabilit: polimorfismele virale ale gripei au demonstrat o variație de 5 ori în EC50 a diferitelor teste de neuraminidază care au analizat susceptibilitatea izolatelor de câmp ale virusului gripal împotriva oseltamivirului [56]. În mod specific în SARS-CoV-2, EC50 pentru medicamentele reutilizate anterior au variat semnificativ. Remdesivir, acum licențiat pentru SARS-CoV-2, a efectuat>De 10 ori mai bine în celulele A549 augmentate hACE2 (0.115 μM) decât Vero E6 (1.28μM) [57]. întrucât alte exemple de medicamente reutilizate, cum ar fi sofosbuvirul, au demonstrat o variație de peste 10 ori a EC50 atunci când sunt utilizate în celulele Vero E6 față de HUH7 [58]. În consecință, EC50 demonstrat până acum pentru ivermectină împotriva SARS-CoV-2 ar trebui interpretat cu prudență, deoarece este puțin probabil să fie o valoare stabilită și susceptibil de a se modifica în funcție de metodologia de laborator utilizată. Testele in vitro pentru ivermectină trebuie repetate pentru diferite tipuri de celule utilizând diferite măsuri de activitate.EC50 demonstrat până acum pentru ivermectină împotriva SARS-CoV-2 ar trebui interpretat cu prudență, deoarece este puțin probabil să fie o valoare stabilită și să poată fi modificată în funcție de metodologia de laborator utilizată. Testele in vitro pentru ivermectină trebuie repetate pentru diferite tipuri de celule utilizând diferite măsuri de activitate.EC50 demonstrat până acum pentru ivermectină împotriva SARS-CoV-2 ar trebui interpretat cu prudență, deoarece este puțin probabil să fie o valoare stabilită și susceptibil de a se modifica în funcție de metodologia de laborator utilizată. Testele in vitro pentru ivermectină trebuie repetate pentru diferite tipuri de celule utilizând diferite măsuri de activitate.
Limitări

O limitare cheie a acestei meta-analize este comparabilitatea datelor, cu studii diferite în ceea ce privește dozarea, durata tratamentului și criteriile de includere. Mai mult, standardul de îngrijire utilizat în brațul de control a diferit între studii. În această meta-analiză, studiile care au utilizat controale active precum hidroxiclorochina sau lopinavir / ritonavir au fost combinate împreună cu cele care au utilizat placebo sau îngrijire standard. Cu toate acestea, lopinavir / ritonavir și hidroxiclorochina nu au arătat niciun beneficiu general sau vătămare în studiile randomizate și meta-analize mari. [7, 59-61] Mai mult, analize suplimentare în această lucrare care separă studiile pe subgrupuri de îngrijire standard / placebo și control activ nu au arătat nicio diferență semnificativă între grupuri. O altă limitare este că ivermectina a fost administrată în asociere cu doxiciclina în trei studii.Este posibil ca studiile individuale să nu aibă puterea de a detecta efectele tratamentului asupra unor obiective rare, cum ar fi supraviețuirea. Măsurile de rezultat nu au fost standardizate; clearance-ul viral a fost măsurat în majoritatea studiilor, dar în momente de timp diferite și cu praguri diferite ale ciclului PCR. Fiabilitatea testelor PCR în scopuri de cuantificare a făcut obiectul unei dezbateri de fond. Majoritatea studiilor au fost efectuate la populații cu infecție ușoară / moderată, iar unele studii au exclus pacienții cu comorbidități multiple. Pentru studiile deschise, există un risc de părtinire în evaluarea obiectivelor subiective, cum ar fi recuperarea clinică și externarea la spital. Cu toate acestea, riscul este mai mic pentru obiectivele finale obiective, cum ar fi clearance-ul viral și supraviețuirea. Am încercat să controlăm prejudecățile de publicare contactând fiecare echipă de cercetare care efectuează testele direct.Acest lucru a generat mai multe rezultate decât ar fi evident dintr-un sondaj de studii clinice publicate numai, dar înseamnă că multe dintre studiile incluse nu au fost evaluate de colegi. Revizuirea și publicarea ECR durează în general trei până la șase luni. A devenit o practică obișnuită pentru studiile clinice ale tratamentelor cheie COVID-19 care trebuie evaluate din pre-tipăriri, cum ar fi studiile OMS SOLIDARITATE, RECUPERARE și REMAP-CAP [4,5,7].


Aceste RCT au fost efectuate într-o gamă largă de țări, adesea în condiții de resurse reduse și sisteme de sănătate supraîncărcate. În prezent sunt în curs de desfășurare ECA mai mari în Spania, America de Sud, Africa și America de Nord, cu rezultate de la alți 5000 de participanți așteptați în vara anului 2021 (Tabelul suplimentar 5). În ciuda limitărilor, această analiză sugerează o doză și un impact dependent de durată de ivermectină asupra ratei clearance-ului viral. Aceste studii au evaluat o gamă largă de dozare a ivermectinei, de la 0,2 mg / kg timp de 1 zi la 0,6 mg / kg timp de 5 zile. Această gamă largă de doze a permis o estimare a dependenței de doză de clearance-ul viral, dar reduce numărul pacienților incluși cărora li s-a administrat în mod constant aceeași doză pentru aceeași durată. Doza maximă eficientă de ivermectină nu este încă clară, iar noile studii clinice evaluează doze mai mari,până la 1,2 mg / kg timp de 5 zile. Beneficiul de supraviețuire de 56% observat în această meta-analiză se bazează pe 128 de decese, în 11 studii clinice diferite. Acesta este un număr total mai mic de decese decât procesul RECUPERARE, care a condus la aprobarea dexametazonei și se bazează pe 1592 de decese. Cu toate acestea, beneficiul de supraviețuire observat de 56% în ivermectină este mai puternic decât pentru alte medicamente reutilizate, necesitând să se demonstreze o dimensiune mai mică a eșantionului. Rezultatele emergente ale mortalității din studii mai ample de ivermectină vor necesita o evaluare atentă și pot schimba concluziile din analiza actuală. Mai multe alte medicamente reutilizate s-au dovedit promițătoare în studiile timpurii mai mici, de exemplu sofosbuvir / daclatasvir, colchicină și remdesivir, dar beneficiul nu a fost văzut mai târziu în studiile mai mari

.Această meta-analiză a 24 studii clinice randomizate cu brate control RCT / ECA la 3328 de pacienți a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii cu 56%, un timp mai rapid până la recuperarea clinică și semne ale unui efect dependent de doză al clearance-ului viral la pacienții cărora li s-a administrat ivermectină versus tratament de control. Acest beneficiu trebuie validat în studii de confirmare mai mari.


Mulțumiri
Dorim să mulțumim întregului personal clinic, echipelor de cercetare și pacienților care au participat la aceste studii.
Finanțare: Fundația apei de ploaie
Conflicte de interese potențiale: Niciunul dintre autori nu a declarat un conflict de interese
Declarație de consimțământ al pacientului: Toate studiile clinice incluse în această meta-analiză au fost aprobate de comitetele etice locale și toți pacienții au semnat consimțământul informat

referinte si tabele si figuri in pdf

Propunerile salvatoare ale profesorului Luc Montagnier, laureat Nobel în medicină ref preventie si vaccinare covid

De la începutul pandemiei, profesorul Luc Montagnier, laureat al premiului Nobel în medicină, a făcut mai multe afirmații care au ajuns pe prima pagină a ziarelor – a celor din presa nesubvenționată guvernamental sau privat, desigur. Una dintre ele este despre originea „fabricată” a virusului și a inserțiilor sale identificate prin modele matematice care permit identificarea rupturilor armoniei așteptate. Această descoperire a fost confirmată într-un studiu scris împreună cu matematicianul Jean-Claude Perez, evaluat inter pares, apoi în platoul FranceSoir, precum și de numeroși experți internaționali până când a devenit una dintre ipotezele cele mai probabile, încetând să mai fie o teză „conspiraționistă”, așa cum o prezentase o parte din mainstream media, notează FranceSoir.fr. Citiți și: Laureat Nobel: „Vaccinarea este o eroare uriașă… Creează noi tulpini și provoacă decese”
„Acesta este un apel către conducătorii care promovează, în țara lor și la nivel internațional, o vaccinare în masă pentru prevenirea răspândirii noului coronavirus.
Pe baza unor date deocamdată experimentale, ei au permis și încurajat campanii de inoculare în masă a noilor tipuri de vaccinuri.
Aceste vaccinuri conțin o parte din ARN-ul virusului care codifică proteina de suprafață a acestuia pentru a-i permite să se fixeze pe celulele-țintă. Producătorii acestor vaccinuri au crezut în mod naiv și au lăsat să se creadă că organismele injectate vor determina un răspuns puternic de anticorpi care să neutralizeze această proteină de suprafață și să împiedice, astfel, transmiterea virusului.
Or, faptele contrazic această așteptare: vaccinurile produse de Pfizer, ModeRNA, Astra Zeneca nu împiedică transmiterea virusului de la un om la altul, iar vaccinații sunt la fel de susceptibili să-l transmită ca și nevaccinații.
În consecință, speranța obținerii unei „imunități colective” prin sporirea numărului celor vaccinați este cu totul deșartă. Explicația acestui eșec este simplă: marea capacitate de mutație a virusului, împreună cu înaltul lui grad de transmisibilitate, permit selecția de variante rezistente la vaccin.
Este o cursă unde virusul va fi mereu cu un pas înainte. 
Trebuie abandonată această cursă și refuzată vaccinarea obligatorie, mai ales a personalului medical, deja bine informat despre efectele secundare ale actualelor vaccinuri.
Le propun autorităților soluții salvatoare:
1. Vaccinarea cu un vaccin care să genereze o puternică imunitate celulară de tip T, precum vaccinul BCG/anti-tuberculoză (țările care au pus în practică o astfel de vaccinare au avut o incidență scăzută de Covid-19);  2. Tratamentul precoce al infecției cu ivermectină și antibiotic bacterian, căci există un co-factor bacterian care amplifică efectele virusului”. Profesorul Montagnier și-a cântărit bine fiecare cuvânt când a lansat acest apel, care este întâmpinat favorabil de comunitatea medicilor și asistenților, dintre care mulți sunt devastați de decizia Consiliului Constituțional de a face obligatorie vaccinarea personalului medical.
Un medic reacționează: „Mulțumiri profesorului Montagnier, sperăm ca numeroși oameni de știință ca el vor veni să se alăture acestui apel pentru ca guvernul să poată deschide, în sfârșit, o dezbatere (pe această temă)”.
În aceeași zi în care s-a publicat apelul profesorului Luc Montagnier au avut loc proteste împotriva pașaportului „sanitar” și a vaccinării obligatorii a personalului medical în peste 180 de orașe din Franța.

Mihai de la 3 Sud Est salvat de Ivermectina

În ciuda faptului că mulți medici români refuză să accepte rezultatele miraculoase ale unui medicament destinat uzului animal, tot mai multe dovezi demonstrează că Ivermectina ajută considerabil la scăderea mortalității în rândul pacienților infectați cu Covid-19. Este și cazul lui Mihai Budeanu, unul dintre cei 3 componenți ai trupei ”3 Sud Est”, a relatat zilele trecute, la Antena 3, cum a fost salvat de noul medicament-minune care se folosește în SUA în tratarea COVID-19, ivermectina. Cântărețul i-a mulțumit public medicului Ion Alexie, care profesează în Las Vegas și care a susținut în tot acest timp că Ivermectina a fost salvarea multor pacienți ai săi. Mihai Budeanu a dezvăluit că, deși medicii din România au urmat tot protocolul pentru tratarea pacienților de Covid-19, starea sa nu se îmbunătățea.
„M-a salvat de la moarte domnul doctor Alexie! Mi s-a dat doar 5% șanse de supraviețuire. Am ajuns la terapie intensivă. Am urmat tot protocolul care se folosește și în România, mai puțin ivermectina. Am luat-o la început, când mă simțeam foarte, foarte rău. După ce am luat-o, starea mea a început să se îmbunătățească. După 5-6 zile am început să îmi revin, să respir normal. Nu am avut niciun efect secundar. Asta pot să vă spun pentru că sunt în viață! Nu știu dacă erau de uz uman. Eu le-am primit de la cineva”, a spus Mihai Budeanu de la 3 Sud Est.

Ivermectina ca tratament terapeutic pentru infecția cu SARS-CoV-2

Actuala pandemie SARS-CoV-2 a eclipsat epidemia de gripă porcină în ceea ce privește numărul de infecții (în prezent> 70 milioane) și decese (> 1,6 milioane, cu> 310.000 dintre acestea doar în SUA) la nivel mondial. Căutarea antiviralelor prin reutilizarea medicamentelor existente s-a dovedit provocatoare (de exemplu, a se vedea Ref. [ 42 , 43 ]), un aspect important al reutilizării fiind nevoia percepută de a atinge niveluri terapeutice în plămâni. Modelarea farmacocinetică publicată, bazată atât pe nivelurile de ivermectină realizabile în serul uman din dozarea standard a tratamentului parazitar, cât și pe experimente robuste pe animale mari, unde pot fi măsurate nivelurile pulmonare de ivermectină, indică faptul că concentrațiile de ivermectină de 10 ori mai mari decât c. 2,5 μM EC 50 indicat prin in vitro experimente (tabel 2) sunt probabil realizabile în plămâni în cazul SARS-CoV-2 [ 39 ]; modelarea bazată pe diferite ipoteze prezice valori mai mici, dar evidențiază stabilitatea pe termen lung a ivermectinei în plămâni (timp de peste 30 de zile) pe baza datelor de la animale [ 40 ]. De asemenea, trebuie remarcat faptul că au fost descrise formulări lichide pentru administrarea intravenoasă a ivermectinei cu acțiune îndelungată, administrarea de aerosoli, de asemenea, în curs de dezvoltare, pentru a permite administrarea ivermectinei să atingă concentrații chiar mai mari pentru a aborda SARS-CoV-2, în timp ce utilizarea ivermectinei în combinația cu alți agenți poate spori eficacitatea la doze mai mici.

Ivermectina ca tratament pentru SARS-CoV-2 la om a fost deja aprobată în mai multe state și țări, inclusiv Republica Peru [ 44 ] și regiunea Beni de nord-est a Boliviei [ 45 ]

. Important, aproape 70 de studii din întreaga lume testează în prezent beneficiul clinic al ivermectinei pentru tratarea sau prevenirea SARS-CoV-2 (veziTabelul 3); acestea includ variații ale regimurilor de dozare, terapii combinate (rezultate preliminare pentru NCT04523831 înTabelul 3, # 45) [ 46 , 47 ] și protocoale profilactice. 

În ceea ce privește acesta din urmă, rezultatele preliminare ale studiului recent finalizat NCT04422561 (Tabelul 3, # 22 și nota de subsol), examinând contactele apropiate familiale asimptomatice ale pacienților cu COVID confirmate, relevă faptul că două doze de ivermectină la 72 h diferă doar 7,4% din 203 subiecți care raportează simptome ale infecției cu SARS-CoV-2, în contrast puternic cu controlul netratat subiecți, dintre care 58,4% au raportat simptome, subliniind potențialul ivermectinei ca profilactic.

Rezultatele studiilor retrospective / observaționale [ [48] , [49] , [50] , [51] , [52]] sunt, de asemenea, conforme cu beneficiul clinic. Spitalul Medical College Mymensingh (Bangladesh) a raportat că niciunul dintre 115 subiecți cărora li s-a administrat o doză unică de 12 mg de ivermectină nu a dezvoltat pneumonie / complicații cardiovasculare, comparativ cu 9,8% (pneumonie) și 1,5% (accident vascular cerebral ischemic) la 133 de subiecți martori 49].].

În plus, semnificativ mai puțini pacienți din grupul cu ivermectină au dezvoltat suferință respiratorie (2,6 față de 15,8%) sau au necesitat oxigen (9,6 față de 45,9%), antibiotice (15,7 față de 60,2%) sau tratament de terapie intensivă (0,09 față de 8,3%). Pacienții tratați cu Ivermectină au devenit negativi cu SARS-CoV-2 semnificativ mai repede (mediană 4 comparativ cu 15 zile), au avut spitalizări semnificativ mai scurte (mediană 9 față de 15 zile) și mortalitate semnificativ mai mică (0,9 vs 6,8%).

Deși au fost utilizate combinații de terapii, rezultatele unui studiu de cohortă cu 196 de pacienți (ICON – Ivermectin în COvid Nineteen – studiu) la Centrul Medical Broward Health (Florida, SUA) [ 50]] indică o reducere semnificativă a mortalității (13,3%) la subiecții cărora li se administrează 0,2 mg / kg ivermectină (a doua doză opțională 8 zile mai târziu), comparativ cu 24,5% mortalitate la cei care nu primesc ivermectină, cu diferențe mai semnificative la pacienții cu afectare pulmonară severă (rate de mortalitate) de 38,8 versus 80,7%). 

Deși aceste rezultate timpurii sunt în concordanță cu eficacitatea, este clar că doar rezultatele studiilor clinice randomizate de mari dimensiuni (Tabelul 3) va stabili definitiv utilitatea ivermectinei pentru tratarea sau prevenirea infecției cu SARS-CoV-2. Este de sperat că rezultatele acestor studii vor apărea în următoarele câteva luni pentru a documenta acreditările ivermectinei sau altfel ca un tratament terapeutic viabil pentru infecția cu COVID-19 și potențial infectarea cu mulți alți viruși.

extras din

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7577703

Utilizarea Ivermectinei este asociată cu o mortalitate mai mică la pacienții spitalizați cu boală Coronavirus 2019

Abstract

fundal

S-a demonstrat că Ivermectina inhibă replicarea in vitro a sindromului respirator acut sever in vitro, ceea ce a condus la utilizarea în afara etichetei, dar eficacitatea clinică nu a fost descrisă anterior.

Întrebarea de cercetare

este benefica ivermectina pt pacienții cu boală coronavirus spitalizată 2019 (COVID-19) ?

Proiectarea și metodele de studiu

Au fost analizate diagramele pacienților consecutivi internați la patru spitale Broward Health din Florida cu COVID-19 confirmat în perioada 15 martie – 11 mai 2020, tratați cu sau fără ivermectină. Au fost furnizate liniile directoare de dozare a ivermectinei, dar deciziile de tratament au fost la latitudinea medicului curant. Rezultatul principal a fost mortalitatea în toate cauzele în spital. Rezultatele secundare au inclus mortalitatea la pacienții cu afectare pulmonară severă, ratele de extubare pentru pacienții ventilați mecanic și durata șederii. Implicarea pulmonară severă a fost definită ca necesitatea de F io 2  ≥ 50%, ventilație neinvazivă sau ventilație invazivă la intrarea în studiu. Regresia logistică și potrivirea scorului de înclinație au fost utilizate pentru a se adapta la confuzi.

Rezultate

Au fost analizati 280 pacienți, 173 tratați cu ivermectină și 107 fără ivermectină. Majoritatea pacienților din ambele grupuri au primit, de asemenea, hidroxiclorochină, azitromicină sau ambele. Analiza univariată a arătat mortalitate mai mică în grupul cu ivermectină (15,0% vs 25,2%; SAU, 0,52; IC 95%, 0,29-0,96; P  = 0,03). Mortalitatea a fost, de asemenea, mai mică la pacienții tratați cu ivermectină cu afectare pulmonară severă (38,8% față de 80,7%; OR, 0,15; IC 95%, 0,05-0,47; P  = 0,001). Nu s-au găsit diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de extubare (36,1% vs 15,4%; SAU, 3,11; IC 95%, 0,88-11,00; P  = 0,07) sau durata șederii. După ajustarea multivariată pentru confuzii și riscurile de mortalitate, diferența de mortalitate a rămas semnificativă (OR, 0,27; IC 95%, 0,09-0,80; P = .03). O sută nouăzeci și șase de pacienți au fost incluși în cohorta potrivită. Mortalitatea a fost semnificativ mai mică în grupul cu ivermectină (13,3% vs 24,5%; SAU, 0,47; IC 95%, 0,22-0,99; P  <0,05), o reducere absolută a riscului de 11,2% (IC 95%, 0,38% -22,1%) , cu un număr necesar pentru tratare de 8,9 (IC 95%, 4,5-263).

Interpretare

Tratamentul cu ivermectină a fost asociat cu o mortalitate mai mică în timpul tratamentului cu COVID-19, în special la pacienții cu afectare pulmonară severă. Sunt necesare studii randomizate controlate pentru a confirma aceste constatări.

Abrevieri: COVID-19, boala coronavirusului 2019; IQR, gama interquartile; MAP, presiunea arterială medie; SARS-CoV-2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2

Ivermectina a fost studiată anterior ca o opțiune terapeutică pentru infecțiile virale, cu date care arată o anumită activitate in vitro împotriva unei game largi de viruși, inclusiv HIV, dengue, gripă și virusul Zika, probabil prin inhibarea importului nuclear IMP α / β1 mediat proteine ​​virale. 1 2 Wagstaff și colab. 3 au demonstrat că ivermectina a fost un puternic inhibitor in vitro al sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), arătând o reducere de 99,8% a ARN-ului viral după 48 de ore. Rapoartele pot fi găsite pe internetul medicilor din întreaga lume care tratează boala Coronavirus 2019 (COVID-19) empiric cu ivermectină de la sfârșitul lunii aprilie 2020. Potrivit ClinicalTrials.gov, în prezent, 37 de studii investighează utilitatea ivermectinei în COVID-19. Cu toate acestea, eficacitatea in vivo a ivermectinei în infecția cu SARS-CoV-2 la om nu a fost raportată anterior.

La sfârșitul anilor 1970, ivermectina a fost dezvoltată ca o nouă clasă de medicamente pentru tratarea infecțiilor parazitare. Folosit inițial în medicina veterinară, s-a constatat în curând că este sigur și eficient la om. A fost folosit cu succes pentru tratarea oncocercozei și a filariozei limfatice la milioane de oameni din întreaga lume, ca parte a unui program global de donare de droguri. Aproximativ 3,7 miliarde de doze de ivermectină au fost distribuite în campaniile de administrare în masă a medicamentelor la nivel global în ultimii 30 de ani. În prezent, ivermectina este aprobată pentru a fi utilizată la om în mai multe țări pentru tratarea oncocerciozei, a filariozei limfatice, a fortei tiroidelor și a scabiei. 1

Pe baza fișei de date privind siguranța medicamentului pentru ivermectină (identificator de cerere de medicament nou: 50-742 / S-022), reacțiile adverse au fost mai puțin frecvente și limitate. Reacțiile adverse raportate cu apariție de peste 1% au inclus creșterea alaninei aminotransferazei și aspartatului aminotransferazei (2%), greață (2%), diaree (2%), scăderea numărului de leucocite (3%), edem periferic (3%), tahicardie (3%), amețeli (3%) și prurit (3%). Un studiu farmacocinetic pe 166 de pacienți a raportat efecte secundare ale cefaleei (6%), dismenoreei (5,5%), simptomelor infecției căilor respiratorii superioare (1,8%) și diaree (1,8%). 5Mergi la:

Metode

Pacienți

Pacienții spitalizați consecutiv consecutiv la patru spitale asociate Broward Health din Florida de Sud cu infecție confirmată de laborator cu SARS-CoV-2 în timpul internării lor au fost revizuite în acest studiu. Lista cazurilor confirmate a fost furnizată de secțiile de epidemiologie ale spitalelor. Datele de înscriere au variat de la 15 martie 2020, până la 11 mai 2020. Testarea confirmativă a fost efectuată prin tampon nazofaringian utilizând o analiză moleculară COVID-19 autorizată de urgență pentru administrarea alimentelor și medicamentelor pentru detectarea ARN-ului SARS-CoV-2. Pacienții cu vârsta sub 18 ani și cei care erau însărcinați sau încarcerați au fost excluși de la colectarea datelor pe baza cerințelor comisiei de revizuire instituționale. Pacienții care au avut cel puțin două internări separate plasându-i în ambele grupuri au fost, de asemenea, excluși.

Proceduri de studiu

Înregistrările au fost abstractizate de patru dintre autori și toate datele au fost revizuite ulterior și confirmate de autorul principal. Datele inițiale au fost colectate la momentul administrării ivermectinei pentru grupul cu ivermectină; pentru grupul obișnuit de îngrijire, valoarea inițială a fost fie momentul administrării hidroxiclorochinei, fie, dacă nu a fost utilizat, în momentul admiterii. Informațiile colectate au inclus rezultatele testării COVID-19, datele demografice ale pacienților, condițiile comorbide preexistente, semnele vitale inițiale, rezultatele de laborator și utilizarea corticosteroizilor, hidroxiclorochinei și azitromicinei pentru a descrie cohorta și pentru a identifica potențialii confuzori între grupuri. Severitatea implicării pulmonare a fost evaluată la momentul colectării datelor de bază și a fost clasificată ca fiind severă sau non-severă.Pacienții au fost considerați că au o afectare pulmonară severă dacă au nevoie de Fio 2 de 50% sau mai mult, oxigen nazal cu debit mare, ventilație neinvazivă sau intubație și ventilație mecanică. Criteriile pulmonare nonsevere incluși pacienți care au necesitat nici oxigen suplimentar sau scăzută F io 2 (adică, venturi masca 40% sau mai puțin sau până la 6 L / min de low-flux canula nazala), independent de constatări de laborator.

Pacienții au fost clasificați în două grupuri de tratament, în funcție de dacă au primit ivermectină în orice moment în timpul spitalizării. Pacienții din grupul cu ivermectină au primit cel puțin o doză orală de ivermectină la 200 μg / kg în plus față de îngrijirea clinică obișnuită. O a doua doză poate fi administrată la discreția medicului curant în ziua 7 a tratamentului. Ivermectina nu este aprobată în prezent de Food and Drug Administration pentru tratamentul COVID-19. Decizia de a prescrie ivermectina, hidroxiclorochina, azitromicina sau alte medicamente a fost la latitudinea medicilor curanti; cu toate acestea, au fost stabilite linii directoare spitalicești pentru utilizarea și dozarea în condiții de siguranță a acestor agenți. Aceste linii directoare au inclus un ECG inițial și o monitorizare cardiacă și QTc obligatorie pentru pacienții cărora li se administrează hidroxiclorochină (singuri sau în combinație cu azitromicină),evitarea azitromicinei în cazul în care valoarea inițială a QTc a pacientului a fost mai mare de 460 msec și întreruperea hidroxiclorochinei dacă a apărut o creștere a QTc în ceea ce privește sau dacă cardiologul pacientului a recomandat întreruperea tratamentului. Oxigenul și suportul ventilator au fost aplicate conform îngrijirii obișnuite. Utilizarea empirică a ivermectinei a fost dată explicit pentru COVID-19.

Rezultate

Rezultatul principal a fost mortalitatea în toate cauzele în spital. Un pacient a fost considerat un supraviețuitor dacă a părăsit spitalul în viață sau dacă statutul său în spital s-a schimbat de la îngrijirea activă la așteptarea transferului la o unitate specializată. Două probe consecutive de tampon nazofaringian care au prezentat rezultate negative pentru SARS-CoV-2, colectate la distanță de ≥ 24 de ore, au fost necesare pentru ca un pacient să fie acceptat la unitățile de asistență medicală calificate.

Rezultatele secundare au inclus mortalitatea subgrupului de pacienți cu afectare pulmonară severă, ratele de extubare pentru pacienții care necesită ventilație mecanică și durata șederii în spital. Durata șederii a fost calculată din ziua internării, fie în ziua externării, fie până la decesul pacientului.

Analize statistice

Analiza univariată a rezultatului mortalității primare și comparațiile între grupurile de tratament au fost determinate de testul Student t pentru variabilele parametrice continue sau testul Mann-Whitney U pentru variabilele continue neparametrice, după caz, și de testul Pearson χ 2 pentru variabilele categorice. Metoda lui Hodges-Lehman a fost utilizată pentru a estima diferențele mediane cu 95% IC.

Pentru a se adapta la confuzii și diferențele între grupuri, a fost efectuată o analiză multivariată utilizând regresia logistică binară în trepte. Variabilele pacienților incluse în analiză au fost vârsta, sexul, comorbiditățile diabetului, boli pulmonare cronice, boli cardiovasculare și hipertensiune arterială, starea de fumat, severitatea afectării pulmonare, necesitatea ventilației mecanice la intrarea în studiu, IMC, număr de sânge alb periferic, limfocit absolut număr și utilizarea corticosteroizilor pe baza asocierilor bivariate din datele noastre, plauzibilitate a priori și asociații documentate cu mortalitatea din studiile anterioare. OR-urile ajustate cu 95% CI au fost calculate pentru a arăta un nivel de certitudine. Analizele s-au bazat pe date care nu lipsesc, iar datele lipsă nu au fost imputate. S-a constatat lipsa de 1% pentru numărul de globule periferice, 5% pentru starea de fumat,și 7% pentru numărul absolut de limfocite.

Am efectuat o analiză secundară folosind potrivirea scorului de înclinație pentru a reduce efectele confuziei și probabilitatea unei părtiniri de selecție. Potrivirea tendinței a fost efectuată utilizând un algoritm cel mai apropiat vecin cu potrivirea 1: 1 fără înlocuire și o distanță a etrierului mai mică de 0,2. Variabilele pentru scorul de înclinație au inclus acele variabile din analiza univariată între grupuri a cohortei de neegalat care a avut o valoare P mai mică de .2 (vârstă, sex, afecțiune pulmonară, hipertensiune arterială, starea HIV, prezentarea pulmonară severă și expunerea la corticosteroizi, hidroxiclorochină sau azitromicină). Rasa, numărul WBC, numărul absolut de limfocite și necesitatea ventilației mecanice înainte sau în ziua intrării în studiu au fost adăugate, de asemenea, ca potențiali factori de confuzie clinică.

Toate testele au fost pe două fețe și o valoare P <0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul IBM SPSS versiunea 26.0, software-ul versiunea R 3.5.3 (Fundația R pentru calculul statistic) și software-ul de potrivire PS SPSS ( sourceforge.net ).

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu principiile din Declarația modificată de la Helsinki. Protocolul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională pentru sistemul Broward Health Hospital (identificator: 2020-034-BHMC). Autorii își asumă responsabilitatea pentru acuratețea și exhaustivitatea datelor și analizelor, precum și pentru fidelitatea studiului.Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacienților

Trei sute șapte pacienți au fost internați pentru COVID-19 în perioada studiată. Patru pacienți nu au fost examinați din cauza internărilor multiple, 11 nu au confirmat COVID-19 la momentul studiului și 12 au fost excluși deoarece vârsta lor era mai mică de 18 ani, erau gravide sau erau încarcerate. Restul de cohortă de 280 de pacienți a cuprins 173 tratați cu ivermectină și 107 în grupul de îngrijire obișnuit. Majoritatea pacienților au primit o singură doză de ivermectină; cu toate acestea, 13 pacienți au primit oa doua doză de ivermectină pentru semne sau simptome în curs în ziua 7 de tratament. Datele de urmărire pentru toate rezultatele au fost disponibile până pe 19 mai 2020. Niciun pacient nu a fost pierdut în urma monitorizării rezultatului primar. La momentul analizei, toți pacienții din ambele grupuri au atins punctul final al decesului, externarea în viață,sau în așteptarea transferului la o unitate specializată. Dintre cei care așteaptă transferul, în grupul de control, un pacient aștepta transferul la hospice din cauza unei boli terminale fără legătură și un pacient aștepta rezultatele negative ale testului COVID-19 pentru a continua cu o intervenție chirurgicală fără legătură. În grupul cu ivermectină, cinci pacienți erau în stare stabilă, în așteptarea transferului la un centru specializat sau la reabilitare, iar un pacient se îmbunătățea clinic.

Caracteristicile de bază și comparațiile între grupuri pentru cohorte neegalate și potrivite cu tendința sunt prezentate în tabelul 1 . Înainte de potrivire, hipertensiunea și utilizarea corticosteroizilor erau mai răspândite în grupul cu ivermectină, în timp ce utilizarea hidroxiclorochinei și hidroxiclorochinei plus azitromicinei era mai mare în grupul de îngrijire obișnuit.

tabelul 1

Caracteristicile pacientului după grupul de tratament

Caracteristică demograficăCohortă de neegalatCohorta potrivită
Total (N = 280)Îngrijire obișnuită (n = 107)Ivermectină (n = 173)Valoarea PTotal (N = 196)Îngrijire obișnuită (n = 98)Ivermectină (n = 98)Valoarea P
Vârstă, y59,6 ± 17,958,6 ± 18,560,2 ± 17,6.4559,6 ± 17,559,04 ± 17,760,07 ± 17,4.68
Sexul feminin127 (45,4)43 (41,2)84 (48,6).1778 (39,8)39 (39,8)39 (39,8)1.0
Rasa sau etnia.361.0
 Negru153 (54,6)55 (51,4)98 (56,6)108 (55,1)54 (55,1)54 (55,1)
 alb76 (27,1)35 (32,7)41 (23,7)55 (28,1)27 (27,6)28 (28,6)
 Hispanic33 (11,7)12 (11,2)21 (12,1)23 (11,7)12 (12,5)111 (11,2)
 Altele sau neidentificate a13 (4,6)5 (4.7)13 (7,5)10 (5.1)5 (5.1)5 (5.1)
Fumător actual sau fost46/255 (18.0)22/99 (22,3)24/156 (15,6).4031/180 (22,2)20/90 (22,2)11/90 (12,2).11
Nr. Comorbidități1,66 ± 1,341,60 ± 1,461,70 ± 1,27.571,56 ± 1,331,58 ± 1,431,53 ± 1,22.79
 Diabet90 ± 32,131 ± 29,059 ± 34,1.3759 ± 30,130 ± 30,629 ± 29,6.88
 Cardiac43 ± 15,418 ± 16,825 ± 14,5.5927 ± 13,816 ± 16,311 ± 11,2.30
 Pulmonar28 ± 10,014 ± 13,114 ± 8,9.1818 ± 10,110 ± 10.28 ± 8.2.62
 Obezitatea114 ± 40,742 ± 39,372 ± 41,6.7079 ± 40,339 ± 39,840 ± 40,1.88
 Renal24 ± 8,610 ± 9,414 ± 8,1.7216 ± 8,29 ± 9.27 ± 7,1.60
 Cancer17 ± 6,18 ± 7,59 ± 5,2.4414 ± 7,17 ± 7,17 ± 7,11,00
 Hipertensiune50 ± 17,913 ± 12,237 ± 21,4.0526 ± 13,212 ± 12,214 ± 14,3.67
 Neurologic28 ± 10,08 ± 7,520 ± 11,6.2717 ± 8,78 ± 8.29 ± 9.2.80
 Infecția cu HIV9 ± 3,21 ± 18 ± 4,6.093 ± 1,51 ± 1.02 ± 2.0.56
 Thyroid23 ± 8.27 ± 6.616 ± 9.3.4215 ± 7.77 ± 7.18 ± 8.2.79
 BMI30.0 ± 7.829.8 ± 7.230.1 ± 8.2.8129.4 ± 6.629.4 ± 6.329.4 ± 6.9.95
Pulmonary severity.46
 Severe75 (26.8)26 (24.3)49 (28.3).1247 (24.0)22 (22.4)25 (25.5).62
 Intubated at study entry38 (13.6)15 (14.0)23 (13.3).8625 (12.8)11 (11.2)14 (14.3).52
Heart rate86.0 (75.0-98.0)86.0 (74.0-97.0)86.0 (75.5-98.0).6585.5 (74.0-98.0)86.0 (73.0-97.5)85.0 (74-98.0).88
MAP (mm Hg)93 (82.3-103.0)90 (81.0-103.0)94 (83-103).2492.5 (82.0-103.0)91.0 (81.0-103.2)93.0 (82.0-103.0).74
MAP ≤ 70 mm Hg13/260 (5.0)6/89 (6.7)7/171 (4.1).357 (3.6)4 (4.1)3 (3.1).70
Corticosteroid90 (32.1)21 (19.6)69 (39.8).00146 (23.2)21 (21.4)25 (25.5).5
Hydroxychloroquine260 (92.9)104 (97.2)156 (90.2).03190 (96.9)95 (96.9)95 (96.9)1.00
Azithromycin243 (86.7)99 (92.5)144 (83.2).03177 (90.3)90 (91.8)87 (88.7).47
Număr periferic WBC (× 10 9 / L)7,3 (5,6-10,2; n = 277)7,0 (5,7-8,9; n = 106)7,6 (5,5-11,1; n = 171).416,9 (5,3-9,3)7.0 (5.8-9.0)6,9 (5,2-9,8).69
Număr de limfocite (× 10 9 / L)1,15 (0,78-1,56; n = 260)1,14 (0,84-1,49; n = 102)1,20 (0,77-1,67; n = 158).621,13 (0,77-1,52)1,15 (0,87-1,45)1,19 (0,75-1,57).88

Deschideți într-o fereastră separată

Datele sunt prezentate ca nr. (%), Medie ± SD sau mediană (interval intercuartil), cu excepția cazului în care se indică altfel. MAP = presiunea arterială medie.un asiatic, nativ american, insulă din Pacific sau neidentificat.

Potrivirea scorului de tendință a creat un total de 98 de perechi potrivite. După potrivire, nu s-au găsit diferențe semnificative statistic între cele două grupuri. Opt pacienți din grupul cu potrivire propensă au primit a doua doză de ivermectină în ziua 7.

Rezultate

Rezultatele neajustate pentru cohorta neegalată și rezultatele din cohorta potrivită cu înclinația sunt prezentate în tabelul 2 . 

Pentru cohorta de nepotrivire, mortalitatea generală a fost semnificativ mai mică în grupul cu ivermectină decât în ​​grupul de îngrijire obișnuită (15,0% față de 25,2% pentru ivermectină și, respectiv, pentru îngrijirea obișnuită; P  = 0,03). 

Mortalitatea a fost mai mica , de asemenea , pentru pacienții tratați cu ivermectină în subgrupul pacienților cu afectare pulmonară severă (38,8% vs. 80,7% pentru ivermectin și de obicei de ingrijire, respectiv, P  = 0.001)

La analiza univariată, pacienții cărora li s-au administrat corticosteroizi au prezentat o mortalitate mai mare decât cei care nu au primit corticosteroizi (30,0% față de 13,7%; SAU, 2,7; IC 95%, 1,47-4,99; P  = 0,001); cu toate acestea, corticosteroizii au fost mai probabil să fi fost prescriși pentru pacienții severi (58,6% față de 22,4% pentru sever și, respectiv, non sever; OR, 4,91; IC 95%, 2,78-8,63; P <.001).

tabelul 2

Rezultate clinice univariate după grupul de tratament

RezultatCohortă de neegalatCohorta potrivită
Subiecte de control (n = 107)Ivermectină (n = 173)SAU sau Diferență (IC 95%)Valoarea PSubiecte de control (n = 98)Ivermectină (n = 98)SAU sau Diferență (IC 95%)Valoarea P
Mortalitate. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .. . .
 Total27 (25,2)26 (15,0)0,52 (0,29-0,96)0,0324 (24,5)13 (13,3)0,47 (0,22-0,99)0,045
 Severă21/26 (80,7)19/49 (38,8)0,15 (0,05-0,47)0,00118/22 (81,8)25/8 (32,0)0,27 (0,08-0,92)0,002
 Nonsevere6/81 (7,4)7/124 (5,6)0,75 (0,24-2,3)0,616/76 (7,9)4/74 (5,4)0,97 (0,61-1,54)0,78
Exubarea cu succes26/4 (15,4)13/36 (36,1)3,11 (0,88-11,00)0,073/22 (15,4)18 septembrie (38,9)1,91 (0,43-8,46)0,14
Durata sederii7.0 (4.0-10.0)7.0 (4.0-13.3)0 (-1 la 2)0,347.0 (4.0-10.0)7.0 (3.0-13.0)0 (-2 la 1)0,88

Datele sunt prezentate ca număr / număr total (%) sau mediană (interval intercuartilic), cu excepția cazului în care se indică altfel.

Rezultatele au fost similare, cu o mortalitate mai mică la pacienții tratați cu ivermectină pentru cohorta potrivită pentru grupul în ansamblu și pentru subgrupul cu afectare pulmonară severă (tabel 2). În cohorta potrivită, ivermectina a fost asociată cu o reducere absolută a riscului de 11,2% (IÎ 95%, 0,38% -22,1%) și un număr corespunzător necesar pentru tratare de 8,9 (IÎ 95%, 4,5-263) pentru a preveni un deces. 

Nu am găsit nicio diferență în durata mediană a spitalului de ședere sau în ratele de extubare, fie în cohortele de neegalat, fie în cele potrivite. De remarcat, 1 din cei 13 pacienți care au primit a doua doză de ivermectină au murit; acest pacient nu se afla în cohorta potrivită.

Analiza multivariată a fost efectuată pe cohorta de neegalat, ajustându-se pentru factorii demografici și diferențele între grupuri în riscurile de mortalitate. Predictorii independenți ai mortalității în spital au inclus grupul de tratament, vârsta, categoria de boli pulmonare severe și numărul redus de limfocite (Tabelul 3 ). Deoarece rasa nu a fost un predictor semnificativ după ajustare, a fost efectuată o analiză suplimentară care a arătat că pacienții albi erau semnificativ mai în vârstă decât pacienții negri (vârsta medie, 66,8 vs 59,1 ani; diferența medie, 7,7 ani; IC 95%, 3,0-12,4 ani; P  = 0,001) și că pacienții hispanici (vârsta medie, 49,8 ani; diferența medie, 17,0 ani; IC 95%, 9,6-24,4 ani; P  <0,001).

Tabelul 3

Analiza multivariată a factorilor asociați cu mortalitatea

VariabilSAU (IÎ 95%)Valoarea P
Grupul de tratament. . .. . .
 Ivermectina0,27 (0,09-0,80).03
 Subiect de controlReferinţă. . .
Vârstă1,05 (1,02-1,09).003
Sex. . .. . .
 Femeie0,42 (0,24-1,82).42
 MasculinReferinţă. . .
Statutul de fumat. . .. . .
 Fumător actual sau fost3,49 (0,71-17,32).13
 Non fumătorReferinţă. . .
Rasă. . ..18
 Negru0,64 (0,21-1,94).43
 Hispanic0,14 (0,02-1,22).08
 Alte0,62 (0,05-7,92).71
 albReferinţă. . .
Comorbidități. . .. . .
 Diabet1,17 (0,39-3,55).78
 Cardiac1,51 (0,43-5,22).52
 Pulmonar0,15 (0,20-1,84).15
 Hipertensiune0,72 (0,17-3,08).66
 Fără comorbiditățiReferinţă. . .
IMC0,97 (0,89-1,07).58
Prezentare severă11.41 (3.42-38.09)<.001
Intubat la intrarea în studiu2,96 (0,73-12,06).13
HARTA ≤ 70 mm Hg1,82 (0,17-19,1).62
Tratamentul cu corticosteroizi1,71 (0,57-5,16).34
Număr periferic WBC1,08 (0,96-1,23).22
Numărul de limfocite3,65 (1,25-10,60).02

Deschideți într-o fereastră separată

MAP = presiunea arterială medie.Mergi la:

Discuţie

În acest studiu de cohortă retrospectiv multihospitalar, am observat o asociere semnificativă a ivermectinei cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții internați cu COVID-19. Această asociere a fost observată și la subgrupul de pacienți cu boală pulmonară severă. Aceste constatări au fost confirmate după ajustarea multivariată pentru comorbidități și diferențe între grupuri și, de asemenea, într-o cohortă de scor de înclinație. Similar cu alte studii, am remarcat faptul că vârsta mai înaintată, boala cardiacă, fumatul actual sau anterior, implicarea pulmonară mai severă la prezentare, numărul mai mare de WBC și numărul mai mic de limfocite au apărut ca markeri de risc pentru mortalitatea în spital.

Mortalitatea generală și mortalitatea la pacienții intubați din grupul nostru obișnuit de îngrijire a fost similară cu cea raportată în studiile anterioare. Richardson și colab. 6 au raportat o mortalitate globală de 21% într-o cohortă din New York, cu o mortalitate de 88% la pacienții intubați. Zhou et al 7 au raportat 28,2% mortalitate într-o cohortă de pacienți spitalizați din Wuhan, China; pacienții intubați au prezentat o mortalitate de 96,9%. Spre deosebire de Magagnoli și colab., 8nu am văzut un efect mai mare de mortalitate pentru hidroxiclorochină. Acest lucru se poate datora numărului mic de pacienți care nu au fost tratați cu acest agent; astfel, studiul nostru a fost insuficient pentru a detecta o diferență de mortalitate din tratamentul cu hidroxiclorochină. Ipotezăm, de asemenea, că măsurile de precauție din protocolul spitalelor pentru utilizarea hidroxiclorochinei ar fi putut împiedica dezvoltarea aritmiilor fatale. Acestea au inclus electrocardiografia inițială și monitorizarea zilnică a QTc prin telemetrie pentru orice pacient care a primit hidroxiclorochină sau terapie combinată, evitarea azitromicinei dacă QTc inițial al pacientului a fost mai mare de 460 msec și întreruperea hidroxiclorochinei dacă a apărut o creștere a QTc în ceea ce privește sau dacă cardiologul pacientului a recomandat întreruperea tratamentului . Spre deosebire de Horby și colab., 9nu am găsit un beneficiu de mortalitate pentru pacienții cărora li s-au prescris corticosteroizi în analiza noastră multivariată, care a inclus mai multe covariate de severitate. Aceste constatări sunt probabil explicabile prin alegerea medicilor de a rezerva utilizarea corticosteroizilor pentru cei mai grav bolnavi pacienți, deoarece studiul a fost realizat înainte de publicarea rezultatelor studiului RECUPERARE. 9

De asemenea, nu am confirmat un risc mai mare de mortalitate la pacienții negri în comparație cu pacienții albi după controlul vârstei. Rapoartele anterioare au arătat rate mai mici de supraviețuire în rândul pacienților negri și hispanici 10 ; cu toate acestea, Price și colab. 11 nu au găsit nici diferențe rasiale în ceea ce privește mortalitatea. În populația noastră de spitale, pacienții albi au fost semnificativ mai în vârstă, ceea ce reflectă zona de captare și poate fi responsabilă pentru discrepanță.

Nu am observat o diferență semnificativă în perioada de ședere in spital între grupuri (mediană, 7 zile pentru ambele grupuri), în ciuda mortalității mai mici. Explicația posibilă ar putea include întârzierea descărcării pacienților în alte unități (instituții de îngrijire medicală calificate, reabilitări de spitalizare și așa mai departe) din cauza unei întârzieri în obținerea rezultatelor necesare repetării testelor COVID-19. Pacienții care au murit au fost incluși în măsurătorile de lungime a șederii.

Utilizarea ventilației mecanice nu a fost adoptată ca rezultat al interesului, deoarece ghidurile și modelele de practică pentru criteriile de intubație s-au schimbat pe toată durata studiului. Nu am reușit să stabilim durata de ședere a ATI( ICU) și zilele fără ventilator în ICU, deoarece condițiile de revărsare în timpul pandemiei au plasat pacienții cu afecțiuni critice în camera de urgență și în alte medii non-ICU și, prin urmare, nu am putut determina ICU să rămână cu precizie. Nu am găsit o mortalitate mai mică în subgrupul de pacienți non-sever tratați cu ivermectină; cu toate acestea, studiul nostru nu a fost alimentat pentru a evalua aceste diferențe, deoarece mortalitatea generală la pacienții non-severi a fost scăzută. În mod similar, studiul nu a fost alimentat pentru a determina dacă ratele de extubare au fost mai mari în grupul cu ivermectină.Acestea ar trebui investigate în continuare cu un studiu controlat randomizat mai mare.Mergi la:

Interpretare

Studiul nostru are mai multe limitări. Datorită naturii observaționale retrospective a studiului, în ciuda ajustării pentru confundanți cunoscuți și a potrivirii scorului de înclinație, nu putem exclude posibilitatea unor factori de confuzie nemăsurați. Deși mai multe grupuri de control au fost înscrise în primele săptămâni ale studiului, sugerând posibilitatea unei tendințe de sincronizare, aceasta poate fi compensată de tratamentul preferențial al pacienților mai severi cu ivermectină la începutul studiului, din cauza disponibilității inițiale reduse. De asemenea, nu am găsit rezultate ale mortalității în mod constant diferite cu timpul pe durata scurtă a acestui studiu. De asemenea, nu am găsit dovezi ale prejudecății în timp nemuritor, deoarece doar unul dintre pacienții martor a murit la mai puțin de 5 zile de la internare, timpul mediu de la internare la moarte a fost de 11 zile,iar marea majoritate a pacienților au primit ivermectină în 2 zile sau mai puțin. Dacă omitem pacientul cu potențial timp nemuritor din analiză, diferența de mortalitate rămâne semnificativă atât în ​​comparație (15,0% față de 24,5% pentru ivermectină, respectiv pentru îngrijirea obișnuită;P  <.05) și potrivite (12,4% vs 25,0% pentru ivermectină și, respectiv, pentru îngrijirea obișnuită; P  <.03) cohorte. Majoritatea pacienților studiați au primit hidroxiclorochină cu sau fără azitromicină și nu putem determina dacă aceste medicamente au avut un beneficiu suplimentar sau dacă mortalitatea ar fi fost mai bună în ambele grupuri fără acești agenți.

Am arătat că administrarea de ivermectină a fost asociată semnificativ cu o mortalitate mai mică la pacienții cu COVID-19, în special la pacienții cu afectare pulmonară mai severă. Interpretarea acestor descoperiri este temperată de limitările proiectului retrospectiv și de posibilitatea confuziei. Nu se cunoaște dozarea adecvată pentru această indicație, nici efectele ivermectinei asupra încărcăturii virale sau la pacienții cu boală mai ușoară. Se recomandă studii suplimentare în studiile randomizate concepute în mod corespunzător înainte de a putea face concluzii.Mergi la:

Referință necitată

4

Punctul Take-Home

ÎNTREBARE DE STUDIU: Ivermectina este asociată cu o rată mai scăzută a mortalității la pacienții spitalizați cu boală coronavirus 2019 (COVID-19)?

REZULTATE: Un studiu retrospectiv de cohortă la pacienți consecutivi internați cu infecție confirmată cu sindrom respirator acut sever coronavirus 2 la un consorțiu de patru spitale din Florida de Sud. Analiza a arătat rate de mortalitate semnificativ semnificative statistic în grupul tratat cu ivermectină, comparativ cu grupul tratat cu îngrijire obișnuită (15,0% față de 25,2%).

INTERPRETARE: Ivermectina a fost asociată cu o mortalitate mai mică în timpul tratamentului pacienților cu COVID-19, în special la pacienții care au necesitat oxigen inspirat mai mare sau suport ventilator.Mergi la:

Mulțumiri

Contribuțiile autorului: JCR, autorul principal, a avut acces deplin la toate datele din studiu și a contribuit la proiectarea studiului, la colectarea și interpretarea datelor și la scrierea manuscrisului. MSS a furnizat analiza și interpretarea datelor și a contribuit la scrierea manuscrisului. NF a contribuit la colectarea datelor și la căutarea literaturii. FV a contribuit la proiectarea studiului și la colectarea datelor. JS a contribuit la colectarea și organizarea datelor. J.-JR, autorul corespunzător, a contribuit substanțial la proiectarea studiului, analiza și interpretarea datelor, precum și la scrierea manuscrisului.

Dezvăluiri financiare / nefinanciare: Niciuna declarată.

Alte contribuții: Autorii îi mulțumesc lui Edward Gracely, dr., Pentru sprijinul și sfaturile sale cu privire la analiza statistică, și dr. William Rifkin pentru revizuirea manuscrisului.Mergi la:

Note de subsol

FINANȚARE / SUPORT: Autorii au raportat la CHEST că nu s-au primit fonduri pentru acest studiu.Mergi la:

Referințe

1. Navarro M., Camprubí D., Requena-Méndez A. Siguranța ivermectinei cu doze mari: o analiză sistematică și meta-analiză. J Chimioter antimicrobian. 2020; 75 : 827–834. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Boldescu V., Behnam MAM, Vasilakis N., Klein CD Agenți cu spectru larg pentru infecții flavivirale: dengue, Zika și nu numai. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16 : 565-586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Wagstaff KM, Sivakumaran H., Heaton SM, Harrich D., Jans DA Ivermectina este un inhibitor specific al importului nuclear importin α / β media capabil să inhibe replicarea HIV-1 și virusul dengue. Biochem J. 2012; 443 : 851-856. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. Medicamentul aprobat de FDA, ivermectina, inhibă replicarea SARS-CoV-2 in vitro [publicat online înainte de tipărirea XX XX, 2020]. Antivirale Res . https://doi.org/10.1016/j.antivira1.2020.104787&nbsp;. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]5. Munoz J., Ballester MR, Antonijoan RM Siguranța și profilul farmacocinetic al ivermectinei cu doză fixă ​​cu un comprimat inovator de 18 mg la voluntari adulți sănătoși. PLoS Negl Trop Dis. 2018; 12 (1) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Richardson S, Hirsch JS, Narasimha M, și colab. Prezentarea caracteristicilor, comorbidităților și rezultatelor la 5700 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în zona New York City [publicat online înainte de tipar 22 aprilie 2020]. JAMA . https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.5&nbsp;.7. Zhou F., Yu T., Du R. Curs clinic și factori de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu retrospectiv de cohortă. Lancet. 2020; 395 (10229): 1054-1062. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Magagnoli J., Narendran S., Pereira F. Rezultatele utilizării hidroxiclorochinei la veterani din Statele Unite spitalizați cu Covid-19. [publicat online înainte de tipărire pe 23 aprilie 2020] [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]9. Horby P, Lim WS, Emberson JR și colab. RECUPERARE Grup colaborativ. Dexametazonă la pacienții spitalizați cu raport preliminar Covid-19 [publicat online înainte de tipărire 7 iulie 2020]. N Engl J Med . https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021426&nbsp;.10. Garg S., Kim L., Whitaker M. Ratele de spitalizare și caracteristicile pacienților internați cu boală coronavirus confirmată de laborator 2019 – COVID-NET, 14 state, 1-30 martie 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (15): 458–464. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Preț CC, Altice FL, Shyr Y și colab. Tratamentul cu Tocilizumab pentru sindromul de eliberare de citokine la pacienții spitalizați cu COVID-19: supraviețuire și rezultate clinice [publicat online înainte de tipar 2020]. Piept . doi: 10.1016 / j.chest.2020.06.006. [ PubMed ] [ CrossRef ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7550891/

Rolul ivermectinei în prevenirea infecției cu COVID-19 în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății din India: un studiu de caz-control

 Vizualizați profilul ORCIDPriyamadhaba Behera , Vizualizați profilul ORCID

Binod Kumar Patro , Arvind Kumar Singh , Vizualizați profilul ORCID

Pradnya Dilip Chandanshive , Vizualizați profilul ORCID

Ravi Kumar S.R. , Vizualizați profilul ORCID

Somen Kumar Pradhan , Vizualizați profilul ORCID

Siva Santosh Kumar Pentapati , Gitanjali Batmanabane , Biswa Mohan Padhy , Shakti Bal , Sudipta Ranjan Singh , Rashmi Ranjan Mohanty

doi:https://doi.org/10.1101/2020.10.29.20222661

Acest articol este o preimprimare și nu a fost revizuit de către colegi [ce înseamnă asta?]. Raportează noi cercetări medicale care nu au fost încă evaluate și, prin urmare, nu ar trebui utilizate pentru a ghida practica clinică.

Abstract

Context Ivermectina este unul dintre mai multe medicamente potențiale explorate pentru rolul său terapeutic și preventiv în infecția cu COVID-19. Studiul a avut ca scop explorarea asocierii dintre profilaxia ivermectinei și dezvoltarea infecției COVID-19 în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății.

Metode Un studiu de caz-control asociat cu spitalul a fost realizat în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății din AIIMS Bhubaneswar, India, din septembrie până în octombrie 2020. Profesiunea, sexul, vârsta și data diagnosticului au fost potrivite pentru 186 de perechi caz-control. Cazurile și controalele au fost lucrători din domeniul sănătății care au testat pozitiv și respectiv negativ pentru COVID-19 de RT-PCR. Expunerea a fost definită ca aportul de ivermectină și / sau hidroxiclorochină și / sau vitamina C și / sau altă profilaxie pentru COVID-19. Colectarea și introducerea datelor s-au făcut în Epicollect5, iar analiza a fost efectuată folosind versiunea STATA 13. Au fost utilizate modele de regresie logistică condiționată pentru a descrie factorii asociați pentru infecția COVID-19.

Rezultate Profilaxia cu Ivermectină a fost luată de 77 de controale și 38 de cazuri. Profilaxia cu două doze de ivermectină (0,27, 95% CI, 0,15-0,51) a fost asociată cu o reducere de 73% a infecției cu COVID-19 în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății pentru următoarea lună, cei care au fost implicați în activitate fizică (3,06 95% CI, 1,18 -7.93) pentru mai mult de o oră / zi au fost mai susceptibile de a contracta infecția cu COVID-19. Tipul gospodăriei, funcția COVID, profilaxia cu ivermectină în doză unică, profilaxia vitaminei C și profilaxia hidroxiclorochinei nu au fost asociate cu infecția COVID-19.

Concluzie Profilaxia cu ivermectină în două doze, la o doză de 300 μg / kg cu un decalaj de 72 de ore a fost asociată cu o reducere de 73% a infecției cu COVID-19 în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății pentru următoarea lună. Sunt necesare cercetări suplimentare înainte de a fi utilizate pe scară largă.

Declarație de interes concurent

Autorii nu au declarat niciun interes concurent.

Declarație de finanțare

Nu s-a primit nicio finanțare externă.

Declarații de autor

Confirm că s-au respectat toate orientările etice relevante și s-au obținut toate aprobările necesare IRB și / sau ale comitetului de etică.

da

Detaliile IRB / organismului de supraveghere care au furnizat aprobarea sau scutirea pentru cercetarea descrisă sunt prezentate mai jos:

Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică Instituțională al AIIMS, Bhubaneswar prin numărul de referință: T / IM-NF / CM & FM / 20/125.

A fost obținut consimțământul necesar pacientului / participantului și au fost arhivate formularele instituționale corespunzătoare.

da

Înțeleg că toate studiile clinice și orice alte studii intervenționale prospective trebuie înregistrate la un registru aprobat de ICMJE, cum ar fi ClinicalTrials.gov. Confirm că un astfel de studiu raportat în manuscris a fost înregistrat și este furnizat ID-ul de înregistrare al procesului (notă: dacă se postează un studiu prospectiv înregistrat retrospectiv, vă rugăm să furnizați o declarație în câmpul ID-ul procesului care să explice de ce studiul nu a fost înregistrat în avans) .

da

Am urmat toate liniile directoare adecvate de raportare a cercetărilor și am încărcat listele de verificare relevante ale rapoartelor EQUATOR Network și alte materiale pertinente ca fișiere suplimentare, dacă este cazul.

da

Hârtie în colecția COVID-19 SARS-CoV-2 preimprimări de la medRxiv și bioRxivDrepturi de autor Deținătorul drepturilor de autor pentru această preimprimare este autorul / finanțatorul, care a acordat medRxiv o licență pentru afișarea preimprimării în perpetuitate. Este pus la dispoziție sub o licență internațională CC-BY-NC-ND 4.0 .