Arhive etichetă | L-carnitina

studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia

Abstract

Scop.

Un studiu de fază III, randomizat, a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament pentru îmbunătățirea obiectivelor primare ale masei corporale slabe de cașexie (LBM), a consumului de energie în repaus (REE) și a obiectivelor secundare relevante pentru oboseală: calitatea vieții, rezistența la strângere, scorul prognostic Glasgow (GPS) și citokinele proinflamatorii.

Pacienții și metodele.

Trei sute treizeci și doi de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Rezultate.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Concluzie.

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Introducere

Cachexia este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderi tisulare; scăderea în greutate corporală, în cea mai mare parte pierderea masei corporale slabe (LBM); creșterea cheltuielilor pentru energia de repaus (REE); modificări metabolice (ultimele două care cuprind sindromul hipermetabolic); oboseală; și o stare de performanță redusă1 ], foarte des însoțită de anorexie care duce la scăderea consumului de alimente.Cachexia însoțește stadiul final al mai multor boli cronice, în special al cancerului, și, prin urmare, se utilizează termenul „sindrom anorexie / cazexie cauzată de cancer” (CACS) [ 2 – 5 ]. Prevalența CACS crește de la 50% la> 80% înainte de deces, iar în> 20% dintre pacienții cu cancer este cauza morții [ 6 ].

Citokinele proinflamatorii interleukina (IL) -1, IL-6 și factorul de necroză tumorală (TNF) – joacă roluri centrale în fiziopatologia CACS7-12 ]. Există dovezi că activarea cronică, scăzută, indusă de tumori a sistemului imunitar gazdă, care împarte mai multe caracteristici cu „răspunsul în fază acută”, este implicată în CACS [ 13 ].

În consecință, administrarea CACS este o provocare complexă care ar trebui să abordeze diferitele cauze care stau la baza acestui eveniment clinic cu o abordare integrată sau multimodală de tratament.Managementul optim al pacienților cu CACS ar fi acela de a vindeca cancerul, dar, din păcate, aceasta rămâne o realizare rară la adulții cu tumori solide avansate. O a doua opțiune este creșterea aportului nutrițional, dar un număr mare de studii randomizate, controlate de intervenție nutrițională nu au demonstrat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește schimbarea greutății sau calitatea vieții (QoL).Aceste rezultate au condus la încercări de manipulare a procesului de cașexie cu o varietate de agenți farmacologici, cu scopul principal de a oferi ameliorări simptomatice. Până în prezent, totuși, în ciuda câtorva ani de eforturi coordonate în cercetarea de bază și clinică, lipsesc linii directoare de practică pentru prevenirea și tratamentul CACS [ 14 ].

Pe baza acestui raționament, am efectuat un studiu deschis, fazele a II-a timpuriu, conform proiectului Simon în două etape, pentru a testa eficacitatea și siguranța tratamentului oral orală pe bază de suport farmacutrițional, antioxidanți și medicamente la pacienții cu cancer avansat cu CACS . Douăzeci și doi din 39 de pacienți evaluabili au răspuns la tratament, obținând o îmbunătățire semnificativă a variabilelor cheie ale LBM, oboseală, pofta de mâncare, QoL (măsurat de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului Calitatea Vieții C30 [EORTC QLQ-C30 ]), IL-6 și TNF-a. Creșterea greutății corporale observate (1,9 kg) a fost aproape complet susținută de o creștere paralelă a LBM (1,7 kg), corelată independent cu o scădere a IL-6, consolidând astfel rolul citokinelor proinflamatorii. Tratamentul a fost sigur fără efecte toxice [ 15 , 16 ]. Aceste rezultate promițătoare au justificat un studiu de fază III.

Scopul studiului

În aprilie 2005 am început studiul de fază III, randomizat, cu scopul de a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament capabil să îmbunătățească variabilele „cheie” identificate (obiective primare) ale CACS – o creștere a masei slabe corporale LBM, o scădere a cheltuielilor energiei repaus RestEenergeticExpediture, îmbunătățirea oboselii și anumite obiective secundare relevante, cum ar fi o îmbunătățire a poftei de mâncare, o îmbunătățire a calității vieții (măsurată prin EORTC QLQ-C30 și EuroQoL [EQ] -5D), o creștere a rezistenței la strângere, o scădere a prognosticului Glasgow (GPS) și o scădere a citokinelor proinflamatorii.

Patienti și metode

Design de studiu

Studiul a fost un studiu de fază III, randomizat. Protocolul a fost aprobat de comitetul de etică de referință.Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții. Procedurile au fost în conformitate cu bunele practici clinice și cu Declarația de la Helsinki.

Criterii de eligibilitate

Pacienții (cu vârsta ≥18 ani) cu o tumoare în stadiu avansat confirmat histologic la orice loc, pierderea a> 5% din greutatea corporală ideală sau prealabilă în ultimele 3 luni cu sau fără valori anormale ale citokinelor proinflamatorii care au prezis apariția cașexiei clinice, și o speranță de viață ≥4 luni, au fost eligibile. Pacienții pot primi chimioterapie concomitentă antineoplazică sau terapie hormonală cu intenție paliativă sau asistență de susținere.

Criteriu de excludere

Femeile în vârstă fertilă și pacienții cu obstrucție mecanică la hrănire, tratamente medicale care determină modificări semnificative ale metabolismului pacienților sau greutății corporale și antecedente de tromboembolism au fost excluse.

Intervenţie

Toți pacienții incluși în studiu au primit, ca tratament de bază, polifenoli (300 mg / zi) obținute prin surse dietetice sau suplimentate cu tablete (Nova-Q®, Pharma Gam, Cagliari, Italia), acid lipoic (300 mg / (2,7 g / zi), vitamina E (400 mg / zi), vitamina A (30 000 UI / zi) și vitamina C (500 mg pe zi), carbocisteina (Fluifort®, Dompé, Milano, / zi), toate oral. Pacienții au fost apoi randomizați în una din cele cinci brațe:

brațul 1 si 2, un agent progestativ, adică acetat de medroxiprogesteron (MPA) (500 mg / zi) sau acetat de megestrol (MA) (320 mg / zi) au fost prescrise în funcție de circumstanțe specifice; (2 g / zi), în doze prescrise de două cutii / zi, atât pentru ProSure (Abbott Laboratories, North Chicago, IL), cât și pentru Resource® Support (Novartis Medical Nutrition, Saronno, Italia) sau 3 cutii / zi pentru Forticare® (Nutricia, Lainate, Italia); 

brațul 3, L-carnitină (Carnitene®; SigmaTau, Roma, Italia) (4 g / zi); 

brațul 4, talidomidă (Celgene, Milano, Italia) (200 mg / zi);

braț 5, MPA sau MA plus supliment nutritiv suplimentat cu EPA plus L-carnitină plus talidomidă.

Durata planificată a tratamentului a fost de 4 luni. Un braț placebo nu a fost inclus deoarece nu a fost considerat etic parțial din cauza rezultatelor studiului nostru de fază II [ 15 ] și în principal deoarece un medicament aprobat pentru această indicație specifică este disponibil în prezent, adică MA / MPA. Am fi putut considera brațul MA / MPA ca un braț de control; cu toate acestea, nu am făcut-o pentru că rezultatele până în prezent privind eficacitatea MA / MPA nu permit luarea în considerare a acestuia ca tratament standard. Într-adevăr, alegerea noastră de a nu considera MA / MPA ca un braț de control a fost confirmată post-hoc de rezultatele studiului prezent.

Dozele au fost derivate din rezultatele studiilor noastre anterioare [ 16-18 ].

Obiectivele de eficacitate

Obiective primare

Obiectivele primare de eficacitate au fost: o creștere a LBM, o scădere a REE și o scădere a oboselii. LBM a fost evaluată prin analiza convențională a impedanței bioelectrice (BIA) (Bioelectric Impedance Analyzer 101, Akern Spa, Firenze, Italia) [ 15 ] la toți pacienții; prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA) la 144 pacienți, utilizând un scaner Hologic Delphi W (Hologic Inc., Bedford, MA); și la tomografia computerizată regională la L3, considerată în prezent cea mai înaltă metodă de precizie, capabilă să furnizeze detalii privind masa fără grăsimi și mușchii specifici care nu au fost furnizate de DEXA sau BIA [ 19 ], la 25 de pacienți. REE a fost evaluată prin calorimetrie indirectă (Medgem, SensorMedics Italia Srl, Milano, Italia). Oboseala a fost evaluată prin simptomul multidimensional de simulare a oboselii – formă scurtă [ 20 , 21 ].

Obiective secundare

Obiectivele secundare au fost: apetitul, prin scala vizuală analogică (VAS); rezistența la strângere, prin dinamometru (Jamar Hydraulic Hand Dynamomometer, Sammons Preston, Bolingbrook, IL); QoL, prin EORTC QLQ-C30, EQ-5D și VAS EQ-5D; nivelurile serice ale IL-6 și TNF-a, prin teste imunosorbante legate de enzime (Immunotech, Marseille, Franța); GPS, considerat în prezent un indice predictiv semnificativ pentru supraviețuirea pacienților cu cancer avansat [ 22 , 23 ]; nivelele de sânge ale speciilor reactive de oxigen (testul FORT, Callegari SpA, Italia) și enzima antioxidantă glutation-peroxidază (Randox, Crumlin, Marea Britanie), prin fotometru; (SenseWear PRO 2 Armband, SensorMedics Italia, Milano, Italia) capabil să evalueze cheltuielile totale de energie (TEE), adică suma REE plus energia electrică (AEE)), care este capabil să identifice tipul specific de activitate fizică (de exemplu, mersul pe jos, alergatul, culcat) astfel încât să îi atribuie o „calitate funcțională” [ 24] ]; și starea de performanță (PS), conform scalei PS a Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) [ 25 ].

În ceea ce privește variabilele clinice ale rezultatelor, cum ar fi răspunsul clinic obiectiv, supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și supraviețuirea globală (OS), considerând că pacienții nu au început tratamentul anticanceros în același timp în care au primit intervenția anti-CACS, se pare fezabil pentru a măsura aceste variabile clinice în studiul prezent. Cu toate acestea, am evaluat aproximativ diferențele dintre arme pentru a stabili dacă diferite tratamente pentru cancer ar fi influențat per se aceste variabile clinice.

Toate metodele au fost raportate în detaliu în lucrările noastre anterioare [ 15 , 16 ]. Obiectivele au fost evaluate înainte de tratament și la 4, 8 și 16 săptămâni după începerea tratamentului.

Obiectivele de siguranță

Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune ale Terminologiei Terminologice ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse (versiunea 3.0) [ 26 ].

Analize statistice

Diferențele dintre grupuri la momentul inițial au fost analizate prin testul χ 2 pentru variabilele categorice și prin testul t- test al studenților (sau testul sumat la nivel Wilcoxon, dacă este cazul) pentru variabilele continue.

Intenția inițială a fost aceea de a compara armele în termeni de modificări ale obiectivelor primare de la înainte până la tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială) prin efectuarea unei analize unice a varianței (ANOVA) pentru comparații multiple utilizând corecția lui Bonferroni. Mai mult, schimbările între punctele de timp (4, 8 și 16 săptămâni) pentru obiectivele primare au fost de asemenea evaluate utilizând ANOVA pentru măsuri repetate.

Beneficiul obținut pentru obiectivele primare și secundare din fiecare braț (diferența dintre valorile inițiale și cele ulterioare tratamentului) a fost evaluat utilizând testul t- test al Studentului asociat sau Wilcoxon, dacă este cazul.

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. O analiză intermediară a fost planificată la fiecare 100 de pacienți randomizați pentru a testa eficacitatea (obiective primare de eficacitate) și toxicitatea diferitelor arme conform următoarelor „reguli de oprire timpurie”: brațul (brațele) în care valorile eficacității au fost semnificativ mai mici ( p <.05), printr-un t- test pentru schimbări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit. De asemenea, brațul (brațele) în care valorile de toxicitate de gradul 3 sau 4 au fost semnificativ mai mari ( p<.05), printr-un test t pentru modificări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit.

Un nivel foarte scăzut pentru semnificația valorilor p ( p ≤ .001) a fost ales având în vedere că există 10 perechi posibile de comparații între brațe și trei puncte finale, implicând 30 de analize posibile ale candidatului; valorile p sunt raportate, inclusiv corecțiile lui Bonferroni pentru comparații multiple. Toate analizele au fost efectuate cu teste bidirecționale folosind o rată de eroare de tip I de 5%. A fost utilizată versiunea SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Calcularea mărimii eșantionului

Ipotezând o diferență între brațe de 20% și luând în considerare o eroare de tip α de 0,05 și o eroare de tip β de 0,20, 95 de pacienți au trebuit să fie înscriși în fiecare braț.

rezultatele

pacienţii

În total, 332 de pacienți au fost recrutați între aprilie 2005 și decembrie 2008 și au fost considerați evaluabili ( Figura 1 ). Mai mult de 90% dintre pacienți au fost recrutați de la Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari. Cele cinci brațe au constat din grupuri de pacienți comparabile la momentul inițial pe baza celor mai comuni factori de stratificare ( Tabelul 1 ). Doisprezece pacienți s-au retras ca urmare a decesului precoce cauzat de boala progresivă. Procentul de abandonați a fost similar între brate. Dimensiunea inițială a eșantionului ar fi trebuit să includă 475 de pacienți, dar aceasta a fost redusă din cauza opririi precoce a brațului 1 și brațului 2. Brațul 3, brațul 4 și brațul 5 au acumulat numărul planificat de pacienți.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580001.jpg

Structura consortului.

Abreviere: PD, boală progresivă.

Tabelul 1.

Caracteristicile principale ale pacientului

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t01.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: indicele de masa corporala; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală;CRP, proteină C reactivă.

Obiective primare de eficacitate

În conformitate cu intenția noastră inițială, adică o comparație între arme, ANOVA a arătat o diferență semnificativă. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de celelalte brațe pentru toate obiectivele primare, după cum se arată în tabelul 2 .

tabel 2.

Compararea punctelor finale de eficacitate primară între brațele 3, 4 și 5 de către ANOVA

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t02.jpg

Tabelul prezintă modificarea medie ± SD a obiectivelor primare înainte și după tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială).

Analiza post hoc a arătat:

LBM (DEXA), brațul 5 versus brațul 3 și 4, p <.001; REE, brațul 5 față de brațul 3, p = 0,004, brațul 5 față de brațul 4, p = 0,056; oboseală, brațul 5 față de brațul 3, p = .004; brațul 5 față de brațul 4, p = .07.

un ANOVA cu o singură cale, utilizând corecția lui Bonferroni pentru comparații multiple.

Abrevieri: ANOVA, analiza varianței; BIA, analiza bioimpedanței; CI, interval de încredere; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; LBM, masa corporală slabă; REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; SD, abaterea standard.

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că LBM, așa cum a fost evaluat de către DEXA, a crescut semnificativ ( p = .015) în brațul 5, în timp ce LBM, evaluat prin BIA, nu sa schimbat semnificativ.Analiza CT L3 a arătat o îmbunătățire a LBM estimată (kg) ( p = .001) și o tendință spre o creștere a suprafeței masei musculare (mm 2 ) în brațul 5.

Îmbunătățirea LBM de către DEXA are o mare importanță deoarece această tehnică este considerată, în afară de L3 TC, care nu este încă disponibilă în practica clinică, cea mai fiabilă și precisă metodă disponibilă în prezent pentru a evalua LBM. Într-adevăr, DEXA măsoară direct greutatea LBM, în timp ce în contrast, BIA estimează indirect masa de grăsime. Într-adevăr, evaluarea BIA este în prezent considerată o tehnică depășită.

REE, care a fost crescut la înscrierea la 85% dintre pacienți, a scăzut semnificativ ( p = .044) în brațul 5. Oboseala sa îmbunătățit semnificativ ( p = .047) în brațul 5. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 3 . Mai mult, ANOVA pentru măsurători repetate a arătat o tendință în toate punctele de timp pentru obiectivele primare din brațul 3, brațul 4 și brațul 5.

Tabelul 3.

Obiective primare și secundare înainte și după tratament

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t03.jpg

un student al testelor pentru date pereche.

b Se calculează folosind ecuația descrisă în Mantovani și colab. 16 ].

Abrevieri: BIA, analiza bioimpedanței; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală; EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar C30; EQ-5D, EuroQoL 5D; FORT, test de radicali liberi de oxigen; GPS, scor prognostice Glasgow; GPx, peroxidaza de glutation; IL, Interleukin; L3 CT, tomografie computerizată la vertebra lombară 3; LBM, masa corporală slabă; MFSI-SF, inventar simptom multidimensional de oboseală – formă scurtă;REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; ROS, specii reactive de oxigen; TNF, factor de necroză tumorală.

Obiective secundare de eficacitate

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3 . Apetitul a crescut semnificativ ( p = .0003) în brațul 5; IL-6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4; Scorul GPS și ECOG-PS a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3. O tendință spre creșterea rezistenței la strângere în brațul 4 ( p = .08), tendință spre o îmbunătățire a indexului EQ-5D în brațul 5 ( p = 0,09) și sa observat o tendință spre scăderea TNF-a în brațul 5. TEE și AEE (kcal / zi și min / zi) au crescut semnificativ în brațul 5 ( p <.05) ( figura 2 A, , 22 B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580002.jpg

Evaluarea activității fizice totale zilnice și a cheltuielilor asociate cu energia. Cheltuielile totale de energie (TEE) (A) , precum și cheltuielile energiei active (AEE) (B) au crescut semnificativ în brațul 5. Barele din (A)indică TEE calculată ca consum kcal / 24 de ore. Barele din (B) prezintă AEE exprimate ca număr de kcal / 24 ore consumate dincolo de limita de 3,0 echivalenți metabolici (MET) și numărul de minute de activitate> 3,0 MET. 1 MET este egal cu consumul de oxigen de 3,5 ml O2 / kg pe minut sau 1 kcal / kg pe oră, ambele egale cu cheltuielile pentru energia de repaus.

Răspunsul clinic obiectiv la sfârșitul tratamentului nu a fost aproximativ diferit între brațele diferite. Acest lucru sugerează că diferitele tratamente antineoplazice administrate nu au avut un impact diferit asupra rezultatelor clinice și nici nu a existat o interacțiune între brațele de intervenție. De asemenea, timpii medii PFS și mediana OS nu au fost aproximativ diferiți între arme (vezi Pacienți și metode).

Analizele interimare

La prima analiză intermediară a 125 de pacienți randomizați, brațul 2 a fost semnificativ inferior pentru obiectivele primare LBM ( p <0,05 față de brațul 4 și brațul 5), REE ( p <0,001 versus brațul 1, brațul 3 și brațul 5) , și oboseală ( p = .002 față de brațul 1 și p <.001 față de brațul 3, brațul 4 și brațul 5), pe baza testului t pentru modificări. Prin urmare, brațul 2 a fost retras din studiu [ 18 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

O a doua analiză intermediară la 204 de pacienți a arătat că brațul 1 a fost inferior celuilalt în ceea ce privește criteriile primare de eficacitate LBM ( p = .02 versus brațul 5), REE ( p = .03 versus brațul 5) și oboseală ( p = .02 față de brațul 4 și p = .002 față de brațul 5) și, prin urmare, a fost retras din studiu [ 27 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

Toxicitate

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brațele de tratament. Doar doi pacienți cu diaree de gradul 3 sau 4 au fost raportați la brațul 3 și brațul 5. În general, conformitatea pacientului a fost foarte bună ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4.

Toxicitatea este evaluată ca cea mai gravă toxicitate per pacient

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t04.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: NS, nu semnificative.

Discutie

Scopul studiului nostru a fost de a căuta un tratament potențial eficient pentru CACS, care trebuie considerat critic printre tratamentele oncologice care nu au fost încă disponibile, cu impact mare. Dintre obiectivele de eficacitate selectate, am subliniat LBM, REE și oboseala ca puncte primare, considerând simptomele „core” ale CACS, iar printre obiectivele secundare am considerat apetitul, citokinele proinflamatorii și un sistem de notare bazat pe inflamația sistemică , GPS), a căror valoare prognostică este independentă de stadiul tumorii și de sistemele convenționale de notare [ 28 ] și superioară PS [ 29 , 30 ] și altor markeri ai răspunsului sistemic inflamator.

Până în prezent, încercările la terapia CACS cu o varietate de intervenții unice au avut un succes limitat.Caracteristicile predominante ale CACS, adică pierderea progresivă a masei musculare și a funcției, s-au dovedit a fi afectate minim de instrumentele nutriționale sau farmacologice disponibile în prezent. În schimb, o combinație de abordări dietetice, nutriționale și farmacologice pentru a normaliza mediul metabolic poate avea potențialul de a inversa CACS și de a îmbunătăți simptomele asociate care afectează QoL [ 31 , 32 ].

Diferitele agenți singuri utilizați în studiul de față au fost selectați pe baza următoare:

Agenții antioxidanți s-au dovedit a fi eficienți în studiile noastre anterioare [ 33 – 38 ] – polifenoli, în special quercetin, au fost incluși pentru activitatea lor antioxidantă ridicată39 ]

Progestageni sintetici, MA și MPA, sunt în prezent singurele medicamente aprobate pentru CACS în Europa; mecanismul lor de acțiune poate fi parțial legat de activitatea glucocorticoidică și de capacitatea de a regla în jos sinteza citokinelor proinflamatorii40 ] și de a crește aportul alimentar prin eliberarea neuropeptidelor Y [ 41 ]. Până în prezent,> 15 studii randomizate, controlate în cazul pacienților cu cancer de pierdere în greutate au demonstrat că MPA și MA îmbunătățesc semnificativ pofta de mâncare, consumul de alimente, greutatea corporală și uneori greața și emesisul, în timp ce în majoritatea studiilor nu sa observat o îmbunătățire clară a calității globale42-46 ].Creșterea în greutate observată cu progestageni constă în principal din apă și masa de grăsime [ 47 ], fără a avea practic nici o influență asupra LBM și a activității funcționale48 ]. O revizuire sistematică a bazei de date Cochrane [ 49 ] a concluzionat că MA îmbunătățește apetitul și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, în timp ce nu s-ar putea trage concluzii generale despre calitatea vieții. În conformitate cu studiile de mai sus, studiul prezent NU confirmă eficacitatea MPA (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi) în monoterapie.

Sa demonstrat că ACIDUL OMEGA 3 ω-3 EPA și acidul docosahexaenoic DHA inhibă producția citokinelor proinflamatorii și, prin urmare, acționează pozitiv asupra cașexiei cancerului atât în ​​modelele experimentale de tumori, cât și la om [ 50 ]. Un studiu randomizat dublu-orb [ 51 ] la 200 de pacienți cu cancer pancreatic a demonstrat o corelație semnificativ pozitivă între consumul unei suplimente cu EPA de cel puțin 1,5 cutii pe zi și o creștere a greutății și LBM. În studiul de față, suplimentarea nutrițională îmbogățită cu EPA nu a demonstrat niciun beneficiu în ceea ce privește obiectivele primare CACS. Acest lucru este în conformitate cu Jatoi et al. 52 ], care au arătat că suplimentele EPA nu au dus la o îmbunătățire a greutății, supraviețuirii sau QoL, comparativ cu MA, și este, de asemenea, în concordanță cu rezultatele unui studiu multicentric mare [ 53 ], care a comparat două doze diferite de EPA cu placebo la pacienții cu cancer cachectic. Într-adevăr, o recentă meta-analiză [ 54 ] a concluzionat că „datele au fost insuficiente pentru a stabili dacă EPA oral a fost mai bun decât placebo”.

Carnitina, care poate fi deficitară la pacienții cu cancer, este un cofactor esențial pentru producerea mitocondrială de acetil-coenzima A prin calea de oxidare β și joacă un rol esențial în metabolismul energiei celulare: coenzima A este necesară pentru oxidarea β, aminoacizii metabolismul și sinteza de piruvatdehidrogenază și, astfel, pentru declanșarea ciclului acidului tricarboxilic [ 55 , 56 ]. Carnitina poate fi astfel considerată un medicament foarte interesant. Într-adevăr, am arătat recent că administrarea de L-carnitină (6 g / zi timp de 30 de zile) a fost eficientă în îmbunătățirea oboselii și creșterea LBM și apetitului la 12 pacienți cu cancer avansat [ 57 ]. Cu toate acestea, această promisiune timpurie, în studiul de față L-carnitină nu a avut impact asupra niciunuia dintre obiectivele primare și a avut doar un impact asupra obiectivelor secundare de eficacitate GPS și scor ECOG PS.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare multiple, în principal prin scăderea producției de TNF-a și IL-6. Astfel, talidomida a fost utilizată pentru tratamentul cașexiei asociate cu cancerul și SIDA. Întrucât Bruera și colab. 58 ] și Gordon și colab. 59 ] au arătat că talidomida a fost capabilă doar să atenueze pierderea în greutate și LBM la pacienții cu sarcină cronică, Khan și colab. 1 ] a demonstrat un câștig LBM după un tratament cu talidomidă scurt (200 mg / zi) la 10 pacienți cu sarcină cronică cu cancer esofagian avansat. Thalidomida, la o doză de 300 mg pe zi timp de 3 luni, a fost utilizată de noi [ 60 ] la 18 pacienți cu cancer în stadiu avansat. Greutatea corporală nu sa modificat, în timp ce apetitul sa îmbunătățit și IL-6 și TNF-α au scăzut semnificativ. În studiul de față, sa demonstrat că talidomida este eficientă în ceea ce privește valorile secundare ale eficacității IL-6, GPS și ECOG PS. Nu s-au observat evenimente adverse semnificative. Doar doi pacienți au raportat somnolență de gradul 1; nu a fost observată neuropatie senzorială.

În studiul prezent, cel mai eficient tratament pentru toate cele trei obiective primare de eficacitate și pentru apetitul secundar al apetitului, IL-6, TNF-α, GPS și ECOG PS scorul a fost regimul de combinație. Acest lucru este în perfectă concordanță cu presupunerea că CACS este un proces multifactorial și, prin urmare, o abordare eficientă ar trebui să fie multicentrică.

La selectarea agenților, am planificat inițial includerea celui mai selectiv inhibitor al ciclooxigenazei 2, celecoxib, pe baza rezultatelor observate în studiul nostru de fază II [ 16 ] și în studiile altor autori [ 61-63]; cu toate acestea, am decis în cele din urmă să nu includem acest medicament din cauza preocupărilor legate de siguranța cardiotoxicității care au apărut în 2005 și care au dus la retragerea rofecoxibului de pe piață și la restricționarea utilizării celecoxibului.

În mod similar, nu am inclus alți agenți potențial promițători, cum ar fi infliximab, care ulterior sa dovedit ineficientă într-un studiu clinic în cazexia de cancer [ 64 ], precum și mimetice ghrelin(ANAMORELIN) și ghrelin [ 65 , 66 ].

Evident, nu am inclus agenți sau tratamente care au fost dezvoltate mai târziu pentru potențialul lor anticachetic, cum ar fi tratamentul cu insulină [ 67 ], oxandrolona [ 68 ] și olanzapina [ 69 ].

Studiul prezent este, după cunoștințele noastre, primul studiu randomizat cu un număr atât de mare de pacienți înrolați și o gamă amplă de tratamente efectuate la pacienții cu CACS. Rezultatele necesită unele considerații.

  1. Obiectivele primare selectate au fost foarte bine alese. Într-adevăr, brațul de combinație a fost demonstrat că le-a vizat cu succes, precum și unele obiective secundare importante.
  2. Eficacitatea tratamentului combinat în ceea ce privește simptomele răspunsului inflamator (citokine, GPS) și obiectivele primare de eficacitate adaugă dovezi suplimentare pentru presupunerea că simptomele de bază ale cașexiei sunt inflamația sistemică.
  3. Nu avem o explicație indiscutabilă privind motivul pentru care diferiții agenți unici, ineficienți sau ușor eficienți singuri, au devenit eficienți atunci când s-au combinat. Astfel, poate fi emis ipoteza unui efect aditiv sau chiar sinergic.
  4. Tratamentul combinat constă în principal din dietă, suport nutrițional farmacologic cu costuri reduse și medicamente cu costuri reduse, având un profil cost-beneficiu favorabil, respectând în același timp respectarea optimă a pacientului.

Rezultatele promițătoare ale studiului nostru sugerează aplicarea clinică largă a tratamentului combinat; cu toate acestea, suntem conștienți de faptul că rezultatele noastre nu pot fi ușor de tradus în practica curentă, deoarece tratamentul poate apărea, la început, pentru a nu fi ușor de administrat sau de a obține o conformare adecvată la pacienții cu cancer cachectic care au adesea o povară uriașă de droguri. Pentru a depăși aceste probleme, comunicarea adecvată a pacienților și motivația sunt primordiale.

Rezultatele studiului prezent, care demonstrează eficacitatea unei abordări combinate a tratamentului, par să confirme ipoteza de bază că tratamentul cazexiei de cancer, un sindrom multifactorial, este mult mai probabil să producă succes cu o abordare multicentrică.

În ceea ce privește evoluțiile viitoare, asupra cărora s-a concentrat recent cercetarea experimentală, se poate sugera că medicamentele sau tratamentele testate în prezent pe modele animale și în studiile clinice de fază I și fază II pot fi traduse în scurt timp în studiile clinice de fază III, producerea și / sau eliberarea de citokine proinflamatorii, în particular, IL-6, ghrelin, mimetice(ANAMORELIN) sau antagoniști de ghrelin și modulatori steroizi androgen-receptori cum ar fi ostarina SAU ENOBOSARM.

cunoaștere

Următoarele centre au contribuit la înscrierea și recrutarea pacienților.

A doua unitate de oncologie medicală, „Ospedale Oncologico Regionale Businco”, Cagliari (Dott. Carlo Floris).

Departamentul de Oncologie Medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Ferrara, Dr. Giorgio Lelli.

Spitalul de zi al Oncologiei Medicale, „Ospedale Sirai”, Carbonia, Dr. Daniela Massa.

A doua unitate de oncologie medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Cagliari, Prof. Bruno Massidda.

Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Palermo, profesorul Nicola Gebbia.

Profesorul Quirico Mela, MD, și Dr. Lorenza Montaldo, MD (Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la realizarea analizei DEXA. Profesorul Giorgio Mallarini, dr. Dr. Marco Mura și Dr. Stefano Marini (Departamentul de Radiologie, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la performanța imagistică CT L3.

Autorii mulțumesc Dr. Antonio Vigano și Dr. Enriqueta Lucàr F. (Laboratorul de Nutriție și Performanță, Universitatea McGill, Montreal, Canada) pentru a-și împărtăși experiența în imagistica CT L3.

uthor C ontributions

Concepție / Design: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Sprijin financiar: Giovanni Mantovani

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Colectarea și / sau asamblarea datelor: Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Analiza și interpretarea datelor: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

Scrierea manuscrisului: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Aprobarea finală a manuscrisului: Giovanni Mantovani, Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

eferințe

1. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: Efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17 : 677-682. PubMed ]
2. Heber D, Byerley LO, Chi J și colab. Patofiziologia malnutriției la pacienții cu cancer adult. Cancer.1986; 58 (8 suppl): 1867-1873. PubMed ]
3. Bruera E. Managementul clinic al anorexiei și cașexiei la pacienții cu cancer avansat. Oncologie. 1992;49 (suppl 2): ​​35-42. PubMed ]
4. Brennan MF. Leziune necomplicată față de cazexia de cancer. Cancer Res. 1977; 37 : 2359-2364.PubMed ]
5. Nelson K, Walsh D. Managementul sindromului anorexie / cașexie. Cancer Bull. 1991; 43 : 403-406.
6. Bruera E. ABC de îngrijire paliativă. Anorexia, cașexia și nutriția. BMJ. 1997; 315 : 1219-1222.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Moldawer LL, Gelin J, Scherstén T, și colab. Interleukina 1 circulantă și factorul de necroză tumorală în timpul inflamației. Am J Physiol. 1987; 253 : R922-R928. PubMed ]
8. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest. 1992; 89 : 1681-1684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Busbridge J, Dascombe MJ, Hoopkins S. Efectele centrale acute ale interleukinei-6 asupra temperaturii corpului, termogenezei și aportului alimentar la șobolan. Proc Nutr Soc. 1989; 38 : 48A.
10. Gelin J, Moldawer LL, Lönnroth C, și colab. Rolul factorului endogen al necrozei tumorale alfa și interleukinei 1 pentru creșterea tumorii experimentale și dezvoltarea cașexiei de cancer. Cancer Res. 1991; 51 : 415-421. PubMed ]
11. McLaughlin CL, Rogan GJ, Tou J, și colab. Reacțiile alimentare și răspunsurile la temperatura corpului la șobolani la interleukina-1 beta umană recombinantă și la un antagonist tripeptidic de interleukină-1 beta. Physiol Behav. 1992; 52 : 1155-1160. PubMed ]
12. Perboni S, Inui A. Anorexia în cancer: Rolul peptidelor de hrănire-reglare. Philos Trans R Soc. Lond. B Biol Sci. 2006; 361 : 1281-1289. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Mantovani G, Macciò A, Massa E, și colab. Gestionarea anorexiei / cașexiei legate de cancer. Droguri.2001; 61 : 499-514. PubMed ]
14. Boddaert MS, Gerritsen WR, Pinedo HM. În drumul spre terapia vizată pentru cazexia în cancer? Curr Opin Oncol. 2006; 18 : 335-340. PubMed ]
15. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A, și colab. Sindromul anorexiei / cașexiei asociat cu cancerul și stresul oxidativ: O abordare inovatoare dincolo de tratamentul curent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2004; 13 : 1651-1659. PubMed ]
16. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Un studiu de fază II cu antioxidanți, atât în ​​regim alimentar cât și suplimentat, suport farmacutrițional, progestagen și anti-ciclooxigenază-2, care prezintă eficacitatea și siguranța la pacienții cu anorexie / cachexie și stres oxidativ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 : 1030-1034. PubMed ]
17. Mantovani G, Macciò A, Bianchi A, și colab. Acetat de megestrol în anorexie / cachexie neoplazică: evaluarea clinică și compararea cu nivelurile de citokină la pacienții cu carcinom cap și gât tratat cu chimioterapie neoadjuvantă. Int J Clin Lab Res. 1995; 25 : 135-141. PubMed ]
18. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Randomizat studiu clinic de fază III a cinci arme diferite de tratament pentru pacienții cu cașexie de cancer: Rezultate interimare. Nutriție. 2008; 24 : 305-313. PubMed ]
19. Mourtzakis M, Prado CM, Lieffers JR, și colab. O abordare practică și precisă a cuantificării compoziției corporale la pacienții cu cancer folosind imagini tomografice computerizate obținute în timpul îngrijirii de rutină. Appl Physiol Nutr Metab. 2008; 33 : 997-1006. PubMed ]
20. Stein KD, Martin SC, Hann DM, și colab. O măsură multidimensională a oboselii pentru utilizare la pacienții cu cancer. Cancer Pract. 1998; 6 : 143-152. PubMed ]
21. Prue G, Rankin J, Cramp F, și colab. Oboseala la pacienții cu cancer ginecologic: un studiu pilot. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2006; 14 : 78-83. PubMed ]
22. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Un studiu prospectiv longitudinal privind starea de performanță, un scor bazat pe inflamație (GPS) și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2005; 92 : 1834-1836. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. McMillan DC. Un scor prognostic bazat pe inflamație și rolul său în managementul pe bază de nutriție al pacienților cu cancer. Proc Nutr Soc. 2008; 67 : 257-262. PubMed ]
24. Dahele M, Skipworth RJ, Wall L, și colab. Activitatea fizică activă și calitatea vieții auto-raportate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie paliativă. J Pain Symptom Manage. 2007; 33 : 676-685.PubMed ]
25. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, și colab. Criterii de toxicitate și de răspuns ale Grupului de cooperare orientală orientală. Am J Clin Oncol. 1982; 5 : 649-655. PubMed ]
26. Institutul Național al Cancerului. Programul de Evaluare a Terapiei de Cancer. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. 9 august 2006. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://ctep.cancer.gov .
27. Mantovani G, Madeddu C, Serpe R și colab. Randomizat, studiu clinic de fază III, din 5 brațe diferite de tratament pentru pacienții cu sindrom anorexie / cașexie asociat cancerului (CACS) [abstract 1676]. Prezentat la cea de-a 100-a Reuniune Anuala a Asociatiei Americane pentru Cercetarea Cancerului; 18-22 aprilie 2009; Denver, CO.
28. Ramsey S, Lamb GW, Aitchison M, și colab. Evaluarea unui scor prognostic bazat pe inflamație la pacienții cu cancer renal metastatic. Cancer. 2007; 109 : 205-212. PubMed ]
29. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Compararea unui scor prognostic bazat pe inflamație (GPS) cu starea de performanță (ECOG) la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2004; 90 : 1704-1706.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Crumley AB, McMillan DC, McKernan M, și colab. Evaluarea scorului de prognostic pe bază de inflamație la pacienții cu cancer gastro-esofagian inoperabil. Br J Cancer. 2006; 94 : 637-641.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Ghidul NIH. Cachexia: Cercetări privind managementul biobehavioral și calitatea vieții. 11 iunie 2001. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/pa-01-109.html .
32. Bossola M, Pacelli F, Tortorelli A, și colab. Cachexia de cancer: Este timpul pentru mai multe studii clinice. Ann Surg Oncol. 2007; 14 : 276-285. PubMed ]
33. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Impactul diferiților agenți antioxidanți în monoterapie sau în combinație asupra speciilor reactive de oxigen, a enzimelor antioxidante și a citokinelor la o serie de pacienți cu cancer avansat la diferite locuri: Corelarea cu progresia bolii. Gratuit Radic Res. 2003; 37 : 213-223. PubMed ]
34. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Agenții antioxidanți sunt eficienți în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer avansat: Evaluarea celor mai importanți indicatori de laborator ai cașexiei și a stresului oxidativ. J Mol Med. 2003; 81 : 664-673. PubMed ]
35. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Specii de oxigen reactiv, mecanisme antioxidante și niveluri de citokine serice la pacienții cu cancer: Impactul unui tratament antioxidant. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2003; 22 : 17-28. PubMed ]
36. Mantovani G, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Interleukina-2 subcutanată în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și antioxidanți la pacienții cu cancer avansat care răspund la chimioterapia anterioară: Studiu de fază II care evaluează parametrii clinici, calitatea vieții și parametrii de laborator. J Exp Ter Oncol. 2003; 3 : 205-219. PubMed ]
37. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Studiul de fază II a interleukinei-2 administrate subcutanat în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și agenți antioxidanți ca tratament de întreținere la pacienții cu cancer avansat care au răspuns la chimioterapia anterioară. Oncol Rep 2002; 9 : 887-896.PubMed ]
38. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, et al. Seleniul este eficient în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer: mecanisme potențiale pentru activitatea sa. J Exp Ter Oncol. 2004;4 : 69-78. PubMed ]
39. Higdon JV, Frei B. Catechine de ceai și polifenoli: Efectele asupra sănătății, metabolismul și funcțiile antioxidante. Crit Rev Food Sci Nutr. 2003; 43 : 89-143. PubMed ]
40. Mantovani G, Macciò A, Esu S, și colab. Medroxiprogesteron acetat reduce producția in vitro a citokinelor și serotoninei implicate în anorexie / cașexie și emesis de către celulele mononucleare din sângele periferic al pacienților cu cancer. Eur J Cancer. 1997; 33 : 602-607. PubMed ]
41. McCarthy HD, Crowder RE, Dryden S, și colab. Acetat de megestrol stimulează consumul de alimente și apă la șobolan: Efecte asupra concentrațiilor regionale de neuropeptidă Y hipotalamice. Eur J Pharmacol.1994; 265 : 99-102. PubMed ]
42. Beller E, Tattersall M, Lumley T, și colab. Calitate îmbunătățită a vieții cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat endocrin-insensibil: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group. Ann Oncol. 1997; 8 : 277-283. PubMed ]
43. Bruera E, Macmillan K, Kuehn N, și colab. Un studiu controlat al acetatului de megestrol asupra apetitului, a consumului caloric, a stării nutriționale și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat. Cancer. 1990; 66 : 1279-1282. PubMed ]
44. Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, și colab. Testul controlat al acetatului de megestrol pentru tratamentul anorexiei și cașexiei la cancer. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 : 1127-1132. PubMed ]
45. Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, și colab. Acetat de megestrol în anorexie de cancer și scădere în greutate. Cancer. 1992; 69 : 1268-1274. PubMed ]
46. Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ, și colab. Etapa III a evaluării a patru doze de acetat de megestrol ca terapie pentru pacienții cu anorexie și / sau cașexie la cancer. J Clin Oncol. 1993; 11 : 762-767.PubMed ]
47. Simons JP, Schols AM, Hoefnagels JM, et al. Efectele acetatului medroxiprogesteron asupra consumului de alimente, a compoziției corporale și a consumului de energie de repaus la pacienții cu cancer avansat, non-hormonal sensibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Cancer. 1998; 82 : 553-560. PubMed ]
48. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
49. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (2): CD004310. PubMed ]
50. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer. 1999; 81 : 80-86.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
51. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei proteine ​​și a energiei N-3 densă îmbogățită pe bază de acid gras pe calea pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: Un studiu randomizat dublu-orb. Intestin. 2003; 52 : 1479-1486. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
52. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL și colab. Un supliment de acid eicosapentaenoic comparativ cu acetat de megestrol față de ambele pentru pacienții cu cancer asociat cu risipa: Un centru de Nord Centrul de Cancer de tratament și Cancer Institute of Canada de efort comun de colaborare. J Clin Oncol. 2004; 22 : 2469-2476. PubMed ]
53. Fearon KC, Barber MD, Moses AG, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cașexie de cancer. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3401-3407.PubMed ]
54. Dewey A, Baughan C, Dean T, și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD004597. PubMed ]
55. Pettegrew JW, Levine J, McClure RJ. Acetil-L-carnitină proprietăți fizico-chimice, metabolice și terapeutice: Relevanța pentru modul său de acțiune în boala Alzheimer și depresia geriatrică. Mol psihiatrie. 2000; 5 : 616-632. PubMed ]
56. Kelly GS. L-carnitină: Aplicații terapeutice ale unui aminoacid condițional-esențial. Altern Med Rev.1998; 3 : 345-360. PubMed ]
57. Gramignano G, Lusso MR, Madeddu C, și colab. Eficacitatea administrării l-carnitinei asupra oboselii, stării nutritive, stresului oxidativ și calității vieții aferente la 12 pacienți cu cancer avansat care au suferit tratament anticanceros. Nutriție. 2006; 22 : 136-145. PubMed ]
58. Bruera E, Neumann CM, Pituskin E, și colab. Thalidomidă la pacienții cu cașexie datorată cancerului terminal: raport preliminar. Ann Oncol. 1999; 10 : 857-859. PubMed ]
59. Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, și colab. Thalidomidă în tratamentul cazhexiei de cancer: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Intestin. 2005; 54 : 540-545. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
60. Massa E, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Studiu clinic cu talidomidă la pacienții cu tumori la diferite locuri în progresia bolii după tratamente anterioare. Efectul asupra răspunsului clinic și a cașexiei. Suppor Palliat Cancer Care. 2004; 1 : 21-28.
61. Lai V, George J, Richey L, și colab. Rezultatele unui studiu pilot privind efectele celecoxibului asupra cașexiei cancerului la pacienții cu cancer de cap, gât și tractul gastro-intestinal. Gâtul capului. 2008; 30 : 67-74. PubMed ]
62. Cerchietti LC, Navigante AH, Peluffo GD, și colab. Efectele celecoxibului, medroxiprogesteronului și intervenției dietetice asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat: Un studiu pilot. J Pain Symptom Manage. 2004; 27 : 85-95. PubMed ]
63. Cerchietti LC, Navigante AH, Castro MA. Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibiția preferențială Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat. Nutr Cancer. 2007; 59 : 14-20. PubMed ]
64. Wiedenmann B, Malfertheiner P, Friess H, și colab. Un studiu multicentric, de fază II, privind infliximab plus gemcitabină în cazexia de cancer pancreatic. J Suport Oncol. 2008; 6 : 18-25. PubMed ]
65. Strasser F, Lutz TA, Maeder MT, și colab. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ghrelinului intravenos pentru anorexie / cachexie asociată cancerului: Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, dublu-încrucișat. Br J Cancer. 2008; 98 : 300-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
66. Neary NM, Small CJ, Wren AM și colab. Ghrelin crește consumul de energie la pacienții cu cancer cu apetit scăzut: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2832-2836. PubMed ]
67. Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, și colab. Tratamentul cu insulină în cazexia de cancer: Efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcționării fizice. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2699-2706.PubMed ]
68. Lesser GJ, Cazul D, Ottery F, et al. Un studiu randomizat, de fază III, care a comparat efectele oxandrolonei (ox) și megestrol acetatului (Meg) asupra masei corporale slabe (LBM), greutății și calității vieții la pacienții cu tumori solide și chimioterapie cu pierdere în greutate 9513] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 505s.
69. Braiteh F, Dalal S, Khuwaja A, și colab. Studiu pilot de fază I privind siguranța și tolerabilitatea olanzapinei (OZA) pentru tratamentul cazhexiei la pacienții cu cancer avansat [abstract 20529] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 727s.

Articolele de la Oncolog sunt oferite aici prin amabilitatea lui AlphaMed Press

abordarea combinată a tratamentului pentru cașexie și anemie asociată cancerului la pacienții cu cancer avansat: Un studiu randomizat, controlat cu placebo.

Context: Progresia cancerului se caracterizează prin modificări specifice ale metabolismului energetic și prin simptome precum oboseală, anorexie, greață, depresie, care determină sindromul de cașexie și calitatea vieții compromise (QL). Această afecțiune este deseori asociată cu anemia (anemia asociată cancerului, CRA), care are un impact negativ asupra rezultatelor QL ale pacientului și asupra rezultatelor bolii. Metode: Pacienții adulți cu cancer de vârstă avansată cu cașexie (de exemplu, scăderea în greutate> 5% în ultimele 6 luni) și CRA au fost repartizați aleatoriu (1: 1 prin lista generată de calculator) pentru a primi 3 luni de abordare combinată constând din celecoxib 200mg / zi), L-carnitină (2 g / zi), curcumină (Meriva) (4 g / zi) și lactoferină (200 mg / zi) sau placebo. Motivul pentru selectarea acestor agenți a fost: L-carnitina pentru modularea metabolismului energiei celulare; celecoxib pentru contracararea inflamației, care este o caracteristică-cheie a cașexiei; curcumina pentru acțiunea sa antiinflamatorie și antioxidantă, fără a ține seama de acțiunea sa pe calea NF-kB și JAK-STAT și sinteza înrudită a citokinelor proinflamatorii; lactoferina pentru capacitatea sa de a regla metabolismul fierului la pacientii cu cancer anemic. Obiectivele primare au fost îmbunătățirea masei corporale slabe (LBM), apetitului, oboselii și anemiei. În plus, am evaluat impactul tratamentului asupra principalilor parametri metabolici / inflamatori și ai metabolismului de fier: proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) -α, leptina, ), peroxidaza de glutation, ser de fier, feritină, hepcidin și eritropoietină (EPO).

Rezultate: În perioada ianuarie 2013 – martie 2014, 66 de pacienți au fost înscriși. Bratul combinat a fost mai eficient decât brațul placebo în îmbunătățirea greutății corporale, LBM, apetitului, oboseală și anemie. Printre parametrii secundari au scăzut IL-6, TNF-a, CRP, ROS, feritină, hepcidină și EPO, în timp ce leptina a crescut semnificativ în brațul de combinație. Nu s-au observat modificări semnificative la brațul placebo.

Concluzii: Până în prezent lipsește un tratament eficace standard al casexiei de cancer. Abordarea noastră combinată multicentrică a fost în măsură să îmbunătățească modificările nutriționale și imunometabolice ale cașexiei, ameliorarea QL a pacientului și corectarea CRA.

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2014.32.31_suppl.189
Clelia Madeddu, Giulia Gramignano, Luciana Tanca, Maria Cristina Cherchi, Carlo Aurelio Floris, Antonio Macci
Arata mai putin
Departamentul de Științe Medicale Mario Aresu, Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia
Unitatea de oncologie medicală, Spitalul N. S. Bonaria, San Gavino, Italia
Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul A. Businco, Cagliari, Cagliari, Italia
Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul A. Businco, Cagliari, Cagliari, Italia
Unitatea de Oncologie Oncologie, Nuova Casa di Cura, Decimomannu, Cagliari, Italia
Departamentul de Oncologie Ginecologică, Spitalul A. Businco, Centrul Regional de Referire pentru Bolile Cancerului, Cagliari, Italia
Departamentul de Științe Medicale Mario Aresu, Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia; Unitatea de oncologie medicală, Spitalul N. S. Bonaria, San Gavino, Italia; Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul A. Businco, Cagliari, Cagliari, Italia; Unitatea de oncologie medicală, Nuova Casa di Cura, Decimomannu, Cagliari, Italia; Departamentul de Oncologie Ginecologică, Spitalul A. Businco, Centrul Regional de Referire pentru Bolile Cancerului, Cagliari, Italia

Suplimentarea cu L-carnitină în cancerul pancreatic avansat (CARPAN) – un studiu multicentric randomizat

Abstract

fundal

Cachexia, o pierdere de 10% a greutății corporale, este un factor care determină prognosticul slab al cancerului pancreatic. Deficiența de L-carnitină a fost propusă pentru a provoca cașexia cancerului.

constatări

Am examinat 152 și am inscris 72 de pacienți care sufereau de cancer pancreatic avansat într-un studiu prospectiv, multicentric, controlat cu placebo, randomizat și dublu-orb, pentru a primi L-carnitină orală (4 g) sau placebo timp de 12 săptămâni. La intrare, pacienții au raportat o pierdere medie în greutate de 12 ± 2,5 (SEM) kg. În timpul tratamentului, indicele de masă corporală a crescut cu 3,4 ± 1,4% sub L-carnitină și a scăzut (-1,5 ± 1,4%) în martori (p <0,05). Mai mult, starea nutrițională (masa celulelor corporale, grăsimea corporală) și parametrii calității vieții s-au îmbunătățit sub L-carnitină. A existat o tendință spre o supraviețuire globală crescută în grupul L-carnitină (mediană 519 ± 50 d față de 399 ± 43 d, nu semnificativă) și spre o ședere redusă în spital (36 ± 4d față de 41 ± 9d, ns).

Concluzie

Deși aceste date sunt preliminare și necesită confirmare, ele indică faptul că pacienții cu cancer pancreatic pot avea un beneficiu relevant din punct de vedere clinic din suplimentele orale ieftine și bine tolerate de L-carnitină.

fundal

Adenocarcinomul pancreatic este foarte rezistent la chemo- sau radioterapie [ 1 ], are o rată de supraviețuire de doar 5 ani de numai 4% și se situează ca a patra cauză principală a deceselor provocate de cancer [ 2 – 4 ]. Unul dintre motivele care contribuie la această mortalitate crescută este cașexia cancerului, definită ca o pierdere neintenționată în greutate de peste 10% în 6 luni, care este prezentă la mai mult de 80% dintre pacienții cu cancer pancreatic [ 5 ]. Cachexia de cancer este, de asemenea, un predictor al calității reduse a vieții, a mortalității crescute și a răspunsului slab la terapie [ 6 – 10 ]. Un deficit de L-carnitină a fost propus a fi o cauză de bază a casexiei [ 11 ] și a oboselii asociate tumorilor12-14 ]. Deși L-carnitina poate fi generată prin conversia endogenă de la lizină și metionină, 75% din nivelele necesare sunt furnizate din surse alimentare. Studiile in vitro asupra liniilor celulare tumorale umane au arătat un efect pozitiv al L-Carnitinei în ceea ce privește inhibarea apoptozei și a ADN-ului [ 15 ]. Pe de altă parte, L-carnitina este bine cunoscută pentru potențialul său de a modula mecanismele de răspuns inflamator, care este cunoscut că joacă rolul predominant în generarea cașexiei de cancer, în special la pacienții cu tumori pancreatice [ 16 ]. Prin urmare, am efectuat un studiu multicentric pentru a investiga rolul suplimentelor orale de L-carnitină asupra cașexiei cancerului în cancerul pancreatic (CARPAN).

metode

Pacienții din 4 centre de referință terțiară participante au fost considerați eligibili pentru includere atunci când au prezentat adenocarcinom histologic, adenocarcinom al pancreasului (UICC Stage IV), au avut un statut de performanță Karnofsky> 60 și au declarat consimțământul lor informat în scris pentru a participa.Protocolul CARPAN a fost aprobat de comitetul de etică al Universității Greifswald (Reg.Nr.IIIUV73 / 05) și înregistrat la clinice-trials.gov ( NCT01330823 ) și sub ISRCTN83465351. Pacienții au fost recrutați indiferent de chimioterapia concomitentă sau planificată. Criteriile de excludere au fost insuficiența hepatică, o a doua malignitate, tratamentul cu acizii grași omega-3 și prezența unei tulburări mentale care exclude consimțământul în cunoștință de cauză. Din luna mai 2006 până în octombrie 2009, un număr total de 152 de pacienți au fost examinați și 72 de pacienți înscriși în studiu (Figura 1 ). Motivele pentru neînscriere s-au datorat, în cea mai mare parte, statutului de performanță scăzut sau consimțământului.Pacienții au fost randomizați (serii secvențiale de câte 4 pe bloc, plicuri sigilate, cod de randomizare generat de calculator) pentru a primi fie o formulare orală lichidă de L-carnitină (4 g / zi, obținută de la Lonza, Basel, CH) până la 6 și 12 săptămâni după intrare. Conformitatea a fost testată prin determinarea nivelurilor serice de L-carnitină prin spectrometrie de masă Tandem (interval normal între 40-60 μmol / l) (ABI 2000, Perkin-Elmer, Turku, SF) [ 17 ]. Deficitul de L-carnitină se consideră, în general, ca fiind sub 30 μmol / l, deși datele privind relevanța funcțională sunt discutate controversat [ 18 ]. La fiecare vizită de studiu s-au înregistrat evenimente adverse și indicele de masă corporală (IMC), iar analiza impedanței bioelectrice (BIA-Nutrigard-M, Darmstadt, Germania) a fost utilizată pentru a determina compoziția corporală [ 19 ]. Pentru evaluarea calității vieții am utilizat chestionarul EORTC-QLQ-C30 cu un modul PAN26 pentru cancerul pancreatic [ 20 ] și pentru oboseală chestionarul BFI (Brief Infections Inventory) [ 21 ]. Timpul de supraviețuire în zile a fost calculat de la momentul diagnosticului până la deces. Calculul mărimii eșantionului sa bazat pe studii anterioare care investighează efectul L-Carnitinei asupra markerilor inflamatorii [ 22 ], diferențele de nivel TNFα fiind obiective primare și au condus la un obiectiv de recrutare de 90 de pacienți (45 per braț de tratament) pentru o putere statistică de 90% cu o probabilitate de eroare de <5%. După o analiză intermediară pre-programată pentru recalcularea mărimii eșantionului a 72 de seturi de date orb a arătat o variație largă a erorilor standard pentru markerii inflamatorii, ar fi fost necesară recrutarea a 554 de pacienți (277 pe grup). Deoarece acest obiectiv nu a fost atins, studiul a fost închis după înscrierea a 72 de pacienți, iar datele au fost dezvăluite pentru analiza statistică.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 1475-2891-11-52-1.jpg

Diagrama procesului.

Datele sunt prezentate ca mijloace ± SEM și intervale de încredere de 95%, dacă este cazul. Analiza statistică pentru analiza intenției de a trata și a analizei per protocol a fost efectuată prin testarea Student’s tși prin testul chi-pătrat Pearson pentru testul parametric și Mann-Whitney-U pentru analiza non-parametrică. Datele privind calitatea vieții au fost analizate utilizând ANOVA. Rezultatele au fost considerate semnificative când p a fost <0,05.

Rezultate

Caracteristicile pacientului sunt prezentate în Tabelul Tabelul1 1 și nu au evidențiat diferențe statistice între cele două grupuri la înscriere.

tabelul 1

Caracteristicile populației de studiu (n = 72) la vizita de bază a studiului (media ± SEM)

Parametru L-carnitina (n = 38) Placebo (n = 34)
gen


masculin


20 (52,6%)


23 (67,6%)


Femeie


18 (47,4%)


11 (32,4%)


vârsta medie


64,4 ± 1,67


64,4 ± 1,65


Starea de performanță Karnofsky


76,8 ± 1,87


80,0 ± 2,16


Starea nutrițională


IMC normal (kg / m²)


28,0 ± 1,01


30,1 ± 0,84


BMI vizita de referință (kg / m²)


24,7 ± 0,65


24,9 ± 0,89


Unghiul de fază (°)


4,4 ± 0,16


4,4 ± 0,17


Pierdere în greutate*


prezent


34 (89,5%)


31 (91,2%)


absent


4 (10,5%)


3 (8,8%)


pierderea medie (kg) *


11,4 ± 1,28


12,3 ± 1,56


Suport nutrițional


nici unul


20 (52,6%)


21 (61,8%)


oral


14 (36,8%)


9 (26,5%)



Nutriție parenterală


4 (10,5%)


4 (11,7%)


Indicele ECM / BCM **


1,5 ± 0,11


1,4 ± 0


Procentul celulelor (%)


41,8 ± 1,22


42,70 ± 1,21


chimioterapie (n) 35 (92%) 30 (88%)


Valori de laborator


Nivelul L-carnitinei (μmol / l)


25,3 ± 2,29


24. 8 ± 2.11


Albumină (g / l)


33,8 ± 1,09


33,7 ± 1,20


CRP (mg / l)


31,3 ± 6,55


45,5 ± 10,39


Leucocite (Gpt / l)


8,3 ± 0,83


6,9 ± 0,46


CA 19-9 (U / ml) 14,095 ± 32,572 18,345 ± 35,950

Nu s-au observat diferențe semnificative statistic între lotul L-carnitină și grupul placebo.

* pierderea în greutate în ultimele 6 luni.

** ECM / BCM-Index, Masa extra-celulară / Celulă-Mass-Index.

La intrare, 88% dintre pacienții din grupul placebo și 92% din pacienții din grupul cu L-carnitină au primit chimioterapie. Nu a existat o diferență statistic semnificativă între ambele grupuri (p <0,05). 90% dintre pacienți au raportat o scădere în greutate de> 10% în ultimele 6 luni. Această observație este în concordanță cu rapoartele anterioare privind cașexia cancerului [ 5 ]. 26 de pacienți au terminat întreaga perioadă de urmărire, iar abandonul prematur a fost cauzat de deces (n = 11), de starea de sănătate deteriorată (n = 9), de greata (n = 8), de excesul de cerere (n = 5), de diareea (n = 2) sau simptome diverse (n = 7). Ratele de renunțare și motivele nu au fost diferite între ambele brațe de tratament. Suplimentarea orală a L-carnitinei a crescut substanțial concentrațiile serice ale L-carnitinei până la 60% din valoarea bazică în săptămâna 6 (p <0,009) în grupul L-carnitină (Figura 2 ), în timp ce declinul constant a nivelurilor plasmatice ale L-carnitinei a fost evidentă în timpul perioadei de observație din grupul placebo.Aceasta poate fi legată de efectele tumorale și / sau de chimioterapie concomitentă. Suplimentarea cu L-carnitină a fost bine tolerată. Efectele secundare nu diferă semnificativ în comparație cu grupul placebo (predominant greață, vărsături și diaree) și, ori de câte ori au apărut, pot fi cauzate de chimioterapie concomitentă.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 1475-2891-11-52-2.jpg

Motive pentru convenția întreruptă a pacienților din studiu. Motive pentru convenția întreruptă a pacienților din studiu.

Pacientii tratati cu L-carnitina au obtinut greutate (cresterea BMI de 3,4% ± 1,35), in timp ce pacientii tratati cu placebo nu au avut (reducerea cu BMI de 1,5% ± 1,4, p <0,018). După 12 săptămâni de tratament, diferența a fost de 4,9% ± 1,9 (Figura 3 ) între grupuri. BIA a arătat că această îmbunătățire sa datorat creșterii masei celulelor corporale (BCM, p <0,013) și a grăsimii corporale (BF, p <0,041). CRP, albumina, numărul de leucocite și CA19-9 au rămas neafectate (datele nu sunt prezentate).

 În ceea ce privește calitatea vieții (EORTC-QLQ-C30 / PAN26), singurele modificări semnificative au fost îmbunătățirea funcției cognitive (la înscrierea 81,0 ± 21,5 în grupul L-carnitină, 86,1 ± 17,2 în grupul placebo; 6 săptămâni grupul L-carnitină 0,30 comparativ cu -0,13 în grupul placebo, p <0,034), îmbunătățirea sistemului de sănătate la nivel global (la înscriere 53,6 ± 19,5 în grupul L-carnitină, 65, 3 ± 17,7 în grupul placebo, după 12 săptămâni grupul L-carnitină 0,76 față de -0,32 în grupul placebo, p <0,041) și reducerea simptomelor gastro-intestinale (la admiterea de 29,8 ± 32,1 în L – grupul de carnitină, 19,4 ± 24,5, în grupul placebo, după 12 săptămâni grupul L-carnitină -0,35 comparativ cu 0,78 în grupul placebo, p <0,033). 

Diferențele de oboseală (moderate / severe,> 4 pe BFI), prezente la 28,6% dintre pacienții cu L-carnitină comparativ cu 41,7% în grupul placebo, nu au fost semnificativi statistic și nici beneficiul de supraviețuire (Figura 2 ,2 , mediana 519 ± 50d față de 399 ± 43d cu placebo) și reducerea duratei șederii la spital (36 ± 4d față de 41 ± 9d cu placebo).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is 1475-2891-11-52-3.jpg

Parametrii nutritivi relevanți și supraviețuirea. Parametrii nutritivi relevanți (mijloace ± SEM) și supraviețuirea în zile în brațul de tratament cu L-carnitină (linii negre) și grupul placebo (linii gri).Supraviețuirea se administrează în zile după diagnostic ca fiind curba Kaplan-Meier și indicele de masă corporală (IMC), grăsimea corporală și masa corporală (BCM) sunt prezentate ca modificări procentuale în cadrul tratamentului respectiv în decurs de 12 săptămâni. Asteriscurile indică diferențe semnificative statistic (p <0,05).

Concluzie

Casexia canceroasa și malnutriția sunt asociate cu un risc crescut de complicații chirurgicale și cu niveluri mai ridicate de toxicitate ale chimioterapiei. Calitatea vieții și supraviețuirea globală a pacienților cu cancer de colon se pot îmbunătăți sub intervenția timpurie în nutriție [ 23 ]. L-Carnitina este critică pentru generarea de energie prin oxidarea β-mitocondrială și a fost descoperită sub chimioterapie [ 24-26 ].Suplimentarea orală a acestuia poate normaliza deficiența nutrițională a L-carnitinei [ 27 , 28 ] și poate reduce reacțiile adverse legate de chimioterapie [ 29 , 30 ]. Prin urmare, am testat dacă suplimentarea orală cu L-carnitină are un beneficiu clinic la pacienții cu cancer pancreatic avansat și a constatat că L-carnitina poate reduce malnutriția, crește greutatea corporală și îmbunătățește compoziția corporală.

Cand am planificat si proiectat studiul nu au existat date persuasive pentru obiective clinice au existat si am avut la baza calculele de putere initiala pe markeri inflamatorii la om sub tratament cu L-carnitina. În timp ce acest studiu trebuie considerat ca fiind preliminar deoarece markerii inflamatorii s-au dovedit a fi un obiectiv primar necorespunzător în cadrul nostru, studiul CARPAN oferă baza pentru un calcul robust al mărimii eșantionului: un studiu concludent al beneficiilor L-carnitinei ar trebui să înregistreze 148 de pacienți fiecare braț pentru a arăta un beneficiu de supraviețuire cu o putere de 90% și ar avea nevoie de 157 de pacienți din fiecare braț pentru a demonstra o ameliorare a oboselii tumorale. Datele disponibile în prezent prezintă un beneficiu al suplimentelor de L-carnitină asupra greutății corporale, a compoziției corporale și a anumitor aspecte ale calității vieții, chiar dacă a fost împiedicată determinarea semnificației statistice a altor obiective secundare. În timp ce pierderea modificărilor semnificative ale BCM în săptămâna 12 și o creștere rapidă a grăsimii corporale între săptămâna 6 și 12 a fost o constatare neașteptată, aceasta ar putea fi explicată prin boala progresivă a tumorii progresive care conduce la modificări ale compoziției corporale, indiferent de creșterea în greutate și datorită activității fizice reduse și sarcopeniei progresive. Ambele sunt constatări comune în tumorile pancreatice. În acest context, este important de subliniat faptul că influența directă a L-carnitinei asupra creșterii tumorale nu a fost măsurată în acest studiu și depășește sfera acestei lucrări. Studiile viitoare sunt necesare pentru a aborda această întrebare, deoarece recent sa raportat că L-carnitina modifică apoptoza și leziunea ADN în liniile celulare tumorale ale creierului prin intermediul CPT-1 C [ 15 ].

Studiul CARPAN ar putea sugera că beneficiul clinic al unei suplimente orale L-carnitină ieftină și foarte bine tolerată poate atinge nivelul beneficiului clinic prezentat anterior pentru chimioterapia palmiantă cu gemcitabină [ 31 ] la pacienții cu cancer pancreatic.

Abrevieri

BIA, Analiza impedanței bioelectrice; BF, grăsime corporală; BFI, inventar scurt al oboselii; IMC, indicele de masă corporală; BCM, masa celulelor corpului; CPT, carnitin palmitoiltransferaza; CRP, proteină C reactivă; ECM, Masă extracelulară; SEM, eroare standard a mediei; TNFa, Tumor nekrose factor α.

Concurenți interesați

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuția autorilor

Toți autorii studiului au contribuit în mod substanțial la conceperea, proiectarea, achiziționarea și analiza datelor și interpretarea studiului. KK, MK, MML, UG și PH au realizat cercetări, JR, MF, HV și CDH au realizat cercetări, JM, HM, PS, KS, JS, HKJ, EW, YSF și TK analizate date, KK, MK și MML a scris hârtie, KK, MK și LMM au avut responsabilitatea primară pentru conținutul final. Toți autori au citit și aprobat manuscrisul final și au dezvăluit relații financiare sau personale.

Confirmare

Acest studiu a fost susținut de Fundația Alfried-Krupp-von-Bohlen-und-Hahlbach (Biologie Tumora Universală și Biologie Liberă Radicală), Deutsche Krebshilfe / Dr. Mildred-Scheel- Stiftung (109102), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFGgRK840 -E3 / E4, MA 4115 / 1-2 / 3, NI 1297 / 1-1), Ministerul Federal al Educației și Cercetării (BMBFgANI-MED 03152061A și BMBF 0314107) și Uniunea Europeană (UE-FP-7: -TM și UE-FP7-REGPOT-2010-1). KK și SG au primit ambele studii Gerhard-Domagk-Stipendium al Universității de Medicină Greifswald, realizate prin granturi educaționale nelimitate de la Medinal GmbH, Greven, Germania, Fresenius Kabi Germania GmbH Bad Homburg, Germania și Nutricia GmbH, Erlangen, Germania. Compusul în vrac al L-carnitinei a fost furnizat de Lonza Ltd., Basel, Elveția.

Logo-ul nutrj

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Nutrition Journal Journal Front Page
Nutr J. 2012; 11: 52.
Publicat online 2012 Jul 23. doi: 10.1186 / 1475-2891-11-52
PMCID: PMC3439338
PMID: 22824168

Referințe

  • Rocha-Lima CM. Noi direcții în managementul cancerului pancreatic avansat: o revizuire.Medicamente anticanceroase. 2008; 19 : 435-446. doi: 10.1097 / CAD.0b013e3282fc9d11.PubMed ] Cross Ref ]
  • Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Statisticile cancerului, 2001. CA Cancer J Clin.2001; 51 : 15-36. doi: 10.3322 / canjclin.51.1.15. PubMed ] Cross Ref ]
  • DiMagno EP, Reber HA, Tempero MA. Evaluarea tehnică AGA privind epidemiologia, diagnosticul și tratamentul adenocarcinomului ductal pancreatic. Asociația Americanangastroenterologică.gastroenterologie. 1999; 117 : 1464-1484. PubMed ]
  • Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, Ghaneh P, Cunningham D, Goldstein D, Padbury R, ​​Moore MJ, Gallinger S, Mariette C. și colab. Chimioterapie adjuvantă cu fluorouracil plus acid folinic vsgemcitabină în urma rezecției de cancer pancreatic: un studiu controlat, randomizat. JAMA. 2010;304 : 1073-1081. doi: 10.1001 / jama.2010.1275. PubMed ] Cross Ref ]
  • Bachmann J, Ketterer K, Marsch C, Fechtner K, Krakowski-Roosen H, Büchler MW, Friess H, Martignoni ME. Pancreatic cancer caustice conexe: influența asupra metabolismului și corelarea cu pierderea în greutate și funcția pulmonară. BMC Cancer. 2009; 9 : 255. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-255. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Pelzer U, Arnold D, Govercin M, Stieler J, Doerken B, Riess H, Oettle H. Sprijin nutrițional parenteral pentru pacienții cu cancer pancreatic. Rezultatele unui studiu de fază II. BMC Cancer.2010; 10 : 86. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-86. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Uomog, Gallucci F, Rabitti PG. Sindromul anorexie-cachexie în cancerul pancreatic: o dezvoltare recentă în cercetare și management. POC. 2006; 7 : 157-162. PubMed ]
  • Ockenga J, Valentini L. Articol articol: anorexie și cașexie în cancerul gastrointestinal. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22 : 583-594. doi: 10.1111 / j.1365-2036.2005.02628.x. PubMed ]Cross Ref ]
  • Bozzetti F. Screeningul stării nutriționale în oncologie: un raport preliminar privind 1000 de ambulatori. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2009; 17 : 279-284. doi: 10.1007 / s00520-008-0476-3. PubMed ] Cross Ref ]
  • Cohen SJ, Pinoverw H, Watson JC, Meropol NJ. Cancer pancreatic. Curr Opțiuni de tratament Oncol. 2000; 1 : 375-386. doi: 10.1007 / s11864-000-0065-2. PubMed ] Cross Ref ]
  • Malaguarnera M, Risino C, Gargante MP, Tomasello AV, Costanzo M, Cannizzaro MA, Costanzo M, Cannizzaro MA. Scăderea nivelurilor de carnitină serică la pacienții cu sau fără carachexie de cancer gastro-intestinal. Lumea Jgastroenterol. 2006; 12 : 4541-4545. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Graziano F, Bisonni R, Catalano V, Silva R, Rovidati S, Mencarini E, Ferraro B, Canestrari F, Baldelli AM, Deg A. și colab. Rolul potențial al suplimentării cu levocarnitină pentru tratamentul oboselii induse de chimioterapie la pacienții cu cancer non-anemic. Br J Cancer. 2002; 86 : 1854-1857. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600413. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Stone P, Richardson A, Ream E, Smith AG, Kerr DJ, Kearney N. Oboseala legată de cancer: inevitabilă, lipsită de importanță și netratabilă? Rezultatele unui studiu multicentric al pacientului.Forumul de oboseală a cancerului. Ann Oncol. 2000; 11 : 971-975. PubMed ]
  • Schwartz AL, Nail LM, Chen S, Meek P, Barsevick AM, King ME, Jones LS. Modelele de oboseală observate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie și radioterapie. Cancer Invest. 2000;18 : 11-19. doi: 10.3109 / 07357900009023057. PubMed ] Cross Ref ]
  • Zaugg K, Yao Y, Reilly PT, Kannan K, Kiarash R, Mason J, Huang P, Sawyer SK, Fuerth B, Faubert B. și colab. Carnitin-palmitoiltransferaza 1 C promovează supraviețuirea celulară și tumori în condiții de stres metabolic. Genele Dev. 2011; 25 : 1041-51. doi: 10.1101 / gad.1987211.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
  • Liu S, Zhang ZQ, Chen Q, Liu B, Wu JP, Zhu L. L-Carnitina ameliorează cașexia cancerului la șoareci prin reglarea expresiei și activității palmitol transferazei carnitinei. Cancer Biol Ther. 2011;12 : 125-30. doi: 10.4161 / cbt.12.2.15717. PubMed ] Cross Ref ]
  • Kodo N, Millington DS, Norwood DL, Roe CR. Analiza cantitativă a carnitinei libere și totale folosind spectrometria de masă tandem. Clin Chim Acta. 1990; 186 : 383-390. doi: 10.1016 / 0009-8981 (90) 90324-L. PubMed ] Cross Ref ]
  • Rebouche CJ. Funcția și cerințele carnitinei în timpul ciclului de viață. FASEB J. 1992; 6 : 3379-3386. PubMed ]
  • Bosy-Westphal A, Danielzik S, Dorhofer RP, Later W, Wiese S, Muller MJ. Unghiul de fază din analiza impedanței bioelectrice: valorile de referință ale populației în funcție de vârstă, sex și indicele de masă corporală. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2006; 30 : 309-316. doi: 10.1177 / 0148607106030004309. PubMed ] Cross Ref ]
  • Fitzsimmons D, Johnson CD, George S, Payne S, Sandberg AA, Bassi C, Beger HG, Birk D, Buchler MW, Dervenis C. și colab. Dezvoltarea unui modul de chestionare privind calitatea vieții (QoL) pentru completarea chestionarului QOL pentru cancerul de bază EORTC, QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic. Grupul de studiu EORTC privind calitatea vieții. Eur J Cancer. 1999; 35 : 939-941. doi: 10.1016 / S0959-8049 (99) 00047-7. PubMed ] Cross Ref ]
  • Radbruch L, Sabatowski R, Elsner F, Everts J, Mendoza T, Cleeland C. Validarea versiunii thegerman a inventarului scurt de oboseală. J Pain Symptom Manage. 2003; 25 : 449-458. doi: 10.1016 / S0885-3924 (03) 00073-3. PubMed ] Cross Ref ]
  • Grazig G, Meriggioli M. Tratamentul cu L-carnitină poate îmbunătăți inflamația la pacienții cu hemo dializă cronică? G Nefrol italian. 2004; 21 (Suppl 30): S204-S207. PubMed ]
  • Nitenbergg, Raynard B. Sprijin nutrițional al pacientului cu cancer: probleme și dileme. Crit Rev Oncol Hematol. 2000; 34 : 137-168. doi: 10.1016 / S1040-8428 (00) 00048-2. PubMed ]Cross Ref ]
  • Dodsonw L, Sachan DS, Krauss S, Hanna W. Modificări ale profilului seric și carnitinei urinare la pacienții cu cancer: ipoteza unei posibile semnificații. J Am Coll Nutr. 1989; 8 : 133-142.PubMed ]
  • Mancinelli A, D’Iddio S, Bisonni R, Graziano F, Lippe P, Calvani M. Excreția urinară a L-carnitinei și a acetil-L-carnitinei cu catenă scurtă la pacienții supuși tratamentului cu carboplatină. Cancer Chemother Pharmacol. 2007; 60 : 19-26. doi: 10.1007 / s00280-006-0341-3. PubMed ]Cross Ref ]
  • Lanzater CS, Hu C, Franke RM, Filipski KK, Orwick SJ, Chen Z, Zuo Z, Loosw J, Sparreboom A. Reglarea incizată de cisplatină a OCTN2 afectează pierderea carnitinei. Clin Cancer Res. 2010; 16 : 4789-4799. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1239. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
  • Lebrun C, Alchaar H, Candito M, Bourg V, Chatel M. Administrarea levocarnitinei la pacienți cu scleroză multiplă cu oboseală indusă de terapia imunosupresoare. Mult Scler. 2006; 12 : 321-324.doi: 10.1191 / 135248506ms1275oa. PubMed ] Cross Ref ]
  • Cruciani RA, Dvorkin E, Homel P, Culliney B, Malamud S, Lapin J, Portenoy RK, Esteban-Cruciani N. Suplimentarea L-carnitinei la pacienții cu deficit de carnitină și cancer avansat: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Pain Symptom Manage. 2009; 37 : 622-631. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2008.03.021. PubMed ] Cross Ref ]
  • Pisano C, Vesci L, Milazzo FM, Guglielmi MB, Fodera R, Barbarino M, D’Incalci M, Zucchetti M, Petrangolini G, Tortoreto M. și colab. Abordarea metabolică a creșterii efectului antitumoral al chimioterapiei: rol esențial al acetil-L-carnitinei. Clin Cancer Res. 2010; 16 : 3944-3953. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0964. PubMed ] Cross Ref ]
  • Hechmann M, Vitins T, Lude S, Todesco L, Novakova K, Herrmann R, Krahenbuhl S. Excreția urinară a carnitinei ca marker al leziunilor tubulare proximale asociate cu medicamentele anti neo plastice pe bază de platină. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 : 426-433. doi: 10.1093 / ndt / gfp456.PubMed ] Cross Ref ]
  • Burris HA, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P. și colab. Îmbunătățirea supraviețuirii și a beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat, un studiu randomizat. J Clin Oncol. 1997; 15 : 2403-2413. PubMed ]

Articolele din Nutrition Journal sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

Impactul suplimentelor antioxidante asupra toxicității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate

 

Block KI, și colab. Int J Cancer. 2008.

Abstract

O mare dezbatere sa axat pe faptul daca antioxidantii interfereaza cu eficacitatea chimioterapiei de cancer. Obiectivul acestui studiu este de a revizui sistematic dovezile randomizate, controlate clinic, care să evalueze efectele utilizării concomitente a antioxidanților și chimioterapiei asupra efectelor secundare toxice.

Am efectuat o căutare de literatură din 1966-octombrie 2007 folosind bazele de date MEDLINE, Cochrane, CinAhl, AMED, AltHealthWatch și EMBASE. Au fost incluse în studiul clinic randomizat, controlat studiile clinice cu privire la reducerea toxicității chimioterapice pe bază de antioxidanți. Căutările au fost efectuate în urma unui protocol standardizat pentru revizuiri sistematice. Doar 33 din cele 965 de articole luate în considerare, inclusiv 2446 de subiecți, au îndeplinit criteriile de includere.

Antioxidanții evaluați au fost: glutationul 11, melatonina 7, vitamina A 1, un amestec antioxidant 2, N-acetilcisteina 2, vitamina E 5, seleniul 2, L-carnitina( 1 ), Co-Q10 (1) și acidul ellagic (1).

Majoritatea (24) din cele 33 de studii au inclus dovezi ale toxicității scăzute din utilizarea concomitentă a antioxidanților cu chimioterapie. Nouă studii au raportat nicio diferență de toxicitate între cele două grupuri. Doar un studiu (vitamina A) a raportat o creștere semnificativă a toxicității în grupul antioxidant.Cinci studii au arătat că grupul antioxidant a completat mai multe doze complete de chimioterapie sau a avut o reducere mai mică a dozei decât grupurile de control. Puterea statistică și calitatea slabă a studiului au fost preocupări cu unele studii.

 Această revizuire oferă primele dovezi sistematic revizuite că suplimentele antioxidante în timpul chimioterapiei dețin potențial pentru reducerea toxicității limită a dozei. Cu toate acestea, studii bine concepute care evaluează populațiile mai mari de pacienți cărora li s-au administrat antioxidanți specifici, definiți în funcție de doză și de schema relativă la chimioterapie, sunt justificate.

 

PMID

18623084 [indexat pentru MEDLINE]

Text complet