Arhive etichetă | lactat dehidrogenază

Siguranța și rezultatul tratamentului melanomului metastatic folosind 3-bromopiruvat (3-BP): o revizuire concisă a literaturii și studiu de caz

Abstract

3-Bromopiruvat (3BP) este un nou, promițător agent alchilant anticancer, cu mai multe funcții notabile. Pe lângă inhibarea enzimelor cheie ale glicolizei incluzând hexokinază II și lactat dehidrogenază (LDH), 3BP inhibă, de asemenea, selectiv fosforilarea oxidativă mitocondrială, angiogeneza și producerea de energie în celulele canceroase. Mai mult, 3BP induce producerea de peroxid de hidrogen în celulele canceroase (efect de stres oxidativ) și concurează cu substratul LDH piruvat și lactat.

Există un singur studiu clinic uman publicat care arată că 3BP a fost eficient în tratarea carcinomului hepatocelular fibrolamelar. 

LDH este o măsură bună pentru evaluarea tumorii și prezice rezultatul tratamentului mai bine decât prezența unei mase tumorale reziduale. Conform efectului Warburg, LDH este responsabil de sinteza lactatului, care facilitează supraviețuirea celulelor canceroase, progresia, agresivitatea, metastaza și angiogeneza. Lactatul produs prin activitatea LDH alimentează populațiile de celule aerobe din tumorile prin simbioză metabolică.

În melanom, cel mai mortal cancer de piele, moartea celulelor necrotice a indus 3BP în celulele sensibile, în timp ce conținutul ridicat de glutation (GSH) a făcut ca alte celule de melanom să fie rezistente la 3BP. Utilizarea concomitentă a unui depletor/ terminator de GSH cu 3BP a dus la celule de melanom rezistente ucise. Supraviețuirea pacienților cu melanom a fost asociată invers cu niveluri ridicate de LDH în ser, care a fost raportat a fi foarte predictiv pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate. Aici, raportăm un bărbat de 28 de ani prezentat cu melanom metastatic în stadiul IV care afectează spatele, pleura stângă și plămânul. Boala a provocat distrugerea totală a plămânului stâng și un nivel ridicat de LDH seric (4.283 U / L). După aprobarea comitetului de etică și consimțământul scris al pacientului, pacientul a primit perfuzii intravenoase 3BP (1-2,2 mg / kg), dar efectul anticancer a fost minim, așa cum este indicat de un nivel seric ridicat de LDH. Acest lucru s-ar fi putut datora conținutului mare de GSH tumoral. La combinarea paracetamolului oral, care epuizează GSH tumoral, cu tratament 3BP, nivelul seric de LDH a scăzut maxim. Deși o perfuzie intravenoasă lentă de 3BP părea să aibă o citotoxicitate minimă, eficacitatea sa anticancer prin această metodă de administrare a fost scăzută. Aceasta s-a datorat, probabil, conținutului mare de GSH tumoral, care a fost crescut după utilizarea concomitentă a paracetamolului depletor GSH. Dacă eficacitatea anticanceră a 3BP este mai mică decât se aștepta, combinația cu paracetamol poate fi necesară pentru sensibilizarea celulelor canceroase la efectele induse de 3BP.

Melanomul metastatic, cel mai mortal cancer de piele, este rezistent la modalitățile actuale de tratament. Alimentarea cu energie a melanomului este derivată din oxidarea glucozei (glicoliză) în centrul tumorii și fosforilarea oxidativă la periferia tumorii [1] , [2] . Cu toate acestea, inhibarea glicolizei este suficientă pentru a limita energia livrată melanomului prin ambele căi, deoarece oxidarea glucozei produce cantități enorme de lactat per efect Warburg [3] . Lactatul rezultat este utilizat pentru a alimenta fosforilarea oxidativă la periferia tumorii într-un fenomen numit simbioză metabolică [1] , [2] ( figura 1A ). Celulele melanomului prezintă efectul Warburg, deoarece folosesc mai mult glucoză și produc mai mult lactat decât melanocitele normale [4] . Lactatul induce acidoza microorganismului celulelor canceroase și creează un microambient toxic pentru celulele canceroase normale și susceptibile. Pe de altă parte, celulele canceroase care pot supraviețui acestui microambient nefavorabil prospera [5] , facilitând progresiv malignitatea și metastazarea ( figura 1A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g001.jpg

Glicoliza și simbioza metabolică în cancerul și metastaza melanomului.

A, 3-bromopiruvat (3BP) vizează pași critici în biologia celulelor canceroase. Glicoliza este principala sursă de energie în celulele canceroase. Producția de lactat care apare prin acest proces oferă multe beneficii pentru celulele canceroase. 3BP este un analog structural al piruvatului și al lactatului și poate fi privit ca un antimetabolit. B, beneficii pe bază de lactat în celulele canceroase. Lactatul poate ajuta fosforilarea oxidativă în unele porțiuni aerobice ale celulelor canceroase și prezintă beneficii importante asupra celulelor canceroase.

Interesant este faptul că lactatul mediază reacțiile inflamatorii [6] , îmbunătățește angiogeneza [7] și este asociat cu scăderea supraviețuirii pacientului, chimiresistența, radiorezistența și scăderea imunității împotriva cancerului [8] ( Figura 1A ). „Lactatul este oglinda și motorul malignității” [9] , facilitând supraviețuirea, progresia și metastazarea celulelor canceroase [8] . Formarea lactatelor este ultima etapă a glicolizei în celulele canceroase și este catalizată de lactat dehidrogenază (LDH). LDH a fost raportat ca fiind cel mai semnificativ marker pentru progresia melanomului și este inclus în sistemul american de stadializare a melanomului Comitetului american pentru cancer (AJCC): pacienții cu LDH ridicat sunt diagnosticați cu melanom M1c în stadiul IV [10] . Sa raportat că nivelul LDH seric a fost foarte predictiv pentru tratamentul melanomului în studiile clinice randomizate [11] .

3-Bromopiruvatul (3BP) este un analog piruvat și lactat ( Figura 1B ) care a arătat activitate antitumorală împotriva unui număr de cancere. 3BP a fost raportat pentru a induce moartea celulelor necrotice în celulele de melanom sensibile [12] și a scădea viabilitatea celulelor limfoblastice acute (TUL) de leucemie acută din copilărie rezistente la glucocorticoizi [13] . Recent, 3BP a fost raportat pentru a trata neuroblastomul agresiv [14] , precum și gliomul și glioblastomul [15] . El Sayed și colab . [15] a raportat că 3BP a exercitat efecte anti-gliom puternice prin epuizarea surselor de energie a celulelor gliomului și inducerea stresului oxidativ. Există un singur studiu clinic publicat care arată eficacitatea 3BP ca agent anticancer și, în cadrul acestui studiu, a fost utilizat pentru tratarea carcinomului hepatocelular fibrolamelar uman (HCC) [16] . 3BP a fost administrat prin intermediul chimioembolizării arteriale transcatetere și prin moartea celulelor necrotice induse în țesutul tumoral, după cum se dovedește prin tomografie computerizată cu emisie de pozitron (PET-CT) [16] . Într-adevăr, 3BP a fost raportat la eradicarea HCC [17] . Selectivitatea 3BP față de țesutul cancerului a fost remarcată în mai multe studii [15] , [17] , [18] . 3BP a fost, de asemenea, raportat a fi mai puțin toxic pentru celulele normale atât in vitro, cât și in vivo [15] , [17] , [19] .

3BP are mai multe mecanisme anticanceroase. Este un puternic inhibitor al angiogenezei [20] și al transportatorilor de casete care leagă ATP-ul, care efluxează medicamente chimioterapice și provoacă chimiresistență [19] . Mai mult, 3BP inhibă enzimele cheie implicate în glicoliză, incluzând hexokinază II [17] , gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenază [21] și LDH [22] . El Sayed și colab . [23] a raportat că 3BP antagonizează efectele lactatului și piruvatului. În plus, 3BP a fost raportat pentru a inhiba fosforilarea oxidativă [16] și a induce moartea celulelor canceroase prin generarea peroxidului de hidrogen și provocarea stresului oxidativ [15] . Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora potențialul 3BP ca agent anticancer care exploatează efectul Warburg și vizează căile energetice critice în celulele canceroase. Informațiile obținute din astfel de lucrări pot fi utile pentru dezvoltarea viitoare a 3BP ca opțiune terapeutică pentru pacienții cu cancer.

Tratamentele bazate pe o mai bună înțelegere a biologiei melanomului pot fi promițătoare. Raportăm un bărbat în vârstă de 28 de ani, cu melanom metastatic în stadiul IV, care a primit perfuzii intravenoase de 3BP cu efect limitat. Cu toate acestea, combinarea 3BP cu un inhibitor oral al glutationului (GSH) a produs un răspuns mai bun. Combinarea 3BP cu paracetamolul poate fi necesară atunci când răspunsul inițial la 3BP nu este satisfăcător. Aici, ne oferim experiența cu acest caz, examinăm concis literatura de specialitate și discutăm direcții viitoare importante.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 28 de ani, care cântărește 60 kg, s-a prezentat pentru prima dată cu o masă grea, nedureroasă în antebrațul stâng, în ianuarie 2012 și a fost admis la Sohag Cancer Institute. Un sondaj a fost colectat din masă pentru biopsie, iar histopatologia a indicat melanomul ( figura 2A ). Masa a fost excizată chirurgical, iar pacientul a fost externat la 2 săptămâni de la internare. Urmărirea periodică se făcea lunar.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g002.jpg

Melanom metastatic la nivelul plămânului și al peretelui toracic.

A, histopatologia melanomului primar. Secțiunea colorată cu hematoxilină și eozină arată infiltrarea țesutului subcutanat prin foi de melanocite atipice cu nucleoli proeminenți (cap de săgeată) și mitoză anormală (săgeată). Măririle sunt 100 × pentru diapozitivul principal și 400 × pentru inserție. B, cicatricea rămasă după excizia melanomului primar. Tumora primară de melanom se prezintă ca o masă tare (1 cm × 1 cm) în partea superioară a aspectului frontal al antebrațului stâng. Masa a fost de consistență dură, de culoare roșiatică închisă (cu variație de culoare) și prezintă asimetrie cu margini neregulate. CF, melanom metastatic la peretele toracic stâng. C, masiv metastatic bombat prin peretele toracic stâng pentru care a fost administrată radioterapie locală. D, tomografia computerizată (CT) arată distrugerea totală a plămânului stâng cauzată de melanomul metastatic. E, radiografia toracică arată că plămânul drept este cruțat, în timp ce plămânul stâng este total distrus. F, scanarea CT arată că o masă tumorală metastatică circulară imensă ocupă o parte majoră a plămânului stâng.

În iulie 2012, a apărut o recidivă locală, în care a fost simțit un nodul progresiv dur în antebrațul stâng, la locul masei excizate ( Figura 2B ). De asemenea, pacientul a prezentat dureri în spate și peretele toracic stâng. Scanele cu radiografie toracică și tomografia computerizată (CT) au evidențiat o masă pleurală stângă în creștere progresivă care a provocat distrugerea unei porțiuni largi a plămânului stâng, ceea ce a dus la prăbușirea acesteia ( figurile 2C – F ) și trecerea inimii spre partea dreaptă ( dextrocardia). Pacientul a fost tratat cu bifosfonați. Durerea în peretele toracic și în spate a fost intolerabilă, iar pacientul a fost tratat cu medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (ibuprofen și diclofenac), care nu au fost suficiente pentru gestionarea durerii. Pe măsură ce masa de la peretele toracic stâng a continuat să crească, o masă metastatică puternică (5 cm × 3 cm) bombată în afara peretelui toracic ( figura 2C ). Radioterapia locală, care a presupus o doză totală de 25 Gy, administrată în fracții 5-Gy, 5 zile pe săptămână, folosind un accelerator liniar, a fost aplicată la masa bombată.

Pacientul a solicitat consultanță medicală la Departamentul de Oncologie Medicală și Medicină Nucleară din Facultatea de Medicină din Sohag, la Universitatea Sohag (Egipt) și a fost internat pe 13 septembrie 2012. Imediat după internare, evaluarea inițială a relevat că avea dispnee, ortopnee, hipotensiune (BP) , 90/60 mmHg), anorexie, anasarca generalizată (în principal edem nutritiv), deplasare spre dreapta a bătăii apicale cardiace (dextrocardie), masă metastatică bombată prin peretele toracic stâng și regiuni dureroase peste peretele pieptului stâng și spate. Evaluarea de laborator a confirmat hipoxalbuminemia, hipoproteinemia și anemia, împreună cu funcțiile renale și hepatice normale. Întregul plămân stâng al pacientului a fost distrus de metastaza pulmonară, pe scanare CT ( Figurile 2C-F ), fără intrare de aer pe partea stângă. Astfel, pacientul a fost menținut pe masă de oxigen atunci când a fost necesar. Evaluarea radiologică a evidențiat plămânul stâng prăbușit, revărsat pleural pe partea stângă și masă metastatică pe peretele toracic stâng provocând deplasarea mediastinului spre dreapta. Aspiratia ghidata cu ultrasunografie nu a reusit sa elimine lichidul si putin din efuziunea hemoragica a fost aspirata. Nu a fost utilizat tubul intercostal. Pacientul nu a primit tratament legat de melanom, dar a primit tratament de susținere sub formă de infuzie albumină umană fără sare, diuretice, tonice, analgezice nesteroidiene, agenți hemostatici (de exemplu, capron) și o unitate de sânge proaspăt prin transfuzie. .

Pacientul a solicitat tratament cu noi linii de chimioterapie pentru starea lui actuală și a fost în consecință informat despre 3BP, inclusiv mecanismul său de acțiune și posibilele reacții adverse. După ce a primit aprobarea de la Comitetul de Etică al Facultății de Medicină din Sohag și consimțământul scris al pacientului conform Declarației de la Helsinki, tratamentul utilizând 3BP a fost planificat în doze terapeutice sigure, scăzute, pe baza rapoartelor anterioare și a studiilor publicate ale 3BP [15] , [16] , [18] , [24] , [25] . Planul terapeutic a fost conceput pentru a beneficia în siguranță pacientul începând cu cea mai mică doză posibilă, care ar fi administrat prin perfuzie intravenoasă de picurare. Această nouă cale pentru administrarea 3BP fracționează doza calculată. Aceasta poate fi mai sigură decât injecția intra-arterială directă a unei doze de bolus, despre care s-a raportat că în mod eficient, cu o toxicitate minimă, se tratează tumorile hepatice implantate la iepuri [25] . O modificare suplimentară a dozei a fost luată în considerare siguranța tratamentului și tolerabilitatea.

Starea generală a pacientului a fost corectă, cu excepția anasarcei ușoare până la moderate, care a fost parțial ameliorată cu albumină și diuretice fără sare. De asemenea, pacientul a menținut o cantitate bună de urină. În urma tratamentului, pacientul a avut funcții renale și hepatice normale, fără ortopnee sau dispnee. Nivelul LDH seric a fost testat înainte și în timpul tratamentului cu 3BP folosind un analizator Beckman Coulter AU prin intermediul laboratorului automat de patologie clinică din Spitalul Universitar Sohag (Egipt). Înainte de tratament, nivelul seric al LDH a fost ridicat, ceea ce reflectă rata ridicată de glicoliză și metabolismul energetic în tumoră și țesutul metastatic [26] . Urmărirea nivelului seric de LDH a răspuns la un tratament planificat cu 3BP.

Prima perfuzie de 3BP a fost administrată pe 18 septembrie 2012. Pe baza intervalului de dozare de 3BP la om (2-3,5 mg / kg corp) raportat recent de Ko et al . [16] , pacientul a primit 3BP în doză de 1 mg / kg, adăugată la 500 ml glucoză (5%), prin perfuzie intravenoasă cu picurare lentă timp de 2 ore ( Figura 3A ).Tratamentul a fost tolerat, fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate. Membrii echipei de tratament au participat alături de pacient în timpul perfuziei 3BP și au fost disponibile măsuri pentru tratamentul de urgență. Singurul eveniment advers a fost o senzație de arsură ușoară până la moderată la locul perfuziei, care a scăzut la încetinirea vitezei de perfuzie. Nu au fost întâlnite flebite, reacții inflamatorii locale sau reacții alergice. La sfârșitul perfuziei, pacientul era într-o stare generală bună, culcat confortabil în pat și putând să stea, să stea și să meargă. S-a dus la toaletă și apetitul i s-a îmbunătățit.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g003.jpg

Tratamentul cu 3BP (perfuzie intravenoasă).

A, doze de tratament date pacientului. Tratamentul B, 3BP a determinat o scădere moderată a nivelului de lactat dehidrogenază (LDH) seric, un predictor metabolic al energiei celulelor canceroase. Nivelul LDH seric a scăzut maxim la combinarea paracetamolului și 3BP.

A doua zi, rezultatele au fost promițătoare, întrucât LDH a scăzut moderat de la 4.283 U / L la 3.126 U / L ( Figura 3B ). Atât funcțiile renale, cât și cele hepatice au fost normale ( figura 4 ). Nu au fost înregistrate anomalii metabolice în ceea ce privește gazele arteriale, glucoza serică sau acidul uric seric. Analizele sângelui a fost în indici normali, fără a avea dovezi de anemie hemolitică ( Figura 5 ). Obiceiurile intestinale au fost normale după tratament cu 3BP. Durerea la peretele pieptului stâng și la spate a fost controlată cu un plasture cutanat trans-cutanic duragesic (fentanil).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g004.jpg

3BP nu este toxic pentru funcțiile hepatice sau renale.

A, alanina transaminazei (ALT) se află în raza normală cu tratament cu 3BP (poate apărea o creștere ușoară). B, transaminază aspartată serică (AST) prezintă creșteri moderate cu tratament cu 3BP. C, bilirubina serică se încadrează în intervalul normal cu tratament 3BP. D, albumina serică nu a scăzut (comparativ cu nivelul de pretratare) cu tratamentul cu 3BP. E, proteina serică este în limitele normale cu tratament 3BP. F, raportul seric de albumină / globulină (A / G) nu a scăzut (comparativ cu nivelul de pretratare) cu tratamentul cu 3BP. G, creatinina serică se situează în intervalul normal cu tratamentul 3BP. H, uree serică se situează în intervalul normal cu tratament 3BP (poate apărea o creștere moderată).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este cjc-33-07-356-g005.jpg

3BP nu afectează nivelul glucozei serice sau parametrii hematologici.

Tratamentul A, 3BP nu provoacă hipoglicemie. B, numărul eritrocitelor nu este afectat de tratamentul 3BP. Tratamentul C, 3BP nu provoacă trombocitopenie. Tratamentul D, 3BP nu provoacă leucopenie (leucocitoza s-ar putea datora infecției toracice intercurente). E, nivelul hemoglobinei nu este afectat de tratamentul 3BP.

 

Patru zile mai târziu, nivelul seric al LDH a început să crească din nou și a ajuns la 4.353 U / L.

Pacientul a primit o a doua doză de 3BP – de data aceasta, 1 mg / kg adăugat la 500 ml soluție salină normală (0,9%) a fost admis prin intermediul perfuziei intravenoase prin picurare peste 3 ore. Tratamentul a fost tolerat, iar pacientul a avut senzații de arsură la locul perfuziei comparativ cu prima dată, deoarece rata de perfuzie a fost mai mică. Nu a existat flebita sau anafilaxia.

În următoarele 10 zile, pacientul a primit 6 doze de 3BP (1,5-2,2 mg / kg adăugate la 500 ml soluție salină normală, administrate prin perfuzie intravenoasă prin picurare) ( figura 3A ). Toate evaluările de laborator au evidențiat funcții hepatice și renale normale ( figura 4 ), fără tulburări hematologice, cum ar fi neutopenie sau anemie hemolitică ( figura 5 ). Starea generală a pacientului a fost stabilă la tratamentul cu 3BP. Nivelul LDH seric a fost în jur de jumătate din nivelul inițial la prezentare, dar nu a scăzut la nivelul normal ( Figura 3B ).

Pe 5 octombrie 2012, pacientul a început tratamentul cu paracetamol, un epuizant GSH sigur [27]  [32] , sub formă de comprimate orale, de 500 mg administrate de două ori la fiecare 8 ore timp de 3 zile consecutive. Până a doua zi, pacientul a primit tratament 3BP (2,2 mg / kg adăugat la 500 ml de soluție salină normală, administrat prin perfuzie intravenoasă prin picurare lentă timp de 3 ore timp de 3 zile consecutive), care a fost tolerat fără anafilaxie sau evenimente adverse neașteptate.

Urmărirea clinică a relevat un răspuns bun la tratament, astfel cum este evidențiat de o scădere a durerii cu plasture dermice durabile și de o îmbunătățire moderată a apetitului. Edemul ușor al membrelor inferioare a persistat și a fost controlat cu diuretice. Funcțiile renale și hepatice au fost în limitele normale. A fost o scădere accentuată a nivelului seric de LDH până la 1.809 U / L (7 octombrie), 58 U / L (8 octombrie) și 12 U / L (9 octombrie) ( Figura 3B ). Tratamentul a fost oprit, iar pacientul era într-o stare corectă, în afară de o infecție toracică intercurentă și de edem ușor până la moderat al membrelor inferioare.

Infecția toracică se manifestă cu febră, tuse și tulburări respiratorii (dispnee). Examenul toracic a arătat că nu a existat nicio intrare de aer pe partea stângă a pieptului din cauza distrugerii anterioare consemnate. Analiza completa de sânge a evidențiat leucocitoză moderată ( Figura 5D ) și neutrofilie, în concordanță cu infecția. Pneumonia bacteriană a fost considerată în lumina imunocompromisului din cauza malignității și a hipoproteinemiei borderline, iar pacientul a primit injecție intravenoasă de antibiotice adecvate cu spectru larg. Tensiunea arterială a pacientului a fost de 90/60 mmHg, iar funcțiile renale și hepatice au fost normale ( figura 4 ). Hipoxalbuminemia și hipoproteinemia au fost persistente, în mare parte datorită anorexiei și deficienței nutriționale.

Pacientul a avut încă dureri în regiunea din spate și peretele toracic stâng în punctele metastatice, iar acest lucru a fost controlat cu plasture transdermic duragesic. Edemul la ambele membre inferioare a fost moderat sub tratament cu diuretice (cu o bună ieșire de urină). A doua zi, s-a observat febră, tuse, detresă respiratorie și scăderea intrării aerului pe partea dreaptă și s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Edemul membrelor inferioare a persistat și scăderea producției de urină. Din cauza restricției de fluid, pacientul a primit perfuzie de dopamină la unitatea de terapie intensivă, unde tensiunea arterială a crescut la 100/60 mmHg. Producția de urină a crescut și urina proaspătă a fost anulată într-un sac de colectare a urinei. Ficatul și funcțiile renale au fost normale. Evaluarea ecocardiografică a evidențiat o masă metastatică în peretele ventriculului stâng (2,5 cm × 2,5 cm) împreună cu revărsat pericardic moderat. Diagnosticul a fost tamponadă cardiacă iminentă, care poate fi fost secundară metastazelor care a mișcat inima spre dreapta, precum și hipoproteinemie nutrițională. În general, mișcarea cardiacă a fost normală. Pacientul a fost menținut la tratamentul cu antibiotice, dopamină, dobutamină și diuretice în unitatea de terapie intensivă. Edemul la membrele inferioare a scăzut treptat, iar tensiunea arterială a fost stabilă la 100/60 mmHg.

Leucocitoza ( Figura 5D ) și neutrofilia absolută au crescut în ciuda antibioticelor cu spectru larg. Testele funcției hepatice, incluzând transaminază alanină serică (ALT) ( figura 4A ) au fost în intervalul normal, cu o ușoară creștere a transaminazei aspartate serice (AST) ( figura 4B ). În plus, bilirubina serică ( figura 4C ) a fost în limitele normale. Testele funcției renale, cum ar fi creatinina serică ( Figura 4G ) au fost în limita normală, cu o creștere moderată a ureei serice ( Figura 4H ). Pacientul era în suferință respiratorie și hipoxemia a fost evidentă. Pacientul a murit din cauza hipoxemiei pe 12 octombrie 2012.

Discuţie

LDH seric, un parametru bun pentru evaluarea tumorilor, cum ar fi melanomul, este superior prezenței unei mase tumorale reziduale pentru a prezice rezultatul tratamentului. Direcționarea glicolizei și a efectului Warburg cu agenți precum 3BP privează celulele melanomului de energia necesară supraviețuirii, proliferării și metastazelor.

Interesant este că nivelul LDH seric reflectă activitatea energetică metabolică a celulelor canceroase în interiorul masei tumorale, ceea ce poate fi un indicator mai sensibil al activității tumorii decât dimensiunea tumorii. Măsurarea timpurie a nivelului seric de LDH a fost raportată a fi utilă în identificarea răspunsului la chimioterapie. De exemplu, în leucemia pediatrică, nivelurile mai mari de LDH în ALL au fost asociate cu un număr mare de leucocite și celule blastice. În tumorile solide pediatrice, nivelurile ridicate de LDH au fost asociate cu întinderea masei tumorale și stadiul bolii [33] . Mai mult, LDH-A contribuie la dezvoltarea rezistenței celulelor canceroase la chimioterapie [34] . În melanom, LDH este un marker metabolic pentru a detecta progresia și a prezice prognosticul în stadiul IV al bolii [35] . Atunci când se discută despre efectele anticancerigene ale 3BP, estimarea nivelului de LDH seric ca răspuns la tratament este critică, deoarece 3BP este un analog structural atât la lactat cât și la piruvat. Lactatul produs prin activitatea combustibililor LDH în populațiile aerobe din tumorile prin simbioză metabolică ( Figura 1A ) [1] .

Combinând 3BP cu lactat sau piruvat, substraturi de LDH, viabilitatea celulelor canceroase protejate, ceea ce sugerează că 3BP este un antagonist pentru lactat și piruvat. 3BP a fost raportat să concureze cu piruvatul pentru LDH [36] . Mai mult, acesta poate fi transportat în interiorul celulelor canceroase prin intermediul transportorului piruvat-lactat (transportoare monocarboxilate). Reglarea actualizată a acestor transportori duce la o absorbție crescută de 3BP în celulele tumorale [37] . Astfel, 3BP inhibă LDH prin concurența cu substraturile sale [22] .

Paracetamolul (acetaminofen, N-acetil para-amino-fenol) este utilizat pe scară largă în practica pediatrică și la adulți. Paracetamolul este un depletor al GSH și este mai sigur decât acidul salicilic acetilic (aspirina, Aspegic) ca antipiretic, deoarece Aspegic poate induce sindromul Rey [27] . Paracetamolul este tolerat în doze mari [28] . Într-adevăr, nu a existat o creștere a toxicității hepatice la pacienții alcoolici cărora li s-a administrat doza terapeutică maximă de paracetamol (4 g / zi) [29] . Lipsa scăderii maxime a nivelului seric de LDH cu 3BP s-ar putea datora conținutului mare de GSH celular, adică conținutul ridicat de tumori de GSH poate inhiba efectele anticancerigene induse de 3BP. Atunci când paracetamolul depletor GSH a fost utilizat cu 3BP, LDH a scăzut dramatic. În special, această scădere nu s-a datorat inhibării de LDH seric mediată de 3BP, fapt dovedit de lipsa unei scăderi maxime a nivelului seric de LDH doar cu 3BP. Scăderea maximă a LDH la tratamentul combinat a confirmat că GSH tumorală a fost antagonistă la moartea celulelor melanomului indusă de 3BP. Acest lucru ar putea indica o închidere a glicolizei în celulele melanomului și semnalează vindecarea metabolică a melanomului metastatic. În mod similar, Qin și colab . [12] a raportat că unele celule de melanom au fost rezistente la 3BP datorită conținutului lor celular ridicat de GSH, un antioxidant și inhibitor al 3BP. Epuizarea GSH în melanom folosind L-Butionina sulfoximină (BSO), un inhibitor selectiv al biosintezei GSH, celule de melanom rezistente sensibilizate la 3BP și moartea celulelor necrotice induse. Astfel, atunci când răspunsul inițial la tratamentul cu 3BP este slab, poate fi indicat să se combine un depletor GSH cu 3BP.

BSO este un alt consumator de GSH care a fost studiat in vitro, dar care nu a fost studiat la om; paracetamolul este mai sigur decât BSO pentru uz uman. Interesant este că paracetamolul a inhibat creșterea și scăderea dimensiunii tumorii la modelele experimentale [30] . Celulele melanomului care folosesc enzima tirozinază au folosit paracetamolul ca substrat pentru tirozinază. În plus, paracetamolul a omorât celulele melanomului prin epuizarea GSH, creșterea nivelului reactiv al speciilor de oxigen și inducerea toxicității mitocondriale [31] . Paracetamolul a fost, de asemenea, raportat recent că crește activitatea LDH [38]. Combinarea paracetamolului cu 3BP pare promițătoare, deoarece 3BP țintește celulele canceroase în multe puncte. Recent am raportat că 3BP vizează brațul energetic, brațul metastatic (sinteza hialuronanului pe calea acidului uronic) și brațul mitotic al malignității (sinteza ADN), pe lângă țintirea fosfohexose izomerazei, un factor de motilitate autocrină [39] .

În cazul raportat aici, 3BP neformulată (Sigma, SUA) a fost administrată prin perfuzie intravenoasă lentă pentru a minimiza eventualele reacții adverse. Această abordare a fost tolerabilă cu o toxicitate minimă. Starea pacientului a fost stabilă sub tratament de susținere. 3BP și paracetamol au fost administrate atunci când starea pacientului și investigațiile de laborator au fost stabile. O supraveghere medicală atentă a fost oferită în orice moment și nu a fost administrat niciun tratament (cu excepția tratamentului de susținere) atunci când au fost prezente afecțiuni acute. Funcțiile renale normale, funcțiile hepatice și indicii hematologici în timpul tratamentului pot indica faptul că 3BP este un agent anticancer sigur. Creșterea moderată a ureei serice s-ar putea datora antibioticelor administrate pentru infecții toracice severe, stare de infecție sau 3BP.

concluzii

3BP poate fi privit ca un antimetabolit, fiind un analog structural al piruvatului și al lactatului, care poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă lentă cu toxicitate hepatică, renală și hematologică minimă. Eficacitatea anticanceră a 3BP poate fi antagonizată de conținutul mare de GSH tumoral, dar poate fi potențată la administrarea concomitentă a depletorilor de GSH, cum ar fi paracetamolul. Sunt recomandate viitoarele studii clinice care utilizează 3BP ca agent anti-melanom și ca agent anticancer general. Atunci când efectul anticancer al 3BP trebuie să fie potențat, se poate lua în considerare combinația cu paracetamolul.

 

Recunoasteri

Suntem recunoscători bibliotecarilor din biblioteca Facultății de Medicină din Sohag, Universitatea Sohag, Egipt, pentru furnizarea de facilități de bibliotecă care au ajutat la scrierea acestei lucrări.

Referințe

1. Nakajima EC, Van Houten B. Simbioză metabolică în cancer: refocarea lentilelor Warburg. Mol Carcinog. 2012; 52 : 329–337. PubMed ] Google Scholar ]
2. Ho J, de Moura MB, Lin Y și colab. Importanța glicolizei și a fosforilării oxidative în melanomul avansat. Mol Cancer. 2012; 11 : 76–88. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Warburg O. Despre originea celulelor canceroase. Ştiinţă. 1956; 123 : 309–314. PubMed ] Google Scholar ]
4. Scott DA, Richardson AD, Filipp FV și colab. Profilul metabolic comparativ al profilului de linii celulare de melanom: dincolo de efectul Warburg. J Biol Chem. 2011; 286 : 42626–42634. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă ridicată? Nat Rev Cancer. 2004; 4 : 891–899. PubMed ] Google Scholar ]
6. Shime H, Yabu M, Akazawa T și colab. Acidul lactic secretat de tumoră favorizează calea proinflamatoare IL-23 / IL-17. J Immunol. 2008; 180 : 7175–7183. PubMed ] Google Scholar ]
7. Végran F, Boidot R, Michiels C și colab. Fluxul de lactat prin transportorul monocarboxilat de celule endoteliale MCT1 susține o cale NF-κB / IL-8 care conduce angiogeneza tumorală. Cancer Res. 2011; 71 : 2550–2560. PubMed ] Google Scholar ]
8. Hirschhaeuser F, Sattler UG, Mueller-Klieser W. Lactat: un actor cheie metabolic în cancer. Cancer Res. 2011; 71 : 6921–6925. PubMed ] Google Scholar ]
9. Walenta S, Mueller-Klieser WF. Lactat: oglindă și motor al malignității tumorii. Semin Radiat Oncol. 2004; 14 : 267–274. PubMed ] Google Scholar ]
10. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ și colab. Versiunea finală a stadiului și clasificării melanomului AJCC din 2009. J Clin Oncol. 2009; 27 : 6199–6206. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Agarwala SS, Keilholz U, Gilles E și colab. Corelația LDH cu supraviețuirea în melanomul avansat din două studii mari, randomizate (Oblimersen GM301 și EORTC 18951), Eur J Cancer. 2009; 45 : 1807–1814. PubMed ] Google Scholar ]
12. Qin JZ, Xin H, Nickoloff BJ. 3-Bromopiruvatul induce moartea celulelor necrotice în liniile celulare de melanom sensibile. Biochem Biophys Res Comun. 2010; 396 : 495–500. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hulleman E, Kazemier KM, Holleman A și colab. Inhibarea glicolizei modulează rezistența prednisolonului în celulele leucemiei limfoblastice acute. Sânge. 2009; 113 : 2014–2021. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Matsushita K, Uchida K, Saigusa S și colab. Inhibitori ai glicolizei ca o potențială opțiune terapeutică pentru tratarea neuroblastomului agresiv care exprimă GLUT1. J Pediatr Surg. 2012; 47 : 1323–1330. PubMed ] Google Scholar ]
15. El Sayed SM, Abou El-Magd RM, Shishido Y și colab. Terapia genică D-aminoacid oxidaza sensibilizează celulele gliomului la efectul antiglicolitic al 3-brmopiruvatului. Cancer Gene Gene. 2012; 19 : 1–18. PubMed ] Google Scholar ]
16. Ko YH, Verhoeven HA, Lee MJ și colab. Un studiu translațional „raport de caz” pe 3-bromopiruvat („blocant de energie”) al moleculei mici (3BP) ca agent anticancer puternic: de la bancă la pat. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 163–170. PubMed ] Google Scholar ]
17. Ko YH, Smith BL, Wang Y și colab. Cancere avansate: eradicarea în toate cazurile, folosind terapia cu 3 bromopiruvate pentru a epuiza ATP. Biochem Biophys Res Comun. 2004; 324 : 269–275. PubMed ] Google Scholar ]
18. Buijs M, Vossen JA, Geschwind JF și colab. Specificitatea activității anti-glicolitice a 3-bromopiruvatului confirmată prin absorbția de FDG la un model de șobolan de cancer de sân. Investiți noi medicamente. 2009; 27 : 120–123. PubMed ] Google Scholar ]
19. Nakano A, Tsuji D, Miki H și colab. Inhibiția glicolizei inactivează transportatorii ABC pentru a restabili sensibilitatea la medicamente în celulele maligne. Plus unu. 2011; 6 : 1-10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. Stresul oxidativ indus de aminoacizii D, 3-bromopiruvatul și citratul inhibă angiogeneza, care prezintă efecte puternice anticancerigene. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 513–523. PubMed ] Google Scholar ]
21. Barnard JP, Reynafarje B, Pedersen PL. Catabolism cu glucoză în tripanozomii africani. Dovadă că etapa terminală este catalizată de un transportor cu piruvat, capabil să faciliteze absorbția de analogi toxici. J Biol Chem. 1993; 268 : 3654–3661. PubMed ] Google Scholar ]
22. Mulet C, Lederer F. Bromopyruvate ca etichetă de afinitate pentru drojdia de panificator flavocytochrome b2. Studiul cinetic al reacției de inactivare. Eur J Biochem. 1977; 73 : 443–447. PubMed ] Google Scholar ]
23. El Sayed SM, El-Magd RM, Shishido Y și colab. 3-Bromopiruvatul antagonizează efectele lactatului și piruvatului, sinergizează cu citratul și exercită noi efecte anti-gliom. J Bioenerg Biomembr. 2012; 44 : 61–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Vali M, Liapi E, Kowalski J, și colab. Terapia intraarterială cu un nou inhibitor puternic al metabolismului tumorii (3-bromopiruvat): identificarea dozei terapeutice și metoda de injecție la un model animal de cancer la ficat. Radiol J Vasc Interv. 2007; 18 : 95–101. PubMed ] Google Scholar ]
25. Geschwind JF, Ko YH, Torbenson MS și colab. Noua terapie pentru cancerul hepatic: injecție intraarterială directă a unui puternic inhibitor al producției de ATP. Cancer Res. 2002; 62 : 3909–1313. PubMed ] Google Scholar ]
26. Magrath IT. Tratamentul limfoamelor pediatrice: paradigme de plagiat? Ann Oncol. 1997; 1 : 7–14. PubMed ] Google Scholar ]
27. McCullough HN. Acetaminofen și ibuprofen în tratarea febrei și dureri ușoare până la moderate la copii. Sănătatea copilului pediatru. 1998; 3 : 246–250. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Gregoire N, Hovsepian L, Gualano V și colab. Siguranța și farmacocinetica paracetamolului după administrarea intravenoasă de 5 g în primele 24 de ore cu o doză inițială de 2 g. Clin Pharmacol Ther. 2007; 81 : 401–405. PubMed ] Google Scholar ]
29. Kuffner EK, Dart RC. Utilizarea acetaminofenului la pacienții care beau alcool: dovezi ale studiului actual. Am J Manag Care. 2001; 7 : 592–596. PubMed ] Google Scholar ]
30. Vad NM, Yount G, Moore D și colab. Mecanismul biochimic al acetaminofenului (APAP) induce toxicitate în liniile celulare de melanom. J Pharm Sci. 2009; 98 : 1409–2525. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Vad NM, Kudugunti SK, Graber D și colab. Eficacitatea acetaminofenului la șoarecii C57BL / 6 purtători de melanom B16-F0. Int J Oncol. 2009; 35 : 193–204. PubMed ] Google Scholar ]
32. Wolchok JD, Williams L, Pinto JT și colab. Procesul de faza I cu administrare de paracetamol în doză mare și de carmustină, cu melanom metastatic. Melanom Rez. 2003; 13 : 189–196. PubMed ] Google Scholar ]
33. Al-Saadoon EA, Al-Naama LM, Hassan JK. Activitate serică de lactat dehidrogenază (LDH) la copiii cu boli maligne. Bahrain Med Bull. 2003; 25 : 1–5. Academic Google ]
34. Zhao Y, Butler EB, Tan M. Metodologia metabolismului celular pentru îmbunătățirea terapeuticii cancerului. Moarte celulară Dis. 2013; 4 : 1–10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Bánfalvi T, Edesné MB, Gergye M și colab. Markeri de laborator ai progresiei melanomului. Magy Onkol. 2003; 47 : 89–104. PubMed ] Google Scholar ]
36. Dell’Antone P. Obiectivele 3-bromopiruvatului, un agent anticancer, care se epuizează în energie. Med Chem. 2009; 5 : 491–416. PubMed ] Google Scholar ]
37. Fang J, Quinones QJ, Holman TL și colab. Transportor monocarboxilat legat cu H + (MCT1 / SLC16A1): o potențială țintă terapeutică pentru neuroblastom cu risc ridicat. Mol Farmacol. 2006; 70 : 2108-2115. PubMed ] Google Scholar ]
38. Olaleye MT, Akinmoladun AC, Ogunboye AA și colab. Activitatea antioxidantă și proprietatea hepatoprotectoare a extractelor de frunze de Boerhaavia diffusa Linn împotriva afectării hepatice provocate de acetaminofen la șobolani. Food Chem Toxicol. 2010; 48 : 2200-2205. PubMed ] Google Scholar ]
39. El Sayed SM, Mahmoud AA, El Sawy SA și colab. Efectul Warburg crește starea ROS în stare de echilibru în celulele canceroase prin scăderea capacităților lor antioxidante (efectele anticancerigene ale 3-bromopiruvatului prin antagonizarea efectului Warburg) Med Ipotezele. 2013; 81 : 866–870. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Chinezesc de Cancer sunt furnizate aici, prin amabilitatea BioMed Central