Arhive etichetă | lactobacillus

Oligodendrogliom recurent tratat cu acupunctură și farmacopunctură

Abstract

Acupunctura(desi NU recomand din motive de credinta care sunt de parere ca trebuie sa primeze! totusi avem de invatat despre veninul de albine, ginseng si probiotice aici) și farmacopunctura s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul tumorii. Cu toate acestea, eficacitatea lor pentru tratarea oligodendrogliomului nu a fost raportată încă. Scopul acestui studiu a fost să furnizeze un raport inițial privind eficacitatea acupuncturii și farmacopuncturii pentru tratamentul unui oligodendrogliom prin prezentarea unui caz care a fost tratat cu succes. Un bărbat de 54 de ani, care a prezentat hemoragie intracraniană , a fost diagnosticat cu oligodendrogliom recurent. Perioada sa de supraviețuire a fost de 3–6 luni. Pacientul a primit acupunctură zilnică și farmacopunctură săptămânală de ginseng de munte și venin de albine . După 18 luni, dimensiunea tumorii a fost redusă semnificativ pe imagistica prin rezonanță magnetică a creierului, iar convulsiile severe au dispărut. În acest caz, o combinație de acupunctură și farmacopunctură s-a dovedit a fi eficientă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent.

1. Introducere

Oligodendrogliomele sunt tumori cerebrale primare de înaltă calitate. Tumorile cerebrale primare diferă în general de tumorile cerebrale secundare prin faptul că se dezvoltă de la celulele gliale care formează baza structurală a creierului. Tumorile cerebrale primare sunt clasificate histologic și gliomele pot fi clasificate în patru grade (I – IV). Gliomele invadează creierul normal și provoacă simptome induse de presiune, cum ar fi dureri de cap, convulsii, simptome cognitive, slăbiciune musculară, simptome vizuale și modificări ale senzației.

Pentru diagnosticul oligodendrogliomului, sunt utilizate în general imagini prin rezonanță magnetică (RMN) și tomografie computerizată și sunt utilizate și pentru prognostic în studiile de urmărire [1] . Tratamentele oligodendrogliomului includ chirurgia, radiațiile, chimioterapia și tratamentul simptomelor. Cu toate acestea, ca și în cazul altor tumori cerebrale, nu este întotdeauna ușor să tratezi această boală. În plus, dacă există simptome severe de însoțire, cum ar fi convulsia sau simptome induse de edem cerebral , atunci sunt necesare tratamente mai atent.

În zilele noastre, medicina complementară și alternativă (CAM), cum ar fi acupunctura, a dobândit interes pentru tratamentul diferitelor boli, inclusiv tumori [2] . Farmacopunctura, o metodă terapeutică nouă, produsă dintr-o combinație de acupunctură și medicamente pe bază de plante [3] , este realizată prin injectarea unei cantități mici de extract de plante medicinale la punctele acucupe [4] . Un număr tot mai mare de articole de cercetare arată interesul pentru farmacopunctură [4] , [5] . Mai ales, farmacopunctura de ginseng de munte este adesea folosită pentru tratamentele împotriva cancerului, iar farmacopunctura cu venin de albine este de asemenea folosită pentru cancer [6] , precum și pentru bolile creierului [7] , [8] , datorită efectelor sale antiinflamatoare .

Până acum s-au făcut multe încercări de tratare a oligodendrogliomului folosind CAM, cu toate acestea, nu a fost raportat încă un tratament de succes folosind acupunctura și farmacopunctura. Aici, raportăm un caz de oligodendrogliom îmbunătățit prin acupunctură și farmacopunctură.

2. Raport de caz

2.1. Istoric și examinare

Un bărbat în vârstă de 54 de ani a fost internat la Spitalul Mun-Gyeong al Universității noastre la 23 decembrie 2008 cu oligodendrogliom recurent însoțit de hemipareză stângă (grad 2/5, 3/5), disartrie , convulsii severe zilnice, dureri de cap, somnolență, constipație și disurie . RMN-ul cerebral a arătat o suprafață de leziune crescută în emisfera cerebrală dreaptă, precum și noi leziuni nodulare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal ( Fig. 1 ). La internare, pacientul a luat medicamente pentru convulsii, analgezie și prevenirea bolilor secundare ale creierului timp de 5 ani.

Figura 1 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală pe 11 august 2008 și 1 decembrie 2008, înainte de internarea în spitalul nostru. Leziunea îmbunătățită pe partea dreaptă a gyrusului precentral a crescut ca mărime, cu extensie superioară și inferioară. Leziunea emisferei cerebrale drepte are o dimensiune de 5,0 cm × 2,3 cm × 2,1 cm la 11 august 2008 și 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm la 1 decembrie 2008. Dimensiunea tumorii a crescut în 4 luni. Noua ameliorare a leziunii nodulare asupra ganglionilor bazali drepți și a lobului temporal , este exclusă (r / o) metastaza creierului .

Istoria sa trecută a fost următoarea. În 1995, a avut un atac de sechestru. În 2004, a fost diagnosticat cu oligodendrogliom (Organizația Mondială a Sănătății Gradul II) la Dongsan Medical Center din Keimyung University, Daegu, Coreea din scanarea RMN și examen patologic și a avut, de asemenea, o hemoragie intracraniană ( Fig. 2 ). El a suferit o îndepărtare chirurgicală a neoplasmului cerebral și a hematomului , precum și radioterapie. În 2008, tumora a recidivat și el a fost internat la Centrul Medical Dongsan. Neurochirurgul care i-a diagnosticat oligodendrogliomul recurent a prezis o speranță de viață de 3-6 luni și a fost de părere că reoperarea sau radiațiile nu au sens.

Figura 2 . Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală la debutul ICH la 1 noiembrie 2004. Este prezentată o tumoare solidă la nivelul lobului insular și frontotemporal drept combinate cu un ICH mare. ICH = hemoragie intracraniană .

2.2. Tratamente și progres

Tratamentele acordate pacientului din spitalul nostru sunt următoarele. Acupunctura : zilnic la BL13 bilateral, GV20, EX-HN1 și cele trei puncte care au arătat mai multă sensibilitate la examinarea presiunii degetului. Aceste trei puncte sensibile au fost localizate 3-, 5- și 7-cun deasupra malleolului lateral , pe linia mijlocie dintre meridianele Stomac și ale vezicii biliare . Stimularea a fost livrată prin răsucirea acului bidirecțional de două ori pe secundă în timpul introducerii și retragerii, iar ace au rămas timp de 30 de minute. Farmacopunctura: 0,5 ml ginseng de munte (Institutul Coreean de Farmacopunctură, Seul, Coreea) la BL13 și 0,2 ml venin de albine (Institutul coreean de farmacopunctură) la GV20 și, respectiv, EX-HN1, o dată pe săptămână.

Soluția roșie fermentată de ginseng (40 ml pe pachet, 2 pachete / d) a fost administrată oral din decembrie 2008 până în iulie 2010. Ginsengul roșu fermentat a fost preparat cu 75 g ginseng roșu și 100 g Ziziphus jujuba , fermentat la 32 ° C timp de 24 de ore. cu Lactobacillus acidophilus și Leuconostoc mesenteroides folosind 90 g fructo-oligosacharide , 15 g extract de drojdie și 15 g glucoză pentru cultivarea bacteriilor acidului lactic .

La internare în decembrie 2008, RMN-ul cerebral a arătat recurența oligodendrogliomului de gradul II în zona temporală dreaptă ( Fig. 1 ). Creșterea leziunii în emisfera cerebrală dreaptă a crescut în comparație cu examinarea anterioară efectuată la 11 august 2008, iar extensia inferioară superioară a crescut, de asemenea, până la 5,8 cm × 3,5 cm × 4,5 cm. A existat o nouă leziune nodulară îmbunătățitoare în ganglionii bazali drepți și lobul temporal. Cu toate acestea, după 18 luni de tratament, RMN-ul cerebral a arătat o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii în lobul parietal drept ( Fig. 3 ).

Figura 3 . Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului după tratament care arată o scădere a tumorii la 1 iunie 2010. Mai mult a scăzut dimensiunea leziunii anterioare de îmbunătățire asemănătoare a jantei periferice anterioare în regiunea parietală înaltă dreaptă, cu o leziune anormală a intensității semnalului adiacent și a exclus (r / o) dimensiunea scăzută a sunt prezentate tumori cerebrale în lobul parietal drept cu modificarea encefalomalaciei și edemului cerebral .

Inițial, pacientul a avut convulsii severe zilnice însoțite de încruntare ocazională. Cu toate acestea, a fost lipsit de convulsii din septembrie 2010. Hemipareza din partea stângă care a indus dependența scaunului cu rotile a fost îmbunătățită la mersul cu un baston, iar celelalte simptome au dispărut satisfăcător odată cu schimbarea scării analogice vizuale (de la 10 la 1 sau 0 ).

La confirmarea de urmărire, pacientului a fost notificat să mențină starea tratată fără nicio deteriorare până în 2013.

3. Discuție

În acest caz, pacientul a primit acupunctură la BL13, GV20, EX-HN1 și puncte sensibile. Acupunctura, o terapie reprezentativă pentru medicina coreeană, a câștigat interesul pentru multe boli, inclusiv tumora [9] , [10] , [11] .

BL13 la care a fost tratată acupunctura este punctul de transport al spatelui și poate fi utilizat pentru boala respiratorie, ci și pentru afecțiunile Qi, energia vitală [12] . De asemenea, poate regla respirația și poate fi folosit pentru epilepsie, dorință de suicid și febră [13] . Prin urmare, se consideră că acupunctura la BL13 a îmbunătățit tulburările de energie Qi legate de simptomele hemiparezei stângi, disartriei , somnolenței, constipației și disurie . GV20 este situat în partea superioară a capului, unde converg toate meridianele Yang . Este legat de probleme spirituale și controlează circulația energiei Qi. Este folosit pentru hipertensiune, dureri de cap, senzație grea în cap, amețeli, epilepsie, pierderea cunoștinței și accident vascular cerebral [12] , [13] . Multe studii au relevat eficacitatea GV20 în afectarea creierului [14] , [15] . Prin urmare, acupunctura la GV20 pare să fi avut ca efect scăderea tumorii prin influențarea circulației creierului . EX-HN1 este un set de patru puncte, care sunt 1-cun anterior, posterior, stânga și dreapta de la GV20. Este utilizat pentru boli ale creierului, cum ar fi epilepsia, cefaleea și amețelile, susținând GV20 și calmând spiritul [13] . În consecință, se consideră că acupunctura la EX-HN1 a contribuit la aceste rezultate susținând GV20.

Conform teoriei medicinei coreene, dacă un pacient are o boală, există de obicei un punct de acuitate mai sensibil decât examenul de presiune a degetului și este utilizat pentru diagnostic și tratament [16] . Pacientul nostru a prezentat puncte sensibile în jurul meridianelor vezicii biliare și ale stomacului ale piciorului și au contribuit la tratament. Este în paralel cu teoria „șapte puncte pentru accident vascular cerebral” [7] , [17] din medicina coreeană, care sugerează că oligodendrogliomul are un mecanism similar cu AVC în tratamentul acupuncturii. Astfel, acupunctura noastră în puncte sensibile este considerată rezonabilă și a jucat un rol.

Ginsengul este unul dintre cele mai utilizate medicamente pe bază de plante ca tonic de restaurare în Asia de mii de ani. Multe studii au demonstrat eficacitatea ginsengului asupra tumorilor [18] , [19] , [20] . Ginsengul montan exercită un efect anti-cancer asupra cancerului pulmonar prin activarea supresoarelor tumorale și modularea factorului nuclear κB. Deci, ginsengul de munte pare să aibă potențial în tratamentul cancerului prin inhibarea tumorigenezei [21] . Prin urmare, farmacopunctura de ginseng montan la BL13 pare să fi jucat un rol prin modularea energiei Qi și influențarea creierului cu funcția anti-tumorală în acest caz.

Veninul de albine folosit în acest caz conține o componentă activă, melitina , care are efecte anti-cancer, care arată inhibarea creșterii tumorii [6] . Recent, farmacopunctura veninului de albine s-a dovedit chiar a suprima efectul advers al medicației anti-cancer [22] și a ameliorat bolile creierului [7] , [8] . Prin urmare, farmacopunctura veninului de albine la GV20 pare să fi produs efecte anti-inflamatorii și anti-cancer.

Acest studiu de caz sugerează că acupunctura combinată cu farmacopunctura ginsengului montan și a veninului de albine poate fi utilă pentru tratamentul oligodendrogliomului recurent, din dovezi ale modificării scanării RMN și ameliorarea simptomelor. Deși mecanismul exact care stă la baza acestor efecte rămâne de cercetat în continuare, tratamente de acupunctură și farmacopunctură par a fi o CAM utilă pentru tumorile cerebrale.

Declarație de divulgare

Autorii declară că nu au conflicte de interese și nici interese financiare legate de materialul acestui manuscris.

Referințe

Regresia spontană a tumorii și rolul infecției microbiene – posibilități de tratare a cancerului

Abstract

Această revizuire se referă la rolul microorganismelor în regresia spontană a unei tumori. Regresia cancerului spontan este un fenomen descris de mai multe secole. Una dintre cele mai cunoscute metode de inducere a regresiei spontane a cancerului este aplicarea toxinei lui Coley (ucise la cald: Streptococcus pyogenes și Serratia marcescens ), care a fost utilizată pentru tratamentul cu succes a sarcoamelor, carcinoamelor, limfoamelor, mielomelor și melanoamelor. În practica clinică, utilizarea vaccinului Bacillus Calmette-Guérin pentru tratamentul cancerului vezical urinar superficial este cel mai frecvent exemplu de aplicare a microorganismelor pentru tratamentul cancerului. Această revizuire oferă informații suplimentare despre alte bacterii testate – Clostridium spp., Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. și Salmonella spp. – în acest domeniu de studiu. Printre metodele noi de vârstă, bactofeza, terapia genică alternativă, terapia antibiotico-combinată și terapia promedicamentelor enzimatice direcționate cu bacterii sunt unele dintre modalitățile potențiale de tratament pentru cancer care utilizează microorganisme. De asemenea, am furnizat informații despre interconectarea microorganismelor, răspunsul sistemului imunitar și mecanismele posibile implicate în regresia spontană a tumorilor.

Introducere

Cancerul provoacă 12% din toate decesele la nivel mondial și este cea mai frecventă cauză de deces în țările dezvoltate. Anual, peste 12 milioane de pacienți sunt diagnosticați recent cu cancer și sunt înregistrați șapte milioane de decese 1 , 2 . Se estimează că acest număr ar putea crește și ajunge la 15 milioane până în 2020 2 .

S-au înregistrat progrese substanțiale în tratamentul cancerului în ultimul secol. Cu toate acestea, unele tipuri de tumori sunt încă dificil de tratat 3 . Metodele convenționale de tratament al carcinomului, cum ar fi chimioterapia și radioterapia, reprezintă o povară mare pentru pacient, datorită gamei largi de efecte secundare. În plus, boala recidiveaza la mai mulți pacienți în ciuda acestor terapii 1 . Din acest motiv, eforturile sunt în curs de desfășurare pentru a stabili un tratament care să elimine aceste rezultate nedorite 3. Terapiile noi încearcă să vizeze numai țesutul afectat, folosind microorganisme vii, atenuate sau modificate genetic, care ar putea servi ca instrument ideal pentru stimularea sistemului imunitar 1 , 3 , 4 .

Regresia spontană a cancerului nu este un fenomen nou. Vindecarea spontană a pacienților cu cancer a fost descrisă în literatură în ultimele câteva secole, chiar milenii 2 , 5 . Este definită ca o dispariție parțială sau completă a unei tumori maligne sau o scădere a proliferării cancerului în țesutul unui pacient care poate fi demonstrată prin examinare microscopică. Cu toate acestea, pentru a se califica drept regresie spontană, acest fenomen trebuie să aibă loc în absența oricărui tratament medical și fără alte cauze evidente. Regresia spontană este observată la majoritatea cazurilor de cancer; este frecvent descrisă în următoarele grupuri de tumori: cancer embrionar și de sân, adenocarcinom renal, neuroblastom, melanom și sarcom sau carcinom al vezicii urinare 2 , 6 . Acest fenomen este deseori asociat cu infecții bacteriene, fungice, virale sau protozoare sau cu terapie de vaccinare. Cel mai frecvent raportat simptom în care regresia spontană este înregistrată ulterior este o stare febrilă acută care este evocată fie prin infecție acută naturală sau indusă 6 , 7 .

Aspecte istorice ale regresiei spontane a tumorii

După cum s-a menționat mai sus, originea terapiei cancerului asociată cu regresia spontană poate fi urmărită până în momentul în care oamenii nu au nici o idee despre existența microorganismelor sau despre potențialele lor efecte terapeutice în tratamentul tumorilor.

Prima dovadă pentru tratamentul cancerului care conține microorganisme a fost observată în papirusul Iberic (1550 î.Hr.). Faraonul egiptean Imhotep (2600 î.Hr.) a folosit o cataplasma, urmată de o incizie, pentru tratamentul tumorii. Aceasta ar facilita dezvoltarea infecției în locația dorită și ar cauza regresia tumorii. În secolele 17 și 18, diferite forme de imunoterapie în cancer au devenit răspândite 2 , 6 , 8 .

Fenomenul regresiei spontane este, de asemenea, bine cunoscut sub numele de tumora St. Peregrine.Peregrina Laziozi a fost afectată de cancerul tibiei care a necesitat amputarea picioarelor. Tumora a progresat până când pielea a fost afectată și tumora a fost grav infectată. Ulterior, spre uimirea medicului, tumora nu mai era prezentă. Nu s-a observat recidiva de cancer 2 , 8 .

În secolele al XVIII-lea și al XIX-lea, în tratamentul cancerului s-au folosit pansamente septice care au inclus tumori ulcerative. Ramele chirurgicale au fost lăsate deschise pentru a facilita dezvoltarea infecției, iar leziunile purulente au fost create în mod deliberat 9 .

În 1813, Vautier a raportat regresia cancerului la pacienții cu gangrena, iar la astfel de indivizi, tumoarea a fost infectată cu Clostridium spp. Ulterior, s-a demonstrat că agentul cauzal a fost bacteria, Clostridium perfringens 10 , 11 .

O altă mențiune importantă privind interconectarea dintre bolile infecțioase și regresia spontană a cancerului este publicația lui Dupuytren în 1829. Acesta descrie cazul unei femei cu cancer de sân progresiv care a refuzat intervenția chirurgicală. Optsprezece luni mai târziu, starea de sănătate a femeii s-a înrăutățit în mod semnificativ, iar ea a fost amețită, cachectică și aproape moribundă. Afecțiunile și vărsăturile bruște au urmat îndeaproape, iar tumora a fost inflamată și gangrenă. Trei incizii au fost făcute de către medic în tumoare pentru a îndepărta o cantitate mare de lichid vâscos. În termen de 8 zile, cancerul a regresat la o treime din dimensiunea inițială. În termen de 4 săptămâni, nu a fost prezent nici un simptom clinic al tumorii 9 .

Busch, în anul 1868, a tratat un pacient cu cancer incurabil. După prima cauterizare a tumorii pe gât, el a alocat pacientului patul alături de un alt pacient care suferă de o boală infecțioasă a pielii, erizipela [agent cauzator Streptococcus ( Str. ) Pyogenes ]. Femeia cu tumora s-a îmbolnăvit de Streptococcus spp. infecție și, ulterior, regresia tumorii rapidă a fost observată. Aceeași idee a fost propusă și de Fehleisen în 1882 4 , 10 .

Una dintre cele mai cunoscute efecte ale microorganismelor asupra regresiei spontane a cancerului a fost raportată în 1891, când un chirurg american, William B. Coley, a inoculat pacienți cu tumori inoperabile cu Str. pyogenes . Din păcate, rezultatele nu au fost la fel de eficace cum era de așteptat și au fost observate o serie largă de reacții adverse 10 . În ciuda acestei limitări, 51,9% dintre pacienții cu sarcoame neoperabile de țesuturi moi au prezentat regresie tumorală completă și au supraviețuit mai mult de 5 ani, iar 21,2% dintre pacienți nu au prezentat nici o dovadă clinică a tumorii la cel puțin 20 de ani după acest tratament 5 .Pentru a elimina aceste reacții adverse, Coley a dezvoltat o toxină care conținea bacterii ucise cu căldură, Str. pyogenes și Serratia ( Ser .) marcescens. Până în 1963, acest tratament a fost utilizat pentru tratamentul sarcoamelor 2 , 10 . Am dedicat o întreagă secțiune a acestei revizuiri la utilizarea toxinei lui Coley.

Cea mai promițătoare aplicație clinică a agenților microbieni în tratamentul cancerului a fost descoperită în 1976, când Morales, Eidinger și Bruce au publicat despre tratamentul cu succes al cancerului vezical urinar superficial după inocularea cu vaccinul Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccin împotriva tuberculozei.Astăzi, această abordare terapeutică a devenit metoda de alegere a tumorilor vezicale urinare cu risc ridicat 10 , 12 .

Microorganisme și regresia spontană a tumorii

După cum s-a menționat mai sus, rolul microorganismelor în regresia spontană a malignității a fost cunoscut și studiat pentru o lungă perioadă de timp. Oamenii de știință au încercat să definească criteriile care permit unui microorganism să devină un instrument „ideal” pentru terapia cancerului.

Aceste criterii sunt următoarele: ar trebui să fie netoxic pentru gazdă, să se reproducă numai în tumoare și să fie mobil și capabil să răspândească in cancer (în regiunile hipoxice și necrotice). În plus, ar trebui să fie lent și complet detașabil din macroorganism, ar trebui să fie neimunogen și ar trebui să fie capabil de a liza celulele tumorale 13 .

Toxina lui Coley

Cu mai mult de 100 de ani în urmă, în 1891, un chirurg american William B. Coley a observat că aplicarea unor microorganisme adecvate ar putea afecta în mod semnificativ progresia tumorală ulterioară 3 , 14 , 15. Pacienții cu cancer au fost tratați prin injectare cu așa-numita toxină a lui Coley, care conținea microorganisme ucise cu căldură – Str. pyogenes și Ser. marcescens 1 , 3 , 5 . Toxina lui Coley a fost adesea folosită pentru tratamentul cu succes a sarcoamelor, carcinoamelor, limfoamelor, melanoamelor și mielomelor. Regresia completă și prelungită a stadiilor avansate de boală malignă a fost documentată în multe cazuri. Autorul a raportat anterior că în 80% din cazurile de tumori maligne, pentru care nu a fost disponibilă nici o formă alternativă de tratament, supraviețuirea a fost mai lungă de 5 ani. Chiar și în cazul pacienților cu cancer de stadiu final, au fost descrise îmbunătățiri notabile în domeniul sănătății 7 , 16 . În timpul tratamentului cu toxina lui Coley, apare un spectru larg de efecte secundare ale adjuvantului administrat, din cauza căruia acest tratament nu este general acceptat în rândul medicilor 3 .

Coley a stabilit etapele de bază pentru administrarea cu succes a toxinei. După aplicare, ar trebui să apară o infecție cu febră rezultată. Imunotoleranța este indusă de o creștere treptată a dozei de toxină (în funcție de răspunsul imun al pacientului). Ori de câte ori este posibil, toxina trebuie injectată direct în tumoare sau la locul în care a fost metastazată. Injecția trebuie administrată zilnic sau în fiecare zi pentru o perioadă de 1-2 luni și apoi o dată pe săptămână timp de cel puțin 6 luni pentru a preveni reapariția bolii 2 , 7 , 8 .

Un fenomen interesant care a avut loc în timpul tratamentului cu toxina lui Coley a fost că febra a moderat durerea la pacienții cu cancer. Această constatare a fost descrisă anterior și în alte studii. Ca rezultat, unii pacienți ar putea reduce utilizarea analgezicelor. Acest efect a fost adesea descris imediat după injectare.Hoption Cann 8 a descris observația lui Lagueux că durerea a dispărut întotdeauna după prima injecție.

Coley a subliniat că inducerea febrei a fost cel mai important simptom pentru inducerea regresiei spontane a cancerului. Într-un studiu retrospectiv al pacienților cu sarcom inoperabil după tratamentul cu toxina lui Coley, a fost raportată o rată de supraviețuire mai mare de 5 ani în rândul celor care au avut febră mare (38-40 ° C), comparativ cu cei care nu aveau febră sau au fost doar ușor crescuți temperatura în timpul tratamentului 2 .

Se presupune că principalul factor responsabil pentru efectul terapeutic al toxinei lui Coley a fost expresia crescută a factorului de necroză tumorală (TNF), interleukine (IL) și interferoni (INF) în corpul pacientului. Eficacitatea antitumorală a TNF a fost confirmată pe modele animale, în care s-a observat că inhibă creșterea sau duc la regresia completă a tumorii 8 , 17 .

Mai mult, a fost confirmat faptul că efectul antitumoral al toxinei lui Coley ar putea fi mediat de producerea de IL-12, cunoscută pentru extinderea funcției celulelor T pre-existente specifice tumorii pentru inducerea ulterioară a semnalelor necesare regresiei tumorii. Receptorii IL-12 sunt exprimați preferențial pe celulele T activate, ceea ce explică de ce terapia cu IL-12 este eficientă împotriva tumorilor preexistente 5 .

Ultima aplicație înregistrată cu succes a toxinei a fost în China în 1980 ca terapie primară pentru tratamentul cancerului hepatic terminal. Pacientul a primit 68 de injecții ale toxinei lui Coley în timpul celor 34 de săptămâni de tratament. După această procedură, simptomele au dispărut complet 2 .

Bacillus Calmette-Guérin

Observarea faptului că prezența infecției bacteriene are ca rezultat stimularea sistemului imunitar a condus la utilizarea clinică a BCG ( Mycobacterium bovis ) în tratamentul cancerului vezical urinar superficial 5 .Se consideră a fi cea mai de succes formă de imunoterapie și această metodă a devenit standardul pentru tratamentul acestui tip de tumoare. Tulpina de vaccin din M. bovis se injectează direct în vezica urinară 3 , 18 .

Multe studii au arătat o corelație clară între utilizarea BCG după îndepărtarea chirurgicală a tumorii și scăderea sau întârzierea ulterioară a riscului de recurență a cancerului. Aproape 60% din pacienți nu au prezentat semne de recurență tumorală 14 , 19 , 20 .

Efectul antitumoral al vaccinului se bazează pe inducerea unui răspuns imun local și producerea de citokine precum IL-2, TNF-α și INF-γ. După administrarea intravesicală a vaccinului, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18 și factorul de stimulare a coloniilor de macrofage au fost detectate în urină pe parcursul bolii.Similar cu toxina lui Coley, aplicarea BCG necesită administrare pe termen lung. Influența posibilă a BCG asupra reducerii carcinomului colorectal a fost, de asemenea, studiată 5 , 8 , 11 , 12 , 21 .

A fost menționat anterior faptul că efectul anti-tumoral al vaccinului BCG poate fi datorat efectului său de scădere a proliferării celulelor tumorale, împreună cu producerea citokinelor menționate mai sus 20 . Din păcate, această metodă de tratament a avut, de asemenea, toxicitate semnificativă și a fost ineficientă în 30-50% din cazuri5.

Clostridium spp. și alte bacterii anaerobe

Hipoxia este o caracteristică patofiziologică în majoritatea tumorilor solide. Zonele hipoxice din cancerele slab vasculare care fac dificilă distribuția eficientă a unui medicament activ sunt principalele bariere în calea terapiei cu succes a cancerului. Vasele de sânge din tumori sunt anormale din punct de vedere structural și funcțional, ducând la aprovizionarea eterogenă a sângelui 13 , 22 .

Micromediul hipoxic în cazurile de cancer solid este ideal pentru supraviețuirea și multiplicarea bacteriilor anaerobe. Țesuturile sănătoase, în cazul cărora aprovizionarea cu sânge este suficientă, nu sunt  prin urmare, atacată de bacterii. Se presupune că aplicarea lor în tumoare ar trebui să aibă efect terapeutic așteptat. Această ipoteză a fost confirmată în anii 1960, 22 , 23 .

În următorii 50 de ani, câteva tulpini de bacterii anaerobe facultative și obligatorii au fost testate ca potențiali agenți terapeutici pentru inducerea regresiei spontane a tumorilor. Aceste bacterii au fost localizate în țesuturi de cancer, iar lizii tumorilor au fost observate pe modele experimentale pe animale.Aceste date promițătoare au dus la studii de studiu inițiate în anii 1960 care utilizează bacterii din genul Clostridium . Cu toate acestea, rezultatele nu au fost la fel de bune ca se aștepta și studiile au fost terminate 5 , 13 , 24 .

Pe lângă genul Clostridium , bifidobacteriile și lactobacilii menționate mai sus, celelalte microorganisme au fost testate ca agenți terapeutici potențiali care induce regresia tumorii. Aceste tulpini bacteriene s-au dovedit a fi foarte selective și localizate în primul rând în celulele tumorale 5 , 21 .

Clostridium spp.

Clostridium spp. s-a dovedit a cauza regresia tumorii la un model de rozătoare. Cu toate acestea, în studiile clinice ulterioare efectuate la populațiile umane, nu s-a demonstrat efect terapeutic semnificativ. Efectele toxice după administrarea acestor bacterii au depășit efectele benefice 22 .

După cum s-a menționat mai sus, clostridia are proprietatea unică de proliferare în zonele necrotice ale tumorii în condiții hipoxice. Din nefericire, la multe modele animale s-a observat toxicitate acută sau chiar mortalitate a subiectului testat.

În 1935, Connell a folosit filtrate sterile de la C. histolyticum pentru a trata forme avansate de cancer.Regresia tumorii observată a fost atribuită producției de enzime proteolitice. Mengesha 25 a menționat că instalarea cu colonizare deliberată a șoarecilor care poartă tumori cu spori clostridiali a fost folosită pentru prima dată în 1947.

Un exemplu tipic al acestui gen este C. novyi , care a prezentat un efect antitumoral semnificativ în timpul experimentelor pe animale de laborator. Sporii de C. novyi au fost injectați sistematic în animal, în care au crescut perfect în mediul tumoral hipoxic. Treizeci la sută din șoarecii tratați cu aceste spori au fost vindecați din tumori, deși marja tumorală a rămas vizibilă după germinarea sporelor. Cu toate acestea, majoritatea acestor cazuri au condus la decesul animalului 21 , 22 , 24 . Din acest motiv, tulpina C. novyi -NT atenuată a fost dezvoltată prin modificări genetice, cu deleția genei care codifică toxina letală. S-au obținut rezultate satisfăcătoare; cu toate acestea, toxicitatea a fost încă prezentă, făcându-l astfel necorespunzător terapiei tumorale 13 , 24 .

Pentru a evita toxicitatea, au fost de asemenea utilizate tulpini non-patogene de C. oncolyticum 13 .Aplicarea Clostridium spp. tulpina M55 a condus la colonizarea zonelor necrotice ale tumorii, dar regresia cancerului nu a fost observată 26 .

C. perfringens s-a dovedit a fi capabil să colonizeze în stadii avansate de cancer pancreatic selectiv și să inducă necroza progresivă în tumori. Posibilitățile metodelor convenționale de tratament (radioterapie și chimioterapie) sunt limitate la acest tip de cancer, iar răspunsul la terapia convențională este scăzut22.

Bifidobacterium spp.

Genul Bifidobacterium , un alt reprezentant promitator al bacteriilor anaerobe, este, de asemenea, considerat un posibil candidat pentru terapia cancerului. Atenția se concentrează în principal pe următorii trei reprezentanți: B. longum , B. infantis și B. adolescentis 10 .

B. longum este o bacterie nonmotilă care rămâne, supraviețuiește și crește în condițiile anaerobe ale unei tumori. După administrarea intravenoasă de B. longum la șoareci cu tumori, nu s-au observat alte simptome vizibile. S-a demonstrat în repetate rânduri că bacteriile dispar de la țesuturi normale sau organe, cum ar fi ficatul, rinichii, plămânii, sângele și măduva osoasă 48-96 ore după administrare și cresc numai în tumoare.În decurs de o oră, 10 2 CFU / g de bacterii și în ziua 7, 10 6 CFU / g de bacterii au fost prezente în tumoare. Din păcate, nu a existat efect antitumoral 10 , 21 . Într-un alt studiu, B. adolescentis a fost testat și s-a demonstrat că această bacterie împiedică apariția și dezvoltarea cancerului colorectal și induce apoptoza la un model animal 10 .

Lactobacillus spp.

Lactobacilii sunt în general considerați ca fiind microorganisme sigure și au fost studiate pentru o gamă largă de aplicații posibile. Studiile experimentale au arătat că administrarea orală a lactobacililor poate contribui la reducerea recurenței cancerului de vezică urinară. S-a dovedit că lactobacilii la administrare inhibă carcinogeneza indusă chimic și reduc creșterea tumorală la modelele animale 27 .

Salmonella spp.

Bacteriile din genul Salmonella sunt bacterii facultative anaerobe și sunt capabile să crească atât în ​​medii aerobe cât și în medii anaerobe. S. enterica , serovar Typhimurium a raportat că produce regresie spontană a cancerului după administrarea intravenoasă a vaccinurilor vii atenuate la șoareci cu tumori în creștere 23 .Cu mai mult de 50 de ani în urmă, s-a demonstrat că această bacterie poate coloniza tumori umane și a fost menționat un raport de microorganisme în tumoră cu cei din țesutul sănătos de 10 3 -10 4 : 1 5 , 28 .

Salmonella spp. tulpina VNP20009 a fost dezvoltată cu succes pentru a fi utilizată în terapia împotriva cancerului. Ștergerea genelor MsbB și purL a dus la atenuarea completă și eliminarea efectelor adverse potențiale după aplicarea acesteia. Unele tulpini de acest gen induc condițiile clinice asociate șocului septic. Acest vector a prezentat o eficacitate de lungă durată împotriva unui spectru larg de carcinoame și a vizat și leziunile metastatice 5 , 24 . Tulpina de Salmonella VPN20009 a fost utilizată în SUA în faza I de testare pentru tratamentul melanomului metastatic și a cancerului renal. Doza minimă tolerată în raport cu toxicitatea a fost determinată a fi de 3 × 10 8 / suprafață corporală (m 2 ), iar prezența Salmonella a fost detectată prin biopsie de țesut. Regresia cancerului nu a fost observată la niciun pacient, iar numai la trei pacienți a fost prezența bacteriilor demonstrate prin biopsie. La patru pacienți s-au descris simptome asociate cu prezența infecției bacteriene. Cu toate acestea, nu au fost găsite bacterii în probele de biopsie.Identificarea lor a fost confirmată prin excizia țesuturilor tumorale întregi 21 . În ansamblu, s-ar putea concluziona că rezultatele aplicării acestei tulpini bacteriene nu au fost satisfăcătoare. Numai dozele mari și administrarea repetată a acestor bacterii au condus la colonizarea tumorii, dar efectul terapeutic a fost neremarcat 29 .

S. typhimurium tulpina A1 proliferează în xenogrefe de tumoare, dar nu în țesut normal. Este auxotrofic (dependent de leu / arg) și crește doar local. Valoarea tulpinii de S. typhimurium A1 (din tumoarea vizată de A1), denumită A1-R, a inhibat și, în unele cazuri, a eradicat, tumorile primare și metastatice. In vivo , aceste bacterii au provocat inhibarea celulelor canceroase prostatice umane și regresia ulterioară a xenogrefelor subcutanate 30 , 31 .

Tulpina A1-R a administrat regresia cancerului de sân uman indusă indusă intravenos și cancerul vindecat în modelele mouse-ului nud 32 , 33 . Mai mult, metastazele cerebrale de cancer mamar au fost inhibate semnificativ de această tulpină bacteriană la modelele de șoareci 34 . Uchogonova și colab. 35 și Liu și colab. 36 au raportat că tulpina A1-R a fost foarte eficientă împotriva carcinomului pulmonar, în special împotriva metastazelor la șoarecii nudi.

S. typhimurium A1-R are un efect promițător asupra cancerului ovarian diseminat, în special după administrarea intraperitoneală pe modele de șoarece nud. Aplicarea clinică a S. typhimurium A1-R a fost sugerată pentru cancerul ovarian, o boală foarte rezistentă la tratament 37 , 38 . Utilizarea terapeutică potențială a acestor bacterii în carcinomul de col uterin a fost de asemenea menționată 39 .

Un efect semnificativ al tulpinii A1-R asupra cancerului pancreatic a fost descris în diferite modele de șoarece [nude, șoareci C57BL / 6 și C57BL / 6 CD8 – / – (B6.129S2-CD8atm1Mak / J)] și implicațiile clinice au au fost descrise 40 – 45 . Pentru tratamentul sarcomului și gliomului, sa sugerat, de asemenea, un efect terapeutic potențial al tulpinii A1-R 46-51 .

Activitatea antitumorală a Salmonella spp. a fost descrisă anterior. Producerea unui spectru larg de enzime de către speciile bacteriene ar putea fi unul dintre mecanismele care conduc la apoptoza celulelor tumorale.Sa raportat că inducerea apoptozei în cancer corelează cu acumularea de Salmonella spp. în tumori.Autofagia ar putea fi, de asemenea, un alt mecanism al apoptozei celulelor tumorale. Inhibarea apoptozei cancerului infectat duce la o creștere a autofagiei 28 .

Alte microorganisme testate

Următorii agenți microbieni au fost testați ca agenți potenți anticanceroși sau pentru producerea de vaccinuri: S. cholerae suis , Vibrio cholerae , Listeria monocytogenes și Escherichia coli 24 .

Regresia spontană a fost, de asemenea, asociată cu alte infecții bacteriene, cum ar fi difteria, gonoreea, sifilisul și tuberculoza; boli virale cum ar fi hepatita, gripa, rubeola si variola; și alte boli purulente sau nonpurulent 2 .

Bacteriile și virușii nu sunt singurii agenți care pot induce regresia tumorală într-o gazdă infectată.Protozoane, cum ar fi Toxoplasma gondii și Besnoitia jellisoni, pot de asemenea să acționeze macrofage și să inducă regresia tumorii 23 .

Metode care utilizează microorganisme

Metodele utilizate în mod obișnuit împotriva cancerului care utilizează microorganisme cuprind bactofeza, terapia genică alternativă, terapia bacteriolitice combinată și terapia promedicamentelor enzimatice direcționate pe bacterii. Pentru mai multe detalii, consultați Tabelul1 . 1 . Categorii speciale de tratament pentru cancer care utilizează peptide microbiene au fost descrise în Tabelul Tabelul2 .

tabelul 1

Metode utilizate frecvent de aplicare a microorganismelor în terapia anticanceroasă

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g001.jpg

tabel 2

Peptide microbiene utilizate în aplicarea microorganismelor în terapia anticanceroasă

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g002.jpg

Rolul sistemului imunitar în regresia spontană a cancerului

După cum sa menționat mai sus, regresia spontană a tumorilor este asociată cu infecții bacteriene, virale, fungice sau protozoare.

Dualitatea sistemului imunitar

Un factor important care se aplică regresiei cancerului este dualitatea sistemului imunitar. În modul defensiv, există regresia tumorii și se produc celule ale sistemului imunitar. În mod invers, în modul reparator, progresia este facilitată, iar invazivitatea este mărită prin producerea de citokine imunosupresive, factori de creștere, factori angiogenici și metalloproteinaze matrice. Modul defensiv este activ în timpul unei boli infecțioase continue 8 , 12 . Un număr considerabil de studii confirmă faptul că leucocitele infiltrate de tumoare nu au succes în inhibarea creșterii tumorilor; totuși, aceștia sunt implicați activ în progresia cancerului prin funcțiile lor reparatorii 57 .

Sistemul imunitar versus bacteriile versus regresia spontană a cancerului

Infecția tumorilor conduce la infiltrarea prin limfocite și celule prezentând antigenul, cum ar fi macrofagele și celulele dendritice (DC). Legarea modelelor moleculare asociate cu agenți patogeni la receptorii de tip toll pe celulele prezentatoare de antigen induce activarea și prezentarea antigenului. Inducția conduce la producerea de molecule costimulatoare importante, cum ar fi B7 și IL-12, care au ca rezultat activarea sistemului imunitar 12 . DC pot fi stimulate în principal prin lipopolizaharide de bacterii Gram-negative sau prin alte produse bacteriene sau virale. Prezenta infecție bacteriană are un efect triplă asupra stimularii acestora. Un număr mare de bacterii care posedă lipopolizaharide induc producția de citokine; producția de timocite și limfocite T citotoxice (CTL) crește in vitro în timpul creșterii temperaturii. Celulele canceroase pot fi mai sensibile la căldură decât celulele normale; infecțiile care cauzează necroza hemoragică ar putea declanșa colapsul vascularizării tumorii din cauza febrei 7 , 58 . Boala febrilă ar putea juca un rol în remisia cancerului, deoarece febra poate duce la eliberarea unei cascade de factori proinflamatori capabili să stimuleze celulele DC și să ducă la activarea celulelor T 7 .

S-a sugerat că regresia este legată de imunitatea celulară, mai degrabă decât cea umorală. În experimentele lui Coley, s-a descris că regresia tumorii a avut loc la câteva ore după injectarea toxinei, iar întreruperea tratamentului pentru o zi a dus la reapariția tumorii din țesutul rezidual. Imunitatea antitumorală a fost mediată de răspunsurile imune înnăscute și nespecifice, mai degrabă decât de imunitatea adaptivă mai lentă. Din acest motiv, Coley a recomandat injecția zilnică a toxinei 8 , 23 .

Limfocitele T sunt responsabile pentru imunitatea mediată de celule și celulele B pentru imunitatea umorală. Celulele B joacă un rol în distrugerea tumorilor prin liza mediată prin activarea complementului și facilitează citotoxicitatea mediată de celulă dependentă de anticorp. CTL și celulele criminale naturale (NK) sunt importante în inducerea lizării tumorii. Celulele CTL recunosc antigene complexe histocompatibilitate majore pe membrana celulară, iar celulele NK caută și ucid celulele tumorale, jucând astfel un rol important în prevenirea metastazelor6.

Oikonomopoulou și colegii au raportat că anumiți agenți patogeni exprima antigeni care reacționează încrucișat cu antigenele asociate tumorii. Thomsen-Friedenreich (T) și antigene parazitare Tn au fost detectate la mai mult de 80% dintre pacienții cu cancer și par a fi markeri potențiali pentru utilizare clinică.În plus, în serurile obținute de la pacienții cu infecții parazitare ( Echinococcus ), reacția încrucișată este adesea observată la serurile obținute de la pacienții cu carcinom. Interesant, aceste seruri sunt frecvent prezente la pacienții cu tumori mai puțin extinse. Anticorpii împotriva acestor antigeni partajați pot potențial să vizeze distrugerea celulelor tumorale sau să crească prezentarea antigenilor la celulele T și să inducă astfel un răspuns antitumoral 59 .

O altă constatare interesantă a fost că, la șoarecii care purtau melanom infectat cu tumora T. gondii , regresia a fost observată fără activarea curentă a CTL și a celulelor NK, producția de NO prin macrofage și eliberarea IL-12 sau TNF. Autorii au descoperit că țesuturile infectate cu T. gondii au produs anumiți factori care împiedică formarea vaselor de sânge în țesutul tumoral. Ca rezultat, apare hipoxia și, prin urmare, cauzează necroza și moartea celulară ulterioară. Autorii consideră că inhibarea angiogenezei în timpul infecției ar putea fi cauzată de sinteza factorilor antiangiogeni solubili de către țesuturile infectate, care ar putea servi ca un agent terapeutic potențial cum ar fi endostatina (inhibitor endogene de angiogeneză) 23 , 59 .

Factori legați de microorganisme și macroorganisme față de regresia spontană a tumorii

Factorii legați de microorganisme cuprind produse microbiene și modele moleculare asociate cu patogen (microorganisme extracelulare și intracelulare) și activarea ulterioară a unui răspuns imun adecvat. Pentru informații suplimentare, a se vedea Fig.1.  si 2 2 informează cititorii despre factorii care au legătură cu macroorganismul în ceea ce privește regresia spontană posibilă a tumorilor (sistemul imunitar, receptorii, mediatorii, celulele etc.)

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g003.jpg

Factori legați de microorganisme.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cad-27-269-g004.jpg

Factori legați de macroorganisme. CLR, receptori de lectină de tip C; DC, celulă dendritică; IL, interleukină;INF, interferon; MF, macrofage; Receptoare NLR, NOD; RLR, receptori tip RIG-I; TIL, limfocite infiltrate de tumori; TLR, Receptori asemănători cu Toll; TNF, factor de necroză tumorală.

Alte mecanisme

Mager menționează un studiu interesant asupra mecanismului care ar putea contribui la regresia spontană a cancerului. Regresia tumorii observată după administrarea toxinei lui Coley a fost cauzată de activarea plasminogenului. În acest caz, streptokinaza enzimei bacteriene (produsul bacteriei Str. Pyogenes ) acționează asupra plasminogenului gazdei, ducând la eliberarea plasminelor. Plasmina declanșează o cascadă de proteaze care degradează proteinele matricei plasmatice și extracelulare. Aceste mecanisme sunt fatale pentru celulele tumorale, deoarece acestea perturbă matricea extracelulară a tumorii, suspendă creșterea ulterioară și reduc riscul de apariție a metastazelor 7 .

Concluzie

Regresia spontană a cancerului asociată cu prezența agenților microbieni este o opțiune foarte importantă de tratament pentru cancer. Aceste noi abordări terapeutice, destinate aplicării microorganismelor ucise sau modificate genetic ca vaccinuri, ar putea reduce în mod semnificativ efectele secundare ale altor metode mai frecvent utilizate ale terapiei cancerului cum ar fi chimioterapia și radioterapia. Fenomenul regresiei spontane a cancerului este, de asemenea, unul dintre domeniile-cheie ale cercetării din laboratorul nostru, datorită regresiei spontane a melanomului ereditar observat în Libechov Minipig (MeLiM) cu melanom.Tulpinile bacteriene de Staphylococcus spp. Staphylococcus ( St. ) Hyicus , St. epidermidis , St. Lentis , St. hyicus , etc.], Streptococcus spp. E. coli , Klebsiella pneumoniae ), precum și drojdie ( Candida lipolytica) au fost cultivate din frotiuri cutanate și de melanom din minipigulele din laboratorul nostru ( Str. Uberis , Str. Equi , Str. Dysgalactiae , etc.) și Enterobacteriaceae . S-ar putea presupune că producerea de enzime specifice de către aceste microorganisme ar putea induce mecanisme imune care să conducă la regresia spontană a melanomului malign în modelul MeLiM. Până acum, nu am reușit să identificăm mecanismele exacte de regresie a melanomului. Prezența tulpinilor specifice de microorganisme în tumorile minipigiilor noastre ne-ar putea oferi un indiciu vital care să conecteze regresia spontană cu microorganismele.

Logo-ul lwwopen

Lippincott Williams & Wilkins This article
Medicamente anti-cancer
Medicamente anticanceroase . 2016 Apr; 27 (4): 269-277.
Publicat online 2016 Mar 2. doi: 10.1097 / CAD.0000000000000337
PMCID: PMC4777220
PMID: 26813865
Regresia spontană a tumorii și rolul infecției microbiene – posibilități de tratare a cancerului

Recunoasteri

Acest studiu a fost finanțat prin proiectul de grant OP VaVpI-CZ.1.05 / 2.1.00 / 03.0124 – „ExAM – Modele animale experimentale”.

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.

Referințe

1. Bunting A. bacterii inginerie genetica ca agenti de lupta impotriva cancerului . Univ Ottawa J Med 2013;3 : 26-33. Google Scholar ]
2. Jessy T. Imunitate asupra incapacității: regresia spontană a cancerului . J Nat Sci Biol Med 2011; 2 : 43-49. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Baird JR, Byrne KT, Lizotte PH, Toraya-Brown S, Scarlett UK, Alexander MP, și colab. Regresia mediată de imunitate a melanomului B16F10 stabilit prin injectarea intratumorală a Toxoplasma gondiiatenuată protejează împotriva recăderii . J Immunol 2013; 190 : 469-478. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Abdulamir AS, Hafidh RR, Abu Bakar F. Activitatea tumoricidică a Salmonella și rolul său în tratarea cancerelor . Cancer Ther 2013; 8 : 10-23. Google Scholar ]
5. Sengupta N, MacFie TS, MacDonald TT, Pennington D, Silver AR. Imunoeditarea cancerului și regresia tumorală „spontană” . Pathol Res Pract 2010; 206 : 1-8. PubMed ] Google Scholar ]
6. Thomas JA, Badini M. Rolul imunității înnăscute în regresia spontană a cancerului . Indian J Cancer2011; 48 : 246-251. PubMed ] Google Scholar ]
7. Mager DL. Bacteriile și cancerul: cauza, coincidența sau vindecarea? O revizuire . J Transl Med 2006; 4: 14. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C. Dr. William Coley și regresia tumorii: un loc în istorie sau în viitor . Postgrad Med J 2003; 79 : 672-680. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Hoption Cann SA, Van Netten JP, van Netten C. Infecții acute ca mijloc de prevenire a cancerului: Efecte opuse asupra infecțiilor cronice? Cancer Detect Prev 2006; 30 : 83-93. PubMed ] Google Scholar ]
10. Wei MQ, Mengesha A, Good D, Anné J. Terapia tumorilor vizate de bacterii – zorii unei noi ere .Cancer Lett 2008; 259 : 16-27. PubMed ] Google Scholar ]
11. Paton AW, Morona R, Paton JC. Bioenzionați microbi în terapia bolilor . Tendințe Mol Med 2012; 18 : 417-425. PubMed ] Google Scholar ]
12. Kok-Ho H. Regresia spontană a cancerului: un rol terapeutic pentru infecțiile pirogenice? AMSJ 2012;3 : 30-33. Google Scholar ]
13. Jain RK, Forbes NS. Pot ajuta bacteriile modificate să controleze cancerul? Proc Natl Acad Sci SUA2001; 98 : 14748-14750. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Chakrabarty AM. Microorganismele și cancerul: căutarea unei terapii . J Bacteriol 2003; 185 : 2683-2686. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Ramasamy S, Nattarayan V, Jayaraj GG, Arulanandh MD, Jaiswal A. Activitatea anticanceroasă mediată de infecția bacteriană (BIMAc) – revizuirea mecanismelor moleculare . Idei de Mediu I Mediu2012; 6 : 19-22. Google Scholar ]
16. Kim CJ, Dessureault S, Gabrilovich D, Reintgen DS, Slingluff CL., Jr Imunoterapia pentru melanom .Cancer Control 2002; 9 : 22-30. PubMed ] Google Scholar ]
17. Karpiński TM, Szkaradkiewicz AK. Peptide anticanceroase din bacterii . Bangladesh J Pharmacol2013; 8 : 343-348. Google Scholar ]
18. Chorobik P, Czaplicki D, Ossysek K, Bereta J. Salmonella și cancer: de la patogeni la terapeutici . Acta Biochim Pol 2013; 60 : 285-297. PubMed ] Google Scholar ]
19. Paterson Y, Guirnalda PD, Wood LM. Listeria și bacteriile Salmonella ale antigenelor asociate tumorilor pentru imunoterapia cancerului . Semin Immunol 2010; 22 : 183-189. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Mukaratirwa S, Chitanga S, Chimatira T, Makuleke C, Sayi ST, Bhebhe E. Terapie combinata folosind bacil intratumoral Calmette-Guerin (BCG) si vincristina la caini cu tumori venerice transmisibile: eficacitate terapeutica si modificari histologice . JS Afr Vet Assoc 2009; 80 : 92-96. PubMed ] Google Scholar ]
21. Taniguchi S, Fujimori M, Sasaki T, Tsutsui H, Shimatani Y, Seki K, și colab. Direcționarea tumorilor solide cu bacterii anaerobe nepatogene obligatorii . Cancer Sci 2010; 101 : 1925-1932. PubMed ] Google Scholar ]
22. Li Z, Fallon J, Mandeli J, Wetmur J, Woo SL. O bacterie anaerobă îmbunătățită genetic pentru terapia oncopatică a cancerului pancreatic . J Natl Cancer Inst 2008; 100 : 1389-1400. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ] retractat
23. Yamada T, Goto M, Punj V, Zaborina O, Chen ML, Kimbara K și colab. Proteina redox bacteriană azurină, proteina supresoare tumorală p53 și regresia cancerului . Proc Natl Acad Sci SUA 2002; 99 : 14098-14103. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Patyar S, Joshi R, Byrav DS, Prakash A, Medhi B, Das BK. Bacteriile în tratamentul cancerului: o strategie experimentală nouă . J Biomed Sci 2010; 17 : 21. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Mangesha A. Utilizarea bacteriilor non-patogene ca vectori pentru exprimarea genei țintă în terapia genică a cancerului [disertație]. Universitatea OlandaMaastricht, 2009.
26. Sen PP, Gautham A, Manavalan M, Najeeb MA. Bacteriile în tratamentul cancerului: o terapie robustă în curs de dezvoltare . Int Res J Pharm 2013; 4 : 1-4. Google Scholar ]
27. Seow SW, Cai S, Rahmat JN, Bay BH, Lee YK, Chan YH și colab. Lactobacillus rhamnosus GG induce regresia tumorii la șoareci purtând tumori vezicale ortotopice . Cancer Sci 2010; 101 : 751-758. PubMed ] Google Scholar ]
28. Chang WW, Lee CH. Salmonella ca agent inovator terapeutic inovatoare . Int J Mol Sci 2014; 15 : 14546-14554. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Leschner S, Westphal K, Dietrich N, Viegas N, Jablonska J, Lyszkiewicz M, și colab. Invazia tumorală a Salmonella enterica serovar Typhimurium este însoțită de hemoragie puternică promovată de TNF-a . PLoS One 2009; 4 : e6692. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Zhao M, Yang M, Li XM, Jiang P, Baranov E, Li S și colab. Tumor targeting terapie bacteriană cu auxotrofii de aminoacizi ai GFP care exprimă Salmonella typhimurium . Proc Natl Acad Sci SUA 2005; 102 : 755-760. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Zhao M, Geller J, Ma H, Yang M, Penman S, Hoffman RM. Monoterapia cu un mutant de țintire a tumorii de Salmonella typhimurium curează modele ortotopice de șoarece metastatic de cancer de prostată umană . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 : 10170-10174. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Zhao M, Yang M, Ma H, Li X, Tan X, Li S și colab. Terapia vizată cu ajutorul unui auxotrof de leucin arginină de Salmonella typhimurium curează tumori umane ortotopice la șobolani la șoareci nudi . Cancer Res 2006; 66 : 7647-7652. PubMed ] Google Scholar ]
33. Zhang Y, Tom Y, Suetsugu A, Zhang L, Zhang N, Hoffman RM, și colab. Determinarea căii optime de administrare a Salmonella typhimurium A1 R pentru a-țintă cancerul de sân la șoareci nud . Anticancer Res2012; 32 : 2501-2508. PubMed ] Google Scholar ]
34. Zhang Y, Miwa S, Zhang N, Hoffman RM, Zhao M. -țintire tumorala Salmonella typhimurium A1-R arestări de creștere a metastazelor cancer de san-cerebral . Oncotarget 2015; 6 : 2615-2622.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Uchugonova A, Zhao M, Zhang Y, Weinigel M, König K, Hoffman RM. Răpirea celulelor canceroase prin salmonela prelucrată prin imagistică cu tomografie multiphotonică la șoareci vii . Anticancer Res2012; 32 : 4331-4337. PubMed ] Google Scholar ]
36. Liu F, Zhang L, Hoffman RM, Zhao M. Distrugerea vaselor de către tumorile care vizează Salmonella typhimurium A1-R este mărită de vasculare tumorale ridicate . Cell Cycle 2010; 9 : 4518-4524.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Matsumoto Y, Miwa S, Zhang Y, Hiroshima Y, Yano S, Uehara F, și colab. Eficacitatea targetării tumorale a Salmonella typhimurium A1 R pe modele de șoarece nud de cancer ovarian metastatic și diseminat . J Cell Biochem 2014; 115 : 1996-2003. PubMed ] Google Scholar ]
38. Matsumoto Y, Miwa S, Zhang Y, Zhao M, Yano S, Uehara F, și colab. Administrarea intraperitoneală a targetării tumorale Salmonella typhimurium A1-R inhibă cancerul ovarian diseminat uman și extinde supraviețuirea la șoarecii nudi . Oncotarget 2015; 6 : 11369-11377. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Hiroshima Y, Zhang Y, Zhang N, Maawy A, Mii S, Yamamoto M, și colab. Stabilirea unui model xenograft ortotopic derivat de la pacienți (PDOX) al cancerului de col uterin HER-2 pozitiv, care exprimă modelul metastatic clinic . PLoS One 2015; 10 : e0117417. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Nagakura C, Hayashi K, Zhao M, Yamauchi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, și colab. Eficacitatea unui Salmonella typhimurium modificat genetic într-un cancer pancreatic uman orthotopic la șoareci nud . Anticancer Res 2009; 29 : 1873-1878. PubMed ] Google Scholar ]
41. Yam C, Zhao M, Hayashi K, Ma H, Kishimoto H, McElroy M, și colab. Monoterapia cu un mutant de țintire a tumorii de S. typhimurium inhibă metastazele hepatice într-un model de șoarece de cancer pancreatic . J Surg Res 2010; 164 : 248-255. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Hiroshima Y, Zhao M, Zhang Y, Maawy A, Hassanein MK, Uehara F, și colab. Compararea eficacității Salmonella typhimurium A1-R și chimioterapiei asupra celulelor cancerigene pancreatice umane și ne-stemCell Cycle 2013; 12 : 2774-2780. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Binder DC, Engels B, Arina A, Yu P, Slauch JM, Fu YX, și colab. Antigen-vaccinul bacterian specific combinat cu anti-PD-L1 salvează celulele endogene disfuncționale T pentru a respinge cancerul de lungă durată . Cancer Immunol Res 2013; 1 : 123-133. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Hiroshima Y, Zhao M, Maawy A, Zhang Y, Katz MH, Fleming JB, și colab. Eficacitatea Salmonella typhimurium A1-R comparativ cu chimioterapia pe un xenograft ortotopic derivat de la pacienții cu cancer pancreatic (PDOX) . J Cell Biochem 2014; 115 : 1254-1261. PubMed ] Google Scholar ]
45. Hiroshima Y, Zhang Y, Murakami T, Maawy A, Miwa S, Yamamoto M și colab. Eficacitatea targetării tumorale a Salmonella typhimurium A1-R în asociere cu terapia antiangiogeneză pe modele xenogrete ortotopice derivate de la pacienții cu cancer pancreatic (PDOX) și modele de șoarece de linie celulară . Oncotarget 2014; 5 : 12346-12357. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Hayashi K, Zhao M, Yamauchi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, Tomita K, și colab. Direcționarea sistemică a tumorii osoase primare și a metastazelor pulmonare de osteosarcom de grad înalt la șoareci nudi cu o tulpină selectivă tumorală de Salmonella typhimurium . Cell Cycle 2009; 8 : 870-875. PubMed ] Google Scholar ]
47. Hayashi K, Zhao M, Yamauchi K, Yamamoto N, Tsuchiya H, Tomita K, și colab. Metastazele de cancer au fost eradicate direct prin terapie vizată cu un Salmonella typhimurium modificat . J Cell Biochem 2009; 106 : 992-998. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Miwa S, Zhang Y, Baek KE, Uehara F, Yano S, Yamamoto M, și colab. Inhibarea metastazei pulmonare spontane și experimentale a sarcomului de țesut moale prin direcționarea către tumori a Salmonella typhimurium A1-R . Oncotarget 2014; 5 : 12849-12861. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Hiroshima Y, Zhao M, Zhang Y, Zhang N, Maawy A, Murakami T, și colab. Tumor targeting Salmonella typhimurium A1-R arestază un pacient chemoterapie rezistent la sarcomul de țesut moale la șoareci nud . PLoS One 2015; 10 : e0134324. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Kimura H, Zhang L, Zhao M, Hayashi K, Tsuchiya H, Tomita K, și colab. Terapie specifică a gliomului măduvei spinării cu un Salmonella typhimurium modificat genetic . Cell Prolif 2010; 43 : 41-48.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
51. Momiyama M, Zhao M, Kimura H, Tran B, Chishima T, Bouvet M, și colab. Inhibarea și eradicarea gliomului uman cu o țintire a tumorii Salmonella typhimurium într-un model ortotopic nud-mouse . Cell Cycle 2012; 11 : 628-632. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Lehouritis P, Springer C, Tangney M. Terapia cu precursor de medicamente enzimatic direcționată cu bacterii . J Control Release 2013; 170 : 120-131. PubMed ] Google Scholar ]
53. Bizzarri AR, Santini S, Coppari E, Bucciantini M, Di Agostino S, Yamada T, et al. Interacțiunea unui fragment peptidic anticanceros al azurinei cu p53 și domeniile sale izolate studiat prin spectroscopie de forță atomică . Int J Nanomed 2011; 6 : 3011-3019. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Wolf P, Elsasser-Beile U. Pseudomonas exotoxină A: de la factorul de virulență la agentul anticancerigen . Int J Med Microbiol 2009; 299 : 161-176. PubMed ] Google Scholar ]
55. Zhang Y, Schulte W, Pink D, Phipps K, Zijlstra A, Lewis JD, și colab. Sensibilitatea celulelor canceroase la toxina difterică trunchiată . PLoS One 2010; 5 : e10498. Articolul gratuit PMC ] [ PubMedGoogle Scholar ]
56. Lee DG, Hahm KS, Park Y, Kim HY, Lee W, Lim SC, și colab. Caracteristicile funcționale și structurale ale analogilor peptidei anticanceroase Pep27 . Cancer Cell Int 2005; 5 : 21.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C, Glover DW. Regresia spontană: o comoară ascunsă îngropată în timp . Med Ipoteze 2002; 58 : 115-119. PubMed ] Google Scholar ]
58. Hobohm U. Febră și cancer în perspectivă . Cancer Immunol Immunother 2001; 50 : 391-396. PubMed ] Google Scholar ]
59. Oikonomopoulou K, Brinc D, Kyriacou K, Diamandis EP. Infecția și cancerul: reevaluarea ipotezei de igienă . Clin Cancer Res 2013; 9 : 2834-2841. PubMed ] Google Scholar ]

Bacteriile acidului lactic ca izolate probiotice funcționale pentru inhibarea creșterii de Aspergillus flavus, A. parasiticus, A. niger și Penicillium chrysogenum.

Abstract

OBIECTIV:

Scopul acestui studiu a fost de a evalua potențialul bacteriilor de acid lactic (LAB), cum ar fi Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus, L. casei, L. paracasei și Bifidobacterium bifidum, pentru a inhiba creșterea câtorva ciuperci/fungi ce strica alimentele, inclusiv Aspergillus niger , A. flavus, A. parasiticus și Penicillium chrysogenum.

METODE:

Izolatele bacteriene au fost cultivate pe bulion Mann Rogosa Sharpe (MRS) și s-au preparat culturi lichide și supernatante.Activitatea antifungică a fost testată folosind metoda de difuzie a godeului de agar.

REZULTATE:

Ambele culturi lichide și supernatantul izolatului L. casei au prezentat o activitate antifungică ridicată, urmată de izolate de L. acidophilus și L. paracasei. 

Cea mai mică activitate a fost înregistrată pentru izolatele B. bifidum, în timp ce izolatul L. rhamnosus a fost moderat activ împotriva ciupercilor testate. 

Activitatea antifungică a supernatanților obținute din toate tulpinile probiotice împotriva fungilor a fost semnificativ mai mică decât cea a culturilor lichide (P <0,05).

Evaluarea activității antifungice a arătat că A. flavus a fost cea mai inhibată ciupercă de bacterii probiotice, urmată de P. chrysogenum, A. niger și A. parasiticus.

CONCLUZIE:

Aceste rezultate sugerează că tulpinile de bacterii probiotice au capacitatea de a preveni creșterea fungilor patogeni și micotoxigenici ca agenți antifungici pentru diverse aplicații biomedicale.

 

 2015 Dec; 25 (4): 263-7. doi: 10.1016 / j.mycmed.2015.10.011. Epub 2015 Nov 17.
Bacteriile acidului lactic ca izolate probiotice funcționale pentru inhibarea creșterii de Aspergillus flavus, A. parasiticus, A. niger și Penicillium chrysogenum.
Abbaszadeh S 1 , Tavakoli R 2 , Sharifzadeh A 3 , Shokri H 4 .

1
Centrul de Cercetare a Sănătății, Universitatea de Științe Medicale Baqiyatallah, Teheran, Iran.
2
Școala de Sănătate, Universitatea de Științe Medicale din Baqiyatallah, Teheran, Iran.
3
Mycology Research Center, Facultatea de Medicină Veterinară, Universitatea din Teheran, Teheran, Iran.
4
Facultatea de Medicină Veterinară, Universitatea Amol de Tehnologii Moderne Speciale, 24th aftab, Imam Khomeini Street, PO Box 46168-49767, Amol, Iran. Adresă electronică: hshokri@ausmt.ac.ir.

PMID: 
26597145 
DOI: 
10.1016 / j.mycmed.2015.10.011
[Indexat pentru MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26597145

Microbiota INTESTINALA și cancer: de la patogeneză la terapie

Abstract

Cancerul este o patologie multifactorială și reprezintă a doua cauză principală de deces la nivel mondial. În ultimii ani, numeroase studii au subliniat rolul dual al microbiotei intestinale în conservarea sănătății gazdei. bacteriile intestinale rezidente sunt capabile să producă un număr de metaboliți și bioproduse necesare pentru a proteja homeostazia gazdei și intestinului. În schimb, mai multe subpopulații de microbiotă se pot extinde în timpul disbiozelor patologice și, prin urmare, produc niveluri ridicate de toxine capabile, la rândul lor, să declanșeze atât inflamația, cât și tumorigeneza. Foarte important, microbiota intestinală poate interacționa cu gazda, fie modulând direct epiteliul intestinal, fie sistemul imunitar. Numeroase bacterii intestinale populate, numite probiotice, au fost identificate ca protectori împotriva genezei tumorilor.Având în vedere capacitatea lor de conservare a homeostaziei intestinale, probioticele sunt în prezent testate pentru a ajuta la combaterea disbiozelor la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei și radioterapiei.Cele mai recente, trei studii independente arată că anumite specii rezidente intestinale pot potența rezultatul pozitiv al imunoterapiei anti-cancer. Studiile deosebit de semnificative, descoperind asocierea strânsă dintre microbiota intestinală și tumorigeneza, precum și microbiota intestinală și terapia anti-cancer, sunt descrise aici. Este de asemenea raportat rolul Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), cel mai studiat model probiotic la cancer. În ansamblu, conform concluziilor de mai jos, sintetizează strategiile noi care integrează probiotice, cum ar fi LGG, cu terapiile convenționale împotriva cancerului.

Logo de cancer

Link to Publisher's site
Cancer (Basel) . 2019 Jan; 11 (1): 38.
Publicat online 2019 Jan 3. doi: 10.3390 / cancers11010038
PMCID: PMC6356461
PMID: 30609850
Microbiota INTESTINALA și cancer: de la patogeneză la terapie

1. Introducere

cancerul este a doua cauză principală de deces la nivel mondial [ 1 , 2 ]. Formarea cancerului este rezultatul acumulării stochastice intracelulare a mutațiilor spontane în timpul replicării ADN, combinată cu expunerea mediului și obiceiurile de viață, ambele capabile să influențeze în mod semnificativ riscul de cancer [ 3 , 4 ]. De exemplu, expunerea la agenți infecțioși, radiații UV și substanțe toxice, dieta individuală și stilul de viață influențează puternic creșterea cancerului, deși riscul depinde în principal de doză, durata și combinația acestor leziuni, împreună cu fondul genetic individual [ 5 ].

În ultimii ani, numeroase dovezi au evidențiat rolul central al bacteriilor commensale care colonizează suprafețele corpului ca determinanți cheie ai stării de sănătate sau patologice, inclusiv a cancerului [ 6 ].Printre populațiile microbiene simbiotice umane, microbiota intestinală este cea mai extensiv studiată și influențează profund homeostazia gazdei [ 7 ].  microbiota intestinala este numele dat populației eterogene de microorganisme comensale, în principal bacterii, dar și ciuperci, arheale și viruși, populând tractul intestinal, în cea mai mare parte intestinul gros, și poate fi considerat un factor la care suntem persistenți expuși, la doze mari, pe întreaga durată de viață [ 8 ]. Dintre cele 1000 de specii bacteriene diferite din microbiota intestinală, cele mai reprezentative sunt Firmicutes și Bacteroidetes phyla [ 9 ]. Microbiota intestinală îndeplinește o serie de funcții vitale, inclusiv producția de vitamine, metabolizarea compușilor alimentari, protecția împotriva expansiunii și infiltrarea sistemică a agenților patogeni intestinali10 , 11 , 12 ]. Echilibrul microbian intestinal are un rol cheie în îndeplinirea corectă a tuturor acestor funcții metabolice pivot. Orice dezechilibru în acest echilibru delicat poate duce la o microbiotă afectată, afecțiune numită dysbioză, legată de mai multe patologii umane, inclusiv de cancer13 ].

Microbiomul intestinal, definit ca întregul genom al microorganismului intestinului gazdei, codifică de 100 ori mai multe gene decât genomul uman [ 14 ]. În ultimul deceniu, apariția metagenomicii, combinând secvențierea următoarei generații (NGS) cu analiza computațională a ampliconelor ARN rRNA, a permis să caracterizeze atât diversitatea cât și abundența microbiomei intestinale. Progresele înregistrate în studiile de metagenomie, împreună cu progresele în transcrip- tomie și metabolomică, au permis descrierea impactului speciilor bacteriene individuale asupra sănătății gazdei [ 15 , 16 ]. Aceasta reprezintă un pas înainte, de la analizele compoziției microbiome descriptive la studiile funcționale, care astăzi contribuie la înțelegerea impactului real al arhitecturii microbiome asupra sănătății umane [ 17 , 18 ]. Cu toate acestea, această cercetare se află la început, iar acest număr tot mai mare de studii asociative și funcționale trebuie coroborate în continuare cu rezultatele obținute din studiile clinice mai mari [ 19 ].

Dintre toate patologiile legate de microbiomul intestinal, tumorigeneza este una dintre cele mai studiate. S-a găsit legătura atât cu cancerele locale gastro-intestinale, cât și cu alte tumori distal [ 20 ]. Studiile metabolomice și metagenomice au evidențiat rolul dublu al microbiomei gastro-intestinale în prevenirea cancerului, tumorigeneza și terapia anti-cancer21 ]. De fapt, microbiota intestinului poate fi fie supresoare tumorala, fie oncogena22 , 23 ]. Deși această legătură este studiată de mult timp, ea este doar parțial caracterizată. De fapt, toate cunoștințele actuale subliniază complexitatea și bidirecționalitatea conexiunii existente între microbiom și cancer. Ca o consecință, dezvoltarea cancerului poate modifica microbiomea și, la rândul său, modificările microbiome pot afecta progresia cancerului24 ].

În această revizuire, vor fi descrise studiile actualizate despre descoperirea legăturii strânse între microbiota intestinală și tumorigeneza. În plus, va fi discutată importanța suplimentării probioticelor cu terapia anti-cancer, inclusiv rolul-cheie și aplicațiile viitoare ale unui model probiotic studiat la cancer, Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), utilizat adesea pentru tratarea disbiozelor intestinale la pacienții cu cancer.

2.Microbiota intestinala și Tumorigeneza gazdei

2.1. Microbiota și Crosstalk gazdă

stomacul este conectat bidirecțional la sistemul nervos prin așa-numita „axă intestinală-creier” (GBA), care include sistemul nervos central (CNS), sistemul nervos autonom (ANS), sistemul nervos enteric (ENS) axa suprarenale hipotalamice (HPA) și sistemul entero-endocrin (EES). Hormonii și neuro-hormonii secretați la fiecare dintre aceste niveluri GBA enumerate pot modula activitățile digestive și metabolice gastro-intestinale și viceversa [ 25 ].

Din acest motiv, intestinul reprezintă o interfață complexă între microbiota reziduală gastro-intestinală și corpul uman. Există o diaretă bidirecțională între microbii rezidenți în stomac și GBA ale gazdei, în care intestinul funcționează ca operator de comunicare [ 26 ]. În special, se știe că hormonii gazdă și neuro-hormonii sunt capabili să modifice compoziția microbiomă intestinală, ca în timpul răspunsului la stres [ 27]. Este important faptul că celulele entero-endocrine gastro-intestinale secretă peste 30 de hormoni peptidici diferiți, implicați în mai multe funcții, cum ar fi motilitatea gastrointestinală, funcțiile digestive și neuromodularea [ 28 ]. Un număr de acești hormoni pot fi percepuți de bacteriile intestinale, ca și în cazul leptinei și ghrelinului, care, la rândul său, ajustează în mod fin compoziția microbiotară intestinală la rozătoare [ 29 , 30 ].

În același mod, populația microbiană intestinală secretă molecule active care pot fi detectate de celulele intestinale și ale căror efecte sunt apoi transduse la GBA [ 27 ]. De fapt, a fost studiat pe larg faptul că microbiota intestinală poate produce sau transforma molecule care afectează mai multe aspecte ale sănătății umane, inclusiv: modularea metabolismului gazdei, întreținerea integrității barieră intestinală, xenobioticele și metabolismul medicamentos, protecția împotriva agenților patogeni gastrointestinali și modulație a sistemului imunitar al gazdei  [ 31 , 32 , 33 , 34 ].

În ceea ce privește metabolismul gazdei, se știe că anumite bacterii comenice produc micronutrienți esențiali, cum ar fi vitamina K și diferite componente ale vitaminei B. De asemenea, membrii familiei Bacterioides sunt capabili să sintetizeze acidul linoleic antidiabetic pentru a cataboliza acizii biliari secundari și pentru a descompune compușii fenolici. Mai mult, un număr de comenzi intestinale pot modifica aminoacizii mici în molecule de semnalizare, cum ar fi de exemplu histidina la histamină sau glutamat la acidul y-aminobutiric (GABA) [ 35 ].

În plus, s-a raportat că comensii rezidente ale intestinului pot produce metaboliți asemănători hormonilor, cum ar fi acizii grași cu catenă scurtă (SCFA), ca o consecință a fermentării bacteriene a fibrelor dietetice în intestinul gros [ 36 ]. Natura SCFA sintetizată depinde atât de dieta cât și de compoziția specifică microbiotei. SCFA, o dată produsă de bacteriile intestinale, sunt transportate prin sânge și sunt folosite de ficat ca sursă principală de energie. Foarte important, SCFA au un rol în controlul glucozei și metabolismului lipidic, prin afectarea secreției de peptidă a hormonului intestinal, incluzând peptida YY (PYY) și peptida 1 asemănătoare cu glucagonul (GLP-1) [ 37 ].

2.2. Microbiota ca un supresor al tumorii

Având în vedere diagrama complexă descrisă mai sus, care apare între gazdă și microbiota intestinală, nu este surprinzător faptul că populația microbiană intestinală poate afecta procesele patologice, cum ar fi geneza și dezvoltarea cancerului, fie pozitiv, fie negativ, în funcție de compoziţie. Remarcabil, un număr de molecule derivate din microbi prezintă o activitate antitumorală.

În particular, SCFA derivate din microbi pot avea un efect anti-cancer. De exemplu, butiratul și propionatul de bacterii intestinali sunt capabili să inhibe histone deacetilazele celulelor gazdă ale gazdei cu un efect anti-cancer general. Un astfel de mecanism este cauza efectului antitumoral in vitro și in vivo al butiratului observat atât în ​​cazul cancerului colorectal (CRC) cât și al limfomului [ 38 , 39 ]. Unele dintre moleculele derivate din probiotice și metaboliții lor sunt capabili să moduleze sistemul imunitar al gazdei, declanșând astfel un răspuns indirect mediat imunitar împotriva dezvoltării tumorii. De exemplu, lipopolizaharidele bacteriene (LPS) studiate pe scară largă, o componentă majoră a membranei externe în bacteriile gram-negative, activează receptorul receptorului de suprafață celulară (TLR4) receptorului de suprafață celulară gazdă aparținând familiei receptorilor de recunoaștere a modelului ), activând reacția mediată de celulele T imună împotriva celulelor canceroase40 ]. În același mod, monofosforil lipidul A (MPL) de la Salmonella enterica a fost utilizat în prezent ca adjuvant în formularea de vaccin utilizat împotriva carcinomului anticorpului cervical [ 41 ]. Mai mult decât atât, piridoxina derivată de la bacterii, o vitamină a grupului B, poate stimula imunodepirarea antitumorală a gazdei [ 42 ].

Mai multe bacterii commensale joacă un rol probiotic datorită capacității lor de a conferi beneficii pentru sănătate, fie protejând împotriva disbiozelor intestinale, fie îmbunătățind mecanismele de apărare imună ale gazdei [ 22 , 24 ]. Administrarea unor astfel de probiotice, ca de exemplu MutaflorEscherichia coliNissle 1917) combinată cu antibioticul intestinal rifaximin, a demonstrat o activitate antiinflamatoare clară, îmbunătățind efectul antiinflamator al rifaximinei la un model de boală inflamatorie a intestinului [ 43 ] . În plus, multe probiotice au arătat o potențială activitate antineoplazică. De exemplu, probioticele sau metaboliții derivați de probiotice, administrați șoarecilor pot, la rândul lor, să inhibe creșterea tumorală. Un bun exemplu este metabolitul fericromului secretat din Lactobacillus casei , capabil să declanșeze apoptoza în celulele tumorale prin activarea directă a căii JNK44 ]. De asemenea, în mai multe studii s-a raportat că Lactobacilli pot stimula celulele imunitare ale gazdei cum ar fi celulele NK sau celulele dendritice (DC) sau răspunsul TH1, care, la rândul lor, conduce la eliminarea celulelor canceroase sau precanceroase, deși bioprodusul un astfel de efect stimulativ trebuie încă identificat [ 45 , 46 , 47 , 48 ]. Un rezumat al funcțiilor anti-cancer ale microbiomului intestinului este ilustrat în figura 1 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancerul-11-00038-g001.jpg

Efecte antitumorale ale microbiotei intestinale. Probioticele și alte bacterii reziduale intestinale sunt capabile să secrete molecule, capabile, la rândul lor, să lupte împotriva creșterii tumorale și să prevină tumorigeneza prin mai multe mecanisme. Schema straturilor intestinale, de sus în jos: mucus și microbiotă, epiteliu intestinal. În cutiile gri sunt ilustrate, de sus în jos, speciile de microorganisme implicate în procesul anti-cancer, moleculele produse și efectele corespunzătoare induse în cadrul gazdei. Abrevieri: MPL, monofosforil lipid A; LPS, lipopolizaharidă.

2.3. Microbiota ca promotor al tumorii

Disbioza intestinală și dezvoltarea ulterioară a populațiilor patogene în microbiota intestinului pot contribui la o mare varietate de patologii, chiar și în locații îndepărtate de intestin, de la inflamația intestinului până la bolile neurodegenerative (inclusiv boala Parkinson) și cancerul [ 43 , 49 , 50 ].

În ceea ce privește cancerul, în interiorul intestinului dysbiotic, anumiți agenți patogeni bacterieni pot afecta negativ fie metabolismul gazdei, fie funcționalitățile sistemului intestinal și imun al gazdei, declanșând astfel creșterea tumorii [ 51 ]. Foarte important, disbioza gastro-intestinală a fost legată atât de tumori locale, cât și de tumori la distanță [ 52 ]. Agenții patogeni microbieni sunt cunoscuți a conduce 20% din tumorigeneza și un număr mai mare de afecțiuni maligne sunt asociate cu dezechilibrul microbian comensal sau dysbioza [ 53 ]. În concordanță cu aceasta, multe studii preclinice efectuate utilizând modele de șoareci fără germeni demonstrează modul în care microbiomul intestinal este capabil să afecteze profund geneza și progresia cancerului prin mecanisme diferite33 , 54 , 55 ].

Helicobacter pylori produs de proteine ​​CagA a fost prima proteină bacteriană care s-a dovedit a fi implicată în cancerul uman56 ]. Deși numai Helicobacter pylori este inclus în clasa I de cancerigeni de către Organizația Mondială a Sănătății (OMS) [ 57 ], mai multe studii efectuate în culturile celulare și pe modele animale, au evaluat capacitatea populațiilor microbiotare suplimentare de a afecta replicarea și integritatea ADN-ului gazdei [ 58,59 , 60 ]. De fapt, în timpul infecțiilor patogene, când microbiomele intestinale sunt afectate de disbioză, agenții patogeni bacterieni se pot extinde și eliberează o cantitate mare de toxine care, la rândul lor, induc pauze ADN ale gazdei, contribuind astfel la instabilitatea genomică, inițierea și progresia tumorii la acele predispuse celule61 , 62 , 63 ]. Acesta este cazul de toxină colibactină și citoletal (CDT), produsă atât de Escherichia coli, cât și prin activitatea ADNase. Odată eliberate în apropierea epiteliului gastrointestinal, toxinele generează spărturi de ADN dublu în interiorul celulelor epiteliale ale gazdei, promovând astfel stoparea ciclului celular tranzitoriu, permițând apariția mutațiilor genomice și, în final, conducând la formarea tumorilor64 ]. Bacteriile patogene intestinale pot interfera, de asemenea, cu răspunsurile la ADN și cu căile de reparare, ca în cazul lui Shigella flexneri , prin inducerea degradării p53 a celulelor gazdă prin secreția enzimelor fosfatazei fosfatazei inositol D (IpgD) și a genei virulente asemănătoare proteazei cisteinice (VirA ), crescând astfel probabilitatea introducerii mutațiilor în timpul răspunsului la deteriorarea ADN în celulele infectate [ 65 ]. În același mod, produsul genei A asociate citotoxinei (CagA) din Helicobacter pylori induce degradarea mediată de proteazomul p53 în celulele epiteliale gastrice, interferând cu calea AKT a gazdei, promovând astfel creșterea cancerului gastric [ 66 ].

Mai mult, bacteriile intestinale pot modula mai multe căi proliferative celulare și de supraviețuire celulară, contribuind astfel la cancer. De exemplu, proteina CagA derivată de la Helicobacter pylori, adenozina efectoare Fusobacterium nucleatum (FadA) și toxina metaloproteinazei Bacteroides fragilis (toxină MP) sunt toate capabile să interacționeze (direct sau indirect) cu E-cadherina epitelială a gazdei, perturbând astfel joncțiunile intercelulare activând semnalizarea β-catenin. Aceasta, la rândul său, declanșează proliferarea celulelor și transformarea cancerogenă potențială a celulelor gazdă afectate67 , 68 , 69 ]. În aceeași direcție, proteina A AviA (AvrA) este capabilă să translocheze în celule gazdă și să activeze β-catenin prin activitatea intrinsecă de de-ubiquitinază70 ].

În ceea ce privește semnalizarea β-cateninei, alți factori de virulență eliberați în mediul intestinului extracelular în timpul unei infecții patogene pot provoca transformarea cancerului atunci când infectează celule pre-transformate prin activarea altor căi celulare de gazdă intrinsecă de pro-supraviețuire, cum ar fi MAPK și AKT, ca și pentru CagA de la Helicobacter pylori , care controlează calea MAPK a gazdei sau AvrA din Salmonella enterica , declanșând atât căile MAPK cât și AKT [ 71 , 72 ]. În particular, CagA de la Helicobacter pylori poate lega multe proteine ​​gazdă intracelular, incluzând proteina tirosin fosfatază SHP-2. Formarea complexului CagA-SHP-2 dereglează activitatea fosfatazei SHP-2, care, la rândul său, promovează activarea semnalizării Ras / MAPK [ 73 ].

În plus, bacteriile patogene pot afecta în mod indirect tumorigeneza gazdei. Diferitele mecanisme pot media acest efect. Una este generația de stres oxidativ, conducând la mutații genomice autonome celulare [ 74 , 75 ]. alta constă fie în ameliorarea inflamației, fie în inhibarea răspunsului imun al gazdei, ajutând astfel la scăderea imunității tumorale76 ]. De exemplu, Helicobacter pylori sau Bacteroides fragilis sunt capabile să activeze oxidarea sperminei gazdă, care, la rândul său, generează acumularea indusă de ADN [ 77 , 78 ] prin peroxid de hidrogen și de specii reactive de oxigen (ROS). Enterococcus faecalis produce superoxidul extracelular și speciile de oxigen derivate sunt capabile să difuzeze în celule gazdă. La rândul său, creșterea mediului oxidativ mărește posibilitatea mutațiilor ADN-ului celular al gazdei [ 79 ].

În plus, bacteriile relevante pot stimula formarea cancerului prin blocarea efectoarelor imune care inhibă în mod normal tumorigeneza. De exemplu, Fusobacterium nucleatum inhibă pentru propriul său avantaj  natural Killer (NK) celule gazda, în scopul de a recruta la locul de infecție celulele supresoare mieloide, prin urmare, indirect, ajuta geneza cancerului. Acest mecanism este mediat de factorul de virulență bacteriană Fap2, capabil să lege și să blocheze receptorul inhibitor al NK TGIT, stopând astfel atacul celular mediat de NK [ 80 ].

În cele din urmă, anumite specii de microbiote pot interfera cu metabolismul hormonilor gazdă. De fapt, a fost studiat pe larg legătura dintre secreția bacteriană a enzimelor β-glucuronidazei și creșterea biodisponibilității hormonilor estrogeni ai gazdei (ambele provenind din catabolismul hepatic și fitoestrogeni). Atunci când disbioza intestinală este cuplată cu o creștere a bacteriilor secretoare de β-glucuronidază, cum ar fi Clostridium leptum și Clostridium coccoides , enzima deconjuga estrogeni catabolizați și derivați din plante, permițându-le să se lege și să activeze receptorii de estrogen exprimați de celulele țintă [ 81 ]. Activarea receptorilor estrogenici promovează proliferarea celulelor în țesuturile care răspund la estrogeni, cum ar fi sânul și endometrul [ 82 ]. În consecință, acest aport crescut de hormoni estrogeni este asociat cu un risc crescut de a dezvolta cancer de sân, sprijinind constatarea că compoziția microbiotină intestinală a femeilor cu cancer mamar diferă de cea de la controalele sănătoase și sugerând că mai multe bacterii intestinale, -exprimată în timpul disbiozelor, poate fi legată de dezvoltarea cancerului mamar83 ].

Deși există exemple notabile de microbioterapie patogena capabilă să promoveze oncogeneza prin căile de celule modulare ale gazdei oncogene sau prin interferența fie cu sistemul imunitar al gazdei sau cu sistemul imunitar al gazdei, încă nu a fost identificat un conducator/lider puternic oncogen bacterian. În special, este dificil să se stabilească în mod clar dacă modificările microbiotei ar putea afecta geneza cancerului sau contrariul [ 84 ]. În plus, schimbările în stilul de viață al gazdei, dieta și sistemul imunitar sunt printre factorii care influențează profund compoziția și activitatea microbiotezei 85 ]. Mai mult, acelasi tratament anti-cancer ar putea forma microbiomea pacientului si, in acelasi timp, microbiomul specific al gazdei poate afecta profund raspunsul pacientului la terapie [ 19 ]. Un rezumat al funcțiilor pro-tumorale ale bacteriilor intestinale este schematizat în Figura 2 .

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație etc. Numele obiectului este cancerul-11-00038-g002.jpg

Efecte pro-tumorale ale microbiotei intestinale. Bacteriile proeminente în timpul disbiozelor intestinale pot secreta toxine capabile să interfereze cu creșterea celulelor gazdă, predispunând în final organismul gazdă la dezvoltarea cancerului. Schema straturilor intestinale, de sus în jos: mucus și microbiotă, epiteliu intestinal. În cutiile gri sunt ilustrate, de sus în jos, speciile de microorganisme implicate în procesul pro-cancer, moleculele produse și efectele corespunzătoare induse în cadrul gazdei. Abrevieri: ROS, Specii oxigen reactive; CTD, toxina care difuzează citolietal; IpgD, inositol fosfat fosfatază D; VirA, gena virulenței A; CagA, genă A asociată citotoxinei; FadA, adezin A efector Fusobacterium; MP Toxin, toxina metaloproteinazei; AvrA, proteină Avirulență A; β-gluc, β-glucuronidază.

3. Lactobacillus rhamnosus GG : un model probiotic în cancer

Datorită proprietăților sale antiinflamatorii, arhetipul probiotic Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) este unul dintre cele mai studiate și bine caracterizate printre probiotice. Probioticele, inclusiv Lactobacilli , sunt studiate ca tratament de susținere a toxicității gastrointestinale asociate chimioterapiei, grație capacității lor de a restabili echilibrul microbian intestinal, așa cum este descris mai sus în Secțiunea 5 [ 86].(nota: printre altele, chimioterapia si radioterapia abdominala /pelviana produc si disbioza!!!) Dintre aceste specii probiotice, LGG este unul dintre primele studiate special în oncologie [ 87 ]. LGG este o bacterie reziduală intestinală cunoscută că are mai multe efecte antiinflamatorii în micromediul intestinal [ 88 , 89 , 90 ]. La modelele pe animale, LGG administrat cu alimente atenuează leziunea epitelială intestinală mediată de 5-FU și mediată de radiații, ajutând astfel la menținerea echilibrului microbiotar al intestinului și a funcționalității barierei epiteliale intestinale91 , 92 , 93 ].

Mai multe beneficii potențiale ale administrării LGG la pacienții cu cancer au fost puse în prim plan de-a lungul timpului, prin studii in vitro, in vivo și clinice, așa cum au fost revizuite recent de Banna și colab. 94 ]. În conformitate cu aceste studii, un număr de studii clinice în curs se concentrează în prezent asupra stabilirii rolului administrației LGG în prevenirea sau ameliorarea efectelor toxice ale terapiilor anticanceroaseTabelul 1 ). În plus, au fost elaborate două studii clinice de către echipa noastră de cercetare și aprobate de comitetele etice locale; în timp ce identificatorii ClinicalTrials.gov (numerele NCT) sunt pe cale de a fi alocate. Cele două studii sunt intitulate: „Menținerea funcției normale gastro-intestinale cu supliment alimentar care conține Lactobacillus rhamnosus GG la pacienții cu cancer tratați cu chimioterapie citotoxică și / sau terapie vizată” și „Menținerea funcției gastro-intestinale normale cu supliment alimentar care conține Lactobacillus rhamnosus GG la pacienții tratați cu radioterapie abdominală sau pelviană „. Cele două studii au scopul de a evalua eficacitatea administrației orale LGG zilnice în menținerea funcțiilor gastro-intestinale normale la pacienții cu cancer tratați fie cu chimioterapie și / sau cu terapie specifică, fie cu radioterapie abdominală / pelvină. În plus, efectele unei astfel de suplimente dietetice atât asupra compoziției microbiome intestinale a pacienților, cât și asupra modelului micro ARN circulant vor fi evaluate în continuare.

tabelul 1

Studiile clinice * care descriu eficacitatea suplimentelor alimentare cu probiotice și / sau FMT la pacienții cu cancer.

ClinicalTrials.Gov Identifier stare Titlu Intervenţie boală Ref.
NCT00936572 C Probioticele la pacienții cu CRC DS: probiotic La1 CRC 95]
NCT01839721 C Impactul probioticelor asupra diareei la pacienții tratați cu radiații pelvine DS: Bifilactprobiotic Diverse tipuri de cancer 96]
NCT01410955 C Prevenirea diareei induse de irinotecan prin probiotice DS: probiotic Colon Dophilus CRC 97]
NCT01479907 C Synbiotice și calitatea vieții legate de funcția GI după colectomie pentru cancer DS: prebiotice și probiotice Synbiotic Forte CRC 98]
NCT01609660 C Impactul probioticelor asupra microbiotei intestinale DS: S boulardii CRC 99]
NCT03072641 C Utilizarea probioticelor pentru reactivarea genelor supresoare tumorale în CRC DS: probiotic ProBion Clinica CC 100]
NCT01468779 C Efectul probioticelor la pacienții supuși intervenției chirurgicale pentru neoplasme periampulariene DS: probiotice PC 101]
NCT01895530 C Impactul probioticelor asupra modulației microbiotei intestinale DS: S boulardii CRC
NCT03420443 C Acțiunea de sinbiotice pe mucoasa IG iradiată în tratamentul RC (FIPIREX) DS: probiotice RC
NCT02771470 C Microbiota intestinală în cancerul pulmonar după chimioterapie DS: probiotice LC
NCT02021253 C Influența administrării probiotice înainte de rezecția hepatică în boala hepatică (LIPROCES) DS: probiotice HCC
NCT02751736 O Efectul probioticelor asupra restaurării funcției intestinului după închiderea ileostomiei la pacienții cu RC DS: probiotic CJLP243 RC
NCT03290651 O Probiotice și sănătatea sânilor DS: probiotic RepHresh Pro-B BC
NCT03518268 O Vivomixx pentru prevenirea pierderii osoase la femeile cu BC tratate cu un inhibitor de aromatază DS: probiotic Vivomixx BC
NCT03177681 O Efectul iaurtului la pacienții cu cancer cu simptome moderate de GI DS: probiotice în iaurt Diverse tipuri de cancer
NCT03642548 O Probiotice combinate cu chimioterapie pentru pacienții cu NSCLC avansată Medicament cu DS de probiotic Bifico NSCLC
NCT03358511 O Ingineria intestinului microbiom să țintească BC DS: Probiotic Primal Defense Ultra BC
NCT02944617 O Suplimentul de iaurt suplimentar în reducerea diareei la pacienții cu cancer renal metastazat tratați cu inhibitor VEGF-TK DS: probiotice în iaurt Cancer de celule renale
NCT02351089 O Probiotice în cancerul ginecologic tratat cu radiații (ProRad) DS: probiotice Gynecologic Cancer
NCT03574051 O Microbioterapia este asociată cu terapia cu iod-131 și hipotiroidismul Tratamentul cu DS de probiotice Cancer tiroidian
NCT03552458 O Efectele probioticelor în prevenirea mucozitei orale la pacienții supuși radioterapiei capului și gâtului DS: Probiotic L Reuteri Cancer de cap și gât
NCT02819960 O prevenirea diareei induse de irinotecan prin probiotice Probiotic Probio-Fixinumprobiotic (inclusiv LGG) CRC
NCT01790035 O Probiotic LGG pentru prevenirea efectelor secundare la pacienții supuși chemoradiției pentru cancerul de tip GI DS: probă LGG GI Cancer
NCT00197873 O Lactobacillus Rhamnosus în prevenirea diareei legate de chimioterapie DS: probă LGG CRC
NCT02770326 O Siguranța transplantului de scaun pentru pacienții cu dificultăți de tratare a infecției cu C. difficile FMT Diverse tipuri de cancer
NCT02928523 C Prevenirea complicațiilor dysbiozelor cu FMT autolog în cazul pacienților cu leucemie mieloidă acută supuși unui tratament intens (ODYSSEE) FMT autolog AML
NCT03353402 O FMT la pacienții cu melanom metastatic care au eșuat în imunoterapie FMT melanomul
NCT03341143 O FMT la pacienții cu melanom FMT cu Pembrolizumab melanomul

* Înregistrat la ClinicalTrials.gov; Abrevieri: C, Închis; O, în desfășurare;GI, gastrointestinal; DS, supliment alimentar; CRC, cancer colorectal; CC, Cancerul de colon; RC, cancer rectal; BC, cancer de sân; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; PC, carcinom Periampulular; LC, cancer pulmonar; HCC, carcinom hepatocelular; AML, leucemie mieloidă acută.

 

Având în vedere rolul benefic al LGG în ameliorarea efectelor secundare legate de terapia anti-cancer, multe grupuri investighează, de asemenea, rolul potențial pe care LGG îl poate avea în modularea directă a dezvoltării cancerului. În particular, s-a observat că LGG își exercită efectul fie direct asupra celulelor canceroase, fie indirect, prin modularea sistemului imunitar, atât in vitro, cât și in vivo.

În primul rând, LGG este capabil să contracareze creșterea cancerului. Acesta a fost demonstrat in cateva in vitro modele de tumori (inclusiv colorectal, de ovar, de sân, de col uterin, hepatic și scuamoase oral) care LGG este capabil să exercite fie efecte anti-proliferative sau efecte anti-metastatice [ 102 , 103 , 104 , 105 , 106 ]. Aceasta ar putea fi mediată prin modularea directă a căilor de proliferare ale câtorva gazde, cum ar fi mTOR sau WNT [ 107 ]. In plus, LGG previne formarea polipilor intr-un model de cancer de colon APC / min colorectal si reduce cancerul asociat colitei la soareci108 , 109 ].

În al doilea rând, LGG poate influența sistemul imunitar al gazdei, ajutând astfel gazda să elimine celulele canceroase nou dezvoltate. De fapt, tratamentul cu LGG într – un model de cancer de colon indus de hidrazină dimetil la șobolan, este capabil de a reduce masa tumorii prin modularea microbiome intestinal comensale și inhibiției moleculelor pro-inflamatorii produse de ambele celule gastrointestinale si intestinal rezidentele celule imune  [ 110 ]. În plus, DC-ul gazdei expus la LGG induce polarizarea celulelor imunitare TH1 și, la rândul lor, potențarea răspunsului imunitar antitumoral111 ].

LGG declanșează răspunsul imun, de asemenea, în interiorul epiteliului intestinal normal netransformat, protejând astfel de inflamație- care poate sprijini formarea unui mediu favorabil cancerului [ 112 ]. Pe această linie, s-a observat recent modul în care LGG atenuează activarea inflammasomilor mediate de NLRP6 în intestin [ 113 ]. Administrarea LGG poate, de asemenea, să modifice expresia genică în celulele epiteliale porcine intestinale și în mio-fibroblastele intestinului spre un profil antiinflamator [ 114 , 115 ].

O listă completă a ultimelor studii in vitro și in vivo care demonstrează rolul complex al LGG în dezvoltarea cancerului este prezentat în Tabelul 2 .

TABEL 2

Ultimele studii in vitro și in vivo de trei ani, care descriu rolul LGG în cancer.

 Efect mediat LGG Model experimental Celulele țintă Referinţă
Efect antiinflamator și anti-cancer în modelul cancerului de colon DMH șobolani celule canceroase 110 ]
Celulele dendritice expuse la LGG induc polarizarea TH1 și potențarea răspunsului antitumoral celulele imune ex vivo cancerul și celulele imune 111 ]
Efectele anti-proliferative asupra celulelor adenocarcinomului de colon cultură de celule celule canceroase 102 ]
Efecte antimetazice asupra celulelor maligne cultură de celule celule canceroase 103 ]
Promovarea producției de IgA prin reglarea expresiei APRIL în celulele epiteliale intestinale culturi de celule și șoareci cancer și celule normale 89 ]
Schimbarea în transcriptomul celulelor intestinului subțire soareci celule normale 112 ]
Atenuarea inflammasomilor mediate de NLRP6 în intestin porci celule normale 113 ]
Prevenirea formării polipilor în modelul cancerului colorectal APC / min soareci celule canceroase 108 ]
Modularea genelor căilor mTOR și Wnt / β-cateninei în liniile celulare canceroase (colon, cervical, sân) cultură de celule celule canceroase 107 ]
Efecte antioxidante asupra celulelor CC cultură de celule celule canceroase 104 ]
Inhibarea creșterii celulelor cancerigene hepatice cultură de celule celule canceroase 105 ]
Efectul anti-cancer asupra carcinomului cu celule scuamoase orale cultură de celule celule canceroase 106 ]
Reducerea cancerului asociat colitei soareci celule canceroase 109 ]
Modificarea expresiei genelor spre profilul antiinflamator în celulele epiteliale porcine intestinale cultură de celule celule normale 114 ]
Efectele antiinflamatorii în celulele coloanei myo-fibroblaste, dar nu și în celulele canceroase culturi de celule și șoareci celule normale 115 ]
Atenuarea leziunilor intestinale mediate de 5-FU soareci celule normale 91 ]
Protecția celulelor epiteliale intestinale de leziunile cauzate de radiații soareci celule normale 92 ]
Conservarea echilibrului microbiologic al intestinului și a barierei epiteliale intestinale porci celule normale 93 ]

În ansamblu, studiile clinice în curs de desfășurare (disecția efectelor benefice ale administrării LGG în timpul terapiei anti-cancer), împreună cu studiile in vitro și in vivo (care susțin LGG ca modulator direct al cancerului), fac ca LGG să fie un candidat potrivit pentru a fi caracterizat ulterior ca adjuvant posibil în terapiile integrate împotriva cancerului.

4.  Microbiota și Inflammasomii

În plus față de rolul gatekeeper-ului /portar cu GBA, intestinul reprezintă și interfața dintre microbiom și sistemul imunitar al gazdei. Populația microbiană intestinală joacă un rol-cheie în formarea, funcționarea și stimularea sistemului imunitar gazdă, cu efectul final de a dezvolta toleranța față de microbiota benefică și de a determina răspunsul imun împotriva agenților patogeni intestinali76 ].

În secțiunea 2 și secțiunea 3 din această revizuire, modul în care microbiomul intestinal este capabil să influențeze profund reacțiile imunitare și inflamatorii ale gazdei, cu efecte protectoare sau dăunătoare asupra oncogenezei, în funcție de natura bacteriilor și a celulelor imune ale gazdei implicate , a fost descris. In plus, microbiome intestinale interactioneaza atat cu celulele imune si celulele intestinului, prin activarea asa-numitele inflammasomes. Inflammasomii sunt complexe intracelulare multiproteină exprimate atât de celulele imune cât și de celulele epiteliale. Ei pot detecta molecule derivate din microorganisme patogene și nepatogene, precum și molecule de stresoare sterile, printr-un subset de receptori de recunoaștere a modelului citoplasmatic (PRRs), numiți receptori asemănători NOD (NLRs) [ 116 ].

Având în vedere capacitatea unor astfel de complexe multiproteină de a simți atât stimulii microbieni, cât și cei endogeni, inflammasomii sunt considerați ca gardieni ai integrității celulare și tisulare. La întreruperea homeostaziei gazdei și activarea senzorilor inflammasomilor, este activat un răspuns inflamator puternic. În detaliu, complexul inflammatomic mediază activarea caspazei-1, care, la rândul său, declanșează secreția citokinelor proinflamatorii interleukina-1 beta (IL-1 β) și interleukina-18 (IL-18) moartea celulelor programate [ 117 ]. Dysregularea inflammasomilor are ca rezultat o varietate de boli, de la autoimunitate la cancer118]. Foarte important, printre toți stimulii, inflammasomii sunt, de asemenea, capabili să perceapă interacțiunile gazdă-microbiotă, luând astfel un rol activ ca răspuns la bacteriile comensale și patogene [ 116 ].

Rolul inflammasomilor în tumorigeneza este controversat. De fapt, inflammasomii s-au dovedit a fi fie de promovare a tumorii, fie de suprimare a tumorii, în funcție de natura atât a tumorii cât și a micromediul acesteia. Rezultatul exact al activării inflamatomilor depinde de mai mulți factori, inclusiv modelul de exprimare și moleculele efectoare, împreună cu natura și etapa tumorii. Foarte important, microbiomea intestinului poate influența, de asemenea, rezultatul activării specifice a inflamatomilor119]. În prezent, avem cunoștințe foarte limitate privind mecanismele responsabile de activarea inflamațiilor în timpul dezvoltării tumorilor. Studiile multiple care utilizează diferiți șoareci cu deficit de componente inflamatomice (inclusiv NLRP3, NLRP1, NLRP6, NLRC4 și Caspase-1) au descoperit că inflammasomii protejează șoarecii de CRC asociat cu colita120 , 121 , 122 , 123 , 124 ]. Este important faptul că inflammasomii IL-18 efector, dar nu IL-1β, joacă un rol esențial în suprimarea colitei. De fapt, șoarecii IL-18 KO sau IL-18R KO sunt de asemenea foarte sensibili la CRC asociat colitei [ 124 , 125]. Toate aceste studii evidențiază importanța producției de IL-18 dependentă de inflamatoză în suprimarea CRC. Dimpotrivă, rezultatele de activare a inflamațiilor dăunează dezvoltării cancerului pulmonar, cutanat, sân și pancreatic. În aceste cazuri, IL-1β este factorul-cheie, acționând ca un pro-inflamator, declanșator de promovare a tumorii [ 126 , 127 , 128 , 129 , 130 ].

Microbiota comensală și bioprodusele lor sunt sensibile de celulele epiteliale și de celulele imune înnăscute prin intermediul receptorilor înnăscuți, incluzând NLR-urile inflammasomale. În particular, IL-18 mediată de inflamasomi este critică pentru remodelarea țesutului intestinal și pentru întreținerea barierei gastro-intestinale. Bacteriile comuniști și bioprodusele lor induc activarea inflamasomilor și producția de IL-18 în intestin, care, la rândul lor, previne perturbarea barierei intestinale și disbioză 121 , 124 , 131 , 132 , 133]. Deficiența componentelor inflamasomilor conduce la scăderea producției de IL-18, rezultând o deteriorare a barierei intestinale. Astfel de leziuni cauzează o penetrare mai mare a bacteriilor comensale și o inflamație crescută, care poate declanșa tumorigeneza  Disbioza a fost observată la șoarecii cu deficit de componente inflamasomice, incluzând NLRP6, ASC, caspaza-1 și IL-18 131 , 132 , 133 , 134 ]. Foarte important, s-a sugerat ca NLRP6 inflammasomal este necesar pentru homeostaza bacteriilor commensale. Șoarecele NLRP6 KO prezintă dysbioză și incidența crescută a CRC asociată cu inflamația135 , 136 , 137]. Inflammasomii și IL-18 sunt protectori în CRC indusă de inflamație. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă inflammasomii și / sau IL-18 inhibă dezvoltarea CRC în modelele CRC genetice (cum ar fi șoarecii APC / min), precum și în CRC uman. Relevant, Lactobacilii sunt capabili să activeze inflammasomii în macrofagele primare umane, precum și în celule epiteliale intestinale mamare primare, ca mecanism de apărare împotriva infecției virale sau a leziunilor epiteliale 138 ].

Prin urmare, inflammasomii reprezintă o sabie cu două tăișuri în tumorigeneză, iar microbiomul intestinului poate influența rezultatul activării specifice a inflamației în timpul tumorogenezei. În CRC, activarea inflamațiilor are un rol protector, dimpotrivă în cancerele de sân și pe piele declanșarea acestora conduce la rezultate negative [ 119 ]. În ceea ce privește corelația dintre inflammasomii, microbiom și cancer, NRPL6 joacă un rol-cheie în carcinogeneza colorectală și, în special, NLRP6 reglează sensibilitatea la inflamația intestinală prin activitatea modulativă microbiomică [ 139 ].

5. Microbiota și terapia împotriva cancerului

Terapiile anti-cancer sunt concepute cu scopul final de a fi eficiente în eradicarea malignității vizate. Deoarece aproape toate tratamentele anti-cancer disponibile sunt toxice și față de celulele normale, utilizarea acestora poate fi cuplată cu efecte secundare, dintre care unele pot compromite supraviețuirea globală a pacienților140 ].

În plus, tumorile sunt intrinsec complexe: în timp ce încearcă să acumuleze mutații, cancerele evoluează și se adaptează organismului care găzduiește [ 141 ]. De fapt, cancerele derivă din achiziția stochastică a mutațiilor liderului în cadrul genelor implicate în procesele-cheie, inclusiv duplicarea ADN-ului, repararea ADN-ului, răspunsul la stresul oxidativ. Astfel de acumulare permite în cele din urmă transformarea unei celule normale într-una cel malign [ 141 ]. Atât inițierea, cât și progresia unei tumori pot fi văzute ca o afectare combinată a unor astfel de procese celulare fundamentale, ceea ce înseamnă că dintr-o celulă originală de cancer ar putea deriva o tumoră vagă variată moleculară, formată din mai multe clone ale celulelor canceroase, fiecare prezentând o diferență intrinsecă sensibilitate la terapiile anti-cancer [ 142]. Această eterogenitate derivă din instabilitatea genomică a celulelor tumorale intrinseci, variind de la instabilitatea microsatelitului (datorită afectării sistemului de reparare a defectelor de ADN) la instabilitatea cromozomilor (care rezultă din erorile de segregare în timpul mitozei celulare) [ 143 , 144 ]. În plus, astfel de mecanisme genetice ar putea fi asociate cu epigenetice, schimbări intracelulare transcripționale și post-transcripționale, conducând în cele din urmă la o complexitate a tumorilor în creștere, prin timp și spațiu [ 145 ].

Este important faptul că acest soi intra-tumoral este strâns legat de dezvoltarea rezistenței la terapie, considerată prima cauză a eșecului tratamentelor anti-cancer disponibile, precum și recăderile tumorale ulterioare146 ]. Pentru a lupta împotriva acestei rezistențe, terapiile integrate și abordările personalizate, pe baza caracteristicilor genetice specifice ale malignității, se află în continuă evoluție [ 146 ].

Dezvoltarea celulelor maligne nu numai că sunt supuse eterogenității lor intrinseci, ci sunt recunoscute și eliminate de sistemul imunitar al gazdei [ 147 ]. Pe partea lor, celulele tumorale, datorită instabilității lor genetice, dezvoltă în mod constant strategii noi de a scăpa de o astfel de supraveghere imună și de a se extinde în cadrul gazdei [ 147 ]. Alături de chimioterapie și radioterapie, o nouă abordare anti-cancer este considerată așa-numita imunoterapie vizată, purtând rolul dublu de stimulare a răspunsului imun anti-tumoral al gazdei și, în același timp, ajutând la atingerea rezistenței la cancer și recurenței mecanisme [ 148149 ].

Modularea microbiomei intestinale poate influența profund rezultatul terapiilor anti-cancer. De fapt, tratamentele de radioterapie, chimioterapie și imunoterapie pot modifica microbiomele pacienților și, în același timp, compoziția microbiomică poate afecta profund răspunsul pacienților la astfel de terapii150]. Prin urmare, este fundamental să se identifice care sunt factorii capabili să influențeze microbiomul intestinului și, la rândul său, să găsească noi strategii de manipulare a microbiomei intestinului, cu scopul principal de a îmbunătăți în final rezultatele terapeutice ale pacienților. În mod specific, intervențiile asupra microbiomei pot fi esențiale pentru ameliorarea toxicității legate de terapia anti-cancer, precum și pentru îmbunătățirea eficacității terapiei anti-cancer [ 151 , 152]. Rolul emergent al microbiomei intestinului în tratamentul cancerului este rezumat în Figura 3 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancerul-11-00038-g003.jpg

Rolul probioticelor în terapia anti-cancer. Probioticele și transplantul microbilor fecali (FMT) sunt studiate în prezent ca adjuvanți anti-cancer pentru a combate disbioza după terapia anti-cancer, pentru a crește eficiența chimioterapiei și a imunoterapiei și atât pentru a reduce masa tumorală, cât și pentru a preveni recurența tumorii.

Înapoi în 1890, două microorganisme inactivate cu căldură ( Streptococci ) au fost injectate intratumoral pentru prima dată la om ca o încercare de a vindeca cancerul [ 153 , 154 ]. Mai mult, câteva decenii mai târziu, Mycobacterium bovis a fost injectat cu succes în vezica urinară la pacienți, în urma rezecției unei tumori a vezicii urinare. S-a observat că bacteriile, prin inducerea unui răspuns imun local, au contribuit la reducerea recăderii tumorii155 ]. Mai mult decât atât, s-a descoperit modul în care administrarea orală a Lactobacillus casei a redus recurența superficială a vezicii urinare [ 156]. Mecanismul din spate implică stimularea bacteriană directă a celulelor NK gazdă și a macrofagelor, la rândul lor, responsabilă de un răspuns imunitar puternic antitumoral [ 157 ].

Aceste observații au deschis calea pentru multe studii clinice publicate, precum și în curs de desfășurare, pe baza utilizării tulpinilor atenuate bacteriene intestinale în terapia anti-cancer. Aceste studii trimit lumina asupra rolului cheie al acestor bacterii în declanșarea răspunsului imun antitumoral [ 158 ]. De exemplu, s-a observat că injectarea intradermică a Mycobacterium obuense în melanom și în carcinomul ductal pancreatic activează răspunsul imunitar antitumoral, acționând asupra celulelor de prezentare a antigenului gazdei (APC) și asupra celulelor T citotoxice159 , 160]. Studiile clinice suplimentare au arătat în continuare că bacteriile atenuate injectate direct în masa tumorală sunt capabile să stimuleze atât răspunsul imunitar antitumoral, cât și să aibă un efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale, deoarece capacitatea lor de colonizare a tumorilor, așa cum se observă în mai multe solide refractare diferite tumorale, spre administrarea de Salmonella typhimurium atenuată și / sau modificată genetic [ 161 , 162 , 163 ]. Deși aceste rezultate sunt încurajatoare, multe studii clinice sunt în curs de desfășurare în scopul ameliorării rezultatelor clinice ale pacienților, având în vedere toxicitatea asociată bacteriilor, în principal corelată cu durata lor de înjumătățire lungă [ 163 ].

5.1. Modularea  Microbiotei pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei și imunoterapiei

Microbiota, atunci când este afectată de disbioză, poate influența profund atât patogeneza cancerului (așa cum s-a raportat în secțiunea 2 ), cât și rezultatul său terapeutic. În special, reglementarea unui astfel de rezultat terapeutic este strâns legată de capacitatea microbiotei intestinale de a metaboliza compușii antitumorali, precum și de a modula răspunsurile imunitare ale gazdei și căile de inflamație164 ]. Aceste două efecte combinate pot explica implicarea puternică a compoziției microbiome a pacientului în afectarea eficacității atât a chimioterapiei, cât și a imunoterapiei19 ].

În ceea ce privește chimioterapia, s-a raportat cum șoarecii purtători de tumori, fie fără germeni, fie cu microbiotă intestinală epuizată după tratamentul cu antibiotice, nu răspund la tratamentul cu oxaliplatină. Explicația este că membrii microbiomi comuni în interiorul intestinului șoarecilor ar putea produce agoniști TLR, stimulând astfel creșterea unui mediu de stres oxidativ și moartea celulelor tumorale. Ca o consecință directă, fără o microbiotă intestinală sănătoasă, există o scădere a producției ROS dependente de microbiotei, deci un răspuns chimioterapeutic mai puțin eficace [ 165 ]. În mod consecvent, șoarecii care poartă tumori pulmonare tratați cu cisplatină cuplat cu antibiotice, supraviețuiesc mai puțin și dezvoltă tumori mai mari. Dacă cisplatina este combinată cu probiotice, cum ar fi Lactobacilli, șoarecii prezintă un răspuns îmbunătățit la terapie. Mecanismul implică inducerea genelor pro-apoptotice în masa tumorală și amplificarea răspunsului imun al gazdei166 ].

O altă moleculă anti-cancer utilizată pe scară largă, ciclofosfamida, cuplată cu administrare bacteriană orală ( Lactobacillus johonsoni și Enterococcus hirae ), conduce la conversia celulelor T de la T helper 17 (TH17) naivă la proinflamator, cu efectul final de îmbunătățire a ciclofosfamidei eficacitate la șoarecii purtători de tumori [ 167 , 168 ].

Referitor la imunoterapie, administrarea de oligodeoxinucleotide CpG, molecule sintetice care imită ADN bacterian, stimulează puternic sistemul imunitar, prezentând astfel activitate antitumorală în mai multe tipuri de cancer169 ]. Pe această linie, injectarea intra-tumorală a oligodeoxinucleotidelor CpG administrate împreună cu un anticorp al receptorului anti-interleukină-10 (IL-10R), induc producția de TNF de la celulele mieloide infiltrată de tumoare și, la rândul lor, reduce creșterea de mai multe tipuri de tumori în șoareci165 ]. Mai mult, administrarea unei bacterii specifice, Alistipes shahii , la șoareci purtători de tumori tratate cu antibiotice, restabilește producția de TNF cu o îmbunătățire notabilă a rezultatului terapeutic [ 165 ].

Având în vedere multiplicitatea efectelor pe care microbiomele intestinale le pot juca asupra sistemului imunitar al gazdei, nu este surprinzător faptul că studiile emergente au legat strâns compoziția microbiomică a pacienților cu eficacitatea intrinsecă a imunoterapiei bazată pe inhibitori ai punctelor de control imune, în tratamentul diferitelor tumori solide [ 170 , 171 , 172]. Imunitatea de inhibare a punctului de control constă în administrarea de agenți terapeutici capabili să blocheze calea inhibitoare a imunității, astfel modulând activarea celulelor T împotriva celulelor țintă tumorale. Inhibitorii de puncte de control comercializați în prezent sunt în anticorpi monoclonali care vizează proteina 4 asociată cu limfocite T citotoxice (CTLA4) sau moartea programată 1 (PD1) localizată pe suprafețele celulelor T sau ligandul său, ligand programat 1 (PD-L1) APC-urile [ 173 ]. În timp ce CTLA-4 reglează proliferarea celulelor T devreme în răspunsul imun în ganglionii limfatici, PD-1 suprimă activarea celulelor T mai târziu, în periferia corpului [ 174 ].

Cu câțiva ani în urmă, două studii au sugerat implicarea potențială a microbiomei intestinului în modularea eficacității unor astfel de terapii anti-CTLA4 și anti-PD1 [ 175 , 176 ]. Vetizou și colab. a demonstrat că eficacitatea anticorpilor anti-CTLA4 la reducerea creșterii tumorii sarcomului la șoareci este crescută în mod semnificativ atunci când microbiomul intestinal este îmbogățit în Bacteroides fragilis și Burkholderia cepacia 175 ]. Pe aceeași linie, Sivan și colab., Au constatat că eficacitatea anticorpului de țintire a PD-L1 în tratamentul melanomului la șoareci este îmbunătățită în prezența microbiomei intestinului îmbogățit în specia Bifidobacterium [ 176]. De fapt, ei au demonstrat că administrarea orală a unui cocktail de specie Bifidobacterium combinată cu anticorpul anti-PD-L1 crește în mod specific răspunsul celulelor T și blochează creșterea melanomului [ 176 ].

Studiile de translație multiple, publicate în 2018, susțin în continuare rolul central al microbiomei intestinului în modularea răspunsului la blocada imunologică [ 170 , 171 , 172 ]. În particular, Routy și colab. [ 170 ] a constatat că pacienții cu melanom tratați cu antibiotice împreună cu imunoterapia anti-PD1 / anti-PD-L1 au avut o rată mai scăzută de supraviețuire. Foarte important, analiza metagenomică a microbiomei intestinale fecale a pacienților a arătat o diferență în compoziția microbiomei intestinale. Răspunsurile anti-PD1 au fost îmbogățite în două phyla ( Akkermansia și Alistipes ). Efectuând FMT de la pacienți la șoareci fără germeni, autorii au descoperit că Akkermansia muciniphila(singur sau în combinație cu Enterococcus hirae ) a fost capabil să crească infiltratele citotoxice intra-tumorale T, crescând astfel răspunsul de blocadă PD-1 la șoareci [ 170 ]. În paralel, Gopalakrishnan și colab. [ 171 ] au demonstrat prin analiza metagenomică a probelor de fecale ale pacienților cu melanom că microbiomele răspunsului anti-PD1 au fost diferite în compoziție în comparație cu cea a celor care nu au răspuns. Autorii au observat în microorganismul intestinului pacient o creștere a abundenței Clostridiales , Ruminococcaceae și FaecalibacteriaeStudiile funcționale efectuate cu FMT la șoareci fără germeni au demonstrat în continuare modul în care tratarea șoarecilor cu bacteriile identificate, împreună cu terapia anti-PD1, au îmbunătățit efectele anticanceroase și au redus creșterea melanomului171 ]. Pe aceeași linie, Matson et al. [ 172 ] au efectuat o caracterizare metagenomică a probelor de scaune de la pacienții cu melanom tratați cu inhibitori ai punctelor de control imune, coroborând în continuare constatarea că respondenții au prezentat un microbiom diferit în comparație cu cei care nu au răspuns la tratament. Aceștia au identificat și dovedit funcțional in vivo importanța Bifidobacterium longum , Enterococcus faecium și Collinsella aerofaciens în ameliorarea eficacității anti-PD-L1 [172 ].

Deși inhibitorii imunitar de control au succes în tratarea diferitelor afecțiuni maligne, există încă un număr semnificativ de pacienți care pot utiliza o astfel de terapie numai pentru o perioadă limitată de timp, având în vedere apariția unor reacții adverse puternice toxice, incluzând inflamația intestinului, imunoreglementarea (adică, autoimunitatea) 177 ]. La animale, gavajul oral al Bacterioides fragilis și Burkholderia cepacia a demonstrat o ameliorare a efectelor secundare toxice asociate imunoterapiei175]. În conformitate cu această observație, s-a observat că pacienții tratați cu anticorpi anti-CTLA4, efectele secundare toxice sunt mediate de o abundență crescută de Firmicutes , cum ar fi Faecalisbacterium , și o abundență scăzută de Bacterioides [ 178 , 179 ]. În total, aceste date oferă o dovadă puternică a rolului compoziției microbiene intestinale în modularea efectului atât al răspunsului la imunoterapie, cât și al toxicității.

Chiar dacă ultimul deceniu a cunoscut progrese masive în dezvăluirea rolului microbiomului intestinal în cancer și alte boli, există încă multe obstacole în calea traducerii cercetării microbiome de bază în aplicații terapeutice. Printre bacteriile intestinale se pot dezvolta agenți patogeni potențiali și care ar putea limita sau cel puțin încetini traducerea rezultatelor in vitro și in vivo la clinică. În lumina studiilor noi raportate mai sus, orice terapie antibacteriană care modifică echilibrul intestinal, în timpul terapiei anti-cancer, trebuie evaluată cu atenție. De fapt, microbiomele pacienților heterogeni pot fi fie dăunătoare, fie benefice progresiei și terapiei tumorale, în funcție de compoziția și speciile predominante. Așa cum am discutat mai jos, analizând efectele tratamentelor cu probiotice în terapia anti-cancer,ar putea fi necesar ca în viitor să se urmărească o abordare personalizată, bazată pe compoziția microbiomică specifică a pacientului.

5.2. Utilizarea probioticelor în oncologie

După cum s-a discutat mai sus, chimioterapia, terapia vizată, imunoterapia și radioterapia reprezintă pilonii tratamentelor anti-cancer disponibile în prezent. Astfel de tratamente pot provoca efecte secundare diverse și chiar drastice la pacienți [ 180 , 181 , 182 , 183 , 184 , 185 , 186 ]. Mai multe studii preclinice și studii clinice împărtășesc obiectivul comun de a evalua eficacitatea generală a probioticelor în scăderea riscului și severitatea unor astfel de tratamente anti-cancer legate de toxicitate, în principal diaree și mucozită [ 187 , 188 ]. De fapt, scopul de a administra probiotice la pacienții cu cancer, în principal Lactobacilli , este de a repopula microbiota intestinelor compromise a pacienților, restabilind astfel nivelurile și funcționalitatea bacteriilor comensale, epuizate după tratamente [ 189 ]. Deși probioticele sunt în general considerate ca fiind sigure, preocupările principale de a le administra pacienților cu cancer imunocompromiși sunt atât riscul potențial de dezvoltare a infecțiilor oportuniste, cât și transferul rezistenței la antibiotice [ 190 , 191]. În ciuda acestui fapt, administrarea de probiotice în studiile multiple a arătat efecte benefice asupra ameliorării diareei și a altor afecțiuni intestinale în urma terapiei anti-cancer, restabilind astfel o compoziție microbiotă intestinală sănătoasă [ 192]. Mai mult decât atât, în cadrul Asociației Multinaționale de Îmbunătățire a Asistenței în Cancer și a Societății Internaționale de Oncologie Orală (MASCC / ISOO) și Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) Liniile de Practică Clinică pentru Mucozita Gastrointestinală, probioticele care conțin specii de Lactobacillus sunt sugerate pentru a preveni diareea pacienții cărora li se administrează chimioterapie și / sau radioterapie pentru malignitate pelviană (Nivelul dovezii III) [ 193 , 194 ].

Având în vedere că un număr tot mai mare de studii au confirmat rolul fundamental al microbiomei în cancer, multe studii clinice sunt în curs de desfășurare cu obiectivul comun de a investiga potențialul terapeutic de manipulare a microbiotei intestinale la pacienții cu cancer. Rezultatele studiilor clinice timpurii sunt promițătoare. În 2010, a fost evaluată pentru prima dată interacțiunea dintre administrarea probiotică, variația compoziției microbiene intestinale și reglarea funcțiilor imunitare intestinale la pacienții cu cancer supuși rezecției colorectale [ 95 ]. Un amestec de două specii probiotice Bifidobacterium longum ( BB536 ) și Lactobacillus johnsonii ( La1) a fost administrat pacienților în studiul dublu-orb, constatând că unul din aceștia , La1 , a fost capabil să adere la mucoasa colonică, reducând astfel concentrația agenților patogeni intestinali și modularea imunității locale95 ]. Ulterior, în 2014, un studiu controlat, dublu-orb, randomizat, a evaluat administrarea benefică a probioticelor Bifilact ( Lactobacillus acidophilus LAC361 și Bifidobacterium longum BB536 ) pentru reducerea semnificativă a diareei moderate și severe induse de tratament în timpul radiației pelvine96]. Pe aceeași linie, în 2015, pentru prima dată, un studiu clinic a evaluat formula probiotică Colon Dophilus (amestec de 10 tulpini probiotice diferite) în prevenirea diareei la pacienții cu CRC metastatic, tratați cu chimioterapie pe baza de irinotecan, sugerând că administrarea unor astfel de probiotice este sigură și duce la o reducere a incidenței și severității diareei și a toxicității gastrointestinale induse de chimioterapie 97 ]. În 2016, un alt studiu dublu-orb, randomizat, a demonstrat că administrarea unei combinații de prebiotice și probiotice la pacienții supuși unei rezecții CRC poate ameliora sindromul intestinului iritabil (IBS), adesea urmând operația98]. În același an, un alt studiu a analizat în continuare efectele administrării orale randomizate a probatoriilor Saccaromices bulardii la pacienții cu CRC. Autorii au descoperit că acest probiotic a fost capabil să regleze în jos citokinele pro-inflamatorii la pacienții tratați, deși cu efecte lipsă asupra ratelor de infecție postoperatorie [ 99 ]. În plus, conform rezultatelor unui studiu publicat în 2017, administrarea randomizată a Bifidobacterium lactis și a Lactobacillus acidophilus la pacienții cu CRC poate modifica modelele epigenetice ale țesutului tumoral de la linia de bază, cu potențiale efecte terapeutice în CRC prin manipularea microbiologiei intestinale100]. În același an, un studiu clinic randomizat cu pacienți cu CRC a demonstrat că administrarea perioperatorie a unui amestec de prebiotice și probiotice a redus semnificativ ratele de infecție postoperatorie la pacienții cu CRC [ 101 ].

Indiferent de efectele benefice observate, sunt necesare studii clinice mai mari și controlate pentru a susține cu adevărat atât eficacitatea, cât și siguranța administrării anumitor specii de probiotice în timpul sau după tratamente anti-cancer ( Tabelul 1 ).

5.3. Utilizarea transplantului de fecale microbiote (FMT) în oncologie

Schimbul de microbiotă intestinală între indivizi a fost utilizat pentru a vindeca infecțiile patogene sau în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale și disbioză. De exemplu, FMT a fost utilizat pentru a vindeca infecția duodenală Clostridium difficile recurentă [ 195 , 196 ]. Mai mult, FMT a fost utilizată într-o boală Graft Versus Host (GVHD) după transplantul de celule stem alogene [ 197 ]. În ceea ce privește aplicațiile terapeutice antitumorale, studiile preclinice efectuate la șoareci au demonstrat eficacitatea FMT în reducerea tumorogenezei colonului, deși eficacitatea în studiile clinice trebuie încă dovedită [ 198]. În prezent sunt în desfășurare mai multe studii clinice, destinate să evalueze utilizarea FMT la pacienții cu cancer, având scopul comun de a preveni și / sau ameliora efectele secundare intestinale ale terapiilor anticanceroase la pacienții cu cancer ( Tabelul 1 ).

În ciuda succesului FMT, există încă o lipsă de control în această procedură deoarece microbiota intestinală este transferată împreună cu speciile bacteriene terapeutice. De aceea, controlul atent al sănătății donatorilor și al compoziției specifice a microbiomei intestinale este foarte importantă [ 199 ].

6. Concluzii și perspective viitoare

Relația dintre microbiota reziduală și gazda este complexă. Fiecare individ a moștenit o amprentă specifică a microbiologiei intestinale încă de la naștere, iar microbiota intestinală se dezvoltă și se schimbă odată cu îmbătrânirea, dieta și expunerea pe parcursul vieții în mediul eterogen. Într-adevăr, acest echilibru este foarte delicat și supus la multiple schimbări pe toată durata vieții.

În prezent, există o atenție crescândă față de caracterizarea compoziției și a funcționalităților microbiotei gastro-intestinale. Genetica, împreună cu studii funcționale, au evidențiat un rol dublu jucat de microbiomul intestinal în cancer. Unele subpopulații bacteriene sunt capabile să crească în timpul disbiozelor intestinale și, la rândul lor, să declanșeze formarea unui mediu inflamator și pro-cancerogen. Pe de altă parte, multe probiotice derivate din intestin sunt capabile să protejeze gazda, restabilind condițiile unei microbiote intestinale sănătoase în rândul pacienților cu boli dysbiotice, inclusiv pacienții cu cancer.

LGG este un exemplu foarte bun de probiotic bine studiat în cancer, adesea administrat ca terapie complementară pentru a vindeca dysbioza. Având în vedere funcțiile observate ca agent antiinflamator și anti-cancer în ambele modele celulare și animale, acest probiotic poate fi sugerat a fi în continuare caracterizat ca adjuvant în terapiile integrate împotriva cancerului în viitor.

În conformitate cu această observație, în acest an au fost martorii unor noi progrese inedite privind asocierea dintre probiotice și eficacitatea terapiei anti-cancer, deoarece trei studii paralele au identificat speciile intestinale specifice populației tractului gastro-intestinal al respondenților imunoterapeutici pentru cancer, capabili să îmbunătățească eficacitatea tratamente imunoterapie.

folosirea probioticelor și a FMT în tratamentul cancerului, fie ca instrumente pentru repopularea intestinului deteriorat al pacienților cu cancer, fie ca adjuvanți adecvați în imunoterapie și alte tipuri de terapii anti-cancer. În mod corespunzător, îngrijirea trebuie urmărită deoarece pacienții sunt adesea imunocompromiși, prin urmare este important să se evalueze efectele secundare specifice ale administrării speciilor bacteriene selectate la astfel de indivizi sensibili. În viitor, proiectarea de noi studii experimentale poate întreprinde o abordare personalizată-integrată, având în vedere contextul clinic specific și patologic al fiecărui pacient care urmează să fie tratat, pentru a obține doar rezultatele pozitive ale administrării probiotice și / sau ale transplanturilor fecale, posibil fără nici un efect secundar nociv.

Recunoasteri

SV mulțumește Ligii italiene împotriva cancerului (LILT), Catania pentru sprijinul său.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare: ML, SV; Scrierea-pregătirea originală a proiectului: SV; Figuri și tabele: SV; Scrierea-revizuire și editare: SV, RS, SC, LF, MS, SS, FT, GLB, GT, ML Toți autori au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Finanțarea

SV a fost finanțat de o federație din Liga italiană împotriva cancerului (LILT), Catania.

Conflicte de interes

ML este PI a unui grant de cercetare fondat de Dicofarm Spa la Departamentul său universitar. Ceilalți autori declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Fitzmaurice C., Allen C., Barber RM, Barregard L., Bhutta ZA, Brenner H., Dicker DJ, Chimed-Orchir O., Dandona R., Dandona L., și colab. Incidenta globala, regionala si nationala a cancerului, mortalitatea, anii de viata pierduti, anii cu handicap si anii de viata ajustati pentru 32 de grupuri de cancer, 1990-2015: o analiza sistematica pentru studiul global al bolii. JAMA Oncol. 2017; 3 : 524-548. doi: 10.1001 / jamaoncol.2016.5688. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Colaboratori GMaCoD Speranța de viață globală, regională și națională, mortalitatea cauzată de toate cauzele și mortalitatea specifică cauzelor pentru 249 cauze de deces, 1980-2015: o analiză sistematică pentru studiul Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016; 388 : 1459-1544. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 31012-1. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Tomasetti C., Vogelstein B. Etiologia cancerului. Variația riscului de cancer în rândul țesuturilor poate fi explicată prin numărul de diviziuni ale celulelor stem. Ştiinţă. 2015; 347 : 78-81. doi: 10.1126 / science.1260825. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Ashford NA, Bauman P., Brown HS, Clapp RW, Finkel AM, Gee D., Hattis DB, Martuzzi M., Sasco AJ, Sass JB Riscul de cancer: Rolul mediului. Ştiinţă. 2015; 347 : 727. doi: 10.1126 / science.aaa6246. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Anand P., Kunnumakkara AB, Kunnumakara AB, Sundaram C., Harikumar KB, Tharakan ST, Lai OS, Sung B., Aggarwal BB Cancer este o boală care poate fi prevenită care necesită modificări majore ale stilului de viață. Pharm. Res. 2008; 25 : 2097-2116. doi: 10.1007 / s11095-008-9661-9.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Zhang YJ, Li S., Gan RY, Zhou T., Xu DP, Li HB Impactul bacteriilor intestinale asupra sănătății și bolilor umane. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 : 7493-7519. doi: 10.3390 / ijms16047493.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Feng Q., Chen WD, Wang YD Gut Microbiota: un moderator integrat în sănătate și boli. Față.Microbiol. 2018; 9 : 151. doi: 10.3389 / fmicb.2018.00151. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Lynch SV, Pedersen O. Microbiome intestinale umane în sănătate și boală. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 2369-2379. doi: 10.1056 / NEJMra1600266. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Greenhalgh K., Meyer KM, Aagaard KM, Wilmes P. Microbiomul intestinului uman în sănătate: Stabilirea și reziliența microbiotei pe parcursul unei vieți. Environ. Microbiol. 2016; 18 : 2103-2116. doi: 10.1111 / 1462-2920.13318. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Vaishnava S., Behrendt CL, Ismail AS, Eckmann L., Hooper LV Celulele Paneth inteleg direct comensile intestinale si mentin homeostazia la nivelul interfetei intestinale-microbiene. Proc. Natl. Acad.Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2008; 105 : 20858-20863. doi: 10.1073 / pnas.0808723105.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Belkaid Y., Naik S. Controlul compartmentalizat și sistemic al imunității țesuturilor prin comenzi. Nat.Immunol. 2013; 14 : 646-653. doi: 10.1038 / ni.2604. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Magnousdóttir S., Ravcheev D., de Crécy-Lagard V., Thiele I. Evaluarea sistematică a genomului biosintezei B-vitamine sugerează cooperarea între microbii intestinali. Față. Genet. 2015; 6 : 148. doi: 10.3389 / fgene.2015.00148. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Carding S., Verbeke K., Vipond DT, Corfe BM, Owen LJ Disbioză a microbiotei intestinale la boală.Microb. Ecol. Sanatate Dis. 2015; 26 : 26191. doi: 10.3402 / mehd.v26.26191. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Grice EA, Segre JA Microbiomul uman: Cel de-al doilea genom. Annu. Rev. Genom. Zumzet. Genet.2012; 13 : 151-170. doi: 10.1146 / anurev-genom-090711-163814. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Geva-Zatorsky N., Sefik E., Kua L., Pasman L., Tan TG, Ortiz-Lopez A., Yanortsang TB, Yang L., Jupp R., Mathis D., et al. Extracția microorganismului gut uman pentru organismele imunomodulatoare. Cell. 2017; 168 : 928-943. doi: 10.1016 / j.cell.2017.01.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Haber AL, Biton M., Rogel N., Herbst RH, Shekhar K., Smillie C., Burgin G., Delorey TM, Howitt MR, Katz Y., și colab. Un sondaj cu un singur celular al epiteliului intestinal mic. Natură. 2017; 551 : 333-339. doi: 10.1038 / nature24489. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Rothschild D., Weissbrod O., Barkan E., Kurilshikov A., Korem T., Zeevi D., Costea PI, Godneva A., Kalka IN, Bar N., și colab. Mediul domină asupra geneticii gazdă în modelarea microbiotei intestinale umane. Natură. 2018; 555 : 210-215. doi: 10.1038 / nature25973. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Korem T., Zeevi D., Suez J., Weinberger A., ​​Avnit-Sagi T., Pompan-Lotan M., Matot E., Jona G., Harmelin A., Cohen N., et al. Dinamica creșterii microbiotei intestinale la sănătate și boală dedusă din probe metagenomice unice. Ştiinţă. 2015; 349 : 1101-1106. doi: 10.1126 / science.aac4812.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Gopalakrishnan V., Helmink BA, Spencer CN, Reuben A., Wargo JA Influența microbiomei intestinale asupra cancerului, imunității și imunoterapiei cancerului. Cancer Cell. 2018; 33 : 570-580. doi: 10.1016 / j.ccell.2018.03.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Goodman B., Gardner H. Microbiomul și cancerul. J. Pathol. 2018; 244 : 667-676. doi: 10.1002 / calea.5047. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Knight R., Callewaert C., Marotz C., Hyde ER, Debelius JW, McDonald D., Sogin ML Microbiome și biologie umană. Annu. Rev. Genom. Zumzet. Genet. 2017; 18 : 65-86. doi: 10.1146 / anurev-genom-083115-022438. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Fulbright LE, Ellermann M., Arthur JC Microbiomul și semnele distinctive ale cancerului. PLoS Pathog. 2017; 13 : e1006480. doi: 10.1371 / journal.ppat.1006480. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Gagnaire A., B. Nadel, Raoult D., Neefjes J., Gorvel JP daune colaterale: Insights in mecanismele bacteriene care predispun celulele gazda la cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2017; 15 : 109-128. doi: 10.1038 / nrmicro.2016.171. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Zitvogel L., Daillère R., MP Roberti, Routy B., Kroemer G. Efectele anticanceroase ale microbiomei și a produselor sale. Nat. Rev. Microbiol. 2017; 15 : 465-478. doi: 10.1038 / nrmicro.2017.44. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Carabotti M., Scirocco A., Maselli MA, Severi C. Axa intestinală: Interacțiuni între microbiota enterică, sistemul nervos central și cel enteric. Ann. Gastroenterol. 2015; 28 : 203-209.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Neuman H., Debelius JW, Knight R., Koren O. Endocrinologia microbiană: interacțiunea dintre microbiotă și sistemul endocrin. FEMS Microbiol. Rev. 2015; 39 : 509-521. doi: 10.1093 / femsre / fuu010.PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Sandrini S., Aldriwesh M., Alruways M., Freestone P. Endocrinologie microbiană: Comunicare gazdă-bacterie în microbiome intestinală. J. Endocrinol. 2015; 225 : R21-R34. doi: 10.1530 / JOE-14-0615. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ceranowicz P., Warzecha Z., hormonii Dembinski A. peptidil origine celule endocrine în intestin-lor descoperirea și relevanța fiziologică. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 66 : 11-27. PubMed ] Google Scholar ]
29. Ravussin Y., Koren O., A. Spor, Leduc C., Gutman R., Stombaugh J., Knight R., Ley RE, Răspunsurile Leibel RL ale microbiotei gut compozitiei dieta si pierderea in greutate la soareci slaba si obezi . Obezitatea. 2012; 20 : 738-747. doi: 10.1038 / oby.2011.111. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Compoziția microbiotă FJ Gut la modele de șobolani masculi sub diferite stări nutriționale și activitate fizică și asocierea acestora cu niveluri serice de leptină și ghrelină. Plus unu. 2013; 8 : e65465. doi: 10.1371 / journal.pone.0065465. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Gensollen T., Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS Cum colonizarea de către microbiota la începutul vieții formează sistemul imunitar. Ştiinţă. 2016; 352 : 539-544. doi: 10.1126 / science.aad9378.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Schmidt TSB, Raes J., Bork P. Human Gut Microbiome: de la asociere la modulare. Cell. 2018; 172 : 1198-1215. doi: 10.1016 / j.cell.2018.02.044. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Bultman SJ Rolurile emergente ale microbiomei în cancer. Carcinogeneza. 2014; 35 : 249-255. doi: 10.1093 / carcin / bgt392. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Cani PD Human gut microbiome: speranțe, amenințări și promisiuni. Intestin. 2018; 67 : 1716-1725. doi: 10.1136 / gutjnl-2018-316723. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Mohajeri MH, Brummer RJM, Rastall RA, Weersma RK, Harmsen HJM, Faas M., Eggersdorfer M. Rolul microbiomei pentru sănătatea umană: De la știința de bază la aplicațiile clinice. Euro. J. Nutr. 2018;57 : 1-14. doi: 10.1007 / s00394-018-1703-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Fukui H., Xu X., Miwa H. Rolul Axei hormonale Gut Microbiota-Gut în patofiziologia tulburărilor gastrointestinale funcționale. J. Neurogastroenterol. Motil. 2018; 24 : 367-386. doi: 10.5056 / jnm18071.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Clarke G., Stilling RM, Kennedy PJ, Stanton C., Cryan JF, Dinan TG Minireview: Gut microbiota: Organul endocrin neglijat. Mol. Endocrinol. 2014; 28 : 1221-1238. doi: 10,1210 / me.2014-1108.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Jan G., Belzacq AS, Haouzi D., Rouault A., Métivier D., Kroemer G., Brenner C. Propionibacteria induce apoptoza celulelor carcinomului colorectal prin intermediul acizilor grași cu catenă scurtă care acționează asupra mitocondriilor. Moartea celulelor diferă. 2002; 9 : 179-188. doi: 10.1038 / sj.cdd.4400935. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Wei W., Sun W., Yu S., Yang Y., Ai L. Producția de butyrat din dieta bogată în fibre protejează împotriva tumorilor limfomului. Leuk. Limfomul. 2016; 57 : 2401-2408. doi: 10.3109 / 10428194.2016.1144879. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Paulos CM, Wrzesinski C., Kaiser A., ​​Hinrichs CS, Chieppa M., Cassard L., Palmer DC, Boni A., Muranski P., Yu Z., și colab. Translocarea microbiană amplifică funcția celulelor T CD8 + transferate adoptiv în mod obișnuit prin intermediul semnalizării TLR4. J. Clin. Investig. 2007; 117 : 2197-2204. doi: 10.1172 / JCI32205. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Paavonen J., Naud P., Salmeron J., Wheeler CM, Chow SN, Apter D., Kitchener H., Castellsague X., Teixeira JC, Skinner SR, și colab. Eficacitatea vaccinului cu HPV-16/18 cu adjuvant AS04 împotriva infecției cervicale și a precancerului cauzat de tipurile HPV oncogene (PATRICIA): Analiza finală a unui studiu dublu-orb, randomizat, efectuat la femei tinere. Lancet. 2009; 374 : 301-314. doi: 10.1016 / S0140-6736 (09) 61248-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Aranda F., Bloy N., Pesquet J., Petit B., Chaba K., Sauvat A., Kepp O., Khadra N., Enot D., Pfirschke C. și colab. Efectul antineoplazic dependent de imunitate al cisplatinei și piridoxinei în cancerul pulmonar cu celule mici. Oncogene. 2015; 34 : 3053-3062. doi: 10.1038 / onc.2014.234. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Dembiński A., Warzecha Z., Ceranowicz P., Dembiński M., Cieszkowski J., Gosiewski T., Bulanda M., Kuśnierz-Cabala B., Gałązka K., Konturek Interacțiunea sinergică dintre Rifaximin și Mutaflor ( Escherichia coli Nissle 1917) în tratamentul colitei induse de acid acetic la șobolani. Gastroenterol. Res.Pract. 2016; 2016 : 3126280. doi: 10.1155 / 2016/3126280. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Konishi H., Fujiya M., Tanaka H., Ueno N., Moriichi K., Sasajima J., Ikuta K., Akutsu H., Tanabe H., Kohgo Y. Fericromul derivat de probiotice inhibă progresia cancerului de colon prin Apoptoza mediată de JNK. Nat. Commun. 2016; 7 : 12365. doi: 10.1038 / ncomms12365. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Lenoir M., Del Carmen S., Cortes-Perez NG, Lozano-Ojalvo D., Muñoz-Provencio D., Lanțul F., Langella P., de Moreno de LeBlanc A., LeBlanc JG, Bermúdez-Humarán LG Lactobacillus casei BL23 reglează populațiile de celule T de Treg și Th17 și reduce cancerul colorectal asociat cu DMH. J. Gastroenterol. 2016; 51 : 862-873. doi: 10.1007 / s00535-015-1158-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Lee JW, Shin JG, Kim EH, Kang HE, Yim IB, Kim JY, Joo HG, Woo HJ Imunomodulatorii și efectele antitumorale in vivo de către fracțiunea citoplasmică a Lactobacillus casei și Bifidobacterium longum . J. Vet. Sci. 2004; 5 : 41-48. PubMed ] Google Scholar ]
47. Baldwin C., Millette M., Oth D., Ruiz MT, Luquet FM, Lacroix M. Probioticul Lactobacillus acidophilus și L. casei mix sensibilizează celulele tumorale colorectale la apoptoza indusă de 5-fluorouracil. Nutr. Cancer. 2010; 62 : 371-378. doi: 10.1080 / 01635580903407197. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
48. Takagi A., Ikemura H., Matsuzaki T., Sato M., Nomoto K., Morotomi M., Yokokura T. Relația dintre răspunsul in vitro al celulelor dendritice la Lactobacillus și prevenirea tumorigenezei la șoarece. J. Gastroenterol. 2008; 43 : 661-669. doi: 10.1007 / s00535-008-2212-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Lane ER, Zisman TL, Suskind DL Microbiota în boala inflamatorie intestinală: Perspective actuale și terapeutice. J. Inflamm. Res. 2017; 10 : 63-73. doi: 10.2147 / JIR.S116088. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Caputi V., Giron MC Microbiome-Gut-Brain Axa și receptorii de tip Toll-Like în boala Parkinson. Int.J. Mol. Sci. 2018; 19 : 1689. doi: 10.3390 / ijms19061689. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
51. Rea D., Coppola G., Palma G., Barbieri A., Luciano A., Del Prete P., Rossetti S., Berretta M., Facchini G., Perdonà S., et al. Efectele microbiote asupra cancerului: de la riscuri la terapii. Oncotarget. 2018; 9 : 17915-17927. doi: 10.18632 / oncotarget.24681. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Sheflin AM, Whitney AK, Weir TL Efectele promovării cancerului de disbioză microbiană. Curr.Oncol. Rep. 2014; 16 : 406. doi: 10.1007 / s11912-014-0406-0. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Bhatt AP, Redinbo MR, Bultman SJ Rolul microbiomei în dezvoltarea și terapia cancerului. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 : 326-344. doi: 10.3322 / caac.21398. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Arthur JC, Perez-Chanona E., Mühlbauer M., Tomkovich S., Uronis JM, Fan TJ, Campbell BJ, Abujamel T., Dogan B., Rogers AB, și colab. Inflamația intestinală vizează activitatea de inducere a cancerului în microbioterapie. Ştiinţă. 2012; 338 : 120-123. doi: 10.1126 / science.1224820.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Nougayrède JP, Homburg S., Taieb F., Boury M., Brzuszkiewicz E., Gottschalk G., Buchrieser C., Hacker J., Dobrindt U., Oswald E. Escherichia coli induce pauze duble de ADN în eucariote celule. Ştiinţă.2006; 313 : 848-851. doi: 10.1126 / science.1127059. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Hatakeyama M. Structura și funcția Helicobacter pylori CagA, proteina bacteriană identificată pentru prima dată în cancerul uman. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 2017; 93 : 196-219. doi: 10.2183 / pjab.93.013. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Moss SF Legarea clinică a probelor. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 3 : 183-191. doi: 10.1016 / j.jcmgh.2016.12.001. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Kim JJ, Tao H., Carloni E., Leung WK, Graham DY, Sepulveda AR Helicobacter pylori afectează repararea nepotrivirii ADN în celulele epiteliale gastrice. Gastroenterologie. 2002; 123 : 542-553. doi: 10.1053 / gast.2002.34751. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Toller IM, Neelsen KJ, Steger M., Hartung ML, Hottiger MO, Stucki M., Kalali B., Gerhard M., Sartori AA, Lopes M., și colab. Patogenul bacterian patogen Helicobacter pylori declanșează spargerea ADN dublă și răspunsul la deteriorarea ADN în celulele gazdă. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 : 14944-14949. doi: 10.1073 / pnas.1100959108. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Grasso F., Frisan T. Genotoxinele bacteriene: combinarea răspunsului la deteriorarea ADN în biologia infectării. Biomoleculelor. 2015; 5 : 1762-1782. doi: 10.3390 / biom5031762. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Halazonetis TD Căi posibile de control al daunelor ADN active ca forță motrice pentru frecvența înaltă a mutațiilor p53 în cancerul uman. Repararea ADN-ului. 2004; 3 : 1057-1062. doi: 10.1016 / j.dnarep.2004.03.036. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Yao Y., Dai W. Genomic instabilitate și cancer. J. Carcinog. Mutagen. 2014; 5 doi: 10.4172 / 2157-2518.1000165. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Frisan T. Genotoxine bacteriene: Călătoria lungă către nucleul celulelor de mamifere. Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1858 : 567-575. doi: 10.1016 / j.bbamem.2015.08.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Lara-Tejero M., Galán JE O toxină bacteriană care controlează progresia ciclului celular ca o proteină de tip deoxyribonuclează I. Ştiinţă. 2000; 290 : 354-357. doi: 10.1126 / science.290.5490.354. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Bergounioux J., Elisee R., Prunier AL, Donnadieu F., Sperandio B., Sansonetti P., Arbibe L. Activarea calpainului de către Shigella flexneri efectoare VirA reglează etapele cheie în formarea și viața nișei epiteliale a bacteriei. Cell Microbe gazdă. 2012; 11 : 240-252. doi: 10.1016 / j.chom.2012.01.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Buti L., Spooner E., Van der Veen AG, Rappuoli R., Covacci A., Ploegh HL Helicobacter pylori gena asociată cu citotoxina A (CagA) subminează proteina de stimulare a apoptozei din calea supresoarei tumorale p53 (ASPP2) gazda. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011; 108 : 9238-9243. doi: 10.1073 / pnas.1106200108. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Murata-Kamiya N., Kurashima Y., Teishikata Y., Yamahashi Y., Saito Y., Higashi H., Aburatani H., Akiyama T., Peek RM, Azuma T., și colab. Helicobacter pylori CagA interacționează cu E-cadherin și dereglează semnalul beta-catenin care promovează transdiferențiarea intestinală în celulele epiteliale gastrice. Oncogene. 2007; 26 : 4617-4626. doi: 10.1038 / sj.onc.1210251. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Rubinstein MR, Wang X., Liu W., Hao Y., Cai G., Han YW Fusobacterium nucleatum promovează carcinogeneza colorectală prin modularea semnalizării E-cadherin / p-catenin prin intermediul adezinei sale FadA. Cell Microbe gazdă. 2013; 14 : 195-206. doi: 10.1016 / j.chom.2013.07.012.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Wu S., Rhee KJ, Zhang M., Franco A., Sears CL Bacteroides fragilis toxina stimulează eliberarea celulelor epiteliale intestinale și scindarea E-caderină dependentă de gama-secretază. J. Cell Sci. 2007; 120: 1944-1952. doi: 10.1242 / jcs.03455. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Lu R., Wu S., Zhang YG, Xia Y., Liu X., Zheng Y., Chen H., Schaefer KL, Zhou Z., Bissonnette M., și colab. Proteina bacteriană enterică AvrA promovează tumorigeneza colonică și activează calea de semnalizare beta-catenină a colonului. Oncogenesis. 2014; 3 : e105. doi: 10.1038 / oncsis.2014.20.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Bronte-Tinkew DM, Terebiznik M., Franco A., Ang M., Ahn D., Mimuro H., Sasakawa C., Ropeleski MJ, Peek RM, Jones NL Gena asociată cu citotoxina Helicobacter pylori activează transductorul de semnal și activator al căii de transcripție 3 in vitro și in vivo. Cancer Res. 2009; 69 : 632-639. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1191. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Kuijl C., Savage ND, Marsman M., Tuin AW, Janssen L., Egan DA, Ketema M., van den Nieuwendijk R., van den Eeden SJ, Geluk A., et al. Creșterea bacteriilor intracelulare este controlată de o rețea de kinaze în jurul PKB / AKT1. Natură. 2007; 450 : 725-730. doi: 10.1038 / nature06345. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Matozaki T., Murata Y., Saito Y., Okazawa H., Ohnishi H. Proteină tirozin fosfatază SHP-2: Un proto-oncogen produs care promovează activarea Ras. Cancer Sci. 2009; 100 : 1786-1793. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2009.01257.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Ding SZ, Minohara Y., Fan XJ, Wang J., Reyes VE, Patel J., Dirden-Kramer B., Boldogh I., Ernst PB, Crowe SE Helicobacter pylori induce stresul oxidativ și moartea celulară programată în celulele epiteliale gastrice. Infecta. Immun. 2007; 75 : 4030-4039. doi: 10.1128 / IAI.00172-07. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Wada Y., Takemura K., Tummala P., Uchida K., Kitagaki K., Furukawa A., Ishige Y., Ito T., Hara Y., Suzuki T., și colab. Helicobacter pylori induce mutații somatice în TP53 prin supraexprimarea CHAC1 în celulele epiteliale gastrice infectate. FEBS Open Bio. 2018; 8 : 671-679. doi: 10.1002 / 2211-5463.12402.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Belkaid Y., Hand TW Rolul microbiotei în imunitate și inflamație. Cell. 2014; 157 : 121-141. doi: 10.1016 / j.cell.2014.03.011. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Goodwin AC, Destefano Shields CE, Wu S., Huso DL, Wu X., Murray-Stewart TR, Hacker-Prietz A., Rabizadeh S., Woster PM, Sears CL, et al. Catabolismul de poliamină contribuie la tumorigeneza colonului indusă de enterotoxigen Bacteroides fragilis . Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII.2011; 108 : 15354-15359. doi: 10.1073 / pnas.1010203108. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Chaturvedi R., Asim M., Romero-Gallo J., Barry DP, Hoge S., de Sablet T., Delgado AG, Wroblewski LE, Piazuelo MB, Yan F., et al. Spermina oxidază media riscului de cancer gastric asociat cu Helicobacter pylori CagA. Gastroenterologie. 2011; 141 : 1696-1708. doi: 10.1053 / j.gastro.2011.07.045.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Huycke MM, Moore D., Joyce W., Wise P., Shepard L., Kotake Y., Gilmore MS Producția superoxidă extracelulară de Enterococcus faecalis necesită demethylmechinonă și este atenuată de chinol oxidazele terminale funcționale. Mol. Microbiol. 2001; 42 : 729-740. doi: 10.1046 / j.1365-2958.2001.02638.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Gur C., Ibrahim Y., Isaacson B., Yamin R., Abed J., Gamliel M., Enk J., Bar-On Y., Stanietsky-Kaynan N., Coppenhagen-Glazer S. și colab. . Legarea proteinei Fap2 de Fusobacterium nucleatum la receptorul inhibitor uman TIGIT protejează tumorile de atacul celulelor imune. Imunitate. 2015; 42 : 344-355. doi: 10.1016 / j.immuni.2015.01.010. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Plottel CS, Blaser MJ Microbiome și malignitate. Cell Microbe gazdă. 2011; 10 : 324-335. doi: 10.1016 / j.chom.2011.10.003. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Doisneau-Sixou SF, Sergio CM, Carroll JS, Hui R., Musgrove EA, Sutherland RL Estrogenul si reglarea antiestrogen progresiei ciclului celular în celulele de cancer de san. Endocr. Reiat. Cancer. 2003;10 : 179-186. doi: 10.1677 / erc.0.0100179. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Fernández MF, Reina-Pérez I., Astorga JM, Rodriguez-Carillo A., Plaza-Díaz J., Fontana L. cancer de sân și relația sa cu microbiotei. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2018; 15 : 1747. doi: 10.3390 / ijerph15081747. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Kilkkinen A., Rissanen H., Klaukka T., Pukkala E., Heliövaara M., Huovinen P., Männistö S., Aromaa A., Knekt P. Utilizarea de antibiotice prezice un risc crescut de cancer. Int. J. Cancer. 2008; 123 : 2152-2155. doi: 10.1002 / ijc.23622. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Conlon MA, Bird AR Impactul dietă și stilul de viață asupra microbiotă intestinală și asupra sănătății umane. Nutrienți. 2014; 7 : 17-44. doi: 10.3390 / nu7010017. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Lee CS, Ryan EJ, Doherty GA Toxicitatea gastro-intestinala a chimioterapeuticii in cancerul colorectal: Rolul inflamatiei. Lumea J. Gastroenterol. 2014; 20 : 3751-3761. doi: 10.3748 / wjg.v20.i14.3751.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Goldin BR, Gualtieri LJ, Moore RP Efectul Lactobacillus GG asupra inițierii și promovării tumorilor intestinale induse de DMH la șobolan. Nutr. Cancer. 1996; 25 : 197-204. doi: 10.1080 / 01635589609514442. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Khailova L., Baird CH, Rush AA, Barnes C., Wischmeyer PE Tratamentul Lactobacillus rhamnosusGG îmbunătățește permeabilitatea intestinală și modulează răspunsul inflamator și homeostazia splinei și a colonului în modelul experimental de pneumonie Pseudomonas aeruginosa. Clin. Nutr. 2017; 36 : 1549-1557. doi: 10.1016 / j.clnu.2016.09.025. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Wang Y., Liu L., Moore DJ, Shen X., Peek RM, Acra SA, Li H., Ren X., Polk DB, Yan F. O proteină derivată din LGG promovează producerea de IgA prin reglarea expresiei APRIL în celulele epiteliale intestinale. Mucosal Immunol. 2017; 10 : 373-384. doi: 10.1038 / mi.2016.57. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Fong FL, Kirjavainen PV, El-Nezami H. Imunomodularea factorilor solubili derivați de Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) pe celulele prezentatoare de antigen ale donatorilor de sânge sănătoși. Sci. Rep.2016; 6 : 22845. doi: 10.1038 / srep22845. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Chang CW, Liu CY, Lee HC, Huang YH, Li LH, Chiau JC, Wang TE, Chu CH, Shih SC, Tsai TH și colab. Varietate. Față. Microbiol. 2018; 9 : 983. doi: 10,3389 / fmicb.2018,00983. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Riehl TE, Alvarado D., Ee X., Zuckerman A., Foster L., Kapoor V., Thotala D., Ciorba MA, Stenson WF GG protejează epiteliul intestinal de leziunea prin radiație prin eliberarea acidului lipoteichoic, activarea macrofagelor și migrarea celulelor stem mezenchimale. Intestin. 2018 doi: 10.1136 / gutjnl-2018-316226. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Zhang W., Zhu YH, Yang GY, Liu X., Xia B., Hu X., Su JH, Wang JF GG afectează microbiota și suprimă autofagia în intestinele porcinelor provocate cu. Față. Microbiol. 2017; 8 : 2705. doi: 10.3389 / fmicb.2017.02705. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Banna GL, Torino F., Marletta F., Santagati M., Salemi R., Cannarozzo E., Falzone L., Ferraù F., Libra M. GG: O privire de ansamblu pentru a explora rațiunea utilizării sale în cancer. Față. Pharmacol. 2017; 8 : 603. doi: 10.3389 / fphar.2017.00603. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Gianotti L., Morelli L., Galbiati F., Rocchetti S., Coppola S., Beneduce A., Gilardini C., Zonenschain D., Nespoli A., Braga M. Un trial randomizat dublu-orb privind administrarea perioperatorie de probiotice la pacienții cu cancer colorectal. Lumea J. Gastroenterol. 2010; 16 : 167-175. doi: 10.3748 / wjg.v16.i2.167. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Demers M., Dagnault A., Desjardins J. Un studiu dublu-orb controlat randomizat: Impactul probioticelor asupra diareei la pacienții tratați cu radiații pelviene. Clin. Nutr. 2014; 33 : 761-767. doi: 10.1016 / j.clnu.2013.10.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Mego M., Chovanec J., Vochyanova-Andrezalova I., Konkolovski P., Mikulova M., Reckova M., Miskovska V., Bystricky B., Beniak J., Medvecova L., et al. Prevenirea diareei induse de irinotecan prin probiotice: Un studiu pilot randomizat dublu-orb, controlat cu placebo. Complement. Med. 2015; 23 : 356-362. doi: 10.1016 / j.ctim.2015.03.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Theodoropoulos GE, Memos NA, Peitsidou K., Karantanos T., Spyropoulos BG, Zografos G. Synbiotice și calitatea vieții legate de funcția gastrointestinală după rezecția de cancer colorectal. Ann.Gastroenterol. 2016; 29 : 56-62. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Consoli ML, da Silva RS, Nicoli JR, Brua-Romero O., da Silva RG, de Vasconcelos Generoso S., Correia MI Studiu clinic randomizat: Impactul administrării orale a Saccharomyces boulardii asupra expresiei genice a citokinelor intestinale la pacienții care au suferit Colon Resection. JPEN J. Parenter. Introduce. Nutr. 2016; 40 : 1114-1121. doi: 10.1177 / 0148607115584387. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Hibberd AA, Lyra A., Ouwehand AC, Rolny P., Lindegren H., Cedgard L., Wettergren Y. Microbiota intestinală este modificată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenția probiotică. BMJ deschis Gastroenterol. 2017; 4 : e000145. doi: 10.1136 / bmjgast-2017-000145. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Flesch AT, Tonial ST, Contu PC, Damin DC Administrarea sinabiotică perioperatorie reduce infecțiile postoperatorii la pacienții cu cancer colorectal: Un studiu clinic randomizat, dublu-orb. Rev. Col. Bras. CIR. 2017; 44 : 567-573. doi: 10.1590 / 0100-69912017006004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Orlando A., Linsalata M., Russo F. Efectele antiproliferative asupra celulelor adenocarcinomului de colon induse de administrarea concomitentă de vitamina K1 și Lactobacillus rhamnosus GG. Int. J. Oncol.2016; 48 : 2629-2638. doi: 10.3892 / ijo.2016.3463. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Nouri Z., Karami F., Neyazi N., Modarressi MH, Karimi R., Khorramizadeh MR, Taheri B., Motevaseli E. Evaluarea duală a activității anti-metastatice și antiproliferative a două probiotice pe HeLa și HT-29 Linii telefonice. Cell J. 2016; 18 : 127-134. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
104. Zhao BB, Meng J., Zhang QX, Kang TT, Lu RR Efectul de protecție al proteinelor din stratul de suprafață izolat din patru tulpini de Lactobacillus asupra stresului oxidativ al celulelor HT-29 induse de peroxid de hidrogen. Int. J. Biol. Macromol. 2017; 102 : 76-83. doi: 10.1016 / j.ijbiomac.2017.03.160. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Behzadi E., Mahmoodzadeh Hosseini H., Imani Fooladi AA Impactul inhibitor al veziculelor extracelulare derivate din Lactobacillus rhamnosus GG asupra creșterii celulelor cancerigene hepatice.Microb. Pathog. 2017; 110 : 1-6. doi: 10.1016 / j.micpath.2017.06.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Cheng Z., Xu H., Wang X., Liu Z. Lactobacillus ridică efectul anticancer in vitro al geniposidei în celulele carcinomului cu celule scuamoase orale de tip HSC-3 uman. Exp. Ther. Med. 2017; 14 : 4586-4594. doi: 10.3892 / etm.2017.5105. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Taherian-Esfahani Z., Abedin-Do A., Nouri Z., Mirfakhraie R., Ghafouri-Fard S., Motevaseli E. Modificări diferențiate ale căilor mTOR și WNT / β-Catenin în diferite linii celulare de cancer. Iran J. Cancer Prev. 2016; 9 : e5369. doi: 10.17795 / ijcp-5369. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Ni Y., Wong VH, Tai WC, Li J., Wong WY, Lee MM, Fong FL, El-Nezami H., Panagiotou G. Un studiu metagenomic al efectului preventiv al Lactobacillus rhamnosus GG asupra formării polipilor intestinali în APC. J. Appl. Microbiol. 2017; 122 : 770-784. doi: 10.1111 / jam.13386. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Mendes MCS, Paulino DS, Brambilla SR, Camargo JA, Persinoti GF, Carvalheira JBC Modificarea microbiotei prin suplimente probiotice reduce colita asociată cancerului de colon la șoareci. Lumea J. Gastroenterol. 2018; 24 : 1995-2008. doi: 10.3748 / wjg.v24.i18.1995. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Gamallat Y., Meyiah A., Kuugbee ED, Hago AM, Chiwala G., Awadasseid A., Bamba D., Zhang X., Shang X., Luo F., și colab. Lactobacillus rhamnosus a indus apoptoza celulelor epiteliale, ameliorează inflamația și previne dezvoltarea cancerului de colon la un model animal. Biomed. Pharmacother. 2016; 83: 536-541. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.07.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Cai S., Kandasamy M., Rahmat JN, Tham SM, Bay BH, Lee YK, Mahendran R. Lactobacillus rhamnosus GG Activarea celulelor dendritice și a neutrofilelor depinde de doza și timpul de expunere. J. Immunol. Res. 2016; 2016 : 7402760. doi: 10.1155 / 2016/7402760. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. Suzuki C., Aoki-Yoshida A., Aoki R., Sasaki K., Takayama Y., Mizumachi K. Efectele distincte ale Lactobacillus rhamnosus GG administrate oral și Lactococcus lactis subsp. lactis C59 asupra exprimării genelor în intestinul subțire murin. Plus unu. 2017; 12 : e0188985. doi: 10.1371 / journal.pone.0188985.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
113. Yu J., Zhu YH, Yang GY, Zhang W., Zhou D., Su JH, Wang JF Capacitatea antiinflamatorie a Lactobacillus rhamnosus GG în purcei infectați cu Salmonella variante monofazice este corelată cu răspunsurile inflamatorii gazdă mediate de NLRP6. Veterinar. Microbiol. 2017; 210 : 91-100. doi: 10.1016 / j.vetmic.2017.08.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Taranu I., Marin DE, Braicu C., Pistol GC, Sorescu I., Pruteanu LL, Berindan Neagoe I., Vodnar DC Reacția transcriptomică in vitro la un amestec de tulpini de lactobacili la linia celulară epiteliană porcină intestinală. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 : 1923. doi: 10.3390 / ijms19071923. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Uribe G., Villéger R., Bressollier P., Dillard RN, Worthley DL, Wang TC, Powell DW, Urdaci MC, Pinchuk IV Lactobacillus rhamnosus GG crește expresia COX-2 și PGE. Cell. Microbiol. 2018; 20 : e12871. doi: 10.1111 / cmi.12871. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Levy M., Thaiss CA, Katz MN, Suez J., Elinav E. Inflammasomes și partenerii microbiota în conservarea homeostazei mucoasei. Semin. Immunopathol. 2015; 37 : 39-46. doi: 10.1007 / s00281-014-0451-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Franchi L., Eigenbrod T., Muñoz-Planillo R., Nuñez G. Inflammasomul: o platformă de activare a caspazei-1 care reglează răspunsurile imune și patogeneza bolii. Nat. Immunol. 2009; 10 : 241-247. doi: 10.1038 / ni.1703. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Zitvogel L., Kepp O., Galluzzi L., Kroemer G. Inflammasomii în carcinogeneza și răspunsurile imune anticanceroase. Nat. Immunol. 2012; 13 : 343-351. doi: 10.1038 / ni.2224. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Kantono M., Guo B. Inflammasomii și cancerul: Rolul dinamic al inflammasomului în dezvoltarea tumorilor. Față. Immunol. 2017; 8 : 1132. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01132. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Zaki MH, Lamkanfi M., Kanneganti TD Inflammasomul NLRP3: Contribuții la homeostaza intestinală. Trends Immunol. 2011; 32 : 171-179. doi: 10.1016 / j.it.2011.02.002. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Allen IC, TeKippe EM, Woodford RM, Uronis JM, Holl EK, Rogers AB, Herfarth HH, Jobin C., Ting JP Inflammasomul NLRP3 funcționează ca un regulator negativ al tumorigenesisului în timpul cancerului asociat colitei. J. Exp. Med. 2010; 207 : 1045-1056. doi: 10.1084 / jem.20100050.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Hu B., Elinav E., Huber S., Booth CJ, Strowig T., Jin C., Eisenbarth SC, Flavell RA Tumorigenesa indusă de inflamație în colon este reglată de caspaza-1 și NLRC4. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 21635-21640. doi: 10.1073 / pnas.1016814108. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Dupaul-Chicoine J., Yeretsian G., Doiron K., Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, Meunier C., Turbide C., Gros P., Beauchemin N., și colab. Controlul homeostaziei intestinale, a colitei și a cancerului colorectal asociat colitei de către caspasele inflamatorii. Imunitate. 2010; 32 : 367-378. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Zaki MH, Vogel P., Body-Malapel M., Lamkanfi M., Kanneganti TD Producția IL-18 în aval de inflammasomul NLRP3 conferă protecție împotriva formării tumorilor colorectale. J. Immunol. 2010; 185 : 4912-4920. doi: 10.4049 / jimmunol.1002046. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]