Arhive etichetă | leucemie

Restricție calorică și nutrițională pentru a spori eficacitatea chimioterapiei pentru leucemia limfoblastică acută: studiul IDEAL

Puncte cheie

  • Integrarea restricției calorice în inducția B-ALL este fezabilă, reduce creșterea grăsimii în excesul de greutate și îmbunătățește răspunsul bolii la tratament.
  • Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL care justifică investigații suplimentare.

Mergi la:

Abstract

A fi supraponderal sau obez (OW / OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (ALL-B) este asociat cu chimiorezistență, cuantificat prin boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricțiile calorice și nutritive din dietă / exerciții fizice ar putea reduce câștigurile din masa grasă (FM) și pot reduce MRD postinducție. Studiul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL (IDEAL) a înscris pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Concepute pentru a atinge deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi / sarcina glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența / fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkerii fiziologiei OW / OB. Intervenția IDEALĂ nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială (+5.1% [intervalul interquartilei [IQR], 15,8] vs + 10,7% [IQR, 16,0];P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW / OB (+ 1.5% [IQR, 6.6] vs + 9.7% [IQR, 11.1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; 95% interval de încredere, 0,09-0,92; P= .02). Studiul a depășit pragurile de aderare (≥75% din dieta generală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEALĂ a fost fezabilă, a scăzut creșterea grăsimii la cei OW / OB și a redus boala reziduala minima MRD. Acesta este primul studiu efectuat în orice tumoră malignă hematologică pentru a demonstra potențialul beneficiu al restricției calorice prin dietă / exerciții pentru a spori eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat, este justificat pentru validare. Aceste studii au fost înregistrate la www.clinicaltrials.gov ca # NCT02708108 (studiu IDEAL) și # NCT01317940 (control istoric).\

Rezumat vizual

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansuri ADV2020004018absf1.jpg

Blood Adv. 2021 13 aprilie; 5 (7): 1853–1861.Publicat online 2021 apr 1. 

doi:  10.1182 / bloodadvances.2020004018 PMCID: PMC8045487 PMID: 33792627

Etan Orgel , Celia Framson , Rubi Buxton , Jiyoon Kim , Gang Li , Jonathan Tucci , David R. Freyer , Weili Sun , Matthew J. Oberley , Christina Dieli-Conwright , 8 și Steven D. Mittelman 5

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentare\

Introducere

Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca contribuind semnificativ la incidența cancerului, recidiva și supraviețuirea pacientului. 1– 3 Impactul advers al obezității asupra rezultatului cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4– 8 cele mai frecvente malignități pediatrice. Mai mult decât atât, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9, în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul ALL cu supraponderalitate sau obezitate (OW / OB). 9 , 10 Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în prima lună de terapie (inducție) agravează în continuare această problemă, provocând creșteri rapide ale grăsimilor. 10 , 11 Fiind obez în timpul tratamentului pentru Institutul Național al Cancerului (NCI) / Roma cu risc ridicat de B-ALL (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5 , 7Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asociații. 12– 16 Influența adversă a obezității începe din momentul diagnosticului; pacienții OW / OB la diagnostic prezintă un risc mai mult de două ori mai mare pentru boala reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17 Deoarece eradicarea timpurie a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chemosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recăderii și supraviețuirii, 18 , 19 această constatare este deosebit de îngrijorătoare.

Cu toate acestea, datele recente sugerează că impactul negativ al OW / OB asupra tuturor rezultatelor poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor studiilor clinice din cadrul grupului oncologic pentru copii (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul tratamentului au avut un risc redus de recidivă. 20 Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă cu conținut scăzut de calorii și grăsimi concomitent cu chimioterapia a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21 Aceste observații implică faptul că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și / sau progresia tumorii pot fi inversate. 22Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în niciun cancer pediatric sau hematologic. 23 Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozelor este crucială pentru a spori eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării din cauza toxicității legate de tratament.

Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția macronutrienților plus exercițiul fizic ar scădea creșterea grăsimii în timpul inducției, inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care încep terapia cu lean adipozității semnificativ , de asemenea , a câștigat și fiziologie excesului de greutate, 11 am emis ipoteza în continuare că ambele OW / OB si slaba pacientii ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat de dovadă de principiu, non-randomizat, care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (îmbunătățirea dietei și exercițiul în studiul ALL [IDEAL]).Mergi la:

Metode

Populația de pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI / Roma HR-ALL de novo și au început tratamentul cu un regim de inducere a 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu HR-ALL <10 ani (de exemplu, care prezintă un număr de celule albe din sânge [WBC] de 50 × 10 3 / μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul autoeficacității și implicarea pacienților în dietă și intervenția de efort . 24 , 25 Detaliile stratificării riscului de COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26 , 27 Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) <percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavi critici la prezentare) au fost excluși. Procesul IDEAL a fost deschis acumularii din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienții B-ALL consecutivi neselectați tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și care îndeplinesc criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subset al controlului istoric (2011-2014) a fost înscris într-un studiu prospectiv al compoziției corpului în timpul terapiei ALL. Acest studiu predecesor a inclus terapia postinductivă cu vitamina D 29 ; cu toate acestea, datele privind compoziția corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute exclusiv din faza de inducție a pre-vitaminei D, numai de observare a studiului.11 Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât procesul actual, cât și cel precedent au fost aprobate de către comitetele de revizuire instituționale ale spitalelor.

Proiectarea studiului și punctele finale

Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, non-randomizat, controlat, cu punctul final principal al modificării procentuale în FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și respectarea intervenției. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, compoziția corpului 11 a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric utilizând standardul de aur al întregului corp, cu energie duală absorptiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometrul fasciculului ventilatorului în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii ierarhice de gating pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de cea normală”. 18 MRD + a fost definită folosind un prag de ≥0.010% per contemporan B-ALL stratificare a riscului 18și MRD detectabil ca ≥0.000%. Fezabilitatea a fost definită ca completarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, biomarkerii de imagistică și de laborator trebuiau obținuți înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit colectați înainte de începerea intervenției și ambii biomarkeri și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de încercare).

Intervenție IDEALĂ

Intervenția IDEALĂ a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul redus de calorii și creșterea cheltuielilor energetice.(activitate fizica) Necesarul estimat de energie al pacientului a fost calculat utilizând ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30 , 31Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în cadrul internării (Figura suplimentară 1). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacientului pentru a individualiza dieta și alegerile de exercițiu, (2) includerea familiei în educație și (3) întărirea săptămânală folosind tehnici de intervievare motivațională.

Prescripțiile de educație, dietă și exerciții sunt rezumate în tabelul 1și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar Trial. Dieteticianul din studiu a efectuat planificarea meniului individualizat cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32 Dieta a fost întărită la vizitele săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrări alimentare de 3 zile și rechemări de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând baza de date pentru alimente și nutrienți a Departamentului Agriculturii din SUA (USDA) pentru studii dietetice. 33Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulină prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemie indusă de steroizi (glucoză în repaus alimentar, ≥126; postprandial, ≥200); datele privind utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca o măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a eșecului celulelor β. Un fiziolog și fizioterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobice și de rezistență utilizând echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția și puterea motorului la momentul inițial și săptămânal folosind testul Bruininks-Oseretsky de competență motorie, ediția a doua (BOT-2). 34Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția pentru exerciții fizice a fost ajustată folosind MET pentru fiecare activitate pentru a menține efortul obiectivului. Un pedometru Fitbit Flex 2 a fost furnizat pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).

Tabelul 1.

Rezumatul intervenției IDEALE

Intervenție IDEALĂ
Tema educațieiAbordare
 Beneficii de dietă și exerciții fizice în timpul inducției Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT)
 Selecția alimentelor și controlul porțiilor My Plate (USDA), semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porțiuni
 Exercițiu sigur în timpul chimioterapiei Instrucțiuni, demonstrații și tehnici de către PT în timpul vizitelor
Intervenția dieteiObiectivul zilnic de aport
 Deficitul caloric * ≥10%
 Proteină ≥20% din totalul caloriilor
 Gras <25% din totalul caloriilor
 Carbohidrați <55% din totalul caloriilor
 Sarcină glicemică scăzută  <100/2000 kcal
 Progresie Obiectiv caloric ± 5% săptămânal
Intervenție de exercițiuObiective
 Cheltuieli calorice * ≥10%
 Frecvență Zilnic
 Intensitate  Efort moderat
 Timp Sesiuni de 15-30 de minute (200 min / săptămână)
 Tip Exercițiu aerob + antrenament de rezistență
 Locație Acasă §
 Progresie Așa cum este tolerat

RD, dietetician înregistrat.* Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”. Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, prag ajustat pentru aportul real de calorii. Calculat pentru fiecare dintr-un meniu de activități comune folosind MET.§ Continuarea internării pentru cei spitalizați în timpul inducției.

Biomarkeri integrati ai fiziologiei OW / OB

Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokine și adipokine. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și a leptinei, insulinei, a factorului de creștere asemănător insulinei [IGF] care leagă proteina 3 ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina de legare a acizilor grași 4 (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală / Acrp30, IGF-1 totală și IGF-1 liberă au fost măsurate utilizând teste individuale imunosorbente legate de enzime (sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detectare a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiză la limita de detectare. Toate analizele citokinelor au fost efectuate de către Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.

metode statistice

Normele populației ajustate în funcție de vârstă / sex au fost utilizate pentru a defini starea greutății: OW / OB (IMC ≥85%) 28 față de slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criterii pentru adulți (IMC ≥25 și IMC 18,5-24,9, respectiv). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final principal al modificării în FM față de valoarea inițială, comparativ între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui eșantion t , cu două fețe, ttest cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în schimbarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală în FM a fost calculată pentru fiecare pacient, ajustată pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele sub-grup exploratorii post-hoc au examinat modificarea FM stratificată de pacienții care erau OW / OB față de cei slabi. Pentru a analiza punctul final secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate care utilizează regresia logistică binară, inclusiv indicatori prognostici demografici și tradiționali (vârstă, număr inițial WBC, categorie de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o influență potențială a perioadei de tratament asupra punctului final al MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL,MRD a fost analizată cu interacțiunea cohortei și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe 2 fețe, cu excepția testelor unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP <.05. Fezabilitatea și aderența au fost calculate ca medie pentru cohortă în general și pe componente de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).Mergi la:

Rezultate

Populația de studiu

Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticat. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluate de DXA pentru punctul final principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA pereche pre / postinducție. Așa cum se arată în tabel 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea WBC în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnia. Comparația compoziției corpului între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele în FM au fost limitate în principal la cele OW / OB la diagnostic (Tabelul 1 suplimentar). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată spre caracteristici biologice nefavorabile (tabel 2). Mai exact, mai puțini pacienți în IDEAL au demonstrat dublă trisomie (4 și 10) și au fost identificați mai mulți pacienți cu caracteristici prognostice citogenetice adverse cunoscute (48% vs 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în primul rând implementării screeningului pentru cromozomii Philadelphia (cum ar fi Ph) ca LLA ca boală cu risc mai mare în 2016 (tabelul suplimentar 2). 35 , 36 În ciuda screening-ului pentru genetică asemănătoare Ph-ului, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, incluzând nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției de studiu pentru cei cu LLA Ph-like. Examinarea efectului de timp nu a arătat nicio influență a anului de diagnostic asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = .60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare din subsetul DXA și subseturile de biomarkeri a arătat modele similare cohortei părinte (tabelele suplimentare 3 și 4).

tabel 2.

Descrierea cohortei

CaracteristicăProces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SDControl istoric, nr. (%) sau medie ± SDP
Total40 (100)80 (100)n / A
Vârstă, y
 Media ± SD15,0 ± 3,014,7 ± 2,5.72
 10-14.919 (48)46 (58).34
 ≥1521 (52)34 (42)
Sex
 Femeie16 (40)37 (46).56
 Masculin24 (60)43 (54)
Etnie
 Nu hispanic8 (20)14 (18).002
 Hispanic26 (65)66 (83)
 Nu a fost raportat6 (15)0 (0)
WBC, × 10 3 / μL
 Media ± SD56 ± 11750 ± 93.54
 <5031 (77)57 (71).52
 ≥509 (23)23 (29)
Citogenetica *
 Neutru18 (45)61 (76)<.001
 Favorabil3 (7)10 (13)
 Advers19 (48)8 (10)
 Necunoscut0 (0)1 (1)
Boala SNC 
 CNS126 (65)62 (78).32
 CNS212 (30)16 (20)
 CNS32 (5)2 (2)
Categoria IMC
 A se sprijini14 (35)45 (56).09
 Supraponderal6 (15)9 (11)
 Obezi20 (50)26 (33)
IMC percentilă79,5 ± 27,367,2 ± 32,8.03
Compoziția corpului 
 Masă grasă, kg25,2 ± 14,118,4 ± 11,3.04
 % Gras32,7 ± 9,627,8 ± 9,0.02
 Masă slabă, kg45,3 ± 14,739,5 ± 12,5.11
 % A se sprijini64,4 ± 9,268,9 ± 8,5.02

Deschideți într-o fereastră separată

SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC / μL CSF cu celule blastice; CNS3, ≥5 WBC / μL CSF cu celule blastice sau semne de implicare a SNC; n / a, nu se aplică; SD, deviație standard.* Citogenetica clasificată utilizând stratificarea riscului COG; vezi „Metode”. Implicarea SNC conform criteriilor COG. Compoziția corpului evaluată de DXA în subsetul controlului istoric.

Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimii

În ansamblu, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de preinducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (schimbare mediană, + 5,1% [interval intercuartiliu [IQR], 15,8) vs + 10,7% [IQR, 16,0 ]; P = .13). Pacienții care au aderat la intervenția dietetică, așa cum sunt definiți prin protocol, au câștigat cel mai mic nivel FM (schimbare mediană, + 2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza de subgrup exploratorie stratificată după IMC la diagnostic (Figura 1A), Pacienții OW / OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât controalele OW / OB (schimbare mediană, + 1,5% [IQR, 6,6] față de + 9,7% [IQR, 11,1]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de controalele istorice (schimbare mediană, + 20,5% [IQR, 23,6] vs + 11,0% [IQR, 18,6]; P = 0,19). Dintre cei care au început terapia OW / OB în studiul IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW / OB în controalele istorice ( P = .42). Intervenția IDEALĂ nu a împiedicat pierderea LM comparativ cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă -11,6% [IQR, 9,1] vs -13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW / OB – 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P =, 95) (Figura 1B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansuri ADV2020004018f1.jpg

Figura 1.

Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a scăzut la cei OW / OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. * Semnificativ la 2 fețe P <.05.

Eficacitate pentru reducerea EOI MRD

Prevalența MRD EOI stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2. Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate MRD EOI după contabilizarea covariabilelor confundante (raportul cotei [OR], 0,30; interval de încredere 95% [IC 95%], 0,09-0,92; P unilateral = .02) (Tabelul 3). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabil (> 0,000%) comparativ cu controalele istorice (OR, 0,16; IC 95%, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW / OB sau WBC inițial mai mare au rămas cu un risc mai mare de MRD EOI. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P = .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA de tip Ph între cohorte (Tabelul 2 suplimentar), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea de risc comună de la controlul istoric (AALL08B1 26 ) la ambele studii (adică fără test de tip Ph). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (SAU, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral= .01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe 2 fețe de P <.05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansurile ADV2020004018f2.jpg

Figura 2.

MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL comparativ cu controalele istorice și stratificată prin inițierea IMC. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW / OB comparativ cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.

Tabelul 3.

Analiza multivariabilă a intervenției IDEALE și EOI MRD ≥ 0,01%

CovariabilSAUIC 95%P
Vârsta ≥15 ani1.100,44-2,79.42
IMC la diagnostic, OW / OB3.401.23-10.13.01 *
WBC la diagnostic, × 10 3 / μL1,011.00-1.02.01 *
Citogenetica
 Favorabil
 Advers0,940,27-3,17.46
Etnie
 Hispanic0,700,19-2,65.29
 Nu a fost raportat
Genul masculin1,530,57-4,17.20
IDEALintervenţie0,300,09-0,92.02 *

Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.

MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.* De asemenea, semnificativ la testul pe 2 fețe P <.05. Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorabili au fost MRD <0,01%).

Aderența și fezabilitatea

Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări ulterioare, respectarea medie a dietei a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un bilanț caloric negativ pe tot parcursul inducției. Aderența la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, respectarea medie a exercițiilor prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii medieni pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).

Biologie integrată

Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la eșantioane bancare din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitivă (Rho 0,70; P <0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelată cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A / L), un marker al sensibilității la insulină, a fost asociat invers cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P <0,001). După inducție, leptina nu s-a modificat semnificativ, dar adiponectina și raportul A / L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii (Figura 3), indicând o sensibilitate mai mare la insulină cu o mai mică disfuncție adipocitară în cohorta IDEALĂ. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au necesitat insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) în studiul IDEAL ( P = .02). Nu a existat nicio diferență în cerințele de insulină în grupul OW / OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW / OB (29%, 6 din 21; P = .24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulante au fost mai mici la EOI în cohorta IDEAL vs martori (n = 25 vs 17, 413 pg / mL [IQR, 395] vs 678 pg / mL [IQR, 303]; P =. 02). Interesant este că în MRD pacienți, raporturile A / L au fost mai mari la EOI în IDEAL vs martori (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la pacienții cu MRD + (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P =, 45). Asocierea pre / postcomparări a citokinelor a găsit o stare antiinflamatorie generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină în IDEAL versus martori (Figura suplimentară 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansurile ADV2020004018f3.jpg

Figura 3.

Raportul A / L la EOI. Raportul A / L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocite sănătoase. Raportul A / L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru pacienții cu OW / OB tratați în studiul IDEAL în comparație cu controlul istoric. ** Semnificativ la P -2-fețe <<01.Mergi la:

Discuţie

Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv pentru testarea restricției calorice și nutrienților plus exerciții fizice ca modalitate terapeutică pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei și a răspunsului la boală în caz de malignitate hematologică. Studiul IDEAL a dovedit că este fezabil să se integreze acest tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat un câștig de grăsime redus semnificativ în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post hoc stratificate prin IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW / OB vs slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes creșterea grăsimii la pacienții OW / OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul apariției MRD EOI la toți pacienții, indiferent de inițierea IMC și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special,acest efect a fost prezent în ciuda numărului mai mic de pacienți din cohorta IDEAL având LLA cu caracteristici biologice cu risc mai mic. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate utilizând aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul pentru MRD a rămas ridicat la cei care erau OW / OB în raport cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră din trecut. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37 și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și / sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adăugând cost și comorbiditate. 38– 40 Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade ambele morbiditate și potențial îmbunătățește supraviețuirea.

Este remarcabil faptul că câștigul în FM a scăzut doar la pacienții cu OW / OB. Aderența la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM-ul corespunzător să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW / OB față de pacienții slabi. 41 , 42 Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrați pe zi mai puțin de percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43 poate fi necesar un exercițiu îmbunătățit pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în prima lună a contribuit probabil și la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea constatată în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică din IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de exercițiu au contracarat orice efect catabolic al restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei ALL. LM este asociat cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, diminuarea LM ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii de la chimioterapia ALL. 44 Procesul succesor planificat al IDEAL va explora aceste întrebări într-un mod aleatoriu, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.

Am emis ipoteza că IDEAL va reduce FM și, prin urmare, va reduce protecția adipocitelor pentru TOATE celulele. 12 Alternativ, reducerea FM ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12 , 16 , 45 Cu toate acestea, îmbunătățirea observată a MRD nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că fiziopatologia nu este strict mediată de țesutul adipos în sine. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46 , 47Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulină-glucoză și adipokina adiponectină ca potențiali mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEAL. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K) / AKT, o cale cunoscută și vizabilă implicată în TOATE chimiorezistența. 48 , 49În ciuda cohortei IDEAL care a început tratamentul cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, fapt demonstrat de creșterea raportului plasmatic A / L, eliminarea necesității de insulină exogenă la pacienții slabi, insulina circulantă mai mică și scăderea BAFF în comparație cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cei care au respectat postul cu răspuns îmbunătățit al bolii. 50Deși cu o abordare dietetică diferită și o populație de cancer, aceasta adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialul modificărilor dietetice de a influența răspunsul bolii la nivelul tumorilor. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K / AKT și ținta mecanicistă din aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată cu 5 ‘adenozin monofosfat. 51 Aceste constatari sprijini continuarea studiilor de insulină în definirea mecanismului de eficacitate de interventie ideală și nou identifică adiponectina ca un potential biomarker al ALL chemosensitivitate.

Există câteva limitări inerente unui proces de fază incipientă. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele de MRD în timpul acestei ere de tratament au minimizat posibilele prejudecăți. Identificarea ulterioară a LLA-ului Ph ca grup de prognostic advers a complicat analiza riscului de bază pentru punctul final al MRD. Pentru a aborda acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate pentru toate analizele multivariabile pentru MRD, iar rezultatele pozitive au fost reproduse în analiza de sensibilitate utilizând clasificarea de risc mai veche. De asemenea, observăm că aderența slabă la componenta de exercițiu a fost predominantă și a fost agravată și de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiul fizic este o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini potențialul beneficiu doar de restricția calorică dietetică.Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanică și a inclus doar terapie HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și au fost chiar adoptați de mulți consorții adulți.7 Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat, stratificat de TOATE biologia și obezitatea, va fi realizat în cadrul Consorțiului Terapeutic Progrese în Considerația Leucemiei și Limfomului Copilului pentru a valida aceste constatări într-un cadru național de consorțiu. Studiul IDEAL oferă dovada principiului fezabilității și plauzibilității biologice a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în LLA: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugate.Mergi la:

Material suplimentar

Versiunea full-text a acestui articol conține un supliment de date.Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (1,0M, pdf)Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică la planificarea și proiectarea studiilor, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și operațiunea studiilor, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar să participe la studiile de cercetare.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru cercetarea cancerului și parțial de Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (subvenții R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50 CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (acordă UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Științe Clinice și Translaționale din California de Sud (SC CTSI).

Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.Mergi la:

Note de subsol

Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în Date suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele individuale agregate sau neidentificate ale participanților care susțin punctele finale primare și secundare vor fi puse la dispoziția autorului corespunzător la cererea rezonabilă și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.Mergi la:

Autor

Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea sa; JK și GL au efectuat analizele statistice; iar EO și SDM au conceput conceptul de încercare și au scris prima versiune a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: EO a servit într-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului acestei activități. Ceilalți autori nu declară interese concurente.

Corespondență: Etan Orgel, Spitalul pentru Copii din Los Angeles, Cancer and Blood Disease Institute, 4650 Sunset Blvd, MS # 54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: ude.csu.alhc@legroe .Mergi la:

Referințe

1. Larsson SC, Wolk A. Supraponderalitatea și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Int J Rac . 2008; 122 ( 6 ): 1418-1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv . N Engl J Med . 2003; 348 ( 17 ): 1625-1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K; Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului. Grăsime corporală și cancer – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC . N Engl J Med . 2016; 375 ( 8 ): 794-798. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Orgel E, Genkinger JM, Aggarwal D, Sung L, Nieder M, Ladas EJ. Asocierea indicelui masei corporale și a supraviețuirii în leucemia pediatrică: o meta-analiză . Sunt J Clin Nutr . 2016; 103 ( 3 ): 808-817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ și colab. . Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică . J Clin Oncol . 2007; 25 ( 15 ): 2063-2069. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Egnell C, Ranta S, Banerjee J, și colab. . Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordic . Eur J Haematol . 2020; 105 ( 6 ): 797-807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Stock W, Luger SM, Advani AS și colab. . Un regim pediatric pentru adolescenți mai în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultate ale CALGB 10403 . Sânge . 2019; 133 ( 14 ): 1548-1559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Butturini A, Vignetti M, Gubbiotti S, și colab. . Obezitatea prezice independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL-negativă (LLA): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat] . Sânge . 2005; 106 ( 11 ). Rezumat 1828. [ Google Scholar ]9. Ghosh T, Richardson M, Gordon PM, Ryder JR, Spector LG, Turcotte LM. Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B cu risc ridicat al copilăriei și adolescenților: un raport al grupului oncologic pentru copii . Cancer Med . 2020; 9 ( 18 ): 6825-6835. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Withycombe JS, Smith LM, Meza JL și colab. . Schimbarea greutății în timpul tratamentului cu inducere a leucemiei limfoblastice acute din copilărie prezice obezitatea: un raport al Grupului de oncologie pentru copii . Cancer de sânge Pediatr . 2015; 62 ( 3 ): 434-439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Orgel E, Mueske NM, Sposto R, Gilsanz V, Freyer DR, Mittelman SD. Limitări ale indicelui de masă corporală pentru evaluarea compoziției corpului datorită obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie . Limfom Leuk . 2018; 59 ( 1 ): 138-145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Orgel E, Sea JL, Mittelman SD. Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea în urma leucemiei limfoblastice acute . J Natl Cancer Inst Monogr . 2019; 2019 ( 54 ): 152-156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Behan JW, Yun JP, Proektor MP și colab. . Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7867-7874. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Ehsanipour EA, Sheng X, Behan JW și colab. . Adipocitele provoacă rezistența celulelor leucemice la L-asparaginază prin eliberarea de glutamină . Cancer Res . 2013; 73 ( 10 ): 2998-3006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Pramanik R, Sheng X, Ichihara B, Heisterkamp N, Mittelman SD. Țesutul adipos atrage și protejează celulele leucemiei limfoblastice acute de chimioterapie . Leuk Res . 2013; 37 ( 5 ): 503-509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sheng X, Parmentier JH, Tucci J și colab. . Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică . Mol Cancer Res . 2017; 15 ( 12 ): 1704-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Orgel E, Tucci J, Alhushki W, și colab. . Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală după terapia de inducție pentru leucemia limfoblastică acută precursor B în copilărie . Sânge . 2014; 124 ( 26 ): 3932-3938. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M și colab. . Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . Sânge . 2015; 126 ( 8 ): 964-971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP și colab. ; Grupul de Oncologie pentru copii. Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu de grup oncologic pentru copii . Sânge . 2008; 111 ( 12 ): 5477-5485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Orgel E, Sposto R, Malvar J, și colab. . Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută pediatrică: un raport al Grupului oncologic pentru copii . J Clin Oncol . 2014; 32 ( 13 ): 1331-1337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tucci J, Alhushki W, Chen T, Sheng X, Kim YM, Mittelman SD. Trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi . Cancer Metab . 2018; 6 ( 1 ): 15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol . 2018; 8 : 148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului . BMC Med . 2017; 15 ( 1 ): 106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Walpole B, Dettmer E, Morrongiello BA, McCrindle BW, Hamilton J. Interviuri motivaționale pentru a spori autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat . J Pediatr Psychol . 2013; 38 ( 9 ): 944-953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Iannotti RJ, Schneider S, Nansel TR și colab. . Autoeficacitatea, așteptările rezultatelor și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1 . J Dev Behav Pediatr . 2006; 27 ( 2 ): 98-105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA și colab. ; COG Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută. Planul 2013 al Grupului de Oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută . Cancer de sânge Pediatr . 2013; 60 ( 6 ): 957-963. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Larsen EC, Devidas M, Chen S și colab. . Dexametazona și doza mare de metotrexat îmbunătățesc rezultatul pentru copii și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc crescut: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 20 ): 2380-2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Kuczmarski R, Ogden C, Grummer-Strawn L, și colab. . Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date avansate din statistici vitale și de sănătate . Hyattsville, MD: Centrul Național pentru Statistici de Sănătate; 2000. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Orgel E, Mueske NM, Sposto R și colab. . Un studiu controlat randomizat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificarea oaselor la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Limfom Leuk . 2017; 58 ( 10 ): 2370-2378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Necesități de energie și proteine. Raportul unei consultări comune a experților FAO / OMS / UNU . Reprezentant tehnic al Organelor Mondiale pentru Sănătate . 1985; 724 : 1-206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Iezuit C, Dillon C, Compher C, Lenders CM; Consiliul Director al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN). Liniile directoare clinice ASPEN: sprijin nutrițional al pacienților pediatrici spitalizați cu obezitate . JPEN J Parenter Enteral Nutr . 2010; 34 ( 1 ): 13-20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schenk JM, Neuhouser ML, Lin DW, Kristal AR. O intervenție dietetică pentru a obține modificări dietetice rapide și complexe pentru studii care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive . J Am Diet Conf . Univ . 2009; 109 ( 3 ): 459-463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Serviciul de cercetare agricolă al Departamentului Agriculturii din SUA (USDA). Grupul de cercetare a sondajelor alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii dietetice 2013-2014 . http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg . Accesat la 18 septembrie 2019.34. Deitz JC, Kartin D, Kopp K. Review of the Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, Second Edition (BOT-2) . Phys Occup Ther Pediatr . 2007; 27 ( 4 ): 87-102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tasian SK, Loh ML, Hunger SP. Leucemie acută limfoblastică asemănătoare cromozomului Philadelphia . Sânge . 2017; 130 ( 19 ): 2064-2072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG și colab. . Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului oncologic pentru copii . Sânge . 2012; 119 ( 15 ): 3512-3522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Berry DA, Zhou S, Higley H și colab. . Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 7 ): e170580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rețeaua națională cuprinzătoare de cancer (NCCN). NCCN Guidelines: Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leucemia (Adult and AYA), version1.2020 . Disponibil la: www.nccn.org . Accesat la 20 mai 2020.39. Athale UH, Gibson PJ, Bradley NM, Malkin DM, Hitzler J; Grupul de lucru POGO MRD. Boală reziduală minimă și leucemie infantilă: recomandări standard de îngrijire din partea Grupului de lucru pentru MRD Pediatric Oncology Group din Ontario . Cancer de sânge Pediatr . 2016; 63 ( 6 ): 973-982. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Hucks G, Rheingold SR. Călătoria către terapia cu celule T CAR: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivant sau refractar . Blood J Cancer . 2019; 9 ( 2 ): 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Aydin C, Jarema KA, Phillips PM, Gordon CJ. Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolan de laborator: efecte asupra compoziției corpului, metabolismului, creșterii și sănătății generale . Exp Physiol . 2015; 100 ( 11 ): 1280-1297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Rynders CA, Blanc S, DeJong N, Bessesen DH, Bergouignan A. Comportamentul sedentar este un factor determinant al inflexibilității metabolice . J Fiziol . 2018; 596 ( 8 ): 1319-1330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Barreira TV, Schuna JM Jr., Mire EF și colab. . Pași normativi / zi și valori de cadență de vârf pentru copii și adolescenți din Statele Unite: sondaj național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006 . J Pediatr . 2015; 166 ( 1 ): 139-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Orgel E, Mueske NM, Wren TA și colab. . Lezarea precoce a osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Bone . 2016; 85 : 131-137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Behan JW, Avramis VI, Yun JP, Louie SG, Mittelman SD. Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei din sânge și țesuturile șoarecilor . Farmacol Res . 2010; 61 ( 5 ): 385-390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Chen J. Căi de semnal multiple în cancerul asociat obezității . Obes Rev . 2011; 12 ( 12 ): 1063-1070. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Longo VD, Fontana L. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare . Trends Pharmacol Sci . 2010; 31 ( 2 ): 89-98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Barrett D, Brown VI, Grupp SA, Teachey DT. Direcționarea axei de semnalizare PI3K / AKT / mTOR la ​​copiii cu afecțiuni maligne hematologice . Medicamentele pediatre . 2012; 14 ( 5 ): 299-316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Bertacchini J, Heidari N, Mediani L, și colab. . Direcționarea rețelei PI3K / AKT / mTOR pentru tratamentul leucemiei . Cell Mol Life Sci . 2015; 72 ( 12 ): 2337-2347. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D și colab. ; Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG). Dieta care mimează postul, ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân, în studiul multicentric randomizat de fază 2 DIRECT . Nat Commun . 2020; 11 ( 1 ): 3083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Vansaun MN. Căi moleculare: semnalizarea adiponectinei și a leptinei în cancer . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 8 ): 1926-1932. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Blood Advances sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Hematologie

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8045487/

Itraconazol și rezistența la mai multe medicamente: efecte posibile asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boli în leucemia acută

G Vreugdenhil 1,  JM Raemaekers ,  BJ van Dijke ,  BE de PauwAfilieri extinde

Abstract

S-a raportat că Itraconazolul, un agent antifungic triazolic, inversează rezistența la medicamente împotriva daunorubicinei în leucemia acută. Într-o subanaliză dintr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a examinat efectele itraconazolului asupra prevenirii infecțiilor fungice la pacienții neutropenici, am studiat efectele itraconazolului asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boli la pacienții cu limfoblastic acut (LLA) și leucemie mielogenă acută (LMA) care primesc scheme de tratament de inducție a remisiunii care conțin daunorubicină (DNR). Unsprezece pacienți cu LLA și 17 LAM au primit itraconazol și 12 pacienți cu LLA și 25 de LAM au primit placebo. Dintre pacienții cu LMA, rata de remisie a fost ușor mai mare în grupul cu itraconazol, în timp ce supraviețuirea fără boală a fost mai mare la TOȚI pacienții cărora li s-a administrat itraconazol.La pacienții cu LMA, DFS a fost comparabilă în ambele grupuri, dar numărul pacienților cu risc crescut din grupul cu itraconazol a fost mai mare. Aceste rezultate preliminare pot sugera un rol pentru itraconazol în inversarea rezistenței la mai multe medicamente. Cu toate acestea, sunt necesare studii mai mari pentru a justifica aceste constatări și pentru a le corela cu efectele sale in vitro asupra rezistenței la mai multe medicamente.

Referințe

  1. Agenți antimicrobieni Chemother. 1984 oct; 26 (4): 527-34 – PubMed

nou tratament alopat imunitar pentru bolnavii leucemie stadiu terminal

Românii condamnați la moarte de leucemiile care nu răspund la tratamentele clasice pot fi salvați chiar în țara lor. Institutul OncoGen din Timișoara este pregătit să înceapă producția unui vaccin care are un procent de vindecare de 90%. Tratamentul românesc costă de 10 ori mai puțin ca în alte state.

Cercetătorii români au pus la punct un vaccin care poate trata cu succes leucemiile grave cu o singură injecție. Tratamentul a apărut deja pe plan mondial, însă performanța românilor a fost aceea că au reușit să-l producă cu costuri de 10 ori mai mici. Astfel, dacă în SUA și în alte țări occidentale tratamentul costă un milion de euro pentru un singur bolnav, în România același tratament va costa doar 100.000 de euro. ”Noi am luat două milioane de euro de la Uniunea Europeană acum trei ani pentru a dezvolta această tehnologie, când tehnologia era foarte, foarte nouă. Acum ea s-a mai răspândit, dar nu o are nimeni în Estul Europei, în afară de noi. Americanii au pus pe piață tehnologia acum doi ani, dar costă un milion de euro de persoană. Noi am încercat să facem acest lucru, să punem la punct tehnologia și, după trei ani de zile, am reușit. Este vorba despre tratament în leucemii cu limfocite B și leucemii miloide, sunt vreo două-trei tipuri de cancer, deocamdată, dar cercetările se extind. Costurile la noi sunt de 10 ori mai mici, adică ajungem undeva la 100.000 de euro pentru fiecare pacient. Acum, un pacient care nu răspunde la tratamentul clasic pentru leucemie limfatică acută nu are nicio șansă să supraviețuiască. Cei care nu răspund la tratamentele clasice și intră în tratamentul pe care îl avem noi pus la punct se vindecă în proporție de 90%, asta este revoluția. Numai că toate acestea le-am pus în stand-by, pentru că noi, în institut, suntem vreo 70 de cercetători care lucrăm acum și i-am scos afară pe toți și am întrerupt toate cercetările în această direcție. Am reținut doar colectivul pentru vaccinarea în cancer, care lucrează acum la vaccinul anti-Covid-19, ca să nu riscăm să ne infectăm, pentru că atunci intrăm toți în carantină și nu am făcut nimic. I-am trimis să lucreze de acasă, să scrie articole, să se documenteze, să fie suport de documentare pentru cei de la institut, care fac experimentele, dar să nu vină aici”, ne-a declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul Institutului OncoGen.

Cum acționează vaccinul anti-cancer?

Tratamentul în leucemii constă în recoltarea de celule ale sistemului imun de la pacient, care sunt modificate genetic astfel încât să poată recunoaște celulele tumorale și să le distrugă. ”Prototipul vaccinului pentru cancer este gata și îl putem deja produce, pentru că este vaccin oarecum personalizat. Putem trimite flaconul la pacient cu propriile limfocite modificate genetic și i se administrează intravenos. Noi am putea produce cam necesarul pentru toată țara, mă refer la centrele care își permit să aplice această tehnologie, care nu este simplă, este cu efecte secundare și pacienții trebuie ținuți în terapie intensivă. Trebuie făcută la ATI, cu hematologi alături, pentru că primele zile, datorită numărului mare de celule tumorale pe care aceste celule imune le recunosc și le distrug apar și niște probleme care trebuie gestionate. Avantajul este că li se aplică o singură ședință de celule modificate genetic și 90% din pacienți se vindecă. Dacă nu ar costa atât de mult, ar trebui început cu această terapie, ca să nu mai chinui pacientul cu citostatice și cu alte lucruri. Tratamentul clasic în leucemii nu costă foarte mult, de aceea peste tot în lume nu se începe cu acest tratament care este foarte scump. Doar pacienții care nu răspund și care ar trebui trimiși acasă să moară, care sunt câteva zeci în fiecare an în România, și copii, și adulți, pot intra în această terapie. Această terapie poate fi sub forma unui program național, sunt boli rare pe care statul le decontează și care costă mult mai mult decât această terapie. Din păcate, varianta tratamentului în străinătate nu există, pentru că nu pleacă nimeni la un milion de euro. La 100.000 de euro, cât avem noi, am putea fi furnizori de tratamente pentru alții, din alte țări”, ne-a mai declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul institutului OncoGen Timișoara.

Cititi mai mult: https://www.national.ro/news/bolnavii-de-leucemie-salvati-de-un-leac-produs-in-romania-682601.html/#ixzz6JZ25uoLg
National

papaya și extractul de rădăcină de păpădie în leucemia mielomonocitară cronică anterior netratată

Abstract

Leucemia mielomonocitică cronică (CMMM) este o afecțiune hematopoietică clonală care împărtășește trăsăturile clinice și morfologice ale sindromului mielodisplastic și neoplasmelor mieloproliferative. Opțiunile terapeutice convenționale includ hidroxiaurea, agenți de hipometilare și chimioterapia sistemică, care sunt toate măsuri paliative și sunt asociate cu potențiale efecte secundare. Transplantul de celule hematopoietice alogene este singura opțiune curativă. Produsele naturale pentru sănătate, cum ar fi extractul de frunze de papaya și extractul de rădăcină de păpădie s-au dovedit a demonstra activitatea anticancer în studiile preclinice și clinice. Prezentăm un studiu de caz la un bărbat în vârstă de 76 de ani, cu CMML netratat anterior, ai cărui parametri hematologici au rămas stabili și a căror explozie a măduvei osoase contează mult îmbunătățită în timp ce luați extract de frunze de papaya și extract de rădăcină de păpădie.

1. Introducere

Leucemia mielomonocitică cronică (CMML) este o formă agresivă și, în general, rezistentă a neoplasmului celulelor stem hematopoietice, cu potențial de progresie către o leucemie mielogenă acută și cu o supraviețuire mediană de 12 până la 24 de luni de la diagnostic [ 1 ]. Din cauza lipsei de studii clinice specifice CMML, tratamentul optim al CMML nu este clar. Transplantul de celule hematopoietice alogene (alloHCT) este singura terapie de modificare a bolii, dar mulți pacienți nu sunt candidați la aloHCT din cauza comorbidităților multiple și / sau a vârstei înaintate. Numeroși agenți terapeutici anticancer au fost obținuți din produse naturale [ 2 ]. Cercetările privind proprietățile antimalignante ale produselor de sănătate naturale (NHP) datează din anii ’80. O mână de studii preclinice au demonstrat activitatea anticancerului cu utilizarea de frunze de papaya (PLE) și extract de rădăcină de păpădie (DRE) [ 1 , 2 ].

2. Caz

Un bărbat caucazian în vârstă de 76 de ani, cu antecedente de cancer de prostată în stadiul Ic, gleason 3 + 3, statut după radioterapie și terapie antiandrogenă în 1998 (în remisie), hipertensiune arterială și deficiență de subclase IgG2 / IgG4 prezentată cu CMML-1 cu ștergere 7q (q22q32) în 11 din 20 de celule (55%) diagnosticate în decembrie 2008. Analiza mutației JAK 2 și cantitatea RT-PCR cantitativă pentru transcrierea BCR-ABL au fost negative. La prezentare a avut o trombocitopenie izolată, biopsia sa diagnosticată a măduvei osoase a demonstrat o hematopoieză trilinieră fără displazie și 1% blasturi, iar celulele monocitoide atipice de mărime intermediară au crescut la 20% -30% din celularitatea măduvei osoase. La acel moment nu a fost început niciun tratament sistemic. Celelalte comorbidități ale acestuia includ boala de reflux gastroesofagian, stenoza coloanei vertebrale lombare (L3-L4) și îngustarea neuroforaminală lombară datorată bolii degenerative de disc.

La începutul anului 2009, a început PLE sub formă de ceai din frunze de papaya, 4 grame o dată pe zi dimineața și o linguriță de elixir noaptea. El a avut, de asemenea, deficiențe subclase IgG2 și IgG4. Pentru deficiențele sale de subclasă IgG, el a fost tratat cu cimetidină 400 mg de 2 ori pe zi începând cu octombrie 2014. De asemenea, a început DRE 520 mg capsule, două capsule o dată pe zi la începutul anului 2015. Exploziile de măduvă osoasă au atins un nivel de 11% în octombrie 2009 și au au fost mai mici de 5% din martie 2013. De remarcat, atât extractul de frunze de papaya, cât și suplimentele DRE au fost produse comerciale.

Înainte de diagnosticul său de CMML, a fost pe mai multe suplimente de vânzare fără vânzare (produse comerciale): rodie XT 1 mg zilnic; vitamina C 500 mg zilnic; L-carnitină, orez cu drojdie roșie, niacină, vitamina B6 și acizi grași omega-3 (toate începute în anii 1990); rădăcină de urzică zilnic, pirolidino 1 comprimat zilnic, melatonină 1,5 mg zilnic, beta-glucan 400 mg zilnic și acid elagic (toate începute în 2000); și o pungă de ceai rooibos roșie zilnic cu ceai PLE. În urma diagnosticării CMML, el a început numeroase suplimente OTC suplimentare: vitamina K zilnic (2011); bio-curcumina zilnică și vinpocetină 10 mg pe zi (2011); inositol 500 mg zilnic (2012); resveratrol 1 file bid, vitamina B12, acid folic și boswellia 100 mg zilnic (2013); S -adenosilmetionină (SAM-E) (2014) și tărâțe de orez 500 mg ofertă (2014); și elixir de ciuperci maitake aproximativ 2 – 3 cc o dată pe zi (2017). În tabelul 1 sunt prezentate o tendință a numărului de sânge și a rezultatelor măduvei osoase.


Lună an Explozie de măduvă osoasă% Ștergere FISH 7q% metafaze sau cariotip de bandă standard (număr de celule pozitive / număr de metafază examinate) WBC (k / µ L) Hb (g / dL) Trombocit (k / µ L) ANC (k / µ L) AMC (k / µ L) IgA (mg / dL) IgG (mg / dL) IgM (mg / dL)

12/2008 1 11/20 4.7 14.7 122 1.91 1,51
05/2009 8 4.3 15 101 1,55 1,38

10/2009 11 52 (13/20) 3.4 15.8 75 0,94 1.43
03/2010 8.5 (9/20) 5 16.5 73 1.5 1,76

10/2010 4 75 4.5 17.2 88 1.25 1,99
12/2011 4.9 16.5 1.08 1,71

03/2012 8 75 4.2 16.7 70 1,34 1,80

03/2013 <5 70 4 16.1 61 0,82 1,97

03/2014 <5 89 4.2 15.9 73 0,86 2.27
03/2015 5 95 5.2 15.4 84 1,56 2,55 111 661 59.3

03/2016 3 93 4.8 15.3 71 1.41 2,03 106 637 49.1
03/2017 4.8 100 5.5 16.2 70 1,68 2,25

09/2017 7.2 15 70 2.16 3.5 100 572 50.3
12/2017 5.1 14.8 76 1,29 4,67 130 659 51.2

Pacientul nu a avut efecte secundare și nici o agravare a comorbidităților atribuibile suplimentelor. El a fost internat în iunie 2017 cu insuficiență respiratorie hipoxemică acută și căi respiratorii reactive tratate cu antibiotice și bronhodilatatoare, ceea ce nu a fost atribuit suplimentelor. În plus, el nu a fost neutropenic (ANC a fost întotdeauna mai mare de 1200 de celule / μ L) în timpul spitalizării. Din punct de vedere clinic, el continuă să se simtă bine, iar parametrii săi hematologici rămân constant stabili.

3. Discuție

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a clasificat CMML ca sindrom mielodysplastic (MDS) suprapus unei boli mieloproliferative (MPD) [ 3 ]. Prognosticul său neplăcut indică o nevoie stringentă de terapii alternative mai eficiente. Utilizarea NHP-urilor poate oferi o alternativă terapeutică netoxică și mai puțin costisitoare. Ipoteza noastră este că cursul bolii CMML a pacientului nostru a fost modificat prin NHP și suplimente OTC. Datele in vitro demonstrează activitate anticanceră cu utilizarea PLE, DRE și curcumină [ 1 , 4 – 6 ]. Nu este clar dacă oricare dintre celelalte suplimente au contribuit la evoluția bolii stabile.

Nguyen și colab. a efectuat o revizuire a literaturii asupra DRE ( Carica papaya ), care s-a remarcat că are efecte antiinflamatorii și anticancerigene [ 4 ]. Otsuki și colab. a demonstrat un efect inhibitor de creștere semnificativ al extractului de papaya Carica asupra liniilor de celule tumorale [ 5 ]. De asemenea, au demonstrat o reducere a citokinelor IL-2 și IL-4 în celulele mononucleare din sângele periferic [ 5 ]. Există cele mai interesante constatări; ceaiul și elixirul PLE pe care pacientul nostru l-a consumat poate au avut un efect antiproliferativ asupra CMML-ului său.

Un studiu a demonstrat o eficacitate selectivă a DRE ( Taraxacum officinale ) în inducerea apoptozei în liniile celulare CMML [ 1 ]. DRE este un NHP propus să conțină proprietăți antioxidante; cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune în celulele canceroase rămâne evaziv [ 2 ]. Studiile DRE au demonstrat o inhibare selectivă a căii apoptozei mediată de receptorul de moarte [ 2 ]. Un NHP suplimentar utilizat pe scară largă este turmericul ( Curcuma longa ) al cărui ingredient activ este curcumina care a fost studiată pentru efecte antimalignante.

Arber și colab. a demonstrat eficacitatea selectivă în inducerea morții celulare programate în liniile de celule CMML agresive și rezistente folosind DRE [ 3 ]. Hamm și colab. a descris un caz la un bărbat în vârstă de 70 de ani, cu antecedente de leucemie mielomonocitară acută refractară primară care a primit ceai DRE după ce nu a reușit chimioterapia prin inducție [ 6 ]. Ceea ce a apărut a fost un diagnostic de CMML. Pacientul a obținut o remisiune hematologică completă odată cu utilizarea continuă a ceaiului DRE. Când a băut mai puțin de trei căni pe zi din ceaiul DRE, numărul monocitelor sale din sânge periferic a început să crească [ 6 ]. Același grup a raportat o femeie în vârstă cu CMML care a folosit doar ceai DRE pentru a trata boala ei. Ea a obținut o remisiune hematologică, dar a recidivat 3 luni mai târziu [ 6 ]. Acest grup a raportat un al treilea caz de femeie în vârstă de 60 de ani, cu leucemie mielomonocitară acută refractară primară și un diagnostic ulterior de CMML care a obținut o remisiune hematologică după ce a început DRE ceai, cu trei căni pe zi. Rămâne în remisie hematologică completă la cel puțin 5 luni de la începerea ceaiului DRE. Un al patrulea pacient cu leucemie mieloidă acută (AML), care nu a fost candidat la chimioterapie sistemică intensă, a fost tratat cu ciarabină cu doze mici, urmat de ceai DRE. A dezvoltat explozii periferice când a oprit ceaiul timp de o lună, dar continuă ceaiul DRE la 15 luni de la recidiva AML [ 6 ].

4. Concluzie

NHP-urile pot oferi o alternativă terapeutică nontoxică potențială la terapia sistemică convențională în tratamentul CMML. Pacientul nostru rămâne pe numeroase NHP-uri, în special pe ceai PLE și DRE. El rămâne asimptomatic, transfuzional independent cu număr stabil. DRE și PLE pot asigura o calitate îmbunătățită a vieții pacienților cu CMML dacă se poate evita chimioterapia sistemică.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Referințe

  1. P. Ovadje, C. Hamm și S. Pandey, „Inducerea eficientă a morții celulelor extrinseci prin extract de rădăcină de păpădie în celulele leucemiei mielomonocitice cronice umane (CMML),” PLoS One , voi. 7, nr. 2, ID articol e30604, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului |Google Scholar
  2. P. Ovadje, A. Roma, M. Steckle, L. Nicoletti, J. T. Arnason și S. Pandey, „Progrese în cercetarea și dezvoltarea produselor naturale pentru sănătate ca terapeutică principală a cancerului,” Medicină complementară și alternativă bazată pe dovezi , vol. 2015, articol ID 751348, 12 pagini, 2015.Vizualizați la: Site-ul editorului |Google Scholar
  3. DA Arber, A. Orazi, R. Hasserjian și colab., „Revizuirea din 2016 la clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății a neoplasmelor mieloide și leucemiei acute”, Blood , voi. 127, nr. 20, p. 2391–2405, 2016.Vizualizați la: Site-ul editorului |Google Scholar
  4. TTT Nguyen, PN Shaw, M.-O. Parat și AK Hewavitharana, „Activitatea anticanceră a Carica papaya : o recenzie”, Molecular Nutrition & Food Research , vol. 57, nr. 1, pp. 153–164, 2012.Vezi la: Site-ul editorului |Google Scholar
  5. N. Otsuki, NH Dang, E. Kumagai, A. Kondo, S. Iwata și C. Morimoto, „Extract apos de frunze de papaya Carica prezintă activitate anti-tumorală și efecte imunomodulatoare”, Journal of Ethnopharmacology , vol. 127, nr. 3, pp. 760–767, 2010.Vezi la: Site-ul editorului |Google Scholar
  6. C. Hamm, SM Kanjeekal, R. Gupta și W. Ng, „Rădăcină de păpădie și leucemie mielomonocitară cronică”, Blood , voi. 122, pag. 5216, 2013.Vizualizați la: Google Scholar

Copyright © 2018 Leena T. Rahmat și Lloyd E. Damon. Acesta este un articol de acces deschis distribuit sub Licența Creative Commons de atribuire , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Administrarea intravenoasă a vitaminei C Îmbunătățește numărul celulelor sanguine/trombocitopeni și calitatea vieții pacientului cu istoricul leucemiei mieloide acute recidivante

Logo-ul antiox

Link to Publisher's site
Antioxidanții (Basel) . 2018 Iul; 7 (7): 92.
Publicat online 2018 Jul 16. doi: 10.3390 / antiox7070092
PMCID: PMC6070822
PMID: 30012948

Abstract

O femeie de 52 de ani a prezentat Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate în octombrie 2014, cu o istorie a leucemiei mieloide acute recidivate (AML, diagnosticat în 2009 și recidivat în 2014).

Terapia cu vitamina C intravenoasă (IV) a fost inițiată (în 2014) după finalizarea chimioterapiei ca alternativă la transplantul de celule stem hematopoietice.

IV vitamina C a fost administrată de două ori pe săptămână la o doză de 70 g / perfuzie.

 În termen de 4 săptămâni de la inițierea terapiei IV cu vitamina C, a avut loc o îmbunătățire dramatică a indicilor de sânge al pacientului cu numărul celulelor plachetare crescând de la 25×109 / L la 196×109 / L și creșterea numărului de leucocite de la 0,29 x 10 9 / L până la 4,0 × 10 9 / L, cu alte îmbunătățiri observate în următoarele 18 luni. În plus, a existat o îmbunătățire clară și susținută a calității vieții pacientului în ceea ce privește calitatea vieții, evaluată utilizând un chestionar validat. Ea a rămas sănătos și în remisiune completă până în prezent.

Acest studiu de caz evidențiază avantajele vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML – leucemie mieloida acuta recidivata anterior.

1. Introducere

Până la 70% din pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) tratați cu chimioterapie vor recidiva, iar supraviețuirea globală de cinci ani este de aproximativ 25% [ 1 , 2 ]. Opțiunile de tratament pentru AML recidivata sunt în prezent limitate la transplantul de celule stem hematopoietice (HSC) [ 3 ]. Două studii recente au indicat un rol pentru vitamina C în suprimarea progresiei leucemiei prin mecanisme epigenetice [ 4 , 5 ]. S-a constatat că vitamina C a îmbunătățit diferențierea HSC și a scăzut numărul de celule blastice în circulație și progresia leucemiei în modele animale care au dus la o supraviețuire îmbunătățită.Animalele cu deficit de vitamina C s-au dovedit a avea niveluri mai ridicate de HSCs cu o funcție de auto-reînnoire îmbunătățită, care crește susceptibilitatea la leucemie. Pacienții cu afecțiuni maligne hematologice au statut mai scăzut de vitamina C decât subiecții martor, cu până la 58% care prezintă deficit [ 6 , 7 ], iar scăderea ulterioară a vitaminei C poate apărea după chimioterapie și transplantul celule stem umane HSC [ 8 , 9 ].Astfel, administrarea de vitamina C la pacienții cu deficit poate ajuta la restabilirea funcției și diferențierii HSC normale. Aici raportăm un caz de AML recidivă care a suferit o administrare regulată a vitaminei C în locul transplantului de HSC.

2. Raport de caz

Pacientul a semnat un formular de consimțământ care permite prezentarea cazului ei. La 5 mai 2009, un pacient de 47 de ani a fost internat în Spitalul Auckland din Noua Zeelandă și a fost diagnosticat cu leucemie mieloidă acută (AML, măduvă osoasă 75% blastică, cariotip normal, NPM +, FLT3 + cu raport alelic 0,01). Ea a urmat: inducție cu daunorubicină / cytarabină (ARA-C) și a fost introdusă o linie Groshong. Ea a suferit patru cicluri de chimioterapie cu DA (daunorubicină, citarabină) × 2MACE (amsacrină, citarabină, etopozidă) și MidAC (mitoxantronă, citarabină). Aceasta a fost complicată de o presupusă infecție pulmonară invazivă Aspergillus și a fost tratată cu Voriconazol oral timp de trei luni. La admitere a fost observată o goitră și a fost diagnosticată cu hipotiroidism (hormonul tiroidian de stimulare (TSH) 54 mU / L, tiroxină (T4) 7,7 pmol / L). Ea a avut anticorpi tiroidieni pozitivi și a fost prescris tiroxină 50 mcg / zi.

În urma fiecărui ciclu de chimioterapie, ea a fost readmisă cu o febră neutropenică, care necesită terapie cu antibiotice. La 9 mai 2009, ea a dezvoltat o febră neutropenică și a început cu cefepimă empirică și gentamicină în așteptarea rezultatelor culturii sângelui. Pe aceste antibiotice, ea a dezvoltat diaree și o erupție cutanată pe picioarele ei, care a fost diagnosticată ca eritem multiform și se credea că este cauzată fie de cefepimă, fie de alopurinol, care i-au fost prescrise. Ambele medicamente au fost întrerupte și a fost testată pe meropenem. Acest medicament este un antibiotic beta-lactam administrat de IV pentru infecții mai grave.

Până la 14 mai 2009, febra sa persistat și nu s-a găsit o cauză evidentă la momentul respectiv. Rezistența la tomografie computerizată (HRCT) a confirmat faptul că pieptul a fost normal. IV A fost inițiată amfotericina B. În cele din urmă, Staphylococcus epidermidis a fost crescut dintr-o probă de cultură de sânge prelevată de pe linia Groshong. Amfotericina B a fost întreruptă și a fost inițiată IV vancomicina.Febra ei a fost rezolvată și ea a fost externată acasă cu IV vancomicină pentru încă cinci zile. Numărul de trombocite înaintea externarii a fost <10 × 109 / l. Ea a primit o transfuzie de trombocite înainte de externarea ei.

La 25 mai 2009, ea a fost readmisă cu febră neutropenică. Ea a fost tratată din nou cu meropenem și vancomicină. Avea hemoglobină (Hb) 88 g / l și trombocite 20 × 10 9 / L la admitere. Ea a primit transfuzie cu globule roșii și cu trombocite, dar a dezvoltat o reacție la transfuzia de trombocite, care a fost administrată cu hidrocortizon și cetirizină. După două zile a fost eliberată pe augmentin timp de cinci zile și încă două zile de vancomicină. Cele patru cicluri de chimioterapie au fost finalizate până în octombrie 2009.

A fost revizuită periodic de către Clinica de Hematologie până la data de 5 mai 2014, când a fost externată din clinică în remisiune completă. A rămas sănătoasă până în august 2014, când a dezvoltat din nou o neutropenie și o trombocitopenie. O măduvă osoasă aspirată la 20 august 2014 a dezvăluit o AML recidivantă cu 61% blaste de morfologie similară și cu o expresie a markerului celular ca și diagnosticul inițial. În acest moment, ea a avut, de asemenea, intoleranță limită la glucoză cu HbA1c de 40 mmol / mol.A văzut un hematolog, care a sugerat chimioterapie intensivă și transplant de măduvă osoasă alogenă.Hematologul a declarat: „fără transplant, tratamentul este extrem de improbabil și chiar și cu un transplant, se confruntă cu o morbiditate semnificativă legată de transplant și cu un risc apreciabil de recădere, dar cu o oportunitate de vindecare potențială”.

Pacientul a decis să urmeze chimioterapie, dar a respins un transplant de măduvă osoasă. Chimioterapia cu inducție a fost începută la 29 august 2014. Biopsia măduvei osoase la 1 octombrie 2014, a demonstrat o remisiune completă a AML (cu 4% blastică). Nu mai urma chimioterapie.

Terapia cu vitamina C intravenoasă

La 10 octombrie 2014, pacientul a avut prima consultație la Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate, Auckland, Noua Zeelandă. Her Hb la acea vizită a fost de 93 g / L și plachete 27 × 10 9 / L. A existat o discuție cu pacientul, în prezența fiicei sale, despre protocolul clinicii potrivit căruia infuziile cu IV vitamine C nu sunt oferite în mod obișnuit persoanelor cu un număr de trombocite mai mic de 50 × 10 9 / L. După consimțământul informat, a ales să aibă perfuzii cu vitamina C IV.

G6PD ei a fost normal (testat din cauza anemiei hemolitice potențiale cu deficiență G6PD).

A început tratamentul cu vitamina C la data de 7 noiembrie 2014 și i-au fost prescrise de două ori pe săptămână perfuzii cu vitamina C la 70 g / perfuzie.Concentrația inițială de pre-perfuzie cu vitamina C, măsurată înainte de prima doză de test de vitamina C la 7 noiembrie 2014, a fost de 0,66 mg / dl (37,5 pmol / l). Această concentrație plasmatică este considerată inadecvată, fiind ≥50 μmol / L (0,88 mg / dl) fiind adecvată și ≥ 70 μmol / L (1,23 mg / dl) este saturată [ 10,11 ]. Nivelurile plasmatice ale vitaminei C plasmatice post-perfuzare au fost evaluate în mod regulat pentru a confirma că nivelul propus al acidului ascorbic a fost atins ( Tabelul 1 ) [ 12 ]. Pacientul a efectuat teste complete de sânge săptămânal (CBC) și teste ale funcției renale și, de asemenea, i-au fost prescrise suplimente suplimentare orale ( Tabelul 2 ).

tabelul 1

 doză de vitamina C IntraVenoasa perfuzată în pacient și post-perfuzie cu acid ascorbic, nivel terapeutic în plasma sanguină.

Data (Zi / Lună / An) IV Doza de vitamina C (g) AATL (mg / dl) 1 AATL (mmol / l)
21/11/14 70 451 26
8/01/15 70 286 16
9/01/15 75 435 25
17/02/15 70 373 22
24/03/15 70 394 22
8/05/15 70 465 26
12/06/15 65 373 21
17/08/15 65 350 20
15/09/15 65 347 20
1/10/15 65 368 21
3/12/15 65 369 21
9/02/16 65 315 18
19/02/16 65 389 22
24/06/16 65 352 20

1 Acidul ascorbic a fost măsurat utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) cu detecție electrochimică [ 13 ]. Nivelul țintă pentru nivelul terapeutic al acidului ascorbic (AATL) este de 350-400 mg / dl (sau 20-23 mmol / l) [ 14 , 15 ].

tabel 2

Medicație suplimentară luată concomitent cu infuzia IV de vitamina C de către pacient.

Suplimente Admisie / zi
Acid alfa lipoic 1 600 mg
ascorbat Sodiu 2000 mg
Vitamine B 2 1000 mg
Vitamina D 5000 de unități
Vitamina K1 1500 mcg
Vitamina K2-MK4 1000 mcg
Vitamina K2-MK7 200 mcg

1 Amestec de enantiomeri R și S. Forma biologic activă a vitaminelor B multiple.

 

Înainte de inițierea tratamentelor cu IV vitamine C, Hb a pacientului a fost de 107 g / l, trombocite 25 × 109/ L și celule albe (WBC) 0,29 × 10 9 / L. Până la data de 19 decembrie 2014, la 42 de zile de la începerea perfuziei cu IV de vitamina C, Hb a crescut la 111 g / l, trombocite la 196 x 109 / L ( Figura 1 ) și WBC la 4 × 10 9 / L . La data de 7 septembrie 2017, Hb a fost de 124 g / l, numărul trombocitelor a fost de 227 × 109/ L, iar numărul de WBC a fost de 6,5 × 10 9 / L cu un diferențial normal.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g001.jpg

Numărătoarea celulelor plachetare la pacienți înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de trombocite este de 150-400 (× 10 9 / L).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g002.jpg

Numărul de celule albe din sânge (WBC) la pacient înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de WBC este de 4,5-11 (× 10 9 / L).

 

Calitatea vieții (QoL) a pacientului a fost măsurată înainte și pe parcursul terapiei IV cu vitamina C, utilizându-se Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC QLQ-C30), care a fost utilizată anterior pentru a evalua calitatea vietii QoL după terapia IV cu vitamina C [ 16 , 17 ]. La șase săptămâni de la începerea perfuziei cu IV vitamine C, scorul său global de stare de sănătate a crescut de la 58 la 83, scorul său funcțional general a crescut de la 89 la 98, iar scorul general al simptomului a scăzut de la 39 la 8 ( tabelul 3 ). Aceasta a fost o îmbunătățire semnificativă a calității ei, care a fost menținută până în prezent.

Tabelul 3

Calitatea scorului de viață măsurată utilizând EORTC QLQ-C30.

Data (Zi / Lună / An) Starea de sănătate globală Cântare funcționale Cântărirea simptomelor
Linia de bază (10/10/14) 1 58.3 88.9 38.5
6 săptămâni (17/12/14) 83.3 97.6 7.7
3 luni (05/02/15) 83.3 97.8 5.1
6 luni (07/05/15) 83.3 95,6 7.7
12 luni (11/11/15) 83.3 97.8 7.7

1 Ancheta de bază a fost finalizată la prima consultare. Următoarele runde de sondaj au fost calculate începând cu prima dată de tratament cu vitamina C la data de 7/11/14.

 

Pacientul a continuat perfuzii de 70 g iv de vitamina C, de două ori pe săptămână, până în august 2015, când pacientul sa simțit atât de bine încât a decis să reducă frecvența perfuziilor de vitamina C iv la o dată pe săptămână. Începând cu 21 septembrie 2017, ea a avut 141 infuzii de vitamina C IV. Nivelul ei de vitamina C din sânge (AATL) post-perfuzie a fost de aproximativ 360 mg / dl (intervalul terapeutic vizat este de 350-400 mg / dl) [ 14 , 15 ]. A redus acum o perfuzie lunară, dar își menține aportul oral de vitamina C, precum și celelalte suplimente. Pacientul rămâne dpdv clinic foarte bine și a rămas în remisiune completă.

3. Discuție

Utilizarea de medicamentelor complementare și alternative este substanțială în populația generală [ 18 ]. Doze mari de vitamina C IV, în special, sunt căutate de mulți pacienți cu cancer [ 19 ]. Motivul pentru administrarea IV este capacitatea de a ocoli absorbția intestinală regulată a vitaminei C orale, rezultând astfel concentrații plasmatice de 20 de ori mai mari cu perfuzie IV20 ]. Aceste concentrații ridicate de vitamina C pot genera indirect peroxid de hidrogen prin mecanismul dependent de ioni de metale tranziționale și se crede că acesta vizează în mod specific și ucide celulele canceroase [ 21 ]. Administrarea IV poate fi, de asemenea, necesară pentru a facilita difuzia vitaminei C în tumori cu modularea ulterioară a căilor importante de semnalizare celulară [ 22 , 23 ]. Deși dovezile privind eficacitatea vitaminei C împotriva tumorilor solide sunt în prezent limitate, cercetările recente indică un rol posibil al vitaminei C în modularea anumitor malignități hematologice care sunt sensibile la efectele epigenetice de reglare a vitaminei C [ 4 , 5 ]. Vitamina C este capabilă să reglementeze activitatea enzimelor specifice epigenetice supresoare tumorale (TET), care conțin mutații la o proporție de pacienți cu leucemie acuta mieloida AMB [ 24 , 25 ].

Scopul acestui studiu de caz a fost acela de a documenta beneficiile vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML recidivata anterior. În acest caz, după tratamentul IV cu vitamina C, pacientul a recăpătat valori normale pentru numărul absolut de neutrofile circulante (> 1 × 109 / L) și numărul de trombocite (> 100 × 109 / L). Studiile de cultură a celulelor au arătat că vitamina C poate restabili profilurile expresive de expresie a supresoarelor tumorale și maturizarea celule stem umane HSC [ 4 , 26 ]. Deși statutul epigenetic (mutația TET) a pacientului nu a fost evaluat, este posibil ca ea să aibă mutațiile care răspund la tratamentul cu vitamina C. Pacientul rămâne clinic foarte bine. În plus față de suplimentele de vitamine, pacientul a încorporat, de asemenea, un stil de viață sănătos și schimbări alimentare, cum ar fi dieta vegetariană și remedii pe bază de plante (de exemplu, vâsc și ulei din semințe de chimen negru).Aceste suplimente și modificări ale stilului de viață au contribuit la rezultatele dramatice realizate de acest pacient. Prin urmare, contribuția relativă a terapiei IV cu vitamina C nu a putut fi evidențiată. De asemenea, este posibil ca vitamina C să funcționeze sinergic cu alte suplimente. Astfel, în acest caz, s-a observat că chimioterapia urmată de terapia IV cu vitamina C, combinată cu o dietă sănătoasă și alte suplimente, a sprijinit calitatea vieții pacientului în curs de desfășurare și remisia LAM.

Administrarea medicamentelor chimioterapeutice la pacienți poate duce la epuizarea nivelurilor de vitamină C și la un impact negativ asupra calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea [ 17 ].Astfel, administrarea vitaminei C la acești pacienți poate contribui la îmbunătățirea calității vieții prin completarea nutrienților esențiali și prin contracararea efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. Într-adevăr, pacientul a avut inițial un statut inadecvat al vitaminei C și am observat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea după inițierea terapiei IV cu vitamina C, care a fost menținută până în prezent. Incidenta AML creste dramatic cu varsta si prognosticul pentru varstnici este saraca, doar 10% supravietuind la cinci ani de la diagnostic [ 2 ]. Ca rezultat al efectelor toxice ale terapiei, inclusiv mielosupresia și riscul crescut de infecție, chimioterapia nu poate fi oferită persoanelor în vârstă, caz în care vitamina C iv poate fi o opțiune paliativă viabilă pentru acești pacienți datorită siguranței relative. În plus, un studiu recent privind doza redusă de gram de vitamina C administrată cu DCAG (decitabină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, citarabină, aclarubicină) la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută a arătat o incidență crescută a remisiunii complete după prima inducție și supraviețuirea generală prelungită în comparație cu DCAG singur27 ].

4. Concluzii

Administrarea unei doze mari de vitamina C la pacienții cu LMC recidivă anterior poate ajuta la restabilirea numărului normal de celule și a funcției sanguine. Se observă, de asemenea, o îmbunătățire a calității vieții. Studiile clinice viitoare privind vitamina C IV pentru cancerele hematologice trebuie să vizeze pacienții cu mutațiile relevante (TET) sau să încerce să includă analiza subgrupă a pacienților cu aceste mutații.

Recunoasteri

Mulțumim pacientului că ne-a dat permisiunea de a-i prezenta rezultatele. ACC este susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship (# 16/037).

Contribuțiile autorului

MNF a tratat pacientul și probe colectate, AA, SP și MGF au analizat probe și date, MNF și ACC au scris hârtia, care a fost editată de AA, SP și MGF

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Yin JA, Grimwade D. Evaluarea minimă a bolii reziduale în leucemia mieloidă acută. Lancet. 2002; 360: 160-162. doi: 10.1016 / S0140-6736 (02) 09419-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Howlader N., Noone AM, Krapcho M., Miller D., Episcopul K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A. și colab. SEER Cancer Review Statistics, 1975-2014. Institutul Național de Cancer;Bethesda, MD, SUA: 2016. Google Scholar ]
3. Appelbaum FR Transplantul de celule hematopoietice dincolo de prima remisie. Leucemie. 2002; 16 : 157-159. doi: 10.1038 / sj.leu.2402345. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin GH, Wang J., Ng V., Xia B., Witkowski MT, Mitchell-Flack M. și colab. Restaurarea funcției TET2 blochează auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Cell. 2017; 170 : 1079-1095.e20. doi: 10.1016 / j.cell.2017.07.032. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Agathocleous M., Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E., Zhao Z., Crane GM, Cowin BL, Bruner E., Murphy MM, Chen W., și colab. Ascorbat reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leucemogeneză. Natură. 2017; 549 : 476-481. doi: 10.1038 / natura23876. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M., Germeraad WT, Bos GM Nivelurile serice ale acidului ascorbic sunt reduse la pacienții cu malignități hematologice. Rezultate Immunol. 2016; 6 : 8-10. doi: 10.1016 / j.rinim.2016.01.001. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Liu M., Ohtani H., Zhou W., Orskov AD, Charlet J., Zhang YW, Shen H., Baylin SB, Liang G., Gronbaek K., și colab. Vitamina C mărește mimica virale indusă de 5-aza-2′-deoxicidină. Proc. Natl. Acad.Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : 10238-10244. doi: 10.1073 / pnas.1612262113.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Nannya Y., Shinohara A., Ichikawa M., Kurokawa M. Profilul secvențial al vitaminelor și oligoelementelor în faza acută a transplantului de celule stem alogene. Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2014; 20 : 430-434. doi: 10.1016 / j.bbmt.2013.12.554. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Rasheed M., Roberts CH, Gupta G., Fisher BJ, Leslie K., Simmons GL, Wiedle CM, McCarty JM, Clark WB, Chung HM și colab. Niveluri scăzute ale vitaminei C în plasmă la pacienții supuși transplantului de celule stem (Abstract) Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2017; 23 : S286-S287. doi: 10.1016 / j.bbmt.2016.12.446. CrossRef ] Google Scholar ]
10. Lykkesfeldt J., Poulsen HE Este suplimentarea cu vitamina C benefică? Lecții învățate din studii controlate randomizate. Br. J. Nutr. 2010; 103 : 1251-1259. doi: 10.1017 / S0007114509993229. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Grupul pentru Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară privind produsele dietetice Nutriție și alergii Aviz științific privind valorile dietetice de referință pentru vitamina C. EFSA J. 2013; 11 : 3418.Google Scholar ]
12. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ, 2, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): Rezultatele unui studiu clinic de fază I. Cancer Chemother.Pharmacol. 2013; 71 : 765-775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Lykkesfeldt J. Măsurarea acidului ascorbic și a acidului dehidroascorbic în probele biologice. Curr.Protoc. Toxicol. 2002 doi: 10.1002 / 0471140856.tx0706s12. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mikirova NA, Casciari JJ, Hunninghake RE, Riordan NH Protocolul acidului ascorbic intravenos pentru pacienții cu cancer: rațiune științifică, farmacologie și experiență clinică. Funct. Foods Health Dis.2013; 3 : 344-366. Google Scholar ]
15. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Aaronson NK, Ahmedzai S., Bergman B., Bullinger M., Cull A., Duez NJ, Filiberti A., Flechtner H., Fleishman SB, de Haes JC, et al. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie.J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85 : 365-376. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 2014; 4 : 283. doi: 10.3389 / fonc.2014.00283.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Harris P., Rees R. Prevalența utilizării medicamentelor complementare și alternative în rândul populației generale: o revizuire sistematică a literaturii. Complement. Ther. Med. 2000; 8 : 88-96. doi: 10.1054 / ctim.2000.0353. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. Vitamina C: Utilizarea intravenoasă de către medicii complementari și medicina alternativă și efectele adverse. Plus unu. 2010; 5 : e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann. Intern. Med.2004; 140 : 533-537. doi: 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Asorbatul parenteral ca terapie pentru cancer: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxid. Redox Signal. 2013; 19 : 2141-2156. doi: 10.1089 / ars.2013.5372.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kuiper C., Vissers MC, Hicks KO Modelarea farmacocinetică a difuziei ascorbatului prin țesutul normal și tumoral. Radic gratuit. Biol. Med. 2014; 77 : 340-352. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.09.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Kuiper C., Vissers MC Ascorbate ca un co-factor pentru dioxigenazele dependente de Fe și 2-oxoglutarat: Activitatea fiziologică în creșterea și progresia tumorii. Față. Oncol. 2014; 4 : 359. doi: 10.3389 / fonc.2014.00359. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Mastrangelo D., Pelosi E., Castelli G., Lo-Coco F., Testa U. Mecanisme de efecte anti-cancer ale ascorbatului: Activitatea citotoxică și modularea epigenetică. Celulele sanguine Mol. Dis. 2018; 69 : 57-64.doi: 10.1016 / j.bcmd.2017.09.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V., James C., Trannoy S., Masse A., Kosmider O., Le Couedic JP, Robert F., Alberdi A., și colab. Mutația în TET2 în cancerele mieloide. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 2289-2301. doi: 10.1056 / NEJMoa0810069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Huijskens MJ, Walczak M., Koller N., Briede JJ, Senden-Gijsbers BL, Schnijderberg MC, Bos GM, Germeraad WT Avansul tehnic: Acidul ascorbic induce dezvoltarea celulelor T dublu-pozitive din celule stem hematopoietice umane din celulele stromale. J. Leukoc. Biol. 2014; 96 : 1165-1175. doi: 10.1189 / jlb.1TA0214-121RR. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Zhao H., Zhu H., Huang J., Zhu Y., Hong M., Zhu H., Zhang J., Li S., Yang L., Lian Y., și colab.Sinergia vitaminei C cu decitabină activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk. Res. 2018; 66 : 1-7. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.12.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din antioxidanți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Edituri Digitale (MDPI)

Studiu randomizat, dublu-orb și placebo-controlat al efectelor imunomodulatoare ale Ganoderma Lucium(Lingzhi) la copiii cu cancer

Context: Lingzhi ( Ganoderma lucidum ) este un medicament tradițional chinez care este folosit pe scară largă pentru a „întări imunitatea” în rândul pacienților cu cancer. Cu toate acestea, nu există nici un studiu publicat, randomizat, controlat asupra eficacității și siguranței acestuia, în ciuda numeroaselor studii in vitro care prezintă anticorpi anti-virali și antioxidanți.

Metode: Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, paralel, a recrutat pacienți cu cancer în vârstă de 2-18 ani de la Centrul pentru Cancer pentru Copii al unui spital de învățământ afiliat la universitate. Acești pacienți au fost recrutați fie în timpul chimioterapie întreținerii (pentru leucemii), fie în următoarele săptămâni (pentru tumori solide) . Stratificate prin cancerele de bază, au fost randomizați să primească 4-6 capsule zilnic de Lingzhi sau placebo, care au fost fabricate de Institutul nostru de Medicină Chineză, conform standardului GMP, timp de 6 luni. Modificările răspunsurilor limfoproliferative ale subiecților la mitogeni în timpul studiului au fost comparate între grupurile Lingzhi și placebo.

Rezultate: 29 de pacienți au fost repartizați la fiecare grup Lingzhi sau placebo, vârsta medie fiind de 8,9 (4,4) ani și respectiv 9,6 (5,2) ani ( P = 0,553). Șaisprezece subiecți din grupul Lingzhi și 17 subiecți din grupul placebo au suferit de leucemii, iar alții au prezentat tumori solide ( P = 0,791). Modificările medii (CI 95%) în indicele de stimulare (SI) a celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) purificate față de fitohemaglutinina (PHA) și mitogenul mucoaselor (PWM) au fost 364 (42-687) și 83 (44-121) grupul și -134 (-580-311) și -1 (-56-54) pentru placebo ( P = 0,046 pentru PHA și 0,028 pentru PWM). Rezultatul răspunsului limfoproliferativ la concanavalina A a fost marginal semnificativ ( P = 0,074).

Nici unul dintre subiecți nu a prezentat tulburări hematologice sau biochimice semnificative.

Pacientii au fost urmariti pentru o medie de 2,9 ani (IQR 2,3-3,8 ani), si 20 de la grupul Lingzhi si 21 de la placebo au ramas fara boala.

Concluzii: Un tratament de 6 luni cu Lingzhi sporește răspunsurile limfoproliferative induse de mitogen la copii imunocompromiși cu cancer.Finanțare: Fundația pentru Cancerul Copiilor din Hong Kong Peter Nash Pediatric Oncology Research Grant. Acest studiu este înregistrat la FDA sub numărul clinic NCT00575926 .

Studiu randomizat, dublu-orb și placebo-controlat al efectelor imunomodulatoare ale Lingzhi la copiii cu cancer
   ,Afișați mai multe

Nu există nicio relație financiară semnificativă pentru dezvăluire.

Siguranța terapiei cu vâsc intravenos în doze mari la pacienții cu cancer pediatric: o serie de cazuri.

Zuzak TJ, și colab. Complement Ther Med. 2018.

Abstract

CONTEXT: Supraviețuirea pe termen lung a copiilor cu cancer a atins rate de până la 80%. Cu toate acestea, este necesară continuarea cercetărilor dedicate îmbunătățirii în continuare a ratelor de supraviețuire, în special pentru pacienții cu boli cu risc crescut. Studiile recente au arătat efecte pozitive directe asupra reducerii tumorii prin extractele Viscum album (vâsc) la adulți, în principal ca urmare a tratamentului cu doze mai mari și a aplicării intravenoase sau intratumorale.

PACIENȚI ȘI METODĂ: A fost efectuată o analiză retrospectivă a datelor tuturor pacienților oncologici, pediatrici tratați cu terapie cu vâsc injectabil în doze mari, pentru o perioadă de doi ani (11 / 2013-11 / 2015).

REZULTATE: Un total de zece cazuri necoerente au fost examinate, toate suferind de forme avansate și / sau recidivante de cancer (leucemie, neuroblastom, nefroblastom, osteosarcom, limfom, astrocitom anaplastic, tumori rhabdoid terapeutice atipice și sarcom de țesut moale). Pacienții au fost tratați pentru o perioadă medie de 48 de zile, cu o rată medie de supraviețuire de 130 de zile după începerea tratamentului cu vâsc. Remisia parțială a fost observată la patru și o progresie progresivă a bolii a fost monitorizată la doi pacienți. Totuși, progresia nerestricționată a bolii a fost documentată la alți doi pacienți. Pacienții au prezentat reacții adverse incluzând febră, precum și oboseală și, în unele cazuri, au apărut reacții inflamatorii sistemice cu insuficiență tranzitorie de organe.

CONCLUZIE: Studiul nostru a susținut siguranța și fezabilitatea perfuziei de vasc în doze mari la copiii cu stadii avansate de cancer și au prezentat efecte antineoplazice remarcabile, care ar trebui verificate într-un studiu prospectiv clinic de fază II / III. Datorită posibilelor efecte secundare, tratamentul trebuie implementat numai într-un mediu in-pacient în centrele de oncologie cu experiență pediatrică.

Copyright © 2018 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate.

PMID

30219449 [indexat pentru MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/30219449/

Efectul mierei asupra neutropeniei febrile la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat, încrucișat, deschis

Abstract

OBIECTIVE:

Neutropenia febrilă (FN) este un efect advers comun al chimioterapiei. Managementul actual al FN este costisitor și poate induce efecte secundare. Mierea, ca produs natural de albine, are efecte antioxidante, antimicrobiene, imunomodulatoare și anticanceroase.În plus, mierea nu este scumpă. Scopul acestui studiu este de a testa efectele consumului de miere de 12 săptămâni asupra copiilor cu leucemie limfoblastică acută (ALL), în special în ceea ce privește FN.

PROIECTA:

Un studiu clinic încrucișat randomizat. Patruzeci de pacienți de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă între 2,5 și 10 ani, au fost randomizați în două grupuri egale [intervenție pentru control (I / C) și control la intervenție (C / I)].

SETARE:

Spitalul de Copii al Universității Ain Shams-Cairo-Egipt. Intervenția dietetică a constat din miere într-o doză de 2,5 g / kg greutate corporală per doză de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni.

PRINCIPALĂ MĂSURĂ A OUTCOM:

Neutropenia febrilă în ceea ce privește frecvența și durata admiterii în spital.

REZULTATE:

Intervenția a determinat o scădere semnificativă a episoadelor de FN, numărul de pacienți admiși la FN și durata șederii in spital. De asemenea, consumul de miere a îmbunătățit nivelurile de hemoglobină și nu a produs nici un efect secundar grav. Ca un efect posibil al retragerii mierii în grupul I / C, Hb%, numărul absolut de neutrofile și numărul de trombocite au scăzut.

CONCLUZIE:

Intervenția cu miere la un grup de copii cu ALL a avut efecte pozitive asupra parametrilor FN și hematologici. Studiile suplimentare care includ un număr mai mare de pacienți sunt recomandate pentru a confirma faptul că mierea, are efecte benefice, ca agent complementar, la copiii cu ALL.

 2016 Apr; 25: 98-103. doi: 10.1016 / j.ctim.2016.01.009. Epub 2016 2 februarie.
Efectul mierei asupra neutropeniei febrile la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat, încrucișat, deschis.
Abdulrhman MA 1 , Hamed AA 2 , Mohamed SA 3 , Hassanen NA 4 .

1
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: mamdouh565@hotmail.com.
2
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: ahmadalsaeed2014@hotmail.com.
3
Facultatea de Medicină, Universitatea El-Azhar, Egipt. Adresă electronică: arafaah@yahoo.com.
4
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: nouran2300@yahoo.com.

PMID: 
27062956 
DOI: 
10.1016 / j.ctim.2016.01.009

Uleiul de pește oral influențează pozitiv riscul nutrițional-inflamator la pacienții cu malignități hematologice în timpul chimioterapiei, cu impact asupra supraviețuirii pe termen lung: un studiu clinic randomizat.

Abstract

FUNDAL:

Studiile sugerează că ingestia de ulei de pește (FO), o sursă de acizi grași polinesaturați omega-3 acid docosahexaenoic (DHA) și acid eicosapentaenoic (EPA), poate reduce efectele secundare dăunătoare ale chimioterapiei. Scopul acestui studiu clinic randomizat a fost de a evalua efectul suplimentării cu ulei peste FO oral timp de 9 săptămâni asupra parametrilor nutriționali și a riscului nutrițional inflamator la pacienții cu malignități hematologice la începutul chimioterapiei.

METODE:

22 de pacienți cu leucemie sau limfom au fost randomizați în grupul nesuplimentat (UG) (n = 13) sau în grupul suplimentat (SG) (n = 9). SG a primit 2 g / zi de ulei de pește timp de 9 săptămâni. Starea nutrițională, proteinele serice de fază acută și acizii grași din plasmă au fost evaluate înainte de (T0) și după (T1) perioada de intervenție. Datele au fost analizate utilizând două modele; modelul 1 cuprinzând date de la toți pacienții incluși în studiu și modelul 2 cuprinzând date de la pacienții cu UG fără o creștere a proporțiilor de EPA și DHA din plasmă și date de la pacienții cu SG care prezintă o creștere de cel puțin 100% DHA.

REZULTATE:

SG a prezentat o proporție crescută de EPA și DHA în ambele modele. În modelul 2, proteina C-reactivă (CRP) și raportul CRP / albumină au prezentat reduceri mai mari ale SG. Supraviețuirea globală pe termen lung în ambele modele (465 de zile după începerea chimioterapiei) a fost mai mare în grupul care ingerase ulei de pește (P <0,05).

CONCLUZII:

Aceste rezultate indică un risc îmbunătățit nutrițional-inflamator și efecte potențiale asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice suplimentate cu ulei peste FO la începutul chimioterapiei.

J Hum Nutr Dieta. 2017 Dec; 30 (6): 681-692. doi: 10.1111 / jhn.12471. Epub 2017 4 aprilie.

Chagas TR 1, 2 , Borges DS 1 , de Oliveira PF 1 , Mocellin MC 1 , Barbosa AM 2, 3 , Camargo CQ 1, 2 , Del Moral JGG 4 , Poli A 5 , Calder PC 6, 7 , Trindade EBSM 1 , Nunes EA 1, 2, 3 .

Informatia autorului

1
Program de absolvire în nutriție, Universitatea federală din Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
2
Laboratorul de Investigatii in Boli Cronice, Departamentul de Stiinte Fiziologice, Universitatea Federala din Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
3
Program de post-graduare multicentric în științe fiziologice, Departamentul de Fiziologie, Universitatea Federală Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
4
Centrul de Asistență Ambulatorie și Centrul Oncologic, Spitalul Universitar Prof. Polydoro Ernani de São Thiago, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
5
Departamentul de Farmacologie, Universitatea Federală Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
6
Dezvoltarea umană și unitatea științifică pentru sănătate, Facultatea de Medicină, Universitatea din Southampton, Southampton, Marea Britanie.
7
NIHR Southampton Centrul de cercetare biomedicala, Spitalul Universitar Southampton NHS Foundation Trust, Universitatea din Southampton, Southampton, Marea Britanie.
PMID: 
28374923 
DOI: 
10.1111 / jhn.12471
[Indexat pentru MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28374923

Medicamentul chinezesc adjuvant pe bază de plante medicinale îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu leucemie mieloidă cronică: un studiu de cohortă la nivel național

Abstract

În ciuda rezultatelor clinice bune ale medicamentelor actuale, există încă un motiv bun pentru a căuta terapii suplimentare pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice ( LMC ). Medicina chineză pe bază de plante ( CHM ) a fost trecută cu vederea de către cercetători și nu există date cu privire la acest subiect. Am studiat impactul CHM adjuvant asupra cursului bolii LMC , folosind mortalitatea ca măsurare a rezultatelor majore. Am folosit baza de date a taiwanezilor din domeniul asigurarilor sociale de sanatate pentru a efectua un studiu de cohorta la nivel national. Studiul nostru a inclus pacienții cu LMC diagnosticați între 2000 și 2010. Am comparat grupurile în funcție de vârstă, sex, indicele Charleson Comorbidity Index ( CCI ) și utilizarea imatinibului și am comparat Riscurile Riscurilor ( HR ) ale grupului CHM și ale utilizatorilor non- CHM , precum și tendințele caracterizate de prescripții utilizate pentru tratamentul LMC. 1371 de pacienți au fost diagnosticați cu LMC în anii examinați, dintre care 466 au fost incluși în acest studiu. Am constatat că HR grupului CHM a fost semnificativ mai mic comparativ cu grupurile non- CHM(0,32, 95% CI 0,22-0,48, P <0,0001). De asemenea, am constatat că această asociere între HR redus a fost dependentă de doză, iar utilizatorii CHM mai mult au primit prescripții, cu atât este mai scăzută HR ( P<0,01). Am analizat, de asemenea, cele mai frecvent utilizate produse pe bază de plante, precum și HRasociate utilizării lor, oferind astfel candidații de cercetare viitoare. Rezultatele noastre oferă un motiv serios de a presupune că, atunci când sunt administrate de către medici instruiți în mod corespunzător, CHM poate avea un impact pozitiv substanțial asupra managementului LMC .

 

Introducere

Inhibitorii de tirozin kinază de prima generație (TKI) au revoluționat cursul de tratament al leucemiei mieloide cronice (LMC) în ultimul deceniu și jumătate. Deja în 2006, sa demonstrat că imatinibul a ajutat 83% dintre pacienții diagnosticați în faza cronică a LMC pentru a ajunge la o supraviețuire fără evenimente de 5 ani 1 . Cu toate acestea, în ciuda ratelor ridicate ale răspunsului inițial, acest medicament nu reușește în până la 40% din cazuri datorită rezistenței sau efectelor secundare, iar aproximativ 25% din răspunsul citogen principal inițial este pierdut în al doilea an 2 . În plus, studiile pe bază de populație au arătat că performanța imatinibului în „viața reală” nu se potrivește cu cele obținute în cadrul proceselor 3 . Datele din propriul institut confirmă faptul că, în condițiile corecte, pacienții taiwanezi care administrează imatinib pot avea o remisie susținută similară celei obținute în urmăririle studiilor IRIS 8 4 . Cu toate acestea, sa demonstrat în trecut că aderența globală la imatinib este foarte scăzută în Taiwan. Un studiu din 2012 a arătat că numai 38,7% dintre pacienți au continuat să continue imatinib timp de ≥18 luni fără întrerupere și doar 7,7% au continuat să administreze imatinib timp de ≥5 ani5.

În plus, saltul înainte în tratamentul LMC este încă limitat la faza cronică. Timpul mediu de supraviețuire al pacienților cu imatinib care intră în fază blastică a LMC este de numai 7 luni și chiar și transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) oferă doar o îmbunătățire limitată a timpului de supraviețuire în aceste cazuri 6 , 7 , 8 . Toți aceștia cer cercetătorilor să continue să caute terapii suplimentare.

Practic, nu există date privind utilizarea Medicina tradițională chineză (TCM) pentru tratamentul LMC. În ultimii 30 de ani, numărul de studii clinice CM efectuate în China a crescut, iar revizuirile arată că 11% dintre acestea au tulburări leucemice9. Din păcate, standardele susținute de aceste studii nu au îndeplinit cerințele revizuirilor evaluate de colegi și, prin urmare, studiile din trecut nu au reușit să ajungă la cititorii occidentali. Cu toate acestea, studiile existente din China, precum și multe rapoarte scrise de la medici CM arată că o analiză mai profundă a problemei este justificată.

Medicina tradițională chineză (TCM) este frecvent utilizata in Asia. Datele din 2001 arată că 28% din populația taiwaneză acoperită de programul National Health Insurance (NHI) a vizitat un ambulator CM cel puțin o dată pe parcursul aceluiași an, iar dublul numărului de pacienți a căutat CM pe întreaga perioadă analizată în studiu (1996-2001). În plus, studiul a sugerat că la acel moment, utilizarea CM a pacienților în sistemul NHI era încă în creștere 10 . Încă de la punerea în aplicare a sistemului NHI în 1995, marea majoritate a rezidenților taiwanezi au fost înregistrați în program, iar în 2012 mai mult de 99% din populația din Taiwan a fost înregistrată ca beneficiar 11 . Programul TIC din Taiwan a rambursat CM din 1996 și recunoaște trei categorii majore de tratament: (1) produse din plante chinezești. Acestea sunt produse cu un singur plante sau cu mai multe plante care au fost fabricate de companiile farmaceutice autorizate prin Good Manufacturing Practice (GMP) care asigură calitatea și coerența loturilor de produse. (2) Acupunctura, care include și moxibustion și cupping. (3) terapie manuală, inclusiv acupressure, Tuina și chiropractic. Doar tratamentele administrate de medicii CM licențiate sunt rambursate de NHI.

Toate tratamentele furnizate ca parte a NHI sunt înregistrate în baza de date a cercetării NHI din Taiwan (NHIRD). CM implică diferite tipuri de tratamente, dintre care unele sunt mai dificil de reprodus cu exactitate. Astfel, am ales să ne concentrăm pe medicina chineză pe bază de plante (CHM), care este furnizată pacienților ca parte a programului NHI în formă granulată. Produsele cu plante unice sunt produse din extracte concentrate dintr-o singură plantă (sau părți din ea), în timp ce produsele multi-ierburi sunt o formulă compusă din mai multe plante medicinale. Întreprinderile GMP monitorizează coerența loturilor prin ingrediente active.

Ne-am propus sa utilizam datele din NHIRD pentru a oferi o perspectiva asupra efectelor CHM asupra rezultatelor pacientilor diagnosticati cu LMC.

metode

Bază de date

NHIRD este alcătuită din evidența tuturor incidentelor ambulatorii și spitalizării tuturor beneficiarilor, precum și a detaliilor tratamentului administrat și a medicamentelor sau CHM prescrise. Toate afecțiunile din cadrul NHIRD sunt clasificate, utilizând a noua revizie, Modificarea clinică (ICD-9-CM). Pentru acest studiu, am colectat informații de la pacient prin intermediul Registrului pentru fișierele bolnavilor de boli catastrofale care au inclus întreaga evidență NHI a tuturor pacienților cu LMC din Taiwan. Pentru ca pacienții să fie înregistrați în acest dosar, diagnosticul lor trebuie să fie aprobat de un patolog calificat, asigurând confirmarea bolii. După care am căutat pe acești pacienți informații corespunzătoare, inclusiv comorbidități, în dosarele internationale și ambulatorii NHIRD.

Populația studiată

Am inclus toți pacienții, cu vârste de 18 ani și peste, diagnosticați cu LMC (ICD-9-CM: 205.1), între ianuarie 2000 și decembrie 2010, urmată de 31 decembrie 2011. Când raportul riscului de analiză pentru Charloton Comorbiditate (ICI), sa raportat faptul că un scor mai mare al indicelui de comorbiditate Charlson a fost asociat cu o scădere de până la 50% în supraviețuirea totală și fără evenimente 12 . Există date foarte puțin asociate între diferitele comorbidități și prognosticul general al pacienților cu LMC, cu toate acestea nu am găsit o alternativă mai bună 13 . Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pentru a proteja confidențialitatea personală, baza de date electronică a fost decodificată pentru cercetări identificate cu pacienții. Conform regulamentelor naționale pentru instituțiile de cercetare în domeniul sănătății, consimțământul informat nu este necesar deoarece identificarea pacientului a fost decodificată. Prin urmare, studiul nostru a fost scutit de la aprobarea consiliului de revizuire instituțională a Comitetului pentru Etică în domeniul Sănătății Publice, Sociale și Comportamentale al Comitetului de Cercetare, Universitatea de Medicină și Spital din China.

analize statistice

SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA) a fost utilizat pentru analiza statistică a tuturor informațiilor recuperate de la NHIRD. Au fost efectuate teste Chi-pătrat pentru a determina semnificația statistică pentru comparații; t -test a fost folosit pentru variabile distribuite în mod normal și testul exact al lui Fisher pentru a compara variabilele catagoriene. Analizele exploratorii privind ratele de pericol (HR) au fost realizate printr-un model de risc proporțional Cox, luând în considerare vârsta, sexul, gradul de urbanizare, scorul CCI și utilizarea imatinibului, cu un interval de încredere de 95%. Au fost utilizate teste Kaplan-Meier și log rank pentru covariate categorice. Doar valorile P <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Analiza rețelei

Modelele principale ale CHM utilizate la tratarea pacienților cu LMC au fost identificați cu un NodeXL freeware ( http://nodexl.codeplex.com/ ) și toate combinațiile selectate de două medicamente au fost aplicate în această analiză de rețea. Lărgimea liniei, variind de la 1 la 5 în figura rețelei, a fost definită prin numărarea conexiunilor dintre CHM și CHM co-prescrise, iar lățimea mai groasă a liniei a indicat modele semnificative de prescripție. Analiza de rețea a prezentat primele cinci modele de bază ale celor 50 de combinații de top din acest studiu.

Rezultate

Dintre cei 1371 pacienți taiwanezi diagnosticați cu LMC în perioada 2000-2010, după ce ambele grupuri au fost comparate pentru vârstă, sex, scor CCI și utilizarea imatinibului, ambele grupuri conțin n = 233 pacienți (Figura 1 ). Pacienții cărora li sa administrat tratament cu CHM au fost înregistrați ca fiind primiți în medicina chineză în mod special pentru diagnosticul LMC. Ambele grupuri au prezentat caracteristici similare și nu au existat diferențe semnificative statistic ( P <0,05), altele decât cele minore, oricât de semnificative ar fi diferența ( P = 0,0489) în utilizarea busulfanului (Tabelul 1 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g001.jpg

Diagrama fluxului de diagramă a populației. Din totalul pacienților cu leucemie cronică mieloidă ( CML ) înregistrați în NHIRD ( n = 2016), 1371 pacienți au fost diagnosticați în perioada 2000-2010. După excluderea pacienților cu informații lipsă de vârstă> 18 ani, precum și a potrivirii cu 1: 1 după vârstă, sex, Indexul de Comorbiditate Charlson ( CCI ) și utilizarea imatinibului, ambele grupuri au conținut 233 de pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu leucemie mieloidă cronică în funcție de utilizarea CHM

CHM
Nu ( N = 233) Da ( N = 233) P -value
n % n %
Sexul 3 0,99
Femeie 77 33.05 77 33.05
Masculin 156 66,95 156 66,95
Vârsta medie 4 ± SD 3 (ani) 48,08 (16,18) 48,10 (16,15) 0.9909
Grupa de vârstă 3 0,99
18-39 83 35.62 83 35.62
40-59 94 40.34 94 40.34
≥60 56 24.03 56 24.03
Nivelul de urbanizare 1 , 3 0.6389
1 (cea mai mare) 53 22,75 47 20.17
2 70 30.04 79 33.91
3 45 19.31 50 21.46
4 (cel mai mic) 65 27.9 57 24,46
Scorul CCI 3 0,99
0 164 70,39 164 70,39
1 14 6.01 14 6.01
≥2 55 23,61 55 23,61
Medicament
Busulfan 5 10 4,29 3 1,29 0.0489
Dasatinib 3 31 13.3 21 9,01 0.1412
Hidroxiuree 3 134 57.51 125 53.65 0.4014
Imatinib 3 195 83.69 195 83.69 0,99
Interferonul 3 25 10.73 35 15.02 0.1666
Nilotinib 3 25 10.73 26 11.16 0.882
Urmați timpul (media, mediana) 2 3,44 (2,83) 4,39 (4,02)

CHM include numai medicina chineză pe bază de plante, exclude acupunctura și terapiile manuale.

CHM, medicina chineză pe bază de plante; CCI, indicele de comorbiditate Charlson.

1 Nivelul de urbanizare a fost clasificat în funcție de densitatea populației din zona rezidențială în 4 niveluri, nivelul 1 fiind cel mai urbanizat și nivelul 4 cel mai puțin urbanizat.

2 Încetarea timpului de urmărire a fost definită ca termen de expirare sau sfârșitul perioadei de studiu.

3 Chi-Square test, 4 t- test, 5 fisher-exact test.

După ajustarea pentru utilizarea CHM, vârsta, sexul, gradul de urbanizare, scorul CCI și consumul de droguri, grupul CHM a prezentat un raport de risc de mortalitate mult mai mic (0,32, 95% CI 0,22-0,48, P<0,0001) la grupul non-CHM (Tabelul 2 ). Diferența de mortalitate a celor două grupuri a fost ilustrată și printr-un grafic de supraviețuire Kaplan-Meier, așa cum se arată în figura 2 ( P <0,0001).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g002.jpg

Kaplan-Meier complot de supraviețuire globală la pacienții cu leucemie mieloidă cronică, în conformitate cu medicina chineză ( CM ). Curbele au fost ajustate pentru medicamente: busulfan, dasatinib, hidroxiuree, imatinib, interferon, nilotinib sau orice combinație a acestora. Cohorta conținea pacienți care au fost înregistrați ca pacienți cu CM, dar fără medicamente standard, precum și pacienți care nu au primit nici CM,nici medicamente, așa cum se arată în tabelul 3 . Aceste grupuri au fost mult mai mici și, prin urmare, au fost excluse din acest complot.

tabel 2

Modelul Cox cu raporturi de risc și intervale de 95% de încredere a mortalității asociate cu CHM și covariate în rândul pacienților cu leucemie mieloidă cronică

Variabil Numărul de decese Crude 1 Ajustat 2
HR (95% CI) P -value HR (95% CI) P -value
Utilizarea CHM (ref = utilizatori non-CHM)
Nu 86 1 referinţă 1 referinţă
da 41 0,39 (0.27-0.57) <0.0001 0,32 (0.22-0.48) <0.0001
Vârstă
18-39 23 1 referinţă 1 referinţă
40-59 42 1.7 (1.02-2.82) 0.0418 1,95 (1.14-3.33) 0.0143
≥60 62 5,37 (3.32-8.69) <0.0001 4.21 (2.37-7.48) <0.0001
Gen
Masculin 34 1 referinţă 1 referinţă
Femeie 93 0,71 (0.48-1.06) 0.0918 0,90 (0.59-1.35) 0.6020
Nivelul de urbanizare
1 18 1 referinţă 1 referinţă
2 45 1,79 (1.03-3.09) 0.0381 1,45 (0.82-2.55) 0.1973
3 24 1.36 (0.74-2.51) 0.3195 1,29 (0.70-2.41) 0.4155
4 (cel mai mic) 40 1,88 (1.08-3.27) 0,0265 1.39 (0.79-2.47) 0.2553
Scor CCI
0 79 1 referinţă 1 referinţă
1 7 1.12 (0.52-2.42) 0.7788 0.92 (0.42-2.05) 0.8409
2 41 1,59 (1.08-2.32) 0.0175 0,81 (0.52-1.25) 0.3328
Medicament
Myleran 8 2.23 (1.09-4.47) 0.0281 0.92 (0.40-2.11) 0.8372
dasatinib 11 0,71 (0.38-1.32) 0.274 1.06 (0.55-2.05) 0.8657
Hidroxiureea 103 2,96 (1.88-4.66) <0.0001 2.34 (1.46-3.76) 0,0004
Imatinib 78 0,23 (0.16-0.33) <0.0001 0.36 (0.22 – 0.57) <0.0001
interferonul 25 1,35 (0.87-2.11) 0.1853 1,48 (0.91-2.39) 0.1131
Nilotinibului 6 0,38 (0.17-0.86) 0.0204 0.44 (0.19-1.04) 0.0618

CHM, medicina chineză pe bază de plante; CCI, indicele de comorbiditate Charlson.

1 Rata relativă de risc; 2 raportul de risc ajustat, ajustat reciproc pentru utilizarea CHM, vârsta, sexul, gradul de urbanizare, scorul CCI și utilizarea imatinibului în regresia de risc proporțional Cox.

Apoi am stabilit pentru a testa impactul consumului prelungit de medicamente pe bază de plante asupra riscului de mortalitate, așa că am calculat HR în funcție de suma zilelor în care pacienții au primit prescripții. Tabelul 3 demonstrează că utilizatorii CHM care au acumulat 0-30 zile de prescripție ( n = 135) au prezentat o reducere a HR în comparație cu pacienții care nu au primit CHM (HR 0,43, 95% CI 0,28-0,67, P <0,001). În mod similar, pacienții care au primit CHM ( n = 73) timp de 30-180 de zile au prezentat o reducere suplimentară a HR (0,25, 95% CI 0,13-0,46, P <0,001) și pacienții care au primit> 180 zile ( n = Cel mai mic HR (0,7, 95% CI 0,1-0,53, P <0,01).

Tabelul 3

Riscurile de risc și intervalele de încredere de 95% ale riscului de mortalitate asociate cu ziua cumulată a CHM în rândul pacienților cu leucemie mieloidă cronică

Numărul de vizite CHM / pe an N Numărul de decese Persoane ani IR Rut HR HR 1 ajustat
(CI 95%) (CI 95%)
Utilizatori non-CHM 233 86 800.706 107.41 1 (referință) 1 (referință)
Utilizatorii de plante medicinale din China
0-30 zile 135 28 586.319 47.76 0,47 (0,31-0,72) *** 0,43 (0,28-0,67) ***
30-180 de zile 73 12 323.064 37.14 0,36 (0,20-0,65) *** 0,25 (0,13-0,46) ***
> 180 de zile 25 1 113.509 8,81 0,08 (0,01-0,61) * 0,07 (0,01-0,53) **

IR, rate de incidență la 1000 persoane-ani; HR, rata de risc; CI, interval de încredere.

1 Rata de risc ajustată reprezintă rata ajustată ajustată: ajustată reciproc pentru vârstă, sex, nivel de urbanizare, scor ICC și tratament în regresia de risc proporțional Cox.

P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001.

În tabelul 4 sunt enumerate cele zece cele mai frecvent prescrise medicamente cu un singur plante și cu mai multe plante pentru tratamentul LMC, precum și HR. În tabelul 4 se poate observa că din cele douăzeci de produse, doar patru nu au obținut o valoare P <0,05. În plus, am prezentat cantitățile medii pe care aceste produse le-au fost prescrise pentru fiecare vizită (Tabelul 5 ), precum și medicii combinați obișnuiți utilizați în rețete (Figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g003.jpg

Analiza de rețea a celor mai importante 50 de medicamente multi-herb și cu un singur medicament, prescrise împreună pentru pacienții cu leucemie cronică mieloidă ( LMC ). Prescripțiile au fost analizate prin Node XLfreeware și modelul central al acestor CHM- uri a arătat că Sha-Shen-Mai-Dong-Tang, Ji-Sheng-Shen-Qi-Wan, Bai-Hua-She- San-Zhong-Kui-Jian-Tang și Zhi-Mu sunt printre cele mai frecvent utilizate combinații.

Tabelul 4

Riscurile de risc și intervalele de încredere de 95% ale riscului de mortalitate asociate cu utilizarea cumulativă a plantelor unice și a formulelor pe bază de plante în rândul pacienților cu leucemie limfocitară cronică

Rata de risc (CI 95%)
n Frecvența mortalității Crude 1 Ajustat 2
Grupul de medicină non-chineză pe bază de plante 1 (referință) 1 (referință)
Produse cu un singur produs vegetal
Notați nomenclatura yin Nume stiintific
Bai Hua Ea Cao Hedyotis diffusa 9 1 0,29 (0,04-2,08) 0,33 (0,05-2,46)
Dan Shen Saliva miltiorrhiza 30 5 0,39 (0,16-0,97) * 0,26 (0,10-0,65) **
Huang Qi Astragalus membranaceus 29 8 0,61 (0,29-1,26) 0,33 (0,15-0,73) **
Shan Yao Dioscorea opposita 12 3 0,58 (0,18-1,84) 0,28 (0,09-0,93) *
Sheng Di Huang Rehmannia glutinosa 25 4 0,38 (0,14-1,05) 0,24 (0,09-0,71) **
Gan Cao Glycyrrhiza glabra 35 6 0,39 (0,17-0,90) * 0,32 (0,14-0,74) **
Yan Hu Suo Corydalis yanhusuo 44 8 0,38 (0,18-0,78) ** 0,26 (0,12-0,56) ***
Ji Xue Teng Spatolobus suberectus 22 1 0,11 (0,02-0,77) * 0,08 (0,01-0,55) *
Sha Ren Amomum villosum 28 7 0,59 (0,27-1,28) 0,48 (0,22-1,08)
Mai Men Dong Ophiopogon japonicus 30 4 0,30 (0,11-0,81) * 0,23 (0,08-0,64) **
Produse multi-plante
Notați nomenclatura yin Nume stiintific
Ji Sheng Shen Qi Wan 17 2 0,25 (0,06-1,00) 0,19 (0,05-0,81) *
Ping Wei San 26 3 0,24 (0,08-0,77) * 0,22 (0,07-0,72) *
Jia Wei Xiao Yao San 28 1 0,08 (0,01-0,55) * 0,10 (0,01-0,73) *
Shen Ling Bai Zhu San 21 4 0,39 (0,14-1,05) 0,30 (0,11-0,83) *
Qi Ju Di Huang Wan 13 2 0,34 (0,08-1,38) 0,28 (0,07-1,15)
Shao Yao Gan Cao Tang 41 5 0,25 (0,10-0,62) ** 0,19 (0,08-0,48) ***
Sheng Mai Yin 26 7 0,59 (0,27-1,27) 0,34 (0,15-0,76) **
Gui Pi Tang 21 6 0,68 (0,30-1,57) 0,60 (0,25-1,43)
Liu Wei Di Huang Wan 30 5 0,32 (0,13-0,78) * 0,19 (0,07-0,48) ***
Xin Yi Qing Fei Tang 18 1 0,12 (0,02-0,84) * 0,12 (0,02-0,89) *

RCR brut 1 a reprezentat raportul relativ de risc; HR 2 ajustat reprezintă rata de risc ajustată: ajustată reciproc pentru grupul de vârstă, sexul, gradul de urbanizare, numărul de comorbidități și medicamentul utilizat în regresia riscului proporțional Cox.

P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.

Tabelul 5

Zece cele mai comune plante unice și formulele pe bază de plante prescrise

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g004.jpg

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

Discutie

Nu există practic date privind utilizarea oricărei forme de medicament alternativ complementar (CAM), pentru tratamentul LMC. Acest lucru ar putea fi parțial datorat lipsei relative a LMC. În Statele Unite, de exemplu, incidența anuală a cazurilor nou diagnosticate variază de la 1,0 la 1,3 la 100,000 14, iar datele privind CAM pentru leucemia limfoidă cronică mai prevalentă sunt ușor mai disponibile 15,16 . În cursul studiului nostru, am arătat că CHM a reprezentat o parte esențială a terapiei și că mai puțin de 2% din grupul CM a primit doar acupunctura, ceea ce a făcut parte din motivația noastră de a limita domeniul studiului numai la CHM. Acest lucru este important pentru a observa ca acupunctura a devenit modalitatea mai răspândită a CM în majoritatea țărilor occidentale. Atât în ​​Anglia, cât și în Australia, de exemplu, numărul de acupuncturisti înregistrați depășește cu mult numărul de practicanți CHM 17 , 18 . În studiul recent publicat de American National Health Interview Survey, acupunctura a fost clasată pe locul 11 ​​în CAM, cel mai frecvent utilizat, în timp ce CHM nu exista chiar ca o categorie în sondaj 19 .

Cea mai semnificativă constatare a fost riscul mai scăzut al mortalității asociat cu utilizarea CHM în rândul pacienților cu LMC (HR 0,32, CI 95% CI 0,22-0,48, P <0,0001), așa cum se arată în Tabelul 2 . Această îmbunătățire a supraviețuirii poate fi de asemenea observată în curba Kaplan-Meier, care ilustrează în mod clar faptul că pacienții din grupul CHM au avut timp mai lung de supraviețuire. În plus, sa demonstrat că această îmbunătățire a fost dependentă de doză, iar pacienții cu CHM au primit mai mult timp, cu cât HR a fost mai scăzut (Tabelul 3 ).

Un timp relativ scurt de supraviețuire a fost analizat în acest studiu (3,44 ani pentru grupul non-CHM, 4,39 ani pentru grupul CHM, Tabelul 1 ). La început, această constatare a ridicat suspiciunea noastră, deoarece studiile sugerează că marea majoritate a pacienților din Taiwan sunt diagnosticați în faza cronică și, prin urmare, timpul de supraviețuire ar trebui să fie cât mai lung cu cel înregistrat în țările occidentale 5 , 20 , 21 . Cu toate acestea, un studiu recent publicat de Chen et al. folosind o cohorta mai mica, si cu un interval de timp de studiu egal cu cel al nostru, au raportat timpi de urmarire comparabili 22 .

O singură limitare a studiului nostru poate fi clarificată prin aceeași lucrare, și anume influența aderării la imatinib asupra timpului de supraviețuire. După cum este descris în introducere, aderarea la imatinib în rândul pacienților taiwanezi este departe de a fi ideală. Unul dintre preocupările noastre a fost că pacienții mai motivați ar putea fi mai aderenți la terapia cu medicamente, ceea ce ar afecta, fără îndoială, supraviețuirea, după cum arată Chen et al. precum și 22 . Datorită naturii unui studiu retrospectiv, nu am reușit să excludem diferențele de motivare între cele două grupuri. În schimb, am analizat datele care se potrivesc din nou celor două grupuri în funcție de cantitatea medie de zile pe an pe care a fost prescrisă imatinibul. Dimensiunea eșantionului a scăzut cu aproape jumătate (ambele grupuri au avut n = 124 pacienți) și suma medie a zilelor pe an a fost stabilită la 230 zile (Tabelul S1, Figura S1). După potrivire, HR grupului CHM a fost încă mai scăzut comparativ cu grupul non-CHM, valoarea P <0,0001 (Tabelul S2). O scădere dependentă de doză a HR, coroborată cu faptul că grupul CHM a prezentat HR mai mic chiar și după potrivirea cu „zilele imatinib”, nu justifică relația cauzală între CHM și o supraviețuire mai bună. Cu toate acestea, aceste constatări provocă ideea că îmbunătățirea supraviețuirii se datorează doar motivării pacienților.

O limitare suplimentară a acestui studiu este faptul că anumiți factori prognostici care sunt asociați cu prognosticul nesatisfăcător al LMC nu sunt disponibili prin NHIRD, și anume: vârsta, dimensiunea splinei, numărul mare de trombocite, prezența blasturilor circulante, basophilia sau eozinofilia marcată; prezența anomaliilor cromozomiale suplimentare (duble Ph, 8 +, 17q +) sunt toate 23 . Prin urmare, nu am putut exclude posibilitatea ca diferențele de resurse umane dintre cele două grupuri să provină de la acești factori.

La fel de important, acest studiu oferă candidații de cercetare viitoare sub formă de produse pe bază de plante specifice. Dincolo de sfera acestei lucrări, se discută posibilele efecte terapeutice ale fiecărui produs, deși ar trebui să se observe că, deși unele dintre produsele găsite, de exemplu Hedyotis diffusa, au fost deja cercetate în contextul leucemiei, alte produse sunt descoperiri noi și să ofere candidați pentru studii în acest domeniu.

Deși tratamentele moderne au transformat cu adevărat LMC într-o boală cronică, există în mod evident un motiv să continuăm să căutăm terapii suplimentare. Datele furnizate aici provin dintr-o populație relativ mare, care se întinde pe o perioadă semnificativă de timp. Rezultatele noastre oferă motive să presupunem că CHM adjuvant poate avea un impact puternic pozitiv asupra managementului LMC. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a justifica dacă acest lucru este valabil și pentru pacienții non-asiatici, iar studiile clinice ar trebui efectuate pentru a confirma relația cauzală dintre CHM și rezultatele afișate.

Conflictul de interes

Nu au fost declarate.

 

Informatii justificative

Figura S1. Suma zilelor de imatinib a fost prescrisă pe an, în medie pentru grupul non-chinezesc de medicină vegetală (CHM), precum și grupul CHM.

Tabelul S1. Caracteristicile pacienților cu leucemie mieloidă cronică, în funcție de consumul de droguri pe zi, în funcție de utilizarea medicamentului chinezesc pe bază de plante medicinale (CHM)

Tabelul S2. Modelul Cox cu raporturi de risc și intervale de 95% de încredere a mortalității asociate cu medicina chineză pe bază de plante (CHM) și covariate în rândul pacienților cu leucemie mieloidă cronică.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de către Universitatea de Medicină din China în cadrul Obiectivului pentru Planul Universitar de Top al Ministerului Educației, Taiwan. Acest studiu a fost, de asemenea, susținut în parte de Ministerul Taiwan al Sănătății și Protecției Mediului Centrul Clinic de Excelență (MOHW104-TDU-B-212-113002). Yen H-R a fost susținut de un grant de dezvoltare în carieră (NHRI-EX101-10124SC, NHRI-EX102-10124SC, NHRI-EX103-10124SC și NHRI-EX104-10124SC) de la Institutul Național de Cercetare în Sănătate, Taiwan. Aceste fonduri nu au avut niciun rol sau implicare în nici un stadiu al studiului și nu au influențat în nici un fel acest studiu. Autorul corespunzător a avut acces deplin la toate datele și deține responsabilitatea finală pentru decizia de a prezenta spre publicare.

notițe

Cancer Medicine 2016; 5 ( 4 ): 640-648

Referințe

1. Druker BJ, Guilhot F., O’Brien SG, Gathmann I., Kantarjian H., Gattermann N., și colab. 2006. Urmărirea cincinală a pacienților care primesc imatinib pentru leucemia mieloidă cronică . N. Engl. J. Med.355 : 2408-2417. PubMed ]
2. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J., le Coutre P., Paquette R., Chuah C. și colab. 2013. Un studiu de fază 2 al ponatinib în leucemii pozitive în cromozomul Philadelphia . N. Engl. J. Med. 369 : 1783-1796.PubMed ]
3. Lucas CM, Wang L., Austin GM, Knight K., Watmough SJ, Shwe KH, și colab. 2008. Un studiu populațional al imatinibului în leucemia mieloidă cronică demonstrează o eficacitate mai scăzută decât în ​​studiile clinice . Leucemia 22 : 1963-1966. PubMed ]
4. Deininger M., O’Brien SG, Guilhot F., Goldman JM, Hochhaus A., Hughes TP, și colab. 2009. Studiul internațional randomizat al interferonului VS STI571 (IRIS) pe o durată de 8 ani: supraviețuirea supraviețuitorului și risc scăzut de progresie sau evenimente la pacienții cu leucemie cronică mieloidă cronică (CML-CP), recent diagnosticată, tratată cu imatinib . ASH Ann.Meet. Abstr. 114 : 1126.
5. Chang CS, Yang YH, Hsu CN și Lin MT. 2012. Tendințe în schimbările de tratament și persistența medicației de leucemie cronică mieloidă în Taiwan din 1997 până în 2007: o analiză longitudinală a bazei de date a populației . BMC Health Serv. Res. 12 : 359. PubMed ]
6. Kantarjian H., O’Brien S., Jabbour E., Garcia-Manero G., Quintas-Cardama A., Shan J., și colab. 2012. Îmbunătățirea supraviețuirii în leucemia mieloidă cronică de la introducerea tratamentului cu imatinib: o experiență istorică cu o singură instituție . Blood 119 : 1981-1987. PubMed ]
7. Jiang H., Xu LP, Liu DH, Liu KY, Chen SS, Jiang B. și colab. 2014. SCT hematopoietic alogen în asociere cu tratamentul cu inhibitor de tirozin kinază, comparativ cu tratamentul cu TKI în monoterapie în criza blastică cu LMC . Transplantul de măduvă osoasă. 49 : 1146-1154. PubMed ]
8. Pavluó J SR, JM G. și JF A .. 2011. Trei decenii de transplant pentru leucemia mieloidă cronică: ce am învățat? Blood 117 : 755-763. PubMed ]
9. Yang G., Li X., Li X., Wang L., Li J., Song X., și colab. 2012. Medicina tradițională chineză în îngrijirea cancerului: o revizuire a seriilor de cazuri publicate în literatura chineză . Evid. Complement bazat.Alternat. Med. 2012 : 751046. PubMed ]
10. Chen FP, Chen TJ, Kung YY, Chen YC, Chou LF, Chen FJ și colab. 2007. Utilizați frecvența medicinii tradiționale chineze în Taiwan . BMC Health Serv. Res. 7 : 26. PubMed ]
11. Biroul de Servicii Informaționale, Executive Yuan. 2012. Republica Cehă (Taiwan) – Anuarul .Executive Yuan, Taiwan. Disponibil la: http://www.ey.gov.tw/2012yearbook/index.html (Accesat la 11 ianuarie 2015).
12. Breccia M., Luciano L., Latagliata R., Castagnetti F., Ferrero D., Cavazzini F., și colab. 2014. Vârsta influențează doza inițială și conformitatea cu imatinib la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă cronică, dar comorbiditățile concomitente par să influențeze supraviețuirea globală și fără evenimente . Leuk. Res.38 : 1173-1176. PubMed ]
13. Gugliotta G., Castagnetti F., Fogli M., Cavo M., Baccarani M. și Rosti G .. 2013. Impactul comorbidităților asupra tratamentului leucemiei mieloide cronice cu inhibitori ai tirozin-kinazei . Expert Rev. Hematol. 6 : 563-574. PubMed ]
14. Huang X., Cortes J. și Kantarjian H .. 2012. Estimări ale prevalenței tot mai mari și a prevalenței platoului leucemiei mieloide cronice în epoca terapiei cu inhibitor de tirozin kinază . Cancer 118 : 3123-3127. PubMed ]
15. D’Arena G., Laurenti L., Coscia M., Cortelezzi A., Chiarenza A., Pozzato G., și colab. 2014. Utilizarea complementară și alternativă a medicamentelor la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un sondaj multicentric italian . Leuk. Limfom 55 : 841-847. PubMed ]
16. Hensel M., Zoz M. și Ho AD. 2009. Medicină complementară și alternativă la pacienții cu leucemie limfocitară cronică . A sustine. Cancer Cancer 17 : 47-52. PubMed ]
17. DOH. Permițând excelența: autonomie și responsabilitate pentru personalul din domeniul sănătății și asistenței sociale . În: Departamentul de sănătate din Marea Britanie, ed. Avaliable la: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/216580/dh_124374.pdf , 2011: 29 (Accesat la 11 ianuarie 2015).
18. CMBA. Datele medicului chinez înregistrat. 2013. Avaliable la: http://www.chinesemedicineboard.gov.au/About/Statistics.aspx Consiliul pentru Medicina Chineza din Australia (accesat la 11 ianuarie 2015).
19. Clarke TC, Black LI, Stussman BJ, Barnes PM și Nahin RL. 2015. Tendințe în utilizarea abordărilor complementare în domeniul sănătății în rândul adulților: Statele Unite, 2002-2012 Vol. 79 Centrul National de Statistica Sanitara, Rapoarte nationale de statistica a sanatatii.
20. Jootar S .. 2012. Tratamentul CML în regiunea Asia-Pacific . Hematologie (Amsterdam, Olanda) 17 ( Suppl 1 ): S72-S74. PubMed ]
21. Chen LC, Chen TC, Huang YB și Chang CS. 2014. Acceptarea bolilor și aderarea la imatinib în ambulatorii taiwanezi cronice de leucemie mieloidă . Int. J. Clin. Pharm. 36 : 120-127. PubMed ]
Chen T.-C., Chen L.C, Huang Y.-B. și Chang C.S .. 2014. Aderența la imatinib asociată rezultatelor clinice ale tratamentului cu leucemie mieloidă cronică în Taiwan . Int. J. Clin. Pharm. 36 : 172-181. PubMed ]
23. Gospodarowicz MK, O’Sullivan B. și Sobin LH. Factori prognostici în cancer , ediția a III-a Wiley-Blakwell, Statele Unite ale Americii.

Articolele de la Cancer Medicine sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

Logo de caned

Link to Publisher's site
Cancer Med . 2016 Apr; 5 (4): 640-648.
Publicat online 2016 Jan 15. doi: 10.1002 / cam4.627
PMCID: PMC4831282
PMID: 26773538
Tom Fleischer , 1 Tung-Ti Chang , 2, 3, 4 Jen-Huai Chiang , 5, 6, 7 Ching-Mao Chang , 8, 9 Ching-Yun Hsieh , 10 și Hung-Rong Yen autorul corespunzator 2, 3, 7, 11

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4831282/