Arhive etichetă | leucemie

Învingerea leucemiei cu o schimbare a dietei sănătoase

Oncology Times: 

5 iunie 2021 – Volumul 43 – Numărul 11 ​​- p 1,17doi: 10.1097/01.COT.0000754672.77082.43

  • LIBER

F1-2
dieta pediatrica; nutriție:dieta pediatrica; nutriție

Lui Angie Gaytan nu i-a placut niciodată prea mult sfecla, dar cu siguranță sfecla o iubește – medicii spun că shake-urile de legume, fructele, sucul de sfeclă și alte alimente sănătoase au ajutat-o ​​probabil pe tânăra de 16 ani să-și învingă leucemia care îi pune viața în pericol. O astfel de dietă sănătoasă a ajutat-o ​​mai mult decât pe Angie: un nou studiu a constatat că adoptarea unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și zahăr pare să sporească eficacitatea chimioterapiei la un grup de 40 de copii care au inclus-o și pe Angie.

Copiii care au mâncat mai sănătos, și-au redus puțin aportul de calorii și au ars puțin mai multă energie prin exerciții fizice s-au terminat cu mult mai puține celule canceroase care persistă în corpul lor după prima lună de chimio, în comparație cu un grup mai devreme de copii care au trecut prin terapie cancer standard/alopata, a declarat cercetătorul principal Etan Orgel, MD, MS, medic oncolog pediatru la Institutul pentru Cancer și Boli de Sânge de la Spitalul de Copii din Los Angeles ( Blood Adv 2021; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018 ).

„Am descoperit că doar aceste modificări moderate în dietă și creșterea puțină a exercițiilor fizice au putut face chimioterapia mai eficientă și au redus șansele de a avea leucemie rămasă după prima lună cu 70%, ceea ce este o schimbare uriașă”, a spus Orgel. „După cum vă puteți imagina, cancerul care a rămas în urmă este cel mai greu de vindecat.”

În cazul lui Angie, reducerea caloriilor însemna să-și mănânce legumele prin orice mijloace necesare.

„Mama a vrut să mănânc mai sănătos, așa că mi-a făcut aceste sucuri cu kale, țelină și sfeclă”, și-a amintit Angie. „Ea făcea diferite tipuri de lucruri pe care nu le-aș mânca înainte. Suc de sfeclă – nu aș fi băut niciodată așa ceva.”

Pare contraintuitiv, având în vedere că cei mai mulți oameni sunt învățați încă din copilărie că ar trebui să hrănești o răceală pentru a înfometa febra, dar Orgel și colegii săi se așteptau ca reducerea caloriilor să facă celulele canceroase mai vulnerabile la tratament.

„De zeci de ani încoace, știm că cancerele au nevoie de mult sprijin din partea organismului pentru a crește. Are nevoie de nutriție”, a spus Orgel. „S-a lucrat mult în încercarea de a descoperi cum putem folosi asta pentru a face ca chimioterapia să funcționeze mai bine sau pentru a afecta cancerul în anumite moduri.”

Echipa de cercetare a recrutat un grup mic de pacienți cu vârste cuprinse între 10 și 21 de ani și le-a cerut să facă schimbări în stilul de viață în timpul primei luni de chimioterapie, care ar duce la un deficit de calorii de cel puțin 20 la sută.

Toți copiii aveau leucemie limfoblastică acută cu celule B și au primit chimioterapie la Spitalul de Copii din Los Angeles și la Centrul Medical Național City of Hope din Duarte, California.

Mâncare mai sănătoasă, mai puține celule canceroase

„Am ales acest cancer specific pentru că este cel mai frecvent cancer la copii”, a explicat Orgel. „Afectează cei mai mulți copii din țară.”

Părinții și copiii s-au întâlnit cu un dietetician pentru a ajuta la crearea unui plan alimentar care să reducă caloriile, să scadă aportul de grăsimi și zahăr și să adauge proteine. De asemenea, s-au întâlnit cu un terapeut fizic pentru a proiecta un regim de exerciții care ar arde cu 10% mai multe calorii decât nivelul lor actual de activitate. Pentru Angie, asta a însemnat plimbări lungi cu părinții ei, precum și câteva programe de exerciții ghidate video în sufragerie.

Până la sfârșitul studiului, aproximativ 4 din 5 dintre copii și-au atins obiectivele legate de dietă, dar doar 1 din 3 s-a lipit de programul de exerciții fizice, au raportat cercetătorii. Copiii nu au experimentat nicio pierdere semnificativă de țesut adipos din corpul lor. Cu toate acestea, chimioterapia lor părea să fi fost mai eficientă. Au avut cantități mult mai mici de celule canceroase rămase în organism după tratament, ceea ce este un predictor puternic al recidivelor viitoare.

Angie a terminat tratamentul în iunie 2020, la puțin mai mult de 2 ani de la primul diagnostic. Ea a spus că acum nu are cancer și că îngrijirea ei a fost redusă la controale lunare. Angie, studentă de liceu, a fost fericită să revină la baschet și plănuiește să studieze pentru a deveni asistentă.

„Am crezut că este o idee bună”, a spus Angie despre studiu. „Nu știam la ce să mă aștept. Am crezut că va fi cu totul altceva. Nu am tăiat nimic – doar mâncarea pe care am mâncat-o era diferită.”

Această nouă abordare a chimioterapiei oferă o alternativă valoroasă la abordarea obișnuită de adăugare a mai multor medicamente la doze mai mari, a declarat Lauren Teras, PhD, director științific al Cercetării Epidemiologice la Programul de Cercetare în Epidemiologie al Societății Americane de Cancer.

„În loc să creștem doza acestor substanțe chimice toxice despre care știm că sunt oribile pentru corpul tău în toate celelalte moduri, cu excepția faptului că sunt foarte eficiente în uciderea celulelor canceroase, haideți să facem ceva ce știm că este bun pentru organism și să vedem dacă putem ajuta. face-l mai eficient”, a remarcat ea.

Teras i-a plăcut că dieta și planurile de exerciții fizice au fost individualizate pentru fiecare dintre copii și a fost încurajat de rezultat, dar a adăugat că este nevoie de mai multe studii într-un grup mai mare. „Rezultatele lor au fost foarte promițătoare. Aș pune acest lucru în categoria „prudent optimist”.

Mai târziu în acest an, va începe un studiu mai amplu care implică copii cu leucemie în mai mult de 20 de spitale din Statele Unite, a spus Orgel. „Prima probă a depășit toate așteptările noastre, așa că suntem foarte încântați să lansăm următoarea probă mai târziu în acest an.”

Speranța este că această abordare ar putea ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei la adulți și că este atât de simplă încât ar putea fi adoptată de orice spital, a remarcat el.

„Acesta este ceva pe care oamenii de oriunde îl pot face fără multe resurse”, a spus Orgel. „Nu trebuie să mergeți la un centru major de cancer pentru a adopta un plan de nutriție.”

Întârzierea pungii spinale poate reduce riscul de recidivă a leucemiei pediatrice

Începerea chimioterapiei cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (ALL) poate reduce riscul de recădere a sistemului nervos central (SNC) la copii, potrivit unui studiu de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude și colaboratori din China. ( Blood 2021; doi: 10.1182/blood.2020010438). Cercetarea sa concentrat asupra modului în care îngrijirea clinică, inclusiv disponibilitatea anesteziei intravenoase totale și citometria în flux a instrumentului de diagnostic, pot influența riscul de recidivă a SNC.

„Acest studiu a identificat factori care ne ajută să anticipăm și să gestionăm mai bine riscul de recădere a SNC, care vor fi folositori pentru tratarea TOȚI pacienții din întreaga lume, atât în ​​țările bogate în resurse, cât și în țările cu resurse limitate”, a spus autorul corespondent Ching-Hon Pui, MD, președinte. al Departamentului de Oncologie Sf. Iuda. Pui a fost pionier în tratamentul LLA pediatric, care a atins 94 la sută de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții din St. Jude fără iradiere a creierului.

Supraviețuire îmbunătățită, riscul de recidivă rămâne

Studiul este cel mai mare de până acum pentru LLA pediatrică. Analiza a inclus 7.640 de copii și adolescenți înscriși într-un studiu clinic efectuat în 20 de spitale și centre medicale din China.

Protocolul de tratament a fost adaptat din studiile clinice recente din St. Jude. Pacienții au fost tratați în medii care au fost foarte diferite în ceea ce privește tehnologia disponibilă și resursele clinice. De exemplu, doar trei din cele 20 de centre medicale au oferit anestezie intravenoasă totală pentru copiii cărora li s-au efectuat punții spinale și doar două au avut citometrie în flux pentru a diagnostica celulele leucemice din lichidul cefalorahidian.

Rata de supraviețuire globală pe 5 ani a fost de 91% pentru pacienții studiului, iar rata de supraviețuire fără cancer a fost de 80%, o îmbunătățire dramatică față de studiile clinice anterioare din China. Dar 1,9% dintre pacienți au recidivat doar în SNC, iar la alți 2,7% dintre pacienți recidiva a inclus SNC.

Reducerea riscului de recidivă a SNC

Creșterea numărului de pacienți pediatrici cu LAL din întreaga lume care devin supraviețuitori pe termen lung necesită identificarea celor cu risc de recidivă a SNC și prevenirea acesteia, împreună cu îmbunătățirea calității vieții lor, a spus Pui.

Factorii asociați cu recidiva SNC includ următorii:

  • Momentul tratamentului: Pacienții din acest studiu au început tratamentul cu dexametazonă cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru terapie intratecală. Acest tratament inițial a redus celulele leucemice din sânge și din sistemul nervos central, ceea ce a redus riscul de a introduce celule canceroase în lichidul cefalorahidian în timpul punților spinali ulterioare.
  • Anestezia intravenoasă totală: studiile au arătat că anestezia intravenoasă totală a redus riscul de sângerare în timpul puncțiilor coloanei vertebrale (puncții lombare traumatice) și a optimizat administrarea medicamentului în timpul terapiei intratecale. În acest studiu, recăderea sistemului nervos central a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat anestezie totală intravenoasă pentru pungii spinale pentru a oferi terapie intratecală.
  • Citometria în flux: în comparație cu examinarea microscopică convențională, analiza citometriei în flux permite un diagnostic mai precis al prezenței celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian. Testul a fost asociat cu o recădere a SNC redusă, dar citometria în flux nu este disponibilă pe scară largă în SUA sau în alte țări. Citometria în flux a fost disponibilă doar în două dintre cele 20 de unități din acest studiu.

Restricție calorică și nutritivă pentru a crește eficacitatea chimioterapiei pentru leucemia limfoblastică acută: studiul IDEAL

 Studii clinice și observații

Etan Orgel ,

Celia Framson ,

Rubi Buxton ,

Jiyoon Kim ,

Gang Li ,

Jonathan Tucci ,

David R. Freyer ,

Weili Sun ,

Matthew J. Oberley ,

Christina Dieli-Conwright ,

Steven D. Mittelman

Crossmark: Verificați actualizările

Blood Adv (2021) 5 (7): 1853–1861.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018

Istoria articolului

Puncte cheie

  • Integrarea restricției calorice în inducerea B-ALL este fezabilă, reduce creșterea de grăsime în cazul supraponderalilor și îmbunătățește răspunsul la boală.
  • Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL, justificând investigații suplimentare.

Rezumat vizual

VEDERE MARE

DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Abstract

Excesul de greutate sau obezitatea (OW/OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (B-ALL) este asociată cu chimiorezistența, cuantificată de boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricția calorică și de nutrienți din dietă/exercițiu ar putea reduce câștigurile în masa de grăsime (FM) și ar putea reduce MRD post-inducție. Studiul Improving Diet and Exercise in ALL (IDEAL) a înrolat pacienți cu vârsta între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Conceput pentru a obține deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi/încărcătura glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența/fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkeri ai fiziologiei OW/OB. Intervenția IDEAL nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială per total (+5.P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW/OB (+1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; interval de încredere 95%, 0,09-0,92; P= .02). Studiul și-a depășit pragurile de aderență (≥75% din dieta totală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEAL a fost fezabilă, a scăzut câștigul de grăsime la cei OW/OB și a redus MRD. Acesta este primul studiu dintr-o malignitate hematologică care demonstrează beneficiul potențial al restricției calorice prin dietă/exercițiu fizic pentru a crește eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat este justificat pentru validare. 

Aceste studii au fost înregistrate pe www.clinicaltrials.gov ca #NCT02708108 (trial IDEAL) și #NCT01317940 (control istoric).

Introducere

Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca factori care contribuie semnificativ la incidența cancerului, la recidivă și la supraviețuirea pacientului. 1-3  Impactul advers al obezității asupra evoluției cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4-8  cea mai frecventă malignitate pediatrică. Mai mult, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9  , în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul cu LAL supraponderali sau obezi (OW/OB). 9,10  Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în timpul primei luni de terapie (inducție) agravează și mai mult această problemă, provocând câștiguri rapide de grăsime. 10,11 Obezitatea în timpul terapiei pentru Institutul Național al Cancerului (NCI)/Roma B-ALL cu risc ridicat (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și de supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5,7  Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asocieri. 12-16  Influenţa adversă a obezităţii începe din momentul diagnosticării; pacienții OW/OB la diagnosticare prezintă un risc de peste două ori mai mare de boală reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17  Deoarece eradicarea precoce a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chimiosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recidivei și supraviețuirii, 18,19 . această constatare este deosebit de îngrijorătoare.

Cu toate acestea, date recente sugerează că impactul negativ al OW/OB asupra rezultatului ALL poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor din studiile clinice de la Children’s Oncology Group (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul terapiei au avut un risc redus de recidivă. 20  Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă mai scăzută în calorii și grăsimi, concomitent cu chimioterapia, a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21  Aceste observații sugerează că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și/sau progresia tumorii pot fi inversate. 22 Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în orice cancer pediatric sau hematologic. 23  Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozei este crucială pentru a crește eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării de la toxicitatea legată de tratament.

Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția de macronutrienți plus exerciții fizice ar scădea câștigul de grăsime în timpul inducției, ar inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, așa cum este evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care începeau terapia slabă au câștigat, de asemenea, adipoziție semnificativă și fiziologie supraponderală, 11  am emis în continuare ipoteza că atât pacienții OW/OB, cât și pacienții slabi ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat non-randomizat care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (procesul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL [IDEAL]).

Metode

Populația de pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI de novo/Roma HR-ALL și care au început terapia cu un regim de inducție cu 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu LAL-HR <10 ani (adică, care prezintă un număr de globule albe [WBC] de 50 × 10 3 /μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul de autoeficacitate și angajamentul pacienților la intervenția la dietă și la exerciții fizice. . 24,25  Detaliile privind stratificarea riscului COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26,27  Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) < percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28 disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavii critici la prezentare) au fost excluși. Studiul IDEAL a fost deschis pentru acumulare din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienți B-ALL consecutivi, neselectați, tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și îndeplinind criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subgrup al controlului istoric (2011-2014) a fost înrolat într-un studiu prospectiv al compoziției corporale în timpul terapiei LAL. Acest studiu predecesor a inclus terapia post-inducție cu vitamina D 29  ; cu toate acestea, datele de compoziție corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute numai din faza de inducție pre-vitamina D, numai de observare a studiului.11  Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât studiul actual, cât și cel predecesor au fost aprobate de consiliile de revizuire instituționale ale spitalelor.

Proiectarea studiului și punctele finale

Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, nerandomizat, controlat, cu obiectivul principal de modificare procentuală a FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și aderarea la intervenție. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului de IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, 11  compoziție corporală a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric folosind standardul de aur al întregului corp, energie duală. Absorbțiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometru cu fascicul ventilator în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11 MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii de trecere ierarhică pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de normală”. 18  MRD + a fost definit utilizând un prag de ≥0,010% per stratificarea riscului contemporan B-ALL 18 și MRD detectabil ca ≥0,000%. Fezabilitatea a fost definită ca finalizarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, așa cum a fost evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții fizice. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, au fost obținuți biomarkeri imagistici și de laborator înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit să fie colectați înainte de începerea intervenției și atât biomarkerii, cât și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de studiu).

interventie IDEALA

Intervenția IDEAL a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul caloric redus și creșterea cheltuielilor. Necesarul de energie estimat al pacientului a fost calculat folosind ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30,31  Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în spital (Figura 1 suplimentară). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacienților pentru a individualiza dieta și alegerile de exerciții fizice, (2) includerea familiei în educație și (3) consolidarea săptămânală folosind tehnici de interviu motivațional.

Prescripțiile de educație, dietă și exerciții fizice sunt rezumate în Tabelul 1 și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar de studiu. Dieteticianul studiului a efectuat o planificare individuală a meniului cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32  Dieta a fost întărită la vizite săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrările alimentare de 3 zile și rechemarile de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând Baza de date pentru alimente și nutrienți pentru studiile dietetice a Departamentului de Agricultură al SUA (USDA). 33 Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulina prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemia indusă de steroizi (glucoză a jeun, ≥126; postprandială, ≥200); datele pentru utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a insuficienței celulelor β. Un fiziolog și kinetoterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobe și de rezistență folosind echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția motrică și puterea la momentul inițial și săptămânal folosind Testul Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2). 34 Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția de exerciții a fost ajustată folosind MET-uri pe activitate pentru a menține efortul obiectiv. A fost furnizat un pedometru Fitbit Flex 2 pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).

Tabelul 1.

Rezumatul intervenției IDEAL

interventie IDEALA
Subiect de educație Abordare 
 Beneficiile dietei și exercițiilor fizice în timpul inducției  Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT) 
 Selectarea alimentelor și controlul porțiilor  My Plate (USDA), Semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porții 
 Exerciții în condiții de siguranță în timpul chimioterapiei  Instruire, demonstrație și tehnică de către PT în timpul vizitelor 
Intervenția dietei Scopul aportului zilnic 
 Deficit caloric *  ≥10% 
 Proteină  ≥20% din totalul caloriilor 
 Gras  <25% din totalul caloriilor 
 Carbohidrați  <55% din totalul caloriilor 
 Sarcină glicemică scăzută   <100/2000 kcal 
 Progresie  Obiectiv caloric ± 5% săptămânal 
Intervenția exercițiului Goluri 
 Cheltuieli calorice *  ≥10% 
 Frecvență  Zilnic 
 Intensitate   Efort moderat 
 Timp  Sesiuni de 15 până la 30 de minute (200 min/săptămână) 
 Tip  Exerciții aerobice + antrenament de rezistență 
 Locație  la domiciliu § 
 Progresie  Așa cum este tolerat 

RD, dietetician înregistrat.

*

Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”.

Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, pragul ajustat pentru aportul real de calorii.

Calculat pentru fiecare dintre un meniu de activități comune folosind MET.

§

Staționare continuă pentru cei internați în timpul inducției.

Biomarkeri integrați ai fiziologiei OW/OB

Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokinele și adipokinele. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și proteina 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei [IGF] (leptina, insulină) ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina 4 care leagă acizii grași (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală/Acrp30, IGF-1 total și IGF-1 liber au fost măsurate utilizând teste imunosorbente individuale legate de enzime (Sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detecție a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiza la limita de detecție. Toate analizele de citokine au fost efectuate de Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.

metode statistice

Normele populației ajustate în funcție de vârstă/sex au fost utilizate pentru a defini starea de greutate: OW/OB (IMC ≥85%) 28  vs. slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criteriile pentru adulți (IMC ≥25 și, respectiv, IMC 18,5-24,9). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final primar al modificării FM față de momentul inițial, în comparație între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui t Student cu 2 eșantioane, cu două fețe.test cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în modificarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală a FM a fost calculată pentru fiecare pacient ajustat pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele exploratorii post-hoc de subgrup au examinat schimbarea FM stratificată de pacienți care au fost OW/OB față de cei slabi. Pentru a analiza obiectivul secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate folosind regresia logistică binară, incluzând indicatori demografici și tradiționali de prognostic (vârsta, numărul inițial de leucocite, categoria de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o potențială influență a perioadei de tratament asupra finalului MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL, MRD a fost analizată cu interacțiunea dintre cohorta și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe două fețe, cu excepția testării unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP < .05. Fezabilitatea și aderarea au fost calculate ca medie pentru cohorta globală și pe componenta de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).

Rezultate

Populația de studiu

Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticați. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluabile de DXA pentru obiectivul principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA asociate pre/post-inducție. După cum se arată în tabelul 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea leucocitelor în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnie. Comparația compoziției corporale între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele de FM au fost limitate în primul rând la cei OW/OB la diagnostic (Tabelul suplimentar 1). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată către caracteristici biologice nefavorabile ( Tabelul 2). În mod specific, mai puțini pacienți din IDEAL au demonstrat trisomie dublă (4 și 10) și mai mulți pacienți au fost identificați cu caracteristici de prognostic citogenetic adverse cunoscute (48% față de 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în principal implementării screening-ului pentru LLA asemănătoare cromozomilor Philadelphia (asemănător Ph) ca boală cu risc mai mare în 2016 (Tabelul suplimentar 2). 35,36  În ciuda screening-ului pentru genetica asemănătoare Ph, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, inclusiv nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției testului pentru cei cu LLA de tip Ph. Examinarea efectului timpului nu a evidențiat nicio influență a anului diagnosticului asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = 0,60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare în subseturile DXA și subseturile de biomarkeri au arătat modele similare cu cohorta părinte (Tabelele suplimentare 3 și 4).

Masa 2.

Descrierea cohortei

CaracteristicăProces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SDControl istoric, nr. (%) sau medie ± SDP
Total 40 (100) 80 (100) N / A 
Vârsta, a    
 Media ± SD 15,0 ± 3,0 14,7 ± 2,5 .72 
 10-14.9 19 (48) 46 (58) .34 
 ≥15 21 (52) 34 (42)  
Sex    
 Femeie 16 (40) 37 (46) .56 
 Masculin 24 (60) 43 (54)  
Etnie    
 Nu hispanic 8 (20) 14 (18) .002 
 hispanic 26 (65) 66 (83)  
 Nu este raportat 6 (15) 0 (0)  
WBC, × 103 /μL    
 Media ± SD 56 ± 117 50 ± 93 .54 
 <50 31 (77) 57 (71) .52 
 ≥50 9 (23) 23 (29)  
citogenetica *    
 Neutru 18 (45) 61 (76) <.001 
 Favorabil 3 (7) 10 (13)  
 Advers 19 (48) 8 (10)  
 Necunoscut 0 (0) 1 (1)  
boala SNC     
 SNC1 26 (65) 62 (78) .32 
 CNS2 12 (30) 16 (20)  
 SNC3 2 (5) 2 (2)  
Categoria IMC    
 A se sprijini 14 (35) 45 (56) .09 
 Supraponderal 6 (15) 9 (11)  
 obezi 20 (50) 26 (33)  
percentila IMC 79,5 ± 27,3 67,2 ± 32,8 .03 
Compoziția corpului     
 Masa grasa, kg 25,2 ± 14,1 18,4 ± 11,3 .04 
 % Gras 32,7 ± 9,6 27,8 ± 9,0 .02 
 Masa slaba, kg 45,3 ± 14,7 39,5 ± 12,5 .11 
 % A se sprijini 64,4 ± 9,2 68,9 ± 8,5 .02 

SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC/μL LCR cu celule blastice; SNC3, ≥5 WBC/μL LCR cu celule blastice sau semne de afectare a SNC; n/a, nu este cazul; SD, abatere standard.

*

Citogenetica clasificată folosind stratificarea riscului COG; vezi „Metode”.

Implicarea SNC pe criteriile COG.

Compoziția corporală evaluată de DXA în subset de control istoric.

Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimilor

În total, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de pre-inducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (modificare mediană, +5,1% [interval interquartil [IQR], 15,8] vs +10,7% [IQR, 16,0] ]; P = .13). Pacienții care au fost aderenți la intervenția dietetică, așa cum este definită de protocol, au câștigat cel mai puțin FM (modificare mediană, +2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza exploratorie a subgrupului stratificat după IMC la diagnostic ( Figura 1A ), pacienții cu OW/OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât martorii OW/OB (modificare mediană, +1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1] ]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de martorii istorici (modificare mediană, +20,5% [IQR, 23,6] vs +11,0% [IQR, 18,6]; P= .19). Dintre cei care au început terapia OW/OB în cadrul studiului IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW/OB în controalele istorice ( P = 0,42). Intervenția IDEAL nu a prevenit pierderea LM în comparație cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă −11,6% [IQR, 9,1] vs −13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW/OB − 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P = 0,95) ( Figura 1B ).Figura 1.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a fost scăzută la cei OW/OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu și la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. *Semnificativ la 2 laturi P < .05.

Eficacitatea reducerii EOI MRD

Prevalența EOI MRD stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2 . Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate EOI MRD după luarea în considerare a covariabilelor de confuzie (odds ratio [OR], 0,30; interval de încredere 95% [95% CI], 0,09-0,92; P unilateral = .02) ( Tabelul 3 ). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabilă (>0,000%) în comparație cu martorii istorici (OR, 0,16; 95% CI, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW/OB sau leucocite inițiale mai mari au rămas cu un risc mai mare de EOI MRD. Nu a existat o interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P= .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA asemănătoare Ph între cohorte (Tabelul suplimentar 2), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea riscului comun de la controlul istoric (AALL08B1 26  ) la ambele studii (adică, fără testare Ph-like). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (OR, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral = 0,01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe două fețe de P < 0,05.Figura 2.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL în comparație cu martorii istorici și stratificată prin IMC inițial. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW/OB în comparație cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.

Tabelul 3.

Analiza multivariabilă a intervenției IDEAL și EOI MRD ≥ 0,01%

CovariabilSAU95% CIP
Vârsta ≥15 ani 1.10 0,44-2,79 .42 
IMC la diagnostic, OW/OB 3.40 1.23-10.13 .01 * 
WBC la diagnostic, × 10 3 /μL 1.01 1.00-1.02 .01 * 
Citogenetica    
 Favorabil    
 Advers 0,94 0,27-3,17 .46 
Etnie    
 hispanic 0,70 0,19-2,65 .29 
 Nu este raportat    
Genul masculin 1,53 0,57-4,17 .20 
IDEALintervenţie 0,30 0,09-0,92 .02 * 

Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.

MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.

*

De asemenea, semnificativ la testul pe 2 laturi P < .05.

Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorizați au fost MRD <0,01%).

Aderență și fezabilitate

Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări de urmărire, aderența medie la dietă a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un echilibru caloric negativ pe parcursul inducției. Aderarea la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, aderența medie la exercițiile prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii mediani pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 de pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).

Biologie integrată

Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la specimenele stocate din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitiv (Rho 0,70; P < 0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelate cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A/L), un marker al sensibilității la insulină, a fost invers asociat cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P < 0,001). După inducție, leptina nu s-a schimbat semnificativ, dar adiponectina și raportul A/L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii ( Figura 3 ).), indicând o mai mare sensibilitate la insulină cu mai puțină disfuncție adipocitară în cohorta IDEAL. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au avut nevoie de insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) din studiul IDEAL ( P = 0,02). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește necesarul de insulină în grupul OW/OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW/OB (29%, 6 din 21; P = 0,24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulantă au fost mai scăzute la EOI în cohorta IDEAL față de controale (n = 25 vs 17, 413 pg/mL [IQR, 395] vs 678 pg/mL [IQR, 303]; P = . 02). Interesant, în MRD pacienți, rapoartele A/L au fost mai mari la EOI la IDEAL față de controale (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la MRD + pacienți (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P = .45). Comparațiile pre/post pereche ale citokinelor au găsit o stare antiinflamatoare generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină la IDEAL față de controale (Figura 4 suplimentară).Figura 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Raportul A/L la EOI. Raportul A/L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocitele sănătoase. Raportul A/L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru OW/OB tratați în studiul IDEAL, comparativ cu controlul istoric. **Semnificativ la P pe 2 laturi < .01.

Discuţie

Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv care testează restricția calorică și nutritivă plus exercițiul ca modalitate terapeutică pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei și răspunsul la boală într-o malignitate hematologică. Studiul IDEAL a demonstrat că este fezabilă integrarea acestui tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat o reducere semnificativă a câștigului de grăsime în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post-hoc stratificate în funcție de IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes câștigul de grăsime la pacienții OW/OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul de EOI MRD la toți pacienții, indiferent de IMC inițial și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special, acest efect a fost prezent în ciuda faptului că mai puțini pacienți din cohorta IDEAL aveau LLA cu caracteristici biologice cu risc scăzut. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate folosind aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37  și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și/sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adaugă cost și comorbiditate. 38-40  Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade atât morbiditatea, cât și potențial îmbunătățește supraviețuirea.

Este de remarcat faptul că câștigul în FM a fost scăzut doar la pacienții OW/OB. Aderarea la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM corespunzătoare să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. 41,42  Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrati pe zi mai mici decât percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43  poate fi necesară îmbunătățirea exercițiilor fizice pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42 Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în timpul primei luni probabil a contribuit, de asemenea, la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea găsită în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică de la IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de efort au contracarat orice efecte catabolice ale restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei LAL. LM este asociată cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, LM redus ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii chimioterapiei LAL. 44 Procesul planificat succesor al IDEAL va explora aceste întrebări într-o manieră randomizată, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.

Am emis ipoteza că IDEAL ar reduce FM și, prin urmare, ar scădea protecția adipocitelor a TOATE celulele. 12  Alternativ, FM redusă ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12,16,45  Îmbunătățirea observată a MRD, totuși, nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că patofiziologia nu este mediată strict de țesutul adipos per se. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46,47 Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulinei-glucoză și adiponectina adipokinei ca potențial mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEALE. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K)/AKT, o cale cunoscută și țintită implicată în chimiorezistența la LAL. 48,49 În ciuda faptului că cohorta IDEAL a început terapia cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, așa cum este evidențiată prin creșterea raportului plasmatic A/L, eliminarea necesarului de insulină exogenă la pacienții slabi, insulină circulantă mai scăzută și scăderea BAFF în comparație. cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cele care respectau postul cu un răspuns îmbunătățit la boală. 50 Deși cu o abordare alimentară diferită și populație de cancer, acest lucru adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialului modificărilor dietetice de a influența răspunsul la boală în tumori. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K/AKT și ținta mecanică în aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat. 51  Aceste constatări susțin studiul continuu al insulinei în definirea mecanismului de eficacitate din intervenția IDEAL și identifică nou adiponectina ca un potențial biomarker al chimiosensibilității LAL.

Există mai multe limitări inerente unui studiu de fază timpurie. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele MRD în această epocă de tratament au minimizat posibila părtinire. Identificarea ulterioară a LLA asemănătoare Ph ca un grup de prognostic advers a complicat analiza riscului subiacent pentru punctul final al MRD. Pentru a rezolva acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate în toate analizele multivariabile pentru MRD, iar constatările pozitive au fost replicate în analiza de sensibilitate folosind clasificarea mai veche a riscului. De asemenea, observăm că aderarea slabă la componenta exercițiului a fost predominantă și a fost agravată în continuare de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiile fizice sunt o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini beneficiul potențial doar din restricția calorică alimentară. Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanica și a inclus doar terapia HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și chiar au fost adoptați de multe consorții de adulți.7  Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat stratificat de biologie ALL și obezitate va fi efectuat în cadrul Consorțiului Progresele terapeutice în leucemia și limfomul copilăriei pentru a valida aceste constatări într-un consorțiu național. Studiul IDEAL oferă dovada de principiu pentru fezabilitatea și plauzibilitatea biologică a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în ALL: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugată.

Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în datele suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele agregate sau deidentificate ale participanților individuali care susțin punctele finale primare și secundare vor fi disponibile la cererea rezonabilă a autorului corespunzător și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.

Mulțumiri

Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică în planificarea și proiectarea studiului, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și funcționarea procesului, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar pentru a participa la studiile de cercetare.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru Cercetarea Cancerului și parțial de Institutul Național de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (granturi R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50). CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (granturi UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Știință Clinică și Translațională din California de Sud (SC CTSI).

Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.

Paternitatea

Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea acestuia; JK și GL au efectuat analizele statistice; și EO și SDM au conceput conceptul de studiu și au scris prima schiță a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: EO a făcut parte dintr-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului de aplicare al acestei lucrări. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Corespondență: Etan Orgel, Spitalul de copii din Los Angeles, Institutul pentru cancer și boli de sânge, 4650 Sunset Blvd, MS#54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: eorgel@chla.usc.edu .

Referințe

1.Larsson SC,Wolk A.Excesul de greutate și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă.Int J Cancer.2008;122(6):1418-1421.

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Calle EE,Rodriguez C,Walker-Thurmond K,Thun MJ.Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea prin cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv.N Engl J Med.2003;348(17):1625-1638.

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Lauby-Secretan B,Scoccianti C,Loomis D,Grosse Y,Bianchini F,Straif K;Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Manualului Cancerului.Grăsimea corporală și cancerul – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC.N Engl J Med.2016;375(8):794-798.

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Orgel E,Genkinger JM,Aggarwal D,Sung L,Nieder M,Ladas E J.Asocierea indicelui de masă corporală și supraviețuirea în leucemia pediatrică: o meta-analiză.Am J Clin Nutr.2016;103(3):808-817.

Google Academic

Crossref

PubMed

5.Butturini A.M,Dorey FJ,Lange B J, și colab .Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică.J Clin Oncol.2007;25(15):2063-2069.

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Egnell C,Ranta S,Banerjee J, și colab .Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordice.Eur J Haematol.2020;105(6):797-807.

Google Academic

Crossref

PubMed

7.Stoc W,Luger SM,Advani LA FEL DE, și colab .Un regim pediatric pentru adolescenți în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultatele CALGB 10403.Sânge.2019;133(14):1548-1559.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Butturini A,Vignetti M,Gubbiotti S, și colab .Obezitatea prezice în mod independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL negativă (ALL): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat].Sânge.2005;106(11).Rezumat 1828.

Google Academic

9.Ghosh T,Richardson M,Gordon P.M,Ryder JR,Spector LG,Turcotte LM.Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B în copilărie și adolescenți: raport al grupului de oncologie pentru copii.Cancer Med.2020;9(18):6825-6835.

Google Academic

Crossref

PubMed

10.Withycombe JS,Smith LM,Meza JL, și colab .Modificarea greutății în timpul terapiei de inducție a leucemiei limfoblastice acute în copilărie prezice obezitatea: un raport de la Children’s Oncology Group.Pediatr Blood Cancer.2015;62(3):434-439.

Google Academic

Crossref

PubMed

11.Orgel E,Mueske NM,Sposto R,Gilsanz V,Freyer DR,Mittelman SD.Limitări ale indicelui de masă corporală pentru a evalua compoziția corporală din cauza obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie.Limfom leuc.2018;59(1):138-145.

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Orgel E,Mare JL,Mittelman SD.Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea din leucemia limfoblastică acută.J Natl Cancer Inst Monogr.2019;2019(54):152-156.

Google Academic

Crossref

PubMed

13.Behan JW,Yun JP,Proektor MP, și colab .Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci.Cancer Res.2009;69(19):7867-7874.

Google Academic

Crossref

PubMed

14.Ehsanipour EA,Sheng X,Behan JW, și colab .Adipocitele provoacă rezistență celulelor leucemice la L-asparaginaza prin eliberarea de glutamină.Cancer Res.2013;73(10):2998-3006.

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Pramanik R,Sheng X,Ichihara B,Heisterkamp N,Mittelman SD.Țesutul adipos atrage și protejează celulele de leucemie limfoblastică acută de chimioterapie.Leuk Res.2013;37(5):503-509.

Google Academic

Crossref

PubMed

16.Sheng X,Parmentier JH,Tucci J, și colab .Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică.Mol Cancer Res.2017;15(12):1704-1713.

Google Academic

Crossref

PubMed

17.Orgel E,Tucci J,Alhushki W, și colab .Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală în urma terapiei de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a precursorului B din copilărie.Sânge.2014;124(26):3932-3938.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Borowitz MJ,Lemn BL,Devidas M, și colab .Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul Children’s Oncology Group AALL0232.Sânge.2015;126(8):964-971.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

19.Borowitz MJ,Devidas M,Foame SP, şi colab;Grupul de Oncologie pentru copii.Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2008;111(12):5477-5485.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

20.Orgel E,Sposto R,Malvar J, și colab .Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută pediatrică: un raport al grupului de oncologie pentru copii.J Clin Oncol.2014;32(13):1331-1337.

Google Academic

Crossref

PubMed

21.Tucci J,Alhushki W,Chen T,Sheng X,Kim YM,Mittelman SD.Trecerea la o dietă săracă în grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi.Cancer Metab.2018;6(1):15.

Google Academic

Crossref

PubMed

22.Lettieri-Barbato D,Aquilano K.Depășirea limitelor terapiei cancerului: jocul nutrienților.Front Oncol.2018;8:148.

Google Academic

Crossref

PubMed

23.O’Flanagan CH,Smith LA,McDonell SB,Doare SD.Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului.BMC Med.2017;15(1):106.

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Walpole B,Dettmer E,Morrongiello BA,McCrindle BW,Hamilton J.Interviuri motivaționale pentru a îmbunătăți autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat.J Pediatr Psychol.2013;38(9):944-953.

Google Academic

Crossref

PubMed

25.Iannotti RJ,Schneider S,Nansel TR, și colab .Autoeficacitatea, așteptările de rezultat și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1.J Dev Behav Pediatr.2006;27(2):98-105.

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Foame SP,Loh ML,Whitlock JA, şi colab;Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută COG.Planul 2013 al grupului de oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută.Pediatr Blood Cancer.2013;60(6):957-963.

Google Academic

Crossref

PubMed

27.Larsen EC,Devidas M,Chen S, și colab .Dexametazona și metotrexatul în doze mari îmbunătățesc rezultatele pentru copiii și adulții tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc ridicat: un raport de la Studiul grupului de oncologie pentru copii AALL0232.J Clin Oncol.2016;34(20):2380-2388.

Google Academic

Crossref

PubMed

28.Kuczmarski R,Ogden C,Grummer-Strawn L, și colab .Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date anticipate din Statisticile Vitale și de Sănătate.Hyattsville, MD:Centrul Național de Statistică în Sănătate;2000.

Google Academic

29.Orgel E,Mueske NM,Sposto R, și colab .Un studiu randomizat controlat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificările osoase la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Limfom leuc.2017;58(10):2370-2378.

Google Academic

Crossref

PubMed

30.Necesarul energetic și proteic. Raportul unei consultări comune de experți FAO/OMS/UNU.Reprezentant Tehnic al Organului Mondial al Sănătății Ser.1985;724:1-206.

PubMed

31.iezuit C,Dillon C,Compher C,Creditorii CM;Consiliul de administrație al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN)..Ghidurile clinice ASPEN: sprijinul nutrițional al pacienților pediatrici internați cu obezitate.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2010;34(1):13-20.

Google Academic

Crossref

PubMed

32.Schenk JM,Neuhouser ML,Lin DW,Kristal AR.O intervenție alimentară pentru a provoca modificări rapide și complexe ale dietei pentru studiile care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive.J Am Dieta Asoc.2009;109(3):459-463.

Google Academic

Crossref

PubMed

33.Serviciul de Cercetare Agricolă al Departamentului de Agricultură al SUA (USDA)..Grupul de cercetare pentru sondaje alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii alimentare 2013-2014. 

http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg .Accesat 18 septembrie 2019.

34.Deitz JC,Kartin D,Kopp K.Revizuirea testului Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2).Phys Occup Ther Pediatr.2007;27(4):87-102.

Google Academic

Crossref

PubMed

35.Tasian SK,Loh ML,Foame SP.Leucemie limfoblastică acută asemănătoare cromozomilor Philadelphia.Sânge.2017;130(19):2064-2072.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

36.Chen SUNT,Harvey RC,Mullighan CG, și colab .Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2012;119(15):3512-3522.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

37.Berry DA,Zhou S,Higley H, și colab .Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză.JAMA Oncol.2017;3(7):e170580.

Google Academic

Crossref

PubMed

38.National Comprehensive Cancer Network (NCCN).Ghid NCCN: Ghid de practică clinică în oncologie: leucemie limfoblastică acută (adulți și AYA), versiunea 1.2020.Disponibil la: 

www.nccn.org .Accesat 20 mai 2020.

39.Athale UH,Gibson PIJAMALE,Bradley NM,Ojoc DM,Hitzler J;Grupul de lucru POGO MRD.Boală reziduală minimă și leucemie în copilărie: recomandări standard de îngrijire de la Grupul de Oncologie Pediatrică din Ontario MRD Working Group.Pediatr Blood Cancer.2016;63(6):973-982.

Google Academic

Crossref

PubMed

40.Hucks G,Rheingold SR.Călătoria către terapia cu celule CAR T: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivat sau refractar.Cancerul de sânge J.2019;9(2):10.

Google Academic

Crossref

PubMed

41.Aydin C,Jarema KA,Phillips P.M,Gordon CJ.Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolani de laborator: efecte asupra compoziției corporale, metabolismului, creșterii și sănătății generale.Exp Physiol.2015;100(11):1280-1297.

Google Academic

Crossref

PubMed

42.Rynders CA,Blanc S,DeJong N,Bessesen DH,Bergouignan A.Comportamentul sedentar este un factor cheie al inflexibilității metabolice.J Physiol.2018;596(8):1319-1330.

Google Academic

Crossref

PubMed

43.Barreira televizor,Schuna JMJr. ,Noroi EF, și colab .Pași normativi/zi și valori de cadență de vârf pentru copiii și adolescenții din Statele Unite ale Americii: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006.J Pediatr.2015;166(1):139-143.

Google Academic

Crossref

PubMed

44.Orgel E,Mueske NM,Wren TA, și colab .Leziuni precoce ale osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Os.2016;85:131-137.

Google Academic

Crossref

PubMed

45.Behan JW,Avramis VI,Yun JP,Louie SG,Mittelman SD.Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei în sângele și țesuturile șoarecilor.Pharmacol Res.2010;61(5):385-390.

Google Academic

Crossref

PubMed

46.Chen J.Căi multiple de semnal în cancerul asociat obezității.Obes Rev.2011;12(12):1063-1070.

Google Academic

Crossref

PubMed

47.Longo VD,Fontana L.Restricția calorică și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare.Trends Pharmacol Sci.2010;31(2):89-98.

Google Academic

Crossref

PubMed

48.Barrett D,Maro VI,Grupp SA,Teachey DT.Direcționarea axei de semnalizare PI3K/AKT/mTOR la ​​copiii cu afecțiuni hematologice maligne.Medicamente pediatrice.2012;14(5):299-316.

Google Academic

PubMed

49.Bertacchini J,Heidari N,Mediani L, și colab .Direcționarea rețelei PI3K/AKT/mTOR pentru tratamentul leucemiei.Cell Mol Life Sci.2015;72(12):2337-2347.

Google Academic

Crossref

PubMed

50.de Groot S,Lugtenberg RT,Cohen D, şi colab;Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG).Postul care imita dieta ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvanta pentru cancerul de san in studiul multicentric randomizat de faza 2 DIRECT.Nat Commun.2020;11(1):3083.

Google Academic

Crossref

PubMed

51.Vansaun MN.Căi moleculare: adiponectina și semnalizarea leptinei în cancer.Clin Cancer Res.2013;19(8):1926-1932.

Google Academic

Crossref

PubMed

Note de autor

Versiunea integrală a acestui articol conține un supliment de date.© 2021 de către Societatea Americană de Hematologie

Date suplimentare

Supliment Fișier 1 – fișier pdf

Acizii grași omega-3 ca terapie adjuvantă ameliorează hepatotoxicitatea indusă de metotrexat la copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat controlat cu placebo

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereNancy Samir Elbarbary M.D. șiEman Abdel Rahman Ismail M.D. bReham Kamel Farahat M.Sc. cManal El-Hamamsy Ph.D. c

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.06.010

Obțineți drepturi și conținut

Repere

Am determinat rolul acizilor grași ω-3 la pacienții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) cărora li se administrează metotrexat (MTX).•

Un studiu randomizat a împărțit pacienții cu LLA în două grupuri și i-a urmărit timp de 6 luni.•

Numai utilizarea MTX a dus la creșteri semnificative ale enzimelor hepatice și a stresului oxidativ.•

MTX și ω-3 au menținut nivelurile de oxidant-antioxidant.•

Studiul a constatat că ω-3 are efecte protectoare împotriva leziunilor hepatice MTX-oxidative la pacienții cu LLA.

Abstract

Obiective

Hepatotoxicitatea indusă de metotrexat (MTX) este o problemă clinică semnificativă care poate afecta prognosticul general și rezultatul bolii. Stresul oxidativ este un jucător cheie în patogeneza sa. Scopul acestui studiu a fost de a investiga rolul acizilor grași ω-3 ca terapie adjuvantă la copiii și adolescenții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei și efectul ω-3 asupra hepatotoxicității induse de MTX.

Metode

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a inclus 70 de pacienți cu LLA care se aflau în faza de întreținere. Participanții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A a primit MTX oral și acizi grași ω-3 (1000 mg/zi) și grupul B (a primit MTX și placebo). Ambele grupuri au fost urmărite timp de 6 luni cu evaluarea enzimelor hepatice , a capacității antioxidante totale (TAC), a acidului uric , a malondialdhidă, a superoxid dismutază (SOD) și a glutation peroxidază . Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov(NCT02373579).

Rezultate

Parametrii clinici și de laborator inițial au fost consecvenți între cele două grupuri ( P  > 0,05). După 6 luni, enzimele hepatice și malondialdhida au crescut, în timp ce TAC, acidul uric, SOD și glutation peroxidaza au scăzut în grupul B (MTX și placebo) în comparație cu nivelurile inițiale sau cu toți pacienții din grupul A care au primit acizi grași ω-3 ( P  < 0,001). ). Adăugarea de ω-3 la MTX a menținut funcția hepatică normală și nivelurile de oxidant-antioxidant în rândul pacienților din grupul A la sfârșitul tratamentului, în comparație cu nivelurile preterapie (  > 0,05). Nu au fost raportate reacții adverse datorate suplimentării cu ω-3. ALT a fost invers corelată cu TAC și SOD în grupul MTX.

Concluzii

Studiul a determinat că acizii grași ω-3 au ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX și ar putea fi utilizați în siguranță în timpul fazei de întreținere a LLA.

Suplimentarea cu probiotice scade efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la pacienții cu leucemie acută

Reyna-Figueroa, dr. Iisus * ; Barrón-Calvillo, Elsa MD  ; García-Parra, Cecilia MD  ; Galindo-Delgado, Patricia MD  ; Contreras-Ochoa, dr. Carla § ; Lagunas-Martínez, dr. Alfredo § ; Campos-Romero, Freya H. MD  ; Silva-Estrada, Jorge A. MD  ; Limón-Rojas, Ana E. MD 

Informatia autorului

Journal of Pediatric Hematology/Oncology: 

August 2019 – Volumul 41 – Numărul 6 – p 468-472

doi: 10.1097/MPH.0000000000001497

 

Abstract

Introducere: 

La copiii cu leucemie acută, microbiota intestinală este modificată secundar administrării chimioterapiei, ducând la reacții adverse gastrointestinale. Probioticele sunt microorganisme care pot restabili microbiota intestinală și pot ajuta la ameliorarea simptomelor gastrointestinale. Scopul acestui studiu pilot a fost de a evalua efectele suplimentelor cu probiotice asupra efectelor secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu leucemie acută (AL).

Metode: 

În acest studiu pilot randomizat, pacienții cu vârsta sub 17 ani diagnosticați cu AL și care urmau chimioterapie de inducere a remisiunii sau de reinducere a remisiunii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi suplimente cu probiotice (o concentrație de 5 × 109 CFU per plic a fost administrată la o doză standard de două ori pe zi, pe cale orală) sau fără suplimente cu probiotice. Obiectivul principal a fost prevalența efectelor secundare gastrointestinale. Vărsăturile, greața, flatulența, dispepsia, diareea, constipația, durerile abdominale și distensia abdominală au fost evaluate în ambele grupuri.

Rezultate: 

Efectele secundare gastrointestinale au fost mai puțin prevalente în grupul cu probiotice, iar 3 din cele 8 efecte secundare gastrointestinale (greață, vărsături și distensie abdominală) au scăzut semnificativ în grupul cu probiotice ( P <0,05). Am constatat pentru diaree un risc relativ de 0,5 (interval de încredere [IC] 95%, 0,2-1,2; P = 0,04); pentru greață un RR de 0,5 (IC 95%, 0,4-0,8; P = 0,04) și pentru vărsături un RR de 0,4 (IC 95%, 0,2-0,9; P = 0,04).

Concluzii: 

Suplimentarea zilnică cu Lactobacillus rhamnosus a redus efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu AL.

Restricție calorică și nutrițională pentru a spori eficacitatea chimioterapiei pentru leucemia limfoblastică acută: studiul IDEAL

Puncte cheie

  • Integrarea restricției calorice în inducția B-ALL este fezabilă, reduce creșterea grăsimii în excesul de greutate și îmbunătățește răspunsul bolii la tratament.
  • Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL care justifică investigații suplimentare.

Mergi la:

Abstract

A fi supraponderal sau obez (OW / OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (ALL-B) este asociat cu chimiorezistență, cuantificat prin boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricțiile calorice și nutritive din dietă / exerciții fizice ar putea reduce câștigurile din masa grasă (FM) și pot reduce MRD postinducție. Studiul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL (IDEAL) a înscris pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Concepute pentru a atinge deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi / sarcina glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența / fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkerii fiziologiei OW / OB. Intervenția IDEALĂ nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială (+5.1% [intervalul interquartilei [IQR], 15,8] vs + 10,7% [IQR, 16,0];P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW / OB (+ 1.5% [IQR, 6.6] vs + 9.7% [IQR, 11.1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; 95% interval de încredere, 0,09-0,92; P= .02). Studiul a depășit pragurile de aderare (≥75% din dieta generală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEALĂ a fost fezabilă, a scăzut creșterea grăsimii la cei OW / OB și a redus boala reziduala minima MRD. Acesta este primul studiu efectuat în orice tumoră malignă hematologică pentru a demonstra potențialul beneficiu al restricției calorice prin dietă / exerciții pentru a spori eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat, este justificat pentru validare. Aceste studii au fost înregistrate la www.clinicaltrials.gov ca # NCT02708108 (studiu IDEAL) și # NCT01317940 (control istoric).\

Rezumat vizual

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansuri ADV2020004018absf1.jpg

Blood Adv. 2021 13 aprilie; 5 (7): 1853–1861.Publicat online 2021 apr 1. 

doi:  10.1182 / bloodadvances.2020004018 PMCID: PMC8045487 PMID: 33792627

Etan Orgel , Celia Framson , Rubi Buxton , Jiyoon Kim , Gang Li , Jonathan Tucci , David R. Freyer , Weili Sun , Matthew J. Oberley , Christina Dieli-Conwright , 8 și Steven D. Mittelman 5

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentare\

Introducere

Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca contribuind semnificativ la incidența cancerului, recidiva și supraviețuirea pacientului. 1– 3 Impactul advers al obezității asupra rezultatului cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4– 8 cele mai frecvente malignități pediatrice. Mai mult decât atât, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9, în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul ALL cu supraponderalitate sau obezitate (OW / OB). 9 , 10 Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în prima lună de terapie (inducție) agravează în continuare această problemă, provocând creșteri rapide ale grăsimilor. 10 , 11 Fiind obez în timpul tratamentului pentru Institutul Național al Cancerului (NCI) / Roma cu risc ridicat de B-ALL (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5 , 7Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asociații. 12– 16 Influența adversă a obezității începe din momentul diagnosticului; pacienții OW / OB la diagnostic prezintă un risc mai mult de două ori mai mare pentru boala reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17 Deoarece eradicarea timpurie a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chemosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recăderii și supraviețuirii, 18 , 19 această constatare este deosebit de îngrijorătoare.

Cu toate acestea, datele recente sugerează că impactul negativ al OW / OB asupra tuturor rezultatelor poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor studiilor clinice din cadrul grupului oncologic pentru copii (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul tratamentului au avut un risc redus de recidivă. 20 Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă cu conținut scăzut de calorii și grăsimi concomitent cu chimioterapia a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21 Aceste observații implică faptul că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și / sau progresia tumorii pot fi inversate. 22Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în niciun cancer pediatric sau hematologic. 23 Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozelor este crucială pentru a spori eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării din cauza toxicității legate de tratament.

Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția macronutrienților plus exercițiul fizic ar scădea creșterea grăsimii în timpul inducției, inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care încep terapia cu lean adipozității semnificativ , de asemenea , a câștigat și fiziologie excesului de greutate, 11 am emis ipoteza în continuare că ambele OW / OB si slaba pacientii ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat de dovadă de principiu, non-randomizat, care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (îmbunătățirea dietei și exercițiul în studiul ALL [IDEAL]).Mergi la:

Metode

Populația de pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI / Roma HR-ALL de novo și au început tratamentul cu un regim de inducere a 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu HR-ALL <10 ani (de exemplu, care prezintă un număr de celule albe din sânge [WBC] de 50 × 10 3 / μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul autoeficacității și implicarea pacienților în dietă și intervenția de efort . 24 , 25 Detaliile stratificării riscului de COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26 , 27 Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) <percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavi critici la prezentare) au fost excluși. Procesul IDEAL a fost deschis acumularii din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienții B-ALL consecutivi neselectați tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și care îndeplinesc criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subset al controlului istoric (2011-2014) a fost înscris într-un studiu prospectiv al compoziției corpului în timpul terapiei ALL. Acest studiu predecesor a inclus terapia postinductivă cu vitamina D 29 ; cu toate acestea, datele privind compoziția corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute exclusiv din faza de inducție a pre-vitaminei D, numai de observare a studiului.11 Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât procesul actual, cât și cel precedent au fost aprobate de către comitetele de revizuire instituționale ale spitalelor.

Proiectarea studiului și punctele finale

Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, non-randomizat, controlat, cu punctul final principal al modificării procentuale în FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și respectarea intervenției. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, compoziția corpului 11 a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric utilizând standardul de aur al întregului corp, cu energie duală absorptiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometrul fasciculului ventilatorului în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii ierarhice de gating pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de cea normală”. 18 MRD + a fost definită folosind un prag de ≥0.010% per contemporan B-ALL stratificare a riscului 18și MRD detectabil ca ≥0.000%. Fezabilitatea a fost definită ca completarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, biomarkerii de imagistică și de laborator trebuiau obținuți înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit colectați înainte de începerea intervenției și ambii biomarkeri și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de încercare).

Intervenție IDEALĂ

Intervenția IDEALĂ a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul redus de calorii și creșterea cheltuielilor energetice.(activitate fizica) Necesarul estimat de energie al pacientului a fost calculat utilizând ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30 , 31Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în cadrul internării (Figura suplimentară 1). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacientului pentru a individualiza dieta și alegerile de exercițiu, (2) includerea familiei în educație și (3) întărirea săptămânală folosind tehnici de intervievare motivațională.

Prescripțiile de educație, dietă și exerciții sunt rezumate în tabelul 1și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar Trial. Dieteticianul din studiu a efectuat planificarea meniului individualizat cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32 Dieta a fost întărită la vizitele săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrări alimentare de 3 zile și rechemări de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând baza de date pentru alimente și nutrienți a Departamentului Agriculturii din SUA (USDA) pentru studii dietetice. 33Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulină prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemie indusă de steroizi (glucoză în repaus alimentar, ≥126; postprandial, ≥200); datele privind utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca o măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a eșecului celulelor β. Un fiziolog și fizioterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobice și de rezistență utilizând echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția și puterea motorului la momentul inițial și săptămânal folosind testul Bruininks-Oseretsky de competență motorie, ediția a doua (BOT-2). 34Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția pentru exerciții fizice a fost ajustată folosind MET pentru fiecare activitate pentru a menține efortul obiectivului. Un pedometru Fitbit Flex 2 a fost furnizat pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).

Tabelul 1.

Rezumatul intervenției IDEALE

Intervenție IDEALĂ
Tema educațieiAbordare
 Beneficii de dietă și exerciții fizice în timpul inducției Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT)
 Selecția alimentelor și controlul porțiilor My Plate (USDA), semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porțiuni
 Exercițiu sigur în timpul chimioterapiei Instrucțiuni, demonstrații și tehnici de către PT în timpul vizitelor
Intervenția dieteiObiectivul zilnic de aport
 Deficitul caloric * ≥10%
 Proteină ≥20% din totalul caloriilor
 Gras <25% din totalul caloriilor
 Carbohidrați <55% din totalul caloriilor
 Sarcină glicemică scăzută  <100/2000 kcal
 Progresie Obiectiv caloric ± 5% săptămânal
Intervenție de exercițiuObiective
 Cheltuieli calorice * ≥10%
 Frecvență Zilnic
 Intensitate  Efort moderat
 Timp Sesiuni de 15-30 de minute (200 min / săptămână)
 Tip Exercițiu aerob + antrenament de rezistență
 Locație Acasă §
 Progresie Așa cum este tolerat

RD, dietetician înregistrat.* Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”. Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, prag ajustat pentru aportul real de calorii. Calculat pentru fiecare dintr-un meniu de activități comune folosind MET.§ Continuarea internării pentru cei spitalizați în timpul inducției.

Biomarkeri integrati ai fiziologiei OW / OB

Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokine și adipokine. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și a leptinei, insulinei, a factorului de creștere asemănător insulinei [IGF] care leagă proteina 3 ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina de legare a acizilor grași 4 (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală / Acrp30, IGF-1 totală și IGF-1 liberă au fost măsurate utilizând teste individuale imunosorbente legate de enzime (sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detectare a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiză la limita de detectare. Toate analizele citokinelor au fost efectuate de către Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.

metode statistice

Normele populației ajustate în funcție de vârstă / sex au fost utilizate pentru a defini starea greutății: OW / OB (IMC ≥85%) 28 față de slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criterii pentru adulți (IMC ≥25 și IMC 18,5-24,9, respectiv). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final principal al modificării în FM față de valoarea inițială, comparativ între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui eșantion t , cu două fețe, ttest cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în schimbarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală în FM a fost calculată pentru fiecare pacient, ajustată pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele sub-grup exploratorii post-hoc au examinat modificarea FM stratificată de pacienții care erau OW / OB față de cei slabi. Pentru a analiza punctul final secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate care utilizează regresia logistică binară, inclusiv indicatori prognostici demografici și tradiționali (vârstă, număr inițial WBC, categorie de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o influență potențială a perioadei de tratament asupra punctului final al MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL,MRD a fost analizată cu interacțiunea cohortei și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe 2 fețe, cu excepția testelor unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP <.05. Fezabilitatea și aderența au fost calculate ca medie pentru cohortă în general și pe componente de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).Mergi la:

Rezultate

Populația de studiu

Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticat. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluate de DXA pentru punctul final principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA pereche pre / postinducție. Așa cum se arată în tabel 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea WBC în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnia. Comparația compoziției corpului între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele în FM au fost limitate în principal la cele OW / OB la diagnostic (Tabelul 1 suplimentar). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată spre caracteristici biologice nefavorabile (tabel 2). Mai exact, mai puțini pacienți în IDEAL au demonstrat dublă trisomie (4 și 10) și au fost identificați mai mulți pacienți cu caracteristici prognostice citogenetice adverse cunoscute (48% vs 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în primul rând implementării screeningului pentru cromozomii Philadelphia (cum ar fi Ph) ca LLA ca boală cu risc mai mare în 2016 (tabelul suplimentar 2). 35 , 36 În ciuda screening-ului pentru genetică asemănătoare Ph-ului, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, incluzând nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției de studiu pentru cei cu LLA Ph-like. Examinarea efectului de timp nu a arătat nicio influență a anului de diagnostic asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = .60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare din subsetul DXA și subseturile de biomarkeri a arătat modele similare cohortei părinte (tabelele suplimentare 3 și 4).

tabel 2.

Descrierea cohortei

CaracteristicăProces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SDControl istoric, nr. (%) sau medie ± SDP
Total40 (100)80 (100)n / A
Vârstă, y
 Media ± SD15,0 ± 3,014,7 ± 2,5.72
 10-14.919 (48)46 (58).34
 ≥1521 (52)34 (42)
Sex
 Femeie16 (40)37 (46).56
 Masculin24 (60)43 (54)
Etnie
 Nu hispanic8 (20)14 (18).002
 Hispanic26 (65)66 (83)
 Nu a fost raportat6 (15)0 (0)
WBC, × 10 3 / μL
 Media ± SD56 ± 11750 ± 93.54
 <5031 (77)57 (71).52
 ≥509 (23)23 (29)
Citogenetica *
 Neutru18 (45)61 (76)<.001
 Favorabil3 (7)10 (13)
 Advers19 (48)8 (10)
 Necunoscut0 (0)1 (1)
Boala SNC 
 CNS126 (65)62 (78).32
 CNS212 (30)16 (20)
 CNS32 (5)2 (2)
Categoria IMC
 A se sprijini14 (35)45 (56).09
 Supraponderal6 (15)9 (11)
 Obezi20 (50)26 (33)
IMC percentilă79,5 ± 27,367,2 ± 32,8.03
Compoziția corpului 
 Masă grasă, kg25,2 ± 14,118,4 ± 11,3.04
 % Gras32,7 ± 9,627,8 ± 9,0.02
 Masă slabă, kg45,3 ± 14,739,5 ± 12,5.11
 % A se sprijini64,4 ± 9,268,9 ± 8,5.02

Deschideți într-o fereastră separată

SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC / μL CSF cu celule blastice; CNS3, ≥5 WBC / μL CSF cu celule blastice sau semne de implicare a SNC; n / a, nu se aplică; SD, deviație standard.* Citogenetica clasificată utilizând stratificarea riscului COG; vezi „Metode”. Implicarea SNC conform criteriilor COG. Compoziția corpului evaluată de DXA în subsetul controlului istoric.

Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimii

În ansamblu, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de preinducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (schimbare mediană, + 5,1% [interval intercuartiliu [IQR], 15,8) vs + 10,7% [IQR, 16,0 ]; P = .13). Pacienții care au aderat la intervenția dietetică, așa cum sunt definiți prin protocol, au câștigat cel mai mic nivel FM (schimbare mediană, + 2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza de subgrup exploratorie stratificată după IMC la diagnostic (Figura 1A), Pacienții OW / OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât controalele OW / OB (schimbare mediană, + 1,5% [IQR, 6,6] față de + 9,7% [IQR, 11,1]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de controalele istorice (schimbare mediană, + 20,5% [IQR, 23,6] vs + 11,0% [IQR, 18,6]; P = 0,19). Dintre cei care au început terapia OW / OB în studiul IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW / OB în controalele istorice ( P = .42). Intervenția IDEALĂ nu a împiedicat pierderea LM comparativ cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă -11,6% [IQR, 9,1] vs -13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW / OB – 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P =, 95) (Figura 1B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansuri ADV2020004018f1.jpg

Figura 1.

Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a scăzut la cei OW / OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. * Semnificativ la 2 fețe P <.05.

Eficacitate pentru reducerea EOI MRD

Prevalența MRD EOI stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2. Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate MRD EOI după contabilizarea covariabilelor confundante (raportul cotei [OR], 0,30; interval de încredere 95% [IC 95%], 0,09-0,92; P unilateral = .02) (Tabelul 3). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabil (> 0,000%) comparativ cu controalele istorice (OR, 0,16; IC 95%, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW / OB sau WBC inițial mai mare au rămas cu un risc mai mare de MRD EOI. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P = .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA de tip Ph între cohorte (Tabelul 2 suplimentar), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea de risc comună de la controlul istoric (AALL08B1 26 ) la ambele studii (adică fără test de tip Ph). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (SAU, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral= .01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe 2 fețe de P <.05.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansurile ADV2020004018f2.jpg

Figura 2.

MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL comparativ cu controalele istorice și stratificată prin inițierea IMC. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW / OB comparativ cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.

Tabelul 3.

Analiza multivariabilă a intervenției IDEALE și EOI MRD ≥ 0,01%

CovariabilSAUIC 95%P
Vârsta ≥15 ani1.100,44-2,79.42
IMC la diagnostic, OW / OB3.401.23-10.13.01 *
WBC la diagnostic, × 10 3 / μL1,011.00-1.02.01 *
Citogenetica
 Favorabil
 Advers0,940,27-3,17.46
Etnie
 Hispanic0,700,19-2,65.29
 Nu a fost raportat
Genul masculin1,530,57-4,17.20
IDEALintervenţie0,300,09-0,92.02 *

Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.

MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.* De asemenea, semnificativ la testul pe 2 fețe P <.05. Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorabili au fost MRD <0,01%).

Aderența și fezabilitatea

Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări ulterioare, respectarea medie a dietei a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un bilanț caloric negativ pe tot parcursul inducției. Aderența la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, respectarea medie a exercițiilor prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii medieni pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).

Biologie integrată

Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la eșantioane bancare din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitivă (Rho 0,70; P <0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelată cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A / L), un marker al sensibilității la insulină, a fost asociat invers cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P <0,001). După inducție, leptina nu s-a modificat semnificativ, dar adiponectina și raportul A / L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii (Figura 3), indicând o sensibilitate mai mare la insulină cu o mai mică disfuncție adipocitară în cohorta IDEALĂ. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au necesitat insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) în studiul IDEAL ( P = .02). Nu a existat nicio diferență în cerințele de insulină în grupul OW / OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW / OB (29%, 6 din 21; P = .24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulante au fost mai mici la EOI în cohorta IDEAL vs martori (n = 25 vs 17, 413 pg / mL [IQR, 395] vs 678 pg / mL [IQR, 303]; P =. 02). Interesant este că în MRD pacienți, raporturile A / L au fost mai mari la EOI în IDEAL vs martori (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la pacienții cu MRD + (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P =, 45). Asocierea pre / postcomparări a citokinelor a găsit o stare antiinflamatorie generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină în IDEAL versus martori (Figura suplimentară 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este avansurile ADV2020004018f3.jpg

Figura 3.

Raportul A / L la EOI. Raportul A / L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocite sănătoase. Raportul A / L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru pacienții cu OW / OB tratați în studiul IDEAL în comparație cu controlul istoric. ** Semnificativ la P -2-fețe <<01.Mergi la:

Discuţie

Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv pentru testarea restricției calorice și nutrienților plus exerciții fizice ca modalitate terapeutică pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei și a răspunsului la boală în caz de malignitate hematologică. Studiul IDEAL a dovedit că este fezabil să se integreze acest tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat un câștig de grăsime redus semnificativ în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post hoc stratificate prin IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW / OB vs slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes creșterea grăsimii la pacienții OW / OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul apariției MRD EOI la toți pacienții, indiferent de inițierea IMC și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special,acest efect a fost prezent în ciuda numărului mai mic de pacienți din cohorta IDEAL având LLA cu caracteristici biologice cu risc mai mic. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate utilizând aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul pentru MRD a rămas ridicat la cei care erau OW / OB în raport cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră din trecut. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37 și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și / sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adăugând cost și comorbiditate. 38– 40 Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade ambele morbiditate și potențial îmbunătățește supraviețuirea.

Este remarcabil faptul că câștigul în FM a scăzut doar la pacienții cu OW / OB. Aderența la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM-ul corespunzător să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW / OB față de pacienții slabi. 41 , 42 Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrați pe zi mai puțin de percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43 poate fi necesar un exercițiu îmbunătățit pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în prima lună a contribuit probabil și la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea constatată în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică din IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de exercițiu au contracarat orice efect catabolic al restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei ALL. LM este asociat cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, diminuarea LM ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii de la chimioterapia ALL. 44 Procesul succesor planificat al IDEAL va explora aceste întrebări într-un mod aleatoriu, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.

Am emis ipoteza că IDEAL va reduce FM și, prin urmare, va reduce protecția adipocitelor pentru TOATE celulele. 12 Alternativ, reducerea FM ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12 , 16 , 45 Cu toate acestea, îmbunătățirea observată a MRD nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că fiziopatologia nu este strict mediată de țesutul adipos în sine. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46 , 47Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulină-glucoză și adipokina adiponectină ca potențiali mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEAL. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K) / AKT, o cale cunoscută și vizabilă implicată în TOATE chimiorezistența. 48 , 49În ciuda cohortei IDEAL care a început tratamentul cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, fapt demonstrat de creșterea raportului plasmatic A / L, eliminarea necesității de insulină exogenă la pacienții slabi, insulina circulantă mai mică și scăderea BAFF în comparație cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cei care au respectat postul cu răspuns îmbunătățit al bolii. 50Deși cu o abordare dietetică diferită și o populație de cancer, aceasta adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialul modificărilor dietetice de a influența răspunsul bolii la nivelul tumorilor. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K / AKT și ținta mecanicistă din aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată cu 5 ‘adenozin monofosfat. 51 Aceste constatari sprijini continuarea studiilor de insulină în definirea mecanismului de eficacitate de interventie ideală și nou identifică adiponectina ca un potential biomarker al ALL chemosensitivitate.

Există câteva limitări inerente unui proces de fază incipientă. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele de MRD în timpul acestei ere de tratament au minimizat posibilele prejudecăți. Identificarea ulterioară a LLA-ului Ph ca grup de prognostic advers a complicat analiza riscului de bază pentru punctul final al MRD. Pentru a aborda acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate pentru toate analizele multivariabile pentru MRD, iar rezultatele pozitive au fost reproduse în analiza de sensibilitate utilizând clasificarea de risc mai veche. De asemenea, observăm că aderența slabă la componenta de exercițiu a fost predominantă și a fost agravată și de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiul fizic este o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini potențialul beneficiu doar de restricția calorică dietetică.Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanică și a inclus doar terapie HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și au fost chiar adoptați de mulți consorții adulți.7 Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat, stratificat de TOATE biologia și obezitatea, va fi realizat în cadrul Consorțiului Terapeutic Progrese în Considerația Leucemiei și Limfomului Copilului pentru a valida aceste constatări într-un cadru național de consorțiu. Studiul IDEAL oferă dovada principiului fezabilității și plauzibilității biologice a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în LLA: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugate.Mergi la:

Material suplimentar

Versiunea full-text a acestui articol conține un supliment de date.Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (1,0M, pdf)Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică la planificarea și proiectarea studiilor, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și operațiunea studiilor, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar să participe la studiile de cercetare.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru cercetarea cancerului și parțial de Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (subvenții R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50 CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (acordă UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Științe Clinice și Translaționale din California de Sud (SC CTSI).

Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.Mergi la:

Note de subsol

Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în Date suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele individuale agregate sau neidentificate ale participanților care susțin punctele finale primare și secundare vor fi puse la dispoziția autorului corespunzător la cererea rezonabilă și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.Mergi la:

Autor

Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea sa; JK și GL au efectuat analizele statistice; iar EO și SDM au conceput conceptul de încercare și au scris prima versiune a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: EO a servit într-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului acestei activități. Ceilalți autori nu declară interese concurente.

Corespondență: Etan Orgel, Spitalul pentru Copii din Los Angeles, Cancer and Blood Disease Institute, 4650 Sunset Blvd, MS # 54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: ude.csu.alhc@legroe .Mergi la:

Referințe

1. Larsson SC, Wolk A. Supraponderalitatea și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Int J Rac . 2008; 122 ( 6 ): 1418-1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv . N Engl J Med . 2003; 348 ( 17 ): 1625-1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K; Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului. Grăsime corporală și cancer – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC . N Engl J Med . 2016; 375 ( 8 ): 794-798. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Orgel E, Genkinger JM, Aggarwal D, Sung L, Nieder M, Ladas EJ. Asocierea indicelui masei corporale și a supraviețuirii în leucemia pediatrică: o meta-analiză . Sunt J Clin Nutr . 2016; 103 ( 3 ): 808-817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ și colab. . Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică . J Clin Oncol . 2007; 25 ( 15 ): 2063-2069. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Egnell C, Ranta S, Banerjee J, și colab. . Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordic . Eur J Haematol . 2020; 105 ( 6 ): 797-807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Stock W, Luger SM, Advani AS și colab. . Un regim pediatric pentru adolescenți mai în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultate ale CALGB 10403 . Sânge . 2019; 133 ( 14 ): 1548-1559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Butturini A, Vignetti M, Gubbiotti S, și colab. . Obezitatea prezice independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL-negativă (LLA): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat] . Sânge . 2005; 106 ( 11 ). Rezumat 1828. [ Google Scholar ]9. Ghosh T, Richardson M, Gordon PM, Ryder JR, Spector LG, Turcotte LM. Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B cu risc ridicat al copilăriei și adolescenților: un raport al grupului oncologic pentru copii . Cancer Med . 2020; 9 ( 18 ): 6825-6835. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Withycombe JS, Smith LM, Meza JL și colab. . Schimbarea greutății în timpul tratamentului cu inducere a leucemiei limfoblastice acute din copilărie prezice obezitatea: un raport al Grupului de oncologie pentru copii . Cancer de sânge Pediatr . 2015; 62 ( 3 ): 434-439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Orgel E, Mueske NM, Sposto R, Gilsanz V, Freyer DR, Mittelman SD. Limitări ale indicelui de masă corporală pentru evaluarea compoziției corpului datorită obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie . Limfom Leuk . 2018; 59 ( 1 ): 138-145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Orgel E, Sea JL, Mittelman SD. Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea în urma leucemiei limfoblastice acute . J Natl Cancer Inst Monogr . 2019; 2019 ( 54 ): 152-156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Behan JW, Yun JP, Proektor MP și colab. . Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7867-7874. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Ehsanipour EA, Sheng X, Behan JW și colab. . Adipocitele provoacă rezistența celulelor leucemice la L-asparaginază prin eliberarea de glutamină . Cancer Res . 2013; 73 ( 10 ): 2998-3006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Pramanik R, Sheng X, Ichihara B, Heisterkamp N, Mittelman SD. Țesutul adipos atrage și protejează celulele leucemiei limfoblastice acute de chimioterapie . Leuk Res . 2013; 37 ( 5 ): 503-509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sheng X, Parmentier JH, Tucci J și colab. . Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică . Mol Cancer Res . 2017; 15 ( 12 ): 1704-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Orgel E, Tucci J, Alhushki W, și colab. . Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală după terapia de inducție pentru leucemia limfoblastică acută precursor B în copilărie . Sânge . 2014; 124 ( 26 ): 3932-3938. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M și colab. . Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . Sânge . 2015; 126 ( 8 ): 964-971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP și colab. ; Grupul de Oncologie pentru copii. Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu de grup oncologic pentru copii . Sânge . 2008; 111 ( 12 ): 5477-5485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Orgel E, Sposto R, Malvar J, și colab. . Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută pediatrică: un raport al Grupului oncologic pentru copii . J Clin Oncol . 2014; 32 ( 13 ): 1331-1337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tucci J, Alhushki W, Chen T, Sheng X, Kim YM, Mittelman SD. Trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi . Cancer Metab . 2018; 6 ( 1 ): 15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol . 2018; 8 : 148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului . BMC Med . 2017; 15 ( 1 ): 106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Walpole B, Dettmer E, Morrongiello BA, McCrindle BW, Hamilton J. Interviuri motivaționale pentru a spori autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat . J Pediatr Psychol . 2013; 38 ( 9 ): 944-953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Iannotti RJ, Schneider S, Nansel TR și colab. . Autoeficacitatea, așteptările rezultatelor și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1 . J Dev Behav Pediatr . 2006; 27 ( 2 ): 98-105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA și colab. ; COG Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută. Planul 2013 al Grupului de Oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută . Cancer de sânge Pediatr . 2013; 60 ( 6 ): 957-963. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Larsen EC, Devidas M, Chen S și colab. . Dexametazona și doza mare de metotrexat îmbunătățesc rezultatul pentru copii și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc crescut: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 20 ): 2380-2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Kuczmarski R, Ogden C, Grummer-Strawn L, și colab. . Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date avansate din statistici vitale și de sănătate . Hyattsville, MD: Centrul Național pentru Statistici de Sănătate; 2000. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Orgel E, Mueske NM, Sposto R și colab. . Un studiu controlat randomizat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificarea oaselor la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Limfom Leuk . 2017; 58 ( 10 ): 2370-2378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Necesități de energie și proteine. Raportul unei consultări comune a experților FAO / OMS / UNU . Reprezentant tehnic al Organelor Mondiale pentru Sănătate . 1985; 724 : 1-206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Iezuit C, Dillon C, Compher C, Lenders CM; Consiliul Director al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN). Liniile directoare clinice ASPEN: sprijin nutrițional al pacienților pediatrici spitalizați cu obezitate . JPEN J Parenter Enteral Nutr . 2010; 34 ( 1 ): 13-20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schenk JM, Neuhouser ML, Lin DW, Kristal AR. O intervenție dietetică pentru a obține modificări dietetice rapide și complexe pentru studii care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive . J Am Diet Conf . Univ . 2009; 109 ( 3 ): 459-463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Serviciul de cercetare agricolă al Departamentului Agriculturii din SUA (USDA). Grupul de cercetare a sondajelor alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii dietetice 2013-2014 . http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg . Accesat la 18 septembrie 2019.34. Deitz JC, Kartin D, Kopp K. Review of the Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, Second Edition (BOT-2) . Phys Occup Ther Pediatr . 2007; 27 ( 4 ): 87-102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tasian SK, Loh ML, Hunger SP. Leucemie acută limfoblastică asemănătoare cromozomului Philadelphia . Sânge . 2017; 130 ( 19 ): 2064-2072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG și colab. . Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului oncologic pentru copii . Sânge . 2012; 119 ( 15 ): 3512-3522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Berry DA, Zhou S, Higley H și colab. . Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 7 ): e170580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rețeaua națională cuprinzătoare de cancer (NCCN). NCCN Guidelines: Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leucemia (Adult and AYA), version1.2020 . Disponibil la: www.nccn.org . Accesat la 20 mai 2020.39. Athale UH, Gibson PJ, Bradley NM, Malkin DM, Hitzler J; Grupul de lucru POGO MRD. Boală reziduală minimă și leucemie infantilă: recomandări standard de îngrijire din partea Grupului de lucru pentru MRD Pediatric Oncology Group din Ontario . Cancer de sânge Pediatr . 2016; 63 ( 6 ): 973-982. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Hucks G, Rheingold SR. Călătoria către terapia cu celule T CAR: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivant sau refractar . Blood J Cancer . 2019; 9 ( 2 ): 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Aydin C, Jarema KA, Phillips PM, Gordon CJ. Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolan de laborator: efecte asupra compoziției corpului, metabolismului, creșterii și sănătății generale . Exp Physiol . 2015; 100 ( 11 ): 1280-1297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Rynders CA, Blanc S, DeJong N, Bessesen DH, Bergouignan A. Comportamentul sedentar este un factor determinant al inflexibilității metabolice . J Fiziol . 2018; 596 ( 8 ): 1319-1330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Barreira TV, Schuna JM Jr., Mire EF și colab. . Pași normativi / zi și valori de cadență de vârf pentru copii și adolescenți din Statele Unite: sondaj național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006 . J Pediatr . 2015; 166 ( 1 ): 139-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Orgel E, Mueske NM, Wren TA și colab. . Lezarea precoce a osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Bone . 2016; 85 : 131-137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Behan JW, Avramis VI, Yun JP, Louie SG, Mittelman SD. Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei din sânge și țesuturile șoarecilor . Farmacol Res . 2010; 61 ( 5 ): 385-390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Chen J. Căi de semnal multiple în cancerul asociat obezității . Obes Rev . 2011; 12 ( 12 ): 1063-1070. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Longo VD, Fontana L. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare . Trends Pharmacol Sci . 2010; 31 ( 2 ): 89-98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Barrett D, Brown VI, Grupp SA, Teachey DT. Direcționarea axei de semnalizare PI3K / AKT / mTOR la ​​copiii cu afecțiuni maligne hematologice . Medicamentele pediatre . 2012; 14 ( 5 ): 299-316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Bertacchini J, Heidari N, Mediani L, și colab. . Direcționarea rețelei PI3K / AKT / mTOR pentru tratamentul leucemiei . Cell Mol Life Sci . 2015; 72 ( 12 ): 2337-2347. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D și colab. ; Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG). Dieta care mimează postul, ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân, în studiul multicentric randomizat de fază 2 DIRECT . Nat Commun . 2020; 11 ( 1 ): 3083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Vansaun MN. Căi moleculare: semnalizarea adiponectinei și a leptinei în cancer . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 8 ): 1926-1932. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Blood Advances sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Hematologie

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8045487/

Itraconazol și rezistența la mai multe medicamente: efecte posibile asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boli în leucemia acută

G Vreugdenhil 1,  JM Raemaekers ,  BJ van Dijke ,  BE de PauwAfilieri extinde

Abstract

S-a raportat că Itraconazolul, un agent antifungic triazolic, inversează rezistența la medicamente împotriva daunorubicinei în leucemia acută. Într-o subanaliză dintr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a examinat efectele itraconazolului asupra prevenirii infecțiilor fungice la pacienții neutropenici, am studiat efectele itraconazolului asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boli la pacienții cu limfoblastic acut (LLA) și leucemie mielogenă acută (LMA) care primesc scheme de tratament de inducție a remisiunii care conțin daunorubicină (DNR). Unsprezece pacienți cu LLA și 17 LAM au primit itraconazol și 12 pacienți cu LLA și 25 de LAM au primit placebo. Dintre pacienții cu LMA, rata de remisie a fost ușor mai mare în grupul cu itraconazol, în timp ce supraviețuirea fără boală a fost mai mare la TOȚI pacienții cărora li s-a administrat itraconazol.La pacienții cu LMA, DFS a fost comparabilă în ambele grupuri, dar numărul pacienților cu risc crescut din grupul cu itraconazol a fost mai mare. Aceste rezultate preliminare pot sugera un rol pentru itraconazol în inversarea rezistenței la mai multe medicamente. Cu toate acestea, sunt necesare studii mai mari pentru a justifica aceste constatări și pentru a le corela cu efectele sale in vitro asupra rezistenței la mai multe medicamente.

Referințe

  1. Agenți antimicrobieni Chemother. 1984 oct; 26 (4): 527-34 – PubMed

nou tratament alopat imunitar pentru bolnavii leucemie stadiu terminal

Românii condamnați la moarte de leucemiile care nu răspund la tratamentele clasice pot fi salvați chiar în țara lor. Institutul OncoGen din Timișoara este pregătit să înceapă producția unui vaccin care are un procent de vindecare de 90%. Tratamentul românesc costă de 10 ori mai puțin ca în alte state.

Cercetătorii români au pus la punct un vaccin care poate trata cu succes leucemiile grave cu o singură injecție. Tratamentul a apărut deja pe plan mondial, însă performanța românilor a fost aceea că au reușit să-l producă cu costuri de 10 ori mai mici. Astfel, dacă în SUA și în alte țări occidentale tratamentul costă un milion de euro pentru un singur bolnav, în România același tratament va costa doar 100.000 de euro. ”Noi am luat două milioane de euro de la Uniunea Europeană acum trei ani pentru a dezvolta această tehnologie, când tehnologia era foarte, foarte nouă. Acum ea s-a mai răspândit, dar nu o are nimeni în Estul Europei, în afară de noi. Americanii au pus pe piață tehnologia acum doi ani, dar costă un milion de euro de persoană. Noi am încercat să facem acest lucru, să punem la punct tehnologia și, după trei ani de zile, am reușit. Este vorba despre tratament în leucemii cu limfocite B și leucemii miloide, sunt vreo două-trei tipuri de cancer, deocamdată, dar cercetările se extind. Costurile la noi sunt de 10 ori mai mici, adică ajungem undeva la 100.000 de euro pentru fiecare pacient. Acum, un pacient care nu răspunde la tratamentul clasic pentru leucemie limfatică acută nu are nicio șansă să supraviețuiască. Cei care nu răspund la tratamentele clasice și intră în tratamentul pe care îl avem noi pus la punct se vindecă în proporție de 90%, asta este revoluția. Numai că toate acestea le-am pus în stand-by, pentru că noi, în institut, suntem vreo 70 de cercetători care lucrăm acum și i-am scos afară pe toți și am întrerupt toate cercetările în această direcție. Am reținut doar colectivul pentru vaccinarea în cancer, care lucrează acum la vaccinul anti-Covid-19, ca să nu riscăm să ne infectăm, pentru că atunci intrăm toți în carantină și nu am făcut nimic. I-am trimis să lucreze de acasă, să scrie articole, să se documenteze, să fie suport de documentare pentru cei de la institut, care fac experimentele, dar să nu vină aici”, ne-a declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul Institutului OncoGen.

Cum acționează vaccinul anti-cancer?

Tratamentul în leucemii constă în recoltarea de celule ale sistemului imun de la pacient, care sunt modificate genetic astfel încât să poată recunoaște celulele tumorale și să le distrugă. ”Prototipul vaccinului pentru cancer este gata și îl putem deja produce, pentru că este vaccin oarecum personalizat. Putem trimite flaconul la pacient cu propriile limfocite modificate genetic și i se administrează intravenos. Noi am putea produce cam necesarul pentru toată țara, mă refer la centrele care își permit să aplice această tehnologie, care nu este simplă, este cu efecte secundare și pacienții trebuie ținuți în terapie intensivă. Trebuie făcută la ATI, cu hematologi alături, pentru că primele zile, datorită numărului mare de celule tumorale pe care aceste celule imune le recunosc și le distrug apar și niște probleme care trebuie gestionate. Avantajul este că li se aplică o singură ședință de celule modificate genetic și 90% din pacienți se vindecă. Dacă nu ar costa atât de mult, ar trebui început cu această terapie, ca să nu mai chinui pacientul cu citostatice și cu alte lucruri. Tratamentul clasic în leucemii nu costă foarte mult, de aceea peste tot în lume nu se începe cu acest tratament care este foarte scump. Doar pacienții care nu răspund și care ar trebui trimiși acasă să moară, care sunt câteva zeci în fiecare an în România, și copii, și adulți, pot intra în această terapie. Această terapie poate fi sub forma unui program național, sunt boli rare pe care statul le decontează și care costă mult mai mult decât această terapie. Din păcate, varianta tratamentului în străinătate nu există, pentru că nu pleacă nimeni la un milion de euro. La 100.000 de euro, cât avem noi, am putea fi furnizori de tratamente pentru alții, din alte țări”, ne-a mai declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul institutului OncoGen Timișoara.

Cititi mai mult: https://www.national.ro/news/bolnavii-de-leucemie-salvati-de-un-leac-produs-in-romania-682601.html/#ixzz6JZ25uoLg
National

papaya și extractul de rădăcină de păpădie în leucemia mielomonocitară cronică anterior netratată

Abstract

Leucemia mielomonocitică cronică (CMMM) este o afecțiune hematopoietică clonală care împărtășește trăsăturile clinice și morfologice ale sindromului mielodisplastic și neoplasmelor mieloproliferative. Opțiunile terapeutice convenționale includ hidroxiaurea, agenți de hipometilare și chimioterapia sistemică, care sunt toate măsuri paliative și sunt asociate cu potențiale efecte secundare. Transplantul de celule hematopoietice alogene este singura opțiune curativă. Produsele naturale pentru sănătate, cum ar fi extractul de frunze de papaya și extractul de rădăcină de păpădie s-au dovedit a demonstra activitatea anticancer în studiile preclinice și clinice. Prezentăm un studiu de caz la un bărbat în vârstă de 76 de ani, cu CMML netratat anterior, ai cărui parametri hematologici au rămas stabili și a căror explozie a măduvei osoase contează mult îmbunătățită în timp ce luați extract de frunze de papaya și extract de rădăcină de păpădie.

1. Introducere

Leucemia mielomonocitică cronică (CMML) este o formă agresivă și, în general, rezistentă a neoplasmului celulelor stem hematopoietice, cu potențial de progresie către o leucemie mielogenă acută și cu o supraviețuire mediană de 12 până la 24 de luni de la diagnostic [ 1 ]. Din cauza lipsei de studii clinice specifice CMML, tratamentul optim al CMML nu este clar. Transplantul de celule hematopoietice alogene (alloHCT) este singura terapie de modificare a bolii, dar mulți pacienți nu sunt candidați la aloHCT din cauza comorbidităților multiple și / sau a vârstei înaintate. Numeroși agenți terapeutici anticancer au fost obținuți din produse naturale [ 2 ]. Cercetările privind proprietățile antimalignante ale produselor de sănătate naturale (NHP) datează din anii ’80. O mână de studii preclinice au demonstrat activitatea anticancerului cu utilizarea de frunze de papaya (PLE) și extract de rădăcină de păpădie (DRE) [ 1 , 2 ].

2. Caz

Un bărbat caucazian în vârstă de 76 de ani, cu antecedente de cancer de prostată în stadiul Ic, gleason 3 + 3, statut după radioterapie și terapie antiandrogenă în 1998 (în remisie), hipertensiune arterială și deficiență de subclase IgG2 / IgG4 prezentată cu CMML-1 cu ștergere 7q (q22q32) în 11 din 20 de celule (55%) diagnosticate în decembrie 2008. Analiza mutației JAK 2 și cantitatea RT-PCR cantitativă pentru transcrierea BCR-ABL au fost negative. La prezentare a avut o trombocitopenie izolată, biopsia sa diagnosticată a măduvei osoase a demonstrat o hematopoieză trilinieră fără displazie și 1% blasturi, iar celulele monocitoide atipice de mărime intermediară au crescut la 20% -30% din celularitatea măduvei osoase. La acel moment nu a fost început niciun tratament sistemic. Celelalte comorbidități ale acestuia includ boala de reflux gastroesofagian, stenoza coloanei vertebrale lombare (L3-L4) și îngustarea neuroforaminală lombară datorată bolii degenerative de disc.

La începutul anului 2009, a început PLE sub formă de ceai din frunze de papaya, 4 grame o dată pe zi dimineața și o linguriță de elixir noaptea. El a avut, de asemenea, deficiențe subclase IgG2 și IgG4. Pentru deficiențele sale de subclasă IgG, el a fost tratat cu cimetidină 400 mg de 2 ori pe zi începând cu octombrie 2014. De asemenea, a început DRE 520 mg capsule, două capsule o dată pe zi la începutul anului 2015. Exploziile de măduvă osoasă au atins un nivel de 11% în octombrie 2009 și au au fost mai mici de 5% din martie 2013. De remarcat, atât extractul de frunze de papaya, cât și suplimentele DRE au fost produse comerciale.

Înainte de diagnosticul său de CMML, a fost pe mai multe suplimente de vânzare fără vânzare (produse comerciale): rodie XT 1 mg zilnic; vitamina C 500 mg zilnic; L-carnitină, orez cu drojdie roșie, niacină, vitamina B6 și acizi grași omega-3 (toate începute în anii 1990); rădăcină de urzică zilnic, pirolidino 1 comprimat zilnic, melatonină 1,5 mg zilnic, beta-glucan 400 mg zilnic și acid elagic (toate începute în 2000); și o pungă de ceai rooibos roșie zilnic cu ceai PLE. În urma diagnosticării CMML, el a început numeroase suplimente OTC suplimentare: vitamina K zilnic (2011); bio-curcumina zilnică și vinpocetină 10 mg pe zi (2011); inositol 500 mg zilnic (2012); resveratrol 1 file bid, vitamina B12, acid folic și boswellia 100 mg zilnic (2013); S -adenosilmetionină (SAM-E) (2014) și tărâțe de orez 500 mg ofertă (2014); și elixir de ciuperci maitake aproximativ 2 – 3 cc o dată pe zi (2017). În tabelul 1 sunt prezentate o tendință a numărului de sânge și a rezultatelor măduvei osoase.


Lună an Explozie de măduvă osoasă% Ștergere FISH 7q% metafaze sau cariotip de bandă standard (număr de celule pozitive / număr de metafază examinate) WBC (k / µ L) Hb (g / dL) Trombocit (k / µ L) ANC (k / µ L) AMC (k / µ L) IgA (mg / dL) IgG (mg / dL) IgM (mg / dL)

12/2008 1 11/20 4.7 14.7 122 1.91 1,51
05/2009 8 4.3 15 101 1,55 1,38

10/2009 11 52 (13/20) 3.4 15.8 75 0,94 1.43
03/2010 8.5 (9/20) 5 16.5 73 1.5 1,76

10/2010 4 75 4.5 17.2 88 1.25 1,99
12/2011 4.9 16.5 1.08 1,71

03/2012 8 75 4.2 16.7 70 1,34 1,80

03/2013 <5 70 4 16.1 61 0,82 1,97

03/2014 <5 89 4.2 15.9 73 0,86 2.27
03/2015 5 95 5.2 15.4 84 1,56 2,55 111 661 59.3

03/2016 3 93 4.8 15.3 71 1.41 2,03 106 637 49.1
03/2017 4.8 100 5.5 16.2 70 1,68 2,25

09/2017 7.2 15 70 2.16 3.5 100 572 50.3
12/2017 5.1 14.8 76 1,29 4,67 130 659 51.2

Pacientul nu a avut efecte secundare și nici o agravare a comorbidităților atribuibile suplimentelor. El a fost internat în iunie 2017 cu insuficiență respiratorie hipoxemică acută și căi respiratorii reactive tratate cu antibiotice și bronhodilatatoare, ceea ce nu a fost atribuit suplimentelor. În plus, el nu a fost neutropenic (ANC a fost întotdeauna mai mare de 1200 de celule / μ L) în timpul spitalizării. Din punct de vedere clinic, el continuă să se simtă bine, iar parametrii săi hematologici rămân constant stabili.

3. Discuție

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a clasificat CMML ca sindrom mielodysplastic (MDS) suprapus unei boli mieloproliferative (MPD) [ 3 ]. Prognosticul său neplăcut indică o nevoie stringentă de terapii alternative mai eficiente. Utilizarea NHP-urilor poate oferi o alternativă terapeutică netoxică și mai puțin costisitoare. Ipoteza noastră este că cursul bolii CMML a pacientului nostru a fost modificat prin NHP și suplimente OTC. Datele in vitro demonstrează activitate anticanceră cu utilizarea PLE, DRE și curcumină [ 1 , 4 – 6 ]. Nu este clar dacă oricare dintre celelalte suplimente au contribuit la evoluția bolii stabile.

Nguyen și colab. a efectuat o revizuire a literaturii asupra DRE ( Carica papaya ), care s-a remarcat că are efecte antiinflamatorii și anticancerigene [ 4 ]. Otsuki și colab. a demonstrat un efect inhibitor de creștere semnificativ al extractului de papaya Carica asupra liniilor de celule tumorale [ 5 ]. De asemenea, au demonstrat o reducere a citokinelor IL-2 și IL-4 în celulele mononucleare din sângele periferic [ 5 ]. Există cele mai interesante constatări; ceaiul și elixirul PLE pe care pacientul nostru l-a consumat poate au avut un efect antiproliferativ asupra CMML-ului său.

Un studiu a demonstrat o eficacitate selectivă a DRE ( Taraxacum officinale ) în inducerea apoptozei în liniile celulare CMML [ 1 ]. DRE este un NHP propus să conțină proprietăți antioxidante; cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune în celulele canceroase rămâne evaziv [ 2 ]. Studiile DRE au demonstrat o inhibare selectivă a căii apoptozei mediată de receptorul de moarte [ 2 ]. Un NHP suplimentar utilizat pe scară largă este turmericul ( Curcuma longa ) al cărui ingredient activ este curcumina care a fost studiată pentru efecte antimalignante.

Arber și colab. a demonstrat eficacitatea selectivă în inducerea morții celulare programate în liniile de celule CMML agresive și rezistente folosind DRE [ 3 ]. Hamm și colab. a descris un caz la un bărbat în vârstă de 70 de ani, cu antecedente de leucemie mielomonocitară acută refractară primară care a primit ceai DRE după ce nu a reușit chimioterapia prin inducție [ 6 ]. Ceea ce a apărut a fost un diagnostic de CMML. Pacientul a obținut o remisiune hematologică completă odată cu utilizarea continuă a ceaiului DRE. Când a băut mai puțin de trei căni pe zi din ceaiul DRE, numărul monocitelor sale din sânge periferic a început să crească [ 6 ]. Același grup a raportat o femeie în vârstă cu CMML care a folosit doar ceai DRE pentru a trata boala ei. Ea a obținut o remisiune hematologică, dar a recidivat 3 luni mai târziu [ 6 ]. Acest grup a raportat un al treilea caz de femeie în vârstă de 60 de ani, cu leucemie mielomonocitară acută refractară primară și un diagnostic ulterior de CMML care a obținut o remisiune hematologică după ce a început DRE ceai, cu trei căni pe zi. Rămâne în remisie hematologică completă la cel puțin 5 luni de la începerea ceaiului DRE. Un al patrulea pacient cu leucemie mieloidă acută (AML), care nu a fost candidat la chimioterapie sistemică intensă, a fost tratat cu ciarabină cu doze mici, urmat de ceai DRE. A dezvoltat explozii periferice când a oprit ceaiul timp de o lună, dar continuă ceaiul DRE la 15 luni de la recidiva AML [ 6 ].

4. Concluzie

NHP-urile pot oferi o alternativă terapeutică nontoxică potențială la terapia sistemică convențională în tratamentul CMML. Pacientul nostru rămâne pe numeroase NHP-uri, în special pe ceai PLE și DRE. El rămâne asimptomatic, transfuzional independent cu număr stabil. DRE și PLE pot asigura o calitate îmbunătățită a vieții pacienților cu CMML dacă se poate evita chimioterapia sistemică.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Referințe

  1. P. Ovadje, C. Hamm și S. Pandey, „Inducerea eficientă a morții celulelor extrinseci prin extract de rădăcină de păpădie în celulele leucemiei mielomonocitice cronice umane (CMML),” PLoS One , voi. 7, nr. 2, ID articol e30604, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului |Google Scholar
  2. P. Ovadje, A. Roma, M. Steckle, L. Nicoletti, J. T. Arnason și S. Pandey, „Progrese în cercetarea și dezvoltarea produselor naturale pentru sănătate ca terapeutică principală a cancerului,” Medicină complementară și alternativă bazată pe dovezi , vol. 2015, articol ID 751348, 12 pagini, 2015.Vizualizați la: Site-ul editorului |Google Scholar
  3. DA Arber, A. Orazi, R. Hasserjian și colab., „Revizuirea din 2016 la clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății a neoplasmelor mieloide și leucemiei acute”, Blood , voi. 127, nr. 20, p. 2391–2405, 2016.Vizualizați la: Site-ul editorului |Google Scholar
  4. TTT Nguyen, PN Shaw, M.-O. Parat și AK Hewavitharana, „Activitatea anticanceră a Carica papaya : o recenzie”, Molecular Nutrition & Food Research , vol. 57, nr. 1, pp. 153–164, 2012.Vezi la: Site-ul editorului |Google Scholar
  5. N. Otsuki, NH Dang, E. Kumagai, A. Kondo, S. Iwata și C. Morimoto, „Extract apos de frunze de papaya Carica prezintă activitate anti-tumorală și efecte imunomodulatoare”, Journal of Ethnopharmacology , vol. 127, nr. 3, pp. 760–767, 2010.Vezi la: Site-ul editorului |Google Scholar
  6. C. Hamm, SM Kanjeekal, R. Gupta și W. Ng, „Rădăcină de păpădie și leucemie mielomonocitară cronică”, Blood , voi. 122, pag. 5216, 2013.Vizualizați la: Google Scholar

Copyright © 2018 Leena T. Rahmat și Lloyd E. Damon. Acesta este un articol de acces deschis distribuit sub Licența Creative Commons de atribuire , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Administrarea intravenoasă a vitaminei C Îmbunătățește numărul celulelor sanguine/trombocitopeni și calitatea vieții pacientului cu istoricul leucemiei mieloide acute recidivante

Logo-ul antiox

Link to Publisher's site
Antioxidanții (Basel) . 2018 Iul; 7 (7): 92.
Publicat online 2018 Jul 16. doi: 10.3390 / antiox7070092
PMCID: PMC6070822
PMID: 30012948

Abstract

O femeie de 52 de ani a prezentat Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate în octombrie 2014, cu o istorie a leucemiei mieloide acute recidivate (AML, diagnosticat în 2009 și recidivat în 2014).

Terapia cu vitamina C intravenoasă (IV) a fost inițiată (în 2014) după finalizarea chimioterapiei ca alternativă la transplantul de celule stem hematopoietice.

IV vitamina C a fost administrată de două ori pe săptămână la o doză de 70 g / perfuzie.

 În termen de 4 săptămâni de la inițierea terapiei IV cu vitamina C, a avut loc o îmbunătățire dramatică a indicilor de sânge al pacientului cu numărul celulelor plachetare crescând de la 25×109 / L la 196×109 / L și creșterea numărului de leucocite de la 0,29 x 10 9 / L până la 4,0 × 10 9 / L, cu alte îmbunătățiri observate în următoarele 18 luni. În plus, a existat o îmbunătățire clară și susținută a calității vieții pacientului în ceea ce privește calitatea vieții, evaluată utilizând un chestionar validat. Ea a rămas sănătos și în remisiune completă până în prezent.

Acest studiu de caz evidențiază avantajele vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML – leucemie mieloida acuta recidivata anterior.

1. Introducere

Până la 70% din pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) tratați cu chimioterapie vor recidiva, iar supraviețuirea globală de cinci ani este de aproximativ 25% [ 1 , 2 ]. Opțiunile de tratament pentru AML recidivata sunt în prezent limitate la transplantul de celule stem hematopoietice (HSC) [ 3 ]. Două studii recente au indicat un rol pentru vitamina C în suprimarea progresiei leucemiei prin mecanisme epigenetice [ 4 , 5 ]. S-a constatat că vitamina C a îmbunătățit diferențierea HSC și a scăzut numărul de celule blastice în circulație și progresia leucemiei în modele animale care au dus la o supraviețuire îmbunătățită.Animalele cu deficit de vitamina C s-au dovedit a avea niveluri mai ridicate de HSCs cu o funcție de auto-reînnoire îmbunătățită, care crește susceptibilitatea la leucemie. Pacienții cu afecțiuni maligne hematologice au statut mai scăzut de vitamina C decât subiecții martor, cu până la 58% care prezintă deficit [ 6 , 7 ], iar scăderea ulterioară a vitaminei C poate apărea după chimioterapie și transplantul celule stem umane HSC [ 8 , 9 ].Astfel, administrarea de vitamina C la pacienții cu deficit poate ajuta la restabilirea funcției și diferențierii HSC normale. Aici raportăm un caz de AML recidivă care a suferit o administrare regulată a vitaminei C în locul transplantului de HSC.

2. Raport de caz

Pacientul a semnat un formular de consimțământ care permite prezentarea cazului ei. La 5 mai 2009, un pacient de 47 de ani a fost internat în Spitalul Auckland din Noua Zeelandă și a fost diagnosticat cu leucemie mieloidă acută (AML, măduvă osoasă 75% blastică, cariotip normal, NPM +, FLT3 + cu raport alelic 0,01). Ea a urmat: inducție cu daunorubicină / cytarabină (ARA-C) și a fost introdusă o linie Groshong. Ea a suferit patru cicluri de chimioterapie cu DA (daunorubicină, citarabină) × 2MACE (amsacrină, citarabină, etopozidă) și MidAC (mitoxantronă, citarabină). Aceasta a fost complicată de o presupusă infecție pulmonară invazivă Aspergillus și a fost tratată cu Voriconazol oral timp de trei luni. La admitere a fost observată o goitră și a fost diagnosticată cu hipotiroidism (hormonul tiroidian de stimulare (TSH) 54 mU / L, tiroxină (T4) 7,7 pmol / L). Ea a avut anticorpi tiroidieni pozitivi și a fost prescris tiroxină 50 mcg / zi.

În urma fiecărui ciclu de chimioterapie, ea a fost readmisă cu o febră neutropenică, care necesită terapie cu antibiotice. La 9 mai 2009, ea a dezvoltat o febră neutropenică și a început cu cefepimă empirică și gentamicină în așteptarea rezultatelor culturii sângelui. Pe aceste antibiotice, ea a dezvoltat diaree și o erupție cutanată pe picioarele ei, care a fost diagnosticată ca eritem multiform și se credea că este cauzată fie de cefepimă, fie de alopurinol, care i-au fost prescrise. Ambele medicamente au fost întrerupte și a fost testată pe meropenem. Acest medicament este un antibiotic beta-lactam administrat de IV pentru infecții mai grave.

Până la 14 mai 2009, febra sa persistat și nu s-a găsit o cauză evidentă la momentul respectiv. Rezistența la tomografie computerizată (HRCT) a confirmat faptul că pieptul a fost normal. IV A fost inițiată amfotericina B. În cele din urmă, Staphylococcus epidermidis a fost crescut dintr-o probă de cultură de sânge prelevată de pe linia Groshong. Amfotericina B a fost întreruptă și a fost inițiată IV vancomicina.Febra ei a fost rezolvată și ea a fost externată acasă cu IV vancomicină pentru încă cinci zile. Numărul de trombocite înaintea externarii a fost <10 × 109 / l. Ea a primit o transfuzie de trombocite înainte de externarea ei.

La 25 mai 2009, ea a fost readmisă cu febră neutropenică. Ea a fost tratată din nou cu meropenem și vancomicină. Avea hemoglobină (Hb) 88 g / l și trombocite 20 × 10 9 / L la admitere. Ea a primit transfuzie cu globule roșii și cu trombocite, dar a dezvoltat o reacție la transfuzia de trombocite, care a fost administrată cu hidrocortizon și cetirizină. După două zile a fost eliberată pe augmentin timp de cinci zile și încă două zile de vancomicină. Cele patru cicluri de chimioterapie au fost finalizate până în octombrie 2009.

A fost revizuită periodic de către Clinica de Hematologie până la data de 5 mai 2014, când a fost externată din clinică în remisiune completă. A rămas sănătoasă până în august 2014, când a dezvoltat din nou o neutropenie și o trombocitopenie. O măduvă osoasă aspirată la 20 august 2014 a dezvăluit o AML recidivantă cu 61% blaste de morfologie similară și cu o expresie a markerului celular ca și diagnosticul inițial. În acest moment, ea a avut, de asemenea, intoleranță limită la glucoză cu HbA1c de 40 mmol / mol.A văzut un hematolog, care a sugerat chimioterapie intensivă și transplant de măduvă osoasă alogenă.Hematologul a declarat: „fără transplant, tratamentul este extrem de improbabil și chiar și cu un transplant, se confruntă cu o morbiditate semnificativă legată de transplant și cu un risc apreciabil de recădere, dar cu o oportunitate de vindecare potențială”.

Pacientul a decis să urmeze chimioterapie, dar a respins un transplant de măduvă osoasă. Chimioterapia cu inducție a fost începută la 29 august 2014. Biopsia măduvei osoase la 1 octombrie 2014, a demonstrat o remisiune completă a AML (cu 4% blastică). Nu mai urma chimioterapie.

Terapia cu vitamina C intravenoasă

La 10 octombrie 2014, pacientul a avut prima consultație la Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate, Auckland, Noua Zeelandă. Her Hb la acea vizită a fost de 93 g / L și plachete 27 × 10 9 / L. A existat o discuție cu pacientul, în prezența fiicei sale, despre protocolul clinicii potrivit căruia infuziile cu IV vitamine C nu sunt oferite în mod obișnuit persoanelor cu un număr de trombocite mai mic de 50 × 10 9 / L. După consimțământul informat, a ales să aibă perfuzii cu vitamina C IV.

G6PD ei a fost normal (testat din cauza anemiei hemolitice potențiale cu deficiență G6PD).

A început tratamentul cu vitamina C la data de 7 noiembrie 2014 și i-au fost prescrise de două ori pe săptămână perfuzii cu vitamina C la 70 g / perfuzie.Concentrația inițială de pre-perfuzie cu vitamina C, măsurată înainte de prima doză de test de vitamina C la 7 noiembrie 2014, a fost de 0,66 mg / dl (37,5 pmol / l). Această concentrație plasmatică este considerată inadecvată, fiind ≥50 μmol / L (0,88 mg / dl) fiind adecvată și ≥ 70 μmol / L (1,23 mg / dl) este saturată [ 10,11 ]. Nivelurile plasmatice ale vitaminei C plasmatice post-perfuzare au fost evaluate în mod regulat pentru a confirma că nivelul propus al acidului ascorbic a fost atins ( Tabelul 1 ) [ 12 ]. Pacientul a efectuat teste complete de sânge săptămânal (CBC) și teste ale funcției renale și, de asemenea, i-au fost prescrise suplimente suplimentare orale ( Tabelul 2 ).

tabelul 1

 doză de vitamina C IntraVenoasa perfuzată în pacient și post-perfuzie cu acid ascorbic, nivel terapeutic în plasma sanguină.

Data (Zi / Lună / An) IV Doza de vitamina C (g) AATL (mg / dl) 1 AATL (mmol / l)
21/11/14 70 451 26
8/01/15 70 286 16
9/01/15 75 435 25
17/02/15 70 373 22
24/03/15 70 394 22
8/05/15 70 465 26
12/06/15 65 373 21
17/08/15 65 350 20
15/09/15 65 347 20
1/10/15 65 368 21
3/12/15 65 369 21
9/02/16 65 315 18
19/02/16 65 389 22
24/06/16 65 352 20

1 Acidul ascorbic a fost măsurat utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) cu detecție electrochimică [ 13 ]. Nivelul țintă pentru nivelul terapeutic al acidului ascorbic (AATL) este de 350-400 mg / dl (sau 20-23 mmol / l) [ 14 , 15 ].

tabel 2

Medicație suplimentară luată concomitent cu infuzia IV de vitamina C de către pacient.

Suplimente Admisie / zi
Acid alfa lipoic 1 600 mg
ascorbat Sodiu 2000 mg
Vitamine B 2 1000 mg
Vitamina D 5000 de unități
Vitamina K1 1500 mcg
Vitamina K2-MK4 1000 mcg
Vitamina K2-MK7 200 mcg

1 Amestec de enantiomeri R și S. Forma biologic activă a vitaminelor B multiple.

 

Înainte de inițierea tratamentelor cu IV vitamine C, Hb a pacientului a fost de 107 g / l, trombocite 25 × 109/ L și celule albe (WBC) 0,29 × 10 9 / L. Până la data de 19 decembrie 2014, la 42 de zile de la începerea perfuziei cu IV de vitamina C, Hb a crescut la 111 g / l, trombocite la 196 x 109 / L ( Figura 1 ) și WBC la 4 × 10 9 / L . La data de 7 septembrie 2017, Hb a fost de 124 g / l, numărul trombocitelor a fost de 227 × 109/ L, iar numărul de WBC a fost de 6,5 × 10 9 / L cu un diferențial normal.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g001.jpg

Numărătoarea celulelor plachetare la pacienți înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de trombocite este de 150-400 (× 10 9 / L).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g002.jpg

Numărul de celule albe din sânge (WBC) la pacient înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de WBC este de 4,5-11 (× 10 9 / L).

 

Calitatea vieții (QoL) a pacientului a fost măsurată înainte și pe parcursul terapiei IV cu vitamina C, utilizându-se Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC QLQ-C30), care a fost utilizată anterior pentru a evalua calitatea vietii QoL după terapia IV cu vitamina C [ 16 , 17 ]. La șase săptămâni de la începerea perfuziei cu IV vitamine C, scorul său global de stare de sănătate a crescut de la 58 la 83, scorul său funcțional general a crescut de la 89 la 98, iar scorul general al simptomului a scăzut de la 39 la 8 ( tabelul 3 ). Aceasta a fost o îmbunătățire semnificativă a calității ei, care a fost menținută până în prezent.

Tabelul 3

Calitatea scorului de viață măsurată utilizând EORTC QLQ-C30.

Data (Zi / Lună / An) Starea de sănătate globală Cântare funcționale Cântărirea simptomelor
Linia de bază (10/10/14) 1 58.3 88.9 38.5
6 săptămâni (17/12/14) 83.3 97.6 7.7
3 luni (05/02/15) 83.3 97.8 5.1
6 luni (07/05/15) 83.3 95,6 7.7
12 luni (11/11/15) 83.3 97.8 7.7

1 Ancheta de bază a fost finalizată la prima consultare. Următoarele runde de sondaj au fost calculate începând cu prima dată de tratament cu vitamina C la data de 7/11/14.

 

Pacientul a continuat perfuzii de 70 g iv de vitamina C, de două ori pe săptămână, până în august 2015, când pacientul sa simțit atât de bine încât a decis să reducă frecvența perfuziilor de vitamina C iv la o dată pe săptămână. Începând cu 21 septembrie 2017, ea a avut 141 infuzii de vitamina C IV. Nivelul ei de vitamina C din sânge (AATL) post-perfuzie a fost de aproximativ 360 mg / dl (intervalul terapeutic vizat este de 350-400 mg / dl) [ 14 , 15 ]. A redus acum o perfuzie lunară, dar își menține aportul oral de vitamina C, precum și celelalte suplimente. Pacientul rămâne dpdv clinic foarte bine și a rămas în remisiune completă.

3. Discuție

Utilizarea de medicamentelor complementare și alternative este substanțială în populația generală [ 18 ]. Doze mari de vitamina C IV, în special, sunt căutate de mulți pacienți cu cancer [ 19 ]. Motivul pentru administrarea IV este capacitatea de a ocoli absorbția intestinală regulată a vitaminei C orale, rezultând astfel concentrații plasmatice de 20 de ori mai mari cu perfuzie IV20 ]. Aceste concentrații ridicate de vitamina C pot genera indirect peroxid de hidrogen prin mecanismul dependent de ioni de metale tranziționale și se crede că acesta vizează în mod specific și ucide celulele canceroase [ 21 ]. Administrarea IV poate fi, de asemenea, necesară pentru a facilita difuzia vitaminei C în tumori cu modularea ulterioară a căilor importante de semnalizare celulară [ 22 , 23 ]. Deși dovezile privind eficacitatea vitaminei C împotriva tumorilor solide sunt în prezent limitate, cercetările recente indică un rol posibil al vitaminei C în modularea anumitor malignități hematologice care sunt sensibile la efectele epigenetice de reglare a vitaminei C [ 4 , 5 ]. Vitamina C este capabilă să reglementeze activitatea enzimelor specifice epigenetice supresoare tumorale (TET), care conțin mutații la o proporție de pacienți cu leucemie acuta mieloida AMB [ 24 , 25 ].

Scopul acestui studiu de caz a fost acela de a documenta beneficiile vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML recidivata anterior. În acest caz, după tratamentul IV cu vitamina C, pacientul a recăpătat valori normale pentru numărul absolut de neutrofile circulante (> 1 × 109 / L) și numărul de trombocite (> 100 × 109 / L). Studiile de cultură a celulelor au arătat că vitamina C poate restabili profilurile expresive de expresie a supresoarelor tumorale și maturizarea celule stem umane HSC [ 4 , 26 ]. Deși statutul epigenetic (mutația TET) a pacientului nu a fost evaluat, este posibil ca ea să aibă mutațiile care răspund la tratamentul cu vitamina C. Pacientul rămâne clinic foarte bine. În plus față de suplimentele de vitamine, pacientul a încorporat, de asemenea, un stil de viață sănătos și schimbări alimentare, cum ar fi dieta vegetariană și remedii pe bază de plante (de exemplu, vâsc și ulei din semințe de chimen negru).Aceste suplimente și modificări ale stilului de viață au contribuit la rezultatele dramatice realizate de acest pacient. Prin urmare, contribuția relativă a terapiei IV cu vitamina C nu a putut fi evidențiată. De asemenea, este posibil ca vitamina C să funcționeze sinergic cu alte suplimente. Astfel, în acest caz, s-a observat că chimioterapia urmată de terapia IV cu vitamina C, combinată cu o dietă sănătoasă și alte suplimente, a sprijinit calitatea vieții pacientului în curs de desfășurare și remisia LAM.

Administrarea medicamentelor chimioterapeutice la pacienți poate duce la epuizarea nivelurilor de vitamină C și la un impact negativ asupra calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea [ 17 ].Astfel, administrarea vitaminei C la acești pacienți poate contribui la îmbunătățirea calității vieții prin completarea nutrienților esențiali și prin contracararea efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. Într-adevăr, pacientul a avut inițial un statut inadecvat al vitaminei C și am observat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea după inițierea terapiei IV cu vitamina C, care a fost menținută până în prezent. Incidenta AML creste dramatic cu varsta si prognosticul pentru varstnici este saraca, doar 10% supravietuind la cinci ani de la diagnostic [ 2 ]. Ca rezultat al efectelor toxice ale terapiei, inclusiv mielosupresia și riscul crescut de infecție, chimioterapia nu poate fi oferită persoanelor în vârstă, caz în care vitamina C iv poate fi o opțiune paliativă viabilă pentru acești pacienți datorită siguranței relative. În plus, un studiu recent privind doza redusă de gram de vitamina C administrată cu DCAG (decitabină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, citarabină, aclarubicină) la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută a arătat o incidență crescută a remisiunii complete după prima inducție și supraviețuirea generală prelungită în comparație cu DCAG singur27 ].

4. Concluzii

Administrarea unei doze mari de vitamina C la pacienții cu LMC recidivă anterior poate ajuta la restabilirea numărului normal de celule și a funcției sanguine. Se observă, de asemenea, o îmbunătățire a calității vieții. Studiile clinice viitoare privind vitamina C IV pentru cancerele hematologice trebuie să vizeze pacienții cu mutațiile relevante (TET) sau să încerce să includă analiza subgrupă a pacienților cu aceste mutații.

Recunoasteri

Mulțumim pacientului că ne-a dat permisiunea de a-i prezenta rezultatele. ACC este susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship (# 16/037).

Contribuțiile autorului

MNF a tratat pacientul și probe colectate, AA, SP și MGF au analizat probe și date, MNF și ACC au scris hârtia, care a fost editată de AA, SP și MGF

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Yin JA, Grimwade D. Evaluarea minimă a bolii reziduale în leucemia mieloidă acută. Lancet. 2002; 360: 160-162. doi: 10.1016 / S0140-6736 (02) 09419-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Howlader N., Noone AM, Krapcho M., Miller D., Episcopul K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A. și colab. SEER Cancer Review Statistics, 1975-2014. Institutul Național de Cancer;Bethesda, MD, SUA: 2016. Google Scholar ]
3. Appelbaum FR Transplantul de celule hematopoietice dincolo de prima remisie. Leucemie. 2002; 16 : 157-159. doi: 10.1038 / sj.leu.2402345. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin GH, Wang J., Ng V., Xia B., Witkowski MT, Mitchell-Flack M. și colab. Restaurarea funcției TET2 blochează auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Cell. 2017; 170 : 1079-1095.e20. doi: 10.1016 / j.cell.2017.07.032. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Agathocleous M., Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E., Zhao Z., Crane GM, Cowin BL, Bruner E., Murphy MM, Chen W., și colab. Ascorbat reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leucemogeneză. Natură. 2017; 549 : 476-481. doi: 10.1038 / natura23876. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M., Germeraad WT, Bos GM Nivelurile serice ale acidului ascorbic sunt reduse la pacienții cu malignități hematologice. Rezultate Immunol. 2016; 6 : 8-10. doi: 10.1016 / j.rinim.2016.01.001. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Liu M., Ohtani H., Zhou W., Orskov AD, Charlet J., Zhang YW, Shen H., Baylin SB, Liang G., Gronbaek K., și colab. Vitamina C mărește mimica virale indusă de 5-aza-2′-deoxicidină. Proc. Natl. Acad.Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : 10238-10244. doi: 10.1073 / pnas.1612262113.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Nannya Y., Shinohara A., Ichikawa M., Kurokawa M. Profilul secvențial al vitaminelor și oligoelementelor în faza acută a transplantului de celule stem alogene. Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2014; 20 : 430-434. doi: 10.1016 / j.bbmt.2013.12.554. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Rasheed M., Roberts CH, Gupta G., Fisher BJ, Leslie K., Simmons GL, Wiedle CM, McCarty JM, Clark WB, Chung HM și colab. Niveluri scăzute ale vitaminei C în plasmă la pacienții supuși transplantului de celule stem (Abstract) Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2017; 23 : S286-S287. doi: 10.1016 / j.bbmt.2016.12.446. CrossRef ] Google Scholar ]
10. Lykkesfeldt J., Poulsen HE Este suplimentarea cu vitamina C benefică? Lecții învățate din studii controlate randomizate. Br. J. Nutr. 2010; 103 : 1251-1259. doi: 10.1017 / S0007114509993229. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Grupul pentru Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară privind produsele dietetice Nutriție și alergii Aviz științific privind valorile dietetice de referință pentru vitamina C. EFSA J. 2013; 11 : 3418.Google Scholar ]
12. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ, 2, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): Rezultatele unui studiu clinic de fază I. Cancer Chemother.Pharmacol. 2013; 71 : 765-775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Lykkesfeldt J. Măsurarea acidului ascorbic și a acidului dehidroascorbic în probele biologice. Curr.Protoc. Toxicol. 2002 doi: 10.1002 / 0471140856.tx0706s12. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mikirova NA, Casciari JJ, Hunninghake RE, Riordan NH Protocolul acidului ascorbic intravenos pentru pacienții cu cancer: rațiune științifică, farmacologie și experiență clinică. Funct. Foods Health Dis.2013; 3 : 344-366. Google Scholar ]
15. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Aaronson NK, Ahmedzai S., Bergman B., Bullinger M., Cull A., Duez NJ, Filiberti A., Flechtner H., Fleishman SB, de Haes JC, et al. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie.J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85 : 365-376. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 2014; 4 : 283. doi: 10.3389 / fonc.2014.00283.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Harris P., Rees R. Prevalența utilizării medicamentelor complementare și alternative în rândul populației generale: o revizuire sistematică a literaturii. Complement. Ther. Med. 2000; 8 : 88-96. doi: 10.1054 / ctim.2000.0353. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. Vitamina C: Utilizarea intravenoasă de către medicii complementari și medicina alternativă și efectele adverse. Plus unu. 2010; 5 : e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann. Intern. Med.2004; 140 : 533-537. doi: 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Asorbatul parenteral ca terapie pentru cancer: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxid. Redox Signal. 2013; 19 : 2141-2156. doi: 10.1089 / ars.2013.5372.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kuiper C., Vissers MC, Hicks KO Modelarea farmacocinetică a difuziei ascorbatului prin țesutul normal și tumoral. Radic gratuit. Biol. Med. 2014; 77 : 340-352. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.09.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Kuiper C., Vissers MC Ascorbate ca un co-factor pentru dioxigenazele dependente de Fe și 2-oxoglutarat: Activitatea fiziologică în creșterea și progresia tumorii. Față. Oncol. 2014; 4 : 359. doi: 10.3389 / fonc.2014.00359. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Mastrangelo D., Pelosi E., Castelli G., Lo-Coco F., Testa U. Mecanisme de efecte anti-cancer ale ascorbatului: Activitatea citotoxică și modularea epigenetică. Celulele sanguine Mol. Dis. 2018; 69 : 57-64.doi: 10.1016 / j.bcmd.2017.09.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V., James C., Trannoy S., Masse A., Kosmider O., Le Couedic JP, Robert F., Alberdi A., și colab. Mutația în TET2 în cancerele mieloide. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 2289-2301. doi: 10.1056 / NEJMoa0810069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Huijskens MJ, Walczak M., Koller N., Briede JJ, Senden-Gijsbers BL, Schnijderberg MC, Bos GM, Germeraad WT Avansul tehnic: Acidul ascorbic induce dezvoltarea celulelor T dublu-pozitive din celule stem hematopoietice umane din celulele stromale. J. Leukoc. Biol. 2014; 96 : 1165-1175. doi: 10.1189 / jlb.1TA0214-121RR. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Zhao H., Zhu H., Huang J., Zhu Y., Hong M., Zhu H., Zhang J., Li S., Yang L., Lian Y., și colab.Sinergia vitaminei C cu decitabină activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk. Res. 2018; 66 : 1-7. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.12.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din antioxidanți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Edituri Digitale (MDPI)

Studiu randomizat, dublu-orb și placebo-controlat al efectelor imunomodulatoare ale Ganoderma Lucium(Lingzhi) la copiii cu cancer

Context: Lingzhi ( Ganoderma lucidum ) este un medicament tradițional chinez care este folosit pe scară largă pentru a „întări imunitatea” în rândul pacienților cu cancer. Cu toate acestea, nu există nici un studiu publicat, randomizat, controlat asupra eficacității și siguranței acestuia, în ciuda numeroaselor studii in vitro care prezintă anticorpi anti-virali și antioxidanți.

Metode: Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, paralel, a recrutat pacienți cu cancer în vârstă de 2-18 ani de la Centrul pentru Cancer pentru Copii al unui spital de învățământ afiliat la universitate. Acești pacienți au fost recrutați fie în timpul chimioterapie întreținerii (pentru leucemii), fie în următoarele săptămâni (pentru tumori solide) . Stratificate prin cancerele de bază, au fost randomizați să primească 4-6 capsule zilnic de Lingzhi sau placebo, care au fost fabricate de Institutul nostru de Medicină Chineză, conform standardului GMP, timp de 6 luni. Modificările răspunsurilor limfoproliferative ale subiecților la mitogeni în timpul studiului au fost comparate între grupurile Lingzhi și placebo.

Rezultate: 29 de pacienți au fost repartizați la fiecare grup Lingzhi sau placebo, vârsta medie fiind de 8,9 (4,4) ani și respectiv 9,6 (5,2) ani ( P = 0,553). Șaisprezece subiecți din grupul Lingzhi și 17 subiecți din grupul placebo au suferit de leucemii, iar alții au prezentat tumori solide ( P = 0,791). Modificările medii (CI 95%) în indicele de stimulare (SI) a celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) purificate față de fitohemaglutinina (PHA) și mitogenul mucoaselor (PWM) au fost 364 (42-687) și 83 (44-121) grupul și -134 (-580-311) și -1 (-56-54) pentru placebo ( P = 0,046 pentru PHA și 0,028 pentru PWM). Rezultatul răspunsului limfoproliferativ la concanavalina A a fost marginal semnificativ ( P = 0,074).

Nici unul dintre subiecți nu a prezentat tulburări hematologice sau biochimice semnificative.

Pacientii au fost urmariti pentru o medie de 2,9 ani (IQR 2,3-3,8 ani), si 20 de la grupul Lingzhi si 21 de la placebo au ramas fara boala.

Concluzii: Un tratament de 6 luni cu Lingzhi sporește răspunsurile limfoproliferative induse de mitogen la copii imunocompromiși cu cancer.Finanțare: Fundația pentru Cancerul Copiilor din Hong Kong Peter Nash Pediatric Oncology Research Grant. Acest studiu este înregistrat la FDA sub numărul clinic NCT00575926 .

Studiu randomizat, dublu-orb și placebo-controlat al efectelor imunomodulatoare ale Lingzhi la copiii cu cancer
   ,Afișați mai multe

Nu există nicio relație financiară semnificativă pentru dezvăluire.