Esențial pentru sănătatea umană, seleniul (Se) are funcții enzimatice de importanță fundamentală pentru biologia umană, datorită efectelor sale asupra reparației daunelor ADN, proprietăților sale antioxidante și prevenirii cancerului. Cea mai bine studiată relație dintre Se și sistemul imunitar este rolul său în funcțiile neutrofilelor și ale limfocitelor. În ciuda acestor observații, nu este încă clar prin ce mecanism Se este capabil să modifice starea imunitară. Acesta a fost un studiu dublu-orb, încrucișat: Grupul 1 a primit Se și Grupul 2 a primit placebo (30 de zile). După aceasta, grupul 1 a primit placebo, iar grupul 2 a primit Se (30 de zile). La fiecare 30 de zile, au fost colectate probe de sânge pentru numărul de globule albe, numărul de celule roșii din sânge și măsurarea nivelului de Ig (IgA, IgG, IgE, IgM). Dintre cei 36 de pacienți, 17 sufereau de leucemie/limfoame (LL) și 19 de tumori solide (ST).P = .0192). În perioada analizată, Se a minimizat declanșarea cazurilor de neutropenie în ambele grupuri. Nivelurile de IgA și IgG la pacienții cu ST au fost semnificativ mai mari decât cele identificate la pacienții cu LL după utilizarea Se ( P = 0,0051 și P = 0,0055). Pentru IgA, o creștere semnificativă a producției sale, după utilizarea Se, a fost observată în grupul ST în comparație cu LL ( P = .0011). Nu același lucru s-a întâmplat cu imunoglobulinele IgM și IgE. În studiul nostru, suplimentarea cu Se a redus cazurile neutropenice (pacienți cu LL și ST) și a redus nivelurile de IgG și IgA în LL și a crescut în grupul ST.
Tseng-Tien Huang 1 și Kirsten K. Ness1Afișați mai multe
Editor academic: Julie Blatt
Abstract
Scopul acestei revizuiri este de a rezuma literatura care descrie impactul exercițiilor fizice asupra sănătății și funcției fizice în rândul copiilor în timpul și după tratamentul pentru cancer. Studiile relevante au fost identificate prin introducerea următorilor termeni de căutare în Pubmed: antrenament aerobic; antrenament de rezistenta; întindere; pediatric; copii; SI cancerul. Listele de referințe din manuscrisele preluate au fost, de asemenea, revizuite pentru a identifica studii suplimentare. Includem cincisprezece studii de intervenție publicate între 1993 și 2011, care au inclus copii sub vârsta de 21 de ani cu diagnostic de cancer. Nouă au inclus copii cu diagnostic de leucemie limfoblastică acută (ALL) și șase copii cu diagnostice mixte de cancer. În general, intervențiile testate au fost fie antrenament fizic supravegheat în spital, fie programe la domiciliu concepute pentru a promova activitatea fizică. Dovezile timpurii din studiile mici indică faptul că efectele exercițiilor fizice includ creșterea aptitudinii cardiopulmonare, îmbunătățirea forței și flexibilității musculare, reducerea oboselii și îmbunătățirea funcției fizice. Generalizările pentru întreaga populație de supraviețuitori ai cancerului infantil și a supraviețuitorilor de cancer la copil sunt dificile, deoarece cea mai mare parte a muncii a fost făcută la copii în timpul tratamentului pentru și printre supraviețuitorii LAL. Sunt necesare studii randomizate suplimentare pentru a confirma aceste beneficii în populațiile mai mari de copii cu LLA și în populațiile cu diagnostice de cancer, altele decât LLA.
1. Introducere
Progresele în tratamentele pentru cancerul infantil au îmbunătățit considerabil ratele de vindecare, supraviețuirea la 5 ani apropiindu-se acum de 80% [ 1 ]. Acest lucru a dus la o populație în creștere de supraviețuitori ai cancerului în copilărie. În 2006, au existat peste 11 milioane de supraviețuitori de cancer în Statele Unite; de trei ori numărul supraviețuitorilor în 1971 [ 2 ]. Se estimează că 1 din 810 persoane cu vârsta sub 20 de ani supraviețuiește cancerului la copil și că 1 din 640 de persoane cu vârsta cuprinsă între 20 și 39 de ani a supraviețuit cu succes cancerului la copil [ 3 ].]. Îmbunătățirea ratelor de supraviețuire, însă, nu vine fără consecințe. Tratamentul cancerului la copil este asociat cu un spectru de efecte tardive, inclusiv tulburări de creștere și dezvoltare, disfuncție cognitivă, diminuare a funcției neurologice, compromis cardiopulmonar, sechele musculo-scheletice și malignitate secundară [ 4-6 ] . Oeffinger și colab. [ 6 ] au raportat că o treime dintre supraviețuitorii de cancer din copilărie au complicații medicale severe sau care pun viața în pericol la 30 de ani de la diagnosticare. Prin urmare, atenția astăzi este concentrată nu numai asupra supraviețuirii, ci și asupra calității supraviețuirii.
S-au raportat tulburări de condiție fizică în timpul și după tratamentul cancerului în copilărie [ 7-12 ] . Condiția fizică afectată include de obicei funcția cardiopulmonară redusă, scăderea forței musculare, oboseala și funcția fizică alterată. Tratamentele pentru cancerul infantil, inclusiv radioterapie, chimioterapie și intervenții chirurgicale, pot duce la leziuni acute și pe termen lung ale inimii, plămânilor și mușchilor scheletici, sisteme necesare pentru o condiție fizică optimă [ 8 , 13 – 19 ].]. În plus, nivelurile reduse de activitate fizică atât în timpul, cât și după tratamentul pentru cancerul infantil pot contribui la decondiționarea cardiacă și la atrofia mușchilor scheletici, limitând în cele din urmă oportunitățile de participare la activități recreative și roluri de viață care depind de o condiție fizică adecvată. Intervenția exercițiului fizic are potențialul de a îmbunătăți funcția cardiopulmonară și musculo-scheletică, poate prevenind deficitele pe termen lung în condiția fizică dacă este încorporată în timpul sau imediat după tratamentul la copiii cu diagnostic de cancer [ 20-24 ] .
Un alt factor care poate fi asociat cu condiția fizică afectată în rândul supraviețuitorilor de cancer din copilărie este oboseala legată de cancer. Oboseala în timpul și după tratament are potențialul de a avea un impact negativ asupra activității fizice și asupra bunăstării psihosociale. Un studiu recent a raportat că prevalența oboselii asociate cancerului a fost de peste trei ori mai mare la supraviețuitorii pe termen lung ai cancerului infantil în comparație cu populația generală (OR: 3,29; IC 95%: 1,9–5,70) [ 25 ]. Într-o altă investigație care a evaluat asocierile dintre factorii demografici și medicali și calitatea vieții legate de sănătate (HRQOL) în rândul supraviețuitorilor de cancer la copii, Meeske și colab. [ 26] a descoperit că oboseala a fost cel mai puternic predictor al stării funcționale și al HRQOL. Având în vedere că există dovezi că exercițiile fizice și programele de activitate fizică pot reduce oboseala și pot îmbunătăți sănătatea psihosocială la supraviețuitorii cancerului la adulți, astfel de intervenții pot avea un efect similar în populația pediatrică [ 27 ].
Această revizuire a literaturii indică faptul că există tot mai multe dovezi pentru efectele pozitive ale antrenamentului fizic asupra funcției sistemului de organe, oboselii și bunăstării fizice la copii în timpul și după tratamentul pentru cancer [ 20 , 28 ].]. Cu toate acestea, modalitatea optimă de intervenție și intensitatea, momentul și durata intervenției sunt dificil de determinat. În literatura publicată, foarte puține intervenții de exerciții efectuate în populațiile de cancer pediatric sau de supraviețuitori ai cancerului pediatric au fost studii clinice randomizate și, în cadrul studiilor, componentele exercițiilor de antrenament aerobic, rezistență și flexibilitate sunt implementate cu intensitate, timp și timp diferite. durată. În plus, dimensiunile eșantionului sunt mici, limitate în primul rând la populațiile de studiu cu diagnostice de leucemie acută și includ măsuri de rezultat foarte variate, ceea ce face dificilă tragerea de concluzii ferme sau compararea rezultatelor între studii. Rezumăm aici literatura care descrie efectele intervenției exercițiilor fizice asupra funcției sistemului imunitar, sănătății cardiopulmonare,
2. Metode și rezultate ale căutării
Această lucrare rezumă studiile de intervenție la efort în rândul copiilor cu cancer și se limitează la studiile care au testat sau descris intervenția la efort la copiii diagnosticați cu cancer pediatric primar la vârsta sub 21 de ani și include doar manuscrise disponibile ca text integral în limba engleză. limba. Studiile au fost identificate prin căutarea în baza de date PUBMED cu termenii exercițiu; antrenament aerobic; antrenament de rezistenta; întindere; pediatric; copii; cancer. Au fost, de asemenea, evaluate liste de referință ale studiilor extrase pentru a identifica studii suplimentare. Căutarea în baza de date Pubmed a rezultat inițial într-un total de 48 de citări. Dintre acestea, am exclus 31 de citări (doar 3 recenzii, 5 nu sunt disponibile în limba engleză, 17 fără intervenție fizică și numai 6 supraviețuitori ai cancerului la adulți). Includem 17 manuscrise publicate care documentează 15 studii publicate până în iunie 2011. O revizuire a listelor de referințe din manuscrisele preluate nu a identificat nicio lucrare suplimentară. La raportarea rezultatelor fiecărui studiu, dacă au fost disponibile rezultate numerice, mărimile efectului au fost convertite în valoarea lui Cohen.𝑑, reprezentând abaterile standard ale schimbării sau diferențele în abaterile standard între grupuri [ 29 ], pentru a permite o comparație mai ușoară a amplitudinii răspunsurilor intervenției la exerciții între studii.
2.1. Studii de intervenție la efort în rândul supraviețuitorilor pediatrici
Un rezumat al celor 15 studii publicate incluse în această revizuire care examinează intervenția fizică pentru copiii cu cancer este prezentat în Tabelele 1 și 2 . Un total de 302 de copii cu cancer, supraviețuitori ai cancerului infantil sau martori normali au participat la cele 15 studii; 46 erau adulți tineri [ 30 ] și 256 erau copii sau adolescenți [ 21 – 23 , 31 – 43 ]. Dintre aceste 15 intervenții de exerciții în timpul sau după tratamentul cancerului pediatric, șapte au inclus un grup de control sau o intervenție de control, nouă au folosit antrenament supravegheat cu antrenament aerobic, de rezistență și/sau flexibilitate cu sau fără exerciții la domiciliu [ 21-23 ,31 – 40 , 43 ], cinci au testat intervenții de activitate fizică îmbunătățită (EPA) [ 30 , 34 , 36 , 39 , 42 ], iar unul a folosit un program individualizat de exerciții la domiciliu [ 41 ]. Facem diferența între studiile nerandomizate (Tabelul 1 ) și studiile randomizate (Tabelul 2 ) pentru a evidenția necesitatea unor dovezi experimentale suplimentare pentru a evalua efectele intervenției exercițiilor fizice pentru copiii cu cancer. Doar 121 de copii cu diagnostic de cancer au participat la patru studii randomizate controlate; 41 au fost copii și adolescenți cu LLA în timpul chimioterapiei de întreținere [ 21, 36 ] și 70 au fost supraviețuitorii cancerului infantil cu diagnostice mixte [ 33 , 42 ]. De asemenea, facem diferența între exerciții și EPA prin observând că exercițiul implică un regim de antrenament specific cu frecvență, intensitate și durată stabilite și că EPA include activități dinamice finalizate în timpul îndeplinirii sarcinilor de zi cu zi [ 44 ]. Majoritatea intervențiilor au inclus doar pacienți cu diagnostic de leucemie limfoblastică acută (ALL); doar șase studii au fost efectuate în populațiile de studiu cu diagnostice mixte [ 30 , 31 , 34 , 38 , 39 , 42]. Un studiu a fost finalizat la copii cu LLA în primele șase luni de tratament medical [ 32 ], iar șase au fost finalizate în rândul copiilor cu LLA în timpul fazei de menținere sau continuare a tratamentului medical [ 21 , 23 , 35 – 37 , 43 ]. Măsurile de rezultat descrise au inclus (1) funcția imunologică [ 31 , 35 ], (2) fitness cardiovascular [ 21 – 23 , 35 , 36 , 38 , 40 ], (3) forța musculară și flexibilitatea [ 21 – 23 , 33, 34 , 36 , 40 , 43 ], (4) oboseala sau eficacitatea somnului [ 30 , 34 , 40 – 42 ], (5) funcția fizică generală [ 9 , 21 , 32 , 33 , 36 , 40 ] și (6) ) calitatea vieții [ 9 , 21 , 32 , 34 , 39 ].
tabelul 1Descrierea studiilor de exerciții fizice nerandomizate la copiii cu cancer.
tabelul 2Descrierea studiilor randomizate cu exerciții fizice la copii cu cancer.
2.2. Efectul exercițiului asupra suprimării imune și a factorilor de creștere
Tratamentul cu chimioterapie pentru cancerul pediatric suprimă sistemul imunitar și poate interfera cu creșterea normală, crescând susceptibilitatea la infecții și întârzierea sau întârzierea dezvoltării musculo-scheletice în timpul tratamentului [ 45 – 47 ]. Preocuparea cu privire la efectele exercițiilor fizice asupra funcției imune și a factorilor de creștere include posibilitatea ca exercițiul să poată afecta un sistem imunitar sau endocrin deja compromis și fie să întârzie recuperarea, fie să influențeze în continuare creșterea normală a scheletului [ 48 ]. Un studiu pilot realizat de Ladha et al. [ 35 ] a investigat efectele unei perioade acute (30 de minute) de efort (frecvența cardiacă 70–85% din capacitatea maximă de absorbție a oxigenului (VO 2 )vârf)) asupra numărului de neutrofile și a funcției imune la copiii care urmează tratament de întreținere pentru LLA ( ; vârsta medie 11,3 ± 5,3 ani). Ei nu au găsit efecte nocive ale acestei intervenții asupra funcției imune. Munca lor este susținută de Chamorro-Vina și colab. care a demonstrat că un regim de antrenament zilnic de 3 săptămâni în spital de intensitate moderată, incluzând atât rezistență supravegheată, cât și componente aerobe, nu a afectat recuperarea celulelor imune la 7 copii care au suferit transplant de celule stem hematopoietice [ 31 ]. Același grup de autori nu raportează nici un impact semnificativ al intervenției de antrenament aerobic și de rezistență de 3 ori pe săptămână, de 16 săptămâni, asupra nivelurilor hormonului de creștere, factorilor de creștere asemănători insulinei și nivelurilor proteinelor de legare de creștere asemănătoare insulinei (IGFBP-2 și – 3) [ 37𝑛 = 4] la copiii cu TOATE. În acest studiu, nivelurile de proteine ale IGFBP au rămas stabile chiar și după 20 de săptămâni de dezinfort.
2.3. Efectul exercițiului asupra sistemului cardiopulmonar
Fitnessul cardiopulmonar este afectat la copii în timpul tratamentului și printre supraviețuitorii cancerului infantil [ 9 , 10 ]. Rapoartele asupra efectelor intervenției exercițiilor fizice asupra sistemului cardiopulmonar în timpul tratamentului sunt mixte. Marchese et al. [ 21 ] au examinat efectele exercițiilor fizice asupra răspunsului cardiovascular la copiii (cu vârsta cuprinsă între 4 și 15 ani) care primesc terapie de întreținere pentru LLA. Participanții au fost repartizați aleatoriu într-un grup de intervenție de terapie fizică (PT) cu antrenament aerobic la domiciliu de două ori pe săptămână ( ) sau un grup de control (intervenție fără PT) (𝑛 = 1 3𝑛 = 1 5). După o intervenție de patru luni, acești autori au raportat niciun răspuns cardiopulmonar la antrenament, așa cum a fost evaluat printr-un test de alergare-mers de nouă minute. În plus, peste 50% dintre copii au obținut un scor sub percentila 25 pentru fitness cardiopulmonar în comparație cu eșantionul normativ din Ghidurile Asociației Alianței Americane pentru Sănătate, Educație Fizică, Recreere și Dans, atât la evaluările pre- și posttest. În mod similar, Takken și colab. [ 40] a implementat un program de exerciții de 12 săptămâni la nivel comunitar la 9 copii cu LLA (cu vârste cuprinse între 6 și 14 ani) și nu a găsit niciun răspuns cardiopulmonar la antrenament, așa cum a fost evaluat prin testele de efort cardiopulmonar standardizate. De remarcat, unii copii din acest studiu s-au plâns că programul de antrenament a fost plictisitor, prea intens și greu de combinat cu celelalte activități ale lor, care ar putea avea o conformare limitată. Moyer-Mileur et al. [ 36 ], care a oferit o intervenție la domiciliu copiilor cu LLA în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei, raportează rezultate puțin mai promițătoare. Într-o intervenție de durată mult mai lungă, cu o intensitate a antrenamentului poate mai plăcută, au repartizat treisprezece copii de 4-10 ani fie la 15-20 de minute de activitate fizică moderată până la viguroasă de 3 ori pe săptămână.( 𝑛 = 6 )sau la nicio intervenție . După 12 luni, activitatea fizică regulată și fitnessul cardiopulmonar au fost evaluate cu un pedometru și, respectiv, cu un test Progressive Aerobic Cardiovascular Endurance Run (PACER) [ 49 ]. Autorii au raportat că grupul de exerciții a înregistrat mai mulți pași pe pedometru ( , Cohen ) și a avut rezultate puțin mai bune la PACER ( , Cohen ) decât grupul de control la sfârșitul intervenției.( 𝑛 = 7 )𝑃 = 0 . 0 6𝑑 = 1 . 1 2𝑃 = 0 . 0 5𝑑 = 1 . 2 2
Se pare că intervențiile de exerciții supravegheate de tip spital au rezultate cardiopulmonare mai bune decât cele care sunt la domiciliu sau la comunitate. San Juan și colab. [ 9 ] au raportat rezultate pozitive după implementarea unui program de exerciții fizice supravegheate (în persoană) de 16 săptămâni în rândul a 7 copii cu LLA, cu vârsta cuprinsă între 4 și 7 ani, și în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei. Populația studiului lor a obținut o creștere semnificativă atât a pragului ventilator (înainte de antrenament 15,8 ± 3,3; după antrenament 20,7 ± 2,9 mililitri pe kilogram pe minut (mL/kg/min), , Cohen ), cât și a absorbției maxime de oxigen (înainte de antrenament 24,3 ± 5,9); după antrenament 30,2 ± 6,2 mL/kg/min, , Cohen ). Un studiu ulterior al lui San Juan et al. [ 9𝑃 < 0 . 0 5𝑑 = 1 . 5 8𝑃 < 0 . 0 5𝑑 = 0 . 9 7] a arătat beneficii similare pentru un program de antrenament de 8 săptămâni de exerciții supravegheate în rândul a 8 copii după HCT.
Antrenamentul de exerciții supravegheat pare să fie, de asemenea, promițător pentru supraviețuitorii de cancer din copilărie cu compromis cardiopulmonar pe termen lung. Un studiu realizat de Sharkey și colab. [ 38 ] au examinat efectele unui program de antrenament aerobic de 12 săptămâni în rândul supraviețuitorilor de cancer din copilărie care au fost tratați cu chimioterapie cu antraciclină (doza cumulativă de 349 ± 69 miligrame pe metru pătrat (mg/m 2 )). Printre cei 10 pacienți care au finalizat programul de două ori pe săptămână (vârsta medie 19 ± 3 ani; timpul mediu de la diagnostic 8 ± 4 ani), a existat o creștere medie a timpului de efort la testul de efort cardiopulmonar (CPET) de 13% (%) de la înainte până după test ( , al lui Cohen ). Ei au raportat, de asemenea, o tendință de îmbunătățire a absorbției maxime de oxigen ( , Cohen𝑃 < 0 . 0 5𝑑 = 0 . 4 7𝑃 = N S𝑑 = 0 . 3 6) și pragul anaerob ( P = NS, Cohen ), dar fără modificări semnificative ale grăsimii corporale, parametrilor spirometrului, indicelui cardiac sau indicelui volumului stroke. Din păcate, deși acești 10 participanți au arătat o oarecare îmbunătățire a toleranței la efort, capacitatea lor de efort a rămas substanțial mai mică decât cea a subiecților normali.𝑑 = 0 . 5 8
2.4. Efectul exercițiului asupra sistemului musculo-scheletic
Terapia cancerului la copii are un impact asupra sistemului musculo-scheletic. Gama limitată de mișcare, pierderea masei musculare și forța musculară redusă sunt frecvente în rândul copiilor cu cancer și printre supraviețuitori [ 33 , 50 – 52 ]. Din fericire, cercetarea de intervenție timpurie care vizează aceste deficiențe este foarte promițătoare. Îmbunătățirea forței și flexibilității musculare este raportată în urma antrenamentului în rândul copiilor în timpul terapiei de întreținere pentru ALL [ 9 , 21 ] și în grupuri de copii cu diagnostice mixte de cancer [ 34 ]. În intervenția lor PT de 12 săptămâni la domiciliu pentru copii în timpul terapiei de întreținere pentru LLA ( grup de intervenție, grup de control), Marchese și colab. [ 21𝑛 = 1 3𝑛 = 1 5] au raportat că întinderea și antrenamentul de rezistență au îmbunătățit gama de mișcare a gleznei ( , Cohen ) și puterea de extensie a genunchiului ( , Cohen ). Într-o altă intervenție în timpul terapiei de întreținere a LAL la 7 copii cu vârsta de 4-7 ani, San Juan și colab. [ 9 ] a implementat antrenament de rezistență pentru grupurile majore de mușchi și a raportat câștiguri de forță musculară ( , Cohen la 1,48) după doar opt săptămâni de antrenament [ 9 ]. Aceste câștiguri au fost menținute după o perioadă de dezantrenament de 20 de săptămâni [ 9 ]. Într-un program de intervenție mai lung (2 ani) conceput pentru a preveni pierderea osoasă la copii în timpul tratamentului pentru LLA (grup de intervenție, grup de control ) Hartman și colab. [ 33𝑃 < 0 . 0 1𝑑 = 0 . 6 2𝑃 < 0 . 0 1𝑑 = 0 . 3 5𝑃 < 0 . 0 5𝑑 = 0 . 8 5𝑛 = 2 5𝑛 = 2 6] au raportat că întinderea și exercițiile de mare intensitate în explozie scurte de două ori pe zi au dus la îmbunătățirea amplitudinii de mișcare a flexiunii dorsale ( , Cohen ), dar nu la îmbunătățirea sănătății osoase. Într-o intervenție de activitate fizică de grup cu un grup de adolescenți supraviețuitori ai cancerului cu diagnostice mixte , Keats și Culos-Reed [ 34 ] au raportat o îmbunătățire a forței corpului ( , Cohen ) după 16 săptămâni de participare.𝑃 = 0 . 0 0 1𝑑 = 0 . 9 4( 𝑛 = 1 0 )𝑃 < 0 . 0 5𝑑 = 0 . 6 4
2.5. Efectul exercițiului asupra oboselii
Oboseala este un simptom comun la copii în timpul și după tratamentul cancerului [ 53 , 54 ]. Atât exercițiile, cât și intervențiile de tip EPA arată o anumită eficacitate în gestionarea oboselii în timpul și după chimioterapia cancerului la copii [ 30 , 34 ]. Cu toate acestea, se pare că reducerea oboselii necesită și un răspuns la antrenament. În trei studii, în care răspunsul la antrenament a fost pozitiv, reducerea oboselii a fost evidentă și chiar a persistat, în timp ce într-un studiu, unde răspunsul la efort a fost nul, la fel a fost și răspunsul la reducerea oboselii. Yeh și colab. [ 41 ] au raportat niveluri reduse de oboseală ( , Cohen ) în rândul copiilor cu LLA𝑃 = 0 . 0 3𝑑 = 0 . 5 4( 𝑛 = 1 2 )care au finalizat un program de exerciții aerobice la domiciliu de șase săptămâni în comparație cu un grup de control care nu a făcut-o și Blaauwbroek și colab. [ 30 ] au raportat niveluri reduse de oboseală ( , Cohen ) și niveluri crescute de activitate fizică ( , Cohen ) după 10 săptămâni de intervenție de consiliere a activității fizice la domiciliu la supraviețuitorii de cancer la copii. Studiul Blaauwbroek a fost implementat la supraviețuitorii care aveau în medie 30 de ani și 22 de ani de la diagnosticul inițial de cancer. Important, reducerea oboselii a fost menținută în populația lor de studiu la un moment de urmărire de trei ani. Rezultatele unui studiu realizat de Keats și Culos-Reed [ 34 ] au demonstrat, de asemenea, o reducere a oboselii ( , Cohen’s( 𝑛 = 1 0 )𝑃 < 0 . 0 0 5𝑑 = − 0 . 9 2𝑃 < 0 . 0 0 5𝑑 = 0 . 9 4( 𝑛 = 3 8 )𝑃 = 0 . 0 1𝑑 = 0 . 6 9) după o intervenție de activitate fizică în grup de 16 săptămâni la supraviețuitorii cancerului pediatric . În schimb, un program de antrenament de 12 săptămâni bazat pe comunitate în care nu a existat niciun răspuns la efort, probabil din cauza neconformității, nu a demonstrat nici un răspuns de reducere a oboselii ( P = NS, Cohen ) [ 40 ].( 𝑛 = 1 0 )𝑑 = − 0 . 2 6
2.6. Efectul exercițiului asupra funcționării fizice generale
Funcția suprimată a sistemului imunitar, fitness cardiopulmonar slab, forța musculară redusă și oboseala pot scădea capacitatea unui copil cu cancer sau a unui supraviețuitor de cancer din copilărie de a participa confortabil la activități fizice regulate. Implementarea unui program de exerciții sau EPA, pe de altă parte, le poate îmbunătăți forța și starea fizică și, dacă atenuează oboseala, poate crește ușurința de mișcare și poate permite activități care au o componentă fizică. Dovezile privind eficacitatea exercițiilor fizice și a programelor EPA pentru a îmbunătăți funcționarea fizică generală și mobilitatea la supraviețuitorii cancerului pediatric sunt mixte. Printre copiii cu LLA, patru studii diferite de intervenție a exercițiilor fizice au documentat efectele benefice ale unui program de antrenament supravegheat sau ale unui exercițiu la domiciliu [ 9 , 32 ].] privind funcționarea fizică generală, în timp ce alte trei studii nu au reușit să găsească un efect pozitiv al exercițiului asupra funcționării fizice [ 21 , 33 , 40 ]. La fel ca impactul exercițiului asupra oboselii, impactul exercițiului asupra funcționării fizice pare să necesite ca intervenția să aibă un efect de antrenament. San Juan și colab. în seria lor de trei manuscrise a demonstrat că un program de antrenament supravegheat în rândul copiilor mici cu LAL sau la copiii care urmează HCT, constând atât din exerciții de rezistență, cât și din exerciții aerobe, a îmbunătățit nu numai forța musculară și fitnessul cardiopulmonar, ci și mobilitatea funcțională, așa cum a fost evaluată prin performanță la trei și teste cronometrate de zece metri și plecați (TUG) (Cohen d -0,63 până la -1,53, ) [( 𝑛 = 7 )𝑃 < 0 . 0 59 ]. Gohar și colab. [ 32 ] au raportat îmbunătățirea funcției motorii brute la nouă copii după implementarea programelor de exerciții individualizate la domiciliu în timpul fazelor incipiente ale tratamentului pentru LAL la nouă copii. Cu toate acestea, intervenția comunitară supravegheată de douăsprezece săptămâni de Takken și colab. [ 40 ] dintre 9 copii în timpul fazei de întreținere a tratamentului LAL care nu a avut nici un efect de antrenament nu a avut nici un impact asupra mobilității funcționale. În plus, Marchese și colab. [ 21 ], care au demonstrat îmbunătățiri ale mișcării gleznelor și ale forței de extensie a genunchiului, dar nicio îmbunătățire a fitnessului cardiopulmonar ( , Cohen ) după implementarea unui program de acasă de 16 săptămâni în timpul terapiei de întreținere pentru copii (grup de intervenție).𝑃 = 0 . 2 5𝑑 = 0 . 5 7𝑛 = 1 3, grupul de control ) cu LLA, nu a raportat nicio îmbunătățire a performanței la testul TUG ( , Cohen ). 𝑛 = 1 5𝑃 = 0 . 1 7𝑑 = − 0 . 5 5
2.7. Efectul exercițiilor fizice asupra calității vieții legate de sănătate
Șase dintre studiile pe care le-am revizuit au raportat un rezultat al calității vieții (HRQOL) legat de sănătate ca răspuns la antrenamentul fizic sau EPA [ 9 , 21 , 32 , 34 , 39 ]. Patru au raportat un efect pozitiv, iar doi nu au avut niciun efect. Efecte pozitive au fost găsite în trei studii fără populație de control, ceea ce face dificilă atribuirea rezultatelor intervenției mai degrabă decât maturizării dezvoltării sau recuperării bolii. Gohar și colab. [ 32 ] şi Speyer şi colab. [ 39 ] ambii raportează o îmbunătățire generală a HRQOL ca răspuns ( , Cohen la 2.32) la o intervenție individualizată de exerciții fizice la domiciliu [ 32 ]𝑃 < 0 . 0 0 1𝑑 = 1 . 4 3] sau la o intervenție de activitate fizică adaptată în spital [ 39 ] în rândul copiilor în timpul fazelor acute de tratament. Interesant, studiul lui Gohar et al. [ 32 ] au raportat o reducere inițială a HRQOL atunci când chimioterapia a fost intensificată în timpul tratamentului la 9 copii cu LLA. San Juan și colab. [ 9 ] au raportat, de asemenea, o îmbunătățire a HRQOL ( , Cohen ) ca răspuns la intervenția lor de 8 săptămâni de exercițiu supravegheat în rândul a 8 copii după HCT și Keats și Culos-Reed [ 34 ], într-un grup de 10 adolescenți supraviețuitori de cancer cu diagnostice mixte, a raportat o îmbunătățire a HRQOL ( , Cohen𝑃 < 0 . 0 5𝑑 = 1 . 1𝑃 = 0 . 0 1𝑑 = 0 . 3 4) după o activitate fizică și intervenție educațională de șaisprezece săptămâni. Aceste rezultate la adolescenții supraviețuitori ai diagnosticelor mixte au persistat cel puțin un an după încheierea intervenției. Spre deosebire de rezultatele studiului lor în rândul copiilor care urmează HCT, San Juan și colab. nu a raportat nici un efect al antrenamentului cu exerciții asupra HRQOL ( , Cohen la 0,58) în rândul celor 7 copii care au primit o intervenție de exercițiu supravegheat de 16 săptămâni în timpul terapiei de întreținere pentru LLA [ 9 ]. Această constatare este similară cu cea a lui Marchese și colab., care, de asemenea, nu au raportat diferențe între grupurile de intervenție și de control cu privire la HRQOL în studiul lor asupra efectelor unei intervenții PT la domiciliu de 16 săptămâni în rândul copiilor în timpul terapiei de întreținere pentru LLA în copilărie. 21𝑃 = N S𝑑 = 0 . 3 1( 𝑛 = 1 3 )( 𝑛 = 1 5 )].
3. Concluzie
Se pare că antrenamentul fizic poate fi întreprins în siguranță în timpul tratamentului pentru LLA și HCT, fără efecte majore asupra sistemului imunitar și că exercițiul nu are un efect dăunător asupra factorilor de creștere în timpul tratamentului pentru LAL. Dovezile publicate sunt pozitive pentru impactul exercițiului asupra forței și flexibilității musculare și mixte pentru impactul intervenției exercițiului asupra fitnessului cardiopulmonar în rândul copiilor cu LLA în timpul terapiei de întreținere, printre copiii care urmează HCT și printre supraviețuitorii expuși la agenți cardiotoxici. Oboseala si functia fizica generala sunt sporite daca interventia genereaza un efect de antrenament cardiopulmonar. Dovezile privind efectele antrenamentului fizic asupra HRQOL în populația cu cancer din copilărie sunt mixte și greu de desprins de efectele recuperării bolii și ale maturizării normale. Dovezile timpurii sugerează că instruirea supravegheată în spital este eficientă, probabil pentru că conformitatea și intensitatea antrenamentului sunt asigurate. Programele la domiciliu sau la nivel comunitar par a fi mai puțin eficiente. Din păcate, formarea supravegheată este costisitoare și adesea nerealistă pentru familiile care ar putea fi nevoite să călătorească pe distanțe lungi până la un centru specializat în îngrijirea cancerului.
Chiar dacă rezultatele timpurii sunt promițătoare, limitările specifice din literatura existentă nu ne permit încă să putem afirma cu încredere că intervențiile cu exerciții fizice oferă beneficii clare în timpul sau după tratamentul pentru cancerul infantil. Au existat doar patru studii randomizate, dimensiunile eșantioanelor au fost mici, iar grupurile de diagnosticare incluse în studii au fost foarte limitate (mai ales ALL). Intenția de a trata tipul de analiză nu a fost întotdeauna finalizată, iar mecanismele de caracterizare a efectelor abandonului participanților nu au fost folosite. În plus, inconsecvențele în ceea ce privește tipul de exerciții, durata și frecvența și măsurarea rezultatului interzic concluziile care ar putea ghida modul în care un clinician individual ar putea prescrie exerciții în practică.
Sunt necesare cercetări suplimentare. Sunt necesare studii menite să identifice și să caracterizeze tipul și intensitatea exercițiilor fizice necesare pentru a obține rezultate pozitive cardiopulmonare, musculo-scheletice, de limitare a simptomelor, funcție fizică și calitatea vieții semnificative clinic la copiii cu o varietate de diagnostice. Aceste intervenții trebuie să fie nu numai sigure, ci și realiste și portabile, astfel încât copiii, familiile și supraviețuitorii pe termen lung să poată adopta și încorpora exerciții fizice și activități fizice în viața lor de zi cu zi atunci când nu se află în apropierea centrului specializat care oferă îngrijire copiilor bolnavi de cancer. În plus, studiile randomizate mai mari, bine concepute, care utilizează o metodologie statistică puternică și care evaluează efectele abandonului participanților asupra rezultatelor sunt importante pentru a vedea dacă rezultatele timpurii de la aceste multiple mici, în mare parte, studiile observaționale rămân pozitive la populații mai mari de copii cu diagnostice variate de cancer.
Referințe
MA Smith, NL Seibel, SF Altekruse și colab., „Rezultatele pentru copii și adolescenți cu cancer: provocări pentru secolul douăzeci și unu”, Journal of Clinical Oncology , voi. 28, nr. 15, p. 2625–2634, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
T. Hampton, „Supraviețuitorii de cancer au nevoie de îngrijire mai bună: un nou raport face recomandări”, Journal of the American Medical Association , voi. 294, nr. 23, p. 2959–2960, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
SBJ Bhatia și AT Meadows, „Late effects of childhood cancer and its treatment”, în Principles and Practice of Pediatric Oncology , PD Pizzo Pa, Ed., pp. 1490–1514, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa, SUA, 2006 .Vizualizați la: Google Scholar
MM Hudson, AC Mertens, Y. Yasui și colab., „Starea de sănătate a adulților supraviețuitori pe termen lung ai cancerului în copilărie: un raport din studiul de supraviețuire a cancerului în copilărie”, Jurnalul Asociației Medicale Americane , voi. 290, nr. 12, p. 1583–1592, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
AC Mertens, Y. Yasui, JP Neglia și colab., „Experiența tardivă a mortalității la supraviețuitorii de cinci ani ai cancerului în copilărie și adolescenți: studiul supraviețuitorului cancerului în copilărie”, Journal of Clinical Oncology , voi. 19, nr. 13, p. 3163–3172, 2001.Vizualizați la: Google Scholar
KC Oeffinger, AC Mertens, CA Sklar și colab., „Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer”, New England Journal of Medicine , voi. 355, nr. 15, p. 1572–1582, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
S. Aznar, AL Webster, AF San Juan și colab., „Activitatea fizică în timpul tratamentului la copiii cu leucemie: un studiu pilot”, Fiziologie aplicată, nutriție și metabolism , voi. 31, nr. 4, p. 407–413, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
MEM Jenney, EB Faragher, PHM Jones și A. Woodcock, „Funcția pulmonară și capacitatea de exercițiu la supraviețuitorii leucemiei în copilărie”, Oncologie medicală și pediatrică , voi. 24, nr. 4, p. 222–230, 1995.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
AF San Juan, C. Chamorro-Viña, JL Maté-Muñoz et al., „Capacitatea funcțională a copiilor cu leucemie”, Jurnalul Internațional de Medicină Sportivă , voi. 29, nr. 2, p. 163–167, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. van Brussel, T. Takken, A. Lucia, J. van der Net și PJM Helders, „Este scăderea aptitudinii fizice la supraviețuitorii leucemiei în copilărie? O revizuire sistematică”, Leucemia , voi. 19, nr. 1, p. 13–17, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. van Brussel, T. Takken, J. Van Der Net și colab., „Funcția fizică și fitness la supraviețuitorii pe termen lung ai leucemiei în copilărie”, Pediatric Rehabilitation , nr. 3, p. 267–274, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JT Warner, W. Bell, DKH Webb și JW Gregory, „Cheltuielile zilnice de energie și activitatea fizică la supraviețuitorii afecțiunilor maligne din copilărie”, Pediatric Research , voi. 43, nr. 5, p. 607–613, 1998.Vizualizați la: Google Scholar
MJ Adams, PH Hardenbergh, LS Constine și SE Lipshultz, „Boala cardiovasculară asociată cu radiațiile”, Critical Reviews in Oncology/Hematology , voi. 45, nr. 1, p. 55–75, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JM Argilés, FJ López-Soriano și S. Busquets, „Mecanisme pentru a explica pierderea mușchilor și a grăsimilor în cașexia cancerului”, Opinia curentă în îngrijirea de susținere și paliativă , voi. 1, nr. 4, p. 293–298, 2007.Vizualizați la: Google Scholar
KS Courneya, „Exercitul în supraviețuitorii cancerului: o privire de ansamblu asupra cercetării”, Medicină și știință în sport și exercițiu , voi. 35, nr. 11, p. 1846–1852, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
C. Duggan, L. Bechard, K. Donovan și colab., „Modificări în cheltuielile de energie de repaus în rândul copiilor supuși unui transplant alogen de celule stem”, Jurnalul American de Nutriție Clinică , voi. 78, nr. 1, p. 104–109, 2003.Vizualizați la: Google Scholar
LCM Kremer, EC Van Dalen, M. Offringa, J. Ottenkamp și PA Voûte, „Insuficiența cardiacă clinică indusă de antracicline într-o cohortă de 607 copii: studiu de urmărire pe termen lung”, Journal of Clinical Oncology , voi. 19, nr. 1, p. 191–196, 2001.Vizualizați la: Google Scholar
SE Lipshultz, „Expunerea la antracicline în timpul copilăriei cauzează leziuni cardiace”, Seminarii în Oncologie , voi. 33, nr. 3, suplimentul 8, p. S8–S14, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
SE Lipshultz, SR Lipsitz, SE Sallan și colab., „Disfuncția cardiacă cronică progresivă ani după terapia cu doxorubicină pentru leucemia limfoblastică acută în copilărie”, Journal of Clinical Oncology , voi. 23, nr. 12, p. 2629–2636, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
RDKS Liu, MJM Chinapaw, PC Huijgens și WV Mechelen, „Intervenții de exerciții fizice la pacienții cu cancer hematologic, fezabile de efectuat, dar eficacitatea trebuie stabilită: o revizuire sistematică a literaturii”, Cancer Treatment Reviews , voi. 35, nr. 2, p. 185–192, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
VG Marchese, LA Chiarello și BJ Lange, „Efectele intervenției terapiei fizice pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută”, Pediatric Blood and Cancer , voi. 42, nr. 2, p. 127–133, 2004.Vizualizați la: Google Scholar
AF San Juan, C. Chamorro-Vina, S. Moral și colab., „Beneficiile antrenamentului exercițiu intraspital după transplantul de măduvă osoasă pediatrică”, Jurnalul Internațional de Medicină Sportivă , voi. 29, nr. 5, p. 439–446, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
AF San Juan, SJ Fleck, C. Chamorro-Viña și colab., „Efectele unei intervenții în cadrul unui program de exerciții intraspital pentru copiii cu leucemie”, Medicină și știință în sport și exercițiu , voi. 39, nr. 1, p. 13–21, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
AFS Juan, K. Wolin și A. Lucía, „Activitatea fizică și supraviețuirea cancerului pediatric”, Rezultate recente în cercetarea cancerului , voi. 186, p. 319–347, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
IM Jóhannsdóttir, MJ Hjermstad, T. Moum et al., „Prevalența crescută a oboselii cronice în rândul supraviețuitorilor cancerelor din copilărie: un studiu bazat pe populație”, Pediatric Blood and Cancer . In presa.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
KA Meeske, SK Patel, SN Palmer, MB Nelson și AM Parow, „Factorii asociați cu calitatea vieții legate de sănătate la supraviețuitorii de cancer pediatric”, Pediatric Blood and Cancer , voi. 49, nr. 3, p. 298–305, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CL Cox, M. Montgomery, KC Oeffinger et al., „Promovarea activității fizice la supraviețuitorii de cancer în copilărie”, Cancer , voi. 115, nr. 3, p. 642–654, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
KY Wolin, JR Ruiz, H. Tuchman și A. Lucia, „Exerciți în supraviețuitorii cancerului hematologic adulți și pediatrici: o revizuire a intervenției”, Leucemie , voi. 24, nr. 6, p. 1113–1120, 2010.Vizualizați la: Google Scholar
J. Cohen, Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences , Lawrence Erlbaum Associates, Hillsdale, NJ, SUA, 1988.
R. Blaauwbroek, MJ Bouma, W. Tuinier et al., „Efectul consilierii pentru exerciții fizice cu feedback de la un pedometru asupra oboselii la supraviețuitorii adulți ai cancerului infantil: un studiu pilot”, Supportive Care in Cancer , pp. 1–8, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
C. Chamorro-Vina, JR Ruiz, E. Santana-Sosa și colab., „Exercițiul în timpul spitalizării cu transplant de celule stem hematopoietice la copii”, Medicine and Science in Sports and Exercise , voi. 42, nr. 6, p. 1045–1053, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
SF Gohar, M. Comito, J. Price și V. Marchese, „Fezabilitate și satisfacția părinților a unui program de intervenție de terapie fizică pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută în primele 6 luni de tratament medical”, Pediatric Blood and Cancer , voi. 56, nr. 5, p. 799–804, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
A. Hartman, ML Te Winkel, RD Van Beek et al., „Un studiu randomizat care investighează un program de exerciții pentru a preveni reducerea densității minerale osoase și afectarea performanței motorii în timpul tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie”, Pediatric Blood and Cancer , vol. . 53, nr. 1, p. 64–71, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
MR Keats și SN Culos-Reed, „Un program comunitar de activitate fizică pentru adolescenții cu cancer (proiectul TREK): fezabilitatea programului și constatările preliminare”, Jurnalul de hematologie pediatrică/oncologie , voi. 30, nr. 4, p. 272–280, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
AB Ladha, KS Courneya, GJ Bell, CJ Field și P. Grundy, „Efectele exercițiului acut asupra neutrofilelor la supraviețuitorii de leucemie limfoblastică acută pediatrică: un studiu pilot”, Journal of Pediatric Hematology/Oncology , voi. 28, nr. 10, p. 671–677, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
LJ Moyer-Mileur, L. Ransdell și CS Bruggers, „Fitness of children with standard-risc acuta limfoblastic leucemie în timpul terapiei de întreținere: răspuns la un program de exerciții și nutriție la domiciliu”, Journal of Pediatric Hematology/Oncology , voi. 31, nr. 4, p. 259–266, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
JR Ruiz, SJ Fleck, JL Vingren și colab., „Descoperirile preliminare ale unei intervenții de antrenament cu exerciții de 4 luni intraspital asupra IGF și IGFBP la copiii cu leucemie”, Journal of Strength and Conditioning Research , voi. 24, nr. 5, p. 1292–1297, 2010.Vizualizați la: Google Scholar
AM Sharkey, AB Carey, CT Heise și G. Barber, „Reabilitarea cardiacă după terapia cancerului la copii și adulți tineri”, American Journal of Cardiology , voi. 71, nr. 16, p. 1488–1490, 1993.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
E. Speyer, A. Herbinet, A. Vuillemin, S. Briançon și P. Chastagner, „Efectul sesiunilor de activitate fizică adaptată în spital asupra calității vieții legate de sănătate pentru copiii cu cancer: un studiu randomizat încrucișat, ” Pediatric Blood and Cancer , vol. 55, nr. 6, p. 1160–1166, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
T. Takken, P. van der Torre, M. Zwerink și colab., „Dezvoltarea, fezabilitatea și eficacitatea unui program de antrenament de exerciții bazat pe comunitate în supraviețuitorii de cancer pediatric”, Psycho-Oncology , voi. 18, nr. 4, p. 440–448, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CH Yeh, JP Man Wai, US Lin și YC Chiang, „Un studiu pilot pentru a examina fezabilitatea și efectele unui program de aerobic la domiciliu asupra reducerii oboselii la copiii cu leucemie limfoblastică acută”, Cancer Nursing , voi. 34, nr. 1, p. 3–12, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
PS Hinds, M. Hockenberry, SN Rai et al., „Clinical Field Testing of an Enhanced-Activity Intervention in Hospitalized Children with Cancer”, Journal of Pain and Symptom Management , voi. 33, nr. 6, p. 686–697, 2007.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
AF San Juan, SJ Fleck, C. Chamorro-Viña și colab., „Adaptări de fază timpurie la antrenamentul intraspitalicesc în forța și mobilitatea funcțională a copiilor cu leucemie”, Journal of Strength and Conditioning Research , voi. 21, nr. 1, p. 173–177, 2007.Vizualizați la: Google Scholar
Colegiul American de Medicină Sportivă, Ghidurile ACSM pentru testarea și prescripția de efort , Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa, SUA, 2000.
E. Golden, B. Beach și C. Hastings, „Pediatrul și îngrijirea medicală a copilului cu cancer”, Pediatric Clinics of North America , voi. 49, nr. 6, p. 1319–1338, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
CSM Oude Nijhuis, SMGJ Daenen, E. Vellenga și colab., „Febra și neutropenia la pacienții cu cancer: rolul de diagnostic al citokinelor în strategiile de evaluare a riscului”, Critical Reviews in Oncology/Hematology , voi. 44, nr. 2, p. 163–174, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
J. Skinner, JL Finlay, PM Sondel și ME Trigg, „Complicații infecțioase la copii și adolescenți supuși transplantului cu măduvă osoasă epuizată de limfocite T”, Pediatric Infectious Disease , voi. 5, nr. 3, p. 319–324, 1986.Vizualizați la: Google Scholar
AS Fairey, KS Courneya, CJ Field și JR Mackey, „Exercitul fizic și funcția sistemului imunitar la supraviețuitorii cancerului: o revizuire cuprinzătoare și direcții viitoare”, Cancer , voi. 94, nr. 2, p. 539–551, 2002.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
DM Chun, CB Corbin și RP Pangrazi, „Validarea standardelor bazate pe criterii pentru alergarea milelor și testele de rezistență cardiovasculară aerobă progresivă”, Research Quarterly for Exercise and Sport , voi. 71, nr. 2, p. 125–134, 2000.Vizualizați la: Google Scholar
LH Gerber, K. Hoffman, U. Chaudhry și colab., „Rezultatele funcționale și satisfacția vieții la supraviețuitorii pe termen lung ai sarcoamelor pediatrice”, Arhivele de Medicină Fizică și Reabilitare , voi. 87, nr. 12, p. 1611–1617, 2006.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
VG Marchese, LA Chiarello și BJ Lange, „Forța și mobilitatea funcțională la copiii cu leucemie limfoblastică acută” , Oncologie medicală și pediatrică , voi. 40, nr. 4, p. 230–232, 2003.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
KK Ness, EB Morris, VG Nolan și colab., „Limitări de performanță fizică în rândul supraviețuitorilor adulți ai tumorilor cerebrale din copilărie”, Cancer , voi. 116, nr. 12, p. 3034–3044, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
NR Clanton, JL Klosky, C. Li și colab., „Oboseala, vitalitatea, somnul și funcționarea neurocognitivă la supraviețuitorii adulți ai cancerului în copilărie: un raport din studiul supraviețuitorului de cancer în copilărie”, Cancer , voi. 117, nr. 11, p. 2559–2568, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
MJ Hockenberry, MC Hooke, M. Gregurich, K. McCarthy, G. Sambuco și K. Krull, „Clustere de simptome la copii și adolescenți care primesc cisplatină, doxorubicină sau ifosfamidă”, Oncology Nursing Forum , voi. 37, nr. 1, p. E16–27, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.
Context: Supraviețuirea pe termen lung a copiilor cu cancer a atins rate de până la 80%. Cu toate acestea, este necesară continuarea cercetării dedicate îmbunătățirii în continuare a ratelor de supraviețuire, în special pentru pacienții cu boli cu risc ridicat. Studii recente au arătat efecte pozitive directe asupra reducerii tumorii prin extractele de Viscum album (vâsc) la adulți, în principal ca urmare a tratamentului cu doze mai mari și a aplicării intravenoase sau intratumorale.
Pacienți și metodă: O analiză retrospectivă a datelor a fost efectuată pentru toți pacienții oncologici, copii și adolescenți tratați cu terapie intravenoasă cu vâsc în doze mari pentru o perioadă de doi ani (11/2013-11/2015).
Rezultate: Au fost examinate în total zece cazuri necoerente, toate suferind de forme avansate și/sau recidivante de cancer (leucemie, neuroblastom, nefroblastom, osteosarcom, limfom, astrocitom anaplazic, tumoră rabdoidă teratoidă atipică și sarcom de țesut moale). Pacienții au fost tratați pentru o perioadă medie de 48 de zile cu o rată medie de supraviețuire de 130 de zile după începerea terapiei cu vâsc. Remisie parțială a fost observată la patru pacienți și o progresie încetinită a bolii a fost monitorizată la doi pacienți. Cu toate acestea, progresia nerestricționată a bolii a fost documentată la alți doi pacienți. Pacienții au prezentat reacții adverse, inclusiv febră, precum și oboseală și, în unele cazuri, au apărut reacții inflamatorii sistemice cu afectare tranzitorie a organelor.
Concluzie: Studiul nostru a susținut siguranța și fezabilitatea infuziei de vâsc cu doze mari la copiii cu stadii avansate de cancer și a arătat efecte antineoplazice demne de remarcat, care ar trebui verificate într-un studiu clinic prospectiv de fază II/III. Din cauza posibilelor efecte secundare, tratamentul trebuie implementat numai într-un cadru internat în centre oncologice pediatrice cu experiență.
Lui Angie Gaytan nu i-a placut niciodată prea mult sfecla, dar cu siguranță sfecla o iubește – medicii spun că shake-urile de legume, fructele, sucul de sfeclă și alte alimente sănătoase au ajutat-o probabil pe tânăra de 16 ani să-și învingă leucemia care îi pune viața în pericol. O astfel de dietă sănătoasă a ajutat-o mai mult decât pe Angie: un nou studiu a constatat că adoptarea unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și zahăr pare să sporească eficacitatea chimioterapiei la un grup de 40 de copii care au inclus-o și pe Angie.
Copiii care au mâncat mai sănătos, și-au redus puțin aportul de calorii și au ars puțin mai multă energie prin exerciții fizice s-au terminat cu mult mai puține celule canceroase care persistă în corpul lor după prima lună de chimio, în comparație cu un grup mai devreme de copii care au trecut prin terapie cancer standard/alopata, a declarat cercetătorul principal Etan Orgel, MD, MS, medic oncolog pediatru la Institutul pentru Cancer și Boli de Sânge de la Spitalul de Copii din Los Angeles ( Blood Adv 2021; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018 ).
„Am descoperit că doar aceste modificări moderate în dietă și creșterea puțină a exercițiilor fizice au putut face chimioterapia mai eficientă și au redus șansele de a avea leucemie rămasă după prima lună cu 70%, ceea ce este o schimbare uriașă”, a spus Orgel. „După cum vă puteți imagina, cancerul care a rămas în urmă este cel mai greu de vindecat.”
În cazul lui Angie, reducerea caloriilor însemna să-și mănânce legumele prin orice mijloace necesare.
„Mama a vrut să mănânc mai sănătos, așa că mi-a făcut aceste sucuri cu kale, țelină și sfeclă”, și-a amintit Angie. „Ea făcea diferite tipuri de lucruri pe care nu le-aș mânca înainte. Suc de sfeclă – nu aș fi băut niciodată așa ceva.”
Pare contraintuitiv, având în vedere că cei mai mulți oameni sunt învățați încă din copilărie că ar trebui să hrănești o răceală pentru a înfometa febra, dar Orgel și colegii săi se așteptau ca reducerea caloriilor să facă celulele canceroase mai vulnerabile la tratament.
„De zeci de ani încoace, știm că cancerele au nevoie de mult sprijin din partea organismului pentru a crește. Are nevoie de nutriție”, a spus Orgel. „S-a lucrat mult în încercarea de a descoperi cum putem folosi asta pentru a face ca chimioterapia să funcționeze mai bine sau pentru a afecta cancerul în anumite moduri.”
Echipa de cercetare a recrutat un grup mic de pacienți cu vârste cuprinse între 10 și 21 de ani și le-a cerut să facă schimbări în stilul de viață în timpul primei luni de chimioterapie, care ar duce la un deficit de calorii de cel puțin 20 la sută.
Toți copiii aveau leucemie limfoblastică acută cu celule B și au primit chimioterapie la Spitalul de Copii din Los Angeles și la Centrul Medical Național City of Hope din Duarte, California.
Mâncare mai sănătoasă, mai puține celule canceroase
„Am ales acest cancer specific pentru că este cel mai frecvent cancer la copii”, a explicat Orgel. „Afectează cei mai mulți copii din țară.”
Părinții și copiii s-au întâlnit cu un dietetician pentru a ajuta la crearea unui plan alimentar care să reducă caloriile, să scadă aportul de grăsimi și zahăr și să adauge proteine. De asemenea, s-au întâlnit cu un terapeut fizic pentru a proiecta un regim de exerciții care ar arde cu 10% mai multe calorii decât nivelul lor actual de activitate. Pentru Angie, asta a însemnat plimbări lungi cu părinții ei, precum și câteva programe de exerciții ghidate video în sufragerie.
Până la sfârșitul studiului, aproximativ 4 din 5 dintre copii și-au atins obiectivele legate de dietă, dar doar 1 din 3 s-a lipit de programul de exerciții fizice, au raportat cercetătorii. Copiii nu au experimentat nicio pierdere semnificativă de țesut adipos din corpul lor. Cu toate acestea, chimioterapia lor părea să fi fost mai eficientă. Au avut cantități mult mai mici de celule canceroase rămase în organism după tratament, ceea ce este un predictor puternic al recidivelor viitoare.
Angie a terminat tratamentul în iunie 2020, la puțin mai mult de 2 ani de la primul diagnostic. Ea a spus că acum nu are cancer și că îngrijirea ei a fost redusă la controale lunare. Angie, studentă de liceu, a fost fericită să revină la baschet și plănuiește să studieze pentru a deveni asistentă.
„Am crezut că este o idee bună”, a spus Angie despre studiu. „Nu știam la ce să mă aștept. Am crezut că va fi cu totul altceva. Nu am tăiat nimic – doar mâncarea pe care am mâncat-o era diferită.”
Această nouă abordare a chimioterapiei oferă o alternativă valoroasă la abordarea obișnuită de adăugare a mai multor medicamente la doze mai mari, a declarat Lauren Teras, PhD, director științific al Cercetării Epidemiologice la Programul de Cercetare în Epidemiologie al Societății Americane de Cancer.
„În loc să creștem doza acestor substanțe chimice toxice despre care știm că sunt oribile pentru corpul tău în toate celelalte moduri, cu excepția faptului că sunt foarte eficiente în uciderea celulelor canceroase, haideți să facem ceva ce știm că este bun pentru organism și să vedem dacă putem ajuta. face-l mai eficient”, a remarcat ea.
Teras i-a plăcut că dieta și planurile de exerciții fizice au fost individualizate pentru fiecare dintre copii și a fost încurajat de rezultat, dar a adăugat că este nevoie de mai multe studii într-un grup mai mare. „Rezultatele lor au fost foarte promițătoare. Aș pune acest lucru în categoria „prudent optimist”.
Mai târziu în acest an, va începe un studiu mai amplu care implică copii cu leucemie în mai mult de 20 de spitale din Statele Unite, a spus Orgel. „Prima probă a depășit toate așteptările noastre, așa că suntem foarte încântați să lansăm următoarea probă mai târziu în acest an.”
Speranța este că această abordare ar putea ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei la adulți și că este atât de simplă încât ar putea fi adoptată de orice spital, a remarcat el.
„Acesta este ceva pe care oamenii de oriunde îl pot face fără multe resurse”, a spus Orgel. „Nu trebuie să mergeți la un centru major de cancer pentru a adopta un plan de nutriție.”
Întârzierea pungii spinale poate reduce riscul de recidivă a leucemiei pediatrice
Începerea chimioterapiei cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfoblastice acute (ALL) poate reduce riscul de recădere a sistemului nervos central (SNC) la copii, potrivit unui studiu de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude și colaboratori din China. ( Blood 2021; doi: 10.1182/blood.2020010438). Cercetarea sa concentrat asupra modului în care îngrijirea clinică, inclusiv disponibilitatea anesteziei intravenoase totale și citometria în flux a instrumentului de diagnostic, pot influența riscul de recidivă a SNC.
„Acest studiu a identificat factori care ne ajută să anticipăm și să gestionăm mai bine riscul de recădere a SNC, care vor fi folositori pentru tratarea TOȚI pacienții din întreaga lume, atât în țările bogate în resurse, cât și în țările cu resurse limitate”, a spus autorul corespondent Ching-Hon Pui, MD, președinte. al Departamentului de Oncologie Sf. Iuda. Pui a fost pionier în tratamentul LLA pediatric, care a atins 94 la sută de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții din St. Jude fără iradiere a creierului.
Supraviețuire îmbunătățită, riscul de recidivă rămâne
Studiul este cel mai mare de până acum pentru LLA pediatrică. Analiza a inclus 7.640 de copii și adolescenți înscriși într-un studiu clinic efectuat în 20 de spitale și centre medicale din China.
Protocolul de tratament a fost adaptat din studiile clinice recente din St. Jude. Pacienții au fost tratați în medii care au fost foarte diferite în ceea ce privește tehnologia disponibilă și resursele clinice. De exemplu, doar trei din cele 20 de centre medicale au oferit anestezie intravenoasă totală pentru copiii cărora li s-au efectuat punții spinale și doar două au avut citometrie în flux pentru a diagnostica celulele leucemice din lichidul cefalorahidian.
Rata de supraviețuire globală pe 5 ani a fost de 91% pentru pacienții studiului, iar rata de supraviețuire fără cancer a fost de 80%, o îmbunătățire dramatică față de studiile clinice anterioare din China. Dar 1,9% dintre pacienți au recidivat doar în SNC, iar la alți 2,7% dintre pacienți recidiva a inclus SNC.
Reducerea riscului de recidivă a SNC
Creșterea numărului de pacienți pediatrici cu LAL din întreaga lume care devin supraviețuitori pe termen lung necesită identificarea celor cu risc de recidivă a SNC și prevenirea acesteia, împreună cu îmbunătățirea calității vieții lor, a spus Pui.
Factorii asociați cu recidiva SNC includ următorii:
Momentul tratamentului: Pacienții din acest studiu au început tratamentul cu dexametazonă cu câteva zile înainte de prima puncție lombară pentru terapie intratecală. Acest tratament inițial a redus celulele leucemice din sânge și din sistemul nervos central, ceea ce a redus riscul de a introduce celule canceroase în lichidul cefalorahidian în timpul punților spinali ulterioare.
Anestezia intravenoasă totală: studiile au arătat că anestezia intravenoasă totală a redus riscul de sângerare în timpul puncțiilor coloanei vertebrale (puncții lombare traumatice) și a optimizat administrarea medicamentului în timpul terapiei intratecale. În acest studiu, recăderea sistemului nervos central a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat anestezie totală intravenoasă pentru pungii spinale pentru a oferi terapie intratecală.
Citometria în flux: în comparație cu examinarea microscopică convențională, analiza citometriei în flux permite un diagnostic mai precis al prezenței celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian. Testul a fost asociat cu o recădere a SNC redusă, dar citometria în flux nu este disponibilă pe scară largă în SUA sau în alte țări. Citometria în flux a fost disponibilă doar în două dintre cele 20 de unități din acest studiu.
Integrarea restricției calorice în inducerea B-ALL este fezabilă, reduce creșterea de grăsime în cazul supraponderalilor și îmbunătățește răspunsul la boală.
Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL, justificând investigații suplimentare.
Excesul de greutate sau obezitatea (OW/OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (B-ALL) este asociată cu chimiorezistența, cuantificată de boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricția calorică și de nutrienți din dietă/exercițiu ar putea reduce câștigurile în masa de grăsime (FM) și ar putea reduce MRD post-inducție. Studiul Improving Diet and Exercise in ALL (IDEAL) a înrolat pacienți cu vârsta între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Conceput pentru a obține deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi/încărcătura glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența/fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkeri ai fiziologiei OW/OB. Intervenția IDEAL nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială per total (+5.P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW/OB (+1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; interval de încredere 95%, 0,09-0,92; P= .02). Studiul și-a depășit pragurile de aderență (≥75% din dieta totală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEAL a fost fezabilă, a scăzut câștigul de grăsime la cei OW/OB și a redus MRD. Acesta este primul studiu dintr-o malignitate hematologică care demonstrează beneficiul potențial al restricției calorice prin dietă/exercițiu fizic pentru a crește eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat este justificat pentru validare.
Aceste studii au fost înregistrate pe www.clinicaltrials.gov ca #NCT02708108 (trial IDEAL) și #NCT01317940 (control istoric).
Introducere
Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca factori care contribuie semnificativ la incidența cancerului, la recidivă și la supraviețuirea pacientului. 1-3 Impactul advers al obezității asupra evoluției cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4-8 cea mai frecventă malignitate pediatrică. Mai mult, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9 , în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul cu LAL supraponderali sau obezi (OW/OB). 9,10 Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în timpul primei luni de terapie (inducție) agravează și mai mult această problemă, provocând câștiguri rapide de grăsime. 10,11Obezitatea în timpul terapiei pentru Institutul Național al Cancerului (NCI)/Roma B-ALL cu risc ridicat (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și de supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5,7 Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asocieri. 12-16 Influenţa adversă a obezităţii începe din momentul diagnosticării; pacienții OW/OB la diagnosticare prezintă un risc de peste două ori mai mare de boală reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17 Deoarece eradicarea precoce a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chimiosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recidivei și supraviețuirii, 18,19 .această constatare este deosebit de îngrijorătoare.
Cu toate acestea, date recente sugerează că impactul negativ al OW/OB asupra rezultatului ALL poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor din studiile clinice de la Children’s Oncology Group (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul terapiei au avut un risc redus de recidivă. 20 Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă mai scăzută în calorii și grăsimi, concomitent cu chimioterapia, a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21 Aceste observații sugerează că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și/sau progresia tumorii pot fi inversate. 22Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în orice cancer pediatric sau hematologic. 23 Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozei este crucială pentru a crește eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării de la toxicitatea legată de tratament.
Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția de macronutrienți plus exerciții fizice ar scădea câștigul de grăsime în timpul inducției, ar inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, așa cum este evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care începeau terapia slabă au câștigat, de asemenea, adipoziție semnificativă și fiziologie supraponderală, 11 am emis în continuare ipoteza că atât pacienții OW/OB, cât și pacienții slabi ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat non-randomizat care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (procesul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL [IDEAL]).
Metode
Populația de pacienți
Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI de novo/Roma HR-ALL și care au început terapia cu un regim de inducție cu 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu LAL-HR <10 ani (adică, care prezintă un număr de globule albe [WBC] de 50 × 10 3 /μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul de autoeficacitate și angajamentul pacienților la intervenția la dietă și la exerciții fizice. . 24,25 Detaliile privind stratificarea riscului COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26,27 Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) < percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavii critici la prezentare) au fost excluși. Studiul IDEAL a fost deschis pentru acumulare din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienți B-ALL consecutivi, neselectați, tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și îndeplinind criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subgrup al controlului istoric (2011-2014) a fost înrolat într-un studiu prospectiv al compoziției corporale în timpul terapiei LAL. Acest studiu predecesor a inclus terapia post-inducție cu vitamina D 29 ; cu toate acestea, datele de compoziție corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute numai din faza de inducție pre-vitamina D, numai de observare a studiului.11 Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât studiul actual, cât și cel predecesor au fost aprobate de consiliile de revizuire instituționale ale spitalelor.
Proiectarea studiului și punctele finale
Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, nerandomizat, controlat, cu obiectivul principal de modificare procentuală a FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și aderarea la intervenție. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului de IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, 11 compoziție corporală a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric folosind standardul de aur al întregului corp, energie duală. Absorbțiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometru cu fascicul ventilator în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii de trecere ierarhică pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de normală”. 18 MRD + a fost definit utilizând un prag de ≥0,010% per stratificarea riscului contemporan B-ALL 18și MRD detectabil ca ≥0,000%. Fezabilitatea a fost definită ca finalizarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, așa cum a fost evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții fizice. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, au fost obținuți biomarkeri imagistici și de laborator înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit să fie colectați înainte de începerea intervenției și atât biomarkerii, cât și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de studiu).
interventie IDEALA
Intervenția IDEAL a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul caloric redus și creșterea cheltuielilor. Necesarul de energie estimat al pacientului a fost calculat folosind ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30,31 Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în spital (Figura 1 suplimentară). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacienților pentru a individualiza dieta și alegerile de exerciții fizice, (2) includerea familiei în educație și (3) consolidarea săptămânală folosind tehnici de interviu motivațional.
Prescripțiile de educație, dietă și exerciții fizice sunt rezumate în Tabelul 1 și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar de studiu. Dieteticianul studiului a efectuat o planificare individuală a meniului cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32 Dieta a fost întărită la vizite săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrările alimentare de 3 zile și rechemarile de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând Baza de date pentru alimente și nutrienți pentru studiile dietetice a Departamentului de Agricultură al SUA (USDA). 33Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulina prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemia indusă de steroizi (glucoză a jeun, ≥126; postprandială, ≥200); datele pentru utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a insuficienței celulelor β. Un fiziolog și kinetoterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobe și de rezistență folosind echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția motrică și puterea la momentul inițial și săptămânal folosind Testul Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2). 34Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția de exerciții a fost ajustată folosind MET-uri pe activitate pentru a menține efortul obiectiv. A fost furnizat un pedometru Fitbit Flex 2 pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).
Tabelul 1.
Rezumatul intervenției IDEAL
interventie IDEALA
Subiect de educație
Abordare
Beneficiile dietei și exercițiilor fizice în timpul inducției
Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT)
Selectarea alimentelor și controlul porțiilor
My Plate (USDA), Semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porții
Exerciții în condiții de siguranță în timpul chimioterapiei
Instruire, demonstrație și tehnică de către PT în timpul vizitelor
Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”.
†
Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, pragul ajustat pentru aportul real de calorii.
‡
Calculat pentru fiecare dintre un meniu de activități comune folosind MET.
§
Staționare continuă pentru cei internați în timpul inducției.
Biomarkeri integrați ai fiziologiei OW/OB
Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokinele și adipokinele. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și proteina 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei [IGF] (leptina, insulină) ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina 4 care leagă acizii grași (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală/Acrp30, IGF-1 total și IGF-1 liber au fost măsurate utilizând teste imunosorbente individuale legate de enzime (Sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detecție a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiza la limita de detecție. Toate analizele de citokine au fost efectuate de Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.
metode statistice
Normele populației ajustate în funcție de vârstă/sex au fost utilizate pentru a defini starea de greutate: OW/OB (IMC ≥85%) 28 vs. slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criteriile pentru adulți (IMC ≥25 și, respectiv, IMC 18,5-24,9). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final primar al modificării FM față de momentul inițial, în comparație între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui t Student cu 2 eșantioane, cu două fețe.test cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în modificarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală a FM a fost calculată pentru fiecare pacient ajustat pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele exploratorii post-hoc de subgrup au examinat schimbarea FM stratificată de pacienți care au fost OW/OB față de cei slabi. Pentru a analiza obiectivul secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate folosind regresia logistică binară, incluzând indicatori demografici și tradiționali de prognostic (vârsta, numărul inițial de leucocite, categoria de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o potențială influență a perioadei de tratament asupra finalului MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL, MRD a fost analizată cu interacțiunea dintre cohorta și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe două fețe, cu excepția testării unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP < .05. Fezabilitatea și aderarea au fost calculate ca medie pentru cohorta globală și pe componenta de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).
Rezultate
Populația de studiu
Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticați. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluabile de DXA pentru obiectivul principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA asociate pre/post-inducție. După cum se arată în tabelul 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea leucocitelor în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnie. Comparația compoziției corporale între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele de FM au fost limitate în primul rând la cei OW/OB la diagnostic (Tabelul suplimentar 1). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată către caracteristici biologice nefavorabile ( Tabelul 2). În mod specific, mai puțini pacienți din IDEAL au demonstrat trisomie dublă (4 și 10) și mai mulți pacienți au fost identificați cu caracteristici de prognostic citogenetic adverse cunoscute (48% față de 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în principal implementării screening-ului pentru LLA asemănătoare cromozomilor Philadelphia (asemănător Ph) ca boală cu risc mai mare în 2016 (Tabelul suplimentar 2). 35,36 În ciuda screening-ului pentru genetica asemănătoare Ph, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, inclusiv nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției testului pentru cei cu LLA de tip Ph. Examinarea efectului timpului nu a evidențiat nicio influență a anului diagnosticului asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = 0,60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare în subseturile DXA și subseturile de biomarkeri au arătat modele similare cu cohorta părinte (Tabelele suplimentare 3 și 4).
SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC/μL LCR cu celule blastice; SNC3, ≥5 WBC/μL LCR cu celule blastice sau semne de afectare a SNC; n/a, nu este cazul; SD, abatere standard.
*
Citogenetica clasificată folosind stratificarea riscului COG; vezi „Metode”.
†
Implicarea SNC pe criteriile COG.
‡
Compoziția corporală evaluată de DXA în subset de control istoric.
Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimilor
În total, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de pre-inducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (modificare mediană, +5,1% [interval interquartil [IQR], 15,8] vs +10,7% [IQR, 16,0] ]; P = .13). Pacienții care au fost aderenți la intervenția dietetică, așa cum este definită de protocol, au câștigat cel mai puțin FM (modificare mediană, +2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza exploratorie a subgrupului stratificat după IMC la diagnostic ( Figura 1A ), pacienții cu OW/OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât martorii OW/OB (modificare mediană, +1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1] ]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de martorii istorici (modificare mediană, +20,5% [IQR, 23,6] vs +11,0% [IQR, 18,6]; P= .19). Dintre cei care au început terapia OW/OB în cadrul studiului IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW/OB în controalele istorice ( P = 0,42). Intervenția IDEAL nu a prevenit pierderea LM în comparație cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă −11,6% [IQR, 9,1] vs −13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW/OB − 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P = 0,95) ( Figura 1B ).Figura 1.
Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a fost scăzută la cei OW/OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu și la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. *Semnificativ la 2 laturi P < .05.
Eficacitatea reducerii EOI MRD
Prevalența EOI MRD stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2 . Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate EOI MRD după luarea în considerare a covariabilelor de confuzie (odds ratio [OR], 0,30; interval de încredere 95% [95% CI], 0,09-0,92; P unilateral = .02) ( Tabelul 3 ). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabilă (>0,000%) în comparație cu martorii istorici (OR, 0,16; 95% CI, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW/OB sau leucocite inițiale mai mari au rămas cu un risc mai mare de EOI MRD. Nu a existat o interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P= .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA asemănătoare Ph între cohorte (Tabelul suplimentar 2), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea riscului comun de la controlul istoric (AALL08B1 26 ) la ambele studii (adică, fără testare Ph-like). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (OR, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral = 0,01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe două fețe de P < 0,05.Figura 2.
MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL în comparație cu martorii istorici și stratificată prin IMC inițial. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW/OB în comparație cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.
Tabelul 3.
Analiza multivariabilă a intervenției IDEAL și EOI MRD ≥ 0,01%
De asemenea, semnificativ la testul pe 2 laturi P < .05.
†
Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorizați au fost MRD <0,01%).
Aderență și fezabilitate
Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări de urmărire, aderența medie la dietă a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un echilibru caloric negativ pe parcursul inducției. Aderarea la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, aderența medie la exercițiile prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii mediani pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 de pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).
Biologie integrată
Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la specimenele stocate din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitiv (Rho 0,70; P < 0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelate cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A/L), un marker al sensibilității la insulină, a fost invers asociat cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P < 0,001). După inducție, leptina nu s-a schimbat semnificativ, dar adiponectina și raportul A/L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii ( Figura 3 ).), indicând o mai mare sensibilitate la insulină cu mai puțină disfuncție adipocitară în cohorta IDEAL. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au avut nevoie de insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) din studiul IDEAL ( P = 0,02). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește necesarul de insulină în grupul OW/OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW/OB (29%, 6 din 21; P = 0,24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulantă au fost mai scăzute la EOI în cohorta IDEAL față de controale (n = 25 vs 17, 413 pg/mL [IQR, 395] vs 678 pg/mL [IQR, 303]; P = . 02). Interesant, în MRD −pacienți, rapoartele A/L au fost mai mari la EOI la IDEAL față de controale (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la MRD + pacienți (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P = .45). Comparațiile pre/post pereche ale citokinelor au găsit o stare antiinflamatoare generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină la IDEAL față de controale (Figura 4 suplimentară).Figura 3.
Raportul A/L la EOI. Raportul A/L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocitele sănătoase. Raportul A/L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru OW/OB tratați în studiul IDEAL, comparativ cu controlul istoric. **Semnificativ la P pe 2 laturi < .01.
Discuţie
Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv care testează restricția calorică și nutritivă plus exercițiul ca modalitate terapeutică pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei și răspunsul la boală într-o malignitate hematologică. Studiul IDEAL a demonstrat că este fezabilă integrarea acestui tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat o reducere semnificativă a câștigului de grăsime în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post-hoc stratificate în funcție de IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes câștigul de grăsime la pacienții OW/OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul de EOI MRD la toți pacienții, indiferent de IMC inițial și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special, acest efect a fost prezent în ciuda faptului că mai puțini pacienți din cohorta IDEAL aveau LLA cu caracteristici biologice cu risc scăzut. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate folosind aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37 și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și/sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adaugă cost și comorbiditate. 38-40 Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade atât morbiditatea, cât și potențial îmbunătățește supraviețuirea.
Este de remarcat faptul că câștigul în FM a fost scăzut doar la pacienții OW/OB. Aderarea la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM corespunzătoare să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. 41,42 Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrati pe zi mai mici decât percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43 poate fi necesară îmbunătățirea exercițiilor fizice pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în timpul primei luni probabil a contribuit, de asemenea, la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea găsită în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică de la IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de efort au contracarat orice efecte catabolice ale restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei LAL. LM este asociată cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, LM redus ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii chimioterapiei LAL. 44Procesul planificat succesor al IDEAL va explora aceste întrebări într-o manieră randomizată, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.
Am emis ipoteza că IDEAL ar reduce FM și, prin urmare, ar scădea protecția adipocitelor a TOATE celulele. 12 Alternativ, FM redusă ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12,16,45 Îmbunătățirea observată a MRD, totuși, nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că patofiziologia nu este mediată strict de țesutul adipos per se. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46,47Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulinei-glucoză și adiponectina adipokinei ca potențial mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEALE. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K)/AKT, o cale cunoscută și țintită implicată în chimiorezistența la LAL. 48,49În ciuda faptului că cohorta IDEAL a început terapia cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, așa cum este evidențiată prin creșterea raportului plasmatic A/L, eliminarea necesarului de insulină exogenă la pacienții slabi, insulină circulantă mai scăzută și scăderea BAFF în comparație. cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cele care respectau postul cu un răspuns îmbunătățit la boală. 50Deși cu o abordare alimentară diferită și populație de cancer, acest lucru adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialului modificărilor dietetice de a influența răspunsul la boală în tumori. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K/AKT și ținta mecanică în aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat. 51 Aceste constatări susțin studiul continuu al insulinei în definirea mecanismului de eficacitate din intervenția IDEAL și identifică nou adiponectina ca un potențial biomarker al chimiosensibilității LAL.
Există mai multe limitări inerente unui studiu de fază timpurie. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele MRD în această epocă de tratament au minimizat posibila părtinire. Identificarea ulterioară a LLA asemănătoare Ph ca un grup de prognostic advers a complicat analiza riscului subiacent pentru punctul final al MRD. Pentru a rezolva acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate în toate analizele multivariabile pentru MRD, iar constatările pozitive au fost replicate în analiza de sensibilitate folosind clasificarea mai veche a riscului. De asemenea, observăm că aderarea slabă la componenta exercițiului a fost predominantă și a fost agravată în continuare de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiile fizice sunt o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini beneficiul potențial doar din restricția calorică alimentară. Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanica și a inclus doar terapia HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și chiar au fost adoptați de multe consorții de adulți.7 Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat stratificat de biologie ALL și obezitate va fi efectuat în cadrul Consorțiului Progresele terapeutice în leucemia și limfomul copilăriei pentru a valida aceste constatări într-un consorțiu național. Studiul IDEAL oferă dovada de principiu pentru fezabilitatea și plauzibilitatea biologică a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în ALL: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugată.
Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în datele suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele agregate sau deidentificate ale participanților individuali care susțin punctele finale primare și secundare vor fi disponibile la cererea rezonabilă a autorului corespunzător și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.
Mulțumiri
Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică în planificarea și proiectarea studiului, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și funcționarea procesului, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar pentru a participa la studiile de cercetare.
Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru Cercetarea Cancerului și parțial de Institutul Național de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (granturi R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50). CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (granturi UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Știință Clinică și Translațională din California de Sud (SC CTSI).
Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.
Paternitatea
Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea acestuia; JK și GL au efectuat analizele statistice; și EO și SDM au conceput conceptul de studiu și au scris prima schiță a manuscrisului.
Dezvăluirea conflictului de interese: EO a făcut parte dintr-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului de aplicare al acestei lucrări. Autorii rămași nu declară interese concurente.
Corespondență: Etan Orgel, Spitalul de copii din Los Angeles, Institutul pentru cancer și boli de sânge, 4650 Sunset Blvd, MS#54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: eorgel@chla.usc.edu .
Referințe
1.Larsson SC,Wolk A.Excesul de greutate și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă.Int J Cancer.2008;122(6):1418-1421.
2.Calle EE,Rodriguez C,Walker-Thurmond K,Thun MJ.Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea prin cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv.N Engl J Med.2003;348(17):1625-1638.
3.Lauby-Secretan B,Scoccianti C,Loomis D,Grosse Y,Bianchini F,Straif K;Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Manualului Cancerului.Grăsimea corporală și cancerul – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC.N Engl J Med.2016;375(8):794-798.
4.Orgel E,Genkinger JM,Aggarwal D,Sung L,Nieder M,Ladas E J.Asocierea indicelui de masă corporală și supraviețuirea în leucemia pediatrică: o meta-analiză.Am J Clin Nutr.2016;103(3):808-817.
6.Egnell C,Ranta S,Banerjee J, și colab .Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordice.Eur J Haematol.2020;105(6):797-807.
7.Stoc W,Luger SM,Advani LA FEL DE, și colab .Un regim pediatric pentru adolescenți în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultatele CALGB 10403.Sânge.2019;133(14):1548-1559.
8.Butturini A,Vignetti M,Gubbiotti S, și colab .Obezitatea prezice în mod independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL negativă (ALL): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat].Sânge.2005;106(11).Rezumat 1828.
9.Ghosh T,Richardson M,Gordon P.M,Ryder JR,Spector LG,Turcotte LM.Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B în copilărie și adolescenți: raport al grupului de oncologie pentru copii.Cancer Med.2020;9(18):6825-6835.
10.Withycombe JS,Smith LM,Meza JL, și colab .Modificarea greutății în timpul terapiei de inducție a leucemiei limfoblastice acute în copilărie prezice obezitatea: un raport de la Children’s Oncology Group.Pediatr Blood Cancer.2015;62(3):434-439.
11.Orgel E,Mueske NM,Sposto R,Gilsanz V,Freyer DR,Mittelman SD.Limitări ale indicelui de masă corporală pentru a evalua compoziția corporală din cauza obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie.Limfom leuc.2018;59(1):138-145.
12.Orgel E,Mare JL,Mittelman SD.Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea din leucemia limfoblastică acută.J Natl Cancer Inst Monogr.2019;2019(54):152-156.
14.Ehsanipour EA,Sheng X,Behan JW, și colab .Adipocitele provoacă rezistență celulelor leucemice la L-asparaginaza prin eliberarea de glutamină.Cancer Res.2013;73(10):2998-3006.
16.Sheng X,Parmentier JH,Tucci J, și colab .Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică.Mol Cancer Res.2017;15(12):1704-1713.
17.Orgel E,Tucci J,Alhushki W, și colab .Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală în urma terapiei de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a precursorului B din copilărie.Sânge.2014;124(26):3932-3938.
18.Borowitz MJ,Lemn BL,Devidas M, și colab .Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul Children’s Oncology Group AALL0232.Sânge.2015;126(8):964-971.
19.Borowitz MJ,Devidas M,Foame SP, şi colab;Grupul de Oncologie pentru copii.Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2008;111(12):5477-5485.
20.Orgel E,Sposto R,Malvar J, și colab .Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută pediatrică: un raport al grupului de oncologie pentru copii.J Clin Oncol.2014;32(13):1331-1337.
23.O’Flanagan CH,Smith LA,McDonell SB,Doare SD.Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului.BMC Med.2017;15(1):106.
24.Walpole B,Dettmer E,Morrongiello BA,McCrindle BW,Hamilton J.Interviuri motivaționale pentru a îmbunătăți autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat.J Pediatr Psychol.2013;38(9):944-953.
25.Iannotti RJ,Schneider S,Nansel TR, și colab .Autoeficacitatea, așteptările de rezultat și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1.J Dev Behav Pediatr.2006;27(2):98-105.
26.Foame SP,Loh ML,Whitlock JA, şi colab;Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută COG.Planul 2013 al grupului de oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută.Pediatr Blood Cancer.2013;60(6):957-963.
27.Larsen EC,Devidas M,Chen S, și colab .Dexametazona și metotrexatul în doze mari îmbunătățesc rezultatele pentru copiii și adulții tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc ridicat: un raport de la Studiul grupului de oncologie pentru copii AALL0232.J Clin Oncol.2016;34(20):2380-2388.
28.Kuczmarski R,Ogden C,Grummer-Strawn L, și colab .Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date anticipate din Statisticile Vitale și de Sănătate.Hyattsville, MD:Centrul Național de Statistică în Sănătate;2000.
29.Orgel E,Mueske NM,Sposto R, și colab .Un studiu randomizat controlat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificările osoase la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Limfom leuc.2017;58(10):2370-2378.
30.Necesarul energetic și proteic. Raportul unei consultări comune de experți FAO/OMS/UNU.Reprezentant Tehnic al Organului Mondial al Sănătății Ser.1985;724:1-206.
31.iezuit C,Dillon C,Compher C,Creditorii CM;Consiliul de administrație al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN)..Ghidurile clinice ASPEN: sprijinul nutrițional al pacienților pediatrici internați cu obezitate.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2010;34(1):13-20.
32.Schenk JM,Neuhouser ML,Lin DW,Kristal AR.O intervenție alimentară pentru a provoca modificări rapide și complexe ale dietei pentru studiile care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive.J Am Dieta Asoc.2009;109(3):459-463.
33.Serviciul de Cercetare Agricolă al Departamentului de Agricultură al SUA (USDA)..Grupul de cercetare pentru sondaje alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii alimentare 2013-2014.
36.Chen SUNT,Harvey RC,Mullighan CG, și colab .Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2012;119(15):3512-3522.
37.Berry DA,Zhou S,Higley H, și colab .Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză.JAMA Oncol.2017;3(7):e170580.
39.Athale UH,Gibson PIJAMALE,Bradley NM,Ojoc DM,Hitzler J;Grupul de lucru POGO MRD.Boală reziduală minimă și leucemie în copilărie: recomandări standard de îngrijire de la Grupul de Oncologie Pediatrică din Ontario MRD Working Group.Pediatr Blood Cancer.2016;63(6):973-982.
40.Hucks G,Rheingold SR.Călătoria către terapia cu celule CAR T: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivat sau refractar.Cancerul de sânge J.2019;9(2):10.
41.Aydin C,Jarema KA,Phillips P.M,Gordon CJ.Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolani de laborator: efecte asupra compoziției corporale, metabolismului, creșterii și sănătății generale.Exp Physiol.2015;100(11):1280-1297.
42.Rynders CA,Blanc S,DeJong N,Bessesen DH,Bergouignan A.Comportamentul sedentar este un factor cheie al inflexibilității metabolice.J Physiol.2018;596(8):1319-1330.
43.Barreira televizor,Schuna JMJr. ,Noroi EF, și colab .Pași normativi/zi și valori de cadență de vârf pentru copiii și adolescenții din Statele Unite ale Americii: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006.J Pediatr.2015;166(1):139-143.
44.Orgel E,Mueske NM,Wren TA, și colab .Leziuni precoce ale osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Os.2016;85:131-137.
49.Bertacchini J,Heidari N,Mediani L, și colab .Direcționarea rețelei PI3K/AKT/mTOR pentru tratamentul leucemiei.Cell Mol Life Sci.2015;72(12):2337-2347.
50.de Groot S,Lugtenberg RT,Cohen D, şi colab;Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG).Postul care imita dieta ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvanta pentru cancerul de san in studiul multicentric randomizat de faza 2 DIRECT.Nat Commun.2020;11(1):3083.
Am determinat rolul acizilor grași ω-3 la pacienții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) cărora li se administrează metotrexat (MTX).•
Un studiu randomizat a împărțit pacienții cu LLA în două grupuri și i-a urmărit timp de 6 luni.•
Numai utilizarea MTX a dus la creșteri semnificative ale enzimelor hepatice și a stresului oxidativ.•
MTX și ω-3 au menținut nivelurile de oxidant-antioxidant.•
Studiul a constatat că ω-3 are efecte protectoare împotriva leziunilor hepatice MTX-oxidative la pacienții cu LLA.
Abstract
Obiective
Hepatotoxicitatea indusă de metotrexat (MTX) este o problemă clinică semnificativă care poate afecta prognosticul general și rezultatul bolii. Stresul oxidativ este un jucător cheie în patogeneza sa. Scopul acestui studiu a fost de a investiga rolul acizilor grași ω-3 ca terapie adjuvantă la copiii și adolescenții cu leucemie limfoblastică acută (ALL) în timpul fazei de întreținere a chimioterapiei și efectul ω-3 asupra hepatotoxicității induse de MTX.
Metode
Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a inclus 70 de pacienți cu LLA care se aflau în faza de întreținere. Participanții au fost împărțiți în două grupuri: grupul A a primit MTX oral și acizi grași ω-3 (1000 mg/zi) și grupul B (a primit MTX și placebo). Ambele grupuri au fost urmărite timp de 6 luni cu evaluarea enzimelor hepatice , a capacității antioxidante totale (TAC), a acidului uric , a malondialdhidă, a superoxid dismutază (SOD) și a glutation peroxidază . Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov(NCT02373579).
Rezultate
Parametrii clinici și de laborator inițial au fost consecvenți între cele două grupuri ( P > 0,05). După 6 luni, enzimele hepatice și malondialdhida au crescut, în timp ce TAC, acidul uric, SOD și glutation peroxidaza au scăzut în grupul B (MTX și placebo) în comparație cu nivelurile inițiale sau cu toți pacienții din grupul A care au primit acizi grași ω-3 ( P < 0,001). ). Adăugarea de ω-3 la MTX a menținut funcția hepatică normală și nivelurile de oxidant-antioxidant în rândul pacienților din grupul A la sfârșitul tratamentului, în comparație cu nivelurile preterapie ( P > 0,05). Nu au fost raportate reacții adverse datorate suplimentării cu ω-3. ALT a fost invers corelată cu TAC și SOD în grupul MTX.
Concluzii
Studiul a determinat că acizii grași ω-3 au ameliorat hepatotoxicitatea indusă de MTX și ar putea fi utilizați în siguranță în timpul fazei de întreținere a LLA.
La copiii cu leucemie acută, microbiota intestinală este modificată secundar administrării chimioterapiei, ducând la reacții adverse gastrointestinale. Probioticele sunt microorganisme care pot restabili microbiota intestinală și pot ajuta la ameliorarea simptomelor gastrointestinale. Scopul acestui studiu pilot a fost de a evalua efectele suplimentelor cu probiotice asupra efectelor secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu leucemie acută (AL).
Metode:
În acest studiu pilot randomizat, pacienții cu vârsta sub 17 ani diagnosticați cu AL și care urmau chimioterapie de inducere a remisiunii sau de reinducere a remisiunii au fost repartizați aleatoriu pentru a primi suplimente cu probiotice (o concentrație de 5 × 109 CFU per plic a fost administrată la o doză standard de două ori pe zi, pe cale orală) sau fără suplimente cu probiotice. Obiectivul principal a fost prevalența efectelor secundare gastrointestinale. Vărsăturile, greața, flatulența, dispepsia, diareea, constipația, durerile abdominale și distensia abdominală au fost evaluate în ambele grupuri.
Rezultate:
Efectele secundare gastrointestinale au fost mai puțin prevalente în grupul cu probiotice, iar 3 din cele 8 efecte secundare gastrointestinale (greață, vărsături și distensie abdominală) au scăzut semnificativ în grupul cu probiotice ( P <0,05). Am constatat pentru diaree un risc relativ de 0,5 (interval de încredere [IC] 95%, 0,2-1,2; P = 0,04); pentru greață un RR de 0,5 (IC 95%, 0,4-0,8; P = 0,04) și pentru vărsături un RR de 0,4 (IC 95%, 0,2-0,9; P = 0,04).
Concluzii:
Suplimentarea zilnică cu Lactobacillus rhamnosus a redus efectele secundare gastrointestinale induse de chimioterapie la copiii cu AL.
Integrarea restricției calorice în inducția B-ALL este fezabilă, reduce creșterea grăsimii în excesul de greutate și îmbunătățește răspunsul bolii la tratament.
Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL care justifică investigații suplimentare.
A fi supraponderal sau obez (OW / OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (ALL-B) este asociat cu chimiorezistență, cuantificat prin boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricțiile calorice și nutritive din dietă / exerciții fizice ar putea reduce câștigurile din masa grasă (FM) și pot reduce MRD postinducție. Studiul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL (IDEAL) a înscris pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Concepute pentru a atinge deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi / sarcina glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența / fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkerii fiziologiei OW / OB. Intervenția IDEALĂ nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială (+5.1% [intervalul interquartilei [IQR], 15,8] vs + 10,7% [IQR, 16,0];P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW / OB (+ 1.5% [IQR, 6.6] vs + 9.7% [IQR, 11.1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; 95% interval de încredere, 0,09-0,92; P= .02). Studiul a depășit pragurile de aderare (≥75% din dieta generală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEALĂ a fost fezabilă, a scăzut creșterea grăsimii la cei OW / OB și a redus boala reziduala minima MRD. Acesta este primul studiu efectuat în orice tumoră malignă hematologică pentru a demonstra potențialul beneficiu al restricției calorice prin dietă / exerciții pentru a spori eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat, este justificat pentru validare. Aceste studii au fost înregistrate la www.clinicaltrials.gov ca # NCT02708108 (studiu IDEAL) și # NCT01317940 (control istoric).\
Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca contribuind semnificativ la incidența cancerului, recidiva și supraviețuirea pacientului. 1– 3 Impactul advers al obezității asupra rezultatului cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4– 8 cele mai frecvente malignități pediatrice. Mai mult decât atât, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9, în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul ALL cu supraponderalitate sau obezitate (OW / OB). 9 , 10 Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în prima lună de terapie (inducție) agravează în continuare această problemă, provocând creșteri rapide ale grăsimilor. 10 , 11 Fiind obez în timpul tratamentului pentru Institutul Național al Cancerului (NCI) / Roma cu risc ridicat de B-ALL (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5 , 7Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asociații. 12– 16 Influența adversă a obezității începe din momentul diagnosticului; pacienții OW / OB la diagnostic prezintă un risc mai mult de două ori mai mare pentru boala reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17 Deoarece eradicarea timpurie a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chemosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recăderii și supraviețuirii, 18 , 19 această constatare este deosebit de îngrijorătoare.
Cu toate acestea, datele recente sugerează că impactul negativ al OW / OB asupra tuturor rezultatelor poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor studiilor clinice din cadrul grupului oncologic pentru copii (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul tratamentului au avut un risc redus de recidivă. 20 Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă cu conținut scăzut de calorii și grăsimi concomitent cu chimioterapia a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21 Aceste observații implică faptul că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și / sau progresia tumorii pot fi inversate. 22Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în niciun cancer pediatric sau hematologic. 23 Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozelor este crucială pentru a spori eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării din cauza toxicității legate de tratament.
Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția macronutrienților plus exercițiul fizic ar scădea creșterea grăsimii în timpul inducției, inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care încep terapia cu lean adipozității semnificativ , de asemenea , a câștigat și fiziologie excesului de greutate, 11 am emis ipoteza în continuare că ambele OW / OB si slaba pacientii ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat de dovadă de principiu, non-randomizat, care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (îmbunătățirea dietei și exercițiul în studiul ALL [IDEAL]).Mergi la:
Metode
Populația de pacienți
Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI / Roma HR-ALL de novo și au început tratamentul cu un regim de inducere a 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu HR-ALL <10 ani (de exemplu, care prezintă un număr de celule albe din sânge [WBC] de 50 × 10 3 / μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul autoeficacității și implicarea pacienților în dietă și intervenția de efort . 24 , 25 Detaliile stratificării riscului de COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26 , 27 Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) <percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavi critici la prezentare) au fost excluși. Procesul IDEAL a fost deschis acumularii din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienții B-ALL consecutivi neselectați tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și care îndeplinesc criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subset al controlului istoric (2011-2014) a fost înscris într-un studiu prospectiv al compoziției corpului în timpul terapiei ALL. Acest studiu predecesor a inclus terapia postinductivă cu vitamina D 29 ; cu toate acestea, datele privind compoziția corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute exclusiv din faza de inducție a pre-vitaminei D, numai de observare a studiului.11 Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât procesul actual, cât și cel precedent au fost aprobate de către comitetele de revizuire instituționale ale spitalelor.
Proiectarea studiului și punctele finale
Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, non-randomizat, controlat, cu punctul final principal al modificării procentuale în FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și respectarea intervenției. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, compoziția corpului 11 a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric utilizând standardul de aur al întregului corp, cu energie duală absorptiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometrul fasciculului ventilatorului în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii ierarhice de gating pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de cea normală”. 18 MRD + a fost definită folosind un prag de ≥0.010% per contemporan B-ALL stratificare a riscului 18și MRD detectabil ca ≥0.000%. Fezabilitatea a fost definită ca completarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, biomarkerii de imagistică și de laborator trebuiau obținuți înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit colectați înainte de începerea intervenției și ambii biomarkeri și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de încercare).
Intervenție IDEALĂ
Intervenția IDEALĂ a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul redus de calorii și creșterea cheltuielilor energetice.(activitate fizica) Necesarul estimat de energie al pacientului a fost calculat utilizând ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30 , 31Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în cadrul internării (Figura suplimentară 1). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacientului pentru a individualiza dieta și alegerile de exercițiu, (2) includerea familiei în educație și (3) întărirea săptămânală folosind tehnici de intervievare motivațională.
Prescripțiile de educație, dietă și exerciții sunt rezumate în tabelul 1și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar Trial. Dieteticianul din studiu a efectuat planificarea meniului individualizat cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32 Dieta a fost întărită la vizitele săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrări alimentare de 3 zile și rechemări de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând baza de date pentru alimente și nutrienți a Departamentului Agriculturii din SUA (USDA) pentru studii dietetice. 33Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulină prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemie indusă de steroizi (glucoză în repaus alimentar, ≥126; postprandial, ≥200); datele privind utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca o măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a eșecului celulelor β. Un fiziolog și fizioterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobice și de rezistență utilizând echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția și puterea motorului la momentul inițial și săptămânal folosind testul Bruininks-Oseretsky de competență motorie, ediția a doua (BOT-2). 34Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția pentru exerciții fizice a fost ajustată folosind MET pentru fiecare activitate pentru a menține efortul obiectivului. Un pedometru Fitbit Flex 2 a fost furnizat pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).
Tabelul 1.
Rezumatul intervenției IDEALE
Intervenție IDEALĂ
Tema educației
Abordare
Beneficii de dietă și exerciții fizice în timpul inducției
Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT)
Selecția alimentelor și controlul porțiilor
My Plate (USDA), semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porțiuni
Exercițiu sigur în timpul chimioterapiei
Instrucțiuni, demonstrații și tehnici de către PT în timpul vizitelor
Intervenția dietei
Obiectivul zilnic de aport
Deficitul caloric *
≥10%
Proteină
≥20% din totalul caloriilor
Gras
<25% din totalul caloriilor
Carbohidrați
<55% din totalul caloriilor
Sarcină glicemică scăzută †
<100/2000 kcal
Progresie
Obiectiv caloric ± 5% săptămânal
Intervenție de exercițiu
Obiective
Cheltuieli calorice *
≥10%
Frecvență
Zilnic
Intensitate ‡
Efort moderat
Timp
Sesiuni de 15-30 de minute (200 min / săptămână)
Tip
Exercițiu aerob + antrenament de rezistență
Locație
Acasă §
Progresie
Așa cum este tolerat
RD, dietetician înregistrat.* Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”.† Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, prag ajustat pentru aportul real de calorii.‡ Calculat pentru fiecare dintr-un meniu de activități comune folosind MET.§ Continuarea internării pentru cei spitalizați în timpul inducției.
Biomarkeri integrati ai fiziologiei OW / OB
Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokine și adipokine. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și a leptinei, insulinei, a factorului de creștere asemănător insulinei [IGF] care leagă proteina 3 ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina de legare a acizilor grași 4 (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală / Acrp30, IGF-1 totală și IGF-1 liberă au fost măsurate utilizând teste individuale imunosorbente legate de enzime (sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detectare a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiză la limita de detectare. Toate analizele citokinelor au fost efectuate de către Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.
metode statistice
Normele populației ajustate în funcție de vârstă / sex au fost utilizate pentru a defini starea greutății: OW / OB (IMC ≥85%) 28 față de slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criterii pentru adulți (IMC ≥25 și IMC 18,5-24,9, respectiv). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final principal al modificării în FM față de valoarea inițială, comparativ între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui eșantion t , cu două fețe, ttest cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în schimbarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală în FM a fost calculată pentru fiecare pacient, ajustată pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele sub-grup exploratorii post-hoc au examinat modificarea FM stratificată de pacienții care erau OW / OB față de cei slabi. Pentru a analiza punctul final secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate care utilizează regresia logistică binară, inclusiv indicatori prognostici demografici și tradiționali (vârstă, număr inițial WBC, categorie de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o influență potențială a perioadei de tratament asupra punctului final al MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL,MRD a fost analizată cu interacțiunea cohortei și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe 2 fețe, cu excepția testelor unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP <.05. Fezabilitatea și aderența au fost calculate ca medie pentru cohortă în general și pe componente de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).Mergi la:
Rezultate
Populația de studiu
Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticat. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluate de DXA pentru punctul final principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA pereche pre / postinducție. Așa cum se arată în tabel 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea WBC în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnia. Comparația compoziției corpului între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele în FM au fost limitate în principal la cele OW / OB la diagnostic (Tabelul 1 suplimentar). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată spre caracteristici biologice nefavorabile (tabel 2). Mai exact, mai puțini pacienți în IDEAL au demonstrat dublă trisomie (4 și 10) și au fost identificați mai mulți pacienți cu caracteristici prognostice citogenetice adverse cunoscute (48% vs 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în primul rând implementării screeningului pentru cromozomii Philadelphia (cum ar fi Ph) ca LLA ca boală cu risc mai mare în 2016 (tabelul suplimentar 2). 35 , 36 În ciuda screening-ului pentru genetică asemănătoare Ph-ului, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, incluzând nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției de studiu pentru cei cu LLA Ph-like. Examinarea efectului de timp nu a arătat nicio influență a anului de diagnostic asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = .60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare din subsetul DXA și subseturile de biomarkeri a arătat modele similare cohortei părinte (tabelele suplimentare 3 și 4).
SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC / μL CSF cu celule blastice; CNS3, ≥5 WBC / μL CSF cu celule blastice sau semne de implicare a SNC; n / a, nu se aplică; SD, deviație standard.* Citogenetica clasificată utilizând stratificarea riscului COG; vezi „Metode”.† Implicarea SNC conform criteriilor COG.‡ Compoziția corpului evaluată de DXA în subsetul controlului istoric.
Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimii
În ansamblu, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de preinducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (schimbare mediană, + 5,1% [interval intercuartiliu [IQR], 15,8) vs + 10,7% [IQR, 16,0 ]; P = .13). Pacienții care au aderat la intervenția dietetică, așa cum sunt definiți prin protocol, au câștigat cel mai mic nivel FM (schimbare mediană, + 2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza de subgrup exploratorie stratificată după IMC la diagnostic (Figura 1A), Pacienții OW / OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât controalele OW / OB (schimbare mediană, + 1,5% [IQR, 6,6] față de + 9,7% [IQR, 11,1]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de controalele istorice (schimbare mediană, + 20,5% [IQR, 23,6] vs + 11,0% [IQR, 18,6]; P = 0,19). Dintre cei care au început terapia OW / OB în studiul IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW / OB în controalele istorice ( P = .42). Intervenția IDEALĂ nu a împiedicat pierderea LM comparativ cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă -11,6% [IQR, 9,1] vs -13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW / OB – 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P =, 95) (Figura 1B).
Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a scăzut la cei OW / OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. * Semnificativ la 2 fețe P <.05.
Eficacitate pentru reducerea EOI MRD
Prevalența MRD EOI stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2. Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate MRD EOI după contabilizarea covariabilelor confundante (raportul cotei [OR], 0,30; interval de încredere 95% [IC 95%], 0,09-0,92; P unilateral = .02) (Tabelul 3). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabil (> 0,000%) comparativ cu controalele istorice (OR, 0,16; IC 95%, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW / OB sau WBC inițial mai mare au rămas cu un risc mai mare de MRD EOI. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P = .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA de tip Ph între cohorte (Tabelul 2 suplimentar), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea de risc comună de la controlul istoric (AALL08B1 26 ) la ambele studii (adică fără test de tip Ph). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (SAU, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral= .01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe 2 fețe de P <.05.
MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL comparativ cu controalele istorice și stratificată prin inițierea IMC. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW / OB comparativ cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.
Tabelul 3.
Analiza multivariabilă a intervenției IDEALE și EOI MRD ≥ 0,01%
Covariabil
SAU
IC 95%
P
Vârsta ≥15 ani
1.10
0,44-2,79
.42
IMC la diagnostic, OW / OB
3.40
1.23-10.13
.01 *
WBC la diagnostic, × 10 3 / μL
1,01
1.00-1.02
.01 *
Citogenetica
Favorabil
†
Advers
0,94
0,27-3,17
.46
Etnie
Hispanic
0,70
0,19-2,65
.29
Nu a fost raportat
†
Genul masculin
1,53
0,57-4,17
.20
IDEALintervenţie
0,30
0,09-0,92
.02 *
Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.
MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.* De asemenea, semnificativ la testul pe 2 fețe P <.05.† Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorabili au fost MRD <0,01%).
Aderența și fezabilitatea
Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări ulterioare, respectarea medie a dietei a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un bilanț caloric negativ pe tot parcursul inducției. Aderența la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, respectarea medie a exercițiilor prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii medieni pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).
Biologie integrată
Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la eșantioane bancare din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitivă (Rho 0,70; P <0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelată cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A / L), un marker al sensibilității la insulină, a fost asociat invers cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P <0,001). După inducție, leptina nu s-a modificat semnificativ, dar adiponectina și raportul A / L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii (Figura 3), indicând o sensibilitate mai mare la insulină cu o mai mică disfuncție adipocitară în cohorta IDEALĂ. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au necesitat insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) în studiul IDEAL ( P = .02). Nu a existat nicio diferență în cerințele de insulină în grupul OW / OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW / OB (29%, 6 din 21; P = .24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulante au fost mai mici la EOI în cohorta IDEAL vs martori (n = 25 vs 17, 413 pg / mL [IQR, 395] vs 678 pg / mL [IQR, 303]; P =. 02). Interesant este că în MRD –pacienți, raporturile A / L au fost mai mari la EOI în IDEAL vs martori (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la pacienții cu MRD + (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P =, 45). Asocierea pre / postcomparări a citokinelor a găsit o stare antiinflamatorie generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină în IDEAL versus martori (Figura suplimentară 4).
Raportul A / L la EOI. Raportul A / L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocite sănătoase. Raportul A / L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru pacienții cu OW / OB tratați în studiul IDEAL în comparație cu controlul istoric. ** Semnificativ la P -2-fețe <<01.Mergi la:
Discuţie
Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv pentru testarea restricției calorice și nutrienților plus exerciții fizice ca modalitate terapeutică pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei și a răspunsului la boală în caz de malignitate hematologică. Studiul IDEAL a dovedit că este fezabil să se integreze acest tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat un câștig de grăsime redus semnificativ în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post hoc stratificate prin IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW / OB vs slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes creșterea grăsimii la pacienții OW / OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul apariției MRD EOI la toți pacienții, indiferent de inițierea IMC și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special,acest efect a fost prezent în ciuda numărului mai mic de pacienți din cohorta IDEAL având LLA cu caracteristici biologice cu risc mai mic. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate utilizând aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul pentru MRD a rămas ridicat la cei care erau OW / OB în raport cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră din trecut. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37 și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și / sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adăugând cost și comorbiditate. 38– 40 Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade ambele morbiditate și potențial îmbunătățește supraviețuirea.
Este remarcabil faptul că câștigul în FM a scăzut doar la pacienții cu OW / OB. Aderența la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM-ul corespunzător să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW / OB față de pacienții slabi. 41 , 42 Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrați pe zi mai puțin de percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43 poate fi necesar un exercițiu îmbunătățit pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în prima lună a contribuit probabil și la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea constatată în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică din IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de exercițiu au contracarat orice efect catabolic al restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei ALL. LM este asociat cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, diminuarea LM ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii de la chimioterapia ALL. 44 Procesul succesor planificat al IDEAL va explora aceste întrebări într-un mod aleatoriu, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.
Am emis ipoteza că IDEAL va reduce FM și, prin urmare, va reduce protecția adipocitelor pentru TOATE celulele. 12 Alternativ, reducerea FM ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12 , 16 , 45 Cu toate acestea, îmbunătățirea observată a MRD nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că fiziopatologia nu este strict mediată de țesutul adipos în sine. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46 , 47Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulină-glucoză și adipokina adiponectină ca potențiali mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEAL. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K) / AKT, o cale cunoscută și vizabilă implicată în TOATE chimiorezistența. 48 , 49În ciuda cohortei IDEAL care a început tratamentul cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, fapt demonstrat de creșterea raportului plasmatic A / L, eliminarea necesității de insulină exogenă la pacienții slabi, insulina circulantă mai mică și scăderea BAFF în comparație cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cei care au respectat postul cu răspuns îmbunătățit al bolii. 50Deși cu o abordare dietetică diferită și o populație de cancer, aceasta adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialul modificărilor dietetice de a influența răspunsul bolii la nivelul tumorilor. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K / AKT și ținta mecanicistă din aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată cu 5 ‘adenozin monofosfat. 51 Aceste constatari sprijini continuarea studiilor de insulină în definirea mecanismului de eficacitate de interventie ideală și nou identifică adiponectina ca un potential biomarker al ALL chemosensitivitate.
Există câteva limitări inerente unui proces de fază incipientă. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele de MRD în timpul acestei ere de tratament au minimizat posibilele prejudecăți. Identificarea ulterioară a LLA-ului Ph ca grup de prognostic advers a complicat analiza riscului de bază pentru punctul final al MRD. Pentru a aborda acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate pentru toate analizele multivariabile pentru MRD, iar rezultatele pozitive au fost reproduse în analiza de sensibilitate utilizând clasificarea de risc mai veche. De asemenea, observăm că aderența slabă la componenta de exercițiu a fost predominantă și a fost agravată și de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiul fizic este o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini potențialul beneficiu doar de restricția calorică dietetică.Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanică și a inclus doar terapie HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și au fost chiar adoptați de mulți consorții adulți.7 Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat, stratificat de TOATE biologia și obezitatea, va fi realizat în cadrul Consorțiului Terapeutic Progrese în Considerația Leucemiei și Limfomului Copilului pentru a valida aceste constatări într-un cadru național de consorțiu. Studiul IDEAL oferă dovada principiului fezabilității și plauzibilității biologice a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în LLA: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugate.Mergi la:
Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică la planificarea și proiectarea studiilor, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și operațiunea studiilor, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar să participe la studiile de cercetare.
Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru cercetarea cancerului și parțial de Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (subvenții R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50 CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (acordă UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Științe Clinice și Translaționale din California de Sud (SC CTSI).
Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.Mergi la:
Note de subsol
Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în Date suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele individuale agregate sau neidentificate ale participanților care susțin punctele finale primare și secundare vor fi puse la dispoziția autorului corespunzător la cererea rezonabilă și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.Mergi la:
Autor
Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea sa; JK și GL au efectuat analizele statistice; iar EO și SDM au conceput conceptul de încercare și au scris prima versiune a manuscrisului.
Dezvăluirea conflictului de interese: EO a servit într-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului acestei activități. Ceilalți autori nu declară interese concurente.
Corespondență: Etan Orgel, Spitalul pentru Copii din Los Angeles, Cancer and Blood Disease Institute, 4650 Sunset Blvd, MS # 54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: ude.csu.alhc@legroe .Mergi la:
Referințe
1. Larsson SC, Wolk A. Supraponderalitatea și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Int J Rac . 2008; 122 ( 6 ): 1418-1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv . N Engl J Med . 2003; 348 ( 17 ): 1625-1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K; Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului. Grăsime corporală și cancer – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC . N Engl J Med . 2016; 375 ( 8 ): 794-798. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Orgel E, Genkinger JM, Aggarwal D, Sung L, Nieder M, Ladas EJ. Asocierea indicelui masei corporale și a supraviețuirii în leucemia pediatrică: o meta-analiză . Sunt J Clin Nutr . 2016; 103 ( 3 ): 808-817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ și colab. . Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică . J Clin Oncol . 2007; 25 ( 15 ): 2063-2069. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Egnell C, Ranta S, Banerjee J, și colab. . Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordic . Eur J Haematol . 2020; 105 ( 6 ): 797-807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Stock W, Luger SM, Advani AS și colab. . Un regim pediatric pentru adolescenți mai în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultate ale CALGB 10403 . Sânge . 2019; 133 ( 14 ): 1548-1559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Butturini A, Vignetti M, Gubbiotti S, și colab. . Obezitatea prezice independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL-negativă (LLA): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat] . Sânge . 2005; 106 ( 11 ). Rezumat 1828. [ Google Scholar ]9. Ghosh T, Richardson M, Gordon PM, Ryder JR, Spector LG, Turcotte LM. Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B cu risc ridicat al copilăriei și adolescenților: un raport al grupului oncologic pentru copii . Cancer Med . 2020; 9 ( 18 ): 6825-6835. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Withycombe JS, Smith LM, Meza JL și colab. . Schimbarea greutății în timpul tratamentului cu inducere a leucemiei limfoblastice acute din copilărie prezice obezitatea: un raport al Grupului de oncologie pentru copii . Cancer de sânge Pediatr . 2015; 62 ( 3 ): 434-439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Orgel E, Mueske NM, Sposto R, Gilsanz V, Freyer DR, Mittelman SD. Limitări ale indicelui de masă corporală pentru evaluarea compoziției corpului datorită obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie . Limfom Leuk . 2018; 59 ( 1 ): 138-145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Orgel E, Sea JL, Mittelman SD. Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea în urma leucemiei limfoblastice acute . J Natl Cancer Inst Monogr . 2019; 2019 ( 54 ): 152-156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Behan JW, Yun JP, Proektor MP și colab. . Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7867-7874. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Ehsanipour EA, Sheng X, Behan JW și colab. . Adipocitele provoacă rezistența celulelor leucemice la L-asparaginază prin eliberarea de glutamină . Cancer Res . 2013; 73 ( 10 ): 2998-3006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Pramanik R, Sheng X, Ichihara B, Heisterkamp N, Mittelman SD. Țesutul adipos atrage și protejează celulele leucemiei limfoblastice acute de chimioterapie . Leuk Res . 2013; 37 ( 5 ): 503-509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sheng X, Parmentier JH, Tucci J și colab. . Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică . Mol Cancer Res . 2017; 15 ( 12 ): 1704-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Orgel E, Tucci J, Alhushki W, și colab. . Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală după terapia de inducție pentru leucemia limfoblastică acută precursor B în copilărie . Sânge . 2014; 124 ( 26 ): 3932-3938. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M și colab. . Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . Sânge . 2015; 126 ( 8 ): 964-971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP și colab. ; Grupul de Oncologie pentru copii. Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu de grup oncologic pentru copii . Sânge . 2008; 111 ( 12 ): 5477-5485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Orgel E, Sposto R, Malvar J, și colab. . Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută pediatrică: un raport al Grupului oncologic pentru copii . J Clin Oncol . 2014; 32 ( 13 ): 1331-1337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tucci J, Alhushki W, Chen T, Sheng X, Kim YM, Mittelman SD. Trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi . Cancer Metab . 2018; 6 ( 1 ): 15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol . 2018; 8 : 148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului . BMC Med . 2017; 15 ( 1 ): 106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Walpole B, Dettmer E, Morrongiello BA, McCrindle BW, Hamilton J. Interviuri motivaționale pentru a spori autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat . J Pediatr Psychol . 2013; 38 ( 9 ): 944-953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Iannotti RJ, Schneider S, Nansel TR și colab. . Autoeficacitatea, așteptările rezultatelor și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1 . J Dev Behav Pediatr . 2006; 27 ( 2 ): 98-105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA și colab. ; COG Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută. Planul 2013 al Grupului de Oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută . Cancer de sânge Pediatr . 2013; 60 ( 6 ): 957-963. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Larsen EC, Devidas M, Chen S și colab. . Dexametazona și doza mare de metotrexat îmbunătățesc rezultatul pentru copii și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc crescut: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 20 ): 2380-2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Kuczmarski R, Ogden C, Grummer-Strawn L, și colab. . Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date avansate din statistici vitale și de sănătate . Hyattsville, MD: Centrul Național pentru Statistici de Sănătate; 2000. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Orgel E, Mueske NM, Sposto R și colab. . Un studiu controlat randomizat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificarea oaselor la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Limfom Leuk . 2017; 58 ( 10 ): 2370-2378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Necesități de energie și proteine. Raportul unei consultări comune a experților FAO / OMS / UNU . Reprezentant tehnic al Organelor Mondiale pentru Sănătate . 1985; 724 : 1-206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Iezuit C, Dillon C, Compher C, Lenders CM; Consiliul Director al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN). Liniile directoare clinice ASPEN: sprijin nutrițional al pacienților pediatrici spitalizați cu obezitate . JPEN J Parenter Enteral Nutr . 2010; 34 ( 1 ): 13-20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schenk JM, Neuhouser ML, Lin DW, Kristal AR. O intervenție dietetică pentru a obține modificări dietetice rapide și complexe pentru studii care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive . J Am Diet Conf . Univ . 2009; 109 ( 3 ): 459-463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Serviciul de cercetare agricolă al Departamentului Agriculturii din SUA (USDA). Grupul de cercetare a sondajelor alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii dietetice 2013-2014 . http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg . Accesat la 18 septembrie 2019.34. Deitz JC, Kartin D, Kopp K. Review of the Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, Second Edition (BOT-2) . Phys Occup Ther Pediatr . 2007; 27 ( 4 ): 87-102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tasian SK, Loh ML, Hunger SP. Leucemie acută limfoblastică asemănătoare cromozomului Philadelphia . Sânge . 2017; 130 ( 19 ): 2064-2072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG și colab. . Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului oncologic pentru copii . Sânge . 2012; 119 ( 15 ): 3512-3522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Berry DA, Zhou S, Higley H și colab. . Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 7 ): e170580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rețeaua națională cuprinzătoare de cancer (NCCN). NCCN Guidelines: Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leucemia (Adult and AYA), version1.2020 . Disponibil la: www.nccn.org . Accesat la 20 mai 2020.39. Athale UH, Gibson PJ, Bradley NM, Malkin DM, Hitzler J; Grupul de lucru POGO MRD. Boală reziduală minimă și leucemie infantilă: recomandări standard de îngrijire din partea Grupului de lucru pentru MRD Pediatric Oncology Group din Ontario . Cancer de sânge Pediatr . 2016; 63 ( 6 ): 973-982. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Hucks G, Rheingold SR. Călătoria către terapia cu celule T CAR: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivant sau refractar . Blood J Cancer . 2019; 9 ( 2 ): 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Aydin C, Jarema KA, Phillips PM, Gordon CJ. Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolan de laborator: efecte asupra compoziției corpului, metabolismului, creșterii și sănătății generale . Exp Physiol . 2015; 100 ( 11 ): 1280-1297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Rynders CA, Blanc S, DeJong N, Bessesen DH, Bergouignan A. Comportamentul sedentar este un factor determinant al inflexibilității metabolice . J Fiziol . 2018; 596 ( 8 ): 1319-1330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Barreira TV, Schuna JM Jr., Mire EF și colab. . Pași normativi / zi și valori de cadență de vârf pentru copii și adolescenți din Statele Unite: sondaj național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006 . J Pediatr . 2015; 166 ( 1 ): 139-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Orgel E, Mueske NM, Wren TA și colab. . Lezarea precoce a osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Bone . 2016; 85 : 131-137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Behan JW, Avramis VI, Yun JP, Louie SG, Mittelman SD. Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei din sânge și țesuturile șoarecilor . Farmacol Res . 2010; 61 ( 5 ): 385-390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Chen J. Căi de semnal multiple în cancerul asociat obezității . Obes Rev . 2011; 12 ( 12 ): 1063-1070. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Longo VD, Fontana L. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare . Trends Pharmacol Sci . 2010; 31 ( 2 ): 89-98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Barrett D, Brown VI, Grupp SA, Teachey DT. Direcționarea axei de semnalizare PI3K / AKT / mTOR la copiii cu afecțiuni maligne hematologice . Medicamentele pediatre . 2012; 14 ( 5 ): 299-316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Bertacchini J, Heidari N, Mediani L, și colab. . Direcționarea rețelei PI3K / AKT / mTOR pentru tratamentul leucemiei . Cell Mol Life Sci . 2015; 72 ( 12 ): 2337-2347. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D și colab. ; Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG). Dieta care mimează postul, ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân, în studiul multicentric randomizat de fază 2 DIRECT . Nat Commun . 2020; 11 ( 1 ): 3083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Vansaun MN. Căi moleculare: semnalizarea adiponectinei și a leptinei în cancer . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 8 ): 1926-1932. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Blood Advances sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Hematologie
S-a raportat că Itraconazolul, un agent antifungic triazolic, inversează rezistența la medicamente împotriva daunorubicinei în leucemia acută. Într-o subanaliză dintr-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a examinat efectele itraconazolului asupra prevenirii infecțiilor fungice la pacienții neutropenici, am studiat efectele itraconazolului asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boli la pacienții cu limfoblastic acut (LLA) și leucemie mielogenă acută (LMA) care primesc scheme de tratament de inducție a remisiunii care conțin daunorubicină (DNR). Unsprezece pacienți cu LLA și 17 LAM au primit itraconazol și 12 pacienți cu LLA și 25 de LAM au primit placebo. Dintre pacienții cu LMA, rata de remisie a fost ușor mai mare în grupul cu itraconazol, în timp ce supraviețuirea fără boală a fost mai mare la TOȚI pacienții cărora li s-a administrat itraconazol.La pacienții cu LMA, DFS a fost comparabilă în ambele grupuri, dar numărul pacienților cu risc crescut din grupul cu itraconazol a fost mai mare. Aceste rezultate preliminare pot sugera un rol pentru itraconazol în inversarea rezistenței la mai multe medicamente. Cu toate acestea, sunt necesare studii mai mari pentru a justifica aceste constatări și pentru a le corela cu efectele sale in vitro asupra rezistenței la mai multe medicamente.
Românii condamnați la moarte de leucemiile care nu răspund la tratamentele clasice pot fi salvați chiar în țara lor. Institutul OncoGen din Timișoara este pregătit să înceapă producția unui vaccin care are un procent de vindecare de 90%. Tratamentul românesc costă de 10 ori mai puțin ca în alte state.
Cercetătorii români au pus la punct un vaccin care poate trata cu succes leucemiile grave cu o singură injecție. Tratamentul a apărut deja pe plan mondial, însă performanța românilor a fost aceea că au reușit să-l producă cu costuri de 10 ori mai mici. Astfel, dacă în SUA și în alte țări occidentale tratamentul costă un milion de euro pentru un singur bolnav, în România același tratament va costa doar 100.000 de euro. ”Noi am luat două milioane de euro de la Uniunea Europeană acum trei ani pentru a dezvolta această tehnologie, când tehnologia era foarte, foarte nouă. Acum ea s-a mai răspândit, dar nu o are nimeni în Estul Europei, în afară de noi. Americanii au pus pe piață tehnologia acum doi ani, dar costă un milion de euro de persoană. Noi am încercat să facem acest lucru, să punem la punct tehnologia și, după trei ani de zile, am reușit. Este vorba despre tratament în leucemii cu limfocite B și leucemii miloide, sunt vreo două-trei tipuri de cancer, deocamdată, dar cercetările se extind. Costurile la noi sunt de 10 ori mai mici, adică ajungem undeva la 100.000 de euro pentru fiecare pacient. Acum, un pacient care nu răspunde la tratamentul clasic pentru leucemie limfatică acută nu are nicio șansă să supraviețuiască. Cei care nu răspund la tratamentele clasice și intră în tratamentul pe care îl avem noi pus la punct se vindecă în proporție de 90%, asta este revoluția. Numai că toate acestea le-am pus în stand-by, pentru că noi, în institut, suntem vreo 70 de cercetători care lucrăm acum și i-am scos afară pe toți și am întrerupt toate cercetările în această direcție. Am reținut doar colectivul pentru vaccinarea în cancer, care lucrează acum la vaccinul anti-Covid-19, ca să nu riscăm să ne infectăm, pentru că atunci intrăm toți în carantină și nu am făcut nimic. I-am trimis să lucreze de acasă, să scrie articole, să se documenteze, să fie suport de documentare pentru cei de la institut, care fac experimentele, dar să nu vină aici”, ne-a declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul Institutului OncoGen.
Cum acționează vaccinul anti-cancer?
Tratamentul în leucemii constă în recoltarea de celule ale sistemului imun de la pacient, care sunt modificate genetic astfel încât să poată recunoaște celulele tumorale și să le distrugă. ”Prototipul vaccinului pentru cancer este gata și îl putem deja produce, pentru că este vaccin oarecum personalizat. Putem trimite flaconul la pacient cu propriile limfocite modificate genetic și i se administrează intravenos. Noi am putea produce cam necesarul pentru toată țara, mă refer la centrele care își permit să aplice această tehnologie, care nu este simplă, este cu efecte secundare și pacienții trebuie ținuți în terapie intensivă. Trebuie făcută la ATI, cu hematologi alături, pentru că primele zile, datorită numărului mare de celule tumorale pe care aceste celule imune le recunosc și le distrug apar și niște probleme care trebuie gestionate. Avantajul este că li se aplică o singură ședință de celule modificate genetic și 90% din pacienți se vindecă. Dacă nu ar costa atât de mult, ar trebui început cu această terapie, ca să nu mai chinui pacientul cu citostatice și cu alte lucruri. Tratamentul clasic în leucemii nu costă foarte mult, de aceea peste tot în lume nu se începe cu acest tratament care este foarte scump. Doar pacienții care nu răspund și care ar trebui trimiși acasă să moară, care sunt câteva zeci în fiecare an în România, și copii, și adulți, pot intra în această terapie. Această terapie poate fi sub forma unui program național, sunt boli rare pe care statul le decontează și care costă mult mai mult decât această terapie. Din păcate, varianta tratamentului în străinătate nu există, pentru că nu pleacă nimeni la un milion de euro. La 100.000 de euro, cât avem noi, am putea fi furnizori de tratamente pentru alții, din alte țări”, ne-a mai declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul institutului OncoGen Timișoara.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
