Arhive etichetă | leucemie

nou tratament alopat imunitar pentru bolnavii leucemie stadiu terminal

Românii condamnați la moarte de leucemiile care nu răspund la tratamentele clasice pot fi salvați chiar în țara lor. Institutul OncoGen din Timișoara este pregătit să înceapă producția unui vaccin care are un procent de vindecare de 90%. Tratamentul românesc costă de 10 ori mai puțin ca în alte state.

Cercetătorii români au pus la punct un vaccin care poate trata cu succes leucemiile grave cu o singură injecție. Tratamentul a apărut deja pe plan mondial, însă performanța românilor a fost aceea că au reușit să-l producă cu costuri de 10 ori mai mici. Astfel, dacă în SUA și în alte țări occidentale tratamentul costă un milion de euro pentru un singur bolnav, în România același tratament va costa doar 100.000 de euro. ”Noi am luat două milioane de euro de la Uniunea Europeană acum trei ani pentru a dezvolta această tehnologie, când tehnologia era foarte, foarte nouă. Acum ea s-a mai răspândit, dar nu o are nimeni în Estul Europei, în afară de noi. Americanii au pus pe piață tehnologia acum doi ani, dar costă un milion de euro de persoană. Noi am încercat să facem acest lucru, să punem la punct tehnologia și, după trei ani de zile, am reușit. Este vorba despre tratament în leucemii cu limfocite B și leucemii miloide, sunt vreo două-trei tipuri de cancer, deocamdată, dar cercetările se extind. Costurile la noi sunt de 10 ori mai mici, adică ajungem undeva la 100.000 de euro pentru fiecare pacient. Acum, un pacient care nu răspunde la tratamentul clasic pentru leucemie limfatică acută nu are nicio șansă să supraviețuiască. Cei care nu răspund la tratamentele clasice și intră în tratamentul pe care îl avem noi pus la punct se vindecă în proporție de 90%, asta este revoluția. Numai că toate acestea le-am pus în stand-by, pentru că noi, în institut, suntem vreo 70 de cercetători care lucrăm acum și i-am scos afară pe toți și am întrerupt toate cercetările în această direcție. Am reținut doar colectivul pentru vaccinarea în cancer, care lucrează acum la vaccinul anti-Covid-19, ca să nu riscăm să ne infectăm, pentru că atunci intrăm toți în carantină și nu am făcut nimic. I-am trimis să lucreze de acasă, să scrie articole, să se documenteze, să fie suport de documentare pentru cei de la institut, care fac experimentele, dar să nu vină aici”, ne-a declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul Institutului OncoGen.

Cum acționează vaccinul anti-cancer?

Tratamentul în leucemii constă în recoltarea de celule ale sistemului imun de la pacient, care sunt modificate genetic astfel încât să poată recunoaște celulele tumorale și să le distrugă. ”Prototipul vaccinului pentru cancer este gata și îl putem deja produce, pentru că este vaccin oarecum personalizat. Putem trimite flaconul la pacient cu propriile limfocite modificate genetic și i se administrează intravenos. Noi am putea produce cam necesarul pentru toată țara, mă refer la centrele care își permit să aplice această tehnologie, care nu este simplă, este cu efecte secundare și pacienții trebuie ținuți în terapie intensivă. Trebuie făcută la ATI, cu hematologi alături, pentru că primele zile, datorită numărului mare de celule tumorale pe care aceste celule imune le recunosc și le distrug apar și niște probleme care trebuie gestionate. Avantajul este că li se aplică o singură ședință de celule modificate genetic și 90% din pacienți se vindecă. Dacă nu ar costa atât de mult, ar trebui început cu această terapie, ca să nu mai chinui pacientul cu citostatice și cu alte lucruri. Tratamentul clasic în leucemii nu costă foarte mult, de aceea peste tot în lume nu se începe cu acest tratament care este foarte scump. Doar pacienții care nu răspund și care ar trebui trimiși acasă să moară, care sunt câteva zeci în fiecare an în România, și copii, și adulți, pot intra în această terapie. Această terapie poate fi sub forma unui program național, sunt boli rare pe care statul le decontează și care costă mult mai mult decât această terapie. Din păcate, varianta tratamentului în străinătate nu există, pentru că nu pleacă nimeni la un milion de euro. La 100.000 de euro, cât avem noi, am putea fi furnizori de tratamente pentru alții, din alte țări”, ne-a mai declarat prof.dr.Virgil Păunescu, directorul institutului OncoGen Timișoara.

Cititi mai mult: https://www.national.ro/news/bolnavii-de-leucemie-salvati-de-un-leac-produs-in-romania-682601.html/#ixzz6JZ25uoLg
National

papaya și extractul de rădăcină de păpădie în leucemia mielomonocitară cronică anterior netratată

Abstract

Leucemia mielomonocitică cronică (CMMM) este o afecțiune hematopoietică clonală care împărtășește trăsăturile clinice și morfologice ale sindromului mielodisplastic și neoplasmelor mieloproliferative. Opțiunile terapeutice convenționale includ hidroxiaurea, agenți de hipometilare și chimioterapia sistemică, care sunt toate măsuri paliative și sunt asociate cu potențiale efecte secundare. Transplantul de celule hematopoietice alogene este singura opțiune curativă. Produsele naturale pentru sănătate, cum ar fi extractul de frunze de papaya și extractul de rădăcină de păpădie s-au dovedit a demonstra activitatea anticancer în studiile preclinice și clinice. Prezentăm un studiu de caz la un bărbat în vârstă de 76 de ani, cu CMML netratat anterior, ai cărui parametri hematologici au rămas stabili și a căror explozie a măduvei osoase contează mult îmbunătățită în timp ce luați extract de frunze de papaya și extract de rădăcină de păpădie.

1. Introducere

Leucemia mielomonocitică cronică (CMML) este o formă agresivă și, în general, rezistentă a neoplasmului celulelor stem hematopoietice, cu potențial de progresie către o leucemie mielogenă acută și cu o supraviețuire mediană de 12 până la 24 de luni de la diagnostic [ 1 ]. Din cauza lipsei de studii clinice specifice CMML, tratamentul optim al CMML nu este clar. Transplantul de celule hematopoietice alogene (alloHCT) este singura terapie de modificare a bolii, dar mulți pacienți nu sunt candidați la aloHCT din cauza comorbidităților multiple și / sau a vârstei înaintate. Numeroși agenți terapeutici anticancer au fost obținuți din produse naturale [ 2 ]. Cercetările privind proprietățile antimalignante ale produselor de sănătate naturale (NHP) datează din anii ’80. O mână de studii preclinice au demonstrat activitatea anticancerului cu utilizarea de frunze de papaya (PLE) și extract de rădăcină de păpădie (DRE) [ 1 , 2 ].

2. Caz

Un bărbat caucazian în vârstă de 76 de ani, cu antecedente de cancer de prostată în stadiul Ic, gleason 3 + 3, statut după radioterapie și terapie antiandrogenă în 1998 (în remisie), hipertensiune arterială și deficiență de subclase IgG2 / IgG4 prezentată cu CMML-1 cu ștergere 7q (q22q32) în 11 din 20 de celule (55%) diagnosticate în decembrie 2008. Analiza mutației JAK 2 și cantitatea RT-PCR cantitativă pentru transcrierea BCR-ABL au fost negative. La prezentare a avut o trombocitopenie izolată, biopsia sa diagnosticată a măduvei osoase a demonstrat o hematopoieză trilinieră fără displazie și 1% blasturi, iar celulele monocitoide atipice de mărime intermediară au crescut la 20% -30% din celularitatea măduvei osoase. La acel moment nu a fost început niciun tratament sistemic. Celelalte comorbidități ale acestuia includ boala de reflux gastroesofagian, stenoza coloanei vertebrale lombare (L3-L4) și îngustarea neuroforaminală lombară datorată bolii degenerative de disc.

La începutul anului 2009, a început PLE sub formă de ceai din frunze de papaya, 4 grame o dată pe zi dimineața și o linguriță de elixir noaptea. El a avut, de asemenea, deficiențe subclase IgG2 și IgG4. Pentru deficiențele sale de subclasă IgG, el a fost tratat cu cimetidină 400 mg de 2 ori pe zi începând cu octombrie 2014. De asemenea, a început DRE 520 mg capsule, două capsule o dată pe zi la începutul anului 2015. Exploziile de măduvă osoasă au atins un nivel de 11% în octombrie 2009 și au au fost mai mici de 5% din martie 2013. De remarcat, atât extractul de frunze de papaya, cât și suplimentele DRE au fost produse comerciale.

Înainte de diagnosticul său de CMML, a fost pe mai multe suplimente de vânzare fără vânzare (produse comerciale): rodie XT 1 mg zilnic; vitamina C 500 mg zilnic; L-carnitină, orez cu drojdie roșie, niacină, vitamina B6 și acizi grași omega-3 (toate începute în anii 1990); rădăcină de urzică zilnic, pirolidino 1 comprimat zilnic, melatonină 1,5 mg zilnic, beta-glucan 400 mg zilnic și acid elagic (toate începute în 2000); și o pungă de ceai rooibos roșie zilnic cu ceai PLE. În urma diagnosticării CMML, el a început numeroase suplimente OTC suplimentare: vitamina K zilnic (2011); bio-curcumina zilnică și vinpocetină 10 mg pe zi (2011); inositol 500 mg zilnic (2012); resveratrol 1 file bid, vitamina B12, acid folic și boswellia 100 mg zilnic (2013); S -adenosilmetionină (SAM-E) (2014) și tărâțe de orez 500 mg ofertă (2014); și elixir de ciuperci maitake aproximativ 2 – 3 cc o dată pe zi (2017). În tabelul 1 sunt prezentate o tendință a numărului de sânge și a rezultatelor măduvei osoase.


Lună an Explozie de măduvă osoasă% Ștergere FISH 7q% metafaze sau cariotip de bandă standard (număr de celule pozitive / număr de metafază examinate) WBC (k / µ L) Hb (g / dL) Trombocit (k / µ L) ANC (k / µ L) AMC (k / µ L) IgA (mg / dL) IgG (mg / dL) IgM (mg / dL)

12/2008 1 11/20 4.7 14.7 122 1.91 1,51
05/2009 8 4.3 15 101 1,55 1,38

10/2009 11 52 (13/20) 3.4 15.8 75 0,94 1.43
03/2010 8.5 (9/20) 5 16.5 73 1.5 1,76

10/2010 4 75 4.5 17.2 88 1.25 1,99
12/2011 4.9 16.5 1.08 1,71

03/2012 8 75 4.2 16.7 70 1,34 1,80

03/2013 <5 70 4 16.1 61 0,82 1,97

03/2014 <5 89 4.2 15.9 73 0,86 2.27
03/2015 5 95 5.2 15.4 84 1,56 2,55 111 661 59.3

03/2016 3 93 4.8 15.3 71 1.41 2,03 106 637 49.1
03/2017 4.8 100 5.5 16.2 70 1,68 2,25

09/2017 7.2 15 70 2.16 3.5 100 572 50.3
12/2017 5.1 14.8 76 1,29 4,67 130 659 51.2

Pacientul nu a avut efecte secundare și nici o agravare a comorbidităților atribuibile suplimentelor. El a fost internat în iunie 2017 cu insuficiență respiratorie hipoxemică acută și căi respiratorii reactive tratate cu antibiotice și bronhodilatatoare, ceea ce nu a fost atribuit suplimentelor. În plus, el nu a fost neutropenic (ANC a fost întotdeauna mai mare de 1200 de celule / μ L) în timpul spitalizării. Din punct de vedere clinic, el continuă să se simtă bine, iar parametrii săi hematologici rămân constant stabili.

3. Discuție

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a clasificat CMML ca sindrom mielodysplastic (MDS) suprapus unei boli mieloproliferative (MPD) [ 3 ]. Prognosticul său neplăcut indică o nevoie stringentă de terapii alternative mai eficiente. Utilizarea NHP-urilor poate oferi o alternativă terapeutică netoxică și mai puțin costisitoare. Ipoteza noastră este că cursul bolii CMML a pacientului nostru a fost modificat prin NHP și suplimente OTC. Datele in vitro demonstrează activitate anticanceră cu utilizarea PLE, DRE și curcumină [ 1 , 4 – 6 ]. Nu este clar dacă oricare dintre celelalte suplimente au contribuit la evoluția bolii stabile.

Nguyen și colab. a efectuat o revizuire a literaturii asupra DRE ( Carica papaya ), care s-a remarcat că are efecte antiinflamatorii și anticancerigene [ 4 ]. Otsuki și colab. a demonstrat un efect inhibitor de creștere semnificativ al extractului de papaya Carica asupra liniilor de celule tumorale [ 5 ]. De asemenea, au demonstrat o reducere a citokinelor IL-2 și IL-4 în celulele mononucleare din sângele periferic [ 5 ]. Există cele mai interesante constatări; ceaiul și elixirul PLE pe care pacientul nostru l-a consumat poate au avut un efect antiproliferativ asupra CMML-ului său.

Un studiu a demonstrat o eficacitate selectivă a DRE ( Taraxacum officinale ) în inducerea apoptozei în liniile celulare CMML [ 1 ]. DRE este un NHP propus să conțină proprietăți antioxidante; cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune în celulele canceroase rămâne evaziv [ 2 ]. Studiile DRE au demonstrat o inhibare selectivă a căii apoptozei mediată de receptorul de moarte [ 2 ]. Un NHP suplimentar utilizat pe scară largă este turmericul ( Curcuma longa ) al cărui ingredient activ este curcumina care a fost studiată pentru efecte antimalignante.

Arber și colab. a demonstrat eficacitatea selectivă în inducerea morții celulare programate în liniile de celule CMML agresive și rezistente folosind DRE [ 3 ]. Hamm și colab. a descris un caz la un bărbat în vârstă de 70 de ani, cu antecedente de leucemie mielomonocitară acută refractară primară care a primit ceai DRE după ce nu a reușit chimioterapia prin inducție [ 6 ]. Ceea ce a apărut a fost un diagnostic de CMML. Pacientul a obținut o remisiune hematologică completă odată cu utilizarea continuă a ceaiului DRE. Când a băut mai puțin de trei căni pe zi din ceaiul DRE, numărul monocitelor sale din sânge periferic a început să crească [ 6 ]. Același grup a raportat o femeie în vârstă cu CMML care a folosit doar ceai DRE pentru a trata boala ei. Ea a obținut o remisiune hematologică, dar a recidivat 3 luni mai târziu [ 6 ]. Acest grup a raportat un al treilea caz de femeie în vârstă de 60 de ani, cu leucemie mielomonocitară acută refractară primară și un diagnostic ulterior de CMML care a obținut o remisiune hematologică după ce a început DRE ceai, cu trei căni pe zi. Rămâne în remisie hematologică completă la cel puțin 5 luni de la începerea ceaiului DRE. Un al patrulea pacient cu leucemie mieloidă acută (AML), care nu a fost candidat la chimioterapie sistemică intensă, a fost tratat cu ciarabină cu doze mici, urmat de ceai DRE. A dezvoltat explozii periferice când a oprit ceaiul timp de o lună, dar continuă ceaiul DRE la 15 luni de la recidiva AML [ 6 ].

4. Concluzie

NHP-urile pot oferi o alternativă terapeutică nontoxică potențială la terapia sistemică convențională în tratamentul CMML. Pacientul nostru rămâne pe numeroase NHP-uri, în special pe ceai PLE și DRE. El rămâne asimptomatic, transfuzional independent cu număr stabil. DRE și PLE pot asigura o calitate îmbunătățită a vieții pacienților cu CMML dacă se poate evita chimioterapia sistemică.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Referințe

  1. P. Ovadje, C. Hamm și S. Pandey, „Inducerea eficientă a morții celulelor extrinseci prin extract de rădăcină de păpădie în celulele leucemiei mielomonocitice cronice umane (CMML),” PLoS One , voi. 7, nr. 2, ID articol e30604, 2012.Vizualizare la: Site-ul editorului |Google Scholar
  2. P. Ovadje, A. Roma, M. Steckle, L. Nicoletti, J. T. Arnason și S. Pandey, „Progrese în cercetarea și dezvoltarea produselor naturale pentru sănătate ca terapeutică principală a cancerului,” Medicină complementară și alternativă bazată pe dovezi , vol. 2015, articol ID 751348, 12 pagini, 2015.Vizualizați la: Site-ul editorului |Google Scholar
  3. DA Arber, A. Orazi, R. Hasserjian și colab., „Revizuirea din 2016 la clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății a neoplasmelor mieloide și leucemiei acute”, Blood , voi. 127, nr. 20, p. 2391–2405, 2016.Vizualizați la: Site-ul editorului |Google Scholar
  4. TTT Nguyen, PN Shaw, M.-O. Parat și AK Hewavitharana, „Activitatea anticanceră a Carica papaya : o recenzie”, Molecular Nutrition & Food Research , vol. 57, nr. 1, pp. 153–164, 2012.Vezi la: Site-ul editorului |Google Scholar
  5. N. Otsuki, NH Dang, E. Kumagai, A. Kondo, S. Iwata și C. Morimoto, „Extract apos de frunze de papaya Carica prezintă activitate anti-tumorală și efecte imunomodulatoare”, Journal of Ethnopharmacology , vol. 127, nr. 3, pp. 760–767, 2010.Vezi la: Site-ul editorului |Google Scholar
  6. C. Hamm, SM Kanjeekal, R. Gupta și W. Ng, „Rădăcină de păpădie și leucemie mielomonocitară cronică”, Blood , voi. 122, pag. 5216, 2013.Vizualizați la: Google Scholar

Copyright © 2018 Leena T. Rahmat și Lloyd E. Damon. Acesta este un articol de acces deschis distribuit sub Licența Creative Commons de atribuire , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Administrarea intravenoasă a vitaminei C Îmbunătățește numărul celulelor sanguine/trombocitopeni și calitatea vieții pacientului cu istoricul leucemiei mieloide acute recidivante

Logo-ul antiox

Link to Publisher's site
Antioxidanții (Basel) . 2018 Iul; 7 (7): 92.
Publicat online 2018 Jul 16. doi: 10.3390 / antiox7070092
PMCID: PMC6070822
PMID: 30012948

Abstract

O femeie de 52 de ani a prezentat Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate în octombrie 2014, cu o istorie a leucemiei mieloide acute recidivate (AML, diagnosticat în 2009 și recidivat în 2014).

Terapia cu vitamina C intravenoasă (IV) a fost inițiată (în 2014) după finalizarea chimioterapiei ca alternativă la transplantul de celule stem hematopoietice.

IV vitamina C a fost administrată de două ori pe săptămână la o doză de 70 g / perfuzie.

 În termen de 4 săptămâni de la inițierea terapiei IV cu vitamina C, a avut loc o îmbunătățire dramatică a indicilor de sânge al pacientului cu numărul celulelor plachetare crescând de la 25×109 / L la 196×109 / L și creșterea numărului de leucocite de la 0,29 x 10 9 / L până la 4,0 × 10 9 / L, cu alte îmbunătățiri observate în următoarele 18 luni. În plus, a existat o îmbunătățire clară și susținută a calității vieții pacientului în ceea ce privește calitatea vieții, evaluată utilizând un chestionar validat. Ea a rămas sănătos și în remisiune completă până în prezent.

Acest studiu de caz evidențiază avantajele vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML – leucemie mieloida acuta recidivata anterior.

1. Introducere

Până la 70% din pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) tratați cu chimioterapie vor recidiva, iar supraviețuirea globală de cinci ani este de aproximativ 25% [ 1 , 2 ]. Opțiunile de tratament pentru AML recidivata sunt în prezent limitate la transplantul de celule stem hematopoietice (HSC) [ 3 ]. Două studii recente au indicat un rol pentru vitamina C în suprimarea progresiei leucemiei prin mecanisme epigenetice [ 4 , 5 ]. S-a constatat că vitamina C a îmbunătățit diferențierea HSC și a scăzut numărul de celule blastice în circulație și progresia leucemiei în modele animale care au dus la o supraviețuire îmbunătățită.Animalele cu deficit de vitamina C s-au dovedit a avea niveluri mai ridicate de HSCs cu o funcție de auto-reînnoire îmbunătățită, care crește susceptibilitatea la leucemie. Pacienții cu afecțiuni maligne hematologice au statut mai scăzut de vitamina C decât subiecții martor, cu până la 58% care prezintă deficit [ 6 , 7 ], iar scăderea ulterioară a vitaminei C poate apărea după chimioterapie și transplantul celule stem umane HSC [ 8 , 9 ].Astfel, administrarea de vitamina C la pacienții cu deficit poate ajuta la restabilirea funcției și diferențierii HSC normale. Aici raportăm un caz de AML recidivă care a suferit o administrare regulată a vitaminei C în locul transplantului de HSC.

2. Raport de caz

Pacientul a semnat un formular de consimțământ care permite prezentarea cazului ei. La 5 mai 2009, un pacient de 47 de ani a fost internat în Spitalul Auckland din Noua Zeelandă și a fost diagnosticat cu leucemie mieloidă acută (AML, măduvă osoasă 75% blastică, cariotip normal, NPM +, FLT3 + cu raport alelic 0,01). Ea a urmat: inducție cu daunorubicină / cytarabină (ARA-C) și a fost introdusă o linie Groshong. Ea a suferit patru cicluri de chimioterapie cu DA (daunorubicină, citarabină) × 2MACE (amsacrină, citarabină, etopozidă) și MidAC (mitoxantronă, citarabină). Aceasta a fost complicată de o presupusă infecție pulmonară invazivă Aspergillus și a fost tratată cu Voriconazol oral timp de trei luni. La admitere a fost observată o goitră și a fost diagnosticată cu hipotiroidism (hormonul tiroidian de stimulare (TSH) 54 mU / L, tiroxină (T4) 7,7 pmol / L). Ea a avut anticorpi tiroidieni pozitivi și a fost prescris tiroxină 50 mcg / zi.

În urma fiecărui ciclu de chimioterapie, ea a fost readmisă cu o febră neutropenică, care necesită terapie cu antibiotice. La 9 mai 2009, ea a dezvoltat o febră neutropenică și a început cu cefepimă empirică și gentamicină în așteptarea rezultatelor culturii sângelui. Pe aceste antibiotice, ea a dezvoltat diaree și o erupție cutanată pe picioarele ei, care a fost diagnosticată ca eritem multiform și se credea că este cauzată fie de cefepimă, fie de alopurinol, care i-au fost prescrise. Ambele medicamente au fost întrerupte și a fost testată pe meropenem. Acest medicament este un antibiotic beta-lactam administrat de IV pentru infecții mai grave.

Până la 14 mai 2009, febra sa persistat și nu s-a găsit o cauză evidentă la momentul respectiv. Rezistența la tomografie computerizată (HRCT) a confirmat faptul că pieptul a fost normal. IV A fost inițiată amfotericina B. În cele din urmă, Staphylococcus epidermidis a fost crescut dintr-o probă de cultură de sânge prelevată de pe linia Groshong. Amfotericina B a fost întreruptă și a fost inițiată IV vancomicina.Febra ei a fost rezolvată și ea a fost externată acasă cu IV vancomicină pentru încă cinci zile. Numărul de trombocite înaintea externarii a fost <10 × 109 / l. Ea a primit o transfuzie de trombocite înainte de externarea ei.

La 25 mai 2009, ea a fost readmisă cu febră neutropenică. Ea a fost tratată din nou cu meropenem și vancomicină. Avea hemoglobină (Hb) 88 g / l și trombocite 20 × 10 9 / L la admitere. Ea a primit transfuzie cu globule roșii și cu trombocite, dar a dezvoltat o reacție la transfuzia de trombocite, care a fost administrată cu hidrocortizon și cetirizină. După două zile a fost eliberată pe augmentin timp de cinci zile și încă două zile de vancomicină. Cele patru cicluri de chimioterapie au fost finalizate până în octombrie 2009.

A fost revizuită periodic de către Clinica de Hematologie până la data de 5 mai 2014, când a fost externată din clinică în remisiune completă. A rămas sănătoasă până în august 2014, când a dezvoltat din nou o neutropenie și o trombocitopenie. O măduvă osoasă aspirată la 20 august 2014 a dezvăluit o AML recidivantă cu 61% blaste de morfologie similară și cu o expresie a markerului celular ca și diagnosticul inițial. În acest moment, ea a avut, de asemenea, intoleranță limită la glucoză cu HbA1c de 40 mmol / mol.A văzut un hematolog, care a sugerat chimioterapie intensivă și transplant de măduvă osoasă alogenă.Hematologul a declarat: „fără transplant, tratamentul este extrem de improbabil și chiar și cu un transplant, se confruntă cu o morbiditate semnificativă legată de transplant și cu un risc apreciabil de recădere, dar cu o oportunitate de vindecare potențială”.

Pacientul a decis să urmeze chimioterapie, dar a respins un transplant de măduvă osoasă. Chimioterapia cu inducție a fost începută la 29 august 2014. Biopsia măduvei osoase la 1 octombrie 2014, a demonstrat o remisiune completă a AML (cu 4% blastică). Nu mai urma chimioterapie.

Terapia cu vitamina C intravenoasă

La 10 octombrie 2014, pacientul a avut prima consultație la Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate, Auckland, Noua Zeelandă. Her Hb la acea vizită a fost de 93 g / L și plachete 27 × 10 9 / L. A existat o discuție cu pacientul, în prezența fiicei sale, despre protocolul clinicii potrivit căruia infuziile cu IV vitamine C nu sunt oferite în mod obișnuit persoanelor cu un număr de trombocite mai mic de 50 × 10 9 / L. După consimțământul informat, a ales să aibă perfuzii cu vitamina C IV.

G6PD ei a fost normal (testat din cauza anemiei hemolitice potențiale cu deficiență G6PD).

A început tratamentul cu vitamina C la data de 7 noiembrie 2014 și i-au fost prescrise de două ori pe săptămână perfuzii cu vitamina C la 70 g / perfuzie.Concentrația inițială de pre-perfuzie cu vitamina C, măsurată înainte de prima doză de test de vitamina C la 7 noiembrie 2014, a fost de 0,66 mg / dl (37,5 pmol / l). Această concentrație plasmatică este considerată inadecvată, fiind ≥50 μmol / L (0,88 mg / dl) fiind adecvată și ≥ 70 μmol / L (1,23 mg / dl) este saturată [ 10,11 ]. Nivelurile plasmatice ale vitaminei C plasmatice post-perfuzare au fost evaluate în mod regulat pentru a confirma că nivelul propus al acidului ascorbic a fost atins ( Tabelul 1 ) [ 12 ]. Pacientul a efectuat teste complete de sânge săptămânal (CBC) și teste ale funcției renale și, de asemenea, i-au fost prescrise suplimente suplimentare orale ( Tabelul 2 ).

tabelul 1

 doză de vitamina C IntraVenoasa perfuzată în pacient și post-perfuzie cu acid ascorbic, nivel terapeutic în plasma sanguină.

Data (Zi / Lună / An) IV Doza de vitamina C (g) AATL (mg / dl) 1 AATL (mmol / l)
21/11/14 70 451 26
8/01/15 70 286 16
9/01/15 75 435 25
17/02/15 70 373 22
24/03/15 70 394 22
8/05/15 70 465 26
12/06/15 65 373 21
17/08/15 65 350 20
15/09/15 65 347 20
1/10/15 65 368 21
3/12/15 65 369 21
9/02/16 65 315 18
19/02/16 65 389 22
24/06/16 65 352 20

1 Acidul ascorbic a fost măsurat utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) cu detecție electrochimică [ 13 ]. Nivelul țintă pentru nivelul terapeutic al acidului ascorbic (AATL) este de 350-400 mg / dl (sau 20-23 mmol / l) [ 14 , 15 ].

tabel 2

Medicație suplimentară luată concomitent cu infuzia IV de vitamina C de către pacient.

Suplimente Admisie / zi
Acid alfa lipoic 1 600 mg
ascorbat Sodiu 2000 mg
Vitamine B 2 1000 mg
Vitamina D 5000 de unități
Vitamina K1 1500 mcg
Vitamina K2-MK4 1000 mcg
Vitamina K2-MK7 200 mcg

1 Amestec de enantiomeri R și S. Forma biologic activă a vitaminelor B multiple.

 

Înainte de inițierea tratamentelor cu IV vitamine C, Hb a pacientului a fost de 107 g / l, trombocite 25 × 109/ L și celule albe (WBC) 0,29 × 10 9 / L. Până la data de 19 decembrie 2014, la 42 de zile de la începerea perfuziei cu IV de vitamina C, Hb a crescut la 111 g / l, trombocite la 196 x 109 / L ( Figura 1 ) și WBC la 4 × 10 9 / L . La data de 7 septembrie 2017, Hb a fost de 124 g / l, numărul trombocitelor a fost de 227 × 109/ L, iar numărul de WBC a fost de 6,5 × 10 9 / L cu un diferențial normal.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g001.jpg

Numărătoarea celulelor plachetare la pacienți înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de trombocite este de 150-400 (× 10 9 / L).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g002.jpg

Numărul de celule albe din sânge (WBC) la pacient înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de WBC este de 4,5-11 (× 10 9 / L).

 

Calitatea vieții (QoL) a pacientului a fost măsurată înainte și pe parcursul terapiei IV cu vitamina C, utilizându-se Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC QLQ-C30), care a fost utilizată anterior pentru a evalua calitatea vietii QoL după terapia IV cu vitamina C [ 16 , 17 ]. La șase săptămâni de la începerea perfuziei cu IV vitamine C, scorul său global de stare de sănătate a crescut de la 58 la 83, scorul său funcțional general a crescut de la 89 la 98, iar scorul general al simptomului a scăzut de la 39 la 8 ( tabelul 3 ). Aceasta a fost o îmbunătățire semnificativă a calității ei, care a fost menținută până în prezent.

Tabelul 3

Calitatea scorului de viață măsurată utilizând EORTC QLQ-C30.

Data (Zi / Lună / An) Starea de sănătate globală Cântare funcționale Cântărirea simptomelor
Linia de bază (10/10/14) 1 58.3 88.9 38.5
6 săptămâni (17/12/14) 83.3 97.6 7.7
3 luni (05/02/15) 83.3 97.8 5.1
6 luni (07/05/15) 83.3 95,6 7.7
12 luni (11/11/15) 83.3 97.8 7.7

1 Ancheta de bază a fost finalizată la prima consultare. Următoarele runde de sondaj au fost calculate începând cu prima dată de tratament cu vitamina C la data de 7/11/14.

 

Pacientul a continuat perfuzii de 70 g iv de vitamina C, de două ori pe săptămână, până în august 2015, când pacientul sa simțit atât de bine încât a decis să reducă frecvența perfuziilor de vitamina C iv la o dată pe săptămână. Începând cu 21 septembrie 2017, ea a avut 141 infuzii de vitamina C IV. Nivelul ei de vitamina C din sânge (AATL) post-perfuzie a fost de aproximativ 360 mg / dl (intervalul terapeutic vizat este de 350-400 mg / dl) [ 14 , 15 ]. A redus acum o perfuzie lunară, dar își menține aportul oral de vitamina C, precum și celelalte suplimente. Pacientul rămâne dpdv clinic foarte bine și a rămas în remisiune completă.

3. Discuție

Utilizarea de medicamentelor complementare și alternative este substanțială în populația generală [ 18 ]. Doze mari de vitamina C IV, în special, sunt căutate de mulți pacienți cu cancer [ 19 ]. Motivul pentru administrarea IV este capacitatea de a ocoli absorbția intestinală regulată a vitaminei C orale, rezultând astfel concentrații plasmatice de 20 de ori mai mari cu perfuzie IV20 ]. Aceste concentrații ridicate de vitamina C pot genera indirect peroxid de hidrogen prin mecanismul dependent de ioni de metale tranziționale și se crede că acesta vizează în mod specific și ucide celulele canceroase [ 21 ]. Administrarea IV poate fi, de asemenea, necesară pentru a facilita difuzia vitaminei C în tumori cu modularea ulterioară a căilor importante de semnalizare celulară [ 22 , 23 ]. Deși dovezile privind eficacitatea vitaminei C împotriva tumorilor solide sunt în prezent limitate, cercetările recente indică un rol posibil al vitaminei C în modularea anumitor malignități hematologice care sunt sensibile la efectele epigenetice de reglare a vitaminei C [ 4 , 5 ]. Vitamina C este capabilă să reglementeze activitatea enzimelor specifice epigenetice supresoare tumorale (TET), care conțin mutații la o proporție de pacienți cu leucemie acuta mieloida AMB [ 24 , 25 ].

Scopul acestui studiu de caz a fost acela de a documenta beneficiile vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML recidivata anterior. În acest caz, după tratamentul IV cu vitamina C, pacientul a recăpătat valori normale pentru numărul absolut de neutrofile circulante (> 1 × 109 / L) și numărul de trombocite (> 100 × 109 / L). Studiile de cultură a celulelor au arătat că vitamina C poate restabili profilurile expresive de expresie a supresoarelor tumorale și maturizarea celule stem umane HSC [ 4 , 26 ]. Deși statutul epigenetic (mutația TET) a pacientului nu a fost evaluat, este posibil ca ea să aibă mutațiile care răspund la tratamentul cu vitamina C. Pacientul rămâne clinic foarte bine. În plus față de suplimentele de vitamine, pacientul a încorporat, de asemenea, un stil de viață sănătos și schimbări alimentare, cum ar fi dieta vegetariană și remedii pe bază de plante (de exemplu, vâsc și ulei din semințe de chimen negru).Aceste suplimente și modificări ale stilului de viață au contribuit la rezultatele dramatice realizate de acest pacient. Prin urmare, contribuția relativă a terapiei IV cu vitamina C nu a putut fi evidențiată. De asemenea, este posibil ca vitamina C să funcționeze sinergic cu alte suplimente. Astfel, în acest caz, s-a observat că chimioterapia urmată de terapia IV cu vitamina C, combinată cu o dietă sănătoasă și alte suplimente, a sprijinit calitatea vieții pacientului în curs de desfășurare și remisia LAM.

Administrarea medicamentelor chimioterapeutice la pacienți poate duce la epuizarea nivelurilor de vitamină C și la un impact negativ asupra calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea [ 17 ].Astfel, administrarea vitaminei C la acești pacienți poate contribui la îmbunătățirea calității vieții prin completarea nutrienților esențiali și prin contracararea efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. Într-adevăr, pacientul a avut inițial un statut inadecvat al vitaminei C și am observat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea după inițierea terapiei IV cu vitamina C, care a fost menținută până în prezent. Incidenta AML creste dramatic cu varsta si prognosticul pentru varstnici este saraca, doar 10% supravietuind la cinci ani de la diagnostic [ 2 ]. Ca rezultat al efectelor toxice ale terapiei, inclusiv mielosupresia și riscul crescut de infecție, chimioterapia nu poate fi oferită persoanelor în vârstă, caz în care vitamina C iv poate fi o opțiune paliativă viabilă pentru acești pacienți datorită siguranței relative. În plus, un studiu recent privind doza redusă de gram de vitamina C administrată cu DCAG (decitabină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, citarabină, aclarubicină) la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută a arătat o incidență crescută a remisiunii complete după prima inducție și supraviețuirea generală prelungită în comparație cu DCAG singur27 ].

4. Concluzii

Administrarea unei doze mari de vitamina C la pacienții cu LMC recidivă anterior poate ajuta la restabilirea numărului normal de celule și a funcției sanguine. Se observă, de asemenea, o îmbunătățire a calității vieții. Studiile clinice viitoare privind vitamina C IV pentru cancerele hematologice trebuie să vizeze pacienții cu mutațiile relevante (TET) sau să încerce să includă analiza subgrupă a pacienților cu aceste mutații.

Recunoasteri

Mulțumim pacientului că ne-a dat permisiunea de a-i prezenta rezultatele. ACC este susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship (# 16/037).

Contribuțiile autorului

MNF a tratat pacientul și probe colectate, AA, SP și MGF au analizat probe și date, MNF și ACC au scris hârtia, care a fost editată de AA, SP și MGF

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Yin JA, Grimwade D. Evaluarea minimă a bolii reziduale în leucemia mieloidă acută. Lancet. 2002; 360: 160-162. doi: 10.1016 / S0140-6736 (02) 09419-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Howlader N., Noone AM, Krapcho M., Miller D., Episcopul K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A. și colab. SEER Cancer Review Statistics, 1975-2014. Institutul Național de Cancer;Bethesda, MD, SUA: 2016. Google Scholar ]
3. Appelbaum FR Transplantul de celule hematopoietice dincolo de prima remisie. Leucemie. 2002; 16 : 157-159. doi: 10.1038 / sj.leu.2402345. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin GH, Wang J., Ng V., Xia B., Witkowski MT, Mitchell-Flack M. și colab. Restaurarea funcției TET2 blochează auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Cell. 2017; 170 : 1079-1095.e20. doi: 10.1016 / j.cell.2017.07.032. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Agathocleous M., Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E., Zhao Z., Crane GM, Cowin BL, Bruner E., Murphy MM, Chen W., și colab. Ascorbat reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leucemogeneză. Natură. 2017; 549 : 476-481. doi: 10.1038 / natura23876. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M., Germeraad WT, Bos GM Nivelurile serice ale acidului ascorbic sunt reduse la pacienții cu malignități hematologice. Rezultate Immunol. 2016; 6 : 8-10. doi: 10.1016 / j.rinim.2016.01.001. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Liu M., Ohtani H., Zhou W., Orskov AD, Charlet J., Zhang YW, Shen H., Baylin SB, Liang G., Gronbaek K., și colab. Vitamina C mărește mimica virale indusă de 5-aza-2′-deoxicidină. Proc. Natl. Acad.Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : 10238-10244. doi: 10.1073 / pnas.1612262113.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Nannya Y., Shinohara A., Ichikawa M., Kurokawa M. Profilul secvențial al vitaminelor și oligoelementelor în faza acută a transplantului de celule stem alogene. Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2014; 20 : 430-434. doi: 10.1016 / j.bbmt.2013.12.554. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Rasheed M., Roberts CH, Gupta G., Fisher BJ, Leslie K., Simmons GL, Wiedle CM, McCarty JM, Clark WB, Chung HM și colab. Niveluri scăzute ale vitaminei C în plasmă la pacienții supuși transplantului de celule stem (Abstract) Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2017; 23 : S286-S287. doi: 10.1016 / j.bbmt.2016.12.446. CrossRef ] Google Scholar ]
10. Lykkesfeldt J., Poulsen HE Este suplimentarea cu vitamina C benefică? Lecții învățate din studii controlate randomizate. Br. J. Nutr. 2010; 103 : 1251-1259. doi: 10.1017 / S0007114509993229. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Grupul pentru Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară privind produsele dietetice Nutriție și alergii Aviz științific privind valorile dietetice de referință pentru vitamina C. EFSA J. 2013; 11 : 3418.Google Scholar ]
12. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ, 2, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): Rezultatele unui studiu clinic de fază I. Cancer Chemother.Pharmacol. 2013; 71 : 765-775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Lykkesfeldt J. Măsurarea acidului ascorbic și a acidului dehidroascorbic în probele biologice. Curr.Protoc. Toxicol. 2002 doi: 10.1002 / 0471140856.tx0706s12. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mikirova NA, Casciari JJ, Hunninghake RE, Riordan NH Protocolul acidului ascorbic intravenos pentru pacienții cu cancer: rațiune științifică, farmacologie și experiență clinică. Funct. Foods Health Dis.2013; 3 : 344-366. Google Scholar ]
15. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Aaronson NK, Ahmedzai S., Bergman B., Bullinger M., Cull A., Duez NJ, Filiberti A., Flechtner H., Fleishman SB, de Haes JC, et al. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie.J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85 : 365-376. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 2014; 4 : 283. doi: 10.3389 / fonc.2014.00283.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Harris P., Rees R. Prevalența utilizării medicamentelor complementare și alternative în rândul populației generale: o revizuire sistematică a literaturii. Complement. Ther. Med. 2000; 8 : 88-96. doi: 10.1054 / ctim.2000.0353. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. Vitamina C: Utilizarea intravenoasă de către medicii complementari și medicina alternativă și efectele adverse. Plus unu. 2010; 5 : e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann. Intern. Med.2004; 140 : 533-537. doi: 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Asorbatul parenteral ca terapie pentru cancer: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxid. Redox Signal. 2013; 19 : 2141-2156. doi: 10.1089 / ars.2013.5372.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kuiper C., Vissers MC, Hicks KO Modelarea farmacocinetică a difuziei ascorbatului prin țesutul normal și tumoral. Radic gratuit. Biol. Med. 2014; 77 : 340-352. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.09.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Kuiper C., Vissers MC Ascorbate ca un co-factor pentru dioxigenazele dependente de Fe și 2-oxoglutarat: Activitatea fiziologică în creșterea și progresia tumorii. Față. Oncol. 2014; 4 : 359. doi: 10.3389 / fonc.2014.00359. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Mastrangelo D., Pelosi E., Castelli G., Lo-Coco F., Testa U. Mecanisme de efecte anti-cancer ale ascorbatului: Activitatea citotoxică și modularea epigenetică. Celulele sanguine Mol. Dis. 2018; 69 : 57-64.doi: 10.1016 / j.bcmd.2017.09.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V., James C., Trannoy S., Masse A., Kosmider O., Le Couedic JP, Robert F., Alberdi A., și colab. Mutația în TET2 în cancerele mieloide. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 2289-2301. doi: 10.1056 / NEJMoa0810069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Huijskens MJ, Walczak M., Koller N., Briede JJ, Senden-Gijsbers BL, Schnijderberg MC, Bos GM, Germeraad WT Avansul tehnic: Acidul ascorbic induce dezvoltarea celulelor T dublu-pozitive din celule stem hematopoietice umane din celulele stromale. J. Leukoc. Biol. 2014; 96 : 1165-1175. doi: 10.1189 / jlb.1TA0214-121RR. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Zhao H., Zhu H., Huang J., Zhu Y., Hong M., Zhu H., Zhang J., Li S., Yang L., Lian Y., și colab.Sinergia vitaminei C cu decitabină activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk. Res. 2018; 66 : 1-7. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.12.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din antioxidanți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Edituri Digitale (MDPI)

Studiu randomizat, dublu-orb și placebo-controlat al efectelor imunomodulatoare ale Ganoderma Lucium(Lingzhi) la copiii cu cancer

Context: Lingzhi ( Ganoderma lucidum ) este un medicament tradițional chinez care este folosit pe scară largă pentru a „întări imunitatea” în rândul pacienților cu cancer. Cu toate acestea, nu există nici un studiu publicat, randomizat, controlat asupra eficacității și siguranței acestuia, în ciuda numeroaselor studii in vitro care prezintă anticorpi anti-virali și antioxidanți.

Metode: Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, paralel, a recrutat pacienți cu cancer în vârstă de 2-18 ani de la Centrul pentru Cancer pentru Copii al unui spital de învățământ afiliat la universitate. Acești pacienți au fost recrutați fie în timpul chimioterapie întreținerii (pentru leucemii), fie în următoarele săptămâni (pentru tumori solide) . Stratificate prin cancerele de bază, au fost randomizați să primească 4-6 capsule zilnic de Lingzhi sau placebo, care au fost fabricate de Institutul nostru de Medicină Chineză, conform standardului GMP, timp de 6 luni. Modificările răspunsurilor limfoproliferative ale subiecților la mitogeni în timpul studiului au fost comparate între grupurile Lingzhi și placebo.

Rezultate: 29 de pacienți au fost repartizați la fiecare grup Lingzhi sau placebo, vârsta medie fiind de 8,9 (4,4) ani și respectiv 9,6 (5,2) ani ( P = 0,553). Șaisprezece subiecți din grupul Lingzhi și 17 subiecți din grupul placebo au suferit de leucemii, iar alții au prezentat tumori solide ( P = 0,791). Modificările medii (CI 95%) în indicele de stimulare (SI) a celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) purificate față de fitohemaglutinina (PHA) și mitogenul mucoaselor (PWM) au fost 364 (42-687) și 83 (44-121) grupul și -134 (-580-311) și -1 (-56-54) pentru placebo ( P = 0,046 pentru PHA și 0,028 pentru PWM). Rezultatul răspunsului limfoproliferativ la concanavalina A a fost marginal semnificativ ( P = 0,074).

Nici unul dintre subiecți nu a prezentat tulburări hematologice sau biochimice semnificative.

Pacientii au fost urmariti pentru o medie de 2,9 ani (IQR 2,3-3,8 ani), si 20 de la grupul Lingzhi si 21 de la placebo au ramas fara boala.

Concluzii: Un tratament de 6 luni cu Lingzhi sporește răspunsurile limfoproliferative induse de mitogen la copii imunocompromiși cu cancer.Finanțare: Fundația pentru Cancerul Copiilor din Hong Kong Peter Nash Pediatric Oncology Research Grant. Acest studiu este înregistrat la FDA sub numărul clinic NCT00575926 .

Studiu randomizat, dublu-orb și placebo-controlat al efectelor imunomodulatoare ale Lingzhi la copiii cu cancer
   ,Afișați mai multe

Nu există nicio relație financiară semnificativă pentru dezvăluire.

Siguranța terapiei cu vâsc intravenos în doze mari la pacienții cu cancer pediatric: o serie de cazuri.

Zuzak TJ, și colab. Complement Ther Med. 2018.

Abstract

CONTEXT: Supraviețuirea pe termen lung a copiilor cu cancer a atins rate de până la 80%. Cu toate acestea, este necesară continuarea cercetărilor dedicate îmbunătățirii în continuare a ratelor de supraviețuire, în special pentru pacienții cu boli cu risc crescut. Studiile recente au arătat efecte pozitive directe asupra reducerii tumorii prin extractele Viscum album (vâsc) la adulți, în principal ca urmare a tratamentului cu doze mai mari și a aplicării intravenoase sau intratumorale.

PACIENȚI ȘI METODĂ: A fost efectuată o analiză retrospectivă a datelor tuturor pacienților oncologici, pediatrici tratați cu terapie cu vâsc injectabil în doze mari, pentru o perioadă de doi ani (11 / 2013-11 / 2015).

REZULTATE: Un total de zece cazuri necoerente au fost examinate, toate suferind de forme avansate și / sau recidivante de cancer (leucemie, neuroblastom, nefroblastom, osteosarcom, limfom, astrocitom anaplastic, tumori rhabdoid terapeutice atipice și sarcom de țesut moale). Pacienții au fost tratați pentru o perioadă medie de 48 de zile, cu o rată medie de supraviețuire de 130 de zile după începerea tratamentului cu vâsc. Remisia parțială a fost observată la patru și o progresie progresivă a bolii a fost monitorizată la doi pacienți. Totuși, progresia nerestricționată a bolii a fost documentată la alți doi pacienți. Pacienții au prezentat reacții adverse incluzând febră, precum și oboseală și, în unele cazuri, au apărut reacții inflamatorii sistemice cu insuficiență tranzitorie de organe.

CONCLUZIE: Studiul nostru a susținut siguranța și fezabilitatea perfuziei de vasc în doze mari la copiii cu stadii avansate de cancer și au prezentat efecte antineoplazice remarcabile, care ar trebui verificate într-un studiu prospectiv clinic de fază II / III. Datorită posibilelor efecte secundare, tratamentul trebuie implementat numai într-un mediu in-pacient în centrele de oncologie cu experiență pediatrică.

Copyright © 2018 Elsevier Ltd. Toate drepturile rezervate.

PMID

30219449 [indexat pentru MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/30219449/

Efectul mierei asupra neutropeniei febrile la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat, încrucișat, deschis

Abstract

OBIECTIVE:

Neutropenia febrilă (FN) este un efect advers comun al chimioterapiei. Managementul actual al FN este costisitor și poate induce efecte secundare. Mierea, ca produs natural de albine, are efecte antioxidante, antimicrobiene, imunomodulatoare și anticanceroase.În plus, mierea nu este scumpă. Scopul acestui studiu este de a testa efectele consumului de miere de 12 săptămâni asupra copiilor cu leucemie limfoblastică acută (ALL), în special în ceea ce privește FN.

PROIECTA:

Un studiu clinic încrucișat randomizat. Patruzeci de pacienți de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă între 2,5 și 10 ani, au fost randomizați în două grupuri egale [intervenție pentru control (I / C) și control la intervenție (C / I)].

SETARE:

Spitalul de Copii al Universității Ain Shams-Cairo-Egipt. Intervenția dietetică a constat din miere într-o doză de 2,5 g / kg greutate corporală per doză de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni.

PRINCIPALĂ MĂSURĂ A OUTCOM:

Neutropenia febrilă în ceea ce privește frecvența și durata admiterii în spital.

REZULTATE:

Intervenția a determinat o scădere semnificativă a episoadelor de FN, numărul de pacienți admiși la FN și durata șederii in spital. De asemenea, consumul de miere a îmbunătățit nivelurile de hemoglobină și nu a produs nici un efect secundar grav. Ca un efect posibil al retragerii mierii în grupul I / C, Hb%, numărul absolut de neutrofile și numărul de trombocite au scăzut.

CONCLUZIE:

Intervenția cu miere la un grup de copii cu ALL a avut efecte pozitive asupra parametrilor FN și hematologici. Studiile suplimentare care includ un număr mai mare de pacienți sunt recomandate pentru a confirma faptul că mierea, are efecte benefice, ca agent complementar, la copiii cu ALL.

 2016 Apr; 25: 98-103. doi: 10.1016 / j.ctim.2016.01.009. Epub 2016 2 februarie.
Efectul mierei asupra neutropeniei febrile la copiii cu leucemie limfoblastică acută: un studiu randomizat, încrucișat, deschis.
Abdulrhman MA 1 , Hamed AA 2 , Mohamed SA 3 , Hassanen NA 4 .

1
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: mamdouh565@hotmail.com.
2
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: ahmadalsaeed2014@hotmail.com.
3
Facultatea de Medicină, Universitatea El-Azhar, Egipt. Adresă electronică: arafaah@yahoo.com.
4
Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină, Universitatea Ain Shams, Egipt. Adresă electronică: nouran2300@yahoo.com.

PMID: 
27062956 
DOI: 
10.1016 / j.ctim.2016.01.009

Uleiul de pește oral influențează pozitiv riscul nutrițional-inflamator la pacienții cu malignități hematologice în timpul chimioterapiei, cu impact asupra supraviețuirii pe termen lung: un studiu clinic randomizat.

Abstract

FUNDAL:

Studiile sugerează că ingestia de ulei de pește (FO), o sursă de acizi grași polinesaturați omega-3 acid docosahexaenoic (DHA) și acid eicosapentaenoic (EPA), poate reduce efectele secundare dăunătoare ale chimioterapiei. Scopul acestui studiu clinic randomizat a fost de a evalua efectul suplimentării cu ulei peste FO oral timp de 9 săptămâni asupra parametrilor nutriționali și a riscului nutrițional inflamator la pacienții cu malignități hematologice la începutul chimioterapiei.

METODE:

22 de pacienți cu leucemie sau limfom au fost randomizați în grupul nesuplimentat (UG) (n = 13) sau în grupul suplimentat (SG) (n = 9). SG a primit 2 g / zi de ulei de pește timp de 9 săptămâni. Starea nutrițională, proteinele serice de fază acută și acizii grași din plasmă au fost evaluate înainte de (T0) și după (T1) perioada de intervenție. Datele au fost analizate utilizând două modele; modelul 1 cuprinzând date de la toți pacienții incluși în studiu și modelul 2 cuprinzând date de la pacienții cu UG fără o creștere a proporțiilor de EPA și DHA din plasmă și date de la pacienții cu SG care prezintă o creștere de cel puțin 100% DHA.

REZULTATE:

SG a prezentat o proporție crescută de EPA și DHA în ambele modele. În modelul 2, proteina C-reactivă (CRP) și raportul CRP / albumină au prezentat reduceri mai mari ale SG. Supraviețuirea globală pe termen lung în ambele modele (465 de zile după începerea chimioterapiei) a fost mai mare în grupul care ingerase ulei de pește (P <0,05).

CONCLUZII:

Aceste rezultate indică un risc îmbunătățit nutrițional-inflamator și efecte potențiale asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice suplimentate cu ulei peste FO la începutul chimioterapiei.

J Hum Nutr Dieta. 2017 Dec; 30 (6): 681-692. doi: 10.1111 / jhn.12471. Epub 2017 4 aprilie.

Chagas TR 1, 2 , Borges DS 1 , de Oliveira PF 1 , Mocellin MC 1 , Barbosa AM 2, 3 , Camargo CQ 1, 2 , Del Moral JGG 4 , Poli A 5 , Calder PC 6, 7 , Trindade EBSM 1 , Nunes EA 1, 2, 3 .

Informatia autorului

1
Program de absolvire în nutriție, Universitatea federală din Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
2
Laboratorul de Investigatii in Boli Cronice, Departamentul de Stiinte Fiziologice, Universitatea Federala din Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
3
Program de post-graduare multicentric în științe fiziologice, Departamentul de Fiziologie, Universitatea Federală Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
4
Centrul de Asistență Ambulatorie și Centrul Oncologic, Spitalul Universitar Prof. Polydoro Ernani de São Thiago, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
5
Departamentul de Farmacologie, Universitatea Federală Santa Catarina, Florianópolis, Santa Catarina, Brazilia.
6
Dezvoltarea umană și unitatea științifică pentru sănătate, Facultatea de Medicină, Universitatea din Southampton, Southampton, Marea Britanie.
7
NIHR Southampton Centrul de cercetare biomedicala, Spitalul Universitar Southampton NHS Foundation Trust, Universitatea din Southampton, Southampton, Marea Britanie.
PMID: 
28374923 
DOI: 
10.1111 / jhn.12471
[Indexat pentru MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28374923

Medicamentul chinezesc adjuvant pe bază de plante medicinale îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu leucemie mieloidă cronică: un studiu de cohortă la nivel național

Abstract

În ciuda rezultatelor clinice bune ale medicamentelor actuale, există încă un motiv bun pentru a căuta terapii suplimentare pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice ( LMC ). Medicina chineză pe bază de plante ( CHM ) a fost trecută cu vederea de către cercetători și nu există date cu privire la acest subiect. Am studiat impactul CHM adjuvant asupra cursului bolii LMC , folosind mortalitatea ca măsurare a rezultatelor majore. Am folosit baza de date a taiwanezilor din domeniul asigurarilor sociale de sanatate pentru a efectua un studiu de cohorta la nivel national. Studiul nostru a inclus pacienții cu LMC diagnosticați între 2000 și 2010. Am comparat grupurile în funcție de vârstă, sex, indicele Charleson Comorbidity Index ( CCI ) și utilizarea imatinibului și am comparat Riscurile Riscurilor ( HR ) ale grupului CHM și ale utilizatorilor non- CHM , precum și tendințele caracterizate de prescripții utilizate pentru tratamentul LMC. 1371 de pacienți au fost diagnosticați cu LMC în anii examinați, dintre care 466 au fost incluși în acest studiu. Am constatat că HR grupului CHM a fost semnificativ mai mic comparativ cu grupurile non- CHM(0,32, 95% CI 0,22-0,48, P <0,0001). De asemenea, am constatat că această asociere între HR redus a fost dependentă de doză, iar utilizatorii CHM mai mult au primit prescripții, cu atât este mai scăzută HR ( P<0,01). Am analizat, de asemenea, cele mai frecvent utilizate produse pe bază de plante, precum și HRasociate utilizării lor, oferind astfel candidații de cercetare viitoare. Rezultatele noastre oferă un motiv serios de a presupune că, atunci când sunt administrate de către medici instruiți în mod corespunzător, CHM poate avea un impact pozitiv substanțial asupra managementului LMC .

 

Introducere

Inhibitorii de tirozin kinază de prima generație (TKI) au revoluționat cursul de tratament al leucemiei mieloide cronice (LMC) în ultimul deceniu și jumătate. Deja în 2006, sa demonstrat că imatinibul a ajutat 83% dintre pacienții diagnosticați în faza cronică a LMC pentru a ajunge la o supraviețuire fără evenimente de 5 ani 1 . Cu toate acestea, în ciuda ratelor ridicate ale răspunsului inițial, acest medicament nu reușește în până la 40% din cazuri datorită rezistenței sau efectelor secundare, iar aproximativ 25% din răspunsul citogen principal inițial este pierdut în al doilea an 2 . În plus, studiile pe bază de populație au arătat că performanța imatinibului în „viața reală” nu se potrivește cu cele obținute în cadrul proceselor 3 . Datele din propriul institut confirmă faptul că, în condițiile corecte, pacienții taiwanezi care administrează imatinib pot avea o remisie susținută similară celei obținute în urmăririle studiilor IRIS 8 4 . Cu toate acestea, sa demonstrat în trecut că aderența globală la imatinib este foarte scăzută în Taiwan. Un studiu din 2012 a arătat că numai 38,7% dintre pacienți au continuat să continue imatinib timp de ≥18 luni fără întrerupere și doar 7,7% au continuat să administreze imatinib timp de ≥5 ani5.

În plus, saltul înainte în tratamentul LMC este încă limitat la faza cronică. Timpul mediu de supraviețuire al pacienților cu imatinib care intră în fază blastică a LMC este de numai 7 luni și chiar și transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) oferă doar o îmbunătățire limitată a timpului de supraviețuire în aceste cazuri 6 , 7 , 8 . Toți aceștia cer cercetătorilor să continue să caute terapii suplimentare.

Practic, nu există date privind utilizarea Medicina tradițională chineză (TCM) pentru tratamentul LMC. În ultimii 30 de ani, numărul de studii clinice CM efectuate în China a crescut, iar revizuirile arată că 11% dintre acestea au tulburări leucemice9. Din păcate, standardele susținute de aceste studii nu au îndeplinit cerințele revizuirilor evaluate de colegi și, prin urmare, studiile din trecut nu au reușit să ajungă la cititorii occidentali. Cu toate acestea, studiile existente din China, precum și multe rapoarte scrise de la medici CM arată că o analiză mai profundă a problemei este justificată.

Medicina tradițională chineză (TCM) este frecvent utilizata in Asia. Datele din 2001 arată că 28% din populația taiwaneză acoperită de programul National Health Insurance (NHI) a vizitat un ambulator CM cel puțin o dată pe parcursul aceluiași an, iar dublul numărului de pacienți a căutat CM pe întreaga perioadă analizată în studiu (1996-2001). În plus, studiul a sugerat că la acel moment, utilizarea CM a pacienților în sistemul NHI era încă în creștere 10 . Încă de la punerea în aplicare a sistemului NHI în 1995, marea majoritate a rezidenților taiwanezi au fost înregistrați în program, iar în 2012 mai mult de 99% din populația din Taiwan a fost înregistrată ca beneficiar 11 . Programul TIC din Taiwan a rambursat CM din 1996 și recunoaște trei categorii majore de tratament: (1) produse din plante chinezești. Acestea sunt produse cu un singur plante sau cu mai multe plante care au fost fabricate de companiile farmaceutice autorizate prin Good Manufacturing Practice (GMP) care asigură calitatea și coerența loturilor de produse. (2) Acupunctura, care include și moxibustion și cupping. (3) terapie manuală, inclusiv acupressure, Tuina și chiropractic. Doar tratamentele administrate de medicii CM licențiate sunt rambursate de NHI.

Toate tratamentele furnizate ca parte a NHI sunt înregistrate în baza de date a cercetării NHI din Taiwan (NHIRD). CM implică diferite tipuri de tratamente, dintre care unele sunt mai dificil de reprodus cu exactitate. Astfel, am ales să ne concentrăm pe medicina chineză pe bază de plante (CHM), care este furnizată pacienților ca parte a programului NHI în formă granulată. Produsele cu plante unice sunt produse din extracte concentrate dintr-o singură plantă (sau părți din ea), în timp ce produsele multi-ierburi sunt o formulă compusă din mai multe plante medicinale. Întreprinderile GMP monitorizează coerența loturilor prin ingrediente active.

Ne-am propus sa utilizam datele din NHIRD pentru a oferi o perspectiva asupra efectelor CHM asupra rezultatelor pacientilor diagnosticati cu LMC.

metode

Bază de date

NHIRD este alcătuită din evidența tuturor incidentelor ambulatorii și spitalizării tuturor beneficiarilor, precum și a detaliilor tratamentului administrat și a medicamentelor sau CHM prescrise. Toate afecțiunile din cadrul NHIRD sunt clasificate, utilizând a noua revizie, Modificarea clinică (ICD-9-CM). Pentru acest studiu, am colectat informații de la pacient prin intermediul Registrului pentru fișierele bolnavilor de boli catastrofale care au inclus întreaga evidență NHI a tuturor pacienților cu LMC din Taiwan. Pentru ca pacienții să fie înregistrați în acest dosar, diagnosticul lor trebuie să fie aprobat de un patolog calificat, asigurând confirmarea bolii. După care am căutat pe acești pacienți informații corespunzătoare, inclusiv comorbidități, în dosarele internationale și ambulatorii NHIRD.

Populația studiată

Am inclus toți pacienții, cu vârste de 18 ani și peste, diagnosticați cu LMC (ICD-9-CM: 205.1), între ianuarie 2000 și decembrie 2010, urmată de 31 decembrie 2011. Când raportul riscului de analiză pentru Charloton Comorbiditate (ICI), sa raportat faptul că un scor mai mare al indicelui de comorbiditate Charlson a fost asociat cu o scădere de până la 50% în supraviețuirea totală și fără evenimente 12 . Există date foarte puțin asociate între diferitele comorbidități și prognosticul general al pacienților cu LMC, cu toate acestea nu am găsit o alternativă mai bună 13 . Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pentru a proteja confidențialitatea personală, baza de date electronică a fost decodificată pentru cercetări identificate cu pacienții. Conform regulamentelor naționale pentru instituțiile de cercetare în domeniul sănătății, consimțământul informat nu este necesar deoarece identificarea pacientului a fost decodificată. Prin urmare, studiul nostru a fost scutit de la aprobarea consiliului de revizuire instituțională a Comitetului pentru Etică în domeniul Sănătății Publice, Sociale și Comportamentale al Comitetului de Cercetare, Universitatea de Medicină și Spital din China.

analize statistice

SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA) a fost utilizat pentru analiza statistică a tuturor informațiilor recuperate de la NHIRD. Au fost efectuate teste Chi-pătrat pentru a determina semnificația statistică pentru comparații; t -test a fost folosit pentru variabile distribuite în mod normal și testul exact al lui Fisher pentru a compara variabilele catagoriene. Analizele exploratorii privind ratele de pericol (HR) au fost realizate printr-un model de risc proporțional Cox, luând în considerare vârsta, sexul, gradul de urbanizare, scorul CCI și utilizarea imatinibului, cu un interval de încredere de 95%. Au fost utilizate teste Kaplan-Meier și log rank pentru covariate categorice. Doar valorile P <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Analiza rețelei

Modelele principale ale CHM utilizate la tratarea pacienților cu LMC au fost identificați cu un NodeXL freeware ( http://nodexl.codeplex.com/ ) și toate combinațiile selectate de două medicamente au fost aplicate în această analiză de rețea. Lărgimea liniei, variind de la 1 la 5 în figura rețelei, a fost definită prin numărarea conexiunilor dintre CHM și CHM co-prescrise, iar lățimea mai groasă a liniei a indicat modele semnificative de prescripție. Analiza de rețea a prezentat primele cinci modele de bază ale celor 50 de combinații de top din acest studiu.

Rezultate

Dintre cei 1371 pacienți taiwanezi diagnosticați cu LMC în perioada 2000-2010, după ce ambele grupuri au fost comparate pentru vârstă, sex, scor CCI și utilizarea imatinibului, ambele grupuri conțin n = 233 pacienți (Figura 1 ). Pacienții cărora li sa administrat tratament cu CHM au fost înregistrați ca fiind primiți în medicina chineză în mod special pentru diagnosticul LMC. Ambele grupuri au prezentat caracteristici similare și nu au existat diferențe semnificative statistic ( P <0,05), altele decât cele minore, oricât de semnificative ar fi diferența ( P = 0,0489) în utilizarea busulfanului (Tabelul 1 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g001.jpg

Diagrama fluxului de diagramă a populației. Din totalul pacienților cu leucemie cronică mieloidă ( CML ) înregistrați în NHIRD ( n = 2016), 1371 pacienți au fost diagnosticați în perioada 2000-2010. După excluderea pacienților cu informații lipsă de vârstă> 18 ani, precum și a potrivirii cu 1: 1 după vârstă, sex, Indexul de Comorbiditate Charlson ( CCI ) și utilizarea imatinibului, ambele grupuri au conținut 233 de pacienți.

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu leucemie mieloidă cronică în funcție de utilizarea CHM

CHM
Nu ( N = 233) Da ( N = 233) P -value
n % n %
Sexul 3 0,99
Femeie 77 33.05 77 33.05
Masculin 156 66,95 156 66,95
Vârsta medie 4 ± SD 3 (ani) 48,08 (16,18) 48,10 (16,15) 0.9909
Grupa de vârstă 3 0,99
18-39 83 35.62 83 35.62
40-59 94 40.34 94 40.34
≥60 56 24.03 56 24.03
Nivelul de urbanizare 1 , 3 0.6389
1 (cea mai mare) 53 22,75 47 20.17
2 70 30.04 79 33.91
3 45 19.31 50 21.46
4 (cel mai mic) 65 27.9 57 24,46
Scorul CCI 3 0,99
0 164 70,39 164 70,39
1 14 6.01 14 6.01
≥2 55 23,61 55 23,61
Medicament
Busulfan 5 10 4,29 3 1,29 0.0489
Dasatinib 3 31 13.3 21 9,01 0.1412
Hidroxiuree 3 134 57.51 125 53.65 0.4014
Imatinib 3 195 83.69 195 83.69 0,99
Interferonul 3 25 10.73 35 15.02 0.1666
Nilotinib 3 25 10.73 26 11.16 0.882
Urmați timpul (media, mediana) 2 3,44 (2,83) 4,39 (4,02)

CHM include numai medicina chineză pe bază de plante, exclude acupunctura și terapiile manuale.

CHM, medicina chineză pe bază de plante; CCI, indicele de comorbiditate Charlson.

1 Nivelul de urbanizare a fost clasificat în funcție de densitatea populației din zona rezidențială în 4 niveluri, nivelul 1 fiind cel mai urbanizat și nivelul 4 cel mai puțin urbanizat.

2 Încetarea timpului de urmărire a fost definită ca termen de expirare sau sfârșitul perioadei de studiu.

3 Chi-Square test, 4 t- test, 5 fisher-exact test.

După ajustarea pentru utilizarea CHM, vârsta, sexul, gradul de urbanizare, scorul CCI și consumul de droguri, grupul CHM a prezentat un raport de risc de mortalitate mult mai mic (0,32, 95% CI 0,22-0,48, P<0,0001) la grupul non-CHM (Tabelul 2 ). Diferența de mortalitate a celor două grupuri a fost ilustrată și printr-un grafic de supraviețuire Kaplan-Meier, așa cum se arată în figura 2 ( P <0,0001).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g002.jpg

Kaplan-Meier complot de supraviețuire globală la pacienții cu leucemie mieloidă cronică, în conformitate cu medicina chineză ( CM ). Curbele au fost ajustate pentru medicamente: busulfan, dasatinib, hidroxiuree, imatinib, interferon, nilotinib sau orice combinație a acestora. Cohorta conținea pacienți care au fost înregistrați ca pacienți cu CM, dar fără medicamente standard, precum și pacienți care nu au primit nici CM,nici medicamente, așa cum se arată în tabelul 3 . Aceste grupuri au fost mult mai mici și, prin urmare, au fost excluse din acest complot.

tabel 2

Modelul Cox cu raporturi de risc și intervale de 95% de încredere a mortalității asociate cu CHM și covariate în rândul pacienților cu leucemie mieloidă cronică

Variabil Numărul de decese Crude 1 Ajustat 2
HR (95% CI) P -value HR (95% CI) P -value
Utilizarea CHM (ref = utilizatori non-CHM)
Nu 86 1 referinţă 1 referinţă
da 41 0,39 (0.27-0.57) <0.0001 0,32 (0.22-0.48) <0.0001
Vârstă
18-39 23 1 referinţă 1 referinţă
40-59 42 1.7 (1.02-2.82) 0.0418 1,95 (1.14-3.33) 0.0143
≥60 62 5,37 (3.32-8.69) <0.0001 4.21 (2.37-7.48) <0.0001
Gen
Masculin 34 1 referinţă 1 referinţă
Femeie 93 0,71 (0.48-1.06) 0.0918 0,90 (0.59-1.35) 0.6020
Nivelul de urbanizare
1 18 1 referinţă 1 referinţă
2 45 1,79 (1.03-3.09) 0.0381 1,45 (0.82-2.55) 0.1973
3 24 1.36 (0.74-2.51) 0.3195 1,29 (0.70-2.41) 0.4155
4 (cel mai mic) 40 1,88 (1.08-3.27) 0,0265 1.39 (0.79-2.47) 0.2553
Scor CCI
0 79 1 referinţă 1 referinţă
1 7 1.12 (0.52-2.42) 0.7788 0.92 (0.42-2.05) 0.8409
2 41 1,59 (1.08-2.32) 0.0175 0,81 (0.52-1.25) 0.3328
Medicament
Myleran 8 2.23 (1.09-4.47) 0.0281 0.92 (0.40-2.11) 0.8372
dasatinib 11 0,71 (0.38-1.32) 0.274 1.06 (0.55-2.05) 0.8657
Hidroxiureea 103 2,96 (1.88-4.66) <0.0001 2.34 (1.46-3.76) 0,0004
Imatinib 78 0,23 (0.16-0.33) <0.0001 0.36 (0.22 – 0.57) <0.0001
interferonul 25 1,35 (0.87-2.11) 0.1853 1,48 (0.91-2.39) 0.1131
Nilotinibului 6 0,38 (0.17-0.86) 0.0204 0.44 (0.19-1.04) 0.0618

CHM, medicina chineză pe bază de plante; CCI, indicele de comorbiditate Charlson.

1 Rata relativă de risc; 2 raportul de risc ajustat, ajustat reciproc pentru utilizarea CHM, vârsta, sexul, gradul de urbanizare, scorul CCI și utilizarea imatinibului în regresia de risc proporțional Cox.

Apoi am stabilit pentru a testa impactul consumului prelungit de medicamente pe bază de plante asupra riscului de mortalitate, așa că am calculat HR în funcție de suma zilelor în care pacienții au primit prescripții. Tabelul 3 demonstrează că utilizatorii CHM care au acumulat 0-30 zile de prescripție ( n = 135) au prezentat o reducere a HR în comparație cu pacienții care nu au primit CHM (HR 0,43, 95% CI 0,28-0,67, P <0,001). În mod similar, pacienții care au primit CHM ( n = 73) timp de 30-180 de zile au prezentat o reducere suplimentară a HR (0,25, 95% CI 0,13-0,46, P <0,001) și pacienții care au primit> 180 zile ( n = Cel mai mic HR (0,7, 95% CI 0,1-0,53, P <0,01).

Tabelul 3

Riscurile de risc și intervalele de încredere de 95% ale riscului de mortalitate asociate cu ziua cumulată a CHM în rândul pacienților cu leucemie mieloidă cronică

Numărul de vizite CHM / pe an N Numărul de decese Persoane ani IR Rut HR HR 1 ajustat
(CI 95%) (CI 95%)
Utilizatori non-CHM 233 86 800.706 107.41 1 (referință) 1 (referință)
Utilizatorii de plante medicinale din China
0-30 zile 135 28 586.319 47.76 0,47 (0,31-0,72) *** 0,43 (0,28-0,67) ***
30-180 de zile 73 12 323.064 37.14 0,36 (0,20-0,65) *** 0,25 (0,13-0,46) ***
> 180 de zile 25 1 113.509 8,81 0,08 (0,01-0,61) * 0,07 (0,01-0,53) **

IR, rate de incidență la 1000 persoane-ani; HR, rata de risc; CI, interval de încredere.

1 Rata de risc ajustată reprezintă rata ajustată ajustată: ajustată reciproc pentru vârstă, sex, nivel de urbanizare, scor ICC și tratament în regresia de risc proporțional Cox.

P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001.

În tabelul 4 sunt enumerate cele zece cele mai frecvent prescrise medicamente cu un singur plante și cu mai multe plante pentru tratamentul LMC, precum și HR. În tabelul 4 se poate observa că din cele douăzeci de produse, doar patru nu au obținut o valoare P <0,05. În plus, am prezentat cantitățile medii pe care aceste produse le-au fost prescrise pentru fiecare vizită (Tabelul 5 ), precum și medicii combinați obișnuiți utilizați în rețete (Figura 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g003.jpg

Analiza de rețea a celor mai importante 50 de medicamente multi-herb și cu un singur medicament, prescrise împreună pentru pacienții cu leucemie cronică mieloidă ( LMC ). Prescripțiile au fost analizate prin Node XLfreeware și modelul central al acestor CHM- uri a arătat că Sha-Shen-Mai-Dong-Tang, Ji-Sheng-Shen-Qi-Wan, Bai-Hua-She- San-Zhong-Kui-Jian-Tang și Zhi-Mu sunt printre cele mai frecvent utilizate combinații.

Tabelul 4

Riscurile de risc și intervalele de încredere de 95% ale riscului de mortalitate asociate cu utilizarea cumulativă a plantelor unice și a formulelor pe bază de plante în rândul pacienților cu leucemie limfocitară cronică

Rata de risc (CI 95%)
n Frecvența mortalității Crude 1 Ajustat 2
Grupul de medicină non-chineză pe bază de plante 1 (referință) 1 (referință)
Produse cu un singur produs vegetal
Notați nomenclatura yin Nume stiintific
Bai Hua Ea Cao Hedyotis diffusa 9 1 0,29 (0,04-2,08) 0,33 (0,05-2,46)
Dan Shen Saliva miltiorrhiza 30 5 0,39 (0,16-0,97) * 0,26 (0,10-0,65) **
Huang Qi Astragalus membranaceus 29 8 0,61 (0,29-1,26) 0,33 (0,15-0,73) **
Shan Yao Dioscorea opposita 12 3 0,58 (0,18-1,84) 0,28 (0,09-0,93) *
Sheng Di Huang Rehmannia glutinosa 25 4 0,38 (0,14-1,05) 0,24 (0,09-0,71) **
Gan Cao Glycyrrhiza glabra 35 6 0,39 (0,17-0,90) * 0,32 (0,14-0,74) **
Yan Hu Suo Corydalis yanhusuo 44 8 0,38 (0,18-0,78) ** 0,26 (0,12-0,56) ***
Ji Xue Teng Spatolobus suberectus 22 1 0,11 (0,02-0,77) * 0,08 (0,01-0,55) *
Sha Ren Amomum villosum 28 7 0,59 (0,27-1,28) 0,48 (0,22-1,08)
Mai Men Dong Ophiopogon japonicus 30 4 0,30 (0,11-0,81) * 0,23 (0,08-0,64) **
Produse multi-plante
Notați nomenclatura yin Nume stiintific
Ji Sheng Shen Qi Wan 17 2 0,25 (0,06-1,00) 0,19 (0,05-0,81) *
Ping Wei San 26 3 0,24 (0,08-0,77) * 0,22 (0,07-0,72) *
Jia Wei Xiao Yao San 28 1 0,08 (0,01-0,55) * 0,10 (0,01-0,73) *
Shen Ling Bai Zhu San 21 4 0,39 (0,14-1,05) 0,30 (0,11-0,83) *
Qi Ju Di Huang Wan 13 2 0,34 (0,08-1,38) 0,28 (0,07-1,15)
Shao Yao Gan Cao Tang 41 5 0,25 (0,10-0,62) ** 0,19 (0,08-0,48) ***
Sheng Mai Yin 26 7 0,59 (0,27-1,27) 0,34 (0,15-0,76) **
Gui Pi Tang 21 6 0,68 (0,30-1,57) 0,60 (0,25-1,43)
Liu Wei Di Huang Wan 30 5 0,32 (0,13-0,78) * 0,19 (0,07-0,48) ***
Xin Yi Qing Fei Tang 18 1 0,12 (0,02-0,84) * 0,12 (0,02-0,89) *

RCR brut 1 a reprezentat raportul relativ de risc; HR 2 ajustat reprezintă rata de risc ajustată: ajustată reciproc pentru grupul de vârstă, sexul, gradul de urbanizare, numărul de comorbidități și medicamentul utilizat în regresia riscului proporțional Cox.

P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.

Tabelul 5

Zece cele mai comune plante unice și formulele pe bază de plante prescrise

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CAM4-5-640-g004.jpg

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

Discutie

Nu există practic date privind utilizarea oricărei forme de medicament alternativ complementar (CAM), pentru tratamentul LMC. Acest lucru ar putea fi parțial datorat lipsei relative a LMC. În Statele Unite, de exemplu, incidența anuală a cazurilor nou diagnosticate variază de la 1,0 la 1,3 la 100,000 14, iar datele privind CAM pentru leucemia limfoidă cronică mai prevalentă sunt ușor mai disponibile 15,16 . În cursul studiului nostru, am arătat că CHM a reprezentat o parte esențială a terapiei și că mai puțin de 2% din grupul CM a primit doar acupunctura, ceea ce a făcut parte din motivația noastră de a limita domeniul studiului numai la CHM. Acest lucru este important pentru a observa ca acupunctura a devenit modalitatea mai răspândită a CM în majoritatea țărilor occidentale. Atât în ​​Anglia, cât și în Australia, de exemplu, numărul de acupuncturisti înregistrați depășește cu mult numărul de practicanți CHM 17 , 18 . În studiul recent publicat de American National Health Interview Survey, acupunctura a fost clasată pe locul 11 ​​în CAM, cel mai frecvent utilizat, în timp ce CHM nu exista chiar ca o categorie în sondaj 19 .

Cea mai semnificativă constatare a fost riscul mai scăzut al mortalității asociat cu utilizarea CHM în rândul pacienților cu LMC (HR 0,32, CI 95% CI 0,22-0,48, P <0,0001), așa cum se arată în Tabelul 2 . Această îmbunătățire a supraviețuirii poate fi de asemenea observată în curba Kaplan-Meier, care ilustrează în mod clar faptul că pacienții din grupul CHM au avut timp mai lung de supraviețuire. În plus, sa demonstrat că această îmbunătățire a fost dependentă de doză, iar pacienții cu CHM au primit mai mult timp, cu cât HR a fost mai scăzut (Tabelul 3 ).

Un timp relativ scurt de supraviețuire a fost analizat în acest studiu (3,44 ani pentru grupul non-CHM, 4,39 ani pentru grupul CHM, Tabelul 1 ). La început, această constatare a ridicat suspiciunea noastră, deoarece studiile sugerează că marea majoritate a pacienților din Taiwan sunt diagnosticați în faza cronică și, prin urmare, timpul de supraviețuire ar trebui să fie cât mai lung cu cel înregistrat în țările occidentale 5 , 20 , 21 . Cu toate acestea, un studiu recent publicat de Chen et al. folosind o cohorta mai mica, si cu un interval de timp de studiu egal cu cel al nostru, au raportat timpi de urmarire comparabili 22 .

O singură limitare a studiului nostru poate fi clarificată prin aceeași lucrare, și anume influența aderării la imatinib asupra timpului de supraviețuire. După cum este descris în introducere, aderarea la imatinib în rândul pacienților taiwanezi este departe de a fi ideală. Unul dintre preocupările noastre a fost că pacienții mai motivați ar putea fi mai aderenți la terapia cu medicamente, ceea ce ar afecta, fără îndoială, supraviețuirea, după cum arată Chen et al. precum și 22 . Datorită naturii unui studiu retrospectiv, nu am reușit să excludem diferențele de motivare între cele două grupuri. În schimb, am analizat datele care se potrivesc din nou celor două grupuri în funcție de cantitatea medie de zile pe an pe care a fost prescrisă imatinibul. Dimensiunea eșantionului a scăzut cu aproape jumătate (ambele grupuri au avut n = 124 pacienți) și suma medie a zilelor pe an a fost stabilită la 230 zile (Tabelul S1, Figura S1). După potrivire, HR grupului CHM a fost încă mai scăzut comparativ cu grupul non-CHM, valoarea P <0,0001 (Tabelul S2). O scădere dependentă de doză a HR, coroborată cu faptul că grupul CHM a prezentat HR mai mic chiar și după potrivirea cu „zilele imatinib”, nu justifică relația cauzală între CHM și o supraviețuire mai bună. Cu toate acestea, aceste constatări provocă ideea că îmbunătățirea supraviețuirii se datorează doar motivării pacienților.

O limitare suplimentară a acestui studiu este faptul că anumiți factori prognostici care sunt asociați cu prognosticul nesatisfăcător al LMC nu sunt disponibili prin NHIRD, și anume: vârsta, dimensiunea splinei, numărul mare de trombocite, prezența blasturilor circulante, basophilia sau eozinofilia marcată; prezența anomaliilor cromozomiale suplimentare (duble Ph, 8 +, 17q +) sunt toate 23 . Prin urmare, nu am putut exclude posibilitatea ca diferențele de resurse umane dintre cele două grupuri să provină de la acești factori.

La fel de important, acest studiu oferă candidații de cercetare viitoare sub formă de produse pe bază de plante specifice. Dincolo de sfera acestei lucrări, se discută posibilele efecte terapeutice ale fiecărui produs, deși ar trebui să se observe că, deși unele dintre produsele găsite, de exemplu Hedyotis diffusa, au fost deja cercetate în contextul leucemiei, alte produse sunt descoperiri noi și să ofere candidați pentru studii în acest domeniu.

Deși tratamentele moderne au transformat cu adevărat LMC într-o boală cronică, există în mod evident un motiv să continuăm să căutăm terapii suplimentare. Datele furnizate aici provin dintr-o populație relativ mare, care se întinde pe o perioadă semnificativă de timp. Rezultatele noastre oferă motive să presupunem că CHM adjuvant poate avea un impact puternic pozitiv asupra managementului LMC. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a justifica dacă acest lucru este valabil și pentru pacienții non-asiatici, iar studiile clinice ar trebui efectuate pentru a confirma relația cauzală dintre CHM și rezultatele afișate.

Conflictul de interes

Nu au fost declarate.

 

Informatii justificative

Figura S1. Suma zilelor de imatinib a fost prescrisă pe an, în medie pentru grupul non-chinezesc de medicină vegetală (CHM), precum și grupul CHM.

Tabelul S1. Caracteristicile pacienților cu leucemie mieloidă cronică, în funcție de consumul de droguri pe zi, în funcție de utilizarea medicamentului chinezesc pe bază de plante medicinale (CHM)

Tabelul S2. Modelul Cox cu raporturi de risc și intervale de 95% de încredere a mortalității asociate cu medicina chineză pe bază de plante (CHM) și covariate în rândul pacienților cu leucemie mieloidă cronică.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de către Universitatea de Medicină din China în cadrul Obiectivului pentru Planul Universitar de Top al Ministerului Educației, Taiwan. Acest studiu a fost, de asemenea, susținut în parte de Ministerul Taiwan al Sănătății și Protecției Mediului Centrul Clinic de Excelență (MOHW104-TDU-B-212-113002). Yen H-R a fost susținut de un grant de dezvoltare în carieră (NHRI-EX101-10124SC, NHRI-EX102-10124SC, NHRI-EX103-10124SC și NHRI-EX104-10124SC) de la Institutul Național de Cercetare în Sănătate, Taiwan. Aceste fonduri nu au avut niciun rol sau implicare în nici un stadiu al studiului și nu au influențat în nici un fel acest studiu. Autorul corespunzător a avut acces deplin la toate datele și deține responsabilitatea finală pentru decizia de a prezenta spre publicare.

notițe

Cancer Medicine 2016; 5 ( 4 ): 640-648

Referințe

1. Druker BJ, Guilhot F., O’Brien SG, Gathmann I., Kantarjian H., Gattermann N., și colab. 2006. Urmărirea cincinală a pacienților care primesc imatinib pentru leucemia mieloidă cronică . N. Engl. J. Med.355 : 2408-2417. PubMed ]
2. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J., le Coutre P., Paquette R., Chuah C. și colab. 2013. Un studiu de fază 2 al ponatinib în leucemii pozitive în cromozomul Philadelphia . N. Engl. J. Med. 369 : 1783-1796.PubMed ]
3. Lucas CM, Wang L., Austin GM, Knight K., Watmough SJ, Shwe KH, și colab. 2008. Un studiu populațional al imatinibului în leucemia mieloidă cronică demonstrează o eficacitate mai scăzută decât în ​​studiile clinice . Leucemia 22 : 1963-1966. PubMed ]
4. Deininger M., O’Brien SG, Guilhot F., Goldman JM, Hochhaus A., Hughes TP, și colab. 2009. Studiul internațional randomizat al interferonului VS STI571 (IRIS) pe o durată de 8 ani: supraviețuirea supraviețuitorului și risc scăzut de progresie sau evenimente la pacienții cu leucemie cronică mieloidă cronică (CML-CP), recent diagnosticată, tratată cu imatinib . ASH Ann.Meet. Abstr. 114 : 1126.
5. Chang CS, Yang YH, Hsu CN și Lin MT. 2012. Tendințe în schimbările de tratament și persistența medicației de leucemie cronică mieloidă în Taiwan din 1997 până în 2007: o analiză longitudinală a bazei de date a populației . BMC Health Serv. Res. 12 : 359. PubMed ]
6. Kantarjian H., O’Brien S., Jabbour E., Garcia-Manero G., Quintas-Cardama A., Shan J., și colab. 2012. Îmbunătățirea supraviețuirii în leucemia mieloidă cronică de la introducerea tratamentului cu imatinib: o experiență istorică cu o singură instituție . Blood 119 : 1981-1987. PubMed ]
7. Jiang H., Xu LP, Liu DH, Liu KY, Chen SS, Jiang B. și colab. 2014. SCT hematopoietic alogen în asociere cu tratamentul cu inhibitor de tirozin kinază, comparativ cu tratamentul cu TKI în monoterapie în criza blastică cu LMC . Transplantul de măduvă osoasă. 49 : 1146-1154. PubMed ]
8. Pavluó J SR, JM G. și JF A .. 2011. Trei decenii de transplant pentru leucemia mieloidă cronică: ce am învățat? Blood 117 : 755-763. PubMed ]
9. Yang G., Li X., Li X., Wang L., Li J., Song X., și colab. 2012. Medicina tradițională chineză în îngrijirea cancerului: o revizuire a seriilor de cazuri publicate în literatura chineză . Evid. Complement bazat.Alternat. Med. 2012 : 751046. PubMed ]
10. Chen FP, Chen TJ, Kung YY, Chen YC, Chou LF, Chen FJ și colab. 2007. Utilizați frecvența medicinii tradiționale chineze în Taiwan . BMC Health Serv. Res. 7 : 26. PubMed ]
11. Biroul de Servicii Informaționale, Executive Yuan. 2012. Republica Cehă (Taiwan) – Anuarul .Executive Yuan, Taiwan. Disponibil la: http://www.ey.gov.tw/2012yearbook/index.html (Accesat la 11 ianuarie 2015).
12. Breccia M., Luciano L., Latagliata R., Castagnetti F., Ferrero D., Cavazzini F., și colab. 2014. Vârsta influențează doza inițială și conformitatea cu imatinib la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă cronică, dar comorbiditățile concomitente par să influențeze supraviețuirea globală și fără evenimente . Leuk. Res.38 : 1173-1176. PubMed ]
13. Gugliotta G., Castagnetti F., Fogli M., Cavo M., Baccarani M. și Rosti G .. 2013. Impactul comorbidităților asupra tratamentului leucemiei mieloide cronice cu inhibitori ai tirozin-kinazei . Expert Rev. Hematol. 6 : 563-574. PubMed ]
14. Huang X., Cortes J. și Kantarjian H .. 2012. Estimări ale prevalenței tot mai mari și a prevalenței platoului leucemiei mieloide cronice în epoca terapiei cu inhibitor de tirozin kinază . Cancer 118 : 3123-3127. PubMed ]
15. D’Arena G., Laurenti L., Coscia M., Cortelezzi A., Chiarenza A., Pozzato G., și colab. 2014. Utilizarea complementară și alternativă a medicamentelor la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un sondaj multicentric italian . Leuk. Limfom 55 : 841-847. PubMed ]
16. Hensel M., Zoz M. și Ho AD. 2009. Medicină complementară și alternativă la pacienții cu leucemie limfocitară cronică . A sustine. Cancer Cancer 17 : 47-52. PubMed ]
17. DOH. Permițând excelența: autonomie și responsabilitate pentru personalul din domeniul sănătății și asistenței sociale . În: Departamentul de sănătate din Marea Britanie, ed. Avaliable la: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/216580/dh_124374.pdf , 2011: 29 (Accesat la 11 ianuarie 2015).
18. CMBA. Datele medicului chinez înregistrat. 2013. Avaliable la: http://www.chinesemedicineboard.gov.au/About/Statistics.aspx Consiliul pentru Medicina Chineza din Australia (accesat la 11 ianuarie 2015).
19. Clarke TC, Black LI, Stussman BJ, Barnes PM și Nahin RL. 2015. Tendințe în utilizarea abordărilor complementare în domeniul sănătății în rândul adulților: Statele Unite, 2002-2012 Vol. 79 Centrul National de Statistica Sanitara, Rapoarte nationale de statistica a sanatatii.
20. Jootar S .. 2012. Tratamentul CML în regiunea Asia-Pacific . Hematologie (Amsterdam, Olanda) 17 ( Suppl 1 ): S72-S74. PubMed ]
21. Chen LC, Chen TC, Huang YB și Chang CS. 2014. Acceptarea bolilor și aderarea la imatinib în ambulatorii taiwanezi cronice de leucemie mieloidă . Int. J. Clin. Pharm. 36 : 120-127. PubMed ]
Chen T.-C., Chen L.C, Huang Y.-B. și Chang C.S .. 2014. Aderența la imatinib asociată rezultatelor clinice ale tratamentului cu leucemie mieloidă cronică în Taiwan . Int. J. Clin. Pharm. 36 : 172-181. PubMed ]
23. Gospodarowicz MK, O’Sullivan B. și Sobin LH. Factori prognostici în cancer , ediția a III-a Wiley-Blakwell, Statele Unite ale Americii.

Articolele de la Cancer Medicine sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

Logo de caned

Link to Publisher's site
Cancer Med . 2016 Apr; 5 (4): 640-648.
Publicat online 2016 Jan 15. doi: 10.1002 / cam4.627
PMCID: PMC4831282
PMID: 26773538
Tom Fleischer , 1 Tung-Ti Chang , 2, 3, 4 Jen-Huai Chiang , 5, 6, 7 Ching-Mao Chang , 8, 9 Ching-Yun Hsieh , 10 și Hung-Rong Yen autorul corespunzator 2, 3, 7, 11

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4831282/

Îmbunătățirea supraviețuirii prin integrarea terapiei chinezești cu medicamente pe bază de plante la pacienții cu leucemie mieloidă acută: un studiu privind populația pe bază de populație la nivel național

Scopul . Leucemia mieloidă acută (AML) este subtipul cel mai mortal de leucemie, iar mulți pacienți cu această boală caută alte terapii complementare, dintre care una este medicina chineză. Ne-am propus să furnizăm date fiabile cu privire la beneficiul medicamentelor chinezești pe bază de plante (CHM) pentru pacienții cu Leucemia mieloidă acută AML, utilizând mortalitatea drept principala măsură a rezultatelor. De asemenea, am caracterizat prescripțiile pe bază de plante ale pacienților.

Metode . Folosind baza de date taiwaneza privind asigurările naționale de asigurări de sănătate, am efectuat un studiu de cohorta la nivel național pe populație în rândul pacienților cu Leucemia mieloidă acută AML din 1997 până în 2010. Modelul de regresie Cox a fost utilizat pentru a se ajusta pentru comorbidități și alte variabile și pentru ratele de risc(HR) ale utilizatorilor medicamentelor chinezești pe bază de plante CHM iar utilizatorii non-CHM au fost comparate.

Rezultate . După ce se potrivește 1: 1, 498 de pacienți au fost incluși în studiu. HR al grupului medicamentelor chinezești pe bază de plante  CHM a fost 0,41 (CI 95% = 0,26-0,65; P = .0001) comparativ cu grupul non-CHM. Această scădere a valorilor HR a fost, de asemenea, dovedită a fi dependentă de doză ( P <.001). 

Cele 3 plante unice cele mai frecvent prescrise au fost Salvia miltiorrhiza (Dan Shen), Astragalus membranaceus (Huang Qi) și Spatholobus suberectus (Ji Xue Teng).

Cele 3 produse mutli-plante au fost cel mai frecvent prescrise:

Jia Wei Xiao Yao San

Radix Bupleuri Chinensis
Radix Angelicae Sinensis
Radix Paeoniae Lactiflorae
Rhizoma Atractylodis Macrocephalae
Sclerotium Poriae Cocos
Radix Glycyrrhizae Uralensis
Cortex Moutan Radicis
Fructus Gardeniae Jasminoidis
Herba Menthae Haplocalycis
Rhizoma Zingiberis Recens

, Gui Pi Tang

Sclerotium Poriae Cocos
Rhizoma Atractylodis Macrocephalae
Semen Ziziphi Spinosae
Radix Astragali Membranacei
Radix Codonopsis Pilosulae
Arillus Euphoriae Longanae
Fructus Jujubae
Radix Angelicae Sinensialis Recens
Radix Aucklandiae Lappae

și Qi Ju Di Huang Wan

Radix Rehmanniae Preparata
Fructus Corni Officinalis
Rhizoma Dioscoreae Oppositae
Rhizoma Alismatis Orientalis
Sclerotium Poriae Cocos
Cortex Moutan Radicis
Fructus Lycii Chinensis
Flos Chrysanthemi Morifolii

Concluzie . Datele clinice controlate prospective sunt încă necesare, însă acest studiu oferă date din lumea reală privind beneficiile pe care pacienții cuLeucemia mieloidă acută  AML le pot avea de la medicamente chinezești pe bază de plante  CHM. Acest studiu sugerează că toți pacienții cu Leucemia mieloidă acută AML, indiferent de vârstă sau de alți factori prognostici, pot obține timpi mai lungi de supraviețuire atunci când primesc medicamente chinezești pe bază de plante CHM în plus față de terapia standard.

Leucemia mieloidă acută (AML) este o afecțiune malignă care afectează în principal pacienții cu vârsta cuprinsă între 55 și 84 de ani, cu o rată medie de 5 ani de supraviețuire de 25%. 1 , 2 De la sfârșitul anilor 1970, o schemă comună de primă linie de chimioterapie (C / T) pentru tratamentul AML a fost așa-numita „7 + 3”, compusă din citarabină și daunorubicină. 3 – 5 Terapii de inducție și de consolidare au fost dezvoltate pe parcursul ultimelor 4 decade, cu adăugiri cum ar fi idarubicină și ciclofosfamidă, precum și terapii țintă, cum ar fi sorafenib, împreună cu multe alte reglaje finale pentru diferite grupuri de risc. 6 Ratele complete de remisiune a C / T variază între 60% și 80%, iar apariția transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT) a oferit o opțiune de tratament pentru pacienții care sunt refractari C / T sau prezintă cariotipuri nefavorabile.7 , 8 Cu toate acestea, studiile arată că, dacă este C / T sau HSCT, ratele de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții adulți cu AML sunt sumbre și se situează între 20% și 40%. Toate acestea fac ca AML să fie cel mai mortal subtip de leucemie, reprezentând 42% dintre decesele în rândul pacienților cu leucemie din Statele Unite, mărturisind necesitatea unor modalități suplimentare de a gestiona această tulburare. 10

Deși medicina chineză (CM) crește în popularitate ca tratament pentru diferite condiții, există încă un drum lung de parcurs înainte de a fi acceptat de comunitatea biomedicală de bază. În consecință, există un interes scăzut între cercetători pentru a provoca CM într-un cadru clinic, iar materialul rar disponibil în ceea ce privește CM în contextul AML constă în experimente de bază de linie celulară. 11 , 12 O revizuire sistematică publicată în 2013 a recuperat aproape 3000 de studii clinice chinezești care au folosit cancerul de sânge pentru CM. Multe dintre acestea nu au folosit standarde internaționale cum ar fi CONSORT sau TREND și nu au fost revizuite de către colegi, ceea ce a făcut ca puținele studii care ar putea fi legate de leucemie și AML să fie îndoielnice. Aceasta, la rândul său, creează o situație în care îngrijitorii primari nu sunt în măsură să ofere consultanță educată pacienților care caută terapii complementare suplimentare.

Din fericire, datele din lumea reală sunt disponibile pe această temă. Potrivit datelor din trecut din Taiwan, de exemplu, în cazul în care CM este disponibil ca parte a asigurării naționale de sănătate (NHI) din 1996, cel puțin 60% din populație a utilizat serviciile CM. 14 Aceasta este o cantitate substanțială de date, având în vedere că 99% din taiwanezi sunt acoperite de NHI. 15 NHI recunoaște 3 modalități majore de tratare a CM: (1) produse din medicina chineză pe bază de plante medicinale (CHM), care se prezintă sub formă de produse cu un singur plante sau multiplante; (2) acupunctura(EVITATI!!!), care cuprinde și moxibustion și cupping; și (3) terapie manuală, inclusiv acupresiune, Tuina și chiropractica. 16 Deoarece unele dintre aceste modalități sunt mai greu de reprodus cu acuratețe decât altele, în acest studiu am ales să ne concentrăm asupra CHM.

Toate tratamentele rambursate ca parte a NHI sunt înregistrate în baza de date a cercetării NHI din Taiwan (NHIRD). Acest set de date oferă o bază de date la nivel național cu privire la creanțele populației, cu urmărire pe termen lung, reducând astfel potențialul de prelevare a probelor. Am investigat anterior utilizarea terapiei cu CHM în boli cum ar fi leucemia mieloidă cronică, diabetul zaharat 17 , artrita reumatoidă, astmul bronșic 19 , boala ulcerului peptic. 21 În studiul actual, am căutat să oferim o perspectivă asupra potențialului de integrare a terapiei CHM pentru pacienții cu AML, printr-un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație, care să compare utilizatorii CHM și non-utilizatorii, utilizând mortalitatea ca măsură de rezultat.

Bază de date

NHIRD conține informații privind fiecare vizită clinică și incidentul de spitalizare al tuturor beneficiarilor, precum și tratamentul primit și medicamentele sau CHM prescrise. Toate bolile din NHIRD sunt clasificate prin clasificarea internațională a bolilor, revizia nouă, modificările clinice (ICD-9-CM). În acest studiu, am folosit dosarul Registry for Patients of Illness Catastrophic for collection of data. Acest dosar este legat de toate solicitările în spitale și ambulatorii pentru pacienții cu boli catastrofale. Acest fișier a inclus toate înregistrările NHI disponibile ale pacienților cu AML din Taiwan, precum și toate tratamentele rambursate pentru ambele terapii standard și CM. Pentru ca un pacient cu AML să fie înscris în acest dosar, diagnosticul acestuia trebuie revizuit de către un medic hematolog sau medic oncolog, care să asigure confirmarea bolii.După identificarea pacienților prin intermediul acestui set de date, am căutat informațiile corespunzătoare ale acestor pacienți, inclusiv comorbiditățile, în fișele de ambulatoriu și ambulatoriu ale NHIRD. Este important de menționat că numai tratamentele administrate de medici CM instruiți și licențiați sunt înregistrați în NHIRD.

Populația studiului

Toți pacienții cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu AML (ICD-9-CM: 205.0), între ianuarie 1997 și decembrie 2010, au fost incluși. Sfârșitul perioadei de urmărire a fost definit ca 31 decembrie 2011. Ambele grupuri au fost potrivite în funcție de vârstă, sex și anul de indexare.

În acest studiu, am exclus pacienții care nu au primit nici o formă de terapie standard. În timpul acestui proces de excludere, am descoperit că mulți pacienți au început un tratament înainte ca diagnosticul lor de AML să intre în NHIRD. Prin urmare, am inclus, de asemenea, orice pacient care a primit C / T sau radioterapie în termen de 6 luni înainte de diagnosticul lor oficial AML.

Analize statistice

În acest studiu, SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC) a fost utilizat pentru analiza statistică a tuturor informațiilor recuperate de la NHIRD. Diferențele statistice dintre cele două grupuri au fost determinate prin testul x 2 sau Fisher exact pentru variabilele categorice, iar testul independent t a fost utilizat pentru variabilele continue. Analizele exploratorii privind ratele de pericol au fost realizate printr-un model de risc proporțional Cox, luând în considerare vârsta, sexul, nivelul de urbanizare și indicele de comorbiditate Charlson (CCI), cu o valoare a IC de 95%. Au fost utilizate teste Kaplan-Meier și log-rank pentru covariate categorice. Numai valorile P <.05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Considerații etice

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu orientările Declarației de la Helsinki. Seturile de date obținute de la NHIRD au fost criptate și deidentificate pentru protecția vieții private a pacientului, iar identificarea persoanelor a fost imposibilă prin orice mijloace. Comitetul de etică a cercetării din China, Universitatea Medicală și Spitalul, a aprobat acest studiu (CMUH104-REC2-115).

Un total de 4825 de pacienți au fost diagnosticați cu AML în anii 1997-2010 și, după excluderea celor care nu au îndeplinit criteriile de includere a studiului, au rămas 2757 de pacienți. Acești pacienți au fost grupați în funcție de un punct de prescripție de utilizare minimă de 30 de zile a CHM. În rezultatele inițiale, grupul non-CHM conținea semnificativ mai mulți pacienți cu vârsta peste 60 de ani. Deoarece majoritatea pacienților în vârstă de peste 65 de ani nu primesc C / T în Taiwan, aceasta a reprezentat un risc substanțial pentru un artefact statistic. Prin urmare, am fost obligați să se potrivească aleatoriu cu pacienții după vârstă (la intervale de 5 ani), la costul dimensiunii eșantionului. În plus, ambele grupuri au fost potrivite în funcție de sex și anul de indexare, ducând la 249 pacienți atât în ​​grupul CHM, cât și în grupul non-CHM ( Figura 1 ).

figura

Figura 1. Diagrama fluxului de studiu al populației studiate. Din numărul total al pacienților cu LMA înregistrați în NHIRD (n = 5955), 4825 de pacienți au fost diagnosticați în perioada 1997-2010. După procesul de excludere, precum și cu potrivirea cu 1: 1 după vârstă, sex și anul indexului, ambele grupuri au conținut 249 de pacienți.

Abrevieri: AML, leucemie mieloidă acută; CHM, medicină din China pe bază de plante; NHIRD, baza de date națională de cercetare în domeniul asigurărilor de sănătate.

Caracteristicile pacienților din ambele grupuri sunt prezentate în Tabelul 1 . Frecvența femeilor a fost mai mare în cele două grupuri (56%). Vârsta medie a pacienților a fost de 46 de ani, 51,8% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 40 și 59 de ani, 36,9% între 18 și 39 de ani și 11,2% între 60 și 85 ani. NHIRD înregistrează nivelul de urbanizare al locului în care a avut loc tratamentul. Deoarece gradul de urbanizare poate fi corelat cu statutul socio-economic, adăugarea acestui element are semnificație, și nu sa constatat nicio diferență statistică ( P <.05) între grupurile CHM și non-CHM în acest sens. De asemenea, nu s-au constatat diferențe statistice între cele două grupuri în ceea ce privește tipul de tratament primit (radioterapie, C / T sau transplantul de celule stem) și scorul CCI, care s-a dovedit a fi legat de timpul de supraviețuire la pacienții cu AML. Timpul mediu de urmărire a fost de 1,99 și respectiv 4,23 ani pentru grupurile non-CHM și CHM.

Masa

Tabelul 1. Caracteristicile pacienților cu leucemie mieloidă acută (AML) în conformitate cu utilizarea CHM.

Tabelul 1. Caracteristicile pacienților cu leucemie mieloidă acută (AML) în conformitate cu utilizarea CHM.

Tabelul 2 prezintă resursele conexe ale elementelor enumerate în tabelul 1 , determinate printr-un model de risc proporțional Cox. După ajustarea pentru vârstă, sex, nivel de urbanizare, CCI și tratament, HR a morbidității în grupul CHM a fost de 0,29 (95% CI = 0,23-0,37; P <.0001) comparativ cu cel al grupului non-CHM. Un factor suplimentar care poate influența eficacitatea CHM este întârzierea dintre momentul diagnosticului și inițierea tratamentului cu CHM, definit de unii ca „timpul de întârziere la tratament”. Timpul de întârziere la tratament poate diferi de la pacient la pacient și influența acestuia privind îmbunătățirea prognosticului a fost discutată în studiile anterioare. Prin urmare, am luat în considerare timpul de întârziere pentru tratamentul cu CHM în tabelul 2 , iar valoarea HR ajustată a fost 0,41 (95% CI = 0,26-0,65, P = .0001). Prin înregistrările din NHIRD am reușit să urmărim zilele cumulate ale CHM administrate pacienților și, astfel, în Tabelul 3 , am investigat un aspect suplimentar al reducerii HR. Se demonstrează că pacienții care au luat CHM timp de 30 până la 89 de zile au avut un HR de 0,39 (CI 95% = 0,29-0,52, P <.001) în comparație cu pacienții din grupul care nu era CHM; pacienții care au luat CHM timp de 90 până la 179 de zile au prezentat un HR de 0,30 (95% CI = 0,19-0,47; P <0,001), iar pacienții care au luat CHM timp de peste 180 de zile au avut un HR de 0,13 (CI = 95,0% -0,22; P <0,001). În plus, am analizat timpul mediu de la diagnosticul AML la începutul tratamentului cu CHM. După diagnosticul AML, timpii mediani pentru pacienții din grupul CHM pentru a începe tratamentul pe bază de plante au fost de 220, 222 și 197,5 zile pentru primul grup (30-89 zile), al doilea grup (90-179 zile) și al treilea grup (> 180 zile), respectiv. Acest lucru este ilustrat și în figura 2 .

Masa

Tabelul 2. Modelul Cox cu factori HR și 95% CI ai mortalității asociate cu CHM și Covariates în rândul pacienților cu AML.

Tabelul 2. Modelul Cox cu factori HR și 95% CI ai mortalității asociate cu CHM și Covariates în rândul pacienților cu AML.

Masa

Tabelul 3. HR și 95% CI la riscul de mortalitate asociat cu Ziua cumulativă de utilizare a CHM în rândul pacienților cu AML. A

Tabelul 3. HR și 95% CI la riscul de mortalitate asociat cu Ziua cumulativă de utilizare a CHM în rândul pacienților cu AML. A

figura

Figura 2. Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire globală a pacienților în funcție de lungimea consumului de medicamente pe bază de plante chinezești (CHM): utilizator non-CHM (inclus <30 zile), 30-89 zile, 90-179 zile și> 180 zile (vezi tabelul 3 ). Curbele au fost ajustate în funcție de timpul median de întârziere la tratament (213 zile), așa cum este descris în Tabelul 3 .

Timpul mai lung de supraviețuire al grupului CHM poate fi văzut în 2 parcele Kaplan-Meier. Figura 3ilustrează diferența în timpul de supraviețuire dintre cele două grupuri, grupul CHM prezentând rezultate superioare ( P <.0001). Figura 4 stratifică grupurile în funcție de vârsta pacientului. Este clar că fiecare subgrup de vârstă din grupul CHM a atins un timp de supraviețuire mai lung, comparativ cu subgrupul respectiv non-CHM ( P <.0001).

figura

Figura 3. Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire globală la pacienții cu leucemie mieloidă acută în conformitate cu utilizarea medicamentului chinezesc pe bază de plante medicinale (CHM). Curbele au fost ajustate în funcție de timpul median de întârziere la tratament (213 zile), așa cum este descris în Tabelul 3 .

figura

Figura 4. Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire globală la pacienții cu leucemie mieloidă acută în conformitate cu medicamentul chinez pe bază de plante medicinale (CHM), stratificată pe grupe de vârstă.Curbele au fost ajustate în funcție de timpul median de întârziere la tratament (213 zile), așa cum este descris în Tabelul 3 .

CHM este disponibil pentru toți pacienții din NHI ca pulberi granulate concentrate fabricate de companii farmaceutice cu certificare GMP, care asigură calitatea și consistența loturilor de produse. Produsele cu un singur produs vegetal sunt produse prin extragerea unei singure substanțe, în timp ce produsele multiherb sunt formule compuse din mai multe plante unice. În tabelul 4 , analizăm HR cel mai frecvent prescris cele 10 produse single și multiherb. Toate s-au dovedit a fi semnificative din punct de vedere statistic ( P <.001).Cele 3 produse unice de plante medicinale prescrise cel mai frecvent au fost Salvia miltiorrhiza (Dan Shen), Astragalus membranaceus (Huang Qi) și Spatholobus suberectus (Ji Xue Teng). Cele mai frecvent prescrise produse multiherb au fost Jia Wei Xiao Yao San, Gui Pi Tang și Qi Ju Di Huang Wan.

Masa

Tabelul 4. HR și factori de risc 95% ai riscului de mortalitate asociate cu cele mai utilizate produse pe bază de plante din rândul pacienților cu AML. A

Tabelul 4. HR și factori de risc 95% ai riscului de mortalitate asociate cu cele mai utilizate produse pe bază de plante din rândul pacienților cu AML. A

Indiferent dacă este vorba de un susținător al CM sau nu, nu se ignoră faptul că pacienții, inclusiv pacienții cu cancer, caută aceste tratamente atunci când se confruntă cu probleme de sănătate. Un mic studiu de cohortă canadiană a arătat că, în rândul pacienților cu cancer mamar, utilizarea CM sa dublat între 1998 și 2005. 24 În Australia, 5% dintre acești pacienți au căutat CM, în timp ce în Germania, un studiu din 2007 a arătat că printre 1030 pacienți cu ginecologice și mamare maligne, 42% au folosit CM. 25 , 26 Se poate ghici ce statistici se numără printre pacienții cu leucemie, deoarece nu s-au efectuat studii. Cu toate acestea, datele de mai sus demonstrează că, deși ar trebui să încercăm în cele din urmă dovezi clasate pe baza piramidei medicamente bazate pe dovezi, cum ar fi meta-analizele și studiile clinice randomizate, trebuie să cuprindem în același timp date fiabile.

Cea mai importantă constatare a noastră a fost că utilizarea CHM a fost asociată cu o scădere semnificativă a HR. Pacienții din grupul CHM au avut un RV cu 49% mai mic decât cel al grupului non-CHM. Mai mult, sa aratat ca pacientii care au luat CHM pentru perioade mai lungi de timp au prezentat o scadere mai mare a HR. Anumite influențe, cum ar fi motivația pacienților, nu pot fi excluse în acest tip de studiu retrospectiv;totuși, această dependență de doză susține posibilitatea unei relații de cauzalitate între cele două.

În trecut, au existat, de asemenea, rapoarte contradictorii cu privire la faptul dacă sau nu așa-numitul timp de întârziere la tratament prezice rezultatul în anumite populații din AML. 27 , 28 Pentru a testa posibilitatea ca scăderea HR să fie un rezultat al acestui fenomen și nu ca rezultat al dependenței de doză, am analizat timpul median de întârziere la tratamentul fiecăruia dintre subgrupurile din Tabelul 3 . Am constatat că toate cele 3 grupuri au început tratamentul CHM aproximativ 7 luni după diagnosticarea cu AML, iar acest lucru nu pare să fie un factor semnificativ.

Există diferite tipuri de factori care pot conduce la rezultate favorabile sau nefavorabile în AML, dintre care cele mai semnificative sunt diferite mutații moleculare. Un studiu recent efectuat în Taiwan a arătat că din 378 de pacienți cu LAM diagnosticați între 2000 și 2008, 16,9% au fost diagnosticați cu anomalii cromozomiale nefavorabile, iar 13,2% au prezentat cele pozitive. Totuși, unul dintre cei mai importanți factori prognostici, asociat cu supraviețuirea săracă la AML, este mutația genetică a tirozin kinazei 3 (FLT3) asemănătoare Fms. 30 , 31 Aproximativ 30% dintre pacienții cu AML au fost tratați cu FLT3 mutant și au primit o terapie țintă numită sorafenib, care induce oprirea creșterii și apoptoza celulelor care favorizează această mutație. Cu toate acestea, anomaliile citogenetice, cum ar fi t (8; 21) favorabil sau mutația genetică nefavorabilă 11q23 și FLT3 menționată mai sus, toate sunt neînregistrate în NHIRD și, prin urmare, nu am reușit să excludem definitiv influența acestor pe rezultatele noastre.

Am căutat să abordăm lipsa stării FTL3 a pacienților din cadrul NHIRD și am ajustat datele noastre pentru utilizarea sorafenibului. Din păcate, numai în ultimii ani a devenit standard să se prescrie acest medicament la pacienții cu FLT3 pozitiv în Taiwan și, prin urmare, această încercare nu a dat rezultate. În ciuda lipsei acestor date, am reușit să contestăm ideea că îmbunătățirea HR a grupului CHM a fost un rezultat al prelevării de probe. În multe cazuri de LAM cu risc crescut sau refractar, pacienții au optat pentru HSCT.Pacienții cu HSCT au reprezentat aproximativ 10% din cohorta și au fost distribuite în mod egal între cele două grupuri. Mai mult, pacienții cu HSCT din grupul CHM au avut un HR cu 38% mai mic comparativ cu pacienții cu HSCT care nu au primit CHM ( P = .04). Acest lucru sugerează că nu numai pacienții cu risc crescut au fost repartizați în mod egal între cele două grupuri, dar și că ar putea beneficia de tratamentul cu CHM.

Un aspect suplimentar important al rezultatelor noastre este prezentat în Figura 4 . Nu numai că incidența AML crește odată cu vârsta, dar și cea din urmă este un factor de prognostic important. 33 Un studiu pe bază de populație din Suedia a structurat mai mult de 2700 de pacienți cu AML în funcție de grupurile de vârstă de 5 ani și a arătat o corelație aproape perfectă între această stratificare și timpul de supraviețuire. 34În curba Kaplan-Meier prezentată în Figura 3 , am efectuat o stratificare similară în funcție de vârstă și am descoperit că în această cohorta taiwaneză a existat, de asemenea, o corelație puternică între vârstă și timpul de supraviețuire. În mod corespunzător, a existat o îmbunătățire proporțională a timpului de supraviețuire pentru pacienții din grupul CHM în grupul non-CHM. Această constatare pune încă o dată în discuție ideea că îmbunătățirea HR sa datorat unei distribuții inegale a pacienților cu risc scăzut și a celor cu risc crescut în rândul celor două grupuri. Se știe că incidența AML cu anomalii citogenetice favorabile scade odată cu vârsta. 35 , 36 În urma acestui raționament, dacă ameliorarea HR a fost rezultatul unor factori prognostici favorabili și nu CHM, tendințele complotului ar fi apărut diferit în Figura 4 .

O investigație a rolului specific jucat de preparatele unice și multilaterale prezentate în rezultate depășește sfera acestui studiu. Acestea au fost prezentate din 2 motive principale: (1) sintetizarea experienței colective a medicilor de medicină din Taiwan și furnizarea unui punct de referință al altor practicieni CHM și (2) în speranța că viitoarele cercetări, fie ele de bază sau clinice, afirmă o relație cauzală și un mecanism terapeutic.

Este o presupunere rezonabilă că o parte din pacienții cu AML caută forme complementare de terapii după diagnosticarea lor. Deși acest studiu nu poate înlocui un studiu clinic controlat sau poate dovedi o relație cauzală, sugerează cu tărie că terapia cu adjuvant CHM poate fi benefica pt pacienți cu AML de toate vârstele, inclusiv cei cu prognostic nesatisfăcător. Nu putem deduce dacă acesta este un rezultat direct al CHM consumat, un efect sinergie cu agenți standard sau chiar doar un rezultat al reducerii efectelor adverse ale acestuia din urmă și, în consecință, conducând la tratamente mai reușite. Sperăm că acest studiu ar putea servi drept fundație pentru viitoarele cercetări viitoare. Calitatea vieții și rezultatele în materie de siguranță ar trebui, de asemenea, incluse în studiile viitoare.

Acest studiu a fost susținut de către Universitatea de Medicină din China în cadrul Obiectivului pentru Planul Universitar de Top al Ministerului Educației, Taiwan. De asemenea, a fost susținută în parte de către Spitalul Universitar de Medicină din China (DMR-105-005) și de Centrul de Excelență al Ministerului Sănătății și Bunăstării din Taiwan (MOHW105-TDU-B-212-133019). Acest studiu sa bazat parțial pe datele din baza de date națională privind asigurările de sănătate, furnizate de Administrația Națională de Asigurări de Sănătate și Ministerul Sănătății și Protecției Sociale și gestionate de Institutele Naționale de Cercetare în Sănătate.Interpretarea și concluziile conținute aici nu reprezintă cele ale Administrației Naționale de Asigurări de Sănătate, ale Ministerului Sănătății și Protecției Sociale sau ale Institutelor Naționale de Cercetare în Sănătate. Agențiile de finanțare nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Declarația privind interesele conflictuale
Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțarea
Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autoritatea și / sau publicarea acestui articol: Acest studiu a fost susținut de Universitatea de Medicină din China în cadrul Obiectivului pentru Planul Universitar de Top al Ministerului Educației, Taiwan și China Spitalul Universitar Medical, Taiwan (DMR-105-005). Acest studiu a fost, de asemenea, susținut în parte de către Centrul de Excelență al Ministerului Sănătății și Bunăstării din Taiwan (MOHW105-TDU-B-212-133019).

1. Dohner, H, Lubbert, M, Fiedler, W. Randomizat, studiu de fază 2 cu doze mici de citarabină cu sau fără volasertib la pacienții cu AML neadecvat pentru terapia de inducție . Sânge. 2014 ; 124: 1426-1433 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
2. Studiu comparativ asupra splinei cu TCM și medicina occidentală. Zhejiang J Tradit Chin Med. 2006 ; 41: 1-6 . Google Scholar
3. Yates, JW, Wallace, HJ, Ellison, RR, Olanda, JF. Cytosin arabinozid (NSC-63878) și daunorubicină (NSC-83142), terapie în leucemie acută nelimhocitică . Cancer Chemother Rep 1973 ; 57: 485-488 . Google Scholar Medline
4. Yates, J, Glidewell, O, Wiernik, P. Cytosine arabinosid cu daunorubicină sau adriamicină pentru terapia leucemiei mielocite acute: un studiu CALGB . Sânge. 1982 ; 60: 454-462 . Google Scholar Medline , ISI
5. Rai, KR, Olanda, JF, Glidewell, JO. Tratamentul leucemiei mielocite acute: un studiu efectuat pe grupul de cancer și leucemie . Sânge. 1981 ; 58: 1203-1212 . Google Scholar Medline , ISI
6. Tefferi, A, Letendre, L. Depășind regimurile de 7 + 3 în tratamentul leucemiei mieloide acute acute . J Clin Oncol. 2012; 30: 2425-2248 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
7. Lowenberg, B, Downing, JR, Burnett, A. Leucemia mieloidă acută . N Engl J Med. 1999 ; 341: 1051-1062 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
8. Zittoun, RA, Mandelli, F, Willemze, R. Transplantul de măduvă osoasă sau alogenă în comparație cu chimioterapia intensivă în leucemia mielogenă acută. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC) și grupurile de cooperare pentru leucemie Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto (GIMEMA) . N Engl J Med. 1995 ; 332: 217-223 . Google Scholar Medline , ISI
9. Mandelli, F, Vignetti, M, Suciu, S. Daunorubicin versus mitoxantron față de idarubicină ca chimioterapie de inducție și consolidare pentru adulții cu leucemie mieloidă acută: EORTC și GIMEMA Groups Study AML-10 . J Clin Oncol. 2009 ; 27: 5397-5403 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
10. Societatea Americana pentru Cancer. Cancer Facts & Figures 2015. Atlanta, GA : Societatea Americana pentru Cancer ; 2015 . Google Scholar
11. Lin, SJ, Cheng, YY, Chang, CH, Lee, CH, Huang, YC, Su, YC. Diagnosticul chinezesc tradițional „yang-xu zheng”: prognostic semnificativ pentru pacienții cu sepsis sever și șoc septic . Comportament bazat pe evidente Alternat Med.2013 ; 2013: 759748 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
12. Hui, H, Chen, Y, Yang, H. Oroxilina A are potențial terapeutic în leucemia mielogenă acută prin efecte duale vizând PPARgamma și RXRalpha . Int J Cancer. 2014 ; 134: 1195-1206 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
13. Li, X, Yang, G, Li, X. Medicina tradițională chineză în îngrijirea cancerului: o revizuire a studiilor clinice controlate publicate în limba chineză . Plus unu. 2013 ; 8: e60338 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
14. Chen, FP, Chen, TJ, Kung, YY. Utilizați frecventă medicina tradițională chineză în Taiwan . BMC Health Serv Res. 2007; 7: 26 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
15. Biroul de Servicii Informaționale, Executive Yuan. Republica Populară Chineză (Taiwan): Anuarul ROC 2013 . http: // http: //www.ey.gov.tw/en/ [Accesat în august 2016]] Google Scholar
16. Huang, TP, Liu, PH, Lien, AS, Yang, SL, Chang, HH, Yen, HR. Un studiu de populație la nivel național privind utilizarea medicamentelor tradiționale chineze la copii din Taiwan . Complement Ther Med. 2014 ; 22: 500-510 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
17. Fleischer, T, Chang, TT, Chiang, JH, Chang, CM, Hsieh, CY, Yen, HR. Medicamentul chinezesc pe bază de plante adjuvantă îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu leucemie mieloidă cronică: un studiu de cohortă la nivel național. Cancer Med. 2016 ; 5: 640-648 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
18. Lee, AL, Chen, BC, Mou, CH, Soare, MF, Yen, HR. Asocierea terapiei tradiționale cu medicina chineză și riscul de complicații vasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip II: studiu la nivel național, retrospectiv, taiwanez-registru, cohorta . Medicină (Baltimore). 2016 ; 95: e2536 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
19. Huang, MC, Pai, FT, Lin, CC. Caracteristicile utilizării medicinii tradiționale chinezești la pacienții cu poliartrită reumatoidă în Taiwan: un studiu la nivel național pe bază de populație . J Ethnopharmacol. 2015 ; 176: 9-16 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
20. Huang, TP, Liu, PH, Lien, AS, Yang, SL, Chang, HH, Yen, HR. Caracteristicile folosirii medicinii tradiționale chineze la copiii cu astm bronșic: un studiu pe bază de populație la nivel național . Alergie. 2013 ; 68: 1610-1613 . Google ScholarCrossref , Medline , ISI
21. Huang, CY, Lai, WY, Soare, MF. Modelele de prescripție pentru medicina tradițională chineză pentru boala ulcerului peptic în Taiwan: un studiu pe bază de populație la nivel național . J Ethnopharmacol. 2015 ; 176: 311-320 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
22. Breccia, M, Frustaci, AM, Cannella, L. Comorbidități și anomalii FLT3-ITD ca indicatori prognostici independenți de supraviețuire la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută . Hematol Oncol. 2009 ; 27: 148-153 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
23. Guo, H, Liu, L, Baak, JP. Este îmbunătățirea prognosticului pacienților cu adenocarcinom pulmonar metastazat tratați cu medicamente pe bază de plante medicinale TCM, din cauza timpului de întârziere la tratament? Integr Cancer Ther.2011 ; 10: 234-239 . Google Scholar SAGE Journals , ISI
24. Boon, HS, Olatunde, F, Zick, SM. Tendințe în utilizarea complementară / alternativă a medicamentelor de către supraviețuitorii cancerului de sân: compararea datelor anchetei din 1998 și 2005 . BMC Womens Health. 2007 ; 7: 4 .Google Scholar Crossref , Medline
25. Fasching, PA, Thiel, F, Nicolaisen-Murmann, K. Asocierea metodelor complementare cu calitatea vieții și satisfacția vieții la pacienții cu malignități ginecologice și de sân . Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2007 ; 15: 1277-1284 .Google Scholar Crossref , Medline , ISI
26. Kremser, T, Evans, A, Moore, A. Utilizarea terapiilor complementare de către femeile australiene cu cancer de sân .Sânilor. 2008 ; 17: 387-394 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
27. Bertoli, S, Berard, E, Huguet, F. Timpul de la diagnosticare la inițierea chimioterapiei intensive nu are un impact negativ asupra rezultatelor pacienților cu leucemie mieloidă acută . Sânge. 2013 ; 121: 2618-2266 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
28. Sekeres, MA, Elson, P, Kalaycio, ME. Timpul de la diagnosticare la inițierea tratamentului prezice supraviețuirea la pacienții mai tineri, dar nu mai în vârstă, cu leucemie mieloidă acută . Sânge. 2009 ; 113: 28-36 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
29. Cheng, CL, Li, CC, Hou, HA. Factorii de risc și rezultatele clinice ale leucemiei mieloide acute cu implicarea sistemului nervos central la adulți . BMC Cancer. 2015 ; 15: 344 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
30. Levis, M, Mic, D. FLT3: ITA se întâmplă în leucemie . Leucemie. 2003 ; 17: 1738-1752 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
31. Yanada, M, Matsuo, K, Suzuki, T, Kiyoi, H, Naoe, T. Semnificația prognostică a mutațiilor interne ale tandemului FLT3 și a mutațiilor în domeniul tirozin kinazei pentru leucemia mieloidă acută: o meta-analiză . Leucemie. 2005 ; 19: 1345-1349 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
32. Zhang, W, Konopleva, M, Shi, YX. MUTANT FLT3: o țintă directă a sorafenibului în leucemia mielogenă acută . J Natl Cancer Inst. 2008 ; 100: 184-198 . Google Scholar Crossref , Medline
33. Deschler, B, Lubbert, M. Leucemia mieloidă acută: epidemiologie și etiologie . Cancer. 2006 ; 107: 2099-2107 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
34. Juliusson, G, Antunovic, P, Derolf, Å. Vârstă și leucemie mieloidă acută: date din lumea reală privind decizia de a trata și rezultate din Registrul suedez de leucemie acută . Sânge. 2009 ; 113: 4179-4187 . Google Scholar Crossref , Medline , ISI
35. Bacher, U, Kern, W, Schnittger, S, Hiddemann, W, Haferlach, T, Schoch, C. Incidența specifică vârstei specifice a subgrupurilor citogenetice de leucemie mieloidă acută . Haematologica. 2005 ; 90: 1502-1510 . Google Scholar Medline , ISI
36. Bruserud, O, Hovland, R, Wergeland, L, Huang, TS, Gjertsen, BT. Flt3-mediată de semnalizare în blasturi de leucemie mielogenă acută umană (AML): o caracterizare funcțională a efectelor ligandului Flt3 în populațiile de celule AML cu și fără anomalii genetice Flt3 . Haematologica. 2003 ; 88: 416-428 . Google Scholar Medline , ISI

 

http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1534735416664171

Data publicării: 16 august 2016 Articol de cercetare

Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoareci leucemici cu cașexie

ISME Journal volume10 , pag.1456 – 1470 (2016)

Abstract

Casexia de cancer este un sindrom multifactorial care include pierderea musculară și inflamația. Deoarece microbii intestinali influențează imunitatea și metabolismul gazdei, am investigat rolul microbiotei intestinale în tratamentul terapeutic al cancerului și cașexia asociată.

O analiză la nivelul întregii comunități a microbiomei cecale în două modele de șoareci de cașexie de cancer (leucemie acută sau transplant de celule de cancer de colon) au identificat semnăturile microbiene comune, incluzând scăderea Lactobacillus spp. și a crescut Enterobacteriaceae și Parabacteroides goldsteinii / ASF 519. Pe baza acestor informații, am administrat un sinbiotic care conține fructani de tip inulină și Lactobacillus reuteri 100-23 vii la șoareci leucemici. Acest tratament a restabilit populația de Lactobacillus și a redus nivelele Enterobacteriaceae . De asemenea, a fost redusă proliferarea celulelor canceroase hepatice, pierderea musculară și morbiditatea și supraviețuirea prelungită. Administrarea sinbioticului a fost asociată cu restabilirea expresiei proteinelor antimicrobiene care controlează funcția barieră intestinală și markerii imunității intestinale, dar nu au influențat amprenta metabolomică a cererii de energie. 

În concluzie, acest studiu a furnizat dovezi că dezvoltarea cancerului în afara intestinului poate afecta homeostazia intestinală și ecosistemul microbian intestinal și că o intervenție sinobiotică, vizând unele modificări ale microbiotei intestinale, conferă beneficii gazdei, prelungind supraviețuirea și reducând cancerul proliferarea și cașexia.

Introducere

Trilioanele de microbi care trăiesc în tractul gastrointestinal al mamiferelor (adică microbiota intestinală) mențin o relație simbiotică cu gazda lor. Microbiota intestinală are un rol critic în procesele biologice cum ar fi maturarea sistemului imunitar și metabolismul gazdei ( Hooper et al., 2012 ; Brestoff și Artis, 2013 ). În mod reciproc, sistemul imunitar al gazdei oferă protecție împotriva microbilor și determină parțial compoziția microbiotei intestinale. Acest lucru se realizează parțial prin crearea unei bariere care implică mai mulți factori, inclusiv secreția de glicoproteine ​​(mucine), expresia proteinelor de joncțiune strânse, eliberarea agenților care împiedică translocarea microbilor intestinali (de exemplu, imunoglobulina A) și secreția de proteinele antimicrobiene cum ar fi regenerarea derivate din insulă 3 gamma (Reg3γ), gruparea secretoare IIA fosfolipaza A2 (Pla2g2) și α-defensinele ( Bevins și Salzman, 2011 ; Hooper și colab., 2012 ; Mukherjee și Hooper, 2015 ).

Aprecierea că microbiota intestinală are un rol esențial în sănătatea umană și animală a generat un interes extraordinar în strategiile de modulare a compoziției și a funcției sale metabolice în beneficiul gazdei.

Prebioticele sunt una dintre aceste strategii. Prebioții se referă în mod obișnuit la compușii nedigestibili care, sub forma unor substraturi pentru microorganismele din intestin, modulează compoziția și / sau activitatea microbiotei intestinului, conferind astfel un efect fiziologic benefic pentru gazdăGibson și Roberfroid, 1995 ; Gibson și colab. ., 2004 ; Bindels și colab., 2015 ).Modularea microbiomei intestinului a arătat beneficii în mai multe modele experimentale de boală, de exemplu bolile inflamatorii intestinale, obezitatea, diabetul de tip 2, steatoza hepatică, cancerele gastrointestinale și boala alergică a căilor aerieneSchwabe și Jobin, 2013 ; Tilg and Moschen, 2014 , Bindels și colab., 2015 ).

Rolul potențial al microbilor intestinali în carcinogeneza și progresia cancerului în tractul gastrointestinal a fost un obiect de cercetare de zeci de ani ( Schwabe și Jobin, 2013 ; Louis et al., 2014 ). Recent, s-a demonstrat că microbiomul ar putea influența, de asemenea, apariția și progresia cancerului la situsurile extra-intestinaleSchwabe și Jobin, 2013 ). În mod reciproc, s-a demonstrat în modelele de rozătoare că microbiota intestinală este modificată de cancerele care apar în afara tractului gastrointestinalLin et al., 2012 ; Bindels și colab., 2012a , b ).Deoarece microbiota intestinală participă la reglementarea imunității și metabolismului gazdei, este de o importanță crucială, din punct de vedere terapeutic, de a determina dacă are un rol în progresia tumorii și tulburările metabolice asociate (adesea denumită și cașexia cancerului) și pentru a elucida mecanismele care stau la baza acestor interacțiuni.

Cachexia este o consecință gravă, dar adesea neglijată, a multor boli cronice.Prevalența sa variază de la 5% până la 15% dintre pacienții cu insuficiență cardiacă cronică în stadiu terminal până la 50-80% dintre pacienții cu cancer avansat ( Argiles et al., 2014 , von Haehling și Anker, 2014 ). Cachexia canceroasa este caracterizată de o pierdere a masei adipoase și a mușchilor care este adesea însoțită de anorexie și inflamație ( Argiles et al., 2014 ). Cachexia canceroasa rămâne o necesitate medicală nesatisfăcută și tratamentul acesteia va necesita probabil o abordare terapeutică multimodală care combină suportul nutrițional cu exerciții fizice și agenți farmacologici care vizează defalcarea mușchilor scheletici și a inflamațieiFearon et al., 2012 , 2013 ). Am demonstrat anterior că administrarea de tulpini Lactobacillus specifice sau carbohidrați nedigestibili fermentați de microbi intestinali poate reduce inflamația sistemică și / sau progresia canceruluiBindels și colab., 2012a , b ), sugerând că microbiomul intestinului ar putea fi un potențial terapeutic tinta pentru caxexia cancerului. Aceste studii au ridicat câteva întrebări: cum este compoziția microbiotei intestinale afectată în casexia de cancer? 

au microbiota intestinului un rol în casexia cancerului?

Care sunt mecanismele implicate în acesta ?

În acest studiu, am folosit următoarea generație de secvențiere, metabolomică și profilare moleculară a gazdei pentru a obține cunoștințe aprofundate cu privire la impactul cancerului și cașexiei asupra compoziției microbiotezei intestinale și pentru a identifica căile care sunt potențial implicate în aceste microfibre intestinale – interactiunile dintre gazda. Folosind aceste abordări, am identificat taxoni bacterieni care au fost asociate cu alterarea homeostaziei intestinale.Informațiile obținute în primele studii au fost utilizate pentru a elabora o abordare dietetică combinând administrarea orală a unei bacterii cunoscute ca fiind scăzută în casexia de cancer ( Lactobacillus reuteri ) și un prebiotic (fructans de tip inulină, ITF). Apoi am determinat efectul acestui tratament simbiotic asupra duratei de viață și a altor semne fiziologice ale cașexiei de cancer.

materiale si metode

Cultură de celule

Celulele carcinomului 26 de celule (C26) au fost menținute în mediu de glucoză DMEM înalt, suplimentat cu ser 10% fetal bovin (clona PAA, PAA, Pasching, Austria), 100 pg ml- 1 streptomicină și 100 UI ml- 1 penicilină (Gibco, , Belgia) la 37 ° C cu 5% C02. Linia celulară de limfocite Pro-B (BaF3 / BaF) transfectată cu Bcr-Abl a fost menținută așa cum s-a descris anterior ( Bindels și colab., 2012a ).

Cultura bacteriană și testarea in vitro

Lactobacillus reuteri a fost crescut la 37 ° C în mediu MRS (Difco, Franklin Lakes, NJ, USA) până la faza staționară și apoi spălat. Pentru stimularea celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC), bacteriile au fost suspendate în soluție salină tamponată cu fosfat conținând 20% glicerol și depozitate la -80 ° C până la utilizare. Pentru experimentele in vivo , cultura bacteriană a fost centrifugată, supernatantul a fost îndepărtat și bacteriile peletate au fost păstrate la -80 ° C. Numerele bacteriene au fost verificate după decongelare și bacteriile au fost suspendate la o concentrație adecvată. PBMC-urile au fost izolate din sângele donatorilor sănătoși așa cum s-a descris anterior ( Foligne et al., 2007 ). Pe scurt, după centrifugarea cu gradient Ficoll (Pharmacia, Stockholm, Suedia), celulele mononucleare au fost colectate, spălate în mediu RPMI-1640 (Life Technologies, Ghent, Belgia) și ajustate la 2 x 106 celule per ml în RPMI suplimentat cu gentamicină 150 g ml- 1 ), 1- glutamină (2 M ) și ser 10% fetale de vițel (Gibco). PBMC-urile au fost stimulate cu soluție salină sau bacterie tamponată cu fosfat (raport bacterie: celulă de 10: 1) timp de 24 de ore la 37 ° C cu 5% C02. Supernatanții au fost colectați și depozitați la -20 ° C până când măsurătorile citokinelor au fost efectuate utilizând kituri ELISA de R & D Duoset (R & D, Minneapolis, MN, SUA).

animale

Șoarecii de la Charles River Laboratories (Chatillon-sur-Chalaronne, Franța) au fost adăpostiți la două șoareci per cuvă cu un ciclu de lumină / întuneric de 12 ore și au alimentat o dietă normală iradiată (AO4-10, 2,9 kcal g -1 , Augy, Franța). Șase la zece șoareci au fost incluși în fiecare grup, așa cum se indică în legende.

Modelul C26

Fie o soluție salină sau celule C26 (1 x 106 celule în 0,1 ml soluție salină) au fost injectate subcutanat (intrascapular) la șoareci masculi CD2F1 (vârstă de 8 săptămâni).

Modelul BaF

O soluție salină sau celule BaF (1 x 106 celule în 0,1 ml soluție salină) au fost injectate în vena cozii de șoareci femele Balb / c anesteziați (vârstă de 6 săptămâni). Experimentul de restricționare a dietei este descris în informațiile suplimentare . Pentru tratamentul sinbiotic, la 1 zi după injectarea de BaF, șoarecii au primit Lactobacillus reuteri 100-23 (2 x 108 CFU per ml) cu 0,2 g pe zi de ITF (oligofructoză, Orafti p95, 1,5 kcalg- 1 , Beneo- Orafti, Oreye, Belgia) în apa de băut, așa cum a fost descris anterior ( Bindels și colab., 2012a , b ). Soluțiile de băut au fost înlocuite în fiecare zi, iar alimentele și aportul de apă au fost înregistrate. Șoarecele șobolnic a consumat în medie 5,8 × 10 8 CFU pe zi pentru experimentul principal și 6,34 × 10 8 CFU pe zi pentru experimentul de supraviețuire ( Figura S1 suplimentară ). Aportul energetic a fost calculat luând în considerare conținutul energetic al dietei și al energiei din ITF.

La sfârșitul experimentului (11 zile pentru modelul C26 și 13 zile pentru modelul BaF), probele de sânge și țesut portal au fost recoltate după anestezie (ketamină și xilazină sau gaz izofluran, Abbot, Wavre, Belgia). Sângele din sânge a fost colectat în tuburi EDTA și centrifugat (13 000 g , 3 minute). Țesuturile au fost cântărite și înghețate în azot lichid. Toate probele au fost depozitate la -80 ° C.

Pentru experimentul de supraviețuire, a fost utilizat un set separat de șoareci.Jumătate dintre șoareci au primit tratamentul sinbiotic, așa cum s-a descris mai sus.Un scor de morbiditate a fost efectuat în ziua 14, așa cum este descris în informațiile suplimentare . Șoarecii au fost monitorizați la fiecare 3-6 ore de la ziua 15 până în ziua 19. Toți șoarecii au murit de cancer și, prin urmare, nu s-au retras țesuturile și sângele.

Experimentele au fost aprobate de comitetul de etică al Universității catolice de Louvain, iar condițiile de locuit au fost conforme cu specificațiile din Legea belgiană din 29 mai 3013 privind protecția animalelor de laborator (Acordul LA 1230314).

Analizele ARNm ale țesuturilor

Izolarea ARN, prepararea cADN-ului complementar și PCR în timp real au fost realizate așa cum s-a descris anterior ( Bindels și colab., 2012a ). Calitatea ARN a fost verificată utilizând un Bioanalyzer Agilent 2100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, SUA). Secvențele de primer sunt detaliate în Tabelul suplimentar S1 .Descrierea completă a procedurilor PCR cantitative în timp real (qPCR) este prezentată în informațiile suplimentare .

 microbiota intestinala-analize

ADN-ul ADN-ului genomic a fost extras din conținutul de cec cu ajutorul unui kit QIAamp DNA Stool Mini (Qiagen, Hilden, Germania), incluzând o etapă de batere a bilelor. Cuantificarea absolută a taxonelor bacteriene a fost efectuată de qPCR (primeri prezentați în tabelul suplimentar S1 ). Descrierea completă a procedurilor qPCR este furnizată în informațiile suplimentare . Sequencingul ilumina a fost realizat așa cum s-a descris anterior ( Krumbeck și colab., 2015 ). Regiunea V5-V6 a genei rSNA 16S a fost amplificată prin PCR cu primeri modificați. Ampliconii au fost purificați, cuantificați și secvențializați utilizând un dispozitiv Illumina Miseq pentru a produce produse de secvențiere de 2×300-bp la Universitatea din Minnesota Genomics Center. Calitatea inițială de filtrare a citirilor a fost realizată cu software-ul Illumina, obținând o medie de 148 370 citiri filtru trece pe eșantion.Scorurile de calitate au fost vizualizate și citirile au fost trimise la 240 bp. Citirile au fost fuzionate cu aplicația de îmbinare-perechi de Illumina ( Eren et al., 2013 ).Pentru probele cu citiri de peste 50 000, un subset de 50 000 citiri a fost selectat aleator folosind Mothur 1.32.1 ( Schloss et al., 2009 ) pentru a evita disparitățile mari în numărul de secvențe. Ulterior, conducta UPARSE implementată în USEARCH v7.0.1001 ( Edgar, 2013 ) a fost utilizată pentru a procesa ulterior secvențele. Chimaerasurile putative au fost identificate împotriva bazei de date de referință Gold și eliminate. Clustering-ul a fost realizat cu o cutoff de similaritate de 98% pentru a desemna unitățile taxonomice operaționale (OTUs). Secvențele non-chimice au fost, de asemenea, supuse clasificării taxonomice folosind RDP MultiClassifier 1.1 din Proiectul bazei de date Ribosomale ( Cole și colab., 2014 ) pentru caracterizarea genelor în filială a microbiomei fecale.

Filotipii au fost calculați ca procente proporționale pe baza numărului total de secvențe din fiecare probă. Indicii de alfabetică și beta-diversitate au fost calculați utilizând QIIME ( Caporaso et al., 2010 ). Dimensiunea efectului LDA a fost calculată și reprezentată grafic folosind LEfSe ( Segata și colab., 2011 ). Protocolul complet, analiza statistică și numerele de acces sunt furnizate în materialele și metodele suplimentare .

Profilul metabolic prin spectroscopie 1H RMN

În total, 50 pl de plasmă portală au fost amestecate cu 10 pl de D20, vortexate și centrifugate, și supernatantul a fost transferat în tuburi capilare RMN. Protocolul complet și analiza statistică sunt descrise în materialele și metodele suplimentare .

analize statistice

Semnificația statistică a diferențelor dintre grupuri a fost evaluată utilizând t -testul studenților atunci când se compară două grupuri sau ANOVA cu o singură cale, urmată de testul post-hoc comparativ al lui Tukey atunci când se compară mai multe grupuri. Datele sunt prezentate ca valori medii ± sem sau sub formă de whiskers cu minimă și maximă. P <0,05 a fost considerat statistic semnificativ.Mai multe informații sunt furnizate în materialele și metodele suplimentare .

Rezultate

Dezvoltarea cancerului modifică microbiota cecală

Au fost utilizate două modele de cașexie de cancer: modelul BaF și modelul C26.Modelul BaF implică injectarea intravenoasă a limfocitelor care exprimă Bcr-Abl, imitând astfel leucemia acută ( Bindels și colab., 2012b ). Modelul C26 constă într-o injecție subcutanată a celulelor tumorale ale colonului 26 (C26)Sciorati et al., 2009 , Talbert și colab., 2014 ). Ambele modele se caracterizează printr-o pierdere de masă de grăsime și atrofie musculară, așa cum a fost publicată anterior pentru modelul BaF ( Bindels și colab., 2012a ) și așa cum se arată în figura suplimentară S2 pentru modelul C26.

Analiza microbiotă cecală prin secvențierea Illumina a etichetelor rRNA 16S a evidențiat schimbări profunde în compoziția microbioterapiei în ambele modele, după cum reiese din analiza coordonatelor principale ale diversității beta-morfatice la nivelul OTU ( Figurile 1a și b ).Primele trei coordonate principale au explicat 74% și 95% din variația pentru modelele BaF și, respectiv, C26. 

Indicii alfa-diversitate de bogăție (specii observate), sau bogăție și uniformitate (Shannon) au fost scăzute la șoareci BaF și C26 comparativ cu omologii lor sănătoșifigurile 1c și d ). În modelele BaF și C26, au fost afectate taxele de 25 și 54, respectiv. Modificările comune pentru ambele modele au inclus o scădere a ordinii Clostridiales , a clasei Clostridia , a familiei Lactobacillaceae și a genului Lactobacillus și o creștere a familiei Enterobacteriaceae , a ordinelor Enterobacteriales , a genului Parabacteroides și a codului Bacteroidetes ( Figurile 1e și f ).

În modelul C26, utilizând o analiză bazată pe OTU, am identificat 70 de filozofi semnificativ afectați. Printre altele, OTU 17 și OTU 97 (ambele identificate ca Escherichia ) au fost crescute de 2698 ori, respectiv 4676 de ori, în timp ce abundența relativă a OTU 2 (identificată ca Parabacteroides goldsteinii / ASF 519) a crescut de la 1% la 30% din secvențele 16S de ADN total. OTU 54 (identificat ca Lactobacillus johnsonii / gasseri ) a prezentat o scădere de patru ori ( tabelul suplimentar S2 ). Analiza qPCR a Enterobacteriaceae , P. goldsteinii / ASF 519 și Lactobacillus spp. arată tendințe similare rezultatelor din piroservenție ( Figura S3 suplimentară ).

figura 1
figura 1

Schimbări în compoziția microbioterapiei în modelele BaF și C26. a , b ) Analiza principală a coordonatelor indicele de diversitate a beta-Morisita-Horn calculată pe baza tabelului OTU. c , d ) indici de alfa-diversitate la șoarecii purtători de cancer față de cei de control (CT). Specii observate reprezintă un indice de bogăție, iar indicele Shannon ia în considerare bogăția și uniformitatea. e , f ) scorurile LDA sunt roșii pentru taxa îmbogățită în șoareci purtători de cancer și în verde pentru taxonul îmbogățit la șoarecii de control. N = 6-8, * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.

Șoarecii cachectici au prezentat un consum redus de alimente ( Figura S4 suplimentară ). Pentru a examina dacă modificarea taxonomelor specifice a fost datorată modificărilor admisiei alimentare, șoarecii sănătoși au fost restricționați prin dietă pentru a imita scăderea aportului alimentar al șoarecilor BaF și aceleași taxoni au fost analizate de qPCR ( Figura suplimentară S4 ). Acest experiment ne-a permis să concluzionăm că modificările în Lactobacillus și Enterobacteriaceae care apar în cancer și cașexia asociată nu au fost datorate scăderii aportului alimentar.

Acest set de experiment ne-a condus la concluzia că, în două modele de cancer de șoarece și de cașexie, microbiota intestinală este afectată de dezvoltarea cancerului în afara tractului gastro-intestinal.

O abordare simbiotică reduce progresia cancerului și a cașexiei asociate

Pentru a investiga în continuare potențialul terapeutic al microbiotei intestinale, am aplicat o abordare simbiotică prin combinarea ITF, un prebiotic binecunoscut și a unei specii de Lactobacillus reuteri .

Motivul utilizării Lactobacililor dietetici a fost acela că aceste bacterii au fost reduse în mod constant în timpul cașexiei, în special în modelul BaF. În plus, am demonstrat într-un studiu anterior că administrarea unui amestec de Lactobacillus  gasseri 311476 și Lactobacillus reuteri 100-23 a redus inflamația sistemică și atrofia musculară în modelul BaF ( Bindels și colab., 2012a ). Co-incubarea in vitro a fiecărei tulpini bacteriene cu PBMC uman a sugerat că Lactobacillus gasseri au evocat răspunsurile pro-Th1, în timp ce Lactobacillus reuteri părea să posede mai multe proprietăți antiinflamatorii ( Figura 2 ). Prin urmare, Lactobacillus reuteri 100-23 a fost selectat pentru abordarea simbiotică și combinat cu ITF.

Figura 2
Figura 2

L. gasseri evocă răspunsurile pro-Th1, în timp ce L. reuteri pare să posede mai multe proprietăți antiinflamatorii. Nivelurile de citokine în mediu după co-cultură a speciilor PBMC umane și Lactobacillus (două experimente independente care implică un total de nouă donatori de PBMC). P <0,01 vs mediu, # P <0,01 față de L. gasseri 311476.

Șoarecii BaF au fost hrăniți cu ITF și cu Lactobacillus reuteri (LrI) pe tot parcursul studiului.La treisprezece zile după injectare, șoarecii tratați cu Lactobacillus reuteri LrI au prezentat o scădere a acumulării hepatice a celulelor BaF, după cum reiese din greutatea redusă a ficatului și o exprimare mai scăzută a Bcr-Abl, o proteină chimerică exprimată în mod specific în celulele BaF ( Figurile 3a și b ) . De remarcat, am arătat anterior că acești doi parametri sunt markeri cheie ai acumulării celulelor BaF în ficat ( Bindels și colab., 2012b ). Expresia Bcr-Abl în splină nu a fost afectată de tratamentul simbiotic (nu a fost detectat la șoarecii martor, BaF: 1,00 ± 0,14, BaF-LrI: 0,90 ± 0,11, Valoarea P = 0,59, n = 8). În plus,Lactobacillus reuteri LrI a dus la îmbunătățirea unor caracteristici cachectice, cum ar fi pierderea masei musculare și exprimarea markerilor atrofiei la mușchii tibialului și gastrocnemiusFigurile 3c și e ). În acest experiment, tratamentul simbiotic nu a avut un impact semnificativ asupra consumului zilnic de energie ( Figura 3f ).

Figura 3
Figura 3

Abordarea sinbiotică reduce acumularea celulelor canceroase hepatice și caracteristicile cachectice la șoarecii leucemici. a ) Greutatea hepatice. b ) expresia mRNA Bcr-Abl în ficat. ND, nu a fost detectat. c ) Greutăți musculare. d, e ) exprimarea mRNA a markerilor atrofiei în mușchiul tibial și gastrocnemius. f ) consumul zilnic de energie. g ) Scorul de morbiditate efectuat în ziua 14. ( h ) Curba Kaplan-Meier prezentând fracțiile de supraviețuire analizate prin testul log rank ( P = 0,007). N = 8 pentru ( a – f ) și n = 10 pentru ( g ) și ( h ), P <0,05 față de control, P<0,05 vs BaF, P <0,01 vs BaF, .

Un set separat de șoareci a fost utilizat pentru a investiga dacă tratamentul sinbiotic poate afecta morbiditatea și mortalitatea. Administrarea Lactobacillus reuteri LrI a redus scorul de morbiditate la jumătate și a prelungit supraviețuirea șoarecilor cu 2 zileFigurile 3g și h ). În acest experiment, nu s-a observat nicio modificare a consumului de energie după administrarea LrI, cu excepția zilelor 1 și 12 ( figura suplimentară S5).

Abordarea simbiotică schimbă compoziția microbiotară intestinală

Administrarea simbibotică a dus la greutăți mai mari ale conținutului și țesutului în cecfigura suplimentară S5 ). Secvența de iluminare a confirmat schimbări profunde în structura microbiotei asociate cu dezvoltarea cancerului și a arătat că abordarea sinbiotică a contracarat unele dintre aceste modificărifigurile 4 și 5 , figura suplimentară S5 , tabelele suplimentare S3 și S4 ). La nivel de gen, injectarea de BaF a fost asociată cu îmbogățirea Parabacteroides , Clostridium XI, Anaerotruncus și Escherichia și reducerea speciilor Barnesiella , Lactobacillus, Blautia, Clostridium XIVb și Parasutterella , printre altele; câteva dintre aceste modificări au fost observate în experimentele anterioare ( figurile 4 și 5 , figura suplimentară S6 și tabelul suplimentar S3 ).Lactobacillus reuteri LrI a inversat abundențele crescute ale Escherichiași Anaerotruncus , în timp ce a crescut abundența relativă a familiei Coriobacteriaceae , Clostridium cluster XVIII și a unor genuri cum ar fi Barnesiella , Lactobacillus, Bifidobacterium și Parasutterella ( Figurile 4 și 5 , Figura S6 ). Analizele bazate pe OTU au confirmat aceste rezultate și au indicat o creștere de cinci ori a abundenței relative a bacteriilor filamentoase segmentate (SFB, OTU 185) ( Figura 5 , Figura suplimentară S7 și Tabelul suplimentar S4 ).Cuantificarea Enterobacteriaceae , P. goldsteinii / ASF 519 și Lactobacillus spp.prin qPCR a confirmat rezultatele piroservenței ( fig.5d-g ).

Figura 4
Figura 4

Abordarea sinbiotică schimbă compoziția microbiotară intestinală. a ) cladograma LEfSe în roșu pentru taxonul îmbogățit în șoareci BaF și verde pentru taxa îmbogățită la șoarecii de control. b ) Cladograma LEfSe cu roșu pentru taxonul îmbogățit în șoareci BaF și verde pentru taxonul îmbogățit în șoarecii BaF-LrI. N = 8.

Figura 5
Figura 5

Abordarea sinbiotică schimbă abundența mai multor taxoni bacteriene. a ) Speciile îmbogățite în șoareci BaF conform analizei LEfSe. b ) Clostridium cluster XVIII. c ) SFB / OTU 185. ( d – g ) Nivelele de bacterii din conținutul de cec al șoarecilor BaF hrăniți sau nu cu sinbiot, așa cum este determinat de qPCR. UA, unități arbitrare. N = 8, * P <0,05 față de control, # P <0,05 față de BaF.

De notat, cinci din cele opt taxe bacteriene care s-au dovedit a fi în mod obișnuit afectate atât în ​​modelele BaF, cât și în cele C26 au fost în mod similar influențate de dezvoltarea cancerului în acest nou set de experimente (și anume familia Lactobacillaceae , familia Lactobacillus , familia Enterobacteriaceae , Enterobacteriales order și Parabacteroides genul)figura 4 și figura suplimentară S6 ). Această semnătură microbiană (creșterea nivelurilor de Enterobacteriaceae și P. goldsteinii / ASF 519 și scăderea nivelurilor de Lactobacillus ) a fost de asemenea observată în două experimente suplimentare BaF efectuate în interval de 18 luni, demonstrând reproductibilitatea rezultatelor noastrefigura suplimentară S8 ).

Progresia de cancer modifică metabolomul portalului

Pentru a înțelege mai bine modul în care schimbarea compoziției și a activității microbiotei intestinale ar putea reduce proliferarea celulelor canceroase și cașexia subiacenta, am efectuat o analiză metabolomică a sângelui portal al șoarecilor.Analiza principală a coordonatelor profilurilor metabolice a evidențiat clusterizarea clară a șoarecilor de control datorită îmbogățirii glicemiei, fumaratului și lipoproteinelor în grupul martor și a lactatului, creatinei și succinatului în grupurile BaF și BaF-Lactobacillus reuteri LrI ( Figura 6 ). O comparație pe perechi a profilurilor RMN ale șoarecilor BaF și BaF-Lactobacillus reuteri LrI nu a evidențiat metaboliții discriminanți. Regresiile O-PLS asupra OTUs semnificativ afectate și a transcripțiilor PCR au arătat că lipoproteinele plasmatice au fost asociate negativ cu prezența unor microorganisme, cum ar fi un Porphyromonadacae (OTU 88) și familia Enterobacteriaceae neclasificate ( Figura suplimentară S9 ).

Figura 6
Figura 6

Progresia de cancer modifică metabolomul portalului. a ) Diagrama principală a analizei coordonatelor profilurilor metabolomice derivate din plasmă portală a șoarecilor de control (albastru), BaF (roșu) și BaF-LrI (verde) și încărcările asociate de PC2 ( b ) și PC1 ( c ). O pereche de comparații O-PLS-DA care prezintă scorurile calculate (axa x) față de scorurile validate încrucișat (axa y) și coeficienții lor de încărcare asociat. Greutățile variabilelor sunt colorate în funcție de pătratul coeficienților de corelație O-PLS-DA. d, e ) Controale vs BaF și ( f , g ) controale vs BaF-LrI. N = 6-8.

Îmbunătățirile mediate de către sibiboți în biomarkerii intestinali imuni și barieră se corelează cu modificările microbiene

Pentru a identifica legăturile mecanice presupuse între disbioză microbiană și cancer și cașexie, am caracterizat intestinalul microbiotă-gazdă intestinală la nivel intestinal. Peptidele antimicrobiene afectează în mare măsură compoziția microbiotei intestinale ( Bevins și Salzman, 2011 ). Aici, expresia proteinelor antimicrobiene cum ar fi Lysozime 1, Reg3y și Pla2g2 a fost scăzută la șoareci BaF, precum și expresia TCF4 (factorul 4 de transcripție specific pentru celulele T), care conduce la diferențierea celulară Paneth ( Figura 7a ) ( Bevins și Salzman, 2011 ). În timp ce antimicrobialele constituie o barieră chimică împotriva agenților patogeni și comensale, proteinele joncțiunii strânse, cum ar fi ocluenele 1 (ZO-1) și occludinul zonelor, și secreția de mucus participă la construirea unei bariere fizice care limitează expunerea gazdei la microbii intestinului. Injectarea de celule BAF a redus expresia occludinei, ocluenelor zonula 1 și Muc2 ( figura 7b ). Nivelul de expresie al markerilor imunitari ai inflamației (TNF-a, IFN-γ și IL-1β), sistemul imunitar înnăscut (CD11b), macrofagele proinflamatorii (CD11c), limfocitele T (CD3y), limfocitele Th1 (IL-17A) au fost de asemenea scăzute în prezența cancerului, în timp ce IL-6 și pan-markerii macrofagi F4 / 80 și CD68 au rămas neafectați ( Figurile 7c și d ). Interesant, administrarea Lactobacillus reuteri LrI a contracarat majoritatea modificărilor induse de BaF detectate în intestin. Deși s-a demonstrat că ITF îmbunătățește funcția barieră intestinală printr-o creștere a producției de peptidă 2 asemănătoare glucagonului ( Cani și colab., 2009 ), administrarea Lactobacillus reuteri LrI nu a crescut expresia mRNA a proglucagonului, precursorul peptidei 2 asemănătoare cu glucagonul în acest studiu ( Figura 7b ).

Figura 7
Figura 7

Abordarea sinbiotică îmbunătățește imunitarul intestinal și biomarkerii de barieră la șoarecii leucemici. a ) expresia mARN a markerilor implicați în diferențierea celulelor Paneth și proteinele antimicrobiene. b ) expresia mARN a markerilor implicați în permeabilitatea intestinului. c ) expresia mARN a markerilor imuni legați de inflamație, imunitate înnăscută (CD11b) și macrofage. d ) exprimarea mARN a markerilor imuni în legătură cu celulele limfocitare (CD3y) Th1 (Tbet), Th17 (IL-17A) și Treg (Foxp3, IL-10, Ebi3). N = 7-8, * P <0,05 față de control, # P <0,05 față de BaF.

Regulatorii T (Treg), un subset de limfocite care împiedică răspunsul imun, contribuie la homeostazia imună intestinală și sistemică și pot fi induse de microbiota comensală ( Rubtsov și colab., 2008 , Arpaia și colab., 2013 ; Atarashi și colab. , 2013 ). Dezvoltarea Treg este controlată de factorul de transcripție Foxp3, în timp ce funcția lui Tregs este mediată de IL-35 și IL-10 ( Collison et al., 2007 , Gavin și colab., 2007 ). Expresia intestinală Foxp3 și IL-10 a fost redusă la șoareci BaF și a fost restabilită după tratamentul cu LrI, în timp ce expresia Ebi3, o subunitate a citokinei IL-35 heterodimerice, nu a fost afectată de cancer, ci a fost indusă ca răspuns la LrI ( Figura 7d ) . Efectul imunomodulator al LrI nu a fost limitat la tractul gastrointestinal. Într-adevăr, administrarea LrI a crescut nivelele ARNm de Foxp3 în splină (BaF: 1,0 ± 0,1, BaF-LrI: 2,0 ± 0,4, P = 0,047) și această creștere a fost corelată cu abundența relativă Clostridium Cluster XVIII (Pearson r = = 0,002), un grup de microbi care este capabil să inducă Tregs ( Atarashi et al., 2013 ).

În cele din urmă, o analiză de corelație multiplă între biomarkerii intestinali și filiotipurile care au fost semnificativ afectate a evidențiat Escherichia sp. și P. goldsteinii / ASF 519 ca două bacterii care s-au corelat invers cu modificările intestinale. În plus, mai multe OTU-uri, cuprinzând în principal speciile de Barnesiella , Lactobacillus , Enterorhabdus și Porphyromonadaceae neclasificate, au corelat cu expresia Reg3γ, CD11b, CD11c și CD3γ ( Figura 8 , Tabelul suplimentar S5 ).

Figura 8
Figura 8

Îmbunătățirile mediate de către sibiboți în biomarkerii intestinali imuni și barieră se corelează cu modificările microbiene. Reprezentarea hărții de căldură a coeficientului de corelație Pearson între biomarkerii intestinali și filotipii semnificativ afectați. Cel mai apropiat taxon cunoscut este indicat cu numărul OTU din paranteze. * Ajustat P <0,05.

Discuţie

În acest studiu, am demonstrat că echilibrul microbian intestinal a fost modificat de prezența tumorilor situate în afara tractului gastrointestinal, în conformitate cu studiul nostru anterior, unde am furnizat prima dovadă a unui microbiom intestinal modificat într-un model de leucemie și cașexie (BaF ) ( Bindels și colab., 2012a ).Caecal Lactobacillus spp. nivelurile au fost scăzute la șoarecii leucemici cu cașexie și o analiză PCR-DGGE (electroforeză în gradient de gradient de denaturare) a sugerat că alte bacterii decât lactobacili au fost afectate de boală. În același an, Lin et al. (2012) a arătat că implantarea subcutanată a celulelor cancerului de colon la șobolani a fost asociată cu o creștere a numărului de celule Enterobacteriaceae și Clostridium I și XI în fecale. În ambele studii, disbioza microbiană a fost evaluată utilizând abordări moleculare cu limitare în domeniul dinamic. Aici am folosit o abordare moleculara la nivelul intregii comunitati pentru a caracteriza profund schimbarile microbiene care apar in doua modele de casexice de cancer. Datele noastre au relevat o semnătură microbiană comună pentru ambele modele, care au inclus familia Enterobacteriaceae / genul Escherichia , genul Lactobacillus și speciile Parabacteroides goldsteinii / ASF 519. Unele dintre aceste modificări au fost observate și în studiile anterioare ( Lin et al., 2012 ; Bindels et al., 2012a ) și au fost raportate ca un semn al rezistenței reduse la colonizareLawley și Walker, 2013 ).

Un mecanism potențial pentru dysbioza observat în timpul cașexiei la șoareci poate fi reducerea asociată a aportului alimentar observată la stadiul final al bolii. S-a raportat că aportul alimentar influențează compoziția microbienei intestinale ( Crawford et al., 2009 ) și se poate considera că acest consum redus de hrană constituie un factor confuziv în acest model de șoarece. Cu toate acestea, trebuie să se considere că anorexia este o amprentă deplină a cașexiei și, prin urmare, ar trebui integrată în modele experimentale. Experimentele noastre au arătat că schimbările majore ( Enterobacteriaceae și lactobacili) au apărut independent de aportul alimentar, sugerând că prezența celulelor canceroase influențează ecologia microbiană intestinală independent de aportul alimentar. Cu toate acestea, chiar dacă anorexia contribuie la disbioză, nu ar afecta implicațiile terapeutice ale constatărilor noastre. Tratamentul simbiotic a modificat într-o măsură foarte limitată aportul zilnic de energie al șoarecilor cachectici într-unul din cele două experimente. Putem considera că impactul este minor în comparație cu aportul redus de energie indus de leucemie și probabil nu este suficient de relevant pentru a fi luat în considerare pentru interpretarea datelor.

Rezultatele studiului nostru au demonstrat in mod clar modificari ale intestinulei microbiota in doua modele diferite de caxexie. Aceste constatări ridică problema dacă această dysbioză contribuie la patologiile observate. Am demonstrat anterior interesul terapeutic al restaurării lactobacililorBindels și colab., 2012a ). După cunoștințele noastre, rolul microorganismelor, cum ar fi Escherichia și P. goldsteinii / ASF 519, în casexia de cancer nu a fost încă investigat. P. goldsteinii / ASF 519 este o specie comensă de șoarece care se găsește de asemenea la niveluri scăzute la om ( Dewhirst et al., 1999 ; Song et al., 2005 ). Studiul ELDERMET ( Claesson et al., 2012 ) a indicat că indivizii aflați în îngrijire pe termen lung au dezvoltat niveluri dominante de Parabacteroides și Alistipes care au fost asociate cu modificări ale fragilității, inflamației și abundențelor modificate ale producătorilor de acizi grași cu lanț scurt. Similar cu P. goldsteinii , genul Escherichia cuprinde tulpini de rozătoare și umane comensale și este prezent la valori scăzute la subiecții sănătoși. Unele tulpini sunt benefice pentru gazdă, în timp ce altele au fost asociate cu boala inflamatorie intestinală și cancerul colorectal ( Manichanh și colab., 2012 , Louis și colab., 2014 , Sha și colab., 2014). În studiul nostru, abordarea simbiotică a redus nivelele de Enterobacteriaceae .Acest fenomen ar putea fi mediat de acizi grași cu lanț scurt (acetat, propionat și butirat), a căror producție este stimulată de ITF ( Bindels et al., 2012b , Everard și colab., 2014 ) și care, în asociere cu reducerea pH-ului cecului, crearea unui mediu nepermisiv pentru Enterobacteriacele colitogene ( Veiga et al., 2010 ).

Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili dacă microbiota intestinală are un rol în casexia de cancer. Cu toate acestea, pe baza constatărilor noastre, se pot formula următoarele ipoteze. Inflamațiile sistemice datorate dezvoltării cancerului vor modifica permeabilitatea intestinului, apărarea antimicrobiană și funcția celulară Paneth, ceea ce va conduce la disbioză. Ulterior, homeostaza intestinală modificată, disbioza microbiană și cașexia cancerului ar interacționa într-un ciclu vicios, unde modificările induse de cancer ale homeostazei intestinale stimulează creșterea anumitor bacterii care cresc în continuare inflamația sistemică și cașexia.Această ipoteză este susținută de mai multe elemente, independent de datele prezentate aici. În primul rând, inflamația sistemică, care are un rol cheie în casexia cancerului ( Fearon et al., 2012 , 2013 ; Argiles și colab., 2014 ; von Haehling și Anker, 2014 ), este prezentă la șoareci BaF și C26Fearon și colab. , 2012 ; Bindels et al., 2012a , b ) și crește permeabilitatea epitelialăIvanov et al., 2010 ). Mai mult, inflamația stimulează creșterea enterobacteriilor și a E. coli și creează o oportunitate pentru aderarea la mucoasa colonică a mucoaselor coloniale prin scăderea producției de mucine și antimicrobieneLupp și colab., 2007 , Winter și colab., 2013 ; et al., 2014 ). În cele din urmă, o relație similară între celulele Paneth, pierderea diversității bacteriene, înflorirea E. coli și alterarea imunității au fost raportate recent în alte modele de șoareceInaba și colab., 2010 , Arthur și colab., 2012 , Eriguchi și colab. 2012 ).

În plus față de stabilirea prezenței schimbărilor microbiene în casexia cancerului, rezultatele studiului prezent au furnizat clar dovezi pentru a considera microbiota intestinală ca o țintă terapeutică în cancer și cașexie. Într-adevăr, modularea nutrițională a microbiomei prin abordări combinate pre și probiotice a dus la reducerea proliferării celulelor canceroase și la îmbunătățirea caracteristicilor cachectice, conducând astfel la supraviețuire prelungită.

Deoarece Lactobacillus reuteri nu este capabil să metabolizeze ITF, această combinație ar fi numită o abordare complementară sinbioticăKolida și Gibson, 2011 ).

Datele obținute in vitroconfirmă faptul că Lactobacillus reuteri 100-23 este mai degrabă antiinflamator. De aceea, s-ar putea specula că o astfel de modulare imună ar putea stimula proliferarea canceruluiMantovani et al., 2008 ). Cu toate acestea, acest lucru nu a fost observat aici.

Pentru a dezvălui mecanismele prin care abordarea sinbiotică oferă beneficiile sale, am efectuat secvențierea 16S a microbiotei intestinale, analiza metabolomică a sângelui portal și caracterizarea moleculară la nivelul intestinului, ceea ce ne-a permis să tragem câteva ipoteze privind mecanismul beneficiile tratamentului sinbiotic.

În primul rând, abordarea sinbiotică ar putea să-și medieze beneficiile prin restaurarea homeostaziei intestinale. Implicarea permeabilității ridicate a intestinului în casexia de cancer a fost recent propusăPuppa et al., 2011 ; Bindels și Delzenne, 2013 ). Datele noastre arată clar că celulele canceroase implantate la distanță de tractul gastrointestinal pot afecta bariera intestinală și funcția imună.Modificările funcției barieră intestinală pot contribui la starea inflamatorie și, prin urmare, la fenotipul cachectic. Prin restaurarea funcției barieră intestinală, tratamentul sinbiotic poate afecta inflamația sistemică, așa cum este descris în alte contexte patologice ( Cani et al., 2009 ).

În al doilea rând, abordarea sinbiotică ar putea modula imunitatea prin creșterea abundenței taxonelor bacteriene cu proprietăți imunomodulatoare, cum ar fi Clostridium cluster XVIII, SFB și Lactobacillus reuteri 100-23. Atarashi și colab.(2013) au demonstrat anterior că un amestec selectat de tulpini de Clostridia care se încadrează în Clostridium Clusters IV, XIVa și XVIII a fost capabil să inducă Tregs. În concordanță cu acest rezultat, am găsit o corelație puternică între Clostridium cluster XVIII și expresia Foxp3 în intestin și în splină. SFB are o capacitate unică de a educa sistemul imunitar intestinal și de a induce o stare sănătoasă de inflamație fiziologică, în special prin calea IL-17 ( Ivanov et al., 2009Schnupf et al., 2015 ). În consecință, expresia IL-17A intestinală a crescut ca răspuns la tratamentul sinbiotic. În cele din urmă, deoarece Lactobacillus reuteri 100-23 a provocat o ușoară creștere a numărului de Tregs în splina șoarecilor fără Lactobacillus ( Livingston et al., 2010 ), creșterea simptomatică a expresiei Foxp3 poate fi mediată direct de Lactobacillus reuterii 100-23.

Metabolomul portalului a reflectat în principal o stare a cererii de energie la șoareci leucemic, în care s-au observat scăderi semnificative ale nivelurilor de glucoză și lipoproteine, concomitent cu creșterea nivelului de CREATINA și LACTAT.Nivelurile crescute de creatină sunt tipice pierderii musculare și în concordanță cu modelul cachectic. Nivelul crescut al lactatului în plasmă porală a șoarecilor leucemice a fost probabil o consecință a producției de lactat de către celulele cancer BaFașa cum s-a raportat anteriorBindels și colab., 2012b ). Succinatul, un produs intermediar din ciclul Krebs de origine endogenă și microbiană, a fost, de asemenea, îmbogățit la șoareci leucemici. Analiza metabolomică nu a evidențiat niciun metabolit portabil discriminativ pentru intervenția sinbiotică. Lipsa metaboliților discriminanți întărește ipoteza că abordarea sinbiotică oferă un beneficiu prin modificări subtile ale imunității sau prin impactul căilor metabolice care produc metaboliți la niveluri scăzute, cum ar fi propionatul, care, deși detectat, a fost sub limita de cuantificare în acest studiu. Într-adevăr, am furnizat anterior dovezi solide care sugerează că propionatul produs prin fermentarea bacteriană a ITF reduce proliferarea celulelor BaF în ficat ( Bindels et al., 2012b ).

Studiul prezent a demonstrat că cachexia de cancer a fost asociată cu modificări profunde ale microbiotei intestinale la două modele animale.

Datele noastre au arătat în continuare că modularea dietetică a microbiotei intestinale care a atenuat unele dintre modelele dysbiotice a restaurat bariera intestinală intestinală și funcția imună, reducând astfel cancerul și cașexia asociată.

În plus, abordarea sinbiotică a prelungit supraviețuirea, un rezultat primar relevant pentru terapia nutrițională în cancerBaracos et al., 2012 ).

Deoarece toate modelele animale au limitările lor, explorarea ecosistemului microbian intestinal la pacienții cu cancer cu cașexie este acum necesară înainte de orice extrapolare la oameni. Ce doze de sinbiotice ar trebui să fie utilizate în studiile clinice pentru a traduce concluziile noastre rămâne extrem de speculativă. Informații utile pot fi obținute din lucrările publicate, în special în contextul modificărilor metabolice legate de obezitate, care au evidențiat modificări ale microbiotei intestinale similare la șoareci și femeilor obeze la consumul de prebiotice care au fost asociate cu îmbunătățirea metabolismului gazdei ( Dewulf și colab. , 2013 ).

Împreună, aceste date sugerează un rol pentru microbiota intestinală și pentru bariera intestinală în tratamentul terapeutic al cancerului și cașexia asociată.Studiile viitoare vor fi axate pe investigarea rolului cauzal al microbilor intestinali specifici și a modificării homeostazei intestinale în progresia cancerului și a cașexiei asociate și evaluarea relevanței constatărilor noastre la pacienții cu cancer cu cașexie.

Referințe

  1. Argiles JM , Busquets S , Stemmler B , Lopez-Soriano FJ . (2014). Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare . Nat Rev Cancer 14 : 754-762.

  2. Arpaia N , Campbell C , Fan X , Dikiy S , van der Veeken J , deRoos P et al .(2013). Metaboliturile produse de bacteriile comensale promovează generarea de celule T de reglementare periferică . Nature 504 : 451-455.

  3. Arthur JC , Perez-Chanona E , Muhlbauer M , Tomkovich S , Uronis JM , Fan TJși colab . (2012). Inflamația intestinală vizează activitatea de inducere a cancerului în microbioterapie . Science 338 : 120-123.

  4. Atarashi K , Tanoue T , Oshima K , Suda W , Nagano Y , Nishikawa H și colab .(2013). Treg inducție printr-un amestec rațional selectat de tulpini Clostridia de la microbiota umană . Natura 500 : 232-236.

  5. Baracos VE , Pichard C , atașamentul D. (2012). Supraviețuirea: rezultatul primar relevant pentru terapia nutrițională la pacienții cu cancer . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 15 : 211-212.

  6. Bevins CL , NH Salzman . (2011). Celule Paneth, peptide antimicrobiene și întreținerea homeostaziei intestinale . Nat. Rev. Microbiol. 9 : 356-368.

  7. Bindels LB , Beck R , Schakman O , Martin JC , De Backer FC , Sohet FM și colab . (2012a). Restaurarea nivelurilor specifice de lactobacili scade markerii de inflamație și atrofie musculară într-un model de șoarece cu leucemie acută . PLoS One 7 : e37971.

  8. Bindels LB , Delzenne NM , Cani PD , Walter J. (2015). Către un concept mai cuprinzător pentru prebiotice . Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12 : 303-310.

  9. Bindels LB , Delzenne NM . (2013). Pierderea muschilor: microbiota intestinului ca o noua tinta terapeutica? Int J Biochem Cell Biol 45 : 2186-2190.

  10. Bindels LB , Porporato P , Dewulf EM , Verrax J , Neyrinck AM , Martin JC și colab . (2012b). Propionatul derivat din microbiota din gut reduce proliferarea celulelor canceroase în ficat . Br J Cancer 107 : 1337-1344.

  11. Brestoff JR , Artis D. (2013). Bacteriile comuniene la interfața metabolismului gazdă și a sistemului imunitar . Nat Immunol 14 : 676-684.

  12. Cani PD , Possemiers S , Van de Wiele T , Guiot Y , Everard A , Rottier O et al .(2009). Modificări ale inflamației de control a microbiotinei intestinale la șoarecii obișnuiți printr-un mecanism care implică îmbunătățirea permeabilității intestinale a GLP-2 . Gut 58 : 1091-1103.

  13. Caporaso JG , Kuczynski J , Stombaugh J , Bittinger K , Bushman FD , Costello EK și colab . (2010). QIIME permite analiza datelor de secvențializare a comunității cu performanțe ridicate . Nat Metode 7 : 335-336.

  14. Claesson MJ , Jeffery IB , Conde S , Power SE , O’Connor EM , Cusack S și colab. (2012). Compoziția microbiană a gutului se corelează cu dieta și sănătatea la vârstnici . Natura 488 : 178-184.

  15. Cole JR , Wang Q , Fish JA , Chai B , McGarrell DM , Sun Y și colab . (2014).Proiectul bazei de date binoculare: date și instrumente pentru analiza rRNA cu randament ridicat . Nucleic Acids Res 42 : D633-D642.

  16. Collison LW , Workman CJ , Kuo TT , Boyd K , Wang Y , Vignali KM și colab .(2007). Citokina inhibitoare IL-35 contribuie la funcția de reglare a celulelor T.Nature 450 : 566-569.

  17. Crawford PA , Crowley JR , Sambandam N , Muegge BD , Costello EK , Hamady M et al . (2009). Reglarea metabolismului cetonului miocardic de către microbiota intestinală în timpul deprivării nutrienților . Proc Natl Acad Sci SUA 106 : 11276-11281.

  18. Dewhirst FE , Chien CC , Paster BJ , Ericson RL , Orcutt RP , Schauer DB și colab. (1999). Filiogena microbiotei murine definite: modificată flora Schaedler . Appl Environ Microbiol 65 : 3287-3292.

  19. Dewulf EM , Cani PD , Claus SP , Fuentes S , Puylaert PG , Neyrinck AM și colab. (2013). Introspecție asupra conceptului de prebiotic: lecții dintr-un studiu experimental de explorare dublu-orb cu fructani de tip inulină la femei obeze . Gut62 : 1112-1121.

  20. Edgar RC . (2013). UPARSE: secvențe OTU foarte precise din ampliconul microbian . Nat Metods 10 : 996-998.

  21. Eren AM , Vineis JH , Morrison HG , Sogin ML . (2013). O metodă de filtrare pentru a genera citiri scurte de înaltă calitate utilizând tehnologia iluminată asociată . PLoS One 8 : e66643.

  22. Eriguchi Y , Takashima S , Oka H , Shimoji S , Nakamura K , Uryu H și colab .(2012). Boala grefă versus gazdă perturbă ecologia microbiană intestinală prin inhibarea producției celulare Paneth a defensinelor . Blood 120 : 223-231.

  23. Everard A , Lazarevic V , Gaia N , Johansson M , Stahlman M , Backhed F și colab . (2014). Microbiomul de șoareci tratați cu prebiotice dezvăluie țintele noi implicate în răspunsul gazdei în timpul obezității . ISME J 8 : 2116-2130.

  24. Fearon K , Arends J , Baracos V. (2013). Înțelegerea mecanismelor și a opțiunilor de tratament în cazexia de cancer . Nat Rev Clin Oncol 10 : 90-99.

  25. Fearon KC , Glass DJ , Guttridge DC . (2012). Canceria cailor: mediatori, semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 16 : 153-166.

  26. Foligne B , Nutten S , Grangette C , Dennin V , Goudercourt D , Poiret S și colab .(2007). Corelația dintre proprietățile imunomodulatoare in vitro și in vivo ale bacteriilor din acidul lactic . World J Gastroenterol 13 : 236-243.

  27. Gavin MA , Rasmussen JP , Fontenot JD , Vasta V , Manganiello VC , Beavo JA și colab . (2007). Programul Foxp3 dependent de diferențierea celulelor T de reglementare . Nature 445 : 771-775.

  28. Gibson GR , Probert HM , Loo JV , Rastall RA , Roberfroid MB . (2004).Modularea alimentară a microbiotei coloanei umane: actualizarea conceptului de prebiotică . Nutr Res Rev 17 : 259-275.

  29. Gibson GR , Roberfroid MB . (1995). Modularea dietetică a microbiotei coloanei umane: introducerea conceptului de prebiotică . J Nutr 125 : 1401-1412.

  30. Hooper LV , Littman DR , Macpherson AJ . (2012). Interacțiunile dintre microbiotă și sistemul imunitar . Science 336 : 1268-1273.

  31. Inaba Y , Ashida T , Ito T , Ishikawa C , Tanabe H , Maemoto A și colab . (2010).Exprimarea peptidei antimicrobiene alfa-defensin / criptdine în criptele intestinale scade la faza inițială a inflamației intestinale într-un model de boală intestinală inflamatorie, șoareci cu deficit de IL-10 . Inflamm Bowel Dis 16 : 1488-1495.

  32. Ivanov AI , Parkos CA , Nusrat A. (2010). Reglarea citoscheletică a funcției barieră epiteliale în timpul inflamației . Am J Pathol 177 : 512-524.

  33. Ivanov II , Atarashi K , Manel N , Brodie EL , Shima T , Karaoz U și colab .(2009). Inducerea celulelor intestinale Th17 prin bacterii filamentoase segmentate .Cell 139 : 485-498.

  34. Kolida S , Gibson GR . (2011). Synbiotice în sănătate și boli . Annu Rev Food Sci Technol 2 : 373-393.

  35. Krumbeck JA , Maldonado-Gomez MX , Martinez I , Frese SA , Burkey TE , Rasineni K și colab . (2015). Prezentarea conceptului de selecție in vivo pentru a identifica petele bacteriene cu performanțe ecologice îmbunătățite atunci când sunt utilizate în aplicații sinbiotice . Appl Environ Microbiol 81 : 2455-2465.

  36. Lawley TD , Walker AW . (2013). Rezistența colonizării intestinale . Immunology138 : 1-11.

  37. Lin XB , Dieleman LA , Ketabi A , Bibova I , Sawyer MB , Xue H și alții . (2012).Irinotecanul (CPT-11) Chimioterapia modifică microbiota intestinală în șobolanii care poartă un tumori . PLoS One 7 : e39764.

  38. Livingston M , Loach D , Wilson M , Tannock GW , Baird M. (2010). Gut comensal Lactobacillus reuteri 100-23 stimulează un răspuns imunoregulator .Immunol Cell Biol 88 : 99-102.

  39. Louis P , Hold GL , Flint HJ . (2014). Microbiotă intestinală, metaboliți bacterieni și cancer colorectal . Nat. Rev. Microbiol. 12 : 661-672.

  40. Lupp C , Robertson ML , Wickham ME , Sekirov I , Champion OL , Gaynor EC și colab . (2007). Inflamația mediată de gaze perturbă microbiota intestinală și promovează creșterea excesivă a Enterobacteriaceae . Cell Microbe gazdă 2 : 204.