Arhive etichetă | magnolie cancer

Honokiol intravenos în cancerul rezistent la medicamente: două rapoarte de caz

Context: Supraviețuirea pe termen lung a pacientului în cancer este afectată de rezistența la medicamente. Honokiol (HNK) este un polifenol cu ​​molecule mici izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia officinalis. S-a demonstrat că HNK sporește efectele chimioterapiei și inhibă rezistența la medicamente în modelele preclinice. HNK a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, intravenos (IV) și pe cale intraperitoneală. Cu toate acestea, există date umane limitate cu privire la utilizarea HNK în general și în mod specific prin IV (HNK-IV) în cancer.

Obiectiv: Ne propunem să evaluăm eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea HNK-IV la pacienții cu tumori rezistente la medicamente.

Metode: Acesta este un studiu de caz a 2 pacienți cu cancer care au utilizat HNK-IV ca parte a regimului lor de tratament pentru cancer. Perfuzia inițială de HNK a fost de 10 mg / kg greutate corporală, iar tratamentele ulterioare au fost crescute până la 50 mg / kg în funcție de toleranța individuală, timp de 2 săptămâni.

Rezultate: Răspunsul clinic pozitiv a fost obținut la ambii pacienți, inclusiv simptome îmbunătățite și calitatea vieții. Nu au apărut efecte secundare adverse grave și nu au existat efecte adverse asupra parametrilor de laborator (hemoleucogramă completă, rinichi și funcție hepatică). S-au observat sedare tranzitorie și greață minoră și s-au rezolvat după infuzie.

Concluzii: Acesta este primul raport al HNK-IV la pacienții umani. Având în vedere rezultatele clinice pozitive, siguranța și tolerabilitatea, utilizarea HNK-IV justifică investigații suplimentare cu privire la formularea optimă și utilizarea acesteia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Introducere

Răspândirea metastatică a tumorilor solide este responsabilă direct sau indirect pentru majoritatea deceselor cauzate de cancer.1 Deși multe tumori sunt tratabile dacă sunt detectate timpuriu, rezistența la medicamente și recurența tumorii sunt obstacole comune pentru supraviețuirea pacientului pe termen lung. Potrivit Societății Americane a Cancerului (ACS), rata de supraviețuire relativă la 5 ani a cancerului de prostată metastatic este de 30%. , perspectiva unui individ depinde de mulți factori, inclusiv stadiul cancerului și gradul tumorii.4 Terapiile combinate, inclusiv agenții naturali care ar putea servi drept adjuvanți la tratamentele convenționale, pot juca un rol esențial în tratamentul cancerului. ; 3 ′, 5-di- (2-propenil) -1,1′-bifenil-2,2′-diol) este un polifenol bioactiv izolat din coaja de coajă și semințe de Magnolia spp, o plantă cu o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică. Un număr mare de cercetări preclinice indică faptul că HNK modulează numeroase căi de semnalizare intracelulară implicate în cancer,inclusiv factorul nuclear-κB (NF-κB), traductoarele de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) și ținta de rapamină-mam (mTOR). De asemenea, s-a demonstrat că HNK blochează semnalizarea în tumorile cu funcție p53 defectă. .5-13 De exemplu, HNK este benefic cu etopozid la inducerea apoptozei în celulele cancerului de sân uman7; cisplatină in vivo în modele de xenogrefe de cancer ovarian și de colon8,9; docetaxel în celulele canceroase de prostată10; doxorubicina în celulele sarcomului uterin rezistente la doxorubicină11; și paclitaxel într-un model cancer uman rezistent la medicamente

Inhibarea NF-κB poate fi mecanismul dominant responsabil de aceste efecte.Honokiol a fost bine tolerat în mai multe modele animale atunci când a fost administrat oral, 14 intravenos (IV), 15 și pe cale intraperitoneală.8 Acest raport are ca scop evaluarea siguranței, tolerabilității. , și eficacitatea HNK-IV la 2 pacienți can-cer rezistenți la medicamente, după cum se determină prin observație clinică.

Pacienți și metode

Populație Acest raport de studiu de caz include 2 pacienți oncologici care sunt tratați adjuvant la clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha (Amitabha Medical Clinic, Santa) Rosa, CA) de către medicul curant, Dr. Isaac Eliaz. Pacienții au avut cancer documentat, nu s-au cunoscut alergii la HNK, toleranță la o doză de testare orală și toleranță la alte tratamente intravenoase anterioare. Pacienții au semnat consimțământul informat în scris pentru tratamentul experimental cu HNK-IV și s-a obținut consimțământul pacientului sau reprezentantului pentru publicarea studiilor de caz. . 98% HNK a fost testat pentru puritate (ChromaDex, Irvine, CA). Formularea HNK-IV a inclus> 98% HNK la 50 mg / mL, alcool etilic (Letco Medical, Inc, Decatur, AL) la 100 mg / mL și polisorbat 80 (Letco Medical, Inc) la 80 mg / mL, în apă sterilă (sin-gle-utilizați flacon de 50 ml). Preparatul HNK-IV a fost amestecat în 250 ml soluție de dextroză 5% imediat înainte de administrarea IV. pacienții au primit o doză inițială de 500 până la 750 mg HNK egală cu 10 mg / kg greutate corporală, administrată intravenos timp de 45 până la 60 de minute cu monitorizare strânsă. După administrarea cu succes, doza a fost crescută individual pe o perioadă de 1-2 săptămâni, până la o doză maximă de 50 mg / kg

Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea

Siguranța a fost evaluată cu monitorizarea continuă a hemoleucogramelor complete și a panourilor metabolice complete. Răspunsul a fost evaluat prin evaluare clinică, teste labora-torioare care au inclus markeri tumorali serici, precum și imagistică periodică efectuată la intervale determinate de medicul oncolog tratant (care nu a administrat HNK-IV). Tolerabilitatea a fost evaluată prin evaluarea clinică continuă de către medicul curant și personalul care alăptează. Evaluarea a inclus efecte legate de tratament raportate în timpul și după tratament, între tratamente, precum și modificări ale morbidității și funcționalității.

Rezultate

Caz 1A bărbat în vârstă de 69 de ani diagnosticat în 2004 cu cancer de prostată, cu 1 an înainte de a fi văzut la Amitabha Medical Clinica. La momentul diagnosticului, pacientul avea un antigen specific prostatei (PSA) de 62,8 ng / ml; Scorul Gleason de 3 + 3; T4, tumoră N1 cu invazie perineurală; și limfade pelvine-nopatie extinse pe rezonanță magnetică. Pacientul a ales să nu urmeze terapii convenționale, adoptând în schimb o dietă macrobiotică. Această abordare a dus la o scădere a PSA la 38,5 ng / ml, urmată de o ascensiune lentă cu un zenit PSA la 3 ani postdiagnostic de 122 ng / ml, însoțită de metastaze osoase pelvine. În acest moment, în august 2005, a prezentat doctorului Isaac Eliaz la clinica medicală Amitabha. În plus față de terapiile integrative în curs de desfășurare la clinica medicală Amitabha, pacientul a început tratamentul cu deprivare de androgeni utilizând bicalutamidă urmat de leuprolidă, cu un răspuns bun și PSA ulterior scăzând la 0,2 ng / ml. În timp, pacientul a dezvoltat o boală rezistentă la castrat , iar metastazele scheletice au continuat să progreseze. În vara anului 2013, a început tratamentul de chimioterapie la Oncology Compassionate din Los Angeles. Sub îngrijirea lor, pacientul a primit docetaxel, carboplatină și estramustină, urmat de diferite terapii prescrise la Oncologie Compasivă. După cursul tratamentelor, pacientul a prezentat metastaze osoase stabile pe scanări cu PSA la 6,0 ng / ml. La acel moment, pacientul și-a continuat protocolul de terapie privativă de androgen care include o combinație de leuprolidă, enzalutamidă, met-formină cu eliberare prelungită și celecoxib. Pacientul a prezentat o criză în noiembrie 2014 și a fost diagnosticat cu astrocitom de gradul II, care nu sunt supuse rezecției. Pacientul a refuzat intervențiile chirurgicale și chimioterapeutice pentru astrocitomul său, precum și medicamentele antiseizive. Avea convulsii parțiale complexe în curs de desfășurare, cu simptome de grimasă din cauza gustului și mirosului urât. În 2015, PSA a început să urce de la un minim de 2,1 ng / mL în iulie 2014 la 10,99 ng / mL în martie 2015, la 16,45 ng / mL în iunie 2015 și la un maxim de 147,9 ng / mL în Noiembrie 2015. S-a observat o deteriorare clinică semnificativă cu dureri osoase crescute, slăbiciune și dificultăți de motilitate și mers. Pacientul a luat încă leu-prolid în tot acest timp și a continuat să o ia până cu puțin înainte de moartea sa. Starea sa a continuat să se deterioreze până în ianuarie 2016. În acel moment, pacientul era legat de casă și aproape legat de pat. După o vizită la domiciliu a doctorului Eliaz, terapia cu HNK-IV a început. Inițierea HNK-IV a avut loc pe 19 ianuarie 2016. O doză inițială de 10 mg / kg a fost crescută în decurs de 2 săptămâni până la 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână în mod continuu, când HNK-IV era disponibil. Pacientul a avut îmbunătățiri clinice, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și pofta de mâncare și încetarea crizelor olfactive parțiale. Urmărirea PSA în februarie 2016 a scăzut la 68,5 ng / ml, arătând stabilizarea până în august 2016 la 79,5 ng / ml. Pacientul a oprit HNK-IV în vara anului 2016 din cauza lipsei de aprovizionare, având ca rezultat agravarea crizelor olfactive parțiale și a altor simptome. În cele din urmă, PSA a crescut progresiv la un nivel maxim de 184 ng / ml în ianuarie 2017. În acest moment, HNK-IV a fost repornit la o doză de 30 mg / kg, de 3 ori pe săptămână. PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în iulie 2017, însoțit de îmbunătățirea simptomelor. Pacientul a putut să-și părăsească casa și să facă scurte plimbări. Datorită dificultăților în obținerea HNK-IV, doza a fost redusă la un singur IV pe săptămână începând din august 2017 și întreruptă în decembrie 2017 din cauza lipsei de disponibilitate. Răspunsul la tratament la HNK-IV a inclus un control eficient al simptome de convulsii, dureri osoase reduse și îmbunătățirea calității vieții timp de 22 de luni. HNK-IV a fost bine tolerat fără simptome adverse în timpul sau după tratamente. Pacientul s-a putut odihni confortabil în timpul perfuziilor, cu îmbunătățirea controlului durerii. Aceste beneficii au durat în perioadele intermediare dintre tratamente. După întreruperea terapiei cu HNK-IV, pacientul a continuat să se deterioreze și a decedat în aprilie 2018.

Femeia de caz 2A, în vârstă de 59 de ani, diagnosticată cu infiltrare ductală IIA (nodul T1a negativ, grad 3/3) carcinom de sân în mai 2013. Pacienta a primit che-motherapy la un birou local de oncologie în timp ce primea îngrijiri integrate de către dr. Eliaz la clinica medicală Amitabha, unde încă primește îngrijiri integrate. Între momentul diagnosticului și începerea terapiei neoadjuvante cu 10 săptămâni mai târziu, dimensiunea tumorii evaluate prin ultrasunete a arătat o creștere a dimensiunilor leziunii, de la 16 × 19 × 14 mm la 23 × 18 × 23 mm. Diapozitivele patologice ale pacientului au fost trimise pentru testarea inteligenței moleculare Caris (Caris Life Sciences, Irving, TX). Pacientul a primit chimioterapie neoadjuvantă la un centru local de oncologie din Santa Rosa, California. Ea a finalizat 4 cicluri de 5-fluo-rouracil / epirubicină / citoxan (FEC) cu răspuns parțial și tumoră reziduală prezentă atât în ​​examinarea fizică, cât și în imagistică. După FEC, pacientul a început tratamentul cu docetaxel. După 1 rundă, au existat dovezi clare ale progresului bolii la examenul fizic. Imagistică prin rezonanță magnetică a dezvăluit o masă bine circumscrisă (4,1 × 3,8 × 3,4 cm) care a crescut în dimensiune de la scanările inițiale înainte de începerea chimioterapiei neoadjuvante. Datele de laborator au relevat antigenul cancerului (CA) 15-3 niveluri de 28,6 U / mL, comparativ cu 7,6 U / mL la începutul che-motherapy, ambele în intervalul normal (0,0-35,0 interval de referință). În acel moment, datorită progresului sub docetaxel și a rezultatelor Caris Molecular Intelligence care au arătat sensibilitate la carboplatină și gemcitabină, chimioterapia neoadjuvantă a pacientului a fost schimbată prin tratarea oncologului său cu carboplatină și gemcitabină timp de 4 cicluri. La sfârșitul celui de-al treilea ciclu și înainte de administrarea celui de-al patrulea și ultimul ciclu, tumora era încă palpabilă clinic și estimată la 2 până la 3 cm, indicând doar un răspuns parțial. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, la o doză inițială de 10 mg / kg, crescută la 40 mg / kg 5 zile mai târziu și a continuat cu aceeași doză de 40 mg / kg, de 3 ori pe săptămână, timp de total de 7 tratamente pe parcursul a 3 săptămâni (tratamentul 1 în săptămâna 1, tratamentele 2, 3 și 4 în săptămâna 2 și tratamentele 5, 6 și 7 în săptămâna 3). În timpul tratamentului cu HNK-IV, tumoarea a devenit nepalpabilă, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut la 14,5 U / mL. Chimioterapia parțială mastecomatică efectuată post neoadjuvant a relevat o tumoră reziduală de 0,3 cm, cu 2 ganglioni limfatici sentinela negativi. A fost administrată radioterapia postchirurgicală. Tomografia post-tratament cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) nu a evidențiat nici o activitate hipermetabolică sau indicații de boală neoplazică activă. Pacientul nu a mai avut recurență și continuă să fie lipsit de boli la 5 ani după finalizarea tratamentelor.

Efecte adverse

HNK-IV a fost bine tolerat în ambele cazuri, fără efecte adverse grave. Cel mai frecvent raportat efect secundar a fost sedarea tranzitorie, care a rezolvat tratamentul. Alte reacții adverse raportate au fost tuse uscată, dureri lombare temporare, amețeli ușoare și parestezii; toate efectele adverse s-au rezolvat rapid cu reducerea ratei în timpul administrării sau post-tratament. Greața a fost raportată rar și rezolvată în câteva ore. Niciunul dintre pacienți nu a întrerupt terapia din cauza impactului advers. Valorile hematologice au rămas stabile, fără evenimente adverse legate de tratament. Discuție Din câte știm, clinica medicală și centrul de vindecare Amitabha este primul și în prezent singurul centru medical care a oferit tratament HNK-IV. Acest raport al primei utilizări clinice a HNK-IV oferă dovezi ale unui posibil beneficiu la pacienții cu cancer. Cele 2 cazuri prezentate aici sugerează că HNK-IV prezintă activități antitumorale independente și poate spori eficacitatea tratamentelor standard, în concordanță cu rapoartele anterioare.5-12 HNK influențează un număr mare de căile de semnalizare care promovează apoptoza și inhibă angiogeneza, care ar putea explica capacitatea sa de a afecta mai multe tipuri de cancer.5,6 HNK-IV a fost sigur și bine tolerat și nu pare să interfereze cu alte terapii. odată cu introducerea HNK-IV, cu o reducere a durerii, mobilitate îmbunătățită, energie și apetit și încetarea crizelor olfactive parțiale. După oprirea HNK-IV timp de 6 luni, PSA-ul său a crescut de la 79,5 ng / ml în august 2016 la 184 ng / ml în ianuarie 2017. Odată ce tratamentul HNK-IV a fost recomandat, PSA a scăzut la 66,8 ng / ml în Iulie 2017, însoțită de îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții. În cazul 2, terapia neoadjuvantă FEC a avut un răspuns parțial prin observare clinică. Tratamentul cu docetaxel a eșuat apoi pacientul, care a arătat o progresie a dimensiunii tumorii și o creștere a nivelurilor de CA 15-3 (dar încă în intervalul normal). După eșecul docetaxelului, pacientul a fost trecut la un regim de carboplatină-gemcitabină și a finalizat 4 cicluri din acest regim. Înainte de cel de-al patrulea ciclu, tumora era încă palpabilă și se estimează că avea o dimensiune de 2 până la 3 cm, pe baza examenului fizic. HNK-IV a fost inițiat cu cel de-al patrulea ciclu de tratament cu carboplatină-gemcitabină și a continuat pe tot parcursul celui de-al patrulea ciclu. Tumora a devenit nepalpabilă în timpul celui de-al patrulea ciclu, iar nivelurile CA 15-3 au scăzut. Micșorarea tumorii ar fi putut fi cauzată doar de tratamentul cu carbopla-staniu-gemcitabină, HNK-IV singur, combinația celor două, un răspuns antiinflamator inițiat de HNK-IV sau un potențial efect placebo. În timp ce pacientul este în viață și fără cancer timp de peste 5 ani după tratament, astfel de rezultate nu sunt neașteptate. 7 sarcoame, 11 și cancer de sân.12 Observațiile actuale la om pot fi în concordanță cu aceste studii preclinice. Cazul 1 a avut cancer de prostată care a prezentat rezistență la terapia hormonală. S-ar putea să fi existat, de asemenea, rezistență la docetaxel în cazul 2. HNK-IV a prezentat posibile beneficii anticanceroase la acești pacienți. Beneficii suplimentare în controlul simptomelor au fost observate în special pentru cazul 1, care a primit HNK-IV pe o perioadă îndelungată, cu reducerea eficientă a activității convulsive, precum și controlul durerii pentru metastazele osoase. După cum sa menționat anterior, se cunoaște că HNK traversează bariera hematoencefalică15 și se dovedește a avea beneficii în astrocitoame / glioblastoame.16 Acest lucru poate justifica o investigație clinică suplimentară pentru utilizarea potențială adjuvantă în tratamentul glioblastoamelor. necesitatea întreruperii tratamentului. HNK-IV a fost bine tolerat, ceea ce a permis o dozare mai mare în comparație cu administrarea orală. Acest studiu de caz este primul raport al utilizării adjuvante a HNK-IV la omul cu tumori solide. Cazurile individuale ale celor 2 pacienți au demonstrat că HNK-IV poate prezenta activitate anticancerigenă sau poate funcționa aditiv sau sinergic cu alte medicamente în tumorile rezistente la medicamente / rezistente la hormoni. Constatările preliminare sugerează că utilizarea HNK-IV ca terapie adjuvantă ar putea fi sigură și benefică. Este necesară o investigație suplimentară cu privire la formula optimă a HNK-IV și utilizarea acestuia ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Mulțumiri Autorii ar dori să mulțumească și să recunoască sprijinul scris al manuscriselor de către Barry Wilk, John Trepanowski și Ruby Tischoff.

Interese Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol

https://www.researchgate.net/publication/341825305_Intravenous_Honokiol_in_Drug-Resistant_Cancer_Two_Case_Reports