P. Lissoni1,*, F. Rovelli1, G. Messina2, F. Brivio3, B. Boniardi1, G. Porro1, L.Vigore4, G. Di Fede1, P. Marchiori1, G. Brera5
1 Institutul de Medicină Biologică, Milano, Italia 2 Divizia de psihiatrie, Spitalul Policlinico, Milano 3 Divizia de Chirurgie, Spitalul Bassini, Cinisello, Milano; 4 Laboratorul de Imunomicrobiologie, Spitalul San Gerardo, Monza, Milano; 5 Universitatea Ambrosian, Milano, Italia.
*Corespondente: Dr. Paolo Lissoni, Divisione di Radioterapia Oncologica, Ospedale S. Gerardo, 20052 Monza, Milano, Italia. Fax: +390392332284, e-mail: p.lissoni@hsgerardo.org
Abrevieri: Melatonină (MLT), răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD), controlul bolii (DC), boală progresivă (PD), limfocite T helper (TH, CD4+), limfocite T reglatoare (T reg, CD4+ CD25+)
Primit: 30 iulie 2009; Revizuit: 18 octombrie 2009 Acceptat: 20 octombrie 2009; publicat electronic: decembrie 2009
rezumat
Context: Progresele recente în înțelegerea interacțiunilor imunobiologice responsabile de progresia cancerului ne-au permis să definim mecanismele de acțiune ale unor plante, ale căror proprietăți antitumorale erau deja cunoscute de Medicina populară, în special Aloe și Smirna, al căror amestec era deja utilizat terapeutic. cu mai bine de 2000 de ani în urmă prin medicina Essence. Mai mult, unele substanțe naturale endogene, și anume principalul hormon produs de melatonina glandei pineale (MLT) pot juca și activitate anticanceroasă. Pe această bază, a fost efectuat un studiu cu un regim biologic constând din MLT, Aloe și Smirna la pacienți cu cancer metastatic netratabil cu speranță de viață mai mică de 1 an.
Metode: Studiul a inclus 35 de pacienți. MLT a fost administrat pe cale orală la 20 mg/zi seara și s-a administrat o tinctură mixtă de Aloe și Myrrha în doză de 5 ml/de trei ori pe zi.
Rezultate: Răspunsul clinic a constat în răspuns complet (RC) în 1, răspuns parțial (PR) în 2, boală stabilă (SD) la 19 pacienți, în timp ce restul de 13 pacienți au avut o boală progresivă (PD). Astfel, un control al bolii (CR + PR + SD) a fost realizat la 22/35 (63%) pacienți. Mai mult, o supraviețuire mai mare de 1 an a fost obținută la 17/35 (49%) pacienți. În cele din urmă, DC a fost asociată cu o îmbunătățire evidentă a stării imunitare, și anume constând într-o scădere a numărului de limfocite T reglatoare, care sunt principalele celule responsabile de suprimarea imunității anticancer.
Concluzie: Acest studiu preliminar arată că un regim biologic anticancer format din hormonul pineal MLT în asociere cu amestecul de Aloe și Smirna, deja cunoscut pe vremea tradiției medicale Essence, poate induce un control al bolii neoplazice prin stimularea imunității anticancer, în un procent relevant de pacienți cu cancer metastatic, care nu au răspuns la tratamentele convenționale anticancer și pentru care nu a fost disponibilă nicio altă terapie standard.
Referințe Davis RH, Parker WL, Sampson RT, Murdoch DP. Izolarea unui sistem stimulator într-un extract de Aloe. J Am Pediatr Med Assoc 1991; 81:473-8.
Capasso F, Borrelli F, Capasso R, Di Carlo G, Izzo AA, Pinto L et al. Aloe și utilizarea sa terapeutică. Phytother Res 1998; 12:124-7.
Vogler BK. Aloe Vera: o revizuire sistematică a eficacității sale clinice. BJ Gen Pract 1999; 49:823-8.
Claeson P, Zygmunt P, Hogestatt ED. Proprietățile antagoniste ale calciului ale sesquiterpenei T-cadinol. Pharmacol Toxicol 1991; 69:173-7.
Qureshi S, Al-Harbi MM, Ahmed M, Raza M, Giangreco AB, Shah AH. Evaluarea proprietăților genotixice, citotoxice și antitumorale ale Commiphora molmol utilizând șoareci albinoși elvețieni cu carcinom ascitic normal și Erlich. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33130-8.
Blazquez C, Casanova ML, Planas A, Del Pulgar TG, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ et al. Inhibarea angiogenezei tumorale de către canabinoizi. FASEB J 2003; 17:529-31.
Grotenhermen F. Farmacologia canabinoizilor. Neuroendocrinol Lett 2004; 25:14-23.
Aggarwall BB, Kumar A, Bharti AC. Potențialul anticancerigen al curcuminei. Studii preclinice și clinice. Anticancer Res 2003; 23:363-98.
Lodha R, Bagga A. Traditional Indian System of Medicine. Ann Acad Med Singapore 2000; 29:37-41.
Evanghelia după Ioan 19,38-40.
Iguchi H, Kato KI, Ibayashi H. Reducerea dependentă de vârstă a concentrațiilor serice de melatonina la subiecții sănătoși. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55:27-9.
Attanasio A, Borrelli P, Gupta D. Ritmuri circadiene în melatonina serică de la copilărie până la adolescență. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:388-90.
Jankovic BD. Neuroimunomodularea. Ann NY Acad Sci 1994; 741:3-38.
Brzezinski A. Melatonina la om. N Engl J Med 1997; 336:185-95
Bartsch H, Bartsch C. Efectele melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J neural Transm 1981; 52:269-79
Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Cancer Invest 1987; 5:379-85
Lissoni P. Există un rol pentru melatonina în îngrijirea de susținere? Supp Care Cancer 2002; 10:110-6. Sze S, Ng T, Liu W. Efectul antiproliferativ al indolilor pineali asupra liniilor celulare tumorale cultivate. J Pineal Res 1993; 14:27-33.
Maestroni GJM. Rolul imunoneuroendocrin al melatoninei. J Pineal Res 1993; 14:1-10.
Lissoni P, Brivio F, Fumagalli L, Messina G,Vigorè L, Parolini D et al. : Neuroimunomodularea în Oncologie Medicală: aplicarea Psihoneuroimunologiei cu IL-2 subcutanat în doză mică plus melatonina hormonului pineal la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile. Anticancer Res 2008; 28:1377-82.
Shevach EM. Celulele T supresoare CD4+CD25+: mai multe întrebări decât răspunsuri. Nat Rev Immunol 2002; 2:389-400.
Rorschach H. Psihodiagnostic. Ed HA Huber, Berna, Stuttgart, Toronto. Verlag, 1921.
Lissoni P, Messina G, Parolini D, Balestra A, Brivio F, Fumagalli L et al.: A spiritual approach in the treatment of cancer. In Vivo 2008; 22:557-82.
Dovezi recente au arătat că tumorile endocrine sunt sub o reglare endocrină și imună și că bioterapiile cu interferon sau octreotida analogului somatostatinei cu acțiune prelungită pot fi eficiente în controlul creșterii tumorii și simptomatologiei clinice. În cadrul bioterapiilor tumorilor, interleukina-2(IL-2) pare să joace un rol esențial în răspunsul imun antitumoral. În ciuda rolului său antitumoral important, foarte puține studii au fost efectuate pentru a investiga posibila utilizare a IL-2 în tratamentul tumorilor endocrine avansate. Toxicitatea sa potențială ar reprezenta principalul factor limitator pentru experimentele clinice cu IL-2. Studiile noastre anterioare au arătat că hormonul pineal melatonina (MLT) poate amplifica activitatea antitumorală a IL-2, fie prin mecanisme imunomodulatoare, fie printr-o activitate citostatică directă prin inhibarea producţiei de factor de creştere tumorală. Pe această bază, am efectuat un studiu pilot de fază II cu IL-2 în doză mică plus MLT la 14 pacienți cu tumori endocrine netratabile din cauza bolii diseminate, lipsei de răspuns la bioterapiile sau chimioterapiile standard anterioare sau tumori pentru care nu există o terapie eficientă. este disponibil. Cancerele tiroidiene, tumorile carcinoide și pancreatice endodrine au fost cele mai frecvente neoplasme. IL-2 a fost administrată la 3 milioane UI/zi sc la 20:00 timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, corespunzător unui ciclu. MLT a fost administrat pe cale orală la 40 mg/zi la ora 20:00 în fiecare zi. La pacienții neprogresați, un al doilea ciclu a fost administrat după o perioadă de repaus de 21 de zile. Pacienții au fost considerați evaluabili atunci când au primit cel puțin un ciclu complet, iar 12 pacienți au fost pe deplin evaluabili. Conform criteriilor OMS, un răspuns parțial a fost obținut la 3/12 (25%) pacienți (tumoare carcinoidă: 1; tumoră pulmonară neuroendocrină: 1; tumoră cu celule insulare pancreatice: 1). Un alt pacient cu gastrinom a avut o reducere de peste 50% a markerilor tumorali. Toxicitatea a fost scăzută la toți pacienții. Acest studiu preliminar sugerează că imunoterapia cu doze mici de IL-2 în asociere cu hormonul pineal MLT poate constitui o nouă terapie bine tolerată și potențial activă a tumorilor endocrine avansate netratabile.
Scopuri și context: Rolul terapeutic al chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat este controversat din cauza acțiunii sale potențial dăunătoare asupra apărării împotriva cancerului gazdei. Dimpotrivă, IL-2 pare să prelungească timpul de supraviețuire prin îmbunătățirea stării imune, chiar dacă este în general mai puțin eficientă în determinarea regresiei tumorii în NSCLC. Studiile noastre anterioare au sugerat posibilitatea creșterii sensibilității tumorii la IL-2 prin administrarea concomitentă de neurohormoni imunomodulatori, cum ar fi hormonul pineal melatonina (MLT). Pe această bază, a fost efectuat un studiu pentru a evalua eficacitatea imunoterapiei cu IL-2 în doză mică plus MLT față de chimioterapie în NSCLC avansat.
Metode: Studiul a inclus 60 de pacienți cu NSCLC local avansat sau metastatic, care au fost randomizați pentru a primi imunoterapie sau chimioterapie. Imunoterapia a constat din IL-2 (3 milioane UI/zi subcutanat timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) și MLT (40 mg/zi oral în fiecare zi, începând cu 7 zile înainte de IL-2); la pacienții care nu progresează, un al doilea ciclu a fost repetat după o perioadă de repaus de 21 de zile, apoi au fost supuși unei perioade de întreținere constând într-o săptămână de terapie în fiecare lună până la progresie. Chimioterapia a constat în cisplatină (20 mg/m2) și etoposidă (100 mg/m2)/zi intravenos timp de 3 zile; ciclurile de chimioterapie au fost repetate la fiecare 21 de zile până la progresie.
Rezultate: Nu a fost obținut niciun răspuns complet. Un răspuns parțial a fost obținut la 7/29 de pacienți tratați cu chimioterapie și la 6/31 de pacienți care au primit chimioterapie. Diferența nu a fost semnificativă. În schimb, perioada medie fără progresie și supraviețuirea procentuală la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați cu chimioterapie. Toxicitatea a fost substanțial mai mică la pacienții cărora li s-a administrat imunoterapie decât la cei cărora li sa administrat chimioterapie.
Concluzii: Acest studiu randomizat a arătat că imunoterapia cu IL-2 în doză mică plus MLT este o terapie mai bine tolerată și mai eficientă în ceea ce privește timpul de supraviețuire decât chimioterapia care conține cisplatină la pacienții afectați de NSCLC avansat.
Imunosupresia indusă de intervenții chirurgicale ar putea influența interacțiunile tumoră/gazdă la pacienții cu cancer tratați chirurgical. Studiile anterioare au arătat că terapia preoperatorie cu doze mari de IL-2 poate neutraliza limfocitopenia indusă de intervenții chirurgicale. Mai mult, studiile experimentale au demonstrat că neurohormonul imunomodulator melatonina (MLT) poate amplifica activitatea IL-2 și poate reduce doza necesară pentru activarea sistemului imunitar. Pe această bază, am comparat efectele imune ale terapiei prechirurgicale cu IL-2 în doză mare în raport cu cele obținute cu neuroimunoterapie preoperatorie constând din IL-2 în doză mică plus MLT. Studiul a inclus 30 de pacienți cu tumori ale tractului gastrointestinal, care au fost randomizați pentru a fi supuși numai unei intervenții chirurgicale, sau intervenție chirurgicală plus o bioterapie preoperatorie cu IL-2 în doză mare (18 milioane UI/zi subcutanat timp de 3 zile) sau IL-2 în doză mică (6 milioane UI/zi subcutanat timp de 5 zile) plus MLT (40 mg/zi oral). ). Pacienții au fost operați în 36 de ore de la întreruperea IL-2. Ambele IL-2 plus MLT au fost capabile să prevină limfocitopenia indusă de intervenții chirurgicale. Cu toate acestea, numărul mediu de limfocite, limfocite T și limfocite T helper observate în ziua 1 a perioadei postoperatorii a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu IL-2 plus MLT decât la cei care au primit IL-2 singur. Mai mult, toxicitatea a fost mai mică la pacienții tratați cu IL-2 și MLT. Acest studiu biologic arată că atât imunoterapia cu IL-2 în doză mare, cât și neuroimunoterapia cu IL-2 în doză mică plus MLT preoperator sunt bioterapii tolerate, capabil să neutralizeze limfocitopenia indusă de intervenții chirurgicale la pacienții cu cancer. Mai mult, studiul ar sugera că neuroimunoterapia poate induce un efect mai rapid asupra modificărilor imune postoperatorii în ceea ce privește monoterapia doza mare IL-2.
Progresele recente în cunoștințele noastre despre interacțiunile psihoneuroimune implicate în controlul creșterii tumorii au arătat posibilitatea manipulării apărării împotriva cancerului gazdei printr-o strategie neuroimunoterapeutică. În special, studiile noastre anterioare au demonstrat că administrarea concomitentă a melatoninei neurohormonului pineal poate amplifica eficacitatea antitumorală a interleukinei-2 (IL-2) la om. Pe această bază, a fost planificat un studiu pentru a investiga influența neuroimunoterapiei cu IL-2 în doză mică plus melatonină asupra timpului de supraviețuire și asupra stării de performanță la pacienții cu cancer metastatic netratabil. Studiul a inclus 100 de pacienți cu tumori solide metastatice, pentru care nu a fost disponibil niciun tratament standard. Aceștia au fost randomizați pentru a primi IL-2 (3 x 10(6) UI/zi subcutanat timp de 4 săptămâni) plus melatonină (40 mg/zi pe cale orală) sau numai îngrijire de susținere. Regresii parțiale ale tumorii au fost observate la 9/52 (17%) pacienți tratați cu imunoterapie și la niciunul dintre pacienții tratați numai cu îngrijire de susținere. Procentul de supraviețuire la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu IL-2 și melatonină decât la cei care au primit numai îngrijire de susținere (21/52 față de 5/48, P < 0,005). Mai mult, starea de performanță s-a îmbunătățit la 22/52 de pacienți din grupul de imunoterapie și la doar 8/48 de pacienți tratați cu îngrijiri de susținere (P < 0,01).
Chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) și folați reprezintă terapia standard de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic, în timp ce în prezent nu există un tratament convențional de a doua oară. Datorită importanței sale în generarea unui răspuns imun anticancer eficient, interleukina-2 (IL-2) ar putea constitui o nouă terapie promițătoare a cancerului de colon avansat. În general, IL-2 poate determina regresiile tumorale în cancerul de colon numai atunci când este administrată în doze mari toxice. Studiile noastre preliminare au arătat că hormonul pineal melatonina poate amplifica activitatea IL-2, care devine activă și la doze mici în mai multe histotipuri tumorale. Pe baza, am efectuat un studiu clinic pentru a evalua impactul dozei mici de IL-2 plus melatonină asupra timpului de supraviețuire în cancerul de colon metastatic, care a progresat ca răspuns la 5-FU plus folați. Studiul a inclus 50 de pacienți cu cancer colorectal metastatic, care nu au răspuns sau au progresat după răspunsul inițial la chimioterapie de primă linie cu 5-FU și folați. Pacienții au fost randomizați pentru a primi îngrijiri de susținere singure sau IL-2 subcutanat cu doze mici (3 milioane UI/zi timp de 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) plus melatonină (40 mg/zi oral). Nu a avut loc o regresie spontană a tumorii la pacienții cărora li s-a administrat numai îngrijire de susținere. Un răspuns parțial a fost obținut la 3/25 de pacienți tratați cu imunoterapie. Supraviețuirea procentuală la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu imunoterapie decât la cei tratați numai cu îngrijire de susținere (9/25 vs. 3/25, p < 0,05).
Context: Tulburările de somn la pacienții cu cancer de sân care au primit chimioterapie sunt printre cele mai frecvente cauze ale scăderii calității vieții în timpul tratamentului pentru cancerul de sân. Melatonina este un hormon endogen, iar nivelul său de secreție este direct legat de calitatea somnului. Suplimentele cu melatonină pot ajuta în anumite afecțiuni, cum ar fi tulburarea întârziată a fazei de somn-veghe. În acest studiu, am investigat efectul pilulelor de melatonină în tratarea tulburărilor de somn la pacienții diagnosticați cu cancer mamar invaziv și cărora li s-a administrat chimioterapie adjuvantă.
Metode:În acest studiu clinic randomizat (înainte și după), au fost înrolați 25 de pacienți cu cancer de sân, cu vârsta cuprinsă între 40 și 60 de ani, care urmau chimioterapie adjuvantă și aveau tulburări de somn, indicele de calitate a somnului Pittsburg (PSQI) < 5. Toți pacienții au fost intervievați de un psihiatru și au aflat despre chestionarul de la Pittsburg și l-au completat personal. Aceștia au fost evaluați în trei faze înainte de a începe chimioterapia, o lună și trei luni mai târziu. Melatonina a fost administrată oral în doză de 6 mg pe noapte. Apoi, efectele melatoninei asupra tulburărilor de somn au fost determinate prin chestionar și comparate prin analiza varianței (instrument ANOVA) și analiza statistică necesară.
Rezultate:În studiul nostru, toate cazurile au fost femei cu o vârstă medie de 48,4 ± 6,3 ani. În general, toate domeniile diferite ale componentelor somnului, cu excepția secțiunii „pastile de somn”, au fost îmbunătățite semnificativ în timpul perioadei de studiu. În primele 30 de zile, scorul total, calitatea somnului, durata somnului, întârzierea somnului și performanța zilnică s-au îmbunătățit considerabil. Până la sfârșitul zilei 90, eficiența somnului și tulburările de somn au devenit, de asemenea, mai bune (tabel).
Concluzii: Melatonina afectează bine starea de somn a pacientelor cu cancer de sân care au primit chimioterapie adjuvantă, iar acest efect persistă odată cu continuarea planului de tratament.
Cancerul colorectal (CRC) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial, cunoscut ca a doua cauză anuală a deceselor cauzate de cancer. În prezent, strategiile de tratament multimodal, inclusiv rezecția chirurgicală, combinate cu chimioterapie și radioterapie, au fost utilizate ca tratamente convenționale la pacienții cu CCR. Cu toate acestea, rezultatul clinic al bolii în stadiu avansat rămâne relativ descurajator, datorită în principal apariției chimiorezistenței CRC, toxicității și altor efecte secundare dăunătoare. Noi strategii pentru a depăși aceste limitări sunt esențiale. În ultimele decenii, melatonina (MLT) s-a dovedit a fi un agent antiproliferativ puternic, antimetastatic, cu efecte citotoxice asupra diferitelor tipuri de afecțiuni maligne umane, inclusiv CRC. Prin urmare,
Introducere
Cancerul colorectal (CRC) este una dintre cauzele principale responsabile pentru decesele cauzate de cancer la nivel mondial. 1– 3 Dacă este diagnosticată în stadiu incipient, rata de supraviețuire la 5 ani după intervenția chirurgicală curativă ajunge la aproximativ 90%, coborând la doar 14% odată cu apariția metastazelor la distanță. 4 Regimurile de tratament multimodale combină intervenția chirurgicală cu tehnici de chimioterapie neoadjuvantă/adjuvantă (CTx), precum și terapii țintite folosind anticorpi și inhibitori de kinază. 5 Acest lucru are ca rezultat o îmbunătățire hotărâtă a supraviețuirii la pacienții cu boală metastatică, atingând o medie de aproape 30 de luni. 6
Metastazele hepatice CRC (CRLM) apar la 20-70% dintre pacienții cu CRC și reprezintă cauza majoră de deces în acest grup. 7 , 8 Rezecția chirurgicală este tratamentul standard pentru pacienții cu CRLM rezecabil (când este posibil să se realizeze rezecția R0 menținând cel puțin 30% țesut hepatic funcțional), rezultând o rată de supraviețuire la 5 ani de până la 58% atunci când este combinată cu CTx. 9 , 10 Cu toate acestea, se știe că celulele CRC își pierd susceptibilitatea la CTx prin diferite mecanisme. 11 , 12 Pentru a optimiza strategiile de tratament, este necesară o evaluare suplimentară a combinațiilor de medicamente promițătoare și a aditivilor pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacientului.
Melatonina (MLT), un hormon natural al organismului, a demonstrat anterior proprietăți de protecție impresionante împotriva efectelor toxice ale CTx și ale radioterapiei, atât în studii experimentale, cât și clinice. 13– 15 Acest lucru ar putea deschide calea pentru aplicarea de doze mai mari de CTx, rezultând o eficacitate îmbunătățită. 16 În plus, MLT în sine exercită efecte antiproliferative, antimetastatice și citotoxice asupra diferitelor tipuri de afecțiuni maligne umane, inclusiv CRC. 17– 19 Luând în considerare faptul că această moleculă generată endogen nu are efecte secundare moderate-severe chiar și la doze relativ mari, 20– 22 face în prezent MLT un subiect de cercetare în tendințe, în special în studiile de tratament al cancerului (figura 1).
Istoria publicațiilor PubMed referitoare la MLT și cancer.
Între 1981 și 2019, au fost publicate 539 de lucrări. Din 2009, numărul publicațiilor a crescut constant. Datele și graficul au fost generate în PubMed utilizând termenii de căutare [cancer(Title) AND melatonin(Title)].
MLT, melatonină.
Obiectivul acestei revizuiri cuprinzătoare este de a rezuma literatura despre rolul MLT în tratamentul CRC și CRLM și de a discuta mecanismele proprietăților sale anticancer, pe baza studiilor experimentale și a studiilor clinice.
Hormonul endogen MLT, cunoscut și sub numele de N-acetil-5-metoxitriptamina, a fost descoperit de dermatologul nord-american, Aaron Lerner, în 1958, la Universitatea Yale. 23 Timp de mulți ani, MLT a fost considerat a fi sintetizat exclusiv în glanda pineală din aminoacidul triptofan, ca răspuns la întuneric (Figura 2). 24– 27 Cu toate acestea, prezența enzimelor legate de MLT a fost ulterior descoperită într-un număr de țesuturi extrapineale, cum ar fi tractul gastrointestinal, timus, splină, inimă, mușchi și altele. 18 , 24 , 28 Mai mult, MLT a fost identificat și în majoritatea organismelor vii, inclusiv bacterii, macroalge, plante, nevertebrate și mamifere. 29– 31
La oameni și mamifere, sunt cunoscute două clase de receptori MLT asociați cu membrana plasmatică. Ele sunt denumite MT1 (codificat de gena MTNR1A) și, respectiv, MT2 (codificat de gena MTNR1B), 32– 34 și sunt exprimate în diferite părți ale sistemului nervos central și organele periferice. 35 , 36 Un alt loc de legare pentru MLT, MT3, a fost recent caracterizat ca o formă sensibilă la MLT a chinonă reductazei 2. 37 Este legată de metabolismul xenobiotic al celulei (enzima de detoxifiere) exprimat în diferite țesuturi. 24 , 38 Cu toate acestea, MT3 este un tip complet diferit de proteină, care nu satisface pe deplin criteriile pentru receptorii MLT. 24 MLT se leagă, de asemenea, la proteinele citoplasmatice, cum ar fi proteinele care leagă calciul calmodulina sau tubulina, precum și receptorii nucleari precum RORα/RZR și acționează prin mecanisme non-mediate de receptor. 17 ,35
La scurt timp după ce s-a descoperit că MLT are un efect direct de captare a radicalilor liberi, a fost propus ca agent anti-cancer. 20 În 2004, sa demonstrat că MLT este asociată cu mecanisme care influențează inițierea cancerului și creșterea celulelor pentru prima dată. 39 De atunci, numeroase studii au susținut aceste constatări. 17– 19
MLT exercită o gamă largă de proprietăți antiproliferative prin inhibarea/blocarea ciclului celular canceros în condiții in vitro și in vivo . 40– 42 Activarea receptorilor MT1 și MT2 inhibă adenil ciclaza și adenozin monofosfat ciclic, ceea ce duce la o reducere a absorbției acidului linoleic, care servește ca sursă de energie pentru creșterea tumorii și moleculele de semnalizare a creșterii tumorii. 17 Inhibarea indusă de MLT a captării acidului linoleic este considerată un mecanism antiproliferativ și a fost descrisă de Blask și colab. într-un model de hepatom de șobolan. 43 În plus, efectele antiestrogenice 20 și capacitatea de a inhiba creșterea tumorii prin reducerea absorbției de glucoză și modificarea expresiei transportorului GLUT1 au fost demonstrate in vitro și in vivo . 44Într-un studiu asupra unei linii celulare derivate din carcinom de colon murin, MLT a inhibat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de doză; Sinteza ADN-ului a fost invers asociată cu doza de MLT. 45 Mai mult, Lee et al. a demonstrat că nivelurile fiziologice de MLT sunt capabile să moduleze expresia microARN-urilor într-o linie celulară de cancer de sân nemetastatic, promovând proprietățile antiproliferative. 46 Studii recente au descoperit că aceste transcrieri sunt dereglate în multe entități canceroase, inclusiv CRC, și joacă un rol esențial în căile de semnalizare legate de cancer. 47– 49
Activarea apoptozei
Rezistența la apoptoză este una dintre caracteristicile fundamentale ale cancerului. Există dovezi puternice că MLT îmbunătățește și promovează apoptoza în diferite celule tumorale. 19 , 50– 59 Jia-Yi Wei și colab. a demonstrat că histona deacetilaza 4 joacă un rol crucial în apoptoza indusă de MLT în celulele LoVo (o linie celulară de adenocarcinom de colon uman), cel mai probabil prin inactivarea proteinei kinazei dependente de calciu/calmodulină (CaMK) IIα. 19 Mai recent, Lee et al. a arătat că MLT influențează apoptoza și autofagia în celulele stem ale cancerului de colon uman prin reglarea axei 4 a factorului de transcripție de legare a octamerului proteinei prionice celulare (PrP C ) (Oct). 53 În plus, MLT acționează prinExpresia limfomului 2 cu celule B (Bcl-2), kinaza N-terminală c-Jun, căile de semnalizare p38 și factorul nuclear (NF)-κB-p65, promovând astfel apoptoza în diferite tipuri de cancer. 51 , 54– 59
Inhibarea angiogenezei
Deoarece neovascularizarea este esențială pentru creșterea tumorii și metastaze, controlul angiogenezei este o opțiune de tratament promițătoare pentru limitarea progresiei cancerului. Angiogeneza este reglată de factori precum factorul de creștere endotelial vascular sau factorul indus de hipoxie (HIF), 60 iar MLT are capacitatea de a regla potențialul oncogen prin controlul expresiei unor astfel de factori. 40 , 61Studiile in vitro și in vivo (modele de rozătoare) au demonstrat că MLT afectează HIF-1α, cel mai important și primar mediator transcripțional în răspunsul hipoxic, într-o manieră independentă de receptor. 61Descoperirile anterioare sugerează că reglarea în sus a microARN-urilor mediază efectele anti-angiogenice induse de MLT în celulele de cancer de sân și hipoxic de prostată in vitro . 62 , 63 Aceste constatări au fost aprobate într-un model de xenogrefă. 63
Modularea sistemului imunitar
Sistemul imunitar prezintă cel mai mare potențial pentru distrugerea specifică a celulelor maligne care nu dăunează țesutului normal, iar memoria pe termen lung oferă o oportunitate puternică de a preveni reapariția cancerului. 64 Acțiunea de îmbunătățire a imunității a MLT a fost evidentă în studiile recente pe animale și clinice. 17 , 65 S-a demonstrat că MLT contribuie la răspunsuri imune eficiente anticancer prin mecanisme precum stimularea producției de interleukine (IL-2, IL-6, IL-12), inhibarea evenimentelor supresoare mediate de macrofage și starea inflamatorie. modulare. 66 , 67
Efecte antioxidante și prooxidative
MLT și metaboliții săi exercită efecte antioxidante. Pe lângă eliminarea directă a speciilor reactive de oxigen și azot (ROS/RNS), MLT stimulează enzimele antioxidante, suprimă enzimele pro-oxidante și îmbunătățește funcția mitocondrială, reducând astfel formarea de radicali în concentrații fiziologice și farmacologice. 68– 70Studii in vitro au demonstrat rolul MLT în menținerea nivelurilor de glutation antioxidant intracelular, care a fost legat de creșterea celulelor canceroase. 71 Niveluri crescute de ROS/RNS au fost detectate în aproape toate entitățile canceroase, unde promovează aspecte ale dezvoltării și progresiei tumorii. 72 De exemplu, nivelurile la starea de echilibru ale superoxidului sunt semnificativ mai mari (de 5 până la 20 de ori) în liniile celulare de cancer de colon în comparație cu celulele epiteliale normale ale colonului și fibroblastele. 73 Interesant, câteva in vivostudiile au descoperit că MLT induce generarea de ROS la concentrații farmacologice (în intervalul μM până la mM) în celulele tumorale, ceea ce duce la presupunerea că MLT ar putea fi un pro-oxidant condiționat. 68 Această proprietate a MLT poate promova un răspuns inflamator care duce la apoptoză în celulele tumorale, dar sunt necesare studii suplimentare in vivo pentru a concretiza acest scenariu.
Studiile epidemiologice au demonstrat că lucrătorii în ture de noapte ar putea avea un risc crescut de a dezvolta cancer, inclusiv CRC. Această descoperire poate susține ipoteza că lumina ambientală inhibă producția de MLT, ducând la promovarea cancerului. 74 , 75 De fapt, multe studii in vitro și in vivo au arătat că MLT exercită efecte anti-cancer asupra CRC. Aceste studii sunt compilate înTabelele 1șiși 2,2, respectiv.
Tabelul 1.
Rezumatul studiilor in vitro care investighează efectele și mecanismele MLT asupra CRC.
Scăderea creșterii celulare a fost atribuită unei acțiuni antiproliferative moderate, dar semnificative a MLT asupra acestei linii celulare non-dependente de hormoni.
Receptorii de membrană MLT nu sunt indispensabili acțiunii oncostatice a MLT și, astfel, pot fi implicate și alte căi, cum ar fi semnalizarea nucleară și mecanismul independent de receptor.
CaMK, protein kinază dependentă de calciu/calmodulină; CRC, cancer colorectal; FoxO, factori de transcripție O; HDAC, histon deacetilază; HIF, factor inductibil de hipoxie; IP3, inozitol trifosfat; MAPK, protein kinază activată de mitogen; MLT, melatonină; MT, receptor de melatonină; PrP C , proteină prionică celulară; ROR, receptor orfan legat de receptorul retinoid; ROS, specii reactive de oxigen; RZR, receptorul retinoid Z.
Masa 2.
Rezumatul studiilor in vivo care investighează efectele și mecanismele MLT asupra CRC.
MLT a demonstrat un efect inhibitor asupra carcinogenezei intestinale induse de DHM prin prevenirea scăderii numărului de celule care conțin MLT. Mai mult, multiplicitatea cancerului de colon a fost redusă.
MLT controlează potențial leziunile maligne în țesutul colonului, eventual printr-o acțiune timpurie asupra modificărilor stromei colonice pericriptale, în principal asupra clusterelor de celule CD68(+) și CD133(+).
Tratamentul cu MLT a scăzut progresia carcinogenezei de colon asociate colitei prin reglarea în jos a autofagiei prin expresia Beclin-1, raportul LC3B-II/LC3B-I și p62.
* Aceste studii au folosit peptida pineală sintetică Epitalon.
CRC, cancer colorectal; DMH, dimetilhidrazină; LC, lanț ușor; MLT, melatonină; MT, receptor de melatonină; PO, per administrare orală; ROR, receptor orfan legat de receptorul retinoid; RZR, receptor Z retinoid; SC, administrare subcutanată.
Efectul sinergic al MLT și al medicamentelor anti-cancer în tratamentul CRC
Timp de câțiva ani, oamenii de știință au căutat strategii pentru a reduce efectele secundare toxice ale CTx, pe de o parte, și pentru a crește răspunsul specific tumorii, pe de altă parte. Datele privind efectele sinergice ale agenților CTx și MLT asupra CRC sugerează că MLT ar trebui utilizat în concentrații terapeutice mai degrabă decât concentrațiile sale fiziologice, care nu au suficientă protecție a celulelor de efectele toxice ale CTx. 99 Până în prezent, majoritatea acestor studii au fost efectuate in vitro , nefiind confirmate in vivo .
Studii in vitro
Studiile in vitro care evaluează efectele sinergice ale MLT cu medicamentele anticancer în tratamentul CCR sunt compilate înTabelul 3. Se pare că adăugarea de MLT a crescut citotoxicitatea specifică a medicamentelor anti-cancer, inclusiv doxorubicină, irinotecan, cisplatină, oxaliplatină și 5-fluoruracil (5-FU), pe diferite linii de celule CRC, inclusiv celule rezistente la medicamente. 52 , 53 , 99– 107 Cu toate acestea, MLT nu a fost eficient în inducerea deteriorării ADN-ului în celulele umane sănătoase. Principalele mecanisme care suprimă creșterea tumorii, proliferarea și angiogeneza mediată de tumoră includ (a) activarea apoptozei prin modularea simultană a citocromului c /caspazei, metalopeptidazei matriceale 9 (MMP9)/ciclooxigenazei 2 (COX-2) și p300/NF-κB. căi de semnalizare 107 ; (b) suprimarea căilor de semnalizare a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K)/protein kinazei B (AKT) și a factorului nuclear kappa B (NF-kB)/inductibil oxid nitric sintaza (iNOS) 101 ; și (c) și reglarea descendentă a PrP C . 52 , 53
Tabelul 3.
Rezumat al studiilor in vitro care investighează efectul sinergic al MLT combinat cu medicamente anti-cancer în tratamentul CRC.
Antagoniștii MLT și colecistokininei A controlează creșterea celulelor cancerului de colon uman în cultură și, în terapia combinată, le crește semnificativ eficiența.
MLT modulează activitatea genotoxică a irinotecanului prin degresarea eficacității reparării ADN-ului în celulele canceroase. Cu toate acestea, nu este eficient în inducerea deteriorării ADN-ului în limfocitele umane sănătoase.
Tratamentul combinat îmbunătățește semnificativ inhibarea proliferării celulelor canceroase și crește inducerea apoptozei prin modularea simultană a căilor de semnalizare citocrom c /caspaze, MMP9/COX-2 și p300/NF-kB.
Tratamentul concomitent cu 5-fluorouracil și MLT inhibă markerii de celule stem Oct4, Nanog, Sox2 și ALDH1A1 prin reglarea în jos a PrP C , ducând la suprimarea creșterii, proliferării și angiogenezei tumorii.
Tratamentul concomitent cu oxaliplatină și MLT crește stresul reticulului endoplasmatic și apoptoza celulelor SNU-C5/Oxal-R (celule CRC rezistente la oxaliplatină) prin inhibarea PrP C.
AKT, protein kinaza B; ALDH, aldehid dehidrogenază; COX, ciclooxigenază; CRC, cancer colorectal; CTx, chimioterapie; iNOS, sintaza de oxid nitric inductibil; MLT, melatonină; MMP, metalopeptidază de matrice; MT, receptor de melatonină; NF, factor nuclear; Oct, factor de transcripție de legare a octamerului; PI3K, fosfatidilinozitol 3-kinaza; PrP C , proteină prionică celulară; Sox, regiunea care determină sexul Y-box.
Studii in vivo
Există un număr limitat de studii in vivo care evaluează efectele sinergice ale MLT combinate cu medicamente anti-cancer în tratamentul CCR (Tabelul 4). Autorii au descoperit că octreotida și MLT administrate separat exercită efecte antiproliferative și proapoptotice asupra CRC într-un model murin; cu toate acestea, combinația de substanțe nu a prezentat efecte aditive. 108 Recent, Bakalova et al. a investigat efectul anticancer al MLT în combinație cu metaboliți activi de irinotecan într-un model murin de CRC. 73 Acest tratament combinat a redus volumul tumorii prin scăderea oncogenului și prin creșterea ROS oncosupresiv în țesutul tumoral. Cu toate acestea, dimensiunea mică a eșantionului studiului îi limitează puterea explicativă.
Tabelul 4.
Rezumat al studiilor in vivo care investighează efectul sinergic al MLT combinat cu medicamente anti-cancer în tratamentul CRC.
MLT (10 μg/animal, SC)+Octreotidă (10 μg/animal, SC); 6 zile
Octreotida și MLT administrate separat exercită efecte antiproliferative și proapoptotice asupra cancerului de colon; fără efecte aditive pentru tratamentul combinat.
CRC, cancer colorectal; EF24, analog de curcumină; MLT, melatonină; ROS, specii reactive de oxigen SC, administrare subcutanată; SN38, metabolit activ al irinotecanului.
Studii clinice
Primul studiu clinic controlat care a evaluat efectele MLT asupra cancerului a fost publicat în 1987 de Lissoni et al. 109 Un total de 19 pacienți care sufereau de tumori solide avansate, inclusiv CCR, care nu răspund la terapiile standard, au fost incluși în studiu. MLT a fost administrat intramuscular la o doză zilnică de 20 mg, urmată de o perioadă de întreținere cu doze mai mici de MLT la pacienții cu remisiune, o stabilizare a bolii sau o îmbunătățire a stării de performanță. MLT a indus o ameliorare a scorului statusului de performanță și a calității vieții la 60% pacienți. Acest studiu preliminar a sugerat un efect promițător al MLT în tratamentul pacienților cu cancer care nu răspund la terapiile anti-cancer standard. 109
În 1990, Barni și colab. a evaluat activitatea terapeutică a hormonului pineal MLT la pacienții cu CCR metastatic care nu au răspuns la tratamentul cu 5-FU. 110 MLT a fost administrat intramuscular la o doză zilnică de 20 mg timp de 2 luni, urmată de administrarea orală zilnică de 10 mg. O îmbunătățire evidentă a stării de performanță a fost observată doar la 5 din 14 (36%) pacienți. Rezultatele au indicat o lipsă de activitate antitumorală pentru MLT la pacienții CRC metastatic rezistenți la tratamentul cu 5-FU.
Efectele anti-cancer sinergice promițătoare ale MLT și IL-2 au fost demonstrate într-un studiu care a inclus 35 de pacienți cu diferite tumori, adică CRC, cancer gastric, carcinom hepatocelular sau adenocarcinom pancreas. 111Administrarea orală a 50 mg MLT zilnic a început cu 7 zile înainte de administrarea IL-2, rezultând o rată globală de răspuns de 23%. Un alt studiu a sugerat că tratamentul neuro-imunoterapeutic preoperator cu IL-2 în doză mică și MLT (40 mg/zi) este o terapie bine tolerată, capabilă să prevină limfocitopenia indusă de intervenții chirurgicale la pacienții cu cancer. 112 O scădere a numărului de limfocite mai mare de 30% a avut loc la 8/10 pacienți martor, dar numai la 1/10 tratați cu IL-2 și MLT.
Un studiu clinic amplu din 2002 a inclus 1440 de pacienți cu tumori solide avansate netratabile (279 de pacienți cu CCR), care au primit îngrijiri de susținere singure sau îngrijiri de susținere în combinație cu MLT pentru a investiga efectul MLT asupra cancerului. 113A doua parte a acestui studiu a evaluat influența MLT asupra eficacității și toxicității CTx la 200 de pacienți metastatici cu tumori rezistente la CTx (51 de pacienți cu CCR). Regimul CTx a constat din 5-FU cu acid folinic (FA) sau raltitrexed. În plus, MLT (20 mg/zi) a fost administrat pe cale orală în timpul nopții. Rezultatele au condus la presupunerea că MLT poate fi eficientă în prevenirea simptomelor legate de progresia cancerului, cum ar fi cașexia, astenia și limfocitopenia, și toxicitatea indusă de CTx, cum ar fi trombocitopenia, astenia și neurocardiotoxicitatea. Mai mult, studiul a evidențiat efecte sinergice ale MLT în combinație cu medicamente anti-cancer.
Cerea și colab. a evaluat influența administrării concomitente de MLT asupra activității terapeutice a irinotecanului în CRC metastatic. 114 Studiul a inclus 30 de pacienți cu CRC metastatic care au progresat după cel puțin o linie chimioterapeutică anterioară care conținea 5-FU. După randomizare, MLT a fost administrat oral la 20 mg/zi în timpul nopții. Procentul de control al bolii atins la pacienții tratați concomitent cu MLT a fost semnificativ mai mare decât cel observat la cei tratați numai cu CTx, la 85,7% și, respectiv, 43,8%.
Mai recent, un studiu a randomizat 370 de pacienți cu cancer pentru a primi tratament CTx singur sau CTx combinat cu MLT administrat oral (20 mg/zi). 14 pacienți cu CRC au reprezentat o treime din populația studiată (122 de pacienți) tratată cu oxaliplatin plus 5-FU și FA, sau 5-FU și FA sau irinotecan săptămânal. Rata generală de regresie a tumorii a fost semnificativ mai mare, iar supraviețuirea la 2 ani a fost semnificativ îmbunătățită la pacienții cărora li s-a administrat CTx și MLT.
Au fost investigate mai multe regimuri de administrare pentru MLT, dar nu este încă clar care regim duce la efectul farmacologic optim. O revizuire sistematică de către Harpsoe și colab. , inclusiv 22 de studii cu 359 de voluntari/pacienți, au oferit informații importante cu privire la farmacocinetica MLT administrată exogen. 115 Această analiză a documentat un timp până la concentrația maximă în plasmă/ser (T max) de aproximativ 50 de minute după formulările orale de MLT cu eliberare imediată. Timpul de înjumătățire al MLT orală și intravenoasă a fost de aproximativ 45 de minute (între 28 și 126 de minute). Biodisponibilitatea după administrarea orală a fost în general scăzută (între 9 și 33%), cu variabilitate intra-individuală semnificativă. Se propune ca biodisponibilitatea scăzută să fie cauzată de un metabolism considerabil de primă trecere în ficat. 116 O altă revizuire sistematică a studiilor experimentale sau clinice a investigat farmacocinetica regimului alternativ de administrare pentru MLT. 117 În acea revizuire, administrarea intranazală a demonstrat o biodisponibilitate mai mare și T maxcomparativ cu MLT oral, 55–94% și, respectiv, între 2,5 și 7,8 min. În timp ce schema orală transmucoasă a dus la concentrații maxime mai mari în plasmă/ser cu T max similară în comparație cu MLT orală, administrarea transdermică de MLT a produs o absorbție lentă și depunerea MLT în piele. Deoarece nu au fost raportate efecte secundare, MLT pare a fi sigur pentru doze zilnice de până la 100 mg/kg. 69 , 118 Cu toate acestea, majoritatea studiilor au inclus în principal voluntari tineri sănătoși, în timp ce studiile anterioare au indicat că farmacocinetica MLT este afectată de vârstă, starea de sănătate și factori externi, cum ar fi consumul de cofeină, fumatul de țigară și utilizarea contraceptivelor orale. . 22 , 119 , 120
Efectele MLT în monoterapie și în combinație cu regimul anti-cancer au fost studiate in vitro și in vivo , inclusiv modele animale și studii clinice. Studiile clinice se concentrează în principal pe pacienții cu cancer avansat, dar cel mai bun regim de administrare a MLT pentru tratamentul CRC este încă necunoscut și necesită cercetări suplimentare. Pentru a aprofunda cunoștințele despre efectele MLT în tratamentul CRC, experimentele pe animale pentru a evalua regimul de aplicare important din punct de vedere clinic al MLT pentru tratamentul CRC și CRLM complexe sunt obligatorii. Acest lucru va deschide calea pentru studii clinice ulterioare, probabil care să răspundă la întrebarea despre regimul optim de aplicare pentru MLT.
În rezumat, există suficiente dovezi că MLT este implicată în carcinogeneză, dezvoltarea și progresia celulelor CRC prin diferite mecanisme. Astfel, studiile clinice suplimentare sunt justificate pentru a include MLT ca un nou agent terapeutic promițător pentru tratamentul CRC.
Mindaugas Kvietkauskas, Chirurgie generală, viscerală și de transplant, Departamentul de Chirurgie, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria. Facultatea de Medicină, Universitatea Vilnius, Vilnius, Lituania.
Viktorija Zitkute, Chirurgie generală, viscerală și de transplant, Departamentul de Chirurgie, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria. Facultatea de Medicină, Universitatea Vilnius, Vilnius, Lituania.
Bettina Leber, Chirurgie generală, viscerală și de transplant, Departamentul de Chirurgie, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria.
Kestutis Strupas, Facultatea de Medicină, Universitatea Vilnius, Vilnius, Lituania.
Philipp Stiegler, Chirurgie generală, viscerală și de transplant, Departamentul de Chirurgie, Centrul de Transplant Graz, Universitatea de Medicină din Graz, Auenbruggerplatz 29, Graz, 8036, Austria.
Peter Schemmer, Chirurgie generală, viscerală și de transplant, Departamentul de Chirurgie, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria.
Safiri S, Sepanlou SG, Ikuta KS, et al. Povara globală, regională și națională a cancerului colorectal și factorii săi de risc atribuiți în 195 de țări și teritorii, 1990-2017: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii 2017 . Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4 : 913–933. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări . CA Cancer J Clin . Epub înainte de tipărire 12 septembrie 2018. DOI: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Abate D și colab. Incidența cancerului la nivel mondial, regional și național, mortalitatea, ani de viață pierduți, ani trăiți cu dizabilități și ani de viață ajustați în funcție de dizabilități pentru 29 de grupuri de cancer, 1990 până în 2017: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii . JAMA Oncol 2019; 5 : 1749–1768. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. Revizuirea statisticilor de cancer SEER (CSR) 1975–2016 . Institutul Național al Cancerului; Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016/ (2019). (Accesat 12 ianuarie 2020). [ Google Scholar ]5.
Bruns H, Kazanavicius D, Schultze D, et al. Glicina inhibă angiogeneza în cancerul colorectal: rolul celulelor endoteliale . Aminoacizi 2016; 48 : 2549–2558. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Mi K, Kalady MF, Quintini C, et al. Integrarea abordărilor sistemice și chirurgicale pentru tratarea cancerului colorectal metastatic . Surg Oncol Clin N Am 2015; 24 : 199–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Honari M, Shafabakhsh R, Reiter RJ, et al. Resveratrolul este un agent promițător pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal: concentrați-vă pe mecanismele moleculare . Cancer Cell Int 2019; 19 : 180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Karoui M, Penna C, Amin-Hashem M, et al. Influența chimioterapiei preoperatorii asupra riscului de hepatectomie majoră pentru metastazele hepatice colorectale . Ann Surg 2006; 243 : 1–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Abdalla EK, Vauthey JN. Chimioterapia înainte de rezecția hepatică pentru metastazele hepatice colorectale: utilă până când este dăunătoare? Dig Surg 2008; 25 : 421–429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. Ghidurile de consens ESMO pentru managementul pacienților cu cancer colorectal metastatic . Ann Oncol 2016; 27 : 1386–1422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Hammond WA, Swaika A, Mody K. Rezistența farmacologică în cancerul colorectal: o revizuire . Ther Adv Med Oncol 2016; 8 :57–84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Mirzaei H, Salehi H, Sahebkar A, et al. Descifrarea caracteristicilor biologice ale subpopulațiilor tumorigene în cancerul colorectal uman dezvăluie plasticitatea celulară . J Res Med Sci 2016; 21 : 64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Farhood B, Goradel NH, Mortezaee K, et al. Melatonina ca adjuvant în radioterapie pentru radioprotecție și radiosensibilizare . Clin Transl Oncol . Epub înainte de tipărire 22 august 2018. DOI: 10.1007/s12094-018-1934-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Lissoni P. Biochimioterapie cu chimioterapii standard plus melatonina hormonului pineal în tratamentul neoplasmelor solide avansate . Pathol Biol (Paris) 2007; 55 : 201–204. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Martinez-Campa C, Menendez-Menendez J, Alonso-Gonzalez C, et al. Ce se știe despre melatonină, chimioterapie și modificarea expresiei genelor în cancerul de sân . Oncol Lett 2017; 13 : 2003–2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Reiter RJ, Mayo JC, Tan DX, et al. Melatonina ca antioxidant: sub promisiuni, dar depășește . J Pineal Res 2016; 61 : 253–278. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Brzezinski A, et al. Melatonina, funcția imunitară și cancerul . Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2011; 5 : 109–123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Li Y, Li S, Zhou Y, et al. Melatonina pentru prevenirea și tratamentul cancerului . Oncotarget 2017; 8 : 39896–39921. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Wei JY, Li WM, Zhou LL și colab. Melatonina induce apoptoza celulelor cancerului colorectal prin importul nuclear HDAC4 mediat de inactivarea CaMKII . J Pineal Res 2015; 58 : 429–438. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Reiter RJ, Rosales-Corral SA, Tan DX, et al. Melatonina, un agent anti-cancer de serviciu complet: inhibarea inițierii, progresiei și metastazelor . Int J Mol Sci 2017; 18 : 843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Meng X, Li Y, Li S și colab. Surse alimentare și bioactivități ale melatoninei . Nutrienți 2017; 9 : 367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Andersen LPH, Werner MU, Rosenkilde MM, et al. Farmacocinetica melatoninei orale și intravenoase la voluntari sănătoși . BMC Pharmacol Toxicol 2016; 17 : 8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, et al. Izolarea melatoninei, factorul glandei pineale care luminează melanocitele . J Am Chem Soc 1958; 80 : 2587. [ Google Scholar ]24.
Acuna-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, et al. Melatonina extrapineală: surse, reglare și funcții potențiale . Cell Mol Life Sci 2014; 71 : 2997–3025. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Ackermann K, Stehle JH. Sinteza melatoninei în glanda pineală umană: avantaje, implicații și dificultăți . Chronobiol Int 2009; 23 : 369–379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Borjigin J, Wang MM, Snyder SH. Variația diurnă a ARNm care codifică serotonina N-acetiltransferaza în glanda pineală . Natura 1995; 378 : 783–785. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Stehle JH, von Gall C, Korf HW. Analiza semnalizării celulare în glanda pineală de rozătoare descifrează regulatorii transcripției dinamice în celulele neuronale/endocrine . Eur J Neurosci 2001; 14 : 1–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Stefulj J, Hortner M, Ghosh M, et al. Expresia genică a enzimelor cheie ale sintezei melatoninei în țesuturile extrapineale ale șobolanului . J Pineal Res 2001; 30 : 243–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Venegas C, Garcia JA, Escames G, et al. Melatonina extrapineală: analiza distribuției sale subcelulare și a fluctuațiilor zilnice . J Pineal Res 2012; 52 : 217–227. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Melatonina promovează regenerarea rădăcinilor adventive și laterale în hipocotilii etiolati ai lupinus albus L . J Pineal Res 2007; 42 : 147–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Tan DX, Reiter R, Manchester L, et al. Proprietăți chimice și fizice și mecanisme potențiale: melatonina ca antioxidant cu spectru larg și captator de radicali liberi . Curr Top Med Chem 2002; 2 : 181–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Ekmekcioglu C. Expresia și funcțiile presupuse ale receptorilor de melatonină în celulele și țesuturile maligne . Wien Med Wochenschr 2014; 164 : 472–478. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Vanecek J. Mecanisme celulare ale acțiunii melatoninei . Physiol Rev 1998; 78 : 687–721. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Dubocovich ML, Markowska M. Receptorii funcționali de melatonină MT1 și MT2 la mamifere . Endocrin 2005; 27 : 101–110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, et al. Receptorii membranei melatoninei în țesuturile periferice: distribuție și funcții . Mol Cell Endocrinol 2012; 351 : 152–166. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Pandiperumal S, Trakht I, Srinivasan V, et al. Efectele fiziologice ale melatoninei: rolul receptorilor melatoninei și căile de transducție a semnalului . Prog Neurobiol 2008; 85 : 335–353. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Nosjean O, Nicolas JP, Klupsch F, et al. Studii farmacologice comparative ale receptorilor melatoninei: MT1, MT2 și MT3/QR2. Distribuția tisulară a MT3/QR2 . Biochem Pharmacol 2001; 61 : 1369–1379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Hardeland R. Melatonina, hormonul întunericului și nu numai: apariție, mecanisme de control, acțiuni și metaboliți bioactivi . Cell Mol Life Sci 2008; 65 : 2001–2018. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Reiter RJ. Mecanisme de inhibare a cancerului de către melatonină . J Pineal Res 2004; 37 : 213–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Di Bella G, Mascia F, Gualano L, et al. Efecte anticanceroase ale melatoninei: recenzie . Int J Mol Sci 2013; 14 : 2410–2430. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Gatti G, Lucini V, Dugnani S, et al. Activitatea antiproliferativă și pro-apoptotică a analogilor melatoninei asupra melanomului și a celulelor canceroase de sân . Oncotarget 2017; 8 : 68338–68353. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Hong Y, Won J, Lee Y, et al. Tratamentul cu melatonina induce interacțiunea apoptozei, autofagiei și senescenței în celulele cancerului colorectal uman . J Pineal Res 2014; 56 : 264–274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA, et al. Absorbția melatoninei și prevenirea creșterii la hepatomul de șobolan 7288CTC ca răspuns la melatonina alimentară: inhibarea mediată de receptorul melatoninei a metabolismului acidului linoleic tumoral la molecula de semnalizare a creșterii acidului 13-hidroxioctadecadienoic și rolul potențial al fitomelatoninei . Carcinogeneza 2004; 25 : 951–960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Hevia D, González-Menéndez P, Quiros-González I, et al. Absorbția melatoninei prin transportorii de glucoză: o nouă țintă pentru inhibarea melatoninei a cancerului . J Pineal Res 2015; 58 : 234–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Farriol M, Venereo Y, Orta X, et al. Efectele in vitro ale melatoninei asupra proliferării celulare într-o linie de adenocarcinom de colon . J Appl Toxicol 2000; 20 : 21–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Lee SE, Kim SJ, Youn JP, et al. MicroARN și analiza expresiei genelor a liniilor celulare de cancer de sân uman expuse la melatonină indicând implicarea efectului anticancer . J Pineal Res 2011; 51 : 345–352. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Naeli P, Pourhanifeh MH, Karimzadeh MR, et al. ARN-uri circulare și cancere gastrointestinale: regulatori epigenetici cu rol prognostic și terapeutic . Crit Rev Oncol Hematol 2020; 145 : 102854. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Moridikia A, Mirzaei H, Sahebkar A, et al. MicroARN: potențiali candidați pentru diagnosticul și tratamentul cancerului colorectal . J Cell Physiol 2018; 233 : 901–913. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Savardashtaki A, Shabaninejad Z, Movahedpour A, et al. miARN derivat din fibroblaste asociate cancerului în cancerul colorectal . Epigenomics 2019; 11 : 1627–1645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Martin-Renedo J, Mauriz JL, Jorquera F, et al. Melatonina induce oprirea ciclului celular și apoptoza în linia celulară HepG2 de hepatocarcinom . J Pineal Res 2008; 45 : 532–540. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Alonso-Gonzalez C, Menendez-Menendez J, Gonzalez-Gonzalez A, et al. Melatonina îmbunătățește efectele apoptotice și modulează modificările expresiei genelor induse de docetaxel în celulele canceroase de sân umane MCF-7 . Int J Oncol . Epub înainte de tipărire 28 noiembrie 2017. DOI: 10.3892/ijo.2017.4213. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Lee JH, Yoon YM, Han YS și colab. Melatonina promovează apoptoza celulelor canceroase colorectale rezistente la oxaliplatină prin inhibarea proteinei prionice celulare . Anticancer Res 2018; 38 : 1993–2000. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Lee JH, Yun CW, Han YS, et al. Melatonina și 5-fluorouracilul co-suprimă celulele stem ale cancerului de colon prin reglarea axei proteinei prionice celulare-Oct4 . J Pineal Res 2018; 65 : e12519. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Shafabakhsh R, Mirzaei H, Asemi Z. Melatonina: un agent promițător care vizează leucemia . J Cell Biochem 2020; 121 : 2730–2738. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.
Li W, Wang Z, Chen Y, et al. Tratamentul cu melatonină induce apoptoza prin reglarea căilor de semnalizare a factorului nuclear κB și a proteinei kinazei activate de mitogen în celulele SGC7901 de cancer gastric uman . Oncol Lett 2017; 13 : 2737–2744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Um HJ, Park JW, Kwon TK. Melatonina sensibilizează celulele canceroase renale Caki la apoptoza indusă de kahweol prin reglarea PUMA mediată de CHOP . J Pineal Res 2011; 50 : 359–366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Fathizadeh H, Mirzaei H, Asemi Z. Melatonin: an anti-tumoral agent for osteosarcoma . Cancer Cell Int 2019; 19 : 319. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Li W, Wu J, Li Z și colab. Melatonina induce apoptoza celulară în celulele Mia PaCa-2 prin suprimarea factorului nuclear-κB și activarea ERK și JNK: o nouă implicație terapeutică pentru cancerul pancreatic . Oncol Rep 2016; 36 : 2861–2867. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.
Shafabakhsh R, Reiter RJ, Mirzaei H, et al. Melatonina: un nou agent inhibitor pentru tratamentul cancerului de col uterin . J Cell Physiol 2019; 234 : 21670–21682. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.
Ambasta RK, Sharma A, Kumar P. țintirea mediată de nanoparticule a VEGFR și a celulelor stem canceroase pentru terapia cancerului . Celula Vasc 2011; 3 : 26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Goradel NH, Asghari MH, Moloudizargari M, et al. Melatonina ca inhibitor al angiogenezei pentru combaterea cancerului: dovezi mecanice . Toxicol Appl Pharmacol 2017; 335 : 56–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Sohn EJ, Won G, Lee J, et al. Reglarea miRNA3195 și miRNA374b mediază proprietățile anti-angiogenice ale melatoninei în celulele hipoxice de cancer de prostată PC-3 . J Cancer 2015; 6 :19–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.
Lacerda JZ, Ferreira LC, Lopes BC, et al. Potențialul terapeutic al melatoninei în reglarea MiR-148a-3p și a factorilor angiogenici în cancerul de sân . Microrna 2019; 8 : 237–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.
Finn JO. Imuno-oncologie: înțelegerea funcției și disfuncției sistemului imunitar în cancer . Ann Oncol 2012; 23 ( Suppl. 8 ): viii6–viii9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Srinivasan V, Maestroni GJ, Cardinali DP, et al. Melatonina, funcția imunitară și îmbătrânirea . Imun Aging 2005; 2 : 17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.
Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ, Tan DX, et al. Mecanisme de bază implicate în efectele anticancerigene ale melatoninei . Curr Med Chem 2010; 17 : 4462–4481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.
Lissoni P, Giani L, Zerbini S, et al. Bioterapia cu hormonul imunomodulator pineal melatonina versus melatonina plus aloe vera in neoplasmele solide avansate netratabile . Nat Immun 1998; 16 :27–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Zhang HM, Zhang Y. Melatonina: un antioxidant bine documentat cu acțiuni pro-oxidante condiționate . J Pineal Res 2014; 57 : 131–146. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Schemmer P, Nickkholgh A, Schneider H, et al. PORTAL: studiu pilot privind siguranța și toleranța aplicării melatoninei preoperatorii la pacienții supuși rezecției hepatice majore: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo . BMC Surg 2008; 8 : 2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Chen CC, Chen CY, Wang SH și colab. Melatonina sensibilizează celulele de carcinom hepatocelular la chimioterapie prin suprimarea reparării ADN-ului mediată de ARN-ul RAD51-AS1 necodificator îndelungat . Cancers (Basel) 2018; 10 : 320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.
Blask DE, Wilson ST, Zalatan F. Inhibarea fiziologică a melatoninei a creșterii celulelor cancerului de sân uman in vitro: dovezi pentru o cale mediată de glutation . Cancer Res 1997; 57 : 1909–1914. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Bakalova R, Zhelev Z, Shibata S, et al. Suprimarea impresionantă a creșterii cancerului de colon prin combinația triplă SN38/EF24/Melatonin: specii reactive de oxigen „oncogenă” versus „onco-supresoare” . Anticancer Res 2017; 37 : 5449–5458. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.
Papantoniou K, Devore EE, Massa J, et al. Munca rotativă în ture de noapte și riscul de cancer colorectal în studiile de sănătate ale asistentelor . Int J Cancer 2018; 143 : 2709–2717. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.
Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, et al. Munca în ture de noapte și riscul de cancer colorectal în studiul de sănătate al asistentelor . J Natl Cancer Inst 2003; 95 : 825–828. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Pawlikowski M, Kunert-Radek J, Winczyk K, et al. Efectele antiproliferative ale melatoninei asupra tumorilor pituitare și colonice experimentale. Posibilă implicare a locului presupus de legare nucleară? Adv Exp Med Biol 1999; 460 : 369–372. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Winczyk K, Pawlikowski M, Lawnicka H, et al. Efectele ligandului N-[(4-metoxi-1 H-indol-2-il)metil]propanamidei melatoninei și receptorilor melatoninei asupra creșterii cancerului de colon murin 38 in vitro și in vivo . Neuro Endocrinol Lett 2002; 23 ( Suppl. 1 ): 50–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.
Garcia-Navarro A, Gonzalez-Puga C, Escames G, et al. Mecanisme celulare implicate în inhibarea melatoninei a proliferării celulelor canceroase de colon umane HT-29 în cultură . J Pineal Res 2007; 43 : 195–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Winczyk K, Fuss-Chmielewska J, Lawnicka H, et al. Luzindolul, dar nu 4-fenil-2-propionamidotetralina (4P-PDOT) diminuează efectul inhibitor al melatoninei asupra creșterii cancerului de colon murin 38 in vitro . Neuro Endocrinol Lett 2009; 30 : 657–662. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.
Park SY, Jang WJ, Yi EY, et al. Melatonina suprimă angiogeneza tumorii prin inhibarea stabilizării HIF-1alfa sub hipoxie . J Pineal Res 2010; 48 : 178–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81.
Liu R, Fu A, Hoffman AE, et al. Melatonina îmbunătățește capacitatea de reparare a ADN-ului, posibil prin afectarea genelor implicate în căile de răspuns la deteriorarea ADN-ului . BMC Cell Biol 2013; 14 : 1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.
Batista APC, da Silva TG, Teixeira ÁAC, et al. Aspecte ultrastructurale ale citotoxicității melatoninei pe celulele caco-2 in vitro . Micron 2014; 59 : 17–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.
León J, Casado J, Jiménez Ruiz SM, et al. Melatonina reduce expresia și secreția endotelinei-1 în celulele canceroase de colon prin inactivarea FoxO-1 și NF-κβ . J Pineal Res 2014; 56 : 415–426. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.
Zou DB, Wei X, Hu RL, et al. Melatonina inhibă migrarea celulelor RKO de cancer de colon prin reglarea în jos a expresiei kinazei lanțului ușor de miozină prin interacțiunea cu p38 MAPK . Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16 : 5835–5842. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Buldak RJ, Pilc-Gumula K, Buldak L, et al. Efectele grelinei, leptinei și melatoninei asupra nivelurilor speciilor reactive de oxigen, activității enzimelor antioxidante și viabilității liniei celulare de carcinom colorectal uman HCT 116 . Mol Med Rep 2015; 12 : 2275–2282. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Liu Z, Zou D, Yang X și colab. Melatonina inhibă migrarea celulelor RKO din cancerul de colon prin reglarea în jos a expresiei proteinei kinazei asociate Rho prin calea de semnalizare p38/MAPK . Mol Med Rep 2017; 16 : 9383–9392. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.
Chovancova B, Hudecova S, Lencesova L, et al. Modificările induse de melatonină ale calciului citosol ar putea fi responsabile pentru inducerea apoptozei în celulele tumorale . Cell Physiol Biochem 2017; 44 : 763–777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.
Yun CW, Kim S, Lee JH, et al. Melatonina promovează apoptoza celulelor canceroase colorectale prin stresul ER mediat de superoxid, prin inhibarea expresiei proteinei prionice celulare . Anticancer Res 2018; 38 : 3951–3960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89.
Anisimov VN, Popovich IG, Shtylik AV, et al. Melatonina și carcinogeneza de colon. III. Efectul melatoninei asupra activității proliferative și a apoptozei în mucoasa colonului și tumorile de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani . Exp Toxicol Pathol 2000; 52 : 71–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Anisimov VN, Kvetnoy IM, Chumakova NK, et al. Melatonina și carcinogeneza de colon. II. Celulele intestinale care conțin melatonină și nivelul seric de melatonină la șobolani cu tumori de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină . Exp Toxicol Pathol 1999; 51 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.
Anisimov VN, Popovich IG, Zabezhinski MA. Melatonina și carcinogeneza de colon: I. Efectul inhibitor al melatoninei asupra dezvoltării tumorilor intestinale induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani . Carcinogenesis 1997; 18 : 1549–1553. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92.
Kossoy G, Ben-Hur H, Popovich I, et al. Melatonina și carcinogeneza de colon. IV. Efectul melatoninei asupra activității proliferative și asupra exprimării proteinelor legate de apoptoză în splina șobolanilor expuși la 1,2-dimetilhidrazină . Oncol Rep 2000; 7 : 1401–1405. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93.
Winczyk K, Pawlikowski M, Karasek M. Melatonina și ligandul receptorului RZR/ROR CGP 52608 induc apoptoza în cancerul colonic murin . J Pineal Res 2001; 31 : 179–182. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94.
Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Efectul inhibitor al epitalonului peptidic asupra carcinogenezei de colon indusă de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani . Cancer Lett 2002; 183 : 1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95.
Winczyk K, Pawlikowski M, Guerrero JM, et al. Posibilă implicare a receptorului nuclear RZR/ROR-alfa în acțiunea antitumorală a melatoninei asupra cancerului de colon murin 38 . Tumor Biol 2002; 23 : 298–302. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96.
Kossoy G, Zandbank J, Tendler E, et al. Epitalon și carcinogeneza de colon la șobolani: activitate proliferativă și apoptoză în tumorile de colon și mucoasa . Int J Mol Med 2003; 12 : 473–477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97.
Kannen V, Marini T, Zanette DL, et al. Acțiunea melatoninei asupra celulelor stem stromale din zona pericriptală în modelul de cancer de colon sub lumină constantă . Biochem Biophys Res Commun 2011; 405 : 593–598. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98.
Trivedi PP, Jena GB, Tikoo KB, et al. Autofagia modulată cu melatonina și căile de semnalizare Nrf2 la șoarecii cu carcinogeneză de colon asociată colită . Mol Carcinog 2016; 55 : 255–267. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99.
Fic M, Gomulkiewicz A, Grzegrzolka J, și colab. Impactul melatoninei asupra rezistenței celulelor canceroase de colon la doxorubicină într-un studiu in vitro . Int J Mol Sci 2017; 18 : 1396. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100.
Granzotto M, Rapozzi V, Decorti G, et al. Efectele melatoninei asupra citotoxicității doxorubicinei în celulele tumorale sensibile și rezistente pleiotropic . J Pineal Res 2001; 31 : 206–213. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.
Gao Y, Xiao X, Zhang C și colab. Melatonina sinergizează efectul chimioterapeutic al 5-fluorouracilului în cancerul de colon prin suprimarea căilor de semnalizare PI3K/AKT și NF-κB/iNOS . J Pineal Res 2017; 62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102.
Pariente R, Bejarano I, Espino J, et al. Participarea receptorilor melatoninei MT3 la efectul sinergic al melatoninei asupra acțiunilor citotoxice și apoptotice evocate de chimioterapice . Cancer Chemother Pharmacol 2017; 80 : 985–998. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103.
Pariente R, Bejarano I, Rodriguez AB, et al. Melatonina crește efectul chimioterapiei pe bază de 5-fluorouracil în celulele de adenocarcinom colorectal uman in vitro . Mol Cell Biochem 2018; 440 : 43–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104.
Gonzalez-Puga C, Garcia-Navarro A, Escames G, et al. Antagoniştii selectivi ai receptorilor CCK-A, dar nu şi CCK-B, inhibă proliferarea celulelor HT-29: sinergism cu nivelurile farmacologice de melatonina . J Pineal Res 2005; 39 : 243–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105.
Wenzel U, Nickel A, Daniel H. Melatonina potențează apoptoza indusă de flavone în celulele canceroase de colon umane prin creșterea nivelului de produse finale glicolitice . Int J Cancer 2005; 116 : 236–242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106.
Kontek R, Nowicka H. Efectul modulator al melatoninei asupra genotoxicității irinotecanului în limfocite umane sănătoase și celule canceroase . Drug Chem Toxicol 2013; 36 : 335–342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107.
Wang J, Guo W, Chen W, şi colab. Melatonina potențează efectele antiproliferative și pro-apoptotice ale acidului ursolic în celulele canceroase de colon prin modularea căilor multiple de semnalizare . J Pineal Res 2013; 54 : 406–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108.
Melen-Mucha G, Winczyk K, Pawlikowski M. Analogul somatostatinei octreotida și melatonina inhibă încorporarea bromodeoxiuridinei în nucleii celulari și sporesc apoptoza în cancerul de colon murin transplantabil 38 . Anticancer Res 1998; 18 : 3615–3619. [ PubMed ] [ Google Scholar ]109.
Lissoni P, Barni S, Tancini G, et al. Studiu clinic al melatoninei la pacienții cu cancer avansat netratabil . Tumori 1987; 73 : 475–480. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110.
Barni S, Lissoni P, Paolorossi F, et al. Un studiu al hormonului pineal melatonina ca terapie de a doua linie în cancerul colorectal metastatic rezistent la fluorouracil plus folați . Tumori 1990; 76 : 58–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111.
Lissoni P, Barni S, Tancini G, et al. Imunoterapia cu interleukină-2 subcutanată în doză mică și melatonină indol pineal ca o nouă terapie eficientă în cancerele avansate ale tractului digestiv . Br J Cancer 1993; 67 : 1404–1407. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]112.
Brivio F, Lissoni P, Fumagalli L, et al. Neuroimunoterapie preoperatorie cu interleukină-2 în doză mică și melatonină subcutanată la pacienții cu tumori gastrointestinale – eficacitatea sa în prevenirea limfocitopeniei induse de intervenții chirurgicale . Oncol Rep 1995; 2 : 597–599. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113.
Lissoni P. Există un rol pentru melatonina în îngrijirea de susținere? Support Care Cancer 2002; 10 : 110–116. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114.
Cerea G, Vaghi M, Ardizzoia A, et al. Biomodularea chimioterapiei cancerului pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat de irinotecan în doză mică săptămânală în monoterapie versus irinotecan plus melatonina, hormonul pineal oncostatic, la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează pe combinații care conțin 5-fluorouracil . Anticancer Res 2003; 23 : 1951–1954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115.
Harpsoe NG, Andersen LP, Gogenur I, et al. Farmacocinetica clinică a melatoninei: o revizuire sistematică . Eur J Clin Pharmacol 2015; 71 : 901–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116.
Andersen LP, Gogenur I, Rosenberg J, et al. Farmacocinetica melatoninei: veriga lipsă în eficacitatea clinică? Clin Pharmacokinet 2016; 55 : 1027–1030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117.
Zetner D, Andersen L, Rosenberg J. Farmacocinetica căilor alternative de administrare a melatoninei: o revizuire sistematică . Drug Res 2015; 66 : 169–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118.
Carloni S, Proietti F, Rocchi M, et al. Farmacocinetica melatoninei după administrarea orală la nou-născuții prematuri . Molecule 2017; 22 : 2115. [ Google Scholar ]119.
Härtter S, Nordmark A, Rose DM, et al. Efectele consumului de cofeină asupra farmacocineticii melatoninei, un medicament probă pentru activitatea CYP1A2 . Br J Clin Pharmacol 2003; 56 : 679–682. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120.
Hilli J, Korhonen T, Turpeinen M, et al. Efectul contraceptivelor orale asupra farmacocineticii melatoninei la subiecții sănătoși cu polimorfism CYP1A2g.-163C>A . J Clin Pharmacol 2008; 48 : 986–994. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Într-un studiu raportat în JACC: CardioOncology, Cao și colab. au descoperit că îndeplinirea mai multor componente ale unui stil de viață sănătos a fost asociată cu un risc redus de a dezvolta cancer într-o cohortă inițială fără cancer și un risc redus de a dezvolta boli cardiovasculare și tip 2 – diabet zaharat atât în cohorta fără cancer, cât și într-o cohortă de pacienți cu cancer.
Detalii de studiu
Studiul a implicat date de la Biobank din Marea Britanie privind 397.136 de persoane fără cancer la recrutare și 35.564 de pacienți cu cancer cu vârsta cuprinsă între 40 și 70 de ani, care nu aveau boli cardiovasculare și diabet de tip 2 la recrutare. Factorii stilului de viață au fost evaluați la momentul inițial utilizând un indice al stilului de viață sănătos (HLI) din cinci comportamente legate de bolile cardiometabolice, constând din starea de fumat, activitate fizică, dietă, consumul de alcool și durata somnului. Pentru fiecare factor de stil de viață sănătos, participanții au primit un scor de 1 dacă au îndeplinit criteriul și 0 dacă nu; suma celor cinci componente a dat un scor final de la 0 la 5, cu scoruri mai mari indicând un stil de viață mai sănătos. Analizele au fost ajustate pentru vârstă, sex, indicele de privare Townsend, etnie, nivelul de educație, statutul de angajare, hipertensiune arterială și indicele de masă corporală.
Un stil de viață sănătos este asociat cu o tranziție mai lentă de la dezvoltarea cancerului la dezvoltarea ulterioară a bolilor cardiovasculare și a diabetului de tip 2. Mai mult, în rândul pacienților cu cancer, un stil de viață sănătos este asociat cu un risc mai mic de boli cardiovasculare și diabet de tip 2. Acest studiu evidențiază beneficiile practice ale aderării la un stil de viață sănătos.— Cao și colab
Incidența cancerului, a bolilor cardiovasculare și a diabetului de tip 2
Urmărirea maximă a fost de 15 ani. Dintre 397.136 de participanți fără cancer (vârsta medie = 55,7 ani, 44,6% bărbați), 40.097 (10,1%) au dezvoltat cancer, 28.164 (7,1%) au dezvoltat boli cardiovasculare și 12.712 (3,2%) au dezvoltat diabet de tip 2.
Dintre 35.564 de pacienți cu cancer predominant (vârsta medie = 59,3 ani, 33,0% bărbați), 2.902 (8,2%) au dezvoltat boli cardiovasculare și 1.284 (3,6%) au dezvoltat diabet de tip 2.
Rezultate în cohorta fără cancer
Fiecare creștere de 1 punct a scorului HLI a fost asociată cu un risc redus de a dezvolta cancer (rația de risc [HR] = 0,92, interval de încredere [IC] 95% = 0,91–0,93). Fiecare creștere de 1 punct a fost asociată cu un risc redus de a dezvolta boli cardiovasculare după diagnosticul de cancer în rândul celor cu cancer (HR = 0,90, 95% CI = 0,86–0,94) și printre cei care au rămas fără cancer (HR = 0,88, 95% CI = 0,87–0,89) și un risc redus de a dezvolta diabet de tip 2 în rândul celor care au dezvoltat cancer (HR = 0,84, 95% CI = 0,79–0,89) și printre cei care au rămas fără cancer (HR = 0,81, 95% CI = 0,80). –0,83).
Rezultate în cohorta cu prevalență a cancerului
Fiecare creștere cu 1 punct a scorului HLI a fost asociată cu un risc redus de dezvoltare a bolilor cardiovasculare (HR = 0,90, 95% CI = 0,87–0,93) și diabet de tip 2 (HR = 0,87, 95% CI = 0,83–0,91). În comparație cu scorurile HLI de 0 sau 1, rapoartele de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare și dezvoltarea diabetului de tip 2 au fost:
0,72 (95% CI = 0,60–0,86) și 1,04 (95% CI = 0,80–1,34) pentru un scor de 2
0,64 (95% CI = 0,54–0,75) și 0,85 (95% CI = 0,66–1,10) pentru un scor de 3
0,61 (95% CI = 0,52–0,73) și 0,77 (95% CI = 0,59–0,83) pentru un scor de 4
0,56 (95% CI = 0,46–0,67) și 0,62 (95% CI = 0,47–0,83) pentru un scor de 5.
Beneficiul scorurilor HLI mai mari în reducerea riscului de boli cardiovasculare a fost mai puternic la femei față de bărbați ( P = 0,034 pentru interacțiune); Ratele de risc pentru scorurile de la 2 la 5 față de 0 sau 1 au variat de la 0,74 la 0,61 la bărbați față de 0,59 la 0,37 la femei. Scorurile HLI mai mari au fost asociate cu un risc mai mic de a dezvolta boli cardiovasculare și diabet de tip 2, indiferent de grupa de vârstă.
Anchetatorii au concluzionat: „Un stil de viață sănătos este asociat cu o tranziție mai lentă de la dezvoltarea cancerului la dezvoltarea ulterioară a bolilor cardiovasculare și a diabetului de tip 2. Mai mult, în rândul pacienților cu cancer, un stil de viață sănătos este asociat cu un risc mai mic de boli cardiovasculare și diabet de tip 2. Acest studiu evidențiază beneficiile practice ale aderării la un stil de viață sănătos.”
Yaogang Wang, PhD , de la Școala de Sănătate Publică, Universitatea Medicală Tianjin , China, este autorul corespunzător pentru articolul JACC:CardioOncology .
Dezvăluire: Studiul a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China. Pentru dezvăluiri complete ale autorilor studiului, vizitați jacc.org .
Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.
Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.
Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente
Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului . Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar. Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
