Arhive etichetă | Melatonina

Rolul melatoninei în schizofrenie

Abstract

Schizofrenia este o boală psihică cronică care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Etiologia biologică a schizofreniei este multifactorială și este încă în curs de investigare. Melatonina a fost implicată în schizofrenie încă din primele decenii ale secolului XX. Cercetările asupra melatoninei privind schizofrenia au urmat două abordări diferite. Prima abordare este legată de utilizarea melatoninei ca marker biologic. A doua abordare tratează aplicațiile clinice ale melatoninei ca tratament medicamentos. În această lucrare sunt revizuite ambele aspecte ale aplicării melatoninei. Utilizarea sa clinică în schizofrenie este accentuată.

Logo-ul lui ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2013 mai; 14 (5): 9037–9050.
Publicat online 2013 aprilie 25. doi: 10.3390 / ijms14059037
PMCID: PMC3676771
PMID: 23698762

1. Introducere

Schizofrenia este o boală mentală cronică și complexă, care tulbură mai multe funcții cognitive, cum ar fi memoria, gândirea, percepția și voința. Schizofrenia este o boală care evoluează de obicei odată cu focare și afectează aproximativ 0,5% –1% din populația mondială. Etiologia sa biologică este multifactorială și este încă în curs de investigare [ 1 ].

Se acceptă faptul că schizofrenia nu este o singură boală, ci diferite subgrupuri de entități eterogene clinic și biologic [ 2 ]. Rămâne o problemă de dezbatere dacă armamentariul de diagnostic actual (magnetica prin rezonanță magnetică (IRM) și studiile tomografiei cu emisie de pozitroni (PET), teste de laborator, studii genetice etc. ) ar putea ajuta clinicienii cu diagnosticul, tratamentul și prognosticul.

Ideile inițiale despre relațiile dintre glanda pineală și condițiile psihiatrice provin de la Descartes, care a plasat în glanda pineală sediul gândirii raționale și legătura dintre corp și suflet [ 3 ]. Aceasta a fost rațiunea de a trata bolile psihiatrice cu extracte de glanda pineală. Poate că prima lucrare de acest tip poate fi urmărită până la începutul secolului XX [ 4 ], când un grup de pacienți psihiatrici a fost tratat cu extracte de glande pineale. În a doua jumătate a secolului XX, a existat un interes reînnoit pentru eficacitatea terapeutică a extractelor de pineala, care au fost administrate ca tratament pentru stările psihotice [ 5 , 6 ]. Principalul produs hormonal al glandei pineale este melatonina (MLT). Aproximativ 80% din secreția pineală are forma MLT, deși un alt produs, cum ar fi 5-metoxitriptamina, este secretat și el de glanda pineală [ 7 ].

Cercetările asupra MLT ca marker biologic al schizofreniei au mers paralel cu dezvoltarea tehnicilor de laborator care permit cercetătorilor să cuantifice MLT într-o manieră validă și fiabilă. Primele tehnici de măsurare a MLT au fost semi-cantitative, bazate pe capacitatea MLT de albire a mormolelor și a pielii broaștei [ 8 , 9 ]. Abia la sfârșitul anilor șaptezeci ai secolului trecut au fost dezvoltate alte tehnici cantitative pentru determinarea MLT în mai multe fluide biologice [ 10 – 12 ].

Cercetările MLT ca marker biologic al schizofreniei au raportat rezultate controversate. S-a descoperit că sângele pacienților schizofrenici a crescut [ 13 , 14 ], a scăzut [ 15 , 16 ] sau a fost afectat [ 17 , 18 ] nivelurile de MLT. Pe de altă parte, utilizarea schizofreniei MLT ca agent terapeutic s-a concentrat în principal pe tulburările de somn și tratamente de discinezie tardivă [ 19 , 20 ]. Scopul acestei cercetări este de a revizui utilizarea MLT în schizofrenie, în ambele aspecte, ca marker biologic și ca agent terapeutic.

La mamifere, informațiile despre condițiile de iluminare a mediului, care sunt percepute în mod neutru de retină, sunt în cele din urmă transformate în sinteza crescută nocturnă a produsului principal de secreție pineală, MLT. Glanda pineală este un organ foto-neuroendocrin, care transformă stimulii luminoși externi într-o secreție hormonală responsabilă de sincronizarea homeostazei interne și a condițiilor de mediu [ 21 ]. În glanda pineală foto-receptivă, mesajul întunericului se bazează pe stimulatorul stimulator circadian, nucleul suprachiasmatic (SCN). Controlul SCN asupra ritmului circadian în țesuturile periferice poate fi direct, mediat neuronal (sistemul nervos autonom) și indirect, hormonal-mediat (secreția MLT pineală). Activitatea circadiană a SCN este sincronizată cu ciclul lumină / întuneric în principal prin lumina percepută de retină [ 22 ]. În absența luminii (faza întunecată), creșterea biosintezei MLT în glanda pineală este stimulată de semnale electrice provenite de la neuronii SCN [ 23 ]. Principalul neurotransmițător al terminalului nervului simpatic postganglionic este norepinefrina (NE) [ 24 ]. În timpul zilei, eliberarea NE din fibrele simpatice este suprimată de o activitate electrică crescută în SCN. Noaptea, când activitatea SCN este inhibată, eliberarea de NE este îmbunătățită [ 25 ]. MLT este un metabolit al triptofanului (TRP). Limita pasului la această cale metabolică este alchilarea serotoninei prin AANAT (aril-alchilamină-N-acetil-transferază; CE 2.3.1.87) [ 26 ].

În afară de sânge, salivă și urină, MLT a fost detectată în LCR a mamiferelor și a camerei anterioare a ochiului [ 27 ]. MLT se găsește, de asemenea, în multe fluide legate de reproducere [ 28 ]. În creier, cel puțin la modelele animale, s-a raportat că MLT este concentrat în mai multe regiuni ale cortexului, cerebelului, talamului și nucleelor ​​paraventriculare ale hipotalamusului [ 29 ]. Mai mult, cea mai mare concentrație de MLT la om este localizată pe porțiunea superioară a tractului gastrointestinal (GIT). Concentrațiile de MLT în mucoasa GIT depășesc nivelul de sânge de 400 de ori și apar mai ales după aportul alimentar, bogat în proteine ​​și conținut ridicat de triptofan [ 30 ], cu independență de ritmurile circadiene.

MLT este distribuit pe scară largă de-a lungul țesuturilor umane, permițând îndeplinirea funcțiilor sale pleiotropice [ 31 ]. La om, rolurile MLT sunt numeroase și includ, printre altele, controlul ritmului circadian care acționează ca neuromodulator, hormon, citokină și mediator de răspuns biologic [ 32 ]. De asemenea, afectează funcțiile cerebrale, imune, gastrointestinale, cardiovasculare, renale, osoase și endocrine și acționează ca o moleculă naturală oncostatică și anti-îmbătrânire [ 33 – 36 ].

În ceea ce privește efectele posibile ale administrării de MLT la oameni și sinteza diferiților hormoni, există unele controverse și coincidențe. Majoritatea autorilor se potrivesc cu o corelație negativă între MLT și hormonul luteinizant (LH) și testosteron [ 37 , 38 ]. În ceea ce privește hormonii tiroidieni, datele existente în literatura de specialitate sunt contradictorii, a fost raportată o corelație inversă sau o lipsă de corelație între MLT și hormonii tiroidieni [ 37 , 38 ]. În studiul clasic al lui Seabra și colab . 39 ], 40 de voluntari au primit 10 mg de MLT în 28 de zile într-un studiu clinic dublu orb. Examenele de laborator au inclus o analiză completă a sângelui cu privire la hormoni, cum ar fi, T4, TSH, LH, FSH și cortizol. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupurile placebo și MLT.

Multe acțiuni ale MLT sunt mediate prin interacțiunea cu receptorii specifici cu membrana legată. Până în prezent, doi receptori MLT de mamiferi legați de membrană au fost identificați și caracterizați: MT 1 sau MEL 1a și MT 2 sau MEL 1b [ 40 ]. Mai mult, MLT ca moleculă lipofilă poate acționa printr-un mecanism mediat non-receptor. Respectând această acțiune, proprietatea mai reprezentativă este ca un spălător radical pentru speciile de oxigen reactiv (ROS) și speciile de azot reactiv (RNS) [ 41 ]. Speciile reactive la oxigen sau azot eliminate prin MLT includ radicalul hidroxil (OH  ), peroxidul de hidrogen (H 2 O 2 ) și derivații radicalilor liberi ai oxidului nitric (NO) [ 42 , 43 ]. În plus, MLT stimulează activitatea enzimelor antioxidante și expresia genelor; trei dintre aceste enzime antioxidante principale sunt glutationa peroxidază (GPx), superoxid dismutaza (SOD) și catalază (CAT) [ 44 ].

2. Rolul MLT în schizofrenie

Halucinațiile și amăgirea sunt simptome pozitive de bază ale schizofreniei [ 45 ]. Prima încercare de a lega MLT-ul cu schizofrenia a fost pusă de McIsaac în 1961 [ 46 ], când a propus că structura chimică a MLT este foarte similară cu structura alcaloizilor halalinogeni halalinoizi, a armoniei și a harmalinei. Formarea unui astfel de alcaloid, 10-metoximharmalan, ar putea fi produsă prin îndepărtarea MLT a unei molecule de apă prin ciclodehidratare. Alcaloizii Harmala sunt inhibitori puternici ai monoaminooxidazei (MAO) și ar putea împiedica descompunerea normală a 5HT, ceea ce ar determina închiderea căilor metabolizării 5HT, ceea ce ar duce la producerea de mai mult 5-metoxitriptamină, MLT și 10-metoxifalan. Făcând acest lucru, odată ce se formează 10-metoxifarmanul, are tendința de a-și menține (feedback pozitiv) propria formare. După cunoștința noastră, nu există nicio cercetare la oameni care să fi susținut această ipoteză.

De la izolarea MLT în 1958 [ 47 ], a existat un interes crescut pentru cercetarea MLT și psihiatrie. Deoarece izolarea chimică a MLT din extractele glandelor pineale a durat câțiva ani, studiile timpurii au fost efectuate folosind extracte de glande pineale, în principal din glandele pineale bovine [ 48 ]. S-a recunoscut cu ușurință că ceea ce se credea, că glanda pineală nu avea o funcție clar definită [ 49 ], a fost curând reformulat și mai multe cercetări au început să sublinieze mecanismele fiziologice ale acțiunii MLT [ 48 , 50 – 53 ]. În curând a devenit clar că există două domenii de cercetare delimitate în mod clar în psihiatrie în ceea ce privește MLT. Prima zonă a fost legată de utilizarea MLT ca marker biologic al patologiilor psihiatrice. Al doilea domeniu a fost legat de utilizările clinice ale MLT ca posibil agent terapeutic psihiatric. Ambele domenii au crescut împreună și, în același timp, cu mai mult sau mai puțin succes, în funcție de modul în care se obțineau cunoștințele privind funcțiile MLT. În ceea ce privește schizofrenia, studiile inițiale folosind injecții de extracte ale glandei pineale bovine [ 5 , 6 , 54 ] au dat curând loc utilizării preparatelor MLT pentru tratarea tulburărilor de somn schizofrenie [ 19 , 55 ] și dischineziei tardive [ 20 , 56 ]. În următoarele două secțiuni, ambele aspecte ale MLT, ca marker și ca agent terapeutic, vor fi revizuite în profunzime.

3. MLT ca marker al schizofreniei

Două aspecte ale MLT ca marker al schizofreniei merită să fie menționate. În primul rând, cercetările studiază nivelul MLT în anumite perioade de timp sau doar puncte de timp specifice [ 57 – 59 ]. Acest tip de cercetare nu este dificil de efectuat, deoarece pacienții sunt prelevate de câteva ori pe parcursul zilei. Al doilea grup de cercetare a încercat să studieze parametrii ritmului circadian al MLT, cum ar fi MESoR, debutul MLT cu lumină slabă (DLMO), decalarea slabă a MLT (DLMOff) și acrofaza sau nadirul, doar pentru a menționa unele dintre lor. Aceste tipuri de studii necesită eșantionarea pacienților de mai multe ori în timpul zilei și noaptea [ 17 , 60 ]. Ținând cont de faptul că acești subiecți sunt bolnavi, uneori bolnavi de acut, nu este ușor să obțineți mai multe măsuri ale probei biologice (sângele, urina și saliva sunt cele mai frecvente fluide biologice prelevate) unde trebuie măsurată MLT.

Cel mai frecvent rezultat raportat al MLT ca marker al bolii este faptul că pacienții schizofrenici prezintă niveluri mai mici de MLT pe timp de noapte decât controalele sănătoase [ 15 , 59 – 62 ]. Un ritm normal de zi / noapte MLT [ 18 , 63 ], mai mic dimineața devreme (07: 00-08: 00 am) Nivelurile de MLT [ 58 ] și nici o diferență între subiecții sănătoși și schizofreni [ 64 , 65 ] au fost de asemenea raportate. O posibilă explicație pentru „sindromul MLT scăzut” prezent la unii pacienți schizofrenici poate rezulta din studiul enzimelor implicate în producția de MLT de la 5HT, AANAT și hidroxindol- O -metil-transferază (HIOMT). Smith și colab . 66 ] a studiat activitatea enzimelor pineale a serotoninei N-acetiltransferaza (SNAT) și HIOMT din autopsia creierului a 11 pacienți schizofreni și 67 de subiecți care nu sunt schizofrenici. Ei au descoperit că schizofrenicii comparativ cu controalele au ridicat activitatea HIOMT cu aproximativ 25%. Autorii sugerează că o lipsă de substrat sau o activitate anormal de scăzută a unei enzime înainte de HIOMT în biosinteza MLT ar putea explica concentrațiile scăzute de MLT observate.

Nivelurile MLT au fost, de asemenea, utilizate pentru a diferenția subtipurile clinice de schizofrenie. Sa raportat că subtipul paranoic are niveluri mai mici de MLT decât subiecții sănătoși [ 61 ], precum și niveluri similare cu controalele sănătoase [ 64 ]. Studiile efectuate cu alte subtipuri clinice includ probe mici [ 62 ]; prin urmare, orice concluzie provenită din ele este greu de generalizat.

Efectul medicației antipsihotice asupra MLT a fost, de asemenea, studiat. S-a raportat că tratamentul antipsihotic crește concentrațiile de MLT in vivo [ 14 ] și in vitro [ 67 ]. Cu toate acestea, studiul medicamentelor naive (pacienți care nu au fost niciodată tratați cu antipsihotice) sau a pacienților fără medicamente nu este o sarcină ușoară în psihiatrie din motive etice. Nu au fost raportate diferențe în concentrațiile de CSF ale MLT în rândul pacienților medicate și fără medicamente și controale sănătoase [ 64 ]. Pacienții schizofrenici fără medicamente nu prezintă modificări ale nivelului lor de MLT după ce au fost tratați cu antipsihotice tipice [ 16 , 62 ]. Tratamentul cu olanzapină, un antipsihotic atipic, nu a afectat ritmul circadian MLT al unui grup de pacienți schizofrenici fără medicamente [ 18 ]. Quetiapina, un alt antipsihotic atipic, nu afectează secreția MLT la subiecții sănătoși [ 68 ]. Pacientii naivi, retrasi si tratati cu medicamente (schizofrenic si schizoafectiv) pe antipsihoticele tipice au niveluri similare de concentratii de MLT din sange [ 58 ]. Considerăm că problema studierii efectului antipsihoticelor asupra nivelurilor MLT provine de la faptul că politerapia (folosind mai multe medicamente în același timp) în loc de monoterapie în tratamentele de schizofrenie este regula, nu excepția [ 69 ]. Pentru a evita această problemă, conversia diferitelor doze antipsihotice într-o doză echivalentă de clorpromazină a fost făcută de unii autori [ 56 , 60 , 70 ]. Această abordare ar putea ajuta la compararea diferitelor doze antipsihotice, dar informațiile despre specificul fiecărui antipsihotic s-ar pierde. De exemplu, olanzapina (un antipsihotic atipic) a fost raportată să nu afecteze nivelurile de MLT la pacienții tratați cu schizofrenie [ 18 ], în timp ce pacienții tratați cu clorpromazină (un tip antipsihotic tipic) au prezentat concentrații crescute de MLT [ 13 ].

Simptomele psihiatrice (psihopatologie) au fost, de asemenea, legate de concentrațiile de MLT. Scorul total al Scalei scurte de evaluare psihiatrică (BPRS) s-a corelat pozitiv cu concentrațiile de CSF ale MLT [ 64 ]. Nu au fost raportate corelații între scorul total al BPRS și MLT [ 60 , 61 ]. Simptomele pozitive și negative, măsurate cu Scala pentru evaluarea simptomelor pozitive (SAPS) și Scala pentru evaluarea simptomelor negative (SANS) nu s-au corelat cu zona MLT de sub curbă (ASC) [ 62 ]. Nu au fost raportate corelații între nivelurile MLT și SANS, SAPS și Scala sindromului pozitiv și negativ (PANSS) [ 71 ]. Simptomele negative măsurate cu subscala negativă a PANSS nu se corelează cu concentrațiile de MLT [ 18 ]. Rezumând, psihopatologia, măsurată ca cele două mari sindroame schizofrenice (pozitive / negative), nu pare să fie legată de concentrațiile de MLT. În opinia noastră, rezultatele negative se pot datora faptului că scalele pe care le folosesc psihiatrii sunt concentrate mai mult pe studiul sindroamelor schizofrenice (pozitive / negative) decât pe studiul simptomelor specifice. Prezența / absența corelațiilor dintre concentrațiile MLT și scala totală a scorurilor (BPRS, PANSS) este dificil de interpretat, deoarece acestea nu măsoară sindroamele schizofrenice, ci gravitatea simptomelor globale.

Numărul de studii publicate pe MLT ca marker al ritmului circadian al schizofreniei este scăzut în comparație cu studiile publicate pe MLT ca un marker al ritmului circadian al schizofreniei. Mai mult, majoritatea datelor privind MLT ca marker ritmic circadian în schizofrenie au fost publicate pe studii efectuate pe probe relativ mici. A fost raportat un avans de fază al ritmului MLT la pacienții schizofrenici fără tratament medicamentos și antipsihotic [ 17 , 60 , 72 ]. Au fost raportate și alte modele de secreție anormală de MLT. Vârfurile anormale ale MLT diurne la orele 10:00 și 18:00 și o eliminare completă a secreției nocturne de MLT au fost de asemenea raportate [ 60 ]. În gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie, gemenii cu schizofrenie au prezentat o producție de MLT mai mică și un prag scăzut de DLMO (DLMO ❤ pg / ml) în comparație cu gemenul neafectat, care a prezentat o creștere normală nocturnă [ 73 ]. Cu toate acestea, într-un alt studiu publicat un an mai târziu [ 65 ], aceiași autori nu au raportat diferențe între pacienții schizofrenici și subiecții sănătoși în DLMO, precum și nivelul de MLT măsurat pe oră în salivă de la 20:00 la 23:00 pm. În cele din urmă, un document recent [ 70 ] a raportat existența a două subgrupuri de pacienți cu schizofrenie paranoidă. Subgrupa I a avut un model similar de secreție MLT cu grupul de control, în timp ce subgrupul II a avut un avans de fază a secreției de MLT în comparație cu faza MLT a subiecților sănătoși. Tabelul 1 rezumă rolul MLT ca marker de schizofrenie.

tabelul 1

Rolul melatoninei ca marker al schizofreniei.

Utilizare Referințe
Marker biologic al bolii 15 , 18 , 57 – 65 ]
Subtipuri de schizofrenie clinică 61 , 62 , 64 ]
Efect antipsihotic 13 , 14 , 16 , 18 , 56 , 58 , 60 , 62 , 64 , 70 ]
Simptome psihiatrice 18 , 60 – 62 , 64 , 71 ]
Ritmurile circadiene 17 , 60 , 65 , 70 , 72 , 73 ]

Informațiile clinice actuale ale MLT ca marker biologic al schizofreniei sunt controversate. În opinia noastră, cercetările viitoare privind MLT ca marker al schizofreniei ar trebui să țină seama de următoarele recomandări:

  1. Trebuie evitat amestecul de diagnostic clinic (schizofrenie, tulburări de spectru schizoafrenic și schizofrenie). Din punct de vedere clinic, deși diagnosticele menționate anterior sunt psihiatrice, tulburările schizoafective sunt subdivizate în alte tipuri (maniacale, depresive și mixte), în timp ce tulburările din spectrul schizofreniei cuprind diferite categorii (tulburare schizofreniformă, tulburare delirantă, schizotip, schizoid și ersonalitate paranoidă) ). Prin urmare, a avea diagnosticul clinic cel mai omogen ar contribui la clarificarea relațiilor dintre schizofrenie și MLT.

  2. Pentru a cunoaște diferențele posibile ale MLT între tipurile clinice de schizofrenie, studiile ar trebui să cuprindă toate subtipurile de schizofrenie. Deoarece schizofrenia paranoidă este cel mai răspândit subtip de schizofrenie, ar trebui să se depună eforturi pentru a aduna subtipurile de schizofrenie mai puțin răspândite (de exemplu, catatonice, hebrafrenice, reziduale etc. ). În acest punct nu se poate ajunge la nici o concluzie dacă studiile care conțin acele subtipuri de schizofrenie conțin doar câțiva subiecți.

  3. Studiile de cercetare nu trebuie să se concentreze doar pe sindroame psihotice, ci și pe simptome psihotice. Raportarea scorurilor totale ne oferă o idee globală despre intensitatea psihopatologiei, dar studiul simptomelor specifice (iluzii, halucinații, afectare contondentă etc. ) ar adăuga informații mai valoroase decât o simplă măsură globală care are o interpretare mai dificilă din punct de vedere clinic. În plus, problema utilizării unor scale diferite pentru măsurarea psihopatologiei ar fi rezolvată, cel puțin parțial, deoarece simptomele individuale ar putea fi comparate fără interferența folosirii unor scale diferite.

  4. Studiile clinice ar trebui să se concentreze pe măsurile totale ale MLT (urina este mai puțin invazivă) și nu ritmurile circadiene, deoarece acestea sunt mai complexe în implementarea lor. În ceea ce ne privește, mediul clinic, ca pacienți internați sau ambulatori, este un mediu dificil în care intervențiile continue (colectarea regulată a probelor biologice) sunt o sarcină dificilă de îndeplinit, din cauza stării mentale a pacienților. În experiența noastră, cu excepția cazului în care există un interes specific pentru studierea parametrilor circadieni (DLMO, DLMOff, acrofază etc. ), o măsură globală de MLT, de exemplu, colectarea urinei la fiecare 8 sau 12 ore, este o măsură rezonabilă a producției de MLT care poate fi utilizat cu ușurință în contextul clinic (ca marker biologic al simptomelor sau ca marker al răspunsului la tratament).

  5. Când este posibil, utilizarea monoterapiei este preferabilă folosirii politoterapiei. Mai mult, trebuie luat în considerare controlul altor medicamente psihiatrice, în afară de antipsihotice, deoarece antidepresivele, benzodiazepinele și stabilizatorii de dispoziție pot afecta concentrațiile de MLT.

  6. Probleme metodologice mai generale (controlul posturii corporale, expunerea la lumină, anticoagulante utilizate la recoltarea probelor de sânge etc. ) ar trebui incluse în studiul protocolului.

  7. În cele din urmă, nerespectarea reprezintă o mare problemă în psihiatrie (tratamente, diete, întâlniri etc. ). Nerespectarea protocolului de eșantionare ar trebui să fie luat în serios în considerare la efectuarea acestui tip de studii. Într-un context ambulatoriu, trebuie luate în considerare controale speciale cu procedura de eșantionare.

4. MLT ca agent terapeutic în schizofrenie

Utilizarea MLT ca agent terapeutic poate fi urmărită până în 1920, când un grup de pacienți cu „demență praecox” a fost tratat cu extracte de pină [ 4 ]. Între deceniile 1950 până la mijlocul anilor șaptezeci, MLT a fost utilizat sub formă de injecții de extract de pineal [ 5 , 54 ]. Mai multe lucrări de revizuire au fost publicate pe MLT și psihiatrie [ 3 , 74 ], dar foarte puține despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în psihiatrie [ 75 , 76 ].

Unul dintre primele mecanisme de acțiune a MLT a fost legat de proprietățile sale hipnogene [ 77 ]. În afară de proprietățile hipnogene, MLT are și acțiuni de resincronizare. MLT a fost utilizat pentru a trata tulburările de ritm alergării libere [ 78 ], jet lag [ 79 ] și sindromul întârziat al fazei de somn [ 80 ], printre alte tulburări de ritm circadian.

Mai multe studii privind efectul terapeutic al MLT în schizofrenie au fost efectuate pe utilizarea MLT pentru tratamentul tulburărilor de somn. Efectul de 2 mg de control a eliberat MLT asupra mai multor parametri de somn la pacienții schizofrenici care s-au plâns de o calitate slabă a somnului și au îndeplinit criteriile de insomnie DSM-IV a fost studiat [ 19 ]. Eficiența somnului (procent din timpul total adormit în timp total în pat) s-a îmbunătățit semnificativ după tratamentul MLT comparativ cu tratamentul cu placebo. Cu toate acestea, latența somnului (cantitatea de timp necesară pentru a adormi după ce s-au stins luminile), timpul total de somn (timpul petrecut adormit după debutul somnului), trezirea după durata debutului somnului (timpul de excitare la somn după debutul somnului), indicele de fragmentare (procentul de episoade liniștite care sunt mai mici de 1 m față de numărul total de episoade liniștite în timpul patului) și numărul de treziri (numărul total de treziri în timpul somnului) nu au diferit semnificativ de placebo. S-a studiat și efectul a 3 mg de MLT la pacienții cu schizofrenie paranoică care s-au plâns de insomnie inițială [ 55 ]. Pacienții tratați cu MLT au arătat o reducere semnificativă a numărului de treziri nocturne și au dormit mai mult decât au făcut pacienții tratați cu placebo. În plus, în conformitate cu rezultatele chestionarelor de somn, subiecții care iau MLT în comparație cu placebo au redus semnificativ latența somnului, au îmbunătățit calitatea și profunzimea somnului și au experimentat o prospețime mai mare dimineața. MLT a fost, de asemenea, utilizat în studiul First Night Effect (FNE) (tendința pentru indivizi să doarmă mai rău decât normal în prima noapte de evaluare polisomnografică a somnului) la pacienții cu schizofrenie cronică81 ]. Placebo sau 2 mg de MLT eliberat de control au fost administrate pacienților înainte de un studiu polisomnografic în două zile consecutive. Comparativ cu placebo, tratamentul MLT a crescut latența rapidă a mișcării oculare (REM), scăderea eficienței somnului și durata de veghe în timpul somnului a fost mai mică în prima noapte decât în ​​a doua noapte. Aceste efecte nu au fost găsite atunci când pacienții au primit un placebo. Aceste rezultate arată că tratamentul MLT exagerează FNE la pacienții cu schizofrenie cronică.

MLT are proprietăți antioxidante directe și indirecte [ 82 – 84 ]. Deoarece pacienții schizofrenici sunt biochimic mai oxidati [ 85 – 87 ], nivelurile scăzute de MLT ar putea fi rezultatul reacției organismului care încearcă să compenseze statutul hiperooxidativ. Lucrări anterioare ale lui Altschule și colab . 48 , 88 ] au raportat că pacienții schizofrenici aveau un nivel scăzut de glutation, iar injecțiile de extracte de pin au corectat aceste deficiențe [ 48 ]. Pe baza rezultatelor studiilor in vitro , în care MLT a redus cu aproximativ 83% oxidarea enzimatică a dopaminei (DA) și cu aproximativ 35,7% autoxidarea DA, Hartley și Smith [ 89 ] au propus că MLT poate acționa ca un radical liber. scavenger, încetinind astfel rata de autoxidare.

Dischinezia tardivă (TD) este un efect secundar de debut tardiv asociat cu tratamentul antipsihotic tipic. În primii cinci ani de expunere la antipsihoticele tipice, se estimează că 3% -5% dintre pacienți vor dezvolta TD. Prevalența TD a fost estimată între 15% și 20% [ 90 ]. Fiziopatologia TD nu este bine definită. S-a sugerat că TD se datorează creșterii daunelor oxidative cauzate de generarea radicalilor liberi [ 91 ]. Au fost efectuate trei studii clinice pentru a evalua eficacitatea MLT ca antioxidant în tratamentul TD [ 20 , 56 , 92 ]. Au fost studiate câteva doze de MLT, precum și două formulări diferite. Două studii au utilizat MLT eliberat de control, 2 sau 10 mg20 , 92 ], în timp ce un studiu a utilizat 20 mg de MLT eliberata rapid56 ]. Dozele mici de MLT nu produc o îmbunătățire a mișcărilor anormale, în timp ce dozele mai mari produc o ameliorare a mișcărilor anormale. Studiile pe animale indică aceeași direcție. Șobolanii tratați cronic cu haloperidol au dezvoltat mișcări orale anormale, denumite mișcări de mestecare vacuoase (un model animal de TD). Numărul mișcărilor de mestecare vacu a fost inversat într-o manieră dependentă de doză MLT (1, 2 și 5 mg / kg) [ 93 ].

Creșterea benzodiazepinelor (BZD) nu este neobișnuită în tratamentul schizofreniei, în ciuda lipsei de dovezi ale utilității sale [ 94 ]. Utilizarea BZD nu este fără riscuri, dependența fiind una dintre ele [ 95 ]. MLT a fost utilizat pentru detoxifierea dependenței de BZD [ 96 , 97 ]. Există un studiu clinic aprobat conceput pentru a studia întreruperea BZD cu MLT la pacienții cu schizofrenie [ 98 ]. Din câte știm, singura lucrare publicată în care un agonist MLT (agomelatină) a fost utilizat pentru a suspenda tratamentul cu BZD la un pacient schizofrenic tratat cu antipsihotice și o doză mare de diazepam a fost publicată în 2010 [ 99 ]. Prin urmare, numărul mic de studii publicate pe întreruperea BZD în schizofrenie împiedică orice concluzie definitivă. Așteptăm cu nerăbdare rezultatele studiului clinic menționate mai sus. Tabelul 2 rezumă rolul MLT ca agent terapeutic al schizofreniei.

tabel 2

Rolul melatoninei ca agent terapeutic al schizofreniei.

Tratament Referințe
Schizofrenie tulburări de somn 19 , 55 , 81 ]
Dischinezie tardivă 20 , 56 , 92 ]
Întreruperea benzodiazepinelor 99 ]

Din punctul nostru de vedere, cercetările viitoare privind MLT ca opțiune de tratament în schizofrenie ar trebui să încerce să răspundă la următoarele întrebări:

  1. Care doze / doze sunt / sunt terapeutice?

  2. Există aspecte specifice ale bolii (simptome, subtipuri clinice, complicații etc. ) care ar putea beneficia de tratamentul MLT?

  3. Diferitele formulări ale MLT, de exemplu, eliberarea lentă / de control, eliberarea rapidă sau o combinație a ambelor, sunt la fel de eficiente?

Cantitatea mică de studii clinice care au fost publicate despre utilizarea MLT ca agent terapeutic în schizofrenie este surprinzătoare. Într-o recenzie recentă despre studiile umane în care s-a evaluat utilizarea clinică a MLT [ 100 ], nu există nicio referire la rolul MLT ca agent terapeutic în schizofrenie.

5. Concluzii și direcții viitoare

În rezumat, în ciuda faptului că MLT a fost descoperit și izolat în urmă cu mai bine de cincizeci de ani [ 47 ], rezultatele studiilor referitoare la MLT la schizofrenie par a fi destul de neconcludente. Este de remarcat faptul că utilizarea MLT ca medicament a fost aprobată de Agenția Europeană a Medicamentului în 2007 [ 101 ], însă cercetările privind aplicațiile sale terapeutice sunt foarte rare în comparație cu cercetările efectuate cu privire la rolul MLT ca marker al schizofreniei. În prezent, MLT poate fi măsurat cu tehnici biochimice ușoare și ieftine. Din câte știm, la om nu s-au raportat efecte dăunătoare importante când s-a administrat MLT în contextul clinic [ 39 , 102 ]. Este probabil ca atunci când utilizarea MLT ar fi mai generalizată în practica clinică, măsurarea MLT ar deveni un test de rutină, iar costurile ar fi chiar mai ieftine. Odată cu apariția recentă a noilor medicamente care vizează receptorii MLT (ramelteon, agomelatină, tasimelteon, etc ). Probabil vom ajuta în următorii ani o explozie care afectează această zonă de cercetare, în cercetarea de bază, studiile clinice și noile indicații clinice.

Referințe

1. Freedman R. Schizofrenia. N. Engl. J. Med. 2003; 349 : 1738–1749. PubMed ] Google Scholar ]
2. Wyatt RJ, Potkin SG, Kleinman JE, Weinberger DR, Luchins DJ, Jeste DV Sindromul schizofreniei. Exemple de instrumente biologice pentru subclasificare. J. Nerv. Ment. Dis. 1981; 169 : 100–112. PubMed ] Google Scholar ]
3. Mullen PE, Silman RE Pineala și psihiatria: o recenzie. Psychol. Med. 1977; 7 : 407–417. PubMed ] Google Scholar ]
4. Becker WH Epiglandol be demența praecox. Ther. Halbmonast. 1920; 34 : 667–668. Academic Google ]
5. Altschule MD Unele efecte ale extractelor apoase de substanță-pină de vită uscată cu acetonă în schizofrenia cronică. N. Engl. J. Med. 1957; 257 : 919–922. PubMed ] Google Scholar ]
6. Eldred SH, Bell NW, Sherman LJ Un studiu pilot care a comparat efectele extractului de pin și a unui placebo la pacienții cu schizofrenie cronică. N. Engl. J. Med. 1960; 263 : 1330–1335. PubMed ] Google Scholar ]
7. Metodologia Hardeland R. Melatonina în sistemul nervos central. Curr. Neuropharmacol. 2010; 8 : 168–181. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. McCord CP, Allen FP Evidențe care asociază funcția glandei pineale cu modificări ale pigmentării. J. Exp. Zool. 1917; 23 : 207–224. Academic Google ]
9. Bors O., Ralston WC O analiză simplă a extractelor de pin mamifere. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1951; 77 : 807–808. PubMed ] Google Scholar ]
10. Lewy AJ, Markey SP Analiza melatoninei în plasma umană prin cromatografie în gaze spectrometrie de masă cu ionizare chimică negativă. Ştiinţă. 1978; 201 : 741–743. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lynch HJ, Ozaki Y., Wurtman RJ Măsurarea melatoninei în țesuturile de mamifere și fluidele corporale. J. Transmul neural. Suppl. 1978; 13 : 251–264. PubMed ] Google Scholar ]
12. Thoresen TS Radioimunoanaliză pentru melatonină în serul uman. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1978; 38 : 687–692. PubMed ] Google Scholar ]
13. Smith JA, Mee TJ, Barnes JL Concentrații crescute de ser de melatonină la pacienții psihiatri tratați cu clorpromazină. J. Pharm. Pharmacol. 1977; 29 : 30. PubMed ] Google Scholar ]
14. Smith JA, Barnes JL, Mee TJ Efectul medicamentelor neuroleptice asupra concentrațiilor de melatonină din serul și lichidul cefalorahidian la subiecții psihiatrici. J. Pharm. Pharmacol. 1979; 31 : 246–248. PubMed ] Google Scholar ]
15. Fanget F., Claustrat B., Dalery J., Brun J., Terra JL, Marie-Cardine M., Guyotat J. Niveluri nocturne de melatonină în plasmă la pacienții schizofrenici. Biol. Psihiatrie. 1989; 25 : 499–501. PubMed ] Google Scholar ]
16. Robinson S., Rosca P., Durst R., Shai U., Ghinea C., Schmidt U., Nir I. Niveluri de melatonină serică la pacienții internați schizofreni și schizoafectivi. Acta Psihiatru. Scand. 1991; 84 : 221–224. PubMed ] Google Scholar ]
17. Rao ML, Gross G., Strebel B., Halaris A., Huber G., Braunig P., Marler M. Ritmul circadian al triptofanului, serotoninei, melatoninei și hormonilor hipofizari în schizofrenie. Biol. Psihiatrie. 1994; 35 : 151–163. PubMed ] Google Scholar ]
18. Mann K., Rossbach W., Muller MJ, Muller-Siecheneder F., Pott T., Linde I., Dittmann RW, Hiemke C. Profilele hormonale nocturne la pacienții cu schizofrenie tratate cu olanzapină. Psychoneuroendocrinology. 2006; 31 : 256–264. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shamir E., Laudon M., Barak Y., Anis Y., Rotenberg V., Elizur A., ​​Zisapel N. Melatonin îmbunătățește calitatea somnului pacienților cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 373–377. PubMed ] Google Scholar ]
20. Shamir E., Barak Y., Shalman I., Laudon M., Zisapel N., Tarrasch R., Elizur A., ​​Weizman R. Melatonin tratament pentru dischinezie tardivă: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, crossover . Arc. Gen. Psihiatrie. 2001; 58 : 1049–1052. PubMed ] Google Scholar ]
21. Csernus V., Mess B. Bioritmi și glanda pineală. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 404–411. PubMed ] Google Scholar ]
22. Morin LP, Allen CN Sistemul vizual circadian. Rez. Creier Rev. 2006; 51 : 1-60. PubMed ] Google Scholar ]
23. Moore RY Controlul neuronal al glandei pineale. Behav. Rez. Creier 1996; 73 : 125–130. PubMed ] Google Scholar ]
24. Klein DC, Weller JL, Moore RY Metabolismul melatoninei: Reglarea neurală a serotoninei pineale: Acenzilacenzima o activitate N-acetil-transferază. Proc. Nat. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1971; 68 : 3107–3110. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Klein DC, Schaad NL, Namboordiri MA, Yu L., Weller JL Reglarea activității serotoninei pineale N-acetiltransferază. Biochem. Soc. Trans. 1992; 20 : 299–304. PubMed ] Google Scholar ]
26. Klein DC, Coon SL, Roseboom PH, Weller JL, Bernard M., Gastel JA, Zatz M., Iuvone PM, Rodriguez IR, Bégay V., și colab. Enzima generatoare de ritm de melatonină: Reglarea moleculară a serotoninei N-acetiltransferaza în glanda pineală. Progresul recent Horm. Res. 1997; 52 : 307–357. PubMed ] Google Scholar ]
27. Martin XD, Malina HZ, Brennan MC, Hendrikson PH, Lichter PR Corpul ciliar al treilea organ găsit pentru a sintetiza indoleaminele la om. Euro. J. Oftalmol. 1992; 2 : 67–72. PubMed ] Google Scholar ]
28. Cagnacci A. Melatonina în raport cu fiziologia la omul adult. J. Pineal Res. 1996; 21 : 200–213. PubMed ] Google Scholar ]
29. Menendez-Pelaez A., Reiter RJ Distribuția melatoninei în țesuturile mamiferelor: Importanța relativă a localizării nucleare versus citosolice. J. Pineal Res. 1993; 15 : 59–69. PubMed ] Google Scholar ]
30. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T., Bubenik GA Rolul melatoninei în tractul gastrointestinal superior. J. Physiol. Pharmacol. 2007; 58 : 23–52. PubMed ] Google Scholar ]
31. Radogna F., Diederich M., Ghibelli L. Melatonina: o moleculă pleiotropă care reglează inflamația. Biochem. Pharmacol. 2010; 80 : 1844–1852. PubMed ] Google Scholar ]
32. Reiter RJ Melatonina: expresia chimică a întunericului. Mol. Cell. Endocrinol. 1991; 79 : C153 – C158. PubMed ] Google Scholar ]
33. Leja-Szpak A., Jaworek J., Pierzchalski P., Reiter RJ Melatonina induce o cale de semnalizare pro-apoptotică în celulele carcinomului pancreatic uman (PANC-1) J. Pineal Res. 2010; 49 : 248–255. PubMed ] Google Scholar ]
34. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez JJ, Kaski JC, Reiter RJ Melatonină și biologie circadiană în bolile cardiovasculare umane. J. Pineal Res. 2010; 49 : 14–22. PubMed ] Google Scholar ]
35. Hardeland R. Neurobiologie, fiziopatologie și tratamentul deficienței și disfuncției de melatonină. Sci. World J. 2012; 2012 doi: 10.1100 / 2012/640389. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C., Reiter RJ Melatonina folosește în oncologie: prevenirea cancerului de sân și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor. Opinia expertului. Investig. Droguri. 2012; 21 : 819–831. PubMed ] Google Scholar ]
37. Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W., Bulian D., Llya E. Efectele melatoninei la femeile cu perimenopauză și menopauză: Un studiu randomizat și controlat cu placebo. Exp. Gerontol. 2001; 36 : 297–310. PubMed ] Google Scholar ]
38. Nonomiya T., Iwatani N., Tomoda A., Miike T. Efectele melatoninei exogene asupra hormonilor hipofizari la om. Clin. Physiol. 2001; 21 : 292-299. PubMed ] Google Scholar ]
39. Seabra ML, Bignotto M., Pinto LR, Tufik S. Studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al toxicologiei tratamentului cu melatonină cronică. J. Pineal Res. 2000; 9 : 193–200. PubMed ] Google Scholar ]
40. Dubocovich ML, Delagrange P., Krause DN, Sugden D., Cardinali DP, Olcese J. Uniunea Internațională de Farmacologie de bază și clinică. LXXV. Nomenclatura, clasificarea și farmacologia receptorilor G de melatonină cuplată cu proteine ​​G. Pharmacol. Rev. 2010; 62 : 343–380. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ O moleculă, multe derivate: O interacțiune fără sfârșit de melatonină cu oxigen reactiv și specii de azot? J. Pineal Res. 2007; 42 : 28–42. PubMed ] Google Scholar ]
42. Galano A., Tan DX, Reiter RJ Melatonina ca un aliat natural împotriva stresului oxidativ: Un examen fizico-chimic. J. Pineal Res. 2011; 51 : 1–16. PubMed ] Google Scholar ]
43. Tan DX, Manchester LC, Hardeland R., Lopez-Burillo S., Mayo JC, Sainz RM, Reiter RJ Melatonina: un hormon, un factor tisular, un autocoid, un paracoid și o vitamină antioxidantă. J. Pineal Res. 2003; 34 : 75–78. PubMed ] Google Scholar ]
44. Rodriguez C., Mayo JC, Sainz RM, Antolín I., Herrera F., Martín V., Reiter RJ Reglarea enzimelor antioxidante: Un rol semnificativ pentru melatonină. J. Pineal Res. 2004; 36 : 1–9. PubMed ] Google Scholar ]
45. Rosen C., Grossman LS, Harrow M., Bonner-Jackson A., Faull R. Semnificația diagnostică și prognostică a simptomelor de prim rang schneiderian: Un studiu longitudinal de 20 de ani al schizofreniei și tulburării bipolare. Compr. Psihiatrie. 2011; 52 : 126–131. PubMed ] Google Scholar ]
46. McIsaac WM Un concept biochimic al bolilor mintale. Dupa absolvire. Med. 1961; 30 : 111–118. PubMed ] Google Scholar ]
47. Lerner AB, Cazul JD, Takahashi Y., Lee TH, Mori W. Izolarea melatoninei, factorul glandei pineale care luminează melanocitele. J. Am. Chem. Soc. 1958; 80 : 2587. Academic Google ]
48. Altschule MD, Siegel EP, Goncz RM, Murname JP Efectul extractelor pineale asupra nivelului de glutation din sânge la pacienții psihotici. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1954; 71 : 615–618. PubMed ] Google Scholar ]
49. Miles A., Philbrick DR Melatonină și psihiatrie. Biol. Psihiatrie. 1988; 23 : 405–425. PubMed ] Google Scholar ]
50. Barchas J. Studii privind relația melatoninei cu somnul. Proc. West. Pharmacol. Soc. 1968; 11 : 22. PubMed ] Google Scholar ]
51. Hipkin LJ Efectul 5-metoxitriptopolului și melatoninei asupra răspunsurilor în greutate uterină la gonadotrofina corionică umană. J. Endocrinol. 1970; 48 : 287–288. PubMed ] Google Scholar ]
52. Smythe GA, Lazarus L. Supresia secreției de hormoni de creștere umană prin melatonină și cyproheptadină. J. Clin. Investig. 1974; 54 : 116–121. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
53. Nordlund JJ, Lerner AB Efectele melatoninei orale asupra culorii pielii și asupra eliberării hormonilor hipofizari. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977; 45 : 768–774. PubMed ] Google Scholar ]
54. Bigelow LB Efectele extractului apos de pin în schizofrenia cronică. Biol. Psihiatrie. 1974; 8 : 5–15. PubMed ] Google Scholar ]
55. Suresh Kumar PN, Andrade C., Bhakta SG, Singh NM Melatonina în ambulatorii schizofrenici cu insomnie: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J. Clin. Psihiatrie. 2007; 68 : 237–241. PubMed ] Google Scholar ]
56. Castro F., Carrizo E., Prieto de RD, Rincon CA, Asian T., Medina-Leendertz S., Bonilla E. Eficacitatea melatoninei în dischinezia tardivă. Investi. Clin. 2011; 52 : 252–260. PubMed ] Google Scholar ]
57. Diaz-Mesa E., Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P., Jimenez-Sosa A., Henry M., Fernandez-Lopez L., Intxausti A., Gracia-Marco R. Sezonul concentrațiilor serice de melatonină în internat schizofrenic paranoic. Euro. Neuropsychopharmacol. 2010; 20 : S452. Academic Google ]
58. Rao ML, Gross G., Strebel B., Braunig P., Huber G., Klosterkotter J. Aminoacizi serici, monoamine centrale și hormoni la pacienții schizofrenici fără droguri și fără tratament cu neuroleptice și sanatosi subiecți. Psihiatrie Res. 1990; 34 : 243–257. PubMed ] Google Scholar ]
59. Ferrier IN, Johnstone EC, Crow TJ, Arendt J. Melatonină / cortizol în bolile psihiatrice. Lancet. 1982; 1 : 1070. PubMed ] Google Scholar ]
60. Jiang HK, Wang JY Profilele secreției de melatonină diurnă și cortizol la pacienții cu schizofrenie medicate. J. Formos. Med. Conf. 1998; 97 : 830–837. PubMed ] Google Scholar ]
61. Monteleone P., Maj M., Fusco M., Kemali D., Reiter RJ Depresionează nivelurile nocturne de melatonină plasmatică în schizofrenicele paranoide fără medicamente. Schizophr. Res. 1992; 7 : 77–84. PubMed ] Google Scholar ]
62. Monteleone P., Natale M., La Rocca A., Maj M. Scăderea secreției nocturne de melatonină în schizofrenicele fără medicamente: Nicio schimbare după tratamentul subcronic cu antipsihotice. Neuropsychobiology. 1997; 36 : 159–163. PubMed ] Google Scholar ]
63. Vigano D., Lissoni P., Rovelli F., Roselli MG, Malugani F., Gavazzeni C., Conti A., Maestroni G. Un studiu al ritmului ușor / întunecat al melatoninei în raport cu secreția de cortizol și prolactină în schizofrenie . Neuro Endocrinol. Lett. 2001; 22 : 137–141. PubMed ] Google Scholar ]
64. Beckmann H., Wetterberg L., Gattaz WF Imunoreactivitate la melatonină în lichidul cefalorahidian al pacienților schizofreni și controale sănătoase. Psihiatrie Res. 1984; 11 : 107–110. PubMed ] Google Scholar ]
65. Afonso P., Figueira ML, Paiva T. Acțiune care favorizează somnul melatoninei endogene în schizofrenie în comparație cu controalele sănătoase. Int. J. Clinica de psihiatrie. Pract. 2011; 15 : 311–315. PubMed ] Google Scholar ]
66. Smith JA, Mee TJ, Padwick DJ, Spokes EG Activitate umană post-mortem enzimă pineală. Clin. Endocrinol. 1981; 14 : 75–81. PubMed ] Google Scholar ]
67. Nir I., Hirschmann N. Efectul medicamentelor psihotrofe asupra metabolismului triptofanului [14C] în glanda pineală a șobolanului cultivat. Biochem. Pharmacol. 1983; 32 : 2139–2141. PubMed ] Google Scholar ]
68. Cohrs S., Pohlmann K., Guan Z., Jordan W., Meier A., ​​Huether G., Ruther E., Rodenbeck A. Quetiapina reduce excreția nocturnă de cortizol urinar la subiecți sănătoși. Psychopharmacology. 2004; 174 : 414–420. PubMed ] Google Scholar ]
69. Tani H., Uchida H., Suzuki T., Fujii Y., Mimura M. Intervenții pentru reducerea polifarmaciei antipsihotice: o revizuire sistematică. Schizophr. Res. 2013; 143 : 215–220. PubMed ] Google Scholar ]
70. Wulff K., Dijk DJ, Middleton B., Foster RG, Joyce EM Sleep și perturbarea ritmului circadian în schizofrenie. Br. J. Psihiatrie. 2012; 200 : 308–316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
71. Bersani G., Mameli M., Garavini A., Pancheri P., Nordio M. Reducerea diferenței de noapte / zi în nivelurile de sânge de melatonină ca posibil indice legat de boală în schizofrenie. Neuro Endocrinol. Lett. 2003; 24 : 181-184. PubMed ] Google Scholar ]
72. Wirz-Justice A., Cajochen C., Nussbaum P. Pacient schizofrenic cu un ciclu de activitate de odihnă circadiană. Psihiatrie Res. 1977; 73 : 83–90. PubMed ] Google Scholar ]
73. Afonso P., Brissos S., Figueira ML, Paiva T. Niveluri discrete de melatonină nocturnă în gemenii monozigotici discordanți pentru schizofrenie și impactul acesteia asupra somnului. Schizophr. Res. 2010; 120 : 227–228. PubMed ] Google Scholar ]
74. Pacchierotti C., Iapichino S., Bossini L., Pieraccini F., Castrogiovanni P. Melatonina în tulburări psihiatrice: O revizuire a implicării melatoninei în psihiatrie. Față. Neuroendocrinol. 2001; 22 : 18–32. PubMed ] Google Scholar ]
75. Morera A., Henry M., Abreu P., Gracia R. Melatonină Utilizare terapeutică în psihiatrie: Un studiu bibliografic de 39 de ani. Actas Esp Psiquiatr. 2006; 34 : 344–351. PubMed ] Google Scholar ]
76. Maldonado MD, Reiter RJ, Perez-San-Gregorio MA Melatonina ca potențial agent terapeutic în bolile psihiatrice. Zumzet. Psychopharmacol. 2009; 24 : 391–400. PubMed ] Google Scholar ]
77. Lushington K., Pollard K., Lack L., Kennaway DJ, Dawson D. Administrarea melatoninei în timpul zilei la adormi bătrâni buni și săraci: Efecte asupra temperaturii nucleare și latenței somnului. Dormi. 1997; 20 : 1135–1144. PubMed ] Google Scholar ]
78. Arendt J., Aldhous M., Wright J. Sincronizarea unui ciclu perturbat de somn-veghe la un orb prin tratament cu melatonină. Lancet. 1988; 1 : 772–773. PubMed ] Google Scholar ]
79. Arendt J., Aldhous M., Marcaje V. Alleviarea jet lag-ului prin melatonină: Rezultate preliminare ale studiului dublu orb controlat. BMJ. 1986; 292 : 1170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Kayumov L., Brown G., Jindal R., Buttoo K., Shapiro CM Studiu crossover randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al efectului melatoninei exogene asupra sindromului întârziat al fazei de somn. Psychosom. Med. 2001; 63 : 40–48. PubMed ] Google Scholar ]
81. Shamir E., Rotenberg VS, Laudon M., Zisapel N., Elizur A. Efectul primei nopți a tratamentului cu melatonină la pacienții cu schizofrenie cronică. J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20 : 691–694. PubMed ] Google Scholar ]
82. Antolin I., Rodriguez C., Sainz RM, Mayo JC, Uria H., Kotler ML, Rodriguez-Colunga MJ, Tolivia D., Menendez-Pelaez A. Melatonina neurohormone previne deteriorarea celulelor: Efectul asupra expresiei genice pentru enzimele antioxidante . FASEB J. 1996; 10 : 882–890. PubMed ] Google Scholar ]
83. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Plummer BF 3-hidroximelatonină ciclică: un metabolit melatonină generat ca urmare a scăpării radicalilor hidroxil. Biol. Recepția semnalelor. 1999; 8 : 70–74. PubMed ] Google Scholar ]
84. Millan-Plano S., Piedrafita E., Miana-Mena FJ, Fuentes-Broto L., Martinez-Ballarin E., Lopez-Pingarron L., Saenz MA, Garcia JJ Melatonina și compușii legați structural protejează membranele sinaptosomale de deteriorarea radicalilor liberi. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11 : 312–328. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Dietrich-Muszalska A., Olas B., Rabe-Jablonska J. Stres oxidativ în trombocitele de sânge de la pacienții schizofrenici. Trombocitele. 2005; 16 : 386–391. PubMed ] Google Scholar ]
86. Yao JK, Leonard S., Reddy R. Alterarea stării redox a glutationului în schizofrenie. Dis. Markeri. 2006; 22 : 83–93. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Korotkova EI, Misini B., Dorozhko EV, Bukkel MV, Plotnikov EV, Linert W. Studiul radicalilor OH în sângele seric al persoanelor sănătoase și al celor cu schizofrenie patologică. Int. J. Mol. Sci. 2011; 12 : 401–410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Altschule MD, Siegel EP, Hennneman DH Nivelul glutationului din sânge în boli mintale înainte și după tratament. Arh. AMA Neural. Psihiatrie. 1952; 67 : 64–68. PubMed ] Google Scholar ]
89. Hartley R., Smith JA Inhibarea oxidării catecolaminei prin indoli. Biochem. Pharmacol. 1972; 21 : 2007–2012. PubMed ] Google Scholar ]
90. Kane JM, Woerner M., Lieberman J. Diskinezie tardivă: prevalență, incidență și factori de risc. Psychopharmacology. 1985; 2 : 72–78. PubMed ] Google Scholar ]
91. Cadet JL, Kahler LA Mecanisme radicale libere în schizofrenie și dischinezie tardivă. Neurosci. Biobehav. Rev. 1994; 18 : 457–467. PubMed ] Google Scholar ]
92. Shamir E., Barak Y., Plopsky I., Zisapel N., Elizur A., ​​Weizman A. Este eficient tratamentul cu melatonină pentru dischinezia tardivă? J. Clin. Psihiatrie. 2000; 61 : 556–558. PubMed ] Google Scholar ]
93. Naidu PS, Singh A., Kaur P., Sandhir R., Kulkarni SK Mecanism posibil de acțiune în atenuarea melatoninei dischineziei orofaciale indusă de haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003; 74 : 641–648. PubMed ] Google Scholar ]
94. Volz A., Khorsand V., Gillies D., Leucht S. Benzodiazepine pentru schizofrenie. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2007; 2007 : CD006391. PubMed ] Google Scholar ]
95. Petursson H., Lader MH Retragere din tratamentul pe termen lung cu benzodiazepină. Br. Med. J. 1981; 283 : 643–645. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Dagan Y., Zisapel N., Nof D., Laudon M., Atsmon J. Inversarea rapidă a toleranței la hipnoticele benzodiazepinei prin tratament cu melatonină orală: Un raport de caz. Euro. Neuropsychopharmacol. 1997; 7 : 157–160. PubMed ] Google Scholar ]
97. Garfinkel D., Zisapel N., J. Wainstein, Laudon M. Facilitarea întreruperii benzodiazepinei prin melatonină: O nouă abordare clinică. Arc. Intern. Med. 1999; 159 : 2456–2460. PubMed ] Google Scholar ]
98. Baandrup L., Fagerlund B., Jennum P., Lublin H., Hansen JL, Winkel P., Gluud C., Oranje B., Glenthoj BY Melatonină cu eliberare prelungită față de placebo pentru întreruperea benzodiazepinei la pacienții cu schizofrenie: A studiu clinic randomizat – Protocolul de studiu SMART. BMC Psihiatrie. 2011; 11 : 160. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Morera-Fumero AL, Diaz-Mesa E., Abreu-Gonzalez P., Henry M., Yelmo S., Fernandez-Lopez L., Gracia-Marco R. Agomelatina facilitează întreruperea benzodiazepinei în schizofrenie cu insomnie severă. Euro. Psihiatrie. 2010; 25 : 932. Academic Google ]
100. Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ Utilizări clinice ale melatoninei: Evaluarea studiilor umane. Curr. Med. Chem. 2010; 17 : 2070–2095. PubMed ] Google Scholar ]
101. Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) Melatonină. EMA; Londra, Marea Britanie: 2007. Google Scholar ]
102. Morera AL, Henry M., de La Varga M. Siguranța în utilizarea melatoninei. Actas Esp Psiquiatr. 2001; 29 : 334–337. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Melatonina pentru schizofrenie

De Erin Hawkes, MSc

Melatonina este un hormon care apare în mod natural în organism, produs de o glandă din creier (glanda pineală). Acționează direct asupra somnului, reglând ciclul somn-veghe. Un anti-oxidant de 6 până la 10 ori mai bun decât vitamina E, melatonina este scăzută în schizofrenie, în special la pacienții cronici.

Eficacitate probabilă: este posibil să se trateze parțial efectele secundare ale medicamentelor, cum ar fi dischinezia tardivă, și de ajutor pentru insomnie, creșterea în greutate și tensiunea arterială ridicată. Eficientă ca terapie adjuvantă la antipsihotice, deoarece nu reduce simptomele schizofreniei de la sine.

Dozare eficientă: 0,5 mg până la 10 mg pe zi seara ca supliment. Poate fi administrat sub formă de capsule, tablete, lichide sau sub formă de plasturi transdermici. Ovăzul, porumbul dulce și orezul sunt cele mai bune surse alimentare de melatonină (deși în cantități semnificativ mai mici decât cele luate în suplimente).

Cercetare: experimente de calitate: „dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișare;” bine revizuit. Unele studii sunt mai puțin recente, dar sunt încă relevante.

Riscuri: Nu există efecte secundare raportate la doze terapeutice.

Referințe selectate

1) Anderson G și Maes M. Melatonin: un factor ignorat în schizofrenie și în inhibarea efectelor secundare anti-psihotice. Metab Brain Dis .2012; 27: 113-119.

Melatonina a fost implicată în dezvoltarea și întreținerea schizofreniei. Revizuit în această lucrare, rolurile melatoninei includ efecte anti-oxidante și antiinflamatorii, precum și modificări ale somnului, ritmuri circadiene și efecte secundare ale antipsihoticelor (dischinezie tardivă și anomalii metabolice). Nivelurile de melatonină sunt scăzute la pacienții cu schizofrenie, în special noaptea; mai mult de 80% dintre persoanele cu schizofrenie suferă de somn perturbat. Melatonina atenuează, de asemenea, unele efecte secundare ale antipsihoticelor, cum ar fi creșterea în greutate și creșterea tensiunii arteriale. Din aceste motive, melatonina este probabil să fie o terapie adjuvantă pozitivă pentru persoanele cu schizofrenie.

 

2) Suresh Kumar PN, Andrade C, Bhakta SG și Singh NM. Melatonina în ambulatorii schizofrenici cu insomnie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Psychiatry.2007; 68: 237-241.

Participanții la acest studiu au fost stabili pe un antipsihotic (Haldol) și au prezentat o plângere principală de insomnie. 20 de pacienți au primit în medie 3,0 mg / noapte melatonină, în timp ce alți 20 au primit placebos. Până la sfârșitul studiului (15 zile), ei au raportat un somn mai lung, mai bun: mai puține treziri, niciun efect de „mahmureală”, adormirea mai rapidă, starea de spirit îmbunătățită și funcționarea zilnică îmbunătățită. Deoarece insomnia este stresantă și stresul agravează simptomele schizofreniei, reducerea insomniei este importantă din punct de vedere clinic.

 

3) Shamir E, Barak Y, Shalman I, Laudon M și colab. Tratamentul cu melatonină pentru dischinezie tardivă: un studiu crossover controlat cu dublu orb, controlat cu placebo. Arch Gen Psihiatrie. 2001; 58: 1049-1052.

Printre persoanele cu schizofrenie care au expunere de peste 20 la 25 de ani la anumite medicamente antipsihotice, aproape 70% dezvoltă dischinezie tardivă (TD). Studiul de față a examinat eficacitatea melatoninei în tratarea TD. Studiul de 16 săptămâni, bine proiectat („dublu-orb, controlat cu placebo, crossover”) pentru 22 de pacienți cu schizofrenie, a constatat că 5,0 mg de melatonină, de două ori pe zi, au demonstrat că melatonina scade TD. Gravitatea TD a fost evaluată folosind testarea standard (AIMS: Anormal Involuntary Movement Scale). Cu cât sunt mai grave simptomele inițiale, cu atât răspunsul la tratament este mai bun.

Somnul, creșterea și pubertatea după doi ani de melatonină cu eliberare prelungită la copiii cu tulburări ale spectrului de autism

 2020 ianuarie 23. pii: S0890-8567 (20) 30034-4. doi: 10.1016 / j.jaac.2019.12.007. [Epub înainte de imprimare]
Malow BA 1 , Findling RL 2 , Schroder CM 3 , Maras A 4 , Breddy J 5 , Nir T 6 , Zisapel N 6 , Gringras P 7 .

1
Divizia de somn, Centrul Medical al Universității Vanderbilt, Nashville, TN. Adresa electronică: beth.malow@vumc.org.
2
Kennedy Krieger Institute / Universitatea Johns Hopkins, Baltimore, MD.
3
Spitalul universitar din Strasbourg, Franța și CNRS UPR 3212, Institutul de neuroștiințe celulare și integrative, Strasbourg, Franța.
4
Academia Yulius, Organizația de sănătate mintală Yulius, Dordrecht, Olanda.
5
Pharmastat Consulting Ltd, Canterbury, Marea Britanie.
6
Neurim Pharmaceuticals Ltd, Tel Aviv, Israel.
7
Medicina pentru somn pentru copii, Spitalul pentru copii Evelina London, Guy’s and St Thomas ‘, Londra, Marea Britanie.

Abstract

OBIECTIV:

Un studiu recent controlat cu placebo cu o dublă lună de 3 luni a demonstrat eficacitatea și siguranța melatoninei cu eliberare prelungită adecvată pentru copii (PedPRM) pentru insomnie la copiii cu tulburări din spectrul autismului (ASD). Aici, raportăm despre efectele pe termen lung ale tratamentului PedPRM asupra somnului, creșterii, indicelui de masă corporală și dezvoltării pubertale.

METODĂ:

Optzeci de copii și adolescenți (ASD 96%) cu vârste cuprinse între 2 și 17,5 ani care au finalizat studiul controlat cu placebo dublu-orb au primit 2, 5 sau 10 mg PedPRM pe noapte până la 104 săptămâni, urmată de o perioadă de 2 săptămâni placebo pentru a evalua efectele de retragere .

REZULTATE:

S-au menținut îmbunătățiri ale tulburărilor de somn la copii și satisfacția îngrijitorilor cu privire la modelele de somn ale copilului lor, calitatea somnului și calitatea vieții pe parcursul perioadei de tratament de 104 săptămâni (p <0,001 față de referință pentru toți). Pe parcursul perioadei de 2 săptămâni de retragere placebo, măsurile au scăzut în comparație cu perioada de tratament, dar au fost încă îmbunătățite comparativ cu valoarea inițială. PedPRM era în general în siguranță; cele mai frecvente reacții adverse legate de tratament (AE) au fost oboseala (6,3%), somnolența (6,3%) și modificările de dispoziție (4,2%). Modificările în greutate medie, înălțime, indicele de masă corporală (IMC) și starea pubertară (stadializarea Tanner efectuată de un medic) au fost în intervalul normal pentru vârstă, fără dovezi de întârziere în IMC sau dezvoltarea pubertară.

CONCLUZIE:

PedPRM nocturn, în doză optimă (2, 5 sau 10 mg pe noapte) este sigur și eficient pentru tratamentul pe termen lung la copii și adolescenți cu ASD și insomnie. Nu s-au observat efecte dăunătoare asupra creșterii copiilor și dezvoltării pubertare și niciun fel de retragere sau probleme de siguranță legate de utilizarea sau întreruperea medicamentului.

 

Inversarea rezistenței clinice la analogul LHRH în cancerul de prostată metastatic de către hormonul pineal MELATONINA: eficacitatea analogului LHRH plus Melatonina la pacienții care progresează numai cu analogul LHRH.

 1997; 31 (2): 178-81.
1
Divizia de Oncologie Radiativă, Spitalul San Gerardo, Monza, Milano, Italia.

Abstract

OBIECTIV:

Studiile clinice experimentale și preliminare au sugerat că melatonina hormonală pineală (MLT) poate stimula exprimarea receptorului hormonal atât pe celulele normale, cât și pe celulele canceroase. Mai mult decât atât, MLT a părut să inhibe creșterea unor linii de celule canceroase, inclusiv cancerul de prostată, fie prin exercitarea unei acțiuni citostatice directe, fie prin scăderea producției endogene a unor factori de creștere a tumorii, cum ar fi prolactina (PRL) și creșterea asemănătoare insulinei. factorul 1 (IGF-1). Pe această bază, a fost efectuat un studiu pentru a evalua eficacitatea clinică a unei combinații de neuroendocrine constând în analogul LHRH triptorelin plus MLT în cancerul de prostată metastatic care progresează doar pe triptorelină.

MATERIAL SI METODE:

Studiul a cuprins 14 pacienți consecutivi cu cancer de prostată metastatic cu condiții clinice slabe (vârsta medie: 70,5 ani; PS mediană: 50%), refractar sau rezistent la o terapie anterioară cu analogul LHRH triptorelin singur. Triptorelin a fost injectat im la 3,75 mg la fiecare 28 de zile, iar MLT a fost administrat oral la 20 mg / zi seara în fiecare zi până la progresie, începând cu 7 zile înainte de triptorelină.

REZULTATE ȘI CONCLUZII:

O scădere a nivelurilor de ser PSA mai mari de 50% a fost obținută la 8/14 (57%) pacienți. Mai mult decât atât, concentrațiile medii ale PSA au scăzut semnificativ la terapia cu triptorelină și MLT. În plus, a fost obținută o normalizare a numărului de trombocite la 3/5 pacienți cu trombocitopenie persistentă înainte de studiu. Nivelurile serice medii ale PRL și IGF-1 au scăzut semnificativ la terapie. În cele din urmă, o supraviețuire mai mare de 1 an a fost obținută la 9/14 (64%) pacienți. Acest studiu preliminar ar sugera că administrarea concomitentă a hormonului pineal MLT poate depăși rezistența clinică la analogii LHRH și poate îmbunătăți condițiile clinice la pacienții cu cancer de prostată metastazici.

PMID: 
9076462 
DOI: 
10.1159 / 000474446
[Indexat pentru MEDLINE]

Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia monoterapie

 1996 ianuarie-februarie; 53 (1): 43-6.

1
Divizia de radioterapie oncologică, Spitalul San Gerardo, Monza, Italia.

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab, iar timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nu a apărut nicio chimioterapie care să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizat în principal de peptidele opioide și substanțele pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singur (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zilnic pe cale orală) până la progresia bolii. Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT singur (6/14 vs. 1/16). Mai mult decât atât, toxicitățile legate de RT sau terapia cu steroizi au fost mai mici la pacienții tratați concomitent cu MLT. 

Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

PMID: 
8570130 
DOI: 
10.1159 / 000227533
[Indexat pentru MEDLINE]

Imunoterapia psihoneuroendocrină a cancerului: evoluție istorică și rezultate clinice

Abstract

Prognosticul bolilor neoplazice depinde nu numai de caracteristicile biogenetice ale celulelor canceroase, ci și de răspunsul imunologic al pacienților, care pot influența caracteristicile biologice ale celulelor canceroase, precum și procesele angiogene. Mai mult decât atât, sistemul imunitar in vivo se află sub un regulament fiziologic psioneuroendocrin (PNE), mediatizat în principal de sistemul opioid cerebral și de glanda pineală. Mai detaliat, imunitatea anticancer este stimulată de melatonina hormonală pineală (MLT) și inhibată de sistemul opioid și anume printr-un receptor mu-opioid. Mai multe modificări care implică funcția endocrină pineală și sistemul opioid au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar putea juca un rol în evoluția tumorii în sine. Prin urmare, corecția farmacologică a anomaliilor legate de evoluția cancerului ar putea contribui la controlul difuziei cancerului, și anume, deficiența endocrină pineală și hiperactivitatea sistemului opioid cerebral. De fapt, administrarea de doze farmacologice a singurului MLT a fost deja dovedită că prelungește supraviețuirea de un an la pacienții cu cancer metastatic necurabil. Rezultate mai bune pot fi obținute prin asocierea altor indoli pineali cu MLT, antagoniști mu-opioizi, canabinoizi, beta-carboline. Mai mult decât atât, aceste combinații de neuroendocrine pot fi asociate cu succes cu citokine antitumorale, cum ar fi interleukină (IL) -2 și IL-12, ca terapie pentru cancerul imun PNE, precum și cu PLANTE antitumorale, ca PNE-fitoterapie a cancerului în încercarea de a propune posibile tratamente anticanceroase, de asemenea, la pacienții cu cancer diseminat și care nu sunt tratabili conform oncologiei standard.

INTRODUCERE

Toate strategiile oncologice medicale disponibile până în prezent în tratamentul neoplasmelor umane au fost elaborate în încercarea de a contracara diseminarea cancerului printr-o inhibare a proliferării celulelor canceroase prin inducerea apoptozei prin blocarea proceselor angiogenetice, esențiale pentru malignitatea biologică tumorală . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că creșterea tumorii nu depinde doar de caracteristicile genetice ale celulelor canceroase, ci și de starea imunitară a pacienților cu cancer. [ 1 , 2 , 3 ] Apoi, limita terapiilor convenționale anticanceroase disponibile până la acum, inclusiv cele mai recente terapii țintă, constă în excluderea importanței stării imune a bolnavilor de cancer în determinarea prognosticului lor. De fapt, un număr mare de modificări imune au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar juca un rol în influențarea istoricului clinic al bolii neoplastice. [ 1 , 2 , 3 , 4 ] Mai mult, din cauza existenței unei reglementări neuroendocrine. a sistemului imunitar, așa cum se arată în progresele recente în cunoașterea imunologiei psioneuroendocrine (PNEI), [ 5 , 6 ] modificările imune asociate cancerului care au avut loc la începutul bolii ar putea fi datorate cel puțin în parte unei modificări controlul psihoneuroendocrinului (PNE) al răspunsului imun antitumoral. Apoi, cel puțin din punct de vedere teoretic, ar putea fi posibilă corectarea modificărilor imunitare legate de cancer, acționând asupra reglării PNE a sistemului imunitar.

Terapia cu PNE a cancerului constă în înlocuirea condițiilor psihoneuroimune ale stării de sănătate printr-o corecție farmacologică a modificărilor majore legate de progresia cancerului care implică reglarea neuroendocrine a imunității anticancerigene. Acest proiect este justificat de faptul că starea imunosupresivă legată de cancer ar depinde, cel puțin la începutul dezvoltării cancerului, de o modificare neuroendocrină modificată a sistemului imunitar, întrucât numai cu diseminarea cancerului, masa tumorii în sine poate produce substanțe imunosupresoare, cum ar fi interleukina IL-10 și factorul de creștere transformant (TGF) -beta, [ 7 ] care suprimă și mai mult funcția deja modificată a sistemului imunitar. Apoi, o corecție farmacologică a modificărilor neuroendocrine asociate cancerului implicate în controlul imunității antitumoare ar putea îmbunătăți imunitatea funcțională a pacienților cu cancer. Mai multe modificări neuroendocrine au fost descrise la pacienții cu cancer avansat, cum ar fi dispariția ritmului circadian cortizol în multe histotipuri tumorale [ 8 ] și niveluri anormal de mari de prolactină, și anume, în carcinoamele mamare și prostatei [ 9 ], dar principala evoluție a cancerului – deficiența neuroendocrină aferentă constă într-o scădere progresivă a producției nocturne de melatonină (MLT)10 ], care reprezintă cel mai investigat, dar nu singurul hormon indol, furnizat de activitatea anticanceră produsă de glanda pineală. 

Mecanismele acțiunii antitumorale ale MLT au fost bine cercetate, iar în prezent, MLT ar reprezenta singura moleculă existentă în natură, care este în măsură să inhibe fazele generale ale dezvoltării și evoluției cancerului, [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] constând din (1) existența unui statut imunosupresiv anterior datorat unui control neuroendocrin alterat al sistemului imunitar legat de stres și depresie; (2) transformarea malignă spontană sau indusă de carcinogen într-o singură celulă; (3) modificarea joncțiunilor intracelulare; (4) modificarea matricei intercelulare în urma unei modificări a joncțiunilor intercelulare, care stimulează angiogeneza; (5) invazia și diseminarea cancerului indusă de angiogeneză, cu producerea de tumori de substanțe imunosupresoare; (6) expresia tumorii a ligandului FAS, care poate induce apoptoza limfocitelor T care exprimă FAS.

metode

În acest articol de recenzie, am folosit cuvinte cheie, cum ar fi „MLT”, „neuroimunomodulare” sau „glandă pineală” în PubMed pentru a evalua posibile tratamente anticanceroase pentru pacienții cu cancer diseminat și care nu pot fi tratate conform oncologiei standard.

FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂȚII ANTICANCERULUI

Se știe că distrugerea celulelor canceroase indusă de sistemul imunitar este mediată în principal de limfocitele citotoxice T (CD8 +) și, respectiv, de celulele NK (CD16 +), prin intermediul unui antigen specific și o citotoxicitate nespecifică a antigenului. [ 16 ] Celulele NK sunt stimulate în principal. de IL -2 eliberat de limfocitele T helper-1 (TH1) (CD4 +), în timp ce limfocitele T citotoxice (CD8 +) sunt anume sub un control stimulator eliberat de IL-12 produs de celulele dendritice. [ 17 ] Pe de altă parte, imunitatea anticancer este inhibată de activarea sistemului macrofag prin producerea de citokine supresive, cum ar fi limfocitele reglatoare IL-6 și T (CD4 + CD25 +), care contracarează imunitatea anticancer prin producerea de citokine imunosupresoare care inhibă secreția de atât IL-2 cât și IL-12, inclusiv TGF-beta și IL-10, sau printr-un contact direct între celule și celule. [ 18 , 19 , 20 ] Prin urmare, cunoașterea mecanismelor responsabile pentru imunitatea anticancer este esențială pentru identificarea care imunobiolog Modificările icale pot avea o semnificație prognostică în influențarea istoricului clinic al bolii neoplazice.

CONTROLUL PSIHONEUROENDOCRINULUI DE CREȘTEREA CANCERULUI ȘI IMUNITATEA ANTITUMORALA

De-a lungul istoriei îndelungate a războiului uman împotriva cancerului, au fost elaborate mai multe strategii experimentale pentru a promova debutul cancerului spontan și indus de cancerigen și pentru a stimula diseminarea cancerului la animalele purtătoare de tumori, cea mai importantă dintre ele fiind reprezentată de condițiile de stres [ 21 ] și prin pinealectomie. [ 22 ] Fiecare hormon, neurohormon și neurotransmițător poate influența potențial sistemul imunitar, dar descoperirile recente ale PNEI [ 23 , 24 , 25 ] au permis identificarea a trei structuri anatomice principale responsabile de reglarea fiziologică a PNE a răspunsurile imune, constând din sistemul opioid cerebral, sistemul cannabinergic cerebral și glanda pineală. Glanda pineală și sistemul cannabinergic ar constitui o axă funcțională [ 23 ], care joacă un rol important în stimularea imunității anticanceroase, și anume, prin promovarea directă a producției de IL-2 cu limfocite TH-1. [ 24 ] În schimb, opioidul creierului. sistemul poate inhiba răspunsul imunitar anticancer prin stimularea funcției imunosupresive a limfocitelor T reg. [ 25 ] Stare de stres – promovarea creșterii cancerului s-ar datora unei producții cronice îmbunătățite de cortizol, ale cărui efecte imunosupresoare sunt bine cunoscute și unei îmbunătățiri activitatea sistemului cerebral opioid [ 21 ], care poate fi abrogată prin administrarea de antagoniști mu-opioizi. Pe de altă parte, se știe, de mai bine de 50 de ani, că îndepărtarea chirurgicală a glandei pineale sau inhibarea farmacologică a acesteia poate spori frecvența tumorilor spontane sau induse de cancerigen [ 22 , 26 ] Efectul de promovare a pinealectomiei asupra  creșterii tumorii poate fi abrogată parțial doar prin administrarea de MLT [ 27 ], sugerând că hormonii pineali, altele decât MLT, sunt implicați în activitatea anticanceră a glandei pineale.28 ] Este confirmată importanța stării neuroendocrine a pacienților în evoluția cancerului. prin faptul că, în condiții experimentale, neutralizarea farmacologică a modificărilor asociate dezvoltării cancerului în neurotransmisie se poate opune debutului tumorii. [ 29 ] Prin urmare, modificările neuroendocrine legate de cancer nu ar reprezenta un simplu epifenomen, dar ar putea juca un rol fiziopatologic în cancer progresie.

DEFICIENȚA ENDOCRINĂ PINEALĂ ȘI PROGRESIA CANCERULUI

Cea mai frecventă modificare neuroendocrină care apare cu progresia cancerului este reprezentată de declinul progresiv al producției nocturne de MLT [ 30 ], cu o dispariție următoare a luminii fiziologice / a ritmului circadian întunecat. Din cauza activității sale antitumoare, deficiența de MLT legată de progresia cancerului [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] ar putea contribui cel puțin parțial la diseminarea tumorii. Scăderea progresivă a nivelului de sânge MLT ar depinde de producerea tumorii de enzimă indoleamină-2,3-dioxigenază [ 31 ], care poate induce o epuizare a triptofanului, adică esențială atât pentru sinteza MLT, cât și pentru imunitatea anticancer, deoarece deficitul de triptofan inhibă Limfocitele TH1 funcționează și stimulează activarea limfocitelor T reg, cu o suprimare a răspunsului imun anticancer. În plus, alterații histologice ale glandei pineale au fost deja descrise la pacienții care au murit din cauza cancerului încă de acum mai bine de 50 de ani. [ 32 ] Prin urmare, deficiența de MLT nu ar constitui singurul defect endocrin care apare în istoricul clinic al bolii neoplastice. De fapt, s-a dovedit că glanda pineală produce mai multe molecule naturale anticancerigene, altele decât MLT; în special, hormonul indolor 5-metoxitriptamină, care in vitro a părut să exercite o activitate antiproliferativă anticancerigentă superioară celei MLT în sine [ 33 ] și o mare varietate de beta-carboline, care pot juca atât efecte antitumoare cât și psihotrope în termeni. de expansiune a minții, cea mai activă dintre ele este 6-metoxi-1,2,3,4 tetrahidro-beta-carbolină, numită și pinolina sau pinealină. [ 34 ] În prezent, însă, singurele proprietăți anticanceroase bine investigate. sunt cele ale MLT. [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]

ISTORIA CLINICĂ A TERAPIEI PSIHONEUROENDOCRINE A CANCERULUI

Pe baza faptului că creșterea cancerului este inhibată de glanda pineală și este stimulată de sistemul opioid cerebral, și anume, prin activarea receptorilor mu-opioizi, [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] Terapia cu PNE a cancerului constă în administrarea de molecule neuroendocrine umane endogene furnizate de activitatea anticancerigene, datorită unei acțiuni antiproliferative directe și / sau a unei stimulări a imunității anticancer, în asociere cu strategiile farmacologice efectuate pentru a contracara suprimarea acestuia, cum ar fi utilizarea a naltrexonei antagoniste mu-opioide (NTX).

Din punct de vedere istoric, evoluția abordării PNE în terapia cancerului poate fi rezumată în 5 faze clinice principale consecutive, constând în

(1) administrarea orală a dozelor farmacologice de melatonina MLT în perioada întunecată a zilei [ 35 ]. după cum arată Bartsch și Bartsch [ 36 ] corespunzând perioadei zilnice a producției sale endogene maxime;

(2) administrarea altor hormoni indol antitumorali pineali în asociere cu MLT, și anume, 5-metoxi-triptamină (5-MTT) în faza ușoară a zilei, în încercarea de a reproduce farmacologic ritmul fiziologic / întunecat al ritmului glanda pineală; [ 37 ]

(3) administrarea antagonistului mu-opioid NTX pentru a bloca sistemul opioid, care joacă un rol stimulator în creșterea cancerului și unul inhibitor asupra imunității anticanceroase; [ 38 ]

(4) agoniști canabinoizi pentru combaterea hiperactivității legate de cancer a sistemului macrofag [ 39 ], care poate suprima imunitatea anticancer și poate stimula creșterea cancerului prin producerea factorilor de creștere a tumorilor și a moleculelor angiogene;

(5) administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina.

Toate datele clinice sunt menționate la pacienți cu cancer metastatic care nu sunt tratabili, pentru care nu a fost disponibil niciun alt tratament antitumoral standard și cu speranță de viață <1 an.40 ] Mai mult, majoritatea studiilor au fost efectuate doar cu MLT și cu o doză farmacologică ușoară constând din 20 mg / zi în faza întunecată a zilei.35 , 40 ] MLT în doză zilnică de 20 mg a părut să inducă o durată de supraviețuire mai mare de 1 an la aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer avansat cu speranță de viață <1 an , [ 35 ] în asociere cu o îmbunătățire a stării lor clinice, în special în tratamentul cașexiei, depresiei și trombocitopeniei. 

Efectul Antidepresiv și proprietățile trombopoietice ale MLT par să fie îmbunătățite printr-o administrare concomitentă a celuilalt indol pineal 5-MTT. [ 37 ] Mai mult, s-a demonstrat recent că activitatea anticanceră a MLT la om este un fenomen dependent de doză. întrucât MLT la 100 mg / zi a apărut că induce o stabilizare a bolii la pacienții cu cancer, care au progresat sub o doză de 20 mg și a determinat un timp de supraviețuire> 1 an la aproximativ 50% dintre pacienții cu speranță de viață <1 an,41 ] în asociere cu un procent de regresii tumorale obiective de aproximativ 10%, în timp ce acestea sunt extrem de rare la o doză de 20 mg / zi.

Dimpotrivă, rolul terapeutic al antagoniștilor mu-opioizi în terapia cancerului este încă controversat, deoarece au fost propuse două scheme diferite, constând în doze mici și doză mare NTX. [ 42 , 43 ]

Rezultatele clinice preliminare ar sugera administrarea concomitentă de doze mari de NTX poate spori activitatea anticanceră a MLT, cel puțin în tratamentul tumorilor cerebrale.44 ]

În ceea ce privește utilizarea clinică a canabinoizilor în terapia cancerului, aceasta este încă la început. Cu toate acestea, datele preliminare ar sugera că canabinoizii pot fi eficienți în terapia paliativă a tumorilor pentru a vindeca cachexia, anorexia, vărsăturile și, de asemenea, durerea în asociere cu opioidele. [ 45 ] Mai mult, datele preliminare par să arate că agoniștii canabinoizi pot crește eficacitatea MLT în terapia glioblastomului creierului. [ 44 ]

În sfârșit, administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina, în asociere cu MLT și cu ceilalți indoli pinieni ar îmbunătăți și mai mult starea de conștiință a pacienților tratabili cu metastaze tratabile și a acestora modul (date nepublicate).

EVOLUȚII VIITOARE A TERAPIEI CANCERULUI PSIHONEUROENDOCRINE

Eficacitatea anticancer a unei abordări PNE în terapia cancerului poate fi îmbunătățită în continuare prin cel puțin două strategii principale, constând în asocierea acesteia cu citokine anticancerigene, și anume, cu IL-2 și IL-12, ca terapie cu cancer PNEI sau cu administrarea plantelor naturale anticanceroase și anume Aloe vera , Aloe Arborescens  , Myrrh ( Smirna )  ,  Magnolia  , Boswellia ( tamaie )  ,  Curcuma , Annona muricata ( Graviola )  ca fitoterapie PNE a tumorilor.

Principalele molecule anticanceroase sunt reprezentate de aloe-emodină pentru Aloe , Guggulsterone pentru Myrrh și Honokiol pentru Magnolia . [ 45 , 46 , 47 ] MLT pare să îmbunătățească eficacitatea antitumorală a IL-2 în doze mici în ceea ce privește atât răspunsul tumoral. și timpul de supraviețuire în ceea ce privește IL-2 singur [ 48 ], cu activitate potențială în majoritatea histotipurilor tumorale, în timp ce IL-2 este în general eficientă numai în tratamentul cancerului renal și a melanomului. Mai mult, în prezent, limfocitoza maximă obținută la tratament a fost obținută cu IL-2 plus IL-12 sub o modulație neuroendocrină cu MLT.49 ]

Pe același mod, eficacitatea antitumorală a MLT la pacienții tratabili cu tratament cu speranță de viață < Un an poate fi crescut prin administrarea concomitentă de Aloe , Myrrh , Magnolia și Boswellia , cu un procent mai mare de regresii tumorale și o supraviețuire de un an de aproximativ 50% dintre pacienți.50 ]

În cele din urmă, datorită rolului său imunoregulator fundamental, [ 5 , 6 ] MLT ar putea fi asociat cu succes cu imunoterapiile recente cu inhibitori ai punctului de control [ 51 ] pentru a pilota răspunsul imun într-un mod antitumoral, stimulând proliferarea limfocitelor și contracararea monocitelor care, în contrast, pot suprima imunitatea antitumorală, cu o creștere consecventă a raportului limfocite / monocite care reprezintă unul dintre cei mai simpli parametri clinici, capabili să prezică eficacitatea diferitelor terapii anticancerigene. [ 52 ]

Prin urmare, în concluzie, este posibil să se afirme că abordarea PNEI în terapia cancerului poate oferi noi strategii terapeutice la pacienții cu cancer diseminat, pentru care nu este disponibilă o altă terapie anticancer standard.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Autorii nu au conflicte de interese.

J Res Med Sci . 2017; 22: 45.
Publicat online 2017 aprilie 26. doi: 10.4103 / jrms.JRMS_255_16
PMCID: PMC5426095
PMID: 28567065

REFERINȚE

1. Riley V. Psychoneuroendocrine influențează imunocompetența și neoplazia. Ştiinţă. 1981; 212 : 1100–9. PubMed ] Google Scholar ]
2. Foon KA. Modificatori de răspuns biologic: noua imunoterapie. Cancer Res. 1989; 49 : 1621–39. PubMed ] Google Scholar ]
3. Lissoni P, Barni S, Rovelli F, Tancini G. Supraviețuire mai mică la pacienții cu cancer metastatic cu concentrații reduse de sânge de interleucină-2. Raport preliminar. Oncologie. 1991; 48 : 125–7. PubMed ] Google Scholar ]
4. Antoni MH. Psihoneuroendocrinologie și psioneuroimunologie a cancerului: Mecanisme plauzibile care merită urmărite? Creierul Behav Immun. 2003; 17 (Supliment 1): S84–91. PubMed ] Google Scholar ]
5. Maestroni GJ. Rolul imunoneuroendocrin al melatoninei. J Pineal Res. 1993; 14 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
6. Lissoni P. Glanda pineală ca regulator central al rețelei de citokine. Neuro Endocrinol Lett. 1999; 20 : 343–9. PubMed ] Google Scholar ]
7. Zou W. Celulele T reglatoare, imunitatea tumorii și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295–307. PubMed ] Google Scholar ]
8. Mormont MC, Lévi F. Modificări ale sistemului circadian în timpul proceselor de cancer: o revizuire. Int J Rac. 1997; 70 : 241–7. PubMed ] Google Scholar ]
9. Holtkamp W, Nagel GA, Wander HE, Rauschecker HF, von Heyden D. Hiperprolactinemia este un indicator al bolii progresive și prognostic deficitar în cancerul mamar avansat. Int J Rac. 1984; 34 : 323–8. PubMed ] Google Scholar ]
10. Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–8. PubMed ] Google Scholar ]
11. Danielczyk K, Dziegiel P. receptorii de melatonină MT1 și rolul lor în acțiunea oncostatică a melatoninei. Postepy Hig Med Dosw. 2009; 63 : 425–34. PubMed ] Google Scholar ]
12. Efectele Cos S, Fernández R. Melatonina asupra comunicării joncționale intercelulare în celulele cancerului de sân uman MCF-7. J Pineal Res. 2000; 29 : 166–71. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hill SM, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L. Mecanisme moleculare ale efectelor anticancerigene ale melatoninei. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 337–46. PubMed ] Google Scholar ]
14. Park SY, Jang WJ, Yi EY, Jang JY, Jung Y, Jeong JW, și colab. Melatonina suprimă angiogeneza tumorală prin inhibarea stabilizării HIF-1 alfa sub hipoxie. J Pineal Res. 2010; 48 : 178–84. PubMed ] Google Scholar ]
15. Reiter RJ, Tan DX, Fuentes-Broto L. Melatonina: o moleculă multitasking. Prog Brain Res. 2010; 181 : 127–51. PubMed ] Google Scholar ]
16. Grimm EA, Mazumder A, Zhang HZ, Rosenberg SA. Fenomenul celulelor ucigene activate de limfochinină Liza celulelor tumorale solide proaspete rezistente la ucigași de către limfocitele de sânge periferic uman autolog activate de interleukină. J Exp Med. 1982; 155 : 1823–41. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Regele IL, Segal BM. Bord de tăiere: IL-12 induce activarea celulelor T CD4 + CD25-T în prezența celulelor T reglatoare. J Immunol. 2005; 175 : 641–5. PubMed ] Google Scholar ]
18. Thornton AM, Shevach EM. Funcția efector supresor al celulelor T imunoregulatoare CD4 + CD25 + este nespecifică antigen. J Immunol. 2000; 164 : 183–90. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shevach EM. Celule T supresor CD4 + CD25 +: mai multe întrebări decât răspunsuri. Nat Rev Immunol. 2002; 2 : 389–400. PubMed ] Google Scholar ]
20. Gallimore AM, Simon AK. Influențe pozitive și negative ale celulelor T reglatoare asupra imunității tumorii. Oncogene. 2008; 27 : 5886–93. PubMed ] Google Scholar ]
21. Lewis JW, Shavit Y, Terman GW, Nelson LR, Gale RP, Liebeskind JC. Implicarea aparentă a peptidelor opioide în creșterea creșterii tumorii indusă de stres. Peptidele. 1983; 4 : 635–8. PubMed ] Google Scholar ]
22. Buswell RS. Scrisoare: Pineala și neoplazia. Lancet. 1975; 1 : 34–5. PubMed ] Google Scholar ]
23. Guerrero JM, Reiter RJ. Relațiile dintre melatonină și sistemul imunitar. Curr Top Med Chem. 2002; 2 : 167–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Lissoni P, Resentini M, Mauri R, Esposti D, Esposti G, Rossi D, și colab. Efectele tetrahidrocannabinolului asupra secreției de melatonină la om. Horm Metab Res. 1986; 18 : 77–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sacerdote P, Panerai AE. Rolul opioidelor în modularea răspunsurilor TH1 / TH2. Neuroimmunomodulation. 1999; 6 : 422–3. Academic Google ]
26. Lapin V. Glanda pineală și malignitate. Osterr Z Onkol. 1976; 3 : 51–60. PubMed ] Google Scholar ]
27. El-Domeiri AA, Das Gupta TK. Reversarea prin melatonină a efectului pinealectomiei asupra creșterii tumorii. Cancer Res. 1973; 33 : 2830–3. PubMed ] Google Scholar ]
28. Starr KW. Creștere și creștere nouă: cancerigeni de mediu în procesul de ontogenie umană. Cancer Prog Clin. 1970; 4 : 1–29. PubMed ] Google Scholar ]
29. Jankovic BD. Neuroimmunomodulation. De la fenomenologie la dovezi moleculare. Ann NY Acad Sci. 1994; 741 : 1–38. PubMed ] Google Scholar ]
30. Brzezinski A. Melatonina la om. N Engl J Med. 1997; 336 : 186–95. PubMed ] Google Scholar ]
31. Carbone DP, Gandara DR, Antonia SJ, Zielinski C, Paz-Ares L. Cancerul pulmonar cu celule mici: Rolul sistemului imunitar și potențialul imunoterapiei. J Thorac Oncol. 2015; 10 : 974–84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 : 379–85. PubMed ] Google Scholar ]
33. Sze SF, Ng TB, Liu WK. Efectul antiproliferativ al indolilor pineali asupra liniilor de celule tumorale cultivate. J Pineal Res. 1993; 14 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
34. Cao R, Peng W, Wang Z, Xu A. Alcaloizi beta-carbolinici: funcții biochimice și farmacologice. Curr Med Chem. 2007; 14 : 479–500. PubMed ] Google Scholar ]
35. Lissoni P. Există un rol pentru melatonină în îngrijirea de susținere? Sprijinirea cancerului 2002; 10 : 110–6. PubMed ] Google Scholar ]
36. Bartsch H, Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J Transmul neural. 1981; 52 : 269–79. PubMed ] Google Scholar ]
37. Lissoni P, Mandalà M, Mandelli A, Fumagalli L. Neuroimunoterapie cu interleucină-2 cu doze mici subcutanate, plus hormoni oncostatici pineali melatonină și 5-metoxitriptamină la pacienți cu neoplasmă solidă avansată, tratabili, cu stare clinică foarte slabă. Int J Immunother. 1999; XV : 35–8. Academic Google ]
38. Plotnikoff NP, Miller GC. Encefaline ca imunomodulatoare. Int J Immunopharmacol. 1983; 5 : 437–41. PubMed ] Google Scholar ]
39. Grotenhermen F. Farmacologia canabinoizilor. Neuro Endocrinol Lett. 2004; 25 : 14–23. PubMed ] Google Scholar ]
40. Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin în tratamentul cancerului: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate și meta-analize. J Pineal Res. 2005; 39 : 360–6. PubMed ] Google Scholar ]
41. Lissoni P, Porro G, Messina G, Porta E, Rovelli F, Roselli MG, și colab. Morfină, melatoninm marijuana, magnolie și smirnă, ca graficul de cinci M în tratamentul durerilor de cancer și posibilele dependențe de doză ale antitumoralului și efectelor analgezice ale hormonului melatonin. Anticancer Res. 2014; 34 : 6033–4. Academic Google ]
42. Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA / N (acid alfa-lipoic / doză mică de naltrexona) pentru persoanele cu cancer de pancreas metastatic și nemetastatic: Un raport de 3 cazuri noi. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 416–22. PubMed ] Google Scholar ]
43. Lissoni P, Malugani F, Bordin V, Conti A, Maestroni G, Tancini G. O nouă strategie neuroimunoterapeutică pentru interleukin-2 cu doze mici subcutanate, plus naltrexona cu antagonist opioid cu acțiune lungă, la pacienții cu cancer metastatic, care progresează doar pe interleukin-2 . Neuro Endocrinol Lett. 2002; 23 : 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
44. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V și colab. Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia numai. Oncologie. 1996; 53 : 43–6. PubMed ] Google Scholar ]
45. Guo JM, Xiao BX, Liu Q, Zhang S, Liu DH, Gong ZH. Efectul anticancer al aloe-emodinei asupra celulelor canceroase cervicale implică arestarea G2 / M și inducerea diferențierii. Acta Pharmacol Sin. 2007; 28 : 1991–5. PubMed ] Google Scholar ]
46. Hanus LO, Rezanka T, Dembitsky VM, Moussaieff A. Myrrh – Chimie comiforă. Biomed Pap. 2005; 149 : 3–27. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fried LE, Arbiser JL. Honokiol, un agent antiangiogen și antitumoral multifuncțional. Semnal Redox Antioxid. 2009; 11 : 1139–48. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Lissoni P, Brivio F, Fumagalli L, Messina G, Vigoré L, Parolini D, și colab. Neuroimunomodularea în oncologie medicală: Aplicarea psihoneuroimunologiei cu IL-2 în doză scăzută subcutanată și a melatoninei hormonale pineale la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile. Anticancer Res. 2008; 28 : 1377–81. PubMed ] Google Scholar ]
49. Lissoni P, Pittalis S, Rovelli F, Vigorè L, Roselli MG, Brivio F. Interleukin-2, melatonină și interleukină-12 ca posibilă combinație neuroimună în bioterapia cancerului. J Biol Regul Homeost Agenți. 1995; 9 : 63–6. PubMed ] Google Scholar ]
50. Lissoni P, Giani L, Zerbini S, Trabattoni P, Rovelli F. Bioterapie cu hormonul imunomodulator pineal melatonină versus melatonina plus Aloe vera în neoplasme solide avansate netratabile. Nat Immun. 1998; 16 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
51. Sundar R, Cho BC, Brahmer JR, Soo RA. Nivolumab în NSCLC: Ultimele dovezi și potențialul clinic. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7 : 85–96. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Manson G, Norwood J, Marabelle A, Kohrt H, Houot R. Biomarkeri asociați cu inhibitori ai punctului de control. Ann Oncol. 2016; 27 : 1199–206. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Cercetare în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan este oferit aici, prin autoritatea lui Wolters Kluwer – Medknow Publications

Un studiu în faza a II-a a tamoxifenului și a melatoninei la pacienții cu tumori solide metastatice

Br J Rac . 1996 nov; 74 (9): 1466–1468.
PMCID: PMC2074765
PMID: 8912546

Abstract

Datele preliminare ar sugera că hormonul pineal, melatonina (MLT), poate spori eficacitatea anti-tumorale a tamoxifenului (TMX). Atât MLT cât și TMX au fost utilizați ca agenți unici în tratamentul paliativ al neoplasmelor metastatice, altele decât tumorile clasice dependente de hormoni, fără, însă, o eficacitate clară. Pe această bază, a fost efectuat un studiu de fază II cu TMX plus MLT la pacienți cu tumoare solidă metastatică care nu se poate trata. Studiul a cuprins 25 de pacienți cu tumori solide metastatice, altele decât cancerul de sân și cancerul de prostată (șase tumori primare necunoscute; patru melanom; patru carcinom uterin de col uterin; cinci cancer de pancreas; trei hepatocarcinom; două cancer de ovar; unul de cancer pulmonar care nu are celule mici), pentru care nu a fost disponibilă nici o altă terapie standard eficientă, din cauza condițiilor clinice precare, fără răspuns la chimioterapii anterioare și / sau tumori rezistente la chimioterapie. Ambele medicamente au fost administrate oral în fiecare zi până la progresia bolii (TMX, 20 mg zi-1 la prânz; MLT, 20 mg zi-1 seara). Trei pacienți au avut un răspuns parțial (PR) (12%; 95% limite de încredere 2-24%) (un carcinom de col uterin; un melanom; o tumoră primară necunoscută). O boală stabilă (SD) a fost realizată la alți 13 pacienți, în timp ce ceilalți nouă pacienți au progresat. Starea de performanță (PS) s-a îmbunătățit la 9/25 de pacienți, al căror scor mediu a crescut de la 50% la 70%. În sfârșit, a fost observată o supraviețuire mai mare de 1 an la 7/25 (28%) pacienți. Acest studiu în faza a II-a ar sugera că combinația neuroendocrină cu TMX plus MLT poate avea un anumit beneficiu la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile, fie în controlul proliferării celulelor canceroase, fie în îmbunătățirea PS.

Text complet

Textul complet este disponibil ca o copie scanată a versiunii originale de imprimare. Obțineți o copie tipărită (fișier PDF) a articolului complet (576K) sau faceți clic pe o imagine de pagină de mai jos pentru a parcurge pagina cu pagină. Link-uri către PubMed sunt de asemenea disponibile pentru referințe selectate .
icon of scanned page 1466

1466
icon of scanned page 1467

1467
icon of scanned page 1468

1468

Referințe selectate

Aceste referințe sunt în PubMed. Aceasta poate să nu fie lista completă de referințe din acest articol.
  • Beutler B, Cerami A. Cachectină: mai mult decât un factor de necroză tumorală. N Engl J Med. 1987 12 februarie; 316 (7): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]
  • Broder S, Muul L, Waldmann TA. Celule supresoare în boala neoplazică. J Natl Cancer Inst. 1978 iul; 61 (1): 5–11. PubMed ] Google Scholar ]
  • Inge TH, Hoover SK, Susskind BM, Barrett SK, Bear HD. Inhibarea răspunsurilor limfocitelor T citotoxice specifice tumorii prin transformarea factorului de creștere beta 1. Cancer Res. 1992 15 mar; 52 (6): 1386–1392. PubMed ] Google Scholar ]
  • Knabbe C, Lippman ME, Wakefield LM, Kland Flandra, Kasid A, Derynck R, Dickson RB. Dovadă că transformarea factorului de creștere-beta este un factor de creștere negativ reglat hormonal în celulele canceroase ale sânului uman. Cell. 1987 13 februarie; 48 (3): 417–428. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. Endocrine și efecte imunitare ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989 mai; 25 (5): 789–795. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D, Fraschini F. Rezultate clinice cu hormonul pineal melatonină în cancerul avansat rezistent la terapiile antitumoare standard. Oncologie. 1991; 48 (6): 448–450. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D, Tancini G. Modularea terapiei endocrine a cancerului prin melatonină: un studiu de fază II a tamoxifenului, plus melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastatic care progresează sub tamoxifen. Br J Rac. 1995 Apr; 71 (4): 854–856. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pollak M, Costantino J, Polychronakos C, Blauer SA, Guyda H, Redmond C, Fisher B, Margolese R. Efectul tamoxifenului asupra nivelului factorului I de creștere a insulinei în serul pacienților cu cancer de sân în stadiul I. J Natl Cancer Inst. 1990 7 noiembrie; 82 (21): 1693–1697. PubMed ] Google Scholar ]
  • Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 (4): 379–385. PubMed ] Google Scholar ]

Neuroimunomodularea în oncologie medicală: aplicarea psihoneuroimunologiei cu IL-2 în doză mica subcutanată și a melatoninei hormonale pineale la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile

 2008 Mar-Apr; 28 (2B): 1377-81.

1
Divizia de Oncologie Radiativă, Spitalul S. Gerardo, Monza, Italia. p.lissoni@hsgerardo.org

Abstract

FUNDAL:

Imunitatea anticancerigentă se află sub reglarea psioneuroendocrinei, în principal prin intermediul glandei pineale și a sistemului opioid cerebral, care poate stimula și inhiba imunitatea antitumorală. Imuno-supresia legată de cancer nu depinde numai de deteriorarea funcțională a celulelor imune, ci și de modificările sistemelor responsabile de neuroimunomodulare, cea mai frecventă dintre acestea fiind o scădere a nivelului de sânge al hormonului pineal melatonină (MLT).

PACIENȚI ȘI METODE:

Un studiu a fost efectuat pentru a evalua influența unei administrări exogene de MLT singur sau MLT plus subcutanat (SC) interleukina-2 in doze mici asupra evoluției tumorii și a timpului de supraviețuire la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile.

Studiul a cuprins 846 de pacienți cu tumori solide metastatice (cancer pulmonar cu celule non-mici sau tumori ale tractului gastrointestinal) aleatorizate pentru a primi doar cea mai bună îngrijire de susținere, îngrijire de susținere plus MLT (20 mg / zi, oral seara), sau MLT plus SC IL-2 în doze mici (3 MIU / zi timp de 5 zile / săptămână, timp de 4 săptămâni consecutive).

REZULTATE:

Numai MLT a fost capabil să inducă o creștere semnificativă a stabilizării bolii și a timpului de supraviețuire, în ceea ce privește numai îngrijirea de susținere. Asocierea lL-2 cu MLT a asigurat o îmbunătățire suplimentară a procentului de regresii tumorale și de supraviețuire de 3 ani, în ceea ce privește MLT.

CONCLUZIE:

Administrarea de IL-2 și hormonul pineal MLT poate induce controlul creșterii neolplastice și un timp de supraviețuire prelungit la pacienții cu tumori solide metastatice, pentru care nu este disponibilă o altă terapie anticanceră convențională.

PMID: 
18505083
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

Biomodularea chimioterapiei cancerului pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat al irinotecanului cu doze mici săptămânale față de irinotecan plus plus hormonului oncostatic melatonină la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează pe combinații care conțin 5 fluorouracil.

 2003 Mar-Apr; 23 (2C): 1951-4.

1
Divizia de Oncologie Radiativă, Spitalul San Gerardo, 20052 Monza, Milano, Italia.

Abstract

Progresele recente ale cunoștințelor imunobiologice au sugerat posibilitatea îmbunătățirii activității terapeutice a diferiților agenți chimioterapeutici printr-o administrare concomitentă de medicamente anti-oxidante și / sau neurohormone imunomodulante. În special, melatonina neurohormonică pineală (MLT), care este capabilă să exercite atât efecte antioxidante, cât și imunomodulatoare, s-a dovedit că îmbunătățește eficacitatea diferitelor medicamente chimioterapice, și anume cisplatin, antracicline și 5-fluorouracil, în timp ce în prezent nu există date despre posibila sa influență asupra medicamentelor citotoxice eficiente în tratamentul cancerului de colon, altele decât 5-fluorouracil, cum ar fi irinotecanul (CPT-11). Prezentul studiu a fost realizat pentru a evalua influența administrării concomitente de MLT asupra activității terapeutice CPT-11 în cancerul colorectal metastatic. Studiul a cuprins 30 de pacienți cu cancer colorectal metastatic progresând după cel puțin o linie chimioterapeutică anterioară care conține 5-fluorouracil, care au fost randomizați pentru a fi tratați doar cu CPT-11 sau CPT-11 plus MLT. Conform unui program săptămânal de doze mici, CPT-11 a fost administrat iv la 125 mg / m2 / săptămână timp de 9 săptămâni consecutive. MLT a fost administrat oral la 20 mg / zi în perioada întunecată a zilei. Nu a fost observat un răspuns complet. Un răspuns parțial (PR) a fost obținut la 2 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singuri și la 5 din 14 pacienți tratați concomitent cu MLT. Mai mult, o boală stabilă (SD) a fost obținută la 5 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singur și la 7 din 14 pacienți tratați cu CPT-11 plus MLT. Prin urmare, procentul de control al bolii obținut la pacienții tratați concomitent cu MLT a fost semnificativ mai mare decât cel observat doar la cei tratați cu chimioterapie (12 din 14 vs 7 din 16, p <0,05). Singura toxicitate importantă a fost diareea de gradul 3-4, care a apărut la 6 din 16 pacienți tratați cu CPT-11 singur și la 4 din 14 pacienți tratați cu CPT-11 plus MLT, ceea ce a necesitat o reducere de 50% a dozei. Cu toate acestea, luate împreună, pacienții tratați cu CPT-11 la 50% din doza planificată au arătat un procent de control al bolii comparabil cu cel realizat la pacienții care nu au redus doza (6 din 10 față de 13 din 20). Acest studiu preliminar arată că eficacitatea dozei mici săptămânale de CPT-11 la pacienții cu cancer colorectal metastatic pretratat poate fi sporită printr-o administrare concomitentă zilnică a hormonului pineal MLT, conform rezultatelor raportate anterior pentru alți agenți chimioterapeutici. Mai mult, deoarece reducerea dozei de CPT-11 nu influențează eficacitatea acesteia, doza de CPT-11 pentru studii succesive ar putea să nu fie mai mare de 70 mg / m2.

PMID: 
12820485
[Indexat pentru MEDLINE]

Un studiu randomizat asupra tamoxifenului în comparație cu tamoxifenul + melatonina, la pacienții cu cancer de sân metastazat puternic tratat cu receptorii estrogeni.

 1995 Sep; 2 (5): 871-3.

1
UNIV MILAN, INSTI FIZIOLUL UMAN 2, MILAN, ITALIA. SILESIAN UNIV SCH, DIV INTERN MED, BYTOM, POLONIA.

Abstract

Experimentele recente sugerează posibilitatea de a modula eficacitatea terapiei endocrine a cancerului prin hormonul melatonina (MLT). În special, s-a demonstrat că MLT poate stimula expresia receptorului de estrogen (ER) și poate îmbunătăți efectele tamoxifenului (TMX), altele decât acțiunea antiestrogenică. Prin urmare, MLT ar putea amplifica eficacitatea TMX și la pacienții cu ER negativă. Pe această bază, a fost efectuat un studiu randomizat cu TMX versus TMX plus MLT la pacienții cu cancer de sân metastatic ER-negativi, care nu au putut tolera chimioterapie suplimentară, din cauza vârstei, a stării de performanță scăzută și / sau a pretratării chimioterapice grele. Studiul a cuprins 40 de pacienți cu cancer de sân metastatic ER-negativi post-menopauză, care au fost randomizați pentru a primi TMX singur (20 mg / zi pe cale orală) sau TMX plus MLT (20 mg / zi oral seara). Nu a fost observat un răspuns complet. Rata de răspuns parțial a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu TMX și MLT decât la cei care au primit TMX singur (7/19 vs. 2/21, p <0.05). Mai mult decât atât, procentul de supraviețuire la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu TMX plus MLT decât la cei tratați cu TMX singur (12/19 vs. 5/21, p <0.01). Nu a fost observată toxicitate legată de MLT; dimpotrivă, majoritatea pacienților care au primit MLT au prezentat o ameliorare a anxietății și a depresiei. Acest studiu preliminar sugerează că asocierea hormonului pineal MLT poate face TMX eficientă și la pacienții cu cancer de sân metastatic ER-negativ.

PMID: 
21597833 
DOI: 
10.3892 / or.2.5.871