Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate: o revizuire sistematică și meta-analiză

Transl Cancer Res. 2021 octombrie; 10(10): 4290–4302.

doi:  10.21037/tcr-21-905

PMCID: PMC8799180 PMID: 35116288

Peng Gao , Guanxiong Ding și Lujia Wang

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

fundal

Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament, inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat efecte pozitive neașteptate. Această revizuire sistematică și meta-analiză au evaluat eficacitatea și siguranța monoterapiei cu virusul oncolitic (OV) sau a terapiei combinate pentru tumorile solide intermediare până la avansate.

Metode

Am preluat articole de la PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Calitatea studiilor incluse a fost evaluată de Review Manager Software versiunea 5.3. Software-ul STATA a fost utilizat pentru a efectua meta-analize ale eficacității, supraviețuirii globale (OS) și reacțiilor adverse.

Rezultate

Un total de 22 de studii care au implicat 3996 de pacienți au fost incluse în această analiză, inclusiv 13 studii H101, 5 studii T-VEC, 2 studii Pexa-Vec, 1 studiu HF10 și 1 studiu Reolysin. În ceea ce privește adenovirusul oncolitic H101, meta-analiza a arătat că pacienții tratați cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie au avut o rată de răspuns obiectiv (ORR) semnificativ mai mare decât cei tratați cu chimioterapie. Pacienții din grupurile H101 și T-VEC au avut o dimensiune a efectului (ES) semnificativ mai mare decât pacienții din grupul de control. Au fost analizate odds ratio (OR) și ES ale pacienților cu carcinom hepatocelular, cancer pulmonar și melanom tratați cu OV. Pentru profilul de siguranță, incidența totală a reacțiilor adverse a fost similară în ambele grupuri. În ceea ce privește celelalte OV, conform unei revizuiri sistematice, am constatat că după tratamentul cu Reolysin, ORR a fost de 26. 9% la pacienții cu cancer la cap și gât. Studiul de fază I al HF10 a prezentat un anumit potențial terapeutic. Evenimentele adverse (EA) asociate cu celelalte OV au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie și hipotensiune arterială.

Discuţie

OV-urile sunt eficiente și bine tolerate pentru tratamentul cancerului solid intermediar până la avansat și reprezintă o abordare terapeutică promițătoare pentru cancerele solide.

Introducere

Cancerul este a doua cauză de deces după bolile de inimă ( 1 ). Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament cu mecanisme multiple de acțiune (MOA), inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat unele efecte pozitive neașteptate ( 2 ) . Terapia cu virusul oncolitic (OV) este o abordare nouă și promițătoare pentru imunoterapia tumorală ( 3 ) care pare să aibă un spectru larg de activitate anticancer cu toxicitate umană minimă.

OV-urile sunt utilizate în starea lor naturală sau modificate genetic pentru a spori selectivitatea virușilor pentru celulele canceroase și pentru a reduce virulența la celulele normale, fără a se integra în cromozomii celulari gazdă. Prin urmare, OV-urile se pot replica selectiv în celulele canceroase și le pot liza, iar apoi infecția virală se răspândește și ucide celulele tumorale din jur, conducând în cele din urmă la o reducere a volumului tumorii ( 3 ) . Diferite tipuri de OV au anumite limitări în tratamentul tumorilor. În primul rând, capacitatea de replicare a unor astfel de viruși este limitată. OV-urile pot induce, de asemenea, imunitatea antitumorală sistemică (proprietățile vaccinului împotriva cancerului) ( 4) prin îmbunătățirea eliberării/recunoașterii antigenului și a activării imune ulterioare. OV-urile sunt generate din două mecanisme distincte: replicarea selectivă în celulele tumorale, care are ca rezultat un efect litic direct asupra celulelor tumorale și inducerea imunității antitumorale sistemice. OV-urile ucid celulele tumorale și eliberează antigene asociate tumorii, semnale de model molecular asociate patogenilor virali, semnale de model molecular asociate pericolului celular și citokine. Aceste molecule promovează maturarea celulelor prezentatoare de antigen și a celulelor T efectoare active, care mediază imunitatea antitumorală la recunoașterea antigenului ( 5 ).

În prezent, OV includ adenovirusul (Ad), virusul herpes simplex (HSV), virusul bolii de Newcastle (NDV), virusul rujeolei, reovirusul, parvovirusul etc., care au fost investigate în numeroase cadre preclinice sau clinice ( 3 ) . În ciuda numeroșilor viruși investigați, unele OV nu au fost aprobate pentru utilizare clinică la nivel mondial. De exemplu, oncoliza reovirusului a fost legată de activarea mutațiilor RAS cu inactivarea protein kinazei activate de ARN dublu catenar, promovând astfel replicarea reovirusului ( 6 ). Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594) este un virus al vaccinului oncolitic inactivat cu gena timidin kinazei care a fost bine tolerat în cancerele hepatice prin injecție intratumorală în studiile de fază 1/2 (7 ) .

În prezent, doar trei tipuri de OV au fost aprobate pentru uz clinic la nivel mondial, inclusiv H101 (Oncorine ^® ), talimogene laherparepvec (Imlygic, T-VEC) și Rigvir H101. În 2005, Administrația de Stat pentru Alimente și Medicamente din China a aprobat H101 pentru tratamentul carcinomului nazofaringian avansat ( 8 ). T-VEC este un HSV recombinant care exprimă factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage umane (GM-CSF) ( 9 ). T-VEC a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul melanomului și, deși a fost efectuat un studiu clinic de fază I în cancerul hepatic, cercetările asupra altor tumori solide nu au fost încă efectuate. Rigvir este un OV aparținând familiei Picornaviridae, Enterovirusgen, grup ECHO, tip 7, care nu a fost modificat genetic, dar a fost selectat și adaptat pentru melanom ( 10 ). Într-un studiu care a implicat pacienți cu cancer gastric, s-a observat o creștere de până la 20% a limfocitelor T din tumoare și mucoase după administrarea Rigvirului înainte de intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer gastric în stadiu incipient.

Deși OV-urile au demonstrat o serie de caracteristici terapeutice pozitive în tumorile solide în ultimii 15 ani, eficacitatea și siguranța OV în tumorile solide intermediare până la avansate rămân controversate (11 ) . Această revizuire sistematică a combinat studii randomizate controlate (RCT) și studii retrospective pentru a evalua eficacitatea și siguranța OV la pacienții cu tumori solide. Vă prezentăm următorul articol în conformitate cu lista de verificare a raportării PRISMA (disponibilă la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ).

Mergi la:

Metode

Strategia de căutare a literaturii

Cei doi autori (Peng Gao și Guanxiong Ding) au efectuat independent selecția studiilor pentru a identifica articolele din PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Am căutat sistematic aceste baze de date pentru a identifica toate studiile relevante publicate în engleză sau chineză până la 19 iunie 2020. Au fost colectate RCT sau articole retrospective ale OV în tumorile intermediare și avansate. S-au folosit următorii termeni de căutare: „virus oncolitic H101”, „virus oncolitic”, „poxvirus oncolitic”, „tumoare solidă”, „virus herpes simplex”, „reovirus, virus vaccin”, „virusul bolii Newcastle” „Oncorine”, „adenovirus uman recombinant tip 5” „adenovirus oncolitic H101”, „HF10”, „Pexa-Vec”, „Reolysin”, „Talimogene Laherparepvec” și „T-VEC”. În mod evident, articolele irelevante au fost excluse prin citirea titlurilor și a rezumatelor pentru a efectua screening-ul preliminar. Autorii au evaluat selecția secundară de literatură pentru includere, citind cu atenție textele integrale. Orice dezacord a fost rezolvat de un al treilea evaluator. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a examina robustețea prin eliminarea studiilor individuale pe rând.

Selecția studiului

Studiile au îndeplinit următoarele criterii: (I) pacienții au fost diagnosticați cu tumori solide intermediare până la avansate, indiferent de naționalitate, sex sau rasă; (II) designul studiului a fost un RCT, studiu retrospectiv sau studiu clinic; (III) OV au fost administrate ca monoterapie sau combinate cu chimioterapie; și (IV) măsurile de rezultat au conținut cel puțin unul dintre următoarele criterii: rata de răspuns obiectiv (ORR), răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD), boală progresivă (PD), supraviețuire globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS), rata de control al bolii (DCR), timpul până la progresie (TTP) și siguranță. Studiile au fost excluse dacă au îndeplinit următoarele criterii: (I) literatură nepublicată; (II) studii fără administrare de OV; (III) designul studiului nu a fost riguros (de exemplu, criteriile pentru măsurile de rezultat nu au fost standardizate, datele eșantionului nu au fost explicate clar sau complet); (IV) studiile nu au fost în chineză sau engleză; și (V) date duplicate.

Extragerea datelor

Datele au fost extrase din articolele incluse de către autori în mod independent. Următoarele informații au fost obținute din fiecare studiu: autorul, anul publicării, detaliile participanților (numărul de pacienți înscriși, demografia participanților, tipurile de cancer), măsurile de intervenție, rezultatele și evenimentele adverse (EA).

Evaluarea calitatii

Calitatea articolelor incluse a fost evaluată cu instrumentul Cochrane Risk of Bias (versiunea 5.1.0, actualizată în martie 2011), care constă din șapte domenii de evaluare, inclusiv „generarea aleatorie a secvenței”, „ascunderea alocării”, „orbirea participanților”. „, „orbirea personalului cheie”, „date incomplete ale rezultatelor”, „raportare selectivă a rezultatelor” și „alte surse de părtinire”. Fiecare evaluare a fost împărțită în trei niveluri: risc scăzut, risc neclar și risc ridicat.

analize statistice

Meta-analiza a fost realizată cu software-ul STATA 15.0. Pentru variabilele continue, am extras media și abaterea standard pentru a calcula abaterea medie ponderată și IC 95%. Pentru variabilele binare, am extras OR sau HR cu IC 95% corespunzător. Eterogeneitatea a fost evaluată cu testul chi-pătrat (χ ² ) și statistica indicelui de eterogenitate (I ² ) la un nivel alfa de 0,10. A fost identificată eterogenitate moderată până la substanțială dacă P≤0,1 sau I2 ^≥50 %, ceea ce a justificat un model cu efecte aleatoare. Dacă nu a fost găsită eterogenitate între studii cu P>0,1 sau I ²<50%, am folosit un model cu efecte fixe. Analiza subgrupurilor a fost efectuată în funcție de posibilii factori eterogene, iar analiza de sensibilitate a fost efectuată și pentru a analiza stabilitatea meta-analizei.

Mergi la:

Rezultate

Studiu de identificare și selecție

În primul rând, un total de 31.867 de articole au fost obținute prin utilizarea strategiei de regăsire. Apoi, 31.828 de studii au fost excluse după evaluările titlului și rezumatelor. După citirea textelor integrale, 23 de articole au fost eliminate din cauza datelor incomplete sau duplicate, iar în cele din urmă au fost incluse 22 de articole. Procedurile de selecție a studiilor au fost efectuate în conformitate cu diagrama PRISMA (figura 1).

figura 1

Diagrama de flux a căutării literaturii și a selecției studiilor.

Caracteristicile studiilor incluse și evaluarea calității

Un total de 3.996 de pacienți au fost incluși în cele 22 de articole ( 7 , 12 – 32 ), inclusiv 7 articole ( 7 , 12 – 17 ) despre carcinomul hepatocelular (HCC), 5 articole ( 18 – 22 ) despre cancerul pulmonar, 5 articole despre melanom ( 23 – 27 ), 2 studii ( 28 , 29 ) despre cancerul pancreatic, 1 articol ( 30 ) despre cancerul capului și gâtului, 1 studiu ( 31 ) despre cancerul esofagian și 1 studiu ( 32) era bolnav de cancer. Printre studiile incluse au fost utilizate cinci tipuri de OV (H101, HF10, Pexa-Vec, Reolysin și T-VEC). Caracteristicile studiilor incluse sunt prezentate întabelul 1. Articolele incluse au conținut 15 RCT și 7 studii retrospective. Cele mai multe RCT au raportat metode randomizate, iar câteva studii au folosit metode orbite și ascunderea alocării. Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse este prezentată înFigura 2.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale studiilor incluse

Studii	Intervenții (tratament vs. control)	Tipuri de articole	Tipuri de cancer	Cifre (tratament vs. control)	Măsuri finale
Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	87/88	ORR
Chao-Bin He și colab. ( 13 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	238/238	OS
Jun Dong și colab. ( 14 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	149/150	ORR; OS; Siguranță
Soarele Qing-Chun. ( 15 )	H101 + TACE vs. TACE	Retrospectiv	HCC	42/42	ORR; Siguranță
Jian-An Liu și colab. ( 16 )	H101 + TACE vs. TACE	RCT	HCC	480/480	ORR; Siguranță
Wei Lu și colab. ( 32 )	H101 + chimioterapie vs. chimioterapie	Retrospectiv	Cancer	46/46	ORR; Siguranță
Cai-Cun Zhou et al. ( 18 )	H101 + chimioterapie vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	19/17	ORR; OS; Siguranță
Ran Zhang și colab. ( 31 )	H101 + chimioradioterapie vs. chimioradioterapie	Retrospectiv	Cancer de esofag	30/31	ORR; OS; Siguranță
Fan Yang și colab. ( 19 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	26/26	ORR; Siguranță
Xian-Jun Liu și colab. ( 20 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	23/22	ORR; Siguranță
Wei Wang și colab. ( 21 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	30/30	ORR
Xiao Tang și colab. ( 22 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer de plamani	52/52	ORR; Siguranță
Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 )	H101 vs. chimioterapie	RCT	Cancer pancreatic	16/10	ORR; Siguranță
M. Moehler şi colab. ( 17 )	Pexa-Vec + BSC vs BSC	RCT	HCC	86/43	OS; Siguranță
Jeong Heo și colab. ( 7 )	Pexa-Vec în doză mare vs. Pexa-Vec în doză mică	RCT	HCC	16/14	OS
A Nakao et al. ( 29 )	Un studiu cu un singur braț al HF10	RCT	Cancer pancreatic	6	ORR
Allison J. Black și colab. ( 30 )	Un studiu cu un singur braț al Reolysin®	Retrospectiv	Cancer la cap și gât	26	ORR; OS
Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul în stadiul III-IV nerezecabil	295/141	ORR; OS; Siguranță
Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul stadiul IIIB/C/IV nerezectat	61/26	ORR; OS
Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul avansat	295/144	ORR; OS; Siguranță
Jason Chesney și colab. ( 25 )	T-VEC + ipilimumab vs. ipilimumab	RCT	Melanomul avansat, nerezecabil	98/100	ORR
Kevin J. Harrington şi colab. ( 26 )	T-VEC vs. GM-CSF	RCT	Melanomul în stadiul IIIB/c și IV1a	163/86	ORR; OS; Siguranță

Deschide într-o fereastră separată

TACE, chemoembolizare arterială transhepatică; HCC, carcinom hepatocelular; OS, supraviețuire globală; RCT, studiu randomizat controlat; T-VEC, Talimogene laherparepvec; factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage GM-CSF; ORR, rata generală de răspuns.

Figura 2

Judecățile autorilor cu privire la riscul de părtinire în studiile incluse.

Eficacitate

Un total de 12 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 – 22 , 28 , 31 , 32 ) au raportat ORR al H101 în tratamentul tumorilor solide, cum ar fi HCC și cancerul pulmonar, dintre care 5 ( 19 – 22 , 28 ) . ) au comparat monoterapia cu H101 versus chimioterapia, în timp ce 7 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 , 31 , 32 )) a comparat H101 combinat cu chimioterapie versus chimioterapia în monoterapie. Modelul cu efecte fixe a arătat că ORR la pacienții tratați cu H101 a fost semnificativ mai mare decât la pacienții tratați cu chimioterapie [OR =1,94, 95% CI: (1,61, 2,33), P<0,001], fără eterogenitate între articole (P= 0,536, I ² =0) (Figura 3A). Analiza subgrupului a arătat că tratamentul cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie a fost mai eficient [OR = 2,99, 95% CI: (1,79, 4,97), P<0,001] [OR = 1,81, 95% CI: (1,49, 2,21), P<0,001] decât chimioterapia în monoterapie. În plus, acest studiu a mai arătat că T-VEC a avut un efect terapeutic semnificativ asupra melanomului [OR =6,73, 95% CI: (3,52, 12,84), P<0,001] (Figura 3B).

Figura 3

Harta forestieră a ORR-urilor dintre grupurile H101 și T-VEC. ORR, rata de răspuns obiectiv; SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

În combinație cu diagramele pâlnie și testul Egger, a fost identificată distorsiunea de publicare în rândul studiilor incluse în ansamblu, în timp ce nu a fost găsită nicio distorsiune de publicare printre studiile de tratament combinat (P>0,05) sau printre studiile cu monoterapie (P<0,05) (Figura 4). Analiza grupată a 4 articole ( 13 , 14 , 18 , 31 ) a arătat ratele OS între grupul H101 și grupul cu chimioterapie. Rezultatele modelului cu efecte fixe au indicat că, în comparație cu cea pentru grupul de chimioterapie, raportul mediu de supraviețuire al grupului experimental față de grupul de control a fost estimat la 1,16 (0,83, 1,61) (Figura 5A). Estimarea punctuală a raportului median de supraviețuire și IC de 95% pentru OS obținute din ambele modele de efect au fost 1,23 (1,15, 1,31), indicând faptul că supraviețuirea mediană în grupul de intervenție a fost de 1,23 ori mai mare decât în ​​grupul de control (Figura 5B). În plus, am analizat efectele terapeutice ale H101 asupra diferitelor tipuri de tumori și am constatat că OR al lui H101 pentru cancerul de ficat a fost cel mai scăzut; adică efectul terapeutic a fost cel mai puțin evident (Figura 6). În același timp, rezultatele au arătat că T-VEC a avut cel mai evident efect terapeutic asupra melanomului.

Figura 4

Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; CI, interval de încredere.

Figura 5

Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; ES, dimensiunea efectului; CI, interval de încredere.

Figura 6

OR al diferitelor tipuri de cancer tratate cu H101. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

Siguranță

Un total de 7 articole au raportat în detaliu reacțiile adverse la pacienții tratați cu H101 ( 15 , 16 , 18 , 19 , 22 , 28 , 31 ). Analiza grupată a modelului cu efecte aleatoare a identificat că rata de incidență globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul de control [OR = 1,20, 95% CI: (0,91, 1,59), P>0,05] și a existat eterogenitate între aceste studii (I ²=71,8%, P=0,001). Analiza subgrupului a arătat că, în comparație cu cea din grupul de chimioterapie, doar rata de incidență a febrei a fost mai mare în grupul H101 [OR =3,84, 95% CI: (1,44, 10,24), P<0,05] și ratele de incidență ale altor reacții adverse, cum ar fi reacția gastrointestinală [OR = 1,11, 95% CI: (0,76, 1,61), P>0,05], leucopenia [OR = 0,85, 95% CI: (0,55, 1,32), P>0,05] și mielosupresie [ OR = 0,64, IC 95%: (0,26, 1,61), P>0,05], au fost similare (Figura 7).

Figura 7

Harta forestieră a ratelor de reacții adverse între grupurile H101 și chimioterapie. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.

În ceea ce privește celelalte OV, după tratamentul cu Pexa-Vec în cancerul hepatic, cele mai frecvente complicații minore au fost febra (8%) și hipotensiunea (8%) ( 17 ) . Folosind Reolysin pentru cancerul capului și gâtului, cele mai frecvente reacții adverse au fost simptome asemănătoare gripei (cum ar fi frisoane, oboseală, miodinie și febră), iar altele au fost neutropenia (16,1%), limfopenia asimptomatică (6,5%) și anemia (3,2%). ) ( 30 ) (masa 2). Cele mai frecvente EA cu T-VEC au fost oboseala, frisoanele și pirexia. Singurul EA de gradul 3 sau 4 care a apărut la 2% dintre pacienții tratați cu T-VEC a fost celulita (2,1%) ( 23 ). EA ale OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc. Nu au fost observate complicații grave. Efectele secundare ale OV au fost similare cu cele ale terapiilor tradiționale. Prin urmare, OV are o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide.

masa 2

Efectele terapeutice ale OV pe baza studiilor incluse

Studii	Beneficii de supraviețuire		Valoarea P
	Grupa de tratament	Grupul de control
Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 )	timpul median al OS = 12,8 luni (12,95±8,36 luni); ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 69% și 60%; PFS = 10,49 luni; ORR = 60,9%	timpul median al OS = 11,6 luni (12,87±8,28 luni); Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 60 și 44%; PFS = 9,72 luni; ORR = 36,4%	Toate P<0,05
Chao-Bin He și colab. ( 13 )	Mediana OS a fost de 17 luni (interval, 2-71 luni); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,3%, 44,2% și 40,5%	SG mediană a fost de 14 luni (interval, 0-65 luni); ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 53,8%, 33,4% și 22,4%	Toate P<0,05
Jun Dong și colab. ( 14 )	OS medie = 1.526 zile (IC 95%: 1.365,7–1.685,9 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,7%, 35,6%, 29,5%; ORR = 73,8%; DCR = 75,8%	OS medie = 1.236 zile (IC 95%: 939,6–1.531,8 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 54,0%, 30,0%, 21,3%; ORR = 65,3%; DCR = 66,7%	OS P<0,05; ORR, DCR P>0,05
Qing-Chun Sun ( 15 )	ORR = 59,5%; Rata pozitivă AFP = 28,6%	ORR = 38,1%; Rata AFP pozitivă = 50,0%	Toate P<0,05
Jian-An Liu și colab. ( 16 )	ORR = 50,0%; Rata pozitivă AFP = 20,67%	ORR = 37,5%; Rata pozitivă AFP = 40,83%	Toate P<0,05
Wei Lu și colab. ( 32 )	ORR = 30,4%	ORR = 13,0%	P<0,05
Cai-Cun Zhou et al. ( 18 )	ORR = 26,3%	ORR = 17,6%	–
Ran Zhang și colab. ( 31 )	OS median = 34,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 87,5%, 58,3%; PFS mediană =23,8 luni; ORR = 46,7%	OS median = 18,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 61,5%, 26,9%; PFS median=14,8 luni; ORR = 29%	Toate P<0,05
Fan Yang și colab. ( 19 )	ORR = 69,23%	ORR = 53,84%	P<0,05
Xian-Jun Liu și colab. ( 20 )	ORR = 82,61%, CR = 47,83%	ORR = 40,91%; CR = 18,18%	Toate P<0,05
Wei Wang și colab. ( 21 )	ORR = 83,3%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 15 puncte	ORR = 66,7%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 5 puncte	Toate P<0,05
Xiao Tang și colab. ( 22 )	ORR = 73,08%	ORR = 51,92%	P<0,05
Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 )	ORR = 62,5%; rata mortalității =60%; OS median =8,8±0,5 luni	ORR = 20,0%; rata mortalității =80,8%; OS median =(7,4±0,4) luni	P<0,05
M. Moehler şi colab. ( 17 )	OS medie = 4,2 luni; TTP = 1,8 luni	OS medie = 4,4 luni; TTP = 2,8 luni	P>0,05
Jeong Heo și colab. ( 7 )	OS medie = 14,1 luni; rata medie a sistemului de operare = 13,6%	OS medie = 6,7 luni; rata medie a sistemului de operare = 4,3%	Toate P<0,05
A Nakao et al. ( 29 )	PR =1; SD=3; PD =2		–
Allison J. Black și colab. ( 30 )	ORR = 26,9%; OS median = 7,1 luni		–
Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 )	ORR = 31,5%; OS median =23,3; DRR = 19,0%	ORR = 6,4%; OS median = 18,9; DRR = 1,4%	P<0,05
Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 )	ORR = 47,5%; OS median =29,7; DRR = 36,1%	ORR = 7,7%; OS median =25,2; DRR = 3,8%	P<0,05
Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 )	ORR = 26,4%; OS median =23,3; DRR = 16,3%	ORR = 5,7%; OS median = 18,9; DRR = 2,1%	P<0,05
Jason Chesney și colab. ( 26 )	ORR = 39%;	ORR = 18%;	P<0,05
Kevin J. Harrington şi colab. ( 25 )	ORR = 40,5%; OS median =40,1; DRR = 25,2%	ORR = 2,3%; OS median =21,5; DRR = 1,2%	P<0,05

Deschide într-o fereastră separată

PR, răspuns parțial; PD, boală progresivă; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; DRR, rata de răspuns durabilă; ORR, rata de răspuns globală; AFP, a-fetoproteină serică; DCR, rata de control al bolii; CI, interval de încredere.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost, de asemenea, efectuată prin eliminarea secvenţială a studiilor individuale pentru a determina dacă excluderea lor a dus la o schimbare substanţială a estimărilor grupate şi a eterogenităţii. Analiza comună a eficacității în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate a fost fiabilă și stabilă între ambele grupuri (Figura 8).

Figura 8

Analiza de sensibilitate a eficacității între grupurile H101 și chimioterapie. CI, interval de încredere.

Mergi la:

Discuţie

În China, incidența și mortalitatea cancerului hepatic, pulmonar și esofagian sunt relativ mari. În prezent, tratamentele tradiționale ale cancerului, radioterapia și chimioterapia provoacă de obicei efecte secundare severe și nu pot ucide complet celulele canceroase. În ultimii ani, OV, un nou tip de medicament antitumoral, au atras treptat atenția oamenilor datorită avantajului lor unic de a ucide celulele tumorale în mod specific, fără a deteriora celulele normale. H101 joacă un rol important în domeniul antitumoral ca primul medicament OV aprobat. Cu numeroase studii clinice, s-a demonstrat că H101 are o eficacitate excelentă și o bună siguranță în tratamentul tumorilor solide, în special în cancerul hepatic și cancerul pulmonar. Până în prezent,33 ). Majoritatea studiilor clinice cu OV sunt încă în curs de cercetare și dezvoltare.

În acest studiu, au fost incluse 22 de studii pentru a explora eficacitatea și siguranța OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate. Rezultatele au arătat că OV-urile ar putea îmbunătăți eficacitatea și prelungi timpul de supraviețuire al pacienților. Reacțiile adverse frecvente în rândul pacienților din grupul OV au fost febră, vărsături, leucopenie etc., fără reacții adverse grave. În comparație cu cea a chimioterapiei în monoterapie, eficacitatea monoterapiei H101 sau a H101 în combinație cu chimioterapia pentru tumorile solide a fost semnificativ mai bună. Zhang şi colab. ( 31) au studiat 87 de pacienți și au descoperit că eficacitatea, rata OS (1, 2 și 3 ani), OS mediană și PFS mediană au fost semnificativ mai mari în grupul H101 combinat cu chimioterapie și au fost superioare monoterapiei chimioterapice în tratamentul tumorilor. . În plus, incidența reacțiilor adverse a fost similară. ORR al pacienților din grupul de tratament cu H101 a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul cu chimioterapie și H101 a prelungit OS pacientului. H101 are un efect terapeutic bun și oferă un prognostic bun pentru pacienți. În această revizuire sistematică, analiza subgrupului a arătat că incidența febrei în grupul H101 a fost semnificativ mai mare decât cea din grupul cu chimioterapie. Alte reacții adverse, cum ar fi greața, vărsăturile, leucopenia, suprimarea măduvei osoase etc. au fost similare între H101 și numai chimioterapie, ceea ce a indicat că OV-urile au o toleranță bună. În plus, febra poate promova rezistența proprie a organismului la boli, poate induce capacitatea autoimună, poate accelera imunitatea antitumorală și poate spori efectele antitumorale. T-VEC a fost bine tolerat și a dus la o RRD mai mare (P<0,001) și o OS mediană mai lungă (P=0,051), în special la pacienții netratați sau la cei cu boală în stadiul IIIB, IIIC sau IVM1a (23 ). Administrarea talimogene laherparepvec a fost asociată cu o ORR, DRR și OS îmbunătățite ( 24 ).

În plus, ratele OS, timpul median al OS, rata de control al bolii (DCR) și mortalitatea au fost analizate prin diferite tipuri de studii. Patru studii ( 12-14 , 31 ) au demonstrat că ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au fost mai mari decât cele din grupul cu chimioterapie . După cum este afișat înmasa 2, ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au variat de la 61,3% la 87,5%, 35,6% la 60% și, respectiv, 29,5% la 40,5%. Cinci studii au evaluat efectul H101 asupra timpului median al OS ( 12 , 13 , 18 , 21 , 22 ). Toate aceste studii au raportat efecte îmbunătățite asupra timpului mediu de OS după intervenția H101. Dong şi colab. ( 14 ) a investigat efectul H101 asupra DCR, dar nu a găsit rezultate semnificative. Zhu şi colab. ( 28 ) au sugerat că tratamentul cu H101 a redus semnificativ mortalitatea în comparație cu chimioterapia.

În ceea ce privește alte OV, doar un studiu prin tratament cu Reolysin a raportat că ORR a fost de 26,9% pentru cancerul de cap și gât ( 30 ). Un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) al Pexa-Vec a arătat că Pexa-Vec plus Best Supportive Care (BSC) nu a îmbunătățit OS în comparație cu BSC singur. OS mediană a fost de 4,2 luni pentru Pexa-Vec combinat cu BSC și de 4,4 luni pentru BSC singur. Cu toate acestea, un studiu randomizat de fază 2 de determinare a dozei de Pexa-Vec a indicat că supraviețuirea subiectului a fost asociată semnificativ cu doza de Pexa-Vec (supraviețuirea medie de 14,1 luni la doza mare, comparativ cu 6,7 luni la doza mică). Nu a existat nicio diferență semnificativă în TTP între Pexa-Vec combinat cu BSC și BSC singur ( 17). Un studiu de fază I pe șase pacienți a concluzionat că, după tratamentul cu HF10 OV, doi pacienți au fost clasificați ca boală progresivă, trei pacienți ca boală stabilă și un pacient ca răspuns parțial conform criteriilor RECIST modificate. Markerul tumoral serologic CA19-9 a fost scăzut la trei pacienți. Astfel, HF10 a avut un anumit potențial terapeutic. Rapoartele timpurii dintr-un studiu clinic de fază Ib cu T-VEC și ipilimumab sugerează o rată de răspuns de 56% și o rată de CR de 33%; un studiu randomizat de fază II este în desfășurare ( 34). Meta-analiză a avut următoarele limitări. În primul rând, studiul nu s-a concentrat pe o singură tumoră din cauza articolelor insuficiente pentru a analiza eficacitatea și siguranța OV, ceea ce poate crește eterogenitatea. În al doilea rând, dimensiunea eșantionului a fost mică și cele mai multe dintre studii nu au descris metodele aleatorii, metodele de ascundere a alocării sau metodele de orbire. Prin urmare, metodologia nu a fost de înaltă calitate. În al treilea rând, cu excepția H101, studiile altor OV sunt puține. Eterogenitatea poate fi afectată de tipul bolii sau tipul de virus. Prin urmare, concluziile de mai sus au indicat că există o probabilitate mare de părtinire a publicării. Cu toate acestea, această evaluare sistematică a arătat că OV-urile au efecte semnificative și o bună siguranță pentru cancer. Cu toate acestea, pentru a obține o concluzie mai fiabilă, sunt încă necesare EMC cu eșantion mare și multicentre.

Pe baza meta-analizei, OV-urile au un efect antitumoral semnificativ asupra cancerelor și sunt superioare tratamentului tradițional. Multe dintre reacțiile adverse sunt febră și vărsături, cu o bună siguranță și fără efecte secundare grave. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii de înaltă calitate pentru a verifica această ipoteză. Prin echiparea OV-urilor cu transgene funcționale, un set complet de OV va avea mai multe funcții antitumorale în viitor și pot fi selectate combinații adecvate de virusuri în funcție de tipul și stadiul cancerului.

Mergi la:

Concluzii

• ❖ ORR la pacienții tratați cu H101 sau T-VEC a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul de control.
• ❖ Comparativ cu grupul de control, grupul H101 sau T-VEC a avut OS prelungit semnificativ.
• ❖ Pacienții tratați cu H101 sau T-VEC au avut o mortalitate semnificativ redusă în comparație cu cei tratați cu chimioterapie.
• ❖ Incidența globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul cu chimioterapie.
• ❖ EA asociate cu OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc.
• ❖ OV au o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide și sunt superioare tratamentului tradițional.

Mergi la:

Mulțumiri

Finanțare: niciuna.

Mergi la:

Note

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.

Mergi la:

Note de subsol

Lista de verificare a raportării: Autorii au completat lista de verificare a raportării PRISMA. Disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905

Conflicte de interese: Toți autorii au completat formularul de divulgare uniformă ICMJE (disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ). Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Statistica cancerului, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64 :9-29. 10.3322/caac.21208 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, et al. Imunoterapia cu virus oncolitic: perspective de viitor pentru oncologie. J Immunother Cancer 2018; 6 :140. 10.1186/s40425-018-0458-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Cheng PH, Wechman SL, McMasters KM, et al. Replicarea oncolitică a adenovirusurilor șterse cu E1b. Viruși 2015; 7 :5767-79. 10.3390/v7112905 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Buonaguro FM, Tornesello ML, Izzo F, et al. Terapii cu virus oncolitic. Pharm Pat Anal 2012; 1 :621-7. 10.4155/ppa.12.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat Rev Drug Discov 2015; 14 :642-62. 10.1038/nrd4663 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Marcato P, Shmulevitz M, Pan D, et al. Transformarea Ras mediază oncoliza reovirusului prin îmbunătățirea neacoperirii virusului, a infecțiozității particulelor și a eliberării dependente de apoptoză. Mol Ther 2007; 15 :1522-30. 10.1038/sj.mt.6300179 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med 2013; 19 :329-36. 10.1038/nm.3089 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Huang X, Jia R, Zhao X și colab. Adenovirusul oncolitic recombinant H101 combinat cu siBCL2: efect citotoxic asupra liniilor celulare de melanom uveal. Br J Ophthalmol 2012; 96 :1331-8. 10.1136/bjophthalmol-2011-301470 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Hill C, Carlisle R. Achieving systemic delivery of oncolitic viruses. Expert Opin Drug Deliv 2019; 16 :607-20. 10.1080/17425247.2019.1617269 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: Povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol 2018; 837 :117-26. 10.1016/j.ejphar.2018.08.042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Liu TC, Galanis E, Kirn D. Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4 :101-17. 10.1038/ncponc0736 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Lin XJ, Li QJ, Lao XM și colab. Injectarea transarterială de adenovirus uman recombinant de tip 5 H101 în combinație cu chemoembolizarea transarterială (TACE) îmbunătățește supraviețuirea globală și progresivă în carcinomul hepatocelular (HCC) nerezecabil. BMC Cancer 2015; 15 :707. 10.1186/s12885-015-1715-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

He CB, Lao XM, Lin XJ. Chemoembolizarea transarterială combinată cu adenovirusul uman recombinant tip 5 H101 prelungește supraviețuirea globală a pacienților cu carcinom hepatocelular intermediar până la avansat: un studiu de nomogramă de prognostic. Chin J Cancer 2017; 36:59 . 10.1186/s40880-017-0227-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Dong J, Li W, Dong A și colab. Terapia genică pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil folosind adenovirus uman recombinant tip 5. Med Oncol 2014; 31:95 . 10.1007/s12032-014-0095-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Sun QC. Studiu clinic al injecției de adenovirus uman recombinant de tip 5 în terapia intervențională a cancerului hepatic. Chinese Community Dotors;32:23-4.16. 

Liu JA, Yu J, Xu P. O investigație asupra efectului curativ al injecției cu adenovirus uman recombinant tip 5 asupra terapiei intervenționale a cancerului hepatic primar. Electronic Journal of Clinical General Surgery 2015:43-7. [ Google Scholar ]17. 

Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE). Oncoimunologie 2019; 8 :1615817. 10.1080/2162402X.2019.1615817 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Zhou CC, Xu Y, Ni J, și colab. Adenovirusul oncolitic H101 în combinație cu chimioterapie cu vinorelbină/cisplatină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Tumor 2006; 026 :613-7. [ Google Scholar ]19. 

Yang F, Lu B, Hu CY și colab. Injectarea intratoracică de adenovirus uman recombinant tip-5 pentru cancerul pulmonar avansat cu revărsat pleural malign. Jurnalul de Medicină Practică 2013; 29 :2885-6. [ Google Scholar ]20. 

Liu XJ, Peng JX, Lu JC, et al. Perfuzia injecției de adenovirus uman recombinant tip 5 în cavitatea pleurală la pacienții cu cancer pulmonar care combină revărsate pleurale maligne. Journal of Clinical Pulmonary Medicine 2010; 015 :1539-40. [ Google Scholar ]21. 

Wang W, Li FF, Xiao CZ, et al. Analiza efectelor terapeutice ale efuziunii pleurale maligne ale cancerului pulmonar cu pulbere GongAi LiShui pentru aplicare externă în combinație cu adenovirusul uman recombinant de tip 5 H101. Jurnalul Chinez de Gerontologie 2018; 038 :5184-6. [ Google Scholar ]22. 

Tao C, Wang GH, Wang WM. Analiza efectului adenovirusului uman recombinant de tip 5 prin injectare intrapleurală în tratamentul revărsat pleural malign cancer pulmonar avansat. Jurnalul chinezesc al aplicării moderne a medicamentelor 2017; 11 :91-3. [ Google Scholar ]23. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol 2015; 33 :2780-8. 10.1200/JCO.2014.58.3377 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Andtbacka RH, Agarwala SS, Ollila DW, et al. Melanomul cutanat al capului și gâtului în OPTiM, un studiu randomizat de fază 3 a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage pentru tratamentul melanomului în stadiul IIIB/IIIC/IV nerezectat. Cap Gât 2016; 38 :1752-8. 10.1002/hed.24522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol 2018; 36 :1658-67. 10.1200/JCO.2017.73.7379 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Harrington KJ, Andtbacka RH, Collichio F, et al. Eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec față de factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage la pacienții cu melanom în stadiul IIIB/C și IVM1a: subanaliza studiului OPTiM de fază III. Onco Targets Ther 2016; 9 :7081-93. 10.2147/OTT.S115245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Andtbacka RHI, Collichio F, Harrington KJ, et al. Analize finale ale OPTiM: un studiu randomizat de fază III a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage în melanomul în stadiul III-IV nerezecabil. J Immunother Cancer 2019; 7 :145. 10.1186/s40425-019-0623-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Zhu YW, Gong L, Wu GY și colab. Analiza efectelor terapeutice ale injectării tumorale cu H101 ghidată de ultrasonografie endoscopică pentru pacienții cu carcinom pancreatic. Journal of Nanjing Medical University 2016; 36 :1166-9. [ Google Scholar ]29. 

Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, et al. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Cancer Gene Ther 2011; 18 :167-75. 10.1038/cgt.2010.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Black AJ, Morris DG. Studii clinice care implică virusul oncolitic, reovirus: gata pentru prime time? Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5 :517-20. 10.1586/ecp.12.53 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Zhang R, Li WN, Lv S, et al. Eficacitatea clinică a injectării endoscopice de adenovirus uman recombinant tip 5 pentru cancerul esofagian avansat. Jurnalul Chinez de Gastroenterologie 2019; 24 :30-4. [ Google Scholar ]32. 

Lu W, Zheng S, Li XF și colab. Injectarea intra-tumorală de H101, un adenovirus recombinant, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot de fază II. World J Gastroenterol 2004; 10 :3634-8. 10.3748/wjg.v10.i24.3634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Hecht JR, Pless M, Cubillo A, et al. Siguranța timpurie dintr-un studiu clinic deschis, multicentric, de fază I cu talimogene laherparepvec (T-VEC) injectat (inj) în tumorile hepatice în combinație cu pembrolizumab (pem). J Clin Oncol 2020; 38 :3015. 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Andtbacka RH, Ross M, Puzanov I, et al. Modele de răspuns clinic cu Talimogene Laherparepvec (T-VEC) la pacienții cu melanom tratați în studiul clinic de fază III OPTiM. Ann Surg Oncol 2016; 23 :4169-77. 10.1245/s10434-016-5286-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la 

Translational Cancer Research sunt furnizate aici prin amabilitatea 

publicațiilor AME

Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză

Cancer (Basel). iunie 2020; 12(6): 1416.

Publicat online 30 mai 2020. doi:  10.3390/cancers12061416

PMCID: PMC7352817 PMID: 2486227

Zengbin Li , ^1, 2, * Zeju Jiang , ¹ Yingxuan Zhang , ¹ Xiaotian Huang , ^1, 3 și Qiong Liu ^1, 3, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:

Abstract

Viroterapia oncolitică este o strategie terapeutică antitumorală promițătoare. Se bazează pe capacitatea virusurilor de a ucide selectiv celulele canceroase și de a induce răspunsuri imune antitumorale ale gazdei. Cu toate acestea, rezultatele clinice ale virusurilor oncolitice (OV) variază foarte mult. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză pentru a ilustra eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice. Bazele de date Cochrane Library, PubMed și EMBASE au fost căutate pentru studii randomizate controlate (RCT) publicate până la 31 ianuarie 2020. Datele pentru rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și evenimentele adverse (EA) au fost extrase independent de doi investigatori din 11 studii care au îndeplinit criteriile de includere. În analizele de subgrup, beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții tratați cu virusuri ADN oncolitice (odds ratio (OR) = 4,05;p = 0,0002), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice (OR = 1,00, 95% CI: 0,66–1,52, p = 0,99). Mai mult, brațul cu injecție intratumorală a produs o îmbunătățire semnificativă statistic (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, p = 0,0002), dar nu a fost observată o astfel de îmbunătățire pentru brațul cu injecție intravenoasă (OR = 1,00, IC 95%: 0,66). –1,52, p = 0,99). Dintre cele cinci OV investigate în RCT, numai talimogene laherparepvec (T-VEC) a prelungit efectiv SG al pacienților (rația de risc (HR), 0,79; 95% CI: 0,63–0,99; p = 0,04 ) . Niciuna dintre viroterapiile oncolitice nu a îmbunătățit PFS (HR = 1,00, 95% CI: 0,85–1,19, p= 0,96). În mod remarcabil, rata combinată a reacțiilor adverse severe (grad ≥3) a fost mai mare pentru grupul cu viroterapie oncolitică (39%) comparativ cu grupul de control (27%) (diferența de risc (DR), 12%; raportul de risc (RR), 1,44 95% CI: 1,17–1,78; p = 0,0006). Această recenzie oferă o referință pentru cercetarea fundamentală și tratamentul clinic al virusurilor oncolitice. Sunt necesare studii suplimentare controlate randomizate pentru a verifica aceste rezultate.

1. Introducere

Cancerul este o boală comună la nivel global care afectează grav sănătatea umană. SUA, de exemplu, proiectează să aibă 1.806.590 și, respectiv, 606.520 de noi cazuri de cancer și, respectiv, decese prin cancer în 2020 [ 1 ]. Deși metodele tradiționale de tratament, cum ar fi radioterapia, chimioterapia și medicamentele țintite sunt preferate în tratamentul cancerului, dezavantajele lor includ evenimente adverse severe, dezvoltarea rezistenței la medicamente și rezistența încrucișată [2 , 3 ] . Prin urmare, este nevoie urgentă de dezvoltarea unor strategii mai eficiente de tratare a cancerului. Virușii oncolitici (OV) sunt viruși naturali sau modificați artificial care se reproduc selectiv și distrug celulele canceroase; prin urmare, ele reprezintă o abordare promițătoare pentru terapia antitumorală [ 4 , 5]. Virusurile oncolitice exercită în general efecte antitumorale prin două mecanisme, și anume, uciderea selectivă a celulelor tumorale și inducerea imunității antitumorale [ 6 ]. Pentru a obține specificitatea pentru celulele tumorale, proteinele cheie necesare de OV pentru a infecta gazda sunt mai întâi modificate pentru a reduce infecția țesuturilor normale [ 7 , 8 , 9 ]. În plus, virusurile oncolitice utilizează căi de semnalizare cum ar fi p53, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR)/Ras și protein kinaza R (PKR) pentru a ținti celulele tumorale pentru expansiunea selectivă [10 , 11 , 12 , 13 ] . OV-urile pot ucide, de asemenea, celulele tumorale prin declanșarea expresiei genei suicidare [ 14 , 15]]. Pașii cheie folosiți de OV pentru a transforma „tumorile reci” în „tumori fierbinți” și pentru a activa răspunsurile imune antitumorale includ replicarea țintită, eliberarea de antigene asociate tumorii prin oncoliză, reglarea chemokinelor și a semnalelor de pericol, recrutarea celulelor dendritice și a celulelor limfoide. și reglarea în sus a moleculelor punctului de control imun [ 16 , 17 , 18 ].

Virușii oncolitici sunt virusuri ARN sau ADN. Virușii ARN, cum ar fi reovirusurile, paramixovirusurile și picornavirusurile, care codifică doar câteva gene, suferă adesea o proliferare rapidă și liză a celulelor tumorale [ 5 , 18 , 19 , 20 ]. Pe de altă parte, virusurile ADN oncolitice, cum ar fi virusurile herpetice, adenovirusurile sau poxvirusurile permit inserarea mai multor gene străine, dar sunt mai lente în replicare și amplificare [ 5 , 21 , 22 ]. Structura, componentele genelor, strategiile de exprimare și mecanismele antineoplazice sunt, prin urmare, diferite între cele două tipuri [ 23] .]. Talimogene laherparepvec (T-VEC), care este un virus herpes oncolitic de tip I, este în prezent singurul virus oncolitic aprobat de Food and Drug Administration. Succesul T-VEC în tratamentul melanomului a promovat și mai mult cercetarea virusurilor oncolitice. Odată cu numărul crescut de studii clinice asupra virusurilor oncolitice, eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice au atras multă atenție. Studiile clinice ale virusurilor oncolitice în combinație cu medicamente chimioterapeutice, radioterapie și inhibitori ai punctelor de control imun au arătat progrese masive în tratamentul cancerului [ 5 , 16 , 24 ]. În special, combinația de virus oncolitic și inhibitori ai punctelor de control imun a dat rezultate bune în melanom [ 25] .]. Deși există mulți viruși oncolitici, încă nu a apărut un adevărat campion printre virușii oncolitici. În plus, nu a fost efectuată o revizuire sistematică a eficacității și siguranței virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate.

În această meta-analiză, am inclus următorii virusuri: T-VEC (virusul herpesului) [ 26 , 27 ], pelareorep (reovirus) [ 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ], NTX-010 (virusul valei seneca). picornavirus) [ 19 ], Ad5-yCD/ mut TK _SR39 rep -ADP (adenovirus) [ 34 ] și pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec; poxvirus) [ 35]. Am evaluat mai întâi eficacitatea virusului oncolitic din rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS); apoi am analizat evenimentele adverse severe (grad ≥3) și evenimentele adverse detaliate (EA). În general, am efectuat această meta-analiză pentru a investiga eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studii controlate randomizate pentru a oferi perspective pentru cercetarea fundamentală și tratamentul clinic.

Mergi la:

2. Metode

2.1. Strategia de căutare a literaturii

A fost efectuată o căutare sistematică în bazele de date EMBASE, PubMed și Cochrane pentru studiile publicate până la 30.1.2020. Termenii de căutare au inclus: „virusuri oncolitice”, sau „virusuri, oncolitice”, sau „virus oncolitic”, sau „virus, oncolitic”, sau „viroterapie oncolitică”, sau „viroterapii oncolitice”, sau „viroterapii, oncolitice”, sau „viroterapie, oncolitic”, sau „terapie cu virus oncolitic”, sau „terapii cu virus oncolitic”, sau „terapii, virus oncolitic”, sau „terapie, virus oncolitic”, sau „terapii cu virus, oncolitic”, sau „terapie virală, oncolitic ”. A existat o restricție de limbă a englezei în căutare și am urmat ghidurile PRISMA pentru studiile randomizate controlate (RCT) pentru a efectua meta-analiză [ 36 ].

2.2. Criterii de includere și excludere

Am inclus studii în meta-analiză dacă au îndeplinit următoarele criterii de includere: (1) studiile au fost studii controlate randomizate la pacienți cu cancer tratați cu un virus oncolitic; (2) articolele au avut cel puțin unul dintre următoarele rezultate: rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (SG), supraviețuirea fără progresie (PFS) sau evenimentele adverse (EA); (3) pacienții cu cancer din grupul de control au primit regimul de control fără virus oncolitic. Cu toate acestea, articolele au fost excluse dacă: (1) au fost rezumate ale conferinței, rapoarte de caz, scrisori, meta-analize, studii de cohortă, studii cu un singur braț, recenzii, studii pe animale sau studii in vitro; (2) pacienții din grupul de control au primit viroterapie oncolitică; (3) au inclus literaturi cu pacienți suprapusi. Doi investigatori independenți au analizat articolele potențial eligibile citind titlurile și rezumatele. Ulterior, textul integral al tuturor studiilor rămase a fost citit pentru a determina dacă îndeplinesc criteriile de eligibilitate stabilite. Dezacordurile privind selecția studiului au fost rezolvate prin discuții cu alți investigatori.

2.3. Extragerea datelor

Doi investigatori au citit în mod independent textele complete ale literaturilor incluse și au extras datele. Orice divergență de opinii cu privire la datele extrase a fost rezolvată prin consultare. Datele extrase au inclus primul autor, publicația, anul, țara, tratamentul, modul de injectare a OV, tipurile de cancer, numărul total de pacienți și obiectivele clinice. Obiectivele primare au fost ORR, OS și PFS, în timp ce obiectivele secundare au inclus evenimente adverse, care au fost evaluate folosind criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (versiunea 3.0 sau 4.0). În plus, citim cu atenție materiale suplimentare din literaturile incluse pentru a preveni orice pierdere de informații.

2.4. Evaluarea calitatii

Evaluarea calității a fost efectuată de doi investigatori independenți folosind instrumentul Cochrane privind riscul de părtinire. Parametrii de risc de părtinire au inclus generarea aleatorie a secvenței (disturbirea de selecție), ascunderea alocării (disturbirea de selecție), orbirea participanților și a personalului (disturbirea performanței), orbirea evaluării rezultatelor (disturbirea de detecție), datele incomplete ale rezultatelor (disturbirea de uzură), selectivitatea raportare (prejudecăți de raportare) și alte părtiniri. Fiecare intrare a fost determinată ca fiind cu risc ridicat, risc scăzut sau neclar. Dacă un element nu a putut fi evaluat din cauza lipsei de informații, a fost considerat ca având un risc neclar de părtinire. Dezacordurile privind evaluarea calității au fost rezolvate prin consens.

2.5. Analize statistice

Analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul Review Manager (RevMan) 5.3 și STATA 12.0. Rezultatele au fost prezentate ca hazard ratios (HRs), riscuri ratios (RRs) sau odds ratios (ORs) cu 95% CI (interval de încredere). Eterogenitatea dintre RCT a fost evaluată prin testul Chi-pătrat și indicele de eterogenitate ( I ² ). Un model cu efecte mixte a fost utilizat atunci când eterogenitatea nu a fost semnificativă ( I ² < 50% sau valoarea p > 0,1); în caz contrar, a fost realizat modelul cu efecte aleatoare. Prejudecățile de publicare a fost evaluată statistic prin diagrame funnel, testul Begg și testul Egger. Semnificația statistică a fost stabilită la p < 0,05.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Procesul de revizuire sistematică și evaluarea calității

Un total de 9269 de înregistrări au fost preluate de la PubMed, EMBASE și Cochrane Library. Este prezentată o diagramă flux a examinărilor de studiu și a procesului electoralfigura 1. Din cele 6283 de referințe rămase verificate după eliminarea duplicatelor, au fost identificate 385 de referințe potențial eligibile. În cele din urmă, 11 RCT care au îndeplinit criteriile de includere au fost selectate pentru revizuirea textului integral.

figura 1

Diagrama de flux PRISMA a studiilor randomizate controlate (RCT) ale pacienților tratați cu virus oncolitic.

Riscul de părtinire pentru cele 11 RCT incluse este prezentat înFigura 2. Toate RCT incluse au fost studii deschise. Majoritatea RCT-urilor au menționat alocarea aleatorie efectuată fără utilizarea metodei de generare aleatoare a secvenței. Orbirea nu a fost efectuată din cauza riscului moral asociat cu injecția simulată. În unele RCT [ 19 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ], non-orbirea nu a avut un efect semnificativ asupra eficacității sau siguranței virusurilor oncolitice; prin urmare, acestea au fost considerate ca fiind un factor de risc scăzut.

Figura 2

Evaluarea riscului de părtinire pentru 11 a inclus studii controlate randomizate.

3.2. Caracteristicile Studiilor

Am inclus unsprezece studii cu un total de 1452 de pacienți în această meta-analiză. Caracteristicile și rezultatele RCT sunt prezentate întabelul 1șimasa 2. OV-urile utilizate în studiile incluse au fost T-VEC ( n = 2), pelareorep ( n = 6), NTX-010 ( n = 1), Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP ( n = 1) și Pexa-Vec ( n = 1). Tipurile de tumori au inclus melanomul, cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul de prostată, carcinomul hepatocelular, cancerul colorectal, adenocarcinomul pancreatic și cancerul ovarian, tubal sau peritoneal. Metodele de injectare au fost fie intratumorale, fie intravenoase. Unsprezece studii clinice incluse cu virusuri oncolitice au fost efectuate în Statele Unite și Canada.

tabelul 1

Caracteristicile RCT incluse în această meta-analiză.

Primul autor (an)	Tipul tumorii	Brațul de tratament	Modul de injecție	Varsta (ani)	Bărbat, nr. (%)
Andtbacka 2015 [ 26 ]	Melanomul	T-VEC vs. GM-CSF	ACEASTA	EG: mediană 63 (22–94) CG: mediană 64 (26–91)	EG: 173/295 (59%) CG: 77/141 (55%)
Bernstein 2018 [ 28 ]	Cancer mamar	Pelareorep + paclitaxel vs. paclitaxel	IV	EG: mediană 61 (44–78) CG: mediană 57 (36–73)	EG: 0/36 (0%) CG: 0/38 (0%)
Bradbury 2018 [ 29 ]	Cancer pulmonar fără celule mici	Pelareorep + chimioterapie vs. chimioterapie	IV	EG-1: mediană 63 (43–78) EG-2: 64 (23–77) CG-1: mediană 65 (39–80) CG-2: 64 (41–84)	EG: 36/77 (47%) CG: 41/75 (55%)
Chesney 2018 [ 27 ]	Melanomul	T-VEC + ipilimumab vs. ipilimumab	ACEASTA	EG: mediană 65 (23–93) CG: mediană 64 (23–90)	EG: 62/98 (63%) CG: 55/100 (55%)
Cohn 2017 [ 30 ]	Cancer ovarian, tubar sau peritoneal	Pelareorep + paclitaxel vs. paclitaxel	IV	NR	EG: 0/54 (0%) CG: 0/54 (0%)
Eigl 2018 [ 31 ]	Cancer de prostată	Pelareorep + docetaxel vs. docetaxel	IV	EG: mediană 69,1 (50,3–83,7) CG: mediană 68,6 (49,7–86,6)	EG: 21/21 (100%) CG: 23/23 (100%)
Freytag 2014 [ 34 ]	Cancer de prostată	Ad5-yCD/ mut TK SR39 rep -ADP + IMRT vs. IMRT	ACEASTA	EG: medie 68,0 (55–78) CG: medie 65,2 (51–79)	EG: 41/41 (100%) CG: 44/44 (100%)
Jonker 2018 [ 32 ]	Cancer colorectal	Pelareorep + FOLFOX6/bevacizumab vs. FOLFOX6/bevacizumab	IV	EG: mediană 60 (34–79) CG: mediană 59 (31–78)	EG: 19/51 (37%) CG: 21/52 (40%)
Moehler 2019 [ 35 ]	Carcinom hepatocelular	Pexa-Vec + BSC vs BSC	IV	EG: medie 60 ± 11 CG: medie 55 ± 12	EG: 72/86 (84%) CG: 33/43 (77%)
Noonan 2016 [ 33 ]	Adenocarcinom pancreatic	Pelareorep + paclitaxel/carboplatin vs. paclitaxel/carboplatin	IV	EG: mediană 61,5 (39–84) CG: mediană 66 (45–81)	EG: 22/36 (61,1%) CG: 19/37 (51,4%)
Schenk 2020 [ 19 ]	Cancer pulmonar cu celule mici	NTX-010 față de placebo	IV	EG: mediană 67 (44–81) CG: mediană 60 (50–82)	EG: 14/26 (53,9%) CG: 10/24 (41,7%)

Deschide într-o fereastră separată

EG, grup experimental; CG, grup de control; NR, neraportat; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; IMRT, radioterapie cu intensitate modulată; IT, intratumoral; IV, intravenos.

masa 2

Rezumatul rezultatelor în RCT-urile selectate.

Primul autor (an)	Sistem de operare median (luni)	HR (95% CI) pentru OS	PFS mediană (luni)	HR (95% CI) pentru PFS	ORR	Eveniment advers sever
Andtbacka 2015 [ 26 ]	EG: 23,3 CG: 18,9	0,79 (0,62, 1,00)	NR	NR	EG: 78 CG: 8	EG: 105 CG: 27
Bernstein 2018 [ 28 ]	EG: 17,4 CG: 10,4	0,61 (0,33; 1,12)	EG: 3,78 CG: 3,38	1,11 (0,64; 1,92)	EG: 9 CG: 9	EG: 18 CG: 18
Bradbury 2018 [ 29 ]	EG: 7,8 CG: 7,4	0,98 (0,72; 1,34)	EG: 3,0 CG: 2,8	0,90 (0,65; 1,25)	EG: 11 CG: 11	NR
Chesney 2018 [ 27 ]	NR	0,80 (0,44, 1,46)	EG: 8,2 CG: 6,4	0,83 (0,56; 1,23)	EG: 38 CG: 18	EG: 43 CG: 33
Cohn 2017 [ 30 ]	EG: 12,6 CG: 13,1	1,01 (0,64; 1,58)	EG: 4,4 CG: 4,3	1,11 (0,64; 1,91)	EG: 8 CG: 9	NR
Eigl 2018 [ 31 ]	NR	1,86 (0,97; 3,57)	NR	NR	EG: 11 CG: 18	NR
Freytag 2014 [ 34 ]	Fără moarte	NR	Fără moarte	NR	NR	EG: 1 CG: 1
Jonker 2018 [ 32 ]	EG: 19,2 CG: 20,1	1,18 (0,75; 1,87)	EG: 7,33 CG: 9,13	1,65 (1,02, 2,67)	EG: 27 CG: 18	NR
Moehler 2019 [ 35 ]	EG: 4,2 CG: 4,4	1,19 (0,77; 1,83)	EG: 4,94 CG: 5,2	NR	EG: 0 CG: 0	EG: 45 CG: 7
Noonan 2016 [ 33 ]	EG: 7,31 CG: 8,77	1,12 (0,66; 1,91)	EG: 1,7 CG: 1,7	0,86 (0,52, 1,43)	EG: 7 CG: 7	NR
Schenk 2020 [ 19 ]	EG: 6,6 CG: 13,2	1,49 (0,77; 2,87)	NR	1,03 (0,58; 1,83)	EG: 1 CG: 4	EG: 9 CG: 5

Deschide într-o fereastră separată

EG, grup experimental; CG, grup de control; HR, hazard ratio; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; NR, neraportat; CI, interval de încredere.

Virusurile ADN oncolitice includ T-VEC, Pexa-Vec și Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP și toți poartă transgene. T-VEC este modificat prin ștergerea genei ICP47 și a genei ICP34.5 (factorul de neurovirulență a virusului herpesului) pentru a reduce patogenitatea virală și a îmbunătăți replicarea selectivă a tumorii [ 37 , 38 ]. În plus, T-VEC ar putea determina factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane (GM-CSF) pentru a recruta și activa celulele prezentatoare de antigen, cu inducerea ulterioară a răspunsurilor celulelor T specifice tumorii [13] .]. Pexa-Vec (JX-594) este un virus vaccinia inactivat de gena timidin kinazei, produs prin exprimarea transgenelor, incluzând GM-CSF şi p-galactozidaza; vizează selectiv celulele tumorale cu activarea căii de semnalizare Ras/MAPK [ 35 , 39 ]. Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP este un adenovirus care poartă două sisteme de gene citotoxice, citozin deaminaza (citozin deaminaza (CD)/5-fluorocitozină (5-FC) și timidin kinaza virusului herpes simplex (HSV-1 TK)/valganciclovir (vGCV), și poate crește sensibilitatea celulelor tumorale la anumite medicamente și radiații [ 34 ].

Virusurile ARN oncolitice includ pelareorep și NTX-010. Pelareorep este o tulpină Dearing de reovirus uman de tip 3, care conține reovirus viu, competent pentru replicare și are oncoliză specifică cu o cale Ras activată [ 31 , 33 ]. Oncoliza directă a pelareorep a condus la eliberarea de „semnale de pericol”, cum ar fi antigenele solubile asociate tumorii, modelele moleculare asociate patogenilor virali și modelele moleculare asociate leziunilor derivate din celule [16 , 40 ] . Prin urmare, oncoliza directă ar putea duce la generarea unui răspuns imun înnăscut și adaptativ la micromediul tumoral și induce răspunsul imun antitumoral. În plus, NTX-010 (virusul seneca valley) a fost un picornavirus oncolitic nou, care ar putea viza și liza celulele tumorale [ 19] ., 41 ].

3.3. Eficacitatea

3.3.1. Rata de răspuns obiectiv

Zece RCT au raportat rata de răspuns obiectiv (ORR). Deoarece s-au observat diferențe de eficacitate între diferitele OV; am efectuat analize de subgrup pe ORR pe baza speciilor, virusurilor ADN/ARN oncolitice și modul de injectare. A existat o diferență semnificativă statistic în ORR între pacienții care au primit T-VEC ( n = 2, OR = 4,05, 95% CI: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002). Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă în ORR între pacienții tratați cu pelareorep ( n = 6, OR = 1,06, IC 95%: 0,70–1,58, I ² = 6%, p = 0,79), NTX-010 ( n = 1, OR = 0,25, IC 95%: 0,03–2,38, p = 0,23) și Pexa-Vec ( n= 1, neestimabil) (Figura 3). Beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții care au primit virusuri ADN oncolitice ( n = 3, OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice ( n = 7, OR = 1,00, 95% CI: 0,66–1,52, I ² = 13%, p = 0,99) (Figura 4). În analiza de subgrup pentru metodele de injectare, rezultatele au arătat că brațul de injecție intratumorală a produs o îmbunătățire semnificativă ( n = 2, OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002), dar nicio îmbunătățire semnificativă a fost găsit pentru brațul cu injecție intravenoasă ( n = 7, OR = 1,00, IC 95%: 0,66–1,52, I ² = 13%, p = 0,99) (Figura 5).

Figura 3

Graficul de pădure a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) la diferite specii de virus oncolitic.

Figura 4

Graficul de pădure a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) a virusurilor ADN oncolitice și a virusurilor ARN oncolitice.

Figura 5

Diagramă forestieră a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) a injecțiilor intratumorale și intravenoase.

3.3.2. Supraviețuire generală și supraviețuire fără progresie

Datele privind supraviețuirea globală (OS) au fost disponibile în zece RCT, dintre care șapte au furnizat date pentru supraviețuirea fără progresie (PFS). În comparație cu grupul de control, pacienții tratați cu T-VEC au avut OS mai bun ( n = 2, HR = 0,79, 95% CI: 0,63–0,99, p = 0,04). Cu toate acestea, tratamentul cu pelareorep ( n = 6, HR = 1,05, 95% CI: 0,84–1,31, p = 0,67), Pexa-Vec ( n = 1, HR = 1,19, 95% CI: 0,77–1,83, p = 0,43) ), și NTX-010 ( n = 1, HR = 1,49, 95% CI: 0,77–2,87, p = 0,24) nu au îmbunătățit semnificativ OS în comparație cu grupul de control (Figura 6). În plus, niciunul dintre pacienți nu a beneficiat de T-VEC ( n = 1, HR = 0,83, 95% CI: 0,56–1,23, p = 0,35), pelareorep ( n = 5, HR = 1,07, 95% CI: 0,85–). 1,34, p = 0,59) și tratamentul cu NTX-010 ( n = 1, HR = 1,03, IC 95%: 0,58–1,83, p = 0,92) în ceea ce privește PFS (Figura 7).

Figura 6

Graficul forestier al ratelor de risc cumulate (HR) pentru supraviețuirea globală (OS).

Figura 7

Graficul forestier al ratelor de risc cumulate (HR) pentru supraviețuirea fără progresie (PFS).

3.3.3. Siguranță

Siguranța virusurilor oncolitice rămâne o preocupare și majoritatea studiilor evaluează aspectul siguranței. Rata de risc cumulat (RR) al evenimentelor adverse severe (grad ≥3) a fost 1,44 (IC 95%: 1,17–1,78, p = 0,0006, I ² = 13%), așa cum se arată înFigura 8A. Incidența evenimentelor adverse severe (EA) în grupul tratat cu virusul oncolitic a fost mai mare decât în ​​grupul de control (39% vs. 27%), cu o diferență de risc cumulat (DR) de EA grave înregistrată la 0,12 (IC 95%: 0,06). –0,18, p = 0,0002, I ² = 37%) (Figura 8b); RD reprezintă rata efectelor adverse severe atribuite viroterapiei oncolitice. În plus, am analizat evenimentele adverse detaliate care pot fi asociate cu tratamentul cu virusul oncolitic (Tabelul 3). Pacienții tratați cu OV au avut un risc mai mare de reacții adverse de toate gradele, cum ar fi febra (RR = 3,87, 95% CI: 2,15–6,69, p < 0,00001), neutropenie (RR = 1,66, 95% CI: 1,21–2,29, p = 0,002), diaree (RR = 1,56, 95% CI: 1,26-1,95, p < 0,0001), greață (RR = 1,49, 95% CI: 1,28-1,74, p < 0,00001), vărsături (RR = 1,65% IC, 95% CI : 1,28-1,74, p < 0,00001), : 1,27–2,14, p = 0,0002), frisoane (RR = 7,04, IC 95%: 4,64–10,66, p < 0,00001), simptome asemănătoare gripei (RR = 4,13, IC 95%: 2,15–7,94, p < 1). , artralgie (RR = 1,51, 95% CI: 1,09–2,12, p = 0,01), mialgie (RR = 1,97, 95% CI: 1,32–2,96, p = 0,001), durere extremă (RR = 1,50, 95% CI: 1.06–2.11, p= 0,02), cefalee (RR = 1,90, 95% CI: 1,42–2,53, p < 0,0001) și trombocitopenie (RR = 2,74, 95% CI: 1,65–4,57, p = 0,0001). Cu toate acestea, numai tratamentul cu neutropenie a produs evenimente adverse severe semnificative statistic (RR = 1,36, IC 95%: 1,03–1,80, p = 0,03).

Figura 8

Graficul forestier al evenimentelor adverse severe (grad ≥3): ( a ) ratele de risc cumulate (RR); ( b ) diferența de risc cumulat (DR).

Tabelul 3

Evenimente adverse de interes.

Eveniment advers	Toate Gradele				Gradul ≥3
	eu 2	RR (95% CI)	p	Incidența EG	eu 2	RR (95% CI)	p	Incidența EG
Febră	73%	3,87 (2,15; 6,69)	<0,00001 *	48,90%	0%	3,07 (0,62, 15,10)	0,17	1,825%
Neutropenie	67%	1,66 (1,21; 2,29)	0,002 *	63,01%	50%	1,36 (1,03; 1,80)	0,03 *	40,36%
Neutropenie febrilă	66%	1,76 (0,66;4,69)	0,25	25,18%	3%	1,19 (0,77; 1,84)	0,44	15,52%
leucopenie	36%	1,21 (0,96; 1,51)	0,11	71,23%	90%	1,84 (0,23; 14,36)	0,56	26,61%
Diaree	17%	1,56 (1,26; 1,95)	<0,0001 *	28,78%	13%	1,12 (0,56, 2,22)	0,75	2,178%
Greaţă	35%	1,49 (1,28; 1,74)	<0,00001 *	45,24%	0%	1,05 (0,48; 2,29)	0,89	1,754%
Vărsături	36%	1,65 (1,27; 2,14)	0,0002 *	27,84%	5%	0,68 (0,30; 1,52)	0,35	1,983%
Frisoane	32%	7,04 (4,64; 10,66)	<0,00001 *	45,84%	N / A	0,92 (0,04, 21,85)	0,96	0,1825%
Oboseală	85%	1,22 (0,95; 1,57)	0,12	55,35%	0%	1,24 (0,83; 1,85)	0,29	6,836%
Simptome asemănătoare gripei	60%	4.13 (2.15, 7.94)	<0.0001 *	31.29%	0%	4.41 (0.82, 23.81)	0.08	1.23%
Decreased appetite/anorexi-a	25%	1.23 (0.98, 1.56)	0.08	25.91%	51%	0.55 (0.17, 1.76)	0.32	0.6048%
Arthralgia	13%	1.51 (1.09, 2.12)	0.01 *	19.01%	0%	0.94 (0.19, 4.67)	0.94	0.6073%
Myalgia	47%	1.97 (1.32, 2.96)	0.001 *	18.42%	NA	1.31 (0.05, 31.96)	0.87	0.2208%
Pain in extremity	0%	1.50 (1.06, 2.11)	0.02 *	20.98%	0%	1.57 (0.40, 6.21)	0.52	1.897%
Headache	0%	1.90 (1.42, 2.53)	<0.0001 *	24.11%	0%	1.86 (0.47, 7.34)	0.38	1.095%
Cough	17%	0.85 (0.67, 1.07)	0.17	21.66%	NA	0.32 (0.01, 7.85)	0.49	0
Cellulitis	NA	3.70 (0.87, 15.76)	0.08	5.822%	NA	2,64 (0,31, 22,18)	0,37	2,055%
Trombocitope-nia	0%	2,74 (1,65; 4,57)	0,0001 *	54,79%	0%	1,23 (0,58; 2,61)	0,59	10,09%

Deschide într-o fereastră separată

*, valoare semnificativă statistic; 95% CI, 95% interval de încredere; RR, raportul de risc; NA, nu este disponibil; I ² , indice de eterogenitate; EG, grup experimental.

3.3.4. Prejudecățile de publicare și analiza de sensibilitate

Prejudecățile de publicare au fost evaluate în mod oficial folosind testul Begg și testul Egger. OS (testul lui Begg, p = 0,283; testul lui Egger, p = 0,126), PFS (testul lui Begg, p = 0,548; testul lui Egger, p = 0,307) și EA severe (testul lui Begg, p = 0,707; testul lui Egger, p = 0,966) nu a evidențiat nicio distorsiune semnificativă de publicare, dar ORR (testul lui Begg, p = 0,118; testul lui Egger, p= 0,046 <0,1) au avut diferențe semnificative de părtinire a publicării. Am făcut o analiză de sensibilitate omițând un studiu pentru a estima meta-analiză a ORR. Acesta a sugerat că omiterea oricărui studiu a avut un efect redus asupra rezultatului general (fiecare offset este minim și între limita superioară CL și limitele inferioare CL) (Figura 9). Prin urmare, tendința de publicare a ORR a avut un impact limitat asupra concluziilor noastre.

Figura 9

Analiza de sensibilitate a ORR.

Mergi la:

4. Discutie

Virușii oncolitici au potențialul de a ucide celulele canceroase (oncoliză); ele induc, de asemenea, răspuns imun antitumoral prin mecanisme multiple [ 42 , 43 ]. Astfel de caracteristici au făcut viroterapia oncolitică o abordare imunoterapeutică promițătoare pentru pacienții cu cancer. Cu toate acestea, studiile clinice au arătat că prezența anticorpilor neutralizanți în sânge împiedică replicarea virusurilor oncolitice (cu excepția reovirusului); activarea sistemului imunitar duce la eliminarea rapidă a virusurilor oncolitice, iar virusurile oncolitice nu pot viza tumorile din cauza parametrilor fizici [ 5 , 44 , 45 .]. În plus, cel mai bun virus oncolitic, calea de administrare, prognosticul pacienților și reacțiile adverse rămân controversate.

În acest studiu, am extras date pentru rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) pentru o analiză aprofundată a eficacității viroterapiei oncolitice. În general, T-VEC (OR = 4,05, 95% CI: 1,96–8,33) a arătat o eficacitate clinică remarcabilă a ORR. Interesant este că beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții tratați cu virusuri ADN oncolitice (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice (OR = 1,00, IC 95%: 0,66–1,52). ). Acest lucru se poate datora faptului că virusurile ADN poartă multe gene externe cu efecte imunomodulatoare importante. În plus, virusurile ADN exprimă ADN polimeraze de înaltă fidelitate, care mențin integritatea genomului viral și o amplificare suficientă [ 16 , 43] .]. Dovezile tot mai mari sugerează că efectul antitumoral al virusurilor oncolitice nu depinde numai de oncoliza pură, ci și de imunitatea antitumorală indusă de virus [ 16 , 46 , 47]]. Cele trei mecanisme prin care virusul oncolitic rupe toleranța imună includ: (1) după ce virusul infectează celulele tumorale, acesta induce celulele prezentatoare de antigen (APC) să se infiltreze în locul infecției tumorale; (2) antigenul tumoral eliberat după ce virusul lizează celulele tumorale și îmbunătățește capacitatea de prezentare a antigenului a APC-urilor, generând astfel un răspuns imun specific împotriva antigenului tumoral, formând un răspuns imun antitumoral pe termen lung; (3) în timp ce OV se replic în tumoră, ele exprimă, de asemenea, factori imunomodulatori și participă împreună la amplificarea ulterioară a imunității antitumorale [ 48 , 49 ]. Deoarece virusurile ARN se reproduc adesea rapid și posedă doar puține gene străine [ 16 , 23], efectul lor antitumoral depinde în principal de oncoliză decât de activarea imună. În ceea ce privește modul de injectare, pacienții cu cancer au obținut un beneficiu semnificativ al ratei de răspuns obiectiv din injecția intratumorală (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33). Datorită parametrilor fizici și diluției virusului, țintirea și efectul injectării intravenoase au fost nesatisfăcătoare [ 5 ]. Deși injecția intratumorală poate evita problemele menționate mai sus, este limitată și de tipul tumorii.

Din datele de supraviețuire, numai T-VEC (HR = 0,79, 95% CI: 0,63–0,99, p = 0,04) ar putea prelungi în mod eficient supraviețuirea globală (OS) a pacienților cu cancer. Pelareorep, Pexa-Vec și NTX-010 nu au fost semnificative statistic pentru OS. În plus, niciun virus oncolitic nu a afectat supraviețuirea fără progresie (PFS) (HR = 1,00, 95% CI: 0,85–1,19). La pacienții cu cancer de sân metastatic, timpul mediu de supraviețuire al grupului experimental (17,4 luni) tratat cu pelareorep a fost remarcabil mai lung decât cel al grupului de control (10,4 luni). HR de supraviețuire globală a fost de 0,65 (IC 80%: 0,46–0,91, p = 0,10). Acest lucru sugerează că pelareorep poate fi un nou medicament promițător pentru cancerul de sân metastatic; Cu toate acestea, sunt necesare mai multe RCT pentru a-l valida.

Virușii oncolitici sunt în general considerați siguri. Cu toate acestea, viroterapiile oncolitice au fost asociate cu riscuri specifice în această meta-analiză. Ratele de risc cumulate (RR) și diferența de risc (DR) ale evenimentelor adverse severe (EA) au fost 1,44 (IC 95%: 1,17–1,78, p = 0,0006) și 0,12 (IC 95%: 0,06–0,18, p= 0,0002), respectiv, indicând astfel de terapii prezintă riscuri care nu ar trebui ignorate. EA de orice grad cu o incidență mai mare de 10% au inclus febră (48,90%), neutropenie (63,01%), neutropenie febrilă (25,18%), leucopenie (71,23%), diaree (28,78%), greață (45,24%), vărsături (27,84%), frisoane (45,84%), oboseală (55,35%), simptome asemănătoare gripei (31,29%), scăderea poftei de mâncare/anorexie (25,91%), artralgie (19,01%), mialgie (18,42%), durere extremă ( 20,98%), cefalee (24,11%), tuse (21,66%) și trombocitopenie (54,79%). EI severe cu o incidență mai mare de 5% au inclus neutropenie (40,36%), neutropenie febrilă (15,52%) leucopenie (26,61%), oboseală (6,836%) și trombocitopenie (10,09%). În testul unilateral, semnificația statistică a simptomelor asemănătoare gripei de grad înalt (1,23%), celulită (5,822%) de orice grad și scăderea poftei de mâncare/anorexie (25. 91%) din orice grad au fost observate. EA grave detaliate nu au fost încă raportate și pot fi cauzate de pierderea urmăririi, ceea ce duce la subestimare.

Meta-analiza noastră a avut următoarele limitări. În primul rând, nu am luat în considerare tipurile de tumori din cauza numărului insuficient de RCT pentru a analiza același cancer. În al doilea rând, în analiza de subgrup a ratei de răspuns obiectiv, au existat puține RCT-uri despre virusurile ADN oncolitice și injecția intratumorală, iar concluzia necesită mai multe cercetări pentru a fi verificată. În plus, virusul oncolitic eficient a fost T-VEC. Prin urmare, rezultatele analizei ratei de răspuns obiectiv pot fi afectate de aceasta. În cele din urmă, eterogenitatea evenimentelor adverse a fost părtinită în sus, deoarece a fost inclusă o gamă largă de virusuri oncolitice. Această revizuire poate oferi noi idei pentru cercetări ulterioare asupra virusurilor oncolitice pentru a aborda provocările rămase. Considerăm că viroterapia oncolitică va juca un rol din ce în ce mai important în terapia cancerului odată cu creșterea numărului de studii efectuate.

Mergi la:

5. Concluzii

În concluzie, rezultatele meta-analizei noastre au arătat că beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat în virusurile ADN oncolitice și injecțiile intratumorale. În prezent, numai pacienții tratați cu T-VEC pot prelungi supraviețuirea globală. În plus, meta-analiza noastră a arătat că apariția evenimentelor adverse severe asociate cu viroterapia oncolitică nu poate fi ignorată. Sunt necesare mai multe RCT calitative pentru a testa eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Proiectarea studiului: ZL și QL; extragerea datelor, evaluarea calității și analiza datelor: ZL, ZJ, YZ și QL; scrierea și editarea manuscrisului: ZL și YZ, QL și XH au revizuit manuscrisul pentru integritatea și acuratețea sa. QL și ZL au aprobat versiunea finală a acestui manuscris și își asumă responsabilitatea pentru conținutul acestuia. Toți autorii au citit și sunt de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (31760261 și 31660035), Proiectul de cercetare în știință și tehnologie al Departamentului de Educație al provinciei Jiangxi (60224), Proiectele cheie de cercetare și dezvoltare ale Fundației pentru Științe Naturale Jiangxi (20192BBG70067), Inovare Națională și Programul de antreprenoriat pentru studenți (20190403070) și Proiectele cheie ale Fundației de Științe Naturale Jiangxi (20171ACB20003).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2020. CA. 2020; 70 :7–30. doi: 10.3322/caac.21590. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: O overview. cancere. 2014; 6 :1769–1792. doi: 10.3390/cancers6031769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

De Ruysscher D., Niedermann G., Burnet NG, Siva S., Lee AWM, Hegi-Johnson F. Radiotherapy toxicity. Nat. Rev. Dis. Grunduri. 2019; 5:13 . doi: 10.1038/s41572-019-0064-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gujar S., Bell J., Diallo JS SnapShot: Cancer Imunotherapy with Oncolitic Viruses. Celulă. 2019; 176 :1240. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Harrington K., Freeman DJ, Kelly B., Harper J., Soria JC Optimizarea viroterapiei oncolitice în tratamentul cancerului. Nat. Rev. Drug Discov. 2019; 18 :689–706. doi: 10.1038/s41573-019-0029-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Kennedy BE, Sadek M., Gujar SA Reprogramarea metabolică țintită pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiei cu virusul oncolitic. Mol. Acolo. 2020 doi: 10.1016/j.ymthe.2020.03.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Li Y., Pong RC, Bergelson JM, Hall MC, Sagalowsky AI, Tseng CP, Wang Z., Hsieh JT Pierderea expresiei receptorului adenoviral în celulele canceroase ale vezicii urinare umane: un impact potențial asupra eficacității terapiei genice. Cancer Res. 1999; 59 :325–330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Cripe TP, Dunphy EJ, Holub AD, Saini A., Vasi NH, Mahller YY, Collins MH, Snyder JD, Krasnykh V., Curiel DT și colab. Modificările butoanelor de fibre depășesc expresia scăzută, eterogenă, a receptorului coxsackievirus-adenovirus care limitează transferul genei de adenovirus și oncoliza pentru celulele de rabdomiosarcom uman. Cancer Res. 2001; 61 :2953–2960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

van der Poel HG, Molenaar B., van Beusechem VW, Haisma HJ, Rodriguez R., Curiel DT, Gerritsen WR Receptorul factorului de creștere epidermal țintirea adenovirusului competent de replicare crește citotoxicitatea în cancerul vezicii urinare. J. Urol. 2002; 168 :266–272. doi: 10.1016/S0022-5347(05)64905-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Bischoff JR, Kirn DH, Williams A., Heise C., Horn S., Muna M., Ng L., Nye JA, Sampson-Johannes A., Fattaey A., et al. Un mutant de adenovirus care se reproduce selectiv în celulele tumorale umane cu deficit de p53. Ştiinţă. 1996; 274 :373–376. doi: 10.1126/science.274.5286.373. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Tazawa H., Hasei J., Yano S., Kagawa S., Ozaki T., Fujiwara T. Sarcomul osos și al țesuturilor moi: O nouă țintă pentru viroterapie oncolitică specifică telomerazei. cancere. 2020; 12 :478. doi: 10.3390/cancers12020478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Parato KA, Breitbach CJ, Le Boeuf F., Wang J., Storbeck C., Ilkow C., Diallo JS, Falls T., Burns J., Garcia V., et al. Poxvirusul oncolitic JX-594 se reproduce selectiv și distruge celulele canceroase conduse de căi genetice activate în mod obișnuit în cancere. Mol. Acolo. 2012; 20 :749–758. doi: 10.1038/mt.2011.276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Kohlhapp FJ, Kaufman HL Căi moleculare: Mecanism de acțiune pentru talimogene laherparepvec, o nouă imunoterapie cu virus oncolitic. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1048–1054. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2667. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Ricordel M., Foloppe J., Antoine D., Findeli A., Kempf J., Cordier P., Gerbaud A., Grellier B., Lusky M., Quemeneur E., et al. Amestecarea virusului Vaccinia: deVV5, un nou poxvirus himeric cu potență oncolitică îmbunătățită. cancere. 2018; 10 :231. doi: 10.3390/cancers10070231. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Fischer U., Steffens S., Frank S., Rainov NG, Schulze-Osthoff K., Kramm CM Mecanismele timidin kinazei/ganciclovirului și citozinei deaminazei/5-fluorocitozinei moartea celulară indusă de terapia genică în celulele gliomului. Oncogene. 2005; 24 :1231–1243. doi: 10.1038/sj.onc.1208290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Bommareddy PK, Shettigar M., Kaufman HL Integrarea virusurilor oncolitice în imunoterapia combinată a cancerului. Nat. Rev. Immunol. 2018; 18 :498–513. doi: 10.1038/s41577-018-0014-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Achard C., Surendran A., Wedge ME, Ungerechts G., Bell J., Ilkow CS Aprinderea unui incendiu în micromediul tumoral folosind imunoterapia oncolitică. EBioMedicine. 2018; 31 :17–24. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.04.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Samson A., Scott KJ, Taggart D., West EJ, Wilson E., Nuovo GJ, Thomson S., Corns R., Mathew RK, Fuller MJ și colab. Livrarea intravenoasă a reovirusului oncolitic la pacienții cu tumori cerebrale pregătește imunologic blocarea ulterioară a punctelor de control. Sci. Transl. Med. 2018; 10 doi: 10.1126/scitranslmed.aam7577. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, Aubry MC, Tan AD, Dakhil SR, Sachs BA, Nieva JJ, Bertino E., Lee Hann C., și colab. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: cancer nord-central Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J. Thorac. Oncol. 2020; 15 :110–119. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

McCarthy C., Jayawardena N., Burga LN, Bostina M. Developing Picornaviruses for Cancer Therapy. cancere. 2019; 11 :685. doi: 10.3390/cancers11050685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Calton CM, Kelly KR, Anwer F., Carew JS, Nawrocki ST Virusuri oncolitice pentru terapia mielomului multiplu. cancere. 2018; 10 :198. doi: 10.3390/cancers10060198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Guo ZS, Lu B., Guo Z., Giehl E., Feist M., Dai E., Liu W., Storkus WJ, He Y., Liu Z. și colab. Imunoterapie pentru cancer mediată de virusul Vaccinia: vaccinuri împotriva cancerului și oncolitice. J. Immunother. Cancer. 2019; 7 :6. doi: 10.1186/s40425-018-0495-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Fountzilas C., Patel S., Mahalingam D. Review: Viroterapia oncolitică, actualizări și direcții viitoare. Oncotarget. 2017; 8 :102617–102639. doi: 10.18632/oncotarget.18309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nguyen A., Ho L., Wan Y. Chimioterapia și viroterapie oncolitică: Tactici avansate în războiul împotriva cancerului. Față. Oncol. 2014; 4 :145. doi: 10.3389/fonc.2014.00145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Bayan CY, Lopez AT, Gartrell RD, Komatsubara KM, Bogardus M., Rao N., Chen C., Hart TD, Enzler T., Rizk EM, et al. Rolul virusurilor oncolitice în tratamentul melanomului. Curr. Oncol. Rep. 2018; 20:80 . doi: 10.1007/s11912-018-0729-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F., Amatruda T., Senzer N., Chesney J., Delman KA, Spitler LE, Puzanov I., Agarwala SS, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J. Clin. Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chesney J., Puzanov I., Collichio F., Singh P., Milhem MM, Glaspy J., Hamid O., Ross M., Friedlander P., Garbe C., et al. Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2018; 36 :1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Bernstein V., Ellard SL, Dent SF, Tu D., Mates M., Dhesy-Thind SK, Panasci L., Gelmon KA, Salim M., Song X. și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: Analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Cancer mamar Res. Trata. 2018; 167 :485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G., Tu D., Tehfe M., Goffin JR, Shepherd FA, Gregg RW, Rothenstein J., Lee C. și colab. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: Un studiu randomizat cu pelareorep (Reolysin) la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat sau metastatic, tratați anterior, care au primit terapie standard de salvare. Cancer de plamani. 2018; 120 :142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Cohn DE, Sill MW, Walker JL, O’Malley D., Nagel CI, Rutledge TL, Bradley W., Richardson DL, Moxley KM, Aghajanian C. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal versus paclitaxel săptămânal cu reovirus oncolitic ( Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: Un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol. Oncol. 2017; 146 :477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Eigl BJ, Chi K., Tu D., Hotte SJ, Winquist E., Booth CM, Canil C., Potvin K., Gregg R., North S. și colab. Un studiu randomizat de fază II pe pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209. Oncotarget. 2018; 9 :8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H., Welch SA, Cripps MC, Asmis T., Chalchal H., Tomiak A., Lim H., Ko YJ, et al. Un studiu randomizat de fază II al FOLFOX6/Bevacizumab cu sau fără Pelareorep la pacienții cu cancer colorectal metastatic: iND.210, un studiu de grup canadian pentru studii de cancer. Clin. Cancer colorectal. 2018; 17 :231–239.e237. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Noonan AM, Farren MR, Geyer SM, Huang Y., Tahiri S., Ahn D., Mikhail S., Ciombor KK, Pant S., Aparo S., et al. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol. Acolo. 2016; 24 :1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Freytag SO, Stricker H., Lu M., Elshaikh M., Aref I., Pradhan D., Levin K., Kim JH, Peabody J., Siddiqui F., et al. Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2014; 89 :268–276. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.02.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Moehler M., Heo J., Lee HC, Tak WY, Chao Y., Paik SW, Yim HJ, Byun KS, Baron A., Ungerechts G., et al. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: Un studiu randomizat multicentric de fază IIb (TRAVERSE) Oncoimmunology. 2019 doi: 10.1080/2162402X.2019.1615817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Shamseer L., Moher D., Clarke M., Ghersi D., Liberati A., Petticrew M., Shekelle P., Stewart LA Articole de raportare preferate pentru revizuirea sistematică și protocoalele de meta-analiză (PRISMA-P) 2015: Elaborare și explicație. BMJ. 2015; 350 :g7647. doi: 10.1136/bmj.g7647. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Goldsmith K., Chen W., Johnson DC, Hendricks RL Proteina celulară infectată (ICP)47 îmbunătățește neurovirulența virusului herpes simplex prin blocarea răspunsului celulelor T CD8+. J. Exp. Med. 1998; 187 :341–348. doi: 10.1084/jem.187.3.341. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

He B., Chou J., Brandimarti R., Mohr I., Gluzman Y., Roizman B. Suppression of the phenotype of gamma(1)34.5- herpes simplex virus 1: Failure of activated ARN-dependent protein kinase to oprirea sintezei proteinelor este asociată cu o deleție în domeniul genei alfa47. J. Virol. 1997; 71 :6049–6054. doi: 10.1128/JVI.71.8.6049-6054.1997. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Breitbach CJ, Arulanandam R., De Silva N., Thorne SH, Patt R., Daneshmand M., Moon A., Ilkow C., Burke J., Hwang TH și colab. Virusul vacciniei oncolitice perturbă vascularizația asociată tumorii la om. Cancer Res. 2013; 73 :1265–1275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Chakrabarty R., Tran H., Selvaggi G., Hagerman A., Thompson B., Coffey M. Virusul oncolitic, pelareorep, ca agent anticancer nou: o revizuire. Investig. Medicamente noi. 2015 doi: 10.1007/s10637-015-0216-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Reddy PS, Burroughs KD, Hales LM, Ganesh S., Jones BH, Idamakanti N., Hay C., Li SS, Skele KL, Vasko AJ și colab. Virusul Seneca Valley, un picornavirus oncolitic administrabil sistemic și tratamentul cancerelor neuroendocrine. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99 :1623–1633. doi: 10.1093/jnci/djm198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Lemos de Matos A., Franco LS, McFadden G. Oncolitic Viruses and the Immune System: The Dynamic Duo. Mol. Acolo. Metode Clin. Dev. 2020; 17 :349–358. doi: 10.1016/j.omtm.2020.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: O nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat. Rev. Drug Discov. 2015; 14 :642–662. doi: 10.1038/nrd4663. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Zheng M., Huang J., Tong A., Yang H. Viruși oncolitici pentru terapia cancerului: bariere și progrese recente. Mol. Acolo. oncolitice. 2019; 15 :234–247. doi: 10.1016/j.omto.2019.10.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Berkeley RA, Steele LP, Mulder AA, Van Den Wollenberg DJM, Kottke TJ, Thompson J., Coffey M., Hoeben RC, Vile RG, Melcher A., ​​et al. Reovirusul neutralizat cu anticorpi este eficient în viroterapie oncolitică. Cancer Immunol. Res. 2018; 6 :1161–1173. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC Going viral with cancer imunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 2014; 14 :559–567. doi: 10.1038/nrc3770. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Twumasi-Boateng K., Pettigrew JL, Kwok YYE, Bell JC, Nelson BH Viruși oncolitici ca platforme de inginerie pentru imunoterapie combinată. Nat. Rev. Cancer. 2018; 18 :419–432. doi: 10.1038/s41568-018-0009-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Gujar S., Pol JG, Kim Y., Lee PW, Kroemer G. Beneficiile antitumorale ale imunității antivirale: un aspect subapreciat al viroterapiilor oncolitice. Trends Immunol. 2018; 39 :209–221. doi: 10.1016/j.it.2017.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Bommareddy PK, Kaufman HL Dezlănțuirea potențialului terapeutic al virusurilor oncolitice. J. Clin. Investig. 2018; 128 :1258–1260. doi: 10.1172/JCI120303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de 

la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

Meta-analizăInt J Clin Oncol

.2020 noiembrie;25(11):1901-1913.

 doi: 10.1007/s10147-020-01760-4. Epub 2020 5 august.

Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză

Yuwei Li ^1 2 3, Yinan Shen ^1 2 3, Tianyu Tang ^1 2 3, Zengwei Tang ^1 2 3, Wei Song ^1 2 3, Zifan Yang ^1 2 3, Xiaozhen Zhang ^1 2 3, Meng Wang ^1 2 3, Xueli Bai ^4 5 6, Tingbo Liang ^7 8 9Afilieri extinde

• PMID: 32757116
• DOI: 10.1007/s10147-020-01760-4

Abstract

Context: Terapia cu virus oncolitic a arătat beneficii pentru mai multe tipuri de cancer, în timp ce limitările rămân pentru tratamentul tradițional. Cu toate acestea, puține studii s-au concentrat pe a compara dacă virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional este mai bun decât tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer. Am efectuat o meta-analiză a efectului curativ și a siguranței terapiei combinate cu virusul oncolitic.

Metode: Am căutat în bazele de date PubMed, Embase, Cochrane Library și Web of Science articolele care compară virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional cu tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer. Au fost efectuate o meta-analiză și o analiză secvenţială a studiului.

Rezultate: Un total de 12 studii care au implicat 1494 de pacienți (grup de terapie combinată, 820 de pacienți; grup de tratament tradițional, 674 de pacienți) au fost incluse în studiu. În comparație cu tratamentul tradițional în monoterapie, terapia combinată a fost asociată semnificativ cu o rată de răspuns obiectiv mare [odds ratio (OR) 1,35, interval de încredere (IC) 95% 1,01-1,82, p = 0,04]. Nu au existat diferențe semnificative pentru alte rezultate, cum ar fi rata de supraviețuire la 1 și 2 ani și rata de supraviețuire fără progresie la 4 și 12 luni. Terapia combinată a fost asociată semnificativ cu incidența mare a reacțiilor adverse de grad ≥ 3 (OR 1,47, IC 95% 1,06-2,05, p = 0,02) și incidență mare a neutropeniei de grad ≥ 3 (OR 1,65, IC 95% 1,13-2,43, p = 2,43). 0,01). Nu au existat diferențe semnificative pentru alte efecte adverse de grad ≥ 3, de exemplu, efecte adverse gastrointestinale,

Concluzie: În ciuda toxicității parțial crescute, terapia combinată îmbunătățește eficacitatea tratamentului cancerului. Cu toate acestea, sunt necesare studii de înaltă calitate și la scară largă pentru a evalua eficacitatea și siguranța acestuia.

Beneficiul de supraviețuire al tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză

Wan G. a,b · Sun X. a · Li F. a · Wang X. b,c · Li C. b,c · Li H. b,c · Yu X. a · Cao F. a

Cell Physiol Biochem 2018;49:837–847

https://doi.org/10.1159/000493214

• ABSTRACT
• TEXT COMPLET
• PDF
• REFERINȚE
• SUPLIMENTE: 5

Abstract

Context/Obiective: Studiile anterioare privind efectul terapiei cu metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic au obținut constatări inconsistente. Pentru a reevalua valoarea prognostică a tratamentului adjuvant cu metformină, a fost efectuată o meta-analiză. 

Metode: Articolele relevante care abordează asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului pancreatic au fost căutate electronic pentru a identifica studii eligibile. Pentru a evalua puterea asocierii, au fost calculate ratele de risc (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC 95%). 

Rezultate:În total, au fost incluse șaptesprezece studii care au implicat 36791 de participanți. În general, sa constatat că utilizarea metforminei este asociată semnificativ cu un OS favorabil (HR=0,88, 95% CI=0,80-0,97). Analizele subgrupurilor în funcție de etnie au arătat un risc semnificativ redus de deces pentru utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii la asiatici (HR=0,74, 95% CI=0,58-0,94), dar nesemnificativ la caucazieni. La stratificarea în funcție de stadiul clinic, s-a constatat o reducere remarcabilă a riscului de mortalitate la pacienții în stadiul I-II tratați cu metformină (HR=0,76, 95% CI=0,68-0,86), precum și la grupul din stadiul I-IV (HR= 0,88, 95% CI=0,79-0,99), dar nu la pacienții în stadiul III-IV. În analizele de stratificare bazate pe strategia de tratament, s-a constatat că terapia cu metformină este asociată cu un rezultat clinic mai bun la pacienții care au primit intervenții chirurgicale sau terapie cuprinzătoare (HR=0,73, 95% CI=0,62-0,87; HR=0,88, 95% CI=0,79-0,97) dar nu chimioterapie. Cu toate acestea, analiza generală nu a reușit să arate o asociere semnificativă între utilizarea metforminei și DFS (HR=1,54, 95% CI=0,94 -2,50) cu doar 2 studii înrolate.

Concluzie: Studiul actual a evidențiat o asociere semnificativă a tratamentului adjuvant cu metformină cu beneficiul de supraviețuire pentru pacienții cu cancer pancreatic, sugerând o opțiune potențial disponibilă pentru tratament. Este nevoie de investigații suplimentare.

© 2018 Autorul(ii). Publicat de S. Karger AG, Basel

---

Introducere

Cancerul pancreatic, a 4- ^a cea mai frecventă cauză de mortalitate cauzată de cancer în Statele Unite, reprezintă aproximativ 7% din decesele cauzate de cancer și este una dintre cele mai agresive afecțiuni maligne, cu o rată de supraviețuire globală la 5 ani mai mică de 5% [1 , 2 ] ]. Chiar și la pacienții diagnosticați cu un stadiu incipient și supuși rezecției cu margine negativă, rata de supraviețuire la 5 ani se menține doar de 24% și este mult mai rău pentru pacienții cu boală nerezecabilă [3 ]]. În ciuda progresului major în beneficiul supraviețuirii prin rezecția curativă de-a lungul deceniilor, marea variabilitate a răspunsurilor clinice și rezistența dobândită la chimioterapice sunt mai susceptibile de a duce la recidiva tumorală și progresia ulterioară chiar și pentru unii pacienți într-un stadiu incipient cu o intervenție chirurgicală adecvată [4 , 5 ] , ceea ce evidențiază necesitatea unor strategii de tratament mai bune pentru managementul cancerului pancreatic, având în vedere datele sumbre de supraviețuire. De remarcat, investigațiile epidemiologice constată că aproximativ 80% dintre pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic sunt identificați cu diabet zaharat de tip 2 nou debut sau cu toleranță redusă la glucoză, ceea ce are de obicei un impact negativ asupra supraviețuirii [ 6 , 7 .]. În consecință, descoperirea unei potențiale cauzalități între acțiunea hipoglicemică și beneficiul de supraviețuire de către studiile clinice acordă atenție mecanismelor care stau la baza [ 8 ]. Recent, s-au descoperit că mai mulți agenți hipoglicemici sunt capabili să întărească efectele terapeutice prin țintirea căilor de metabolism pentru a inhiba malignitatea celulei canceroase în plus față de controlul glicemic pentru indivizi [9 ] . Dintre care, metforminul prezintă cea mai promițătoare ca asistent de terapie anti-cancer [ 10 ].

Dovezi acumulate au sugerat un rol preventiv al cunoscutului medicament antidiabetic metformină însoțită de chimioterapie și radioterapie în malignitatea celulelor canceroase prin inhibarea diviziunii celulare, promovarea apoptozei și autofagiei, reglarea în jos a insulinei circulante, activarea sistemului imunitar și iradierea paralizantă. -rezistenta [ 8 – 10 ]. Rolul preventiv al metforminei a fost demonstrat în mai multe tipuri de cancer, inclusiv carcinomul pancreatic, colorectal, de prostată și carcinomul hepatocelular, ducând la scăderea incidenței cancerului și a mortalității [11, 12 ] .]. În special în ultimii ani, există numeroase trasee cu subiectul pentru a determina potențialul terapeutic al metforminei asupra cancerului, demonstrând frecvent beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer diabetic tratați cu metformină [13 , 14 ] . Un studiu observațional prospectiv amplu care a urmărit 1300 de pacienți cu cancer cu DZ2 care au primit metformină (289 pacienți) sau alt medicament antidiabetic (1064 pacienți) timp de 9,6 ani a arătat o scădere cu 57% a riscului global de mortalitate prin cancer pentru consumul de metformin [15 ] . În special, o meta-analiză recentă cu 13 studii observaționale a raportat că utilizarea metforminei pare să fie asociată cu un risc redus de cancer pancreatic la pacienții cu DZ2 [ 16] .]. Din punct de vedere molecular, se crede că metformina poate exercita în primul rând activitate anti-neoplazică prin activarea serinetreoninei hepatice kinazei B (LKB1)/protein kinazei activate de AMP (AMPK) și inhibarea țintei mamiferelor a semnalelor rapamicinei (mTOR), care suprimă autofagia, dar promovează apoptoza celulelor canceroase [ 17-19 ] . În plus, studiile au descoperit că metforminul poate suprima, de asemenea, creșterea tumorii induse de insulină și angiogeneza prin reducerea insulinei circulante și a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) [20 ] . Preclinic, s-a descoperit că metforminul joacă un rol în prevenirea creșterii focarelor microscopice de metastaze după o rezecție chirurgicală cu margine negativă [ 21] .]. Cercetările în curs de desfășurare ne redefinesc înțelegerea despre modul în care metforminul deține potențialele anti-neoplazice implicate în cancerul pancreatic.

Deși studiile epidemiologice și cercetările de bază au raportat în mod repetat rolul preventiv al metforminei în cancerul pancreatic cu scăderea incidenței cancerului și a mortalității, rezultate inconsecvente sau chiar contradictorii sunt obținute de traseele clinice [8] .], ceea ce poate duce la o încredere insuficientă pentru a traduce aceste constatări în utilitate practică în cadrul adjuvantului, deoarece beneficiul utilizării metforminei în prevenirea primară sau în cadrul avansat poate fi distinct datorită mecanismelor diferite de acțiune. Mai mult decât atât, există încă o lipsă de dovezi clinice și epidemiologice convingătoare care să susțină noțiunea în cauză din cauza studiilor controlate randomizate (RCT) și a studiilor de perspectivă limitate cu o dimensiune mare a eșantionului în diferite populații și o serie de probleme rămân de abordat corespunzător, cum ar fi în ce etapă este benefică terapia cu metformină sau diferite etnii sau strategii de tratament vor avea un impact asupra utilității sale clinice. Prin urmare,

Materiale și metode

Surse de date și strategie de căutare

Bazele de date electronice, inclusiv PubMed, Embase, Clinical Trials.gov și Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) au fost căutate cuprinzător pentru a regăsi studii relevante privind terapia cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic de la început până în 05 octombrie 2017, cu limitarea revizuirii de către colegi. publicații raportate în limba engleză. Am dezvoltat o strategie de căutare folosind următorii termeni de căutare: „metformină” și „cancer pancreatic” pentru a realiza studii eligibile. Bibliografiile tuturor studiilor relevante și articolelor de revizuire au fost, de asemenea, căutate manual pentru a identifica studii suplimentare potențial eligibile.

Selecția studiului

Studiile incluse au fost selectate pe baza următoarelor criterii de eligibilitate: (1) RCT și non-RCT (observațional, de cohortă și caz-control) care investighează efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. (2) studii care raportează datele disponibile privind timpul până la eveniment, cum ar fi rapoartele hazardului (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95%, curbele Kaplan-Meier sau informații relevante disponibile pentru a calcula HR și IC 95%. Cu toate acestea, au fost excluse studiile cu o dimensiune a eșantionului mai mică de 20 sau informații insuficiente, studiile care se suprapun, articolele de revizuire și meta-analiză și studiile referitoare la toate tipurile de cancer, dar nu numai la cancerul pancreatic. În caz de dublare, a fost selectat doar studiul cu cele mai complete informații și cu cea mai mare dimensiune a eșantionului.

Extragerea datelor și evaluarea calității

Date extrase, inclusiv primul autor, anul publicării, țara, etnia participanților, designul studiului, referință, stadiul, dimensiunea eșantionului, strategia de tratament, variabile ajustate, HR cu IC de 95% pentru DFS (supraviețuire fără boală) și OS (în general supraviețuirea) au fost extrase în mod independent pentru toate studiile într-un tabel prestabilit, care au fost verificate în continuare de către un al doilea revizor independent și orice discrepanțe au fost rezolvate prin discuții sau consultare cu un al treilea evaluator până la atingerea unui consens. Acolo unde a fost raportat, HR din modelele ajustate în funcție de potențiali factori de confuzie a fost selectat de preferință față de o estimare neajustată. Având în vedere doar două RCT incluse, evaluarea calității studiilor incluse a fost efectuată conform scalei de evaluare a calității Newcastle-Ottawa, așa cum a fost descris anterior,22 , 23 ].

analize statistice

HR cu 95% CI au fost extrase direct din rapoartele studiilor incluse, dacă sunt disponibile, sau estimate indirect din curbele Kaplan-Meier sau statistici rezumate conform metodelor descrise anterior [24 , 25 ] . HR individual cu IC de 95% din fiecare studiu inclus a fost utilizat pentru a calcula efectul cumulat al terapiei cu metformin asupra supraviețuirii (supraviețuirea fără boală, DFS inclusiv supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea fără recidivă; supraviețuirea globală, OS) a cancerului pancreatic folosind software-ul RevMan 5.2 (furnizat de The Cochrane Collaboration, Oxford, Marea Britanie; http://www.cochrane.org/software/revman.htm), în funcție de eterogenitatea dintre studii care a fost măsurată prin testul Q bazat pe χ2 al lui Cochran și testul I-pătrat ( P < 0,10 sau I² > 50% a fost considerat un indicator al eterogenității semnificative statistic). Între timp, semnificația HR combinată a fost evaluată prin testul Z ( P< 0,05 a fost considerat semnificativ) iar când eterogenitatea dintre a fost semnificativă, HR-ul cumulat a fost calculat utilizând modelul cu efect fix, în caz contrar a fost aplicat modelul cu efect aleatoriu. De asemenea, am planificat în prealabil analize pentru a explora dacă efectul terapiei cu metformină a variat în funcție de studiul specific sau de caracteristicile pacientului, inclusiv etniile, etapele clinice și strategiile de tratament, care pot fi sursa eterogenității între studii ca factori potențial importanți. Mai mult, în studiul curent privind grupul de referință, participanții care au primit alte medicamente hipoglicemiante, dar nu metformină au fost definiți ca „Nonmetformin”, iar participanții care nu au primit nici metformină, nici alte medicamente hipoglicemiante au fost definiți ca „Niciunul”, în timp ce grupul cu metformină a fost cuprins. dintre participanții care au folosit vreodată metformină.

Rezultate

Rezultatele căutării și caracteristicile studiului

Inițial, un total de 213 articole au fost preluate pe baza strategiei de căutare stabilite. După examinarea rezumatului sau a textului complet, 17 studii eligibile cu 36791 de participanți cu cancer pancreatic au fost înrolați în această meta-analiză [ 21 , 26 – 41 ], cuprinzând 15 studii de cohortă și 2 RCT. Diagrama fluxului participantului pentru studiile incluse este prezentată în Fig.  1 . Dimensiunea eșantionului din studiile incluse a variat de la 44 la 13702 care implică stadiile I-IV și majoritatea HR cu IC de 95% au fost obținute din modele ajustate multivariabile. Dintre care, HR cu 95% CI din 17 studii au fost estimate pentru OS și 2 studii pentru DFS. Principalele caracteristici ale studiilor incluse au fost rezumate în Tabelul 1iar evaluarea calității studiilor incluse a fost prezentată în Tabelul 2 .

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză. Y, pacient cu cancer cu diabet concomitent, N, pacient cu cancer fără diabet; NR, neraportat; DFS, supraviețuire fără boală; OS, supraviețuire globală; HR, hazard ratio; 95% CI, 95% interval de încredere

Masa 2.

Evaluarea calității studiilor incluse evaluate în raport cu declarația Newcastle-Ottawa

Fig. 1.

Diagrama de flux a selecției studiului pentru includere.

Sinteză cantitativă și analiză de subgrup

Analizele combinate pentru asocierea dintre tratamentul adjuvant cu metformină și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic au fost rezumate și prezentate în Tabelul 3 și Fig.  2 . În general, sa constatat că utilizarea metforminei este asociată semnificativ cu un OS favorabil (HR=0,88, 95% CI=0,80-0,97, P=0,01, P _h < 0,001, I ²=68%) prin gruparea tuturor celor 17 studii cu un model cu efect aleatoriu. Analizele subgrupurilor în funcție de etnie au arătat un risc semnificativ redus de deces pentru utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii la asiatici (HR=0,74, 95% CI=0,58-0,94, P=0,01), dar nesemnificativ la caucazieni (HR=0,93, 95). % CI=0,86-1,02, P=0,12). La stratificarea pe stadiul clinic, am constatat o reducere remarcabilă a riscului de mortalitate la pacienții în stadiul I-II tratați cu metformină (HR=0,76, 95% CI=0,68-0,86, P<0,0001), precum și la grupul din stadiul I- IV (HR=0,88, 95% CI=0,79-0,99, P=0,03), dar nu la pacienții la III-IV (HR=1,08, 95% CI=0,82-1,43, P=0,59). În analizele de stratificare bazate pe strategia de tratament, terapia cu metformină s-a dovedit a fi asociată cu un rezultat clinic mai bun la pacienții care au primit intervenții chirurgicale sau terapie cuprinzătoare (HR=0,73, 95% CI=0,62-0,87, P=0,0004; HR=0,88, 95). % CI = 0. 79-0,97, P=0,01), dar nu chimioterapie (HR=1,11, 95% CI=0,76-1,62, P=0,58). Cu toate acestea, analiza generală nu a reușit să arate o asociere semnificativă între utilizarea metforminei și DFS (HR=1,54, 95% CI=0,94-2,50, P=0,08,P _h = 0,22, I ² = 33%) cu doar 2 studii înrolate și, prin urmare, nu am putut efectua analize de subgrup.

Tabelul 3.

Rezultatele asocierii dintre tratamentul adjuvant cu metformină și prognosticul cancerului pancreatic. Ph , valoarea p _a testului Q pentru heterogenitate. R, model cu efect aleatoriu; F, model cu efect fix

Fig. 2.

Rezultatele meta-analizei ale efectului terapiei cu metformină asupra prognosticului pacienților cu cancer pancreatic. A. OS, supraviețuirea globală. B. DFS, supraviețuire fără boală.

Analize de sensibilitate

Având în vedere variațiile mari între studii, analizele de sensibilitate au fost efectuate prin omiterea oricărui studiu unic la un moment dat pentru a recalcula HR cumulat și IC 95%. Ca urmare, nu a fost găsită nicio modificare substanțială prin excluderea oricărui studiu specific, indicând fiabilitatea și robustețea rezultatelor noastre, care a susținut în continuare asocierea dintre tratamentul adjuvant cu metformină și supraviețuirea îmbunătățită a pacienților cu cancer pancreatic.

Discuţie

Actuala revizuire sistematică și meta-analiză bazată pe 17 studii care au implicat 36791 de pacienți sugerează că pacienții cu cancer pancreatic cu tratament adjuvant cu metformină pot avea o supraviețuire prelungită în comparație cu cei care nu primesc metformină, deși există dovezi de eterogenitate moderată între studii. În special, beneficiul de supraviețuire poate fi mai evident la pacienții aflați într-un stadiu incipient care primesc intervenții chirurgicale și la asiatici.

Există un consens tot mai mare că diabetul este o cauză potențială a cancerului pancreatic [ 10 ]. În prezent, chimioterapia servește ca supliment principal atunci când este necesar după intervenția chirurgicală pentru pacienții cu cancer pancreatic într-un stadiu incipient, precum și regimul terapeutic primar pentru cancerul pancreatic avansat, obținând beneficii remarcabile, totuși cu creștere evidentă a efectelor dăunătoare în raport cu afectarea nespecifică. între timp [ 8]. Astfel, este de o importanță clinică deosebită identificarea agenților care ar putea coopera cu medicamentele chimioterapeutice actuale pentru a reduce dozele fără a reduce eficacitatea, precum și pentru a preveni și/sau pentru a depăși rezistența la medicamente. Dovezile tot mai mari au consolidat rolul metforminei în prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic în ultimii ani. Întrucât, variația efectelor adjuvante ale administrării metforminei ar putea fi parțial întreruptă de diferențele în stadiul tumorii, strategia de tratament sau etnia care provin atât din caracteristicile pacientului, cât și din biologia tumorii. Recent, două RCT cu 181 de pacienți cu cancer pancreatic avansat (60 și, respectiv, 121 de pacienți) efectuate în populația caucaziană nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru utilizatorii de metformină [ 26 , 31] .]. Cu toate acestea, un studiu de cohortă mare mai recent cu 764 de pacienți asiatici într-un stadiu incipient (I-II) a raportat o scădere cu 27% a riscului de deces pentru cei care au primit tratament adjuvant cu metformină [39], iar un beneficiu similar de supraviețuire a fost confirmat în continuare într-o altă cohortă lager . studiu (3393 de pacienți) la pacienți caucazieni care au primit rezecție și terapie cu metformină [ 34 ]. Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi convingătoare în încercarea de a aborda constatările inconsistente cu o abordare apreciată.

Din cunoștințele noastre, studiul de față a fost cea mai cuprinzătoare meta-analiză cu cele mai incluse articole cu privire la efectul tratamentului adjuvant cu metformină asupra pacienților cu cancer pancreatic cu o dimensiune relativ mare a eșantionului, demonstrând un beneficiu semnificativ de supraviețuire, în acord cu meta-ul precedent. analize [ 42 – 44 ]. Zhang şi colab. a demonstrat o tendință de îmbunătățire a prognosticului pacienților cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 concomitent tratați cu metformină (HR=0,80, 95% CI=0,62-1,03) printr-o meta-analiză cu 4 publicații (1429 pacienți) [45] .], în timp ce meta-analiza lor cu eterogenitate evidentă între studii nu a reușit să arate o asociere semnificativă, ceea ce poate sugera semnificația dimensiunii eșantionului la interpretarea rezultatelor lor în comparație cu cea din studiul actual. Mai mult, analiza de punere în comun realizată de Zhang și colab. au indicat că metformina poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer cu diabet zaharat concomitent, în special pentru cancerul de sân, colorectal, ovarian și endometrial, dar nu au reușit să arate un astfel de beneficiu de supraviețuire în cancerul pancreatic cu doar 3 studii incluse (HR=0,80, 95% CI = 0,62- 1,03) [ 14]. În plus, a fost efectuată o meta-analiză recentă care combină 27 de studii cuprinzând 24178 de participanți pentru a califica efectul adjuvant al metforminei în cancere, sugerând o supraviețuire mai bună, în special în cancerul colorectal și de prostată, dar fără o atenție specială cancerului pancreatic [13 ] . Mai recent, în ciuda dimensiunilor mai mici ale eșantionului, două meta-analize efectuate de Zhou et al. (10 studii cu doar 9318 participanți) [ 46 ] și de E și colab. (6 studii cu 12.057 de participanți) au reprezentat constatări similare cu demonstrarea unui beneficiu de supraviețuire al terapiei cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic [ 47].]. În plus, analizele de subgrup bazate pe etnie în studiul curent au evidențiat un prognostic mai favorabil pentru terapia cu metformină în populația asiatică (HR=0,74, P=0,01), dar nu este evident în populația caucaziană (HR=0,92, P=0,10), care a fost în în concordanță cu constatările lui Zhou și colab., care indică faptul că variația etnică poate contribui la acțiunea metforminei, cu toate acestea, mecanismul de bază al discrepanței rămâne nedefinit. În plus, în analizele de stratificare pe etape clinice, un astfel de beneficiu de supraviețuire prin tratamentul adjuvant cu metformină a fost observat în mod evident și la pacienții aflați într-un stadiu incipient (I-II) și într-un stadiu mixt (I-IV), dar nu în stadiu avansat. Între timp, un beneficiu similar de supraviețuire a fost prezentat atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale, cât și la pacienții cărora li s-a administrat o terapie cuprinzătoare atunci când este stratificat în funcție de strategia de tratament, în timp ce nu a apărut la pacienţii care adoptau chimioterapie. În special, așa cum recomandă ghidul, mai mulți pacienți într-un stadiu incipient primesc, de obicei, tratament chirurgical, dar chimioterapia în stadiul avansat în studiul actual, sugerând importanța potențială a acțiunii metforminei după intervenția chirurgicală într-un stadiu incipient. Cu toate acestea, puține studii au investigat efectele terapeutice ale metforminei pentru cancerul pancreatic în diferite stadii și rolul distinct și avantajele terapiei cu metformină în combinație cu diferite strategii de tratament. În plus, nu trebuie neglijată și posibilitatea ca pacienții care au posibilitatea de a avea o intervenție chirurgicală să se situeze într-un stadiu incipient al cancerului și, prin urmare, să se confrunte cu mai puține efecte secundare cauzate de chimioterapie/radiații. Prin urmare, mecanismele care stau la baza, inclusiv efectul dependent de stadiul cancerului în cadrul unor strategii specifice de tratament implicate în constatări, trebuie să fie determinate. În mod colectiv, prezentul studiu cu mai multă putere, care a fost considerat comparativ mai convins și mai fiabil, a susținut o favoare pentru tratamentul adjuvant cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic, în special la pacienții aflați într-un stadiu incipient după tratamentul chirurgical.

Este necesară prudență pentru interpretarea corespunzătoare a rezultatelor noastre în lumina mai multor limitări. În primul rând, punctele slabe inerente ale datelor non-RCT, inclusiv potențialele erori de măsurare în expunerea la metformină și variația în definiția utilizării metforminei și riscul de părtinire legată de timp pot avea impact asupra efectului metforminei în cancerul pancreatic [48] .]. În al doilea rând, studiul actual care include participanți, indiferent de starea și durata diabetului zaharat, poate exclude cu greu posibilitatea unei părtiniri nemuritoare din cauza lipsei de informații relevante menționate mai sus. De exemplu, pacienții diabetici fără medicamente pentru diabet sunt de așteptat să fie mai sănătoși decât pacienții tratați cu metformină și, în consecință, pacienții diabetici mai avansați, care au șanse mai mari să primească tratament non-metformin, pot scădea oportunitatea de a avea o intervenție chirurgicală din cauza riscului așteptat de complicații postoperatorii, prin urmare , rezultatele de supraviețuire pot fi părtinitoare de mortalitatea legată de diabet. În mod similar, rezultate mai proaste la pacienții care au utilizat alte opțiuni de tratament antidiabetic decât metformină pot avea diabet zaharat mai avansat și, din acest motiv, mai degrabă decât să nu utilizeze metformină, au rezultate mai proaste în comparație cu pacienții tratați cu metformină. În al treilea rând, detaliile care includ doza de metformină împreună cu alți factori importanți legați de prognostic, cum ar fi consumul de tutun, evenimentele adverse, citotoxicitatea au fost incomplete, ceea ce poate duce la dovezi de eterogenitate și poate scădea eficiența analizelor de subgrup în consecință.11 ]. În al patrulea rând, ar fi o simplificare excesivă să atribuim beneficiul de supraviețuire exclusiv expunerii la metformină. După cum se știe, alți agenți hipoglicemici, cum ar fi tiazolidindiona, sunt potențial capabili să reducă incidența afecțiunilor maligne [ 49] .], care, prin urmare, poate fi rezonabil pentru a favoriza prognosticul cancerului pancreatic. În plus, pacienții cu cancer diabetic tratați cu mai mulți agenți hipoglicemici sunt destul de universali în practica clinică. În consecință, este greu de determinat semnificația clinică specifică a terapiei cu metformină fără a elimina potențiala acțiune anticancer de la alți agenți hipoglicemici. În al cincilea rând, deși o asociere semnificativă a utilizării metforminei cu un rezultat de supraviețuire mai bun a fost observată în special la asiatici, se impune prudență în aplicarea constatărilor, deoarece populația asiatică este preluată numai din Coreea, ceea ce ar putea limita reprezentativitatea concluziei. Între timp, diferite sisteme de îngrijire a sănătății și ghiduri medicale pentru diabet și cancer pancreatic în rândul populațiilor pot afecta utilizarea metforminei, care poate contribui, de asemenea, la efectul de variație etnic, pe lângă descendența participanților la studiu. În al șaselea rând, preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici. preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici. preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici.

Concluzie

În concluzie, studiul actual a evidențiat o asociere semnificativă a tratamentului adjuvant cu metformină cu beneficii de supraviețuire pentru pacienții cu cancer pancreatic, sugerând o opțiune potențial disponibilă pentru tratament. Sunt necesare studii prospective suplimentare și RCT pentru a confirma concluziile, luând în considerare unele variabile confuze, inclusiv starea diabetului și durata, doza de utilizare a metforminei, influența altor agenți hipoglicemianți, variația etniei, precum și alte caracteristici clinice.

Abrevieri

HR (raportul de risc); 95% CI (95% interval de încredere); T2DM (diabet zaharat de tip 2); OS (supraviețuire generală); DFS (supraviețuire fără boală); RCT (trial randomizat controlat).

Mulțumiri

Această activitate a fost susținută de granturi de la Proiectul de orientare al Departamentului de Educație al provinciei Hubei (B2016139).

Declarație de divulgare

Autorii nu declară nicio potențială declarație de divulgare.

---

Referințe

1. Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, Klein AP, Erdek MA, Fishman EK, Hruban RH: Progrese recente în cancerul pancreatic. CA Cancer J Clin 2013; 63: 318-348.
2. Siegel R, Desantis C, Jemal A: Statistica cancerului colorectal, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64: 104-117.
3. Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N: Adenocarcinom pancreatic. N Engl J Med 2014; 371: 1039-1049.
4. Polyak K, Weinberg RA: Tranziții între stările epiteliale și mezenchimale: achiziția de trăsături de celule stem și maligne. Nat Rev Cancer 2009; 9: 265-273.
5. Ailles LE, Weissman IL: Celulele stem canceroase în tumorile solide. Curr Opin Biotechnol 2007; 18: 460-466.
6. Pannala R, Basu A, Petersen GM, Chari ST: Diabetul nou-debut: un indiciu potențial pentru diagnosticarea precoce a cancerului pancreatic. Lancet Oncol 2009; 10: 88-95.
7. Bartosch-Harlid A, Andersson R: Diabetul zaharat în cancerul pancreatic și necesitatea diagnosticării bolii asimptomatice. Pancreatologie 2010; 10: 423-428.
8. Zhang HH, Guo XL: Strategii combinate de metformină și chimioterapie în cancere. Cancer Chemother Pharmacol 2016; 78: 13-26.
9. Bhaw-Luximon A, Jhurry D: Metformin în tratamentul cancerului pancreatic: de la studii clinice prin cercetare de bază până la cuantificarea biomarkerilor. J Cancer Res Clin Oncol 2016; 142: 2159-2171.
10. De Souza A, Khawaja KI, Masud F, Saif MW: Metformin și cancer pancreatic: Există un rol? Cancer Chemother Pharmacol 2016; 77: 235-242.
11. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E: Metformin și riscul de cancer și mortalitatea: o revizuire sistematică și meta-analiză ținând cont de părtiniri și factori de confuzie. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7: 867-885.
12. Lega IC, Shah PS, Margel D, Beyene J, Rochon PA, Lipscombe LL: Efectul metforminei asupra mortalității în urma cancerului în rândul pacienților cu diabet. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23: 1974-1984.
13. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE: Metformin ca tratament adjuvant pentru cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Ann Oncol 2016; 27: 2184-2195.
14. Zhang ZJ, Li S: Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet zaharat concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabet Obes Metab 2014; 16: 707-710.
15. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ: Metformin asociat cu mortalitate mai mică prin cancer în diabetul de tip 2: ZODIAC-16. Diabet Care 2010; 33: 322-326.
16. Wang Z, Lai ST, Xie L, Zhao JD, Ma NY, Zhu J, Ren ZG, Jiang GL: Metformin este asociat cu risc redus de cancer pancreatic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabetes Res Clin Pract 2014; 106: 19-26.
17. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M: Metformin este un inhibitor de creștere dependent de AMP kinază pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res 2006; 66: 10269-10273.
18. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL: AMPK și mTOR reglează autofagia prin fosforilarea directă a Ulk1. Nat Cell Biol 2011; 13: 132-141.
19. Park DB: Metformin promovează apoptoza, dar suprimă autofagia în celulele de carcinom hepatocelular H4IIE lipsite de glucoză. Diabet Metab J 2015; 39: 518-527.
20. Ben SI, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F: Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug? Mol Cancer Ther 2010; 9: 1092-1099.
21. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP: Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență cu o singură instituție și o revizuire a literaturii. PLoS One 2016; 11:e151632.
22. Zhang H, Gao C, Fang L, Zhao HC, Yao SK: Metformină și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici: o meta-analiză. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 78-87.
23. Stang A: Evaluarea critică a scalei Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor nerandomizate în meta-analize. Eur J Epidemiol 2010; 25: 603-605.
24. Parmar MK, Torri V, Stewart L: Extragerea statisticilor rezumate pentru a efectua meta-analize ale literaturii publicate pentru obiectivele de supraviețuire. Stat Med 1998; 17: 2815-2834.
25. Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, Burdett S, Sydes MR: Metode practice pentru încorporarea datelor rezumate de timp până la eveniment în meta-analiză. Trials 2007; 8:16.
26. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M, Piemonti L: (Ir) relevanța tratamentului cu metformin la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, randomizat, deschis. Clin Cancer Res 2016; 22: 1076-1085.
27. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S: Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent tip 2. Dig Liver Dis 2016; 48: 435-440.
28. Cheon YK, Koo JK, Lee YS, Lee TY, Shim CS: Nivelurile crescute ale hemoglobinei A1c sunt asociate cu o supraviețuire mai proastă la pacienții cu cancer pancreatic avansat cu diabet. Gut Liver 2014; 8: 205-214.
29. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX: Metformină și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Pancreas 2013; 42: 1054-1059.
30. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, Lucas AL: Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de înclinație. Am J Gastroenterol 2016; 111: 1350-1357.
31. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathot RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW: Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol 2015; 16: 839-847.
32. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL: Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. J Clin Oncol 2016; 34: 1898-1904.
33. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D: Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res 2012; 18: 2905-2912.
34. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM: Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg 2016; 20: 1572-1580.
35. Kozak MM, Anderson EM, von Eyben R, Pai JS, Poultsides GA, Visser BC, Norton JA, Koong AC, Chang DT: Utilizarea statinei și a metforminei prelungește supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil. Pancreas 2016; 45: 64-70.
36. Toomey P, Teta A, Patel K, Luberice K, Ross S, Rosemurgy A: Sulfonilureele (nu metformin) îmbunătățesc supraviețuirea pacienților cu diabet zaharat și adenocarcinom pancreatic rezecabil. Pancreat Disord Ther 2015; 5:S5.
37. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Kim TY, Bang YJ: Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Cancer Res Treat 2016; 48: 171-179.
38. Beg MS, Gupta A, Sher D, Ali S, Khan S, Gao A, Stewart T, Ahn C, Berry J, Mortensen EM: Impactul utilizării simultane a medicamentelor asupra supraviețuirii cancerului pancreatic-SEER-Medicare Analysis. Am J Clin Oncol 2017; DOI: 10.1097/COC.0000000000000359.
39. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim YJ, Kim SB , Ko MJ: Asociere între utilizarea metforminei și mortalitate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu național la nivel de populație în Coreea. Oncotarget 2017; 7; 8: 9587-9596.
40. Frouws MA, Mulder BG, Bastiaannet E, Zanders MM, van Herk-Sukel MP, de Leede EM, Bonsing BA, Mieog JS, Van de Velde CJ, Liefers GJ: Nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: An studiu de cohortă observațional. Medicină (Baltimore) 2017; 96:e6229.
41. E JY, Lu SE, Lin Y, Graber JM, Rotter D, Zhang L, Petersen GM, Demissie K, Lu-Yao G, Tan XL: Efecte diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii generale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: Un studiu mare bazat pe populație. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017; 26: 1225-1232.
42. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ: Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget 2017; 8: 62349-62357.
43. Dong YW, Shi YQ, He LW, Cui XY, Su PZ: Efectele metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire ale cancerului pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget 2017; 8: 55478-55488.
44. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C: Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep 2017; 7: 5825.
45. Zhang JW, Sun Q: Metforminul poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu cancer pancreatic. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16: 3937-3940.
46. Zhou PT, Li B, Liu FR, Zhang MC, Wang Q, Li YY, Xu C, Liu YH, Yao Y, Li D: Metformin este asociat cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncotarget 2017; 8: 25242-25250.
47. EJ, Graber JM, Lu SE, Lin Y, Lu-Yao G, Tan XL: Efectul metforminei și utilizării statinelor asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică a literaturii și meta-analiză. Curr Med Chem 2017; DOI: 10.2174/09 29867324666170412145232.
48. Suissa S, Azoulay L: Metformin și riscul de cancer: părtiniri legate de timp în studiile observaționale. Diabet Care 2012; 35: 2665-2673.
49. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E: Tiazolidinedione și cancer: rezultatele unei meta-analize a studiilor clinice randomizate. Acta Diabetol 2014; 51: 91-101.

---

Contacte autor

Fengjun Cao, MD

Departamentul de Oncologie, Spitalul Renmin, Universitatea de Medicină din Hubei

Chaoyang Road 39th, Shiyan 442000, Hubei (China)

Tel.+86-0719-8637385; Fax +86-0719-8637385; E-mail fengjuncaoshiyan@126.com

Eficacitatea clinică și siguranța peptidelor timice sintetice cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar fără celule mici în China: o revizuire sistematică și o meta-analiză a 27 de studii randomizate controlate urmând ghidurile PRISMA

doi: 10.1016/j.intimp.2019.105747. Epub 2019 18 iulie.

Fen-Lian Zeng ¹, Zheng Xiao ², Cheng-Qiong Wang ³, Yuan Jiang ⁴, Jing-Li Shan ³, Shan-Shan Hu ⁵, Xiao-Rong Huang ⁵, Yu-Hong Tang ⁶, Xing-Sheng Yao ⁷, Tao Zhang ⁸, Xian-Tao Zeng ⁹, Ji-Hong Feng ¹⁰, Xue Xiao ¹¹Afilieri extinde

• PMID: 31326719
• DOI: 10.1016/j.intimp.2019.105747

Abstract

Context: Peptidele timice sintetice (sTPs) sunt utilizate cu chimioterapie pentru a trata cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). În acest studiu, am efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor publicate pentru a confirma eficacitatea clinică și siguranța sTP-urilor și pentru a determina tipurile, utilizările și combinațiile optime sTP/chimioterapie pentru a produce răspunsurile dorite.

Materiale și metode: Am colectat toate studiile privind terapia combinată sTP și chimioterapia pentru NSCLC din bazele de date chineze și engleze (până în octombrie 2018). Riscul de părtinire a fost evaluat pentru fiecare. Datele pentru meta-analiză au fost extrase folosind un formular pre-proiectat. Calitatea dovezilor a fost evaluată utilizând abordarea de evaluare, dezvoltare și evaluare a gradării recomandărilor.

Rezultate: Am inclus 27 de studii randomizate controlate care au inclus 1925 de pacienți, majoritatea cu risc de părtinire neclar. Combinarea sTP cu chimioterapia a crescut semnificativ rata de răspuns obiectiv [1,28, (1,13 la 1,45)], rata de control al bolii [1,10, (1,01 la 1,18)], calitatea vieții (QOL) [2,05, (1,62, 2,60)] și Rata de supraviețuire globală la un an [1,43, (1,15 până la 1,78)], cu riscuri scăzute de neutropenie, trombocitopenie și reacții gastrointestinale. Condițiile optime au inclus tratamentul în asociere cu gemcitabină sau navelbină și cisplatină, de două ori pe săptămână, cu un ciclu de 3 săptămâni. În aceste condiții, timozina α1 a îmbunătățit atât imunitatea antitumorală, cât și răspunsul tumoral. Cele mai multe rezultate au avut o robustețe bună, iar calitatea lor a variat de la moderată la foarte scăzută.

Concluzii: Rezultatele sugerează că tratamentul cu sTP, în special timozină α1, și chimioterapia concomitentă este benefică pentru pacient și oferă dovezi pentru regimuri de tratament optime care pot crește QOL și supraviețuirea pacientului.

 

Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân

Abstract

Obiectiv:

Scopul acestui studiu este de a investiga dacă aspirina îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer de sân prin metaanaliza.

Metode:

S-au căutat în PubMed, EMBASE și în alte baze de date pentru literatură despre relația dintre consumul de aspirina și prognosticul cancerului de sân, cu termenul limită din octombrie 2019. Rezultatele aferente decesului de toate cauzele, decesului specific cancerului de sân și recidivei/metastazei cancerului de sân au fost extras pentru a combina cantitatea de efect. Analiza de sensibilitate și analiza părtinirii publicate au fost efectuate pentru datele incluse. Software-ul Stata12.0 a fost folosit pentru a finaliza toate analizele statistice.

Rezultate:

Un total de 13 lucrări au fost incluse în studiu, inclusiv 142.644 de pacienți cu cancer de sân. Rezultatele meta-analizei au arătat că pacienții care au luat aspirină au fost asociate cu decese mai scăzute specifice cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI = 0,61–0,76), deces de orice cauză (HR = 0,78, 95% CI = 0,71–). 0,84) și riscul de recidivă/metastază (HR = 0,91, 95% CI: 0,82–1,00).

Concluzii:

Utilizarea aspirinei poate îmbunătăți mortalitatea de orice cauză, mortalitatea specifică și riscul de recidivă/metastază la pacienții cu cancer de sân.

Medicină (Baltimore). doi:  10.1097/MD.0000000000026870 PMCID: PMC8376366PMID: 34414938

O meta-analiză

Jiamin Liu , MM, ^{a Fengxian} Zheng , MM, ^b Meng Yang , PhD, ^c Xiaoyong Wu , PhD, ^d și Aimin Liu , MM 

^{e , ∗}Editor de monitorizare: Jianxun Ding.

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este o tumoare malignă frecventă la femeile din întreaga lume, afectând aproximativ 12% dintre femei. ^[ 1 ] Conform cercetărilor efectuate de Ferlay și colab., ^[ 2 ] aproximativ 2088,8 milioane de femei au fost diagnosticate cu cancer de sân, care este cel mai frecvent cancer în rândul femeilor din lume, cu excepția Africii de Sud, și peste 500.000 de oameni mor de cancer de sân în fiecare an. . ^[ 3 ] În plus, în studiul lui Wu et al, ^[ 4 ] rata metastatică a cancerului de sân a fost de 7,7%. Potrivit rapoartelor, 5% până la 10% dintre cancerele de sân au fost cauzate de gene, iar 90% până la 95% din mediu a fost determinat ^[ 5 ]precum: utilizarea de medicamente hormonale, deteriorarea mediului, stiluri de viață nesănătoase, factori psihici și psihologici, etc. ^{[ 6 – 8 ]} Prin urmare, în ultimii câțiva ani, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (NASID) au fost aplicate în tratamentul și prevenirea cancerului de sân, inclusiv ibuprofen, nimesulid, celecoxib, aspirină etc.

Aspirina are efecte antipiretice, analgezice și antiinflamatorii, iar efectul preventiv al aspirinei asupra cancerului de colon, cancerului de sân și cancerului gastric a fost, de asemenea, confirmat ^{[ 9 , 10 ]} și mai multe studii au descoperit că utilizarea aspirinei poate reduce cancerul de sân. mortalitate, ^[ 11 ] cu toate acestea, o altă parte a studiului demonstrează că administrarea de aspirină poate crește mortalitatea prin cancer de sân. ^[ 12 ] Sharpe și colab ^{. [ 13 ]} au descoperit că aspirina poate reduce riscul de recidivă a cancerului de sân, spre deosebire de rezultatele lui Bens și colab. ^[ 14 ]Prin urmare, rezultatele aspirinei privind reducerea mortalității prin cancer de sân și a recidivei și metastazelor cancerului de sân sunt încă controversate.

În această lumină, am efectuat o meta-analiză a relației dintre aspirina orală și moartea specifică, moartea de orice cauză și recurența la pacienții cu cancer de sân. De asemenea, sperăm că munca noastră poate oferi dovezi medicale bazate pe dovezi pentru tratamentul cancerului de sân.

Mergi la:

2. Metoda

2.1. Căutare publicație

Am căutat lucrările în PubMed, Embase și în alte baze de date. Timpul de căutare a fost limitat la înființarea bazei de date până la 30 octombrie 2019. Au fost preluate următoarele cuvinte cheie: „aspirina”, „medicamente antiinflamatoare nesteroidiene”, „AINS”, „cancer de sân”. Această căutare a fost efectuată independent de 2 anchetatori.

2.2. Includerea și excluderea publicațiilor

Includere: Rezultatele lucrărilor au inclus moartea specifică cancerului de sân, moartea de orice cauză și recidiva/metastaza cancerului de sân. Populația studiată consumă aspirină. Pentru evaluarea datelor a fost utilizată HR cu 95% CI. Studiu de cohortă.

Excludere: HR cu 95% CI nu a fost utilizat pentru evaluarea datelor. Obiectul studiat nu este uman. Tipul de studiu nu este un studiu de cohortă.

2.3. Extragerea datelor

Din toate studiile selectate au fost extrase următoarele informații despre date: primul autor, anul publicării, orașul în care se află participanții, tipul de studiu, timpul de urmărire, numărul de probe, numărul de persoane care iau/nu iau aspirină, rezultatul, HR cu 95% CI . Cei 2 cercetători au verificat încrucișat rezultatele lucrărilor, iar diferențele apărute în timpul procesului de screening nu au fost discutate, terțul implicat în discuție și decizie.

2.4. Evaluarea calitatii

Scala Newcastle-Ottawa ^[ 15 ] a fost folosită de 2 cercetători pentru a evalua calitatea lucrărilor selectate, iar procesul de evaluare a fost finalizat independent. Când rezultatele a 2 investigatori independenți erau diferite, discuția avea loc mai întâi, când opiniile erau încă inconsecvente, cel de-al treilea investigator conducea evaluarea calității.

2.5. Declarații etice

Nu este necesară aprobarea etică, deoarece acesta este un studiu bazat pe literatură.

2.6. analize statistice

Datele statistice agregate din meta-analiză au fost HR și 95% CI. Eterogenitatea statistică între studii a fost realizată folosind testul Q și s-a calculat valoarea lui I ² . Dacă P  ≥ .1 și I ²  ≤ 50%, nu a existat nicio eterogenitate statistică între studii, iar modelul de efect combinat a fost utilizat pentru analiza combinată. Dimpotrivă, P  < .1 și I ² > 50%, a existat eterogenitate statistică între studii, iar modelul cu efecte aleatoare a fost utilizat pentru analiza combinată. Analiza de sensibilitate a fost utilizată pentru a evalua impactul fiecărui studiu asupra raportului de pericol general. Testul Egger a fost folosit pentru a evalua eroarea de încercare. STATA versiunea 12.0 a fost folosită pentru a analiza datele. Nivelul testului de semnificație a fost α  = 0,05.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile de bază și evaluarea calității cercetării

Inițial, au fost preluate un total de 838 de lucrări, 590 de la PubMed, 248 de la Embase. După citirea rezumatului și a titlului, au mai rămas 55 de lucrări. În cele din urmă, au fost incluse un total de 13 ^{[ 11 , 16 – 27 ]} studii pentru a citi textul integral. Au fost incluse un total de 142.644 de mostre de cercetare. Procesul de căutare a fost prezentat în figura​Figura 11.

figura 1

Recuperarea diagramei de flux.

Masa​Tabelul 11a rezumat caracteristicile de bază ale studiilor incluse. În toate lucrările, 6 au fost realizate în America, ^{[ 16 – 18 , 21 – 22 , 24 ]} 2 au fost realizate în Regatul Unit, ^{[ 11 , 23 ]} 2 au fost organizate în Danemarca, ^{[ 26 , 27 ]} 2 au fost organizate în Irlanda, ^{[ 19 , 20 ]} și altele a fost lansată în Suedia. ^[ 25 ] Au fost incluși un total de 142.644 de participanți. Evenimentele rezultate din 11 studii au fost decese specifice cancerului de sân, ^{[11 , 16 – 25 ]} 10 studii au inclus evenimente ale decesului de toate cauzele, ^{[ 11 , 16 – 24 ]} și 4 studii au raportat rate de recurență/metastaze. ^{[ 22 , 25 – 27 ]} Evaluarea calității documentului a fost prezentată în Tabel​Masa 22.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale studiilor.

Autor	Anul publicării	Origine	Tip de studiu	Timp de urmărire	Număr de probe (n)	Folosește aspirina/nu folosește (n)	Rezultat	Moartea specifică cancerului de sân	Moarte din toate cauzele	Recidivă/metastaze
Blair CK [ 16 ]	2007	America	Studiu de cohortă	1992–2001	591	254/337	1,2	0,53 (0,30; 0,93)	0,53 (0,36; 0,79)
Wernli KJ [ 17 ]	2011	America	Studiu de cohortă	1998–2006	3022	1059/1963	1,2	0,64 (0,37, 1,37)	0,91 (0,65; 1,29)
Li Y [ 18 ]	2012	America	Studiu de cohortă	1996–2006	1024	Neclar	1,2	0,89 (0,53, 52)	0,82 (0,54, 1,24)
Fraser DM [ 11 ]	2014	Anglia	Studiu de cohortă	1998–2008	2617	815/1802	1,2	0,42 (0,31, 0,55)	0,53 (0,45; 0,63)
Barron TI [ 19 ]	2014	Irlanda	Studiu de cohortă	2000–2006	2796	740/2056	1,2	0,99 (0,68; 1,45)	1,11 (0,83; 1,50)
Barron TI [ 20 ]	2015	Irlanda	Studiu de cohortă	2001–2012	4540	764/3776	1,2	0,98 (0,74, 1,30)	1,10 (0,90; 1,33)
Bradley MC [ 21 ]	2016	America	Studiu de cohortă	1993–2009	2925	1274/1651	1,2	0,95 (0,68; 1,31)	0,93 0,75,1,15
Shiao J [ 22 ]	2016	America	Studiu de cohortă	1998–2016	222	65/157	1,2,3	0,41 (0,20; 0,83)	0,67 (0,35; 1,27)	0,34 (0,15; 0,81)
Mc Menamin MC [ 23 ]	2017	Anglia	Studiu de cohortă	2009–2015	15.140	2822/12.318	1,2	0,92 (0,75, 1,14)	1,21 (1,04, 1,40)
Wang T [ 24 ]	2019	America	Studiu de cohortă	1996–2014	1442	301/1141	1,2	0,87 (0,59; 1,29)	1,21 (0,99; 1,48)
Frisk G [ 25 ]	2018	Suedia	Studiu de cohortă	2006–2012	21.414	9582/11.832	1,3	0,99 (0,79; 1,23)		0,97 (0,86, 1,10).
Cronin-Fenton DP [ 26 ]	2016	Danemarca	Studiu de cohortă	1996–2008	34.188	6802/27.386	3			1,0 (0,85; 1,3)
Bunuri A [ 27 ]	2018	Danemarca	Studiu de cohortă	1996–2012	52.723	5295/47.428	3			0,88 (0,69; 1,13)

Deschide într-o fereastră separată

Notă: 1: Moartea specifică cancerului de sân; 2: moarte din toate cauzele; 3: recidivă (metastaze).

masa 2

Evaluarea calității studiilor.

	Selecţie	Comparabilitatea	Rezultat
	Reprezentativitatea cohortei expuse	Selectarea grupului de non-expunere	Confirmarea expunerii	Evenimente de rezultat înainte de începerea studiului	Comparabilitatea între designul și structura cercetării	evaluarea rezultatului	a fost urmărită suficient de lungă pentru ca rezultatele să apară	adecvarea urmăririi cohortei	Total
Blair CK [ 16 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Wernli KJ [ 17 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Li Y [ 18 ]	0	1	0	1	2	1	1	0	7
Fraser DM [ 11 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Barron TI [ 19 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Barron TI [ 20 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Bradley MC [ 21 ]	0	1	0	1	2	1	1	1	7
Shiao J [ 22 ]	0	1	1	1	0	1	1	1	6
Mc Menamin MC [ 23 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Wang T [ 24 ]	0	1	0	1	2	1	1	0	6
Frisk G [ 25 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8
Cronin-Fenton DP [ 26 ]	0	1	1	1	2	1	1	0	7
Bunuri A [ 27 ]	0	1	1	1	2	1	1	1	8

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Moartea specifică cancerului de sân

În toate studiile incluse în meta-analiză, utilizarea aspirinei a redus moartea specifică a cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI: 0,61–0,76). Eterogenitate mai mare între studii ( I ²  = 78,6%, P  = .000) (Fig.​(Fig.22).

Figura 2

Pădure de moarte specifică.

Apoi am efectuat o analiză de subgrup pe baza sursei orașului (1 = Statele Unite, 2 = Marea Britanie, 3 = Irlanda). În plus, utilizarea aspirinei în Statele Unite și Regatul Unit a redus riscul de deces specifice cancerului de sân cu 30%, respectiv 44% (HR = 0,70, 95% CI: 0,55–0,84; HR = 0,56, 95). % CI: 0,46–0,66), în timp ce utilizarea aspirinei în Irlanda nu a fost asociată cu moartea specifică cancerului de sân (HR = 0,98, 95% CI: 0,76–1,21). Cu toate acestea, eterogenitatea nu a fost găsită prin analiza de subgrup (Fig.​(Fig.33).

Figura 3

Pădure de moarte specifică în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că studiul lui Fraster ^[ 11 ] a fost un outlier, iar analiza de reconsolidare a fost exclusă (Fig.​(Fig.4).4). Meta-analiza a 10 studii a arătat că decesul specific aspirinei a fost cu 15% mai mic decât cel neutilizat (HR = 0,85, 95% CI: 0,76–0,96), iar rezultatul eterogenității a fost ( I ²  = 43,6%, P  = .068). Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 1,22, P  = 0,255).

Figura 4

Pădure de moarte pentru toate cauzele.

3.3. Moarte din toate cauzele

Rezultatele au arătat că administrarea de aspirină ar putea reduce riscul de deces din toate cauzele la pacientele cu cancer de sân (HR = 0,78, 95% CI: 0,71–0,84). Cu toate acestea, a existat o eterogenitate între lucrări ( I ²  = 0,83, P  = .000) (Fig.​(Fig.44).

O analiză de subgrup, bazată pe surse naționale, nu a evidențiat niciun studiu semnificativ statistic din Irlanda (HR = 1,10, IC 95%: 0,92–1,28), în timp ce mortalitatea de orice cauză a scăzut din studiile din Statele Unite (HR = 0,86, IC 95%: 0,75– 0,96) și Regatul Unit (HR = 0,67, 95% CI: 0,59–0,75) (Fig.​(Fig.5).5). Cu toate acestea, sursele de eterogenitate nu au fost găsite în analizele de subgrup.

Figura 5

Pădure de deces din toate cauzele în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că decesul de orice cauză a studiilor Fraser ^[ 11 ] și Mc Menamin ^[ 23 ] au fost valori aberante. După reapariție, eterogenitatea se modifică puțin, ceea ce indică faptul că rezultatele au fost stabile. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 0,57, P  = 0,582).

3.4. Recidivă/metastaze

Meta-analiză a arătat că riscul ca pacienții cu cancer de sân să utilizeze aspirină a fost asociat cu risc mai scăzut de recidivă/metastază (HR: 0,91, 95% CI: 0,82–1,00), dar a existat o eterogenitate între studii ( I ²  = 77,1%, P  = . 004) (Fig.​(Fig.66).

Figura 6

Graficul forestier al recidivei/metastazelor.

Analiza de sensibilitate nu a relevat sursa eterogenității. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 2,58, P  = 0,123).

Mergi la:

4. Discutie

Un total de 13 ^{[ 11 , 16 – 27 ]} studii au fost selectate pentru această meta-analiză și au inclus 140.644 de pacienți cu cancer de sân. Meta-analiza noastră a constatat că utilizarea aspirinei a redus cu 31% decesul cauzat de cancerul de sân și cu 22% decesul de orice cauză, în timp ce riscul de recidivă/metastază cu 9%. Deci utilizarea aspirinei a fost benefică pentru pacientele cu cancer de sân.

Aspirina este un medicament antiinflamator nesteroidian care este utilizat în principal pentru agregarea antipiretică și analgezică, antiinflamatoare, antireumatică și antiplachetare. În ultimii ani, din ce în ce mai multe studii au arătat că aspirina poate reduce riscul de deces și recidivă prin cancer de sân. ^[ 28 ] Mecanismul de acțiune al aspirinei asupra cancerului de sân a fost demonstrat și prin unele experimente. Rapoarte recente ale lui Hsieh și Wang ^[ 29 ]demonstrează că aspirina inhibă diafonia între celulele 4T1 și RAW 264.7 și reglează subtipurile de macrofage M1/M2 prin reglarea angiogenezei și a producției de mediatori inflamatori, contribuind astfel la tratamentul cancerului de sân. Un alt studiu a constatat că efectul antitumoral al aspirinei inhibă în principal activitatea ciclooxigenazei în organism, inhibând astfel proliferarea celulelor canceroase de sân, angiogeneza tumorală și infiltrarea celulelor tumorale ^[ 30 ] Un alt mecanism de acțiune al aspirinei asupra cancerului mamar este -adenocarcinom prin inhibarea căilor de semnalizare mediate de NF-kB și TGF-β/SMAD. ^[ 31 ]

Analiza de subgrup pe sursa de țară a arătat că utilizarea aspirinei a redus riscul de deces specific și de mortalitate de orice cauză atât în ​​Statele Unite, cât și în Regatul Unit, în timp ce utilizarea aspirinei nu a fost asociată cu decesul de orice cauză și decesul specific în bolnave de cancer de sân, în Irlanda. Se poate datora stilurilor de viață și obiceiurilor alimentare diferite în diferite țări, ceea ce duce la un prognostic diferit al cancerului de sân. ^[ 32 ] O analiză de subgrup a deceselor specifice cancerului de sân nu a găsit nicio eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Irlanda, dar subgrupul de eterogenități din cele 2 studii din Regatul Unit a inclus. Cauzele posibile ale eterogenității sunt că dimensiunea eșantionului lui Mc Menamin et al ^[ 23 ]este mult mai mare decât cea a lui Fraser et al, iar un alt motiv poate fi faptul că timpul de urmărire a celor 2 studii este diferit, Mc Menamin et al ^[ 23 ] Studiul a fost urmărit timp de 6 ani, iar cohorta lui Fraser et al. ^[ 11 ] a fost urmărită timp de 10 ani. Analiza subgrupurilor pentru toate cauzele a arătat eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Regatul Unit. Eterogenitatea se poate datora diferitelor dimensiuni ale eșantionului, diferitelor perioade de urmărire și diferitelor doze de aspirină.

Analiza de sensibilitate a constatat că cercetarea lui Fraser și colab ^{. [ 11 ]} a fost sursa de eterogenitate a morții specifice. După respingere, HR cumulat a fost de 0,85, iar intervalul de încredere de 95% a fost de 0,76 până la 0,96. Analiza de sensibilitate a decesului de toate cauzele a constatat că studiile ^{[ 11 , 23 ]} au fost valori aberante. Cu toate acestea, după respingerea una câte una, eterogenitatea nu s-a schimbat semnificativ, sugerând că rezultatele meta-analizei au fost stabile. Motivele eterogenității în acest studiu pot fi: diferența în dimensiunea eșantionului, dimensiunea eșantionului lui Shiao, Blair et al ^{[ 16 , 22 ]} a fost mai mică de 1000 și dimensiunea eșantionului lui Barron, Mc Menamin și colab.^[ 23 ] au fost mai mari de 4000. Timpul de urmărire este diferit, cel mai scurt a fost de 5 ani și cel mai lung a fost de 16 ani. Doza de aspirină folosită de participanți este diferită. S-a raportat că diferite doze de aspirină folosesc rate diferite de supraviețuire a cancerului de sân. ^[ 33 ] Analiza de sensibilitate a recurenței/metastazelor a fost o sursă de eterogenitate în viitor. Motivul eterogenității a fost că dimensiunea totală a eșantionului a lui Shiao și colab ^{. [ 22 ]} a fost de numai 222, mult mai mică decât alte studii, probabil din cauza calității scăzute a lui Shiao și colab. ^[ 22 ]

Ca și alte studii, această meta-analiză este, de asemenea, inadecvată. Numărul de studii incluse a fost mic, nu au fost selectate studii caz-control și nu au fost selectate studii RR/OR selectate statistic și interval de încredere de 95%. Studiile incluse doar compară dacă să fie utilizat sau nu aspirina și ignoră factorii de influență precum doza, frecvența și cursul tratamentului cu aspirina. Există 2 lucrări cu o calitate scăzută și un risc ridicat de părtinire.

Mergi la:

5. Concluzie

În general, această meta-analiză a arătat că utilizarea aspirinei poate reduce riscul de deces specific din cauza cancerului de sân, mortalitatea de orice cauză și recurența/metastaza.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Metodologie: Jiamin Liu.

Software: Meng Yang.

Scriere – schiță originală: Fengxian Zheng, Xiaoyong Wu.

Scriere – recenzie și editare: Aimin Liu.

Mergi la:

Note de subsol

Abrevieri: BC = cancer de sân, NASIDs = antiinflamatoare nesteroidiene.

Cum să citez acest articol: Liu J, Zheng F, Yang M, Wu X, Liu A. Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân: o meta-analiză. Medicina . 2021;100:33(e26870).

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

Seturile de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Referințe

[1] 

Liu Y, Sun J, Wu T, și colab.. Efectele serului de la pacienții operați cu cancer de sân care primesc dexmedetomidină perioperatorie asupra malignității celulelor canceroase de sân: un studiu prospectiv randomizat controlat . Cancer Med 2019; 8 :7603–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] 

Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al.. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode GLOBOCAN . Int J Cancer 2018; 144 :1941–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] 

Torre LA, Siegel RL, Ward EM, et al.. Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului – o actualizare . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 :16–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] 

Wu J, Ye J, Wu W, et al.. Disparități rasiale la pacienții cu debut tânăr cu cancer colorectal, mamar și testicular . J Cancer 2019; 10 :5388–96. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] 

Kolak A, Kamiå„Ska M, Sygit K, et al.. Prevenirea primară și secundară a cancerului de sân . Ann Agric Environ Med 2006; 24 :549–53. [ Google Scholar ][6] 

Ziua S, Bevers TB, Anderson GL, et al.. Estrogen plus progestin și incidența și mortalitatea cancerului de sân în studiul observațional al inițiativei pentru sănătatea femeilor . Bolile sânilor: A Year Book Quarterly 2013; 105 :526–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] 

Akinyemiju TF, Genkinger JM, Farhat M, et al.. Mediul rezidențial și incidența și mortalitatea cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . BMC Cancer 2015; 15 :01–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] 

Anderson KN, Schwab RB, Martinez ME. Factori de risc reproductiv și subtipuri de cancer de sân: o revizuire a literaturii . Breast Cancer Res Treat 2014; 144 :01–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] 

Ajrouche A, De Rycke Y, Dalichampt M, et al.. Risc redus de cancer în rândul utilizatorilor de aspirine cu doze mici: date din bazele de date franceze de îngrijire a sănătății . Farmacoepidemiol Drug Saf 2019; 28 :1258–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] 

Uno Y. Prevenirea cancerului gastric prin eradicarea Helicobacter pylori: o revizuire din Japonia . Cancer Med 2019; 8 :3992–4000. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][11] 

Fraser DM, Sullivan FM, Thompson AM și colab.. Utilizarea aspirinei și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului de sân: un studiu de cohortă bazat pe populație . Br J Cancer 2014; 111 :623–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] 

Wang T, Parada H, Mcclain KM, et al.. Utilizarea pre-diagnostic a aspirinei și mortalitatea după cancerul de sân . Cancer Causes Control 2018; 29 :417–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] 

Sharpe CR, Collet JP, Mcnutt M, et al.. Studiu de caz-control imbricat al efectelor medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra riscului și stadiului cancerului de sân . Br J Cancer 2000; 83 :112–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] 

Singla A, Kumar G, Bardia A. Personalizarea prevenirii bolilor cardiovasculare printre supraviețuitorii cancerului de sân . Curr Opin Cardiol 2012; 27 :515–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] 

Hartling L, Milne A, Hamm MP, et al.. Testarea Scalei Newcastle Ottawa a arătat o fiabilitate scăzută între recenzenții individuali . J Clin Epidemiol 2013; 66 :982–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] 

Blair CK, Carol S, Anderson KE, et al.. Utilizarea AINS și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân la femeile în post-menopauză . Breast Cancer Res Treat 2007; 101 :191–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] 

Wernli KJ, Hampton JM, Trentham-Dietz A, et al.. Utilizarea antidepresivelor și a AINS în relație cu mortalitatea la supraviețuitorii de cancer de sân pe termen lung . Farmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20 :131–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] 

Li Y, Brasky TM, Nie J, et al.. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2012;21:239–242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][19] 

Barron TI, Flahavan EM, Linda S, și colab.. Utilizarea recentă a aspirinei prediagnostic, implicarea ganglionilor limfatici și mortalitatea la 5 ani la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III: un studiu de cohortă la nivel național . Cancer Res 2014; 74 :4065–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] 

Barron TI, Murphy LM, Brown C, et al.. De Novo consumul de aspirine post-diagnostic și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24 :898–904. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] 

Bradley MC, Black A, Freedman AN, et al. Consumul prediagnostic de aspirina și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I până la III: un studiu de cohortă în studiul de screening pentru cancerul de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Cancer. 2016;122:2067–2075. [ PubMed ] [ Google Scholar ][22] 

Shiao J, Thomas KM, Rahimi AS, et al.. Utilizarea aspirinei/agenților antiplachetari îmbunătățește supraviețuirea fără boală și reduce riscul de metastaze la distanță la pacienții cu cancer de sân triplu negativ în stadiul II și III . Breast Cancer Res Treat 2016; 161 :463–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ][23] 

Mc Menamin Ú C, Cardwell CR, Hughes CM, et al. Utilizarea aspirinei în doze mici și supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân: un studiu de cohortă la nivel național. Epidemiol de cancer. 2017;47:20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][24] 

Wang T, McCullough LE, White AJ și colab.. Utilizarea prediagnosticului de aspirina, metilarea ADN-ului și mortalitatea după cancerul de sân: un studiu bazat pe populație . Rac 2019; 125 :3836–44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][25] 

Frisk G, Ekberg S, Lidbrink E, et al.. Nicio asociere între consumul de aspirine în doze mici și rezultatele generale ale cancerului de sân: un studiu populațional suedez . Breast Cancer Res 2018; 20 :142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][26] 

Cronin-Fenton DP, Heide-Jørgensen U, Ahern TP, et al.. Aspirină în doză mică, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inhibitori selectivi ai COX-2 și recidivă a cancerului de sân . Epidemiologie 2016; 27 :586–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][27] 

Bens A, Friis S, Dehlendorff C, et al.. Utilizarea de aspirine în doze mici și riscul de cancer de sân contralateral: un studiu de cohortă danez la nivel național . Prev Med 2018; 116 :186–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][28] 

Holmes MD, Chen WY, Li L, et al.. Aportul de aspirină și supraviețuirea după cancerul de sân . J Clin Oncol 2010; 28 :1467–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][29] 

Hsieh CC, Wang CH. Aspirina perturbă diafonia citokinelor angiogenice și inflamatorii dintre celulele canceroase de sân 4T1 și macrofage . Mediatori Inflamm 2018; 2018 :6380643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][30] 

Hugo HJ, Saunders C, Ramsay RG, et al.. Noi perspective asupra COX-2 în inflamația cronică care conduce la creșterea și metastaza cancerului de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2015; 20 :109–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ][31] 

Myriam L, Shahinoor B, Hynes RO. Semnalizarea directă între trombocite și celulele canceroase induce o tranziție asemănătoare epitelial-mezenchimatoase și promovează metastaza . Cancer Cell 2011; 20 :576–90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][32] 

Slattery ML, Lundgreen A, Torres-Mejia G, et al. Dieta și factorii de stil de viață modifică genele de răspuns imunitar/inflamator pentru a modifica riscul și prognosticul cancerului de sân: Studiul privind disparitățile în sănătatea cancerului de sân. Mutat Res. 2014;770:19–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][33] 

Holmes MD, Olsson H, Pawitan Y, și colab.. Aportul de aspirină și supraviețuirea cancerului de sân – un studiu la nivel național folosind date înregistrate prospectiv în Suedia . BMC Cancer 2014; 14 :391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Medicină sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer Health

Aportul de vitamina D și riscul de cancer colorectal: o meta-analiză actualizată și o revizuire sistematică a studiilor de cohortă prospective și de caz-control

Cancer (Basel). 2021 iunie; 13(11): 2814.

 doi:  10.3390/cancers13112814 PMCID: PMC8201292PMID: 34200111

Hatim Boughanem , ^1, † Silvia Canudas , ^{2, 3, 4, 5, †} Pablo Hernandez-Alonso ,

^{1, 2, 3, 4, 6, 7, *} Nerea Becerra-Tomás , ^{2, 3, 4, 6, 8 , 9, *} Nancy Babio , ^2, 3, 4 Jordi Salas-Salvadó , ^{2, 3, 4, ‡} și 

Manuel Macias-Gonzalez ^1, 4, ‡David Wong, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Rezumat simplu

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai diagnosticat cancer la bărbați și al doilea la femei la nivel mondial, fiind al doilea cel mai mortal cancer la nivel mondial. Dovezile provenite din studii experimentale sugerează un efect protector al aportului de vitamina D asupra riscului de CRC. Diferite studii au arătat că vitamina D poate juca un rol chimiopreventiv în incidența adenomului colorectal, transformarea și progresia malignă. Obiectivul nostru a fost să efectuăm o revizuire sistematică actualizată și o meta-analiză atât a studiilor caz-control, cât și a studiilor prospective de cohortă privind aportul de vitamina D și CRC. Acest manuscris oferă o stare completă și actualizată despre aportul de vitamina D și riscul CRC.

Abstract

Obezitatea, un stil de viață sedentar, consumul ridicat de carne roșie și alcool și tutunul sunt considerați factorii care stau la baza cancerului colorectal (CRC) la nivel mondial. Atât dieta, cât și stilul de viață sunt recunoscute a juca un rol important în prevenirea CCR. Patruzeci de ani mai târziu, ipoteza vitamina D-cancer este considerată consistentă. Cu toate acestea, relația dintre aportul scăzut de vitamina D și CRC este încă controversată. Scopul acestei meta-analize este de a determina asocierile dintre aportul de vitamina D și CRC. Bazele de date MEDLINE-PubMed și Cochrane au fost căutate până în mai 2020 pentru studii care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (din alimente și suplimente) și CRC. Doi recenzori, care lucrează independent, au analizat toate titlurile și rezumatele pentru a identifica studiile care au îndeplinit criteriile de includere (studii caz-control sau studii de cohortă prospective (PC) publicate în limba engleză). Datele au fost reunite prin metoda generică a variației inverse folosind un model cu efect aleatoriu sau fix. Eterogeneitatea a fost identificată utilizând testul Cochran Q și cuantificată de I² statistică. Un total de 31 de studii originale au fost incluse pentru meta-analiza cantitativă, cuprinzând un total de 47.540 de cazuri și 70.567 de controale în studii caz-control și un total de 14.676 de cazuri de incidente CCR (din 808.130 de subiecți în studiile PC) din 17 țări. . Un risc semnificativ mai mic cu 25% a fost raportat comparând cel mai mare consum de vitamina D din dietă față de cel mai scăzut și riscul de CRC (cota de șanse (interval de încredere 95%): 0,75 (0,67; 0,85)) în studiile caz-control, în timp ce un risc nesemnificativ asocierea a fost raportată în cazul studiilor prospective (raportul de risc (interval de încredere de 95%): 0,94 (0,79; 1,11). Prezenta meta-analiză demonstrează că dieta bogată în vitamina D este asociată cu prevenirea CCR. Cu toate acestea, un prospect mai mare și de înaltă calitate studiile și studiile clinice sunt justificate pentru a confirma această asociere.

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent diagnosticat cancer la bărbați și al doilea la femei, fiind al doilea cel mai mortal cancer la nivel mondial, cu aproximativ 881.000 de decese estimate pentru 2018 [ 1 ]. Factorii de mediu și genetici joacă un rol major în patogeneza CCR. Factorii de risc pentru CCR includ îmbătrânirea, antecedentele familiale de CCR, istoricul medical de polipi adenomatoși benign și boli inflamatorii intestinale, obezitatea, diabetul, lipsa exercițiilor fizice și dieta [ 2 ]]. Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului (WCRF) și Institutul American de Cercetare a Cancerului (AICR) au recunoscut cu dovezi puternice o scădere a riscului de CCR atunci când se consumă cereale integrale, alimente care conțin fibre alimentare și produse lactate. Cu toate acestea, consumul de cantități mari de carne roșie și/sau procesată și băuturi alcoolice au fost asociate cu un risc crescut de CCR. Aceleași instituții au clasificat consumul de pește și aportul scăzut de legume și fructe fără amidon cu dovezi sugestive limitate de asociere cu riscul CRC. Deși nu este clar prin ce mecanisme modulează această dietă riscul de cancer, există dovezi substanțiale metabolice și experimentale care implică fibre și micronutrienți antioxidanti.

Din moment ce Garland et al. [ 3 ] în 1980, a propus vitamina D pentru prevenirea cancerului de colon (CC), studiile experimentale cu vitamina D au demonstrat dovezi pentru efectul său antitumoral, în special în CRC [ 4 ]. Experimentele in vitro și in vivo au sugerat un rol special al răspunsului la vitamina D care poate explica efectele potențial de protecție ale vitaminei D împotriva CRC [ 5 , 6 ].

În ceea ce privește aportul alimentar de vitamina D, raportul WCRF/AICR din 2017 a concluzionat că dovezile unui efect protector al vitaminei D asupra riscului de CCR au fost sugestive limitate [ 7 ]). O meta-analiză recentă a 166 de studii prospective publicate în 2019 a arătat că: (1) incidența adenomului colorectal a fost invers corelată cu nivelul circulant de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) și aportul de vitamina D; (2) incidența CRC a fost scăzută prin aportul circulant de 25(OH)D și vitamina D; (3) 25(OH)D circulant de nivel înalt a declanșat o supraviețuire mai bună specifică CRC; și (4) 25(OH)D circulant a scăzut adenomul colorectal și riscul de CRC la populațiile cu aport mai mare de calciu [ 8 ]]. Aceste rezultate sugerează că vitamina D poate juca un rol chimiopreventiv în incidența adenomului colorectal, transformarea malignă și progresia către CRC.

Datorită acestor dovezi sugestive provenite din studiile epidemiologice între aportul de vitamine din dietă și CRC, obiectivul nostru a fost să efectuăm o revizuire sistematică actualizată și o meta-analiză a studiilor caz-control și prospective de cohortă (PC) privind CRC și aportul de vitamina D. Acest articol oferă o tehnică completă și actualizată despre aportul de vitamina D și riscul de CCR, în timp ce ia în considerare diferențele presupuse care provin de la sex, sursele de vitamina D (adică, dietetice, suplimentare și totale) și a fost realizat separat în cazul în care -studii de control si PC.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Strategia de căutare și selecția studiilor

Pentru prezenta revizuire sistematică și meta-analiză, am urmat ghidurile metodologice ale Manualului Cochrane pentru evaluări sistematice ale intervențiilor [ 9 ], iar rezultatele au fost raportate conform ghidurilor Meta-analiză a studiilor observaționale în epidemiologie (MOOSE) [ 10 ]. Prezentul studiu și protocolul de căutare corespunzător au fost înregistrate în registrul PROSPERO ( http://www.crd.york.ac.uk/ ) (accesat la 7 septembrie 2020; ROSPERO) ca CRD42020155587.

Am efectuat o căutare sistematică electronică cuprinzătoare în două baze de date (Medline prin PUBMED și Biblioteca Cochrane) până la 5 mai 2020, combinând diferiți termeni MeSH și cuvinte cheie. Căutarea PubMed a fost efectuată folosind pachetele R „pubmed.mineR” și „RISmed”. Tabelul S1 prezintă o strategie de căutare detaliată. În plus, a fost efectuată o revizuire manuală a listei de referințe din articolele preluate pentru a se asigura că toate studiile relevante efectuate în domeniu au fost identificate.

În primul pas, studiile duplicat din articolele identificate prin strategia de căutare au fost eliminate. Într-o a doua etapă, doi evaluatori independenți (HB și SC) au efectuat o examinare inițială a titlurilor și rezumatelor lucrărilor preluate în raport cu criteriile de eligibilitate. În acest scop, a fost utilizat programul de screening online Abstrackr ( http://abstrackr.cebm.brown.edu/ ) (accesat la 7 septembrie 2020). Selecția lor a fost supravegheată de PH-A și NB-T.

Studiile eligibile au fost cele cu caz-control sau cu design PC cu cel puțin 1 an de urmărire, efectuate pe adulți (≥18 ani) și care raportau estimările riscului ca rate impare (OR) sau rapoarte ale hazardului (HR) și intervalul de încredere (IC) de 95% al ​​acestora pentru asocierea dintre aportul de vitamina D – inclusiv alimentația, suplimentele și/sau aportul total și riscul de CRC, CC și/sau cancer rectal (RC). Nu am luat în considerare pentru includere rezumatele sau lucrările publicate.

2.2. Extragerea datelor

Pentru a verifica dacă articolele care au trecut procesul anterior îndeplinesc criteriile de eligibilitate, doi cercetători independenți (HB și SC) au revizuit textul integral. În plus, au extras, de asemenea, informații relevante pentru revizuirea sistematică și meta-analiză a fiecăruia dintre studii, utilizând o foaie de calcul standardizată. Datele colectate au inclus autori, revista și anul publicării, titlul articolului, numele studiului, caracteristicile participanților, dimensiunea eșantionului, urmărirea (numai pentru studiile de cohortă), tipul de expunere, metoda de evaluare a dietei, tipul de rezultat și metoda de evaluare, numărul de cazuri, analize statistice și estimări ale riscului ajustate pe mai multe variabile (OR sau HR și IC 95%) pentru asocierea de interes. Dezacordurile dintre cercetători au fost rezolvate prin consens sau consultând un al treilea cercetător (PH-A).

2.3. Evaluarea calității studiilor incluse

Au fost utilizate două instrumente diferite pentru a evalua calitatea studiilor incluse. Pentru studiile caz-control, am folosit Studiul de evaluare a calității studiilor de control de caz de la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui [ 11 ]. Constă din 12 întrebări care ajută cercetătorul să evalueze studiile ca fiind bune, corecte sau slabe pe baza detaliilor raportate în studii. Calitatea slabă se traduce printr-un risc ridicat de părtinire, iar calitatea bună se traduce printr-un risc scăzut de părtinire.

Pentru studii prospective de cohortă am folosit Scala Newcastle-Ottawa [ 12 ]. Aceasta este o scară de evaluare care variază de la 0 la 9 puncte care sunt acordate studiilor bazate pe trei domenii. Se acordă maximum 4, 3 și 2 puncte după evaluarea selecției populației, evaluarea rezultatelor și, respectiv, domeniile de comparabilitate. Studiile cu o punctuație totală de cel puțin 7 puncte au fost considerate de înaltă calitate. Orice dezacord între cercetători (HB și SC) a fost rezolvat prin consens sau consultând un al treilea cercetător (PH-A).

2.4. Aportul de vitamina D și rezultatele cancerului colorectal

În această meta-analiză am considerat ca expunere aportul de vitamina D din alimente (adică, vitamina D din dietă), din suplimente (adică, vitamina D suplimentată) și compozitul celor două anterioare (adică, aportul total de vitamina D) . Mai mult, am luat în considerare rezultatele: CRC și subsite-urile sale (adică, CC și RC). Cu toate acestea, principala expunere și rezultatul au fost vitamina D din dietă și, respectiv, CRC, în populația totală (adică, toți subiecții). Este important că rezultatele aceluiași studiu au fost incluse în meta-analiză atunci când datele au fost raportate de subiecți care nu se suprapun (adică bărbați și femei pentru a crea toți subiecții). Cu toate acestea, au fost efectuate meta-analize independente pentru studii care au inclus numai bărbați, numai femei sau care le-au inclus pe ambele, deoarece s-a demonstrat că pentru CRC și subsite-urile sale riscul este dependent de sex [ 13 ].

2.5. Analize statistice

Am efectuat toate analizele folosind software-ul R versiunea 3.6.3, inclusiv pachetele „meta” (v. 4.11) și „dmetar” (v. 0.0.9). OR, HR și IC 95% transformate în log natural, care compară categoriile cele mai mari față de cele mai scăzute de aport de vitamina D, au fost combinate folosind metoda generică a variației inverse cu modelul cu efecte fixe (când erau disponibile mai puțin de 5 comparații de studiu) sau modelul cu efecte aleatoare (când au fost disponibile cel puțin 5 sau mai multe comparații de studii). Rezultatele au fost raportate înapoi în scala originală. Studiile care utilizează riscul continuu pe doză au fost excluse din analize, dar am descris rezultatele lor în text. Am efectuat meta-analize separate pentru studii de cohortă caz-control și prospective.

Pentru toate meta-analizele, statistica Cochran Q a fost utilizată pentru a estima eterogenitatea între studii și a fost cuantificată de statistica I ^{2 .} Am considerat heterogenitatea substanțială atunci când I ² a fost ≥ 50% și _{eterogenitatea} P < 0,10. În plus, am raportat tau ² ca estimare a varianței între studii în meta-analizele cu efecte aleatoare.

Analizele de sensibilitate au fost efectuate atunci când mai mult de patru comparații ale studiilor (din studii independente) au fost disponibile în analize prin eliminarea unui studiu la un moment dat (adică, o abordare exclusă) din meta-analize și recalculând estimările rezumate ale riscului și valori de eterogenitate. Am considerat un studiu influent care a schimbat dovezile eterogenității sau amploarea cu mai mult de 20%, semnificația și/sau direcția asocierii. Mai mult, a fost efectuată și detectarea valorii aberante (adică, intervalul de încredere al studiului nu se suprapune cu intervalul de încredere al efectului grupat). În cele din urmă, a fost efectuată o reprezentare grafică a graficului eterogenității (GOSH) pentru a testa toate combinațiile posibile de studii în cadrul unei meta-analize (2 ⁿ− 1 analiză individuală, unde „n” este numărul de studii) și apoi reprezentați grafic mărimea efectului cumulat pe axa x și eterogenitatea dintre studii pe axa y .

Prejudecățile de publicare – prin intermediul unui diagramă pâlnie pentru a evalua vizual efectele studiului mic – este posibil să fie testată numai atunci când zece sau mai multe comparații ale studiilor sunt incluse într-o meta-analiză [ 14 ]. Prin urmare, le-am efectuat doar în meta-analiza studiilor caz-control care evaluează riscul de CRC prin aportul alimentar de vitamina D, la toți subiecții.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile studiului

O căutare primară a bazelor de date MEDLINE-PubMed și Cochrane, împreună cu căutarea manuală, a găsit un total de 1320 de articole (figura 1) după ce duplicatele au fost eliminate. Aproximativ 96,8% ( n = 1278) au fost excluși pe baza titlului și a informațiilor rezumate, conform criteriilor de eligibilitate. Prin urmare, 42 de articole au fost colectate ca texte complete și au fost evaluate în continuare pentru includere. Un total de 33 de articole au fost incluse în sinteza calitativă, iar 31 (care au raportat estimări de risc comparând categorii extreme) au fost incluse în meta-analiză de sinteză cantitativă (figura 1).

figura 1

Organigrama studiilor incluse în această meta-analiză.

Informațiile referitoare la fiecare studiu sunt prezentate întabelul 1șimasa 2. Această meta-analiză a inclus un total de 47.540 de cazuri și 70.567 de controale în studii caz-control și un total de 14.676 de subiecți cu incidente CRC (din 808.130 de subiecți) în studiile PC, din 16 țări din întreaga lume. Urmărirea în studiile PC a variat de la 5 la 16 ani. Cele mai multe dintre studii au evaluat aportul de vitamina D prin FFQ validat sau folosind o rechemare dietetică de 24 de ore. Unele studii au stratificat analiza după sex. Prin urmare, am luat în considerare aceste rezultate separat în fiecare meta-analiză corespunzătoare.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor caz-control incluse în revizuirea sistematică și meta-analiză (vs.).

Studiu	Țară	Numele studiului	Comenzi (L/F)	Tipul de cancer	Cazuri (L/F)	Aportul de vitamina D	Sursa de vitamina D	Vârsta (ani)	Calitate a
Peters și colab. 1992 [ 15 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII		746	CC	746 (419/327)	Continuu	Dietetice	45–69	BUN
Ferraroni et al. 1994 [ 19 ]	Italia		2024 (1189/835)	CRC CC RC	CRC: 1326 (711/615) CC: 828 RC: 398	Q5 vs. Q1	Dietetice	20 până la 74	CORECT
Olsen şi colab. 1994 [ 20 ]	Danemarca		759 (438/321)	CRC	49	T3 vs. T1	Dietetice	45 până la 74	BUN
Boutron şi colab. 1996 [ 21 ]	Franţa		309 (159/150)	CRC	171 (109/62)	Q5 vs. Q1	Dietetice	30 până la 75	BUN
Pritchard şi colab. 1996 [ 22 ]	Suedia		512 (276/236)	RC CC	RC: 217 (107/110) CC: 352 (189/163)	Qu4 vs. Qu1 b	Dietetice	67,7 (9,0)	CORECT
La Vecchia şi colab. 1997 [ 17 ]	Italia	Studiu de caz de control Italia	4154 (2073/2081)	CRC CC c RC c	CRC 1953 (1125/818) CC: 1225 RC: 728	Q5 vs. Q1	Dietetice	23 până la 74	BUN
Markus et al. 1998 [ 23 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII		678 F	CC RC	CC: 348 F RC: 164 F	Q5 vs. Q1	Supliment alimentar total	<75	CORECT
Kampmann şi colab. 2000 [ 24 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII		2400 (1114/1286)	CC	1993 (1095/888)	Q5 vs. Q1	Supliment alimentar (Ever vs. Never)	30 până la 79	BUN
Levi şi colab. 2000 [ 25 ]	Elveţia		491 (211/280)	CRC	223 (142/81)	T3 vs. T1	Dietetice	27 până la 74	BUN
Slattery et al. 2004 [ 26 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	KPMCP și statul Utah	1197 (672//525)	RC	RC: 946 (556/390)	Patru categorii (cel mai mare vs. cel mai mic) d	Dietetice	30 până la 79	BUN
Mizoue și colab. 2008 [ 27 ]	Japonia	Studiul Fukuoka asupra cancerului colorectal	861 (327/534)	CRC CC RC	CRC: 836 (502/334) CC: 476 RC: 354	Q5 vs. Q1	Dietetice	20 până la 74	BUN
Theodoratou și colab. 2008 [ 28 ]	Regatul Unit	SOCCS	2793 (1591/1202)	CRC	2070 (1185/885)	Q5 vs. Q1	Total alimentar	16 până la 79	BUN
Lipworth et al. 2009 [ 29 ]	Italia		4154 (2073/2081)	CC RC	CC: 1225 (688/537) RC: 728 (437/291)	D10 vs. D1	Dietetice	20–74	BUN
Jenab şi colab. 2010 [ 30 ]	Europa e	EPIC		CRC CC RC	CRC: 1248 (620/628) CC: 785 (369/416) RC: 463 (251/212)	Q5 vs. Q1	Dietetice	30 până la 77	BUN
Key și colab. 2011 [ 31 ]	Regatul Unit	Consorțiul pentru cohorta alimentară din Regatul Unit	1951 (980/971)	CRC	565 (266/299)	Patru categorii (cel mai mare vs. cel mai mic)	Dietetice	62,2 (9,2)	BUN
Sun și colab. 2011 [ 32 ]	Canada	Cohortele NL și ON	NL: 488 ON: 1830	CRC	NL: 651 ON: 1272	Q5 vs. Q1	Suplimentar	20 până la 74	BUN
Banque et al. 2012 [ 33 ]	Spania		490 (312/178)	CRC	245 (156/89)	T3 vs. T1	Dietetice	30 până la 80	BUN
Sun și colab. 2012 [ 34 ]	Canada	Cohortele NL și ON	2481 (1357/1124)	CRC	1760 (935/825)	Q5 vs. Q1	Total alimentar	20 până la 74	BUN
Vallès și colab. 2018 [ 16 ]	Spania	MCC-Spania	3950 (2018/1932)	CRC	2140 (1365/445)	Continuu	Dietetice	20 până la 85	CORECT
Hosseinzadeh și colab. 2019 [ 35 ]	Iranul		201 (108/93)	RC	162 (94/68)	Aport adecvat versus aport redus	Dietetice	40 până la 80	BUN
Zhang şi colab. 2020 [ 36 ]	China		2389	CRC CC RC	CRC: 2380 (1356/1924) CC: 1476 RC: 828	Qu4 vs. Qu1 b	Dietetice	30 până la 75	BUN

Deschide într-o fereastră separată

^a evaluat de Instrumentele de evaluare a calității studiului de la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui pentru studii caz-control. ^b , include rezultate combinate pentru bărbați și femei și rezultate separate. ^c , continuu. ^d , include rezultate separate pentru bărbați și femei. ^e, include Danemarca, Franța, Grecia, Germania, Italia, Țările de Jos, Norvegia, Spania, Suedia și Regatul Unit. Rezultatele de la Sun și colab. 2011 în ceea ce privește dieta și vitamina D totală sunt incluse ca combinație a ambelor cohorte NL și ON în Sun și colab. 2012. Sursa de finanțare pentru toate studiile este agenția. Abrevieri: CC, cancer de colon; CRC, cancer colorectal; D, decil; EPIC, European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition; F, femele; FFQ, chestionar de frecvență alimentară (autoadministrat); KPMCP, Programul de îngrijire medicală Kaiser Permanente din California de Nord; M, masculi; MCC, caz-control multicentric; NA, nu este cazul; subiecți NL, Newfoundland și Labrador; ON, Ontario subiecte; Qu, quartile; Q, chintilă; RC, cancer rectal; SOCCS, Studiul cancerului colorectal în Scoția; T, tertil; saptamana, saptamana.

masa 2

Caracteristicile studiilor prospective incluse în revizuirea sistematică și meta-analiză.

Studiu	Țară	Numele studiului	Populația totală (L/F)	Tipul de cancer	Cazuri de incident (L/F)	Aportul de vitamina D	Sursa de vitamina D	Vârsta (ani)	Urmărire a	Calitate b
Bostick și colab. 1993 [ 37 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	Cohorta Studiului de Sănătate a Femeilor din Iowa	35216 F	CC	212	Q5 vs. Q1	Supliment alimentar (T3 vs. T1) Total	55 până la 69	5 ani	8/9
Kearney şi colab. 1996 [ 38 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate	47935 M	CC	203	Q5 vs. Q1	Supliment alimentar total	40 până la 75	6 ani	8/9
Martínez și colab. 1996 [ 18 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	Studiul de sănătate a asistentelor medicale	89448 F	CRC CC c RC c	CRC: 501 CC: 396 RC: 105	Q5 vs. Q1	Total alimentar	30 până la 55	12 ani	8/9
Zheng şi colab. 1998 [ 39 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII		34702 F	RC	144	T3 vs. T1	Dietetice	55 până la 69	9 ani	8/9
Järvinen și colab. 2001 [ 40 ]	Finlanda		9959	CRC CC RC	CRC: 72 CC: 38 (15/23) RC: 34 (21/13)	Qu4 vs. Qu1	Dietetice	>15	24 de ani	8/9
Terri și colab. 2002 [ 41 ]	Suedia	Cohorta suedeză de screening pentru mamografie	61463 F	CRC CC RC	CRC: 517 CC: 371 RC: 191	Q5 vs. Q1	Dietetice	40 până la 74	11,3 ani	9/9
McCullough et al. 2003 [ 42 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	Studiul de prevenire a cancerului II Cohorta de nutriție	127749 (60.866/66.883)	CRC	692 (421/271)	Q5 vs. Q1 d	Dietetice	50 până la 74	5 ani	8/9
Keese și colab. 2005 [ 43 ]	Franţa	E3N-EPIC	67.312 F	CRC	172	Qu4 vs. Qu1	Dietetice	40 până la 65	6,9 ani	8/9
Lin şi colab. 2005 [ 44 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	Studiul SUA privind sănătatea femeilor	36.976 F	CRC	223	Q5 vs. Q1	Supliment alimentar (da vs. nu) Total	>45	10 ani	8/9
Park și colab. 2007 [ 45 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	Studiu de cohortă multietnică (Hawaii și Los Angeles, California	191011 (85903/105108)	CRC	2110 (1138/972)	Q5 vs. Q1 d	Supliment alimentar total	45 până la 75	7,3 ani	7/9
Ishihara și colab., 2008 [ 46 ]	Japonia	Studiul prospectiv bazat pe Centrul de Sănătate Publică din Japonia	71138 (35193/35945)	CRC	761 (464/297)	Q5 vs. Q1 e	Dietetice	45 până la 74	7,8 ani	8/9
Um şi colab. 2018 [ 44 ]	STATELE UNITE ALE AMERICII	Studiu privind sănătatea femeilor din Iowa	35.221 F	CRC	1731	Da nu	Suplimentar	55 până la 69	16 ani	7/9

Deschide într-o fereastră separată

^a , medie, mediană sau interval ^b , evaluat de The Newcastle-Ottawa Scale. ^c , continuu ^d , include rezultate combinate pentru bărbați și femei și rezultate separate. ^e , include rezultate separate pentru bărbați și femei. Abrevieri: CC, cancer de colon; CRC, cancer colorectal; F, femele; FFQ, chestionar de frecvență alimentară (autoadministrat); M, masculi; NA, nu este cazul; Qu, quartile; Q, chintilă; RC, cancer rectal; T, tertil; saptamana, saptamana.

În ceea ce privește calitatea studiilor, marea majoritate a studiilor caz-control au fost evaluate ca „Bine” (81%), iar restul ca „Corect”. Toate studiile prospective au fost calificate cu cel puțin „7/9”, 75% dintre ele având nota „8/9”. Estimarea riscurilor din două studii caz-control (Peters et al. 1992 [ 15 ] și Vallès et al. 2018 [ 16 ]) au fost raportate doar pe o scară continuă, în loc de categoriile de aport de vitamina D (adică, cel mai mare versus cel mai scăzut). Mai mult, datele parțiale dintr-un studiu caz-control (La Vecchia și colab. 1997 [ 17 ]) și un PC (Martínez și colab. 1996 [ 18 ]) au fost, de asemenea, raportate ca fiind continue. Aceste date nu au fost meta-analizate, ci au fost remarcate după caz.

3.2. Meta-analize ale studiilor de caz-control

3.2.1. Cancer colorectal

Un total de trei meta-analize independente au fost efectuate pentru studii caz-control care evaluează riscul de CRC prin aportul alimentar, suplimentar sau total de vitamina D atunci când iau în considerare toți subiecții (Figura 2A). Mai exact, a fost raportat un risc semnificativ mai mic cu 25% între consumul alimentar de vitamina D și riscul CRC (OR (95% CI): 0,75 (0,67; 0,85)).Figura 3arată diagrama pădurii pentru acea meta-analiză. Un studiu a raportat această asociere separată pe sex și asocierea inversă semnificativă a fost demonstrată la ambele sexe (Figura 2A). Această asociere inversă semnificativă a fost observată și în cazul vitaminei D totale (0,77 (0,66; 0,90); (parcelă forestieră în figura S1B ), în timp ce nu a fost semnificativă în cazul vitaminei D suplimentate (0,86 (0,66; 1,11), parcelă forestieră în Figura S1A ).La o scară continuă, rezultatele de la Vallès et al., 2018 [ 16 ] au arătat o asociere nesemnificativă (0,96 (0,89; 1,03)) între vitamina D alimentată și riscul CRC într-o populație reprezentată de două ori de bărbați versus femei. .

Figura 2

Super plot al studiilor de cohortă prospective ( A ) caz-control și ( B ) care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer colorectal.

Figura 3

Diagramă forestieră pentru asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D (categorii cele mai mari versus cele mai scăzute) și riscul de cancer colorectal, incluzând toți subiecții pentru ( A ) caz-control și ( B ) studii prospective.

3.2.2. Cancer de colon

ÎnFigura 4A prezentăm rezultatele studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D și CC. Am găsit un risc semnificativ mai mic de CC cu 18% la acei indivizi din categoria cea mai mare față de categoria inferioară a aportului alimentar de vitamina D atunci când luăm în considerare toți subiecții (OR (95% CI): 0,82 (0,67; 0,98)), dar nu atunci când am luat separat a analizat asocierile la bărbați sau femei singur ( Figura S2A–C , respectiv).

Figura 4

Super plot al studiilor de cohortă prospective ( A ) caz-control și ( B ) care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer de colon.

Asociațiile dintre suplimentarea cu vitamina D și CC au fost diferite în funcție de sex, spre o asociere inversă semnificativă pentru toți subiecții (0,57 (0,37; 0,88)) și studii efectuate la femei (0,74 (0,57; 0,96); Figura S2D,E ), dar nu în cazul a studiului unic la bărbați (Figura 4A). În cele din urmă, vitamina D totală a fost evaluată doar într-un studiu la femei și a arătat o asociere nesemnificativă în studiile caz-control (Figura 4A).

Pe o scară continuă, Peters și colab. 1992 [ 15 ] a raportat asocierile dintre CC și vitamina D din dietă la toți subiecții, numai bărbați și numai femei, prezentând asocieri pozitive nesemnificative la toți (1,08 (0,97; 1,2); 1,1 (0,95; 1,26); și 1,08 (0,9; 1,28), respectiv). Cu toate acestea, La Vecchia et al. 1997 [ 17 ] a raportat o asociere inversă semnificativă pentru toți subiecții (0,81 (0,70; 0,90)).

3.2.3. Cancer rectal

Rezultatele specifice pentru RC sunt rezumate înFigura 5. Un total de trei meta-analize au raportat asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D și riscul de RC. Am găsit o asociere semnificativă și inversă atunci când am luat în considerare toți subiecții (0,67 (0,51; 0,87)) sau femeile singure (0,57 (0,39; 0,82); Figura S3A,C , respectiv), în timp ce am raportat o asociere nesemnificativă doar la bărbați (1,03 (0,72; 1,47); Figura S3B ). Asociațiile specifice între vitamina D și RC suplimentară și totală la femei au raportat rezultate nesemnificative (Figura 5A).

Figura 5

Super plot al studiilor de cohortă prospective ( A ) caz-control și ( B ) care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer rectal.

La scară continuă, La Vecchia et al. 1997 [ 17 ] a raportat o asociere nesemnificativă între aportul alimentar de vitamina D și RC la toți subiecții (1,03 (0,9; 1,2)).

3.3. Meta-analize ale studiilor prospective de cohortă

3.3.1. Cancer colorectal

Figura 2B a rezumat opt ​​meta-analize și o analiză independentă pentru asocierea dintre aportul alimentar, vitamina D suplimentară și totală cu incidența CRC la toți subiecții și bărbați sau femei separat. Rezultatul principal s-a referit la aportul alimentar de vitamina D la toți subiecții și nu am găsit o asociere semnificativă (0,94 (0,79; 1,11);Figura 3B). Mai mult, nici nu am raportat o asociere semnificativă între vitamina D alimentară și CRC la bărbați și nici numai la femei atunci când am comparat categorii extreme de aport alimentar de vitamina D ( Figura S1C, D , respectiv). În cazul vitaminei D suplimentare, am raportat o asociere inversă semnificativă cu incidența CCR la toți subiecții (0,80 (0,66; 0,96); Figura S1E ) și studiul unic raportând asocieri la bărbați (0,65 (0,50; 0,85)), în timp ce am a arătat o asociere nesemnificativă pentru femei ( Figura S1F ). În sfârșit, această asociere inversă a fost observată și la evaluarea vitaminei D totale, către o protecție de 20% și 29% în cazul tuturor subiecților (0,80 (0,67; 0,95)) și respectiv bărbaților (0,71 (0,57; 0,90)), ( Figura S1G). ,H). Cu toate acestea, nu a fost raportată nicio asociere semnificativă în meta-analiza efectuată la femei (0,96 (0,81; 1,15); Figura S1I ).

3.3.2. Cancer de colon

Figura 4B arată super-diagrama a șase analize individuale și o meta-analiză pentru asocierea prospectivă dintre aportul de vitamina D și incidența CC.

Singurul studiu efectuat care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și CC la toți subiecții nu a arătat o relație semnificativă (1,18 (0,40; 3,47)). Această asociere nesemnificativă a fost demonstrată și la bărbați și femei analizați separat ( Figura S2F ). Analizele care evaluează asocierea dintre vitamina D suplimentată sau totală la bărbați sau femei analizate separat nu au arătat rezultate semnificative.

Într-o scară continuă, Martínez și colab. 1996 a raportat [ 18 ], numai la femei, o asociere inversă nesemnificativă atât pentru aportul alimentar, cât și pentru totalul de vitamina D cu riscul CC (0,96 (0,72; 1,28) și respectiv 0,81 (0,63; 1,05).

3.3.3. Cancer rectal

Doar aportul alimentar de vitamina D și riscul de RC au fost evaluate la toți subiecții și numai la bărbați sau femei. Cu toate acestea, în toate acestea au fost raportate asocieri nesemnificative la compararea categoriilor extreme de aport.

Într-o scară continuă, Martínez și colab. 1996 a raportat [ 18 ], numai la femei, o asociere semnificativă între aportul alimentar de vitamina D și riscul CC (0,45 (0,25; 0,83)) și o asociere nesemnificativă atunci când a fost evaluată vitamina D totală (1,16 (0,73; 1,82)) .

3.4. Eterogeneitatea metaanalizelor și părtinirea publicării

3.4.1. Eterogenitate

Nu am găsit eterogenitate substanțială în meta-analizele studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentată și riscul CRC la toți subiecții (I ² = 46%, p = 0,04;Figura 2A) nici în meta-analiza studiilor PC (I ² = 37%, p > 0,10;Figura 2B). În meta-analizele rămase ale CCR, am găsit o eterogenitate substanțială atât în ​​cazul studiilor caz-control, cât și în cazul studiilor PC care evaluează riscul de CCR prin suplimente de vitamina D la toți subiecții (I ² = 71% și, respectiv, 77%; p < 0,10 ). ). În ceea ce privește, în mod independent în colon și RC, am raportat o eterogenitate substanțială în meta-analizele studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D și atât colon (I ² = 55%, p = 0,03) cât și rectal (I). ² = 70%, p < 0,01) cancere la toți subiecții (Figura 4A șiFigura 5A, respectiv). Mai mult, am raportat, de asemenea, o eterogenitate substanțială de 61% ( p = 0,07) în studiile caz-control care evaluează riscul de CC prin aportul alimentar de vitamina D numai la femei (Figura 4A).

3.4.2. Prejudiciu de publicare

Prejudecățile de publicare a fost evaluată folosind metoda de părtinire a eșantionului mic (Borenstein et al. 2011). Cea mai bună modalitate de a vizualiza dacă lipsesc studii mici cu dimensiuni mici ale efectului este prin diagrame în pâlnie. Figura S5 prezintă graficul pâlnie pentru meta-analiză a studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și cancerul colorectal la toți subiecții. Toate studiile s-au situat simetric în jurul OR combinat, care a fost confirmat cu o valoare nesemnificativă ( p = 0,762) pentru testul Egger al interceptării.

3.4.3. Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate cu un studiu eliminat la un moment dat (abordare cu excludere) a fost efectuată pentru analize a mai mult de patru studii, pentru a evalua dacă rezultatele ar fi putut fi afectate substanțial de un singur studiu. Au fost testate un total de cinci meta-analize independente ( Tabelul S2 ). Este important, în ceea ce privește analizele valorii aberante, am găsit câte un aberant în fiecare caz-control, meta-analiză a aportului de vitamina D alimentar efectuată la toți subiecții: Levi și colab. 2000 [ 25 ] în cazul CRC (rezultat după înlăturarea acestuia: 0,73 (0,66; 0,80)); Kampman şi colab. 2000 [ 24 ] [Bărbați] în cazul CC (0,82 (0,67; 0,98)); şi Lipworth şi colab. 2009 [ 29 ] în cazul RC (0,67 (0,51; 0,87)); Tabelul S2). Nu au fost detectate valori aberante în meta-analizele prospective ale cohortei.

În cazul studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și CRC la toți subiecții, am constatat că excluderea lui Levi și colab., Banqué și colab., sau Zhang și colab. [ 25 , 42 , 46 ] a redus semnificativ eterogenitatea (de la 46% la 17%, 35% sau, respectiv, 23%), dar a avut un impact minim asupra OR combinată. În cazul studiilor caz-control care evaluează asocierea vitaminei D dietetice cu CC, eliminarea lui Kampman et al. 2000 [ 24] [Bărbații] au redus profund eterogenitatea de la 55% la 10%, deși încă semnificativ, cu o reducere de aproximativ 9% a blocului operator. Omiterea oricăruia dintre studii nu a modificat eterogenitatea ridicată pentru asocierea dintre vitamina D alimentară și RC la toți subiecții, dar a modificat OR combinată.

În meta-analizele studiilor prospective de cohortă care evaluează asocierea dintre vitamina D din dietă și CRC atât la toți subiecții, cât și numai la femei, nicio eliminare a studiului nu a modificat HR-urile cumulate nesemnificative. Cu toate acestea, în cazul meta-analizei tuturor subiecților, eliminarea lui Ishihara și colab. 2008 [Bărbați], McCullough și colab. 2003, sau Park și colab. 2007 [Bărbați] [ 45 , 47 , 48 ], a schimbat I ² nesemnificativ de la 7% la un semnificativ 50%.

Interesant, graficul GOSH pentru meta-analiza studiilor caz-control care evaluează riscul de CRC la toți subiecții prin aportul alimentar de vitamina D a arătat două modele legate de includerea (culoarea roșie) sau excluderea (culoarea albastră) a valorii aberante. De fapt, eliminarea valorii aberante, a generat un grup albastru către SAU grupate reduse cu eterogenitate nulă ( Figura S4A ). Figura S4Braportează o dispersie mare a valorilor OR combinate și a valorilor extreme de eterogenitate (în aproximativ 60% și 0%) pentru meta-analiză a studiilor caz-control care evaluează riscul de CC prin aportul de vitamina D alimentat la toți subiecții. Această valoare a fost redusă la 0% eterogenitate și valori OR combinate mai mici după eliminarea valorii aberante. Un model către OR-uri de protecție combinate, dar cu eterogenitate ridicată a fost arătat în meta-analiza studiilor caz-control care evaluează riscul de RC prin aportul alimentar de vitamina D la toți subiecții ( Figura S5C ). Cu toate acestea, eliminarea valorii aberante a redus eterogenitatea. Figura S4D,Earată graficele GOSH pentru meta-analiză a studiilor prospective care evaluează asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D și riscul CRC la toți subiecții sau, respectiv, numai la femei. Ambele grafice au arătat o dispersie a valorilor în jurul unui HR combinat de 1 (adică, estimarea generală de 0) – oglindind asocierile sale nesemnificative – deși cu eterogenitate scăzută.

Mergi la:

4. Discutie

Prezentul studiu este prima meta-analiză și revizuire sistematică, efectuată separat în studii caz-control și PC, care analizează asocierea dintre consumul de vitamina D (inclusiv vitamina D alimentară și suplimentară) și riscul de CRC, CC și RC, unde au fost luate în considerare şi diferenţele între sexe. În meta-analiza noastră, în ceea ce privește studiile caz-control, am constatat că aportul alimentar de vitamina D a fost asociat semnificativ cu un risc mai scăzut de CC, RC și CRC. O asociere semnificativă în cazul aportului suplimentar de vitamina D a fost observată doar în CC, în timp ce în cazul vitaminei D totale o asociere semnificativă a fost observată în cazul CRC. În meta-analiza noastră a studiilor prospective, aportul total și suplimentar de vitamina D au fost asociate exclusiv cu o reducere a riscului de CRC.

Au fost efectuate multe recenzii sistematice și meta-analize pentru a evalua relația dintre aportul de vitamina D și riscul de CRC, deși aceste studii nu au făcut distincție între diferitele subtipuri de vitamina D, cum ar fi total, dietetic sau suplimentar [ 8 , 49 , 50 ].]. În timp ce dovezile sugerează o relație inversă între riscul de CRC și aportul de vitamina D, concluziile nu sunt definitive și subliniază că sunt necesare studii suplimentare. Într-adevăr, cele mai multe dintre aceste revizuiri sistematice și meta-analize au fost concepute folosind un grup de studii prospective și de caz-control, dar nu separat, ceea ce ar putea duce la o interpretare greșită a rezultatelor din cauza designului studiului. Până în prezent, a fost efectuată o singură meta-analiză luând în considerare separat studiile PC și caz-control. Această meta-analiză, realizată de Huncharek M et al. 2009 [ 47 ], a concluzionat că vitamina D alimentată a fost asociată cu risc scăzut de CCR/CC numai în studiile caz-control (RR combinat a fost 0,93 (95% CI, 0,86 până la 0,99)), dar nu și în cazul studiilor PC [ 47 ]], care a fost în conformitate cu concluzia noastră principală.

În ceea ce privește meta-analizele cu proiecte prospective efectuate în 2011, o meta-analiză anterioară a observat, de asemenea, o asociere inversă între riscul de CRC și aportul alimentar de vitamina D. Cu toate acestea, și diferit de constatările noastre, au fost raportate rezultate nesemnificative pentru aportul total de vitamina D și riscul CRC [ 48 ], probabil pentru că studiile PC care au luat în considerare aportul suplimentar de vitamina D nu au fost incluse în modelul de risc al CRC. În schimb, acest studiu a reflectat datele noastre cu privire la riscul CC și RC și aportul alimentar de vitamina D, deoarece a fost observată o asociere nesemnificativă între ele [ 48 ]. Cu toate acestea, o altă meta-analiză din nouă studii PC a constatat că aportul de vitamina D (total și alimentar) a fost asociat cu un risc scăzut de CRC [ 49 ].]. Aceste constatări au fost, de asemenea, diferite de rezultatele noastre, probabil pentru că acest studiu nu a inclus studii PC care să ia în considerare aportul suplimentar de vitamina D.

Primul studiu prospectiv privind 25(OH)D seric și riscul de cancer de colon a fost publicat de Garland și colab. (1989), arătând un rol protector semnificativ al serului 25(OH)D. De atunci, multe studii epidemiologice au fost efectuate atât pe modele umane, cât și pe animale pentru a explora astfel de asociații [ 50 ]. Cu toate acestea, rezultatele rezultate din aceste studii epidemiologice și meta-analize suplimentare și recenzii sistematice au raportat fie asocieri inverse semnificative, fie asocieri nesemnificative în populațiile din întreaga lume [ 49 , 51 , 52 ]]. Acest lucru se datorează faptului că aceste date nu au luat în considerare ajustarea suplimentară pentru variabilele legate de cofundare, cum ar fi designul studiilor, diferențele de sex, locul tumorii și diferiții metaboliți ai vitaminei D (adică, 25(OH)D, 1,25). (OH) ₂ D), printre altele. În ceea ce privește vitamina D suplimentară la toți subiecții, rezultatele noastre au arătat că vitamina D a fost legată de un risc redus de CRC cu 20% în studiile PC și cu 43% riscul de CC redus în studiile caz-control. Rezultatele noastre au fost în concordanță cu o meta-analiză care a inclus 17 studii de cohortă (inclusiv caz-control și PC) care evaluează asocierea suplimentelor de vitamina D cu riscul de CRC și în care aportul de suplimente de vitamina D a fost legat de un risc scăzut de CCR [1] 53]. Cu toate acestea, o altă meta-analiză și o revizuire sistematică din studiile PC nu a găsit asocieri semnificative între suplimentele de vitamina D și CRC [ 54 ]. Studii anterioare au fost, de asemenea, efectuate pentru a găsi legătura dintre polimorfismele VDR în relație cu cancerul colorectal. Astfel de polimorfisme sunt denumite frecvent ca BsmI, TaqI, ApaI, Tru9I, FokI și PolyA mononucleotide repetate. În consecință, meta-analiza efectuată de Touvier și colab. (2011) nu au observat asocieri semnificative între polimorfismele FokI, PolyA, TaqI, Cdx2 și ApaI VDR și riscul CRC, deși polimorfismul BsmI a fost asociat cu un risc mai mic de CRC [ 48 ]. Studii suplimentare au legat, de asemenea, polimorfismul FokI cu cazurile de CRC [ 55 , 56]. Cu toate acestea, aceste constatări necesită o populație mai mare și o analiză multivariată a altor factori de risc stabiliți pentru a confirma această asociere, deoarece rămâne dificil de confirmat asocierea polimorfismelor VDR cu CRC.

Luând în considerare studiile randomizate controlate (RCT), este încă neclar dacă suplimentarea cu vitamina D reduce riscul de CCR, deoarece datele din RCT sunt limitate și doar câteva RCT nu au reușit să demonstreze protecție împotriva CCR după suplimentarea cu vitamina D ₃ ( Vezi tabelul S3 ). De exemplu, în studiul Women’s Health Initiative (WHI), nu s-a găsit niciun efect asupra prevenirii CCR după suplimentarea cu 400 UI de vitamina D ₃ [ 57 ]. În plus, suplimentarea zilnică cu doze mari de vitamina D (2000 UI/zi) timp de 5 ani (în rândul adulților inițial sănătoși din Statele Unite, în urma studiului VITamin D și OmegA-3 TriaL -VITAL) nu a redus incidența CCR. 58]. Aceste constatări inconsecvente se pot datora factorilor de confuzie din studiile selectate și unei urmăriri mai lungi RCT pentru a observa beneficiile. În plus, CRC a fost un rezultat secundar al calculului riscului de incidență în RCT, în care dimensiunea eșantionului privind riscul CRC a fost foarte limitată. În plus, multe dintre aceste studii au folosit o cantitate relativ mică de vitamina D ₃ și un timp de urmărire redus, de până la 7 ani. Astfel, RCT-uri specifice, care iau incidență specifică CRC, dimensiune mare a eșantionului și timp de urmărire, care utilizează o cantitate mare, dar sigură, de vitamina D sunt necesare.

Aportul optim de vitamina D este un subiect actual de interes și este esențial pentru rezultatul clinic și sănătatea publică pentru prevenirea CCR [ 59 , 60 ]. O meta-analiză anterioară a subliniat că aportul zilnic de vitamina D din dietă de 160 UI sau mai mult a fost asociat cu un risc redus de CC [ 61 ], în timp ce o altă meta-analiză cantitativă a sugerat că aportul zilnic de 1000–2000 UI de vitamina D ar putea reduce incidența colorectale cu risc minim [ 62 ]. Raportul din 2011 privind aportul alimentar de referință pentru vitamina D a indicat un aport alimentar recomandat de 600 UI/zi pentru vârste cuprinse între 1 și 70 de ani și 800 UI/zi pentru vârsta de 71 de ani și peste; valorile mai mari nu au fost asociate în mod constant cu un beneficiu mai mare [ 63]. După cum am observat, deși datele acumulate sugerează o asociere inversă între vitamina D alimentată mai mare și riscul de CCR, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica cantitatea recomandată de vitamina D alimentată și de siguranță pentru a reduce riscul de CRC.

Vitamina D aparține unui grup de steroizi cunoscut sub numele de secosteroizi. La om, cele mai frecvente forme de vitamina D sunt vitamina D ₃ (colecalciferol) principala formă alimentară, iar vitamina D2 (ergocalciferol) forma cea mai utilizată în suplimente și alimente fortificate. În plus, vitamina D este sintetizată la expunerea la soare, prin radiația ultravioletă B (UV-B), din 7-dehidrocolesterolul din piele [ 64 ]. La nivel celular, celulele CRC conțin receptori pentru vitamina D (VDR) și exprimă 1-alfa-hidroxilaza și sunt astfel capabile să transforme 25(OH) vitamina D (metabolitul produs în ficat) în forma activă a vitaminei D. calcitriol (1,25(OH ) _2D3 ) _[ 58 , 63 , 64]. Activarea acestor receptori de către 1,25(OH) _2D induce diferențierea și inhibă proliferarea, invazivitatea, angiogeneza și potențialul metastatic. Vitamina D exercită roluri potențiale în CRC și efectele sale mecanice au arătat în plus mai multe proprietăți în prevenirea CRC. Soarta și fenotipul celulelor sunt strict reglementate de semnale extracelulare. Metabolitul activ al vitaminei D, 1,25(OH) ₂ D ₃ (calcitriol), inhibă proliferarea, induce apoptoza și promovează diferențierea epitelială a celulelor canceroase de colon umane, prin modularea genelor cheie în căile de semnalizare a carcinogenezei [ 5 ]. ]. _{De fapt, 1,25 (} OH ) _2D3, este un regulator major al expresiei genelor și își exercită efectele prin legarea de un factor de transcripție al superfamiliei receptorilor nucleari: receptorul de vitamina D (VDR). VDR heterodimerizează cu un alt membru al aceleiași familii, receptorul retinoid X și reglează expresia genelor într-o manieră dependentă de ligand [ 4 ]. De exemplu, vitamina D antagonizează căile de semnalizare Wnt/βcatenina. O activare aberantă a căii Wnt este considerată un semn distinctiv al CRC. Efectul antiproliferativ al vitaminei D implică căi multiple, prin inhibarea kinazei ciclină dependente și a factorilor de creștere, precum și prin creșterea activității TGF-β1 (factor de creștere transformator ß1) [ 65 , 66 .]. Vitamina D este, de asemenea, binecunoscută ca un modulator al diferențierii în carcinomul de colon. Reglează multe gene implicate în diferențierea celulelor, cum ar fi E-caderina, ocludina și vinculina, precum și inhibă semnalizarea β-cateninei [ 67 , 68 ]. În plus, vitamina D acționează printr-o varietate de efecte mecanice de acțiune pentru a suprima procesul de carcinogeneză. Cu toate acestea, acest efect poate depinde de contextul de acțiune, cum ar fi biodisponibilitatea pe țesutul specific și expresia receptorului de vitamina D ( VDR) , precum și concentrația in situ a vitaminei D și expresia enzimelor precum citocromul. p450 24A1 (CYP24A1) și 27B1 (CYP27B1), care modulează metabolitul activ al vitaminei D.

Principalul punct forte al prezentei revizuiri sistematice și meta-analizei este că este primul studiu care analizează asocierile dintre aportul de vitamina D, suplimentul de vitamina D și aportul total de vitamina D atât în ​​studiile caz-control, cât și în studiile PC, și luând în considerare sexul subiectii. În plus, două baze de date diferite au fost utilizate pentru a identifica caz-control și PC disponibile despre relația dintre aportul de vitamina D și vitamina D suplimentară cu privire la riscul CCR, în care câteva dintre articolele suplimentare au fost identificate manual și adăugate în continuare la analize. . În cele din urmă, cercetarea literaturii și a studiilor selectate, selecția și extragerea datelor, a fost efectuată de doi recenzori independenți, care garantează lipsa datelor de publicare aferente. Cu toate acestea, studiul are și câteva limitări. Primul, analiza din studiile caz-control a identificat trei valori aberante, pe care le-am eliminat din analiză, reducând eterogenitatea rezultatelor. În al doilea rând, evaluarea corectă a aportului de suplimente alimentare în mai multe studii poate fi imprecisă, relațiile dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal se datorează parțial confuziei nemăsurate sau reziduale care conduc la rezultate părtinitoare. În al treilea rând, nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. evaluarea corectă a aportului de suplimente alimentare în mai multe studii poate fi imprecisă, relațiile dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal se datorează parțial confuziei nemăsurate sau reziduale care conduc la rezultate părtinitoare. În al treilea rând, nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. evaluarea corectă a aportului de suplimente alimentare în mai multe studii poate fi imprecisă, relațiile dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal se datorează parțial confuziei nemăsurate sau reziduale care conduc la rezultate părtinitoare. În al treilea rând, nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate.

Mergi la:

5. Concluzii

Rezultatele cantitative din revizuirea noastră sistematică și meta-analizele din studiile caz-control și PC susțin ideea că atât aportul alimentar, cât și aportul suplimentar de vitamina D sunt asociate cu un risc redus de CCR, ceea ce sugerează o influență semnificativă a vitaminei D asupra prevenirii. a CRC. Datele disponibile despre consumul de vitamina D nu sunt definitive privind riscul CCR și studii suplimentare de urmărire mai lungi, ajustate în funcție de variabilele cofundatoare, cum ar fi natura designului studiului, expunerea la lumina soarelui, tipul de dietă și timpul de expunere și cantitatea de supliment de vitamina D. .

Mergi la:

Mulțumiri

Nu se aplică.

Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10.3390/cancers13112814/s1. Tabelul S1. Strategia de căutare. Tabelul S2. Analiza influenței folosind abordarea de excludere pentru meta-analizele care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer de colon, rectal și colorectal. Tabelul S3. O listă de studii clinice randomizate cu suplimente de vitamina D și riscul de cancer colorectal. Figura S1. Diagramă forestieră pentru asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer colorectal (studii caz-control și prospective). Figura S2. Diagramă forestieră pentru asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer de colon (studii caz-control și prospective). Figura S3. Graficul forestier pentru asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer rectal (studii caz-control). Figura S4. Afișarea grafică a analizelor grafice de eterogenitate (GOSH) pentru diferitele meta-analize. Figura S5. Funnel plot pentru detectarea distorsiunii de publicare în meta-analiza studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și cancerul colorectal la toți subiecții.

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(1,3 M, zip)}

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, PH-A., NB-T., MM-G. și JS-S.; investigație, HB, SC, PH-A. și NB-T.; curatarea datelor, PH-A.; scris — pregătirea proiectului original, PH-A., HB și SC; scriere — revizuire și editare, HB, SC, PH-A., NB-T., NB, JS-S. și MM-G.; achiziție de finanțare, JS-S. și MM-G. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu este susținut de Centrul de Cercetare Biomedicală în Rețeaua Fiziopatologică a Obezității și Nutriției (CIBEROBN) A Way to Make Europe”/„Investing in Your Future” (CB06/03) și un grant de la ISCIII (PI18/01399). PH-A. și NB-T. sunt susținute de o bursă postdoctorală (John of the Deer-Training), FJCI-2017-32205 și FJC2018-036016-I, respectiv finanțate de Ministerul Științei, Inovării și Universităților. Un grant de la ISCIII (PI18/01399). HB este susținută de o bursă predoctorală (“IBIMA Proper Plan 2020 A.1 Predoctoral Contracts”, Ref.: predoc20_002). MMG. a fost beneficiarul Programului Nicolas Monardes de la „Serviciul de Sănătate Andaluz, Consiliul de Andaluzie”, Spania (RC-0001-2018 și C-0029-2014). Acest studiu a fost finanțat de Institutul Național de Sănătate, Ministerul Spaniol al Sănătății și Ministerul de Economía și Competitivitate-Fondo Europeo de Desarrollo Regional. Această activitate este susținută parțial de ICREA în cadrul programului ICREA Academia.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Nu au fost create sau analizate date noi în acest studiu. Partajarea datelor nu se aplică acestui articol.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Bray F., Me JF, Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA A Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Dekker E., Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB Cancer colorectal. Lancet. 2019; 394 :1467–1480. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32319-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Garland CF Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea cancerului de colon? Int. J. Epidemiol. 1980; 9 :227–231. doi: 10.1093/ije/9.3.227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Deeb KK, Trump DL, Johnson CS Căile de semnalizare a vitaminei D în cancer: potențial pentru terapii anticancer. Nat. Rev. Cancer. 2007; 7 :684–700. doi: 10.1038/nrc2196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ferrer-Mayorga G., Larriba MJ, Crespo P., Muñoz A. Mecanisme de acțiune a vitaminei D în cancerul de colon. J. Steroid Biochim. Mol. Biol. 2019; 185 :1–6. doi: 10.1016/j.jsbmb.2018.07.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick M. The Role of Vitamin D in Cancer Prevention. A.m. J. Vindecarea publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

World Cancer Research Fund International. Raportul proiectului de actualizare continuă a Institutului American de Cercetare a Cancerului: Dietă, nutriție, activitate fizică și cancer colorectal. [(accesat la 7 septembrie 2020)]; 2017 Disponibil online: http://www.wcrf.org/colorectal-cancer-20178. 

Huang D., Lei S., Wu Y., Weng M., Zhou Y., Xu J., Xia D., Xu E., Lai M., Zhang H. Efectele de protecție aditive ale vitaminei D și ale calciului împotriva Incidența adenomului colorectal, transformarea malignă și progresia: O revizuire sistematică și meta-analiză. Clin. Nutr. 2020; 39 :2525–2538. doi: 10.1016/j.clnu.2019.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Higgins JP, Green S., editori. Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor. Colaborarea Cochrane; Londra, Marea Britanie: 2011. Versiunea 5.1.0. [ Google Scholar ]10. 

Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I., Williamson GD, Rennie D., Moher D., Becker BJ, Sipe TA, Thacker SB și colab. Meta-analiză a studiilor observaționale în epidemiologie: o propunere de raportare. JAMA. 2000; 283 :2008–2012. doi: 10.1001/jama.283.15.2008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Instrumentul național de evaluare a calității inimii, plămânilor pentru cohorte observaționale și studii transversale. [(accesat la 7 septembrie 2020)];Disponibil online: https://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/in-develop/cardiovascular-risk-reduction/tools12. 

Wells G., Shea B., O’Connell D., Peterson J., Welch V., Losos M., Tugwell P. The Newcastle–Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomized Studies in Meta-Analyses . Institutul de Cercetare a Spitalului Ottawa; Ottawa, ON, Canada: 2014. [ Google Scholar ]13. 

Keum N., Giovannucci E. Povara globală a cancerului colorectal: tendințe emergente, factori de risc și strategii de prevenire. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16 :713–732. doi: 10.1038/s41575-019-0189-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Higgins JPT, Thomas J., Chandler J., Cumpston M., Li T., Page MJ, Welch VA, editori. Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor. Cochrane; Londra, Marea Britanie: 2019. Versiunea 6.0. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Peters RK, Pike MC, Garabrant D., Mack TM Dieta și cancerul de colon în județul Los Angeles, California. Cancerul cauzează controlul. 1992; 3 :457–473. doi: 10.1007/BF00051359. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Vallès X., Alonso MH, López-Caleya JF, Díez-Obrero V., Dierssen-Sotos T., Lope V., Molina-Barceló A., Chirlaque MD, Jiménez-Moleón JJ, Tardón GF și colab. Cancerul colorectal, expunerea la soare și aportul alimentar de vitamina D și calciu în studiul MCC-Spania. Mediul. Internaţional 2018; 121 :428–434. doi: 10.1016/j.envint.2018.09.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

La Vecchia C., Braga C., Negri E., Franceschi S., Russo A., Conti E., Falcini F., Giacosa A., Montella M., Decarli A. Aportul de micronutrienți selectați și riscul colorectal cancer. Int. J. Cancer. 1997; 73 : 525-530. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19971114) 73: 4 <525 :: AID-IJC12> 3.0.CO; 2-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Martínez ME, Giovannucci EL, Colditz G., Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, Wing A., Willett WC calciu, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J. Natl. Cancer Inst. 1996; 88 :1375–1382. doi: 10.1093/jnci/88.19.1375. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Olsen J., Lynggaard J., Kronborg O., Ewertz M. Factori de risc dietetici pentru cancer și adenoame ale intestinului gros. Un studiu caz-control în cadrul unui studiu de screening în Danemarca. EURO. J. Cancer. 1994; 30 :53–60. doi: 10.1016/S0959-8049(05)80019-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Boutron M.-C., Faivre J., Marteau P., Couillault C., Senesse P., Quipourt V. Calciu, fosfor, vitamina D, produse lactate și carcinogeneza colorectală: un studiu de caz-control francez. Br. J. Cancer. 1996; 74 :145–151. doi: 10.1038/bjc.1996.330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Pritchard RS, Baron JA, De Verdier MG Calciul dietetic, vitamina D și riscul de cancer colorectal în Stockholm, Suedia. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 1996; 5 :897–900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Marcus PM, Newcomb PA Asocierea calciului și a vitaminei D și a cancerului de colon și rectal la femeile din Wisconsin. Int. J. Epidemiol. 1998; 27 :788–793. doi: 10.1093/ije/27.5.788. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Slattery ML, Neuhausen SL, Hoffman M., Caan B., Curtin K., Ni Ma K., Samowitz W. Dietary calcium, vitamina D, VDR genotypes and colorectal cancer. Int. J. Cancer. 2004; 111 :750–756. doi: 10.1002/ijc.20330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Kampman E., Slattery ML, Caan B., Potter JD Calciu, vitamina D, expunere la soare, produse lactate și risc de cancer de colon (Statele Unite ale Americii) Cancer Causes Control. 2000; 11 :459–466. doi: 10.1023/A:1008914108739. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Levi F., Pasche C., Lucchini F., La Vecchia C. Micronutrienți selectați și cancer colorectal: Un studiu caz-control din Cantonul Vaud, Elveția. EURO. J. Cancer. 2000; 36 :2115–2119. doi: 10.1016/S0959-8049(00)00195-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][Rezumat] 26. 

T. Mizoue, Y. Kimura, K. Toyomura, J. Nagano, S. Kono, R. Mibu, M. Tanaka, Y. Kakeji, Y. Maehara, T. Okamura, et al. Riscul de calciu, lactate, vitamina D și cancer colorectal: Studiul Fukuoka asupra cancerului colorectal. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2008; 17 :2800–2807. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar27. 

Theodoratou E., Farrington SM, Tenesa A., McNeill G., Cetnarskyj R., Barnetson RA, Porteous ME, Dunlop MG, Campbell H. Modificarea asocierii inverse între aportul alimentar de vitamina D și riscul de cancer colorectal prin varianta aFokI susține o acțiune chimioprotectoare a aportului de vitamina D mediat prin legarea VDR. Int. J. Cancer. 2008; 123 :2170–2179. doi: 10.1002/ijc.23769. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Jenab M., Bueno-De-Mesquita HB, Ferrari P., van Duijnhoven FJB, Norat T., Pischon T., Jansen EHJM, Slimani N., Byrnes G., Rinaldi S., et al. Asocierea dintre concentrația de vitamina D circulantă pre-diagnosticată și riscul de cancer colorectal la populațiile europene: un studiu caz-control imbricat. BMJ. 2010; 340 :b5500. doi: 10.1136/bmj.b5500. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Lipworth L., Bender TJ, Rossi M., Bosetti C., Negri E., Talamini R., Giacosa A., Franceschi S., McLaughlin JK, La Vecchia C. Dietary Vitamin D Intake and Cancers of the Colon and Rect: Un studiu de caz-control în Italia. Nutr. Cancer. 2008; 61 :70–75. doi: 10.1080/01635580802348633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Key TJ, Appleby PN, Masset G., Brunner EJ, Cade J., Greenwood DC, Stephen AM, Kuh D., Bhaniani A., Powell N. și colab. Vitaminele, mineralele, acizii grași esențiali și riscul de cancer colorectal în Marea Britanie Dietary Cohort Consortium. Int. J. Cancer. 2012; 131 :E320–E325. doi: 10.1002/ijc.27386. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Sun Z., Wang PP, Roebothan B., Cotterchio M., Green R., Buehler S., Zhao J., Squires J., Zhao J., Zhu Y., și colab. Calciul și vitamina D și riscul de cancer colorectal: rezultate dintr-un studiu de caz-control bazat pe populație mare în Newfoundland și Labrador și Ontario. Poate sa. J. Sănătate Publică. 2011; 102 :382–389. doi: 10.1007/BF03404181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Banque M., Raidó B., Masuet C., Ramon JM, Masuet-Aumatell C. Grupuri alimentare și aportul de nutrienți și riscul de cancer colorectal: un studiu de caz-control în spitale în Spania. Nutr. Cancer. 2012; 64 :386–392. doi: 10.1080/01635581.2012.657334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Sun Z., Zhu Y., Wang PP, Roebothan B., Zhao J., Zhao J., Dicks E., Cotterchio M., Buehler S., Campbell PT și colab. Aportul raportat de micronutrienți selectați și riscul de cancer colorectal: Rezultate dintr-un studiu de caz-control bazat pe populație în Newfoundland, Labrador și Ontario, Canada. Anticancer. Res. 2012; 32 :687–696. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Hosseinzadeh P., Javanbakht M., Alemrajabi M., Gholami A., Amirkalali B., Sohrabi M., Zamani F. Asociația aportului dietetic de calciu și vitamina D la riscul de cancer colorectal în rândul populației iraniene. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2019; 20 :2825–2830. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.9.2825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Zhang X., Fang Y.-J., Feng X.-L., Abulimiti A., Huang C.-Y., Luo H., Zhang N.-Q., Chen Y.-M., Zhang C.-X. Aportul mai mare de vitamina D, calciu și produse lactate este invers asociat cu riscul de cancer colorectal: un studiu caz-control în China. Br. J. Nutr. 2020; 123 :699–711. doi: 10.1017/S000711451900326X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bostick RM, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Potter JD, Folsom AR Relația dintre consumul de calciu, vitamina D și produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă. A.m. J. Epidemiol. 1993; 137 :1302–1317. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a116640. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Keamey J., Giovannucci E., Rimm EB, Ascherio A., Stampfer MJ, Colditz GA, Wing A., Kampman E., Willett WC Calciu, vitamina D și produse lactate și apariția cancerului de colon la bărbați. A.m. J. Epidemiol. 1996; 143 :907–917. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a008834. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Zheng W., Anderson KE, Kushi L., Sellers TA, Greenstein J., Hong CP, Cerhan JR, Bostick RM, Folsom AR Un studiu de cohortă prospectiv al aportului de calciu, vitamina D și alți micronutrienți în relație cu incidența a cancerului rectal în rândul femeilor aflate în postmenopauză. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 1998; 7 :221–225. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Järvinen R., Knekt P., Hakulinen T., Aromaa A. Studiu prospectiv privind produsele lactate, calciul și cancerele de colon și rect. EURO. J. Clin. Nutr. 2001; 55 :1000–1007. doi: 10.1038/sj/ejcn/1601260. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Terry P., Baron JA, Bergkvist L., Holmberg L., Wolk A. Aportul dietetic de calciu și vitamina D și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă prospectiv la femei. Nutr. Cancer. 2002; 43 :39–46. doi: 10.1207/S15327914NC431_4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Kesse E., Boutron-Ruault M., Norat T., Riboli E., Clavel-Chapelon F., Grupul E3N Calciu alimentar, fosfor, vitamina D, produse lactate și riscul de adenom colorectal și cancer în rândul femeilor franceze de studiul prospectiv E3N-EPIC. Int. J. Cancer. 2005; 117 :137–144. doi: 10.1002/ijc.21148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

McCullough ML, Robertson AS, Rodriguez C., Jacobs EJ, Chao A., Jonas C., Calle EE, Willett WC, Thun MJ Calciu, vitamina D, produse lactate și riscul de cancer colorectal în Studiul II de prevenire a cancerului Cohorta de nutriție (Statele Unite) Controlul cauzelor cancerului. 2003; 14 :1–12. doi: 10.1023/A:1022591007673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Wang Y.-Y., Lin S.-Y., Lai W.-A., Liu P.-H., Sheu WH-H. Asocierea dintre adenoamele colonului rectosigmoid și caracteristicile sindromului metabolic la o populație chineză. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20 :1410–1415. doi: 10.1111/j.1440-1746.2005.03971.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Um CY, Prizment A., Hong C.-P., Lazovich D., Bostick RM Asociații de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu risc de cancer colorectal în rândul femeilor în vârstă: Studiul de sănătate a femeilor din Iowa. Nutr. Cancer. 2018; 71 :739–748. doi: 10.1080/01635581.2018.1539188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Park S.-Y., Murphy SP, Wilkens LR, Nomura AMY, Henderson BE, Kolonel LN Aportul de calciu și vitamina D și riscul de cancer colorectal: Studiul de cohortă multietnic. A.m. J. Epidemiol. 2007; 165 :784–793. doi: 10.1093/aje/kwk069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Ishihara J., Inoue M., Iwasaki M., Sasazuki S., Tsugane S. Calciul dietetic, vitamina D și riscul de cancer colorectal. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 88 :1576–1583. doi: 10.3945/ajcn.2008.26195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Huncharek M., Muscat J., Kupelnick B. Riscul de cancer colorectal și aportul dietetic de calciu, vitamina D și produse lactate: o meta-analiză a 26.335 de cazuri din 60 de studii observaționale. Nutr. Cancer. 2008; 61 :47–69. doi: 10.1080/01635580802395733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Touvier M., Chan DS, Lau R., Aune D., Vieira R., Greenwood DC, Kampman E., Riboli E., Hercberg S., Norat T. Meta-Analyses of Vitamin D Intake, 25-Hydroxyvitamin Starea D, polimorfismele receptorilor de vitamina D și riscul de cancer colorectal. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2011; 20 :1003–1016. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-1141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Ma Y., Zhang P., Wang F., Yang J., Liu Z., Qin H. Asociația dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal: o revizuire sistematică a studiilor prospective. J. Clin. Oncol. 2011; 29 :3775–3782. doi: 10.1200/JCO.2011.35.7566. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Garland C., Garland F., Shaw E., Comstock G., Helsing K., Gorham E. Serum 25-hidroxivitamina d și cancer de colon: studiu prospectiv de opt ani. Lancet. 1989; 334 :1176–1178. doi: 10.1016/S0140-6736(89)91789-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Lee JE, Li H., Chan AT, Hollis BW, Lee I.-M., Stampfer MJ, Wu K., Giovannucci E., Ma J. Circulating Levels of Vitamin D and Colon and Rectal Cancer: The Physicians’ Studiu de sănătate și o meta-analiză a studiilor prospective. Cancer Prev. Res. 2011; 4 :735–743. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0289. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Liu Y., Yu Q., Zhu Z., Zhang J., Chen M., Tang P., Li K. Aportul de suplimente de vitamine și multiple vitamine și incidența cancerului colorectal: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Med Oncol. 2015; 32 :434. doi: 10.1007/s12032-014-0434-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Heine-Bröring RC, Winkels RM, Renkema JM, Kragt L., Van Orten-Luiten A.-CB, Tigchelaar EF, Chan DS, Norat T., Kampman E. Utilizarea suplimentelor alimentare și riscul de cancer colorectal: O revizuire sistematică și meta-analize ale studiilor prospective de cohortă. int. J. Cancer. 2015; 136 :2388–2401. doi: 10.1002/ijc.29277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Sarkissyan M., Wu Y., Chen Z., Mishra DK, Sarkisyan S., Giannikopoulos I., Vadgama JV Polimorfismele genei FokI ale receptorului de vitamina D pot fi asociate cu cancerul colorectal în rândul participanților afro-americani și hispanici. Cancer. 2014; 120 :1387–1393. doi: 10.1002/cncr.28565. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Cho YA, Lee J., Oh JH, Chang HJ, Sohn DK, Shin A., Kim J. Polimorfismul FokI al receptorului de vitamina D și riscurile de cancer colorectal, boli inflamatorii intestinale și adenom colorectal. Sci. Rep. 2018; 8 :12899. doi: 10.1038/s41598-018-31244-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Brunner RL, Wactawski-Wende J., Caan B., Cochrane BB, Chlebowski RT, Gass MLS, Jacobs ET, Lacroix AZ, Lane D., Larson J. și colab. Efectul calciului plus vitamina D asupra riscului de cancer invaziv: Rezultatele studiului clinic randomizat Calcium Plus Vitamina D, Inițiativa pentru sănătatea femeilor (WHI). Nutr. Cancer. 2011; 63 :827–841. doi: 10.1080/01635581.2011.594208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Manson JE, Cook NR, Lee I.-M., Christen W., Bassuk SS, Mora S., Gibson H., Gordon D., Copeland T., D’Agostino D., et al. Suplimente cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. Noua Engl. J. Med. 2019; 380 :33–44. doi: 10.1056/NEJMoa1809944. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Boughanem H., Cabrera-Mulero A., Hernández-Alonso P., Clemente-Postigo M., Casanueva FF, Tinahones FJ, Morcillo S., Crujeiras AB, Macias-Gonzalez M. Association between variation of circulating 25-OH vitamina D și metilarea proteinei secretate 2 legate de frizzled în cancerul colorectal. Clin. Epigenetica. 2020; 12:83 . doi: 10.1186/s13148-020-00875-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Boughanem H., Bandera-Merchan B., Macias-Gonzalez M. Food Chemistry, Function and Analysis. Societatea Regală de Chimie (RSC); Londra, Marea Britanie: 2019. Vitamina D în obezitate și prevenirea cancerului; pp. 27–49. Capitolul 3. [ Google Scholar ]60. 

Garland FC, Garland CF, Gorham ED Biologic Effects of Light 1998. Springer Science and Business Media LLC; New York, NY, SUA: 1999. Meta-analiză a vitaminei D și a cancerului de colon; p. 165–168. [ Google Scholar ]61. 

Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant W., Mohr SB, Lipkin M., Newmark HL, Giovannucci E., Wei M., Holick M. Optimal Vitamin D Status for Colorectal Cancer Prevention. A.m. J. Prev. Med. 2007; 32 :210–216. doi: 10.1016/j.amepre.2006.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Ross AC, Manson JE, Abrams S., Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G., et al. Raportul din 2011 privind aporturile de referință dietetice pentru calciu și vitamina D de la Institutul de Medicină: Ce trebuie să știe clinicienii. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 :53–58. doi: 10.1210/jc.2010-2704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Radiația ultravioletă B Holick MF: Legătura cu vitamina D. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 996 :137–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Scaglione-Sewell BA, Bissonnette M., Skarosi S., Abraham C., Brasitus TA A Vitamina D 3 Analog induce o oprire în faza G1 în celulele CaCo-2 prin inhibarea Cdk2 și Cdk6: Rolurile Ciclinei E, p21 Waf1 , și p27 Kip11. Endocrinologie. 2000; 141 :3931–3939. doi: 10.1210/endo.141.11.7782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Chen A., Davis BH, Sitrin MD, Brasitus TA, Bissonnette M. Semnalizarea factorului de creștere transformator-β1 contribuie la inhibarea creșterii celulelor Caco-2 indusă de 1,25(OH)2D3. A.m. J. Physiol. Ficat Physiol. 2002; 283 :G864–G874. doi: 10.1152/ajpgi.00524.2001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][Rezumat] 66. 

Palmer HG, Gonzalez-Sancho JM, Sword J, Berciano MT, Puig I, Baulida J, Quintanilla M, Cano A, De Herreros AG, Lafarga M, et al. Vitamina D3 promovează diferențierea celulelor carcinomului de colon prin inducerea E-cadherinei și inhibarea semnalizării β-cateninei. J. Cell Biol. 2001; 154 :369–388. doi: 10.1083/jcb.200102028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar67. 

Larriba MJ, de Herreros AG, Muñoz A. Vitamina D și tranziția epitelială la mezenchimală. Celulele Stem Int. 2016; 2016 :6213872. doi: 10.1155/2016/6213872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Ferraroni M., La Vecchia C., D’Avanzo B., Negri E., Franceschi S., Decarli A. Selected micronutrient intake and the risk of cancer colorectal. Br. J. Cancer. 1994; 70 :1150–1155. doi: 10.1038/bjc.1994.463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Eficacitatea și siguranța medicinei tradiționale chineze – astragalus combinat cu chimioterapia pe bază de platină în cancerul gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză

Abstract

fundal

Medicina tradițională chineză (TCM) care conține astragalus este utilizată pe scară largă ca tratament adjuvant la chimioterapia pe bază de platină (PBC) la pacienții cu cancer gastric avansat (AGC) din China. Cu toate acestea, dovezile privind eficacitatea acestuia rămân limitate. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și siguranța TCM care conține astragalus combinată cu PBC în tratamentul AGC.

Metode

Am căutat literatură (până la 19 iulie 2020) în opt baze de date electronice. Studiile incluse au fost revizuite de doi cercetători. Principalele rezultate au fost rata de răspuns obiectiv (ORR), rata de control al bolii (DCR), rata de supraviețuire, calitatea vieții (QOL), reacțiile adverse la medicamente (ADR) și nivelurile limfocitelor din sângele periferic. Estimarea efectului de interes a fost raportul de risc (RR) sau diferența medie (MD) cu intervale de încredere (IC) de 95%. Analiza secvențială a procesului (TSA) a fost utilizată pentru a detecta robustețea rezultatului primar și pentru a calcula dimensiunea informațiilor necesare (RIS). Certitudinea dovezilor a fost evaluată folosind profilul GRADE.

Rezultate

Rezultatele bazate pe literatura disponibilă au arătat că, în comparație cu pacienții tratați numai cu PBC, cei tratați cu TCM care conține astragalus au avut un rata raspuns obiectiv ORR mai bun (RR: 1,24, 95% CI: 1,15–1,34, P < 0,00001), rata control boala mai buna DCR (RR: 1,10). , 95% CI: 1,06–1,14, P < 0,00001), rata de supraviețuire la 1 an imbunatatita (RR: 1,41, 95% CI: 1,09–1,82, P = 0,009), rata de supraviețuire la 2 ani imbunatatita (RR: 3,13, 95% CI: : 1,80–5,46, P < 0,0001) și QOL (RR: 2,03, 95% CI: 1,70–2,43, P < 0,00001 și MD: 12,39, 95% CI: 5,48–19,30, P = 0,0004); proporții mai mari de celule T CD3 ⁺ și celule T CD3 ⁺ CD4 ⁺ ; raport mai mare de CD4 ⁺ /CD8 ⁺celule T; celule NK; și o incidență mai mică a reacțiilor adverse. 

Analiza subgrupului a arătat că atât administrarea orală, cât și cea injectabilă de TCM care conține Astragalus a crescut răspunsul tumoral. 

Indiferent dacă durata tratamentului a fost ≥8 săptămâni sau <8 săptămâni, TCM care conține astragalus ar putea crește răspunsul tumoral la pacienții cu AGC. În plus, TCM care conține astragalus combinată cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ar putea crește ORR și DCR; când cu cisplatină, ar putea doar să crească ORR.

Concluzie

Dovezile actuale scăzute până la moderate au arătat că TCM care conține astragalus combinată cu chimioterapia pe baza de platina PBC a avut o eficacitate mai bună și mai puține efecte secundare în tratamentul AGC; cu toate acestea, sunt justificate mai multe studii randomizate de înaltă calitate.

Înregistrarea revizuirii sistematice

PROSPERO, identificator CRD42020203486.

Front Oncol. 2021; 11: 632168.Publicat online 2021 Aug 4. 

doi:  10.3389/fonc.2021.632168 PMCID: PMC8371531 PMID: 34422628

Mengqi Cheng , ^{1 , †} Jiaqi Hu , ^{2 , †} Yuwei Zhao , ^{2 , †} Juling Jiang , ¹ Runzhi Qi , ¹ Shuntai Chen , ^{1 , 2} Yaoyuan Li , ¹ Honggang Zheng , ¹ Rui Liu ^iuj iuj , Zhang Guingo ¹ , ¹ Yinggang Qin, ^{1 , *} și Baojin Hua ^{1 , *}

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Declarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Ca problemă de sănătate globală, cancerul gastric rămâne a treia cea mai frecventă cauză de deces cauzat de cancer la nivel mondial, reprezentând 8,2% din decesele cauzate de cancer în 2018, echivalent cu 1 din 12 decese ( 1 ). Din păcate, un număr considerabil de pacienți cu cancer gastric sunt diagnosticați în stadiu avansat, ceea ce înseamnă că s-a pierdut oportunitatea tratamentului chirurgical ( 2 ). Chimioterapia pe bază de platină (PBC) este utilizată pe scară largă în tratamentul cancerului gastric avansat (AGC), iar regimul cu platină (cisplatină sau oxaliplatină) plus fluoropirimidină este sugerat ca regim de chimioterapie de primă linie conform Rețelei Naționale de Cancer (NCCN) linii directoare (versiunea 2.2020) ( 3 , 4). Cu toate acestea, în practica clinică, evenimentele adverse și rezistența la chimioterapie la PBC au expus limitările PBC, determinând cercetătorii și clinicienii să acorde mai multă atenție studiului terapiilor alternative și complementare.

În China, medicina medicinală chinezească utilizată în Medicina Tradițională Chineză (MTC) este frecvent combinată cu chimioterapia în tratamentul AGC; în special, s-a demonstrat că îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei și reduce efectele sale secundare ( 5 – 7 ). Astragalus (numit și Huangqi în chineză) provine din planta leguminoasă Astragalus membranaceus (Fisch.) , care a fost recunoscută ca una dintre plantele tonice primare în MTC de peste 2.000 de ani și este utilizată pe scară largă în tratamentul tumorilor maligne în China.

Mulți cercetători au examinat eficacitatea și siguranța TCM care conține astragalus combinată cu PBC în tratamentul cancerului colorectal și al cancerului pulmonar fără celule mici ( 8 – 11 ). Cu toate acestea, efectele medicamentelor chinezești care conțin astragalus plus PBC în tratamentul AGC nu au fost evaluate sistematic.

În ultimele decenii, au fost publicate un număr mare de studii privind utilizarea terapiilor pe bază de plante chinezești care conțin astragalus combinate cu PBC pentru tratamentul AGC. Acest studiu și-a propus să ofere o analiză sistematică a rezultatelor obținute în aceste studii pentru a înțelege siguranța și eficacitatea TCM care conține Astragalus în combinație cu PBC în timpul tratamentului AGC. Pentru a face acest lucru, am efectuat o meta-analiză a studiilor disponibile privind TCM care conține astragalus combinat cu PBC, pentru a investiga în continuare clinic efectele asupra siguranței și eficacității.Mergi la:

Metode

Acest studiu a fost realizat urmând liniile directoare PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Protocolul a fost înregistrat pe PROSPERO, sub numărul CRD42020203486.

Strategia de căutare

PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), clinicaltrials.gov , baza de date Chinese Biomedical Literature (CBM), China Academic Journals (CNKI), Chinese Science and Technology Journals (CQVIP) și Wanfang Database au fost căutate sistematic pentru toate articole publicate de la început până la 19 iulie 2020. Au fost utilizați următorii termeni de căutare: ([gastr* SAU stomac* SAU digest* SAU epigastr*] ȘI [carcin* SAU cancer* SAU neoplasme* SAU tumoră* SAU tumoră* SAU creștere* SAU adenocarcină* SAU malig*]) ȘI ( Astragalus SAU radix astragali SAU huang qi SAU huangqi). Toate extragerile au fost implementate folosind MeSH și cuvinte libere (strategia de căutare detaliată este disponibilă în Suplimentar 1 ). Limbile au fost limitate la chineză și engleză.

Criterii de includere și excludere

Criterii de includere: (1) Toate studiile au fost studii randomizate controlate (RCT) sau cvasi-RCT. (2) Pacienți care au avut TNM stadiul III-IV AGC și au fost diagnosticați folosind criteriile de diagnostic histopatologic și citologic. (3) Grupului experimental de pacienți i s-a administrat terapie pe bază de plante pe bază de Astragalus combinată cu PBC. Orice formă de AstragalusAu fost incluse preparate (Huang qi), inclusiv decoct de apă, extracte, granule sau injecție, printre alte forme, indiferent de calea de administrare. Grupului de control de pacienți i sa administrat singur PBC. (4) Rezultatele au fost identificate ca răspunsul tumorii, rata de supraviețuire, QOL, ADR și nivelurile limfocitelor din sângele periferic și a fost raportat cel puțin unul dintre aceste rezultate; și (5) pentru studiile de publicare repetate, am selectat datele cu cel mai cuprinzător raport și cea mai lungă urmărire.

Criterii de excludere: (1) Pacienții care au suferit radioterapie, chimioterapie sau altă terapie antitumorală cu o lună înainte de tratament; (2) pacienți cu infecție severă, alte tumori maligne și boli medicale severe; (3) prescripția terapiei pe bază de plante pe bază de Astragalus nu a fost fixată; (4) studii pentru care datele nu au putut fi extrase; și (5) datele de bază ale pacienților din două grupuri nu au fost comparabile.

Selectarea studiilor și extragerea datelor

Studiile au fost selectate independent de doi recenzori în conformitate cu criteriile de includere și excludere de mai sus. Doi recenzori au extras datele în mod independent. Neînțelegerile au fost discutate și rezolvate de cel de-al treilea evaluator. Au fost extrase următoarele date: primul autor (anul publicării), mărimea eșantionului, sexul, vârsta, brațul de studiu, administrarea medicamentelor, durata tratamentului, timpul de urmărire, rezultatele și criteriile. Datele prezentate grafic au fost extrase folosind WebPlotDigitizer ( https://automeris.io/WebPlotDigitizer ).

Evaluarea riscului de părtinire

Doi recenzori au evaluat în mod independent calitatea studiilor selectate în conformitate cu instrumentul Cochrane Collaboration pentru RCT. Articolele au fost sortate în trei categorii: risc scăzut de părtinire, părtinire neclară și risc ridicat de părtinire. Au fost evaluate următoarele caracteristici: generarea aleatorie a secvenței (prejudecăți de selecție), ascunderea alocării (prejudecăți de selecție), orbirea participanților și a personalului (prejudecata de performanță), date incomplete ale rezultatelor (prejudecată de uzură), raportare selectivă (prejudecată de raportare) și alte părtiniri. Rezultatele acestor evaluări au fost reprezentate grafic și evaluate utilizând Review Manager 5.3.

Definiția rezultatului

Răspunsul tumoral și rata de supraviețuire au fost principalele rezultate. Răspunsul tumoral, care conține rata de răspuns obiectiv (ORR) și rata de control al bolii (DCR), s-a bazat pe criteriile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) ( 12 ) sau pe criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) ( 13 ). Răspunsul complet (CR), răspunsul parțial (PR), boala stabilă (SD) și boala progresivă (PD) au fost utilizați ca indicatori. Ratele CR plus PR au fost egale cu ORR; ratele CR plus PR și SD au fost egale cu DCR.

Calitatea vieții (QOL), reacțiile adverse la medicamente (ADR) și nivelurile limfocitelor din sângele periferic au fost al doilea rezultat. QOL a fost considerată îmbunătățită atunci când scorul Karnofsky Performance Status (KPS) a fost cu 10 puncte mai mare după tratament decât înainte de tratament. Reacțiile adverse au fost accesate prin măsurarea hematotoxicității (neutropenie, anemie și trombocitopenie), a toxicității gastrointestinale (greață și vărsături, diaree), a disfuncției hepatice și renale, a neurotoxicității, a alopeciei și a stomatitei, pe baza criteriilor OMS ( 12 ) sau a criteriilor NCI pentru terminologie comună. Evenimente adverse (CTCAE) ( 14 ). Nivelurile de limfocite din sângele periferic au fost evaluate prin măsurarea subgrupurilor de limfocite T, cum ar fi procentul de CD3 ⁺ , CD3 ⁺ CD4 ⁺ și CD3⁺ celule T CD8 ⁺ , precum și raportul de celule T CD4 ⁺ /CD8 ⁺ și procentul de celule natural killer (NK).

Analiza datelor

În acest studiu au fost utilizate software-ul Review Manager 5.3 și Stata V16.0. Raportul de risc (RR) și intervalul de încredere (IC) de 95% au fost utilizate pentru a evalua variabilele dihotomice, în timp ce diferența medie (MD) cu un CI de 95% a fost utilizată pentru a evalua variabilele continue. Eterogenitatea statistică a fost măsurată prin statistica I ² și testul Chi pătrat. Rezumatul RR, MD și IC 95% au fost estimate printr-un model cu efect aleatoriu. Valorile P au fost utilizate pentru a calcula rezultatele, iar P < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Diagramele pâlnie și testele lui Egger au fost aplicate pentru a examina potențiala distorsiune de publicare atunci când studiile ≥10. În conformitate cu livrarea medicamentelor de Astragalus-conținând TCM, regimul PBC și durata tratamentului, au fost efectuate analize de subgrup pentru a dezvălui eterogenitatea clinică și influența acesteia asupra răspunsului tumoral.

Software-ul de analiză secvențială (TSA, versiunea 0.9.5.10 beta) a fost utilizat pentru a determina robustețea principalelor rezultate și pentru a calcula dimensiunea informațiilor necesare (RIS) în meta-analiză ( 15 ). Dacă curba Z cumulativă s-a întins peste granițele de monitorizare, este posibil să fi fost atins un nivel suficient de dovezi pentru efectul intervenției și să nu fi fost necesare studii suplimentare. Erorile de tip I și II au fost necesare pentru a efectua TSA. În această revizuire, RIS a fost estimat utilizând α = 0,05 (două fețe) cu o putere egală cu 80%.

Evaluarea calității dovezilor

Doi recenzori au evaluat în mod independent calitatea dovezilor pentru fiecare rezultat utilizând abordarea GRADE ( 16). Neînțelegerile au fost discutate și rezolvate de cel de-al treilea evaluator. Calitatea dovezilor a fost clasificată ca fiind înaltă, moderată, scăzută și foarte scăzută. Calitatea a fost coborâtă în funcție de următoarele cinci domenii: (1) risc de părtinire (dacă majoritatea studiilor au arătat un risc neclar, cu sau fără risc ridicat, dar rezultatele au avut o robustețe bună, dovezile au fost evaluate mai jos cu un singur nivel; dacă rezultatele au arătat o robustețe slabă, dovezile au fost declasate cu două niveluri); (2) inconsecvență (eterogenitatea statistică a fost prezentă și rezultatele analizei de sensibilitate au avut o robustețe slabă); (3) indirectitate (participanții, intervenția, rezultatele sau compararea studiului nu au îndeplinit obiectivele acestui studiu); (4) imprecizie (mărimea eșantionului pentru fiecare rezultat a fost mai mică de 300 de cazuri); și (5) părtinire de raportare (disturbire de publicare).Cu excepția riscului de părtinire, dovezile au fost reduse cu un nivel.Mergi la:

Rezultate

rezultatele cautarii

Un total de 2.873 de înregistrări au fost identificate prin căutarea în baza de date. Toate înregistrările au fost verificate de doi evaluatori printr-un proces în trei etape. În primul rând, am verificat titlurile și am eliminat duplicatele, după care au rămas 1.829 de înregistrări. În al doilea rând, am inclus 227 de texte complete citind titlul sau rezumatul. În al treilea rând, am evaluat textele complete și am exclus 192 de studii urmând criteriile de includere și excludere. În cele din urmă, 35 de studii eligibile care au implicat 2670 de pacienți AGC în stadiul III/IV au fost incluse în studiul nostru (figura 1).

Deschide într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama de flux a procesului de selecție ( 17 ).

Caracteristicile Studiilor Incluse

Informațiile caracteristice ale studiilor incluse sunt prezentate în tabelul 1. Toate cele 35 de studii au fost uniccentrate și efectuate în China. Au fost 1.572 de bărbați și 1.098 de pacienți de sex feminin, iar dimensiunile eșantionului au variat de la 30 la 240. Optsprezece studii au folosit administrarea orală de TCM, iar 17 studii au folosit injecții comerciale de TCM. Toate studiile clinice au fost concepute pentru a utiliza TCM care conține astragalus ca principal medicament împreună cu PBC. Urmărirea a durat de la 4 săptămâni la 3 ani. Douăzeci de studii au raportat răspunsurile tumorale conform ghidurilor OMS, iar 12 le-au raportat conform ghidurilor RECIST. Optsprezece studii au raportat reacțiile adverse utilizând criteriile OMS, trei folosind criteriile NCI CTCAE și opt folosind criterii necunoscute.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor incluse.

Studiu	Cancer gastric avansat (AGC)	Intervenții	Prietene	Criterii	Rezultat
E/C	M/F	stadiul TNM	Astragalus -conținând TCM	Livrarea medicamentelor	Regim pe bază de platină
Yang, J. 2005 ( 18 )	16/16	22/10	IV	Formule pe bază de astragalus: Astragalus , Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Fructus aurantii, Coix seed, Dioscoreae opposita, Hedyotis diffusa, Nightshade, Curcuma zedoary, Rice sprout, Malt, Radix, Gly scutellar0030 /d, 8w	Oral	5-Fu: 250 mg/m 2 , d1–14; OXA: 130 mg/m2 , d1, d8, d15, 28d/C; 2 cicluri	8w	CINE CINE	O1,2,4,5
Gong, LY 2006 ( 19 )	26/30	31/25	IIIB: 17, IV: 9/IIIB: 19, IV: 11	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/zi, 21d/C, 4 cicluri	Injecţie	PTX: 135 mg/m2 , d1; 5-Fu: 500 mg/m 2 , d1–5; CF: 100 mg/m2 , d1–5; DDP: 30 mg/m 2 , d1–3, 3w/C, 4 cicluri	>12m	RECIST, CINE	O1,2,3,5,6
Chen, P. 2007 ( 20 )	64/64	90/38	IV	Capsula Cidan: Astragalus, Curcuma zedoary, Brucea javanica, Pleione bulbocodioides, Semen strychni, Nidus vespae, 5,4 g/zi, 28d/C, 3 cicluri	Oral	OXA: 100 mg, d1, d8; CF: 50 mg, d1–5; 5-Fu: 0,5–0,75 g, d1–5; 4 w/C, 3 cicluri	12w	CINE CINE	O1,2,5
Li, AM 2007 ( 21 )	64/64	86/42	III, IV	Formule pe bază de astragalus: Astragalus , Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Radix ophiopogonis, Spatholobus suberctu, Radix salviae miltiorrhizae, Ligustrum lucidum ait, Hedyotis diffusa, 400 ml/zi, d1–21, 23 cicluri	Oral	DDP: 20 mg/m2, d1–5; LV: 200 mg/m2, d1–5; 5-FU: 500 mg/m2, d1–5; 4w/C, 3 cycles	12w	WHO, WHO	O1,2,5
Wang, L. 2007 (22)	15/15	23/7	IIIB, IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Atractylodis macrocephala, Radix pseudostellariae, Noria cocos, Dioscoreae opposita, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Coix seed, Galli gigerii endothelium corneum, Hedyotis diffusa, Scutellariae barbatae, Rice sprout, Malt, Glycyrrhiza, 300 ml/d, 8w	Orally	PTX: 135 mg/m2, d1, d8; OXA: 130 mg/m2, d1, d8; 5-Fu: 500 mg/m2, d1–5; 4w/C, 2 cycles	>8w	WHO, WHO	O1,2,4,5
He, Z.Q. 2008 (23)	65/58	68/55	IV	Delisheng: Astragalus, Red ginseng, Arenobufagin, Cantharides, 40 ml/d, 20 d/C, 4–6 cycles	Injection	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4–6 cycles	Unknow	RECIST, WHO	O1,2,5,6
Liu, L.H. 2009 (24)	30/30	34/26	IIIB: 17, IV: 13/IIIB: 14, IV: 16	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, d1–10, 28d/C, 2 cycles	Injection	PTX: 175 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–5; 28d/C, 2 cycles	8w	WHO, WHO	O1,2,4,5
Liu, X.Q. 2009 (25)	30/30	42/18	IV	Kangai: Astragalus, Ginseng, Matrine, 60 ml/d, 10d/C, 2 cycles	Injection	CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 2.0 g/m2,48 h; DOC: 50 mg/m2, d1; DDP: 25 mg/m2, d2–3; 14d/C; 2 cycles	4w	RECIST, NCI	O1,2,4,5
Zhu, Y. 2010 (26)	20/20	23/17	III, IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Angelica sinensis, Paeonia lactiflora, Costusroot, Bupleurum, Coix seed, Notoginseng radix, Fructus aurantii, Rhizoma bletillae, Curcuma zedoary, Glycyrrhiza, Radix platycodi, Fritillary bulb, Crotonis fructus, 400 ml/d, 6w	Orally	OXA: 130 mg/m2, d1; CF: 300 mg, d1–5; 5-Fu: 500 mg, d1–5; 3w/C, 2 cycles	6w–1y	RECIST, WHO	O1,2,3,4,5
Chen, Q.S. 2011 (27)	30/30	37/23	III: 17, IV: 13/III: 19, IV: 11	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Noria cocos, Ninellia ternate, Ganoderma, Agrimonia pilosa, Prunellae spica, Hedyotis diffusa, Glycyrrhiza, 400 ml/d, 21d/C, 2 cycles	Orally	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 21d/C, 2 cycles	6w–1y	WHO,Un	O1,2,3,4,5,6
Du, C.J. 2011 (28)	120/120	122/118	IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Rhizoma polygonati, Glycyrrhiza, Ligustrum lucidum ait, Sanguisorbae radix, Spatholobus suberctu, Donkey-hide glue, Radix actinidiae, 400 ml/d, 21d/C, 2 cycles	Orally	OXA: 100 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 500 mg/m2, d1–5; 21d/C, 2 cycles	6w	RECIST	O1,2
Fan, C.M. 2011 (29)	23/28	33/18	IIIA: 8, IIIB: 10, IV: 5/IIIA: 10, IIIB: 13, IV:5	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d,10d/C, 4 cycles	Injection	OXA: 85 mg/m2, d1; S-1: 80 mg/m2, d1–14; 21d/C, 4 cycles	>12w	WHO, WHO	O1,2,3,4,5
Hu, F.S. 2011 (30)	51/48	69/30	IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Radix pseudostellariae, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Fructus lycii, Ligustrum lucidum ait, Semen cuscutae, Spatholobus suberctu, Paeonia rubra, Curcuma zedoary, Polyphylla, Hedyotis diffusa, Radix actinidiae, 400 ml/d, 21d/C, 3 cycles	Orally	CAP: 1,000 mg/m2, d1–14; OXA: 130 mg/m2, d1; 21d/C, 3 cycles	9w	WHO, WHO	O1,2,4,5,6
Ren, Y.Z. 2012 (31)	33/32	30/35	IV	Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 3 cycles	Injection	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 300 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 3 cycles	6w	WHO	O1,2
Wang, J.R. 2012 (32)	26/24	32/18	III: 15, IV: 11/III: 14, IV: 10	Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 2 cycles	Injection	DOC: 75 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 5-Fu:750 mg/m2, d1–5; 28d/C, 2 cycles	8w-24w	RECIST, WHO	O1,2,4,5
Li, H.Y. 2013 (33)	35/35	35/35	III: 14, IV: 21/III: 16, IV: 19	Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d,14d/C, 4 cycles	Injection	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles	8w	WHO,Un	O1,2,5
Tan, G. 2013 (34)	26/22	26/22	IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Dioscoreae opposita, Citrus reticulata, Amomum, Galli gigerii endothelium corneum, Aflatoxin, Salviae miltiorrhizae, Cowherb seed, Hedyotis diffusa, Ganoderma, Scutellariae barbatae, 400 ml/d, 28d/C, 2 cycles	Orally	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d–5; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles	8w	WHO, WHO	O1,2,4
Yin, L.L. 2013 (35)	26/27	27/26	III: 16, IV: 10/III: 14, IV: 13	Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 2 cycles	Injection	S-1: 120 mg/d, d1–21; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 4w/C, 2 cycles	8w	WHO, NCI	O1,2,5,6
Fei, Y.H. 2014 (36)	40/40	54/26	III: 21, IV: 19/III: 18, IV: 22	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Ganoderma, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Radix ophiopogonis, Polyporus umbellatus, Pinellia ternate, Fructus aurantii, Coix seed, Hedyotis diffusa, Curcuma, Bambusae caulis in taenias, 400 ml/d, 3w	Orally	DOC: 40 mg/m2, d1, d8; DDP: 15 mg/m2, d1–5; 5-Fu, 600 mg/m2, d1–5; 28d/C, 2 cycles	6w	WHO	O1,2,6
Wen, J. 2014 (37)	15/15	23/7	IIIB: 5, IIIC: 6, IV: 4/IIIB: 7, IIIC: 4, IV: 4	Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 4 cycles	Injection	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles	8w	RECIST, WHO	O1,2,4,5
Xiang, S.L. 2014 (38)	33/33	28/38	IIIB: 19, IV: 14/IIIB: 18, IV: 15	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, d1–10, 28d/C, 2 cycles	Injection	PTX: 175 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 600 mg/m2, d5–9; 28d/C, 2 cycles	8w	WHO, WHO	O1,2,4,5
Zhang, L. 2014 (39)	32/32	35/29	IIIA: 6, IIIB: 27, IV: 31	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50–80 ml/d, 21d/C, 2 cycles	Injection	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 2 cycles	6w	WHO, WHO	O1,2,5
Zhang, M.J. 2014 (40)	48/48	54/42	IIIB: 27, IV: 21/IIIB: 30, IV: 18	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, 21d/C, 2 cycles	Injection	OXA: 130 mg/m2, d1; 5-Fu: 400 mg/m2, d1; 5-Fu: 2,600 mg/m2, d1–5; CF: 200 mg/m2, d1; 21d/C; 2 cycles	6w	RECIST, Un	O1,4,5
Zhang, Y.N. 2015 (41)	46/38	49/35	IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Radix pseudostellariae, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Fructus lycii, Ligustrum lucidum ait, Semen cuscutae, Spatholobus suberctu, Paeonia rubra, Curcuma zedoary, Polyphylla, Hedyotis diffusa, Radix actinidiae, 400 ml/d, 21d/C, 3 cycles	Orally	CAP: 1,000 mg/m2, d1–14; OXA: 130 mg/m2, d1; 21d/C, 3 cycles	9w	WHO	O1,2,4,6
Duan, F. 2016 (42)	46/46	51/41	IIIB: 35, IV: 11/IIIB: 33, IV: 13	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, 21d/C, 2 cycles	Injection	PTX: 175 mg/m2, d1; DDP: 25 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 600 mg/m2, d5–9; 28d/C, 2 cycles	8w	WHO, WHO	O1,2,4,5
Hu, Q. 2016 (43)	21/21	18/24	III, IV	Weining Granule: Astragalus, Hedyotis diffusa, Curcuma zedoary, Fructus lycii, Poria cocos, 400 ml/d, 28d/C, 3 cycles	Orally	OXA: 130 mg/m2, d1; S-1: BSA <1.25 m2, 80mg/d, 1.25–1.50 m2, 120 mg/d, >1.25 m2,160 mg/d; 42d/C, 2 cycles	12w	WHO	O4,5,6
Huang, P. 2016 (44)	34/33	36/31	IIIB-IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Radix pseudostellariae, Coix seed, Paeonia lactiflora, Agrimonia pilosa, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Radix ophiopogonis, Curcuma zedoary, Hedyotis diffusa, Rice sprout, Malt, 200 ml/d, 21d/C, 2 cycles	Orally	OXA: 130 mg/m2, d1; S-1: 80 mg/m2, d1–14; 21d/C, 2 cycles	6w	WHO, Un	O1,2,3,4,5,6
Ma, M. 2016 (45)	22/22	26/18	III, IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Ground beeltle, Radix cynanchi panicullati, 400 ml/d, 21d/C, 2 cycles	Orally	OXA: 130 mg/m2, d1; S-1: 80 mg/m2, d1–14; 21d/C, 2 cycles	6w	WHO, Un	O1,2,4,5
Shao, K.F. 2016 (46)	31/31	34/28	III: 17, IV: 14/III: 15, IV: 16	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Coix seed, Semen lablab album, Amomum, Angelica Sinensis, Rhizoma cimicifugae, Dioscoreae opposita, Lotus seed, Bupleurum, Citrus reticulata, Radix platycodi, Glycyrrhiza, 400 ml/d, 4w	Orally	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 2 cycles	4w	WHO	O5
Hu, Q. 2017 (47)	18/18	22/14	IIIA: 5, IIIB: 6, IV: 7/IIIA: 6, IIIB: 8, IV: 4	Kangai: Astragalus, Ginseng, Matrine, 50 ml/d, d1–14, 21d/C, 6 cycles	Injection	OXA: 130 mg/m2, d1; S-1: 120 mg/m2, d1–14; 21d/C, 6 cycles	>2y	RECIST, NCI	O1,2,3,5
Pan, B.Y. 2018 (48)	58/54	60/52	IV	Bo-Er-Ning Capsule: Astragalus, Ligustrum lucidum ait, Pleione bulbocodioides, Purslane, Rhizoma paridis, Nightshade, Perilla fruit, Galli gigerii endothelium corneum, Rhubarb, Ornel, Bombyx batryticatus, 1.8g/d, d1–14; 21d/C, 3 cycles	Orally	Tegafur: 80–120 mg/d, d1–14; DDP: 40 mg, d1–3; 21d/C, 3 cycles	3y	/	O3,4
Xu, W. 2019 (49)	66/66	79/53	III: 29, IV: 37/III: 30, IV: 36	Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Coix seed, Dioscoreae opposita, Atractylodis macrocephala, Hedyotis diffusa, Glycyrrhiza, 400 ml/d, 8w	Orally	OXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles	8w	RECIST,Un	O1,2,5,6
Yuan, D.D. 2019 (50)	60/60	76/44	III: 22, IV: 38/III: 24, IV: 36	Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d,14d/C, 4 cycles	Injection	DOC: 75 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1-5; 5-Fu: 750 mg/m2, d1–5; 28d/C, 4 cycles	16w	WHO,Un	O1,2,5
Zhu, Y.F. 2019 (51)	30/30	48/12	IV	Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 40 ml/d, 21d/C, 4 cycles	Injection	S-1: BSA<1.25 m2, 80 mg/d, >1.25 m2, 120 mg/d, d1–14; OXA: 130 mg/m2, d1; DOC: 75 mg/m2, d1; 21d/C, 4 cycles	12w	RECIST, WHO	O1,2,4,5
Hou, Y. 2020 (52)	45/45	49/41	IV	Astragalus-based formulae: Astragalus, Atractylodis macrocephala, Glycyrrhiza, Ginseng, Angelica sinensis, Rhizoma cimicifugae, Bupleurum, Citrus reticulata, 400 ml/d, 6w	Orally	CAP: 1.000 mg/m 2 , d1–14; OXA: 130 mg/m2 , d1; 21d/C, 2 cicluri	6w–2a	RECIST,Un	O1,2,3,5

Deschide într-o fereastră separată

E/C, grup experimental (TCM care conține astragalus cu PBC)/grup de control (numai PBC); PBC, chimioterapie pe bază de platină; M/F, bărbat/femeie; 5-Fu, 5-fluorouracil; OXA, oxaliplatina; PTX, paclitaxel; DDP, cisplatină; CF, folinat de calciu; DOC, docetaxel; BSA, suprafața corpului; CAP, capecitabină; OMS, orientările Organizației Mondiale a Sănătății pentru răspunsurile la tumori solide; RECIST, Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; Un, neclar; O, rezultate; O1, rata de răspuns obiectiv (ORR); O2, rata de control al bolii (DCR); O3, rata de supraviețuire; O4, calitatea vieții (QOL); O5, reacții adverse la medicamente (ADR); O6, nivelurile limfocitelor din sângele periferic.

Risc de părtinire

Toate cele 35 de studii s-au referit la randomizare; cu toate acestea, doar opt studii ( 23 , 25 , 29 , 30 , 43 , 47 , 50 , 52 ) au folosit un tabel cu numere aleatorii pentru a genera o secvență aleatorie, un studiu a folosit o abordare de loterie ( 24 ) și două studii ( 35 , 49 ). ) a folosit ordinul de admitere, care a fost nepotrivit. Un studiu a folosit o metodă de tip plic ( 44 ) pentru a realiza ascunderea alocării, în timp ce celelalte studii nu au raportat metoda. Doar un studiu a menționat orbirea simplă ( 25), și niciunul dintre studii nu a raportat în mod adecvat orbirea anchetatorilor, a pacienților și a evaluatorilor de rezultate. Raportarea selectivă a existat într-un studiu ( 40 ) care nu a raportat complet DCR. Un studiu ( 20 ) a avut un risc ridicat de alte părtiniri, deoarece a fost finanțat de industrie. Riscul de părtinire pentru studiile individuale este rezumat înFigura 2.

Deschide într-o fereastră separatăFigura 2

Rezumatul riscului de părtinire și diagramă. (A) Rezumatul riscului de părtinire. (B) Diagrama riscului de părtinire.

Răspunsul tumoral

Treizeci și două de studii cu 2454 de pacienți au raportat ORR urmând ghidurile OMS sau RECIST. Meta-analiză cu efecte aleatoare a arătat că terapia pe bază de plante pe bază de Astragalus plus PBC au îmbunătățit ORR, care a arătat o diferență semnificativă statistic (RR: 1,24, IC 95%: 1,15–1,34, P < 0,00001, I ² = 0%,Figura 3).

Deschide într-o fereastră separatăFigura 3

Rezultatele meta-analizei ratei de răspuns obiectiv (ORR) între cele două grupuri.

Treizeci și unu de studii cu 2.358 de cazuri au raportat DCR. Meta-analiza folosind un model cu efecte aleatoare a arătat că TCM pe bază de Astragalus plus PBC au crescut DCR; diferența a fost semnificativă statistic (RR: 1,10, 95% CI: 1,06–1,14, P < 0,00001, I ² = 11%,Figura 4).

Deschide într-o fereastră separatăFigura 4

Rezultatele meta-analizei ratei de control al bolii (DCR) între cele două grupuri.

Rata de supravietuire

Şase studii ( 19 , 26 , 27 , 29 , 44 , 52 ) au raportat rata de supravieţuire (Figura 5). În plus, în două studii ( 47 , 48 ), rata de supraviețuire a fost extrasă din curbele de supraviețuire. Astfel, au fost incluse opt studii care conțin 512 cazuri. Rezultatele au demonstrat că nu a existat o diferență semnificativă în rata de supraviețuire la jumătate de an între cele două grupuri (RR: 1,14, 95% CI: 0,89–1,45, P = 0,31, I ² = 90%). Cu toate acestea, în comparație cu grupul de control tratat cu PBC, ratele de supraviețuire la 1 și 2 ani în grupul TCM pe bază de Astragalus au fost semnificativ îmbunătățite (RR: 1,41, IC 95%: 1,09–1,82, P = 0,005, I ² = 65%, RR: 3,13, 95% CI: 1,80–5,46, P = 0,84, I ² = 0%).

Deschide într-o fereastră separatăFigura 5

Rezultatele meta-analizei ratei de supraviețuire între cele două grupuri.

Calitatea vieții (QOL)

În studiile incluse, două tipuri de date au fost aplicate pentru a raporta modificările QOL ale scorului KPS. În primul rând, numărul de pacienți care au raportat îmbunătățirea QOL (scor KPS cu 10 puncte mai mare după tratament). Și în al doilea rând, media ± abaterea standard (SD) a scorului KPS înainte și după tratament. Așa cum se arată înFigura 6, numărul de pacienți cu QOL îmbunătățit pe baza scorului KPS a fost raportat în 14 studii (RR: 2,03, 95% CI: 1,70–2,43, P < 0,00001, I ² = 0%); iar media ± SD a scorului KPS au fost raportate în alte șase studii (DM: 12,39, IC 95%: 5,48–19,30, P = 0,0004, I ² = 95%) (Figura 7). Luate împreună, în comparație cu PBC, rezultatele studiului au arătat că TCM care conține Astragalus plus PBC au îmbunătățit semnificativ QOL.

Deschide într-o fereastră separatăFigura 6

Rezultatele meta-analizei calității vieții (QOL) în funcție de numărul de pacienți îmbunătățiți cu KPS.

Deschide într-o fereastră separatăFigura 7

Rezultatele metaanalizei QOL conform mediei ± SD.

Reacții adverse la medicamente (RAM)

Douăzeci și nouă de studii care au inclus 2.053 de pacienți au raportat reacții adverse în principal conform criteriilor OMS ( 12 ) (masa 2și figurile S1–10 ). Rezultatele meta-analizei cu efecte aleatoare au demonstrat că, în comparație cu PBC numai, TCM care conține astragalus plus PBC au redus semnificativ riscul de neutropenie (RR: 0,65, 95% CI: 0,54–0,79, P <0,00001), anemie ( RR: 0,68, 95% CI: 0,52–0,89, P = 0,005), trombocitopenie (RR: 0,65, 95% CI: 0,51–0,82, P = 0,0004), greață și vărsături (RR: 0,73, 0,95% CI: 0,95%: 0,0004). 0,82, P < 0,00001), diaree (RR: 0,58, 95% CI: 0,45–0,75, P < 0,0001), disfuncție hepatică (RR: 0,55, 95% CI: 0,40–0,77, P = 0,40–0,77, P = 0,000001), funcție renală : 0,48, 95% CI: 0,26–0,88, P = 0,02), neurotoxicitate (RR: 0,78, 95% CI: 0,65–0,92, P = 0,004) și alopecie (RR: 0,77, 95% CI: 0,61–0. P = 0,03), dar nu și rata stomatitei (RR: 0,73, 95% CI: 0,53–1,00, P = 0,05).

masa 2

Rezultatele metaanalizei reacțiilor adverse la medicamente (RAM).

Rezultate	Încercări	Grup experimental (Evenimente/Total)	Grup de control (Evenimente/Total)	SM	RR, 95% CI	eu 2	P
Neutropenie	20	269/698	416/696	REM	0,65 [0,54, 0,79]	79%	<0,00001
Anemie	13	135/379	195/375	REM	0,68 [0,52, 0,89]	70%	0,005
Trombocitopenie	20	155/602	237/595	REM	0,65 [0,51, 0,82]	62%	0,0004
Greață și vărsături	19	263/647	377/646	REM	0,73 [0,64, 0,82]	32%	<0,00001
Diaree	10	62/307	111/301	REM	0,58 [0,45, 0,75]	0%	<0,0001
Disfuncție hepatică	14	45/442	86/446	REM	0,55 [0,40, 0,77]	0%	0,0005
Disfuncție renală	10	14/324	34/323	REM	0,48 [0,26, 0,88]	0%	0,02
Neurotoxicitate	12	123/389	162/379	REM	0,78 [0,65, 0,92]	0%	0,004
Alopecie	4	50/145	61/138	REM	0,77 [0,61, 0,97]	0%	0,03
Stomatita	6	45/174	62/174	REM	0,73 [0,53, 1,00]	0%	0,05

Deschide într-o fereastră separată

RR, raportul de risc; CI, interval de încredere; SM, metoda statistica; REM, model cu efect aleator.

Nivelurile limfocitelor din sângele periferic

Zece studii care au inclus 796 de pacienți au raportat nivelurile limfocitelor din sângele periferic. Rezultatele nivelurilor de celule T CD3 ⁺ CD8 ⁺ au prezentat o consistență clinică slabă. Prin urmare, am evaluat doar MD al celulelor CD3 ⁺ T, al celulelor CD3 ⁺ CD4 ⁺ T, al raportului de celule T CD4 ⁺ /CD8 ⁺ și al celulelor NK folosind un model cu efecte aleatoare. Rezultatele noastre au indicat că TCM care conține Astragalus plus PBC au îmbunătățit semnificativ raportul celulelor T CD3 ⁺ (MD: 11,51, IC 95%: 5,94–17,08, P <0,0001), CD3 ⁺ CD4 ⁺ Celule T (DM: 6,44, 95% CI: 4,25–8,62, P <0,00001), celule NK (DM: 4,58, 95% CI: 2,41–6,76, P <0,0001) (Figura 8), și raportul celulelor T CD4 ⁺ /CD8 ⁺ (MD: 0,41, 95% CI: 0,27–0,55, P < 0,00001) (Figura 9) dupa tratament.

Deschide într-o fereastră separatăFigura 8

Rezultatele meta-analizei celulelor CD3 ⁺ T, CD3 ⁺ CD4 ⁺ celulelor T, celulelor Nature Killer între cele două grupuri.

Deschide într-o fereastră separatăFigura 9

Rezultatele meta-analizei raportului de celule T CD4 ⁺ /CD8 ⁺ între cele două grupuri.

Analiza de subgrup a ORR și DCR

Am efectuat analize de subgrup în conformitate cu administrarea medicamentului TCM care conține Astragalus , regimul PBC și durata tratamentului pentru a dezvălui influența adăugării TCM care conține Astragalus asupra ORR și DCR ( Figurile S11-16 ). Livrarea medicamentului de TCM care conține Astragalus a fost fie oral, fie prin injecție. Analiza subgrupului a arătat că TCM care conține astragalus ar putea îmbunătăți ORR și DCR, indiferent dacă a fost administrat oral sau, respectiv, prin injecție (Tabelul 3). Regimurile PBC au fost chimioterapie pe bază de cisplatină și regimuri de chimioterapie pe bază de oxaliplatină. Analiza subgrupului a arătat că TCM care conține Astragalus plus chimioterapia pe bază de oxaliplatină ar putea îmbunătăți atât ORR, cât și DCR; cu toate acestea, atunci când este combinată cu chimioterapia pe bază de cisplatină, ar putea doar să sporească ORR (Tabelul 3). În cele din urmă, durata tratamentului a fost ≥8 săptămâni și <8 săptămâni. Așa cum se arată înTabelul 3, indiferent dacă durata tratamentului a fost ≥8 săptămâni sau <8 săptămâni, combinația de TCM și PBC care conține astragalus ar putea îmbunătăți ORR și DCR.

Tabelul 3

Analiza de subgrup a ORR și DCR.

Subgrupuri	Numărul de studii	RR (95% CI)	Z	P	Eterogenitate
eu 2	p h
1.Rata de răspuns obiectiv (ORR)
Livrarea medicamentelor
Oral	15	1,27 (1,15; 1,39)	4,93	<0,00001	0%	0,96
Injecţie	17	1,20 (1,07; 1,35)	3.08	0,002	0%	0,94
Regimuri PBC
Regimul de chimioterapie bazat pe DDP	10	1,25 (1,09; 1,44)	3.21	0,001	0%	0,79
Regimul de chimioterapie pe bază de OXA	22	1,24 (1,13; 1,35)	4,81	<0,00001	0%	0,99
Durata tratamentului
≥8 săptămâni	22	1,27 (1,15; 1,40)	4,74	<0,00001	0%	0,98
<8 săptămâni	10	1,21 (1,08; 1,35)	3.36	0,0008	0%	0,88
2. Rata de control al bolilor (DCR)
Livrarea medicamentelor
Oral	15	1,14 (1,07, 1,22)	4.03	<0,0001	27%	0,16
Injecţie	16	1,07 (1,02, 1,12)	2,73	0,006	0%	0,65
Regimuri PBC
Regimul de chimioterapie bazat pe DDP	10	1,06 (1,00, 1,13)	2.06	0,04	0%	0,93
Regimul de chimioterapie pe bază de OXA	21	1,13 (1,07, 1,20)	4.25	<0,0001	31%	0,09
Durata tratamentului
≥8 săptămâni	22	1,10 (1,05; 1,16)	4.14	<0,0001	6%	0,38
<8 săptămâni	9	1,09 (1,02, 1,18)	2.45	0,01	28%	0,19

Deschide într-o fereastră separată

RR, raportul de risc; CI, interval de încredere; DDP, cisplatină; OXA, oxaliplatina.

Analiza de sensibilitate

Am efectuat o analiză de sensibilitate omițând fiecare studiu pe rând pentru a verifica robustețea rezultatului principal, inclusiv ORR, DCR și rata de supraviețuire. Această analiză a arătat că valorile RR cumulate ale ORR, DCR și ratei de supraviețuire la un an au fost stabile, cu excepția ratei de supraviețuire la jumătate de an (Tabelul 4). Având în vedere că rata de supraviețuire pe jumătate de an a fost extrasă din curbele de supraviețuire în studiul lui Pan, BY2018 ( 48 ), am exclus acest studiu, iar I ² a scăzut de la 90 la 0%.

Tabelul 4

Analiza de sensibilitate.

Indicatori	Încercări	SM	RR (95% CI)	eu 2	Încercări excluse	Încercări	SM	RR (95% CI)	eu 2
rata de supraviețuire la jumătate de an	5	REM	1,14 [0,89, 1,45]	90%	Pan, PÂNĂ ÎN 2018 ( 48 )	4	REM	1,18 [1,05, 1,33]	0%

Deschide într-o fereastră separată

SM, metoda statistica; REM, model cu efecte aleatoare; RR, raportul de risc; CI, interval de încredere.

După cum se arată în figurile S17, 18 , TSA pentru ORR și DCR a arătat că curba Z (linia punctată albastră) a depășit granița convențională (linia punctată maro), limita de monitorizare secvențială a testului pentru beneficii (linia roșie continuă inferioară), și RIS al TSA (linia roșie verticală; 660 pentru ORR, 574 pentru DCR), care a sugerat că rezultatele meta-analizei au fost robuste pentru ORR și DCR.

TSA pentru rata de supraviețuire pe jumătate de an ( Figura S19 ) a arătat că curba Z nu a depășit nici granița de monitorizare secvențială convențională, nici cea de probă, precum și RIS (egal cu 2920), ceea ce a indicat că dovezile privind efectul rata de supraviețuire la jumătate de an a fost insuficientă. TSA pentru rata de supraviețuire de 1 an ( Figura S20 ) a arătat că curba Z a depășit granița de monitorizare secvențială convențională și de trial pentru beneficii, dar nu RIS (egal cu 611). Acest lucru indică faptul că combinația de TCM și PBC care conține Astragalus ar putea crește rata de supraviețuire la un an pentru pacienții cu AGC. Cu toate acestea, nu am avut suficientă putere pentru a confirma concluzia înaintea RIS a 611 participanți. TSA pentru rata de supraviețuire la 2 ani ( Figura S21) a arătat că curba Z a depășit granița convențională și RIS (egal cu 95), ceea ce a indicat că dovezile privind efectul ratei de supraviețuire la 2 ani au fost robuste. Din cauza datelor insuficiente, nu am reușit să evaluăm efectul asupra ratei de supraviețuire la 3 ani.

Prejudiciu de publicare

Diagramele pâlnie ( Figurile S22–33 ) nu au fost strict simetrice în meta-analiza ORR, DCR, QOL, neutropenie, anemie, trombocitopenie, greață și vărsături, diaree, disfuncție hepatică, disfuncție renală, neurotoxicitate și CD4 ⁺ / Raportul celulelor T CD8 ^{+ .} Totuși, așa cum se arată în testul lui Egger (Tabelul 5), nu a existat nicio distorsiune semnificativă de publicare în meta-analiza ORR (P = 0,3986), QOL (P = 0,7377), diaree (P = 0,3092), disfuncție hepatică (P = 0,5113), disfuncție renală (P = 0,9436), și raportul celulelor T CD4 ⁺ /CD8 ⁺ (P=0,5250).

Tabelul 5

Testul lui Egger.

Meta-analiză a părtinirii publicării	Valoarea P
ORR	0,3986
DCR	0,0021
QOL	0,7377
Neutropenie	0,0000
Anemie	0,0487
Trombocitopenie	0,0000
Greață și vărsături	0,0002
Diaree	0,3092
Disfuncție hepatică	0,5113
Disfuncție renală	0,9436
Neurotoxicitate	0,0388
Raportul celulelor T CD4 + /CD8 +	0,5250

Deschide într-o fereastră separată

ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții.

Calitatea dovezilor

În rezumat, calitatea a fost moderată pentru ORR, rata de supraviețuire la 1 an, QOL, disfuncție hepatică, disfuncție renală, stomatită și nivelurile limfocitelor din sângele periferic; scăzut pentru DCR, neutropenie, anemie, trombocitopenie, greață și vărsături, diaree și neurotoxicitate; și foarte scăzut pentru alte rezultate (Tabelul 6).

Tabelul 6

Profil de dovezi GRADE.

TABELUL 6a | Profil de dovezi GRADE privind eficacitatea și siguranța clinică.
Rezultate (încercări)	Evaluarea calitatii	Nr de pacienti	Ratele de risc (IC 95%)	Calitate
Risc de părtinire	Incoerență	Indirectitate	Imprecizie	Prejudecăți de raportare	Astragalus -Conținând TCM	PBC
ORR (32)	serios a	Nu	Nu	Nu	Nu	666/1.235 (53,9%)	524/1.219 (43%)	RR 1,24 (1,15 până la 1,34)	⊕⊕⊕O
Moderat
DCR ( 32 )	serios a	Nu	Nu	Nu	Serios	1.021/1.187 (86%)	893/1.171 (76,3%)	RR 1,10 (1,06 până la 1,14)	⊕⊕OO
Scăzut
Rata de supraviețuire la jumătate de an ( 5 )	Foarte serios d	serios g	Nu	Nu	Nu	152/160 (95%)	132/155 (85,2%)	RR 1,14 (0,89 până la 1,45)	⊕OOO
Foarte jos
Rata de supraviețuire la un an ( 8 )	serios c	Nu f	Nu	Nu	Nu	173/254 (68,1%)	127/258 (49,2%)	RR 1,41 (1,09 – 1,82)	⊕⊕⊕O
Moderat
Rata de supraviețuire la 2 ani ( 3 )	Foarte serios d	Nu	Nu	serios e	Nu	43/121 (35,5%)	13/117 (11,1%)	RR 3,13 (1,80 până la 5,46)	⊕OOO
Foarte jos
Rata de supraviețuire la 3 ani ( 1 )	Foarte serios d	Nu	Nu	serios e	Nu	0/58 (0%)	0/54 (0%)	Nu sunt puse în comun	⊕OOO
Foarte jos
QOL, în funcție de numărul de pacienți îmbunătățiți cu KPS ( 14 )	serios c	Nu	Nu	Nu	Nu	233/426 (54,7%)	108/413 (26,2%)	RR 2,03 (1,70 până la 2,43)	⊕⊕⊕O
Moderat
Neutropenie ( 21 )	serios a	Nu f	Nu	Nu	Serios	269/698 (38,5%)	416/696 (59,8%)	RR 0.65 (0.54 to 0.79)	⊕⊕OO
Low
Anemia (13)	Seriousa	Nof	No	No	Serious	135/379 (35.6%)	195/375 (52%)	RR 0.68 (0.52 to 0.89)	⊕⊕OO
Low
Thrombocytopenia (21)	Seriousa	Nof	No	No	Serious	155/602 (25.7%)	237/595 (39.8%)	RR 0.65 (0.51 to 0.82)	⊕⊕OO
Low
Nausea and vomiting (20)	Seriousa	Nof	No	No	Serious	263/647 (40.6%)	377/646 (58.4%)	RR 0.73 (0.64 to 0.82)	⊕⊕OO
Low
Diarrhea (10)	Seriousc	No	No	No	Serious	62/307 (20.2%)	111/301 (36.9%)	RR 0.58 (0.45 to 0.75)	⊕⊕OO
Low
Hepatic dysfunction (14)	Seriousa	No	No	No	No	45/442 (10.2%)	86/446 (19.3%)	RR 0.55 (0.40 to 0.77)	⊕⊕⊕O
Moderate
Renal dysfunction (10)	Seriousa	No	No	No	No	14/324 (4.3%)	34/323 (10.5%)	RR 0.48 (0.26 to 0.88)	⊕⊕⊕O
Moderate
Neurotoxicity (12)	Seriousa	No	No	No	Serious	123/389 (31.6%)	162/379 (42.7%)	RR 0.78 (0.65 to 0.92)	⊕⊕OO
Low
Alopecie ( 4 )	Foarte serios d	Nu	Nu	serios e	Nu	50/145 (34,5%)	61/138 (44,2%)	RR 0,77 (0,61 până la 0,97)	⊕OOO
Foarte jos
Stomatita ( 6 )	serios a	Nu	Nu	Nu	Nu	45/174 (25,9%)	62/174 (35,6%)	RR 0,73 (0,53 până la 1,00)	⊕⊕⊕O
Moderat

Deschide într-o fereastră separată

ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții; celule NK, celule natural killer; CI, interval de încredere.^a Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.^b Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.^c Majoritatea studiilor au avut un risc neclar, iar studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o soliditate bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.^d Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.^e Mărimea eșantionului pentru fiecare rezultat a fost mai mică de 300 de cazuri. Prin urmare, dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.^f Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatele au avut o bună robustețe. Nu este evaluat în jos.^g Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.

Tabelul 6

Profil de dovezi GRADE.

TABELUL 6b | Profilul de dovezi GRADE pentru QOL (media ± SD) și nivelurile limfocitelor din sângele periferic.
Rezultate (încercări)	Evaluarea calitatii	Nr de pacienti	Diferența medie (IC 95%)	Calitate
Risc de părtinire	Incoerență	Indirectitate	Imprecizie	Prejudecăți de raportare	Astragalus -Conținând TCM	PBC
QOL, conform mediei ± SD ( 6 )	serios a	Nu f	Nu	Nu	Nu	167	162	MD cu 12,39 mai mare (cu 5,48 până la 19,3 mai mare)	⊕⊕⊕O
Moderat
celule T CD3 + ( 8 )	serios a	Nu f	Nu	Nu	Nu	308	305	MD cu 11,51 mai mare (cu 5,94 până la 17,08 mai mare)	⊕⊕⊕O
Moderat
CD3 + CD4 + celule T ( 8 )	serios a	Nu f	Nu	Nu	Nu	308	305	MD cu 6,44 mai mare (4,25 până la 8,62 mai mare)	⊕⊕⊕O
Moderat
Raportul celulelor T CD4 + /CD8 + ( 10 )	serios a	Nu f	Nu	Nu	Nu	405	391	MD cu 0,41 mai mare (cu 0,27 până la 0,55 mai mare)	⊕⊕⊕O
Moderat
celule NK ( 6 )	serios a	Nu f	Nu	Nu	Nu	239	222	MD cu 4,58 mai mare (cu 2,41 până la 6,76 mai mare)	⊕⊕⊕O
Moderat

Deschide într-o fereastră separată

ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții; celule NK, celule natural killer; CI, interval de încredere.^a Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.^b Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.^c Majoritatea studiilor au avut un risc neclar, iar studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o soliditate bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.^d Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.^e Mărimea eșantionului pentru fiecare rezultat a fost mai mică de 300 de cazuri. Prin urmare, dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.^f Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatele au avut o bună robustețe. Nu este evaluat în jos.^g Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.Mergi la:

Discuţie

Cancerul gastric are incidență și niveluri de morbiditate ridicate în întreaga lume. În China, pacienții cu AGC au rezultate clinice slabe și o rată scăzută de supraviețuire la 5 ani de <20% ( 53 ). PBC este utilizat pe scară largă și joacă un rol crucial în tratamentul AGC ( 54 ). Cu toate acestea, beneficiul de supraviețuire la pacienții cu AGC este încă limitat; prin urmare, este necesar să se dezvolte terapii combinate eficiente pentru a crește eficacitatea PBC și a reduce efectele secundare pentru a prelungi timpul de supraviețuire și a îmbunătăți QOL la acești pacienți.

Ca parte importantă a tratamentului cuprinzător al cancerului, TCM, în special TCM care conține Astragalus , este utilizată în combinație cu chimioterapia și este prescrisă pe scară largă pentru pacienții cu AGC din China. Pentru a evalua dacă TCM care conține Astragalus și PBC îmbunătățește eficacitatea clinică și siguranța acestuia, 35 de studii randomizate randomizate care au implicat 2670 de pacienți cu AGC au fost incluse în această meta-analiză. Din câte cunoștințele noastre, este prima revizuire sistematică și meta-analiză care a evaluat eficacitatea și siguranța TCM care conține astragalus în combinație cu PBC pentru tratamentul AGC.

Rezultatele noastre au indicat că TCM care conține astragalus ar putea îmbunătăți ORR și DCR ale PBC, ceea ce înseamnă că grupul experimental a avut o eficacitate mai bună pe termen scurt. În plus, am efectuat, de asemenea, analize de subgrup în conformitate cu metoda de administrare a medicamentelor din TCM care conține Astragalus , regimul PBC și durata tratamentului. Rezultatele au sugerat că, în comparație cu PBC numai, administrarea atât pe cale orală, cât și pe bază de injecție de TCM care conține astragalus a dus la un răspuns tumoral mai bun la pacienții cu AGC. În plus, atât TCM care conține Astragalus , combinată cu chimioterapia pe bază de cisplatină, cât și chimioterapia pe bază de oxaliplatină, au dus la o ORR mai bună decât chimioterapia singură. Pacienții AGC cărora li sa administrat Astragalus-conținând TCM plus chimioterapia pe bază de oxaliplatină a avut DCR mai bună; cu toate acestea, cei cărora li s-a administrat TCM care conține Astragalus plus chimioterapie pe bază de cisplatină nu au arătat nicio diferență în DCR. În plus, rezultatele analizei subgrupului au arătat, de asemenea, că TCM care conține Astragalus plus PBC a dus la un răspuns tumoral mai bun la pacienții cu AGC, indiferent de durata administrării. Mai mult, studiile de bază au arătat, de asemenea, că Astragalus și componentele sale principale ar putea reduce sau stabiliza tumora gastrică prin inducerea antiproliferării, promovarea apoptozei și modularea invazivității celulelor tumorale, printre alte mecanisme ( 55 – 57 ).). Aceste rezultate au furnizat dovezi indirecte de bază și mecanice pentru mecanismele antitumorale ale utilizării TCM care conține astragalus în AGC.

În ceea ce privește rata de supraviețuire, studiul nostru a indicat că TCM care conține Astragalus plus PBC a îmbunătățit ratele de supraviețuire de 1 (P = 0,009) și 2 ani (P <0,0001) în comparație cu PBC singur. Cu toate acestea, din cauza numărului mic de studii incluse (n = 8), datele disponibile pentru analizele de subgrup și de sensibilitate au fost limitate. În plus, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat complet supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie, rata de supraviețuire la 5 ani, care au fost rezultate clinice importante de supraviețuire. Prin urmare, efectuarea unei meta-analize asupra acestor măsuri de rezultat nu a fost posibilă. Sunt necesare mai multe dovezi pentru a susține constatările noastre.

PBC duce adesea la multe reacții adverse la medicamente la pacienții cu AGC, care influențează grav calitatea vieții. Prin urmare, reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei menținând în același timp efectul curativ a devenit un subiect popular și urgent. Din ce în ce mai multe dovezi au arătat că Astragalus și componentele sale principale (cum ar fi polizaharidul Astragalus , compușii flavonoizi, compușii saponinelor, alcaloizii etc.) au potențialul de a reduce efectele secundare ale agenților chimioterapeutici ( 58 – 61 ). Conform rezultatelor noastre, Astragalus-conținând TCM plus PBC a redus reacțiile adverse (supresia măduvei osoase, reacție gastrointestinală, disfuncție hepatică și renală, neurotoxicitate și alopecie) la pacienții cu AGC stadiul III/IV (P < 0,05) și a adus o îmbunătățire semnificativă a calității vieții lor pe baza KPS.

Sistemul imunitar uman joacă un rol vital în supravegherea imună a celulelor maligne. Pacienții cu AGC au o funcție imunitară scăzută, iar PBC agravează adesea starea imunosupresoare la pacienți, afectând răspunsul antitumoral ( 62 ), ceea ce crește riscul de invazie tumorală și metastazare. Prin urmare, îmbunătățirea imunității este de mare importanță în terapia antitumorală. Un număr tot mai mare de studii farmacologice au arătat că Astragalus și ingredientele sale ar putea îmbunătăți imunosupresia indusă de chimioterapie, care este asociată cu efecte protectoare asupra organelor imune prin reglarea leucocitelor, limfocitelor și macrofagelor, printre alte celule ( 63 – 65 ).). În mediile clinice, determinarea limfocitelor din sângele periferic este o metodă eficientă de evaluare a funcției imune a pacienților. Această meta-analiză a arătat că TCM care conține Astragalus plus PBC au crescut semnificativ procentele de celule CD3 ⁺ , CD3 ⁺ CD4 ⁺ , CD4 ⁺ /CD8 ⁺ și NK din sângele periferic.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, am căutat doar literatură din bazele de date chineze și engleze; astfel, unele studii conexe din baze de date japoneze, coreene sau alte ar fi putut fi ratate. Toate RCT-urile incluse în studiul nostru au fost efectuate în China și doar un studiu a fost publicat într-un jurnal internațional ( 48); Graficele funnel și rezultatele testelor lui Egger au reflectat că a existat o posibilă părtinire de publicare. În al doilea rând, doar nouă studii au descris în mod clar utilizarea metodelor de randomizare. În majoritatea studiilor incluse, ascunderea alocării și orbirea au fost „neclare”, ceea ce ar putea avea ca rezultat o potențială părtinire de implementare și o părtinire selectivă. În al treilea rând, în toate studiile incluse, durata urmăririi a fost relativ scurtă (≤3 ani). Așteptăm cu nerăbdare mai multe studii de urmărire pe termen lung care să susțină concluziile noastre. În al patrulea rând, a existat o eterogenitate substanțială (I ²> 50%) printre studii pentru multe rezultate, cum ar fi rata de supraviețuire la jumătate și 1 an, nivelurile limfocitelor din sângele periferic, neutropenia, anemie și trombocitopenia, printre altele, care ar fi putut slăbi puterea dovezilor acestei meta-analize. Prin urmare, sunt necesare mai multe RCT-uri bine concepute pentru a susține constatările noastre. În al cincilea rând, în tratamentul AGC, Astragalus este rareori utilizat ca terapie cu un singur agent; de obicei este combinat cu alte medicamente pe bază de plante diferite. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege în continuare mecanismele imunologice și citotoxice specifice ale Astragalusuluica adjuvant al chimioterapiei în tratamentul AGC. Și, în sfârșit, pe baza abordării GRADE, calitatea rezultatelor a fost moderată până la foarte scăzută; majoritatea studiilor pe care le-am inclus în manuscrisul nostru ar putea să nu fie raportate strict în conformitate cu standardele de raportare CONSORT. Toate aceste limitări ar fi putut duce la o evaluare insuficientă a rezultatului. Cu toate acestea, sperăm că manuscrisul nostru va face din ce în ce mai mulți medici să realizeze beneficiile potențiale ale TCM care conține astragalus în AGC și să efectueze studii clinice mai bine concepute, aderând la ghidurile CONSORT pentru a verifica eficacitatea TCM care conține astragalus în viitor.Mergi la:

Concluzie

Studiul nostru a demonstrat potențele TCM care conține Astragalus cu PBC pentru a spori eficacitatea și siguranța pentru pacienții cu AGC și sunt necesare mai multe eforturi pentru a promova aplicarea TCM care conține Astragalus în clinică. Mai mult, eficacitatea pe termen lung a TCM care conțin Astragalus plus PBC în tratamentul AGC trebuie încă verificată în studiile clinice viitoare bine concepute care aderă la ghidurile CONSORT.Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar . Întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorii corespunzători.Mergi la:

Contribuții ale autorului

BH și YQ au conceput cercetarea. MC, JH și YZ au efectuat căutări în literatură. YL și JJ au efectuat selecția articolelor. RL și QG au evaluat riscul de părtinire metodologică. XZ și YQ au efectuat extragerea datelor. JJ, RQ, SC și HZ au efectuat o meta-analiză și au evaluat calitatea studiului. MC a terminat proiectul manuscrisului. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China (grantul nr. 81673961, 81774294), Comisia Municipală de Știință și Tehnologie din Beijing (nr. Z181100001618006), Fundația de Științe Naturale din Beijing (nr. 7172186), Instituția Subiect al Spitalului Guang’anmen , Academia Chineză de Științe Medicale Chineze (grant nr. 2019S452).Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.632168/full#supplementary-materialFaceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(6,0 M, pdf)}Mergi la:

Abrevieri

MTC, medicina tradițională chineză; AGC, cancer gastric avansat; PBC, chimioterapie pe bază de platină; RCT, studii randomizate controlate; RR, raportul de risc; MD, diferența medie; CI, interval de încredere; TSA, analiză secvențială a procesului; GRADE, gradarea recomandărilor evaluarea, dezvoltarea și evaluarea; RIS, dimensiunea informațiilor necesare; ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții; ADR, reacții adverse la medicamente.Mergi la:

Referințe

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries . CA Cancer J Clin (2018) 68 :394–424. 10.3322/caac.21492 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Eusebi LH, Telese A, Marasco G, Bazzoli F, Zagari RM. Strategii de prevenire a cancerului gastric: o perspectivă globală . J Gastroenterol Hepatol (2020) 35 :1495–502. 10.1111/jgh.15037 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Hwang IG, Ji JH, Kang JH, Lee HR, Lee HY, Chi KC și colab. . Un studiu de fază III, multicentric, deschis, randomizat de chimioterapie de primă linie cu monoterapie cu capecitabină versus capecitabină plus oxaliplatin la pacienții vârstnici cu cancer gastric avansat . J Geriatr Oncol (2017) 8 :170–5. 10.1016/j.jgo.2017.01.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. National Comprehensive Cancer Network. (NCCN). Ghid de practică clinică în oncologie. Cancer gastric, versiunea 2.2020 . Disponibil la: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (Accesat 21 mai 2020).5. Li Y, Sui X, Su Z, Yu C, Shi X, Johnson NL și colab. . Meta-analiză a chimioterapiei pe bază de paclitaxel combinată cu medicamente tradiționale chinezești pentru tratamentul cancerului gastric . Front Pharmacol (2020) 11 :132. 10.3389/fphar.2020.00132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Li J, Niu J, Yang M, Ye P, Zhai J, Yuan W, și colab. . Utilizarea studiilor cu un singur pacient (N-of-1) pentru a determina eficacitatea medicinei tradiționale chineze asupra leucopeniei induse de chimioterapie în cancerul gastric: un studiu de fezabilitate . Ann Transl Med (2019) 7 :124. 10.21037/atm.2019.02.03 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Yao K, Ma Y, Ma W, Hu J, Wang C, Chen J și colab. . Injecția Shenqifuzheng combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Cancer Res Ther (2014) 10 :70–4. 10.4103/0973-1482.139768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Lin S, An X, Guo Y, Gu J, Xie T, Wu Q și colab. . Meta-analiză a medicinei tradiționale chinezești care conține astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul colorectal: eficacitate și siguranță la răspunsul tumoral . Front Oncol (2019) 9 :749. 10.3389/fonc.2019.00749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Cao A, He H, Wang Q, Li L, An Y, Zhou X. Dovezi ale chimioterapiei combinate pe bază de platină cu injecție de astragal la pacienții avansati cu cancer pulmonar fără celule mici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Med (Baltimore) (2019) 98 :e14798. 10.1097/MD.0000000000014798 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Wang SF, Wang Q, Jiao LJ, Huang YL, Garfield D, Zhang J și colab. . Astragalus – care conține medicina tradițională chineză, cu și fără prescripție medicală, bazată pe diferențierea sindromului, combinată cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat non-microcelular: o revizuire sistemică și meta-analiză . Curr Oncol (2016) 23 :e188–95. 10.3747/co.23.2920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. McCulloch M, Vezi C, Shu XJ, Broffman M, Kramer A, Fan WY, et al. . Ierburi chinezești pe bază de astragal și chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici: meta-analiză a studiilor randomizate . J Clin Oncol (2006) 24 :419–30. 10.1200/JCO.2005.03.6392 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Raportarea rezultatelor tratamentului cancerului . Cancer (1981) 47 :207–14. 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<207::aid-cncr2820470134>3.0.co;2-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Watanabe H, Yamamoto S, Kunitoh H, Sekine I, Yamamoto N, Ohe Y și colab. . Răspunsul tumoral la chimioterapie: Validitatea și reproductibilitatea ghidurilor RECIST la pacienții cu NSCLC . Cancer Sci (2003) 94 :1015–20. 10.1111/j.1349-7006.2003.tb01394.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Trotti A, Colevas A, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. . CTCAE V3.0: Dezvoltarea unui sistem cuprinzător de clasificare pentru efectele adverse ale tratamentului cancerului . Semin Radiat Oncol (2003) 13 :176–81. 10.1016/s1053-4296(03)00031-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Wetterslev J, Jakobsen JC, Gluud C. Trial Sequential Analysis in Systematic Reviews With Meta-Analysis . BMC Med Res Methodol (2017) 17:39 . 10.1186/s12874-017-0315-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. . GRAD: Un consens emergent cu privire la evaluarea calității dovezilor și a puterii recomandărilor . BMJ (2008) 336 :924–6. 10.1136/bmj.39-489.470347.AD [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Moher D Liberati A Tetzlaff J Altman DG, The PRISMA Group . Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: Declarația PRISMA . PLoS Med (2009) 6 (7):e1000097. 10.1371/journal.pmed1000097 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref . încrucișat ] [ Google Scholar ]18. Yang J. Investigația clinică despre cancerul gastric avansat cu suplimentarea splinei, recuperarea funcției gastrice, eliminarea umezelii, îndepărtarea stazei și ameliorarea otravii asociate cu regimul de oxaliplatin/5-Fu . Nanjing: Universitatea de Medicină Chineză din Nanjing; (2005). [ Google Scholar ]19. Gong LY, Jiang CM, Zhao YZ. Injecție Ai-Di combinată cu chimioterapie în tratamentul a 56 de cazuri cu cancer gastric avansat . J Oncol (2006) 12 :424–25. 10.3969/j.issn.1671-170X.2006.05.023 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Chen P, Zheng WD, Gao HL, Song BJ. Analiză clinică privind tratamentul cancerului gastric tardiv prin combinarea capsulei Cidan cu planul de chimioterapie ELF . World J Integr Trad Western Med (2007) 2 :167–69. 10.3969/j.issn.1673-6613.2007.03.015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Li AM, Li FZ. Evaluarea efectului terapeutic al regimului FLP combinat cu decoct Xiaoai Jiandu în tratamentul cancerului gastric avansat . J Modern Med Health (2007) 23 :2260. 10.3969/j.issn.1009-5519.2007.15.033 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Wang L. Investigația clinică despre cancerul gastric avansat cu suplimentarea splinei, disiparea flegmei, îndepărtarea stazei, ameliorarea otravii asociate cu chimioterapia cu paclitaxel, oxalipatină, 5-Fu . Nanjing: Universitatea de Medicină Chineză Nanjing; (2007). [ Google Scholar ]23. He ZQ, Cheng DY, Gong H, Cheng J, Xu ZJ, Chen D și colab. . Eficacitatea clinică a chimioterapiei FOLFOX4 combinată cu Delisheng în terapia cancerului gastric avansat . Modern Oncol (2008) 16 :408–11. 10.3969/j.issn.1672-4992.2008.03.032 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Liu LH, Zhang CX. Eficacitatea clinică a injecției Aidi combinată cu TPF în tratamentul carcinomului gastric avansat . China Mod Doct (2009) 47 :16–7. 10.3969/j.issn.1673-9701.2009.29.007 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Liu XQ. Cercetarea clinică a injecției Kang’ai combinată cu un regim DCF modificat pentru pacienții cu cancer gastric avansat . Fujian: Universitatea Fujian de Medicină Tradițională Chineză; (2009). [ Google Scholar ]26. Zhu Y, Yuan WJ, Zhang XJ, Li X. Studiu clinic al prescripției Sanwu Bai San modificate în tratamentul cancerului gastric avansat . J Emergency Tradit Chin Med (2010) 19 :578–80. 10.3969/j.issn.1004-745X.2010.04.020 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Chen QS. Observație clinică asupra a 30 de cazuri de cancer gastric avansat tratate cu decoct Yiqi Jianpi combinat cu regimul FOLFOX . Yunnan J Tradit Chin Med Mater Med (2011) 32 :45–7. 10.3969/j.issn.1007-2349.2011.04.029 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Du CJ, Wang TL, Guo YS. Observarea clinică a rețetei Jianpi Bushen Yiqi Yangxue în îmbunătățirea calității vieții cancerului gastric avansat . J Hebei TCM Pharmacol (2011) 26 :24–5. 10.3969/j.issn.1007-5615.2011.02.015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fan CM, Ge CH, Lu F, Chen Y, Xu CY, Zhu JP și colab. . Eficacitatea terapeutică a injecției Aidi combinată cu S-1 și oxaliplatin în tratarea pacienților cu cancer gastric avansat . Modern J Integr Tradit Chin Western Med (2011) 20 :4607–9. 10.3969/j.issn.1008-8849.2011.36.004 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Hu FS. Rezumatul gândirii academice și experienței clinice a profesorului Yu Rencun și observării clinice a rețetei Yiqi Huoxue Jiedu combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat . Beijing: Universitatea de Medicină Chineză din Beijing; (2011). [ Google Scholar ]31. Ren YZ, Wang F. Influența cancerului gastric avansat tratat cu injecția Shenqi Fuzheng combinată cu chimioterapia asupra efectului și funcției imune . J Basic Clin Oncol (2012) 25 :394–96. 10.3969/j.issn.1673-5412.2012.05.009 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Wang JR, Wang JW, Wang J, Wang ZX, Wang KM. Observarea clinică a injecției Shengifuzheng în combinație cu chimioterapia în tratamentul pacienților cu carcinom gastric avansat . China Med Herald (2012) 9 :79–81. 10.3969/j.issn.1673-7210.2012.33.030 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Li HY, Ji WM, Tu J, Shen YL. Analiza clinică a injecției Shenqi Fuzheng combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer gastric avansat . China Med Herald (2013) 10 :99–101. 10.3969/j.issn.1673-7210.2013.15.035 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Tan G. Observarea clinică a decoctului anticancer Jianpi combinat cu regimul FOLFOX în tratamentul cancerului gastric avansat . Inner Mongol J Tradit Chin Med (2013) 32 :75–6. 10.3969/j.issn.1006-0979.2013.19.071 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Yin LL, Jiang CY. Observație asupra influenței injecției Shenqi-Fuzheng asupra subgrupurilor de limfocite T, a celulelor NK și a leucocitelor la pacienții cu cancer gastric avansat . Int J Trad Chin Med (2013) 35 :22–4. 10.3760/cma.j.issn.1673-4246.2013.01.007 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Fei YH, Wang NY, Wang Q. Studiu clinic asupra formulei Fuzheng Huayu combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat . Henan Tradit Chin Med (2014) 34 :2182–183. 10.16367/j.issn.1003-5028.2014.11.036 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wen J. Observarea clinică a cancerului gastric avansat tratat cu injecție Shenqi Fuzheng combinată cu chimioterapie . Yangzhou: Universitatea Yangzhou; (2014). [ Google Scholar ]38. Xiang SL, Zhao Y. Observarea clinică a injecției Aidi combinată cu regimul TPF în tratamentul cancerului gastric avansat . Med Inf (2014) 27 :108. 10.3969/j.issn.1006-1959.2014.37.142 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Zhang L. Studiu privind injectarea Aidi combinată cu chimioterapie FOLFOX4 pentru cancerul gastric avansat . Cardiovasc Dis Elec J Integr Tradit Chin Western Med (2014) 2 :49–50. [ Google Scholar ]40. Zhang MJ, Zuo CF. Observație asupra efectului terapeutic al injectării Aidi la pacienții cu cancer gastric avansat . Guide Chin Med (2014) 12 :190–91. 10.15912/j.cnki.gocm.2014.04.177 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Zhang YN, Zhang M, Li XF, Zhou HP. Observație clinică asupra a 46 de cazuri de cancer gastric avansat tratate cu medicina tradițională chineză pentru suplimentarea Qi și activarea circulației sanguine . Zhejiang J Tradit Chin Med (2015) 50 :656. 10.13633/j.cnki.zjtcm.2015.09.023 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Duan F. Observație privind eficacitatea injecției Aidi combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului gastric avansat . Chin J Clin Ration Drug Use (2016) 9 :55–6. 10.15887/j.cnki.13-1389/r.2016.02.034 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Hu Q. Observați efectul curativ clinic pentru tratamentul cancerului gastric avansat cu chimioterapie combinată cu particule Weining . Guangxi: Universitatea de Medicină Tradițională din Guangxi; (2016). [ Google Scholar ]44. Huang P, Tao MX, Xu C, Pan YY. Efectele clinice ale decoctului Jianpi Huoxue combinat cu chimioterapia asupra calității vieții și funcției imune la pacienții cu cancer gastric avansat . J Hubei Univ Chin Med (2016) 18 :37–9. 10.3969/j.issn.1008-987x.2016.06.11 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Ma M, Liu DS, Liang ES, Li XD, Cheng W, Huai XH. Observarea clinică a rețetei Fuzheng Xiaojia combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat . Chin J Gerontol (2016) 36 :5719–721. 10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.105 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Shao KF, Xiao P. Efectele Shenling Baizhu San modificate asupra funcției imune și reacției de toxicitate a pacienților cu cancer gastric avansat în chimioterapie . Guiding J Tradit Chin Med Pharm (2016) 22 :26–8+32. 10.13862/j.cnki.cn43-1446/r.2016.08.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Hu Q, Yang XY, Sun YS. Observație asupra efectului terapeutic al injecției Kangai combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer gastric avansat . Modem Pract Med (2017) 29 :886–89. 10.3969/j.issn.1671-0800.2017.07.024 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Pan B, Zang J, He J, Wang Z, Liu L. Terapia suplimentară cu capsulele Bo-Er-Ning (BENC) din medicina chineză cu plante medicinale îmbunătățesc rezultatele pacienților cu cancer gastric: un studiu clinic randomizat urmat cu asistare de bioinformatică Studiul Mecanismului . Am J Cancer Res (2018) 8 :1090–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Xu W. Observație privind eficacitatea și siguranța rețetei Jianpi Jiedu în chimioterapia adjuvantă în tratamentul cancerului gastric avansat . Guangming J Chin Med (2019) 34 :767–69. 10.3969/j.issn.1003-8914.2019.05.047 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Yuan DD, Yue HG, Li LX. Efectele injectării Shenqifuzheng asupra nivelului seric de miR-124 la pacienții cu cancer gastric avansat . J Med Theor＆Prac (2019) 32 :1799–800+812. 10.19381/j.issn.1001-7585.2019.12.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Zhu YF, Zhang DW, Yu MH, Su Y, Wang CH, Xu XZ și colab. . Eficacitatea injecției Aidi combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului gastric avansat și efectele sale asupra oboselii cauzate de cancer, calității vieții și efectelor toxice și secundare . J Hubei Univ Chin Med (2019) 21 :29–33. 10.3969/j.issn.1008-987x.2019.04.07 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Hou Y, Yan B. Efectele decoctului Buzhong Yiqi combinat cu regimul XELOX asupra eficacității pe termen scurt și ratei de supraviețuire pe termen lung în cancerul gastric avansat . World Chin Med (2020) 15 :426–29. 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.027 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Peng W, Zhang F, Wang Z, Li D, He Y, Ning Z și colab. . Studiu prospectiv la scară largă, multicentric, al Apatinibului în cancerul gastric avansat: un studiu real din China . Cancer Manag Res (2020) 12 :6977–85. 10.2147/CMAR.S249153 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Cheng J, Cai M, Shuai X, Gao J, Wang G, Tao K. Terapia sistemică de primă linie pentru cancerul gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză de rețea . Ther Adv Med Oncol (2019) 11 :1–44. 10.1177/1758835919877726 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Yu J, Ji H, Dong X, Feng Y, Liu A. Apoptoza celulelor carcinomului gastric uman MGC-803 indusă de o nouă polizaharidă de Astragalus Membranaceus prin căile mitocondriale intrinseci . Int J Biol Macromol (2019) 126 :811–9. 10.1016/j.ijbiomac.2018.12.268 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Auyeung KK, Han QB, Ko JK. Astragalus Membranaceus: O revizuire a protecției sale împotriva inflamației și a cancerelor gastrointestinale . Am J Chin Med (2016) 44 :1–22. 10.1142/S0192415X16500014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Auyeung KK, Woo PK, Law PC, Ko JK. Saponinele de astragalus modulează invazivitatea celulară și angiogeneza în celulele de adenocarcinom gastric uman . J Ethnopharmacol (2012) 141 :635–41. 10.1016/j.jep.2011.08.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Ma Q, Xu Y, Tang L, Yang X, Chen Z, Wei Y și colab. . Polizaharidul de astragal atenuează leziunea renală acută indusă de cisplatină prin suprimarea daunelor oxidative și a disfuncției mitocondriale . BioMed Res Int (2020) 2020 :2851349. 10.1155/2020/2851349 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. You X, Xu Y, Huang J, Zhi Y, Wu F, Ding F și colab. . O analiză bazată pe minerit de date a regulilor de medicație în tratarea suprimării măduvei osoase prin metoda de tonificare a rinichilor . Evid Based Complement Alternat Med (2019) 2019 :1907848. 10.1155/2019/1907848 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Yan W, Xu Y, Yuan Y, Tian L, Wang Q, Xie Y și colab. . Mecanisme de renoprotecție ale astragalozidei IV în leziunea renală acută indusă de cisplatină . Free Radic Res (2017) 51 :669–83. 10.1080/10715762.2017.1361532 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Liu W, Gao FF, Li Q, Lv JW, Wang Y, Hu PC și colab. . Efectul protector al polizaharidelor de astragalus asupra leziunilor hepatice induse de mai multe chimioterapice diferite la șoareci . Asian Pac J Cancer Prev (2014) 15 :10413–20. 10.7314/apjcp.2014.15.23.10413 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Rébé C, Ghiringhelli F. Efectele citotoxice ale chimioterapiei asupra cancerului și a celulelor imune: cum poate fi modulată pentru a genera strategii terapeutice noi ? Future Oncol (2015) 19 :2645–54. 10.2217/fon.15.198 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Li S, Sun Y, Huang J, Wang B, Gong Y, Fang Y și colab. . Efectele și mecanismele anti-tumorale ale Astragalus Membranaceus (AM) și imunopotențiarea sa specifică: stare și perspective . J Ethnopharmacol (2020) 258 :1–9. 10.1016/j.jep.2020.112797 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Yang B, Xiao B, Sun T. Activitatea antitumorală și imunomodulatoare a polizaharidelor de Astragalus Membranaceus la șoarecii purtători de tumori H22 . Int J Biol Macromol (2013) 62 :287–90. 10.1016/j.ijbiomac.20-13.09.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Li J, Bao Y, Lam W, Li W, Lu F, Zhu X și colab. . Efectele imunoregulatoare și anti-tumorale ale polizaharopeptidei și polizaharidelor de astragalus asupra șoarecilor purtători de tumori . Immunopharmacol Immunotoxicol (2008) 30 :771–82. 10.1080/08923970802279183 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

Metformina îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic

Abstract

Metformina a câștigat un interes considerabil ca agent chimioterapic și chimioterapeutic, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic la pacienții diabetici. Această lucrare a fost efectuată pentru a ilustra asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Am efectuat o căutare cuprinzătoare în literatură a PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library de la începuturi până la 12 mai 2016. Meta-analizele au fost efectuate folosind Stata (versiunea 12.0), cu rapoarte de risc (HR) și o încredere corespunzătoare de 95% intervale (IC) ca măsuri de efect. Unsprezece studii de cohortă care au implicat 3452 de pacienți cu cancer hepatic au îndeplinit criteriile de includere.

Metaanalizele au arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire mai bună (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p= 0,002) dintre pacienții cu cancer hepatic și efectul benefic a persistat (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035) atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic diabetic. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR combinată a variat între 0,47 și 0,57. 

Rezultatele au indicat faptul că utilizarea metforminei a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere posibilitatea confuziei reziduale. Sunt încă necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiul prognostic al utilizării metforminei.

Oncotarget. 2016 4 octombrie; 7 (40): 66202–66211.Publicat online 2016 Aug 2. 

doi:  10.18632 / oncotarget.11033

PMCID: PMC5323227

PMID: 27494848

Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză

Shu-Juan Ma , ¹ Yi-Xiang Zheng , ² Peng-Cheng Zhou , ² Yan-Ni Xiao , ¹ și Hong-Zhuan Tan ¹

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

¹ Catedra de epidemiologie și statistici sanitare, Școala de sănătate publică Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

² Departamentul de boli infecțioase, Laboratorul cheie pentru hepatită virală din provincia Hunan, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

Corespondență către:Hong-Zhuan Tan, e-mail: moc.qq@99zhnat

INTRODUCERE

Cancerul de ficat este unul dintre cele mai importante tumori maligne la nivel mondial, cu o rată de supraviețuire generală de 5 ani mai mică de 15% [ 1 ]. Diabetul zaharat (DM), o boală cronică din ce în ce mai frecventă, se întâlnește frecvent cu cancer la ficat în practica clinică, probabil din cauza factorilor de risc împărtășite [ 2 ]. Dovezile epidemiologice și clinice au legat DM de prognosticul slab al multor tipuri de cancer prin mecanisme multifactoriale [ 3 – 5 ]. Cu toate acestea, acest efect poate fi atenuat de medicamentele antidiabetice (ADM) [ 6 , 7]]. Metformina, unul dintre ADM-urile cele mai frecvent prescrise, a primit o mare atenție pentru activitatea sa antitumorală. Studiile acumulate au cercetat rolul metforminei atât în ​​prevenirea cât și în tratamentul cancerului. Beneficiile de supravietuire ale metforminei au fost demonstrate într – o gamă largă de afecțiuni maligne , inclusiv cancerul de san, cancerul de prostată, cancer pancreatic, cancer colorectal și cancer pulmonar, prin meta-analize [corespunzătoare 8 – 12 ]. Cu toate acestea, doar o meta-analiză anterioară care implică două studii conexe a rezumat dovezi privind efectul de supraviețuire al metforminei la pacienții cu cancer hepatic [ 13 ]. Încă nu este sigur dacă utilizarea metforminei ar putea genera, de asemenea, rezultate clinice mai bune la pacienții cu cancer hepatic.

Studiile preclinice au demonstrat efecte benefice indirecte și directe ale metforminei asupra liniilor celulare umane cultivate carcinomul hepatocelular (HCC), in modelul tumorile xenograft in vivo și pe ficatul animal [ 14 – 17 ]. În același timp, un număr tot mai mare de studii observaționale au comparat metformina cu tratamentul non-metformină cu privire la rezultatele prognostice ale pacienților cu cancer hepatic, prezentând rezultate oarecum inconsistente [ 18 – 20 ]. Având în vedere că înțelegerea eficacității metforminei în tratamentul cancerului hepatic poate duce la un management clinic mai bun, am lansat o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a ilustra asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic.Mergi la:

REZULTATE

Descrierea studiilor incluse

Diagrama de flux pentru selecția studiului este prezentată în figura ​Figura 1.1. Din cele 2294 de titluri identificate, au fost revizuite 1362 de rezumate și 102 studii de text complet rezultate pentru a determina eligibilitatea lor. Pentru a evita suprapunerea populațiilor de pacienți, au fost excluse două studii suprapuse [ 21 , 22 ]. În cele din urmă, 11 studii de cohortă [ 18 – 20 , 23 – 30 ] și 3452 pacienți cu cancer hepatic au fost incluse în analiza noastră generală a efectului metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic.figura 1Diagrama de flux a selecției studiului

Caracteristicile studiilor de cohortă incluse sunt enumerate în tabel ​Tabelul 1.1. Majoritatea studiilor au fost proiectarea retrospectivă, stabilirea clinică și efectuate în țările occidentale. Calitatea a 7 studii a fost ridicată pe baza Scării Newcastle-Ottawa (NOS) [ 18 – 20 , 24 , 27 , 28 , 30 ]. Populațiile de cancer hepatic din 8 studii [ 18 – 20 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 ] au fost limitate la pacienții cu DM, iar alții [ 24 , 27 , 28 ] au fost fără această restricție. Între timp, 3 studii [ 18 – 20] au comparat, de asemenea, supraviețuirea utilizatorilor de metformină diabetică cu utilizatorii non-diabetici non-metformină. Șapte studii [ 18 , 19 , 24 , 27 – 30 ] au raportat estimări care definesc expunerea la metformină ca luând metformină după diagnosticul de cancer hepatic, inclusiv cele [ 18 , 19 , 29 ] care au luat metformină la data diagnosticului și au continuat în timpul următorului -perioada de sus. Între timp, 4 studii [ 20 , 23 , 24 , 30 ] au raportat estimări care definesc ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. Pe lângă vârsta [ 18 – 20, 23 – 25 , 27 – 30 ], majoritatea studiilor ajustate pentru etiologie [ 18 – 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ], indicele de severitate a tumorii [ 18 , 19 , 23 , 25 , 27 – 29 ] și tratamentul ficatului cancer [ 18 , 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ].Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Studiu (an)	Proiecta	Locație	Scorul NOS	Sursă de date	Perioada de timp	Populația de studiu	Definiția expunerii la metformină	Subiect total	Urmărire medie	Variabile de ajustare
Chen 2011 [ 18 ]	Cohorta retrospectivă	China	7	Spitalul de metrou Taichung din Tungs	2003.07-2010.09	Etapa incipientă (BCLC stadiul 0 sau A) Pacienții cu HCC cu DM după RFA	La data apariției HCC și perioadelor în timpul urmăririi	53	32,2 luni	Vârstă, sex, IMC, HbA 1c , anticorp anti-VHC și dimensiunea tumorii (limită la 2,5 cm)
Akmal 2012 [ 23 ]	Cohortă	Statele Unite ale Americii	3	NR	2001-2010	Pacienți cu HCC cu DM	Cu mai mult de 1 an înainte de diagnosticul HCC	130	NR	Vârsta, infecția cu VHC, consumul de alcool, tratamentul HCC, istoricul cirozei, scorul de stadializare a programului Italian Liver
Currie 2012 [ 24 ]	Cohorta retrospectivă	Regatul Unit	9	Practici de îngrijire primară	1990-2009.12	Pacienții cu cancer la ficat	În cele 90 de zile anterioare diagnosticului de cancer hepatic	1460	1,6 ani	Vârstă, sex, istoricul fumatului, indicele de lipsă Townsend, indicele de comorbiditate Charlson, numărul contactelor pentru asistența primară, anul diagnosticului
Hassabo 2012 [ 25 ]	Cohortă	Statele Unite ale Americii	3	NR	2000-2012	Pacienți cu HCC induși de VHC cu DM	NR	56	NR	Vârstă, sex, rasă, ciroză, AFP, tratament anterior, stadializare
Graef 2013 [ 26 ]	Cohorta prospectivă	Regatul Unit	3	NR	2007-2012	Pacienți cu HCC cu DM	NR	282	NR	NR
Ampuero 2014 [ 27 ]	Cohortă	Spania	5	Program de supraveghere	2005-2013	Pacienți cirotici cu HCC	După diagnosticul HCC	125	1,8 ani	Vârstă, HCC difuz, HCC multinodular, utilizarea statinelor, nodul> 5 cm, invazie vasculară, metastază
Bhat 2014 [ 19 ]	Cohorta retrospectivă	Statele Unite ale Americii	6	Clinica Mayo	2005.01-2011.06	Pacienți cu HCC cu DM	At time of HCC diagnosis and continued beyond 90 days following diagnosis	263	NR	Age, sex, caucasian, etiologies of liver disease, BCLC stage
Casadei 2015 [20]	Retrospectiva cohorta	Italia	6	rapoarte Medicale si baze de date IRST IRCCS	2008.03-2014.08	HCC patienti cu DM consecutiv tratati cu sorafenib 2 / zi	1 metformin pt minim 5 ani cand HCC diagnosticat	42	NR	Age, sex, smoking habits and etiology
Jang 2015 [28]	Retrospectiv cohorta	Korea	7	4 institutii	2003.03-2012.12	HCC patients who were treated with SBRT or HypoRT	metformin minim 1 an cu radioterapie	76	15 months	Age, sex, diabetic status, ECOG PS, etiology, number of TACE, PVTT, BED, tumor size, Child-Pugh class, AFP level, multiple tumor lesions
Yang 2015 [29]	Retrospectiva cohorta	USA	4	Mayo Clinic	2001.01-2012.12	Newly diagnosed CCA patients with DM	de la data CCA diagnostic si continuat dupa	214	24.7 months	Age, sex, smoking, PSC, ECOG, CA19-9, tumor size, vascular encasement, metastasis
Seo 2016 [30]	Retrospectiv cohorta	Sud Korea	9	NHIS & KCCR	2005.01-2011.12	HCC patients with DM who undergone curative hepatic resection	a primit aceeasi clasa ≥ 90 zile pe perioada de urmarire	751	NR	Age, sex, hepatitis type, antiviral medication, and Charlson comorbidity index

Deschideți într-o fereastră separată

NOTĂ: Abrevieri: AFP, α-fetoproteină; BCLC, clinica Barcelona, ​​cancer la ficat; DOR, doză echivalentă biologic; IMC, indicele de masă corporală; CA19-9, antigenul cancerului 19-9; CCA, colangiocarcinom; DM, diabet zaharat; ECOG PS, statutul de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est; HbA _1c , hemoglobină A _1c ; VHB, virusul hepatitei B; HCC, cancer hepatocelular; VHC, virusul hepatitei C; HipoRT, radioterapie hipofracționată; KCCR, Korea Center Cancer Registry; NHIS, Serviciul Național de Asigurări de Sănătate; NOS, Newcastle-Ottawa Scale; NR, neraportat; AINS, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene; PSC, colangită sclerozantă primară; PVTT, trombul tumorii venei porte; RFA, ablație prin radiofrecvență; SBRT, radioterapie corporală stereotactică; TACE, chemoembolizare transarterială.

Analiza generală

Raporturile de pericol combinate (HR) și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sunt prezentate în figura ​Figura 2.2. Metaanaliza a 11 studii [ 18 – 20 , 23 – 30 ] a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității cu 41% la 3452 pacienți cu cancer hepatic (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002) , cu eterogenitate ridicată (I ² = 82,9%). Analiza de sensibilitate a constatat că eterogenitatea ridicată nu s-a datorat nici unui studiu unic, rezultatul sumar s-a dovedit a fi robust prin metoda de excludere. Analiza meta-regresiei a constatat că anul publicării ( p = 0,279), locația ( p = 0,168), scorul NOS ( p = 0,744) și numărul subiectului total ( p= 0,671) nu a reușit să țină cont de eterogenitate în niciuna dintre comparațiile preplanificate. Nu a fost găsită nicio prejudecată semnificativă a publicației, nici din testul Begg ( p = 0,276), nici din testul lui Egger ( p = 0,676).Figura 2Complot forestier al asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Analize subgrup

Au fost efectuate analize de subgrup pentru a explora în continuare sursele potențiale ale eterogenității ridicate dintre studii și pentru a valida rezultatul din analiza generală (Tabelul ​(Masa 2).2). Analizele stratificate prin calitatea studiului au constatat că mortalitatea scăzută la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Analiza subgrupului a 3 studii asiatice a arătat o exagerare a efectului metforminei (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001). Când s-a definit expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului, efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p = 0,249). Atunci când utilizatorii controlați fără metformină au fost limitați la pacienții cu cancer hepatic cu DM, efectul benefic pentru utilizarea metforminei a fost stabil (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p= 0,035) și a persistat în populația controlată fără această restricție (HR = 0,47; IC 95%, 0,31-0,71; p <0,001). Cu toate acestea, în comparație cu utilizatorii non-diabetici non-metformină, utilizatorii diabetici de metformină au prezentat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054). După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR-urile combinate (IC 95%) au fost de 0,57 (0,38-0,85), 0,55 (0,31) -0,96), 0,54 (0,35-0,82) și respectiv 0,47 (0,27-0,84).

tabel 2

Rezumatul rezultatelor analizelor subgrupurilor de asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Subgrup	Nr. De studii	Subiect total	Rezumat rezumat	I 2 (%)
HR (IC 95%)	Valoarea P
Calitate
Înalt	7	2770	0,61 (0,35-1,05)	0,072	87,0
Scăzut	4	682	0,59 (0,38-0,91)	0,018	74.1
Locație
asiatic	3	880	0,37 (0,30-0,47)	<0,001	0
Occidental	8	2572	0,70 (0,49-0,98)	0,041	76,9
Definiția metformin
Înainte de diagnosticarea cancerului	4	2084	0,69 (0,37-1,29)	0,249	79,8
După diagnosticul de cancer #	7	2301	0,60 (0,39-0,93)	0,023	84,4
Populația controlată
DM	8	1791	0,64 (0,42-0,97)	0,035	87,5
DM + Non-DM	3	1661	0,47 (0,31-0,71)	<0,001	0
Non-DM	3	679	1,35 (0,99-1,82)	0,054	20.4
Ajustare
Vârstă	10	3170	0,57 (0,38-0,85)	0,007	84.2
Etiologie	7	1371	0,55 (0,31-0,96)	0,037	88.6
Indicele severității tumorii	7	917	0,54 (0,35-0,82)	0,004	75,7
Tratamentul cancerului de ficat	6	1108	0,47 (0,27-0,84)	0,011	77,6

Notă: Abrevieri: CI, interval de încredere; DM, diabet zaharat; Non-DM, non-diabet zaharat; HR, raport de pericol.^{# a} inclus cei care au luat metformin la data diagnosticului și au continuat în timpul perioadei de urmărire.

Eterogenitatea semnificativă a fost prezentă în aproape toate subgrupurile, I ² (> 50%) variind de la 74,1% la 88,6% (Tabel​(Masa 2).2). Nu a fost găsită nicio eterogenitate în analiza subgrupului a 3 studii asiatice ( I ² = 0). Mai mult, atunci când populația controlată nu s-a limitat la pacienții cu DM, eterogenitatea a dispărut ( I ² = 0). Și atunci când populația controlată s-a limitat la pacienții non-DM, eterogenitatea a fost limitată ( I ² = 20,4%).Mergi la:

DISCUŢIE

În această meta-analiză a 11 studii de cohortă și 3452 de pacienți cu cancer hepatic, am constatat că, în raport cu neutilizarea, utilizarea metforminei a redus semnificativ mortalitatea (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002). Acest efect semnificativ a fost validat în majoritatea analizelor subgrupurilor. Cu toate acestea, analizele stratificate prin calitatea studiului au obținut un rezultat contradictoriu că scăderea mortalității la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Referindu-ne la studiile inițiale, un studiu realizat de Casadei și colab. [ 20 ] ar putea fi valoarea anterioară, care a raportat un efect nefavorabil semnificativ al metforminei la pacienții cu DM cu HCC avansat care primeau sorafenib (HR = 5,16; IC 95%, 1,53-17,63; p= 0,008). A fost foarte diferit de efectele benefice raportate în majoritatea celorlalte studii. După excluderea acestei valori anormale suspecte, rezultatul combinat al celor șase studii de înaltă calitate a validat efectul benefic semnificativ al metforminei (HR = 0,49; IC 95%, 0,29-0,81; p = 0,006). Mai precis din punct de vedere clinic, acest studiu a sugerat că metformina nu a îmbunătățit activitatea sorafenibului în timpul dezvoltării HCC. Cu toate acestea, s-a găsit un efect sinergic împotriva HCC între metformină și radioterapie [ 18 , 28 ]. S-au găsit beneficii sinergice între metformină și chimioterapie / radioterapie împotriva anumitor tipuri de cancer [ 31 – 35]. Interacțiunile pot fi legate de mecanismele lor moleculare.

Deși acțiunea antitumorală a metforminei a fost raportată prin acumularea de studii preclinice in vitro și in vivo [ 16 ], mecanismul molecular potențial nu a fost încă complet elucidat [ 36 ]. Mecanismele sunt împărțite în principal în efecte indirecte prin reducerea nivelului de glucoză sau insulină în circulație și efecte directe asupra celulelor tumorale prin intermediul mecanismelor dependente și independente de AMPK ale adenozinei monofosfat activate (AMPK) [ 37 , 38 ]. Sorafenib a acționat prin aceeași cale de activare AMPK ca metformina [ 39]. Astfel, o posibilă explicație pentru rezistența la sorafenib este că tumorile sunt mai susceptibile de a avea mecanisme intrinseci de rezistență la metformină în timpul tratamentului cronic cu aceasta, ceea ce poate duce și la rezistență la sorafenib, pentru mecanismele lor similare [ 20 ]. Cu toate acestea, ipoteza justifică o investigație suplimentară. Având în vedere că activitatea antitumorală a metforminei ca agent unic este limitată, investigarea siguranței și eficacității metforminei care acționează ca terapii adjuvante sau neoadjuvante este o sarcină esențială. Studiile ulterioare ar trebui să ia în considerare interacțiunile complexe în proiectare și progres.

Virusul hepatitei B este factorul de risc dominant pentru HCC în majoritatea zonelor din Asia, în timp ce reprezintă doar 23% din HCC în țările occidentale dezvoltate [ 7 ], unde ciroză asociată cu alcoolul, virusul hepatitei C și ficatul gras nealcoolic se crede că boala reprezintă cea mai mare parte a HCC [ 40 ]. Analizele subgrupurilor noastre au constatat un efect mai puternic al metforminei în populația asiatică cu cancer hepatic (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001), a sugerat că metformina ar putea fi doar sensibilă la anumite tipuri etiologice de cancer hepatic, care trebuie să fie confirmat în continuare. Analiza stratificată prin definiția metforminei a sugerat că efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p= 0,249) când se definește expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. În plus față de motivul statistic, constatarea ar putea fi explicată prin rezistența potențială la metformină rezultată din utilizarea pe termen lung înainte de diagnosticarea cancerului hepatic, precum și absența beneficiilor sinergice între metformină și tratamentele convenționale împotriva cancerului înainte de diagnostic.

DM nu este doar un factor de risc important pentru apariția HCC, ci și un predictor nefavorabil pentru supraviețuire [ 41 ]. Analizele subgrupurilor au validat efectul benefic al utilizării metforminei atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic cu DM (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035). Teoretic, efectele adverse ale DM în sine ar putea acoperi efectul curativ al metforminei atunci când se compară pacienții cu DM cu pacienții care nu sunt cu DM. De fapt, analiza subgrupului nostru a constatat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054) la utilizatorii de metformină diabetică în comparație cu non-utilizatorii non-diabetici, în timp ce rezultatul ar putea fi explicat și parțial populația de pacienți (n = 679).

O mulțime de factori pot afecta supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic, cum ar fi vârsta, stilul de viață personal, etiologia, stadializarea clinică, dimensiunea tumorii, noduli multipli, rezerva funcției hepatice, tratamentul inițial și așa mai departe [ 42 – 45]. Pentru a evita aceste prejudecăți, am efectuat analize de subgrup ale HR-urilor ajustate care controlează anumiți factori de prognostic pe baza informațiilor limitate. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic, efectele benefice asupra supraviețuirii globale pentru utilizarea metforminei au fost semnificative și stabile (HR combinată a variat între 0,47 și 0,57). Cu toate acestea, pe lângă prezența unei eterogenități ridicate și a unor populații limitate de pacienți, confuzii incomensurabili au fost, de asemenea, inevitabili, rezultând că asocierile observate ar putea să nu fie neapărat cauzale [ 46 ]. Astfel, sunt necesare mai multe studii cu informații suficiente pentru a clarifica aceste confuzii.

În ciuda efectelor noastre de a oferi o analiză cuprinzătoare și precisă, mai multe limitări ale meta-analizei noastre trebuiau abordate și meritau discuții suplimentare. În primul rând, deși am folosit termeni de căutare largi și strategie sistematică în mai multe baze de date pentru a identifica cât mai multe studii potențiale posibil, doar 11 studii de cohortă au îndeplinit criteriile de includere și au fost incluse în analiza finală. Studiile limitate incluse și populația mică de pacienți contribuie parțial la eterogenitatea ridicată între studii. Din păcate, sensibilitatea, meta-regresia și analizele subgrupurilor nu au reușit să exploreze sursele definite de eterogenitate. În al doilea rând, pacienții cu cancer hepatic incluși în meta-analiza noastră se aflau în diferite stări de sănătate, iar tratamentele lor anterioare erau, de asemenea, diferite.Deși am constatat că efectul benefic pentru utilizarea metforminei a persistat la pacienții cu DM și la analize după ajustarea pentru severitatea tumorii și tratament, dacă beneficiul observat ar putea fi extins la o gamă mai largă de populații, inclusiv pacienții non-DM și cei care au primit anumite tipuri de tratamentul cancerului, trebuia determinat. În al treilea rând, majoritatea pacienților cu cancer hepatic diabetic din aceste studii au fost simultan pe ADM multiple, cu modificări ale farmacoterapiei în timp. Comparația pentru utilizatorii de metformină și non-utilizatori a avut efecte dopate ale altor ADM (au avut propriile lor efecte inerente de modificare a cancerului), a condus la o asociere părtinitoare între metformină și rezultat. Cu toate acestea, a fost dificil să se efectueze analize stratificate prin ADM-uri controlate sau să se adapteze pentru alte ADM-uri, deoarece datele aferente lipseau. Al patrulea,ajustările studiilor incluse au fost inconsistente și incomplete. Deși am efectuat analize de subgrup ale HR ajustate care controlează mai mulți factori prognostici importanți pe baza informațiilor limitate, cum ar fi vârsta, etiologia, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [care ar fi important să se adapteze pentru confuzia reziduală și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [ceea ce ar fi important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [47 ], în timp ce majoritatea studiilor nu au reușit să furnizeze aceste informații cuprinzătoare.

Pe scurt, metaanaliza noastră a studiilor observaționale implică faptul că utilizarea metforminei aduce beneficii semnificative supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic diabetic. Studiul întărește oarecum rolul metforminei ca potențial candidat la chimioterapie la pacienții cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, limitat de designul studiului observațional și de limitările de mai sus, nu poate fi trasată o cauzalitate. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiile prognostice și pentru a evalua posibilitatea metforminei ca regim antidiabetic în tratamentul pentru o gamă mai largă de populații de cancer.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Căutare literatură

Am căutat în baza de date PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library și National Institutes of Health de la începuturile lor până la 12 mai 2016. Pentru a include mai multă literatură potențială, strategia noastră generală de căutare a inclus doar termeni pentru metformină (de exemplu, „ metformină ”și„ biguanidă ”) și cancer la ficat (de exemplu,„ ficat sau cancer hepatic / carcinom / tumoră / neoplasm ”,„ carcinom hepatocelular ”,„ HCC ”și„ colangiocarcinom ”). Cei doi termeni erau conectați prin cuvântul logic „și”, între timp sinonimele erau conectate prin „sau”. De asemenea, am analizat bibliografii ale unor studii originale selectate și articole de recenzie. Nu au existat restricții de limbă sau tip de publicație. Au fost făcute încercări de a contacta autorii corespunzători pentru date suplimentare.

Selectarea studiului

Referințele au fost combinate împreună în Endnote, versiunea X7 pentru a facilita gestionarea. Selecția studiului a fost efectuată de doi autori în mod independent, evaluați după titlu, abstract și text integral. Articolele noastre de căutare generală au fost incluse dacă (i) au evaluat o populație de pacienți cu cancer hepatic, (ii) au raportat expunerea la metformină sau biguanidă și au furnizat grupuri eficiente de comparație, (iii) au evaluat rezultatul mortalității sau supraviețuirii, (iv) au raportat HR și IC corespunzătoare de 95% sau au furnizat date suficiente pentru estimările lor. Am comparat studii privind sursa de date, populația studiată, localizarea geografică și informațiile autorilor, pentru a încerca să evităm suprapunerea populațiilor de pacienți. Cel mai cuprinzător sau cel mai recent raport a primit prioritate dacă au existat mai multe publicații din aceeași populație.

Extragerea datelor

Pentru fiecare dintre studiile eligibile, informațiile primului autor, anul publicării, proiectarea studiului, locația, sursa datelor, perioada de timp, populația studiată, definiția expunerii la metformină, urmărirea medie, grupurile de comparație, vârsta medie, sexul, subiectul total, rezultatele, HR și IC 95% și variabilele de ajustare au fost extrase selectiv pe forme structurate pilotate independent de doi autori. Orice dezacord în timpul selecției studiului sau al colectării datelor a fost rezolvat prin consens, referindu-se la articolul original. Ținând concordanță cu majoritatea studiilor incluse, am folosit un punct de reducere pentru dihotomizarea pacienților cu cancer hepatic în utilizatori și neutilizatori de metformină în analiza finală a expunerii. Dacă au fost raportate mai multe estimări de risc în același articol, cea mai complet ajustată a fost aleasă pentru analiza generală (de exemplu,cohorta potrivită a fost selectată peste cohorta neegalată, regresia multivariată a fost selectată peste regresia univariată), între timp, celelalte ar putea fi incluse în analizele subgrupurilor în funcție de condițiile concrete.

Evaluarea calitatii

Calitatea metodologică a studiilor observaționale incluse a fost evaluată utilizând NOS [ 48 ]. În această scară, studiile au fost evaluate din trei categorii: selecția (4 stele) și comparabilitatea (2 stele) a grupurilor de studiu și evaluarea rezultatului interesului (3 stele). Sistemul de evaluare a stelelor a fost utilizat pentru a indica calitatea, cu un scor de la 0 la 9: 0-5 stele la calitate scăzută și 6-9 stele la calitate ridicată.

analize statistice

Estimarea ajustată a primit prioritate pentru analiza cantitativă, în timp ce estimarea brută a servit ca alternativă în cazul în care cea ajustată nu a fost disponibilă. Estimările lipsă sau incomplete și IC 95% au fost încercate să se calculeze utilizând statistici rezumative adecvate sau curbe Kaplan-Meier pe baza metodelor publicate [ 49 ]. Am exprimat rezultatele sumare ca HR și IC 95% corespunzătoare în această lucrare pentru a păstra consecvența cu estimările raportate în toate studiile incluse. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q cu un nivel de semnificație p ≤ 0,1, între timp cuantificat prin I² estimat cu o valoare> 50% ca standard al eterogenității semnificative [ 50]. Când nu s-a arătat nicio eterogenitate semnificativă statistic, a fost utilizat modelul cu efecte fixe de Varianță inversă, altfel s-a folosit un model de efecte aleatorii DerSimonian-Laird pentru a calcula estimările cumulate [ 51 ]. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua soliditatea rezultatelor. Ulterior, s-au efectuat analize de meta-regresie pentru a evalua următorii factori eterogeni potențiali: anul publicării, locația, scorul NOS și numărul subiectului total. Variabile semnificative ( p ≤ 0,1) selectate prin analiza univariata de meta-regresie precedentă au intrat apoi în modelul multivariabil.

Pentru a explora în continuare sursele potențiale de eterogenitate între studii și pentru a valida rezultatul analizei generale, am efectuat analize de subgrupuri prin stratificarea studiilor originale în funcție de calitatea studiului, localizarea, definiția expunerii la metformină și diferite populații controlate. Analizele HR-urilor ajustate au fost accentuate pe studii care controlează vârsta, etiologia (de exemplu, infectate cu virusul hepatitei B / C, bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice), indicele de severitate a tumorii (de exemplu, dimensiunea tumorii, tumorile multiple, stadiul cancerului și metastaze) și tratamentul cancerului hepatic (de exemplu, ablația prin radiofrecvență, radioterapia, sorafenibul, chemoembolizarea transarterială, rezecția ficatului), având în vedere efectele lor modificatoare asupra activității metforminei asupra rezultatelor prognostice ale pacienților cu cancer hepatic. Bias de publicare (considerat prezent dacă p≤ 0,1) a fost detectat pentru analiza generală folosind testul Begg și testul Egger [ 52 , 53 ]. Toate valorile p au fost pe două fețe și toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul versiunea 12.0 Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA).Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

SPRIJINUL DE ACHIZIȚIE

Autorii nu au sprijin sau finanțare de raportat.Contribuit de

Declarație de autorGarant al articolului: Hong-Zhuan Tan

Contribuțiile autorului: Shu-Juan Ma a contribuit la începerea și proiectarea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziționarea datelor, analiza și scrierea manuscrisului. Yi-Xiang Zheng a contribuit la începerea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziția și analiza datelor. Peng-Cheng Zhou a contribuit la evaluarea calității, la discuții și la revizuirea manuscriselor. Yan-Ni Xiao a contribuit la evaluarea calității și la revizuirea manuscriselor. Hong-Zhuan Tan a contribuit la proiectarea studiului, la revizuirea manuscriselor și la supravegherea studiului. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

REFERINȚE

1. El-Serag HB, Mason AC, Key C. Tendințe în supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular între 1977 și 1996 în Statele Unite. Hepatologie (Baltimore, Md) 2001; 33 : 62–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Richardson LC, Pollack LA. Perspective terapeutice: Influența diabetului de tip 2 asupra dezvoltării, tratamentului și rezultatelor cancerului. Natură practică clinică Oncologie. 2005; 2 : 48-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Mortalitatea pe termen lung pentru toate cauzele la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Jama. 2008; 300 : 2754-2764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 5–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 : 1674–1685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Tseng CH. Metformina poate reduce riscul de cancer oral la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Oncotarget. 2016; 7 : 2000–2008. doi: 10.18632 / oncotarget.6626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Medicamente anti-diabetice și riscul de cancer hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Revista americană de gastroenterologie. 2013; 108 : 881–891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicament. 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformina și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză. Cauze și control al cancerului. 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, Xie J, Tao M, Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză. Oncologul. 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Terapia cu metformină asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu diabet. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.8881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Epidemiologia cancerului. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Cercetarea clinică a cancerului. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nerstedt A, Cansby E, Amrutkar M, Smith U, Mahlapuu M. Activarea farmacologică a AMPK suprimă răspunsul inflamator evocat de semnalizarea IL-6 în ficatul șoarecelui și în hepatocitele umane. Endocrinologie moleculară și celulară. 2013; 375 : 68–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: un medicament nou, dar controversat în prevenirea și tratamentul cancerului. Farmacie moleculară. 2015; 12 : 3783–3791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Qu Z, Zhang Y, Liao M, Chen Y, Zhao J, Pan Y. Acțiunea antitumorală in vitro și in vivo a metforminei asupra carcinomului hepatocelular. Cercetarea hepatologiei. 2012; 42 : 922–933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bhat M, Chaiteerakij R, Harmsen WS, Schleck CD, Yang JD, Giama NH, Therneau TM, Gores GJ, Roberts LR. Metformina nu îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular. Revista mondială de gastroenterologie. 2014; 20 : 15750–15755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Casadei Gardini A, Marisi G, Scarpi E, Scartozzi M, Faloppi L, Silvestris N, Masi G, Vivaldi C, Brunetti O, Tamberi S, Foschi FG, Tamburini E, Tenti E, și colab. Efectele metforminei asupra rezultatului clinic la pacienții diabetici cu HCC avansat care primesc sorafenib. Avizul experților privind farmacoterapia. 2015; 16 : 2719–2725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang Z, Zhang X, Roberts LR, Chaiteerakij R. Utilizarea metforminei reduce riscul de colangiocarcinom intrahepatic la pacienții cu diabet, dar nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului. Gastroenterologie. 2015; 148 : 1029–1030. [ Google Scholar ]22. Chaiteerakij R, Baichoo E, Roberts LR. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom (CC) cu diabet de tip II (DM) Hepatologie (Baltimore, Md) 2013; 58 : 331–332. [ Google Scholar ]23. Akmal K, Hassabo H, Botrus G, Shah N, Soliman K, Khalaf R, Li D, Kaseb A, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului. 2012: 72. [ Google Scholar ]24. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortalitatea după cancer incident la persoanele cu sau fără diabet de tip 2: impactul metforminei asupra supraviețuirii. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Hassabo HM, Iwasaki M, Soliman K, Abaza Y, Kaseb AO, Torres HA, Li D, Xiao L, Morris JS, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC în prezența și absența infecției cu VHC. Hepatologie (Baltimore, Md) 2012; 56 : 457–458. [ Google Scholar ]26. Graef S, Berhane S, Joey Teng M, Skowronska A, Johnson PJ. Impactul diabetului asupra CHC. Societatea Americană de Oncologie Clinică. 2013: 31. [ Google Scholar ]27. Ampuero J, Calle R, Figueruela B, Ferrero P, Suarez E, Romero-Gomez M. Statinele și utilizarea metforminei îmbunătățesc prognosticul după diagnosticul de carcinom hepatocelular. Hepatologie (Baltimore, Md) 2014; 60 : 877–877. [ Google Scholar ]28. Jang WI, Kim MS, Lim JS, Yoo HJ, Seo YS, Han CJ, Park SC, Kay CS, Kim M, Jang HS, Lee DS, Chang AR, Park HJ. Avantajul supraviețuirii asociat cu utilizarea metforminei la pacienții cu carcinom hepatocelular care primesc radioterapie: o analiză de potrivire a scorului de tendință. 2015; 35 : 5047–5054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului la persoanele cu diabet. Hepatologie (Baltimore, Md) 2015; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Seo YS, Kim YJ, Kim MS, Suh KS, Kim SB, Han CJ, Kim YJ, Jang WI, Kang SH, Tchoe HJ, Park CM, Jo AJ, Kim HJ și colab. Asocierea utilizării metforminei cu mortalitatea specifică cancerului în carcinomul hepatocelular după rezecția curativă: un studiu la nivel național bazat pe populație. Medicament. 2016; 95 : e3527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Cercetarea clinică a cancerului. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Epidemiologia cancerului, biomarkeri și prevenire. 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet. Jurnal de oncologie clinică. 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Kumar S, Meuter A, Thapa P, Langstraat C, Giri S, Chien J, Rattan R, Cliby W, Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un studiu caz-control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapia în cancerul rectal . Medicamentul pentru cancer. 2013; 2 : 99–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Pawlyk AC, Giacomini KM, McKeon C, Shuldiner AR, Florez JC. Farmacogenomica metforminei: starea actuală și direcțiile viitoare. Diabet. 2014; 63 : 2590–2599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Natura analizează Racul. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformina și cancerul: doze, mecanisme și păpădie și fenomene hormetice. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2010; 9 : 1057–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Groenendijk FH, Mellema WW, van der Burg E, Schut E, Hauptmann M, Horlings HM, Willems SM, van den Heuvel MM, Jonkers J, Smit EF, Bernards R. Sorafenib se sinergizează cu metformina în NSCLC prin activarea căii AMPK. Jurnal internațional de cancer. 2015; 136 : 1434–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Carcinomul hepatocelular în boala hepatică grasă nealcoolică: o amenințare emergentă. Jurnal de hepatologie. 2012; 56 : 1384–1391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Wang YG, Wang P, Wang B, Fu ZJ, Zhao WJ, Yan SL. Diabet zaharat și prognostic mai slab în carcinomul hepatocelular: o analiză sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 : e95485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Ng KK, Poon RT, Lo CM, Yuen J, Tso WK, Fan ST. Analiza tiparului de recurență și a influenței sale asupra rezultatului supraviețuirii după ablația prin radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Jurnal de chirurgie gastrointestinală. 2008; 12 : 183–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, Bartolozzi C. Carcinom hepatocelular în stadiu incipient la pacienții cu ciroză: rezultate pe termen lung ale ablației prin radiofrecvență percutanată. Radiologie. 2005; 234 : 961–967. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, Kitai S, Tatsumi C, Ueda T, Minami Y, Ueshima K, Haji S. Răspunsul inițial la tratament este esențial pentru îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular care au suferit terapie curativă de ablație prin radiofrecvență. Oncologie. 2007; 72 : 98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Chen TM, Chang TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KS, Siauw CP, Chao PL, Tung JN. Managementul și supraviețuirea pacientului în carcinomul hepatocelular: contează nivelul de experiență al medicului? Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2008; 23 : e179–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Johnson JA, Gale EA. Diabetul, utilizarea insulinei și riscul de cancer: studiile observaționale sunt o parte a soluției sau o parte a problemei? Diabet. 2010; 59 : 1129–1131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Walker JJ, Johnson JA, Wild SH. Tratamente pentru diabet și riscul de cancer: importanța luării în considerare a aspectelor expunerii la medicamente. Lanceta Diabet și endocrinologie. 2013; 1 : 132–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Stang A. Evaluarea critică a scării Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Revista europeană de epidemiologie. 2010; 25 : 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstituirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. Metodologia cercetării medicale BMC. 2012; 12 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ (ed. Cercetare clinică) 2003; 327 : 557-560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Mantel N, Haenszel W. Aspecte statistice ale analizei datelor din studiile retrospective ale bolii. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1959; 22 : 719–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic. BMJ (Clinical research ed) 1997; 315 : 629-634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Begg CB, Mazumdar M. Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru prejudecățile publicării. Biometrie. 1994; 50 : 1088–1101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la Oncotarget sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC