Arhive etichetă | meta-analiză

Eficacitatea clinică și siguranța peptidelor timice sintetice cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar fără celule mici în China: o revizuire sistematică și o meta-analiză a 27 de studii randomizate controlate urmând ghidurile PRISMA

doi: 10.1016/j.intimp.2019.105747. Epub 2019 18 iulie.

Fen-Lian Zeng 1Zheng Xiao 2Cheng-Qiong Wang 3Yuan Jiang 4Jing-Li Shan 3Shan-Shan Hu 5Xiao-Rong Huang 5Yu-Hong Tang 6Xing-Sheng Yao 7Tao Zhang 8Xian-Tao Zeng 9Ji-Hong Feng 10Xue Xiao 11Afilieri extinde

Abstract

Context: Peptidele timice sintetice (sTPs) sunt utilizate cu chimioterapie pentru a trata cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). În acest studiu, am efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor publicate pentru a confirma eficacitatea clinică și siguranța sTP-urilor și pentru a determina tipurile, utilizările și combinațiile optime sTP/chimioterapie pentru a produce răspunsurile dorite.

Materiale și metode: Am colectat toate studiile privind terapia combinată sTP și chimioterapia pentru NSCLC din bazele de date chineze și engleze (până în octombrie 2018). Riscul de părtinire a fost evaluat pentru fiecare. Datele pentru meta-analiză au fost extrase folosind un formular pre-proiectat. Calitatea dovezilor a fost evaluată utilizând abordarea de evaluare, dezvoltare și evaluare a gradării recomandărilor.

Rezultate: Am inclus 27 de studii randomizate controlate care au inclus 1925 de pacienți, majoritatea cu risc de părtinire neclar. Combinarea sTP cu chimioterapia a crescut semnificativ rata de răspuns obiectiv [1,28, (1,13 la 1,45)], rata de control al bolii [1,10, (1,01 la 1,18)], calitatea vieții (QOL) [2,05, (1,62, 2,60)] și Rata de supraviețuire globală la un an [1,43, (1,15 până la 1,78)], cu riscuri scăzute de neutropenie, trombocitopenie și reacții gastrointestinale. Condițiile optime au inclus tratamentul în asociere cu gemcitabină sau navelbină și cisplatină, de două ori pe săptămână, cu un ciclu de 3 săptămâni. În aceste condiții, timozina α1 a îmbunătățit atât imunitatea antitumorală, cât și răspunsul tumoral. Cele mai multe rezultate au avut o robustețe bună, iar calitatea lor a variat de la moderată la foarte scăzută.

Concluzii: Rezultatele sugerează că tratamentul cu sTP, în special timozină α1, și chimioterapia concomitentă este benefică pentru pacient și oferă dovezi pentru regimuri de tratament optime care pot crește QOL și supraviețuirea pacientului.

 

Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân

Abstract

Obiectiv:

Scopul acestui studiu este de a investiga dacă aspirina îmbunătățește prognosticul pacienților cu cancer de sân prin metaanaliza.

Metode:

S-au căutat în PubMed, EMBASE și în alte baze de date pentru literatură despre relația dintre consumul de aspirina și prognosticul cancerului de sân, cu termenul limită din octombrie 2019. Rezultatele aferente decesului de toate cauzele, decesului specific cancerului de sân și recidivei/metastazei cancerului de sân au fost extras pentru a combina cantitatea de efect. Analiza de sensibilitate și analiza părtinirii publicate au fost efectuate pentru datele incluse. Software-ul Stata12.0 a fost folosit pentru a finaliza toate analizele statistice.

Rezultate:

Un total de 13 lucrări au fost incluse în studiu, inclusiv 142.644 de pacienți cu cancer de sân. Rezultatele meta-analizei au arătat că pacienții care au luat aspirină au fost asociate cu decese mai scăzute specifice cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI = 0,61–0,76), deces de orice cauză (HR = 0,78, 95% CI = 0,71–). 0,84) și riscul de recidivă/metastază (HR = 0,91, 95% CI: 0,82–1,00).

Concluzii:

Utilizarea aspirinei poate îmbunătăți mortalitatea de orice cauză, mortalitatea specifică și riscul de recidivă/metastază la pacienții cu cancer de sân.

Medicină (Baltimore). doi:  10.1097/MD.0000000000026870 PMCID: PMC8376366PMID: 34414938

O meta-analiză

Jiamin Liu , MM, a Fengxian Zheng , MM, Meng Yang , PhD, Xiaoyong Wu , PhD, și Aimin Liu , MM 

e , Editor de monitorizare: Jianxun Ding.

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este o tumoare malignă frecventă la femeile din întreaga lume, afectând aproximativ 12% dintre femei. 1 ] Conform cercetărilor efectuate de Ferlay și colab., 2 ] aproximativ 2088,8 milioane de femei au fost diagnosticate cu cancer de sân, care este cel mai frecvent cancer în rândul femeilor din lume, cu excepția Africii de Sud, și peste 500.000 de oameni mor de cancer de sân în fiecare an. . 3 ] În plus, în studiul lui Wu et al, 4 ] rata metastatică a cancerului de sân a fost de 7,7%. Potrivit rapoartelor, 5% până la 10% dintre cancerele de sân au fost cauzate de gene, iar 90% până la 95% din mediu a fost determinat 5 ]precum: utilizarea de medicamente hormonale, deteriorarea mediului, stiluri de viață nesănătoase, factori psihici și psihologici, etc. 6 – 8 ] Prin urmare, în ultimii câțiva ani, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (NASID) au fost aplicate în tratamentul și prevenirea cancerului de sân, inclusiv ibuprofen, nimesulid, celecoxib, aspirină etc.

Aspirina are efecte antipiretice, analgezice și antiinflamatorii, iar efectul preventiv al aspirinei asupra cancerului de colon, cancerului de sân și cancerului gastric a fost, de asemenea, confirmat 9 , 10 ] și mai multe studii au descoperit că utilizarea aspirinei poate reduce cancerul de sân. mortalitate, 11 ] cu toate acestea, o altă parte a studiului demonstrează că administrarea de aspirină poate crește mortalitatea prin cancer de sân. 12 ] Sharpe și colab . [ 13 ] au descoperit că aspirina poate reduce riscul de recidivă a cancerului de sân, spre deosebire de rezultatele lui Bens și colab. 14 ]Prin urmare, rezultatele aspirinei privind reducerea mortalității prin cancer de sân și a recidivei și metastazelor cancerului de sân sunt încă controversate.

În această lumină, am efectuat o meta-analiză a relației dintre aspirina orală și moartea specifică, moartea de orice cauză și recurența la pacienții cu cancer de sân. De asemenea, sperăm că munca noastră poate oferi dovezi medicale bazate pe dovezi pentru tratamentul cancerului de sân.

Mergi la:

2. Metoda

2.1. Căutare publicație

Am căutat lucrările în PubMed, Embase și în alte baze de date. Timpul de căutare a fost limitat la înființarea bazei de date până la 30 octombrie 2019. Au fost preluate următoarele cuvinte cheie: „aspirina”, „medicamente antiinflamatoare nesteroidiene”, „AINS”, „cancer de sân”. Această căutare a fost efectuată independent de 2 anchetatori.

2.2. Includerea și excluderea publicațiilor

Includere: Rezultatele lucrărilor au inclus moartea specifică cancerului de sân, moartea de orice cauză și recidiva/metastaza cancerului de sân. Populația studiată consumă aspirină. Pentru evaluarea datelor a fost utilizată HR cu 95% CI. Studiu de cohortă.

Excludere: HR cu 95% CI nu a fost utilizat pentru evaluarea datelor. Obiectul studiat nu este uman. Tipul de studiu nu este un studiu de cohortă.

2.3. Extragerea datelor

Din toate studiile selectate au fost extrase următoarele informații despre date: primul autor, anul publicării, orașul în care se află participanții, tipul de studiu, timpul de urmărire, numărul de probe, numărul de persoane care iau/nu iau aspirină, rezultatul, HR cu 95% CI . Cei 2 cercetători au verificat încrucișat rezultatele lucrărilor, iar diferențele apărute în timpul procesului de screening nu au fost discutate, terțul implicat în discuție și decizie.

2.4. Evaluarea calitatii

Scala Newcastle-Ottawa 15 ] a fost folosită de 2 cercetători pentru a evalua calitatea lucrărilor selectate, iar procesul de evaluare a fost finalizat independent. Când rezultatele a 2 investigatori independenți erau diferite, discuția avea loc mai întâi, când opiniile erau încă inconsecvente, cel de-al treilea investigator conducea evaluarea calității.

2.5. Declarații etice

Nu este necesară aprobarea etică, deoarece acesta este un studiu bazat pe literatură.

2.6. analize statistice

Datele statistice agregate din meta-analiză au fost HR și 95% CI. Eterogenitatea statistică între studii a fost realizată folosind testul Q și s-a calculat valoarea lui 2 . Dacă P  ≥ .1 și 2  ≤ 50%, nu a existat nicio eterogenitate statistică între studii, iar modelul de efect combinat a fost utilizat pentru analiza combinată. Dimpotrivă, P  < .1 și 2 > 50%, a existat eterogenitate statistică între studii, iar modelul cu efecte aleatoare a fost utilizat pentru analiza combinată. Analiza de sensibilitate a fost utilizată pentru a evalua impactul fiecărui studiu asupra raportului de pericol general. Testul Egger a fost folosit pentru a evalua eroarea de încercare. STATA versiunea 12.0 a fost folosită pentru a analiza datele. Nivelul testului de semnificație a fost α  = 0,05.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile de bază și evaluarea calității cercetării

Inițial, au fost preluate un total de 838 de lucrări, 590 de la PubMed, 248 de la Embase. După citirea rezumatului și a titlului, au mai rămas 55 de lucrări. În cele din urmă, au fost incluse un total de 13 11 , 16 – 27 ] studii pentru a citi textul integral. Au fost incluse un total de 142.644 de mostre de cercetare. Procesul de căutare a fost prezentat în figura​Figura 11.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g001.jpg

figura 1

Recuperarea diagramei de flux.

Masa​Tabelul 11a rezumat caracteristicile de bază ale studiilor incluse. În toate lucrările, 6 au fost realizate în America, 16 – 18 , 21 – 22 , 24 ] 2 au fost realizate în Regatul Unit, 11 , 23 ] 2 au fost organizate în Danemarca, 26 , 27 ] 2 au fost organizate în Irlanda, 19 , 20 ] și altele a fost lansată în Suedia. 25 ] Au fost incluși un total de 142.644 de participanți. Evenimentele rezultate din 11 studii au fost decese specifice cancerului de sân, [11 , 16 – 25 ] 10 studii au inclus evenimente ale decesului de toate cauzele, [ 11 , 16 – 24 ] și 4 studii au raportat rate de recurență/metastaze. 22 , 25 – 27 ] Evaluarea calității documentului a fost prezentată în Tabel​Masa 22.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale studiilor.

AutorAnul publicăriiOrigineTip de studiuTimp de urmărireNumăr de probe (n)Folosește aspirina/nu folosește (n)RezultatMoartea specifică cancerului de sânMoarte din toate cauzeleRecidivă/metastaze
Blair CK 16 ]2007AmericaStudiu de cohortă1992–2001591254/3371,20,53 (0,30; 0,93)0,53 (0,36; 0,79)
Wernli KJ 17 ]2011AmericaStudiu de cohortă1998–200630221059/19631,20,64 (0,37, 1,37)0,91 (0,65; 1,29)
Li Y 18 ]2012AmericaStudiu de cohortă1996–20061024Neclar1,20,89 (0,53, 52)0,82 (0,54, 1,24)
Fraser DM 11 ]2014AngliaStudiu de cohortă1998–20082617815/18021,20,42 (0,31, 0,55)0,53 (0,45; 0,63)
Barron TI 19 ]2014IrlandaStudiu de cohortă2000–20062796740/20561,20,99 (0,68; 1,45)1,11 (0,83; 1,50)
Barron TI 20 ]2015IrlandaStudiu de cohortă2001–20124540764/37761,20,98 (0,74, 1,30)1,10 (0,90; 1,33)
Bradley MC 21 ]2016AmericaStudiu de cohortă1993–200929251274/16511,20,95 (0,68; 1,31)0,93 0,75,1,15
Shiao J 22 ]2016AmericaStudiu de cohortă1998–201622265/1571,2,30,41 (0,20; 0,83)0,67 (0,35; 1,27)0,34 (0,15; 0,81)
Mc Menamin MC 23 ]2017AngliaStudiu de cohortă2009–201515.1402822/12.3181,20,92 (0,75, 1,14)1,21 (1,04, 1,40)
Wang T 24 ]2019AmericaStudiu de cohortă1996–20141442301/11411,20,87 (0,59; 1,29)1,21 (0,99; 1,48)
Frisk G 25 ]2018SuediaStudiu de cohortă2006–201221.4149582/11.8321,30,99 (0,79; 1,23)0,97 (0,86, 1,10).
Cronin-Fenton DP 26 ]2016DanemarcaStudiu de cohortă1996–200834.1886802/27.38631,0 (0,85; 1,3)
Bunuri A 27 ]2018DanemarcaStudiu de cohortă1996–201252.7235295/47.42830,88 (0,69; 1,13)

Deschide într-o fereastră separată

Notă: 1: Moartea specifică cancerului de sân; 2: moarte din toate cauzele; 3: recidivă (metastaze).

masa 2

Evaluarea calității studiilor.

SelecţieComparabilitateaRezultat
Reprezentativitatea cohortei expuseSelectarea grupului de non-expunereConfirmarea expuneriiEvenimente de rezultat înainte de începerea studiuluiComparabilitatea între designul și structura cercetăriievaluarea rezultatuluia fost urmărită suficient de lungă pentru ca rezultatele să aparăadecvarea urmăririi cohorteiTotal
Blair CK 16 ]010121117
Wernli KJ 17 ]010121117
Li Y 18 ]010121107
Fraser DM 11 ]011121118
Barron TI 19 ]011121107
Barron TI 20 ]011121118
Bradley MC 21 ]010121117
Shiao J 22 ]011101116
Mc Menamin MC 23 ]011121107
Wang T 24 ]010121106
Frisk G 25 ]011121118
Cronin-Fenton DP 26 ]011121107
Bunuri A 27 ]011121118

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Moartea specifică cancerului de sân

În toate studiile incluse în meta-analiză, utilizarea aspirinei a redus moartea specifică a cancerului de sân (HR = 0,69, 95% CI: 0,61–0,76). Eterogenitate mai mare între studii ( 2  = 78,6%, P  = .000) (Fig.​(Fig.22).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g002.jpg

Figura 2

Pădure de moarte specifică.

Apoi am efectuat o analiză de subgrup pe baza sursei orașului (1 = Statele Unite, 2 = Marea Britanie, 3 = Irlanda). În plus, utilizarea aspirinei în Statele Unite și Regatul Unit a redus riscul de deces specifice cancerului de sân cu 30%, respectiv 44% (HR = 0,70, 95% CI: 0,55–0,84; HR = 0,56, 95). % CI: 0,46–0,66), în timp ce utilizarea aspirinei în Irlanda nu a fost asociată cu moartea specifică cancerului de sân (HR = 0,98, 95% CI: 0,76–1,21). Cu toate acestea, eterogenitatea nu a fost găsită prin analiza de subgrup (Fig.​(Fig.33).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g003.jpg

Figura 3

Pădure de moarte specifică în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că studiul lui Fraster 11 ] a fost un outlier, iar analiza de reconsolidare a fost exclusă (Fig.​(Fig.4).4). Meta-analiza a 10 studii a arătat că decesul specific aspirinei a fost cu 15% mai mic decât cel neutilizat (HR = 0,85, 95% CI: 0,76–0,96), iar rezultatul eterogenității a fost ( 2  = 43,6%, P  = .068). Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 1,22, P  = 0,255).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g004.jpg

Figura 4

Pădure de moarte pentru toate cauzele.

3.3. Moarte din toate cauzele

Rezultatele au arătat că administrarea de aspirină ar putea reduce riscul de deces din toate cauzele la pacientele cu cancer de sân (HR = 0,78, 95% CI: 0,71–0,84). Cu toate acestea, a existat o eterogenitate între lucrări ( 2  = 0,83, P  = .000) (Fig.​(Fig.44).

O analiză de subgrup, bazată pe surse naționale, nu a evidențiat niciun studiu semnificativ statistic din Irlanda (HR = 1,10, IC 95%: 0,92–1,28), în timp ce mortalitatea de orice cauză a scăzut din studiile din Statele Unite (HR = 0,86, IC 95%: 0,75– 0,96) și Regatul Unit (HR = 0,67, 95% CI: 0,59–0,75) (Fig.​(Fig.5).5). Cu toate acestea, sursele de eterogenitate nu au fost găsite în analizele de subgrup.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g005.jpg

Figura 5

Pădure de deces din toate cauzele în diferite țări.

Analiza de sensibilitate a arătat că decesul de orice cauză a studiilor Fraser 11 ] și Mc Menamin 23 ] au fost valori aberante. După reapariție, eterogenitatea se modifică puțin, ceea ce indică faptul că rezultatele au fost stabile. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 0,57, P  = 0,582).

3.4. Recidivă/metastaze

Meta-analiză a arătat că riscul ca pacienții cu cancer de sân să utilizeze aspirină a fost asociat cu risc mai scăzut de recidivă/metastază (HR: 0,91, 95% CI: 0,82–1,00), dar a existat o eterogenitate între studii ( 2  = 77,1%, P  = . 004) (Fig.​(Fig.66).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este medi-100-e26870-g006.jpg

Figura 6

Graficul forestier al recidivei/metastazelor.

Analiza de sensibilitate nu a relevat sursa eterogenității. Rezultatele testului Egger au sugerat că nu a existat nicio părtinire de publicare ( t  = 2,58, P  = 0,123).

Mergi la:

4. Discutie

Un total de 13 11 , 16 – 27 ] studii au fost selectate pentru această meta-analiză și au inclus 140.644 de pacienți cu cancer de sân. Meta-analiza noastră a constatat că utilizarea aspirinei a redus cu 31% decesul cauzat de cancerul de sân și cu 22% decesul de orice cauză, în timp ce riscul de recidivă/metastază cu 9%. Deci utilizarea aspirinei a fost benefică pentru pacientele cu cancer de sân.

Aspirina este un medicament antiinflamator nesteroidian care este utilizat în principal pentru agregarea antipiretică și analgezică, antiinflamatoare, antireumatică și antiplachetare. În ultimii ani, din ce în ce mai multe studii au arătat că aspirina poate reduce riscul de deces și recidivă prin cancer de sân. 28 ] Mecanismul de acțiune al aspirinei asupra cancerului de sân a fost demonstrat și prin unele experimente. Rapoarte recente ale lui Hsieh și Wang 29 ]demonstrează că aspirina inhibă diafonia între celulele 4T1 și RAW 264.7 și reglează subtipurile de macrofage M1/M2 prin reglarea angiogenezei și a producției de mediatori inflamatori, contribuind astfel la tratamentul cancerului de sân. Un alt studiu a constatat că efectul antitumoral al aspirinei inhibă în principal activitatea ciclooxigenazei în organism, inhibând astfel proliferarea celulelor canceroase de sân, angiogeneza tumorală și infiltrarea celulelor tumorale 30 ] Un alt mecanism de acțiune al aspirinei asupra cancerului mamar este -adenocarcinom prin inhibarea căilor de semnalizare mediate de NF-kB și TGF-β/SMAD. 31 ]

Analiza de subgrup pe sursa de țară a arătat că utilizarea aspirinei a redus riscul de deces specific și de mortalitate de orice cauză atât în ​​Statele Unite, cât și în Regatul Unit, în timp ce utilizarea aspirinei nu a fost asociată cu decesul de orice cauză și decesul specific în bolnave de cancer de sân, în Irlanda. Se poate datora stilurilor de viață și obiceiurilor alimentare diferite în diferite țări, ceea ce duce la un prognostic diferit al cancerului de sân. 32 ] O analiză de subgrup a deceselor specifice cancerului de sân nu a găsit nicio eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Irlanda, dar subgrupul de eterogenități din cele 2 studii din Regatul Unit a inclus. Cauzele posibile ale eterogenității sunt că dimensiunea eșantionului lui Mc Menamin et al 23 ]este mult mai mare decât cea a lui Fraser et al, iar un alt motiv poate fi faptul că timpul de urmărire a celor 2 studii este diferit, Mc Menamin et al 23 ] Studiul a fost urmărit timp de 6 ani, iar cohorta lui Fraser et al. 11 ] a fost urmărită timp de 10 ani. Analiza subgrupurilor pentru toate cauzele a arătat eterogenitate între cele 2 subgrupuri din Statele Unite și Regatul Unit. Eterogenitatea se poate datora diferitelor dimensiuni ale eșantionului, diferitelor perioade de urmărire și diferitelor doze de aspirină.

Analiza de sensibilitate a constatat că cercetarea lui Fraser și colab . [ 11 ] a fost sursa de eterogenitate a morții specifice. După respingere, HR cumulat a fost de 0,85, iar intervalul de încredere de 95% a fost de 0,76 până la 0,96. Analiza de sensibilitate a decesului de toate cauzele a constatat că studiile 11 , 23 ] au fost valori aberante. Cu toate acestea, după respingerea una câte una, eterogenitatea nu s-a schimbat semnificativ, sugerând că rezultatele meta-analizei au fost stabile. Motivele eterogenității în acest studiu pot fi: diferența în dimensiunea eșantionului, dimensiunea eșantionului lui Shiao, Blair et al 16 , 22 ] a fost mai mică de 1000 și dimensiunea eșantionului lui Barron, Mc Menamin și colab.23 ] au fost mai mari de 4000. Timpul de urmărire este diferit, cel mai scurt a fost de 5 ani și cel mai lung a fost de 16 ani. Doza de aspirină folosită de participanți este diferită. S-a raportat că diferite doze de aspirină folosesc rate diferite de supraviețuire a cancerului de sân. 33 ] Analiza de sensibilitate a recurenței/metastazelor a fost o sursă de eterogenitate în viitor. Motivul eterogenității a fost că dimensiunea totală a eșantionului a lui Shiao și colab . [ 22 ] a fost de numai 222, mult mai mică decât alte studii, probabil din cauza calității scăzute a lui Shiao și colab. 22 ]

Ca și alte studii, această meta-analiză este, de asemenea, inadecvată. Numărul de studii incluse a fost mic, nu au fost selectate studii caz-control și nu au fost selectate studii RR/OR selectate statistic și interval de încredere de 95%. Studiile incluse doar compară dacă să fie utilizat sau nu aspirina și ignoră factorii de influență precum doza, frecvența și cursul tratamentului cu aspirina. Există 2 lucrări cu o calitate scăzută și un risc ridicat de părtinire.

Mergi la:

5. Concluzie

În general, această meta-analiză a arătat că utilizarea aspirinei poate reduce riscul de deces specific din cauza cancerului de sân, mortalitatea de orice cauză și recurența/metastaza.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Metodologie: Jiamin Liu.

Software: Meng Yang.

Scriere – schiță originală: Fengxian Zheng, Xiaoyong Wu.

Scriere – recenzie și editare: Aimin Liu.

Mergi la:

Note de subsol

Abrevieri: BC = cancer de sân, NASIDs = antiinflamatoare nesteroidiene.

Cum să citez acest articol: Liu J, Zheng F, Yang M, Wu X, Liu A. Efectul utilizării aspirinei asupra beneficiilor de supraviețuire ale pacienților cu cancer de sân: o meta-analiză. Medicina . 2021;100:33(e26870).

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

Seturile de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mergi la:

Referințe

[1] 

Liu Y, Sun J, Wu T, și colab.. Efectele serului de la pacienții operați cu cancer de sân care primesc dexmedetomidină perioperatorie asupra malignității celulelor canceroase de sân: un studiu prospectiv randomizat controlat . Cancer Med 2019; 8 :7603–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] 

Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al.. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode GLOBOCAN . Int J Cancer 2018; 144 :1941–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] 

Torre LA, Siegel RL, Ward EM, et al.. Ratele și tendințele globale ale incidenței și mortalității cancerului – o actualizare . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 :16–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] 

Wu J, Ye J, Wu W, et al.. Disparități rasiale la pacienții cu debut tânăr cu cancer colorectal, mamar și testicular . J Cancer 2019; 10 :5388–96. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] 

Kolak A, Kamiå„Ska M, Sygit K, et al.. Prevenirea primară și secundară a cancerului de sân . Ann Agric Environ Med 2006; 24 :549–53. [ Google Scholar ][6] 

Ziua S, Bevers TB, Anderson GL, et al.. Estrogen plus progestin și incidența și mortalitatea cancerului de sân în studiul observațional al inițiativei pentru sănătatea femeilor . Bolile sânilor: A Year Book Quarterly 2013; 105 :526–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] 

Akinyemiju TF, Genkinger JM, Farhat M, et al.. Mediul rezidențial și incidența și mortalitatea cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . BMC Cancer 2015; 15 :01–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] 

Anderson KN, Schwab RB, Martinez ME. Factori de risc reproductiv și subtipuri de cancer de sân: o revizuire a literaturii . Breast Cancer Res Treat 2014; 144 :01–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] 

Ajrouche A, De Rycke Y, Dalichampt M, et al.. Risc redus de cancer în rândul utilizatorilor de aspirine cu doze mici: date din bazele de date franceze de îngrijire a sănătății . Farmacoepidemiol Drug Saf 2019; 28 :1258–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] 

Uno Y. Prevenirea cancerului gastric prin eradicarea Helicobacter pylori: o revizuire din Japonia . Cancer Med 2019; 8 :3992–4000. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][11] 

Fraser DM, Sullivan FM, Thompson AM și colab.. Utilizarea aspirinei și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului de sân: un studiu de cohortă bazat pe populație . Br J Cancer 2014; 111 :623–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] 

Wang T, Parada H, Mcclain KM, et al.. Utilizarea pre-diagnostic a aspirinei și mortalitatea după cancerul de sân . Cancer Causes Control 2018; 29 :417–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] 

Sharpe CR, Collet JP, Mcnutt M, et al.. Studiu de caz-control imbricat al efectelor medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra riscului și stadiului cancerului de sân . Br J Cancer 2000; 83 :112–20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] 

Singla A, Kumar G, Bardia A. Personalizarea prevenirii bolilor cardiovasculare printre supraviețuitorii cancerului de sân . Curr Opin Cardiol 2012; 27 :515–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] 

Hartling L, Milne A, Hamm MP, et al.. Testarea Scalei Newcastle Ottawa a arătat o fiabilitate scăzută între recenzenții individuali . J Clin Epidemiol 2013; 66 :982–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] 

Blair CK, Carol S, Anderson KE, et al.. Utilizarea AINS și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân la femeile în post-menopauză . Breast Cancer Res Treat 2007; 101 :191–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] 

Wernli KJ, Hampton JM, Trentham-Dietz A, et al.. Utilizarea antidepresivelor și a AINS în relație cu mortalitatea la supraviețuitorii de cancer de sân pe termen lung . Farmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20 :131–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] 

Li Y, Brasky TM, Nie J, et al.. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și supraviețuirea după diagnosticul de cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2012;21:239–242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][19] 

Barron TI, Flahavan EM, Linda S, și colab.. Utilizarea recentă a aspirinei prediagnostic, implicarea ganglionilor limfatici și mortalitatea la 5 ani la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III: un studiu de cohortă la nivel național . Cancer Res 2014; 74 :4065–77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] 

Barron TI, Murphy LM, Brown C, et al.. De Novo consumul de aspirine post-diagnostic și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24 :898–904. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] 

Bradley MC, Black A, Freedman AN, et al. Consumul prediagnostic de aspirina și mortalitatea la femeile cu cancer de sân în stadiul I până la III: un studiu de cohortă în studiul de screening pentru cancerul de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Cancer. 2016;122:2067–2075. [ PubMed ] [ Google Scholar ][22] 

Shiao J, Thomas KM, Rahimi AS, et al.. Utilizarea aspirinei/agenților antiplachetari îmbunătățește supraviețuirea fără boală și reduce riscul de metastaze la distanță la pacienții cu cancer de sân triplu negativ în stadiul II și III . Breast Cancer Res Treat 2016; 161 :463–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ][23] 

Mc Menamin Ú C, Cardwell CR, Hughes CM, et al. Utilizarea aspirinei în doze mici și supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân: un studiu de cohortă la nivel național. Epidemiol de cancer. 2017;47:20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ][24] 

Wang T, McCullough LE, White AJ și colab.. Utilizarea prediagnosticului de aspirina, metilarea ADN-ului și mortalitatea după cancerul de sân: un studiu bazat pe populație . Rac 2019; 125 :3836–44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][25] 

Frisk G, Ekberg S, Lidbrink E, et al.. Nicio asociere între consumul de aspirine în doze mici și rezultatele generale ale cancerului de sân: un studiu populațional suedez . Breast Cancer Res 2018; 20 :142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][26] 

Cronin-Fenton DP, Heide-Jørgensen U, Ahern TP, et al.. Aspirină în doză mică, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, inhibitori selectivi ai COX-2 și recidivă a cancerului de sân . Epidemiologie 2016; 27 :586–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][27] 

Bens A, Friis S, Dehlendorff C, et al.. Utilizarea de aspirine în doze mici și riscul de cancer de sân contralateral: un studiu de cohortă danez la nivel național . Prev Med 2018; 116 :186–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ][28] 

Holmes MD, Chen WY, Li L, et al.. Aportul de aspirină și supraviețuirea după cancerul de sân . J Clin Oncol 2010; 28 :1467–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][29] 

Hsieh CC, Wang CH. Aspirina perturbă diafonia citokinelor angiogenice și inflamatorii dintre celulele canceroase de sân 4T1 și macrofage . Mediatori Inflamm 2018; 2018 :6380643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][30] 

Hugo HJ, Saunders C, Ramsay RG, et al.. Noi perspective asupra COX-2 în inflamația cronică care conduce la creșterea și metastaza cancerului de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2015; 20 :109–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ][31] 

Myriam L, Shahinoor B, Hynes RO. Semnalizarea directă între trombocite și celulele canceroase induce o tranziție asemănătoare epitelial-mezenchimatoase și promovează metastaza . Cancer Cell 2011; 20 :576–90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][32] 

Slattery ML, Lundgreen A, Torres-Mejia G, et al. Dieta și factorii de stil de viață modifică genele de răspuns imunitar/inflamator pentru a modifica riscul și prognosticul cancerului de sân: Studiul privind disparitățile în sănătatea cancerului de sân. Mutat Res. 2014;770:19–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][33] 

Holmes MD, Olsson H, Pawitan Y, și colab.. Aportul de aspirină și supraviețuirea cancerului de sân – un studiu la nivel național folosind date înregistrate prospectiv în Suedia . BMC Cancer 2014; 14 :391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Medicină sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Wolters Kluwer Health

Aportul de vitamina D și riscul de cancer colorectal: o meta-analiză actualizată și o revizuire sistematică a studiilor de cohortă prospective și de caz-control

Cancer (Basel). 2021 iunie; 13(11): 2814.

 doi:  10.3390/cancers13112814 PMCID: PMC8201292PMID: 34200111

Hatim Boughanem , 1, † Silvia Canudas , 2, 3, 4, 5, † Pablo Hernandez-Alonso ,

1, 2, 3, 4, 6, 7, * Nerea Becerra-Tomás , 2, 3, 4, 6, 8 , 9, * Nancy Babio , 2, 3, 4 Jordi Salas-Salvadó , 2, 3, 4, ‡ și 

Manuel Macias-Gonzalez 1, 4, ‡David Wong, editor academic

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență 

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Rezumat simplu

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai diagnosticat cancer la bărbați și al doilea la femei la nivel mondial, fiind al doilea cel mai mortal cancer la nivel mondial. Dovezile provenite din studii experimentale sugerează un efect protector al aportului de vitamina D asupra riscului de CRC. Diferite studii au arătat că vitamina D poate juca un rol chimiopreventiv în incidența adenomului colorectal, transformarea și progresia malignă. Obiectivul nostru a fost să efectuăm o revizuire sistematică actualizată și o meta-analiză atât a studiilor caz-control, cât și a studiilor prospective de cohortă privind aportul de vitamina D și CRC. Acest manuscris oferă o stare completă și actualizată despre aportul de vitamina D și riscul CRC.

Abstract

Obezitatea, un stil de viață sedentar, consumul ridicat de carne roșie și alcool și tutunul sunt considerați factorii care stau la baza cancerului colorectal (CRC) la nivel mondial. Atât dieta, cât și stilul de viață sunt recunoscute a juca un rol important în prevenirea CCR. Patruzeci de ani mai târziu, ipoteza vitamina D-cancer este considerată consistentă. Cu toate acestea, relația dintre aportul scăzut de vitamina D și CRC este încă controversată. Scopul acestei meta-analize este de a determina asocierile dintre aportul de vitamina D și CRC. Bazele de date MEDLINE-PubMed și Cochrane au fost căutate până în mai 2020 pentru studii care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (din alimente și suplimente) și CRC. Doi recenzori, care lucrează independent, au analizat toate titlurile și rezumatele pentru a identifica studiile care au îndeplinit criteriile de includere (studii caz-control sau studii de cohortă prospective (PC) publicate în limba engleză). Datele au fost reunite prin metoda generică a variației inverse folosind un model cu efect aleatoriu sau fix. Eterogeneitatea a fost identificată utilizând testul Cochran Q și cuantificată de I2 statistică. Un total de 31 de studii originale au fost incluse pentru meta-analiza cantitativă, cuprinzând un total de 47.540 de cazuri și 70.567 de controale în studii caz-control și un total de 14.676 de cazuri de incidente CCR (din 808.130 de subiecți în studiile PC) din 17 țări. . Un risc semnificativ mai mic cu 25% a fost raportat comparând cel mai mare consum de vitamina D din dietă față de cel mai scăzut și riscul de CRC (cota de șanse (interval de încredere 95%): 0,75 (0,67; 0,85)) în studiile caz-control, în timp ce un risc nesemnificativ asocierea a fost raportată în cazul studiilor prospective (raportul de risc (interval de încredere de 95%): 0,94 (0,79; 1,11). Prezenta meta-analiză demonstrează că dieta bogată în vitamina D este asociată cu prevenirea CCR. Cu toate acestea, un prospect mai mare și de înaltă calitate studiile și studiile clinice sunt justificate pentru a confirma această asociere.

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent diagnosticat cancer la bărbați și al doilea la femei, fiind al doilea cel mai mortal cancer la nivel mondial, cu aproximativ 881.000 de decese estimate pentru 2018 [ 1 ]. Factorii de mediu și genetici joacă un rol major în patogeneza CCR. Factorii de risc pentru CCR includ îmbătrânirea, antecedentele familiale de CCR, istoricul medical de polipi adenomatoși benign și boli inflamatorii intestinale, obezitatea, diabetul, lipsa exercițiilor fizice și dieta [ 2 ]]. Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului (WCRF) și Institutul American de Cercetare a Cancerului (AICR) au recunoscut cu dovezi puternice o scădere a riscului de CCR atunci când se consumă cereale integrale, alimente care conțin fibre alimentare și produse lactate. Cu toate acestea, consumul de cantități mari de carne roșie și/sau procesată și băuturi alcoolice au fost asociate cu un risc crescut de CCR. Aceleași instituții au clasificat consumul de pește și aportul scăzut de legume și fructe fără amidon cu dovezi sugestive limitate de asociere cu riscul CRC. Deși nu este clar prin ce mecanisme modulează această dietă riscul de cancer, există dovezi substanțiale metabolice și experimentale care implică fibre și micronutrienți antioxidanti.

Din moment ce Garland et al. [ 3 ] în 1980, a propus vitamina D pentru prevenirea cancerului de colon (CC), studiile experimentale cu vitamina D au demonstrat dovezi pentru efectul său antitumoral, în special în CRC [ 4 ]. Experimentele in vitro și in vivo au sugerat un rol special al răspunsului la vitamina D care poate explica efectele potențial de protecție ale vitaminei D împotriva CRC [ 5 , 6 ].

În ceea ce privește aportul alimentar de vitamina D, raportul WCRF/AICR din 2017 a concluzionat că dovezile unui efect protector al vitaminei D asupra riscului de CCR au fost sugestive limitate [ 7 ]). O meta-analiză recentă a 166 de studii prospective publicate în 2019 a arătat că: (1) incidența adenomului colorectal a fost invers corelată cu nivelul circulant de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) și aportul de vitamina D; (2) incidența CRC a fost scăzută prin aportul circulant de 25(OH)D și vitamina D; (3) 25(OH)D circulant de nivel înalt a declanșat o supraviețuire mai bună specifică CRC; și (4) 25(OH)D circulant a scăzut adenomul colorectal și riscul de CRC la populațiile cu aport mai mare de calciu [ 8 ]]. Aceste rezultate sugerează că vitamina D poate juca un rol chimiopreventiv în incidența adenomului colorectal, transformarea malignă și progresia către CRC.

Datorită acestor dovezi sugestive provenite din studiile epidemiologice între aportul de vitamine din dietă și CRC, obiectivul nostru a fost să efectuăm o revizuire sistematică actualizată și o meta-analiză a studiilor caz-control și prospective de cohortă (PC) privind CRC și aportul de vitamina D. Acest articol oferă o tehnică completă și actualizată despre aportul de vitamina D și riscul de CCR, în timp ce ia în considerare diferențele presupuse care provin de la sex, sursele de vitamina D (adică, dietetice, suplimentare și totale) și a fost realizat separat în cazul în care -studii de control si PC.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Strategia de căutare și selecția studiilor

Pentru prezenta revizuire sistematică și meta-analiză, am urmat ghidurile metodologice ale Manualului Cochrane pentru evaluări sistematice ale intervențiilor [ 9 ], iar rezultatele au fost raportate conform ghidurilor Meta-analiză a studiilor observaționale în epidemiologie (MOOSE) [ 10 ]. Prezentul studiu și protocolul de căutare corespunzător au fost înregistrate în registrul PROSPERO ( http://www.crd.york.ac.uk/ ) (accesat la 7 septembrie 2020; ROSPERO) ca CRD42020155587.

Am efectuat o căutare sistematică electronică cuprinzătoare în două baze de date (Medline prin PUBMED și Biblioteca Cochrane) până la 5 mai 2020, combinând diferiți termeni MeSH și cuvinte cheie. Căutarea PubMed a fost efectuată folosind pachetele R „pubmed.mineR” și „RISmed”. Tabelul S1 prezintă o strategie de căutare detaliată. În plus, a fost efectuată o revizuire manuală a listei de referințe din articolele preluate pentru a se asigura că toate studiile relevante efectuate în domeniu au fost identificate.

În primul pas, studiile duplicat din articolele identificate prin strategia de căutare au fost eliminate. Într-o a doua etapă, doi evaluatori independenți (HB și SC) au efectuat o examinare inițială a titlurilor și rezumatelor lucrărilor preluate în raport cu criteriile de eligibilitate. În acest scop, a fost utilizat programul de screening online Abstrackr ( http://abstrackr.cebm.brown.edu/ ) (accesat la 7 septembrie 2020). Selecția lor a fost supravegheată de PH-A și NB-T.

Studiile eligibile au fost cele cu caz-control sau cu design PC cu cel puțin 1 an de urmărire, efectuate pe adulți (≥18 ani) și care raportau estimările riscului ca rate impare (OR) sau rapoarte ale hazardului (HR) și intervalul de încredere (IC) de 95% al ​​acestora pentru asocierea dintre aportul de vitamina D – inclusiv alimentația, suplimentele și/sau aportul total și riscul de CRC, CC și/sau cancer rectal (RC). Nu am luat în considerare pentru includere rezumatele sau lucrările publicate.

2.2. Extragerea datelor

Pentru a verifica dacă articolele care au trecut procesul anterior îndeplinesc criteriile de eligibilitate, doi cercetători independenți (HB și SC) au revizuit textul integral. În plus, au extras, de asemenea, informații relevante pentru revizuirea sistematică și meta-analiză a fiecăruia dintre studii, utilizând o foaie de calcul standardizată. Datele colectate au inclus autori, revista și anul publicării, titlul articolului, numele studiului, caracteristicile participanților, dimensiunea eșantionului, urmărirea (numai pentru studiile de cohortă), tipul de expunere, metoda de evaluare a dietei, tipul de rezultat și metoda de evaluare, numărul de cazuri, analize statistice și estimări ale riscului ajustate pe mai multe variabile (OR sau HR și IC 95%) pentru asocierea de interes. Dezacordurile dintre cercetători au fost rezolvate prin consens sau consultând un al treilea cercetător (PH-A).

2.3. Evaluarea calității studiilor incluse

Au fost utilizate două instrumente diferite pentru a evalua calitatea studiilor incluse. Pentru studiile caz-control, am folosit Studiul de evaluare a calității studiilor de control de caz de la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui [ 11 ]. Constă din 12 întrebări care ajută cercetătorul să evalueze studiile ca fiind bune, corecte sau slabe pe baza detaliilor raportate în studii. Calitatea slabă se traduce printr-un risc ridicat de părtinire, iar calitatea bună se traduce printr-un risc scăzut de părtinire.

Pentru studii prospective de cohortă am folosit Scala Newcastle-Ottawa [ 12 ]. Aceasta este o scară de evaluare care variază de la 0 la 9 puncte care sunt acordate studiilor bazate pe trei domenii. Se acordă maximum 4, 3 și 2 puncte după evaluarea selecției populației, evaluarea rezultatelor și, respectiv, domeniile de comparabilitate. Studiile cu o punctuație totală de cel puțin 7 puncte au fost considerate de înaltă calitate. Orice dezacord între cercetători (HB și SC) a fost rezolvat prin consens sau consultând un al treilea cercetător (PH-A).

2.4. Aportul de vitamina D și rezultatele cancerului colorectal

În această meta-analiză am considerat ca expunere aportul de vitamina D din alimente (adică, vitamina D din dietă), din suplimente (adică, vitamina D suplimentată) și compozitul celor două anterioare (adică, aportul total de vitamina D) . Mai mult, am luat în considerare rezultatele: CRC și subsite-urile sale (adică, CC și RC). Cu toate acestea, principala expunere și rezultatul au fost vitamina D din dietă și, respectiv, CRC, în populația totală (adică, toți subiecții). Este important că rezultatele aceluiași studiu au fost incluse în meta-analiză atunci când datele au fost raportate de subiecți care nu se suprapun (adică bărbați și femei pentru a crea toți subiecții). Cu toate acestea, au fost efectuate meta-analize independente pentru studii care au inclus numai bărbați, numai femei sau care le-au inclus pe ambele, deoarece s-a demonstrat că pentru CRC și subsite-urile sale riscul este dependent de sex [ 13 ].

2.5. Analize statistice

Am efectuat toate analizele folosind software-ul R versiunea 3.6.3, inclusiv pachetele „meta” (v. 4.11) și „dmetar” (v. 0.0.9). OR, HR și IC 95% transformate în log natural, care compară categoriile cele mai mari față de cele mai scăzute de aport de vitamina D, au fost combinate folosind metoda generică a variației inverse cu modelul cu efecte fixe (când erau disponibile mai puțin de 5 comparații de studiu) sau modelul cu efecte aleatoare (când au fost disponibile cel puțin 5 sau mai multe comparații de studii). Rezultatele au fost raportate înapoi în scala originală. Studiile care utilizează riscul continuu pe doză au fost excluse din analize, dar am descris rezultatele lor în text. Am efectuat meta-analize separate pentru studii de cohortă caz-control și prospective.

Pentru toate meta-analizele, statistica Cochran Q a fost utilizată pentru a estima eterogenitatea între studii și a fost cuantificată de statistica I 2 . Am considerat heterogenitatea substanțială atunci când I 2 a fost ≥ 50% și eterogenitatea P < 0,10. În plus, am raportat tau 2 ca estimare a varianței între studii în meta-analizele cu efecte aleatoare.

Analizele de sensibilitate au fost efectuate atunci când mai mult de patru comparații ale studiilor (din studii independente) au fost disponibile în analize prin eliminarea unui studiu la un moment dat (adică, o abordare exclusă) din meta-analize și recalculând estimările rezumate ale riscului și valori de eterogenitate. Am considerat un studiu influent care a schimbat dovezile eterogenității sau amploarea cu mai mult de 20%, semnificația și/sau direcția asocierii. Mai mult, a fost efectuată și detectarea valorii aberante (adică, intervalul de încredere al studiului nu se suprapune cu intervalul de încredere al efectului grupat). În cele din urmă, a fost efectuată o reprezentare grafică a graficului eterogenității (GOSH) pentru a testa toate combinațiile posibile de studii în cadrul unei meta-analize (2 n− 1 analiză individuală, unde „n” este numărul de studii) și apoi reprezentați grafic mărimea efectului cumulat pe axa x și eterogenitatea dintre studii pe axa y .

Prejudecățile de publicare – prin intermediul unui diagramă pâlnie pentru a evalua vizual efectele studiului mic – este posibil să fie testată numai atunci când zece sau mai multe comparații ale studiilor sunt incluse într-o meta-analiză [ 14 ]. Prin urmare, le-am efectuat doar în meta-analiza studiilor caz-control care evaluează riscul de CRC prin aportul alimentar de vitamina D, la toți subiecții.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile studiului

O căutare primară a bazelor de date MEDLINE-PubMed și Cochrane, împreună cu căutarea manuală, a găsit un total de 1320 de articole (figura 1) după ce duplicatele au fost eliminate. Aproximativ 96,8% ( n = 1278) au fost excluși pe baza titlului și a informațiilor rezumate, conform criteriilor de eligibilitate. Prin urmare, 42 de articole au fost colectate ca texte complete și au fost evaluate în continuare pentru includere. Un total de 33 de articole au fost incluse în sinteza calitativă, iar 31 (care au raportat estimări de risc comparând categorii extreme) au fost incluse în meta-analiză de sinteză cantitativă (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-02814-g001.jpg

figura 1

Organigrama studiilor incluse în această meta-analiză.

Informațiile referitoare la fiecare studiu sunt prezentate întabelul 1șimasa 2. Această meta-analiză a inclus un total de 47.540 de cazuri și 70.567 de controale în studii caz-control și un total de 14.676 de subiecți cu incidente CRC (din 808.130 de subiecți) în studiile PC, din 16 țări din întreaga lume. Urmărirea în studiile PC a variat de la 5 la 16 ani. Cele mai multe dintre studii au evaluat aportul de vitamina D prin FFQ validat sau folosind o rechemare dietetică de 24 de ore. Unele studii au stratificat analiza după sex. Prin urmare, am luat în considerare aceste rezultate separat în fiecare meta-analiză corespunzătoare.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor caz-control incluse în revizuirea sistematică și meta-analiză (vs.).

StudiuȚarăNumele studiuluiComenzi (L/F)Tipul de cancerCazuri (L/F)Aportul de vitamina DSursa de vitamina DVârsta (ani)Calitate a
Peters și colab. 1992 [ 15 ]STATELE UNITE ALE AMERICII746CC746 (419/327)ContinuuDietetice45–69BUN
Ferraroni et al. 1994 [ 19 ]Italia2024 (1189/835)CRC
CC
RC
CRC: 1326 (711/615)
CC: 828
RC: 398
Q5 vs. Q1Dietetice20 până la 74CORECT
Olsen şi colab. 1994 [ 20 ]Danemarca759 (438/321)CRC49T3 vs. T1Dietetice45 până la 74BUN
Boutron şi colab. 1996 [ 21 ]Franţa309 (159/150)CRC171 (109/62)Q5 vs. Q1Dietetice30 până la 75BUN
Pritchard şi colab. 1996 [ 22 ]Suedia512 (276/236)RC
CC
RC: 217 (107/110)
CC: 352 (189/163)
Qu4 vs. Qu1 bDietetice67,7 (9,0)CORECT
La Vecchia şi colab. 1997 [ 17 ]ItaliaStudiu de caz de control Italia4154 (2073/2081)CRC
CC c
RC c
CRC 1953 (1125/818)
CC: 1225
RC: 728
Q5 vs. Q1Dietetice23 până la 74BUN
Markus et al. 1998 [ 23 ]STATELE UNITE ALE AMERICII678 FCC
RC
CC: 348 F
RC: 164 F
Q5 vs. Q1Supliment
alimentar
total
<75CORECT
Kampmann şi colab. 2000 [ 24 ]STATELE UNITE ALE AMERICII2400 (1114/1286)CC1993 (1095/888)Q5 vs. Q1Supliment alimentar
(Ever vs. Never)
30 până la 79BUN
Levi şi colab. 2000 [ 25 ]Elveţia491 (211/280)CRC223 (142/81)T3 vs. T1Dietetice27 până la 74BUN
Slattery et al. 2004 [ 26 ]STATELE UNITE ALE AMERICIIKPMCP
și statul Utah
1197 (672//525)RCRC: 946 (556/390)Patru categorii (cel mai mare vs. cel mai mic) dDietetice30 până la 79BUN
Mizoue și colab. 2008 [ 27 ]JaponiaStudiul Fukuoka
asupra cancerului colorectal
861 (327/534)CRC
CC
RC
CRC: 836 (502/334)
CC: 476
RC: 354
Q5 vs. Q1Dietetice20 până la 74BUN
Theodoratou și colab. 2008 [ 28 ]Regatul UnitSOCCS2793 (1591/1202)CRC2070 (1185/885)Q5 vs. Q1
Total alimentar
16 până la 79BUN
Lipworth et al. 2009 [ 29 ]Italia4154 (2073/2081)CC
RC
CC: 1225 (688/537)
RC: 728 (437/291)
D10 vs. D1Dietetice20–74BUN
Jenab şi colab. 2010 [ 30 ]Europa eEPICCRC
CC
RC
CRC: 1248
(620/628)
CC: 785 (369/416)
RC: 463 (251/212)
Q5 vs. Q1Dietetice30 până la 77BUN
Key și colab. 2011 [ 31 ]Regatul UnitConsorțiul pentru cohorta alimentară din Regatul Unit1951 (980/971)CRC565 (266/299)Patru categorii (cel mai mare vs. cel mai mic)Dietetice62,2 (9,2)BUN
Sun și colab. 2011 [ 32 ]CanadaCohortele NL și ONNL: 488
ON: 1830
CRCNL: 651
ON: 1272
Q5 vs. Q1Suplimentar20 până la 74BUN
Banque et al. 2012 [ 33 ]Spania490 (312/178)CRC245 (156/89)T3 vs. T1Dietetice30 până la 80BUN
Sun și colab. 2012 [ 34 ]CanadaCohortele NL și ON2481 (1357/1124)CRC1760 (935/825)Q5 vs. Q1
Total alimentar
20 până la 74BUN
Vallès și colab. 2018 [ 16 ]SpaniaMCC-Spania3950 (2018/1932)CRC2140 (1365/445)ContinuuDietetice20 până la 85CORECT
Hosseinzadeh și colab. 2019 [ 35 ]Iranul201 (108/93)RC162 (94/68)Aport adecvat versus aport redusDietetice40 până la 80BUN
Zhang şi colab. 2020 [ 36 ]China2389CRC
CC
RC
CRC: 2380 (1356/1924)
CC: 1476
RC: 828
Qu4 vs. Qu1 bDietetice30 până la 75BUN

Deschide într-o fereastră separată

a evaluat de Instrumentele de evaluare a calității studiului de la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui pentru studii caz-control. b , include rezultate combinate pentru bărbați și femei și rezultate separate. c , continuu. d , include rezultate separate pentru bărbați și femei. e, include Danemarca, Franța, Grecia, Germania, Italia, Țările de Jos, Norvegia, Spania, Suedia și Regatul Unit. Rezultatele de la Sun și colab. 2011 în ceea ce privește dieta și vitamina D totală sunt incluse ca combinație a ambelor cohorte NL și ON în Sun și colab. 2012. Sursa de finanțare pentru toate studiile este agenția. Abrevieri: CC, cancer de colon; CRC, cancer colorectal; D, decil; EPIC, European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition; F, femele; FFQ, chestionar de frecvență alimentară (autoadministrat); KPMCP, Programul de îngrijire medicală Kaiser Permanente din California de Nord; M, masculi; MCC, caz-control multicentric; NA, nu este cazul; subiecți NL, Newfoundland și Labrador; ON, Ontario subiecte; Qu, quartile; Q, chintilă; RC, cancer rectal; SOCCS, Studiul cancerului colorectal în Scoția; T, tertil; saptamana, saptamana.

masa 2

Caracteristicile studiilor prospective incluse în revizuirea sistematică și meta-analiză.

StudiuȚarăNumele studiuluiPopulația totală (L/F)Tipul de cancerCazuri de incident (L/F)Aportul de vitamina DSursa de vitamina DVârsta (ani)Urmărire aCalitate b
Bostick și colab. 1993 [ 37 ]STATELE UNITE ALE AMERICIICohorta Studiului de Sănătate a Femeilor din Iowa35216 FCC212Q5 vs. Q1Supliment alimentar
(T3 vs. T1)
Total
55 până la 695 ani8/9
Kearney şi colab. 1996 [ 38 ]STATELE UNITE ALE AMERICIIStudiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate47935 MCC203Q5 vs. Q1Supliment
alimentar
total
40 până la 756 ani8/9
Martínez și colab. 1996 [ 18 ]STATELE UNITE ALE AMERICIIStudiul de sănătate a asistentelor medicale89448 FCRC
CC c
RC c
CRC: 501
CC: 396
RC: 105
Q5 vs. Q1
Total alimentar
30 până la 5512 ani8/9
Zheng şi colab. 1998 [ 39 ]STATELE UNITE ALE AMERICII34702 FRC144T3 vs. T1Dietetice55 până la 699 ani8/9
Järvinen și colab. 2001 [ 40 ]Finlanda9959CRC
CC
RC
CRC: 72
CC: 38 (15/23)
RC: 34 (21/13)
Qu4 vs. Qu1Dietetice>1524 de ani8/9
Terri și colab. 2002 [ 41 ]SuediaCohorta suedeză de screening pentru mamografie61463 FCRC
CC
RC
CRC: 517
CC: 371
RC: 191
Q5 vs. Q1Dietetice40 până la 7411,3 ani9/9
McCullough et al. 2003 [ 42 ]STATELE UNITE ALE AMERICIIStudiul de prevenire a cancerului II Cohorta de nutriție127749 (60.866/66.883)CRC692 (421/271)Q5 vs. Q1 dDietetice50 până la 745 ani8/9
Keese și colab. 2005 [ 43 ]FranţaE3N-EPIC67.312 FCRC172Qu4 vs. Qu1Dietetice40 până la 656,9 ani8/9
Lin şi colab. 2005 [ 44 ]STATELE UNITE ALE AMERICIIStudiul SUA privind sănătatea femeilor36.976 FCRC223Q5 vs. Q1Supliment alimentar
(da vs. nu)
Total
>4510 ani8/9
Park și colab. 2007 [ 45 ]STATELE UNITE ALE AMERICIIStudiu de cohortă multietnică (Hawaii și Los Angeles, California191011 (85903/105108)CRC2110 (1138/972)Q5 vs. Q1 dSupliment
alimentar
total
45 până la 757,3 ani7/9
Ishihara și colab., 2008 [ 46 ]JaponiaStudiul prospectiv bazat pe Centrul de Sănătate Publică din Japonia71138 (35193/35945)CRC761 (464/297)Q5 vs. Q1 eDietetice45 până la 747,8 ani8/9
Um şi colab. 2018 [ 44 ]STATELE UNITE ALE AMERICIIStudiu privind sănătatea femeilor din Iowa35.221 FCRC1731Da nuSuplimentar55 până la 6916 ani7/9

Deschide într-o fereastră separată

a , medie, mediană sau interval b , evaluat de The Newcastle-Ottawa Scale. c , continuu d , include rezultate combinate pentru bărbați și femei și rezultate separate. e , include rezultate separate pentru bărbați și femei. Abrevieri: CC, cancer de colon; CRC, cancer colorectal; F, femele; FFQ, chestionar de frecvență alimentară (autoadministrat); M, masculi; NA, nu este cazul; Qu, quartile; Q, chintilă; RC, cancer rectal; T, tertil; saptamana, saptamana.

În ceea ce privește calitatea studiilor, marea majoritate a studiilor caz-control au fost evaluate ca „Bine” (81%), iar restul ca „Corect”. Toate studiile prospective au fost calificate cu cel puțin „7/9”, 75% dintre ele având nota „8/9”. Estimarea riscurilor din două studii caz-control (Peters et al. 1992 [ 15 ] și Vallès et al. 2018 [ 16 ]) au fost raportate doar pe o scară continuă, în loc de categoriile de aport de vitamina D (adică, cel mai mare versus cel mai scăzut). Mai mult, datele parțiale dintr-un studiu caz-control (La Vecchia și colab. 1997 [ 17 ]) și un PC (Martínez și colab. 1996 [ 18 ]) au fost, de asemenea, raportate ca fiind continue. Aceste date nu au fost meta-analizate, ci au fost remarcate după caz.

3.2. Meta-analize ale studiilor de caz-control

3.2.1. Cancer colorectal

Un total de trei meta-analize independente au fost efectuate pentru studii caz-control care evaluează riscul de CRC prin aportul alimentar, suplimentar sau total de vitamina D atunci când iau în considerare toți subiecții (Figura 2A). Mai exact, a fost raportat un risc semnificativ mai mic cu 25% între consumul alimentar de vitamina D și riscul CRC (OR (95% CI): 0,75 (0,67; 0,85)).Figura 3arată diagrama pădurii pentru acea meta-analiză. Un studiu a raportat această asociere separată pe sex și asocierea inversă semnificativă a fost demonstrată la ambele sexe (Figura 2A). Această asociere inversă semnificativă a fost observată și în cazul vitaminei D totale (0,77 (0,66; 0,90); (parcelă forestieră în figura S1B ), în timp ce nu a fost semnificativă în cazul vitaminei D suplimentate (0,86 (0,66; 1,11), parcelă forestieră în Figura S1A ).La o scară continuă, rezultatele de la Vallès et al., 2018 [ 16 ] au arătat o asociere nesemnificativă (0,96 (0,89; 1,03)) între vitamina D alimentată și riscul CRC într-o populație reprezentată de două ori de bărbați versus femei. .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-02814-g002.jpg

Figura 2

Super plot al studiilor de cohortă prospective ( A ) caz-control și ( B ) care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer colorectal.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-02814-g003.jpg

Figura 3

Diagramă forestieră pentru asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D (categorii cele mai mari versus cele mai scăzute) și riscul de cancer colorectal, incluzând toți subiecții pentru ( A ) caz-control și ( B ) studii prospective.

3.2.2. Cancer de colon

ÎnFigura 4A prezentăm rezultatele studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D și CC. Am găsit un risc semnificativ mai mic de CC cu 18% la acei indivizi din categoria cea mai mare față de categoria inferioară a aportului alimentar de vitamina D atunci când luăm în considerare toți subiecții (OR (95% CI): 0,82 (0,67; 0,98)), dar nu atunci când am luat separat a analizat asocierile la bărbați sau femei singur ( Figura S2A–C , respectiv).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-02814-g004.jpg

Figura 4

Super plot al studiilor de cohortă prospective ( A ) caz-control și ( B ) care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer de colon.

Asociațiile dintre suplimentarea cu vitamina D și CC au fost diferite în funcție de sex, spre o asociere inversă semnificativă pentru toți subiecții (0,57 (0,37; 0,88)) și studii efectuate la femei (0,74 (0,57; 0,96); Figura S2D,E ), dar nu în cazul a studiului unic la bărbați (Figura 4A). În cele din urmă, vitamina D totală a fost evaluată doar într-un studiu la femei și a arătat o asociere nesemnificativă în studiile caz-control (Figura 4A).

Pe o scară continuă, Peters și colab. 1992 [ 15 ] a raportat asocierile dintre CC și vitamina D din dietă la toți subiecții, numai bărbați și numai femei, prezentând asocieri pozitive nesemnificative la toți (1,08 (0,97; 1,2); 1,1 (0,95; 1,26); și 1,08 (0,9; 1,28), respectiv). Cu toate acestea, La Vecchia et al. 1997 [ 17 ] a raportat o asociere inversă semnificativă pentru toți subiecții (0,81 (0,70; 0,90)).

3.2.3. Cancer rectal

Rezultatele specifice pentru RC sunt rezumate înFigura 5. Un total de trei meta-analize au raportat asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D și riscul de RC. Am găsit o asociere semnificativă și inversă atunci când am luat în considerare toți subiecții (0,67 (0,51; 0,87)) sau femeile singure (0,57 (0,39; 0,82); Figura S3A,C , respectiv), în timp ce am raportat o asociere nesemnificativă doar la bărbați (1,03 (0,72; 1,47); Figura S3B ). Asociațiile specifice între vitamina D și RC suplimentară și totală la femei au raportat rezultate nesemnificative (Figura 5A).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-02814-g005.jpg

Figura 5

Super plot al studiilor de cohortă prospective ( A ) caz-control și ( B ) care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer rectal.

La scară continuă, La Vecchia et al. 1997 [ 17 ] a raportat o asociere nesemnificativă între aportul alimentar de vitamina D și RC la toți subiecții (1,03 (0,9; 1,2)).

3.3. Meta-analize ale studiilor prospective de cohortă

3.3.1. Cancer colorectal

Figura 2B a rezumat opt ​​meta-analize și o analiză independentă pentru asocierea dintre aportul alimentar, vitamina D suplimentară și totală cu incidența CRC la toți subiecții și bărbați sau femei separat. Rezultatul principal s-a referit la aportul alimentar de vitamina D la toți subiecții și nu am găsit o asociere semnificativă (0,94 (0,79; 1,11);Figura 3B). Mai mult, nici nu am raportat o asociere semnificativă între vitamina D alimentară și CRC la bărbați și nici numai la femei atunci când am comparat categorii extreme de aport alimentar de vitamina D ( Figura S1C, D , respectiv). În cazul vitaminei D suplimentare, am raportat o asociere inversă semnificativă cu incidența CCR la toți subiecții (0,80 (0,66; 0,96); Figura S1E ) și studiul unic raportând asocieri la bărbați (0,65 (0,50; 0,85)), în timp ce am a arătat o asociere nesemnificativă pentru femei ( Figura S1F ). În sfârșit, această asociere inversă a fost observată și la evaluarea vitaminei D totale, către o protecție de 20% și 29% în cazul tuturor subiecților (0,80 (0,67; 0,95)) și respectiv bărbaților (0,71 (0,57; 0,90)), ( Figura S1G). ,H). Cu toate acestea, nu a fost raportată nicio asociere semnificativă în meta-analiza efectuată la femei (0,96 (0,81; 1,15); Figura S1I ).

3.3.2. Cancer de colon

Figura 4B arată super-diagrama a șase analize individuale și o meta-analiză pentru asocierea prospectivă dintre aportul de vitamina D și incidența CC.

Singurul studiu efectuat care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și CC la toți subiecții nu a arătat o relație semnificativă (1,18 (0,40; 3,47)). Această asociere nesemnificativă a fost demonstrată și la bărbați și femei analizați separat ( Figura S2F ). Analizele care evaluează asocierea dintre vitamina D suplimentată sau totală la bărbați sau femei analizate separat nu au arătat rezultate semnificative.

Într-o scară continuă, Martínez și colab. 1996 a raportat [ 18 ], numai la femei, o asociere inversă nesemnificativă atât pentru aportul alimentar, cât și pentru totalul de vitamina D cu riscul CC (0,96 (0,72; 1,28) și respectiv 0,81 (0,63; 1,05).

3.3.3. Cancer rectal

Doar aportul alimentar de vitamina D și riscul de RC au fost evaluate la toți subiecții și numai la bărbați sau femei. Cu toate acestea, în toate acestea au fost raportate asocieri nesemnificative la compararea categoriilor extreme de aport.

Într-o scară continuă, Martínez și colab. 1996 a raportat [ 18 ], numai la femei, o asociere semnificativă între aportul alimentar de vitamina D și riscul CC (0,45 (0,25; 0,83)) și o asociere nesemnificativă atunci când a fost evaluată vitamina D totală (1,16 (0,73; 1,82)) .

3.4. Eterogeneitatea metaanalizelor și părtinirea publicării

3.4.1. Eterogenitate

Nu am găsit eterogenitate substanțială în meta-analizele studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentată și riscul CRC la toți subiecții (I 2 = 46%, p = 0,04;Figura 2A) nici în meta-analiza studiilor PC (I 2 = 37%, p > 0,10;Figura 2B). În meta-analizele rămase ale CCR, am găsit o eterogenitate substanțială atât în ​​cazul studiilor caz-control, cât și în cazul studiilor PC care evaluează riscul de CCR prin suplimente de vitamina D la toți subiecții (I 2 = 71% și, respectiv, 77%; p < 0,10 ). ). În ceea ce privește, în mod independent în colon și RC, am raportat o eterogenitate substanțială în meta-analizele studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D și atât colon (I 2 = 55%, p = 0,03) cât și rectal (I). 2 = 70%, p < 0,01) cancere la toți subiecții (Figura 4A șiFigura 5A, respectiv). Mai mult, am raportat, de asemenea, o eterogenitate substanțială de 61% ( p = 0,07) în studiile caz-control care evaluează riscul de CC prin aportul alimentar de vitamina D numai la femei (Figura 4A).

3.4.2. Prejudiciu de publicare

Prejudecățile de publicare a fost evaluată folosind metoda de părtinire a eșantionului mic (Borenstein et al. 2011). Cea mai bună modalitate de a vizualiza dacă lipsesc studii mici cu dimensiuni mici ale efectului este prin diagrame în pâlnie. Figura S5 prezintă graficul pâlnie pentru meta-analiză a studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și cancerul colorectal la toți subiecții. Toate studiile s-au situat simetric în jurul OR combinat, care a fost confirmat cu o valoare nesemnificativă ( p = 0,762) pentru testul Egger al interceptării.

3.4.3. Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate cu un studiu eliminat la un moment dat (abordare cu excludere) a fost efectuată pentru analize a mai mult de patru studii, pentru a evalua dacă rezultatele ar fi putut fi afectate substanțial de un singur studiu. Au fost testate un total de cinci meta-analize independente ( Tabelul S2 ). Este important, în ceea ce privește analizele valorii aberante, am găsit câte un aberant în fiecare caz-control, meta-analiză a aportului de vitamina D alimentar efectuată la toți subiecții: Levi și colab. 2000 [ 25 ] în cazul CRC (rezultat după înlăturarea acestuia: 0,73 (0,66; 0,80)); Kampman şi colab. 2000 [ 24 ] [Bărbați] în cazul CC (0,82 (0,67; 0,98)); şi Lipworth şi colab. 2009 [ 29 ] în cazul RC (0,67 (0,51; 0,87)); Tabelul S2). Nu au fost detectate valori aberante în meta-analizele prospective ale cohortei.

În cazul studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și CRC la toți subiecții, am constatat că excluderea lui Levi și colab., Banqué și colab., sau Zhang și colab. [ 25 , 42 , 46 ] a redus semnificativ eterogenitatea (de la 46% la 17%, 35% sau, respectiv, 23%), dar a avut un impact minim asupra OR combinată. În cazul studiilor caz-control care evaluează asocierea vitaminei D dietetice cu CC, eliminarea lui Kampman et al. 2000 [ 24] [Bărbații] au redus profund eterogenitatea de la 55% la 10%, deși încă semnificativ, cu o reducere de aproximativ 9% a blocului operator. Omiterea oricăruia dintre studii nu a modificat eterogenitatea ridicată pentru asocierea dintre vitamina D alimentară și RC la toți subiecții, dar a modificat OR combinată.

În meta-analizele studiilor prospective de cohortă care evaluează asocierea dintre vitamina D din dietă și CRC atât la toți subiecții, cât și numai la femei, nicio eliminare a studiului nu a modificat HR-urile cumulate nesemnificative. Cu toate acestea, în cazul meta-analizei tuturor subiecților, eliminarea lui Ishihara și colab. 2008 [Bărbați], McCullough și colab. 2003, sau Park și colab. 2007 [Bărbați] [ 45 , 47 , 48 ], a schimbat I 2 nesemnificativ de la 7% la un semnificativ 50%.

Interesant, graficul GOSH pentru meta-analiza studiilor caz-control care evaluează riscul de CRC la toți subiecții prin aportul alimentar de vitamina D a arătat două modele legate de includerea (culoarea roșie) sau excluderea (culoarea albastră) a valorii aberante. De fapt, eliminarea valorii aberante, a generat un grup albastru către SAU grupate reduse cu eterogenitate nulă ( Figura S4A ). Figura S4Braportează o dispersie mare a valorilor OR combinate și a valorilor extreme de eterogenitate (în aproximativ 60% și 0%) pentru meta-analiză a studiilor caz-control care evaluează riscul de CC prin aportul de vitamina D alimentat la toți subiecții. Această valoare a fost redusă la 0% eterogenitate și valori OR combinate mai mici după eliminarea valorii aberante. Un model către OR-uri de protecție combinate, dar cu eterogenitate ridicată a fost arătat în meta-analiza studiilor caz-control care evaluează riscul de RC prin aportul alimentar de vitamina D la toți subiecții ( Figura S5C ). Cu toate acestea, eliminarea valorii aberante a redus eterogenitatea. Figura S4D,Earată graficele GOSH pentru meta-analiză a studiilor prospective care evaluează asocierea dintre aportul alimentar de vitamina D și riscul CRC la toți subiecții sau, respectiv, numai la femei. Ambele grafice au arătat o dispersie a valorilor în jurul unui HR combinat de 1 (adică, estimarea generală de 0) – oglindind asocierile sale nesemnificative – deși cu eterogenitate scăzută.

Mergi la:

4. Discutie

Prezentul studiu este prima meta-analiză și revizuire sistematică, efectuată separat în studii caz-control și PC, care analizează asocierea dintre consumul de vitamina D (inclusiv vitamina D alimentară și suplimentară) și riscul de CRC, CC și RC, unde au fost luate în considerare şi diferenţele între sexe. În meta-analiza noastră, în ceea ce privește studiile caz-control, am constatat că aportul alimentar de vitamina D a fost asociat semnificativ cu un risc mai scăzut de CC, RC și CRC. O asociere semnificativă în cazul aportului suplimentar de vitamina D a fost observată doar în CC, în timp ce în cazul vitaminei D totale o asociere semnificativă a fost observată în cazul CRC. În meta-analiza noastră a studiilor prospective, aportul total și suplimentar de vitamina D au fost asociate exclusiv cu o reducere a riscului de CRC.

Au fost efectuate multe recenzii sistematice și meta-analize pentru a evalua relația dintre aportul de vitamina D și riscul de CRC, deși aceste studii nu au făcut distincție între diferitele subtipuri de vitamina D, cum ar fi total, dietetic sau suplimentar [ 8 , 49 , 50 ].]. În timp ce dovezile sugerează o relație inversă între riscul de CRC și aportul de vitamina D, concluziile nu sunt definitive și subliniază că sunt necesare studii suplimentare. Într-adevăr, cele mai multe dintre aceste revizuiri sistematice și meta-analize au fost concepute folosind un grup de studii prospective și de caz-control, dar nu separat, ceea ce ar putea duce la o interpretare greșită a rezultatelor din cauza designului studiului. Până în prezent, a fost efectuată o singură meta-analiză luând în considerare separat studiile PC și caz-control. Această meta-analiză, realizată de Huncharek M et al. 2009 [ 47 ], a concluzionat că vitamina D alimentată a fost asociată cu risc scăzut de CCR/CC numai în studiile caz-control (RR combinat a fost 0,93 (95% CI, 0,86 până la 0,99)), dar nu și în cazul studiilor PC [ 47 ]], care a fost în conformitate cu concluzia noastră principală.

În ceea ce privește meta-analizele cu proiecte prospective efectuate în 2011, o meta-analiză anterioară a observat, de asemenea, o asociere inversă între riscul de CRC și aportul alimentar de vitamina D. Cu toate acestea, și diferit de constatările noastre, au fost raportate rezultate nesemnificative pentru aportul total de vitamina D și riscul CRC [ 48 ], probabil pentru că studiile PC care au luat în considerare aportul suplimentar de vitamina D nu au fost incluse în modelul de risc al CRC. În schimb, acest studiu a reflectat datele noastre cu privire la riscul CC și RC și aportul alimentar de vitamina D, deoarece a fost observată o asociere nesemnificativă între ele [ 48 ]. Cu toate acestea, o altă meta-analiză din nouă studii PC a constatat că aportul de vitamina D (total și alimentar) a fost asociat cu un risc scăzut de CRC [ 49 ].]. Aceste constatări au fost, de asemenea, diferite de rezultatele noastre, probabil pentru că acest studiu nu a inclus studii PC care să ia în considerare aportul suplimentar de vitamina D.

Primul studiu prospectiv privind 25(OH)D seric și riscul de cancer de colon a fost publicat de Garland și colab. (1989), arătând un rol protector semnificativ al serului 25(OH)D. De atunci, multe studii epidemiologice au fost efectuate atât pe modele umane, cât și pe animale pentru a explora astfel de asociații [ 50 ]. Cu toate acestea, rezultatele rezultate din aceste studii epidemiologice și meta-analize suplimentare și recenzii sistematice au raportat fie asocieri inverse semnificative, fie asocieri nesemnificative în populațiile din întreaga lume [ 49 , 51 , 52 ]]. Acest lucru se datorează faptului că aceste date nu au luat în considerare ajustarea suplimentară pentru variabilele legate de cofundare, cum ar fi designul studiilor, diferențele de sex, locul tumorii și diferiții metaboliți ai vitaminei D (adică, 25(OH)D, 1,25). (OH) 2 D), printre altele. În ceea ce privește vitamina D suplimentară la toți subiecții, rezultatele noastre au arătat că vitamina D a fost legată de un risc redus de CRC cu 20% în studiile PC și cu 43% riscul de CC redus în studiile caz-control. Rezultatele noastre au fost în concordanță cu o meta-analiză care a inclus 17 studii de cohortă (inclusiv caz-control și PC) care evaluează asocierea suplimentelor de vitamina D cu riscul de CRC și în care aportul de suplimente de vitamina D a fost legat de un risc scăzut de CCR [1] 53]. Cu toate acestea, o altă meta-analiză și o revizuire sistematică din studiile PC nu a găsit asocieri semnificative între suplimentele de vitamina D și CRC [ 54 ]. Studii anterioare au fost, de asemenea, efectuate pentru a găsi legătura dintre polimorfismele VDR în relație cu cancerul colorectal. Astfel de polimorfisme sunt denumite frecvent ca BsmI, TaqI, ApaI, Tru9I, FokI și PolyA mononucleotide repetate. În consecință, meta-analiza efectuată de Touvier și colab. (2011) nu au observat asocieri semnificative între polimorfismele FokI, PolyA, TaqI, Cdx2 și ApaI VDR și riscul CRC, deși polimorfismul BsmI a fost asociat cu un risc mai mic de CRC [ 48 ]. Studii suplimentare au legat, de asemenea, polimorfismul FokI cu cazurile de CRC [ 55 , 56]. Cu toate acestea, aceste constatări necesită o populație mai mare și o analiză multivariată a altor factori de risc stabiliți pentru a confirma această asociere, deoarece rămâne dificil de confirmat asocierea polimorfismelor VDR cu CRC.

Luând în considerare studiile randomizate controlate (RCT), este încă neclar dacă suplimentarea cu vitamina D reduce riscul de CCR, deoarece datele din RCT sunt limitate și doar câteva RCT nu au reușit să demonstreze protecție împotriva CCR după suplimentarea cu vitamina D 3 ( Vezi tabelul S3 ). De exemplu, în studiul Women’s Health Initiative (WHI), nu s-a găsit niciun efect asupra prevenirii CCR după suplimentarea cu 400 UI de vitamina D 3 [ 57 ]. În plus, suplimentarea zilnică cu doze mari de vitamina D (2000 UI/zi) timp de 5 ani (în rândul adulților inițial sănătoși din Statele Unite, în urma studiului VITamin D și OmegA-3 TriaL -VITAL) nu a redus incidența CCR. 58]. Aceste constatări inconsecvente se pot datora factorilor de confuzie din studiile selectate și unei urmăriri mai lungi RCT pentru a observa beneficiile. În plus, CRC a fost un rezultat secundar al calculului riscului de incidență în RCT, în care dimensiunea eșantionului privind riscul CRC a fost foarte limitată. În plus, multe dintre aceste studii au folosit o cantitate relativ mică de vitamina D 3 și un timp de urmărire redus, de până la 7 ani. Astfel, RCT-uri specifice, care iau incidență specifică CRC, dimensiune mare a eșantionului și timp de urmărire, care utilizează o cantitate mare, dar sigură, de vitamina D sunt necesare.

Aportul optim de vitamina D este un subiect actual de interes și este esențial pentru rezultatul clinic și sănătatea publică pentru prevenirea CCR [ 59 , 60 ]. O meta-analiză anterioară a subliniat că aportul zilnic de vitamina D din dietă de 160 UI sau mai mult a fost asociat cu un risc redus de CC [ 61 ], în timp ce o altă meta-analiză cantitativă a sugerat că aportul zilnic de 1000–2000 UI de vitamina D ar putea reduce incidența colorectale cu risc minim [ 62 ]. Raportul din 2011 privind aportul alimentar de referință pentru vitamina D a indicat un aport alimentar recomandat de 600 UI/zi pentru vârste cuprinse între 1 și 70 de ani și 800 UI/zi pentru vârsta de 71 de ani și peste; valorile mai mari nu au fost asociate în mod constant cu un beneficiu mai mare [ 63]. După cum am observat, deși datele acumulate sugerează o asociere inversă între vitamina D alimentată mai mare și riscul de CCR, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica cantitatea recomandată de vitamina D alimentată și de siguranță pentru a reduce riscul de CRC.

Vitamina D aparține unui grup de steroizi cunoscut sub numele de secosteroizi. La om, cele mai frecvente forme de vitamina D sunt vitamina D 3 (colecalciferol) principala formă alimentară, iar vitamina D2 (ergocalciferol) forma cea mai utilizată în suplimente și alimente fortificate. În plus, vitamina D este sintetizată la expunerea la soare, prin radiația ultravioletă B (UV-B), din 7-dehidrocolesterolul din piele [ 64 ]. La nivel celular, celulele CRC conțin receptori pentru vitamina D (VDR) și exprimă 1-alfa-hidroxilaza și sunt astfel capabile să transforme 25(OH) vitamina D (metabolitul produs în ficat) în forma activă a vitaminei D. calcitriol (1,25(OH ) 2D3 ) 58 , 63 , 64]. Activarea acestor receptori de către 1,25(OH) 2D induce diferențierea și inhibă proliferarea, invazivitatea, angiogeneza și potențialul metastatic. Vitamina D exercită roluri potențiale în CRC și efectele sale mecanice au arătat în plus mai multe proprietăți în prevenirea CRC. Soarta și fenotipul celulelor sunt strict reglementate de semnale extracelulare. Metabolitul activ al vitaminei D, 1,25(OH) 2 D 3 (calcitriol), inhibă proliferarea, induce apoptoza și promovează diferențierea epitelială a celulelor canceroase de colon umane, prin modularea genelor cheie în căile de semnalizare a carcinogenezei [ 5 ]. ]. De fapt, 1,25 ( OH ) 2D3, este un regulator major al expresiei genelor și își exercită efectele prin legarea de un factor de transcripție al superfamiliei receptorilor nucleari: receptorul de vitamina D (VDR). VDR heterodimerizează cu un alt membru al aceleiași familii, receptorul retinoid X și reglează expresia genelor într-o manieră dependentă de ligand [ 4 ]. De exemplu, vitamina D antagonizează căile de semnalizare Wnt/βcatenina. O activare aberantă a căii Wnt este considerată un semn distinctiv al CRC. Efectul antiproliferativ al vitaminei D implică căi multiple, prin inhibarea kinazei ciclină dependente și a factorilor de creștere, precum și prin creșterea activității TGF-β1 (factor de creștere transformator ß1) [ 65 , 66 .]. Vitamina D este, de asemenea, binecunoscută ca un modulator al diferențierii în carcinomul de colon. Reglează multe gene implicate în diferențierea celulelor, cum ar fi E-caderina, ocludina și vinculina, precum și inhibă semnalizarea β-cateninei [ 67 , 68 ]. În plus, vitamina D acționează printr-o varietate de efecte mecanice de acțiune pentru a suprima procesul de carcinogeneză. Cu toate acestea, acest efect poate depinde de contextul de acțiune, cum ar fi biodisponibilitatea pe țesutul specific și expresia receptorului de vitamina D ( VDR) , precum și concentrația in situ a vitaminei D și expresia enzimelor precum citocromul. p450 24A1 (CYP24A1) și 27B1 (CYP27B1), care modulează metabolitul activ al vitaminei D.

Principalul punct forte al prezentei revizuiri sistematice și meta-analizei este că este primul studiu care analizează asocierile dintre aportul de vitamina D, suplimentul de vitamina D și aportul total de vitamina D atât în ​​studiile caz-control, cât și în studiile PC, și luând în considerare sexul subiectii. În plus, două baze de date diferite au fost utilizate pentru a identifica caz-control și PC disponibile despre relația dintre aportul de vitamina D și vitamina D suplimentară cu privire la riscul CCR, în care câteva dintre articolele suplimentare au fost identificate manual și adăugate în continuare la analize. . În cele din urmă, cercetarea literaturii și a studiilor selectate, selecția și extragerea datelor, a fost efectuată de doi recenzori independenți, care garantează lipsa datelor de publicare aferente. Cu toate acestea, studiul are și câteva limitări. Primul, analiza din studiile caz-control a identificat trei valori aberante, pe care le-am eliminat din analiză, reducând eterogenitatea rezultatelor. În al doilea rând, evaluarea corectă a aportului de suplimente alimentare în mai multe studii poate fi imprecisă, relațiile dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal se datorează parțial confuziei nemăsurate sau reziduale care conduc la rezultate părtinitoare. În al treilea rând, nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. evaluarea corectă a aportului de suplimente alimentare în mai multe studii poate fi imprecisă, relațiile dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal se datorează parțial confuziei nemăsurate sau reziduale care conduc la rezultate părtinitoare. În al treilea rând, nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. evaluarea corectă a aportului de suplimente alimentare în mai multe studii poate fi imprecisă, relațiile dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal se datorează parțial confuziei nemăsurate sau reziduale care conduc la rezultate părtinitoare. În al treilea rând, nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate. nu am putut analiza prejudecățile de publicare în marea majoritate a meta-analizelor efectuate, deoarece în fiecare dintre ele au fost incluse mai puțin de zece comparații de studii. În plus, pentru unele rezultate nu am putut efectua o meta-analiză deoarece a fost identificat un singur studiu. Prin urmare, este posibil ca cercetările viitoare să schimbe estimările de risc observate.

Mergi la:

5. Concluzii

Rezultatele cantitative din revizuirea noastră sistematică și meta-analizele din studiile caz-control și PC susțin ideea că atât aportul alimentar, cât și aportul suplimentar de vitamina D sunt asociate cu un risc redus de CCR, ceea ce sugerează o influență semnificativă a vitaminei D asupra prevenirii. a CRC. Datele disponibile despre consumul de vitamina D nu sunt definitive privind riscul CCR și studii suplimentare de urmărire mai lungi, ajustate în funcție de variabilele cofundatoare, cum ar fi natura designului studiului, expunerea la lumina soarelui, tipul de dietă și timpul de expunere și cantitatea de supliment de vitamina D. .

Mergi la:

Mulțumiri

Nu se aplică.

Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10.3390/cancers13112814/s1. Tabelul S1. Strategia de căutare. Tabelul S2. Analiza influenței folosind abordarea de excludere pentru meta-analizele care evaluează asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer de colon, rectal și colorectal. Tabelul S3. O listă de studii clinice randomizate cu suplimente de vitamina D și riscul de cancer colorectal. Figura S1. Diagramă forestieră pentru asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer colorectal (studii caz-control și prospective). Figura S2. Diagramă forestieră pentru asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer de colon (studii caz-control și prospective). Figura S3. Graficul forestier pentru asocierea dintre aportul de vitamina D (categorii cel mai mare versus cel mai scăzut) și riscul de cancer rectal (studii caz-control). Figura S4. Afișarea grafică a analizelor grafice de eterogenitate (GOSH) pentru diferitele meta-analize. Figura S5. Funnel plot pentru detectarea distorsiunii de publicare în meta-analiza studiilor caz-control care evaluează asocierea dintre vitamina D alimentară și cancerul colorectal la toți subiecții.

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (1,3 M, zip)

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, PH-A., NB-T., MM-G. și JS-S.; investigație, HB, SC, PH-A. și NB-T.; curatarea datelor, PH-A.; scris — pregătirea proiectului original, PH-A., HB și SC; scriere — revizuire și editare, HB, SC, PH-A., NB-T., NB, JS-S. și MM-G.; achiziție de finanțare, JS-S. și MM-G. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu este susținut de Centrul de Cercetare Biomedicală în Rețeaua Fiziopatologică a Obezității și Nutriției (CIBEROBN) A Way to Make Europe”/„Investing in Your Future” (CB06/03) și un grant de la ISCIII (PI18/01399). PH-A. și NB-T. sunt susținute de o bursă postdoctorală (John of the Deer-Training), FJCI-2017-32205 și FJC2018-036016-I, respectiv finanțate de Ministerul Științei, Inovării și Universităților. Un grant de la ISCIII (PI18/01399). HB este susținută de o bursă predoctorală (“IBIMA Proper Plan 2020 A.1 Predoctoral Contracts”, Ref.: predoc20_002). MMG. a fost beneficiarul Programului Nicolas Monardes de la „Serviciul de Sănătate Andaluz, Consiliul de Andaluzie”, Spania (RC-0001-2018 și C-0029-2014). Acest studiu a fost finanțat de Institutul Național de Sănătate, Ministerul Spaniol al Sănătății și Ministerul de Economía și Competitivitate-Fondo Europeo de Desarrollo Regional. Această activitate este susținută parțial de ICREA în cadrul programului ICREA Academia.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Nu au fost create sau analizate date noi în acest studiu. Partajarea datelor nu se aplică acestui articol.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Bray F., Me JF, Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimations of incident and mortality worldwide for 36 cancers in 185 states. CA A Cancer J. Clin. 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Dekker E., Tanis PJ, Vleugels JLA, Kasi PM, Wallace MB Cancer colorectal. Lancet. 2019; 394 :1467–1480. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32319-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Garland CF Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea cancerului de colon? Int. J. Epidemiol. 1980; 9 :227–231. doi: 10.1093/ije/9.3.227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Deeb KK, Trump DL, Johnson CS Căile de semnalizare a vitaminei D în cancer: potențial pentru terapii anticancer. Nat. Rev. Cancer. 2007; 7 :684–700. doi: 10.1038/nrc2196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Ferrer-Mayorga G., Larriba MJ, Crespo P., Muñoz A. Mecanisme de acțiune a vitaminei D în cancerul de colon. J. Steroid Biochim. Mol. Biol. 2019; 185 :1–6. doi: 10.1016/j.jsbmb.2018.07.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick M. The Role of Vitamin D in Cancer Prevention. A.m. J. Vindecarea publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

World Cancer Research Fund International. Raportul proiectului de actualizare continuă a Institutului American de Cercetare a Cancerului: Dietă, nutriție, activitate fizică și cancer colorectal. [(accesat la 7 septembrie 2020)]; 2017 Disponibil online: http://www.wcrf.org/colorectal-cancer-20178. 

Huang D., Lei S., Wu Y., Weng M., Zhou Y., Xu J., Xia D., Xu E., Lai M., Zhang H. Efectele de protecție aditive ale vitaminei D și ale calciului împotriva Incidența adenomului colorectal, transformarea malignă și progresia: O revizuire sistematică și meta-analiză. Clin. Nutr. 2020; 39 :2525–2538. doi: 10.1016/j.clnu.2019.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Higgins JP, Green S., editori. Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor. Colaborarea Cochrane; Londra, Marea Britanie: 2011. Versiunea 5.1.0. [ Google Scholar ]10. 

Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I., Williamson GD, Rennie D., Moher D., Becker BJ, Sipe TA, Thacker SB și colab. Meta-analiză a studiilor observaționale în epidemiologie: o propunere de raportare. JAMA. 2000; 283 :2008–2012. doi: 10.1001/jama.283.15.2008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Instrumentul național de evaluare a calității inimii, plămânilor pentru cohorte observaționale și studii transversale. [(accesat la 7 septembrie 2020)];Disponibil online: https://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/in-develop/cardiovascular-risk-reduction/tools12. 

Wells G., Shea B., O’Connell D., Peterson J., Welch V., Losos M., Tugwell P. The Newcastle–Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomized Studies in Meta-Analyses . Institutul de Cercetare a Spitalului Ottawa; Ottawa, ON, Canada: 2014. [ Google Scholar ]13. 

Keum N., Giovannucci E. Povara globală a cancerului colorectal: tendințe emergente, factori de risc și strategii de prevenire. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 16 :713–732. doi: 10.1038/s41575-019-0189-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Higgins JPT, Thomas J., Chandler J., Cumpston M., Li T., Page MJ, Welch VA, editori. Manual Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor. Cochrane; Londra, Marea Britanie: 2019. Versiunea 6.0. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Peters RK, Pike MC, Garabrant D., Mack TM Dieta și cancerul de colon în județul Los Angeles, California. Cancerul cauzează controlul. 1992; 3 :457–473. doi: 10.1007/BF00051359. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Vallès X., Alonso MH, López-Caleya JF, Díez-Obrero V., Dierssen-Sotos T., Lope V., Molina-Barceló A., Chirlaque MD, Jiménez-Moleón JJ, Tardón GF și colab. Cancerul colorectal, expunerea la soare și aportul alimentar de vitamina D și calciu în studiul MCC-Spania. Mediul. Internaţional 2018; 121 :428–434. doi: 10.1016/j.envint.2018.09.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

La Vecchia C., Braga C., Negri E., Franceschi S., Russo A., Conti E., Falcini F., Giacosa A., Montella M., Decarli A. Aportul de micronutrienți selectați și riscul colorectal cancer. Int. J. Cancer. 1997; 73 : 525-530. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19971114) 73: 4 <525 :: AID-IJC12> 3.0.CO; 2-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Martínez ME, Giovannucci EL, Colditz G., Stampfer MJ, Hunter DJ, Speizer FE, Wing A., Willett WC calciu, vitamina D și apariția cancerului colorectal la femei. J. Natl. Cancer Inst. 1996; 88 :1375–1382. doi: 10.1093/jnci/88.19.1375. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Olsen J., Lynggaard J., Kronborg O., Ewertz M. Factori de risc dietetici pentru cancer și adenoame ale intestinului gros. Un studiu caz-control în cadrul unui studiu de screening în Danemarca. EURO. J. Cancer. 1994; 30 :53–60. doi: 10.1016/S0959-8049(05)80019-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Boutron M.-C., Faivre J., Marteau P., Couillault C., Senesse P., Quipourt V. Calciu, fosfor, vitamina D, produse lactate și carcinogeneza colorectală: un studiu de caz-control francez. Br. J. Cancer. 1996; 74 :145–151. doi: 10.1038/bjc.1996.330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Pritchard RS, Baron JA, De Verdier MG Calciul dietetic, vitamina D și riscul de cancer colorectal în Stockholm, Suedia. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 1996; 5 :897–900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Marcus PM, Newcomb PA Asocierea calciului și a vitaminei D și a cancerului de colon și rectal la femeile din Wisconsin. Int. J. Epidemiol. 1998; 27 :788–793. doi: 10.1093/ije/27.5.788. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Slattery ML, Neuhausen SL, Hoffman M., Caan B., Curtin K., Ni Ma K., Samowitz W. Dietary calcium, vitamina D, VDR genotypes and colorectal cancer. Int. J. Cancer. 2004; 111 :750–756. doi: 10.1002/ijc.20330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Kampman E., Slattery ML, Caan B., Potter JD Calciu, vitamina D, expunere la soare, produse lactate și risc de cancer de colon (Statele Unite ale Americii) Cancer Causes Control. 2000; 11 :459–466. doi: 10.1023/A:1008914108739. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Levi F., Pasche C., Lucchini F., La Vecchia C. Micronutrienți selectați și cancer colorectal: Un studiu caz-control din Cantonul Vaud, Elveția. EURO. J. Cancer. 2000; 36 :2115–2119. doi: 10.1016/S0959-8049(00)00195-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][Rezumat] 26. 

T. Mizoue, Y. Kimura, K. Toyomura, J. Nagano, S. Kono, R. Mibu, M. Tanaka, Y. Kakeji, Y. Maehara, T. Okamura, et al. Riscul de calciu, lactate, vitamina D și cancer colorectal: Studiul Fukuoka asupra cancerului colorectal. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2008; 17 :2800–2807. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0369. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar27. 

Theodoratou E., Farrington SM, Tenesa A., McNeill G., Cetnarskyj R., Barnetson RA, Porteous ME, Dunlop MG, Campbell H. Modificarea asocierii inverse între aportul alimentar de vitamina D și riscul de cancer colorectal prin varianta aFokI susține o acțiune chimioprotectoare a aportului de vitamina D mediat prin legarea VDR. Int. J. Cancer. 2008; 123 :2170–2179. doi: 10.1002/ijc.23769. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Jenab M., Bueno-De-Mesquita HB, Ferrari P., van Duijnhoven FJB, Norat T., Pischon T., Jansen EHJM, Slimani N., Byrnes G., Rinaldi S., et al. Asocierea dintre concentrația de vitamina D circulantă pre-diagnosticată și riscul de cancer colorectal la populațiile europene: un studiu caz-control imbricat. BMJ. 2010; 340 :b5500. doi: 10.1136/bmj.b5500. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Lipworth L., Bender TJ, Rossi M., Bosetti C., Negri E., Talamini R., Giacosa A., Franceschi S., McLaughlin JK, La Vecchia C. Dietary Vitamin D Intake and Cancers of the Colon and Rect: Un studiu de caz-control în Italia. Nutr. Cancer. 2008; 61 :70–75. doi: 10.1080/01635580802348633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Key TJ, Appleby PN, Masset G., Brunner EJ, Cade J., Greenwood DC, Stephen AM, Kuh D., Bhaniani A., Powell N. și colab. Vitaminele, mineralele, acizii grași esențiali și riscul de cancer colorectal în Marea Britanie Dietary Cohort Consortium. Int. J. Cancer. 2012; 131 :E320–E325. doi: 10.1002/ijc.27386. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Sun Z., Wang PP, Roebothan B., Cotterchio M., Green R., Buehler S., Zhao J., Squires J., Zhao J., Zhu Y., și colab. Calciul și vitamina D și riscul de cancer colorectal: rezultate dintr-un studiu de caz-control bazat pe populație mare în Newfoundland și Labrador și Ontario. Poate sa. J. Sănătate Publică. 2011; 102 :382–389. doi: 10.1007/BF03404181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Banque M., Raidó B., Masuet C., Ramon JM, Masuet-Aumatell C. Grupuri alimentare și aportul de nutrienți și riscul de cancer colorectal: un studiu de caz-control în spitale în Spania. Nutr. Cancer. 2012; 64 :386–392. doi: 10.1080/01635581.2012.657334. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Sun Z., Zhu Y., Wang PP, Roebothan B., Zhao J., Zhao J., Dicks E., Cotterchio M., Buehler S., Campbell PT și colab. Aportul raportat de micronutrienți selectați și riscul de cancer colorectal: Rezultate dintr-un studiu de caz-control bazat pe populație în Newfoundland, Labrador și Ontario, Canada. Anticancer. Res. 2012; 32 :687–696. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Hosseinzadeh P., Javanbakht M., Alemrajabi M., Gholami A., Amirkalali B., Sohrabi M., Zamani F. Asociația aportului dietetic de calciu și vitamina D la riscul de cancer colorectal în rândul populației iraniene. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2019; 20 :2825–2830. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.9.2825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Zhang X., Fang Y.-J., Feng X.-L., Abulimiti A., Huang C.-Y., Luo H., Zhang N.-Q., Chen Y.-M., Zhang C.-X. Aportul mai mare de vitamina D, calciu și produse lactate este invers asociat cu riscul de cancer colorectal: un studiu caz-control în China. Br. J. Nutr. 2020; 123 :699–711. doi: 10.1017/S000711451900326X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Bostick RM, Sellers TA, McKenzie DR, Kushi LH, Potter JD, Folsom AR Relația dintre consumul de calciu, vitamina D și produse lactate cu incidența cancerului de colon în rândul femeilor în vârstă. A.m. J. Epidemiol. 1993; 137 :1302–1317. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a116640. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Keamey J., Giovannucci E., Rimm EB, Ascherio A., Stampfer MJ, Colditz GA, Wing A., Kampman E., Willett WC Calciu, vitamina D și produse lactate și apariția cancerului de colon la bărbați. A.m. J. Epidemiol. 1996; 143 :907–917. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a008834. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Zheng W., Anderson KE, Kushi L., Sellers TA, Greenstein J., Hong CP, Cerhan JR, Bostick RM, Folsom AR Un studiu de cohortă prospectiv al aportului de calciu, vitamina D și alți micronutrienți în relație cu incidența a cancerului rectal în rândul femeilor aflate în postmenopauză. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 1998; 7 :221–225. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Järvinen R., Knekt P., Hakulinen T., Aromaa A. Studiu prospectiv privind produsele lactate, calciul și cancerele de colon și rect. EURO. J. Clin. Nutr. 2001; 55 :1000–1007. doi: 10.1038/sj/ejcn/1601260. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Terry P., Baron JA, Bergkvist L., Holmberg L., Wolk A. Aportul dietetic de calciu și vitamina D și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă prospectiv la femei. Nutr. Cancer. 2002; 43 :39–46. doi: 10.1207/S15327914NC431_4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Kesse E., Boutron-Ruault M., Norat T., Riboli E., Clavel-Chapelon F., Grupul E3N Calciu alimentar, fosfor, vitamina D, produse lactate și riscul de adenom colorectal și cancer în rândul femeilor franceze de studiul prospectiv E3N-EPIC. Int. J. Cancer. 2005; 117 :137–144. doi: 10.1002/ijc.21148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

McCullough ML, Robertson AS, Rodriguez C., Jacobs EJ, Chao A., Jonas C., Calle EE, Willett WC, Thun MJ Calciu, vitamina D, produse lactate și riscul de cancer colorectal în Studiul II de prevenire a cancerului Cohorta de nutriție (Statele Unite) Controlul cauzelor cancerului. 2003; 14 :1–12. doi: 10.1023/A:1022591007673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Wang Y.-Y., Lin S.-Y., Lai W.-A., Liu P.-H., Sheu WH-H. Asocierea dintre adenoamele colonului rectosigmoid și caracteristicile sindromului metabolic la o populație chineză. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20 :1410–1415. doi: 10.1111/j.1440-1746.2005.03971.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Um CY, Prizment A., Hong C.-P., Lazovich D., Bostick RM Asociații de calciu, vitamina D și aportul de produse lactate cu risc de cancer colorectal în rândul femeilor în vârstă: Studiul de sănătate a femeilor din Iowa. Nutr. Cancer. 2018; 71 :739–748. doi: 10.1080/01635581.2018.1539188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Park S.-Y., Murphy SP, Wilkens LR, Nomura AMY, Henderson BE, Kolonel LN Aportul de calciu și vitamina D și riscul de cancer colorectal: Studiul de cohortă multietnic. A.m. J. Epidemiol. 2007; 165 :784–793. doi: 10.1093/aje/kwk069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Ishihara J., Inoue M., Iwasaki M., Sasazuki S., Tsugane S. Calciul dietetic, vitamina D și riscul de cancer colorectal. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 88 :1576–1583. doi: 10.3945/ajcn.2008.26195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Huncharek M., Muscat J., Kupelnick B. Riscul de cancer colorectal și aportul dietetic de calciu, vitamina D și produse lactate: o meta-analiză a 26.335 de cazuri din 60 de studii observaționale. Nutr. Cancer. 2008; 61 :47–69. doi: 10.1080/01635580802395733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Touvier M., Chan DS, Lau R., Aune D., Vieira R., Greenwood DC, Kampman E., Riboli E., Hercberg S., Norat T. Meta-Analyses of Vitamin D Intake, 25-Hydroxyvitamin Starea D, polimorfismele receptorilor de vitamina D și riscul de cancer colorectal. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2011; 20 :1003–1016. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-1141. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Ma Y., Zhang P., Wang F., Yang J., Liu Z., Qin H. Asociația dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal: o revizuire sistematică a studiilor prospective. J. Clin. Oncol. 2011; 29 :3775–3782. doi: 10.1200/JCO.2011.35.7566. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Garland C., Garland F., Shaw E., Comstock G., Helsing K., Gorham E. Serum 25-hidroxivitamina d și cancer de colon: studiu prospectiv de opt ani. Lancet. 1989; 334 :1176–1178. doi: 10.1016/S0140-6736(89)91789-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Lee JE, Li H., Chan AT, Hollis BW, Lee I.-M., Stampfer MJ, Wu K., Giovannucci E., Ma J. Circulating Levels of Vitamin D and Colon and Rectal Cancer: The Physicians’ Studiu de sănătate și o meta-analiză a studiilor prospective. Cancer Prev. Res. 2011; 4 :735–743. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0289. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Liu Y., Yu Q., Zhu Z., Zhang J., Chen M., Tang P., Li K. Aportul de suplimente de vitamine și multiple vitamine și incidența cancerului colorectal: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Med Oncol. 2015; 32 :434. doi: 10.1007/s12032-014-0434-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Heine-Bröring RC, Winkels RM, Renkema JM, Kragt L., Van Orten-Luiten A.-CB, Tigchelaar EF, Chan DS, Norat T., Kampman E. Utilizarea suplimentelor alimentare și riscul de cancer colorectal: O revizuire sistematică și meta-analize ale studiilor prospective de cohortă. int. J. Cancer. 2015; 136 :2388–2401. doi: 10.1002/ijc.29277. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Sarkissyan M., Wu Y., Chen Z., Mishra DK, Sarkisyan S., Giannikopoulos I., Vadgama JV Polimorfismele genei FokI ale receptorului de vitamina D pot fi asociate cu cancerul colorectal în rândul participanților afro-americani și hispanici. Cancer. 2014; 120 :1387–1393. doi: 10.1002/cncr.28565. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Cho YA, Lee J., Oh JH, Chang HJ, Sohn DK, Shin A., Kim J. Polimorfismul FokI al receptorului de vitamina D și riscurile de cancer colorectal, boli inflamatorii intestinale și adenom colorectal. Sci. Rep. 2018; 8 :12899. doi: 10.1038/s41598-018-31244-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Brunner RL, Wactawski-Wende J., Caan B., Cochrane BB, Chlebowski RT, Gass MLS, Jacobs ET, Lacroix AZ, Lane D., Larson J. și colab. Efectul calciului plus vitamina D asupra riscului de cancer invaziv: Rezultatele studiului clinic randomizat Calcium Plus Vitamina D, Inițiativa pentru sănătatea femeilor (WHI). Nutr. Cancer. 2011; 63 :827–841. doi: 10.1080/01635581.2011.594208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Manson JE, Cook NR, Lee I.-M., Christen W., Bassuk SS, Mora S., Gibson H., Gordon D., Copeland T., D’Agostino D., et al. Suplimente cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. Noua Engl. J. Med. 2019; 380 :33–44. doi: 10.1056/NEJMoa1809944. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Boughanem H., Cabrera-Mulero A., Hernández-Alonso P., Clemente-Postigo M., Casanueva FF, Tinahones FJ, Morcillo S., Crujeiras AB, Macias-Gonzalez M. Association between variation of circulating 25-OH vitamina D și metilarea proteinei secretate 2 legate de frizzled în cancerul colorectal. Clin. Epigenetica. 2020; 12:83 . doi: 10.1186/s13148-020-00875-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Boughanem H., Bandera-Merchan B., Macias-Gonzalez M. Food Chemistry, Function and Analysis. Societatea Regală de Chimie (RSC); Londra, Marea Britanie: 2019. Vitamina D în obezitate și prevenirea cancerului; pp. 27–49. Capitolul 3. [ Google Scholar ]60. 

Garland FC, Garland CF, Gorham ED Biologic Effects of Light 1998. Springer Science and Business Media LLC; New York, NY, SUA: 1999. Meta-analiză a vitaminei D și a cancerului de colon; p. 165–168. [ Google Scholar ]61. 

Gorham ED, Garland CF, Garland FC, Grant W., Mohr SB, Lipkin M., Newmark HL, Giovannucci E., Wei M., Holick M. Optimal Vitamin D Status for Colorectal Cancer Prevention. A.m. J. Prev. Med. 2007; 32 :210–216. doi: 10.1016/j.amepre.2006.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Ross AC, Manson JE, Abrams S., Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G., et al. Raportul din 2011 privind aporturile de referință dietetice pentru calciu și vitamina D de la Institutul de Medicină: Ce trebuie să știe clinicienii. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 :53–58. doi: 10.1210/jc.2010-2704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Radiația ultravioletă B Holick MF: Legătura cu vitamina D. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 996 :137–154. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Scaglione-Sewell BA, Bissonnette M., Skarosi S., Abraham C., Brasitus TA A Vitamina D 3 Analog induce o oprire în faza G1 în celulele CaCo-2 prin inhibarea Cdk2 și Cdk6: Rolurile Ciclinei E, p21 Waf1 , și p27 Kip11. Endocrinologie. 2000; 141 :3931–3939. doi: 10.1210/endo.141.11.7782. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Chen A., Davis BH, Sitrin MD, Brasitus TA, Bissonnette M. Semnalizarea factorului de creștere transformator-β1 contribuie la inhibarea creșterii celulelor Caco-2 indusă de 1,25(OH)2D3. A.m. J. Physiol. Ficat Physiol. 2002; 283 :G864–G874. doi: 10.1152/ajpgi.00524.2001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][Rezumat] 66. 

Palmer HG, Gonzalez-Sancho JM, Sword J, Berciano MT, Puig I, Baulida J, Quintanilla M, Cano A, De Herreros AG, Lafarga M, et al. Vitamina D3 promovează diferențierea celulelor carcinomului de colon prin inducerea E-cadherinei și inhibarea semnalizării β-cateninei. J. Cell Biol. 2001; 154 :369–388. doi: 10.1083/jcb.200102028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar67. 

Larriba MJ, de Herreros AG, Muñoz A. Vitamina D și tranziția epitelială la mezenchimală. Celulele Stem Int. 2016; 2016 :6213872. doi: 10.1155/2016/6213872. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Ferraroni M., La Vecchia C., D’Avanzo B., Negri E., Franceschi S., Decarli A. Selected micronutrient intake and the risk of cancer colorectal. Br. J. Cancer. 1994; 70 :1150–1155. doi: 10.1038/bjc.1994.463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Eficacitatea și siguranța medicinei tradiționale chineze – astragalus combinat cu chimioterapia pe bază de platină în cancerul gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză

Abstract

fundal

Medicina tradițională chineză (TCM) care conține astragalus este utilizată pe scară largă ca tratament adjuvant la chimioterapia pe bază de platină (PBC) la pacienții cu cancer gastric avansat (AGC) din China. Cu toate acestea, dovezile privind eficacitatea acestuia rămân limitate. Acest studiu și-a propus să evalueze eficacitatea și siguranța TCM care conține astragalus combinată cu PBC în tratamentul AGC.

Metode

Am căutat literatură (până la 19 iulie 2020) în opt baze de date electronice. Studiile incluse au fost revizuite de doi cercetători. Principalele rezultate au fost rata de răspuns obiectiv (ORR), rata de control al bolii (DCR), rata de supraviețuire, calitatea vieții (QOL), reacțiile adverse la medicamente (ADR) și nivelurile limfocitelor din sângele periferic. Estimarea efectului de interes a fost raportul de risc (RR) sau diferența medie (MD) cu intervale de încredere (IC) de 95%. Analiza secvențială a procesului (TSA) a fost utilizată pentru a detecta robustețea rezultatului primar și pentru a calcula dimensiunea informațiilor necesare (RIS). Certitudinea dovezilor a fost evaluată folosind profilul GRADE.

Rezultate

Rezultatele bazate pe literatura disponibilă au arătat că, în comparație cu pacienții tratați numai cu PBC, cei tratați cu TCM care conține astragalus au avut un rata raspuns obiectiv ORR mai bun (RR: 1,24, 95% CI: 1,15–1,34, P < 0,00001), rata control boala mai buna DCR (RR: 1,10). , 95% CI: 1,06–1,14, P < 0,00001), rata de supraviețuire la 1 an imbunatatita (RR: 1,41, 95% CI: 1,09–1,82, P = 0,009), rata de supraviețuire la 2 ani imbunatatita (RR: 3,13, 95% CI: : 1,80–5,46, P < 0,0001) și QOL (RR: 2,03, 95% CI: 1,70–2,43, P < 0,00001 și MD: 12,39, 95% CI: 5,48–19,30, P = 0,0004); proporții mai mari de celule T CD3 + și celule T CD3 + CD4 + ; raport mai mare de CD4 + /CD8 +celule T; celule NK; și o incidență mai mică a reacțiilor adverse. 

Analiza subgrupului a arătat că atât administrarea orală, cât și cea injectabilă de TCM care conține Astragalus a crescut răspunsul tumoral. 

Indiferent dacă durata tratamentului a fost ≥8 săptămâni sau <8 săptămâni, TCM care conține astragalus ar putea crește răspunsul tumoral la pacienții cu AGC. În plus, TCM care conține astragalus combinată cu chimioterapia pe bază de oxaliplatină ar putea crește ORR și DCR; când cu cisplatină, ar putea doar să crească ORR.

Concluzie

Dovezile actuale scăzute până la moderate au arătat că TCM care conține astragalus combinată cu chimioterapia pe baza de platina PBC a avut o eficacitate mai bună și mai puține efecte secundare în tratamentul AGC; cu toate acestea, sunt justificate mai multe studii randomizate de înaltă calitate.

Înregistrarea revizuirii sistematice

PROSPERO, identificator CRD42020203486.

Front Oncol. 2021; 11: 632168.Publicat online 2021 Aug 4. 

doi:  10.3389/fonc.2021.632168 PMCID: PMC8371531 PMID: 34422628

Mengqi Cheng , 1 , † Jiaqi Hu , 2 , † Yuwei Zhao , 2 , † Juling Jiang , Runzhi Qi , Shuntai Chen , 1 , 2 Yaoyuan Li , Honggang Zheng , Rui Liu iuj iuj , Zhang Guingo 1 , Yinggang Qin1 , * și Baojin Hua 1 , *

Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Declarație de disponibilitate a datelor

Introducere

Ca problemă de sănătate globală, cancerul gastric rămâne a treia cea mai frecventă cauză de deces cauzat de cancer la nivel mondial, reprezentând 8,2% din decesele cauzate de cancer în 2018, echivalent cu 1 din 12 decese ( 1 ). Din păcate, un număr considerabil de pacienți cu cancer gastric sunt diagnosticați în stadiu avansat, ceea ce înseamnă că s-a pierdut oportunitatea tratamentului chirurgical ( 2 ). Chimioterapia pe bază de platină (PBC) este utilizată pe scară largă în tratamentul cancerului gastric avansat (AGC), iar regimul cu platină (cisplatină sau oxaliplatină) plus fluoropirimidină este sugerat ca regim de chimioterapie de primă linie conform Rețelei Naționale de Cancer (NCCN) linii directoare (versiunea 2.2020) ( 3 , 4). Cu toate acestea, în practica clinică, evenimentele adverse și rezistența la chimioterapie la PBC au expus limitările PBC, determinând cercetătorii și clinicienii să acorde mai multă atenție studiului terapiilor alternative și complementare.

În China, medicina medicinală chinezească utilizată în Medicina Tradițională Chineză (MTC) este frecvent combinată cu chimioterapia în tratamentul AGC; în special, s-a demonstrat că îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei și reduce efectele sale secundare ( 5 – 7 ). Astragalus (numit și Huangqi în chineză) provine din planta leguminoasă Astragalus membranaceus (Fisch.) , care a fost recunoscută ca una dintre plantele tonice primare în MTC de peste 2.000 de ani și este utilizată pe scară largă în tratamentul tumorilor maligne în China.

Mulți cercetători au examinat eficacitatea și siguranța TCM care conține astragalus combinată cu PBC în tratamentul cancerului colorectal și al cancerului pulmonar fără celule mici ( 8 – 11 ). Cu toate acestea, efectele medicamentelor chinezești care conțin astragalus plus PBC în tratamentul AGC nu au fost evaluate sistematic.

În ultimele decenii, au fost publicate un număr mare de studii privind utilizarea terapiilor pe bază de plante chinezești care conțin astragalus combinate cu PBC pentru tratamentul AGC. Acest studiu și-a propus să ofere o analiză sistematică a rezultatelor obținute în aceste studii pentru a înțelege siguranța și eficacitatea TCM care conține Astragalus în combinație cu PBC în timpul tratamentului AGC. Pentru a face acest lucru, am efectuat o meta-analiză a studiilor disponibile privind TCM care conține astragalus combinat cu PBC, pentru a investiga în continuare clinic efectele asupra siguranței și eficacității.Mergi la:

Metode

Acest studiu a fost realizat urmând liniile directoare PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Protocolul a fost înregistrat pe PROSPERO, sub numărul CRD42020203486.

Strategia de căutare

PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), clinicaltrials.gov , baza de date Chinese Biomedical Literature (CBM), China Academic Journals (CNKI), Chinese Science and Technology Journals (CQVIP) și Wanfang Database au fost căutate sistematic pentru toate articole publicate de la început până la 19 iulie 2020. Au fost utilizați următorii termeni de căutare: ([gastr* SAU stomac* SAU digest* SAU epigastr*] ȘI [carcin* SAU cancer* SAU neoplasme* SAU tumoră* SAU tumoră* SAU creștere* SAU adenocarcină* SAU malig*]) ȘI ( Astragalus SAU radix astragali SAU huang qi SAU huangqi). Toate extragerile au fost implementate folosind MeSH și cuvinte libere (strategia de căutare detaliată este disponibilă în Suplimentar 1 ). Limbile au fost limitate la chineză și engleză.

Criterii de includere și excludere

Criterii de includere: (1) Toate studiile au fost studii randomizate controlate (RCT) sau cvasi-RCT. (2) Pacienți care au avut TNM stadiul III-IV AGC și au fost diagnosticați folosind criteriile de diagnostic histopatologic și citologic. (3) Grupului experimental de pacienți i s-a administrat terapie pe bază de plante pe bază de Astragalus combinată cu PBC. Orice formă de AstragalusAu fost incluse preparate (Huang qi), inclusiv decoct de apă, extracte, granule sau injecție, printre alte forme, indiferent de calea de administrare. Grupului de control de pacienți i sa administrat singur PBC. (4) Rezultatele au fost identificate ca răspunsul tumorii, rata de supraviețuire, QOL, ADR și nivelurile limfocitelor din sângele periferic și a fost raportat cel puțin unul dintre aceste rezultate; și (5) pentru studiile de publicare repetate, am selectat datele cu cel mai cuprinzător raport și cea mai lungă urmărire.

Criterii de excludere: (1) Pacienții care au suferit radioterapie, chimioterapie sau altă terapie antitumorală cu o lună înainte de tratament; (2) pacienți cu infecție severă, alte tumori maligne și boli medicale severe; (3) prescripția terapiei pe bază de plante pe bază de Astragalus nu a fost fixată; (4) studii pentru care datele nu au putut fi extrase; și (5) datele de bază ale pacienților din două grupuri nu au fost comparabile.

Selectarea studiilor și extragerea datelor

Studiile au fost selectate independent de doi recenzori în conformitate cu criteriile de includere și excludere de mai sus. Doi recenzori au extras datele în mod independent. Neînțelegerile au fost discutate și rezolvate de cel de-al treilea evaluator. Au fost extrase următoarele date: primul autor (anul publicării), mărimea eșantionului, sexul, vârsta, brațul de studiu, administrarea medicamentelor, durata tratamentului, timpul de urmărire, rezultatele și criteriile. Datele prezentate grafic au fost extrase folosind WebPlotDigitizer ( https://automeris.io/WebPlotDigitizer ).

Evaluarea riscului de părtinire

Doi recenzori au evaluat în mod independent calitatea studiilor selectate în conformitate cu instrumentul Cochrane Collaboration pentru RCT. Articolele au fost sortate în trei categorii: risc scăzut de părtinire, părtinire neclară și risc ridicat de părtinire. Au fost evaluate următoarele caracteristici: generarea aleatorie a secvenței (prejudecăți de selecție), ascunderea alocării (prejudecăți de selecție), orbirea participanților și a personalului (prejudecata de performanță), date incomplete ale rezultatelor (prejudecată de uzură), raportare selectivă (prejudecată de raportare) și alte părtiniri. Rezultatele acestor evaluări au fost reprezentate grafic și evaluate utilizând Review Manager 5.3.

Definiția rezultatului

Răspunsul tumoral și rata de supraviețuire au fost principalele rezultate. Răspunsul tumoral, care conține rata de răspuns obiectiv (ORR) și rata de control al bolii (DCR), s-a bazat pe criteriile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) ( 12 ) sau pe criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) ( 13 ). Răspunsul complet (CR), răspunsul parțial (PR), boala stabilă (SD) și boala progresivă (PD) au fost utilizați ca indicatori. Ratele CR plus PR au fost egale cu ORR; ratele CR plus PR și SD au fost egale cu DCR.

Calitatea vieții (QOL), reacțiile adverse la medicamente (ADR) și nivelurile limfocitelor din sângele periferic au fost al doilea rezultat. QOL a fost considerată îmbunătățită atunci când scorul Karnofsky Performance Status (KPS) a fost cu 10 puncte mai mare după tratament decât înainte de tratament. Reacțiile adverse au fost accesate prin măsurarea hematotoxicității (neutropenie, anemie și trombocitopenie), a toxicității gastrointestinale (greață și vărsături, diaree), a disfuncției hepatice și renale, a neurotoxicității, a alopeciei și a stomatitei, pe baza criteriilor OMS ( 12 ) sau a criteriilor NCI pentru terminologie comună. Evenimente adverse (CTCAE) ( 14 ). Nivelurile de limfocite din sângele periferic au fost evaluate prin măsurarea subgrupurilor de limfocite T, cum ar fi procentul de CD3 + , CD3 + CD4 + și CD3+ celule T CD8 + , precum și raportul de celule T CD4 + /CD8 + și procentul de celule natural killer (NK).

Analiza datelor

În acest studiu au fost utilizate software-ul Review Manager 5.3 și Stata V16.0. Raportul de risc (RR) și intervalul de încredere (IC) de 95% au fost utilizate pentru a evalua variabilele dihotomice, în timp ce diferența medie (MD) cu un CI de 95% a fost utilizată pentru a evalua variabilele continue. Eterogenitatea statistică a fost măsurată prin statistica I 2 și testul Chi pătrat. Rezumatul RR, MD și IC 95% au fost estimate printr-un model cu efect aleatoriu. Valorile P au fost utilizate pentru a calcula rezultatele, iar P < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Diagramele pâlnie și testele lui Egger au fost aplicate pentru a examina potențiala distorsiune de publicare atunci când studiile ≥10. În conformitate cu livrarea medicamentelor de Astragalus-conținând TCM, regimul PBC și durata tratamentului, au fost efectuate analize de subgrup pentru a dezvălui eterogenitatea clinică și influența acesteia asupra răspunsului tumoral.

Software-ul de analiză secvențială (TSA, versiunea 0.9.5.10 beta) a fost utilizat pentru a determina robustețea principalelor rezultate și pentru a calcula dimensiunea informațiilor necesare (RIS) în meta-analiză ( 15 ). Dacă curba Z cumulativă s-a întins peste granițele de monitorizare, este posibil să fi fost atins un nivel suficient de dovezi pentru efectul intervenției și să nu fi fost necesare studii suplimentare. Erorile de tip I și II au fost necesare pentru a efectua TSA. În această revizuire, RIS a fost estimat utilizând α = 0,05 (două fețe) cu o putere egală cu 80%.

Evaluarea calității dovezilor

Doi recenzori au evaluat în mod independent calitatea dovezilor pentru fiecare rezultat utilizând abordarea GRADE ( 16). Neînțelegerile au fost discutate și rezolvate de cel de-al treilea evaluator. Calitatea dovezilor a fost clasificată ca fiind înaltă, moderată, scăzută și foarte scăzută. Calitatea a fost coborâtă în funcție de următoarele cinci domenii: (1) risc de părtinire (dacă majoritatea studiilor au arătat un risc neclar, cu sau fără risc ridicat, dar rezultatele au avut o robustețe bună, dovezile au fost evaluate mai jos cu un singur nivel; dacă rezultatele au arătat o robustețe slabă, dovezile au fost declasate cu două niveluri); (2) inconsecvență (eterogenitatea statistică a fost prezentă și rezultatele analizei de sensibilitate au avut o robustețe slabă); (3) indirectitate (participanții, intervenția, rezultatele sau compararea studiului nu au îndeplinit obiectivele acestui studiu); (4) imprecizie (mărimea eșantionului pentru fiecare rezultat a fost mai mică de 300 de cazuri); și (5) părtinire de raportare (disturbire de publicare).Cu excepția riscului de părtinire, dovezile au fost reduse cu un nivel.Mergi la:

Rezultate

rezultatele cautarii

Un total de 2.873 de înregistrări au fost identificate prin căutarea în baza de date. Toate înregistrările au fost verificate de doi evaluatori printr-un proces în trei etape. În primul rând, am verificat titlurile și am eliminat duplicatele, după care au rămas 1.829 de înregistrări. În al doilea rând, am inclus 227 de texte complete citind titlul sau rezumatul. În al treilea rând, am evaluat textele complete și am exclus 192 de studii urmând criteriile de includere și excludere. În cele din urmă, 35 de studii eligibile care au implicat 2670 de pacienți AGC în stadiul III/IV au fost incluse în studiul nostru (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g001.jpg

Deschide într-o fereastră separatăfigura 1

Diagrama de flux a procesului de selecție ( 17 ).

Caracteristicile Studiilor Incluse

Informațiile caracteristice ale studiilor incluse sunt prezentate în tabelul 1. Toate cele 35 de studii au fost uniccentrate și efectuate în China. Au fost 1.572 de bărbați și 1.098 de pacienți de sex feminin, iar dimensiunile eșantionului au variat de la 30 la 240. Optsprezece studii au folosit administrarea orală de TCM, iar 17 studii au folosit injecții comerciale de TCM. Toate studiile clinice au fost concepute pentru a utiliza TCM care conține astragalus ca principal medicament împreună cu PBC. Urmărirea a durat de la 4 săptămâni la 3 ani. Douăzeci de studii au raportat răspunsurile tumorale conform ghidurilor OMS, iar 12 le-au raportat conform ghidurilor RECIST. Optsprezece studii au raportat reacțiile adverse utilizând criteriile OMS, trei folosind criteriile NCI CTCAE și opt folosind criterii necunoscute.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor incluse.

StudiuCancer gastric avansat (AGC)IntervențiiPrieteneCriteriiRezultat
E/CM/Fstadiul TNMAstragalus -conținând TCMLivrarea medicamentelorRegim pe bază de platină
Yang, J. 2005 ( 18 )16/1622/10IVFormule pe bază de astragalus: Astragalus , Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Fructus aurantii, Coix seed, Dioscoreae opposita, Hedyotis diffusa, Nightshade, Curcuma zedoary, Rice sprout, Malt, Radix, Gly scutellar0030 /d, 8wOral5-Fu: 250 mg/m 2 , d1–14; OXA: 130 mg/m2 , d1, d8, d15, 28d/C; 2 cicluri8wCINE CINEO1,2,4,5
Gong, LY 2006 ( 19 )26/3031/25IIIB: 17, IV: 9/IIIB: 19, IV: 11Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/zi, 21d/C, 4 cicluriInjecţiePTX: 135 mg/m2 , d1; 5-Fu: 500 mg/m 2 , d1–5; CF: 100 mg/m2 , d1–5; DDP: 30 mg/m 2 , d1–3, 3w/C, 4 cicluri>12mRECIST, CINEO1,2,3,5,6
Chen, P. 2007 ( 20 )64/6490/38IVCapsula Cidan: Astragalus, Curcuma zedoary, Brucea javanica, Pleione bulbocodioides, Semen strychni, Nidus vespae, 5,4 g/zi, 28d/C, 3 cicluriOralOXA: 100 mg, d1, d8; CF: 50 mg, d1–5; 5-Fu: 0,5–0,75 g, d1–5; 4 w/C, 3 cicluri12wCINE CINEO1,2,5
Li, AM 2007 ( 21 )64/6486/42III, IVFormule pe bază de astragalus: Astragalus , Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Radix ophiopogonis, Spatholobus suberctu, Radix salviae miltiorrhizae, Ligustrum lucidum ait, Hedyotis diffusa, 400 ml/zi, d1–21, 23 cicluriOralDDP: 20 mg/m2, d1–5; LV: 200 mg/m2, d1–5; 5-FU: 500 mg/m2, d1–5; 4w/C, 3 cycles12wWHO, WHOO1,2,5
Wang, L. 2007 (22)15/1523/7IIIB, IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Atractylodis macrocephala, Radix pseudostellariae, Noria cocos, Dioscoreae opposita, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Coix seed, Galli gigerii endothelium corneum, Hedyotis diffusa, Scutellariae barbatae, Rice sprout, Malt, Glycyrrhiza, 300 ml/d, 8wOrallyPTX: 135 mg/m2, d1, d8; OXA: 130 mg/m2, d1, d8; 5-Fu: 500 mg/m2, d1–5; 4w/C, 2 cycles>8wWHO, WHOO1,2,4,5
He, Z.Q. 2008 (23)65/5868/55IVDelisheng: Astragalus, Red ginseng, Arenobufagin, Cantharides, 40 ml/d, 20 d/C, 4–6 cyclesInjectionOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4–6 cyclesUnknowRECIST, WHOO1,2,5,6
Liu, L.H. 2009 (24)30/3034/26IIIB: 17, IV: 13/IIIB: 14, IV: 16Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, d1–10, 28d/C, 2 cyclesInjectionPTX: 175 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–5; 28d/C, 2 cycles8wWHO, WHOO1,2,4,5
Liu, X.Q. 2009 (25)30/3042/18IVKangai: Astragalus, Ginseng, Matrine, 60 ml/d, 10d/C, 2 cyclesInjectionCF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 2.0 g/m2,48 h; DOC: 50 mg/m2, d1; DDP: 25 mg/m2, d2–3; 14d/C; 2 cycles4wRECIST, NCIO1,2,4,5
Zhu, Y. 2010 (26)20/2023/17III, IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Angelica sinensis, Paeonia lactiflora, Costusroot, Bupleurum, Coix seed, Notoginseng radix, Fructus aurantii, Rhizoma bletillae, Curcuma zedoary, Glycyrrhiza, Radix platycodi, Fritillary bulb, Crotonis fructus, 400 ml/d, 6wOrallyOXA: 130 mg/m2, d1; CF: 300 mg, d1–5; 5-Fu: 500 mg, d1–5; 3w/C, 2 cycles6w–1yRECIST, WHOO1,2,3,4,5
Chen, Q.S. 2011 (27)30/3037/23III: 17, IV: 13/III: 19, IV: 11Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Noria cocos, Ninellia ternate, Ganoderma, Agrimonia pilosa, Prunellae spica, Hedyotis diffusa, Glycyrrhiza, 400 ml/d, 21d/C, 2 cyclesOrallyOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 21d/C, 2 cycles6w–1yWHO,UnO1,2,3,4,5,6
Du, C.J. 2011 (28)120/120122/118IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Rhizoma polygonati, Glycyrrhiza, Ligustrum lucidum ait, Sanguisorbae radix, Spatholobus suberctu, Donkey-hide glue, Radix actinidiae, 400 ml/d, 21d/C, 2 cyclesOrallyOXA: 100 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 500 mg/m2, d1–5; 21d/C, 2 cycles6wRECISTO1,2
Fan, C.M. 2011 (29)23/2833/18IIIA: 8, IIIB: 10, IV: 5/IIIA: 10, IIIB: 13, IV:5Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d,10d/C, 4 cyclesInjectionOXA: 85 mg/m2, d1; S-1: 80 mg/m2, d1–14; 21d/C, 4 cycles>12wWHO, WHOO1,2,3,4,5
Hu, F.S. 2011 (30)51/4869/30IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Radix pseudostellariae, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Fructus lycii, Ligustrum lucidum ait, Semen cuscutae, Spatholobus suberctu, Paeonia rubra, Curcuma zedoary, Polyphylla, Hedyotis diffusa, Radix actinidiae, 400 ml/d, 21d/C, 3 cyclesOrallyCAP: 1,000 mg/m2, d1–14; OXA: 130 mg/m2, d1; 21d/C, 3 cycles9wWHO, WHOO1,2,4,5,6
Ren, Y.Z. 2012 (31)33/3230/35IVShenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 3 cyclesInjectionOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 300 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 3 cycles6wWHOO1,2
Wang, J.R. 2012 (32)26/2432/18III: 15, IV: 11/III: 14, IV: 10Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 2 cyclesInjectionDOC: 75 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 5-Fu:750 mg/m2, d1–5; 28d/C, 2 cycles8w-24wRECIST, WHOO1,2,4,5
Li, H.Y. 2013 (33)35/3535/35III: 14, IV: 21/III: 16, IV: 19Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d,14d/C, 4 cyclesInjectionOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles8wWHO,UnO1,2,5
Tan, G. 2013 (34)26/2226/22IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Dioscoreae opposita, Citrus reticulata, Amomum, Galli gigerii endothelium corneum, Aflatoxin, Salviae miltiorrhizae, Cowherb seed, Hedyotis diffusa, Ganoderma, Scutellariae barbatae, 400 ml/d, 28d/C, 2 cyclesOrallyOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d–5; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles8wWHO,
WHO
O1,2,4
Yin, L.L. 2013 (35)26/2727/26III: 16, IV: 10/III: 14, IV: 13Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 2 cyclesInjectionS-1: 120 mg/d, d1–21; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 4w/C, 2 cycles8wWHO, NCIO1,2,5,6
Fei, Y.H. 2014 (36)40/4054/26III: 21, IV: 19/III: 18, IV: 22Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Ganoderma, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Radix ophiopogonis, Polyporus umbellatus, Pinellia ternate, Fructus aurantii, Coix seed, Hedyotis diffusa, Curcuma, Bambusae caulis in taenias, 400 ml/d, 3wOrallyDOC: 40 mg/m2, d1, d8; DDP: 15 mg/m2, d1–5; 5-Fu, 600 mg/m2, d1–5; 28d/C, 2 cycles6wWHOO1,2,6
Wen, J. 2014 (37)15/1523/7IIIB: 5, IIIC: 6, IV: 4/IIIB: 7, IIIC: 4, IV: 4Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d, 14d/C, 4 cyclesInjectionOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles8wRECIST,
WHO
O1,2,4,5
Xiang, S.L. 2014 (38)33/3328/38IIIB: 19, IV: 14/IIIB: 18, IV: 15Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, d1–10, 28d/C, 2 cyclesInjectionPTX: 175 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 600 mg/m2, d5–9; 28d/C, 2 cycles8wWHO, WHOO1,2,4,5
Zhang, L. 2014 (39)32/3235/29IIIA: 6, IIIB: 27, IV: 31Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50–80 ml/d, 21d/C, 2 cyclesInjectionOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 2 cycles6wWHO, WHOO1,2,5
Zhang, M.J. 2014 (40)48/4854/42IIIB: 27, IV: 21/IIIB: 30, IV: 18Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, 21d/C, 2 cyclesInjectionOXA: 130 mg/m2, d1; 5-Fu: 400 mg/m2, d1; 5-Fu: 2,600 mg/m2, d1–5; CF: 200 mg/m2, d1; 21d/C; 2 cycles6wRECIST, UnO1,4,5
Zhang, Y.N. 2015 (41)46/3849/35IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Radix pseudostellariae, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Fructus lycii, Ligustrum lucidum ait, Semen cuscutae, Spatholobus suberctu, Paeonia rubra, Curcuma zedoary, Polyphylla, Hedyotis diffusa, Radix actinidiae, 400 ml/d, 21d/C, 3 cyclesOrallyCAP: 1,000 mg/m2, d1–14; OXA: 130 mg/m2, d1; 21d/C, 3 cycles9wWHOO1,2,4,6
Duan, F. 2016 (42)46/4651/41IIIB: 35, IV: 11/IIIB: 33, IV: 13Aidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 50 ml/d, 21d/C, 2 cyclesInjectionPTX: 175 mg/m2, d1; DDP: 25 mg/m2, d1–5; 5-Fu: 600 mg/m2, d5–9; 28d/C, 2 cycles8wWHO, WHOO1,2,4,5
Hu, Q. 2016 (43)21/2118/24III, IVWeining Granule: Astragalus, Hedyotis diffusa, Curcuma zedoary, Fructus lycii, Poria cocos, 400 ml/d, 28d/C, 3 cyclesOrallyOXA: 130 mg/m2, d1; S-1: BSA <1.25 m2, 80mg/d, 1.25–1.50 m2, 120 mg/d, >1.25 m2,160 mg/d; 42d/C, 2 cycles12wWHOO4,5,6
Huang, P. 2016 (44)34/3336/31IIIB-IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Radix pseudostellariae, Coix seed, Paeonia lactiflora, Agrimonia pilosa, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Radix ophiopogonis, Curcuma zedoary, Hedyotis diffusa, Rice sprout, Malt, 200 ml/d, 21d/C, 2 cyclesOrallyOXA: 130 mg/m2, d1; S-1: 80 mg/m2, d1–14; 21d/C, 2 cycles6wWHO, UnO1,2,3,4,5,6
Ma, M. 2016 (45)22/2226/18III, IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Ground beeltle, Radix cynanchi panicullati, 400 ml/d, 21d/C, 2 cyclesOrallyOXA: 130 mg/m2, d1; S-1: 80 mg/m2, d1–14; 21d/C, 2 cycles6wWHO, UnO1,2,4,5
Shao, K.F. 2016 (46)31/3134/28III: 17, IV: 14/III: 15, IV: 16Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Coix seed, Semen lablab album, Amomum, Angelica Sinensis, Rhizoma cimicifugae, Dioscoreae opposita, Lotus seed, Bupleurum, Citrus reticulata, Radix platycodi, Glycyrrhiza, 400 ml/d, 4wOrallyOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 2 cycles4wWHOO5
Hu, Q. 2017 (47)18/1822/14IIIA: 5, IIIB: 6, IV: 7/IIIA: 6, IIIB: 8, IV: 4Kangai: Astragalus, Ginseng, Matrine, 50 ml/d, d1–14, 21d/C, 6 cyclesInjectionOXA: 130 mg/m2, d1; S-1: 120 mg/m2, d1–14; 21d/C, 6 cycles>2yRECIST, NCIO1,2,3,5
Pan, B.Y. 2018 (48)58/5460/52IVBo-Er-Ning Capsule: Astragalus, Ligustrum lucidum ait, Pleione bulbocodioides, Purslane, Rhizoma paridis, Nightshade, Perilla fruit, Galli gigerii endothelium corneum, Rhubarb, Ornel, Bombyx batryticatus, 1.8g/d, d1–14; 21d/C, 3 cyclesOrallyTegafur: 80–120 mg/d, d1–14; DDP: 40 mg, d1–3; 21d/C, 3 cycles3y/O3,4
Xu, W. 2019 (49)66/6679/53III: 29, IV: 37/III: 30, IV: 36Astragalus-based formulae: Astragalus, Codonopsis, Atractylodis macrocephala, Poria cocos, Pinellia ternate, Citrus reticulata, Coix seed, Dioscoreae opposita, Atractylodis macrocephala, Hedyotis diffusa, Glycyrrhiza, 400 ml/d, 8wOrallyOXA: 85 mg/m2, d1; CF: 200 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 400 mg/m2, d1–2; 5-Fu: 600 mg/m2, d1–2; 2w/C, 4 cycles8wRECIST,UnO1,2,5,6
Yuan, D.D. 2019 (50)60/6076/44III: 22, IV: 38/III: 24, IV: 36Shenqi Fuzheng: Astragalus, Codonopsis, 250 ml/d,14d/C, 4 cyclesInjectionDOC: 75 mg/m2, d1; DDP: 20 mg/m2, d1-5; 5-Fu: 750 mg/m2, d1–5; 28d/C, 4 cycles16wWHO,UnO1,2,5
Zhu, Y.F. 2019 (51)30/3048/12IVAidi: Astragalus, Ginseng, Cantharides, Eleutherococcus senticosus, 40 ml/d, 21d/C, 4 cyclesInjectionS-1: BSA<1.25 m2, 80 mg/d, >1.25 m2, 120 mg/d, d1–14; OXA: 130 mg/m2, d1; DOC: 75 mg/m2, d1; 21d/C, 4 cycles12wRECIST, WHOO1,2,4,5
Hou, Y. 2020 (52)45/4549/41IVAstragalus-based formulae: Astragalus, Atractylodis macrocephala, Glycyrrhiza, Ginseng, Angelica sinensis, Rhizoma cimicifugae, Bupleurum, Citrus reticulata, 400 ml/d, 6wOrallyCAP: 1.000 mg/m 2 , d1–14; OXA: 130 mg/m2 , d1; 21d/C, 2 cicluri6w–2aRECIST,UnO1,2,3,5

Deschide într-o fereastră separată

E/C, grup experimental (TCM care conține astragalus cu PBC)/grup de control (numai PBC); PBC, chimioterapie pe bază de platină; M/F, bărbat/femeie; 5-Fu, 5-fluorouracil; OXA, oxaliplatina; PTX, paclitaxel; DDP, cisplatină; CF, folinat de calciu; DOC, docetaxel; BSA, suprafața corpului; CAP, capecitabină; OMS, orientările Organizației Mondiale a Sănătății pentru răspunsurile la tumori solide; RECIST, Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; Un, neclar; O, rezultate; O1, rata de răspuns obiectiv (ORR); O2, rata de control al bolii (DCR); O3, rata de supraviețuire; O4, calitatea vieții (QOL); O5, reacții adverse la medicamente (ADR); O6, nivelurile limfocitelor din sângele periferic.

Risc de părtinire

Toate cele 35 de studii s-au referit la randomizare; cu toate acestea, doar opt studii ( 23 , 25 , 29 , 30 , 43 , 47 , 50 , 52 ) au folosit un tabel cu numere aleatorii pentru a genera o secvență aleatorie, un studiu a folosit o abordare de loterie ( 24 ) și două studii ( 35 , 49 ). ) a folosit ordinul de admitere, care a fost nepotrivit. Un studiu a folosit o metodă de tip plic ( 44 ) pentru a realiza ascunderea alocării, în timp ce celelalte studii nu au raportat metoda. Doar un studiu a menționat orbirea simplă ( 25), și niciunul dintre studii nu a raportat în mod adecvat orbirea anchetatorilor, a pacienților și a evaluatorilor de rezultate. Raportarea selectivă a existat într-un studiu ( 40 ) care nu a raportat complet DCR. Un studiu ( 20 ) a avut un risc ridicat de alte părtiniri, deoarece a fost finanțat de industrie. Riscul de părtinire pentru studiile individuale este rezumat înFigura 2.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g002.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 2

Rezumatul riscului de părtinire și diagramă. (A) Rezumatul riscului de părtinire. (B) Diagrama riscului de părtinire.

Răspunsul tumoral

Treizeci și două de studii cu 2454 de pacienți au raportat ORR urmând ghidurile OMS sau RECIST. Meta-analiză cu efecte aleatoare a arătat că terapia pe bază de plante pe bază de Astragalus plus PBC au îmbunătățit ORR, care a arătat o diferență semnificativă statistic (RR: 1,24, IC 95%: 1,15–1,34, P < 0,00001, I 2 = 0%,Figura 3).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g003.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 3

Rezultatele meta-analizei ratei de răspuns obiectiv (ORR) între cele două grupuri.

Treizeci și unu de studii cu 2.358 de cazuri au raportat DCR. Meta-analiza folosind un model cu efecte aleatoare a arătat că TCM pe bază de Astragalus plus PBC au crescut DCR; diferența a fost semnificativă statistic (RR: 1,10, 95% CI: 1,06–1,14, P < 0,00001, I 2 = 11%,Figura 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g004.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 4

Rezultatele meta-analizei ratei de control al bolii (DCR) între cele două grupuri.

Rata de supravietuire

Şase studii ( 19 , 26 , 27 , 29 , 44 , 52 ) au raportat rata de supravieţuire (Figura 5). În plus, în două studii ( 47 , 48 ), rata de supraviețuire a fost extrasă din curbele de supraviețuire. Astfel, au fost incluse opt studii care conțin 512 cazuri. Rezultatele au demonstrat că nu a existat o diferență semnificativă în rata de supraviețuire la jumătate de an între cele două grupuri (RR: 1,14, 95% CI: 0,89–1,45, P = 0,31, I 2 = 90%). Cu toate acestea, în comparație cu grupul de control tratat cu PBC, ratele de supraviețuire la 1 și 2 ani în grupul TCM pe bază de Astragalus au fost semnificativ îmbunătățite (RR: 1,41, IC 95%: 1,09–1,82, P = 0,005, I 2 = 65%, RR: 3,13, 95% CI: 1,80–5,46, P = 0,84, I 2 = 0%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g005.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 5

Rezultatele meta-analizei ratei de supraviețuire între cele două grupuri.

Calitatea vieții (QOL)

În studiile incluse, două tipuri de date au fost aplicate pentru a raporta modificările QOL ale scorului KPS. În primul rând, numărul de pacienți care au raportat îmbunătățirea QOL (scor KPS cu 10 puncte mai mare după tratament). Și în al doilea rând, media ± abaterea standard (SD) a scorului KPS înainte și după tratament. Așa cum se arată înFigura 6, numărul de pacienți cu QOL îmbunătățit pe baza scorului KPS a fost raportat în 14 studii (RR: 2,03, 95% CI: 1,70–2,43, P < 0,00001, I 2 = 0%); iar media ± SD a scorului KPS au fost raportate în alte șase studii (DM: 12,39, IC 95%: 5,48–19,30, P = 0,0004, I 2 = 95%) (Figura 7). Luate împreună, în comparație cu PBC, rezultatele studiului au arătat că TCM care conține Astragalus plus PBC au îmbunătățit semnificativ QOL.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g006.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 6

Rezultatele meta-analizei calității vieții (QOL) în funcție de numărul de pacienți îmbunătățiți cu KPS.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g007.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 7

Rezultatele metaanalizei QOL conform mediei ± SD.

Reacții adverse la medicamente (RAM)

Douăzeci și nouă de studii care au inclus 2.053 de pacienți au raportat reacții adverse în principal conform criteriilor OMS ( 12 ) (masa 2și figurile S1–10 ). Rezultatele meta-analizei cu efecte aleatoare au demonstrat că, în comparație cu PBC numai, TCM care conține astragalus plus PBC au redus semnificativ riscul de neutropenie (RR: 0,65, 95% CI: 0,54–0,79, P <0,00001), anemie ( RR: 0,68, 95% CI: 0,52–0,89, P = 0,005), trombocitopenie (RR: 0,65, 95% CI: 0,51–0,82, P = 0,0004), greață și vărsături (RR: 0,73, 0,95% CI: 0,95%: 0,0004). 0,82, P < 0,00001), diaree (RR: 0,58, 95% CI: 0,45–0,75, P < 0,0001), disfuncție hepatică (RR: 0,55, 95% CI: 0,40–0,77, P = 0,40–0,77, P = 0,000001), funcție renală : 0,48, 95% CI: 0,26–0,88, P = 0,02), neurotoxicitate (RR: 0,78, 95% CI: 0,65–0,92, P = 0,004) și alopecie (RR: 0,77, 95% CI: 0,61–0. P = 0,03), dar nu și rata stomatitei (RR: 0,73, 95% CI: 0,53–1,00, P = 0,05).

masa 2

Rezultatele metaanalizei reacțiilor adverse la medicamente (RAM).

RezultateÎncercăriGrup experimental (Evenimente/Total)Grup de control (Evenimente/Total)SMRR, 95% CIeu 2P
Neutropenie20269/698416/696REM0,65 [0,54, 0,79]79%<0,00001
Anemie13135/379195/375REM0,68 [0,52, 0,89]70%0,005
Trombocitopenie20155/602237/595REM0,65 [0,51, 0,82]62%0,0004
Greață și vărsături19263/647377/646REM0,73 [0,64, 0,82]32%<0,00001
Diaree1062/307111/301REM0,58 [0,45, 0,75]0%<0,0001
Disfuncție hepatică1445/44286/446REM0,55 [0,40, 0,77]0%0,0005
Disfuncție renală1014/32434/323REM0,48 [0,26, 0,88]0%0,02
Neurotoxicitate12123/389162/379REM0,78 [0,65, 0,92]0%0,004
Alopecie450/14561/138REM0,77 [0,61, 0,97]0%0,03
Stomatita645/17462/174REM0,73 [0,53, 1,00]0%0,05

Deschide într-o fereastră separată

RR, raportul de risc; CI, interval de încredere; SM, metoda statistica; REM, model cu efect aleator.

Nivelurile limfocitelor din sângele periferic

Zece studii care au inclus 796 de pacienți au raportat nivelurile limfocitelor din sângele periferic. Rezultatele nivelurilor de celule T CD3 + CD8 + au prezentat o consistență clinică slabă. Prin urmare, am evaluat doar MD al celulelor CD3 + T, al celulelor CD3 + CD4 + T, al raportului de celule T CD4 + /CD8 + și al celulelor NK folosind un model cu efecte aleatoare. Rezultatele noastre au indicat că TCM care conține Astragalus plus PBC au îmbunătățit semnificativ raportul celulelor T CD3 + (MD: 11,51, IC 95%: 5,94–17,08, P <0,0001), CD3 + CD4 + Celule T (DM: 6,44, 95% CI: 4,25–8,62, P <0,00001), celule NK (DM: 4,58, 95% CI: 2,41–6,76, P <0,0001) (Figura 8), și raportul celulelor T CD4 + /CD8 + (MD: 0,41, 95% CI: 0,27–0,55, P < 0,00001) (Figura 9) dupa tratament.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g008.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 8

Rezultatele meta-analizei celulelor CD3 + T, CD3 + CD4 + celulelor T, celulelor Nature Killer între cele două grupuri.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fonc-11-632168-g009.jpg

Deschide într-o fereastră separatăFigura 9

Rezultatele meta-analizei raportului de celule T CD4 + /CD8 + între cele două grupuri.

Analiza de subgrup a ORR și DCR

Am efectuat analize de subgrup în conformitate cu administrarea medicamentului TCM care conține Astragalus , regimul PBC și durata tratamentului pentru a dezvălui influența adăugării TCM care conține Astragalus asupra ORR și DCR ( Figurile S11-16 ). Livrarea medicamentului de TCM care conține Astragalus a fost fie oral, fie prin injecție. Analiza subgrupului a arătat că TCM care conține astragalus ar putea îmbunătăți ORR și DCR, indiferent dacă a fost administrat oral sau, respectiv, prin injecție (Tabelul 3). Regimurile PBC au fost chimioterapie pe bază de cisplatină și regimuri de chimioterapie pe bază de oxaliplatină. Analiza subgrupului a arătat că TCM care conține Astragalus plus chimioterapia pe bază de oxaliplatină ar putea îmbunătăți atât ORR, cât și DCR; cu toate acestea, atunci când este combinată cu chimioterapia pe bază de cisplatină, ar putea doar să sporească ORR (Tabelul 3). În cele din urmă, durata tratamentului a fost ≥8 săptămâni și <8 săptămâni. Așa cum se arată înTabelul 3, indiferent dacă durata tratamentului a fost ≥8 săptămâni sau <8 săptămâni, combinația de TCM și PBC care conține astragalus ar putea îmbunătăți ORR și DCR.

Tabelul 3

Analiza de subgrup a ORR și DCR.

SubgrupuriNumărul de studiiRR (95% CI)ZPEterogenitate
eu 2h
1.Rata de răspuns obiectiv (ORR)
Livrarea medicamentelor
Oral151,27 (1,15; 1,39)4,93<0,000010%0,96
Injecţie171,20 (1,07; 1,35)3.080,0020%0,94
Regimuri PBC
Regimul de chimioterapie bazat pe DDP101,25 (1,09; 1,44)3.210,0010%0,79
Regimul de chimioterapie pe bază de OXA221,24 (1,13; 1,35)4,81<0,000010%0,99
Durata tratamentului
≥8 săptămâni221,27 (1,15; 1,40)4,74<0,000010%0,98
<8 săptămâni101,21 (1,08; 1,35)3.360,00080%0,88
2. Rata de control al bolilor (DCR)
Livrarea medicamentelor
Oral151,14 (1,07, 1,22)4.03<0,000127%0,16
Injecţie161,07 (1,02, 1,12)2,730,0060%0,65
Regimuri PBC
Regimul de chimioterapie bazat pe DDP101,06 (1,00, 1,13)2.060,040%0,93
Regimul de chimioterapie pe bază de OXA211,13 (1,07, 1,20)4.25<0,000131%0,09
Durata tratamentului
≥8 săptămâni221,10 (1,05; 1,16)4.14<0,00016%0,38
<8 săptămâni91,09 (1,02, 1,18)2.450,0128%0,19

Deschide într-o fereastră separată

RR, raportul de risc; CI, interval de încredere; DDP, cisplatină; OXA, oxaliplatina.

Analiza de sensibilitate

Am efectuat o analiză de sensibilitate omițând fiecare studiu pe rând pentru a verifica robustețea rezultatului principal, inclusiv ORR, DCR și rata de supraviețuire. Această analiză a arătat că valorile RR cumulate ale ORR, DCR și ratei de supraviețuire la un an au fost stabile, cu excepția ratei de supraviețuire la jumătate de an (Tabelul 4). Având în vedere că rata de supraviețuire pe jumătate de an a fost extrasă din curbele de supraviețuire în studiul lui Pan, BY2018 ( 48 ), am exclus acest studiu, iar I 2 a scăzut de la 90 la 0%.

Tabelul 4

Analiza de sensibilitate.

IndicatoriÎncercăriSMRR (95% CI)eu 2Încercări excluseÎncercăriSMRR (95% CI)eu 2
rata de supraviețuire la jumătate de an5REM1,14 [0,89, 1,45]90%Pan, PÂNĂ ÎN 2018 ( 48 )4REM1,18 [1,05, 1,33]0%

Deschide într-o fereastră separată

SM, metoda statistica; REM, model cu efecte aleatoare; RR, raportul de risc; CI, interval de încredere.

După cum se arată în figurile S17, 18 , TSA pentru ORR și DCR a arătat că curba Z (linia punctată albastră) a depășit granița convențională (linia punctată maro), limita de monitorizare secvențială a testului pentru beneficii (linia roșie continuă inferioară), și RIS al TSA (linia roșie verticală; 660 pentru ORR, 574 pentru DCR), care a sugerat că rezultatele meta-analizei au fost robuste pentru ORR și DCR.

TSA pentru rata de supraviețuire pe jumătate de an ( Figura S19 ) a arătat că curba Z nu a depășit nici granița de monitorizare secvențială convențională, nici cea de probă, precum și RIS (egal cu 2920), ceea ce a indicat că dovezile privind efectul rata de supraviețuire la jumătate de an a fost insuficientă. TSA pentru rata de supraviețuire de 1 an ( Figura S20 ) a arătat că curba Z a depășit granița de monitorizare secvențială convențională și de trial pentru beneficii, dar nu RIS (egal cu 611). Acest lucru indică faptul că combinația de TCM și PBC care conține Astragalus ar putea crește rata de supraviețuire la un an pentru pacienții cu AGC. Cu toate acestea, nu am avut suficientă putere pentru a confirma concluzia înaintea RIS a 611 participanți. TSA pentru rata de supraviețuire la 2 ani ( Figura S21) a arătat că curba Z a depășit granița convențională și RIS (egal cu 95), ceea ce a indicat că dovezile privind efectul ratei de supraviețuire la 2 ani au fost robuste. Din cauza datelor insuficiente, nu am reușit să evaluăm efectul asupra ratei de supraviețuire la 3 ani.

Prejudiciu de publicare

Diagramele pâlnie ( Figurile S22–33 ) nu au fost strict simetrice în meta-analiza ORR, DCR, QOL, neutropenie, anemie, trombocitopenie, greață și vărsături, diaree, disfuncție hepatică, disfuncție renală, neurotoxicitate și CD4 + / Raportul celulelor T CD8 + . Totuși, așa cum se arată în testul lui Egger (Tabelul 5), nu a existat nicio distorsiune semnificativă de publicare în meta-analiza ORR (P = 0,3986), QOL (P = 0,7377), diaree (P = 0,3092), disfuncție hepatică (P = 0,5113), disfuncție renală (P = 0,9436), și raportul celulelor T CD4 + /CD8 + (P=0,5250).

Tabelul 5

Testul lui Egger.

Meta-analiză a părtinirii publicăriiValoarea P
ORR0,3986
DCR0,0021
QOL0,7377
Neutropenie0,0000
Anemie0,0487
Trombocitopenie0,0000
Greață și vărsături0,0002
Diaree0,3092
Disfuncție hepatică0,5113
Disfuncție renală0,9436
Neurotoxicitate0,0388
Raportul celulelor T CD4 + /CD8 +0,5250

Deschide într-o fereastră separată

ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții.

Calitatea dovezilor

În rezumat, calitatea a fost moderată pentru ORR, rata de supraviețuire la 1 an, QOL, disfuncție hepatică, disfuncție renală, stomatită și nivelurile limfocitelor din sângele periferic; scăzut pentru DCR, neutropenie, anemie, trombocitopenie, greață și vărsături, diaree și neurotoxicitate; și foarte scăzut pentru alte rezultate (Tabelul 6).

Tabelul 6

Profil de dovezi GRADE.

TABELUL 6a | Profil de dovezi GRADE privind eficacitatea și siguranța clinică.
Rezultate (încercări)Evaluarea calitatiiNr de pacientiRatele de risc (IC 95%)Calitate
Risc de părtinireIncoerențăIndirectitateImpreciziePrejudecăți de raportareAstragalus -Conținând TCMPBC
ORR (32)serios aNuNuNuNu666/1.235 (53,9%)524/1.219 (43%)RR 1,24 (1,15 până la 1,34)⊕⊕⊕O
Moderat
DCR ( 32 )serios aNuNuNuSerios1.021/1.187 (86%)893/1.171 (76,3%)RR 1,10 (1,06 până la 1,14)⊕⊕OO
Scăzut
Rata de supraviețuire la jumătate de an ( 5 )Foarte serios dserios gNuNuNu152/160 (95%)132/155 (85,2%)RR 1,14 (0,89 până la 1,45)⊕OOO
Foarte jos
Rata de supraviețuire la un an ( 8 )serios cNu fNuNuNu173/254 (68,1%)127/258 (49,2%)RR 1,41 (1,09 – 1,82)⊕⊕⊕O
Moderat
Rata de supraviețuire la 2 ani ( 3 )Foarte serios dNuNuserios eNu43/121 (35,5%)13/117 (11,1%)RR 3,13 (1,80 până la 5,46)⊕OOO
Foarte jos
Rata de supraviețuire la 3 ani ( 1 )Foarte serios dNuNuserios eNu0/58 (0%)0/54 (0%)Nu sunt puse în comun⊕OOO
Foarte jos
QOL, în funcție de numărul de pacienți îmbunătățiți cu KPS ( 14 )serios cNuNuNuNu233/426 (54,7%)108/413 (26,2%)RR 2,03 (1,70 până la 2,43)⊕⊕⊕O
Moderat
Neutropenie ( 21 )serios aNu fNuNuSerios269/698 (38,5%)416/696 (59,8%)RR 0.65 (0.54 to 0.79)⊕⊕OO
Low
Anemia (13)SeriousaNofNoNoSerious135/379 (35.6%)195/375 (52%)RR 0.68 (0.52 to 0.89)⊕⊕OO
Low
Thrombocytopenia (21)SeriousaNofNoNoSerious155/602 (25.7%)237/595 (39.8%)RR 0.65 (0.51 to 0.82)⊕⊕OO
Low
Nausea and vomiting (20)SeriousaNofNoNoSerious263/647 (40.6%)377/646 (58.4%)RR 0.73 (0.64 to 0.82)⊕⊕OO
Low
Diarrhea (10)SeriouscNoNoNoSerious62/307 (20.2%)111/301 (36.9%)RR 0.58 (0.45 to 0.75)⊕⊕OO
Low
Hepatic dysfunction (14)SeriousaNoNoNoNo45/442 (10.2%)86/446 (19.3%)RR 0.55 (0.40 to 0.77)⊕⊕⊕O
Moderate
Renal dysfunction (10)SeriousaNoNoNoNo14/324 (4.3%)34/323 (10.5%)RR 0.48 (0.26 to 0.88)⊕⊕⊕O
Moderate
Neurotoxicity (12)SeriousaNoNoNoSerious123/389 (31.6%)162/379 (42.7%)RR 0.78 (0.65 to 0.92)⊕⊕OO
Low
Alopecie ( 4 )Foarte serios dNuNuserios eNu50/145 (34,5%)61/138 (44,2%)RR 0,77 (0,61 până la 0,97)⊕OOO
Foarte jos
Stomatita ( 6 )serios aNuNuNuNu45/174 (25,9%)62/174 (35,6%)RR 0,73 (0,53 până la 1,00)⊕⊕⊕O
Moderat

Deschide într-o fereastră separată

ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții; celule NK, celule natural killer; CI, interval de încredere.a Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.b Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.c Majoritatea studiilor au avut un risc neclar, iar studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o soliditate bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.d Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.e Mărimea eșantionului pentru fiecare rezultat a fost mai mică de 300 de cazuri. Prin urmare, dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.f Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatele au avut o bună robustețe. Nu este evaluat în jos.g Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.

Tabelul 6

Profil de dovezi GRADE.

TABELUL 6b | Profilul de dovezi GRADE pentru QOL (media ± SD) și nivelurile limfocitelor din sângele periferic.
Rezultate (încercări)Evaluarea calitatiiNr de pacientiDiferența medie (IC 95%)Calitate
Risc de părtinireIncoerențăIndirectitateImpreciziePrejudecăți de raportareAstragalus -Conținând TCMPBC
QOL, conform mediei ± SD ( 6 )serios aNu fNuNuNu167162MD cu 12,39 mai mare (cu 5,48 până la 19,3 mai mare)⊕⊕⊕O
Moderat
celule T CD3 + ( 8 )serios aNu fNuNuNu308305MD cu 11,51 mai mare (cu 5,94 până la 17,08 mai mare)⊕⊕⊕O
Moderat
CD3 + CD4 + celule T ( 8 )serios aNu fNuNuNu308305MD cu 6,44 mai mare (4,25 până la 8,62 mai mare)⊕⊕⊕O
Moderat
Raportul celulelor T CD4 + /CD8 + ( 10 )serios aNu fNuNuNu405391MD cu 0,41 mai mare (cu 0,27 până la 0,55 mai mare)⊕⊕⊕O
Moderat
celule NK ( 6 )serios aNu fNuNuNu239222MD cu 4,58 mai mare (cu 2,41 până la 6,76 mai mare)⊕⊕⊕O
Moderat

Deschide într-o fereastră separată

ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții; celule NK, celule natural killer; CI, interval de încredere.a Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.b Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și cu risc ridicat, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.c Majoritatea studiilor au avut un risc neclar, iar studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o soliditate bună. Dovezile au fost cotate în jos doar cu un singur nivel.d Majoritatea studiilor au avut un risc neclar și studiile nu au avut un risc ridicat, dar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost evaluate în jos pe două niveluri.e Mărimea eșantionului pentru fiecare rezultat a fost mai mică de 300 de cazuri. Prin urmare, dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.f Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatele au avut o bună robustețe. Nu este evaluat în jos.g Eterogenitatea prezentată în ele, iar rezultatul a avut o robustețe slabă. Dovezile au fost cotate în jos cu un nivel.Mergi la:

Discuţie

Cancerul gastric are incidență și niveluri de morbiditate ridicate în întreaga lume. În China, pacienții cu AGC au rezultate clinice slabe și o rată scăzută de supraviețuire la 5 ani de <20% ( 53 ). PBC este utilizat pe scară largă și joacă un rol crucial în tratamentul AGC ( 54 ). Cu toate acestea, beneficiul de supraviețuire la pacienții cu AGC este încă limitat; prin urmare, este necesar să se dezvolte terapii combinate eficiente pentru a crește eficacitatea PBC și a reduce efectele secundare pentru a prelungi timpul de supraviețuire și a îmbunătăți QOL la acești pacienți.

Ca parte importantă a tratamentului cuprinzător al cancerului, TCM, în special TCM care conține Astragalus , este utilizată în combinație cu chimioterapia și este prescrisă pe scară largă pentru pacienții cu AGC din China. Pentru a evalua dacă TCM care conține Astragalus și PBC îmbunătățește eficacitatea clinică și siguranța acestuia, 35 de studii randomizate randomizate care au implicat 2670 de pacienți cu AGC au fost incluse în această meta-analiză. Din câte cunoștințele noastre, este prima revizuire sistematică și meta-analiză care a evaluat eficacitatea și siguranța TCM care conține astragalus în combinație cu PBC pentru tratamentul AGC.

Rezultatele noastre au indicat că TCM care conține astragalus ar putea îmbunătăți ORR și DCR ale PBC, ceea ce înseamnă că grupul experimental a avut o eficacitate mai bună pe termen scurt. În plus, am efectuat, de asemenea, analize de subgrup în conformitate cu metoda de administrare a medicamentelor din TCM care conține Astragalus , regimul PBC și durata tratamentului. Rezultatele au sugerat că, în comparație cu PBC numai, administrarea atât pe cale orală, cât și pe bază de injecție de TCM care conține astragalus a dus la un răspuns tumoral mai bun la pacienții cu AGC. În plus, atât TCM care conține Astragalus , combinată cu chimioterapia pe bază de cisplatină, cât și chimioterapia pe bază de oxaliplatină, au dus la o ORR mai bună decât chimioterapia singură. Pacienții AGC cărora li sa administrat Astragalus-conținând TCM plus chimioterapia pe bază de oxaliplatină a avut DCR mai bună; cu toate acestea, cei cărora li s-a administrat TCM care conține Astragalus plus chimioterapie pe bază de cisplatină nu au arătat nicio diferență în DCR. În plus, rezultatele analizei subgrupului au arătat, de asemenea, că TCM care conține Astragalus plus PBC a dus la un răspuns tumoral mai bun la pacienții cu AGC, indiferent de durata administrării. Mai mult, studiile de bază au arătat, de asemenea, că Astragalus și componentele sale principale ar putea reduce sau stabiliza tumora gastrică prin inducerea antiproliferării, promovarea apoptozei și modularea invazivității celulelor tumorale, printre alte mecanisme ( 55 – 57 ).). Aceste rezultate au furnizat dovezi indirecte de bază și mecanice pentru mecanismele antitumorale ale utilizării TCM care conține astragalus în AGC.

În ceea ce privește rata de supraviețuire, studiul nostru a indicat că TCM care conține Astragalus plus PBC a îmbunătățit ratele de supraviețuire de 1 (P = 0,009) și 2 ani (P <0,0001) în comparație cu PBC singur. Cu toate acestea, din cauza numărului mic de studii incluse (n = 8), datele disponibile pentru analizele de subgrup și de sensibilitate au fost limitate. În plus, niciunul dintre studiile incluse nu a raportat complet supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie, rata de supraviețuire la 5 ani, care au fost rezultate clinice importante de supraviețuire. Prin urmare, efectuarea unei meta-analize asupra acestor măsuri de rezultat nu a fost posibilă. Sunt necesare mai multe dovezi pentru a susține constatările noastre.

PBC duce adesea la multe reacții adverse la medicamente la pacienții cu AGC, care influențează grav calitatea vieții. Prin urmare, reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei menținând în același timp efectul curativ a devenit un subiect popular și urgent. Din ce în ce mai multe dovezi au arătat că Astragalus și componentele sale principale (cum ar fi polizaharidul Astragalus , compușii flavonoizi, compușii saponinelor, alcaloizii etc.) au potențialul de a reduce efectele secundare ale agenților chimioterapeutici ( 58 – 61 ). Conform rezultatelor noastre, Astragalus-conținând TCM plus PBC a redus reacțiile adverse (supresia măduvei osoase, reacție gastrointestinală, disfuncție hepatică și renală, neurotoxicitate și alopecie) la pacienții cu AGC stadiul III/IV (P < 0,05) și a adus o îmbunătățire semnificativă a calității vieții lor pe baza KPS.

Sistemul imunitar uman joacă un rol vital în supravegherea imună a celulelor maligne. Pacienții cu AGC au o funcție imunitară scăzută, iar PBC agravează adesea starea imunosupresoare la pacienți, afectând răspunsul antitumoral ( 62 ), ceea ce crește riscul de invazie tumorală și metastazare. Prin urmare, îmbunătățirea imunității este de mare importanță în terapia antitumorală. Un număr tot mai mare de studii farmacologice au arătat că Astragalus și ingredientele sale ar putea îmbunătăți imunosupresia indusă de chimioterapie, care este asociată cu efecte protectoare asupra organelor imune prin reglarea leucocitelor, limfocitelor și macrofagelor, printre alte celule ( 63 – 65 ).). În mediile clinice, determinarea limfocitelor din sângele periferic este o metodă eficientă de evaluare a funcției imune a pacienților. Această meta-analiză a arătat că TCM care conține Astragalus plus PBC au crescut semnificativ procentele de celule CD3 + , CD3 + CD4 + , CD4 + /CD8 + și NK din sângele periferic.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, am căutat doar literatură din bazele de date chineze și engleze; astfel, unele studii conexe din baze de date japoneze, coreene sau alte ar fi putut fi ratate. Toate RCT-urile incluse în studiul nostru au fost efectuate în China și doar un studiu a fost publicat într-un jurnal internațional ( 48); Graficele funnel și rezultatele testelor lui Egger au reflectat că a existat o posibilă părtinire de publicare. În al doilea rând, doar nouă studii au descris în mod clar utilizarea metodelor de randomizare. În majoritatea studiilor incluse, ascunderea alocării și orbirea au fost „neclare”, ceea ce ar putea avea ca rezultat o potențială părtinire de implementare și o părtinire selectivă. În al treilea rând, în toate studiile incluse, durata urmăririi a fost relativ scurtă (≤3 ani). Așteptăm cu nerăbdare mai multe studii de urmărire pe termen lung care să susțină concluziile noastre. În al patrulea rând, a existat o eterogenitate substanțială (I 2> 50%) printre studii pentru multe rezultate, cum ar fi rata de supraviețuire la jumătate și 1 an, nivelurile limfocitelor din sângele periferic, neutropenia, anemie și trombocitopenia, printre altele, care ar fi putut slăbi puterea dovezilor acestei meta-analize. Prin urmare, sunt necesare mai multe RCT-uri bine concepute pentru a susține constatările noastre. În al cincilea rând, în tratamentul AGC, Astragalus este rareori utilizat ca terapie cu un singur agent; de obicei este combinat cu alte medicamente pe bază de plante diferite. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege în continuare mecanismele imunologice și citotoxice specifice ale Astragalusuluica adjuvant al chimioterapiei în tratamentul AGC. Și, în sfârșit, pe baza abordării GRADE, calitatea rezultatelor a fost moderată până la foarte scăzută; majoritatea studiilor pe care le-am inclus în manuscrisul nostru ar putea să nu fie raportate strict în conformitate cu standardele de raportare CONSORT. Toate aceste limitări ar fi putut duce la o evaluare insuficientă a rezultatului. Cu toate acestea, sperăm că manuscrisul nostru va face din ce în ce mai mulți medici să realizeze beneficiile potențiale ale TCM care conține astragalus în AGC și să efectueze studii clinice mai bine concepute, aderând la ghidurile CONSORT pentru a verifica eficacitatea TCM care conține astragalus în viitor.Mergi la:

Concluzie

Studiul nostru a demonstrat potențele TCM care conține Astragalus cu PBC pentru a spori eficacitatea și siguranța pentru pacienții cu AGC și sunt necesare mai multe eforturi pentru a promova aplicarea TCM care conține Astragalus în clinică. Mai mult, eficacitatea pe termen lung a TCM care conțin Astragalus plus PBC în tratamentul AGC trebuie încă verificată în studiile clinice viitoare bine concepute care aderă la ghidurile CONSORT.Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar . Întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorii corespunzători.Mergi la:

Contribuții ale autorului

BH și YQ au conceput cercetarea. MC, JH și YZ au efectuat căutări în literatură. YL și JJ au efectuat selecția articolelor. RL și QG au evaluat riscul de părtinire metodologică. XZ și YQ au efectuat extragerea datelor. JJ, RQ, SC și HZ au efectuat o meta-analiză și au evaluat calitatea studiului. MC a terminat proiectul manuscrisului. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China (grantul nr. 81673961, 81774294), Comisia Municipală de Știință și Tehnologie din Beijing (nr. Z181100001618006), Fundația de Științe Naturale din Beijing (nr. 7172186), Instituția Subiect al Spitalului Guang’anmen , Academia Chineză de Științe Medicale Chineze (grant nr. 2019S452).Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.632168/full#supplementary-materialFaceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (6,0 M, pdf)Mergi la:

Abrevieri

MTC, medicina tradițională chineză; AGC, cancer gastric avansat; PBC, chimioterapie pe bază de platină; RCT, studii randomizate controlate; RR, raportul de risc; MD, diferența medie; CI, interval de încredere; TSA, analiză secvențială a procesului; GRADE, gradarea recomandărilor evaluarea, dezvoltarea și evaluarea; RIS, dimensiunea informațiilor necesare; ORR, rata de răspuns obiectiv; DCR, rata de control al bolii; QOL, calitatea vieții; ADR, reacții adverse la medicamente.Mergi la:

Referințe

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries . CA Cancer J Clin (2018) 68 :394–424. 10.3322/caac.21492 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Eusebi LH, Telese A, Marasco G, Bazzoli F, Zagari RM. Strategii de prevenire a cancerului gastric: o perspectivă globală . J Gastroenterol Hepatol (2020) 35 :1495–502. 10.1111/jgh.15037 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Hwang IG, Ji JH, Kang JH, Lee HR, Lee HY, Chi KC și colab. . Un studiu de fază III, multicentric, deschis, randomizat de chimioterapie de primă linie cu monoterapie cu capecitabină versus capecitabină plus oxaliplatin la pacienții vârstnici cu cancer gastric avansat . J Geriatr Oncol (2017) 8 :170–5. 10.1016/j.jgo.2017.01.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. National Comprehensive Cancer Network. (NCCN). Ghid de practică clinică în oncologie. Cancer gastric, versiunea 2.2020 . Disponibil la: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (Accesat 21 mai 2020).5. Li Y, Sui X, Su Z, Yu C, Shi X, Johnson NL și colab. . Meta-analiză a chimioterapiei pe bază de paclitaxel combinată cu medicamente tradiționale chinezești pentru tratamentul cancerului gastric . Front Pharmacol (2020) 11 :132. 10.3389/fphar.2020.00132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Li J, Niu J, Yang M, Ye P, Zhai J, Yuan W, și colab. . Utilizarea studiilor cu un singur pacient (N-of-1) pentru a determina eficacitatea medicinei tradiționale chineze asupra leucopeniei induse de chimioterapie în cancerul gastric: un studiu de fezabilitate . Ann Transl Med (2019) 7 :124. 10.21037/atm.2019.02.03 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Yao K, Ma Y, Ma W, Hu J, Wang C, Chen J și colab. . Injecția Shenqifuzheng combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Cancer Res Ther (2014) 10 :70–4. 10.4103/0973-1482.139768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Lin S, An X, Guo Y, Gu J, Xie T, Wu Q și colab. . Meta-analiză a medicinei tradiționale chinezești care conține astragalus combinată cu chimioterapie pentru cancerul colorectal: eficacitate și siguranță la răspunsul tumoral . Front Oncol (2019) 9 :749. 10.3389/fonc.2019.00749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Cao A, He H, Wang Q, Li L, An Y, Zhou X. Dovezi ale chimioterapiei combinate pe bază de platină cu injecție de astragal la pacienții avansati cu cancer pulmonar fără celule mici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Med (Baltimore) (2019) 98 :e14798. 10.1097/MD.0000000000014798 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Wang SF, Wang Q, Jiao LJ, Huang YL, Garfield D, Zhang J și colab. . Astragalus – care conține medicina tradițională chineză, cu și fără prescripție medicală, bazată pe diferențierea sindromului, combinată cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar avansat non-microcelular: o revizuire sistemică și meta-analiză . Curr Oncol (2016) 23 :e188–95. 10.3747/co.23.2920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. McCulloch M, Vezi C, Shu XJ, Broffman M, Kramer A, Fan WY, et al. . Ierburi chinezești pe bază de astragal și chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici: meta-analiză a studiilor randomizate . J Clin Oncol (2006) 24 :419–30. 10.1200/JCO.2005.03.6392 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Raportarea rezultatelor tratamentului cancerului . Cancer (1981) 47 :207–14. 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<207::aid-cncr2820470134>3.0.co;2-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Watanabe H, Yamamoto S, Kunitoh H, Sekine I, Yamamoto N, Ohe Y și colab. . Răspunsul tumoral la chimioterapie: Validitatea și reproductibilitatea ghidurilor RECIST la pacienții cu NSCLC . Cancer Sci (2003) 94 :1015–20. 10.1111/j.1349-7006.2003.tb01394.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Trotti A, Colevas A, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, et al. . CTCAE V3.0: Dezvoltarea unui sistem cuprinzător de clasificare pentru efectele adverse ale tratamentului cancerului . Semin Radiat Oncol (2003) 13 :176–81. 10.1016/s1053-4296(03)00031-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Wetterslev J, Jakobsen JC, Gluud C. Trial Sequential Analysis in Systematic Reviews With Meta-Analysis . BMC Med Res Methodol (2017) 17:39 . 10.1186/s12874-017-0315-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. . GRAD: Un consens emergent cu privire la evaluarea calității dovezilor și a puterii recomandărilor . BMJ (2008) 336 :924–6. 10.1136/bmj.39-489.470347.AD [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Moher D Liberati A Tetzlaff J Altman DG, The PRISMA Group . Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: Declarația PRISMA . PLoS Med (2009) 6 (7):e1000097. 10.1371/journal.pmed1000097 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Ref . încrucișat ] [ Google Scholar ]18. Yang J. Investigația clinică despre cancerul gastric avansat cu suplimentarea splinei, recuperarea funcției gastrice, eliminarea umezelii, îndepărtarea stazei și ameliorarea otravii asociate cu regimul de oxaliplatin/5-Fu . Nanjing: Universitatea de Medicină Chineză din Nanjing; (2005). [ Google Scholar ]19. Gong LY, Jiang CM, Zhao YZ. Injecție Ai-Di combinată cu chimioterapie în tratamentul a 56 de cazuri cu cancer gastric avansat . J Oncol (2006) 12 :424–25. 10.3969/j.issn.1671-170X.2006.05.023 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Chen P, Zheng WD, Gao HL, Song BJ. Analiză clinică privind tratamentul cancerului gastric tardiv prin combinarea capsulei Cidan cu planul de chimioterapie ELF . World J Integr Trad Western Med (2007) 2 :167–69. 10.3969/j.issn.1673-6613.2007.03.015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Li AM, Li FZ. Evaluarea efectului terapeutic al regimului FLP combinat cu decoct Xiaoai Jiandu în tratamentul cancerului gastric avansat . J Modern Med Health (2007) 23 :2260. 10.3969/j.issn.1009-5519.2007.15.033 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Wang L. Investigația clinică despre cancerul gastric avansat cu suplimentarea splinei, disiparea flegmei, îndepărtarea stazei, ameliorarea otravii asociate cu chimioterapia cu paclitaxel, oxalipatină, 5-Fu . Nanjing: Universitatea de Medicină Chineză Nanjing; (2007). [ Google Scholar ]23. He ZQ, Cheng DY, Gong H, Cheng J, Xu ZJ, Chen D și colab. . Eficacitatea clinică a chimioterapiei FOLFOX4 combinată cu Delisheng în terapia cancerului gastric avansat . Modern Oncol (2008) 16 :408–11. 10.3969/j.issn.1672-4992.2008.03.032 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Liu LH, Zhang CX. Eficacitatea clinică a injecției Aidi combinată cu TPF în tratamentul carcinomului gastric avansat . China Mod Doct (2009) 47 :16–7. 10.3969/j.issn.1673-9701.2009.29.007 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Liu XQ. Cercetarea clinică a injecției Kang’ai combinată cu un regim DCF modificat pentru pacienții cu cancer gastric avansat . Fujian: Universitatea Fujian de Medicină Tradițională Chineză; (2009). [ Google Scholar ]26. Zhu Y, Yuan WJ, Zhang XJ, Li X. Studiu clinic al prescripției Sanwu Bai San modificate în tratamentul cancerului gastric avansat . J Emergency Tradit Chin Med (2010) 19 :578–80. 10.3969/j.issn.1004-745X.2010.04.020 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Chen QS. Observație clinică asupra a 30 de cazuri de cancer gastric avansat tratate cu decoct Yiqi Jianpi combinat cu regimul FOLFOX . Yunnan J Tradit Chin Med Mater Med (2011) 32 :45–7. 10.3969/j.issn.1007-2349.2011.04.029 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Du CJ, Wang TL, Guo YS. Observarea clinică a rețetei Jianpi Bushen Yiqi Yangxue în îmbunătățirea calității vieții cancerului gastric avansat . J Hebei TCM Pharmacol (2011) 26 :24–5. 10.3969/j.issn.1007-5615.2011.02.015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Fan CM, Ge CH, Lu F, Chen Y, Xu CY, Zhu JP și colab. . Eficacitatea terapeutică a injecției Aidi combinată cu S-1 și oxaliplatin în tratarea pacienților cu cancer gastric avansat . Modern J Integr Tradit Chin Western Med (2011) 20 :4607–9. 10.3969/j.issn.1008-8849.2011.36.004 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Hu FS. Rezumatul gândirii academice și experienței clinice a profesorului Yu Rencun și observării clinice a rețetei Yiqi Huoxue Jiedu combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat . Beijing: Universitatea de Medicină Chineză din Beijing; (2011). [ Google Scholar ]31. Ren YZ, Wang F. Influența cancerului gastric avansat tratat cu injecția Shenqi Fuzheng combinată cu chimioterapia asupra efectului și funcției imune . J Basic Clin Oncol (2012) 25 :394–96. 10.3969/j.issn.1673-5412.2012.05.009 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Wang JR, Wang JW, Wang J, Wang ZX, Wang KM. Observarea clinică a injecției Shengifuzheng în combinație cu chimioterapia în tratamentul pacienților cu carcinom gastric avansat . China Med Herald (2012) 9 :79–81. 10.3969/j.issn.1673-7210.2012.33.030 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Li HY, Ji WM, Tu J, Shen YL. Analiza clinică a injecției Shenqi Fuzheng combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer gastric avansat . China Med Herald (2013) 10 :99–101. 10.3969/j.issn.1673-7210.2013.15.035 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Tan G. Observarea clinică a decoctului anticancer Jianpi combinat cu regimul FOLFOX în tratamentul cancerului gastric avansat . Inner Mongol J Tradit Chin Med (2013) 32 :75–6. 10.3969/j.issn.1006-0979.2013.19.071 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Yin LL, Jiang CY. Observație asupra influenței injecției Shenqi-Fuzheng asupra subgrupurilor de limfocite T, a celulelor NK și a leucocitelor la pacienții cu cancer gastric avansat . Int J Trad Chin Med (2013) 35 :22–4. 10.3760/cma.j.issn.1673-4246.2013.01.007 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Fei YH, Wang NY, Wang Q. Studiu clinic asupra formulei Fuzheng Huayu combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat . Henan Tradit Chin Med (2014) 34 :2182–183. 10.16367/j.issn.1003-5028.2014.11.036 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wen J. Observarea clinică a cancerului gastric avansat tratat cu injecție Shenqi Fuzheng combinată cu chimioterapie . Yangzhou: Universitatea Yangzhou; (2014). [ Google Scholar ]38. Xiang SL, Zhao Y. Observarea clinică a injecției Aidi combinată cu regimul TPF în tratamentul cancerului gastric avansat . Med Inf (2014) 27 :108. 10.3969/j.issn.1006-1959.2014.37.142 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Zhang L. Studiu privind injectarea Aidi combinată cu chimioterapie FOLFOX4 pentru cancerul gastric avansat . Cardiovasc Dis Elec J Integr Tradit Chin Western Med (2014) 2 :49–50. [ Google Scholar ]40. Zhang MJ, Zuo CF. Observație asupra efectului terapeutic al injectării Aidi la pacienții cu cancer gastric avansat . Guide Chin Med (2014) 12 :190–91. 10.15912/j.cnki.gocm.2014.04.177 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Zhang YN, Zhang M, Li XF, Zhou HP. Observație clinică asupra a 46 de cazuri de cancer gastric avansat tratate cu medicina tradițională chineză pentru suplimentarea Qi și activarea circulației sanguine . Zhejiang J Tradit Chin Med (2015) 50 :656. 10.13633/j.cnki.zjtcm.2015.09.023 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Duan F. Observație privind eficacitatea injecției Aidi combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului gastric avansat . Chin J Clin Ration Drug Use (2016) 9 :55–6. 10.15887/j.cnki.13-1389/r.2016.02.034 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Hu Q. Observați efectul curativ clinic pentru tratamentul cancerului gastric avansat cu chimioterapie combinată cu particule Weining . Guangxi: Universitatea de Medicină Tradițională din Guangxi; (2016). [ Google Scholar ]44. Huang P, Tao MX, Xu C, Pan YY. Efectele clinice ale decoctului Jianpi Huoxue combinat cu chimioterapia asupra calității vieții și funcției imune la pacienții cu cancer gastric avansat . J Hubei Univ Chin Med (2016) 18 :37–9. 10.3969/j.issn.1008-987x.2016.06.11 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Ma M, Liu DS, Liang ES, Li XD, Cheng W, Huai XH. Observarea clinică a rețetei Fuzheng Xiaojia combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului gastric avansat . Chin J Gerontol (2016) 36 :5719–721. 10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.105 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Shao KF, Xiao P. Efectele Shenling Baizhu San modificate asupra funcției imune și reacției de toxicitate a pacienților cu cancer gastric avansat în chimioterapie . Guiding J Tradit Chin Med Pharm (2016) 22 :26–8+32. 10.13862/j.cnki.cn43-1446/r.2016.08.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Hu Q, Yang XY, Sun YS. Observație asupra efectului terapeutic al injecției Kangai combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer gastric avansat . Modem Pract Med (2017) 29 :886–89. 10.3969/j.issn.1671-0800.2017.07.024 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Pan B, Zang J, He J, Wang Z, Liu L. Terapia suplimentară cu capsulele Bo-Er-Ning (BENC) din medicina chineză cu plante medicinale îmbunătățesc rezultatele pacienților cu cancer gastric: un studiu clinic randomizat urmat cu asistare de bioinformatică Studiul Mecanismului . Am J Cancer Res (2018) 8 :1090–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Xu W. Observație privind eficacitatea și siguranța rețetei Jianpi Jiedu în chimioterapia adjuvantă în tratamentul cancerului gastric avansat . Guangming J Chin Med (2019) 34 :767–69. 10.3969/j.issn.1003-8914.2019.05.047 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Yuan DD, Yue HG, Li LX. Efectele injectării Shenqifuzheng asupra nivelului seric de miR-124 la pacienții cu cancer gastric avansat . J Med Theor&Prac (2019) 32 :1799–800+812. 10.19381/j.issn.1001-7585.2019.12.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Zhu YF, Zhang DW, Yu MH, Su Y, Wang CH, Xu XZ și colab. . Eficacitatea injecției Aidi combinată cu chimioterapia în tratamentul cancerului gastric avansat și efectele sale asupra oboselii cauzate de cancer, calității vieții și efectelor toxice și secundare . J Hubei Univ Chin Med (2019) 21 :29–33. 10.3969/j.issn.1008-987x.2019.04.07 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Hou Y, Yan B. Efectele decoctului Buzhong Yiqi combinat cu regimul XELOX asupra eficacității pe termen scurt și ratei de supraviețuire pe termen lung în cancerul gastric avansat . World Chin Med (2020) 15 :426–29. 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.027 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Peng W, Zhang F, Wang Z, Li D, He Y, Ning Z și colab. . Studiu prospectiv la scară largă, multicentric, al Apatinibului în cancerul gastric avansat: un studiu real din China . Cancer Manag Res (2020) 12 :6977–85. 10.2147/CMAR.S249153 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Cheng J, Cai M, Shuai X, Gao J, Wang G, Tao K. Terapia sistemică de primă linie pentru cancerul gastric avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză de rețea . Ther Adv Med Oncol (2019) 11 :1–44. 10.1177/1758835919877726 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Yu J, Ji H, Dong X, Feng Y, Liu A. Apoptoza celulelor carcinomului gastric uman MGC-803 indusă de o nouă polizaharidă de Astragalus Membranaceus prin căile mitocondriale intrinseci . Int J Biol Macromol (2019) 126 :811–9. 10.1016/j.ijbiomac.2018.12.268 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Auyeung KK, Han QB, Ko JK. Astragalus Membranaceus: O revizuire a protecției sale împotriva inflamației și a cancerelor gastrointestinale . Am J Chin Med (2016) 44 :1–22. 10.1142/S0192415X16500014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Auyeung KK, Woo PK, Law PC, Ko JK. Saponinele de astragalus modulează invazivitatea celulară și angiogeneza în celulele de adenocarcinom gastric uman . J Ethnopharmacol (2012) 141 :635–41. 10.1016/j.jep.2011.08.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Ma Q, Xu Y, Tang L, Yang X, Chen Z, Wei Y și colab. . Polizaharidul de astragal atenuează leziunea renală acută indusă de cisplatină prin suprimarea daunelor oxidative și a disfuncției mitocondriale . BioMed Res Int (2020) 2020 :2851349. 10.1155/2020/2851349 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. You X, Xu Y, Huang J, Zhi Y, Wu F, Ding F și colab. . O analiză bazată pe minerit de date a regulilor de medicație în tratarea suprimării măduvei osoase prin metoda de tonificare a rinichilor . Evid Based Complement Alternat Med (2019) 2019 :1907848. 10.1155/2019/1907848 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Yan W, Xu Y, Yuan Y, Tian L, Wang Q, Xie Y și colab. . Mecanisme de renoprotecție ale astragalozidei IV în leziunea renală acută indusă de cisplatină . Free Radic Res (2017) 51 :669–83. 10.1080/10715762.2017.1361532 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Liu W, Gao FF, Li Q, Lv JW, Wang Y, Hu PC și colab. . Efectul protector al polizaharidelor de astragalus asupra leziunilor hepatice induse de mai multe chimioterapice diferite la șoareci . Asian Pac J Cancer Prev (2014) 15 :10413–20. 10.7314/apjcp.2014.15.23.10413 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Rébé C, Ghiringhelli F. Efectele citotoxice ale chimioterapiei asupra cancerului și a celulelor imune: cum poate fi modulată pentru a genera strategii terapeutice noi ? Future Oncol (2015) 19 :2645–54. 10.2217/fon.15.198 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Li S, Sun Y, Huang J, Wang B, Gong Y, Fang Y și colab. . Efectele și mecanismele anti-tumorale ale Astragalus Membranaceus (AM) și imunopotențiarea sa specifică: stare și perspective . J Ethnopharmacol (2020) 258 :1–9. 10.1016/j.jep.2020.112797 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Yang B, Xiao B, Sun T. Activitatea antitumorală și imunomodulatoare a polizaharidelor de Astragalus Membranaceus la șoarecii purtători de tumori H22 . Int J Biol Macromol (2013) 62 :287–90. 10.1016/j.ijbiomac.20-13.09.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Li J, Bao Y, Lam W, Li W, Lu F, Zhu X și colab. . Efectele imunoregulatoare și anti-tumorale ale polizaharopeptidei și polizaharidelor de astragalus asupra șoarecilor purtători de tumori . Immunopharmacol Immunotoxicol (2008) 30 :771–82. 10.1080/08923970802279183 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articole de la Frontiers in Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

Metformina îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic

Abstract

Metformina a câștigat un interes considerabil ca agent chimioterapic și chimioterapeutic, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic la pacienții diabetici. Această lucrare a fost efectuată pentru a ilustra asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Am efectuat o căutare cuprinzătoare în literatură a PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library de la începuturi până la 12 mai 2016. Meta-analizele au fost efectuate folosind Stata (versiunea 12.0), cu rapoarte de risc (HR) și o încredere corespunzătoare de 95% intervale (IC) ca măsuri de efect. Unsprezece studii de cohortă care au implicat 3452 de pacienți cu cancer hepatic au îndeplinit criteriile de includere.

Metaanalizele au arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire mai bună (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p= 0,002) dintre pacienții cu cancer hepatic și efectul benefic a persistat (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035) atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic diabetic. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR combinată a variat între 0,47 și 0,57. 

Rezultatele au indicat faptul că utilizarea metforminei a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere posibilitatea confuziei reziduale. Sunt încă necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiul prognostic al utilizării metforminei.

Oncotarget. 2016 4 octombrie; 7 (40): 66202–66211.Publicat online 2016 Aug 2. 

doi:  10.18632 / oncotarget.11033

PMCID: PMC5323227

PMID: 27494848

Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză

Shu-Juan Ma , Yi-Xiang Zheng , Peng-Cheng Zhou , Yan-Ni Xiao , 1 și Hong-Zhuan Tan 1

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1 Catedra de epidemiologie și statistici sanitare, Școala de sănătate publică Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

2 Departamentul de boli infecțioase, Laboratorul cheie pentru hepatită virală din provincia Hunan, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

Corespondență către:Hong-Zhuan Tan, e-mail: moc.qq@99zhnat

INTRODUCERE

Cancerul de ficat este unul dintre cele mai importante tumori maligne la nivel mondial, cu o rată de supraviețuire generală de 5 ani mai mică de 15% [ 1 ]. Diabetul zaharat (DM), o boală cronică din ce în ce mai frecventă, se întâlnește frecvent cu cancer la ficat în practica clinică, probabil din cauza factorilor de risc împărtășite [ 2 ]. Dovezile epidemiologice și clinice au legat DM de prognosticul slab al multor tipuri de cancer prin mecanisme multifactoriale [ 3 – 5 ]. Cu toate acestea, acest efect poate fi atenuat de medicamentele antidiabetice (ADM) [ 6 , 7]]. Metformina, unul dintre ADM-urile cele mai frecvent prescrise, a primit o mare atenție pentru activitatea sa antitumorală. Studiile acumulate au cercetat rolul metforminei atât în ​​prevenirea cât și în tratamentul cancerului. Beneficiile de supravietuire ale metforminei au fost demonstrate într – o gamă largă de afecțiuni maligne , inclusiv cancerul de san, cancerul de prostată, cancer pancreatic, cancer colorectal și cancer pulmonar, prin meta-analize [corespunzătoare 8 – 12 ]. Cu toate acestea, doar o meta-analiză anterioară care implică două studii conexe a rezumat dovezi privind efectul de supraviețuire al metforminei la pacienții cu cancer hepatic [ 13 ]. Încă nu este sigur dacă utilizarea metforminei ar putea genera, de asemenea, rezultate clinice mai bune la pacienții cu cancer hepatic.

Studiile preclinice au demonstrat efecte benefice indirecte și directe ale metforminei asupra liniilor celulare umane cultivate carcinomul hepatocelular (HCC), in modelul tumorile xenograft in vivo și pe ficatul animal [ 14 – 17 ]. În același timp, un număr tot mai mare de studii observaționale au comparat metformina cu tratamentul non-metformină cu privire la rezultatele prognostice ale pacienților cu cancer hepatic, prezentând rezultate oarecum inconsistente [ 18 – 20 ]. Având în vedere că înțelegerea eficacității metforminei în tratamentul cancerului hepatic poate duce la un management clinic mai bun, am lansat o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a ilustra asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic.Mergi la:

REZULTATE

Descrierea studiilor incluse

Diagrama de flux pentru selecția studiului este prezentată în figura ​Figura 1.1. Din cele 2294 de titluri identificate, au fost revizuite 1362 de rezumate și 102 studii de text complet rezultate pentru a determina eligibilitatea lor. Pentru a evita suprapunerea populațiilor de pacienți, au fost excluse două studii suprapuse [ 21 , 22 ]. În cele din urmă, 11 studii de cohortă [ 18 – 20 , 23 – 30 ] și 3452 pacienți cu cancer hepatic au fost incluse în analiza noastră generală a efectului metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic.figura 1Diagrama de flux a selecției studiului

Caracteristicile studiilor de cohortă incluse sunt enumerate în tabel ​Tabelul 1.1. Majoritatea studiilor au fost proiectarea retrospectivă, stabilirea clinică și efectuate în țările occidentale. Calitatea a 7 studii a fost ridicată pe baza Scării Newcastle-Ottawa (NOS) [ 18 – 20 , 24 , 27 , 28 , 30 ]. Populațiile de cancer hepatic din 8 studii [ 18 – 20 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 ] au fost limitate la pacienții cu DM, iar alții [ 24 , 27 , 28 ] au fost fără această restricție. Între timp, 3 studii [ 18 – 20] au comparat, de asemenea, supraviețuirea utilizatorilor de metformină diabetică cu utilizatorii non-diabetici non-metformină. Șapte studii [ 18 , 19 , 24 , 27 – 30 ] au raportat estimări care definesc expunerea la metformină ca luând metformină după diagnosticul de cancer hepatic, inclusiv cele [ 18 , 19 , 29 ] care au luat metformină la data diagnosticului și au continuat în timpul următorului -perioada de sus. Între timp, 4 studii [ 20 , 23 , 24 , 30 ] au raportat estimări care definesc ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. Pe lângă vârsta [ 18 – 2023 – 25 , 27 – 30 ], majoritatea studiilor ajustate pentru etiologie [ 18 – 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ], indicele de severitate a tumorii [ 18 , 19 , 23 , 25 , 27 – 29 ] și tratamentul ficatului cancer [ 18 , 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ].Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Studiu (an)ProiectaLocațieScorul NOSSursă de datePerioada de timpPopulația de studiuDefiniția expunerii la metforminăSubiect totalUrmărire medieVariabile de ajustare
Chen 2011 [ 18 ]Cohorta retrospectivăChina7Spitalul de metrou Taichung din Tungs2003.07-2010.09Etapa incipientă (BCLC stadiul 0 sau A) Pacienții cu HCC cu DM după RFALa data apariției HCC și perioadelor în timpul urmăririi5332,2 luniVârstă, sex, IMC, HbA 1c , anticorp anti-VHC și dimensiunea tumorii (limită la 2,5 cm)
Akmal 2012 [ 23 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2001-2010Pacienți cu HCC cu DMCu mai mult de 1 an înainte de diagnosticul HCC130NRVârsta, infecția cu VHC, consumul de alcool, tratamentul HCC, istoricul cirozei, scorul de stadializare a programului Italian Liver
Currie 2012 [ 24 ]Cohorta retrospectivăRegatul Unit9
Practici de îngrijire primară
1990-2009.12Pacienții cu cancer la ficatÎn cele 90 de zile anterioare diagnosticului de cancer hepatic14601,6 aniVârstă, sex, istoricul fumatului, indicele de lipsă Townsend, indicele de comorbiditate Charlson, numărul contactelor pentru asistența primară, anul diagnosticului
Hassabo 2012 [ 25 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2000-2012Pacienți cu HCC induși de VHC cu DMNR56NRVârstă, sex, rasă, ciroză, AFP, tratament anterior, stadializare
Graef 2013 [ 26 ]Cohorta prospectivăRegatul Unit3NR2007-2012Pacienți cu HCC cu DMNR282NRNR
Ampuero 2014 [ 27 ]CohortăSpania5Program de supraveghere2005-2013Pacienți cirotici cu HCCDupă diagnosticul HCC1251,8 aniVârstă, HCC difuz, HCC multinodular, utilizarea statinelor, nodul> 5 cm, invazie vasculară, metastază
Bhat 2014 [ 19 ]Cohorta retrospectivăStatele Unite ale Americii6Clinica Mayo2005.01-2011.06Pacienți cu HCC cu DMAt time of HCC diagnosis and continued beyond 90 days following diagnosis263NRAge, sex, caucasian, etiologies of
liver disease, BCLC stage
Casadei 2015 [20]Retrospectiva cohortaItalia6rapoarte Medicale si baze de date IRST IRCCS2008.03-2014.08HCC patienti cu DM consecutiv tratati cu sorafenib 2 / zi1 metformin pt minim 5 ani cand HCC diagnosticat42NRAge, sex, smoking habits and etiology
Jang 2015 [28]Retrospectiv cohortaKorea7 4 institutii2003.03-2012.12HCC patients who were treated with SBRT or HypoRTmetformin minim 1 an cu radioterapie7615 monthsAge, sex, diabetic status, ECOG PS, etiology, number of TACE, PVTT, BED, tumor size, Child-Pugh class, AFP level, multiple tumor lesions
Yang 2015 [29]Retrospectiva cohortaUSA4Mayo Clinic2001.01-2012.12Newly diagnosed CCA patients with DMde la data CCA diagnostic si continuat dupa21424.7 monthsAge, sex, smoking, PSC, ECOG, CA19-9, tumor size, vascular encasement, metastasis
Seo 2016 [30]Retrospectiv cohortaSud Korea9NHIS & KCCR2005.01-2011.12HCC patients with DM who undergone curative hepatic resectiona primit aceeasi clasa ≥ 90 zile pe perioada de urmarire 751NRAge, sex, hepatitis type, antiviral medication, and Charlson comorbidity index

Deschideți într-o fereastră separată

NOTĂ: Abrevieri: AFP, α-fetoproteină; BCLC, clinica Barcelona, ​​cancer la ficat; DOR, doză echivalentă biologic; IMC, indicele de masă corporală; CA19-9, antigenul cancerului 19-9; CCA, colangiocarcinom; DM, diabet zaharat; ECOG PS, statutul de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est; HbA 1c , hemoglobină A 1c ; VHB, virusul hepatitei B; HCC, cancer hepatocelular; VHC, virusul hepatitei C; HipoRT, radioterapie hipofracționată; KCCR, Korea Center Cancer Registry; NHIS, Serviciul Național de Asigurări de Sănătate; NOS, Newcastle-Ottawa Scale; NR, neraportat; AINS, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene; PSC, colangită sclerozantă primară; PVTT, trombul tumorii venei porte; RFA, ablație prin radiofrecvență; SBRT, radioterapie corporală stereotactică; TACE, chemoembolizare transarterială.

Analiza generală

Raporturile de pericol combinate (HR) și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sunt prezentate în figura ​Figura 2.2. Metaanaliza a 11 studii [ 18 – 20 , 23 – 30 ] a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității cu 41% la 3452 pacienți cu cancer hepatic (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002) , cu eterogenitate ridicată (I 2 = 82,9%). Analiza de sensibilitate a constatat că eterogenitatea ridicată nu s-a datorat nici unui studiu unic, rezultatul sumar s-a dovedit a fi robust prin metoda de excludere. Analiza meta-regresiei a constatat că anul publicării ( p = 0,279), locația ( p = 0,168), scorul NOS ( p = 0,744) și numărul subiectului total ( p= 0,671) nu a reușit să țină cont de eterogenitate în niciuna dintre comparațiile preplanificate. Nu a fost găsită nicio prejudecată semnificativă a publicației, nici din testul Begg ( p = 0,276), nici din testul lui Egger ( p = 0,676).Figura 2Complot forestier al asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Analize subgrup

Au fost efectuate analize de subgrup pentru a explora în continuare sursele potențiale ale eterogenității ridicate dintre studii și pentru a valida rezultatul din analiza generală (Tabelul ​(Masa 2).2). Analizele stratificate prin calitatea studiului au constatat că mortalitatea scăzută la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Analiza subgrupului a 3 studii asiatice a arătat o exagerare a efectului metforminei (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001). Când s-a definit expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului, efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p = 0,249). Atunci când utilizatorii controlați fără metformină au fost limitați la pacienții cu cancer hepatic cu DM, efectul benefic pentru utilizarea metforminei a fost stabil (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p= 0,035) și a persistat în populația controlată fără această restricție (HR = 0,47; IC 95%, 0,31-0,71; p <0,001). Cu toate acestea, în comparație cu utilizatorii non-diabetici non-metformină, utilizatorii diabetici de metformină au prezentat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054). După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR-urile combinate (IC 95%) au fost de 0,57 (0,38-0,85), 0,55 (0,31) -0,96), 0,54 (0,35-0,82) și respectiv 0,47 (0,27-0,84).

tabel 2

Rezumatul rezultatelor analizelor subgrupurilor de asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

SubgrupNr. De studiiSubiect totalRezumat rezumat2 (%)
HR (IC 95%)Valoarea P
Calitate
Înalt727700,61 (0,35-1,05)0,07287,0
Scăzut46820,59 (0,38-0,91)0,01874.1
Locație
asiatic38800,37 (0,30-0,47)<0,0010
Occidental825720,70 (0,49-0,98)0,04176,9
Definiția metformin
Înainte de diagnosticarea cancerului420840,69 (0,37-1,29)0,24979,8
După diagnosticul de cancer #723010,60 (0,39-0,93)0,02384,4
Populația controlată
DM817910,64 (0,42-0,97)0,03587,5
DM + Non-DM316610,47 (0,31-0,71)<0,0010
Non-DM36791,35 (0,99-1,82)0,05420.4
Ajustare
Vârstă1031700,57 (0,38-0,85)0,00784.2
Etiologie713710,55 (0,31-0,96)0,03788.6
Indicele severității tumorii79170,54 (0,35-0,82)0,00475,7
Tratamentul cancerului de ficat611080,47 (0,27-0,84)0,01177,6

Notă: Abrevieri: CI, interval de încredere; DM, diabet zaharat; Non-DM, non-diabet zaharat; HR, raport de pericol.# a inclus cei care au luat metformin la data diagnosticului și au continuat în timpul perioadei de urmărire.

Eterogenitatea semnificativă a fost prezentă în aproape toate subgrupurile, 2 (> 50%) variind de la 74,1% la 88,6% (Tabel​(Masa 2).2). Nu a fost găsită nicio eterogenitate în analiza subgrupului a 3 studii asiatice ( 2 = 0). Mai mult, atunci când populația controlată nu s-a limitat la pacienții cu DM, eterogenitatea a dispărut ( 2 = 0). Și atunci când populația controlată s-a limitat la pacienții non-DM, eterogenitatea a fost limitată ( 2 = 20,4%).Mergi la:

DISCUŢIE

În această meta-analiză a 11 studii de cohortă și 3452 de pacienți cu cancer hepatic, am constatat că, în raport cu neutilizarea, utilizarea metforminei a redus semnificativ mortalitatea (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002). Acest efect semnificativ a fost validat în majoritatea analizelor subgrupurilor. Cu toate acestea, analizele stratificate prin calitatea studiului au obținut un rezultat contradictoriu că scăderea mortalității la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Referindu-ne la studiile inițiale, un studiu realizat de Casadei și colab. [ 20 ] ar putea fi valoarea anterioară, care a raportat un efect nefavorabil semnificativ al metforminei la pacienții cu DM cu HCC avansat care primeau sorafenib (HR = 5,16; IC 95%, 1,53-17,63; p= 0,008). A fost foarte diferit de efectele benefice raportate în majoritatea celorlalte studii. După excluderea acestei valori anormale suspecte, rezultatul combinat al celor șase studii de înaltă calitate a validat efectul benefic semnificativ al metforminei (HR = 0,49; IC 95%, 0,29-0,81; p = 0,006). Mai precis din punct de vedere clinic, acest studiu a sugerat că metformina nu a îmbunătățit activitatea sorafenibului în timpul dezvoltării HCC. Cu toate acestea, s-a găsit un efect sinergic împotriva HCC între metformină și radioterapie18 , 28 ]. S-au găsit beneficii sinergice între metformină și chimioterapie / radioterapie împotriva anumitor tipuri de cancer31 – 35]. Interacțiunile pot fi legate de mecanismele lor moleculare.

Deși acțiunea antitumorală a metforminei a fost raportată prin acumularea de studii preclinice in vitro și in vivo [ 16 ], mecanismul molecular potențial nu a fost încă complet elucidat [ 36 ]. Mecanismele sunt împărțite în principal în efecte indirecte prin reducerea nivelului de glucoză sau insulină în circulație și efecte directe asupra celulelor tumorale prin intermediul mecanismelor dependente și independente de AMPK ale adenozinei monofosfat activate (AMPK) [ 37 , 38 ]. Sorafenib a acționat prin aceeași cale de activare AMPK ca metformina [ 39]. Astfel, o posibilă explicație pentru rezistența la sorafenib este că tumorile sunt mai susceptibile de a avea mecanisme intrinseci de rezistență la metformină în timpul tratamentului cronic cu aceasta, ceea ce poate duce și la rezistență la sorafenib, pentru mecanismele lor similare [ 20 ]. Cu toate acestea, ipoteza justifică o investigație suplimentară. Având în vedere că activitatea antitumorală a metforminei ca agent unic este limitată, investigarea siguranței și eficacității metforminei care acționează ca terapii adjuvante sau neoadjuvante este o sarcină esențială. Studiile ulterioare ar trebui să ia în considerare interacțiunile complexe în proiectare și progres.

Virusul hepatitei B este factorul de risc dominant pentru HCC în majoritatea zonelor din Asia, în timp ce reprezintă doar 23% din HCC în țările occidentale dezvoltate [ 7 ], unde ciroză asociată cu alcoolul, virusul hepatitei C și ficatul gras nealcoolic se crede că boala reprezintă cea mai mare parte a HCC [ 40 ]. Analizele subgrupurilor noastre au constatat un efect mai puternic al metforminei în populația asiatică cu cancer hepatic (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001), a sugerat că metformina ar putea fi doar sensibilă la anumite tipuri etiologice de cancer hepatic, care trebuie să fie confirmat în continuare. Analiza stratificată prin definiția metforminei a sugerat că efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p= 0,249) când se definește expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. În plus față de motivul statistic, constatarea ar putea fi explicată prin rezistența potențială la metformină rezultată din utilizarea pe termen lung înainte de diagnosticarea cancerului hepatic, precum și absența beneficiilor sinergice între metformină și tratamentele convenționale împotriva cancerului înainte de diagnostic.

DM nu este doar un factor de risc important pentru apariția HCC, ci și un predictor nefavorabil pentru supraviețuire [ 41 ]. Analizele subgrupurilor au validat efectul benefic al utilizării metforminei atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic cu DM (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035). Teoretic, efectele adverse ale DM în sine ar putea acoperi efectul curativ al metforminei atunci când se compară pacienții cu DM cu pacienții care nu sunt cu DM. De fapt, analiza subgrupului nostru a constatat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054) la utilizatorii de metformină diabetică în comparație cu non-utilizatorii non-diabetici, în timp ce rezultatul ar putea fi explicat și parțial populația de pacienți (n = 679).

O mulțime de factori pot afecta supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic, cum ar fi vârsta, stilul de viață personal, etiologia, stadializarea clinică, dimensiunea tumorii, noduli multipli, rezerva funcției hepatice, tratamentul inițial și așa mai departe [ 42 – 45]. Pentru a evita aceste prejudecăți, am efectuat analize de subgrup ale HR-urilor ajustate care controlează anumiți factori de prognostic pe baza informațiilor limitate. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic, efectele benefice asupra supraviețuirii globale pentru utilizarea metforminei au fost semnificative și stabile (HR combinată a variat între 0,47 și 0,57). Cu toate acestea, pe lângă prezența unei eterogenități ridicate și a unor populații limitate de pacienți, confuzii incomensurabili au fost, de asemenea, inevitabili, rezultând că asocierile observate ar putea să nu fie neapărat cauzale [ 46 ]. Astfel, sunt necesare mai multe studii cu informații suficiente pentru a clarifica aceste confuzii.

În ciuda efectelor noastre de a oferi o analiză cuprinzătoare și precisă, mai multe limitări ale meta-analizei noastre trebuiau abordate și meritau discuții suplimentare. În primul rând, deși am folosit termeni de căutare largi și strategie sistematică în mai multe baze de date pentru a identifica cât mai multe studii potențiale posibil, doar 11 studii de cohortă au îndeplinit criteriile de includere și au fost incluse în analiza finală. Studiile limitate incluse și populația mică de pacienți contribuie parțial la eterogenitatea ridicată între studii. Din păcate, sensibilitatea, meta-regresia și analizele subgrupurilor nu au reușit să exploreze sursele definite de eterogenitate. În al doilea rând, pacienții cu cancer hepatic incluși în meta-analiza noastră se aflau în diferite stări de sănătate, iar tratamentele lor anterioare erau, de asemenea, diferite.Deși am constatat că efectul benefic pentru utilizarea metforminei a persistat la pacienții cu DM și la analize după ajustarea pentru severitatea tumorii și tratament, dacă beneficiul observat ar putea fi extins la o gamă mai largă de populații, inclusiv pacienții non-DM și cei care au primit anumite tipuri de tratamentul cancerului, trebuia determinat. În al treilea rând, majoritatea pacienților cu cancer hepatic diabetic din aceste studii au fost simultan pe ADM multiple, cu modificări ale farmacoterapiei în timp. Comparația pentru utilizatorii de metformină și non-utilizatori a avut efecte dopate ale altor ADM (au avut propriile lor efecte inerente de modificare a cancerului), a condus la o asociere părtinitoare între metformină și rezultat. Cu toate acestea, a fost dificil să se efectueze analize stratificate prin ADM-uri controlate sau să se adapteze pentru alte ADM-uri, deoarece datele aferente lipseau. Al patrulea,ajustările studiilor incluse au fost inconsistente și incomplete. Deși am efectuat analize de subgrup ale HR ajustate care controlează mai mulți factori prognostici importanți pe baza informațiilor limitate, cum ar fi vârsta, etiologia, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [care ar fi important să se adapteze pentru confuzia reziduală și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [ceea ce ar fi important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [47 ], în timp ce majoritatea studiilor nu au reușit să furnizeze aceste informații cuprinzătoare.

Pe scurt, metaanaliza noastră a studiilor observaționale implică faptul că utilizarea metforminei aduce beneficii semnificative supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic diabetic. Studiul întărește oarecum rolul metforminei ca potențial candidat la chimioterapie la pacienții cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, limitat de designul studiului observațional și de limitările de mai sus, nu poate fi trasată o cauzalitate. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiile prognostice și pentru a evalua posibilitatea metforminei ca regim antidiabetic în tratamentul pentru o gamă mai largă de populații de cancer.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Căutare literatură

Am căutat în baza de date PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library și National Institutes of Health de la începuturile lor până la 12 mai 2016. Pentru a include mai multă literatură potențială, strategia noastră generală de căutare a inclus doar termeni pentru metformină (de exemplu, „ metformină ”și„ biguanidă ”) și cancer la ficat (de exemplu,„ ficat sau cancer hepatic / carcinom / tumoră / neoplasm ”,„ carcinom hepatocelular ”,„ HCC ”și„ colangiocarcinom ”). Cei doi termeni erau conectați prin cuvântul logic „și”, între timp sinonimele erau conectate prin „sau”. De asemenea, am analizat bibliografii ale unor studii originale selectate și articole de recenzie. Nu au existat restricții de limbă sau tip de publicație. Au fost făcute încercări de a contacta autorii corespunzători pentru date suplimentare.

Selectarea studiului

Referințele au fost combinate împreună în Endnote, versiunea X7 pentru a facilita gestionarea. Selecția studiului a fost efectuată de doi autori în mod independent, evaluați după titlu, abstract și text integral. Articolele noastre de căutare generală au fost incluse dacă (i) au evaluat o populație de pacienți cu cancer hepatic, (ii) au raportat expunerea la metformină sau biguanidă și au furnizat grupuri eficiente de comparație, (iii) au evaluat rezultatul mortalității sau supraviețuirii, (iv) au raportat HR și IC corespunzătoare de 95% sau au furnizat date suficiente pentru estimările lor. Am comparat studii privind sursa de date, populația studiată, localizarea geografică și informațiile autorilor, pentru a încerca să evităm suprapunerea populațiilor de pacienți. Cel mai cuprinzător sau cel mai recent raport a primit prioritate dacă au existat mai multe publicații din aceeași populație.

Extragerea datelor

Pentru fiecare dintre studiile eligibile, informațiile primului autor, anul publicării, proiectarea studiului, locația, sursa datelor, perioada de timp, populația studiată, definiția expunerii la metformină, urmărirea medie, grupurile de comparație, vârsta medie, sexul, subiectul total, rezultatele, HR și IC 95% și variabilele de ajustare au fost extrase selectiv pe forme structurate pilotate independent de doi autori. Orice dezacord în timpul selecției studiului sau al colectării datelor a fost rezolvat prin consens, referindu-se la articolul original. Ținând concordanță cu majoritatea studiilor incluse, am folosit un punct de reducere pentru dihotomizarea pacienților cu cancer hepatic în utilizatori și neutilizatori de metformină în analiza finală a expunerii. Dacă au fost raportate mai multe estimări de risc în același articol, cea mai complet ajustată a fost aleasă pentru analiza generală (de exemplu,cohorta potrivită a fost selectată peste cohorta neegalată, regresia multivariată a fost selectată peste regresia univariată), între timp, celelalte ar putea fi incluse în analizele subgrupurilor în funcție de condițiile concrete.

Evaluarea calitatii

Calitatea metodologică a studiilor observaționale incluse a fost evaluată utilizând NOS [ 48 ]. În această scară, studiile au fost evaluate din trei categorii: selecția (4 stele) și comparabilitatea (2 stele) a grupurilor de studiu și evaluarea rezultatului interesului (3 stele). Sistemul de evaluare a stelelor a fost utilizat pentru a indica calitatea, cu un scor de la 0 la 9: 0-5 stele la calitate scăzută și 6-9 stele la calitate ridicată.

analize statistice

Estimarea ajustată a primit prioritate pentru analiza cantitativă, în timp ce estimarea brută a servit ca alternativă în cazul în care cea ajustată nu a fost disponibilă. Estimările lipsă sau incomplete și IC 95% au fost încercate să se calculeze utilizând statistici rezumative adecvate sau curbe Kaplan-Meier pe baza metodelor publicate [ 49 ]. Am exprimat rezultatele sumare ca HR și IC 95% corespunzătoare în această lucrare pentru a păstra consecvența cu estimările raportate în toate studiile incluse. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q cu un nivel de semnificație p ≤ 0,1, între timp cuantificat prin  estimat cu o valoare> 50% ca standard al eterogenității semnificative [ 50]. Când nu s-a arătat nicio eterogenitate semnificativă statistic, a fost utilizat modelul cu efecte fixe de Varianță inversă, altfel s-a folosit un model de efecte aleatorii DerSimonian-Laird pentru a calcula estimările cumulate [ 51 ]. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua soliditatea rezultatelor. Ulterior, s-au efectuat analize de meta-regresie pentru a evalua următorii factori eterogeni potențiali: anul publicării, locația, scorul NOS și numărul subiectului total. Variabile semnificative ( p ≤ 0,1) selectate prin analiza univariata de meta-regresie precedentă au intrat apoi în modelul multivariabil.

Pentru a explora în continuare sursele potențiale de eterogenitate între studii și pentru a valida rezultatul analizei generale, am efectuat analize de subgrupuri prin stratificarea studiilor originale în funcție de calitatea studiului, localizarea, definiția expunerii la metformină și diferite populații controlate. Analizele HR-urilor ajustate au fost accentuate pe studii care controlează vârsta, etiologia (de exemplu, infectate cu virusul hepatitei B / C, bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice), indicele de severitate a tumorii (de exemplu, dimensiunea tumorii, tumorile multiple, stadiul cancerului și metastaze) și tratamentul cancerului hepatic (de exemplu, ablația prin radiofrecvență, radioterapia, sorafenibul, chemoembolizarea transarterială, rezecția ficatului), având în vedere efectele lor modificatoare asupra activității metforminei asupra rezultatelor prognostice ale pacienților cu cancer hepatic. Bias de publicare (considerat prezent dacă p≤ 0,1) a fost detectat pentru analiza generală folosind testul Begg și testul Egger [ 52 , 53 ]. Toate valorile p au fost pe două fețe și toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul versiunea 12.0 Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA).Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

SPRIJINUL DE ACHIZIȚIE

Autorii nu au sprijin sau finanțare de raportat.Contribuit de

Declarație de autorGarant al articolului: Hong-Zhuan Tan

Contribuțiile autorului: Shu-Juan Ma a contribuit la începerea și proiectarea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziționarea datelor, analiza și scrierea manuscrisului. Yi-Xiang Zheng a contribuit la începerea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziția și analiza datelor. Peng-Cheng Zhou a contribuit la evaluarea calității, la discuții și la revizuirea manuscriselor. Yan-Ni Xiao a contribuit la evaluarea calității și la revizuirea manuscriselor. Hong-Zhuan Tan a contribuit la proiectarea studiului, la revizuirea manuscriselor și la supravegherea studiului. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

REFERINȚE

1. El-Serag HB, Mason AC, Key C. Tendințe în supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular între 1977 și 1996 în Statele Unite. Hepatologie (Baltimore, Md) 2001; 33 : 62–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Richardson LC, Pollack LA. Perspective terapeutice: Influența diabetului de tip 2 asupra dezvoltării, tratamentului și rezultatelor cancerului. Natură practică clinică Oncologie. 2005; 2 : 48-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Mortalitatea pe termen lung pentru toate cauzele la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Jama. 2008; 300 : 2754-2764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 5–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 : 1674–1685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Tseng CH. Metformina poate reduce riscul de cancer oral la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Oncotarget. 2016; 7 : 2000–2008. doi: 10.18632 / oncotarget.6626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Medicamente anti-diabetice și riscul de cancer hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Revista americană de gastroenterologie. 2013; 108 : 881–891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicament. 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformina și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză. Cauze și control al cancerului. 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, Xie J, Tao M, Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză. Oncologul. 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Terapia cu metformină asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu diabet. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.8881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Epidemiologia cancerului. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Cercetarea clinică a cancerului. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nerstedt A, Cansby E, Amrutkar M, Smith U, Mahlapuu M. Activarea farmacologică a AMPK suprimă răspunsul inflamator evocat de semnalizarea IL-6 în ficatul șoarecelui și în hepatocitele umane. Endocrinologie moleculară și celulară. 2013; 375 : 68–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: un medicament nou, dar controversat în prevenirea și tratamentul cancerului. Farmacie moleculară. 2015; 12 : 3783–3791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Qu Z, Zhang Y, Liao M, Chen Y, Zhao J, Pan Y. Acțiunea antitumorală in vitro și in vivo a metforminei asupra carcinomului hepatocelular. Cercetarea hepatologiei. 2012; 42 : 922–933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bhat M, Chaiteerakij R, Harmsen WS, Schleck CD, Yang JD, Giama NH, Therneau TM, Gores GJ, Roberts LR. Metformina nu îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular. Revista mondială de gastroenterologie. 2014; 20 : 15750–15755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Casadei Gardini A, Marisi G, Scarpi E, Scartozzi M, Faloppi L, Silvestris N, Masi G, Vivaldi C, Brunetti O, Tamberi S, Foschi FG, Tamburini E, Tenti E, și colab. Efectele metforminei asupra rezultatului clinic la pacienții diabetici cu HCC avansat care primesc sorafenib. Avizul experților privind farmacoterapia. 2015; 16 : 2719–2725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang Z, Zhang X, Roberts LR, Chaiteerakij R. Utilizarea metforminei reduce riscul de colangiocarcinom intrahepatic la pacienții cu diabet, dar nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului. Gastroenterologie. 2015; 148 : 1029–1030. [ Google Scholar ]22. Chaiteerakij R, Baichoo E, Roberts LR. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom (CC) cu diabet de tip II (DM) Hepatologie (Baltimore, Md) 2013; 58 : 331–332. [ Google Scholar ]23. Akmal K, Hassabo H, Botrus G, Shah N, Soliman K, Khalaf R, Li D, Kaseb A, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului. 2012: 72. [ Google Scholar ]24. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortalitatea după cancer incident la persoanele cu sau fără diabet de tip 2: impactul metforminei asupra supraviețuirii. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Hassabo HM, Iwasaki M, Soliman K, Abaza Y, Kaseb AO, Torres HA, Li D, Xiao L, Morris JS, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC în prezența și absența infecției cu VHC. Hepatologie (Baltimore, Md) 2012; 56 : 457–458. [ Google Scholar ]26. Graef S, Berhane S, Joey Teng M, Skowronska A, Johnson PJ. Impactul diabetului asupra CHC. Societatea Americană de Oncologie Clinică. 2013: 31. [ Google Scholar ]27. Ampuero J, Calle R, Figueruela B, Ferrero P, Suarez E, Romero-Gomez M. Statinele și utilizarea metforminei îmbunătățesc prognosticul după diagnosticul de carcinom hepatocelular. Hepatologie (Baltimore, Md) 2014; 60 : 877–877. [ Google Scholar ]28. Jang WI, Kim MS, Lim JS, Yoo HJ, Seo YS, Han CJ, Park SC, Kay CS, Kim M, Jang HS, Lee DS, Chang AR, Park HJ. Avantajul supraviețuirii asociat cu utilizarea metforminei la pacienții cu carcinom hepatocelular care primesc radioterapie: o analiză de potrivire a scorului de tendință. 2015; 35 : 5047–5054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului la persoanele cu diabet. Hepatologie (Baltimore, Md) 2015; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Seo YS, Kim YJ, Kim MS, Suh KS, Kim SB, Han CJ, Kim YJ, Jang WI, Kang SH, Tchoe HJ, Park CM, Jo AJ, Kim HJ și colab. Asocierea utilizării metforminei cu mortalitatea specifică cancerului în carcinomul hepatocelular după rezecția curativă: un studiu la nivel național bazat pe populație. Medicament. 2016; 95 : e3527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Cercetarea clinică a cancerului. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Epidemiologia cancerului, biomarkeri și prevenire. 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet. Jurnal de oncologie clinică. 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Kumar S, Meuter A, Thapa P, Langstraat C, Giri S, Chien J, Rattan R, Cliby W, Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un studiu caz-control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapia în cancerul rectal . Medicamentul pentru cancer. 2013; 2 : 99–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Pawlyk AC, Giacomini KM, McKeon C, Shuldiner AR, Florez JC. Farmacogenomica metforminei: starea actuală și direcțiile viitoare. Diabet. 2014; 63 : 2590–2599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Natura analizează Racul. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformina și cancerul: doze, mecanisme și păpădie și fenomene hormetice. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2010; 9 : 1057–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Groenendijk FH, Mellema WW, van der Burg E, Schut E, Hauptmann M, Horlings HM, Willems SM, van den Heuvel MM, Jonkers J, Smit EF, Bernards R. Sorafenib se sinergizează cu metformina în NSCLC prin activarea căii AMPK. Jurnal internațional de cancer. 2015; 136 : 1434–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Carcinomul hepatocelular în boala hepatică grasă nealcoolică: o amenințare emergentă. Jurnal de hepatologie. 2012; 56 : 1384–1391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Wang YG, Wang P, Wang B, Fu ZJ, Zhao WJ, Yan SL. Diabet zaharat și prognostic mai slab în carcinomul hepatocelular: o analiză sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 : e95485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Ng KK, Poon RT, Lo CM, Yuen J, Tso WK, Fan ST. Analiza tiparului de recurență și a influenței sale asupra rezultatului supraviețuirii după ablația prin radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Jurnal de chirurgie gastrointestinală. 2008; 12 : 183–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, Bartolozzi C. Carcinom hepatocelular în stadiu incipient la pacienții cu ciroză: rezultate pe termen lung ale ablației prin radiofrecvență percutanată. Radiologie. 2005; 234 : 961–967. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, Kitai S, Tatsumi C, Ueda T, Minami Y, Ueshima K, Haji S. Răspunsul inițial la tratament este esențial pentru îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular care au suferit terapie curativă de ablație prin radiofrecvență. Oncologie. 2007; 72 : 98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Chen TM, Chang TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KS, Siauw CP, Chao PL, Tung JN. Managementul și supraviețuirea pacientului în carcinomul hepatocelular: contează nivelul de experiență al medicului? Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2008; 23 : e179–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Johnson JA, Gale EA. Diabetul, utilizarea insulinei și riscul de cancer: studiile observaționale sunt o parte a soluției sau o parte a problemei? Diabet. 2010; 59 : 1129–1131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Walker JJ, Johnson JA, Wild SH. Tratamente pentru diabet și riscul de cancer: importanța luării în considerare a aspectelor expunerii la medicamente. Lanceta Diabet și endocrinologie. 2013; 1 : 132–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Stang A. Evaluarea critică a scării Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Revista europeană de epidemiologie. 2010; 25 : 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstituirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. Metodologia cercetării medicale BMC. 2012; 12 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ (ed. Cercetare clinică) 2003; 327 : 557-560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Mantel N, Haenszel W. Aspecte statistice ale analizei datelor din studiile retrospective ale bolii. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1959; 22 : 719–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic. BMJ (Clinical research ed) 1997; 315 : 629-634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Begg CB, Mazumdar M. Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru prejudecățile publicării. Biometrie. 1994; 50 : 1088–1101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Oncotarget sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Relația dintre acizii grași polinesaturați cu lanț lung omega 3 și tulburarea spectrului de autism: revizuire sistematică și meta-analiză a controlului cazurilor și a probelor controlate aleatorizate

Logo-ul substanțelor nutritive

Link to Publisher's site
Nutrienți . 2017 Feb; 9 (2): 155.
Publicat online 2017 februarie 19. doi: 10.3390 / nu9020155
PMCID: PMC5331586
PMID: 28218722

Date asociate

Materiale suplimentare

Abstract

Este populară suplimentarea cu acizi grași polinesaturați cu lanț lung Omega-3 ( n- 3 LCPUFA) pentru tratamentul tulburării spectrului autism (ASD). Rezultatele analizelor sistematice anterioare și meta-analize ale suplimentării n- 3 LCPUFA asupra rezultatelor ASD au fost neconcludente. Au fost efectuate două meta-analize; metaanaliza 1 a comparat nivelurile de sânge de LCPUFA și raporturile lor de acid arahidonic (ARA) cu acid docosahexaenoic (DHA), ARA cu acid eicosapentaenoic (EPA) sau n- 6 total la n- 3 LCPUFA total în ASD cu cele care se dezvoltă în mod tipic indivizi (fără tulburări de neurodezvoltare) și meta-analiză 2 au comparat efectele suplimentării cu n -3 LCPUFA cu placebo asupra simptomelor de TSA. Studii de control de caz și studii randomizate controlate (ECR) au fost identificate căutând baze de date electronice până în mai 2016. Diferențele medii au fost combinate și analizate utilizând modele de variație inversă. Heterogeneitatea a fost evaluată folosind statistica I 2 . Cincisprezece studii de caz de control ( n = 1193) au fost revizuite. Comparativ cu populațiile dezvoltate în mod obișnuit, populațiile de ASD au avut DHA mai scăzut (-2.14 [IC 95% -3.22 până la -1,07]; p <0,0001; I2 = 97%), EPA (-0,72 [IC 95% -1.25 până -0,18]; p = 0,008; I 2 = 88%) și ARA (−0,83 [IC 95%, -1,48 până la –0,17]; p = 0,01; I 2 = 96%) și total mai mare n -6 LCPUFA până la -3 LCPUFA raport (0,42 [IC 95% 0,06 până la 0,78]; p = 0,02; I2 = 74%). Patru RCTs au fost incluși în metaanaliza 2 ( n = 107). Comparativ cu placebo, n -3 LCPUFA a îmbunătățit interacțiunea socială (-1,96 [95% CI −3,5 până la –0,34]; p = 0,02; I 2 = 0) și interese și comportamente repetitive și restrânse (−1,08 [95% CI −2.17 până la −0.01]; p = 0.05; I 2 = 0). Populațiile cu ASD au un nivel mai scăzut de n- 3 LCPUFA și suplimentarea cu N -3 LCPUFA pot potențial îmbunătăți unele simptome ale ASD. Cercetări suplimentare cu dimensiuni mari ale eșantionului și durata studiului adecvat sunt justificate pentru a confirma eficacitatea n- 3 LCPUFA.

1. Introducere

Prevalența tulburării spectrului de autism (ASD) a crescut dramatic în ultimii ani. În timp ce studiile anterioare de prevalență a ASD au identificat mai puțin de 10 la 10.000 de persoane [ 1 ], estimările recente sugerează rate între 90 și 250 la 10.000 de persoane [ 2 , 3 , 4 , 5 ]. ASD este o tulburare de neurodezvoltare pe viață care apare în primii ani de viață [ 6 ]. În funcție de simptomatologia predominantă a copilului, copiii cu TSA prezintă dificultăți în exprimarea și înțelegerea anumitor emoții, înțelegerea dispoziției altora, a limbajului expresiv și a menținerii unui contact ocular normal, precum și a preferinței pentru modificări minime de rutină, modalități limitate de utilizare a jucăriilor și izolate jocul, ceea ce îngreunează indivizii să stabilească relații cu ceilalți, să acționeze într-un mod adecvat și să trăiască independent [ 6 ]. În plus, copiii cu ASD prezintă frecvent probleme de comportament și afecțiuni medicale, inclusiv inflamație, stres oxidativ și tulburări autoimune [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ] și modificarea structurii și funcției creierului (într-un subset de indivizi) [ 13 , 14 ]. Ratele în creștere a ASD sunt atribuite, în parte, unei interacțiuni complexe între gene multiple și factori de risc pentru mediu [ 15 ], printre care acizii grași polinesaturați cu catenă lungă omega-3 ( n- 3 LCPUFAs) este un candidat puternic. LCPUFAs și produsele lor metabolice au fost implicate în ASD prin rolurile lor în structura și funcția creierului, neurotransmisie, structura membranei celulare și organizarea microdominei, inflamație, imunitate și stres oxidativ [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ].

Acizii grași polinesaturați din sânge (plasmă, ser, globule roșii (RBC) și sânge întreg) sunt considerați biomarkeri de încredere ai statutului lor [ 21 ]. S-a raportat anomalie în nivelurile de sânge ale n- 3 LCPUFA în tulburări psihiatrice incluzând, dar fără a se limita la, tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) și ASD [ 22 , 23 , 24 ]. S-a sugerat că explicațiile pentru astfel de anomalii ar fi un aport alimentar mai scăzut de n -3 LCPUFAs și tulburări în metabolismul acidului gras și încorporarea acestor acizi grași în membranele celulare din populațiile autiste în comparație cu controalele sănătoase [ 24 , 25 , 26 ]. O prezentare a rapoartelor indică diferențe între n- 3 LCPUFA, n -6 LCPUFA și / sau n -6 până la n- 3 raporturi LCPUFA între populațiile cu autism și controale sănătoase [ 14 , 26 ], dar câteva nu au reușit să arate nici o diferență [ 27 , 28 ]. Motivul acestor discrepanțe nu este bine examinat și nu au existat încercări de comparare sistematică a acestor studii. Prin urmare, analiza sistematică și sinteza dovezilor sunt justificate pentru a determina dacă există diferențe între aceste niveluri de acizi grași din sânge între persoanele sănătoase și persoanele cu TSA și, dacă da, dacă suplimentarea cu LCPUFA n- 3 poate fi benefică în reducerea simptomelor în ASD.

Din câte știm, eficacitatea suplimentării n- 3 de LCPUFA în ASD a fost investigată prin șase studii cu etichetă deschisă [ 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ] și un studiu de caz [ 35 ], majoritatea dintre acestea (șase din cele șapte studii) au arătat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor ASD ( Tabelul S1 ). În ciuda acestei dovezi promițătoare, studiile controlate randomizate (ECR) care examinează efectul benefic al n- 3 LCPUFAs în reducerea simptomelor de ASD au dat rezultate neconcludente. De exemplu, Amminger și colab. (2007) a arătat că suplimentarea cu n- 3 LCPUFA (EPA + DHA) a fost superioară față de placebo în reducerea stereotipiei, vorbirii necorespunzătoare și hiperactivității [ 36 ], în timp ce Mankad și colab. (2015) nu a reușit să arate niciun efect al suplimentării n- 3 LCPUFA asupra simptomelor de gravitate ale autismului, funcționării adaptive, comportamentului de externalizare sau abilității verbale [ 37 ].

Până în prezent, au fost publicate două analize sistematice ale intervențiilor cu n- 3 LCPUFA în ASD [ 38 , 39 ]. În revizuirea Bent și colab., Publicată în 2009, autorii au stabilit criterii de incluziune largă și au inclus toate studiile de intervenție ale n- 3 LCPUFA de orice tip, doză și durată care abordează simptomele de bază și asociate ale ASD [ 38 ]. Au identificat șase studii; un studiu controlat randomizat, patru studii open-label și un caz de studiu și au concluzionat că dovezile nu sunt suficiente pentru a susține recomandările clinice [ 38 ].

Doi ani mai târziu, James, Montgomery și Williams (2011) au publicat o revizuire Cochrane care include doar două ECR și efectuând meta-analize pe trei rezultate primare (interacțiune socială, comunicare și stereotipie) și un rezultat secundar (hiperactivitate) [ 39 ]. Autorii au ajuns la aceeași concluzie ca Bent și colab. revizuire [ 38 ] și identificat patru studii în curs de desfășurare. La momentul scrierii acestei recenzii, rezultatele unui studiu au fost publicate [ 37 ], unul a fost încheiat în 2014 ( NCT01248130 ) și nu a fost disponibilă informație cu privire la starea de recrutare sau la disponibilitatea datelor pentru două studii ( NCT00467818 și NCT01260961 ).

O revizuire sistematică actualizată este oportună; mai multe studii sunt acum disponibile, prevalența DSA este în creștere, odată cu un interes mai mare al comunității medicale (profesioniștii din domeniul sănătății) asupra efectului benefic al n -3 LCPUFA în tratamentul tulburărilor de neurodezvoltare, precum și a unui interes din ce în ce mai mare în utilizarea complementarilor și medicamente alternative în această populație [ 40 ]. Ne-am propus să efectuăm o examinare actuală a dovezilor. Am conceput două analize sistematice și metaanalize;

  • Meta-analiză 1: o meta-analiză a dovezilor privind nivelurile de sânge n- 3 LCPUFA la populațiile cu ASD în comparație cu omologii obișnuite în dezvoltare (fără tulburări neurodezvoltate) de orice vârstă și sex. Un obiectiv secundar pentru meta-analiza 1 a fost efectuarea unei analize a subgrupului a priori pentru a investiga influența ASD asupra compoziției de acizi grași pe diferite grupe de vârstă (studii incluzând doar copii mici vs. studii, inclusiv copii, adolescenți și adulți).

  • Meta-analiză 2: o meta-analiză a studiilor controlate aleatoriu de suplimentare cu n- 3 LCPUFA (de orice tip, doză și durată) la populațiile de ASD (de orice vârstă și sex) pentru a evalua eficacitatea clinică a tratamentului cu n- 3 LCPUFAs reducerea simptomelor de bază ale ASD și a condițiilor coexistente.

2. Materiale și metode

Toate procedurile de studiu pentru ambele meta-analize au fost predefinite, dar nu au fost înregistrate sau publicate în altă parte.

2.1. Criterii de eligibilitate

Pentru meta-analiza 1, am inclus studii observaționale de caz-control care au examinat diferențele de niveluri de acizi grași din sânge între populațiile cu TSA și cele sănătoase care dezvoltă de obicei controale (fără tulburări neurodezvoltate) de orice vârstă și sex. Studiile au fost excluse, deoarece au inclus controale care nu sunt în curs de dezvoltare, nu erau englezești sau nepublicate. Deoarece DHA, EPA și ARA sunt printre cei mai raportați acizi grași din n- 3 LCPUFAs și n- 6 LCPUFAs, respectiv, și s-a dovedit a fi mai activi biologic în creier și au fost legați de tulburările de neurodezvoltare. acizii grași, precum și raportul dintre ARA și EPA și DHA și raportul dintre n -6 LCPUFA și n -3 LCPUFA [ 41 , 42 ]. Am inclus studii care au raportat LCPUFA în diferite fracții de sânge exprimate fie în procente de% acizi grași totali, fie în unități de concentrare, inclusiv RBC, ser, plasmă, fosfolipide plasmatice și sânge întreg [ 21 ]. S-a dovedit că aceste fracțiuni sunt markeri de încredere pentru fondul general de acid gras [ 21 ].

Pentru meta-analiza 2, am inclus RCT-uri de orice doză, tip și durată de n- 3 LCPUFA la participanții cu TSA de orice vârstă și sex care au fost randomizați pentru a primi intervenție sau placebo și raportarea uneia dintre următoarele măsuri de rezultat: simptomele de bază ale ASD incluzând interacțiunea socială, comunicarea și comportamentele sau interesele restrictive repetitive (RRB), precum și simptomele sau comportamentele asociate cu ASD, inclusiv hiperactivitate, iritabilitate, probleme senzoriale și simptome gastrointestinale. Studiile nepublicate și non-engleze au fost excluse.

Metaanalizele au fost efectuate dacă cel puțin două studii au utilizat același instrument de evaluare pentru a măsura rezultatul interesului. Există o mare variabilitate a metodelor de evaluare a rezultatelor în studiile ASD [ 43 ]. Această utilizare a diferitelor instrumente nu numai că compromite validitatea unui studiu prin creșterea probabilității de eroare de tip 1 [ 44 ], dar complică și o comparație eficientă între studii.

2.2. Metode de căutare pentru identificarea studiilor

Până în mai 2016 am căutat în PubMed, MEDLINE, Web of Science, CINAHL, PsycINFO, PsycARTICLES și PsycNET pentru a identifica studii relevante în limba engleză. Am folosit termeni de căutare largi pentru a include toate studiile potențiale care se pot încadra în fiecare dintre recenziile menționate. Strategia de căutare a utilizat următorii termeni: („omega 3” SAU „omega3” SAU „omega-3” SAU „acizi grași polinesaturați” SAU „acid gras polinesaturat” SAU „acizi grași esențiali” SAU „acid gras esențial”) ȘI ( „Autism” SAU „autism” SAU „tulburare a spectrului de autism” SAU „Asperger”). De asemenea, am revizuit listele de referință ale tuturor studiilor identificate pentru a identifica studii suplimentare. Rezultatele din fiecare bază de date au fost descărcate în EndNote (versiunea X6, 2012, Thomson Reuters, Philadelphia, PA, SUA). Duplicatele au fost eliminate și rezumatele au fost ecranizate. Când un rezumat a îndeplinit cerințele de eligibilitate, acesta a fost atribuit uneia dintre cele două meta-analize și articolul complet a fost citit pentru a asigura îndeplinirea criteriilor de includere și excludere. Identificarea studiului a fost făcută de un investigator (HM).

2.3. Extragerea datelor, managementul și evaluarea calității

Doi evaluatori (HM și MD) au efectuat în mod independent extragerea datelor din fiecare studiu în tabelele de extracție pre-pilotate. Discrepanțele în extragerea datelor au fost soluționate prin discuții și ajungând la consens.

Următoarele date au fost extrase pentru ambele meta-analize: autor, data publicării și setarea, sursele de finanțare, conflictul de interese, scopurile, obiectivele și ipoteza și caracteristicile populației, în timp ce extracțiile specifice fiecărei metaanalize sunt descrise mai jos.

Pentru meta-analiza 1, au fost extrase următoarele date: media și SD pentru sângele n -3 LCPUFA (DHA, EPA sau total), n -6 LCPUFA (ARA sau total) și pentru n -6 până la n- 3 Raporturile LCPUFA (ARA la DHA, ARA la EPA sau n -6 total la n -3 LCPUFA total), metoda de analiză a acizilor grași, țesutul corpului în care a fost măsurat acidul gras, unitatea de măsură și valoarea semnificației. Dacă un studiu a raportat LCPUFA în două țesuturi sanguine diferite, prioritatea a fost acordată RBC, urmată de fosfolipide plasmatice, ser / plasmă și sânge întreg. În timp ce RBC și fosfolipidele plasmatice LCPUFA reflectă aportul de acizi grași pe termen lung, serul / plasma sau LCPUFA din sânge integral sunt influențate de aportul recent al acestor acizi grași [ 21 , 45 ]. Dacă un studiu a raportat atât măsuri relative cât și absolute, măsurile anterioare au fost incluse în metaanaliză pentru a limita eterogenitatea metodologică. S-a dovedit că metoda prin care se exprimă compoziția acidului gras din sânge (relativ față de absolut) modifică relația LCPUFA-boală [ 46 ]. Variația inter-studiu a eficienței de extracție și separare în analizele de acizi grași poate fi depășită prin expresia relativă a acizilor grași (exprimată ca procent dintr-un acid gras normalizat la cantitatea totală a acizilor grași măsurați într-un eșantion) [ 46 ]. Dacă au fost incluse mai mult de două grupuri, au fost selectate doar grupuri relevante. O evaluare a calității a fost realizată în două exemplare de către doi investigatori (HM și MD) folosind „Instrumentele de evaluare a calității Health Canada pentru studiile observaționale” [ 47 ]. Un scor de calitate ≤6 a fost considerat de calitate mai mică [ 47 ]. Nu au fost excluse studii pe baza scorurilor de calitate, dar a fost realizată o analiză de sensibilitate pentru a evalua impactul acestor studii asupra rezultatelor generale.

Pentru meta-analiza 2, proiectarea studiului, intervenția (doza de intervenție a fost transformată, după caz, în gram din miligrame pentru o comparație ușoară), metodă de livrare, conformitate, perioada de intervenție, măsuri de rezultat, instrumente de evaluare, rezultate, concluzie, potențiali confuzori și evaluarea riscului de prejudecată în urma evaluării riscului de prejudecată Cochrane incluzând selecția, performanța, detectarea, atitudinea, raportarea și părtinirea comercială au fost de asemenea extrase [ 48 ]. O altă evaluare a calității a fost realizată în două exemplare de către doi investigatori (HM și MD) folosind „Instrumentele de evaluare a calității Health Canada pentru studiile controlate aleatorizate” pentru a evalua calitatea studiilor individuale [ 47 ]. Un scor de calitate ≤7 a fost considerat de calitate mai mică [ 47 ].

2.4. Analize statistice

Ambele meta-analize au fost efectuate folosind Review Manager (RevMan, versiunea 5.3, Nordic Cochrane Center, Copenhaga, Danemarca).

2.4.1. Metaanaliza 1

Pentru fiecare rezultat, media și SD-ul pentru fiecare grup de studiu (cazuri și controale) au fost introduse în Review Manager. Dacă a fost raportat acid gras n -3 la n- 6 (total n -3 până la n- 6 LCPUFA, EPA la ARA sau DHA la ARA), raportul a fost convertit în n -6 / n -3 (raport raport 1/1). Calculatorul Review Manager (între diferențele de grup) a fost utilizat pentru a calcula SD-ul pentru aceste raporturi inverse. Raportul invers și SD au fost calculate pentru cinci studii [ 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ].

Metaanaliza primară a comparat diferențele medii (95% intervale de încredere (CI)) în rezultatele grupurilor de studiu. Datorită eterogenității semnificative, a fost utilizat un model de efecte aleatorii pentru a calcula parcelele forestiere cu diferențe medii standardizate și IC 95%. Diferențele medii standardizate au fost calculate deoarece nivelurile de sânge de LCPUFA au fost măsurate și raportate în moduri diferite. O combinație de statistici Chi2 -pistice ( p <0.1), I2 (I2 0% -40%, scăzut; 30% -60%, moderat; 50% -90%, substanțial; 75% -100%, considerabil eterogenitate) și luând în considerare variația estimărilor punctuale și suprapunerea CI în diferite studii a fost efectuată pentru a măsura eterogenitatea [ 48 ].

Pentru a evita rezultate fals pozitive sau negative, am limitat numărul de analize de subgrupe la una (stratificată în funcție de vârstă) și analize de sensibilitate la trei (tip de țesut sanguin, calitatea studiului și calculele autorului). Apoi, o analiză a subgrupei a priori a fost realizată folosind statistica Chi 2 cu o valoare p <0,05 luată pentru a indica semnificația statistică [ 48 ]. Nu am putut efectua meta-regresie pentru a investiga impactul mediatorilor potențiali (locația, sexul și modul în care se exprimă compoziția de acizi grași) datorită numărului limitat de studiu. Pentru a include un mediator în analiză, sunt necesare cel puțin 10 studii [ 48 ]. Aceste variabile au fost însă examinate cu atenție la interpretarea rezultatelor. Biasul de publicare a fost examinat folosind trasee de pâlnie în care SE ale studiilor au fost trasate în funcție de mărimile de efect corespunzătoare ale acestora.

2.4.2. Meta-analiză 2

Pentru fiecare rezultat, s-a introdus în Managerul de revizuire modificarea medie și SD-ul schimbării de la linia de bază la punctul final pentru fiecare grup de intervenție ( n -3 LCPUFA și placebo). Dacă erau disponibile doar date de bază și date finale, modificarea medie a fost calculată prin deducerea liniei de bază din valoarea finală, iar SD a fost apoi imputat dintr-un coeficient mediu de corelație pentru un rezultat din alte studii din metaanaliza. Abaterile standard au fost calculate pentru un studiu [ 54 ]. Autorii studiului au fost contactați pentru date lipsă și dacă nu s-a primit niciun răspuns, datele nu au fost incluse în metaanaliză. Datele nu au putut fi preluate pentru trei studii [ 55 , 56 , 57 ].

Metaanalizele primare au comparat diferențele medii (IC 95%) (modificare netă a scorurilor) în fiecare domeniu între n -3 LCPUFA și grupurile de control. Heterogenitatea dintre studii a fost mică, prin urmare, a fost utilizat un model cu efecte fixe pentru calcularea parcelelor forestiere cu diferențe medii și IC 95%. Heterogeneitatea dintre studii a fost indicată folosind aceleași analize folosite în meta-analiză 1. Nu s-au efectuat analize subgrupuri sau meta-regresie din cauza numărului limitat de studii incluse în meta-analiză. Cu toate acestea, a fost realizată o singură analiză de sensibilitate pentru a evalua impactul calculelor (SD) și diferențele metodologice majore asupra eterogenității și a rezultatelor generale. Biasul publicării nu a fost evaluat din cauza numărului mic de studii incluse în această metaanaliză.

3. Rezultate

Din căutările inițiale, 510 articole și din verificarea de referință, au fost preluate cinci articole. Titlurile și rezumatele a 254 de articole au fost examinate după ce în limba engleză nu au fost eliminate și duplicatele au fost eliminate. La acest nivel, 216 au fost excluse, nefiind relevante pentru subiectul actual. Restul de 38 de articole au fost citite și clasificate în două grupuri; 24 de articole în grupul de studii de caz-caz și 15 în grupul de intervenție ( Figura 1 , diagrama de flux PRISMA).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g001.jpg

Diagrama de flux pentru selectarea studiilor (diagrama de flux PRISMA).

3.1. Revizuirea sistematică și metaanaliza 1

Din cele 24 de articole identificate pentru metaanaliza 1, 15 au fost incluse în metaanaliză. Motivele de excludere au fost: nu un proiect de control de caz [ 58 , 59 ], control necorespunzător [ 25 ], datele care nu sunt raportate într-un formular adecvat pentru analiză [ 26 , 60 , 61 , 62 ] și raportare dublă [ 63 , 64 ]. Caracteristicile studiilor incluse pot fi găsite în tabelul 1 .

tabelul 1

Caracteristicile studiilor de control de caz incluse în metaanaliza 1.

Referință și setare Caracteristici cazuri Caracteristici de control potrivire Rezultat Scorul de calitate †
N Stare, Sistem de clasificare, Instrumente ᵟ Vârsta (ani) * Sex (M, F) N Starea de sănătate Vârsta (ani) * Sex (M, F) Tip de țesut de sânge Stare de Post (Lungime) Valori raportate ca Faza și ratele comparate și direcția diferenței
Al-Farsi (2013) [ 67 ] Oman 40 Autism, bazat pe DSM-IV, NR 4.1 (0.9) NR 40 Sănătos și TD 4.1 (0.8) NR Sex de vârstă Ser NR pg / ml DHA ↓ 6
Bell (2004) [ 66 ] Marea Britanie 29 11 autism clasic și 18 autism regresiv, NR, NR NR NR 55 Sănătos și TD NR NR Nici unul RBC NR % din FA totală Total n 3 ↓ DHA ↓ EPA ↓ Total ↔ ARA ↔ ARA / EPA ↑ 4
Bell (2010) [ 27 ] Marea Britanie 45 Autism, bazat pe DSM-IV și ICD-10, ADI-R 7,5 (3,5) 39 M, 5 F 52 Sănătos și TD 7,5 (3,6) 49 M, 3 F Sex de vârstă (45 de perechi potrivite) Plasma RBC NR % din FA totală Total n 3 1 ↔ DHA ↔ EPA ↔ Total ↔ ARA ↔ Total n 6 / n 3 2 ↑ ARA / EPA ↑ 8
Brigandi (2015) [ 24 ] SUA 121 Autism (dar nu Asperger sau PDD-NOS), bazat pe DSM-IV, CARS 3–17 ** NR 110 Neautist și întârziat în dezvoltare 3–17 ** NR NR RBC Nu % din FA totală Total n 3 ↓ DHA ↓ EPA ↔ Total n 6 ↓ ARA ↓ Total n 6 / n 3 2 ↑ 6
Bu (2006) [ 28 ] SUA 40 Autism și autism regresiv, bazat pe DSM-IV și ICD-10, ADI-R și ADOS 3,6 *** 37 M, 3 F 20 TD 3,5 *** 16 M, 4 F Sexul de vârstă Zona rezidențială geografică RBC Da (2 h) % din FA totală Total n 3 ↔ DHA ↔ EPA ↔ Total ↔ ARA ↔ ARA / EPA ↔ 8
El-Ansari (2011a) [ 50 ] Saudita 25 Autism, NR, ADI-R, ADOS, 3di 4–12 ** NR 16 Sănătos și TD 4–11 ** NR Vârstă Plasma Da (10 h) mmol / l ARA / DHA ↓ 7
El-Ansari (2011b) [ 65 ] Arabia Saudită 22 Autism, NR, ADI-R, ADOS, 3di 4–12 ** NR 26 Sănătos și TD 4–11 ** NR Vârstă Plasma Da (10 h) mmol / l DHA ↓ EPA ↔ ARA ↓ 7
Ghezz (2013) [ 14 ] Italia 21 Autism, DSM-IV, ADOS și CARS 6.8 (2.2) 17 M, 4 F 20 Sănătos și TD 7,6 (1,9) 14 M, 6 F Sex de vârstă Ser NR % din FA totală DHA ↓ EPA ↓ ARA ↔ Total n 6 / n 3 ↑ 11
Jory (2016) [ 51 ] Canada 11 Autism, DSM (versiunea NR), NR 3,9 (1,7) 8M, 3F 15 Sănătos și TD 3,9 (1,1) 6 M, 9 F Vârstă Serul RBC Da (NR) % din FA totală DHA 1 ↓ EPA ↓ ARA ↓ Total n 6 / n 3 ↑ ARA / DHA ↔ ARA / EPA ↔ 7
Meguid (2008) [ 30 ] Egipt 30 Autism, DSM-IV, evaluări clinice și CARS 3–11 ** 18 M, 12 F 30 Sănătos și TD NR NR Sex de vârstă Tot sângele NR pg / ml DHA ↓ ARA ↓ ARA / DHA ↓ 7
Mostafa (2015) [ 26 ] Egipt 80 Autism, DSM-IV, evaluare clinică și CARS 7.4 (3.3) 66 M, 14 F 80 Sănătos și TD 7.3 (3.1) 66 M, 14 F Sex de vârstă Plasma NR mmol / l DHA ↓ ARA ↓ ARA / DHA ↑ 8
Parletta (2016) [ 52 ] Australia 85 Autism, evaluare clinică și CARS 5.3 (2.1) ^ 68 M, 17 F 79 Sănătos și TD 8,3 (2,5) ^ 61 M, 18 F Sex RBC NR % din FA totală DHA ↓ EPA ↓ ARA ↓ Total n 6 / n 3 ↑ ARA / EPA ↑ 9
Sliwinski (2006) [ 49 ] Belgia 18 Autism cu IQ> 55 și post pubertal, DSM-IV, ADI-R 12–20 ** Numai masculin 22 TD post pubertal 12-22 Numai masculin Nici unul Plasma Da (peste noapte) % din FA totală Total n 3 ↑ DHA ↑ EPA ↔ Total n 6 ↔ ARA ↔ Total n 6 / n 3 2 ↓ 8
Tostes (2013) [ 68 ] Brazilia 24 Autism, DSM-IV, evaluare clinică 7,4 (2,9) 18M, 6F 24 Sănătos și TD 7,2 (1,8) 18 M, 6 F Sex de vârstă Plasma NR % din FA totală DHA ↓ EPA ↓ ARA ↑ ARA / DHA 3 ↑ ARA / EPA 3 ↑ 9
Yui (2016) [ 53 ] Japonia 28 Autism cu IQ / 70, DSM-IV, ADI-R 13.5 (4.7) 20M, 8F 21 Sănătos și TD 13.9 (5.7) 15 M, 6 F Vârsta Sex IQ Obiceiuri alimentare Mediu casnic Plasma NR % din FA totală și pg / ml DHA 4 ↑ EPA ↑ ARA ↓ ARA / DHA ↓ ARA / EPA ↓ 8

Tools Instrumente de evaluare psihologică utilizate pentru confirmarea diagnosticului ASD. * Raportat ca medie (SD), cu excepția cazului în care este specificat altfel. † Instrumentul de evaluare a calității Health Health Canada pentru studii observaționale; Un scor de calitate ≥7 a fost considerat de calitate superioară [ 47 ]. ** Criterii de includere. *** Median. ^ Semnificativ diferit. ↓ Cazurile au avut niveluri mai mici decât cele de control ( p <0.05). ↑ Cazurile au avut nivele mai mari decât cele de control ( p <0.05). ↔ Nicio diferență între grupuri ( p > 0,05). Sunt raportate 1 valori RBC. 2 O semnificație de graniță. 3 Semnificația nu a fost raportată. 4 % din totalul acizilor grași este raportat. ADI-R, Revista revizuită pentru interviu de autism; ADOS, program de observare a diagnosticului autismului; ARA, acid arahidonic; CARS, Scala de evaluare a autismului în copilărie; DHA, acid docosahexaenoic; DSM-IV, Manual de diagnostic și statistic al tulburării mintale – ediția a patra; EPA, acid eicosapentaenoic; F, femeie; FA, acizi grași; M, bărbat; N, numărul de participanți; NR, nu este raportat; RBC, globule roșii; TD, care se dezvoltă de obicei; 3di, Interviul de dezvoltare, dimensional și diagnostic.

Majoritatea studiilor au fost realizate în Orientul Mijlociu ( n = 5; 2 Arabia Saudită (dintr-un grup de studiu), 1 Oman, 2 Egipt) și Europa ( n = 4; 2 Marea Britanie, 1 Belgia, 1 Italia), cu altele efectuat în SUA ( n = 2), America Latină ( n = 1), Canada ( n = 1), Asia (Japonia, n = 1) și Australia ( n = 1).

Cele 15 studii au inclus 623 de copii și tineri cu ASD și 570 de controale. Majoritatea studiilor au inclus copii cu vârsta sub 12 ani, în timp ce câțiva au inclus și adolescenți și adulți ( n = 3) [ 24 , 49 , 53 ]. Un studiu a inclus adulți până la 22 de ani [ 49 ]. Cazurile și controalele au fost potrivite atât pe vârstă, cât și pe sex ( n = 8), dintre care două au inclus și alte atribute, cum ar fi coeficientul intelectual, mediul casnic și aportul dietetic ( n = 1) sau regiunea geografică ( n = 1). Alții au potrivit două grupuri fie pe vârstă ( n = 3), fie pe sex ( n = 1), iar un studiu a inclus doar bărbați. Corelarea cazurilor și a controalelor nu a fost raportată în două studii. În studiile care includ ambele sexe și raportând distribuția sexului, raportul bărbați / femei a variat de la 2/1 la 12/1.

Majoritatea studiilor nu au raportat starea de administrare a probelor de sânge în timp ce un studiu a analizat probele de sânge fără post și cinci studii ale probei de sânge (de la 2 h la postul de noapte) [ 28 , 49 , 50 , 51 , 65 ]. Starea de post este considerată a afecta compoziția de acizi grași măsurată în plasmă / ser, dar nu în RBC [ 21 , 45 ]. În timp ce majoritatea studiilor au raportat compoziții serice / plasmatice ale acizilor grași, patru studii au raportat niveluri de RBC [ 24 , 28 , 52 , 66 ] și două au raportat ambele [ 27 , 51 ]. Majoritatea studiilor au raportat niveluri relative, în timp ce cinci studii au raportat niveluri absolute (toate din Orientul Mijlociu) [ 26 , 30 , 50 , 65 , 67 ], și unul ambele niveluri [ 53 ]. Analiza de sensibilitate nu a arătat niciun impact asupra tipului de țesut sanguin și modul în care se exprimă compoziția acidului gras asupra eterogenității. Cu toate acestea, modul în care este exprimată compoziția acidului gras a afectat dimensiunea generală a efectului pentru unele măsuri (Consultați secțiunea următoare).

Majoritatea studiilor au raportat niveluri de DHA, EPA și ARA, în timp ce două studii nu au raportat niveluri de EPA [ 26 , 67 ] și un ARA [ 67 ]. Cinci studii au raportat atât n- 3 LCPUFA cât și n -6 niveluri totale de LCPUFA. Un studiu nu a raportat nici una dintre măsurile menționate, dar raportul dintre ARA și DHA și ARA față de EPA [ 50 ]. Raportul total n -6 / n- 3 LCPUFA a fost raportat în șase studii, dintre care două raportate raport ARA / EPA [ 27 , 52 ], iar unul a raportat atât ARA / EPA, cât și ARA / DHA [ 51 ]. Din studiile rămase, două au raportat raportul dintre ARA / EPA [ 28 , 66 ] și ARA / DHA [ 26 , 30 ], unul atât [ 53 ], cât și trei fără raporturi [ 65 , 67 , 68 ]. Raporturile inversă și SD-urile au fost calculate în cinci studii ([ 50 ] (numai ARA-EPA) și [ 49 , 51 , 52 , 53 ]). Cu excepția unui studiu [ 50 ] (consultați secțiunea următoare), analiza de sensibilitate nu a arătat niciun impact al calculului asupra rezultatelor generale.

Toate studiile incluse în revizuire au punctat între patru și nouă puncte dintr-un posibil 11 în instrumentul nostru de evaluare a calității, cu trei studii notate ≤ 6 [ 24 , 66 , 67 ] ( Tabelul S2 ). Trebuie menționat că scorul maxim pentru „Instrumente de evaluare a calității pentru sănătatea Sănătății Canada pentru studiile observaționale” este 12 [ 47 ], deoarece „măsurarea expunerii în două sau mai multe” nu are nicio relevanță pentru studiile de control de caz și toate studiile primite punctaj „0” pentru acest criteriu, scorul maxim se ridică la 11 pentru această recenzie. Studiile cu scoruri ≥7 sunt considerate de calitate superioară. Analiza de sensibilitate nu a arătat niciun impact al eliminării studiilor cu un scor de calitate ≤6 asupra eterogenității sau a rezultatelor generale.

Criteriile de calitate eșuate de majoritatea studiilor au fost atitudinea și motivele pentru atitudinea. Deși atitudinea nu este importantă pentru studiile de control de caz, ar putea avea relevanță pentru studiile clinice ale ASD. Renunțați la unele populații cu caracteristici particulare, cum ar fi niveluri ridicate de anxietate sau probleme senzoriale (un criteriu distinct sub domeniul RRB în diagnosticul ASD [ 6 ]), care sunt asociate cu frica de analiza de sânge și, prin urmare, incapacitatea de a obține o probă de sânge sau retragerea din studiul ar putea afecta validitatea externă a unui studiu. Cei mai răspândiți factori confuzivi care nu au fost controlați în analiza statistică au fost aportul dietetic de LCPUFA și utilizarea medicamentelor. Niciun conflict de interese care ar fi putut afecta rezultatele studiului nu a fost evident în niciun studiu.

3.1.1. Individual n -3 LCPUFA (DHA, EPA și ARA) și ratele lor (ARA la DHA și ARA la EPA)

Diferențe semnificative au fost observate între acele studii care au recrutat doar copii față de cei care au inclus și adolescenți și adulți pentru nivelurile de sânge de DHA și EPA (Chi 2 = 11.78, p = 0.0006 și Chi2 = 7.02, p = 0.008, respectiv), dar nu ARA (Chi 2 = 1,49, p = 0,22) ( Figura 2 ). Prin urmare, rezultatele pentru DHA și EPA pentru aceste subgrupuri au fost descrise separat. Pentru ARA, rezultatele descrise sunt din toate studiile combinate.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g002a.jpg

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g002b.jpg

Parcele forestiere cu o diferență ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în nivelurile de sânge ale acidului docosahexaenoic (DHA) ( A ); acid eicosapentaenoic (EPA) ( B ); și acid arahidonic (ARA) ( C ) între populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) și care dezvoltă în mod obișnuit controale stratificate pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de cei inclusiv copii. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

În general, în studiile grupului de vârstă mai tânără, copiii cu ASD au avut niveluri semnificativ mai scăzute de DHA și EPA decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale (diferență medie standardizată (IC 95%) −2,14 [−3.22, -1,07], Z = 3,91, p <0,0001 și – 0,72 [−1.25, −0,18], Z = 2,64, p = 0,008, respectiv). S-a observat o eterogenitate considerabilă pentru DHA (I2 = 97%, p <0.00001) și EPA (I2 = 88%, p <0.00001). Eterogeneitatea DHA nu a fost modificată prin eliminarea niciunui studiu. Eterogeneitatea pentru EPA s-a redus ușor prin eliminarea studiului Parletta, 2016 [ 52 ] ( I 2 = 74%, p = 0,0008). Eliminarea acestui studiu împreună cu studiul Tostes, 2013 [ 68 ] a redus semnificativ eterogeneitatea pentru EPA ( I 2 = 0%, p = 0,78), care a fost însoțită de o reducere a diferenței dintre cazuri și controale (−0,30 [−0,51, −0.08], Z = 2,73, p = 0,006, n = 356). Aceste două studii au fost diferite în raport cu unele caracteristici care pot afecta rezultatele în comparație cu alte studii; copiii cu TSA au fost semnificativ mai tineri decât copiii care se dezvoltau în mod obișnuit în studiul din Parletta, 2016 [ 52 ], iar 88% dintre copiii cu TSA, în studiul din 2013 la Tostes, erau pe medicamente psihotrope [ 68 ].

În studiile care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți), nu au fost observate diferențe semnificative la nivelurile de DHA și EPA între cazuri și controale (0,28 [−0,59, 1,16] și 0,27 [−0,23, 0,76], respectiv). Heterogeneitatea pentru DHA și EPA a fost substanțială ( I2 = 90%, p = 0,0001 și I2 = 68%, p = 0,04, respectiv). Înlăturarea studiului Brigandi, 2015 [ 24 ] a redus semnificativ eterogeneitatea pentru DHA (I2 = 0%, p = 0,65) și ușor pentru EPA (I2 = 64%, p = 0,10). Înlăturarea acestui studiu a rezultat ca copiii cu ASD să aibă DHA semnificativ mai mare (0,69 [0,26, 1,12], Z = 3,13, p = 0,002, n = 89) niveluri decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale, dar să nu aibă impact asupra EPA. Studiul Brigandi, 2015 [ 24 ] a fost diferit de celelalte două studii din acest subgrup, în condițiile în care atât ASD de tip clasic cât și regresiv au fost incluse, cazurile și controalele nu au fost corelate de niciun atribut, funcționarea intelectuală a pacienților nu a fost luată în considerare și acest studiu a avut un scor de evaluare de calitate scăzut. Studiile Sliwinski, 2006 [ 49 ] și Yui, 2016 [ 53 ] au inclus pacienți cu TSA cu o linie de frontieră sau cu funcționare intelectuală normală (IQ> 70). Rezultatele trebuie interpretate cu precauție, deoarece numărul studiilor incluse este mic ( n = 3).

În ceea ce privește ARA, copiii cu TSA au avut niveluri de ARA semnificativ mai mici decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale (−0,83 [-1,48, −0,17], Z = 2,48, p = 0,01), dar eterogenitatea dintre studii a fost substanțială ( I 2 = 96%, p = 0.00001). Heterogeneitatea nu a fost redusă prin excluderea niciunui studiu unic. Cu toate acestea, eliminarea studiilor care au raportat niveluri absolute [ 26 , 30 , 65 ] a dus la o estimare a efectului general mai mică (−0,24 [−0,88, 0,41], Z = 0,71, p = 0,48, n = 840).

Un singur studiu care a inclus toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) a raportat fie ARA / DHA, fie ARA / EPA [ 53 ], astfel, sunt descrise rezultatele combinate ale copiilor mai mari și mai mici ( Figura 3 ). Raportul dintre ARA / DHA și ARA / EPA nu a diferit semnificativ între populațiile de ASD și, în mod obișnuit, se dezvoltă controale ( p = 0,94 și, respectiv, p = 0,09). Eterogenitatea a fost considerabil ridicată pentru ambele raporturi. Heterogeneitatea nu a fost redusă prin excluderea niciunui studiu (atât ARA / DHA, cât și ARA / EPA). În ceea ce privește ARA / EPA, cu toate acestea, estimarea efectului general s-a modificat considerabil prin eliminarea studiului El-Ansary, 2011a [ 50 ] (0,99 [0,32, 1,67], Z = 2,88, p = 0,004, I 2 = 91%) . Cazurile și controalele nu au fost corelate pe sex în acest studiu, s-a calculat raportul invers și SD, iar nivelul absolut a fost raportat.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g003.jpg

Parcele forestiere cu o diferență ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în raportul dintre acidul arahidonic (ARA) și acidul docosahexaenoic (DHA) ( A ) și raportul dintre ARA și acidul eicosapentaenoic (EPA) ( B ) între populațiile cu Tulburarea spectrului de autism (ASD) și a copiilor în curs de dezvoltare stratificată pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de copii mici. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

3.1.2. Total n -3 și n -6 LCPUFA și ratele lor

Nu s-au observat diferențe semnificative în totalul n -3 și n- 6 LCPUFA între studii, inclusiv copii mici și cei care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) (Chi 2 = 0,70, p = 0,40 și Chi 2 = 3,84, p = 0,05, respectiv) astfel sunt descrise rezultatele grupurilor combinate ( figura 4 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g004.jpg

Parcele forestiere cu diferență ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în acizii grași polinesaturați n -3 cu lanț lung ( n- 3 LCPUFA) ( A ) și acizi grași polinesaturați cu n -6 lanț lung ( n- 6 LCPUFA) ) ( B ) între populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (TDA) și în mod obișnuit în curs de dezvoltare a copiilor stratificate pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de copii mici. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

Diferențele medii standard combinate pentru n -3 LCPUFA total și n -6 LCPUFA total între ASD și copiii în curs de dezvoltare au fost −0,16 [−0,54, 0,21] ( I 2 = 73%, eterogenitate substanțială) și 0,57 [−0,19, 1,33 ] ( I 2 = 93%, eterogenitate considerabilă). Ambele nu au fost semnificative statistic. Excluzând comparațiile care au inclus și adolescenți și adulți [ 24 , 49 ] au redus eterogeneitatea în n -3 LCPUA totală ( I 2 = 42%, p = 0,18) (−0,34 [−0,68, 0,01], Z = 1,88, p = 0,06, n = 245). Heterogeneitatea a fost redusă la un nivel acceptabil atunci când studiul Sliwinski, 2006 [ 49 ] a fost eliminat (I2 = 14%, p = 0,32) (−0,36 [−0,56, −0,15], Z = 3,40, p = 0,0007, n = 472). Studiul Sliwinski, 2006 [ 49 ] a fost diferit de alte studii cu privire la mai multe caracteristici; a inclus tineri post-pubertari până la 22 de ani, a fost un studiu exclusiv pentru bărbați și a inclus cei cu un coeficient de coeficiență intelectuală> 55. Heterogeneitatea în total -6 LCPUFA nu a fost modificată prin eliminarea niciunui studiu.

Raportul dintre n -6 LCPUFA total și n- 3 LCPUFA nu a diferit semnificativ între studii, inclusiv copii mici și cei care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) (Chi 2 = 3,04, p = 0,08), astfel, în general rezultatele sunt descrise aici ( figura 5 ). Copiii cu ASD au avut un raport n -6 LCPUFA semnificativ mai mare la n- 3 LCPUFA (0,42 [0,06, 0,78], Z = 2,27, p = 0,02). Eterogenitatea a fost substanțială și a fost redusă prin excluderea comparațiilor care au inclus și adolescenți și adulți [ 24 , 49 ] ( I 2 = 29%, p = 0,24). Diferența dintre cazuri și controale, precum și dimensiunea efectului a crescut considerabil, 0,65 [0,36, 0,94], Z = 4,43, p <0,00001, n = 328.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g005.jpg

Graficul forestier cu diferența ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în raportul dintre acizii grași polinesaturați n -6 cu lanț lung ( n -6 LCPUFA) și n -3 acizi grași polinesaturați cu catenă lungă ( n- 3 LCPUFA) între populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (TDA) și în mod obișnuit în curs de dezvoltare a copiilor stratificate pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de copii mici. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

Graficele pentru pâlnie pentru DHA și ARA, au indicat prejudecăți de publicare cu o lipsă de studii mai mici [studii cu erori standard mai mari (SE)] care raportează rezultate negative. Examinarea complotului pentru pâlnie pentru EPA nu a indicat nicio dovadă de prejudecată a publicării.

3.2. Analiza sistematică și metaanaliza 2

Din cele 15 ECR identificate pentru revizuirea sistematică și metaanaliza 2, patru au fost incluse în metaanaliza [ 36 , 54 , 69 , 70 ], două au fost incluse în interpretarea globală, dar nu au fost incluse în metaanaliză [ 37 , 55 ], unul a fost raportarea dublă a unui rezultat [ 54 ] și raportarea altor rezultate din același grup de participanți [ 57 ], iar opt au fost excluse ( figura 1 ). Motivele pentru care nu au fost incluse în metaanaliza 2, dar pentru a fi incluse în interpretarea generală au fost: datele care nu au fost raportate într-un format adecvat pentru analiză [ 55 ] și utilizarea unui instrument de evaluare care nu este folosit de alții [ 37 ]. Motivele pentru excluderea completă au fost: o lucrare de conferință cu rezultate nepublicate la momentul redactării acestei revizuiri [ 56 ], o etichetă deschisă de studiu aleatoriu de intervenție paralelă, incluzând o dietă sănătoasă cu un nivel scăzut de zahăr ca martor [ 29 ] și nefiind un ECR = 6, un studiu de caz și 5 studii cu etichetă deschisă [ 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ]). Caracteristicile studiilor incluse pot fi găsite în tabelul 2 și a studiilor excluse din tabelul S1 .

masa 2

Caracteristicile studiului studiilor controlate randomizate (ECR) incluse în revizuirea sistematică a literaturii.

RCT-urile incluse în Meta-Analiza 2 ( n = 4)
Referință și setare Vârsta (ani) Distribuția sexului (M, F) Marime de mostra Intervenţie Durată Măsura rezultatului Rezultat Scorul de calitate †
Activ placebo
Amminger (2007) [ 36 ] Austria Pilot 5-17 Tot masculin Intervenție ( n = 7) Placebo ( n = 6, 1 pierdut) 0,84 g / zi EPA 0,7 g / zi DHA 7 g / zi ulei de nucă de cocos 6 saptamani ABC Nu există diferențe semnificative între grupuri la 6 săptămâni, dar o schimbare mai mare în hiperactivitate și sub-stereotipie cu o dimensiune mare a efectului în grupul omega-3 decât placebo (7 și 2,4 unități, dimensiunea efectului de 0,71 și, respectiv, 0,72). Bine tolerat și în siguranță. 10
Ben (2011) [ 69 ] Pilot american 3-8 24 M, 3 F Intervenție ( n = 14, 1 pierdut și 4 continuat) Placebo ( n = 13, 1 pierdut și 2 întrerupt) 0,7 g / zi EPA 0,46 g / zi DHA Budincă cu aromă de portocale care conține ulei de șofran 12 săptămâni ABC PPVT EVT BASC SRS CGI-S Creștere semnificativă a procentului de acizi grași omega-3 serici. Nu există diferențe semnificative la toate măsurile între grupuri. O îmbunătățire semnificativă semnificativă a subescalei de hiperactivitate în grupul omega-3 decât placebo (2,7 vs. 0,3 unități, dimensiunea efectului de 0,38). Scăderi ale unor acizi grași corelați cu scăderea hiperactivității. Bine tolerat și în siguranță. 13
Bent (2014) [ 70 ] SUA pe internet 5-8 50 M, 7 F Intervenție ( n = 29, 8 întrerupte și 2 înscrieri necorespunzătoare) Placebo ( n = 28, 4 întrerupte și 1 înscriere necorespunzătoare) 0,7 g / zi EPA 0,46 g / zi DHA Budincă cu aromă de portocale care conține ulei de șofran 6 saptamani ABC- (părinte și profesor) SRS CGI-I Nu există diferențe semnificative în modificările SRS și CGI-I între grupuri. Îmbunătățirea mai mare semnificativă a subescalei de hiperactivitate în grupul omega-3 decât placebo (−5.3 vs. −3,4, dimensiunea efectului de 0,26). Îmbunătățiri semnificativ mai mari ale stereotipiei și ale subscalei letargie ( p = 0.05 și, respectiv, 0.01). Bine tolerat și în siguranță. 13
Yui (2011 și 2012) * [ 54 , 57 ] Japan Pilot 6-28 12 M, 1 F Intervenție ( n = 7) Placebo ( n = 6) 0,24 g / zi DHA 0,24 g / zi AA Ulei de masline 16 săptămâni ABC ADI-R SRS Creștere semnificativă a AA plasmatică. Nu există diferențe în DHA plasmatic și EPA. Îmbunătățirea semnificativă a subscalei de retragere socială a ABC ( p = 0.04) și a comportamentelor stereotipate și repetitive ale ADI-R ( p = 0.04). Îmbunătățirea semnificativă a subscalei de comunicare a SRS raportată atât în ​​grupurile de tratament, cât și în grupurile placebo, deși mărimea efectului a fost mai favorabilă pentru grupul de tratament decât grupul placebo (respectiv 0,87 vs. 0,44). Sigur. 10
ECR Nu sunt incluse în Meta-Analiza 2, dar incluse în Interpretarea generală ( n = 2)
Referință și setare Vârsta (ani) Distribuția sexului (M, F) Marime de mostra Intervenţie Durată Măsura rezultatului Rezultat Scorul de calitate †
Activ placebo
Mankad (2015) [ 37 ] Canada 2-5 27 M, 10 F Intervenție ( n = 19, 4 abandonuri) Placebo ( n = 19, 2 renunțări) Stratificat de severitate 1,5 g / zi EPA + DHA Ulei de măsline rafinat în trigliceridă cu lanț mediu 6 luni PDDBI BASC-2 CGI-I VABS-II PLS-4 Nu există diferențe semnificative între grupuri în toate măsurile la 6 luni, dar o îmbunătățire ușoară a subscalei de externalizare BASC-2 în placebo, dar agravarea în grupul omega-3 (−3 vs. 3, p = 0,02) relativ tolerat și sigur. 13
Voigt (2014) [ 55 ] SUA 3-10 40 M, 8 F Intervenție ( n = 24, 5 întrerupte) Placebo ( n = 24, 9 întrerupt) Stratificat de vârstă 0,2 g / zi DHA 0,25 g / zi ulei de porumb + 0,25 g / zi ulei de soia 6 luni CGI-I CDI ABC BASC Creștere cu 431% a DHA-ului fosfolipid plasmatic Nu există diferențe semnificative în procent cu răspuns pozitiv (CGI-I) între grupuri și în toate celelalte măsuri între grupuri. Bine tolerat și în siguranță. 13

† Instrumentul de evaluare a calității Health Health Canada pentru studii experimentale; Un scor de calitate ≥8 a fost considerat de calitate superioară [ 47 ]. * Rezultate diferite de la același grup de participanți au fost raportate în două lucrări diferite. AA, acid arahidonic; ABC, Lista de verificare a comportamentului aberant; ADI-R, Revista revizuită pentru interviu de autism; BASC, Sistemul de evaluare a comportamentului pentru copii; CDI, Inventarul dezvoltării copiilor; CGI-I, îmbunătățirea clinică globală a impresiei; CGI-S, severitate globală a impresiei clinice; DHA, acid docosahexanoic; EPA, acid eicosapentanoic; EVT, Test expresiv de vocabular; F, Femei; M, Masculin; n, număr; PDDBI, tulburări ale dezvoltării păstive Inventar comportamental; PLS-4, scară de limbă preșcolară; PPVT, testul de vocabular al imaginii Peabody; SRS, scala de receptivitate socială; SUA, Statele Unite; VABS-II, Scala de comportament adaptativ Vineland.

Dintre cele incluse în metaanaliza 2, două au fost efectuate în SUA [ 69 , 70 ], una în Austria [ 36 ] și una în Japonia [ 54 ]. În cele patru studii, 55 de participanți cu ASD au primit n -3 suplimente LCPUFA și 52 au primit placebo. Studiile Bent, 2011 și 2014 au inclus copii cu vârsta sub 8 ani [ 69 , 70 ], studiul Amminger, 2007, au inclus copii sub 17 ani [ 36 ], iar studiul Yui, 2011, a cuprins copii mai mari de 6 ani și adulți în sus. la 28 de ani [ 54 ].

Dintre cele două studii care nu au putut fi incluse în metaanaliză, un studiu a fost din SUA [ 55 ] și unul din Canada [ 37 ] împreună, inclusiv 37 și 34 de indivizi din grupurile de intervenție și, respectiv, cu placebo. Copii sub 5 și 10 ani au fost incluși în studiile Mankad, 2015 și Voigt, respectiv 2014 [ 37 , 55 ].

Cu excepția unuia (studiul Amminger, 2007, au inclus doar bărbați [ 36 ]), atât bărbați, cât și femei. Grupurile de studiu nu au fost potrivite pe sex în aceste studii. Raportul masculin la feminin a variat de la 3/1 la 12/1.

Dintre RCT-urile incluse în meta-analiza 2, severitatea autismului la momentul inițial nu a fost luată în considerare în două studii [ 36 , 70 ], iar celelalte două includeau pacienți cu severitate predefinită (severitate moderată și subsecvent de retragere socială ABC> 10 în studiile Bent, 2011 și Yui, respectiv 2011) și nivelul IQ (> 50 și> 80 în studiile Bent, 2011 și Yui, 2011 [ 54 , 69 ]). Dintre cele incluse în interpretarea generală, studiul Voigt, din 2014, a inclus pacienți cu o severitate predefinită (scorul CARS de> 30 [ 55 ] și studiul Mankad, 2015, au distribuit în egală măsură gravitatea între grupuri [ 37 ]. Comportamentul problemei coexistente. a fost un criteriu de incluziune în două studii intrate în metaanaliza 2 (hiperactivitate în studiile Amminger, 2007 [ 36 ] și Bent, 2014 [ 70 ]).

Durata studiului a variat de la 6–16 săptămâni la ECR incluse în metaanaliza 2 și a fost de 26 de săptămâni la ECR incluse în interpretarea generală. Majoritatea participanților au fost suplimentați cu EPA și DHA. Studiul Yui (2011 și 2012) [ 54 , 57 ] a folosit o combinație de DHA și AA și Voigt, studiul din 2014 a folosit doar DHA [ 55 ]. Aportul de EPA și DHA a variat de la 0,70 la 0,84 g / zi și, respectiv, 0,24 la 0,70 g / zi, cu studiile Yui, 2011 (și 2012) și Voigt, 2014 având cea mai mică doză de DHA [ 54 , 55 , 57 ]. Studiul Mankad, 2015, a raportat o doză inițială totală de EPA și DHA de 0,75 g / zi timp de două săptămâni, care a fost dublată atunci când s-a determinat tolerabilitatea la această doză [ 37 ]. Placebos folosit a fost uleiul de măsline [ 37 , 54 , 57 ], uleiul de șofran [ 69 , 70 ], uleiul de porumb + uleiul de soia [ 55 ] și uleiul de nucă de cocos [ 36 ].

Comportamentele au fost evaluate utilizând o varietate de instrumente de evaluare (variind de la unu la șase instrumente utilizate în fiecare studiu), inclusiv, Aberrant Behavior Checklist (ABC) ([ 36 , 54 , 55 , 69 , 70 ], dar rezultatul nu a fost raportat), social Scala de receptivitate (SRS) [ 57 , 69 , 70 ], Sistemul de evaluare a comportamentului pentru copii (BASC) [ 37 , 55 , 69 ], Impresia clinică globală (CGI) [ 37 , 55 , 69 , 70 ] și mai multe instrumente care au fost utilizate în mod izolat. Dintre acestea, datele complete au fost disponibile doar pentru patru studii folosind același instrument de evaluare (ABC) [ 36 , 54 , 69 , 70 ].

Toate studiile incluse în revizuire au fost de bună calitate, punctând 11-14 puncte dintr-un posibil 15 ( tabelul S3 ). Studiile cu scoruri de> 7 sunt considerate ca având o calitate superioară.

Criteriile de calitate eșuate în majoritatea studiilor au fost dacă analiza intenției de tratare sau per-protocol a fost efectuată (deși în funcție de mărimea finală a eșantionului analizat – mai mare decât dimensiunea eșantionului cu scăderi de scădere – s-a arătat că majoritatea a folosit intenția de a -analiza tratării) și controlul potențialilor confuzi. Cei mai răspândiți factori de confuzie potențiali care nu au fost raportați sau nu au fost raportați, dar care nu au fost luați în considerare în analiza statistică au fost aportul dietetic de LCPUFA sau statutul inițial al LCPUFA (ca măsură a stării LCPUFA, fie aportul dietetic, fie nivelul de sânge al LCPUFA trebuie raportat). cu excepția studiului Bent, 2011 [ 69 ] care a investigat impactul statutului inițial al LCPUFA asupra modificărilor de comportament ca răspuns la suplimentare, majoritatea studiilor nu au reușit să examineze o astfel de relație, evaluând statutul inițial de LCPUFA [ 37 , 54 , 55 , 57 ]. Alți factori au fost conformitatea (nu a fost raportată în majoritatea studiilor) și regimul medical (majoritatea studiilor au recrutat pacienți pe un regim medical stabil, dar nu au raportat tipul de regim și distribuția acestuia pe grupuri). De asemenea, este de remarcat faptul că un număr mic de femei au fost incluse în aceste studii (cu un raport mascul / femeie cuprins între 1/3 și 1/12), ceea ce ar putea fi o limitare în ceea ce privește generalizabilitatea, deși reflectă distribuția de gen a ASD. .

Riscul de prejudecăți pentru fiecare studiu este rezumat în figura S1 . Participanții la studiile Amminger, 2007 și Yui 2011 (și 2012) au fost raportate ca fiind randomizate, dar nu au fost disponibile detalii pentru generarea de secvențe aleatorii [ 36 , 54 , 57 ]. Alte studii au folosit numărul generat de computer [ 69 , 70 ] și blocarea aleatorizării stratificate prin atribute, inclusiv severitatea [ 37 ] și sexul [ 55 ]. Cu excepția studiului Amminger, 2007 [ 36 ], randomizarea a fost pregătită de o terță parte în toate studiile [ 37 , 54 , 55 , 57 , 69 , 70 ]. Amminger, 2007, nu a furnizat detalii cu privire la cine a efectuat randomizarea [ 36 ]. Toate studiile au fost raportate ca dublu orb (atât cercetători / evaluatori, cât și participanți) [ 37 , 54 , 55 , 57 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, în studiul Amminger, 2007, nu este clar dacă cercetătorii / evaluatorii au fost orbiți [ 36 ]. De asemenea, nu este clar când cercetătorii / evaluatorii și participanții au fost dezlipiți în studiile Amminger, 2007, Yui, 2011 (și 2012) și în Mankad, 2015 [ 36 , 37 , 54 , 57 ]. Orbirea a fost păstrată pentru întregul studiu (inclusiv analize de date) în studiile Bent, 2011, Bent 2014 și Voigt, 2014 [ 55 , 69 , 70 ]. Cu excepția studiilor Yui, 2011 (și 2012, fără abandon) [ 54 , 57 ] și Bent, 2014 (toate incluse în analizele finale) [ 70 ], participanții au fost pierduți în urma urmăririi în Amminger, 2007 ( un individ de la control) [ 36 ], Mankad, 2015 (un individ din grupul n -3 LCPUFA) [ 37 ], Bent 2011 (doi indivizi; unul din fiecare braț) [ 69 ], și Voigt, 2014 (cinci din n – 3 studii LCPUFA și nouă de la control) [ 55 ]. Motivul renunțării la studiul Voigt, în 2014, a fost dificil cu participarea (patru de la n- 3 LCPUFA și trei de la control), probleme de luare a suplimentelor (unul de la n- 3 LCPUFA și trei de la control) și îngrijorări cu privire la partea suplimentului efecte (trei de la control) [ 55 ]. În ceea ce privește ultima problemă, nu este clar dacă participanții s-au retras din cauza agravării comportamentului, neobservând nicio îmbunătățire sau din cauza unui efect secundar efectiv în timpul intervenției. Cu excepția studiului Voigt, 2014 [ 55 ], toate rezultatele la toate studiile au fost raportate. Studiul Voigt, 2014, a examinat 52 de subscale comportamentale, dar doar trei rezultate au fost raportate [ 55 ]. De remarcat faptul că rezultatul principal a fost măsura CGI, care a fost complet raportată. Alte surse de prejudecată, inclusiv prejudecata comercială, nu au fost evidente în niciun studiu.

3.2.1. Efectul n -3 LCPUFA asupra simptomelor de bază ale ASD

Interacțiune socială: Diferența medie fixă ​​pentru interacțiunea socială (evaluată folosind ABC) a favorizat semnificativ n -3 LCPUFA cu efect mic (−1.96 [−3,5, −0,34], Z = 2,37, p = 0,02) și fără eterogenitate ( I 2 = 0%, p = 0,92) ( figura 6 A). Înlăturarea studiului Yui din 2011 [ 54 ] nu a modificat rezultatele. Studiul Yui, 2011 [ 54 ] diferă de alții prin faptul că eșantionul lor a inclus participanți mai mari (2–28 ani) și cei cu IQ> 50, doza zilnică de DHA a fost mai mică (0,24 g / zi) și ARA (0,24 g / zi) au fost adăugate la supliment, au folosit diferite scheme de dozare pentru diferite grupe de vârstă (o jumătate de doză pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani) și SD a fost imputat, ceea ce a dus la o SD substanțial mai mare în grupul n- 3 LCPUFA în comparație cu placebo studii de grup și alte studii. Folosind sub-domenii de interacțiune socială SRS (motivație socială, cogniție socială și conștientizare socială), studiul Bent, 2014 [ 70 ] nu a găsit niciun efect al n -3 LCPUFA asupra interacțiunii sociale (toate domeniile> 0,05). În mod similar, studiul Yui, 2012 [ 57 ] nu a găsit niciun efect al n -3 LCPUFA asupra subdomeniilor de interacțiune socială (măsurate prin SRS, toate p > 0,05). Interacțiunea socială ca răspuns la intervenție nu a diferit între grupurile din studiul din Mankad, 2015 [ 37 ], unde autorii au folosit alte instrumente de evaluare. Media scorurilor de modificare a scăzut (prezentând o îmbunătățire) în ambele grupuri de tratament din aceste studii. Voigt și colab. (2014) a constatat o diferență semnificativă în abilitățile sociale BASC, favorizând n -3 LCPUFA (−0.2 vs. 3.0, p = 0.04), care a dispărut în urma corectării pentru comparații multiple [ 55 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g006a.jpg

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g006b.jpg

Teren mediu de pădure (95% interval de încredere (CI)) diferență fixă ​​în schimbarea interacțiunii sociale (ABC) ( A ); comunicare (ABC) ( B ); și interese și comportamente repetitive și restrânse (ABC) ( C ) la populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) care primesc suplimentare cu acizi grași polinesaturați cu lanț lung n- 3 (LCPUFA) și placebo. Direcția efectului (negativ, mai multă îmbunătățire a grupurilor n- 3 LCPUFA; pozitiv, îmbunătățire mai mare a grupului placebo; zero, fără diferență între grupuri).

Comunicare: scorurile de comunicare (evaluate utilizând ABC) nu au fost diferite între n -3 LCPUFA și grupurile placebo (−0,38 [−1.33, 0,56], p = 0,42) ( Figura 6 B). S-a observat o eterogenitate moderată în metaanaliza pentru comunicare ( I 2 = 51%, p = 0.11). Înlăturarea studiului din Yui, 2011 [ 54 ] a redus eterogenitatea la 0%, dar nu a avut impact asupra rezultatului general. Bent și colab. (2011) și Bent și colab. (2014) au folosit și alte instrumente, inclusiv Peabody Picture Vocabulary Test (PPVT), Expressive Vocabulary Test (EVT) și subdomeniul de comunicare al SRS, respectiv [ 69 , 70 ]. Niciun studiu nu a găsit niciun efect al n- 3 LCPUFA asupra comunicării. În mod similar, studiul Mankad, 2015 [ 37 ] nu a găsit nicio diferență între grupuri și studiul Voigt, 2014 [ 55 ] a raportat rezultatul agravat (raportat de profesori) ca răspuns la suplimentarea cu n -3 LCPUFA în comparație cu placebo care a prezentat îmbunătățiri (1,4 vs. −4,5, p = 0,02). Cu toate acestea, studiul Yui, 2012 [ 57 ] a constatat îmbunătățiri mai mari în scorurile sub-scară de comunicare SRS în n -3 grup LCPUFA decât grupul placebo (−23,6 față de -20,6, p = 0,03).

Interese și comportamente repetitive și restrânse: Diferența medie fixă ​​pentru RRB (evaluată folosind ABC) a favorizat n -3 LCPUFA cu efect mic (−1.08 [−2.17, −0.01], Z = 1.94, p = 0.05) ( Figura 6 C) și nul eterogenitate (I2 = 0%, p = 0,68). Înlăturarea studiului Yui din 2011 [ 54 ] a eliminat semnificația ( p = 0,08) poate datorită puterii statistice scăzute. Folosind scala de autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), Yui și colab. (2011) a raportat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă a unuia dintre cele patru sub-domenii RRB, mișcarea motorului stereotip și repetitiv (−1,7 vs. −0,7, p = 0,04). Cu toate acestea, Bent și colab. (2014), folosind subdomeniul RRB al SRS, a raportat o tendință favorizând placebo, -2,9 ± 12,0 (placebo) vs. −8,6 ± 11,4 ( n- 3 LCPUFA), p = 0,08 [ 70 ]. Nici Yui și colab. (2012) (folosind subscala SRS RRB) și nici Mankad și colab. (folosind tulburări de dezvoltare Pervasive Comportamentul comportamentului inventarului (PDDBI) la rezistența la schimbare) a arătat un efect al intervenției n -3 LCPUFA asupra RRB ( p > 0.05) [ 37 , 57 ]. Scorurile medii s-au îmbunătățit în ambele grupuri de tratament din aceste studii.

3.2.2. Efectul LCPUFA asupra condițiilor coexistente

Hiperactivitate: scorurile de hiperactivitate (evaluate utilizând ABC) nu au fost diferite între grupurile de tratament (−2,13 [−4,89, 0,62], p = 0,13) ( figura 7 A) și eterogeneitatea a fost nulă ( I 2 = 0%, p = 0,98). Analiza de sensibilitate prin eliminarea studiilor inclusiv a participanților mai în vârstă [ 36 , 54 ] nu a avut niciun efect asupra rezultatului general. În mod similar, folosind subdomeniul de hiperactivitate BASC, studiul Bent, 2011 [ 69 ] nu a găsit nicio diferență între grupuri ( p = 0,83). Folosind scala de comportament de externalizare BASC, Mankad și colab. (2015) a raportat un rezultat înrăutățit semnificativ ca răspuns la suplimentarea cu n -3 LCPUFA în comparație cu placebo (3,2 vs. −3,0, p = 0,02) [ 37 ]. Trebuie menționat că comportamentul de externalizare BASC este o măsură compusă a hiperactivității, a agresivității și a problemei de conduită. Autorii au sugerat că stresul gastrointestinal mai preexistent la nivelul inițial (8/19 vs. 1/19, în grupul n- 3 LCPUFA față de grupul placebo) ar fi putut predispune grupului n- 3 LCPUFA la un comportament de externalizare mai mare.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g007.jpg

Parcele forestiere de medie (95% interval de încredere (CI)) diferență fixă ​​în schimbarea hiperactivității (ABC) ( A ) și a iritabilității (ABC) ( B ) la populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) care primesc n- 3 lanț lung polinesaturat gras suplimentarea acidului ( n- 3 LCPUFA) și placebo. Direcția efectului (negativ, mai multă îmbunătățire a grupului n- 3 LCPUFA; pozitivă, îmbunătățire mai mare a grupului placebo; zero, fără diferență între grupuri).

Iritabilitate: Scorurile de iritabilitate (evaluate utilizând ABC) nu au fost diferite între grupuri (0,13 [−2.08, 2.34], p = 0.91) ( Figura 7 B) și eterogenitatea a fost nulă ( I 2 = 0%, p = 1.00). Analiza de sensibilitate prin eliminarea studiilor inclusiv a participanților mai în vârstă [ 36 , 54 ] nu a avut niciun efect asupra rezultatului general.

Probleme senzoriale: Mankad, studiul din 2015 [ 37 ] a fost singurul studiu care a evaluat efectul suplimentării n -3 LCPUFA asupra problemelor senzoriale (folosind abordarea senzorială / perceptivă în domeniul comportamentului PDDBI). Simptomele senzoriale s-au îmbunătățit comparativ în ambele grupuri de studiu. Trebuie remarcat faptul că acest domeniu are cinci clustere, toate care se referă la o varietate de comportamente repetitive.

Simptome gastrointestinale: Studiul din Mankad, 2015 [ 37 ] a fost singurul studiu care a evaluat efectul intervenției asupra stresului gastrointestinal și nu a găsit diferențe între grupurile de tratament ( p > 0.9) (evaluat utilizând CGI-I).

Diferența de publicare nu a putut fi determinată pentru nicio măsură de rezultat din cauza numărului mic de studii incluse în metaanaliză ( n = 4).

3.2.3. Tolerabilitatea și siguranța suplimentării LCPUFA

Toate ECR incluse în această revizuire au ajuns la concluzia că suplimentarea cu LCPUFA a fost bine tolerată și sigură. Efectele adverse raportate nu au fost grave și au fost comparabile între grupurile de tratament.

4. Discutie

Rezultatele fiecărei meta-analize sunt discutate individual (începând cu o discuție a rezultatelor metaanalizei 1 și apoi metaanalizei 2) urmată de o discuție despre căile mecanice potențiale care ar putea sta la baza relației dintre LCPUFA și ASD.

4.1. Revizuirea sistematică și metaanaliza 1

Studiul curent (meta-analiza 1), în cunoștința noastră, este prima meta-analiză a studiilor de control de caz a nivelurilor de acizi grași din sânge în populații cu TSA. Concluziile acestui studiu au fost că copiii cu ASD au avut niveluri mai scăzute de DHA, EPA și raportul total mai mare n -6 LCPUFA la n- 3 LCPUFA, dar nu raporturile ARA la DHA și ARA la EPA, în comparație cu copiii în curs de dezvoltare. Cu toate acestea, diferențele au fost evidente doar în studiile care au inclus doar copii și nu în studiile cu intervale mari de vârstă care au inclus și adolescenți și adulți. Trebuie să fim precauți pentru a face concluzii cu privire la efectul modulator al vârstei asupra relației, deoarece numărul de studii, inclusiv probe omogene de adolescenți și probe omogene de adulți sunt limitate.

Aici comparăm concluziile studiului actual cu cele ale meta-analizelor în ADHD, deoarece există o suprapunere a simptomelor între ASD și ADHD. Rezultatele noastre sunt de acord cu meta-analizele publicate recent care arată niveluri mai mici de n- 3 LCPUFA, cu o dimensiune mai mare a efectului atunci când DHA și EPA din fiecare studiu au fost reunite decât atunci când acești acizi grași au fost luați în considerare separat [ 71 ] și raporturi mai mari de n – 6 LCPUFA la n- 3 LCPUFA [ 42 ] la pacienții cu ADHD comparativ cu controalele sănătoase.

O altă constatare a studiului actual este că, în timp ce majoritatea studiilor incluse au fost de înaltă calitate, a existat o mare eterogenitate metodologică și clinică între studii, subliniind importanța discutării rezultatelor în lumina caracteristicilor studiului și ale populației. Tipul de țesut din sânge în care este analizată compoziția acidului gras a fost sugerat să afecteze concluziile studiilor de caz de control [ 27 , 51 ]. Bell și colab. (2010) și Jory (2016) au comparat compoziția plasmatică / acizilor grași cu serul cu RBC [ 27 , 51 ]. Autorii au găsit LA [ 27 ], ARA, DHA și EPA [ 51 ] semnificativ mai mici și raportul n -6 LCPUFA la n -3 LCPUFA [ 51 ] la RBC de copii autiști comparativ cu controalele sănătoase. Nu s-au găsit acizi grași polinesaturați în studiul lui Bell și colaboratorii [ 27 ] și numai DHA în studiul lui Jory [ 51 ] au fost semnificativ diferite între grupuri atunci când s-au comparat plasma / serul. Cu toate acestea, analiza de sensibilitate din studiul actual a evidențiat niciun efect al eliminării studiilor care au raportat acizii grași RBC asupra eterogenității.

S-a dovedit, de asemenea, că metoda prin care se exprimă compoziția de acizi grași din sânge (relativ față de absolut) modifică concluziile studiilor de control de caz care investighează compoziția de acizi grași între grupuri și modifică relația LCPUFA-boală [ 46 , 53 ]. Yui și colab. (2016) a comparat nivelurile relative de acizi grași din plasmă cu aceiași acizi grași exprimați ca fiind absolut [ 53 ]. Autorii au descoperit o diferență semnificativă în DHA, EPA, DPA și acid arahidic și raporturile dintre ARA și DHA și ARA la EPA (raporturile invers au fost raportate) pe grupuri atunci când nivelurile relative au fost exprimate. Cu toate acestea, semnificația a dispărut pentru DHA și acid arahidic atunci când au fost comparate nivelurile absolute. Deși eliminarea acelor studii care raportau niveluri absolute nu a avut niciun impact asupra eterogenității, aceasta a dus la pierderea importanței între grupuri pentru ARA și într-o ARA semnificativ mai mare față de EPA la populațiile cu ASD decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale. Aceste descoperiri evidențiază importanța luării în considerare a metodei prin care compoziția de acizi grași din sânge este exprimată atunci când se investighează profilul acidului gras din sânge. O explicație potențială pentru astfel de descoperiri ar putea fi variația inter-studiu a eficienței de extracție și separare în analiza acizilor grași [ 46 ].

Heterogenitatea ridicată raportată în această metaanaliză poate fi explicată și prin caracteristicile populației. Rolul vârstei și sexului asupra stării acidului gras a fost bine documentat [ 60 , 72 , 73 ]. Folosind un model liniar, Wiest și colab. (2009) a demonstrat că nivelul ARA a fost modificat în funcție de sex; în timp ce nivelul ARA nu diferă între copiii cu autism masculin și controalele sănătoase, copiii cu autism feminin au avut ARA semnificativ mai mici decât controalele sănătoase [ 60 ]. Astfel, o distribuție neuniformă a vârstei (în special dacă este inclusă o gamă largă de vârstă) și sexul între grupuri ar putea modifica rezultatele în moduri diferite; mascheaza diferenta, schimba directia efectului sau influenteaza marimea efectului, toate acestea putand contribui la eterogenitatea observata in acest studiu. Lipsa de efect în studiul Bell, 2004 (EPA, DHA și ARA) [ 66 ], schimbarea direcției în raporturile El-Ansary, 2011a (raporturile ARA / EPA și ARA / DHA) și 2011b (ARA) și Sliwinski, Studii din 2006 (total n- 3 LCPUFA, DHA și raport total n -6 / n- 3 LCPUFA) [ 49 , 50 , 65 ] și dimensiunea mare a efectului în studiul Parletta, 2016 (EPA, DHA, ARA și raporturi) [ 52 ] pot fi explicate prin astfel de caracteristici.

Utilizarea medicamentelor psihotrope poate fi un alt modificator. Medicamentele psihotrope precum rispiradona pot afecta compoziția acidului gras RBC prin efectul lor asupra stresului oxidativ și a peroxidării lipidelor [ 23 , 74 ]. Studiul Parletta, 2016 [ 52 ] împreună cu studiul Tostes, 2013 [ 68 ] au dus la niveluri ridicate de eterogenitate în EPA. Copiii cu ASD din fostul studiu au fost semnificativ mai tineri decât copiii în curs de dezvoltare [ 52 ], iar aproximativ 88% dintre copiii cu TSA, în studiul din 2013, au fost pe medicație psihotropă [ 68 ].

<