Arhive etichetă | meta-analiză

Relația dintre acizii grași polinesaturați cu lanț lung omega 3 și tulburarea spectrului de autism: revizuire sistematică și meta-analiză a controlului cazurilor și a probelor controlate aleatorizate

Logo-ul substanțelor nutritive

Link to Publisher's site
Nutrienți . 2017 Feb; 9 (2): 155.
Publicat online 2017 februarie 19. doi: 10.3390 / nu9020155
PMCID: PMC5331586
PMID: 28218722

Date asociate

Materiale suplimentare

Abstract

Este populară suplimentarea cu acizi grași polinesaturați cu lanț lung Omega-3 ( n- 3 LCPUFA) pentru tratamentul tulburării spectrului autism (ASD). Rezultatele analizelor sistematice anterioare și meta-analize ale suplimentării n- 3 LCPUFA asupra rezultatelor ASD au fost neconcludente. Au fost efectuate două meta-analize; metaanaliza 1 a comparat nivelurile de sânge de LCPUFA și raporturile lor de acid arahidonic (ARA) cu acid docosahexaenoic (DHA), ARA cu acid eicosapentaenoic (EPA) sau n- 6 total la n- 3 LCPUFA total în ASD cu cele care se dezvoltă în mod tipic indivizi (fără tulburări de neurodezvoltare) și meta-analiză 2 au comparat efectele suplimentării cu n -3 LCPUFA cu placebo asupra simptomelor de TSA. Studii de control de caz și studii randomizate controlate (ECR) au fost identificate căutând baze de date electronice până în mai 2016. Diferențele medii au fost combinate și analizate utilizând modele de variație inversă. Heterogeneitatea a fost evaluată folosind statistica I 2 . Cincisprezece studii de caz de control ( n = 1193) au fost revizuite. Comparativ cu populațiile dezvoltate în mod obișnuit, populațiile de ASD au avut DHA mai scăzut (-2.14 [IC 95% -3.22 până la -1,07]; p <0,0001; I2 = 97%), EPA (-0,72 [IC 95% -1.25 până -0,18]; p = 0,008; I 2 = 88%) și ARA (−0,83 [IC 95%, -1,48 până la –0,17]; p = 0,01; I 2 = 96%) și total mai mare n -6 LCPUFA până la -3 LCPUFA raport (0,42 [IC 95% 0,06 până la 0,78]; p = 0,02; I2 = 74%). Patru RCTs au fost incluși în metaanaliza 2 ( n = 107). Comparativ cu placebo, n -3 LCPUFA a îmbunătățit interacțiunea socială (-1,96 [95% CI −3,5 până la –0,34]; p = 0,02; I 2 = 0) și interese și comportamente repetitive și restrânse (−1,08 [95% CI −2.17 până la −0.01]; p = 0.05; I 2 = 0). Populațiile cu ASD au un nivel mai scăzut de n- 3 LCPUFA și suplimentarea cu N -3 LCPUFA pot potențial îmbunătăți unele simptome ale ASD. Cercetări suplimentare cu dimensiuni mari ale eșantionului și durata studiului adecvat sunt justificate pentru a confirma eficacitatea n- 3 LCPUFA.

1. Introducere

Prevalența tulburării spectrului de autism (ASD) a crescut dramatic în ultimii ani. În timp ce studiile anterioare de prevalență a ASD au identificat mai puțin de 10 la 10.000 de persoane [ 1 ], estimările recente sugerează rate între 90 și 250 la 10.000 de persoane [ 2 , 3 , 4 , 5 ]. ASD este o tulburare de neurodezvoltare pe viață care apare în primii ani de viață [ 6 ]. În funcție de simptomatologia predominantă a copilului, copiii cu TSA prezintă dificultăți în exprimarea și înțelegerea anumitor emoții, înțelegerea dispoziției altora, a limbajului expresiv și a menținerii unui contact ocular normal, precum și a preferinței pentru modificări minime de rutină, modalități limitate de utilizare a jucăriilor și izolate jocul, ceea ce îngreunează indivizii să stabilească relații cu ceilalți, să acționeze într-un mod adecvat și să trăiască independent [ 6 ]. În plus, copiii cu ASD prezintă frecvent probleme de comportament și afecțiuni medicale, inclusiv inflamație, stres oxidativ și tulburări autoimune [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ] și modificarea structurii și funcției creierului (într-un subset de indivizi) [ 13 , 14 ]. Ratele în creștere a ASD sunt atribuite, în parte, unei interacțiuni complexe între gene multiple și factori de risc pentru mediu [ 15 ], printre care acizii grași polinesaturați cu catenă lungă omega-3 ( n- 3 LCPUFAs) este un candidat puternic. LCPUFAs și produsele lor metabolice au fost implicate în ASD prin rolurile lor în structura și funcția creierului, neurotransmisie, structura membranei celulare și organizarea microdominei, inflamație, imunitate și stres oxidativ [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ].

Acizii grași polinesaturați din sânge (plasmă, ser, globule roșii (RBC) și sânge întreg) sunt considerați biomarkeri de încredere ai statutului lor [ 21 ]. S-a raportat anomalie în nivelurile de sânge ale n- 3 LCPUFA în tulburări psihiatrice incluzând, dar fără a se limita la, tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) și ASD [ 22 , 23 , 24 ]. S-a sugerat că explicațiile pentru astfel de anomalii ar fi un aport alimentar mai scăzut de n -3 LCPUFAs și tulburări în metabolismul acidului gras și încorporarea acestor acizi grași în membranele celulare din populațiile autiste în comparație cu controalele sănătoase [ 24 , 25 , 26 ]. O prezentare a rapoartelor indică diferențe între n- 3 LCPUFA, n -6 LCPUFA și / sau n -6 până la n- 3 raporturi LCPUFA între populațiile cu autism și controale sănătoase [ 14 , 26 ], dar câteva nu au reușit să arate nici o diferență [ 27 , 28 ]. Motivul acestor discrepanțe nu este bine examinat și nu au existat încercări de comparare sistematică a acestor studii. Prin urmare, analiza sistematică și sinteza dovezilor sunt justificate pentru a determina dacă există diferențe între aceste niveluri de acizi grași din sânge între persoanele sănătoase și persoanele cu TSA și, dacă da, dacă suplimentarea cu LCPUFA n- 3 poate fi benefică în reducerea simptomelor în ASD.

Din câte știm, eficacitatea suplimentării n- 3 de LCPUFA în ASD a fost investigată prin șase studii cu etichetă deschisă [ 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ] și un studiu de caz [ 35 ], majoritatea dintre acestea (șase din cele șapte studii) au arătat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor ASD ( Tabelul S1 ). În ciuda acestei dovezi promițătoare, studiile controlate randomizate (ECR) care examinează efectul benefic al n- 3 LCPUFAs în reducerea simptomelor de ASD au dat rezultate neconcludente. De exemplu, Amminger și colab. (2007) a arătat că suplimentarea cu n- 3 LCPUFA (EPA + DHA) a fost superioară față de placebo în reducerea stereotipiei, vorbirii necorespunzătoare și hiperactivității [ 36 ], în timp ce Mankad și colab. (2015) nu a reușit să arate niciun efect al suplimentării n- 3 LCPUFA asupra simptomelor de gravitate ale autismului, funcționării adaptive, comportamentului de externalizare sau abilității verbale [ 37 ].

Până în prezent, au fost publicate două analize sistematice ale intervențiilor cu n- 3 LCPUFA în ASD [ 38 , 39 ]. În revizuirea Bent și colab., Publicată în 2009, autorii au stabilit criterii de incluziune largă și au inclus toate studiile de intervenție ale n- 3 LCPUFA de orice tip, doză și durată care abordează simptomele de bază și asociate ale ASD [ 38 ]. Au identificat șase studii; un studiu controlat randomizat, patru studii open-label și un caz de studiu și au concluzionat că dovezile nu sunt suficiente pentru a susține recomandările clinice [ 38 ].

Doi ani mai târziu, James, Montgomery și Williams (2011) au publicat o revizuire Cochrane care include doar două ECR și efectuând meta-analize pe trei rezultate primare (interacțiune socială, comunicare și stereotipie) și un rezultat secundar (hiperactivitate) [ 39 ]. Autorii au ajuns la aceeași concluzie ca Bent și colab. revizuire [ 38 ] și identificat patru studii în curs de desfășurare. La momentul scrierii acestei recenzii, rezultatele unui studiu au fost publicate [ 37 ], unul a fost încheiat în 2014 ( NCT01248130 ) și nu a fost disponibilă informație cu privire la starea de recrutare sau la disponibilitatea datelor pentru două studii ( NCT00467818 și NCT01260961 ).

O revizuire sistematică actualizată este oportună; mai multe studii sunt acum disponibile, prevalența DSA este în creștere, odată cu un interes mai mare al comunității medicale (profesioniștii din domeniul sănătății) asupra efectului benefic al n -3 LCPUFA în tratamentul tulburărilor de neurodezvoltare, precum și a unui interes din ce în ce mai mare în utilizarea complementarilor și medicamente alternative în această populație [ 40 ]. Ne-am propus să efectuăm o examinare actuală a dovezilor. Am conceput două analize sistematice și metaanalize;

  • Meta-analiză 1: o meta-analiză a dovezilor privind nivelurile de sânge n- 3 LCPUFA la populațiile cu ASD în comparație cu omologii obișnuite în dezvoltare (fără tulburări neurodezvoltate) de orice vârstă și sex. Un obiectiv secundar pentru meta-analiza 1 a fost efectuarea unei analize a subgrupului a priori pentru a investiga influența ASD asupra compoziției de acizi grași pe diferite grupe de vârstă (studii incluzând doar copii mici vs. studii, inclusiv copii, adolescenți și adulți).

  • Meta-analiză 2: o meta-analiză a studiilor controlate aleatoriu de suplimentare cu n- 3 LCPUFA (de orice tip, doză și durată) la populațiile de ASD (de orice vârstă și sex) pentru a evalua eficacitatea clinică a tratamentului cu n- 3 LCPUFAs reducerea simptomelor de bază ale ASD și a condițiilor coexistente.

2. Materiale și metode

Toate procedurile de studiu pentru ambele meta-analize au fost predefinite, dar nu au fost înregistrate sau publicate în altă parte.

2.1. Criterii de eligibilitate

Pentru meta-analiza 1, am inclus studii observaționale de caz-control care au examinat diferențele de niveluri de acizi grași din sânge între populațiile cu TSA și cele sănătoase care dezvoltă de obicei controale (fără tulburări neurodezvoltate) de orice vârstă și sex. Studiile au fost excluse, deoarece au inclus controale care nu sunt în curs de dezvoltare, nu erau englezești sau nepublicate. Deoarece DHA, EPA și ARA sunt printre cei mai raportați acizi grași din n- 3 LCPUFAs și n- 6 LCPUFAs, respectiv, și s-a dovedit a fi mai activi biologic în creier și au fost legați de tulburările de neurodezvoltare. acizii grași, precum și raportul dintre ARA și EPA și DHA și raportul dintre n -6 LCPUFA și n -3 LCPUFA [ 41 , 42 ]. Am inclus studii care au raportat LCPUFA în diferite fracții de sânge exprimate fie în procente de% acizi grași totali, fie în unități de concentrare, inclusiv RBC, ser, plasmă, fosfolipide plasmatice și sânge întreg [ 21 ]. S-a dovedit că aceste fracțiuni sunt markeri de încredere pentru fondul general de acid gras [ 21 ].

Pentru meta-analiza 2, am inclus RCT-uri de orice doză, tip și durată de n- 3 LCPUFA la participanții cu TSA de orice vârstă și sex care au fost randomizați pentru a primi intervenție sau placebo și raportarea uneia dintre următoarele măsuri de rezultat: simptomele de bază ale ASD incluzând interacțiunea socială, comunicarea și comportamentele sau interesele restrictive repetitive (RRB), precum și simptomele sau comportamentele asociate cu ASD, inclusiv hiperactivitate, iritabilitate, probleme senzoriale și simptome gastrointestinale. Studiile nepublicate și non-engleze au fost excluse.

Metaanalizele au fost efectuate dacă cel puțin două studii au utilizat același instrument de evaluare pentru a măsura rezultatul interesului. Există o mare variabilitate a metodelor de evaluare a rezultatelor în studiile ASD [ 43 ]. Această utilizare a diferitelor instrumente nu numai că compromite validitatea unui studiu prin creșterea probabilității de eroare de tip 1 [ 44 ], dar complică și o comparație eficientă între studii.

2.2. Metode de căutare pentru identificarea studiilor

Până în mai 2016 am căutat în PubMed, MEDLINE, Web of Science, CINAHL, PsycINFO, PsycARTICLES și PsycNET pentru a identifica studii relevante în limba engleză. Am folosit termeni de căutare largi pentru a include toate studiile potențiale care se pot încadra în fiecare dintre recenziile menționate. Strategia de căutare a utilizat următorii termeni: („omega 3” SAU „omega3” SAU „omega-3” SAU „acizi grași polinesaturați” SAU „acid gras polinesaturat” SAU „acizi grași esențiali” SAU „acid gras esențial”) ȘI ( „Autism” SAU „autism” SAU „tulburare a spectrului de autism” SAU „Asperger”). De asemenea, am revizuit listele de referință ale tuturor studiilor identificate pentru a identifica studii suplimentare. Rezultatele din fiecare bază de date au fost descărcate în EndNote (versiunea X6, 2012, Thomson Reuters, Philadelphia, PA, SUA). Duplicatele au fost eliminate și rezumatele au fost ecranizate. Când un rezumat a îndeplinit cerințele de eligibilitate, acesta a fost atribuit uneia dintre cele două meta-analize și articolul complet a fost citit pentru a asigura îndeplinirea criteriilor de includere și excludere. Identificarea studiului a fost făcută de un investigator (HM).

2.3. Extragerea datelor, managementul și evaluarea calității

Doi evaluatori (HM și MD) au efectuat în mod independent extragerea datelor din fiecare studiu în tabelele de extracție pre-pilotate. Discrepanțele în extragerea datelor au fost soluționate prin discuții și ajungând la consens.

Următoarele date au fost extrase pentru ambele meta-analize: autor, data publicării și setarea, sursele de finanțare, conflictul de interese, scopurile, obiectivele și ipoteza și caracteristicile populației, în timp ce extracțiile specifice fiecărei metaanalize sunt descrise mai jos.

Pentru meta-analiza 1, au fost extrase următoarele date: media și SD pentru sângele n -3 LCPUFA (DHA, EPA sau total), n -6 LCPUFA (ARA sau total) și pentru n -6 până la n- 3 Raporturile LCPUFA (ARA la DHA, ARA la EPA sau n -6 total la n -3 LCPUFA total), metoda de analiză a acizilor grași, țesutul corpului în care a fost măsurat acidul gras, unitatea de măsură și valoarea semnificației. Dacă un studiu a raportat LCPUFA în două țesuturi sanguine diferite, prioritatea a fost acordată RBC, urmată de fosfolipide plasmatice, ser / plasmă și sânge întreg. În timp ce RBC și fosfolipidele plasmatice LCPUFA reflectă aportul de acizi grași pe termen lung, serul / plasma sau LCPUFA din sânge integral sunt influențate de aportul recent al acestor acizi grași [ 21 , 45 ]. Dacă un studiu a raportat atât măsuri relative cât și absolute, măsurile anterioare au fost incluse în metaanaliză pentru a limita eterogenitatea metodologică. S-a dovedit că metoda prin care se exprimă compoziția acidului gras din sânge (relativ față de absolut) modifică relația LCPUFA-boală [ 46 ]. Variația inter-studiu a eficienței de extracție și separare în analizele de acizi grași poate fi depășită prin expresia relativă a acizilor grași (exprimată ca procent dintr-un acid gras normalizat la cantitatea totală a acizilor grași măsurați într-un eșantion) [ 46 ]. Dacă au fost incluse mai mult de două grupuri, au fost selectate doar grupuri relevante. O evaluare a calității a fost realizată în două exemplare de către doi investigatori (HM și MD) folosind „Instrumentele de evaluare a calității Health Canada pentru studiile observaționale” [ 47 ]. Un scor de calitate ≤6 a fost considerat de calitate mai mică [ 47 ]. Nu au fost excluse studii pe baza scorurilor de calitate, dar a fost realizată o analiză de sensibilitate pentru a evalua impactul acestor studii asupra rezultatelor generale.

Pentru meta-analiza 2, proiectarea studiului, intervenția (doza de intervenție a fost transformată, după caz, în gram din miligrame pentru o comparație ușoară), metodă de livrare, conformitate, perioada de intervenție, măsuri de rezultat, instrumente de evaluare, rezultate, concluzie, potențiali confuzori și evaluarea riscului de prejudecată în urma evaluării riscului de prejudecată Cochrane incluzând selecția, performanța, detectarea, atitudinea, raportarea și părtinirea comercială au fost de asemenea extrase [ 48 ]. O altă evaluare a calității a fost realizată în două exemplare de către doi investigatori (HM și MD) folosind „Instrumentele de evaluare a calității Health Canada pentru studiile controlate aleatorizate” pentru a evalua calitatea studiilor individuale [ 47 ]. Un scor de calitate ≤7 a fost considerat de calitate mai mică [ 47 ].

2.4. Analize statistice

Ambele meta-analize au fost efectuate folosind Review Manager (RevMan, versiunea 5.3, Nordic Cochrane Center, Copenhaga, Danemarca).

2.4.1. Metaanaliza 1

Pentru fiecare rezultat, media și SD-ul pentru fiecare grup de studiu (cazuri și controale) au fost introduse în Review Manager. Dacă a fost raportat acid gras n -3 la n- 6 (total n -3 până la n- 6 LCPUFA, EPA la ARA sau DHA la ARA), raportul a fost convertit în n -6 / n -3 (raport raport 1/1). Calculatorul Review Manager (între diferențele de grup) a fost utilizat pentru a calcula SD-ul pentru aceste raporturi inverse. Raportul invers și SD au fost calculate pentru cinci studii [ 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ].

Metaanaliza primară a comparat diferențele medii (95% intervale de încredere (CI)) în rezultatele grupurilor de studiu. Datorită eterogenității semnificative, a fost utilizat un model de efecte aleatorii pentru a calcula parcelele forestiere cu diferențe medii standardizate și IC 95%. Diferențele medii standardizate au fost calculate deoarece nivelurile de sânge de LCPUFA au fost măsurate și raportate în moduri diferite. O combinație de statistici Chi2 -pistice ( p <0.1), I2 (I2 0% -40%, scăzut; 30% -60%, moderat; 50% -90%, substanțial; 75% -100%, considerabil eterogenitate) și luând în considerare variația estimărilor punctuale și suprapunerea CI în diferite studii a fost efectuată pentru a măsura eterogenitatea [ 48 ].

Pentru a evita rezultate fals pozitive sau negative, am limitat numărul de analize de subgrupe la una (stratificată în funcție de vârstă) și analize de sensibilitate la trei (tip de țesut sanguin, calitatea studiului și calculele autorului). Apoi, o analiză a subgrupei a priori a fost realizată folosind statistica Chi 2 cu o valoare p <0,05 luată pentru a indica semnificația statistică [ 48 ]. Nu am putut efectua meta-regresie pentru a investiga impactul mediatorilor potențiali (locația, sexul și modul în care se exprimă compoziția de acizi grași) datorită numărului limitat de studiu. Pentru a include un mediator în analiză, sunt necesare cel puțin 10 studii [ 48 ]. Aceste variabile au fost însă examinate cu atenție la interpretarea rezultatelor. Biasul de publicare a fost examinat folosind trasee de pâlnie în care SE ale studiilor au fost trasate în funcție de mărimile de efect corespunzătoare ale acestora.

2.4.2. Meta-analiză 2

Pentru fiecare rezultat, s-a introdus în Managerul de revizuire modificarea medie și SD-ul schimbării de la linia de bază la punctul final pentru fiecare grup de intervenție ( n -3 LCPUFA și placebo). Dacă erau disponibile doar date de bază și date finale, modificarea medie a fost calculată prin deducerea liniei de bază din valoarea finală, iar SD a fost apoi imputat dintr-un coeficient mediu de corelație pentru un rezultat din alte studii din metaanaliza. Abaterile standard au fost calculate pentru un studiu [ 54 ]. Autorii studiului au fost contactați pentru date lipsă și dacă nu s-a primit niciun răspuns, datele nu au fost incluse în metaanaliză. Datele nu au putut fi preluate pentru trei studii [ 55 , 56 , 57 ].

Metaanalizele primare au comparat diferențele medii (IC 95%) (modificare netă a scorurilor) în fiecare domeniu între n -3 LCPUFA și grupurile de control. Heterogenitatea dintre studii a fost mică, prin urmare, a fost utilizat un model cu efecte fixe pentru calcularea parcelelor forestiere cu diferențe medii și IC 95%. Heterogeneitatea dintre studii a fost indicată folosind aceleași analize folosite în meta-analiză 1. Nu s-au efectuat analize subgrupuri sau meta-regresie din cauza numărului limitat de studii incluse în meta-analiză. Cu toate acestea, a fost realizată o singură analiză de sensibilitate pentru a evalua impactul calculelor (SD) și diferențele metodologice majore asupra eterogenității și a rezultatelor generale. Biasul publicării nu a fost evaluat din cauza numărului mic de studii incluse în această metaanaliză.

3. Rezultate

Din căutările inițiale, 510 articole și din verificarea de referință, au fost preluate cinci articole. Titlurile și rezumatele a 254 de articole au fost examinate după ce în limba engleză nu au fost eliminate și duplicatele au fost eliminate. La acest nivel, 216 au fost excluse, nefiind relevante pentru subiectul actual. Restul de 38 de articole au fost citite și clasificate în două grupuri; 24 de articole în grupul de studii de caz-caz și 15 în grupul de intervenție ( Figura 1 , diagrama de flux PRISMA).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g001.jpg

Diagrama de flux pentru selectarea studiilor (diagrama de flux PRISMA).

3.1. Revizuirea sistematică și metaanaliza 1

Din cele 24 de articole identificate pentru metaanaliza 1, 15 au fost incluse în metaanaliză. Motivele de excludere au fost: nu un proiect de control de caz [ 58 , 59 ], control necorespunzător [ 25 ], datele care nu sunt raportate într-un formular adecvat pentru analiză [ 26 , 60 , 61 , 62 ] și raportare dublă [ 63 , 64 ]. Caracteristicile studiilor incluse pot fi găsite în tabelul 1 .

tabelul 1

Caracteristicile studiilor de control de caz incluse în metaanaliza 1.

Referință și setare Caracteristici cazuri Caracteristici de control potrivire Rezultat Scorul de calitate †
N Stare, Sistem de clasificare, Instrumente ᵟ Vârsta (ani) * Sex (M, F) N Starea de sănătate Vârsta (ani) * Sex (M, F) Tip de țesut de sânge Stare de Post (Lungime) Valori raportate ca Faza și ratele comparate și direcția diferenței
Al-Farsi (2013) [ 67 ] Oman 40 Autism, bazat pe DSM-IV, NR 4.1 (0.9) NR 40 Sănătos și TD 4.1 (0.8) NR Sex de vârstă Ser NR pg / ml DHA ↓ 6
Bell (2004) [ 66 ] Marea Britanie 29 11 autism clasic și 18 autism regresiv, NR, NR NR NR 55 Sănătos și TD NR NR Nici unul RBC NR % din FA totală Total n 3 ↓ DHA ↓ EPA ↓ Total ↔ ARA ↔ ARA / EPA ↑ 4
Bell (2010) [ 27 ] Marea Britanie 45 Autism, bazat pe DSM-IV și ICD-10, ADI-R 7,5 (3,5) 39 M, 5 F 52 Sănătos și TD 7,5 (3,6) 49 M, 3 F Sex de vârstă (45 de perechi potrivite) Plasma RBC NR % din FA totală Total n 3 1 ↔ DHA ↔ EPA ↔ Total ↔ ARA ↔ Total n 6 / n 3 2 ↑ ARA / EPA ↑ 8
Brigandi (2015) [ 24 ] SUA 121 Autism (dar nu Asperger sau PDD-NOS), bazat pe DSM-IV, CARS 3–17 ** NR 110 Neautist și întârziat în dezvoltare 3–17 ** NR NR RBC Nu % din FA totală Total n 3 ↓ DHA ↓ EPA ↔ Total n 6 ↓ ARA ↓ Total n 6 / n 3 2 ↑ 6
Bu (2006) [ 28 ] SUA 40 Autism și autism regresiv, bazat pe DSM-IV și ICD-10, ADI-R și ADOS 3,6 *** 37 M, 3 F 20 TD 3,5 *** 16 M, 4 F Sexul de vârstă Zona rezidențială geografică RBC Da (2 h) % din FA totală Total n 3 ↔ DHA ↔ EPA ↔ Total ↔ ARA ↔ ARA / EPA ↔ 8
El-Ansari (2011a) [ 50 ] Saudita 25 Autism, NR, ADI-R, ADOS, 3di 4–12 ** NR 16 Sănătos și TD 4–11 ** NR Vârstă Plasma Da (10 h) mmol / l ARA / DHA ↓ 7
El-Ansari (2011b) [ 65 ] Arabia Saudită 22 Autism, NR, ADI-R, ADOS, 3di 4–12 ** NR 26 Sănătos și TD 4–11 ** NR Vârstă Plasma Da (10 h) mmol / l DHA ↓ EPA ↔ ARA ↓ 7
Ghezz (2013) [ 14 ] Italia 21 Autism, DSM-IV, ADOS și CARS 6.8 (2.2) 17 M, 4 F 20 Sănătos și TD 7,6 (1,9) 14 M, 6 F Sex de vârstă Ser NR % din FA totală DHA ↓ EPA ↓ ARA ↔ Total n 6 / n 3 ↑ 11
Jory (2016) [ 51 ] Canada 11 Autism, DSM (versiunea NR), NR 3,9 (1,7) 8M, 3F 15 Sănătos și TD 3,9 (1,1) 6 M, 9 F Vârstă Serul RBC Da (NR) % din FA totală DHA 1 ↓ EPA ↓ ARA ↓ Total n 6 / n 3 ↑ ARA / DHA ↔ ARA / EPA ↔ 7
Meguid (2008) [ 30 ] Egipt 30 Autism, DSM-IV, evaluări clinice și CARS 3–11 ** 18 M, 12 F 30 Sănătos și TD NR NR Sex de vârstă Tot sângele NR pg / ml DHA ↓ ARA ↓ ARA / DHA ↓ 7
Mostafa (2015) [ 26 ] Egipt 80 Autism, DSM-IV, evaluare clinică și CARS 7.4 (3.3) 66 M, 14 F 80 Sănătos și TD 7.3 (3.1) 66 M, 14 F Sex de vârstă Plasma NR mmol / l DHA ↓ ARA ↓ ARA / DHA ↑ 8
Parletta (2016) [ 52 ] Australia 85 Autism, evaluare clinică și CARS 5.3 (2.1) ^ 68 M, 17 F 79 Sănătos și TD 8,3 (2,5) ^ 61 M, 18 F Sex RBC NR % din FA totală DHA ↓ EPA ↓ ARA ↓ Total n 6 / n 3 ↑ ARA / EPA ↑ 9
Sliwinski (2006) [ 49 ] Belgia 18 Autism cu IQ> 55 și post pubertal, DSM-IV, ADI-R 12–20 ** Numai masculin 22 TD post pubertal 12-22 Numai masculin Nici unul Plasma Da (peste noapte) % din FA totală Total n 3 ↑ DHA ↑ EPA ↔ Total n 6 ↔ ARA ↔ Total n 6 / n 3 2 ↓ 8
Tostes (2013) [ 68 ] Brazilia 24 Autism, DSM-IV, evaluare clinică 7,4 (2,9) 18M, 6F 24 Sănătos și TD 7,2 (1,8) 18 M, 6 F Sex de vârstă Plasma NR % din FA totală DHA ↓ EPA ↓ ARA ↑ ARA / DHA 3 ↑ ARA / EPA 3 ↑ 9
Yui (2016) [ 53 ] Japonia 28 Autism cu IQ / 70, DSM-IV, ADI-R 13.5 (4.7) 20M, 8F 21 Sănătos și TD 13.9 (5.7) 15 M, 6 F Vârsta Sex IQ Obiceiuri alimentare Mediu casnic Plasma NR % din FA totală și pg / ml DHA 4 ↑ EPA ↑ ARA ↓ ARA / DHA ↓ ARA / EPA ↓ 8

Tools Instrumente de evaluare psihologică utilizate pentru confirmarea diagnosticului ASD. * Raportat ca medie (SD), cu excepția cazului în care este specificat altfel. † Instrumentul de evaluare a calității Health Health Canada pentru studii observaționale; Un scor de calitate ≥7 a fost considerat de calitate superioară [ 47 ]. ** Criterii de includere. *** Median. ^ Semnificativ diferit. ↓ Cazurile au avut niveluri mai mici decât cele de control ( p <0.05). ↑ Cazurile au avut nivele mai mari decât cele de control ( p <0.05). ↔ Nicio diferență între grupuri ( p > 0,05). Sunt raportate 1 valori RBC. 2 O semnificație de graniță. 3 Semnificația nu a fost raportată. 4 % din totalul acizilor grași este raportat. ADI-R, Revista revizuită pentru interviu de autism; ADOS, program de observare a diagnosticului autismului; ARA, acid arahidonic; CARS, Scala de evaluare a autismului în copilărie; DHA, acid docosahexaenoic; DSM-IV, Manual de diagnostic și statistic al tulburării mintale – ediția a patra; EPA, acid eicosapentaenoic; F, femeie; FA, acizi grași; M, bărbat; N, numărul de participanți; NR, nu este raportat; RBC, globule roșii; TD, care se dezvoltă de obicei; 3di, Interviul de dezvoltare, dimensional și diagnostic.

Majoritatea studiilor au fost realizate în Orientul Mijlociu ( n = 5; 2 Arabia Saudită (dintr-un grup de studiu), 1 Oman, 2 Egipt) și Europa ( n = 4; 2 Marea Britanie, 1 Belgia, 1 Italia), cu altele efectuat în SUA ( n = 2), America Latină ( n = 1), Canada ( n = 1), Asia (Japonia, n = 1) și Australia ( n = 1).

Cele 15 studii au inclus 623 de copii și tineri cu ASD și 570 de controale. Majoritatea studiilor au inclus copii cu vârsta sub 12 ani, în timp ce câțiva au inclus și adolescenți și adulți ( n = 3) [ 24 , 49 , 53 ]. Un studiu a inclus adulți până la 22 de ani [ 49 ]. Cazurile și controalele au fost potrivite atât pe vârstă, cât și pe sex ( n = 8), dintre care două au inclus și alte atribute, cum ar fi coeficientul intelectual, mediul casnic și aportul dietetic ( n = 1) sau regiunea geografică ( n = 1). Alții au potrivit două grupuri fie pe vârstă ( n = 3), fie pe sex ( n = 1), iar un studiu a inclus doar bărbați. Corelarea cazurilor și a controalelor nu a fost raportată în două studii. În studiile care includ ambele sexe și raportând distribuția sexului, raportul bărbați / femei a variat de la 2/1 la 12/1.

Majoritatea studiilor nu au raportat starea de administrare a probelor de sânge în timp ce un studiu a analizat probele de sânge fără post și cinci studii ale probei de sânge (de la 2 h la postul de noapte) [ 28 , 49 , 50 , 51 , 65 ]. Starea de post este considerată a afecta compoziția de acizi grași măsurată în plasmă / ser, dar nu în RBC [ 21 , 45 ]. În timp ce majoritatea studiilor au raportat compoziții serice / plasmatice ale acizilor grași, patru studii au raportat niveluri de RBC [ 24 , 28 , 52 , 66 ] și două au raportat ambele [ 27 , 51 ]. Majoritatea studiilor au raportat niveluri relative, în timp ce cinci studii au raportat niveluri absolute (toate din Orientul Mijlociu) [ 26 , 30 , 50 , 65 , 67 ], și unul ambele niveluri [ 53 ]. Analiza de sensibilitate nu a arătat niciun impact asupra tipului de țesut sanguin și modul în care se exprimă compoziția acidului gras asupra eterogenității. Cu toate acestea, modul în care este exprimată compoziția acidului gras a afectat dimensiunea generală a efectului pentru unele măsuri (Consultați secțiunea următoare).

Majoritatea studiilor au raportat niveluri de DHA, EPA și ARA, în timp ce două studii nu au raportat niveluri de EPA [ 26 , 67 ] și un ARA [ 67 ]. Cinci studii au raportat atât n- 3 LCPUFA cât și n -6 niveluri totale de LCPUFA. Un studiu nu a raportat nici una dintre măsurile menționate, dar raportul dintre ARA și DHA și ARA față de EPA [ 50 ]. Raportul total n -6 / n- 3 LCPUFA a fost raportat în șase studii, dintre care două raportate raport ARA / EPA [ 27 , 52 ], iar unul a raportat atât ARA / EPA, cât și ARA / DHA [ 51 ]. Din studiile rămase, două au raportat raportul dintre ARA / EPA [ 28 , 66 ] și ARA / DHA [ 26 , 30 ], unul atât [ 53 ], cât și trei fără raporturi [ 65 , 67 , 68 ]. Raporturile inversă și SD-urile au fost calculate în cinci studii ([ 50 ] (numai ARA-EPA) și [ 49 , 51 , 52 , 53 ]). Cu excepția unui studiu [ 50 ] (consultați secțiunea următoare), analiza de sensibilitate nu a arătat niciun impact al calculului asupra rezultatelor generale.

Toate studiile incluse în revizuire au punctat între patru și nouă puncte dintr-un posibil 11 în instrumentul nostru de evaluare a calității, cu trei studii notate ≤ 6 [ 24 , 66 , 67 ] ( Tabelul S2 ). Trebuie menționat că scorul maxim pentru „Instrumente de evaluare a calității pentru sănătatea Sănătății Canada pentru studiile observaționale” este 12 [ 47 ], deoarece „măsurarea expunerii în două sau mai multe” nu are nicio relevanță pentru studiile de control de caz și toate studiile primite punctaj „0” pentru acest criteriu, scorul maxim se ridică la 11 pentru această recenzie. Studiile cu scoruri ≥7 sunt considerate de calitate superioară. Analiza de sensibilitate nu a arătat niciun impact al eliminării studiilor cu un scor de calitate ≤6 asupra eterogenității sau a rezultatelor generale.

Criteriile de calitate eșuate de majoritatea studiilor au fost atitudinea și motivele pentru atitudinea. Deși atitudinea nu este importantă pentru studiile de control de caz, ar putea avea relevanță pentru studiile clinice ale ASD. Renunțați la unele populații cu caracteristici particulare, cum ar fi niveluri ridicate de anxietate sau probleme senzoriale (un criteriu distinct sub domeniul RRB în diagnosticul ASD [ 6 ]), care sunt asociate cu frica de analiza de sânge și, prin urmare, incapacitatea de a obține o probă de sânge sau retragerea din studiul ar putea afecta validitatea externă a unui studiu. Cei mai răspândiți factori confuzivi care nu au fost controlați în analiza statistică au fost aportul dietetic de LCPUFA și utilizarea medicamentelor. Niciun conflict de interese care ar fi putut afecta rezultatele studiului nu a fost evident în niciun studiu.

3.1.1. Individual n -3 LCPUFA (DHA, EPA și ARA) și ratele lor (ARA la DHA și ARA la EPA)

Diferențe semnificative au fost observate între acele studii care au recrutat doar copii față de cei care au inclus și adolescenți și adulți pentru nivelurile de sânge de DHA și EPA (Chi 2 = 11.78, p = 0.0006 și Chi2 = 7.02, p = 0.008, respectiv), dar nu ARA (Chi 2 = 1,49, p = 0,22) ( Figura 2 ). Prin urmare, rezultatele pentru DHA și EPA pentru aceste subgrupuri au fost descrise separat. Pentru ARA, rezultatele descrise sunt din toate studiile combinate.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g002a.jpg

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g002b.jpg

Parcele forestiere cu o diferență ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în nivelurile de sânge ale acidului docosahexaenoic (DHA) ( A ); acid eicosapentaenoic (EPA) ( B ); și acid arahidonic (ARA) ( C ) între populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) și care dezvoltă în mod obișnuit controale stratificate pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de cei inclusiv copii. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

În general, în studiile grupului de vârstă mai tânără, copiii cu ASD au avut niveluri semnificativ mai scăzute de DHA și EPA decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale (diferență medie standardizată (IC 95%) −2,14 [−3.22, -1,07], Z = 3,91, p <0,0001 și – 0,72 [−1.25, −0,18], Z = 2,64, p = 0,008, respectiv). S-a observat o eterogenitate considerabilă pentru DHA (I2 = 97%, p <0.00001) și EPA (I2 = 88%, p <0.00001). Eterogeneitatea DHA nu a fost modificată prin eliminarea niciunui studiu. Eterogeneitatea pentru EPA s-a redus ușor prin eliminarea studiului Parletta, 2016 [ 52 ] ( I 2 = 74%, p = 0,0008). Eliminarea acestui studiu împreună cu studiul Tostes, 2013 [ 68 ] a redus semnificativ eterogeneitatea pentru EPA ( I 2 = 0%, p = 0,78), care a fost însoțită de o reducere a diferenței dintre cazuri și controale (−0,30 [−0,51, −0.08], Z = 2,73, p = 0,006, n = 356). Aceste două studii au fost diferite în raport cu unele caracteristici care pot afecta rezultatele în comparație cu alte studii; copiii cu TSA au fost semnificativ mai tineri decât copiii care se dezvoltau în mod obișnuit în studiul din Parletta, 2016 [ 52 ], iar 88% dintre copiii cu TSA, în studiul din 2013 la Tostes, erau pe medicamente psihotrope [ 68 ].

În studiile care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți), nu au fost observate diferențe semnificative la nivelurile de DHA și EPA între cazuri și controale (0,28 [−0,59, 1,16] și 0,27 [−0,23, 0,76], respectiv). Heterogeneitatea pentru DHA și EPA a fost substanțială ( I2 = 90%, p = 0,0001 și I2 = 68%, p = 0,04, respectiv). Înlăturarea studiului Brigandi, 2015 [ 24 ] a redus semnificativ eterogeneitatea pentru DHA (I2 = 0%, p = 0,65) și ușor pentru EPA (I2 = 64%, p = 0,10). Înlăturarea acestui studiu a rezultat ca copiii cu ASD să aibă DHA semnificativ mai mare (0,69 [0,26, 1,12], Z = 3,13, p = 0,002, n = 89) niveluri decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale, dar să nu aibă impact asupra EPA. Studiul Brigandi, 2015 [ 24 ] a fost diferit de celelalte două studii din acest subgrup, în condițiile în care atât ASD de tip clasic cât și regresiv au fost incluse, cazurile și controalele nu au fost corelate de niciun atribut, funcționarea intelectuală a pacienților nu a fost luată în considerare și acest studiu a avut un scor de evaluare de calitate scăzut. Studiile Sliwinski, 2006 [ 49 ] și Yui, 2016 [ 53 ] au inclus pacienți cu TSA cu o linie de frontieră sau cu funcționare intelectuală normală (IQ> 70). Rezultatele trebuie interpretate cu precauție, deoarece numărul studiilor incluse este mic ( n = 3).

În ceea ce privește ARA, copiii cu TSA au avut niveluri de ARA semnificativ mai mici decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale (−0,83 [-1,48, −0,17], Z = 2,48, p = 0,01), dar eterogenitatea dintre studii a fost substanțială ( I 2 = 96%, p = 0.00001). Heterogeneitatea nu a fost redusă prin excluderea niciunui studiu unic. Cu toate acestea, eliminarea studiilor care au raportat niveluri absolute [ 26 , 30 , 65 ] a dus la o estimare a efectului general mai mică (−0,24 [−0,88, 0,41], Z = 0,71, p = 0,48, n = 840).

Un singur studiu care a inclus toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) a raportat fie ARA / DHA, fie ARA / EPA [ 53 ], astfel, sunt descrise rezultatele combinate ale copiilor mai mari și mai mici ( Figura 3 ). Raportul dintre ARA / DHA și ARA / EPA nu a diferit semnificativ între populațiile de ASD și, în mod obișnuit, se dezvoltă controale ( p = 0,94 și, respectiv, p = 0,09). Eterogenitatea a fost considerabil ridicată pentru ambele raporturi. Heterogeneitatea nu a fost redusă prin excluderea niciunui studiu (atât ARA / DHA, cât și ARA / EPA). În ceea ce privește ARA / EPA, cu toate acestea, estimarea efectului general s-a modificat considerabil prin eliminarea studiului El-Ansary, 2011a [ 50 ] (0,99 [0,32, 1,67], Z = 2,88, p = 0,004, I 2 = 91%) . Cazurile și controalele nu au fost corelate pe sex în acest studiu, s-a calculat raportul invers și SD, iar nivelul absolut a fost raportat.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g003.jpg

Parcele forestiere cu o diferență ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în raportul dintre acidul arahidonic (ARA) și acidul docosahexaenoic (DHA) ( A ) și raportul dintre ARA și acidul eicosapentaenoic (EPA) ( B ) între populațiile cu Tulburarea spectrului de autism (ASD) și a copiilor în curs de dezvoltare stratificată pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de copii mici. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

3.1.2. Total n -3 și n -6 LCPUFA și ratele lor

Nu s-au observat diferențe semnificative în totalul n -3 și n- 6 LCPUFA între studii, inclusiv copii mici și cei care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) (Chi 2 = 0,70, p = 0,40 și Chi 2 = 3,84, p = 0,05, respectiv) astfel sunt descrise rezultatele grupurilor combinate ( figura 4 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g004.jpg

Parcele forestiere cu diferență ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în acizii grași polinesaturați n -3 cu lanț lung ( n- 3 LCPUFA) ( A ) și acizi grași polinesaturați cu n -6 lanț lung ( n- 6 LCPUFA) ) ( B ) între populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (TDA) și în mod obișnuit în curs de dezvoltare a copiilor stratificate pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de copii mici. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

Diferențele medii standard combinate pentru n -3 LCPUFA total și n -6 LCPUFA total între ASD și copiii în curs de dezvoltare au fost −0,16 [−0,54, 0,21] ( I 2 = 73%, eterogenitate substanțială) și 0,57 [−0,19, 1,33 ] ( I 2 = 93%, eterogenitate considerabilă). Ambele nu au fost semnificative statistic. Excluzând comparațiile care au inclus și adolescenți și adulți [ 24 , 49 ] au redus eterogeneitatea în n -3 LCPUA totală ( I 2 = 42%, p = 0,18) (−0,34 [−0,68, 0,01], Z = 1,88, p = 0,06, n = 245). Heterogeneitatea a fost redusă la un nivel acceptabil atunci când studiul Sliwinski, 2006 [ 49 ] a fost eliminat (I2 = 14%, p = 0,32) (−0,36 [−0,56, −0,15], Z = 3,40, p = 0,0007, n = 472). Studiul Sliwinski, 2006 [ 49 ] a fost diferit de alte studii cu privire la mai multe caracteristici; a inclus tineri post-pubertari până la 22 de ani, a fost un studiu exclusiv pentru bărbați și a inclus cei cu un coeficient de coeficiență intelectuală> 55. Heterogeneitatea în total -6 LCPUFA nu a fost modificată prin eliminarea niciunui studiu.

Raportul dintre n -6 LCPUFA total și n- 3 LCPUFA nu a diferit semnificativ între studii, inclusiv copii mici și cei care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) (Chi 2 = 3,04, p = 0,08), astfel, în general rezultatele sunt descrise aici ( figura 5 ). Copiii cu ASD au avut un raport n -6 LCPUFA semnificativ mai mare la n- 3 LCPUFA (0,42 [0,06, 0,78], Z = 2,27, p = 0,02). Eterogenitatea a fost substanțială și a fost redusă prin excluderea comparațiilor care au inclus și adolescenți și adulți [ 24 , 49 ] ( I 2 = 29%, p = 0,24). Diferența dintre cazuri și controale, precum și dimensiunea efectului a crescut considerabil, 0,65 [0,36, 0,94], Z = 4,43, p <0,00001, n = 328.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g005.jpg

Graficul forestier cu diferența ponderată medie (95% interval de încredere (CI)) în raportul dintre acizii grași polinesaturați n -6 cu lanț lung ( n -6 LCPUFA) și n -3 acizi grași polinesaturați cu catenă lungă ( n- 3 LCPUFA) între populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (TDA) și în mod obișnuit în curs de dezvoltare a copiilor stratificate pentru subgrupuri cu studii care includ toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți) față de copii mici. Direcția efectului (negativ, medie inferioară în grupul ASD; medie pozitivă, mai mică în grupul de control; zero, fără diferență între grupuri).

Graficele pentru pâlnie pentru DHA și ARA, au indicat prejudecăți de publicare cu o lipsă de studii mai mici [studii cu erori standard mai mari (SE)] care raportează rezultate negative. Examinarea complotului pentru pâlnie pentru EPA nu a indicat nicio dovadă de prejudecată a publicării.

3.2. Analiza sistematică și metaanaliza 2

Din cele 15 ECR identificate pentru revizuirea sistematică și metaanaliza 2, patru au fost incluse în metaanaliza [ 36 , 54 , 69 , 70 ], două au fost incluse în interpretarea globală, dar nu au fost incluse în metaanaliză [ 37 , 55 ], unul a fost raportarea dublă a unui rezultat [ 54 ] și raportarea altor rezultate din același grup de participanți [ 57 ], iar opt au fost excluse ( figura 1 ). Motivele pentru care nu au fost incluse în metaanaliza 2, dar pentru a fi incluse în interpretarea generală au fost: datele care nu au fost raportate într-un format adecvat pentru analiză [ 55 ] și utilizarea unui instrument de evaluare care nu este folosit de alții [ 37 ]. Motivele pentru excluderea completă au fost: o lucrare de conferință cu rezultate nepublicate la momentul redactării acestei revizuiri [ 56 ], o etichetă deschisă de studiu aleatoriu de intervenție paralelă, incluzând o dietă sănătoasă cu un nivel scăzut de zahăr ca martor [ 29 ] și nefiind un ECR = 6, un studiu de caz și 5 studii cu etichetă deschisă [ 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ]). Caracteristicile studiilor incluse pot fi găsite în tabelul 2 și a studiilor excluse din tabelul S1 .

masa 2

Caracteristicile studiului studiilor controlate randomizate (ECR) incluse în revizuirea sistematică a literaturii.

RCT-urile incluse în Meta-Analiza 2 ( n = 4)
Referință și setare Vârsta (ani) Distribuția sexului (M, F) Marime de mostra Intervenţie Durată Măsura rezultatului Rezultat Scorul de calitate †
Activ placebo
Amminger (2007) [ 36 ] Austria Pilot 5-17 Tot masculin Intervenție ( n = 7) Placebo ( n = 6, 1 pierdut) 0,84 g / zi EPA 0,7 g / zi DHA 7 g / zi ulei de nucă de cocos 6 saptamani ABC Nu există diferențe semnificative între grupuri la 6 săptămâni, dar o schimbare mai mare în hiperactivitate și sub-stereotipie cu o dimensiune mare a efectului în grupul omega-3 decât placebo (7 și 2,4 unități, dimensiunea efectului de 0,71 și, respectiv, 0,72). Bine tolerat și în siguranță. 10
Ben (2011) [ 69 ] Pilot american 3-8 24 M, 3 F Intervenție ( n = 14, 1 pierdut și 4 continuat) Placebo ( n = 13, 1 pierdut și 2 întrerupt) 0,7 g / zi EPA 0,46 g / zi DHA Budincă cu aromă de portocale care conține ulei de șofran 12 săptămâni ABC PPVT EVT BASC SRS CGI-S Creștere semnificativă a procentului de acizi grași omega-3 serici. Nu există diferențe semnificative la toate măsurile între grupuri. O îmbunătățire semnificativă semnificativă a subescalei de hiperactivitate în grupul omega-3 decât placebo (2,7 vs. 0,3 unități, dimensiunea efectului de 0,38). Scăderi ale unor acizi grași corelați cu scăderea hiperactivității. Bine tolerat și în siguranță. 13
Bent (2014) [ 70 ] SUA pe internet 5-8 50 M, 7 F Intervenție ( n = 29, 8 întrerupte și 2 înscrieri necorespunzătoare) Placebo ( n = 28, 4 întrerupte și 1 înscriere necorespunzătoare) 0,7 g / zi EPA 0,46 g / zi DHA Budincă cu aromă de portocale care conține ulei de șofran 6 saptamani ABC- (părinte și profesor) SRS CGI-I Nu există diferențe semnificative în modificările SRS și CGI-I între grupuri. Îmbunătățirea mai mare semnificativă a subescalei de hiperactivitate în grupul omega-3 decât placebo (−5.3 vs. −3,4, dimensiunea efectului de 0,26). Îmbunătățiri semnificativ mai mari ale stereotipiei și ale subscalei letargie ( p = 0.05 și, respectiv, 0.01). Bine tolerat și în siguranță. 13
Yui (2011 și 2012) * [ 54 , 57 ] Japan Pilot 6-28 12 M, 1 F Intervenție ( n = 7) Placebo ( n = 6) 0,24 g / zi DHA 0,24 g / zi AA Ulei de masline 16 săptămâni ABC ADI-R SRS Creștere semnificativă a AA plasmatică. Nu există diferențe în DHA plasmatic și EPA. Îmbunătățirea semnificativă a subscalei de retragere socială a ABC ( p = 0.04) și a comportamentelor stereotipate și repetitive ale ADI-R ( p = 0.04). Îmbunătățirea semnificativă a subscalei de comunicare a SRS raportată atât în ​​grupurile de tratament, cât și în grupurile placebo, deși mărimea efectului a fost mai favorabilă pentru grupul de tratament decât grupul placebo (respectiv 0,87 vs. 0,44). Sigur. 10
ECR Nu sunt incluse în Meta-Analiza 2, dar incluse în Interpretarea generală ( n = 2)
Referință și setare Vârsta (ani) Distribuția sexului (M, F) Marime de mostra Intervenţie Durată Măsura rezultatului Rezultat Scorul de calitate †
Activ placebo
Mankad (2015) [ 37 ] Canada 2-5 27 M, 10 F Intervenție ( n = 19, 4 abandonuri) Placebo ( n = 19, 2 renunțări) Stratificat de severitate 1,5 g / zi EPA + DHA Ulei de măsline rafinat în trigliceridă cu lanț mediu 6 luni PDDBI BASC-2 CGI-I VABS-II PLS-4 Nu există diferențe semnificative între grupuri în toate măsurile la 6 luni, dar o îmbunătățire ușoară a subscalei de externalizare BASC-2 în placebo, dar agravarea în grupul omega-3 (−3 vs. 3, p = 0,02) relativ tolerat și sigur. 13
Voigt (2014) [ 55 ] SUA 3-10 40 M, 8 F Intervenție ( n = 24, 5 întrerupte) Placebo ( n = 24, 9 întrerupt) Stratificat de vârstă 0,2 g / zi DHA 0,25 g / zi ulei de porumb + 0,25 g / zi ulei de soia 6 luni CGI-I CDI ABC BASC Creștere cu 431% a DHA-ului fosfolipid plasmatic Nu există diferențe semnificative în procent cu răspuns pozitiv (CGI-I) între grupuri și în toate celelalte măsuri între grupuri. Bine tolerat și în siguranță. 13

† Instrumentul de evaluare a calității Health Health Canada pentru studii experimentale; Un scor de calitate ≥8 a fost considerat de calitate superioară [ 47 ]. * Rezultate diferite de la același grup de participanți au fost raportate în două lucrări diferite. AA, acid arahidonic; ABC, Lista de verificare a comportamentului aberant; ADI-R, Revista revizuită pentru interviu de autism; BASC, Sistemul de evaluare a comportamentului pentru copii; CDI, Inventarul dezvoltării copiilor; CGI-I, îmbunătățirea clinică globală a impresiei; CGI-S, severitate globală a impresiei clinice; DHA, acid docosahexanoic; EPA, acid eicosapentanoic; EVT, Test expresiv de vocabular; F, Femei; M, Masculin; n, număr; PDDBI, tulburări ale dezvoltării păstive Inventar comportamental; PLS-4, scară de limbă preșcolară; PPVT, testul de vocabular al imaginii Peabody; SRS, scala de receptivitate socială; SUA, Statele Unite; VABS-II, Scala de comportament adaptativ Vineland.

Dintre cele incluse în metaanaliza 2, două au fost efectuate în SUA [ 69 , 70 ], una în Austria [ 36 ] și una în Japonia [ 54 ]. În cele patru studii, 55 de participanți cu ASD au primit n -3 suplimente LCPUFA și 52 au primit placebo. Studiile Bent, 2011 și 2014 au inclus copii cu vârsta sub 8 ani [ 69 , 70 ], studiul Amminger, 2007, au inclus copii sub 17 ani [ 36 ], iar studiul Yui, 2011, a cuprins copii mai mari de 6 ani și adulți în sus. la 28 de ani [ 54 ].

Dintre cele două studii care nu au putut fi incluse în metaanaliză, un studiu a fost din SUA [ 55 ] și unul din Canada [ 37 ] împreună, inclusiv 37 și 34 de indivizi din grupurile de intervenție și, respectiv, cu placebo. Copii sub 5 și 10 ani au fost incluși în studiile Mankad, 2015 și Voigt, respectiv 2014 [ 37 , 55 ].

Cu excepția unuia (studiul Amminger, 2007, au inclus doar bărbați [ 36 ]), atât bărbați, cât și femei. Grupurile de studiu nu au fost potrivite pe sex în aceste studii. Raportul masculin la feminin a variat de la 3/1 la 12/1.

Dintre RCT-urile incluse în meta-analiza 2, severitatea autismului la momentul inițial nu a fost luată în considerare în două studii [ 36 , 70 ], iar celelalte două includeau pacienți cu severitate predefinită (severitate moderată și subsecvent de retragere socială ABC> 10 în studiile Bent, 2011 și Yui, respectiv 2011) și nivelul IQ (> 50 și> 80 în studiile Bent, 2011 și Yui, 2011 [ 54 , 69 ]). Dintre cele incluse în interpretarea generală, studiul Voigt, din 2014, a inclus pacienți cu o severitate predefinită (scorul CARS de> 30 [ 55 ] și studiul Mankad, 2015, au distribuit în egală măsură gravitatea între grupuri [ 37 ]. Comportamentul problemei coexistente. a fost un criteriu de incluziune în două studii intrate în metaanaliza 2 (hiperactivitate în studiile Amminger, 2007 [ 36 ] și Bent, 2014 [ 70 ]).

Durata studiului a variat de la 6–16 săptămâni la ECR incluse în metaanaliza 2 și a fost de 26 de săptămâni la ECR incluse în interpretarea generală. Majoritatea participanților au fost suplimentați cu EPA și DHA. Studiul Yui (2011 și 2012) [ 54 , 57 ] a folosit o combinație de DHA și AA și Voigt, studiul din 2014 a folosit doar DHA [ 55 ]. Aportul de EPA și DHA a variat de la 0,70 la 0,84 g / zi și, respectiv, 0,24 la 0,70 g / zi, cu studiile Yui, 2011 (și 2012) și Voigt, 2014 având cea mai mică doză de DHA [ 54 , 55 , 57 ]. Studiul Mankad, 2015, a raportat o doză inițială totală de EPA și DHA de 0,75 g / zi timp de două săptămâni, care a fost dublată atunci când s-a determinat tolerabilitatea la această doză [ 37 ]. Placebos folosit a fost uleiul de măsline [ 37 , 54 , 57 ], uleiul de șofran [ 69 , 70 ], uleiul de porumb + uleiul de soia [ 55 ] și uleiul de nucă de cocos [ 36 ].

Comportamentele au fost evaluate utilizând o varietate de instrumente de evaluare (variind de la unu la șase instrumente utilizate în fiecare studiu), inclusiv, Aberrant Behavior Checklist (ABC) ([ 36 , 54 , 55 , 69 , 70 ], dar rezultatul nu a fost raportat), social Scala de receptivitate (SRS) [ 57 , 69 , 70 ], Sistemul de evaluare a comportamentului pentru copii (BASC) [ 37 , 55 , 69 ], Impresia clinică globală (CGI) [ 37 , 55 , 69 , 70 ] și mai multe instrumente care au fost utilizate în mod izolat. Dintre acestea, datele complete au fost disponibile doar pentru patru studii folosind același instrument de evaluare (ABC) [ 36 , 54 , 69 , 70 ].

Toate studiile incluse în revizuire au fost de bună calitate, punctând 11-14 puncte dintr-un posibil 15 ( tabelul S3 ). Studiile cu scoruri de> 7 sunt considerate ca având o calitate superioară.

Criteriile de calitate eșuate în majoritatea studiilor au fost dacă analiza intenției de tratare sau per-protocol a fost efectuată (deși în funcție de mărimea finală a eșantionului analizat – mai mare decât dimensiunea eșantionului cu scăderi de scădere – s-a arătat că majoritatea a folosit intenția de a -analiza tratării) și controlul potențialilor confuzi. Cei mai răspândiți factori de confuzie potențiali care nu au fost raportați sau nu au fost raportați, dar care nu au fost luați în considerare în analiza statistică au fost aportul dietetic de LCPUFA sau statutul inițial al LCPUFA (ca măsură a stării LCPUFA, fie aportul dietetic, fie nivelul de sânge al LCPUFA trebuie raportat). cu excepția studiului Bent, 2011 [ 69 ] care a investigat impactul statutului inițial al LCPUFA asupra modificărilor de comportament ca răspuns la suplimentare, majoritatea studiilor nu au reușit să examineze o astfel de relație, evaluând statutul inițial de LCPUFA [ 37 , 54 , 55 , 57 ]. Alți factori au fost conformitatea (nu a fost raportată în majoritatea studiilor) și regimul medical (majoritatea studiilor au recrutat pacienți pe un regim medical stabil, dar nu au raportat tipul de regim și distribuția acestuia pe grupuri). De asemenea, este de remarcat faptul că un număr mic de femei au fost incluse în aceste studii (cu un raport mascul / femeie cuprins între 1/3 și 1/12), ceea ce ar putea fi o limitare în ceea ce privește generalizabilitatea, deși reflectă distribuția de gen a ASD. .

Riscul de prejudecăți pentru fiecare studiu este rezumat în figura S1 . Participanții la studiile Amminger, 2007 și Yui 2011 (și 2012) au fost raportate ca fiind randomizate, dar nu au fost disponibile detalii pentru generarea de secvențe aleatorii [ 36 , 54 , 57 ]. Alte studii au folosit numărul generat de computer [ 69 , 70 ] și blocarea aleatorizării stratificate prin atribute, inclusiv severitatea [ 37 ] și sexul [ 55 ]. Cu excepția studiului Amminger, 2007 [ 36 ], randomizarea a fost pregătită de o terță parte în toate studiile [ 37 , 54 , 55 , 57 , 69 , 70 ]. Amminger, 2007, nu a furnizat detalii cu privire la cine a efectuat randomizarea [ 36 ]. Toate studiile au fost raportate ca dublu orb (atât cercetători / evaluatori, cât și participanți) [ 37 , 54 , 55 , 57 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, în studiul Amminger, 2007, nu este clar dacă cercetătorii / evaluatorii au fost orbiți [ 36 ]. De asemenea, nu este clar când cercetătorii / evaluatorii și participanții au fost dezlipiți în studiile Amminger, 2007, Yui, 2011 (și 2012) și în Mankad, 2015 [ 36 , 37 , 54 , 57 ]. Orbirea a fost păstrată pentru întregul studiu (inclusiv analize de date) în studiile Bent, 2011, Bent 2014 și Voigt, 2014 [ 55 , 69 , 70 ]. Cu excepția studiilor Yui, 2011 (și 2012, fără abandon) [ 54 , 57 ] și Bent, 2014 (toate incluse în analizele finale) [ 70 ], participanții au fost pierduți în urma urmăririi în Amminger, 2007 ( un individ de la control) [ 36 ], Mankad, 2015 (un individ din grupul n -3 LCPUFA) [ 37 ], Bent 2011 (doi indivizi; unul din fiecare braț) [ 69 ], și Voigt, 2014 (cinci din n – 3 studii LCPUFA și nouă de la control) [ 55 ]. Motivul renunțării la studiul Voigt, în 2014, a fost dificil cu participarea (patru de la n- 3 LCPUFA și trei de la control), probleme de luare a suplimentelor (unul de la n- 3 LCPUFA și trei de la control) și îngrijorări cu privire la partea suplimentului efecte (trei de la control) [ 55 ]. În ceea ce privește ultima problemă, nu este clar dacă participanții s-au retras din cauza agravării comportamentului, neobservând nicio îmbunătățire sau din cauza unui efect secundar efectiv în timpul intervenției. Cu excepția studiului Voigt, 2014 [ 55 ], toate rezultatele la toate studiile au fost raportate. Studiul Voigt, 2014, a examinat 52 de subscale comportamentale, dar doar trei rezultate au fost raportate [ 55 ]. De remarcat faptul că rezultatul principal a fost măsura CGI, care a fost complet raportată. Alte surse de prejudecată, inclusiv prejudecata comercială, nu au fost evidente în niciun studiu.

3.2.1. Efectul n -3 LCPUFA asupra simptomelor de bază ale ASD

Interacțiune socială: Diferența medie fixă ​​pentru interacțiunea socială (evaluată folosind ABC) a favorizat semnificativ n -3 LCPUFA cu efect mic (−1.96 [−3,5, −0,34], Z = 2,37, p = 0,02) și fără eterogenitate ( I 2 = 0%, p = 0,92) ( figura 6 A). Înlăturarea studiului Yui din 2011 [ 54 ] nu a modificat rezultatele. Studiul Yui, 2011 [ 54 ] diferă de alții prin faptul că eșantionul lor a inclus participanți mai mari (2–28 ani) și cei cu IQ> 50, doza zilnică de DHA a fost mai mică (0,24 g / zi) și ARA (0,24 g / zi) au fost adăugate la supliment, au folosit diferite scheme de dozare pentru diferite grupe de vârstă (o jumătate de doză pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani) și SD a fost imputat, ceea ce a dus la o SD substanțial mai mare în grupul n- 3 LCPUFA în comparație cu placebo studii de grup și alte studii. Folosind sub-domenii de interacțiune socială SRS (motivație socială, cogniție socială și conștientizare socială), studiul Bent, 2014 [ 70 ] nu a găsit niciun efect al n -3 LCPUFA asupra interacțiunii sociale (toate domeniile> 0,05). În mod similar, studiul Yui, 2012 [ 57 ] nu a găsit niciun efect al n -3 LCPUFA asupra subdomeniilor de interacțiune socială (măsurate prin SRS, toate p > 0,05). Interacțiunea socială ca răspuns la intervenție nu a diferit între grupurile din studiul din Mankad, 2015 [ 37 ], unde autorii au folosit alte instrumente de evaluare. Media scorurilor de modificare a scăzut (prezentând o îmbunătățire) în ambele grupuri de tratament din aceste studii. Voigt și colab. (2014) a constatat o diferență semnificativă în abilitățile sociale BASC, favorizând n -3 LCPUFA (−0.2 vs. 3.0, p = 0.04), care a dispărut în urma corectării pentru comparații multiple [ 55 ].

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g006a.jpg

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g006b.jpg

Teren mediu de pădure (95% interval de încredere (CI)) diferență fixă ​​în schimbarea interacțiunii sociale (ABC) ( A ); comunicare (ABC) ( B ); și interese și comportamente repetitive și restrânse (ABC) ( C ) la populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) care primesc suplimentare cu acizi grași polinesaturați cu lanț lung n- 3 (LCPUFA) și placebo. Direcția efectului (negativ, mai multă îmbunătățire a grupurilor n- 3 LCPUFA; pozitiv, îmbunătățire mai mare a grupului placebo; zero, fără diferență între grupuri).

Comunicare: scorurile de comunicare (evaluate utilizând ABC) nu au fost diferite între n -3 LCPUFA și grupurile placebo (−0,38 [−1.33, 0,56], p = 0,42) ( Figura 6 B). S-a observat o eterogenitate moderată în metaanaliza pentru comunicare ( I 2 = 51%, p = 0.11). Înlăturarea studiului din Yui, 2011 [ 54 ] a redus eterogenitatea la 0%, dar nu a avut impact asupra rezultatului general. Bent și colab. (2011) și Bent și colab. (2014) au folosit și alte instrumente, inclusiv Peabody Picture Vocabulary Test (PPVT), Expressive Vocabulary Test (EVT) și subdomeniul de comunicare al SRS, respectiv [ 69 , 70 ]. Niciun studiu nu a găsit niciun efect al n- 3 LCPUFA asupra comunicării. În mod similar, studiul Mankad, 2015 [ 37 ] nu a găsit nicio diferență între grupuri și studiul Voigt, 2014 [ 55 ] a raportat rezultatul agravat (raportat de profesori) ca răspuns la suplimentarea cu n -3 LCPUFA în comparație cu placebo care a prezentat îmbunătățiri (1,4 vs. −4,5, p = 0,02). Cu toate acestea, studiul Yui, 2012 [ 57 ] a constatat îmbunătățiri mai mari în scorurile sub-scară de comunicare SRS în n -3 grup LCPUFA decât grupul placebo (−23,6 față de -20,6, p = 0,03).

Interese și comportamente repetitive și restrânse: Diferența medie fixă ​​pentru RRB (evaluată folosind ABC) a favorizat n -3 LCPUFA cu efect mic (−1.08 [−2.17, −0.01], Z = 1.94, p = 0.05) ( Figura 6 C) și nul eterogenitate (I2 = 0%, p = 0,68). Înlăturarea studiului Yui din 2011 [ 54 ] a eliminat semnificația ( p = 0,08) poate datorită puterii statistice scăzute. Folosind scala de autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R), Yui și colab. (2011) a raportat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă a unuia dintre cele patru sub-domenii RRB, mișcarea motorului stereotip și repetitiv (−1,7 vs. −0,7, p = 0,04). Cu toate acestea, Bent și colab. (2014), folosind subdomeniul RRB al SRS, a raportat o tendință favorizând placebo, -2,9 ± 12,0 (placebo) vs. −8,6 ± 11,4 ( n- 3 LCPUFA), p = 0,08 [ 70 ]. Nici Yui și colab. (2012) (folosind subscala SRS RRB) și nici Mankad și colab. (folosind tulburări de dezvoltare Pervasive Comportamentul comportamentului inventarului (PDDBI) la rezistența la schimbare) a arătat un efect al intervenției n -3 LCPUFA asupra RRB ( p > 0.05) [ 37 , 57 ]. Scorurile medii s-au îmbunătățit în ambele grupuri de tratament din aceste studii.

3.2.2. Efectul LCPUFA asupra condițiilor coexistente

Hiperactivitate: scorurile de hiperactivitate (evaluate utilizând ABC) nu au fost diferite între grupurile de tratament (−2,13 [−4,89, 0,62], p = 0,13) ( figura 7 A) și eterogeneitatea a fost nulă ( I 2 = 0%, p = 0,98). Analiza de sensibilitate prin eliminarea studiilor inclusiv a participanților mai în vârstă [ 36 , 54 ] nu a avut niciun efect asupra rezultatului general. În mod similar, folosind subdomeniul de hiperactivitate BASC, studiul Bent, 2011 [ 69 ] nu a găsit nicio diferență între grupuri ( p = 0,83). Folosind scala de comportament de externalizare BASC, Mankad și colab. (2015) a raportat un rezultat înrăutățit semnificativ ca răspuns la suplimentarea cu n -3 LCPUFA în comparație cu placebo (3,2 vs. −3,0, p = 0,02) [ 37 ]. Trebuie menționat că comportamentul de externalizare BASC este o măsură compusă a hiperactivității, a agresivității și a problemei de conduită. Autorii au sugerat că stresul gastrointestinal mai preexistent la nivelul inițial (8/19 vs. 1/19, în grupul n- 3 LCPUFA față de grupul placebo) ar fi putut predispune grupului n- 3 LCPUFA la un comportament de externalizare mai mare.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-09-00155-g007.jpg

Parcele forestiere de medie (95% interval de încredere (CI)) diferență fixă ​​în schimbarea hiperactivității (ABC) ( A ) și a iritabilității (ABC) ( B ) la populațiile cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) care primesc n- 3 lanț lung polinesaturat gras suplimentarea acidului ( n- 3 LCPUFA) și placebo. Direcția efectului (negativ, mai multă îmbunătățire a grupului n- 3 LCPUFA; pozitivă, îmbunătățire mai mare a grupului placebo; zero, fără diferență între grupuri).

Iritabilitate: Scorurile de iritabilitate (evaluate utilizând ABC) nu au fost diferite între grupuri (0,13 [−2.08, 2.34], p = 0.91) ( Figura 7 B) și eterogenitatea a fost nulă ( I 2 = 0%, p = 1.00). Analiza de sensibilitate prin eliminarea studiilor inclusiv a participanților mai în vârstă [ 36 , 54 ] nu a avut niciun efect asupra rezultatului general.

Probleme senzoriale: Mankad, studiul din 2015 [ 37 ] a fost singurul studiu care a evaluat efectul suplimentării n -3 LCPUFA asupra problemelor senzoriale (folosind abordarea senzorială / perceptivă în domeniul comportamentului PDDBI). Simptomele senzoriale s-au îmbunătățit comparativ în ambele grupuri de studiu. Trebuie remarcat faptul că acest domeniu are cinci clustere, toate care se referă la o varietate de comportamente repetitive.

Simptome gastrointestinale: Studiul din Mankad, 2015 [ 37 ] a fost singurul studiu care a evaluat efectul intervenției asupra stresului gastrointestinal și nu a găsit diferențe între grupurile de tratament ( p > 0.9) (evaluat utilizând CGI-I).

Diferența de publicare nu a putut fi determinată pentru nicio măsură de rezultat din cauza numărului mic de studii incluse în metaanaliză ( n = 4).

3.2.3. Tolerabilitatea și siguranța suplimentării LCPUFA

Toate ECR incluse în această revizuire au ajuns la concluzia că suplimentarea cu LCPUFA a fost bine tolerată și sigură. Efectele adverse raportate nu au fost grave și au fost comparabile între grupurile de tratament.

4. Discutie

Rezultatele fiecărei meta-analize sunt discutate individual (începând cu o discuție a rezultatelor metaanalizei 1 și apoi metaanalizei 2) urmată de o discuție despre căile mecanice potențiale care ar putea sta la baza relației dintre LCPUFA și ASD.

4.1. Revizuirea sistematică și metaanaliza 1

Studiul curent (meta-analiza 1), în cunoștința noastră, este prima meta-analiză a studiilor de control de caz a nivelurilor de acizi grași din sânge în populații cu TSA. Concluziile acestui studiu au fost că copiii cu ASD au avut niveluri mai scăzute de DHA, EPA și raportul total mai mare n -6 LCPUFA la n- 3 LCPUFA, dar nu raporturile ARA la DHA și ARA la EPA, în comparație cu copiii în curs de dezvoltare. Cu toate acestea, diferențele au fost evidente doar în studiile care au inclus doar copii și nu în studiile cu intervale mari de vârstă care au inclus și adolescenți și adulți. Trebuie să fim precauți pentru a face concluzii cu privire la efectul modulator al vârstei asupra relației, deoarece numărul de studii, inclusiv probe omogene de adolescenți și probe omogene de adulți sunt limitate.

Aici comparăm concluziile studiului actual cu cele ale meta-analizelor în ADHD, deoarece există o suprapunere a simptomelor între ASD și ADHD. Rezultatele noastre sunt de acord cu meta-analizele publicate recent care arată niveluri mai mici de n- 3 LCPUFA, cu o dimensiune mai mare a efectului atunci când DHA și EPA din fiecare studiu au fost reunite decât atunci când acești acizi grași au fost luați în considerare separat [ 71 ] și raporturi mai mari de n – 6 LCPUFA la n- 3 LCPUFA [ 42 ] la pacienții cu ADHD comparativ cu controalele sănătoase.

O altă constatare a studiului actual este că, în timp ce majoritatea studiilor incluse au fost de înaltă calitate, a existat o mare eterogenitate metodologică și clinică între studii, subliniind importanța discutării rezultatelor în lumina caracteristicilor studiului și ale populației. Tipul de țesut din sânge în care este analizată compoziția acidului gras a fost sugerat să afecteze concluziile studiilor de caz de control [ 27 , 51 ]. Bell și colab. (2010) și Jory (2016) au comparat compoziția plasmatică / acizilor grași cu serul cu RBC [ 27 , 51 ]. Autorii au găsit LA [ 27 ], ARA, DHA și EPA [ 51 ] semnificativ mai mici și raportul n -6 LCPUFA la n -3 LCPUFA [ 51 ] la RBC de copii autiști comparativ cu controalele sănătoase. Nu s-au găsit acizi grași polinesaturați în studiul lui Bell și colaboratorii [ 27 ] și numai DHA în studiul lui Jory [ 51 ] au fost semnificativ diferite între grupuri atunci când s-au comparat plasma / serul. Cu toate acestea, analiza de sensibilitate din studiul actual a evidențiat niciun efect al eliminării studiilor care au raportat acizii grași RBC asupra eterogenității.

S-a dovedit, de asemenea, că metoda prin care se exprimă compoziția de acizi grași din sânge (relativ față de absolut) modifică concluziile studiilor de control de caz care investighează compoziția de acizi grași între grupuri și modifică relația LCPUFA-boală [ 46 , 53 ]. Yui și colab. (2016) a comparat nivelurile relative de acizi grași din plasmă cu aceiași acizi grași exprimați ca fiind absolut [ 53 ]. Autorii au descoperit o diferență semnificativă în DHA, EPA, DPA și acid arahidic și raporturile dintre ARA și DHA și ARA la EPA (raporturile invers au fost raportate) pe grupuri atunci când nivelurile relative au fost exprimate. Cu toate acestea, semnificația a dispărut pentru DHA și acid arahidic atunci când au fost comparate nivelurile absolute. Deși eliminarea acelor studii care raportau niveluri absolute nu a avut niciun impact asupra eterogenității, aceasta a dus la pierderea importanței între grupuri pentru ARA și într-o ARA semnificativ mai mare față de EPA la populațiile cu ASD decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale. Aceste descoperiri evidențiază importanța luării în considerare a metodei prin care compoziția de acizi grași din sânge este exprimată atunci când se investighează profilul acidului gras din sânge. O explicație potențială pentru astfel de descoperiri ar putea fi variația inter-studiu a eficienței de extracție și separare în analiza acizilor grași [ 46 ].

Heterogenitatea ridicată raportată în această metaanaliză poate fi explicată și prin caracteristicile populației. Rolul vârstei și sexului asupra stării acidului gras a fost bine documentat [ 60 , 72 , 73 ]. Folosind un model liniar, Wiest și colab. (2009) a demonstrat că nivelul ARA a fost modificat în funcție de sex; în timp ce nivelul ARA nu diferă între copiii cu autism masculin și controalele sănătoase, copiii cu autism feminin au avut ARA semnificativ mai mici decât controalele sănătoase [ 60 ]. Astfel, o distribuție neuniformă a vârstei (în special dacă este inclusă o gamă largă de vârstă) și sexul între grupuri ar putea modifica rezultatele în moduri diferite; mascheaza diferenta, schimba directia efectului sau influenteaza marimea efectului, toate acestea putand contribui la eterogenitatea observata in acest studiu. Lipsa de efect în studiul Bell, 2004 (EPA, DHA și ARA) [ 66 ], schimbarea direcției în raporturile El-Ansary, 2011a (raporturile ARA / EPA și ARA / DHA) și 2011b (ARA) și Sliwinski, Studii din 2006 (total n- 3 LCPUFA, DHA și raport total n -6 / n- 3 LCPUFA) [ 49 , 50 , 65 ] și dimensiunea mare a efectului în studiul Parletta, 2016 (EPA, DHA, ARA și raporturi) [ 52 ] pot fi explicate prin astfel de caracteristici.

Utilizarea medicamentelor psihotrope poate fi un alt modificator. Medicamentele psihotrope precum rispiradona pot afecta compoziția acidului gras RBC prin efectul lor asupra stresului oxidativ și a peroxidării lipidelor [ 23 , 74 ]. Studiul Parletta, 2016 [ 52 ] împreună cu studiul Tostes, 2013 [ 68 ] au dus la niveluri ridicate de eterogenitate în EPA. Copiii cu ASD din fostul studiu au fost semnificativ mai tineri decât copiii în curs de dezvoltare [ 52 ], iar aproximativ 88% dintre copiii cu TSA, în studiul din 2013, au fost pe medicație psihotropă [ 68 ].

Localizarea este un alt factor care poate modifica relația compoziției acizilor grași – autism. Cu referire la acele studii incluse în această metaanaliză, Yui, 2016 [ 53 ] și Sliwinski, 2006 [ 49 ] au fost efectuate în Japonia și Belgia (printre țările europene), unde aportul alimentar obișnuit de pește și produse din pește este potențial ridicat. [ 75 ]. Ambele studii au raportat populația autistă având niveluri semnificativ mai mari de DHA și EPA și raport mai mic de la n- 6 la n- 3 LCPUFA decât controalele sănătoase, și ambele au afectat în mare parte eterogenitatea [ 49 , 53 ]. Consumul mare de alimente bogate în n- 3 LCPUFA poate masca diferența, iar la populațiile potențial predispuse la tulburări ale metabolismului acizilor grași poate modifica direcția efectului [ 49 , 53 ].

S-a sugerat că compoziția de acizi grași alterați în ASD se datorează în parte datorită aportului scăzut de LCPUFA. Copiii cu ASD au preferințe alimentare foarte limitate, ceea ce poate duce la consumul limitat de alimente bogate în LCPUFA [ 67 ]. Doar trei studii incluse în această metaanaliză au evaluat aportul alimentar de acizi grași [ 14 , 53 , 67 ]. Al-Farsi, 2013 a raportat un aport mai scăzut de ALA, evaluat folosind un chestionar semicantitativ de frecvență alimentară, la copiii cu ASD decât controale sănătoase [0,8 (0,2) vs. 1,2 (0,4) g / zi, p = 0,001] [ 67 ]. Cu toate acestea, Ghezzo și colab. (2013) [ 14 ] și Yui și colab. (2016) [ 53 ] nu a găsit nicio diferență în aportul de LCPUFA între grupuri, arătând faptele că aceste anomalii ar putea fi cauzate de tulburări ale metabolismului acidului gras, mai degrabă decât de aport. Pentru o scurtă discuție despre căile mecanice potențiale ale LCPUFA în ASD, consultați Secțiunea 4.3 (Căile mecanice potențiale).

4.2. Analiza sistematică și metaanaliza 2

Puține RCT au fost completate și raportate până în prezent la suplimentarea cu n -3 LCPUFA pentru ASD; doar șase studii au fost incluse în această revizuire (patru incluse în metaanaliză și două în interpretarea generală), cu un număr total de 178 de participanți. În această metaanaliză, a fost găsit un beneficiu mic, dar semnificativ, al suplimentării cu n -3 LCPUFA pentru interacțiunea socială și RRB, dar nu pentru comunicare și comportamente și condiții coexistente. Nu s-au găsit dovezi de eterogenitate semnificativă între studii.

Patru studii incluse în metaanaliza prezentă cu un total de 107 participanți sunt totuși insuficiente pentru a oferi dovezi solide. Mai mult decât atât, concluziile nu pot fi generalizate la toți copiii din spectrul autismului, deoarece copiii incluși cu precădere bărbați, erau de diferite grupe de vârstă (mai puțin de opt ani și până la 28 de ani), prezentau simptome moderate până la severe [ 54 , 69 ] sau nivel ridicat de hiperactivitate [ 36 , 70 ].

Concluziile acestei revizuiri contrazic într-o oarecare măsură rezultatele analizelor sistematice anterioare și metaanalizei [ 38 , 39 ]. Aceste recenzii nu au găsit nicio îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a comportamentului, dar au raportat un efect pozitiv mai mare asupra hiperactivității [ 38 , 39 ], în timp ce prezentul studiu a constatat o îmbunătățire semnificativă a interacțiunii sociale și nici o îmbunătățire a hiperactivității. Cu toate acestea, rezultatele noastre sunt în concordanță cu cele din recenziile anterioare [ 38 , 39 ], prin faptul că nu a fost identificată nicio îmbunătățire în comunicare și iritabilitate. În ceea ce privește RRB, probleme senzoriale și simptome gastro-intestinale, nu se poate face nicio comparație, deoarece nu au fost luate în considerare de aceste recenzii. Trebuie menționat că numărul mic de ECR incluse în revizuirea de către Bent și colab. n = 1) [ 38 ] și James și colab. n = 2) [ 39 ] ar fi putut compromite puterea statistică pentru a detecta orice diferență între grupuri.

Deși studiile de control de caz și de etichetă deschisă au furnizat dovezi pentru un rol al n- 3 LCPUFA în ASD, RCT-urile suplimentării cu n -3 LCPUFA au dat rezultate mixte. Un motiv pentru astfel de neconcordanțe între studii poate rezulta din controlul necorespunzător al vârstei, durata studiului, aportul alimentar obișnuit de n- 3 LCPUFA și nivelurile acestor acizi grași în circulația pe parcursul studiului, condițiile generale de sănătate ale participanților la momentul inițial și pe parcursul studiului și a instrumentelor de rezultat care evaluează comportamentul. S-a dovedit că răspunsul la suplimentarea cu n -3 LCPUFA este dovedit prin doza ajustată în greutate corporală, indicele inițial de omega-3 (RBC DHA + EPA), sex, vârstă și nivel de activitate fizică; cu populații care primesc doze mai mari, având un indice omega-3 de început mai mic, populația mai în vârstă, femeile și cele cu un nivel de activitate fizică mai mare, care se confruntă cu o creștere mai mare a indicelui omega-3 ca răspuns la suplimentare [ 76 ].

Aportul dietetic de alimente bogate în n- 3 LCPUFA la copiii cu autism este scăzut [ 67 ]. Cu toate acestea, suplimentele de acizi grași omega-3 sunt printre cele mai utilizate medicamente complementare și alternative în ASD [ 40 ]. Este plauzibil să sugerezi că, chiar dacă studiile menționate excludeau participanții care au folosit suplimente n- 3 LCPUFA la inițiativele lor inițiale, participanții ar fi putut avea un aport alimentar obișnuit al acestor acizi grași datorită popularității lor, răspunzând în mod diferit la suplimentele care duce la diminuarea diferențelor între grupurile de tratament. Un exemplu de astfel de implicații ar putea fi studiul Voigt, 2014 [ 55 ]; toți copiii din acest studiu au avut niveluri inițiale de LCPUFA peste valori de referință pediatrie pentru deficiențe nutriționale și tulburări metabolice (stabilite la Clinica Mayo [ 77 ]) și, în ciuda creșterii cu 431% a nivelului DHA plasmatic, nu a fost raportată nicio îmbunătățire a comportamentului. Bent și colab. (2011), pe de altă parte, a arătat că nivelul de bază mai ridicat al unor acizi grași n -6 și n- 3 polinesaturați incluzând acid eicosadienoic ( r = −0.79, p = 0.02), acid docosadienoat ( r = −0.65, p = 0,03) și ALA ( r = −0,64, p = 0,03) au fost asociate cu reducerea hiperactivității [ 69 ]. Într-un studiu de etichetă deschisă de n- 3 LCPUFA la 41 de copii autiști cu vârste cuprinse între 7-18 ani, Ooi și colab. (2015) a arătat o corelație inversă între severitatea manierismului autismului și modificarea acizilor grași RBC după 12 săptămâni de intervenție și severitatea a fost asociată cu nivelul EPA inițial [ 32 ]. Din păcate, numărul de studii incluse în această revizuire a fost inadecvat pentru a furniza date despre efectul valorii inițiale n -3 a aportului de LCPUFA sau asupra stării modificărilor de comportament ca răspuns la suplimentare.

Diferențele de sex în ASD ar putea fi parțial explicate prin diferențele de sex în metabolismul acizilor grași; bărbații pot fi mai vulnerabili decât femelele la deficiențe de LCPUFA din motive hormonale [ 78 ] și, astfel, pot răspunde slab la suplimente [ 76 ]. Cu excepția unui studiu [ 36 ], niciun studiu inclus în această revizuire nu a stratificat randomizarea pe sexe. Din păcate, în această recenzie nu a putut fi efectuată nicio analiză pentru subgrupurile stratificate pe sexe, deoarece au fost incluși mult mai mulți bărbați decât femei și niciun studiu nu a raportat modificări de comportament ca răspuns la suplimentarea pentru bărbați și femei separat. În ceea ce privește efectul potențial al vârstei, trei din șase studii au inclus o gamă largă de vârstă (copii și tineri până la 28 de ani), care ar fi putut duce la o variabilitate mai mare a răspunsului. Datorită numărului mic de studii incluse în această revizuire, nu am putut efectua o analiză a subgrupurilor pentru diferite grupe de vârstă pentru a examina efectul vârstei asupra schimbării comportamentale ca răspuns la suplimentarea cu omega-3.

Durata studiului a variat mult în studiile incluse în această revizuire (6–26 săptămâni). Dovada sugerează că membrana de eritrocit PUFA atinge o stare de echilibru după 6 luni [ 79 ] și este nevoie de cel puțin 4 luni pentru a demonstra un efect asupra performanței cognitive [ 41 ]. S-a sugerat, de asemenea, că ar putea fi necesare perioade de studiu mai lungi de un an pentru a demonstra schimbări de comportament ca răspuns la suplimentarea n -3 de LCPUFA [ 80 ]. Mai mult, majoritatea instrumentelor de evaluare a rezultatelor sunt completate retrospectiv (iar durata pentru care se evaluează comportamentul variază în funcție de instrumentul de evaluare utilizat); de exemplu, părinții trebuie să ia în considerare comportamentul din ultimele patru săptămâni atunci când completează chestionarul ABC, în timp ce intervalul de timp pentru SRS este de ultimele șase luni. Este importantă evitarea evaluării și luării în considerare a comportamentului atunci când membrana eritrocitară LCPUFA nu a atins încă starea de echilibru. Prin urmare, variația largă și durata de încercare insuficientă ar putea explica incoerențele. Datorită numărului mic de studii incluse în această revizuire, nu am putut efectua o analiză a subgrupurilor pentru diferite durate de intervenție pentru a examina efectul duratei asupra schimbării comportamentale ca răspuns la suplimentarea cu omega-3.

Simptomele gastro-intestinale sunt foarte răspândite la populațiile cu TSA [ 81 , 82 , 83 ]. Mazurek și colab. (2013) au raportat că dintre 2973 de copii cu TSA, 24,7% aveau cel puțin un simptom gastrointestinal cronic [ 83 ]. În comparație cu copiii care se dezvoltă în mod obișnuit, copiii cu întârziere în dezvoltare și cu TSA au avut mai multe șanse să aibă cel puțin un simptom gastrointestinal frecvent [ 83 ]. Copiii cu TSA care au dureri abdominale frecvente, gazozitate, diaree, constipație sau durere la scaun au avut scoruri mai slabe la patru (iritabilitate, retragere socială, stereotipie și hiperactivitate) din cinci subscale ABC decât copiii cu ASD fără simptome gastrointestinale frecvente [ 84 ]. Durerea și disconfortul cauzate de stresul gastro-intestinal pot agrava comportamentul la persoanele cu TSA, mai ales la persoanele non-verbale care nu își pot exprima sentimentele. Mankad și colab. (2015) au raportat comportamente de externalizare înrăutățite în mod semnificativ ca răspuns la suplimentarea cu n- 3 LCPUFA, care ar putea fi atribuite unei primejdii gastrointestinale mai mari raportate în grupul de tratament activ comparativ cu placebo (8/19 vs. 1/19, respectiv) [ 37 ]. Astfel, este important să luăm în considerare efectul modulator potențial al simptomelor gastro-intestinale pe parcursul studiului asupra modificărilor de comportament ca răspuns la suplimentare.

În plus, în fiecare studiu au fost utilizate o varietate de instrumente de evaluare (variind de la unu la șase instrumente), ceea ce a complicat comparațiile eficiente între studiile care au dus la excluderea a trei studii din metaanaliză și au compromis potențial validitatea unui studiu prin creșterea probabilitatea erorii de tip 1 [ 44 ]. Cu excepția ABC, un instrument utilizat pe scară largă pentru evaluarea comportamentelor cu probleme în studiile farmacologice în ASD, majoritatea instrumentelor de evaluare au fost concepute în scopuri de diagnostic și există o lipsă de dovezi cu privire la sensibilitatea acestor instrumente la ușoare modificări de comportament. ca răspuns la intervenția în populațiile de ASD. De asemenea, este de remarcat faptul că subscala de vorbire necorespunzătoare a ABC nu este o măsură de comunicare cuprinzătoare în comparație cu alte instrumente precum SRS (subscala de vorbire necorespunzătoare a ABC cuprinde patru întrebări, în timp ce subscala de comunicare SRS constă din 22 de întrebări). Astfel, concluziile privind comunicarea (măsurate prin ABC) ar trebui interpretate cu prudență.

De asemenea, este demn de remarcat faptul că micul sau lipsa de efect raportate aici s-ar putea datora răspunsului mare placebo în multe studii incluse în această recenzie. Este posibil ca răspunsul mare la placebo să ne fi limitat capacitatea de a identifica orice diferență de comportament între grupuri. Este documentat faptul că diferiți factori [de exemplu, evaluatori ai instrumentelor de evaluare a rezultatelor (clinicieni vs. părinți), răspuns crescut la intervenția activă, locație, intervenție farmacologică și adjuvantă, vârsta participanților (mai tineri vs. mai mari), durata studiului (mai scurt vs. mai lungă) și severitatea stării (severitatea de bază mai mică față de severitatea mai mare)] sunt asociate cu răspunsul crescut cu placebo în ASD și alte tulburări de neurodezvoltare și psihiatrice [ 85 , 86 , 87 ]. Cu toate acestea, motivul îmbunătățirii observate în grupurile placebo incluse în această revizuire nu este clar și nu a putut fi determinat din cauza numărului mic de studii incluse.

4.3. Căi mecanice potențiale

Există, deși nu sunt foarte bine înțelese, mai multe căi biologice potențiale pentru un rol al LCPUFA în ASD [ 88 , 89 ]. Aproximativ 60% din greutatea uscată a creierului este grasă, DHA cuprinzând 60% și 40% din PUFA la retină și, respectiv, la creier [ 90 ], ceea ce sugerează că este important din punct de vedere structural. Dovada sugerează că unii indivizi cu TSA au anomalii în materia gri și albă a regiunilor creierului care sunt implicați în interacțiunea socială, RRB și procesarea senzorială [ 13 , 91 , 92 , 93 ]. S-a dovedit că ingestia de DHA (prin dietă sau suplimentare) este asociată pozitiv cu volumul de materie cenușie și integritatea funcțională a acesteia și cu integritatea microstructurala a substanței albe la persoanele sănătoase [ 16 , 17 , 94 ].

La nivel celular, PUFA interacționează și influențează funcționarea proteinelor integrale ale membranei, inclusiv enzime, receptori și canale ionice [ 95 , 96 ]. Dovada sugerează că activitatea Na + / K + -ATPase (o enzimă care controlează transportul ionic produs prin neurotransmisie) și adenilat ciclază (o enzimă care catalizează conversia ATP în AMP ciclic și s-a dovedit că modulează comportamentele sociale [ 97 ] ) este perturbat la persoanele cu TSA [ 14 , 98 ]. Ghezzo și colab. (2013) au raportat copiii cu ASD care au o reducere semnificativă a activității Na + / K + -ATPase, modificări ale membranei acidului gras eritrocit (o scădere a n- 3 LCPUFA și, prin urmare, o creștere a raportului n- 6 LCPUFA la n- 3 LCPUFA , și o creștere a acizilor grași monoinsaturați) și o reducere a fluidității membranei eritrocitare [ 14 ]. Aceste modificări s-au corelat cu caracteristicile clinice ale ASD, în special scorurile de hiperactivitate [ 14 ].

Dovezi suplimentare pentru o relație între n- 3 LCPUFA și ASD provin din studii care investighează rolul său în neurogeneză și mai multe sisteme de neurotransmițători. S-a dovedit că LCPFA, în special seria D -3 din seria DHA, afectează în mod favorabil supraviețuirea neurologică, depășirea și mielinizarea la neuronii corticali [ 99 , 100 , 101 ], senzoriali [ 102 ] și hipocampali [ 18 , 103 , 104 ]. Dezvoltarea axonilor și a protezei dentare, precum și mielinizarea în mai multe zone ale creierului (implicate în comportamente sociale, emoții și RRB) a fost raportată a fi afectată la persoanele cu ASD [ 105 , 106 ]. În mod similar, un nivel anormal de factor neurotrofic derivat din creier (BDNF, o proteină care promovează supraviețuirea neuronilor) în circulație a fost raportat la copiii cu ASD, care a fost asociat cu severitatea afecțiunii [ 88 , 107 , 108 ]. Administrarea acidului docosahexaenoic a normalizat BDNF în hipocamp, a crescut creșterea fibrelor corticospinale și serotonergice neinfectate și a îmbunătățit plasticitatea sinaptică la un model animal de leziune a măduvei spinării [ 101 , 109 ].

S-a arătat că copiii autiști prezintă un nivel semnificativ mai ridicat al mai multor derivați de dopamină (în urină), proteine ​​de legare a transportorului de dopamină și serotonină în creier și niveluri mai scăzute de proteină de legare a transportorului de serotonină (în creier), semnal de glutamină (în ganglioni bazali), și oxitocină decât controale sănătoase [ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 ]. Mai mult, în cadrul populațiilor de ASD, semnalul de glutamină ganglionară bazală și oxitocină plasmatică s-au corelat negativ cu un comportament afectat [ 114 , 116 ]. Ca răspuns la o dietă PUFA n- 3 limitată la șobolani, nivelurile de dopamină s-au redus și eliberarea sinaptică bazală a serotoninei a crescut în timp ce rata de metabolizare a dopaminei a crescut, iar a serotoninei a scăzut [ 19 , 117 , 118 , 119 ]. O dietă epuizată DHA a modificat, de asemenea, sistemul glutamergic la șobolani femelari urmași [ 120 ]. Această modificare a fost asociată cu comportamente asemănătoare anxietății, deficit de memorie și comportamente exploratorii la vârsta adultă [ 120 ]. Pe de altă parte, tratamentul DHA a crescut semnificativ plasticitatea sinaptică în neuronii hipocampali și a îmbunătățit activitatea glutamatergică [ 121 ].

Un alt mecanism plauzibil care susține asocierea între LCPUFA și ASD este proprietățile anti- și pro-inflamatorii ale produselor metabolice LCPUFA. Eicosanoidele (denumire colectivă pentru prostaglandine, tromboxane, leucotriene și o varietate de acid gras hidroxil și hidroproxi) sunt produsele metabolice enzimatice ale PUFA și au roluri importante în inflamație [ 20 ]. În timp ce eicosanoizii derivați de EPA sau DHA au proprietăți antiinflamatorii, cele derivate din ARA au proprietăți pro-inflamatorii [ 20 ]. La copii cu ASD [ 122 , 123 , 124 ], a fost raportat un nivel crescut de mai multe citokine proinflamatorii periferice și factorul nuclear Kappa B (NF-κB, un factor de transcripție implicat în căile de semnalizare inflamatorie). Brigandi și colab. 24 ] au raportat copii cu ASD care au niveluri plasmatice semnificativ mai mari de PGE2 decât controalele sănătoase, o constatare confirmată de El-Ansary și Al-Ayadhi (2012) [ 125 ] care au raportat, de asemenea, niveluri mai ridicate de leucotriene și 8-izoprostan împreună cu PGE2 în copii cu TSA. În plus, nivelurile mai mici de proteine ​​antioxidante și nivelul crescut de markeri de stres oxidativ au fost asociate cu simptome mai severe de ASD, inclusiv probleme senzoriale [ 14 , 124 , 126 ]. Suplimentarea cu n- 3 PUFA, pe de altă parte, a scăzut expresia genică a NF-κB, IL-12 și IL-13 [ 127 ], proteine ​​inflamatorii macrofage-2 (MIP2), IL-6 [ 128 ] și necroză tumorală factor-α (TNF-α) [ 128 , 129 , 130 ].

Scăderea capacității antioxidante și creșterea peroxidării lipidelor pot duce la instabilitatea RBC LCPUFA și la scăderea acestor acizi grași în autism [ 23 , 74 ]. Instabilitatea în compoziția RBC LCPUFA s-a arătat printr-o pierdere mare a nivelurilor de PUFA atunci când probele de sânge ale copiilor autiști au fost depozitate la -20 ° C, constatare care nu a fost observată în proba de sânge a controalelor sănătoase [ 62 ]. Motivul unei astfel de instabilități ar putea fi legat de activitatea celulară a fosfolipazei. Tostes și colab. (2013) [ 68 ] și Bell și colab. (2004) [ 66 ] au raportat copiii cu ASD care au o activitate semnificativ mai mare a fosfolipazei A2 (PLA2) decât în ​​mod obișnuit să dezvolte controale care au fost reduse prin suplimentarea cu EPA [ 66 ]. PLA2 este responsabil pentru eliberarea acizilor grași, în special ARA, din fosfolipide [ 66 ].

În cele din urmă, rolul LCPUFA în ASD ar putea fi explicat prin defecte ale enzimelor implicate în conversia LCPUFA din precursorii lor sau deficitele în procesul de încorporare a LCPUFA în membrana celulară [ 24 , 25 , 26 ]. Variantele de gene în desaturaza acizilor grași (FADS) – una dintre cele mai puternice semnale asociate genomului – s-au dovedit că îmbunătățesc conversia ARA din precursorul său și sunt specifice sexului și etnicului [ 131 , 132 ]. Efectul genotipului FADS s-a dovedit a fi mai pronunțat la afro-americani decât la europeni (aproximativ de două ori mai mare) [ 131 ]. Frecvența mai mare a acestei variante genetice, dar nu efectul alelic al G alele, a explicat o astfel de diferență [ 131 ]. De asemenea, în timp ce la caucazieni, un polimorfism cu un singur nucleotid FADS2 (SNP) și SNP multiplu FADS2 (doi SNP la bărbați și nouă SNP la femei) au fost asociați cu n- 6 indici de desaturază agregată, a fost asociat cu cinci SNP FADS2 la femelele din Asia de Est [ 132 ]. În plus, purtătorii de alele APOE4 par să fi modificat metabolismul omega-3 cu lanț lung [ 133 ]. În comparație cu purtătorii non APOE4, transportatorii au rate de oxidare β mai mari de n- 3 LCPUFA [ 133 ]. Mai mult, Shimamoto și colab. (2014) au arătat niveluri modificate ale expresiei genelor ARNm ale proteinei 7 de legare a acidului gras (FABP7) în creierele ASD post-mortem și au crescut hiperactivitatea și fenotipul legat de anxietate (două caracteristici comune în ASD) la șoarecii knockout FABP7 [ 134 ]. Deși rolul modificator al variantelor genetice în enzimele implicate în metabolismul acizilor grași în relația LCPUFA-boală a fost bine documentat, în contextul ASD, necesită investigații suplimentare.

5. Concluzii

Meta-analiza actuală a studiilor cazurilor de control, după cunoștința noastră, este prima care a investigat compoziția acizilor grași la populațiile cu TSA. Studiile observaționale viitoare ale n- 3 LCPUFA la copiii cu TSA sunt încurajate, în timp ce includ un biomarker uniform (de exemplu, indice omega-3 sau procent de n- 3 LCPUFA în RBC) și metodă de raportare (de exemplu, relativă sau absolută), colectând aportul dietetic atât de n -3 cât și de n- 6 LCPUFA, precum și de potrivire a cazurilor și controalelor asupra potențialelor atribute de modulare (de exemplu, vârsta, sexul, severitatea, genotipul și utilizarea medicamentelor). De asemenea, este esențial să știm dacă statutul inadecvat de LCPUFA în ASD este atribuit unui metabolism ineficient sau perturbat sau alți factori precum consumul de LCPUFA.

Pe baza dovezilor actuale, suplimentarea cu n- 3 LCPUFA nu poate fi recomandată ca o alternativă pentru susținerea terapiilor comportamentale pentru copiii cu TSA. Cu toate acestea, pare prudent faptul că n- 3 LCPUFA ar putea fi utilizat pentru a completa alte terapii în populații cu ASD, având în vedere tolerabilitatea și acceptabilitatea sa pe termen lung (până la șase luni), căile metabolice potențial ineficiente sau perturbate ale acestei populații și rolul său critic în funcția și dezvoltarea creierului și diverse procese ale corpului dintre care unele sunt implicate în patobiologia DSA. Trebuie menționat că această recomandare este făcută cu prudență, deoarece rezultatele acestui studiu se bazează pe un eșantion foarte mic de studii (cu diferențe și limitări metodologice) și pe o durată scurtă a intervențiilor. Prin urmare, statisticile generate nu ar trebui să fie suprainterpretate, ci considerate indicative ale necesității de a studia problema în continuare (controlând în același timp variabilele potențiale de modificare și confuzie) pentru a urmări tendințele observate în acest studiu. Efectul n -3 LCPUFA asupra comportamentului poate fi modulat prin dieta de fond și statutul de bază al LCPUFA, sexul, vârsta, durata încercării și stresul gastro-intestinal la nivelul inițial și în perioada de studiu, toate acestea fiind recomandate să fie luate în considerare în cercetările viitoare. Mai mult, este necesară o investigare a potențialului efect modulator al genotipului (de exemplu, APOE) asupra modificărilor de comportament ca răspuns la suplimentarea cu LCPUFA. De asemenea, este recomandat ca studiile viitoare să includă un instrument uniform de evaluare care să fie sensibil la modificările comportamentale minore ca răspuns la terapii complementare / nutriționale. În cele din urmă, potențialul efect placebo și motivele acestor efecte sunt încurajate să fie cercetate și contabilizate în etapa de proiectare a ECR.

Recunoasteri

Nu s-a primit finanțare în sprijinul acestei lucrări de cercetare. Universitatea Massey a furnizat fonduri pentru acoperirea costurilor pentru publicarea acestei lucrări de cercetare în acces deschis.

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la http://www.mdpi.com/2072-6643/9/2/155/s1 , Tabelul S1: Caracteristicile studiului testelor cu etichetă deschisă și studiilor de caz excluse din revizuirea sistematică a literaturii; Tabelul S2: Evaluarea calității studiilor de caz de control incluse; Tabelul S3: Evaluarea calității RCT-urilor incluse; Figura S1: Tabelul riscurilor de prejudecăți care arată judecăți asupra fiecărui factor de risc pentru fiecare studiu primar inclus atât în ​​meta-analiză, cât și în interpretarea generală.

Contribuții ale autorului

HM a conceput ideea manuscrisului, HM a cercetat manuscrisul și a identificat studii eligibile, HM și MD au extras date și au efectuat evaluarea calității studiilor; HM a efectuat metaanalizele și a redactat manuscrisul, toți ceilalți autori au examinat critic manuscrisul.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Chakrabarti S., Fombonne E. Tulburări de dezvoltare pervazivă la copiii preșcolari. JAMA. 2001; 285 : 3093–3099. doi: 10.1001 / jama.285.24.3093. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Grupul de orientări din Noua Zeelandă. Cum arată ASD? O resursă pentru a ajuta la identificarea tulburării spectrului de autism. Grupul de orientări din Noua Zeelandă; Wellington, Noua Zeelandă: 2010. Google Scholar ]
3. Baio J. Prevalența tulburărilor din spectrul autismului – Rețeaua de monitorizare a autismului și a dizabilităților de dezvoltare, 14 site-uri, Statele Unite, 2008. Sondaj. Summ. 2012; 61 : 1–19. PubMed ] Google Scholar ]
4. Ghanizadeh A. Un studiu preliminar privind prevalența screeningului tulburării de dezvoltare obișnuită la școlarii din Iran. J. Autism Dev. Dizord. 2008; 38 : 759–763. doi: 10.1007 / s10803-007-0445-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Kogan MD, Blumberg SJ, Schieve LA, Boyle CA, Perrin JM, Ghandour RM, Singh GK, Strickland BB, Trevathan E., van Dyck PC Prevalența diagnosticului raportat de părinți a tulburării spectrului de autism în rândul copiilor din SUA, 2007 .Pediatrie. 2009; 124 : 1395–1403. doi: 10.1542 / peds.2009-1522. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale: DSM-5. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC, SUA: 2013. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. Academic Google ]
7. Napolioni V., Ober-Reynolds B., Szelinger S., Corneveaux JJ, Pawlowski T., Ober-Reynolds S., Kirwan J., Perisco AM, Melmed RD, Craig DW și colab. Profilarea citokinei plasmatice în perechi de surori discordante pentru tulburarea spectrului de autism. J. Neuroinflamm. 2013; 10 : 38. doi: 10.1186 / 1742-2094-10-38. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Rossignol DA, Frye RE Dovadă care leagă stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și inflamația în creierul persoanelor cu autism. Față. Physiol. 2014; 5 : 150. doi: 10.3389 / fphys.2014.00150. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Singh VK Expresia fenotipică a tulburării autiste autoimune (AAD): Un subset major al autismului. Ann. Clin. Psihiatrie. 2009; 21 : 148–161. PubMed ] Google Scholar ]
10. Napoli E., Wong S., Hertz-Picciotto I., Giulivi C. Deficitele în bioenergetică și răspunsul imun afectat în granulocite de la copiii cu autism. Pediatrie. 2014; 133 : e1405 – e1410. doi: 10.1542 / peds.2013-1545. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Rose S., Frye RE, Slattery J., Wynne R., Tippett M., Pavliv O., Melnyk S., James SJ Stresul oxidativ induce disfuncția mitocondrială într-un subset de linii celulare limfoblastoide cu autism într-un caz bine asortat. Cohortă de control. Plus unu. 2014; 9 : e85436. doi: 10.1371 / journal.pone.0085436. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Melnyk S., Fuchs GJ, Schulz E., Lopez M., Kahler SG, Fussell JJ, Bellando J., Pavliv O., Rose S., Seidel L., și colab. Dezechilibru metabolic asociat cu disregularea metilării și deteriorarea oxidativă la copiii cu autism. J. Autism Dev. Dizord. 2012; 42 : 367–377. doi: 10.1007 / s10803-011-1260-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. D’Mello AM, Crocetti D., Mostofsky SH, Sposedley CJ Materia cenușie cenbellară și volumele lobulare se corelează cu simptomele de bază ale autismului. NeuroImage Clin. 2015; 7 : 631–639. doi: 10.1016 / j.nicl.2015.02.007. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Ghezzo A., Visconti P., Abruzzo PM, Bolotta A., Ferreri C., Gobbi G., Malisardi G., Manfredini S., Marini M., Nanetti L., și colab. Stresul oxidativ și modificările membranei eritrocitare la copiii cu autism: corelarea cu caracteristicile clinice. Plus unu. 2013; 8 : e66418. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0066418. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Schaaf CP, Zoghbi HY Rezolvarea puzzle-ului pentru autism câteva bucăți simultan. Neuron. 2011; 70 : 806–808. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.05.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. McNamara RK, Able J., Jandacek R., Rider T., Tso P., Eliassen JC, Alfieri D., Weber W., Jarvis K., DelBello MP, și colab. Suplimentarea cu acid docosahexaenoic crește activarea cortexului prefrontal în timpul atenției susținute la băieții sănătoși: Un studiu imagistic prin rezonanță magnetică funcțională, controlată cu placebo, care variază doza. A.m. J. Clin. Nutr. 2010; 91 : 1060–1067. doi: 10.3945 / ajcn.2009.28549. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Witte AV, Kerti L., Hermannstädter HM, Fiebach JB, Schreiber SJ, Schuchardt JP, Hahn A., Flöel A. Acizii grași Omega-3 cu lanț lung îmbunătățesc funcția și structura creierului la adulți mai în vârstă. Cereb. Cortex. 2013; 24 : 3059–3068. doi: 10.1093 / cercor / bht163. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Pu H., Guo Y., Zhang W., Huang L., Wang G., Liou AK, Zhang J., Zhang P., Leak RK, Wang Y., și colab. Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați Omega-3 îmbunătățește recuperarea neurologică și atenuează leziunile substanței albe după leziuni cerebrale traumatice experimentale. J. Cereb. Metabila fluxului de sânge. 2013; 33 : 1474–1484. doi: 10.1038 / jcbfm.2013.108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Tang M., Zhang M., Cai H., Li H., Jiang P., Dang R., Liu Y., He X., Xue Y., Cao L., și colab. Dieta maternă a acidului gras polinesaturat a modificat proliferarea celulară în girul dentat al hipocampului și a influențat sistemele glutamatergice și serotoninergice la șobolani feminini neonatali. Sănătatea lipidelor Dis. 2016; 15 : 71. doi: 10.1186 / s12944-016-0236-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Calder PC n -3 acizi grași polinesaturați, inflamații și boli inflamatorii. A.m. J. Clin. Nutr. 2006; 83 : S1505 – S1519. PubMed ] Google Scholar ]
21. Serra-Majem L., Nissensohn M., Overby NC, Fekete K. Metode dietetice și biomarkeri de acizi grași omega 3: O revizuire sistematică. Br. J. Nutr. 2012; 107 (supliment 2): S64 – S76. doi: 10.1017 / S000711451200147X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Spahis S., Vanasse M., Bélanger SA, Ghadirian P., Grenier E., Profilul lipidic Levy E., compoziția acizilor grași și statut pro și anti-oxidant la pacienții pediatri cu tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2008; 79 : 47–53. doi: 10.1016 / j.plefa.2008.07.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Khan MM, Evans DR, Gunna V., Scheffer RE, Parikh VV, Mahadik SP Acizii grași esențiali ai membranei eritrocitare și a crescut de peroxizi lipidici în schizofrenie la primul episod niciodată medicat de psihoză și după ani de tratament cu antipsihotice. Schizophr. Res. 2002; 58 : 1–10. doi: 10.1016 / S0920-9964 (01) 00334-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Brigandi S., Shao H., Qian S., Shen Y., Wu B.-L., Kang J. Autistic Children Exhibit Diminuarea nivelurilor de acizi grași esențiali în celulele roșii din sânge. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 : 10061. doi: 10.3390 / ijms160510061. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Vancassel S., Durant G., Lejeune B., Martineau J., Guiloteau D., Andres C., Chalon S. Nivelurile de acid gras din plasmă la copiii cu autism. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2001; 65 : 1–7. doi: 10.1054 / plef.2001.0281. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Mostafa GA, Al-Ayadhi LY Niveluri reduse de acizi grași polinesaturați din plasmă și carnitină serică la copiii cu autism: Relația cu manifestările gastrointestinale. Behav. Functia creierului. 2015; 11 : 4. doi: 10.1186 / s12993-014-0048-2. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Bell JG, Miller D., MacDonald DJ, MacKinlay EE, Dick JR, Cheseldine S., Boyle RM, Graham C., O’Hare AE Compozițiile de acid gras ale eritrocitelor și lipidelor polare plasmatice la copiii cu autism, întârziere de dezvoltare sau, de obicei, se dezvoltă controale și efectul aportului de ulei de pește Br. J. Nutr. 2010; 103 : 1160–1167. PubMed ] Google Scholar ]
28. Bu B., Ashwood P., Harvey D., King IB, van de Water J., Jin LW Compoziții de acizi grași de fosfolipide ale globulelor roșii la copiii cu autism. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2006; 74 : 215–221. doi: 10.1016 / j.plefa.2006.02.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Johnson C., Handen B., Zimmer M., Sacco K. Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați la copiii mici cu autism. J. Dev. Phys. Disabil. 2010; 22 : 1–10. doi: 10.1007 / s10882-009-9152-x. CrossRef ] Google Scholar ]
30. Meguid NA, Atta HM, Gouda AS, Khalil RO Rolul acizilor grași polinesaturați în gestionarea copiilor egipteni cu autism. Clin. Biochem. 2008; 41 : 1044–1048. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2008.05.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Meiri G., Bichovsky Y., Belmaker RH Omega 3 tratament cu acid gras în autism. J. Adolescent copil. Psychopharmacol. 2009; 19 : 449–451. doi: 10.1089 / cap.2008.0123. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Ooi YP, Weng SJ, Jang LY, Low L., Seah J., Teo S., Ang RP, Lim CG, Liew A., Fung DS, Sung M. Omega-3 acizi grași în gestionarea Autism Spectrum Tulburări: Constatări ale unui studiu pilot cu etichetă deschisă în Singapore. Euro. J. Clin. Nutr. 2015; 69 : 969–971. doi: 10.1038 / ejcn.2015.28. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Patrick L., Salik R. Efectul suplimentării acidului esențial gras în dezvoltarea limbajului și a abilităților de învățare în sindromul autismului și aspergerilor. Digestia autismului Asperger. Jan-februarie 2005: 36-37. Academic Google ]
34. Politi P., Cena H., Comelli M., Marrone G., Allegri C., Emanuele E., Ucelli di Nemi S. Efecte comportamentale ale suplimentului de acizi grași Omega-3 la adulți tineri cu autism sever: o etichetă deschisă Studiu. Arc. Med. Res. 2008; 39 : 682–685. doi: 10.1016 / j.arcmed.2008.06.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Johnson SM, Hollander E. Dovadă că acidul eicosapentaenoic este eficient în tratarea autismului. J. Clin. Psihiatrie. 2003; 64 : 848–849. doi: 10.4088 / JCP.v64n0718c. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Amminger GP, Berger GE, Schäfer MR, Klier C., Friedrich MH, Feucht M. Omega-3 Acizi grași Suplimentare la copii cu autism: Un dublu orb randomizat, controlat cu placebo. Biol. Psihiatrie. 2007; 61 : 551–553. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.05.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Mankad D., Dupuis A., Smile S., Roberts W., Brian J., Lui T., Genore L., Zaghloul D., Iaboni A., Marcon PM, și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu acizi grași omega-3 în tratamentul copiilor cu autism. Mol. Autism. 2015; 6 : 18. doi: 10.1186 / s13229-015-0010-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Bent S., Bertoglio K., Hendren RL acizi grași Omega-3 pentru tulburarea spectrului autist: o revizuire sistematică. J. Autism Dev. Dizord. 2009; 39 : 1145–1154. doi: 10.1007 / s10803-009-0724-5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. James S., Montgomery P., Williams K. Suplimente de acizi grași Omega-3 pentru tulburări ale spectrului de autism (ASD) Cochrane Database Syst. Rev. 2011; 9 : CD007992. PubMed ] Google Scholar ]
40. Brondino N., Brondino N., Fusar-Poli L., Rocchetti M., Provenzani U., Barale F., Politi P. Terapii complementare și alternative pentru tulburarea spectrului de autism. Evid. Complement bazat. Altern. Med. ECAM. 2015; 2015 : 258589. doi: 10.1155 / 2015/258589. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Stonehouse W. Consumul de LC Omega-3 PUFA îmbunătățește performanțele cognitive la copiii sănătoși cu vârstă școlară și de-a lungul vârstei adulte? Dovezi din studiile clinice. Nutrienți. 2014; 6 : 2730–2758. doi: 10.3390 / nu6072730. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. LaChance L., McKenzie K., Taylor VH, Vigod SN Omega-6 până la Omega-3 Acid gras gras la pacienții cu ADHD: o meta-analiză. J. Can. Acad. Copil Adolescență. Psihiatrie. 2016; 25 : 87–96. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Instrumente de măsurare Bolte EE, Diehl JJ și simptome / abilități țintă utilizate pentru a evalua răspunsul la tratament pentru persoanele cu tulburări ale spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2013; 43 : 2491–2501. doi: 10.1007 / s10803-013-1798-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Leon AC Implicații ale proiectării clinice a studiilor pe cerințele mărimii eșantionului. Schizophr. Taur. 2008; 34 : 664–669. doi: 10.1093 / schbul / sbn035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Sun Q., Ma J., Campos H., Hankinson SE, Hu FB Comparație între conținutul de acid gras în plasmă și eritrocit ca biomarkeri ai aportului de acizi grași la femeile din SUA. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 86 : 74–81. PubMed ] Google Scholar ]
46. Sergent S., Ruczinski I., Ivester P., Lee TC, Morgan TM, Nicklas BJ, Mathias RA, Chilton FH Impactul metodelor utilizate pentru a exprima nivelurile de acizi grași circulați asupra gradului și direcției asociațiilor cu lipide din sânge în oameni. Br. J. Nutr. 2016; 115 : 251–261. doi: 10.1017 / S0007114515004341. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Sănătate Canada. Document de îndrumare pentru pregătirea unei depuneri pentru revendicări de sănătate alimentară, Biroul de Științe Nutriționale Direcția alimentară. Filiala pentru produse de sănătate și produse alimentare Sănătate Canada; Ottawa, ON, Canada: 2009. Scholar Google ]
48. Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook pentru recenzii sistematice ale intervențiilor. [(accesat la 11 februarie 2016)]. Disponibil online: http://training.cochrane.org/handbook .
49. Sliwinski S., Croonenberghs J., Christophe A., Deboutte D., Maes M. Acizi grași polinesaturați: Au un rol în fiziopatologia autismului? Neuro Endocrinol. Lett. 2006; 27 : 465–471. PubMed ] Google Scholar ]
50. El-Ansary AK, Ben Bacha AG, Al-Ayahdi LY Fosfolipide plasmatice afectate și cantități relative de acizi grași esențiali polinesaturați la pacienții autiști din Arabia Saudită. Sănătatea lipidelor Dis. 2011; 10 : 63. doi: 10.1186 / 1476-511X-10-63. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Jory J. Acizii grași anormali la copiii canadieni cu autism. Nutriție. 2016; 32 : 474–477. doi: 10.1016 / j.nut.2015.10.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Parletta N., Niyonsenga T., Duff J. Omega-3 și Omega-6 Niveluri de acizi grași polinesaturați și corelații cu simptomele la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburare de spectru autist și control în mod obișnuit. Plus unu. 2016; 11 : e0156432. doi: 10.1371 / journal.pone.0156432. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Yui K., Imataka G., Kawasak Y., Yamada H. Ratele crescute de acid gras gras polinesaturat omega-3 / acid arahididonic și reglarea mediatorului de semnalizare la persoanele cu tulburări ale spectrului de autism. Știința vieții 2016; 145 : 205–212. doi: 10.1016 / j.lfs.2015.12.039. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Yui K., Koshiba M., Nakamura S., Kobayashim Y., Ohnishi M. Eficacitatea adăugării unor doze mari de acid arahidonic la acidul docosahexaenoic împotriva comportamentelor repetitive restrânse la persoanele cu tulburări ale spectrului de autism: o încercare controlată cu placebo. J. Addict. Res.Ther. 2011 doi: 10.4172 / 2155-6105.S4-006. CrossRef ] Google Scholar ]
55. Voigt RG, Mellon MW, Katusic SK, Weaver AL, Matern D., Mellon B., Jensen CL, Barbaresi WJ Suplimentul dietetichexaenoic dietetic la copii cu autism. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 58 : 715–722. PubMed ] Google Scholar ]
56. Parellada M., Llorente C., Calvo R., Gutierrez S., Lazaro L., Graell M., Alvarez M., Guisasola M., Dulin E., Dorado ML, și colab. Proces controlat aleatoriu încrucișat dublu-orb cu acizi grași omega-3 pentru tulburări ale spectrului de autism. Euro. Neuropsychopharmacol. 2015; 25 : S138. doi: 10.1016 / S0924-977X (15) 30089-4. CrossRef ] Google Scholar ]
57. Yui K., Koshiba M., Nakamura S., Kobayashi Y. Efectele dozelor mari de acid arahidonic adăugate la acidul docosahexaenoic asupra tulburărilor sociale la persoanele cu tulburări ale spectrului de autism: un proces dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat. J. Clin. Psychopharmacol. 2012; 32 : 200–206. doi: 10.1097 / JCP.0b013e3182485791. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Esparham AE, Smith T., Belmont JM, Haden M., Wagner LE, Evans RG, Drisko JA Biomarkers nutriționali și metabolici în tulburările spectrului de autism: un studiu explorator. Integr. Med. 2015; 14 : 40–53. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
59. Wang H., Liang S., Wang M., Gao J., Sun C., Wang J., Xia W., Wu S., Sumner SJ, Zhang F., și colab. Potențiali biomarkeri serici dintr-un studiu metabolomic asupra autismului. J. Psihiatrie Neurosci. 2016; 41 : 27–37. doi: 10.1503 / jpn.140009. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Wiest MM, German JB, Harvey DJ, Watkins SM, Hertz-Picciotto I. Profilele de acid gras din plasmă în autism: Un studiu de caz-control. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2009; 80 : 221–227. doi: 10.1016 / j.plefa.2009.01.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Pastural É., Ritchie S., Lu Y., Jin W., Kavianpour A., ​​Khine S.-MK, Heath D., Wood PL, Fisk M., Goodenowe DB Noile biomarkeri plasmatici ai fosfolipidelor plasmatice ale autismului: disfuncție mitocondrială ca mecanism cauzativ putativ. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2009; 81 : 253–264. doi: 10.1016 / j.plefa.2009.06.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Bell JG, Sargent JR, Tocher DR, Dick JR Compoziții de acid gras din celulele roșii la un pacient cu tulburare a spectrului autist: o anomalie caracteristică în afecțiunile neurodezvoltare Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2000; 63 : 21–25. doi: 10.1054 / apel.2000.0186. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yui K., Imataka G., Kawasaki Y. Interacțiunea competitivă între acizii grași Omega-3 cu plasmă și acidul arahidonic este legată de reglementarea în jos a unui mediator de semnalizare. Med. Chem. 2016; 12 : 318–327. doi: 10.2174 / 1573406412666160107113725. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Yui K., Imataka G., Kawasaki Y., Yamada T. Reglarea în jos a mediatorului de semnalizare în legătură cu raportul crescut de acid docosahexaenoic / acid arahidonic la persoanele cu tulburări ale spectrului de autism. J. Transl. Med. Dev. Dizord. 2015; 2 : 1–9. Academic Google ]
65. El-Ansary AK, Ben Bacha AG, Al-Ayahdi LY Acizii grași din plasmă ca markeri de diagnostic la pacienții autiști din Arabia Saudită. Sănătatea lipidelor Dis. 2011; 10 doi: 10.1186 / 1476-511X-10-62. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Bell JG, MacKinlay EE, Dick JR, MacDonald DJ, Boyle RM, Glen AC Acizi grași esențiali și fosfolipază A2 în tulburările spectrului autist. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2004; 71 : 201–204. doi: 10.1016 / j.plefa.2004.03.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Al-Farsi YM, Waly MI, Deth RC, Al-Sharbati MM, Al-Shafaee M., Al-Farsi O., Al-Khaduri MM, Al-Adawi S., Hodgson NW, Gupta I., et al. . Impactul nutriției asupra nivelului seric al acidului docosahexaenoic în rândul copiilor omani cu autism. Nutriție. 2013; 29 : 1142–1146. doi: 10.1016 / j.nut.2013.03.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Tostes MH, Polonini HC, Mendes R., Brandao MA, Gattaz WF, Raposo NR Niveluri plasmatice ale acidului gras și fosfolipazei A2 la copiii cu autism. Tendințe Psihiatrie Psihotera. 2013; 35 : 76–80. doi: 10.1590 / S2237-60892013000100009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Bent S., Bertoglio K., Ashwood P., Bostrom A., Hendren RL Un studiu pilot controlat aleatoriu de acizi grași omega-3 pentru tulburarea spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2011; 41 : 545–554. doi: 10.1007 / s10803-010-1078-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Bent S., Hendren RL, Zandi T., Law K., Choi JE., Widjaja F., Kalb L., Nestle J., Law P. Internet-based, Randomized, Troled Controled of Omega-3 Fatsy Acids pentru hiperactivitate în autism. J. Am. Acad. Copil Adolescență. Psihiatrie. 2014; 53 : 658–666. doi: 10.1016 / j.jaac.2014.01.018. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Acizii grași Hawkey E., Nigg JT Omega-3 și ADHD: Analiza nivelului sanguin și extensia meta-analitică a studiilor de suplimentare. Clin. Psychol. Rev. 2014; 34 : 496–505. doi: 10.1016 / j.cpr.2014.05.005. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Harris WS, Pottala JV, Varvel SA, Borowski JJ, Ward JN, McConnell JP Erythrocyte omega-3 acizi grași cresc și acidul linoleic scade cu vârsta: Observații de la 160.000 de pacienți. Prostaglandine Leucot Acizi grași esențiali. 2013; 88 : 257–263. doi: 10.1016 / j.plefa.2012.12.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Laryea M., Cieslicki P., Diekmann E., Wendel U. Compoziția acidului gras dependent de vârstă a fosfolipidelor membranei eritrocitare la copiii sănătoși. Z. Ernahrungswiss. 1990; 29 : 284–294. doi: 10.1007 / BF02023085. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Evans DR, Parikh VV, Khan MM, Coussons C., Buckley PF, Mahadik SP Membrana celulelor roșii din metabolismul acizilor grași esențiali la pacienții psihotici timpurii în urma tratamentului cu medicamente antipsihotice. Prostaglandine Leukot. Essent. Acizi grași. 2003; 69 : 393–399. doi: 10.1016 / j.plefa.2003.08.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Castano A., Cutanda F., Esteban M., Partea P., Navarro C., Gomez S., Rosado M., Lopez A., Lopez E., Exley K., și colab. Modele de consum de pește și nivelul de mercur de păr la copii și mame în 17 țări UE. Environ. Res. 2015; 141 : 58–68. doi: 10.1016 / j.envres.2014.10.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Flock MR, Skulas-Ray AC, Harris WS, Etherton TD, Fleming JA, Kris-Etherton PM Determinanți ai conținutului de acizi grași în eritrocit omega-3 ca răspuns la suplimentarea uleiului de pește: O încercare controlată randomizată cu răspuns la doză. J. Am. Heart Assoc. 2013; 2 : e000513. doi: 10.1161 / JAHA.113.000513. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Lagerstedt SA, Hinrichs DR, Batt SM, Magera MJ, Rinaldo P., McConnell JP Determinarea cantitativă a acizilor grași totale plasmatici c8-c26 pentru diagnosticul biochimic al tulburărilor nutriționale și metabolice. Mol. Genet. Metab. 2001; 73 : 38–45. doi: 10.1006 / mgme.2001.3170. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Alessandri JM, Extier A., ​​Al-Gubory KH, Harbeby E., Lallemand MS, Linard A., Lavialle M., Guesnet P. Influența genului în sinteza DHA: Răspunsul ficatului de șobolan la alfa-linolenic dietetic scăzut acidul indică un indice de desaturare omega3 mai ridicat la femei. Euro. J. Nutr. 2012; 51 : 199–209. doi: 10.1007 / s00394-011-0208-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Katan MB, Deslypere JP, van Birgelen AP, Penders M., Zegwaard M. Kinetica încorporării acizilor grași dietetici în esterii colesterilului seric, membranelor eritrocitelor și țesutului adipos: Un studiu controlat de 18 luni. J. Lipid Res. 1997; 38 : 2012–2022. PubMed ] Google Scholar ]
80. Raine A., Portnoy J., Liu J., Mahoomed T., Hibbeln JR Reducerea problemelor de comportament cu suplimentarea cu omega-3 la copiii cu vârsta cuprinsă între 8-16 ani: un strat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, stratificat, proces paralel în grup. J. Psihologia copilului. Psihiatrie. 2015; 56 : 509–520. doi: 10.1111 / jcpp.12314. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Sun C., Xia W., Zhao Y., Li N., Zhao D., Wu L. Sondaj privind starea nutrițională a copiilor cu autism și care dezvoltă în mod obișnuit copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 6 ani în provincia Heilongjiang, China. J. Nutr. Sci. 2013; 2 : e16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Wang LW, Tancredi DJ, Thomas DW Prevalența problemelor gastro-intestinale la copiii din Statele Unite cu tulburări ale spectrului de autism din familiile cu mai mulți membri afectați. J. Dev. Behav. Pediatr. 2011; 32 : 351–360. doi: 10.1097 / DBP.0b013e31821bd06a. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Mazurek MO, Vasa RA, Kalb LG, Kanne SM, Rosenberg D., Keefer A., ​​Murray DS, Freedman B., Lowery LA Anxietate, suprarespondență senzorială și probleme gastrointestinale la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. J. Abnorm. Psiholul copiilor. 2013; 41 : 165–176. doi: 10.1007 / s10802-012-9668-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Chaidez V., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastrointestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică. J. Autism Dev. Dizord. 2014; 44 : 1117–1127. doi: 10.1007 / s10803-013-1973-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Agid O., Siu CO, Potkin SG, Kapur S., Watsky E., Vanderburg D., Zipursky RB, Remington G. Meta-regresie a răspunsului placebo în studiile antipsihotice, 1970-2010. A.m. J. Psihiatrie. 2013; 170 : 1335–1344. doi: 10.1176 / appi.ajp.2013.12030315. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Masi A., Lampit A., Glozier N., Hickie IB, Guastella AJ Predictoare ale răspunsului cu placebo în studiile de tratament farmacologic și suplimentar alimentar în tulburarea spectrului de autism pediatric: O meta-analiză. Transl. Psihiatrie. 2015; 5 : e640. doi: 10.1038 / tp.2015.143. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. King BH, Dukes K., Donnelly CL, Sikich L., McCracken JT, Scahill L., Hollander E., Bregman JD, Anagnostou E., Robinson F., și colab. Factorii de bază care prezic răspunsul placebo la tratamentul la copii și adolescenți cu tulburări ale spectrului de autism: Un studiu clinic randomizat multizual. JAMA Pediatr. 2013; 167 : 1045–1052. doi: 10.1001 / jamapediatrics.2013.2698. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Das ONU Autismul ca tulburare a deficienței factorului neurotrofic derivat din creier și metabolizarea modificată a acizilor grași polinesaturați. Nutriție. 2013; 29 : 1175–1185. doi: 10.1016 / j.nut.2013.01.012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Das ONU Factorii nutriționali în patobiologia autismului. Nutriție. 2013; 29 : 1066–1069. doi: 10.1016 / j.nut.2012.11.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Singh M. Acizi grași esențiali, DHA și creierul uman. Indianul J. Pediatr. 2005; 72 : 239–242. doi: 10.1007 / BF02859265. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Petropoulos H., Friedman SD, Shaw DW, Artru AA, Dawson G., Dager SR Anomalii ale materiei gri în tulburarea spectrului de autism dezvăluite de relaxarea T2. Neurologie. 2006; 67 : 632–636. doi: 10.1212 / 01.wnl.0000229923.08213.1e. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Rojas DC, Peterson E., Winterrowd E., Reite ML, Rogers SJ, Tregellas JR Modificări volumetrice regionale ale materiei cenușii în autism asociate cu simptome de comportament social și repetitiv. BMC Psihiatrie. 2006; 6 : 56. doi: 10.1186 / 1471-244X-6-56. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Pryweller JR, Schauder KB, Anderson AW, Heacock JL, Foss-Feig JH, Newsom CR, Loring WA, Cascio CJ Materia albă este corelată a procesării senzoriale în tulburările din spectrul autismului. NeuroImage Clin. 2014; 6 : 379–387. doi: 10.1016 / j.nicl.2014.09.018. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Conklin SM, Gianaros PJ, Brown SM, Yao JK, Hariri AR, Manuck SB, Muldoon MF aportul de acizi grași omega-3 cu lanț lung este asociat pozitiv cu volumul de materie gri corticolimbic la adulții sănătoși. Neurosci. Lett. 2007; 421 : 209–212. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.04.086. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Murphy MG Acizi grași dietetici și funcție de proteină a membranei. J. Nutr. Biochem. 1990; 1 : 68–79. doi: 10.1016 / 0955-2863 (90) 90052-M. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Ibarguren M., López DJ, Escribá PV Efectul acizilor grași naturali și sintetici asupra structurii membranei, a organizării microdomanilor, a funcțiilor celulare și a sănătății umane. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1838 : 1518–1528. doi: 10.1016 / j.bbamem.2013.12.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Donahue RJ, Venkataraman A., Carroll FI, Meloni EG, Carlezon WA, Jr. Pituitaria adenilate cyclase activând polipeptidă perturbă motivația, interacțiunea socială și atenția la șobolanii masculi Sprague-Dawley. Biol. Psihiatrie. 2016; 80 : 955–964. doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.06.013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Abu Shmais GA, Al-Ayadhi LY, Al-Dbass AM, El-Ansary AK Mecanismul parametrilor legați de metabolismul azotului și al activităților enzimatice în fiziopatologia autismului. J. Neurodev. Dizord. 2012; 4 : 4. doi: 10.1186 / 1866-1955-4-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Cao D., Xue R., Xu J., Liu Z. Efectele acidului docosahexaenoic asupra supraviețuirii și extinderii neuritelor neuronilor corticali de șobolan în culturile primare. J. Nutr. Biochem. 2005; 16 : 538–546. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2005.02.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Mita T., Mayanagi T., Ichijo H., Fukumoto K., Otsuka K., Sakai A., Sobue K. Acidul Docosahexaenoic promovează extinderea axonului prin reglarea translațională a expresiei proteinei 2 a mediatorului cu răspuns colaps. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 4955–4965. doi: 10.1074 / jbc.M115.693499. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Liu Z.-H., Yip PK, Adams L., Davies M., Lee JW, Michael GJ, Priestley JV, Michael-Titus AT Un singur bol de acid docosahexaenoic promovează modificări neuroplastice în inervația interneuronilor măduvei spinării și neuroni motorii și îmbunătățește recuperarea funcțională după lezarea măduvei spinării. J. Neurosci. 2015; 35 : 12733–12752. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0605-15.2015. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Robson LG, Dyall S., Sidloff D., Michael-Titus AT Acizii grași polinesaturați Omega-3 cresc creșterea neuritei neuronilor senzoriali de șobolan pe parcursul dezvoltării și la animalele în vârstă. Neurobiol. Îmbătrânire. 2010; 31 : 678–687. doi: 10.1016 / j.neurobiolaging.2008.05.027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Calderon F., Kim HY Acidul docosahexaenoic promovează creșterea neuronilor în neuronii hipocampali. J. Neurochem. 2004; 90 : 979–988. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2004.02520.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Nakato M., Matsuo M., Kono N., Arita M., Arai H., Ogawa J., Kioka N., Ueda K. Neurita depășește stimularea prin n -3 și n- 6 PUFAs fosfolipide din apoE- conținând lipoproteine ​​secretate de celulele gliale. J. Lipid Res. 2015; 56 : 1880–1890. doi: 10.1194 / jlr.M058164. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Zikopoulos B., Barbas H. Modificările axonilor prefrontal pot perturba rețeaua în autism. J. Neurosci. 2010; 30 : 14595–14609. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2257-10.2010. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Zikopoulos B., Barbas H. Conectarea neurală modificată în circuitele corticale excitatorii și inhibitori în autism. Față. Zumzet. Neurosci. 2013; 7 : 609. doi: 10.3389 / fnhum.2013.00609. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Kasarpalkar NJ, Kothari ST, Dave UP Factorul neurotrofic derivat din creier la copiii cu tulburări din spectrul autismului. Ann. Neurosci. 2014; 21 : 129–133. doi: 10.5214 / ans.0972.7531.210403. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Bryn V., Halvorsen B., Ueland T., Isaksen J., Kolkova K., Ravn K., Skjeldal OH Factorul neurotrofic derivat de creier (BDNF) și Tulburările de spectru ale autismului în copilărie. Euro. J. Pediatr. Neural. 2015; 19 : 411–414. doi: 10.1016 / j.ejpn.2015.03.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Wu A., Ying Z., Gomez-Pinilla F. Acizii grași omega-3 dietetici normalizează nivelul BDNF, reduc daunele oxidative și contracarează dizabilitățile de învățare după leziuni cerebrale traumatice la șobolani. J. Neurotrauma. 2004; 21 : 1457–1467. doi: 10.1089 / neu.2004.21.1457. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Martineau J., Barthelemy C., Jouve J., Muh JP, Lelord G. Monoamine (serotonină și catecolamine) și derivații acestora în autismul infantil: modificări legate de vârstă și efecte medicamentoase. Dev. Med. Copil Neurol. 1992; 34 : 593–603. doi: 10.1111 / j.1469-8749.1992.tb11490.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Nakamura K., Sekine Y., Ouchi Y., Tsujii M., Yoshikawa E., Futatsubashi M., Tsuchiya KJ, Sugihara G., Iwata Y., Suzuki K., și colab. Legături de serotonină creieră și dopamină la adulți cu autism cu funcționare înaltă. Arc. Gen. Psihiatrie. 2010; 67 : 59–68. doi: 10.1001 / archgenpsihiatry.2009.137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. Chugani DC, Muzik O., Behen M., Rothermel R., Janisse JJ, Lee J., Chugani HT Modificări de dezvoltare ale capacității de sinteză a serotoninei creierului la copiii autiști și nonautici. Ann. Neural. 1999; 45 : 287–295. doi: 10.1002 / 1531-8249 (199903) 45: 3 <287 :: AID-ANA3> 3.0.CO; 2-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
113. Mulder EJ, Anderson GM, Kema IP, de Bildt A., van Lang ND, den Boer JA, Minderaa RB Niveluri de serotonină plachetară în tulburări pervasive de dezvoltare și retard mental: diferențe de grup diagnostice, distribuție în cadrul grupului și corelații comportamentale. J. Am. Acad. Copil Adolescență. Psihiatrie. 2004; 43 : 491–499. doi: 10.1097 / 00004583-200404000-00016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Husarova VM, Lakatosova S., Pivovarciova A., Babinska K., Bakos J., Durdiakova J., Kubranska A., Ondrejka I., Ostatnikova D. Oxitocină plasmatică la copii cu autism și corelațiile sale cu parametrii comportamentali la copii. iar părinții. Investigarea psihiatriei. 2016; 13 : 174-183. doi: 10.4306 / pi.2016.13.2.174. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Modahl C., Green L., Fein D., Morris M., Waterhouse L., Feinstein C., Levin H. Nivelurile de oxitocină plasmatică la copiii cu autism. Biol. Psihiatrie. 1998; 43 : 270–277. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00439-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Horder J., Lavender T., Mendez MA, O’Gorman R., Daly E., Craig MC, Lythgoe DJ, Barker GJ, Murphy DG Glutamat / glutamină subcorticală redusă la adulți cu tulburări ale spectrului de autism: A [lsqb] 1H [rsqb] Studiu MRS. Transl. Psihiatrie. 2013; 3 : e279. doi: 10.1038 / t.2013.53. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Delion S., Chalon S., Herault J., Guilloteau D., Besnard JC, Durand G. Deficiența cronică de acid alfa-linolenic dietetic modifică neurotransmisia dopaminergică și serotoninergică la șobolani. J. Nutr. 1994; 124 : 2466–2476. PubMed ] Google Scholar ]
118. Zimmer L., Hembert S., Durand G., Breton P., Guilloteau D., Besnard JC, Chalon S. Cronic n -3 acid-gras poliinsaturat cu deficit de dietă acționează asupra metabolismului dopaminei în cortexul frontal al șobolanului: o microdialysis studiu. Neurosci. Lett. 1998; 240 : 177–181. doi: 10.1016 / S0304-3940 (97) 00938-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Kodas E., Galineau L., Bodard S., Vancassel S., Guilloteau D., Besnard JC, Chalon S. Neurotransmisia serotoninergică este afectată de acizii grași polinesaturați n -3 la șobolan. J. Neurochem. 2004; 89 : 695–702. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2004.02401.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Moreira JD, Knorr L., Ganzella M., Thomazi AP, de Souza CG, DG de Souza, Pitta CF, Mello e Souza T., Wofchuk S., Elisabetsky E., și colab. Privarea acizilor grași Omega-3 afectează ontogenia sinapselor glutamatergice la șobolani: relevanță pentru modificările comportamentului. Neurochem. Int. 2010; 56 : 753–759. doi: 10.1016 / j.neuint.2010.02.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Kim H.-Y., Spector AA, Xiong Z.-M. O amidă sinaptogenă N -docosahexaenoyletanolamida promovează dezvoltarea hipocampului. Prostaglandine Alte lipide Mediat. 2011; 96 : 114–120. doi: 10.1016 / j.prostaglandins.2011.07.002. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Naik SUA, Gangadharan C., Abbagani K., Nagalla B., Dasari N., Manna SK Un studiu al factorului de transcripție nucleară-kappa b în autismul copilăriei. Plus unu. 2011; 6 : e19488. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0019488. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Inga Jácome M., Morales Chacòn LM, Vera Cuesta H., Maragoto Rizo C., Whilby Santiesteban M., Ramos Hernandez L., Noris García E., González Fraguela ME, Fernandez Verdecia CI, Vegas Hurtado Y., et al. Markeri inflamatori periferici care contribuie la comorbiditățile în autism. Behav. Sci. 2016; 6 : 29. doi: 10.3390 / bs6040029. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. El-Ansary A., Hassan WM, Qasem H., Das ONU Identificarea biomarkerilor profilurilor senzoriale afectate la pacienții cu autism. Plus unu. 2016; 11 : e0164153. doi: 10.1371 / journal.pone.0164153. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. El-Ansary A., Al-Ayadhi L. Mediatori de lipide în plasma tulburărilor din spectrul autismului. Sănătatea lipidelor Dis. 2012; 11 : 1–9. doi: 10.1186 / 1476-511X-11-160. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Adams JB, Baral M., Geis E., Mitchell J., Ingram J., Hensley A., Zappia I., Newmark S., Gehn E., Rubin RA, et al. Severitatea autismului este asociată cu sarcina corporală toxică a metalelor și cu nivelul glutationului celulelor roșii. J. Toxicol. 2009; 2009 : 532640. doi: 10.1155 / 2009/532640. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. SalLam MM, Motaleb FIA, Ahmed MB, Mahmoud AA Efect antiinflamator al acizilor grași polinesaturați omega-3 la copiii cu astm bronșic; relație cu factorul nuclear-kappa B (NF-κB) și citokinele inflamatorii IL-12 și IL-13. Egipt. J. Biochem. Mol. Biol. 2010; 28 : 51–66. Academic Google ]
128. Zhang R., He G.-Z., Wang Y.-K., Zhou K.-G., Ma E.-L. Acizii grași polinesaturați Omega-3 inhibă creșterea citokinelor și a factorilor chemotactici induși in vitro de către lichidul limfatic dintr-un model de leziune a ischemiei-reperfuzie intestinală. Nutriție. 2015; 31 : 508–514. doi: 10.1016 / j.nut.2014.10.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Zhao Y., Joshi-Barve S., Barve S., Chen LH Acidul eicosapentaenoic previne expresia TNF-α indusă de LPS prin prevenirea activării NF-κB. J. Am. Coll. Nutr. 2004; 23 : 71–78. doi: 10.1080 / 07315724.2004.10719345. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Allam-Ndoul B., Guénard F., Barbier O., Vohl M.-C. Efectul acizilor grași n- 3 asupra expresiei genelor inflamatorii în macrofagele THP-1. Sănătatea lipidelor Dis. 2016; 15 : 69. doi: 10.1186 / s12944-016-0241-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Mathias RA, sergentul S., Ruczinski I., DG Torgerson, Hugenschmidt CE, Kubala M., Vaidya D., Suktitipat B., Ziegler JT, Ivester P., și colab. Impactul variantelor genetice FADS asupra metabolismului acizilor grași polinesaturați ω6 în afro-americanii. Genet BMC. 2011; 12 : 50. doi: 10.1186 / 1471-2156-12-50. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Abdelmagid SA, Clarke SE, Roke K., Nielsen DE, Badawi A., El-Sohemy A., Mutch DM, Ma DWL Etnia, sexul, variația genetică FADS și utilizarea contraceptivelor hormonale influențează delta-5- și delta- 6-indici de desaturaza și concentrație de acid docosahexaenoic plasmatic la adulți tineri canadieni: studiu transversal. Nutr. Metab. (Lond.) 2015; 12 : 14. doi: 10.1186 / s12986-015-0010-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Chouinard-Watkins R., Plourde M. Metabolismul acizilor grași la purtătorii apolipoproteinei și alele epsilon 4: Contribuie la un risc mai mare de declin cognitiv și boli coronariene? Nutrienți. 2014; 6 : 4452–4471. doi: 10.3390 / nu6104452. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Shimamoto C., Ohnishi T., Maekawa M., Watanabe A., Ohba H., Arai R., Iwayama Y., Hisano Y., Toyota T., Toyoshima M., și colab. Caracterizarea funcțională a variantelor de genă FABP3, 5 și 7 identificate în studiile comportamentale ale schizofreniei și ale spectrului de autism și ale șoarecilor. Zumzet. Mol. Genet. 2014; 23 : 6495–6511. doi: 10.1093 / hmg / ddu369. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la substanțe nutritive sunt furnizate aici cu amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Asocierea dintre Microbiota intestinala și tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză

Psihiatrie frontală . 2019; 10: 473.
Publicat online 2019 iulie 17. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00473
PMCID: PMC6673757
PMID: 31404299
Mingyu Xu , 1 Xuefeng Xu , 2 Jijun Li , 3 și Fei Li 1, 4, *

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) se caracterizează prin comportament stereotip și deficite în comunicare și interacțiuni sociale. Disfuncția gastrointestinală (GI) este o comorbiditate asociată cu ASD, ceea ce implică un rol potențial al microbiotei intestinale în fiziopatologia ASD GI. Mai multe studii recente au descoperit că indivizii autiști adăpostesc o microbiotă intestinală modificată. În unele cazuri, remodelarea microbiotei intestinale prin administrarea de antibiotice și terapia de transfer de microbiote a atenuat simptomele de TSA. Cu toate acestea, există puține consensuri asupra speciilor bacteriene specifice care sunt modificate în mod similar în cadrul studiilor individuale. Scopul acestui studiu este de a rezuma datele publicate anterior și de a analiza modificarea abundenței relative a genelor bacteriene din microbiota intestinală la controale și indivizi cu ASD folosind meta-analiză.

Am analizat nouă studii, inclusiv 254 de pacienți cu ASD, și am constatat că copiii cu ASD au un procent mai mic de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Parabacteroides  și un procent mai mare de Faecalibacterium în microflora detectată în comparație cu martorii. În schimb, copiii cu TSA au avut o abundență mai mică de Enterococcus ,  Escherichia coli , Bacteroides și Bifidobacterium și o abundență mai mare de Lactobacillus . 

Această metaanaliză sugerează o asociere între ASD și alterarea compoziției microbiotelor și necesită studii suplimentare de cohortă pentru a evalua asocierea modificărilor bacteriene cu simptomele ASD, care ar furniza dovezi suplimentare pentru tratamentul microbiologic precis al ASD.

Introducere

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este o tulburare neurodezvoltată caracterizată prin comportament stereotip și deficite în comunicare și interacțiuni sociale. ASD este extrem de eterogenă și etiologia sa este neclară. Studiile anterioare au relevat mai multe cauze potențiale ale acestei boli, cum ar fi anomalii genetice, dregregarea sistemului imunitar, inflamații și factori de mediu ( 1 – 5 ). Problemele gastrointestinale (GI), inclusiv constipația, durerile abdominale, gazoza, diareea și flatulența, sunt simptome comune asociate cu TSA într-un interval de prevalență cuprins între 23% și 70% ( 4 , 6 – 8 ). Cu toate că nu există dovezi directe că simptomele GI și ASD au o relație cauză-efect, studiile au sugerat că intestinul are un rol important în etiologia ASD ( 9 ). Recent, interacțiunile dintre intestin și creier în ASD au primit o atenție considerabilă ( 10 – 12 ). De-a lungul mileniilor, microbiota selectată a devenit rezidentă în tractul GI uman, care este integrat cu sistemul imunitar, metabolismul și sistemul nervos ( 13 , 14 ). Aceste bacterii adaptate la intestin și metaboliții lor ar putea avea un rol critic în fiziopatologia ASD. Studiile efectuate asupra rozătoarelor au indicat că microbiota intestinală pare să influențeze dezvoltarea comportamentelor emoționale și a sistemelor neurotransmițătorului creierului, sugerând în continuare existența unei axe microbiota intestin-creier ( 15-18 ). Microbiota intestinală și-a asumat poziția corectă ca o componentă critică a axei creier-intestin, evidențiind impactul potențial asupra comportamentului și dispoziției la nivelul sistemului nervos central ( 10 ). Mai mult, în unele cazuri, remodelarea microbiotei intestinale prin administrarea de antibiotice și terapia de transfer de microbiote ar fi atenuat simptomele ASD ( 19 ). Aplicarea probioticelor ar putea influența compoziția microbiotei și funcția barierei intestinale și poate modifica răspunsurile imune ale mucoasei ( 20 ). Există mai multe mecanisme posibile legate de microbii implicate în ASD, cum ar fi descompunerea indusă de disbiosis a integrității intestinului ( 21 , 22 ), producția de toxine ( 23 ) și anomaliile imunologice ( 24 ) și metabolice ( 23 ). O schimbare microbiană în intestinul șoarecilor produce schimbări în metaboliții serici și induce un fenotip comportamental autist ( 25 ). În plus, multe studii au raportat disbiosis a microbiotei intestinale la persoanele cu ASD ( 26 – 28 ). Cu toate acestea, diferiți cercetători au raportat diverse rezultate. De exemplu, Kang și colab. a raportat un procent mai mare de Bacteroizi din microflora totală detectată la copiii cu ASD, în timp ce Strati și colab. a demonstrat un procent mai mic de Bacteroizi la copiii cu TSA comparativ cu controalele ( 29 , 30 ). Datorită datelor conflictuale disponibile în prezent, este necesară o investigare suplimentară a asocierii dintre microbiota intestinală și ASD. Pentru a înțelege mai bine efectul microbilor intestinali asupra ASD, am efectuat o meta-analiză pentru a evalua diferențele dintre populațiile microbiene între pacienții cu ASD și controalele adaptate vârstei. Astfel de informații sunt utile pentru a proiecta noi strategii terapeutice pentru modularea populațiilor microbiene intestinale la pacienții cu TSA.

Materiale si metode

Strategia de căutare și criteriile de incluziune

Până în iulie 2017 am efectuat o căutare sistematică în literatură a bazelor de date PubMed, Web of Science și Cochrane, folosind următorii termeni: „autism (tulburare a spectrului de autism) și microbiota” sau „microbiome” sau „disbiozie”, conform articolelor de raportare preferate pentru Recenzii sistematice și meta-analize (PRISMA), linii directoare ( 31 ). Rezumatele identificate în această căutare au fost analizate pentru a elimina studiile clar irelevante. Criteriile de includere a studiului au fost următoarele: 1) studii prospective și retrospective de observație, studii de caz-control sau studii de cohortă; 2) investigarea bacteriilor intestinale la copiii diagnosticați cu autism sau ASD; 3) inclusiv informații despre mărimea eșantionului și prevalența bacteriilor specifice evaluate; și 4) scrise în engleză. Au fost excluse studii despre subiecți non-umani, precum și recenzii, rapoarte de caz și publicații duplicate. Au fost incluse toate articolele care furnizează suficiente informații despre relația dintre microbiota intestinală și ASD.

Rezultatul interesului a fost asocierea dintre ASD și microbiota intestinală. Definiția ASD s-a bazat pe diagnosticul medicului, în conformitate cu Clasificarea statistică internațională a bolilor și problemelor de sănătate conexe, a zecea revizuire sau a unui istoric al TDA raportat de părinții copiilor. Evaluările biodiversității și compoziției microbiotei s-au bazat pe testarea probelor de scaun folosind metode dependente de cultură ( 32 , 33 ), reacție în lanț în timp real a polimerazei (PCR) ( 34 ), hibridizare fluorescentă in situ (FISH) ( 35 ) și pirosequencing pentru genele acidului ribonucleic ribosomal 16S gene (rRNA) ( 23 , 29 , 30 , 36 , 37 ). Pentru realizarea metaanalizelor, au fost utilizate cel puțin trei studii pentru evaluarea bacteriilor. Pentru a menține coerența în cadrul prezentei meta-analize, toate informațiile bacteriene au fost revizuite și selectate înainte de analizele finale, incluzând taxonomia bacteriană, procentul și abundența relativă. În general, bacteriile intestinale au fost clasificate la diferite niveluri taxonomice de la filum (nivel taxonomic ridicat) la gen (nivel taxonomic scăzut). Pentru consecvență, studiile incluse au fost analizate la nivel de gen. Am contactat investigatorii studiilor eligibile dacă nu am reușit să extragem date despre abundența bacteriană din articolele publicate.

Evaluarea calitatii

Patru investigatori au efectuat în mod independent extragerea de date a următoarelor articole: autor (autorii), anul publicării, proiectul studiului, țara, vârsta populației de studiu, diagnosticul de TSA și mărimea efectului. Doi evaluatori au finalizat evaluarea calității în mod independent. Pentru completarea evaluării calității publicațiilor a fost utilizat un set de criterii structurate modificate din studiile anterioare. Scorul total a variat de la 5 la 9 (cu 9 drept cel mai mare), cu un scor mai mare care indică o calitate mai mare. În caz de dezacord cu privire la datele extrase, discrepanțele au fost soluționate prin discuții de consens.

Analize statistice

Un model cu efecte fixe și un model cu efecte aleatorii au fost utilizate pentru a raporta rezultatul cel mai conservator. Eterogeneitatea statistică a fost evaluată folosind valoarea I 2 , care reprezintă procentul de variație totală pe diferite studii, datorită eterogenității mai degrabă decât a întâmplării. Valorile I2 de 25%, 50% și 75% au fost legate de eterogenitate scăzută, moderată și ridicată ( 38 ). Un model cu efecte aleatorii a fost aplicat atunci când a existat o eterogenitate notabilă (indice I2 ≥ 50%); în caz contrar, a fost utilizat un model cu efecte fixe. S-a utilizat măsura standardizată a diferenței de efect (SMD) pentru variabilele continue ( 39 ). SMD> 0 indică faptul că participanții cu ASD au o abundență bacteriană mai mare decât controalele, iar SMD <0 indică că participanții cu ASD au o abundență bacteriană mai mică decât controlul. De asemenea, am planificat să analizăm influența controlului părtinirilor în analizele subgrupurilor, precum și dovezi ale prejudecăților de publicare și a altor efecte de studiu mici, folosind comploturi de pâlnie și analize de regresie. Cu toate acestea, din cauza numărului limitat de studii, am efectuat doar analize de subgrupe a studiilor care au inclus participanți cu TSA sau copii în curs de dezvoltare. În analiza noastră primară, am inclus toate studiile publicate. Raportul procentului de bacterii între copiii cu ASD și controale a fost calculat pentru a evalua abundența relativă a bacteriilor la copiii cu ASD comparativ cu controalele. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind versiunea Stata 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, SUA).

Rezultate

Caracteristicile studiilor incluse

Căutările de literatură au evidențiat 431 de înregistrări potențial eligibile ( Figura 1 ). Trei înregistrări suplimentare au fost identificate printr-o revizuire a listelor de referință. După revizuirea titlurilor și rezumatelor și eliminarea a 246 de duplicate, 112 publicații au fost selectate pentru o revizuire suplimentară a textelor complete. După excluderea înregistrărilor care au fost clar irelevante, au implicat subiecți non-umani sau au date incomplete, 30 de înregistrări cu text complet au fost examinate individual. Dintre aceste 30 de articole, 9 studii au fost incluse în metaanaliza actuală, deoarece studiile rămase nu au furnizat date cantitative despre abundența sau procentul bacterian în raport sau după solicitarea noastră pentru detalii esențiale. În total, au existat 254 de participanți cu ASD și 167 de vârstă potrivită, care de obicei au dezvoltat controale cu o vârstă cuprinsă între 6 și 11 ani ( tabelul 1 ) Metodele de diagnostic ale ASD și ale bolii de comorbiditate în studiile incluse sunt prezentate în tabelul 2 . Microbiologia gutului a fost evaluată utilizând PCR cantitativă (QPCR) sau PCR, pirosecvenție, metode de cultură sau FISH ( Tabelul 3 ). Fiecare studiu a furnizat diferite tipuri de bacterii pentru metaanaliză ( Tabelul 3 ). Procentul și abundența relativă a genurilor bacteriene din microbiota intestinală au fost utilizate în prezenta analiză pentru a evita variațiile potențiale cauzate de diferite metode de detectare a microbiotei în documentele incluse. Numărul absolut de populații bacteriene raportate doar în trei studii a fost insuficient pentru a realiza o meta-analiză. Abaterea standard a mediei a fost calculată pentru un studiu care a furnizat numai media și intervalul ( 33 ) folosind o metodă publicată anterior ( 40 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g001.jpg

Diagrama de flux a selecției studiului: rezultatele strategiei de căutare a articolelor.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor incluse în analiză.

Autor Țară Design de studiu Autism ( n ) Vârsta (ani) Control ( n ) Vârsta (ani) Scor
Parracho ( 35 ) Regatul Unit N / A 58 7 ± 3,76 10 6 ± 2,88 8
Kang ( 29 ) Statele Unite ale Americii N / A 20 6,7 ± 2,7 20 8,3 ± 4,4 7
Finegold ( 36 ) Statele Unite ale Americii N / A 11 2-13 8 2-13 7
Inoue ( 37 ) Japonia N / A 6 3-5 6 3-5 6
Strati ( 30 ) Italia Cohortă 40 10 (5–17) 40 7 (3.6–12) 8
Wang ( 34 ) Australia N / A 23 10,25 ± 0,75 9 9,5 ± 1,25 6
De Angelis ( 23 ) Italia N / A 10 4-10 10 4-10 5
Adams ( 32 ) Statele Unite ale Americii N / A 58 6,91 ± 3,4 39 7,7 ± 4,4 7
Gondalia ( 33 ) Australia N / A 28 2-14 25 N / A 6

NA, nu este disponibil.

masa 2

Diagnosticul autismului și bolii de comorbiditate în studiile incluse.

Autor Diagnosticul autismului comorbiditate Evaluare
Parracho ( 35 ) ASD Tulburare de GI (91,4%) Chestionar
Kang ( 29 ) ASD (Interviu pentru diagnosticul autismului) Problema GI Chestionar
Finegold ( 36 ) Autism sever Simptome de GI (în principal constipație) Medic pediatru
Inoue ( 37 ) Prin DSM-5, PARS și M-CHAT Fără tulburare de GI N / A
Strati ( 30 ) Prin Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a V-a Constipație (12,5%) N / A
Wang ( 34 ) ASD Afecțiunea GI funcțională Chestionar
De Angelis ( 23 ) Prin criterii DSM-IV-TR Nu N / A
Adams ( 32 ) De către un psihiatru sau un profesionist similar Simptome gut Chestionar
Gondalia ( 33 ) ASD N / A N / A

DSM-5, Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a cincea; GI, gastrointestinal; ASD, tulburare a spectrului autist; PARS, Scala de evaluare a Societății Autismului Japonia a Tulburărilor Pervazive de Dezvoltare; M-CHAT, Lista de verificare modificată pentru autism la copii mici; DSM-IV-TR, Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a patra; NA, nu este disponibil.

Tabelul 3

Evaluarea microflorei în studiile incluse.

Autor Bacterii incluse în analizele noastre Probă Unitate Evaluarea microbiologiei
Parracho ( 35 ) Bacteroizi , Bifidobacterium , Lactobacillus fecalii Abundența relativă FISH (sonde 16S rRNA marcate cu Cy3)
Kang ( 29 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procent pyrosequencing
Finegold ( 36 ) Akkermansia , Bacteroizi , Clostridium , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procent pyrosequencing
Inoue ( 37 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Faecalibacterium , Ruminococcus , Parabacteroides fecalii Procent pyrosequencing
Strati ( 30 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Faecalibacterium , Ruminococcus , Parabacteroides fecalii Procent pyrosequencing
Wang ( 34 ) Bacteroizi , Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus , Lactobacillus fecalii Abundența relativă QPCR (diverși primer bacterieni)
De Angelis ( 23 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Enterococcus , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procentaj, abundență relativă pyrosequencing
Adams ( 32 ) Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus , Lactobacillus fecalii Abundența relativă Cultură (unități formatoare de colonii)
Gondalia ( 33 ) E coli fecalii Abundența relativă Cultură (unități formatoare de colonii)

PEȘTE, hibridizare cu fluorescență in situ; ARNr, acid ribonucleic ribozomal; QPCR, sistem de detectare PCR cantitativ în timp real.

Akkermansia

Am analizat procentul de Akkermansia din cinci studii ( Figura 2A ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Akkermansia în microflora totală detectată a fost de 0,1% la participanții cu ASD [95% interval de încredere (CI): –0,005 până la 0,007], comparativ cu 0,2% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI: –0,007 până la 0,01). Nu a existat nicio dovadă de eterogenitate între studiu ( I 2 = 0%; Figura 2A ). Cu toate acestea, mărimea efectului său ( Z = 0,44, P = 0,658) a fost relativ mică. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (0,1%) și grupul martor (0,2%) a fost 0,5. Procentul de Akkermansia la pacienții cu TSA a fost clar mai mic în comparație cu controalele ( Figura 5A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g002.jpg

Parcele forestiere cu procente de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium în ASD. (A – D) Procentele de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium în microflora detectată, respectiv. Modelele cu efecte fixe au fost utilizate pentru a evalua Akkermansia , Bacteroides și Clostridium . Pentru analiza Bifidobacterium a fost utilizat un model cu efecte aleatorii, contribuind la o eterogenitate mai mare între studiu ( I 2 > 50%). Procentele comune de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium din studiile incluse au fost 0,1%, 11,9%, 2,8% și, respectiv, 6,4%.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g005.jpg

Abundența relativă a bacteriilor incluse în metaanaliză. (A) Proporția procentelor bacteriene la copiii cu TSA și în mod obișnuit în curs de dezvoltare. O valoare mai mare de 1 indică o abundență mai mare la copiii cu ASD ( Faecalibacterium , Ruminococcus și Clostridium ), în timp ce o valoare mai mică de 1 indică o abundență mai mică la copiii cu TSA comparativ cu controalele. (B) Abundența relativă a microbiotei intestinale la copiii cu TSA. O valoare pozitivă indică o abundență mai mare la copiii cu TSA ( Lactobacillus ), în timp ce o valoare negativă indică abundența mai mică la copiii cu TSA.

Bacteroides

Bacteroizii sunt o bacterie Gram-negativă și este unul dintre primii constituenți colonizanți și cei mai abundenți ai microbiotei intestinale și poate induce un mediu antiinflamator ( 41 ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Bacteroizi din microflora detectată total a fost de 10,2% (IC 95%: 0,041–0,163) la copiii cu TSA, dar de 14,3% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI: 0,069–0,218) . A existat o eterogenitate scăzută între studiu în cadrul grupului ASD (I2 = 43,7%; Figura 2B ). Mărimea efectului ( Z = 4,92, P = 0,000) a fost semnificativă și mare. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (10,2%) și grupul martor (14,3%) a fost de 0,71 ( figura 5A ). Mai mult, un model cu efecte aleatorii a arătat, de asemenea, o abundență mai mică de Bacteroizi la participanții cu ASD, comparativ cu controalele (SMD -0,35, CI 95%: -1,2 până la 0,51; Figura 3D ). Cu toate acestea, mărimea efectului său ( Z = 0,8, P = 0,427) a fost relativ mică.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g003.jpg

Parcele forestiere de procente de Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus și Bacteroides în tulburarea spectrului de autism (ASD). (A – C) Procentele de Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus în microflora detectată, respectiv. Modelele cu efecte fixe au fost utilizate pentru a evalua Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus . Procentele comune de Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus din studiile incluse au fost 8,8%, 0,4% și, respectiv, 3,3%. (D) Abundența relativă a bacteriilor . Un model cu efecte aleatorii a fost utilizat pentru a analiza Bacteroizii , contribuind la o mai mare heterogeneitate între studiu ( I 2 > 50%).

Bifidobacterium

Bifidobacterium a fost folosit de mult timp ca probiotic pentru ameliorarea diferitelor boli prin schimbarea compoziției microbiotei intestinale ( 34 , 42 ). O meta-analiză cu efecte aleatorii a arătat 2,2% din Bifidobacterium în microflora detectată totală a copiilor cu ASD (IC 95%: -0,008 la 0,052), în timp ce procentul copiilor în curs de dezvoltare a fost de 4,2% (IC 95%: -0,00 până la 0,084) cu eterogenitate moderată între studiu (I2 = 78,2% și, respectiv, 69,7%; Figura 2C ). Mărimea efectului ( Z = 2,27, P = 0,023) a fost semnificativă și moderată. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (2,2%) și grupul martor (4,2%) a fost 0,52 ( figura 5A ). Procentul de Bifidobacterium la pacienții cu TSA a fost clar mai mic comparativ cu controalele. Mai mult, un model cu efecte aleatorii a arătat o abundență mai mică de Bifidobacterium la copiii cu ASD (SMD -1,05, IC 95%: -2,27 până la 0,18; Figura 4A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g004.jpg

Parcele forestiere ale abundenței relative de Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus și Lactobacillus în ASD. (A – D) Abundență relativă de Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus și Lactobacillus . Modelele cu efecte aleatorii au fost utilizate pentru a analiza Bifidobacterium , E. coli și Lactobacillus , contribuind la o eterogenitate mai mare între studiu ( I 2 > 50%), cu excepția Enterococcus .

Faecalibacterium

Cinci studii au fost utilizate pentru a evalua procentul de Faecalibacterium ( Figura 3A ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Faecalibacterium din microflora totală detectată a copiilor cu TSA a fost de 10,2% (95% CI: 0,039–0,166), în mod clar mai mare decât cel al copiilor în curs de dezvoltare (7,7%; IC 95% : 0,021–0,133). Mărimea efectului ( Z = 4,12, P = 0,000) a fost semnificativă și mare. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (10,2%) și grupul de control (7,7%) a fost de 1,32 ( figura 5A ).

Ruminococcus

Ruminococcus este un cocus gram-pozitiv anaerob care poate fi găsit în tractul GI ( 43 , 44 ). Procentele de Ruminococcus din microflora totală detectată au fost evaluate. O meta-analiză cu efecte fixe a arătat 3,4% și 3,2% pentru copiii cu ASD și, în mod obișnuit, controale în curs de dezvoltare (respectiv 95% CI: –0,004 la 0,072 și, respectiv, 0,06 până la 0,069). Nu a existat nicio dovadă de eterogenitate între studiu ( I 2 = 0%; Figura 3C ) în ceea ce privește procentele de Ruminococ . Mărimea efectului ( Z = 2,42, P = 0,016) a fost semnificativă și moderată. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (3,4%) și grupul martor (3,2%) a fost 1,06 ( figura 5A ). Procentul Ruminococcus la pacienții cu ASD a fost puțin mai mare comparativ cu controalele.

Clostridium, Parabacteroides, Escherichia coli, Enterococcus și Lactobacillus

O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Clostridium din microflora totală detectată a copiilor cu ASD a fost de 6,4% (IC 95%: 0,006–0122), similar cu cel al copiilor în curs de dezvoltare (6,3%; IC 95%: 0,004–0,122; Figura 2D ). În plus, metaanaliza cu efecte fixe a arătat, de asemenea, că procentul de Parabacteroide în microflora totală detectată a copiilor cu ASD a fost de 0,3% (95% CI: –0,008 până la 0,014), comparativ cu 0,5% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI : −0,01 până la 0,02; figura 3B ). Raportul procentului bacterian între grupul ASD (0,3%) și grupul martor (0,5%) a fost de 0,6, ceea ce indică o scădere a procentului la copiii cu ASD ( Figura 5A ).

Modelele cu efecte aleatorii și cu efecte fixe au arătat o abundență relativă mai mică de E. coli și Enterococcus la copiii cu TSA comparativ cu controalele (SMD −0,33, CI 95%: -1,18 la 0,52 și SMD −0,14, 95% CI: – 0,47 la 0,20, respectiv; Figura 4B și 4C ). O meta-analiză cu efecte aleatorii a arătat o abundență relativă mai mare de Lactobacillus la copiii cu ASD (SMD 0,53, IC 95%: -0,001 la 1,1; Figura 4D ). Abundența relativă comună de Lactobacillus , Enterococcus , E. coli , Bacteroides și Bifidobacterium la copiii cu ASD sunt prezentate în figura 5B .

Discuţie

Modificări ale microbiotei Gut la pacienții cu TSA

Microbiota intestinală joacă un rol major în fiziologia și patologia umană ( 45 – 47 ). Ambele studii experimentale și clinice în secțiune transversală au arătat că pacienții cu ASD au avut modificări ale microbiotei intestinale ( 48 ). Aceste modificări au fost potențial relevante pentru simptomele comportamentale și ale GI care sunt corelate cu severitatea ASD ( 7 , 43 , 49 – 52 ), ceea ce sugerează că axa intestin-creier participă la patogeneza ASD ( 18 , 53 , 54 ).

Deși mai multe recenzii au sugerat o modificare a microbiotelor la pacienții cu ASD ( 28 , 30 , 55 – 60 ), aceasta este prima meta-analiză care a revizuit sistematic datele publicate și a examinat alterarea microbiotelor la pacienții cu TSA. Colectarea de date standardizată, criterii de includere stricte și instrumente statistice multiple au fost utilizate pentru a asigura evaluarea cea mai exactă. Meta-analiza actuală a descoperit că nici nu au existat modificări semnificative în diversitatea microbiană intestinală, nici specii microbiene unice nu pot fi percepute ca „microbi care promovează ASD”. Analizele noastre au arătat că participanții cu TSA au o abundență mai mică de Akkermansia, Bacteroide , Bifidobacterium , E. coli și Enterococcus , o abundență mai mare de Faecalibacterium și Lactobacillus și o abundență ușor crescută de Ruminococcus și Clostridium . Este posibil ca nivelurile reduse de bacterii benefice combinate cu nivelul crescut de bacterii dăunătoare să contribuie împreună la simptomele ASD. Analiza noastră este în concordanță cu recenziile anterioare ( 61 ), cu excepția Clostridium . Mai multe studii au arătat că a existat un nivel mai mare de Clostridium la indivizii cu ASD, comparativ cu controalele și au emis ipoteza că Clostridium poate produce neurotoxine și poate contribui la ASD ( 62 , 63 ). Analiza actuală a arătat niveluri ușor crescute de Clostridium și Ruminococcus , indicând faptul că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a confirma aceste tendințe. În schimb, există potențial o scădere a bacteriilor „benefice” la pacienții cu ASD ( 34 , 64 ). Această noțiune este în continuare susținută de un studiu recent care arată că suplimentarea probioticelor care conțin specii de Bifidobacterium îmbunătățește simptomele specifice ASD ( 65 ).

Mecanisme potențiale ale microbiotei Gut în ASD

Rolul microbiotei intestinale în dezvoltare și boală nu este încă bine înțeles. Mecanismele potențiale prin care microbiota afectează axa intestin-creier și progresia ASD implică căi inflamatorii și metabolice și alterarea integrității barierei epiteliale. În primul rând, abundența Faecalibacterium poate juca un rol în disfuncția imunității sistemice. Abundența Faecalibacterium a fost semnificativ mai mare la copiii cu TSA comparativ cu controalele ( 30 ). Nivelurile de expresie ale factorilor de răspuns interferon 7 și 9 au arătat o corelație puternică cu abundența Faecalibacterium în microbiota fecală, care ar putea produce substanțe care activează semnalizarea interferonului de tip I ( 66 ). În schimb, bacteriile protectoare, cum ar fi Bifidobacterium, au fost reduse în abundență la indivizii cu ASD în studiile analizate. Bifidobacteriile sunt producători majori de acid lactic, care suprimă creșterea agenților patogeni precum E. coli în epiteliu, reduc inflamația în intestin și cooperează cu sistemul imunitar ( 67 , 68 ). În studiul de față, niveluri mai mici de Bifidobacterium și niveluri mai mari de Lactobacillus au sugerat un dezechilibru al bacteriilor benefice. Nivelurile scăzute de Bifidobacterium și metaboliții aminoacizilor liberi și acizilor grași cu catenă scurtă (SCFA) în fecale pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea ASD ( 23 ). Un nivel scăzut de SCFA a fost probabil legat de consumul probiotic, fermentația zaharharitică mai mică de bacteriile benefice sau creșterea permeabilității intestinale, agravând ulterior simptomele autiste ( 32 ). Akkermansia este o bacterie degradantă a mucinei, prezentă în intestinul adulților în curs de dezvoltare. O abundență mai mică de Akkermansia la copiii cu TSA ar putea indica o barieră subțire a mucusului GI la copiii cu TSA comparativ cu controalele; rezultatul ar putea reflecta o dovadă indirectă a permeabilității intestinale afectate la copiii cu ASD ( 34 ). În al doilea rând, studiile la animale au arătat efecte ale microbiotei intestinale asupra neurodezvoltării, sugerând că lipopolizaharidele derivate intestinal pot crește un comportament asemănător anxietății la șoareci ( 69 – 71 ). Mai mult, populațiile microbiene intestinale din ASD pot produce produse toxice, inclusiv neurotoxine care influențează situsurile distale precum creierul și exercită efecte sistemice ( 35 ). În al treilea rând, microbiota și metaboliții lor sunt esențiale pentru menținerea atât a substanței albe, cât și a integrității barierei epiteliale, ceea ce este important pentru dezvoltarea și funcționarea normală a creierului ( 72 ). Dezvoltarea barierei sânge-creier este acum bine stabilită să depindă de prezența florei intestinale comensale ( 10 , 11 ). În plus, populațiile de microbiote intestinale specifice dietei pot influența integritatea substanței albe la șobolani ( 59 ). Aceste studii dezvăluie un potențial mecanism pentru microbiota intestinală în influențarea axei microbiotei creier-intestin-enteric și contribuie la înțelegerea rolului axei creier-intestin în patogeneza ASD.

Copiii cu TSA prezintă, de asemenea, o rată ridicată a simptomelor GI, care se corelează cu severitatea ASD ( 32 , 73 ) și sunt asociați cu probleme emoționale și de comportament relevante pentru ASD ( 74 , 75 ). Mai mult de 50% din simptomele GI pot fi datorate microbiotei intestinale disbiotice, inclusiv Ruminococcaceae crescută ( 76 , 77 ). În metaanaliza noastră, doar două studii au înscris copii cu TSA care nu aveau simptome de GI ( 23 , 37 ), iar un studiu nu a furnizat detalii despre simptomele GI ( 33 ). Colectiv, însă, studiile incluse în analiza actuală indică o incidență ridicată a simptomelor GI la copiii cu TSA. Simptomele GI pot fi legate de ubicuitatea selectivității alimentare în această populație, deoarece modelele alimentare adesea asociate cu TSA implică un aport mare de alimente procesate și lipsesc fructe și legume care conțin fibre. Refluxul gastroesofagian, gastroenterita, alergiile alimentare și bolile inflamatorii intestinale sunt, de asemenea, mai frecvente la copiii cu TSA, contribuind probabil la dezvoltarea simptomelor GI ( 78 ).

Limitările studiului

Meta-analiza este limitată în mod inerent de studiile incluse. În primul rând, designul, specificitatea și sensibilitatea studiilor metodelor de detectare utilizate în studiile incluse au variat. Studiile incluse în analiza noastră au utilizat în principal metode bazate pe cultură, PCR și pirosequencing, pentru a analiza modificările grupărilor bacteriene particulare, care ar putea subestima complexitatea microbiotei intestinale. Într-adevăr, am descoperit că metodele analitice și statistice adecvate sunt critice pentru a detecta modificările abundenței unor microbiote intestinale la pacienții cu TSA. În al doilea rând, multe rapoarte au avut dimensiuni de eșantion relativ mici, doar două dintre cele nouă studii recrutând peste 50 de participanți cu TSA. S-a constatat o eterogenitate semnificativă între studii când au fost colectate datele. În cele din urmă, studiul nostru a analizat doar procentele de bacterii și abundența la nivelul genului datorită insuficienței de date pentru diverse taxonomii bacteriene. Studii suplimentare bazate pe largi, longitudinale, nepărtinitoare ale populațiilor microbiene fecale la pacienții cu ASD și controale adaptate la vârstă folosind secvențiere de generație următoare vor fi mai informative pentru clarificarea disbioziei asociate cu ASD.

Concluzie

Analiza noastră a rezumat asocierea între ASD și compoziția microbiotei intestinale. Participanții cu ASD au avut o abundență mai mică de Akkermansia, Bacteroides , Bifidobacterium , E. coli și Enterococcus , o abundență mai mare de Faecalibacterium și Lactobacillus și o abundență ușor crescută de Ruminococcus și Clostridium . Au existat diferențe importante, cum ar fi abundența Akkermansia , Bifidobacterium , Bacteroides , E. coli și Lactobacillus între microbiota copiilor cu TSA și copiii în curs de dezvoltare. Analiza noastră garantează studii suplimentare de coortă potențiale pentru a evalua influența microbiotei în patogeneza ASD și a simptomelor asociate GI. Un impact viitor al unor astfel de studii ar putea ghida implementarea intervențiilor dietetice / probiotice care afectează microbiota intestinală la pacienții cu TSA.

Contribuții ale autorului

FL și JL au proiectat și supravegheat studiul. MX și XX au efectuat analiza și interpretarea datelor și au scris manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală pentru a fi publicată și au acceptat să fie responsabile pentru toate aspectele lucrării.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de subvenții de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81571031 și 8171101223), Comitetul pentru Știință și Tehnologie din Shanghai (nr. 17XD1403200), Comisia Municipală de Educație din Shanghai (Proiectul Medic de Cercetare; nr. 20152234), Comisia municipală de sănătate și planificare familială din Shanghai (nr. GDEK201709, 2017ZZ02026 și 2017EKHWYX-02), Centrul de dezvoltare a spitalului din Shanghai Shenkang (nr. 16CR2025B) și Comisia municipală de sănătate din Shanghai (nr. 2019SY068).

Declarația de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Fakhoury M. Tulburări ale spectrului autist : o revizuire a caracteristicilor clinice, teoriilor și diagnosticului . Int J Dev Neurosci (2015) 43 : 70–7. 10.1016 / j.ijdevneu.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Jyonouchi H, Sun S, Itokazu N. Imunitate înnăscută asociată cu răspunsurile inflamatorii și producția de citokine împotriva proteinelor alimentare obișnuite la pacienții cu tulburări ale spectrului de autism . Neuropsihobiologie (2002) 46 : 76–84. 10.1159 / 000065416 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Neale BM, Kou Y, Liu L, Ma’ayan A, Samocha KE, Sabo A și colab. Modele și rate ale mutațiilor exonice de novo în tulburările din spectrul autismului . Nature (2012) 485 : 242–5. 10.1038 / nature11011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J, Giarelli E, Grether JK, Levy SE și colab. Epidemiologia tulburărilor din spectrul autismului . Sănătate publică Annu Rev (2007) 28 : 235–58. 10.1146 / annurev.publhealth.28.021406.144007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Rossignol DA, Frye RE. O revizuire a tendințelor de cercetare a anomaliilor fiziologice în tulburările din spectrul autismului: disfuncții imune, inflamații, stres oxidativ, disfuncție mitocondrială și expuneri toxice de mediu . Mol Psychiatry (2012) 17 : 389–401. 10.1038 / mp.2011.165 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Chaidez V, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastro-intestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică . J Autism Dev Disord (2014) 44 : 1117–27. 10.1007 / s10803-013-1973-x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Holingue C, Newill C, Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o revizuire a literaturii despre constatare și prevalență . Autism Res (2018) 11 : 24–36. 10.1002 / aur.1854 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Myers SM, Johnson CP, Consiliul Academiei Americane de Pediatrie privind copiii cu dizabilități Managementul copiilor cu tulburări din spectrul autismului . Pediatrie (2007) 120 : 1162–82. 10.1542 / peds.2007-2362 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Mayer EA, Padua D, Tillisch K. Alterată axa creierului-intestin în autism: comorbiditate sau mecanisme cauzale ? Bioessays (2014. b) 36 : 933–9. 10.1002 / bies.201400075 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Cussotto S, Sandhu KV, Dinan TG, Cryan JF. Neuroendocrinologia axei microbiota-intestin-creier: o perspectivă comportamentală . Neuroendocrinol frontal (2018) 51 : 80–101. 10.1016 / j.yfrne.2018.04.002 [ PubMed ] [ CrossRef ]