Arhive etichetă | metformin

Metformin: aplicații clinice actuale la pacienții cu cancer fara diabet zaharat

Sigla îmbătrânirii

Kailin Chen , 1, Yajun Li , 2, Zhen Guo , 3, Yong Zeng , 5, Wei Zhang , 3, 4 și Hui Wang 1Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareMergi la:

Abstract

Metformina este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente orale de primă linie pentru diabetul zaharat de tip 2. Studii observaționale multiple, revizuite în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul de cancer, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici. Au fost efectuate studii recente pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic. Cu toate acestea, rezultatele sunt controversate. Doza optimă potențială, programul și durata tratamentului cu metformină și eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar putea contribui la diferitele beneficii clinice. În plus, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia. În această revizuire, prezentăm și discutăm cele mai recente constatări cu privire la potențialul anticancer al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

INTRODUCERE

Cancerul, o problemă majoră de sănătate la nivel mondial, este acum principala cauză de deces în majoritatea zonelor, conform datelor raportate de Centrul Național al Cancerului din China și Societatea Americană a Cancerului [ 1 , 2 ]. Pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului, au fost investigate o serie de medicamente stabilite cu proprietăți anticanceroase cunoscute.

Metformina, o biguanidă semisintetică, derivă din planta de liliac franceză. A fost aprobat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) și este, de asemenea, utilizat frecvent ca tratament off-label pentru sindromul ovarian polichistic (SOP) și sindromul metabolic. Se absoarbe în decurs de 1-3 ore după administrarea orală, iar 90% se excretă metabolizat din rinichi. Efectul său antihiperglicemic este mediat prin reducerea gluconeogenezei, a absorbției glucozei și a producției hepatice de glucoză. Metformina reduce, de asemenea, rezistența la insulină prin creșterea absorbției periferice de glucoză [ 3]. Este un medicament relativ sigur, cu un risc scăzut de acidoză lactică și o toxicitate ușoară legată de funcția renală. Cele mai frecvente efecte secundare ale metforminei sunt tipurile de suferință gastro-intestinală, cum ar fi anorexia, greața, disconfortul abdominal și diareea [ 4 ]. În plus, deficitul de vitamina B12 nu este comun în practica clinică [ 5 ].

În plus față de efectul antihiperglicemic, există un interes tot mai mare pentru beneficiile potențiale ale metforminei în cancer. Studii observaționale multiple, analizate în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul și mortalitatea cancerului, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici 6 – 8 ]. În general, incidența și mortalitatea cancerului au scăzut cu aproximativ 10% până la 40% la pacienții diabetici care au utilizat metformină la doze de 1.500-2.250 mg pe zi 9 ]. Recent, au fost efectuate mai multe studii pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic sau la pacienții cu tulburări de glucoză la jeun [ 10].]. În această revizuire, vom prezenta și discuta cele mai recente constatări cu privire la potențialul rol anticancerigen al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

Metformina joacă un rol potențial în prevenirea cancerului la pacienții fără diabet

Diabetul și cancerul sunt boli frecvente și complexe și împărtășesc mulți factori de risc, cum ar fi îmbătrânirea, obezitatea, dieta nesănătoasă și inactivitatea fizică. Hiperinsulinemia, hiperglicemia și inflamația pot fi mecanisme posibile între cancer și diabet [ 11 ]. Diabetul este o variabilă confuză în dezvoltarea cancerului. Poate crește probabilitatea apariției diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerele de colon, rect, pancreas și ficat, comparativ cu pacienții nondiabetici. Ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer sunt foarte afectate de anomalii ale glucozei. Diabeticii care iau metformină par să aibă un risc mai scăzut de a dezvolta cancer și a mortalității din toate cauzele decât cei care nu au fost tratați cu metformină [ 12 , 13]. Aceste dovezi indică faptul că metformina ar putea fi un medicament candidat pentru prevenirea cancerului la pacienții cu diabet zaharat. Deoarece diabetul în sine este un factor de risc independent pentru cancer, tratamentul diabetului ar putea reduce acest risc. Rămâne neclar dacă efectul supresiv al metforminei asupra cancerului este cauzat de un efect preventiv direct al medicamentului sau se datorează asocierii cancer-diabet. În plus, nu știm dacă merită administrată metformină pacienților fără diabet pentru a preveni cancerul, deși rolul său în inhibarea carcinogenezei a fost demonstrat în diferite tulpini de rozătoare [ 14 ].

Cercetătorii au demonstrat anterior că metformina suprimă creșterea polipului intestinal și focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan în modele in vivo [ 15 , 16 ]. Mai târziu, un studiu clinic pe termen scurt a confirmat că doza mică de metformină (250 mg / zi) a suprimat formarea focarelor criptelor aberante colorectale17].]. Aceste descoperiri sugerează un rol potențial al metforminei în chimioprevenția carcinogenezei colonului. Apoi, a fost efectuat un studiu de fază 3 randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua efectele protectoare ale metforminei asupra cancerului colorectal sporadic la pacienții cu un risc ridicat de recurență a adenomului. Rezultatele au arătat că tratamentul cu metformină la aceeași doză mică a redus prevalența și numărul de adenoame metacronice sau polipi la pacienții nediabetici după polipectomie. Metformina are potențial chimiopreventiv împotriva cancerului colorectal18 ]. Datele preclinice au arătat că metformina a redus semnificativ dimensiunea și numărul leziunilor tumorale orale induse de cancerigen și a împiedicat conversia din leziuni precanceroase în carcinoame cu celule scuamoase [ 19].]. Mai mult, Michael și colab. a raportat că 3 cazuri de pacienți nondiabetici cu antecedente de cancer la cap și gât care au continuat să prezinte mucoase displazice multiple. După tratamentul cu metformină 500 mg de două ori pe zi, leziunile mucoasei au prezentat regresie completă sau parțială și nu au necesitat intervenții chirurgicale suplimentare20 ]. În plus, constatarea că proliferarea în probele de țesut a fost mai mică atunci când a fost tratată cu metformină a fost confirmată și la femeile cu carcinom ductal pozitiv receptor-2 (HER2) factor de creștere epidermic uman in situ21 ].

Rezultatele cercetărilor de mai sus sugerează că metformina este o terapie promițătoare pentru prevenirea directă a progresiei bolii precanceroase către carcinom la pacienții nondiabetici. Sunt necesare studii pe termen lung care implică eșantioane mai mari, sunt necesare mai multe instituții și grupuri etnice. Cu toate acestea, alte studii s-au concentrat asupra persoanelor nediabetice cu anumiți factori de risc, cum ar fi obezitatea.

Femeile obeze aflate în postmenopauză prezintă un risc crescut de cancer endometrial. S-a demonstrat că metformina împiedică proliferarea endometrială mediată de estrogeni într-un model animal in vivo de hiperinsulinemie și rezistență la insulină, ceea ce indică faptul că metformina poate fi utilă clinic pentru prevenirea cancerului endometrial la femeile obeze [ 22 ]. Mai mult, la pacienții cu cancer endometrial condus de obezitate, utilizarea preoperatorie pe termen scurt a metforminei la o doză de 850 mg de două ori pe zi a scăzut proliferarea celulară în tumori 23 ]. Un studiu prospectiv a confirmat, de asemenea, efectele metforminei zilnice cu doze mici (850 mg / zi) asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat prin evaluarea modificărilor biomarkerilor serici / tumorali24].]. Ulterior, a fost efectuat un studiu clinic randomizat prospectiv pentru a evalua impactul metforminei asupra riscului de cancer endometrial și a biomarkerilor asociați cu obezitatea riscului de cancer endometrial la femeile obeze postmenopauzale cu prediabet. Metformina la 1700 mg / zi a arătat tendințe către efecte pozitive asupra markerilor serici ai cancerului endometrial și asupra compoziției corpului25]. Cu toate acestea, dacă metformina reduce riscul de cancer endometrial la o populație nondiabetică, ar trebui evaluat în viitor într-un mod mai intuitiv. În plus, Kalinsky și colab. au studiat, de asemenea, pacienții cu cancer mamar supraponderali sau obezi nou diagnosticați. Studiul lor a demonstrat că utilizarea preoperatorie a metforminei la 1500 mg zilnic are ca rezultat o schimbare semnificativă a unui număr de markeri proteomici care reflectă o gamă largă de activitate oncologică la acești pacienți [ 26 ]. Totuși, tratamentul cu 1000 mg / zi cu metformină a avut, de asemenea, un efect favorabil asupra controlului nivelurilor de glucoză și hemoglobină glicată (HbA1C) la pacienții cu cancer de sân obez nondiabetic, comparativ cu tratamentul cu placebo și cu metformină la 500 mg / zi27].], iar metformina s-a dovedit a fi mai eficientă decât controlul la pacienții cu cancer de sân nondiabetic cu un indice de masă corporală ridicat (IMC).

Vârsta și ovulația s-au dovedit a fi corelate cu riscul de cancer ovarian. S-a constatat că fibroza ovariană asociată vârstei apare în ovarele murine și în ovarele umane postmenopauzale [ 28 , 29 ]. Fibroza organelor a fost asociată cu tumorigeneză și metastază. Un studiu recent a observat că utilizarea metforminei la femeile aflate în postmenopauză poate inversa sau preveni fibroza, indicând faptul că utilizarea metforminei poate preveni fibroza ovariană asociată vârstei, scăzând riscul de cancer ovarian 29 ]. Deși o meta-analiză a demonstrat că metformina a fost semnificativ asociată cu o incidență mai mică a cancerului ovarian la pacienții cu diabet zaharat30 ], studiile privind utilizarea metforminei pentru prevenirea cancerului ovarian la pacienții nediabetici lipsesc.

Luate împreună, rezultatele studiilor de mai sus indică faptul că metformina poate avea un impact biologic direct asupra cancerului endometrial și a cancerului de sân la pacienții supraponderali sau obezi fără diabet și cu fibroza ovariană asociată vârstei la femeile aflate în postmenopauză. Mai sunt necesare mai multe studii pentru a furniza dovezi clare și directe care să confirme efectul metforminei asupra prevenirii dezvoltării cancerului.

Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții nediabetici cu cancer

Cancer de plamani

Cancerul pulmonar rămâne principala cauză a mortalității cauzate de cancer, în ciuda dezvoltării diferitelor terapii țintite noi și a inhibitorilor de control imuni [ 1 , 31 ]. Chimioterapia cu dublet pe bază de platină cu sau fără bevacizumab urmată de terapia de întreținere până la progresia bolii este recomandată ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar avansat sau metastazat cu celule mici (NSCLC) cu absența unei mutații oncogene țintite sau a morții programate ridicate -expresia liga 1. Prin urmare, cercetătorii sunt dedicați găsirii unui mod sigur, eficient și economic de a îmbunătăți beneficiile clinice ale acestor pacienți. În modelele de șoareci nediabetici, metformina ar putea preveni tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun [ 32]. Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice ulterioare sunt controversate.

Mutațiile enzimei supresoare tumorale a ficatului kinazei B1 (LKB1) pot defini un subtip NSCLC specific și mai agresiv. Un studiu anterior a demonstrat că un analog al metforminei, fenformina, ar putea induce apoptoza în celulele cu cancer pulmonar cu deficit de LKB1 [ 33 ]. Important, metformina se sinergizează cu cisplatina împotriva tumorilor mutate cu LKB1 și este, de asemenea, capabilă să prevină sau să întârzie rezistența dobândită la cisplatină prin reducerea numărului de celule care inițiază tumora [ 34]. Studiul FAME a fost conceput pentru a exploata o dietă care mimează postul și metformina pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei cu platină-pemetrexed în adenocarcinomul pulmonar inactivat cu LKB1 avansat. Principala ipoteză a studiului a fost că combinația va îmbunătăți supraviețuirea mediană fără progresie de la 7,6 luni în datele istorice numai cu chimioterapie la 12 luni. Un alt studiu a arătat că adăugarea metforminei la o doză de 500 mg o dată pe zi la chimioterapia cu gemcitabină și cisplatină a redus apariția greaței induse de chimioterapie la pacienții nediabetici cu NSCLC în stadiul IV, dar nu au existat îmbunătățiri semnificative statistic ale ratei de răspuns obiectiv (ORR) , au fost găsite supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) [ 35 ].

Un studiu de fază 2 cu un singur braț a înrolat 14 pacienți NSCLC avansați necvamici pentru a evalua utilizarea metforminei cu chimioterapie standard pe bază de platină [ 36 ]. Nu au fost identificate mutații LKB1 / STK11 în acest studiu clinic. Doza maximă de metformină a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Metformina a fost administrată la 1000 mg / zi în săptămâna 1, 1500 mg / zi în săptămâna 2 și apoi 2000 mg / zi după aceea, în doze divizate. S-a observat că metformina este sigură și bine tolerată. Rata de răspuns obiectivă a fost de 23%, iar supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 3,9 luni și respectiv 11,7 luni. Acest studiu clinic nu a inclus un grup de control fără utilizarea metforminei și nu a existat nicio diferență semnificativă în rezultatele clinice comparativ cu controlul istoric [ 36]. Un studiu clinic prospectiv realizat de Marrone și colab. au înrolat pacienți nediabetici cu NSCLC necoamică avansată sau metastatică naivă pentru chimioterapie și i-au randomizat la grupuri care primesc chimioterapie dublată pe bază de platină și bevacizumab cu sau fără metformină urmată de terapie de întreținere cu bevacizumab și metformină combinată sau bevacizumab singur. Doza de metformin în timpul studiului clinic a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Un total de 25 de pacienți au fost înrolați. Acest studiu a arătat un beneficiu clinic semnificativ în supravietuirea fara progresia bolii SFP cu adăugarea de metformină la tratamentul standard de primă linie la pacienții NSCLC nediabetici37]. PFS mediană a fost de 9,6 luni pentru pacienții nondiabetici care au adăugat metformină și de 6,7 luni pentru pacienții fără metformină. Cele două studii clinice menționate mai sus au fost încheiate devreme din cauza dificultății de înscriere. Ulterior, a fost efectuată o analiză combinată a acestor două studii [ 38]. PFS median pentru toți pacienții care au primit metformină plus chimioterapie pe bază de platină cu sau fără bevacizumab a fost de 6 luni, ceea ce arată o îmbunătățire semnificativă comparativ cu controalele istorice ale regimurilor de chimioterapie pe bază de platină și este proporțional cu regimurile de control istorice recente care conțin bevacizumab.supravietuirea medie OS mediana pentru toți pacienții a fost de 14,8 luni, ceea ce reprezintă o îmbunătățire în comparație cu controalele istorice înainte de apariția inhibiției punctului de control imun pentru pacienții cu mutație driver negativă.

Deoarece accentul terapeutic al NSCLC trece la imunoterapie și interacțiunea metforminei și a sistemului imunitar, este necesară o investigație suplimentară asupra sinergismului inhibării punctului de control imun și a metforminei.

Pentru pacienții cu NSCLC mutant EGFR avansat, un inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR-TKI) este terapia standard de primă linie, dar rezistența dobândită la EGFR-TKIs apare după o mediană de 10 luni [ 39 ] . Studiile anterioare au arătat că metformina a avut un efect sinergic în combinație cu gefitinib în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1 [ 40 ]. Mai mult, metformina a crescut în mod eficient sensibilitatea celulelor canceroase pulmonare rezistente la TKI la gefitinib sau erlotinib in vitro și in vivo [ 41].]. El și colab. a proiectat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, pentru a evalua siguranța și eficacitatea metforminei în combinație cu gefitinib ca terapie de primă linie la pacienții nediabetici cu NSCLC și recrutarea a fost finalizată [ 42 ]. Din păcate, adăugarea metforminei a dus la PFS sau OS prelungit nesemnificativ la pacienții NSCLC nediabetici, netratați anterior, care aveau mutații EGFR [ 43 ]. În plus, siguranța și activitatea metforminei combinate cu erlotinib ca tratament de linia a doua au fost, de asemenea, evaluate la pacienții NSCLC nediabetici cu EGFR de tip sălbatic [ 44]. Doza recomandată de metformină a fost definită ca 1500 mg / zi atunci când a fost asociată cu erlotinib, iar activitatea preliminară a acestei combinații a fost foarte încurajatoare, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 20 de săptămâni, deși numărul pacienților din acest studiu a fost mic.

Recent, un studiu clinic de fază 2 a arătat un rezultat interesant că adăugarea metforminei la terapia standard EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ SFP și OS. Un total de 139 de pacienți au fost repartizați aleatoriu să primească EGFR-TKI sau EGFR-TKI plus metformină (500 mg de două ori pe zi) [ 45 ]. Mai mult, pacienții cu LKB1 pozitivi păreau să aibă un OS mai bun atunci când sunt tratați cu o combinație de terapie cu metformină și EGFR-TKI decât atunci când sunt tratați numai cu EGFR-TKI. Mai multe studii de fază 3, controlate cu placebo, cu mărimi mai mari ale eșantionului sunt justificate pentru a confirma aceste concluzii.

Cancer mamar

Studiile au arătat că tratamentul cu metformină 1000 mg / zi a fost mai eficient în controlul factorilor de prognostic legați de cancerul de sân glicemie și niveluri de HbA1C decât tratamentele cu placebo și metformină 500 mg / zi la pacienții obezi nondiabetici cu cancer de sân27 ]. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, metformina administrată cu 850 mg de două ori pe zi a scăzut semnificativ numărul de cazuri metastatice după 6 luni de terapie hormonală46 ]. Rezultatele acestor studii par să indice că metformina ar putea aduce beneficii clinice pacienților nediabetici cu cancer de sân.

Yam și colab. a efectuat un studiu de fază 2 pentru a evalua eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la femeile în postmenopauză supraponderale și obeze cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2 negativ. Douăzeci și doi de pacienți înrolați în acest studiu [ 47]. Metforminei i s-au administrat 1000 mg de două ori pe zi. Din păcate, PFS mediană și OS au fost de 6,3 luni, respectiv 28,8 luni. Rezultatele supraviețuirii nu au îmbunătățit comparativ cu studiile anterioare. Deși acest studiu a avut pacienți pretratați mai mult și o proporție mai mare de pacienți cu boală viscerală, ORR a fost de 22,7%, ceea ce a fost mai mare decât cel din datele istorice raportate într-un studiu clinic de fază 3, sugerând că adăugarea metforminei conferă un potențial beneficiu. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, șaizeci de femei aflate în postmenopauză, cu cancer de sân local avansat sau metastatic, au primit în mod aleatoriu inhibitor de aromatază cu sau fără metformină 500 mg de două ori pe zi. De asemenea, nu a reușit să demonstreze o eficacitate îmbunătățită cu adăugarea de metformină [ 48]. Indiferent dacă doza de metformină a fost de 1000 mg sau 500 mg de două ori pe zi, rezultatele clinice nu par să fie satisfăcătoare la pacienții cu receptori hormonali pozitivi care au primit inhibitori de aromatază. Mai mult, un rezultat negativ a fost obținut și atunci când metformina plus chimioterapia a fost utilizată ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastatic HER2-negativ comparativ cu chimioterapia singură. În acest studiu, o sută douăzeci și doi de pacienți nediabetici cu cancer de sân metastatic negativ HER2 au fost randomizați pentru a primi chimioterapie combinată cu metformină (2000 mg / zi) sau chimioterapie singură [ 49 ]. Metformina nu a prezentat niciun efect semnificativ asupra ORR, PFS sau OS la pacienții nediabetici cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard [ 50 ].

Efectul metforminei combinat cu terapia țintită la pacienții nondiabetici cu cancer de sân a fost investigat în continuare. Studiul METTEN a demonstrat că rata răspunsului patologic complet a fost mai mare la femeile cu pacienți cu cancer de sân HER2-pozitiv tratați cu chimioterapie neoadjuvantă plus trastuzumab combinat cu metformină decât la pacienții tratați cu chimioterapie plus trastuzumab51 ]. Cu toate acestea, procesul a fost închis înainte de prima analiză intermediară programată din cauza recrutării lente, iar calitatea dovezilor ar trebui interpretată cu prudență. În general, din cercetările actuale, aplicarea metforminei la pacienții nondiabetici cu cancer de sân nu pare să obțină rezultatele scontate.

Cancer de prostată

Cancerul de prostată este cel mai frecvent diagnosticat tip de malignitate la bărbați, clasându-se printre primele cinci tipuri de cancer în ceea ce privește mortalitatea la nivel mondial [ 52 ]. Pacienții cu cancer de prostată localizat au o rată de recurență de până la 30%, în ciuda terapiei locale definitive. Cercetătorii caută întotdeauna noi tratamente neoadjuvante pentru a îmbunătăți rezultatele, dar rezultatele au fost dezamăgitoare [ 53 ]. Un studiu cu un singur braț, cu o dimensiune mică a eșantionului, a evaluat efectele metforminei asupra cancerului de prostată localizat în specimene de pretratare și prostatectomie pereche. O reducere a markerului de proliferare Ki-67 a fost observată după terapia cu metformină la doza de 500 mg de trei ori pe zi54]]. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat este în desfășurare [ 55 ]. Doza de metformin în acest studiu crește de la 500 mg o dată pe zi (ziua 1-2), la 500 mg de două ori pe zi (ziua 3-4) și 1000 mg de două ori pe zi, începând cu ziua 5, timp de 4 săptămâni până la operație.

Pentru bărbații cu cancer de prostată metastatic, pilonul actual al tratamentului se bazează pe manipulări hormonale. Terapia privării de androgeni este eficientă, dar boala devine în cele din urmă rezistentă la castrare, de obicei în primul an de terapie de deprivare a androgenilor. Inhibarea rezistenței dobândite sau restabilirea sensibilității la medicamente pot fi o modalitate de a prelungi supraviețuirea fără progresie. Prin urmare, cercetătorii au încercat să evalueze efectul metforminei singur sau în combinație pentru a îmbunătăți rezultatele legate de cancerul de prostată. Un studiu multicentric de fază 2 a înscris patruzeci și patru de bărbați cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare metastatică. Pacienții au primit metformină 1000 mg de două ori pe zi până la progresia bolii. Metformina era sigură și prezenta o activitate modestă,care au avut o oarecare influență asupra nivelului de antigen specific prostatei la pacienții nondiabetici [56 ]. În plus, acetat de abirateronă, un inhibitor al semnalului androgeni, este unul dintre tratamentele de primă linie preferate în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare. Ca terapie combinată, adăugarea metforminei la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare nu a arătat niciun beneficiu clinic semnificativ. Metformina a fost, de asemenea, administrată la 1000 mg de două ori pe zi în acest studiu [ 57 ]. Cu toate acestea, aceste studii au fost limitate de eșantioane mici. Recrutează un studiu mai amplu în care metformina este adăugată terapiei de deprivare a androgenilor la pacienții cu pacienți sensibili la castrare, avansați local sau metastatici ( NCT00268476 ) [ 58 ]. Data estimativă de finalizare a studiului va fi 2024.

Cancer endometrial endometrioid

Cancerul endometrioid endometrial arată o asociere puternică cu obezitatea și rezistența la insulină [ 59 ]. Studiile preclinice au demonstrat că metformina a redus proliferarea și a favorizat apoptoza în celulele endometrioide endometriale [ 60 , 61 ]. Unele studii clinice preoperatorii mici, non-randomizate, deschise pentru cancerul endometrial au constatat o reducere a proliferării celulelor canceroase, măsurată prin expresia imunohistochimică a Ki-67 la pacienții tratați cu metformină24 , 62 – 64]. Deși utilizarea și dozarea metforminei au variat de la 850 mg pe zi, 850 mg de două ori pe zi, 500 mg de trei ori pe zi până la 2250 mg pe zi în aceste studii, rezultatele au fost consecvente între ele. Pentru a oferi dovezi de înaltă calitate ale unui efect antiproliferativ al metforminei, a fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Optzeci și opt de femei cu hiperplazie atipică sau cancer endometrial endometrioid au fost randomizate pentru a primi metformină sau placebo. Doar doi pacienți au fost diagnosticați cu diabet în grupul placebo, iar ceilalți au fost pacienți non-diabetici. Cu toate acestea, tratamentul pe termen scurt timp de 1 până la 5 săptămâni până la intervenția chirurgicală cu doze diabetice standard de metformină 850 mg de două ori pe zi nu a redus proliferarea tumorii la femeile cu cancer endometrial care așteaptă histerectomia [ 65]]. În ceea ce privește terapia combinată, douăzeci și unu de pacienți cu cancer avansat / refractar au primit temsirolimus în asociere cu metformină. Dintre aceștia, unsprezece pacienți au avut tumori ginecologice, iar 56% au avut boala stabilă ca cel mai bun răspuns. În general, terapia combinată a fost bine tolerată cu o eficiență modest promițătoare [ 66 ].

Cancer tiroidian

Obezitatea a fost, de asemenea, legată de un risc crescut de cancer tiroidian [ 67 ]. Metformina singură inhibă invazia și metastaza cancerului tiroidian activat de obezitate la un model de șoarece, dar nu și creșterea tumorii tiroidiene. Metformina combinată cu JQ1, un inhibitor al activității proteinei 4 care conține bromodominiu, a suprimat creșterea tumorii tiroidiene în același model de șoarece [ 68 ]. În plus, metformina și inhibitorul multikinazei sorafenib au scăzut sinergic rata de creștere a liniilor celulare de cancer tiroidian anaplazic și excrescența celulelor stem canceroase derivate [ 69]. Într-un studiu de cohortă retrospectiv recent, aceste efecte protectoare ale metforminei asupra dezvoltării cancerului tiroidian au fost observate în special la persoanele cu diabet care iau metformină pe o durată mai lungă sau cu o doză cumulativă mai mare70 ]. Pentru pacienții obezi sau pacienții nediabetici, rolul preventiv și terapeutic al metformin singur sau în combinație cu alți agenți în cancerul tiroidian trebuie confirmat.

Diferite linii celulare de cancer tiroidian au susceptibilități diferite la efectele antiproliferative ale metforminei [ 71 , 72 ]. Metformina inhibă secreția CXCL8, care este asociată cu creșterea și progresia tumorilor, în celulele tiroidiene umane primare normale și celulele diferențiate ale cancerului tiroidian [ 73 ]. S-a raportat, de asemenea, că metformina inhibă creșterea celulelor cancerului tiroidian medular într-o manieră dependentă de doză și timp și induce apoptoza [ 74 ]. Expresia mGPDH poate prezice susceptibilitatea la efectele inhibitoare ale creșterii metforminei in vivo [ 72]. Dacă efectul metforminei asupra pacienților nondiabetici cu diferite tipuri histologice de cancer tiroidian este în concordanță cu studiile preclinice și predictorul efectului semnificativ trebuie investigat în continuare.

Alte tipuri de cancer

În era imunoterapiei și a terapiei țintite, prognosticul pacienților cu melanom avansat a fost îmbunătățit semnificativ. Din păcate, rezistența primară și secundară la medicamente este încă observată, ducând la eșecul tratamentului. Prin urmare, identificarea noilor agenți anti-melanom este urgentă. S-a raportat că metformina suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului [ 75 ]. A fost efectuat un studiu pilot, prospectiv și multicentric pentru a investiga efectul metforminei (1000 mg de trei ori pe zi) la pacienții cu melanom metastatic care au progresat după tratamentul de primă linie și nu au fost eligibili sau nu au răspuns la ipilimumab și a arătat o lipsă de eficacitate. Rata obiectivă de răspuns în acest studiu a fost de 0%, deoarece niciun pacient nu a obținut CR sau PR la 6 luni [ 76]. De asemenea, s-a raportat că combinația de metformină și paclitaxel ca tratament de linia a doua a fost slab tolerată la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului, toți pacienții prezentând o boală stabilă77 ].

Există, de asemenea, un interes crescut în utilizarea metforminei pentru glioblastom. Faza 1 a condus la un studiu factorial de fază 2 a arătat că temozolomidă plus memantină, mefloquină și metformină sunt fezabile și, în general, bine tolerate ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat78 ]. În prezent, un studiu clinic de fază 1b / 2 cu metformină și clorochină recrutează pacienți cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2, inclusiv gliom [ 79 ].

Datele preclinice au arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza în celulele carcinomului cu celule scuamoase orale in vitro și in vivo [ 80 ]. Un studiu clinic cu o dimensiune mică a eșantionului realizat de Joseph și colab. a demonstrat că metformina are efecte anticanceroase în carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului prin inducerea apoptozei, modificarea markerilor stromali de metabolism și senescență și creșterea infiltratului imun 81 ]. Mai mult, au descoperit că apoptoza indusă de metformină a fost mai mare în carcinomul cu celule scuamoase cu cap și gât HPV negativ decât în ​​carcinomul cu celule scuamoase orofaringiene cu HPV pozitiv 82].]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectul metforminei asupra micromediului tumoral al carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului.

În plus, metformina și 5-fluorouracilul au prezentat, de asemenea, o activitate modestă generală la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar într-un studiu de fază 2. Cu toate acestea, a existat o tendință de supraviețuire mediană prelungită la pacienții obezi83 ]. Rezultatele la doi pacienți sugerează că combinația de metformină și bromocriptină ar putea fi un nou tratament pentru prolactinoamele rezistente, inclusiv un pacient cu toleranță la glucoză afectată84 ].Mergi la:

DISCUŢIE

În ciuda apariției de noi medicamente anticanceroase care pot modifica drastic paradigma tratamentului și pot îmbunătăți rezultatele cancerului, costul financiar considerabil și timpul necesar pentru implementarea de noi medicamente sunt probleme realiste care trebuie confruntate. Prin urmare, reutilizarea terapiilor noncancer cu potențiale proprietăți antitumorale pentru tratamentele împotriva cancerului oferă șansa de a îmbunătăți supraviețuirea, economisind în același timp timp și bani. Având în vedere costul redus, profilul de toxicitate favorabil și dovezile acumulate cu privire la eficacitatea anticancerigenă, metformina poate avea potențialul de a fi candidat în ultimii zece sau mai mulți ani.

Mecanismele exacte de acțiune ale metforminei nu sunt clar identificate. Poate influența diferite mecanisme în funcție de modul în care folosește. Poate fi utilizat singur sau combinat cu medicamente chimioterapeutice sau țintite [ 85 , 86]. Indiferent de tipul de utilizare, cele mai puternice proprietăți anticanceroase ale metforminei provin din activarea căii de semnalizare LKB1-AMP-protein kinază activată (AMPK). Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin vizarea complexului I al lanțului respirator mitocondrial, ceea ce duce la activarea kinazei din amonte LKB1 care fosforilează și activează AMPK. Activarea AMPK poate suprima ținta mamiferelor din complexul 1 de rapamicină (mTORC1), care joacă un rol central în creșterea, proliferarea și metabolismul celular. În plus, metformina poate inhiba, de asemenea, activitatea complexului mitocondrial I sau mTORC1 într-un mod independent de AMPK [ 87]. In plus, activarea indusă de metformin AMPK promovează PD-L1 fosforilare, având ca rezultat degradarea proteinei endoplasmatic asociate reticulului PD-L1, care permite moartea limfocitelor T citotoxice mediate de celule tumorale [ 88 alineatul – 90 la ]. Posibilele mecanisme de acțiune ale metforminei în terapia cancerului sunt prezentate înfigura 1. Metformina a arătat mai multe funcții țintă în ceea ce privește mecanismul de acțiune. Efectul său antitumoral a fost confirmat și de experimente in vitro și in vivo ; cu toate acestea, rezultatele din studiile clinice, în special pentru pacienții cu diabet zaharat cu cancer, nu sunt atât de satisfăcătoare pe cât se aștepta. Nu toți indivizii tratați cu metformină prezintă beneficiul de supraviețuire clinică și unii dezvoltă, de asemenea, efecte secundare slab tolerate. Posibilele motive pentru aceste diferențe de eficacitate și toxicitate rămân neclare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este aging-12-102787-g001.jpg

figura 1

Posibile mecanisme de acțiune a metforminei în terapia cancerului.Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin inhibarea complexului I de mitocondrie, activează calea de semnalizare a proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și reprimă calea receptorului factorului de creștere insulină-like (IGF-1R). Mai mult, activarea AMPK scade nivelul de expresie al PD-L1, ceea ce permite moartea celulelor tumorale mediată de limfocitele T citotoxice. În cele din urmă, metformina ar putea crește numărul de limfocite CD8 + T care se infiltrează în tumori. IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R, receptor al factorului de creștere asemănător insulinei-1; IR, receptor de insulină; LKB1, ficat kinază B1; mTORC1, țintă mamiferă a complexului 1 de rapamicină; OCT, transportator de cationi organici; PI3K, fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinază; PD-1, proteina-1 a morții celulare programate; PD-L1, ligand de moarte programat-1.

O explicație potențială este că doza potențială optimă, programul și durata sunt neclare. Există diferite utilizări ale metforminei în fiecare studiu clinic. Pentru prevenirea cancerului la pacienții nondiabetici menționați mai sus, doza de metformină variază de la 250 mg / zi, 850 mg / zi, 500 mg de două ori pe zi până la 1700 mg / zi, iar diversitatea dozei de metformină în aplicarea cancerului există și tratament. Durata metforminei variază, de asemenea, de la studii clinice la studii clinice. De exemplu, un program de dozare relativ scurt a fost ales în unele studii pentru a evita afectarea managementului chirurgical. Un studiu anterior a arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza celulelor tumorale într-un mod semnificativ dependent de timp și doză. Reducerea tumorii legate de doză a fost confirmată și la un model de șoarece,care a evidențiat potențial o componentă dependentă de doză a efectului clinic al metforminei în general [91 ]. În plus, este, de asemenea, necesar să se ia în considerare faptul că doza de metformină necesară pentru a acționa pe căi diferite este diferită. De exemplu, studiile au arătat că sunt necesare concentrații mult mai mari de metformină pentru a-și exercita efectele directe asupra căii AMPK-mTOR [ 91 , 92 ]. În majoritatea cazurilor, dozele de metformină utilizate în studiile preclinice in vitro și vivo nu sunt comparabile cu dozele realizabile în studiile clinice la om, care pot fi de 10-100 de ori mai mari decât nivelurile serice maxime de metformină realizate la om14 , 93 ] . Concentrația efectivă a metforminei pe organele țintă este probabil unul dintre obstacolele majore pentru aceste rezultate nesatisfăcătoare [ 94]. S-a raportat că nivelurile plasmatice de metformină au fost semnificativ mai mari după injecție decât administrarea orală la un model de șoarece [ 91 ]. Căile de administrare neconvenționale, cum ar fi inhalarea pentru carcinoamele pulmonare sau supozitoarele rectale pentru cancerul rectal, pot fi un canal eficient pentru a realiza expunerea pe termen scurt la doze mari în țesuturile canceroase 94 ]. În plus, metformina la doza utilizată în mod obișnuit în diabet uneori nu a îmbunătățit rezultatul la pacienții cu diabet zaharat. Cu toate acestea, s-au efectuat puține studii clinice care conțin niveluri diferite ale dozei de metformină cu creșterea dozei.

În general, este acceptat faptul că evenimentele adverse au crescut în funcție de doză, iar o doză mare de metformină este asociată cu riscul de apariție a acidozei lactice și a efectelor gastrointestinale adverse. În general, programul de dozare a metforminei utilizat a fost bine tolerat, arătând că tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu puține efecte adverse la populațiile de pacienți nediabetici. Pentru unele terapii combinate, metformina s-a dovedit a fi capabilă să reducă cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină [ 95 ] și să inhibe absorbția renală de radiotracere peptidilice, protejând rinichiul de nefrotoxicitate in vivo [ 96]], dar există o lipsă de dovezi privind studiile clinice la pacienții fără diabet. Există, de asemenea, câteva cazuri de reacții adverse care sunt puțin tolerate, cum ar fi everolimus combinat cu metformină în tratamentul cancerului avansat [ 97 ]. S-a raportat că a existat o rată crescută a deficitului biochimic de VitB12 după 6 luni de metformină la pacienții cu diabet zaharat nondiabetic [ 98 ]. Deși acest lucru nu a fost asociat cu anemia, monitorizarea VitB12 la pacienții tratați cu metformină ar trebui implementată [ 99 ].

Eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar fi putut contribui, de asemenea, la diferitele beneficii clinice. Acest punct este susținut de observația că metformina a indus apoptoză semnificativă numai în linia celulară de carcinom cu celule mici, dar nu și în alte linii celulare de cancer pulmonar uman, inclusiv carcinoame scuamoase, adeno și cu celule mari. Metformina și cisplatinul ar putea fi, de asemenea, parțial antagoniste în diferite subtipuri histologice ale liniilor celulare ale cancerului pulmonar uman, dar nu și în linia celulară a adenocarcinomului [ 100 ]. Sensibilitatea a două linii celulare de carcinom cu celule renale cu celule clare la metformină s-a dovedit a fi, de asemenea, diferită [ 101 ].

Mai mult, s-a demonstrat că nu numai stratificarea histologică poate diferi, ci și mutațiile genetice întâlnite în tumori pot afecta și răspunsul. Celulele canceroase prezintă diferite mutații. Expresia K-ras este crescută în mod semnificativ la o treime din toate tumorile. Cercetătorii au observat că metformina a indus apoptoza și a inhibat proliferarea celulară în tumorile mutante K-ras, dar nu și în tumorile de tip sălbatic K-ras [ 102 ]. În afară de mutația genei K-ras, alte modificări genetice, inclusiv p53, LKB1 și fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K), pot afecta, de asemenea, eficiența anticancer a metforminei [ 103]. Diferite genotipuri pot avea, de asemenea, impacturi diferite asupra răspunsului la terapia combinată. S-a raportat că metformina în combinație cu pemetrexed a modificat semnificativ distribuția ciclului celular al unei anumite linii celulare de adenocarcinom [ 104]. Profilarea genetică a tumorilor este necesară pentru a identifica pacienții cu cea mai mare probabilitate de a beneficia de tratamentul cu metformină. În plus, eficiența metforminei poate fi influențată și de IMC și dacă există rezistență la insulină la pacienții nediabetici. Majoritatea studiilor au indicat că metformina este cea mai eficientă la pacienții cu IMC ridicat și rezistență la insulină. Cu toate acestea, sunt necesare teste suplimentare pentru a determina nivelurile optime de metformină necesare pentru a maximiza beneficiile la pacienții nediabetici și la acea doză, care efecte moleculare și modificări ale expresiei genice sunt predominante.

Recent, metformina s-a dovedit a fi capabilă să moduleze interacțiunea dintre celulele tumorale și micro-mediul lor și să aibă un efect antitumoral mediat imun. Metformina poate spori imunitatea antitumorală prin multe abordări, afectând astfel generarea de celule T antitumorale, funcția efectoră a celulelor T antitumorale și formarea memoriei celulelor T [ 88 , 105 – 108 ]. Imunoterapia a devenit una dintre cele mai importante descoperiri în tratamentul cancerului. S-a demonstrat că inhibitorii imuni ai punctelor de control îmbunătățesc răspunsurile imune antitumorale prin recuperarea funcției celulelor T [ 109 , 110]. Un studiu retrospectiv de analiză a graficelor realizat de Keisuke Shirai și colab. a arătat că există o tendință generală către rezultate mai bune la pacienții cărora li se administrează ipilimumab, nivolumab și / sau pembrolizumab plus metformină111 ]. Un studiu recent realizat de Han et al. a demonstrat că metformina a inversat tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) indusă de inhibitorul PARP și expresia PD-L1, care a sensibilizat celulele rezistente la inhibitori PARP la celulele T citotoxice, sugerând că combinația poate crește sensibilitatea tumorii la imunoterapie [ 112 ]. În prezent, numeroase studii clinice care implică metformină și inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu cancer nondiabetic sunt active în întreaga lume. Informațiile au fost obținute de la un serviciu al Institutelor Naționale de Sănătate din Statele Unite (http://clinicaltrials.gov/ ). Studiile clinice în curs ale metforminei și ale tratamentului combinat cu inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt rezumate întabelul 1. Astfel, s-ar putea obține rezultate promițătoare în curând.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice în curs privind metformina și terapia combinată a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții nediabetici cu cancer.

Nu.Numărul NCTTitluDesign de studiuÎnscrierestareBoliIntervențiiSponsorData de început
1NCT03994744Evaluarea siguranței și eficacității terapiei combinate Sintilimab și Metformin în SCLCEtapa 2 Etichetă deschisă68RecrutarePacienți SCLC în stadiu ED rezistenți la sau recidivați după chimioterapie standardInhibitor PD-1 Sintilimab plus MetforminSpitalul de Cancer Hunan, China20 august 2019
2NCT03800602Nivolumab și Metformin la pacienții cu tratament refractar MSS Cancer colorectalEtapa 2 Etichetă deschisă28RecrutareMSS cancer colorectal în stadiul IVNivolumab plus MetforminSpitalul Universitar Emory, Spitalul Emory Saint Joseph, Statele Unite15 ianuarie 2019
3NCT03618654Durvalumab cu sau fără metformină în tratarea participanților cu carcinom cu celule scuamoase la cap și gâtEtapa 1 Etichetă deschisă randomizată38RecrutareCarcinom cu celule scuamoase la cap și gâtDurvalumab vs Durvalumab plus MetforminCentrul de cancer Sidney Kimmel de la Universitatea Thomas Jefferson, Statele Unite1-noiembrie-2018
4NCT03311308Un proces de Pembrolizumab și Metformin versus Pembrolizumab singur în melanomul avansatEtapa 1 Etichetă deschisă ne-randomizată30RecrutareMelanom avansatPembrolizumab vs Pembrolizumab plus MetforminUniversitatea din Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer Center, Statele Unite6 decembrie 2017
5NCT03048500Nivolumab și clorhidrat de metformină la tratarea pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiul III-IV care nu poate fi eliminat prin intervenție chirurgicalăEtapa 2 Etichetă deschisă51RecrutareNSCLC recurent sau în etapa III-IVNivolumab plus MetforminUniversitatea Northwestern, Statele Unite6 iunie 2017
6NCT04114136Modulator metabolic anti-PD-1 mAb Plus în afecțiuni tumorale solideEtapa 2 Etichetă deschisă108Încă nu recruteziTumori maligne solideAnti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus Metformin versus Anti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus RosiglitazonăUPMC Hillman Cancer Center, Statele Unite15 octombrie 2019

Deschideți într-o fereastră separată

Abreviere: SCLC: cancer pulmonar cu celule mici, stadiul ED: boală în stadiu extins, PD-1: proteina programată 1 a morții celulare, MSS: stabil microsatelitic, NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici.Mergi la:

CONCLUZII

Metformina este un medicament ieftin, cu un profil de siguranță excelent, dar efectele sale anticancerigene la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt controversate. Mai multe studii raportează o tendință spre scăderea incidenței mai multor tipuri de cancer. Rezultate îmbunătățite au fost, de asemenea, demonstrate la pacienții cu cancer nondiabetic cu un anumit subtip histologic sau genotip care au fost tratați cu metformină singură sau în combinație cu o altă terapie. Cu toate acestea, rezultatele raportate ale studiilor prospective și randomizate sunt limitate. Un număr mare de studii clinice sunt în curs de desfășurare și așteptăm cu nerăbdare rezultate promițătoare pentru îmbunătățirea managementului pacienților cu cancer nondiabetic. Mai mult, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES: Autorii declară că nu există conflicte de interese.

FINANȚARE: Această lucrare este susținută de Laboratorul cheie de oncologie radiațională translațională, provincia Hunan (nr. 2015TP1009), Programul provincial de cercetare și dezvoltare cheie din provincia Hunan (2018SK2123), Proiectele de construcții clinice cheie provinciale din provincia Hunan, Cercetarea cheie și proiect de dezvoltare al Departamentului de Știință și Tehnologie din Hunan (Nr. 2018SK2126), Proiect cheie al Biroului de Știință și Tehnologie Changsha (Nr. kq1706046), Proiect de cercetare al Centrului Național al Cancerului pentru Cancer (Nr. NCC2017A21), Proiect de cercetare al Comisiei pentru sănătate și planificare familială din provincia Hunan (nr. B2017098).Mergi la:

REFERINȚE

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin . 2019; 69 : 7–34. 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Feng RM, Zong YN, Cao SM, Xu RH. Situația actuală a cancerului în China: vești bune sau proaste din Statisticile globale ale cancerului din 2018? Cancer Commun (Lond) . 2019; 39 : 22. 10.1186 / s40880-019-0368-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Grzybowska M, Bober J, Olszewska M. [Metformin – mecanisme de acțiune și utilizare pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2]. Postepy Hig Med Dosw . 2011; 65 : 277-85. 10.5604 / 17322693.941655 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim MJ, Han JY, Shin JY, Kim SI, Lee JM, Hong S, Kim SH, Nam MS, Kim YS. Acidoza lactică asociată metforminei: factori predispozanți și rezultat. Endocrinol Metab (Seul) . 2015; 30 : 78–83. 10.3803 / EnM.2015.30.1.78 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Greibe E, Miller JW, Foutouhi SH, Green R, Nexo E. Metformina crește acumularea ficatului de vitamina B12 – un studiu experimental la șobolani. Biochimie . 2013; 95 : 1062–65. 10.1016 / j.biochi.2013.02.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Heckman-Stoddard BM, DeCensi A, Sahasrabuddhe VV, Ford LG. Reformarea metforminei pentru prevenirea cancerului și reapariția cancerului. Diabetologia . 2017; 60 : 1639–47. 10.1007 / s00125-017-4372-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Un studiu de cohortă asupra expunerii și supraviețuirii la medicamente antihiperglicemice la pacienții cu cancer gastric. Îmbătrânire (Albany NY) . 2019; 11 : 7197–205. 10.18632 / aging.102245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Thakur S, Daley B, Klubo-Gwiezdzinska J. Rolul medicamentului antidiabetic metformin în tratamentul tumorilor endocrine. J Mol Endocrinol . 2019; 63 : R17 – R35. 10.1530 / JME-19-0083 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Saraei P, Asadi I, Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Cancer Manag Res . 2019; 11 : 3295–313. 10.2147 / CMAR.S200059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Coperchini F, Leporati P, Rotondi M, Chiovato L. Extinderea spectrului terapeutic al metforminei: de la diabet la cancer. J Endocrinol Invest . 2015; 38 : 1047–55. 10.1007 / s40618-015-0370-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin . 2010; 60 : 207-21. 10.3322 / caac.20078 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) . 2014; 7 : 867-85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o analiză sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1451–61. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Anisimov VN. Metformina pentru prevenirea cancerului și a îmbătrânirii: este timpul să facem povestea lungă scurtă? Oncotarget . 2015; 6 : 39398–407. 10.18632 / oncotarget.6347 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, et al .. Metformin suprimă azoxymethane indusă focare criptice aberante colorectale prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog . 2010; 49 : 662–71. 10.1002 / mc.20637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului . 2008; 99 : 2136–41. 10.1111 / j.1349-7006.2008.00933.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Sakai E, Uchiyama T, Suzuki K, Iida H, Sakamoto Y, Yoneda K, Koide T, Tokoro C, Abe Y și colab. Metformin suprimă cripta aberantă colorectală focare într-un studiu clinic pe termen scurt. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1077–83. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T și colab. Metformin pentru chemoprevenția metacronelor adenom colorectal sau polipi PMID la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat de fază 3. Lancet Oncol . 2016; 17 : 475–83. 10.1016 / S1470-2045 (15) 00565-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Vitale-Cross L, Molinolo AA, Martin D, Younis RH, Maruyama T, Patel V, Chen W, Schneider A, Gutkind JS. Metformina previne dezvoltarea carcinoamelor orale cu celule scuamoase din leziunile premaligne induse de carcinogen. Cancer Prev Res (Phila) . 2012; 5 : 562–73. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0502 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Lerner MZ, Mor N, Paek H, Blitzer A, Strome M. Metformin previne progresia mucoasei displazice a capului și gâtului la carcinom la pacienții nondiabetici. Ann Otol Rhinol Laringol . 2017; 126 : 340–43. 10.1177 / 0003489416688478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, Cazzaniga M, Serrano D, Lazzeroni M, Vingiani A, Gentilini O, Petrera M, Viale G, Cuzick J, Bonanni B, Pruneri G. Effect of Metformin on Breast Ductal Carcinoma Proliferarea in situ într-un proces presurgical randomizat. Cancer Prev Res (Phila) . 2015; 8 : 888-94. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-15-0048 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Zhang Q, Celestino J, Schmandt R, McCampbell AS, Urbauer DL, Meyer LA, Burzawa JK, Huang M, Yates MS, Iglesias D, Broaddus RR, Lu KH. Efectele chemopreventive ale metforminei asupra proliferării endometriale asociate obezității. Sunt J Obstet Gynecol . 2013; 209 : 24.e1–24.e12. 10.1016 / j.ajog.2013.03.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Sivalingam V, McVey R, Gilmour K, Ali S, Roberts C, Renehan A, Kitchener H, Crosbie E. Un studiu pre-chirurgical cu fereastră de oportunitate a metforminei în cancerul endometrial condus de obezitate. Lancet . 2015. (Supliment 1 ); 385 : S90. 10.1016 / S0140-6736 (15) 60405-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Soliman PT, Zhang Q, Broaddus RR, Westin SN, Iglesias D, Munsell MF, Schmandt R, Yates M, Ramondetta L, Lu KH. Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale metforminei asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat: o fereastră de studiu de oportunitate. Gynecol Oncol . 2016; 143 : 466–71. 10.1016 / j.ygyno.2016.10.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Yates MS, Coletta AM, Zhang Q, Schmandt RE, Medepalli M, Nebgen D, Soletsky B, Milbourne A, Levy E, Fellman B, Urbauer D, Yuan Y, Broaddus RR, și colab .. Studiu prospectiv al biomarkerului randomizat al Metformina și intervenția la stilul de viață pentru prevenirea femeilor obeze cu risc crescut de cancer endometrial. Cancer Prev Res (Phila) . 2018; 11 : 477–90. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-17-0398 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kalinsky K, Zheng T, Hibshoosh H, Du X, Mundi P, Yang J, Refice S, Feldman SM, Taback B, Connolly E, Crew KD, Maurer MA, Hershman DL. Modularea proteomică în tumorile mamare după expunerea la metformină: rezultatele unui studiu „fereastră de oportunitate”. Clin Transl Oncol . 2017; 19 : 180–88. 10.1007 / s12094-016-1521-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Ko KP, Ma SH, Yang JJ, Hwang Y, Ahn C, Cho YM, Noh DY, Park BJ, Han W, Park SK. Intervenție cu metformină la pacienții obezi non-diabetici cu cancer de sân: faza II randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2015; 153 : 361-70. 10.1007 / s10549-015-3519-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Briley SM, Jasti S, McCracken JM, Hornick JE, Fegley B, Pritchard MT, Duncan FE. Fibroza reproductivă asociată vârstei în stroma ovarului de mamifer. Reproducerea . 2016; 152 : 245-60. 10.1530 / REP-16-0129 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. McCloskey CW, Cook DP, Kelly BS, Azzi F, Allen CH, Forsyth A, Upham J, Rayner KJ, Gray DA, Boyd RW, Murugkar S, Lo B, Trudel D și colab. Metformina abrogă asocierea vârstei fibroza ovariană. Clin Cancer Res . 2019; 26: 632-642. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0603 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Shi J, Liu B, Wang H, Zhang T, Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Cancer ginecol . 2019; 29 : 140–46. 10.1136 / ijgc-2018-000060 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Jain P, Jain C, Velcheti V. Rolul inhibitorilor punctului de control imunitar în cancerul pulmonar. Ther Adv Respir Dis . 2018; 12 : 1753465817750075. 10.1177 / 1753465817750075 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Quinn BJ, Dallos M, Kitagawa H, Kunnumakkara AB, Memmott RM, Hollander MC, Gills JJ, Dennis PA. Inhibarea tumorigenezei pulmonare de către metformină este asociată cu scăderea IGF-I plasmatică și cu o diminuare a semnalizării receptorului tirozin kinazei. Cancer Prev Res (Phila) . 2013; 6 : 801-10. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0058-T [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, Vasquez DS, Seki A, Leblanc M, Wei L, Fishbein MC, Czernin J, Mischel PS, Shaw RJ. Inactivarea LKB1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule mici la medicamentul metabolismului fenformină. Celula cancerului . 2013; 23 : 143–58. 10.1016 / j.ccr.2012.12.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Moro M, Caiola E, Ganzinelli M, Zulato E, Rulli E, Marabese M, Centonze G, Busico A, Pastorino U, de Braud FG, Vernieri C, Simbolo M, Bria E, și colab. Metformin Îmbunătățește Cisplatin- Apoptoza indusă și previne rezistența la cisplatină în NSCLC KRAS / LKB1 co-mutant. J Thorac Oncol . 2018; 13 : 1692–704. 10.1016 / j.jtho.2018.07.102 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Sayed R, Saad AS, El Wakeel L, Elkholy E, Badary O. Adăugarea metforminei la chimioterapie în cancerul pulmonar cu celule non-mici în stadiul IV: un studiu controlat randomizat cu etichetă deschisă. Asian Pac J Cancer Prev . 2015; 16 : 6621–26. 10.7314 / APJCP.2015.16.15.6621 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Parikh AB, Kozuch P, Rohs N, Becker DJ, Levy BP. Metformina ca terapie reutilizată în cancerul pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC): rezultatele unui studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2017; 35 : 813-19. 10.1007 / s10637-017-0511-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Marrone KA, Zhou X, Forde PM, Purtell M, Brahmer JR, Hann CL, Kelly RJ, Coleman B, Gabrielson E, Rosner GL, Ettinger DS. Un studiu aleatorizat de fază II a metforminei plus Paclitaxel / Carboplatin / Bevacizumab la pacienții cu cancer de plămâni non-mic cu celule mici, avansate sau metastazate, fără tratament chimioterapic. Oncolog . 2018; 23 : 859-65. 10.1634 / theoncologist.2017-0465 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Parikh AB, Marrone KA, Becker DJ, Brahmer JR, Ettinger DS, Levy BP. O analiză combinată a două studii de fază II care evaluează metformina plus chimioterapia pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Cancer Treat Res Commun . 2019; 20 : 100150. 10.1016 / j.ctarc.2019.100150 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Remon J, Morán T, Majem M, Reguart N, Dalmau E, Márquez-Medina D, Lianes P. rezistență la Dobândite tirozinei receptorului factorului de creștere epidermal kinazei inhibitori in EGFR mutant de cancer pulmonar cu celule non-mici: începe o nouă eră . Cancer Treat Rev . 2014; 40 : 93–101. 10.1016 / j.ctrv.2013.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Morgillo F, Sasso FC, Della Corte CM, Vitagliano D, D’Aiuto E, Troiani T, Martinelli E, De Vita F, Orditura M, De Palma R, Ciardiello F. Efectele sinergice ale tratamentului cu metformină în combinație cu gefitinib, un inhibitor selectiv al tirozin kinazei EGFR, în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1. Clin Cancer Res . 2013; 19 : 3508-19. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2777 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Li L, Han R, Xiao H, Lin C, Wang Y, Liu H, Li K, Chen H, Sun F, Yang Z, Jiang J, He Y. Metformina sensibilizează celulele cancerului pulmonar uman rezistente la EGFR-TKI în vitro și in vivo prin inhibarea semnalizării IL-6 și inversarea EMT. Clin Cancer Res . 2014; 20 : 2714-26. 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2613 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Li KL, Li L, Zhang P, Kang J, Wang YB, Chen HY, He Y. Un studiu multicentric dublu-orb în faza II a metforminei cu Gefitinib ca terapie de primă linie a cancerului pulmonar non-celular mic avansat local . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : 340–43. 10.1016 / j.cllc.2016.12.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Li L, Jiang L, Wang Y, Zhao Y, Zhang XJ, Wu G, Zhou X, Sun J, Bai J, Ren B, Tian K, Xu Z, Xiao HL și colab. Combinație de metformină și gefitinib ca terapie de primă linie pentru pacienții NSCLC avansați nediabetici cu mutații EGFR: Un studiu randomizat, dublu-orb de fază 2. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 6967-75. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0437 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Morgillo F, Fasano M, Della Corte CM, Sasso FC, Papaccio F, G Viscardi, Esposito G, Di Liello R, Normanno N, Capuano A, Berrino L, Vicidomini G, Fiorelli A, et al .. Rezultatele siguranța parte a studiului METAL (METformin în cancerul pulmonar avansat): un studiu multicentric, deschis, de fază I-II a metforminei cu erlotinib în terapia de linia a doua a pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul IV. ESMO Open . 2017; 2 : e000132. 10.1136 / esmoopen-2016-000132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Arrieta O, Barrón F, Padilla MS, Avilés-Salas A, Ramírez-Tirado LA, Arguelles Jiménez MJ, Vergara E, Zatarain-Barrón ZL, Hernández-Pedro N, Cardona AF, Cruz-Rico G, Barrios-Bernal P , Yamamoto Ramos M, Rosell R. Efectul Metformin Plus inhibitori ai tirozin kinazei comparativ cu inhibitorii tirozin kinazei singuri la pacienții cu factor de creștere epidermică Adenocarcinom pulmonar mutat de receptor: un studiu clinic randomizat de fază 2. JAMA Oncol . 2019; 5 : e192553. 10.1001 / jamaoncol.2019.2553 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. El-Haggar SM, El-Shitany NA, Mostafa MF, El-Bassiouny NA. Metformina poate proteja femeile cu cancer de sân nondiabetic de metastaze. Clin Exp Metastaze . 2016; 33 : 339–57. 10.1007 / s10585-016-9782-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Yam C, Esteva FJ, Patel MM, Raghavendra AS, Ueno NT, Moulder SL, Hess KR, Shroff GS, Hodge S, Koenig KH, Chavez Mac Gregor M, Griner RL, Yeung SJ și colab. Eficacitate și siguranță a combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi postmenopauzi cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2019; 37 : 345–51. 10.1007 / s10637-018-0700-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zhao Y, Gong C, Wang Z, Zhang J, Wang L, Zhang S, Cao J, Tao Z, Li T, Wang B, Hu X. Un studiu randomizat de fază II a inhibitorilor de aromatază plus metformin în postmenopauză pretratată pacienți cu cancer de sân metastatic cu receptor hormonal pozitiv. Oncotarget . 2017; 8 : 84224–36. 10.18632 / oncotarget.20478 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Nanni O, Amadori D, De Censi A, Rocca A, Freschi A, Bologna A, Gianni L, Rosetti F, Amaducci L, Cavanna L, Foca F, Sarti S, Serra P, și colab., Și investigatori MYME. Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2019; 174 : 433-42. 10.1007 / s10549-018-05070-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Pimentel I, Lohmann AE, Ennis M, Dowling RJ, Cescon D, Elser C, Potvin KR, Haq R, Hamm C, Chang MC, Stambolic V, Goodwin PJ. Un studiu clinic randomizat de fază II privind efectul metforminei versus placebo asupra supraviețuirii fără progresie la femeile cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard. Sân . 2019; 48 : 17–23. 10.1016 / j.breast.2019.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Martin-Castillo B, Pernas S, Dorca J, Álvarez I, Martínez S, Pérez-Garcia JM, Batista-López N, Rodríguez-Sánchez CA, Amillano K, Domínguez S, Luque M, Stradella A, Morilla I, et. al .. Un studiu de fază 2 a metforminei neoadjuvante în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget . 2018; 9 : 35687-704. 10.18632 / oncotarget.26286 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Pernar CH, Ebot EM, Wilson KM, Mucci LA. Epidemiologia cancerului de prostată. Cold Spring Harb Perspect Med . 2018; 8 : 8. 10.1101 / cshperspect.a030361 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Womble PR, VanVeldhuizen PJ, Nisbet AA, Reed GA, Thrasher JB, Holzbeierlein JM. Un studiu clinic de fază II al chetoterapiei cu ketoconazol neoadjuvant și docetaxel înainte de prostatectomia radicală la pacienții cu risc crescut. J Urol . 2011; 186 : 882-87. 10.1016 / j.juro.2011.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Joshua AM, Zannella VE, Downes MR, Bowes B, Hersey K, Koritzinsky M, Schwab M, Hofmann U, Evans A, van der Kwast T, Trachtenberg J, Finelli A, Fleshner N, și colab .. Un pilot ” fereastra oportunității ‘studiu neoadjuvant al metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis prostatic . 2014; 17 : 252–58. 10.1038 / pcan.2014.20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Crawley D, Chandra A, Loda M, Gillett C, Cathcart P, Challacombe B, Cook G, Cahill D, Santa Olalla A, Cahill F, George G, Rudman S, Van Hemelrijck M. Metformin și longevitate (METAL): o fereastră de studiu de oportunitate care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer BMC . 2017; 17 : 494. 10.1186 / s12885-017-3458-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, Winterhalder R, Strebel RT, Bärtschi D, Pollak M, Lui L, Endt K, Schiess R, Rüschoff JH, Cathomas R, Gillessen S. Metformin în prostata rezistentă la castrare cu chimioterapie cancer: un studiu multicentric de fază 2 (SAKK 08/09). Eur Urol . 2014; 66 : 468-74. 10.1016 / j.eururo.2013.12.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Mark M, Klingbiel D, Mey U, Winterhalder R, Rothermundt C, Gillessen S, von Moos R, Pollak M, Manetsch G, Strebel R, Cathomas R. Impactul adăugării metforminei la abirateronă în cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică Pacienții cu boală care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Cancer Clin Genitourin . 2019; 17 : e323-28. 10.1016 / j.clgc.2018.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Gillessen S, Gilson C, James N, Adler A, Sydes MR, Clarke N și STAMPEDE Trial Management Group. Refacerea Metforminei ca terapie pentru cancerul de prostată în cadrul platformei de încercare STAMPEDE. Eur Urol . 2016; 70 : 906–08. 10.1016 / j.eururo.2016.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Mu N, Zhu Y, Wang Y, Zhang H, Xue F. Rezistența la insulină: un factor de risc semnificativ al cancerului endometrial. Gynecol Oncol . 2012; 125 : 751–57. 10.1016 / j.ygyno.2012.03.032 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformina este un inhibitor puternic al proliferării celulelor cancerului endometrial – implicații pentru o nouă strategie de tratament. Gynecol Oncol . 2010; 116 : 92–98. 10.1016 / j.ygyno.2009.09.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Takahashi A, Kimura F, Yamanaka A, Takebayashi A, Kita N, Takahashi K, Murakami T. Metformina afectează creșterea celulelor canceroase endometriale prin stoparea ciclului celular și autofagie și apoptoză concomitente. Cancer Cell Int . 2014; 14 : 53. 10.1186 / 1475-2867-14-53 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Sivalingam VN, Kitson S, McVey R, Roberts C, Pemberton P, Gilmour K, Ali S, Renehan AG, Kitchener HC, Crosbie EJ. Măsurarea efectului biologic al tratamentului pre-chirurgical cu metformină în cancerul endometrial. Br J Rac . 2016; 114 : 281-89. 10.1038 / bjc.2015.453 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Laskov I, Drudi L, Beauchamp MC, Yasmeen A, Ferenczy A, Pollak M, Gotlieb WH. Dozele antidiabetice de metformină scad markerii de proliferare la tumorile pacienților cu cancer endometrial. Gynecol Oncol . 2014; 134 : 607-14. 10.1016 / j.ygyno.2014.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Mitsuhashi A, Kiyokawa T, Sato Y, Shozu M. Efectele metforminei asupra creșterii celulelor cancerului endometrial in vivo : un studiu prospectiv preoperator. Rac . 2014; 120 : 2986-95. 10.1002 / cncr.28853 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Kitson SJ, Maskell Z, Sivalingam VN, Allen JL, Ali S, Burns S, Gilmour K, Latheef R, Slade RJ, Pemberton PW, Shaw J, Ryder WD, Kitchener HC, Crosbie EJ. Metformina PRE-chirurgicală în malignitate uterină (PREMIUM): un studiu de fază III multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 2424–32. 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3339 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Khawaja MR, Nick AM, Madhusudanannair V, Fu S, Hong D, McQuinn LM, Ng CS, Piha-Paul SA, Janku F, Subbiah V, Tsimberidou A, Karp D, Meric-Bernstam F, et al .. Faza Studiu de creștere a dozei de temsirolimus în combinație cu metformină la pacienții cu cancer avansat / refractar. Cancer Chemother Pharmacol . 2016; 77 : 973–77. 10.1007 / s00280-016-3009-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Kitahara CM, Platz EA, Freeman LE, Hsing AW, Linet MS, Park Y, Schairer C, Schatzkin A, Shikany JM, Berrington de González A. Risc de obezitate și cancer tiroidian în rândul bărbaților și femeilor din SUA: o analiză combinată a cinci studii prospective. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . 2011; 20 : 464-72. 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-1220 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Park S, Willingham MC, Qi J, Cheng SY. Metformina și JQ1 inhibă sinergic cancerul tiroidian activat de obezitate. Cancerul Endocr Relat . 2018; 25 : 865-77. 10.1530 / ERC-18-0071 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Chen G, Nicula D, Renko K, Derwahl M. Efect sinergic anti-proliferativ al metforminei și sorafenibului asupra creșterii celulelor canceroase tiroidiene anaplastice și a celulelor stem ale acestora. Oncol Rep . 2015; 33 : 1994–2000. 10.3892 / sau.2015.3805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Cho YY, Kang MJ, Kim SK, Jung JH, Hahm JR, Kim TH, Nam JY, Lee BW, Lee YH, Chung JH, Song SO, Kim SW. Efectul protector al metforminei împotriva dezvoltării cancerului tiroidian: un studiu bazat pe populație în Coreea. Tiroida . 2018; 28 : 864-70. 10.1089 / thy.2017.0550 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Bikas A, Jensen K, Patel A, Costello J Jr, McDaniel D, Klubo-Gwiezdzinska J, Larin O, Hoperia V, Burman KD, Boyle L, Wartofsky L, Vasko V. Privarea de glucoză crește sensibilitatea celulelor cancerului tiroidian la metformin. Cancerul Endocr Relat . 2015; 22 : 919–32. 10.1530 / ERC-15-0402 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Thakur S, Daley B, Gaskins K, Vasko VV, Boufraqech M, Patel D, Sourbier C, Reece J, Cheng SY, Kebebew E, Agarwal S, Klubo-Gwiezdzinska J. Metformin urmărește glicerofosfatul dehidrogenază mitocondrială pentru a controla rata oxidantă Fosforilarea și creșterea cancerului tiroidian in vitro și in vivo . Clin Cancer Res . 2018; 24 : 4030–43. 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3167 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Rotondi M, Coperchini F, Pignatti P, Magri F, Chiovato L. Metformina revine la secreția CXCL8 indusă de TNF-α în culturile primare de celule tiroidiene umane: un efect suplimentar anti-tumoral indirect al medicamentului. J Clin Endocrinol Metab . 2015; 100 : E427–32. 10.1210 / jc.2014-3045 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Klubo-Gwiezdzinska J, Jensen K, Costello J, Patel A, Hoperia V, Bauer A, Burman KD, Wartofsky L, Vasko V. Metformin inhibă creșterea și scade rezistența la anoikis în celulele canceroase ale tiroidei medulare. Cancerul Endocr Relat . 2012; 19 : 447–56. 10.1530 / ERC-12-0046 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tseng HW, Li SC, Tsai KW. Tratamentul cu metformină suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului prin modularea expresiei microARN. Racii (Basel) . 2019; 11 : 11. 10.3390 / cancers11020209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Montaudié H, Cerezo M, Bahadoran P, Roger C, Passeron T, Machet L, Arnault JP, Verneuil L, Maubec E, Aubin F, Granel F, Giacchero D, Hofman V și colab. Monoterapia cu metformină în melanom: un studiu pilot, deschis, prospectiv și multicentric nu indică niciun beneficiu. Melanom celular pigmentar Res . 2017; 30 : 378–80. 10.1111 / pcmr.12576 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală . 2015; 9 : 563. 10.3332 / ecancer.2015.563 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Maraka S, Groves MD, Mammoser AG, Melguizo-Gavilanes I, Conrad CA, Tremont-Lukats IW, Loghin ME, O’Brien BJ, Puduvalli VK, Sulman EP, Hess KR, Aldape KD, Gilbert MR, și colab. . Faza 1 conduce la un studiu factorial de fază 2 a temozolomidei plus memantină, mefloquină și metformină ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat. Rac . 2019; 125 : 424–33. 10.1002 / cncr.31811 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Molenaar RJ, Coelen RJ, Khurshed M, Roos E, Caan MW, van Linde ME, Kouwenhoven M, Bramer JA, Bovée JV, Mathôt RA, Klümpen HJ, van Laarhoven HW, van Noorden CJ, și colab. Protocol de studiu a unui studiu clinic de fază IB / II cu metformină și clorochină la pacienții cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2 . BMJ Open . 2017; 7 : e014961. 10.1136 / bmjopen-2016-014961 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Luo Q, Hu D, Hu S, Yan M, Sun Z, Chen F. Efect antitumoral in vitro și in vivo al metforminei ca agent terapeutic nou în carcinomul cu celule scuamoase orale umane. Cancer BMC . 2012; 12 : 517. 10.1186 / 1471-2407-12-517 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Curry J, Johnson J, Tassone P, Vidal MD, Menezes DW, Sprandio J, Mollaee M, Cotzia P, Birbe R, Lin Z, Gill K, Duddy E, Zhan T, și colab. Efectele metforminei asupra capului și micro-mediu carcinom scuamos gât: fereastră de încercare de oportunitate. Laringoscop . 2017; 127 : 1808-15. 10.1002 / lary.26489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Curry JM, Johnson J, Mollaee M, Tassone P, Amin D, Knops A, Whitaker-Menezes D, Mahoney MG, South A, Rodeck U, Zhan T, Harshyne L, Philp N, și colab .. Metformin Clinical Trial în HPV + și HPV- Carcinom cu celule scuamoase pentru cap și gât: impact asupra apoptozei celulelor canceroase și a infiltratului imun. Front Oncol . 2018; 8 : 436. 10.3389 / fonc.2018.00436 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Faza 2 Procesul de metformină combinat cu 5-fluorouracil la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar. Cancerul colorectal Clin . 2016; 15 : 321-328.e1. 10.1016 / j.clcc.2016.04.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Liu X, Liu Y, Gao J, Feng M, Bao X, Deng K, Yao Y, Wang R. Tratament combinat cu bromocriptină și metformină la pacienții cu prolactinoame rezistente la bromocriptină: studiu pilot. World Neurosurg . 2018; 115 : 94–98. 10.1016 / j.wneu.2018.02.188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Deng J, Peng M, Wang Z, Zhou S, Xiao D, Deng J, Yang X, Peng J, Yang X. Noua aplicare a metforminei combinată cu medicamente țintite în tratamentul anticancerigen. Știința cancerului . 2019; 110 : 23-30. 10.1111 / cas.13849 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Peng M, Darko KO, Tao T, Huang Y, Su Q, He C, Yin T, Liu Z, Yang X. Combinație de metformină cu medicamente chimioterapeutice prin diferite mecanisme moleculare. Cancer Treat Rev . 2017; 54 : 24–33. 10.1016 / j.ctrv.2017.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin ca terapie anti-îmbătrânire: este pentru toată lumea? Tendințe endocrinol Metab . 2019; 30 : 745–55. 10.1016 / j.tem.2019.07.015 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Cha JH, Yang WH, Xia W, Wei Y, Chan LC, Lim SO, Li CW, Kim T, Chang SS, Lee HH, Hsu JL, Wang HL, Kuo CW și colab. Metformina promovează imunitatea antitumorală prin Degradarea endoplasmatică-reticulică asociată PD-L1. Mol Cell . 2018; 71 : 606–620.e7. 10.1016 / j.molcel.2018.07.030 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. OncoImmunology . 2019; 8 : e1633235. 10.1080 / 2162402X.2019.1633235 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Dreher LS, Hoppe T. ERADicate progresia tumorii cu Metformin. Mol Cell . 2018; 71 : 481-82. 10.1016 / j.molcel.2018.08.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigenia pulmonară indusă de carcinogenul tutunului. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1066–76. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0055 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Algire C, Amrein L, Bazile M, David S, Zakikhani M, Pollak M. Dieta și expresia tumorii LKB1 interacționează pentru a determina sensibilitatea la efectele anti-neoplazice ale metforminei in vivo . Oncogene . 2011; 30 : 1174–82. 10.1038 / onc.2010.483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. He L, Wondisford FE. Acțiunea metforminei: concentrațiile contează. Cell Metab . 2015; 21 : 159–62. 10.1016 / j.cmet.2015.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Menendez JA, Quirantes-Piné R, Rodríguez-Gallego E, Cufí S, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Bosch-Barrera J, Martin-Castillo B, Segura-Carretero A, Joven J. Oncobiguanides: Legea lui Paracelsus și căi neconvenționale de administrare a diabetobiguanidelor pentru tratamentul cancerului. Oncotarget . 2014; 5 : 2344–48. 10.18632 / oncotarget.1965 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Ashour AE, Sayed-Ahmed MM, Abd-Allah AR, Korashy HM, Maayah ZH, Alkhalidi H, Mubarak M, Alhaider A. Metformin salvează miocardul de la înfometarea energiei indusă de doxorubicină și daunele mitocondriale la șobolani. Oxid Med Cell Longev . 2012; 2012 : 434195. 10.1155 / 2012/434195 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Xiong C, Yin D, Li J, Huang Q, Ravoori MK, Kundra V, Zhu H, Yang Z, Lu Y, Li C. Metforminul reduce absorbția renală de radiotrascătoare și protejează rinichii de daunele provocate de radiații. Mol Pharm . 2019; 16 : 808-15. 10.1021 / acs.molpharmaceut.8b01091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Molenaar RJ, van de Venne T, Weterman MJ, Mathot RA, Klümpen HJ, Richel DJ, Wilmink JW. Un studiu de fază Ib asupra everolimus combinat cu metformină la pacienții cu cancer avansat. Investiți noi medicamente . 2018; 36 : 53–61. 10.1007 / s10637-017-0478-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Lohmann AE, Liebman MF, Brien W, Parulekar WR, Gelmon KA, Shepherd LE, Ligibel JA, Hershman DL, Rastogi P, Mayer IA, Hobday TJ, Lemieux J, Thompson AM, și colab., Și From CCTG, Grupuri Cooperative Alliance, SWOG, ECOG, NSABP. Efectele metforminei versus placebo asupra metabolismului vitaminei B12 la pacienții cu cancer de sân non-diabetici în CCTG MA.32. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2017; 164 : 371–78. 10.1007 / s10549-017-4265-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mastroianni A, Ciniselli CM, Panella R, Macciotta A, Cavalleri A, Venturelli E, Taverna F, Mazzocchi A, Bruno E, Muti P, Berrino F, Verderio P, Morelli D, Pasanisi P. Monitoring Vitamina B 12 la femei Tratat cu Metformin pentru prevenirea primară a cancerului de sân și a bolilor cronice legate de vârstă. Nutrienți . 2019; 11 : 11. 10.3390 / nu11051020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, Kitazono-Saitoh M, Kitamura A, Chiba T, Tada Y, Kurosu K, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K. Acțiunea antiproliferativă a metforminei în liniile celulare ale cancerului pulmonar uman. Oncol Rep . 2012; 28 : 8-14. 10.3892 / sau.2012.1763 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Pasha M, Sivaraman SK, Frantz R, Agouni A, Munusamy S. Metformin induce răspunsuri diferite în carcinomul cu celule clare renale Linii de celule Caki. Biomolecule . 2019; 9 : 9. 10.3390 / biom9030113 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Ma Y, Guo FC, Wang W, Shi HS, Li D, Wang YS. Mutația genei K-ras ca predictor al reacției celulelor canceroase la metformină. Mol Med Rep . 2013; 8 : 763-68. 10.3892 / mmr.2013.1596 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Aldea M, Craciun L, Tomuleasa C, Berindan-Neagoe I, Kacso G, Florian IS, Crivii C. Repoziționarea metforminei în cancer: genetică, ținte medicamentoase și noi modalități de livrare. Tumora Biol . 2014; 35 : 5101-10. 10.1007 / s13277-014-1676-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhang Y, Feng X, Li T, Yi E, Li Y. Metformina sinergică pemetrexed suprimă proliferarea și invazia celulelor de cancer pulmonar cu celule mici, in vitro . Cancer Med . 2017; 6 : 1965–75. 10.1002 / cam4.1133 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natura . 2009; 460 : 103–07. 10.1038 / nature08097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA . 2015; 112 : 1809–14. 10.1073 / pnas.1417636112 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. de Oliveira S, Houseright RA, Graves AL, Golenberg N, Korte BG, Miskolci V, Huttenlocher A. Metformina modulează inflamația înnăscută mediată de imunitate și progresia timpurie a carcinomului hepatocelular asociat NAFLD la peștele zebră. J Hepatol . 2019; 70 : 710-21. 10.1016 / j.jhep.2018.11.034 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK. Inhibarea semnalizării punctului de control PD-1 și PD-L1 pentru imunoterapia cancerului: mecanism, combinații și rezultate clinice. Farmacol frontal . 2017; 8 : 561. 10.3389 / fphar.2017.00561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Buchbinder EI, Desai A. Căi CTLA-4 și PD-1: asemănări, diferențe și implicații ale inhibării lor. Sunt J Clin Oncol . 2016; 39 : 98–106. 10.1097 / COC.0000000000000239 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Scharping NE, Menk AV, Whetstone RD, Zeng X, Delgoffe GM. Eficacitatea blocadei PD-1 este potențată de reducerea hipoxiei tumorale indusă de metformină. Cancer Immunol Res . 2017; 5 : 9–16. 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Afzal MZ, Mercado RR, Shirai K. Eficacitatea metforminei în combinație cu inhibitori ai punctului de control imun (anti-PD-1 / anti-CTLA-4) în melanomul malign metastatic. J Imunother Cancer . 2018; 6 : 64. 10.1186 / s40425-018-0375-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Han Y, Li CW, Hsu JM, Hsu JL, Chan LC, Tan X, He GJ. Metformina inversează tranziția epitelial-mezenchimală indusă de inhibitori de PARP și reglarea ascendentă a PD-L1 în cancerul de sân triplu negativ. Am J Cancer Res . 2019; 9 : 800–15. 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.1063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Aging (Albany NY) sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Efectul inhibitorilor de tirozina kinaza si Metformin în comparație cu inhibitorii de tirozină kinază monoterapie la pacienții cu receptor de factor de creștere epidermică – Adenocarcinom pulmonar mutat

studiu Clinic faza 2 Randomizat

Oscar Arrieta, MD, MSc1Feliciano Barrón, MD1Miguel-Ángel Salinas Padilla, MD1et alAlejandro Avilés-Salas, MD1Laura Alejandra Ramírez-Tirado, MD, MSc1Manuel Jesús Arguelles Jiménez, MD1Edgar Vergara, MD, PhD1Zyanya Lucia Zatarain-Barrón, MD, MSc1Norma Hernández-Pedro, PhD1Andrés F. Cardona, MD, PhD2,3,4Graciela Cruz-Rico, PhD1Pedro Barrios-Bernal, BBs1Masao Yamamoto Ramos, MD5Rafael Rosell, MD, PhD6Author Affiliations

JAMA Oncol. 2019;5(11):e192553. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2553

Întrebare Adăugarea clorhidratului de metformină la receptorul standard al factorului de creștere (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază pentru adenocarcinomul pulmonar cu mutare de EGFR îmbunătățește supraviețuirea fără progresie comparativ cu terapia cu inhibitori EGFR-tirozin kinază?

Rezultate În acest studiu clinic randomizat fază 2 care a inclus 139 de pacienți, adăugarea metforminei la inhibitorii standard ai EGFR-tirozin kinazei a îmbunătățit semnificativ atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea generală.

Înțeles În acest studiu de faza 2 la pacienții cu adenocarcinom pulmonar cu mutare de EGFR, adăugarea de metformină a crescut supraviețuirea, ceea ce garantează proiectarea unui studiu mai mare în faza 3.

Abstract
Importanță Clorhidratul de metformină apare ca un medicament anticancer Studiile preclinice și retrospective au arătat că îmbunătățește rezultatele într-o mare varietate de neoplasme, inclusiv cancerul pulmonar. În special, se acumulează dovezi cu privire la asocierea sinergică între metformină și receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază (TKIs).

Obiectiv Evaluarea supraviețuirii fără progresie (PFS) la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat care au primit tratament cu EGFR-TKIs plus metformină, comparativ cu cei care au primit doar EGFR-TKIs

Proiectare, setare și participanți studiu open-label, randomizat, de faza 2, realizat la Institutul Nacional de Cancerologie (INCan), Mexico City, Mexic. Pacienții eligibili aveau 18 ani sau mai mult, au confirmat histologic adenocarcinomul pulmonar stadiul IIIB-IV cu o mutație EGFR activă.

Intervenții Pacienții au fost alocați la întâmplare pentru a primi EGFR-TKIs (erlotinib clorhidrat, afatinib dimaleat sau gefitinib la doză standard), plus clorhidrat de metformin (500 mg de două ori pe zi) sau EGFR-TKIs. Tratamentul a fost continuat până la apariția de efecte toxice intolerabile sau retragerea consimțământului.

Principalele rezultate și măsuri Rezultatul principal a fost PFS în populația intenționată de a trata. Rezultatele secundare includ rata de răspuns obiectivă, rata de control a bolii, supraviețuirea generală (OS) și siguranța.

Rezultate Între 31 martie 2016 și 31 decembrie 2017, un total de 139 de pacienți (vârsta medie [SD], 59,4 [12,0] ani; 65,5% femei) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi EGFR-TKIs (n = 70) sau EGFR -TKIs plus metformin (n = 69). PFS mediană a fost semnificativ mai lung în grupul EGFR-TKI plus metformin (13,1; IC 95%, 9,8-16,3 luni) comparativ cu grupul EGFR-TKIs (9,9; IC 95%, 7,5-12,2 luni) (raport de risc, 0,60 IC 95%, 0,40-0,94; P = 0,03). Sistemul de operare median a fost, de asemenea, semnificativ mai lung pentru pacienții care au primit terapia combinată (31,7; IC 95%, 20,5-42,8 față de 17,5; IC 95%, 11,4-23,7 luni; P = 0,02).

Concluzii și relevanță Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care a arătat prospectiv că adăugarea de metformină la terapia standard cu EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ PFS. Aceste rezultate justifică proiectarea unui studiu controlat cu placebo în faza 3.

ClinicalTrials.gov identificator: NCT03071705

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2749256

Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu Metformin pentru repararea creierului la copiii tratați cu radiații craniene pentru tumorile cerebrale

Catedra:Psihologie

 

Data emiterii:noiembrie 2018
Rezumat (rezumat):
OBIECTIVE: Radiația craniană are ca rezultat insultă neuronală și afectare cognitivă a supraviețuitorilor de tumori cerebrale (BTS). Metformina crește neurogeneza și îmbunătățește memoria la șoareci. Am efectuat un test pilot de crossover controlat randomizat dublu-orb, pentru a examina efectele metforminei versus placebo asupra volumului hipocampal și al materiei albe (WM) și a proceselor cognitive în BTS.
METODE: Douăzeci și patru de participanți au fost alocați la întâmplare pentru a completa cicluri de 12 săptămâni de Metformin (A) și Placebo (B), fie în secvența AB sau BA. Evaluarea la începutul tratamentului și imediat următorul tratament au inclus: (a) RMN structural pentru a obține subcampul hipocampal și volumul WM și (b) testarea cognitivă. Modelarea liniară mixtă a fost utilizată pentru a măsura modificările rezultatelor în ceea ce privește tratamentul, ciclul și reportajul.
CONSTATĂRI: Au fost observate și reportate efecte de tratament , ceea ce sugerează efecte continue până la 22 săptămâni după tratament. 
CONCLUZIE: Metformina poate fi eficientă pentru normalizarea structurii creierului și a proceselor cognitive în BTS.

O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor fără etichetă în oncologie (Un studiu de caz în Glioblastom)

Abstract

În oncologie, datele preclinice și clinice precoce susțin din ce în ce mai mult utilizarea unui număr de medicamente candidate „non-cancer” într-un set off-label împotriva mai multor tipuri de tumori. În special, medicamentele ce vizeaza metabolismul arată o promisiune ca chimio-adjuvantă și radiosensibilizanta îmbunătățind sau restabilind sensibilitatea la terapiile standard. A sosit momentul pentru studii clinice la scară largă a medicamentelor care nu sunt etichetate în acest context. Cu toate acestea, este bine recunoscut faptul că studiile controlate randomizate cu costuri ridicate pot să nu fie o opțiune viabilă din punct de vedere economic pentru studierea medicamentelor off-label expirate de brevet. În unele cazuri, studiile randomizate pot fi, de asemenea, considerate controversate din punct de vedere etic. Acest articol de perspectivă prezintă o abordare nouă pentru generarea de date clinice suplimentare de o calitate suficientă pentru a susține modificările practicii clinice și relelerea acestor medicamente pentru a fi utilizate în oncologie. Aici, sugerăm că o bază de dovezi pluralistă și o triangulare a dovezilor pot susține datele studiilor clinice pentru consumul de medicamente off-label în oncologie. Un exemplu de protocol de medicament off-label adus în clinică pentru pacienții cu glioblastom este prezentat, împreună cu datele retrospective preliminare din studiul METRICS ( NCT02201381 ). METRICS este un nou studiu din lumea reală cu un singur braț finanțat de participanți, ne-randomizat, proiectat pentru a strânge dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label orientate metabolic ca si cancer adjuvante tratamente pentru pacienții cu glioblastom.

Problema

Sarcina economică și de sănătate a cancerului este în creștere, datorită în parte incidenței în creștere a multor tipuri de cancer, îmbunătățirea și diagnosticării anterioare, a unei populații în creștere și in îmbătrânire și a costurilor uriașe ale noilor tratamente pentru cancer ( Sullivan et al., 2011 ; Savage și Mahmoud, 2015 ; Fitzmaurice et al., 2018 ). Sistemul actual de cercetare și dezvoltare a drogurilor este considerat din ce în ce mai nesustenabil din punct de vedere economic ( Jackson și Sood, 2011 ), cu o întârziere medie de la identificarea inițială a unui agent nou până la aprobarea regulamentară de peste 10 aniPaul et al., 2010 ) și costuri de la aproximativ 684 milioane USD la 2,7 miliarde dolari per medicamentDiMasi și colab., 2016 ; Prasad și Mailankody, 2017 ). Mai mult, cercetările recente au descoperit că un număr semnificativ de noi medicamente contra cancerului intră pe piață fără dovezi definitive de beneficii pentru supraviețuirea globală sau calitatea viețiiDavis și colab., 2017 ). Din ce în ce mai mult, sistemele de asistență medicală trebuie să furnizeze mai mult cu mai puțin, iar exploatarea farmacopeei medicamentelor existente pentru potențialele indicații ar putea oferi o cale eficientă din punct de vedere economic către noile tratamente pentru cancer ( Stoller și colab., 2017 ; Prager și colab., 2018 ).

Consumul de droguri /medicamente off label / fara prescriptie medicala în oncologie

Utilizarea off label și reaplicarea medicamentelor autorizate existente pentru tratamentul cancerului, pot fi mai rapide și mai eficiente din punct de vedere al costurilor, comparativ cu medicamentele care nu au fost testate, deoarece aceste medicamente autorizate au deja profiluri de siguranță bine stabilite, sunt adesea bine tolerate și, de regulă, au dovezi clinice și preclinice care susțin utilizarea lor în condiții de siguranță la om ( Bertolini și colab., 2015 ; Pantziarka și colab., 2017 ; Sleire și colab., 2017 ).

Proprietățile anticancerigene ale unei varietăți de medicamente, autorizate pentru afecțiuni non-canceroase, sunt recunoscute pe scară largă și există o serie de inițiative care vizează generarea de dovezi care să permită prescrierea medicamentelor off-label în cancer ( Pantziarka et al., 2014a ; Hernandez et al., 2017 ). Dovezi promițătoare obținute din studii mecanice, preclinice și epidemiologice au dus la studiul extensiv al mai multor medicamente off-label pentru utilizare în cancer. De exemplu, metformina antihiperglicemică și atorvastatina (o statină lipofilă) sunt două medicamente veterane autorizate, cu mari baze de dovezi epidemiologice construite de zeci de ani, care susțin utilizarea lor în cancerSahra et al., 2010 ; Altwairgi, 2015 ). Deși unele studii clinice randomizate prospective sunt acum în curs de investigare a utilizării lor în cancer, progresele în atingerea acestui punct au fost lente. Studiile prospective sunt, în general, mici, concentrându-se pe mecanismul de acțiune sau markerii surogat ai eficacității ( Chae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ). Barierele semnificative împiedică eforturile de a furniza dovezi de calitate suficiente în utilizarea off-label a acestor medicamente în cancer, pentru obținerea unei licențe de comercializare pentru o nouă indicație ( Hernandez et al., 2017 ; Verbaanderd și colab., 2017 ).

În ciuda existenței unor dovezi promițătoare pentru statine și metformină în cancer, există încă o slabă a datelor clinice prospective de bună calitate. Un motiv principal pentru acest lucru este lipsa stimulentului financiar pentru a efectua studii mari randomizate controlate (ECR) ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Deoarece aceste medicamente sunt în afara brevetului, în prezent nu există un stimulent financiar pentru companii să își asume cercetarea și dezvoltarea, precum și cheltuielile cu studiile clinice ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Astfel, efectuarea unor studii mari în medicamente off-label pentru indicații alternative, în special cele care sunt disponibile în mod generic, rămân neviabile din punct de vedere comercial și împiedică dezvoltarea clinică a unor tratamente anticancer promitatoare.

De-a lungul întinderii farmacopeei, o condiție prealabilă pentru extinderea utilizării lor off-label și relelerea ulterioară este constituirea unei baze de dovezi de înaltă calitate pentru noua utilizare. O preocupare majoră din partea cumpărătorilor și furnizorilor de tratamente este lipsa unei baze de dovezi de bună calitate care să sprijine utilizarea off-label ( Dresser and Frader, 2009 ; Pfister, 2012 ). În Marea Britanie, clinicienilor li se poate prescrie medicamente autorizate în afara etichetei, dacă sunt convinși că nu există nicio altă alternativă autorizată care să răspundă nevoilor pacientului și pot fi siguri că există o bază suficientă de dovezi și / sau experiență în utilizarea medicamentului. să-și arate siguranța și eficacitatea. Cu toate acestea, Consiliul Medical General al Regatului Unit precizează, de asemenea, că atunci când se utilizează medicamente off label  o responsabilitate mai mare (și o răspundere potențială) revine clinicianului de prescripție decât atunci când aceste medicamente sunt utilizate în termenii licenței lor. Prin urmare, este de înțeles că în prezent clinicienii pot fi reticenți în acest sens. În ceea ce privește cancerul, motivația din spatele proiectului de lege în materie de inovație medicală a Lordului Saatchi a fost să sprijine o astfel de practică, înlăturând frica percepută de medici în asumarea unei posibile acțiuni de neglijență în dreptul comun, urmărind noi utilizări off-label ( Dyer, 2015 ). Deși prescrierea off-label este deja obișnuită în condiții non-canceroase, acesta nu este cazul pentru utilizarea medicamentelor non-chimioterapice în oncologie. Poate că o etică  de utilizare off-label pentru aceste tratamente sigure și bine tolerate ar putea fi utilizarea lor ca terapie adițională în vârful standardului actual de îngrijire (SoC)? Aceasta s-ar asigura că pacientul primește tratamente off-label numai pe lângă terapiile etichetate în prezent pentru cancer.

Crearea unei baze de dovezi – dovezi pluraliste și triunghi

Autoritățile de reglementare, cumpărătorii de asistență medicală și clinicienii necesită dovezi fiabile de înaltă calitate, care pot susține consumul de droguri în afara etichetei și încrederea pentru noi indicații. Dar cum poate fi generată această dovadă, într-o situație în care finanțarea studiilor din faza a III-a nu este viabilă din punct de vedere comercial, iar etica proceselor controlate cu placebo este din ce în ce mai atentă, cu relevanța lor reală sub semnul întrebării ( Daugherty et al., 2008 ; Hamilton și Peppercorn, 2011 ; Corrigan-Curay și colab., 2018 )?

Dovada pluralistă ca metodă de cercetare metodologică poate fi folosită pentru programele de dezvoltare clinică unde este imposibil, nepractic sau lipsit de etică să urmeze o abordare mai tradițională bazată pe RCT ( Tucker și Reed, 2008 ; Fives și colab., 2017 ). În conformitate cu aceasta, o abordare pluralistă ar putea fi, prin urmare, aplicată atunci când nu există o justificare comercială pentru efectuarea unui studiu clinic randomizat controlat mare care să ajute la stabilirea cauzalității pentru eficacitatea unui tratament off-label la cancer.

Dovezile pluraliste în sprijinul unui produs nou sau al unui nou scop sunt acum acceptate în unele cazuri de autoritățile de reglementare în locul unui CT. De exemplu, în timpul unor epidemii grave de urgență, Organizația Mondială a Sănătății acceptă acum metoda numită utilizarea de urgență monitorizată a intervențiilor neînregistrate, așa cum se vede în utilizarea vaccinului virusului stomatitei veziculare recombinante Merck în recentul focar Ebola în Republica Democrată Congo ( Adebamowo et al., 2014 ; Calain, 2018 ). Abordarea Agenției Europene a Medicamentului în ceea ce privește căile adaptabile la medicamente pentru pacienți acceptă, de asemenea, utilizarea datelor observaționale pentru a confirma lucrările din faza timpurie la produsele noi ( Gannedahl și colab., 2018 ). Cu toate acestea, rămâne întrebarea modalității de îmbunătățire a calității bazei de dovezi, astfel încât știința poate produce o imagine cauzală mai completă, reducând în același timp prejudecățile însoțitoare, astfel încât practicienii să învețe ce funcționează cu adevărat și pentru cine.

Pentru a dezvolta o bază de dovezi pluraliste, toate sursele disponibile și tipurile de date ar trebui luate în considerare, inclusiv în bioinformatică silico , studii de laborator asupra mecanismelor de acțiune, experimente in vitro pe biopsii umane, modele animale in vivo , date privind calitatea vieții, studii clinice ale consum de droguri off-label etc. ( Liu și colab., 2013 ; Fives și colab., 2017 ). Așa cum este ilustrat în studiul de caz al glioblastomului multiforme (GBM), abordarea pluralistă presupune proiectarea studiilor și generarea de date noi dintr-o serie de surse care să sprijine cauzalitatea. În acest context, triangularea are un rol important în utilizarea informațiilor din surse disparate pentru a confirma rezultatele oricărei strategii sau set de date unice ( Munafò și Smith, 2018 ). Spre deosebire de abordările tradiționale ale studiilor clinice, precum RCT-urile, triangularea nu urmărește să răspundă unei ipoteze predefinite sau să stabilească direct cauzalitatea. Mai degrabă, triangulația poate evalua validitatea externă și poate consolida interpretarea diferitelor seturi de date ( Denzin, 1973 ; Rutherford și colab., 2010 ).

În 2017, Uniunea Europeană a publicat o lucrare cu privire la utilizarea medicamentelor off-label în toată Europa, în toate indicațiile, inclusiv oncologia și a stabilit obiectivele politicii de repunere a medicamentelor vechi în noi indicații ( Weda și colab., 2017 ). Acest document a subliniat importanța studiilor bazate pe indicații și combinații de medicamente și a subliniat că colectarea de dovezi din lumea reală este necesară pentru a da încredere în eficacitatea tratamentelor off-label. În lumina acestui lucru, propunem ca o abordare pluralistă, reală, cu o valabilitate externă ridicată și studii auxiliare pentru îmbunătățirea validității interne, să ofere o alternativă viabilă la studiile randomizate controlate atunci când acestea nu sunt fezabile. Această abordare poate furniza date de calitate suficientă pentru „a umple golul dovezilor” pentru eficacitatea și siguranța medicamentelor off-label în tratamentul cancerului ( Roche și colab., 2014 ).

Consumul de medicamente fara prescriptie pentru Glioblastom – Studiul METRICS

fundal

Descriem aici experiența noastră de a dezvolta un studiu pentru un protocol de medicament off-label pentru pacienții cu cancer, ca terapie adjuvantă pentru SoC. Studiul METRICS ( NCT02201381 ) este o nouă etichetă deschisă care nu este randomizată, unică -bratul lume reala studiu conceput pentru a aduna dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label-uri ce țintesc metabolismul (metformin, atorvastatin, mebendazol și doxiciclină) ca tratament adjuvant pentru cancer.

METRICS există două părți: 1) o analiză retrospectivă a probei de concept privind rezultatele pacienților cu GBM care au primit deja protocolul off-label și 2) o analiză prospectivă pentru pacienții nou-înscriși cu orice tip de cancer, inclusiv GBM. Sunt prezentate rezultate preliminare din analiza retrospectivă la pacienții cu GBM. Aceste rezultate furnizează primul dintre mai multe seturi de date planificate din diferite surse (denumite în mod colectiv METRICS plus), care credem că în combinație va oferi dovezi robuste de bună calitate, care să ajute la determinarea cauzalității protocolului cancerului adjuvant.

Împreună cu studiul METRICS, METRICS plus va cuprinde următorii piloni suplimentari de dovezi necesare pentru îmbunătățirea valorii științifice: 1) compararea obiectivelor clinice cu cele ale pacienților de control potriviți (furnizate de Public Health England) care primesc doar SoC; 2) două studii privind mecanismele de acțiune referitoare la noul tratament; 3) date despre animale care evaluează protocolul într-un cadru extrem de translabil (și anume, o clinică veterinară care tratează cancerul canin), folosind un design controlat aleatoriu. Aceste studii pot fi analizate în totalitatea lor pentru a determina probabilitatea probabilă a noului tratament asupra rezultatelor observate. Analiza seturilor de date rezumate va fi evaluată cu metodologii bayesiene care pot încorpora cu ușurință dovezi din diferite surse.

Împreună, studiile METRICS plus cuprind pilonii centrali ai ceea ce numim pluralism metodologic. Sugerăm că o astfel de abordare poate ajuta la rezolvarea unora dintre dificultățile cu ECR în aceste circumstanțe provocatoare și va contribui, de asemenea, la o imagine mai completă a cauzalității decât ar permite un simplu ECR. În plus, permite o mai mare posibilitate de triangulare, care devine o noțiune din ce în ce mai importantă, deoarece datele de încercare, în multe cazuri, par dificil de reprodus în contextul real ( Munafò și Smith, 2018 ).

Motivul pentru combinarea medicamentelor adjuvante

Combinația dintre medicamentele metabolice off-label utilizate în METRICS (metformină, atorvastatină, mebendazol și doxiciclină) a fost aleasă în urma unei analize a datelor mecanice și clinice existente. Aceste medicamente modulează căile intracelulare interconectate implicate în creșterea celulelor canceroase, proliferare, apoptoză și angiogeneză, concentrându-se pe căi metaboliceSahra et al., 2010 ; Gazzerro și colab., 2012 ; Pantziarka et al., 2014b ; Ampuero și Romero-Gomez , 2015 ; Barbie și Kennedy, 2015 ). În plus, metformina, doxiciclina și atorvastatina perturbă membrana celulelor canceroase și proteine ​​și sisteme de semnalizare, inclusiv metaloproteinazele matriceale ( Tang și colab., 2013 ; Matusewicz și colab., 2015 ; Peiris-Pagès și colab., 2015 ; Babcook et al., 2016 ; Lei și colab., 2017 ). Metformin afectează, de asemenea, reglarea epigenetică a factorilor apoptotici și reglarea în jos a factorilor de transcripție oncogenă, cum ar fi STAT3 (suprapunerea cu doxiciclina pentru ultimul mecanism) ( Deng și colab., 2012 ; Yu și colab., 2017 ).

Important, studiile preclinice arată că aplicarea adjuvantă a statinelor, metforminei sau mebendazolului poate potențial activitatea citotoxică a tratamentelor anticancer standard și poate reduce rezistența ( Cemeus și colab., 2008 ; Jiang et al., 2014 ; Markowitz et al., 2017 ; Kipper et al., 2018 ). În cancerul pulmonar agresiv cu celule mici, metformina s-a dovedit a fi radio și chimio-sensibilizantă atât în ​​preclinice, cât și în studiile clinice timpurii ( Troncone et al., 2017 ). În mod crucial, atât metformina cât și doxiciclina perturbă, de asemenea, căile metabolice ale celulelor stem canceroase, care sunt suspectate a fi inițiatorii rezistenței și recurenței tumorilor ( Mohammed și colab., 2013 ; Lamb și colab., 2015 ; De Francesco și colab., 2015 ; 2017 ). Mebendazolul, metformina și statinele modulează, de asemenea, indirect sistemul imunitar și, în plus, ultimele două determină reducerea disponibilității glucozei și lipoproteinelor cu densitate mică pentru celulele canceroase ( Rosilio și colab., 2014 ; Babcook et al., 2016 ; Blom et al., 2017 ). Sprijinindu-și utilizarea în cancerele cerebrale, metformin, atorvastatin, doxiciclina și mebendazol s-au dovedit că se distribuie prin bariera creierului sângelui în SNC ( Nau și colab., 2010 ; Wood și colab., 2010 ; Bai și colab., 2015 ; Koenig et al., 2017 ).

Numeroase studii epidemiologice și prospective mici au ajuns la concluzia că sunt necesare investigații suplimentare pentru utilizarea metforminei și statinelor în cancerChae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ), în timp ce studii mecanice și rapoarte de caz au pledat pentru utilizarea doxiciclinei și mebendazol Pantziarka și colab., 2014b ; Barbie și Kennedy, 2015 ). Combinația dintre aceste patru medicamente sigure și bine tolerate a fost selectată pentru a acoperi un număr divers de căi metabolice, maximizând eficacitatea potențială între tipurile de tumori. În GBM, nevoia de noi tratamente este acută. Tratamentul GBM este limitat la o intervenție chirurgicală, radioterapie și temozolomidă orală, ceea ce duce la o supraviețuire mediană generală (OS) de doar 14,6 luni pentru pacienții cu GBMBrodbelt și colab., 2015 ).

Rezumatul metodologiei de studiu și analiza retrospectivă a pacienților cu GBM

Pacienți și metode

Pacienții au fost recrutați la o clinică privată și au dat consimțământ scris și informat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pe lângă faptul că au fost informați despre baza de dovezi pentru consumul de medicamente off-label, limitările acesteia și profilul efectelor secundare, pacienții au fost informați că, prin participarea la clinică și pentru plata tratamentului, finanțau direct cercetarea în care aceștia participau. Inițiativele de cercetare finanțate de participanți sunt un fenomen relativ nou, dar utilizarea acestora este în creștere ( Vayena și colab., 2016 ). METRICS a fost aprobat de East Midlands — South Leicester Research Committee Ethics Committee din Marea Britanie. În timpul procesului de reglementare, Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Sănătate din Marea Britanie și comitetul național de etică au definit o nouă clasificare a studiului „Evaluare serviciilor intervenționale” pentru a descrie colectarea de observație, farmacodinamică de la pacienți.

Analiza retrospectivă a constat în 95 de pacienți cu stadiul IV GBM avansat (GBM), care au participat la clinică între 2013 și 2016. Pacienții ar putea fi înscriși în orice moment de la prezentarea GBM-ului lor înainte, adică nou diagnosticați sau la reapariție / progresie. Toți pacienții au continuat să primească tratamente împotriva cancerului SoC în afara clinicii, în mare parte în cadrul Serviciului Național de Sănătate. Fiecare vizită la clinică a generat corespondență cu medicul de îngrijire primară a pacientului și cu echipa de oncologie a Serviciului Național de Sănătate (unde s-a obținut consimțământul în acest sens de la pacient), de la care au fost obținute date relevante ale pacientului.

Obiectivul principal a fost OS (definit ca timp de la diagnosticul cancerului până la moartea din orice cauză). Pacienții care încă erau în viață la momentul analizei (întreruperea clinică) și pacienții pierduți în urma monitorizării au fost cenzurați la ultima dată de evaluare clinică. Toate datele despre pacienți au fost analizate pe bază de intenție de tratare și au fost supuse unei analize din timp la eveniment, efectuate de o terță parte independentă (Cytel Inc, Franța). Criterii complete de includere și excludere și detalii metodologice suplimentare pot fi găsite la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02201381 .

Date preliminare

Caracteristicile demografice și de referință au fost similare în această cohortă retrospectivă la alte cohorte GBM publicate ( Stupp și colab., 2005 ; Brodbelt și colab., 2015 ). Vârsta medie (SD) a fost de 53,7 (13,52) ani, iar majoritatea pacienților au fost de sex masculin [65 de pacienți (68,4%)]. Perioada mediană de la diagnostic până la începerea protocolului adjuvant a fost de 6,64 luni. Deși studiul este în desfășurare, iar aceasta nu este o analiză intermediară planificată, grupul în ansamblu (n = 95) a avut o supraviețuire mediană de 26,3 luni și o supraviețuire de doi ani de 55,8%, cu cenzurarea pacienților prezentată în Parcela Kaplan-MeierFigura 1A ). Tratamentele SoC primite alături de medicamentele off-label au fost: chirurgie, chimioterapie și radioterapie (72,2%), biopsie, chimioterapie și radioterapie (15,6%), radioterapie singură (4,4%) și altele (7,8%) ( figura 1A ). Media OS pentru această cohortă neselectată de pacienți cu GBM care au primit medicamente off-label, alături de SoC optim (adică chirurgie, chimioterapie și radioterapie) a fost de 27,1 luni (95% CI 24,0; 37,6) de la diagnostic, cu o supraviețuire de 2 ani de 64,0 %. Aceste analize se compară favorabil cu alte cohorte GBM care au primit SoC optim, cu un sistem de operare median de 14,8 luni (CI 14.2; 15.4) în setul de date Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ) și 15,8 luni (CI 13.2; 16.8) în un studiu realizat de Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), cu o supraviețuire de 2 ani de 28,7%, respectiv 26,5% ( Figura 1B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-10-00681-g001.jpg

Supraviețuirea generală a pacienților cu glioblastom multiforme (GBM) care primesc protocolul METRICS, pe lângă standardul optim de îngrijire (SoC). (A) Planul de supraviețuire Kaplan – Meier la pacienții cu GBM care primesc protocolul METRICS în plus față de SoC, cu numere de pacienți necenzurate în timp și procentele de pacienți care primesc SoCs. Graficul plăcut arată distribuția tratamentelor SoC. (B) Supraviețuirea mediană și supraviețuirea de 2 ani a pacienților care primesc SoC optim, alături de medicamentele off-label din cohorta de studiu METRICS, comparativ cu alte cohorte de pacienți GBM care primesc SoC optim. EORTC, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ).

Această populație de pacienți este predispusă la simptome legate atât de boala lor, cât și de tratamentul SoC primit. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape în ceea ce privește simptomatologia, parametrii serologici și biochimici și starea performanței lor. Combinația adjuvantă de medicamente off-label a fost, în general, bine tolerată, cu 85,3% (81/95) din această cohortă GBM luând simultan toate cele patru medicamente.

Profilul evenimentului advers a fost așa cum era de așteptat pentru aceste medicamente autorizate. Cele mai frecvent raportate afecțiuni au fost de natură gastrointestinală (de exemplu, diaree, balonare, greață), asociate cel mai frecvent cu metformină; și dureri musculare și articulare, legate de utilizarea statinei. Majoritatea covârșitoare a evenimentelor adverse raportate au fost ușor de gestionat și nu au necesitat întreruperea sau încetarea protocolului. Nu au fost raportate efecte adverse severe  SAE legate de droguri.

Din 14,7% (14/95) dintre pacienții care nu au fost capabili să ia toate cele patru medicamente protocolare, 3,2% (3/95) au cuprins pacienți care au fost împiedicați să înceapă unul sau mai multe dintre medicamente din cauza contraindicațiilor clinice sau a interacțiunilor medicamentoase. cu medicamente existente pe care le luau. Celălalt 11,5% (11/95) a fost format din pacienți care au raportat efecte secundare semnificative atribuibile unuia sau mai multor medicamente sau pacienților cu descoperiri potențial relevante din punct de vedere clinic în una sau mai multe analize de sânge (adică, număr complet de sânge, funcție renală sau hepatică teste), care pot fi sau nu pot fi atribuite medicamentelor de protocol, dar cu toate acestea au necesitat încetarea unuia sau mai multor medicamente din motive de siguranță.

concluzii

Utilizarea culegerii de dovezi pluraliste într-un cadru clinic din lumea reală oferă un model alternativ posibil de colectare a datelor pentru a rupe blocajul financiar care împiedică studiul medicamentelor off-label în oncologie. Noul studiu din lumea reală a medicamentelor off-label prezentate aici oferă o dovadă a conceptului pentru generarea de date clinice atunci când ECR tradiționale nu sunt o opțiune. Rezultatele inițiale cu un protocol antimetabolic adjuvant în stabilirea tratamentului SoC cu GBM sunt încurajatoare, cu o supravietuire generala OS medie în analiza retrospectivă de 27,1 luni. O comparație directă cu controalele potrivite va fi efectuată în viitor pentru a stabili dacă acest efect aparent asupra supraviețuirii generale este diferit de standardul de îngrijire. O bază de dovezi pluraliste implică analizarea surselor diferite pentru generarea de date. În exemplul nostru, o etapă prospectivă a studiului METRICS va constitui o parte suplimentară a bazei de dovezi pluraliste, împreună cu studii mecanice de imagistică clinică în cazul GBM și un RCT al protocolului adjuvant pentru cancerul canin. Validitatea externă a acestor studii diferite poate fi evaluată prin triangulare, care întărește, de asemenea, interpretarea descoperirilor lor.

Declarație de etică

East Midlands — Leicester South Research Ethic Committee (Regatul Unit). Pacienții sunt rugați să dea consimțământ informat înainte de înscriere pentru a lua protocolul de tratament. Pacienților li se permite să se retragă în perioada cuprinsă între consultarea inițială și perioada în care primesc tratamentul prin livrare înregistrată, 2 până la 3 zile mai târziu. Unii dintre pacienții cu glioblastom sunt fragili, deci nu pot participa la întâlniri față în față. În acest caz, consultările sunt oferite prin Skype (TeleHealth).

Contribuții ale autorilor

SE și SA au conceput perspectiva împreună. SA a efectuat căutările în baza de date și a identificat articolele relevante din jurul utilizării clinice off-label a medicamentelor non-cancer la cancer. SE a identificat articolele relevante din jurul pluralismului demersurilor metodologice. SE și SA au scris primul proiect și au participat pe deplin la redactarea și asigurarea corectitudinii sale științifice. Ambii autori au redactat raportul prin mai multe iterații și au aprobat versiunea finală depusă. PV și NM au contribuit ambele la analiza datelor. RS și SW au lucrat ambele în cadrul clinicii care gestionează serviciul clinic și permit colectarea datelor. RB a fost inventatorul original al protocolului METRICS.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Farmacol frontal . 2019; 10: 681.
Publicat online 2019 iunie 27. doi: 10.3389 / fphar.2019.00681
PMCID: PMC6610246
PMID: 31316378

Finanțarea

SE a fost finanțat de NIHR UCL / UCLH Biomedical Research Center și de EDCTP PANDORA-NET.

Declarație de conflict de interese

SA, PV și NM lucrează în clinica care desfășoară studiul METRICS ca consultanți privați plătiți direct prin contribuțiile pacienților.

Niciunul dintre ei nu are participații la Clinica de Oncologie Care.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Dr. Alexandra Dedman a oferit asistență medicală scrisă profesională.

Referințe

  • Adebamowo C., Bah-Sow O., Binka F., Bruzzone R., Caplan A., Delfraissy J.-F., și colab. (2014). Studii controlate aleatoriu pentru Ebola: probleme practice și etice . Lancet 384 ( 9952 ), 1423-1424. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61734-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Altwairgi AK (2015). Statinele sunt potențiali agenți anticancerosi (Revizuire) . Oncol. Republica 33 ( 3 ), 1019-1039. 10.3892 / sau.2015.3741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ampuero J., Romero-Gomez M. (2015). Prevenirea carcinomului hepatocelular prin corecția anomaliilor metabolice: rolul statinelor și metforminei . Lumea J. Hepatol. 7 , 1105–1111. 10.4254 / wjh.v7.i8.1105 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Babcook MA, Joshi A., Montellano JA, Shankar E., Gupta S. (2016). Utilizarea statinei în cancerul de prostată: o actualizare . Nutr. Metab. Perspective 9 , 43–50. 10.4137 / NMI.S38362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bai RY, Staedtke V., Wanjiku T., Rudek MA, Joshi A., Gallia GL, și colab. (2015). Penetrarea creierului și eficacitatea diferitelor polimorfe de mebendazol la un model de tumoră la creierul de șoarece . Clin. Cancer Res. 21 ( 15 ), 3462–3470. 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2681 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Barbie DA, Kennedy BK (2015). Doxiciclina: trucuri noi pentru un medicament vechi . Oncotarget 6 , 19336-19337. 10.18632 / oncotarget.5111 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. (2015). Refacerea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate . Nat. Rev. Clin. Oncol. 12 , 732–742. 10.1038 / nrclinonc.2015.169 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Blom K., Senkowski W., Jarvius M., Berglund M., Rubin J., Lenhammar L., și colab. (2017). Efectul anticancer al mebendazolului se poate datora activării monocitului / macrofagului M1 prin activarea inflammasomului dependent de ERK1 / 2 și TLR8 . Immunopharmacol. Immunotoxicol. 39 , 199–210. 10.1080 / 08923973.2017.1320671 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Breckenridge A., Jacob R. (2018). Depășirea barierelor legale și de reglementare pentru reapariția drogurilor . Nat. Rev. Drug Discov. 18 ( 1 ), 1–2. 10.1038 / n.2018.92 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Brodbelt A., Greenberg D., Winters T., Williams M., Vernon S., Collins VP (2015). Glioblastom în Anglia: 2007–2011 . Euro. J. Cancer 51 , 533–542. 10.1016 / j.ejca.2014.12.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Calain P. (2018). Studiile clinice Ebola: un precedent al eticii de cercetare în dezastre . J. Med. Etica 44 , 3–8. 10.1136 / medethics-2016-103474 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cemeus C., Zhao TT, Barrett GM, Lorimer IA, Dimitroulakos J. (2008). Lovastatina îmbunătățește activitatea gefitinib în celulele glioblastomului indiferent de starea EGFRvIII și PTEN . J. Neurooncol. 90 , 9–17. 10.1007 / s11060-008-9627-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Yousaf M., Malecek M.-K., Carneiro B., Chandra S., Kaplan J., și colab. (2015). Statine ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice ? DISCOV. Med. 20 , 413–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Arya A., Malecek M.-K., Shin DS, Carneiro B., Chandra S., și colab. (2016). Repetarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente . Oncotarget 7 , 40767–40780. 10.18632 / oncotarget.8194 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Corrigan-Curay J., Sacks L., Woodcock J. (2018). Dovezi din lumea reală și date din lumea reală pentru evaluarea siguranței și eficacității medicamentelor . JAMA 320 , 867–868. 10.1001 / jama.2018.10136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Daugherty CK, Ratain MJ, Emanuel EJ, Farrell AT, Schilsky RL (2008). Perspective etice, științifice și de reglementare privind utilizarea placebos în studiile clinice ale cancerului . JCO 26 , 1371–1378. 10.1200 / JCO.2007.13.5335 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Davis C., Naci H., Gurpinar E., Poplavska E., Pinto A., Aggarwal A. (2017). Disponibilitatea dovezilor privind beneficiile privind supraviețuirea generală și calitatea vieții medicamentelor pentru cancer aprobate de Agenția Europeană a Medicamentelor: studiul retrospectiv al cohortei privind aprobările medicamentelor 2009-2013 BMJ 359 , j4530. 10.1136 / bmj.j4530 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • De Francesco EM, Bonuccelli G., Maggiolini M., Sotgia F., Lisanti MP (2017). Vitamina C și doxiciclina: o terapie letală de combinație sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem cancerului (CSC) . Oncotarget 8 , 67269–67286. 10.18632 / oncotarget.18428 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Deng X.-S., Wang S., Deng A., Liu B., Edgerton SM, Lind SE și colab. (2012). Metforminul țintește Stat3 pentru a inhiba creșterea celulară și a induce apoptoza în cancerele de sân triplu-negative . Ciclul celular 11 , 367–376. 10.4161 / cc.11.2.18813 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Denzin NK (1973). Actul de cercetare: o introducere teoretică a metodelor sociologice . New Brunswick, Londra: Ediții de tranzacții, 368. Google Scholar ]
  • DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (2016). Inovarea în industria farmaceutică: noi estimări ale costurilor de cercetare și dezvoltare . J. Sănătate. Econ. 47 , 20–33. 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dresser R., Frader J. (2009). Prescripție off-label: un apel pentru o supraveghere profesională și profesională sporită . J. Drept Med. Etica 37 , 476–486. 10.1111 / j.1748-720X.2009.00408.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dyer C. (2015). Proiectul de lege Saatchi trece în Lords, dar se confruntă cu opoziția și presiunea în timp în Commons . BMJ 350 , h495. 10.1136 / bmj.h495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fitzmaurice C., Akinyemiju TF, Lami FHA, Alam T., Alizadeh-Navaei R., Allen C., și colab. (2018). Incidența cancerului global, regional și național, mortalitatea, anii de viață pierduți, anii trăiți cu handicap și anii de viață ajustați pentru dizabilități pentru 29 de grupuri de cancer, din 1990 până în 2016: o analiză sistematică a sarcinii globale a studiului bolii . JAMA Oncol. 4 ( 11 ), 1553–1568. 10.1001 / jamaoncol.2018.2706 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fives A., Canavan J., Dolan P. (2017). Proiectarea studiului de evaluare – o abordare pluralistă a dovezilor . Euro. Educația timpurie a copilului Res. J. 25 , 153-170. 10.1080 / 1350293X.2016.1266227 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gannedahl M., Udechuku A., Bending MW (2018). Inițiative care vizează accesul accelerat la medicamente în Europa: revizuirea conceptelor și evoluțiilor recente . Med. Îngrijirea punctelor de acces 2 , 1–7. 10.1177 / 2399202618761854 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gazzerro P., Proto MC, Gangemi G., Malfitano AM, Ciaglia E., Pisanti S., și colab. (2012). Acțiuni farmacologice ale statinelor: o apreciere critică în tratamentul cancerului . Pharmacol. Apocalipsa 64 , 102–146. 10.1124 / pr.111.004994 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hamilton EP, Peppercorn JM (2011). Probleme etice în studiile clinice randomizate ale oncologiei pentru adulți . Clin. Investig. 1 , 629–636. 10.4155 / cli.11.43 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hernandez JJ, Pryszlak M., Smith L., Yanchus C., Kurji N., Shahani VM și colab. (2017). Oferirea medicamentelor o a doua șansă: depășirea obstacolelor de reglementare și financiare în reaprovizionarea medicamentelor aprobate ca terapeutice pentru cancer . Față. Oncol. 7 , 273. 10.3389 / fonc.2017.00273 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jackson DB, Sood AK (2011). Medicamentul cancerului personalizat – avansuri și provocări socio-economice . Nat. Rev. Clin. Oncol. 8 , 735–741. 10.1038 / nrclinonc.2011.151 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jiang P., Mukthavaram R., Mukthavavam R., Chao Y., Bharati IS, Fogal V., și colab. (2014). Noți agenți anti-glioblastom și combinații terapeutice identificate dintr-o colecție de medicamente aprobate de FDA . J. Transl. Med. 12 , 13. 10.1186 / 1479-5876-12-13 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kipper FC, Silva AO, Marc AL, Confortin G., Junqueira AV, Neto EP și colab. (2018). Vinblastina și mebendazolul antihelmintic potențează temozolomida în gliomele rezistente . Investi. Droguri noi 36 , 323–331. 10.1007 / s10637-017-0503-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Koenig AM, Mechanic-Hamilton D., Xie SX, Combs MF, Cappola AR, Xie L., și colab. (2017). Efectele metforminei sensibilizatoare la insulină în boala Alzheimer: date pilot dintr-un studiu randomizat controlat prin crossover . Alzheimer Dis. Conf. Dizord. 31 ( 2 ), 107–113. 10.1097 / WAD.0000000000000202 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lamb R., Ozsvari B., Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A., Martinez-Outschoorn UE și colab. (2015). Antibioticele care vizează mitocondriile elimină eficient celulele stem ale cancerului, pe mai multe tipuri de tumori: tratarea cancerului ca o boală infecțioasă . Oncotarget 6 , 4569–4584. 10.18632 / oncotarget.3174 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lei Y., Yi Y., Liu Y., Liu X., Keller ET, Qian C.-N., și colab. (2017). Metformin vizează mai multe căi de semnalizare în cancer . Chin J. Cancer 36 ( 1 ), 17. 10.1186 / s40880-017-0184-9 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Liu Z., Fang H., Reagan K., Xu X., Mendrick DL, Slikker W., și colab. (2013). În repoziționarea medicamentelor silico: ce trebuie să știm . Drug Discov. Astăzi 18 , 110–115. 10.1016 / j.drudis.2012.08.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. (2017). Agenții care vizează microtubulii pot sensibiliza celulele canceroase la radiațiile ionizante printr-un mecanism bazat pe interfază . Onco. Tinte Ther. 10 , 5633–5642. 10.2147 / OTT.S143096 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Matusewicz L., Meissner J., Toporkiewicz M., Sikorski AF (2015). Efectul statinelor asupra celulelor canceroase – revizuire . Tumorii. Biol. 36 , 4889–4904. 10.1007 / s13277-015-3551-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mohammed A., Janakiram NB, Brewer M., Ritchie RL, Marya A., Lightfoot S., și colab. (2013). Medicamentul antidiabetic metformin previne evoluția cancerului pancreatic prin țintirea în parte a celulelor stem cancerului și semnalizarea mTOR . Transl. Oncol. 6 , 649–659. 10.1593 / tlo.13556 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Munafò MR, Smith GD (2018). Cercetarea robustă are nevoie de multe linii de dovezi . Natura 553 , 399–401. 10.1038 / d41586-018-01023-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nau R., Sorgel F., Eiffert H. (2010). Penetrarea medicamentelor prin lichidul cerebro-spinal / bariera creierului sângelui pentru tratamentul infecțiilor sistemului nervos central . Clin. Microbiol. Apocalipsa 23 ( 4 ), 858–883. 10.1128 / CMR.00007-10 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Palumbo A., Facon T., Sonneveld P., Blade J., Offidani M., Gay F., et al. (2008). Talidomida pentru tratamentul mielomului multiplu: 10 ani mai târziu . Sânge 111 , 3968–3977. 10.1182 / blood-2007-10-117457 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP, Vikas P. (2014. a). Proiectul reapunerii medicamentelor în oncologie (ReDO) . Ecancermedicalscience 8 , 442. 10.3332 / ecancer.2014.442 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP (2014. b). Reproducerea medicamentelor în oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anti-cancer . Ecancermedicalscience 8 , 443. 10.3332 / ecancer.2014.443 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Sukhatme V., Meheus L., Sukhatme VP, Bouche G. (2017). Repetarea medicamentelor non-canceroase în oncologie – Câte medicamente există ? bioRxiv 43 ( 11 ), 1985–1988. 10.1101 / 197434 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, CC Persinger, Munos BH, Lindborg SR și colab. (2010). Cum să îmbunătățim productivitatea cercetării și dezvoltării: marea provocare a industriei farmaceutice . Nat. Rev. Drug Discov. 9 , 203–214. 10.1038 / nrd3078 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Peiris-Pagès M., Sotgia F., Lisanti MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou . Oncoscience 2 , 696–699. 10.18632 / oncoscience.215 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pfister DG (2012). Utilizarea off-label a medicamentelor oncologice: nevoia de mai multe date și apoi de unele . J. Clin. Oncol. 30 , 584–586. 10.1200 / JCO.2011.38.5567 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prager GW, Braga S., Bystricky B., Qvortrup C., Criscitiello C., Esin E. și colab. (2018). Controlul global al cancerului: răspunde sarcinii în creștere, creșterii costurilor și inegalităților în acces . ESMO Open 3 , e000285. 10.1136 / esmoopen-2017-000285 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prasad V., Mailankody S. (2017). Cheltuielile de cercetare și dezvoltare pentru a aduce un singur medicament pentru cancer pe piață și veniturile după aprobare . JAMA Intern. Med. 177 , 1569–1575. 10.1001 / jamainternmed.2017.3601 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Roche N., Reddel H., Martin R., Brusselle G., Papi A., Thomas M., și colab. (2014). Standarde de calitate pentru cercetarea din lumea reală . Ann. A.m. Thorac. Soc. 11 Supliment 2 , S99-104. 10.1513 / AnnalsATS.201309-300RM [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rosilio C., Ben-Sahra I., Bost F., Peyron J.-F. (2014). Metformin: un perturbator metabolic și medicament anti-diabetic care vizează leucemia umană . Cancer Lett. 346 , 188–196. 10.1016 / j.canlet.2014.01.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rutherford GW, McFarland W., Spindler H., White K., Patel SV, Aberle-Grasse J., și colab. (2010). Triangularea sănătății publice: abordare și aplicare la sintetizarea datelor pentru a înțelege epidemiile HIV și naționale locale . BMC Public Health 10 , 447. 10.1186 / 1471-2458-10-447 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sahra IB, Marchand-Brustel YL, Tanti J.-F., Bost F. (2010). Metformin în terapia cancerului: o nouă perspectivă pentru un medicament antidiabetic vechi ? Mol. Cancer Ther. 9 , 1092–1099. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-1186 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Savage P., Mahmoud S. (2015). Dezvoltare și tendințe economice în medicamentele terapeutice împotriva cancerului: o actualizare de 5 ani 2010-2014 . Br. J. Cancer 112 , 1037-1041. 10.1038 / bjc.2015.56 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sleire L., Førde HE, Netland IA, Leiss L., Skeie BS, Enger P. Ø. (2017). Medicamente care se reapar în cancer . Pharmacol. Res. 124 , 74–91. 10.1016 / j.phrs.2017.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stoller C., Krähenbühl S., Voiculescu EM (2017). Medicamente cu valoare adăugată: modul în care medicamentele repurpose aduc valoare pacienților și farmaciștilor . Jurnalul GaBI 6 ( 3 ), 141–6. 10.5639 / gabij.2017.0603.027 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJB, și colab. (2005). Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . Noua Engleză. J. Med. 352 , 987–996. 10.1056 / NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sullivan R., Peppercorn J., Sikora K., Zalcberg J., Meropol NJ, Amir E., și colab. (2011). Furnizarea de îngrijiri accesibile pentru cancer în țările cu venituri mari . Lancet Oncol. 12 , 933–980. 10.1016 / S1470-2045 (11) 70141-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tang H., Sampath P., Yan X., Thorne SH (2013). Potențial pentru o activitate terapeutică sporită a terapiilor de cancer biologic cu combinație de doxiciclină . Terapia genică 20 , 770–778. 10.1038 / gt.2012.96 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Troncone M., Cargnelli SM, Villani LA, Isfahanian N., Broadfield LA, Zychla L., și colab. (2017). Direcționarea metabolismului și a kinazei AMP activate cu metformină pentru sensibilizarea cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) la terapia citotoxică: biologie translațională și raționament pentru studiile clinice curente . Oncotarget 8 , 57733–57754. 10.18632 / oncotarget.17496 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tucker JA, Reed GM (2008). Pluralismul doveditor ca strategie de cercetare și practică bazată pe dovezi în psihologia reabilitării . Rehabil Psychol. 53 ( 3 ), 279–293. 10.1037 / a0012963 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Vayena E., Brownsword R., Edwards SJ, Greshake B., Kahn JP, Ladher N., și colab. (2016). Cercetare condusă de participanți: un nou contract social pentru un nou tip de cercetare . J. Med. Etică 42 ( 4 ), 216–219. 10.1136 / medethics-2015-102663 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Verbaanderd C., Meheus L., Huys I., Pantziarka P. (2017). Repetarea medicamentelor în oncologie: următorii pași . Tendințe Cancer 3 ( 8 ), 543–546. 10.1016 / j.trecan.2017.06.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Weda M., Hoebert J., Vervloet M., Puigmarti C., Damen N., Marchange S., și colab. , (2017). Studiu privind utilizarea fără medicamente a medicamentelor în Uniunea Europeană. Raportul de studiu al Uniunii Europene privind utilizarea fără etichetă , 1–193.
  • Wood WG, Eckert GP, Igbavboa U., Muller WE (2010). Statine și neuroprotecție: o rețetă pentru a muta câmpul înainte . Ann. NY Acad. Sci. 1199 , 69–76. 10.1111 / j.1749-6632.2009.05359.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yu X., Mao W., Zhai Y., Tong C., Liu M., Ma L., și colab. (2017). Activitatea anti-tumorală a metforminei: din perspective metabolice și epigenetice . Oncotarget 8 ( 3 ), 5619–5628. 10.18632 / oncotarget.13639 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA