Arhive etichetă | metformină

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Protocolul COC ™ în cancerul de sân

Acest document este un rezumat al raționamentului și al unor dovezi științifice actuale care susțin utilizarea medicamentelor din Protocolul COC alături de tratamentele alopate/standard de îngrijire pentru cancerul de sân. Înțelegem că cancerul este o afecțiune foarte personală și fiecare pacient are un set unic de provocări. Pentru mai multe informații cu privire la propria situație personală, vă rugăm să luați legătura cu Clinica de oncologie pentru îngrijire la 800-392-1353 din Statele Unite sau vizitați site-ul web la https://careoncology.com .  

Dacă sunteți nou în Care Oncology, vă rugăm să rețineți următoarele:

  1. Nu este nevoie să călătoriți. Vă puteți întâlni cu echipa noastră de oncologi și asistenți medicali oncologici printr- un videoclip securizat pentru sprijin continuu .
  2. Medicamentele pentru protocolul de asistență oncologică pentru îngrijire sunt expediate direct la domiciliu de la farmaciile noastre partenere din SUA și pot fi utilizate alături de tratamentul standard de îngrijire.
  3. Suntem bucurosi să anunțăm că am trecut de procesul de validare extrem de riguros al Institutului de validare a analizei datelor, a revendicărilor rezultatelor și a calculului valorii. Am muncit din greu pentru a ajunge la acest punct. La început, am recunoscut valoarea extraordinară oferită unui program de medicamente reutilizate oferite pacienților cu cancer, dar nu a fost oferită la scară largă. Acum patru ani, ne-am propus să schimbăm acest lucru știind că este un maraton, nu un sprint.

Protocolul COC și cancerul de sân: puncte cheie

  • Protocolul COC este o combinație de patru medicamente prescrise în mod obișnuit (atorvastatină, metformină, mebendazol ,doxiciclină) cu potențialul de a viza cancerul de sân și de a ajuta la îmbunătățirea eficacității terapiilor anticanceroase alopate/ standard.
  • O serie de studii observaționale au legat utilizarea metforminei sau statinelor de rezultatele îmbunătățite la pacienții cu cancer de sân.
  • Studiile de laborator asupra celulelor cancerului de sân cultivate în vase arată că metformina și statinele pot viza direct și deteriora celulele cancerului de sân – slăbindu-le și făcându-le mai vulnerabile la tratamentele standard.
  • Rezultatele studiilor clinice de „fereastră de oportunitate” la pacienți cu cancer de sân operabil arată în general că administrarea metforminei sau statinei pre-chirurgicale poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv la cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân. Sunt în curs mai multe studii care investighează dacă metformina sau statinele pot afecta răspunsul bolii.
  • Doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân incubate în vase în laborator și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel.
  • Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic arată că pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9).
  • Mebendazolul poate încetini creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân cultivate în laborator, inclusiv celulele cancerului de sân care sunt mai rezistente la chimioterapie. Sunt necesare mai multe studii umane.

Protocolul COC și cancerul de sân: dovezi publicate

Protocolul COC este un regim combinat de patru medicamente prescrise în mod obișnuit, fiecare cu dovezi ale activității anticancerigene pe bază de metaboli și cu profiluri de siguranță bine înțelese. Aceste medicamente sunt: ​​metformină, atorvastatină, doxiciclină și mebendazol. Unele dintre studiile care susțin utilizarea protocolului COC ca terapie adjuvantă alături de tratamentele standard actuale pentru cancerul de sân sunt prezentate mai jos. Aceste dovezi provin în principal din studii de laborator, studii epidemiologice ample (care investighează legăturile dintre administrarea medicamentelor și rezultatele cancerului de sân la grupuri de indivizi) și din studiile clinice în stadiu incipient.

Este posibil să observați că multe dintre studiile de mai jos se concentrează doar pe medicamentele individuale din Protocolul COC. Suntem primii care proiectează o terapie adjuvantă care combină toate cele patru. Credem că combinarea acestor medicamente va obține cele mai bune rezultate, iar propriul nostru program de cercetare, numit METRICS, produce deja mai multe dovezi necesare pentru a arăta acest lucru. Puteți citi mai multe despre motivele pentru care credem că aceste medicamente funcționează atât de bine împreună pentru a ajuta la țintirea cancerului și despre programul METRICS în sine, în secțiunile următoare de mai jos.

Metformina și cancerul de sân

Utilizarea metforminei legată de potențialele beneficii ale cancerului de sân

Multe studii observaționale oferă acum dovezi care susțin utilizarea metforminei în cancerul de sân. Metformina este autorizată să trateze diabetul de tip 2, iar studiile observaționale pe grupuri de pacienți cu diabet tind să arate că cei care iau metformină au șanse mai mari de a obține un rezultat îmbunătățit dacă dezvoltă cancer de sân (Aksoy și colab., 2013; El-Benhawy și El-Sheredy, 2014; Sonnenblick și colab., 2017). Utilizarea metforminei a fost legată de supraviețuirea îmbunătățită la pacienții cu cancer de sân (Kim și colab., 2015; Xu și colab., 2015), răspunsul îmbunătățit la tratamentul cancerului de sân (Jiralerspong și colab., 2009) și mai puține șanse de răspândire și recădere a cancerui la sân. (Chen și colab., 2017; Jacob și colab., 2016).

Este probabil ca o parte dintre efectele benefice ale metforminei găsite în aceste studii să fie cauzate de capacitatea metforminei de a îmbunătăți diabetul și / sau greutatea pacientului prin reducerea nivelului de glucoză, ceea ce poate contribui la reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân și la îmbunătățirea sănătății pacientului și capacitatea de a aborda cancerul de sân dacă îl au (Hatoum și McGowan, 2015). Dar studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina face mai mult decât atât. De fapt, metformina poate acționa în mod activ împotriva celulelor cancerului de sân, reducându-le capacitatea de a prelua și utiliza energia și blocându-le capacitatea de a crește, răspândi, supraviețui și recidiva (Alimova și colab., 2009; Hadad și colab., 2014; Orecchioni și colab., 2015).

Diferitele tipuri de cancer mamar necesită tratamente diferite. Trastuzumab, de exemplu, este utilizat în mod specific pentru a trata cancerul de sân pozitiv la receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2). Tamoxifenul este eficient împotriva cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen (ER). Important, studiile privind celulele canceroase din laborator demonstrează că metformina are activitate anticanceroasă împotriva multor tipuri diferite de celule de cancer mamar, inclusiv ER pozitive (Giles și colab., 2018), HER2 pozitive (Chen și colab., 2013) și potențial mai greu de -tratează subtipuri precum celulele canceroase triple-negative (Deng și colab., 2012; Vazquez-Martin și colab., 2011; Wahdan-Alaswad și colab., 2014). Aceasta înseamnă că metformina are potențialul de a funcționa eficient alături de tratamentele standard pentru cancerul de sân, indiferent de subtipul cancerului. 

Diagrama celulei care descompune capacitățile fiecărei părți

Metformina vizează celulele stem ale cancerului mamar

S-a demonstrat că metformina vizează celulele stem ale cancerului de sân (Bao și colab., 2014; Cufi și colab., 2012; Hirsch și colab., 2009). Această activitate împotriva celulelor stem ale cancerului de sân, împreună cu capacitatea sa de a viza diferite subtipuri de cancer de sân, ajută la explicarea de ce studiile de laborator arată că poate funcționa în combinație cu o serie de tratamente standard, inclusiv trastuzumab (Cufi și colab., 2012), tamoxifen (Ma și colab., 2014) și agenți de chimioterapie standard (Iliopoulos și colab., 2011). Studiile pe animale și celule arată că metformina ajută la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard (Bradford și Khan, 2013; Liu și colab., 2012; Zhang și colab., 2014) și, de asemenea, întârzie recăderea cancerelor care au fost tratate cu aceste terapii. (Iliopoulos și colab., 2011).

În plus, studiile de laborator arată, de asemenea, că metformina poate ajuta, de asemenea, la prevenirea celulelor cancerului de sân să devină rezistente la chimioterapie și să îmbunătățească sensibilitatea celulelor canceroase deja rezistente la tratament (Davies și colab., 2017).

Metformina îmbunătățește markerii cancerului de sân în studiile clinice timpurii

Ca urmare a cantității mari de date de susținere a metforminei în cancerul de sân generate de studii observaționale și de laborator, sunt în curs de desfășurare diferite studii clinice care investighează metformina în cancerul de sân (Camacho și colab., 2015). În ansamblu, analizele colective ale rezultatelor acestor studii în fază incipientă (meta-analiză) încep să sugereze un efect în general pozitiv atunci când metformina este adăugată la terapiile standard pentru cancer (Rahmani și colab., 2019; Zhang și colab., 2019b). 

O serie de studii „fereastră de oportunitate” investighează dacă administrarea de metformină timp de aproximativ două săptămâni înainte de intervenția chirurgicală poate ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient operabil. Rezultatele acestor studii sugerează în general că administrarea metforminei poate duce la modificări potențial pozitive ale markerilor moleculari ai cancerului, inclusiv cei care reglează creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân (Bonanni și colab., 2012; Cazzaniga și colab., 2013; Hadad și colab. , 2011; Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012), precum și îmbunătățirea potențială a reglării hormonilor și a altor factori pentru unii pacienți (Kalinsky și colab., 2014; Niraula și colab., 2012). Aceste studii ajută oamenii de știință să înțeleagă exact cum și când metformina ar putea ajuta pacienții cu cancer de sân (Bonanni și colab., 2012; DeCensi și colab., 2014,2015; Rahmani și colab., 2019).

Studiile de fază 2 „neoadjuvant” sunt în general studii mai lungi și mai complexe care investighează metformina alături de cursuri de tratamente standard pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer de sân. Scopul acestor studii este de a stabili dacă metformina ajută într-adevăr la îmbunătățirea eficacității tratamentelor standard, așa cum sugerează studiile de laborator (Kim și colab., 2014). Într-un studiu recent (studiul METTEN) (Martin-Castillo și colab., 2018), la femeile cu cancer mamar HER2 pozitiv în stadiu incipient, mai mulți pacienți care au luat metformină au răspuns bine la chimioterapie / tratament țintit (65,5%) comparativ cu pacienții care nu au luat metformină (58,6%). Această diferență nu a fost semnificativă statistic; ceea ce înseamnă că acest rezultat ar fi putut fi atins întâmplător. Cu toate acestea, studiile de fază 2 sunt, în general, slabe pentru a atinge semnificația statistică în acest mod,iar cercetătorii au solicitat progresul către studii mai mari de fază 3, care pot fi proiectate corespunzător pentru a determina cât de real este acest efect (Martin-Castillo și colab., 2018). De asemenea, au fost raportate rezultate potențial încurajatoare din alte studii de fază 2, cum ar fi unul la persoanele supraponderale cu cancer de sân metastatic (Yam și colab., 2019). De asemenea, este demn de remarcat faptul că, așa cum era de așteptat, nu toate studiile privind cancerul cu metformină au raportat rezultate pozitive. De exemplu, alte studii de fază 2 au constatat că metformina cu terapia standard nu a avut nicio diferență reală în comparație cu terapia standard singură în anumite circumstanțe (Mark și colab., 2019; Nanni și colab., 2019). Credem că metformina va fi cea mai eficientă în orice situație atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente anti-metabolice.

Sunt necesare studii mai mari pentru a ajuta la rezolvarea acestor probleme, iar un studiu de fază 3 este în curs de desfășurare pentru a investiga metformina în cancerul de sân. Deși studiul nu urmează să fie finalizat până în 2020, rezultatele inițiale din primele 6 luni ale studiului au arătat că pacienții care au început să ia metformină imediat după terminarea intervenției chirurgicale și a ciclurilor standard de chimioterapie au avut modificări favorabile într-un marker molecular al cancerului de sân (Dowling și colab., 2018) și factori metabolici îmbunătățiți (Goodwin și colab., 2015).

Alăturați-vă grupului Facebook CareOncology

Statine și cancer de sân

Studiile observaționale leagă statinele de rezultate mai bune ale cancerului de sân

Statinele sunt administrate de obicei pentru a ajuta la gestionarea bolilor cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile observaționale pe grupuri mari de persoane care iau statine au constatat, de asemenea, că persoanele cu cancer de sân care iau statine pot avea, de asemenea, un risc redus de apariție a cancerului lor după tratament, comparativ cu pacienții care nu iau statine (Ahern și colab., 2014; Manthravadi și colab., 2016). De exemplu, într-un studiu efectuat pe aproape 2000 de supraviețuitori ai cancerului de sân, cei care au început să ia pete în decurs de trei ani de la diagnostic au avut șanse reduse de revenire a cancerului lor (Kwan și colab., 2008). Într-un alt studiu, doar 6 luni de utilizare a statinei post-diagnostic au fost legate de rate îmbunătățite de recidivă (Chae și colab., 2011).

Important, efectul benefic al statinelor în aceste studii și în alte studii a fost mai puternic legat de statine „lipofile” mai solubile în grăsimi (cum ar fi atorvastatina). În unele studii de laborator, s-a demonstrat că statinele lipofile au efecte anticanceroase superioare la nivel celular în comparație cu statinele mai puțin solubile în grăsimi (Liu și colab., 2017).

Studiile observaționale leagă, de asemenea, utilizarea statinelor de răspunsul îmbunătățit al bolii la tratament și supraviețuire la pacienții cu cancer de sân, chiar și la pacienții cu tipuri de cancer de sân care pot fi mai agresivi (Manthravadi și colab., 2016; Murtola și colab., 2014; Zhong și colab. ., 2015). De exemplu, într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer mamar inflamator, pacienții care luau atorvastatină în timp ce erau tratați pentru cancer au avut o perioadă mai lungă de timp înainte ca boala lor să progreseze, comparativ cu cei care nu luau statine (Brewer și colab., 2013).

Statinele vizează celulele de cancer mamar

Statinele, în special statinele lipofile liposolubile, cum ar fi atorvastatina, reduc creșterea și divizarea celulelor cancerului de sân și cresc moartea celulelor prin cancer de sân în studii de laborator

[și]

German Diabetes Association ”,” page ”:” 47-48 ″, ”volume”: ”111 ″,” issue ”:” 1 ″, ”source”: ”PubMed”, ”abstract”: ”Efectul a cinci statine, adică atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina și simvastatina a fost investigată asupra proliferării liniei celulare a cancerului de sân uman MCF-7. Toate statinele, cu excepția pravastatinei, au fost capabile să inhibe proliferarea celulară până la 90% la o concentrație de 50 micro M. Între statinele eficiente nu s-a observat nicio diferență semnificativă care să indice un efect specific clasei. Aceste date sugerează că statinele pot avea semnificație clinică în prevenirea primară a cancerului de sân uman dincolo de efectul lor de scădere a colesterolului. Cu toate acestea, dovada clinică trebuie așteptată înainte de a trage concluzii suplimentare. Studiile arată, de asemenea, că statinele pot bloca potențial invazivitatea celulelor cancerului de sân în laborator, sugerând că acestea pot ajuta și la încetinirea răspândirii cancerului în alte părți ale corpului (Kanugula și colab., 2014; Wolfe și colab., 2015). Într-un model de șoarece de cancer de sân metastatic, tratamentul cu statine a întârziat creșterea cancerului care se răspândise deja cu până la 80%, cu activitate benefică observată în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului (Vintonenko și colab., 2012).„Dat”: „H.”}, {„Familie”: „Wallwiener”, „dat”: „D.”}, {„Familie”: „Mueck”, „dat”: „AO”}], ”emis ”: {“ Date-parts ”: [[“ 2003 ″, 2]]}}}], ”schema”: ”https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl- citation.json ”} (Alarcon Martinez și colab., 2018; Mück și colab., 2004; Seeger și colab., 2003).

Alte studii arată, de asemenea, că statinele pot ajuta la sensibilizarea celulelor cancerului de sân la tratamentele standard de radioterapie și chimioterapie (Kozar și colab., 2004; Van Wyhe și colab., 2017). Un studiu a constatat că simvastatina ar putea sensibiliza celulele de cancer mamar triple-negative sau inflamatorii la radioterapie în laborator. Același studiu a continuat să observe la o populație de pacienți că femeile cu cancer mamar inflamator care au luat statine în timpul tratamentului au avut mai puține șanse ca cancerul să revină în termen de 3 ani (Lacerda și colab., 2014).

Similar metforminei, statinele pot produce aceste efecte anticanceroase în diferite tipuri de cancer mamar, inclusiv cancer de sân ER pozitiv, HER2 pozitiv și triplu negativ. De fapt, unele studii de laborator arată că statinele sunt deosebit de eficiente împotriva celulelor de cancer mamar triple-negative (Campbell și colab., 2006; Yao și colab., 2017).

Studiile clinice care investighează statinele în cancerul de sân sunt acum în desfășurare

Câteva studii clinice în stadiu incipient arată acum rezultate puternic pozitive în ceea ce privește statinele în cancerul de sân. În faza incipientă, „fereastra de oportunitate”, studiile au investigat dacă statinele precoce pre-chirurgicale pot ajuta la îmbunătățirea markerilor moleculari ai bolii la pacienții cu boală operabilă. Până în prezent, aceste studii arată un profil molecular îmbunătățit al cancerului la pacienții cu tratament cu statine, sugerând că atorvastatina și alte statine în acest context pot avea efecte benefice asupra creșterii și diviziunii celulelor canceroase și asupra morții celulare, chiar și la femeile cu tumori mai agresive de stadiu avansat(high grade) (Bjarnadottir et. al., 2013, 2015; Feldt și colab., 2015; Garwood și colab., 2010).

Pe baza acestor rezultate promițătoare, sunt în curs de desfășurare o serie de studii de fază 2 care investighează statinele adjuvante pentru o varietate de tipuri diferite de cancer de sân, inclusiv cancerul de sân triplu negativ. Aceste studii ar trebui să ajute la stabilirea modului în care statinele pot ajuta pacienții cu cancer de sân.

Mebendazol și cancer de sân

Interesul pentru mebendazol ca potențial tratament anticancerigen se bazează în principal pe studii mecaniciste promițătoare și rapoarte convingătoare din studii de caz la pacienți cu cancer (Nygren și Larsson, 2014; Pantziarka și colab., 2014).

Se crede că mebendazolul distruge parțial celulele canceroase prin perturbarea structurilor speciale din interiorul celulei, numite microtubuli (Pantziarka și colab., 2014). Funcționează într-un mod similar cu vincristina, un medicament pentru chimioterapie utilizat în prezent pentru tratamentul unor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân în stadiu avansat (De Witt și colab., 2017).

Studiile asupra celulelor cancerului de sân cultivate în laborator arată că mebendazolul și medicamentele conexe din aceeași clasă (numite benzimidazoli) pot încetini creșterea și divizarea mai multor tipuri diferite de celule de cancer de sân, inclusiv celule rezistente la chimioterapie (Coyne și colab., 2013 ; Hou și colab., 2015; Mukhopadhyay și colab., 2002). Într-un studiu, mebendazolul a redus puternic supraviețuirea celulelor canceroase de sân rezistente la chimioterapie cu până la 63,1% (Coyne și colab., 2013). Studiile au demonstrat, de asemenea, o activitate anticanceroasă robustă a benzimidazolilor împotriva cancerului de sân triplu negativ (Hou și colab., 2015; Zhang și colab., 2015). Important, într-un studiu, s-a demonstrat că benzimidazolul vizează direct celulele stem ale cancerului de sân (Hou et al., 2015).

Dovezile emergente pe bază de laborator sugerează, de asemenea, că benzimidazolii pot spori activitatea tratamentelor standard pentru cancerul de sân, cum ar fi doxorubicina și fluorouracilul (Hou et al., 2015). Într-un studiu de laborator, mebendazolul a crescut eficacitatea radioterapiei pe celulele de cancer mamar triple-negative și a împiedicat rezistența la dezvoltarea tratamentului (Zhang și colab., 2019a). În plus, o serie de studii care utilizează celule de cancer de sân pozitive rezistente la chimioterapie ER / HER2 crescute în laborator, au arătat în mod constant că mebendazolul nu numai că a redus supraviețuirea celulelor canceroase, ci a contribuit și la completarea și îmbunătățirea activității formelor țintite special dezvoltate a medicamentelor pentru chimioterapie pentru cancerul de sân epirubicină și gemcitabină (Coyne și colab., 2014, 2012, 2013).

Doxiciclina și cancerul de sân

Pe lângă faptul că este un antibiotic eficient, doxiciclina posedă și alte proprietăți extrem de valoroase, inclusiv activitatea antiinflamatoare și anticancerigenă. Acest lucru conferă doxiciclinei un potențial terapeutic real în tratarea unei game de alte boli, inclusiv a cancerului (Bahrami și colab., 2012).

Studiile de laborator și studiile pe animale au arătat mult timp că doxiciclina poate bloca creșterea, divizarea și mișcarea celulelor cancerului de sân (Duivenvoorden și colab., 2002; Fife și Sledge, 1995, 1998). Studii mai recente arată, de asemenea, că doxiciclina poate opri celulele canceroase să-și repare ADN-ul atunci când acesta se deteriorează, de exemplu, prin chimioterapie (Peiris-Pagès și colab., 2015). Într-adevăr, studiile de laborator arată că doxiciclina poate contribui la îmbunătățirea eficacității activității de chimioterapie împotriva celulelor cancerului de sân (Foroodi și colab., 2009; Lamb și colab., 2015a).

Cel mai recent, accentul a căzut asupra înțelegerii modului în care doxiciclina poate bloca creșterea celulelor stem ale cancerului de sân (Ozsvari și colab., 2017; Zhang și colab., 2017). Un studiu foarte recent asupra celulelor cultivate în laborator a arătat că doxiciclina poate bloca creșterea atât a celulelor stem HER2 pozitive, cât și a celor triple-negative ale cancerului de sân și a contribuit la îmbunătățirea modificărilor legate de rezistență induse de chimioterapia standard paclitaxel (Lin și colab., 2018). Într-un studiu de laborator diferit, o abordare combinatorie care include doxiciclina a eradicat foarte eficient celulele stem ale cancerului de sân (Fiorillo și colab., 2019).

Doxiciclina tocmai a ajuns la studii clinice timpurii la pacienții cu cancer mamar. Rezultatele primului studiu mic, publicat în octombrie 2018, arată că pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient care au luat doxiciclină doar 14 zile înainte de operație au redus nivelurile de markeri moleculari pentru prezența celulelor stem canceroase cu o medie de aproximativ 40%. Au fost observate efecte benefice pentru toți pacienții tratați, cu excepția unuia (8/9) (Scatena și colab., 2018). Acum sunt în curs studii clinice mai mari.

Dovezile noastre: Studiul METRICS

Ce este METRICS?

METRICS este propriul nostru program de cercetare intern. Se știu deja multe despre siguranța și eficacitatea medicamentelor din Protocolul COC în cancer. Dar este, de asemenea, responsabilitatea noastră să recunoaștem că nu avem toate răspunsurile și că trebuie totuși să generăm cercetări clinice de bună calitate care investighează Protocolul COC la pacienții cu cancer, pentru a ne asigura că Protocolul COC este la fel de eficient și sigur ca poate fi.

Pentru a ne permite să finanțăm această cercetare, am dezvoltat un sistem nou, accesibil în care studiul nostru clinic, METRICS, este în esență „finanțat de pacienți”. Fiecare pacient consimțitor care intră în clinică este înscris în METRICS, iar aceste taxe ajută la finanțarea studiului. Acesta este un nou model de cercetare clinică, menit să reducă deficiențele de finanțare și date care în prezent împiedică reconversia și dezvoltarea clinică în continuare a medicamentelor deja autorizate.

Primele rezultate METRICS

Într-un prim succes pentru METRICS, rezultatele studiului nostru inițial-pilot au fost publicate recent în revista științifică Frontiers in Pharmacology . Hârtia poate fi accesată gratuit online aici .

Studiul pilot METRICS a fost un studiu retrospectiv observațional, ceea ce înseamnă că cercetătorii noștri au privit înapoi și au analizat dosarele clinice ale pacienților pentru a afla ce s-a întâmplat. Ei au colectat date și au înregistrat rezultatele de la 95 de pacienți cu un tip avansat de cancer cerebral numit glioblastom care au participat la Clinica de oncologie a îngrijirii și care au luat protocolul complet COC alături de tratamentele lor obișnuite standard. Acest studiu nu a avut un grup de control, astfel încât cercetătorii noștri au comparat rezultatele din METRICS cu rezultatele publicate anterior din studiile anterioare la pacienți cu același tip de cancer și care au luat, de asemenea, tratamente standard de îngrijire.

Rezultatele inițiale sugerează că pacienții care au participat la clinica noastră și au luat protocolul COC ca parte a îngrijirii lor obișnuite au fost mult mai predispuși să supraviețuiască cel puțin 2 ani (64,0% dintre pacienții din studiul nostru au supraviețuit cel puțin 2 ani, comparativ cu 27-29% pentru pacienții incluși în studiile publicate anterior) și au avut tendința de a supraviețui mai mult timp decât s-ar fi așteptat de obicei la pacienții cu acest tip de cancer (pacienții au supraviețuit în medie 27 de luni în studiul nostru, comparativ cu 15-16 luni în studiile anterioare ) (Agrawal și colab., 2019).

Aceste rezultate sunt extrem de promițătoare, dar sunt și preliminare. Deocamdată nu știm exact cum a putut influența Protocolul COC asupra timpilor de supraviețuire sau cum au influențat și alți factori, cum ar fi anumite caracteristici ale pacienților, asupra acestor rezultate. Dar această primă dovadă inițială este cu siguranță încurajatoare și ne sugerează că ne îndreptăm în direcția cea bună. Următoarea noastră etapă planificată este realizarea unui studiu mai amplu, bine conceput. Puteți afla mai multe despre viitoarele planuri METRICS căutând online sau contactând clinica.

Mai multe despre Protocolul COC

Ce este Protocolul COC?

Protocolul COC este un regim de tratament combinat format din medicamente autorizate, conceput special de Care Oncology pentru utilizare adjuvantă alături de tratamentele obișnuite ale unui pacient (adică standardul de îngrijire).

Cele patru medicamente incluse în regimul protocolului COC sunt: metformina , un medicament anti-diabet foarte frecvent; atorvastatina , un tip de statină utilizat pentru gestionarea afecțiunilor cardiovasculare; doxiciclina , un tip de antibiotic folosit adesea pentru tratarea infecțiilor cronice precum acneea; și mebendazol , un medicament utilizat în mod obișnuit pentru tratarea infecțiilor cu paraziți la copii și adulți.

Am ales aceste patru medicamente dintre mii de potențiali candidați, în special pentru că se potrivesc criteriilor noastre de selecție prestabilite. Aceste criterii includ dovezi solide ale eficacității împotriva cancerului, un mecanism coerent de acțiune și, mai important, un profil de siguranță bun. Aceste trei principii centrale au modelat abordarea noastră încă de la început.

Siguranța este primordială

Cancerul este o boală complexă cu tratamente complexe și credem că adăugarea de terapii suplimentare alături de tratamentele standard ar trebui evaluată foarte atent. Nu doar din perspectiva eficacității, ci și, important, din punct de vedere al siguranței. Acesta este motivul pentru care întreaga noastră abordare se bazează pe dovezi – mai ales studii științifice publicate și, de asemenea, din ce în ce mai mult, pe propriile noastre date.

Multe medicamente diferite de pe piață au cel puțin unele dovezi publicate care susțin utilizarea relativ eficientă a acestora în cancer, dar puține dintre aceste medicamente au nivelul dovezilor atât de siguranță, cât și de eficacitate de care avem nevoie pentru Protocolul COC. Există deja cantități mari de date detaliate pentru fiecare dintre medicamentele de protocol, obținute de la ani de utilizare în populația generală – și acest lucru ne-a ajutat să ne oferim un început crucial în timpul dezvoltării.

Am căutat cu atenție prin decenii de date publicate cu privire la fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC, explorând modul în care acestea funcționează în diferite populații de pacienți (inclusiv pacienții cu cancer) și pe modele de celule și animale din laborator. Aceste date, alături de propria noastră experiență clinică, ne ajută să ne asigurăm o bună înțelegere a modului în care se vor comporta aceste medicamente la pacienții cu diferite stadii și tipuri de cancer, atât în ​​combinație între ele, cât și în combinație cu numeroase alte terapii împotriva cancerului. Aceste cunoștințe sunt esențiale și, din studiile noastre, acest tip de dovezi nu există încă pentru mulți alți candidați non-etichetați împotriva cancerului – mai ales atunci când sunt administrați în combinație.

O terapie anti-metabolică care poate viza orice cancer

Protocolul COC este conceput pentru a funcționa prin restricționarea capacității generale a celulelor canceroase de a prelua și utiliza (de exemplu, „metaboliza”) energia.

Celulele canceroase au nevoie de cantități uriașe de energie pentru a supraviețui, iar marea majoritate a cancerelor utilizează un proces adaptiv numit glicoliză anaerobă pentru a genera energia excesivă de care au nevoie (Kroemer și Pouyssegur, 2008). Fiecare dintre medicamentele din protocol poate viza diferitele procese metabolice moleculare implicate în glicoliza anaerobă și înconjurătoare și aceasta poate ajuta la scăderea ratei metabolice globale a celulei canceroase (Jang și colab., 2013).

Considerăm că medicamentele din Protocolul COC pot funcționa în combinație pentru a restricționa în mod constant furnizarea și utilizarea energiei, prevenind simultan celulele canceroase să se adapteze și să utilizeze alte căi pentru a lua energie (Jagust și colab., 2019). Ca urmare, celulele canceroase devin din ce în ce mai slabe și mai puțin capabile să preia și să utilizeze substanțele nutritive (de exemplu glucoză și aminoacizi esențiali glutamină și arginină) de care au nevoie din împrejurimi (Andrzejewski și colab., 2018; Liu și colab., 2016). Acest lucru face ca, în general, să supraviețuiască, să crească și să se răspândească în organism celulele canceroase. Treptat, celulele slăbite (inclusiv celule mai rezistente și mai rezistente la tratament) devin mai vulnerabile la atacurile altor terapii împotriva cancerului care distrug celulele, cum ar fi radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală și terapiile țintite (Bradford și Khan,2013; Chen și colab., 2012; Lacerda și colab., 2014; Lamb și colab., 2015a; Pantziarka și colab., 2014).

Prin direcționarea mecanismelor metabolice adaptate, care sunt comune celor mai multe tipuri de cancer (dar nu de obicei celule sănătoase), credem că Protocolul COC poate fi eficient și selectiv pentru practic orice tip de cancer, indiferent de tipul specific, stadiul sau localizarea cancerului. Studiile epidemiologice și de laborator publicate susțin din ce în ce mai mult gama potențial largă a acestei terapii (Chae și colab., 2015, 2016; Iliopoulos și colab., 2011; Lamb și colab., 2015b; Pantziarka și colab., 2014).

Coerența mecanicistă în acțiune – puterea combinației

Adevărata putere a Protocolului COC constă în combinația specifică de medicamente pe care le folosim. Am dezvoltat protocolul nu doar ca un regim de patru tratamente individuale fiecare cu activitate anticancerigenă, ci și pentru a lucra ca un singur tratament combinat – cu potențialul de a produce efecte sinergice puternice (Mokhtari și colab., 2017).

Fiecare medicament din Protocolul COC vizează metabolismul celulelor canceroase într-un mod distinct și complementar și am denumit această acțiune „coerență mecanicistă”. Simplu spus, coerența mecanicistă descrie modul în care fiecare medicament poate ataca celula canceroasă dintr-un unghi diferit. De exemplu, celulele stem canceroase sunt un tip deosebit de rezistent de celule canceroase și fiecare medicament vizează aceste celule într-un mod diferit: metformina vizează „bateriile” celulei (numite mitocondrii), făcând foarte dificilă pentru mitocondrii să conducă reacțiile moleculare pe care le trebuie să producă energie, doxiciclina blochează mașinile ADN-ului celulei pe care mitocondriile trebuie să le reproducă și să le repare (Skoda și colab., 2019), statinele pot modifica expresia genelor celulelor stem canceroase, făcând celulele mai sensibile la alte terapii împotriva cancerului (Kodach și colab. ., 2011),și mebendazolul poate întrerupe numeroase procese moleculare implicate în diviziunea celulară pentru a ajuta la blocarea creșterii celulelor stem canceroase (Hothi și colab., 2012; Hou și colab., 2015).

Prin combinarea tuturor celor patru agenți împreună, Protocolul COC poate afecta celulele stem canceroase (și alte celule canceroase) în mai multe „puncte slabe” și, ca o lovitură de unu-doi, aceasta lasă celulele mai puțin capabile să se eschiveze și să se recupereze.

Studiile de laborator încep să evidențieze eficacitatea acestei abordări folosind combinații de medicamente din protocolul COC. Într-un studiu mecanicist, combinarea statinei și metforminei a scăzut mult creșterea celulelor canceroase de prostată mai mult decât oricare dintre agenții singuri (Wang și colab., 2017). Studiile observaționale au raportat, de asemenea, efecte potențial „sinergice” ale acestor medicamente împotriva diferitelor tipuri de cancer (Babcook și colab., 2014; Danzig și colab., 2015; Lehman și colab., 2012; Nimako și colab., 2017). Un studiu clinic care investighează metformina și doxiciclina în cancerul de sân este acum în curs (NCT02874430), iar propriul nostru program de cercetare, METRICS, începe acum să producă și date promițătoare.    

O terapie adjuvantă pe termen lung

Protocolul COC este conceput în primul rând pentru a fi o terapie „adjuvantă” pe termen lung, pentru a ajuta la optimizarea tratamentelor standard. Cu toate acestea, întrucât tratamentul metabolic cu protocolul COC este destinat să se desfășoare pe termen lung, pacienții pot lua protocolul și ca regim de întreținere după ce tratamentul standard a fost finalizat sau în timpul pauzelor de la tratamentul standard și ca parte a unei strategii pe termen lung de atenuare riscul de recurență sau metastaze. Din acest motiv, este, de asemenea, demn de remarcat faptul că fiecare dintre medicamentele din Protocolul COC a raportat, de asemenea, mecanisme benefice de acțiune în cancer, care nu sunt dependente de administrarea concomitentă a terapiilor standard și care pot ajuta în mod independent la reducerea riscului de recidivă și răspândire metastatică.

Modelul oncologic al îngrijirii

Supravegherea medicală activă a fiecărui pacient

Deși medicamentele din Protocolul COC au fost utilizate în siguranță în populația generală de mulți ani, fiecare pacient care vine la noi este unic. Acesta este motivul pentru care fiecare pacient care participă la Clinica de Oncologie a Îngrijirii este plasat sub îngrijirea directă a clinicienilor cu cunoștințe de specialitate despre prescrierea medicamentelor din Protocolul COC în contextul cancerului. Medicii noștri evaluează individual beneficiile și riscurile potențiale implicate în administrarea protocolului COC cu fiecare pacient. Ei vor recomanda Protocolul COC pacienților numai atunci când consideră că va fi sigur și benefic să facă acest lucru. Fiecare rețetă a protocolului COC este adaptată nevoilor pacientului, iar dozele și regimurile sunt analizate cu atenție și ajustate în funcție de progresul pacientului.

Prin urmare, este esențial ca pacienții să ia protocolul COC numai în timp ce sunt monitorizați cu atenție la clinica noastră pe durata tratamentului lor.

*************************************************** ********************************

Notă importantă

Scopul acestui articol

Acest articol este o prezentare generală a unora dintre literaturile științifice și medicale publicate cu privire la medicamentele care cuprind protocolul patentat de oncologie a îngrijirii. S-a acordat atenție selectării articolelor relevante care susțin utilizarea în afara etichetei a acestor medicamente într-un cadru clinic pentru tratamentul adjuvant al cancerului. Acest articol nu pretinde a fi o revizuire cuprinzătoare a tuturor dovezilor și nici nu surprinde toate efectele secundare potențiale ale unui astfel de tratament.

Acest articol are doar scop informativ și NU constituie sfaturi medicale. Medicamentele discutate aici sunt disponibile numai pe bază de rețetă și nu trebuie luate fără consultarea medicului dumneavoastră sau a altui furnizor de asistență medicală profesionist. Medicii oncologici de îngrijire vor discuta cu dvs. despre aceste medicamente și vor lua legătura cu medicul dumneavoastră sau oncolog pentru a discuta despre adecvarea acestora pentru dumneavoastră.

NU trebuie să vă bazați pe informațiile din acest articol ca o alternativă la sfaturile medicului de la medicul dumneavoastră sau de la un alt furnizor de servicii medicale profesionale. Dacă aveți întrebări specifice cu privire la orice problemă medicală, trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră sau altui furnizor de asistență medicală profesionist. Dacă credeți că ați putea suferi de orice afecțiune, ar trebui să solicitați asistență medicală imediată. Nu trebuie să întârziați niciodată să solicitați sfatul medicului, să nu luați în considerare sfatul medical sau să întrerupeți tratamentul medical din cauza informațiilor conținute în acest articol.

Drepturi de autor

Drepturile de autor din acest articol sunt deținute de Health Clinics LLC și licențiatorii săi.

Brevet

Protocolul oncologic de îngrijire („COC”) este protejat de brevetul SUA US9622982B2 și de diferite brevete internaționale suplimentare.

*************************************************** ********************************

Referințe

Agrawal, S., Vamadevan, P., Mazibuko, N., Bannister, R., Swery, R., Wilson, S. și Edwards, S. (2019). O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor off-label în oncologie (un studiu de caz în glioblastom). Față. Farmacol. 10.

Ahern, TP, Lash, TL, Damkier, P., Christiansen, PM și Cronin-Fenton, DP (2014). Statine și prognosticul cancerului de sân: dovezi și oportunități. Lancet Oncol. 15, e461-468.

Aksoy, S., Sendur, MAN și Altundag, K. (2013). Caracteristici demografice și clinico-patologice la pacienții cu cancer mamar invaziv care primesc metformină. Med. Oncol. Northwood Lond. Eng. 30, 590.

Alarcon Martinez, T., Zeybek, ND și Müftüoğlu, S. (2018). Evaluarea efectelor citotoxice și autofagice ale atorvastatinei asupra celulelor cancerului de sân MCF-7. Balk. Med. J. 35, 256-262.

Alimova, IN, Liu, B., Fan, Z., Edgerton, SM, Dillon, T., Lind, SE și Thor, AD (2009). Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro. Ciclul celular 8, 909–915.

Andrzejewski, S., Siegel, PM și St-Pierre, J. (2018). Profiluri metabolice asociate cu eficacitatea metforminei în cancer. Față. Endocrinol. 9.

Babcook, MA, Shukla, S., Fu, P., Vazquez, EJ, Puchowicz, MA, Molter, JP, Oak, CZ, MacLennan, GT, Flask, CA, Lindner, DJ și colab. (2014). Simvastatină sinergică și chimioterapie combinată cu metformină pentru cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică osoasă. Mol. Cancer Ther. 13, 2288–2302.

Bahrami, F., Morris, DL și Pourgholami, MH (2012). Tetracicline: medicamente cu un potențial terapeutic imens. Mini Rev. Med. Chem. 12, 44–52.

Bao, B., Azmi, AS, Ali, S., Zaiem, F. și Sarkar, FH (2014). Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin vizarea celulelor stem canceroase: semnificația biologică potențială a miARN-urilor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2.

Bjarnadottir, O., Romero, Q., Bendahl, P.-O., Jirström, K., Rydén, L., Loman, N., Uhlén, M., Johannesson, H., Rose, C., Grabau, D., și colab. (2013). Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 138, 499-508.

Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Johansson, I., Veerla, S., Jönsson, M., Bendahl, P.-O., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Modificări transcripționale globale după tratamentul cu statine în cancerul de sân. Clin. Cancer Res. Dezactivat. J. Am. Conf. Univ. Cancer Res. 21, 3402–3411.

Bonanni, B., Puntoni, M., Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Guerrieri-Gonzaga, A., Gennari, A., Trabacca, MS, Galimberti, V., Veronesi, P. , și colab. (2012). Efect dublu al metforminei asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu presurgical randomizat. J. Clin. Oncol. Dezactivat. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 30, 2593–2600.

Bradford, SA și Khan, A. (2013). Individualizarea chimioterapiei folosind medicamentul anti-diabetic, Metformin, ca un „Adjuvant”: un studiu exploratoriu. J. Cancer Sci. Ther. 5.

Brewer, TM, Masuda, H., Liu, DD, Shen, Y., Liu, P., Iwamoto, T., Kai, K., Barnett, CM, Woodward, WA, Reuben, JM, și colab. (2013). Utilizarea statinelor în cancerul mamar inflamator primar: un studiu de cohortă. Fr. J. Cancer 109, 318-324.

Camacho, L., Dasgupta, A. și Jiralerspong, S. (2015). Metformina în cancerul de sân – un mister în evoluție. Cancerul de sân Res. BCR 17, 88.

Campbell, MJ, Esserman, LJ, Zhou, Y., Shoemaker, M., Lobo, M., Borman, E., Baehner, F., Kumar, AS, Adduci, K., Marx, C., și colab. (2006). Prevenirea creșterii cancerului de sân de către statine. Cancer Res. 66, 8707–8714.

Cazzaniga, M., DeCensi, A., Pruneri, G., Puntoni, M., Bottiglieri, L., Varricchio, C., Guerrieri-Gonzaga, A., Gentilini, OD, Pagani, G., Dell’Orto, P., și colab. (2013). Efectul metforminei asupra apoptozei într-un studiu pre-chirurgical de cancer mamar. Fr. J. Cancer 109, 2792-2797.

Chae, YK, Valsecchi, ME, Kim, J., Bianchi, AL, Khemasuwan, D., Desai, A. și Tester, W. (2011). Riscul redus de reapariție a cancerului de sân la pacienții care utilizează inhibitori ai ECA, ARB și / sau statine. Cancer Invest. 29, 585-593.

Chae, YK, Yousaf, M., Malecek, M.-K., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Sassano, A., Platanias, LC și Giles, F . (2015). Statinele ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice? Discov. Med. 20, 413–427.

Chae, YK, Arya, A., Malecek, M.-K., Shin, DS, Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, JK, Platanias, L., și colab. (2016). Retratarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente. Oncotarget 7, 40767–40780.

Chen, J., Lan, T., Hou, J., Zhang, J., An, Y., Tie, L., Pan, Y., Liu, J. și Li, X. (2012). Atorvastatina sensibilizează carcinoamele pulmonare fără celule mici la carboplatină prin suprimarea activării AKT și reglarea în sus a TIMP-1. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 759–769.

Chen, L., Chubak, J., Boudreau, DM, Barlow, WE, Weiss, NS și Li, CI (2017). Tratamente pentru diabet și riscuri ale rezultatelor adverse ale cancerului de sân la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient: o analiză SEER-Medicare. Cancer Res. 77, 6033–6041.

Chen, T., Liang, Y., Feng, D., Tao, L., Qi, K., Zhang, H., Wang, H., Lin, Q. și Kong, H. (2013). Metformina inhibă proliferarea și promovează apoptoza celulelor canceroase de sân HER2 pozitive prin reglarea descendentă a HSP90. J. BUON Off. J. Balk. Union Oncol. 18, 51-56.

Coyne, C., Jones, T. și Bear, R. (2014). Citotoxicitate anti-neoplazică a Gemcitabinei (C4-amidă) – [anti-EGFR] în combinație dublă cu Epirubicină- (C3-amidă) – [anti-HER2 / neu] împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie (SKBr-3) și Efectul complementar al Mebendazolului. J. Cancer Res. Ther. Oncol. 2.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2012). Influența inhibitorilor alternativi ai tubulinei asupra potenței unui imunochimioterapeutic epirubicin sintetizat cu un intermediar ultraviolet activat la lumină. Cancer Clin. Oncol. 1, 49–80.

Coyne, CP, Jones, T. și Bear, R. (2013). Gemcitabină- (C4-amidă) – [anti-HER2 / neu] Citotoxicitate anti-neoplazică în combinație dublă cu mebendazol împotriva adenocarcinomului mamar rezistent la chimioterapie. J. Clin. Exp. Oncol. 2.

Cufi, S., Corominas-Faja, B., Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Dorca, J., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B. și Menendez, JA ( 2012). Distrugerea preferențială indusă de metformină a cancerului de sân care inițiază celule CD44 + CD24- / scăzute este suficientă pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefele de cancer de sân HER2 + uman. Oncotarget 3, 395-398.

Danzig, MR, Kotamarti, S., Ghandour, RA, Rothberg, MB, Dubow, BP, Benson, MC, Badani, KK și McKiernan, JM (2015). Sinergism între metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet. Cancer de prostată Dis prostatic. 18, 63-68.

Davies, G., Lobanova, L., Dawicki, W., Groot, G., Gordon, JR, Bowen, M., Harkness, T. și Arnason, T. (2017). Metformina inhibă dezvoltarea și promovează resensibilizarea cancerului de sân rezistent la tratament. PLOS ONE 12.

De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D., Markowitz, D., Powell, C., Al Dimassi, S., Atlas, M., Boockvar, J., Ruggieri, R. și Symons, M. (2017). Recompunerea Mebendazolului ca înlocuitor al Vincristinei pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Mol. Med. 23, 50-56.

DeCensi, A., Puntoni, M., Gandini, S., Guerrieri-Gonzaga, A., Johansson, HA, Cazzaniga, M., Pruneri, G., Serrano, D., Schwab, M., Hofmann, U. , și colab. (2014). Efectele diferențiale ale metforminei asupra proliferării cancerului de sân în funcție de markerii rezistenței la insulină și subtipul tumorii într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 148, 81–90.

DeCensi, A., Puntoni, M., Guerrieri-Gonzaga, A., Cazzaniga, M., Serrano, D., Lazzeroni, M., Vingiani, A., Gentilini, O., Petrera, M., Viale, G . și colab. (2015). Efectul metforminei asupra carcinomului ductal al sânului Proliferarea in situ într-un studiu pre-chirurgical randomizat. Cancer Prev. Rez. Phila. Pa 8, 888-894.

Deng, X.-S., Wang, S., Deng, A., Liu, B., Edgerton, SM, Lind, SE, Wahdan-Alaswad, R. și Thor, AD (2012). Metformina vizează Stat3 pentru a inhiba creșterea celulelor și a induce apoptoza în cancerele de sân triple-negative. Ciclul celular Georget. Tex 11, 367-376.

Dowling, RJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Virk, S., Ennis, M., Mao, F., Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., și colab. (2018). CA15-3 / MUC1 în CCTG MA-32 (NCT01101438): O ECA de fază III a efectului metforminei vs. J. Clin. Oncol.

Duivenvoorden, WCM, Popović, SV, Lhoták, S., Seidlitz, E., Hirte, HW, Tozer, RG și Singh, G. (2002). Doxiciclina scade sarcina tumorală într-un model de metastază osoasă a cancerului de sân uman. Cancer Res. 62, 1588–1591.

El-Benhawy, SA și El-Sheredy, HG (2014). Metformina și supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Egipt. Conf. Sănătate Publică 89, 148–153.

Feldt, M., Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Jirström, K., Bendahl, P.-O., Veerla, S., Grabau, D., Hedenfalk, I. și Borgquist, S. (2015 ). Efecte anti-proliferative induse de statine prin intermediul ciclinei D1 și p27 într-un studiu cu cancer de sân cu fereastră de oportunitate. J. Transl. Med. 13, 133.

Fife, RS și Sledge, GW (1995). Efectele doxiciclinei asupra creșterii in vitro, migrării și activității gelatinazei a celulelor carcinomului mamar. J. Lab. Clin. Med. 125, 407–411.

Fife, RS și Sledge, GW (1998). Efectele doxiciclinei asupra celulelor canceroase in vitro și in vivo. Adv. Adâncitură. Rez. 12, 94-96.

Fiorillo, M., Tóth, F., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2019). Doxiciclina, azitromicina și vitamina C (DAV): o terapie combinată puternică pentru țintirea mitocondriilor și eradicarea celulelor stem canceroase (CSC). În vârstă de 11 ani, 2202–2216.

Foroodi, F., Duivenvoorden, WC și Singh, G. (2009). Interacțiuni ale doxiciclinei cu agenți chimioterapeutici în celulele adenocarcinomului mamar uman MDA-MB-231. Anticancer. Droguri 20, 115-122.

Garwood, ER, Kumar, AS, Baehner, FL, Moore, DH, Au, A., Hylton, N., Flowers, CI, Garber, J., Lesnikoski, B.-A., Hwang, ES, și colab. (2010). Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer mamar de grad înalt. Cancerul de sân Res. Trata. 119, 137–144.

Giles, ED, Jindal, S., Wellberg, EA, Schedin, T., Anderson, SM, Thor, AD, Edwards, DP, MacLean, PS și Schedin, P. (2018). Metformina inhibă expresia aromatazei stromale și progresia tumorii într-un model de rozătoare al cancerului de sân postmenopauză. Cancerul de sân Res. BCR 20.

Goodwin, PJ, Parulekar, WR, Gelmon, KA, Shepherd, LE, Ligibel, JA, Hershman, DL, Rastogi, P., Mayer, IA, Hobday, TJ, Lemieux, J., și colab. (2015). Efectul metforminei față de placebo asupra factorilor metabolici și factorilor metabolici în NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 107.

Hadad, S., Iwamoto, T., Jordan, L., Purdie, C., Bray, S., Baker, L., Jellema, G., Deharo, S., Hardie, DG, Pusztai, L., et al. (2011). Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu preoperator, cu fereastră de oportunitate, randomizat. Cancerul de sân Res. Trata. 128, 783–794.

Hadad, SM, Hardie, DG, Appleyard, V. și Thompson, AM (2014). Efectele metforminei asupra proliferării celulelor cancerului de sân, a căii AMPK și a ciclului celular. Clin. Trad. Oncol. Dezactivat. Publ. Hrănit. Span. Oncol. Soc. Natl. Cancer Inst. Mex. 16, 746-752.

Hatoum, D. și McGowan, EM (2015). Progrese recente în utilizarea metforminei: tratamentul diabetului poate preveni cancerul de sân? BioMed Res. Int. 2015, 548436.

Hirsch, HA, Iliopoulos, D., Tsichlis, PN și Struhl, K. (2009). Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și prelungirea remisiunii. Cancer Res. 69, 7507-7511.

Hothi, P., Martins, TJ, Chen, L., Deleyrolle, L., Yoon, J.-G., Reynolds, B. și Foltz, G. (2012). Ecranele chimice cu randament ridicat identifică disulfiramul ca un inhibitor al celulelor stem ale glioblastomului uman. Oncotarget 3, 1124–1136.

Hou, Z.-J., Luo, X., Zhang, W., Peng, F., Cui, B., Wu, S.-J., Zheng, F.-M., Xu, J., Xu , L.-Z., Long, Z.-J., și colab. (2015). Flubendazolul, antihelmintic aprobat de FDA, vizează celulele stem asemănătoare cancerului de sân. Oncotarget 6, 6326–6340.

Iliopoulos, D., Hirsch, HA și Struhl, K. (2011). Metformina scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 71, 3196-3201.

Jacob, L., Kostev, K., Rathmann, W. și Kalder, M. (2016). Impactul metforminei asupra metastazelor la pacienții cu cancer de sân și diabet de tip 2. J. Diabetes Complications 30, 1056–1059.

Jagust, P., de Luxán-Delgado, B., Parejo-Alonso, B. și Sancho, P. (2019). Strategii terapeutice bazate pe metabolism care vizează celulele stem canceroase. Față. Farmacol. 10.

Jang, M., Kim, SS și Lee, J. (2013). Metabolismul celulelor canceroase: implicații pentru țintele terapeutice. Exp. Mol. Med. 45, e45.

Jiralerspong, S., Palla, SL, Giordano, SH, Meric-Bernstam, F., Liedtke, C., Barnett, CM, Hsu, L., Hung, M.-C., Hortobagyi, GN și Gonzalez-Angulo , AM (2009). Metformin și răspunsuri patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân. J. Clin. Oncol. 27, 3297–3302.

Kalinsky, K., Crew, KD, Refice, S., Xiao, T., Wang, A., Feldman, SM, Taback, B., Ahmad, A., Cremers, S., Hibshoosh, H., și colab. . (2014). Test pre-chirurgical al metforminei la pacienții supraponderali și obezi cu cancer de sân nou diagnosticat. Cancer Invest. 32, 150–157.

Kanugula, AK, Gollavilli, PN, Vasamsetti, SB, Karnewar, S., Gopoju, R., Ummanni, R. și Kotamraju, S. (2014). Inhibarea indusă de statină a proliferării și invaziei cancerului de sân implică atenuarea transportului fierului: intermedierea oxidului nitric și mecanisme de apărare antioxidante. FEBS J. 281, 3719–3738.

Kim, HJ, Kwon, H., Lee, JW, Kim, HJ, Lee, SB, Park, HS, Sohn, G., Lee, Y., Koh, BS, Yu, JH, și colab. (2015). Metformina crește supraviețuirea la pacienții cu diabet zaharat cu receptor de hormon, HER2-pozitiv. Cancerul de sân Res. BCR 17, 64.

Kim, J., Lim, W., Kim, E.-K., Kim, M.-K., Paik, N.-S., Jeong, S.-S., Yoon, J.-H., Park, CH, Ahn, SH, Kim, LS și colab. (2014). Studiu randomizat de fază II a metforminei neoadjuvante plus letrozol versus placebo plus letrozol pentru cancerul de sân postmenopauz pozitiv la receptorii de estrogen (METEOR). BMC Cancer 14, 170.

Kodach, LL, Jacobs, RJ, Voorneveld, PW, Wildenberg, ME, Verspaget, HW, van Wezel, T., Morreau, H., Hommes, DW, Peppelenbosch, MP, van den Brink, GR, și colab. (2011). Statinele cresc chemosensibilitatea celulelor cancerului colorectal inducând reprogramarea epigenetică și reducând „tulpina” celulelor canceroase colorectale prin calea proteinelor morfogenetice osoase. Gut 60, 1544–1553.

Kozar, K., Kaminski, R., Legat, M., Kopec, M., Nowis, D., Skierski, J., Koronkiewicz, M., Jakóbisiak, M. și Golab, J. (2004). Cerivastatina demonstrează o activitate antitumorală sporită împotriva liniilor celulare ale cancerului de sân uman atunci când este utilizată în asociere cu doxorubicină sau cisplatină. Int. J. Oncol.

Kroemer, G. și Pouyssegur, J. (2008). Metabolismul celulelor tumorale: călcâiul lui Ahile al cancerului. Celula cancerului 13, 472-482.

Kwan, ML, Habel, LA, Flick, ED, Quesenberry, CP și Caan, B. (2008). Utilizarea statinelor după diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu prospectiv de cohortă a supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Cancerul de sân Res. Trata. 109, 573–579.

Lacerda, L., Reddy, JP, Liu, D., Larson, R., Li, L., Masuda, H., Brewer, T., Debeb, BG, Xu, W., Hortobágyi, GN, și colab. (2014). Simvastatina radiosensibilizează liniile celulare de cancer de sân diferențiate și asemănătoare tulpinilor și este asociată cu un control local îmbunătățit la pacienții cu cancer mamar inflamatori tratați cu radiații postmastectomie. Celule stem Transl. Med. 3, 849-856.

Lamb, R., Fiorillo, M., Chadwick, A., Ozsvari, B., Reeves, KJ, Smith, DL, Clarke, RB, Howell, SJ, Cappello, AR, Martinez-Outschoorn, UE și colab. (2015a). Doxiciclina reglează în jos ADN-PK și radiosensibilizează celulele inițiative tumorale: implicații pentru o radioterapie mai eficientă. Oncotarget 6, 14005–14025.

Lamb, R., Ozsvari, B., Lisanti, CL, Tanowitz, HB, Howell, A., Martinez-Outschoorn, UE, Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015b). Antibioticele care vizează mitocondriile eradică în mod eficient celulele stem canceroase, în mai multe tipuri de tumori: Tratarea cancerului ca o boală infecțioasă. Oncotarget 6, 4569–4584.

Lehman, DM, Lorenzo, C., Hernandez, J. și Wang, C. (2012). Utilizarea statinelor ca moderator al efectului metforminei asupra riscului de cancer de prostată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Care 35, 1002–1007.

Lin, C., Lo, M., Moody, R., Stevers, N., Tinsley, S. și Sun, D. (2018). Doxiciclina vizează celulele stem ale cancerului de sân pozitive cu aldehidă dehidrogenază. Oncol. Reprezentant.

Liu, B., Yi, Z., Guan, X., Zeng, Y.-X. și Ma, F. (2017). Relația dintre statine și prognosticul cancerului de sân variază în funcție de tipul de statină și de timpul de expunere: o meta-analiză. Cancerul de sân Res. Trata. 164, 1-11.

Liu, H., Scholz, C., Zang, C., Schefe, JH, Habbel, P., Regierer, A.-C., Schulz, C.-O., Possinger, K. și Eucker, J. (2012). Metformina și inhibitorul mTOR everolimus (RAD001) sensibilizează celulele cancerului de sân la efectul citotoxic al medicamentelor chimioterapeutice in vitro. Anticancer Res. 32, 1627–1637.

Liu, X., Romero, IL, Litchfield, LM, Lengyel, E. și Locasale, JW (2016). Metformina vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cazurile de cancer uman. Cell Metab. 24, 728–739.

Ma, J., Guo, Y., Chen, S., Zhong, C., Xue, Y., Zhang, Y., Lai, X., Wei, Y., Yu, S., Zhang, J., și colab. (2014). Metformina îmbunătățește inhibarea creșterii tumorii mediată de tamoxifen în carcinomul de sân ER-pozitiv. BMC Cancer 14, 172.

Manthravadi, S., Shrestha, A. și Madhusudhana, S. (2016). Impactul utilizării statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului în cancerul de sân: o analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Cancer 139, 1281–1288.

Mark, M., Klingbiel, D., Mey, U., Winterhalder, R., Rothermundt, C., Gillessen, S., von Moos, R., Pollak, M., Manetsch, G., Strebel, R. , și colab. (2019). Impactul adăugării de metformină la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică cu boli care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Clin. Genitourin. Racul 17, e323 – e328.

Martin-Castillo, B., Pernas, S., Dorca, J., Álvarez, I., Martínez, S., Pérez-Garcia, JM, Batista-López, N., Rodríguez-Sánchez, CA, Amillano, K. , Domínguez, S., și colab. (2018). Un studiu de fază 2 cu metformină neoadjuvantă în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget 9, 35687–35704.

Mokhtari, RB, Homayouni, TS, Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. și Yeger, H. (2017). Terapia combinată în combaterea cancerului. Oncotarget 8, 38022–38043.

Mück, AO, Seeger, H. și Wallwiener, D. (2004). Efectul inhibitor al statinelor asupra proliferării celulelor cancerului de sân uman. Int. J. Clin. Farmacol. Ther. 42, 695–700.

Mukhopadhyay, T., Sasaki, J., Ramesh, R. și Roth, JA (2002). Mebendazolul provoacă un efect antitumoral puternic asupra liniilor celulare ale cancerului uman atât in vitro, cât și in vivo. Clin. Cancer Res. 8, 2963–2969.

Murtola, TJ, Visvanathan, K., Artama, M., Vainio, H. și Pukkala, E. (2014). Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda. PloS One 9, e110231.

Nanni, O., Amadori, D., De Censi, A., Rocca, A., Freschi, A., Bologna, A., Gianni, L., Rosetti, F., Amaducci, L., Cavanna, L. , și colab. (2019). Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Cancerul de sân Res. Trata. 174, 433-442.

Nimako, GK, Wintrob, ZAP, Sulik, DA, Donato, JL și Ceacareanu, AC (2017). Beneficiul sinergic al statinei și metforminei în afecțiunile maligne gastro-intestinale. J. Pharm. Exersează. 30, 185–194.

Niraula, S., Dowling, RJO, Ennis, M., Chang, MC, Done, SJ, Hood, N., Escallon, J., Leong, WL, McCready, DR, Reedijk, M., și colab. (2012). Metformina în cancerul mamar precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant de oportunitate. Cancerul de sân Res. Trata. 135, 821–830.

Nygren, P. și Larsson, R. (2014). Repoziționarea medicamentului de la bancă la pat: remisiunea tumorii de către medicamentul antihelmintic mebendazol în cancerul de colon metastatic refractar. Acta Oncol. 53, 427–428.

Orecchioni, S., Reggiani, F., Talarico, G., Mancuso, P., Calleri, A., Gregato, G., Labanca, V., Noonan, DM, Dallaglio, K., Albini, A., et al. (2015). Biguanidele metformină și fenformină inhibă angiogeneza, creșterea locală și metastatică a cancerului de sân, vizând atât celulele neoplazice, cât și celulele micro-mediului. Int. J. Cancer 136, E534-544.

Ozsvari, B., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2017). O nouă abordare independentă de mutație a terapiei împotriva cancerului: inhibarea RAS și MYC oncogen, prin țintirea biogenezei mitocondriale. 9 ani, 2098-2116.

Pantziarka, P., Bouche, G., Meheus, L., Sukhatme, V. și Sukhatme, VP (2014). Medicamente cu utilizare în Oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anticancer. Știința ecancermedicală 8.

Peiris-Pagès, M., Sotgia, F. și Lisanti, MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou. Oncoscience 2, 696–699.

Rahmani, J., Manzari, N., Thompson, J., Gudi, SK, Chhabra, M., Naik, G., Mousavi, SM, Varkaneh, HK, Clark, C. și Zhang, Y. (2019) . Efectul metforminei asupra biomarkerilor asociați cu rezultatele cancerului de sân: o revizuire sistematică, meta-analiză și doză-răspuns al studiilor clinice randomizate. Clin. Trad. Oncol.

Scatena, C., Roncella, M., Di Paolo, A., Aretini, P., Menicagli, M., Fanelli, G., Marini, C., Mazzanti, CM, Ghilli, M., Sotgia, F., și colab. (2018). Doxiciclina, un inhibitor al biogenezei mitocondriale, reduce în mod eficient celulele stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer mamar precoce: un studiu pilot clinic. Față. Oncol. 8.

Seeger, H., Wallwiener, D. și Mueck, AO (2003). Statinele pot inhiba proliferarea celulelor cancerului de sân in vitro. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet dezactivat. J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabet conf. Univ. 111, 47-48.

Skoda, J., Borankova, K., Jansson, PJ, Huang, ML-H., Veselska, R. și Richardson, DR (2019). Direcționarea farmacologică a mitocondriilor în celulele stem canceroase: un organet antic la intersecția noilor terapii anti-cancer. Farmacol. Rez. 139, 298-313.

Sonnenblick, A., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., Di Cosimo, S., Azim, HA, Fumagalli, D., Sarp, S., Wolff, AC, Andersson, M., Kroep, J. , și colab. (2017). Impactul utilizării diabetului, insulinei și metforminei asupra rezultatului pacienților cu factor de creștere epidermică umană Receptor 2 – Cancer de sân primar pozitiv: analiză din studiul randomizat de fază III ALTTO. J. Clin. Oncol. 35, 1421–1429.

Van Wyhe, RD, Rahal, OM și Woodward, WA (2017). Efectul statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului de sân: o revizuire. Cancerul de sân vizează Ther. 9, 559-565.

Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., Cufí, S., Del Barco, S., Martin-Castillo, B., Lopez-Bonet, E. și Menendez, JA (2011). Medicamentul antidiabetic metformin suprimă proteina CD24 asociată metastazei în celulele MDA-MB-468 de cancer mamar triple-negative. Oncol. Rep. 25, 135-140.

Vintonenko, N., Jais, J.-P., Kassis, N., Abdelkarim, M., Perret, G.-Y., Lecouvey, M., Crepin, M. și Di Benedetto, M. (2012) . Analiza transcriptomului și activitatea in vivo a fluvastatinei versus acidul zoledronic într-un model de metastază a cancerului de sân murin. Mol. Farmacol. 82, 521-528.

Wahdan-Alaswad, RS, Cochrane, DR, Spoelstra, NS, Howe, EN, Edgerton, SM, Anderson, SM, Thor, AD și Richer, JK (2014). Uciderea indusă de metformină a celulelor de cancer mamar triple-negative este mediată de reducerea acidului gras sintază prin miARN-193b. Horm. Cancer 5, 374–389.

Wang, Z.-S., Huang, H.-R., Zhang, L.-Y., Kim, S., He, Y., Li, D.-L., Farischon, C., Zhang, K ., Zheng, X., Du, Z.-Y. și colab. (2017). Studiu mecanicist al efectelor inhibitorii ale metforminei și atorvastatinei în combinație asupra celulelor cancerului de prostată in vitro și in vivo. Biol. Pharm. Taur. 40, 1247–1254.

Wolfe, AR, Debeb, BG, Lacerda, L., Larson, R., Bambhroliya, A., Huang, X., Bertucci, F., Finetti, P., Birnbaum, D., Van Laere, S., et al. (2015). Simvastatina previne metastaza cancerului de sân triplu-negativ în modelele preclinice prin reglarea FOXO3a. Cancerul de sân Res. Trata. 154, 495-508.

Xu, H., Chen, K., Jia, X., Tian, ​​Y., Dai, Y., Li, D., Xie, J., Tao, M. și Mao, Y. (2015). Utilizarea metforminei este asociată cu o mai bună supraviețuire a pacienților cu cancer de sân cu diabet: o meta-analiză. The Oncologist 20, 1236–1244.

Yam, C., Esteva, FJ, Patel, MM, Raghavendra, AS, Ueno, NT, Moulder, SL, Hess, KR, Shroff, GS, Hodge, S., Koenig, KH, și colab. (2019). Eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi în postmenopauză cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investi. Droguri noi 37, 345-351.

Yao, H., He, G., Yan, S., Chen, C., Song, L., Rosol, TJ și Deng, X. (2017). Cancerul de sân triplu negativ: există un tratament la orizont? Oncotarget 8, 1913–1924.

Zhang, L., Guo, M., Li, J., Zheng, Y., Zhang, S., Xie, T. și Liu, B. (2015). Descoperirea bazată pe biologia sistemelor a unui potențial agonist Atg4B (Flubendazol) care induce autofagia în cancerul de sân. Mol. Biosist. 11, 2860-2866.

Zhang, L., Xu, L., Zhang, F. și Vlashi, E. (2017). Doxiciclina inhibă fenotipul celulelor stem canceroase și tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul de sân. Ciclul celular Georget. Tex 16, 737–745.

Zhang, L., Bochkur Dratver, M., Yazal, T., Dong, K., Nguyen, A., Yu, G., Dao, A., Bochkur Dratver, M., Duhachek-Muggy, S., Bhat , K., și colab. (2019a). Mebendazolul potențează radioterapia în cancerul de sân triple-negativ. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizic. 103, 195–207.

Zhang, Y., Storr, SJ, Johnson, K., Green, AR, Rakha, EA, Ellis, IO, Morgan, DAL și Martin, SG (2014). Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal tratat cu radioterapie. Oncotarget 5, 12936–12949.

Zhang, Z.-J., Yuan, J., Bi, Y., Wang, C. și Liu, Y. (2019b). Efectul metforminei asupra biomarkerilor și supraviețuirilor pentru cancerul de sân – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Farmacol. Rez. 141, 551-555.

Zhong, S., Zhang, X., Chen, L., Ma, T., Tang, J. și Zhao, J. (2015). Utilizarea statinei și mortalitatea la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Tratamentul cancerului. Rev. 41, 554-567.

Metformina îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic

Abstract

Metformina a câștigat un interes considerabil ca agent chimioterapic și chimioterapeutic, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic la pacienții diabetici. Această lucrare a fost efectuată pentru a ilustra asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Am efectuat o căutare cuprinzătoare în literatură a PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library de la începuturi până la 12 mai 2016. Meta-analizele au fost efectuate folosind Stata (versiunea 12.0), cu rapoarte de risc (HR) și o încredere corespunzătoare de 95% intervale (IC) ca măsuri de efect. Unsprezece studii de cohortă care au implicat 3452 de pacienți cu cancer hepatic au îndeplinit criteriile de includere.

Metaanalizele au arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire mai bună (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p= 0,002) dintre pacienții cu cancer hepatic și efectul benefic a persistat (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035) atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic diabetic. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR combinată a variat între 0,47 și 0,57. 

Rezultatele au indicat faptul că utilizarea metforminei a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere posibilitatea confuziei reziduale. Sunt încă necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiul prognostic al utilizării metforminei.

Oncotarget. 2016 4 octombrie; 7 (40): 66202–66211.Publicat online 2016 Aug 2. 

doi:  10.18632 / oncotarget.11033

PMCID: PMC5323227

PMID: 27494848

Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză

Shu-Juan Ma , Yi-Xiang Zheng , Peng-Cheng Zhou , Yan-Ni Xiao , 1 și Hong-Zhuan Tan 1

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1 Catedra de epidemiologie și statistici sanitare, Școala de sănătate publică Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

2 Departamentul de boli infecțioase, Laboratorul cheie pentru hepatită virală din provincia Hunan, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

Corespondență către:Hong-Zhuan Tan, e-mail: moc.qq@99zhnat

INTRODUCERE

Cancerul de ficat este unul dintre cele mai importante tumori maligne la nivel mondial, cu o rată de supraviețuire generală de 5 ani mai mică de 15% [ 1 ]. Diabetul zaharat (DM), o boală cronică din ce în ce mai frecventă, se întâlnește frecvent cu cancer la ficat în practica clinică, probabil din cauza factorilor de risc împărtășite [ 2 ]. Dovezile epidemiologice și clinice au legat DM de prognosticul slab al multor tipuri de cancer prin mecanisme multifactoriale [ 3 – 5 ]. Cu toate acestea, acest efect poate fi atenuat de medicamentele antidiabetice (ADM) [ 6 , 7]]. Metformina, unul dintre ADM-urile cele mai frecvent prescrise, a primit o mare atenție pentru activitatea sa antitumorală. Studiile acumulate au cercetat rolul metforminei atât în ​​prevenirea cât și în tratamentul cancerului. Beneficiile de supravietuire ale metforminei au fost demonstrate într – o gamă largă de afecțiuni maligne , inclusiv cancerul de san, cancerul de prostată, cancer pancreatic, cancer colorectal și cancer pulmonar, prin meta-analize [corespunzătoare 8 – 12 ]. Cu toate acestea, doar o meta-analiză anterioară care implică două studii conexe a rezumat dovezi privind efectul de supraviețuire al metforminei la pacienții cu cancer hepatic [ 13 ]. Încă nu este sigur dacă utilizarea metforminei ar putea genera, de asemenea, rezultate clinice mai bune la pacienții cu cancer hepatic.

Studiile preclinice au demonstrat efecte benefice indirecte și directe ale metforminei asupra liniilor celulare umane cultivate carcinomul hepatocelular (HCC), in modelul tumorile xenograft in vivo și pe ficatul animal [ 14 – 17 ]. În același timp, un număr tot mai mare de studii observaționale au comparat metformina cu tratamentul non-metformină cu privire la rezultatele prognostice ale pacienților cu cancer hepatic, prezentând rezultate oarecum inconsistente [ 18 – 20 ]. Având în vedere că înțelegerea eficacității metforminei în tratamentul cancerului hepatic poate duce la un management clinic mai bun, am lansat o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a ilustra asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic.Mergi la:

REZULTATE

Descrierea studiilor incluse

Diagrama de flux pentru selecția studiului este prezentată în figura ​Figura 1.1. Din cele 2294 de titluri identificate, au fost revizuite 1362 de rezumate și 102 studii de text complet rezultate pentru a determina eligibilitatea lor. Pentru a evita suprapunerea populațiilor de pacienți, au fost excluse două studii suprapuse [ 21 , 22 ]. În cele din urmă, 11 studii de cohortă [ 18 – 20 , 23 – 30 ] și 3452 pacienți cu cancer hepatic au fost incluse în analiza noastră generală a efectului metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic.figura 1Diagrama de flux a selecției studiului

Caracteristicile studiilor de cohortă incluse sunt enumerate în tabel ​Tabelul 1.1. Majoritatea studiilor au fost proiectarea retrospectivă, stabilirea clinică și efectuate în țările occidentale. Calitatea a 7 studii a fost ridicată pe baza Scării Newcastle-Ottawa (NOS) [ 18 – 20 , 24 , 27 , 28 , 30 ]. Populațiile de cancer hepatic din 8 studii [ 18 – 20 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 ] au fost limitate la pacienții cu DM, iar alții [ 24 , 27 , 28 ] au fost fără această restricție. Între timp, 3 studii [ 18 – 20] au comparat, de asemenea, supraviețuirea utilizatorilor de metformină diabetică cu utilizatorii non-diabetici non-metformină. Șapte studii [ 18 , 19 , 24 , 27 – 30 ] au raportat estimări care definesc expunerea la metformină ca luând metformină după diagnosticul de cancer hepatic, inclusiv cele [ 18 , 19 , 29 ] care au luat metformină la data diagnosticului și au continuat în timpul următorului -perioada de sus. Între timp, 4 studii [ 20 , 23 , 24 , 30 ] au raportat estimări care definesc ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. Pe lângă vârsta [ 18 – 2023 – 25 , 27 – 30 ], majoritatea studiilor ajustate pentru etiologie [ 18 – 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ], indicele de severitate a tumorii [ 18 , 19 , 23 , 25 , 27 – 29 ] și tratamentul ficatului cancer [ 18 , 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ].Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Studiu (an)ProiectaLocațieScorul NOSSursă de datePerioada de timpPopulația de studiuDefiniția expunerii la metforminăSubiect totalUrmărire medieVariabile de ajustare
Chen 2011 [ 18 ]Cohorta retrospectivăChina7Spitalul de metrou Taichung din Tungs2003.07-2010.09Etapa incipientă (BCLC stadiul 0 sau A) Pacienții cu HCC cu DM după RFALa data apariției HCC și perioadelor în timpul urmăririi5332,2 luniVârstă, sex, IMC, HbA 1c , anticorp anti-VHC și dimensiunea tumorii (limită la 2,5 cm)
Akmal 2012 [ 23 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2001-2010Pacienți cu HCC cu DMCu mai mult de 1 an înainte de diagnosticul HCC130NRVârsta, infecția cu VHC, consumul de alcool, tratamentul HCC, istoricul cirozei, scorul de stadializare a programului Italian Liver
Currie 2012 [ 24 ]Cohorta retrospectivăRegatul Unit9
Practici de îngrijire primară
1990-2009.12Pacienții cu cancer la ficatÎn cele 90 de zile anterioare diagnosticului de cancer hepatic14601,6 aniVârstă, sex, istoricul fumatului, indicele de lipsă Townsend, indicele de comorbiditate Charlson, numărul contactelor pentru asistența primară, anul diagnosticului
Hassabo 2012 [ 25 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2000-2012Pacienți cu HCC induși de VHC cu DMNR56NRVârstă, sex, rasă, ciroză, AFP, tratament anterior, stadializare
Graef 2013 [ 26 ]Cohorta prospectivăRegatul Unit3NR2007-2012Pacienți cu HCC cu DMNR282NRNR
Ampuero 2014 [ 27 ]CohortăSpania5Program de supraveghere2005-2013Pacienți cirotici cu HCCDupă diagnosticul HCC1251,8 aniVârstă, HCC difuz, HCC multinodular, utilizarea statinelor, nodul> 5 cm, invazie vasculară, metastază
Bhat 2014 [ 19 ]Cohorta retrospectivăStatele Unite ale Americii6Clinica Mayo2005.01-2011.06Pacienți cu HCC cu DMAt time of HCC diagnosis and continued beyond 90 days following diagnosis263NRAge, sex, caucasian, etiologies of
liver disease, BCLC stage
Casadei 2015 [20]Retrospectiva cohortaItalia6rapoarte Medicale si baze de date IRST IRCCS2008.03-2014.08HCC patienti cu DM consecutiv tratati cu sorafenib 2 / zi1 metformin pt minim 5 ani cand HCC diagnosticat42NRAge, sex, smoking habits and etiology
Jang 2015 [28]Retrospectiv cohortaKorea7 4 institutii2003.03-2012.12HCC patients who were treated with SBRT or HypoRTmetformin minim 1 an cu radioterapie7615 monthsAge, sex, diabetic status, ECOG PS, etiology, number of TACE, PVTT, BED, tumor size, Child-Pugh class, AFP level, multiple tumor lesions
Yang 2015 [29]Retrospectiva cohortaUSA4Mayo Clinic2001.01-2012.12Newly diagnosed CCA patients with DMde la data CCA diagnostic si continuat dupa21424.7 monthsAge, sex, smoking, PSC, ECOG, CA19-9, tumor size, vascular encasement, metastasis
Seo 2016 [30]Retrospectiv cohortaSud Korea9NHIS & KCCR2005.01-2011.12HCC patients with DM who undergone curative hepatic resectiona primit aceeasi clasa ≥ 90 zile pe perioada de urmarire 751NRAge, sex, hepatitis type, antiviral medication, and Charlson comorbidity index

Deschideți într-o fereastră separată

NOTĂ: Abrevieri: AFP, α-fetoproteină; BCLC, clinica Barcelona, ​​cancer la ficat; DOR, doză echivalentă biologic; IMC, indicele de masă corporală; CA19-9, antigenul cancerului 19-9; CCA, colangiocarcinom; DM, diabet zaharat; ECOG PS, statutul de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est; HbA 1c , hemoglobină A 1c ; VHB, virusul hepatitei B; HCC, cancer hepatocelular; VHC, virusul hepatitei C; HipoRT, radioterapie hipofracționată; KCCR, Korea Center Cancer Registry; NHIS, Serviciul Național de Asigurări de Sănătate; NOS, Newcastle-Ottawa Scale; NR, neraportat; AINS, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene; PSC, colangită sclerozantă primară; PVTT, trombul tumorii venei porte; RFA, ablație prin radiofrecvență; SBRT, radioterapie corporală stereotactică; TACE, chemoembolizare transarterială.

Analiza generală

Raporturile de pericol combinate (HR) și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sunt prezentate în figura ​Figura 2.2. Metaanaliza a 11 studii [ 18 – 20 , 23 – 30 ] a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității cu 41% la 3452 pacienți cu cancer hepatic (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002) , cu eterogenitate ridicată (I 2 = 82,9%). Analiza de sensibilitate a constatat că eterogenitatea ridicată nu s-a datorat nici unui studiu unic, rezultatul sumar s-a dovedit a fi robust prin metoda de excludere. Analiza meta-regresiei a constatat că anul publicării ( p = 0,279), locația ( p = 0,168), scorul NOS ( p = 0,744) și numărul subiectului total ( p= 0,671) nu a reușit să țină cont de eterogenitate în niciuna dintre comparațiile preplanificate. Nu a fost găsită nicio prejudecată semnificativă a publicației, nici din testul Begg ( p = 0,276), nici din testul lui Egger ( p = 0,676).Figura 2Complot forestier al asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Analize subgrup

Au fost efectuate analize de subgrup pentru a explora în continuare sursele potențiale ale eterogenității ridicate dintre studii și pentru a valida rezultatul din analiza generală (Tabelul ​(Masa 2).2). Analizele stratificate prin calitatea studiului au constatat că mortalitatea scăzută la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Analiza subgrupului a 3 studii asiatice a arătat o exagerare a efectului metforminei (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001). Când s-a definit expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului, efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p = 0,249). Atunci când utilizatorii controlați fără metformină au fost limitați la pacienții cu cancer hepatic cu DM, efectul benefic pentru utilizarea metforminei a fost stabil (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p= 0,035) și a persistat în populația controlată fără această restricție (HR = 0,47; IC 95%, 0,31-0,71; p <0,001). Cu toate acestea, în comparație cu utilizatorii non-diabetici non-metformină, utilizatorii diabetici de metformină au prezentat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054). După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR-urile combinate (IC 95%) au fost de 0,57 (0,38-0,85), 0,55 (0,31) -0,96), 0,54 (0,35-0,82) și respectiv 0,47 (0,27-0,84).

tabel 2

Rezumatul rezultatelor analizelor subgrupurilor de asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

SubgrupNr. De studiiSubiect totalRezumat rezumat2 (%)
HR (IC 95%)Valoarea P
Calitate
Înalt727700,61 (0,35-1,05)0,07287,0
Scăzut46820,59 (0,38-0,91)0,01874.1
Locație
asiatic38800,37 (0,30-0,47)<0,0010
Occidental825720,70 (0,49-0,98)0,04176,9
Definiția metformin
Înainte de diagnosticarea cancerului420840,69 (0,37-1,29)0,24979,8
După diagnosticul de cancer #723010,60 (0,39-0,93)0,02384,4
Populația controlată
DM817910,64 (0,42-0,97)0,03587,5
DM + Non-DM316610,47 (0,31-0,71)<0,0010
Non-DM36791,35 (0,99-1,82)0,05420.4
Ajustare
Vârstă1031700,57 (0,38-0,85)0,00784.2
Etiologie713710,55 (0,31-0,96)0,03788.6
Indicele severității tumorii79170,54 (0,35-0,82)0,00475,7
Tratamentul cancerului de ficat611080,47 (0,27-0,84)0,01177,6

Notă: Abrevieri: CI, interval de încredere; DM, diabet zaharat; Non-DM, non-diabet zaharat; HR, raport de pericol.# a inclus cei care au luat metformin la data diagnosticului și au continuat în timpul perioadei de urmărire.

Eterogenitatea semnificativă a fost prezentă în aproape toate subgrupurile, 2 (> 50%) variind de la 74,1% la 88,6% (Tabel​(Masa 2).2). Nu a fost găsită nicio eterogenitate în analiza subgrupului a 3 studii asiatice ( 2 = 0). Mai mult, atunci când populația controlată nu s-a limitat la pacienții cu DM, eterogenitatea a dispărut ( 2 = 0). Și atunci când populația controlată s-a limitat la pacienții non-DM, eterogenitatea a fost limitată ( 2 = 20,4%).Mergi la:

DISCUŢIE

În această meta-analiză a 11 studii de cohortă și 3452 de pacienți cu cancer hepatic, am constatat că, în raport cu neutilizarea, utilizarea metforminei a redus semnificativ mortalitatea (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002). Acest efect semnificativ a fost validat în majoritatea analizelor subgrupurilor. Cu toate acestea, analizele stratificate prin calitatea studiului au obținut un rezultat contradictoriu că scăderea mortalității la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Referindu-ne la studiile inițiale, un studiu realizat de Casadei și colab. [ 20 ] ar putea fi valoarea anterioară, care a raportat un efect nefavorabil semnificativ al metforminei la pacienții cu DM cu HCC avansat care primeau sorafenib (HR = 5,16; IC 95%, 1,53-17,63; p= 0,008). A fost foarte diferit de efectele benefice raportate în majoritatea celorlalte studii. După excluderea acestei valori anormale suspecte, rezultatul combinat al celor șase studii de înaltă calitate a validat efectul benefic semnificativ al metforminei (HR = 0,49; IC 95%, 0,29-0,81; p = 0,006). Mai precis din punct de vedere clinic, acest studiu a sugerat că metformina nu a îmbunătățit activitatea sorafenibului în timpul dezvoltării HCC. Cu toate acestea, s-a găsit un efect sinergic împotriva HCC între metformină și radioterapie18 , 28 ]. S-au găsit beneficii sinergice între metformină și chimioterapie / radioterapie împotriva anumitor tipuri de cancer31 – 35]. Interacțiunile pot fi legate de mecanismele lor moleculare.

Deși acțiunea antitumorală a metforminei a fost raportată prin acumularea de studii preclinice in vitro și in vivo [ 16 ], mecanismul molecular potențial nu a fost încă complet elucidat [ 36 ]. Mecanismele sunt împărțite în principal în efecte indirecte prin reducerea nivelului de glucoză sau insulină în circulație și efecte directe asupra celulelor tumorale prin intermediul mecanismelor dependente și independente de AMPK ale adenozinei monofosfat activate (AMPK) [ 37 , 38 ]. Sorafenib a acționat prin aceeași cale de activare AMPK ca metformina [ 39]. Astfel, o posibilă explicație pentru rezistența la sorafenib este că tumorile sunt mai susceptibile de a avea mecanisme intrinseci de rezistență la metformină în timpul tratamentului cronic cu aceasta, ceea ce poate duce și la rezistență la sorafenib, pentru mecanismele lor similare [ 20 ]. Cu toate acestea, ipoteza justifică o investigație suplimentară. Având în vedere că activitatea antitumorală a metforminei ca agent unic este limitată, investigarea siguranței și eficacității metforminei care acționează ca terapii adjuvante sau neoadjuvante este o sarcină esențială. Studiile ulterioare ar trebui să ia în considerare interacțiunile complexe în proiectare și progres.

Virusul hepatitei B este factorul de risc dominant pentru HCC în majoritatea zonelor din Asia, în timp ce reprezintă doar 23% din HCC în țările occidentale dezvoltate [ 7 ], unde ciroză asociată cu alcoolul, virusul hepatitei C și ficatul gras nealcoolic se crede că boala reprezintă cea mai mare parte a HCC [ 40 ]. Analizele subgrupurilor noastre au constatat un efect mai puternic al metforminei în populația asiatică cu cancer hepatic (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001), a sugerat că metformina ar putea fi doar sensibilă la anumite tipuri etiologice de cancer hepatic, care trebuie să fie confirmat în continuare. Analiza stratificată prin definiția metforminei a sugerat că efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p= 0,249) când se definește expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. În plus față de motivul statistic, constatarea ar putea fi explicată prin rezistența potențială la metformină rezultată din utilizarea pe termen lung înainte de diagnosticarea cancerului hepatic, precum și absența beneficiilor sinergice între metformină și tratamentele convenționale împotriva cancerului înainte de diagnostic.

DM nu este doar un factor de risc important pentru apariția HCC, ci și un predictor nefavorabil pentru supraviețuire [ 41 ]. Analizele subgrupurilor au validat efectul benefic al utilizării metforminei atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic cu DM (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035). Teoretic, efectele adverse ale DM în sine ar putea acoperi efectul curativ al metforminei atunci când se compară pacienții cu DM cu pacienții care nu sunt cu DM. De fapt, analiza subgrupului nostru a constatat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054) la utilizatorii de metformină diabetică în comparație cu non-utilizatorii non-diabetici, în timp ce rezultatul ar putea fi explicat și parțial populația de pacienți (n = 679).

O mulțime de factori pot afecta supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic, cum ar fi vârsta, stilul de viață personal, etiologia, stadializarea clinică, dimensiunea tumorii, noduli multipli, rezerva funcției hepatice, tratamentul inițial și așa mai departe [ 42 – 45]. Pentru a evita aceste prejudecăți, am efectuat analize de subgrup ale HR-urilor ajustate care controlează anumiți factori de prognostic pe baza informațiilor limitate. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic, efectele benefice asupra supraviețuirii globale pentru utilizarea metforminei au fost semnificative și stabile (HR combinată a variat între 0,47 și 0,57). Cu toate acestea, pe lângă prezența unei eterogenități ridicate și a unor populații limitate de pacienți, confuzii incomensurabili au fost, de asemenea, inevitabili, rezultând că asocierile observate ar putea să nu fie neapărat cauzale [ 46 ]. Astfel, sunt necesare mai multe studii cu informații suficiente pentru a clarifica aceste confuzii.

În ciuda efectelor noastre de a oferi o analiză cuprinzătoare și precisă, mai multe limitări ale meta-analizei noastre trebuiau abordate și meritau discuții suplimentare. În primul rând, deși am folosit termeni de căutare largi și strategie sistematică în mai multe baze de date pentru a identifica cât mai multe studii potențiale posibil, doar 11 studii de cohortă au îndeplinit criteriile de includere și au fost incluse în analiza finală. Studiile limitate incluse și populația mică de pacienți contribuie parțial la eterogenitatea ridicată între studii. Din păcate, sensibilitatea, meta-regresia și analizele subgrupurilor nu au reușit să exploreze sursele definite de eterogenitate. În al doilea rând, pacienții cu cancer hepatic incluși în meta-analiza noastră se aflau în diferite stări de sănătate, iar tratamentele lor anterioare erau, de asemenea, diferite.Deși am constatat că efectul benefic pentru utilizarea metforminei a persistat la pacienții cu DM și la analize după ajustarea pentru severitatea tumorii și tratament, dacă beneficiul observat ar putea fi extins la o gamă mai largă de populații, inclusiv pacienții non-DM și cei care au primit anumite tipuri de tratamentul cancerului, trebuia determinat. În al treilea rând, majoritatea pacienților cu cancer hepatic diabetic din aceste studii au fost simultan pe ADM multiple, cu modificări ale farmacoterapiei în timp. Comparația pentru utilizatorii de metformină și non-utilizatori a avut efecte dopate ale altor ADM (au avut propriile lor efecte inerente de modificare a cancerului), a condus la o asociere părtinitoare între metformină și rezultat. Cu toate acestea, a fost dificil să se efectueze analize stratificate prin ADM-uri controlate sau să se adapteze pentru alte ADM-uri, deoarece datele aferente lipseau. Al patrulea,ajustările studiilor incluse au fost inconsistente și incomplete. Deși am efectuat analize de subgrup ale HR ajustate care controlează mai mulți factori prognostici importanți pe baza informațiilor limitate, cum ar fi vârsta, etiologia, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [care ar fi important să se adapteze pentru confuzia reziduală și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [ceea ce ar fi important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [47 ], în timp ce majoritatea studiilor nu au reușit să furnizeze aceste informații cuprinzătoare.

Pe scurt, metaanaliza noastră a studiilor observaționale implică faptul că utilizarea metforminei aduce beneficii semnificative supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic diabetic. Studiul întărește oarecum rolul metforminei ca potențial candidat la chimioterapie la pacienții cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, limitat de designul studiului observațional și de limitările de mai sus, nu poate fi trasată o cauzalitate. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiile prognostice și pentru a evalua posibilitatea metforminei ca regim antidiabetic în tratamentul pentru o gamă mai largă de populații de cancer.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Căutare literatură

Am căutat în baza de date PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library și National Institutes of Health de la începuturile lor până la 12 mai 2016. Pentru a include mai multă literatură potențială, strategia noastră generală de căutare a inclus doar termeni pentru metformină (de exemplu, „ metformină ”și„ biguanidă ”) și cancer la ficat (de exemplu,„ ficat sau cancer hepatic / carcinom / tumoră / neoplasm ”,„ carcinom hepatocelular ”,„ HCC ”și„ colangiocarcinom ”). Cei doi termeni erau conectați prin cuvântul logic „și”, între timp sinonimele erau conectate prin „sau”. De asemenea, am analizat bibliografii ale unor studii originale selectate și articole de recenzie. Nu au existat restricții de limbă sau tip de publicație. Au fost făcute încercări de a contacta autorii corespunzători pentru date suplimentare.

Selectarea studiului

Referințele au fost combinate împreună în Endnote, versiunea X7 pentru a facilita gestionarea. Selecția studiului a fost efectuată de doi autori în mod independent, evaluați după titlu, abstract și text integral. Articolele noastre de căutare generală au fost incluse dacă (i) au evaluat o populație de pacienți cu cancer hepatic, (ii) au raportat expunerea la metformină sau biguanidă și au furnizat grupuri eficiente de comparație, (iii) au evaluat rezultatul mortalității sau supraviețuirii, (iv) au raportat HR și IC corespunzătoare de 95% sau au furnizat date suficiente pentru estimările lor. Am comparat studii privind sursa de date, populația studiată, localizarea geografică și informațiile autorilor, pentru a încerca să evităm suprapunerea populațiilor de pacienți. Cel mai cuprinzător sau cel mai recent raport a primit prioritate dacă au existat mai multe publicații din aceeași populație.

Extragerea datelor

Pentru fiecare dintre studiile eligibile, informațiile primului autor, anul publicării, proiectarea studiului, locația, sursa datelor, perioada de timp, populația studiată, definiția expunerii la metformină, urmărirea medie, grupurile de comparație, vârsta medie, sexul, subiectul total, rezultatele, HR și IC 95% și variabilele de ajustare au fost extrase selectiv pe forme structurate pilotate independent de doi autori. Orice dezacord în timpul selecției studiului sau al colectării datelor a fost rezolvat prin consens, referindu-se la articolul original. Ținând concordanță cu majoritatea studiilor incluse, am folosit un punct de reducere pentru dihotomizarea pacienților cu cancer hepatic în utilizatori și neutilizatori de metformină în analiza finală a expunerii. Dacă au fost raportate mai multe estimări de risc în același articol, cea mai complet ajustată a fost aleasă pentru analiza generală (de exemplu,cohorta potrivită a fost selectată peste cohorta neegalată, regresia multivariată a fost selectată peste regresia univariată), între timp, celelalte ar putea fi incluse în analizele subgrupurilor în funcție de condițiile concrete.

Evaluarea calitatii

Calitatea metodologică a studiilor observaționale incluse a fost evaluată utilizând NOS [ 48 ]. În această scară, studiile au fost evaluate din trei categorii: selecția (4 stele) și comparabilitatea (2 stele) a grupurilor de studiu și evaluarea rezultatului interesului (3 stele). Sistemul de evaluare a stelelor a fost utilizat pentru a indica calitatea, cu un scor de la 0 la 9: 0-5 stele la calitate scăzută și 6-9 stele la calitate ridicată.

analize statistice

Estimarea ajustată a primit prioritate pentru analiza cantitativă, în timp ce estimarea brută a servit ca alternativă în cazul în care cea ajustată nu a fost disponibilă. Estimările lipsă sau incomplete și IC 95% au fost încercate să se calculeze utilizând statistici rezumative adecvate sau curbe Kaplan-Meier pe baza metodelor publicate [ 49 ]. Am exprimat rezultatele sumare ca HR și IC 95% corespunzătoare în această lucrare pentru a păstra consecvența cu estimările raportate în toate studiile incluse. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q cu un nivel de semnificație p ≤ 0,1, între timp cuantificat prin  estimat cu o valoare> 50% ca standard al eterogenității semnificative [ 50]. Când nu s-a arătat nicio eterogenitate semnificativă statistic, a fost utilizat modelul cu efecte fixe de Varianță inversă, altfel s-a folosit un model de efecte aleatorii DerSimonian-Laird pentru a calcula estimările cumulate [ 51 ]. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua soliditatea rezultatelor. Ulterior, s-au efectuat analize de meta-regresie pentru a evalua următorii factori eterogeni potențiali: anul publicării, locația, scorul NOS și numărul subiectului total. Variabile semnificative ( p ≤ 0,1) selectate prin analiza univariata de meta-regresie precedentă au intrat apoi în modelul multivariabil.

Pentru a explora în continuare sursele potențiale de eterogenitate între studii și pentru a valida rezultatul analizei generale, am efectuat analize de subgrupuri prin stratificarea studiilor originale în funcție de calitatea studiului, localizarea, definiția expunerii la metformină și diferite populații controlate. Analizele HR-urilor ajustate au fost accentuate pe studii care controlează vârsta, etiologia (de exemplu, infectate cu virusul hepatitei B / C, bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice), indicele de severitate a tumorii (de exemplu, dimensiunea tumorii, tumorile multiple, stadiul cancerului și metastaze) și tratamentul cancerului hepatic (de exemplu, ablația prin radiofrecvență, radioterapia, sorafenibul, chemoembolizarea transarterială, rezecția ficatului), având în vedere efectele lor modificatoare asupra activității metforminei asupra rezultatelor prognostice ale pacienților cu cancer hepatic. Bias de publicare (considerat prezent dacă p≤ 0,1) a fost detectat pentru analiza generală folosind testul Begg și testul Egger [ 52 , 53 ]. Toate valorile p au fost pe două fețe și toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul versiunea 12.0 Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA).Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

SPRIJINUL DE ACHIZIȚIE

Autorii nu au sprijin sau finanțare de raportat.Contribuit de

Declarație de autorGarant al articolului: Hong-Zhuan Tan

Contribuțiile autorului: Shu-Juan Ma a contribuit la începerea și proiectarea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziționarea datelor, analiza și scrierea manuscrisului. Yi-Xiang Zheng a contribuit la începerea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziția și analiza datelor. Peng-Cheng Zhou a contribuit la evaluarea calității, la discuții și la revizuirea manuscriselor. Yan-Ni Xiao a contribuit la evaluarea calității și la revizuirea manuscriselor. Hong-Zhuan Tan a contribuit la proiectarea studiului, la revizuirea manuscriselor și la supravegherea studiului. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

REFERINȚE

1. El-Serag HB, Mason AC, Key C. Tendințe în supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular între 1977 și 1996 în Statele Unite. Hepatologie (Baltimore, Md) 2001; 33 : 62–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Richardson LC, Pollack LA. Perspective terapeutice: Influența diabetului de tip 2 asupra dezvoltării, tratamentului și rezultatelor cancerului. Natură practică clinică Oncologie. 2005; 2 : 48-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Mortalitatea pe termen lung pentru toate cauzele la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Jama. 2008; 300 : 2754-2764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 5–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 : 1674–1685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Tseng CH. Metformina poate reduce riscul de cancer oral la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Oncotarget. 2016; 7 : 2000–2008. doi: 10.18632 / oncotarget.6626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Medicamente anti-diabetice și riscul de cancer hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Revista americană de gastroenterologie. 2013; 108 : 881–891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicament. 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformina și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză. Cauze și control al cancerului. 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, Xie J, Tao M, Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză. Oncologul. 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Terapia cu metformină asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu diabet. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.8881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Epidemiologia cancerului. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Cercetarea clinică a cancerului. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nerstedt A, Cansby E, Amrutkar M, Smith U, Mahlapuu M. Activarea farmacologică a AMPK suprimă răspunsul inflamator evocat de semnalizarea IL-6 în ficatul șoarecelui și în hepatocitele umane. Endocrinologie moleculară și celulară. 2013; 375 : 68–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: un medicament nou, dar controversat în prevenirea și tratamentul cancerului. Farmacie moleculară. 2015; 12 : 3783–3791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Qu Z, Zhang Y, Liao M, Chen Y, Zhao J, Pan Y. Acțiunea antitumorală in vitro și in vivo a metforminei asupra carcinomului hepatocelular. Cercetarea hepatologiei. 2012; 42 : 922–933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bhat M, Chaiteerakij R, Harmsen WS, Schleck CD, Yang JD, Giama NH, Therneau TM, Gores GJ, Roberts LR. Metformina nu îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular. Revista mondială de gastroenterologie. 2014; 20 : 15750–15755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Casadei Gardini A, Marisi G, Scarpi E, Scartozzi M, Faloppi L, Silvestris N, Masi G, Vivaldi C, Brunetti O, Tamberi S, Foschi FG, Tamburini E, Tenti E, și colab. Efectele metforminei asupra rezultatului clinic la pacienții diabetici cu HCC avansat care primesc sorafenib. Avizul experților privind farmacoterapia. 2015; 16 : 2719–2725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang Z, Zhang X, Roberts LR, Chaiteerakij R. Utilizarea metforminei reduce riscul de colangiocarcinom intrahepatic la pacienții cu diabet, dar nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului. Gastroenterologie. 2015; 148 : 1029–1030. [ Google Scholar ]22. Chaiteerakij R, Baichoo E, Roberts LR. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom (CC) cu diabet de tip II (DM) Hepatologie (Baltimore, Md) 2013; 58 : 331–332. [ Google Scholar ]23. Akmal K, Hassabo H, Botrus G, Shah N, Soliman K, Khalaf R, Li D, Kaseb A, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului. 2012: 72. [ Google Scholar ]24. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortalitatea după cancer incident la persoanele cu sau fără diabet de tip 2: impactul metforminei asupra supraviețuirii. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Hassabo HM, Iwasaki M, Soliman K, Abaza Y, Kaseb AO, Torres HA, Li D, Xiao L, Morris JS, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC în prezența și absența infecției cu VHC. Hepatologie (Baltimore, Md) 2012; 56 : 457–458. [ Google Scholar ]26. Graef S, Berhane S, Joey Teng M, Skowronska A, Johnson PJ. Impactul diabetului asupra CHC. Societatea Americană de Oncologie Clinică. 2013: 31. [ Google Scholar ]27. Ampuero J, Calle R, Figueruela B, Ferrero P, Suarez E, Romero-Gomez M. Statinele și utilizarea metforminei îmbunătățesc prognosticul după diagnosticul de carcinom hepatocelular. Hepatologie (Baltimore, Md) 2014; 60 : 877–877. [ Google Scholar ]28. Jang WI, Kim MS, Lim JS, Yoo HJ, Seo YS, Han CJ, Park SC, Kay CS, Kim M, Jang HS, Lee DS, Chang AR, Park HJ. Avantajul supraviețuirii asociat cu utilizarea metforminei la pacienții cu carcinom hepatocelular care primesc radioterapie: o analiză de potrivire a scorului de tendință. 2015; 35 : 5047–5054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului la persoanele cu diabet. Hepatologie (Baltimore, Md) 2015; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Seo YS, Kim YJ, Kim MS, Suh KS, Kim SB, Han CJ, Kim YJ, Jang WI, Kang SH, Tchoe HJ, Park CM, Jo AJ, Kim HJ și colab. Asocierea utilizării metforminei cu mortalitatea specifică cancerului în carcinomul hepatocelular după rezecția curativă: un studiu la nivel național bazat pe populație. Medicament. 2016; 95 : e3527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Cercetarea clinică a cancerului. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Epidemiologia cancerului, biomarkeri și prevenire. 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet. Jurnal de oncologie clinică. 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Kumar S, Meuter A, Thapa P, Langstraat C, Giri S, Chien J, Rattan R, Cliby W, Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un studiu caz-control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapia în cancerul rectal . Medicamentul pentru cancer. 2013; 2 : 99–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Pawlyk AC, Giacomini KM, McKeon C, Shuldiner AR, Florez JC. Farmacogenomica metforminei: starea actuală și direcțiile viitoare. Diabet. 2014; 63 : 2590–2599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Natura analizează Racul. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformina și cancerul: doze, mecanisme și păpădie și fenomene hormetice. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2010; 9 : 1057–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Groenendijk FH, Mellema WW, van der Burg E, Schut E, Hauptmann M, Horlings HM, Willems SM, van den Heuvel MM, Jonkers J, Smit EF, Bernards R. Sorafenib se sinergizează cu metformina în NSCLC prin activarea căii AMPK. Jurnal internațional de cancer. 2015; 136 : 1434–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Carcinomul hepatocelular în boala hepatică grasă nealcoolică: o amenințare emergentă. Jurnal de hepatologie. 2012; 56 : 1384–1391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Wang YG, Wang P, Wang B, Fu ZJ, Zhao WJ, Yan SL. Diabet zaharat și prognostic mai slab în carcinomul hepatocelular: o analiză sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 : e95485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Ng KK, Poon RT, Lo CM, Yuen J, Tso WK, Fan ST. Analiza tiparului de recurență și a influenței sale asupra rezultatului supraviețuirii după ablația prin radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Jurnal de chirurgie gastrointestinală. 2008; 12 : 183–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, Bartolozzi C. Carcinom hepatocelular în stadiu incipient la pacienții cu ciroză: rezultate pe termen lung ale ablației prin radiofrecvență percutanată. Radiologie. 2005; 234 : 961–967. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, Kitai S, Tatsumi C, Ueda T, Minami Y, Ueshima K, Haji S. Răspunsul inițial la tratament este esențial pentru îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular care au suferit terapie curativă de ablație prin radiofrecvență. Oncologie. 2007; 72 : 98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Chen TM, Chang TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KS, Siauw CP, Chao PL, Tung JN. Managementul și supraviețuirea pacientului în carcinomul hepatocelular: contează nivelul de experiență al medicului? Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2008; 23 : e179–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Johnson JA, Gale EA. Diabetul, utilizarea insulinei și riscul de cancer: studiile observaționale sunt o parte a soluției sau o parte a problemei? Diabet. 2010; 59 : 1129–1131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Walker JJ, Johnson JA, Wild SH. Tratamente pentru diabet și riscul de cancer: importanța luării în considerare a aspectelor expunerii la medicamente. Lanceta Diabet și endocrinologie. 2013; 1 : 132–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Stang A. Evaluarea critică a scării Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Revista europeană de epidemiologie. 2010; 25 : 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstituirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. Metodologia cercetării medicale BMC. 2012; 12 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ (ed. Cercetare clinică) 2003; 327 : 557-560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Mantel N, Haenszel W. Aspecte statistice ale analizei datelor din studiile retrospective ale bolii. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1959; 22 : 719–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic. BMJ (Clinical research ed) 1997; 315 : 629-634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Begg CB, Mazumdar M. Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru prejudecățile publicării. Biometrie. 1994; 50 : 1088–1101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Oncotarget sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

medicamente cancer ovarian

Abstract

comentariul traducatorului : fiind vorba de medicatie chimica cu potentiale efecte secundare trebuie cantarite avantaje vs dezavantaje(efecte secundare) – de exemplu nu sunt fan statine si itraconazol pe cand metformina si ivermectina au profil siguranta si eficienta bun

Principala provocare în tratamentul cancerului ovarian este gestionarea recidivelor. În fața acestui scenariu, selecția terapiei se bazează pe mai mulți factori pentru a defini cea mai bună secvență de tratament. Terapiile țintă, cum ar fi inhibitorii bevacizumab și polimeraza (PARP), au îmbunătățit supraviețuirea pacientului. Cu toate acestea, în ciuda realizărilor lor, supraviețuirea cancerului ovarian rămâne slabă; aceste opțiuni terapeutice sunt foarte costisitoare și pot fi asociate cu potențiale efecte secundare. Recent, s-a demonstrat că, combinația de medicamente chimioterapeutice convenționale, reutilizate, ar putea fi o alternativă, prezentând rezultate bune pentru pacienți, cu puține efecte secundare și costuri reduse pentru instituțiile medicale. Scopul principal al acestei revizuiri este de a consolida importanța medicamentelor reutilizate ca alternative terapeutice și de a propune un model in vitro pentru a evalua valoarea terapeutică.Aici, am compilat cunoștințele actuale cu privire la cele mai promițătoare medicamente non-oncologice pentru tratamentul cancerului ovarian, concentrându-ne pe statine, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir. Discutăm consumul primar de droguri, mecanismele anticancer și aplicabilitatea în cancerul ovarian. În cele din urmă, propunem utilizarea acestor terapii pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor în culturile ex vivo ale cancerului ovarian. Această abordare de testare personalizată ar putea fi crucială pentru validarea dovezilor existente care susțin utilizarea medicamentelor refolosite pentru tratamentul cancerului ovarian

Int J Mol Sci. 2020 oct; 21 (20): 7768.Publicat online 2020 octombrie 20. doi:  10.3390 / ijms21207768PMCID: PMC7656306PMID: 33092251

Reciclarea scopului medicamentelor vechi pentru tratarea cancerului ovarian

Mariana Nunes , 1, 2 Miguel Henriques Abreu , 2, 3 Carla Bartosch , 2, 4, 5 și Sara Ricardo 1, 2, 6, 7, *

Informații despre autor 

1 Grupul de diferențiere și cancer, Institutul pentru Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S) al Universității din Porto / Institutul de Patologie Moleculară și Imunologie al Universității din Porto (Ipatimup), 4200-135 Porto, Portugalia; moc.liamg@2991senunarieviloanairam

2 Porto Comprehensive Cancer Center (PCCC), 4200-162 Porto, Portugalia; tp.opas@uerba_p (MHA); moc.oohay@hcsotrabalrac (CB)

3 Departamentul de Oncologie Medicală, Institutul Oncologic Portughez din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

4 Departamentul de patologie, Institutul portughez de oncologie din Porto (IPOP), 4200-162 Porto, Portugalia

5 Cancer Biology & Epigenetics Group, Research Center – Portuguese Oncology Institute of Porto (CI-IPOP), 4200-162 Porto, Portugal

6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, 4200-319 Porto, Portugalia

7 Departamentul de Științe, Institutul Universitar de Științe ale Sănătății (IUCS), CESPU, CRL, 4585-116 Gandra, Portugalia* Corespondență: tp.pumitapi@odracirs ; Tel .: + 351-225-570-700

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

1. Introducere

Cancerul ovarian (OC) este principala cauză a mortalității prin cancer ginecologic la nivel mondial [ 1 , 2 ]. În Europa, 67.800 de femei sunt diagnosticate cu OC și 44.600 mor anual de această afecțiune malignă [ 3 ]. Subtipul cel mai răspândit, carcinomul seros de înaltă calitate (HGSC), este deosebit de letal, deoarece se dezvoltă rapid și adesea prezintă boală în stadiu avansat [ 4 , 5 , 6 ]. Opțiunile de tratament sunt limitate și implică, de obicei, chirurgia citoreductivă și chimioterapia pe bază de platină [ 4 , 5 , 6 , 7]. În timp ce mulți pacienți răspund inițial bine, aproximativ 75% dintre femei dezvoltă recurențe incurabile, contribuind la rate scăzute de supraviețuire care nu s-au schimbat substanțial în ultimii ani [ 8 ]. Principala provocare în OC este de a dezvălui o strategie terapeutică pentru a depăși chimiorezistența. Multe terapii vizate au fost aprobate pentru a trata OC, de exemplu, poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) și inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF); cu toate acestea, supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) rămâne slabă [ 9 , 10 , 11 ]. Chiar și în cazul recăderii sensibile la platină și luând în considerare numai cei mai buni respondenți, adăugarea de bevacizumab sau inhibitori PARP (iPARP) se corelează cu o SFP nu mai mare de 21 de luni [ 12 ,13 , 14 , 15 , 16 ]. Aici, propunem o abordare alternativă bazată pe utilizarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul OC. Acest concept, numit reutilizarea medicamentului, se bazează pe cunoștințele de farmacocinetică, farmacodinamică, identificarea țintei, biodisponibilitatea, profilurile de toxicitate, schemele de dozare recomandate și recunoașterea consecventă a efectelor adverse, ceea ce înseamnă că dezvoltarea indicațiilor oncologice poate începe în faza II a studiilor clinice. , făcând procesul de cercetare mai puțin consumator de timp și mai puțin costisitor [ 17 , 18 , 19 , 20]. Incorporarea medicamentelor non-oncologice pentru tratamentul cancerului este de obicei combinată cu agenți chimioterapeutici, terapii țintă sau alte medicamente reutilizate [ 21 ].

În contextul OC, multe medicamente non-oncologice au rezultate promițătoare in vitro și unele dintre ele sunt deja testate în studiile clinice. Acești compuși terapeutici includ medicamente antifungice (itraconazol), antilipidemice (statine), antidiabetice (metformină), antivirale (ritonavir), medicamente antiparazitare (ivermectină) și tratamentul osteoporozei (bifosfonați). În această revizuire, colectăm informații despre cele mai promițătoare strategii de reutilizare a medicamentelor pentru tratamentul OC și propunem o strategie pentru a testa aceste opțiuni terapeutice în probe derivate de pacienți.Mergi la:

2. Reutilizarea medicamentelor pentru tratamentul cancerului ovarian

2.1. Statine

Statinele sunt inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMGCR), situată în amonte în calea mevalonatului, care este responsabilă pentru biosinteza colesterolului [ 22 , 23 , 24 ]. Principala utilizare clinică a statinelor este reducerea nivelului colesterolului plasmatic, fiind un tratament cheie în prevenirea bolilor cardiovasculare [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]. Statinele pot reduce, de asemenea, inflamația, influența expansiunea și remodelarea vasculară și pot inhiba coagularea și fibrinoliza [ 30 , 31 , 32 ].

Inhibarea HMGCR duce la o cascadă de inhibiție în proteinele din aval (de exemplu, geranil pirofosfat, farnesil pirofosfat și geranilgeranil pirofosfat), care joacă roluri importante în mai multe căi de semnalizare, cum ar fi traficul de membrane, motilitatea celulară, proliferarea, diferențierea și citoscheletul organizație [ 33 ]. HMGCR este considerat un oncogen metabolic, deoarece promovează creșterea tumorii și cooperează cu virusul sarcomului de șobolan (RAS) pentru a transforma celulele în teste de formare a coloniilor [ 34 ]. Studiile retrospective sugerează că statinele prezintă un efect antitumoral și sunt asociate cu un risc scăzut de recurență în mai multe neoplasme, inclusiv cancerele de sân și ovariene [ 26 , 35 , 36 ,37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ].

În contextul OC, s-a demonstrat că statinele reduc proliferarea celulară și migrarea in vitro ducând la o întârziere în formarea tumorii și suprimă capacitatea metastatică in vivo [ 45 , 46 , 47 ]. Mai multe alte studii experimentale, folosind linii celulare OC și modele animale, demonstrează că statinele blochează biosinteza colesterolului conducând la apoptoză și diferențierea celulelor tumorale, proliferare, invazie, migrație, angiogeneză și metastază, prin activarea căilor de semnalizare multiple [ 35 , 36 , 46 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52]. Martirosyan și colab., Au demonstrat că lovastatina declanșează apoptoza celulelor OC ca agent unic prin blocarea activității HMGCR (mecanism dependent de mevalonat) și sensibilizarea celulelor chemoresistante la doxorubicină prin blocarea pompelor de eflux de medicamente (mecanism independent de mevalonat) (figura 1) [ 35 ]. Un studiu recent efectuat de grupul Dr. Richardson a constatat că pitavastatina, o statină lipofilă cu un timp de înjumătățire lung, a fost capabilă să inhibe creșterea culturilor de celule OC bidimensionale (2D) și tridimensionale (3D) cu un profil rezistent la carboplatină, sugerând că pitavastatina are un mare potențial în tratarea tumorilor chemoresistante [ 53 ]. În plus, acest studiu a arătat că expresia ridicată a tipului sălbatic și a variantelor proteinei tumorale 53 ( TP53 ) a condus la o expresie crescută a HMGCR [ 53 ]. Această observație este deosebit de importantă în HGSC, unde nereglementarea TP53 este un eveniment aproape omniprezent [ 54 , 55 , 56], sugerând că o proporție semnificativă a pacienților cu OC ar putea beneficia de tratamentul cu pitavastatină [ 53 , 57 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Mecanismul de acțiune al medicamentelor non-oncologice în cancerul ovarian (OC). Statinele inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMGCR) ducând la blocarea căii biosintetice a colesterolului, deși un mecanism dependent de mevalonat. Mai mult, statinele pot bloca pompele de eflux de medicamente printr-un mecanism independent de mevalonat. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintazat, situat în aval de HMGCR, ducând la afectarea biosintezei colesterolului. Metformina inhibă semnalele de insulină și sinteza glucozei prin blocarea complexului I al lanțului respirator. Ritonavirul este un inhibitor de protează care inhibă producția de protein kinază B fosforilată (AKT) ducând la afectarea căii fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) -Akt. Itraconazolul poate inhiba Ariciul, ținta de rapamicină la mamifere (mTOR) și calea de semnalizare Wnt. În plus,itraconazolul poate inhiba angiogeneza și limfangiogeneza și poate promova supraexprimarea glicoproteinei P. Ivermectina interferează cu mai multe mecanisme celulare, inclusiv inhibarea proteinelor multirezistență (MDR), Akt / mTOR și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii reactive intracelulare de oxigen (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).și modularea căilor de semnalizare Wnt, kinaza activată p21 (PAK-1) și proteina 1 asociată cu da (YAP1). Mai mult, ivermectina promovează creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv intracelular (ROS), ducând la reglarea descendentă a genelor de tulpină. Adenozin difosfat (ADP); adenozin monofosfat (AMP); adenozin trifosfat (ATP); 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).

În ceea ce privește studiile de supraviețuire cancer ovarian OC, rata globală de supraviețuire (OS) la pacienții post diagnostici este semnificativ mai mare la utilizatorii de statine (raport de risc (HR)) = 0,63; 95% interval de încredere (IC) = 0,54-0,74 [ 58 ]; HR = 0,87; IC 95% = 0,80-0,95 [ 59 ]) comparativ cu non-utilizatori. Alte studii arată că utilizatorii de statine prezintă rate de mortalitate cauzate de toate cauzele și de mortalitate cauzată de cancer semnificativ mai mici (HR = 0,72; IC 95% = 0,56-0,93 [ 60 ]; HR = 0,85; IC 95% = 0,82-0,87 [ 61 ]) comparativ cu non-utilizatori. Un studiu recent a demonstrat că pacienții care au început un tratament cu statine după ce au fost diagnosticați cu OC au avut un risc semnificativ redus de mortalitate (HR ajustată = 0,81; IC 95% = 0,72-0,90) comparativ cu cei care nu au consumat, fiind asociați cu o supraviețuire îmbunătățită [62 ]. Alte câteva studii arată dovezi ale unei reduceri semnificative a riscului de OC în rândul consumatorilor de statine în comparație cu cei care nu utilizează [ 26 , 51 , 62 , 63 ].

De fapt, pentru 13 tipuri de cancer, sa observat o scădere a riscului de deces legat de cancer la utilizatorii de statine [ 61 ]. Efectele antitumorale ale statinelor au fost, de asemenea, descrise în diferite alte origini de cancer, de exemplu, cancerul endometrial (HR = 0,83; IC 95% = 0,69-1,01) [ 58 ], cancerul de sân (HR = 0,81; IC 95% = 0,68-0,96) [ 64 ], cancer colorectal (HR complet ajustat = 0,71; IC 95% = 0,61-0,84) [ 65 ] și cancer de prostată (HR = 0,76; IC 95% = 0,66-0,88) [ 66]. Aceste studii arată efectul statinelor pentru a preveni apariția cancerului.

Mai multe studii experimentale și observaționale sugerează că statinele ar putea prezenta proprietăți anticancerigene sau pot fi utilizate ca adjuvanți la opțiunile terapeutice actuale ale OC67 ]. În concordanță, studiile clinice în curs testează efectele diferitelor statine în tratamentul pacienților cu OC ( Tabelul S1 ). Eficacitatea statinelor a fost studiată pentru tratamentul cancerului ca monoterapie sau terapie combinatorie, ultima opțiune fiind cea mai eficientă47 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ].

Statinele sunt unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente la nivel mondial pentru tratarea bolilor cardiovasculare. Rezultatele privind utilizarea sa în prevenirea / recurența OC și într-un cadru chimiorezistent sunt promițătoare, dar există multe lucruri de îmbunătățit în ceea ce privește tipul de statine, timpul de înjumătățire și doza.

2.2. Metformin

Metformina este utilizată în tratamentul diabetului de tip 2 deoarece induce anti-hiperglicemie, în principal prin scăderea rezistenței la insulină și blocarea glucozei-6-fosfatazei care reduce gluconeogeneza hepatică și inhibă reabsorbția gastro-intestinală a glucozei [ 73 , 74 , 75 , 76 ] . Metformina inhibă complexul lanțului respirator 1, induce o scădere a încărcăturii de energie celulară, activează absorbția glucozei prin promovarea translocării transportorului de glucoză de tip 4 la membrana plasmatică care mediază activarea ficatului kinază B1 și a adenozinei monofosfat-proteină kinază activată (AMPK) [ 75 , 76 , 77 , 78]. În consecință, concentrațiile de adenozin trifosfat celular (ATP) scad, iar creșterea atât a raporturilor de adenozin difosfat (ADP) / ATP, cât și a adenozin monofosfatului (AMP) / ATP declanșează AMPK care coordonează o gamă largă de răspunsuri compensatorii, de protecție și economisitoare de energie, conducând la o reducere a debitului hepatic de glucoză [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Metformina inhibă proliferarea celulară și semnalele insulinei, blochează sinteza proteinelor și a acizilor grași și prezintă proprietăți antiinflamatorii [ 79 , 80]. În plus, s-a raportat, de asemenea, că metformina are proprietăți antitumorale, deoarece inhibarea producției de glucoză va provoca modificări ale circuitelor metabolice și endocrine care schimbă unele procese celulare și moleculare care vor influența biologia cancerului provocând stres de oxidare și acid dezoxiribonucleic ( ADN) daune [ 17 , 79 , 81 ].

Au fost propuse multe mecanisme ale activității anti-cancer a metforminei. Unele studii sugerează că metformina modulează răspunsurile imunologice și / sau antiinflamatorii în tratamentul cancerului [ 82 , 83 ]. Alte studii demonstrează că metformina inhibă ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) prin activarea AMPK, rezultând o proliferare redusă a celulelor canceroase [ 84 , 85 ]. Au fost propuse acțiuni metabolice legate de gluconeogeneză, funcția mitocondrială și metabolismul celular [ 86 , 87 ]. Metformina reduce respirația celulară prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator, limitând plasticitatea metabolică a celulei canceroase [ 73 , 88 ,89 ]. Cu toate acestea, celulele canceroase încearcă să compenseze suprimarea fosforilării oxidative prin îmbunătățirea glicolizei care este dependentă de p53 [ 89 ]. HGSC prezintă în mod normal absența p53 funcțional; prin urmare, celulele canceroase sunt incapabile să compenseze suprimarea indusă de metformină a metabolismului oxidativ [ 90 ]. În OC, metformina se raportează că inversează chemorezistența, evită tranziția mezenchimală epitelială (EMT), reduce migrația celulelor canceroase și metastazele [ 87 , 91 , 92 , 93 , 94]. De fapt, în acest context tumoral, mai multe studii demonstrează că metformina blochează creșterea celulelor, induce apoptoza, inhibă angiogeneza și răspândirea metastatică, potențează eficacitatea agenților chimioterapeutici și inversează chimiorezistența (figura 1) [ 77 , 86 , 92 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 ]. În plus, metformina, singură sau în combinație cu cisplatină, inhibă viabilitatea celulară și angiogeneza și induce apoptoza în liniile celulare OC [ 104 ]. Un alt studiu in vitro și in vivo a demonstrat că combinarea iPARP-urilor și a metforminei îmbunătățește efectele antitumorale indiferent de statutul de cancer de sân (BRCA) [ 105 ].

Studiile epidemiologice arată că rata mortalității cauzată de cancer este semnificativ mai mică la pacienții cu metformină și că rata de supraviețuire este îmbunătățită la multe tipuri de pacienți cu cancer, adică cancerele colorectale, pancreatice, mamare, hepatice și endometriale 106 , 107 ].

Un studiu recent a demonstrat că metformina a prelungit semnificativ OS (HR = 0,61; 95% CI = 0,48-0,77) și a redus riscul de recurență (HR = 0,50; 95% CI = 0,28-0,92) în cancerul endometrial [ 108 ]. În ceea ce privește cancerul endometrial, rezultatele au arătat că metformina amplifică efectele paclitaxelului prin blocarea căii de semnalizare mTOR [ 109 ]. Alte studii epidemiologice și meta-analize demonstrează că metformina reduce riscul de CO (raport impar) (0,61; IC 95% = 0,30-1,25 [110 ]; OD = 0,57; IC 95% = 0,16-1,99 [ 111 ]) și mortalitatea specifică OC [ 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 ]. În plus, SFP pe 5 ani a fost semnificativ mai bun pentru pacienții cu OC cu diabet de tip 2 care luau metformină (63%) comparativ cu utilizatorii altor medicamente hipoglicemiante (37%) și cei care nu consumau (23%) ( p = 0,03) [ 112]. Coroborând aceste rezultate, un alt studiu a demonstrat că rata de supraviețuire la 5 ani a fost semnificativ mai bună în grupul de utilizatori de metformină (67%) comparativ cu non-utilizatori (47%) și că metformina a rămas un predictor independent de supraviețuire (HR = 2,2; 95 % CI = 1,2-3,8) [ 115 ]. O meta-analiză recentă a demonstrat că utilizarea metforminei la pacienții OC post-diagnostici este asociată cu OS îmbunătățit (HR rezumat = 0,42; IC 95% = 0,31-0,56) și PFS (HR rezumat = 0,69; IC 95% = 0,45-1,07 ) indiferent de starea de diabet [ 117 ]. Mai multe alte studii retrospective au ajuns la concluzii similare, indicând faptul că pacienții cu cancer cu diabet tratați cu metformină au prezentat o povară de cancer substanțial mai mică decât pacienții cu diabet tratați cu alte medicamente antilipidemice [ 118].119 , 120 , 121 , 122 ]. Studiile in vivo demonstrează că metformina poate viza celulele stem ale cancerului ovarian (CSC) și, prin urmare, poate spori răspunsul la chimioterapie [ 103 , 123 ] propunând un mecanism de acțiune bazat pe țintirea CSC [ 92 , 103 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 ].

Un studiu clinic de fază II recent a arătat o SFP mediană de 18,0 luni (IÎ 95% = 14,0-21,6) cu o supraviețuire fără recidive la 18 luni de 59,3% (IÎ 95% = 38,6-70,5) și un OS median de 57,9 luni (IÎ 95% = 28,0-nu este estimabil) pentru utilizatorii de metformină la pacienții cu OC non-diabetici129 ]. Aceiași autori demonstrează că metformina este un agent de țintire CSC, deoarece tumorile ex vivo tratate cu metformină prezintă o scădere medie de 2,4 ori a celulelor ALDH + / CD133 + și o sensibilitate crescută la cisplatină comparativ cu celulele netratate cu metformină [ 129 ] .

Un studiu clinic de fază I testează efectul metforminei în combinație cu chimioterapia cu carboplatină-paclitaxel în OC avansat și evaluează siguranța și farmacocinetica [ 130 ]. În plus, se desfășoară un studiu randomizat de fază II pentru a evalua metformina ca terapie de întreținere în combinație cu chimioterapie standard la pacienții cu ovarian, trompa uterină sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III-IV ( NCT02122185 ).

Studiul clinic în curs testează în prezent această opțiune terapeutică, setarea OC fiind determinantă pentru a dezvălui rolul metforminei în tratamentul OC ( Tabelul S1 ). Multe rezultate experimentale și epidemiologice subliniază utilitatea metforminei în managementul oncologic, sugerând rolul său potențial în tratamentul OC avansat, mai ales atunci când este combinat cu compuși de platină.

2.3. Bifosfonați

Bifosfonații (de exemplu, alendronatul și acidul zoledronic) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea osteoporozei prin inhibarea resorbției osoase prin scăderea activității osteoclastelor [ 131 , 132 ]. Bifosfonații blochează farnesil pirofosfatul sintază situat în aval decât HMGCR în calea mevalonat [ 133 ]. Farnesil pirofosfatul este o enzimă implicată în sinteza compușilor necesari pentru menținerea funcției osteoclaste, cum ar fi farnesil pirofosfatul și geranilgeranil pirofosfatul [ 134]. Bifosfonații au un efect în prevenirea complicațiilor clinice specifice ale metastazelor osoase (hipercalcemie, fracturi osoase și durere) și au o proprietate anti-metastatică și antitumorală suplimentară atunci când sunt combinate cu agenți chimioterapeutici care inhibă proliferarea și diseminarea tumorii [ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 ]. Experimentele in vitro, folosind linii celulare de cancer de sân și de prostată, demonstrează că bifosfonații promovează apoptoza și blochează proliferarea celulară [ 139 , 140]. În plus, studiile care utilizează linii celulare OC și modele animale au arătat că bifosfonații au o activitate anti-proliferativă și pro-apoptotică prin inhibarea proliferării celulare și angiogeneză, inducerea apoptozei și activarea celulelor imune [ 141 , 142 , 143 , 144 , 145 , 146 ]. Un studiu recent a demonstrat că bifosfonații inhibă proliferarea liniilor celulare OC într-o manieră dependentă de concentrație in vitro și potențează o întârziere în formarea tumorii și o scădere a proliferării celulelor tumorale la modelele transgenice de șoarece OC (figura 1) [ 147 ]. Studiile au arătat că alendronatul, un medicament din clasa bifosfonaților, reduce invazia stromală, sarcina tumorală și ascita, sugerând că are efect antitumoral în OC [ 148 ]. Pe de altă parte, acidul zoledronic are o activitate anti-proliferativă și antiinvazivă și prezintă un potențial interesant de a întârzia recurențele în cancerele ovariene, endometriale și mamare, deoarece perturbă etapele relevante ale diseminării tumorii (adică invazia și formarea coloniei) [ 134 ].

Unele rapoarte au indicat faptul că bifosfonații prezintă proprietăți antitumorale în multe tipuri de cancer, de exemplu, pot inhiba apariția sânului (risc relativ (RR) = 0,87; IC 95% = 0,81-0,93) [ 149 ] și endometrial (RR) = 0,75; IC 95% = 0,60-0,94) [ 150 ] tipuri de cancer.

Un alt studiu epidemiologic a raportat că bifosfonații, administrați cu sau fără statine, sunt asociați cu un risc redus de OC [ 151 ]. În plus, s-a raportat că pacienții care utilizează bifosfonați prezintă un risc semnificativ redus de cancer ovarian (OR = 0,49; IC 95% = 0,26-0,93) și endometrial (OR = 0,39; IC 95% = 0,24-0,63) comparativ cu cancerele non- utilizatori [ 151 ].

Prin urmare, s-a demonstrat că bifosfonații prezintă un efect antitumoral și o capacitate de a întârzia recurențele în setarea OC; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua valoarea sa ca opțiune de tratament al cancerului.

2.4. Ivermectina

Ivermectina, un pesticid lactonic policiclic produs de bacteria S treptomyces avermitilis , este un agent antiparazitar cu spectru larg [ 152 ] care se leagă cu afinitate ridicată la canalul ionic de clorură operativă a acidului glutamic localizat în celulele nervoase și musculare la nevertebrate [ 153 , 154 ]. Această ligatură determină o permeabilitate crescută în membrana celulară pentru a permite ionilor de clorură să pătrundă în celule, rezultând hiperpolarizarea celulelor nervoase și musculare, care provoacă paralizia și dispariția paraziților [ 153 , 154 ].

Ivermectina este utilizată pe scară largă pentru tratarea oncocerciozei, a filariozei limfatice, a fortiloidiozei, a scabiei și a păduchilor de cap [ 155 ]. În plus, ivermectina poate prezenta și alte acțiuni terapeutice precum antibacteriene, antivirale și anticancer [ 156 ]. Ca agent anti-neoplazic, s-a demonstrat că ivermectina prezintă activitate antitumorală în diferite tipuri de cancer, cu accent pe cancerele ovariene, de colon și pulmonare, gliom, leucemie și melanom [ 157 , 158 , 159 , 160 , 161]. Diferite mecanisme pot explica această activitate, și anume inhibarea proteinelor cu rezistență la multe medicamente (MDR), modularea căilor de semnalizare a protein kinazei B (Akt) / mTOR și a factorului celulei Wnt / T (Wnt / TCF), degradarea kinazei p21-activate ( PAK-1) și reglarea descendentă a genelor de tulpină pentru a viza în mod preferențial populațiile CSC [ 158 , 159 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 ].

Un studiu recent in vitro și in vivo a demonstrat că ivermectina induce autofagia citostatică în celulele cancerului de sân legate de inhibarea expresiei PAK-1 ducând la o fosforilare redusă a Akt și blocarea căii de semnalizare Akt / mTOR care inhibă creșterea tumorii [ 163 , 168 ] . PAK-1 este exprimat anormal în diferite neoplasme, inclusiv cancer de sân, ovarian, pancreatic, de colon și de prostată și este implicat în creșterea celulelor tumorale și în dezvoltarea chimiorezistenței [ 163 , 166 ]. Hashimoto și colab. a demonstrat in vitro că ivermectina induce inactivarea creșterii celulelor OC care inhibă PAK-1 [ 158]. Un alt studiu recent a demonstrat că ivermectina vizează preferențial CSC-urile mamare prin creșterea nivelului speciilor de oxigen reactiv intracelular (ROS) asociate cu stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului [ 161 ]. În plus, s-a demonstrat că ivermectina ar putea scădea rezistența la mai multe medicamente în cancerul de sân și ar spori citotoxicitatea doxorubicinei și a paclitaxelului [ 169 ]. În celulele glioblastomului, ivermectina inhibă angiogeneza și dezactivează calea de semnalizare Akt / mTOR [ 166 ]. Mai mult, ivermectina inhibă semnificativ proliferarea și induce apoptoza în carcinomul cu celule renale multiple in vitro și întârzie semnificativ creșterea tumorii in vivo, prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ [ 170].]. Deoarece ivermectina este un compus care vizează proteina 1 asociată cu da (YAP1) [ 171 ], se anticipează că prezintă efecte antitumorale împotriva cancerelor ovariene, gastrice, colorectale și pulmonare, pentru care se consideră că o expresie ridicată a YAP1 este o indicator prognostic [ 172 , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Ivermectina suprimă proliferarea celulelor cancerului gastric in vitro și in vivo prin inhibarea expresiei YAP1 într-o manieră concentrațională și dependentă de timp [ 177 ]. În leucemia mieloidă cronică, s-a demonstrat că ivermectina induce selectiv apoptoza prin disfuncție mitocondrială și inducerea stresului oxidativ [ 178 ].

În OC, rezultatele in vitro și in vivo arată că ivermectina are un efect antitumoral dependent de subunitatea carioferină beta 1 (KPNB1) și combinația de ivermectină și paclitaxel produce un efect sinergic decât fiecare medicament [ 179 ]. Pacienții OC cu expresie ridicată a KPNB1 prezintă o supraviețuire slabă, prin urmare, ivermectina reprezintă un candidat promițător pentru tratamentul combinator în OC. Recent, un studiu interesant sugerează că ivermectina poate folosi tratamente combinatorii OC, demonstrând că acest medicament a crescut semnificativ efectul inhibitor al cisplatinei prin suprimarea fosforilării moleculelor cheie în calea de semnalizare Akt / mTOR [ 180]. În același studiu, utilizând modele de șoareci cu xenogrefă OC, autorii au arătat că ivermectina singură inhibă creșterea tumorii și, în combinație cu cisplatina, inversează complet creșterea tumorii [ 180 ]. Coroborând aceste constatări, un alt studiu in vivo și vitro a demonstrat că ivermectina inversează chimiorezistența în celulele canceroase de leucemie mieloidă colorectală, mamară și cronică prin inhibarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) / kinazelor extracelulare cu reglare a semnalului (ERK) / Akt / factorului nuclear calea kappa B (NF-κB) (figura 1) [ 181 ].

Descoperirile anterioare demonstrează că ivermectina îmbunătățește eficacitatea anticanceroasă a medicamentelor chimioterapeutice, în special în celulele chimiorezistente. Astfel, ar trebui efectuate studii suplimentare cu ivermectină în combinație cu agenți chimioterapeutici pentru a valida utilizarea acesteia în tratamentul OC.

2.5. Itraconazol

Itraconazolul este un agent antifungic cu spectru larg care inhibă sinteza ergosterolului în membrana celulară fungică prin blocarea enzimei lanosterol 14a-demetilază, rezultând distrugerea membranei fungice [ 182 , 183 , 184 ]. Itraconazolul este utilizat pe scară largă pentru tratarea infecțiilor fungice, inclusiv aspergiloză, candidoză și histoplasmoză și profilaxia tulburărilor imunosupresive [ 184 , 185 ]. În plus, mai multe date experimentale și clinice arată rezultate promițătoare cu privire la activitatea antiangiogenă a itraconazolului și a fost refăcut ca agent anticancerigen în mai multe tipuri de cancer [ 184 , 186 , 187 ].

Itraconazolul vizează diferite mecanisme de oncobiologie, inclusiv inversarea chemoresistenței mediată de glicoproteina P, inhibarea căilor de semnalizare Hedgehog, mTOR și Wnt / β-catenină, inhibarea angiogenezei și limfangiogenezei [ 186 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 ]. Un studiu recent a demonstrat că itraconazolul este capabil să inhibe semnalizarea mTOR prin diferite mecanisme din amonte, de exemplu, activarea AMPK și inhibarea traficului de colesterol care îmbunătățește un efect anti-proliferativ și anti-angiogenic, ducând la o eficacitate crescută a medicamentului și la inversarea chemorezistenței [ 190].]. În plus, un studiu in vitro a arătat că itraconazolul are efecte anticanceroase asupra carcinomului cu celule scuamoase orale prin exprimarea proteinelor în reglarea descendentă a căii Hedgehog prin inhibarea proliferării și migrației celulare [ 196 ]. Un alt studiu in vitro asupra cancerului pancreatic a demonstrat că itraconazolul inhibă viabilitatea, induce apoptoza și suprima invazia și migrația prin factorul de creștere beta (TGF-β) / mamele afectate împotriva semnalizării omologului decapentaplegic 2/3 (SMAD2 / 3) [ 197 ]. În cancerul esofagian, s-a demonstrat că itraconazolul inhibă creșterea celulelor prin activarea semnalizării AMPK [ 198 , 199 ].

În contextul OC, un studiu recent a arătat un efect sinergic al combinării itraconazolului și paclitaxelului pentru a spori eficacitatea la modelele de xenogrefă și de xenogrefe derivate de la pacienți (PDX) derivate de la pacienții chimiorezistenți la OC [ 200 ]. Autorii au demonstrat că activitatea antiangiogenă a itraconazolului este atribuită capacității sale de a inhiba receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2 (VEGFR2) și fosforilarea căilor ERK, arici și mTOR (figura 1) [ 200 ]. Acest studiu sugerează că combinarea itraconazolului și a paclitaxelului ar putea spori răspunsul chimioterapeutic la pacienții cu OC epitelial [ 200 ].

Mai multe studii demonstrează că tratamentul cu itraconazol, în combinație cu alți agenți terapeutici, este eficient în mai multe tipuri de cancer pentru creșterea eficacității medicamentului și pentru depășirea chimiorezistenței [ 201 , 202 , 203 , 204 , 205 ]. De fapt, s-a demonstrat că itraconazolul poate fi un agent terapeutic eficient pentru cancerele ovariene, mamare, prostatei, celulare bazale, pulmonare cu celule mici, endometriale, gastrointestinale, vezicale și pancreatice [ 186 , 187 , 188 , 202 , 203 , 205 , 206 , 207 , 208209 , 210 , 211 ]. În cazurile de cancer pulmonar pancreatic și non-cu celule mici, sa raportat o supraviețuire prelungită atunci când itraconazolul este administrat ca terapie de linia a doua202 , 208 ].

La pacienții cu OC care nu răspund la agenții de platină, administrarea de itraconazol combinată cu chimioterapia bazată pe taxan a îmbunătățit semnificativ PFS (HR = 0,24; p = 0,002) și supraviețuirea generală (HR = 0,27; p = 0,006) [ 203 ]. Unele rezultate demonstrează că tratamentul cu itraconazol este benefic pentru tratarea malignităților refractare, inclusiv a celulelor ovariene clare, a cancerului de sân triple-negativ, pancreatic și al tractului biliar [ 202 , 203209 , 212 ]. În plus, unele date din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul este capabil să inverseze chimiorezistența paclitaxelului [ 213 , 214 , 215 ].

În prezent, unele studii clinice evaluează efectul itraconazolului ca cancer terapeutic în cancerul pulmonar cu celule mici ( NCT02357836 ), cancer esofagian ( NCT02749513 ), carcinom bazocelular ( NCT02120677 ) și OC ( Tabelul S1 ).

Datele disponibile din studiile preclinice și clinice indică faptul că itraconazolul poate inversa chimiorezistența paclitaxelului. Având în vedere că pacienții cu OC prezintă frecvent recurențe taxano-chemoresistante, sunt necesare mai multe studii experimentale care utilizează celule OC pentru a evalua în continuare această proprietate antineoplazică a acestui medicament antifungic.

2.6. Ritonavir

Ritonavirul este un inhibitor al proteazei aprobat în prezent pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) pentru a controla sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) [ 216 ]. Terapia antiretrovirală foarte activă (HAART) este terapia combinată (de exemplu, inhibitori ai revers transcriptazei, cum ar fi inhibitori ai zidovudinei și proteazei, cum ar fi, ritonavir și nelfinavir) utilizată pentru tratarea pacienților cu infecție HIV [ 217 ] caracterizată printr-un risc crescut să dezvolte mai multe tipuri de tumori [ 217 , 218 , 219 ]. Interesant este faptul că unele studii au demonstrat că, la pacienții cu HIV tratați cu HAART [ 220 , 221 , 222 , 223], rata incidenței unor cancere este, de fapt, mai mică. Coroborând aceste constatări, rezultatele altor studii au raportat asocieri ale unui potențial impact anti-neoplazic al HAART [ 224 , 225 , 226 , 227 ]. S-a demonstrat că ritonavirul induce apoptoza celulelor tumorale limfoblastice incluzând limfom, leucemie mieloidă, fibrosarcom, mastocitom și sarcomul Kaposi [ 228 , 229 , 230 , 231 ]. Un studiu in vitro a demonstrat că ritonavirul are o activitate anti-proliferantă eficientă în celulele OC, inducând oprirea ciclului celular și apoptoza prin inhibarea căii AKT și fosforilarea retinoblastomului [ 217]. Ritonavir scade cantitatea de AKT fosforilată într-o manieră dependentă de doză, ceea ce inhibă calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K) / Akt având efect antitumoral (figura 1). Alte rezultate în OC demonstrează că ritonavirul inhibă invazia și migrația și are un efect aditiv atunci când este combinat cu tratamentul cu paclitaxel [ 217 ].

Dovezile asupra acțiunii ritonavirului asupra celulelor canceroase sunt limitate și necesită o validare suplimentară. Cu toate acestea, aceste date existente demonstrează că ritonavirul are un potențial pentru tratamentul OC în combinație cu chimioterapia convențională.Mergi la:

3. Utilizarea modelelor Ex Vivo pentru a testa eficacitatea individuală de reutilizare a medicamentelor

Dezvoltarea modelelor de celule canceroase derivate de pacienți pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor capabile să prezică răspunsurile la medicamente constituie un pas important către un tratament personalizat al cancerului. Aceste teste ar trebui să ia în considerare fenotipul, genotipul și fundalul expresiei proteinelor fiecărei tumoare a pacientului pentru a căuta medicamente eficiente în conformitate cu un profil individual al răspunsului la medicament. Determinarea profilului de chimiorezistență la fiecare pacient individual ar putea facilita descoperirea celui mai eficient medicament pentru repoziționare și tratamentul ar putea fi adaptat în consecință [ 232]. Au fost exploatate mai multe sisteme de modele ex vivo în aceste scopuri: (a) cultură monostrat 2D de celule disociate, inclusiv culturi primare și linii celulare; (b) culturi de tumori 3D, cuprinzând linii celulare și organoizi; (c) PDX; și (d) felii de țesut tumoral organotipic. Avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre aceste sisteme au fost revizuite în altă parte [ 233 ]. În cadrul acestora, sistemele de cultură de celule canceroase derivate de pacienți se disting, fiind un model preclinic ușor de realizat, non-animal, pentru testele de eficacitate a medicamentelor capabile să ghideze deciziile clinice [ 234 ]. Într-adevăr, modelele 2D și 3D pot fi utilizate pentru screening-ul cu sensibilitate ridicată a medicamentelor, care au început să arate rezultate promițătoare cu rate de răspuns semnificativ mai mari la pacienții care urmează tratamente ghidate [ 235]. În mod specific, în OC epitelial, s-a demonstrat că modelele ex vivo recapitulează fidel caracteristicile tumorale fenotipice și genotipice [ 236 ]. Mai mult, rezultatele profilării medicamentelor folosind aceste modele OC au arătat sensibilitate la medicamente, cum ar fi, platina și iPARP-urile, care s-au corelat cu răspunsurile clinice ale pacienților [ 237 ]. De asemenea, modelele ex vivo sunt, de asemenea, potrivite pentru testarea reutilizării medicamentelor de mare viteză, după cum s-a demonstrat în alte tipuri de cancer [ 238 ]. În OC epitelial, reîncadrarea sistematică a medicamentelor pe baza unor indicii din testarea ex vivo a celulelor pacientului cu OC umane a început, de asemenea, să fie explorată cu rapoarte de caz ale pacienților care prezintă răspuns la medicamente care nu sunt aplicate de obicei [ 239 ].

Modelele de celule canceroase derivate de pacienți sunt cel mai frecvent stabilite din tumorile primare, dar pot fi derivate și din metastaze și celule tumorale circulante din sânge, revărsări sau alte fluide organice [ 240 ]. Alegerea probelor tumorale care urmează să fie utilizate pentru testarea medicamentelor poate fi crucială pentru a prezice cu exactitate răspunsul pacientului pe parcursul bolii cu impact asupra supraviețuirii. În acest sens, OC epitelial constituie un cadru particular dat fiind că calea sa principală de progresie se află în cavitatea peritoneală [ 241]. Celulele tumorale exfoliate din ovar sau trompa uterină sunt purtate de lichid peritoneal fiziologic și se diseminează prin cavitatea abdominală. Însămânțarea peritoneală extinsă de către celulele tumorale este adesea asociată cu ascită, care poate fi detectată la momentul diagnosticului și mai frecvent în stadii avansate [ 242 ]. Ascita malignă cuprinde un set de citokine, factori de creștere, celule mezoteliale, macrofage, limfocite și celule tumorale [ 243]. Accesibilitatea ușoară a cavității peritoneale face din ascită o sursă puternică de celule tumorale, potrivită pentru detectarea biomarkerilor prognostici și predictivi, precum și pentru a efectua teste ex vivo care ar putea stimula descoperirea abordărilor terapeutice personalizate. În absența ascitei, la diagnostic, țesutul tumoral pentru modelele ex-vivo poate fi colectat simultan cu prelevarea de probe în scopuri de diagnosticare a patologiei. În contextul recurenței fără ascită, biopsia pentru modelele ex-vivo ar trebui luată în considerare cu atenție de către medici împreună cu pacienții lor, deoarece aceasta este o procedură invazivă. Înființarea culturilor din celulele tumorale circulante din sânge, chiar dacă este dificilă, poate fi o alternativă.

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichidul ascitic (Figura 2) a fost explorat ca model pentru depășirea unor limitări ale liniilor celulare puternic manipulate și potențarea unei dovezi de concept pentru testarea personalizată a eficacității medicamentelor [ 232 , 234 , 244 , 245 , 246 ]. O limitare a reutilizării medicamentelor este potența scăzută a compușilor afectați ca agenți unici, deoarece doza maximă tolerată este adesea subterapeutică în scopuri de tratament al cancerului [ 247]. În mod înțelept, cocktailurile combinate care utilizează medicamente chimioterapeutice și unul sau mai multe medicamente non-oncologice pot fi testate în celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru a oferi o soluție terapeutică individualizată pacienților cu OC. Conceptul de reutilizare a medicamentelor aliniat la acest sistem de testare personalizat ar putea valida în continuare dovezile existente care susțin utilizarea acestor medicamente vechi pentru tratamentul cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-07768-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Stabilirea de modele ex vivo din celule canceroase derivate din lichid ascitic pentru efectuarea testelor de eficacitate a medicamentelor. Combinația reutilizării medicamentelor (de exemplu, pitavastatină, metformină, bifosfonați, ivermectină, itraconazol și ritonavir) cu chimioterapie convențională (de exemplu, carboplatină și paclitaxel) poate avea beneficiile unei eficacități crescute și poate reduce riscul de eșec terapeutic. Eficacitatea abordărilor de reutilizare a medicamentelor pentru a viza sau sensibiliza celulele chimiorezistente la chimioterapia convențională poate fi validată în modele ex vivo stabilite. O diagramă schematică care demonstrează chimioterapia convențională în combinație cu compuși de refacere a medicamentelor care pot viza direct celula chimiorezistentă și tumora își pierde capacitatea de a genera noi celule canceroase,sau sensibilizează celulele chemoresistante pentru a perturba tulpina și a le face mai sensibile la chimioterapia convențională.Mergi la:

4. Concluzii

Mai mulți cercetători din întreaga lume investighează deja reciclarea scopului medicamentelor care nu au fost concepute inițial pentru tratamentul cancerului. Aceste terapii pot juca un rol important în chimioprevenția cancerului, în întârzierea recurenței și ca parteneri ai terapiilor vechi și noi, cum ar fi chimioterapia. Cu toate acestea, această strategie terapeutică se confruntă cu multe obstacole în ceea ce privește concurența cu dezvoltarea de noi medicamente și considerente legate de brevet. Multe dintre aceste dificultăți au dus la lipsa investițiilor din partea industriei farmaceutice care afectează dezvoltarea proiectelor de cercetare care ar putea valida în continuare dovezile științifice actuale. Redistribuirea medicamentelor va aduce beneficii în cele din urmă pacienților și țărilor cu venituri mici, cu sisteme de asistență medicală fragile și cu acces limitat la medicamente noi, scumpe. Prin urmare,cercetarea medicamentelor fără brevet ar trebui să aibă un sprijin financiar echitabil pentru a garanta o comparație exactă a rezultatelor dintre medicamentele noi și cele vechi în condițiile de cancer. În ceea ce privește OC, celulele tumorale prezente în lichidul ascitic constituie o oportunitate de a studia ex vivo eficacitatea medicamentelor într-un mod personalizat. Acest model are un mare potențial de a prezice efectul sinergic dintre chimioterapie și medicamentele de reutilizare, ducând la cel mai bun beneficiu pentru pacienții cu cancer.Mergi la:

Abrevieri

2DBidimensional
3DTridimensional
SIDASindromul imunodeficienței dobândite
ADPAdenozin difosfat
AKTProtein kinaza B.
AMPAdenozin monofosfat
AMPKProteina kinază activată
ATPAdenozin trifosfat
BRCACancer mamar
CIInterval confidențial
CSC-uriCelulele stem canceroase
ADNAcidul dezoxiribonucleic
EGFRReceptorul factorului de creștere epidermic
EMTTranziția epitelială-mezenchimală
ERKKinazele extracelulare cu reglare a semnalului
HAARTTerapie antiretrovirală foarte activă
HGSCCarcinom seros de înaltă calitate
HIVVirusul imunodeficienței umane
HMGCR3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază
HRGrad de periculozitate
iPARP-uriInhibitori PARP
KPNB1Subunitatea carioferină beta 1
MDRProteine ​​multirezistente
mTORȚinta mamiferelor de rapamicină
NF-κBFactorul nuclear kappa B
OCCancer ovarian
ODRaportul de cote
OSSupraviețuirea generală
P53 / TP53Proteina tumorală
PAK-1P21 – kinază activată
PARPPoli (ADP-riboză) polimerază
PDXXenogrefă derivată de pacient
PFSSupraviețuire fără progresie
PI3K3-kinaze fosfatidilinozitol
SMAD2 / 3Mame împotriva omologului decapentaplegic 2/3
RASVirusul sarcomului de șobolan
ROSSpecii reactive de oxigen
RRRisc relativ
TGF-βTransformarea factorului de creștere beta
VEGFFactorul de creștere endotelial vascular
VEGFR2Receptorul factorului de creștere endotelial vascular 2
Wnt / TCFFactorul celulei Wnt / T
YAP1Proteina asociată cu da 1

Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/1422-0067/21/20/7768/s1 .Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (12K, fermoar)Mergi la:

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit intelectual la cercetarea, redactarea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Acest manuscris a fost finanțat de HOPE: Îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian – donația de la un pacient cu cancer ovarian și de proiectul PTDC / MEC-ONC / 29503/2017 al FCT (Fundația pentru Tehnologie).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale asupra cancerului 2018: estimări Globocan ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C., Parkin DM, Pineros M., Znaor A., ​​Bray F. Estimarea incidenței și mortalității globale a cancerului în 2018: surse și metode Globocan. Int. J. Rac. 2019; 144 : 1941–1953. doi: 10.1002 / ijc.31937. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Ferlay JCM, Soerjomataram I., Dyba T., Randi G., Bettio M., Gavin A., Visser O., Bray F. Incidența cancerului și tiparele de mortalitate în Europa: estimări pentru 40 de țări și 25 de tipuri de cancer majore în 2018 . Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 2018; 103 : 356–387. doi: 10.1016 / j.ejca.2018.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim A., Ueda Y., Naka T., Enomoto T. Strategii terapeutice în cancerul ovarian epitelial. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2012; 31:14 . doi: 10.1186 / 1756-9966-31-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA Mezotelina ridicată se corelează cu chimiorezistență și supraviețuire slabă în carcinomul ovarian epitelial. Fr. J. Rac. 2009; 100 : 1144–1153. doi: 10.1038 / sj.bjc.6604964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Griffiths CT, Fuller AF Management intensiv chirurgical și chimioterapeutic al cancerului ovarian avansat. Surg. Clin. N. Am. 1978; 58 : 131–142. doi: 10.1016 / S0039-6109 (16) 41440-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Lheureux S., Gourley C., Vergote I., Oza AM Cancer ovarian epitelial. Lancet. 2019; 393 : 1240–1253. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32552-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Bowtell DD, Bohm S., Ahmed AA, Aspuria PJ, Bast RC, Jr., Beral V., Berek JS, Birrer MJ, Blagden S., Bookman MA, și colab. Repensarea cancerului ovarian ii: Reducerea mortalității prin cancer ovarian seros de înaltă calitate. Nat. Pr. Rac. 2015; 15 : 668-679. doi: 10.1038 / nrc4019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hille S., Rein DT, Riffelmann M., Neumann R., Sartorius J., Pfutzner A., ​​Kurbacher CM, Schondorf T., Breidenbach M. Medicamentele anticanceroase induc expresia genei mdr1 în cancerul ovarian recurent. Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 1041-1044. doi: 10.1097 / 01.cad.0000231480.07654.b5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Howlader NNA, Krapcho M., Miller D., Bishop K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis DR, și colab., Editori. Seer Cancer Statistics Review, 1975–2014, Institutul Național al Cancerului. Bethesda, md. [(accesat la 1 august 2020)];Disponibil online: Https://seer.Cancer.Gov/csr/1975_2014/11. Weidle UH, Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mecanisme și ținte implicate în diseminarea cancerului ovarian. Genomul cancerului. Proteom. 2016; 13 : 407–423. doi: 10.21873 / cgp.20004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Aghajanian C., Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A., Sovak MA, Yi J., Nycum LR Oceans: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, de chimioterapie cu sau fără bevacizumab la pacienții cu cancer ovarian epitelial recurent sensibil la platină, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 2039–2045. doi: 10.1200 / JCO.2012.42.0505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, Sabbatini P., Armstrong DK, Walker JL, Kim BG, Fujiwara K., Tewari KS, O’Malley DM și colab. Chimioterapie cu bevacizumab și paclitaxel-carboplatină și citoreducție secundară în cancerul ovarian recurent, sensibil la platină (nrg studiu de grup oncologie / oncologie ginecologică gog-0213): Un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 779–791. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30279-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J., Oza AM, Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann JA, Lorusso D., Vergote I., și colab. Terapia de întreținere cu niraparib în cancerul ovarian recurent sensibil la platină. N. Engl. J. Med. 2016; 375 : 2154–2164. doi: 10.1056 / NEJMoa1611310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals JI, Clamp A., Scambia G., și colab. Tratamentul de întreținere cu Rucaparib pentru carcinomul ovarian recurent după răspunsul la terapia cu platină (ariel3): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet. 2017; 390 : 1949–1961. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32440-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Pujade-Lauraine E., Ledermann JA, Selle F., Gebski V., Penson RT, Oza AM, Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., și colab. Comprimatele de Olaparib ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recidivat cu platină și mutație brca1 / 2 (solo2 / engot-ov21): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 3. Lancet Oncol. 2017; 18 : 1274–1284. doi: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30469-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Armando RG, Mengual Gomez DL, Gomez DE Noile medicamente nu sunt suficiente repoziționarea medicamentelor în oncologie: o actualizare. Int. J. Oncol. 2020; 56 : 651-684. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Ashburn TT, Thor KB Repoziționarea medicamentelor: identificarea și dezvoltarea de noi utilizări pentru medicamentele existente. Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3 : 673-683. doi: 10.1038 / nrd1468. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. Reutilizarea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2015; 12 : 732–742. doi: 10.1038 / nrclinonc.2015.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Nowak-Sliwinska P., Scapozza L., Ruiz IAA Reutilizarea medicamentelor în oncologie: compuși, căi, fenotipuri și abordări computaționale pentru cancerul colorectal. Biochim. Biofizi. Acta Rev. Cancer. 2019; 1871 : 434-454. doi: 10.1016 / j.bbcan.2019.04.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Gunjan S., Sharma T., Yadav K., Chauhan BS, Singh SK, Siddiqi MI, Tripathi R. Derivați de artemisinină și trioxan sintetic declanșează moartea celulelor apoptotice în stadii asexuale ale plasmodiumului. Față. Infectează celula. Microbiol. 2018; 8 : 256. doi: 10.3389 / fcimb.2018.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Goldstein JL, Brown MS Reglementarea căii mevalonate. Natură. 1990; 343 : 425-430. doi: 10.1038 / 343425a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Kaitin KI, DiMasi JA Inovație farmaceutică în secolul 21: noi aprobări de medicamente în primul deceniu, 2000-2009. Clin. Farmacol. Ther. 2011; 89 : 183–188. doi: 10.1038 / clpt.2010.286. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Schachter M. Proprietățile chimice, farmacocinetice și farmacodinamice ale statinelor: o actualizare. Fundam. Clin. Farmacol. 2005; 19 : 117–125. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2004.00299.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Padhy BM, Gupta YK Repoziționarea medicamentelor: Reinvestigarea medicamentelor existente pentru noi indicații terapeutice. J. Postgrad. Med. 2011; 57 : 153-160. doi: 10.4103 / 0022-3859.81870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Akinwunmi B., Vitonis AF, Titus L., Terry KL, Cramer DW Statin terapia și asocierea cu riscul de cancer ovarian în studiul de control al cazului din Noua Anglie (nec). Int. J. Rac. 2019; 144 : 991–1000. doi: 10.1002 / ijc.31758. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Davies JT, Delfino SF, Feinberg CE, Johnson MF, Nappi VL, Olinger JT, Schwab AP, Swanson HI Utilizările actuale și emergente ale statinelor în terapeutica clinică: o revizuire. Perspective lipidice. 2016; 9 : 13–29. doi: 10.4137 / LPI.S37450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Knickelbine T., Lui M., Garberich R., Miedema MD, Strauss C., VanWormer JJ Hipercolesterolemia familială într-o populație ambulatorie mare: utilizarea statinelor, tratamentul optim și identificarea terapiilor medicale avansate. J. Clin. Lipidol. 2016; 10 : 1182–1187. doi: 10.1016 / j.jacl.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Pletcher MJ, Pignone M., Jarmul JA, Moran AE, Vittinghoff E., Newman T. Impactul populației și eficiența prescrierii statinelor orientate spre beneficiu față de risc pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. J. Am. Inimă conf. Univ. 2017; 6 : e004316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Fernandez-Sauze S., Grall D., Cseh B., Van Obberghen-Schilling E. Reglarea ansamblului matricei de fibronectină și morfogeneza capilară în celulele endoteliale de către gtpazele familiei rho. Exp. Rez. Celulare 2009; 315 : 2092–2104. doi: 10.1016 / j.yexcr.2009.03.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Mizuno Y., Jacob RF, Mason RP Inflamarea și dezvoltarea aterosclerozei. J. Ateroscler. Tromb. 2011; 18 : 351–358. doi: 10.5551 / jat.7591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Spuul P., Ciufici P., Veillat V., Leclercq A., Daubon T., Kramer IJ, Genot E. Importanța rhogtpazelor în formarea, caracteristicile și funcțiile invadosomilor. GTPaze mici. 2014; 5 : e28195. doi: 10.4161 / sgtp.28713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zeybek B., Costantine M., Kilic GS, Borahay MA Roluri terapeutice ale statinelor în ginecologie și obstetrică: dovezile actuale. Reprod. Știință. 2018; 25 : 802–817. doi: 10.1177 / 1933719117750751. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Clendening JW, Pandyra A., Boutros PC, El Ghamrasni S., Khosravi F., Trentin GA, Martirosyan A., Hakem A., Hakem R., Jurisica I., și colab. Disregularea căii mevalonate favorizează transformarea. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 15051-15056. doi: 10.1073 / pnas.0910258107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Martirosyan A., Clendening JW, Goard CA, Penn LZ Lovastatin induce apoptoza celulelor cancerului ovarian și se sinergizează cu doxorubicina: relevanță terapeutică potențială. Cancer BMC. 2010; 10 : 103. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Robinson E., Nandi M., Wilkinson LL, Arrowsmith DM, Curtis AD, Richardson A. Evaluarea preclinică a statinelor ca tratament pentru cancerul ovarian. Ginecol. Oncol. 2013; 129 : 417-424. doi: 10.1016 / j.ygyno.2013.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Wong WW, Dimitroulakos J., Minden MD, Penn LZ Hmg-coa reductază inhibitori și celula malignă: familia statinelor de medicamente ca factori declanșatori ai apoptozei tumorale specifice. Leucemie. 2002; 16 : 508–519. doi: 10.1038 / sj.leu.2402476. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jones HM, Fang Z., Sun W., Clark LH, Stine JE, Tran AQ, Sullivan SA, Gilliam TP, Zhou C., Bae-Jump VL Atorvastatin prezintă efecte anti-tumorigenice și anti-metastatice în cancerul ovarian în vitro. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 : 2478–2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Pich C., Teiti I., Rochaix P., Mariame B., Couderc B., Favre G., Tilkin-Mariame AF Statins reduc dezvoltarea melanomului și metastaza prin supraexprimarea micii. Față. Immunol. 2013; 4 : 62. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00062. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Kidera Y., Tsubaki M., Yamazoe Y., Shoji K., Nakamura H., Ogaki M., Satou T., Itoh T., Isozaki M., Kaneko J., și colab. Reducerea metastazei pulmonare, a invaziei celulare și a aderenței în melanomul șoarecelui prin blocarea indusă de statină a căii protein kinazei care conține bobine înfășurate rho / rho. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 127. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Liu H., Wang Z., Li Y., Li W., Chen Y. Simvastatin previne proliferarea și metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo. Neoplasma. 2013; 60 : 240–246. doi: 10.4149 / neo_2013_032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Yu X., Luo Y., Zhou Y., Zhang Q., Wang J., Wei N., Mi M., Zhu J., Wang B., Chang H., și colab. Supraexpresia Brca1 sensibilizează celulele canceroase la lovastatină prin reglarea căii ciclinei d1-cdk4-p21waf1 / cip1: analizează folosind o linie celulară de cancer de sân și un model de xenogrefă tumorală. Int. J. Oncol. 2008; 33 : 555-563. doi: 10.3892 / ijo_00000040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., Gambhir SS, Felsher DW Myc fosforilarea, activarea și potențialul tumorigenic în carcinomul hepatocelular sunt reglementate de hmg-coa reductază . Cancer Res. 2011; 71 : 2286-2297. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Sassano A., Statinele Platanias LC în supresia tumorii. Rac Lett. 2008; 260 : 11-19. doi: 10.1016 / j.canlet.2007.11.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Greenaway JB, Virtanen C., Osz K., Revay T., Hardy D., Shepherd T., DiMattia G., Petrik J. Creșterea tumorii ovariene este caracterizată prin semnarea genei căii mevalonate într-un model ortotopic, simgenic al epitelialului. cancer ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 47343–47365. doi: 10.18632 / oncotarget.10121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Kobayashi Y., Kashima H., Wu RC, Jung JG, Kuan JC, Gu J., Xuan J., Sokoll L., Visvanathan K., Shih Ie M., și colab. Antagonistul căii Mevalonat suprimă formarea de carcinom intraepitelial tubar seros și carcinom ovarian la modelele de șoareci. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 4652–4662. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-3368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Stine JE, Guo H., Sheng X., Han X., Schointuch MN, Gilliam TP, Gehrig PA, Zhou C., Bae-Jump VL. efecte tumorigene în cancerul ovarian. Oncotarget. 2016; 7 : 946–960. doi: 10.18632 / oncotarget.5834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cuello FM, Kato SC, Díaz SD, Owen G. Efectele statinelor în cancer. Pr. Med. Chil. 2013; 141 : 227–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Laezza C., Malfitano AM, Proto MC, Esposito I., Gazzerro P., Formisano P., Pisanti S., Santoro A., Caruso MG, Bifulco M. Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a activitatea reductazei și a farnesilării ras mediază efectele antitumorale ale anandamidei în celulele cancerului de sân uman. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 : 495-503. doi: 10.1677 / ERC-10-0009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Horiuchi A., Kikuchi N., Osada R., Wang C., Hayashi A., Nikaido T., Konishi I. Supraexprimarea rhoa îmbunătățește diseminarea peritoneală: supresia rhoa cu lovastatină poate fi utilă pentru cancerul ovarian. Știința cancerului. 2008; 99 : 2532–2539. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00977.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Liu H., Liang SL, Kumar S., Weyman CM, Liu W., Zhou A. Statinele induc apoptoza în celulele cancerului ovarian prin activarea jnk și îmbunătățirea expresiei bim. Cancer Chemother. Farmacol. 2009; 63 : 997–1005. doi: 10.1007 / s00280-008-0830-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Matsuura M., Suzuki T., Suzuki M., Tanaka R., Ito E., Saito T. Reducerea mediată de statină a expresiei osteopontinei induce apoptoza și stoparea creșterii celulare în carcinomul ovarian clar. Oncol. Rep. 2011; 25 : 41–47. doi: 10.3892 / or_00001039. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. de Wolf E., Abdullah MI, Jones SM, Menezes K., Moss DM, Drijfhout FP, Hart SR, Hoskins C., Stronach EA, Richardson A. Geranylgeraniol dietetic poate limita activitatea pitavastatinei ca potențial tratament pentru medicamente -cancer ovarian rezistent. Știință. Rep. 2017; 7 : 5410. doi: 10.1038 / s41598-017-05595-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bischof K., Knappskog S., Hjelle SM, Stefansson I., Woie K., Salvesen HB, Gjertsen BT, Bjorge L. Influența expresiei izoformei p53 asupra supraviețuirii în cancerele ovariene seroase de grad înalt. Știință. Rep. 2019; 9 : 5244. doi: 10.1038 / s41598-019-41706-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Kandoth C., McLellan MD, Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C., Xie M., Zhang Q., McMichael JF, Wyczalkowski MA și colab. Peisaj mutațional și semnificație în cele 12 tipuri majore de cancer. Natură. 2013; 502 : 333–339. doi: 10.1038 / nature12634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D., Garsed DW, George J., Fereday S., Nones K., Cowin P., Alsop K., Bailey PJ și colab. Caracterizarea genomului întreg al cancerului ovarian chemoresistant. Natură. 2015; 521 : 489–494. doi: 10.1038 / nature14410. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Brennan DJ, Brandstedt J., Rexhepaj E., Foley M., Ponten F., Uhlen M., Gallagher WM, O’Connor DP, O’Herlihy C., Jirstrom K. Tumor-specific hmg-coar is a predictor independent al supraviețuirii fără recurență în cancerul ovarian epitelial. Cancer BMC. 2010; 10 : 125. doi: 10.1186 / 1471-2407-10-125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Xie W., Ning L., Huang Y., Liu Y., Zhang W., Hu Y., Lang J., Yang J. Utilizarea statinei și rezultatele supraviețuirii în cancerele ginecologice endocrine: o revizuire sistematică și meta -analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 41508-41517. doi: 10.18632 / oncotarget.17242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Li X., Zhou J. Impactul utilizării statinelor postdiagnostice asupra mortalității prin cancer ovarian: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. Fr. J. Clin. Farmacol. 2018; 84 : 1109–1120. doi: 10.1111 / bcp.13559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Urpilainen E., Marttila M., Hautakoski A., Arffman M., Sund R., Ilanne-Parikka P., Arima R., Kangaskokko J., Puistola U., Laara E., și colab. Rolul metforminei și statinelor în incidența cancerului ovarian epitelial în diabetul de tip 2: un studiu de cohortă și caz-control imbricat. BJOG. 2018; 125 : 1001–1008. doi: 10.1111 / 1471-0528.15151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE Statin utilizarea și reducerea mortalității legate de cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 367 : 1792–1802. doi: 10.1056 / NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Couttenier A., ​​Lacroix O., Vaes E., Cardwell CR, De Schutter H., Robert A. Utilizarea statinei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul ovarian: un studiu retrospectiv bazat pe populație. Plus unu. 2017; 12 : e0189233. doi: 10.1371 / journal.pone.0189233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Graaf MR, Beiderbeck AB, Egberts AC, Richel DJ, Guchelaar HJ Riscul de cancer la utilizatorii de statine. J. Clin. Oncol. 2004; 22 : 2388–2394. doi: 10.1200 / JCO.2004.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Smith A., Murphy L., Zgaga L., Barron TI, Bennett K. Utilizarea statinică pre-diagnosticată, starea ganglionilor limfatici și mortalitatea la femeile cu stadii i-iii de cancer mamar. Fr. J. Rac. 2017; 117 : 588-596. doi: 10.1038 / bjc.2017.227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ Statin utilizează după diagnosticul și supraviețuirea cancerului colorectal: Un studiu de cohortă bazat pe populație. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 3177-3183. doi: 10.1200 / JCO.2013.54.4569. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Yu O., Eberg M., Benayoun S., Aprikian A., Batist G., Suissa S., Azoulay L. Utilizarea statinelor și riscul de deces la pacienții cu cancer de prostată. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 5-11. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.4757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Vogel TJ, Goodman MT, Li AJ, Jeon CY Tratamentul cu statină este asociat cu supraviețuirea la o populație reprezentativă la nivel național a femeilor în vârstă cu cancer ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2017; 146 : 340-345. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Knox JJ, Siu LL, Chen E., Dimitroulakos J., Kamel-Reid S., Moore MJ, Chin S., Irish J., LaFramboise S., Oza AM Un studiu de fază i cu administrare prelungită de lovastatină la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase recurente sau metastatice al capului și gâtului sau al colului uterin. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 523–530. doi: 10.1016 / j.ejca.2004.12.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kornblau SM, Banker DE, Stirewalt D., Shen D., Lemker E., Verstovsek S., Estrov Z., Faderl S., Cortes J., Beran M., și colab. Blocarea modificărilor defensive adaptive în absorbția și sinteza colesterolului în aml prin adăugarea de pravastatină la idarubicină + doză mare de ara-c: un studiu de fază 1. Sânge. 2007; 109 : 2999–3006. doi: 10.1182 / blood-2006-08-044446. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Minden MD, Dimitroulakos J., Nohynek D., Penn LZ Lovastatin a indus controlul creșterii celulelor blastice la un pacient în vârstă cu leucemie mieloblastică acută. Leuk. Limfom. 2001; 40 : 659-662. doi: 10.3109 / 10428190109097663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Schmidmaier R., Baumann P., Bumeder I., Meinhardt G., Straka C., Emmerich B. Prima experiență clinică cu simvastatină pentru a depăși rezistența la medicamente în mielomul multiplu refractar. Euro. J. Haematol. 2007; 79 : 240–243. doi: 10.1111 / j.1600-0609.2007.00902.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Van der Spek E., Bloem AC, van de Donk NW, Bogers LH, van der Griend R., Kramer MH, de Weerdt O., Wittebol S., Lokhorst HM Studiu de constatare a dozei de simvastatină cu doze mari combinat cu chimioterapie standard la pacienții cu mielom sau limfom recidivant sau refractar. Haematologica. 2006; 91 : 542–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Cusi K., Consoli A., DeFronzo RA Efectele metabolice ale metforminei asupra metabolismului glucozei și lactatului în diabetul zaharat noninsulin-dependent. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81 : 4059–4067. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Mues C., Zhou J., Manolopoulos KN, Korsten P., Schmoll D., Klotz LO, Bornstein SR, Klein HH, Barthel A. Reglarea expresiei genei glucozei-6-fosfatazei prin insulină și metformină. Horm. Metab. Rez. 2009; 41 : 730–735. doi: 10.1055 / s-0029-1225360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Stephenne X., Foretz M., Taleux N., van der Zon GC, Sokal E., Hue L., Viollet B., Guigas B. Metformina activează proteina kinază activată de amplificator în hepatocitele umane primare prin scăderea stării energiei celulare . Diabetologia. 2011; 54 : 3101–3110. doi: 10.1007 / s00125-011-2311-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: O privire de ansamblu. Clin. Știință. 2012; 122 : 253–270. doi: 10.1042 / CS20110386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Lee JO, Lee SK, Kim JH, Kim N., You GY, Moon JW, Kim SJ, Park SH, Kim HS Metformina reglează translocarea transportorului de glucoză 4 (glut4) prin cbl mediate de proteină kinază activată (ampk) / semnalizare capac în celule preadipocite 3t3-l1. J. Biol. Chem. 2012; 287 : 44121–44129. doi: 10.1074 / jbc.M112.361386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S., Sullivan LB, Anso E., Glasauer A., ​​Dufour E., Mutlu GM, Budigner GS și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial i al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Pernicova I., Korbonits M. Metformin – mod de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Nat. Pr. Endocrinol. 2014; 10 : 143–156. doi: 10.1038 / nrendo.2013.256. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 159–169. doi: 10.1038 / nrc3215. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Pollak MN Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., Pollak M., Ferbeyre G. Metformin, îmbătrânirea și cancerul. Îmbătrânirea Albany NY. 2013; 5 : 330–331. doi: 10.18632 / aging.100556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H., Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor t cd8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. doi: 10.1038 / nature08097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Shaw RJ, Bardeesy N., Manning BD, Lopez L., Kosmatka M., DePinho RA, Cantley LC Supresorul tumorii lkb1 reglează negativ semnalizarea mtor. Celula cancerului. 2004; 6 : 91–99. doi: 10.1016 / j.ccr.2004.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Zakikhani M., Dowling RJ, Sonenberg N., Pollak MN Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de amplificator. Cancer Prev. Rez. 2008; 1 : 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Lengyel E., Litchfield LM, Mitra AK, Nieman KM, Mukherjee A., Zhang Y., Johnson A., Bradaric M., Lee W., Romero IL Metformin inhibă creșterea cancerului ovarian și crește sensibilitatea la paclitaxel la modelele de șoarece . A.m. J. Obstet. Ginecol. 2015; 212 : 479.e1–479.e10. doi: 10.1016 / j.ajog.2014.10.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Liu X., Romero IL, Litchfield LM, Lengyel E., Locasale JW Metformin vizează metabolismul central al carbonului și dezvăluie cerințele mitocondriale în cancerele umane. Cell Metab. 2016; 24 : 728–739. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Gui DY, Sullivan LB, Luengo A., Hosios AM, Bush LN, Gitego N., Davidson SM, Freinkman E., Thomas CJ, Vander Heiden MG Environment dictează dependența de complexul mitocondrial i pentru producția de nad + și aspartat și determină cancerul sensibilitatea celulelor la metformină. Cell Metab. 2016; 24 : 716–727. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Kurelac I., Umesh Ganesh N., Iorio M., Porcelli AM, Gasparre G. Efectele multiforme ale metforminei asupra microambientului tumorii. Semin. Cell Dev. Biol. 2020; 98 : 90–97. doi: 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Li X., Li B., Ni Z., Zhou P., Wang B., He J., Xiong H., Yang F., Wu Y., Lyu X. și colab. Metformina face sinergie cu inhibitorul bcl-xl / bcl-2 abt-263 pentru a induce apoptoza în mod specific în celulele canceroase defecte p53. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 : 1806–1818. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0763. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Galdieri L., Gatla H., Vancurova I., Vancura A. Activarea proteinei kinazei amplificate de metformină induce acetilarea proteinelor în celulele cancerului de prostată și ovarian. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 25154–25166. doi: 10.1074 / jbc.M116.742247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Rattan R., Giri S., Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de amp-kinază. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 : 166–178. doi: 10.1111 / j.1582-4934.2009.00954.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Xie Y., Peng Z., Shi M., Ji M., Guo H., Shi H. Metformina combinată cu inhibitorul p38 mapk îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină în cancerul ovarian rezistent la cisplatină. Mol. Med. Rep. 2014; 10 : 2346–2350. doi: 10.3892 / mmr.2014.2490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Zhang R., Zhang P., Wang H., Hou D., Li W., Xiao G., Li C. Efecte inhibitorii ale metforminei la concentrație scăzută asupra tranziției epiteliale-mezenchimale a cd44 (+) cd117 (+) celulele stem ale cancerului ovarian. Celulă stem. Rez. Ther. 2015; 6 : 262. doi: 10.1186 / s13287-015-0249-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Yang C., Zhao N., Li D., Zou G., Chen Y. Metformina îmbunătățește sensibilitatea celulelor cancerului ovarian la agenții chimioterapeutici. Oncol. Lett. 2019; 18 : 2404–2411. doi: 10.3892 / ol.2019.10564. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Du J., Shi HR, Ren F., Wang JL, Wu QH, Li X., Zhang RT Inhibarea căii de semnalizare igf inversează rezistența la cisplatină în celulele cancerului ovarian. Cancer BMC. 2017; 17 : 851. doi: 10.1186 / s12885-017-3840-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Gotlieb WH, Saumet J., Beauchamp MC, Gu J., Lau S., Pollak MN, Bruchim I. Activitatea anti-neoplazică a metforminei in vitro în cancerul ovarian epitelial. Ginecol. Oncol. 2008; 110 : 246–250. doi: 10.1016 / j.ygyno.2008.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Liu Y., Feng Y., Liu H., Wu J., Tang Y., Wang Q. Evaluarea în timp real a sensibilității la platină a culturii primare de la un pacient cu cancer ovarian cu metastază extinsă și efectul de îmbunătățire a sensibilității la platină de metformin. Oncol. Lett. 2018; 16 : 4253-4262. doi: 10.3892 / ol.2018.9223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Rattan R., Graham RP, Maguire JL, Giri S., Shridhar V. Metformina suprimă creșterea și metastaza cancerului ovarian cu îmbunătățirea citotoxicității cisplatinei in vivo. Neoplazie. 2011; 13 : 483–491. doi: 10.1593 / neo.11148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Wu B., Li S., Sheng L., Zhu J., Gu L., Shen H., La D., Hambly BD, Bao S., Di W. Metformin inhibă dezvoltarea și metastaza cancerului ovarian. Oncol. Rep. 2012; 28 : 903–908. doi: 10.3892 / or.2012.1890. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Yasmeen A., Beauchamp MC, Piura E., Segal E., Pollak M., Gotlieb WH Inducerea apoptozei de metformină în cancerul ovarian epitelial: Implicarea proteinelor familiei bcl-2. Ginecol. Oncol. 2011; 121 : 492–498. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.02.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Patel S., Kumar L., Singh N. Metformin și terapie pentru cancerul ovarian epitelial. Celula. Oncol. 2015; 38 : 365–375. doi: 10.1007 / s13402-015-0235-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Shank JJ, Yang K., Ghannam J., Cabrera L., Johnston CJ, Reynolds RK, Buckanovich RJ Metformin vizează celulele stem ale cancerului ovarian in vitro și in vivo. Ginecol. Oncol. 2012; 127 : 390–397. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.07.115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Dang JH, Jin ZJ, Liu XJ, Hu D., Wang J., Luo Y., Li LL Metformin în combinație cu cisplatin inhibă viabilitatea celulară și induce apoptoza celulelor cancerului ovarian uman prin inactivarea erk 1/2. Oncol. Lett. 2017; 14 : 7557-7564. doi: 10.3892 / ol.2017.7176. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Hijaz M., Chhina J., Mert I., Taylor M., Dar S., Al-Wahab Z., Ali-Fehmi R., Buekers T., Munkarah AR, Rattan R. Evaluarea preclinică a olaparibului și metforminei combinație în cancerul ovarian de tip sălbatic brca1. Ginecol. Oncol. 2016; 142 : 323–331. doi: 10.1016 / j.ygyno.2016.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GF, Pellegrini F., Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. doi: 10.1371 / journal.pone.0071583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Chu D., Wu J., Wang K., Zhao M., Wang C., Li L., Guo R. Efectul utilizării metforminei asupra riscului și prognosticului cancerului endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer BMC. 2018; 18 : 438. doi: 10.1186 / s12885-018-4334-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Hanna RK, Zhou C., Malloy KM, Sun L., Zhong Y., Gehrig PA, Bae-Jump VL Metformina potențează efectele paclitaxelului în celulele canceroase endometriale prin inhibarea proliferării celulare și modularea căii mtor. Ginecol. Oncol. 2012; 125 : 458–469. doi: 10.1016 / j.ygyno.2012.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Bodmer M., Becker C., Meier C., Jick SS, Meier CR Utilizarea metforminei și riscul de cancer ovarian: o analiză caz-control. Ginecol. Oncol. 2011; 123 : 200–204. doi: 10.1016 / j.ygyno.2011.06.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N., Termrungruanglert W., Pratoomsoot C., Saokaew S., Sruamsiri R. Efectele metforminei asupra cancerului ovarian: o revizuire sistematică. Int. J. Gynecol. Cancer. 2013; 23 : 1544–1551. doi: 10.1097 / IGC.0b013e3182a80a21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Romero IL, McCormick A., McEwen KA, Park S., Karrison T., Yamada SD, Pannain S., Lengyel E. Relația utilizării diabetului de tip II și a metforminei cu progresia, supraviețuirea și chimiosensibilitatea cancerului ovarian. Obstet. Ginecol. 2012; 119 : 61–67. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3182393ab3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Shi J., Liu B., Wang H., Zhang T., Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: O analiză sistematică și meta-analiză. Int. J. Gynecol. Cancer. 2019; 29 : 140–146. doi: 10.1136 / ijgc-2018-000060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wang SB, Lei KJ, Liu JP, Jia YM Utilizarea continuă a metforminei poate îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici de tip 2 cu cancer ovarian: Un studiu retrospectiv. Medicament. 2017; 96 : e7605. doi: 10.1097 / MD.0000000000007605. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Kumar S., Meuter A., ​​Thapa P., Langstraat C., Giri S., Chien J., Rattan R., Cliby W., Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un caz -studiu de control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. doi: 10.1002 / cncr.27706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Obezitatea diabetului. Metab. 2014; 16 : 707–710. doi: 10.1111 / dom.12267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Gong TT, Wu QJ, Lin B., Ruan SK, Kushima M., Takimoto M. Studii observaționale privind asocierea dintre utilizarea post-diagnostic a metforminei și supraviețuirea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Față. Oncol. 2019; 9 : 458. doi: 10.3389 / fonc.2019.00458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin și risc redus de cancer la pacienții cu diabet zaharat. BMJ. 2005; 330 : 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L., DeCensi A., Szabo E. Metformin și cancer și risc și mortalitate: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev. Rez. 2014; 7 : 867–885. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Saraei P., Asadi I., Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Administrarea cancerului. Rez. 2019; 11 : 3295–3313. doi: 10.2147 / CMAR.S200059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Yu H., Zhong X., Gao P., Shi J., Wu Z., Guo Z., Wang Z., Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o revizuire umbrelă. Față. Endocrinol. 2019; 10 : 617. doi: 10.3389 / fendo.2019.00617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Zi F., Zi H., Li Y., He J., Shi Q., ​​Cai Z. Metformin și cancer: un medicament existent pentru prevenirea și terapia cancerului. Oncol. Lett. 2018; 15 : 683–690. doi: 10.3892 / ol.2017.7412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Bao B., Azmi AS, Ali S., Zaiem F., Sarkar FH Metformina poate funcționa ca agent anticancer prin țintirea celulelor stem canceroase: Semnificația biologică potențială a mirnelor asociate tumorii în cancerele de sân și pancreatice. Ann. Trad. Med. 2014; 2 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Chae JW, Baek IH, Lee BY, Cho SK, Kwon KI Population pk / pd analysis of metformin using the signal transduction model. Fr. J. Clin. Farmacol. 2012; 74 : 815–823. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2012.04260.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Shackelford DB, Abt E., Gerken L., Vasquez DS, Seki A., Leblanc M., Wei L., Fishbein MC, Czernin J., Mischel PS, și colab. Inactivarea Lkb1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar fără celule mici la fenformina medicamentului pentru metabolism. Celula cancerului. 2013; 23 : 143–158. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.12.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pierotti MA, Berrino F., Gariboldi M., Melani C., Mogavero A., Negri T., Pasanisi P., Pilotti S. Direcționarea metabolismului pentru tratamentul și prevenirea cancerului: Metformin, un medicament vechi cu efecte multifacetale . Oncogene. 2013; 32 : 1475–1487. doi: 10.1038 / onc.2012.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformin. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2015; 112 : 1809–1814. doi: 10.1073 / pnas.1417636112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Del Barco S., Vazquez-Martin A., Cufi S., Oliveras-Ferraros C., Bosch-Barrera J., Joven J., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin: Multi-fateted protection against cancer. Oncotarget. 2011; 2 : 896–917. doi: 10.18632 / oncotarget.387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Brown JR, Chan DK, Shank JJ, Griffith KA, Fan H., Szulawski R., Yang K., Reynolds RK, Johnston C., McLean K., și colab. Studiu clinic de fază II a metforminei ca agent de țintire a celulelor stem de cancer în cancerul ovarian. JCI Insight. 2020; 5 : e133247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Broekman KE, Hof MAJ, Touw DJ, Gietema JA, Nijman HW, Lefrandt JD, Reyners AKL, Jalving M. Studiu de fază a metforminei în combinație cu chimioterapie carboplatină / paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian epitelial avansat. Investi. Droguri noi. 2020; 38 : 1454–1462. doi: 10.1007 / s10637-020-00920-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Mystakidou K., Katsouda E., Stathopoulou E., Vlahos L. Abordări pentru gestionarea metastazelor osoase din cancerul de sân: Rolul bifosfonaților. Tratamentul cancerului. Rev. 2005; 31 : 303-311. doi: 10.1016 / j.ctrv.2005.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Russell RG, Rogers MJ Bifosfonați: De la laborator la clinică și înapoi. Os. 1999; 25 : 97–106. doi: 10.1016 / S8756-3282 (99) 00116-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Gronich N., Rennert G. Dincolo de prevenirea aspirinei-cancerului cu statine, metformină și bifosfonați. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2013; 10 : 625-642. doi: 10.1038 / nrclinonc.2013.169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Muinelo-Romay L., Garcia D., Alonso-Alconada L., Vieito M., Carmona M., Martinez N., Aguin S., Abal M., Lopez-Lopez R. Acid zoledronic ca agent antimetastatic pentru diferite linii de celule tumorale umane. Anticancer Res. 2013; 33 : 5295–5300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Yuasa T., Kimura S., Ashihara E., Habuchi T., Maekawa T. Acid zoledronic – o multitudine de acțiuni anti-cancer. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 2126–2135. doi: 10.2174 / 092986707781389600. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., Luschin-Ebengreuth G., Postlberger S., Menzel C., Jakesz R., Seifert M., Hubalek M., Bjelic-Radisic V., și colab. Terapia endocrină plus acidul zoledronic în cancerul de sân premenopauzal. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 679-691. doi: 10.1056 / NEJMoa0806285. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Coleman RE, Winter MC, Cameron D., Bell R., Dodwell D., Keane MM, Gil M., Ritchie D., Passos-Coelho JL, Wheatley D., și colab. Efectele adăugării acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă asupra răspunsului tumoral: dovezi exploratorii pentru activitatea antitumorală directă în cancerul de sân. Fr. J. Rac. 2010; 102 : 1099-1105. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Bosch-Barrera J., Merajver SD, Menendez JA, Van Poznak C. Activitatea antitumorală directă a acidului zoledronic: date preclinice și clinice. Clin. Trad. Oncol. 2011; 13 : 148–155. doi: 10.1007 / s12094-011-0634-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Senaratne SG, Colston KW Efecte directe ale bifosfonaților asupra celulelor cancerului de sân. Cancerul de sân Res. 2002; 4 : 18–23. doi: 10.1186 / bcr412. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Dumon JC, Journe F., Kheddoumi N., Lagneaux L., Body JJ Efectele citostatice și apoptotice ale bifosfonaților asupra celulelor canceroase de prostată. Euro. Urol. 2004; 45 : 521-528. doi: 10.1016 / j.eururo.2003.12.012. discuția 528-529. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Sawada K., Morishige K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă migrația indusă de acid lizofosfatidic a celulelor cancerului ovarian uman prin atenuarea activării rho. Cancer Res. 2002; 62 : 6015–6020. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Hirata J., Kikuchi Y., Kudoh K., Kita T., Seto H. Efectele inhibitoare ale bifosfonaților asupra proliferării liniilor celulare ale cancerului ovarian uman și a mecanismului. Med. Chem. 2006; 2 : 223-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Nagasawa Y., Chen J., Hashimoto K. Proprietățile antiaritmice ale unei încărcări orale anterioare de amiodaronă în ligamentul coronarian canin in vivo / modelul aritmiei induse de reperfuzie: comparație cu alte medicamente antiaritmice de clasa III. J. Pharmacol. Știință. 2005; 97 : 393-399. doi: 10.1254 / jphs.FP0040512. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Knight LA, Kurbacher CM, Glaysher S., Fernando A., Reichelt R., Dexel S., Reinhold U., Cree IA. Cancer BMC. 2009; 9 : 38. doi: 10.1186 / 1471-2407-9-38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Karabulut B., Karaca B., Varol U., Muslu U., Cakar B., Atmaca H., Kisim A., Uzunoglu S., Uslu R. Îmbunătățirea efectului citotoxic și apoptotic în ovcar-3 și mdah-2774 celule cu acid retinoic all-trans și acid zoledronic: o paradigmă a tratamentului sinergic de țintire moleculară pentru cancerul ovarian. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29 : 102. doi: 10.1186 / 1756-9966-29-102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Atmaca H., Gorumlu G., Karaca B., Degirmenci M., Tunali D., Cirak Y., Purcu DU, Uzunoglu S., Karabulut B., Sanli UA, și colab. Tratamentul combinat cu gossypol și acid zoledronic are ca rezultat inducerea sinergică a morții celulare și reglează moleculele angiogene din celulele cancerului ovarian. Euro. Cytokine Netw. 2009; 20 : 121–130. doi: 10.1684 / ecn.2009.0159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Kobayashi Y., Kashima H., Rahmanto YS, Banno K., Yu Y., Matoba Y., Watanabe K., Iijima M., Takeda T., Kunitomi H., și colab. Repoziționarea medicamentului inhibitorilor căii mevalonate ca agenți antitumorali pentru cancerul ovarian. Oncotarget. 2017; 8 : 72147-72156. doi: 10.18632 / oncotarget.20046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Hashimoto K., Morishige K., Sawada K., Tahara M., Kawagishi R., Ikebuchi Y., Sakata M., Tasaka K., Murata Y. Alendronatul inhibă diseminarea intraperitoneală în modelul de cancer ovarian in vivo. Cancer Res. 2005; 65 : 540–545. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang CC, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer mamar: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2017; 26 : 1286–1295. doi: 10.1002 / pds.4302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Ou YJ, Chiu HF, Wong YH, Yang YH Utilizarea bifosfonatului și riscul de cancer endometrial: o meta-analiză a studiilor observaționale. Farmacoepidemiol. Drug Saf. 2016; 25 : 1107–1115. doi: 10.1002 / pds.4075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Rennert G., Rennert HS, Pinchev M., Lavie O. Efectul bifosfonaților asupra riscului apariției malignităților endometriale și ovariene. Ginecol. Oncol. 2014; 133 : 309-313. doi: 10.1016 / j.ygyno.2014.02.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gonzalez Canga A., Sahagun Prieto AM, Jose Diez Liebana M., Martinez NF, Vega MS, Vieitez JJ Farmacocinetica și metabolismul ivermectinei la speciile de animale domestice. Veterinar. J. 2009; 179 : 25–37. doi: 10.1016 / j.tvjl.2007.07.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. McCavera S., Rogers AT, Yates DM, Woods DJ, Wolstenholme AJ Un canal de clorură cu glutamat sensibil la ivermectină din nematodul parazit haemonchus contortus. Mol. Farmacol. 2009; 75 : 1347–1355. doi: 10.1124 / mol.108.053363. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Moreno Y., Nabhan JF, Solomon J., Mackenzie CD, Geary TG Ivermectina perturbă funcția aparatului excretor-secretor în microfilarii brugia malayi. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 107 : 20120–20125. doi: 10.1073 / pnas.1011983107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Campbell WC Istoria avermectinei și ivermectinei, cu note despre istoria altor agenți antiparazitari lactonici macrociclici. Curr. Pharm. Biotehnologie. 2012; 13 : 853–865. doi: 10.2174 / 138920112800399095. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Markowska A., Kaysiewicz J., Markowska J., Huczynski A. Doxiciclina, salinomicina, monensina și ivermectina repoziționate ca medicamente pentru cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019; 29 : 1549–1554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2019.04.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Drinyaev VA, Mosin VA, Kruglyak EB, Novik TS, Sterlina TS, Ermakova NV, Kublik LN, Levitman M., Shaposhnikova VV, Korystov YN Efect antitumoral al avermectinelor. Euro. J. Pharmacol. 2004; 501 : 19–23. doi: 10.1016 / j.ejphar.2004.08.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Hashimoto H., Messerli SM, Sudo T., Maruta H. Ivermectina inactivează kinaza pak1 și blochează creșterea dependentă de pak1 a cancerului ovarian uman și a liniilor celulare tumorale nf2. Drug Discov. Ther. 2009; 3 : 243–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Melotti A., Mas C., Kuciak M., Lorente-Trigos A., Borges I., Ruiz i Altaba A. Medicamentul de orbire a râului ivermectina și lactonele macrociclice asociate inhibă răspunsurile căii wnt-tcf în cancerul uman. EMBO Mol. Med. 2014; 6 : 1263–1278. doi: 10.15252 / emmm.201404084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Sharmeen S., Skrtic M., Sukhai MA, Hurren R., Gronda M., Wang X., Fonseca SB, Sun H., Wood TE, Ward R., și colab. Agentul antiparazitar ivermectina induce hiperpolarizarea membranei dependente de clorură și moartea celulară în celulele leucemice. Sânge. 2010; 116 : 3593–3603. doi: 10.1182 / blood-2010-01-262675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Dominguez-Gomez G., Chavez-Blanco A., Medina-Franco JL, Saldivar-Gonzalez F., Flores-Torrontegui Y., Juarez M., Diaz-Chavez J., Gonzalez-Fierro A., Duenas-Gonzalez A. Ivermectina ca inhibitor al celulelor stem asemănătoare cancerului. Mol. Med. Rep. 2018; 17 : 3397–3403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Didier A., ​​Loor F. Derivatul de abamectină ivermectina este un puternic inhibitor al glicoproteinei p. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 745-751. doi: 10.1097 / 00001813-199609000-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Dou Q., Chen HN, Wang K., Yuan K., Lei Y., Li K., Lan J., Chen Y., Huang Z., Xie N., și colab. Ivermectina induce autofagia citostatică prin blocarea axei pak1 / akt în cancerul de sân. Cancer Res. 2016; 76 : 4457-4469. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Juarez M., Schcolnik-Cabrera A., Duenas-Gonzalez A. Medicamentul cu mai multe ținte ivermectină: De la un agent antiparazitar la un medicament pentru cancer repoziționat. A.m. J. Cancer Res. 2018; 8 : 317–331. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Liu J., Liang H., Chen C., Wang X., Qu F., Wang H., Yang K., Wang Q., Zhao N., Meng J., și colab. Ivermectina induce moartea celulelor mediate de autofagie prin calea de semnalizare akt / mtor din celulele gliomice. Biosci. Rep. 2019; 39 doi: 10.1042 / BSR20192489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Liu Y., Fang S., Sun Q., Liu B. Medicamentul antihelmintic ivermectina inhibă angiogeneza, creșterea și supraviețuirea glioblastomului prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2016; 480 : 415–421. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.10.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Seth C., Mas C., Conod A., Mueller J., Siems K., Kuciak M., Borges I., Ruiz IAA Activități de blocare a răspunsului wnt-tcf de lungă durată și activități de modificare epigenetică a witanolidei f în cancerul uman celule. Plus unu. 2016; 11 : e0168170. doi: 10.1371 / journal.pone.0168170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Wang K., Gao W., Dou Q., Chen H., Li Q., ​​Nice EC, Huang C. Ivermectina induce autofagia citostatică mediată de pak1 în cancerul de sân. Autofagie. 2016; 12 : 2498–2499. doi: 10.1080 / 15548627.2016.1231494. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Kwon YJ, Leibovitch BA, Zeng L., Mezei M., Christova R., Yang S., Sharma R., Aritzia E., Bansal N., Zhou MM, și colab. Selamectina și ivermectina sunt inhibitori de molecule mici care interferează cu funcția sin3a-pah2 și exercită activitate antitumorală în cancerul de sân triplu negativ; Lucrările celei de-a 105-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului; Atlanta, GA SUA. 5-9 aprilie 2014; [ Google Scholar ]170. Zhu M., Li Y., Zhou Z. Ivermectina antibiotică vizează preferențial cancerul renal prin inducerea disfuncției mitocondriale și a leziunilor oxidative. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2017; 492 : 373–378. doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.08.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Nishio M., Sugimachi K., Goto H., Wang J., Morikawa T., Miyachi Y., Takano Y., Hikasa H., Itoh T., Suzuki SO, și colab. Semnalizarea disregulată yap1 / taz și tgf-beta mediază hepatocarcinogeneza la șoarecii deficienți mob1a / 1b. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : E71 – E80. doi: 10.1073 / pnas.1517188113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Kang W., Tong JH, Chan AW, Lee TL, Lung RW, Leung PP, So KK, Wu K., Fan D., Yu J., și colab. Proteina 1 asociată cu da prezintă proprietăți oncogene în cancerul gastric și acumularea sa nucleară se asociază cu prognostic slab. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 2130–2139. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Kim MH, Kim YK, Shin DH, Lee HJ, Shin N., Kim A., Lee JH, Choi KU, Kim JY, Lee CH, și colab. Da, proteina asociată este un factor de prognostic slab în adenocarcinomul pulmonar bine diferențiat. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 : 15933–15939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Lee KW, Lee SS, Kim SB, Sohn BH, Lee HS, Jang HJ, Park YY, Kopetz S., Kim SS, Oh SC, și colab. Asocierea semnificativă a oncogenului yap1 cu prognostic slab și rezistență la cetuximab la pacienții cu cancer colorectal. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 357–364. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Sun D., Li X., He Y., Li W., Wang Y., Wang H., Jiang S., Xin Y. Yap1 îmbunătățește proliferarea celulară, migrația și invazia cancerului gastric in vitro și in vivo . Oncotarget. 2016; 7 : 81062–81076. doi: 10.18632 / oncotarget.13188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Xia Y., Chang T., Wang Y., Liu Y., Li W., Li M., Fan HY Yap promovează tumorogeneza celulelor cancerului ovarian și indică un prognostic slab pentru pacienții cu cancer ovarian. Plus unu. 2014; 9 : e91770. doi: 10.1371 / journal.pone.0091770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Nambara S., Masuda T., Nishio M., Kuramitsu S., Tobo T., Ogawa Y., Hu Q., Iguchi T., Kuroda Y., Ito S., și colab. Efectele antitumorale ale agentului antiparazitar ivermectin prin inhibarea expresiei proteinei 1 asociate cu da în cancerul gastric. Oncotarget. 2017; 8 : 107666–107677. doi: 10.18632 / oncotarget.22587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Wang J., Xu Y., Wan H., Hu J. Antibioticul ivermectina induce selectiv apoptoza în leucemia mieloidă cronică prin inducerea disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2018; 497 : 241–247. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.02.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Kodama M., Kodama T., Newberg JY, Katayama H., Kobayashi M., Hanash SM, Yoshihara K., Wei Z., Tien JC, Rangel R. și colab. Ecranele de pierdere a funcției in vivo identifică kpnb1 ca o nouă oncogenă drogabilă în cancerul ovarian epitelial. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2017; 114 : E7301 – E7310. doi: 10.1073 / pnas.1705441114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Zhang X., Qin T., Zhu Z., Hong F., Xu Y., Zhang X., Xu X., Ma A. Ivermectina mărește eficacitatea in vitro și in vivo a cisplatinei în cancerul ovarian epitelial prin suprimarea semnalizare akt / mtor. A.m. J. Med. Știință. 2020; 359 : 123–129. doi: 10.1016 / j.amjms.2019.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Jiang L., Wang P., Sun YJ, Wu YJ Ivermectin inversează rezistența la medicamente în celulele canceroase prin calea egfr / erk / akt / nf-kappab. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019; 38 : 265. doi: 10.1186 / s13046-019-1251-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. J. Lestner, Hope WW Itraconazol: o actualizare privind farmacologia și utilizarea clinică pentru tratamentul infecțiilor fungice invazive și alergice. Opinia experților. Medicament Metab. Toxicol. 2013; 9 : 911-926. doi: 10.1517 / 17425255.2013.794785. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Pandya NA, Atra AA, Riley U., Pinkerton CR Rolul itraconazolului în hematologie / oncologie. Arc. Dis. Copil. 2003; 88 : 258–260. doi: 10.1136 / adc.88.3.258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Pounds R., Leonard S., Dawson C., Kehoe S. Repurposing itraconazole for the treatment of cancer. Oncol. Lett. 2017; 14 : 2587–2597. doi: 10.3892 / ol.2017.6569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Shim JS, Liu JO Progrese recente în repoziționarea medicamentelor pentru descoperirea de noi medicamente anticanceroase. Int. J. Biol. Știință. 2014; 10 : 654-663. doi: 10.7150 / ijbs.9224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Pantziarka P., Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme VP Repurposing droguri în oncologie (reface) -itraconazol ca agent anti-cancer. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 521. doi: 10.3332 / ecancer.2015.521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Kim J., Aftab BT, Tang JY, Kim D., Lee AH, Rezaee M., Kim J., Chen B., King EM, Borodovsky A., și colab. Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți. Celula cancerului. 2013; 23 : 23–34. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.11.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Kim J., Tang JY, Gong R., Kim J., Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M., Gardner D., și colab. Itraconazolul, un antifungic utilizat frecvent, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului. Celula cancerului. 2010; 17 : 388-399. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.02.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Liu R., Li J., Zhang T., Zou L., Chen Y., Wang K., Lei Y., Yuan K., Li Y., Lan J., și colab. Itraconazolul suprimă creșterea glioblastomului prin inducerea autofagiei: implicarea traficului anormal de colesterol. Autofagie. 2014; 10 : 1241–1255. doi: 10.4161 / auto.28912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Head SA, Shi WQ, Yang EJ, Nacev BA, Hong SY, Pasunooti KK, Li RJ, Shim JS, Liu JO Direcționarea simultană a npc1 și vdac1 de către itraconazol duce la inhibarea sinergică a semnalizării mtor și a angiogenezei. ACS Chem. Biol. 2017; 12 : 174–182. doi: 10.1021 / acschembio.6b00849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Hu Q., Hou YC, Huang J., Fang JY, Xiong H. Itraconazolul induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin inhibarea semnalizării arici în celulele cancerului gastric. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 50. doi: 10.1186 / s13046-017-0526-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Liang G., Liu M., Wang Q., Shen Y., Mei H., Li D., Liu W. Itraconazolul își exercită efectul anti-melanom prin suprimarea căilor de semnalizare arici, wnt și pi3k / mtor. Oncotarget. 2017; 8 : 28510–28525. doi: 10.18632 / oncotarget.15324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Ueda T., Takeyama R., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul inhibă semnalizarea și proliferarea akt / mtor în celulele canceroase endometriale. Anticancer Res. 2017; 37 : 515–519. doi: 10.21873 / anticanres.11343. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Ueda T., Tsubamoto H., Inoue K., Sakata K., Shibahara H., Sonoda T. Itraconazolul modulează ariciul, wnt / beta-catenina, precum și semnalizarea akt și inhibă proliferarea celulelor cancerului de col uterin. Anticancer Res. 2017; 37 : 3521–3526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]195. Chong CR, Xu J., Lu J., Bhat S., Sullivan DJ, Jr., Liu JO Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol. ACS Chem. Biol. 2007; 2 : 263–270. doi: 10.1021 / cb600362d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Ban L., Mei T., Su Q., Li W., Huang Z., Liu L., Wu Y., Lv S., Wang A., Li S. Medicamentul antifungic itraconazolul exercită anti-cancer efecte în carcinomul cu celule scuamoase orale prin suprimarea căii arici. Life Science. 2020; 254 : 117695. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.117695. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Chen K., Cheng L., Qian W., Jiang Z., Sun L., Zhao Y., Zhou Y., Zhao L., Wang P., Duan W., și colab. Itraconazolul inhibă invazia și migrația celulelor canceroase pancreatice prin suprimarea semnalizării tgf-beta / smad2 / 3. Oncol. Rep. 2018; 39 : 1573–1582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]198. Chen MB, Liu YY, Xing ZY, Zhang ZQ, Jiang Q., Lu PH, Cao C. Inhibarea indusă de Itraconazol asupra creșterii celulelor cancerului esofagian uman necesită activarea ampk. Mol. Cancer Ther. 2018; 17 : 1229–1239. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-1094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Lan K., Yan R., Zhu K., Li W., Xu Z., Dang C., Li K. Itraconazolul inhibă proliferarea celulelor de cancer gastric in vitro și îmbunătățește supraviețuirea pacientului. Oncol. Lett. 2018; 16 : 3651-3657. doi: 10.3892 / ol.2018.9072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Choi CH, Ryu JY, Cho YJ, Jeon HK, Choi JJ, Ylaya K., Lee YY, Kim TJ, Chung JY, Hewitt SM și colab. Efectele anticanceroase ale itraconazolului în cancerul ovarian epitelial. Știință. Rep. 2017; 7 : 6552. doi: 10.1038 / s41598-017-06510-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. Ally MS, Ransohoff K., Sarin K., Atwood SX, Rezaee M., Bailey-Healy I., Kim J., Beachy PA, Chang AL, Oro A. și colab. Efectele tratamentului combinat cu trioxid de arsen și itraconazol la pacienții cu carcinom metastatic refractar bazocelular. JAMA Dermatol. 2016; 152 : 452–456. doi: 10.1001 / jamadermatol.2015.5473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare. Anticancer Res. 2015; 35 : 4191-4196. [ PubMed ] [ Google Scholar ]203. Tsubamoto H., Sonoda T., Yamasaki M., Inoue K. Impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar. Anticancer Res. 2014; 34 : 2481–2487. [ PubMed ] [ Google Scholar ]204. Correia A., Silva D., Correia A., Vilanova M., Gartner F., Vale N. Studiul noilor strategii terapeutice de combatere a cancerului de sân folosind combinații de medicamente. Biomolecule. 2018; 8 : 175. doi: 10.3390 / biom8040175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205. Hara M., Nagasaki T., Shiga K., Takeyama H. ​​Suprimarea fibroblastelor asociate cancerului și a celulelor endoteliale de către itraconazol în cancerul gastro-intestinal rezistent la bevacizumab. Anticancer Res. 2016; 36 : 169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]206. Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D., Blackford AL, Danila DC, King S., Frost A., Ajiboye AS, Zhao M., și colab. Recompunerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Oncolog. 2013; 18 : 163–173. doi: 10.1634 / theoncologist.2012-314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]207. Kim DJ, Kim J., Spaunhurst K., Montoya J., Khodosh R., Chandra K., Fu T., Gilliam A., Molgo M., Beachy PA, și colab. Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 745-751. doi: 10.1200 / JCO.2013.49.9525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]208. Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R., Smith R., Aftab BT, Huang P., Liu JO Studiu de fază 2 a pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru metastazate nonquamous non -cancer pulmonar cu celule mici. J. Thorac. Oncol. 2013; 8 : 619–623. doi: 10.1097 / JTO.0b013e31828c3950. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]209. Tsubamoto H., Sonoda T., Inoue K. Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ. Anticancer Res. 2014; 34 : 3839–3844. [ PubMed ] [ Google Scholar ]210. Mamtani R., Yang YX, Scott FI, Lewis JD, Boursi B. Asociația itraconazolului, un inhibitor al ariciului și cancerului de vezică urinară. J. Urol. 2016; 196 : 343-348. doi: 10.1016 / j.juro.2016.01.089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211. Inoue K., Tsubamoto H., Sakata K., Sakane R., Hao H., Hirota S., Sonoda T., Shibahara H. Expresia semnalelor arici și inhibarea creșterii de către itraconazol în cancerul endometrial. Anticancer Res. 2016; 36 : 149–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]212. Tsubamoto H., Sonoda T., Ikuta S., Tani S., Inoue K., Yamanaka N. Impactul itraconazolului după chimioterapie de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer metastatic al tractului biliar. Anticancer Res. 2015; 35 : 4923–4927. doi: 10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.e15145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213. Vreugdenhil G., Raemaekers JM, van Dijke BJ, de Pauw BE Itraconazol și rezistență la mai multe medicamente: efecte posibile asupra ratei de remisie și a supraviețuirii fără boală în leucemia acută. Ann. Hematol. 1993; 67 : 107–109. doi: 10.1007 / BF01701730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214. Shirakawa K., Takara K., Tanigawara Y., Aoyama N., Kasuga M., Komada F., Sakaeda T., Okumura K. Interacțiunea dintre docetaxel („taxotere”) și p-glicoproteină umană. Jpn. J. Cancer Res. 1999; 90 : 1380–1386. doi: 10.1111 / j.1349-7006.1999.tb00723.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215. Takara K., Tanigawara Y., Komada F., Nishiguchi K., Sakaeda T., Okumura K. Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței mediată de glicoproteină a medicamentelor anticancer. Biol. Pharm. Taur. 1999; 22 : 1355–1359. doi: 10.1248 / bpb.22.1355. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]216. Oldfield V., Plosker GL Lopinavir / ritonavir: o revizuire a utilizării sale în gestionarea infecției cu HIV. Droguri. 2006; 66 : 1275–1299. doi: 10.2165 / 00003495-200666090-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217. Kumar S., Bryant CS, Chamala S., Qazi A., Seward S., Pal J., Steffes CP, Weaver DW, Morris R., Malone JM, și colab. Ritonavirul blochează semnalizarea akt, activează apoptoza și inhibă migrația și invazia în celulele cancerului ovarian. Mol. Cancer. 2009; 8 : 26. doi: 10.1186 / 1476-4598-8-26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218. Carroll V., Garzino-Demo A. Limfom asociat cu HIV în era terapiei antiretrovirale combinate: Schimbarea peisajului imunologic. Patog. Dis. 2015; 73 : ftv044. doi: 10.1093 / femspd / ftv044. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]219. Shmakova A., Germini D., Vassetzky Y. Hiv-1, haart și cancer: o relație complexă. Int. J. Rac. 2020; 146 : 2666–2679. doi: 10.1002 / ijc.32730. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220. Cheung TW Cancerul legat de SIDA în era terapiei antiretrovirale foarte active (haart): un model al interacțiunii sistemului imunitar, virusului și cancerului. „Cu privire la ofensivă – calul troian este distrus” – partea b: Limfom malign. Cancer Investig. 2004; 22 : 787–798. doi: 10.1081 / CNV-200032792. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221. Laurence J. Impactul haart asupra malignităților legate de HIV. Citiți SIDA. 2003; 13 : 202–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]222. Monini P., Toschi E., Sgadari C., Bacigalupo I., Palladino C., Carlei D., Barillari G., Ensoli B. Utilizarea haartului pentru terapia biologică a tumorilor. J. HIV Ther. 2006; 11 : 53–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]223. Ntekim A., Campbell O., Rothenbacher D. Managementul optim al cancerului de col uterin la pacienții cu HIV pozitiv: o revizuire sistematică. Cancer Med. 2015; 4 : 1381–1393. doi: 10.1002 / cam4.485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224. Clifford GM, Polesel J., Rickenbach M., Dal Maso L., Keizer O., Kofler A., ​​Rapiti E., Levi F., Jundt G., Fisch T., și colab. Riscul de cancer în studiul cohortei cu HIV: asociații cu imunodeficiență, fumat și terapie antiretrovirală foarte activă. J. Natl. Cancer Inst. 2005; 97 : 425–432. doi: 10.1093 / jnci / dji072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225. Kincaid L. Hart modern scade cancerele la copiii cu HIV. Lancet Oncol. 2007; 8 : 103. doi: 10.1016 / S1470-2045 (07) 70021-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226. Long JL, Engels EA, Moore RD, Gebo KA Incidența și rezultatele malignității în era haart într-o cohortă urbană de indivizi infectați cu HIV. SIDA. 2008; 22 : 489–496. doi: 10.1097 / QAD.0b013e3282f47082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227. Franzetti M., Ricci E., Bonfanti P. Modelul cancerelor care nu definesc ajutorul la populația HIV: Epidemiologie, factori de risc și prognostic. Un comentariu. Curr. HIV Res. 2019; 17 : 1-12. doi: 10.2174 / 1570162X17666190327153038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228. Dewan MZ, Uchihara JN, Terashima K., Honda M., Sata T., Ito M., Fujii N., Uozumi K., Tsukasaki K., Tomonaga M., și colab. Intervenția eficientă a creșterii și infiltrării celulelor primare de leucemie cu celule t adulte de către un inhibitor al proteazei HIV, ritonavir. Sânge. 2006; 107 : 716–724. doi: 10.1182 / blood-2005-02-0735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229. Ikezoe T., Daar ES, Hisatake J., Taguchi H., Koeffler HP Hiv-1 inhibitori ai proteazei scad proliferarea și induc diferențierea celulelor leucemiei mielocitice umane. Sânge. 2000; 96 : 3553–3559. doi: 10.1182 / blood.V96.10.3553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230. Labo N., Miley W., Benson CA, Campbell TB, Whitby D. Epidemiologia herpesvirusului asociat cu sarcomul kaposi la persoanele infectate cu HIV-1 în epoca terapiei antiretrovirale combinate. SIDA. 2015; 29 : 1217–1225. doi: 10.1097 / QAD.0000000000000682. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231. Noy A. Optimizarea tratamentului limfomului asociat HIV. Sânge. 2019; 134 : 1385–1394. doi: 10.1182 / blood-2018-01-791400. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232. Mazzocchi AR, Rajan SAP, Votanopoulos KI, Hall AR, Skardal A. Organoidele tumorale mezoteliom 3d derivate de pacient in vitro facilitează screeningul terapeutic centrat pe pacient. Știință. Rep. 2018; 8 : 2886. doi: 10.1038 / s41598-018-21200-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]233. Meijer TG, Naipal KA, Jager A., ​​van Gent DC Sisteme de cultură tumorală Ex vivo DC pentru testarea funcțională a medicamentelor și predicția răspunsului la terapie. Știința viitoare. OA. 2017; 3 : FSO190. doi: 10.4155 / fsoa-2017-0003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]234. Ince TA, Sousa AD, Jones MA, Harrell JC, Agoston ES, Krohn M., Selfors LM, Liu W., Chen K., Yong M., și colab. Caracterizarea a douăzeci și cinci de linii de celule tumorale ovariene care fenocopieză tumorile primare. Nat. Comun. 2015; 6 : 7419. doi: 10.1038 / ncomms8419. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235. Swords RT, Azzam D., Al-Ali H., Lohse I., Volmar CH, Watts JM, Perez A., Rodriguez A., Vargas F., Elias R., și colab. Profilarea sensibilității ex-vivo pentru a ghida luarea deciziilor clinice în leucemia mieloidă acută: un studiu pilot. Leuk. Rez. 2018; 64 : 34–41. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.11.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236. Ghani FI, Dendo K., Watanabe R., Yamada K., Yoshimatsu Y., Yugawa T., Nakahara T., Tanaka K., Yoshida H., Yoshida M., și colab. Un sistem de cultură ex-vivo al cancerului ovarian recapitulând fidel caracteristicile patologice ale tumorilor primare. Celulele. 2019; 8 doi: 10.3390 / cells8070644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237. Nelson L., Tighe A., Golder A., ​​Littler S., Bakker B., Moralli D., Murtuza Baker S., Donaldson IJ, Spierings DCJ, Wardenaar R., și colab. O biobancă vie de modele ex vivo ale cancerului ovarian dezvăluie o eterogenitate mitotică profundă. Nat. Comun. 2020; 11 : 822. doi: 10.1038 / s41467-020-14551-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]238. Lohse I., Al-Ali H., Volmar CH, A DAT, Brothers SP, Capobianco AJ, Wahlestedt C. Testarea sensibilității la medicamente ex vivo ca mijloc de refacere a medicamentelor în adenocarcinomul esofagian. Plus unu. 2018; 13 : e0203173. doi: 10.1371 / journal.pone.0203173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]239. Murumägi A., Ungureanu D., Khan S., Hirasawa A., Arjama M., Välimäki K., Mikkonen P., Niininen W., Kumar A., ​​Eldfors S., și colab. Implementarea clinică a oncologiei sistemelor de precizie în tratamentul cancerului ovarian pe baza testării medicamentelor ex-vivo și a profilării moleculare; Lucrările reuniunii anuale a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului: Terapie Experimentală și Moleculară; Atlanta, GA, SUA. 29 martie – 3 aprilie 2019; p. 2945. [ Google Scholar ]240. Lohmussaar K., Boretto M., Clevers H. Sisteme model uman derivate în cercetarea cancerului ginecologic. Tendințe de cancer. 2020 doi: 10.1016 / j.trecan.2020.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]241. Lengyel E. Dezvoltarea cancerului ovarian și metastaze. A.m. J. Pathol. 2010; 177 : 1053-1064. doi: 10.2353 / ajpath.2010.100105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]242. Ahmed N., Stenvers KL Cunoașterea ascitei cancerului ovarian: oportunități de cercetare tradițională bazată pe terapie. Față. Oncol. 2013; 3 : 256. doi: 10.3389 / fonc.2013.00256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]243. Ahmed N., Riley C., Oliva K., Rice G., Quinn M. Ascita induce modularea integrinei alpha6beta1 și a expresiei receptorului activatorului plasminogen urokinazei și a funcțiilor asociate în carcinomul ovarian. Fr. J. Rac. 2005; 92 : 1475–1485. doi: 10.1038 / sj.bjc.6602495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244. Vlachogiannis G., Hedayat S., Vatsiou A., Jamin Y., Fernandez-Mateos J., Khan K., Lampis A., Eason K., Huntingford I., Burke R., și colab. Organoidele derivate de pacienți modelează răspunsul la tratamentul cancerelor gastro-intestinale metastatice. Ştiinţă. 2018; 359 : 920-926. doi: 10.1126 / science.aao2774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]245. Weeber F., Ooft SN, Dijkstra KK, Voest EE Organoidele tumorale ca model pre-clinic de cancer pentru descoperirea medicamentelor. Cell Chem. Biol. 2017; 24 : 1092–1100. doi: 10.1016 / j.chembiol.2017.06.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]246. Mukhopadhyay A., Plummer ER, Elattar A., ​​Soohoo S., Uzir B., Quinn JE, McCluggage WG, Maxwell P., Aneke H., Curtin NJ, și colab. Caracteristici clinicopatologice ale cancerelor ovariene epiteliale cu deficiențe de recombinare omoloage: sensibilitate la inhibitori parp, platină și supraviețuire. Cancer Res. 2012; 72 : 5675-5682. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0324. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247. Sun W., Sanderson PE, Zheng W. Terapia combinată de medicamente crește repoziționarea cu succes a medicamentelor. Drug Discov. Azi. 2016; 21 : 1189–1195. doi: 10.1016 / j.drudis.2016.05.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)