Arhive etichetă | metformina

Efectul inhibitorilor de tirozina kinaza si Metformin în comparație cu inhibitorii de tirozină kinază monoterapie la pacienții cu receptor de factor de creștere epidermică – Adenocarcinom pulmonar mutat

studiu Clinic faza 2 Randomizat

Oscar Arrieta, MD, MSc1Feliciano Barrón, MD1Miguel-Ángel Salinas Padilla, MD1et alAlejandro Avilés-Salas, MD1Laura Alejandra Ramírez-Tirado, MD, MSc1Manuel Jesús Arguelles Jiménez, MD1Edgar Vergara, MD, PhD1Zyanya Lucia Zatarain-Barrón, MD, MSc1Norma Hernández-Pedro, PhD1Andrés F. Cardona, MD, PhD2,3,4Graciela Cruz-Rico, PhD1Pedro Barrios-Bernal, BBs1Masao Yamamoto Ramos, MD5Rafael Rosell, MD, PhD6Author Affiliations

JAMA Oncol. 2019;5(11):e192553. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2553

Întrebare Adăugarea clorhidratului de metformină la receptorul standard al factorului de creștere (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază pentru adenocarcinomul pulmonar cu mutare de EGFR îmbunătățește supraviețuirea fără progresie comparativ cu terapia cu inhibitori EGFR-tirozin kinază?

Rezultate În acest studiu clinic randomizat fază 2 care a inclus 139 de pacienți, adăugarea metforminei la inhibitorii standard ai EGFR-tirozin kinazei a îmbunătățit semnificativ atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea generală.

Înțeles În acest studiu de faza 2 la pacienții cu adenocarcinom pulmonar cu mutare de EGFR, adăugarea de metformină a crescut supraviețuirea, ceea ce garantează proiectarea unui studiu mai mare în faza 3.

Abstract
Importanță Clorhidratul de metformină apare ca un medicament anticancer Studiile preclinice și retrospective au arătat că îmbunătățește rezultatele într-o mare varietate de neoplasme, inclusiv cancerul pulmonar. În special, se acumulează dovezi cu privire la asocierea sinergică între metformină și receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR) – inhibitori de tirozin kinază (TKIs).

Obiectiv Evaluarea supraviețuirii fără progresie (PFS) la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat care au primit tratament cu EGFR-TKIs plus metformină, comparativ cu cei care au primit doar EGFR-TKIs

Proiectare, setare și participanți studiu open-label, randomizat, de faza 2, realizat la Institutul Nacional de Cancerologie (INCan), Mexico City, Mexic. Pacienții eligibili aveau 18 ani sau mai mult, au confirmat histologic adenocarcinomul pulmonar stadiul IIIB-IV cu o mutație EGFR activă.

Intervenții Pacienții au fost alocați la întâmplare pentru a primi EGFR-TKIs (erlotinib clorhidrat, afatinib dimaleat sau gefitinib la doză standard), plus clorhidrat de metformin (500 mg de două ori pe zi) sau EGFR-TKIs. Tratamentul a fost continuat până la apariția de efecte toxice intolerabile sau retragerea consimțământului.

Principalele rezultate și măsuri Rezultatul principal a fost PFS în populația intenționată de a trata. Rezultatele secundare includ rata de răspuns obiectivă, rata de control a bolii, supraviețuirea generală (OS) și siguranța.

Rezultate Între 31 martie 2016 și 31 decembrie 2017, un total de 139 de pacienți (vârsta medie [SD], 59,4 [12,0] ani; 65,5% femei) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi EGFR-TKIs (n = 70) sau EGFR -TKIs plus metformin (n = 69). PFS mediană a fost semnificativ mai lung în grupul EGFR-TKI plus metformin (13,1; IC 95%, 9,8-16,3 luni) comparativ cu grupul EGFR-TKIs (9,9; IC 95%, 7,5-12,2 luni) (raport de risc, 0,60 IC 95%, 0,40-0,94; P = 0,03). Sistemul de operare median a fost, de asemenea, semnificativ mai lung pentru pacienții care au primit terapia combinată (31,7; IC 95%, 20,5-42,8 față de 17,5; IC 95%, 11,4-23,7 luni; P = 0,02).

Concluzii și relevanță Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care a arătat prospectiv că adăugarea de metformină la terapia standard cu EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ PFS. Aceste rezultate justifică proiectarea unui studiu controlat cu placebo în faza 3.

ClinicalTrials.gov identificator: NCT03071705

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2749256

Rolul potențial al intervenției metabolice în managementul cancerului tiroidian diferențiat avansat

Abstract

Carcinomul tiroidian bine diferențiat (DTC) este cea mai frecventă malignitate endocrină, care are un prognostic excelent, cu o rată de supraviețuire de 5 ani de aproximativ 98%. Cu toate acestea, aproximativ 50% dintre pacienții cu DTC care se prezintă cu metastaze îndepărtate (DTC avansat) mor din cauza bolii în termen de 5 ani de la diagnosticul inițial chiar și după ce au primit terapia adecvată. În afară de progresele recente ale agenților de chimioterapie, rolul potențial al intervențiilor metabolice, inclusiv utilizarea metforminei, dietei ketogene și a vitaminei C cu doze mari în tratamentul cancerului avansat a fost investigat ca terapii co-adjuvante mai puțin toxice. Rolul vitaminei C a fost din nou de interes după ce un studiu preclinic la șoareci a arătat că vitamina C cu doze mari este selectiv letală pentru celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF mutând prin calea glutationului. Acest lucru crește posibilitatea de a utiliza doze mari de vitamina C în tratamentul aDTC în cazul în care mutațiile KRAS și BRAF sunt frecvente. În mod similar, modificarea metabolismului celular prin dietele ketogene cu conținut scăzut de carbohidrați poate fi o strategie terapeutică importantă pentru a ucide selectiv celulele canceroase care supraviețuiesc în principal la glicoliză(aceste tipuri de cancer fiind puternic glicolitice ).

Printre potențialele terapii adjuvante propuse în această lucrare, metformina este singurul agent care a demonstrat beneficii în modelul uman al DCD, ceilalți au arătat beneficii, dar numai în studiile preclinice / animale și trebuie să fie evaluate în continuare în studii clinice mari.

 În concluzie, pe lângă opțiunile de chimioterapie concomitentă, aceste intervenții metabolice pot avea un potențial mare ca terapie co-adjuvantă în managementul DCD.

Introducere

Carcinomul tiroidian bine diferențiat (DTC) este cea mai frecventă malignitate endocrină și este clasificat în trei mari categorii: carcinom tiroidian papilar, carcinom tiroidian folicular și carcinom cu celule Hürthle. Incidența DTC a crescut în ultimii ani datorită disponibilității testelor diagnostice avansate și sensibile, ceea ce a dus la detectarea crescută a microcarcinoamelor. DTC are un prognostic excelent, cu o rată de supraviețuire de 5 ani de aproximativ 98%. În ciuda mortalității scăzute, această boală a fost tratată agresiv de teama unei boli mai avansate și a lipsei de instrumente eficiente pentru stratificarea riscului. Aceste tratamente agresive includ doze mari de iod radioactiv de mai multe ori, care au mai multe efecte secundare asupra altor tipuri de celule și chimioterapie care cresc supraviețuirea, dar scad calitatea vieții.

Având în vedere cursul tipic prelungit și lipsa tratamentelor eficiente, aDTC poate fi considerată o boală cronică, iar intervențiile pe termen lung sigure și cu costuri reduse care vizează întârzierea sau prevenirea progresiei bolii sunt mai de dorit. O astfel de abordare ar putea fi vizarea metabolismului glucozei reprogramate ale cancerului avansat, cum ar fi cu metformina, dieta ketogenă și vitamina C cu doze mari ( 1 , 2 ). Aceste intervenții metabolice deschid noi uși cu rol potențial ca terapie co-adjuvantă în gestionarea malignității tiroidiene diferențiate avansate.

Metformina

S-a constatat că pacienților diabetici tratați cu metformină au un risc mai mic de cancer în comparație cu cei care nu erau metformin ( 3 , 4 ). Mortalitatea cauzată de cancer s-a dovedit, de asemenea, mai mică la utilizatorii de metformină în comparație cu cea a non-utilizatorilor ( 5 ). Mai mult, studiile observaționale la cancerul de sân au arătat că metformina a crescut sensibilitatea celulelor canceroase de sân la terapia neoadjuvantă ( 6 ). O meta-analiză de Cazzaniga și colab. 7 ) a concluzionat că a existat o reducere de 31% a incidenței și mortalității cauzate de cancer la pacienții care au fost metformină. La pacienții cu DTC, un singur studiu de observație instituțional ( 8 ) a arătat că persoanele tratate cu metformină aveau o dimensiune mai mică a tumorii, sugerând astfel potențialul său de inhibare a creșterii tumorii. În plus, tratamentul cu metformină a dus, de asemenea, la rate mai mari de remisie 8 ). Pe baza analizei in vitro a celulelor DTC, p70S6K / pS6 a fost propusă ca cea mai probabilă țintă moleculară a metforminei. Prin efectul său de sensibilizare la insulină, metformina scade nivelul insulinei și al factorului de creștere al insulinei (IGF-1), care sunt hormoni mitogenici. Rolul probabil al metforminei ca terapie adjuvantă pentru DTC avansat ar trebui să fie explorat în continuare în studiile prospective randomizate controlate cu placebo mai mari. Dacă se dovedește eficientă, metformina va fi un mare agent anticancer adjuvant pentru DTC avansat (și alte tipuri de cancer), din cauza siguranței sale și a disponibilității răspândite.

Dieta cetogenă

Efectul Warburg ( 9 ) ilustrează schimbarea metabolică a celulelor canceroase în care respirația aerobă este reglementată în jos și glucoza este utilizată în mod preferențial pentru a genera energie. Fermentarea preferențială a glucozei față de lactat se întâmplă indiferent de disponibilitatea de oxigen și funcția mitocondrială completă. Scanările de tomografie cu emisie de pozitroni cu glucoză fluro dezoxi (scanări FDG-PET) folosesc acest mecanism în diagnosticul cancerului – celulele canceroase au o cantitate selectivă enormă de absorbție a glucozei în comparație cu celulele normale. Trecerea către calea glicolitică este considerată a fi mediată de activarea necorespunzătoare a insulinei / fosfatidilinositol-dependente de IGF-1 3-kinază (PI3K) / Akt / țintă mamiferă a sistemului rapamicină (mTOR), care promovează absorbția și capcarea glucozei. de către receptorii GLUT din celulele canceroase. Modularea metabolismului celular prin epuizarea glucozei prin utilizarea dietelor ketogene a fost propusă ca strategie terapeutică potențială de a omorî selectiv celulele canceroase. Deși există date limitate din studiile clinice, studiile preclinice ( 10 ) au arătat că dieta ketogenă este o opțiune viabilă ca terapie adjuvantă pentru anumite tipuri de cancer, inclusiv DTC avansat.

Dietele cetogenice constau în ingestia de alimente cu un conținut redus de carbohidrați, cu proteine ​​moderate și cu conținut ridicat de grăsimi(in cancer OPTAM pentru ACIZI GRASI OMEGA 3), determinând astfel metabolismul preferențial al grăsimilor în comparație cu cel al carbohidraților și proteinelor ( 11 , 12 ). Din cauza nivelului crescut de corpuri cetonice derivate din grăsimi și a nivelului corespunzător de glucoză scăzut în sânge, apar modificări ale metabolismului celular. Dieta ketogenă este, de asemenea, arătată căi de semnalizare redox inversă, care joacă un rol important în tumorigeneza ( 13 ). Nivelurile de glucoză care circulă sunt epuizate în dieta ketogenă, compromitând astfel metabolismul glucozei și semnalizarea legată de glucoză în celulele tumorale, ceea ce la rândul său duce la reducerea concomitentă a insulinei din sânge și a nivelurilor de IGF-1, ceea ce duce la diminuarea reglării PI3K / Akt / mTOR calea și, la rândul său, deteriorarea metabolismului glicolitic ( 14 ). Mai mult, spre deosebire de celulele normale, celulele maligne nu sunt în măsură să metabolizeze eficient corpurile cetonice. Utilizarea dietei ketogene deschide ușile pentru gestionarea cancerului tiroidian avansat în combinație cu terapiile disponibile în prezent.

Vitamina C cu doză mare

Acidul ascorbic (vitamina C) este un nutrient esențial și un antioxidant binecunoscut. În 1979, câștigătorii premiului Nobel Cameron și Pauling au studiat prima dată utilizarea vitaminei C intravenoase (10 g pe zi) la 100 de pacienți cu diverse forme de cancer avansat. Rezultatele studiului au arătat o îmbunătățire a supraviețuirii de aproape 20 de ori în comparație cu grupul de control ( 15 ). Cu toate acestea, alte două studii controlate randomizate ( 16 , 17 ) nu au reușit să reproducă aceste rezultate. Până nu demult, rolul vitaminei C a fost din nou de interes după ce un studiu preclinic la șoareci ( 18 ) a arătat că vitamina C cu doze mari este selectiv letală pentru celulele cancerului colorectal mutante KRAS și BRAF , prin țintirea căii glutationului (GAPDH). . Acest lucru crește posibilitatea utilizării vitaminei C în tratamentul cancerului tiroidian avansat, unde mutațiile KRAS și BRAF sunt frecvente.

Studiile preclinice ( 19 ) au arătat că dozele farmacologice de vitamina C acționează selectiv ca un prooxidant în celulele canceroase crescând astfel cantitatea de specii reactive de oxigen (ROS) și exercită activitate antitumorigenă. De fapt, acest efect prooxidant este văzut doar în celulele tumorale ( 19 ), dar nu și în celulele normale. S-a demonstrat că celulele canceroase mutate de KRAS și BRAF au exprimat mai mulți transportori GLUT1 care au dus la o absorbție crescută de vitamina C în forma sa redusă, dehidroascorbatul (DHA). În interiorul celulelor canceroase, DHA este transformat din nou în vitamina C prin glutation (GSH). În timpul acestui proces, GSH este modificat și devine „glutation oxidat”, care este redus în continuare la GSH prin nicotinamidă adenină fosfat dinucleotid (NADPH). Dozele mari de vitamina C promovează activarea ROS și, prin aceasta, GSH și NADPH sunt epuizate. După cum s-a făcut aluzie anterior, prezența receptorilor GLUT1 pe celulele mutate BRAF și KRAS promovează acest efect prooxidant al vitaminei C în celulele canceroase. Dimpotrivă, acest efect nu a fost observat în celulele mutate polipoza adenomatoasă , care au mai puțini receptori GLUT1 pe suprafața lor celulară. Interesant este că acest efect letal de doze mari de vitamina C asupra celulelor canceroase este mascat în prezența N-acetilcisteinei, care este un puternic antioxidant, confirmând astfel natura pro-oxidativă a dozelor mari de vitamina C. De aici, tumorile care prezintă o o rată mare de generare de ROS, cuplată cu o expresie crescută de GLUT1, pot beneficia de tratament cu o doză mare de vitamina C ( 20 ). Acest efect poate fi profitat și extins la celulele DTC care sunt cunoscute pentru a adăposti mutațiile KRAS și BRAF . Este important de menționat că studiile viitoare care vizează evaluarea efectelor benefice ale vitaminei C în DTC avansat ar trebui să utilizeze medicamentul intravenos pentru a atinge concentrații adecvate. Două studii randomizate controlate ( 16 , 17 ) nu au reușit să arate beneficiile anticancerigene ale utilizării vitaminei C, probabil datorită concentrațiilor inadecvate de vitamina C, deoarece aceste studii au utilizat formele orale.

Concluzie

În rezumat, rezultatele promițătoare ale vitaminei C descrise în managementul KRAS și celulele cancerului colorectal mutate BRAF au deschis o perspectivă nouă în tratarea aDTC. Rezultate pozitive similare au fost observate cu metformin și dieta ketogenă așa cum s-a discutat mai sus. Astfel, ne așteptăm ca intervențiile metabolice cu doză mare de vitamina C, dieta ketogenă și metformină să poată deveni o terapie adjuvantă pentru pacienții cu cancer tiroidian diferențiat avansat. Este interesant de remarcat faptul că toate cele trei intervenții metabolice își exercită efectul pe căi glicolitice, care sunt activate predominant la malignități (efectul Warburg), în special în DTC avansat.

Aceste abordări metabolice combinate cu sau fără terapii standard convenționale au un potențial mare de a fi benefice ca terapii co-adjuvante în tratamentul DTC avansat. studiile clinice  randomizate multicentrice randomizate care implică echipe multidisciplinare și utilizarea tehnologiei de ultimă generație sunt substanțial necesare pentru avansările în terapiile unui DCD.

Contribuții ale autorilor

ST, AK, ME și RC au adus o contribuție substanțială, directă și intelectuală la lucrări și au aprobat-o spre publicare.

Declarație de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Logo-ul frontonco

Link to Publisher's site
Front Oncol . 2017; 7: 160.
Publicat online 2017 iulie 25. doi: 10.3389 / fonc.2017.00160
PMCID: PMC5524671
PMID: 28791253
Rolul potențial al intervenției metabolice în managementul cancerului tiroidian diferențiat avansat

Referințe

1. Benjamin D, Colombi M, Hindupur SK, Betz C, Lane HA, El-Shemerly MY și colab. Sirosingopina sensibilizează celulele canceroase la uciderea prin metformină . Sci Adv (2016) 2 : e1601756.10.1126 / sciadv.1601756 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Smyl C. Dieta cetogenă și cancerul – o perspectivă . Rezultate recente Cancer Res (2016) 207 : 233–40.10.1007 / 978-3-319-42118-6_11 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin și risc redus de cancer la pacienții diabetici . BMJ (2005) 330 ( 7503 ): 1304–5.10.1136 / bmj.38415.708634.F7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Buchs AE, Silverman BG. Incidența bolilor maligne la pacienții cu diabet zaharat și corelarea cu modalitățile de tratament într-o organizație mare de întreținere a sănătății din Israel: un studiu istoric de cohortă . Metabolism (2011) 60 ( 10 ): 1379–85.10.1016 / j.metabol.2011.05.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Bo S, Ciccone G, Rosato R, Villois P, Appendino G, Ghigo E și colab. Reducerea mortalității prin cancer și metformină: un studiu de cohortă retrospectivă la pacienții diabetici de tip 2 . Diabetes Obes Metab (2012) 14 ( 1 ): 23–9.10.1111 / j.1463-1326.2011.01480.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Goodwin PJ, Ligibel JA, Stambolic V. Metformin în cancerul de sân: timp pentru acțiune . J Clin Oncol (2009) 27 ( 20 ): 3271–3.10.1200 / JCO.2009.22.1630 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Cazzaniga M, Bonanni B, Guerrieri-Gonzaga A, Decensi A. Este timpul să testați metformin în studiile clinice de cancer de sân? Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev (2009) 18 ( 3 ): 701–5.10.1158 / 1055-9965.EPI-08-0871 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Klubo-Gwiezdzinska J, Costello J, Jr, Patel A, Bauer A, Jensen K, Mete M, și colab. Tratamentul cu metformină este asociat cu o rată mai mare de remisie la pacienții diabetici cu cancer tiroidian . J Clin Endocrinol Metab (2013) 98 ( 8 ): 3269–79.10.1210 / jc.2012-3799 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Warburg O. Metabolizarea celulelor carcinomului . J Cancer Res (1925) 9 : 148–63.10.1158 / jcr.1925.148 [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, dieta ketogenă și postul intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazelor cancerului în modele animale: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One (2014) 9 ( 12 ): e115147.10.1371 / journal.pone.0115147 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Lima PA, Sampaio LP, Damasceno NR. Mecanisme neurobiochimice ale unei diete ketogene în epilepsia refractară . Clinici (Sao Paulo) (2014) 69 ( 10 ): 699–705.10.6061 / clinici / 2014 (10) 09 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, Eichenberger-Gilmore JM, Sibenaller ZA, Mapuskar KA și colab. Dietele cetogenice ca tratament adjuvant pentru cancer: istoric și mecanism potențial . Redox Biol (2014) 2 : 963–70.10.1016 / j.redox.2014.08.002 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenă inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile speciilor de oxigen reactiv atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 74.10.1186 / 1743-7075-7-74 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Branco AF, Ferreira A, Simoes RF, Magalhaes-Novais S, Zehowski C, Cope E și colab. Diete cetogene: de la cancer la boli mitocondriale și nu numai . Eur J Clin Invest (2016) 46 ( 3 ): 285–98.10.1111 / eci.12591 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman final . Proc Natl Acad Sci SUA (1976) 73 ( 10 ): 3685–9.10.1073 / pnas.73.10.3685 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doza mare de vitamina C față de placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au suferit chimioterapie prealabilă. O comparație randomizată dublu-orb . N Engl J Med (1985) 312 ( 3 ): 137–1.1.10.1056 / NEJM198501173120301 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, și colab. Eșecul terapiei cu doză mare de vitamina C (acid ascorbic) pentru a beneficia pacienții cu cancer avansat. Un proces controlat . N Engl J Med (1979) 301 ( 13 ): 687–90.10.1056 / NEJM197909273011303 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, și colab. Vitamina C ucide în mod selectiv celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH . Science (2015) 350 ( 6266 ): 1391–6.10.1126 / science.aaa5004 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci . Proc Natl Acad Sci SUA (2008) 105 ( 32 ): 11105–9.10.1073 / pnas.0804226105 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Reczek CR, Chandel NS. CANCER. Revizuirea vitaminei C și a cancerului . Science (2015) 350 ( 6266 ): 1317–8.10.1126 / science.aad8671 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Oncology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

Efectele pleiotropice ale metforminei asupra cancerului

Abstract

Metformina(MTF) este un compus natural derivat din leguminoasa Galega officinalis . Este primul medicament antidiabetic pentru tratamentul diabetului de tip 2 (T2D). Una dintre principalele sale efecte antidiabetice rezultă din reducerea eliberării hepatice a glucozei. Primele dovezi științifice privind efectele anticanceroase ale MTF au fost găsite în cercetarea pe animale, publicată în 2001, iar câțiva ani mai târziu, un studiu retrospectiv observațional a furnizat dovezi că legarea MTF la reducerea riscului de cancer la pacienții cu T2D. Efectele sale anticancer pleiotropice au fost studiate în numeroase studii in vitro și in vivo la nivel molecular și celular. Deși majoritatea acestor studii au demonstrat că MTF este asociata cu anumite proprietăți anticanceroase, studiile clinice și studiile clinice au oferit o imagine mixtă asupra efectelor sale benefice împotriva cancerului. Această revizuire subliniază efectele pleiotropice ale MTF și progresele recente înregistrate în aplicațiile MTF în cercetarea bazică, preclinică și clinică a cancerului.

1. Introducere

Metformina (MTF) este o 1,1-dimetilbiguanidă derivată din leguminoasa Galega officinalis și a fost raportată pentru prima dată ca medicament antidiabetic în 1957 [ 1 ]. MTF este un compus hidrofil care este în mare parte prezent ca specie încărcată pozitiv în condiții fiziologice. Pe baza profilului său de siguranță, MTF este medicamentul antihiperglicemic de primă linie pentru tratamentul diabetului de tip 2 (T2D), care reprezintă mai mult de 90% din diabetul diagnosticat [ 2 , 3 ]. T2D se caracterizează prin rezistența la insulină în ficat, mușchi, țesut adipos și alte țesuturi rezistente la insulină, ceea ce duce la hiperglicemie și hiperinsulinemie secundară [ 4 ]. Efectul principal al MTF la pacienții diabetici este scăderea nivelului de glucoză, determinând reducerea secundară a nivelurilor de insulină. Unul dintre efectele principale ale MTF în ficat este scăderea gluconeogenezei și reducerea eliberării glucozei hepatice [ 5 , 6 , 7 ].

Spre deosebire de alte produse farmaceutice antidiabetice, MTF prezintă doar efecte secundare rare, cum ar fi hipoglicemia, hiperinsulinemia, deficitul de vitamina B12, neuropatia periferică sau foarte rar acidoza lactică și este mai puțin asociată cu factorii de risc diabetici la pacienții supraponderali8 , 9 , 10 , 11 ].Insulina este aparent asociată cu efecte de promovare a creșterii în anumite condiții [ 12 ]. US Food and Drug Administration (FDA) a aprobat MTF în 1994 pentru tratamentul T2D.

Dovezile științifice care au asociat MTF cu riscul de cancer redus au provenit de la studii la hamsteri hrăniți cu grăsimi multe, unde un carcinogen pancreatic a eșuat, în cazul animalelor tratate cu MTF, pentru a induce cancer pancreatic derivat din insule [ 13 ]. În contrast, hamsterii tratați cu non-MTF au evidențiat leziuni canceroase și, în plus, au avut leziuni semnificativ mai hiperplastice și premaligne decât grupul tratat cu MTF. Studiile epidemiologice au arătat că obezitatea și T2D, dar nu T1D, sunt asociate cu un risc relativ crescut pentru anumite tipuri de cancer, inclusiv hepatice, tractul biliar, pancreatic, colorectal, rinichi, vezică, sân și cancer endometrial [ 3 , 14 ]. Factorii obișnuiți diferiți împărțiți între pacienții cu diabet zaharat și cei cu cancer sunt obezitatea și activitatea fizică scăzută.

MTF exercită efectele principale principale la nivel molecular ca inhibitor al fosforilării oxidative (OXPHOS) prin inhibarea reversibilă a activității NADH dehidrogenazei (complexul mitocondrial I) al lanțului respirator, având ca rezultat suprimarea producției de ATP15 , 16 , 17 ]. AMP-proteina kinaza activată (AMPK) este o moleculă cheie prin care MTF exercită o parte substanțială a efectelor sale pleiotropice [ 18 ]. Întregul spectru al efectelor anticancerului MTF asupra nivelurilor moleculare și celulare este supus mai multor studii in vitro și in vivo. Studiile de observație, studiile clinice și meta-analizele sunt efectuate pentru a evalua efectele benefice ale MTF asupra tratamentului pentru cancer.Această revizuire urmărește să ofere o imagine de ansamblu cuprinzătoare a cunoștințelor actuale privind aplicațiile MTF în cercetarea cancerului, cu accent pe efectele biologice moleculare care stau la baza MTF.

2. Biodisponibilitatea MTF

Ratele absorbției și expulzării celulare pentru MTF depind în mare măsură de expresia transportatorilor de cationi organici (OCT1, OCT2 și OCT3) și de proteinele de extrudare multiplă și toxină (MATE1 și MATE2) [ 19 ]. MTF este transportat în enterocite la membrana apicală prin transportorul de monoamină cu membrană plasmatică (PMAT, alias, SLC29A4) și OCT3, în timp ce este transportat din enterocite la membrana bazolaterală prin OCT1 [ 20 ]. OCT1 și OCT3 sunt transportoarele influx hepatocitare pentru MTF, în timp ce MATE1 este transportorul de efecte hepatocite. MTF este transportat din circulație în celule epiteliale renale prin OCT2 și transportat în urină de către MATE1 și MATE2. MTF administrate oral este preluat în primul rând prin intestinul subțire superior, unde se acumulează dincolo de concentrațiile sale plasmatice. De remarcat, șoarecii dublu knock-out pentru transportatorii Oct1 și Oct2 au evidențiat o reducere semnificativă a clearance-ului și distribuției MTF, dar în cea mai mare parte nu au afectat distribuția țesuturilor sau farmacodinamica MTF [ 21 ].

Biodisponibilitatea MTF administrată oral este de 40-60% [ 22 ]. O doză de MTF de 1,5 g se realizează după o concentrație plasmatică maximă de 3 ha de ~ 18 μM (~ 3 mg / l) [ 6 ]. Absorbția MTF este dependentă de doză, dar este saturabilă [ 23 ]. Nivelurile plasmatice nu au depășit ~ 30 μM (~ 5 mg / l) în studiile clinice. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 5-6 ore la pacienții cu funcție renală normală și care au primit mai multe aplicații MTF [ 24 ]. Aproximativ 90% din MTT administrată oral este excretată prin intermediul rinichilor în decurs de 24 de ore. Un studiu exploratoriu efectuat la pacienții din grupul pancreatic inclus într-un studiu de fază II a constatat că cei care au primit gemcitabină, erlotinib și MTF (2 g pe zi) și care au atins concentrații plasmatice de MTF mai mari de 1 mg / l au avut un risc mai mare de supraviețuire decât cei cu o concentrație MTF mai mică; cu toate acestea, concentrațiile MTF mai mari au fost mai puțin probabile la pacienții cu cancer avansat și implicații gastro-intestinale , pacienti care au avut prognostic scăzut [ 25 ].

Concentrația inhibitoare semi-maximă (IC50) a MTF a variat între 5 și 20 mM în modele de linie celulară, dar diferă în anumite condiții. În liniile celulare de cancer de sân, IC50 din MTF a crescut sub niveluri ridicate ale glucozei, iar apoptoza indusă de MTF și oprirea ciclului celular au fost mai puțin pronunțate sub niveluri ridicate decât sub niveluri scăzute ale glucozei26 ]. O concentrație MTF de 1 mM este necesară pentru a induce activarea AMPK în cultură celulară [ 27 ]. Aceasta corespunde unei concentrații intracelulare de 131 pM, care este similară cu o concentrație plasmatică de 145 pM la șoarecii care primesc MTF injectat intraperitoneal (ip).

În comparație cu gavajul MTF oral, administrarea ip a determinat o biodisponibilitate mai mare a MTF la șoareci; în special, a condus la concentrații pronunțate de MTF în sânge, ficat și rinichi și a stimulat retenția fluorodeoxiglucozelor analogice de glucoză (FDG) în rinichi [ 28 ]. În modelele de șoareci tumorali, biodistribuția administrării intravenoase (iv) 11 C-MTF a evidențiat o absorbție comparativă ridicată a trasorilor în rinichi și ficat, în timp ce absorbția de trasor în sânge și tumori a fost relativ scăzută.Autorii au sugerat că tomografia cu emisie de 11C-MTF-pozitroni (PET), posibil în combinație cu screening-ul mutațional al genelor legate de sensibilitatea MTF, ar putea deveni practic posibil din punct de vedere clinic pentru a identifica tumorile sensibile la MTF. Într-un model de șobolan al inflamației sistemice induse de lipopolizaharide, concentrațiile de MTF au variat între diferite regiuni ale creierului cu cele mai mari concentrații de MTF măsurate în glanda pituitară și lichidul cefalorahidian (~ 30 μM) [ 29 ].O analiză critică a arătat că efectele considerabile ale MTF demonstrat în diferite studii experimentale sunt parțial atribuite concentrațiilor suprafarmacologice MTF aplicate, care este puțin probabil să se realizeze la pacienți [ 20 ].

3. Efectele pleo-tropice ale MTF asupra cancerului: Cercetarea de bază și preclinică a cancerului

Această secțiune conține 18 subsecțiuni, care analizează efectele MTT pleiotropice în contexte specifice.

3.1. Efectele mitocondriale și energetice

MTF se acumulează în matricea mitocondrială în prezența unui potențial polarizat al membranei mitocondriale și inhibă invers NADH dehidrogenaza (complexul mitocondrial I) al lanțului respirator prin reprimarea cuplării eficiente a domeniilor de transfer redox și proton având ca rezultat suprimarea producției de ATP [ 15 , 17 , 30 , 31 , 32 ]. Unul dintre studiile care au examinat efectele inhibitorii ale MTF asupra complexului mitocondrial I în celulele canceroase au utilizat NACH dehidrogenaza (Ndi1) rezistentă la MTF care a supraexprimat în culturi celulare și în tumori xenogrefă la șoareci nu a avut efecte inhibitoare asupra creșterii celulelor canceroase în Modificarea MTF în comparație cu controalele care prezintă o proliferare depreciată [ 17 ]. De notat, MTF a indus moartea celulară sub deprivare de glucoză în celulele martor, dar nu și în celulele care supraexprimă Ndi1.

Un studiu biochimic în sistemele de cultură celulară a indicat că inhibiția dependentă de doză a MTF asupra proliferării celulelor canceroase este probabil exercitată de o schimbare metabolică la glicoliză, ca o consecință a supresiei dependente de MTF a complexului mitocondrial I [ 33 ]. Aceasta limitează fluxul de intermediari derivați din glucoză și glutamină în ciclul acidului tricarboxilic (TCA), care la rândul său limitează nivelurile de acetil-CoA necesare pentru biosinteza lipidelor. De remarcat, comutatorul metabolic a fost, de asemenea, detectat în celule cu deficit de AMPK care indică faptul că efectul antiproliferativ al MTF nu depinde de AMPK. Mai mult, MTF nu a putut inhiba proliferarea celulelor sub hipoxie.

La rozătoare, un studiu biochimic a demonstrat că enzima de transport cu redox glicerol-3-fosfat dehidrogenază (GPDH) este o altă țintă MTF primară în care medicamentul mărește citozolul și scade starea redoxului mitocondrial (în plasmă și ficat), reduce conversia lactatului și glicerol la glucoză și scade gluconeogeneza hepatică [ 34 ]. Aceste efecte au fost obținute utilizând concentrații de MTF echivalente cu cele observate la pacienții diabetici. În cazul cancerului tiroidian, în comparație cu țesutul tiroidian normal, s-a constatat că GPDH mitocondrial este supraexprimat [ 35 ]. Experimentele de cultură celulară au arătat că celulele cancerului tiroidian cu o exprimare mare a GPDH mitocondrial sunt mai susceptibile la efectele inhibitorii induse de MTF ale OXPHOS. Efectele de inhibare a creșterii au fost induse de MTF în culturi celulare și în cancerul tiroidian metastatic la șoareci.

Hexokinaza II este atașată la membrana mitocondrială exterioară și este foarte exprimată în celulele canceroase [ 36 , 37 ]. Testele de cultură a celulelor și studiile de modelare moleculară au indicat faptul că MTF afectează direct metabolismul glucozei prin inhibarea activității hexokinazei II prin ocuparea locului de legare pentru glucoza-6-fosfat. Aceasta induce disocierea hexokinazei II de la mitocondrii conducând la activarea semnalizării apoptotice.

Celulele canceroase au o cerere mai mare pentru ATP decât celulele netransformate, ceea ce are consecințe vitale în tratamentul MTF. Ca urmare, concentrațiile de glucoză în cancer sunt adesea de trei până la de 10 ori mai mici decât în ​​țesuturile neafectate [ 38 ]. În medii cu conținut scăzut de glucoză, liniile celulare fie cu mutații ADN mitocondriale care afectează subunitățile complexe I, fie cu o reducere a utilizării glucozei au fost mai sensibile la MTF sau la fenformină, un medicament antidiabetic similar cu MTF, comparativ cu liniile celulare fără aceste tulburări metabolice. Prin urmare, concentrațiile de glucoză sunt un factor considerabil atunci când se evaluează sensibilitatea celulelor canceroase la inhibitorii OXPHOS, cum ar fi MTF.

În cazul celulelor cancerigene de sân și al celulelor martor netransformate, în care MTF a scăzut respirația mitocondrială rezultând o generare mai mică a ATP și în creșterea glicolizei aerobe, creșterea comparabilă a glicolizei de către celulele cancerului mamar nu a putut compensa cererea mai mare a acestor celule pentru ATP pt a susține proliferarea39 ].

3.2. Efectele tractului gastro-intestinal

Unul dintre efectele majore ale MTF în ficat este reducerea gluconeogenezei, determinând reducerea specifică a producției de glucoză hepatică. Studiile recente prezintă dovezi că tractul gastrointestinal constituie un alt loc important în care MTF exercită efectele sale de scădere a glucozei [ 23 , 40 , 41 , 42 , 43 ]. Creșterea utilizării glucozei și producția de lactat sunt asociate cu MTF, iar intestinul contribuie considerabil la acest efect [ 23 , 42 , 44 ]. De remarcat, un studiu efectuat la șoareci a demonstrat că absorbția intestinală a glucozei-1 – 13 C a condus la o producție parțială de ficat de glucoză – 1,6-13 C. Acest proces este probabil asociat cu pierderea netă a ATP atunci când sintetizarea glicolizei peretele intestinal și gluconeogeneza în ficat [ 44 ]. În acest sens, un studiu metabolic efectuat la voluntari și la rozătoare tratați cu MTF a arătat că creșterea concentrațiilor plasmatice de lactat și piruvat a fost atribuită unei glicolizii anaerobe crescute, care este cunoscută că generează mai puțin ATP decât glicoliza aerobă [ 45 ].

3.3. Mecanisme dependente de AMPK

AMPK este considerată ca fiind una dintre regulatorii majori ai stării energiei celulare și a proceselor celulare cheie, cum ar fi metabolismul lipidic și glucozei, creșterea celulelor, autofagia și apoptoza [ 46 ].Enzima menține homeostazia mitocondrială și este activată atunci când ratele AMP sau ADP la ATP cresc.Pierderea de energie este compensată prin creșterea glicolizei. Faza cinematică a ficatului de reglementare în amonte B1 (LKB1) activează direct AMPK prin fosforilare la thr172 și este necesară pentru activarea AMPK indusă de MTF [ 47 ]. Experimentele de cultură celulară, imunoprecipitarea și testele descendente au demonstrat că activarea MTF a AMPK necesită interacțiunea LKB1 cu multikinaza inofitol inositol (IPMK) [ 48 ]. În plus, experimentele knockout au indicat că calea lizozomului este necesară pentru activarea MTF a AMPK [ 49 ].

MTF indirect activează AMPK prin fosforilare, care la rândul său, reglează în jos reglarea factorului critic de transcripție lipogenică factorul 1 de legare a sterolului de legare a steroliilor (SREBF1; alias SREBP-1), având ca rezultat reglarea în jos a enzimelor lipogene cum ar fi receptorul de deces al celulei Fas (FAS) și proteina ribozomală S14 (S14) [ 18 ].

Studiile in vitro efectuate în celulele cancerului de prostată și ovare au indicat faptul că axa LKB1 / AMPK este necesară pentru creșterea histonului și a acetilării non-histone induse de MTF prin fosforilarea inhibitivă crescută a acetil-CoA carboxilazei (ACC) mediată de AMPK [ 50 ]. Inactivarea ACC prin fosforilare este, de asemenea, un mecanism de stimulare a oxidării acizilor grași. În hepatocite, efectul MTF, prin activarea indirectă a AMPK, a determinat scăderea activității ACC, oxidarea acidului indus indus și exprimarea reprimată a enzimelor lipogene [ 18 ]. Folosind compusul inhibitor reversibil AMPK C în hepatocite, inhibarea inițiată de MTF a generării de glucoză a fost inversată.

Obiectivul mecanic al complexului rapamicin (mTOR) 1 (mTORC1), care include ca componente esențiale mTOR și proteina asociată proteinei de schelă a complexului MTOR 1 (RPTOR), acționează în aval de AMPK și reprezintă un alt regulator crucial al metabolismului. Cele mai scăzute niveluri de MTF care inhibă mTORC1 necesită AMPK și complexul complex de proteine ​​complexe tubulare (complex TSC) pentru semnalizare [ 51 ].

3.4. AMPK-mecanisme independente

În plus față de efectele MTF mediate de AMPK, au fost descrise mai multe mecanisme independente de AMPK, subliniind efectele pleiotropice ale MTF în cancer [ 30 , 52 ]. Un mecanism independent de AMPK de reducere a nivelurilor de glucoză prin MTF implică suprimarea semnalizării cu glucagon. Experimentele in vitro și in vivo au arătat că MTF suprimă producția de glucoză dependentă de glucagon din hepatocite printr-un mecanism care implică acumularea AMP și a nucleotidelor asociate, care suprimă adenilil ciclaza, reduce nivelurile de AMP ciclic și reduce activitatea protein kinazelor A [ 53,54 ] . Knockout-ul subunităților catalitice AMPKα1 și AMPKα2 la șoareci a demonstrat că MTF împiedică gluconeogeneza hepatică prin reducerea stării de energie hepatică independent de calea LKB1 / AMPK [ 55 ].

Un mecanism independent al AMPK al efectelor MTF a fost demonstrat în liniile celulare de hepatom în care acumularea proteinei induse de hipoxia subunității factorului 1 alfa (HIF1A) a fost afectată de degradarea proteinei HIF1A mediată de MTF [ 56 ]. Expresia imunohistochimică scăzută a HIF1A în xenogrefele de hepatom la șoareci a susținut rezultatele. În plus, a fost descrisă o scădere a expresiei pentru familia 2 a receptorului solut 2 (SLC2A1, alias, Glut1) și anhidraza carbonică 9 (CA9, alias CAIX).

În celulele cancerului de prostată cu o genă p53 intactă, MTF a fost mai eficace în reducerea proliferării decât în ​​celulele cancerului de prostată cu activitate p53 depreciată sau absentă [ 57 ]. Această observație poate avea implicații pentru utilizarea MTF în cancerul de prostată ca un număr considerabil de cazuri de mutații p53 la nivelul portului. Mai mult, efectul antiproliferativ independent de AMPK al MTF în celulele cancerului de prostată cu p53 intact a fost mediată de reglarea în sus a MTF a transcripției inductibile ADN 4 (DDIT4, alias REDD1). DDIT4 este o țintă directă a p53 și exprimarea sa indusă a fost asociată cu inhibarea expresiei mTOR.

3.5. Micro ARN-uri

Micro ARN-urile (miRNAs) sunt implicate în expresia genei de reglare și sunt în mod obișnuit dereglementate în cancer. Experimentele de cultură celulară au arătat că MTF exercită funcții regulatorii asupra unui număr de miRNA [ 58 , 59 ]. miRNA-urile care au fost raportate ca fiind reglate în sus la tratamentul MTF au inclus let-7 miRNAs, miR-26a și miR-34a, în timp ce miR-181a, miR-221 și miR-222 au fost reglate în jos. În cazul miR-26a, tratamentul MTF și creșterea expresiei acestei miARN au dus la inhibarea creșterii celulare a celulelor canceroase renale și la viabilitatea celulară afectată a celulelor cancerului mamar [ 60 , 61 ]. BCL2, regulatorul de apoptoză (BCL2) a fost unul dintre genele descrescătoare în timpul tratamentului MTF.

3.6. Efecte de stres

Energia limitată și vascularizarea restrânsă fac celulele tumorale sensibile la stres. Unul dintre efectele centrale ale MTF asupra celulelor canceroase este creșterea stresului energetic, în special la niveluri scăzute de glucoză. Acest fapt are implicații suplimentare asupra mecanismelor legate de stres, exemplificate prin următoarele studii.

Prin inhibarea complexului mitocondrial I, MTF face ca celulele sensibile la privarea de glucoză, ca răspuns al proteinei dezvelite (UPR) mediate de ER, să reducă acumularea de proteine ​​desfășurate în ER în condiții de stres, necesită un lanț respirator funcțional pentru activare [ 62 ].

Un efect legat de stres al MTF a fost studiat în culturile de celule canceroase și în tumorile xenogrefă la șoareci [ 63 ]. Tratamentul MTF a determinat umflarea mitocondrială datorată stresului ER ca urmare a fluxului de calciu de la ER la mitocondriile. Acest proces a inițiat mecanisme de răspuns antiapoptotic chiar dacă MTF a avut efecte antitumorigenice în tumorile xenogrefe. Factorii de stres legat de stres au inclus, de exemplu, DDIT4 și DDIT3, acesta din urmă fiind un factor pro-apoptotic asociat cu apoptoza mediată de stresul ER.

Experimentele in vitro și in vivo efectuate în celulele canceroase au demonstrat că cutiile cu capul O3 (FOXO3) reprezintă un factor critic de transcripție sub stres metabolic care, sub această condiție, este translocat într-o formă clivată în mitocondrii pentru a susține metabolismul mitocondrial; totuși, tratamentul MTF a mediat efecte proapoptotice asupra FOXO3 mitocondrial prin AMPK [ 64 ].

Traficul MTF al celulelor cancerigene ovariene a favorizat o activare a deacetylazei mitocondriale sirtuin 3 (SIRT3) și apoptoza intensificată a MTF, stresul energetic și disfuncția mitocondrială și, în plus, creșterea supraexprimării AMPK [ 65 ].

Specii de oxigen reactiv (ROS) sunt cunoscute a fi o sursă de stres oxidativ. În linia celulară de cancer de sân rezistentă la doxorubicină MCF7 / ADR, MTF a afectat într-o manieră dependentă de timp și în funcție de doză potențialul membranei mitocondriale [ 66 ]. La niveluri scăzute de glucoză, dar fără hipoxie, nivelurile de ATP au fost scăzute, iar nivelurile ROS au crescut după incubarea pe termen scurt cu MTF. În plus, acest studiu a demonstrat într-un model de șoareci xenograft că injectarea intratumorală de MTF afectează creșterea tumorală într-o manieră dependentă de concentrație.

3.7. Efecte antiproliferative

Unul dintre mecanismele moleculare centrale ale MTF este efectul de inhibare a creșterii asupra celulelor canceroase care, în funcție de context, pot avea și alte consecințe celulare. Au fost folosite diferite modele de cultură celulară pentru a diseca evenimentele moleculare asociate cu efectele antiproliferative induse de MTF.

În celulele cancerului colorectal, de exemplu, tratamentul MTF (5 mM) a inhibat proliferarea și migrarea, rezultând un procent crescut de celule în G0 / G1 comparativ cu faza ciclului G2 [ 67 ]. A fost descoperită o expresie scăzută pentru MYC (alias, c-Myc), corepresor transcripțional transcripțional fosforilat 1 (p-RB1) și ciclină D1 (CCND1), care este implicată în tranziția G1 / S. Mai mult, tratamentul MTF a inhibat ușor mTOR și proteina ribozomală mai pronunțată S6 (RPS6) și proteina 1 de legare 4E (4EBP1) prin reducerea fosforilării specifice site-ului. Totuși, acest efect nu sa corelat cu p-AMPK îmbunătățit în toate liniile celulare examinate. Inhibarea axei mTOR / S6 / 4EBP1 este cunoscută că afectează sinteza proteinelor. Îndepărtarea medicamentului în liniile celulare colorectale a salvat proliferarea celulelor și fosforilarea reactivată a receptorului factorului de creștere de tip 1 al insulinei (IGF1R) și a moleculelor din calea mTOR. În plus, în două linii celulare colorectale, depolarizarea mitocondrială puternică a coincis cu creșterea producției de ROS, care a contribuit la efectele antiproliferative ale MTF. MTF a inhibat, de asemenea, exprimarea genei celulelor stem, repetată cu leucină bogată, care conține receptorul 5 legat de proteina G (LGR5) și CD44. Cercetătorii au discutat că absența apoptozei în experimentele lor este probabil atribuită faptului că celulele au fost cultivate în condiții de densitate scăzută care au redus efectele acidozei citotoxice induse de MTF.

Traficul MTF (10 mM) al celulelor LoVo a cancerului de colon a afectat viabilitatea celulelor [ 68 ].Profilul metabolic al celulelor a evidențiat dereglementarea metabolismului energetic într-o manieră dependentă de timp, exemplificată de nivelurile crescute de glutamat (8 ore, 24 ore și 48 ore), în timp ce nivelurile de glutamină au fost inițial crescute (8 ore), dar în celule pe termen lung cultura (48 ore) a scăzut.

Într-un model de șoarece xenograft al carcinomului cu celule scuamoase capului și gâtului, imagistica fotoacustică după tratamentul MTF (5 zile, 200 mg / kg, injecție ip) a evidențiat o creștere semnificativă a saturației oxigenului tumoral și a concentrației hemoglobinei [ 69 ]. Mai mult, volumul tumoral și imunozălțarea pentru markerul de proliferare Ki67 au scăzut, în timp ce colorarea pentru markerul vascularității, molecula 1 de adeziune a celulelor trombocite și a celulelor endoteliale (PECAM1, alias, CD31) a rămas neschimbată.

Într-o manieră dependentă de doză și de timp, MTF a inhibat proliferarea, migrarea și invazia celulelor osteosarcomului și acest efect a fost asociat cu scăderea expresiei fosforylate AKT serin / treonin kinază 1 (p-Akt) și vimentin (VIM) din PTEN și cadherin 1 (CDH1) [ 70 ].

Un studiu de profilare a expresiei în celulele cancerului de sân MCF-7 pozitiv la receptorul de estrogen a demonstrat că efectul antiproliferativ al MTF este în principal un rezultat al supresiei translaționale a ARNm al regulatoarelor ciclului celular și al promotorilor tumorali cum ar fi ciclină E2 (CCNE2) și ornitin decarboxilază 1 ODC1), care sunt reglate prin intermediul căii proteinei mTORC1 / 4EBP [ 71 ]. MTF este cunoscută pentru a suprima această cale.

3.8. Inhibarea tranziției epitelio-mezenchimale

Trecerea epitelio-mezenchimală (EMT) este un proces-cheie pentru promovarea progresului cancerului.Factorul de creștere transformant beta 1 (TGFB1; alias, TGF-β) este cunoscut a fi un inductor al procesului EMT. La pacienții cu cancer de sân tratați cu MTF, nivelurile serice ale TGFB1 au prezentat o reducere a tendinței [ 72 ]. În celulele adenocarcinomului pulmonar, MTF a inhibat fosforilarea indusă de TGFB1 a SMAD membru 2/3 (Smad2 / 3) dependent de doză prin utilizarea axei LKB1 / AMPK [ 73 ]. Mai mult, MTF a suprimat exprimarea genelor țintă TGFB1, inhibitor de activator de plasminogen de tip 1 (PAI1, alias, SERPINE1), fibronectină (FN), factor de creștere a țesutului conjunctiv (CTGF) și interleukină 6 (IL6). După cum se exemplifică aceste și alte studii, unele dintre acestea fiind prezentate într-un context diferit ( secțiunea 3.15 și secțiunea 3.18 ), MTF este, în anumite condiții, capabilă să inhibe procesul EMT.

3.9. Efecte antiangiogenice

Aplicarea inhibitorilor de angiogeneză a apărut ca o intervenție terapeutică în tratamentul cancerului. Unul dintre studiile care au evaluat capacitatea antiangiogenică a MTF în contextul clinic a fost efectuat pe un număr mic de carcinoame hepatocelulare rezecate de la pacienți diabetici cu sindrom metabolic [ 74 ]. La pacienții care au primit MTF în medicația lor, expresia receptorului factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGFR) a fost comparativ atenuată în tumori. Alte molecule descrescătoare includ p-mTOR, CCND1 și proteina ribozomală S6 kinază B1 (RPS6KB1).

Experimentele de cultură celulară în condiții normoxice în celulele leiomioame uterine au demonstrat că MTF reduce nivelul de proteine ​​VEGF într-o manieră dependentă de doză [ 75 ]. În condiții de tip hipoxic, MTF a suprimat sinteza proteinelor HIF1A prin inhibarea activității mTORC1.

În cazul xenogrefelor de cancer de col uterin la șoareci nud, tratamentul MTF a redus creșterea tumorală și angiogeneza și acest efect a fost asociat cu scăderea legării inhibitorului miR-142-3p la regiunea 3 ‘netranslatată (UTR) a lungului lung metastazei ARN ne-codificând ARN transcriptul adenocarcinomului 1 (MALAT1), care este cunoscut ca un promotor tumoral într-un număr de tipuri de cancer [ 76 ]. Expresia scăzută însoțită a expresiei factorului de transcripție arhitecturală a grupului de mobilitate ridicată AT-cârlig 2 (HMGA2) după tratamentul MTF a fost propusă a fi un efect al legării miR-142-3p la secvențele UTR 3 ‘ale HMGA2.

În tumorile de sân xenograft, tratamentul MTF al șoarecilor a determinat scăderea nivelului moleculei de plachetare și aderenței celulelor endoteliale 1 (PECAM1, alias, CD31) care a fost utilizat ca marker al celulelor endoteliale pentru a examina modificările ramurilor vasculare [ 77 ]. Nivelurile scăzute de HIF1A nucleară au fost, de asemenea, revelate în tumori.

3.10. autofagie

Autofagia poate promova supraviețuirea celulelor canceroase în condiții de stres, dar poate preceda și apoptoza. AMPK este considerată ca fiind una dintre regulatorii cheie ai autofagiei [ 46 ]. În celulele canceroase endometriale Ishikawa, tratamentul MTF a modificat inhibitorul kinazei dependente de ciclina 1A (CDKN1A, alias, p21), rezultând în comparație mai multe celule oprite în fazele G1 și G2 / M [ 78 ].Creșterea autofagiei a fost detectată prin conversia componentei autofagozomiale LC3BI la LC3BII și a nivelurilor scăzute ale țintă p62 autofagozomială. În plus, apoptoza a fost indusă, în special la o concentrație mai mare de MTF (10 mM). Apoptoza de inducție a fost detectată prin activități caspase (CASP3 / 7, -8 și -9), în timp ce inhibarea regulatorului de autofagie beclin1 (BECN1) prin silenzarea siRNA a condus la apoptoza redusă în celulele tratate cu MTF.

Studiile efectuate la celulele carcinomului cu celule scuamoase esofagiene au demonstrat că autofagia poate fi protectivă în inhibarea decesului celulelor apoptotice [ 79 ]. Mai mult, tratamentul MTF a fost inactivat, prin reducerea fosforilării, a traductorului de semnal și a activatorului de transcripție 3 (STAT3) și a scăderii expresiei țintei din aval BCL2.

Supresorul tumoral p53 este mutat în aproximativ 50% din cancerele umane. La xenogrefe de cancer de colon de tip prostrat p53, tratamentul MTF nu a afectat creșterea tumorii, dar a inițiat autofagia, în timp ce în xenogrefe de cancer de colon cu deficit de p53, MTF a inhibat selectiv creșterea tumorală și apoptoza indusă. Aceste constatări contrare au fost atribuite efectelor MTT citotoxice specifice asupra celulelor cu deficit de p53 în aceste condiții [ 80 ].

3.11. apoptoza

Unul dintre principalele efecte anticanceroase ale MTF este capacitatea de a induce apoptoza în anumite condiții de stres celular. Mai multe studii au investigat efectele moleculare asociate cu procesul de apoptoză. În celulele cancerului de sân MCF-7, tratamentul MTF (10 mM) a determinat stoparea ciclului celular în faza G1, viabilitatea celulară redusă continuu și apoptoza indusă în timpul unei perioade de 72 de ore după tratament [ 81 ]. Aceste efecte au fost mediate de nivelurile crescute de p53, CDKN1A, BCL2 asociate X, regulator de apoptoză (BAX), agonist asociat BCL2 de moarte celulară (BAD) și niveluri reduse de proto-oncogene Akt, CCND1, BCL2 și MDM2 (MDM2) .

În linia celulară de carcinom de colon HT29, MTF a indus autofagia și apoptoza. La nivel molecular, MTF a crescut, într-o manieră dependentă de timp și în funcție de doză, expresia proteică a factorului 1 de activare a peptidazei apoptotice (APAF1), poli (ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1), proteina 1 asociată cu marker autofagozomal microtubule lantul 3 (MAPLC3) și CASP3, în timp ce scăderea expresiei factorului nuclear, eritroidul 2 cum ar fi 2 (NFE2L2, alias NRF2) și factorul nuclear-kappa B (NFKB) [ 82 ].

Studiile efectuate în celulele cancerului pancreatic au demonstrat că tratamentul MTF a inhibat proliferarea și apoptoza indusă. Aceste efecte au fost asociate cu expresia redusă a factorilor de transcripție Sp1, Sp3, Sp4 și genele pro-oncogene Sp (de exemplu, BCL2, mTOR, VEGF și MYC), indicând faptul că unul dintre mecanismele de bază ale MTF ca agent anticancer implică direcționarea factorilor Sp [ 83 , 84 ].

Concentrațiile de glucoză joacă un rol în procesul de apoptoză indus de MTF. Într-o abordare metabolomică integrată în celulele cancerului de ficat HepG2, o doză mare de MTF mediată, sub concentrații mari de glucoză, efecte hipoglicemice, a redus proliferarea celulelor tumorale și a apoptozei mediate prin activarea semnalizării căii AMPK / mTOR [ 85 ]. În două linii celulare de cancer tiroidian, MTF (5 mM) a indus moartea celulară și oncoza la concentrație scăzută (5 mM) dar nu la concentrație ridicată (20 mM) de glucoză [ 86 ]. Acest efect a fost probabil indus de nivelurile scăzute de ATP, ceea ce este probabil mecanismul care conduce la moartea celulară în mediu slab de glucoză. În mod similar, MTF a indus decesul celulelor apoptotice la concentrații scăzute de glucoză în diferite linii celulare de cancer de sân, în timp ce o concentrație de glucoză în condiții suprafiziologice a condus în primul rând la stoparea ciclului celular [ 87 ].

Mecanismul de moarte celulară indusă în concentrație normală a glucozei este asociat cu inhibarea mediată de MTF a MYC [ 88 , 89 ]. În contrast, în condiții de glucoză ridicată, expresia MYC nu este inhibată de MTF, iar MYC induce reglarea în sus a piruvat dehidrogenazei kinazei 1 (PDK1) care inhibă piruvat dehidrogenaza (PDH), conducând la creșterea fluxului glicolitic și rezistența la efectele citotoxice induse de MTF.

3.12. Raspunsul antitumoral mediat imun

Un număr de studii au demonstrat că MTF este capabil să moduleze răspunsul imun la cancer. De exemplu, un răspuns antitumoral mediat imunitar a fost demonstrat la șoareci de tip sălbatic, în care limfocitele infectate cu CD8 + infectate cu MTF au fost aprinse din apoptoză și le-au îmbunătățit multifuncționalitatea prin producerea de citokine și promovând respingerea tumorilor cu imunitate foarte mare [ 90 ].

În metastazele pulmonare ale celulelor melanomice la șoareci, tratamentul MTF a indus un răspuns imunitar local și sistemic anticancer și infiltrarea pulmonară a populațiilor specifice de celule T a fost asociată cu efecte antimetastatice induse de MTF [ 91 ]. De remarcat, numai efectele antimetastatice marginale ale MTF au fost relevate la șoareci imunodeficienți comparativ cu șoareci de tip sălbatic.

Folosind modele maligne de cancer la șoareci, MTF a condus la o acumulare de macrofage asemănătoare M1 care, spre deosebire de macrofagele asemănătoare M2, a redus creșterea cancerului și angiogeneza [ 92]. În plus, efectul antiangiogenic al MTF la șoareci a fost demonstrat cu concentrații mari de MTF (300 mg / kg zilnic), care au redus expresia VEGF și factorul de creștere a fibroblastelor 2 (FGF2) în tumorile xenogrefe.

3.13. Caracteristici epigenetice

Efectele asupra modificărilor histonei și metilare a ADN-ului au fost asociate cu tratamentul MTF al celulelor canceroase, care probabil promovează proprietățile sale anticanceroase prin intermediul modificării reglementărilor genetice58 ]. De exemplu, o serie de experimente de cultură celulară au evaluat efectul MTF asupra modificării tiparelor de metilare a ADN [ 59 ]. Prin activarea AMPK, MTF a reglat miRNA până la 7, ceea ce a dus la degradarea ARN-ului lung ne-codificat H19. Degradarea inhibării ușoare H19 a hidrolazei S-adenozilhomocisteinei (SAHH), care la rândul ei a facilitat activitatea ADN metiltransferazei 3B (DNMT3B) pentru a modula modelele de metilare. Aceste efecte epigenetice induse de MTF au fost, de asemenea, relevate în probele de cancer endometrial.

În cazul cancerului ovarian la niveluri normoglicemice (5,5 mM), MTF a fost mai sensibil decât în ​​cazul nivelurilor hiperglicemice (25 mM) pentru a modifica profilele epigenetice prin activarea AMPK, așa cum este indicat prin expresia reprimată a trimetilației histinei H3 lizină 27 (H3K27me3) și a componentelor polimobului complexul represor 2 (PRC2) [ 93 ].

3.14.  malignitatile hematologice

Studiile care investighează efectele MTF în malignitățile hematologice sunt mai puțin frecvente. În două linii celulare de mielom multiplu, MTF a aplicat până la o concentrație maximă de efecte antiproliferative induse de 20 mM, autofagie și oprirea ciclului celular G0 / G1, dar nu a inițiat apoptoza [ 94 ]. În plus, MTF a crescut p-AMPK și a redus expresia p-mTOR (ser2448 și ser2481), care a reprimat atât căile de semnalizare mTORC1 cât și mTORC2, atenuând expresia proteinelor cheie transcripționale cum ar fi 4EBP1 și p-Akt (ser473). În cazul modelelor de șoareci xenograntați cu mielom multiplu, tratamentul MTF (250 mg / kg pe zi) a susținut substanțial rezultatele in vitro prin reducerea dimensiunii tumorii, creșterea expresiei p-AMPK și scăderea expresiei p-mTOR și Ki67.

In patru linii de celule de limfom, IC 50 pentru patru medicamente, ca agenți singulari sau în combinație cu MTF (10 mM), au fost determinate, dezvăluind că răspunsul a fost de celule de tip-specific [ 95 ]. In subseturi de linii de celule de limfom, MTF a avut un efect aditiv profund asupra scăderii IC 50 în combinație cu venetoclax inhibitor BCL2 și în combinație cu inhibitorul CDK9 BAY-1143572. In celulele leucemie promielocitară, syrosingopine medicament antihipertensiv (5 mM) a mărit semnificativ sensibilitatea MTF pentru a induce moartea celulelor prin reducerea IC 50 de MTF la aproximativ 30 mM până la aproximativ 2 mM [ 96 ] .

3.15. Cancerul celulelor stem

Celulele stem canceroase (CSC) sunt considerate ca o tumoră care inițiază și promovează populația celulară și sunt asociate cu rezistența la chimioterapie și radioterapie la cancer. In vitro, CSC-urile sunt capabile să formeze sufere de tumori și au o capacitate in vivo de a genera tumori dintr-un număr mic de celule în condiții de imunodeficiență. CSC-urile exprimă un set de markeri comun și unic de celule stem, incluzând CD44 și CD133, care sunt caracteristice diferitelor tipuri de tumori [ 97 ]. Sistemele de model utilizate frecvent pentru studiile CSC sunt celulele cancerului de sân și celulele gliomului.

Un model de xenogrefă de șoarece de celule epiteliale mamare transformate a arătat că MTF aplicat ip vizează CD44 de înaltă și CD24 cu exprimare redusă a populației CSC și când este combinat cu compusul de antraciclină doxorubicină, cunoscut ca țintă celule stem ne-canceroase, inhibă sinergic creșterea tumorii [ 98 ] . Autorii au concluzionat că capacitatea de direcționare selectivă a ambelor medicamente oferă o rațiune pentru aplicarea lor în tratamentul cancerului mamar. Într – o linie de celule de cancer de san-supraexpresia HER2, rezistent la trastuzumab, cancerul de -initierea san CD44 + / CD24- / populație scăzută a fost mai sensibile la tratamentul MTF decât CD44 non-+ / CD24- / populație scăzută (estimată IC 50 pentru MTF 1 ± 0,2 mM față de 11 ± 2 mM) [ 99]. MTF în asociere cu trastuzumab a redus semnificativ creșterea creșterii xenogrefei la șoareci, indicând faptul că o combinație a ambelor medicamente poate avea relevanță clinică.

Moartea celulelor CSC derivate din adenocarcinoamele mamare umane și caracterizată printr-un profil CD44 de înaltă / CD24 scăzut de exprimare a fost mediată preferențial prin MTF în concentrații aplicate într-un interval utilizat la pacienții cu T2D [ 100 ]. Profilul metabolic în CSC derivat din mamifere a evidențiat faptul că tratamentul MTF conduce la niveluri ridicate de folat și homocisteină și, similar cu fenforminul, evacuează nivelele de trifosfați nucleotidici (NTP și dNTPs), care este probabil un rezultat al tulburării OXPHOS [ 101 ].

Folosind celule stem care inițiază gliom ca niște tulpini derivate din diferite probe de glioblastom multiform (GBM), MTF activat AMPK care, la rândul său, a marcat markerul de diferențiere FOXO3 ca factor de transcripție [ 102]. Această activare a dus la diferențierea celulelor, așa cum este indicat de expresia redusă a markerilor nestinici ai celulelor stem / progenitorului nestin (NES), a proteinei 1 de legare a ARN-ului Musashi (MSI1) și a proto-oncogenei BMI1, a inelului de inel policomb (BMI1) a markerilor de diferențiere proteină acidă fibrilată glială (GFAP) și tubulină pIII. Prin scăderea concentrației de glucoză din mediu de la 26,2 mM la 17,5 mM, MTF (1 mM) fosforilează mai eficient atât AMPK, cât și ținta din aval AMPK ACC. Injecția Ip de MTF (500 mg / kg) nu a afectat în mod semnificativ creșterea tumorilor xenogrefate, determinată de celulele implantate de tulpini asemănătoare gliomului. Cu toate acestea, celulele disociate, reimplantate în șoareci nud, au prezentat o creștere a tumorii secundare afectată, demonstrând că tratamentul cu MTF a condus la epuizarea celulelor care inițiază gliomul ca tulpina.

MTF (10 mM) aplicat liniilor celulare inițiale ale celulelor inițiale (BTIC) stabilite de glioamele din stadiul IV exercită efecte inhibitorii asupra migrării și proliferării într-un subset al liniilor celulare stabilite [ 103 ]. Într-o linie BTIC sensibilă la MTF, proliferarea a fost semnificativ inhibată la o concentrație scăzută de MTF (0,01 mM de trei ori pe zi), care, potrivit raportului, este probabil să fie atinsă în tumorile cerebrale umane.

În două linii celulare GBM, MTF a fost capabil să suprime expresia markerilor CSCs MSI1, BMI1, SRY-box 2 (SOX2), precum și homeoboxul de legare a zonelor cu zinc E-box 1 (ZEB1), acesta din urmă fiind de asemenea cunoscut ca un EMT critic – factor de transcriere asociat [ 104 ]. Mai mult, MTF a suprimat procesul EMT inițiat de TGFB1 prin reglarea în jos a factorilor legați de EMT cadherin 2 (CDH2; alias, N-cadherin), vimentin (VIM) și represorul transcripțional de melci 1 și respectiv 2 (SNAI1 și SNAI2 ).

La modelul de șobolan al cancerului de vezică indus de N-metil-N-nitrosouree, MTF nu a fost capabil să suprime inițierea cancerului vezical, dar a reprimat progresia de la displazie ușoară până la moderată / severă și de la carcinom in situ la carcinom invaziv [ 105 ]. Tratamentul cu MTF a crescut populația de celule apoptotice în tumori și a redus numărul de celule pozitive pentru markerii celulei stem keratina 14 (KRT14; alias, CK14) și HOU clasa 5 homewox 1 (POU5F1; alias, OCT3 / 4). Reducerea populației de CSC a fost mediată la concentrații mai mici de MTF (<10 mM) prin scăderea nivelurilor de proteine ​​ale citocromului c oxidază codificată mitocondrial II (MT-CO2, alias, COX2), prostaglandina E (PGE2) și p-STAT3.

Acestea și alte studii CSC prezentate aici nu indică faptul că MTF are capacitatea de a viza în mod specific CSC-urile care sunt relevante pentru epuizarea tumorilor din acele celule care conferă rezistență chimică și formează populația celor mai prolifere active și progresive ale celulelor tumorale. Mecanismele diverse ale acțiunilor MTF asupra CSC-urilor la nivel molecular au fost prezentate în detaliu într-o revizuire recentă [ 97 ]. MTF este capabil să vizeze CSC-uri printr-un număr de căi de semnalizare, inclusiv Akt / PI3K / mTOR, insulină / IGF1, proteină kinază activată de mitogen (MAPK), căi hedgehog Sonic (Shh), Wnt, TGFB, Notch și NFKB.

3.16. MTF în asociere cu alte medicamente antineoplazice

Adăugarea MTF la regimul chimioterapeutic este o strategie pentru a spori sensibilitatea la medicament. Mai multe studii in vitro și in vivo au explorat MTF cu alți compuși sau medicamente în diferite combinații, având ca scop optimizarea și adaptarea opțiunilor de terapie. 2-deoxi-D-glucoza (2DG) care este un activator AMPK și un inhibitor competitiv al glicolizei este frecvent inclusă în regimurile combinate. Sunt frecvent utilizate modele gastrointestinale, cerebrale, plămâni, ficat, mamar, ovarian și pancreatic pentru a evalua efectele anticancer combinatoriale.

În linii celulare de cancer gastric și esofagian și în modele de șoareci xenografți, MTF combinată cu 2DG a inhibat suficient căile de energie, ducând la moartea celulară semnificativă, însoțită de scăderea ATP celulară, activarea prelungită a AMPK și susținerea autofagiei [ 106 ]. În celulele cancerului colorectal, oxaliplatina combinată cu MTF a determinat o citotoxicitate sinergică și o expresie limitată a grupului 1 de înaltă mobilitate (HMGB1), care este un regulator al morții și supraviețuirii celulelor [ 107]. În celulele cancerului mamar triple negativ care au fost rezistente la moartea programată a celulelor induse de detașarea matricei extracelulare (anoikis), efectul tratamentului combinat al MTF cu 2DG a fost mai pronunțat pentru a suprima proliferarea și pentru a induce detașarea celulelor în comparație cu aplicațiile medicamentului unic [ 108 ].

Într-un grup de linii celulare de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), MTF combinat cu un anticorp anti-IGF1R a inhibat semnalizarea IGF1R, iar combinația atât a anticorpilor MTF cât și a anticorpilor anti-IGF1R a exercitat efecte inhibitoare aditive asupra viabilității celulelor [ 109 ]. În liniile celulare NSCLC care au fost rezistente la inhibitorii TGF-1 (EGFR), tratamentul cu inhibitor de panacetonă deacetilază a vorinostat și MTF a îmbunătățit sinergie sensibilitatea la gefitinibul EGFR-TKI [ 110 ]. Sensibilitatea a fost mediată de proteina pro-apoptotică BCL2 cum ar fi 11 (BCL2L11; alias, BIM) care a indus apoptoza, în timp ce autofagia a fost semnificativ redusă prin MTF.

Gliomele sunt unul dintre cele mai agresive tumori, iar opțiunile de chimioterapie sunt limitate, parțial datorită excluderii moleculelor mai mari pentru a traversa bariera hemato-encefalică. MTF, totuși, este capabil să traverseze bariera. Efectul sinergie al unei doze mari de MTF în combinație cu temozolomida agentului de alchilare (TMZ) a fost demonstrată într-o serie de studii in vitro și in vivo efectuate în glioame maligne. TMZ combinat cu MTF (ambele administrate la doze mai mari) a prezentat cea mai mare citotoxicitate după 48 de ore și 72 de ore de tratament în celule GBM [ 111]. Acest tip de regim terapeutic a fost însoțit de apoptoza celulară cu cea mai mare valoare și a crescut p-AMPK în mod eficient, dar a scăzut expresia p-mTOR, p-Akt și p53. Un model de șoarece xenograft GBM care a primit injecții ip cu doze mari de MTF (10 mg / 25 g zilnic) și TMZ (15 mg / kg pe zi) a arătat cel mai înalt timp de supraviețuire comparabil. În aceste condiții, expresia sintazei de acid gras (FASN), cunoscută a fi asociată cu agresivitatea cancerului, a fost puternic redusă în tumorile xenogrefe. Experimentele de cultură celulară care utilizează două linii celulare GBM au evidențiat un efect inhibitor sinergetic asupra proliferării celulare a TMZ în combinație cu MTF în celulele T98G rezistente la TMZ, în timp ce doar un efect ușor aditiv a fost demonstrat în celulele U251 sensibile la TMZ [ 112]. Mai mult, MTF, ca agent unic sau într-un tratament combinat, a crescut rata de absorbție a glucozei și eliberarea lactatului în ambele linii celulare mai pronunțată decât aplicarea unică TMZ. În tumorile xenogrefei T98G la șoareci, terapia combinată a inhibat creșterea tumorală mai eficient decât aplicațiile medicamentului unic. Autorii au concluzionat că MTF ar putea beneficia de acei pacienți care prezintă rezistență la TMZ.

Mecanismele efectelor MTF în combinație cu mai multe medicamente chimioterapeutice care acționează ca modulatori hormonali, anti-metaboliți, antibiotice sau inhibitori ai funcției ADN sau a sintezei proteinelor au fost recent analizate în detaliu113]. De exemplu, combinarea MTF cu medicamente anti-hormon chimioterapeutice mediază efectele sinergice prin afectarea transcripției genetice și a căilor de semnalizare hormonale, rezultând stoparea ciclului celular și apoptoza. Obiectivele de tratament ale MTF în combinație cu antibiotice sunt reducerea cardiotoxicității. Combinația de MTF cu medicamente, cum ar fi cisplatina, care interferează cu funcțiile ADN, induce apoptoza și sensibilizează celulele canceroase la efectele citotoxice ale medicamentului chimioterapeutic. Mecanismele MTF cu taxani cunoscute a afecta sinteza proteinelor includ reducerea reglajului reparării exciziei ERCC 1, subunitatea non-catalitice endonucleazică (ERCC1) și inhibarea sintezei lipidelor și colesterolului. În plus față de aplicațiile combinatoriale cu agenți chimioterapeutici,capacitatea antitumorigenă a MTF a fost evaluată cu succes în combinație cu compuși naturali precum quercetin (5,7-dihidroxiflavonă), crizină (5,7-dihidroxiflavonă), flavon (2-fenil-4H- 1benzopiran- , și cu eliberarea durerii și aspirina antiinflamatoare [114 , 115 , 116 , 117].

Aceste studii in vitro și in vivo demonstrează, în majoritatea lor, că MTF în combinație cu alte medicamente acționează într-un mod aditiv sau sinergie pentru a spori efectele anticanceroaseAceste constatări sunt importante, deoarece MTF este bine tolerat și este practic pentru a reduce dozele de agenți chimioterapeutici citotoxici în terapiile combinate fără a pierde eficiența. În acest sens, un număr de studii retrospective și randomizate concurrent în NSCLC evaluează MTF în combinație cu tratamente standard [ 118 ].

3.17. Livrarea de MTF

Se examinează sisteme noi de livrare a medicamentelor pentru a îmbunătăți eficiența MTF ca agent unic sau în terapia asociată. De exemplu, MTF și curcumina co-încapsulate în nanoparticule poli (lactic-co-glicolic acid) PEG au prezentat un efect antiproliferativ sinergic asupra celulelor cancerului de sân T47D, comparativ cu agenții incapsulați sau neîncapsulați [ 119 ]. Nanoparticulele încărcate cu două medicamente au fost asociate cu citotoxicitate și apoptoză mai mare la celulele canceroase de sân rezistente la doxorubicină comparativ cu compușii corespunzători administrați liber [ 120 ].

O formulare cu eliberare prelungită MTF comparativ cu formularea standard de aplicare a fost examinată la pacienții cu T2D timp de 24 săptămâni într-un studiu clinic (NCT01864174) [ 121 ]. Profilurile de siguranță și eficacitate, de exemplu scăderea nivelurilor de HbA1c, au fost similare în ambele grupuri, cu avantajul aplicării o dată pe zi în grupul de formulare cu eliberare prelungită.

Pentru a crește concentrațiile de MTF locale la locurile tumorale, a fost elaborată o formulare de gel termosensibil care să permită acumularea semnificativă de MTF în țesuturi și o eliberare mai continuă a MTF la locul de aplicare [ 122 ]. Într-un model de șoarece xenograft, MTF aplicat peritumoral la doze de 100 mg cu formularea de gel la xenogrefe pseudoortotopice de celule umane de cancer mamar a condus la creșterea concentrațiilor MTF locale, rezultând o creștere tumorală semnificativ mai mică cu un număr semnificativ mai mic de celule mitotice și periferice nave. În contrast, MTF aplicat ca soluție apoasă nu părea să afecteze creșterea tumorală.

3.18. Rezistența asociată MTF și polimorfismele genetice

Rezistența sau variațiile de răspuns la tratamentul MTF au fost observate în sistemele de modele de cancer și în contextul clinic. De exemplu, au fost demonstrate limitări ale efectelor anticancerului MTF în cazul modelelor non-obeze, nediabetice de cancer la rozătoare, incluzând modelul Fischer-344 de cancer de vezică urinar invaziv indus de hidroxibutil (butil) nitrosamină [ 123 ]. În acest model, tratamentul MTF nu a reușit să scadă incidența cancerului, chiar dacă tratamentul MTF a determinat fosforilarea p53 în tumori în două din cele trei reziduuri serice investigate. În plus, într-un model de șobolan de cancer oral și într-un model de șoarece pentru neoplazie intestinală multiplă, MTF a fost ineficient.

Mecanismele de bază ale celulelor rezistente la MTF și MTF au fost studiate în detaliu în liniile de celule canceroase și în linii de cultură celulară derivate de la pacienți [ 124 ]. Expresia profilacțională și secvențierea genelor au identificat variații genetice care, chiar și în diferitele populații de celule derivate de la același pacient, sunt utile pentru a explica răspunsurile eterogene la tratamentul MTF și pot deveni relevante pentru optimizarea schemelor de tratament MTF.

Rezistența celulelor carcinomului celulelor renale la tratamentul MTF pe termen lung a fost asociată cu acetilarea histonei H3 diminuată și cu reglarea în sus a markerilor EMT și a tulpinilor. Adăugarea acidului valproic, care este un inhibitor cunoscut al deacetilazelor histonei, la celulele tratate cu MTF ar putea suprascrie rezistența și acest efect a fost asociat cu acetilarea histonei H3 îmbunătățită și reversia procesului EMT [ 125 ]. Citotoxicitatea sinergică a tratamentului combinat a fost demonstrată, de exemplu, prin niveluri reduse de p-Akt, p-SMAD3 și CDH2.

O rezistență MTF legată de CSC a fost observată într-un grup de celule cancerigene colorectale. MTF (10 mM) a scăzut raportul CD44 + / CD133 + CSC în patru linii celulare de cancer colorectal, în timp ce în alte patru linii celulare de cancer colorectal MTF nu a deranjat numărul de CSC [ 126]. A fost observată o reducere dependentă de doză a numărului de tumori pe o linie celulară sensibilă la MTF. Într-o linie celulară rezistentă la MTF, experimentele in vitro au demonstrat că rezistența MTF este cauzată de un efect de compensare în care glucoza este substituită de glutamină ca sursă de energie. În consecință, tratamentul combinat cu MTF și un inhibitor de glutaminază C, a afectat raportul CSCs în linia celulară rezistentă la MTF. Aceste rezultate au fost susținute în modele de șoareci xenografți. S-a studiat influența concentrațiilor de glucoză asupra efectelor anticancerului MTF, de exemplu în linii celulare serice de cancer ovarian de înaltă calitate, care au fost rezistente la MTF [ 127 ]. Concentrațiile scăzute ale glucozei au sensibilizat liniile celulare la tratamentul MTF, ducând la inhibarea proliferării celulare .

Mecanismele rezistenței MTF dobândite au fost investigate la nivel molecular în linia celulară de cancer de sân MCF-7 și derivatul MCF-7 rezistent la MTF [ 128 ]. S-a demonstrat o exprimare constitutivă crescută a SNAI1, un marker cheie al tranziției EMT, în celule rezistente la MTF, în timp ce o scădere profundă a CDH1, un marker epitelial cheie al celulelor canceroase, a fost evidențiată în celulele rezistente. În plus, expresia p-Akt a fost reglată în mod comparabil în celulele rezistente.

Până în prezent, puține studii au abordat polimorfismele genei care sunt asociate cu răspunsurile la aplicarea MTF. La om, OCT1 este transportorul principal de absorbție hepatică pentru MTF, iar anumite polimorfisme nesinomice în OCT1 afectează funcționalitatea sa, rezultând, de exemplu, în concentrații plasmatice maxime mai mari ale MTF [ 129 ]. O meta-analiză a studiilor de asociere la nivelul genomului (GWAS) pentru răspunsul MTF, care cuprinde mai mult de 13000 de indivizi, a găsit o asociere a unui SNP în membrul 2 al familiei purtătoare a substanței solute (SLC2A2) cu răspuns glicemic la MTF [ 130 ]. SLC2A2 codifică transportorul de glucoză GLUT2.

Genotiparea într-o serie de cazuri cuprinzând peste 1300 de pacienți cu T2D a evidențiat că variantele comune și rare în factorul 31 de prelucrare pre-ARNm (PRPF31), carboxipeptidaza A6 (CPA6) și STAT3 sunt asociate cu răspunsul MTF la grupul de pacienți [ 131 ].

Luate impreuna, mai multe studii prezentate în secțiunea 3 demonstrează că MTF, prin orientarea în primă instanță respirația mitocondrială, își exercită efectele pleiotrope anticancerigene asupra metabolice cheie, energia și procesele celulare , inclusiv cele care afectează angiogeneza, proliferarea, autophagy, apoptoza și EMT ( Figura 1 ). Moleculele cheie includ, de exemplu, ACC, AMPK, BCL2, 4EBP1, STAT3, TGFB și genele căii Akt / PI3K / mTOR [ 46 , 132 , 133 ]. Mai multe studii de cercetare ar fi practice pentru a evalua relația dintre efectele MTF moleculare și metabolice direct în tumorile modelelor rozătoare.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-19-02850-g001.jpg

Efectele anticanceroase putative ale MTF, exemplificate de evenimentele cu cheie moleculară și celulară. MTF afectează principalele procese energetice și metabolice, cum ar fi respirația mitocondrială (complex I), ciclul TCA, oxidarea β-acidului gras, gluconeogeneza și glicoliza. MTF afectează procesele destinate soartei celulare, cum ar fi ciclul celular, creșterea celulelor, EMT, autofagia și apoptoza. AMPK, senzorul de energie celulară, este fosforilat ca răspuns la un raport AMP / ATP crescut și implicat în exercitarea mai multor efecte de MTF pleiotropice. Mecanismele dependente de AMPK includ, de exemplu, inhibarea 4EBP1 prin calea Akt / PI3K / mTOR. Mecanismele independente de AMPK includ, de exemplu, inhibarea mTORC1 de către DDIT4. Efectele pleiotropice ale MTF asupra reglării genelor includ, de exemplu, reglarea în jos a markerilor de diferențiere și modularea caracteristicilor epigenetice și mRNA.Procesele de activare sau inhibare directă sunt bine cunoscute numai pentru un număr limitat de molecule, cum ar fi activarea LKB1 a AMPK. ΔΨM , potențialul membranei mitocondriale; 4EBP1, proteina 1 de legare 4E; ACC, acetil-CoA carboxilază; Akt, AKT serină / treonin kinază 1; AMPK, proteină kinază activată de AMP; BCL2, regulator de apoptoză, BCL2; CCND1, ciclina D1; CSC, celule stem canceroase; DDIT4, transcripția inductibilă cu ADN 4; EMT, tranziție epitelio-mezenchimică; FOXO3, caseta cu șurub O3; GPDH, glicerol-3-fosfat dehidrogenază; IPMK, multikinaza inositol polifosfat; LKB1, kinaza hepatică B1; miRNA, micro ARN; mTORC1, ținta complexului de rapamicină 1; SREBF1, element de reglementare a legării sterolului, factor de transcriere 1; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; TCA, acid tricarboxilic; TGFB1, factor de creștere beta 1; VEGF, factor de creștere endotelial vascular. Moleculele fosforilate sunt indicate de un prefix p.

4. Efectele MTF asupra cancerului: Studii bazate pe populație, studii clinice și studii și meta-analize recente

4.1. Studii bazate pe populație

Studiile de cohortă retrospective vizează colectarea informațiilor privind eficacitatea, efectele secundare, siguranța, interacțiunile și dozajul pentru a îmbunătăți proiectarea studiilor clinice. Mai multe studii observaționale au estimat riscul general de cancer și riscul pentru locurile de cancer specifice care compară utilizatorii MTF cu utilizatorii non-MTF, în special la pacienții diabetici.

În 2005, un studiu-pilot observațional scoțian privind date înregistrate de peste 300.000 de locuitori din Tayside a raportat pentru perioada 1993-2001 că mai puțini pacienți nou diagnosticați care au fost admiși în spitale au fost identificați în utilizatorii MTF T2D în comparație cu utilizatorii non-MTF T2D coeficientul de șanse ajustat (OR) 0.77, intervalul de încredere 95% (CI) 0.64-0.92) [ 134 ]. În perioada de observație 1994-2003, același grup de cercetători a raportat mai târziu că 7,3% din 4085 utilizatori MTF T2D au fost diagnosticați cu cancer, comparativ cu 11,6% din 4085 utilizatori non-MTF T2D corespunzători (rata de risc ajustată (HR) 0,63, CI 95% 0,53-0,75) [ 135]. De asemenea, s-a constatat o relație între incidența mai mică a cancerului în grupul care a luat cea mai mare doză de MTF pe o perioadă mai lungă. S-a identificat un risc semnificativ mai redus pentru cancer pentru cancerul intestinal.

Un studiu cohorta retrospectiv, incluzand aproape 63.000 de pacienti cu diabet zaharat admisi la practicile generale din Marea Britanie, a constatat ca MTF ca agent unic a redus riscul de cancer, in special pentru cancerul colorectal si pancreatic comparativ cu sulfonilureea, MTF plus sulfoniluree sau tratamentul bazat pe insulina136 ] . În Clinical Practice Research Datalink, un studiu de cohortă bazat pe Marea Britanie, care a inclus peste 51.000 de utilizatori MTF cu T2D și peste 18.000 de utilizatori MTF cu T2D care au început să utilizeze sulfoniluree, riscul pentru orice tip de cancer a fost similar în ambele grupuri, interval de timp de un an după inițierea tratamentului medicamentos [ 137 ].

În studiul „Zwolle Outpatient Diabetes”, care a inclus studiul privind îngrijirea disponibilă (ZODIAC), cu o urmărire medie de 9,6 ani pentru cei 1353 de participanți înregistrați, HR pentru mortalitatea la cancer a fost de 0,43 (95% CI 0,23-0,80) pentru pacienții cu T2D, Utilizatorii MTF [ 138 ]. Analiza răspunsului la doză a determinat o scădere a mortalității cu creșterea dozei de MTF. Utilizarea sulfoniluree și complicațiile macrovasculare ca confunderi sau excluderea primilor trei ani de la înscriere nu au influențat în mod semnificativ mortalitatea la cancer.

După o medie de urmărire de 5,8 ani și ajustarea parametrilor demografici și clinici și excluderea pacienților diagnosticați cu cancer în primul an de la înscriere, a fost raportat un risc redus de cancer pentru utilizatorii MTF (HR 0,513, 95% CI 0,318-0,826, p = 0,006) [ 139 ]. Într-un studiu de cohortă bazat pe populația taiwaneză, la aproape 801.000 de persoane înregistrate cu sistemul național de asigurări de sănătate și fără cancer în primul an de înscriere în studiu, MTF (≤500 mg zilnic) la utilizatorii T2D a redus semnificativ riscul total de cancer la un nivel de populație non-T2D140]. Beneficiul aplicării MTF pentru site-urile cu tumori individuale a variat, parțial în măsura în care au fost luați în considerare factorii de confuzie posibili. Un beneficiu semnificativ al utilizării FTM la scăderea riscului a fost evidențiat pentru cancerele colorectal (HR 0,36, 95% CI 0,13-0,98), ficat (HR 0.06 ajustat, 95% CI 0,02-0,16) și pancreatic (HR ajustat 0,15, 95% CI 0,03-0,79); cu toate acestea, beneficiul utilizării MTF a fost de gen pentru cancerul colorectal și de ficat. Un alt studiu pe bază de populație taiwanez asupra cancerului colorectal a arătat că reducerea riscului pentru această entitate la pacienții cu T2D a fost asociată cu tratamentul MTF într-o manieră dependentă de doză [ 141 ].

Un studiu de cohortă a arătat că aplicarea MTF timp de cel puțin cinci ani la pacienții cu T2D înregistrată într-un consorțiu de îngrijire (locația SUA) a determinat reducerea riscului pentru cancerul colorectal în întreaga componență (HR 0,78, 95% CI 0,60-1,02) (HR 0,78, CI 95% CI 0,59-1,04), iar la bărbați (HR 0,65, 95% CI 0,45-0,94) [ 142 ].

La bărbații cu diabet zaharat cu cancer de prostată nou diagnosticat, a fost observat un efect de durată cumulativ pentru fiecare șase luni suplimentare de tratament MTF într-un studiu canadian retrospectiv cohorta în caz de deces specifice cancerului de prostată (HR 0,76, 95% CI 0,64-0,89, p = 0,001 ) [ 143 ]. Cu toate acestea, asocierea MTF cu scăderea mortalității cauzate de toate cauzele a scăzut în timp.

Un studiu prospectiv privind cohorta bazat pe populatie (baza de date privind cancerul de prostata Suedia, PCBaSe) asupra cancerului de prostata la pacientii cu T2D a raportat un risc scazut de cancer numai pentru utilizatorii de insulina si sulfonilurea, dar nu si pentru utilizatorii MTF (HR 0.96, 95% CI 0.77-1.19) [ 144]. Aceste constatări pot susține un rol de protecție presupus de T2D pentru cancerul de prostată [ 145 ].

Luate impreuna, mai multe studii pe baza de populatie, inclusiv studiile mai sus mentionate au raportat ca MTF reduce incidenta cancerului la pacientii diabetici, in special pentru unele site-uri majore de cancer, inclusiv cancerul colorectal, ficat si pancreatic, in timp ce, pentru unele alte site-uri tumorale, minor sau fără o asociere pozitivă semnificativă [ 3 ]. De remarcat, tratamentul MTF este aparent asociat cu un efect cumulativ al dozei și al duratei. Recenzările critice privind studiile epidemiologice și observaționale privind utilizarea MTF în cancer au arătat că aceste studii variază în ceea ce privește designul, iar majoritatea prezintă un anumit risc de părtinire care afectează diferite domenii, cum ar fi confunderi legate de timp, definiția expunerii și ajustările de bază [ 146 , 147]. Prin urmare, rezultatul acestor studii trebuie văzut în contextul în care factorii de confuzie sunt, în general, mai puțin controlați decât în ​​studiile clinice. Chiar dacă studiile de cohortă observațională au o capacitate limitată de a controla anumiți factori de confuzie, experiența îmbunătățită pentru proiectarea și efectuarea unor astfel de studii a dus aparent la o creștere a scorurilor metodologice de calitate în ultimii ani, bazate pe Scala Newcastle-Ottawa [ 148 ].

4.2. Studii clinice și studii

Studiile clinice care implică MTF ca opțiune terapeutică se concentrează predominant pe cele mai frecvente tipuri de cancer. Aproximativ o treime din studiile clinice enumerate în iunie 2018 în Registrul de studii clinice din UE implică tratamentul MTF al pacienților cu cancer mamar ( https://www.clinicaltrialsregister.eu ). Alte trasee abundente includ, de exemplu, cancer ginecologic și de prostată. Într-un număr de studii clinice aprobate de Institutul Național de Sănătate (NHI), faza clinică 1 și 2 este evaluată ca agent unic sau în combinații cu alte medicamente repuse, adică disulfiram și chloroquină, pentru tratamentul GBM [ 149 ]. Un studiu recent a rezumat că aproape 70% din studiile clinice care implică MTF utilizează medicamentul în asociere cu chimioterapia citotoxică [ 150]. De exemplu, într-un studiu de fază III, MTF a fost aplicat cu succes în asociere cu lapatinib și / sau trastuzumab pentru a îmbunătăți supraviețuirea fără boală la distanță și supraviețuirea globală la pacienții diabetici cu cancer de sân la începutul anului HER2 [ 151 ]. Următoarea selecție de studii și studii cuprinde acele studii care nu sunt incluse în mod obișnuit în metaanalizele privind utilizarea MTF în cancer!!!

Un studiu clinic retrospectiv efectuat la un centru american de cancer la pacienții cu cancer de sân cărora li s-a administrat tratament neoadjuvant, a raportat că tratamentul MTF la pacienții diabetici a fost semnificativ asociat cu răspunsul patologic complet în comparație cu utilizatorii diabetici non-MTF [ 152 ]. Răspunsul complet patologic a fost determinat ca o indicație pentru carcinomul mamar invaziv și pentru metastazarea ganglionilor limfatici axilari la momentul intervenției chirurgicale.

Într-o serie mică de pacienți care au fost urmăriți după transplantul cardiac, doar 4% dintre pacienții cu T2D au dezvoltat cancer în contrast cu 62% dintre pacienții T2D care nu au fost tratați cu MTF și cu 27% dintre pacienții care nu au fost pacienți cu T2D153 ] . Două din cinci tipuri de cancer diagnosticate au fost malignități hematologice la grupul de pacienți cu T2D care au primit MTF, în timp ce cancerul de piele a fost cel mai răspândit în celelalte două grupuri.

Într-un studiu de escaladare a dozei de fază I la pacienții cu cancer puternic pre-tratați, cele mai mari doze aplicate de inhibitorul mTOR temsirolimus (25 mg săptămânal) și MTF (2 g pe zi) au fost cele mai tolerate de majoritatea pacienților [ 154 ]. Tratamentul a fost însoțit de o eficacitate moderată promițătoare.

Pentru pacienții diabetici cu tumori neuroendocrine pancreatice și care primesc MTF, un studiu clinic retrospectiv a arătat că acești pacienți aveau o supraviețuire fără progresia bolii semnificativ mai mare comparativ cu pacienții fără tratament MTF155 ].

Într-un studiu clinic retrospectiv cu un număr limitat de participanți, efectul aplicării MTF asupra răspunsului complet a fost evaluat la pacienții diabetici tratați cu MTF și non-MTF cu cancer tiroidian, precum și într-un grup de control nediabetic [ 156 ]. Dimensiunea tumorii a fost semnificativ mai mică la pacienții diabetici tratați cu MTF și riscul supraviețuirii fără progresie progresivă mai mica a fost asociat cu utilizatorii non-MTF diabetici.

Mai multe studii clinice au evaluat parametrii metabolici legați de MTF și / sau biomarkeri tumorali, cum ar fi markerul de proliferare Ki67. Într-o perioadă de patru săptămâni înainte de intervenție chirurgicală, tratamentul MTF al pacienților fără cancer de sân nediabetic a evidențiat o tendință de scădere a expresiei tumorii Ki67 la femeile cu un indice de evaluare a modelului homeostaziei crescute (HOMA), în timp ce o tendință opusă a fost evidențiată la femeile cu indicele inferior HOMA [ 157 ]. Într-un studiu neoadjuvant pe un număr limitat de pacienți cu cancer mamar, MTF (0,5 mg de trei ori pe zi) administrat ca tratament neoadjuvant a dus la o scădere semnificativă a HOMA [ 158]. În plus, într-un subgrup de cazuri de cancer, indicele de colorare Ki67 a scăzut semnificativ, în timp ce scorul apoptozei tunel a crescut. Un studiu clinic efectuat de către NCIC CTG (Clinical Trials Group, MA.32) asupra pacienților nediabetici cu chirurgie completă a cancerului de sân a raportat că în termen de șase luni, greutatea și un număr de parametri de sânge incluzând insulina, glucoza, leptina și C – proteina reactivă a fost semnificativ îmbunătățită în grupul MTF [ 159 ].

Într-un mic studiu preoperator asupra pacienților cu cancer endometrial obez, au fost determinați pacienții care au răspuns la tratamentul MTF ca și cei care au diminuat colorarea Ki67 [ 160 ]. Concentrația unui număr de metaboliți ai lipidelor serice a fost modificată la respondenți și expresia a crescut pentru p-AMPK în tumorile în timp ce a scăzut pentru p-Akt, p-RPS6 și proteina 1 de legare a factorului de inițiere a transcrierii eucariote fosforylate 4 (p-EIF4EBP1). Rezultate comparabile au fost obținute într-un studiu preoperator asupra cancerului endometrial în care concentrațiile p-AMPK au crescut, în timp ce nivelurile Ki67, p-RPS6 și p-ERK1 / 2 au scăzut sub tratament MTF [ 161]. Un studiu privind hiperplazia endometrială atipică și cancerul endometrial a pus în aplicare un grup de control non-utilizator MTF, iar efectul aplicării MTF în perioada preoperatorie a fost detectat în expresia Ki67 redusă, în timp ce alți indicatori au prezentat modificări nesemnificative [ 162 ]. Atunci când se folosește un prag de exprimare imunohistochimică scăzută cu 20%, un studiu asupra cancerului endometrial nu a detectat o expresie Ki67 redusă în perioada preoperatorie [ 163 ]. Cu toate acestea, pentru p-Akt și p-ERK1 / 2 (alias, p-p44 / 42MAPK) s-a evidențiat o exprimare semnificativ redusă. Deși durata studiului în perioada preoperatorie este limitată, aceste studii pot fi practice pentru a identifica acele grupuri de pacienți, care ar beneficia de aplicarea prelungită a MTF.

4.3. Meta-analize recente

Meta-analizele privind aplicațiile MTF, în special la pacienții cu cancer diabetic, sunt frecvent efectuate pentru a rezuma concluziile studiilor cu diferite modele și sunt practice pentru a identifica eterogenitatea cauzală între proiectul studiului și constatările. Ele sunt, de asemenea, adecvate pentru a marca calitatea metodologică a publicațiilor selectate. Cu toate acestea, criteriile de includere și de excludere pentru selectarea studiilor pentru metaanalize variază considerabil.

O meta-analiză a MTF ca tratament anticancer adjuvant a raportat în 2016 că pacienții diabetici cu cancer de prostată în stadiu precoce și tratați cu radioterapie radicală au beneficiat în ceea ce privește supraviețuirea fără recurență din aplicarea MTF (HR 0,45, 95% CI 0,29-0,70). Nu s-a putut stabili o asociere pozitivă a utilizării MTF cu cancerul mamar și uroteliu [ 164 ]. O meta-analiză, efectuată pe pacienți cu cancer de diabet zaharat și suprapusă în conținutul său cu meta-analiza menționată anterior, a raportat, în 2017, o reducere semnificativă a mortalității pentru cancerul colorectal, endometrial, de sân, prostată și ovarian, întrucât, pentru cancerul hepatic, pancreatic și pulmonar, nu a putut fi stabilită nicio asociere pozitivă [ 165]. În plus, cancerul mamar a fost, de asemenea, asociat în mod semnificativ cu mortalitatea redusă a cancerului.

O serie de meta-analize recente pe site-uri specifice de cancer, care raportează cu privire la efectul MTF asupra incidenței și rezultatelor cancerului, sunt prezentate în Tabelul 1 . Nu sunt incluse meta-analizele care raportează în mod periodic pe aceleași seturi de date. Aplicarea MTF la pacienții cu cancer gastric a redus semnificativ riscul intr-o meta-analize a tuturor celor șapte studii incluse (HR 0,763, 95% CI 0,642-0,905), dar s-a pierdut semnificația dacă s-au luat în considerare numai studii non-taiwaneze [ 166 ].

tabelul 1

Meta-analizele efectelor FTM asupra incidenței și rezultatelor specifice locului de cancer.

Site-ul tumoral Design de studiu Incidenta cancerului CSS / DFS / SFP / RFS OS / ACM Numărul de participanți Referinţă
Cancer gastric 7 cohorta HR 0,763, 95% CI 0,642-0,905 > 100.000 166 ]
Adenom colorectal 4 retrospectiv
1 retrospectiv transversal
2 control retrospectiv caz
OR 0,86, 95% CI 0,66-1,12,p = 0,274 10,000-100,000 167 ]
Adenom colorectal avansat 3 retrospectivă OR 0,51, 95% CI 0,41-0,63,p <0,001 <10.000 167 ]
Cancer colorectal Cohorta retrospectivă (OS)
3 cohorta retrospectivă (CSS)
HR 0,84, CI 95% 0,69-1,02,p = 0,079 (CSS) HR 0,82, 95% CI 0,77-0,87, p= 0,000 (OS) 10,000-100,000 168 ]
Cancer de ficat 10 cohorte
9 caz-control
2 RCTs
OR 0,52, 95% CI 0,40-0,68,p <0,001 > 100.000 169 ]
Cancer de plamani 13 cohorta,
2 caz-control (OS)
5 cohorta (DFS)
HR 0,50, CI 95% 0,39-0,64,p <0,0001 (DFS) HR 0,77, CI 95% 0,68-0,86,p <0,0001 (OS) 10,000-100,000 170 ]
Cancer mamar 10 cohorta retrospectiva,
1 cohorta prospectiva,
1 caz-control imbricat (incidenta cancerului)
11 retrospectiva (ACM)
OR 0,93, 95% CI 0,85-1,03 HR 0,55, 95% CI 0,44-0,70 (ACM) 10,000-100,000 171 ]
Cancerul endometrial 3 cohorta retrospectivă
1 caz-control
1 controlareacasetelor imbricate
RR 0,87, 95% CI 0,80-0,95,p = 0,006 > 100.000 172 ]
Cancerul endometrial 9 observational (OS)
5 observational (PFS)
HR 0.61; 95% CI 0.49–0.76 (PFS) HR 0.58; 95% CI 0.45–0.76 (OS) <10,000 173 ]
Cancer de prostată 7 retrospective cohort,
1 prospective cohort (OS)
6 retrospective cohort (CSS)
5 retrospective cohort (RFS)
HR 0.76, 95% CI 0.57–1.02 (CSS)
HR 0.74, 95% CI 0.58–0.95 (RFS)
HR 0.79, 95% CI 0.63–0.98 (OS) 10,000–100,000 148 ]
Cancer pancreatic 9 retrospective cohort
2 RCTs
HR 0.86, 95% CI 0.76–0.97, p= 0.01 (OS) <10,000 174 ]

ACM, mortalitate de toate cauzele; CI, interval de încredere; CSS, supraviețuirea specifică cancerului; DFS, supraviețuirea fără boală; HR, rata de risc; OR, rata șanse; OS, supraviețuirea globală; SFP, supraviețuirea fără progresie; RCT, studiu controlat randomizat; RFS, supraviețuirea fără recurență; RR, risc relativ.

 

O meta-analiză a șapte studii privind adenomii colorectali nu a raportat un risc redus pentru utilizatorii MTF T2D în comparație cu utilizatorii T2D non-MTF (OR 0,86, 95% CI 0,66-1,12, p = 0,274); totuși, metaanaliza asupra a trei studii privind adenomii colorectali avansați a găsit un beneficiu semnificativ al utilizării MTF la pacienții cu T2D (OR 0,51, CI 95% CI 0,41-0,63, p <0,001) [ 167 ].

O meta-analiză asupra a opt studii de cohortă retrospectivă, incluzând peste 6000 de pacienți cu cancer colorectal T2D care au primit MTF comparativ cu aproape 5000 de receptori non-MTF, a constatat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale (HR 0,82, 95% CI 0,77-0,87, p = 0,000) ; totuși, o analiză a subgrupurilor a evidențiat o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii legate de cancerul colorectal (HR 0,84, 95% CI 0,69-1,02, p = 0,079) [ 168 ].

Într-o meta-analiză a 19 studii care au inclus mai mult de 550.000 de pacienți diabetici, MTF comparativ cu aplicarea non-MTF a scăzut raportul de cancer la ficat cu 48% (OR 0.52, 95% CI 0.40-0.68, p <0.001) [ 169 ]. Ajustarea pentru un număr de factori de confuzie nu a modificat semnificativ rezultatele; cu toate acestea, analiza globală a celor două studii clinice randomizate incluse nu a evidențiat diferențe semnificative între aplicarea MTF și non-MTF.

În două cazuri de control al cazurilor și 13 studii de cohortă asupra cancerului pulmonar, un risc scăzut de 23% a mortalității cauzate de toate cauzele a fost evidențiat la utilizatorii MTF diabetici comparativ cu utilizatorii diabetici non-MTF (HR 0,77, CI 95% 0,68-0,86, p <0,0001 ) [ 170 ]. Un risc scăzut de progresie sau reapariție a cancerului pulmonar, raportat în cinci studii de cohortă, a fost semnificativ asociat cu utilizatorii MTF diabetici față de utilizatorii non-MTF diabetici (HR 0,50, CI 95% CI 0,39-0,64, p<0,0001).

O revizuire sistematică a incidenței cancerului mamar și a mortalității de toate cauzele la pacienții cu T2D a evaluat asocierea MTF la incidența cancerului de sân în 12 studii și a mortalității în 11 studii [ 171 ]. Deși nu s-a observat nicio asociere între incidența cancerului de sân și aplicarea MTF (OR 0,93, CI 95% 0,85-1,03), a fost detectată o reducere a riscului de 45% pentru mortalitatea din toate cauzele (HR 0,55, 95% CI 0,44-0,70). Cu toate acestea, revizuirea a indicat, de asemenea, o eventuală tendință de publicare care limitează concluziile trase din studiile observaționale.

Într-o meta-analiză care evaluează beneficiul utilizării MTF pentru pacienții cu cancer de endometrial cu diabet, analiza subsetului unui caz de control, un control de caz imbricat și trei studii retrospective de cohorta au arătat că utilizarea MTF a fost asociată cu un risc relativ redus pentru incidența cancerului endometrial(risc relativ (RR) 0,87, 95% CI 0,80-0,95, p = 0,006) [ 172 ]. Cu toate acestea, asocierea a fost pierdută când au fost examinate numai studiile de caz-control și implantate. O altă meta-analiză asupra cancerului endometrial a constatat un beneficiu pentru utilizarea MTF pentru supraviețuirea globală în nouă studii evaluate (HR 0,58, 95% CI 0,45-0,76) și pentru supraviețuirea fără progresia bolii în cinci studii evaluate (HR 0,61; 0,76) [ 173 ].

O meta-analiză privind opt studii retrospective, inclusiv studii pe bază de populație și clinică, a raportat o supraviețuire generală îmbunătățită la pacienții cu cancer de prostată pentru utilizatorii MTF față de utilizatorii non-MTF (HR 0,79, CI 95% CI 0,63-0,98) [ 148 ]. Datele colectate pentru supraviețuirea specifică cancerului au fost determinate din șase studii (HR 0,76, IC 95% 0,57-1,02) și pentru supraviețuirea fără recurență din cinci studii (HR 0,74, 95% CI 0,58-0,95), indicând numai o îmbunătățire semnificativă a recurenței supraviețuire pentru utilizatorii MTF.

Într-o analiză cumulată a nouă studii de cohortă retrospectivă și două studii clinice randomizate controlate la pacienții cu cancer pancreatic diabetic, utilizarea MTF a fost semnificativ asociată cu supraviețuirea îmbunătățită (HR 0,86, 95% CI 0,76-0,97, p = 0,01) comparativ cu utilizarea non-MTF174 ]. În analizele de subgrupuri, pacienții cu tumori rezecabile sau avansate local, dar nu și cu pacienți metastazați, au beneficiat de aplicarea MTF.

Împreună, aceste meta-analize recente colaborează parțial cu o revizuire care arată că MTF are efecte benefice, într-o măsură diferită, asupra anumitor situsuri tumorale [ 3 ]. Asociațiile de tendințe raportate pot implica un grad mai mare de răspunsuri eterogene în rândul pacienților în care testele de biomarker pot ajuta la identificarea acelor pacienți care ar beneficia de tratamentul MTF.

5. Rezumat

Mai multe studii in vitro și in vivo indică faptul că MTF exercită efectele sale anticancer pleiotrope prin intermediul proceselor cheie celulare și metabolice și a căilor moleculare. În plus, mai multe studii au demonstrat că MTF vizează în mod specific CSC și exercită efecte adiționale sau sinergice în numeroase tratamente combinate.

Un mecanism care este susceptibil de a contribui la eficacitatea limitată a MTF observată în mai multe studii și studii pe pacienți cu diabet zaharat este concentrația MTF aplicabilă, care este sub concentrațiile utilizate în multe studii in vitro și in vivo. Cu toate acestea, efectele anticanceroase ale MTF depind, în parte, de locul afectat al tumorii. În plus, s-au observat efecte benefice MTF în biomarkeri asociate cancerului, iar MTF a fost raportat în mod repetat ca fiind asociat cu o mortalitate globală redusă a pacienților cu cancer de diabet zaharat, care ar putea fi parțial atribuite efectelor benefice ale MTF în reducerea hiperglicemiei și promovarea greutății pierderea și protecția vasculară [ 171 , 175 , 176]. Trebuie remarcat faptul că MTF a îmbunătățit efectele anticanceroase la niveluri scăzute de glucoză, care poate fi un factor considerabil la pacienții diabetici aflați în faza inițială a tratamentului MTF.

Sunt necesare studii suplimentare care optimizează formulele în care MTF prezintă efecte additive sau sinergice cu alți compuși anticanceroși, în special având în vedere faptul că contraindicațiile pentru MTF sunt limitate. Având în vedere răspunsurile MTF eterogene la pacienții cu cancer, se poate prevedea că sunt dezvoltate noi teste de testare pentru a evalua răspunsurile MTF individuale. În plus, sunt necesare mai multe studii de observație de calitate și studii clinice cu factori de confuzie controlați, ceea ce poate duce la mărirea indicațiilor terapeutice ale FTM.

Recunoasteri

Autorul dorește să îi mulțumească lui Shereen Bakhashab și Farid Ahmed pentru discuțiile lor utile.

Abrevieri

2DG 2-deoxi-d-glucoză
ACC acetil-CoA carboxilază
AMPK AMP-proteina kinază activată
CI interval de încredere
CSC cancer de celule stem
EMT epitelial-la-mezenchimale
GPDH glicerol-3-fosfat dehidrogenază
HOMA evaluarea modelului homeostaziei
HR grad de periculozitate
IC 50 jumătate concentrație (uri) maximă inhibitoare
ip intraperitoneală
MTF metformin
SAU odds ratio
OXPHOS fosforilarea oxidativă
T2D diabetul de tip 2
TCA acid tricarboxilic
TMZ temozolomidă
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2018 Oct; 19 (10): 2850.
Publicat online 2018 Sep 20. doi: 10.3390 / ijms19102850
PMCID: PMC6213406
PMID: 30241339
Efectele pleiotropice ale metforminei asupra cancerului
Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorul nu declară nici un conflict de interese.

Referințe
1. Bailey CJ Metformin: Prezentare istorică. Diabetologia. 2017; 60 : 1566-1576. doi: 10.1007 / s00125-017-4318-z. PubMed ] [ CrossRef ]
2. Maruthur NM, Tseng E., Hutfless S., Wilson LM, Suarez-Cuervo C., Berger Z., Chu Y., Iyoha E., Segal JB, Bolen S. Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin pentru diabetul de tip 2: o analiză sistematică și meta-analiză. Ann. Intern. Med. 2016; 164 : 740-751. doi: 10.7326 / M15-2650. PubMed ] [ CrossRef ]
3. Garcia-Jimenez C., Gutierrez-Salmeron M., Chocarro-Calvo A., Garcia-Martinez JM, Castano A., De la Vieja A. Din obezitate la diabet și cancer: Legături epidemiologice și rolul terapiilor. Br. J. Cancer. 2016; 114 : 716-722. doi: 10.1038 / bjc.2016.37. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
4. Pollak MN Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778-790. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0263. PubMed ] [ CrossRef ]
5. Sliwinska A., Drzewoski J. Acțiunea moleculară a metforminului în hepatocite: O perspectivă actualizată. Curr. Diabetul Rev. 2015; 11 : 175-181. doi: 10.2174 / 1573399811666150325233108. PubMed ] [ CrossRef ]
6. Foretz M., Guigas B., Bertrand L., Pollak M., Violul B. Metformin: Din mecanismele de acțiune la terapii. Cell Metab. 2014; 20 : 953-966. doi: 10.1016 / j.cmet.2014.09.018. PubMed ] [ CrossRef ]
7. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich JE Efectele metabolice ale metforminului în diabetul zaharat non-insulino-dependent. N. Engl. J. Med. 1995; 333 : 550-554. doi: 10.1056 / NEJM199508313330903. PubMed ] [ CrossRef ]
8. Gupta K., Jain A., Rohatgi A. Un studiu observațional al nivelurilor de vitamina B12 și a profilului neuropatiei periferice la pacienții cu diabet zaharat la terapia cu metformină. Diabet Metab. Syndr. 2018; 12 : 51-58. doi: 10.1016 / j.dsx.2017.08.014. PubMed ] [ CrossRef ]
9. Lohmann AE, Liebman MF, Brien W., Parulekar WR, Gelmon KA, Shepherd LE, Ligibel JA, Hershman DL, Rastogi P., Mayer IA, și colab. Efectele metforminului față de placebo asupra metabolizării vitaminei B12 la pacienții cu cancer de sân nediabetici în CCTG MA.32. Breast Cancer Res. Trata. 2017; 164 : 371-378. doi: 10.1007 / s10549-017-4265-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
10. Gong L., Goswami S., Giacomini KM, Altman RB, Klein TE Căi metformin: farmacocinetică și farmacodinamică. Pharmacogenet. Genomics. 2012; 22 : 820-827. doi: 10.1097 / FPC.0b013e3283559b22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
11. Grupul britanic de studiu prospectiv privind diabetul zaharat (UKPDS) Efectul controlului intensiv al glicemiei asupra sângelui cu metformin asupra complicațiilor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (UKPDS 34) Lancet. 1998; 352 : 854-865. doi: 10.1016 / S0140-6736 (98) 07037-8. PubMed ] [ CrossRef ]
12. Stimularea efectului palmitatului și al insulinei asupra migrării și proliferării celulelor în celulele prostatei PNT1A și PC3: rolul contraceptiv al metforminei. Prostată. 2018; 78 : 731-742. doi: 10.1002 / pros.23517. PubMed ] [ CrossRef ]
13. Schneider MB, Matsuzaki H., Haorah J., Ulrich A., Standop J., Ding XZ, Adrian TE, Pour PM Prevenirea inducției cancerului pancreatic la hamsteri de către metformină. Gastroenterologie. 2001; 120 : 1263-1270. doi: 10.1053 / gast.2001.23258. PubMed ] [ CrossRef ]
14. Shikata K., Ninomiya T., Kiyohara Y. Diabetul zaharat și riscul de cancer: Revizuirea dovezilor epidemiologice. Cancer Sci. 2013; 104 : 9-14. doi: 10.1111 / cas.12043. PubMed ] [ CrossRef ]
15. Owen MR, Doran E., Halestrap AP Evidența faptului că metforminul își exercită efectele antidiabetice prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator mitocondrial. Biochem. J. 2000; 348 : 607-614. doi: 10.1042 / bj3480607. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
16. El-Mir MY, Nogueira V., Fontaine E., Averet N., Rigoulet M., Leverve X. Dimetilbiguanidul inhibă respirația celulară printr-un efect indirect vizat asupra complexului de lanț respirator I. J. Biol. Chem.2000; 275 : 223-228. doi: 10.1074 / jbc.275.1.223. PubMed ] [ CrossRef ]
17. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S., Sullivan LB., Anso E., Glasauer A., ​​Dufour E., Mutlu GM, Budigner GS, și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorigeneza. eLife. 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242. Articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ]
18. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., și colab. Rolul proteinkinazei activate AMP în mecanismul acțiunii metforminei. J. Clin. Investig. 2001;108 : 1167-1174. doi: 10.1172 / JCI13505. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
19. Emami Riedmaier A., ​​Fisel P., Nies AT, Schaeffeler E., Schwab M. Metformin și cancer: de la vechiul cabinet de medicamente până la capcane și perspective farmacologice. Trends Pharmacol. Sci. 2013; 34 : 126-135. doi: 10.1016 / j.tips.2012.11.005. PubMed ] [ CrossRef ]
20. El L., Wondisford FE Acțiune metformină: Concentrațiile contează. Cell Metab. 2015; 21 : 159-162. doi: 10.1016 / j.cmet.2015.01.003. PubMed ] [ CrossRef ]
21. Ablația atât a transportatorului de cationi organici (OCT) 1, cât și a OCT2 modifică farmacocinetica metforminei, dar nu are niciun efect asupra expunerii la țesut și asupra farmacodinamicii. Drug Metab. Dispos. 2012; 40 : 1170-1177. doi: 10.1124 / dmd.112.044875. PubMed ] [ CrossRef ]
22. Etapa TB, Brosen K., Christensen MM O revizuire cuprinzătoare a interacțiunilor medicamentoase cu metformina. Clin. Pharmacokinet. 2015; 54 : 811-824. doi: 10.1007 / s40262-015-0270-6. PubMed ] [ CrossRef ]
23. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER Metformin și tractul gastro-intestinal. Diabetologia. 2016; 59 : 426-435. doi: 10.1007 / s00125-015-3844-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
24. Graham GG, Punt J., Arora M., Ziua RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, și colab. Farmacocinetica farmacocinetică a metforminei. Clin. Pharmacokinet. 2011;50 : 81-98. doi: 10.2165 / 11534750-000000000-00000. PubMed ] [ CrossRef ]
25. Kordes S., Pollak MN, Zwinderman AH, Mathot RA, Weterman MJ, Beeker A., ​​Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW Metformin la pacienții cu cancer pancreatic avansat: O fază 2 dublu-orb, randomizat, controlată cu placebo proces. Lancet. Oncol. 2015; 16 : 839-847. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00027-3.PubMed ] [ CrossRef ]
26. Wahdan-Alaswad R., Fan Z., Edgerton SM, Liu B., Deng XS, Arnadottir SS, Richer JK, Anderson SM, Thor AD Glucoza promovează agresivitatea cancerului mamar și reduce eficacitatea metforminului. Ciclul celulei. 2013; 12 : 3759-3769. doi: 10,4161 / cc.26641. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
27. Dowling RJ, Lam S., Bassi C., Mouaaz S., Aman A., Kiyota T., Al-Awar R., Goodwin PJ, Stambolic V. Metformin Farmacocinetica în Tumorile Mouse: Implicații pentru Terapia Umană. Cell Metab. 2016; 23 : 567-568. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.03.006. PubMed ] [ CrossRef ]
28. Iversen AB, Horsman MR, Jakobsen S., Jensen JB, Garm C., Jessen N., Breining P., Frokiaer J., Busk M. Rezultatele din (11) C-metformin-PET scanează, analizele de sensibilitate medicamentoasă pun la îndoială opinia că biguanidele afectează direct respirația tumorii. Sci. Rep. 2017; 7 : 9436. doi: 10.1038 / s41598-017-10010-z. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
29. Labuzek K., Suchy D., Gabryel B., Bielecka A., Liber S., Okopien B. Cuantificarea metforminei prin metoda HPLC în regiuni ale creierului, lichidul cefalorahidian și plasma de șobolani tratați cu lipopolizaharidă. Pharmacol. Rep. 2010; 62 : 956-965. doi: 10.1016 / S1734-1140 (10) 70357-1. PubMed] [ CrossRef ]
30. Pryor R., Cabreiro F. Refacerea metforminei: un medicament vechi cu trucuri noi în buzunarele sale obligatorii. Biochem. J. 2015; 471 : 307-322. doi: 10.1042 / BJ20150497. Articol gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ]
31. Cameron AR, Logie L., Patel K., Erhardt S., Bacon S., Middleton P., Harthill J., Forteath C., Coats JT, Kerr C., și colab. Metforminul vizează în mod selectiv controlul redox al transducției complexe de energie I. Redox Biol. 2018; 14 : 187-197. doi: 10.1016 / j.redox.2017.08.018. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
32. Repiscak P., Erhardt S., Rena G., Paterson MJ Modul de acțiune biomolecular al metforminului în raport cu proprietățile sale de legare la cupru. Biochimie. 2014; 53 : 787-795. doi: 10.1021 / bi401444n. PubMed ] [ CrossRef ]
33. Griss T., Vincent EE, Egnatchik R., Chen J., Ma EH, Faubert B., Viollet B., DeBerardinis RJ, Jones RG Metforminul antagonizează proliferarea celulelor canceroase prin suprimarea biosintezei dependente de mitocondriu. PLoS Biol. 2015; 13 : e1002309 doi: 10.1371 / journal.pbio.1002309. Articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
34. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y., Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S., MacDonald MJ, și colab. Metforminul suprimă gluconeogeneza prin inhibarea glicerofosfat dehidrogenazei mitocondriale. Natură. 2014; 510 : 542-546. doi: 10.1038 / nature13270. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
35. Thakur S., Daley B., Gaskins K., Vasko VV, Boufraqech M., Patel D., Sourbier C., Reece J., Cheng SY, Kebebew E., și colab. Metforminul tinta Glicerofosfat dehidrogenaza mitocondriala la rata de control a fosforylatiei oxidative si cresterea cancerului tiroidian in vitro si in vivo. Clin Cancer Res. 2018; 24 : 4030-4043. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3167. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
36. Salani B., Marini C., Rio AD, Ravera S., Massollo M., Orengo AM, Amaro A., Passalacqua M., Maffioli S., Pfeffer U., și colab. Metforminul afectează consumul de glucoză și supraviețuirea în celulele Calu-1 prin inhibarea directă a hexokinazei-II. Sci. Rep. 2013; 3 : 2070. doi: 10.1038 / srep02070. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
37. Salani B., Del Rio A., Marini C., Sambuceti G., Cordera R., Maggi D. Metformin, metabolismul cancerului și glucozei. Endocr. Reiat. Cancer. 2014; 21 : R461-R471. doi: 10.1530 / ERC-14-0284. PubMed ] [ CrossRef ]
38. Birsoy K., Possemato R., Lorbeer FK, Bayraktar EC, Thiru P., Yucel B., Wang T., Chen WW, Clish CB, Sabatini DM determinanți metabolici ai sensibilității celulelor canceroase la limitarea glucozei și biguanide. Natură. 2014; 508 : 108-112. doi: 10.1038 / nature13110. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ]
39. Andrzejewski S., Gravel SP, Pollak M., St-Pierre J. Metformin acționează direct asupra mitocondriilor pentru a modifica bioenergetica celulară. Cancer Metab. 2014; 2 : 12. doi: 10.1186 / 2049-3002-2-12. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
40. Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J., Kim T., Burns C., Skare S., Baron A., Fineman M. Efectul de reducere a glucozei primare a metforminei rezidă în intestin, nu circulația: Studii farmacocinetice pe termen scurt și studii cu doză de 12 săptămâni. Îngrijirea diabetului. 2016; 39 : 198-205. doi: 10.2337 / dc15-0488. PubMed ] [ CrossRef ]
41. Song R. Mecanismul metforminei: o poveste de două situri. Îngrijirea diabetului. 2016; 39 : 187-189. doi: 10.2337 / dci15-0013. PubMed ] [ CrossRef ]
42. Wu T., Horowitz M., Rayner CK Noi perspective asupra acțiunilor antidiabetice ale metforminei: de la ficat la intestin. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 11 : 157-166. doi: 10.1080 / 17474124.2017.1273769. PubMed ] [ CrossRef ]
43. Rena G., Hardie DG, Pearson ER Mecanismele de acțiune ale metforminei. Diabetologia. 2017; 60 : 1577-1585. doi: 10.1007 / s00125-017-4342-z. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
44. Schommers P., Thurau A., Bultmann-Mellin I., Guschlbauer M., Klatt AR, Rozman J., Klingenspor M., de Angelis MH, Alber J., Gründemann D., și colab. Metforminul provoacă un ciclu intestinal-hepatic inutil, care crește consumul de energie și încetinește dezvoltarea unui tip de diabet de tip 2. Mol. Metab. 2017; 6 : 737-747. doi: 10.1016 / j.molmet.2017.05.002. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
45. Tokubuchi I., Tajiri Y., Iwata S., Hara K., Wada N., Hashinaga T., Nakayama H., Mifune H., Yamada K. Efectele benefice ale metforminului asupra metabolismului energetic și a volumului visceral al grăsimii printr- mecanism posibil de oxidare a acizilor grași la subiecții umani și la șobolani. Plus unu. 2017; 12 : e0171293 doi: 10.1371 / journal.pone.0171293. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
46. Herzig S., Shaw RJ AMPK: Gardian al metabolismului și homeostaziei mitocondriale. Nat. Rev. Mol.Cell Biol. 2018; 19 : 121-135. doi: 10.1038 / nrm.2017.95. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
47. Shaw RJ, Kosmatka M., Bardeesy N., Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, Cantley LC Supresorul tumoral LKB1 kinaza activează direct kinaza activată de AMP și reglează apoptoza ca răspuns la stresul energetic. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2004; 101 : 3329-3335. doi: 10.1073 / pnas.0308061100. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
48. Bang S., Chen Y., Ahima RS, Kim SF Convergența căilor de semnalizare IPMK și LKB1-AMPK privind acțiunea metforminei. Mol. Endocrinol. 2014; 28 : 1186-1193. doi: 10,1210 / me.2014-1134. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
49. Zhang CS, Li M., Ma T., Zong Y., Cui J., Feng JW, Wu YQ, Lin SY, Lin SC Metformin activează AMPK prin calea lizozomală. Cell Metab. 2016; 24 : 521-522. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.09.003. PubMed ] [ CrossRef ]
50. Galdieri L., Gatla H., Vancurova I., Vancura A. Activarea proteinei kinazei activate de AMP de Metformin induce acetilarea proteinei în celulele prostatei și cancerului ovarian. J. Biol. Chem. 2016; 291 : 25154-25166. doi: 10.1074 / jbc.M116.742247. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
51. Howell JJ, Hellberg K., Turner M., Talbott G., Kolar MJ, Ross DV, Hoxhaj G., Saghatelian A., Shaw RJ, Manning BD Metformina inhibă semnalizarea mTORC1 hepatică prin mecanisme dependente de doză care implică AMPK și Complex TSC. Cell Metab. 2017; 25 : 463-471. doi: 10.1016 / j.cmet.2016.12.009. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
52. Ikhlas S., Ahmad M. Metformin: Perspectiva potențialului său anticanceros, cu referire specială la căile dependente și independente de AMPK. Life Sci. 2017; 185 : 53-62. doi: 10.1016 / j.lfs.2017.07.029. PubMed ] [ CrossRef ]
53. Miller RA, Chu Q., Xie J., Foretz M., Viollet B., Birnbaum MJ Biguanides suprimă semnalizarea glucagonului hepatic prin scăderea producției de AMP ciclic. Natură. 2013; 494 : 256-260. doi: 10.1038 / nature11808. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
54. Quinn BJ, Kitagawa H., Memmott RM, Gills JJ, Dennis PA Repoziționarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului. Tendințe. Endocrinol. Metab. 2013; 24 : 469-480. doi: 10.1016 / j.tem.2013.05.004. PubMed ] [ CrossRef ]
55. Foretz M., Hebrard S., Leclerc J., Zarrinpashneh E., Soty M., Mithieux G., Sakamoto K., Andreelli F., Viollet B. Metformin inhibă gluconeogeneza hepatică la șoareci independent de calea LKB1 / AMPK prin scăderea stării de energie hepatică. J. Clin. Investig. 2010; 120 : 2355-2369. doi: 10.1172 / JCI40671. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
56. Zhou X., Chen J., Yi G., Deng M., Liu H., Liang M., Shi B., Fu X., Chen Y., Chen L., și colab. Metforminul suprimă stabilizarea indusă de hipoxie a HIF-1alpha prin reprogramarea metabolismului oxigenului în carcinomul hepatocelular. Oncotarget. 2016; 7 : 873-884. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
57. Ben Sahra I., Regazzetti C., Robert G., Laurent K., Le Marchand-Brustel Y., Auberger P., Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S., Bost F. Metformin, independent de AMPK, inhibarea și stoparea ciclului celular prin REDD1. Cancer Res. 2011; 71 : 4366-4372. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1769. PubMed ] [ CrossRef ]
58. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P., Mamotte CDS Efectele epigenetice ale metforminului: de la mecanismele moleculare la implicațiile clinice. Diabetul Obes. Metab. 2018; 20 : 1553-1562. doi: 10.1111 / dom.13262. PubMed ] [ CrossRef ]
59. Zhong T., Men Y., Lu L., Geng T., Zhou J., Mitsuhashi A., Shozu M., Maihle NJ, Carmichael GG, Taylor HS, și colab. Metforminul modifică genomul de metilare a ADN-ului prin axa H19 / SAHH.Oncogene. 2017; 36 : 2345-2354. doi: 10.1038 / onc.2016.391. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
60. Yang FQ, Wang JJ, Yan JS, Huang JH, Li W., Che JP, Wang GC, Liu M., Zheng JH Metformin inhibă creșterea celulară prin upregularea microRNA-26a în celulele cancerului renal. Int. J. Clin. Exp. Med.2014; 7 : 3289-3296. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
61. Cabello P., Pineda B., Tormo E., Lluch A., Eroles P. Efectul antitumoral al metforminului este mediat de miR-26a în cancerul de sân. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 1298 doi: 10.3390 / ijms17081298. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
62. Haga N., Saito S., Tsukumo Y., Sakurai J., Furuno A., Tsuruo T., Tomida A. Mitochondria reglementează răspunsul proteic desfășurat care conduce la supraviețuirea celulelor canceroase în condiții de deprivare a glucozei. Cancer Sci. 2010; 101 : 1125-1132. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2010.01525.x. PubMed ] [ CrossRef ]
63. Loubiere C., Clavel S., Gilleron J., Harisseh R., Fauconnier J., Ben-Sahra I., Kaminski L., Laurent K., Herkenne S., Lacas-Gervais S. și colab. Disruptorul de energie metformin vizează integritatea mitocondrială prin modificarea fluxului de calciu în celulele canceroase. Sci. Rep. 2017; 7 : 5040. doi: 10.1038 / s41598-017-05052-2. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
64. Celestini V., Tezil T., Russo L., Fasano C., Sanese P., Forte G., Peserico A., Lepore Signorile M., Longo G., De Rasmo D., și colab. Decuplarea FoxO3A funcțiilor mitocondriale și nucleare în celulele canceroase supuse stresului metabolic și chimioterapiei. Death Death Cell. 2018; 9 : 231. doi: 10.1038 / s41419-018-0336-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
65. Wu Y., Gao WN, Xue YN, Zhang LC, Zhang JJ, Lu SY, Yan XY, Yu HM, Su J., Sun LK SIRT3 agravează stresul energetic indus de metformină și apoptoza în celulele cancerigene ovariene. Exp. Cell Res. 2018; 367 : 137-149. doi: 10.1016 / j.yexcr.2018.03.030. PubMed ] [ CrossRef ]
66. Li Y., Wang M., Zhi P., You J., Gao JQ Metformin suprimă în mod sinergic creșterea tumorală cu doxorubicină și rezistența medicamentului invers prin inhibarea expresiei și funcției de glicoproteină P în celule MCF7 / ADR și modele xenogrefă. Oncotarget. 2018; 9 : 2158-2174. doi: 10.18632 / oncotarget.23187. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
67. Mogavero A., Maiorana MV, Zanutto S., Varinelli L., Bozzi F., Belfiore A., Volpi CC, Gloghini A., Pierotti MA, Gariboldi M. Metformin inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca rezultat fie Activarea AMPK sau creșterea producției de ROS. Sci. Rep. 2017; 7 : 15992. doi: 10.1038 / s41598-017-16149-z. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
68. El J., Wang K., Zheng N., Qiu Y., Xie G., Su M., Jia W., Li H. Metformin a suprimat proliferarea celulelor LoVo și a indus o modificare metabolică și transcripțională dependentă de timp . Sci. Rep. 2015; 5 : 17423. doi: 10.1038 / srep17423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
69. Verma A., Rich LJ, Vincent-Chong VK, Seshadri M. Prezentarea efectelor metforminei asupra creșterii tumorii, vasculare și metabolismului în cancerul capului și gâtului. J. Oral. Pathol. Med. 2018; 47 : 484-491. doi: 10.1111 / jop.12705. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
70. Li Z., Wang L., Luo N., Zhao Y., Li J., Chen Q., Tian Y. Metforminul inhibă proliferarea și metastazarea celulelor osteosarcomului prin suprimarea fosforilării Akt. Oncol. Lett. 2018; 15 : 7948-7954. doi: 10.3892 / ol.2018.8297. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
71. Larsson O., Morita M., Topisirovic I., Alain T., Blouin MJ, Pollak M., Sonenberg N. Perturbarea distinctă a translatomei de către medicamentul antidiabetic metformin. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 : 8977-8982. doi: 10.1073 / pnas.1201689109. Articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ]
72. Li NS, Zou JR, Lin H., Ke R., He XL, Xiao L., Huang D., Luo L., Lv N., Luo Z. LKB1 / AMPK inhibă producția de TGF-p1 și TGF- β cale de semnalizare în celulele cancerului de sân. Tumor Biol. 2016; 37 : 8249-8258. doi: 10.1007 / s13277-015-4639-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
73. Lin H., Li N., He H., Ying Y., Sunkara S., Luo L., Lv N., Huang D., Luo Z. AMPK inhibă efectele stimulative ale TGF-beta asupra Smad2 / 3 Activitate, migrarea celulară și tranziția epitelio-mezenchimică.Mol. Pharmacol. 2015; 88 : 1062-1071. doi: 10.1124 / mol.115.099549. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
74. Cauchy F., Mebarki M., Albuquerque M., Laouirem S., Rautou PE, Soubrane O., Raymond E., Bedossa P., Paradis V. Efect antiangiogen al metforminului în carcinogeneza hepatică umană legată de sindromul metabolic . Intestin. 2015; 64 : 1498-1500. doi: 10.1136 / gutjnl-2015-310069. PubMed ] [ CrossRef ]
75. Tadakawa M., Takeda T., Li B., Tsuiji K., Yaegashi N. Metforminul anti-diabetic inhibă expresia factorului de creștere endotelială vasculară prin țintă de mamifere a căii de semnalizare a factorului-1 alfa-rapamicină complex 1 / hipoxie-inductibilă în celulele ELT-3. Mol. Cell. Endocrinol. 2015; 399 : 1-8. doi: 10.1016 / j.mce.2014.08.012. PubMed ] [ CrossRef ]
76. Xia C., Liang S., He Z., Zhu X., Chen R., Chen J. Metformin, un medicament de primă clasă pentru diabetul zaharat de tip 2, perturbă buretele MALAT1 / miR-142-3p pentru a scădea invazia și migrația în celulele cancerului de col uterin. Euro. J. Pharmacol. 2018; 830 : 59-67. doi: 10.1016 / j.ejphar.2018.04.027. PubMed ] [ CrossRef ]
77. Wang J., Li G., Wang Y., Tang S., Sun X., Feng X., Li Y., Bao G., Li P., Mao X., și colab. Suprimarea angiogenezei tumorale prin tratamentul cu metformină printr-un mecanism legat de direcționarea axei secreției HER2 / HIF-1alpha / VEGF. Oncotarget. 2015; 6 : 44579-44592. doi: 10.18632 / oncotarget.6373. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
78. Takahashi A., Kimura F., Yamanaka A., Takebayashi A., Kita N., Takahashi K., Murakami T. Metformin afectează creșterea celulelor canceroase endometriale prin stoparea ciclului celular și autofagia și apoptoza concomitentă. Cancer Cell Int. 2014; 14 : 53. doi: 10.1186 / 1475-2867-14-53. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
79. Feng Y., Ke C., Tang Q., Dong H., Zheng X., Lin W., Ke J., Huang J., Yeung SC, Zhang H. Metformin favorizează autofagia și apoptoza în carcinomul cu celule scuamoase esofagiene prin reglarea în jos a semnalizării Stat3. Moartea celulelor. Dis. 2014; 5 : e1088. doi: 10.1038 / cddis.2014.59. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
80. Buzzai M., Jones RG, Amaravadi RK, Lum JJ, DeBerardinis RJ, Zhao F., Viollet B., Thompson CB Tratamentul sistemic cu medicamentul antidiabetic metformin afectează în mod selectiv creșterea celulelor tumorale cu deficit de p53. Cancer Res. 2007; 67 : 6745-6752. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4447. PubMed ] [ CrossRef ]
81. Al-Zaidan L., El Ruz RA, Malki AM Screening Novel Targets Moleculara a metforminului in cancerul de san prin abord proteomic. Față. Sănătate Publică. 2017; 5 : 277. doi: 10.3389 / fpubh.2017.00277. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
82. Sena P., Mancini S., Benincasa M., Mariani F., Palumbo C., Roncucci L. Metformin induce apoptoza și modifică răspunsurile celulare la stresul oxidativ în celulele cancerului de colon Ht29: Constatări preliminare. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 : 1478 doi: 10.3390 / ijms19051478. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
83. Safe S., Nair V., Karki K. Activități antineoplazice induse de metformină: Perspective recente. Biol.Chem. 2018; 399 : 321-335. doi: 10.1515 / hsz-2017-0271. PubMed ] [ CrossRef ]
84. Nair V., Sreevalsan S., Basha R., Abdelrahim M., Abudayyeh A., Rodrigues Hoffman A., Safe S. Mecanismul inhibării dependentă de metformin a țintei de mamifere a rapamicinei (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic : Rolul factorilor de transcripție ai proteinelor (Sp) de specificitate. J. Biol.Chem. 2014; 289 : 27692-27701. doi: 10.1074 / jbc.M114.592576. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ]
85. Lv Y., Tian N., Wang J., Yang M., Kong L. Schimbarea metabolică a efectelor hipoglicemice și antitumorale ale metforminului asupra celulelor HepG2 induse de glucoză ridicată. J. Pharm. Biomed.Anal. 2018; 156 : 153-162. doi: 10.1016 / j.jpba.2018.04.029. PubMed ] [ CrossRef ]
86. Bikas A., Jensen K., Patel A., Costello J., Jr., McDaniel D., Klubo-Gwiezdzinska J., Larin O., Hoperia V., Burman KD, Boyle L., et al. Degradarea glucozei creste sensibilitatea celulelor cancerului tiroidian la metformin. Endocr. Reiat. Cancer. 2015; 22 : 919-932. doi: 10.1530 / ERC-15-0402. PubMed ] [ CrossRef ]
87. Menendez JA, Oliveras-Ferraros C., Cufi S., Corominas-Faja B., Joven J., Martin-Castillo B., Vazquez-Martin A. Metformina este letală sintetic cu retragerea glucozei în celulele canceroase. Ciclul celulei. 2012;11 : 2782-2792. doi: 10,4161 / cc.20948. PubMed ] [ CrossRef ]
88. Papanagnou P., Stivarou T., Tsironi M. Efectele antineoplazice neexploatate ale medicamentelor antidiabetice disponibile în comerț. Farmaceutic (Basel) 2016; 9 : 24 doi: 10.3390 / ph9020024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
89. Litchfield LM, Mukherjee A., Eckert MA, Johnson A., Mills KA, Pan S., Shridhar V., Lengyel E., Romero IL Compensarea metabolică indusă de hiperglicemie inhibă sensibilitatea metforminului la cancerul ovarian. Oncotarget. 2015; 6 : 23548-23560. doi: 10.18632 / oncotarget.4556. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
90. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Efectul antitumoral mediat de imună prin medicamentul pentru diabet de tip 2, metformin. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2015; 112 : 1809-1814. doi: 10.1073 / pnas.1417636112. Articol gratuit PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ]
91. Pereira FV, Melo ACL, Low JS, de Castro Í.A., Braga TT, Almeida DC, Batista de Lima AGU, Hiyane MI, Correa-Costa M., Andrade-Oliveira V. și colab. Metforminul exercită activitate antitumorală prin inducerea căilor multiple de moarte în celulele tumorale și prin activarea unui răspuns imun protector. Oncotarget. 2018; 9 : 25808-25825. doi: 10.18632 / oncotarget.25380. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
92. Wang JC, Sun X., Ma Q., Fu GF, Cong LL, Zhang H., Fan DF, Feng J., Lu SY, Liu JL, și colab. Activitățile antitumorale și antiangiogene ale metforminului sunt mediate de înclinarea polarizării macrofagelor. J. Cell. Mol. Med. 2018; 22 : 3825-3836. doi: 10.1111 / jcmm.13655. Articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
93. Tang G., Guo J., Zhu Y., Huang Z., Liu T., Cai J., Yu L., Wang Z. Metformina inhibă cancerul ovarian prin scăderea trimetilației H3K27. Int. J. Oncol. 2018; 52 : 1899-1911. doi: 10.3892 / ijo.2018.4343. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
94. Wang Y., Xu W., Yan Z., Zhao W., Mi J., Li J., Yan H. Metformin induce autofagia și stoparea ciclului celular de fază G0 / G1 în mielom prin țintirea AMPK / mTORC1 și mTORC2 cai. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 : 63. doi: 10.1186 / s13046-018-0731-5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
95. Chukkapalli V., Gordon LI, Venugopal P., Borgia JA, Karmali R. Schimbările metabolice asociate cu metformina potențează inhibitorul Bcl-2, Venetoclax și inhibitorul CDK9, BAY1143572 și reduc viabilitatea celulelor limfomului. Oncotarget. 2018; 9 : 21166-21181. doi: 10.18632 / oncotarget.24989. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
96. Benjamin D., Colombi M., Hindupur SK, Betz C., Lane HA, El-Shemerly MY, Lu M., Quagliata L., Terracciano L., Moes S., și colab. Syrosingopina sensibilizează celulele canceroase la uciderea cu metformină. Sci. Adv. 2016; 2 : e1601756. doi: 10.1126 / sciadv.1601756. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
97. Saini N., Yang X. Metformin ca agent anti-cancer: Acțiuni și mecanisme care vizează celule stem canceroase. Acta Biochim. Biophys. Păcat. (Shanghai) 2018; 50 : 133-143. doi: 10.1093 / abbs / gmx106. PubMed ] [ CrossRef ]
98. Hirsch HA, Iliopoulos D., Tsichlis PN, Struhl K. Metformin vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și pentru a prelungi remisia.Cancer Res. 2009; 69 : 7507-7511. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2994. Articol gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ]
99. Cufí S., Corominas-Faja B., Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Dorca J., Bosch-Barrera J., Martin-Castillo B., Menendez JA Uciderea preferențială indusă de metformin de cancer mamar inițierea celulelor CD44 (+) CD24 (- / scăzute) este suficientă pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefe de cancer de sân uman HER2 +. Oncotarget. 2012; 3 : 395-398. doi: 10.18632 / oncotarget.488. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
100. Iliopoulos D., Hirsch HA, Struhl K. Metformin scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiunii tumorale la xenogrefeele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 2011; 71 : 3196-3201. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3471. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ]
101. Janzer A., ​​NJ germană, Gonzales-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformin și ciclul acidului tricarboxilic epuizat de fenformină și intermediarii glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celule stem canceroase. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2014; 111 : 10574-10579. doi: 10.1073 / pnas.1409844111. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
102. Sato A., Sunayama J., Okada M., Watanabe E., Seino S., Shibuya K., Suzuki K., Narita Y., Shibui S., Kayama T., și colab. Eliminarea celulară care inițiază gliom prin activarea metforminei de FOXO3 prin AMPK. Stem. Cells Transl. Med. 2012; 1 : 811-824. doi: 10.5966 / sctm.2012-0058. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
103. Seliger C., Meyer AL, Renner K., Leidgens V., Moeckel S., Jachnik B., Dettmer K., Tischler U., Gerthofer V., Rauer L., și colab. Metforminul inhibă proliferarea și migrarea celulelor glioblastomului independent de TGF-beta2. Ciclul celulei. 2016; 15 : 1755-1766. doi: 10.1080 / 15384101.2016.1186316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
104. Song Y., Chen Y., Li Y., Lyu X., Cui J., Cheng Y., Zhao L., Zhao G. Metforminul inhibă procesul de tranziție epithelial-mezenchimală indus de TGF-beta1 și proprietăți asemănătoare stem în GBM prin calea AKT / mTOR / ZEB1. Oncotarget. 2018; 9 : 7023-7035. doi: 10.18632 / oncotarget.23317. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
105. Liu Q., Yuan W., Tong D., Liu G., Lan W., Zhang D., Xiao H., Zhang Y., Huang Z., Yang J., și colab. Metforminul reprimă progresia cancerului vezicii urinare prin inhibarea repopulării celulelor stem prin intermediul axei COX2 / PGE2 / STAT3. Oncotarget. 2016; 7 : 28235-28246. doi: 10.18632 / oncotarget.8595. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
106. Cheong JH, Park ES, Liang J., Dennison JB, Tsavachidou D., Nguyen-Charles C., Wa Cheng K., Hall H., Zhang D., Lu Y., și colab. Inhibarea duală a căii de energie tumorală prin 2-deoxiglucoză și metformin este eficientă împotriva unui spectru larg de modele de cancer preclinic. Mol. Cancerul. 2011; 10 : 2350-2362. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0497. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
107. Huang WS, Lin CT, Chen CN, Chang SF, Chang HI, Lee KC Metforminul crește citotoxicitatea oxaliplatinei în celulele cancerului colorectal uman DLD-1 prin expresia descrescătoare a HMGB1. J. Cell.Biochem. 2018; 119 : 6943-6952. doi: 10.1002 / jcb.26898. PubMed ] [ CrossRef ]
108. Bizjak M., Malavasic P., Dolinar K., Pohar J., Pirkmajer S., Pavlin M. Tratamentul combinat cu metformin și 2-deoxi glucoză induce detașarea celulelor viabile de cancer mamar MDA-MB-231 in vitro.Sci. Rep. 2017; 7 : 1761. doi: 10.1038 / s41598-017-01801-5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ]
109. Cao H., Dong W., Qu X., Shen H., Xu J., Zhu L., Liu Q., Du J. Metformin ameliorează efectele terapeutice ale mAb anti-IGF-1R Figitumumab asupra NSCLC. Sci. Rep. 2016; 6 : 31072. doi: 10.1038 / srep31072. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
110. Chen H., Wang Y., Lin C., Lu C., Han R., Jiao L., Li L., He Y. Vorinostat și metformin sensibilizează celulele NSCLC rezistente la EGFR-TKI prin inducerea apoptozei dependente de BIM. Oncotarget. 2017; 8 : 93825-93838. doi: 10.18632 / oncotarget.21225. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
111. Lee JE, Lim JH, Hong YK, Yang SH de mare doză Metformin Plus Temozolomide prezintă efecte antitumorale crescute în glioblastomul in vitro și in vivo în comparație cu monoterapia. J. Coreean Cancer Assoc. 2018 doi: 10.4143 / crt.2017.466. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
112. Valtorta S., Dico AL, Raccagni I., Gaglio D., Belloli S., Politi LS, Martelli C., Diceglie C., Bonanomi M., Ercoli G., și colab. Metformina și temozolomida, o opțiune sinergică de depășire a rezistenței în modelele multiforme de glioblastom. Oncotarget. 2017; 8 : 113090-113104. doi: 10.18632 / oncotarget.23028. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
113. Peng M., Darko KO, Tao T., Huang Y., Su Q., He C., Yin T., Liu Z., Yang X. Combinație de metformină cu medicamente chimioterapeutice prin mecanisme moleculare diferite. Cancer Treat. Rev2017; 54 : 24-33. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.01.005. PubMed ] [ CrossRef ]
114. Sun S., Gong F., Liu P., Miao Q. Metformina combinată cu quercetin celulele de cancer de prostată reprimate sinergie prin inhibarea căii de semnalizare VEGF / PI3K / Akt. Gene. 2018; 664 : 50-57. doi: 10.1016 / j.gene.2018.04.045. PubMed ] [ CrossRef ]
115. Rasouli S., Zarghami N. Efectele inhibitoare sinergice de creștere a combinației de crizină și metformină asupra celulelor cancerului de sân prin supresia hTERT și ciclina D1. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2018; 19 : 977-982. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
116. Zheng Z., Zhu W., Yang B., Chai R., Liu T., Li F., Ren G., Ji S., Liu S., Li G. Co-tratamentul metforminului cu flavon sinergic induce apoptoza prin inhibarea căii PI3K / AKT în celulele cancerului mamar. Oncol. Lett. 2018; 15 : 5952-5958. doi: 10.3892 / ol.2018.7999. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
117. Yue W., Zheng X., Lin Y., Yang CS, Xu Q., Carpizo D., Huang H., DiPaola RS, Tan XL Metformina combinată cu aspirina inhibă în mod semnificativ creșterea celulelor cancerului pancreatic in vitro și in vivo prin suprimând proteinele anti-apoptotice Mcl-1 și Bcl-2. Oncotarget. 2015; 6 : 21208-21224. doi: 10.18632 / oncotarget.4126. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
118. Levy A., Doyen J. Metformin pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici: Oportunități și capcane. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2018; 125 : 41-47. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2018.03.001. PubMed ] [ CrossRef ]
119. Farajzadeh R., Pilehvar-Soltanahmadi Y., Dadashpour M., Javidfar S., Lotfi-Attari J., Sadeghzadeh H., Shafiei-Irannejad V., Zarghami N. Metformin-curcumina nano-încapsulată în inhibiții PLGA / PEG creșterea sinergică și exprimarea genei hTERT în celulele cancerului de sân uman. Artif. Celule Nanomed.Biotechnol. 2018; 46 : 917-925. doi: 10.1080 / 21691401.2017.1347879. PubMed ] [ CrossRef ]
120. Shafiei-Irannejad V., Samadi N., Salehi R., Yousefi B., Rahimi M., Akbarzadeh A., Zarghami N. Reversia rezistenței multidrog prin co-încapsulare a doxorubicinei și metforminului în poli (lactidă- glicolide) -d-alfa-tocoferil Polietilenglicol 1000 Succinat Nanoparticule. Pharm. Res. 2018; 35 : 119. doi: 10.1007 / s11095-018-2404-7. PubMed ] [ CrossRef ]
121. Aggarwal N., Singla A., Mathieu C., Montanya E., Pfeiffer AFH, Johnsson E., Zhao J., Iqbal N., Bailey C. Metformin cu eliberare prelungită versus eliberare imediată: O probă internațională, dublu-orb, studiu cap-la-cap la pacienții netratați anterior de farmacoterapie cu diabet zaharat de tip 2. Diabetul Obes. Metab. 2018; 20 : 463-467. doi: 10.1111 / dom.13104. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
122. Baldassari S., Solari A., Zuccari G., Drava G., Pastorino S., Fucile C., Marini V., Daga A., Pattarozzi A., Ratto A., et al. Dezvoltarea unei formulări metformin injectabile cu eliberare lentă și evaluarea efectelor sale potențiale antitumorale. Sci. Rep. 2018; 8 : 3929. doi: 10.1038 / s41598-018-22054-w. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
123. Thrompson MD, Lubet RA, McCormick DL, Clapper ML, Bode AM, Juliana MM, Moeinpour F., Grubbs CJ Lipsa eficacității chemopreventive a metforminului în modelele de vezicule urinare, capului și gâtului și cancerului de colon / intestin. Oncol. Lett. 2017; 14 : 3480-3486. doi: 10,3892 / ol. 2017,6632. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
124. Asiedu MK, Barron M., Aubry MC, Wigle DA Heterogenitatea specifică de tip pacient și celulă specifică a răspunsului la metformină. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2018; 122 : 214-222. doi: 10.1111 / bcpt.12898. PubMed ] [ CrossRef ]
125. Wei M., Mao S., Lu G., Li L., Lan X., Huang Z., Chen Y., Zhao M., Zhao Y., Xia Q. Acidul valproic sensibilizează celula renală umană rezistentă la metformin celulele carcinomului prin reglarea în sus a acetilării H3 și inversării EMT. BMC Cancer. 2018; 18 : 434 doi: 10.1186 / s12885-018-4344-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
126. Kim JH, Lee KJ, Seo Y., Kwon JH, Yoon JP, Kang JY, Lee HJ, Park SJ, Hong SP, Cheon JH, și colab. Efectele metforminului asupra celulelor stem ale cancerului colorectal depind de alterarea metabolismului glutaminei. Sci. Rep. 2018; 8 : 409. doi: 10.1038 / s41598-017-18762-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ]
127. Hodeib M., Ogrodzinski MP, Vergnes L., Reue K., Karlan BY, Lunt SY, Aspuria PJP Metformin induce profile bioenergetice distincte și metabolice în celule ovariene seroase sensibile și rezistente de înaltă calitate și în celule epiteliale secretive ale tubului fals. Oncotarget. 2018; 9 : 4044-4060. doi: 10.18632 / oncotarget.23661. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
128. Scherbakov AM, Sorokin DV, Tatarskiy VV, Jr., Prochorov NS, Semina SE, Berstein LM, Krasil’nikov MA Fenomenul rezistenței dobândite la metformin în celulele cancerului de sân: Interacțiunea dintre căile de creștere și semnalizarea receptorilor de estrogen. IUBMB Life. 2016; 68 : 281-292. doi: 10.1002 / iub.1481. PubMed ] [ CrossRef ]
129. Shu Y., Brown C., Castro R., Shi R., Lin E., Owen R., Sheardown S., Yue L., Burchard E., Brett C., și colab. Efectul variației genetice în transporterul de cationi organici 1, OCT1, pe farmacocinetica metforminei. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 : 273-280. doi: 10.1038 / sj.clpt.6100275. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
130. Zhou K., Yee SW, Seiser EL, van Leeuwen N., Tavendale R., Bennett AJ, Groves CJ, Coleman RL, van der Heijden AA, Beulens JW, și colab. Variația genei SLC2A2 a transporterului de glucoză este asociată cu răspunsul glicemic la metformină. Nat. Genet. 2016; 48 : 1055-1059. doi: 10.1038 / ng.3632. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
131. Rotroff DM, Yee SW, Zhou K., Marvel SW, Shah HS, Jack JR, Havener TM, Hedderson MM, Kubo M., Herman MA, și colab. Variantele genetice în CPA6 și PRPF31 sunt asociate cu variații în răspunsul la metformin la persoanele cu diabet zaharat tip 2. Diabet. 2018; 67 : 1428-1440. doi: 10.2337 / db17-1164. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
132. Lei Y., Yi Y., Liu Y., Liu X., Keller ET, Qian CN, Zhang J., Lu Y. Metforminul vizează căile multiple de semnalizare în cancer. Bărbie. J. Cancer. 2017; 36 : 17. doi: 10.1186 / s40880-017-0184-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
133. Daugan M., Dufay Wojcicki A., d’Hayer B., Boudy V. Metformin: Un medicament anti-diabetic pentru combaterea cancerului. Pharmacol. Res. 2016; 113 : 675-685. doi: 10.1016 / j.frs.2016.10.006. PubMed ] [ CrossRef ]
134. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD Metformin și risc redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
135. Libby G., Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM Utilizatorii noi de metformin au un risc scazut de cancer de incidenta: Un studiu de cohorta in randul persoanelor cu diabet de tip 2. Îngrijirea diabetului. 2009; 32 : 1620-1625. doi: 10.2337 / dc08-2175. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ]
136. Currie CJ, CD Poole, Gale EA Influența terapiilor de scădere a glicemiei asupra riscului de cancer în diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766-1777. doi: 10.1007 / s00125-009-1440-6. PubMed ] [ CrossRef ]
137. Tsilidis KK, Capothanassi D., Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K., Sacerdote C., Ashby D., Vineis P., Tzoulaki I., et al. Metforminul nu afectează riscul cancerului: Un studiu de cohort în Marea Britanie Clinical Practice Research Datalink a fost analizat ca un studiu de intenție-tratare. Îngrijirea diabetului. 2014; 37 : 2522-2532. doi: 10.2337 / dc14-0584. PubMed ] [ CrossRef ]
138. Landman GWD, Kleefstra N., van Hateren KJJ, Groenier KH, Gans ROB, Bilo HJG Metformin asociat cu mortalitatea mai scăzută a cancerului în diabetul de tip 2: ZODIAC-16. Îngrijirea diabetului.2010; 33 : 322-326. doi: 10.2337 / dc09-1380. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
139. Kim HJ, Lee S., Chun KH, Jeon JY, Han SJ, Kim DJ, Kim YS, Woo JT, Nam MS, Baik SH și colab. Metforminul reduce riscul de apariție a cancerului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o analiză bazată pe cohorta coreeană a programului național de diabet. Medicină (Baltimore) 2018; 97 : e0036. doi: 10.1097 / MD.0000000000010036. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
140. Lee, MS Hsu, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC, diabet zaharat de tip 2 creste, iar metforminul reduce incidentele cancerului total, colorectal, ficat si pancreatic in Taiwan: Un studiu reprezentativ de populatie prospectiv de populatie de 800.000 de indivizi. BMC Cancer. 2011; 11 : 20 doi: 10.1186 / 1471-2407-11-20. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
141. Chang YT, Tsai HL, Kung YT, Yeh YS, Huang CW, Ma CJ, Chiu HC, Wang JY Relația dependentă de doză între metformin și apariția cancerului colorectal în rândul pacienților cu diabet zaharat tip 2 – un studiu de cohorta la nivel național. Transl. Oncol. 2018; 11 : 535-541. doi: 10.1016 / j.tranon.2018.02.012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
142. Bradley MC, Ferrara A., Achacoso N., Ehrlich SF, Quesenberry CP, Jr., Habel LA Un studiu de cohorta a riscului de metformin si cancer colorectal la pacientii cu diabet zaharat. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior. 2018; 27 : 525-530. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-17-0424. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
143. Margel D., Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G., Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminului și mortalitatea specifică a cancerului de prostată și a cancerului de prostată la bărbații cu diabet zaharat. J. Clin. Oncol. 2013; 31 : 3069-3075. doi: 10.1200 / JCO.2012.46.7043. PubMed ] [ CrossRef ]
144. Häggström C., Van Hemelrijck M., Zethelius B., Robinson D., Grundmark B., Holmberg L., Gudbjörnsdottir S., Garmo H., Stattin P. Studiu prospectiv al diabetului zaharat de tip 2, medicamente antidiabetice și riscul de cancer de prostată. Int. J. Cancer. 2017; 140 : 611-617. doi: 10.1002 / ijc.30480. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
145. Rastmanesh R., Hejazi J., Marotta F., Hara N. Diabetul de tip 2: un factor de protecție pentru cancerul de prostată? O prezentare generală a mecanismelor propuse. Clin. Genitourin Cancer. 2014; 12 : 143-148. doi: 10.1016 / j.clgc.2014.01.001. PubMed ] [ CrossRef ]
146. Suissa S., Azoulay L. Metformin și riscul de cancer: Deformări legate de timp în studiile observaționale. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 2665-2673. doi: 10.2337 / dc12-0788. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
147. Farmer RE, Ford D., Forbes HJ, Chaturvedi N., Kaplan R., Smeeth L., Bhaskaran K. Metformin și cancerul în diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și evaluare cuprinzătoare a părtinitoare. Int. J. Epidemiol. 2017; 46 : 728-744. doi: 10.1093 / ije / dyx046. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef]
148. Xiao Y., Zheng L., Mei Z., Xu C., Liu C., Chu X., Hao B. Impactul utilizării metforminului asupra supraviețuirii în cancerul de prostată: O analiză sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 100449-100458. doi: 10.18632 / oncotarget.22117. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
149. Abbruzzese C., Matteoni S., Signore M., Cardone L., Nath K., Glickson JD, Paggi MG Medicament repurposing pentru tratamentul glioblastomului multiform. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2017; 36 : 169. doi: 10.1186 / s13046-017-0642-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
150. Chae YK, Arya A., Malecek MK, Shin DS, Carneiro B., Chandra S., Kaplan J., Kalyan A., Altman JK, Platanias L., și colab. Reproducerea metforminei pentru tratamentul cancerului: Studii clinice curente. Oncotarget. 2016; 7 : 40767-40780. doi: 10.18632 / oncotarget.8194. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
151. Sonnenblick A., Agbor-Tarh D., Bradbury I., Di Cosimo S., Azim HA, Fumagalli D., Sarp S., Wolff AC, Andersson M., Kroep J., și colab. Impactul consumului de diabet, insulină și metformină asupra rezultatelor pacienților cu receptor de factor de creștere epidermal uman Receptor 2-pozitiv primar al cancerului de sân: Analiza din studiul randomizat ALTTO de fază III. J. Clin. Oncol. 2017; 35 : 1421-1429. doi: 10.1200 / JCO.2016.69.7722. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
152. Jiralerspong S., Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F., Liedtke C., Barnett CM, Hsu L., Hung MC, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM Metformin și răspunsurile patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici Cu cancer de sân. J. Clin. Oncol. 2009; 27 : 3297-3302. doi: 10.1200 / JCO.2009.19.6410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
153. Peled Y., Lavee J., Raichlin E., Katz M., Arad M., Kassif Y., Peled A., Asher E., Elian D., Har-Zahav Y., și colab. Terapia cu metformină reduce riscul malignității după transplantul de inimă. J. Heart Lung Transplant. 2017; 36 : 1350-1357. doi: 10.1016 / j.healun.2017.06.009. PubMed ] [ CrossRef ]
154. Khawaja MR, Nick AM, Madhusudanannair V., Fu S., Hong D., McQuinn LM, Ng CS, Piha-Paul SA, Janku F., Subbiah V., și colab. Studiul de escaladare a dozei din faza I a temsirolimusului în asociere cu metformin la pacienții cu cancer avansat / refractar. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 77 : 973-977. doi: 10.1007 / s00280-016-3009-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
155. Pusceddu S., Vernieri C., Di Maio M., Marconcini R., Spada F., Massironi S., Ibrahim T., Brizzi MP, Campana D., Faggiano A., et al. Utilizarea metforminului este asociată cu supraviețuirea fără progresie prelungită a pacienților cu diabet zaharat și a tumorilor neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină. Gastroenterologie. 2018; 155 : 479-489.e7. doi: 10.1053 / j.gastro.2018.04.010. PubMed ] [ CrossRef ]
156. Klubo-Gwiezdzinska J., Costello J., Jr., Patel A., Bauer A., ​​Jensen K., Mete M., Burman KD, Wartofsky L., Vasko V. Tratamentul cu metformin este asociat cu o rată de remisiune mai mare la pacienții diabetici cu cancer tiroidian. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98 : 3269-3279. doi: 10.1210 / jc.2012-3799. PubMed ] [ CrossRef ]
157. Bonanni B., Puntoni M., Cazzaniga M., Pruneri G., Serrano D., Guerrieri-Gonzaga A., Gennari A., Trabacca MS, Galimberti V., Veronesi P. și colab. Efect dublu al metforminului asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu randomizat de presurgie. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 2593-2600. doi: 10.1200 / JCO.2011.39.3769. PubMed ] [ CrossRef ]
158. Niraula S., Dowling RJ, Ennis M., Chang MC, Done SJ, Hood N., Escallon J., Leong WL, McCready DR, Reedijk M., și colab. Metformin în cancerul de sân timpuriu: O fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant. Breast Cancer Res. Trata. 2012; 135 : 821-830. doi: 10.1007 / s10549-012-2223-1. PubMed] [ CrossRef ]
159. Goodwin PJ, Parulekar WR, Gelmon KA, Shepherd LE, Ligibel JA, Hershman DL, Rastogi P., Mayer IA, Hobday TJ, Lemieux J., și colab. Efectul metforminei față de placebo asupra factorilor de greutate și metabolică în NCIC CTG MA.32. JNCI. 2015; 107 : djv006. doi: 10.1093 / jnci / djv006. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
160. Schuler KM, Rambally BS, DiFurio MJ, Sampey BP, Gehrig PA, Makowski L., Bae-Jump VL Efectele antiproliferative și metabolice ale metforminului într-un studiu clinic preoperator pentru cancerul endometrial. Cancer Med. 2015; 4 : 161-173. doi: 10.1002 / cam4.353. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
161. Mitsuhashi A., Kiyokawa T., Sato Y., Shozu M. Efectele metforminului asupra creșterii celulelor canceroase endometriale in vivo: Un studiu prospectiv preoperator. Cancer. 2014; 120 : 2986-2995. doi: 10.1002 / cncr.28853. PubMed ] [ CrossRef ]
162. Sivalingam VN, Kitson S., McVey R., Roberts C., Pemberton P., Gilmour K., Ali S., Renehan AG, Kitchener HC, Crosbie EJ Măsurarea efectului biologic al tratamentului pre-tratament cu metformină în cancerul endometrial. Br. J. Cancer. 2016; 114 : 281-289. doi: 10.1038 / bjc.2015.453. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
163. Soliman PT, Zhang Q., Broaddus RR, Westin SN, Iglesias D., Munsell MF, Schmandt R., Yates M., Ramondetta L., Lu KH Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale metforminului asupra endometrului la femeile cu nou diagnosticat cancer endometrial: O fereastră de studiu de oportunitate. Gynecol. Oncol. 2016; 143 : 466-471. doi: 10.1016 / j.ygyno.2016.10.011. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
164. Coyle C., Cafferty FH, Vale C., Langley RE Metformin ca tratament adjuvant pentru cancer: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Ann. Oncol. 2016; 27 : 2184-2195. doi: 10.1093 / annonc / mdw410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
165. Cao X., Wu Y., Wang J., Liu K., Wang X. Efectul metforminului asupra mortalității în rândul pacienților cu cancer de diabet: o analiză sistematică și meta-analiză. JNCI Cancer Spectrum. 2017; 1 : pkx007. doi: 10.1093 / jncics / pkx007. CrossRef ]
166. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z., Fan ZR, Zhao J., Wang LX Asocierea dintre metformin și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: O meta-analiză a studiilor de cohorta. Oncotarget. 2017; 8 : 55622-55631. doi: 10.18632 / oncotarget.16973. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
167. Mansourian M., Karimi R., Vaseghi G. Efecte diferite ale metforminei și insulinei asupra chemoprevenței primare și secundare a adenomului colorectal la diabetul de tip 2: Meta-analiza tradițională și Bayesiană. EXCLI J. 2018; 17 : 45-56. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
168. Tian S., Lei HB, Liu YL, Chen Y., Dong WG Asocierea între utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat: O meta-analiză actualizată. Dis. Cronică. Transl. Med.2017; 3 : 169-175. doi: 10.1016 / j.cdtm.2017.06.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
169. Ma S., Zheng Y., Xiao Y., Zhou P., Tan H. Meta-analiza studiilor care utilizează metformin ca reducător pentru riscul de cancer la ficat la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. doi: 10.1097 / MD.0000000000006888. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
170. Xin WX, Fang L., Fang QL, Zheng XW, Ding HY, Huang P. Efectul agenților hipoglicemici asupra rezultatelor supraviețuirii pacienților cu cancer pulmonar cu diabet zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2018; 97 : e0035. doi: 10.1097 / MD.0000000000010035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
171. Tang GH, Satkunam M., Pond GR, Steinberg GR, Blandino G., Schunemann HJ, Muti P. Asocierea metforminului cu incidența și mortalitatea cancerului de sân la pacienții cu diabet zaharat de tip II: o analiză sistematică evaluată prin GRADE și Meta- analiză. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior. 2018; 27: 627-635. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-17-0936. PubMed ] [ CrossRef ]
172. Tang YL, Zhu LY, Li Y., Yu J., Wang J., Zeng XX, Hu KX, Liu JY, Xu JX Utilizarea metforminei este asociată cu incidența redusă și supraviețuirea îmbunătățită a cancerului endometrial: o meta-analiză.Biomed. Res. Int. 2017 doi: 10.1155 / 2017/5905384. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
173. Guo J., Xu K., An M., Zhao Y. Metformina și supraviețuirea cancerului endometrial: O sinteză cantitativă a studiilor observaționale. Oncotarget. 2017; 8 : 66169-66177. doi: 10.18632 / oncotarget.19830. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
174. Li X., Li T., Liu Z., Gou S., Wang C. Efectul metforminului asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci. Rep. 2017; 7 : 5825. doi: 10.1038 / s41598-017-06207-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
175. Barua R., Templeton AJ, Seruga B., Ocana A., Amir E., Ethier JL Hiperglicemia și supraviețuirea în tumori solide: O analiză sistematică și meta-analiză. Clin. Oncol. R. Coll. Radiol. 2018; 30 : 215-224. doi: 10.1016 / j.clon.2018.01.003. PubMed ] [ CrossRef ]
176. Patterson RE, Marinac CR, Sears DD, Kerr J., Hartman SJ, Cadmus-Bertram L., Villaseñor A., ​​Flatt SW, Godbole S., Li H. și colab. Efectele metforminei și scăderea în greutate asupra biomarkerilor asociate cu rezultatele cancerului de sân. JNCI. 2018 doi: 10.1093 / jnci / djy040. PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6213406/

Efectele metforminei asupra cancerului endometrial: revizuire sistematică și meta-analiză.

Abstract

FUNDAL:

Cancerul endometrial este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer ginecologic, care este frecvent precedat de hiperplazia endometrială atipică, o leziune premalignantă. Metformina, un medicament antidiabetic, a apărut ca o nouă strategie adjuvantă pentru diferite tipuri de cancer, inclusiv cancer endometrial. Această revizuire sistematică și meta-analiză au avut ca scop evaluarea efectelor metforminei asupra hiperplaziei atipice endometriale și a pacienților cu cancer endometrial.

METODE:

Căutarea a fost efectuată în ianuarie 2017, iar articolele au fost colectate în Cochrane, LILACS, PubMed, Scopus și Web of Science. O căutată de literatură gri a fost efectuată utilizând Google SCHOLAR, ProQuest și Open Gray. Au fost incluse nouăsprezece studii, care conțineau informații despre următoarele rezultate: inversarea hiperplaziei endometriale atipice, exprimarea biomarkerilor de proliferare celulară și supraviețuirea globală la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat.

REZULTATE:

Metformina a fost asociată cu reversia hiperplaziei endometriale atipice la un cancer endometrial normal și cu scăderea colorării biomarkerilor de proliferare celulară de la 51,94% (CI = 36,23% la 67,46%) până la 34,47% (CI = 18,55% până la 52,43%). Cu toate acestea, există o eterogenitate ridicată în rândul studiilor. Utilizatorii de metformină utilizatori de cancer endometrial au avut o supraviețuire globală mai mare comparativ cu utilizatorii non-metformina și pacienții nediabetici (HR = 0,82; CI: 0,70-0,95; p = 0,09; I2 = 40%).

CONCLUZIE:

Indiferent de eterogenitatea ridicată a studiilor analizate, prezenta revizuire sugerează că tratamentul cu metformină adjuvant poate ajuta la inversarea hiperplaziei endometriale atipice la histologia endometrială normală, la reducerea biomarkerilor de proliferare celulară implicați în progresia tumorii și la îmbunătățirea supraviețuirii globale în cancerul endometrial. Continuarea studiilor cu privire la studiile clinice controlate, concepute pentru a aborda efectele adjuvantului metformin asupra rezultatelor clinice, este necesară pentru concluzii clare.

PMID: 28760367 
DOI: 10.1016 / j.ygyno.2017.07.120

 2017 Oct; 147 (1): 167-180. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.07.120. Epub 2017 Jul 29.
Efectele metforminei asupra cancerului endometrial: revizuire sistematică și meta-analiză.
Meireles CG 1 , Pereira SA 1 , Valadares LP 2 , Rêgo DF 3 , Simeoni LA 1 , Guerra ENS 3 , Lofrano-Porto A 4 .

1
Laboratorul de farmacologie moleculară, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasilia, Brasilia, Brazilia.
2
Laboratorul de farmacologie moleculară, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasilia, Brasilia, Brazilia; Gonadele și bolile suprarenale, Spitalul Universitar din Brasilia, Universitatea din Brasilia, Brasilia, Brazilia.
3
Laboratorul de histopatologie orală, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasilia, Brasilia, Brazilia.
4
Laboratorul de farmacologie moleculară, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universitatea din Brasilia, Brasilia, Brazilia; Gonadele și bolile suprarenale, Spitalul Universitar din Brasilia, Universitatea din Brasilia, Brasilia, Brazilia. Adresă electronică: adlofrano@uol.com.br.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28760367/