Arhive etichetă | microbiota

Alimentație, nutriție, activitate fizică și microbiotă(flora intestinala): ce impact asupra cancerului pulmonar?

Ersilia Nigro , 1, 2 Fabio Perrotta , Filippo Scialò , 2, 4 Vito D’Agnano , Marta Mallardo , 1, 2 Andrea Bianco , 2, 4, * și Aurora Daniele 1, 2, *Dagrun Engeset, editor academic

1 Dipartimento di Scienze e Tecnologie Ambientali, Biologiche e Farmaceutiche, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Via G. Vivaldi 42, 81100 Caserta, Italy; ti.aninu.egniec@orgin (EN); ti.aninu.egniec@odrallam (MM)2 CEINGE-Biotecnologie Avanzate, Via G. Salvatore, 486, 80145 Napoli, Italia; ti.aninu.egniec@olaics3 Departamentul de Medicină și Științe ale Sănătății „V. Universitatea Tiberio ”din Molise, Via F. De Sanctis, 86100 Campobasso, Italia; moc.liamg@attorrepoibaf.ttod (FP); ti.ainapmacinu.itneduts@onangad.otiv (VD)4 Departamentul de Științe Medicale Translaționale, Università della Campania „Luigi Vanvitelli” / Hosp. Monaldi, 80131 Napoli, Italia*

 Corespondență: ti.ainapmacinu@ocnaib.aerdna (AB); ti.ainapmacinu@eleinad.arorua (AD)

Abstract

Cancerul pulmonar reprezintă în continuare principala cauză de deces cauzată de cancer, la nivel global. De asemenea, malnutriția și inactivitatea reprezintă un risc major pentru pierderea capacităților pulmonare funcționale care influențează severitatea generală a cancerului pulmonar. Prin urmare, adeziunea la un stil de viață adecvat pentru sănătate este crucială în gestionarea pacienților cu cancer pulmonar, în ciuda subtipului de cancer. Această revizuire își propune să rezume cunoștințele disponibile despre abordările dietetice, precum și activitatea fizică, ca factori majori care scad riscul de cancer pulmonar și îmbunătățesc răspunsul la terapii. Discutăm cele mai semnificative scheme dietetice asociate pozitiv compoziției corporale și prognosticului cancerului pulmonar și principalele procese moleculare reglementate de scheme specifice de dietă, alimente funcționale și activitate fizică, adică inflamație și stres oxidativ.În cele din urmă, raportăm dovezi care demonstrează că disbioza microbiomului pulmonar și / sau intestinal, precum și interconectarea acestora (axa intestin-plămân), sunt strict legate de tiparele dietetice și de activitatea fizică regulată care joacă un rol cheie în formarea și progresia cancerului pulmonar deschiderea către calea modulării microbiomului ca terapie coadjuvantă. În total, dovezile raportate în această revizuire evidențiază necesitatea de a considera intervențiile non-farmacologice (nutriție și activitate fizică) ca strategii adjuvante eficiente în gestionarea cancerului pulmonar.deschiderea către calea modulării microbiomului ca terapie coadjuvantă.

1. Introducere

Cancerul pulmonar (LC) rămâne principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial, reprezentând 14,1 milioane de cazuri noi de cancer și 8,2 milioane de decese pe an [ 1 , 2 ]. Există mai mulți factori pentru prevenirea și gestionarea complicațiilor și / sau prognosticul slab al cancerului pulmonar, cum ar fi abordarea nutrițională și activitatea fizică [ 3 ]. De asemenea, starea de performanță, compoziția corpului, dieta și stilul de viață sunt factori determinanți care influențează severitatea și mortalitatea generală a cancerului pulmonar4 ]. Interesant, recentele dovezi în creștere au demonstrat că sarcopenia, definită ca tulburare musculară scheletică progresivă și generalizată, crește probabilitatea de rezultate adverse, dizabilități fizice și mortalitate la pacienții cu tumori maligne5]. În cele din urmă, a existat un interes crescând pentru rolul microbiomului pulmonar / intestinal în cancerul pulmonar [ 6 ]. Într-adevăr, un număr tot mai mare de dovezi au sugerat că o scădere a diversității microbiomilor, asociată în mod special cu stilul de viață incorect (regim nutrițional și sedentar) ar putea avea un rol important în formarea și progresia cancerului pulmonar [ 7 , 8 ].

Opțiunile de tratament pentru persoanele cu cancer pulmonar variază în funcție de tipul de cancer pulmonar, stadiul bolii și starea funcțională a pacientului. Tratamentele pot include rezecția chirurgicală, chimioterapia, radioterapia, terapia țintită și imunoterapia, care sunt abordări invazive fizic și mental [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]. Pe lângă aceste tratamente, abordările non-chirurgicale / farmacologice câștigă o atenție tot mai mare ca adjuvanți în terapia cancerului pulmonar, cum ar fi planurile dietetice și activitatea fizică.

Scopul acestei revizuiri este de a discuta despre interacțiunea complexă dintre factorii menționați mai sus la pacienții cu cancer pulmonar, care se ocupă de impactul acestora asupra prognosticului bolii și răspunsul la terapie. În acest context, încercăm să analizăm rolul nutriției și al activității fizice asupra stabilirii și prognosticului cancerului pulmonar și fezabilitatea schemelor nutriționale și de efort ca strategii de prevenire a cancerului pulmonar. Mai mult, vom discuta despre modul în care microbiomul este asociat cu sănătatea plămânilor și modul în care disbioza pulmonară afectează progresia tumorii și prognosticul bolii.Mergi la:

2. Informații generale despre cancerul pulmonar: incidență, factori de risc și complicații

Detectat în cea mai mare parte în stadii avansate, cancerul pulmonar reprezintă în continuare principala cauză de deces cauzată de cancer, la nivel global [ 4 ] cu o vârstă medie la momentul diagnosticului de peste 70 de ani, cancerul pulmonar fiind considerat o boală a populației mai în vârstă. Mai mult, mai puțin de 0,5% din decesele legate de cancerul pulmonar apar la persoanele în vârstă de 40 de ani sau mai tineri [ 5 ]. Tumorile pulmonare sunt în general clasificate în două categorii principale. Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) reprezintă marea majoritate a cancerului pulmonar. Histologic, sunt recunoscute mai multe subcategorii. Cele mai frecvent întâlnite categorii includ adenocarcinomul și carcinomul cu celule scuamoase și, rareori, alte carcinoame pulmonare cu celule mici (carcinomul adenoschamos, carcinomul sarcomatoid și altele) [ 14]]. Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) reprezintă o tumoare neuroendocrină care reprezintă minoritatea rămasă a cancerului pulmonar. În timp ce amploarea bolii este crucială printre factorii tumorali, mai mulți factori de prognostic legați de gazdă pot influența în mod determinat scenariul. În primul rând, consumul de tutun, o cauză binecunoscută a cancerului pulmonar, este crucial pentru promovarea oncogenezei, afectând atât progresia bolii, cât și răspunsul la terapie [ 15 ]. Cu o prevalență la momentul diagnosticului de 60%, fumatul reprezintă factorul de risc care poate fi prevenit numărul unu pentru geneza cancerului pulmonar [ 1 , 2 ]. Pierderea genelor supresoare tumorale, cum ar fi p53, și mutația oncogenelor, cum ar fi Kras, pot apărea ca urmare a expunerii cronice la compușii tutunului [ 3]]. În același timp, obiceiul de fumat apare de o importanță capitală în progresia bolii și răspunsul la terapie [ 4 ]. În ciuda faptului că s-a raportat că pacienții cu fumat de tutun cu NSCLC prezintă o rată de răspuns generală (RR) mai bună a imunoterapiei decât lipsa fumătorilor, analiza studiului KEYNOTE-024 poate indica creșteri de supraviețuire ale renunțării la fumat5 , 15 ]. Mai mult, un studiu privind impactul fumatului asupra prognosticului NSCLC a arătat că renunțarea la fumat în termen de 3 luni de la diagnosticarea cancerului pulmonar a crescut supraviețuirea comparativ cu cei care fumează în continuare [ 16 ]. Încă o dată, răspunsul inflamator neregulat poate fi crucial [ 17 , 18]. La fumători, un nivel mai scăzut al celulelor NK circulante poate accelera progresia cancerului, ceea ce la rândul său poate duce la o exacerbare a efectelor secundare ale tratamentului cancerului [ 19 ].

La pacienții cu cancer pulmonar, fumatul poate crește leziunile celulare care, la rândul lor, favorizează oboseala și depresia. Acestea, pe lângă alimentația slabă, îmbătrânirea, sedentarismul, contribuie în cele din urmă la dezvoltarea sarcopeniei. Relația dintre fumat și sarcopenie este în prezent în curs de evaluare. În timp ce studiile identifică fumatul ca fiind un potențial factor de risc pentru dezvoltarea sarcopeniei, această problemă necesită elucidare suplimentară [ 20 , 21 ]. Cu toate acestea, sarcopenia concomitentă la pacienții cu cancer pulmonar reprezintă un factor de risc independent pentru un prognostic mai prost și un risc crescut de deces la pacienții cu cancer pulmonar, independent de stadiul cancerului [ 7 ].

Plămânii nu mai sunt considerați sterili și microbiota lor este asociată cu sănătatea pulmonară. Prin urmare, un interes tot mai mare se concentrează asupra microbiomului pulmonar care a fost legat de carcinogeneza pulmonară și de stabilirea metastazelor pulmonare din alte tipuri de cancer primar [ 22 ]. Într-adevăr, datele preliminare sugerează că atât microbiota pulmonară, cât și cea intestinală sunt modulatori ai procesului cancerigen și par să influențeze și eficacitatea imunoterapiei care afectează prognosticul și supraviețuirea bolii. Dimpotrivă, profilarea microbiotei intestinale și pulmonare ar putea dezvălui semnături disbiotice asociate cu extinderea întârziată a tumorii și răspunsuri favorabile la imunoterapie [ 23 ].Mergi la:

3. Deșeurile musculare la pacienții cu cancer pulmonar: mecanisme moleculare și consecințe clinice

La pacienții cu cancer, sarcopenia a fost considerată în prezent ca semnul distinctiv al cunoscutei cașexii a cancerului, apărând ca un fenomen foarte răspândit în mai multe neoplazii. Într-o meta-analiză, prevalența combinată a sarcopeniei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) a fost raportată a fi de 43% și respectiv 52% [ 24 ]. Malnutriția și sarcopenia pot apărea în cancerul pulmonar [ 25 ]. Malnutriția se datorează unei deficiențe a aportului de energie care poate duce la modificarea compoziției corpului și la rezultate clinice slabe [ 26]. Sarcopenia cancerului este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderea masei musculare scheletice, a forței și / sau funcției determinate de mai mulți factori (de exemplu, citokine modificate și inflamație sistemică, dezechilibru energetic, epuizare a țesutului adipos) pe care îl vom descrie mai târziu [ 27 ].

Mai multe mecanisme contribuie la sarcopenia legată de cancer. Calea Ubiquitin-proteazom este relevantă pentru degradarea proteinelor miofibrilare. Cu toate acestea, a fost raportată o creștere a proteazei lizozomale catepsină-B la pacienții cu cancer pulmonar cu masă lipsită de grăsime (FFM) [ 28 , 29 ]. Mai mult, apare simultan o afectare a sintezei proteinelor [ 30 , 31 ]. În microambientul tumoral, interacțiunea haotică dintre cancer și celulele gazdă poate duce la o creștere a factorilor și citokinelor, cum ar fi TNFα, IL-6, PTHrp, ceea ce duce în cele din urmă la o homeostazie musculară afectată [ 32 ]. În Apc Min / +la modelele murine de cancer colorectal, șoarecii cu niveluri mai ridicate de IL-6 s-au dovedit a fi afectați de sindromul cahectic mai sever [ 32 ]. Similar cu IL-6, TNFα pare crucial în sarcopenia legată de cancer. Prin activarea NF kappa B, s-a raportat că împiedică sinteza proteinelor și crește volumul de proteine ​​legate de ubiquitin-proteazom [ 30 , 33 ]. Starea de inflamație, adesea trăsătură a cancerului, duce la anorexie prin activarea expresiei neuropeptidelor pro-opiomelanocortină în nucleul arcuat al hipotalamusului, promovând în consecință sarcopenia și cașexia [ 34 , 35 ]. În plus, citokinele reduc eliberarea neuropeptidei Y, descurajând consumul de alimente [ 24]. În acest scenariu, chimioterapia poate reprezenta o sabie cu două tăișuri. În ciuda faptului că rămâne piatra de temelie a tratamentului avansat al cancerului pulmonar, dovezile sunt că multe chimioterapii pot conduce la sarcopenie prin activarea NF kappa B și proteina kinază B (AKT) / ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR), care duce la pierderea miogenezei [ 36 ]. În plus, diminuarea activității fizice secundare oboselii și afectarea aportului alimentar contribuie la sarcopenie în timpul chimioterapiei [ 35 , 36 , 37 ]. Ca urmare a efectului său global, sarcopenia are un impact remarcabil asupra prognosticului cancerului pulmonar [ 7 , 38 , 39]. Conform datelor furnizate de Yang și colab., Sarcopenia reprezintă un predictor independent al supraviețuirii globale mai scurte (OS) atât în ​​stadiul I-II NSCLC (HR, 3,23; 95% CI, 1,68-6,23), cât și în stadiul III-IV NSCLC (HR) , 2,19; IC 95%, 1,14-4,24) [ 40 ]. Nakamura și colab. a raportat o diferență semnificativă în complicațiile postoperatorii majore între pacienții sarcopenici și non-sarcopenici cu NSCLC rezecată. În plus, complicația majoră postoperatorie a fost legată de un rezultat slab [ 41 ]. Interesant este faptul că un risc mai mare de apariție a pneumoniei observat la pacienții sarcopenici este considerat a fi cauzat de starea hipercatabolică și inflamația cu TNFα crescut, TGF-b și IL-6, ceea ce duce la o depresie a funcției respiratorii și o mortalitate mai mare [ 39].]. Într-o măsură incertă, sarcopenia poate avea impact asupra rezultatelor pacienților cu cancer tratați cu radioterapie [ 42 , 43 ]. Deși la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu incipient tratați cu radioterapie stereotactică a corpului, sa raportat că IMC crescut are un impact pozitiv asupra OS, dezvoltarea sarcopeniei, supraviețuirea locală fără eșec (LFS) și supraviețuirea fără eșec la distanță (DFS) [ 42 ]. Cu toate acestea, într-o cohortă de 287 de pacienți cu chemio-radioterapie definitivă (CCRT) tratată cu cancer esofagian, sarcopenia dezvoltată după CCRT s-a dovedit a fi asociată cu OS și SFP mai scurte [ 43 ].figura 1 rezumă procesele descrise mai sus.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijerph-18-02399-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Factorii de risc ai cancerului pulmonar: se concentrează pe inflamație cronică și sarcopenie. Pe lângă fumat, stilul de viață (schimbarea dietei, activitatea fizică, microbiota pulmonară și intestinală) reprezintă un factor de risc postulat pentru a contribui la originea cancerului pulmonar. Inflamația rezultată aprinde carcinogeneza. Pe de altă parte, inflamația este susținută în micromediul tumorii, închizând cercul vicios. La fel, intestinul joacă un rol cheie. O mucoasă intestinală afectată și o microbiotă intestinală alterată favorizează inflamația. Cu timpul, mușchii scheletici slăbesc. Inactivitatea fizică combinată cu o dietă inadecvată exacerbează scenariul și dezvoltarea sarcopeniei. AKT: Protein kinaza B; AN: nucleu arcuat; IL-6: Interleukina 6; mTOR: țintă de rapamicină la mamifere; NFκB: Factor nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate; LPS:Lipopolizaharide; SO: supraviețuire generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; PO: Postoperator; POMC: Pro-opiomelanocortină; PTHrp: proteină asociată hormonului paratiroidian; RT: Radioterapie; TJ: joncțiuni strânse; TGF-β: Factor de creștere beta transformant; TNFα: Factor alfa de necroză tumorală.

Inhibitorii punctelor de control imuni (ICI) au schimbat dramatic peisajul terapeutic al tumorilor maligne toracice avansate local și metastazate [ 44 , 45 ]. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că predicția răspunsului la agenții care vizează inhibitori ai punctului de control imun la populația vârstnică ar putea fi modulată din mai mulți factori (inflamație crescută, funcție emuncțională redusă, microbiota intestinală) [ 46 , 47 , 48]. Impactul sarcopeniei asupra răspunsului ICI la vârstnici a câștigat în prezent o conștientizare tot mai mare. Pe baza unui studiu retrospectiv, Nishioka și colegii săi au arătat că pacienții cu NSCLC avansat cu sarcopenie au fost asociați cu rezultate slabe pentru tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imune (ICI). Suprimarea celulelor T CD8 +, precum și stimularea celulelor T reglatoare (reg T) în microambientul tumoral a fost postulată pentru a induce imunosupresia, împiedicând răspunsul la imunoterapie [ 49 ]. În mod similar, a fost raportată o supraviețuire mai bună fără progresie la pacienții NSCLC avansați tratați cu inhibitori PD-1 fără sarcopenie la momentul inițial. În plus, a fost observat un răspuns global mai favorabil la acești pacienți comparativ cu subiecții cu sarcopenie [ 50]. Într-o cohortă de pacienți NSCLC care primesc inhibitori ai punctului de control imun, Roch și colab. au constatat că pacienții cu sarcopenie în evoluție au prezentat o probabilitate semnificativ mai mică de a obține un control al bolii în comparație cu martorii. Mai mult, s-a raportat că subiecții cu sarcopenie la începutul imunoterapiei au un OS median mai scurt numeric în comparație cu pacienții fără sarcopenie [ 51 ].Mergi la:

4. Planuri alimentare și dietetice în prevenirea / controlul cancerului pulmonar

Fenomenele frecvente la pacienții cu cancer pulmonar sunt atât malnutriția, cât și cașexia cancerului [ 52 ]. Prevalența malnutriției la pacienții cu cancer pulmonar variază de la 34,5 la 69%, cu cea mai mare incidență la pacienții mai severi și la cei supuși chimioterapiei, imunoterapiei și / sau radioterapiei53 ]. Pe de altă parte, inactivitatea fizica reprezintă un risc major pentru pierderea capacităților pulmonare funcționale la pacienții cu cancer pulmonar 3]. Consilierea nutrițională, planificarea meselor și utilizarea suplimentelor sunt abordări esențiale pentru a contracara malnutriția și sarcopenia în cancerul pulmonar. De fapt, se recomandă o abordare de consiliere nutrițională și în stilul vieții pentru a controla răspunsul la chimioterapie, sarcopenia, prognosticul și supraviețuirea pacienților cu cancer pulmonar. Tanaka și colab. (2018) au demonstrat că o intervenție nutrițională timpurie cu consiliere dietetică la pacienții cu cancer pulmonar care primesc chimioterapie contracarează eficient pierderea în greutate și sarcopenia 54 ]. Cu toate acestea, mulți pacienți nu realizează aportul alimentar recomandat nici după consiliere nutrițională [ 55]. Principalele abordări nutriționale pentru prevenirea și tratarea sarcopeniei cancerului sunt: ​​un aport adecvat de energie; o cantitate adecvată de proteine ​​pentru menținerea sau câștigarea mușchilor; utilizarea suplimentelor.

Un aport adecvat de proteine ​​poate reduce incidența și severitatea sarcopeniei la pacienții cu cancer56 ]. S-a demonstrat că un program dietetic cu mese și gustări bogate în energie și proteine ​​poate îmbunătăți forța musculară și starea de performanță a pacienților cu cancer pulmonar [ 57 , 58 ].

Utilizarea suplimentelor în dietă pentru pacienții cu cancer care suferă de pierderi musculare devine o abordare foarte populară. Mai multe produse ar putea fi utile în contrastarea sarcopeniei în timpul cancerului (aminoacizi cu lanț ramificat, carnitină, ulei de pește, acid Eicosapentaenoic (EPA), vitamine și minerale, [ 59 ]. În mod specific, în cancerul pulmonar, suplimentarea dietei cu EPA și PUFA îmbunătățește menținerea greutății și a masei musculare la pacienții NSCLC avansați supuși chimioterapiei, precum și funcționarea fizică și cognitivă 60 , 61 , 62 ].

O atenție sporită s-a concentrat pe posibila utilizare a agoniștilor orali ai receptorului de grelină (receptor cuplat proteină G, GHSR-1a), cum ar fi anamorelina și HM01, cu scopul de a exploata capacitatea orexigenică a grelinei [ 63 ]. Anamorelin, un agonist al receptorilor de grelină, s-a demonstrat că poate crește semnificativ masa slabă a corpului [ 64 ]. Două studii clinice finalizate (ROMANA1 și 2, NCT01387269 și , respectiv, NCT01387282 ), efectuate pe pacienți pulmonari cu cancer pulmonar in stadiul III sau IV ineficiente și cașexie, au demonstrat că anamorelina induce o creștere a masei corporale slabe, fără modificări ale mânerul [ 65 ]. Un al treilea proces de la aceiași autori, ROMANA3 ( NCT01395914) a fost finalizată confirmând îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale și demonstrând o toleranță bună la administrarea de anamorelină [ 66 ]. În prezent, există două studii clinice în curs ( NCT03743064 și 03743051) care investighează utilizarea anamorelinului pentru tratarea pierderii în greutate asociate cancerului pulmonar cu celule mici. Ambele studii raportează modificări ale greutății, deși nu a fost atins un rezultat definitiv. Dimpotrivă, sunt disponibile date in vitro și vivo despre efectele HM01 asupra cașexiei, dar nu sunt disponibile încă studii clinice [ 67 , 68 ].

În ceea ce privește mecanismele moleculare care stau la baza efectelor anamorelinului, Garcia și colegii săi au constatat că crește semnificativ nivelurile de GH, IGF-1 și IGFBP-3, cu creșterea în greutate corporală [ 69 , 70 ]. Un studiu foarte recent a comparat cei doi agoniști ai receptorilor de grelină anamorelin (penetrant non-BBB) și HM01 (penetrant BBB), demonstrând că HM01 îmbunătățește activarea neuronală hipotalamică și crește aportul cumulativ de alimente comparativ cu grelina și anamorelina [ 71 ]. Autorii au demonstrat, de asemenea, că HM01 și anamorelina exercită efecte puternice asupra mobilizării calciului, cu toate acestea, anamorelina este potențial mai susceptibilă la toleranță indusă de tratament decât HM01 datorită recrutării β-arrestinului și a internalizării GHSR-1a [ 71 ].Mergi la:

5. Efectele planurilor alimentare și dietetice asupra cancerului pulmonar

După cum sa menționat mai sus, compoziția corpului și, în cele din urmă, prezența sarcopeniei sunt factori cruciale care determină riscul, răspunsul la terapie și, prin urmare, prognosticul pacienților cu cancer pulmonar. Considerând starea nutrițională ca un factor determinant al compoziției corpului, în ultimii ani s-a acordat o atenție sporită alegerii planurilor dietetice, precum și efectuării activității fizice. Schemele dietetice, precum și dieta specifică îmbogățită cu alimente influențează predispoziția către boli de cancer și răspunsul la terapii și, prin urmare, prognosticul. Principalele procese moleculare reglementate de modele specifice de dietă, alimente funcționale și activitate fizică în legătură cu cancerul sunt inflamația și stresul oxidativ. În următoarele paragrafe, raportăm principalele scheme dietetice asociate compoziției corpului,răspuns la terapie și prognosticul pacienților cu cancer pulmonar: restricție calorică, diete îmbogățite cu PUFA, Abordări dietetice pentru a opri hipertensiunea (DASH), dietă îmbogățită cu fibre și dietă îmbogățită in proteine lactice. Deoarece o varietate considerabilă de ingrediente bioactive au fost identificate în alimente, vom raporta și date interesante pentru compuși individuali.

5.1. Restricție calorică

Se crede că restricția de calorii poate prelungi durata de viață a organismelor model și poate proteja împotriva bolilor legate de îmbătrânire, cum ar fi cancerul pulmonar. În cancerul de sân, Simone și colab. a demonstrat că restricția calorică poate spori efectele radioterapiei, precum și ale chimioterapiei la un model de șoarece de cancer de sân [ 72 ]. Interesant este că Safdie și colab. au analizat pacienții diagnosticați cu o varietate de tumori maligne (una cu cancer pulmonar) care au postit în mod voluntar înainte de (48-140 h) și / sau după (5-56 h) chimioterapie, raportând o reducere a oboselii, slăbiciunii și a efectelor secundare gastrointestinale în timpul postului 73]. Mecanismul molecular al acțiunii de restricție calorică este legat în principal de scăderea inflamației induse de chimioterapie și inducerea stresului energetic, rezultând o eficacitate crescută a terapiei. În cancerul pulmonar, Caiola și colab. a sugerat, prin studii in vitro, că regimurile de restricție calorică pot sensibiliza leziunile NSCLC purtătoare de mutație KRAS și pierderea LKB1 la chimioterapie citotoxică prin inducerea stresului energetic [ 74 ]. Resveratrolul a fost propus ca o moleculă activă care imită efectele restricției calorice care pot avea efecte benefice împotriva numeroaselor boli precum diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare și cancerul [ 75 ]. Efectele pozitive în cancer sunt legate de inhibarea stresului oxidativ, inflamației, îmbătrânirii și fibrozei [ 7677 ]. În cancerul pulmonar și, mai larg, în bolile pulmonare, resveratrolul reprezintă un compus natural promițător care trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente [ 78 ]. Deși este clar că resveratrolul a prezentat proprietăți anticanceroase excelente, majoritatea studiilor au fost efectuate in vitro sau în modele preclinice. S-au dezvoltat puține studii clinice privind administrarea resveratrolului la pacienții cu cancer [ 79 , 80 ]. În plus, resveratrolul în forma sa actuală nu este ideal ca terapie deoarece, chiar și la doze foarte mari, are o eficacitate modestă și multe efecte în aval [ 81].]. Identificarea țintelor celulare responsabile de efectele resveratrolului ar ajuta la dezvoltarea unor terapii specifice țintă bazate pe acest medicament.

5.2. Diete îmbogățite cu PUFA(acizi grasi polinesaturati)

Inflamația joacă un rol central în etiologia cancerului și poate fi modulată prin dietă. Într-adevăr, dieta și inflamația au fost sugerate ca fiind factori de risc importanți pentru mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar. Shivappa și colab. a examinat capacitatea indicelui inflamator dietetic (DII ® ) de a prezice cancerul pulmonar [ 82 ]. Autorii definesc DII un indice de calitate a dietei bazat pe literatura care leagă alimentele și nutrienții de biomarkeri inflamatori. DII nu este semnificativ asociat cu riscul de cancer pulmonar la pacienții nefumători, dar există o asociere puternică pentru subiecții cu antecedente de fumat [ 82 ]. Studiile la animale au arătat că acizii grași polinesaturați (PUFA) au proprietăți antineoplazice și antiinflamatorii [ 83]]. Două studii de cohortă bazate pe populație, Studiul asupra sănătății femeilor din Shanghai (SWHS) și Studiul asupra sănătății bărbaților din Shanghai (SMHS), cu un total de 121.970 de participanți la studiu, au investigat că asocierea unor tipuri specifice de aporturi alimentare PUFA și riscul de cancer pulmonar [ 84 , 85]. Aporturile totale, saturate și monoinsaturate de acizi grași nu sunt semnificativ asociate cu riscul de cancer pulmonar. Cu toate acestea, în mod interesant, aportul de PUFA și raportul dintre n-6 PUFA și n-3 PUFA sunt invers asociate cu riscul de cancer pulmonar, în special în rândul nefumătorilor. Această observație evidențiază un impact important asupra consumului de PUFA asupra sănătății publice la pacienții cu cancer pulmonar. Mecanismul molecular de la baza acestor efecte ale PUFA pare a fi antiinflamator și anti-oxidativ, ambele capabile să îmbunătățească starea nutrițională a pacienților cu cancer [ 86 , 87 , 88]. La pacienții cu diagnostic de NSCLS inoperabil avansat și supuși chimioterapiei, consumul de PUFA crește greutatea corporală, reduce nivelul proteinelor C reactive și IL-6 în timpul chimioterapiei, evidențiind o acțiune antiinflamatorie clară a PUFA [ 83 ]. În ceea ce privește starea oxidativă, PUFA evită creșterea nivelului de specii de oxigen reactiv în plasmă în timpul chimioterapiei [ 83 ].

Pornind de la aceste observații, utilizarea suplimentelor în dietă ar putea fi luată în considerare și la pacienții cu cancer pulmonar. Sánchez-Lara și colab. a comparat efectul unui supliment îmbogățit EPA oral cu o dietă izocalorică asupra parametrilor nutriționali, clinici și inflamatori la pacienții NSCLC avansați care primesc tratament cu paclitaxel și cisplatină / carboplatină [ 60 ]. În comparație cu valoarea inițială, pacienții care au primit suplimentul EPA au câștigat masă corporală slabă în comparație cu o pierdere a celor din grupul de control. În plus, pacienții cu NSCLC care primesc ONS-EPA îmbunătățesc semnificativ aportul de energie și proteine, compoziția corpului. și scăderea oboselii, pierderea poftei de mâncare și neuropatia [ 60 ].

În ansamblu, aceste date demonstrează că asumarea continuă a PUFA determină o acțiune antiinflamatorie și anti-oxidativă care ar putea fi considerată un obiectiv preliminar în terapia anti-cahectică.

5.3. DASH

DASH este un plan alimentar pentru scăderea sau controlul tensiunii arteriale crescute. Dieta DASH subliniază consumul de alimente cu un conținut scăzut de sodiu, precum și alimente bogate în potasiu, magneziu și calciu – substanțe nutritive care ajută la scăderea tensiunii arteriale.

Mai mulți anchetatori au propus o asociere de protecție între dieta în stil DASH și un risc redus, precum și o mortalitate redusă din multe tipuri de cancer [ 89 ]. În ceea ce privește cancerul pulmonar, s-a raportat că aderența ridicată la DASH este asociată cu o scădere a mortalității. Anic și colab. au analizat patru indici de calitate a dietei – Indexul alimentației sănătoase – 2010 (HEI-2010), Indicele alimentației sănătoase alternative – 2010 (AHEI-2010), scorul alternativ al dietei mediteraneene (aMED) și Abordări dietetice pentru a opri hipertensiunea (DASH) – și riscul de cancer pulmonar [ 90 ]. Autorii au observat că o calitate mai ridicată a dietei, măsurată prin scoruri, este asociată cu un risc semnificativ mai scăzut de cancer pulmonar, în special la foștii fumători, unde puterea statistică a fost mai mare decât la nefumători [ 90]. În plus, atunci când se stratifică în funcție de tipul histologiei, au găsit o asociere inversă cu adenocarcinoamele și carcinoamele cu celule scuamoase pentru toți indicii dietei, dar nu cu carcinoamele cu celule mici. Deși fumatul este factorul cel mai puternic asociat cu cancerul pulmonar, tot mai multe dovezi sugerează că dieta poate avea un rol modest în reducerea riscului de cancer pulmonar.

5.4. Dieta imbogatita cu fibre

Fructele, legumele și anumite componente ale alimentelor vegetale, cum ar fi fibrele, sunt asociate cu o reducere a inflamației sistemice, a obezității și a sindromului metabolic, chiar și după ajustarea pentru variabile importante de confuzie [ 91 ]. În plus, aportul ridicat de fibre a fost considerat mult timp că protejează împotriva mai multor tipuri de cancer [ 92 ]. Mecanismele pentru aceste beneficii pentru sănătate par a fi legate de modularea microbiotei intestinale și a căilor metabolice pe care fibrele le pot induce [ 93 ]. Aportul de fibre este invers asociat cu riscul de cancer pulmonar după ajustarea pentru starea și anii de fumat și alți factori de risc de cancer pulmonar la 1.445.850 de adulți din studii efectuate în Statele Unite, Europa și Asia [ 94]]. În mod similar, Miller și colab. au studiat date de la 478.021 persoane incluse în studiul EPIC și recrutate din 10 țări europene și care au completat un chestionar dietetic [ 95 ]. După ajustarea în funcție de vârstă, fumat, înălțime, greutate și sex, a existat o asociere inversă semnificativă între consumul de fructe și riscul de cancer pulmonar la pacienții cu cancer pulmonar. Asocierea a fost cea mai puternică în rândul fumătorilor actuali la momentul inițial [ 95 ].

Având în vedere subtipurile de cancer pulmonar, Büchner și colab., 2010 au observat o asociere inversă între consumul de fibre și riscul de cancer pulmonar fără un efect clar asupra subtipurilor histologice specifice ale cancerului pulmonar [ 96 ].

Pe de altă parte, având în vedere diferite surse de fibre, Bradbury și colab., 2014 au raportat că riscul de cancer pulmonar a fost invers asociat cu aportul de fructe, dar nu a fost asociat cu aportul de legume97 ]; cu toate acestea, această asociere cu aportul de fructe este limitată la fumători. În conformitate cu aceste date, Büchner și colab. a analizat efectele fructelor și legumelor în timpul urmăririi cazurilor incidente de cancer pulmonar din 1830; o creștere de 100 g / zi a consumului de fructe și legume a fost asociată cu un risc redus de cancer pulmonar96]. În plus, diferite surse de fibre nu modifică efectele pozitive, după cum a demonstrat Baldrick și colab. care a găsit efecte benefice la foști / fumători după o dietă cu aport ridicat de fibre din leguminoase prin mecanisme antiinflamatorii 98 ].

S-a găsit, de asemenea, o asociere între aportul total de fibre și riscul scăzut de BPOC, sugerând un impact benefic asupra sănătății pulmonare generale [ 99 , 100 ].

5.5. Dieta îmbogățită cu proteine lactice

Alimentele lactate (DF) conțin ingrediente complexe care ar putea afecta diferite boli [ 101 ]. Grăsimea din lapte este un produs natural care conține substanțe nutritive esențiale, precum și acizi grași și alți factori alimentari cu potențial anti-cancer raportat [ 102 ]. Efectele produselor lactate asupra sănătății umane au fost studiate de ani de zile. La adulți, consumul de produse lactate s-a dovedit a îmbunătăți compoziția corpului și a facilita pierderea în greutate în timpul restricționării energiei [ 103]. Cu toate acestea, relația dintre produsele lactate, precum și aportul de calciu și riscul de cancer pulmonar este încă neconcludentă. Kubik și colab., 2004, într-un studiu de caz-control, au investigat relația dintre dietă și riscul de cancer pulmonar la nefumători, precum și la femeile fumătoare, găsind efecte protectoare ale unui consum frecvent de lapte / produse lactate numai în rândul fumătorilor. grupul [ 104 ]. Dimpotrivă, Mettlin și colab., 1989 au raportat că subiecții care consumă lapte integral de trei sau mai multe ori pe zi au avut o creștere de două ori a riscului de cancer pulmonar comparativ cu cei care au raportat că nu au consumat niciodată lapte integral [ 105].]. Yang și colab., 2016 au analizat 32 de studii și, după stratificarea după potențiali agenți de confuzie, au constatat că aportul de produse lactate sau calciu nu a fost asociat statistic cu riscul de cancer pulmonar [ 106 ]. În mod similar, Thorning și colab., 2016 au analizat aportul de lapte și lactate printre cancerele descriind o asociere inversă cu cancerul colorectal, cancerul vezicii urinare, cancerul gastric și cancerul de sân, și nu este asociat cu riscul de cancer pancreatic, cancer ovarian sau cancer pulmonar [ 103 ]. În ceea ce privește consumul de calciu, un posibil rol pentru creșterea aportului alimentar de calciu în prevenirea cancerului pulmonar a fost sugerat și la subiecții nefumători, în special la populațiile cu aport relativ scăzut de calciu [ 107 ].

Atunci când se iau în considerare persoanele cu intoleranță la lactoză, caracterizate prin consumul redus de lapte și alte produse lactate, J Ji și colab., 2015 au constatat riscuri scăzute de cancer pulmonar, de sân și ovarian, dar riscurile scăzute nu se regăsesc la membrii familiei lor, sugerând efectele protectoare împotriva acestor tipuri de cancer pot fi legate de tiparul dietetic specific [ 108 ].

Într-un model dietetic mixt, caracterizat printr-o frecvență mai mare a consumului de lactate, fructe, legume, pâine integrală, pește și sucuri, Krusińska și colab. a găsit o asociere între acest tipar dietetic și prevalența cancerului de sân sau pulmonar, indiferent de vârstă, statut socioeconomic, activitate fizică, fumat, abuz de alcool și tipul de cancer la adulții polonezi din nord-estul Poloniei [ 109 ].Mergi la:

6. Impactul activității fizice în prevenirea și gestionarea cancerului pulmonar

Recent, dovezi în creștere susțin beneficiile activității la pacienții cu boli cronice [ 110 ]. Într-adevăr, în bolile pulmonare cronice, cum ar fi BPOC și Fibroza chistică, activitatea fizică a dovedit efecte benefice consistente în ceea ce privește funcția respiratorie (FEV1%, FVC, dispnee și oboseală scăzute, îmbunătățirea dificultății de respirație), precum și în ceea ce privește calitatea viața (funcții cognitive) [ 111 , 112 , 113 , 114 ].

În ceea ce privește cancerul pulmonar, activitatea fizică a fost descrisă ca un factor preventiv capabil să reducă riscul, precum și o abordare non-farmacologică pentru gestionarea bolii, ameliorând riscul de carcinogeneză, răspunsul la chimioterapie și, în cele din urmă, prognosticul și supraviețuirea [ 115 , 116 , 117]. , 118 ]. Într-adevăr, exercițiile la domiciliu reprezintă o abordare benefică pentru îmbunătățirea simptomelor și a calității vieții pacienților cu cancer pulmonar [ 119 ]. Pe de altă parte, riscul unui eveniment advers cu exerciții fizice este redus, consolidând necesitatea ca pacienții cu cancer pulmonar să efectueze activitate fizică și să rămână activi [ 120 , 121]. Creșterea activității fizice și exercițiul de rezistență este o piatră de temelie a gestionării sarcopeniei [ 122 ], în timp ce inactivitatea fizică reprezintă un risc major pentru pierderea capacităților funcționale. Exercițiile fizice și activitatea fizică pot reduce inflamația [ 123 ], precum și pot induce căi de semnalizare moleculară care susțin construirea masei musculare și pot stimula adaptări metabolice benefice [ 124 ]. În cancerul pulmonar, activitatea fizică și exercițiile fizice sunt intervenții non-farmacologice care s-au dovedit a îmbunătăți oboseala, calitatea vieții, funcția pulmonară, masa și forța musculară și starea psihologică3]. Studiile intervenționale anterioare care au inclus evaluarea rezistenței ca rezultat al antrenamentului de rezistență la pacienții cu cancer pulmonar au raportat efecte pozitive ale activității fizice 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 ]. În schimb, doar puține studii nu au raportat efecte ale activității fizice asupra forței musculare la pacienții cu cancer pulmonar [ 132 , 133 , 134]. Salhi și colab. a investigat impactul activității fizice asupra masei musculare la pacienții cu cancer pulmonar care au efectuat un program de reabilitare de 12 săptămâni, comparativ cu pacienții sedentari, demonstrând că pacienții cu cancer pulmonar activi dpdv fizic au păstrat masa musculară în timp ce pacienții sedentari au avut pierderi musculare 135 ].

Rezumând, efectele biologice ale exercițiilor fizice în contextul pacienților cu cancer pulmonar sunt: ​​îmbunătățirea oboselii, îmbunătățirea funcțiilor pulmonare, menținerea forței musculare, ameliorarea calității somnului, rezultând în total o îmbunătățire a calității vieții3 ]. Mai multe studii au raportat efectele exercițiilor fizice la pacienții cu cancer pulmonar în funcție de posibilitatea de a efectua o intervenție chirurgicală [ 136 ]. La pacienții cu cancer pulmonar operabil, exercițiul preoperator scade riscul de complicații pulmonare postoperatorii și îmbunătățește reabilitarea postoperatorie [ 132 , 137 ]. Antrenament preoperator de intensitate ridicată la pacienții vârstnici fragili supuși rezecției pulmonare pentru simptome NSCLC cu o reabilitare mai bună din nou [137 ].

În studiile anterioare, eficacitatea reabilitării preoperatorii la pacienții supuși rezecției pulmonare pentru NSCLC a fost dovedită atât în ​​spitale, cât și la domiciliu [ 136 , 138 ]. Într-adevăr, efectuarea antrenamentelor de exercițiu în fazele postoperatorii îmbunătățește forța musculară și simptomele respiratorii, cu o reabilitare mai bună din nou [ 139 ]. La pacienții cu cancer pulmonar inoperabil, antrenamentul la exerciții fizice ajută la menținerea funcțiilor pulmonare și a forței musculare, reducând riscul de sarcopenie140 ].

Mecanismele moleculare de la baza efectelor exercițiilor fizice în cancerul pulmonar sunt multiple și complexe și încă nu sunt pe deplin înțelese. Un efect imunomodulator al exercițiului a fost raportat anterior ca principalul mecanism molecular reglementat de exerciții fizice în mai multe condiții, precum și în cancerul pulmonar [ 3 , 141 ]. Într-adevăr, exercițiile fizice pot crește nivelurile de citokine proinflamatorii în micromediul cancerului prin reglarea în sus a celulelor ucigașe naturale, a limfocitelor și a celulelor dendritice, rezultând astfel suprimarea creșterii cancerului [ 142 ]. Aceste mecanisme explică cel puțin parțial efectele anti-cancer ale exercițiilor fizice. Un alt mecanism important de acțiune al efectelor benefice ale activității fizice este reglarea angiogenezei [ 143144 ].

Este nevoie de studii clinice care să investigheze intervenții multimodale, inclusiv exerciții fizice și nutriție pentru a viza sarcopenia la pacienții cu cancer pulmonar. Mai important, pare a fi de o importanță fundamentală evaluarea nevoilor individuale pentru a contracara eficient pierderea progresivă în greutate la pacienții sarcopenici.Mergi la:

7. Microbiota și cancerul pulmonar

Dezvoltarea secvențierii de nouă generație (NGS) a schimbat complet ideea plămânilor ca organe într-o stare de sterilitate, demonstrând că plămânii sănătoși sunt colonizați de diferite comunități bacteriene145 ] importante în modelarea sistemului imunitar [ 146 ] și dezvoltarea toleranță la alergeni147]. Mai mult, multe studii par să confirme o asociere între alterarea compoziției microbiomului pulmonar (disbioză) și cancerul pulmonar, deși suntem încă departe de a elucida legăturile moleculare. De exemplu, prin utilizarea lichidului de lavaj Bronchoalveolar (BALF) de la pacienții cu cancer pulmonar, multe studii au demonstrat o abundență de diverse specii de bacterii, cum ar fi TM7-3, Capnocytophaga și Sediminibacterium, în timp ce o scădere în altele, cum ar fi Microbacterium și Stenotrophomonas, comparativ cu grupurile de control 148 , 149 , 150 ]. În același timp, disbioza intestinală a fost asociată cu diferite patologii pulmonare, cum ar fi astmul [ 151 ], boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) [ 152 ] și cancerul pulmonar [ 153]]. Mai mult, tratamentul cu antibiotice la pacienții cu cancer pulmonar a început înainte de chimioterapie sau imunoterapie a fost asociat cu o eficacitate mai mică și supraviețuire redusă în comparație cu subiecții care nu au primit antibiotice 154 ]. Routy și colab. a demonstrat că transplantul de microbiotă fecală (FMT) de la pacienții cu cancer pulmonar care au răspuns la imunoterapia PD-1 / PD-L1 ar putea restabili răspunsul la imunoterapie la șoarecii tratați cu antibiotice sau la șoareci liberi de germeni, identificând bacteriile Akkermansia muciniphila și Alistipes indistinctus ca fiind responsabile de acest lucru efect [ 155]. Interesant este că Tsay și col. au demonstrat recent că disbioza căilor respiratorii mai scăzute la pacienții cu NSCLC stadiul IIIB-IV sunt mai îmbogățite cu microbiota orală și acest lucru corespunde unei progresii crescute a cancerului și a celui mai slab rezultat. Mai mult, acestea arată atât la pacienți, cât și într-un model preclinic, că Veillonella parvula a fost puternic asociată cu un fenotip inflamator crescut determinat de IL-17 și cu o reglare ascendentă a căilor ERK, MAP și PI3K [ 156 ].

Controlul prognosticului clinic și al răspunsului la terapia imună prin microbiomul pulmonar și intestinal pare să fie strict legat de inducerea proceselor inflamatorii, precum și de inhibarea punctelor de control imune; reglarea în sus/cresterea a mai multor citokine a fost demonstrată la șoarecii cu disbioză, în timp ce semnăturile specifice ale microbiomilor sunt asociate cu activitatea antitumorală și răspunsul blocării PD-1 [ 157 ].

În total, aceste dovezi evidențiază faptul că disbioza microbiomului pulmonar și / sau intestinal, precum și interconectarea acestora (axa intestin-plămân), joacă un rol cheie în formarea și progresia cancerului pulmonar, deschizându-se către calea interesantă de modulare a microbiomului ca terapie coadjuvantă. . Modelele dietetice și activitatea fizică regulată pot reprezenta abordări non-farmacologice care modulează sănătatea microbiomului și, prin urmare, riscul de cancer pulmonar22 ]. Stilul de viață, nutriția și proveniența geografică sunt factori care pot interfera cu mecanismele menționate mai sus și pot contribui la modelarea microbiomului pulmonar și intestinal 158 ]. În special, este bine cunoscut faptul că persoanele care urmează regimuri dietetice diferite au o compoziție diferită a microbiomului intestinal158], și există o corelație între consumul ridicat de carne și grăsimi cu riscul de a dezvolta cancer pulmonar159 , 160 , 161 ]. De exemplu, s-a văzut că metaboliții specifici, cum ar fi acidul gras polinesaturat (PF) omega-6 (P6) și ω3PF, pot avea un efect opus asupra progresiei cancerului162 ]. De fapt, în timp ce s-a demonstrat că ω6PF induce un fenotip proinflamator care crește progresia cancerului, ω3PF are un efect antiproliferativ și apoptotic asupra diferitelor celule canceroase pulmonare163 ]. Acest efect s-a dovedit a fi dependent de generarea ROS și inducerea autofagiei, deoarece tratamentul cu N-acetil cisteină a inhibat acest fenotip [ 164 , 165]. Mai mult, consumul unei diete bogate în fibre și iaurt, bogat în prebiotice și respectiv probiotice, a fost asociat cu un risc redus de cancer pulmonar [ 94 ]. Într-adevăr, s-a demonstrat că acidul gras cu lanț scurt eliberat în circulație prin efectul microbiotei intestinale joacă un rol cheie în reglarea răspunsului imun, contribuind la menținerea homeostaziei diferitelor organe, cum ar fi plămânul [ 166 ]. Cu toate acestea, asocierea dintre disbioza microbiană și cancerul pulmonar nu este înțeleasă în mod clar, studiile viitoare care implică cohorte mai mari și metagenomică sau metabolomică pot elucida corelațiile dintre microbiota intestinală și dezvoltarea cancerului pulmonar.

Activitatea fizică este un factor modificator care previne diferite patologii, cum ar fi bolile respiratorii, cardiovasculare, neuroendocrine și musculare, precum și cancerul. Cu toate acestea, avem încă puține informații despre efectele benefice ale exercițiului fizic asupra sănătății microbiomului intestinal, dar se pare că beneficiile derivate din exerciții asupra diversității microbiomilor pot influența în mod benefic alte țesuturi și organe ale corpului. Exercițiul de anduranță poate modula răspunsurile GIT imuninflamatoare și redox, permeabilitatea GIT, motilitatea și consistența cu efecte pozitive asupra inflamației și a stresului oxidativ, ambele procese legate de carcinogeneză [ 167 , 168 , 169]. Dovezi pentru un rol protector al exercițiului fizic prin modularea microbiomului au fost descrise în cancerul de colon. Woods și colab. a demonstrat că exercițiile acute și cronice invocă modificări ale microbiomului și metabolomului care pot fi benefice pentru prevenirea sau tratamentul IBD și al cancerului de colon [ 170 ]. În ceea ce privește cancerul pulmonar, există demonstrații că microbiomul intestinal al pacienților cu cancer pulmonar este modificat semnificativ în comparație cu persoanele sănătoase 171 ], dar sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege pe deplin dacă activitatea fizică poate afecta prevenirea sau tratamentul cancerului pulmonar prin modularea microbiomului intestinal.

În mod curios, mușchii scheletici pot reprezenta veriga lipsă dintre rezultatele intestinului și cancerul. S-a demonstrat într-adevăr nu numai amploarea impactului ecologiei intestinului în geneza inflamației și în homeostazia mușchilor scheletici (axa intestin-mușchi); s-a confirmat, de asemenea, influența mușchiului scheletic asupra prognosticului cancerului. Integritatea afectată a joncțiunilor epiteliale ale coapsei și permeabilitatea intestinală crescută promovează trecerea produselor microbiene, cum ar fi endotoxina (LPS) și derivatul triptofanului indoxil sulfat (IS), în circulație, ceea ce duce la apariția cascadei de inflamație [ 172 ]. În plus, atât IS, cât și LPS induc expresia inflamatorie a citokinelor (IL-6 și TNF-α), care la rândul său poate susține sarcopenia [ 173]. Mai mult, sa raportat că IS induce expresia markerilor de atrofie musculară, cum ar fi miostatina și atrogina-1. [ 174 ] În cele din urmă, disbioza poate juca un rol cheie atât în ​​dezvoltarea inflamației, cât și a sarcopeniei. Ecosistemul intestinal îmbătrânit și compromis poate determina o stare inflamatorie excesivă și o încercare defectuoasă de a contracara microbii adversi [ 175 , 176 ]. În schimb, Bindels și colab. a raportat o expresie redusă a markerilor de atrofie musculară (Atrogin-1, MuRF1, LC3 și Cathepsin L) în gastrocnemie și în tibial după restaurarea orală a Lactobacillus reuteri și L. gasser. În același timp, a fost raportată o scădere a citokinelor inflamatorii (IL-6, proteine ​​chemoattractante monocite-1, IL-4 și factor de stimulare a coloniei de granulocite) [ 177 ]. Interferența cu aceste mecanisme poate contribui la reducerea riscului de sarcopenie legat de modificările microbiomului intestinal la pacienții cu cancer pulmonar.Mergi la:

8. Concluzii

Consumul unei diete sănătoase, antiinflamatoare, împreună cu activitatea fizică regulată, este fundamentală în reducerea riscului de cancer pulmonar, în special la fumătorii actuali și foștitabelul 1sintetizează principalele rezultate obținute în urma studiilor la om. Activitatea fizică și planurile dietetice pot fi, de asemenea, utilizate ca terapie adjuvantă pentru îmbunătățirea managementului și reducerea prognosticului slab al cancerului pulmonar, în special pentru pacienții supuși sarcopeniei. În plus, sănătatea microbiomului pulmonar și intestinal, foarte influențată de alimente și de activitatea fizică, are un impact mare asupra prevenirii cancerului și asupra răspunsului la terapie și prognostic. Viceversa, disbioza microbiomului poate promova progresia cancerului prin diferite căi, cum ar fi creșterea inflamației, dereglarea răspunsului imun și modificarea metabolismului.

Colectiv,datele prezentate în această revizuire au oferit o perspectivă asupra necesității introducerii intervențiilor non-farmacologice (planuri nutriționale + activitate fizică) în schemele terapeutice ale pacienților cu cancer pulmonar în combinație cu terapiile convenționale (Figura 2). Efectuarea unei activități fizice regulate și reducerea comportamentelor sedentare împreună cu o selecție motivată de alimente și planuri dietetice este probabil capabilă să influențeze prognosticul bolii. Efectele pozitive ale acestor abordări trec probabil prin influența proceselor biologice cruciale în carcinogeneză, cum ar fi inflamația, imunitatea și modularea microbiomului pulmonar și intestinal. Studiile viitoare pe cohorte mari de pacienți cu o varietate de stadiu de boală și medii individuale vor ajuta la dezvoltarea și modelarea intervenției de management inovatoare propuse într-un mod centrat pe persoană.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijerph-18-02399-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Abordări non-farmacologice care acționează asupra incidenței și gestionării cancerului pulmonar. Activitatea fizică regulată, restricția calorică, dieta îmbogățită cu fibre, dietele îmbogățite cu PUFA, DASH și dieta îmbogățită cu jurnalul pot reduce riscul sarcopeniei și influențează microbiomul pulmonar și intestinal, ducând la scăderea incidenței cancerului, reducerea mortalității, toleranța la terapie și o prognoză.

tabelul 1

Principalele rezultate din studii la om care rezumă efectele intervențiilor dietetice și de activitate fizică la pacienții cu cancer pulmonar.

AutoriTipul de intervențiePrincipalele rezultateSubiect înscris
Leedo și colab., 2017 [ 57 ]Mese bogate în proteineCreșterea aportului de proteine ​​este asociată cu o calitate a vieții îmbunătățită, scor funcțional, rezistență la prinderea mâinii.40 de pacienți cu cancer pulmonar subnutriți
Sanchez-Lara și colab., 2014 [ 60 ]Suplimentare cu supliment îmbogățit cu acid eicosapentaenoic oral (EPA)Creșterea masei corporale slabe, scăderea oboselii, creșterea poftei de mâncare, scăderea neuropatiei, nicio diferență în supraviețuirea generală92 de pacienți cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici (NSCLC)
Murphy și colab., 2011 [ 61 ]Supliment de ulei de peșteCâștigarea sau menținerea masei musculare, fără diferențe în țesutul adipos total40 de pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici
van der Meij și colab., 2012 [ 62 ]Supliment nutritiv oral cu densitate de proteine ​​și energie, conținând n-3 acizi grași polinesaturațiParametrii îmbunătățiți ai calității vieții, funcția fizică și cognitivă, nicio diferență în rezistența mânerului, nivel mai ridicat de activitate fizică40 de pacienți cu NSCLC în stadiul III
Temel și colab., 2016 [ 64 ]
Currow și colab., 2018 [ 65 ]
Anamorelin 100 mg pe cale orală o dată pe zi timp de 12 săptămâniÎmbunătățiri în greutatea corporală și simptome de anorexie-cașexie. nici o diferență în rezistența mânerului979 și 513 pacienți cu cancer de plămâni non-cu celule mici și cașexie în stadiul III sau IV inoperabil
Safdie și colab., 2009 [ 73 ]Post înainte de (48-140 h) și / sau după (5-56 h) chimioterapieReducerea oboselii, slăbiciunii și efectelor secundare gastrointestinale în timpul postului10 cazuri cu o varietate de tumori maligne (1 cancer pulmonar)
Shivappa și colab. [ 83 ]Examinarea capacității indicelui inflamator dietetic (DII) de a prezice cancerul pulmonarO dietă pro-inflamatorie, după cum arată rezultatele DII mai mari, este asociată cu un risc crescut de cancer pulmonar la subiecții cu antecedente de fumat.1851 cazuri de cancer pulmonar
Luu și colab., 2018 [ 84 ]Aportul ridicat de tipuri specifice de aporturi dietetice de acizi grași polinesaturați (PUFA)Aporturile totale, saturate și monoinsaturate de acizi grași nu au fost semnificativ asociate cu riscul de cancer pulmonar. PUFA totale și raportul dintre n-6 PUFA și n-3 PUFA au fost asociate invers cu riscul de cancer pulmonar. Aportul de DHA a fost asociat pozitiv cu riscul de cancer pulmonar.121.970 participanți la studiu
Anic det al., 2019 [ 90 ]Evaluarea a patru indici de calitate a dietei: Indexul alimentației sănătoase-2010, Indexul alternativ al alimentației sănătoase-2010, scorul alternativ al dietei mediteraneene și Abordări dietetice pentru a opri hipertensiuneaA higher diet quality, as measured by the scores, is associated with a significant lower risk of lung cancer, in particular among former smokers460,770 participants
Yang et al., 2020 [94]High dietary fiber and yogurt consumptionBoth fiber and yogurt intakes were inversely associated with lung cancer risk after adjustment for status and pack-years of smoking and other lung cancer risk factors: hazard ratio, 0.83 (95% CI, 0.76–0.91) for the highest vs. lowest quint1,445,850 adults
Miller et al., 2004 [95]Personal interviews regarding fruit and vegetable intakeAfter adjustment for age, smoking, height, weight and gender, there was a significant inverse association between fruit consumption and lung cancer risk478,021 individuals
Büchner et al., 2010 [96]Evaluation of diet diversity scores (DDS) used to quantify the variety in fruit and vegetable consumption.With increasing variety in vegetable subgroups, risk of lung cancer decreases. This inverse association is restricted to current smokers1613 lung cancer patients
Bradbury et al., 2014 [97]Personal interviews regarding fruit, vegetable, or fiber consumptionThe risk of cancer of the lung was inversely associated with fruit intake but was not associated with vegetable intake; this association with fruit intake was restricted to smokers and might be influenced by residual confounding due to smoking.>500,000 participants
Kubick et al., 2004 [104]Personal interviewsAmong smoking women, protective effects were observed for frequent intake of milk/dairy products435 lung cancer cases
Mettlin 1989 [105]Evaluation of consumption of milk, coffee, tea, soft drinks and alcoholic beveragesSubjects reporting consumption of whole milk three or more times daily had a two-fold increase in lung cancer risk compared to those who reported never drinking whole milk569 lung cancer patients
Yang et al., 2016 [106]Dairy products as well as calcium intakethe intake of dairy products or calcium was not statistically associated with the risk of lung cancerAnalysis of 12 cohort studies and 20 case-control studies
Takata et al., 2013 [107]Intakes of calcium and related minerals, assessed through a food frequency questionnaire,Intakes of calcium, phosphorus, and the calcium-to-magnesium (Ca:Mg) ratio were inversely associated with lung cancer risk71,267 female nonsmokers
Ji et al., 2015 [108]Avoid milk or dairy products in individuals with lactose intolerancePeople with lactose intolerance, characterized by low consumption of milk and other dairy products, had decreased risks of lung cancer22,788 individuals with lactose intolerance
Krusińska et al., 2017 [109]Analysis of food consumption frequency for 21 selected foods using the Questionnaire of Eating Behaviors (QEB)A strong inverse relation between a ‘Prudent’ dietary pattern, characterized by higher frequency of dairy, fruit, vegetables, wholemeal bread, fish and lung cancer prevalence80 men with lung cancer
Yang et al., 2020 [116]Home-based exerciseHome-based exercise significantly improved exercise capacity, reduced cancer-related fatigue, insomnia, anxiety, and depression, and improved quality of life. However, it did not significantly reduce pain, appetite loss, and coughing symptomsReview of 14 published trials, involving 694 patients in total
Tardon et al., 2005 [118]Moderate leisure-time physical activity (LPA)Higher levels of LPA protect against lung cancer.meta-analysis of all relevant reports published from 1966 through October 2003
Hoffman et al., 2014 [119]Brief Fatigue Inventory (BFI) measuring CRF severity, and the M.D. Anderson Symptom InventoryParticipants’ CRF severity scores were reduced to mild levels while the mean number of symptoms decreased from 10.4 post-surgery to 7.0 at week 6 with lower levels of severity and interference.Seven post-thoracotomy NSCLC patients
Granger et al., 2013 [121]Exercise trainingIntervention was safe and associated with positive trends of improvement in some health-related quality of life (HRQoL) domains.Fifteen lung cancer patients
Kuehr et al., 2014 [125]8 weeks exercise at least five times per weekExercise training is feasible in advanced and metastatic NSCLC patients during anticancer treatment. Endurance and strength capacity improved over time, indicating the rehabilitative importance40 patients with predominantly advanced NSCLC receiving simultaneous or sequential radiochemotherapy or chemotherapy
Quist et al., 2015 [126]6-week hospital-based supervised, structured, and group-based exercise programThe exercise program improved physical capacity (VO2peak), functional capacity, anxiety level, and emotional well-being114 patients with advanced stage lung cancer
Arbane et al., 2011 [127]Physical activity intervention (twice daily training plus usual care)Training after thoracotomy successfully prevented the fall in quadriceps strength53 (28 male) patients attending thoracotomy for lung cancer
Edvardsen et al., 2015 [128]High-intensity endurance and strength training (60 min, three times a week, 20 weeks), starting 5–7 weeks after surgeryHigh-intensity endurance and strength training is well tolerated and induces clinically significant improvements in peak oxygen uptake, muscular strength, total muscle mass, functional fitness and HRQoL.61 randomized lung cancer patients
Henke et al., 2014 [129]Conventional physiotherapy or special physiotherapeutic trainingSignificant differences were detectable in the Barthel Inde, in physical functioning, pain in arms or shoulder, peripheral neuropathy, cognitive functioning, in the 6-min walking test, stair walking, strength capacity, and in the patient’s dyspnea perception during submaximal walking activities46 lung cancer patients
Sommer et al., 2016 [130]The preoperative intervention consisted of a home-based exercise program, while the postoperative exercise program comprised a supervised group exercise program involving resistance and high-intensity interval cardiorespiratory exercise 2 h weekly for 12 weeksNo adverse events were observed.40 patients with biopsy-proven NSCLC stages I to IIIa referred for surgical resection
Quist et al., 2012 [131]Supervised, hospital-based muscle and cardiovascular group training and individual home-based training.Improvements in estimated VO(2peak) and six-minute walk distance (6 MWD) as well as increased muscle strength measurements. Significant improvements in the “emotional well-being” parameter (FACT-L) while there were no significant changes in HRQOL.25 patients with non-small cell cancer (NSCLC) stage III-IV and four patients with extensive disease small cell lung cancer (SCLC-ED)
Cavalheri et al., 2017 [132]8 weeks of supervised exercise training (exercise group) or 8 weeks of usual care (control group).Compared with any change seen in the control group, those in the exercise group demonstrated greater gains in the peak rate of oxygen consumption.17 lung cancer participants
Arbane et al., 2014 [133]Usual care or a hospital plus home exercise program.A hospital plus home exercise program showed little benefit in unselected patients with NSCLC following surgery.131 subjects with NSCLC admitted for curative surgery
Codima et al., 2021 [134]Exercise protocols consisting of different combinations of strength, aerobic, and inspiratory muscle training.Exercise can lead to improvements of symptoms and of quality of life in lung cancer survivors. Providing resistance training combined with high-intensity interval aerobic exercise after lung resection seems to be particularly effective.10 published studies (835 participants)
Salhi et al., 2014 [135]12-week rehabilitation training programMuscle mass and strength: (1) are decreased at presentation in a substantial part of lung cancer patients; (2) are significantly negatively affected by radical treatment and (3) completely recover after a 12-week structured rehabilitation program,45 lung cancer patients
Perrotta et al., 2019 [136]Programe de reabilitare pulmonară de intensitate ridicată de trei săptămâniAmeliorări semnificative ale absorbției maxime medii de oxigen25 de pacienți consecutivi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) înainte de a fi supuși unei operații pulmonare pentru NSCLC
Rispoli și colab., 2020 [ 138 ]Programe de reabilitare pulmonară de 2–4 săptămâniReabilitarea pulmonară preoperatorie îmbunătățește semnificativ starea clinică a pacienților cu BPOC înainte de rezecția NSCLC.83 pacienți cu BPOC cu NSCLC
Brocki și colab., 2015 [ 139 ]2 săptămâni de antrenament muscular inspirator (IMT)Două săptămâni de postoperatorie suplimentară, comparativ cu fizioterapia standard singură, nu au păstrat forța musculară respiratorie, ci au îmbunătățit oxigenarea la pacienții cu risc crescut după o intervenție chirurgicală cu cancer pulmonar.34 de pacienți cu cancer pulmonar

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, EN și AD; metodologie, curatarea datelor, EN și FP; scriere – pregătirea originală a proiectului, EN, FP, VD, FS și MM; scris – recenzie și editare, EN; supervizare, AB și AD Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Studiul a fost susținut de POR CAMPANIA FESR 2014/2020 – proiectul „iCURE” CUP: B21C17000030007.Mergi la:

Declarația comitetului de revizuire instituțională

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Ebell MH, Bentivegna M., Hulme C. Mortalitate specifică cancerului, mortalitate totală și overdiagnostic în studiile de depistare a cancerului pulmonar: o meta-analiză. Ann. Fam. Med. 2020; 18 : 545–552. doi: 10.1370 / afm.2582. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2020. CA. Cancer J. Clin. 2020; 70 : 7–30. doi: 10.3322 / caac.21590. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Avancini A., Pala V., Trestini I., Tregnago D., Mariani L., Sieri S., Krogh V., Boresta M., Milella M., Pilotto S., și colab. Nivelurile de exerciții și preferințele la pacienții cu cancer: un studiu transversal. Int. J. Environ. Rez. Sănătate Publică. 2020; 17 : 5351. doi: 10.3390 / ijerph17155351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Barta JA, Powell CA, Wisnivesky JP Epidemiologia globală a cancerului pulmonar. Ann. Glob. Sănătate. 2019; 85 : 8. doi: 10.5334 / aogh.2419. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Venuta F., Diso D., Onorati I., Anile M., Mantovani S., Rendina EA Cancer pulmonar la pacienții vârstnici. J. Thorac. Dis. 2016; 8 (Supliment. 11): S908 – S914. doi: 10.21037 / jtd.2016.05.20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Bingula R., Filaire M., Radosevic-Robin N., Berthon J.-Y., Bernalier-Donadille A., Vasson M.-P., Thivat E., Kwiatkowski F., Filaire E. Caracterizarea intestinului , Plămân și microbiota căilor aeriene superioare la pacienții cu carcinom pulmonar cu celule mici: protocol de studiu pentru caz de control observațional. Medicină (Baltimore) 2018; 97 : e13676. doi: 10.1097 / MD.0000000000013676. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Buentzel J., Heinz J., Bleckmann A., Bauer C., Röver C., Bohnenberger H., Saha S., Hinterthaner M., Baraki H., Kutschka I., și colab. Sarcopenia ca factor de prognostic la pacienții cu cancer pulmonar: o revizuire sistematică și meta-analiză. Anticancer Res. 2019 doi: 10.21873 / anticanres.13640. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Conlon MA, Bird AR Impactul dietei și stilului de viață asupra microbiotei intestinale și asupra sănătății umane. Nutrienți. 2014; 7 : 17–44. doi: 10.3390 / nu7010017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Patel P., Alrifai D., McDonald F., Forster M. Dincolo de chimioterapie: îmbunătățirea rezultatelor tratamentului pentru pacienții cu cancer pulmonar necelular în stadiul III prin imuno-oncologie și Durvalumab (Imfinzi ® , AstraZeneca UK Limited) Fr. J. Rac. 2020; 123 (Supliment. 1): 18-27. doi: 10.1038 / s41416-020-01071-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Su C., Wang H., Liu Y., Guo Q., Zhang L., Li J., Zhou W., Yan Y., Zhou X., Zhang J. Effects Adverse of Anti-PD-1 / Terapia PD-L1 în cancerul pulmonar cu celule mici. Față. Oncol. 2020; 10 : 554313. doi: 10.3389 / fonc.2020.554313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Gullapalli S., Remon J., Hendriks LEL, Lopes G. Actualizare privind terapiile țintite pentru cancerul pulmonar avansat cu celule non-mici: Durvalumab în context. Onco. Ținte. Ther. 2020; 13 : 6885–6896. doi: 10.2147 / OTT.S259308. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Judd J., Borghaei H. Combinarea imunoterapiei și chimioterapiei pentru cancerul pulmonar cu celule mici. Thorac. Chir. Clin. 2020; 30 : 199–206. doi: 10.1016 / j.thorsurg.2020.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Comella P., Frasci G., De Cataldis G., Panza N., Cioffi R., Curcio C., Belli M., Bianco A., Ianniello G., Maiorino L., și colab. Cisplatină / Carboplatină + Etopozid + Vinorelbină în cancerul pulmonar avansat fără celule mici: un studiu multicentric randomizat. Gruppo Oncologico Campano. Fr. J. Rac. 1996; 74 : 1805–1811. doi: 10.1038 / bjc.1996.634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Hung YP, Chirieac LR Cum ar trebui integrate constatările moleculare în clasificarea pentru cancerul pulmonar? Trad. Cancer pulmonar Res. 2020; 9 : 2245–2254. doi: 10.21037 / tlcr-20-153. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Walser T., Cui X., Yanagawa J., Lee JM, Heinrich E., Lee G., Sharma S., Dubinett SM Fumatul și cancerul pulmonar: rolul inflamației. Proc. A.m. Thorac. Soc. 2008; 5 : 811–815. doi: 10.1513 / pats.200809-100TH. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Roberts R., Lewis K. Contează starea fumatului după diagnosticul cancerului pulmonar? Impactul renunțării la supraviețuirea de 1 an. Euro. Respir. J. 2015; 46 (Supliment. 59): OA269. doi: 10.1183 / 13993003.congress-2015.OA269. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Nigro E., Perrotta F., Monaco ML, Polito R., Pafundi PC, Matera MG, Daniele A., Bianco A. Implicațiile sistemului adiponectinei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici: un studiu de caz-control. Biomolecule. 2020; 10 : 926. doi: 10.3390 / biom10060926. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Nigro E., Imperlini E., Scudiero O., Monaco ML, Polito R., Mazzarella G., Orrù S., Bianco A., Daniele A. Proteine ​​exprimate diferențial și activate asociate cu țesuturile cancerului pulmonar cu celule mici. Respir. Rez. 2015; 16 doi: 10.1186 / s12931-015-0234-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Jung YS, Park JH, Park DI, Sohn CI, Lee JM, Kim TI Impactul fumatului asupra activității umane a celulelor ucigașe naturale: un studiu de cohortă mare. J. Cancer Prev. 2020; 25 : 13–20. doi: 10.15430 / JCP.2020.25.1.13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Steffl M., Bohannon RW, Petr M., Kohlikova E., Holmerova I. Relația dintre fumatul de țigări și sarcopenia: meta-analiză. Fiziol. Rez. 2015; 64 : 419–426. doi: 10.33549 / physiolres.932802. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Rom O., Kaisari S., Aizenbud D., Reznick AZ Sarcopenia și fumatul: un posibil model celular al efectelor fumului de țigară asupra defalcării proteinelor musculare. Ann. NY Acad. Știință. 2012; 1259 : 47–53. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2012.06532.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Ramírez-Labrada AG, Isla D., Artal A., Arias M., Rezusta A., Pardo J., Gálvez EM The Influence of Lung Microbiota on Lung Carcinogenesis, Immunity, and Immunotherapy. Tendințe de cancer. 2020; 6 : 86–97. doi: 10.1016 / j.trecan.2019.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Wang J., Yang H.-R., Wang D.-J., Wang X.-X. Asocierea între Microbiota intestinală și răspunsurile pacientului la inhibitori ai punctului de control imunitar al cancerului. Oncol. Lett. 2020 doi: 10.3892 / ol.2020.12205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Argilés JM, Busquets S., Felipe A., López-Soriano FJ Mecanisme moleculare implicate în risipa musculară în cancer și îmbătrânire: Cachexia versus Sarcopenia. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005 doi: 10.1016 / j.biocel.2004.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Dunne RF, Loh KP, Williams GR, Jatoi A., Mustian KM, Mohile SG Cachexia și Sarcopenia la adulții în vârstă cu cancer: o analiză cuprinzătoare. Racii. 2019; 11 : 1861. doi: 10.3390 / cancers11121861. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Saunders J., Smith T. Malnutriția: cauze și consecințe. Clin. Med. 2010; 10 : 624–627. doi: 10.7861 / clinmedicine.10-6-624. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Santilli V., Bernetti A., Mangone M., Paoloni M. Definiția clinică a sarcopeniei. Clin. Cazuri Miner. Bone Metab. Dezactivat. J. Ital. Soc. Osteoporos. Miner. Metab. Schelet. Dis. 2014; 11 : 177–180. doi: 10.11138 / ccmbm / 2014.11.3.177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Jagoe RT, Redfern CPF, Roberts RG, Gibson GJ, Goodship THJ Muscle Skeletal MRNA Nivelurile pentru catepsina B, dar nu componentele căii Ubiquitin-Proteasome, sunt crescute la pacienții cu cancer pulmonar recomandate pentru toracotomie. Clin. Știință. 2002; 102 : 353–361. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Walrand S., Guillet C., Salles J., Cano N., Boirie Y. Mecanismul fiziopatologic al sarcopeniei. Clin. Geriatr. Med. 2011; 27 : 365–385. doi: 10.1016 / j.cger.2011.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Mecanismele Tisdale MJ ale cachexiei cancerului. Fiziol. Rev. 2009; 89 : 381–410. doi: 10.1152 / physrev.00016.2008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Sakuma K., Aoi W., Yamaguchi A. Mecanismul molecular al sarcopeniei și al cașexiei: Progrese recente ale cercetărilor. Pflügers Arch. Euro. J. Fiziol. 2017; 469 : 573-591. doi: 10.1007 / s00424-016-1933-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MMO, Davis JM, Muga SJ, Carson JA Interleukin-6 și Cachexia la șoareci ApcMin / +. A.m. J. Fiziol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 2008; 294 : R393 – R401. doi: 10.1152 / ajpregu.00716.2007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin ASJ NF-KappaB indusă de pierderea ARN-ului MyoD Messenger: rol posibil în decăderea musculară și cașexia. Ştiinţă. 2000; 289 : 2363–2366. doi: 10.1126 / science.289.5488.2363. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Icard P., Iannelli A., Lincet H., Alifano M. Sarcopenia în cancerul pulmonar cu celule non-mici rezecționate: Să trecem la strategii orientate de pacient. J. Thorac. Dis. 2018; 10 (Supliment. 26): S3138 – S3142. doi: 10.21037 / jtd.2018.08.34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Bozzetti F. Sarcopenia indusă de chimioterapie. Curr. Trata. Opțiuni Oncol. 2020; 21 : 7. doi: 10.1007 / s11864-019-0691-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Vega MC, Laviano A., Pimentel GD Sarcopenia și toxicitatea mediată prin chimioterapie. Einstein (Sao Paulo) 2016; 14 : 580-584. doi: 10.1590 / s1679-45082016md3740. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Davis MP, Panikkar R. Sarcopenia asociată cu chimioterapie și agenți vizați pentru terapia împotriva cancerului. Ann. Palliat. Med. 2019; 8 : 86–101. doi: 10.21037 / apm.2018.08.02. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Collins J., Noble S., Chester J., Coles B., Byrne A. Evaluarea și impactul sarcopeniei în cancerul pulmonar: o revizuire sistematică a literaturii. BMJ Open. 2014; 4 : e003697. doi: 10.1136 / bmjopen-2013-003697. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Shinohara S., Otsuki R., Kobayashi K., Sugaya M., Matsuo M., Nakagawa M. Impactul sarcopeniei asupra rezultatelor chirurgicale în cancerul pulmonar cu celule mici. Ann. Chir. Oncol. 2020; 27 : 2427–2435. doi: 10.1245 / s10434-020-08224-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Yang M., Shen Y., Tan L., Li W. Valoarea prognostică a sarcopeniei în cancerul pulmonar: o analiză sistematică și meta-analiză. Cufăr. 2019; 156 : 101–111. doi: 10.1016 / j.chest.2019.04.115. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Nakamura R., Inage Y., Tobita R., Yoneyama S., Numata T., Ota K., Yanai H., Endo T., Inadome Y., Sakashita S., și colab. Sarcopenia în NSCLC rezecată: Efect asupra rezultatelor postoperatorii. J. Thorac. Oncol. Dezactivat. Publ. Int. Conf. Univ. Studiați cancerul pulmonar. 2018; 13 : 895–903. doi: 10.1016 / j.jtho.2018.04.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Taylor JM, Song A., David AR, Chen VE, Lu B., Werner-Wasik M. Impactul sarcopeniei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu incipient tratat cu radioterapie stereotactică a corpului. Cureus. 2020; 12 : e10712. doi: 10.7759 / cureus.10712. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Ma DW, Cho Y., Jeon M.-J., Kim J.-H., Lee IJ, Youn YH, Park JJ, Jung DH, Park H., Lee CG, și colab. Relația dintre sarcopenie și prognostic la pacientul cu chimioterapie concomitentă cu cancer esofagian. Față. Oncol. 2019; 9 : 366. doi: 10.3389 / fonc.2019.00366. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Bianco A., Malapelle U., Rocco D., Perrotta F., Mazzarella G. Targeting Immune Checkpoints in Non Small Cell Cancer Lung. Curr. Opin. Farmacol. 2018; 40 : 46–50. doi: 10.1016 / j.coph.2018.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Bianco A., Perrotta F., Barra G., Malapelle U., Rocco D., De Palma R. Factori de prognostic și biomarkeri ai răspunsurilor la inhibitorii punctului de control imunitar în cancerul pulmonar. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 4931. doi: 10.3390 / ijms20194931. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Perrotta F., Rocco D., Vitiello F., De Palma R., Guerra G., De Luca A., Navani N., Bianco A. Immune Checkpoint Blockade for Advanced NSCLC: Un nou peisaj pentru pacienții vârstnici. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 2258. doi: 10.3390 / ijms20092258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Mollica M., Salvi R., Paoli G., Graziani V., Cerqua FS, Iadevaia C., Lavoretano S., D’agnano V., Rocco D., Fiorelli A., și colab. Managementul cancerului pulmonar: provocări la pacienții vârstnici. J. Gerontol. Geriatr. 2019; 2019 : 132–140. [ Google Scholar ]48. Perrotta F., Nankivell M., Adizie B., Maqsood U., Elshafi M., Jafri S., Lerner AD, Woolhouse I., Munavvar M., Evison M., și colab. Aspirarea acului transbronșic ghidat cu ultrasunete endobronșică pentru testarea PD-L1 în cancerul pulmonar cu celule mici. Cufăr. 2020 doi: 10.1016 / j.chest.2020.04.059. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Nishioka N., Uchino J., Hirai S., Katayama Y., Yoshimura A., Okura N., Tanimura K., Harita S., Imabayashi T., Chihara Y., și colab. Asocierea sarcopeniei cu și eficacitatea terapiei anti-PD-1 / PD-L1 în cancerul pulmonar fără celule mici. J. Clin. Med. 2019; 8 : 450. doi: 10.3390 / jcm8040450. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Shiroyama T., Nagatomo I., Koyama S., Hirata H., Nishida S., Miyake K., Fukushima K., Shirai Y., Mitsui Y., Takata S., și colab. Impactul sarcopeniei la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, tratate cu inhibitori PD-1: un studiu retrospectiv preliminar. Știință. Rep. 2019; 9 : 2447. doi: 10.1038 / s41598-019-39120-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Roch B., Coffy A., Jean-Baptiste S., Palaysi E., Daures J.-P., Pujol J.-L., Bommart S. Cachexia-Sarcopenia ca determinant al ratei de control al bolilor și al supraviețuirii în Pacienți cu cancer pulmonar non-mic care primesc inhibitori ai punctului de control imunitar. Cancer de plamani. 2020; 143 : 19–26. doi: 10.1016 / j.lungcan.2020.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Jain R., Coss C., Whooley P., Phelps M., Owen DH Rolul malnutriției și pierderii musculare în cancerul pulmonar avansat. Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 54. doi: 10.1007 / s11912-020-00916-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Kiss NK, Krishnasamy M., Isenring EA Efectul intervenției nutriționale la pacienții cu cancer pulmonar supuși chimioterapiei și / sau radioterapiei: o revizuire sistematică. Nutr. Cancer. 2014; 66 : 47–56. doi: 10.1080 / 01635581.2014.847966. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Tanaka N., Takeda K., Kawasaki Y., Yamane K., Teruya Y., Kodani M., Igishi T., Yamasaki A. Intervenția nutrițională intensivă timpurie cu consiliere dietetică și supliment nutritiv oral previne pierderea în greutate la pacienții cu Chimioterapie avansată a cancerului pulmonar: un studiu clinic prospectiv. Yonago Acta Med. 2018; 61 : 204–212. doi: 10.33160 / yam.2018.12.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Nasrah R., Van Der Borch C., Kanbalian M., Jagoe RT Definirea barierelor în implementarea sfaturilor nutriționale la pacienții cu cachexie. J. Cachexia. Sarcopenia musculară. 2020; 11 : 69–78. doi: 10.1002 / jcsm.12490. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Ligibel JA, Schmitz KH, Berger NA Sarcopenia în îmbătrânire, obezitate și cancer. Trad. Cancer Res. 2020; 9 : 5760–5771. doi: 10.21037 / tcr-2019-eaoc-05. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Leedo E., Gade J., Granov S., Mellemgaard A., Klausen TW, Rask K., Astrup A. The Effect of a Delivery Delivery Meal Service of Energy- and Protein-Rich Foods on Quality of Life in Malnourished Pacienții ambulatori care suferă de cancer pulmonar: un studiu controlat randomizat. Nutr. Cancer. 2017; 69 : 444-453. doi: 10.1080 / 01635581.2017.1283421. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Prado CM, Cushen SJ, Orsso CE, Ryan AM Sarcopenia și cachexia în era obezității: impact clinic și nutrițional. Proc. Nutr. Soc. 2016; 75 : 188–198. doi: 10.1017 / S0029665115004279. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Prado CM, Purcell SA, Laviano A. Intervenții nutriționale pentru tratarea masei musculare scăzute în cancer. J. Cachexia. Sarcopenia musculară. 2020; 11 : 366-380. doi: 10.1002 / jcsm.12525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Sánchez-Lara K., Turcott JG, Juárez-Hernández E., Nuñez-Valencia C., Villanueva G., Guevara P., De la Torre-Vallejo M., Mohar A., ​​Arrieta O. Effects of a Oral Supliment nutrițional care conține acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar avansat non-celule mici: studiu randomizat. Clin. Nutr. 2014; 33 : 1017-1023. doi: 10.1016 / j.clnu.2014.03.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Murphy RA, Mourtzakis M., Chu QSC, Baracos VE, Reiman T., Mazurak VC. Cancer. 2011; 117 : 1775–1782. doi: 10.1002 / cncr.25709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. van der Meij BS, Langius JAE, Spreeuwenberg MD, Slootmaker SM, Paul MA, Smit EF, van Leeuwen PAM Suplimentele nutriționale orale care conțin acizi grași polinesaturați N-3 afectează calitatea vieții și starea funcțională la pacienții cu cancer pulmonar în timpul tratamentului cu multimodalitate: Un RCT. Euro. J. Clin. Nutr. 2012; 66 : 399–404. doi: 10.1038 / ejcn.2011.214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Chen HY, Trumbauer ME, Chen AS, Weingarth DT, Adams JR, Frazier EG, Shen Z., Marsh DJ, Feighner SD, Guan X.-M., și colab. Acțiunea origenică a grelinei periferice este mediată de neuropeptida Y și de proteina asociată cu Agouti. Endocrinologie. 2004; 145 : 2607–2612. doi: 10.1210 / en.2003-1596. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Currow DC, Maddocks M., Cella D., Muscaritoli M. Efficacy of Anamorelin, a Novel Non-Peptide Ghrelin Analog, la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) și Cachexia-Review și expertiză. Int. J. Mol. Știință. 2018; 19 : 3471. doi: 10.3390 / ijms19113471. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, Friend J., Duus EM, Yan Y., Fearon KC Anamorelin la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici și cachexie (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultate din două randomizate, Dublu-orb, probe de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 519-531. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00558-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Currow D., Temel JS, Abernethy A., Milanowski J., Friend J., Fearon KC ROMANA 3: A Phase 3 Safety Extension Study of Anamorelin in Advanced Non-Small-Small Lung Cancer Cancer (NSCLC) Pacienți cu Cachexia. Ann. Oncol. Dezactivat. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2017; 28 : 1949–1956. doi: 10.1093 / annonc / mdx192. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Villars FO, Pietra C., Giuliano C., Lutz TA, Riediger T. Tratamentul oral cu agonistul receptorului de grelină HM01 atenuează cachexia la șoarecii care poartă tumori Colon-26 (C26). Int. J. Mol. Știință. 2017; 18 : 986. doi: 10.3390 / ijms18050986. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Borner T., Loi L., Pietra C., Giuliano C., Lutz TA, Riediger T. The Ghrelin Receptor Agonist HM01 mimează efectele neuronale ale grelinei în nucleul arcuit și atenuează sindromul de anorexie-cachexia la șobolani purtători de tumori . A.m. J. Fiziol. Regul. Integr. Comp. Fiziol. 2016; 311 : R89 – R96. doi: 10.1152 / ajpregu.00044.2016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Garcia JM, Polvino WJ Pharmacodynamic Hormonal Effects of Anamorelin, a Roman Oral Ghrelin Mimetic and Growth Hormone Hormone Secretagogue in Healthy Volunteers. Hormonul de creștere. IGF Res. Dezactivat. J. Hormul de creștere. Rez. Soc. Int. IGF Res. Soc. 2009; 19 : 267-273. doi: 10.1016 / j.ghir.2008.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Garcia JM, prietenul J., Allen S. Potențialul terapeutic al Anamorelinului, un roman, mimetic oral cu grelină, la pacienții cu cachexie legată de cancer: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, încrucișat, pilot. A sustine. Cancerul de îngrijire este dezactivat. J. Multinatl. Conf. Univ. A sustine. Cancerul de îngrijire. 2013; 21 : 129–137. doi: 10.1007 / s00520-012-1500-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Howick K., Chruscicka B., Felice D., Ramirez VT, van Leuven L., Pietra C., Cryan JF, Griffin BT, Schellekens H. Caracterizarea comportamentală a liganilor de grelină, Anamorelin și HM01: Apetit și recompensă motivată Efecte la rozătoare. Neurofarmacologie. 2020; 168 : 108011. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2020.108011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Simone BA, Palagani A., Strickland K., Ko K., Jin L., Lim MK, Dan TD, Sarich M., Monti DA, Cristofanilli M., și colab. Restricția calorică contracarează inflamația indusă de chimioterapie și crește răspunsul la terapie într-un model de cancer de sân triplu negativ. Ciclul celulei. 2018; 17 : 1536–1544. doi: 10.1080 / 15384101.2018.1471314. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Safdie FM, Dorff T., Quinn D., Fontana L., Wei M., Lee C., Cohen P., Longo VD Fasting and Cancer Treatment in Humans: A Case Series Report. Îmbătrânire. 2009; 1 : 988–1007. doi: 10.18632 / aging.100114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Caiola E., Falcetta F., Giordano S., Marabese M., Garassino MC, Broggini M., Pastorelli R., Brunelli L. Co-Occurring KRAS Mutation / LKB1 Loss in Non-Small Cell Cancer Cell Cancers Results in Activitate metabolică îmbunătățită susceptibilă de restricții calorice: o abordare in vitro integrată pe mai multe niveluri. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 : 302. doi: 10.1186 / s13046-018-0954-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Chung JH, Manganiello V., Dyck JRB Resveratrol ca o restricție calorică mimetică: implicații terapeutice. Trends Cell Biol. 2012; 22 : 546–554. doi: 10.1016 / j.tcb.2012.07.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Carter LG, D’Orazio JA, Pearson KJ Resveratrol și Cancer: Focus on in Vivo Evidence. Endocr. Relat. Cancer. 2014; 21 : R209 – R225. doi: 10.1530 / ERC-13-0171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Ko J.-H., Sethi G., Um J.-Y., Shanmugam MK, Arfuso F., Kumar AP, Bishayee A., Ahn KS Rolul resveratrolului în terapia cancerului. Int. J. Mol. Știință. 2017; 18 : 2589. doi: 10.3390 / ijms18122589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Ma B.-N., Li X.-J. Resveratrol extras din medicamentele din plante chinezești: o strategie terapeutică nouă pentru bolile pulmonare. Bărbie. Herb. Med. 2020; 12 : 349–358. doi: 10.1016 / j.chmed.2020.07.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Paller CJ, Rudek MA, Zhou XC, Wagner WD, Hudson TS, Anders N., Hammers HJ, Dowling D., King S., Antonarakis ES, și colab. Un studiu de fază I a extractului de piele de struguri Muscadine la bărbații cu cancer de prostată recurent biochimic: siguranță, tolerabilitate și determinarea dozei. Prostata. 2015; 75 : 1518–1525. doi: 10.1002 / pros.23024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Patel KR, Brown VA, Jones DJL, Britton RG, Hemingway D., Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M., Crowell JA, și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392–7399. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Salehi B., Machin L., Monzote L., Sharifi-Rad J., Ezzat SM, Salem MA, Merghany RM, El Mahdy NM, Kılıç CS, Sytar O., și colab. Potențialul terapeutic al Quercetinului: noi perspective și perspective pentru sănătatea umană. ACS Omega. 2020; 5 : 11849–11872. doi: 10.1021 / acsomega.0c01818. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Shivappa N., Wang R., Hébert JR, Jin A., Koh W.-P., Asociația Yuan JM între potențialul inflamator al dietei și riscul de cancer pulmonar în rândul fumătorilor într-un studiu prospectiv din Singapore. Euro. J. Nutr. 2019; 58 : 2755-2766. doi: 10.1007 / s00394-018-1825-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Luu HN, Cai H., Murff HJ, Xiang Y.-B., Cai Q., ​​Li H., Gao J., Yang G., Lan Q., Gao Y.-T., și colab. Un studiu prospectiv al consumului de acizi grași polinesaturați în dietă și al riscului de cancer pulmonar. Int. J. Rac. 2018; 143 : 2225–2237. doi: 10.1002 / ijc.31608. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Zheng W., Chow W.-H., Yang G., Jin F., Rothman N., Blair A., ​​Li H.-L., Wen W., Ji B.-T., Li Q. , și colab. Studiul sănătății femeilor din Shanghai: raționament, proiectarea studiului și caracteristici de bază. A.m. J. Epidemiol. 2005; 162 : 1123–1131. doi: 10.1093 / aje / kwi322. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Shu X.-O., Li H., Yang G., Gao J., Cai H., Takata Y., Zheng W., Xiang Y.-B. Profilul cohortei: Studiul sănătății bărbaților din Shanghai. Int. J. Epidemiol. 2015; 44 : 810-818. doi: 10.1093 / ije / dyv013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Oppedisano F., Macrì R., Gliozzi M., Musolino V., Carresi C., Maiuolo J., Bosco F., Nucera S., Caterina Zito M., Guarnieri L., și colab. Proprietățile antiinflamatorii și antioxidante ale n-3 PUFA: rolul lor în protecția cardiovasculară. Biomedicine. 2020; 8 : 306. doi: 10.3390 / biomedicines8090306. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Meital LT, Windsor MT, Perissiou M., Schulze K., Magee R., Kuballa A., Golledge J., Bailey TG, Askew CD, Russell FD Acizi grași Omega-3 scad stresul oxidativ și inflamația la macrofage de la pacienți cu anevrism mic aortic abdominal. Știință. Rep. 2019; 9 : 12978. doi: 10.1038 / s41598-019-49362-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Gu Z., Shan K., Chen H., Chen YQ N-3 Acizi grași polinesaturați și rolul lor în chimioprevenția cancerului. Curr. Farmacol. Rep. 2015; 1 : 283–294. doi: 10.1007 / s40495-015-0043-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Ali Mohsenpour M., Fallah-Moshkani R., Ghiasvand R., Khosravi-Boroujeni H., Mehdi Ahmadi S., Brauer P., Salehi-Abargouei A. Respectarea abordărilor dietetice pentru a opri hipertensiunea (DASH) – Dieta stil și riscul de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor de cohortă. J. Am. Col. Nutr. 2019; 38 : 513-525. doi: 10.1080 / 07315724.2018.1554460. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Anic GM, Park Y., Subar AF, Schap TE, Reedy J. Index-based Patterns Dietary and Risk of Cancer Lung in the NIH-AARP Diet and Health Study. Euro. J. Clin. Nutr. 2016; 70 : 123–129. doi: 10.1038 / ejcn.2015.122. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Grooms KN, Ommerborn MJ, Pham DQ, Djoussé L., Clark CR Consum de fibre dietetice și riscuri cardiometabolice la adulții din SUA, NHANES 1999-2010. A.m. J. Med. 2013; 126 : 1054–1059. doi: 10.1016 / j.amjmed.2013.07.023. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Dieta Marmot M., Cancer și Prevenirea NCD. Lancet Oncol. 2018; 19 : 863–864. doi: 10.1016 / S1470-2045 (18) 30382-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Yang Q., Liang Q., Balakrishnan B., Belobrajdic DP, Feng Q.-J., Zhang W. Rolul nutrienților dietetici în modularea microbiotei intestinale: o analiză narativă. Nutrienți. 2020; 12 : 381. doi: 10.3390 / nu12020381. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Yang JJ, Yu D., Xiang Y.-B., Blot W., White E., Robien K., Sinha R., Park Y., Takata Y., Lazovich D., și colab. Asocierea consumului de fibre dietetice și iaurt cu riscul de cancer pulmonar: o analiză combinată. JAMA Oncol. 2020; 6 : e194107. doi: 10.1001 / jamaoncol.2019.4107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Miller AB, Altenburg H.-P., Bueno-de-Mesquita B., Boshuizen HC, Agudo A., Berrino F., Gram IT, Janson L., Linseisen J., Overvad K., și colab. Fructe și legume și cancerul pulmonar: Constatări din ancheta prospectivă europeană privind cancerul și nutriția. Int. J. Rac. 2004; 108 : 269-276. doi: 10.1002 / ijc.11559. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Büchner FL, Bueno-de-Mesquita HB, Ros MM, Overvad K., Dahm CC, Hansen L., Tjønneland A., Clavel-Chapelon F., Boutron-Ruault M.-C., Touillaud M., et. al. Varietatea consumului de fructe și legume și riscul de cancer pulmonar în cadrul anchetei prospective europene privind cancerul și nutriția. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior Publ. A.m. Conf. Univ. Cancer Res. Am sponsorizat. Soc. Anterior Oncol. 2010; 19 : 2278–2286. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-0489. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Bradbury KE, Appleby PN, Key TJ Consumul de fructe, legume și fibre în legătură cu riscul de cancer: Constatări din ancheta prospectivă europeană privind cancerul și nutriția (EPIC) Am. J. Clin. Nutr. 2014; 100 : 394S – 398S. doi: 10.3945 / ajcn.113.071357. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Baldrick FR, Elborn JS, Woodside JV, Treacy K., Bradley JM, Patterson CC, Schock BC, Ennis M., Young IS, McKinley MC Efectul aportului de fructe și legume asupra stresului oxidativ și a inflamației în BPOC: un control randomizat Proces. Euro. Respir. J. 2012; 39 : 1377–1384. doi: 10.1183 / 09031936.00086011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Young RP, Hopkins RJ Fibra dietetică ridicată scade inflamația sistemică: utilitate potențială în BPOC și cancerul pulmonar. A.m. J. Med. 2014; 127 : e13. doi: 10.1016 / j.amjmed.2014.01.037. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Szmidt MK, Kaluza J., Harris HR, Linden A., Wolk A. Consumul de fibre dietetice pe termen lung și riscul de boală pulmonară obstructivă cronică: un studiu prospectiv de cohortă asupra femeilor. Euro. J. Nutr. 2020; 59 : 1869–1879. doi: 10.1007 / s00394-019-02038-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Shrier I., Szilagyi A., Correa JA Impactul lactozei care conține alimente și a geneticii lactazei asupra bolilor: o analiză analitică a datelor despre populație. Nutr. Cancer. 2008; 60 : 292–300. doi: 10.1080 / 01635580701745301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Rodríguez-Alcalá LM, deputat Castro-Gómez, Pimentel LL, Fontecha J. Componente ale grăsimii din lapte cu activitate potențială anticancerigenă-o revizuire. Biosci. Rep. 2017; 37 doi: 10.1042 / BSR20170705. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Thorning TK, Raben A., Tholstrup T., Soedamah-Muthu SS, Givens I., Astrup A. Lapte și produse lactate: bune sau rele pentru sănătatea umană? O evaluare a totalității dovezilor științifice. Aliment Nutr. Rez. 2016; 60 : 32527. doi: 10.3402 / fnr.v60.32527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kubík AK, Zatloukal P., Tomásek L., Pauk N., Havel L., Krepela E., Petruzelka L. Obiceiuri dietetice și risc de cancer pulmonar la femeile care nu fumează. Euro. J. Cancer Prev. 2004; 13 : 471–480. doi: 10.1097 / 00008469-200412000-00002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Mettlin C. Consumul de lapte, alte obiceiuri de băuturi și riscul de cancer pulmonar. Int. J. Rac. 1989; 43 : 608–612. doi: 10.1002 / ijc.2910430412. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Yang Y., Wang X., Yao Q., Qin L., Xu C. Produse lactate, consum de calciu și risc de cancer pulmonar: o revizuire sistematică cu meta-analiză. Știință. Rep. 2016; 6 : 20624. doi: 10.1038 / srep20624. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Takata Y., Shu X.-O., Yang G., Li H., Dai Q., ​​Gao J., Cai Q., ​​Gao Y.-T., Zheng W. Consumul de calciu și riscul de cancer pulmonar printre Femeile nefumătoare: un raport din Shanghai Women’s Health Study. Cancer Epidemiol. Biomarkeri Prev. Publ. A.m. Conf. Univ. Cancer Res. Am sponsorizat. Soc. Anterior Oncol. 2013; 22 : 50–57. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-0915-T. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Ji J., Sundquist J., Sundquist K. Intoleranță la lactoză și risc de cancer pulmonar, de sân și ovarian: indicii etiologice dintr-un studiu bazat pe populație în Suedia. Fr. J. Rac. 2015; 112 : 149–152. doi: 10.1038 / bjc.2014.544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Krusińska B., Hawrysz I., Słowińska MA, Wądołowska L., Biernacki M., Czerwińska A., Gołota JJ Patterns Dietary and Breast or Lung Cancer Risk: A Pooled Analysis of 2 Case-Control Studies in North-Eastern Poland . Adv. Clin. Exp. Med. Dezactivat. Organ Wroclaw Med. Univ. 2017; 26 : 1367–1375. doi: 10.17219 / acem / 65433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Ruppar TM, Conn VS Intervenții pentru promovarea activității fizice la adulții cu boală cronică. A.m. J. Nurs. 2010; 110 : 30–39. doi: 10.1097 / 01.NAJ.0000383930.99849.85. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Fiorentino G., Esquinas AM, Annunziata A. Exerciții și boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1228 : 355–368. doi: 10.1007 / 978-981-15-1792-1_24. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Elce V., Del Pizzo A., Nigro E., Frisso G., Martiniello L., Daniele A., Elce A. Impactul activității fizice asupra funcțiilor cognitive: un nou domeniu pentru cercetarea și gestionarea fibrozei chistice. Diagnostic. 2020; 10 : 489. doi: 10.3390 / diagnostics10070489. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Polito R., Nigro E., Elce A., Monaco ML, Iacotucci P., Carnovale V., Comegna M., Gelzo M., Zarrilli F., Corso G., și colab. Expresia adiponectinei este modificată de activitatea fizică pe termen lung la pacienții adulți afectați de fibroză chistică. Mediat. Inflamație. 2019; 2019 : 2153934. doi: 10.1155 / 2019/2153934. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Elce A., Nigro E., Gelzo M., Iacotucci P., Carnovale V., Liguori R., Izzo V., Corso G., Castaldo G., Daniele A., și colab. Exercițiul fizic supravegheat îmbunătățește parametrii clinici, antropometrici și biochimici la pacienții adulți cu fibroză chistică: o evaluare de 2 ani. Clin. Respir. J. 2018; 12 : 2228–2234. doi: 10.1111 / crj.12796. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Friedenreich CM, Ryder-Burbidge C., McNeil J. Activitate fizică, obezitate și comportament sedentar în etiologia cancerului: dovezi epidemiologice și mecanisme biologice. Mol. Oncol. 2020 doi: 10.1002 / 1878-0261.12772. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Yang M., Liu L., Gan C.-E., Qiu L.-H., Jiang X.-J., He X.-T., Zhang J.-E. Efectele exercițiilor la domiciliu asupra capacității de exercițiu, simptomelor și calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar: o meta-analiză. Euro. J. Oncol. Nursuri. Dezactivat. J. Eur. Oncol. Nursuri. Soc. 2020; 49 : 101836. doi: 10.1016 / j.ejon.2020.101836. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Thune I., Lund E. Influența activității fizice asupra riscului de cancer pulmonar: un studiu prospectiv pe 81.516 bărbați și femei. Int. J. Rac. 1997; 70 : 57–62. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19970106) 70: 1 <57 :: AID-IJC9> 3.0.CO; 2-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Tardon A., Lee WJ, Delgado-Rodriguez M., Dosemeci M., Albanes D., Hoover R., Blair A. Leisure-Time Physical Activity and Lung Cancer: A Meta-Analysis. Controlul cauzelor cancerului. 2005; 16 : 389–397. doi: 10.1007 / s10552-004-5026-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Hoffman AJ, Brintnall RA, von Eye A., Jones LW, Alderink G., Patzelt LH, Brown JK Exercițiu la domiciliu: Reabilitare promițătoare pentru ameliorarea simptomelor, îmbunătățirea statutului funcțional și calitatea vieții pentru pacienții cu cancer pulmonar post-chirurgical . J. Thorac. Dis. 2014; 6 : 632–640. doi: 10.3978 / j.issn.2072-1439.2014.06.08. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Cavalheri V., Tahirah F., Nonoyama M., Jenkins S., Hill K. Exerciții de antrenament întreprinse de oameni în termen de 12 luni de la rezecția pulmonară pentru cancerul pulmonar cu celule mici. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2013: CD009955. doi: 10.1002 / 14651858.CD009955.pub2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Granger CL, Chao C., McDonald CF, Berney S., Denehy L. Siguranța și fezabilitatea unei intervenții de exercițiu pentru pacienții după rezecția pulmonară: un studiu pilot controlat randomizat. Integr. Cancer Ther. 2013; 12 : 213–224. doi: 10.1177 / 1534735412450461. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Cruz-Jentoft AJ, Landi F. Sarcopenia. Clin. Med. 2014; 14 : 183–186. doi: 10.7861 / clinmedicine.14-2-183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Cole CL, Kleckner IR, Jatoi A., Schwarz EM, Dunne RF Rolul inflamației sistemice în risipa musculară asociată cu cancerul și raționamentul exercițiului ca intervenție terapeutică. JCSM Clin. Rep. 2018; 3 : e00065. doi: 10.17987 / jcsm-cr.v3i2.65. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Hardee JP, Counts BR, Carson JA Understanding the Rol of Exercise in Cancer Cachexia Therapy. A.m. J. Lifestyle Med. 2019; 13 : 46–60. doi: 10.1177 / 1559827617725283. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Kuehr L., Wiskemann J., Abel U., Ulrich CM, Hummler S., Thomas M. Exercițiu la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Med. Știință. Exerciții sportive. 2014; 46 : 656-663. doi: 10.1249 / MSS.0000000000000158. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Quist M., Adamsen L., Rørth M., Laursen JH, Christensen KB, Langer SW Impactul unei intervenții de exerciții multidimensionale asupra capacității fizice și funcționale, anxietății și depresiei la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat supus chimioterapiei. Integr. Cancer Ther. 2015; 14 : 341–349. doi: 10.1177 / 1534735415572887. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Arbane G., Tropman D., Jackson D., Garrod R. Evaluarea unei intervenții timpurii de exercițiu după toracotomie pentru cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC), Efecte asupra calității vieții, a forței musculare și a toleranței la exercițiu: controlat randomizat Proces. Cancer de plamani. 2011; 71 : 229–234. doi: 10.1016 / j.lungcan.2010.04.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Edvardsen E., Skjønsberg OH, Holme I., Nordsletten L., Borchsenius F., Anderssen SA Training de înaltă intensitate în urma intervenției chirurgicale a cancerului pulmonar: un studiu controlat aleatoriu. Torace. 2015; 70 : 244–250. doi: 10.1136 / thoraxjnl-2014-205944. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Henke CC, Cabri J., Fricke L., Pankow W., Kandilakis G., Feyer PC, de Wit M. Forța și rezistența la tratamentul pacienților cu cancer pulmonar în stadiile IIIA / IIIB / IV. A sustine. Cancerul de îngrijire este dezactivat. J. Multinatl. Conf. Univ. A sustine. Cancerul de îngrijire. 2014; 22 : 95–101. doi: 10.1007 / s00520-013-1925-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Sommer MS, Trier K., Vibe-Petersen J., Missel M., Christensen M., Larsen KR, Langer SW, Hendriksen C., Clementsen PF, Pedersen JH și colab. Reabilitarea perioperatorie la pacienții operabili cu cancer pulmonar (PROLUCA): un studiu de fezabilitate. Integr. Cancer Ther. 2016; 15 : 455–466. doi: 10.1177 / 1534735416635741. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Quist M., Rørth M., Langer S., Jones LW, Laursen JH, Pappot H., Christensen KB, Adamsen L. Siguranța și fezabilitatea unei intervenții combinate la exerciții pentru pacienții inoperabili cu cancer pulmonar supuși chimioterapiei: un studiu pilot. Cancer de plamani. 2012; 75 : 203–208. doi: 10.1016 / j.lungcan.2011.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Cavalheri V., Jenkins S., Cecins N., Gain K., Phillips MJ, Sanders LH, Hill K. Exercițiu de formare pentru persoanele care urmează tratament cu intenție curativă pentru cancerul pulmonar cu celule mici: un proces controlat aleatoriu. Braz. J. Phys. Ther. 2017; 21 : 58–68. doi: 10.1016 / j.bjpt.2016.12.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Arbane G., Douiri A., Hart N., Hopkinson NS, Singh S., Speed ​​C., Valladares B., Garrod R. Efectul antrenamentului fizic postoperator asupra activității după intervenția chirurgicală curativă pentru cancerul pulmonar cu celule mici: Un proces controlat randomizat multicentric. Fizioterapie. 2014; 100 : 100–107. doi: 10.1016 / j.physio.2013.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Codima A., das Neves Silva W., de Souza Borges AP, de Castro GJ Prescrierea exercițiului pentru simptome și îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer pulmonar: o revizuire sistematică. A sustine. Cancerul de îngrijire este dezactivat. J. Multinatl. Conf. Univ. A sustine. Cancerul de îngrijire. 2021; 29 : 445–457. doi: 10.1007 / s00520-020-05499-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Salhi B., Huysse W., Van Maele G., Surmont VF, Derom E., van Meerbeeck JP. Cancer de plamani. 2014; 84 : 56–61. doi: 10.1016 / j.lungcan.2014.01.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Perrotta F., Cennamo A., Cerqua FS, Stefanelli F., Bianco A., Musella S., Rispoli M., Salvi R., Meoli I. Effects of a High-Intensity Pulmonary Rehabilitation Program on the Minute Ventilation / Panta de ieșire a dioxidului de carbon în timpul exercițiilor fizice într-o cohortă de pacienți cu BPOC care suferă rezecție pulmonară pentru cancer pulmonar cu celule mici. J. Bras. Pneumol. Publicacao Off. Soc. Sutiene. Pneumol. Tisilogia. 2019; 45 : e20180132. doi: 10.1590 / 1806-3713 / e20180132. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Salvi R., Meoli I., Cennamo A., Perrotta F., Saverio Cerqua F., Montesano R., Curcio C., Lassandro F., Stefanelli F., Grella E., și colab. Instruire preoperatorie de înaltă intensitate la pacienții vechi fragili supuși rezecției pulmonare pentru NSCLC. Deschideți Med. 2016 doi: 10.1515 / med-2016-0079. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Rispoli M., Salvi R., Cennamo A., Di Natale D., Natale G., Meoli I., Gioia MR, Esposito M., Nespoli MR, De Finis M., și colab. Eficacitatea reabilitării pulmonare preoperatorii la domiciliu la pacienții cu BPOC supuși rezecției cancerului pulmonar. Tumori. 2020: 300891619900808. doi: 10.1177 / 0300891619900808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Brocki BC, Andreasen JJ, Langer D., Souza DSR, Westerdahl E. Instruire musculară postoperatorie inspirațională în plus față de exercițiile de respirație și mobilizarea timpurie îmbunătățește oxigenarea la pacienții cu risc ridicat după intervenția chirurgicală a cancerului pulmonar: un studiu controlat aleatoriu. Euro. J. Chirurgie cardio-toracică. Dezactivat. J. Eur. Conf. Univ. Chirurgie cardio-toracică. 2016; 49 : 1483–1491. doi: 10.1093 / ejcts / ezv359. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Bade BC, Thomas DD, Scott JB, Silvestri GA Creșterea activității fizice și a exercițiilor fizice în cancerul pulmonar: revizuirea siguranței, beneficiilor și aplicației. J. Thorac. Oncol. Dezactivat. Publ. Int. Conf. Univ. Studiați cancerul pulmonar. 2015; 10 : 861–871. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000536. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Nigro E., Polito R., Alfieri A., Mancini A., Imperlini E., Elce A., Krustrup P., Orrù S., Buono P., Daniele A. Mecanisme moleculare implicate în efectele pozitive ale fizicii Activitate pentru a face față COVID-19. Euro. J. Appl. Fiziol. 2020; 120 : 2569–2582. doi: 10.1007 / s00421-020-04484-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Koelwyn GJ, Wennerberg E., Demaria S., Jones LW Exercise in Regulation of Inflammation-Immune Axis Function in Cancer Initiation and Progression. Oncologie. 2015; 29 : 908-920, 922. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Kwak S.-E., Lee J.-H., Zhang D., Song W. Angiogenesis: Focusing on Effects of Exercise in Aging and Cancer. J. Exerc. Nutr. Biochimie. 2018; 22 : 21–26. doi: 10.20463 / jenb.2018.0020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Avancini A., Sartori G., Gkountakos A., Casali M., Trestini I., Tregnago D., Bria E., Jones LW, Milella M., Lanza M., și colab. Activitatea fizică și exercițiile fizice în îngrijirea cancerului pulmonar: vor fi îndeplinite promisiunile? Oncolog. 2019 doi: 10.1634 / theoncologist.2019-0463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Dickson RP, Erb-Downward JR, Martinez FJ, Huffnagle GB Microbiomul și tractul respirator. Annu. Pr. Physiol. 2016 doi: 10.1146 / annurev-physiol-021115-105238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Gensollen T., Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS Cum colonizarea prin microbiota în viața timpurie modelează sistemul imunitar. Ştiinţă. 2016; 352 : 539-544. doi: 10.1126 / science.aad9378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Gollwitzer ES, Saglani S., Trompette A., Yadava K., Sherburn R., McCoy KD, Nicod LP, Lloyd CM, Marsland BJ Lung Microbiota promovează toleranța la alergeni la nou-născuți prin PD-L1. Nat. Med. 2014; 20 : 642–647. doi: 10.1038 / nm.3568. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Cheng C., Wang Z., Wang J., Ding C., Sun C., Liu P., Xu X., Liu Y., Chen B., Gu B. Caracterizarea microbiomului pulmonar și explorarea potențialului Biomarcatori bacterieni pentru cancerul pulmonar. Trad. Cancerul pulmonar Res. 2020; 9 : 693-704. doi: 10.21037 / tlcr-19-590. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Jin C., Lagoudas GK, Zhao C., Bullman S., Bhutkar A., ​​Hu B., Ameh S., Sandel D., Liang XS, Mazzilli S., și colab. Microbiota comensală promovează dezvoltarea cancerului pulmonar prin intermediul celulelor T. Celulă. 2019; 176 : 998-1013. doi: 10.1016 / j.cell.2018.12.040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Lee SH, Sung JY, Yong D., Chun J., Kim SY, Song JH, Chung KS, Kim EY, Jung JY, Kang YA și colab. Caracterizarea microbiomului în fluidul de lavaj bronhoalveolar al pacienților cu cancer pulmonar comparativ cu leziunile de masă benignă. Cancer de plamani. 2016; 102 : 89–95. doi: 10.1016 / j.lungcan.2016.10.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Hufnagl K., Pali-Schöll I., Roth-Walter F., Jensen-Jarolim E. Disbioza microbiomului intestinal și pulmonar are un rol în astm. Semin. Imunopatol. 2020; 42 : 75–93. doi: 10.1007 / s00281-019-00775-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Vaughan A., Frazer ZA, Hansbro PM, Yang IA BPOC și axa intestinală-pulmonară: potențialul terapeutic al fibrei. J. Thorac. Dis. 2019; 11 (Supliment. 17): S2173 – S2180. doi: 10.21037 / jtd.2019.10.40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Liu F., Li J., Guan Y., Lou Y., Chen H., Xu M., Deng D., Chen J., Ni B., Zhao L., și colab. Disbioza microbiomului intestinal este asociată cu biomarkeri tumorali în cancerul pulmonar. Int. J. Biol. Știință. 2019; 15 : 2381–2392. doi: 10.7150 / ijbs.35980. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Elkrief A., Derosa L., Kroemer G., Zitvogel L., Routy B. Impactul negativ al antibioticelor asupra rezultatelor la pacienții cu cancer tratați cu imunoterapie: un nou factor de prognostic independent? Ann. Oncol. Dezactivat. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2019; 30 : 1572–1579. doi: 10.1093 / annonc / mdz206. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Routy B., Le Chatelier E., Derosa L., Duong CPM, Alou MT, Daillère R., Fluckiger A., ​​Messaoudene M., Rauber C., Roberti MP, și colab. Microbiomul intestinal influențează eficacitatea imunoterapiei bazate pe PD-1 împotriva tumorilor epiteliale. Ştiinţă. 2018; 359 : 91–97. doi: 10.1126 / science.aan3706. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Tsay J.-CJ, Wu BG, Sulaiman I., Gershner K., Schluger R., Li Y., Yie T.-A., Meyn P., Olsen E., Perez L., și colab. Disbioza căilor respiratorii inferioare afectează progresia cancerului pulmonar. Cancer Discov. 2020 doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-20-0263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Gong J., Chehrazi-Raffle A., Placencio-Hickok V., Guan M., Hendifar A., ​​Salgia R. Microbiomul intestinal și răspunsul la inhibitorii punctului de control imunitar: strategii preclinice și clinice. Clin. Trad. Med. 2019; 8 : 9. doi: 10.1186 / s40169-019-0225-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Senghor B., Sokhna C., Ruimy R., Lagier JC Gut Microbiota Diversity according to Dietary Habits and Geographic Provenance. Zumzet. Microbiome J. 2018; 7-8 : 1-9. doi: 10.1016 / j.humic.2018.01.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Gnagnarella P., Caini S., Maisonneuve P., Gandini S. Carcinogenitatea consumului ridicat de carne și riscul de cancer pulmonar la nefumători: o meta-analiză cuprinzătoare. Nutr. Cancer. 2018; 70 : 1-13. doi: 10.1080 / 01635581.2017.1374420. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Lippi G., Mattiuzzi C., Cervellin G. Consumul de carne și riscul de cancer: o analiză critică a meta-analizelor publicate. Crit. Pr. Oncol. Hematol. 2016; 97 : 1-14. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2015.11.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Yan L., Sundaram S., Mehus AA, Picklo MJ Hrănirea restricționată în timp atenuează metastazarea spontană bogată în grăsimi a carcinomului pulmonar Lewis la șoareci. Anticancer Res. 2019; 39 : 1739–1748. doi: 10.21873 / anticanres.13280. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Huerta-Yepez S., Tirado-Rodriguez A., Montecillo-Aguado MR, Yang J., Hammock BD, Hankinson O. Inducții dependente de receptorul hidrocarburii arilice ale acidului gras polinesaturat Omega-3 și Omega-6 Act invers asupra Progresia tumorii. Știință. Rep. 2020; 10 : 7843. doi: 10.1038 / s41598-020-64146-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Serini S., Trombino S., Oliva F., Piccioni E., Monego G., Resci F., Boninsegna A., Picci N., Ranelletti FO, Calviello G. Acidul docosahexaenoic induce apoptoza în celulele cancerului pulmonar prin creșterea MKP-1 și P-ERK1-2 și p-P38 Expression-Regulating down. Apoptoza. 2008; 13 : 1172–1183. doi: 10.1007 / s10495-008-0246-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Zajdel A., Wilczok A., Tarkowski M. Efectele toxice ale acizilor grași polinesaturați N-3 din celulele pulmonare umane A549. Toxicol. Vitro. 2015; 30 : 486–491. doi: 10.1016 / j.tiv.2015.09.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Yin Y., Sui C., Meng F., Ma P., Jiang Y. Acidul gras polinesaturat Omega-3 Acidul docosahexaenoic inhibă proliferarea și progresia celulelor canceroase pulmonare fără celule mici prin inactivarea reactivă a oxigenului, mediată de specii. a căii PI3K / Akt. Sănătate lipidică Dis. 2017; 16 : 87. doi: 10.1186 / s12944-017-0474-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Ratajczak W., Rył A., Mizerski A., Walczakiewicz K., Sipak O., Laszczyńska M. Potențial imunomodulator al acizilor grași cu lanț scurt derivat din microbiomi intestinali (SCFAs) Acta Biochim. Pol. 2019; 66 : 1-12. doi: 10.18388 / abp.2018_2648. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Hoffman-Goetz L., Pervaiz N., Packer N., Guan J. Freewheel Training scade Pro- și crește expresia anti-inflamatorie a citokinelor la limfocitele intestinale de șoarece. Creier. Comportă-te. Imun. 2010; 24 : 1105–1115. doi: 10.1016 / j.bbi.2010.05.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Hoffman-Goetz L., Quadrilatero J. Exercițiul cu banda de alergat la șoareci crește pierderea limfocitelor intestinale prin apoptoză. Acta Physiol. Scand. 2003; 179 : 289–297. doi: 10.1046 / j.1365-201X.2003.01176.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Marchesi JR, Adams DH, Fava F., Hermes GDA, Hirschfield GM, Hold G., Quraishi MN, Kinross J., Smidt H., Tuohy KM și colab. Microbiota intestinală și sănătatea gazdei: o nouă frontieră clinică. Intestin. 2016; 65 : 330–339. doi: 10.1136 / gutjnl-2015-309990. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Allen JM, Mailing LJ, Cohrs J., Salmonson C., Fryer JD, Nehra V., Hale VL, Kashyap P., White BA, Woods JA Exercițiul de antrenament indus de modificarea microbiotei intestinului persistă după colonizarea și atenuează microbiota. răspunsul la colita indusă chimic la șoarecii gnotobiotici. Microbi intestinali. 2018; 9 : 115–130. doi: 10.1080 / 19490976.2017.1372077. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Ming L., Fang Y., Xiaohui C., Huan Z., Xiaoqing W., Yinhui L., Yuanyu L., Li T., Jieli Y., Shu W., și colab. Modificarea microbiomului intestinal la pacienții cu cancer pulmonar. bioRxiv. 2019: 640359. doi: 10.1101 / 640359. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Grosicki GJ, Fielding RA, Lustgarten MS Gut Microbiota contribuie la modificări legate de vârstă în dimensiunea, compoziția și funcția musculaturii scheletice: baza biologică pentru o axă intestinală. Calcif. Țesut Int. 2018; 102 : 433-442. doi: 10.1007 / s00223-017-0345-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Frost RA, Nystrom GJ, Lang CH Lipopolizaharida reglează expresia citokinelor proinflamatorii la mioblastele șoarecilor și la mușchii scheletici. A.m. J. Fiziol. Integr. Comp. Fiziol. 2002; 283 : R698 – R709. doi: 10.1152 / ajpregu.00039.2002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Enoki Y., Watanabe H., Arake R., Sugimoto R., Imafuku T., Tominaga Y., Ishima Y., Kotani S., Nakajima M., Tanaka M., și colab. Sulfatul de indoxil potențează atrofia musculaturii scheletice prin inducerea expresiei oxidative mediată de stres a miostatinei și a Atroginei-1. Știință. Rep. 2016; 6 : 32084. doi: 10.1038 / srep32084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Picca A., Fanelli F., Calvani R., Mulè G., Pesce V., Sisto A., Pantanelli C., Bernabei R., Landi F., Marzetti E. Disbioză intestinală și îmbătrânirea musculară: căutarea unui roman Ținte împotriva sarcopeniei. Mediat. Inflamație. 2018; 2018 : 7026198. doi: 10.1155 / 2018/7026198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Griffiths EA, Duffy LC, Schanbacher FL, Qiao H., Dryja D., Leavens A., Rossman J., Rich G., Dirienzo D., Ogra PL In Vivo Effects of Bifidobacteria and Lactoferrin on Gut Endotoxin Concentration and Mucosal Imunitate la șoareci Balb / c. Săpa. Dis. Știință. 2004; 49 : 579–589. doi: 10.1023 / B: DDAS.0000026302.92898.ae. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Bindels LB, Beck R., Schakman O., Martin JC, De Backer F., Sohet FM, Dewulf EM, Pachikian BD, Neyrinck AM, Thissen J.-P., și colab. Restabilirea nivelurilor specifice de lactobacili scade markerii de inflamație și de atrofie musculară într-un model de șoarece de leucemie acută. Plus unu. 2012; 7 : e37971. doi: 10.1371 / journal.pone.0037971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Jurnalul Internațional de Cercetare a Mediului și Sănătate Publică sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

PMC7967729

Flora intestinala (probioticele ) in tratarea covid-19

Provocări în gestionarea infecției cu SARS-CoV2: rolul bacterioterapiei orale ca strategie terapeutică complementară pentru a evita progresia COVID-19

Gabriella d’Ettorre  , Giancarlo Ceccarelli  , Massimiliano Marazzato 1 , Giuseppe Campagna 2 , Claudia Pinacchio 1 , Francesco Alessandri 3 , Franco Ruberto 3 , Giacomo Rossi 4 , Luigi Celani 1 , Carolina Scagnolari 5 , Cristina Mastropietro 1 , Vito Trinchieri 1 , Gregorio Egidio Recchia 1 , Vera Mauro 1Guido Antonelli 5 , Francesco Pugliese 3 și Claudio Maria Mastroianni 1

  • 1 Departamentul de Sănătate Publică și Boli Infecțioase, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia
  • 2 Departamentul de Medicină Clinică și Moleculară, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia
  • 3 Departamentul de anestezie și medicină de terapie intensivă, Universitatea Sapienza din Roma, Roma, Italia
  • 4 Scoala de Biostiinte, Universitatea de Medicina Veterinara din Camerino, Camerino, Italia
  • 5 Laborator de virologie, Departamentul de Medicină Moleculară, afiliat la Istituto Pasteur Italia – Fundația Cenci Bolognetti, Universitatea Sapienza, Roma, Italia

Context: Tulburările gastro-intestinale sunt frecvente în COVID-19 și s-a presupus că SARS-CoV-2 are impact asupra florei microbiene ale gazdei și a inflamației intestinului, infectând celulele epiteliale intestinale. Deoarece în prezent nu există terapii codificate sau linii directoare pentru tratamentul COVID-19, acest studiu a avut ca scop evaluarea rolului posibil al unei bacterioterapii orale specifice ca strategie terapeutică complementară pentru a evita progresia COVID-19.

Metode: Oferim un raport de 70 de pacienți pozitivi pentru COVID-19, internați între 9 martie și 4 aprilie 2020. Toți pacienții au avut febră, au necesitat terapie cu oxigen neinvaziv și au prezentat o implicare pulmonară CT la imagistică mai mare de 50%. Patruzeci și doi de pacienți au primit hidroxiclorochină, antibiotice și tocilizumab, singure/monoterapii sau în combinație. Un al doilea grup de 28 de subiecți a primit aceeași terapie cu adăugare de bacterioterapie orală, utilizând o formulare multistrain/multitulpini (de bacterii intestinale)

Rezultate: Cele două cohorte de pacienți au fost comparabile pentru vârstă, sex, valori de laborator, patologii concomitente și modalitatea de susținere a oxigenului. În termen de 72 de ore, aproape toți pacienții tratați cu bacterioterapie au prezentat remisiunea diareei și a altor simptome, comparativ cu mai puțin de jumătate din grupul care nu a fost suplimentat.

Riscul estimat de a dezvolta insuficiență respiratorie a fost de opt ori mai mic la pacienții care au primit bacterioterapie orală. Atât prevalența pacienților transferați la ATI, cât și mortalitatea au fost mai mari în rândul pacienților care nu au fost tratați cu bacterioterapie orală.

Concluzii: O formulare bacteriană specifică a arătat un impact semnificativ ameliorator asupra condițiilor clinice ale pacienților pozitivi pentru infecția cu SARS-CoV-2. Aceste rezultate subliniază, de asemenea, importanța axei intestin-plămân în controlul bolii COVID-19.

Introducere

Înțelegerea procesului invaziv al SARS-COV-2 este esențială. Știm că punctele de intrare ale virusului în organism, cum ar fi receptorii ACE2, sunt enzime care sunt legate de celulele intestinale. Coronavirusurile își schimbă în mod constant tiparele de legare pe măsură ce evoluează, iar ținta potențială din plămâni variază, de asemenea, dar nu și în intestinul subțire, unde rămâne constantă. Prin urmare, celulele mucoasei intestinale (enterocite) ar putea fi un rezervor pentru coronavirusuri ( 1 ). În faza acută, doar 10% dintre pacienții cu boală coronavirus 19 (COVID-19) prezintă ADNc viral în sânge, dar aproape 50% dintre ei îl excretă în scaune. Forma infecțioasă a virusului a fost chiar identificată de mai multe ori, sugerând că calea orofecală este un mod de contaminare ( 1). Implicarea intestinului ar putea explica variația mare a încărcăturii virale de la un test la altul la aceeași persoană ca și cum virusul s-ar ascunde acolo ( 2 ). Cercetătorii chinezi au investigat modificările microbiotei la pacienții care au murit pentru infecția cu COVID-19. Secvențierea microbiotei lor a relevat o scădere semnificativă a bifidobacteriilor și lactobacililor , principalele familii de bacterii simbiotice, precum și o creștere a bacteriilor oportuniste precum  Corynebacterium  sau  Ruthenibacterium 1 ). Disbioza intestinală are un impact imun de lungă durată asupra sistemului imunitar pulmonar ( 3) și, prin urmare, ar putea fi un risc suplimentar pentru suferința respiratorie indusă de COVID-19. În acest context, utilizarea bacterioterapiei orale ar putea fi o opțiune. Unele tulpini de lactobacili și bifidobacterii au un rol protector împotriva virusului gripal, rinovirusului, virusului sincițial respirator, adenovirusului și pneumovirusului ( 4 , 5). Raportăm aici observația noastră asupra pacienților suplimentați cu bacterioterapie orală în plus față de tratamentul actual anti-COVID-19 (hidroxiclorochină, azitromicină, tocilizumab). Grupul de comparație a fost subiecții COVID-19 pozitivi care nu au fost tratați cu bacterioterapie orală, internați în aceeași clinică în același timp. Rezultatele noastre subliniază importanța axei intestin-plămân în controlul bolii COVID-19 ( 6 , 7 ).

Studiata populație, setările și culegerea datelor

Pacienții evaluați în acest studiu au fost internați la Departamentul de Boli Infecțioase, Policlinico Umberto I, Universitatea „Sapienza” din Roma, Italia, între 9 martie 2020 și 4 aprilie 2020 (unitate de îngrijire subintensivă pentru COVID-19). Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul de etică al Policlinico Umberto I (numărul aprobării / ID Prot. 109/20209). Toți pacienții stăteau acasă înainte de a fi direcționați la secția de urgență și de acolo la secția noastră. Tampoanele orofaringiene și nazofaringiene pentru diagnosticarea COVID-19 au fost efectuate în duplicat pentru gena SARS-CoV-2 E și S printr-o reacție în lanț cu transcriptază inversă polimerază (RT-PCR). Toți pacienții au fost pozitivi pentru COVID-19 și au îndeplinit următoarele criterii clinice: febră:> 37,5 ° C, nevoie de terapie cu oxigen neinvaziv și implicare CT pulmonară la imagistică mai mare de 50%.Au fost diagnosticați cu starea simptomatică a bolii COVID-19, care, totuși, la momentul evaluării nu necesita intubație endotraheală și ventilație mecanică invazivă. Terapia cu oxigen a fost administrată prin masca Venturi la pacienții cu respirație spontană; dacă hipoxemia a persistat, s-a aplicat presiunea continuă pozitivă a căilor respiratorii (CPAP). Dispneea a fost definită ca „o experiență subiectivă de disconfort respirator care constă în senzații calitativ distincte, care variază ca intensitate” (Dispneea a fost definită ca „o experiență subiectivă de disconfort respirator care constă în senzații calitativ distincte, care variază ca intensitate” (Dispneea a fost definită ca „o experiență subiectivă de disconfort respirator care constă în senzații calitativ distincte, care variază ca intensitate” (8 ). Diareea acută a fost definită ca un scaun cu un conținut crescut de apă, volum sau frecvență care durează <14 zile ( 9 ). Scanarea CT de înaltă rezoluție a fost utilizată pentru a identifica implicarea pulmonară în conformitate cu protocolul oficial de diagnostic și tratament (ediția a 6-a) declarat de Comisia Națională de Sănătate din China. Constatările CT tipice ale COVID-19 sunt (1) opacități de sticlă măcinată, (2) consolidare, (3) model reticular, (4) model de pavaj nebun ( 10)). Pacienții cu hipoxemie acută severă datorată pneumoniei COVID-19 și care au nevoie de ventilație mecanică invazivă au fost direcționați către Unitatea de terapie intensivă (UCI) a Policlinico Umberto I. Deoarece nu există, în prezent, terapii codificate sau îndrumări pentru tratamentul medical al COVID -19, pacienții au fost tratați cu hidroxiclorochină (HCQ) 200 mg bid, antibiotice (ABX) (azitromicină 500 mg) și doza de Tocilizumab (TCZ) este de 8 mg / kg (până la maxim 800 mg per doză) cu un interval de 12 ore de două ori, eventual plus oxigen. În plus față de tratamentele de mai sus, pacienții aleși aleatoriu au inițiat bacterioterapia orală pe 13 martie. Pentru fiecare pacient, indicele de comorbiditate Charlson ( 11), cerința de susținere a oxigenului, precum și valorile de laborator cuprinzând alanina aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (ALT), hemoglobină (Hb), pH, hidrogen carbonat (HCO-3HCO3-), Lactic presiune anhidrida acidului carbon și arterial (PaCO 2 ) au fost determinate la momentul inițial. Presiunea parțială observată a oxigenului arterial (PaO 2 ), fracția de oxigen inspirat FiO 2 , dispariția simptomelor asociate COVID-19, evenimentele adverse și numărul de pacienți transferați la ICU au fost colectate la 24 h, 48 h, 72 de ore și 7 zile de la începerea bacterioterapiei orale și a spitalizării pentru toți pacienții independent de tratamente. Pacienții au fost considerați pozitivi pentru insuficiență respiratorie atunci când s-a determinat PaO 2 / FiO 2raportul a fost <300. Deoarece aceasta este o colectare retrospectivă a datelor de urgență din viața reală, unele date de laborator nu erau disponibile. În special, în cazul îmbunătățirii semnificative a schimbului de gaze clinice și respiratorii, uneori clinicianul nu a repetat analiza de urmărire a gazelor din sânge, considerând că este o procedură invazivă dureroasă inutilă.

Bacterioterapie orală

Formularea administrată în acest studiu conținea: Streptococcus thermophilus DSM 32345 , L.acidophilus DSM 32241 , L. helveticus DSM 32242 , L. paracasei DSM 32243, L. plantarum DSM 32244, L. brevis DSM 27961, B. lactis DSM 32246, B lactis DSM 32247. Ormendes SA, Lausanne, Elveția, care a dăruit produsul Sivomixx® (SivoBiome® în SUA) este responsabilă pentru standardizarea produsului în ceea ce privește conținutul enzimatic, profilul biochimic și imunologic. 

Bacterioterapia orală a implicat utilizarea a 2.400 miliarde de bacterii pe zi. 

Formularea a fost administrată în trei doze egale pe zi.

Analize statistice

Nu s-au efectuat calcule privind mărimea eșantionului. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul χ 2 și s-au arătat ca frecvențe absolute și procent. Testul Shapiro – Wilk a fost utilizat pentru a testa normalitatea distribuției variabilelor continue. Când nu au fost distribuite în mod normal, transformarea logaritmică a fost efectuată în conformitate cu transformarea BoxCox cu -0,25 ≤ λ ≤ 0,25. Pentru variabilele continue distribuite în mod normal, valorile medii între două grupuri au fost comparate cu t Student-test și a arătat ca medie ± SD (deviație standard); pentru datele care nu au fost distribuite în mod normal, a fost utilizat testul Mann – Whitney și indicat ca median (25-75). Analiza longitudinală a datelor referitoare la insuficiența respiratorie în raport cu grupul „netratat vs. tratat” a fost efectuată de un model mixt general liniar cu procedura GLIMMIX considerând binarul ca distribuție și logitul ca funcție de legătură. Corecția Benjamini – Hochberg False Discovery Rate (FDR) a fost utilizată pentru a ține cont de testarea multiplelor ipoteze atunci când este necesar. Un p <0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând SAS v.9.4 și JMP v. 14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA).

Rezultate

Datele relative la 70 de subiecți pozitivi la testul SARS-CoV-2 (vârsta mediană, 59 de ani, interval interquartil, 50-70) au fost colectate în perioada 9 martie – 4 aprilie 2020. Niciunul dintre pacienți nu a călătorit recent în China sau Coreea de Sud sau Iranul. Pacienții nu au putut confirma dacă au avut contact cu persoane infectate cu COVID-19 și, de asemenea, nu au fost exacți în amintirea duratei exacte a simptomelor înainte de internarea în spital. Proporția de femei (29, 41,4%) a fost mai mică față de procentul de bărbați (41, 58,6%). Simptomatologia pacienților la internare a fost: febră (66, 94,3%), tuse (54, 77,1%), dispnee (44, 62,9%), cefalee (11, 15,7%), astenie (15, 21,4%), mialgie (4 , 5,7%), diaree (33, 47,1%), în timp ce 56 (80,0%), au prezentat comorbidități într-un interval de la 1 la 6. Un grup de 28 de subiecți au primit bacterioterapie orală (OB +),în timp ce un alt grup de 42 de indivizi care nu au fost suplimentați cu bacterioterapie orală (OB–) a fost grupul de comparație.tabelul 1arată caracteristicile pacienților la internare. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic între grupul OB + și OB – unul în ceea ce privește sexul, vârsta, AST, ALT, Hb, indicele de masă corporală (IMC) și indicele de comorbiditate Charlson la momentul inițial. Nu s-au găsit diferențe semnificative între grupuri și pentru parametrii respiratori, precum și pentru proporția subiecților care prezintă diaree, febră, tuse, dispnee, cefalee, astenie și mialgie. Mai mult, toți pacienții aveau semne clinice și radiologice compatibile cu pneumonia COVID-19 și aveau nevoie de asistență respiratorie în spital, dar nu de suport pentru resuscitare. Cele două grupuri de pacienți au fost omogene în raport cu proporția subiecților care au nevoie de suport neinvaziv de oxigen livrat prin masca Venturi în respirație spontană sau prin presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii (CPAP).TABELUL 1

Tabelul 1 . Caracteristicile grupurilor de pacienți obținute pe baza administrării bacterioterapiei.

În special, la admitere, o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu insuficiență respiratorie a fost prezentă în grupul tratat cu bacterioterapie orală în raport cu OB– (OB- 11/42, 26,2%; OB + 14/28, 50%; p = 0,042 ). Prin urmare, toți pacienții înscriși au fost clasificați în stadiul III (pneumonie severă – COVID sever-19) din clasificarea sindromică propusă de Societatea italiană de anestezie și resuscitare (SIAARTI) ( 12 ).

În ceea ce privește terapiile medicamentoase, ambele grupuri nu au diferit în ceea ce privește numărul, tipul și combinațiile de medicamente administrate în perioada de spitalizare ( Tabelul 2 ). Timpul mediu de la diagnostic la începutul administrării orale a bacterioterapiei a fost de 1 zi (min 0 – max 2) și durata tratamentului a fost de 14 zile pentru toți pacienții.MASA 2

Tabelul 2 . Terapii medicamentoase administrate grupurilor de subiecți, determinate de administrarea bacterioterapiei.

Administrarea bacteriană orală a fost asociată cu dispariția diareei la toți pacienții în decurs de 7 zile. Interesant este că o proporție mare de subiecți OB + (6/14, 42,9%) au rezolvat diareea în 24 de ore și aproape totalitatea (13/14, 92,9%) în 3 zileFigura 1A ). De asemenea, celelalte semne și simptome – febră, astenie, cefalee, mialgie și dispnee – considerate cumulativ, au prezentat o tendință similară, mai evidentă din a doua zi de bacterioterapieFigura 1B). În special, mai puțin de jumătate dintre pacienții care nu au fost tratați cu bacterioterapie au prezentat dispariția diareei sau a altor simptome în decurs de 7 zile. În ceea ce privește rezultatul respirator, prin aplicarea modelului mixt general liniar cu procedura GLIMMIX, am observat o diferență semnificativă în evoluția rezultatului respirator între grupul OB + și OB– ( p <0,001). După 7 zile de tratament, modelul calculat a arătat un risc de 8 ori semnificativ scăzut de a evolua o insuficiență respiratorie, cu necesitatea unui suport de resuscitare, adică, care necesită ventilație predispusă sau oxigenare a membranelor extracorporale (ECMO) pentru pacienții cărora li se administrează bacterioterapie OB– indiviziFigura 2 ).

vezi figurile in articol https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00389

Figura 1 . Graficele cu bare colorate pe baza administrării probiotice care arată dispariția diareei (A) , precum și a altor simptome (B) în diferite momente de timp. Corecția FDR Benjamini Hochberg a fost utilizată pentru a explica testarea ipotezelor multiple. S-a raportat, de asemenea, semnificația statistică între grup la nivelul alfa 0,05.

Figura 2 . Analiza datelor longitudinale pentru variabila respirație în raport cu grupul „OB– vs. OB +” efectuată de GLIMMIX. Pentru fiecare punct de timp, au fost raportate probabilitatea, intervalul de încredere 95% și semnificația statistică.

Prelungirea intervalului QT, anomaliile hepatice și renale și imunosupresia au fost monitorizate cu atenție, de asemenea, pentru tendința creșterii intervalului QT la pacienții tratați cu azitromicină. Nu s-au înregistrat evenimente adverse. Pacienții tratați cu Tocilizumab au raportat un sentiment de astenie după administrarea medicamentului și o reducere a tensiunii arteriale, care nu a necesitat niciun tratament medical. Începând cu 4 aprilie 2020, deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, grupul OB- a arătat o prevalență mai mare a pacienților transferați la ATI pentru ventilație mecanică (OB– vs. OB +; 2/42, 4,8% vs. 0/28, 0,0% ) sau ajungând la un rezultat letal (OB– vs. OB +; 4/42, 9,5% vs. 0/28, 0,0%). Prevalența observată a pacienților cu rezultat letal în cadrul grupului de control a fost în concordanță cu aceasta (medie ± SD 9,4 ± 1,7%;) înregistrat în Italia în perioada 9 martie – 4 aprilie 2020 (13 ). De asemenea, toți pacienții tratați cu bacterioterapie au supraviețuit bolii COVID-19 și niciunul nu a necesitat ventilație mecanică invazivă și internare în ATI.

Discuţie

Acest raport vine de la medicii din „tranșee” în timpul războiului italian împotriva infecției COVID-19. Urgența pandemiei COVID-19 a schimbat echilibrul dintre așteptarea dovezilor înainte de a decide dacă se administrează terapia sau se creează dovezi în timpul îngrijirii de rutină a pacientului, în favoarea celei de-a doua alegeri. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a permis o autorizație de utilizare de urgență pentru a prescrie hidroxiclorochina ( 14 ). OMS, CDC și FDA nu au luat o poziție cu privire la utilizarea Tocilizumab în COVID-19, chiar dacă Comisia Națională de Sănătate a Chinei o recomandă pentru utilizare la pacienții cu COVID-19, dar numai dacă sunt prezente niveluri crescute de IL-6 ( 15). De asemenea, clinicienii italieni utilizează o varietate de abordări empirice pentru gestionarea COVID-19, într-o metodă „învață în timp ce faci” ( 16). Există o nevoie urgentă de a determina care intervenții împotriva COVID-19 sunt cele mai bune, dar în absența studiilor clinice care să ghideze managementul, nu colectarea datelor din utilizarea terapiilor off-label este o oportunitate ratată. Aici raportăm un „instantaneu” asupra a 70 de pacienți internați la Departamentul de Boli Infecțioase în perioada 9 martie – 4 aprilie 2020. Un grup de pacienți a fost tratat cu hidroxiclorochină, Tocilizumab și antibiotice singure sau în combinație, în timp ce un al doilea grup dintre subiecți au fost administrați cu bacterioterapie orală în plus față de terapia medicamentoasă standard. Rezultatele au evidențiat o supraviețuire mai proastă, precum și un risc mai mare de transfer la o resuscitare intensivă pentru pacientul care nu este suplimentat cu bacterioterapie în raport cu cel suplimentat. De asemenea,riscul estimat de a dezvolta insuficiență respiratorie în timpul cursului COVID-19 a fost de peste opt ori mai mic în grupul tratat cu bacterioterapie orală, în raport cu cel netratat. În ceea ce privește celelalte semne și simptome asociate cu COVID-19, adică diaree, febră, tuse, dispnee, astenie, mialgia, o îmbunătățire semnificativă este deja evidentă după 24-48 de ore de la începerea bacterioterapiei. Există potențiale comunicații anatomice și căi complexe care implică axa intestin-plămân (GLA) (mialgia, o îmbunătățire semnificativă este deja evidentă după 24-48 de ore de la începerea bacterioterapiei. Există potențiale comunicații anatomice și căi complexe care implică axa intestin-plămân (GLA) (mialgia, o îmbunătățire semnificativă este deja evidentă după 24-48 de ore de la începerea bacterioterapiei. Există potențiale comunicații anatomice și căi complexe care implică axa intestin-plămân (GLA) (5 ). Sistemul limfatic mezenteric este calea intre plamani si intestin, prin care bacteriile intacte, fragmente sau metaboliți ai acestora pot traversa bariera intestinală pentru a ajunge la circulația sistemică și poate influența răspunsul imun pulmonare ( de 17 – de 19 ). Metaboliții intestinali afectează în mod semnificativ nu numai imunitatea intestinală locală, ci și alte organe prin sistemul limfatic și circulator. De exemplu, acizii grași cu lanț scurt (SCFA) produși în principal prin fermentarea bacteriană a fibrelor alimentare, acționează în plămâni ca semnalizare pentru atenuarea răspunsurilor inflamatorii și alergice ( 20 , 21 ). Șoarecii cu deficit de receptor SCFA prezintă răspunsuri inflamatorii crescute în modele experimentale de astm (19 ). Celulele umane posedă sisteme de apărare antioxidantă pentru protecția lor împotriva speciilor reactive de oxigen (ROS) generate de viruși; cu toate acestea, infecțiile virale deseori inhibă un astfel de răspuns ( 22 ). Nu există niciun motiv să credem că acest lucru nu este valabil și pentru COVID-19 ( 23 ). Am emis ipoteza că la pacienții infectați cu COVID-19, o formulare bacteriană cu profilul biochimic și imunologic „adecvat” ar putea declanșa mai multe funcții biologice de protecție. Tulpinile bacteriene prezente în produsul pe care l-am administrat îmbunătățesc producția atât a factorului nuclear eritroid 2p45 legat de factorul 2 (Nrf2), cât și a țintei sale hemo oxigenază-1 (HO-1) ( 24). Aceste molecule exercită activitate antivirală printr-o reducere a stresului oxidativ. Nrf2 și HO-1 au activitate antivirală semnificativă împotriva unei largi varietăți de virusuri, inclusiv virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul gripal, virusul sincițial respirator, virusul dengue și virusul Ebola, printre altele ( 25 – 29 ). În special, proprietățile benefice ale expresiei HO-1 au fost raportate pentru virușii care produc boli pulmonare. Șoarecii care supraexprimă HO-1 în plămâni prezintă mai puțină infiltrare de celule inflamatorii în plămâni și scăderea apoptozei celulelor epiteliale respiratorii, în comparație cu șoarecii de control. Prin urmare, expresia HO-1 previne un răspuns imun exacerbat în acest țesut și deteriorarea ulterioară ( 26). Colectarea datelor clinice, examinarea și îngrijirea pacienților cu COVID-19 este o provocare pentru riscul transmiterii virusului. COVID-19 este prezent în scaune, chiar și la pacienții externați, cu potențială recurență și transmitere a virusului ( 30 , 31). Inițiativa noastră a avut ca scop modularea axei intestin-plămân, facilitarea gestionării pacienților și, eventual, determinarea rezultatului infecției pulmonare. Bacterioterapia orală a arătat un impact semnificativ statistic asupra condițiilor clinice ale pacienților cu COVID-19. Având în vedere diferitele rezultate și neetic pentru a priva un procent de pacienți cu COVID-19 de șansa de a primi bacterioterapie orală, nu am inclus mai mulți pacienți sau am extins timpul de observare. În așteptarea rezultatelor studiilor clinice de confirmare, acest raport vizează furnizarea unei sugestii intermediare pentru îmbunătățirea managementului bolii COVID-19, ținând cont de faptul că diferite preparate bacteriene pot avea rezultate destul de diferite ( 32 ).

Declarație privind disponibilitatea datelor

Toate seturile de date prezentate în acest studiu sunt incluse în articol / material suplimentar.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Comitetul de Etică al Policlinico Umberto I. Pacienții / participanții și-au acordat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuțiile autorului

Gd’E, GCe și MM au contribuit substanțial la concepția și proiectarea studiului și interpretării și au scris manuscrisul. GCa, CP, FA, FR, GR, LC, CS, CM, VT, GER și VM au contribuit substanțial la achiziția de date și la analiză. GA, FP și CMM au elaborat sau furnizat o revizuire critică a articolului și au oferit aprobarea finală a versiunii de publicat. GR a contribuit substanțial la interpretarea datelor.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Autorii doresc să-i mulțumească prof. Claudio De Simone pentru sugerarea raționamentului studiului și a dozelor de bacterioterapie orală administrată. Mulțumim tuturor celor din grupul de studiu pentru terapie intensivă COVID-19 și din grupul de studiu pentru bolile infecțioase COVID-19 de la Universitatea La Sapienza din Roma care au asistat la îngrijirea pacienților din acest program. Ne exprimăm solidaritatea față de cei care sunt sau au fost bolnavi cu COVID-19, lucrătorii din domeniul sănătății din primele linii ale acestei pandemii.

Abrevieri

ABX, antibiotice; ALT, alanina aminotransferază; ALT, aspartat aminotransferază; CI, interval de încredere; COVID-19, boala coronavIrus 19; CPAP, presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii; ECMO, oxigenare cu membrană extracorporală; FDR, rata de descoperire falsă; GLA, axa plămânului intestinal; Hb, hemoglobină; HCQ, hidroxiclorochină; HIV, virusul imunodeficienței umane; HO-1, Hemoxigenază-1; ICU, Unitatea de terapie intensivă; IRQ, gama interquartile; Nrf2, factorul eritroid 2p45 legat de factorul nuclear 2; OB–, grup de bacterioterapie orală neadministrat; OB +, grup administrat de bacterioterapie orală; ROS, specii reactive de oxigen; SCFA, acizi grași cu lanț scurt; TCZ, Tocilizumab.

Referințe

1. Feng Z, Wang Y, Qi W. Intestinul subțire, un loc subestimat al infecției cu SARS-CoV-2: de la efectul de regină roșie la probiotice. Preimprimări. (2020). doi: 10.20944 / preprints202003.0161.v1

Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Lilei Yu, Tong Y, Shen G, Fu A, Lai Y, Zhou X și colab. Imunodepletie cu hipoxemie: un subtip potențial cu risc crescut al bolii coronavirus 2019. medRxiv. (2020). doi: 10.1101 / 2020.03.03.20030650

Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Chiu L, Bazin T, Truchetet ME, Schaeverbeke T, Delhaes L, Pradeu T. Microbiota de protecție: de la localizată la co-imunitate de lungă durată. Front Immunol. (2017) 8: 1678. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01678

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. Efecte probiotice asupra incidenței și duratei simptomelor asemănătoare gripei și a gripei la copii. Pediatrie august (2009) 124: e172-9. doi: 10.1542 / peds.2008-2666

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Li N, Ma WT, Pang M, Fan QL, Hua JL. Microbiota comensală și infecția virală: o analiză cuprinzătoare. Front Immunol. (2019) 10: 1551. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01551

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Enaud R, Prevel R, Ciarlo E, Beaufils F, Wieërs G, Guery B, și colab. Axa intestin-plămân în sănătatea și bolile respiratorii: un loc pentru crosstalks inter-organ și inter-regat. Microbiolul infectează celula frontală. (2020) 10: 9. doi: 10.3389 / fcimb.2020.00009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Dumas A, Bernard L, Poquet Y, Lugo-Villarino G, Neyrolles O. Rolul microbiotei pulmonare și a axului intestin-plămân în bolile infecțioase respiratorii. Microbiol celular. (2018) 20: e12966. doi: 10.1111 / cmi.12966

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Laviolette L, Laveneziana P. Dispnee: o abordare multidimensională și multidisciplinară. Eur Respir J. (2014) 43: 1750–62. doi: 10.1183 / 09031936.00092613

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Barr W, Smith A. Diaree acută. Sunt medic Fam. (2014) 89: 180-9.

PubMed Abstract | Google Scholar

10. Ye Z, Zhang Y, Wang Y și colab. Manifestările CT toracice ale noii boli coronavirus 2019 (COVID-19): o revizuire picturală. Eur Radiol. (2020) 1-9. doi: 10.1007 / s00330-020-06801-0. [Epub înainte de tipărire].

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. O nouă metodă de clasificare a comorbidității prognostice în studii longitudinale: dezvoltare și validare. J Dis cronice. (1987) 40: 373-83. doi: 10.1016 / 0021-9681 (87) 90171-8

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. SIAARTI. Percorso assistenziale per il paziente affetto da COVID-19 Sezione 1 – Procedure area critica – versione 02 . (2020) Disponibil online la: http://www.siaarti.it/SiteAssets/News/COVID19%20-%20documenti%20SIAARTI/Percorso%20COVID-19%20-%20Sezione%201%20-%20Procedura%20Area% 20Critica% 20-% 20Rev% 202.0.pdf (accesat la 14 iunie 2020).

Google Scholar

13. Sursa: Departamentul italian de protecție civilă . Disponibil online la: http://opendatadpc.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/b0c68bce2cce478eaac82fe38d4138b1 (accesat la 10 aprilie 2020).

Google Scholar

14. Wilson KC, Chotirmall SH, Bai C, Rello J. COVID-19: Orientări provizorii privind managementul în așteptarea dovezilor empirice . Disponibil online la: www.thoracic.org/professionals/clinicalresources/disease-related-resources/covid-19-guidance.pdf (accesat la 3 aprilie 2020).

Google Scholar

15. Alhazzani W, Moller MH, Arabi Y, Loeb M, Gong MN, Fan M, și colab. Campania de supraviețuire a sepsisului: linii directoare privind managementul adulților cu boală coronariană cu boală critică 2019 (COVID-19). Terapie intensivă Med . (2020) 28 1-34. doi: 10.1097 / CCM.0000000000004363

Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Angus DC. Optimizarea schimbului dintre învățare și lucru într-o pandemie. JAMA. (2020) 323: 1895–6. doi: 10.1001 / jama.2020.4984

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Bingula R, Filaire M, Radosevic-Robin N, Bey M, Berthon JY, Bernalier-Donadille A, și colab. Turbulența dorită? Axa intestin-plămân, imunitate și cancer pulmonar. J. Oncol. (2017) 2017: 5035371. doi: 10.1155 / 2017/5035371

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. McAleer JP, Kolls JK. Contribuțiile microbiomului intestinal în imunitatea pulmonară. Eur J Immunol . (2018) 48: 39–49. doi: 10.1002 / eji.201646721

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C, și colab. Metabolismul microbiotei intestinale a fibrelor alimentare influențează boala alergică a căilor respiratorii și hematopoieza. Nat Med. (2014) 20: 159-66. doi: 10.1038 / nm.3444

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Cait A, Hughes MR, Antignano F, Cait J, Dimitriu PA, Maas KR, și colab. Inflamația pulmonară alergică determinată de microbiomi este ameliorată de acizii grași cu lanț scurt. Imunol mucosal. (2018) 11: 785-95. doi: 10.1038 / mi.2017.75

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Anand S, Mande SS. Dieta, microbiota și conexiunea intestin-plămân. Microbiol frontal. (2018) 9: 2147. doi: 10.3389 / fmicb.2018.02147

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Hosakote YM, Jantzi PD, Esham DL, Spratt H, Kurosky A, Casola A și colab. Inhibarea mediată de virali a enzimelor antioxidante contribuie la patogeneza bronșiolitei virale respiratorii sincitiale severe. Am J Respir Crit Care Med. (2011) 183: 1550–60. doi: 10.1164 / rccm.201010-1755OC

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Zhang R, Wang X, Ni L, Di X, Ma B, Niu S și colab. COVID-19: Melatonina ca potențial tratament adjuvant. Life Science. (2020) 250: 117583. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.117583

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Castelli V, Angelo M, Lombardi F, Alfonsetti M, Antonosante A, și colab. Efectele formulării probiotice SLAB51 în modele in vitro și in vivo ale bolii Parkinson. Îmbătrânire (Albany NY). (2020) 12: 4641–59. doi: 10.18632 / aging.102927

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Devadas K, Dhawan S. Activarea Hemin ameliorează infecția cu HIV-1 prin inducția hemogenigenazei-1. J Immunol. (2006) 176: 4252–7 doi: 10.4049 / jimmunol.176.7.4252

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Hashiba T, Suzuki M, Nagashima Y, Suzuki S, Inoue S, Tsuburai T și colab. Transferul mediat de adenovirus de hemoxigenază-1 cADN atenuează leziunile pulmonare severe induse de virusul gripal la șoareci. Gene Ther. (2001) 8: 1499–507 doi: 10.1038 / sj.gt.3301540

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Espinoza JA, León MA, Céspedes PF, Gómez RS, Canedo-Marroquín G, Riquelme SA și colab. Hemoxigenaza-1 modulează replicarea virusului respirator sincitial uman și patogeneza pulmonară în timpul infecției. J Immunol. (2017) 199: 212-23 doi: 10.4049 / jimmunol.1601414

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Tseng CK, Lin CK, Wu YH, Chen YH, Chen WC, Young KC și colab. Hemoxigenaza umană 1 este un factor potențial al celulei gazdă împotriva replicării virusului dengue. Sci Rep. (2016) 6: 32176. doi: 10.1038 / srep32176

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Hill-Batorski L, Halfmann P, Neumann G, Kawaoka Y. Enzima citoprotectoră hem oxigenază-1 suprimă replicarea virusului Ebola. J Virol. (2013) 87: 13795–802. doi: 10.1128 / JVI.02422-13

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Leung WK, To KF, Chan PK, Chan HL, Wu AK, Lee N și colab. Implicarea enterică a infecției coronavirus asociate sindromului respirator acut sever. Gastroenterologie. (2003) 125: 1011-7. doi: 10.1016 / S0016-5085 (03) 01215-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

31. Infusino F, Marazzato M, Mancone M, Fedele F, Mastroianni CM, Severino P, și colab. Suplimentarea dietei, probiotice și nutraceutice în infecția cu SARS-CoV-2: o analiză a scopului. Nutrienți . (2020) 12: E1718. doi: 10.3390 / nu12061718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Freedman SB, Schnadower D, Tarr PI. Enigmul probiotic: confuzie de reglementare, studii conflictuale și probleme de siguranță. JAMA. (2020) 323: 823–4. doi: 10.1001 / jama.2019.22268

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: COVID-19, SARS-CoV-2, bacterioterapie, probiotic, lactobacil, ax intestin-plămân, intestin

Citat: d’Ettorre G, Ceccarelli G, Marazzato M, Campagna G, Pinacchio C, Alessandri F, Ruberto F, Rossi G, Celani L, Scagnolari C, Mastropietro C, Trinchieri V, Recchia GE, Mauro V, Antonelli G, Pugliese F și Mastroianni CM (2020) Provocări în gestionarea infecției cu SARS-CoV2: rolul bacterioterapiei orale ca strategie terapeutică complementară pentru a evita progresia COVID-19. Față. Med. 7: 389. doi: 10.3389 / fmed.2020.00389

Primit: 09 mai 2020; Acceptat: 22 iunie 2020;
Publicat: 07 iulie 2020.

Editat de:Alessandro Russo , Universitatea din Pisa, Italia

Revizuite de:Antonio Vena , Universitatea din Genova, Italia
Alice Picciarella , Policlinico Casilino, Italia

Copyright © 2020 d’Ettorre, Ceccarelli, Marazzato, Campagna, Pinacchio, Alessandri, Ruberto, Rossi, Celani, Scagnolari, Mastropietro, Trinchieri, Recchia, Mauro, Antonelli, Pugliese și Mastroianni. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Giancarlo Ceccarelli, giancarlo.ceccarelli@uniroma1.it

https://www.nutraingredients.com/Article/2020/07/21/Probiotic-blend-may-act-to-halt-coronavirus-development

Asocierea dintre Microbiota intestinala și tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză

Psihiatrie frontală . 2019; 10: 473.
Publicat online 2019 iulie 17. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00473
PMCID: PMC6673757
PMID: 31404299
Mingyu Xu , 1 Xuefeng Xu , 2 Jijun Li , 3 și Fei Li 1, 4, *

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) se caracterizează prin comportament stereotip și deficite în comunicare și interacțiuni sociale. Disfuncția gastrointestinală (GI) este o comorbiditate asociată cu ASD, ceea ce implică un rol potențial al microbiotei intestinale în fiziopatologia ASD GI. Mai multe studii recente au descoperit că indivizii autiști adăpostesc o microbiotă intestinală modificată. În unele cazuri, remodelarea microbiotei intestinale prin administrarea de antibiotice și terapia de transfer de microbiote a atenuat simptomele de TSA. Cu toate acestea, există puține consensuri asupra speciilor bacteriene specifice care sunt modificate în mod similar în cadrul studiilor individuale. Scopul acestui studiu este de a rezuma datele publicate anterior și de a analiza modificarea abundenței relative a genelor bacteriene din microbiota intestinală la controale și indivizi cu ASD folosind meta-analiză.

Am analizat nouă studii, inclusiv 254 de pacienți cu ASD, și am constatat că copiii cu ASD au un procent mai mic de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Parabacteroides  și un procent mai mare de Faecalibacterium în microflora detectată în comparație cu martorii. În schimb, copiii cu TSA au avut o abundență mai mică de Enterococcus ,  Escherichia coli , Bacteroides și Bifidobacterium și o abundență mai mare de Lactobacillus . 

Această metaanaliză sugerează o asociere între ASD și alterarea compoziției microbiotelor și necesită studii suplimentare de cohortă pentru a evalua asocierea modificărilor bacteriene cu simptomele ASD, care ar furniza dovezi suplimentare pentru tratamentul microbiologic precis al ASD.

Introducere

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este o tulburare neurodezvoltată caracterizată prin comportament stereotip și deficite în comunicare și interacțiuni sociale. ASD este extrem de eterogenă și etiologia sa este neclară. Studiile anterioare au relevat mai multe cauze potențiale ale acestei boli, cum ar fi anomalii genetice, dregregarea sistemului imunitar, inflamații și factori de mediu ( 1 – 5 ). Problemele gastrointestinale (GI), inclusiv constipația, durerile abdominale, gazoza, diareea și flatulența, sunt simptome comune asociate cu TSA într-un interval de prevalență cuprins între 23% și 70% ( 4 , 6 – 8 ). Cu toate că nu există dovezi directe că simptomele GI și ASD au o relație cauză-efect, studiile au sugerat că intestinul are un rol important în etiologia ASD ( 9 ). Recent, interacțiunile dintre intestin și creier în ASD au primit o atenție considerabilă ( 10 – 12 ). De-a lungul mileniilor, microbiota selectată a devenit rezidentă în tractul GI uman, care este integrat cu sistemul imunitar, metabolismul și sistemul nervos ( 13 , 14 ). Aceste bacterii adaptate la intestin și metaboliții lor ar putea avea un rol critic în fiziopatologia ASD. Studiile efectuate asupra rozătoarelor au indicat că microbiota intestinală pare să influențeze dezvoltarea comportamentelor emoționale și a sistemelor neurotransmițătorului creierului, sugerând în continuare existența unei axe microbiota intestin-creier ( 15-18 ). Microbiota intestinală și-a asumat poziția corectă ca o componentă critică a axei creier-intestin, evidențiind impactul potențial asupra comportamentului și dispoziției la nivelul sistemului nervos central ( 10 ). Mai mult, în unele cazuri, remodelarea microbiotei intestinale prin administrarea de antibiotice și terapia de transfer de microbiote ar fi atenuat simptomele ASD ( 19 ). Aplicarea probioticelor ar putea influența compoziția microbiotei și funcția barierei intestinale și poate modifica răspunsurile imune ale mucoasei ( 20 ). Există mai multe mecanisme posibile legate de microbii implicate în ASD, cum ar fi descompunerea indusă de disbiosis a integrității intestinului ( 21 , 22 ), producția de toxine ( 23 ) și anomaliile imunologice ( 24 ) și metabolice ( 23 ). O schimbare microbiană în intestinul șoarecilor produce schimbări în metaboliții serici și induce un fenotip comportamental autist ( 25 ). În plus, multe studii au raportat disbiosis a microbiotei intestinale la persoanele cu ASD ( 26 – 28 ). Cu toate acestea, diferiți cercetători au raportat diverse rezultate. De exemplu, Kang și colab. a raportat un procent mai mare de Bacteroizi din microflora totală detectată la copiii cu ASD, în timp ce Strati și colab. a demonstrat un procent mai mic de Bacteroizi la copiii cu TSA comparativ cu controalele ( 29 , 30 ). Datorită datelor conflictuale disponibile în prezent, este necesară o investigare suplimentară a asocierii dintre microbiota intestinală și ASD. Pentru a înțelege mai bine efectul microbilor intestinali asupra ASD, am efectuat o meta-analiză pentru a evalua diferențele dintre populațiile microbiene între pacienții cu ASD și controalele adaptate vârstei. Astfel de informații sunt utile pentru a proiecta noi strategii terapeutice pentru modularea populațiilor microbiene intestinale la pacienții cu TSA.

Materiale si metode

Strategia de căutare și criteriile de incluziune

Până în iulie 2017 am efectuat o căutare sistematică în literatură a bazelor de date PubMed, Web of Science și Cochrane, folosind următorii termeni: „autism (tulburare a spectrului de autism) și microbiota” sau „microbiome” sau „disbiozie”, conform articolelor de raportare preferate pentru Recenzii sistematice și meta-analize (PRISMA), linii directoare ( 31 ). Rezumatele identificate în această căutare au fost analizate pentru a elimina studiile clar irelevante. Criteriile de includere a studiului au fost următoarele: 1) studii prospective și retrospective de observație, studii de caz-control sau studii de cohortă; 2) investigarea bacteriilor intestinale la copiii diagnosticați cu autism sau ASD; 3) inclusiv informații despre mărimea eșantionului și prevalența bacteriilor specifice evaluate; și 4) scrise în engleză. Au fost excluse studii despre subiecți non-umani, precum și recenzii, rapoarte de caz și publicații duplicate. Au fost incluse toate articolele care furnizează suficiente informații despre relația dintre microbiota intestinală și ASD.

Rezultatul interesului a fost asocierea dintre ASD și microbiota intestinală. Definiția ASD s-a bazat pe diagnosticul medicului, în conformitate cu Clasificarea statistică internațională a bolilor și problemelor de sănătate conexe, a zecea revizuire sau a unui istoric al TDA raportat de părinții copiilor. Evaluările biodiversității și compoziției microbiotei s-au bazat pe testarea probelor de scaun folosind metode dependente de cultură ( 32 , 33 ), reacție în lanț în timp real a polimerazei (PCR) ( 34 ), hibridizare fluorescentă in situ (FISH) ( 35 ) și pirosequencing pentru genele acidului ribonucleic ribosomal 16S gene (rRNA) ( 23 , 29 , 30 , 36 , 37 ). Pentru realizarea metaanalizelor, au fost utilizate cel puțin trei studii pentru evaluarea bacteriilor. Pentru a menține coerența în cadrul prezentei meta-analize, toate informațiile bacteriene au fost revizuite și selectate înainte de analizele finale, incluzând taxonomia bacteriană, procentul și abundența relativă. În general, bacteriile intestinale au fost clasificate la diferite niveluri taxonomice de la filum (nivel taxonomic ridicat) la gen (nivel taxonomic scăzut). Pentru consecvență, studiile incluse au fost analizate la nivel de gen. Am contactat investigatorii studiilor eligibile dacă nu am reușit să extragem date despre abundența bacteriană din articolele publicate.

Evaluarea calitatii

Patru investigatori au efectuat în mod independent extragerea de date a următoarelor articole: autor (autorii), anul publicării, proiectul studiului, țara, vârsta populației de studiu, diagnosticul de TSA și mărimea efectului. Doi evaluatori au finalizat evaluarea calității în mod independent. Pentru completarea evaluării calității publicațiilor a fost utilizat un set de criterii structurate modificate din studiile anterioare. Scorul total a variat de la 5 la 9 (cu 9 drept cel mai mare), cu un scor mai mare care indică o calitate mai mare. În caz de dezacord cu privire la datele extrase, discrepanțele au fost soluționate prin discuții de consens.

Analize statistice

Un model cu efecte fixe și un model cu efecte aleatorii au fost utilizate pentru a raporta rezultatul cel mai conservator. Eterogeneitatea statistică a fost evaluată folosind valoarea I 2 , care reprezintă procentul de variație totală pe diferite studii, datorită eterogenității mai degrabă decât a întâmplării. Valorile I2 de 25%, 50% și 75% au fost legate de eterogenitate scăzută, moderată și ridicată ( 38 ). Un model cu efecte aleatorii a fost aplicat atunci când a existat o eterogenitate notabilă (indice I2 ≥ 50%); în caz contrar, a fost utilizat un model cu efecte fixe. S-a utilizat măsura standardizată a diferenței de efect (SMD) pentru variabilele continue ( 39 ). SMD> 0 indică faptul că participanții cu ASD au o abundență bacteriană mai mare decât controalele, iar SMD <0 indică că participanții cu ASD au o abundență bacteriană mai mică decât controlul. De asemenea, am planificat să analizăm influența controlului părtinirilor în analizele subgrupurilor, precum și dovezi ale prejudecăților de publicare și a altor efecte de studiu mici, folosind comploturi de pâlnie și analize de regresie. Cu toate acestea, din cauza numărului limitat de studii, am efectuat doar analize de subgrupe a studiilor care au inclus participanți cu TSA sau copii în curs de dezvoltare. În analiza noastră primară, am inclus toate studiile publicate. Raportul procentului de bacterii între copiii cu ASD și controale a fost calculat pentru a evalua abundența relativă a bacteriilor la copiii cu ASD comparativ cu controalele. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind versiunea Stata 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, SUA).

Rezultate

Caracteristicile studiilor incluse

Căutările de literatură au evidențiat 431 de înregistrări potențial eligibile ( Figura 1 ). Trei înregistrări suplimentare au fost identificate printr-o revizuire a listelor de referință. După revizuirea titlurilor și rezumatelor și eliminarea a 246 de duplicate, 112 publicații au fost selectate pentru o revizuire suplimentară a textelor complete. După excluderea înregistrărilor care au fost clar irelevante, au implicat subiecți non-umani sau au date incomplete, 30 de înregistrări cu text complet au fost examinate individual. Dintre aceste 30 de articole, 9 studii au fost incluse în metaanaliza actuală, deoarece studiile rămase nu au furnizat date cantitative despre abundența sau procentul bacterian în raport sau după solicitarea noastră pentru detalii esențiale. În total, au existat 254 de participanți cu ASD și 167 de vârstă potrivită, care de obicei au dezvoltat controale cu o vârstă cuprinsă între 6 și 11 ani ( tabelul 1 ) Metodele de diagnostic ale ASD și ale bolii de comorbiditate în studiile incluse sunt prezentate în tabelul 2 . Microbiologia gutului a fost evaluată utilizând PCR cantitativă (QPCR) sau PCR, pirosecvenție, metode de cultură sau FISH ( Tabelul 3 ). Fiecare studiu a furnizat diferite tipuri de bacterii pentru metaanaliză ( Tabelul 3 ). Procentul și abundența relativă a genurilor bacteriene din microbiota intestinală au fost utilizate în prezenta analiză pentru a evita variațiile potențiale cauzate de diferite metode de detectare a microbiotei în documentele incluse. Numărul absolut de populații bacteriene raportate doar în trei studii a fost insuficient pentru a realiza o meta-analiză. Abaterea standard a mediei a fost calculată pentru un studiu care a furnizat numai media și intervalul ( 33 ) folosind o metodă publicată anterior ( 40 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g001.jpg

Diagrama de flux a selecției studiului: rezultatele strategiei de căutare a articolelor.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor incluse în analiză.

Autor Țară Design de studiu Autism ( n ) Vârsta (ani) Control ( n ) Vârsta (ani) Scor
Parracho ( 35 ) Regatul Unit N / A 58 7 ± 3,76 10 6 ± 2,88 8
Kang ( 29 ) Statele Unite ale Americii N / A 20 6,7 ± 2,7 20 8,3 ± 4,4 7
Finegold ( 36 ) Statele Unite ale Americii N / A 11 2-13 8 2-13 7
Inoue ( 37 ) Japonia N / A 6 3-5 6 3-5 6
Strati ( 30 ) Italia Cohortă 40 10 (5–17) 40 7 (3.6–12) 8
Wang ( 34 ) Australia N / A 23 10,25 ± 0,75 9 9,5 ± 1,25 6
De Angelis ( 23 ) Italia N / A 10 4-10 10 4-10 5
Adams ( 32 ) Statele Unite ale Americii N / A 58 6,91 ± 3,4 39 7,7 ± 4,4 7
Gondalia ( 33 ) Australia N / A 28 2-14 25 N / A 6

NA, nu este disponibil.

masa 2

Diagnosticul autismului și bolii de comorbiditate în studiile incluse.

Autor Diagnosticul autismului comorbiditate Evaluare
Parracho ( 35 ) ASD Tulburare de GI (91,4%) Chestionar
Kang ( 29 ) ASD (Interviu pentru diagnosticul autismului) Problema GI Chestionar
Finegold ( 36 ) Autism sever Simptome de GI (în principal constipație) Medic pediatru
Inoue ( 37 ) Prin DSM-5, PARS și M-CHAT Fără tulburare de GI N / A
Strati ( 30 ) Prin Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a V-a Constipație (12,5%) N / A
Wang ( 34 ) ASD Afecțiunea GI funcțională Chestionar
De Angelis ( 23 ) Prin criterii DSM-IV-TR Nu N / A
Adams ( 32 ) De către un psihiatru sau un profesionist similar Simptome gut Chestionar
Gondalia ( 33 ) ASD N / A N / A

DSM-5, Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a cincea; GI, gastrointestinal; ASD, tulburare a spectrului autist; PARS, Scala de evaluare a Societății Autismului Japonia a Tulburărilor Pervazive de Dezvoltare; M-CHAT, Lista de verificare modificată pentru autism la copii mici; DSM-IV-TR, Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a patra; NA, nu este disponibil.

Tabelul 3

Evaluarea microflorei în studiile incluse.

Autor Bacterii incluse în analizele noastre Probă Unitate Evaluarea microbiologiei
Parracho ( 35 ) Bacteroizi , Bifidobacterium , Lactobacillus fecalii Abundența relativă FISH (sonde 16S rRNA marcate cu Cy3)
Kang ( 29 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procent pyrosequencing
Finegold ( 36 ) Akkermansia , Bacteroizi , Clostridium , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procent pyrosequencing
Inoue ( 37 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Faecalibacterium , Ruminococcus , Parabacteroides fecalii Procent pyrosequencing
Strati ( 30 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Faecalibacterium , Ruminococcus , Parabacteroides fecalii Procent pyrosequencing
Wang ( 34 ) Bacteroizi , Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus , Lactobacillus fecalii Abundența relativă QPCR (diverși primer bacterieni)
De Angelis ( 23 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Enterococcus , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procentaj, abundență relativă pyrosequencing
Adams ( 32 ) Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus , Lactobacillus fecalii Abundența relativă Cultură (unități formatoare de colonii)
Gondalia ( 33 ) E coli fecalii Abundența relativă Cultură (unități formatoare de colonii)

PEȘTE, hibridizare cu fluorescență in situ; ARNr, acid ribonucleic ribozomal; QPCR, sistem de detectare PCR cantitativ în timp real.

Akkermansia

Am analizat procentul de Akkermansia din cinci studii ( Figura 2A ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Akkermansia în microflora totală detectată a fost de 0,1% la participanții cu ASD [95% interval de încredere (CI): –0,005 până la 0,007], comparativ cu 0,2% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI: –0,007 până la 0,01). Nu a existat nicio dovadă de eterogenitate între studiu ( I 2 = 0%; Figura 2A ). Cu toate acestea, mărimea efectului său ( Z = 0,44, P = 0,658) a fost relativ mică. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (0,1%) și grupul martor (0,2%) a fost 0,5. Procentul de Akkermansia la pacienții cu TSA a fost clar mai mic în comparație cu controalele ( Figura 5A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g002.jpg

Parcele forestiere cu procente de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium în ASD. (A – D) Procentele de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium în microflora detectată, respectiv. Modelele cu efecte fixe au fost utilizate pentru a evalua Akkermansia , Bacteroides și Clostridium . Pentru analiza Bifidobacterium a fost utilizat un model cu efecte aleatorii, contribuind la o eterogenitate mai mare între studiu ( I 2 > 50%). Procentele comune de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium din studiile incluse au fost 0,1%, 11,9%, 2,8% și, respectiv, 6,4%.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g005.jpg

Abundența relativă a bacteriilor incluse în metaanaliză. (A) Proporția procentelor bacteriene la copiii cu TSA și în mod obișnuit în curs de dezvoltare. O valoare mai mare de 1 indică o abundență mai mare la copiii cu ASD ( Faecalibacterium , Ruminococcus și Clostridium ), în timp ce o valoare mai mică de 1 indică o abundență mai mică la copiii cu TSA comparativ cu controalele. (B) Abundența relativă a microbiotei intestinale la copiii cu TSA. O valoare pozitivă indică o abundență mai mare la copiii cu TSA ( Lactobacillus ), în timp ce o valoare negativă indică abundența mai mică la copiii cu TSA.

Bacteroides

Bacteroizii sunt o bacterie Gram-negativă și este unul dintre primii constituenți colonizanți și cei mai abundenți ai microbiotei intestinale și poate induce un mediu antiinflamator ( 41 ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Bacteroizi din microflora detectată total a fost de 10,2% (IC 95%: 0,041–0,163) la copiii cu TSA, dar de 14,3% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI: 0,069–0,218) . A existat o eterogenitate scăzută între studiu în cadrul grupului ASD (I2 = 43,7%; Figura 2B ). Mărimea efectului ( Z = 4,92, P = 0,000) a fost semnificativă și mare. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (10,2%) și grupul martor (14,3%) a fost de 0,71 ( figura 5A ). Mai mult, un model cu efecte aleatorii a arătat, de asemenea, o abundență mai mică de Bacteroizi la participanții cu ASD, comparativ cu controalele (SMD -0,35, CI 95%: -1,2 până la 0,51; Figura 3D ). Cu toate acestea, mărimea efectului său ( Z = 0,8, P = 0,427) a fost relativ mică.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g003.jpg

Parcele forestiere de procente de Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus și Bacteroides în tulburarea spectrului de autism (ASD). (A – C) Procentele de Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus în microflora detectată, respectiv. Modelele cu efecte fixe au fost utilizate pentru a evalua Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus . Procentele comune de Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus din studiile incluse au fost 8,8%, 0,4% și, respectiv, 3,3%. (D) Abundența relativă a bacteriilor . Un model cu efecte aleatorii a fost utilizat pentru a analiza Bacteroizii , contribuind la o mai mare heterogeneitate între studiu ( I 2 > 50%).

Bifidobacterium

Bifidobacterium a fost folosit de mult timp ca probiotic pentru ameliorarea diferitelor boli prin schimbarea compoziției microbiotei intestinale ( 34 , 42 ). O meta-analiză cu efecte aleatorii a arătat 2,2% din Bifidobacterium în microflora detectată totală a copiilor cu ASD (IC 95%: -0,008 la 0,052), în timp ce procentul copiilor în curs de dezvoltare a fost de 4,2% (IC 95%: -0,00 până la 0,084) cu eterogenitate moderată între studiu (I2 = 78,2% și, respectiv, 69,7%; Figura 2C ). Mărimea efectului ( Z = 2,27, P = 0,023) a fost semnificativă și moderată. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (2,2%) și grupul martor (4,2%) a fost 0,52 ( figura 5A ). Procentul de Bifidobacterium la pacienții cu TSA a fost clar mai mic comparativ cu controalele. Mai mult, un model cu efecte aleatorii a arătat o abundență mai mică de Bifidobacterium la copiii cu ASD (SMD -1,05, IC 95%: -2,27 până la 0,18; Figura 4A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g004.jpg

Parcele forestiere ale abundenței relative de Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus și Lactobacillus în ASD. (A – D) Abundență relativă de Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus și Lactobacillus . Modelele cu efecte aleatorii au fost utilizate pentru a analiza Bifidobacterium , E. coli și Lactobacillus , contribuind la o eterogenitate mai mare între studiu ( I 2 > 50%), cu excepția Enterococcus .

Faecalibacterium

Cinci studii au fost utilizate pentru a evalua procentul de Faecalibacterium ( Figura 3A ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Faecalibacterium din microflora totală detectată a copiilor cu TSA a fost de 10,2% (95% CI: 0,039–0,166), în mod clar mai mare decât cel al copiilor în curs de dezvoltare (7,7%; IC 95% : 0,021–0,133). Mărimea efectului ( Z = 4,12, P = 0,000) a fost semnificativă și mare. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (10,2%) și grupul de control (7,7%) a fost de 1,32 ( figura 5A ).

Ruminococcus

Ruminococcus este un cocus gram-pozitiv anaerob care poate fi găsit în tractul GI ( 43 , 44 ). Procentele de Ruminococcus din microflora totală detectată au fost evaluate. O meta-analiză cu efecte fixe a arătat 3,4% și 3,2% pentru copiii cu ASD și, în mod obișnuit, controale în curs de dezvoltare (respectiv 95% CI: –0,004 la 0,072 și, respectiv, 0,06 până la 0,069). Nu a existat nicio dovadă de eterogenitate între studiu ( I 2 = 0%; Figura 3C ) în ceea ce privește procentele de Ruminococ . Mărimea efectului ( Z = 2,42, P = 0,016) a fost semnificativă și moderată. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (3,4%) și grupul martor (3,2%) a fost 1,06 ( figura 5A ). Procentul Ruminococcus la pacienții cu ASD a fost puțin mai mare comparativ cu controalele.

Clostridium, Parabacteroides, Escherichia coli, Enterococcus și Lactobacillus

O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Clostridium din microflora totală detectată a copiilor cu ASD a fost de 6,4% (IC 95%: 0,006–0122), similar cu cel al copiilor în curs de dezvoltare (6,3%; IC 95%: 0,004–0,122; Figura 2D ). În plus, metaanaliza cu efecte fixe a arătat, de asemenea, că procentul de Parabacteroide în microflora totală detectată a copiilor cu ASD a fost de 0,3% (95% CI: –0,008 până la 0,014), comparativ cu 0,5% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI : −0,01 până la 0,02; figura 3B ). Raportul procentului bacterian între grupul ASD (0,3%) și grupul martor (0,5%) a fost de 0,6, ceea ce indică o scădere a procentului la copiii cu ASD ( Figura 5A ).

Modelele cu efecte aleatorii și cu efecte fixe au arătat o abundență relativă mai mică de E. coli și Enterococcus la copiii cu TSA comparativ cu controalele (SMD −0,33, CI 95%: -1,18 la 0,52 și SMD −0,14, 95% CI: – 0,47 la 0,20, respectiv; Figura 4B și 4C ). O meta-analiză cu efecte aleatorii a arătat o abundență relativă mai mare de Lactobacillus la copiii cu ASD (SMD 0,53, IC 95%: -0,001 la 1,1; Figura 4D ). Abundența relativă comună de Lactobacillus , Enterococcus , E. coli , Bacteroides și Bifidobacterium la copiii cu ASD sunt prezentate în figura 5B .

Discuţie

Modificări ale microbiotei Gut la pacienții cu TSA

Microbiota intestinală joacă un rol major în fiziologia și patologia umană ( 45 – 47 ). Ambele studii experimentale și clinice în secțiune transversală au arătat că pacienții cu ASD au avut modificări ale microbiotei intestinale ( 48 ). Aceste modificări au fost potențial relevante pentru simptomele comportamentale și ale GI care sunt corelate cu severitatea ASD ( 7 , 43 , 49 – 52 ), ceea ce sugerează că axa intestin-creier participă la patogeneza ASD ( 18 , 53 , 54 ).

Deși mai multe recenzii au sugerat o modificare a microbiotelor la pacienții cu ASD ( 28 , 30 , 55 – 60 ), aceasta este prima meta-analiză care a revizuit sistematic datele publicate și a examinat alterarea microbiotelor la pacienții cu TSA. Colectarea de date standardizată, criterii de includere stricte și instrumente statistice multiple au fost utilizate pentru a asigura evaluarea cea mai exactă. Meta-analiza actuală a descoperit că nici nu au existat modificări semnificative în diversitatea microbiană intestinală, nici specii microbiene unice nu pot fi percepute ca „microbi care promovează ASD”. Analizele noastre au arătat că participanții cu TSA au o abundență mai mică de Akkermansia, Bacteroide , Bifidobacterium , E. coli și Enterococcus , o abundență mai mare de Faecalibacterium și Lactobacillus și o abundență ușor crescută de Ruminococcus și Clostridium . Este posibil ca nivelurile reduse de bacterii benefice combinate cu nivelul crescut de bacterii dăunătoare să contribuie împreună la simptomele ASD. Analiza noastră este în concordanță cu recenziile anterioare ( 61 ), cu excepția Clostridium . Mai multe studii au arătat că a existat un nivel mai mare de Clostridium la indivizii cu ASD, comparativ cu controalele și au emis ipoteza că Clostridium poate produce neurotoxine și poate contribui la ASD ( 62 , 63 ). Analiza actuală a arătat niveluri ușor crescute de Clostridium și Ruminococcus , indicând faptul că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a confirma aceste tendințe. În schimb, există potențial o scădere a bacteriilor „benefice” la pacienții cu ASD ( 34 , 64 ). Această noțiune este în continuare susținută de un studiu recent care arată că suplimentarea probioticelor care conțin specii de Bifidobacterium îmbunătățește simptomele specifice ASD ( 65 ).

Mecanisme potențiale ale microbiotei Gut în ASD

Rolul microbiotei intestinale în dezvoltare și boală nu este încă bine înțeles. Mecanismele potențiale prin care microbiota afectează axa intestin-creier și progresia ASD implică căi inflamatorii și metabolice și alterarea integrității barierei epiteliale. În primul rând, abundența Faecalibacterium poate juca un rol în disfuncția imunității sistemice. Abundența Faecalibacterium a fost semnificativ mai mare la copiii cu TSA comparativ cu controalele ( 30 ). Nivelurile de expresie ale factorilor de răspuns interferon 7 și 9 au arătat o corelație puternică cu abundența Faecalibacterium în microbiota fecală, care ar putea produce substanțe care activează semnalizarea interferonului de tip I ( 66 ). În schimb, bacteriile protectoare, cum ar fi Bifidobacterium, au fost reduse în abundență la indivizii cu ASD în studiile analizate. Bifidobacteriile sunt producători majori de acid lactic, care suprimă creșterea agenților patogeni precum E. coli în epiteliu, reduc inflamația în intestin și cooperează cu sistemul imunitar ( 67 , 68 ). În studiul de față, niveluri mai mici de Bifidobacterium și niveluri mai mari de Lactobacillus au sugerat un dezechilibru al bacteriilor benefice. Nivelurile scăzute de Bifidobacterium și metaboliții aminoacizilor liberi și acizilor grași cu catenă scurtă (SCFA) în fecale pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea ASD ( 23 ). Un nivel scăzut de SCFA a fost probabil legat de consumul probiotic, fermentația zaharharitică mai mică de bacteriile benefice sau creșterea permeabilității intestinale, agravând ulterior simptomele autiste ( 32 ). Akkermansia este o bacterie degradantă a mucinei, prezentă în intestinul adulților în curs de dezvoltare. O abundență mai mică de Akkermansia la copiii cu TSA ar putea indica o barieră subțire a mucusului GI la copiii cu TSA comparativ cu controalele; rezultatul ar putea reflecta o dovadă indirectă a permeabilității intestinale afectate la copiii cu ASD ( 34 ). În al doilea rând, studiile la animale au arătat efecte ale microbiotei intestinale asupra neurodezvoltării, sugerând că lipopolizaharidele derivate intestinal pot crește un comportament asemănător anxietății la șoareci ( 69 – 71 ). Mai mult, populațiile microbiene intestinale din ASD pot produce produse toxice, inclusiv neurotoxine care influențează situsurile distale precum creierul și exercită efecte sistemice ( 35 ). În al treilea rând, microbiota și metaboliții lor sunt esențiale pentru menținerea atât a substanței albe, cât și a integrității barierei epiteliale, ceea ce este important pentru dezvoltarea și funcționarea normală a creierului ( 72 ). Dezvoltarea barierei sânge-creier este acum bine stabilită să depindă de prezența florei intestinale comensale ( 10 , 11 ). În plus, populațiile de microbiote intestinale specifice dietei pot influența integritatea substanței albe la șobolani ( 59 ). Aceste studii dezvăluie un potențial mecanism pentru microbiota intestinală în influențarea axei microbiotei creier-intestin-enteric și contribuie la înțelegerea rolului axei creier-intestin în patogeneza ASD.

Copiii cu TSA prezintă, de asemenea, o rată ridicată a simptomelor GI, care se corelează cu severitatea ASD ( 32 , 73 ) și sunt asociați cu probleme emoționale și de comportament relevante pentru ASD ( 74 , 75 ). Mai mult de 50% din simptomele GI pot fi datorate microbiotei intestinale disbiotice, inclusiv Ruminococcaceae crescută ( 76 , 77 ). În metaanaliza noastră, doar două studii au înscris copii cu TSA care nu aveau simptome de GI ( 23 , 37 ), iar un studiu nu a furnizat detalii despre simptomele GI ( 33 ). Colectiv, însă, studiile incluse în analiza actuală indică o incidență ridicată a simptomelor GI la copiii cu TSA. Simptomele GI pot fi legate de ubicuitatea selectivității alimentare în această populație, deoarece modelele alimentare adesea asociate cu TSA implică un aport mare de alimente procesate și lipsesc fructe și legume care conțin fibre. Refluxul gastroesofagian, gastroenterita, alergiile alimentare și bolile inflamatorii intestinale sunt, de asemenea, mai frecvente la copiii cu TSA, contribuind probabil la dezvoltarea simptomelor GI ( 78 ).

Limitările studiului

Meta-analiza este limitată în mod inerent de studiile incluse. În primul rând, designul, specificitatea și sensibilitatea studiilor metodelor de detectare utilizate în studiile incluse au variat. Studiile incluse în analiza noastră au utilizat în principal metode bazate pe cultură, PCR și pirosequencing, pentru a analiza modificările grupărilor bacteriene particulare, care ar putea subestima complexitatea microbiotei intestinale. Într-adevăr, am descoperit că metodele analitice și statistice adecvate sunt critice pentru a detecta modificările abundenței unor microbiote intestinale la pacienții cu TSA. În al doilea rând, multe rapoarte au avut dimensiuni de eșantion relativ mici, doar două dintre cele nouă studii recrutând peste 50 de participanți cu TSA. S-a constatat o eterogenitate semnificativă între studii când au fost colectate datele. În cele din urmă, studiul nostru a analizat doar procentele de bacterii și abundența la nivelul genului datorită insuficienței de date pentru diverse taxonomii bacteriene. Studii suplimentare bazate pe largi, longitudinale, nepărtinitoare ale populațiilor microbiene fecale la pacienții cu ASD și controale adaptate la vârstă folosind secvențiere de generație următoare vor fi mai informative pentru clarificarea disbioziei asociate cu ASD.

Concluzie

Analiza noastră a rezumat asocierea între ASD și compoziția microbiotei intestinale. Participanții cu ASD au avut o abundență mai mică de Akkermansia, Bacteroides , Bifidobacterium , E. coli și Enterococcus , o abundență mai mare de Faecalibacterium și Lactobacillus și o abundență ușor crescută de Ruminococcus și Clostridium . Au existat diferențe importante, cum ar fi abundența Akkermansia , Bifidobacterium , Bacteroides , E. coli și Lactobacillus între microbiota copiilor cu TSA și copiii în curs de dezvoltare. Analiza noastră garantează studii suplimentare de coortă potențiale pentru a evalua influența microbiotei în patogeneza ASD și a simptomelor asociate GI. Un impact viitor al unor astfel de studii ar putea ghida implementarea intervențiilor dietetice / probiotice care afectează microbiota intestinală la pacienții cu TSA.

Contribuții ale autorului

FL și JL au proiectat și supravegheat studiul. MX și XX au efectuat analiza și interpretarea datelor și au scris manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală pentru a fi publicată și au acceptat să fie responsabile pentru toate aspectele lucrării.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de subvenții de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81571031 și 8171101223), Comitetul pentru Știință și Tehnologie din Shanghai (nr. 17XD1403200), Comisia Municipală de Educație din Shanghai (Proiectul Medic de Cercetare; nr. 20152234), Comisia municipală de sănătate și planificare familială din Shanghai (nr. GDEK201709, 2017ZZ02026 și 2017EKHWYX-02), Centrul de dezvoltare a spitalului din Shanghai Shenkang (nr. 16CR2025B) și Comisia municipală de sănătate din Shanghai (nr. 2019SY068).

Declarația de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Fakhoury M. Tulburări ale spectrului autist : o revizuire a caracteristicilor clinice, teoriilor și diagnosticului . Int J Dev Neurosci (2015) 43 : 70–7. 10.1016 / j.ijdevneu.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Jyonouchi H, Sun S, Itokazu N. Imunitate înnăscută asociată cu răspunsurile inflamatorii și producția de citokine împotriva proteinelor alimentare obișnuite la pacienții cu tulburări ale spectrului de autism . Neuropsihobiologie (2002) 46 : 76–84. 10.1159 / 000065416 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Neale BM, Kou Y, Liu L, Ma’ayan A, Samocha KE, Sabo A și colab. Modele și rate ale mutațiilor exonice de novo în tulburările din spectrul autismului . Nature (2012) 485 : 242–5. 10.1038 / nature11011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J, Giarelli E, Grether JK, Levy SE și colab. Epidemiologia tulburărilor din spectrul autismului . Sănătate publică Annu Rev (2007) 28 : 235–58. 10.1146 / annurev.publhealth.28.021406.144007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Rossignol DA, Frye RE. O revizuire a tendințelor de cercetare a anomaliilor fiziologice în tulburările din spectrul autismului: disfuncții imune, inflamații, stres oxidativ, disfuncție mitocondrială și expuneri toxice de mediu . Mol Psychiatry (2012) 17 : 389–401. 10.1038 / mp.2011.165 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Chaidez V, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastro-intestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică . J Autism Dev Disord (2014) 44 : 1117–27. 10.1007 / s10803-013-1973-x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Holingue C, Newill C, Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o revizuire a literaturii despre constatare și prevalență . Autism Res (2018) 11 : 24–36. 10.1002 / aur.1854 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Myers SM, Johnson CP, Consiliul Academiei Americane de Pediatrie privind copiii cu dizabilități Managementul copiilor cu tulburări din spectrul autismului . Pediatrie (2007) 120 : 1162–82. 10.1542 / peds.2007-2362 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Mayer EA, Padua D, Tillisch K. Alterată axa creierului-intestin în autism: comorbiditate sau mecanisme cauzale ? Bioessays (2014. b) 36 : 933–9. 10.1002 / bies.201400075 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Cussotto S, Sandhu KV, Dinan TG, Cryan JF. Neuroendocrinologia axei microbiota-intestin-creier: o perspectivă comportamentală . Neuroendocrinol frontal (2018) 51 : 80–101. 10.1016 / j.yfrne.2018.04.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG. Comunicarea creierului-intestin-microb în sănătate și boli . Front Physiol (2011) 2 : 94. 10.3389 / fphys.2011.00094 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Stilling RM, Dinan TG, Cryan JF. Genele microbiene, creierul și comportamentul – reglarea epigenetică a axei intestin-creier . Genes Brain Behav (2014) 13 : 69–86. 10.1111 / gbb.12109 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Sampson TR, Mazmanian SK. Controlul dezvoltării, funcției și comportamentului creierului de către microbiom . Micro gazdă celulară (2015) 17 : 565–76. 10.1016 / j.chom.2015.04.011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Sommer F, Backhed F. Microbiota intestinală – stăpâni ai dezvoltării gazdelor și fiziologiei . Nat Rev Microbiol (2013) 11 : 227–38. 10.1038 / nrmicro2974 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG și colab. Ingerarea tulpinii lactobacillus reglează comportamentul emoțional și expresia centrală a receptorului GABA la un șoarec prin nervul vag . Proc Natl Acad Sci SUA (2011) 108 : 16050–5. 10.1073 / pnas.1102999108 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Desbonnet L, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota este esențială pentru dezvoltarea socială la mouse . Mol Psychiatry (2014) 19 : 146–8. 10.1038 / mp.2013.65 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Lim JS, Lim MY, Choi Y, Ko G. Modelarea factorilor de risc de mediu ai autismului la șoareci induce disbiosis microbiană intestinală și hiperserotonemie legată de IBD . Mol Brain (2017) 10 : 14. 10.1186 / s13041-017-0292-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut / axa creierului și microbiota . J Clin Invest (2015) 125 : 926–38. 10.1172 / JCI76304 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T, Chittick L, Fasano A, și colab. Terapia de transfer de microbiote modifică ecosistemul intestinal și îmbunătățește simptomele gastro-intestinale și autism: un studiu cu marcaj deschis . Microbiome (2017) 5 : 10. 10.1186 / s40168-016-0225-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Critchfield JW, van Hemert S, Ash M, Mulder L, Ashwood P. Rolul potențial al probioticelor în gestionarea tulburărilor din spectrul autismului din copilărie . Gastroenterol Res Pract (2011) 2011 : 161358. 10.1155 / 2011/161358 Articolul gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Navarro F, Pearson DA, Fatheree N, Mansour R, Hashmi SS, Rhoads JM. Sunt „intestinul scurger” și comportamentul asociat cu dieta care conține gluten și lactate la copiii cu tulburări din spectrul autismului ? Nutr Neurosci (2015) 18 : 177–85. 10.1179 / 1476830514Y.0000000110 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Williams BL, Hornig M, Buie T, Bauman ML, Cho Paik M, Wick I, și colab. Digestia și transportul redus de carbohidrați și disbioza mucoasei în intestinele copiilor cu autism și tulburări gastro-intestinale . PLoS One (2011) 6 : e24585. 10.1371 / journal.pone.0024585 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. De Angelis M, Piccolo M, Vannini L, Siragusa S, De Giacomo A, Serrazzanetti DI, și colab., Editori. Microbiota fecală și metabolomul copiilor cu autism și tulburări de dezvoltare omniprezentă nu sunt specificate altfel . PLoS One (2013) 8 : e76993. 10.1371 / journal.pone.0076993 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Onore C, Careaga M, Ashwood P. Rolul disfuncției imune în fiziopatologia autismului . Brain Behav Immun (2012) 26 : 383–92. 10.1016 / j.bbi.2011.08.007 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T și colab. Microbiota modulează anomaliile comportamentale și fiziologice asociate cu tulburările neurodezvoltării . Celulă (2013) 155 : 1451–63. 10.1016 / j.cell.2013.11.024 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Ding HT, Taur Y, Walkup JT. Microbiota Gut și autism: concepte și concluzii cheie . J Autism Dev Disord (2017) 47 : 480–9. 10.1007 / s10803-016-2960-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E și colab. Studii de microflore gastrointestinale la autism cu debut tardiv . Clin Infect Dis (2002) 35 : S6 – S16. 10.1086 / 341914 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. CS Rosenfeld. Tulburări ale microbiomului și tulburări ale spectrului autismului . Eliminarea medicamentelor (2015) 43 : 1557–1. 10.1124 / dmd.115.063826 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G, Labaer J, Adams JB și colab. Incidență redusă a Prevotella și a altor fermentatori în microflora intestinală a copiilor autiști . PLoS One (2013) 8 : e68322. 10.1371 / journal.pone.0068322 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Strati F, Cavalieri D, Albanese D, De Felice C, Donati C, Hayek J și colab. Noi dovezi asupra microbiotei intestinale modificate în tulburările din spectrul autismului . Microbiome (2017) 5 : 24. 10.1186 / s40168-017-0242-1 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Shamseer L, Moher D, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M și colab. Elemente de raportare preferate pentru protocoale de revizuire sistematică și meta-analiză (PRISMA-P) 2015: elaborare și explicație . BMJ (2015) 350 : g7647. 10.1136 / bmj.g7647 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Flora gastrointestinală și starea gastrointestinală la copiii cu autism – comparații cu copiii tipici și corelație cu gravitatea autismului . BMC Gastroenterol (2011) 11 : 22. 10.1186 / 1471-230X-11-22 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Gondalia SV, Palombo EA, Knowles SR, Austin DW. Microbiota fecală a indivizilor cu tulburări din spectrul autismului . Electron J Appl Psychol (2010) 6 : 24–9. 10.1002 / aur.1253 [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. Abundențe relative reduse ale bacteriei mucolitice Akkermansia muciniphila și Bifidobacterium spp. în materiile fecale ale copiilor cu autism . Appl Environ Microbiol (2011) 77 : 6718–21. 10.1128 / AEM.05212-11 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Parracho HM, Bingham MO, Gibson GR, McCartney AL. Diferențe între microflora intestinală a copiilor cu tulburări ale spectrului autist și cea a copiilor sănătoși . J Med Microbiol (2005) 54 : 987–91. 10.1099 / jmm.0.46101-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Finegold SM, Dowd SE, Gontcharova V, Liu C, Henley KE, Wolcott RD și colab. Studiul pirosecvențării microflorei fecale a copiilor cu autism și control . Anaerobe (2010) 16 : 444–53. 10.1016 / j.anaerobe.2010.06.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Inoue R, Sakaue Y, Sawai C, Sawai T, Ozeki M, Romero-Perez GA, și colab. O investigație preliminară privind relația dintre microbiota intestinală și expresiile genice în celulele mononucleare periferice ale sugarilor cu tulburări ale spectrului de autism . Biosci Biotechnol Biochem (2016) 80 : 2450–8. 10.1080 / 09168451.2016.1222267 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize . BMJ (2003) 327 : 557–60. 10.1136 / bmj.327.7414.557 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Faraone SV. Interpretarea estimărilor efectelor tratamentului: implicații pentru îngrijirea administrată . PT (2008) 33 : 700–11. Academic Google ]
40. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimarea mediei și a variației de la mediană, interval și mărimea unui eșantion . Metoda BMC Med Res. (2005) 5 : 13. 10.1186 / 1471-2288-5-13 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Bolte ER. Autismul și tetaniul Clostridium . Med Ipoteze (1998) 51 : 133–44. 10.1016 / S0306-9877 (98) 90107-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbi și creier: schimbarea paradigmei în neuroștiință . J Neurosci (2014. a) 34 : 15490–6. 10.1523 / JNEUROSCI.3299-14.2014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Prosperi M, Santocchi E, Balboni G, Narzisi A, Bozza M, Fulceri F și colab. Fenotip comportamental al preșcolarilor ASD cu simptome gastrointestinale sau selectivitate alimentară . J Autism Dev Disord (2017) 47 : 3574–88. 10.1007 / s10803-017-3271-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. Abundență crescută de Sutterella spp. și Ruminococcus cupluri la fecalele copiilor cu tulburări ale spectrului de autism . Mol Autism (2013) 4 : 42. 10.1186 / 2040-2392-4-42 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Lei E, Vacy K, Boon WC. Acizii grași și potențialul lor terapeutic în afecțiunile neurologice . Neurochem Int (2016) 95 : 75–84. 10.1016 / j.neuint.2016.02.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Russo R, Cristiano C, Avagliano C, De Caro C, La Rana G, Raso GM și colab. Axa gut-creierului: rolul lipidelor în reglarea inflamației, durerii și bolilor SNC . Curr Med Chem (2017) 25 : 3930–52. 10.2174 / 0929867324666170216113756 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Slattery J, MacFabe DF, Frye RE. Semnificația microbiomului enteric asupra dezvoltării bolii copilăriei: o revizuire a terapiilor prebiotice și probiotice în tulburările copilăriei . Clin Med Insights Pediatr (2016) 10 : 91–107. 10.4137 / CMPed.S38338 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Ettinger G, MacDonald K, Reid G, Burton JP. Influența microbiomului uman și a probioticelor asupra sănătății cardiovasculare . Gut Microbes (2014) 5 : 719–28. 10.4161 / 19490976.2014.983775 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Bauerl C, Collado MC, Diaz Cuevas A, Vina J, Perez Martinez G. Schimbări în compoziția microbiotei intestinale într-un model de mouse transgenic APP / PSS1 al bolii Alzheimer în timpul vieții . Lett Appl Microbiol (2018) 66 : 464–71. 10.1111 / lam.12882 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Karl JP, Margolis LM, Madslien EH, Murphy NE, Castellani JW, Gundersen Y, și colab. Modificările compoziției și metabolismului microbiotelor intestinale coincid cu permeabilitatea intestinală crescută la adulții tineri sub stres fiziologic prelungit . Am J Physiol Gastrointest Fiziol hepatic. (2017) 312 : G559 – G571. 10.1152 / ajpgi.00066.2017 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Kong J, Fang J, Park J, Li S, Rong P. Tratarea depresiei cu stimularea nervului vag auricular transcutanat: stadiul tehnicii și perspectivele viitoare . Front Psychiatry (2018) 9 : 20. 10.3389 / fpsyt.2018.00020 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Wasilewska J, Klukowski M. Simptomele gastro-intestinale și tulburarea spectrului de autism: legături și riscuri – un posibil nou sindrom de suprapunere . Pediatric Health Med Ther (2015) 6 : 153–66. 10.2147 / PHMT.S85717 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Beaudet AL. Deficitul de carnitină cerebrală determină autismul nesindromic cu o prejudecată masculină extremă: o ipoteză . Bioessays (2017) 39 : 1700012 (1–11). 10.1002 / bies.201700012 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Evrensel A, Ceylan ME. Transplantul de microbiote fecale și utilizarea acestuia în afecțiuni neuropsihiatrice . Clin Psychopharmacol Neurosci (2016) 14 : 231–7. 10.9758 / cpn.2016.14.3.231 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Buie T. Factori etiologici potențiali ai perturbării microbiomului în autism . Clin Ther (2015) 37 : 976–83. 10.1016 / j.clinthera.2015.04.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Felice VD, O’Mahony SM. Microbiomul și tulburările sistemului nervos central . Pharmacol Biochem Behav (2017) 160 : 1–13. 10.1016 / j.pbb.2017.06.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, Jansson JK, Lynch SV, Knight R. Înțelegerea actuală a microbiomului uman . Nat Med (2018) 24 : 392–400. 10.1038 / nm.4517 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Mulle JG, Sharp WG, Cubells JF. Microbiomul intestinal: o nouă frontieră în cercetarea autismului . Curr Psychiatry Rep (2013) 15 : 337. 10.1007 / s11920-012-0337-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Ong IM, Gonzalez JG, McIlwain SJ, Sawin EA, Schoen AJ, Adluru N, și colab. Populațiile de microbiomi gut sunt asociate cu modificări specifice structurii în arhitectura materiei albe . Transl Psychiatry (2018) 8 : 6. 10.1038 / s41398-017-0022-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Vuong HE, Hsiao EY. Role emergente pentru microbiomul intestinal în tulburarea spectrului de autism . Biol Psihiatrie (2017) 81 : 411–23. 10.1016 / j.biopsych.2016.08.024 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Li Q, Han Y, Dy ABC, Hagerman RJ. Tulburările de microbiotă intestinală și spectrul autismului . Neurosci frontale (2017) 11 : 120. 10.3389 / fncel.2017.00120 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Argou-Cardozo I, Zeidan-Chulia F. Bacteriile Clostridium și condițiile spectrului autismului: o revizuire sistematică și contribuția ipotetică a nivelurilor de glifosat de mediu . Med Sci (Basel) (2018) 6 : E29. 10.3390 / medsci6020029 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Finegold SM, Summanen PH, Downes J, Corbett K, Komoriya T. Detectarea genelor toxinei Clostridium perfringens în microbiota intestinală a copiilor autiști . Anaerobe (2017) 45 : 133–7. 10.1016 / j.anaerobe.2017.02.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, Bakos J, Vlkova B, Babinska K, și colab. Microbiota gastrointestinală la copiii cu autism în Slovacia . Physiol Behav (2015) 138 : 179–87. 10.1016 / j.physbeh.2014.10.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Yang Y, Tian J, Yang B. Microbiomul intestinal vizat: o terapie nouă și potențială pentru autism . Life Sci (2018) 194 : 111–9. 10.1016 / j.lfs.2017.12.027 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Finsen B, Owens T. Răspunsuri imune innate în inflamația sistemului nervos central . FEBS Lett (2011) 585 : 3806–12. 10.1016 / j.febslet.2011.05.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Hashemi Z, Fouhse J, Im HS, Chan CB, Willing BP. Suplimentarea dietetică cu fibre de mazăre îmbunătățește glicemia și induce modificări ale compoziției microbiotei intestinale, a profilului seric cu lanț scurt și a expresiei mucinelor la șobolani intoleranți la glucoză . Nutrienți (2017) 9 : E1236. 10.3390 / nu9111236 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Mudd AT, Berding K, Wang M, Donovan SM, Dilger RN. Cortizolul seric mediază relația dintre Ruminococul fecal și N-acetilaspartatul creierului la porcul tânăr . Microbii Gut (2017) 8 : 589-600. 10.1080 / 19490976.2017.1353849 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. de Theije CG, Wopereis H, Ramadan M, van Eijndthoven T, Lambert J, Knol J, și colab. Alterarea microbiotei intestinale și activitatea într-un model murinic al tulburărilor din spectrul autismului . Brain Behav Immun (2014) 37 : 197–206. 10.1016 / j.bbi.2013.12.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE și colab. Microbiota de gut reglează deficitele motorii și neuroinflamările la un model de boală Parkinson . Cell (2016) 167 : 1469–80 e1412. 10.1016 / j.cell.2016.11.018 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Tognini P. Microbiota Gut: un potențial reglator al neurodezvoltării . Neurosci de celule frontale (2017) 11 : 25. 10.3389 / fncel.2017.00025 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, și colab. Modificările legate de microbiota în metabolismul acidului biliar și triptofanului sunt asociate cu disfuncția gastrointestinală la un model de autism la șoarece . EBioMedicine (2017) 24 : 166–78. 10.1016 / j.ebiom.2017.09.020 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, Kranich J, Sierro F, Yu D, și colab. Reglarea răspunsurilor inflamatorii de către microbiota intestinală și receptorul chemoattractant GPR43 . Nature (2009) 461 : 1282–6. 10.1038 / nature08530 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Fulceri F, Morelli M, Santocchi E, Cena H, Del Bianco T, Narzisi A, et al. Simptome gastrointestinale și probleme de comportament la preșcolari cu tulburări din spectrul autismului . Dig Liver Dis (2016) 48 : 248–54. 10.1016 / j.dld.2015.11.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Vinolo MA, Rodrigues HG, Nachbar RT, Curi R. Reglarea inflamației prin acizi grași cu lanț scurt . Nutrienți (2011) 3 : 858–76. 10.3390 / nu3100858 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Mazefsky CA, Schreiber DR, Olino TM, Minshew NJ. Asocierea dintre problemele emoționale și de comportament și simptomele gastro-intestinale la copiii cu autism cu funcționare înaltă . Autism (2014) 18 : 493–501. 10.1177 / 1362361313485164 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Saulnier DM, Riehle K, Mistretta TA, Diaz MA, Mandal D, Raza S, și colab. Semnături de microbom gastro-intențional la pacienții pediatri cu sindrom de colon iritabil . Gastroenterologie (2011) 141 : 1782–91. 10.1053 / j.gastro.2011.06.072 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. McElhanon BO, McCracken C, Karpen S, Sharp WG. Simptome gastro-intestinale în tulburarea spectrului de autism: o meta-analiză . Pediatrie (2014) 133 : 872–83. 10.1542 / peds.2013-3995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole din Frontiers in Psihiatrie sunt furnizate aici prin autoritatea Frontiers Media SA

Beneficiul pe termen lung a Terapiei Transfer  Microbiota  pe simptomele autismului și microbiota intestinală

Logo-ul lui scirep

About Editorial Board For Authors Scientific Reports
Sci Rep . 2019; 9: 5821.
Publicat online 2019 aprilie 9. doi: 10.1038 / s41598-019-42183-0
PMCID: PMC6456593
PMID: 30967657

Dae-Wook Kang , 1, 2, 8 James B. Adams , 3 Devon M. Coleman , 3 Elena L. Pollard , 3 Juan Maldonado , 1, 2 Sharon McDonough-Means , 4 J. Gregory Caporaso , 5, 6 și Rosa Krajmalnik-Brown autorul corespunzator 1, 2, 7

Abstract

Multe studii au raportat microbiota intestinală anormală la persoanele cu tulburări ale spectrului de autism (ASD), sugerând o legătură între microbiomul intestinal și comportamentele asemănătoare autismului. Modificarea microbiomului intestinal este o cale potențială de îmbunătățire a simptomelor gastrointestinale (GI) și a simptomelor de comportament la copiii cu TSA, iar transplantul de microbiota fecală ar putea transforma microbiomul intestinului disbiotic spre unul sănătos, furnizând un număr mare de microbi comensali de la un donator sănătos. Anterior am efectuat un studiu open-label al Microbiota Transfer Therapy (MTT) care a combinat antibiotice, o curățare a intestinului, un supresor de acizii stomacului și un transplant de microbiota fecală și am observat îmbunătățiri semnificative ale simptomelor GI, simptomelor legate de autism și microbiotei intestinale. . Aici, raportăm despre o monitorizare cu aceiași 18 participanți, la doi ani de la finalizarea tratamentului. În special, majoritatea îmbunătățirilor simptomelor GI au fost menținute, iar simptomele legate de autism s-au îmbunătățit și mai mult după încheierea tratamentului. Modificările importante ale microbiotei intestinale la sfârșitul tratamentului au rămas la urmărire, incluzând creșteri semnificative ale diversității bacteriene și a abundențelor relative de Bifidobacterii și Prevotella . Observațiile noastre demonstrează siguranța și eficacitatea pe termen lung a MTT ca o terapie potențială pentru tratarea copiilor cu TSA care au probleme cu IG și garantează un viitor dublu orb, controlat cu placebo.

Introducere

Intestinul uman și creierul interacționează în moduri complexe, iar condițiile anormale din intestin pot predispune indivizii la tulburări neurodezvoltate 1 , 2 . Persoanele cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) 3 , boala Parkinson 4 și boala Alzheimer 5 , de exemplu, au fost cunoscute pentru a prezenta simptome gastrointestinale cronice (GI) ca o afecțiune medicală comună, care sugerează prezența unui creier intestinal. axă. Hallmayer și colab . 6 au investigat 192 de perechi gemene și au constatat că atât factorii genetici, cât și cei de mediu contribuie la etiologia TSA. Microbiomul intestinal reprezintă un factor de mediu important care poate exercita o influență asupra simptomelor, iar un număr tot mai mare de grupuri de cercetare au observat că copiii cu TSA au microbiomi intestinali distinctivi în comparație cu copiii 7 – 11 . Mai mult, studii multiple efectuate pe șoareci au raportat că microbii intestinali și metaboliții lor pot afecta comportamentul prin axa intestin-creier, inclusiv pentru ASD 12 – 14 .

Tratamentele eficiente pentru ASD includ terapia comportamentală, vorbirea și terapia socială și tratamente dietetice / nutriționale / medicale, dar nu a fost aprobat niciun tratament medical pentru a trata simptomele de bază ale ASD 15 , cum ar fi dificultățile de comunicare socială și comportamentele repetitive. Având în vedere legătura dintre intestin și creier, modularea microbiomului intestinal prin antibiotice, probiotice, prebiotice și / sau transplant de microbiote fecale (FMT) ar putea fi o opțiune terapeutică viabilă. În FMT, o mare diversitate și un număr mare de microbi comensali de la un donator sănătos sunt folosiți pentru a transforma un microbiom intestinal disbiotic într-un microbiom sănătos. De fapt, FMT este cea mai eficientă terapie pentru a trata infecția recurentă cu Clostridium difficile 16 și a arătat niveluri diferite de succes pentru tratarea altor tulburări de GI 17 , ceea ce a atras atenția asupra metodei de utilizare dincolo de tulburările asociate cu GI 18 . Anterior, am efectuat un studiu de pionierat modificat cu etichetă deschisă cu FMT, cu o combinație intensivă numită Microbial Transfer Therapy (MTT) constând dintr-un tratament cu două săptămâni cu vancomicină, urmat de o curățare a intestinului și apoi de doză mare de FMT timp de 1-2 zile și 7–8. săptămâni de doze zilnice de întreținere, împreună cu un supresor de stomac, administrate copiilor cu ASD și cu probleme gastrointestinale cronice 19 . După acest tratament MTT de 10 săptămâni și o perioadă de observare de opt săptămâni (în total 18 săptămâni), am observat o reducere de 80% a simptomelor GI și o îmbunătățire lentă, dar constantă a simptomelor ASD de bază. În același timp, am aflat că diversitatea microbiană intestinală, inclusiv microbii potențial benefici, a crescut semnificativ după MTT 19 . Doi ani de la finalizarea acestui studiu clinic inițial, am reevaluat participanții pentru a determina dacă au persistat îmbunătățiri ale comportamentului și simptomelor GI și pentru a stabili impactul pe termen lung al MTT asupra microbiomului intestinal al participanților la studiu.

Rezultate si discutii

Îmbunătățirile simptomelor GI și ASD au rămas la doi ani de la oprirea MTT

Doi ani de la finalizarea MTT, am invitat cei 18 subiecți originali din grupul nostru de tratament să participe la un studiu de urmărire și toți au dat consimțământul informat. Am efectuat aceleași teste de GI și comportament pe care le-am folosit anterior 19 . 12 din 18 participanți au adus unele modificări medicamentelor, dietei sau suplimentelor nutritive, dar aceste modificări au fost bine documentate și au fost în mare parte minore (Tabelul suplimentar S1 ). Observăm că, datorită naturii etichetelor deschise ale acestui studiu inițial, toate evaluările sunt supuse efectului placebo, cu toate acestea îmbunătățirile pe termen lung pe care le-am observat aici sunt promițătoare. Doi ani după tratament, cei mai mulți participanți au raportat simptomele GI care au rămas îmbunătățite în comparație cu valoarea inițială (Fig. 1a și Fig. Suplimentară S1 ). Îmbunătățirea a fost, în medie, cu o reducere de 58% a Scalei de evaluare a simptomelor gastro-intestinale (GSRS) și o reducere de 26% în% zile de scaune anormale (Daily Stool Record sau DSR) în raport cu valoarea inițială, iar acest rezultat este similar cu cel observat la sfârșitul tratament. Ameliorarea simptomelor GI a fost observată pentru toate sub-categoriile de GSRS (dureri abdominale, indigestie, diaree și constipație, Fig. S2a suplimentar ), precum și pentru toate sub-categoriile de DSR (fără scaun, scaun dur și moale / scaun lichid, Fig. S2b suplimentar ), deși gradul de îmbunătățire a simptomului de indigestie (o subcategorie de GSRS) a fost redus după 2 ani, comparativ cu săptămânile 10 și 18. Această realizare este notabilă, deoarece toți cei 18 participanți au raportat că au avut a avut probleme cronice de GI (constipație cronică și / sau diaree) încă de la început, fără nicio perioadă de sănătate normală a GI (Tabelul suplimentar S2 ). În general, familiile au raportat că simptomele legate de ASD s-au îmbunătățit lent, constant începând cu săptămâna 18 a studiului de faza 1 și acest lucru a fost în concordanță cu datele raportate în Fig. 1b-f . Pe baza Scalei de Evaluare a Autismului la Copilă (CARS) evaluată de un evaluator profesionist, severitatea ASD la urmărirea pe doi ani a fost cu 47% mai mică decât valoarea inițială (Fig. 1b ), comparativ cu 23% mai mică la sfârșitul săptămânii. 10. La începutul studiului open-label, 83% dintre participanți au evaluat diagnosticul sever de ASD pe CARS (Fig. 2a ). La urmărirea de doi ani, doar 17% au fost considerate ca fiind severe, 39% au fost în intervalul ușor până la moderat și 44% dintre participanți au fost sub scorurile de reducere a diagnosticului ASD (Fig. 2a ). Evaluarea Scalei de Răspundere Socială (SRS) evaluată de părinți a relevat că 89% dintre participanți au fost în intervalul sever la începutul procesului, dar procentul a scăzut la 47% la urmărirea de doi ani (Fig. 2b ), cu 35% în intervalul ușor / moderat și cu 18% sub limita pentru ASD. Pentru lista de verificare a comportamentului Aberrant Behavior (ABC), scorurile totale au continuat să se îmbunătățească și au fost cu 35% mai mici față de valoarea inițială (față de 24% mai mici la sfârșitul tratamentului, în raport cu valoarea inițială; Fig. 1d ). Scorurile Parent Global Impressions-III (PGI-III) au rămas similare cu scorurile de la sfârșitul tratamentului (săptămâna 10) ale etichetei deschise (Fig. 1e ). Vârsta echivalentă Scala de comportament Vineland (VABS) echivalentă a continuat să se îmbunătățească (Fig. 1f ), deși nu la fel de rapid ca în timpul tratamentului, rezultând o creștere de 2,5 ani peste 2 ani, ceea ce este mult mai rapid decât cel tipic pentru populația de ASD, a cărei vârstă de dezvoltare a fost doar 49% din vârsta lor fizică la începutul acestui studiu. Mai mult, am observat o îmbunătățire a comportamentelor în majoritatea sub-categoriilor (Figurile suplimentare S2c, d și S3 pentru ABC, SRS și, respectiv, VABS).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig1_HTML.jpg

Modificări ale simptomelor asociate GI și ASD la 18 copii cu ASD la urmărirea a doi ani după ce tratamentul s-a oprit. Asterisch-urile (în partea de sus a complotului cutiei) indică dacă indivizii (la fiecare punct de timp) s-au schimbat semnificativ de la pre-tratament (săptămâna 0 a studiului de faza 1 original). Pe baza testului de rang semnat Wilcoxon pe două cozi , ns indică faptul că nu este semnificativ, asteriscul unic indică p <0,05, asteriscurile duble indică p <0,01, asteriscurile triple indică p <0,001. A se vedea, de asemenea, Figurile suplimentare S1 – S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig2_HTML.jpg

Categoria de diagnostic CARS și SRS pentru ASD la momentul inițial, la 8 săptămâni de la tratament și urmărirea a doi ani după oprirea tratamentului. a ) Pentru CARS, Simptome Minime până la Nici (15–29,5 pentru vârste sub 13; 15–27,5 pentru vârstele 13 sau mai mari), Simptome ușoare până la moderate (30–36,5 pentru vârste mai mici de 13; 28– 34,5 pentru vârstele de 13 ani sau la ordin) și Simptomele Sever (37 și mai mari pentru vârstele mai mici de 13; 35 și mai mari pentru vârsta de 13 ani sau pentru ordine) 54 . b ) Pentru SRS, Autism normal (0–53), Autism ușor sau cu funcționare înaltă (54–86), Diagnostic clinic de tulburare autistă, tulburare Asperger sau cazuri mai severe de tulburare de dezvoltare nervoasă care nu sunt specificate altfel (PDD-NOS) ( > 87) 55 . c – g ) Corelații puternice și semnificative între îmbunătățirile simptomelor GI (GSRS) și simptomele de comportament bazate pe% modificări în 2 ani.

În general, cele mai substanțiale îmbunătățiri observate au fost evaluările CARS, care au fost efectuate de un evaluator profesionist și sunt mai puțin sensibile la efectul placebo 20 . CARS este un instrument de diagnostic stabil și consistent, cu o mare validitate predictivă 21 și a fost utilizat pentru a evalua participanții înainte și după intervențiile terapeutice în multiple studii 20 , 22 , 23 . Pentru CARS de urmărire, evaluatorul a colectat informații curente pe baza criteriilor unice ale fiecărei întrebări. După ce interviul a fost complet pentru fiecare întrebare, evaluatorul a examinat informațiile colectate inițial la baza de referință și a folosit-o pentru calibrarea evaluării finale.

Îmbunătățirile simptomelor GI și ASD au fost corelate în mod semnificativ

Am efectuat analize statistice pentru a evalua dacă îmbunătățirile gravității GI și a ASD au fost corelate. Așa cum se arată în Fig. 2c – e , modificările procentuale în scorurile CARS, SRS și ABC au fost corelate pozitiv cu modificările procentuale în scorurile GSRS (testul de corelație Spearman, p -2-tailed p <0,005 și r> 0,7), ceea ce implică o scutire de GI. prin MTT poate ameliora severitatea comportamentală la copiii cu TSA, sau invers, sau că ambii pot fi afectați în mod similar de un alt factor. O altă evaluare a GI, DSR, a arătat însă că nu a existat o corelație semnificativă. Deși direcția influenței nu este clară, o legătură clinică potențială între GI și severitatea comportamentului este în concordanță cu studiile anterioare raportate 24 , 25 .

Diversitatea bacteriană fecală ASD a fost mai mare la doi ani de la oprirea MTT

16 din 18 participanți originali la ASD au furnizat un eșantion suplimentar de fecali la doi ani de la studiul open-label. Pe baza analizei de secvențiere a amplificării genice a ARN ribozomal (rRNA) 16S, majoritatea participanților au menținut o diversitate mai mare de microbiota intestinală la doi ani după tratamentul comparativ cu valoarea de bază. Interesant, pentru mulți indivizi, diversitatea bacteriană a fost mai mare la doi ani decât în ​​săptămâna 18, urmată de măsurarea diversității filogenetice a credinței (Fig. 3a și Fig. Suplimentară S4a ) și OTU-urilor observate (Fig. S5a suplimentară ). Având în vedere diversitatea bacteriană intestinală scăzută la persoanele cu ASD 26 și alte tulburări umane 27 – 29 , o creștere a diversității după MTT poate reflecta faptul că intervenția MTT a transformat cu succes mediul intestinal într-un statut mai sănătos și a dus la un beneficiu pe termen lung asupra GI și simptomelor de comportament. .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig3_HTML.jpg

Evaluările microbiotelor în scaune la urmărirea a doi ani după oprirea tratamentului. a ) Diversitatea filogenetică (PD) a credinței în microbiota a 18 copii cu ASD, măsurată din probe de scaun. Liniile portocalii indică PD median al eșantioanelor donator ( linia punctată reprezintă probele inițiale ale donatorului ( n = 5), iar linia punctată reprezintă probe de doză de întreținere ( n = 2)), iar linia verde indică PD mediană a 20 de controale neurotipice la săptămâna 0. ns indică faptul că nu este semnificativ, asteriscul unic indică p <0,05, asteriscurile duble indică p <0,01, asteriscurile triple indică p <0,001 (testul de rang semnat Wilcoxon cu două cozi comparand săptămânile 3, 10 și 18 și de la doi ani la săptămâna 0 ). b ) distanțele UniFrac neponderale între microbiota intestinală ASD și cea mai relevantă probă de donator (eșantion inițial de donator la săptămânile 0 și 3, cea mai recentă probă de doză de întreținere la săptămânile 10 și 18 și la 2 ani). Linia verde indică variația interpersonală mediană între controalele neurotipice și ilustrează că, înainte de tratament, diferența de compoziție a microbiotei intestinale între receptorii MTT și donatori a fost de ordinul variației interpersonale normale. Statisticile sunt aceleași cu cele utilizate la litera ( a ). A se vedea, de asemenea, figurile suplimentare S5 și S6 .

După finalizarea tratamentului MTT inițial, am observat că distanța 30 neuniformă UniFrac între microbiota intestinală a receptorilor MTT și donatorii lor corespunzători a fost mai mică decât înaintea tratamentului, sugerând o anumită grefare a microbiomului donator în receptori de MTT 19 . Interesant este că, la doi ani de la proces, beneficiarii au fost la fel de diferiți de microbiomul donator, precum au fost tratamentul prealabil măsurat prin distanța UniFrac neponderată (Fig. 3b , Fig. Suplimentară S4b ) și alte câteva metrici ale disimilarității comunității (Fig. Suplimentară Fig. S5b – e ). Acest lucru sugerează că destinatarii nu au păstrat complet microbiomul donat, ci au păstrat mai degrabă unele caracteristici ale acestuia, precum creșterea diversității generale și o creștere a unor microbi importanți, cum ar fi Prevotella , în timp ce au găsit un nou stat.

Abundențele relative ale Bifidobacterium și Prevotella au rămas mai mari în materiile fecale ale participanților cu ASD la doi ani după ce MTT s-a oprit

Trei taxoni care au fost îmbunătățiți în mod vizibil la beneficiarii de MTT la încheierea studiului clinic inițial 19 au fost revizuiți în timpul urmăririi de doi ani. În special, comparativ cu valoarea de bază, abundențele medii relative de Bifidobacterii și Prevotella au crescut de 4 ori și de 712 ori la săptămâna 10, respectiv de 5 ori și 84 de ori la doi ani, respectiv (Fig. 4a, b ). Abundența relativă a Desulfobivrio a scăzut începând cu săptămâna 18 (Fig. 4c ), dar la urmărirea de doi ani a fost încă marginal mai mare comparativ cu valoarea de bază (testul de rang semnat Wilcoxon cu două cozi, p = 0,07) și mai mare decât controalele neurotipice (două -testat testul Mann-Whitney U, p <0,05). Este de remarcat o creștere a Prevotella după MTT, deoarece abundența sa mai scăzută în materiile fecale ale copiilor cu TSA comparativ cu copiii neurotipici a fost confirmată în două coorte 26 , 31 . Un studiu recent a găsit, de asemenea, niveluri reduse de Prevotella în microbiomul oral al copiilor cu ASD 32 . Prevotella poate fi implicată în producerea butiratului 33 , un element nutritiv cheie pentru celulele epiteliale intestinale 34 . În plus, co-apariția sa cu Desulfovibrio poate reflecta un avantaj sinergic de a depăși alți microbi comensali care utilizează mucina ca nutrienți 35 , deși este nevoie de mai multe cercetări cu privire la modul în care nișa lor ecologică în desulfarea mucinei ar putea contribui la o integritate a celulelor epiteliale intestinale 36 ca precum și la îmbunătățirea simptomelor GI și ale comportamentului pe care le-am observat. Studii mecanice suplimentare cu abordări multi-omice sunt justificate pentru a defini rolurile Prevotella și Desulfovibrio în contextul autismului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 41598_2019_42183_Fig4_HTML.jpg

Modificări ale abundențelor relative de Bifidobacterium , Prevotella și Desulfovibrio . ns indică faptul că nu este semnificativ, asteriscul unic indică p <0,05 și asteriscurile duble indică p <0,01 (testul de rang semnat Wilcoxon cu două cozi, care compară valorile săptămânilor 3, 10 și 8 și doi ani la săptămâna 0). Liniile portocalii indică mediana probelor donatorului ( linia punctată reprezintă eșantioanele inițiale ale donatorului, iar linia punctată reprezintă probele dozei de întreținere), iar linia verde indică mediana a 20 de controale neurotipice la săptămâna 0.

Cercetări suplimentare cu un braț de control placebo sunt justificate

Din câte știm, studiile de urmărire pe termen lung sunt rare pentru tratamentul medical al persoanelor cu TSA. În tratamentele cu vancomicină 37 sau cu sulforafanul 38 fitochimic, beneficiile s-au pierdut în două sau patru săptămâni, respectiv, de întreruperea tratamentelor. Astfel, beneficiile pe termen lung observate aici la doi ani de la oprirea MTT sunt foarte încurajatoare, iar transformarea microbiotei intestinale condusă de MTT pare robustă și de lungă durată pentru tratamentul TSA. În ciuda îmbunătățirii constante și continue a comportamentelor pe parcursul a doi ani, trebuie să subliniem că studiul clinic inițial și studiul actual de urmărire sunt studii deschise, fără control pentru efectul placebo. Simptomele de autism sunt relativ stabile în timp, fără o intervenție majoră: de exemplu, un studiu de traiectorie cu 345 de copii cu TSA a arătat că mai mult de 80% dintre participanții cu TSA au păstrat gravitatea neașteptat de gravă a simptomelor de la 8 la 12 ani 39 . Observațiile VABS indică faptul că îmbunătățirile comportamentelor adaptative observate aici au fost în mod substanțial mai mult decât era de așteptat la copiii cu TSA, peste doi ani. O limitare a acestui studiu este că 12 din 18 participanți au făcut una sau mai multe modificări la medicamentele, suplimentele nutritive și dietele lor între sfârșitul studiului MTT inițial și urmărirea de doi ani de la încetarea tratamentului (Tabelul suplimentar S1 ). Așa cum s-a descris în detaliu în secțiunea de metode, participanților li sa solicitat să evalueze eficacitatea percepută pe simptomele GI și ASD (pe o scară de la 0 la 4) cauzate de modificările medicamentelor, dietelor sau suplimentelor nutritive. Deși scala de eficiență percepută este încă subiectivă și dificil de interpretat, scorurile scăzute primite (1,1 pentru GI și 0,8 pentru simptomele ASD) sugerează că aceste tratamente în medie ar putea avea doar „efect ușor”. Astfel, se pare că majoritatea modificărilor observate s-au datorat probabil MTT, deși avem încă nevoie de studii de urmărire pentru a înțelege dacă îmbunătățirea MTT a fost exclusiv de la vancomicină, MoviPrep, Prilosec, Microbiota umană standardizată (SHGM) sau o combinație a acestor factori individuali. De exemplu, unii participanți la studiul nostru ar putea avea simptome de GI care au caracter acid-peptic, iar îmbunătățirile lor asupra simptomelor GI pot fi atribuite exclusiv administrării de supresant a stomacului (Prilosec) 40 . Ipotezăm că MTT poate fi benefică și pentru copiii cu TSA care nu prezintă simptome evidente ale GI, dar au o diversitate scăzută a bacteriilor intestinale, deoarece studiul nostru anterior 26 a constatat că majoritatea copiilor cu TSA au o diversitate bacteriană intestinală scăzută, indiferent dacă au GI Probleme.

Aici, am dori, de asemenea, să abordăm o potențială limitare a studiului care să interpreteze îmbunătățirea simptomelor GI după MTT, deoarece aceste simptome eterogene de GI ar putea reflecta o gamă largă de patologii etiologice subiacente. Deși am analizat istoriile medicale pentru a exclude copiii cu diagnostice gastrointestinale cunoscute (cum ar fi colita ulceroasă, boala Crohn, boala celiacă, gastrită eozinofilică sau afecțiuni similare) 19 , nu am efectuat evaluări diagnostice suplimentare ale GI, ceea ce reprezintă o limitare a acestui studiu. Astfel, dorim să subliniem necesitatea studiilor de urmărire care să includă o examinare mai detaliată a patologiilor GI ale participanților, pentru a înțelege mai bine eficacitatea MTT.

concluzii

În rezumat, toți cei 18 participanți cu ASD au fost reevaluate la doi ani după ce tratamentul MTT s-a oprit și am observat îmbunătățiri semnificative atât în ​​cazul simptomelor GI și a simptomelor de comportament, comparativ cu măsurătorile de referință colectate la începutul studiului inițial deschis. Beneficiile GI au fost menținute în cea mai mare parte de la sfârșitul tratamentului, iar simptomele autismului s-au raportat să se îmbunătățească semnificativ de la sfârșitul tratamentului. Modificările microbiotei intestinale au persistat la doi ani, inclusiv în diversitatea generală a comunității și abundențele relative de Bifidobacterii și Prevotella . Aceste observații încurajatoare demonstrează că intervenția intensă MTT este o terapie promițătoare pentru tratarea copiilor cu TSA care au probleme cu GI. Vă recomandăm cercetări viitoare, inclusiv studii randomizate dublu-orb, controlate cu placebo, cu o cohortă mai mare.

metode

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Protocolul pentru studiul de tratament inițial a fost aprobat de FDA (numărul de medicamente de investigație 15886) și de Institutional Review Board din Arizona State University (ASU IRB Protocol #: 00001053), așa cum este descris în Kang și colab . 19 . Toate metodele de cercetare au fost efectuate în conformitate cu orientările și reglementările relevante. Pentru studiul de urmărire descris în acest articol, un IRB protocol a fost aprobat de către IRB din Arizona State University (ASU IRB Protocol # 00004890). Studiul de urmărire a fost deschis doar celor 18 copii cu TSA care au participat la studiul inițial de faza 1 și nu a fost aplicat niciun criteriu suplimentar de includere sau excludere la ceea ce am angajat în studiul inițial 19 . Pentru procesul de consimțământ, am contactat participanții din trecut și părinții lor și le-am explicat detaliat studiul prin telefon și / sau e-mail și le-am furnizat o copie a formularului de autorizare a părinților și a formularului de consimțământ pentru copii. După procesul de consimțământ informat, toate cele 18 familii au fost de acord să participe și au semnat permisele și formularele de aviz scris ale părinților. Am păstrat confidențialitatea rezultatelor participanților prin desidentificarea tuturor eșantioanelor pentru analizele întregi. Numele și identificatorii participantului au fost eliminați și nu au fost folosiți în toate secțiunile manuscrisului, inclusiv în informații suplimentare. Procesul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov ( NCT02504554 ) la 30 martie 2015 .

Obiectivul studiului

Scopul studiului a fost să efectueze o monitorizare de 2 ani asupra copiilor cu TSA care au participat la studiul inițial și să determine siguranța și eficacitatea pe termen lung a terapiei de transfer microbian (MTT). Pe scurt, studiul anterior a fost conceput pentru a efectua un studiu clinic open-label pentru copii cu ASD și cu probleme de GI moderate până la severe (vârste între 7 și 17 ani) 19 . Optzeci de copii au fost înscriși în studiul anterior și tratați cu o combinație de vancomicină (pentru a reduce bacteriile patogene) timp de 2 săptămâni, MoviPrep (o curățare a intestinului pentru a elimina vancomicina și bacteriile rămase), Prilosec (un inhibitor al pompei de protoni pentru a reduce aciditatea stomacului și pentru a crește rata de supraviețuire a dozelor mari și de întreținere de SHGM) și Microbiota umană normalizată (bacterii intestinale de la donatori sănătoși) timp de 7–8 săptămâni 41 . Participanții au fost monitorizați în timpul celor 10 săptămâni de tratament și din nou la 8 săptămâni după ce MTT s-a oprit. Nu au existat efecte adverse majore și toți cei 18 participanți au finalizat studiul. Majoritatea copiilor au avut o reducere substanțială a simptomelor GI și ASD, iar aceste îmbunătățiri au rămas la urmărirea la 8 săptămâni după încheierea tratamentului. Informații suplimentare despre proiectarea și rezultatele studiului anterior sunt descrise în Kang și colab .