Arhive etichetă | mielom multiplu

Un program de antrenament fizic mixt este posibil și sigur și poate îmbunătăți calitatea vieții și forța musculară la supraviețuitorii mielomului multiplu

Cancer BMC . 2013; 13: 31.
Publicat online 2013 ianuarie 24. doi: 10.1186 / 1471-2407-13-31
PMCID: PMC3584898
PMID: 23347597

Abstract

fundal

Programele de exercițiu sunt benefice pentru pacienții cu cancer, cu toate că dovada este limitată la pacienții cu mielom multiplu (MM), un cancer care este caracterizat prin boala osoasă osteolitică, dând naștere la niveluri ridicate de morbiditate osoasă, inclusiv fracturi și dureri osoase.

metode

Am efectuat un singur studiu în faza 2 a brațului unui program de exercițiu (EP) ca reabilitare pentru pacienții tratați cu MM, pentru a evalua fezabilitatea, efectele asupra QOL și parametrii fiziologici. Pacienților li s-a oferit programe individualizate, cuprinzând exerciții de întindere, aerobie și rezistență, efectuate sub supraveghere timp de 3 luni apoi acasă pentru încă 3 luni.

Rezultate

Capacitatea de studiu a fost ridicată, 60 din 75 (80%) pacienți abordați au consimțit la studiu. Eșecurile screeningului (11, din cauza riscului de fractură și a recidivei de boală) și a retragerilor pacientului (12) au dus la 37 de pacienți finali înscriși în program. Acești 37 de pacienți au demonstrat rate de prezență ridicate la clasele supravegheate (87%) și niveluri ridicate de aderență la exercitarea la domiciliu (73%). Pacienții au raportat calitatea vietii QOL mai buna în urma PE, cu îmbunătățirea scorurilor de FACT-G și de oboseală de-a lungul timpului de la momentul inițial (p <0.01 pentru ambele măsuri repetate unid ANOVA) până la 6 luni. Rezistența membrelor superioare și inferioare s-a îmbunătățit și la EP, de la nivelul inițial la 6 luni (p <0,01 pentru ambele). Nu au existat reacții adverse.

concluzii

Un EP la pacienții cu MM este fezabil și sigur, cu prezență și aderență ridicate. Beneficiile QOL, oboseala și forța musculară așteaptă confirmarea în studiile randomizate, determinând evaluarea urgentă a beneficiilor EP în reabilitarea pacienților cu MM.

fundal

Mielomul multiplu (MM) este cancerul de măduvă osoasă al celulelor plasmatice care afectează 15-20 la 100.000 de persoane în lumea occidentală, cu o incidență maximă în deceniul 7 [ 1 ]. O caracteristică unică și integrantă a acestui cancer este distrugerea oaselor osteolitice, care este prezentă până la 70% dintre pacienți la diagnostic [ 2 ]. Durerea osoasă severă este un simptom care prezintă frecvent și este un semn distinctiv al leziunilor osoase litice, care la mulți pacienți determină fracturi osoase lungi și / sau de compresiune vertebrală. Fracturile vertebrale conduc la deformare și instabilitate a coloanei vertebrale, în timp ce chirurgia și fixarea coloanei vertebrale lasă deseori pacienții cu durere cronică și flexibilitate și mobilitate redusă. Majoritatea pacienților răspund inițial la tratament, care a cuprins în mod tradițional chimioterapia și steroizii +/- terapie cu doză mare (HDT) cu transplant de celule stem autologe (ASCT) și intră într-o fază de platou (remisie) care durează o medie de 3 ani, înainte de recidiva inevitabilă a bolii . Deși vindecarea este rară, noile terapii eficiente extind supraviețuirea în acest cancer [ 3 ]. În pofida remisiunilor mai îndelungate, mulți pacienți continuă să sufere cu sechelele distrugerii osoase: deformări persistente, dureri cronice, mobilitate redusă și funcționare fizică și oboseală. Împreună cu toxicitățile persistente ale terapiei, cum ar fi neuropatia și miopatia indusă de steroizi, acestea împiedică revenirea la o bună funcționalitate personală și socio-economică și erodează bunăstarea și QOL [ 4 – 7 ].

Beneficiile exercițiului fizic la pacienții cu cancer atât în ​​timpul tratamentului, cât și după tratament sunt acum bine stabilite, cu dovezi care susțin efecte pozitive asupra fitnessului cardiorespirator și a altor funcții fiziologice, inclusiv forța musculară [ 8 – 10 ]. Beneficiile suplimentare pentru bunăstarea psihologică și emoțională, oboseala, anxietatea și depresia, deși sunt prezente, sunt mai puțin acceptate în ceea ce privește analiza cantitativă. Cea mai mare parte a dovezilor provine din studiile exercitării aerobe la pacienții cu tumori solide (sân, prostată), în timp ce literatura de specialitate la pacienții cu cancer hematologic este mai puțin avansată. Multe studii în acest domeniu s-au concentrat pe pacienții supuși chimioterapiei sau transplantului de celule stem hemopoietice, cu scopul de a menține capacitatea funcțională, compoziția corporală și greutatea corporală sau masa musculară, care sunt cunoscuți cu parametri care scad în urma chimioterapiei intensive +/- celule stem transplant [ 11 ]. Multe dintre aceste studii au utilizat exerciții fizice de intensitate mică sau mixtă [ 12 , 13 ] și puține au raportat beneficii QOL. O excepție notabilă este studiul realizat de Courneya și colegii săi, care au examinat efectul unui program progresiv de antrenament aerobic asupra QOL global și funcționarea fizică la pacienții cu limfom, inclusiv unele despre chimioterapie [ 14 ]. Acești autori raportează îmbunătățiri semnificative ale măsurilor raportate de pacient și obiective ale funcționării fizice.

Au fost puține studii privind exercițiile fizice la pacienții cu MM. Deformitățile scheletice și riscul de fracturi suplimentare, durere persistentă și pierderea mușchilor fac din acești pacienți candidați neatractivi la intervenția la efort. Un studiu recent [ 15 ] a examinat fezabilitatea exercițiului fizic în timpul tratamentului la 14 pacienți supuși chimioterapiei și HDT. În ciuda mărimii mici a eșantionului, autorii au găsit un program de exercițiu prescris individual (EP) ca fiind posibil și eficient în menținerea greutății corporale în timpul chimioterapiei. Același grup a evaluat efectul unui program de exerciții la pacienții cu MM care au primit eritropoietină în timp ce suferă chimioterapie și ASCT [ 16 ]. Pacienții au fost randomizați la un program de exerciții la domiciliu sau la îngrijire obișnuită. Rezultatele au indicat un efect benefic asupra recoltării celulelor stem și a sprijinului produsului din sânge. Ambele studii au implicat pacienți supuși unui tratament activ, cu toate acestea, un studiu randomizat, care a inclus unii pacienți cu mielom, au examinat beneficiile unui EP ca reabilitare în urma unui transplant de celule stem [ 17 ]. Autorii au descoperit că un PE mixt îmbunătățea funcționarea fizică, dar nu avea efect asupra măsurilor de QOL. În cele din urmă, un studiu observațional la pacienții cu MM a raportat că angajarea în exerciții fizice chiar moderate a fost asociată cu scoruri QOL mai mari [ 18 ]. Aceste rapoarte preliminare sugerează că pacienții cu MM pot beneficia de exerciții fizice regulate și că EP-urile pot fi realizabile în acest grup de pacienți.

Pentru a furniza informații suplimentare cu privire la fezabilitatea, siguranța și eficacitatea PE ca strategie de reabilitare, am efectuat un studiu pilot al unui EP adaptat la pacienții tratați cu MM. Scopul a fost de a evalua fezabilitatea și acceptabilitatea unui PE și de a obține o estimare a mărimii efectului în rezultatele raportate de pacient, pentru a crea un studiu randomizat în viitor.

metode

Aprobarea etică instituțională a fost obținută de la comitetul comun University College London și University College London Hospitals (UCL / UCLH) privind etica cercetării umane, Ref 06 / Q0502 / 42, de aceea studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice stabilite în Declarația din 1964 de la Helsinki. Au fost recrutați pacienți eligibili (în faza stabilă de platou după chimioterapie și fie în timpul tratamentului, fie în terapia de întreținere). Criteriile de excludere includeau instabilitatea coloanei vertebrale, riscul de fractură, tratamentul cu eritropoietină, angina instabilă sau boala musculo-scheletică care limitează mobilitatea.

Recrutarea și screeningul pacientului

Pacienții adecvați au fost identificați în ședințele echipei multidisciplinare sau din clinicile de ambulatoriu, iar pacienților interesați li s-a oferit o fișă informativă pentru pacienți (PIS) pentru a le duce acasă. În urma consimțământului informat, pacienții au avut o anchetă scheletică, profil de laborator pentru a confirma boala stabilă și ECG, după caz. Radiografiile obișnuite au fost evaluate pentru riscul de fractură într-o reuniune de echipă multi-disciplinară la care au participat un radiolog musculo-scheletic, oncolog clinic, specialiști în mielom, fizioterapeut și specialiști în asistenți clinici. Pacienții considerați a fi expuși riscului de fracturi, de exemplu cu leziuni litice mari ale oaselor lungi sau cu boală litică extinsă în pelvis, au suferit imagini în secțiune transversală cu CT sau RMN și au fost referiți pentru intervenții chirurgicale și / sau radioterapie. Pacienții care au trecut screeningul au fost evaluați la toate rezultatele studiului înainte de începerea PE.

Design de studiu

Acesta a fost un studiu pilot cu un braț care a vizat recrutarea a 40 de pacienți. Obiectivul principal a fost evaluarea fezabilității (rata de angajare, acceptabilitatea și respectarea programului) și siguranța (evenimente adverse) din PE. Obiectivele secundare au fost evaluarea efectului programului asupra QOL general, inclusiv oboseala, fitnessul cardiorespirator, compoziția corpului și forța musculară. Toți pacienții s-au antrenat la antrenament de 3 ori pe săptămână timp de 6 luni. Pentru primele 3 luni, o sesiune pe săptămână a fost o sesiune de grup în sala de ambulatoriu (supravegheată de fizioterapeutul de studiu), în timp ce celelalte 2 erau la domiciliu. În cele 3 luni ulterioare, ședințele exercitate au fost la domiciliu, iar subiecții au participat la sală doar o dată pe lună. Exercițiul la domiciliu a fost susținut de contactul telefonic regulat cu fizioterapeutul de studiu, care a evaluat toate jurnalele de bord și a menținut formularul de raport clinic pentru fiecare pacient.

Program de exerciții

Fiecărui pacient i s-a oferit un program bazat pe fitnessul cardiopulmonar și capacitatea de exercițiu; programele au cuprins exerciții de întindere și mobilitate, urmate de antrenament aerobic și de rezistență. Fiecare sesiune a cuprins atât antrenament aerobic cât și antrenament de rezistență, cu scopul de a îmbunătăți atât fitnessul cardiorespirator, cât și funcția musculară. Exercitiile aerobice au constat in mersul pe jos sau in bicicleta stationara, incepand de la atacuri de 15 minute la o intensitate de 50% din rezerva de ritm cardiac (HRR). În timpul ședințelor de antrenament aerobic în sală, pacienții au folosit monitoare de frecvență cardiacă pentru a menține ritmul cardiac prescris și, prin urmare, pentru a controla intensitatea exercițiilor fizice. Pentru a sprijini monitorizarea intensității corecte a exercițiilor fizice la domiciliu, pacienții au fost rugați să raporteze evaluarea efortului perceput (RPE) folosind scala Borg [ 19 ]. Pacienților li s-a oferit cantar pentru a-l duce acasă, instruiți în utilizarea lor și au fost sfătuiți să lucreze la niveluri de efort, așa cum se stabilește sub supraveghere. Evoluția treptată a antrenamentului a fost realizată prin creșterea alternativă a duratei de exercițiu cu 5 minute și intensitatea exercițiului cu 5% HRR la fiecare 4 săptămâni, rezultând o sesiune de exerciții de 30 de minute cu o intensitate de 60% HRR în ultimele 4 săptămâni ale programului. . Toate programele de exercițiu au fost prescrise individual pentru a asigura adecvarea și pentru a promova aderența la program.

Exercițiile de rezistență au fost individualizate, vizând grupurile musculare majore pentru membrele superioare și inferioare. Pentru întărire au fost folosite echipamente de ridicare a greutății, benzi elastice de exercițiu cu o rezistență diferită și greutate corporală. Când se utilizează benzi elastice de exercițiu, pacientul a fost început cu cea mai ușoară rezistență (codat în mod corespunzător). La fel și cu echipamentele de ridicare a greutății, a fost inițial folosită o greutate mică. Pacienții au efectuat seturi de repetări, începând de la 3 seturi de 10 repetări. Repetițiile au fost progresate în 3 seturi din 15, atunci când fizioterapeutul a considerat necesar. Rezistența sau greutatea au crescut atunci când pacientul a simțit că 3 seturi de 15 la greutatea actuală sau rezistența nu mai erau provocatoare. Repetările au început apoi din nou la 3 seturi din 10 la noul nivel de rezistență sau greutate. Acesta a fost formatul în care a fost progresat antrenamentul de forță, scala Borg fiind folosită pentru a ghida progresia. Exercițiile de rezistență nu au fost modificate la pacienții cu fracturi vertebrale care au fost stabile, cu excepția cazurilor în care este necesar, de exemplu pentru deformarea coloanei vertebrale sau dureri de spate inferioare. În aceste cazuri, poziția pentru executarea unui exercițiu a fost schimbată de la a sta la ședință sau invers.

Fiecare pacient a primit o demonstrație a exercițiilor de către fizioterapeut, urmată de o demonstrație de întoarcere de către pacient. Progresia a fost obținută prin creșterea rezistenței sau a numărului de repetări efectuate la fiecare exercițiu. Fiecărui pacient i s-a oferit o broșură care ilustrează exercițiile și o carte de jurnal pentru a înregistra frecvența, intensitatea și durata exercițiilor, precum și RPE-ul lor pe scara Borg. Cărțile de jurnal au fost utilizate pentru a ajusta programul de exerciții, precum și pentru a evalua aderarea.

Rezultatele studiului

Fezabilitatea a fost evaluată în funcție de rata de absorbție, rata de trecere a ecranului și procentul de pacienți care finalizează programul. Acceptabilitatea a fost evaluată în funcție de rata de participare la orele de gimnastică și de respectarea programului, așa cum s-a notat din jurnalele pe care le-au adus pacienții la fiecare clasă de gimnastică. Aderarea la program, a fost notată din jurnalele de jurnal ca procent de sesiuni de exerciții finalizate în această perioadă. Siguranța a fost evaluată prin rata reacțiilor adverse (AR), adică evenimente adverse (AE) care au fost considerate clinic a fi cel puțin posibil legate de intervenție, de ex. creșterea durerii osoase, fracturi sau căderi. Medicamente concomitente, cum ar fi regimurile de analgezie, au fost înregistrate pentru a monitoriza nivelurile de durere, ca marker-surogat pentru AE-uri.

Rezultatele evaluate la pacient și obiective au fost evaluate la început, 4-săptămânal în primele 3 luni și la 6 luni de la începutul programului. QOL-ul specific pentru cancer a fost evaluat folosind Evaluarea funcțională a scării generale de cancer a terapiei prin cancer (FACT-G). Oboseala a fost evaluată prin 13 subpuncte de oboseală a sistemului de măsurare FACIT [ 20 ]. Valorile de bază au fost evaluate în comparație cu o populație de referință [ 21 ]. O creștere a scorului indică o mai bună QOL (FACT-G) și mai puțină oboseală (FACIT-F). Schimbările semnificative din punct de vedere clinic ale scorurilor, denumite diferențe minime importante (MID), au fost definite pentru aceste scale [ 22 ]. Rezultatele totale FACT-G și Oboseală au MID-uri de 3–7, respectiv 3 – 4 puncte. Scala de anxietate și depresie a spitalului (HADS) a fost utilizată pentru a evalua anxietatea și depresia [ 23 ].

Masa corporală, înălțimea în picioare, compoziția corpului (grăsimea întregului corp și țesutul slab, evaluată folosind analiza impedimentului bioelectric), tensiunea arterială în repaus și ritmul cardiac au fost măsurate ca parte a evaluării de bază a stării de fitness cardiorespiratorii. Starea aerobă a fost evaluată folosind un test submaximal de o etapă de mers pe jos a benzii de rulare [ 18 ]. Acest test permite estimarea VO 2max fără a fi necesară o analiză de gaze sau un efort maxim din partea pacientului și a fost validat ca metodă de evaluare a puterii aerobe prin compararea cu măsurători directe (adică analize de gaz expirat) ale VO 2max [ 24 ]. Pentru acei pacienți care nu au reușit să efectueze acest test (de exemplu, dependența de un ajutor de mers sau care nu sunt în stare să meargă cu o viteză minimă de 2 mile pe oră), un ergometru submaximal al bicicletei (Tunturi E6) și software T-WARE ® (Tunturi Ltd, Turku, Finlanda) au fost utilizate pentru a estima VO 2max . Testul implică un protocol ergometru frânat și progresat de computer, cu creștere de 25w la fiecare 2 minute cu monitorizare HR. Niciun pacient nu a putut suporta creșteri ale încărcării până la VO 2max complet, prin urmare, au fost utilizate teste submaximale. Forța izometrică de prindere a mâinii, măsurată în kilograme, a fost evaluată cu ajutorul unui dinamometru de mână; s-a luat cea mai mare forță din cele trei măsurători din brațul drept și stânga și s-a folosit media acestora. Rezistența extensoare a genunchiului a fost măsurată folosind o apăsare pe picior, folosind 10 repetări maxime (10RM) și a fost definită ca greutatea maximă care poate fi ridicată de doar 10 ori.

Focus grup

Trei grupuri focus au fost organizate pentru a explora opiniile pacienților. Au fost invitați doisprezece pacienți și au participat cinci bărbați și cinci femei. Grupurile focus au fost organizate atunci când suficientă pacienți se aflau într-o fază similară în PE (săptămânile 6-12). Grupurile de focus au fost facilitate de un cercetător calitativ instruit pe care pacienții nu l-au cunoscut. O abordare fenomenologică a fost utilizată [ 25 ] în timpul grupurilor focus pentru a înțelege modul în care intervenția la exercițiu a avut impact asupra vieții pacienților. Pacienții au fost întrebați cum au considerat că orele de exercițiu le-au afectat stilul de viață. Grupurile focus au fost înregistrate și transcrise. O analiză tematică [ 26 ] a fost utilizată pentru a clasifica teme recurente și comune din date, utilizând pachetul software NVIVO (QSR 2006).

Analiză

Toate măsurile rezultate au fost evaluate pentru modificările de la nivelul de bază. Evaluările au fost efectuate la fiecare 4 săptămâni în primele 3 luni, pentru a oferi informații cu privire la calendarul peste care au fost observate efectele. O evaluare finală a fost efectuată la 6 luni de la începutul programului. Analizele planificate au fost efectuate pe date la 3 și 6 luni, în comparație cu valoarea de bază. Analizele au inclus toți participanții care au început EP-ul, indiferent de aderare sau prezență. Modificările sunt rezumate descriptiv și comparația cu linia de bază a fost efectuată folosind un test t- pereche (GraphPad PRISM). În plus, au fost utilizate, după caz, măsuri repetate ANOVA pentru a evalua schimbările în timp. O valoare p de ≤0,05 este considerată semnificativă.

Rezultate

Absorbția, screeningul și progresia studiului prin intermediul studiului

Pacienții au fost recrutați din octombrie 2006 până în decembrie 2007. Din 75 de pacienți eligibili abordați, 15 pacienți au refuzat participarea, în mare parte din motive personale sau logistice (Figura 1 ). Figura 1 arată fluxul de pacienți prin studiu. Au fost 13 (21,6%) eșecuri de ecran din cauza riscului de fractură (7), recidivei de boală (5) și hipertensiunii arteriale (1). Un pacient a efectuat o intervenție chirurgicală profilactică după screening și ulterior a intrat în program, iar un alt pacient a fost înscris un an mai târziu după ce imagini repetate au confirmat că nu mai este expus riscului. Un total de 49 de pacienți au intrat în studiu. Patru pacienți s-au retras înainte de a finaliza testele de screening inițiale. Dintre cei 45 de pacienți care au finalizat evaluările inițiale, alți 8 pacienți s-au retras înainte de începerea programului. Toți cei 37 de pacienți care au început programul au completat 3 luni, dintre care doar 28 au putut trece la a doua 3 luni din cauza constrângerilor de finanțare, dar toate acestea au finalizat cele 6 luni complete.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 1471-2407-13-31-1.jpg

Fluxul pacienților prin studiu. 1 Șapte pacienți au refuzat din cauza distanței de călătorie, 2 pentru că au simțit că deja efectuează suficient exerciții în stilul lor de viață sau la sala de sport locală, 2 pentru că nu erau interesați de program și 4 din cauza angajamentelor de familie sau de muncă. 2 Doi pacienți s-au retras din cauza distanței de călătorie și 2 din cauza angajamentelor de familie / muncă. 3 Trei pacienți au avut evoluția bolii, 4 s-au retras din cauza angajamentelor de familie / muncă și 1 cu depresie.

Caracteristicile pacientului, prezența și respectarea și siguranța

Dintre cei 45 de pacienți care au finalizat evaluările inițiale, aproximativ jumătate dintre pacienți au avut boală osoasă semnificativă cu colaps vertebral și / sau fracturi osoase lungi; 6 au fost supuși unei operații ortopedice anterioare și 11 au primit analgezie regulată (tabelul 1 ). Pentru grup în ansamblu, scorurile FACT-G totale (83,0 ± 12,7, medie ± SD, intervalul 57 – 105) au fost comparabile cu mijloacele de referință de la o populație sănătoasă normală în SUA (80,1 ± 8,1) [ 21 ], în timp ce Oboseala scorurile (35,8 ± 11,6, intervalul 13–52) au fost sub scorul mediu de referință (40,1 ± 10,4), adică pacienții au prezentat mai multă oboseală. Cei 8 pacienți renunțați la evaluările inițiale au avut scoruri similare FACT-G (80,5 ± 10,7) și oboseală (31,8 ± 12,3) (ambele NS comparativ cu 37 de pacienți care au intrat în program). Dintre acești 37 de pacienți, 20 aveau boală osoasă semnificativă, definită ca boală litică în mai multe site-uri, provocând durere persistentă, fracturi și / sau care necesită intervenții chirurgicale. Alți 7 pacienți au avut boală osoasă moderată, definită drept boală litică în doar 1 locație, inclusiv fractură și / sau intervenție chirurgicală, dar fără durere persistentă. Astfel, doar 10 pacienți au avut o boală asimptomatică sau fără oase.

tabelul 1

Caracteristicile pacientului

CARACTERISTICĂ
Vârstă: mediu (interval)


61 ani (46–74 ani)


Masculin


26 (58%)


Femeie


19 (42%)


Boala osoasă semnificativă 1


23 (51%)


Timp după terminarea tratamentului


11 luni (mediana)



(intervalul 3-14 luni)


ASCT 2 precedent


42 (93%)


Chirurgie ortopedică anterioară


6 (13%)


Terapii actuale



Tratament de întreținere


9 (20%)


• Lenalidomidă


1


• Interferon


2


• Talidomida


6


Analgezie regulată 11 (24%)

Sunt prezentate detalii despre caracteristicile pacientului pentru cei 45 de pacienți care au finalizat screeningul inițial.

1 cu una sau mai multe dintre următoarele: dureri osoase, colaps vertebral, fracturi.

2 transplant de celule stem autolog.

Participarea la clasele de exerciții în primele 3 luni ale studiului a fost ridicată (87 ± 11%, medie ± SD). Cinci pacienți nu au reușit să-și predea cărțile de jurnal, dar din restul de 32 de pacienți, aderarea la program a fost de 86 ± 15%. În a doua perioadă de 3 luni, pacienții au participat la sala de ambulatoriu o singură dată la patru săptămâni și au efectuat restul sesiunilor de exerciții la domiciliu. Dintre cei 28 de pacienți care au luat parte la a doua 3 luni, 20 au înmânat jurnalele lor; inspecția acestora a relevat că aderarea în a doua perioadă de 3 luni a fost de 73 ± 24%. Toți cei 28 de pacienți au participat la ședințele lor de gimnastică de 4 săptămâni în a doua perioadă de 3 luni (prezență 100%). Nu au existat reacții adverse, în special nu au fost căderi sau creșteri ale durerilor osoase la pacienții înscriși în PE. Pe de altă parte, mulți pacienți și-au redus utilizarea analgeziei, iar din 11 pacienți care au luat analgezice obișnuite, 7 și-au redus sau au întrerupt medicația, inclusiv 4 dintre cei 6 pacienți aflați în opioide.

Pacientul a raportat rezultatele

Participarea la PE a produs o îmbunătățire semnificativă a QOL raportată la pacient, cu o creștere semnificativă a scorurilor FACT-G (tabelul 2 ). Pentru cei 37 de pacienți care au terminat 3 luni în EP, scorurile FACT-G s-au îmbunătățit de la un nivel de referință de 83,6 ± 13,1 (medie ± SD) la 87,7 ± 13,4 la 3 luni (p <0,001, testul pereche). Important, 28 de pacienți s-au îmbunătățit la scorurile FACT-G la 3 luni, iar 22 dintre aceștia au obținut o MID (schimbarea scorului>> 3). O măsură repetată unidirecțională ANOVA a determinat că scorurile FACT-G au diferit semnificativ între punctele de timp (F = 9.71, p <.001) pentru cei 28 de pacienți care au terminat 6 luni. Comparațiile post-hoc folosind corecția Bonferroni au arătat o îmbunătățire generală în timp, + 4,5 de la nivelul inițial la 3 luni (IC 95%: -0,2 până la 9,3, p = 0,062), + 7,3 de la nivelul inițial la 6 luni (95% CI 2,7 la 11,9, p = 0,001) și + 2,8 de la 3 luni la 6 luni (IC 95%: -0,6 până la 6,1, p = 0,141) (figura 2 ).

masa 2

Modificări de la punctele de bază FACT-G și oboseală pentru 37 de pacienți care au terminat 3 luni (sus) și pentru 28 dintre aceștia care au terminat 6 luni (jos)

BASELINE medie ± SD (interval) 3 LUNI media ± SD (interval) SCHIMBĂ în medie P Numărul de pacienți care


Îmbunătățit (MID) Înrăutăţit Nicio schimbare
FACT-G


83,6 ± 13,1


87,7 ± 13,4


4.1


<0,001


28


9


0


n = 37


(62-105)


(53-108)




(22)




OBOSEALĂ


37,4 ± 10,4


40,5 ± 9,0


3.1


<0.01


25


9


3


n = 37


(14-52)


(19-52)




(17)





BASELINE Media ± SD (interval)


6 LUNI media ± SD (interval)


SCHIMBĂ în medie


P


n


Îmbunătățit (MID)


Înrăutăţit


Nicio schimbare


FACT-G


82,5 ± 12,1


89,8 ± 12,1


7.3


<0,001


23


3


2


n = 28


(62-104)


(69-107)




(22)




OBOSEALĂ


36,6 ± 10,6


41 ± 10,3


4.4


<0,001


23


4


1


n = 28 (14-50) (16-52) (18)

Sunt indicate valori semnificative pentru compararea scorurilor de bază cu scorurile la 3 și 6 luni (folosind testul t pereche). Analiza modificărilor de-a lungul timpului prin ANOVA repetată este dată în secțiunea Rezultate.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 1471-2407-13-31-2.jpg

Efectul studiului de exerciții fizice asupra pacientului selectat raportat și rezultatele fiziologice. Modificări în FACT-G ( A ), Oboseală ( B ), rezistența membrelor superioare ( C ) și rezistența membrelor inferioare ( D ) în timp. Media ± SD pentru fiecare măsură.

De asemenea, pacienții au raportat mai puțină oboseală la nivelul PE. Acest lucru s-a reflectat într-o îmbunătățire semnificativă a scorurilor de oboseală la 3 luni, crescând de la 37,4 ± 10,4 la nivelul inițial la 40,5 ± 9,0 (p <0,01, testul t , tabelul 2 ). Șaptesprezece dintre acești pacienți au obținut un MID (schimbarea scorului>> 3). Pentru cei 28 de pacienți care au finalizat 6 luni, scorurile de oboseală au diferit semnificativ în timp (F = 7.08, p = 0.002), cu o îmbunătățire generală în timp, +3,8 de la nivelul inițial la 3 luni (95% CI −0,1 până la 7,6, p = 0,056), + 4,3 de la valoarea inițială la 6 luni (95% CI: 1,5 până la 7,1, p = 0,001) și + 0,6 de la 3 la 6 luni (95% CI: -2,3 până la 3,4, p = 1,0). Aceste modificări sunt ilustrate în figura 2 .

Pentru scorurile HADS, 9 dintre cei 37 de pacienți care au terminat 3 luni au avut un scor de anxietate inițial de ≥ 8 (linie de frontieră sau caz), în 4 dintre acestea, scorurile lor s-au îmbunătățit la 7 sau mai puțin la 3 luni. Șase pacienți au avut un scor de depresie inițial de ≥ 8 și 2 s-au îmbunătățit până la un scor de 7 sau mai puțin la 3 luni. În grupul care a terminat 6 luni în PE, scorurile de anxietate nu s-au modificat (7 au avut scoruri ≥ 8), în timp ce 2 din 6 pacienți cu scoruri de depresie de bază ≥ 8 s-au îmbunătățit la 7 sau mai puțin cu 6 luni. Tabelul 3 oferă scorurile generale la fiecare punct de timp.

Tabelul 3

Scoruri HADS la linia de bază, 3 și 6 luni

Normal La limita Caz
Anxietate



Linie de bază (n = 37)


28


6


3


3 luni (n = 37)


30


5


2


6 luni (n = 28)


20


6


1


depresiune



Linie de bază (n = 37)


31


4


2


3 luni (n = 37)


31


4


2


6 luni (n = 28) 23 4 1

Numărul total de pacienți din fiecare grup este, de asemenea, indicat. (Normal = scor 0–7,

Borderline = scor 8–10, Caz = punctaj 11–21).

Rezultate fiziologice

Rezistența membrelor superioare s-a îmbunătățit semnificativ în timp (F = 11,81, p <0,001, măsuri repetate unidirecționate ANOVA), + 1,9 de la linia de bază până la 3 luni (95% CI: 0,6 până la 3,2, p = 0,003), + 2,8 de la nivelul de bază până la 6 luni (95% CI: 0,9 până la 4,6, p = 0,002) și + 0,9 de la 3 la 6 luni (IC 95%: -0,4 până la 2,1, p = 0,277). Rezistența membrelor inferioare s-a îmbunătățit semnificativ în timp (F = 12.01, p <0.001), + 7.0 de la nivelul inițial la 3 luni (IC 95%: 1.2 până la 12.9, p = 0.015), + 10.4 de la nivelul inițial la 6 luni (95% CI : 4,0 până la 16,8, p = 0,001) și + 3,4 de la 3 la 6 luni (IC 95%: – 0,9 până la 7,7, p = 0,152). Figura 2 prezintă intervalul de timp al modificărilor de la valoarea inițială la 6 luni la acești 28 de pacienți. Nu a existat nicio schimbare semnificativă a capacității aerobe, măsurată cu VO2 max (F = 3,07, p = 0,057). Tabelul 4 rezumă datele pentru cei 28 de pacienți care au finalizat 6 luni de studiu.

Tabelul 4

Modificări ale forței musculare, V02 max și indice de masă fără grăsimi

n = 28 BASELINE (medie ± SD) 3 LUNI (medie ± SD) 6 LUNI (medie ± SD)
Forța membrelor superioare


32,3 ± 11,5


34,2 ± 10,7


35 ± 10,8


(Kilograme)


Forța membrelor inferioare


30,6 ± 16,8


37,6 ± 13,1


41 ± 12,7


(Kilograme)


Vo2 Max


27,8 ± 5


28,2 ± 4,5


28,1 ± 4,8


(Ml / Kg / min)


Indicele de masă fără grăsimi 18 ± 2.3 18 ± 2,5 18 ± 2,5

Scoruri de referință, 3 și 6 luni sunt date pentru cei 28 de pacienți care au terminat 6 luni în program.

Constatările grupurilor focale

Pacienții invitați la grupurile focus au fost pe program timp de două până la cinci luni. Zece pacienți (5 bărbați și 5 femei) au participat la trei grupuri de focalizare (un bărbat, o femeie și un mixt). Au fost identificate mai multe teme. Una era teama asociată cu riscul de afectare osoasă. Diagnosticul de MM a fost în sine înspăimântător, iar pacienții au descris cum au fost avertizați despre riscul fracturilor osoase. Prin urmare, pacienții nu erau siguri ce exerciții fizice erau în siguranță, mulți nu făceau eforturi înainte de studiu. Pacienții au descris modul în care viața lor a fost transformată prin intervenția de exercițiu. Ei au apreciat că programele au fost concepute pentru a se potrivi nevoilor individuale și s-au simțit în siguranță atunci când au fost sfătuiți și supravegheați de un kinetoterapeut. O a doua temă a fost o creștere a încrederii. Pacienții au considerat că programul i-a împuternicit și și-a îmbunătățit încrederea în alte domenii ale vieții lor. Au raportat noi activități în afara casei, inclusiv plimbări lungi sau călătorii în străinătate. O altă temă a fost sprijinul pe care pacienții l-au obținut în urma contactului cu alți bolnavi de MM. Observarea modului în care bolnavii colegi au făcut față speranțelor și le-a permis pacienților să vorbească despre viitorul lor. Astfel, experiența de exercițiu de grup părea să influențeze percepția lor despre viitor.

Discuţie

Constatarea principală a acestui studiu este că un EP adaptat este sigur și fezabil la pacienții tratați cu MM. Pacientul care a participat la studiu a demonstrat îmbunătățiri ale măsurilor de QOL, în special oboseala și a forței musculare, ceea ce sugerează posibile beneficii ale unui astfel de PE. Studiul nostru este primul care explorează sistematic fezabilitatea și beneficiile unui EP adaptat în reabilitarea pacienților tratați cu MM. Rata ridicată a absorbției (80% din pacienții eligibili) se compară favorabil cu RCT la pacienții cu limfom (26%, 14) și atestă înfăptuirea acestor pacienți de a se angaja într-un EP, în ciuda fragilității percepute a oaselor lor. Rata de atritie (24%) a fost similară cu cea raportată pentru programele de exerciții la alte populații de pacienți cu cancer [ 27 , 28 ] și se compară favorabil cu unul dintre puținele studii raportate la pacienți cu MM (42%, Coleman și colab.). Este important, toți pacienții care au început EP-ul, și-au încheiat 3 sau 6 luni planificate. Acest lucru, împreună cu ratele ridicate de prezență la orele de gimnastică (87% în primele 3 luni, 100% în a doua perioadă de 3 luni), indică acceptabilitatea PE. Aderența a fost evaluabilă doar la pacienții care au returnat jurnalele de bord (71-86%), dar nivelurile au fost acceptabile (72% și 86%), iar mulți pacienți au mărturisit că au efectuat EP-ul acasă, în ciuda faptului că nu au completat cărțile de bord. De asemenea, am confirmat că un EP mixat adaptat este sigur, prin faptul că nu există AR.

În această eră a terapiei cu MM, în care tratamentele noi și eficiente cresc ratele de remisie și extind supraviețuirea [ 3 ], este vital să ne concentrăm asupra strategiilor non-medicamentoase care vor contribui la maximizarea bunăstării și a QOL pentru supraviețuitori. Includerea PE în reabilitare este o abordare inedită, deoarece, până în prezent, puțini clinicieni și-au sfătuit pacienții să se implice în exerciții fizice, de teamă de deteriorarea oaselor. Pe de altă parte, patologia lor osoasă și complicațiile scheletice înseamnă că pacienții cu MM au multe de câștigat din exerciții fizice. Exercițiile fizice îmbunătățesc sănătatea oaselor, așa cum au arătat studiile efectuate la femei cu risc de osteoporoză, în cazul în care exercițiul care suportă greutatea a crescut densitatea osoasă [ 29 ]. Exercițiul de rezistență, prin îmbunătățirea masei musculare, îmbunătățește rezistența și echilibrul, reducând rata căderilor, care este un factor de risc major pentru fracturi [ 30 ]. Studiile anterioare la acest grup de pacienți au exclus persoanele cu boală litică, astfel, în conformitate cu cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care demonstrează că pacienții cu MM cu boală osoasă semnificativă sunt capabili să facă eforturi în siguranță. Rezultatele noastre vor aduce o contribuție importantă la dezvoltarea programelor de reabilitare pentru acești pacienți.

Datorită bolii lor osoase și a vârstei în general mai în vârstă (vârsta medie a supraviețuitorilor MM este de 70 de ani), mulți pacienți cu MM nu pot fi adecvați chiar și programelor aerobice cu intensitate moderată, de aceea includerea exercițiilor de rezistență este o caracteristică importantă a PE. Exercițiile de rezistență pot reduce oboseala, îmbunătățesc QOL și forța musculară și produc îmbunătățiri pe termen lung în comparație cu exercițiile aerobice [ 31 ]. Din cauza bolii lor osoase, pacienților li s-a acordat programe individual adaptate și au participat la ședințe de exercițiu săptămânal supravegheate, factori care pot contribui la siguranța PE. Mărturiile grupurilor focus au indicat că pacienții au găsit sesiunile supravegheate liniștitoare, obținând încredere pentru a întreprinde noi activități fizice. Deoarece am constatat că unii pacienți nu au reușit să efectueze un test submaximal de mers pe banda de rulare, am folosit o metodă alternativă de estimare a VO 2max ; Studiile viitoare ar trebui să standardizeze testul pentru fitness cardiorespirator. Pentru a îmbunătăți rata de rentabilitate a jurnalului, pacienților li se poate oferi stimulente și li se va acorda o întărire pozitivă sub formă de apeluri telefonice ulterioare de la fizioterapeut.

Studiul nostru a fost proiectat ca un studiu pilot cu un singur braț, care prezintă în mod clar limitări în interpretarea rezultatelor. În special, deoarece subiecții sunt comparați doar cu ei înșiși anterior, acest proiect nu ne permite să concluzionăm că îmbunătățirile raportate de pacient și rezultatele obiective se datorează în mod necesar intervenției. Este posibil ca pacienții să fi înregistrat îmbunătățiri în acești parametri în timp. Un grup comparativ de pacienți, într-un studiu randomizat, este necesar să răspundă la această întrebare. Cu toate acestea, unele idei pot fi derivate din grupurile focus. Un grup focus este o situație mai naturală decât un interviu, deoarece participanții împărtășesc și compară experiențe și opinii. Rezultatele oferă astfel o perspectivă puternică asupra experiențelor, credințelor și atitudinilor [ 32 , 33 ]. Pacienții au raportat beneficii de la întâlnirea celorlalți bolnavi de MM, cum ar fi creșterea încrederii și speranța pentru viitor, și astfel pacienții pot câștiga din implicarea în activitatea fizică împreună. Într-un RCT al unui program de exerciții pe bază de grup la pacienții cu cancer de sân, Mutrie și colaboratorii au concluzionat că unele dintre beneficiile observate au derivat din experiența de grup [ 34 ].

O constatare potențial importantă este îmbunătățirea nivelului de oboseală în urma PE. Din cauza limitărilor unui singur studiu pe braț, nu putem concluziona că acest lucru se datorează PE, cu toate acestea, aceste descoperiri justifică investigații suplimentare. Oboseala este un simptom proeminent la bolnavii de cancer [ 35 ], iar unul dintre beneficiile raportate pe scară largă a antrenamentului la efort este o reducere a oboselii, cu toate acestea nu toate studiile au arătat efecte semnificative statistic [ 8 , 34 , 36 , 37 ]. dovezile provin de la pacienții supuși tratamentului.Există mai puține informații la pacienții care au finalizat terapia, cu toate acestea, un singur studiu pe braț a raportat că 32 de pacienți cu cancer, după un program de 3 săptămâni de rezistență și exercițiu de rezistență, au îmbunătățit performanțele fizice și au redus nivelul de oboseală [ 38 ]. Mecanismele prin care exercițiul micșorează oboseala nu sunt complet înțelese, dar se pot referi în parte la modele de somn îmbunătățite [ 39 , 40 ]. Lucrările viitoare ar putea explora acest mecanism prin includerea unei măsuri de somn. Reducerea oboselii ar beneficia în special de această grupă de cancer mai în vârstă, mai fragilă, cu morbiditate osoasă, deoarece ar duce la creșterea activității și funcționalității, cu beneficii ale însoțitorilor asupra bunăstării și funcționării sociale.

Concluzie

În concluzie, demonstrăm că un EP prescris pentru pacienții cu MM tratate este fezabil, acceptabil și sigur. Descoperirile din acest studiu cu un singur braț așteaptă confirmarea urgentă într-un studiu randomizat pentru a evalua beneficiile intervenției la efort ca reabilitare la acești pacienți. Trebuie explorate, de asemenea, beneficiile pe termen lung ale unui PE și potențialul unei schimbări de viață susținute. În timp ce rezultatele studiilor randomizate sunt așteptate, observațiile noastre sugerează că medicii pot recomanda exerciții fizice obișnuite supraviețuitorilor MM, cu condiția luării unor măsuri de screening adecvate și există o contribuție adecvată din partea fizioterapeuților instruiți.

Interesul concurentei

Autorii nu au nicio relație financiară cu sponsorul acestui studiu. Avem control complet asupra tuturor datelor primare și vom permite revistei să revizuiască aceste date, dacă sunt solicitate. Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

LG a realizat programul de exerciții, a analizat rezultatele și a redactat lucrarea, GM a efectuat grupurile focus și a analizat rezultatele, RG a participat la proiectarea și supravegherea studiului, APJ a conceput studiul și a participat la proiectarea și supravegherea studiul, KVS a participat la proiectarea studiului, RS a efectuat analize statistice, SDS a participat la proiectarea și coordonarea studiului, KLY a conceput studiul, a participat la proiectarea și supravegherea studiului și a scris lucrarea. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Istoric înainte de publicare

Istoricul pre-publicării pentru această lucrare poate fi accesat aici:

http://www.biomedcentral.com/1471-2407/13/31/prepub

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de Cancer Research UK (LG), UCL / UCLH Comprehensive Biomedical Research Center (SPD, KLY). Suntem recunoscători lui Bruce Paton și Cymbeline Gaynor din departamentul de Fizioterapie de la UCLH pentru ajutor în stabilirea sesiunilor de exerciții și lui Bruce Paton pentru sfaturi cu programul și evaluările, Flora Dangwa, Lisa Nicholls, Lydia Ward și alți membri ai hematologiei Echipa de studii clinice pentru sprijin cu recrutare și conduită de studiu, la Nicholas Counsell (CRUK UCL Cancer Trials Center) pentru consultanță statistică și Dr. Charles House din departamentul de radiologie pentru revizii radiologice.

Referințe

  • Kyle RA, Rajkumar SV. Mielom multiplu. Sânge. 2008; 111 : 2962–2972. doi: 10.1182 / sânge-2007-10-078022. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Roodman GD. Patogeneza bolii osoase mielomului. Leucemie. 2009; 23 : 435–441. doi: 10.1038 / leu.2008.336. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kumar SK, Rajukumar SV, Dispenzieri A. Îmbunătățirea supraviețuirii în mielomul multiplu și impactul noilor terapii. Sânge. 2008; 111 : 2516–2520. doi: 10.1182 / sânge-2007-10-116129. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gulbrandsen N, Hjermstad MJ, Wisloff F. Interpretarea scorurilor calității vieții în mielomul multiplu prin comparație cu o populație de referință și evaluarea importanței clinice a diferențelor de scor. Eur J Haematol. 2004; 72 (3): 172–180. doi: 10.1046 / j.0902-4441.2003.00195.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Poulos AR, Gertz MA, Pankratz VS, Post-White J. Durere, tulburări de dispoziție și calitatea vieții la pacienții cu mielom multiplu. Forumul asistenților medicali Oncol. 2001; 28 (7): 1163–1171. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sherman AC, Simonton S, Latif U, Plante TG, Anaissie EJ. Modificări ale calității vieții și reglajului psihosocial la pacienții cu mielom multiplu tratate cu transplant de doze mari de melfală și transplant de celule stem autolog. Transplant de măduva sângelui Biol. 2009; 15 (1): 12–20. doi: 10.1016 / j.bbmt.2008.09.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Knobf MT, Musanti R, Dorward J. Exerciții fizice și calitatea vieții la pacienții cu cancer. Infirmieră Semin Oncol. 2007; 23 (4): 285–296. doi: 10.1016 / j.soncn.2007.08.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Schmitz KH, Holtzman J, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Kane R. Studii controlate de activitate fizică la supraviețuitorii de cancer: O revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2005; 14 : 1588–1595. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-04-0703. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Galvao DA, Newton RU. Revizuirea studiilor de intervenție la cancer. J Clin Oncol. 2005; 23 : 900–909. PubMed ] Google Scholar ]
  • Lakoski SG, Eves ND, Douglas PS, Jones LW. Exercițiu de reabilitare la pacienții cu cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2012; 9 : 288–296. doi: 10.1038 / nrclinonc.2012.27. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wolin Ky R Jr, Tuchman H, Lucia A. Exercițiu la supraviețuitor de cancer hematologic adult și pediatru: o revizuire a intervenției. Leucemie. 2012; 24 : 1113–1120. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chang PH, Lai YH, Shun SC, Lin LY. Efectele unei intervenții de mers pe jos asupra experiențelor legate de oboseală ale pacienților cu leucemie mielogenă acută spitalizate care suferă chimioterapie: un studiu controlat aleatoriu. J Durerea de gestiune a simptomului. 2008; 35 : 524–534. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2007.06.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hayes SC, Davies PS, Parker TW, Bashford J, Green A. Rolul unui tip mixt, program de exerciții cu intensitate moderată după transplantul de celule stem din sânge periferic. Br J Sports Med. 2004; 38 : 304–309. doi: 10.1136 / bjsm.2002.003632. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Courneya KS, Sellar CM, Stevinson C, McNeely ML. Studiu randomizat controlat asupra efectelor exercițiului aerob asupra funcționării fizice și a calității vieții la pacienții cu limfom. J Clin Oncol. 2009; 27 : 4605–4612. doi: 10.1200 / JCO.2008.20.0634. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Coleman EA, Coon S, Hall-Barrow J, Richards K, Gaylor D, Stewart B. Fezabilitatea exercitării în timpul tratamentului pentru mielom multiplu. Asistenta de cancer. 2003; 26 (5): 410–419. doi: 10.1097 / 00002820-200310000-00012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Coleman EA, Coon SK, Kennedy RL. Efectele exercițiului fizic în combinație cu epoetina alfa în timpul chimioterapiei cu doze mari și al transplantului autolog de celule stem din sângele periferic pentru mielom multiplu. Onc Forumul de asistente medicale. 2008; 35 : 1–9. doi: 10.1188 / 08.ONF.E1-E11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Knols RH, de Bruin ED, Uebelhart D, Aufdemkampe G, Schanz U, Stenner-Liewen F. Efectele unui program de exerciții fizice în ambulatoriu asupra receptorilor de transplant de celule stem hematopoietice: un studiu clinic randomizat. Transplant de măduvă osoasă. 2011; 46 : 1245–1255. doi: 10.1038 / bmt.2010.288. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jones LW, Courneya KS, Vallance JK, Ladha AB, Mant MJ, Belch AR. Asociere între exerciții fizice și calitatea vieții la supraviețuitorii de cancer mielom multiplu. Sprijinirea cancerului 2004; 12 (11): 780–788. doi: 10.1007 / s00520-004-0668-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen MJ, Fan X, Moe ST. Validitatea în funcție de criterii a evaluărilor Borg ale scării de efort depuse la persoanele sănătoase: o meta-analiză. J Sports Sci. 2002; 20 (11): 873–899. doi: 10.1080 / 026404102320761787. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Webster K, Cella D, Yost K. Evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a bolii cronice (FACIT): proprietăți, aplicații și interpretare. Rezultatele calității în viață. 2003; 1 : 79. doi: 10.1186 / 1477-7525-1-79. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Guyatt GH, Norman GR, Juniper EF, Griffith LE. O privire critică asupra evaluărilor de tranziție. J Clin Epidemiol. 2002; 55 (9): 900–908. doi: 10.1016 / S0895-4356 (02) 00435-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cella D, Eton DT, Lai JS, Peterman AH, Merkel DE. Combinarea metodelor bazate pe ancoră și distribuție pentru a obține diferențe minime din punct de vedere clinic în evaluarea funcțională a anemiei și a scalelor de oboseală. J Durerea de gestiune a simptomului. 2002; 24 (6): 547–561. doi: 10.1016 / S0885-3924 (02) 00529-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Snaith RP. Scala de anxietate și depresie a spitalului. Rezultatele calității în viață. 2003; 1 : 29. doi: 10.1186 / 1477-7525-1-29. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ebbeling CB, Ward A, Puleo EM, Widrick J, Rippe JM. Dezvoltarea unui test de mers pe jos al benzii de rulare submaximale cu o singură etapă. Exercitiul sportiv Med Sci. 1991; 23 (8): 966–973. PubMed ] Google Scholar ]
  • Marshall C, Rossman G. Proiectarea cercetării calitative. 2. Londra: publicații Sage; 1995. Google Scholar ]
  • Green J, Thorogood N. Metode calitative în cercetarea în sănătate. Londra: Sage Publications; 2006. Google Scholar ]
  • Dimeo F, Fetscher S, Lange W, Mertelsmann R, Keul J. Efectele exercițiului aerob asupra performanței fizice și incidența complicațiilor legate de tratament după chimioterapia cu doze mari. Sânge. 1997; 90 (9): 3390–3394. PubMed ] Google Scholar ]
  • Maddocks M, Mockett S, Wilcock A. Este exercitarea unei terapii acceptabile și practice pentru persoanele cu cancer sau vindecate de cancer? O revizuire sistematică. Tratamentul cancerului Rev. 2009; 35 (4): 383-390. doi: 10.1016 / j.ctrv.2008.11.008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zehnacker CH, Bemis-Dougherty A. Efectul exercițiilor ponderate asupra densității mineralelor osoase la femeile aflate în post-menopauză. O revizuire sistematică. J Geriatr Phys Ther. 2007; 30 (2): 79–88. doi: 10.1519 / 00139143-200708000-00007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hourigan SR, Nitz JC, Brauer SG, O’Neill S, Wong J, Richardson CA. Efecte pozitive ale exercițiului fizic asupra căderilor și a riscului de fractură la femeile osteopenice. Osteoporos Int. 2008; 19 (7): 1077–1086. doi: 10.1007 / s00198-007-0541-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Segal RJ, Reid RD, Courneya KS. Studiu controlat aleatoriu de rezistență sau exerciții aerobice la bărbații care primesc radioterapie pentru cancer de prostată. J Clin Oncol. 2009; 27 (3): 344–351. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kitzinger J. Cercetări calitative. Introducerea grupurilor focus. BMJ. 1995; 311 (7000): 299–302. doi: 10.1136 / bmj.311.7000.299. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Reed J, Payton VR. Grupuri focus: probleme de analiză și interpretare. J Adv Nurs. 1997; 26 (4): 765–771. doi: 10.1046 / j.1365-2648.1997.00395.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mutrie N, Campbell AM, Whyte F, McConnachie A, Emslie C, Lee L. Beneficiile programului de exerciții de grup supravegheat pentru femeile tratate pentru cancer de sân în stadiu incipient: studiu pragmatic randomizat controlat. BMJ. 2007; 334 (7592): 517. doi: 10.1136 / bmj.39094.648553.AE. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Schwartz AL. Înțelegerea și tratarea oboselii legate de cancer. Oncologie (parcul Williston) 2007; 21 (11): 30–34. discuția 34–5. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dimeo FC, Stieglitz R, Novelli-Fischer U, Keul J. Efectele activității fizice asupra oboselii și stării psihologice a pacienților cu cancer în timpul chimioterapiei. Cancer. 1999; 85 : 2273–2277. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19990515) 85:10 <2273 :: AID-CNCR24> 3.0.CO; 2-B. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Daley A, Crank H, Saxton JM, Mutrie N, Coleman R, Roalfe A. Studiu randomizat al terapiei de efort la femeile tratate pentru cancer de sân. J Clin Oncol. 2007; 25 : 1713–1725. doi: 10.1200 / JCO.2006.09.5083. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dimeo F, Schwartz S, Wesel N, Voigt A, Thiel E. Efectele unui program de exerciții de rezistență și rezistență asupra oboselii persistente legate de cancer după tratament. Ann Oncol. 2008; 19 (8): 1495–1499. doi: 10.1093 / annonc / mdn068. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Young-McCaughan S, Mays MZ, Arzola SM, Yoder LH, Dramiga SA, Leclerc KM. Cercetare și comentarii: Schimbarea toleranței la efort, a activității și a modelelor de somn și a calității vieții la pacienții cu cancer care participă la un program de exerciții structurate. Forumul asistenților medicali Oncol. 2003; 30 (3): 441–454. doi: 10.1188 / 03.ONF.441-454. discuția 41–54. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tang MF, Liou TH, Lin CC. Îmbunătățirea calității somnului pentru bolnavii de cancer: beneficiile unei intervenții de exerciții la domiciliu. Sprijinirea cancerului 2010; 18 : 1329–1339. doi: 10.1007 / s00520-009-0757-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la BMC Cancer sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

Fezabilitatea exercițiului fizic în timpul tratamentului pentru mielom multiplu

 2003 oct. 26 (5): 410-9

1
College of Nursing, University of Arkansas pentru Științe Medicale, Little Rock, Ark 72005, SUA.

Abstract

Oboseala și insomnia sunt probleme pentru pacienții cu cancer. Rezultatele cercetărilor arată că exercițiile aerobe scad oboseala legată de cancer. Deoarece pacienții cu cancer care au pierdut mușchii scheletici s-ar putea să nu obțină beneficii maxime de la antrenamentele de exerciții aerobice, programele de exerciții fizice ar trebui să includă antrenamentul de rezistență. Până în prezent, testarea exercițiului ca o intervenție pentru oboseală s-a concentrat pe pacienții cu cancer de sân și pe pacienții cu metastaza osoasă. Este necesară testarea fezabilității și eficacității exercițiului fizic pentru pacienții cu alte tipuri de cancer și cu implicare osoasă. Nu a fost testat efectul antrenamentului aerobic și al rezistenței la rezistență asupra somnului pacienților cu cancer. Un studiu pilot / fezabilitate cu un proiect controlat aleatoriu a fost realizat pentru a investiga terapia de exerciții la domiciliu pentru 24 de pacienți care au primit chimioterapie cu doze mari și transplantul autolog de celule stem din sânge periferic ca tratament pentru mielom multiplu. Niciunul dintre pacienți nu s-a accidentat. Din cauza mărimii mici a eșantionului din studiul de fezabilitate, efectul exercițiului asupra greutății corporale a fost singurul punct final care a obținut semnificație statistică. Cu toate acestea, rezultatele sugerează că un program de exercițiu individualizat pentru pacienții care primesc tratament agresiv pentru mielom multiplu este posibil și poate fi eficient pentru scăderea oboselii și tulburărilor de dispoziție și pentru îmbunătățirea somnului.

PMID: 
14710804 
DOI: 
10.1097 / 00002820-200310000-00012

inhibarea cailor metabolice cancer pulmonar celule mici, san , ovarian , osteosarcom , esofag, colon, mielom multiplu

va rog regasiti mai jos ce suplimente sunt utile in functie de tipul de cancer si profilul metabolic asociat82592302_2737936829587074_1761421089440792576_n81770629_971660069884588_6785472286666260480_n81855128_586474498797434_2246826147067199488_n82119973_549199075809151_3967821917691314176_n82761261_548109355784857_3875017295151497216_nblocare  metabolica cancer esofag.jpg

mielom multiplu

Această prezentare necesită JavaScript.

Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Abstract

Multiplu mielom (MM) – o malignitate hematologică comună a celulelor plasmatice – reprezintă o rată substanțială a mortalității și morbidității. Datorită apariției unor noi terapii, cum ar fi medicamentele imunomodulatoare (IMiDs), inhibitorii proteazomilor (PI) și anticorpii monoclonali (mAbs), ratele de răspuns au fost crescute, iar supraviețuirea fara boala și supraviețuirea globală au fost ridicate. Cu toate acestea, evenimentele adverse, inclusiv toxicitatea, neuropatia sau recidiva continuă sunt încă probleme. Astfel, este necesară dezvoltarea de medicamente noi care au mai puține efecte secundare și mai eficiente. Această revizuire își propune să recapituleze mecanismele farmacologice anti-MM ale diferitelor fitochimice(plante), elucidând obiectivele lor moleculare. Cuvintele cheie legate de MM și produsele naturale au fost căutate în PUBMED / MEDLINE. S-a raportat că fitochimicalele prezintă o varietate de activități anti-MM, incluzând apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și modularea miRNA. Unele substanțe fitochimice sensibilizează terapiile alopate, cum ar fi dexametazona. De asemenea, există studii clinice cu fitochimicale cum ar fi agaricius blazei murill, curcumina și Neovastat în ceea ce privește tratamentul cu MM.Luate împreună, această recenzie a elucidat și a clasificat dovezile că produsele naturale și compușii lor bioactivi ar putea fi medicamente puternice în tratarea MM.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este neoplasmul celulelor plasmatice, reprezentând până la 10% din neoplasmul hematologic [ 1 ]. Starea actuală a MM este îngrozitoare: perioada mediană de supraviețuire a pacienților cu stadiul III MM este de aproximativ 29 de luni, în timp ce pacienții cu stadiul II și stadiul I MM trăiesc timp de aproximativ 44 și, respectiv, 62 de luni [ 2 ].

1.1. Terapiile actuale alopate cu droguri pentru MM-și limitele lor

Pe măsură ce crește incidența și mortalitatea MM, s-au dezvoltat diferite terapii noi, cum ar fi terapiile de droguri țintite/targhetate (IMiDs, PIs, mAbs etc.), terapii combinate (pe bază de bortezomib, pe bază de lenalidomidă etc.), corticosteroizi, transplantul celular (alogenic autolog), radioterapia și tratamentul cu bifosfonați. Cele mai recente progrese ale terapiilor noi cu medicamente vizate sunt prezentate în cele ce urmează.Medicamentele imunomodulatoare (IMiD) induc apoptoza prin reglarea sistemului imunitar prin modularea activității celulelor T și a producției de citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α și interleukina (IL) -1ß și IL-6 [ 3,4 ] . Thalidomida, prima în dezvoltarea IMiDs, a fost introdusă în 1999 și a fost supusă unor studii in vitro și clinice de fază II, care evaluează atât eficacitatea independentă cât și combinată a talidomidei cu alte medicamente, precum dexametazona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Cu toate acestea, se consideră că talidomida are efecte secundare severe, inclusiv amețeli, somnolență, constipație și slăbiciune musculară …copii nascuti cu defecte…[ 12 ]. Proteazomii sunt de obicei responsabili pentru menținerea homeostaziei celulare prin controlarea proteinelor reglatoare [ 13 ]. Prima generație de inhibitori de proteazomi (PI) include bortezomibul, care a trecut prin diferite studii de fază I-III în ultimele decenii [ 14 , 15 , 16 ]. Cu toate acestea, bortezomibul a fost raportat cu efecte adverse de gradul III, cum ar fi trombocitopenia, oboseala, neuropatia periferică etc. [ 17 ]. Anticorpii monoclonali sunt terapii noi de proteine, denumite odată „gloanțe magice”, ale căror mecanisme se axează în principal pe blocarea legării / semnării ligandului pentru a modifica vitezele de creștere sau pentru a induce apoptoza [ 18 ].Medicamentul cel mai cunoscut pentru MM, daratumumab, este un anticorp monoclonal uman CD38 care generează toxicitate celulară în celulele MM [ 19 ]. Cu toate acestea, s-au raportat reacții adverse grave ale anticorpilor monoclonali licențiați, cum ar fi reacțiile imune (anafilaxie acută, boală serică etc.), cardiotoxicitatea și sindromul de eliberare a citokinelor (SIR) [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

1.2. FItochemicale: O posibilă soluție în depășirea limitărilor terapiilor contemporane?

Deși terapiile noi au extins durata de viață estimată a pacienților cu MM, există preocupări cu privire la efectele secundare cu utilizarea prelungită a medicamentelor. Pe măsură ce cercetătorii au realizat dezavantajele iminente ale chimioterapiilor actuale, s-au concentrat asupra produselor naturale care să înlocuiască terapiile curente. Produsele naturale au avantaje prin aceea că (i) prezintă similaritatea metabolitului, (ii) sunt metaboliți activi de transport și (iii) exprimă niveluri ridicate de biodisponibilitate [ 27 , 28 , 29 ]. Datorită acestor factori, studiile care raportează activitățile puternice ale produselor naturale au crescut în ultimii 30 de ani [ 30 ]. De exemplu, Raimondi și colab. revizuit în jurul a treizeci de compuși naturali care tratau MM, inclusiv compușii naturali, aveau activitate analgezică pentru scopuri de translație clinică [ 31 ]. În acest studiu, produsele naturale, raportate ca efecte anti-MM, sunt colectate și revizuite prin mecanismele lor – apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și reglarea miRNA – și rezultatele studiilor clinice pentru a evalua potențialul dezvoltării viitoare ca anticancer agent.

2. Fitochimice și MM

2.1. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin căi intrinseci / extinse de apoptoză

Apoptoza este un proces fiziologic pentru menținerea homeostaziei celulelor [ 32 ], iar cercetarea farmaceutică contemporană se axează în principal pe utilizarea diferitelor sale mecanisme de acțiune pentru a proiecta medicamente anticanceroase. Există în principal două care reglează apoptoza: căile externe și cele intrinsece [ 32 ] ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-20-02302-g001.jpg

Căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Partea stângă prezintă calea extrinsecă și factorii ei de mediere.Partea dreaptă prezintă calea intrinsecă și mecanismul său de activare. Zona gri în mijloc prezintă zona controversată a proteinelor Bid.

Calele intrinseci sunt controlate în principal de proteinele familiei Bcl-2 ( Figura 2 ). Există în principal două subcategorii; proteinele antiapoptotice (cohorta de subfamilii Bcl-2) și proteinele proapoptotice (cohorta subfamilie Bax și cohorta subfamiliei BH3) [ 33 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g002.jpg

Proteinele familiei Bcl-2. Proteinele familiei Bcl-2 joacă roluri esențiale în procesul de apoptoză. Partea superioară prezintă factori antiapoptotici, în timp ce partea inferioară prezintă factori proapoptotici.

Produsele naturale anti-MM au fost clasificate prin căile lor de mediere: (i) calea intrinsecă ( tabelul 1 ), (ii) calea extrinsecă ( tabelul 2 ) și (iii) căile intrinseci și extrinseci ( tabelul 3 ).

tabelul 1

 produse naturale csre induc o cale apoptotica

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Azorella glabraWedd. (AG) AG extract RPMI8226, SKMM1, MM1S 50 pg / ml; 24, 48 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-2 ↓
34 ]
Coptis chinensisFranch. berberina U266 0, 40, 80, 120, 160 pmol / L; 24 h PUMA / caspaza-3, caspaza-9 ↑
Bcl-2 ↓
35 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilin U266 60 pM; 0, 6, 12, 24 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
Bcl-xL, HDACs ↓
36 , 37 ]
Boswellia serrataSpreng. Acid boswellic U266 50 pmol / L; 4 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
survivin, bcl-xl, bcl-2, Mcl-1 ↓
38 ]
Ligusticum wallichiiFranch. Tetrametilpirazina (TMP) RPMI8226 0, 10, 75, 150, 300 pM; 48 h c-caspaza-3, 8, 9, Bax, eliberarea Cyto c, CHOP, caspaza-12 scindată, GRP78, GRP94, p-PERK, p-eIF2a, IRE1a, ATF6 ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
39 ]
Curcuma longa Linn Curcumina U266, RPMI 8226 10 pM; 24 h c-caspaza-3, -8, c-BID, eliberarea Cyto c ↑ 40 ]
Rheum palmatumLinn Emodin U266, RPMI 8226, IM-9 1, 10, 20, 50, 100 pM / L; 24 h c-caspaza-3, -9 ↑
Mcl-1, JAK2, STAT3 ↓
41 ]
Gardenia jasminoidesJ.Ellis genipină U266 100 pM; 0, 24, 48, 72 h STAT3, c-Src, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclin D1, VEGF ↓ 42 ]
Panax ginsengCAMey. Compusul K (CK) U266 0, 5, 10, 25, 50, 100 pM; 24 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-xL, Bcl-2, supraviețuitor ↓
43 ]
Sophora flavescensAiton Matrine U266, RPMI 8226 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 g / l; 48 h c-caspaza-3, eliberarea cito c, Bax ↑
Bcl-2, MMP ↓
44 ]
Rabdosia rubescens(Hemsl.) H. Hara Oridonin U266, RPMI8226 1, 2 pg / ml; 24 h Mcl-1, Bcl-xL ↓ 45 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 Extracte de flori de granat P.: 1, 10, 50, 100 pg / ml; 48, 72 h,
P. granatum și extracte de frunze: 1, 10, 50, 100, 500 μg / ml;48, 72 h,
MMP ↓ 46 ]
Veratrum grandiflorumLoes resveratrol U266, RPMI 8226 0, 15, 25, 30 pM;24 h Bax, c-caspaza-3 ↑
ciclina D1, cIAP-2, XIAP, survivin, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1 / A1, TRAF2, AKT
47 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi (SB) SB extract U266, NCI-H929 50 g / ml; 48 h p27KIP1, Bax ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
48 ]
Strychnos nux-vomicaL. (SN) Extract de rădăcină SN RPMI 8226 11, 22, 44 mg / ml eliberarea cito C ↑
MMP ↓
49 ]

 calea extrinsecă care induce Apoptoza – produse naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Nigella sativa Linn Thymoquinone MDN, XG-2 10 pM; 24 h CD95 ↑ 50 ]

Tabelul 3

 produse naturale care induc Apoptoza intrinsecă și extrinsecă .

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Aplidium albicans Alipidin U266, MM.1S, MM.1R, U266-LR7 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100 nmol / L; 72 h GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, Smac, c-PARP, c-caspază-3, -7, -8, -9 ↑
MMP, Mcl-1, MMP ↓
51 ]
Blister beetles cantaridina U266, RPMI 8226, IM-9 5 pM; 24 h c-caspaza -3, -9, c-bid, Fas ↑
MMP, Bcl-xL ↓
52 ]
Dolabella auricularia Dolastin U266, RPMI 8226, IM-9 5 nM; 24 h c-caspaza-3, -9, -8, c-bid, Bax ↑
MMP ↓
53 ]
Camellia sinensis (L.) Kuntze EGCG OPM1 10 pM; 72 h Fas, ligand Fas, c-caspaza -4, p63, DAPK ↑ 54 ]

2.1.1. Produsele naturale induc apoptoza intrinsecă

Printre diversele produse naturale care induc apoptoza intrinseca este fractia cloroforma (CHCl3) a Azorella glabra Wedd., Continand polifenoli, flavonoide, terpenoide; indusă de apoptoză prin activarea caspazei-3; scindarea PARP; și reprimarea Bcl-2 în liniile de celule RPMI8226, SKMM1, MM1S și MM [ 34 ].

 Berberina, un alcaloid natural de izochinolină, care este în principal extras din Coptis chinensisFranch., A crescut generația ROS și a prezentat o activitate apoptotică puternică. Berberina a modificat în mod semnificativ miR-21, care vizează proteinele familiei Bcl-2, scăzând astfel expresia Bcl-2 și creșterea PUMA și expresia [c] -caspase-3, -9 [ 35 ]

 Brazilina, derivată din Caesalpinia sappan (L) Todd., A inhibat deacetilazele histonei (HDAC), care sunt enzime care controlează histon acetiltransferazele (HAT) [ 36 ].Scindarea caspazei-3 și PARP a crescut, iar nivelele de expresie ale Bcl-xL și Bcl-2 au fost reprimate, dar nivelul Mcl-1 a ​​rămas neschimbat prin tratamentul cu brazilină [ 37 ].

 Acidul Boswellic (AKBA), derivat de la Boswellia serrata Spreng., A prezentat o activare dependentă de timp a c-caspazei-3, inhibând exprimarea survivinei, Bcl-xL, Bcl-2 și Mcl-1, ~ 12-24 h. De asemenea, s-a examinat scindarea proteinei PARP, sugerând o apoptoză dependentă de caspază-3 [ 38 ].

 CSTMP, un TMP nou proiectat și sintetizat (tetrametilpirazină, extras din Ligusticum wallichii Franch.) Și derivatul de resveratrol, a crescut nivelul de ARNm al Bax și a scăzut nivelul mRNA de Bcl-2, Bcl-xL și caspaza- -8, -9. De asemenea, CSTMP a crescut proteinele legate de stresul ER (CHOP, c-caspaza-12, GRP78, GRP94) după 48 de ore, crescând expresia PERK, eIF2α, IRE1α și ATF6 [ 39 ].

 Curcumina, de la curcuma longa Linn, caspaza-3 activată și -8, a eliberat citocromul C (citocrom C) și, de asemenea, a divizat Bid [ 40 ].

Emodin, de la Rheum palmatum L. , a indus apoptoza prin inhibarea căii JAK2 / STAT3 / Mcl-1. Emodin a inhibat activitatea JAK2 kinazică indusă de IL-6, având ca rezultat activitatea STAT3 diminuată și o scădere a expresiei Mcl-1. De asemenea, nivelele de expresie pro-caspase-3 și -9 au scăzut, dar caspaza-8 nu a fost scindată [ 41 ].

Genipin, un compus activ derivat din Gardenia jasminoides J. Ellis, a suprimat activitatea STAT3 prin reprimarea c-Src și, de asemenea, downregulând genele țintă ale STAT3, incluzând Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclina D1 și VEGF. De asemenea, genipin a prezentat un efect sinergie cu alte medicamente chimioterapeutice, cum ar fi bortezomib, talidomidă și paclitaxel [ 42 ].

Compusul K (CK), de la Panax Ginseng CAMey, a indus apoptoza prin calea STAT3, scăzând nivelele Bcl-xL, Bcl-2 și survivin, precum și scindarea PARP și caspazei-3 [ 43 ].

 Matrina, un alcaloid principal al Sophora flavescens Aiton, a fost examinată cu pierderea potențialului de membrană mitocondrială (MMP sau Δψm), determinând eliberarea citoclorului C de la mitocondrii la citozol, însoțirea scăderii Bcl-2 și creșterea Bax, rezultând în caspaza-3 activare [ 44 ].

Oridonin, un diterpenoid natural extras din Rabdosia rubescens (Hemsl.) H.Hara, a redus în principal expresia Mcl-1 și Bcl-xL, dar nivelul Bcl-2 a rămas neschimbat [ 45 ].

Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., a inhibat MMP, determinând astfel apoptoza [ 46 ].

Resveratrol, de la Veratrum grandiflorum L., a arătat o reglare a nivelului de ciclin D1, cIAP-2, XIAP, supraviețuitor, Bcl-2 și Bcl-xL, precum și creșterea Bax. Resveratrolul a prezentat de asemenea scăderea Bfl-1 / A1 și TRAF2, care sunt controlate de NF-κB, determinând downregulationul Akt [ 47 ].

 Scutellaria baicalensis Geogi (SB) extrage expresia crescută a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclină (CDKI) p27 KIP1 , dar CDKI p21 WAF1 a rămas neschimbată. De asemenea, sa observat leziuni mitocondriale, împreună cu o scădere a nivelului p53, ceea ce a dus la o creștere a Bax și scăderea Bcl-2 și Bcl-xL [ 48 ].

 Extrasul SN, derivat din Strychnos nux-vomica L., a suprimat MMP, ducând la eliberarea citotoxinei C în citozol, determinând astfel apoptoza [ 49 ].

2.1.2. Produse fitochimice mediate prin căi extinse

Compusul fitochimic tiochinonă (TQ) – un compus fitochimic găsit în Nigella sativa Linn – a crescut în mod excepțional nivelul de exprimare a suprafeței CD95, în timp ce scăderea expresiei CD95 citoplasmatice indică faptul că TQ afișează efectul prin mutarea CD95 intracelulară pe suprafața celulei fără de novo Sinteza proteinelor CD95 [ 50 ].

2.1.3. Phytochemicals mediat prin ambele căi intrinseci și extrinseci

Alipidina – o depsipeptidă ciclică extrasă din apoptoza indusă de Aplidium albicans prin reglarea căii intrinseci și a prezentat pierderi în MMP, ceea ce duce la o scădere a nivelului de Mcl-1. Mediate prin calea extrinsică, s-au examinat reglarea în sus a GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, împreună cu clivajul PARP, caspaza-3, -7, -8 și -9 și translocarea Fas / CD95 în lipide plute [ 51 ].

Cantharidina, un derivat al gândacilor cu blistere , a prezentat trei efecte principale: (1) pierderea MMP și activarea caspazei -3 și -9 au fost mediate prin calea intrinsecă; (2) creșterea Fas și scindarea proteinei bid au fost mediate de calea extrinsecă; și (3) reglarea în jos a Bcl-xL sa datorat modificării căii STAT3 [ 52 ].

De asemenea, dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a indus pierderea în MMP, care a activat caspaza -3, -9 și -8. În plus, sa observat scindarea proteinei bid și activarea proteinei Bax. În plus, apoptoza indusă de dolastatină a fost determinată prin calea Fas (CD95) / Fas-L (CD95-L) [ 53 ]

.Epigallocatechin-3-galatul (EGCG), un polifenol extras din Camellia sinensis (L.) Kuntze, a activat proteina p63 (proteina asemănătoare cu p53 implicată în apoptoză) și expresia crescută a protein kinazei 2 (DAPK2) , Fas, ligandul Fas și caspaza-4 [ 54 ].

2.2. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin stoparea ciclului celular

Ciclul celular de mamifere constă în principal din patru faze – G1, S, G2 și M – și, în mod excepțional, faza G0, pentru odihnă, celulele neproliferative din corpul nostru. Întreruperea ciclului celular este indusă în principal de punctele de control care există în diferite puncte ale ciclului celular. Întreruperea ciclului celular și apoptoza sunt strâns legate, deoarece celulele care nu pot fi complet reparate însoțesc de obicei moartea celulară programată [ 55 ].

În stoparea ciclului celular, punctele de control joacă un rol crucial în garantarea faptului că celula a finalizat procedurile necesare pentru fiecare fază ( Figura 3 ). Există în principal patru puncte de control în ciclul celular care reglează întregul ciclu. În primul rând, punctul de control G1 / S blochează celulele a căror ADN a fost deteriorat. În al doilea rând, punctul de control intra-S blochează celulele care au fost afectate de stresul genotoxic, dar dacă este întârziată, întârzierea este doar tranzitorie, în comparație cu alte puncte de control. În al treilea rând, punctul de control al fazei G2 / M blochează intrarea în faza M dacă replicarea ADN este incompletă. În cele din urmă, punctul de control al arborelui blochează intrarea în anafază a fazei M dacă cromatidele nu sunt aliniate la axul mitotic [ 56 , 57 , 58 , 59 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g003.jpg

Punctele de control ale ciclului celular care determină stoparea ciclului celular. Trei puncte din ciclul celular sunt de obicei determinate pentru creșterea normală a celulelor. La punctul de control al celulei G1, atunci când se observă deteriorarea ADN, celula se transformă automat în starea G0 (stare de repaus), oprind astfel creșterea celulei. La punctul de control al celulei G2, se observă dimensiunea celulei și se analizează replicarea ADN-ului. Când oricare dintre aceste procese nu este încă completă sau eronată, este indusă stoparea ciclului celular. La punctul de control al ansamblului fusului, se examinează dacă cromozomii sunt atașați la fus.

 

Există agenți complexi care reglează căile de control ale punctelor de oprire a ciclului celular, dar în această revizuire ne-am concentrat pe punctele de control care au fost inhibate de produsele naturale.Produsele derivate din medicamente naturale au prezentat acumularea de celule celulare în diferite stadii ale ciclului celular, determinând astfel moartea celulelor ( Tabelul 4 ).

Aplidina, din Aplidium albicans , prezintă o creștere a procentului de celule în faza G2-M. De asemenea, acumularea evidentă de sub-G0 a fost observată la celulele tratate cu doze mai mari de Aplidin. Acest lucru sugerează că Aplidina blochează proliferarea celulelor MM, precum și că induce moartea celulară [ 51 ].

Dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a exprimat o scădere a celulelor în faza G1 și o acumulare de celule în faza G2 / M. De asemenea, a fost observată o creștere a numărului de celule hipodiploide, ceea ce indică faptul că dolastatinul prezintă apoptoză asociată apariției ciclului celular G2 / M [ 53 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. f. a manifestat o creștere a celulelor de fază G0 / G1, precum și o scădere a fazei S, în timp ce celulele în faza G2 / M au rămas constante. De asemenea, s-a observat că concentrațiile mai mari ar putea prezenta acumularea celulelor de fază G0 / G1 la perioade mai scurte [ 60 ].

Brazilina, izolată din Caesalpinia sappan (L.) Tod., Prezintă o stopare a ciclului celular la faza G2 / M. Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., induce întreruperea ciclului celular G2 / M și S. Extractele de concediu au indus stoparea ciclului celular de 59% în faza G2 / M, dar populația de celule cu fază S a rămas neschimbată. Extractul de floare a provocat întreruperea ciclului celular de 62% în faza G2 / M, însoțind oprirea ciclului celular de 8,6% în faza S [ 46 ].

Tabelul 4

Întreruperea ciclului celular prin inducerea produselor naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Eficacitate Referințe
Aplidium albicans Alipidina MM.1S, MM.1R MM.1S: 10 nmol / L;MM.1R: 1 nmol / L G2 / M oprirea fazei 51 ]
Dolabella auricularia Dolastina RPMI8226 0-5 nM; 24 h G2 / M oprirea fazei 53 ]
Tripterygium wilfordiiHook. f. Triptolida RPMI8226 0, 40, 80, 160 nmol / L timp de 24 ore G2 / M oprirea fazei 60 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilina U266 60 pM; 6, 12, 24 h G2 / M oprirea fazei 37 ]
Boswellia serrata Roxb.ex Colebr. Acid boswellic U266, MM.1S 50 pmol / l; 24 h G2 / M oprirea fazei 38 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 100, 250 pg / ml; 24 h Faza G2 / M, oprirea fazei S 46 ]

2.3. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin antiangiogeneză

Angiogeneza a fost binecunoscută ca indicator al tumorigenezei în care se formează noi vase de sânge în timpul procesului, asigurându-se că tumora primește suficiente cantități de sânge [ 61 ]. Cea mai recentă analiză a mecanismelor de angiogeneză afirmă că există în mare parte două regulatori legați de activitatea angiogenă. Regulatorii pozitivi ai angiogenezei se referă la factorii care promovează angiogeneza, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din plachete (PDGF), factorul de creștere fibroblast (FGF), factorul de creștere epidermal (EGF) ), metaloproteinazele matriceale (MMP), TNF, angiopoietinele (Ang-1) și receptorul urokinazei (uPAR) ( Figura 4 ). Mai ales, VEGF are o importanță semnificativă deoarece promovează angiogeneza în diferite tumori, inflamație și vindecare la răni. VEGF are regulatori de expresie diferiți, cum ar fi hipoxia și citokinele [ 62 ]. Există regulatori negativi ai angiogenezei – adesea numiți inhibitori de angiogeneză – care sunt fie endogeni, fie sintetici.Exemple pentru inhibitorii endogeni de angiogeneză includ interferonul, interleukinele și inhibitorii de țesut ai MMP, angiostatinei și endostatinei. Antagoniștii angiogenezei sintetice se referă la angiogeneza efectuată de medicamente [ 63 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g004.jpg

Mecanisme de angiogeneză. Factorii de creștere angiogenici induc angiogeneza în celulele tumorale. Acest mecanism este, de obicei, mediat de factori cum ar fi VEGF (factorul de creștere endotelial vascular), MMP (matrix metaloproteinaza), uPAR (receptorul urokinazei), Ang-1 (angiopoietina-1) factor de creștere derivat), FGF (factor de creștere fibroblast) și EGF (factor de creștere epidermal). Aceasta duce la formarea tuburilor.Totuși, în timpul acestor procese, apar diverse inhibiții, cum ar fi inhibarea legării receptorului și inhibarea extracelulară. Acestea conduc la inhibarea angiogenezei sau, așa cum se menționează în această revizuire, „antiangiogeneză”.

Angiogeneza în afecțiunile maligne hematologice sa crezut odată ca contribuind doar trivial la tumorigeneză, dar cercetările recente au demonstrat altceva. Vasculatura măduvei osoase (BM) a fost observată frecvent la pacienții cu cancer hematologic. Prin urmare, vasculatura BM este considerată ca un indicator major în detectarea diferitelor afecțiuni hematologice, prin faptul că o creștere a densității vascularizării BM indică de obicei inducerea angiogenezei [ 64 ]. Deși au fost studiate temeinic mecanismele moleculare din spatele angiogenezei în „tumori lichide”, s-au cercetat produsele naturale care prezintă activitate anti-MM prin inhibarea parametrilor angiogenici ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5

Angiogeneza inhibă produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Brucea javanica(L.) Merr. Bruceantina (bct) Celulele RPMI 8226, MM-CSC (celule stem canceroase) 0, 25, 50, 100 nM; 24 h Mecanismul N / A 65 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi Wogonina U266
RPMI 8226
(in vitro): 20, 40, 80 pM; 24 h
(in vivo): 0, 40, 80 mg / kg (injecție iv); 24 h
<in vitro> VEGF, c-Myc, HIF-1a ↓
<in vivo> c-Myc, HIF-1a, VHL, VEGF ↓
66 ]
Citrus paradisMacfad. Bergamottina U266 100 pM; 0, 6, 12, 24 h COD-X, VEGF, ciclină D1, IAP-1, Bcl-2, Bcl-xL ↓ 67 ]
Solenopsis invictaBuren Solenopsina
A
(in vitro) proliferarea celulelor SVR
(in vivo) model de zebră
(in vitro) 0, 1, 3, 6 pg / ml; 48 h
(in vivo) 6 pg / ml; durata N / A
Akt ↓, FOXO1a ↓ 68 ]
Carpobrotus edulis (L.) NEBr. Rutina-Zinc (II) Complexul Flavonoid-Metal RPMI8226 17,2-275,6 pM;24 h Caspase-3, Caspase-8 ↑
VEGF, ciclina D1 ↓
69 ]
Artemisia annua Linn. artesunate RPMI8226 3, 6 și 12 pmol / L; 48 h Mecanismul N / A 70 ]

Bruceantina, derivată din Brucea javanica , a fost examinată pentru a reduce toți parametrii angiogenici, incluzând lungimea totală a ramificației, lungimea totală a segmentului, numărul de joncțiuni de ancorare, ramurile, segmentele, joncțiunile și nodurile. Modificările semnificative au fost induse la 12,5-50 nM [ 65].

Wogonina, un monoflavon activ în Scutellaria baicalensis Georgi, a fost utilizat în ambele setări experimentale in vitro și in vivo. În experimentele in vitro, atât nivelurile de proteină, cât și de mRNA de exprimare a VEGF au fost reduse. Mai mult, expresia c-Myc și HIF-1a la niveluri de proteine ​​au fost reduse. În experimentele in vivo, nivelele de expresie ale c-Myc, HIF-1a, VHL și VEGF au fost observate la șoareci. Wogonin a prezentat activitate anti-MM fără a afecta funcțiile fiziologice ale organelor vitale.Mai mult, terapia combinată cu bortezomib și lenalidomidă a determinat o reprimare suplimentară a MM [ 66 ].

 Bergamottina, un furanocumarin natural derivat din grapefruit, prezintă proprietăți puternice antiangiogenice care reglează nivelurile produșilor genetici reglementați de STAT3, de exemplu COX-2, VEGF, ciclin D1, survivin, IAP-1, BCL-2 și Bcl- 67 ].

Solenopsina A, un alcaloid primar de la focul de furnici Solenopsis invicta Buren, a arătat efecte antiangiogenice în setările in vitro și in vivo. Având în vedere că solenopsina A a prezentat activități antiangiogenice în experimente in vitro, proba de proliferare a arătat că solenopsina A a inhibat proliferarea celulelor și nivelurile Akt descrescătoare. Deoarece Akt are legătură cu apoptoza și angiogeneza, aceasta conduce la o examinare ulterioară în experimentele in vivo.Studiile in vivo au arătat că solenopsina A inhibă angiogeneza embrionară în modelele de zebră. Distinct față de alte examinări de angiogeneză, vasele vasculogene (aorta dorsală și vena cardinală posterioară) s-au format adecvat în embrionii zebrafish tratați cu solenopsină. Acest lucru sugerează că solenopsina poate întârzia precursorii angiogenici sau varza să ajungă la țintă [ 68 ].

Complexul flavonoidic routina -zinc (II), derivat din Carpobrotus edulis (L.) NEBr, scade nivelele de exprimare ale VEGF și ciclinei D1, în timp ce reglează în sus nivelurile de exprimare a genotipului de caspază -3 și -8 [ 69 ].

Artesunate, o lactonă sesquiterpenică izolată din Artemisia annua Linn, prezintă activități angioenice atât în ​​teste in vitro, cât și in vivo. Când au fost tratați cu artesunat, numărul de celule endoteliale vasculare a scăzut, împreună cu migrarea HUVEC. În testele in vitro, densitatea germenilor vasculare a scăzut, ceea ce a fost paralel cu scăderea numărului mediu de vase examinate în analizele in vivo [ 70 ].

2.4. Efectele anti-MM ale produselor naturale prin regulamentul miRNA

MiRNAs, moleculele scurte de ARN care se leagă de ARNm, sunt raportate că reglează o treime din gene în genele umane. Diverse activități biologice cum ar fi metabolismul, diferențierea și creșterea sunt legate de funcțiile miRNA și multe dintre ele au fost raportate că joacă anumite roluri în multe boli umane, inclusiv în cancerul [ 71 ]. Am colectat două categorii de miRNA care se corelează cu cele două căi pe care le-am tratat în această revizuire, cu ajutorul celei mai actualizate recenzii disponibile cu privire la miRNA și mecanismele celulare [ 72 ]. În primul rând, în legătură cu calea IL-6 / STAT3, reglarea în sus a miR-21 inițiază activarea căilor IL-6, JAK și STAT3, care la rândul său declanșează genele anti-apoptotice Bcl-xL, Mcl-1 și c-Myc , 74 ]. Deviația miR-21 a fost considerată a fi un indicator major al unui debut precoce al MM [ 75 ]. De asemenea, supraexpresia miR-20a a demonstrat că reglează în jos reglarea genelor apoptotice BIM și SOCS-1, care a fost examinată ca fiind un regulator negativ al căii IL-6 / STAT3 [ 76 ].

În al doilea rând, miARN-urile legate de calea legată de gena p53 au fost considerate ca potențiale ținte terapeutice în MM, deoarece acestea se corelează cu calea p53 [ 77 ]. S-a observat că reglarea în jos a p53 duce la scăderea proteinei asociate cu stoparea ciclului celular (p21, GADD45A etc.), proteinele asociate apoptozei (Bax, PUMA, etc.), în timp ce promovează angiogeneza (TSP1, maspin) . MiR-196b a determinat stoparea ciclului celular la faza G1 / S [ 80 ], iar miR-215 a reprimat direct ținta transcripțională a p53 [ 77 , 81 ]. Mai mult, miR-150-5p a fost o țintă potențială de supraviețuire [ 82 ] și, de asemenea, a raportat că induce producerea VEGF și creșterea tumorii prin angiogeneză [ 83 ].

Corelația directă între miRNA și MM a fost observată cel mai bine în relațiile cu micromediul măduvei osoase (BMM) [ 84 ]. Diverse cercetări s-au axat pe determinarea nivelurilor de miRNA în setările MM.MiR-29b a fost examinat pentru a reduce creșterea și a induce apoptoza în celulele MM, vizând proteine ​​cum ar fi Mcl-1 [ 77 , 85 ]. MiR-34a este examinată pentru a viza Bcl-2, determinând inhibarea creșterii și apoptoza în celulele MM [ 86 ]. De asemenea, miR-92a și miR-125a-5p vizează VEGF și respectiv p53 [ 87 , 88 ]. MiRNA au jucat roluri semnificative în definirea mecanismelor din spatele progresiei tumorii și continuarea cercetărilor asupra relației dintre anumite miRNA și MM. Studii anterioare au fost raportate despre produsele naturale care s-au dovedit a controla nivelele miRNA, inducând activitate anti-MM ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

miRNA care reglementează produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Coptis chinensis Franch berberina U226, RPMI 8266 40, 80, 120, 160 pmol / L 24, 48, 72 h miR-21, miR-17-92, miR-99a-125b, miR-106-25 ↓ 35 , 89 , 90 ]
Tripterygium wilfordiiHook. F (TWHF) Triptolida MM.1S 2,5-40 ng / ml; 24 h miR142-5p / miR181a ↓ 91 ]

Berberina, un alcaloid natural derivat din chineza Coptis , reglează nivelul miR-21 prin căile IL-6 / STAT3 și upregulează expresia moarte celulară programată 4 (PCDC4), care la rândul său suprimă calea p53 [ 35 , 89 ]. Un alt mecanism al berberinei este prin inhibarea translocării nucleare NF-kB, prin metilarea lizinei mediată de Set9. Aceasta are ca rezultat un nivel redus al miR-21 și Bcl-2, ceea ce duce la generarea ROS și apoptoza [ 35 ]. În plus, berberina inhibă proliferarea celulelor MM prin scăderea nivelurilor mișcărilor miR-17-92, miR-99a-125b și miR-106-25 etc., cunoscute ca onco-miR în MM [ 90 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. F., scade semnificativ nivelurile de miR-142-5p și miR181a, inhibând în mod eficient receptorii glucocorticoizi (GR). De asemenea, s-a dovedit o combinație eficientă de triptolid cu combinația de dexametazonă [ 91 ].

Deși cercetările actuale pentru ținte noi care vizează țintele țintă ale expresiei miRNA se desfășoară pe scară largă, experimentele in vitro și in vivo privind efectele medicamentelor derivate din produse naturale asupra expresiei miRNA sunt rare. Dintre toate cercetările asupra produselor naturale, cercetarea miRNA ar trebui să fie revigorată.

2.5. Studiile clinice ale produselor naturale pe MM

Studiile clinice prezintă o valoare semnificativă în testarea unui medicament anticanceros potențial, deoarece acesta oferă confirmarea finală de aplicare a acestuia la setările clinice. Am studiat cu atenție toate studiile clinice care au fost enumerate pe www.ClinicalTrials.gov și au trecut studiile, după cum se menționează mai jos ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

Studiile clinice ale produselor naturale despre MM.

Sursă Compus Fază pacienţii stare Numărul Nct Referințe
Agaricus blazeiMurrill Extractul Agaricus blazei II 33 terminat NCT00970021 92 , 93 , 94 ]
Curcuma longa Linn Curcumina (derivat diferoilmetan) studiu pilot 33 terminat NCT00113841 40 ]
cartilaj de rechin Neovastat (AE-941) II 125 terminat NCT00022282 95 ]

Primul studiu clinic (număr de studiu clinic: NCT00970021 ) scopul cercetării proprietăților clinice ale Agaricus blazei Murrill (ABM) (un extract de ciuperci demonstrat a prezenta o activitate puternică a antimielomului în modelele de șoarece [ 93 ]) a fost stabilit pentru a examina efectele ABM ca tratament suplimentar în plus față de chimioterapia normală. Quadrupla mascare a fost făcută pentru participanți, furnizori de îngrijire, anchetatori și evaluatori de rezultate. Cu excepția celor care s-au retras din studiu, au fost înscriși în studiu, la toate sexele, în total 33 de pacienți (16 în grupul de tratament ABM și 17 în grupul placebo). Intervenția a fost implementată în următoarea metodă; pacienții au fost repartizați aleatoriu în două grupe și fiecare grup a fost prescris câte 60 ml de extract de agaricus sau placebo (în funcție de grupuri) o dată pe zi de la începutul terapiei de mobilizare a celulelor stem până la o săptămână după terminarea aplasiei după chimioterapie, o doză mare de melfalan . Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul agaricus și 47,4 luni în grupul placebo. Rezultatul a fost evaluat în principal de nivelurile de citokine din ser.  niveluri ale serului , IL-1ra, IL-5 și IL-7 ale bolnavilor tratati cu ABM  au crescut semnificativ.Chemokina proinflamatorie MCP-1 a fost reglată în jos în grupul tratat cu ABM. Dar o dificultate majoră în examinarea rezultatelor acestui studiu a apărut datorită compoziției ABM, iar mecanismul estimat este neclar. Se crede că fitocomplexul de polizaharide contribuie la demonstrarea proprietăților sale imunomodulatoare și a celor anticanceroase și, deși studiile clinice au fost pozitive în rezultatele sale, au existat preocupări cu privire la agaritina (estimată a fi conținută în ABM), o substanță carcinogenă și toxică binecunoscută . Studiile clinice privind toxicitatea potențială a ABM ar trebui inițiate pentru a examina pe deplin proprietățile clinice ale ABM [  92 , 94 ].

Cel de-al doilea studiu completat (numărul studiului clinic: NCT00113841 ) curcumina sau fără bioperină la pacienții cu MM.Principalele obiective au fost (i) de a evalua dacă curcumina a prezentat activitate anti-MM singură sau cu bioperină, (ii) a investiga parametrii farmacologici ai curcuminei și a determina efectul bioperinei asupra curcuminei în tratamente combinate și (iii) modificarea NF – nivelurile de proteine ​​βB și gene asociate la pacienții tratați cu curcumină în monoterapie sau cu bioperină. Acest studiu a fost un studiu deschis, randomizat, pilot. Un total de 33 de pacienți (9 pacienți au fost excluși din cauza eșecului de screening) au fost înscriși în acest studiu (pacienți tratați cu curcumină: 16; curcumină cu pacienți tratați cu bioperină: 17), și ambele sexe au fost incluse. Studiul începe cu șase pacienți în total, trei pacienți din fiecare braț (curcumina singură sau cu bioperină). După înscrierea la fiecare șase pacienți, va fi inclus un nou grup de pacienți, cu o doză mai mare la fiecare nivel.Doza inițială începe cu 2 g de curcumină (5 g bioperină) pe zi. Evaluarea și examinarea fizică au fost efectuate la fiecare patru săptămâni. Rezultatele au fost măsurate în schimbarea procentuală a exprimării proteinei NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la momentul inițial până la patru săptămâni de tratament. Rezultatele  au fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Grupul anterior a prezentat o scădere a expresiei proteinei NF-kB în PBMC cu 21%, în timp ce ultimul grup a prezentat o scădere cu 37% (Rezultatele rau fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Acest lucru sugerează că tratamentul medicamentos care utilizează curcumina cu bioperină are o importanță semnificativă în tratarea MM prin reglarea NF-kB. (THERACURMIN)

Cel de-al treilea studiu complet (numărul studiului clinic: NCT00022282 ) a investigat efectul AE-941, care este extract de cartilagiu rechin, cunoscut mai des sub numele de Neovastat, la pacienții cu MM recidivat sau refractar. Acesta a fost un studiu de fază II, multicentric, cu un singur braț deschis, cu obiectivul de a (i) testarea siguranței AE-941 și (ii) determinarea / verificarea duratei ratelor de răspuns tumoral. Un total de 125 de pacienți au fost înscriși în acest studiu, iar AE-941 a fost prescris de două ori pe zi, 240 ml pe zi. Data de finalizare primară a fost martie 2007, însă nu au fost actualizate rezultatele studiului [ 95 ].

Cele trei studii clinice arată că produsele naturale au o semnificație amplă de a deveni medicamente terapeutice potențiale în setările clinice. Deși cazurile sunt puține, au arătat rezultate semnificative, cerând necesitatea efectuării mai multor încercări în viitor. Dar, deoarece medicamentele menționate mai sus au fost studiate în principal în studii de fază II, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a reconfirma siguranța și eficacitatea maximă.

3. Discuție

Produsele naturale au o istorie îndelungată în căutarea oamenilor de a vindeca bolile, iar în ultimele decenii interesul cercetătorului a crescut datorită limitărilor tratamentelor convenționale și eficacității medicamentelor derivate din produsul natural [ 96 ]. Aceste tendințe actuale sunt deosebit de importante în combaterea cancerului în general, și în special MM, din cauza îngrozitorului său aspect. De fapt, echipa noastră a raportat în mod constant produsele naturale anti-MM , cum ar fi brazilina [ 37 ], β-sitosterol [ 97 ], Salvia miltiorrhiza extract cu etanol [ 98 ], și Cnidium officinale extract etanol Makino [ 99]. Incidența pacienților cu SM nou diagnosticat este de aproximativ 14.000 de cazuri în fiecare an, numai în Statele Unite, iar cauzele MM rămân în continuare necunoscute [ 100 ]. Nu este doar o problemă recent diagnosticată cu MM, dar și MM recidivantă sau refractară, deoarece MM ar putea să se repete pe termen lung. În fața acestor eșecuri și în conformitate cu tendința actuală, produsele fitochimice sunt cu siguranță o zonă promițătoare pentru cercetători. Astfel, această revizuire sa axat în principal pe mecanismele terapeutice de bază ale fitochimicalelor în MM. Phytochemicale au prezentat activități anti-MM prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, inhibarea angiogenezei, modularea miRNAs, sensibilizarea terapiilor alopate [ 101 ].

În cursul acestei analize, am colectat date din studiile anterioare și am analizat eficacitatea medicamentelor. În primul rând, ne-am concentrat asupra dozării medicamentului utilizat în fiecare experiment. În cercetarea mecanismului apoptotic al produselor naturale, experimente care folosesc doze mai mari de 100 μmol / L ar fi trebuit să aibă un grup de control pentru a garanta siguranța în liniile celulare normale. Cu toate acestea, liniile celulare normale nu au fost testate în niciunul dintre experimentele care au utilizat doze foarte mari.

De asemenea, experimentele care au investigat efectele antiangiogenice ale produselor naturale ar fi trebuit să testeze citotoxicitatea medicamentelor pe liniile de celule canceroase pentru a se asigura că efectele antiangiogenice nu au fost induse de efectele citotoxice ale produselor naturale. Efectul antiangiogenic se referă la lipsa celulelor canceroase în proliferarea vaselor de sânge prin depleția oxigenului etc. Cu toate acestea, fără teste de citotoxicitate, nu se poate confirma dacă efectele se datorează efectelor angiogenice sau efectelor citotoxice.

Cu toate acestea, experimentele care cuplează experimente in vitro și in vivo pot fi evaluate foarte mult, deoarece majoritatea experimentelor au fost efectuate numai in vitro [ 64 , 66 ]. Pentru a determina eficacitatea și siguranța medicamentelor nu numai pe linii celulare, ci și pe modele animale, experimentele in vivo sunt esențiale. Cu toate acestea, se pare că există o serie de cercetări care au concluzii de încredere insuficiente. De exemplu, studiile care au utilizat extracte ca medicamente de testare ar fi trebuit să facă analize asupra componentelor extractului prin metode precum HPLC, deoarece extractele au tendința de a varia în componentele sale prin modul în care medicamentele sunt eșantionate. Numai hârtia cu extract de rădăcină SN a determinat amprenta chimică a medicamentului utilizat utilizând analiza spectrală a LC [ 47]. Verificarea componentelor medicamentelor utilizate în experiment este crucială, deoarece cuantificarea pare a fi o provocare majoră în cercetarea privind medicamentele derivate din produse naturale.

Studiile recente au demonstrat că modificările epigenetice joacă un rol semnificativ în inițierea și progresia cancerului, care includ metilarea ARN necodificată [ 102 ]. Anticorpii ARN scurt și lung care nu au fost codificați au fost raportate în cazurile de cancer, incluzând MM. Amodio și colab. (MALAT1) în cancerul pulmonar nemetal celular, cancerul de sân, carcinomul hepatocelular, cancerul ovarian, cancerul de col uterin, limfomul și liniile celulare MM [ 103 , 104 ]. În plus, microARN-urile oncogene (miRNAs), incluzând miR-21 și miR-17-92, au fost raportate potențialul lor de țintire terapeutică în terapiile MM [ 105106 ].

În această revizuire, ne-am ocupat doar de produse naturale care prezintă efecte anti-MM puternice. Cu toate acestea, ar trebui să fie prudență, deoarece nu toate produsele naturale sunt sigure. Există câteva produse naturale care au prezentat efecte secundare în setările experimentale. De exemplu, alcaloidele vinca, derivate din planta roz periwinkle Catharanthus roseus G. Don, prezintă efecte hipoglicemice și citotoxice, dar au toxicitate limitatoare a dozei, cum ar fi neutropenia [ 107 ]. De asemenea, s-a raportat că antraciclina derivată din Streptomyces peucetius prezintă cardiotoxicitate la pacienți [ 108]. Luând în considerare aceste fapte, medicii trebuie să aibă precauție în studiile clinice care testează produsele naturale. În prezent, datele acumulate din studiile in vitro oferă o platformă generoasă pentru cercetări ulterioare asupra compușilor naturali ca potențiale ținte terapeutice în MM. Studiile mai avansate pe modele animale sunt esențiale pentru a valorifica informațiile disponibile în prezent privind mecanismul de acțiune. Scăderea studiilor in vivo și clinice, împreună cu efectele pozitive documentate de investigația in vitro, reprezintă un stimulent puternic pentru continuarea unei activități semnificative în acest domeniu al cercetării privind cancerul.

4. Materiale și metode

Studiile privind efectul produsului natural asupra MM au fost colectate de la PUBMED / MEDLINE ( www.ncbi.nlm.gov/pubmed ) și Google Scholar ( http://scholar.google.com ). Au fost folosite cuvintele cheie „mielom multiplu și produse naturale”, „mielom multiplu și ierburi” și „mielom multiplu și produse marine”. Criterii: (1) cercetări bazate pe linii celulare / studii clinice care au fost efectuate pe linii de celule MM umane sau pe pacienți cu mielom multiplu uman, (2) cercetări care au avut date fiabile de analiză statistică ( p– valori mai mici de 0,05) și (3) cercetări care nu au fost deranjate de rapoartele sau experimentele ulterioare. Datele colectate au fost apoi clasificate în cinci categorii principale prin mecanismele lor de acțiune și aplicarea lor clinică: (i) apoptoza, (ii) stoparea ciclului celular, (iii) antiangiogeneza, (iv) reglementarea micro ARN și (v) studiile clinice. Această analiză sa axat pe mecanismele fiziologice sau patologice de bază ale fiecărei categorii. Numele de familie ale produselor naturale au fost importate dintr-o sursă sigură ( http://www.theplantlist.org/ ). Compușii derivați din produse naturale și structurile chimice menționate în studiul MM au fost verificate de la site-ul NCBI PubChem ( http://www.ncbi.nlm.gov/pccompound) pentru informații exacte. Structurile chimice ale compușilor au fost ilustrate în figura 5 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g005.jpg

Structurile chimice ale produselor fitochimice care au demonstrat eficacități anti-MM in vitro.

5. Concluzii

În tendința actuală în care produsele fitochimice dobândesc interes în societatea medicală și farmaceutică. Această revizuire a rezumat și a clasificat toate studiile efectuate asupra fitochimicale împotriva MM, cu scopul de a stabili o imagine concisă asupra tendinței actuale și a perspectivelor viitoare de cercetare. În viitor, ar trebui introduse evaluări suplimentare vizând măsurarea amplorii și potenței medicamentelor derivate din produse naturale.

Abrevieri

MM Mielom multiplu
IMiDs medicamente imunomodulatoare
PIs proteazomi inhibitori
IMWG Grupul de lucru multiplu mielom multiplu
CRS sindromul de eliberare a citokinelor
FADD Fas asociat cu moartea
ROS Specii reactive de oxigen
HDAC histone deacetilaze
HAT histone acetiltransferaze
TMP tetramethylpyrazine
CK Compusul K
SB Scutellaria baicalensis
TQ Thymoquinone
EGCG Epigallocatechin-3-galat
DAPK2 asociate cu moartea protein kinazei 2
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
PDGF factor de creștere derivat din plachete
FGF factor de creștere fibroblast
EGF factorul de creștere epidermică
TGFp transformarea factorului de creștere beta
MMPs matrice metaloproteinazei
TNF factor de necroză tumorală
Ang-1 angiopoietine
uPAR receptorul urokinazei
BM măduvă osoasă
BMM micromediul măduvei osoase
PCDC4 moartea celulelor programate 4
GR glucocorticoizi
ABM Agaricus blazei Murrill
PBMC- celulele mononucleare din sângele periferic
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2019 mai; 20 (9): 2302.
Publicat online 2019 Mai 9. doi: 10.3390 / ijms20092302
PMCID: PMC6539572
PMID: 31075954
Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu
Beomku Kang , 1 Hyunmin Park , 2 și Bonglee Kim 1, 2, *

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, vizualizare și scriere – pregătire originală, BK (Beomku Kang); Curățarea și supravegherea datelor, HP; Scriere-revizuire și editare și finanțare de achiziție, BK (Bonglee Kim).

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de programul (2018) URP al Colegiului de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee; Programul de cercetare științifică de bază prin intermediul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF), finanțat de Ministerul Educației (NRF-2016R1D1A1B03933656).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Agarwal A., Ghobrial IM, Ghobrial I., Ghobrial IM Gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu smălțuitor: O analiză a înțelegerii actuale a epidemiologiei, biologiei, stratificării riscurilor și managementului bolii precursoare a mielomului. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 985-994. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2922. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR În revizuirea a 1027 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003;78 : 21-33. doi: 10.4065 / 78.1.21. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Lichtenstein A., Tu Y., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibă apoptoza celulelor plasmelor maligne. Cell. Immunol. 1995; 162 : 248-255. doi: 10.1006 / cimm.1995.1076. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Neben K., Moehler T., Benner A., ​​Kraemer A., ​​Egerer G., Ho AD, Goldschmidt H. Efectul dependent de doză al talidomidei asupra supraviețuirii globale în mielomul multiplu recurent. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3377-3382. PubMed ] Google Scholar ]
5. Hus M., Dmoszynska A., Soroka-Wojtaszko M., Jawniak D., Legiec W., Ciepnuch H., Hellmann A., Wolska-Smolen T., Skotnicki A., Manko J. Tratamentul cu Thalidomide de rezistente sau recidivat pacienți cu mielom multiplu. Haematologica. 2001; 86 : 404-408. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu KL, Helgason HH, van der Holt B., Wijermans PW, Lokhorst HM, Smit W., Sonneveld P. Analiza eficacității și toxicității talidomidei la 122 de pacienți cu mielom multiplu: Răspunsul plasmacytomaturilor țesuturilor moi. Leucemie. 2005; 19 : 143-144. doi: 10.1038 / sj.leu.2403568. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., E Davies F., Tai YT, Treon SP, Lin B., Schlossman RL, Richardson P., și colab. Thalidomida și analogii acesteia depășesc rezistența medicamentului la celulele mielomului multiplu uman la terapia convențională. Sânge. 2000; 96 : 2943-2950. PubMed ] Google Scholar ]
8. Palumbo A., Giaccone L., Bertola A., Pregno P., Bringhen S., Rus C., Triolo S., Gallo E., Pileri A., Boccadoro M. Talidomida cu doză mică plus dexametazonă este un efect eficient terapie de salvare pentru mielomul avansat. Haematologica. 2001; 86 : 399-403. PubMed ] Google Scholar ]
9. Anagnostopoulos A., Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide și dexametazonă pentru mielom multiplu rezistent. Br. J. Haematol. 2003; 121 : 768-777. doi: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04345.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Rajkumar SV, Rosiñol L., Hussein M., Catalano J., Jedrzejczak W., Lucy L., Olesnyckyj M., Yu Z., Knight R., Zeldis JB, și colab. Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al Thalidomide Plus dexametazonă în comparație cu dexametazona ca terapie inițială pentru mielom multiplu diagnosticat recent. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 2171-2177. doi: 10.1200 / JCO.2007.14.1853.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Ghobrial IM, Rajkumar SV Managementul toxicității talidomide. J. Suport. Oncol. 2003; 1 : 194.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Weber DM, Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer EA, Siegel D., Borrello I., Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, și colab. Lenalidomide plus Dexametazonă pentru recidivat mielom multiplu în America de Nord. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 2133-2142. doi: 10.1056 / NEJMoa070596. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Adams J. Proteazomul: structura, funcția și rolul în celulă. Cancer Treat. Rev 2003; 29 : 3-9. doi: 10.1016 / S0305-7372 (03) 00081-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Orlowski RZ faza I de incercare a inhibitorului de proteazom PS-341 la pacienții cu malignități hematologice refractare. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 4420-4427. doi: 10.1200 / JCO.2002.01.133. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Richardson PG, Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar SV, Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R. și colab. Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul recidivat, refractar. N. Engl. J. Med. 2003; 348 : 2609-2617. doi: 10.1056 / NEJMoa030288. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Richardson PG, Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J.-L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., și colab. Urmărirea extinsă a unui studiu de fază 3 în mielomul multiplu recurent: rezultatele finale de timp ale evenimentului din studiul APEX. Sânge. 2007; 110 : 3557-3560. doi: 10.1182 / blood-2006-08-036947. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Richardson PG, Hideshima T., Anderson KC Bortezomib (PS-341): Un roman, primul in clasa inhibitor de proteazom pentru tratamentul mielomului multiplu si a altor tipuri de cancer. Controlul Cancerului.2003; 10 : 361-369. doi: 10.1177 / 107327480301000502. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Adams GP, Weiner LM Terapia anticorpilor monoclonali de cancer. Nat. Biotechnol. 2005; 23 : 1147-1157. doi: 10.1038 / nbt1137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer MS, Bakker JM, Vink T., Jacobs DC, Oomen LA, Peipp M., Valerius T., Slootstra JW Daratumumab, un nou monoclonal cd38 uman terapeutic anticorp, induce uciderea mielomului multiplu și a altor tumori hematologice. J. Immunol. 2011; 186 : 1840-1848. doi: 10.4049 / jimmunol.1003032. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Presta LG Ingineria anticorpilor terapeutici pentru minimizarea imunogenității și optimizarea funcției.Adv. Drug Deliv. Rev. 2006; 58 : 640-656. doi: 10.1016 / j.addr.2006.01.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Cox L., Platts-Mills TA, Finegold I., Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV Academia Americana de Alergie, Astm si Imunologie / Colegiul American de alergie, astm si imunologie Raportul Task Force asupra anafilaxiei asociate cu omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 : 1373-1377. PubMed ] Google Scholar ]
22. Corren J., Casale TB, Lanier B., Buhl R., Holgate S., Jimenez P. Siguranța și tolerabilitatea omalizumab. Clin. Exp. Alergie. 2009; 39 : 788-797. doi: 10.1111 / j.1365-2222.2009.03214.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Todd DJ, boala Helfgott SM serică după tratamentul cu rituximab. J. Rheumatol. 2007; 34 : 430-433. PubMed ] Google Scholar ]
24. Gaston RS, Deierhoi MH, Patterson T., Prasthofer E., Julian BA, Barber WH, Laskow DA, Diethelm AG, Curtis JJ OKT3 reacție de primă doză: Asocierea cu subseturi de celule T și eliberare de citokine. Rinichi Int. 1991; 39 : 141-148. doi: 10.1038 / ki.1991.18. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Wing MG, Waldmann H., Isaacs J., A Compston D., Hale G. Culturi de sânge ex-vivo pentru prezicerea sindromului de eliberare a citokinei: dependență de antigenul țintă și izotip de anticorpi. Ther.Immunol. 1995; 2 : 183-190. PubMed ] Google Scholar ]
26. Wing MG, Moreau T., Greenwood J., Smith RM, Hale G., Isaacs J., Waldmann H., Lachmann PJ, Compston A. Mecanismul sindromului de eliberare a citokinelor în doza întâi prin CAMPATH 1-H: de CD16 (FcgammaRIII) și CD11a / CD18 (LFA-1) pe celule NK. J. Clin. Investig. 1996; 98 : 2819-2826. doi: 10.1172 / JCI119110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Dobson PD, Patel Y., Kell DB „Metabolite-likeness” ca un criteriu în proiectarea și selecția bibliotecilor de medicamente farmaceutice. Drug Discov. Astăzi. 2009; 14 : 31-40. doi: 10.1016 / j.drudis.2008.10.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ganesan A. Impactul produselor naturale asupra descoperirii moderne a drogurilor. Chem. Biol. 2008; 12 : 306-317. doi: 10.1016 / j.cbpa.2008.03.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Schenone M., Dancik V., Wagner BK, A Clemons P. Identificarea țintă și mecanismul de acțiune în biologia chimică și descoperirea de droguri. Nat. Metode. 2013; 9 : 232-240. doi: 10.1038 / nchembio.1199. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Newman DJ, Cragg GM Natural Products ca surse de noi medicamente 1981 – 2014. J. Prod. 2016; 79 : 629-661. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Raimondi L., De Luca A., Giavaresi G., Barone A., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. Impactul agenților dietetici naturali asupra prevenirii și tratamentului mielomului multiplu: perspective moleculare și potențial pentru traducerea clinică. Med. Chem. 2018; 25 : 1. doi: 10.2174 / 0929867325666180629153141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Renehan AG, Booth C., Potten CS, Renehan AG, Renehan A. Ce este apoptoza și de ce este important?BMJ. 2001; 322 : 1536-1538. doi: 10.1136 / bmj.322.7301.1536. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Adams JM Familia de proteine ​​Bcl-2: arbitri ai supraviețuirii celulelor. Ştiinţă. 1998; 281 : 1322-1326. doi: 10.1126 / science.281.5381.1322. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Lamorte D., Faraone I., Laurenzana I., Milella L., Trino S., de Luca L., del Vecchio L., Armentano MF, Sinisgalli C., Chiummiento L., et al. Viitorul în trecut: Azorella glabra Wedd. ca sursă de noi compuși naturali cu activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci.2018; 19 : 3348. doi: 10.3390 / ijms19113348. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Hu H.-y., Li K.-p., Wang X.-J., Liu Y., Lu Z.-g., Dong R.- h., Guo H.-b., Zhang M .-X. Set9, NF-κB și microRNA-21 mediază apoptoza indusă de berberină a celulelor mielomului multiplu uman. Acta Pharmacol. Păcat. 2013; 34 : 157. doi: 10.1038 / aps.2012.161. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Yang X.-J., Seto E. HATs și HDACs: De la structura, funcția și reglementarea la strategii noi pentru terapie și prevenire. Oncogene. 2007; 26 : 5310-5318. doi: 10.1038 / sj.onc.1210599. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Kim S.H., Sohn EJ, Jung JH, Lee MH, Kim B., Jeong S.J., Kim S.H. Brazilia în apoptoză inducă și G2 / M arestază prin inactivarea histonei deacetilazei în celulele mielomului multiplu U266. J. Agric. Food Chem. 2012; 60 : 9882-9889. doi: 10.1021 / jf302527p. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Kunnumakkara AB, Nair AS, Sung B., Pandey MK, Aggarwal BB Acidul Boswellic blochează traductorii de semnal și activatorii de semnalizare, proliferare și supraviețuire a mielomului multiplu prin proteina tirozin fosfatază SHP-1. Mol. Cancer Res. 2009; 7 : 118-128. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0154. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ] retractat
39. Sun X., Liao W., Wang J., Wang P., Gao H., Wang M., Xu C., Zhong Y., Ding Y. CSTMP induce apoptoza și disfuncția mitocondrială în celulele mielomului uman RPMI8226 prin intermediul CHOP -stresul reticulului endoplasmatic dependent. Biomed. Pharmacother. 2016; 83 : 776-784. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.07.045. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti FM, Torti SV Curcumin: De la medicina antică la studiile clinice actuale. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 : 1631-1652. doi: 10.1007 / s00018-008-7452-4.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Muto A., Hori M., Sasaki Y., Saitoh A., Yasuda I., Maekawa T., Uchida T., Asakura K., Nakazato T., Kaneda T., și colab. Emodin are o activitate citotoxică împotriva mielomului multiplu uman ca inhibitor al kinazei 2 Janus-activat. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 987-994. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0605. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Lee JC, Ahn KS, Jeong S.J., Jung JH, Kwon T.-R., Rhee Y.H., Kim S.H., Kim S.Y., Yoon H.- J., Zhu S., și colab. Traductorul de semnal și activatorul căii de transcripție 3 mediază apoptoza indusă de genipină în celulele mielomului multiplu U266. J. Cell. Biochem. 2011; 112 : 1552-1562. doi: 10.1002 / jcb.23077. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Park S., Lee H.-J., Jeong S.-J., Song HS, Kim M., Lee H.-J., Lee E.-O., Kim D.-H., Ahn KS , Kim S.-H. Inhibarea semnalizării JAK1 / STAT3 mediază apoptoza indusă de compusul K în celulele U266 ale mielomului multiplu uman. Food Chem. Toxicol. 2011; 49 : 1367-1372. doi: 10.1016 / j.fct.2011.03.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Han Y., Zhang S., Wu J., Yu K., Zhang Y., Yin L., Bi L. Matrine induc apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin activarea căii mitocondriale. Leuk. Limfomul. 2010; 51 : 1337-1346. PubMed ] Google Scholar ]
45. Ikezoe T., Yang Y., Bandobashi K., Saito T., Takemoto S., Machida H., Togitani K., Koeffler HP, Taguchi H. Oridonin, un diterpenoid purificat din Rabdosia rubescens , inhibă proliferarea celulelor de malignități limfoide în asociere cu blocarea căilor de semnal NF-kB. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 : 578-586. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0277. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Kiraz Y., Neergheen-Bhujun VS, Rummun N., Baran Y. Efectele apoptotice ale părților necomestibile ale Punica granatum asupra celulelor mielomului multiplu uman. Tumor Biol. 2016; 37 : 1803-1815. doi: 10.1007 / s13277-015-3962-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Bhardwaj A., Sethi G., Vadhan-Raj S., Bueso-Ramos C., Takada Y., Gaur U., Nair AS, Shishodia S., Aggarwal BB Resveratrol inhibă proliferarea, induce apoptoza și stabilirea în jos a STAT3 și a produselor nucleare de supraviețuire antiapoptotică și de celulă supraviețuită cu factorul nuclear-kB, în celulele mielomului multiplu uman. Sânge. 2007; 109 : 2293-2302. doi: 10.1182 / blood-2006-02-003988. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Kumagai T., Müller CI, Desmond JC, Imai Y., Heber D., Koeffler HP Scutellaria baicalensis , un medicament pe bază de plante: Activitate antiproliferativă și apoptotică împotriva leucemiei limfocitare limfocitare, a liniilor de celule limfom și mielom. Leuk. Res. 2007; 31 : 523-530. doi: 10.1016 / j.leukres.2006.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Rao PS, Ramanadham M., Prasad MNV Efectele anti-proliferative și citotoxice ale extractului de rădăcină Strychnos nux- myica asupra liniei celulare de mielom multiplu uman RPMI 8226. Food Chem.Toxicol. 2009; 47 : 283-288. doi: 10.1016 / j.fct.2008.10.027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Badr G., Lefevre EA, Mohany M. Thymoquinone inhibă chemotaxia indusă de CXCL12 a celulelor mielomului multiplu și crește susceptibilitatea lor la apoptoza mediată de Fas. Plus unu. 2011; 6 : e23741. doi: 10.1371 / journal.pone.0023741. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mitsiades CS, Ocio EM, Pandiella A., Maiso P., Gajate C., Garayoa M., Vilanova D., Montero JC, Mitsiades N., McMullan CJ, și colab. Aplidina, un compus derivat din organisme marine cu activitate antimilomică puternică in vitro și in vivo. Cancer Res. 2008; 68 : 5216-5225. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5725. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Sagawa M., Nakazato T., Uchida H., Ikeda Y., Kizaki M. Cantharidin induce apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin inhibarea căii JAK / STAT. Cancer Sci. 2008; 99 : 1820-1826. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00872.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sato M., Sagawa M., Nakazato T., Ikeda Y., Kizaki M. O peptidă naturală, dolastatina 15, induce stoparea ciclului celular G2 / M și apoptoza celulelor mielomului multiplu uman. Int. J. Oncol. 2007; 30 : 1453-1459. doi: 10.3892 / ijo.30.6.1453. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Shammas MA, Neri P., Koley H., Batchu RB, Bertheau RC, Munshi V., Prabhala R., Fulciniti M., Tai YT, Treon SP, și colab. Uciderea specifică a celulelor mielomului multiplu de (-) – epigallocatechin-3-galat extras din ceaiul verde: Activitatea biologică și implicațiile terapeutice. Sânge. 2006; 108 : 2804-2810. doi: 10.1182 / blood-2006-05-022814. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pietenpol J., Stewart Z. Semnalizarea punctului de control al ciclului celular: stoparea ciclului celular față de apoptoza. Toxicologie. 2002; 181 : 475-481. doi: 10.1016 / S0300-483X (02) 00460-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Blagosklonny MV, Pardee AB Punctul de restricție al ciclului celular. Ciclul celulei. 2002; 1 : 102-109.doi: 10.4161 / cc.1.2.108. CrossRef ] Google Scholar ]
57. Kastan MB, Bartek J. Puncte de control ale ciclului celular și cancer. Natură. 2004; 432 : 316. doi: 10.1038 / nature03097. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Vermeulen K., van Bockstaele DR, Berneman ZN Ciclul celular: o revizuire a reglementării, dereglementării și țintelor terapeutice în cancer. Celule Prolif. 2003; 36 : 131-149. doi: 10.1046 / j.1365-2184.2003.00266.x. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Kaufmann WK, Paules RS, deteriorarea ADN-ului și punctele de control ale ciclului celular. FASEB J.1996; 10 : 238-247. doi: 10.1096 / fasebj.10.2.8641557. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Zhao F., Chen Y., Li R., Liu Y., Wen L., Zhang C. Triptolida modifică histina H3K9 și starea de metilare H3K27 și induce stoparea G0 / G1 și apoptoza dependentă de caspază în mielom multiplu in vitro.Toxicologie. 2010; 267 : 70-79. doi: 10.1016 / j.tox.2009.10.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Rajabi M., Mousa SA Rolul angiogenezei în tratamentul cancerului. Biomedicines. 2017; 5 : 34. doi: 10.3390 / biomedicine5020034. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Ferrara N., Davis-Smyth T. Biologia factorului de creștere vasculară endotelial. Endocr. Rev. 1997; 18 : 4-25. doi: 10.1210 / edrv.18.1.0287. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yadav L., Puri N., Rastogi V., Satpute P., Sharma V. Angiogeneza tumorii și inhibitorii angiogenici: O revizuire. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 : XE01. doi: 10,7860 / JCDR / 2015 / 12016,6135.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zheng Y., Sun Y., Yu X., Shao Y., Zhang P., Dai G., Fu J. Angiogeneza în tumori lichide: Un test in vitro pentru angiogeneza măduvei osoase indusă de celule leucemice. Adv. Vindeca. Mater. 2016; 5 : 1014-1024. doi: 10.1002 / adhm.201501007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Issa ME, Berndt S., Carpentier G., Pezzuto JM, Cuendet M. Bruceantin inhibă proliferarea celulelor stem de mielom multiplu. Cancer Biol. Ther. 2016; 17 : 966-975. doi: 10.1080 / 15384047.2016.1210737.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Fu R., Chen Y., Wang X.-P., An T., Tao L., Zhou Y.-X., Huang Y.-J., Chen B.-A., Li Z.- Y., Tu Q.-D.Wogonin inhibă angiogeneza stimulată de mielom multiplu prin intermediul axei de semnalizare c-Myc / VHL / HIF-1α. Oncotarget. 2016; 7 : 5715. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Kim S.-M., Lee JH, Sethi G., Kim C., Baek SH, Nam D., Chung W.-S., Kim S.H., Shim BS, Ahn KS Bergamottin, un natural furanocumarina obținută din suc de grapefruit induce chemosensibilizarea și apoptoza prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 în celulele tumorale. Cancer Lett. 2014; 354 : 153-163.doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Arbiser JL, Kau T., Konar M., Narra K., Ramchandran R., Summers SA, Vlahos CJ, Ye K., Perry BN, Matter W., și colab. Solenopsin, componenta alcaloidă a furnici ( Solenopsis invicta ), este un inhibitor natural al semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei și al angiogenezei. Sânge. 2007; 109 : 560-565. doi: 10.1182 / sânge-2006-06-029934. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Ikeda NEA, Novak EM, Maria DA, Velosa AS, Pereira RMS Sinteza, caracterizarea și evaluarea biologică a complexului flavonoid-metal Rutin-zinc (II). Chem. Interacțiuni. 2015; 239 : 184-191. doi: 10.1016 / j.cbi.2015.06.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Chen H., Shi L., Yang X., Li S., Guo X., Pan L. Artesunate inhibând angiogeneza indusă de celulele RPMI8226 de mielom uman. Int. J. Hematol. 2010; 92 : 587-597. doi: 10.1007 / s12185-010-0697-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Micro ARN Bartel DP: genomică, biogeneză, mecanism și funcție. Cell. 2004; 116 : 281-297. doi: 10.1016 / S0092-8674 (04) 00045-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Ni Bong IP, Ng CC, Baharuddin P., Zakaria Z. Modele de expresie MicroRNA și predicția țintă în dezvoltarea mielomului multiplu și a malignității. Genele Genom. 2017; 39 : 533-540. doi: 10.1007 / s13258-017-0518-7. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Manier S., Sacco A., Leleu X., Ghobrial IM, Roccaro AM Mici mediul maduvei osoase în proliferarea mielomului multiplu. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012 : 1-5. doi: 10.1155 / 2012/157496.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Löffler D., Brocke-Heidrich K., Pfeifer G., Stocsits C., Hackermüller J., Kretzschmar AK, Burger R., Gramatzki M., Blumert C., Bauer K. Supraviețuirea dependentă de interleukină-6 a multiplelor celulele mielom implică inducerea mediată de STAT3 a microRNA-21 printr-un amplificator foarte conservat.Sânge. 2007; 110 : 1330-1333. doi: 10.1182 / sânge-2007-03-081133. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Chi J., Ballabio E., Chen X.-H., Kušec R., Taylor S., Hay D., Tramonti D., Saunders NJ, Littlewood T., Pezzella F., et al. Expresia microRNA în mielomul multiplu este asociată cu subtipul genetic, izotipul și supraviețuirea. Biol. Direct. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1745-6150-6-23. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Pichiorri F., Suh S.-S., Ladetto M., Kuehl M., Palumbo T., Drandi D., Taccioli C., Zanesi N., Alder H., Hagan JP, și colab. MicroARN-urile reglează genele critice asociate cu patogeneza mielomului multiplu.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2008; 105 : 12885-12890. doi: 10.1073 / pnas.0806202105. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Pichiorri F., Suh S.-S., Rocci A., de Luca L., Taccioli C., Santhanam R., Zhou W., Benson DM, Hofmainster C., Alder H. Downregulation of micro ARNs inducible p53 192, 194 și 215 afectează bucla autoregulatorie p53 / MDM2 în dezvoltarea mielomului multiplu. Cancer Cell. 2010; 18 : 367-381. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.09.005. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Sax JK, Fei P., Murphy ME, Bernhard E., Korsmeyer SJ, El-Deiry WS Reglarea BID de către p53 contribuie la chemosensibilitate. Nat. Cell Biol. 2002; 4 : 842-849. doi: 10.1038 / ncb866. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Herrero AB, Rojas EA, Misiewicz-Krzeminska I., Krzeminski P., Gutiérrez NC, Iwakuma T. Mecanismele moleculare ale dereglării p53 în cancer: o prezentare generală a mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 2003. doi: 10.3390 / ijms17122003. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Saki N., Abroun S., Hajizamani S., Rahim F., Shahjahani M. Asociația de translocare cromozomială și expresia miRNA cu patogeneza mielomului multiplu. Cell J. 2014; 16 : 99-110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
81. Zhang C., Liu J., Wang X., Feng Z. Reglarea circuitului de feedback p53 / MDM2 de către micro ARN.ARN Dis. 2015; 2 : e502. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Undi RB, Kandi R., Gutti RK Micro ARN ca regulatori de hematopoieza. Adv. Hematol. 2013; 2013 : 1-20. doi: 10.1155 / 2013/695754. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Liu Y., Zhao L., Li D., Yin Y., Zhang C.-Y., Li J., Zhang Y. Microvesicle-livrarea miR-150 promovează tumorigenesis prin reglarea VEGF și neutralizarea miR-150 atenuează dezvoltarea tumorilor. Proteină celulară. 2013; 4 : 932-941. doi: 10.1007 / s13238-013-3092-z. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Raimondi L., de Luca A., Morelli E., Giavaresi G., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. MicroRNAs: Novel Crossroads între celulele mielomului și micromediul osoase. BioMed Int. 2016; 2016 : 1-12. doi: 10.1155 / 2016/6504593. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Amodio N., di Martino MT, Foresta U., Leone E., Lionetti M., Leotta M., Gullà AM, Pitari MR, Conforti F., Rossi M., et al. miR-29b sensibilizează celulele mielomului multiplu la apoptoza indusă de bortezomib prin activarea unei bucle de reacție cu factorul de transcripție Sp1. Moartea celulelor. 2012; 3 : e436. doi: 10.1038 / cddis.2012.175. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Di Martino MT, Leone E., Amodio N., Foresta U., Lionetti M., Pitari MR, Cantafio MEG, Gullà A., Conforti F., Morelli E., et al. MiR-34a sintetic imită ca un nou agent terapeutic pentru mielomul multiplu: dovezi in vitro și in vivo. Clin. Cancer Res. 2012; 18 : 6260-6270. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1708.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Wu S., Yu W., Qu X., Wang R., Xu J., Zhang Q., Xu J., Li J., Chen L. Argonaute 2 promovează angiogeneza mielomului prin dereglarea microRNA. J. Hematol. Oncol. 2014; 7 : 40. doi: 10.1186 / 1756-8722-7-40. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Leotta M., Biamonte L., Raimondi L., Ronchetti D., Di Martino MT, Botta C., Leone E., Pitari MR, Neri A., Giordano A., și colab. O rețea de supresoare tumorale dependentă de p53 este indusă de inhibarea selectivă miR-125a-5p în celulele mielomului multiplu. J. Cell. Physiol. 2014; 229 : 2106-2116. doi: 10.1002 / jcp.24669. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Luo X., Gu J., Zhu R., Feng M., Zhu X., Li Y., Fei J. Analiza integrativă a miRNA diferențială și a studiului funcțional al miR-21 prin inhibarea țintei de însămânțare în celulele mielomului multiplu ca răspuns la berberină. BMC Syst. Biol. 2014; 8 : 82. doi: 10.1186 / 1752-0509-8-82.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Feng R., Shou J.-W., Zhao Z.-X., He C.Y., Ma C., Huang M., Fu J., Tan X.-S., Li X.- Y., Wen B.-Y., și colab. Transformarea berberinei în forma sa absorbabilă de intestin prin microbiota intestinală. Sci. Rep.2015; 5 : 12155. doi: 10.1038 / srep12155. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Huang X., Yang M., Jin J. Triptolide sporește sensibilitatea celulelor mielomului multiplu la dexametazonă prin micro ARN. Leuk. Limfomul. 2012; 53 : 1188-1195. doi: 10.3109 / 10428194.2011.638069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Firenzuoli F., Gori L., Lombardo G. Ciuperca medicinală Agaricus blazei murrill: Revizuirea literaturii și a problemelor farmacotecologice. Evid. Complement bazat. Alternat. Med. 2008; 5 : 3-15. doi: 10.1093 / ecam / nem007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Murakawa K., Fukunaga K., Tanouchi M., Hosokawa M., Hossain Z., Takahashi K. Terapia mielomului in vivo utilizând fosfolipid marin în combinație cu Agaricus blazei Murill ca activator de răspuns imun. J. Oleo Sci. 2007; 56 : 179-188. doi: 10.5650 / jos.56.179. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Tangen JM, Tierens A., Caers J., Binsfeld M., Olstad OK, Troseid AM, Wang J., Tjonnfjord GE, Hetland G. Efectele imunomodulatoare ale extractului de ciuperci pe bază de Agaricus blazei murrill și osan la pacienții cu multiple mielomul supus chimioterapiei cu doze mari și transplantul de celule stem autologe: Un studiu clinic randomizat, dublu orb. Biomed. Res. Int. 2015; 2015 : 718539. doi: 10.1155 / 2015/718539. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Falardeau P., Champagne P., Poyet P., Hariton C., Dupont É. Neovastat, un medicament antiangiogenic multifuncțional, prezent în mod natural, în studiile clinice de fază III. Semin. Oncol. 2001; 28 : 620-625.doi: 10.1016 / S0093-7754 (01) 90035-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Kim C., Kim B. Produsele naturale împotriva cancerului și compușii lor bioactivi care determină apoptoza mediată de stresul ER: O revizuire. Nutrienți. 2018; 10 : 1021. doi: 10.3390 / nu10081021.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Sook SH, Lee HJ, Kim JH, Sohn EJ, Jung JH, Kim B., Kim JH, Jeong SJ, Kim SH Activarea activată a speciilor de oxigen reacționate ale protein kinazei activată de AMP și cina kinazei c-Jun un rol critic în apoptoza indusă de beta-sitosterol în celulele U266 ale mielomului multiplu. Phytother. Res. 2014; 28 : 387-394. doi: 10.1002 / ptr.4999. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Kim C., Song HS, Park H., Kim B. Activarea miR-216b dependentă de stresul ER are un rol critic în apoptoza indusă de extracția de etanol de Salvia miltiorrhiza în celule U266 și U937. Int. J. Mol. Sci. 2018;19 : 1240. doi: 10.3390 / ijms19041240. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Cha JA, Song H.-S., Kang B., Park MN, Park KS, Kim S.H., Shim B.-S., Kim B. MiR-211 joacă un rol critic în Cnidium officinale Makino Extracție, apoptoză mediată de stres ROS / ER în celulele U937 și U266. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 : 865. doi: 10.3390 / ijms19030865. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Angtuaco EJC, Fassas ABT, Walker R., Sethi R., Barlogie B. Mielom multiplu: Revizuirea clinică și imagistica de diagnosticare. Radiologie. 2004; 231 : 11-23. doi: 10.1148 / radiol.2311020452. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Hemaiswarya S., Doble M. Sinergia potențială a produselor naturale în tratamentul cancerului.Phytother. Res. 2006; 20 : 239-249. doi: 10.1002 / ptr.1841. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Amodio N., D’Aquila P., Passarino G., Tassone P., Bellizzi D. Modificări epigenetice în mielomul multiplu: Progrese recente privind rolul ADN și metilarea histonei. Expert Opin. Ther. Ținte. 2017; 21 : 91-101. doi: 10.1080 / 14728222.2016.1266339. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Amodio N., Stamato MA, Juli G., Morelli E., Fulciniti M., Manzoni M., Taiana E., Agnelli L., Cantafio MEG, Romeo E., și colab. Drogarea MALAT1 a lncRNA prin intermediul gap-ului ARN ASO inhibă expresia genică a subunităților proteazomului și declanșează activitatea mielomului antitrombotic.Leucemie. 2018; 32 : 1948-1957. doi: 10.1038 / s41375-018-0067-3. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Amodio N., Raimondi L., Juli G., Stamato MA, Caracciolo D., Tagliaferri P., Tassone P. MALAT1: Un ARN de lungă durată fără codificare pentru abordări anti-cancer vizate. J. Hematol. Oncol. 2018; 11 : 63. doi: 10.1186 / s13045-018-0606-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Pitari MR, Rossi M., Amodio N., Botta C., Morelli E., Federico C., Gullà A., Caracciolo D., di Martino MT, Arbitrio M., et al. Inhibarea miR-21 restabilește raportul RANKL / OPG în celulele stromale din măduva osoasă derivate din mielom multiplu și afectează activitatea resorbantă a osteoclastelor mature.Oncotarget. 2015; 6 : 27343-27358. doi: 10.18632 / oncotarget.4398. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Morelli E., Biamonte L., Federico C., Amodio N., di Martino MT, Gallo Cantafio ME, Manzoni M., Scionti F., Samur MK, Gulla A., și colab. Vulnerabilitatea terapeutică a mielomului multiplu la miR17PTi, un prim inhibitor de clasă a pri-miR-17-92. Sânge. 2018; 132 : 1050-1063. doi: 10.1182 / sânge-2018-03-836601. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Moudi M., Go R., Yien CYS, Nazre M. Alcaloizi Vinca. Int. J. Prev. Med. 2013; 4 : 1231.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
108. McGowan JV, Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker JM, Yellon DM Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc. Drugs Ther. 2017; 31 : 63-75. doi: 10.1007 / s10557-016-6711-0. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Studiu de cohortă retrografică a unei terapii aditive cu un preparat enzimatic oral la pacienți cu mielom multiplu

Abstract

SCOP:

Pentru a evalua impactul unei terapii aditive cu un preparat de enzimă orală (OE) administrat mai mult de 6 luni în plus față de chimioterapia asociată standard (vincristină / melfalan / ciclofosfamidă / prednison (VMCP) – sau metilprednisolon / vincristină / CCNU / ciclofosfamidă / MOCCA) -regimen) în tratamentul primar al pacienților cu stadii de mielom multiplu I-III.

METODE:

O grupă de 265 pacienți cu stadii multiple de mielom I-III a fost tratată consecutiv la instituția noastră în două grupuri paralele (grupul de control (n = 99): chimioterapie +/- OE pentru mai puțin de 6 luni, grupul OE (n = 166) : chimioterapie + OE pentru mai mult de 6 luni). Timpul mediu de urmărire în etapele I, II și III pentru grupul cu OE a fost de 61, 37 și respectiv 46,5 luni; pentru grupul de control valorile respective au fost de 33, 51,5 și 31,5 luni. Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea specifică bolii. Obiectivele secundare au fost răspunsul la tratament, durata primului răspuns și efectele secundare. Metoda aleasă pentru evaluare a fost tehnica unei analize cohorte retrolective cu un grup de control concomitent. Analiza de supraviețuire a fost efectuată prin metoda Kaplan-Meier și analiza multivariată a fost efectuată cu modelul Cox riscuri proporționale.

REZULTATE:

Ratele de răspuns general mai mari și durata mai lungă a remisiilor au fost observate în grupul OE. Respondenții primari au prezentat un timp mediu de supraviețuire mai mare decât cei care nu au răspuns. Terapia aditivă cu OE administrată pentru mai mult de 6 luni a scăzut riscul de deces la pacienți în toate stadiile bolii cu aproximativ 60%. Timpul de observare nu a fost suficient de lung pentru a estima supraviețuirea mediană la pacienții din stadiile I și II; pentru pacienții din stadiul III a fost de 47 luni în grupul de control față de 83 luni pentru pacienții tratați cu OE (P = 0,0014) ceea ce înseamnă un timp de supraviețuire de 3 ani. Factorii semnificativi de prognostic pentru supraviețuire, în analiza de regresie Cox, au fost stadiul bolii și terapiei cu OE. Terapia cu OE a fost în general bine tolerată (3,6% dintre pacienții cu simptome gastro-intestinale ușoare până la moderate).

CONCLUZIE:

OE reprezintă o nouă terapie aditivă promițătoare în mielom multiplu, care va fi evaluată în continuare într-un studiu randomizat de fază III din SUA.

PMID: 
11561871
 2001 iulie; 47 Suppl: S38-44.
Studiu de cohortă retrografică a unei terapii aditive cu un preparat enzimatic oral la pacienți cu mielom multiplu.

1
Clinica de Hematologie si Medicina de Transfuzie, Universitatea din Brastislava, Republica Slovaca.

acidul citric(din sucul de citrice) – tratament anticancer

Ipoteza s-a dovedit … acidul citric (citrat)  îmbunătățește cancerul:

1 Un caz clinic al unui pacient care suferă de CANCER TIROIDIAN MEDULAR

” Funcția supremă a rațiunii este aceea de a arăta oamenilor anumite lucruri
sunt dincolo de rațiune „. – Blaise Pascal (1623-1662)
Pacientul tratat cu acid citric este un băiat, are 10 ani și a fost diagnosticat cu neoplazie endocrină multiplă de tip 2B (MEN 2B) în iulie 2006; numai cancer tiroidian medular a avut la momentul diagnosticului.
El a suferit cinci intervenții chirurgicale majore în gât și  cancerul tiroidian medular nu a putut fi eradicat; nivelele calcitoninei din sânge a rămas ridicată după operație.
Pacientul ia carbonat de calciu, potasiu, calcitriol, hormoni roșii și acenocumarină zilnic; el nu primește niciodată  tratament pentru cancer.
El a primit 1,5 g de acid citric pur, sub formă de capsule sub formă de pulbere,
trei capsule de acid citric au fost administrate în fiecare zi de atunci
14 noiembrie 2008, când tratamentul său a început în mod oficial; el, de asemenea
au primit omeprazol, 20 mg și sucralfat, 500 mg pe zi. El a cântărit 20,7 kg în acest moment.
Trei zile mai târziu a primit 1,5 g de acid citric de două ori pe zi a doua zi a fost prelevată o probă de calcitonină din sânge, care a fost raportată la 944 pg / ml folosind tehnica radio-imunoanaliza (RIA) la la Spitalul Angeles Lomas , Mexic.
În următoarele 5 zile, a luat doar 1 g de acid citric pe timp de noapte, deoarece
el a prezentat o ușoară sângerare pe pielea abdomenului, în jurul tubului de gastrostomie, dar a continuat să primească 1 g citric acid la fiecare 12 ore.
Testul de calcitonină a fost repetat în a 8-a zi de la formală începând, și de atunci a luat câte 2,5 g de acid citric zi, trei capsule de 500 mg dimineața și 2 capsule pe timp de noapte.
Rezultatele acestor valori ale calcitoninei au fost de 1.195 pg / ml; M-am gândit
motivul pentru această creștere a fost dezvoltarea naturală a cancerului tiroidian medular, care tinde să crească, și chiar sa se dubleze într-un timp scurt [2].
Apoi am crescut aportul de acid citric al pacientului la 2 g la fiecare 12 h 35 de zile de la începerea tratamentului; rezultatul din nivelul calcitoninei 18 zile mai târziu a fost de 773pg / ml, cu aceleași valori (RIA). A existat o reducere totală de 64,6% din
valorile sanguine ale calcitoninei până în prezent.
Am crescut din nou consumul de acid citric la 2 g la fiecare 8 ore acea zi, iar rezultatul nivelului de calcitonin 4 luni mai tarziu a fost 598 pg / ml. Reducerea totală a calcitoninei este mai mare de 50%. În această zi a cântărit 22,5 kg.
Nu există nici o explicație științifică, nici rațională pt reducerea nivelului calcitoninei din sânge, alta decât acțiunea acidului citric pe care la luat ca singurul său tratament.
Înțeleg pe deplin că aceste fapte sunt controversate, dar finale
propunerea este foarte sigura pentru pacientii cu cancer: pentru a lua acid citric.
Confirmare
Dr. Jaime Shalkow și Dr. Roberto Ovilla,sustin.
Nu există conflicte de interese sau dezvăluiri financiare.
Referințe
[1] Halabe Bucay A. Semnificația biologică a cancerului: Mitochondria ca o cauză
de cancer și inhibarea glicolizei cu citrat ca tratament al cancerului. Med
Ipoteze 2007; 69 (4): 826-8.
[2] Barbet J, Campion L, Kraeber-Bordéré F, Chatal JF. Prognosticul impactului
serul de calcitonină și antigenul carcinoembrionic dublu la pacienți
cu carcinom tiroidian medular. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (11):
6077-84.
Alberto Halabe Bucay
Spitalul Angeles Lomas,
Pediatrie,
Av Vialidad de la Barranca s / n,
52763 Mexic,
Huixquilucan, Mexic
Tel./fax: +55 52469729
Adresă e-mail: doctorhalabe@hotmail.com
doi: 10.1016 / j.mehy.2009.03.018
Aspecte teoretice pentru analiza apariției metastazelor la pacienții cu cancer
și ipoteze pentru a obține supraviețuirea lor crescută
Pentru editor:
Astăzi cancerul este a doua cauză principală de deces în Marea Britanie
Statele. Metodele de prevenire, creșterea supraviețuirii și tehnicilor chirurgicale,
nique sunt excelente, dar acum suntem blocați de răspândirea canin-
cer în organism, un fenomen cunoscut sub numele de metastesis.
Testele de diagnosticare și tehnicile chirurgicale sunt excelente,
cu toate că există o perioadă postoperatorie postoperatorie care constă
a unui interval aparent fără boală cu o lungime variabilă care precede a
recurență la nivel local sau la un loc îndepărtat. Site-ul recurent poate
o distribuție aleatorie

Dă clic pentru a accesa cc-0333.pdf

NOTA:acest pacient a supravietuit deja cu peste 8 ani mai mult decat se astepta https://juniperpublishers.com/jojcs/pdf/JOJCS.MS.ID.555567.pdf

2 RAPORT DE CAZ CLINIC  mezoteliom peritoneal primar

Halabe Bucay A (2011). Raport clinic: Un pacient cu mezoteliom peritoneal primar
  îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric. Clin.
Res. Hepatol. Gastroenterol. 35 (3): 241

3 RAPORT DE CAZ CLINIC  LEUCEMIE MIELOIDA care s-a îmbunătățit cu acid citric pe cale orală

Alberto Halabe Bucay
Spitalul Angeles Lomas, Av. Vialidad de la Barranca s / n, Huixquilucan, 52763, Mexic.
E-mail: doctorhalabe@hotmail.com; Tel / Fax: 5255-52474822
Acceptat 02 decembrie 2013
Faptul că acidul citric este eficient ca tratament pentru cancer este deja publicat, în acest articol pe detaliez raportul de caz al unui pacient cu leucemie mieloidă M2 care s-a îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric.
Am publicat ipoteza medicală că acidul citric, ca fiind inhibitorul natural al glicolizei, ar fi eficace ca tratament de cancer din martie 2007 în domeniul medicale Ipoteze, de la Elsevier (Bucay, 2007). Doi ani și două luni mai târziu, în mai 2009 am publicat în același
jurnalul primul caz al unui pacient cu cancer care se îmbunătățește numai cu acid citric ca tratament antineoplazic, pacientul este un băiat de 14 ani care avea un terminal
cancer, cancerul tiroidian medular ca parte a unei multiple neoplazii endocrine tip 2B (Bucay, 2009) și 9 luni mai tarziu, in februarie 2011, al doilea pacient cu cancerul terminal, mezoteliom peritoneal care se îmbunătățește din nou, numai cu acid citric, a fost publicat (Bucay, 2011).
În acest articol prezintă cazul unui bărbat de 75 de ani pacient cu leucemie mieloidă de tip M2 confirmat de  biopsia măduvei osoase, numărul de sânge al acesteia pe 2 mai 2013
prezintă hemoglobină 10,2 g / dl, leucocite 960 per mm3, cu 67,7% limfocite și 28% neutrofile și 72.000 plachete pe mm3; el a început să ia acid citric
pe cale orală, 10 grame pe zi, și rezultatele analizelor  sângelui său de la 3 septembrie 2013 au fost; Hemoglobina 9.1 g / dl, leucocite 2000 pe mm3 cu limfocite 64% și 33% neutrofile și trombocitele sale au prezentat o creștere de 165,600 pe mm3. Pacientul a primit doar acid citric ca tratament medical.
Pe 10 noiembrie 2013, pacientul este încă în stare perfectă in cea ce priveste condițiile generale, iar numarul de trmbocite era de 188.000 per mm3, luând aci citric numai 10 grame in fiecare zi.
Ipoteza că acidul citric este eficient ca un cancer tratamentul a fost demonstrat cu aceste 3 cazuri incontestabile (Bucay, 2009, Bucay, 2011), inclusiv de acest raport de caz.
recunostiinte 
Pentru dr. Jose Ruano Aguilar, de la Spitalul Angeles Angeles Lomas
pentru sprijinul lui.
Jurnalul Global de Cercetare Avansată de Medicină și Științe Medicale (GARJMMS) (ISSN: 2315-5159) Vol. 2 (12) pag. 280-281,
Decembrie 2013 Revizuire specială
Copyright © 2013 Global Advanced Research Journals
Halabe Bucay A (2013). Raportul unui pacient cu leucemie îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric. Glo. Adv. Res. J. Med. Med.
Sci. (GARJMMS). 2 (12): 280-281

 4 RAPORT DE CAZ CLINIC : tumora tiroidiană Hürthle

Studiu de caz
Raportul cazului: Un pacient cu o tumoare tiroidiană care a fost redusa
mai mult de 50% după administrarea pe cale orală a acidului citric
* Alberto Halabe Bucay
Departamentul de Cercetare, Spitalul Angeles Lomas, Mexic
A primit 27 ianuarie 2014; Publicat la 21 februarie 2014
Faptul că acidul citric este eficient ca tratament pentru cancer este deja publicat, în acest articol vă prezint raportul de caz al unui pacient cu o tumoare tiroidiană care s-a îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric.
 
INTRODUCERE
Am publicat ipoteza medicală că acidul citric, ca fiind inhibitorul natural al glicolizei, ar fi eficient ca tratament de cancer din martie 2007 în Ipoteze medicale, de la Elsevier (Halabe Bucay, 2007). Două ani și două luni mai târziu, în mai 2009,  am publicat în același jurnal primul caz al unui pacient cu cancer care s-a îmbunătățit numai cu acid citric ca tratamentul antineoplazic, pacientul este un băiat de 14 ani care a avut cancer terminal, cancer tiroidian medular ca parte a unei neoplazii endocrine multiple de tip 2B (Halabe Bucay, 2009), iar după 9 luni, în februarie 2011, al doilea pacient cu cancer terminal, peritoneal mezoteliom care se îmbunătățește din nou, numai cu acid citric,
a fost publicat (Bucay, 2011). Ambii pacienți sunt încă in condiții perfecte generale, în noiembrie 2013.
MATERIALE ȘI METODE
În acest articol prezintă cazul unei femei de 57 de ani pacient cu o tumoare tiroidiană pozitivă pentru celulele Hürthle certificată de un patolog cu consistență nodulară de către ultrasunete și diametrul de 23,8 milimetri efectuate pe 26 februarie 2013 (figura 1), în aceeași zi în care pacientul a început să ia acid citric pe cale orală, 10 grame pe zi.
REZULTATE
A doua ecografie a fost efectuată pe 15 august, 2013, tumora tiroidiană a prezentat o degenerare chistică iar diametrul său a fost de 11,9 milimetri (figura 2),
pacientul a primit numai acid citric ca tratament medical.
cancer tiroidian scans
DISCUŢIE
Ipoteza că acidul citric este eficient ca un cancer tratament a fost demonstrata cu aceste 3 cazuri incontestabile (2,3), incluzând acest raport de caz.
Jurnalul Internațional al Cercetării Medicale Curente
Voi. 3, No. 2, pp. 028-029, februarie 2014

Halabe Bucay A (2014). Raportul cazului: Un pacient cu o tumoare tiroidiană
care a fost redusa mai mult cu 50% după luarea acidului citric pe cale orală. Int. J.
Curr. Med. Res. 3 (2): 028-029

5 RAPORT DE CAZ CLINIC : TUMOARE HEPATICA ENDOCRINA CARE S-A IMBUNATATIT CU CITRIC ACID ORAL

………………………………………………………………………………………………………
Un pacient în vârstă de 51 de ani a fost operat de 4 ori pentru a rezeca o tumoră producătoare de serotonină hepatică endocrină, care a prezentat recădere măsurând 8,1 x 2,4 cm. prin ultrasunete (Figura 1) pe 13 octombrie 2013.
img1
După luarea acidului citric pe cale orală timp de 80 de zile, de 8 până la 10 grame în fiecare zi, nu a existat nici o dovadă a tumorii (Figura 2)
ecograf2
prin ultrasunete efectuate pe 3 ianuarie 2014, iar condițiile generale ale pacientului au fost excelente.
Singura explicație a acestei evoluții și a acestor descoperiri radiologice este efectul acidului citric, care a fost deja prezentat si a fost raportat în alte cazuri ca fiind eficace ca un tratament pentru cancer (1-4).
ISSN 2348 – 0319
Jurnalul internațional al cercetării inovatoare și aplicate (2014), volumul 2, ediția (4): 16-17
Pagina de pornire a revistei: http://www.journalijiar.com
JURNALUL INTERNAȚIONAL
DE INOVATIVĂ ȘI
CERCETARE APLICATĂ
Alberto Halabe Bucay
Spitalul Angeles Lomas, Av. Vialidad de la Barranca s / n, Huixquilucan, 52763, Mexic.

6 RAPORT DE CAZ CLINIC CANCER ESOFAG îmbunătățit considerabil după ce a primit citric acid oral

Acest articol descrie eficacitatea acidului citric ca tratament al cancerului la un pacient cu esofagian cancer care a prezentat remisie parțială după ce a luat acid citric pe cale orală ca singurul tratament.
Pacientul de sex feminin, de 62 de ani, greutatea și dimensiunea normală, diagnosticata cu cancer esofagian care a fost confirmat de o biopsie efectuata prin endoscopie pe 13 decembrie 2013, când pacientul a început să ia acid citric pe cale orală, de la 5 la 6 grame pe zi, raportul patologic a fost: adenocarcinom slab diferențiat de tip intestinal și
ulcerat, cu un indice de proliferare a celulei Ki67 în 80% din toate nucleele celulare; pacientul a prezentat clinic semnificativa îmbunătățire și endoscopia a fost repetată, din nou cu biopsie esofagiană, raportat la 12 martie 2014 această a doua ocazie, același patolog: moderat diferențiat adenocarcinom, dar în acest timp originat în esofagul lui Barrett cu Ki67 în 60% din nucleele celulare.
Această scădere semnificativă în markerul de proliferare celulară Ki67, de la 80% la 60% în numai 3 luni poate fi atribuită numai efectului acidului citricpe care pacientul o a primit în acel moment ca singurul ei tratament pentru cancer.
Eficacitatea acidului citric ca tratament al cancerului a fost raportată la cinci pacienți consecutivi cu diferite tipuri de cancer (Halabe Bucay, 2009; Halabe
Bucay, 2011; Halabe Bucay, 2013; Halabe Bucay, 2014).
Alberto Halabe Bucay
Spitalul Angeles Lomas, Av. Vialidad de la Barranca s / n, Huixquilucan, 52763, Mexic.
Email: doctorhalabe@hotmail.com; Tel: 5255-52474822
Acceptat 07 iulie 2014
Global Advanced Research Journal of Medicine and Medical Science (ISSN: 2315-5159) Vol. 3 (7) p. 159, iulie 2014

pathological report of a patient with cancer of the esophagus improved considerably after receiving citric acid orally

7 RAPORT CAZ CLINIC: MIELOM MULTIPLU(9)

Remisia mielomului multiplu după primirea numai de acid citric pe cale orală
Alberto Halabe Bucay
Spitalul Angeles Lomas, Av. Vialidad de la Barranca s / n, Huixquilucan, 52763, Mexic.
E-mail: doctorhalabe@hotmail.com; Tel / Fax: 5255-5247-4822
Acceptat la 22 septembrie 2014
Acest articol descrie eficacitatea acidului citric ca tratament al cancerului la un pacient cu multiplu mielom care a prezentat remisie istorică după ce a luat acid citric pe cale orală ca singurul tratament.
RAPORT DE CAZ
Pacientul de sex feminin, de 66 de ani, cu greutate  și înălțime medii, cu o istorie de artrită reumatoidă de lungă durată si evoluţie; ea a fost diagnosticată cu mielom multiplu confirmat de biopsia măduvei osoase la 13 iulie 2013, care a raportat infiltrarea măduvei osoase cu celulele plasmatice în mai mult de 50% din eșantionul total.
Pacientul a primit un prim ciclu de chimioterapie și apoi ea a decis să ia doar acid citric oral ca tratament, așa cum am descris în articolele mele (Bucay, 2009; Bucay, 2011; Bucay, 2013; Bucay, 2014; Bucay, 2014; Bucay, 2014) din 28 octombrie 2013: 4 la 6 grame pe zi.
Evoluția pacientului a fost foarte satisfăcătoare, ea a fost stabilă și asimptomatică până în iulie 2014, când ea au prezentat dureri osoase, s-au efectuat studii de laborator
pe data de 8 august a aceluiași an și au raportat următoarele: Hemoglobina 10,9 g / dl, celulele albe din sânge total 10.700 x mm3 cu diferențial de 52% neutrofile și
37% limfocite și 372.000 trombocite per mm3, cu aceste rezultate au exclus faptul că măduva osoasă a fost infiltrata, dar mult mai semnificativ a fost rezultatul total fosfatază alcalină, care a fost raportată la 73 IU / litru, în limite normale, dovedind că durerea osoasă și leziunile osoase nu au fost secundare infiltrației maligne (Kyle et al., 2003), au fost probabil leziuni osoase reziduale secundar artritei reumatoide pe care pacientul la avut.
Dar cel mai important fapt din acest caz, în plus față de remisia mielomului multiplu prezentată de pacient bazat pe rezultatele simple de laborator, a fost timpul de evoluție prezentată de pacient, peste 9 luni pacientul a rămas stabil fără complicații proprii mielom multiplu (Kyle et al., 2003) și  rezultatele laborator au fost întotdeauna în parametri normali, inclusiv funcțiile hepatice, proteinele serice și globulina, și acest lucru poate fi acordat numai efectului acidului citric.
CONCLUZIE
Eficacitatea acidului citric ca tratament al cancerului au fost raportate la șase pacienți consecutivi cu diferite tipuri de cancer (1-6), iar acest raport de caz este al 7-lea.

224 Glo. Adv. Res. J. Med. Med. Sci.
 Halabe Bucay A. Acidul citric (citrat) este vindecarea cancerului: cazul unui pacient cu remisiune completă a mielom multiplu în 10 zile după tratamentul cu acid citric pe care la primit. Int J SCi Res 2016; 5 (12): 683.

remission of multiple myeloma after receiving only citric acid orally

8 RAPORT CAZ CLINIC: GLIOBLATOM MULTIFORM

Jurnalul de cercetare internațional al studiilor de bază și clinice Vol. 3 (1) pp. 35-37, ianuarie 2015

Un pacient cu Glioblastom Multiformîmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric
Alberto Halabe Bucay
Spitalul Angeles Lomas, Mexic
Adresa de email a autorului : doctorhalabe@hotmail.com
Faptul că acidul citric este eficient ca tratament pentru cancer este deja publicat, mai mult de 6 ani în acest articol am prezentat raportul de caz al unui pacient de sex masculin diagnosticat cu glioblastom care s-a îmbunătățit total după administrarea orală a acidului citric ca singur tratament antineoplazic
primit.
INTRODUCERE
Am publicat ipoteza medicală că acidul citric, ca fiind inhibitorul natural al glicolizei, ar fi eficace ca tratament de cancer din martie 2007, în Jurnalul Ipoteza medicală, de la Elsevier (Halabe Bucay A, 2007). 2 ani și două luni mai târziu, în mai 2009, eu
a publicat în același jurnal primul caz al unui pacient cu cancer care se îmbunătățește numai cu acidul citric ca tratament antineoplazic, ca o demonstrație a tratamentului
din ipoteza publicată anterior (Halabe Bucay A, 2007)
pacientul este un băiat de 15 ani care avea un terminal cancer, cancerul tiroidian medular ca parte a unei multiple endocrine neoplazie tip 2B, o boală congenitală letală
atunci când pacienții afectați au vârsta de 10 ani (Gertner ME și Kebebew E, 2004), acesta este primul articol publicat în Istoric despre un pacient cu cancer cu care s-a tratat eficient cu acidul citric (Halabe Bucay A, 2009) și 9 luni mai târziu, în februarie 2011, al doilea pacient cu terminal cancer, mezoteliom peritoneal care se îmbunătățește din nou,
numai cu acid citric ca tratamentul său, a fost publicat (Bucay AH, 2011), mezoteliom peritoneal, când este difuz așa cum a prezentat acest pacient, are un foarte rău
prognostic (Mirarabshahii et al., 2012).
RAPORT DE CAZ
În acest articol vă prezint raportul de caz al unui pacient cu glioblastomul multiform, pacientul are vârsta de 45 de ani bărbatul care a suferit o intervenție chirurgicală la 11 decembrie 2012 după ce a fost diagnosticat cu o masă tumorală în parietal drept
regiune detectată prin imagistică prin rezonanță magnetică IRMN)
(Figura 1), raportul de patologie efectuat de un specialist a fost un astrocitom de grad IV, care este descris ca fiind glioblastomul multiform conform clasificării OMS,
în prima intervenție chirurgicală a fost posibilă doar efectuarea unei intervenții parțiale
rezecția tumorii, aceasta măsoară 1,5 x 1,5 x 0,6 cm. iar în RMN efectuat la 3 zile după intervenția chirurgicală a persistat tumora (Figura 2), pacientul a început să ia acid citric oral pe 19 decembrie 2012, el a primit doar levitracepam, prednison, care a fost suspendat o lună mai târziu și difenilhidantoină, pentru prevenirea convulsii, în RMN din 5 februarie 2013, nu au existat dovezi ale tumorii (Figura 3) și general condițiile pacientului au fost excelente.
DISCUŢIE
Ipoteza că acidul citric este eficient ca un cancer tratamentul a fost demonstrat cu aceste trei (3) cazuri incontestabile (Halabe Bucay A, 2009 și Bucay
AH, 2011), incluzând acest raport de caz al unui pacient cu glioblastomul multiform, unul dintre cele mai grave tipuri de cancer (Omuro A și DeAngelis LM, 2013).
Mulți oameni știau îmbunătățirea acestui pacient, și dovada că acidul citric este eficient ca un cancer tratamentul este foarte bine documentat în internet și foarte ușor de găsit, de aceea posibilitatea ca numărul mare din pacienții cu diferite tipuri de cancer la nivel mondial ce iau acid citric pe cale orală fără notificare este foarte mare
(Halabe Bucay A, 2013).
CONCLUZIE
În cele din urmă, pacientul descris în acest articol a prezentat letale complicații după oa doua operație efectuată în mod inutil după 9 luni de la diagnosticarea inițială, dar
faptul că el a avut un glioblastom multiform și că acesta a dispărut complet după 6 săptămâni de luare a acidului citric pe cale orală este incontestabil.

Această prezentare necesită JavaScript.

9 RAPORT CAZ CLINIC: CANCER PANCREATIC imbunătățit după tratamentul cu acid citric

Volum: 5 | Numărul: 12 | Decembrie 2015 | ISSN – 2249-555X
LUCRARE DE CERCETARE
Alberto Halabe Bucay
Fundacion „Dr Alberto Halabe” Prado Norte 460, Lomas de Chapultepec, 11000, Mexic.
Stiinta medicala
INTRODUCERE
Ipoteza conform căreia acidul citric (citrat) este eficient ca un tratament anticancer a fost publicat în Ipotezele medicale, de Elsevier, din martie 2007 (1). Doi ani mai târziu, în
același jurnal, a fost publicat primul pacient cu cancer care s-a îmbunătățit numai cu acid citric ca tratament al cancerului (2), prin care ipoteza că acidul citric este eficient
ca un tratament pentru cancer este demonstrata, bazat pe metodă științifică, iar acum, în acest articol, demonstrând încă o dată, acidul citric este de asemenea eficient pentru pancreatic-cancer.
Acesta este un pacient de 78 ani care a fost diagnosticat cu cancer de cap pancreatic cu metastaze hepatice in Martie 2015, biopsia a fost efectuată prin endoscopie iar raportul de patologie a fost adenocarcinom.
Pacientul a primit trei cicluri de chimioterapie gemcitabină, dar a fost raportat prin imagistica că tumora capului pancreatic și al metastazelor hepatice au crescut în dimensiune, la 6 mai 2015 o scanare CT a abdomenului a raportat dimensiunea tumorii capului pancreatic la 33 x 34 mm și, de asemenea, a raportat prezența a patru metastaze ale ficatului – cu diametrul de 14 până la 18 mm în plus față de periportala limfadenopatie.
Pacientul decide să nu mai primească chimioterapie si i-a fost plasat un cateter de drenaj din plastic, a început să piardă în greutate și să se deterioreze în general. Pe 19 august,
2015 studii de sânge au raportat albumină 3,1 g / dl, hemoglobina 9,2 g / dl și lactat dehidrogenază 467 UI; a început să ia acid citric la 11 septembrie 2015, 4-5 grame pe zi, după cum este deja raportat (3)
rezultatul  a fost favorabil, dar cu atât mai important era faptul că la 12 zile după începerea tratamentului cu acid citric, albumina a fost crescută la 3,6 g / dl, hemoglobina a crescut la 11,7 g / dl fără a primi transfuzii, iar latat dehidrogenaza scade la 256 UI.
Pacientul a continuat să ia acidul citric în același timp în fiecare zi, și, pe 13 noiembrie 2015, eșantion de sânge în același laborator a raportat albumină 3,9 g / dl, hemo-
globin 14,7 g / dl fără a primi transfuzii și normal lactat dehidrogenază: 204 UI.
Albumina și hemoglobina au prognostiva și predictiva valoare în cazul cancerului în general și lactatul dehidrogenaza este considerat ca un marker tumoral, și toate aceste efecte biochimice pot fi cauzate numai de acid citric, pe care pacientul a primit ca tratamentul pentru cancer.
De asemenea, am efectuat la pacient o ecografie/scanare ultrasunete abdominală
același 13 noiembrie 2015, care a raportat doar inflamarea capului pancreasului datorită prezenței cateterului plastic, dar metastazele hepatice și  nodurile periportale raportate prin scanarea CT au dispărut și repet, pacientul a primit numai acid citric ca tratament pentru cancerul pancreatic, starea ei generală este excelentă, ea
și-a recăpătat greutatea, apetitul și puterea ei.
DISCUŢIE
Acesta este primul raport din Istoria pacientului cu pancreas- cancer care s-a îmbunătățit la fel de impresionant cu acest cancer tratament, în acest caz acid citric, care ar trebui considerat un leac pentru cancer.
CONCLUZIE
Am publicat deja 9 cazuri consecutive de cancer  care s-au îmbunătățit impresionant numai cu citric acid pe care l-au primit, inclusiv pacienții cu cancer tiroidian medular (2), mezoteliom peritoneal (4) leucemie mieloidă (5), tumora tiroidiană Hürthle (6), tumora hepatică endocrină (7), cancerul esofagian (8), multiplu mielom (9), glioblastomul multiform (10) și colon cancer (11), acest pacient cu cancer pancreatic este cazul 10  raportat despre eficacitatea acidului citric ca un tratament pentru cancer.
Nu există conflicte de interese sau dezvăluiri financiare.

Dă clic pentru a accesa file.php

10 CAZ CLINIC  LIMFOM NON  Hodgkin care a supraviețuit mai mult de 5 ani după tratamentul cu acid citric 

ABSTRACT
Acest articol descrie cazul unui pacient de sex masculin diagnosticat cu limfom non Hodgkin care a fost tratat numai cu acid citric cu mai mult de 5 ani în urmă, și acum este fără cancer, confirmând din nou eficiența acidului citric ca tratament al cancerului bazat pe metoda științifică.
INTRODUCERE
Ipoteza că acidul citric (citrat) este eficient ca un tratament pentru cancer
a fost publicat în Medicale Ipoteze, de Elsevier, din martie, 2007.
Doi ani mai târziu, în același jurnal, a fost publicat primul pacient cu cancer care s-a îmbunătățit numai cu citric acid ca un tratament pentru cancer,
(2) cu asta scrie ipoteza că acidul citric este eficient ca un tratament pentru cancer
demonstrat, pe baza datelor științifice; și acum, în acest articol, demonstrând încă o dată pe baza de metoda științifică ca  acidul citric este eficace pentru limfomul non Hodgkin.
RAPORT DE CAZ
Acesta este un pacient în vârstă de 45 de ani, care a prezentat creșteri nodale pe gât
și axile în februarie 2010. Patru luni mai tarziu, la 24 iunie 2010, o rezectie
din 7 ganglioni limfatici ai gâtului efectuata și raportul de patologie a fost
Limfom non-Hodgkin de grad înalt de tip difuz și imunofenotip B,
studiile au indicat infiltrarea măduvei osoase.
Pacientul a decis să nu primească chimioterapie și a început să ia citric
acid oral 4-5 grame pe zi , așa cum este descris (3) in iulie, 2010, cel puțin timp de 6 luni consecutive starea generală a fost excelentă, și-a recâștigat greutatea și rezultatele obținute testele de laborator pentru limfom au fost
negativ, dar cel mai important este că acum, 5 ani și 10 luni după diagnostic, pacientul este încă în viață și fara cancer, și a primit doar citric acid pentru tratamentul non-Hodgkin Limfom.
DISCUŢIE
Acesta este primul raport din Istoria unui pacient cu limfom non-Hodgkin
care au supraviețuit numai 5 ani și 10 luni cu acid citric ca tratament al cancerului,
care ar trebui să fie considerat un leac pentru cancer.
CONCLUZIE
Am publicat deja 10 cazuri consecutive de pacienți cu cancer care
s – au imbunatatit impresionant doar cu tratamentul cu acid citric pe care îl au
primit, inclusiv pacienții cu (2) peritoneal mezoteliom (4) mieloidă leucemie,
(5) tumoră tiroidiană, (6) tumora hepatică endocrina,(7) cancerul esofagian,(8)
mielom multiplu,(9)glioblastom multiform,(10)cancer de colon(11)
și cancer pancreatic (12) acest pacient cu Non Hodgkin Lymphoma va fi al 11-lea caz
a raportat despre eficacitatea citric acid ca un tratament de cancer, de asemenea, faptul
că acidul citric (citrat) este eficient ca a tratamentul cancerului este demonstrat în
animale de laborator. (13 )
Jurnalul Internațional de Cercetare și Revizuire (www.gkpublication.in)
Vol.2; Numărul: 12; Decembrie 2015
Jurnalul Internațional de Cercetare și Revizuire
E-ISSN: 2349-9788; P-ISSN: 2454-2237
Alberto Halabe Bucay
Fundacion „Dr Alberto Halabe” Prado Norte 460, Lomas de Chapultepec, 11000, Mexic.
Primit: 01/12/2015
Revizuit: 14.12.2015
Acceptat: 21/12/2015

11 Raport caz clinic: Un pacient cu CANCER VEZICA INVAZIV care s-a îmbunătățit după tratament cu acidul citric

 
ABSTRACT
Acest articol descrie cazul unui pacient de sex masculin diagnosticat cu cancer de vezică urinară care a fost tratat numai cu citric acid și având o îmbunătățire impresionantă, confirmând din nou eficiența acidului citric ca tratament al cancerului pe baza metodei științifice.
RAPORT DE CAZ:
Acesta este un pacient de 83 de ani de sex masculin, care a fost diagnosticat cu cancer vezics după prezentarea hematuriei progresive pentru mai mult de o luna in iulie 2014, biopsia vezicii urinare efectuata in luna august 4 , 2014 a raportat carcinom adenosquamos invaziv; in august 20 , 2014, tomografia pelviană a pacientului a evidențiat o tumoarala masă în peretele inferior lateral lateral al vezicii urinare de 24 x 15 x 27 milimetri.
Pacientul decide să nu primească chimioterapie sau vaccin BCG și a început să ia acid citric pe 29 august 2014, 4-5 grame pe zi, după cum este deja publicat (1), pe baza ipotezei din martie 2007 (2); rezultatul clinic a fost favorabil, dar cel mai important fapt a fost că 10 zile de la începerea tratamentul cu acid citric, hematuria a fost oprită și
calitatea vietii pacientului s-a îmbunătățit în mod impresionant, iar tomografie repetată pe 27 octombrie 2014 a fost complet normala, masa tumorii a dispărut, toate aceste fapte ar putea fi doar datorită acidului citric pe care pacientul la primit pentru tratamentul său anti cancer.
Am publicat deja încă 10 cazuri de pacienți cu cancer care s-au imbunatatit impresionant doar cu tratamentul acidului citric- pe care l-au primit, inclusiv pacienții cu cancer medular-tiroidian (3), mezoteliom peritoneal (4) leucemie mieloidă
(5), tumora tiroidiană Hurthle (6), tumora hepatică endocrină (7), cancerul opa (8), mielomul multiplu (9), glioblastomul multiform (10), cancer pancreatic (11) și limfom non-Hodgkin (12); acesta va fi cel de-al 11-lea raport de caz publicat despre efectele
acid citric ca tratament al cancerului, în urma studiului metodă stiitifica.
CONCLUZIE:
Acidul citric este eficient ca tratament al cancerului.
Nu există conflicte de interese sau dezvăluiri financiare.
IJSR – JURNALUL INTERNAȚIONAL DE CERCETARE ȘTIINȚIFICĂ
Volum: 5 | Problemă: 5 | Mai 2016 • ISSN nr. 2277 – 8179 | IF: 3.508 Valoarea IC: 69,48
Lucrare de cercetare
Stiinta medicala
Alberto Halabe Bucay
Afiliere: Fundația „Dr Alberto Halabe” Prado Norte 460, Lomas de Chapultepec, 11000,
Mexic.

 

 

12 RAPORT CAZ CLINIC Un pacient cu CANCER SAN / MAMAR care a dispărut după tratamentul cu acid citric

ABSTRACT
Acest articol descrie cazul unui pacient de sex feminin diagnosticat cu cancer de sân care a fost tratat numai cu citric acid și cancerul au dispărut, confirmând din nou eficacitatea acidului citric ca un tratament  cancer bazat pe metoda stiintifica.
RAPORT DE CAZ:
Acesta este un pacient de 46 ani care a fost diagnosticat cu cancer de sân stâng, cu o mastografie pozitivă prima săptămâna din iunie 2015.
Biopsia pacientului din pieptul stâng cu 14 fragmente de țesut mamar de la 0,7 la 2 cm în diametru, care a fost raportate la 26 iunie 2015, ca carcinom lobular și ductal
in situ și zonele hiperplaziei ductale atipice moderat – grad. Pacientul decide să nu primească chimioterapie sau radioterapie de san si a inceput sa ia acid citric in august 10 , 2015, 4 până la 5 grame în fiecare zi așa cum este descris ca a
tratament pentru cancer (1). Pe studii consecutive de raze X, la 2 luni după tratamentul cu acid citric masa tumorii a dispărut, dar cel mai important este că pacientul a decis să efectueze o altă biopsie de sân, cu același patolog la 16 decembrie 2015 și în
această a doua biopsie a pieptului stâng de 9,5 cm diametru inclusiv 3 ganglioni limfatici axilar, rezultatul a fost negativ pentru cancer, în mastectomia parțială de 9,5 cm și în cele 3 ganglioni limfatici; toate aceste fapte s-ar putea datora numai citric acid pe care pacientul l-a primit ca tratament pentru cancer.
Ipoteza cu privire la eficacitatea acidului citric  ca tratament pentru cancer a fost publicat din martie 2007 (2) și demonstrarea acestei ipoteze bazată pe metodă științifică cu primul pacient din istorie  vindecat de cancer doar cu acid citric ca tratament
a fost publicat în mai 2009 (3).
Am publicat deja încă 11 cazuri de pacienți cancer care s-au imbunatatit impresionanta doar cu tratamentul cu acid  citric pe care l-au primit, având în vedere acest lucru
ele sunt vindecate literal, inclusiv pacienții cu cancer medular tiroidian (3), mezoteliom peritoneal (4) mieloida leucemie (5), tumora tiroidiană Hürthle (6), hepato-
tumora ic (7), cancerul esofagian (8), mielomul multiplu (9), glioblastomul multiform (10), cancerul pancreatic (11) Limfomul NON Hodgkin (12) și cancerul vezicii urinare (13); asta va fi cel de-al 12-lea caz publicat despre eficacitate
de acid citric ca tratament al cancerului, în urma cercetării științifice
Metodă.
CONCLUZIE:
Acidul citric este eficient ca tratament al cancer
Alberto Halabe Bucay
Afiliere: Fundația „Dr Alberto Halabe” Prado Norte 460, Lomas de
Chapultepec, 11000, México.

Dă clic pentru a accesa June_2016_1465022182__166.pdf

 

13 RAPORT DE CAZ REMISIUNEA COMPLETĂ A LEUCEMIEI LIMFOBLASTICE ACUTE CU ACID CITRIC

Alberto Halabe Bucay.
Fundatia „Dr Alberto Halabe” Prado Norte 460, Lomas de Chapultepec, 11000, Mexic.
Primit: 13 martie 2017
Final acceptat: 11 aprilie 2017
Publicat: mai 2017
ISSN: 2320-5407
Int. J. Adv. Res. 5 (5), 935-936
Pagina de jurnal: – www.journalijar.com
Articolul DOI: 10.21474 / IJAR01 / 4199
DOI URL: http://dx.doi.org/10.21474/IJAR01/4199
Acest articol descrie cazul unui pacient de sex feminin diagnosticat cu o afecțiune acută
leucemie limfoblastică care a fost tratată numai cu acid citric când ea a fost de 14 ani, considerată ca un diagnostic cu risc ridicat, și remisia completă după 45 de zile de tratament cu acid citric.
Raport de caz: –
Acesta este un pacient de 14 ani, care a fost diagnosticat cu precursor B leucemie limfoblastică acută, la 19 iulie 2015, confirmat de o biopsie a măduvei osoase efectuată la Spitalul Infantil de México „Federico Gómez”, considerat ca având un risc ridicat pentru vârstă și leucopenie la momentul diagnosticării, a început să primească chimioterapie și
tratament complet pentru leucemia limfoblastică, ultima chimioterapie a fost efectuată la 15 octombrie 2015. Tratamentul cu acid citric pe care l-am indicat a fost început la 20 octombrie 2015, de la 5 la 7 grame în fiecare zi, așa cum se descrie în articolul meu (1)
care era singurul ei tratament.
Condițiile generale ale pacientului încep să se îmbunătățească în toate aspectele și la 45 de zile după începerea tratamentului acid citric, la data de 4 decembrie 2015, biometria hematologică a pacientului efectuată prin citometrie de flux raportată
hemoglobină 15,1 g / dl, leucocite totale 6,200 pe mm3, cu 59,5% neutrofile, 33,7% limfocite, 5,4% din monocite și 1% din eozinofile, fără blasturi limfoide și 234.000 plachete/trombocite.
Raportul tuturor valorilor hematologice normale, hemoglobinei, leucocitelor și trombocitelor, precum și absența blasturile limfoide periferice determinate prin citometrie în flux reprezintă confirmarea remisiunii leucemiei, în special
precursorul B leucemie limfoblastică acută (2).
Concluzie:-
Am raportat deja 13 cazuri de pacienți cu cancer care s-au îmbunătățit impresionant numai cu acidul citric ca tratament primit, considerând că aceștia sunt vindecați literal, inclusiv un pacient cu cancer medular tiroidian (3), pacienții cu mezoteliom peritoneal (4) leucemie mieloidă (5), tumora tiroidiană Hürthle (6),
tumora hepatică endocrină (7), cancerul esofagian (8), mielomul multiplu (9), glioblastomul multiform (10), pancreatic cancer (11) limfom non-Hodgkin (12) cancer de vezică urinară (13), cancer mamar (14) și un pacient cu multiplu mielom remis numai în 10 zile cu tratamentul cu acid citric pe care la primit (15); acest caz de remitere a
leucemia limfoblastică acută numai cu tratamentul cu acid citric primit va fi cel de-al 14-lea raportat la nivel mondial.
Autor corespondent: – Alberto Halabe Bucay.
Adresa: – Fundacion „Dr Alberto Halabe” Prado Norte 460, Lomas de Chapultepec, 11000,
Mexic.

ISSN: 2320-5407
Int. J. Adv. Res. 5 (5), 935-936
Toate aceste dovezi necontestate sunt suficiente pentru a recunoaște faptul că acidul citric este eficient ca tratament pentru cancer, bazat pe Metoda științifică a lui Claude Bernard.
Discuţie:
Această activitate este complet etică, acidul citric este un aliment.
Nu există conflicte de interese sau dezvăluiri financiare.

14. CAZ CLINIC _CANCER PROSTATA

RAPORTUL UNUI PACIENT CU CANCER PROSTATA – PSA S – A DIMINUAT MAI MULT DE 3 ORI, NUMAI CU ACID CITRIC
Alberto Halabe Bucay
Apartado Postal 10-1006 Prado Norte 525A, Lomas de Chapultepec 11000, Mexic.
Ipoteza că acidul citric (citrat) este eficient ca un cancer tratamentul a fost publicat în Hypotheses Medical, de Elsevier, din martie 2007 (1), iar acidul citric este deja descris ca tratamentul cancerului replicabil (2). 15 pacienți cu cancer au fost deja raportați în medicala literatură care s-au îmbunătățit impresionant numai cu acidul citric
ca tratament , considerând că acestea sunt literalmente inclusiv pacienții cu cancer tiroidian medular (3), peritoneal mezoteliom (4) leucemie mieloidă (5), tumora tiroidiană Hürthle (6), tumora hepatică endocrină (7), cancerul esofagian (8), mielomul multiplu
(9), glioblastomul multiform (10), cancerul pancreatic (11) Non Hodgkin limfom (12) cancer de vezică urinară (13) și cancer mamar (14), pacient cu mielom multiplu în 10 zile cu tratarea acid citric (15), cazul unui pacient cu leucemia limfoblastică acută în remisiune completă după 45 de zile de la tratamentul cu acid citric pe cale orală (16) și al doilea pacient cu cancerul pancreatic tratat cu tratamentul acidului citric stabilizat (17)
RAPORT DE CAZ:
Acesta este un pacient în vârstă de 69 de ani care a fost diagnosticat cu cancer prostată
cancer cu metastaze osoase în studiile radiologice. Studii de sânge
au fost efectuate pe 30 martie 2009, raportând marker tumoral, prostată
antigen specific (PSA) cu 50,43 nanograme pe mililitru (ng / ml).
Pacientul decide să nu primească mai multă chimioterapie sau alt standard
tratament pentru cancerul de prostată și a început să ia acid citric pe cale orală 5
zile după acel raport de laborator, în acel moment el a primit 10-15 grame pe zi de acid citric, rezultatul clinic a fost foarte favorabil, dar fapt mai important a fost faptul că două luni după începerea tratamentului cu acid citric pe cale orală, la 27 mai 2009, antigenul prostatic specific (PSA) a fost redus la 16,17 ng / ml, efectuat în același Laborator și cu aceleași tehnici analitice, în scădere valoare de mai mult de 3 ori.
CONCLUZIE:
Toate aceste dovezi medicale ale acestor 16 pacienți, inclusiv acest pacient
raportat cu cancer de prostată este suficient pentru a recunoaște că acidul citric este eficient ca tratament al cancerului, bazat pe metoda științifică
Claude Bernard, valabil din 1865.
DISCUŢIE:
Această activitate este complet etică, acidul citric este un aliment.
Nu există conflicte de interese sau dezvăluiri financiare.
Indian J Appl Res 2017; 7 (12): 651
Volumul-8 | Numărul 6 Iunie-2018 |
86 18
ISSN – 2249 – 555X | Dacă: 5.397 Valoarea IC:.
Acest articol descrie cazul unui pacient de sex masculin diagnosticat cu cancer de prostată care a fost tratat numai cu acid citric și având o scădere impresionantă a markerului său tumoral, antigen specific prostatic, confirmând din nou eficacitatea citricului acid ca tratament de cancer bazat pe metoda științifică.
ABSTRACT
JURNALUL INDIAN AL CERCETĂRILOR APLICATE
REFERINȚE
(1) Halabe Bucay A. Propunerea: Elaborarea unui protocol bazat pe experimente clinice la pacienții cu cancer care s-au îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric.Indian J Appl Res 2015; 5 (6): 810
(2) Halabe Bucay A. Semnificația biologică a cancerului: Mitochondria ca o cauză
de cancer și inhibarea glicolizei cu citrat/acid citric ca tratament al cancerului.
Med Ipoteze 2007; 69 (4): 826-828.
(3) Halabe Bucay A. Ipoteza s-a dovedit … acidul citric (citrat) îmbunătățește cancerul: Un caz al unui pacient care suferă de cancer tiroidian medular. Med Ipoteze
2009; 73: 271.
(4) Bucay AH. Raport clinic: Un pacient cu mezoteliom primar peritoneal
care s-a îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric. Clin Res Hepatol Gastroenterol
2011: 35: 241
(5) Halabe Bucay A. Raportul unui pacient cu leucemie care s-a îmbunătățit după luare acid citric pe cale orală. Glob Adv Res J Medie și știință medicală (GARJMMS) 2013; 2: 280-
281
(6) Halabe Bucay A. Raport de caz: Un pacient cu o tumoare tiroidiană care a fost redusă mai mult de 50% după administrarea pe cale orală a acidului citric. Int J Curr Med Res. 2014; 3: 028-029
(7) Halabe Bucay A. Un pacient cu tumori hepatice endocrine care s-au îmbunătățit după luarea de acid citric pe cale orală. Int J Innovat Applied Res 2014; 2: 16-17
(8) Halabe Bucay A. Raportul patologic al unui pacient cu cancer de esofag
s-a îmbunătățit considerabil după ce a primit pe cale orală acid citric. Glob Adv Res J Med și Medical Sci (GARJMMS) 2014; 3: 159
(9) Halabe Bucay A. Remisiunea mielomului multiplu după ce a primit numai acid citric oral. Glob Adv Res J Med și Medical Sci (GARJMMS) 2014; 3: 223-224
(10) Halabe Bucay A. Un pacient cu glioblastom multiform care s-a îmbunătățit după luarea de acid citric pe cale orală. Int Res J J Clin Clinic Stud 2015; 3 (1): 35-37
(11) Halabe Bucay A. Caz de raport: Un pacient cu cancer pancreatic care s-a imbunatatit după tratamentul cu acid citric primit. Indian J Appl Res
2015; 5 (12): 392
(12) Halabe Bucay A. Un pacient cu limfom non-Hodgkin care a supraviețuit mai mult de 5 ani după tratamentul cu acid citric Int J Res și
Rev. 2015; 2 (12): 769-770
(13) Halabe Bucay A. Raport de caz: Un pacient cu cancer invaziv al vezicii urinare îmbunătățit după tratamentul cu acid citric pe care l-a primit. Int J Sci Res
2016; 5 (5): 613
14. Halabe Bucay A. Un pacient cu cancer de sân care a dispărut după tratamentul cu acid citric . Int J Sci Res 2016; 5 (6): 533
15. Halabe Bucay A. Acidul citric (citrat) este vindecarea cancerului: cazul unui pacient cu remisiune completă a mielom multiplu în 10 zile după tratamentul cu acid citric . Int J SCi Res 2016; 5 (12): 683.
(16) Halabe Bucay A. Remisiunea completă a leucemiei limfoblastice acute cu acid citricca tratament. Int J Adv Res (IJAR) 2017; 5 (5): 935-936
(17) Halabe Bucay A. Raportul unui pacient cu cancer pancreatic al cărui marker tumorala scăzut de peste 10 ori numai prin administrarea orală a acidului citric în mai puțin de o lună.

Dă clic pentru a accesa 118_IJAR-17108.pdf

Administrare si dozaj:

puteti cumpara acid citric ca pudra si lua TREPTAT in jur de 10 grame pe zi sau puteti bea 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grapefruit sau 750 ml suc portocale pe zi 

Precautii:

cititi prospectul

mai multe informatii 

 

BONUS:

Tratamentul diabetului zaharat, Scleroza multipla și altor boli metabolice

cu acid citric
IJSR – JURNALUL INTERNAȚIONAL DE CERCETARE ȘTIINȚIFICĂ
239
Volum: 5 | Problemă: 9 | Septembrie 2016 • ISSN nr. 2277 – 8179 | IF: 3.508 Valoarea IC: 69,48
Cercetare originală
Stiinta medicala
Alberto Halabe Bucay
Fundacion „Dr Alberto Halabe” Prado Norte 460, Lomas de Chapultepec, 11000,
Mexic.
ABSTRACT
Această lucrare reprezintă posibilitatea ca diabetul zaharat și alte boli metabolice să poată fi tratate acidul citric pe baza experienței clinice a pacienților cu cancer și diabet zaharat care au îmbunătățit ambele boli  luând pe cale orală acid citric și răspunsul pacienților la alte boli cum ar fi scleroza multiplă
Ipoteza cu privire la eficacitatea acidului citric (citrat) ca tratament pentru cancer a fost publicat din martie 2007 (1) și demonstrarea acestei ipoteze bazată pe metodă științifică cu primul pacient din istorie vindecat de cancer doar cu acid citric ca tratament a fost publicat în mai 2009 (2). Am publicat deja 12 cazuri de pacienți cu cancer care s-au imbunatatit impresionant numai cu acidul citric tratament pe care l-au primit, având în vedere că sunt vindecati literalmente, inclusiv pacienții cu cancer tiroidă medulară  (3), mezoteliom peritoneal (4) leucemie mieloidă (5), tumora tiroidiană Hürthle (6), tumora hepatică endocrină (7), cancerul esofagian (8), mielomul multiplu (9), glioblastomul multiform (10), cancer pancreatic (11) limfom (12), cancerul vezicii urinare (13) și cancerul de sân (14) si altii .
Este deja publicat într-un articol științific indicațiile de a gestiona acidul citric pentru a fi eficient ca un antcancer (15), și am prescris mai mult de 2000 pacienti cu cancer, acest tratament bazat pe acid citric timp de 3 ani ani, problema este că marea majoritate a acestora primesc alte tratamente pentru cancer, medicale și alternative, și este nu este posibil să se demonstreze cu ei unicul sistem eficient- a acidului citric ca tratament al cancerului (16); publicat (2-14) sunt pacienții care au primit DOAR citric acid și au fost vindecați de cancer.
În acest grup de peste 2000 de pacienți cu cancer care au fost vindecati cu acid citric, au fost 12 pacienții cu diabet zaharat de tip 2 ce iau citric acid oral, așa cum este descris (15), și-au îmbunătățit testare, îmbunătățit nivelurilor de glucoză din sânge și realizat reducerea sau au întrerupt administrarea de agenți hipoglicemie orală  și insulină, inclusiv pacientul cu pancreatic cancer publicat (11).
Această constatare poate fi explicată prin efectul acidului citric în mitocondriile pe care l-am descris în teoria originală a cancer (1), acidul citric este inhibitorul natural al mitocondrialei enzime piruvat dehidrogenază, mitocondriile sunt stabilizate cu acidul citric administrat și pacienți pot imbunatati metabolic in general, si imbunatateste diabet Mellitus și alte tulburări metabolice care ar putea fi de mitocondriale, inclusiv boli autoimune, cum ar fi descrise în capitolul publicat de Nova Publishers (17).
Există, de asemenea, cazul unui adult adult de sex masculin cu multipla scleroza tipică care a rămas stabilă din punct de vedere neurologic mai mult de 2 ani care primesc terapie imunosupresoare și acid citric pe cale orală, fără a avea cationii acestei boli.
CONCLUZIE:
Aceste rezultate, deși numai empirice, deschid posibilitati de tratare a bolilor cum ar fi diabetul zaharat tip I și 2, cu acid citric și alte boli metabolice
au aceeași origine mitocondrială (17), în special, autoimune boli
(18), inclusiv scleroza multiplă și, prin efectul său de stabilizare a mitocondriilor (17), acidul citric poate de asemenea, acționează ca tratament al bolilor de metabolizare a calciului, incluzând boala Wilson și osteogeneza imperfectă.
DISCUSION:
Acest articol descrie utilizarea acidului citric ca tratament pentru cancer, diabet zaharat, alte boli metabolice și scleroza multiplă și este complet sigur și etic.
REFERINȚE:
(1) Halabe Bucay A. Semnificația biologică a cancerului: Mitochondria ca
o cauză a cancerului și inhibarea glicolizei cu citrat ca cancer
tratament. Med Ipoteze 2007; 69 (4): 826-828.
(2) Halabe Bucay A. Ipoteza dovedit … acidul citric (citrat) se îmbunătățește
cancer: Un caz de pacient care suferă de cancer tiroidian medular. Med
Ipoteze 2009; 73: 271.
(3) Halabe Bucay A. Un pacient cu multiple neoplazii endocrine de tip 2B
care a supraviețuit cu 6 ani mai tânăr așteptat medical de tratamentul cu
acidul citric pe care la primit. Prensa Medica Argent 2015; 101: 4
(4) Bucay AH. Raport clinic: Un pacient cu mezoteliom peritoneal primar,
liomă care sa îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric. Clin Res Hepatol
Gastroenterol 2011: 35: 241
(5) Halabe Bucay A. Raportul unui pacient cu leucemie care sa îmbunătățit după
luând acid citric pe cale orală. Glob Adv Res J Medical și Medical Sci (GAR-
JMMS) 2013; 2: 280-281
(6) Halabe Bucay A. Raport de caz: Un pacient cu o tumoare tiroidiană care a fost
a redus mai mult bronz 50% după administrarea pe cale orală a acidului citric. Int J Curr Med Res
2014; 3: 028-029
(7) Halabe Bucay A. Un pacient cu tumori hepatice endocrine care s-au îmbunătățit
după administrarea pe cale orală a acidului citric. Int J Innovat Applied Res 2014; 2: 16-17
(8) Halabe Bucay A. Raportul patologic al unui pacient cu cancer de esofa-
agus sa îmbunătățit considerabil după administrarea pe cale orală a acidului citric. Glob Adv
Res J Med și Medical Sci (GARJMMS) 2014; 3: 159
(9) Halabe Bucay A. Remisiunea mielomului multiplu după primirea numai
acid citric pe cale orală. Glob Adv Res J Medie și Medical Sci (GARJMMS)
2014; 3: 223-224
(10) Halabe Bucay A. Un pacient cu glioblastom multiform care sa imbunatatit
după administrarea pe cale orală a acidului citric. Int Res J J Clin Clinic Stud 2015; 3 (1): 35-37
(11) Halabe Bucay A. Caz de raport: Un pacient cu cancer pancreatic care im-
dovedită după tratamentul cu acid citric pe care la primit. Indian J Appl
Res 2015; 5 (12): 392
(12) Halabe Bucay A. Un pacient cu limfom non-Hodgkin care are sur-
a crescut mai mult de 5 ani după tratamentul cu acid citric,
ceived. Int J Res și Review 2015; 2 (12): 769-770
(13) Halabe Bucay A. Raport de caz: Un pacient cu cancer invaziv al vezicii urinare care
îmbunătățită după tratamentul cu acid citric pe care la primit. Int J Sci Res
2016; 5 (5): 613
(14) Halabe Bucay A. Un pacient cu cancer de sân care a dispărut după
tratamentul cu acid citric pe care la primit. Int J Sci Res 2016; 5 (6): 533
(15) Halabe Bucay A. Propunere: elaborarea unui protocol bazat pe evaluările ex-
perience la pacientii cu cancer care s-au imbunatatit dupa luarea de citrice
IJSR – JURNALUL INTERNAȚIONAL DE CERCETARE ȘTIINȚIFICĂ
Volum: 5 | Problemă: 9 | Septembrie 2016 • ISSN nr. 2277 – 8179 | IF: 3.508 Valoarea IC: 69,48
Cercetare originală
acid oral. Indian J Appl Res 2015; 5 (6): 810
(16) Halabe Bucay A. DE CE NU am publicat mai multe cazuri
PACIENȚI CU CANCER CU ÎMBUNĂTĂȚIRE CLINICĂ DUPĂ
PRIN ACID CITRIC ORAL? Indian J Appl Res (în presă).
(17) Halabe Bucay A. DE CE GLUCOSUL ESTE SURSA PRINCIPALA A EN-
ERGIA PENTRU FIINȚE DE VIAȚĂ ȘI EXPLICAȚIA UMANEI
Boli. În: Aspecte biologice ale sănătății umane și bunăstării ISBN:
978-1-61209-134-1 Editor: Tsišana Shartava © 2011 Nova Science Publish-
ers, Inc. pp. 27-38.
(18) Halabe Bucay A. Originea bolilor autoimune: un evolutiv
Punct de vedere. În cercetarea nouă privind imunitatea înnăscută. ISBN: 978-1-60456-
549-2. Editori: Mathis Durand și Clara V. Morel, Editura Nova Science,
Inc., pag. 93-108.

Dă clic pentru a accesa caso_clinico_Diabetes_mellitus_e_esclerose_multipla_tratados_com_acido_citrico.pdf

utilizarea acidului citric ca tratament pentru cancer, Diabet zaharat, scleroză multiplă, artrită reumatoidă, spondilita anchilozantă, vitíligo și alte forme metabolice și metabolice boli autoinnuse,

TEXT:
Ipoteza cu privire la eficacitatea acidului citric (citrat) ca a tratamentul cu cancer a fost publicat din martie 2007 (1) și demonstrarea acestei ipoteze a fost publicată în mai 2009 (2). Am publicat deja 13 cazuri de pacienți cu cancer care s-au îmbunătățit impresionant numai cu tratamentul cu acid citric , inclusiv pacienții cu cancer tiroidian medular (3)
care este același pacient publicat în mai 2009 (2), pacienți cu mezoteliom peritoneal (4) leucemie mieloidă (5), tiroidă Hürthle – tumora (6), tumora hepatică endocrină (7), cancerul esofagian (8), mielom multiplu (9), glioblastom multiform (10), pancreatce
cancer (11) limfom non-Hodgkin (12), cancer de vezică urinară (13), cancerul de sân (14) și un pacient cu mielom multiplu remis numai în 10 zile cu tratamentul cu acid citric pe care la primit (15).
Este deja publicat într-un articol medical indicațiile despre cum să gestionează acidul citric pentru a fi eficient ca tratament pentru cancer (16) și există, de asemenea, dovezi științifice privind ameliorarea diabetului zaharat și scleroză multiplă cu tratamentul cu acid citric primit de către pacienți (17).
Aceste constatări pot fi explicate prin efectul acidului citric în mitocondriile pe care le-am descris în teoria originală a cancerului, mitocondria, ca o bacterie veche, a stabilit  biologic o concurența cu celula (1) și acidul citric (citratul) este natural inhibitor al enzimei mitocondriale piruvat dehidrogenază, mitocondriile se stabilizează cu acidul citric administrat;
pacienții se pot vindeca de cancer (16) și se pot îmbunătăți metabolic în general, îmbunătățirea diabetului zaharat, scleroza multiplă și altele tulburări metabolice (17) care pot fi de origine mitocondrială, cum ar fi descrise în capitolul original publicat de Nova Publishers (18).
Pacientul cu mielom multiplu descris în numărul de referință 9, de asemenea, îmbunătățită din cauza artritei reumatoide, în mișcare, a scăzut durere și dezinflație articulară după tratamentul cu acid citric pe care a primit-o; și celălalt pacient cu mielom multiplu descrise în numărul de referință 15, de asemenea îmbunătățite de la vitíligo prezent în fața și mâinile după tratamentul acidului citric pe care ea
de asemenea, primit pe baza protocolului publicat (16) pentru diagnosticare
de mielom multiplu.
Există, de asemenea, cazul unui adult adult de sex masculin cu anchilozanta
spondilita care s-a îmbunătățit în durere și mișcare după terapia cu acid citric pe cale orală pe care a primit-o și empiric bazate pe protocolul pentru tratamentul cancerului cu acid citric (16).
CONCLUZIE:
Aceste rezultate, deși numai empirice, deschid posibilitatea tratarea bolilor, cum ar fi artrita reumatoidă, vitíligo, anchilozantă spondilită și alte boli autoinuse cu acid citric, deoarece aceștia pot avea aceeași origine mitocondrială (18), prin efectul său
stabilizând mitocondria și enzimele mitocondriale (1).
DISCUŢIE:
Acest articol descrie utilizarea acidului citric ca tratament pentru cancer, Diabet zaharat, scleroză multiplă, artrită reumatoidă, spondilita anchilozantă, vitíligo și alte forme metabolice și metabolice boli autoinduse, acidul citric este un aliment și este complet sigur.
REFERINȚE:
(1) Halabe Bucay A. Semnificația biologică a cancerului: Mitochondria ca o cauză a cancerului
cancerul și inhibarea glicolizei cu citrat ca tratament al cancerului. Med
Ipoteze 2007; 69 (4): 826-828.
(2) Halabe Bucay A. Ipoteza sa dovedit … acidul citric (citrat) îmbunătățește cancerul: un caz
a unui pacient care suferă de cancer tiroidian medular. Med Ipoteze 2009: 73: 271.
(3) Halabe Bucay A. Pacientul cu multiple neoplazii endocrine de tip 2B tratat cu
acidul citric a supraviețuit deja cu 8 ani mai mult decât se aștepta din punct de vedere medical. JOJ Case Stud
2017; 1 (4): 555567
(4) Bucay AH. Raport clinic: Un pacient cu mezoteliom primar peritoneal care are
îmbunătățită după administrarea pe cale orală a acidului citric. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011: 35: 241
(5) Halabe Bucay A. Raportul unui pacient cu leucemie care sa îmbunătățit după ce a luat citrice
acid oral. Glob Adv Res J Med și Medical Sci (GARJMMS) 2013; 2: 280-281
(6) Halabe Bucay A. Raport de caz: Un pacient cu o tumoare tiroidiană care a fost redus mai mult
50% după administrarea pe cale orală a acidului citric. Int J Curr Med Res. 2014; 3: 028-029
(7) Halabe Bucay A. Un pacient cu tumori hepatice endocrine care s-au îmbunătățit după ce au fost luați
acid citric pe cale orală. Int J Innovat Applied Res 2014; 2: 16-17
(8) Halabe Bucay A. Raportul patologic al unui pacient cu cancer al esofagului
sa îmbunătățit considerabil după ce a primit pe cale orală acid citric. Glob Adv Res J Med și
Medical Sci (GARJMMS) 2014; 3: 159
(9) Halabe Bucay A. Remisiunea mielomului multiplu după ce a primit numai acid citric pe cale orală.
Glob Adv Res J Med și Medical Sci (GARJMMS) 2014; 3: 223-224
(10) Halabe Bucay A. Un pacient cu glioblastom multiform care sa îmbunătățit după luare
acid citric pe cale orală. Int Res J J Clin Clinic Stud 2015; 3 (1): 35-37
(11) Halabe Bucay A. Raport de caz: Un pacient cu cancer pancreatic care sa îmbunătățit după
tratamentul cu acid citric pe care la primit. Indian J Appl Res 2015; 5 (12): 392
(12) Halabe Bucay A. Un pacient cu limfom non-Hodgkin care a supraviețuit mai mult bronzului 5
după tratamentul cu acid citric pe care la primit. Int J Res și recenzie
2015; 2 (12): 769-770
(13) Halabe Bucay A. Raport de caz: Un pacient cu cancer de vezică invaziv care sa îmbunătățit
după tratamentul cu acid citric pe care la primit. Int J Sci Res 2016; 5 (5): 613
(14) Halabe Bucay A. Un pacient cu cancer de sân care a dispărut după tratament
cu acid citric pe care a primit-o. Int J Sci Res 2016; 5 (6): 533
(15) Halabe Bucay A. Acidul citric (citrat) este vindecarea cancerului: cazul unui pacient cu
remisia completă a mielomului multiplu în 10 zile după tratamentul cu citric
acidă pe care a primit-o. Int J SCi Res 2016; 5 (12): 683
(16) Halabe Bucay A. Propunere: elaborarea unui protocol bazat pe experiența clinică
la pacienții cu cancer care s-au îmbunătățit după administrarea pe cale orală a acidului citric. Indian J
Appl Res 2015; 5 (6): 810
(17) Halabe Bucay A. Tratamentul diabetului zaharat, sclerozei multiple și altele
„Metabolice” cu acid citric. Int J Sci Res 2016; 5 (9): 239-240
(18) Halabe Bucay A. DE CE GLUCOSUL ESTE SURSA PRINCIPALĂ DE ENERGIE PENTRU LIVĂ
FIINȚE? ȘI EXPLICAȚIA BOLILOR UMANE. În: Aspecte biologice ale
Sănătatea umană și bunăstarea ISBN: 978-1-61209-134-1 Editor: Tsisana Shartava ©
2011 Nova Science Publishers, Inc. pp. 27-38.
TRATAMENTUL ARTRITATII RHEUMATOIDE, ANKYLOSARE
SPONDITILI, VITILIGO ȘI ALTE BOLI „AUTOIMMUNE”
CU ACID CITRIC.
Cercetare originală
Stiinta medicala
ABSTRACT
Această lucrare reprezintă posibilitatea ca aritmii reumatoide, spondilita anchilozantă, vitíligo și alte autoimune bolile pot fi tratate cu acid citric pe baza experienței clinice a pacienților cu cancer și poliartrită reumatoidă și cancer și vitíligo care ameliorat ambele boli prin administrarea pe cale orală a acidului citric și îmbunătățirea unui pacient cu spondilită anchilozantă după administrarea pe cale orală a acidului citric.
Alberto Halabe
Bucay
Fundacion Dr Alberto Halabe. Prado Norte 460, Lomas de Chapultepec, 11000,
Mexic.
GJRA – JURNALUL GLOBAL PENTRU ANALIZA CERCETĂRII X 635
Volum: 3 | Problemă: 11 | Noiembrie 2014 • ISSN nr. 2277 – 8179
IF: 4.547 Valoarea IC 80.26
Volume-6, Issue-3, March-2017 • ISSN nr. 2277 – 8160

Dă clic pentru a accesa March_2017_1491821800__173.pdf

Efectul terapeutic al Huangqi Guizhi Wuwu Tang modificat pentru mielomul multiplu

Abstract

Argumentare:

Mielomul multiplu (MM) este o malignitate hematologică caracterizată prin proliferarea celulelor plasmatice clonale din măduva osoasă. Supraviețuirea mediană a crescut la 6 ani în ultimii ani. Dar MM rămâne incurabil. Au fost realizate unele studii privind efectele medicamentelor chinezești din plante medicinale asupra MM. Supraviețuirea lungă la pacienții cu MM, prin terapiile tradiționale chinezești (TCM), a fost raportată rar înainte.

Preocupările pacientului:

Raportăm un caz de pacienta feminină care a fost diagnosticată cu MM în anul 2000 la vârsta de 49 de ani. A primit 9 cicluri de regimuri chimioterapeutice multiple bazate, în principal, pe melfalan, din septembrie 2000 până în mai 2001. Deși starea ei era controlată într-un anumit grad, ea a întrerupt tratamentul datorită efectelor secundare semnificative, cum ar fi oboseala, hiperhidroza, febra, răceala, ulcerul mucoasei laringiene, ulcerul mucoasei faringian și pofta de mâncare proastă. În schimb, ea a căutat tratament numai cu TCM.

Diagnosticele:

Pe baza teoriei TCM, starea pacientului a fost clasificată ca Xue Bi.

intervenţii:

Până în prezent, pacientul folosește continuu Huangqi Guizhi Wuwu Tang (HGWT) continuu timp de 18 ani. În această bază de prescripție medicală, Radix Astragali este o plantă importantă. Când starea pacientului sa înrăutățit, doza sa a crescut de la 30 la 120g. În plus, ea a mâncat terciul Radix Astragali sau a bea ceai Radix Astragali timp de aproape 18 ani, în același timp.

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

rezultate:

De-a lungul perioadei, nu s-au observat efecte secundare evidente și starea ei de sănătate rămâne stabilă.

Lecții:

Polizaharidele izolate din Astragalus membranaceus (Radix Astragali) și Polyporus umbellatus ar putea stimula maturarea celulelor dendritice. Polizaharidele și flavonoidele izolate din Astragalus membranaceus ar putea regla micromediul maduvei osoase prin inhibarea secreției de interleukină (IL) -6, IL-12 p40 și reglarea bidirecțională a capacității osteogene a osteoblastelor. În plus, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, o altă componentă importantă a prescripției, are efecte inhibitoare asupra leziunilor osoase osteolitice. Acest caz sugerează că tratamentul cu TCM poate avea un efect terapeutic pozitiv asupra MM.HGWT modificată, în special medicina chineză de plante medicinale Radix Astragali ar putea fi o opțiune alternativă pentru tratamentul MM. Ambele studii farmacologice și studii clinice randomizate sunt necesare în viitor.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este o malignitate hematologică caracterizată prin proliferarea necontrolată a celulelor plasmatice clonale din măduva osoasă și împreună cu secreția de imunoglobuline monoclonale detectabile în ser sau în urină. 1 ] MM reprezintă 1,8% din toate cazurile noi de cancer. 2 ] În ultimele decenii, din cauza disponibilității unor noi medicamente și a unor noi combinații de terapii, toxicitatea a fost redusă considerabil. Rata de remisiune completa, timpul pana la progresie, supravietuirea fara progresie, supravietuirea globala si calitatea vietii pacientilor se imbunatatesc evident. 3 ] În Statele Unite, rata supraviețuirii relative pe 5 ani sa îmbunătățit de la 26,3% (1975) la 52,7% (2009). 2 ] Din păcate, MM rămâne incurabilă. Efectele secundare, cum ar fi oboseala, anemia, greața, trombocitopenia, neuropatia periferică, neutropenia, tromboembolismul venos, riscul cancerelor secundare și costurile ridicate sunt principalele probleme care trebuie luate în considerare la luarea deciziilor de tratament. 4 – 8 ] În acest raport, prezentăm un pacient cu MM care sa retras din terapia medicamentului occidental din cauza efectelor secundare grave. În schimb, a ales să primească singur tratamentul pentru medicina tradițională chineză (TCM), iar boala a rămas stabilă până în prezent timp de 18 ani. Acest studiu de caz ilustrează modificarea Huangqi Guizhi Wuwu Tang (HGWT), în special Radix Astragali, ar putea fi benefică pentru ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei, îmbunătățirea calității vieții, reducerea costurilor și obținerea unei supraviețuiri îndelungate. Din cunoștințele noastre, au fost realizate câteva studii privind efectele lui Radix Astragali asupra MM. Dar raportul clinic referitor la acest caz este rar. Și supraviețuirea îndelungată la pacienții cu MM prin terapii TCM a fost raportată rar înainte.

1.1. Aprobarea etică

Am consultat comitetul local de etică medicală despre aprobarea etică. Acest raport de caz nu implică experimentări etice. Este un fapt trecut. Prin urmare, acest raport de caz nu aparține domeniului lor de revizuire. Nu este necesară aprobarea etică.

1.2. Consimțământul pacientului

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient înainte și după toate procedurile.

2. Raport de caz

2.1. Informațiile pacientului și constatările clinice

Pacientul, o femeie de 49 de ani, a fost internat la spitalul din Nanjing Drum Tower pe data de 17 iulie 2000, cu o istorie de durere intermitentă plictisitoare pe partea stângă a taliei de peste 30 de ani, care a agravat acum 2 luni. Testele de laborator au arătat hemoglobină de 76 g / l, proteină totală serică de 100,8 g / l, albumină serică de 35,1 g / l, ser de globulină de 65,7 g / l, creatinină serică de 106,9 pmol / L, azot de uree din sânge (BUN) 6,9 mmol / L, acidul uric de 519,5 μmol / L, imunoglobulină serică (Ig) G mai mare de 30 g / l, IgA de 1,31 g / l, IgM de 0,3 g / l. Serul de electroforeză a arătat 37,7% albumină, 3,4% a1-globulină, 4,8% a2-globulină, β-globulină 9,4%, y-globulină 44,8%.

Tomografia computerizată a arătat că funcția renală stângă a pacientului a fost scăzută și că a avut hidronefroză în rinichiul drept. Ratele de filtrare glomerulare ale rinichiului stâng și drept au fost de 20,27 ml / minut, respectiv 63,24 ml / minut.Efectuarea unei tomografii computerizate cu emisie fotonică nu a evidențiat nici o anomalie evidentă în scanarea osoasă a întregului corp.

B-scanarea cu ultrasunete a arătat hidronefroza și pietrele la rinichi pe partea stângă, chistul hepatic, colecistită și calculi biliari.

Analiza urinară a indicat o infecție a tractului urinar, o albuminurie și un sânge ocult urinar.

Atașarea și biopsia măduvei osoase au demonstrat că seria de granulocite, serii de eritrocite și megacariocite au fost proliferate și active. Celulele plasmatice au constituit 10% din celulele măduvei osoase. În zona focală, mai mult de 5 celule plasmatice ar putea fi observate într-un câmp de mare putere. Hiperplazia țesutului fibros ar putea fi găsită în zona focală. Electroforeza de imunofixare serică a evidențiat prezența proteinei M a tipului IgG-k. Pe baza Ghidului național privind rețeaua globală a cancerului 9 ] , pacientul a fost diagnosticat cu MM de tip IgG-k. Pacientul a primit terapie pe bază de melphalan în perioada septembrie 2000 – mai 2001. După cel de-al nouălea ciclu, starea ei era controlată într-o anumită măsură. Testele de laborator au arătat hemoglobină de 101 g / l, proteină totală serică de 73 g / l, albumină serică de 37 g / L, ser de globulină de 36 g / l, creatinină de 60,3 pmol / L, BUN de 5,8 mmol / IgG de 21 g / l. Electroforeza proteinelor serice a arătat albumină 50,6%, a1-globulină 3,3%, a2-globulină 6,6%, β-globulină 11,4%, y-globulină 28,2%.

Atașarea măduvei osoase și biopsia au demonstrat că celulele plasmatice au constituit 6% din celulele măduvei osoase. Dar a întrerupt tratamentul datorită efectelor secundare grave. Apoi, ea a vizitat clinica de medicină chineză din Nanjing și sa adresat medicului Huang Huang pentru ajutor în mai 2001. Nu are o istorie familială a MM. Ea sa plâns de senzație de durere și amorțeală, oboseală, hiperhidroză, transpirație spontană, febră ușoară, răceală, ulcerații ale mucoasei laringelui, ulcere ale mucoasei faringiene și apetit scăzut. Arăta ochriazis.

2.2. Evaluarea diagnosticului și intervenția terapeutică

Atașarea măduvei osoase și biopsia au indicat o plasmă a măduvei osoase cu 10%. Testul de laborator a arătat hemoglobină de 76 g / l, IgG mai mare de 30 g / l. Calculul tomografiei computerizate a relevat faptul că funcția renală stângă a pacientului a fost scăzută. Electroforeza de imunofixare serică a evidențiat prezența proteinei M a tipului IgG-k. Conform Recomandărilor privind Rețeaua Națională pentru Cancer, pacientul a fost diagnosticat cu MM. La prima vizită a pacientului, simptomele ei clinice au fost senzația de durere și amorțeală, oboseală, hiperhidroză, transpirație spontană, febră ușoară și răceală. Pe baza teoriei TCM, starea pacientului a fost clasificată ca Xue Bi.

Monkshood, licorice și prescripția chineză clasică, HGWT compusă din Radix Astragali, Ramulus cinnamomi/scortisoara, Radix Paeoniae Alba, Rizom comun de ghimbir, Fructele comune Jujube, i-au fost angajate. Monkshood a fost predecoctat timp de 30 de minute, și lemn dulce a fost folosit pentru a reduce potențialele toxicități. În curând, simptomul transpirației spontane a dispărut. Temperatura ei a revenit, de asemenea, la normal. Ulcerul mucoasei laringian și ulcerul mucoasei faringiene au fost mult îmbunătățite. În august 2001, testele de laborator au arătat hemoglobină de 105 g / l, proteină totală serică de 84,1 g / l, albumină serică de 44,2 g / l, serum globulină de 39,9 g / l, creatinină de 63,8 pmol / L, BUN de 7,2 mmol / L, IgG de 24,6 g / l. Electroforeza proteinelor serice a arătat 56% albumină, 2,5% a1-globulină, 7,2% a2-globulină, 9,2% β-globulină, 25,2% y-globulină.Atașarea și biopsia măduvei osoase au demonstrat că celulele plasmatice au constituit 5,6% din celulele măduvei osoase. Testul de laborator a indicat faptul că starea pacientului nu s-a agravat după întreruperea tratamentului chimioterapeutic. Iar efectele secundare ale chimioterapiei au fost sub control bun.

Până în prezent, pacientul a luat medicamentul chinez de plante timp de 18 ani. În această perioadă, ea insistă să primească DOAR tratamentul TCM  Prescripția a fost modificată în funcție de principalele simptome. Rețeta de bază este compusă din Radix Astragali, Ramulus cinnamomi, Radix Paeoniae Alba, Rhizome comună de ghimbir, fructe comune de jujube, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Radix Saposhnikoviae, Poria Cocos, Rhizoma Alismatis și Polyporus umbellatus. În plus, în plus față de HGWT, baza de prescripție medicală include încă 2 rețete clasice chinezești, Yu Ping Feng San (Radix Astragali, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae și Radix Saposhnikoviae) și Wu Ling San (Ramulus cinnamomi, Poria Cocos, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Rhizoma Alismatis , Polyporus umbellatus).Monkshood ar fi adăugat atunci când pacientul a avut pulsul scufundat, hiperhidroza și răceala. Radix Angelicae Sinensis ar fi adăugat atunci când pacientul a avut deficit de sânge.

Atât HGWT cât și Wu Ling San sunt rețete clasice chineze înregistrate pentru prima dată în Jin Kui Yao Lue. Wu Ling San a fost, de asemenea, înregistrată în Shanghan Lun. Jin Kui Yao Lue și Shanghan Lun au fost ambele scrise de Zhang Zhongjing în jur de 2000 de ani în urmă. Yu Ping Feng San a fost înregistrată în Jiu Yuan Fang, scrisă în dinastia Song. În Jin Kui Yao Lue, HGWT este baza de prescripție medicală pentru tratamentul Xue Bi. Principalele simptome clinice ale Xue Bi sunt dureri corporale și amorțeală. La prima vizită clinică a pacientului, ea sa plâns de senzația de durere, amorțeală și oboseală. Pe baza teoriei TCM, simptomele ei clinice au fost clasificate ca Xue Bi. Pacientul cu imunitate scăzută a fost predispus la răceală. Așa că ea a fost tratată cu Yu Ping Feng San, o rețetă eficientă pentru hiperhidroză, ușoară febră și răceală. În timpul vizitei, din cauza insuficienței renale, pacientul a suferit edeme ușoare atât în ​​membrele inferioare, cât și pe față, disurie și sete. Deci Wu Ling San a fost folosit pentru a face față tulburării metabolismului apei. Când a fost adăugată monștina, prescripția modificată a inclus o altă rețetă clasică chineză, Zhen Wu Tang (monahism, Poria Cocos, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Radix Paeoniae Alba, Rhizomul comun Ginger), înregistrat și în Shanghan Lun. Atunci când a fost adăugat Radix Angelicae Sinensis, prescripția modificată include, de asemenea, o altă prescripție clasică chineză, Danggui Buxue Tang (Radix Astragali și Radix Angelicae Sinensis). Danggui Buxue Tang a fost înregistrat în Nei Wai Shang Bian Huo Lun, scrisă în dinastia Yuan. Deci, baza de prescriptie medicala a fost compusa din mai multe prescriptii clasice chineze. Deoarece HGWT era singura prescripție folosită în stadiul incipient.HGWT este, de asemenea, principala bază de prescripție medicală pe toată durata tratamentului. Și unele componente ale acestor prescripții sunt aceleași medicamente tradiționale din China. Apoi am numit baza de prescriptie medicala ca HGWT modificat.

Rețeta a fost decolată cu apă. Odată cu modificarea stării pacientului, doza și frecvența de administrare a medicamentului au fost modificate (vezi tabelul de masă 11 care ilustrează doza principală de ierburi). Dacă simptomele clinice s-au agravat și pacientul a avut dureri de spate, dureri la nivelul membrelor, dureri abdominale, dificultăți de respirație și congestie toracică, decoctul necesar pentru administrarea orală a unei doze de două ori pe zi și doza ar fi crescută. Dacă boala a rămas stabilă, frecvența ar fi scăzută până la o jumătate de doză orală o dată pe zi. Inițial, pacientul a vizitat clinica o dată la fiecare jumătate sau o lună.Ulterior, a vizitat clinica o dată la 2 sau 3 luni, chiar și o jumătate sau un an. Deoarece prescripția sa schimbat puțin, ea a luat singur medicamentul în ultimii ani. A fost un timp, a încetat să mai ia medicamente timp de câteva luni. Apoi simți că simptomele se agravează. Testele de laborator au indicat scăderea funcției renale. După ce a vizitat clinica, simptomele ei s-au îmbunătățit. De atunci, nu a încetat niciodată să mai ia medicamentul. După sfatul doctorului Huang, pacientul a mâncat terciul Radix Astragali sau a băut ceaiul Radix Astragali timp de 18 ani.

tabelul 1

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is medi-96-e9074-g001.jpg

Doza de ierburi.

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

2.3. Urmărirea și rezultatele

Următoarele teste de laborator au indicat că boala pacientului a rămas stabilă (vezi figurile 1-3 care ilustrează rezultatele rezultatelor principale de laborator). Ultima aspirație a măduvei osoase și biopsie în octombrie 2006 a arătat că celulele plasmatice ale măduvei osoase au fost de 5%. Ultimele teste detaliate de laborator din octombrie 2014 au arătat hemoglobină de 74 g / l, proteină totală serică de 86,5 g / l, albumină serică de 36,1 g / l, ser de globulină de 50,4 g / l, creatinină de 100 pmol / L, BUN de 9,7 mmol / L, IgG de 39,3 g / l. Valoarea netă a lanțului negru fără valoare serică a fost de 38,1 g / l. Valoarea lanțului negru liber-λ a fost de 5,62 g / l. Raportul κ / λ a fost de 6,77. Ultimele teste de laborator au aratat ca unele rezultate de laborator au crescut din nou, dar pacientul sa simtit bine despre ea insasi si a insistat sa accepte tratamentul TCM. Pacientul a suferit uneori dureri articulare sau dureri de spate. Deci, ea a ales acupunctura(EVITATI!!!) ca terapie adjuvantă în același timp. Rezultatele de examinare fizică de rutină din ultimii 2 ani au arătat că boala pacientului a rămas stabilă. Deși MM nu este vindecată, calitatea vieții sale este excelentă (vezi Tabelul, Conținutul Suplimentar, care ilustrează cronologia progresiei bolii și măsurile terapeutice).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is medi-96-e9074-g002.jpg

Rezultatele proteinei totale serice, IgG și hemoglobinei. Rezultatele acestor teste de laborator provin din înregistrările și dosarele spitalului. În anul 2000, spitalul nu avea un sistem perfect de înregistrare. Deși pacientul a înregistrat cele mai multe informații detaliate, unele date au fost pierdute.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is medi-96-e9074-g004.jpg

Rezultatele celulelor plasmatice ale măduvei osoase și γ-globulinei. Rezultatele acestor teste de laborator provin din înregistrările și dosarele spitalului.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is medi-96-e9074-g003.jpg

Rezultatele creatininei serice și azotului ureei din sânge. Rezultatele acestor teste de laborator provin din înregistrările și dosarele spitalului.

3. Discuție

Micromediul din măduva osoasă joacă un rol important în patogeneza MM. 10 ] Interacțiunea dintre celulele MM și micromediul osoase contribuie la diferențierea, migrarea, proliferarea, supraviețuirea și rezistența la medicament a celulelor plasmatice maligne. Celulele stem mezenchimale, celulele dendritice, macrofagele, osteoblastele și osteoclastele sunt componentele importante ale microenvironmentului măduvei osoase. 11 ] Medicamentele și prescripțiile din plante chinezești, Radix Astragali, Rhizoma Atractylodis Macrocephalae, Polyporus umbellatus și Yu Ping Feng San pot juca un rol important în atenuarea disfuncției micromediului măduvei osoase.

Celulele stem mezenchimale din măduva osoasă sunt anormale la pacienții cu MM. 12 , 13 ] Celulele progenitoare din măduva osoasă cresc producția de interleukină (IL) -1β, IL-6, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, macrofag granulocitar, factor de celule stem și factor de necroză tumorală (TNF) -α. 13 ] IL-6 care poate promova proliferarea și supraviețuirea celulelor MM este considerată ca fiind una dintre cele mai importante citokine în progresia bolii MM. 14 ] Dar stimularea formării osoase prin injectarea de celule stem mezenchimale poate inhiba creșterea celulelor MM. 15 ] De asemenea, celulele stem mezenchimale pot promova supraviețuirea în timp ce inhibă proliferarea și maturarea celulelor B. 16] Celulele plasmatice apar în mod normal din diferențierea celulelor B. Patogenia celulelor MM și B este strâns legată. 17 ] Radix Astragali poate spori în mod semnificativ proliferarea celulelor stem mezenchimale și diferențierea condrogenă indusă de factorul de creștere β1 indusă de celule stem mezenchimale. 18 ] În plus, polizaharidele Astragalus izolate din Astragalus membranaceus pot activa celulele B de la șoarece și macrofagele prin intermediul membranei Ig într-un mod independent (TLR) 4 în mod independent în ceea ce privește proliferarea sau producția de citokine. 19 ]

Celulele dendritice pot reprezenta un rol critic în inducerea răspunsurilor imune specifice tumorii împotriva celulelor plasmatice maligne. 20 ] Dar celulele dendritice sunt disfuncționale la pacienții cu MM.Nivelurile ridicate de IL-6 ar putea altera maturarea celulelor dendritice în MM.