Arhive etichetă | Muschi

Un studiu randomizat al testosteronului adjuvant pentru pierderea musculară legată de cancer la bărbați și femei

Abstract

fundal

Cachexia cancerului afectează negativ opțiunile de tratament legate de cancer, calitatea vieții, morbiditatea și mortalitatea, dar nu există terapii consacrate. Am investigat proprietățile anabolice ale testosteronului pentru a limita pierderea de masă corporală la pacienții cu cancer în stadiu tardiv care urmează un tratament standard pentru tratamentul cancerului de îngrijire.

metode

A fost efectuat un studiu clinic de fază II randomizat, dublu orb, controlat cu placebo pentru a evalua rolul terapeutic potențial al testosteronului adjuvant pentru a limita pierderea de masă corporală la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase de col uterin sau cap și gât care urmează un tratament de îngrijire, inclusiv chimioterapie și chimioradiere. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în blocuri pentru a primi injecții săptămânale fie de 100 mg de testosteron enantat sau placebo timp de 7 săptămâni. Rezultatul principal a fost modificarea procentuală a masei corporale slabe, iar rezultatele secundare au inclus evaluarea calității vieții, teste ale performanței fizice, forța musculară, niveluri de activitate zilnică, cheltuieli energetice în repaus, aport nutritiv și supraviețuire generală.

Rezultate

Un total de 28 de pacienți au fost înrolați, 22 de pacienți au fost studiați până la finalizare și 21 de pacienți au fost incluși în analiza finală (12 placebo, nouă testosteron). Testosteronul adițional a crescut masa corporală slabă cu 3,2% (95% interval de încredere [CI], 0–7%), în timp ce cei care au primit placebo au pierdut 3,3% (95% CI, −7% la 1%, P = 0,015). Deși pacienții cu testosteron au menținut o stare mai favorabilă a corpului, au susținut niveluri zilnice de activitate și au arătat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții și a performanței fizice, supraviețuirea generală a fost similară în ambele grupuri de tratament.

concluzii

La pacienții cu cancer avansat care suferă de faza timpurie a standardului terapiei de îngrijire, testosteronul adițional a îmbunătățit masa corporală slabă și a fost asociat, de asemenea, cu o calitate crescută a vieții și a activității fizice comparativ cu placebo.

 
Logo de cachex

Link to Publisher's site
J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2018 iunie; 9 (3): 482–496.
Publicat online 2018 Apr 14. doi: 10.1002 / jcsm.12295
PMCID: PMC5989774
PMID: 29654645

Introducere

Cachexia cancerului este o pierdere gradată de tumoră indusă de o tumoare, care slăbește progresiv, cu sau fără o pierdere simultană de grăsime, prezentată de mulți pacienți cu cancer în stadiu tardiv. 1 Această afecțiune degenerativă a organismului rezultă dintr-un dezechilibru energetic asociat cu diverse combinații de scădere a aportului nutrițional (de exemplu, anorexie, scăderea apetitului și bariere fizice la hrănire) și perturbări metabolice (de exemplu, hipermetabolism datorat încărcării tumorii și / sau inflamației sistemice). Cachexia contribuie la morbiditatea și mortalitatea legate de cancer, reducând calitatea vieții și opțiunile de tratament împotriva cancerului. 2 , 3 , 4 , 5 În consecință, indicii compoziției corporale, cum ar fi indicele de masă corporală (IMC) și pierderea în greutate sunt buni predictori ai prognosticului și supraviețuirii pacientului. 6 În ciuda impactului asupra calității vieții pacientului și a rezultatelor tratamentului, pierderea în greutate este rareori monitorizată sau administrată pe parcursul tratamentului cancerului. 1 Deși anorexia poate contribui la pierderea în greutate la pacienții cu cancer, singură intervenția nutrițională este adesea inadecvată pentru a inversa complet starea de declin a corpului. 7 Oncologii și nutriționiștii care tratează pacienții cu cancer cachectic încearcă să îmbunătățească opțiunile de tratament, 8 și intervențiile multimodale care includ stimularea căilor anabolice pot oferi o intervenție paliativă. 9 , 10 , 11

Hipogonadismul primar și secundar este apreciat ca o complicație la pacienții cu cancer de sex masculin, cu implicații asupra compoziției corpului, supraviețuirii și calității vieții. Terapia cu testosteron a fost propusă ca potențial benefică în unele populații de pacienți cu cancer. 9 , 12 , 13 Înlocuirea terapeutică a testosteronului a fost evaluată pentru a trata oboseala la pacienții cu cancer hipogonadal de sex masculin 14 ; cu toate acestea, nu a fost testat minuțios pentru a gestiona pierderea de masă corporală slabă la pacienții cu cancer. Laboratorul nostru a demonstrat că femeile au un răspuns similar al mușchilor scheletici anabolici la administrarea de testosteron ca bărbații, 15 și terapia cu testosteron împreună cu aminoacizii suplimentari au crescut cu succes masa slabă în timpul tratamentului de îngrijire la un pacient cu cancer de col uterin recurent. 10 În acest studiu clinic de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, am căutat să stabilim dacă efectele anabolice ale suplimentării cu testosteron pot preveni sau inversa pierderea mușchiului scheletal la bărbați și femei cu carcinom scuamoase cu stadiu tardiv al col uterin sau cap și gât.

materiale si metode

Design de studiu

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de revizuire instituțională de la Universitatea din Texas Medical Branch. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de participare. Obiectivul principal a fost modificarea procentuală a masei corporale în decursul a 7 săptămâni de terapie cu testosteron la pacienții cu cancer de col uterin și cap și gât cu carcinomul celular scuamo avansat sau recurent pus în scenă de medicul oncolog. Datele preliminare din laboratorul nostru au indicat că, după 3 luni de terapie cu testosteron, subiecții au obținut în medie 2 kg de masă corporală slabă, cu o deviație standard de 1 kg, în timp ce grupul placebo nu a avut nicio modificare netă. Pe baza acestor date, analiza puterii pentru un test pe două fețe a indicat o dimensiune a eșantionului de 12 pacienți pe grup ar oferi> 0,99 putere pentru a detecta modificări ale masei corporale slabe, doar șase pacienți pe grup furnizând putere> 0,87.

Din cauza populației de studiu infirmată, nu a fost posibilă menținerea unui program de studiu strict regimentat fără a interfera cu tratamentul pacientului. În ciuda flexibilității în jurul programelor de tratament ale pacienților, durata medie a studiului și programele de testare au fost similare între grupuri. Durata studiului a fost medie de 47,8 ± 9,6 zile în grupul placebo și 47,0 ± 7,7 zile în grupul de testosteron. Măsurile de tratament intermediar au fost luate în medie în 3,9 ± 3,3 zile de la punctul intermediar al studiului și toate măsurile post-tratament au fost luate în termen de 8 zile de la injecția finală. S-a utilizat o ștergere în pereche a protocolului per-protocol pentru a încorpora doar pacienții cu seturi de date complete de pre-tratament și post-tratament pentru analiza probelor în pereche. Supraviețuirea a fost monitorizată timp de 1 an după încheierea studiului, iar curbele de supraviețuire Kaplan-Meier au fost evaluate utilizând GraphPad Prism 6.07 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, SUA). Comparațiile statistice între grupuri au fost efectuate folosind testele de varianță inegală, iar testele de probă pereche au fost utilizate pentru a compara măsurile de pre-tratament și post-tratament. Un P <0,05 a fost considerat statistic semnificativ.

Pacienții au fost luați în considerare pentru participarea la acest studiu dacă au avut carcinom cu celule scuamoase avansate sau recurente ale colului uterin (etapele IIB, IIIA și IIIB) și au între 18 și 65 de ani sau dacă au avansat (stadiul III sau IV) sau carcinom cu celule scuamoase recurente la nivelul capului și gâtului și au fost cuprinse între 18 și 75 de ani. În plus, pacienții li s-a cerut să fi pierdut cel puțin 5% din masa corporală în ultimele 12 luni, 16 și să fie ambulatori cu o activitate (estică) Scorul grupului oncologic cooperatist de 0 sau 1). 17 pacienți au fost considerați eligibili pentru a semna consimțământul pentru participarea la studiu, punctând> 23 de puncte la examenul de stare mentală de 30 de puncte. 18 Am examinat 28 de pacienți de vârstă mixtă, rasă și sex, cu cancer de col uterin sau de cap și gât, pentru a participa la acest studiu ( http://clinicaltrials.gov numărul NCT00878995 ) ( Figura 1 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JCSM-9-482-g001.jpg

Istoric de participare la studiu de la screening prin analize pentru pacienții cu cancer de col uterin (C) sau de cap și gât (H / N). În acest studiu dublu-orb, pacienții cu cancer au fost repartizați aleatoriu pentru a primi doze săptămânale de testosteron (T) sau placebo (P) timp de 7 săptămâni. Chimia sângelui a fost monitorizată pentru siguranță, iar nivelurile de hormoni au fost testate în mod regulat. Aportul nutrițional și activitatea a fost monitorizat pe tot parcursul. Pacienții cu măsurători pre și post-tratament au fost analizați pentru compoziția corpului (absorptiometrie cu raze X cu energie dublă), cheltuieli energetice în repaus (REE), performanță fizică (Biodex și Baterie de performanță fizică scurtă) și chestionare privind calitatea vieții (Evaluare funcțională generală) de terapie a cancerului).

Din cei 28 de pacienți examinați, 24 au semnat consimțământul și au fost randomizați în blocuri de 3 de către farmacia instituțională pentru a primi injecții săptămânale fie de 100 mg de enantat de testosteron ( n = 10) sau placebo ( n = 14). Doi pacienți au încetat să participe la studiul intermediar și au fost pierduți în urma monitorizării. În plus, un pacient din grupul de testosteron a avut multiple tumori primare și a fost eliminat din analiză.

Toate datele studiului au fost colectate la Institutul pentru Științe Tradiționale Centrul de Cercetări Clinice din cadrul Universității Texas Texas Branch din Galveston, TX. Cercetătorii nu au avut niciun aport sau restricții cu privire la standardele de terapie pentru pacienți, inclusiv chimioterapie și radiații.

Tratamentul cu testosteron

S-a ales o paradigmă de înlocuire a testosteronului folosită în mod obișnuit pentru tratarea bărbaților hipogonadali, care să includă injecții im săptămânale fie de 100 mg de enantat de testosteron sau placebo (soluție salină sterilă) pe o perioadă de 7 săptămâni. Injecțiile cu testosteron și placebo au fost administrate de o asistentă utilizând o seringă opacă pentru a întuneca diferențele vizuale între testosteron și placebo. Din cauza etapelor tardive ale cancerului examinat în acest studiu, am ales să tratăm atât bărbații, cât și femeile cu aceeași doză de testosteron, deoarece această doză și durată nu ar fi de așteptat să afecteze caracteristicile sexuale secundare feminine.

Chimia sângelui

Rapoarte de laborator din sânge extras ca parte a standardului de îngrijire a pacienților au fost utilizate pentru a monitoriza concentrația de hemoglobină din sânge (Hb), hematocrit total (HCT), colesterol total, lipoproteină cu densitate ridicată (HDL), lipoproteină cu densitate joasă (LDL), C proteine ​​reactive și hormon de stimulare a tiroidei (TSH). Sunt raportate valorile medii de pre-tratament și post-tratament pentru grupurile placebo și testosteron. Nivelurile de testosteron, testosteronă liberă și globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG) au fost măsurate în pre-tratament, în timpul tratamentului și în post-tratament. Din cauza diferențelor legate de sex în aceste valori, nivelurile de sânge au fost evaluate separat pentru bărbați și femei, rezultând patru grupuri separate (adică placebo feminin, placebo masculin, testosteronă feminină și testosteron masculin). Valorile medii de pre-tratament au fost comparate între grupurile combinate (bărbați și femei) și între grupurile de tratament din cadrul fiecărui sex, folosind testele de varianță inegale. Deoarece nivelul de tratament al testosteronului, testosteronului liber și SHBG sunt afectate direct de tratament, nivelurile de tratament intermediar și post-tratament ale fiecărui pacient au fost combinate pentru a determina o medie a nivelului de tratament. Nivelurile medii de tratament au fost comparate cu nivelurile de pre-tratament din cadrul fiecărui grup pentru a evalua modificările nivelurilor hormonale folosind testele de probă pereche. Două dintre cele șase femei din grupul de testosteron nu au fost incluse în analiza testosteronului liber și a SHBG, deoarece valorile de pre-tratament nu erau disponibile. Alte două femei din grupul de testosteron au avut o singură măsură de tratament SHBG pentru a determina nivelul mediu de tratament.

Compozitia corpului

Măsurile primare de masă slabă, împreună cu măsurile secundare ale masei totale a corpului, a grăsimii și a conținutului de minerale osoase, au fost evaluate la punctele de pre-tratament, de tratament intermediar și de post-tratament prin absorptiometrie cu raze X cu energie dublă (DXA) ) scanează utilizarea unui iDXA GE Lunar (GE Healthcare; Chicago, IL, SUA). IMC a fost calculat pe baza masei totale a corpului și a înălțimii pacientului. Datele de pre-tratament și post-tratament DXA au fost colectate pentru toți 12 pacienți cu placebo și nouă pacienți cu testosteron; cu toate acestea, la un pacient cu testosteron lipseau scanările de tratament intermediar. Valorile de tratament intermediar sunt reprezentate grafic, dar nu sunt incluse în analiza statistică. Măsurile medii de pre-tratament DXA pentru grupurile placebo și testosteron au fost comparate utilizând teste de varianță inegale. Testele teste pereche au fost utilizate pentru a determina semnificația schimbării de la valorile de pre-tratament la punctele de timp post-tratament din fiecare grup. La fiecare pacient, s-a determinat modificarea post-tratament la sută, iar modificarea medie la sută în grupurile placebo și testosteron a fost comparată cu testele de varianță inegale.

Forța musculară dinamică

A fost utilizat un dinamometru Biodex System 4 Pro (Biodex Medical Systems; Shirley, NY, SUA) pentru a evalua cuplul și puterea de pre-tratament și post-tratament de extindere a picului picioarelor pentru șapte placebo și opt pacienți cu testosteron. Nu au fost disponibile măsuri de tratament intermediar pentru doi dintre cei opt pacienți cu testosteron. Pacienții au completat un set de încălzire de 30 de extensii ale picioarelor la o viteză unghiulară maximă de 500 ° / s (aleasă pentru a reduce la minimum rezistența în timpul încălzirii). După perioada de încălzire, cuplul izometric de vârf a fost măsurat pe parcursul a trei seturi de trei contracții susținute de 5 secunde cu un unghi fix de 90 °. Cele trei seturi au fost efectuate la un efort de 25% (set 1), 50% (set 2) și 100% (set 3), determinat de pacient, cu o perioadă de repaus de 15 s între seturi. După o perioadă de repaus de 2 min, puterea izokinetică maximă a fost măsurată în mod similar pe trei seturi de trei repetări la o viteză unghiulară de 90 ° / s, cu seturi la 25% (set 1), 50% (set 2) și 100% (set 3) din efortul maxim determinat de pacient, cu repetări în fiecare set care au loc aproximativ o dată la 5 secunde și o perioadă de repaus de 15 s între fiecare set. Măsurile medii ale puterii de pre-tratament și ale momentului maxim de cuplu pentru grupul placebo și testosteron au fost comparate utilizând teste de varianță inegale. Valorile de tratament intermediar sunt reprezentate grafic, dar nu sunt incluse în analiza statistică. Modificarea procentuală pentru fiecare pacient pe durata studiului a fost comparată cu grupurile placebo și testosteron utilizând teste de varianță inegale. Testele de probă pereche au fost utilizate pentru a determina semnificația schimbării de la pretratare la punctele de timp post-tratament pentru fiecare grup.

Performanță fizică

O baterie de performanță fizică scurtă (SPPB) 19 a fost efectuată la punctele de pre-tratament și post-tratament pe opt pacienți cu placebo și cinci pacienți cu testosteron pentru a evalua măsurile funcționale ale abilității fizice, inclusiv echilibrul, viteza de mers și capacitatea de a se ridica neasistat de pe un scaun. . Substantivele componente au fost obținute pe baza performanței și combinate pentru un scor general al testului. Modificarea post-tratament de la scorul de bază a fost determinată pentru scorul total SPPB și pentru fiecare subtest. O schimbare a scorului general SPPB de un punct sau mai mare a fost considerată semnificativă. 19 , 20 , 21

Calitatea vieții

Chestionarul de evaluare funcțională generală a terapiei cancerului (FACT-G) (versiunea 4) ( http://www.facit.org ) a fost utilizat pentru a evalua bunăstarea fizică (PWB), bunăstarea socială / familială (SFWB), starea de bine emoțională (EWB) și bunăstarea funcțională (FWB) a pacienților la momentele de pre-tratament și post-tratament. 22 Fiecare dintre cele 27 de întrebări din acest sondaj sunt notate pe o scară de la 0 la 4 și corectate astfel încât un scor mai mare indică un răspuns mai favorabil, pentru maximum 108 puncte. Așa cum s-a stabilit în liniile directoare FACIT, scorul FACT-G a fost inclus în analiză dacă> 80% dintre întrebări au fost răspuns în chestionar. Opt pacienți din grupul placebo și opt pacienți din grupul de testosteron au îndeplinit cerințele minime atât pentru momentele de pre-tratament, cât și pentru cele post-tratament. Schimbarea post-tratament de la scorurile de referință a fost determinată pentru scorul total FACT-G, precum și pentru fiecare dintre cele patru subtesturi și pentru indicele rezultatului încercării (TOI; suma punctajelor fizice și funcționale – cele mai subteste scoruri). 22 Am utilizat anterior diferențe minime importante de diferență (MID) pentru a determina schimbări clinice semnificative în cadrul fiecărui grup pentru FACT total-G (−8,3 scădere; +4,4 creștere), PWB (-2,2 scădere; +1,4 creștere), SFWB (−2,9 scădere; +1,9 creștere), EWB (−0,7 scădere; +0,5 creștere) și scoruri FWB (−4,2 scădere; +1,4 creștere). 23 MID-ul pentru TOI a fost stabilit prin suma celor mai subtile componente MID (-6,4 scădere; +2,8 creștere).

Cheltuieli energetice și nutriție

Cheltuielile cu energia de repaus au fost măsurate (mREE) conform recomandărilor de bune practici 24 la momentele de pre-tratament și post-tratament folosind calorimetrie indirectă pentru 10 pacienți cu placebo și opt pacienți cu testosteron. După postul de peste noapte, pacienții au fost rugați să se odihnească în liniște timp de 15 minute în pat. Un coș metabolic Vmax Encore 29 (Carefusion, San Diego, CA, SUA), calibrat înainte de colectarea datelor, a fost utilizat pentru a monitoriza consumul de oxigen (VO 2 ) și producerea de dioxid de carbon (VCO 2 ) timp de 25 min în timp ce pacienții s-au odihnit în pat sub un baldachin de colectare a gazelor. Valorile pentru ultimele 20 de minute de colectare a respirației au fost mediate pentru a calcula mREE folosind ecuația lui Weir. 25 MREE de pretratare a fost comparată între grupurile care folosesc teste de varianță inegală, iar modificările pe parcursul studiului au fost evaluate în cadrul fiecărui grup cu teste pereche. Preevaluat REE (pREE) a fost, de asemenea, determinat folosind ecuațiile Harris-Benedict 26 bazate pe greutatea pre-tratament a fiecărui pacient, vârsta, înălțimea și sexul. Pacienții au fost considerați hipometabolici dacă REE de pre-tratament a fost <90% din cei prevăzuți, și hipermetabolic dacă REE de pre-tratament a fost mai mult de 110% din cei prevăzuți. 27 T- testele în pereche au fost utilizate pentru a compara mREE cu pREE.

Pacienților li sa solicitat să țină un registru alimentar auto-raportat (SDR) a aportului nutrițional zilnic pe parcursul studiului. Când pacienții au fost adăpostiți în cadrul Centrului de Cercetări Clinice din UTMB, înregistrările alimentare zilnice detaliate ale spitalului (HDR) au graficat masa și valoarea calorică a tuturor alimentelor consumate. Aportul nutrițional a fost determinat pe baza dimensiunii de porție și a informațiilor nutriționale pe fiecare articol, folosind Sistemul de date nutriționale pentru software de cercetare (versiunile 2009-2014), dezvoltat de Centrul de coordonare a nutriției, Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN, SUA. SDR au fost incluse în analiză dacă pacientul a raportat că nu a mâncat sau a înregistrat cel puțin un eveniment de consum pe zi. Zilele care includeau HDR despre care se știe că sunt incomplete (adică zile în care pacientul a fost externat, internat sau părăsit observația spitalului) nu au fost incluse în analiza datelor nutriționale decât dacă SDR a completat înregistrarea pentru acea zi. Pentru zile cu SDR și HDR, aceste două surse au fost combinate cu preferința înregistrărilor suprapuse date HDR pentru a oferi o înregistrare completă pentru acea zi. Pacienții cu cel puțin 10 zile de înregistrare completă a aportului alimentar au fost incluși în analiza nutrițională, rezultând în nouă pacienți cu placebo în medie 26,6 zile de înregistrări și șapte pacienți cu testosteron în medie 30,4 zile de înregistrări. Aportul mediu zilnic de energie pentru fiecare pacient a fost determinat din toate înregistrările de calificare de-a lungul perioadei de studiu.

Combinația atât de REE, cât și de informații nutriționale a fost disponibilă pentru nouă pacienți cu placebo și șapte pacienți cu testosteron, permițând o evaluare a relației dintre consumul de energie și REE. Bilanțul energetic a fost calculat pentru fiecare pacient

Bilanțul energetic = aportul zilnic de energie / pre-tratament MREE

pentru a determina procentul mediu de REE consumat zilnic pentru fiecare grup.

Activitate

Pacienților li s-a cerut să poarte un monitor de accelerometrie pe axa 3 ActiGraph (ActiGraph GT1M sau GT3X; ActiGraph, LLC; Pensacola, FL, SUA) pe talie pe parcursul studiului de 7 săptămâni (eliminat doar pentru scăldat) pentru a monitoriza durata și intensitatea activității zilnice. . Datele de activitate au fost înregistrate în epoci de 1 minut și evaluate cu ajutorul programului ActiLife versiunea 6.8.2 (ActiGraph, LLC: Pensacola, FL, SUA). Pentru a stabili timpul de uzură, a fost utilizat un algoritm software predefinit ActiLife (Troiano, 2007) 28 . În mod similar, setările software implicite (Freedson Adult, 1998) 29 au fost utilizate pentru clasificarea numărului de activități determinat de accelerometru pe minut (CPM) în patru categorii 29 : sedentar (0–99 CPM), activitate ușoară (100–1951 CPM), activitate moderată (1952–5724 CPM) și activitate viguroasă (5725–9498 CPM). Media procentului de timp petrecut în fiecare categorie de activitate pe săptămână a fost determinată pentru grupurile placebo și testosteron în perioada de studiu de 7 săptămâni pentru comparație. Doar zile cu cel puțin 40% timp de uzură au fost incluse în analiză, în concordanță cu pragurile utilizate în populațiile sănătoase 30 , 31 , 32 , precum și în alte populații de pacienți cu cancer. 33 , 34 , 35 Zilele valabile de uzură în fiecare săptămână cu ≥1 zi de uzură valabilă au fost utilizate pentru a calcula valorile medii săptămânale. Conformitatea pacientului pentru purtarea monitoarelor de activitate nu a fost completă și a scăzut pe durata studiului. Doi pacienți cu placebo și trei pacienți cu testosteron nu au avut puncte de timp care îndeplinesc criteriile minime și au fost excluși. Numărul total de pacienți cu placebo și testosteron analizați pentru fiecare punct de timp este listat sub axa x din Figura 6 6 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JCSM-9-482-g006.jpg

Bugetul săptămânal mediu de activitate pe o perioadă de studiu de 7 săptămâni pentru pacienții cu cancer la nivelul capului și gâtului sau colului uterin care primesc injecții săptămânale cu placebo (A) sau testosteron (B). Activitatea a fost monitorizată de accelerometre purtate de pacient și clasificată în procente din timpul total petrecut în categorii de activități sedentare, activitate ușoară, activitate moderată și activitate viguroasă. Numărul și procentul total de pacienți cu placebo ( n = 12) și testosteron ( n = 9) pacienți care au atins pragul minim de purtare a monitorului de activitate, cel puțin 40% din timp pentru fiecare săptămână sunt enumerați sub axă. Activitatea viguroasă a mediat <0,5% din activitatea săptămânală în toate punctele de timp și, prin urmare, nu este evidentă în aceste cifre.

Evenimente adverse

Evenimentele adverse au fost definite ca evenimente înregistrate în fișele medicale care nu făceau parte din îngrijirea de rutină a pacientului (de exemplu plasarea și întreținerea tubului de gastrostomie endoscopică percutanată (PEG), lichide intravenoase și brahiterapie). Febra asociată cu infecția cunoscută nu a fost listată ca un eveniment advers separat; cu toate acestea, febra care nu este asociată cu un diagnostic secundar (de exemplu, infecția tractului urinar și pneumonie) a fost listată separat. Anemia nu a fost considerată un eveniment advers, deoarece apare de rutină în îngrijirea cancerului și a fost anticipată.

Rezultate

Supraviețuirea generală

Demografia de bază a fost similară între cele două grupuri, fără diferențe semnificative ( tabelul 1 ). Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier nu au fost diferite între cele două grupuri ( P = 0,96), cu o supraviețuire post-studiu de 1 an de 56% pentru testosteron și 58% pentru pacienții cu placebo ( Figura 2 2 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JCSM-9-482-g002.jpg

Supraviețuirea generală a bolnavilor de col uterin sau a capului și a gâtului timp de un an după 7 săptămâni de testosteron sau tratament cu placebo (nu au fost cenzurate date despre pacient înainte de 12 luni).

tabelul 1

Demografia bolnavilor de col uterin sau a capului și a gâtului care primesc injecții săptămânale de testosteron sau placebo timp de 7 săptămâni

Total placebo Testosteronul P
N = 21) N = 12) N = 9)
Vârstă 0.303
Media ± SD 50,7 ± 10,5 48,7 ± 12,3 53,2 ± 8,0
Gamă 33-71 33-71 35-61
Masa corporală (inițială) 0.310
Media ± SD 65,2 ± 22,3 69,4 ± 24,3 59,6 ± 19,0
Gamă 40.5-130.6 45.0-130.6 40.5-99.1
IMC (inițial) 0,420
Media ± SD 22,7 ± 6,7 23,7 ± 6,6 21,3 ± 6,9
Gamă 14.5-40.3 16.3-40.3 14.5-37.6
Zile în studiu 0.844
Media ± SD 47,4 ± 8,6 47,8 ± 9,6 47,0 ± 7,7
Injecții (testosteron sau placebo) 0.489
Media ± SD 7,0 ± 0,9 7,2 ± 0,8 6,9 ± 0,9
Sex-nr. (%) 0.387
Masculin 10 (47,6) 7 (58,3) 3 (33.3)
Femeie 11 (52,4) 5 (41,7) 6 (66,6)
Cursa-nr. (%) 0.603
alb 16 (76.2) 8 (66,7) 8 (88,9)
Negru 3 (14.3) 2 (16.7) 1 (11.1)
hispanic 2 (9.5) 2 (16.7) 0 (0,0)
Etapa tumorii – nr. (%) 0.769
IIB 2 (9.5) 0 (0,0) 2 (22.2)
III 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0,0)
IIIB 5 (23.8) 3 (25.0) 2 (22.2)
IV 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0,0)
IVA 9 (42,9) 5 (41,7) 4 (44,4)
IVB 3 (14.3) 2 (16.7) 1 (11.1)
Tip de cancer – nr. (%) 1.000
cervical 9 (42,9) 5 (41,7) 4 (44,4)
Gâtul capului 12 (57,1) 7 (58,3) 5 (55,6)
Tub de alimentare PEG – nr. (%) 0,396
9 (42,9) 4 (33.3) 5 (55,6)
Chimioterapia-nr. subiecți care primesc chimioterapie (%)
cisplatina 14 (66,7) 7 (58,3) 7 (77,8)
Topotecan 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0,0)
Paclitaxel 2 (9.5) 2 (16.7) 0 (0,0)
Orice 15 (71,4) 8 (66,7) 7 (77,8) 0.659
Radiații-nr. subiecții care primesc radiații (%) 1.000
19 (90,5) 11 (91,7) 8 (88,9)
Glucocorticoizii-AVE. Nu. zile tratate (în medie mg total administrat) a (0,489)
Oral 6.2 (51,1) 6,8 (70,3) 5.3 (25.3)
IV 2.0 (32.9) 1,7 (26,7) 2.4 (41.1)
Total 8,2 (83,9) 8,5 (97,0) 7,8 (66,4)
Supraviețuire de un an – nu. (%) 0,960
12 (57,1) 7 (58,3) 5 (55,6)
Evenimente adverse – nr. a evenimentelor (% dintre pacienți) b
Anemie 15 (38,1) 9 (41,7) 6 (33.3)
Greață / vărsături 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Ulcer duodenal 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Febră 2 (9.5) 2 (16.7) 0 (0)
Accident vascular cerebral 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
anafilaxie 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Febra neutropenică 1 (4.8) 0 (0) 1 (11.1)
Pneumonie 2 (9.5) 0 (0) 2 (22.2)
Infecții ale tractului urinar 7 (28.6) 5 (33.3) 2 (22.2)
trombocitoza 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Alterarea statutului mental 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Obstrucția intestinului metastatic 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Hiponatremia 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
TVP 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Fistula vesicovaginală 1 (4.8) 1 (8.3) 0 (0)
Sincopă 1 (4.8) 0 (0) 1 (11.1)
Orice c 13 (61,9) 7 (58,3) 6 (66,7) 1.000
o doză de glucocorticoid listată ca echivalenți de dexametazonă.
b Unii pacienți au prezentat multiple evenimente cu același eveniment advers. Acest număr reprezintă total la sută dintre pacienți și nu apariții.
c Număr de pacienți care se confruntă cu orice eveniment advers.

Chimia sângelui

În tabelul 2 sunt enumerate nivelurile medii de pre-tratament și post-tratament de sânge. Cinci din cei 10 bărbați din studiu au avut valori inițiale de testosteron sub 300 ng / dL, iar nouă dintre cele 11 femei au fost sub 30 ng / dL ( Figura 3A). 3 A). A existat o diferență semnificativă între bărbați și femei în nivelurile de pre-tratament ale testosteronului ( P <0,001) ( Figura 3B ),3 B) și testosteron liber ( P <0,001) ( Figura 3C). 3 C). Nivelurile de pre-tratament ale SHBG au fost extrem de variabile și nu au fost semnificativ diferite între bărbați și femei ( P = 0.12) ( Figura 3D). 3 D). Administrarea de testosteron a dus la creșterea nivelului mediu de testosteron la bărbați ( P = 0.011) și la femei ( P <0.001), precum și la creșterea testosteronului liber la bărbați ( P = 0.011) și la femei ( P = 0.019), dar SHBG nu se schimbă semnificativ la bărbați ( P = 0,10) sau la femei ( P = 0,84) ( figura 3 3 B – 3D).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JCSM-9-482-g003.jpg

Niveluri de testosteron de sânge de bază (A) pentru pacienții cu cancer de col uterin și gât. Linia orizontală prezintă un prag de 300 ng / dL pentru bărbați 36 și 30 ng / dL pentru femei. 37 Niveluri medii de sânge (± SD) de testosteron (B), testosteron liber (C) și globulină de legare a hormonilor sexuali (D) pentru pacienții cu cancer de cap și gât sau de col uterin înainte și în timpul a 7 săptămâni de testosteron sau placebo. Nivelurile de pre-tratament au fost măsurate înainte de începerea injecțiilor, iar nivelurile de tratament au fost media mediei și a măsurilor finale.

masa 2

Niveluri medii (± SD) de hemoglobină, hematocrit, colesterol, lipoproteină cu densitate ridicată, lipoproteină cu densitate mică, proteină C-reactivă și hormon de stimulare a tiroidei la pacienții capului și gâtului și colului cervical înainte și după primirea a 7 săptămâni de tratament cu testosteron sau placebo

placebo Testosteronul
Pre-tratament Dupa tratament P Pre-tratament Dupa tratament P
Testosteron (ng / dL) a
Masculin 323,9 ± 191,3 318,4 ± 177,3 0.908 281,0 ± 156,5 889,7 ± 104,3 0.011
Femeie 25,4 ± 34,5 19,0 ± 14,5 0.573 16,8 ± 15,6 606,5 ± 184,3 <0,001
Testosteron liber (pg / ml) a
Masculin 63,1 ± 41,8 48,7 ± 31,6 0.116 55,0 ± 30,8 133,0 ± 38,2 0.011
Femeie 3,7 ± 5,2 2,0 ± 1,6 0.397 1,9 ± 0,9 79,1 ± 43,0 0,019
SHBG (nmol / L) a
Masculin 42,3 ± 39,9 60,8 ± 53,1 0.032 29,7 ± 11,2 61,7 ± 24,7 0.103
Femeie 47,2 ± 12,7 80,3 ± 40,4 0.137 79,25 ± 34,0 73,25 ± 43,0 0.836
Hb (g / dL)
Masculin 10,8 ± 1,6 10,8 ± 1,0 0,962 11,6 ± 1,5 10,5 ± 0,7 INS
Femeie 9,4 ± 1,0 9,4 ± 1,0 0.951 10,4 ± 0,4 9,4 ± 0,7 0.066
HCT (%)
Masculin 33,2 ± 3,8 32,4 ± 1,7 0.741 35,1 ± 1,8 32,0 ± 2,3 INS
Femeie 29,3 ± 3,0 28,5 ± 2,8 0.350 31,1 ± 1,6 28,1 ± 1,5 0.209
Colesterolul (mg / dL) 139,9 ± 32,1 155,0 ± 28,6 0.092 175,0 ± 33,9 151,1 ± 46,4 0.179
HDL (mg / dL) 39,1 ± 16,5 43,2 ± 11,9 0.573 45,0 ± 13,0 41,2 ± 12,7 0,339
LDL (mg / dL) 76,0 ± 27,0 88,1 ± 20,7 0.010 106,9 ± 26,1 86,7 ± 37,0 0.133
Proteină reactivă C (mg / dL) 7,2 ± 8,7 4,3 ± 5,4 0.623 6,7 ± 7,6 4,8 ± 7,9 0.973
TSH (μIU / ml) 2,1 ± 2,0 1.1 ± 1.1 0.143 2,1 ± 2,2 1,8 ± 2,1 0.135
a Nivelurile post-tratament de testosteron, testosteron liber și globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG) sunt, în medie, valori medii și post-tratament.

INS înseamnă dimensiunea insuficientă a eșantionului de subgrup pentru această măsură.

Hb, hemoglobină; HCT, hematocrit; HDL, lipoproteină cu densitate ridicată; LDL, lipoproteină cu densitate mică; TSH, hormon care stimulează tiroida

Pe parcursul studiului, ambele grupuri au menținut un nivel mediu total de colesterol între 120 și 200 mg / dL. Ambele grupuri au menținut, de asemenea, nivelurile medii de HDL peste 35 mg / dL și nivelurile medii ale LDL sub 160 mg / dL. Măsurile medii de Hb și Hct din sânge au fost sub nivelul pragului anemic pe parcursul studiului atât pentru bărbați (Hb <13; Hct <39) cât și pentru femei (Hb <12; Hct <36) 38 și au avut tendința de a scădea în timp în ambele grupuri. Nivelurile medii de TSH au fost cuprinse între 0,45 și 4,7 ulU / ml pe parcursul studiului atât în ​​grupurile placebo, cât și în grupurile de testosteron. Nivelurile proteice C-reactive au fost variabile și nu s-au modificat semnificativ pe parcursul studiului pentru niciun grup. Nu au fost raportate sau observate caracteristici sexuale secundare (de exemplu, creșterea părului) la femeile care au primit 7 săptămâni de testosteron suplimentar.

Compozitia corpului

Masa corporală a scăzut semnificativ în grupul placebo cu o medie de 7,0% (IC 95%, −9,5% până la −4,5%, P <0,001) și a fost practic neschimbată în grupul de testosteron (−0,6%, IC 95%, −3,8 % la 2,6%, P = 0,64). Pierderea medie de masă corporală a fost semnificativ mai mare în grupul placebo decât grupul de testosteron ( P = 0,002) ( Figura 4A). 4 A). Modificarea medie la sută a conținutului de minerale osoase nu a fost semnificativ diferită între grupurile placebo și testosteron ( P = 0,583) ( Figura 4B). 4 B). Masa corporală slabă a scăzut în grupul placebo cu o medie de 2,0 kg sau 3,3% (IC 95%, −7,3% până la 0,7%, P = 0,09) și a crescut în grupul de testosteron cu o medie de 1,3 kg sau 3,2% ( IC 95%, −0,5% până la 6,7%, P = 0,06). Modificarea procentuală în masa corporală slabă a fost semnificativ diferită între grupele de tratament ( P = 0,015) ( figura 4C). 4 C). Pierderea de masă corporală atât în ​​grupurile placebo, cât și în grupul de testosteron a avut loc în principal din pierderea de grăsime pe durata studiului. Masa de grăsime a scăzut semnificativ în grupul placebo cu o medie de 17,1% ( P <0,001) și a scăzut semnificativ în grupul de testosteron cu o medie de 10,7% ( P = 0,004). Deși media procentuală de grăsime pierdută în grupul placebo a fost mai mare decât grupul de testosteron, această diferență nu a fost semnificativă statistic ( P = 0,092) ( Figura 4D). 4 D). Pe durata studiului, IMC a scăzut semnificativ în grupul placebo cu o medie de 6,4% ( P <0,001) și a fost neschimbat în grupul de testosteron (-0,05%, P = 0,809). Scăderea procentuală a IMC a fost semnificativ mai mare în grupul placebo decât grupul de testosteron ( P = 0.004) ( Figura 4 4 E).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JCSM-9-482-g004.jpg

Modificare procentuală (± SD) în (A) masa corporală totală, (B) conținut mineral de oase, (C) masă corporală slabă, (D) masă de grăsime și (E) indice de masă corporală la pre-tratament, tratament intermediar și intervale post-tratament pe parcursul a 7 săptămâni pentru pacienții cu cancer de col uterin sau cap și gât care primesc testosteron sau placebo. O diferență semnificativă în comparație în perechi cu valorile de pretratare este notată cu „*”. O diferență semnificativă în ceea ce privește schimbarea procentuală între testosteron și grupurile placebo la punctele de timp de tratament intermediar și post-tratament sunt notate cu „‡”.

Forța musculară dinamică

Pe durata studiului, nu a existat o modificare semnificativă a momentului de vârf mediu în grupul placebo (+ 2,9%, P = 0,76) sau grupul de testosteron (+ 6,3%, P = 0,77). Modificarea medie la sută a cuplului maxim nu a fost semnificativ diferită între grupurile placebo și testosteron ( P = 0,73) ( Figura 5A). 5 A). Puterea medie maximă nu s-a modificat în mod semnificativ în placebo (+ 3,8%, P = 0,29) sau grupul de testosteron (+ 7,0%, P = 0,78). Modificarea medie la sută a puterii maxime nu a fost semnificativ diferită între grupurile placebo și testosteron ( P = 0,83) ( Figura 5 5 B).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JCSM-9-482-g005.jpg

Vârful de cuplu (A) și puterea de vârf (B) generate de extensia picioarelor pentru pacienții cu cancer de cap și gât sau de col uterin, înainte de și după 7 săptămâni de testosteron sau tratament cu placebo.

Performanță fizică

Pe baza criteriilor stabilite anterior pentru evaluarea scorurilor SPPB, 19 , 20 , 21 nu a existat nicio schimbare semnificativă de la scorurile de bază ale performanței fizice din grupul placebo (+0.3; Tabelul 3 ). Grupul de testosteron a avut o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a scorului SPPB total de 1,4 puncte după tratament, datorată în principal unui scor mediu de creștere a scaunului.

Tabelul 3

Scorul mediu de referință și modificarea scorului post-tratament pentru testele de calitate a vieții (Evaluarea funcțională generală a terapiei cancerului) și performanța fizică (Baterie de performanță fizică scurtă) pentru pacienții cu cancer de col uterin și cap și gât înainte și după 7 săptămâni de tratament cu testosteron sau placebo

Scor de bază (IC 95%) Modificare absolută după tratament după scorul de bază (IC 95%)
placebo Testosteronul placebo Testosteronul
Scorul total SPPB 9,6 (7,7 – 11,6) 7.4 (5.0 la 9.8) 0,3 (−0,6 până la 1,1) 1.4 a (−2.6 la 5.4)
Viteza de mers 3,8 (3,4 – 4,1) 3,2 (1,8 până la 4,6) −0.1 (−4 până la 0,2) 0,2 (−1.6 – 2.0)
Ridicarea scaunului 2,6 (1,4 până la 3,8) 2.0 (0,8 – 3,2) 0 (−0,4 până la 0,4) 1,2 (0,2 – 2,2)
Echilibru 3.2 (2.5 până la 4.0) 2.2 (1.2 – 3.2) 0,4 (−0,1 până la 0,8) 0 (−2.0 la 2.0)
Scorul total FACT-G 68,4 (47,5 până la 89,4) 61,7 (48,5 până la 74,8) −3.1 (−14.3 la 8.1) 4.5 a (−10.7 la 19.6)
PWB 15,9 (8,2 – 23,5) 16,2 (11,4 – 21,0) −2.5 a (−9.8 la 4.7) −2.6 a (−10.1 la 4.8)
SFWB 22,6 (19,5 la 25,7) 18.1 (de la 14.0 la 22.2) −0.4 (−2.0 la 1.2) 3.6 a (−0.3 la 7.4)
EWB 16,6 (11,4 – 21,8) 15,0 (11,5-18,5) 1.8 (−1.3 până la 5.0) 2.4 (−1.7 – 6.4)
FWB 13.4 (de la 6.0 la 20.7) 12.4 (8.0 la 16.7) −2.0 (−5.9 la 1.9) 1,2 (−4,6 până la 7,0)
TOI 29,3 (de la 14,4 la 44,1) 28,6 (20,0 până la 37,2) −4,5 (−13,9 până la 4,9) −1.5 (−14.1 la 11.2)
o schimbare semnificativă din punct de vedere clinic de la valoarea de bază pentru SPPB 20 și FACT-G. 23

Evaluarea funcțională generală a terapiei cancerului (FACT-G) privind calitatea vieții vieții este alcătuită din întrebări privind bunăstarea fizică (PWB), bunăstarea socială / familială (SFWB), bunăstarea emoțională (EWB) și bine funcțională. ‐Being (FWB). Indicele rezultatului încercării (TOI, PWB + FWB) este de asemenea evaluat. Bateria de performanță fizică scurtă (SPPB) include teste de viteză de mers, ridicarea de pe un scaun neasistat și echilibru permanent. Ambele teste sunt evaluate astfel încât un scor mai mare indică o calitate mai bună a vieții (FACT-G) sau performanță fizică (SPPB).

Calitatea vieții

Pe baza criteriilor stabilite anterior pentru diferența minim importantă (MID) 23 , grupul de testosteron a arătat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic în scorul calității vieții totale FACT-G (+4,5), fără nicio schimbare semnificativă în grupul placebo (−3,1) ( tabelele 3 și 4 ). Starea de bine fizică a scăzut în mod semnificativ și într-o măsură similară atât în ​​grupurile placebo (-2,5) cât și în testosteron (-2,6). Starea de bine socială a fost îmbunătățită în mod semnificativ în grupul de testosteron (+3,6) și nu a avut nicio schimbare semnificativă în grupul placebo (-0,4).

Tabelul 4

Modificarea medie a răspunsurilor la chestionar pentru Evaluarea funcțională generală a chestionarului Terapiei Cancerului de la pacienții cu cancer de col uterin și cap și gât înainte și după 7 săptămâni de testosteron sau placebo

placebo Testosteronul P
Stare de bine fizică (scor maxim 28) −2,5 ± 8,7 −2,6 ± 8,9 0.980
GP1 Lipsește energie −0,1 ± 1,5 −0,5 ± 1,6
GP2 Greaţă −0,6 ± 2.1 −0,4 ± 1,6
GP3 Probleme care răspund nevoilor familiei −0,1 ± 0,8 −0,1 ± 1,9
GP4 Durere 0,4 ± 1,3 0,0 ± 1,4
GP5 Efecte secundare ale tratamentului −1.4 ± 2.1 −0,9 ± 2,2
GP6 Simt bolnav −0,4 ± 1,3 −0,1 ± 2,5
GP7 Timpul în pat −0,4 ± 1,2 −0,1 ± 1,7
Bunăstare socială / familială (scor maxim 28) −0,4 ± 1,9 3,6 ± 4,6 0.050 *
GS1 Aproape de prieteni 0,3 ± 1,0 1,0 ± 1,9
GS2 Sprijin emoțional din partea familiei −0,1 ± 0,4 0,5 ± 0,5
GS3 Sprijin din partea prietenilor 0,1 ± 0,8 1,4 ± 1,3
GS4 Familia acceptă boala −0,3 ± 0,7 0,9 ± 0,8
GS5 Comunicarea familiei despre boală 0,1 ± 0,4 0,0 ± 1,6
GS6 Aproape de partener −0,5 ± 1,1 −0,1 ± 0,6
GS7 Satisfacerea vieții sexuale 0,0 ± 1,1 −0,8 ± 1,8
Bunăstare emoțională (scor maxim 24) 1,8 ± 3,8 2,4 ± 4,9 0,800
GE1 Tristeţe −0.5 ± 1.4 0.5 ± 2.1
GE2 Coping with illness 0.6 ± 1.2 0.4 ± 1.3
GE3 Losing hope 0.3 ± 0.8 0.0 ± 1.1
GE4 Nervous 0.6 ± 1.3 0.6 ± 1.5
GE5 Worry about dying 0.3 ± 1.2 0.3 ± 0.9
GE6 Worry about worsening condition 0.5 ± 0.8 0.3 ± 1.2
Functional well‐being (28 max score) −2.0 ± 4.6 1.2 ± 7.0 0.307
GF1 Able to work −0.5 ± 0.8 −0.4 ± 1.3
GF2 Work is fulfilling −0.4 ± 0.5 0.3 ± 2.0
GF3 Enjoy life −0.6 ± 0.7 −0.5 ± 1.3
GF4 Accept illness 0.4 ± 0.5 0.3 ± 0.9
GF5 Sleeping well 0.0 ± 1.5 0.4 ± 1.5
GF6 Enjoying usual activities −0.5 ± 1.2 0.0 ± 1.1
GF7 Content with quality of life −0.4 ± 1.4 0.6 ± 1.4
Total score (108 max score) −3.1 ± 13.4 4.5 ± 18.1 0.361
TOI (56 max score) −4.5 ± 11.2 −1.5 ± 15.1 0.655

Media grupului (± SD) este inclusă pentru fiecare întrebare, precum și fiecare dintre cele patru subteste, punctaj total și indicele mediu de rezultat al încercării (TOI). Evaluarea funcțională generală a întrebărilor de terapie împotriva cancerului este evaluată pe o scară de la 0 la 4 și corectată astfel încât un scor mai mare indică un răspuns mai favorabil. Semnificația statistică este notată cu „*”.

Cheltuieli energetice și nutriție

La testarea REE inițială, trei testosteron și doi pacienți cu placebo au fost hipermetabolici, cu valori REE mai mult de 110% din prognozate, iar doi testosteron și doi pacienți cu placebo au fost hipometabolici cu valori REE <90% din cele anticipate. 27 REE medie de bază nu a fost diferit în mod semnificativ de REE prevăzut în funcție de greutatea corporală, vârsta, înălțimea și sexul pentru grupurile placebo (1409 kcal / zi, P = 0,55) sau testosteron (1286 kcal / zi, P = 0,80) ( tabel 5 ). Pe durata studiului, REE medie nu s-a modificat semnificativ în testosteron (post-tratament REE = 1260 kcal / zi, P > 0.99) sau grupurile placebo (post-tratament REE = 1324 kcal / zi, P = 0.11 ).

Tabelul 5

Cheltuielile energetice de odihnă și aportul nutrițional (kcal / zi) împreună cu echilibrul energetic general (pre-tratament pre-tratament / administrare nutrițională) la pacienții cu cancer de col uterin sau de cap și de gât înainte și după 7 săptămâni de tratament cu testosteron sau placebo

placebo Testosteronul Valoarea P
Pre-tratament MREE a 1457 ± 308 1259 ± 427 0.271
MREE post-tratament a 1325 ± 282 1260 ± 231 0.607
Harris – Benedict creează a 1409 ± 252 1286 ± 192 0.273
Aportul nutrițional b 1374 ± 441 1345 ± 387 0.891
Bilanțul energetic b 0,96 ± 0,23 1,04 ± 0,42 0.656
o Date colectate de la 10 pacienți cu placebo și opt pacienți cu testosteron.
b Date colectate de la nouă pacienți cu placebo și șapte pacienți cu testosteron.

Cheltuielile cu energia de odihnă au fost măsurate folosind respirometrie indirectă (MREE) înainte și după tratament și în comparație cu Harris-Benedict REE (PREE) prezis pe baza greutății corporale, vârstă, înălțime și sex. Aportul nutrițional a fost determinat din evidențele dietetice combinate auto-raportate și din spital. Bilanțul energetic a fost calculat ca aportul nutrițional zilnic / MREE pre-tratament.

Pe baza înregistrărilor combinate de auto-raportare și de administrare spitalicească, consumul mediu zilnic de energie pentru grupurile placebo (1374 kcal / zi) și testosteron (1345 kcal / zi) nu au fost semnificativ diferite ( P = 0,89) ( tabelul 5 ). Evaluarea echilibrului energetic (aport caloric / REE de bază) a relevat faptul că pacienții cu placebo au consumat în medie 96% din caloriile cerute de REE, iar pacienții cu testosteron au consumat 104% din cerințele REE. În timp ce soldul mediu de energie a fost mai pozitiv în grupul de testosteron decât placebo, valorile au fost variabile și nu au fost semnificativ diferite ( P = 0,63).

Activitate

Timpul mediu petrecut în activitate viguroasă a rămas constant redusă (sub 0,5%) , în ambele grupuri placebo si testosteron pe tot parcursul studiului ( Figura 6A6 A și 6B). In cadrul grupului de testosteron, durata medie pe parcursul perioadei de studiu 7 săptămâni petrecut în activitate moderată (1,3%), activitate ușoară (21,8%) și sedentar (76,7%) au ramas relativ stabile ( Figura 6B).6 B). In cadrul grupului placebo, timp sedentar a crescut cu 10,8 puncte procentuale , de la o valoare initiala de 72.5-83.3% pe parcursul perioadei de studiu 7 săptămâni ( Figura 6A).6  A). Acest comportament sedentar crescut a rezultat dintr-o scădere cu 2,8% a activității moderate și cu o scădere cu 7,7% a activității ușoare.

Evenimente adverse

Tabelul 1 relevă că infecțiile tractului urinar au avut loc la cinci (33%) placebo și doi (22%) testosteron și au avut loc exclusiv la pacienții cu cancer de col uterin. Pneumonia a apărut la doi (22%) pacienți cu testosteron și nu a apărut în grupul placebo. Febra cu cauza nereportată a apărut la doi (17%) pacienți cu placebo și nu a fost raportată la grupul de testosteron. Un pacient cu placebo a suferit un accident vascular cerebral în urma unei tromboze venale profunde (DVT) asociate cu blocarea într-un cateter central.

Discuţie

Motivul nostru pentru efectuarea acestui studiu s-a bazat pe studiile noastre mecanice în curs de desfășurare a efectelor testosteronului asupra mușchiului scheletului. Deși nu este suficient studiat, cercetătorii recunosc potențialul terapiei de testosteron pentru a trata inflamația și pierderea de masă corporală slabă asociată cu cancerul, ciroza și insuficiența cardiacă. 9 , 12 , 13 , 39 , 40 În timp ce multe studii s-au concentrat pe capacitatea testosteronului de a stimula sinteza proteinelor musculare, 41 , 42 , 43 , 44recent am arătat că testosteronul are și efecte semnificative asupra risipei musculare scheletice prin capacitatea sa de a inhiba exprimarea kinazei care induce NF-kB, o kinază cheie în calea de semnalizare catabolică NF-kB. 45Prin urmare, am emis ipoteza că terapia cu testosteron ar putea afecta în mod semnificativ cachexia la pacienții cu cancer în stadiu tardiv prin stimularea căilor musculare scheletice anabolice și suprimante. Am ales să studiem pacienții cu cancer în stadiu tardiv pentru a testa această ipoteză în cele mai severe afecțiuni ale cașexiei. Aici, raportăm noi descoperiri că terapia cu testosteron a prevenit pierderea masei corporale la pacienții cu cancer de col uterin sau la nivelul capului și gâtului care urmează un standard de tratament de îngrijire, prin creșterea selectivă a masei slabe. Mai mult, această creștere a masei slabe a dus la rezultate funcționale pozitive ale calității îmbunătățite a vieții și a activității păstrate.

Șapte săptămâni de suplimentarea cu testosteron conservat masa corporala ( Figura 4A)4 A) și BMI ( Figura 4E)4 E) la măsurile de bază apropiere, în timp ce atât a scăzut semnificativ în grupul placebo. Ambele grupuri de tratament au prezentat scăderi similare ale masei de grăsime pe parcursul perioadei de studiu ( Figura 4D),4 D), precum și păstrarea condiției corporale a fost selectiv datorită modificărilor diferențiale masa corporală între cele două grupuri ( Figura 4C).4   C). În timp ce grupul placebo a înregistrat o pierdere de masă corporală slabă, observată în mod tipic în cachexia cancerului, pacienții care au primit testosteron suplimentar au crescut masa slabă cu peste 3%. Pierderea similară de masă de grăsime din ambele grupuri sugerează că administrarea de testosteron nu a moderat și nici nu a exacerbat pierderea de grăsime.

Creșterea masei macră în grupul de testosteron a fost asociat cu imbunatatiri functionale ale performanțelor fizice cu o creștere a scorului SPPB de 1,4 puncte ( Tabelul 3 ) și a fost , de asemenea , asociat cu pacienti mentinerea nivelului de activitate zilnică ( Figura 6).6 ). Această conservare a activității s-a produs fără diferențe evidente în percepția pacientului asupra oboselii, astfel cum a fost evaluată prin scorurile chestionarului FACT-G ( Tabelul 4 ). Evaluarea subiectivă bazată pe chestionar privind oboseala percepută poate fi o măsură inadecvată a eficacității tratamentului dacă este însoțită de modificări nerecunoscute ale activității fizice.

Extremul SFWB a fost cel mai bine îmbunătățit de testosteron în chestionarul FACT-G ( Tabelul 4 ) și în mod specific întrebările care examinează interpretarea subiectivă a pacientului a comportamentelor celorlalți față de aceștia (adică primesc suport emoțional din partea familiei mele; primesc sprijin de la prietenii mei ; familia mea a acceptat boala mea). Ca un hormon relevant social, nivelurile de testosteron și administrarea exogenă afectează interacțiunile sociale, inclusiv interpretarea emoțiilor și intențiilor altora. 46 Deoarece testosteronul are efecte androgenice și psihologice, administrarea suplimentară la pacienții care suferă de cachexia cancerului poate afecta pozitiv bunăstarea socială, independent de efectul său asupra stării corpului.

Deși cachexia asociată cu unele forme de cancer este uneori atribuită unei stări hipermetabolice, 47 studiul nostru nu a arătat dovezi directe de hipermetabolism ( tabelul 5 ). S-a demonstrat că terapia cu testosteron păstrează preferențial masa slabă la bărbații obezi hipogonadici care suferă de pierdere în greutate într-o dietă cu energie limitată 48și poate ajuta la menținerea unei compoziții mai favorabile a corpului în ciuda anorexiei și a pierderii în greutate adesea asociate cu cancerul în stadiu tardiv. În grupul de testosteron, o masă corporală stabilă a corespuns măsurătorilor REE stabile în perioada de studiu; cu toate acestea, o scădere cu 7,0% a masei corporale din grupul placebo a corespuns la o scădere cu 9% a mREE. Această rată redusă post-tratament în grupul placebo este similară cu valoarea prevăzută de ecuația Harris-Benedict bazată pe reducerea post-tratament a masei corporale.

Anemia persistentă observată pe parcursul studiului în ambele grupuri de tratament a fost anticipată din cauza hemoragiei asociate în mod obișnuit atât cu cancerul de col uterin, cât și la nivelul gâtului, precum și a standardului de chimioterapie de îngrijire și radioterapie la care au fost supuși pacienții. 49 , 50 La bărbații și femeile mai în vârstă, nivelurile scăzute de testosteron sunt asociate cu anemie, 51 și suplimentarea de testosteron duce de obicei la creșterea Hct și Hb. 52 , 53 , 54 Administrarea de testosteron crește eficient Hb la pacienții cu dializă anemică. 55Deși nu este examinat în acest studiu, stimularea eritropoetică prin terapia de testosteron are beneficii secundare potențiale pentru pacienții cu cancer, cu risc crescut de pierdere de sânge și anemie.

Starea corporală a pacienților cu cancer care urmează un standard de tratament de îngrijire poate fi degradată de factori care depășesc o definiție strictă a cașexiei cancerului, incluzând tratamentul cu glucocorticoizi, chimioterapie, anorexie și progresia tumorii. Deși acești factori suplimentari nu sunt controlați în acest studiu, terapia de testosteron adjuvantă a avut un efect semnificativ asupra masei corpului slab și este o intervenție promițătoare, disponibilă, care ar putea avea un impact clinic profund. Sunt necesare viitoare studii mai mari pentru a discerne potențialii factori confuzivi pentru modificarea masei slabe, inclusiv încărcarea inflamatorie, evoluția cancerului și efectul tratamentului. Deși administrarea de testosteron a păstrat masa corporală slabă și totală și a îmbunătățit măsurile de calitate a vieții în studiul nostru,acest tratament cu durată scurtă, cu dimensiunea limitată a eșantionului, nu a avut un efect perceptibil asupra supraviețuirii de un an (Tabelul 1 ; Figura 2).2 ). Deoarece pierderea în greutate cachectică este un bun predictor al duratei de viață, 6 efectele anabolice ale administrării de testosteron au potențialul de a prelungi viața la pacienții cu cancer cachectic. Studiile viitoare privind administrarea de testosteron cu un număr mai mare de pacienți tratați în stadii anterioare ale terapiei cancerului sunt justificate pentru a confirma efectele benefice profunde asupra masei corpului slab, pentru a asigura siguranța pacientului și pentru a evalua corect beneficiile potențiale pentru supraviețuirea pacientului și alte măsuri secundare.

concluzii

Șapte săptămâni de suplimentare cu testosteron ameliorat pierderea în greutate la pacienții cu cancer în stadiu tardiv prin creșterea preferențială a masei corpului slab. Îmbunătățirea semnificativă a masei corpului slab cu administrarea de testosteron a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic ale calității vieții pacientului și a performanței fizice, dar nu a crescut supraviețuirea. În studiul curent, 7 săptămâni de terapie cu testosteron nu au fost asociate cu evenimente adverse sau probleme de siguranță care ar putea fi atribuite administrării de testosteron la bărbați sau femei.

Acest studiu a fost finanțat printr-un grant al National Cancer Institute către MS-M. (RO1CA127971) și a fost realizat cu sprijinul Institutului de științe translaționale din cadrul Filialei Medicale a Universității din Texas, susținut în parte de un premiu științific clinic și translațional (UL1TR000071) de la Centrul Național pentru Avansarea Științelor Traducționale, Institutelor Naționale de Sănătate.

Conflict de interese

Toți autorii declară că nu au conflicte de interese în publicarea acestui manuscris.

Recunoasteri

Mulțumim tuturor pacienților minunați pentru participarea lor dezinteresată la acest studiu. Acest studiu a fost realizat cu sprijinul Institutului pentru Științe Traducționale din cadrul Filialei Medicale a Universității din Texas, susținut în parte de un premiu științific clinic și translațional (UL1TR001439) de la Centrul Național pentru Avansarea Științelor Traducționale, Institutele Naționale de Sănătate. Mulțumim, de asemenea, numeroaselor asistente și personalului de cercetare de la Institutul de Științe Tradiționale Centrul de Cercetare Clinică pentru efortul lor neobosit. În special, îi mulțumim lui Shay Robertson și Glenda Blaskey pentru asistența lor cu analiza datelor nutriționale și Dr. Don Powell pentru că ne-au ajutat în momentele noastre de nevoie. Mulțumim următorilor cercetători care au ajutat cu pacienții noștri pe parcurs, inclusiv Greg White, MD; Van Hoang, MD; Debbie Majchel, MD; Matt Kohlnhofer,MD; Michael Kinsky, MD; Lee Weiderhold, MD; Lyuba Levine, MD; Michael Underbrink, MD; James Lynch, FNP; și Shanon Casperson, doctorat. De asemenea, mulțumim Farmaciei UTMB IDS pentru ajutorul lor inestimabil, inclusiv Masoomeh Ehsani, RPh și Lisa Garcia, CPhT. În cele din urmă, mulțumim Concepcion Diaz Arrastia, MD, pentru că a ajutat la conceperea acestui studiu și ne-a inspirat să găsim o modalitate de a ajuta pacienții ei.

Autorii atestă faptul că sunt în conformitate cu ghidurile etice, așa cum sunt prezentate pentru publicarea în Journal of Cachexia, Sarcopenia și Muscle . 56

notițe

Wright TJ, Dillon EL, Durham WJ, Chamberlain A., Randolph KM, Danesi C., Horstman AM, Gilkison CR, Willis M., Richardson G., Hatch SS, Jupiter DC, McCammon S., Urban RJ și Sheffield‐ Moore M. (2018) Un studiu randomizat al testosteronului adjuvant pentru pierderea musculară legată de cancer la bărbați și femei . Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle , 9 : 482-496. doi: 10.1002 / jcsm.12295 . PubMed ] Google Scholar ]

Referințe

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL și colab. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol 2011; 12 : 489–495. PubMed ] Google Scholar ]
2. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer . Nat Rev Cancer 2002; 2 : 862–871. PubMed ] Google Scholar ]
3. Gordon JN, Green SR, Goggin PM. Cachexia cancerului . QJM 2005; 98 : 779–788. PubMed ] Google Scholar ]
4. Skipworth RJ, Stewart GD, Dejong CH, Preston T, Fearon KC. Fiziopatologia cachexiei cancerului: mult mai mult decât interacțiunea gazdă-tumoră? Clin Nutr 2007; 26 : 667–676. PubMed ] Google Scholar ]
5. Warren S. Cauzele imediate ale decesului în cancer . Am J Med Sci 1932; 184 : 610–615. Academic Google ]
6. Martin L. Criterii de diagnosticare pentru cachexia cancerului: date versus dogmă . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016; 19 : 188–198. PubMed ] Google Scholar ]
7. Nasrah R, Kanbalian M, Van Der Borch C, Swinton N, Aripă S, Jagoe R. Definirea rolului aportului alimentar în determinarea schimbării în greutate la pacienții cu cachexia cancerului . Clin Nutr 2016. [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Muscaritoli M, Fanelli FR, Molfino A. Perspective ale profesioniștilor din domeniul sănătății cu privire la cachexia cancerului: rezultate din trei sondaje globale . Ann Oncol 2016; mdw420. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Fearon K. Cachexia cancerului: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională . Eur J Cancer 2008; 44 : 1124–1132. PubMed ] Google Scholar ]
10. Dillon EL, Basra G, Horstman AM, Casperson SL, Randolph KM, Durham WJ și colab. Cachexia cancerului și intervențiile anabolice: un raport de caz . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012; 3 : 253–263. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Anderson LJ, Albrecht ED, Garcia JM. Actualizare cu privire la gestionarea cachexiei legate de cancer . Curr Oncol Rep 2017; 19 : 3. PubMed ] Google Scholar ]
12. Dev R, Bruera E, Del Fabbro E. Când și când nu trebuie să se utilizeze testosteron pentru paliere în îngrijirea cancerului . Curr Oncol Rep 2014; 16 : 378. PubMed ] Google Scholar ]
13. Burney BO, Hayes TG, Smiechowska J, Cardwell G, Papusha V, Bhargava P, și colab. Niveluri scăzute de testosteron și creșterea markerilor inflamatori la pacienții cu cancer și relația cu cachexia . J Clin Endocrinol Metabol 2012; 97 : E700 – E709. PubMed ] Google Scholar ]
14. Del Fabbro E, Garcia J, Dev R, Hui D, Williams J, inginer D, și colab. Înlocuirea testosteronului pentru oboseală la bărbații ambulanți hipogonadali cu cancer avansat: un studiu preliminar controlat cu placebo cu dublu orb . Suport pentru îngrijirea cancerului 2013; 21 : 2599. PubMed ] Google Scholar ]
15. Sheffield-Moore M, Paddon-Jones D, Casperson SL, Gilkison C, Volpi E, Wolf SE și colab. Terapia cu androgen induce anabolism proteic muscular la femeile în vârstă . J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91 : 3844–3849. PubMed ] Google Scholar ]
16. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, Bales C, Baracos V, Guttridge D și colab. Cachexia: o nouă definiție . Clin Nutr 2008; 27 : 793–799. PubMed ] Google Scholar ]
17. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, și colab. Criteriile de toxicitate și răspuns ale grupului oncologic de cooperare estică . Am J Clin Oncol 1982; 5 : 649–655. PubMed ] Google Scholar ]
18. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. „Mini-stare mentală”. O metodă practică pentru evaluarea stării cognitive a pacienților pentru clinician . J Psychiatr Res 1975; 12 : 189–198. PubMed ] Google Scholar ]
19. Guralnik JM, Simonsick EM, Ferrucci L, Glynn RJ, Berkman LF, Blazer DG, și colab. O baterie de performanță fizică scurtă care evaluează funcția extremității inferioare: asocierea cu dizabilitatea auto-raportată și prezicerea mortalității și internarea la domiciliu medical . J Gerontol 1994; 49 : M85 – M94. PubMed ] Google Scholar ]
20. Perera S, Mody SH, Woodman RC, Studenski SA. Schimbare semnificativă și reacție în măsurile comune de performanță fizică la adulți în vârstă . J Am Geriatr Soc 2006; 54 : 743–749. PubMed ] Google Scholar ]
21. Puthoff ML. Măsurile rezultatului colțului de cercetare în terapia fizică cardiopulmonară: Baterie de performanță fizică scurtă . Cardiopulm Phys Ther J 2008; 19 : 17–22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Webster K, Cella D, Yost K. Evaluarea funcțională a sistemului de măsurare a terapiei cu boli cronice (FACIT): proprietăți, aplicații și interpretare . Rezultate de viață calitative în sănătate 2003; 1 : 79. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Ringash J, Bezjak A, O’Sullivan B, Redelmeier DA. Interpretarea diferențelor de calitate a vieții: FACT-H&N la pacienții cu cancer laringian . Qual Life Res 2004; 13 : 725–733. PubMed ] Google Scholar ]
24. Compher C, Frankenfield D, Keim N, Roth-Yousey L, Grup de lucru pentru analiza dovezilor. Cele mai bune metode de aplicare pentru măsurarea ritmului metabolic în repaus la adulți: o revizuire sistematică . J Am Diet Assoc 2006; 106 : 881–903. PubMed ] Google Scholar ]
25. Weir JB. Noi metode pentru calcularea ratei metabolice cu referire specială la metabolismul proteinelor . J Physiol 1949; 109 : 1–9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Harris JA, Benedict FG. Un studiu biometric al metabolismului bazal uman . Proc Natl Acad Sci 1918; 4 : 370–373. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Vazeille C, Jouinot A, Durand J-P, Neveux N, Boudou-Rouquette P, Huillard O, și colab. Relația dintre hipermetabolism, cachexia și supraviețuirea la pacienții cu cancer: un studiu prospectiv la 390 de pacienți cu cancer înainte de începerea terapiei anticanceroase . Am J Clin Nutr 2017; ajcn140434. PubMed ] Google Scholar ]
28. Institutul, NC. Monitorizarea și metodele factorului de risc: programe SAS pentru analiza datelor de accelerometru NHANES 2003-2004 . 2007; Disponibil de la: http://riskfactor.cancer.gov/tools/nhanes_pam .
29. Freedson PS, Melanson E, Sirard J. Calibrarea accelerometrului computer Science and Applications, Inc. Exercitiul sportiv Med Sci 1998; 30 : 777–781. PubMed ] Google Scholar ]
30. Kerr J, Marinac CR, Ellis K, Godbole S, Hipp A, Glanz K și colab. Compararea metodelor de accelerometrie pentru estimarea activității fizice . Med Sci Sports Exercise 2016. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Matthews CE, Keadle SK, Troiano RP, Kahle L, Koster A, Brychta R și colab. Răspuns la doza măsurată de accelerometru pentru activitate fizică, timp sedentar și mortalitate la adulți din SUA . Am J Clin Nutr 2016. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Wolff ‐ Hughes DL, McClain JJ, Dodd KW, Berrigan D, Troiano RP. Număr de zile de monitorizare a accelerometrului necesare pentru estimări stabile ale activității la nivel de grup . Physiol Meas 2016; 37 : 1447–1455. PubMed ] Google Scholar ]
33. Phillips SM, Dodd KW, Steeves J, McClain J, Alfano CM, McAuley E. Activitatea fizică și comportamentul sedentar la supraviețuitorii de cancer de sân: o perspectivă nouă asupra modelelor de activitate și a potențialelor ținte de intervenție . Gynecol Oncol 2015; 138 : 398–404. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Skender S, Schrotz ‐ King P, Bohm J, Abbenhardt C, Gigic B, Chang ‐ Claude J, și colab. Repetați măsurarea activității fizice prin accelerometrie în rândul pacienților cu cancer colorectal – fezabilitate și număr minim de zile de monitorizare . Note BMC Res 2015; 8 : 222. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Timmerman JG, Dekker ‐ van Weering MG, Tonis TM, Hermens HJ, Vollenbroek ‐ Hutten MM. Relația dintre tiparele activității fizice zilnice și oboseala la supraviețuitorii de cancer . Eur J Oncol Nurs 2015; 19 : 162–168. PubMed ] Google Scholar ]
36. Tajar A, Forti G, O’neill TW, Lee DM, Silman AJ, Finn JD și colab. Caracteristicile hipogonadismului secundar, primar și compensat la bărbații îmbătrâniți: dovezi din Studiul European pentru îmbătrânire masculină . J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95 : 1810–1818. PubMed ] Google Scholar ]
37. Sinha ‐ Hikim I, Arver S, Beall G, Shen R, Guerrero M, Sattler F și colab. Utilizarea unei metode de dializă sensibilă de echilibru pentru măsurarea nivelului liber de testosteron la femei sănătoase, cu ciclism și la femei infectate cu virusul imunodeficienței umane 1 J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83 : 1312–1318. PubMed ] Google Scholar ]
38. Anaemii nutriționale. Raportul unui grup științific OMS . World Health Organ Tech Rep Ser 1968; 405 : 5–37. PubMed ] Google Scholar ]
39. Von Haehling S, Steinbeck L, Doehner W, Springer J, Anker SD. Irosirea musculara in insuficienta cardiaca: o imagine de ansamblu . Int J Biochem Cell Biol 2013; 45 : 2257–2265. PubMed ] Google Scholar ]
40. Sinclair M, Grossmann M, Hoermann R, Angus PW, Gow PJ. Terapia cu testosteron crește masa musculară la bărbații cu ciroză și testosteron scăzut: un studiu randomizat controlat . J Hepatol 2016; 65 : 906–913. PubMed ] Google Scholar ]
41. Sheffield-Moore M, Dillon EL, Casperson SL, Gilkison CR, Paddon-Jones D, Durham WJ și colab. Un studiu pilot randomizat de înlocuire lunară a testosteronului ciclat sau înlocuire continuă a testosteronului față de placebo la bărbații în vârstă . J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96 : E1831 – E1837. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS. Efectele înlocuirii testosteronului asupra masei musculare și sintezei proteinelor musculare la bărbați hipogonadali – un studiu de centru de cercetare clinică . J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81 : 3469–3475. PubMed ] Google Scholar ]
43. Urban RJ, Bodenburg YH, Gilkison C, Foxworth J, Coggan AR, Wolfe RR și colab. Administrarea de testosteron la bărbații în vârstă crește forța musculară a scheletului și sinteza proteinelor . Am J Physiol-Endocrinol Metab 1995; 269 : E820 – E826. PubMed ] Google Scholar ]
44. Ferrando AA, Sheffield-Moore M, Yeckel CW, Gilkison C, Jiang J, Achacosa A și colab. Administrarea de testosteron la bărbații în vârstă îmbunătățește funcția musculară: mecanisme moleculare și fiziologice . Am J Physiol-Endocrinol Metab 2002; 282 : E601 – E607. PubMed ] Google Scholar ]
45. Urban RJ, Dillon E, Choudhary S, Zhao Y, Horstman A, Tilton R și colab. Studii translaționale la bărbați în vârstă care folosesc testosteron pentru a trata sarcopenia . Trans Am Clin Climatol Assoc 2014; 125 : 27. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Eisenegger C, Haushofer J, Fehr E. Rolul testosteronului în interacțiunea socială . Tendințe Cogn Sci 2011; 15 : 263–271. PubMed ] Google Scholar ]
47. Tisdale MJ. Cachexia cancerului: modificări metabolice și manifestări clinice . Nutriție 1997; 13 : 1–7. PubMed ] Google Scholar ]
48. Fui MNT, Prendergast LA, Dupuis P, Raval M, Strauss BJ, Zajac JD, și colab. Efectele tratamentului cu testosteron asupra grăsimilor corporale și masei slabe la bărbații obezi la o dietă hipocalorică: un studiu controlat randomizat . BMC Med 2016; 14 : 153. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Cornes P, Boiangiu I. Rolul epoetinei beta în tratamentul anemiei la pacienții cu maligne ginecologice . Anticancer Res 2007; 27 : 513–522. PubMed ] Google Scholar ]
50. Rodgers GM, Becker PS, Blinder M, Cella D, Chanan-Khan A, Cleeland C și colab. Anemie indusă de cancer și chimioterapie . J Natl Compr Canc Netw 2012; 10 : 628–653. PubMed ] Google Scholar ]
51. Ferrucci L, Maggio M, Bandinelli S, Basaria S, Lauretani F, Ble A, și colab. Niveluri scăzute de testosteron și riscul de anemie la bărbați și femei mai în vârstă . Arch Intern Med 2006; 166 : 1380–1388. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Calof OM, Singh AB, Lee ML, Kenny AM, Urban RJ, Tenover JL și colab. Evenimente adverse asociate cu înlocuirea testosteronului la bărbați de vârstă medie și vârstnici: o meta-analiză a studiilor randomizate, controlate cu placebo . J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60 : 1451–1457. PubMed ] Google Scholar ]
53. Coviello AD, Kaplan B, Lakshman KM, Chen T, Singh AB, Bhasin S. Efectele dozelor gradate de testosteron asupra eritropoiezei la bărbații tineri și în vârstă sănătoși . J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93 : 914–1919. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Rhoden EL, Morgentaler A. Riscurile terapiei de înlocuire a testosteronului și recomandări pentru monitorizare . N Engl J Med 2004; 350 : 482–492. PubMed ] Google Scholar ]
55. Shaldon S, Koch KM, Oppermann F, Patyna WD, Schoeppe W. Terapia cu testosteron pentru anemie în dializă de întreținere . Br Med J 1971; 3 : 212–215. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
56. von Haehling S, Morley JE, Coats AJS, Anker SD. Ghiduri etice pentru publicarea în Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle: update 2015 . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; 6 : 315–316. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la Journal of Cachexia, Sarcopenia și Muscle sunt furnizate aici, prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

Sinteza proteinei musculare la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu alimente medicale special formulate cu leucina si ulei peste

Obiectiv

Menținerea masei musculare este esențială pentru îmbunătățirea rezultatelor și a calității vieții la pacienții cu cancer. Stimularea sintezei proteinelor musculare este baza metabolică pentru menținerea masei musculare, dar la pacienții cu cancer, aportul alimentar normal are efecte minime asupra sintezei proteinelor musculare. Adăugarea de LEUCINA la suplimentele bogate in proteine ​ stimulează sinteza proteinelor musculare la subiecții sănătoși în vârstă. Obiectivul a fost acela de a determina dacă o alimentație medicală special formulată, bogată în leucină și proteină, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la persoanele cu cancer într-o măsură mai mare decât un aliment medical convențional.

Proiectare

Un studiu clinic randomizat, controlat, dublu-orb, de grup paralel a fost utilizat la 25 de pacienți cu dovezi radiologice de cancer. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului pentru cancer sau după 4 săptămâni după terminarea sau oprirea tratamentului. Rata fracționată a sintezei proteinelor musculare (FSR) a fost măsurată utilizând tehnica de încorporare a markerului cu L- [ciclul -13C6] -fenilalanină.Grupul experimental ( n = 13) a primit un aliment medical care conține 40 g proteină, pe bază de cazeină și proteină din zer și îmbogățit cu 10% leucină liberă și alte componente specifice, în timp ce grupul martor ( n = 12) alimente bazate numai pe proteinele de cazeină (24 g). Probele de sânge și mușchi au fost colectate în starea bazală și 5 ore după ingestia alimentelor medicale.

Rezultate

Pacienții cu cancer au fost într-o stare inflamatorie, reflectată de nivelurile ridicate de proteină C-reactivă (CRP), IL-1 β și TNF-α, dar nu au fost rezistenti la insulină (HOMA). După ingerarea alimentelor medicale experimentale, leucina plasmatică a crescut la aproximativ 400 uM comparativ cu valoarea maximă de 200 uM după alimentele de control martor ( p <0,001). Ingestia de alimente medicale experimentale a crescut proteina musculara FSR de la 0.073 (SD: 0.023) la 0.097 (SD: 0.033)% / h ( p = 0.0269). Dimpotrivă, ingestia alimentelor medicale de control nu a dus la creșterea FSR a mușchilor; 0,073 (SD: 0,022) și 0,065 (SD: 0,028)% / h.

concluzii

La pacienții cu cancer, suplimentele nutriționale convenționale sunt ineficiente în stimularea sintezei proteinelor musculare. Această rezistență anabolică poate fi depășită cu un supliment nutritiv special formulat care contine LEUCINA

Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Clin Nutr . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Mar 25.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC3964623
NIHMSID: NIHMS561113
PMID: 21683485

1. Introducere

Cancerul este adesea asociat cu o constelație de răspunsuri care împreună duc la cașexie. Termenul de „cașexie” a fost definit cel mai recent și se referă la „… un sindrom metabolic complex caracterizat prin pierderea mușchiului …”. 1 O caracteristică crucială este faptul că pierderea musculară este mai rapidă în casexia decât ar fi de așteptat să apară datorită scăderii aportului alimentar în monoterapie, deși anorexia este adesea una dintre mai multe răspunsuri care duc la cașexie. În plus față de pierderea poftei de mâncare, schimbările metabolice apar la pacienții cu cancer care pot amplifica pierderea de mușchi. Aceste răspunsuri metabolice pot rezulta din inflamație, rezistență la insulină, hipogonadism sau alte cauze. 2Casexia și pierderea musculară rezultată au fost asociate cu rezultate slabe într-o varietate de tipuri de cancer, 2 și, prin urmare, se poate presupune că o abordare nutrițională ar putea contribui la minimizarea efectelor cașexiei.

Nu s-au efectuat studii aprofundate privind metabolismul proteinelor la pacienții cu cancer. Întreaga cifră de viață a proteinelor pare a fi crescută la pacienții cu cancer post-absorbțional comparativ cu indivizii normali fără cancer. 3 – 5 Răspunsul nu se datorează pur și simplu pierderii în greutate. 6 În ciuda ritmului accelerat al metabolismului proteic al întregului corp la pacienți înainte de scăderea semnificativă în greutate, rata de sinteză a proteinelor musculare a fost raportată a fi redusă la pacienții cu cașexie stabilită.Proteinele musculare sunt în general diminuate la pacienții cu cancer, cu efecte dăunătoare asupra rezultatelor clinice. 1 , 8 Creșterea masei musculare este importantă deoarece recidiva cancerului la pacienții tratați este direct legată de gradul de pierdere a mușchilor. 8

2. Sunt pacienții cu cancer rezistenți la stimularea sintezei proteinelor?

În prezența inflamației sistemice, se pare că este extrem de dificil să se realizeze anabolismul proteic întregului corp la pacienții cu cancer. Prin urmare, se pare că, deși aportul de alimente ar trebui crescut la pacienții cu cancer casectic, câștigurile în masa corporală slabă sunt dificil de realizat dacă nu sunt vizate anomalii metabolice specifice, precum inflamația. În cazul modelelor pe animale de origine animală, am observat o scădere postoperatorie redusă a degradării proteinelor, sugerând capacități de răspuns ale aminoacizilor perturbate la cancer. 10 – 15 Baza metabolică pentru menținerea masei corporale slabe este aceea că, după o masă, stimularea sintezei proteinelor depășește defalcarea proteinelor suficientă pentru a echilibra pierderea netă de proteine ​​în starea postabsorbtivă sau la starea de repaus alimentar. Pierderea semnificativă a masei corporale slabe se va produce dacă răspunsul sintetic proteic la stimulii anabolizanți, cum ar fi aminoacizii, este suprimat pe o perioadă de timp. Prin urmare, anticipăm că acțiunea anabolică normală a aminoacizilor sau a proteinelor asupra sintezei proteinelor musculare este suprimată la pacienții cu cancer.

3. Cum să îmbunătățiți răspunsul de sinteză a proteinelor musculare?

3.1. Creșterea aportului de proteine ​​și aminoacizi

Pacientul cu cancer casectic are, de obicei, o cantitate mai mică decât cea optimă de nutrienți. De aceea, aminoacizii eliberați din procesul de defalcare a proteinei musculare nete furnizează majoritatea precursorilor pentru a sintetiza proteinele implicate în răspunsul inflamator. Prin urmare, este de așteptat ca furnizarea de aminoacizi suplimentari esențiali, sub formă de proteine ​​ingerate oral, să furnizeze precursori esențiali pentru înlocuirea proteinei musculare și pentru a reduce defalcarea proteinelor nete. Aminoacizii sunt principalul nutrient responsabil pentru stimularea sintezei proteinelor musculare. Mai mult, există un dezechilibru între compoziția de aminoacizi a mușchilor scheletici și proteinele de fază acută în condiții inflamatorii, 17 care pot determina aminoacizi diferiți decât în ​​mod normal, limitând sinteza proteinelor musculare în timpul inflamației.

Sinteza proteinei sanguine la vârstnici poate fi stimulată prin perfuzia continuă a aminoacizilor amestecați în starea postabsorbtivă 18 și, de asemenea, prin ingestia în bolus a aminoacizilor esențiali. 19 Alte studii arată că proteina din zer are un efect superior asupra stimulării sintezei proteinelor musculare, deasupra efectului aminoacizilor esențiali constituenți. 20 Întrucât sinteza proteinelor musculare la vârstnici este mai puțin receptivă la o cantitate mică (7 gm) de aminoacizi esențiali 21 și această diminuare a capacității de răspuns este probabil și la pacienții cu cancer, un aliment medical eficient cu un conținut mai ridicat de proteine ​​și o calitate superioară a proteinei potențial ar fi mai eficace atât la pacienții cu cancer cât și la vârstnici.

3.2. Creșterea LEUCINEI

Studiile pe animale au indicat mult timp că aminoacizii cu catenă ramificată 22 și mai precis leucina sunt unici printre aminoacizi cu rol în stimularea sintezei proteinelor musculare. Studiile la animale arată, de asemenea, că răspunsul la sinteza proteinelor musculare la stimularea cu leucină scade odată cu vârsta, ceea ce sugerează că mai multă leucină ar putea fi necesară la persoanele în vârstă pentru a maximiza răspunsul la sinteza proteinelor musculare. Prin urmare, creșterea concentrației plasmatice a leucinei prin furnizarea unei alimente medicale îmbogățite cu leucină poate potențial depăși capacitatea de răspuns a sintezei proteice musculare. În concordanță cu noțiunea de leucină care joacă un rol de reglementare în stimularea sintezei proteinelor musculare, sa demonstrat recent că suplimentarea cu leucină suplimentară îmbunătățește răspunsul la sinteza proteinelor musculare la subiecții vârstnici. 26 – 28 În plus, recent am observat într-un model de șoarece cancero-cachectic că masa musculară a fost crescută mai mult atunci când șoarecii au fost hrăniți cu o dietă bogată în proteine, cu nivel ridicat leucină și ulei de pește suplimentar. 29

3.3. Îmbunătățirea FSR a mușchilor reprezintă funcția și masa musculara imbunatatite?

 

În studiile anterioare, am măsurat sinteza proteinelor musculare ca răspuns la consumul de suplimente nutritive. 30 , 31 Studiile ulterioare au arătat că, atunci când aportul acut de suplimente nutritive specifice crește sinteza proteinelor musculare, consumul acestor suplimente nutritive pe perioade mai lungi este legat de îmbunătățirea funcției musculare 30 , 31 în timp ce masa musculară crescută pare a fi un efect mai tranzitoriu. Prin urmare, anticipăm că stimularea acută a musculaturii FSR se va traduce într-o funcțiune musculară îmbunătățită susținută atunci când un astfel de aliment este consumat pentru o perioadă mai lungă de timp.

3.4. Scopul studiului

Obiectivul prezentului studiu a fost acela de a determina dacă aportul unei alimentatii medicale special formulate, bogată în leucină și proteine, stimulează sinteza proteinelor musculare acute la pacienții cu cancer într-o măsură mai mare decât o hrană medicală convențională. Produsul alimentar experimental este adaptat pentru stimularea maximă prin adăugarea de potențiali stimulatori ai sintezei proteinelor din sânge și a leucinei. Rezultatele studiului nostru arată clar că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de reacție a mușchiului la acești pacienți cu cancer, per se.

4. Pacienții și metodele

4.1. pacienţii

Un număr de 25 de pacienți au fost înscriși în studiu. Un pacient (817) nu a suferit toate cele 3 biopsii musculare datorită atrofiei extreme a mușchilor. Conform protocolului, acest pacient a fost înlocuit pentru a ajunge la 2 × 12 completatori de studiu. Toți pacienții aveau dovezi radiologice despre cancer, aveau 40 de ani sau mai mult și aveau capacitatea de a semna consimțământul informat ( Tabelul 1 ). Nici unul nu a primit tratament pentru cancerul lor timp de 4 săptămâni sau mai puțin înainte de studiu. După acordarea consimțământului informat, a fost efectuat un istoric amănunțit și un examen fizic pentru fiecare subiect potențial. Au fost excluși pacienții care au pierdut mai mult de 10% din greutatea corporală în cursul celor șase luni anterioare înscrierii. Indicele de masă corporală a tuturor pacienților acceptați în studiu a fost cuprins între 20 și 30 kg / m 2 . Alte criterii de excludere au fost; hemoglobină mai mică de 9,0 g / dl, număr de trombocite <100000 / ml, modificări ale coagulării, antecedente de tulburări hipo sau hipercoagulare, inclusiv tratamentul cu Coumadin, antecedente de tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară, PT cu INR mai mare de 1,5, PTT mai mare de 40 s, hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat diagnosticat de tip I, utilizarea cronică a insulinei și boli metabolice netratate, inclusiv afecțiuni hepatice și renale. Niciunul dintre pacienți nu a fost implicat în prezent într-un program de consolidare a mușchilor sau folosind suplimente nutriționale îmbogățite cu aminoacizi cu catenă ramificată. În plus, pacienții nu au avut boală cardiacă instabilă sau infarct miocardic recent și nu au abuzat alcool (mai mult de două porții pe zi) sau droguri. Subiecții au avut o dietă standardizată timp de 3 zile înainte de vizita experimentală. Subiecții au primit mese din bucătăria noastră metabolică sau au primit instrucțiuni pentru standardizarea dietei în cazul în care nu a fost posibilă furnizarea meselor de studiu. Analiza dietetică nu a indicat diferențe între grupurile de studiu în aportul de proteine ​​înainte de vizita experimentală.

tabelul 1

Tipul tumorii și stadiul pacienților studiați.

ID-ul subiectului Cursa de vârstă Locația primară Etapă Modificarea greutății corporale
Control: Alimente medicale convenționale ( n = 12)
818 62 a Colon, ficat III -3.4%
853 53 a Plămân (NSCLC) IIIB 0,2%
857 78 a Plămân (NSCLC) in absenta -5.4%
860 61 a Plămân (NSCLC) IIIB -0.7%
862 81 a Plămân (NSCLC) IIB -3.2%
864 71 b Limfom cu celule B IIIB -3.2%
865 70 a Esofag II 0%
868 62 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -6.5%
869 67 c Rect IIIB 4,9%
871 66 a Plămân (NSCLC) IV -3.1%
873 60 b Plămân (SCLC) IV 5,3%
951 68 a Colon IV -7.6%
EXP: Alimente medicale bogate în proteine ​​îmbogățite cu leucină ( n = 13)
817 * 75 b Colon – sigmoid II -1.2%
851 59 b Colon, ficat Regatul Unit 0,6%
854 69 b Colon IV -0.5%
856 74 a Plămân (NSCLC) IIIA -5.9%
858 73 a Plămân (NSCLC) IV -4.3%
859 59 a sân IIB -2.1%
861 63 b Colon IV -4.4%
863 71 a Plămân (NSCLC) IIIB -2.5%
866 68 a Plămân (NSCLC) Regatul Unit -2.6%
867 65 a Rect IV -3.7%
870 74 a Plămân (NSCLC) IIB -0.1%
872 71 a Colon, rect IIIB -6.3%
952 79 a Colon IIA -2.9%

Toți pacienții au fost bărbați. Rasă:

un caucazian,
b afro-american,
c hispanic-american. Pacienții au fost studiați înainte de începerea tratamentului cu cancer sau cel puțin 4 săptămâni după terminarea tratamentului. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului.
* Subiectul 817 a fost înlocuit în conformitate cu protocolul datorită procedurii incomplete a biopsiei musculare.

NSCLC = cancer pulmonar fără celule mici, Regatul Unit = Necunoscut.

Toți subiecții au furnizat consimțământul informat după ce au fost informați despre procedurile implicate și despre toate riscurile posibile. Studiul a fost aprobat de către Consiliile de evaluare instituțională ale Universității Arkansas pentru Științe Medicale (UAMS) și Spitalul Little Rock Veteran’s Administration (VA), Little Rock, Arkansas. Protocolul de studiu a fost, de asemenea, aprobat de UAMS Cancer Center și Centrul de Cercetare Clinică și de Comitetul de Cercetare și Dezvoltare VA. Acest studiu este înregistrat la ClinicalTrials.gov sub NCT00446888 .

4.2. Proiectare

Protocolul experimental general a implicat determinarea sintezei proteinelor musculare în starea bazală și în cele cinci ore imediat după ingestia unuia dintre cele două alimente medicale lichide care simulează o masă mixtă. S-a utilizat un model paralel cu grupuri paralele, randomizate, controlate, dublu-orb ( fig.1 ).Ambele alimente medicale au fost ambalate în mod distinct, cu excepția codului de studiu. Personalul de studiu a fost orb la codul de studiu până la finalizarea bazei de date a studiului și după ce toate datele de laborator au fost colectate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f1.jpg

Design de studiu. Soluția perfuzabilă de izotopi stabilă a fost o infuzie de fenilalanină L- [ciclu-13C6] primar-primar.

4.3. Produse de studiu

Ambele alimente medicale au furnizat 640 kcal în 2 doze de 200 ml ( Tabelul 2 ). Controlul alimentar medical (control) a constat în 15% din calorii ca proteină intactă (cazeină), 52% din calorii ca carbohidrați (zaharoză și maltodextrină) și 33% din calorii ca grăsime (în principal amestec de canola / floarea-soarelui). Mai multe ingrediente suplimentare au fost adăugate la produsul alimentar experimental (EXP, FortiCare, cu ulei de pește, proteină înaltă, leucină și oligozaharide specifice Nutricia Advanced Medical Nutrition, Zoetermeer, Olanda). EXP a avut 27% calorii ca proteină totală (proteină intactă: 24,2 g caseină și 11,9 g zer, aminoacizi liberi: 4,16 g leucină liberă), 44% calorii ca carbohidrați (zaharoză, maltodextrină și trehaloză) și 30% gras. În plus față de proteina intactă, au fost incluse 4,16 g de leucină ca aminoacid liber. Grăsimea din EXP a fost un amestec de ulei de canola (4,03 g) și ulei de porumb (7,94 g). În plus, s-a adăugat ulei de pește (8,38 g) care conține 2,2 g EPA și 1,1 g DHA. Mineralele, oligoelementele și vitaminele au fost adăugate la ambele formulări în cantități aproximativ comparabile ( Tabelul 2 ).

masa 2

Compoziția alimentelor medicale.

component Unitate Controlați alimentele medicale Mâncare medicală experimentală
Energie kcal 640 640
Proteină % 15 26.7
Carbohidrați % 52.3 43.6
Gras % 32.6 29.8
Proteină Total g 24,0 40.1
Proteină intactă Cazeină g 24.00 24.2
Zer g 0 11.9
Aminoacid liber leucină g 0 4.16
Total leucină g (%) 2,0 (8,5) 7,8 (19)
Carbohidrați Total g 83.6 69.7
zaharoza g 27.3 16.8
Maltodextrina g 55.0 33.7
trehaloză g 0 16.8
Lactoză g 0,05 2.36
Gras Total g 23.2 21.2
Ulei de pește g 0 8,38
EPA g 0 2.2
DHA g 0 1.1
Canola / amestec de floarea-soarelui g 5,75 4,03
Ulei de porumb g 0 7,94
Grăsime din lapte g 0,05 0
w 6 / w 3 g 5,03 1.16
Fibră Total 0 8,24
Solubil 6,80
Insolubil 1,44
minerale Sodiu mg 404 440
Potasiu mg 636 860
clorură de mg 348 560
Calciu mg 364 600
Fosfor mg 312 460
Magneziu mg 92 113
Următoarele elemente Fier mg 9.6 7.6
Zinc mg 7.2 8.2
Cupru pg 1080.0 1152.0
Mangan mg 2.0 2,72
Fluorul mg 0.6 0.64
Molydenum pg 60.0 64,0
Seleniu pg 34.4 54.0
Crom pg 40.0 44.0
Iod pg 80.0 84,0
Vitamine Vitamina A pg re 492.0 520,0
Carotenoidele mg 1.3 1.3
Vitamina D pg 4.4 4.4
Vitamina E mg a-te 7.6 12.80
Vitamina K pg 32.0 34,0
Vitamina B1 mg 0.9 0.96
Vitamina B2 mg 1.0 1.0
niacina mg ne 10.8 11.6
Acid pantotenic mg 3.2 3.4
Vitamina B6 mg 1.0 2,32
Acid folic pg 160,0 212.0
Vitamina B12 pg 1.3 2,56
Biotina pg 24,0 23.6
Vitamina C mg 60.0 84,0
colină mg 220.0 236.0
Adăugări suplimentare Taurina mg 0 52.0
carnitină mg 0 44.0

Pacienții au consumat 400 ml de alimente medicale în 30 de minute.

4.4. Protocolul de perfuzie izotopică

Pacienții au raportat la clinică dimineața după un post peste noapte. În dimineața studiului, un cateter de calibru 18-22 a fost plasat în vene ale antebrațelor drepte și stângi pentru perfuzia de trasor pentru eșantionarea sângelui. După obținerea unui eșantion de sânge pentru îmbogățirea concentrațiilor de aminoacizi de fond și a concentrațiilor de glucoză din sânge, CRP și citokine, o doză de priming (2 pmol / kg) de fenilalanină L- [ciclu-13C6] (Cambridge Isotope Labs, Andover, MA) a fost dat. Aceasta a fost imediat urmată de o perfuzie continuă (0,07 pmol / kg / min) de 13C6-fenilalanină și menținută pe tot parcursul experimentului.

O biopsie musculară a fost efectuată la 2 ore după începerea perfuziei cu izotopi și din nou la 5 ore pentru a determina rata bazală a sintezei proteinelor musculare. S-a luat sânge din cateterul antebratului de eșantionare periodic pentru determinarea îmbogățirii plasmatice a fenilalaninei (raportul tracer / trace).Imediat după cea de-a doua biopsie musculară, o doză de alimente medicale (200 ml) a fost ingerată, urmată de o a doua doză (200 ml) la 20 de minute după prima scurgere a primei doze. Fiecare doză a fost consumată în decurs de 10 minute. Probele de sânge au fost apoi extrase în următoarele 5 ore. O a treia biopsie musculară a fost luată la 300 de minute după prima înghițire a primei doze a alimentelor medicale.Toate biopsiile musculare au fost luate din același mușchi prin aceeași incizie.

Pacienții au stat în pat pe întreaga durată a studiului, cu excepția cazului în care trebuiau să utilizeze baie.Biopsii musculare (50-100 mg) au fost administrate sub anestezie locală din partea laterală a vastus lateralis, aproximativ 10-15 cm deasupra genunchiului, utilizând un ac de biopsie Bergstrom de 5 mm (Stille, Stockholm, Suedia). Probele de mușchi au fost utilizate pentru a determina îmbogățirea fenilalanină liberă intracelulară și legată de proteine ​​în scopul calculării ratei sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR). Probele de plasmă au fost analizate pentru îmbogățirea cu fenilalanină, concentrațiile de glucoză, aminoacizi și insulină.

4.5. Procesarea probelor

Probele de sânge au fost colectate în tuburi pre-răcite, heparinizate (sistemul Becton Dickinson Vacutainer, Franklin Lakes, New Jersey, SUA) și păstrate pe gheață pentru a reduce la minimum reacțiile enzimatice.Plasma a fost obținută prin centrifugarea sângelui complet la 4 ° C timp de 10 minute la 3120 g . Toate probele de plasmă au fost depozitate la -80 ° C până la utilizare. După îndepărtarea oricărui grăsime vizibilă și a țesutului conjunctiv, probele de mușchi au fost clătite cu soluție salină rece pentru a îndepărta orice sânge, s-au uscat și au fost înghețate imediat în azot lichid înainte de a fi depozitate la -80 ° C. După dezghețarea probelor musculare, proteinele au fost precipitate cu 800 pl de acid percloracetic 14%. Țesutul a fost omogenizat, centrifugat și aminoacizi liberi de țesut (fenilalanină marcată) au fost extrași din supernatant prin cromatografie cu schimb de cationi (Dowex AG 50W-8X, 100-200 mesh H + form, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) sub vid (Savant Industries, Farmingdale, NY). Peletul muscular rămas a fost spălat și uscat, hidrolizat în HCI 6N la 50 ° C timp de 24 de ore.

4.6. Masuratori antropometrice si analize biochimice

Înălțimea, greutatea corporală și compoziția corporală au fost determinate în ziua înscrierii. Compoziția corporală a fost determinată prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA: QDR 4500W, Hologic, Inc., Bedford, MA).

Nu s-a determinat îmbogățirea fără muschi și proteina legată de L- [ciclul-13C6] fenilalanină folosind derivatul terț-butildimetilsilil și GCMS (Agilent Technologies model 5973) cu ionizare cu impact de electroni și monitorizarea selectivă a ionilor pentru ionii 234 și 240. Concentrația de glucoză a fost măsurată utilizând un autoanalizator de glucoză YSI. Concentrațiile de aminoacizi în plasmă s-au determinat prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă 32 utilizând abordarea standard intern pentru fiecare aminoacid individual. Concentrațiile de peptidă C-reactivă C și insulină au fost determinate prin analiza ELISA. S-au măsurat citokinele (IL-1 (3, IL-6 și TNF-a) utilizând o imunotestare comercială de bobi Bio-Plex Cytokine umană (Invitrogen, Merelbeke, Belgia) conform protocolului producătorului.

4.7. calculele

Se calculează raportul trasor-urmărit (t / T) din diferența dintre numărul de zone ale fragmentelor de masă de 234 și 240. Îmbogățirea sau MPE (exces molar%) a fost calculată ca (t / T) / (t / T + 1). Rata totală de apariție a fenilalaninei (WbRaPHE) a fost calculată prin împărțirea vitezei de perfuzare a fenilalanului de L- [ciclu-13C6] de către plasma t / T a fenilalaninei.

Variabila de rezultat primar a fost rata de sinteză fracționată (FSR;% / h) a proteinei musculare mixte, care a fost calculată ca FSR = (ΔMPEp) / (MPE ic * t) * 60 × 100, unde ΔMPEp este creșterea musculară proteina legată de 13 C 6 fenilalanină MPE între două biopsii. MPE ic este media maximă de intrareintracelulară 13 C 6 fenilalanină MPE între cele două biopsii în starea de echilibru în MPE de fenilalanină L- [ring- 13 C 6 ] și t este intervalul de timp (min) între biopsii. Factorii 60 și 100 sunt utilizați pentru a exprima valorile FSR în procente pe oră. În plus, FSR a fost calculată folosind media maximă de plasmă (MPE) dintre cele două biopsii (suprafață / timp) și diferența dintre diferența de eroare dintre prima și ultima biopsie, utilizând atât MPE plasmatică intracelulară, cât și cea medie. Deoarece sinteza proteinei musculare umane este modulată mai mult de disponibilitatea extracelulară a aminoacidului, 34 sugerăm că calculul cu ambele îmbogățiri intracelulare și plasmă ar trebui făcut pentru a fi sigur că concluziile nu depind de alegerea îmbogățirii precursorilor.

4.8. analize statistice

Un teste de testare cu două eșantioane a fost utilizat pentru a compara direct FSR post-tratament în cele două grupuri. În plus, metodele FSR post-tratament ale grupurilor au fost comparate după ajustarea pentru FSR bazală utilizând analiza modelelor de covarianță. Metodele nonparametrice pentru analiza datelor longitudinale propuse de Brunner et al 35 au fost utilizate pentru a compara grupurile de tratament cu privire la profilurile de glucoză și insulină. Alte valori au fost comparate utilizând t- teste sau teste de sume la rang Wilcoxon. SAS® (Institutul SAS, Cary, NC) și software-ul R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) au fost utilizate pentru a efectua aceste analize. Semnificația statistică a acestor teste a fost definită ca un P <0,05 cu două coșuri.

5. Rezultatele

5.1. pacienţii

Toți pacienții aveau o formă de cancer avansat, în special cancer pulmonar și de colon ( Tabelul 1 ).Descrierea și analizele statistice au fost efectuate pe toate cele 24 de studii complete (vezi secțiunea Metodă). Nu au existat diferențe între pierderea în greutate corporală, compoziția corporală, demografia și parametrii de screening între grupuri ( tabelul 3 ). Indicele de masa fara grasime (FFMI) al pacientilor a fost sub percentila de 10% a unei populatii de referinta de caucazieni adulti. 36

Tabelul 3

Caracteristicile pacienților, populație pe protocol.

Caracteristică Controlul n = 12 EXP n = 12 Pvaloare
Vârsta (ani) în medie ± SD 66,6 ± 7,8 68,8 ± 6,2 0.461
Cursa (număr (%)):
-Caucazian 9 (75%) 9 (75%) 0.549
-African-american 2 (16,7%) 3 (25%)
-Hispanic-american 1 (8,3%) 0 (0%)
Greutatea corporală (kg) în medie ± SD 83,9 ± 12,2 82,6 ± 12,1 0.790
Greutatea în greutate (kg) în medie ± SD 55,1 ± 8,0 55,2 ± 6,6 0.981
LBM (%) în medie ± SD 66,8 ± 3,4 69,6 ± 4,8 0.110
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) în medie ± SD 25,8 ± 2,1 25,1 ± 3,3 0.572
FFMI (kg / m 2 ) în medie ± SD 17,7 ± 1,4 17,7 ± 1,6 0.958
Modificarea greutății corporale (%) în medie ± SD -1,9 ± 4,1 -2,9 ± 2,2 0,459
Diagnosticul de cancer (număr (%)):
-Lung 7 (58,3%) 5 (41,7%) 0.363
-Colorectal 3 (25%) 6 (50%)
-Breast 0 (0%) 1 (8,3%)
-Esofag 1 (8,3%) 0 (0%)
– limfom cu celule B 1 (8,3%) 0 (0%)
Etapa (număr (%)):
-I 1 (8,3%) 0 (0%) 0.482
-II A & B 1 (8,3%) 3 (25%)
-III A & B 6 (50%) 3 (25%)
-IV 3 (25%) 4 (33,3%)
-Necunoscut 1 (8,3%) 2 (16,7%)
Starea de performanță ECOG (număr (%)):
-0 1 (8,3%) 3 (25%) 0.531
-1 8 (66,7%) 7 (58,3%)
-2 3 (25%) 2 (16,7%)
Marcatori pro-inflamatorii
CRP (ng / ml) în medie ± SD 22,2 ± 6,9 n = 9 28,7 ± 8,2 n = 11 0.076
IL-1p (pg / ml) în mediana (min-max) 15,9 (2,7-289,0) n = 9 12,9 (2,7-91,3) n = 11 0.909
IL-6 (pg / ml) în mediana (min-max) 43,6 (13,3-637,7) n = 9 27,1 (10,7-316,2) 0.320
TNF-a (pg / ml) în mediana (min-max) 31,3 (1,7-86,0) n = 9 10,6 (1,7-57,4) 0.721
Glucoza homeostazie
Glucoză pe bază de glucoză (mmol / L) în medie ± SD 5,8 ± 0,4 n = 9 5,8 ± 1,0 0.921
Insulină insuficientă (μU / ml) în mediana (min-max) 3,1 (1,7-11,0) n = 9 3,0 (1,0-5,7) 0.546
HOMA în mediană (min-max) 0,82 (0,41-2,94) n = 9 0,78 (0,21-1,93) 0.522
QUICKI în medie ± SD 0,39 ± 0,03 n = 9 0,41 ± 0,05 0,307
Heamotology
BP sistolică (mm Hg) în medie ± SD 127,6 ± 10,7 130,8 ± 12,5 .508
Diastolică BP (mm Hg) în medie ± SD 76,6 ± 11,3 83,8 ± 10,9 0.132
Hemoglobina (g / dl) în medie ± SD 14,0 ± 1,7 13,2 ± 1,9 0.328
INR în mediană (min-max) 1,1 (0,9-1,2) 1,1 (1,0-1,2) 0.570
PTT (e) în medie ± SD 29,0 ± 2,4 30,1 ± 2,0 0.250
Trombocite (/ μL) în medie ± SD 247,3 ± 42,7 249,4 ± 73,8 0.931

FFMI este un indice de masă fără grăsimi. Marcatorii pro-inflamatorii și homeostazia glucozei nu au putut fi raportate pentru toți subiecții datorită problemelor de eșantionare a sângelui. Modificarea greutății corporale este schimbată în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea studiului. ANOVA a fost utilizat pentru a compara caracteristicile de bază ale grupului de control cu ​​grupul EXP. Pentru variabilele normale distribuite, pentru această comparație s-a utilizat testul Mann-Whitney U, iar pentru variabilele nominale, sa folosit Pearson Chi-Square.

5.2. Plasma aminoacizi

După administrarea proteinei de 24 g în grupul martor și a proteinei 40 g (îmbogățită cu leucină) în grupul EXP, sa observat o creștere comparabilă a concentrației plasmatice de izoleucină, valină și fenilalanină ( Figura 2 ). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice de leucină au crescut substanțial ( P <0,001) în grupul EXP, cel mai probabil datorită adăugării celor 4 g de leucină liberă și a diferenței de compoziție intactă a proteinei. Conținutul total de leucină a fost de 2,0 g pentru Control și 7,8 g pentru EXP. Pentru ceilalți aminoacizi (nereprezentați), nu am observat diferențe semnificative între grupul EXP și grupul martor pentru aspartat, glutamat, asparagină, glutamină, citrulină, serină, histidină, glicină, arginină, treonină, tirozină, metionină, alanină, ornitină și lizină.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f2.jpg

Nivelurile plasmatice de leucină, izoleucină, valină și fenilalanină după consumul alimentelor medicale. Un efect semnificativ al grupurilor a fost observat în ceea ce privește leucina ( P <0,001), dar nu pentru izoleucină, valină sau fenilalanină ( P > 0,35 pentru toți).

5.3. Îmbogățiri ale fenilalaninei

În ambele grupuri, plasma t / T a fenilalaninei a fost în starea de echilibru ( figura 3 ) înainte de administrarea alimentelor medicale. După consumarea alimentelor medicale, îmbogățirea în plasmă a scăzut și WbRaPHE a crescut ușor în raport cu aportul de fenilalanină, provenind din proteinele din alimentele medicale. Îmbogățirea intracelulară în mușchi măsurată cu 2 ore înainte și chiar înainte de administrarea alimentelor medicale a crescut în ambele grupuri. La 5 ore după administrarea alimentelor medicale, îmbogățirea intracelulară a fost comparabilă cu îmbogățirea, chiar înainte de consum.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f3.jpg

Îmbogățirea probelor de L- [ciclu-13C6] fenilalanină în plasmă (panoul superior) și în mușchi (panoul de mijloc). Rata întregului organism de apariție a fenilalaninei în panoul inferior.

5.4. Rata de sinteza fracționată a proteinelor musculare (FSR)

Proteina musculară FSR a fost măsurată în decurs de 3 ore înainte de administrarea alimentelor medicale, reprezentând linia de bază, FSR postabsorbtivă și timp de 5 ore după administrarea alimentelor medicale, reprezentând FSR alimentat. Tabelul 4 prezintă FSR-ul muscular al fiecărui pacient individual în timpul perioadei bazale și după consumarea alimentelor medicale. Grupurile au fost similare în ceea ce privește FSR muscular bazal ( P = 0,43). După hrănire, totuși, FSR-ul mediu în grupul experimental sa dovedit a fi semnificativ mai mare decât grupul de control (ANCOVA P = 0,023). FSR muscular în grupul de control care a primit o cantitate de alimente medicale, utilizat în mod obișnuit pentru suplimentele de pacienți, nu sa schimbat după consumarea alimentelor medicale ( Figura 4 ). Cu toate acestea, FSR musculare a crescut cu 40% în grupul EXP (ANCOVA, P = 0,027).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f4.jpg

Frecvența sintezei fracționate a proteinei musculare (FSR) la pacienții cu cancer în starea postabsorbtivă și după administrarea unei alimente medicale, calculată din EPE intracelulare de fenilalanină M + 6. Mijloacele FSR postabsorbative ale grupurilor nu au fost găsite a fi semnificativ diferite ( P = 0,43); totuși, FSR-ul mediu al lotului experimental ( N = 12) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului martor ( N = 12) (ANCOVA P = 0,023).

Tabelul 4

Îmbogățirea musculară (MPE) a fenilalaninei L- [ciclu-13C6].

ID-ul subiectului FSR-bazal în% / oră FSR după administrarea alimentelor medicale în% / oră Delta FSR în% / oră
Control: Alimente medicale convenționale n = 12
818 0.08102 0.11459 0.03356
853 0.12259 0.01175 -0.11084
857 0.09541 0.02266 -0.07276
860 0.08965 0.07114 -0.01851
862 0.05432 0.07005 0.01573
864 0.06601 0.07002 0.00402
865 0.06226 0.09367 0,03141
868 0.07175 0.06589 -0.00586
869 0.05597 0.06336 0,00739
871 0.04967 0.08169 0.03202
873 0.04924 0.05376 0.00453
951 0.07879 0.05747 -0.02132
Însemna 0.07306 0.06467 -0.00839
SD 0.02185 0.02773 0.04374
EXP: Alimente medicale special formulate n = 12
851 0.04008 0.10064 0.06057
854 0.07729 0.10252 0.02523
856 0.07703 0.11804 0.04100
858 0.10664 0.17977 0.07313
859 0.06021 0.09729 0.03708
861 0.11810 0.010873 -0.00937
863 0.04303 0.08437 0.04134
866 0.07158 0.05899 -0.01259
867 0.06647 0.09336 0.02689
870 0.06303 0.06440 0,00137
872 0.08754 0.05786 -0.02969
952 0.07010 0.09254 0.02244
Însemna 0.07343 0.09654 0.02312
SD 0.02278 0.03262 0.03069

Când FSR a fost calculată din îmbogățirea medie în plasmă, FSR delta a fost 0,00146% (SD: 0,04189%) în grupul martor și 0,02553% (SD: 0,02851%) în grupul EXP. În plus, FSR poate fi calculat între prima biopsie și ultima biopsie, indicând diferența generală în FSR. Atunci când se utilizează îmbogățirea intracelulară ca precursor; 0.07065 (SD: 0.01438%) și 0.09086 (SD: 0.02807) și când se folosește îmbogățirea medie a plasmei ca precursor; 0.07085 (SD: 0.02932) și 0.08863 (SD: 0.03654). Aceste date confirmă diferența dintre grupurile de control și cele experimentale.

5.5.  glucoză și insulină plasmatice

După consumul alimentelor medicale, nu a existat nici o diferență între grupurile din glicemia de plasmă și profilurile de insulină (interacțiunea grupată în timp P > 0,10, figura 5 ); totuși, grupurile s-au dovedit a fi semnificativ diferite în ceea ce privește nivelul global al glucozei plasmatice (Effect Group, P = 0,044).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms561113f5.jpg

Nivelurile plasmatice de glucoză și insulină după administrarea alimentelor medicale în grupurile experimentale și de control. Nu a existat o interacțiune semnificativă în funcție de timp pentru nivelurile de glucoză și insulină ( P > 0,10). Nu a existat un efect semnificativ al grupului pentru glucoză ( p = 0,044), dar nu și pentru insulină ( P = 0,553). Atât pentru glucoză, cât și pentru insulină, a fost observat un efect temporal semnificativ ( P <0,001).

5.6. Evenimente adverse

Nu am observat nici un eveniment advers timp de o săptămână după ce am efectuat experimentele care ar putea fi legate de consumul de alimente medicale.

6. Discuții

Rezultatele noastre demonstrează că este posibil să se stimuleze sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic, cu pierderea involuntară în greutate, cu o hrană medicală special formulată, bogată în leucină și proteine(si ulei de peste). Cachexia este definită ca o stare în care masa musculară este pierdută cu o rată mai mare decât cea anticipată de la consumul redus de alimente. 1Un corolar al acestei definiții este că ar fi de așteptat o reducere a reacției la efectul anabolic normal al unei mese. În concordanță cu așteptările privind scăderea capacității de reacție în casexia, rezultatele noastre arată că un produs alimentar cu o compoziție în aceeași gamă ca alimentele medicale disponibile în comerț nu a stimulat sinteza proteinelor musculare. Termenul de scădere a capacității de reacție la nutriție, rezistență anabolică fără scăderea în greutate majoră ca pre-cașexie, 37deoarece dacă este susținută într-o perioadă de timp, această condiție va duce la pierderea progresivă a masei musculare. Când alimentele medicale au fost optimizate in compoziție(cu leucina si ulei de peste), a fost stimulată rata de sinteză a proteinelor fracționate .

Rezultatele studiului nostru arată că absența îmbunătățirii sintezei proteinelor musculare la pacienții cu cancer catabolic cu pierderea involuntară în greutate este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de răspuns a mușchilor la acești pacienți cu cancer, per se. Mai mult, studiul nostru arată, de asemenea, că adevărata cașexie este precedată de o stare de pre-cașexie, în timpul căreia nu a avut loc încă o pierdere semnificativă în greutate, dar reacția normală la nutriție este blocată.

Suportul nutrițional special formulat este necesar și adecvat la pacienții cu pre-cașexie pentru a evita dezvoltarea cașexiei și răspunsurile adverse rezultate.

6.1. Selectarea designului experimental

Au existat două opțiuni posibile pentru selectarea pacienților. Am fi putut studia un grup foarte omogen de pacienți. Această abordare ar fi presupus minimizarea variabilității, dar ar fi limitat concluziile la acel grup specific de pacienți. Mai degrabă, am efectuat studiul la pacienți cu cancer de orice tip confirmat radiologic. Celulele celulare cele mai comune au fost cancerul pulmonar fără celule mici, dar au fost incluse și alte forme ( tabelul 1)). Faptul că toți pacienții au reacționat în mod similar în cadrul fiecărui grup de tratament ne permite să generalizăm rezultatele noastre pentru majoritatea pacienților cu cancer, în loc să fie limitați de criterii de intrare foarte restrictive. Majoritatea pacienților au pierdut în greutate în luna anterioară studiului, dar pierderea în greutate nu a condus la un IMC mai mic decât cel normal. Acest lucru sugerează că pacienții nu au fost încadrați încă. La pacienții cu cancer postabsorptiv, atât WbRaPHE observat a fost mai mare (80 pmol / kg ffm / h față de 40 pmol / kg ffm / h) 38 , 39 , iar FSR în mușchi 26 ,40 a fost mai mare (0,073% 0,055% / h), comparativ cu subiecții sănătoși comparabili din aceeași grupă de vârstă. Studiile anterioare au observat o reducere de 7 ori neschimbată 4, FSR musculare 41 la pacienții cu cancer. Desi cresterea mica a FSR musculare ar putea fi in variatia masurarii FSR, observatiile noastre au definit probabil pacientii de cancer pre-cachectic studiat.

6.2. Cum se îmbunătățeste un supliment nutrițional pentru stimularea maximă a sintezei proteinelor musculare

Alimentele medicale utilizate în mod obișnuit au un conținut de proteine ​​cuprins în intervalul 15-18% din energia totală, în timp ce versiunile cu niveluri mari de proteine ​​conțin de obicei între 20-22% proteină energetică%. Alimentele noastre de control medicale au fost, prin urmare, comparabile cu cele mai frecvent utilizate suplimente nutriționale care sunt recomandate pacienților cu cancer. Alimentele noastre experimentale medicale au fost formulate pentru a crea un amestec optim care am emis ipoteza că suntem mai eficienți pentru a stimula sinteza proteinelor musculare decât un suport nutrițional frecvent utilizat.

6.3. De ce nu am văzut o creștere a FSR cu controlul cu alimente medicale convenționale?

Alimentele medicale de control conțin 24 g de proteine. Am arătat anterior că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au crescut semnificativ sinteza proteinelor musculare la voluntarii sănătoși vârstnici. 42 De asemenea, am observat că 15 g de proteine din zer sau 7 g de aminoacizi esențiali stimulează sinteza proteinelor musculare la vârstnici sănătoși. 20Un factor cheie în aceste studii este faptul că aminoacizii sau proteinele sunt administrate fără carbohidrați sau grăsimi. Dimpotrivă, alimentele noastre medicale de control care conțineau 24 g de proteine, 84 g de carbohidrați și 23 g de grăsimi nu au stimulat sinteza proteinelor musculare. Această observație este în concordanță cu lucrarea noastră anterioară, care a arătat că adăugarea de carbohidrați la o masă de aminoacizi nu a dus la creșterea sintezei proteinelor musculare la persoanele în vârstă sănătoase, spre deosebire de răspunsul la aminoacizii fără carbohidrați. 43Acest fenomen este în mod specific legat de vârstă, deoarece voluntarii sănătoși tineri au avut o stimulare a sintezei proteinelor musculare după o masă cu aminoacizi și carbohidrați. De asemenea, este clar că schimbarea compoziției alimentelor experimentale medicale a depășit efectele carbohidraților asupra atenuării sintezei proteinelor musculare. Sa sugerat că aceasta este legată de rezistența la insulină la vârstnici, dar mecanismul exact nu a fost delimitat. Pacienții noștri nu au fost rezistenți la insulină, în conformitate cu QUICKI măsurat. 44 O explicație alternativă ar putea fi aceea că indicele glicemic scăzut (GI = 40) din produsul alimentar experimental ( Tabelul 2 ; 45) au dus la o creștere mai mică a concentrației de glucoză și insulină. Acest lucru a contribuit la sinteza proteinelor musculare. Cu toate acestea, trebuie realizate mai multe studii, deoarece nu se știe dacă există o cantitate maximă de carbohidrați care poate fi adăugată la alimentele medicale fără a afecta răspunsul de sinteză a proteinei musculare.

6.4. Nivel crescut de proteine ​​în alimentele experimentale medicale

Cantitatea de proteine ​​care a fost administrată prin alimentele experimentale medicale a crescut de la 24 g la 40 g prin adăugarea de proteine ​​din zer proteinei din cazeină, crescând conținutul de aminoacizi esențiali. Consumul recomandat de proteine ​​pentru pacienții cu cancer este cuprins între 1,2 și 2 g / kg corp / zi9 În ceea ce privește greutatea corporală a pacienților studiați, se recomandă între 96 și 160 g proteină / zi. Prin urmare, credem că creșterea consumului de proteine ​​cu 40 g prin consumul alimentelor experimentale medicale este compatibilă cu aportul de proteine ​​recomandat al pacienților cu cancer.

Concentrațiile crescute de aminoacizi esențiali după ingestia unei mese se referă la cantitatea de proteine ​​luate. În general, cu cât este mai mare cantitatea de proteine ​​ingerate, cu atât este mai mare concentrația plasmatică. Am observat anterior că concentrația de fenilalanină plasmatică crescută aproximativ 10-20 pM răspuns la 20 g de cazeină sau 20 g de proteine din zer la adulții tineri sănătoși, 46 comparabilă cu creșterea am observat în concentrația plasmatică fenilalanină după hrana de control medical ( Fig 2 ). Prin urmare, ne-am așteptat, dar nu am observat că adăugarea a 12 grame suplimentare de proteine ​​din zer ar crește concentrația peste nivelurile de control. Acest lucru a fost observat și în concentrațiile de izoleucină și valină ( Fig.2). Este posibil ca rata maximă de absorbție a proteinelor să fi fost deja atinsă cu alimentele de control și că cantitatea suplimentară de proteine ​​nu a contribuit la creșterea nivelului de aminoacizi și, prin urmare, la o mai mare stimulare a sintezei proteinelor musculare. 16 Prin urmare, se pare mai probabil că compoziția alterată(imbunatatita cu LEUCINA si ULEI PESTE) a alimentului medical experimental a fost mai importantă decât cantitatea de proteine din produsele alimentare medicale.

Aminoacizii cu catenă ramificată BCAA valină și izoleucină nu au scăzut la suplimentarea cu cantități mari de leucină. Aceasta arată că cantitățile mari de valină și izoleucină din alimentele experimentale medicale au fost suficiente pentru a preveni absorbția compromisă a valinei și a izoleucinei din cauza antagonismului BCAA.

6.5. Efectele benefice ale leucinei suplimentare

Ingestia soluțiilor de aminoacizi îmbogățite cu leucină activează rapid și puternic țintă de mamifere a căii de semnalizare a rapamicinei și a sintezei proteinelor în mușchiul scheletic uman. 47 Acest cel mai probabil explica sinteza sporita proteinelor musculare care se observă atunci când creșterea procentului de leucina într – o masă. 48 în particular, când leucina este adăugată la o masă de proteine ​​la vârstnici, capacitatea mesei de a stimula sinteza proteinelor este îmbunătățită. 26

Recent, am observat la pacienții cu cancer ovarian cu parametrii inflamatorii crescuți în mușchi că 40 g dintr-un amestec echilibrat de aminoacizi au stimulat încă sinteza proteinelor musculare, dar într-o măsură mai mică decât în ​​cazul controalelor corespunzătoare vârstei41 Nu s-au observat diferențe în defalcarea proteinelor musculare ca răspuns la masă. Am concluzionat că, în acest studiu, probabil că nu am folosit compoziția optimă de aminoacizi a mesei pentru a stimula sinteza proteinelor musculare la pacienții cu cancer la o rată comparabilă ca la persoanele de sănătate. Adăugarea unei cantități suplimentare de leucină la o compoziție echilibrată de aminoacizi a îmbunătățit răspunsul deasupra nivelului alimentelor medicale de control așa cum s-a observat în studiul prezent.

6.6. Sunt eficiente PUFA-ul adăugat?

O cantitate substanțială de EPA (2,2 g) și DHA (1,1 g) a fost adăugată la alimentele experimentale medicale pentru a se conforma cu dozele zilnice optime sugerate. 49 , 50 Este cunoscut faptul că acizii grași polinesaturați (PUFA) pot reduce inflamația. În plus, studiile la șoareci cu tumori implantabile cauzatoare de cașexie au arătat că aportul acut al unui amestec EPA / DHA poate reduce defalcarea proteinelor 51 , 52și poate modula funcția imună. 53 , 54 De asemenea, recent am raportat într-un model de șoarece cancero-cachectic că a fost necesară o combinație de EPA / DHA, proteină înaltă, leucină și oligozaharide pentru a obține un efect sinergie, conducând la o stare inflamatorie redusă și îmbunătățirea competenței imunitare.55Prin urmare, ingerarea unui amestec EPA / DHA potential este o noua abordare pentru imbunatatirea sintezei proteinelor musculare.

Un studiu recent a confirmat o îmbunătățire a sintezei proteinelor musculare cu tratament de 8 săptămâni cu EPA / DHA. 56 Cu toate acestea, studii umane nu sunt disponibile care au studiat efectele acute ale EPA / DHA asupra sintezei proteinelor musculare.

Prin urmare, trebuie să speculam despre posibilele efecte acute ale EPA / DHA asupra FSR ale mușchilor în studiul prezent. Credem că EPA / DHA adăugat nu a avut niciun rol din cauza naturii acute a studiului nostru. Se știe că absorbția de vârf a EPA este la t = 4-6 ore după o masă 57 și că este nevoie de câteva ore înainte de obținerea nivelurilor maxime de EPA plasmatice. Folosind aceste informații, s-ar părea că nivelele maxime de EPA și DHA în plasmă nu ar coincide cu creșterea maximă a aminoacizilor plasmatici, cum ar fi izoleucina, valina și fenilalanina ( Figura 2), reprezentând modificările în concentrația aminoacizilor care derivă din proteinele dietetice. Astfel, deși este puțin probabil ca EPA / DHA să joace un rol semnificativ în afectarea răspunsului acut al sintezei proteinelor musculare în studiul actual, acest punct ar putea fi abordat cu certitudine doar printr-un studiu în care numai conținutul EPA / DHA a fost modificat.

6.7. Rolul celorlalte ingrediente din alimentele experimentale medicale

Produsul alimentar experimental conține o proteină din zer suplimentară, mai multă leucină adăugată ca aminoacid liber și PUFA. În plus, alimentele experimentale medicale conțin fibre, taurină, creatină, diferite tipuri de carbohidrați și câteva niveluri diferite de oligoelemente și vitamine. Acești factori adiționali ar fi anticipați să aibă efecte asupra diferitelor funcții după mai multe doze, dar nu ar fi de așteptat să afecteze acut răspunsul la sinteza proteinelor musculare.

7. Concluzii

Rezultatele noastre au demonstrat că atunci când un produs alimentar este optimizat pentru proteine, leucină, componente de ulei de pește, carbohidrați și fibre, rata de sinteză a proteinelor fracționate poate fi stimulată. Prin urmare, rezultatele studiului nostru acut demonstrează în mod clar că absența îmbunătățirii sintezei proteice musculare la pacienții cu cancer catabolic, cu pierderea involuntară în greutate, este legată de compoziția alimentelor medicale și nu de lipsa de reacție a mușchilor la acești pacienți cu cancer, per se. La pacienții cu cancer, un produs alimentar special formulat(cu leucina si ulei peste) poate depăși rezistența anabolică la un supliment nutrițional convențional.

Recunoasteri

Autorii doresc să le mulțumească dr. Lulu Xu, dr. Și dlui John Thaden, dr. Pentru analiza probelor.

Proiectarea și planificarea studiului au fost realizate în colaborare cu sponsorul studiului, Nutricia Advanced Medical Nutrition, Danone Research – Centrul de Nutriție Specializată. Sponsorul a furnizat produsele de studiu și finanțarea. Colectarea datelor și analiza de către statistician (domnul Spencer) au fost efectuate la UAMS. Toți autori au avut acces complet la datele studiului. Autorul corespunzător și investigatorul principal Dr. Wolfe are responsabilitatea finală pentru decizia de a prezenta publicația.

Dr. Deutz și Dr. Wolfe au fost implicați în analiza și scrierea de manuscrise. Dr. Wolfe, Dr. Safar, dl Memelink, Dr. Ferrando și Dr. van Helvoort și Dl. Schutzler au fost implicați în proiectarea studiului și colectarea datelor. Dl. Spencer a fost responsabil pentru analiza statistică. Toți autori au examinat și aprobat manuscrisul. Proiectul descris a fost susținut de numărul 1UL1RR029884 de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare.

Note de subsol

 Suportat de un grant de la Nutricia Advanced Medical Nutrition.

Conflictul de interese

Dr. Wolfe este membru al Consiliului consultativ Danone Research și a primit despăgubiri. Domnul Memelink și Dr. van Helvoort sunt angajați de Nutricia Advanced Medical Nutrition, Danone Research – Centrul de Nutriție Specializată. Dr. Ferrando, dr. Deutz, dl Schutzler și dl Spencer nu au nici un conflict de interese de a declara.

Referințe

1. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, și colab. Cachexia: o nouă definiție.Clin Nutr. 2008; 27 (6): 793-9. PubMed ]
2. Tisdale MJ. Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol Rev. 2009; 89 (2): 381-410. PubMed ]
3. Biolo G, Antonione R, Barazzoni R, Zanetti M, Guarnieri G. Mecanismele modificării proteinelor în bolile cronice: o analiză a studiilor cinetice umane. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2003; 6 (1): 55-63. PubMed ]
4. Shaw JH, Humberstone DA, Douglas RG, kinetica Koea J. Leucina la pacientii cu boala benigna, cancerul care nu pierde in greutate si cachexia cancerului: studii la nivelul intregului corp si tesut si raspunsul la suportul nutritional. Interventie chirurgicala. 1991; 109 (1): 37-50. PubMed ]
5. De Blaauw I, Deutz NE, Von Meyenfeldt MF. Schimbări metabolice în cazexia de cancer – prima dintre cele două părți. Clin Nutr. 1997; 16 (4): 169-76. PubMed ]
6. Fearon KC. Meditația lui Sir David Cuthbertson 1991. Mecanismele și tratamentul pierderii în greutate în cancer. Proc Nutr Soc. 1992; 51 (2): 251-65. PubMed ]
7. Emery PW, Edwards RH, Rennie MJ, Souhami RL, Halliday D. Sinteza proteinei în mușchi măsurată in vivo la pacienții cu cancer cachectic. Br Med J (Clin Res. Ed.) 1984; 289 (6445): 584-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Kadar L, Albertsson M, Areberg J, Landberg T, Mattsson S. Valoarea prognostică a proteinei corporale la pacienții cu cancer pulmonar. Ann New York Acad Sci. 2000; 904 : 584-91. PubMed ]
9. Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G, și colab. Ghidul ESPEN privind nutriția enterală: oncologia non-chirurgicală. Clin Nutr. 2006; 25 (2): 245-59. PubMed ]
10. de Blaauw I, Heeneman S, Deutz NE, von Meyenfeldt MF. Creșterea numărului de proteine ​​din întregul corp și a cantității de glutamină în cazul cancerului avansat nu este compensată de creșterea proteinelor musculare și a fluctuației glutaminei. J Surg Res. 1997; 68 (1): 44-55. PubMed ]
11. de Blaauw I, Deutz NE, von Meyenfeldt MF. Cancerul reduce răspunsul metabolic al mușchilor la stresul chirurgical la șobolan. J Surg Res. 1998; 80 (1): 94-101. PubMed ]
12. de Blaauw I, Deutz NE, Hulsewe KW, von Meyenfeldt MF. Răspunsul metabolic atenuat la intervenția chirurgicală la șobolanii care poartă tumori. J Surg Res. 2003; 110 (2): 371-7. PubMed ]
13. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Argiles JM, Luwing YC, Dejong CH, Deutz NE. Distrugerea proteinelor la nivelul întregului corp și la nivelul organelor la șoarecii care nu suferă de cachectică și care suferă o intervenție chirurgicală. Clin Nutr. 2007; 26 (4): 483-90. PubMed ]
14. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Luking YC, Dejong CH, Buurman WA, Deutz NE. Prezența tumorii inhibă răspunsul postoperator normal în arginină și producția de NO la șoareci non-cachectic. Clinica Sci (Londra) 2007; 112 (10): 527-32. PubMed ]
15. Vissers YL, von Meyenfeldt MF, Luking YC, Dejong CH, Deutz NE. Sinteza interorganică a argininei este stabilită în jos în cazul șoarecilor supuși traumelor chirurgicale care poartă tumori. Metabolism. 2008;57 (7): 896-902. PubMed ]
16. Wolfe RR. Reglarea proteinei musculare de aminoacizi. J Nutr. 2002; 132 (10): 3219S-24S. PubMed ]
17. Raze PJ, Fjeld CR, Jahoor F. Diferențele dintre compozițiile de aminoacizi ale fazei acute și ale proteinelor musculare au o influență asupra pierderii azotului în stări traumatice? J Nutr. 1994; 124 (6): 906-10. PubMed ]
18. Volpi E, Ferrando AA, Yeckel CW, Tipton KD, Wolfe RR. Aminoacizii exogeni stimulează sinteza proteinei musculare nete la vârstnici. J Clin Invest. 1998; 101 (9): 2000-7. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
19. Paddon-Jones D, Sheffield-Moore M, Zhang XJ, Volpi E, Wolf SE, Aarsland A, și colab. Ingestia de aminoacizi îmbunătățește sinteza proteinelor musculare la tineri și vârstnici. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286 (3): E321-8. PubMed ]
20. Katsanos CS, Chinkes DL, Paddon-Jones D, Zhang XJ, Aarsland A, Wolfe RR. Ingerarea proteinei din zer în cazul persoanelor în vârstă are ca rezultat creșterea acumulării de proteine ​​musculare decât ingerarea conținutului său esențial de aminoacizi. Nutr Res. 2008; 28 (10): 651-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
21. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. Îmbătrânirea este asociată cu scăderea acumulării de proteine ​​musculare după ingestia unui bolus mic de aminoacizi esențiali. Am J Clin Nutr. 2005; 82 (5): 1065-73. PubMed ]
22. Garlick PJ, Grant I. Infuzia de aminoacizi mărește sensibilitatea sintezei proteinelor musculare in vivo la insulină. Efectul aminoacizilor cu catenă ramificată. Biochem J. 1988; 254 (2): 579-84.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Buse MG, Reid SS. Leucină. Un posibil autor de reglementare a metabolismului proteinelor în mușchi.J Clin Invest. 1975; 56 (5): 1250-61. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Hong SO, Layman DK. Efectele leucinei asupra sintezei proteinelor in vitro și a degradării în mușchii scheletici ai șobolanilor. J Nutr. 1984; 114 (7): 1204-12. PubMed ]
25. Dardevet D, Sornet C, Balage M, Grizard J. Stimularea sintezei proteinei musculare in vitro a șobolanilor de către leucină scade odată cu vârsta. J Nutr. 2000; 130 (11): 2630-5. PubMed ]
26. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Aarsland A, Wolfe RR. O proporție mare de leucină este necesară pentru stimularea optimă a ratei sintezei proteinelor musculare de către aminoacizii esențiali la vârstnici. Am J Physiol. 2006; 291 (2): E381-7. PubMed ]
27. Koopman R, Verdijk L, Manders RJ, Gijsen AP, Gorselink M, Pijpers E, și colab. Co-ingestia proteinelor și a leucinei stimulează ratele de sinteză a proteinelor musculare în aceeași măsură la bărbații tineri și bătrâni. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (3): 623-32. PubMed ]
28. Rieu I, Balage M, Sornet C, Giraudet C, Pujos E, Grizard J, și colab. Suplimentarea cu leucină îmbunătățește sinteza proteinelor musculare la bărbații în vârstă, independent de hiperaminoacidemie. J Fiziologie. 2006; 575 (Pt1): 305-15. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. van Norren K, Kegler D, Argiles JM, Luiking Y, Gorselink M, Laviano A, și colab. Suplimentarea dietei cu o combinație specifică de proteină mare, leucină și ulei de pește îmbunătățește funcția musculară și activitatea zilnică în șoarecii cachectici care poartă tumori. Br J Cancer. 2009; 100 (5): 713-22.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Ferrando AA, Paddon-Jones D, Hays NP, Kortebein P, Ronsen O, Williams RH, și colab. Suplimentarea cu EAA pentru a crește aportul de azot îmbunătățește funcția musculară în timpul perioadei de odihnă a patului la vârstnici. Clin Nutr. 2009 PubMed ]
31. Borsheim E, Bui QU, Tissier S, Kobayashi H, Ferrando AA, Wolfe RR. Efectul suplimentelor de aminoacizi asupra masei musculare, a forței și a funcției fizice la vârstnici. Clin Nutr. 2008; 27 (2): 189-95.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Meesters RJ, Wolfe RR, Deutz NE. Aplicarea spectrometriei de masă cromatografie lichidă-tandem (LC-MS / MS) pentru analiza îmbogățirii izotopice stabile a fenilalaninei și tirozinei. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2009; 877 (1-2): 43-9. PubMed ]
33. Wolfe RR, Chinkes DL. Traseele izotopilor în metabolic. Res Principii Analiza cinetică. 2004: 274.
34. Bohe J, Low A, Wolfe RR, Rennie MJ. Sinteza proteinelor musculare umane este modulată prin disponibilitatea extracelulară, nu intramusculară a aminoacidului: un studiu de răspuns la doză. J Fiziologie. 2003; 552 (Pt1): 315-24. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Brunner E, Domhof S, Langer F. Non- parametrizali Anal longitudinal Factorial Exp. 2001: 288.
36. Schutz Y, Kyle UU, Pichard C. Indicele de masa fara grasimi si percentile indicele maselor de grasime la caucazieni in varsta de 18-98 y. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26 (7): 953-60. PubMed ]
37. Muscaritoli M, Anker SD, Argilés J, Aversa Z, Bauer JM, Biolo G și colab. Definirea consensului a sarcopeniei, cașexiei și pre-cașexiei: document comun elaborat de grupurile de interese speciale (SIG) „cachexia-anorexia în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie” Clin Nutr. 2010; 29 (2): 154-9.PubMed ]
38. Lucian YC, Poeze M, Ramsay G, Deutz NE. Producția redusă de citrulină în sepsis este legată de scăderea producției de arginină și oxid de azot de novo. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (1): 142-52. PubMed ]
39. Engelen MP, Rutten EP, De Castro CL, Wouters EF, Schols AM, Deutz NE. Răspunsul interorganic aliat la alimentație la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică. Am J Clin Nutr. 2005; 82 (2): 366-72. PubMed ]
40. Paddon-Jones D, Sheffield-Moore M, Katsanos CS, Zhang XJ, Wolfe RR. Stimularea diferențială a sintezei proteinelor musculare la persoanele în vârstă după ingestia isocalorică a aminoacizilor sau a proteinei din zer. Exp Gerontologie. 2006; 41 (2): 215-9. PubMed ]
41. Dillon EL, Volpi E, Wolfe RR, Sinha S, Sanford AP, Arrastia CD, și colab. Metabolismul aminoacid și sarcina inflamatorie la pacienții cu cancer ovarian supuși unei terapii oncologice intense. Clin Nutr. 2007;26 (6): 736-43. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Volpi E, Kobayashi H, Sheffield-Moore M, Mittendorfer B, Wolfe RR. Aminoacizii esențiali sunt responsabili în primul rând pentru stimularea aminoacizilor de anabolism al proteinelor musculare la adulții vârstnici sănătoși. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (2): 250-8. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Volpi E, Mittendorfer B, Rasmussen BB, Wolfe RR. Răspunsul anabolismului de proteine ​​musculare la hiperaminoacidemia combinată și hiperinsulinemia indusă de glucoză este afectată la vârstnici. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (12): 4481-90. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, și colab. Indicele cantitativ al sensibilității la insulină: o metodă simplă și precisă pentru evaluarea sensibilității la insulină la om. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (7): 2402-10. PubMed ]
45. van Norren K, van Helvoort A, Frost GS, Lansink M. P123 O compoziție nutrițională specifică pentru pacienții cu cancer cu un indice glicemic scăzut. Suplimente pentru Nutriție Clinică. 2009; 4 (2): 77.
46. Tipton KD, Elliott TA, Cree MG, Wolf SE, Sanford AP, Wolfe RR. Ingestia proteinelor de cazeină și zer rezultă în anabolismul muscular după exercițiul de rezistență. Med Sci Sports Exerc. 2004; 36 (12): 2073-81. PubMed ]
47. Drummond MJ, Rasmussen BB. Substanțele nutritive îmbogățite cu leucină și reglarea țintă a mamiferelor de semnalizare rapamicină și sinteza proteinei musculare scheletice umane. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2008; 11 (3): 222-6. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Recomandări privind proteinele dietetice și prevenirea sarcopeniei. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2009; 12 (1): 86-90. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
49. Sijben JW, Calder PC. Imunomodulare diferențiată cu PUFA cu lanț lung cu n-3 în sănătate și boli cronice. Proc Nutr Soc. 2007; 66 (2): 237-59. PubMed ]
50. Calder PC. Discursul ESPEN 2008, Sir David Cuthbertson: acizi grași și inflamații – de la membrana până la nucleu și de la banca de laborator la clinică. Clin Nutr. 2010; 29 (1): 5-12. PubMed ]
51. Smith HJ, Khal J, Tisdale MJ. Downregularea degradării proteinei dependente de ubiquitin în miotuburile murine în timpul hipertermiei prin acid eicosapentaenoic. Biochem Biophys Res Commun.2005; 332 (1): 83-8. PubMed ]
52. Smith HJ, Greenberg NA, Tisdale MJ. Efectul acidului eicosapentaenoic, proteinei și aminoacizilor asupra sintezei proteinelor și degradării în mușchii scheletici a șoarecilor cachectici. Br J Cancer. 2004; 91(2): 408-12. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
53. Barber MD, Fearon KC, Ross JA. Acidul eicosapentaenoic modulează răspunsul imun, dar nu are nici un efect asupra unui mimic al răspunsurilor specifice antigenului. Nutriție. 2005; 21 (5): 588-93.PubMed ]
54. Mickleborough TD, Tecklenburg SL, Montgomery GS, Lindley MR. Acidul eicosa-pentaenoic este mai eficient decât acidul docosahexaenoic în inhibarea producției de mediator proinflamator și a transcripției din celulele macrofage alveolare astmatice umane induse de LPS. Clin Nutr. 2009; 28 (1): 71-7.PubMed ]
55. Faber J, Vos P, Kegler D, van Norren K, Argiles JM, Laviano A, și colab. Efectele benefice modulative imune ale unei combinații nutriționale specifice într-un model murin pentru cașexia cancerului. Br J Cancer. 2008; 99 (12): 2029-36. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
56. Smith GI, Atherton P, Reeds DN, Mohammed BS, Rankin D, Rennie MJ și colab. Suplimentarea cu acid gras omega-3 creste rata de sinteza a proteinelor musculare la adultii in varsta: un studiu controlat randomizat. Am J Clin Nutr. 2010 articol gratuit PMC ] PubMed ]
57. Nordoy A, Barstad L, Connor WE, Hatcher L. Absorbția acizilor n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoici ca esteri etilici și trigliceride de către oameni. Am J Clin Nutr. 1991; 53 (5): 1185-90.PubMed ]