Arhive etichetă | Neoplasme

Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform

Logo-ul antiox

Link to Publisher's site
Antioxidanții (Basel) . 2018 Sep; 7 (9): 115.
Publicat online 2018 Aug 30 doi: 10.3390 / antiox7090115
PMCID: PMC6162462
PMID: 30200187

Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform

Nicola Baillie , 1, * Anitra C. Carr , 2 și Selene Peng 3

Abstract

Glioblastomul multiform este o tumoare malignă de înalt grad pe creier, cu un prognostic slab. Aici raportăm cazul unei femei cu glioblastom care a trăit timp de mai mult de patru ani de la diagnosticare (supraviețuire mediană de 12 luni și 2% supraviețuire timp de trei ani), care se confruntă cu o bună calitate a vieții în majoritatea timpului. Ea a suferit craniotomie inițială, radioterapie și chimioterapie, precum și perfuzii intravenoase de vitamina C de 2-3 ori pe săptămână în cei patru ani de la diagnosticare. Progresul său a fost monitorizat prin teste de sânge, scanări de tomografie computerizată (CT) și imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), revizuiri clinice și chestionare privind calitatea vieții (EORTC QLQ C30) ale Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului. Raportul nostru de caz evidențiază beneficiile vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru pacienții cu glioblastom.

1. Introducere

Glioblastomul multiform este o tumoare malignă de înalt grad pe creier, cu un prognostic slab; mediana de supraviețuire 12 luni și 2% supraviețui timp de trei ani1 , 2 ]. Descriem cazul unei femei de 55 de ani care a răspuns mult mai bine decât se aștepta, cu o bună calitate a vieții timp de aproape patru ani de la diagnosticare. Ea a ales să combine tratamentele convenționale cu terapia intravenoasă (IV) cu vitamina C.Deși există studii clinice limitate privind utilizarea vitaminei C IV pentru persoanele cu cancer, dovezile disponibile indică faptul că acestea sunt sigure și în general bine tolerate atunci când sunt combinate cu terapiile standard pentru cancer3 , 4 , 5 ]. Un mic studiu cu vitamina C IV în asociere cu terapia standard la pacienții cu glioblastom indică o tendință spre supraviețuirea mediană îmbunătățită6 ]. În cazul nostru, vitamina C a fost bine tolerată, calitatea vieții s-a îmbunătățit semnificativ în primul an și apoi s-a stabilizat, iar pacientul a avut teste de sânge îmbunătățite sau stabile, de-a lungul întregii sale, inclusiv funcția renală normală.

2. Raport de caz

Perioada de promptitudine a acordat consimțământul pentru prezentarea cazului pacientului. Femeia de 55 de ani a fost diagnosticată în noiembrie 2010 cu glioblastom multiform după o istorie de 10 zile de dureri de cap și constipație. În același timp, ea a fost diagnosticată cu limfom de zonă marginală extranodală, afectând glanda parotidă stângă și vezica urinară. Ea a fost anterior în formă și sănătoasă, fără istoric istoric semnificativ și fără istoric de pietre renale. Nu bea alcool și era nefumător. Sora ei a murit de 40 de ani la tumora cerebrală, iar tatăl ei de cancer de prostată și vezică a fost vârsta de 84 de ani. A suferit o operație de craniotomie și debulking în decembrie 2010, urmată de un curs de radioterapie și temozolomidă. Nu avea un tratament /alopat convențional specific pentru limfom.

În ansamblu, pacientul a primit 25 de tratamente cu radiații din martie până în aprilie 2011 și alte 10 tratamente în aprilie 2014 și temozolomidă pentru șase cicluri din martie până în iunie 2011 și încă șase cicluri din aprilie 2014. Nu avea tratamente alopate/ convenționale pentru cancer pentru aproape trei ani, din iulie 2011 până în aprilie 2014.

2.1.  Tratamentul IVcu vitamina C

Când pacientul a prezentat pentru prima oară clinicii noastre la jumătatea lunii ianuarie 2011, a avut oboseală, letargie și o infecție toracică timpurie. Ea a fost diagnosticată cu pneumonie în ziua următoare, care a fost tratată cu antibiotice iv în spital, moment în care avea și ea o transfuzie de sânge pentru anemie.Pacientul a început perfuzii regulate de vitamina C câteva zile mai târziu, aproximativ trei săptămâni după operația pe creier pentru glioblastomul multiform. Testele de sânge de referință au arătat o funcție renală normală și o stare normală de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD). Dacă este prezentă deficiență de G6PD, nu recomandăm mai mult de 25 de grame de vitamina C, deoarece există un risc crescut de hemoliză. Nivelul său de bază de vitamina C în plasmă inițială a fost de 1,2 mg / dl (68 pmol / l); ea consumase un supliment de vitamina C de 1 g înainte de a veni la clinică. Pacientul a primit vitamina C IV de până la 85 g / perfuzie, de trei ori pe săptămână în primele șase luni până în iunie 2011, apoi de două ori pe săptămână timp de peste trei ani, oprindu-se în octombrie 2014. Nivelurile plasmatice de vitamina C în plasmă au fost monitorizate primele patru luni după ce a început infuzia IV de vitamina C pentru a se asigura că a fost atins nivelul propus pentru tratamentul cu acid ascorbic. Nivelul mediu al vitaminei C în plasmă post-perfuzie a fost de 393 mg / dl (22 mmol / l), cu o doză de 85 g (1,1 g / kg). Testele funcției renale a pacientului au fost normale pe parcursul tratamentelor cu vitamina C cu creatinină în intervalul 51-67 μmol / l și eGFR mai mult de> 90 mL / min / 1,73 m 2 . Vitamina C IV a fost bine tolerată.

2.2. Rezultat și urmărire

Scanările CT sau imaginile RMN cu contrast au fost efectuate la fiecare 3-6 luni în cei patru ani de la diagnosticare. Acestea au indicat o boală stabilă până în martie 2014 ( tabelul 1 ). În iulie 2011, limfomul zonei marginale extranodale, la opt luni după diagnosticare, fără tratamente specifice pentru limfom, a prezentat o boală stabilă pe scanarea CT a glandei parotide stângi, cu o posibilă scădere a masei vezicii urinare. Șase luni de urmărire au raportat o boală stabilă până în martie 2014, când o scanare RMN a observat creșterea limfomului în ambele orbite, dar s-a făcut comentariu că „limfomul total a fost relativ stabil”.

tabelul 1

Computerizata tomografie (CT) si imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) scaneaza de creier.

Data Scanarea CT a creierului RMN scanarea creierului
Iulie 2011 Tumoarea reziduală
Ianuarie 2012 stabil
Mai 2012 stabil
Septembrie 2012 Dimensiunea diminuată a tumorii
August 2013 stabil
octombrie 2013 stabil
Martie 2014 Progresia tumorii cerebrale cu focare noi și în creștere
Iunie 2014 Probabil progresia bolii
Septembrie 2014 Creșteți mărimea tumorii cerebrale de peste 1 an, 4 leziuni discrete

După inițierea tratamentelor cu IV vitamine C (ianuarie 2011), pacientul a raportat îmbunătățiri clinice care au fost menținute timp de aproape patru ani după diagnosticare. Ea a observat o imbunatatire a energiei si distanta de mers pe jos patru saptamani dupa ce a inceput initial IV vitamina C, inainte de a incepe primul ei curs de radioterapie. Ea a ales să continue vitamina C în timpul celor două cursuri de chimioterapie și radioterapie, în ciuda faptului că nu recomandăm vitamina C iv concomitent cu aceste tratamente deoarece există o cercetare limitată asupra beneficiilor sau interacțiunilor în acest domeniu. Simțea că a ajutat-o ​​la simptome și a raportat că tolera radioterapia „destul de bine”.

Calitatea vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea (QoL) a fost monitorizată utilizând EORTC QLQ C30 pentru primele 12 luni și ulterior prin revizuiri clinice. În comparație cu datele QoL ale pacientului înainte de începerea tratamentului cu IV cu vitamina C, s-a observat o îmbunătățire dramatică în studiul de trei luni după inițierea tratamentului IV cu vitamina C (la acel moment pacientul terminase radioterapia și începea chimioterapia), iar ameliorarea s-a menținut primele 12 luni ( Tabelul 2 ). Simptomele clinice, cum ar fi oboseala, dispnee, insomnia, pierderea poftei de mâncare și diareea au fost rezolvate, iar funcția fizică și funcțională a pacientului a crescut semnificativ, precum și „starea de sănătate globală”, care s-a îmbunătățit de la „foarte slab” la „excelent”.

tabel 2

Calitatea vieții legate de sănătate după tratamentele intravenoase cu vitamina C (IVC).

Balanța Înainte de IVC 3 luni după IVC 12 luni după IVC
Simptomele scară
Oboseală 100 0 0
Greaţă 0 0 0
Durere 0 0 0
Dispnee 100 0 0
Insomnie 100 0 0
Pierderea apetitului 100 0 0
Constipație 0 0 0
Diaree 67 0 0
Balanțe funcționale
Funcționarea fizică 27 100 100
Funcționarea rolurilor 0 100 100
Funcționarea emoțională 100 100 100
Funcționare cognitivă 100 100 100
Funcționarea socială 100 100 100
Starea de sănătate globală 0 100 83

Monitorizarea calității QoL nu a fost colectată după primele 12 luni, dar din evaluările clinice pacientul a menținut un QoL bun, simțindu-se „foarte bine” până în aprilie 2014, când a dezvoltat convulsii. Acestea au fost bine controlate cu medicamente și ea a continuat să lucreze cu normă întreagă până în octombrie 2014. Începutul lunii noiembrie sa deteriorat cu atenție redusă, slăbiciune din dreapta și disfazie expresivă.Ea a încetat IV vitamina C în acest moment. A continuat să se deterioreze până la 26 februarie 2015, când a decedat acasă, la patru ani și trei luni de la diagnosticul inițial.

3. Discuție

Utilizarea ascorbatului farmacologic ca terapie adjuvantă a cancerului a fost propusă încă din 1976 [ 7 ].Studiile mai recente au demonstrat în mod constant toxicitatea selectivă a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale in vitro și in vivo [ 6 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Mecanismul de acțiune pentru toxicitatea selectivă a celulelor canceroase nu este pe deplin înțeles, deși mai multe studii de cercetare au sugerat că efectul citotoxic este mediat prin reducerea mediată de ascorbat a ionilor metalici catalitic și generarea ulterioară a peroxidului de hidrogen care poate induce leziuni oxidative la macromolecule adică ADN, proteine ​​și lipide), diminuează adenozin trifosfatul celular (ATP) și, prin urmare, determină moartea celulelor [ 12 , 13 , 14 ]. Un alt mecanism de acțiune plauzibil a fost recent propus, deoarece s-a demonstrat că administrarea ascorbatului de mare doză încetinește creșterea tumorii și reduce hipoxia prin suprimarea activității factorului inductibil hipoxie (HIF-1), despre care se știe că contribuie la progresia tumorii [ 11 , 15 , 16 ]. Studiile clinice privind utilizarea vitaminei c IV  la pacienții cu afecțiuni critice [ 17 , 18 , 19 ] și la pacienții cu cancer [ 3 , 4 , 5 , 20 , 21 ] au demonstrat lipsa de toxicitate, bună siguranță și tolerabilitate22 ].

Raportul nostru de caz prezice creșterea neașteptată a supraviețuirii fără progresia bolii și a supraviețuirii globale la o femeie cu glioblastom care a avut vitamina C IV de la scurt timp după diagnostic, timp de aproape patru ani, oprindu-se cu trei luni înainte de a muri. Ea a ales sa continue vitamina C IV pe parcursul celor doua cursuri de chimioterapie si radioterapie si timpul crescut de supravietuire sustine concluziile unui mic studiu clinic de faza 1 in utilizarea concomitenta a vitaminei IV la pacientii cu glioblastom care au primit chimioterapie si radioterapie. Deși vitamina C a fost singurul tratament suplimentar pe care la luat, nu putem concluziona că acesta a fost principalul factor în creșterea supraviețuirii fără progresia bolii. Cu toate acestea, este interesant de remarcat faptul că în glioblastomul uman se observă disreglementarea epigenetică a ADN-ului hidroxilazei ADN dependentă de vitamina C (TET2), iar scăderea hidroximetilcitozinei este asociată cu o supraviețuire mai scurtă a gliomului malign [23,24], sugerând o mecanism posibil prin care vitamina C ar putea ajuta la terapia cu glioblastom. Cu toate acestea, este posibil ca vitamina C IV să contribuie la îmbunătățirea calității vieții pacientului, așa cum s-a observat în numeroase alte studii [ 25 ].

4. Concluzii

Raportul nostru de caz indică faptul că vitamina C IV poate fi o terapie de susținere utilă în managementul persoanelor cu glioblastom multiform. IV, vitamina C chiar și la doze de peste 1 g / kg greutate corporală a fost foarte bine tolerată. Nu au existat pietre renale sau afectarea funcției renale pe parcursul a patru ani de tratament cu vitamina C IV în acest caz. În ansamblu, vitamina C administrata IV concomitent cu chimioterapia și radioterapia nu au avut reacții adverse evidente și au contribuit la îmbunătățirea calității vieții și, posibil, la creșterea supraviețuirii fără progresia bolii și a supraviețuirii globale. Sunt justificate studii suplimentare privind utilizarea vitaminei C IV ca terapie adjuvantă la persoanele cu glioblastom. În prezent există un studiu de fază II în curs de investigare a vitaminei C farmacologice combinate cu radiații și temozolomidă în glioblastomul multiform ( NCT02344355 ).

Recunoasteri

AC este susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, NB; Investigarea, NB și SP; Scrierea-Pregătire originală, NB, AC și SP

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Yersal O. Rezultatul clinic al pacienților cu glioblastom multiform: Experiență unică la centru. J. Oncol.Sci. 2017; 3 : 123-126. doi: 10.1016 / j.jons.2017.10.005. CrossRef ]
2. Adeberg S., Bostel T., König L., Welzel T., Debus J., Combs SE O comparație între supraviețuitorii pe termen lung și supraviețuitorii pe termen scurt cu glioblastom, implicarea zonei subventriculare: Un factor predictiv pentru supraviețuire? Radiat. Oncol. 2014; 9 : 1-6. doi: 10.1186 / 1748-717X-9-95.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
3. Monti DA, Mitchell E., Bazzan AJ, Littman S., Zabrecky G., Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S., Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în asociere cu gemcitabină și erlotinib în pacienți cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012; 7 : e29794 doi: 10.1371 / journal.pone.0029794. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
4. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ, 2, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): Rezultatele unui studiu clinic de fază I. Cancer Chemother.Pharmacol. 2013; 71 : 765-775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
5. Hoffer LJ, Robitaille L., Zakarian R., Melnychuk D., Kavan P., Agulnik J., Cohen V., Small D., Miller WH, Jr. Vitamina C intravenoasă cu doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienți cu cancer avansat: Un studiu clinic de fază I-II. Plus unu. 2015; 10 : e0120228 doi: 10.1371 / journal.pone.0120228.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
6. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M., Sandhu S., Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T., et al. O2 – și disocierea mediată de H 2 O 2 a metabolismului Fe cauzează sensibilitatea diferențială a celulelor cancerului NSCLC și GBM la ascorbatul farmacologic.Cancer Cell. 2017; 31 : 487-500.e8. doi: 10.1016 / j.ccell.2017.02.018. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
7. Cameron E., Pauling L. Suplimentar ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: Prelungirea duratei de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1976; 73 : 3685-3689. doi: 10.1073 / pnas.73.10.3685. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
8. Du J., Martin SM, Levine M., Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C., Knudson CM, Cullen JJ Mecanismele citotoxicității induse de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2010; 16: 509-520. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1713. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
9. Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Ascorbatul parenteral cu doze mari de chemosensibilitate crescută a cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci. Transl. Med.2014; 6 : 222ra18. doi: 10.1126 / scitranslmed.3007154. PubMed ] [ CrossRef ]
10. Yun J., Mullarky E., Lu C., Bosch KN, Kavalier A., ​​Rivera K., Roper J., Chio II, Giannopoulou EG, Rago C. și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF prin vizarea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350 : 1391-1396. doi: 10.1126 / science.aaa5004. Articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ]
11. Campbell EJ, Vissers MC, Wohlrab C., Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, Robinson BA, Dachs GU Proprietățile farmacocinetice și anticanceroase ale ascorbatului de mare doză în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Radic gratuit. Biol. Med. 2016; 99 : 451-462. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.08.027. PubMed ] [ CrossRef ]
12. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, CP Corpe, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
13. Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E., Choyke PL, Pooput C., Kirk KL, Buettner GR, și colab. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radicalul ascorbat și peroxidul de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2007; 104 : 8749-8754. doi: 10.1073 / pnas.0702854104. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
14. Olney KE, Du J., van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Radic gratuit. Res.2013; 47 : 154-163. doi: 10.3109 / 10715762.2012.755263. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef]
15. Fischer AP, Miles SL Acidul ascorbic, dar nu acidul dehidroascorbic, mărește conținutul de vitamină C intracelular pentru a diminua activitatea alfa-inductorului hipoxia inductivă și reduce potențialul malign în melanomul uman. Biomed. Pharmacother. 2017; 86 : 502-513. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.12.056. PubMed ] [ CrossRef ]
16. Wilkes JG, O’Leary BR, Du J., Klinger AR, Sibenaller ZA, Doskey CM, Gibson-Corley KN, Alexander MS, Tsai S., Buettner GR, și colab. Ascorbatul farmacologic (P-AscH (-)) suprimă Factorul-1alfa (HIF-1alpha) indus de hipoxie în adenocarcinomul pancreatic. Clin. Exp. Metastazele. 2018 doi: 10.1007 / s10585-018-9876-z. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
17. Fowler AA, Syed AA, Knowlson S., Sculthorpe R., Farthing D., DeWilde C., Farthing CA, Larus TL, Martin E., Brophy DF, și colab. Faza I, studiu de siguranță a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J. Transl. Med. 2014; 12 : 32. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-32. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
18. Zabet MH, Mohammadi M., Ramezani M., Khalili H. Efectul acidului ascorbic în doză mare asupra necesității vasopresorului în șoc septic. J. Res. Pharm. Pract. 2016; 5 : 94-100. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Tanaka H., Matsuda T., Miyagantani Y., Yukioka T., Matsuda H., Shimazaki S. Reducerea volumului de lichid de resuscitare la pacienții grav ars folosind administrarea de acid ascorbic: Un studiu prospectiv randomizat. Arc. Surg. 2000; 135 : 326-331. doi: 10.1001 / archsurg.135.3.326. PubMed ] [ CrossRef ]
20. Polireddy K., Dong R., Reed G., Yu J., Chen P., Williamson S., Violet PC, Pessetto Z., Godwin AK, Fan F. și colab. Ascorbații parenterale cu doză mare au inhibat creșterea și metastazarea cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I / IIa. Sci. Rep. 2017; 7 : 17188. doi: 10.1038 / s41598-017-17568-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
21. Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat.Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 72 : 139-146. doi: 10.1007 / s00280-013-2179-9.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
22. Nauman G., Gray JC, Parkinson R., Levine M., Paller CJ Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice de cancer. Antioxidantii. 2018; 7 : 89 doi: 10.3390 / antiox7070089.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
23. Garcia MG, Carella A., Urdinguio RG, Bayon GF, Lopez V., Tejedor JR, Sierra MI, Garcia-Torano E., Santamarina P., Perez RF, și colab. Dereglarea epigenetică a TET2 în glioblastomul uman. Oncotarget.2018; 9 : 25922-25934. doi: 10.18632 / oncotarget.25406. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
24. Orr BA, Haffner MC, Nelson WG, Yegnasubramanian S., Eberhart CG 5-hidroximetilcitozina scăzută este asociată cu fenotipul progenitorului neuronal în creierul normal și supraviețuirea mai scurtă în cazul gliomului malign. Plus unu. 2012; 7 : e41036 doi: 10.1371 / journal.pone.0041036. Articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ]
25. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 2014; 4 : 1-7. doi: 10.3389 / fonc.2014.00283.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele din antioxidanți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer la Terminal după administrarea unei doze mari de vitamina C

Logo-ul jkms

Abstract

De-a lungul anilor, a existat o mare controversă cu privire la efectul vitaminei C asupra cancerului. Pentru a investiga efectele vitaminei C asupra calității vieții pacienților cu cancer, am studiat prospectiv 39 de pacienți cu cancer terminal. Toți pacienții au primit o administrare intravenoasă de 10 g vitamină C de două ori cu un interval de 3 zile și un aport oral de 4 g vitamină C zilnic timp de o săptămână. Apoi am investigat datele demografice și am evaluat schimbările în calitatea vieții pacienților după administrarea vitaminei C. Calitatea vieții a fost evaluată cu EORTC QLQ-C30. 

În scala globală de sănătate / calitate a vieții, scorul de sănătate s-a îmbunătățit de la 36 ± 18 la 55 ± 16 după administrarea de vitamina C ( p = 0,001). În scala funcțională, pacienții au raportat scoruri semnificativ mai mari pentru funcția fizică, rol, emoțională și cognitivă după administrarea vitaminei C ( p <0,05). În scala simptomelor, pacienții au raportat scoruri semnificativ mai mici pentru oboseală, greață / vărsături, durere și pierderea apetitului după administrarea de vitamina C ( p <0,005). Celelalte scale și simptome nu au fost modificate semnificativ după administrarea vitaminei C. La pacienții cu cancer terminal, calitatea vieții este la fel de importantă ca și vindecarea. Deși există încă controverse cu privire la efectele anticanceroase ale vitaminei C, utilizarea vitaminei C este considerată o terapie sigură și eficientă pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer terminal.

INTRODUCERE

Numeroase studii au explorat eficacitatea vitaminei C în tratamentul cancerului, însă constatările lor mixte au provocat o mare controversă. În 1949, Klenner a sugerat mai întâi posibilitatea utilizării vitaminei C pentru tratamentul cancerului. În 1952, McCormick a afirmat că vitamina C a fost propusă ca agent chimioterapeutic. Sute de articole care includ o serie de studii in vitro, in vivo, de cultură celulară, de animale și de om au fost publicate pe această temă. Ca rezultat, se crede că vitamina C ar putea avea efecte anti-cancer ( 1-3 ).

Acum douăzeci și șase de ani, Cameron și colab. au raportat că au crescut timpul de supraviețuire a pacienților cu cancer și au îmbunătățit calitatea vieții prin administrarea de doze mari de vitamina C4 ).Ca rezultat, Pauling și Cameron au afirmat continuu efectul vitaminei C asupra cancerului. Cu toate acestea, Moertel și colab. (Clinica Mayo) a raportat că terapia cu doze mari de vitamina C ORAL nu a fost eficientă împotriva cancerului avansat ( 5 ). Această constatare este esențială deoarece poate împiedica clinicienii să utilizeze vitamina C pentru pacienții cu cancer.

Un punct critic al ambelor studii (Cameron et al și Moertel și colab.) Este că au folosit o metodă de administrare diferită, o cale intravenoasă în primul studiu și orală a vitaminei C în cel din urmă.Absorbția orală a vitaminei C nu poate realiza concentrații plasmatice comparabile cu cele obținute prin administrarea intravenoasă. Mai mult, s-a raportat recent că vitamina C acționează ca un agent toxic împotriva celulelor canceroase atunci când este administrat intravenos ( 6 ).

Spre deosebire de majoritatea mamiferelor, primatele umane și celelalte nu pot sintetiza vitamina C din glucoză din cauza deficienței de L-gulonolactonă oxidază. Prin urmare, trebuie să obținem cantități adecvate de nutrienți din alimente și suplimente. Vitamina C joacă un rol crucial în sinteza L-carnitinei din lizină, sinteza neurotransmițătorilor, activitatea citocromului p-450, metabolismul colesterolului, detoxifierea compușilor exogeni și ca un antioxidant ( 7-10 ). În plus, atunci când este administrat în doze mari, vitamina C poate funcționa ca agent ergogen ( 11 ). Deoarece nivelurile de vitamina C din sângele pacienților cu cancer au fost semnificativ mai scăzute comparativ cu persoanele sănătoase, pacienții cu cancer au necesitat o cantitate mai mare de vitamina C ( 12 , 13 ).

Îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate este importantă la fel de mult ca și tratamentul cancerului la pacienții cu cancer terminal bolnav care au o supraviețuire estimată de mai puțin de 6 luni. Obiectivul acestui studiu a fost de a examina schimbările în calitatea vieții la pacienții cu cancer terminal bolnav după administrarea de doze mari de vitamina C.G

MATERIALE SI METODE

Subiecți de studiu

Ambii pacienți cu cancer terminal care au fost tratați în cadrul Departamentului de Medicină de Familie, Myungji-Hospital, Colegiul de Medicină al Universității Kwandong de la 1 februarie 2004 până la 31 august 2005, au fost incluși în studiu. Studiul a inclus 39 de pacienți cu cancer (bărbați: 20, femei: 19) după excluderea celor care au fost supuși chimioterapiei.

Evaluarea calității vieții pacienților cu cancer

Un consimțământ scris a fost obținut de la toți pacienții. Ei au primit o administrare intravenoasa de 10 g vitamina C de doua ori cu un interval de 3 zile si un aport oral de 4 g vitamina C zilnic timp de o saptamana. Apoi am investigat datele demografice și am evaluat schimbările în calitatea vieții pacienților la o săptămână după administrarea vitaminei C.

Datele demografice au inclus sexul, vârsta, diagnosticul de cancer, terapia anti-cancer, recurența, metastazele și starea de performanță (grupul de cooperare orientală de est, ECOG). Calitatea vieții a fost evaluată de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului (EORTC). Acesta a fost un chestionar auto-administrat (EORTC) care a fost folosit pentru a evalua calitatea vieții pacienților.Atunci când un pacient nu a reușit să-și administreze singur chestionarul, un intervievator sau pacientul care-l întreținea a completat chestionarul după ce a găsit răspunsuri de la pacient. Versiunea coreeană a Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament a chestionarului privind calitatea vieții pentru cancer (EORTC QLQ-C30) a fost utilizată ca chestionar. Acesta a fost conceput pentru a cere simptome clinice cu care se confruntă pacienții în săptămâna anterioară. Chestionarul este alcătuit din 30 de articole care cuprind o evaluare globală a stării de sănătate și a calității vieții, cinci funcții (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social), trei simptome (oboseală, durere și greață / vărsături) elemente suplimentare suplimentare (dispnee, pierderea apetitului, tulburări de somn, constipație, diaree și impactul financiar al bolii și al tratamentului) ( 14 ). Scorurile pentru fiecare scală din chestionarul EORTC QLQ-C30 au fost calculate conform sugestiei Grupului de studiu EORTC privind calitatea vieții. Toate scalele și măsurile cu un singur element au scoruri cuprinse între 0 și 100. Scorul de scală mare reprezintă un nivel de răspuns mai ridicat.Astfel, un punctaj ridicat pentru starea de sănătate globală / calitatea vieții reprezintă o calitate ridicată a vieții și un punctaj ridicat pentru o scară funcțională reprezintă un nivel ridicat / nivel de sănătate în funcționare. Dar un scor mare pentru o scară / element de simptom reprezintă un nivel ridicat de simptomatologie / probleme.

analize statistice

Scorurile pentru scorurile EORTC înainte și după administrarea de vitamina C au fost comparate utilizând testul rank ranked Wilcoxon. O valoare p mai mică de 0,05 este considerată statistic semnificativă.Go to:

REZULTATE

Date demografice

Datele demografice (vârsta, sexul, diagnosticul cancerului, terapia anti-cancer, metastazele, starea de performanță) sunt prezentate în tabelul 1 . Toți pacienții au fost în stadiul IV, iar 12 (30,8%) au prezentat o recurență a cancerelor lor. Nici un pacient nu a fost exclus din cauza efectelor secundare ale vitaminei C.

tabelul 1

Date demografice

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jkms-22-7-i001.jpg

Deschideți într-o fereastră separată

Calitatea vieții (EORTC)

Calitatea vieții înainte și după administrarea unei doze mari de vitamina C este prezentată în Tabelul 2 . În scala globală de sănătate / calitate a vieții, scorul de sănătate sa îmbunătățit de la 36 ± 18 la 55 ± 16 după administrarea de vitamina C ( p = 0,001). În scări funcționale, pacienții au raportat scoruri semnificativ mai mari pentru funcția fizică, rol, emoțională, cognitivă și socială după administrarea vitaminei C ( p <0,005).În scala simptomelor, pacienții au raportat scoruri semnificativ mai mici pentru oboseală, greață / vărsături, durere, tulburări de somn și pierderea apetitului după administrarea de vitamina C ( p <0,005). Celelalte scale de simptome, cum ar fi dispneea, constipatia, diareea, impactul financiar nu au fost modificate semnificativ dupa administrarea vitaminei C.

tabel 2

Schimbarea calității vieții pacienților cu cancer terminal (EORTC) după administrarea în doză mare de vitamina C.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jkms-22-7-i002.jpg

G

DISCUŢIE

La pacienții cu cancer terminal, calitatea vieții este la fel de importantă ca și vindecarea. Tratamentul pentru pacienții cu cancer terminal a fost în mod special axat pe bunăstarea pacientului în plus față de eforturile de a minimiza simptomele. Astfel, scopul final al tratamentului pentru pacienții cu cancer terminal poate fi diferit de cel urmărit în tratamente menite să vindece.

Dacă pacienții cu cancer terminal au fost preocupați de schimbări emoționale și de insuficiență funcțională și dacă calitatea vieții pacienților nu s-a îmbunătățit, tratamentul pe care au suferit-o nu ar trebui să fie considerat reușit, chiar dacă și-a extins speranța de viață. Desi anchetatorii sunt impartiti in opiniile lor cu privire la faptul daca vitamina C este eficienta pentru tratamentul cancerului, multi dintre ei au raportat ca pacientii cu cancer au aratat imbunatatirea calitatii vietii lor.

Acest studiu a demonstrat, de asemenea, ameliorarea sănătății globale / calității vieții la pacienții cu cancer terminal după administrarea de vitamina C împreună cu îmbunătățirea tuturor funcțiilor (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social) și unele simptome (oboseală, greață / vărsături, , tulburări de somn și pierdere a apetitului).

Impactul terapeutic al vitaminei C, așteptat atunci când se administrează pacienților cu cancer terminal, include efecte anticanceroase, un impact pozitiv asupra sistemului nervos central și capacitatea mentală, reducerea durerii și contribuția la producerea de energie. 

Efectele anticanceroase ale vitaminei C stimulează citotoxicitatea celulelor tumorale, sinteza colagenului, acțiunea antioxidantă, sistemul imunitar și concentrația scăzută a anumitor aminoacizi. 

În primul rând, mecanismul care stă la baza acțiunii vitaminei C în combaterea celulelor canceroase explică faptul că vitamina C din sânge este oxidat în acid dehidroascorbat, care trece liber și înapoi prin membranele celulare prin transportul de glucoză. Când acidul dehidroascorbat intră în celulele canceroase, glutationul transformă dehidroascorbatul în acid ascorbic (vitamina C), care nu se lasă să iasă din celulele canceroase. Acest acid ascorbic este transformat din nou în dehidroascorbat și produce H 2 O 2 , care distruge celulele canceroase ( 15 ). Niveluri mai ridicate de acid ascorbic au fost observate în jurul celulelor canceroase în comparație cu celulele normale ( 16 ). Casciari și colab. Studiul a arătat că apoptoza celulelor tumorale a apărut la 42,9% din totalul pacienților, iar necroza la 24,4% atunci când nivelul sanguin al vitaminei C în sânge a fost de 11,2 mM. Ei au spus că apoptoza a crescut la 57,6%, iar necroza la 33,1%, respectiv, când nivelul sanguin al vitaminei C a crescut la 33,7 mM ( 17 ). 

În al doilea rând, o creștere a sintezei colagenului inhibă creșterea celulelor canceroase, ceea ce duce la apoptoză și necroză în celulele canceroase ( 18 ). Adică, celulele canceroase eliberează colagenază și elimină colagenul între celule / țesuturi. Aceasta înseamnă că aceste enzime dizolvă membranele bazale, o organizare a matricelor de colagen și extracelulare, permițând celulelor canceroase să se infiltreze și să distrugă țesuturile adiacente normale. O creștere a sintezei de colagen datorată vitaminei C ar crește, totuși, integritatea și coerența mecanică a membranei și, eventual, va împiedica creșterea celulelor canceroase.

 În al treilea rând, proprietățile antioxidante ale vitaminei C inhibă creșterea cancerului indusă de radicalii liberi ( 3 , 19 ). Este totuși un fapt interesant că vitamina C este preluată în formă oxidată de celulele canceroase. 

În al patrulea rând, vitamina C îmbunătățește sistemul imunitar prin creșterea nivelului de producere a globulelor albe din sânge și a interferonului, astfel încât celulele canceroase sunt suprimate sau eliminate ( 20 , 21 ). 

În cele din urmă, vitamina C poate schimba nivelele anumitor aminoacizi din fluidele corporale și poate diminua biodisponibilitatea lizinei și a citeinei, 2 aminoacizi care sunt necesari tumorilor cu creștere rapidă ( 22 , 23 ).

Impactul vitaminei C asupra sistemului nervos central si capacitatea mentala se bazeaza pe urmatoarele mecanisme:

In primul rand, cresterea c-AMP permite vitaminei C sa blocheze fosfodiesteraza, astfel incat defalcarea c-AMP poate fi prevenita. O creștere a nivelului de sânge c-AMP crește astfel capacitatea mentală. 

În al doilea rând, vitamina C previne formarea de neurotransmițători toxici. Deficitul de vitamina C declanșează oxidarea adrenalinei și noradrenalinei, iar adrenochromul și noradrenochromul sunt generate, iar efectele lor toxice prezintă diferite probleme ( 25 ).

Impactul vitaminei C asupra ameliorării durerii este explicat prin diverse mecanisme26 ).

 În primul rând, vitamina C are efecte antiinflamatorii prin stimularea producției c-AMP, care, la rândul său, crește producția de steroid în ACTH. 

În al doilea rând, vitamina C funcționează pentru a ajuta la scăderea nivelului de calciu din sânge și pentru a îmbunătăți absorbția calciului în os. Ca urmare, durerea osoasă este ușoară ( 27 ).

Recent a fost descoperit că vitamina C susține, de asemenea, generarea de energie a organismului28 ).Mecanismul activității ergogene a vitaminei C se datorează, probabil, potențialului de reducere a oxidării vitaminei C, capabil să furnizeze electronilor necesari sistemului de transport al electronilor din mitocondrii pentru creșterea producției de energie.

Din moment ce Szent-Gyorgyi a raportat pentru prima dată eficacitatea vitaminei C în 1928, studiile din aceeași zonă au continuat și efectele anticanceroase ale vitaminei C sunt încă în dezbatere. În timp ce Cameron și colab. au sugerat efecte benefice ale vitaminei C asupra tratamentului cancerului ( 4 ), studiul clinicii Mayo nu a arătat niciun efect anticancer al vitaminei C ( 5 ). Anchetatorii au menționat metoda diferită de administrare ca motiv pentru astfel de rezultate opuse. Primul a folosit administrarea intravenoasă a vitaminei C la o doză de 10 g și administrarea orală ulterioară, în timp ce ultima s-a administrat numai pe cale orală. Padayatty și colab. a demonstrat că este dificil să se mărească nivelul de vitamina C la mai mult de 220 M / L în sânge prin administrare orală și că nivelurile de vitamina C necesare pentru combaterea cancerului ar putea fi obținute prin administrarea intravenoasă ( 6 ).Constatarile lor au oferit baza stiintifica pentru utilizarea administrarii intravenoase la pacientii cu cancer.

Vitamina C este solubila în apă și remarcabil de netoxica la niveluri ridicate. Cu toate acestea, acest tratament trebuie administrat cu prudență la pacienții cu deficiență de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) ( 29 ). Când sunt administrate doze mari de vitamina C, acești pacienți pot avea riscul de a dezvolta hemoliză. Înainte de aplicarea terapiei cu vitamina C, pacienții trebuie examinați pentru această deficiență.

Deși există încă controverse cu privire la efectele anticanceroase ale vitaminei C, utilizarea vitaminei C este considerată o terapie sigură și eficientă pentru îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu cancer terminal. Studiul suplimentar este necesar pentru a compara efectele vitaminei C între grupul placebo și vitamina C la pacienții cu cancer terminal, cu o strategie experimentală bine concepută.G

Note de subsol

Această cercetare a fost susținută de Huons Co. Ltd.Go to:

Referințe

1. Padayatty SJ, Katz A, Wang Y, Eck P, Kwon O, Lee JH, Chen S, Corpe C, Dutta A, Dutta SK, Levine M. Vitamina C ca antioxidant: evaluarea rolului său în prevenirea bolilor. J Am Coll Nutr. 2003; 22 : 18-35. [ PubMed ]2. Tamayo C, Richardson MA. Vitamina C ca tratament al cancerului: starea științei și recomandarea pentru cercetare. Altern Ther Sănătate Med. 2003; 9 : 94-101. [ PubMed ]3. Gonzalez MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Guidman A, Riordan NH, Riordan HD, Casciari JJ, Jackson JA, Roman-Franco A. Revizuirea oncologiei ortomoleculare: acid ascorbic și cancer 25 ani mai târziu. Terapii integrative de cancer. 2005; 4 : 32-44. [ PubMed ]4. Cameron E, Pauling L, Leibovitz B. Acidul ascorbic și cancerul: o revizuire. Cancer Res. 1979; 39 : 663-681. [ PubMed ]5. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doza mare de vitamina C comparativ cu placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut chimioterapie anterioară. O comparație dublu-orb randomizată. N Engl J Med. 1985; 312 : 137-141. [ PubMed ]6. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004;140 : 533-537. [ PubMed ]7. Levine M. Concepte noi în biologia și biochimia acidului ascorbic. N Engl J Med. 1986; 314 : 892-902. [ PubMed ]8. Sies H, Stahl W, Sundquist AR. Funcțiile antioxidante ale vitaminelor. Ann NY Acad Sci. 1992; 669 : 7-20. [ PubMed ]9. Leibovitz B, Mueller J. Carnitine. J Optimal Nutr. 1993; 2 : 90-109.10. Blocul G. Vitamina C și prevenirea cancerului: dovezile epidemiologice. Am J Clin Nutr. 1991; 53 : 270S-282S. [ PubMed ]11. Komarova SV, Ataullakhanov FI, Globus RK. Bioenergetica și potențialul transmembranar mitocondrial în timpul diferențierii osteoblastelor cultivate. Am J Physiol Cell Physiol. 2000; 279 : C1220-C1229. [ PubMed ]12. Khanzode SS, Muddeshwar MG, Khanzode SD, Dakhale GN. Enzime antioxidante și peroxidare lipidică în diferite stadii ale cancerului mamar. Gratuit Radic Res. 2004; 38 : 81-85. [ PubMed ]13. Lee JG, Chung HW, Lee KH, Ahn HS. Vitaminele antioxidante și peroxidarea lipidelor la pacienții cu neoplazie intraepitelială cervicală. J Core Med Sci. 2005; 20 : 267-272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]14. Yun YH, Park YS, Lee ES, Bang SM, Heo DS, Park SY, You CH, West K. Validarea versiunii coreeană a EORTC QLQ-C30. Qual Life Res. 2004; 13 : 863-868. [ PubMed ]15. Agus DB, Vera JC, Golde DW. Oxidarea celulelor stromale: un mecanism prin care tumorile obțin vitamina C. Cancer Res. 1999; 59 : 4555-4558. [ PubMed ]16. Langemann H, Torhorst J, Kabiersch A, Krenger W, Honegger CC. Determinarea cantitativă a antioxidanților solubili în apă și lipide în țesuturile mamare neoplazice și neoplazice. Int J Cancer. 1989; 43: 1169-1173. [ PubMed ]17. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, a acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro ale fibrelor goale. Br J Cancer.2001; 84 : 1544-1550. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]18. Henson DE, Bloc G, Levine M. Acidul ascorbic: funcții biologice și relația cu cancerul. J Natl Cancer Inst. 1991; 83 : 547-550. [ PubMed ]19. Do MH, Lee SS, Jung PJ, Lee HY. Adaos de grăsimi alimentare și vitamina în legătură cu riscul de cancer mamar la femeile coreene: un studiu de caz-control. J Core Med Sci. 2003; 18 : 534-540.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]20. Cameron E, Pauling L. Cancer și vitamina C. ed. SUA: Cartea Camino; 1990. Vitamina C și sistemul imunitar; pp. 108-111.21. Basu TK. Rolul posibil al vitaminei C în terapia cancerului. În: Hanck A, Ritzel G, editori. Vitamina C: Avansuri recente și aspecte legate de boala virusului, Cancer și metabolismul lipidic. Hans Huber; 1979, pp. 95-102.22. Tsao CS, Miyashita K. Efectele consumului ridicat de acid ascorbic asupra concentrațiilor plasmatice de aminoacizi. IRCS Med Sci. 1984; 12 : 1052-1053.23. Tsao CS, Miyashita K. Efectele aportului mare de acid ascorbic asupra excreției urinare a aminoacizilor și a compușilor înrudiți. IRCS Med Sci. 1985; 13 : 855-856.24. Lewin S. Vitamin C: Biologie moleculară și potențial medical. Londra: Academic Press; 1976. Legătura dintre ascorbat și c-AMP și c-GMP; pp. 93-98.25. Lewin S. Vitamin C: Biologia sa moleculară și potențialul medical. Londra: Academic Press; 1976. Activitatea ascorbatului în suprarenale; pp. 98-101.26. Jensen NH. Durere redusă datorită osteoartritei în articulația șoldului sau genunchiului în timpul tratamentului cu ascorbat de calciu. Ugeskr Laeger. 2003; 165 : 2563-2566. [ PubMed ]27. Lewin S. Vitamin C: Biologie moleculară și potențial medical. Londra: Academic Press; 1976. Menținerea acțiunilor fiziologice de către c-AMP și c-GMP; pp. 92-93.28. Luo G, Xie ZZ, Liu FY, Zhang GB. Efectul vitaminei C asupra funcției mitocondriale și a conținutului ATP la șobolanii hipoxici. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1998; 19 : 351-355. [ PubMed ]29. Râurile JM. Siguranța la ingerarea la nivel înalt a vitaminei C. În: A treia conferință pe tema AA. Ann NY Acad Sci. 1987; 498 : 445-454. [ PubMed ]


Articolele din Jurnalul coreean medical sunt furnizate aici prin amabilitatea Academiei Coreene de Științe Medicale





J Core Med Sci . 2007 Feb; 22 (1): 7-11.Publicat online 2007 Feb 28. doi: 10.3346 / jkms.2007.22.1.7PMCID: PMC2693571PMID: 17297243

Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer la Terminal după administrarea unei doze mari de vitamina C

Chang Hwan Yeom , Gyou Chul Jung , și Song Keun Jeong

autorul corespunzator

*Informații despre autoriNotedesprearticolDrepturi de autor și informații privind licențaDisclaimerAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Go to:




Raționament, fezabilitate și acceptabilitate a dietei ketogenica/cetogenice pentru tratamentul cancerului

Abstract

O dieta ketogenica/cetogenica a fost folosita de peste 80 de ani ca un regim alimentar de succes pentru epilepsie.Recent, modularea dietetică prin epuizarea carbohidraților prin dieta cetogenică a fost sugerată ca o strategie terapeutică importantă pentru a ucide celulele canceroase selectiv și ca terapie adjuvantă pentru tratamentul cancerului. Cu toate acestea, unii cercetători insistă ca dieta ketogenică să fie foarte nedorită, deoarece dieta ketogenică poate declanșa și / sau exacerba dezvoltarea cașexiei și, de obicei, duce la o pierdere semnificativă în greutate. Această revizuire reia semnificația cetozei fiziologice în lumina acestor dovezi și ia în considerare posibilitatea utilizării dietei ketogenice pentru pacienții oncologi.

Căutarea de articole a fost efectuată din 1985 până în 2017 și în final au fost analizate 10 articole. Revizuirea sa axat pe rezultatele studiilor la om pentru pacienții cu cancer și a verificat fezabilitatea folosirii dietei ketogenice pentru pacienții cu cancer ca terapie adjuvantă.

Principalele rezultate au evidențiat ameliorarea modificărilor de greutate corporală, modificări antropometrice, profiluri sanguine serice și reducerea noului marker pentru progresia tumorii, TKTL1 și creșterea numărului de corpuri cetone. Concentrația de lactat a fost redusă și nu au fost raportate schimbări semnificative în măsurătorile calității vieții. O dietă cetogenică poate fi eficace în anumite subtipuri de cancer, ale căror rezultate par să se coreleze cu starea metabolică, dar rezultatele nu sunt încă de susținere și inconsistente. Prin urmare, aceasta justifică studii suplimentare.

Logo-ul jcp

Journal of Cancer Prevention This Article Aims and Scope Instructions for Authors e-Submission
J Cancer Prev . 2017 Sep; 22 (3): 127-134.
Publicat online 2017 Sep 30. doi: 10.15430 / JCP.2017.22.3.127
PMCID: PMC5624453
PMID: 29018777
 

INTRODUCERE

Dieta și intervențiile de exerciții fizice la pacienții cu cancer pot fi benefice pentru ameliorarea evenimentelor adverse în timpul tratamentului cancerului și pot crește supraviețuirea globală. Procesele metabolice în cancer sunt complexe și foarte bine reglementate și există dovezi tot mai mari că modularea dietei poate fi eficientă în gestionarea cancerului, adică dieta bogată în grăsimi și proteine 4 sau restricții calorice. Restricțiile la calorii au arătat că reduc semnalul pro-creștere, parțial realizat prin reducerea temporară a glucozei și a factorului de creștere asemănător insulinei-1, care este foarte asociat cu îmbătrânirea și cancerul. De asemenea, s-a demonstrat că manipularea căilor moleculare utilizând restricții calorice face ca celulele canceroase susceptibile la tratamentul citotoxic standard cu radiații și chimioterapie să fie deosebit de puternice pentru cancerul de sân. Cu toate acestea, având în vedere rata mare de abandon (25%), aceasta indică faptul că aderarea la această dietă cu conținut scăzut de calorii necesită un angajament ridicat față de participanții la studiu.

O dieta cetogenica este conceputa special pentru a avea ca rezultat cetoza si apare ca o terapie metabolica pentru tratarea cancerului. Mecanismul poate fi explicat prin inducerea deficitului de glucoză și / sau lactat pentru ca celulele tumorale să supraviețuiască. Vander Heiden și colab. 8 a observat că tumorile absorb cantități enorme de glucoză comparativ cu țesutul înconjurător și, în cele din urmă, produc lactat prin calea glicolitică aerobă. Prin urmare, limitarea disponibilității glucozei în celulele canceroase poate reduce producția de energie a celulelor canceroase și, prin urmare, reduce proliferarea tumorilor. 9

Scopul acestei revizuiri este de a evalua dovezile clinice ale intervenției în dieta ketogenică la pacienții cu cancer prin analiza studiilor la om.

CĂUTAREA STUDIULUI ȘI SELECȚIA

1. Căutarea literaturii

Literaturile eligibile au fost extrase prin căutarea prin baze de date (link-uri PubMed, MEDLINE și Springer) din 1985 până în iulie 2017. Căutările cheie includau „dieta ketogenică” sau „cetonă”, „cancer” sau „tumoră” și „oncologie” fără restricții lingvistice și a fost limitată la studiile clinice la om.

2. Criterii de includere și de excludere

Articolele au fost incluse în următoarele criterii: (1) studii clinice randomizate cu / fără control, (2) studiu prospectiv de cohortă, (3) populație adultă și (4) compoziția dietă cu cetonă menționată. Criteriile de excludere au fost următoarele: (1) articole cu date incomplete, (2) studii de caz și (3) recenzii. Scrisorile sau comentariile au fost indirecte.

3. Extragerea datelor

După finalizarea examinării articolelor, doi cercetători au extras în mod independent datele din studiile eligibile în conformitate cu protocolul predefinit. Informațiile extrase au fost rezumate după numele primului autor, numele revistei, anul publicării, aria geografică a populației de studiu, vârsta medie a participanților, mărimea eșantionului grupurilor de intervenție și de control, regimul dietetic detaliat și durata studiului, rata de aderență , rezultatele măsurătorilor și rezultatele fiecărui articol și, în cele din urmă, reacțiile adverse raportate.

STUDII ELIGIBILE

Procesul de strategie de căutare este prezentat în Figura 1 . Căutarea originală a dat un total de 468 de citate (limitate la studiile clinice, studiile la om și anii 1985-2017). În primul rând, au existat 63 de articole după eliminarea duplicatelor. Apoi, 47 articole au fost excluse din cauza irelevanței evidente după examinarea titlului și a rezumatului. Șase dintre cele 16 articole rămase au fost eliminate după revizuirea completă a textului: 2 pentru studiile de caz; 4 fără date disponibile. În cele din urmă, în această recenzie au fost incluse 10 articole. S-au inclus recomandările privind practica eficientă și organizarea îngrijirii Cochrane, revizuirea sistematică și metaanalizele, studii controlate randomizate și studii controlate non-randomizate.10

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este jcp-22-127f1.jpg

Diagrama de căutare și selecție a studiului.

REZUMATUL REZULTATELOR STUDII ALE ARTICOLELOR ELIGIBILE

Informațiile detaliate privind dietele de cetonă din articolele selectate sunt rezumate în tabelul 1 . 11-20

tabelul 1

Studiile clinice (inclusiv studiul prospectiv privind cohorta) care utilizează KD la pacienții cu cancer

Autor (jurnal și an) Numărul de subiecte și caracteristici Tipul de cancer Intervenția KD (durata și regimul) aderare Rezultatele măsurilor și rezultatelor Efect secundar
Fearon și colab. 11(Am J Clin Nutr 1988) Total n = 5
Pacienții cu boala cachectică (vârsta medie, 61 ani)
Țară: Italia
2 cancer gastric
2 cancer pulmonar
1 cancer ovarian
Formula de enterală echilibrată de 6 zile (BD) → formula de enterală KD de 7 zile
BD: kcal: 44 kcal / kg / zi
prot: 1,5 g / kg / zi
(55% carbohidrați, 31% grăsimi)
KD: kcal: 44 kcal / kg / zi
prot: 1,5 g / kg / zi (zer)
4,4 mmol argninină / kg / zi
(70% din calorii ca MCT)
100% BD
Nu se schimbă greutatea corporală
Nu se modifică echilibrul de azot
Nici o schimbare a cifrei de afaceri
KD
Creșterea greutății corporale
Nu se modifică echilibrul de azot
Nici o schimbare a cifrei de afaceri
Nici un GI deranjat
Rossi-Fanelli și colab. 12(Clin Nutr 1991) Total n = 27
TNM pus în scenă
Arm A: n = 9 (vârsta medie, 61 ani)
Brațul B: n = 9 (vârsta medie, 70 ani)
Brațul C: n = 9 (vârsta medie, 67 ani)
Țară: Italia
9 Esofag
9 Stomac
9 Colorectal
Intervenție de 14 zile
Regim izo-caloric
brat A: nutriție parenterală
100% dextroză
0,24 g / kg / zi aminoacid
Vitamine minerale
Brațul B: nutriție parenterală 80% ca grăsime, 20%
ca dextroză
0,24 g / kg / zi aminoacid
Vitamine minerale
brat C: dieta orala
100% Nu s-au găsit diferențe de grup în fracția de fază S a ciclului celular
Numărul total de limfocite
Glucoza din sange
trigliceridele
Greutate corporala
Brațele circumferinței
Albumină serică
Pre-albumină
transferinei
Retinol-legare prot
Nu sunt menționate
Breitkreutz și colab. 13(Wien Klin Wochenschr 2005) Total n = 23
Pacienții cu cancer moderat subnutriți
Grupa A: n = 11 (vârsta medie, 60,6 ani)
Grupa B: n = 12 (vârsta medie, 58,8 ani)
Țara: Germania
12 Colorectal
11 Gastric
Toate metastazele
Grupa A
8 săptămâni de 35 kcal / kg / zi, 1,1 g prot / kg / zi
(mese normale)
Consiliere nutrițională la fiecare 14 zile
Grupul B
8 săptămâni de 20 kcal / kg / zi, 1,1 g prot / kg / zi
(dietă lichidă îmbogățită cu grăsimi + mese normale)
Consiliere nutrițională la fiecare 14 zile
100% Grupa A
Aportul mediu 1,556 ± 497 kcal
Pierderea progresivă în greutate
Pierderea progresivă a FFM
Scăderea albuminei serice
Nicio modificare a TLC
Nici o schimbare în QOLGrupul B
Consumul mediu de 1.865 ± 317 kcal 
Creșterea greutății corporale 
Creșterea progresivă a masei fara grasimi FFM 
Nicio modificare a albuminei serice
Reducerea semnificativă a TLC
Nici o schimbare în QOL
Nu sunt menționate
Schmidt și colab. 14(Nutr Metab (Lond) 2011) Total n = 16
Tumorile metastatice (vârsta medie, 50,4 ani)
Țara: Germania
3 Cancer ovarian
1 cancer de sân
1 Osteosarcomul
Cancerul gastrointestinal
2 Cancer tiroidian
1 endometrial
1 cancer pulmonar
1 tumoră de celule Granulosa
1 carcinom parotid
3 luni de dietă scăzută CHO (KD)

  • – limitarea CHO la 70 g / zi, 20 g / masă
  • – 2 mese lichide (21 g grăsime, 5 g CHO, 14 g prot) / masă
31% (2 morți, 9 abandonați) KD
3 pacienți au ajuns la cetoză
Nicio modificare: starea de sănătate globală
Scorul funcțional
Glicemia din sânge, TG
creatinină, albumină
Creșterea: pierderea apetitului, constipație
Diaree (la 4 săptămâni)
Creșterea: oboseală, durere
Scădere: insomnie
Nu există reacții adverse legate de dietă
Fine et al.15 (Nutriție 2012) Total n = 109
Incurabil, cancer avansat (vârsta medie, 62,9 ani)
Țara: Statele Unite ale Americii
2 Cancerul de sân
3 Colorectal
1 ovar
1 tub faloopian
2 Lung
1 Esofag
Intervenția KD de 26-28 zile

  • – <5% kcal ca CHO
  • – Creșterea grăsimii și a protului încurajată
100% KD
Creșterea pierderii în greutate (-3,0 kg)
Deficitul energetic (-35%)
Nicio modificare a glucozei serice
Creșterea cetozei dietetice
Relația inversă a insulinei cu β-hidroxibutirat
Nu există efecte adverse nesigure
Cu excepția constipației, crampe la nivelul piciorului, oboseală reversibilă
Schroeder și colab. 16(Nutr Cancer 2013) Total n = 12
Cancer de cap și gât (vârsta medie, 64 ani)
Țara: Germania
2 Larynx
3 Cavitatea orală
2 Hypofarynx
3 Orofarynx
Necunoscut primar
5 zile intervenție la KD
microdializă
100% KD
Creșterea ureei în țesuturile tumorale
Nici o schimbare în plasma glucoză
Scăderea concentrației de lactat în țesuturile tumorale 
Scăderea raportului lactat / piruvat
Nu sunt menționate
Rieger și colab. 17(Int J Oncol 2014) Total n = 20
Pacientul din studiul ERGO (vârsta medie, 57 ani)
Țara: Germania
Gliom malign recurent Intervenție de 36 de zile
Dieta KD: raportul ketogenic, 3,41: 1

  • – limitarea CHO la mai puțin de 60 g / zi
  • – Nici o restricție calorică
  • – iaurt de 500 ml + ulei de plante
85% KD
Creșterea pierderii în greutate
Nu s-au schimbat glicemia, HbA1c, profilurile lipidice
Leucitopenie la 2 pacienți
Supraviețuire totală 32 de săptămâni
Puține rapoarte despre diaree, constipație, dar fără îngrijorare majoră sau toxicitate
Jansen și Walach 18(Oncol Lett 2016) Total n = 78
Studiu de cohorta prospectiv (varsta medie, 68 ani)
Țara: Germania
18 Sân
16 Prostata
9 Colon
5 plaman
5 Otoargină
25 Altele
10 luni-2 ani
65 non cetogenic
6 parțial cetogenic
7 deplin ketogenic
Nu sunt menționate KD
Reducerea TKTL1 (marker nou asociat cu progresia tumorii) 
3 din 7 pacienți au avut o îmbunătățire 
1 a avut remisiune completă
Nu sunt menționate
Klement și Sweeney 19(BMC Res Notes 2016) Total n = 6 (vârsta medie, 60,3 ani)
Țara: Germania
1 piept
1 Prostată
3 Rectum
1 Pulmonar în timpul RT
32-73 zile
KD cu consiliere săptămânală

  • – limitarea CHO la 50 g / zi
  • – Încurajați consumul de ulei de măsline, ulei de nucă de cocos, unt, pește gras, brânză, carne
Nu sunt menționate KD

  • – Scăderea BW la 2 pacienți
  • – Scăderea maselor de grăsime la 2 pacienți
  • – Nici o schimbare în starea de hidratare
  • – Unghiul de fază a scăzut
  • – Creșterea corpului cetonei
Nu sunt menționate
Tan-Shalaby și colab. 20(Nutr Metab (Lond) 2016) Total n = 17
Numerele avansate de cancer nu pe hemoterapie (vârsta medie, 65 de ani)
Țara: Statele Unite ale Americii
6 Gastrointestinale
2 Lung
3 Cancer de piele
1 Prostată
1 tiroidian
2 Cancer de creier
1 Cap / gât
1 Renal
16 săptămâni (verificate la fiecare 4 săptămâni)
KD

  • – limitarea CHO la 20-40 g / zi (fără restricții de cal, prot, grăsime)
64,7% (6 pentru 8 săptămâni, 4 pentru 16 săptămâni, 3 peste 16 săptămâni) KD

  • – pierdere de 13% în greutate în săptămâna 16
    Nu există modificări ale valorilor glucozei, creatininei, SBP / DBP, profilului lipidic, numărului de leucocite, acidului uric, albuminei, ALT
    Îmbunătățire ușoară a EORTC QLQ-30
8 Pierdere în greutate
7 Hiperucemie
2 Hiperlipidemia
Edemul pedalei
2 Anemia
2 Halitoză
2 prurit
2 Hipoglicemie
2 Hiperkaliemia
2 Hipokaliemie
2 hipomagneziemie
2 Simptome asemănătoare gripei

KD, dieta ketogenică; BD, dietă echilibrată; MCT, trigliceridă cu catenă medie; prot proteine; GI, gastrointestinal;FFM, masa fără grăsimi; TLC, numărul total de limfocite; QOL, calitatea vieții; CHO, carbohidrat; TG, colesterol total; RT, radioterapie; BW, greutate corporală; greutate în greutate; SBP, tensiune arterială sistolică; DBP, tensiune arterială diastolică; WBC, celule albe din sânge; ALT, alanin aminotransferaza; EORTC QLQ-30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar Core 30.

 

Un număr de 214 de subiecți au fost incluși în revizuire. Majoritatea studiilor au fost studiile de intervenție, cu excepția unui studiu prospectiv de cohortă. Vârsta medie a studiilor a fost cea mai mare parte de la sfârșitul anilor cincizeci până la începutul anilor șaptezeci. Opt din zece articole au fost trimise din țări europene (Germania și Italia) și doar două au fost din SUA. Durata intervenției experimentale a fost cuprinsă între 5 zile și 2 ani, iar măsurarea rezultatelor sa axat în principal pe greutatea corporală, compoziția și profilul sângelui. Un articol a măsurat calitatea vieții (QOL). Rata de aderare în 5 studii a fost de 100%, iar restul a fost de la 31% la 85%.

Efectele secundare raportate în cadrul studiilor au fost relativ minore și au inclus doar puține cazuri de constipație, crampe ale piciorului, diaree etc.

Subiecții au menținut dieta ketogenică pe o perioadă relativ scurtă (2 săptămâni în studiul lui Rossi-Fanelli și alții, 12 ; săptămâna în studiul realizat de Fearon și colab., 11,5 zile în studiul lui Schroeder și alții 16 ) si nu au evidențiat modificări semnificative ale markerilor, cum ar fi greutatea corporală sau profilul sângelui, cu excepția scăderii concentrației de lactat în țesuturi;e tumoarale. Între timp, când subiecții au fost menținute pe o perioadă mai lungă, cum ar fi 8 săptămâni, dieta ketogenică (alimentație normală + dietă lichidă îmbogățită cu grăsimi) a evidențiat cu succes  crestere de energie și de greutatea corporală a subiecților. Dieta cetogenică în acest studiu a fost utilizată numai pentru pacienții cu cancer gastro-intestinal subnutriți cu metastaze, ceea ce sugerează posibilitatea aplicării la pacienți cu cancer specific.Evaluarea biomarkerilor anticanceroși nu a fost măsurată în majoritatea articolelor, cu excepția studiului realizat de Jansen și Walach 18, care au descoperit că TKTL1, un marker nou asociat cu progresia tumorii, a fost redus printr-o dietă ketogenică de 2 ani.

În special, rezultatele de la Fine et al., 15 Rieger și colab., 17 și Klement și Sweeney 19 au arătat că dieta cetonă a crescut semnificativ  scăderea în greutate. Aceste rezultate au arătat că spre deosebire de efectele cetogenice consecvente la pacienții cu epilepsie, efectele cetogenice asupra pacienților cu cancer nu au fost consecvenți în această revizuire.

DIETA CETOGENICĂ CA STRATEGIA TERAPEUTICĂ A CANCERULUI

Recent, dieta ketogenică a fost recent apărută ca o terapie pentru cancer atât la modelele animale, cât și la oameni. Unele dintre studiile preclinice au arătat efectul dietei ketogenice de reducere a creșterii tumorale și de îmbunătățire a supraviețuirii la modelele animale de gliom malign, 21-23 de cancer de prostată, 24-26 de cancer de colon, 27 și cancer gastro-intestinal. Dieta cu calorii scăzute, cum ar fi postul care provoacă o stare de cetoză, a demonstrat că sporește capacitatea de reacție a celulelor canceroase la chimioterapie în modelele preclinice de terapie pentru cancer și ameliorează unele dintre efectele secundare induse de chimioterapie în țesuturile normale. 29

Mai recent, s-au raportat numeroase rapoarte de caz. Primul raport a fost derivat din glioblastomul multiform confirmat, tratat cu terapie standard, împreună cu o dietă cetogenică restricționată, iar răspunsul observat în acest caz a sugerat posibilitatea unei diete pe bază de ketogenă cu conținut redus de calorii. 30

Acțiunea dietetică cetogenică a fost studiată intens în țara europeană, inclusiv în Germania. În aceste studii, starea fizică a fost îmbunătățită cu succes și contracția tumorii a fost observată prin dieta cetogenică. 14

Studiile analizate aici nu au o mare importanță în omogenitatea tipului de cancer, localizarea cancerului, etapele de cancer și tratamentul cancerului și, prin urmare, rezultatele nu pot fi generalizate. Deoarece regimul ketogenic are ca rezultat în mod normal o pierdere în greutate crescută, există preocupări continue privind aplicarea acestei diete pentru pacienții cu cancer. În această revizuire, totuși, am constatat că dieta ketogenică nu a arătat efecte adverse semnificative. Poate fi posibil deoarece subiecții au fost adulți, în timp ce la copii pe termen lung dieta ketogenica induce leziuni renale, cum ar fi pietrele la rinichi. 31 Orice efecte adverse raportate în această revizuire au fost constipația, diareea, oboseala etc. La adulții sănătoși obezi cu dietă cetogenică scăzută în carbohidrați timp de 6 luni, singurele efecte adverse raportate au fost creșterea nivelului de colesterol lipoproteic cu densitate scăzută și unele shakiness și neliniște. 32

Studiile descrise în această recenzie au evaluat efectele unei diete pe bază de ketogenă la pacienții cu cancer. Doar zece studii au fost analizate, iar caracteristicile și designul studiului, regimul dietei pe bază de ketogen, lungimea studiului, tipul și stadiul de cancer, precum și situsul au fost eterogene, contribuind astfel la o concluzie slabă.

În ceea ce privește studiile clinice în curs de desfășurare, există în prezent 62 de studii care evaluează dietele cu conținut scăzut de carbohidrați ca o terapie potențială pentru o varietate de boli, dintre care 13 studii evaluează dieta ketogenică ca terapie adjuvantă pentru cancer. Trei dintre studii nu au fost inițiate, însă un studiu cu pacienți cu cancer pancreatic a fost reziliat din cauza participării scăzute și a aderenței ( tabelul 2 ).

tabel 2

Studii clinice în curs de desfășurare de la clinicaTrials.gov ( https://clinicaltrials.gov ) (accesat în data de 08/04/2017)

Titlu Recrutare Rezultatele studiului Condiții intervenţii
1 O dietă cetogenică pentru glioblastomul recurent terminat Are rezultate Glioblastom recurent Suplimente alimentare: TAVARLIN
2 Dietă cetogenică ca tratament adjuvant în cadrul unui model refractar / etapă finală a glioblastomului: un studiu pilot Recrutare Nu există rezultate disponibile Glioblastomul multiform Altele: dieta ketogenică
3 Cetogenic dieta și cancerul de prostată de supraveghere pilot Înscriere prin invitație Nu există rezultate disponibile Cancer de prostată Altele: supraveghere
4 Reteta cetogenica adjuvantă la chimioterapia de salvare pentru glioblastom recurent: un studiu pilot Recrutare Nu există rezultate disponibile Glioblastomul multiform Supliment alimentar: dieta ketogenică
Supliment alimentar: dietă standard
6 Impactul unei intervenții dieta cetogenică în timpul radioterapiei pe compoziția corpului Recrutare Nu există rezultate disponibile Tumori Supliment alimentar: mic dejun ketogenic
Supliment alimentar: dieta ketogenică
Radiații: radio (chemo) terapie
7 Fetala cetogenică de fază 1 pentru cancerul capului și gâtului încheiată Nu există rezultate disponibile Neoplasme ale capului și gâtului Supliment alimentar: dieta cetogenică
8 O dietă cetogenică cu chemoradiție concomitentă pentru cancerul pancreatic încheiată Nu există rezultate disponibile Pancreatic neoplasme Supliment alimentar: dieta ketogenică
9 Tratamentul cu dietă cetogenică adjuvantă la radiații și chimioterapie în glioblastomul multiform: un studiu pilot Recrutare Nu există rezultate disponibile Glioblastomul multiform al creierului Altele: dieta ketogenică
Altele: dietă standardizată
10 Reducerea calorii, dieta cetogenică și postarea tranzitorie în timpul radiațiilor pentru pacienții cu glioblastom recurent Recrutare Nu există rezultate disponibile Glioblastom recurent Supliment alimentar: dieta ketogenică restricționată de calorii și postul de repaus tranzitoriu
Supliment alimentar: nutriție standard
11 Cetogenice diete ca terapie adjuvantă în glioblastom Recrutare Nu există rezultate disponibile glioblastomul
Glioblastomul multiform
Altele: MKD
Altele: MCT
12 Restricționarea calorii dieta cetogenică ca tratament în glioblastomul multiform Recrutare Nu există rezultate disponibile Glioblastomul multiform Altele: dieta ketogenică
13 Dietă cetogenică în cancerul avansat terminat Are rezultate Cancer Altele: dieta ketogenică

MKD, dieta ketogenică modificată; MCT, dieta cetogenică cu trigliceride cu catenă medie.

CONCLUZIE

Scopul nostru principal în această revizuire a fost de a evalua fezabilitatea și acceptabilitatea dietei ketogenice și de a evalua modificările variabilelor de rezultat, cum ar fi compoziția corporală, profilurile sanguine biochimice și QOL. Din această revizuire, am găsit alte dovezi că dieta ketogenică la pacienții cu cancer este sigură și fezabilă ca terapie adjuvantă. După cum sa descris mai sus, am putea concluziona că, pentru a vedea progresia sau îmbunătățirea semnificativă prin dieta cetogenică, este necesară o dietă cetogenică de cel puțin 3 până la 4 săptămâni. În plus, sugerăm că este esențială nu numai compoziția corporală, ci și biomarkerul sau măsurile pentru dimensiunea tumorii sau pentru evaluarea metabolismului tumoral. De asemenea, concluzionăm că acceptarea pentru dieta cetonă poate fi mai bună pentru un tip de cancer (mai bine în glioblastom decât cancerul gastric).

În concluzie, dieta ketogenică poate fi utilizată în condiții de siguranță la pacienții cu cancer dacă este atent monitorizată. Cel mai important, trebuie să stabilim un protocol de tratament standardizat care include lungimea și regimul pentru dieta cetogenică.

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de Institutul coreean de planificare și evaluare pentru tehnologia alimentară, agricultură, silvicultură și pescuit (IPET) prin Programul de dezvoltare tehnologică alimentară cu valoare adăugată înaltă, finanțat de Ministerul Agriculturii, Alimentației și Afacerilor Rurale (MAFRA) (316055-3).

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Nu au fost dezvăluite eventuale conflicte de interese.

REFERINȚE

1. Demark-Wahnefried W, Morey MC, Sloane R, Snyder DC, Cohen HJ. Promovarea unui stil de viață sănătos pentru supraviețuitorii de cancer mai în vârstă pentru a îmbunătăți sănătatea și a păstra funcția . J Am Geriatr Soc 2009; 57 Suppl 2 : S262-4.10.1111 / j.1532-5415.2009.02507.x articol gratuit PMC ]PubMed ] Cross Ref ]
2. Kushi LH, Kwan ML, Lee MM, Ambrosone CB. Stilul de viață și supraviețuirea la femeile cu cancer mamar . J Nutr 2007; 137 : 236S-42S. PubMed ]
3. Patterson RE, Cadmus LA, Emond JA, Pierce JP. Activitatea fizică, dieta, adipozitatea și prognosticul cancerului de sân de sex feminin: o revizuire a literaturii epidemiologice . Maturitas 2010; 66 : 5-15.10.1016 / j.maturitas.2010.01.004 PubMed ] [ Cru ]
4. Imoberdorf R, Rühlin M, Ballmer PE. Rac și nutriție: o schimbare de paradigmă . Laryngorhinootologie2017; 96 : 514-8. PubMed ]
5. Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, Mirzaei H, Cheng CW, Budniak J, și colab. Dieta alimentară-imitație și markeri / factori de risc pentru îmbătrânire, diabet, cancer și boli cardiovasculare . Sci. Transl Med 2017; 9 : eaai8700.10.1126 / scitranslmed.aai8700 PubMed ] [ Cru ]
6. Champ CE, Baserga R, Mishra MV, Jin L, Sotgia F, Lisanti MP, și colab. Restricția de nutrienți și radioterapia pentru tratamentul cancerului: când mai puțin este mai mult . Oncologist 2013; 18 : 97-103.10.1634 / theoncologist.2012-0164 articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
7. Bonkowski MS, Dominici FP, Arum O, Rocha JS, Al Regaiey KA, Westbrook R și colab. Întreruperea receptorului de hormon de creștere previne restricționarea caloriilor din îmbunătățirea acțiunii insulinei și a longevității . PLoS One 2009; 4 : e4567.10.1371 / journal.pone.0004567 articolul gratuit PMC ]PubMed ] Cross Ref ]
8. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulelor . Știință 2009; 324 : 1029-33.10.1126 / science.1160809 Articol gratuit de la PMC ]PubMed ] Cross Ref ]
9. Huebner J, Marienfeld S, Abbenhardt C, Ulrich C, Muenstedt K, Micke O, și colab. Consilierea pacienților cu diete canceroase: o revizuire a literaturii și recomandări pentru practica clinică . Anti-cancer Res 2014; 34 : 39-48. PubMed ]
10. Ghidul Higgins JPT, Green S. Cochrane pentru revizuirea sistematică a intervențiilor versiunea 5.1.0 .http://handbook.cochrane.org . [actualizat martie 2011].
11. Fearon KC, Borland W, Preston T, Tisdale MJ, Shenkin A, Calman KC. Cachexia cailor: influența cetozei sistemice asupra nivelurilor de substrat și metabolismul azotului . Am J Clin Nutr 1988; 47 : 42-8.PubMed ]
12. Rossi-Fanelli F, Franchi F, Mulieri M, Cangiano C, Cascino A, Ceci F, și colab. Efectul manipulării substratului de energie asupra proliferării celulelor tumorale la pacienții cu cancer de hrănire parenteral .Clin Nutr 1991; 10 : 228-32.10.1016 / 0261-5614 (91) 90043-C PubMed ] Cross Ref ]
Breitkreutz R, Tesdal K, Jentschura D, Haas O, Leweling H, Holm E. Efectele unei diete bogate în grăsimi asupra compoziției organismului la pacienții cu cancer tratați cu chimioterapie: un studiu controlat randomizat . Wien Klin Wochenschr 2005; 117 : 685-92.10.1007 / s00508-005-0455-3 PubMed ]Cross Ref ]
Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kämmerer U. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Londru) 2011; 8 : 54.10.1186 / 1743-7075-8-54 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
15. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, și colab.Direcționarea inhibiției insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetică la 10 pacienți . Nutriție 2012; 28 : 1028-35.10.1016 / j.nut.2012.05.001 PubMed ]Cross Ref ]
16. Schroeder U, Himpe B, Pries R, Vonthein R, Nitsch S, Wollenberg B. Declinul lactatului în țesutul tumoral după dieta cetogenică: studiul de microdializă in vivo la pacienții cu cancer de cap și gât . Nutr Cancer 2013; 65 : 843-9.10.1080 / 01635581.2013.804579 PubMed ] [ Cru ]
17. Rieger J, Bähr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, și colab. ERGO: un studiu pilot privind dieta ketogenică în glioblastom recurent . Int J Oncol 2014; 44 : 1843-52.10.3892 / ijo.2014.2382 Articol gratuit de la PMC ] PubMed ] [ Ref.cross ]
18. Jansen N, Walach H. Dezvoltarea tumorilor sub o dietă cetogenică în asociere cu noul marker tumoral TKTL1: o serie de cazuri în practica generală . Oncol Lett 2016; 11 : 584-92. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
19. Klement RJ, Sweeney RA. Impactul intervenției dieta ketogenică în timpul radioterapiei asupra compoziției corporale: I. Experiența clinică inițială cu șase pacienți prospectiv studiate . BMC Res Note2016; 9 : 143.10.1186 / s13104-016-1959-9 articol gratuit PMC ] PubMed ] [ Ref.cross ]
20. Tan-Shalaby JL, Carrick J, Edinger K, Genovese D, Liman AD, Passero VA, și colab. Modificată dieta Atkins în afecțiuni maligne avansate – rezultatele finale ale unui studiu de siguranță și fezabilitate în cadrul Departamentului Veteranilor din Pittsburgh Healthcare System . Nutr Metab (Lond) 2016; 13 : 52.10.1186 / s12986-016-0113-y articol gratuit PMC ] PubMed ] [ Cru ]
21. Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, și colab. Utilizarea diferențială a organismelor cetone prin linii celulare neuronale și gliom: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie gliom experimentală . BMC Cancer 2011; 11 : 315.10.1186 / 1471-2407-11-315 articol gratuit PMC ]PubMed ] Cross Ref ]
22. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer 2003; 89 : 1375-82.10.1038 / sj.bjc.6601269 Articol gratuit PMC ] PubMed ] [ Ref.cross ]
23. Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. Dieta ketogenică inversează modelele de exprimare a genelor și reduce nivelurile reactive de specii de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Londra) 2010; 7 : 74.10.1186 / 1743-7075-7-74 articol gratuit PMC ] PubMed ] [ Ref.cross ]
24. Freedland SJ, Mavropoulos J, Wang A, Darshan M, Demark-Wahnefried W, Aronson WJ, și colab.Restricțiile de carbohidrați, creșterea cancerului de prostată și axa factorului de creștere asemănător insulinei . Prostate 2008; 68 : 11-9.10.1002 / pros.20683 Articol gratuit de la PMC ] PubMed ] [Ref.cross ]
25. Masko EM, Thomas JA, al doilea, Antonelli JA, Lloyd JC, Phillips TE, Poulton SH și colab. Dieta cu conținut scăzut de carbohidrați și cancer de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1124-31.10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0071 Articol gratuit PMC ] PubMed ] [Cru ]
26. Mavropoulos JC, Buschemeyer WC, a treia, Tewari AK, Rokhfeld D, Pollak M, Zhao Y și colab.Efectele varietății de carbohidrați dietetici și a conținutului de grăsimi asupra supraviețuirii într-un model de xenogrefă de cancer de prostată LNCaP murinic . Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 : 557-65.10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0188 articol gratuit PMC ] PubMed ] [ Ref.cross ]
27. Beck SA, Tisdale MJ. Excreția de azot în cazexia de cancer și modificarea acesteia printr-o dietă bogată în grăsimi la șoareci . Cancer Res 1989; 49 : 3800-4. PubMed ]
28. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R, și colab. Creșterea celulelor cancerului gastric umane la șoareci nuzi este întârziată de o dietă cu ketogenă suplimentată cu acizi grași omega-3 și cu trigliceride cu catenă medie . BMC Cancer 2008; 8 : 122.10.1186 / 1471-2407-8-122 articol gratuit PMC ] PubMed ] [ Ref.cross ]
29. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, Safdie FM, Bianchi G, Martin-Montalvo A și colab. Posturile de repaus retardă creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie . Sci Transl Med 2012; 4 : 124ra27.10.1126 / scitranslmed.3003293 articolul gratuit PMC ]PubMed ] [ Ref.cross ]
30. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Controlul metabolic al glioblastomului multiform prin utilizarea terapiei standard, împreună cu o dietă cetogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Londra) 2010; 7 : 33.10.1186 / 1743-7075-7-33 Articol gratuit PMC ]PubMed ] Cross Ref ]
31. McNally MA, Pyzik PL, Rubenstein JE, Hamdy RF, Kossoff EH. Utilizarea empirică a citratului de potasiu reduce incidența pietrelor rinichilor cu dieta cetogenică . Pediatrics 2009; 124 : e300-4.10.1542 / peds.2009-0217 articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
32. Yancy WS, Jr, Olsen MK, Guyton JR, Bakst RP, Westman EC. O dietă cu conținut redus de carbohidrați, pe bază de ketogenă, comparativ cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi pentru tratamentul obezității și hiperlipidemiei: un studiu randomizat, controlat . Ann Intern Med 2004; 140 : 769-77.10.7326 / 0003-4819-140-10-200405180-00006 PubMed ] Cross Ref ]

Articolele din Jurnalul de Prevenire a Cancerului sunt oferite aici prin amabilitatea Societății coreene de prevenire a cancerului

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5624453/

Studiu clinic uman de fază I / II privind fumaratul de FORMOTEROL  combinat cu acetat de MEGESTROL la pacienții cu boală casectică si malignitate avansată

Abstract

Scop

Scopul acestui studiu a fost de a testa siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea unei combinații noi a unui agonist beta 2 anabolic și a unui stimulent al apetitului la pacienții cu cașexie de cancer.

metode

13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.

Rezultate

Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).

concluzii

În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.

notițe

Recunoasteri

Mulțumim participanților la studiu și lui Claire Lamb (RGN) și personalului Clinic Research Facility, Royal Infirmary Edinburgh, Marea Britanie.

Dezvăluiri

Această acțiune a fost susținută de Acacia Pharma Ltd. GF este Chief Medical Officer al Acacia Pharma Ltd. Nu există alte conflicte de interese

  • C. A. Greig
  • N. Johns
  • C. Grey
  • A. MacDonald
  • N. A. Stephens
  • R. J. E. Skipworth
  • M. Fallon
  • L. Wall
  • G. M. Fox
  • K. C. H. Fearon 
Articol original

.

Material suplimentar

520_2013_2081_MOESM1_ESM.docx (30 kb)

ESM 1-4 (DOCX 29 kb)

Referințe

  1. 1.
    Fearon K, Strasser F, Anker SD ș.a. (2011) Definiția și clasificarea cancerului cașexia: un consens internațional. Lancet Oncol 12: 489-495PubMed CrossRef Google Scholar
  2. 2.
    Busquets S, Serpe R, Sirisi S, Toledo M, Coutinho J, Martinez R, Orpi M, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM (2010) Megestrol acetat: impactul său asupra metabolismului proteinelor musculare sprijină utilizarea sa în cazexia cancerului. Clin Nutr 29: 733 – 737PubMed CrossRef Google Scholar
  3. 3.
    Berenstein EG, Ortiz Z (2005) Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev CD004310Google Scholar
  4. 4.
    Beller E, Tattersall M, Lumley T și alții (1997) Îmbunătățirea calității vieții cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat endocrin-insensibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group. Ann Oncol 8: 277-283PubMed CrossRef Google Scholar
  5. 5.
    Erkurt E, Erkisi M, Tunali C (2000) Tratament de susținere la pacienții cu cancer de pierdere în greutate datorită efectelor adverse adiționale ale tratamentului radiologic și / sau chimioterapiei. J Exp Clin Cancer Res 19: 431-439PubMed Google Scholar
  6. 6.
    Sutra CL, Fowler EG, Wetzel GT, Graves M, Spencer MJ (2008) Albuterolul mărește masa corporală slabă la băieții ambulatori cu distrofie musculară Duchenne sau Becker.Neurologia 70: 137-143PubMed CrossRef Google Scholar
  7. 7.
    Maltin CA, Delday MI, Watson JS, Heys SD, Nevison IM, Ritchie IK, Gibson PH (1993) Clenbuterolul, un agonist beta-adrenergic, crește rezistența musculară relativă la pacienții ortopedici. Clin Sci (Londra) 84: 651-654Google Scholar
  8. 8.
    Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, Little RA (1992) Salbutamolul, un agonist beta-2-adrenergic, crește tensiunea mușchilor scheletici la bărbații tineri. Clin Sci (Londra) 83: 615-621Google Scholar
  9. 9.
    Argiles JM, Lopez-Soriano FJ, Busquets S (2007) Medicamente emergente pentru cașexia cancerului. Expert Opin Emerg Drugs 12: 555-570PubMed CrossRef Google Scholar
  10. 10.
    Borger P, Hoekstra Y, Esselink MT, Postma DS, Zaagsma J, Vellenga E, Kauffman HF (1998) Inhibarea mediată de beta-adrenoceptor mediată de acumularea de ARNm IFN-gamma, IL-3 și GM-CSF în limfocitele T umane activate mediată exclusiv de subtipul beta2-adrenoceptor. Am J Respir Cell Biol 19: 400-407PubMed CrossRef Google Scholar
  11. 11.
    Yoshimura T, Kurita C, Nagao T și colab., (1997) Inhibarea producției de factor de necroză tumorală-alfa și interleukină-1-beta de agoniști beta-adrenergici din celule mononucleare din sânge periferic uman stimulate de lipopolizaharidă. Pharmacology 54: 144-152PubMed CrossRef Google Scholar
  12. 12.
    Busquets S, Figueras MT, Fuster G, Almendro V, Moore-Carrasco R, Ametler E, Argiles JM, Lopez-Soriano FJ (2004) Efectele anticachetice ale formoterolului: un medicament pentru potențialul tratamentului pierderii musculare. Cancer Res 64: 6725-6731PubMed CrossRef Google Scholar
  13. 13.
    Ryall JG, Sillence MN, Lynch GS (2006) Administrarea sistemică a agoniștilor beta2-adrenergici, formoterolului și salmeterolului, determină hipertrofia mușchilor scheletici la șobolani la doze micromolar. Br J Pharmacol 147: 587-595PubMedCentral PubMed CrossRef Google Scholar
  14. 14.
    Gray C, MacGillivray TJ, Eeley C, Stephens NA, Beggs I, Fearon KC, Greig CA (2011) Imagistica prin rezonanță magnetică cu clusterizarea k-mijloacelor măsoară obiectiv compartimentele întregului volum muscular în sarcopenie / cașexia cancerului. Clin Nutr 30 (1): 106-111PubMed CrossRef Google Scholar
  15. 15.
    (2009) Un sindrom de cașexie cu efect visceral la pacienții cu cancer colorectal avansat: contribuții ale organelor și masei tumorale la cererea de energie a întregului corp. Am J Clin Nutr 89:1173 – 1179 PubMedCentral PubMed CrossRef Google Scholar
  16. 16.
    Fearon KC, Voss AC, Hustead DS, Cancer Cachexa Study Group (2006) Definiția cancerului cașexia: efect al pierderii în greutate, aport alimentar redus și inflamație sistemică asupra stării funcționale și a prognosticului. Am J Clin Nutr 83: 1345-1350PubMed Google Scholar
  17. 17.
    Jones DA, Rutherford OM (1987) Formarea forței umane a forței musculare: efectele a trei regimuri diferite și natura schimbărilor rezultate. J Physiol 391: 1-11PubMedCentral PubMed Google Scholar
  18. 18.
    Sipila S, Suominen H (1995) Efectele antrenamentului de rezistență și rezistență asupra masei musculare a coapsei și piciorului la femei în vârstă. J Appl Physiol 78: 334-340PubMed Google Scholar
  19. 19.
    (2006) Tratamentul cronic cu prodrog agonist beta (2) -adrenergic BRL-47672 afectează funcția mușchilor scheletici ai șobolanului prin inducerea unei schimbări comprehensive la un fenotip mai rapid al mușchilor. J Pharmacol Exp. Ther 319: 439-446PubMed CrossRef Google Scholar
  20. 20.
    Lambert CP, Sullivan DH, Freeling SA, Lindquist DM, Evans WJ (2002) Efectele înlocuirii testosteronului și / sau exercitarea rezistenței asupra compoziției creșterii în greutate stimulate de către megestrol acetat la bărbații vârstnici: un studiu controlat randomizat. J Clin Endocrinol Metab 87: 2100-2106PubMed CrossRef Google Scholar
  21. 21.
    Geller J, Albert J, Yen SS (1978) Tratamentul cancerului avansat al prostatei cu acetat de megestrol. Urology 12: 537-541PubMed CrossRef Google Scholar
  22. 22.
    Skipark RJ, Moses AG, Sangster K, Sturgeon CM, Voss AC, Fallon MT, Anderson RA, Ross JA, Fearon KC (2011) Interacțiunea stării gonadale cu inflamația sistemică și utilizarea opioidelor în determinarea stării nutriționale și a prognosticului cancerului pancreatic avansat. Asistență pentru îngrijirea cancerului 19 (3): 391-401PubMed CrossRef Google Scholar
  23. 23.
    (1998) Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra consumului de alimente, compoziției corporale și consumului de energie de repaus la pacienții cu cancer avansat non-hormono-sensibil: un studiu randomizat, placebo – proces controlat. Cancer 82: 553-560PubMed CrossRef Google Scholar
  24. 24.
    Muscaritoli M, Anker SD, Argiles J et al (2010) Definirea consensului asupra sarcopeniei, cașexiei și pre-caxexiei: document comun elaborat de grupurile de interes special (SIG) „anxiexia caustică în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie”. Clin Nutr 29: 154 – 159PubMed CrossRef Google Scholar
  25. 25.
    Simons JP, Aaronson NK, Vansteenkiste JF et al (1996) Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra apetitului, greutatea și calitatea vieții în cancerul sensibil non-hormon în stadiu avansat: un studiu multicentric controlat cu placebo. J Clin Oncol 14: 1077-1084PubMed Google Scholar
  26. 26.
    Choo JJ, Horan MA, Little RA, Rothwell NJ (1990) Efectele agonistului beta2-adrenergic, clenbuterol, asupra atrofiei musculare datorate lipsei de hrană la șobolan. Metabolism 39: 647-650PubMed CrossRef Google Scholar