Arhive etichetă | neutropenia

Mortalitatea asociată tratamentului cu bevacizumab la pacienții cu cancer: o meta-analiză.

Abstract

CONTEXT:

Evenimentele adverse fatale (FAE) au fost raportate la pacienții cu cancer tratați cu inhibitorul de angiogeneză, utilizat pe scară largă, bevacizumab în asociere cu chimioterapie. În prezent, rolul bevacizumabului în mortalitatea asociată tratamentului nu este clar.

OBIECTIV:

Pentru a efectua o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate randomizate controlate (RCTs) pentru a determina riscul general de FAE asociate cu bevacizumab.

SURSE DE DATE:

Bazele de date PubMed, EMBASE și Web of Science, precum și rezumatele prezentate în cadrul conferințelor Societății Americane de Oncologie Clinică din ianuarie 1966 până în octombrie 2010 au fost căutate pentru a identifica studii relevante.

SELECȚIA STUDIULUI ȘI EXTRACȚIA DATELOR:

Studiile eligibile includ RCT prospective în care bevacizumab în asociere cu chimioterapie sau terapie biologică a fost comparat cu chimioterapia sau terapia biologică în monoterapie. Rezumatele ratelor de incidență, a riscurilor relative (RR) și a intervalelor de încredere de 95% (CI) au fost calculate utilizând modele cu efecte fixe sau aleatoare.

SINTEZA DATELOR:

Un total de 10 217 de pacienți cu o varietate de tumori solide avansate din 16 RCT au fost incluși în analiză. Incidența globală a FAE cu bevacizumab a fost de 2,5% (CI 95%, 1,7% -3,9%). În comparație cu chimioterapia în monoterapie, adăugarea de bevacizumab a fost asociată cu un risc crescut de FAE, cu un RR de 1,46 (CI 95%, 1,09-1,94, P = 0,01, incidență 2,5% față de 1,7%).Această asociere a variat semnificativ cu agenții chimioterapeutici (P = .045), dar nu cu tipurile de tumori (P = .13) sau bevacizumab (P = .16). Bevacizumab a fost asociat cu un risc crescut de FAE la pacienții cărora li s-au administrat taxani sau agenți de platină (RR, 3,49, 95% CI, 1,82-6,66, incidență, 3,3% față de 1,0%), dar nu a fost asociat cu risc crescut de FAE cu alți agenți (RR, 0,85, CI 95%, 0,25-2,88, incidență, 0,8% față de 0,9%). Cele mai frecvente cauze ale FAE au fost hemoragia (23,5%), neutropenia (12,2%) și perforația tractului gastro-intestinal (7,1%).

CONCLUZIE:

Într-o meta-analiză a RCT, bevacizumab în asociere cu chimioterapie sau terapie biologică, comparativ cu chimioterapia în monoterapie, a fost asociat cu creșterea mortalității asociate tratamentului.

PMID: 
21285426 
DOI: 
10.1001 / jama.2011.51
 2 februarie 2011; 305 (5): 487-94. doi: 10.1001 / jama.2011.51.
Mortalitatea asociată tratamentului cu bevacizumab la pacienții cu cancer: o meta-analiză.

1
Departamentul de Medicină, Universitatea Stony Brook Cancer Center, 9447 SUNY, Stony Brook, NY 11794, SUA.

Erratum în

  • JAMA. 2011 iunie 8; 305 (22): 2294.

Siguranța și fezabilitatea postului în asociere cu chimioterapia pe bază de platină

Abstract

fundal

Infometarea/postul pe termen scurt înainte de administrarea chimioterapie protejează șoarecii împotriva toxicității. Am efectuat escaladarea dozelor înainte de chimioterapia bazată pe platină pentru a determina siguranța și fezabilitatea la pacienți cu cancer.

metode

3 cohorte au postitori înainte de chimioterapie timp de 24, 48 și 72 de ore (împărțit la 48 de pre-chimio și 24 post-chimio) și au înregistrat toate caloriile consumate. Fezabilitatea a fost definită ca ≥ 3/6 subiecți din fiecare cohortă consumând ≤ 200 kcal pe 24 ore în timpul perioadei post fără exces de toxicitate. Stresul oxidativ a fost evaluat în leucocite utilizând testul COMET. Insulina, glucoza, cetonele, proteinele de legare a factorului de crestere asemanatoare insulinei-1 (IGF-1) si proteinele de legare IGF (IGFBPs) au fost masurate ca biomarkeri ai starii de post.

 

Rezultate

Vârsta medie a celor 20 de subiecți a fost de 61 de ani, iar 85% au fost femei. Au fost îndeplinite criteriile de fezabilitate. Afecțiunile legate de afinitate au fost limitate la ≤ gradul 2, cel mai frecvent oboseală, cefalee și amețeli. Analiza COMET a indicat o deteriorare a ADN-ului redusa în leucocite de la subiecții care au postit timp de ≥48 ore ( p = 0,08).

 A existat o tendință nesemnificativă față de neutropenia cu gradul 3 sau 4 mai mică în cohortele de 48 și 72 de ore, comparativ cu cohorta de 24 de ore ( p = 0,17).

Nivelurile IGF-1 au scăzut cu 30, 33 și 8% în cohortele de 24, 48 și 72 de ore după prima perioadă de post.

Concluzie

Postitul timp de 72 de ore în jurul administrării chimioterapiei este sigur și fezabil pentru pacienții cu cancer. Biomarkerii, cum ar fi IGF-1, pot facilita evaluarea diferențelor în toxicitatea chimioterapică în subgrupele care realizează starea de post fiziologic. Un studiu randomizat randomizat studiază efectul de 72 de ore de post.

Înregistrarea procesului

NCT00936364 , înregistrat proiectiv pe 9 iulie 2009.

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

fundal

Platina-chimioterapie este un suport al terapiei sistemice combinate pentru multe tumori solide, cu capacitatea de a reduce riscul de recurență a cancerului după intervenții chirurgicale curative în anumite situații sau de a prelungi supraviețuirea în boala avansată. Cu toate acestea, toxicitatea limitează frecvent cantitatea de chimioterapie care poate fi administrată. Atât eficacitatea, cât și toxicitatea agenților chimioterapeutici, inclusiv medicamentele cu platină, sunt legate de deteriorarea celulară oxidativă.Studiile preclinice au arătat că inima, ficatul și țesutul renal pot fi protejate de toxicitate prin administrarea concomitentă de antioxidanți1-3 ]. Limitarea acestei abordări a reprezentat preocuparea pentru o posibilă atenuare a eficacității împotriva celulelor maligne, deși acest lucru nu a fost dovedit în datele disponibile ale studiilor randomizate4 ].

O abordare mai atrăgătoare ar fi aceea de a induce în mod diferențiat protecția în celulele gazdă normale fără a reduce, sau chiar crește, sensibilitatea celulelor canceroase la chimioterapie. Experimentele de cultură celulară au identificat faptul că toxicitatea chimioterapică la celulele primare normale a fost redusă atunci când a fost cultivată în condiții imitând postul, în timp ce celulele neoplazice nu au avut aceeași protecție și, în unele cazuri, au fost sensibilizate la citotoxicitatea chimioterapeutică în medii cu  glucoză scăzută și factor de creștere scăzut  [ 5 , 6 ]. Experimentele suplimentare cu xenogrefete la șoareci au arătat că foametea pe termen scurt (STS) timp de 48 de ore înainte de tratamentul chimioterapeutic a redus în mod semnificativ efectele secundare și decesul de la chimioterapia cu doze mari comparativ cu șoarecii hrăniți cu diete standard înainte de a primi chimioterapie, că postul induce rezistența la stres oxidativ5 ]. Șoarecii supuși STS au recâștigat cea mai mare parte a greutății pierdute în timpul celor 4 zile după chimioterapie, în timp ce șoarecii de control au pierdut o proporție semnificativă din greutatea lor în aceeași perioadă post-chimioterapie, reflectând potențialul lor de toxicitate chimioterapică a anorexiei și a greaței. Răspunsul global al șoarecilor expuși la STS a fost încurajator pentru siguranța traducerii acestui concept în cazul pacienților cu cancer uman.

Schimbările metabolice și expresia genetică puternică și extinsă sunt induse de restricția calorică în celulele normale, incluzând creșterea reglementării antioxidanților și a căilor de reparare a ADN, parțial mediată de atenuarea căilor de detectare a nutrienților și a proliferării cum ar fi IGF-1 / Akt și mTOR [ 6 ]. Expresia oncogenă, care afectează aceleași cascade de semnalizare pro-creștere, printre altele, interzice un răspuns de tip postpaniar în celulele canceroase care continuă să se prolifereze, iar celulele canceroase pot fi de fapt sensibilizate la toxine în stabilirea deprivării nutrienților [ 7 ]. Studiile efectuate la voluntari sănătoși au arătat că, în intervalul de 22 și 48 de ore de repaus alimentar, valorile glicemiei și insulinei scad semnificativ, iar cetonele sanguine cresc8,9 ]. S-a demonstrat că STS induce o reducere cu 40% a factorului de creștere-1 similar cu insulina circulară (IGF-1), precum și modificări ale nivelului proteinei de legare la IGF-1 (IGFBP) la șoareci10,11 ]. Aceste modificări reprezintă un set potențial de biomarkeri pentru identificarea momentului în care poate apărea o stare de protecție, deși reprezintă doar un subset al modificărilor induse de post.

Ca un prim pas în explorarea capacității postului de a induce rezistența la stres diferențiat la om, am efectuat un studiu clinic pentru a determina siguranța și fezabilitatea postului înainte de administrarea chimioterapiei la pacienții cu cancer uman. Am încercat să identificăm o durată de repaus recomandată pentru a fi studiată într-un studiu randomizat ulterior, încorporând studii corelative pentru a genera date preliminare privind biomarkerii stadiului de repaus și pentru a evalua stresul oxidativ în leucocitele gazdă ca dovadă a principiului. Pentru a evalua siguranța și conformitatea, am proiectat un protocol de escaladare a dozei într-un cadru „real” al pacienților cu cancer avansat care primesc chimioterapie pe bază de platină combinată. cu post

metode

Pacienții eligibili au avut cancer pentru care chimioterapia combinată pe bază de platină fără radiații concurente a fost recomandată cu intenție curativă (perioperatorie) sau paliativă. Deoarece postul a fost programat în jurul administrării de platină, regimurile în care platina a fost administrată consecutiv mai mult de 2 zile (ex: Bleomycin, Etoposide, Cisplatin pentru tumori de celule germinale) nu au fost eligibile.Pacienții pot să fi început să primească chimioterapie cu platină (1-2 cicluri ale chimioterapiei ar fi putut fi deja administrate), cu condiția să fi planificat cel puțin 2 cicluri suplimentare în timpul cărora ar putea să apară postul. Chimioterapia a fost administrată la discreția medicului curant; s-au administrat antiemetice standard, incluzând inhibitori ai dexametazonei și 5HT3. Subiecții au fost excluși dacă aveau diabet, indice de masă corporală scăzută (<20,5) sau pierduseră mai mult de 10% din greutatea lor în anul precedent.

Escaladarea postului a început la un nivel de „doză” de 24 de ore și fiecare cohorta a constat din 6 subiecți;proiectul este rezumat în figura 1. 1 . Subiecții au fost instruiți să consume calorii zero, dar și ample apă și băuturi non-calorice. Cu toate acestea, subiecții au fost informați că dacă ar avea simptome legate de post (cum ar fi senzația de leșin, slab, amețit etc.), ar trebui să consume o cantitate mică de suc sau alimente, urmărind să rămână sub 200 kcal într-o perioadă de 24 de ore. Toate alimentele consumate au fost înregistrate într-un jurnal de produse alimentare, inclusiv cantitatea, astfel încât aportul de calorii să poată fi estimat. Nu au existat cerințe specifice pentru ceea ce să se mănânce în toate celelalte zile ale ciclului de chimioterapie, deși sa recomandat o dietă tranzitorie (de exemplu, începând cu cantități mici de alimente moi preparate și apoi avansând la regimul alimentar obișnuit) la încheierea duratelor mai lungi de repaus.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 12885_2016_2370_Fig1_HTML.jpg

Schema de proiectare a procesului; cohortele și strategia de creștere a duratei postului. R24r înseamnă 24 de ore de post, fără alimente planificate, numai salvare. R48r este de 48 de ore de post înainte de chimioterapie, fără alimente planificate, doar de salvare. Dacă siguranța sau fezabilitatea au eșuat în cohorta de 48 de ore de post, am planificat o „dezangajare” până la o perioadă de post de 48 de ore cu alimente de salvare planificate: R48p. Cu toate acestea, dacă postul de repaus de 48 de ore a fost sigur și fezabil, am fi escaladat până la 72 de ore post, distruse cu 48 de ore înainte de chimioterapie și 24 de ore după, R48 / 24r

Un pacient a fost clasificat ca fiind „conform” dacă a consumat mai puțin de 200 kcal / 24 h în timpul perioadei de post, timp de 2 cursuri consecutive de chimioterapie. Fezabilitatea regimului de repaus a fost definită ca fiind 3 sau mai multe subiecți care nu au prezentat toxicitate inacceptabilă legate de post.Toxicitatea inacceptabilă a postului a fost definită ca: pacienții internați în timpul perioadei de repaus (din motive care nu sunt atribuite bolii, chimioterapiei sau complicațiilor postoperatorii) SAU pacienții care prezintă evenimente adverse de gradul 3 + care nu sunt atribuite bolii, chimioterapiei sau post – complicații chirurgicale în timpul perioadei de post. Toxicitățile au fost înregistrate la începutul fiecărui ciclu de chimioterapie și au fost clasificate conform CTCAE v4.0. Valoarea de referință pentru siguranță a fost stabilită la 0 subiecți din cohorta de 6 persoane care au prezentat toxicitate inacceptabilă în legătură cu postul.

Dacă cohorta postului de 24 de ore nu a îndeplinit criteriile de siguranță și fezabilitate, protocolul va fi încheiat. În cazul în care siguranța și fezabilitatea au fost îndeplinite, escaladarea s-ar desfășura la 48 de ore și apoi dacă cohorta de 48 de ore a îndeplinit criteriile de siguranță și fezabilitate, planul urma să se escaladeze până la 72 de ore de post (48 de ore înainte și 24 de ore după finalizarea chimioterapiei cu platină , timpul de diviziune bazat pe observații preclinice). În cazul în care fezabilitatea sau siguranța nu au fost îndeplinite la 48 de ore, o cohorta postului de 48 de ore ar fi deschisă cu un plan specific de dietă cu conținut scăzut de calorii. Dacă cohorta de 72 de ore a fost deschisă dar nu sa dovedit a fi sigură sau fezabilă, s-ar produce expansiunea cohortei de 48 de ore (vezi Fig.11 ).

După înscriere, s-au măsurat nivelele de bază ale markerilor de glucoză, insulină și IGF-1. Subiecții au fost instruiți să înceapă post 24 (sau 48 de) ore înainte de finalizarea așteptată a perfuziei cu platină, necesitând astfel o coordonare cu centrele de perfuzare și o estimare atentă a timpilor de perfuzare înainte de administrare și hidratare. Postul a fost efectuat înainte de chimioterapie în timpul a două cicluri de tratament cu chimioterapie. Subiecților li sa permis să aleagă dacă să continue postul sau să consume o dietă regulată înainte de tratamentele chimioterapice ulterioare.

Probele de sânge au fost colectate după repaus, dar înainte de administrarea premedicațiilor și chimioterapiei și apoi din nou 24 de ore după terminarea chimioterapiei. Probele serice au fost analizate pentru IGF-1 și IGFBP1 printr-o ELISA internă dezvoltat în laboratorul Cohen [ 12 , 13 ]. Testul de electroforeză pe gel cu o singură celulă (teste comet [ 14 ]) pentru detectarea deteriorării ADN-ului a fost realizat cu kituri de testare Trevigen Comet conform protocoalelor producătorului Fig . 2 . Pe scurt, celulele izolate din blănuri au fost înglobate în Comet LM Agarose și apoi lizate urmate de electroforeză în tampon TBE. Celulele au fost colorate cu SYBR Green și imaginate. Analiza a fost efectuată utilizând CometScore ™, unde s-au generat valori ale momentului măslinei [ 15 ]. Datele biomarkerului, cu excepția testului Comet, au fost transformate în logaritm înainte de analiză; pentru a compara diferențele dintre cele 3 cohorturi postate, au fost incluși doar pacienții „conformi”. Au fost calculate mediile geometrice și intervalele de încredere asociate de 95%; Valorile p pentru analizele biomarkerilor s-au bazat pe testul F din analizele de regresie cu pacienții clasificați ca un efect aleatoriu. Datele categorice au fost rezumate cu numere și procente; Testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a testa asocierea, iar testul Mantel-Haenszel pentru tendință a fost folosit pentru testarea tendinței. Studiul „Intent-to-treat” a fost utilizat pentru obiective clinice.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 12885_2016_2370_Fig2_HTML.jpg

Afectarea ADN în celulele gazdă a fost măsurată utilizând celule mononucleare din sângele periferic de la subiecții de studiu utilizând testul COMET

Rezultate

După aprobarea Consiliului de revizuire instituțională, 20 de subiecți au prezentat un consimțământ informat în scris și au fost înscrisi în perioada octombrie 2009 până în noiembrie 2012 la Universitatea California de Sud (USC) Norris Comprehensive Cancer Center și Los Angeles County / USC Medical Center. Schema de proiectare a schemei este furnizată în fișierul suplimentar 1 : Figura S1. Vârsta medie a fost de 61 (interval 31-75). O descriere a tipurilor de tumori și a schemelor de chimioterapie și a stărilor de boală pentru participanții la studiu este prezentată în tabelul 1 . Cursurile demografice și de tratament sunt prezentate în tabelul 2 . Nouă subiecți erau hispanici, 2 erau afro-americani, 8 erau alb non-hispanici și 1 pacient era asiatic. 17 (85%) au fost femei.

tabelul 1

Tipurile de tumori și schemele de chimioterapie utilizate de cohorta pentru participanții la acest studiu

Tipul de cancer Schema de chimioterapie Starea bolii
Cohorta de 24 de ore
urotelial Gemcitabină + cisplatină metastatice
urotelial Gemcitabină + cisplatină Adjuvant
NSCLC Gemcitabină + cisplatină metastatice
urotelial Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
uterin Carboplatin + nab-paclitaxel metastatice
Cohorta de 48 de ore
Ovarian Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
sân TCH Adjuvant
sân TCH Adjuvant
sân TCH Adjuvant
urotelial Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
sân TCH Adjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel metastatice
Cohorta de 72 ore
Ovarian Carboplatin + paclitaxel metastatice
Urotelial a Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
uterin Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
sân TCH neoadjuvant
urotelial Gemcitabină + cisplatină neoadjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel Adjuvant
Ovarian Carboplatin + paclitaxel metastatice

TCH Docetaxel, carboplatin, trastuzumab

a Acest pacient a fost neeligibil datorită IMC 20.1 (protocolul inițial a fost necesar ≥ 20,5, dar protocolul a fost modificat ulterior pentru a permite pacienților cu IMC normal ≥18,5 datorită lipsei pierderii în greutate observată în primele 2 cohorte) și datele au fost incluse de la 2 cicluri de repaus

tabel 2

Caracteristicile clinice și demografice inițiale ale cohortei de studiu, precum și complianța și răspunsul radiografic (RECIST) la chimioterapie

Caracteristică Median (interval) Număr (%)
Vârstă 61 (31-75)
Gen Femeie 17 (85%)
Masculin 3 (15%)
Rasă caucazian 8 (40%)
hispanic 9 (45%)
Negru 2 (10%)
asiatic 1 (5%)
Starea de performanță ECOG 0 12 (60%)
1 8 (40%)
Ciclurile postului total au fost finalizate 1 3 (15%)
2 15 (75%)
> 2 2 (10%)
Cel mai bun obiectiv (RECIST) CR 2 (10%)
relatii cu publicul 6 (30%)
SD 3 (15%)
PD 1 (5%)
N / A0 (terapie adjuvantă) 8 (40%)

CR Răspuns complet, PR Răspuns parțial, SD , boală stabilă, boală progresivă PD

În cohorta de 24 de ore, toți cei 6 subiecți au fost evaluabili, dar numai 4 au fost prezenți cu succes pentru 2 cicluri de chimioterapie; nu au fost observate toxicități semnificative la post. Motivele eșecului au inclus uitarea ( n = 1) și dorința de a nu posti din cauza constrângerilor sociale cu prietenii / familia ( n = 1). În cohorta de 48 de ore, 6 subiecți au fost evaluabili și 5 au fost conformi; una neevaluabilă din cauza modificării planurilor de chimioterapie înainte de finalizarea a două cicluri și a fost înlocuită. Din cei 6, unul nu a reușit să-și recâștige 25% din greutatea pierdută pe parcursul restului ciclului de tratament și pe protocol nu a putut repeta din nou. În cohorta de 72 de ore, au fost înscriși 7 subiecți, dar 1 a fost neeligibil datorită IMC normal, dar mai mic decât criteriile de eligibilitate; cu modificarea ulterioară a protocolului, acest pacient ar fi fost eligibil și va fi inclus în analiză. Toți subiecții din grupul 72 au consumat câteva calorii, dar 4 au  raportat conformitatea cu <200 kcal / 24 ore de post. În ansamblu, 13 dintre cei 20 de pacienți au înregistrat un consum de calorii care se încadrează în intervalul <200 kcal / 24 h.

Simptomele legate de post alimentar au inclus oboseala (10 subiecți, 6 grade 1 și 4 grade 2), gradul 1 cefalee (6 subiecți), amețeli (6 subiecți), hipoglicemia (3 subiecți), pierderea în greutate de gradul 1 (2 subiecți), hiponatremia( 2 subiecți) și hipotensiune arterială (1 subiect); nu au existat grade 3 sau 4 legate de post-toxicitate.

Cheltuielile legate de chimioterapie au fost colectate și tabele, cu datele sintetizate în Tabelul 3 .

Neutropenie de grad 3 sau 4 a apărut la 4 din 6 pacienți în cohorta de 24 de ore (67%),DOAR  1 din 7 pacienți în cohorta de 48 ore (14%) și DOAR 2 din 7 pacienți în cohorta de 72 ore (29%) p = 0,17 pentru 24 de ore comparativ cu cei 48 de ore de cohorta de 48 de ore. 

Suportul de factor de stimulare a coloniilor de granulocite de rutină (GCSF) nu a fost interzis, dar nu a fost utilizat în populația noastră de studiu, cu excepția unui singur pacient după apariția neutropeniei.

TOTI cei 6 subiecți din cohorta postului de 24 de ore au prezentat greață de gradul 1 sau 2, comparativ cu 6 din 7 (87%) în cohorta de 48 ore și 3 din 7 (43%) în cohorta de 72 ore ( p = 0,019, tendinţă); 5/6 (83%) subiecți în cohorta de 24 de ore cu experiență cu vărsături de grad 1 sau 2, comparativ cu 3/7 (43%) în cohorta de 48 ore și NICI UNUL (0 din 7) în cohorta de 72 ore ( p = 0,003, test pentru tendință).

Tabelul 3

Chemotherapy related toxicities. Rata de toxicitate selectată în funcție de chimioterapie experimentată de pacienții din cohortele de post, cu clasificarea evenimentelor adverse CTC v4.0.Sunt afișate numai notele pentru care s-au produs evenimentele

Toxicitate 24 h 48 h 72 h
# (%) # (%) # (%)
N = 6 N = 7 N = 7
Constituțional / generale
Oboseală Gradul 1 sau 2 6 (100%) 5 (71%) 6 (86%)
alopecia Gradul 1 6 (100%) 5 (71%) 7 (100%)
Gastrointestinal
Greaţă Gradul 1 sau 2 6 (100%) 6 (86%) 3 (43%)
Vărsături Gradul 1 sau 2 5 (83%) 3 (43%) 0
Constipație Gradul 1 sau 2 3 (50%) 2 (28%) 3 (43%)
Diaree Gradul 1 sau 2 2 (33%) 0 4 (57%)
Gradul 3 0 1 (14%) 0
hematologică
neutropenie Gradul 1 sau 2 1 (17%) 3 (43%) 1 (14%)
Gradul 3 sau 4 4 (67%) 1 (14%) 2 (29%)
trombocitopenia Gradul 1 sau 2 4 (67%) 1 (14%) 1 (14%)
Gradul 3 sau 4 0 1 (14%) 0
Laborator / metabolice
Hiponatremia Gradul 1 1 (17%) 1 (14%) 1 (14%)
Gradul 3 1 (17%) 0 0
Hipopotasemia Gradul 1 1 (17%) 2 (28%) 0
Hiperglicemia Gradul 1 sau 2 4 (67%) 1 (14%) 0
AST / ALT ridicată Gradul 1 4 (67%) 0 3 (43%)
neurologice
Neuropatie periferica Gradul 1 3 (50%) 1 (14%) 1 (14%)
Ameţeală Gradul 1 sau 2 1 (17%) 5 (71%) 2 (29%)

Răspunsurile complete patologice la stabilirea răspunsurilor complete radiografice au fost observate la 2 pacienți (Tabelul 2 ). Răspunsurile radiologice parțiale au fost observate la 6 din cei 20 de pacienți, dintre care 1 pacient a fost găsit ulterior ca având un răspuns patologic complet. Trei pacienți au prezentat o boală stabilă ca cel mai bun răspuns radiografic, dintre care 2 au suferit o intervenție chirurgicală și au avut un răspuns patologic complet. PATRU dintre cele 5 răspunsuri patologice complete au fost observate în cohorta de 72 ore; celălalt a fost în cohorta de 48 de ore. Un pacient a suferit o boală progresivă în timpul tratamentului (cohortă de 48 de ore) și 6 nu au putut fi evaluați deoarece au fost tratați în cadrul adjuvantului.

Modificările nivelelor de insulină, glucoză, IGF-1, IGFBP și β-hidroxibutirat sunt rezumate în Tabelul 4 , cu rezumatul grafic al nivelelor IGF-1 din fișierul suplimentar 1 : Figura S1. Dintre pacienții care respectă acest criteriu, glucoza din sânge nu s-a modificat în mod semnificativ sau în mod consecvent ( p = 0,35). În cohorta de 24 ore, 4 din 6 subiecți au raportat conformitatea cu postul și au înregistrat <200 kCal consumate; la acești 4 pacienți, nivelurile de insulină au scăzut cu o medie de -56% imediat după chimioterapia după primul post. În cohorta de 48 de ore, la 6 pacienți compatibili, nivelul insulinei a scăzut cu 27%, iar la cei 7 pacienți compatibili în cohorta de 72 ore, nivelurile de insulină au scăzut cu 42% la 48 de ore după post. Deși modelele erau sugestive, având în vedere variabilitatea de la pacient la pacienți, cele 3 cohorte nu diferă semnificativ în ceea ce privește modificările în timp ( p = 0,35). Imediat după chimioterapia după primul nivel post, concentrațiile IGF-1 au scăzut cu o medie de -30% (-44%, -12%) în cohorta de 24 de ore, -33% în cohorta de 48 de ore și -8% în Cohorta de 72 h ( p = 0,32 comparând toate cele 3 grupe în ansamblu). După chimioterapia după post, concentrațiile serice ale beta-hidroxibutiratului au fost crescute în cohortele de 48 și 72 de ore; în contrast, nivelurile din cohorta de 24 de ore au scăzut (a se vedea tabelul 4 ). În general, modificările în cohortele de 48 și 72 de ore diferă de modificările din cohorta de 24 de ore ( p = 0.037), descrise în fișierul suplimentar 1 : Figura S2. Nivelurile prealbuminei serice nu s-au schimbat în mod consecvent cu postul pe baza celor 10 pacienți compatibili care aveau date disponibile.

Tabelul 4

Nivelurile inițiale și modificările mediane ale insulinei, glucozei, IGF1 / IGFBP1

Biomarker cohorta De bază Modificări medii% după primul repriză Modificare medie% după a doua repriză P valoare
Insulină 0,35 *, 0,50 **
24 h ( n = 4) 6,95 (2,61, 18,55) -56% (-88%, 65%) -48% (-92%, 242%)
48 ore ( n = 6) 4,86 (2,08, 11,38) -27% (-77%, 131%) 92% (-57%, 747%)
72 ore ( n = 7) 8,30 (4,15, 16,61) -42% (-73%, 49%) -55% (-85%, 37%)
Glucoză 0,13 *, 0,74 **
24 h ( n = 4) 95,9 (83,8, 109,7) 3% (-12%, 22%) 13% (-4%, 33%)
48 ore ( n = 6) 92,2 (82,6, 102,9) 14% (-1%, 30%) 13% (-4%, 32%)
72 ore ( n = 7) 98,4 (88,9, 109,0) -3% (-14%, 9%) -6% (-18%, 9%)
IGF-1 (ng / ml) 0,32 *, 0,28 **
24 h ( n = 4) 242 (185, 315) -30% (-44%, -12%) -31% (-45%, -13%)
48 ore ( n = 5) 177 (139, 225) -33% (-45%, -18%) -20% (-37%, 1%)
72 ore ( n = 5) 163 (128, 207) -8% (-24%, 13%) 16% (-5%, -42%)
IGFBP1 (ng / ml) 0,09 *, 0,61v
24 h ( n = 4) 8,9 (5,7, 14) 23% (-19%, 87%) 63% (7%, 147%)
48 ore ( n = 5) 8,8 (5,9, 13) 10% (-24%, 60%) 5% (-32%, 63%)
72 ore ( n = 5) 3,8 (2,6, 5,7) 117% (49%, 215%) 74% (20%, 153%)
B-hidroxibutirat 0,12 *, 0,037 **
24 h ( n = 4) 0,21 (0,13, 0,36) -16% (-48%, 37%) -13% (-47%, 49%)
48 ore ( n = 5) 0,14 (0,09, 0,23) 272% (140%, 470%) 82% (9%, 204%)
72 ore ( n = 5) 0,12 (0,08, 0,19) 181% (81%, 334%) 24% (-20%, 92%)

Acestea sunt prezentate doar pentru pacienții care respectă auto-raportate, și numai pentru cei cu probe pre-post și post-post vacante disponibile, separate prin cohorta pe termen lung. Suturile de sânge post-post au fost luate după 24 de ore de post în cohorta de 24 de ore și după 48 de ore de post în ambele cohorte de 48 și 72 de ore și au fost efectuate înainte de orice premedicație sau chimioterapie

p- valoare care a comparat modificările nivelurilor față de valoarea inițială, între cele 3 cohorte de post

** p- valoare care a comparat schimbările față de valoarea inițială între cohorta de 24 h comparativ cu cohortele de 48 + 72 h combinate

 

Afectarea ADN în celulele normale a fost măsurată utilizând celule mononucleare din sângele periferic de la subiecții de studiu utilizând testul COMET (Fig. Afectarea ADN-ului a crescut în toate cohortele după chimioterapie, totuși după postul de 48 sau 72 de ore a existat o scădere a momentului coajei de măsline, în timp ce cohorta de 24 de ore a continuat să aibă dovezi de deteriorare a ADN-ului crescuta. La momentul inițial, momentele de coajă de măsline, bazate pe analiza COMET, au fost similare pentru cele 3 cohorte de post (vezi Fig.3)3 ) și au fost în esență neschimbate imediat după chimioterapia după primul post ( p = 0,61 pe baza celor mai puțin semnificative metoda diferențială a comparațiilor de perechi în funcție de p- valoarea globală pentru modificările în timp p <0,001). 24 ore mai târziu, deteriorarea ADN-ului celulelor mononucleare din sângele periferic a crescuta ușor pentru toate cele trei grupuri ( p = 0,042). În schimb, prin cel de-al doilea curs, deteriorarea ADN a scăzut pentru cohortele de 48 și 72 de ore (între 0,9 și 20,7 – toate valorile sunt mai mici decât valorile inițiale), dar nu pentru cohorta de 24 de ore ( p = 0,08).

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 12885_2016_2370_Fig3_HTML.jpg

Momentele de măsline, indicând leziunea ADN în celulele mononucleare din sângele periferic, sunt prezentate aici prin cohortă, comparând linia de bază fără chimioterapie (BL) cu o probă prelevată după post, dar înainte de chimioterapie (C1D1 = ciclul 1, ziua 1) și 24 de ore după chimioterapie (C1D2 = ciclul 1, ziua 2) și din nou după post, dar înainte de chimioterapie (C2D1 = ciclul 2, ziua 1). Diferența care compară cohortele de 48 + 72 de ore pe cohorta de 24 de ore este p = 0,08 prin testul F cu ANOVA

Discuţie

Restricția calorică a fost asociată cu o creștere a longevității la animale [ 16 ] și cu rate mai scăzute de dezvoltare a bolilor legate de îmbătrânire, cum ar fi formarea cancerului spontan [ 16 , 17 ]. Cu toate acestea, restricțiile calorice necesită perioade lungi de timp pentru a fi eficiente și pot provoca o serie de efecte secundare care includ afectarea funcției imune și vindecarea rănilor. În contrast, ciclurile scurte de post/infometare termen scurt STS duc la schimbări profunde în expresia genelor și în metabolismul celular, care fac celulele normale mai rezistente la stresul oxidativ [ 6 , 18 ]. A fost interesat de studiat efectul aportului de calorii și al compoziției nutriționale a dietei asupra riscului de progresie sau reapariție a bolii la pacienții cu diagnostice de cancer [ 19 , 20 ]. Postul a fost studiat ca adjuvant al terapiei tradiționale în artrita reumatoidă [ 21 ] și ca mijloc de prevenire a bolilor cronice [ 22 , 23 ]. Cu toate acestea, utilizarea infometarii pe termen scurt STS pentru a reduce efectele secundare ale chimioterapiei la pacienții cu cancer nu a fost studiată, în cunoștințele noastre, într-un studiu clinic.

 Prezentăm primul studiu privind creșterea dozei la pacienții cu cancer la om care au primit chimioterapie și am constatat că până la 72 ore de consum de calorii <200 kcal / 24 ore a fost sigur și fezabil la o populație de bărbați și femei cu vârsta cuprinsă între 31 și 75 de ani. nu au fost raportate toxicități de gradul 3 atribuite postului și numai un subiect nu a reușit să recâștige greutatea asociată postului înainte de următorul ciclu de chimioterapie. Nu am găsit nici o dovadă de malnutriție, deși nu am reușit să obținem date prealbumină la toți subiecții. FOARTE IMPORTANT, siguranța postului înainte de chimioterapie poate fi extrapolată numai la o populație selectată de pacienți oncologi, deoarece excludem cei cu> 10% pierdere în greutate recentă, indice de masă corporală <20,5 sau diabet zaharat.

Desi studiul nu a fost conceput pentru a compara experienta de toxicitate intre cohorte, am planificat sa analizam schimbarile in biomarkeri de repaus ca parte a determinarii careia durata postului ar fi optima pentru a continua in portiunea randomizata a studiului. IGF-1 sa dovedit a fi unul dintre factorii majori de creștere care promovează proliferarea și creșterea celulelor. În organismul de model, inhibarea semnalizării IGF-1 este asociată cu o protecție celulară îmbunătățită împotriva diferitelor solicitări, incluzând toxinele.Prin contrast, majoritatea celulelor tumorale conțin mutații oncogene în calea de semnalizare a IGF-1.Activarea activă a mediatorilor IGF-1 în aval face ca celulele tumorale să devină iresponsabile protecției celulare induse de post. IGF-1 este redus în mod semnificativ prin post24 ], în timp ce proteinele sale de legare prezintă modele divergente de schimbare ca răspuns la post. IGFBP-1 crește rapid chiar și în timpul nopții și este reprimat rapid prin consumul de calorii [ 25 ]. Axa IGF-1 a fost implicată în conferirea rezistenței la efort diferențial [ 5 , 18 ]. S-a descoperit că toxicitatea de chimioterapie a fost redusă dramatic prin utilizarea modelului de șoareci cu deficit de IGF-1 (LID), care are un knockdown specific IGF-1 în țesut, rezultând cu aproximativ 70% mai mici niveluri de IGF-1 circulante decât la șoarecii normali18 ] . La subiecții noștri, a existat o reducere semnificativă a IGF-1 după post, care a continuat la punctul de 24 de ore după chimioterapie, în ciuda reluării regimului normal. Deși am fi așteptat o reducere mai mare a IGF-1 în cohortele cu durate mai lungi de repaus, gradul de schimbare a fost similar între grupurile de post de 24 de ore pe post și cele cu durată mai lungă de repaus. Variabilitatea modificărilor de insulină și IGF-1 probabil reflectă o anumită neconformitate, poate un grad mai mare în cohortele cu postul mai lung. Mai mult, valorile în timpul celui de-al doilea ciclu de repaus alimentar/post pot fi afectate de administrarea dexametazonei cu ciclul anterior de chimioterapie. Deoarece mulți pacienți s-au alăturat studiului după ce au terminat un ciclu de chimioterapie, chiar și primele rezultate ale ciclului de repaus alimentar/post ar fi putut fi afectate.

Deoarece nu exista un grup de control care să mănânce o dietă obișnuită, nu putem încă să abordăm ipoteza dacă pacienții se confruntă cu efecte secundare mai puține sau mai puțin severe după chimioterapie. Cu toate acestea, am descoperit dovezi preliminare privind diminuarea leziunilor ADN-ului redus în leucocitele gazdă după expunerea la chimioterapie la subiecții care au postit timp de 72 ore comparativ cu 24 de ore.Acesta este un mecanism prin care putem ipoteza că postul nu poate numai să reducă toxicitatea țesuturilor normale, ci să amelioreze eficacitatea tratamentului cancerului: prin reducerea leziunilor precursorilor hematopoietici și prin promovarea regenerării dependente de celulele stem hematopoietice26 , 27 ], sângele poate fi menținut la niveluri mai ridicate, ceea ce ar permite pacienților să primească chimioterapia la doza completă, la timp. Redusa deteriorare a ADN – ului în celulele mononucleare din sângele periferic observata pe baza rezultatelor testului COMET (Fig. (Fig.3)3) se poate traduce în beneficii clinice dacă țesuturile gazdă, cum ar fi celule precursoare hematopoietice, sunt protejate și regenerate. Constatările noastre din populația de studiu reflectă ceea ce am observat la șoareci. Am raportat anterior dovezi preliminare de protecție hematopoietice la această populație de pacienți, cu mai puțina epuizare a numărului de limfocite observate cicluri repetate de după chimioterapie la pacienții care au postit timp de 72 de ore , comparativ cu cei care au postit 24 de ore26 , 27 ]. Acum prezentăm dovezi suplimentare pentru protecția împotriva mielosupresiei (Tabelul 3)), cu mai puțini pacienți cu neutropenie de gradul 3 sau 4 la cohortele de post alimentar de 48 și 72 de ore, precum și cu rate mai scăzute de trombocitopenie de gradul 1 și 2. Acest lucru, desigur, este confundat de diferitele regimuri de chimioterapie și mai ales de faptul că a existat mai mult gemcitabină / cisplatină în cohorta de 24 ore (4/6) comparativ cu cohortele de 48 și 72 de ore (1/7 și 2/7, respectiv). Mai mult, pacienții nu s-au înscris întotdeauna în studiul clinic în timpul primului lor ciclu de chimioterapie, astfel încât numărul de cicluri pe care un individ la experimentat în momentul în care sângele a fost atras nu a fost uniform. Cu toate acestea, tendințele sunt favorabile și rata mai scăzută a neuropatiei în cohortele postului de 48 și 72 de ore este deosebit de interesantă, având în vedere numărul mai mare de regimuri care conțin taxan în aceste cohorte.Datele suplimentare de la faza in curs de desfasurare randomizat de faza II din acest studiu va oferi date comparative directe pentru a evalua daca STS intr-adevar protejeaza pacientii cu cancer impotriva toxicitatii chimioterapie.

Unul dintre motivele pentru care antioxidanții și compușii asemănători nu au fost întâmpinați cu entuziasm de către comunitatea oncologică ca metode potențiale prin care reducerea toxicității chimioterapice este preocuparea pentru reducerea eficacității chimioterapiei. Astfel, în timp ce evaluarea răspunsului la tratament nu a fost fezabilă ca punct final pentru acest studiu, datorită eterogenității tipurilor de cancer și a regimurilor de chimioterapie, precum și includerii pacienților tratați în tratament adjuvant, am considerat că este important să evaluăm cel puțin dacă a observat o lipsă de răspuns la chimioterapie. Observarea noastră a răspunsurilor patologice complete și a răspunsurilor radiologice oferă dovezi preliminare reafirmând că efectul anti-neoplazic al chimioterapiei nu a fost afectat negativ de postul, în acord cu rezultatele publicate în studiile pe animale.Procesul nostru de faza II in curs de desfasurare se va concentra pe pacientii care sunt tratati in setarea metastatic sau neoadjuvant, si va avea un numar mai mare de pacienti care primesc aceleasi chimioterapie regimuri, astfel incat sa putem vorbi mai bine cu aceasta preocupare, si sa evalueze daca imbunatatirea efectului chimioterapie are loc.

Limitările studiului nostru includ posibilitatea de respectare incompletă și variabilitatea compoziției alimentelor „de salvare” consumate. În ciuda încurajării noastre de a studia subiecții să dezvăluie sincer toate alimentele și băuturile consumate în timpul perioadei de post, lipsa schimbărilor coerente în generarea de glucoză sau cetonă poate indica faptul că mai mult de 200 kcal / 24 h perioada a fost consumată chiar și la subiecții ale căror diari alimentari au raportat < 200 kcal / 24 h. În plus, conținutul de proteine ​​și derivarea alimentelor de salvare ar putea influența teoretic percepția țesuturilor gazdă asupra lipsei de nutrienți în mediu, ceea ce ar fi putut contribui la rezultatele variabile. În cadrul studiului randomizat care se află în prezent în curs de desfășurare, vom efectua analize de intenție pentru a trata,dar va analiza, de asemenea, un subgrup de subiecți „conformi biochimic” pentru a determina dacă realizarea stării protectoare a postului, nu doar încercarea de a atinge o stare de repaus alimentar, este asociată cu toxicitate chimioterapică redusă. În plus, este în curs de desfășurare un studiu separat care utilizează o dietă specifică post-imitație, în care subiecții sunt asigurați cu toate alimentele pe care ar trebui să le consumă în timpul perioadei „postului” în jurul chimioterapiei (NCT01802346 ). Această abordare va elimina variabilitatea în compoziția consumului alimentar de salvare și poate fi mai acceptabilă pentru pacienți decât obiectivul pentru aportul de calorii zero.

concluzii

În concluzie, administrarea postului de până la 72 ore, împărțită la 48 ore înainte și 24 ore după perfuzarea cu chimioterapie, este sigură și fezabilă la pacienții cu cancer uman cărora li se administrează chimioterapie cu combinație de platină. Dovezile preliminare din studii corelative susțin ipoteza că postul poate conferi o anumită protecție țesuturilor gazdă împotriva deteriorării chimioterapiei la țesuturile normale.

Abrevieri

COMET, metoda de electroforeză în gel pentru măsurarea spărturilor ADN-ului în celule; CTCAE, criterii terminologice comune pentru evenimentele adverse; ADN, acid deoxiribonucleic; Test ELISA, test imunosorbant legat de enzimă; Etc., etcetera; Ex, exemplu; GCSF, factor de stimulare a coloniilor de granulocite; IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1; IGFBP, proteină de legare a factorului de creștere asemănător insulinei; kCal, kilocalorie; mTOR, ținta de mamifere a rapamicinei; STS, foamete pe termen scurt; USC, Universitatea din California de Sud

Logo-ul bmccanc

BioMed Central search submit a manuscript register this article BMC Cancer
BMC Cancer . 2016; 16: 360.
Publicat online 2016 Jun 10. doi: 10.1186 / s12885-016-2370-6
PMCID: PMC4901417
PMID: 27282289

Recunoasteri

Autorii ar dori, de asemenea, să le mulțumească lui Kristi Massopust și lui Charlean Ketchens pentru îngrijirea subiectelor de studiu.

Finanțarea

Acest studiu a fost finanțat printr-un grant de la Fundația V și a fost susținut în parte prin numărul de atribuire P30CA014089 de la Institutul Național al Cancerului.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Toate materialele relevante sunt furnizate în manuscris sau fișierele suplimentare.

Contribuțiile autorilor

TBD a participat la proiectarea studiului, a servit ca cercetător principal pentru studiul clinic și a supravegheat analiza datelor. SG a servit ca biostatistician principal pentru proiectarea și comportamentul studiului și a supravegheat analiza. AG a contribuit la proiectarea și conduita protocolului. MS a coordonat tratamentul cu biospeciale și analiza datelor corelative. DT-W a efectuat analiza datelor clinice. HP a contribuit la conducerea / modificarea protocolului. CWC a efectuat testele ELISA. SB a efectuat testele COMET. PC a contribuit la proiectarea studiilor corelative și la efectuarea testelor ELISA. MW a analizat datele corelative. VDL a participat la proiectarea studiului și a supravegheat toate aspectele legate de știința corelativă. DIQ a participat la proiectarea studiului și a contribuit la studierea comportamentului și analizei. Concepție și rezumat proiectare: TBD, SG, MW, VL, DIQ. Achiziționarea de date: TBD, AG, MS, HP, CWC,SB, PC, MW, VL, DIQ. Analiza și interpretarea datelor: TBD, SG, AG, MS, DTW, HP, CWC, MW, VL, DIQ. Elaborarea manuscrisului: TBD, SG, AG, DTW, VL, DIQ. Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

Concurenți interesați

Autorii nu declară conflicte de interese legate de manuscris, cu excepția VDL care are interes în capitaluri proprii pentru L-Nutra, o companie care dezvoltă alimente medicale.

Consimțământ pentru publicare

Prevederile privind consimțământul individual sunt: ​​Nu se aplică.

Aprobarea eticii și consimțământul de a participa

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de către Universitatea de Sud din California Health Sciences Institutional Review Board (HS: 09/00010). Toți subiecții au oferit consimțământul scris în scris înainte de participare.

act de renunțare

Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă în mod necesar opiniile oficiale ale Institutului Național al Cancerului sau ale Institutului Național de Sănătate.

Fișiere suplimentare

Fișier suplimentar 1: Figura S1. (183K, docx)

Modificările la IGF-1 au reprezentat modificări absolute (partea stângă) și variație procentuală față de valoarea inițială (partea dreaptă) pentru cohortele de 24, 48 și 72 de ore. Figura S2. Modificări ale nivelurilor de beta-hidroxibutirat (cetonă) la subiecții afișe, afișați ca nivele absolute (coloana din stânga) prin cohorta și% modificări (coloana din dreapta). (DOCX 182 KB)

Note de subsol

Valter Longo și David I. Quinn sunt autorii co-senior, având responsabilitatea de supraveghere a laboratorului și, respectiv, aspectele clinice ale datelor.

Informații despre colaboratori

Valter Longo, Telefon: 213-740-6212, Fax: 213-740-0792, ude.csu@ognolv .

David I. Quinn, Telefon: 323-865-3900, Fax: 323-865-0061, ude.csu@nniuqid .

Referințe

1. Appenroth D, Frob S, Kersten L, și colab. Efectele de protecție ale vitaminei E și C asupra nefrotoxicității cisplatinei la șobolanii în curs de dezvoltare. Arch Toxicol. 1997; 71 : 677-83. doi: 10.1007 / s002040050444. PubMed ] Cross Ref ]
2. DeMartinis BS, Bianchi MD. Efectul suplimentării cu vitamina C asupra toxicității induse de cisplatină și a deteriorării ADN-ului oxidativ la șobolani. Pharmacol Res. 2001; 44 : 317-20. doi: 10.1006 / phrs.2001.0860. PubMed ] Cross Ref ]
3. Yuce A, Atessahin A, Ceribasi AO, Aksakal M. Acidul Ellagic previne stresul oxidativ indus de cisplatină în țesutul hepatic și inimii de șobolani. Basic Clin Pharm Toxicol. 2007; 101 : 345-9. doi: 10.1111 / j.1742-7843.2007.00129.x. PubMed ] Cross Ref ]
4. Blocul KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impactul suplimentelor antioxidante asupra toxicității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate. Int J Cancer. 2008; 123 : 1227-39. doi: 10.1002 / ijc.23754. PubMed ] Cross Ref ]
5. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, și colab. Rezistența la tensiune diferențială dependentă de îngrijiri protejează celulele normale, dar nu și cele împotriva cancerului, împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105: 8215-20. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Csizsar A, Labinskyy N, Jimenez R și colab. Efectele vasoprotective antioxidante și antiinflamatorii ale restricției calorice la îmbătrânire: rolul factorilor circulanți și SIRT-1. Mech Age Development. 2009; 130 : 518-27. doi: 10.1016 / j.mad.2009.06.004. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
7. Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, și colab. Posturile de repaus retardă creșterea tumorilor și sensibilizează o gamă largă de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci Transl Med. 2012; 4 : 124-7. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003293. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
8. Mansell PI, Macdonald IA. Efectul foametei asupra eliminării glucozelor induse de insulină și a termogenezei la om. Metabolism. 1990; 39 : 502-10. doi: 10.1016 / 0026-0495 (90) 90009-2. PubMed ]Cross Ref ]
9. Romijin JA, Godfried MH, Hommes MJT și colab. Scăderea oxidării glucozei în timpul foametei pe termen scurt. Metabolism. 1990; 39 : 525-30. doi: 10.1016 / 0026-0495 (90) 90012-2. PubMed ]Cross Ref ]
10. NgoTH BRJ, Tymchuk CN, și colab. Efectul dieta și exercițiul asupra nivelurilor de insulină serică, IGF-1 și IGFBP-1 și creșterea numărului de celule LNCaP in vitro. Cancerul determină controlul. 2002; 13: 929-35. doi: 10.1023 / A: 1021911517010. PubMed ] Cross Ref ]
11. O’Sullivan U, Gluckman PD, Breier BH, și colab. Factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) la șoareci reduce scăderea în greutate în timpul foametei. Endocrinologie. 1989; 125 : 2793-4. doi: 10,1210 / endo-125-5-2793. PubMed ] Cross Ref ]
12. Muzumdar RH, Ma X, Fishman S, Yang X, Atzmon G și colab. Efectele centrale și opuse ale proteinelor IGF-1 și IGF-3 asupra acțiunii sistemice de insulină. Diabet. 2006; 55 : 2788-96. doi: 10.2337 / db06-0318. PubMed ] Cross Ref ]
13. Milman S, Atzmon G, Huffman DM, Wan J, Crandall JP, și colab. Nivelul scăzut al factorului de creștere de tip insulină-1 prezice supraviețuirea la oameni cu o longevitate excepțională. Aging Cell. 2014; 13 : 769-71. doi: 10,111 / ace12213. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
14. Ostling O, Johanson KJ. Biochem Biophys Res Commun. 1984; 123 : 291-8. doi: 10.1016 / 0006-291X (84) 90411-X. PubMed ] Cross Ref ]
15. Olive PL, Wlodek D, Durand RE, Banath JP. Factorii care influențează migrarea ADN din celule individuale supuse electroforezei pe gel. Exp Cell Res. 1992; 198 : 259-67. doi: 10.1016 / 0014-4827 (92) 90378-L. PubMed ] Cross Ref ]
16. Everitt AV, LeCouteur DG. Extinderea vieții prin restricții calorice la om. Ann NY Acad Sci. 2007;1114 : 428-33. doi: 10.1196 / annals.1396.005. PubMed ] Cross Ref ]
17. Dunn SE, Ehrlich M, Sharp NJH, și colab. Un mutant negativ dominant al receptorului factorului-1 de creștere asemănător insulinei inhibă aderarea, invazia și metastazarea cancerului de sân. Cancer Res. 1998;58 : 3353-61. PubMed ]
18. Kritchevsky D. Dieta și cancerul: ce urmează? J Nutr. 2003; 133 : 3827S-9. PubMed ]
19. Lee C, Safdie FM, Raffaghello L, și colab. Nivelurile reduse de IGF-1 mediază protecția diferențială a celulelor normale și a cancerului ca răspuns la postul și îmbunătățirea indexului chimioterapeutic. Cancer Res. 2010; 70 : 1564-72. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3228. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
20. Rock CL, Demark-Wahnefried W. Nutriție și supraviețuire după diagnosticarea cancerului mamar: o analiză a probelor. J Clin Oncol. 2002; 20 : 3302-16. doi: 10.1200 / JCO.2002.03.008.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
21. Chan JM, Gann PH, Giovannucci GL. Rolul dieta in dezvoltarea si progresia cancerului de prostata. J Clin Oncol. 2005; 23 : 8152-60. doi: 10.1200 / JCO.2005.03.1492. PubMed ] Cross Ref ]
22. Kjeldsen-Kragh J, Borchgrevink CF, Laerum E, și colab. Procesul controlat al postului și al dietei vegetariene de un an în poliartrita reumatoidă. Lancet. 1991; 338 : 899-902. doi: 10.1016 / 0140-6736 (91) 91770-U. PubMed ] Cross Ref ]
23. Varady KA, Hellerstein MK. Postul de repaus alternant și prevenirea bolilor cronice: o revizuire a studiilor pe animale și pe animale. Am J Clin Nutr. 2007; 86 : 7-13. PubMed ]
24. Weindruch R, Sohal RS. Aportul caloric și îmbătrânirea. New Engl J Med. 1997; 337 : 986-94. doi: 10.1056 / NEJM199710023371407. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
25. Ngo TH, Barnard RJ, Anton T, Tran C, Elashoff D, Heber D, și colab. Efectul dietei isocalorice cu conținut scăzut de grăsimi asupra progresiei xenogrefei de cancer de prostată până la independența androgenului. Cancer Res. 2004; 64 : 1252. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3830. PubMed ]Cross Ref ]
26. Smith WJ, Underwood LE, Clemmons DR. Efectele restricției calorice sau proteice asupra factorului de creștere-1 (IGF-1) și a proteinei care leagă IGF la copii și adulți. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 : 443-9. PubMed ]
27. Cheng CW, Adams GB, Perin L. și colab. Prelungirea postului prelungit reduce IGF-1 / PKA pentru a promova regenerarea pe bază de celule stem hematopoietice și imunosupresia inversă. Cell Cell Stem. 2014; 14 : 810-23. doi: 10.1016 / j.stem.2014.04.014. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]

Articolele de la BMC Cancer sunt oferite aici prin amabilitatea BioMed Central

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4901417/