Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal

EBioMedicine. doi:  10.1016/j.ebiom.2014.11.010 PMC4484515PMID: 26137537

Sanjeev Krishna , ^a, ⁎ Senthil Ganapathi , ^b Irina Chis Ster , ^a Mohamed EM Saeed , ^c Matt Cowan , ^d Caroline Finlayson , 

^a Hajnalka Kovacsevics , ^a Herwig Jansen , ^e, 1 Peter G. Kremsner ,^c Thomas Efferth , ^c și Thomas Devinder Kumar ^b

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Materiale suplimentare

Abstract

fundal

Artesunatul este un agent antimalaric cu activitate anticanceroasă largă în experimente in vitro și animale și rapoarte de caz. Artesunatul nu a fost studiat în studii clinice riguroase pentru efectele anticancer.

Scop

Pentru a determina efectul anticancer și tolerabilitatea artesunatului oral în cancerul colorectal (CRC).

Metode

Acesta a fost un studiu cu un singur centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții planificați pentru rezecția curativă a CRC cu un singur loc primar confirmat prin biopsie au fost randomizați (n = 23) prin cod generat de computer furnizat în plicuri opace pentru a primi preoperator fie 14 doze zilnice de artesunat oral (200 mg; n = 12) sau placebo (n). = 11). Principala măsură a rezultatului a fost proporția de celule tumorale supuse apoptoză (semnificativ dacă > 7% au prezentat colorație Tunel). Rezultatele imunohistochimice secundare au evaluat acești markeri tumorali: VEGF, EGFR, c-MYC, CD31, Ki67 și p53 și răspunsurile clinice.

Constatări

20 de pacienți (artesunat = 9, placebo = 11) au finalizat studiul pe protocol. Grupurile de randomizare au fost comparabile clinic și pentru caracteristicile tumorii. Apoptoza în > 7% din celule a fost observată la 67% și, respectiv, 55% dintre pacienții din grupul cu artesunat și, respectiv, placebo. Folosind analiza bayesiană, probabilitățile ca efectul unui tratament cu artesunat să reducă Ki67 și să crească expresia CD31 au fost 0,89 și, respectiv, 0,79. Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, 1 pacient din grupul cu artesunat și 6 pacienți din grupul placebo au dezvoltat CCR recurent.

Interpretare

Artesunatul are proprietăți anti-proliferative în CRC și este în general bine tolerat.

1. Introducere

Cancerul colorectal (CRC) contribuie cu 9-10% din povara anuală globală de cancer la bărbați (746.000 de cazuri) și la femei (614.000 de cazuri) ( Ferlay și colab., 2012 ). În Marea Britanie, 110 cazuri noi sunt diagnosticate zilnic, pacienții mai în vârstă sunt expuși în special risc de deces ( UK CR, 2014 ) și cu > 50% din cazurile nou diagnosticate având boală local avansată (T3/T4). Rezecția este singurul tratament curativ pentru CCR non-metastatic, dar acesta trebuie combinat cu chimio- și/sau radioterapie neo-adjuvantă, pentru a reduce stadiul prezentărilor mai avansate.

Prognosticul cu cele mai bune tratamente disponibile nu crește supraviețuirea fără boală sau globală peste ~ 60% la 5 ani de la diagnostic. Pentru majoritatea pacienților, accesul la modalități avansate de tratament lipsește, este prea costisitor pentru a fi disponibil pe scară largă sau este asociat cu o morbiditate semnificativă, compromițându-le astfel supraviețuirea. Prin urmare, există o nevoie continuă și urgentă de a dezvolta terapii CRC noi, ieftine, eficiente pe cale orală și sigure. O abordare este de a studia medicamentele existente care au deja unele proprietăți anticancerigene în medii experimentale și de a evalua siguranța și eficacitatea lor în studii in vivo .

Artesunatul este derivat din artemisinină, care este extrasă din Artemisia annua L. și este un antimalaric utilizat pe scară largă care poate fi administrat pe cale orală, rectală și parenterală ( Gomes et al., 2009 , Kremsner and Krishna, 2004 , Kremsner et al., 2012 , Nealon şi colab., 2002 , Hien şi colab., 1992 , Hien şi colab., 1994 , Jiang şi colab., 1982 ). La scurt timp după izolarea artemisininei de către un program al guvernului chinez, au fost raportate pentru prima dată proprietățile anticancer ale artemisininei ( Efferth și colab., 2007 , Krishna și colab., 2008 ). Ulterior, multe studii de artemisinine folosind in vitroiar modelele animale au confirmat capacitatea lor remarcabilă de a exercita efecte anti-cancer largi ( Efferth et al., 2007 ). Ele reduc proliferarea celulară și angiogeneza și declanșează apoptoza ( Anfosso și colab., 2006 , Efferth și colab., 1996 , Efferth și colab., 2001 ).

Au existat doar rapoarte de cazuri izolate la oameni de efecte anticancer ale artemisininelor (revizuit Krishna et al., 2008 ). Acestea includ cazuri de melanom uveal metastatic ( Berger et al., 2005 ), carcinom cu celule scuamoase laringiene ( Singh și Verma, 2002 ) și macroadenom hipofizar ( Singh și Panwar, 2006 ). Un studiu deschis chinezesc a tratat pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici și a arătat un timp prelungit până la progresia cancerului în comparație cu martorii când artesunatul a fost adăugat la tratamentul convențional ( Zhang et al., 2008 ), dar niciun beneficiu asupra mortalității. Un studiu pilot deschis asupra pacienților cărora li s-a administrat artesunat pentru cancer de col uterin avansat a sugerat că acesta a fost bine tolerat și a îmbunătățit simptomele (Jansen și colab., 2011 ). A existat un studiu de fază II privind activitatea artesunatului în tumorile nerezecabile ale câinilor ( Rutteman et al., 2013 ) și eficacitatea extractelor de A. annua în 5 sarcoame veterinare ( Breuer și Efferth, 2014 ). Acest studiu examinează efectele anti-CRC și tolerabilitatea artesunatului utilizat ca monoterapie într-un proiect de studiu riguros.

Mergi la:

2. Metode

2.1. Etică

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică Wandsworth (Wandsworth UK, Ref: 08/H0803/3) și a fost înregistrat (ISCRTN05203252).

2.2. Proiectare de încercare

Acesta a fost un studiu unic, dublu-orb, controlat cu placebo, cu randomizare echilibrată a pacienților (1:1), realizat la Universitatea St George din Londra, Marea Britanie și St. George’s Healthcare NHS Trust.

2.3. Participanți pentru incluziune

Participanții eligibili au fost cu adenocarcinom colorectal cu un singur loc primar confirmat prin biopsie; varsta 21-90 ani; cu toate etapele susceptibile de tratament chirurgical și care nu necesită tratament neoadjuvant; cu rezecție curativă planificată; și cu acordul scris, informat.

2.4. Criteriu de excludere

Acestea au fost: contraindicația utilizării artesunatului din cauza hipersensibilității; sarcina; istoric de probleme de auz sau echilibru; imunosupresie sau medicație concomitentă cunoscută că interacționează cu artesunatul (vezi mai jos); greutate < 50 kg sau > 100 kg; anemie severa (hemoglobina < 8 g/dL); alte intervenții planificate, în afară de standardul de îngrijire; incapacitatea de a da consimțământul informat; incapacitatea sau refuzul de a lua măsuri contraceptive eficiente la femeile aflate la vârsta fertilă; boală cronică de rinichi de NKF D/QOFI stadiul 3 sau mai sus (eGFR < 60 ml/min); bilirubina > 2 din limita superioară a normalului fără hemoliză sau boală hepatică cronică cunoscută.

2.5. Recrutare

Recrutarea a avut loc la St George’s Healthcare NHS Trust din Londra în perioada 9 martie 2009 – 15 octombrie 2012.

2.6. Intervenții

Pacienții au primit două săptămâni de medicamente experimentale (artesunat sau placebo) chiar înainte de operație și îngrijire standard. Artesunatul (Arinate® 100 mg) a fost fabricat de Famar Italia SpA și tabletele placebo potrivite au fost fabricate de MPF în Țările de Jos sub o licență de producție în conformitate cu UE cGMP certificată de Dafra Pharma (Belgia). Medicamentul de studiu a fost ambalat, etichetat și certificat de B&C CliniPack (Belgia) și a fost în dimensiuni de ambalaj de 30 × 100 mg și a fost primit, depozitat și eliberat de Farmacia de la St George’s Healthcare NHS Trust.

Doza de artesunat pentru studiu a fost de 200 mg pe cale orală, zilnic timp de paisprezece zile, cu medicația oprită cu 48-72 de ore înainte de operație.

Medicamentul a fost furnizat în blistere cu o cutie pentru pacient furnizată de 14 doze, suficiente pentru durata studiului.

Nu a existat nicio întârziere în intervenția chirurgicală dacă pacienții au intrat în acest studiu, nicio altă modificare a managementului clinic, iar regula de 62 de zile (care necesită tratament în această perioadă de timp după confirmarea diagnosticului) a fost respectată cu strictețe.

2.7. Rezultate

Obiectivul principal al studiului a fost prezența sau absența apoptozei semnificative în celulele epiteliale ale specimenului de tumoră definită ca > 7% din celulele cu caracteristici apoptotice.

Rezultatele secundare au inclus șapte colorări imunohistochimice aplicate specimenelor de tumoră încorporate în parafină și cuantificate atât în ​​celulele epiteliale, cât și în fibroblaste: factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), starea c-MYC și starea receptorului EGF; densitatea microvaselor care determină cantitatea grupului de proteină de diferențiere 31 (CD31); activitate proliferativă evaluată cu colorarea Ki67 și expresia proteinei supresoare tumorale p53. Fiecare pată la fiecare pacient a fost evaluată în general în 6 zone microscopice cu un sistem semiautomat (în câteva cazuri au fost evaluate 7 sau 8 zone, iar în unele – în special pentru fibroblaste – măsurători mai mici de 6 sau nicio zonă nu au putut fi evaluate).

2.8. Mostre de sânge

Au fost prelevate trei probe de sânge: (1) la momentul inițial, (2) după o săptămână de medicație (în urma modificării protocolului pentru o monitorizare sporită a siguranței) și (3) după terminarea tratamentului de două săptămâni (chiar înainte de operație). În fiecare probă, măsurile de siguranță au inclus determinarea potasiului, sodiului, creatininei, ureei, albuminei, fosfatazei alcaline, ALT, bilirubinei, hemoglobinei, numărului de trombocite și numărului de celule albe. Antigenul carcinoembrionar (CEA) a fost monitorizat acolo unde a fost disponibil la pacienți la momentul inițial și după randomizare.

2.9. Rezultate secundare

Acestea au fost măsuri de siguranță și tolerabilitate (atât clinice, cât și de laborator) în conformitate cu criteriile convenționale evaluate prin compararea rezultatelor inițiale ale testelor de sânge cu cele din timpul sau după tratament și eficacitatea anticancer (cu markerii descriși mai sus).

2.9.1. Modificări ale rezultatelor

Nu au existat modificări la punctele finale predefinite.

2.10. Marime de mostra

Un calcul orientativ al mărimii eșantionului, având în vedere natura de pionierat a acestui studiu pilot, a fost efectuat cu privire la rezultatul primar înainte de a începe studiul, pe baza ipotezei că este puțin probabil ca cancerul colorectal să prezinte apoptoză semnificativă dacă nu este tratat. S-a anticipat că majoritatea pacienților din grupul placebo (mai mult de 95%) au mai puțin de 7% din celule cu caracteristici apoptotice. Majoritatea pacienților (mai mare de 60%) din grupul cu artesunat s-a anticipat să aibă apoptoză semnificativă. Această diferență mare a fost derivată din estimările de referință publicate ale indicilor apoptotici ( Yamamoto și colab., 1998 , Ikenaga și colab., 1996 , Bendardaf și colab., 2003).). Cu dimensiuni egale ale grupului, s-a estimat că o dimensiune a eșantionului de 2*11 are o putere de 80% și acceptă o eroare de tip I de 5% pentru superioritate, ținând cont de faptul că în majoritatea studiilor pilot scopul este de a demonstra dovada conceptului ( Arain et al., 2010 ) mai degrabă decât să testeze exclusiv o ipoteză.

2.11. Randomizare

Subiecții au fost randomizați pentru a primi fie artesunat, fie placebo în număr egal. Randomizarea a fost efectuată folosind un cod generat de computer, iar rezultatele au fost furnizate în plicuri opace și sigilate de Dafra Pharma. După înscrierea și alocarea următorului număr de studiu din serie, participanții au primit pachetul lor de randomizare de către un farmacist. Copii ale cheii codurilor de randomizare au fost deținute numai de farmacistul de studii clinice, iar etapele de alocare și ascundere au fost efectuate în Belgia. Codul nu a fost deschis anchetatorilor, pacienților, colectorilor de date până când colectarea datelor nu s-a încheiat, rezultatele histologice au fost analizate și seturile de date au fost blocate.

2.12. Generarea secvenței și mecanismul de ascundere a alocării

Medicamentele de studiu au fost pre-ambalate în blistere și numerotate consecutiv pentru fiecare participant conform programului de randomizare. Fiecărui participant i s-a atribuit un număr de comandă odată ce și-a dat consimțământul la studiu și după verificări de eligibilitate și au primit pachetul de medicamente cu numărul de randomizare corespunzător.

2.13. Orbire

A devenit necesară deblocarea alocației pentru 2 participanți pe parcursul studiului, la cererea MHRA, după primirea notificării evenimentelor adverse. Orbirea a fost menținută pentru toți anchetatorii și codurile au fost furnizate de către biroul sponsorului (SGUL) către MHRA.

2.14. Colectarea și structura datelor

Datele imunohistopatologice au generat măsurători multiple per individ, deoarece numărul de lame a diferit în funcție de dimensiunile tumorilor. Fiecare măsurătoare reprezintă o estimare a colorării celulelor canceroase găsite pe o lamă, 0 indicând nicio colorare observată pe o secțiune. Prin urmare, setul de date moștenește o structură ierarhică cu pacienții la nivelul unu și în cadrul măsurătorilor individuale la nivelul doi. Cu excepția celor trei indivizi (Fig. 1) nu există înregistrări considerate lipsă pentru analiza statistică.

Fig. 1

Diagrama fluxului pacientului.

Evaluarea eligibilității a fost înregistrată după ce 6 pacienți au fost randomizați, astfel încât aceștia adăugați la cei 17 pacienți randomizați după screening să dea numărul total de pacienți randomizați (n = 23).

2.15. Analiza Statistică Explorativă

Natura tuturor variabilelor de date a fost evaluată grafic și rezumată în consecință cu medii/mediane abatere standard pentru datele continue sau proporții pentru datele binare. Corelațiile au fost explorate cu coeficientul lui Spearman.

2.16. Rezultate imunochimie și analiză inferențială a datelor

Un model de efecte aleatoare (componente de varianță) a fost folosit pentru datele imunochimice pentru a capta corect variabilitățile acestora, având în vedere structurile lor ierarhice inerente.

Pacienții au fost urmăriți cu măsurători CEA la fiecare 6 luni și scanări CT anuale pentru reapariția bolii. Timpul de la intervenție chirurgicală până la prima recidivă a bolii a fost modelat cu analiza supraviețuirii. Pacientul CRC06 a fost inclus în analiza de supraviețuire și, deși nu au fost obținute probe pentru imunochimie, se știa că pacientul a supraviețuit. Pacientul CRC13 a fost inițial randomizat la artesunat, dar a fost inclus în analiza de supraviețuire ca placebo, deoarece nu a primit niciun medicament (conform analizei protocolului). Pacientul CRC21 a fost considerat lipsă și este furnizată o analiză de sensibilitate, inclusiv în grupul cu artesunat sau placebo. Modelul de risc proporțional (PH) Cox a fost aplicat pentru a investiga raportul de risc al recurenței bolii pentru artesunat în comparație cu placebo.

2.17. Inferență statistică

Analiza Bayesiană bazată pe model și abordările frecventiste clasice au fost aplicate după caz. Semnificația statistică frecventistă este asociată în mod convențional cu valorile p mai mici de 0,05 cu incertitudinea parametrilor evaluați prin intervalele de încredere (IC) de 95%. Estimările parametrilor în inferența bayesiană sunt rezumate prin mediile lor posterioare și intervalele credibile de 95% (CrI) corespunzătoare. Inițial, nu s-au presupus cunoștințe prealabile pentru parametrul care cuantifică efectul tratamentului, adicădiferența dintre mediile grupului în ceea ce privește măsurătorile imunochimice și inferența care a fost făcută. Dacă există informații anterioare, atunci este adecvat să se evalueze modul în care se schimbă valorile parametrilor pe baza acestor dovezi. Ki67 și CD31 au fost singurele colorări cu informații anterioare anti-CRC disponibile ( Li și colab., 2007 , Jansen și colab., 2011 ). O analiză de sensibilitate a fost efectuată cu Ki67. Software-ul statistic utilizat a inclus OpenBUGS ( Thomas et al., 2006 ) STATA (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13 . College Station, TX: StataCorp LP) și R ( Team RDC, 2011 ).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Fluxul de participanți

Fig. 1rezumă fluxurile de pacienți. 12 pacienți au fost randomizați pentru a primi artesunat și 11 la placebo. 2 pacienți nu au primit artesunat în ciuda randomizării (unul a călătorit pentru o intervenție chirurgicală în afara Regatului Unit și nu a putut fi urmărit, iar data de expirare a medicamentului pentru lotul relevant a fost atinsă când celălalt pacient a participat). Un receptor de artesunat nu a putut fi evaluat pentru obiectivul principal, deoarece nicio tumoare nu a fost identificată prin histologie după operație. Recrutarea s-a încheiat după ce numerele planificate au fost randomizate.

3.2. Date de referință

Caracteristicile demografice și clinice de bază sunt rezumate întabelul 1. Există comparabilitate între grupuri, inclusiv pentru montarea lui Dukes.

tabelul 1

Caracteristici demografice, clinice și de laborator inițiale.

	Artesunat N = 12 Media (SD)	Placebo n = 11 Media (SD)	Numerele a (artesunat/placebo)
Demografie			3
Vârsta (a)	69 (11)	66 (14)	12/10
Sex (%, F)	0,58	0,64
Etnie (% caucazieni)	0,83	0,82
Înălțime (m)	1,70 (0,12)	1,62 (0,08)	10/9
Greutate (kg)	74 (16,7)	75 (66, 85)	11/10
Biochimie
Sodiu (mmol/L)	140 (1) a	139 (2,28)	11/11
Albumină (g/L)	38 (5,7)	36 (5,7)	11/11
ALT (U/L)	23 (8)	24 (10) a	11/11
Bilirubina (μmol/L)	9 (3)	8 (3)	9/11
Creatinină (μmol/L)	73 (23)	65 (15)	9/11
Uree (mmol/L)	5 (2)	5 (1)	9/11
Hematologie
Hemoglobina (g/dL)	11,5 (2)	12.2 (2) a	9/11
Număr de celule albe (/L)	5,3 (2,8)	6,7 (2)	9/11
Numărul de trombocite (/L)	370000 (20000) a	31300 (78000)	8/11
scena ducilor
A	2	2
B	5	3
C1	2	6
C2	1	1

Deschide într-o fereastră separată

^a Numărul de pacienți care contribuie la fiecare valoare este indicat în ultima coloană.

3.3. Rezultatul primar

55% dintre primitorii placebo și 67% dintre pacienții tratați cu artesunat au obținut rezultatul primar (pacienți la care proporția de celule apoptotice a fost > 7%). În proiectarea acestui studiu, s-a presupus că doar ≤ 1/11 pacienți care au primit placebo ar avea > 7% din celulele tumorale care prezintă apoptoză. Valorile inițiale mai mari neprevăzute la primitorii placebo au împiedicat detectarea unui efect artesunat în rezultatul primar. Rezultatele colorării pentru Tunel ca variabilă continuă sunt înmasa 2.

masa 2

„Mijloacele mari” prezise ale rezultatelor imunohistochimiei. Rezultatele sunt prezentate pe o scară liniară pe grupuri de tratament cu intervalele lor de 95% credibile în urma unei analize bayesiane care ia în considerare variabilitatea în cadrul măsurătorilor individuale, precum și cea dintre diferiți indivizi din cluster. Probabilitatea unui efect este probabilitatea ca diferența dintre mediile mari din cele două grupuri (artesunat-placebo) să fie mai mare decât 0 (și nu este o valoare p). *Pentru Ki67 toate estimările corespunzătoare cu priorități informative sunt prezentate după analiza de sensibilitate, cu prioritățile sceptice prezentate mai întâi, urmate de priorități informative. Rezultatele pentru unele colorații epiteliale au fost corelate între ele la primitorii placebo (EGFR și c-MYC; r = 0,664; 0,026) și pentru primitorii de artesunat (EGFR și p53, r = 0,68; p = 0,04, şi Tunel şi p53r = 0,87; p = 0,0025).

Marker	Artesunate	Placebo	P unui efect	Diferență sau schimbare	Analiza de sensibilitate (anterior)
Rău	95% CrI	Rău	95% CrI
Epitelială
cMYC	45	(27, 53)	43	(27, 64)	0,59	2,6 (− 22, 26)
CD31	8	(3,12)	5	(2,9)	0,79	2,6 (− 4, 9)
EGFR	32	(12, 58)	27	(9, 45)	0,66	5,4 (− 24, 32)
p53	25	(5, 45)	18	(3,35)	0,72	7 (− 20, 30)
tunel	18	(4,32)	20	(7,32)	0,4	− 2 (− 20, 17)
VEGF	38	(21, 54)	43	(40, 75)	0,45	− 5 (− 28, 17)
Ki67*	33	(13, 52)	49	(31, 66)	0,11	− 16 (− 42, 10)	N (0, 1000) Neinformativ
	34	(14, 53)	48	(31, 65)	0,13	− 15 (− 40, 10)	N (0, 100) Vag informativ
	38	(22, 54)	44	(29, 59)	0,23	− 6 (− 22, 10,1)	N (0, 10) Informativ
	32	(12, 51)	49	(32, 66)	0,08	− 18 (− 42, 8)	N (− 15, 1000) Neinformativ
	32	(13, 51)	49	(32, 66)	0,08	− 18 (− 42, 8)	N (− 15, 100) Vag informativ
	32	(17, 49)	48	(33, 63)	0,03	− 15 (− 31, 0)	N (− 15, 10) Informativ
Fibroblast
c-MYC	7	(− 7, 21)	19	(7,32)	0,10	− 12 (− 30, 7)
CD31	13	(− 2, 26)	11	(0, 23)	0,58	1 (− 17, 19)
EGFR	0,1	(− 0,5, 0,7)	0,4	(0, 0,9)	0,21	− 0,3 (− 1, 1)
Ki67	5	(− 3, 12)	10	(3,16)	0,16	− 5 (− 15, 5)
p53	0,7	(− 0,8, 2,1)	0,9	(− 0,3, 2)	0,40	− 0,2 (− 2,1, 1,2)
tunel	3	(0, 5)	4	(1,6)	0,31	0,8 (− 4, 3)
VEGF	0,2	(− 0,02, 0,5)	0,2	(0,1, 0,3)	0,52	0,02 (− 0,3–0,3)

Deschide într-o fereastră separată

3.4. Rezultate secundare

3.4.1. Analize imunohistochimice

masa 2prezintă analiza rezultatelor imunohistochimiei. Un model cu efecte aleatoare scalat liniar oferă distribuțiile posterioare ale mediilor grupului, CrI de 95% a acestora și diferențele lor estimate între grupuri. Distribuțiile posterioare estimate ale diferențelor dintre grupurile de tratament se află pe ambele părți ale lui 0 pentru majoritatea măsurătorilor, sugerând că cele două grupuri de tratament nu diferă semnificativ pentru majoritatea markerilor analizați.

Interesant este că probabilitatea unei reduceri a colorării Ki67 după artesunat este de 89-92% (masa 2; un rezultat care este 1–0,11, deoarece Ki67 este reglat în jos) folosind un prealabil non-informativ asupra diferenței Ki67 dintre grupuri și rezultând o diferență posterioară de -16 (-42, 10) pentru tratament. Un rezultat similar este confirmat dacă încrederea în jurul valorii parametrului este crescută, așa cum este ilustrat înFig. 2A. Cu un antecedent informativ optimist pentru artesunat de − 15 (N (− 15,10)), probabilitatea unui efect de artesunat crește la 97% (1–0,03;masa 2), prin modificarea distribuțiilor parametrilor așa cum este rezumat înFig. 2b.

Fig. 2

2a Colorație Ki67 în grupurile de tratament. Sunt afișate rezultatele individuale pentru colorarea celulelor epiteliale Ki67 (% pozitive), mediile mari din fiecare grup de tratament, așa cum sunt prezise de modelul cu efecte aleatoare și predicțiile individuale. Intervalele intercuartile sunt prezentate pentru măsurătorile brute, iar intervalele credibile de 95% corespund mediilor prezise individuale și de grup. Această analiză a fost efectuată sub ipoteza lipsă la întâmplare(MAR) cu incertitudine mare în ceea ce privește mijloacele individuale ale indivizilor dispăruți, așa cum se aștepta și se arată pentru 3 indivizi randomizați să primească artesunat, dar care nu pot fi analizați din motivele prezentate în rezultate. Aceste rezultate corespund unei ipoteze anterioare neinformative cu privire la diferența dintre cele două grupuri. 2b Analiza de sensibilitate la diferite informații anterioare privind diferența dintre cele două grupuri în ceea ce privește Ki67 — analiza a fost justificată de rezultatele experimentale publicate. Probabilitatea ca diferența dintre artesunat și placebo să fie negativă rămâne ridicată chiar și în condițiile sceptice înainte de lipsa efectului (0,77).

Pentru a finaliza această analiză, am inclus un prealabil informativ sceptic pentru acest parametru (N (0, 10)). În ciuda acestui fapt, probabilitatea unui efect artesunat rămâne la o probabilitate de 0,77 cu o valoare medie adevărată estimată la − 16 (− 22,10;masa 2). CD31 a oferit, de asemenea, o probabilitate mare (0,79) pentru un efect de tratament. Imunocolorații reprezentative sunt prezentate înFig. 3.

Fig. 3

Colorarea imunohistochimică a biomarkerilor în cancerul colorectal. (a) Detectarea celulelor apoptotice prin testul Tunel, (b) Ki67, (c) p53, (d) EGFR, (e) c-MYC, (f) CD31, (g) VEGF, (h) control negativ ( fără anticorp primar). Mărire: × 250. Pentru determinarea expresiei proteinei, a fost utilizată metoda de detectare a polimerului UltraVision (kit de la Thermo Fisher Scientific GmbH, Dreieich, Germania), așa cum este detaliat în Metode suplimentare. Diapozitivele imunocolorate au fost scanate de Panoramic Desk (scanerul digital de diapozitive 3D Histotech Pannoramic, Budapesta, Ungaria) și interpretate (Cuantificarea diapozitivelor imunocolorate) cu software-ul de vizualizare panoramică (NuclearQuant și membraneQuant, 3DHISTECH) în care au fost numărate nucleul sau membrană colorate pozitiv în fiecare zonă adnotată definită. Parametrii de evaluare au inclus numărul total de obiecte detectate (nucleu sau membrană) în fiecare zonă adnotată, media pozitivității și intensității. Colorațiile nucleare (Ki67, p53, c-MYC, TUNEL) au fost cuantificate folosind software-ul Nuclear Qant, iar colorațiile legate de membrană și citosol au fost cuantificate cu software-ul MembraneQuant (3D histoQuant). Rezultatele sunt înmasa 2.

3.4.2. Analiza supraviețuirii

Pe parcursul unei urmăriri mediane de 42 de luni, au existat 6 recidive în grupul placebo și 1 recidivă la un primitor de artesunat.Fig. 4ilustrează rezultatele unui model de hazarduri proporționale al lui Cox. Raportul de risc al recurenței primei boli este de 0,16 (IC 95% (0,02, 1,3)) în grupul cu artesunat, comparativ cu placebo. Supraviețuirea peste 2 ani în grupul cu artesunat este estimată la 91% (95% CI (54%, 98%)), în timp ce supraviețuirea primei recidive în grupul placebo este de doar 57% (95% CI (28%, 78%). ). O analiză completă a sensibilității pentru pacientul CRC21 este dată în Tabelul suplimentar 1 și sugerează că, dacă acest pacient a fost în grupul artesunatului fără recidivă la 3 ani, atunci o valoare p pentru un efect artesunat asupra supraviețuirii ar fi p = 0,07 (IC 95% 0,02, 1,21).

Fig. 4

Curbele de recurență de supraviețuire prezise de modelul hazardelor proporționale Cox. S-a presupus că pacientul CRC21 lipsește complet la întâmplare (vă rugăm să consultați Tabelul suplimentar 1 pentru o analiză completă a sensibilității). În grupul placebo, 2 pacienți au murit în decurs de un an (108, 170) zile, lăsând 10 (83%) în studiu, alți 2 în următorul an (383, 663 zile), lăsând 8 (66%) în studiu și ceilalți doi au murit în al treilea an de urmărire (749 și, respectiv, 990), lăsând 50% pacienți după al treilea an. Singurul deces din grupul cu artesunat a avut loc după 552 de zile, lăsând 9 pacienți (90%) supraviețuind după al treilea an. Aceste estimări brute susțin estimările din datele de mai sus.

3.4.3. Nivelurile CEA

Șase artesunat și 4 primitori placebo au avut niveluri de CEA măsurate înainte și după medicația de probă (și înainte de rezecție, clasificate ca reduse, stabile sau crescute). Niciun pacient cu artesunat nu a avut niveluri crescute de CEA, în timp ce 3 pacienți din grupul placebo au avut valori crescute (p = 0,03, testul exact Fisher).

3.5. Evenimente adverse

Șase pacienți (26% pentru populația ITT) au avut evenimente adverse (2 severe,Tabelul 3și Tabelul suplimentar 1). Două evenimente adverse posibil legate de medicamentul studiat sunt descrise în detaliu. În restul de 4 cazuri, 2 complicații (scurgeri anastomotice după intervenție chirurgicală) au fost considerate puțin probabil a fi legate de artesunat, iar un caz de anemie feriprivă (fără neutropenie) a fost atribuit bolii de bază. A existat un raport de greață. Descrieri detaliate a 2 cazuri de neutropenie sunt prezentate mai jos și ilustrate înFig. 5.

Fig. 5

Evenimente adverse.

A. Hemoglobina pacientului CRC 04 (cercuri roșii umplute, g/dl), numărul total de celule albe (pătrate albastre umplute, × 10 ^{− 9} /L), numărul de neutrofile (triunghiuri verzi, × 10 ^{− 9} /L) și numărul de trombocite (diamante gri , x) sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). b. Nivelurile serice ale antigenului carcinoembrionar al CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0). c. Rezultatele hematologice ale CRC 07 sunt prezentate de la începutul studiului (Ziua 0) cu simboluri ca în a. Tx este o transfuzie de eritrocite.

Tabelul 3

Evenimente adverse. Pentru alocarea tratamentului, consultațiFig. 2A.

Numărul de studiu	Eveniment	Din cauza bolii preexistente	Legat de medicamentul de studiu	Serios?	Tratamentul de studiu	Rezultat
CRC 004	Neutropenie și anemie	Nu	Eventual	N		Rezolvat
CRC 007	Neutropenie și anemie	Nu	Eventual	Y	Oprit	Rezolvat
CRC 017	Greață, dar fără vărsături	Nu	Eventual	N	Continuat neschimbat	Rezolvat
CRC 018	Scurgere anastomotică	Nu	Nu are legătură	Y		Rezolvat
CRC 019	Scurgere anastomotică	Nu	Improbabil	Y	Oprit	Rezolvat
CRC 022	Anemie	da	Improbabil	N	Continuat neschimbat	Rezolvat

Deschide într-o fereastră separată

CRC04: O femeie de 81 ani 51 kg a prezentat anemie și o schimbare a obiceiului intestinal și s-a descoperit că avea un carcinom de colon ascendent inelar mare, polipoid, care nu producea obstrucție la colonoscopie. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. Nu au existat dovezi de răspândire metastatică la scanările de stadializare (CEA = 3 μg/L). Revizuirea ei la mijlocul tratamentului a fost neremarcabilă. S-a întors pentru operație și s-a dovedit a fi anemică și neutropenică (Fig. 4A). A fost transfuzată, făcând din acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE (v4.0; http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf ). Neutropenia ei și-a revenit în ziua următoare.

Ea a suferit o hemicolectomie laparoscopică pe partea dreaptă cu o recuperare fără evenimente. I s-a oferit chimioterapie postoperatorie din cauza pT3 moderat diferențiat, adenocarcinomul în stadiul B al lui Dukes, pe care a refuzat-o. Acesta a fost definit ca un eveniment advers non-sever, deoarece nu a existat o prelungire a spitalizării.

CRC07: O femeie de 79 ani 50 kg a prezentat anemie, sângerare rectală și o schimbare a obiceiului intestinal în lunile precedente. Ea a avut antecedente de carcinom endometrial și a suferit o histerectomie abdominală totală și salpingo-ooforectomie bilaterală urmată de radioterapie cu 11 ani înainte.

Colonoscopia a confirmat un adenocarcinom cu strictura impracticabila la flexura splenica. Stadializarea CT a toracelui, abdomenului și pelvisului a exclus metastazele. Ea a fost randomizată pentru a primi artesunat. CEA ei a fost de 212 μg/L, dar a scăzut abrupt după artesunat (până la un nadir de 56 μg/L,Fig. 4b) și nicio altă intervenție. A avut o trombocitoză persistentă, dar a dezvoltat anemie și leucopenie, care au fost observate în ziua operației planificate (Fig. 4c). Screening-ul ei pre-chirurgical efectuat cu 5 zile înainte de operație a arătat, de asemenea, anemie și leucopenie. Operația ei a fost întârziată și, după consultarea corespunzătoare a unui expert și examinarea măduvei osoase, anemia ei a fost tratată cu transfuzii de sânge și neutropenia ei persistentă cu G-CSF, făcând și acesta un eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor CTCAE.

Aspirația măduvei osoase a prezentat eritropoieză normală, cu granulopoieză displazică și stop de maturare. Unii precursori mieloizi au fost vacuolați cu asincronie nucleocitoplasmatică, dar fără mieloblaste în exces. Megacariocitele erau abundente. A existat o ușoară creștere a celulelor plasmatice. Constatările au fost în concordanță cu mielosupresia indusă de medicament.

Numărul de neutrofile a crescut după 2 zile de G-CSF, care a fost oprit. Pacientul a suferit o hemicolectomie stângă cu rezecție în bloc a unui segment mic de intestin subțire și colonic primar și intestin subțire implicat la 11 zile după artesunat, fără complicații postoperatorii și scădere a numărului de trombocite (Fig. 4c). Adenocarcinomul a fost clasificat ca Dukes’ C1 și T4abN2M0. S-a constatat că tumora este adenocarcinom de tip inel cu sigiliu slab diferențiat cu invazie vasculară extramurală. Ea a fost sfătuită să facă chimioterapie adjuvantă, deoarece riscul de recidivă era de ~ 50%. Ea a refuzat și a optat singură pentru supraveghere. După 3 ani de urmărire, se confirmă că nu are simptome și boli și continuă să ducă o viață independentă.

Mergi la:

4. Discutie

Acesta este primul studiu randomizat, dublu-orb, care testează proprietățile anti-CRC ale artesunatului oral. Evadarea din apoptoză este un semn distinctiv al celulelor tumorale ( Fiandalo și Kyprianou, 2012 ), indici apoptotici mai mari fiind asociați cu CRC mai agresive ( Alcaide și colab., 2013 ). Obiectivul primar predefinit (proporția de pacienți cu colorare Tunel pozitivă > 7% a celulelor tumorale) după tratamentul cu artesunat nu a fost informativ, probabil pentru că o proporție neașteptat de mare (55%) dintre primitorii placebo a depășit pragul predefinit. Cu toate acestea, mai multe obiective secundare au dat rezultate încurajatoare, în ciuda limitărilor unei dimensiuni reduse a studiului și a unei variații inerente în cuantificarea markerilor imunohistochimici.

Artesunatul are o probabilitate foarte mare (0,97, calculată cu un anterior informativ în analiza bayesiană,Fig. 2b) de efect asupra colorării Ki67 a celulelor tumorale. Acest lucru este în concordanță cu o probabilitate ridicată a efectului artesunatului asupra colorării cu Ki67 a fibroblastelor (0,84;masa 2). Ki67 este un marker al proliferării celulelor tumorale a cărui suprareglare este asociată cu un prognostic mai prost în cancerul colorectal. Alți markeri ai biologiei tumorii au fost, de asemenea, afectați de artesunat, deși cu probabilități mai mici (de exemplu, probabilitate de 0,79 pentru exprimarea crescută a CD31). Într-un caz (Fig. 4b) a existat o scădere de ~ 75% a nivelurilor circulante de CEA după 2 săptămâni de tratament cu artesunat în monoterapie.

Probabilitatea de supraviețuire fără recurență a fost, de asemenea, mai mare după artesunat comparativ cu placebo (la 3 ani 0,89 comparativ cu 0,5;Fig. 3) deși intervalele de încredere pentru aceste estimări se suprapun (HR 0,16, p = 0,091, Tabelul suplimentar 1) din cauza numărului mic de pacienți și, prin urmare, a evenimentelor incluse în acest studiu. Până la această analiză, nu au existat decese la primitorii de artesunat (în ciuda faptului că unii pacienți au un prognostic relativ prost) și 3 decese la primitorii placebo.

Doi pacienți care au fost la limita inferioară de greutate pentru includerea în acest studiu (50 kg, administrând o doză eficientă de 4 mg/kg de artesunat/zi) au dezvoltat leucopenie (Fig. 4). Într-un caz, acest lucru s-a inversat la scurt timp după oprirea artesunatului, în timp ce în celălalt G-CSF ar fi putut grăbi recuperarea. Examenul măduvei osoase a sugerat un efect toxic al artesunatului. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile recente în malarie ale unei neutropenii dependente de doză cu artesunat (> 4 mg/kg) ( Bethell și colab., 2010 ), deși examinările măduvei osoase nu au fost efectuate înainte. Am instituit monitorizarea la mijlocul tratamentului pentru neutropenie după observații asupra malariei, dar nu am observat această complicație la alți pacienți. Leucopenia asociată cu artesunat poate fi dependentă de doză la pacienții cu cancer, așa cum este în cazul malariei și, deși s-a observat hemoliză întârziată după utilizarea artemisininei ( Rolling și colab., 2012 , Rolling și colab., 2014).) nu a fost o complicatie la pacientii nostri. În studiile viitoare, poate fi mai sigur să se limiteze doza zilnică de artesunat la < 4 mg/kg și să se monitorizeze complicațiile hematologice. O publicație recentă despre un studiu de determinare a dozei de artesunat în boala cancerului de sân metastatic sugerează că 200 mg o dată pe zi pot fi tolerate până la 3 săptămâni ( Ericsson și colab., 2014 ).

Recidiva hepatică a fost cea mai frecventă la pacienții noștri, urmată de situsurile peritoneale și ovariene, ceea ce sugerează că însămânțarea este în principal hematogenă și transperitoneală. Deoarece pacienții aveau margini circumferențiale și longitudinale clare la intervenție chirurgicală și metastazele detectabile nu au fost identificate la randomizare, este probabil ca micrometastazele răspândite prin invazia vasculară (VI) să fi cauzat recidiva. Experiența anterioară sugerează că VI prezice scăderea supraviețuirii în CCR ( Ganapathi și colab., 2011 , Liang și colab., 2007 , Talbot și colab., 1980 , Betge și colab., 2012).). Pacienții cu diseminare criptică a CCR pot beneficia de terapia sistemică neo-adjuvantă, iar artesunatul poate fi deosebit de potrivit, deoarece de obicei nu întârzie intervenția chirurgicală. De asemenea, reduce metastazele hepatice la un model animal ( Li et al., 2007 ).

Aceste observații oferă informații critice pentru proiectarea unor studii ulterioare. În evaluarea proprietăților sale neo-adjuvante, am examinat, de asemenea, mecanismele de acțiune ale artesunatului în CRC uman. Artesunatul nu restabilește apoptoza în celulele tumorale în studiul nostru, ci mai degrabă scade expresia unui Ki67. Ki67 este, de asemenea, un marker important de prognostic în CRC, spre deosebire de CD31, care este crescut în expresie. Aceste constatări sunt în concordanță cu observațiile necontrolate făcute în cancerul de col uterin ( Jansen și colab., 2011 ), unde a fost observată și o scădere a colorării Ki67, deși scăderea colorării cu CD31 a vaselor de sânge în acel studiu contrastează cu observațiile noastre. Observații detaliate de laborator asupra mecanismelor anticanceroase ale artesunatului, cum ar fi proliferarea ( Efferth și colab., 2003 ,Efferth și colab., 2007 , Yeung și colab., 2013 ) și expresia markerilor de celule tumorale ( Konkimalla și colab., 2009 , Efferth și colab., 2004 , Konkimalla și Efferth, 2010 ) (inclusiv pentru angiogeneză) pot fi acum interpretate în lumina observaţiilor in vivo . Ar trebui implementate studii clinice mai ample cu artesunat, care urmăresc să ofere regimuri anticancer bine tolerate și convenabile și pot oferi o intervenție în cazul în care niciuna nu este disponibilă în prezent, precum și beneficii sinergice cu regimurile actuale.

Mergi la:

Finanțare și mulțumiri

Artesunatul și placebo au fost donate de Dafra Pharma (Turnhout, Belgia). Mulțumim Dr. Jan Poliniecki pentru estimările dimensiunii eșantionului și sprijinul statistic pentru Comitetul de monitorizare a siguranței datelor, domnului Nikolaos Katsoulas pentru sprijinul clinic și doamnei Doris Rohr pentru asistența tehnică cu imunohistochimie. Acest studiu nu a primit nicio finanțare directă. MEMS a fost finanțat de o bursă de doctorat de la Consiliul Național de Cercetare, Sudan. Acest studiu este dedicat memoriei lui Yasmin Krishna.

Contribuții ale autorului

SK și HJ au conceput studiul și l-au proiectat împreună cu PGK, DK și TE; ICS a efectuat analize statistice, SG, MC, DK și SK au recrutat și gestionat pacienți; HK a gestionat studiul; CF a furnizat analize histopatologice clinice; TE și MEMS au analizat imunohistochimia; SK a scris prima versiune la care toți autorii au contribuit la producerea versiunii finale. Niciun autor nu declară un conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

^☆ Finanțare

^☆☆ Acest studiu nu a primit nicio finanțare specifică. Medicamentul și placebo au fost furnizate de Dafra pharmaceuticals.

^{Anexa A} Date suplimentare la acest articol pot fi găsite online la http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2014.11.010 .

Mergi la:

Anexa A. Date suplimentare

Material suplimentar 1.

Click aici pentru a vizualiza. ^{(18K, docx)}

Material suplimentar 2.

Click aici pentru a vizualiza. ^{(544K, document)}

Mergi la:

Referințe

• Alcaide J., Funez R., Rueda A. Rolul și valoarea prognostică a apoptozei în carcinomul colorectal. BMC Clin. Pathol. 2013; 13 (1):24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Anfosso L., Efferth T., Albini A., Pfeffer U. Profilele de expresie în microarray ale genelor legate de angiogeneză prezic răspunsul celulelor tumorale la artemisinine. Pharmacogenomics J. 2006; 6 (4):269–278. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Arain M., Campbell MJ, Cooper CL, Lancaster GA Ce este un studiu pilot sau de fezabilitate? O revizuire a practicii actuale și a politicii editoriale. BMC Med. Res. Metoda. 2010; 10:67 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bendardaf R., Ristamaki R., Kujari H. Indicele apoptotic și expresia bcl-2 ca factori de prognostic în carcinomul colorectal. Oncologie. 2003; 64 (4):435–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Berger TG, Dieckmann D., Efferth T. Artesunate în tratamentul melanomului uveal metastatic – primele experiențe. Oncol. Rep. 2005; 14 (6):1599–1603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Betge J., Pollheimer MJ, Lindtner RA Invazia vasculară intramurală și extramurală în cancerul colorectal: semnificația prognostică și calitatea raportării patologiei. Cancer. 2012; 118 (3):628–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bethell D., Se Y., Lon C. Risc dependent de doză de neutropenie după cursuri de 7 zile de monoterapie cu artesunat la pacienții cambodgieni cu malarie acută cu Plasmodium falciparum . Clin. Infecta. Dis. 2010; 15 :e105–e114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Breuer E., Efferth T. Tratamentul sarcomului veterinar încărcat cu fier de către Artemisia annua . Nat. Prod. Bioprospect. 2014; 4 :113–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Efferth T., Rucker G., Falkenberg M. Detectarea apoptozei în celulele leucemice KG-1a tratate cu medicamente experimentale. Arzneimittelforschung. 1996; 46 (2):196–200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Efferth T., Dunstan H., Sauerbrey A., Miyachi H., Chitambar CR Artesunatul anti-malaria este activ și împotriva cancerului. Int. J. Oncol. 2001; 18 (4):767–773. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Efferth T., Sauerbrey A., Olbrich A. Molecular modes of action of artesunate in tumor cell lines. Mol. Pharmacol. 2003; 64 (2):382–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Efferth T., Ramirez T., Gebhart E., Halatsch ME Tratamentul combinat al liniilor celulare multiforme de glioblastom cu artesunatul anti-malarie și inhibitorul de tirozin kinaza receptorului factorului de creștere epidermic OSI-774. Biochim. Pharmacol. 2004; 67 (9):1689–1700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină. Plus unu. 2007; 2 (8):e693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ericsson T., Blank A., von Hagens C., Ashton M., Abelo A. Farmacocinetica populației artesunatului și dihidroartemisininei în timpul administrării orale pe termen lung a artesunatului la pacienții cu cancer de sân metastatic. EURO. J. Clin. Pharmacol. 2014; 70 :1453–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. 2012. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet] (accesat la 11 iulie 2014) [ Google Scholar ]
• Fiandalo MV, Kyprianou N. Controlul caspazei: protagoniștii apoptozei celulelor canceroase. Exp. Oncol. 2012; 34 (3):165–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ganapathi S., Kumar D., Katsoulas N. Cancerul colorectal la tineri: tendințe, caracteristici și rezultat. Int. J. Culoare. Dis. 2011; 26 (7):927–934. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gomes MF, Faiz MA, Gyapong JO Artesunatul rectal pre-referire pentru a preveni decesul și invaliditatea în malaria severă: un studiu controlat cu placebo. Lancet. 2009; 373 (9663):557–566. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hien TT, Arnold K., Vinh H. Comparația supozitoarelor de artemisinină cu artesunatul intravenos și chinina intravenoasă în tratamentul malariei cerebrale. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1992; 86 :582–583. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hien TT, Arnold K., Hung NG Tratament cu artemisinină-meflochină cu doză unică pentru malarie acută necomplicată. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1994; 88 :688–691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ikenaga M., Takano Y., Saegusa M. Apoptoza cancerelor de colon evaluată prin metoda de etichetare a nick-ului ADN in situ. Pathol. Int. 1996; 46 (1):33–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jansen FH, Adoubi I., Comoe JC Primul studiu al artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali. Anticancer Res. 2011; 31 (12):4417–4422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jiang JB, Li GQ, Guo XB, Kong YC, Arnold K. Activitatea antimalarică a meflochinei și qinghaosu. Lancet. 1982; ii :285–288. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Konkimalla VB, Efferth T. Inhibarea celulelor canceroase care supraexprimă receptorul factorului de creștere epidermic de către alcaloidul izochinolin de tip aforfină, dicentrin. Biochim. Pharmacol. 2010; 79 (8):1092–1099. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Konkimalla VB, McCubrey JA, Efferth T. Rolul căilor de semnalizare din aval ale receptorului factorului de creștere epidermic pentru activitatea artesunatului în celulele canceroase. Curr. Țintele medicamentelor pentru cancer. 2009; 9 (1):72–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kremsner PG, Krishna S. Combinații antimalarice. Lancet. 2004; 364 :285–294. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kremsner PG, Taylor T., Issifou S. Un regim de artesunat intravenos simplificat pentru malaria severă. J. Infectează. Dis. 2012; 205 (2):312–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Krishna S., Bustamante L., Haynes RK, Staines HM Artemisinins: importanța lor tot mai mare în medicină. Trends Pharmacol. Sci. 2008; 29 (10):520–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Tian ZY, Wang L., Sun ZX Artesunate atenuează creșterea carcinomului colorectal uman și inhibă calea hiperactivă Wnt/beta-catenină. Int. J. Cancer. 2007; 121 (6):1360–1365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Liang P., Nakada I., Hong JW Semnificația prognostică a invaziei vaselor de sânge și limfatice detectate imunohistochimic în carcinomul colorectal: impactul său asupra prognosticului. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 (2):470–477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Nealon C., Dzeing A., Muller-Romer U. Biodisponibilitatea intramusculară și eficacitatea clinică a artesunatului la copiii gabonezi cu malarie severă. Antimicrobian. Agenti Chemother. 2002; 46 (12):3933–3939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rolling T., Schmiedel S., Wichmann D., Wittkopf D., Burchard GD, Cramer JP. Malar. J. 2012; 11 :169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rolling T., Agbenyega T., Issifou S. Hemoliza întârziată după tratamentul cu artesunat parenteral la copiii africani cu malarie severă – un studiu prospectiv cu două centre. J. Infectează. Dis. 2014; 209 (12): 1921–1928. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rutteman GR, Erich SA, Mol JA Studiu de teren privind siguranța și eficacitatea artesunatului pentru câini cu tumori nerezecabile. Anticancer Res. 2013; 33 (5):1819–1827. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Singh NP, Panwar VK Raport de caz al unui macroadenom hipofizar tratat cu artemeter. Integr. Cancer Ther. 2006; 5 (4):391–394. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Singh N., Verma K. Raport de caz al unui carcinom cu celule scuamoase laringiene tratat cu artesunat. Arc. Oncol. 2002; 2002 :279–280. [ Google Scholar ]
• Talbot IC, Ritchie S., Leighton MH, Hughes AO, Bussey HJ, Morson BC Semnificația clinică a invaziei venelor de către cancerul rectal. Br. J. Surg. 1980; 67 (6):439–442. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Echipa RDC R: Un limbaj și mediu pentru calculul statistic. 2011. http://www.R-project.org/ (accesat la 12 iulie 2014)
• Thomas A., O’ Hara R., Ligges U., Sturtz S. Making BUGS open. R News. 2006; 6 (1):12–17. [ Google Scholar ]
• Marea Britanie CR Bowel Cancer Statistics. 2014. http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/bowel/ (accesat la 11 iulie 2014)
• Yamamoto T., Igarashi N., Kato Y., Kobayashi M., Kawakami M. Apoptoza în adenomul și adenocarcinomul precoce al colonului. Histol. Histopatol. 1998; 13 (3):743–749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Yeung TM, Buskens C., Wang LM, Mortensen NJ, Bodmer WF Activarea miofibroblastelor în metastazele ganglionilor limfatici din cancerul colorectal. Br. J. Cancer. 2013; 108 (10):2106–2115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY Artesunatul combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule mici: un studiu controlat randomizat. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6 (2):134–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

eBioMedicine sunt furnizate aici prin amabilitatea lui 

Elsevier

Calitatea vieții și neutropenia la pacienții cu cancer la sân în stadiu incipient: un studiu pilot randomizat care compară tratamentul suplimentar cu extract de vasc în chimioterapie singură

Mergi la:

Abstract

Fundal:

Chimioterapia pentru cancerul de sân adesea dăunează calității vieții, sporește oboseala și induce neutropenia. Preparatele de vasc este frecvent utilizată de pacienții cu cancer în Europa Centrală. Medicii au raportat o calitate mai bună a vieții la pacienții cu cancer de sân tratați suplimentar cu preparate de vasc în timpul chimioterapiei. Combinatul de vasc are, de asemenea, proprietăți imunostimulante și, prin urmare, poate avea efecte protectoare împotriva neutropeniei induse de chimioterapie.

Pacienți și metode:

Am efectuat un studiu prospectiv randomizat deschis, cu 95 de pacienți randomizați în trei grupuri. Două grupe au primit Iscador® M special (IMS) sau un alt preparat de vasc, respectiv, suplimentar la chimioterapie, cu șase cicluri de ciclofosfamidă, adriamicină și 5-fluorouracil (CAF). Un grup de control a primit CAF fără terapie suplimentară. Aici raportăm comparația IMS (n = 30) față de control (n = 31).Calitatea vieții incluzând oboseala a fost evaluată de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC-QLQ-C30). Neutropenia a fost definită ca număr de neutrofile <1,000 / μl și evaluată la momentul inițial și cu o zi înainte de fiecare ciclu CAF.

Rezultate:

În analiza descriptivă, toate cele 15 scoruri ale EORTC-QLQ-C30 au prezentat o mai bună calitate a vieții în grupul IMS comparativ cu grupul de control.

În 12 scoruri diferențele au fost semnificative (p <0,02), iar nouă scoruri au prezentat o diferență semnificativă clinic și semnificativă de cel puțin 5 puncte.

Neutropenia a apărut la 3/30 pacienți cu IMS și la 8/31 pacienți cu control (p = 0,182).

concluzii:

Acest studiu pilot a arătat o îmbunătățire a calității vieții prin tratarea pacienților cu cancer de sân cu IMS în plus față de CAF.

Neutropenia indusă de CAF a arătat o tendință de scădere a frecvenței în grupul IMS.

Introducere

fundal

Calitatea vieții este adesea deteriorată în timpul și după chimioterapia pentru cancer. ¹ Pe lângă greață, vărsături și durere, oboseala este o plângere frecventă, raportată de 70% -100% dintre pacienți. ² Studiile recente au arătat că oboseala durează luni după ultimul ciclu de chimioterapie. ^{2 Se} disting trei tipuri de oboseală: generală, fizică și psihică; acestea din urmă fiind legate de activitate redusă, depresie, anxietate și tulburări de dispoziție. ^3 , 4 Oboseala, insomnia și somnolența în timpul zilei sunt amplificate în timpul și după chimioterapie cu ciclofosfamidă și 5-FU combinate cu metotrexat (CMF) sau antracicline (CAF). ⁵ Se poate concluziona că oboseala este una dintre preocupările majore pentru pacienții cu cancer. ^6 , 7

Tratamentul cu vaselină

Medicii au raportat o calitate mai bună a vieții la pacienții cu cancer de sân tratați suplimentar cu preparate de vasc în timpul chimioterapiei, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. ^8 –12 Preparatele de vâsc au, de asemenea, proprietăți imunostimulante și de protecție a ADN ^13 , 14 și ar putea, prin urmare, să aibă efecte protectoare împotriva neutropeniei induse de chimioterapie. ¹⁵

În Europa Centrală, preparatele de vâsc sunt utilizate pe scară largă pentru tratamentul cancerului adjuvant, în special la pacienții cu cancer mamar. În Germania, 70% dintre pacienții cu cancer utilizează tratamente neconvenționale, iar studiile randomizate de preparate de vâsc sunt dificil de efectuat din cauza neconformității și a ratelor reduse de recrutare din cauza preferințelor terapiei. ^16 – 19 Preparate de vasc ^10 ,16 ca adjuvant la CMF ^12 , 16 sau alte chimioterapii pentru cancerul de sân și alte tipuri de cancer ¹⁰ au fost examinate în câteva studii clinice care prezintă un beneficiu în EORTC-QLQ-C30 ¹⁶ și alte calități ale vieții înscris. ^10 , 12

Acest studiu clinic randomizat a evaluat efectele vâscului în timpul chimioterapiei CAF pentru cancerul de sân. Scopul a fost acela de a explora dacă EORTC-QLQ-C30 este un instrument adecvat pentru a detecta diferențele dintre pacienții cu cancer de sân care primesc CAF cu și fără tratament cu vâsc suplimentar și dacă acest studiu este fezabil în Serbia, o țară unde nu sunt disponibile preparate de vâsc .

Mergi la:

metode

Obiective

Obiectivele acestui studiu pilot au fost de a determina răspunsul clinic (calitatea vieții incluzând oboseala) și neutropenia la pacienții cu cancer de sân în timpul CAF. Ipotezele noastre au fost: Pacienții cu cancer de sân care primesc preparate de vâsc în cursul a șase cicluri de tratament consecutiv cu CAF vor arăta o calitate mai bună a vieții incluzând oboseala și o mai mică neutropenie în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat CAF în monoterapie.

Proiectare

Am efectuat un studiu prospectiv randomizat, randomizat, cu randomizare în trei dimensiuni. Toate cele trei grupuri au primit șase cicluri de CAF. În plus, un grup a primit Iscador® M special (IMS), un alt grup a primit un preparat de vaselă diferit și un grup de control nu a beneficiat de terapie suplimentară. Aici raportăm compararea IMS vs. control.

Participanți

Pacienții cu cancer de sân în stadiile T _1-3 N _0-2 M ₀ tratați la Institutul de Oncologie și Radiologie, Centrul Național de Cercetare a Cancerului din Serbia din Belgrad (IORS) și au prescris șase cicluri consecutive de CAF după o intervenție chirurgicală au fost evaluate pentru eligibilitate.

Criterii de includere suplimentare au fost: sexul feminin, vârsta ≥18 ani, indicele Karnofsky ≥60, leucocitele ≥3000 / mm3, trombocitele ≥100.000 / mm3, creatinina serică ≤2 mg%, transaminaza glutamic oxaloacetică (SGOT) , și transaminaza glutamic piruvic serică (SGPT) ≤2,5 × limitele instituționale superioare.

Criteriile de excludere au fost sarcina sau alăptarea, metastazele, radiațiile planificate sau terapia hormonală în cursul a șase cicluri consecutive de CAF, utilizarea agenților imunostimulanți sau imunosupresori (de exemplu, corticosteroizi), cu excepția greației și a vărsăturilor; utilizarea curentă a altor agenți experimentali, boli fizice sau psihice relevante clinic, cum ar fi infecții grave, disfuncții hepatice, renale sau alte organe sau depresie majoră; consumul de alcool, alcoolismul, abuzul de droguri pe cale orală sau parenterală și tratamentul cu metadonă.

randomizare

Șansa de a fi alocată oricăreia dintre cele trei grupuri (IMS, alte preparate de vâsc, control) a fost de 1: 1: 1.Pentru randomizare au fost utilizate dimensiunile blocurilor variabile. Nici o stratificare nu a avut loc înainte de randomizare. Secvența de randomizare a fost generată de Clinical Research Dr. Tröger (CRDT), utilizând SPSS® (SPSS® 14.0.1, SPSS Inc., Chicago, Ill, USA). Alocarea a fost implementată prin utilizarea plicurilor sigilate, pregătite de CRDT. Pacientii au fost inrolati de catre anchetatori la Clinica de ambulatoriu, IORS, in timp ce plicurile sigilate sigilate au fost stocate in cadrul Departamentului de coordonare a studiului, IORS si eliberat consecutiv pentru fiecare pacient inscrisi.

intervenţii

CAF a fost administrat în șase cicluri cu un interval de trei săptămâni între fiecare ciclu. Doza programată a fost de 500 mg ciclofosfamidă, 50 mg adriamicină și 500 mg 5-FU pe 1 m2 suprafață cutanată aplicată la o zi. Toți pacienții au primit terapie antiemetică cu o singură doză de clorură de Ondansetronă 8 mg, Dexametazonă 8 mg și, respectiv, Ranitidină 50 mg administrată înainte de fiecare ciclu CAF.

Un pacient care a abandonat grupul de control a primit doar trei cicluri CAF, în timp ce toți ceilalți pacienți au primit cele șase cicluri CAF programate. Intensitățile dozei aplicate (DI) de ciclofosfamidă, adriamicină și 5-FU (DI în medie mg / m2 pe săptămână; ± deviația standard) au fost 160,8 ± 5,5 mg, 16,1 ± 0,5 mg și 160,8 ± 5,5 mg, în grupul IMS și 157,1 ± 15,6 mg, 15,7 ± 1,6 mg și respectiv 157,1 ± 15,6 mg în grupul martor. Rezultatele corespund la 99% din DI planificate în grupul IMS și 96% din DI planificate în grupul de control. În timpul studiului nu au fost aplicate alte terapii antineoplazice sau imunomodulatoare.

Pacienții care au fost alocați în mod aleatoriu pentru terapie suplimentară cu IMS au primit Iscador® M special (IMS; extract de apă fermentat de album Viscum de la măr, material proaspăt de plante, raportul dintre plante și extract = 1: 5). IMS a fost fabricat de Weleda AG, Schwäbisch Gmünd, Germania și preparat în fiole de injecție de 1 ml, fiecare fiolă conținând extractul fermentat de 0.01, 0.1, 1, 2 sau 5 mg de ierburi de iarbă proaspătă, respectiv, în soluție salină izotonică. IMS a fost administrat prin injecții subcutanate de 1 ml IMS în regiunea abdominală superioară de trei ori pe săptămână (luni, miercuri, vineri).

Pacienții au fost instruiți să injecteze singuri IMS. 

Doza de IMS a fost crescută treptat: 2 × 0,01 mg, 2 × 0,1 mg, 11 × 1 mg, 8 × 2 mg, dozele rămase 5 mg.

 Au fost monitorizate reacțiile inflamatorii dependente de doză la locul injectării (roșeață, umflare, uneori însoțite de mâncărime). Dacă astfel de reacții depășesc diametrul de 5 cm, doza a fost scăzută sau terapia a fost întreruptă până când reacțiile au încetat. 

O medie de 54,1 ± 2,3 injecții cu total 174,80 ± 26,34 mg IMS per pacient au fost administrate în grupul IMS.

rezultate

Rezultatele au fost calitatea vieții și neutropenia. Calitatea vieții a fost evaluată prin intermediul Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC-QLQ-C30) în traducerea oficială sârbă. ²⁰ EORTC-QLQ-C30 are 30 de întrebări și este analizat în 15 scoruri: șase scoruri pentru funcționare și nouă scoruri ale simptomelor ( Tabelul 2 ). EORTC-QLQ-C30 a fost documentat de către pacienți la șapte vizite: înaintea fiecărui ciclu de CAF și la trei săptămâni după ciclul 6 al CAF. Neutropenia a fost definită ca număr de neutrofile <1000 / μl în sângele periferic și evaluată cu o zi înainte de fiecare ciclu CAF și la trei săptămâni după ciclul CAF al șaselea.

Masa 2.

Scorurile EORTC QLQ-C30: schimbare medie față de valoarea inițială.

Scorul EORTC QLQ-C30 Calitatea vieții	Schimbare medie față de valoarea inițială			95% interval de încredere	Valoarea p
	IMS (n = 30)	Control (n = 31)	Diferență
Starea de sănătate globală	2,77	-0.15	2,92	-2,15 până la 7,98	0.393
Funcționarea fizică	-0.52	-4.08	3,56	0,61 până la 6,51	0,014 *
Funcționarea rolurilor	12.88	-1.21	14.09	De la 9,02 la 19,16	<0,001 *
Funcționarea emoțională	3,73	-2.62	6,35	2,15 până la 10,54	0,001 *
Funcționare cognitivă	1,81	-2.28	4.10	-0,33 până la 8,53	0.076
Funcționarea socială	2,08	-5.66	7,74	3.37 – 12.12	<0,001 *
Oboseală	0,93	5,84	-4.92	-8,78 până la -1,05	0,009 *
Greață și vărsături	7,02	14.60	-7.58	-12,25 până la -2,91	0,001 *
Durere	-9.81	2,66	-12.47	-16,85 până la -8,08	<0,001 *
Dispnee	-2.32	1,38	-3.70	-6,79 până la -0,60	0,015 *
Insomnie	-2.53	5,72	-8.25	-13,42 până la -3,09	0,001 *
Pierderea apetitului	-1.35	5.30	-6.64	-12,28 până la -1,01	0,017 *
Constipație	7,21	8,33	-1.12	-6,53 până la 4,29	1.000
Diaree	0,16	6.27	-6.11	-9,47 până la -2,75	<0,001 *
Dificultăți financiare	2.10	11.04	-8.94	-14,21 până la -3,67	<0,001 *

Diferența medie a tuturor celor șase evaluări de urmărire de la linia de bază: o mai bună calitate a vieții este indicată de valori mai mari în primele șase scoruri și de scoruri mai mici în următoarele nouă scoruri ale simptomelor.

^* Diferență semnificativă în testul Dunnett post hoc.

Evaluarea evenimentelor adverse (AE)

Evenimentele adverse au fost evaluate prin intervievarea pacienților și prin analizarea rezultatelor de laborator la fiecare vizită. Reacțiile locale la IMS cu diametrul mai mic de 5 cm nu au fost considerate ca evenimente adverse.

Marime de mostra

O mărime a eșantionului de 90 de pacienți (30 pe grup) a fost considerată a fi suficientă pentru acest studiu pilot.

Orbire

Studiul nu a fost controlat cu placebo, deoarece reacțiile tipice și dependente de timp după injecțiile sc de extracte de vâsc (reacții la locul injectării, temperatură corporală crescută, simptome asemănătoare gripei) nu pot fi imitate de un pseudo-placebo.

metode statistice

Analiza statistică (SPSS® 14.0) a fost efectuată pe populația de intenție de tratament. O analiză alternativă a eșantionului pe protocol, cu excepția unui pacient care a abandonat grupul de control, a dat rezultate foarte asemănătoare (datele nu sunt prezentate). Toate rezultatele analizei statistice au caracter exclusiv de generare de ipoteze.

Pentru fiecare scor de calitate a vieții (EORTC QLQ-C30), schimbarea medie față de valoarea inițială în timpul monitorizării în fiecare grup a fost comparată între grupul IMS, grupul cu celelalte preparate de vâsc și grupul martor, utilizând modele marginale marginale conform Brunner ²¹ cu terapie ca factor intreg de plotare și timp ca factor de sublot și o posibilă interacțiune între acești doi factori (rezultatele nu sunt prezentate). Ca o evaluare a sensibilității, a fost aplicat și un model de model de covarianță parametric și sa constatat că acesta concurează calitativ cu rezultatele neparametrice. Pentru o reprezentare mai bună, vor fi afișate estimările acestui model parametric. Analizele post-hoc ale diferențelor dintre grupul IMS și grupul martor au fost efectuate utilizând testul Dunnett T3.

Neutropenia a fost evaluată prin măsurarea numărului pacienților cu neutrofile <1,000 / μl în timpul studiului. Pentru neutropenie, diferența de grup dintre grupul IMS și grupul martor a fost analizată prin testul exact al lui Fisher în conformitate cu procedura Holm respingător secvențial.

Respectarea reglementărilor

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Centrului Național de Cercetare al Cancerului din Serbia fără modificări (data: 3 octombrie 2005) și de Agenția de droguri din Serbia (data: 01 noiembrie 2005). Datorită caracterului său pilot, acest studiu nu a fost înregistrat într-un registru public de studii. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, ghidurile de bună practică clinică și legile naționale. A fost asigurată o asigurare pentru toți participanții. Toți pacienții au prezentat un consimțământ informat înainte de includere. CRDT a fost responsabil pentru planificarea, desfășurarea, monitorizarea și analiza studiului. Două audituri la CRDT și unul la locul de studiu au fost efectuate de către cei doi sponsori în timpul studiului. Nu a fost detectată nicio încălcare a bunelor practici clinice.

Mergi la:

Rezultate

Recrutarea, fluxul participanților, evaluarea și numerele analizate

Începând cu 14 decembrie 2005 până la 15 februarie 2007, un număr de 123 de pacienți cu cancer mamar a fost prescris CAF și evaluat pentru eligibilitate la centrul de studiu IORS. 28 de pacienți nu au fost incluși și 95 de pacienți au fost incluși și randomizați în 3 grupe: CAF și IMS (n = 30), CAF și alt preparat de vâsc (n = 34) și CAF fără terapie suplimentară (n = 31). Un pacient din grupul martor a fost retras din terapia CAF după trei cicluri de CAF din cauza bolii cardiace ( figura 1 ).

Figura 1.

Diagrama detaliată a dispunerii pacientului.

EORTC-QLQ-C30 a fost evaluat pentru 99,5% (209 din 210) de vizite în grupul IMS, iar pentru 97,2% (211 din 217) de vizite în grupul de control. Numărul de neutrofile a fost evaluat la 99,5% (209 din 210) de vizite în grupul IMS și 98,2% (213 din 217) de vizite în lotul martor.

Datele inițiale ale grupurilor de pacienți

Grupul IMS și grupul de control nu diferă semnificativ în ceea ce privește vârsta, stadiul tumorii, indicele de masă corporală, starea fizică, semnele vitale, bolile anterioare, scorurile EORTC-QLQ-C30 ( Tabelul 1). Nu a fost detectată neutropenie la momentul inițial.

Tabelul 1.

Starea inițială.

	grup		p valori
	IMS (n = 30)	Control (n = 31)
Vârsta în ani (media, ± SD, t-test)	48,4 ± 7,5	50,8 ± 8,0	0.228
Starea tumorii (n; test Chi pătrat)
Clasificarea tumorii			0.879
T1	7	9
T2	21	19
T3	1	2
Tx	1	1
Poz. ganglionii limfatici			0.343
N0	10	16
N1	19	14
N2	1	1
Tumor grad			0.963
G1	1	1
G2	24	24
G3	5	6
Starea menopauzei (testul Kruskal-Wallis)			0.349
premenopauză	17	13
perimenopauză	2	1
postmenopauză	11	17
Starea receptorului estrogen			0.714
+	20	17
–	8	12
Necunoscut	2	2
Starea receptorului progesteron			1.000
+	18	19
–	10	10
Necunoscut	2	2
Indicele de masa corporala (media, ± SD, t-test)	27,0 ± 6,3	25,6 ± 4,7	0.709
Indicele Karnofsky (media, ± SD)	100 ± 0,0	100 ± 0,0
Constatări anormale privind examenul fizic (n)	0	0
Semnele vitale (media, ± SD, t-test)
Tensiunea arterială sistolică mm (Hg)	130,0 ± 20,0	132,2 ± 19,0	0.661
Tensiunea arterială diastolică mm (Hg)	81,7 ± 12,5	83,6 ± 13,6	0.568
Impuls (/ m)	82,3 ± 13,4	77,1 ± 10,1	0.094
Temperatura (° C)	36,5 ± 0,1	36,6 ± 0,1	0.268
Bolile anterioare (n)	0	0
Obiective primare
Neutropenia (n)	0	0
EORTC-QLQ-C30 (medie, ± SD, test U-Mann-Whitney)
Starea de sănătate globală	67,8 ± 20,4	68,5 ± 18,3	0.868
Funcționarea fizică	86,0 ± 14,2	86,0 ± 12,4	0.852
Funcționarea rolurilor	65,5 ± 20,9	73,0 ± 16,9	0.143
Funcționarea emoțională	75,8 ± 20,1	74,1 ± 18,1	0.623
Funcționare cognitivă	85,0 ± 20,7	79,3 ± 23,4	0.267
Funcționarea socială	76,7 ± 19,4	80,5 ± 18,9	0.424
Oboseală	22,6 ± 17,2	25,7 ± 19,5	0.593
Greață și vărsături	3,4 ± 9,3	2,9 ± 7,8	0.959
Durere	21,7 ± 21,5	16,1 ± 20,6	0.210
Dispnee	4,6 ± 14,7	3,4 ± 10,3	0.965
Insomnie	16,8 ± 21,1	23,0 ± 31,0	0.557
Pierderea apetitului	12,6 ± 22,6	10,3 ± 20,1	0.625
Constipație	7,8 ± 14,3	6,9 ± 13,7	0.808
Diaree	2,2 ± 8,5	2,3 ± 8,6	0.972
Dificultăți financiare	23,3 ± 23,4	20,7 ± 30,1	0.358

Deschideți într-o fereastră separată

Calitatea vieții în timpul chimioterapiei

În timpul chimioterapiei cu CAF, s-a produs o deteriorare a calității vieții în toate cele 15 scoruri EORTC-QLQ-C30 din grupul de control și în șase scoruri din grupul IMS. O deteriorare clinică relevantă de cel puțin 5 puncte a fost găsită în opt scoruri ale grupului de control și în două scoruri în grupul IMS ( Tabelul 3 ). Cele mai pronunțate deteriorări au fost observate pentru greață / emesis (17,2 puncte de scor) și oboseală (8,2) după al doilea ciclu de CAF și insomnie (13,1) și diaree (11,9) după al treilea ciclu.

Tabelul 3.

Lista pacienților care prezintă o neutropenie în timpul CAF.

grup	ID – ul	Vizitați nr.	Data (vizita)	Vârstă	Etapă	T	N	M	G	Leucocite / nl	Neutrofilele / nl
IMS	37	7	20/10/2006	60	2	2	1	0	2	2.9	0.9
	44	7	03/11/2006	44	2	3	1	0	2	1.8	0.4
	60	2	18/09/2006	51	2	1	0	0	2	6.7	0.6
Control	13	3	26/04/2006	32	2	2	1	0	2	2.8	0.9
	33	5	29/08/2006	60	2	2	0	0	2	2.4	0.9
	51	7	08/12/2006	66	2	2	1	0	2	1.3	0.3
	56	7	21/12/2006	53	2	2	1	0	2	3.5	0.9
	62	7	31/01/2007	62	2	1	1	0	2	2.5	0,8
	66	7	23/01/2007	44	1	1	0	0	2	2.4	0,8
	87	6	26/03/2007	45	2	2	1	0	2	3.3	0.3
	90	6	29/03/2007	52	2	1	0	0	3	2.6	0,8
	90	7	19/04/2007	52	2	1	0	0	3	2.7	0.9

Trei pacienți din grupul IMS și opt pacienți din grupul de control. A experimentat o neutropenie (p = 0,182; testul exact Fisher 2-sided).

În analizele adaptate, diferențele medii față de valorile inițiale au fost comparate între cele două grupuri pentru fiecare scor EORTC-QLQ-C30: Toate cele 15 comparații au favorizat grupul IMS, 12 comparații au arătat diferențe semnificative cu valorile p variind de la 0,017 la <0,001. Din cele 9 scoruri EORTC-QLQ-C30 ( tabelul 2 ) s-au observat diferențe clinice relevante de cel puțin 5 puncte care favorizează grupul IMS.

În analizele descriptive, diferențele față de valorile inițiale pentru fiecare scor la fiecare dintre cele șase evaluări de urmărire au fost comparate între cele două grupuri: 86 din 90 de diferențe au favorizat grupul IMS, în timp ce patru diferențe au favorizat grupul de control ( figura 2 ). Mai mult, a fost analizată diferența maximă între grupuri pentru fiecare scor EORTC-QLQ-C30 în timpul urmăririi: toate cele 15 diferențe au favorizat grupul IMS: diferențe maxime de cel puțin 15 puncte au fost găsite în patru scoruri (Role Function, Social Function, Durere și insomnie) s-au constatat diferențe de 10-15 puncte în cinci scoruri (Global Health, Funcția emoțională, Constipație, Diaree, Pierderea apetitului), iar diferențele <10 puncte au fost găsite în restul celor șase scoruri.

Figura 2.

Graficele celor 15 scoruri ale EORTC-QLQ-C30. Marcatorii umpluți ♦ reprezintă grupul IMS, în timp ce pătratele goale □ reprezintă grupul de control. Diferența medie față de valoarea inițială a scorului EORTC (media; ± SD) este afișată pentru fiecare vizită. În cele 6 scoruri de funcții, o calitate superioară a vieții este reprezentată de valori mai mari. În cele 9 scoruri ale simptomelor, o calitate superioară a vieții este reprezentată de valori mai scăzute.

Neutropenia în timpul chimioterapiei

Neutropenia (<1000 / μl) a fost detectată de trei ori la trei pacienți diferiți din grupul IMS și de nouă ori la opt pacienți diferiți din grupul martor. Pacienții cu neutropenie sunt comparabili în cadrul grupurilor ( tabelul 3 ). Raportul de șomaj pentru proporția pacienților cu neutropenie în grupul IMS comparativ cu grupul martor a fost de 0,32 (interval de încredere 95% 0,08-1,35). Folosind testul exact al lui Fisher în conformitate cu procedura Holm respingător secvențial, s-a constatat o tendință (p = 0,182)  de o mai mică neutropenie în grupul IMS.

Evenimente adverse legate de injecțiile cu IMS

Reacțiile cutanate localizate la IMS cu diametrul de 5 cm au apărut la șase pacienți. Frecvența acestor reacții a fost de 0,49% (opt reacții la 1618 injecții). Nu au apărut alte evenimente adverse legate de SMI.

Mergi la:

Discuţie

Acest studiu pilot randomizat a evaluat calitatea vieții (EORTC-QLQ-C30) și neutropenia la pacienții cu cancer de sân incipient, supuși chimioterapiei CAF. Pacienții care au primit IMS pe lângă CAF au avut o calitate a vieții semnificativ mai bună și au arătat o tendință spre reducerea neutropeniei, în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat CAF în monoterapie. Terapia cu IMS a fost bine tolerată.

Punctele forte ale acestui studiu includ o rată ridicată de recrutare, evaluări detaliate ale implementării terapiei, respectarea înaltă a terapiei și rate foarte scăzute de abandon. Deoarece 83% dintre pacienții eligibili au fost incluși și randomizați, rezultatele acestui studiu ar putea fi generalizabile la pacienții cu cancer de sân (T _1-3 N _0-2 M ₀ ) care primesc CAF fără alte terapii concomitente.

Datorită designului deschis, studiul nu poate face distincția între efectele directe ale medicamentelor asupra calității vieții și posibilele efecte indirecte ale așteptărilor terapeutice, administrării terapiei etc. în grupul IMS. Aceasta este o limitare generală a tuturor studiilor despre vâsc: injecțiile de vâsc aduc frecvent reacții locale la locul injectării, temperatură ridicată a corpului și simptome asemănătoare gripei. Aceste simptome încetează în decurs de câteva ore sau zile după expunere și se pot repeta la injecții repetate. Prin urmare, pacienții și medicii pot ghici ușor dacă se administrează extracte de vâsc. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu dublu-orb, în ​​care toți pacienții din grupul vasc, precum și medicii lor au fost dezvăluite. Un pseudo-placebo care provoacă aceeași combinație de simptome limitate în timp – fără efecte specifice asupra calității vieții – nu a fost încă construit.

În general, studiile privind medicația sunt orbite pentru a separa efectele farmacologice de efectele placebo.Cu toate acestea, lipsa de orbire nu a avut neapărat efecte relevante asupra rezultatelor acestui studiu: O analiză actualizată Cochrane a studiilor randomizate care au comparat placebo cu nici un tratament nu a constatat efecte semnificative placebo la opt din zece indicații evaluabile, au raportat dureri și efecte moderate asupra fobiei. Chiar și aceste efecte ar fi putut fi confundate de prejudecăți. ^22 – 24

Acest studiu a fost conceput ca un studiu pilot, iar dimensiunea limitată a eșantionului de 30 de pacienți pe grup nu permite confirmarea ipotezelor. Cu toate acestea, s-au găsit diferențe semnificative în 12 din 15 scoruri EORTC-QLQ-C30 care favorizează grupul IMS. Nouă dintre aceste scoruri au evidențiat o diferență semnificativă clinic de cel puțin 5 puncte. Ultimele scoruri includ durere, greață, vărsături și insomnie, care sunt simptome foarte relevante la pacienții aflați în timpul chimioterapiei cu CAF.

O problemă importantă care poate apărea în timpul chimioterapiei cu CAF este neutropenia. Neutropenia este factorul limitativ pentru o chimioterapie continuă și poate fi dăunătoare pentru pacienți. Acest studiu este primul studiu randomizat care oferă date privind incidența neutropeniei indusă de CAF în timpul terapiei aditive cu IMS. Sa constatat o tendință spre reducerea neutropeniei în grupul IMS. Acest lucru trebuie investigat în continuare în studiile de confirmare cu o mărime adecvată a eșantionului. Se recomandă să se includă măsurători ale neutrofilelor în ziua 7, 9 și ziua 11 după chimioterapie, pentru a evalua valoarea maximă a neutropeniei în timpul terapiei cu CAF.

Studiile viitoare privind efectele vâscului asupra calității vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei ar trebui să includă și instrumente specifice pentru evaluarea oboselii și a durerii legate de cancer. În studiul nostru efectele IMS asupra calității vieții au crescut în timp cu cele mai mari efecte observate la ultima vizită de urmărire. O perioadă mai lungă de urmărire de 6-12 luni poate prezenta beneficii suplimentare pe termen lung ale terapiei cu IMS.

Mergi la:

concluzii

În acest studiu pilot randomizat, tratamentul suplimentar cu terapia vasului de vâsc (Iscador® M special) a îmbunătățit calitatea vieții și a arătat o tendință spre reducerea neutropeniei la pacienții cu cancer de sân incipient care au primit chimioterapie CAF. Aceste rezultate promițătoare ar trebui confirmate într-un studiu mai amplu.

Mergi la:

Recunoasteri

Autorii ar dori să îi mulțumească Petra Siemers, Anja Glockmann și Claudia Bihl pentru monitorizarea și gestionarea datelor, Biostatistik Fischer pentru analize statistice și Dušanka Jelecanin pentru coordonarea pacienților pe teren. Multe mulțumiri se adresează asistenților medicali studenți Milijana Sokol și Zorica Randelović și pacienților participanți.

Mergi la:

Abrevieri

CAF	ciclofosfamidă; adriamicină și 5-fluorouracil;
CRDT	Cercetarea clinică Dr. Tröger;
DI	intensitatea dozei;
EORTC-QLQ-C30	Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar;
IMS	Iscador® M special;
IORS	Institutul de Oncologie și Radiologie; Centrul Național de Cercetare a Cancerului din Serbia din Belgrad.

Mergi la:

Note de subsol

Contribuțiile autorilor

MM a fost investigatorul principal responsabil. SJ și ZZ au fost anchetatori. NT a efectuat analiza sângelui. HJH a fost consultant medical și a contribuit la revizuirea manuscrisului. WT a fost principalul autor al lucrării, a scris protocolul de studiu, a coordonat studiul, a avut acces deplin la toate datele și este garant. Toți autori au citit și aprobat manuscrisul final.

Interese concurente

Partea din studiu care este raportată aici a fost susținută financiar de Societatea pentru Cercetare a Cancerului, Arlesheim, Elveția. Sponsorul nu a avut nici o influență asupra designului, planificării, conducerii sau analizei studiului. Autorii declară că nu au un conflict de interese.

• PMC3086310

Cancerul de sân (Auckl) . 2009; 3: 35-45.

Publicat online 2009 Jul 6.

PMCID: PMC3086310

PMID: 21556248

Wilfried Tröger , ¹ Svetlana Jezdić , ² Zdravko Ždrale , ² Nevena Tišma , ² Harald J. Hamre , ³ și Miodrag Matijašević ²

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licența Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Referințe

1. Ganz PA, Kwan L, Stanton AL, și colab. Calitatea vieții la sfârșitul tratamentului primar al cancerului mamar: primele rezultate obținute în urma studiului clinic randomizat. J Natl Cancer Inst. 2004 Mar 3; 96(5): 376-87. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. de Jong N, Candel MJ, Schouten HC, Abu-Saad HH, Courtens AM. Prevalența și evoluția oboselii la pacienții cu cancer mamar cărora li se administrează chimioterapie adjuvantă. Ann Oncol. 2004 iunie; 15(6): 896-905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3. de Jong N, Candel MJ, Schouten HC, Abu-Saad HH, Courtens AM. Curs de oboseală și motivație mentală la pacienții cu cancer de sân cărora li se administrează chimioterapie adjuvantă. Ann Oncol. 2005 Mar; 16 (3): 372-82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4. Goldstein D, Bennett B, Friedlander M, Davenport T, Hickie I, Lloyd A. Fatigue afirmă că după tratamentul cancerului apar atât în ​​asociere, cât și independent de tulburări de dispoziție: un studiu longitudinal. BMC Cancer. 2006 Oct 9; 6 : 240. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Kuo HH, Chiu MJ, Liao WC, Hwang SL. Calitatea somnului și factorii aferenți în timpul chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân în stadiul I / II. J Formos Med Conf. 2006 Jan; 105 (1): 64-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Butt Z, Rosenbloom SK, Abernethy AP, și colab. Oboseala este cel mai important simptom pentru pacienții cu cancer avansat care au avut chimioterapie. J Natl Compr Canc Netw. 2008 mai; 6 (5): 448-55.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. Mock V, Atkinson A, Barsevick A și colab. Instrucțiunile NCCN privind practica pentru oboseala cauzată de cancer. Oncologie (Williston Park) 2000 Nov; 14 (11A): 151-61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Heiny BM. Aditivul Therapie mit standardiziertem Mistelextrakt reduziert die Leucopenie und verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chimioterapie (VEC-Schema) Krebsmedizin. 1991; 12 : 1-14. (Sonderdruck): [ Google Scholar ]

9. Heusser P, Braun SB, Ziegler R și colab. Tratamentul paliativ de cancer la pacienți într-un spital antroposofic: I. Modele de tratament și respectarea medicamentelor antroposofice. Forsch Complementarmed. 2006 Apr; 13 (2): 94-100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Piao BK, Wang YX, Xie GR, și colab. Impactul tratamentului extractului de vas de complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarieni și non-mici cu cancer pulmonar. Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat. Anticancer Res. 2004 Jan; 24 (1): 303-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Semiglasov VF, Stepula VV, Dudov A, Lehmacher W, Mengs U. Extractul standardizat de vaselină PS76A2 îmbunătățește QoL la pacienții cu cancer mamar care primesc chimioterapie adjuvantă CMF: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric. Anticancer Res. 2004 Mar; 24 (2C): 1293-302. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Semiglazov VF, Stepuna VV, Dudov A, Schnitker J, Mengs U. Calitatea vieții este îmbunătățită în cazul pacienților cu cancer de sân prin extracția PS76A2 extras de mazăre standardizat în timpul chimioterapiei și urmăririi: un studiu multicentric randomizat, placebo-controlat, dublu-orb studiu clinic.Anticancer Res. 2006 Mar; 26 (2B): 1519-29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Büssing A, Schietzel M, Regnery A, Schweizer K. Rolul dublu al lui Viscum album L. efecte: proprietăți citostatice și ADN stabilizatoare. Eur J Allerg Clin Immun. 1995; 26 : 9. [ Google Scholar ]

14. Büssing A, Regnery A, Schweizer K. Efectele Viscum album L. asupra celulelor mononucleare din sânge periferic tratate cu ciclofosfamidă in vitro: schimburi de cromatide soratice și exprimarea markerului de activare / proliferare. Cancer Lett. 1995 1 august; 94 (2): 199-205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

15. Büssing A, Jurin M, Zarkovic N, Azhari T, Schweizer K. ADN-stabilizator de la Wirkungen von Viscum album L.-Sind Mistelextrakte als Adjuvans während der konventionellen Chemotherapie indiziert?Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd. 1996; 3 : 244-8. [ Google Scholar ]

16. Auerbach L, Dostal V, Vaclavik-Fleck I, și colab. Analiza activității Anteil activierter NK-Zellen pentru aditiv Misteltherapie bei chemotherapierten Mamma-CA-Patientinnen in prospective prospectiven randomisierten doppelblinden Studie. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, editori. Fortschritte in der Misteltherapie. Aktueller Stand for Forschung und Klinischen Anwendung. Essen: KCV Verlag; 2005. pp. 543-54. [ Google Scholar ]

17. Gerhard I. Probleme ale studiilor randomizate de tratament în medicina complementară. Forschende Komplementärmedizin. 2000; 7 : 34-35. Tipul de ref. [ Google Scholar ]

18. Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum demonstrează două exemple de cercetare asupra vâscului. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2004 Aug; 11(Suppl.1): 18-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

19. Ziegler R. Pregătirea vasului Iscador: Există temeri metodologice cu privire la studiile clinice controlate? Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2007 Oct 4; doi: 10.1093 / ecam / nem121: 1-12. Articol cu ​​acces liber, disponibil la: URL: PM: 18955241. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst. 1993 Mar 3; 85 (5): 365-76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Brunner E, Langer F. Nichtparametrische Analiza longitudinalului Daten. München: Oldenbourg Verlag; 1999. [ Google Scholar ]

22. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Este placebo lipsit de putere? O analiză a studiilor clinice care au comparat placebo cu nici un tratament. N Engl J Med. 2001 24 mai; 344 (21): 1594-602. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

23. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Este placebo lipsit de putere? Actualizarea unei revizuiri sistematice cu 52 de noi studii randomizate care au comparat placebo cu nici un tratament. J Intern Med. 2004 Aug; 256(2): 91-100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Intervențiile placebo pentru toate condițiile clinice. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003974. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la cancerul de sân: Cercetările de bază și clinice sunt oferite aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE