Arhive etichetă | noi strategii terapeutice

Canabinoidele în terapia cu glioblastom: noi aplicații pentru medicamentele vechi

Glioblastomul (GBM) este cea mai malignă tumoare cerebrală și unul dintre cele mai periculoase tipuri de cancer solid. În ciuda abordărilor terapeutice agresive constând în rezecție chirurgicală maximă sigură și radiochimoterapie, mai mult de 95% dintre pacienții cu GBM mor în 5 ani de la diagnosticare. Astfel, există încă o necesitate urgentă de a dezvolta noi strategii terapeutice împotriva acestei boli. Dovezile acumulate indică faptul că canabinoidele au funcții puternice anti-tumorale și ar putea fi utilizate cu succes în tratamentul GBM. Acest articol de revizuire rezumă cele mai recente descoperiri privind efectele moleculare ale canabinoizilor asupra GBM, atât in vitro , cât și în studiile (pre-) clinice efectuate pe modele animale și pacienți. Efectul terapeutic al canabinoizilor se bazează pe reducerea creșterii tumorale prin inhibarea proliferării tumorale și a angiogenezei, dar și prin inducerea morții celulelor tumorale. În plus, canabinoizii s-au dovedit a inhiba invazivitatea și proprietățile celulelor stem asemănătoare tumorilor GBM. Studiile clinice de fază II recente au arătat rezultate pozitive privind supraviețuirea pacienților cu GBM la tratamentul cu canabinoizi. Luate împreună, aceste constatări subliniază importanța elucidării eficacității farmacologice complete și a mecanismelor moleculare ale sistemului canabinoid în patofiziologia GBM.

glioblastomul

Glioamele sunt cele mai frecvente tumori primare ale sistemului nervos central. Jumătate dintre glioamele recent diagnosticate sunt glioblastoame (GBM), cu o incidență la adulți de 0,59-3,69 cazuri la 100 000 de ani de viață (Ostrom et al., 2014 ). Marea majoritate a GBM dezvoltă de novo (GBM primar); cu toate acestea, GBM poate evolua, de asemenea, din glioame de grad inferior (GBM secundar). GBM primare apar mai frecvent la pacienții de sex masculin, în timp ce inversul este cazul GBM secundar (Adamson et al., 2009 ). Vârsta medie a pacienților GBM primari și secundari este de 62 și respectiv 45 de ani (Adamson et al., 2009 ).

GBM este un tip extrem de agresiv de cancer. Aceste tumori sunt caracterizate de o proliferare celulară mare și de angiogeneză care are ca rezultat o creștere rapidă a tumorii și, în consecință, necroza. Celulele GBM prezintă, de asemenea, migrații mari și proprietăți invazive, care le permit să producă leziuni metacronice și chiar să se răspândească prin parenchimul creierului. Mai mult, tumorile GBM conțin o subpopulație a celulelor stem asemănătoare gliomului (GSC), care, cel puțin parțial, țin cont de rezistența ridicată la terapie și la rata de recurență a acestor tumori (Louis et al., 2016 ).

În prezent, standardul tratamentului de îngrijire pentru GBM constă în rezecție chirurgicală maximă sigură urmată de radioterapie plus chimioterapie concomitentă și adjuvantă cu temozolomidă (TMZ, Stupp et al., 2005 ). În ciuda acestui regim terapeutic agresiv, pacienții GBM au un prognostic slab, doar 0,05% -4,7% dintre pacienți au supraviețuit 5 ani după diagnosticul inițial (Ostrom et al., 2014 ). Progresele recente în patologia moleculară au identificat diverse subtipuri de GBM și, astfel, au deschis calea unor strategii terapeutice mai individualizate. Cu toate acestea, GBM rămâne incurabil în prezent și există încă o nevoie urgentă de a caracteriza în continuare și de a viza mecanismele moleculare implicate în progresia sa.

Canabinoidele

Termenul „canabinoide” a descris inițial constituenții bioactivi ai plantei Cannabis sativa . Ingredientele de canabis au fost folosite în mod tradițional pentru scopuri medicinale, dar și pentru proprietățile lor recreaționale. În plus față de cannabinoidul Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) cu canabinoide psihoactive, au fost extrase cu succes o serie de alte fitocannabinoide, cum ar fi cannabinolul, cannabidiolul (CBD), cannabigerolul sau agentul de aromatizare beta-cariofilină (BCP, Mechoulam 1970 ; Gertsch și colab. ., 2008 ). Majoritatea canabinoizilor se leagă de receptorii canabinoizi cuplați cu proteină G, CB1 și CB2, și acționează ca agoniști sau agoniști invers. De interes special în scopuri terapeutice sunt canabinoidele care nu conțin efecte de intoxicare, cum ar fi BCP selectiv CB2 și CBD (Sharma și colab., 2016 ; Russo, 2017 ).Componenta CBD constituentă a canabisului nu are activitate agonistă semnificativă asupra receptorilor canabinoizi (Howlett et al., 2002 ; Pertwee, 2005 ), dar vizează un număr de receptori cuplați de proteină G, cum ar fi GPR12, GPR6, GPR3, GPR55 și 5-HT1A și, de asemenea, receptorul potențial vanilloid TRPV1 și TRPV2 (Espejo-Porras și colab., 2013 , Nabissi și colab., 2013 , Hassan și colab., 2014 , Brown și colab., 2017 , Kaplan și colab., 2017 , Laun și Song, 2017 ) . Receptorii canabinoizi pot fi, de asemenea, activi selectiv prin cannabinoide sintetice eficiente farmacologic. Mai mult, receptorii canabinoizi sunt activi de derivații acidului arahidonic produs endogen. Așa-numitele endocannabinoide, anandamidă și 2-arachidonoilglicerol (2-AG) sunt sintetizate din fosfolipide ale membranei celulare de enzime specifice. În GBM au fost identificate nivele crescute de anandamidă și activitate redusă a enzimei de sinteză N-acilglicerol fosfatidiletanolamină-fosfolipază D (NAPE-PLD) și hidrolază amidică a acidului gras amidon degradant (FAAH) (Petersen et al., 2005 ).

Activarea receptorilor canabinoizi cuplați cu G-alfa / o inhibă ciclazele adenilate, semnale prin ceramidă și induce fosforilarea kinazei a kinazei de adeziune focală (FAK), a protein kinazei activate mitogen (MAPK) și a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K ). Receptorii canabinoizi reglează de asemenea expresia genelor imediate imediate și reglează producerea de oxid nitric (Howlett et al., 2002 ). În plus, anumite canale de calciu dependente de tensiune și canalele de potasiu rectificabile în interior pot fi modulate prin intermediul semnalizării receptorilor canabinoizi (Lu și Mackie, 2016 ). Astfel, activarea receptorilor CB1 sau CB2 exercită diverse consecințe asupra biologiei și funcțiilor celulare (Lu și Mackie, 2016 ).

Mecanismele moleculare ale canabinoizilor în GBM

Tumorile GBM sunt cunoscute pentru a exprima ambii receptori specifici canabinoizi CB1 și CB2.Expresia acestor receptori a fost detectată în liniile celulare GBM, în celulele tumorale primare ex-vivoderivate din pacienții GBM și in situ , în biopsii de țesut GBM. Există un consens general că glioamele de grad înalt, inclusiv GBM, exprimă niveluri ridicate de CB2. Mai mult, expresia CB2 corelează pozitiv cu gradul de malignitate (revizuit în Ellert-Miklaszewska și colab., 2013 ). În schimb, expresia CB1 necesită încă caracterizare, deoarece a fost raportată fie neschimbată (Schley et al., 2009 ), a scăzut (De Jesús et al., 2010 ) sau chiar a crescut (Wu et al., 2012 ; Ciaglia și colab., 2015 ) în GBM comparativ cu gliomurile de grad scăzut sau cu țesuturile de control non-tumorale.

Identificarea expresiei alterate a receptorilor canabinoizi în glioame și GBM a condus la ipoteza că agoniștii receptorilor canabinoizi ar putea fi utilizați ca agenți anticanceroși. Într-adevăr, un studiu clinic pilot a fost deja dezvoltat cu mai mult de un deceniu în urmă pentru a investiga activitatea antitumorală a THC la pacienții cu gliom. Studiul a avut rezultate promițătoare deoarece a arătat o scădere a proliferării celulelor tumorale la administrarea de THC la doi din nouă pacienți (Guzmán et al., 2006 ). De atunci, un număr tot mai mare de studii au căutat să elucideze mecanismele moleculare declanșate prin axa receptorilor canabinoizi-canabinoizi în glioame și GBM. Principalele constatări sunt descrise mai jos și un rezumat este prezentat în Figura 1 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este fnmol-11-00159-g0001.jpg

Rezumatul principalelor mecanisme moleculare implicate în modularea fiziopatologiei glioblastomului (GBM) de către canabinoide.

Canabinoidele și creșterea GBM a tumorilor

Cel mai bine studiat efect al canabinoizilor asupra fiziopatologiei GBM este inhibarea creșterii tumorilor.Un număr de studii in vivo au demonstrat că canabinoidele pot reduce în mod semnificativ volumul tumorii în modelele gliomului ortotopic și subcutanat la animale (pentru o revizuire completă, vezi Rocha et al., 2014 ). Mecanismele care intermediază acest fenomen pot fi grupate în trei categorii: (1) mecanisme de inducere a morții celulare (apoptoză și autofagie citotoxică); (2) mecanisme de inhibare a proliferării celulare; și (3) mecanisme anti-angiogenice.

Moartea celulară indusă de canabinoid apare în principal prin calea apoptotică intrinsecă (dependentă de mitocondrie) (revizuită în Ellert-Miklaszewska și colab., 2013 ). Pe scurt, membrul de familie Bap-2 pro-apoptotic Bad este fosforilat ca răspuns la tratamentul cu canabinoide și translocă la mitocondriile. Aceasta are ca rezultat pierderea integrității membranei mitocondriale exterioare, eliberarea citocromului c și activarea caspazelor de apoptoză-executor. Activarea canalului de apoptoză intrinsecă de către canabinoide se presupune că este mediată de o creștere a ceramidei intracelulare care, la rândul său, inhibă căile de pro-supraviețuire PI3K / Akt și Raf1 / MEK / ERK, permițând astfel Bad să translocheze la mitocondrii.Interesant, ceramida a fost de asemenea implicată în autofagia indusă de canabinoide a celulelor gliomului prin calea p8 / TRB3 și inhibarea ulterioară a axei Akt / mTORC1 (Carracedo et al., 2006 ; Salazar et al., 2009 ). Studii recente au arătat că THC a modificat echilibrul dintre ceramide și dihidroceramide în autofagozomi și autolizozomi care au promovat permeabilizarea membranei organeliare, eliberarea catepsinelor în citoplasmă și activarea ulterioară a morții celulelor apoptotice (Hernández-Tiedra și colab. 2016 ).

În plus față de moartea celulară mediată de ceramidă, canabinoizii au demonstrat de asemenea că declanșează apoptoza prin stres oxidativ (revizuit în Massi și colab., 2010 ). În mod specific, celulele gliomice tratate cu CBD au răspuns cu o producție reactivă de specii de oxigen (ROS), de degradare a GSH și de activare a caspazei-9, -8 și -3. Mai mult, tratamentul combinat al celulelor GBM cu THC și CBD a indus o creștere semnificativă a formării ROS, care a fost legată de o inducere ulterioară a apoptozei (Marcu et al., 2010 ). Recent, cu toate acestea, Scott și colab. 2015 ) a arătat că, în timp ce tratamentul CBD al celulelor gliomice a determinat o creștere semnificativă a producției de ROS, acest fenomen a fost însoțit de o reglare în sus a unui număr mare de gene aparținând super-familiei proteinei de șoc termic (HSP). Deoarece modificarea ulterioară a proteinelor clienților HSP a diminuat efectul citotoxic al CBD, autorii au propus includerea inhibitorilor HSP să îmbunătățească efectele antitumorale ale canabinoizilor în regimurile de tratament gliom / GBM (Scott și colab., 2015 ).

În afară de efectul direct de ucidere asupra celulelor tumorale, canabinoidele pot induce stoparea ciclului celular prin inhibarea proliferării celulelor tumorale. De exemplu, tratamentul celulelor GBM cu THC și / sau CBD crește populația celulelor în faza G0-G1 și în faza G2-GM, în timp ce scăderea numărului de celule în faza S (Marcu și colab. 2010 ). În mod similar, Galanti și colab. 2008 ) a constatat că administrarea THC la liniile celulare GBM umane a provocat stoparea fazei G0-G1. Autorii au caracterizat de asemenea unele dintre mecanismele moleculare implicate in stoparea ciclului celular indus de canabinoizi si au descoperit ca THC a scazut nivelurile de E2F1 si ciclina A (doua proteine ​​care promoveaza progresia ciclului celular) in timp ce creste nivelul de inhibitor al ciclului celular p16 INK4AGalanti și colab., 2008 ).

Efectele inhibitoare ale canabinoizilor asupra creșterii GBM nu sunt, totuși, limitate la modularea directă a căilor moarte / supraviețuire sau proliferare ale celulelor tumorale. Mai multe studii au arătat că canabinoizii au fost, de asemenea, capabili să inhibe angiogeneza tumorală. De exemplu, Blázquez et al. 2003 ) a constatat că administrarea locală a canabinoidului non-psihotic JWH-133 la șoareci a inhibat angiogeneza glioamelor maligne, deoarece tumorile tratate cu canabinoide au avut o vascularizare mică, diferențiată și impermeabilă, în timp ce vasculatura tumorilor de control a fost mare, Blázquez și colab., 2003 ). Același grup a demonstrat ulterior că administrarea locală a THC a dus la scăderea nivelurilor pro-angiogenice ale VEGF la doi pacienți cu GBM recurente (Blázquez et al., 2004 ). In vitro , canabinoizii au inhibat migrarea celulelor endoteliale prin calea ERK și supraviețuirea celulelor endoteliale prin căile proteinkinazei C (PKC) și p38-MAPK (Blázquez et al., 2003 ). În mod similar, Solinas și colab. 2012 ) a demonstrat că citostaza celulelor endoteliale induse de CBD, inhibă migrarea celulelor endoteliale și germinarea in vitro și inhibă angiogeneza in vivo . Aceste efecte au fost însoțite de o reglare în jos a factorilor proangiogenici cum ar fi metaloproteaza matrice-2 și -9 (MMP2 și MMP9), activatorul de plasminogen de tip urokinază (uPA), endotelina-1 (ET-1) -AA (PDGF-AA) și chemokine (motivul cxc) 16 (CXCL16; Solinas și colab., 2012 ).

În timp ce majoritatea studiilor au constatat că stimularea agonistă prin intermediul receptorilor CB este responsabilă de efectele antitumorale ale canabinoizilor, dovezi recente sugerează că antagoniștii CB1 ar putea fi, de asemenea, utili în terapia gliomului. În mod specific, Ciaglia și colab. 2015 ) a constatat că inactivarea farmacologică a CB1 de către SR141716 a inhibat creșterea celulelor gliomului prin stoparea ciclului celular și prin inducerea apoptozei dependente de caspază. Interesant, totuși, SR141716 a crescut în mod suplimentar expresia liganzilor NKG2D (MICA și MICB) pe suprafața celulelor gliomului prin inactivarea STAT3. Creșterea nivelurilor de MICA / B a îmbunătățit ulterior recunoașterea și uciderea celulelor gliomului de către celulele NK. În special, reglarea MICA / B indusă de SR141716 a corelat direct cu gradul expresiei CB1 și a apărut numai în celulele gliomului malign, dar nu în astrocitele umane normale (Ciaglia și colab., 2015 ). Luate împreună, aceste constatări sugerează că antagoniștii specifici CB1 ar putea fi utili în strategiile terapeutice multimodale, cel puțin pentru anumite subseturi de GBM cu expresie ridicată a CB1.

Canabinoidele și invazia GBM

Deși glioamele și GBM rareori metastazează, aceste celule tumorale sunt foarte abilitate să infiltreze țesutul cerebral înconjurător sănătoasă și să se răspândească prin parenchimul creierului (revizuit în Manini et al., 2018 ). Prin urmare, strategiile terapeutice care vizează inhibarea migrației și invaziei celulelor GBM au o mare relevanță clinică în gestionarea acestei boli.

Rolul canabinoidelor în migrația și invazia GBM este încă slab caracterizat. Cu toate acestea, acumularea de dovezi sugerează că canabinoidele au efecte antiinvazive puternice asupra celulelor gliomului atât in vitro, cât și in vivo . De exemplu, Soroceanu și colab. 2013 ) a arătat că CBD a inhibat invazia celulelor GBM prin felii de creier organotipic. Acest efect antiinvaziv a fost atribuit inhibării expresiei Id-1 prin CBD și a fost observat în mai multe linii celulare GBM, în celule GBM primare ex-vivo și într-un model murin xenograft ortotopic (Soroceanu et al., 2013 ). Solinas și colab. a constatat că CBD inhiba semnificativ invazia GBM chiar și la concentrații scăzute, care altfel nu erau suficiente pentru a induce moartea celulelor tumorale (Solinas et al., 2013 ). Autorii au demonstrat in continuare ca tratamentul CBD al celulelor GBM a scazut semnificativ proteinele majore asociate cu invazia tumorii, in special MMP-9 si TIMP-4 (Solinas et al., 2013 ). Mai mult, MMP și TIMP suplimentare au fost legate de efectele antiinvazive ale canabinoizilor în gliom. În mod specific, atît TIMP-1, cît și MMP-2 s-au reglat în jos prin tratamentul THC al celulelor gliomului. Aceste efecte au fost mediate prin acumularea de ceramide și activarea proteinei de stres p8 și, interesant, au fost observate la șoarecii purtători de gliom, precum și la doi pacienți cu GBM recurenți care au primit injecții intra-tumorale cu THC (Blázquez et al., 2008a , b ).

Canabinoidele și celulele asemănătoare gliomului (GSC)

O provocare majoră pentru tratamentul GBM este rezistența tumorii recurente la terapie. Dovezile acumulate indică faptul că o subpopulație a GSC contribuie la acest fenomen prin mecanisme multiple, cum ar fi modificarea răspunsului la deteriorarea ADN, micromediul hipoxic, calea de semnalizare Notch sau rezistența multidrog (revizuită în Liebelt et al., 2016 ).

GSC exprimă atât receptorii canabinoizi majori, CB1 și CB2, cât și alte componente ale sistemului endocannabinoid (Aguado et al., 2007 ). Studiile privind gena exploratorie au constatat că agoniștii canabinoizi au modificat expresia genelor implicate în proliferarea și diferențierea celulelor stem. Cancerul ganglionar tratat cu canabinoizi a răspuns cu creșterea expresiei S-100ß și GFAP și cu reglarea simultană în jos a markerului progenitor neuroepitelial nestin. Mai mult, provocarea canabinoidă a redus eficiența GSC pentru inițierea formării gliomului in vivo , așa cum este indicat prin reducerea formării neurosferei și a proliferării celulare în xenogrefe secundare (Aguado și colab., 2007 ). Diferențierea GSC a fost recent legată de nivelurile de expresie ale factorului de transcripție Aml-1a. Nabissi și colab. 2015 ) a constatat că Aml-1a a fost reglat în timpul diferențierii GSC, în timp ce distrugerea Aml-1a a restabilit un fenotip de celule stem în GSC diferențiate. Interesant, tratamentul GSC cu CBD a reglat expresia Aml-1a într-o manieră dependentă de TRPV2- și PI3K / Akt, determinând astfel autofagia și abrogând rezistența chimică a GSC la terapia BCNU (Nabissi et al., 2015 ).

Un alt mecanism potențial care reglementează „tulpinile” GSC asupra tratamentului cu canabinoide implică creșterea intracelulară a ROS. În mod specific, sa demonstrat că CBD inhibă auto-reînnoirea GSC prin activarea căii p38-MAPK și downregularea mediatorilor cheie ai celulelor stem cum ar fi Sox2, Id1 și p-STAT3, în timp ce co-tratamentul cu antioxidanți a abrogat aceste efecte. In vivo , tratamentul tumorilor derivate din GSCs intracraniene cu CBD a inhibat proliferarea celulelor tumorale, a activat caspaza-3 pro-apoptotică și a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea șoarecilor care poartă tumori. Chiar dacă un subgrup al GSC-urilor a fost adaptat la tratamentul CBD și a condus la regrowth tumor, acest fenomen ar putea fi abrogat prin terapia combinată cu CBD și cu modulatori moleculari mici ai ROS (Singer et al., 2015 ).

Relevanța clinică și perspectiva viitoare a canabinoizilor în terapia GBM

Efectele antineoplazice ale canabinoizilor au fost investigate într-o serie de studii in vitro și in vivo(revizuite în Ladin et al., 2016 ). Un studiu clinic pilot de fază I pentru tratamentul pacienților cu GBM a indicat un profil de siguranță bun pentru THC (Velasco et al., 2007 ). Administrarea intra-tumorală a THC la nouă pacienți cu GBM recurentă în creștere activă a redus proliferarea celulelor tumorale (Guzmán et al., 2006 ) și a apoptozei induse (Carracedo et al., 2006 ). În contrast, canabinoidele au promovat supraviețuirea oligodendrocitelor sănătoase (Molina-Holgado și colab., 2002 ), astrocite (Gómez Del Pulgar et al., 2002 ) și neuroni (Howlett et al., 2002 , Mechoulam 2002 ). Un efect citostatic / citotoxic specific tumorii de canabinoide ar avea, prin urmare, o mare relevanță pentru tratamentul GBM.

Studiile preclinice au investigat, de asemenea, efectele antitumorale ale combinațiilor canabinoide (în special THC: CBD) și au constatat că efectul anti-neoplazic al THC a fost sporit atunci când a fost combinat cu CBD (revizuit în Ladin et al., 2016 ). Potențialul terapeutic al combinațiilor THC: CBD a fost, de asemenea, testat în asociere cu chimioterapia GBM standard, cum ar fi medicamentul anti-neoplastic alchilant TMZ sau radioterapia ionizantă. Într-un model xenograft GBM la șoareci nudi, reducerea dimensiunii tumorii poate fi sporită prin coadministrarea THC cu CBD și TMZ în comparație cu efectele THC, CBD și TMZ în monoterapie (Torres și colab., 2011 ). Într-un studiu ulterior, co-tratamentul CBD cu tumori ortometrice GBM la șoareci C57BL / 6 a amplificat efectul de ucidere al radiațiilor ionizante (Scott și colab., 2014 ; Ladin și colab., 2016 ).

Aceste efecte benefice ale preparatelor THC: CBD în modele preclinice au condus la un studiu clinic cu fază II controlată cu placebo, care a investigat un amestec THC: CBD în asociere cu TMZ intensivă la doză la pacienții GBM (studiu clinic NCT01812603 ). Compania GW Pharmaceuticals a raportat rezultate pozitive în studiul lor privind medicamentele orfane în tratamentul GBM (Schultz and Beyer, 2017 ; Schultz, 2018 ). Acest studiu a inclus 21 de pacienți adulți cu GBM confirmat histopatologic și cu o scală de performanță Karnofsky de 60% sau mai mare (studiu clinic NCT01812603 ; Schultz și Beyer, 2017 ).

Pacienții au primit pe cale orală maxim 12 spray-uri pe zi, furnizând 100 μl dintr-o soluție care conține 27 mg / ml THC și 25 mg / ml CBD. 

Grupul de control a primit numai TMZ și a avut o rată de supraviețuire de 1 an de 44%. În contrast, grupul THC: CBD plus TMZ a prezentat o rată de supraviețuire de un an de 83% cu o supraviețuire mediană de peste 662 de zile, comparativ cu 369 de zile în grupul de control.(Schultz și Beyer, 2017 ; Schultz, 2018 ). Aceste prime rezultate ale investigațiilor clinice sunt promițătoare și indică importanța cercetării translaționale cannabinoide care conduce la studii clinice relevante. În viitor, enzima MAGL degradantă endocannabinoid ar putea fi, de asemenea, o țintă interesantă, deoarece modifică rețeaua de acizi grași a celulelor canceroase modulând patogenitatea acestora (Nomura et al., 2010 ).

În concluzie, canabinoidele prezintă funcții pro-neoplazice promițătoare în GBM prin vizarea semnelor multiple de cancer cum ar fi rezistența la moartea celulară programată, neoangiogeneza, invazia țesuturilor sau imortalitatea replicativă indusă de celulele stem. Efectele canabinoidelor pot fi potențial îmbunătățite prin combinarea diferitelor canabinoide între ele sau cu agenți chimioterapeutici. Aceasta necesită totuși o înțelegere detaliată a mecanismelor moleculare induse de canabinoizi și a efectelor farmacologice. În cele din urmă, aceste constatări ar putea favoriza dezvoltarea de strategii terapeutice îmbunătățite împotriva GBM și, probabil, a altor boli ale sistemului nervos, de asemenea.

Contribuțiile autorului

CD-ul, IES și MK au scris manuscrisul.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut de către Werner Otto Stiftung (grant pentru CD și MK, proiect 8/92).

Logo-ul frontmolneuro

Link to Publisher's site
Front Mol Neurosci . 2018; 11: 159.
Publicat online 2018 Mai 16. doi: 10.3389 / fnmol.2018.00159
PMCID: PMC5964193
PMID: 29867351

Referințe

  • Adamson C., Kanu OO, Mehta AI, Di C., Lin N., Mattox AK, și colab. . (2009). Glioblastomul multiform: o analiză a locului în care am fost și unde mergem . Expert Opin. Investig. Drugs 18 , 1061-1083. 10.1517 / 13543780903052764 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Aguado T., Carracedo A., Julien B., Velasco G., Milman G., Mechoulam R., și colab. . (2007).Canabinoizii induc diferențierea celulelor stem asemănătoare gliomului și inhibă gliomageneza . J. Biol. Chem. 282 , 6854-6862. 10.1074 / jbc.M608900200 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Casanova ML, Planas A., Gómez Del Pulgar T., Villanueva C., Fernández-Aceüero MJ, et al. . (2003). Inhibarea angiogenezei tumorale de canabinoide . FASEB J. 17 , 529-531. 10.1096 / fj.02-0795fje [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Carracedo A., Salazar M., Lorente M., Egia A., González-Feria L., și colab. . (2008a).Reglarea în jos a inhibitorului de țesut al metaloproteinazelor-1 în glioame: un nou marker al activității antitumorale cannabinoide? Neuropharmacology 54 , 235-243. 10.1016 / j.neuropharm.2007.06.021 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., Salazar M., Carracedo A., Lorente M., Egia A., González-Feria L., și colab. . (2008b).Canabinoizii inhibă invazia celulară a gliomului prin exprimarea în jos a expresiei metaloproteinazei-matrice matrice . Cancer Res. 68 , 1945-1952. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5176 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Blázquez C., González-Feria L., Alvarez L., Haro A., Casanova ML, Guzmán M. (2004).Canabinoizii inhibă calea factorului de creștere endotelial vascular în glioame . Cancer Res. 64 , 5617-5623. 10.1158 / 0008-5472.can-03-3927 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Brown KJ, Laun AS, Song ZH (2017). Cannabidiol, un nou agonist invers pentru GPR12 . Biochem.Biophys. Res. Commun. 493 , 451-454. 10.1016 / j.bbrc.2017.09.001 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Carracedo A., Lorente M., Egia A., Blázquez C., García S., Giroux V., și colab. . (2006). Proteina p8 reglementată de stres mediază apoptoza indusă de canabinoide a celulelor tumorale . Cancer Cell 9 , 301-312. 10.1016 / j.ccr.2006.03.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ciaglia E., Torelli G., Pisanti S., Picardi P., D’Alessandro A., Laezza C., și colab. . (2015).Receptorul canabinoid CB1 reglează activitatea STAT3 și expresia sa dictează răspunsul la tratamentul cu SR141716 în celulele pacienților cu gliom uman . Oncotarget 6 , 15464-15481.10.18632 / oncotarget.3895 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • De Jesús ML, Hostalot C., Garibi JM, Sallés J., Meana JJ, Callado LF (2010). Modificări opuse în exprimarea receptorilor canabinoizi CB1 și CB2 în gliomul uman . Neurochem. Int. 56 , 829-833.10.1016 / j.neuint.2010.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ellert-Miklaszewska A., Ciechomska I., Kaminska B. (2013). Semnalarea canabinoidului în celulele gliomului . Adv. Exp. Med. Biol. 986 , 209-220. 10.1007 / 978-94-007-4719-7_11 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Espejo-Porras F., Fernández-Ruiz J., Pertwee RG, Mechoulam R., García C. (2013). Efectele motoare ale canabidiolului non-psihotropic fitocannabinoid care sunt mediate de receptorii 5-HT1A .Neuropharmacology 75 , 155-163. 10.1016 / j.neuropharm.2013.07.024 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Galanti G., Fisher T., Kventsel I., Shoham J., Gallily R., Mechoulam R. și colab. . (2008). Delta 9-tetrahidrocanabinolul inhibă progresia ciclului celular prin reglarea în jos a E2F1 în celulele multiforme ale glioblastomului uman . Acta Oncol. 47 , 1062-1070. 10.1080 / 02841860701678787 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gertsch J., Leonti M., Raduner S., Racz I., Chen JZ, Xie XQ, și colab. . (2008). Beta-cariofilina este un cannabinoid dietetic . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 , 9099-9104. 10.1073 / pnas.0803601105 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gómez Del Pulgar T., De Ceballos ML, Guzmán M., Velasco G. (2002). Canabinoizii protejează astrocitele de apoptoza indusă de ceramidă prin calea fosfatidilinozitol 3-kinază / protein kinaza B. J. Biol. Chem. 277 , 36527-36533. 10.1074 / jbc.M205797200 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Guzmán M., Duarte MJ, Blázquez C., Ravina J., Rosa MC, Galve-Roperh I., și colab. . (2006). Un studiu clinic pilot de Δ9-tetrahidrocanabinol la pacienții cu glioblastom multiform recurent . Br. J. Cancer 95 , 197-203. 10.1038 / sj.bjc.6603236 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hassan S., Eldeeb K., Millns PJ, Bennett AJ, Alexander SP, Kendall DA (2014). Canabidiolul amplifică fagocitoza microglială prin activarea canalului receptorului tranzitoriu (TRP) . Br. J. Pharmacol. 171 , 2426-2439. 10.1111 / bph.12615 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hernández-Tiedra S., Fabriàs G., Dávila D., Salanueva IJ, Casas J., Montes LR, și colab. . (2016).Acumularea de dihidroceramidă mediază autofagia citotoxică a celulelor canceroase prin destabilizarea autolizozomului . Autophagy 12 , 2213-2229. 10.1080 / 15548627.2016.1213927 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Howlett AC, Barth F., Bonner TI, Cabral G., Casellas P., Devane WA, și colab. . (2002). Uniunea Internațională de Farmacologie. XXVII. Clasificarea receptorilor canabinoizi . Pharmacol. Rev. 54 , 161-202. 10.1124 / pr.54.2.161 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kaplan JS, Stella N., Catterall WA, Westenbroek RE (2017). Cannabidiolul atenuează crizele și deficitele sociale într-un model de șoarece de sindrom Dravet . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114 , 11229-11234. 10.1073 / pnas.1711351114 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ladin DA, Soliman E., Griffin L., Van Dross R. (2016). Evaluarea preclinică și clinică a canabinoizilor ca agenți anti-cancer . Față. Pharmacol. 7 : 361. 10.3389 / fphar.2016.00361 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Laun AS, Song ZH (2017). GPR3 și GPR6, ținte moleculare noi pentru canabidiol . Biochem.Biophys. Res. Commun. 490 , 17-21. 10.1016 / j.bbrc.2017.05.165 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Liebelt BD, Shingu T., Zhou X., Ren J., Shin SA, Hu J. (2016). Gliomul celulelor stem: semnalizare, micromediul și terapia . Stem Cells Int. 2016 : 7849890. 10.1155 / 2016/7849890 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Louis DN, Perry A., Reifenberger G., von Deimling A., Figarella-Branger D., Cavenee WK, și colab.. (2016). Clasificarea mondială a organizațiilor de sănătate din 2016 a tumorilor sistemului nervos central: un rezumat . Acta Neuropathol. 131 , 803-820. 10.1007 / s00401-016-1545-1 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Lu HC, Mackie K. (2016). O introducere la sistemul cannabinoid endogen . Biol. Psychiatry 79 , 516-525. 10.1016 / j.biopsych.2015.07.028 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Manini I., Caponnetto F., Bartolini A., Ius T., Mariuzzi L., Di Loreto C. și colab. . (2018). Rolul micromediul în invazia gliomului: ceea ce am învățat din modelele in vitro . Int. J. Mol. Sci. 19 : E147. 10.3390 / ijms19010147 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Marcu JP, Christian RT, Lau D., Zielinski AJ, MP Horowitz, Lee J. și colab. . (2010). Cannabidiolul sporește efectele inhibitoare ale delta9-tetrahidrocanabinolului asupra proliferării și supraviețuirii celulelor glioblastomului uman . Mol. Cancer Ther. 9 , 180-189. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0407 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Massi P., Valenti M., Solinas M., Parolaro D. (2010). Mecanisme moleculare implicate în activitatea antitumorală a canabinoizilor asupra glioamelor: rolul stresului oxidativ . Cancer 2 , 1013-1026.10.3390 / Cancer2021013 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mechoulam R. (1970). Marijuana chimie . Science 168 , 1159-1166. 10.1126 / science.168.3936.1159 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mechoulam R. (2002). Descoperirea endocannabinoidelor și a unor gânduri aleatorii despre posibilele lor roluri în neuroprotecție și agresiune . Prostaglandine Leukot. Essent. Acizii grași 66 , 93-99. 10.1054 / plef.2001.0340 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Molina-Holgado E., Vela JM, Arévalo-Martin A., Almazán G., Molina-Holgado F., Borrell J., și colab. . (2002). Canabinoizii promovează supraviețuirea progenitorilor oligodendrocitelor: implicarea receptorilor canabinoizi și semnalizarea fosfatidilinozitol-3 kinazei / Akt . J. Neurosci. 22, 9742-9753. 10.1523 / JNEUROSCI.22-22-09742.2002 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nabissi M., Morelli MB, Amantini C., Liberati S., Santoni M., Ricci-Vitiani L., și colab. . (2015).Cannabidiolul stimulează diferențierea glială dependentă de Aml-1a și inhibă proliferarea celulelor stem asemănătoare gliomului prin inducerea autofagiei într-o manieră dependentă de TRPV2 . Int. J. Cancer 137 , 1855-1869. 10.1002 / ijc.29573 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nabissi M., Morelli MB, Santoni M., Santoni G. (2013). Triggerarea canalului TRPV2 de către canabidiol sensibilizează celulele glioblastomului la agenții chimioterapeutici citotoxici .Carcinogeneza 34 , 48-57. 10.1093 / carcin / bgs328 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nomura DK, Long JZ, Niessen S., Hoover HS, Ng SW, Cravatt BF (2010). Monoacilglicerol lipaza reglează o rețea de acizi grași care promovează patogeneza cancerului . Cell 140 , 49-61. 10.1016 / j.cell.2009.11.027 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ostrom QT, Bauchet L., Davis FG, Deltour I., Fisher JL, Langer CE, și colab. . (2014).Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire a „stării științei” . Neuro Oncol. 16 , 896-913. 10.1093 / neuonc / nou087 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Pertwee RG (2005). ” Actiuni farmacologice ale canabinoizilor „, in canabinoizi. Handbook of Pharmacology Experimental , ed. Pertwee RG, redactor. (Berlin, Heidelberg: Springer;), 1-51. PubMed ]
  • Petersen G., Moesgaard B., Schmid PC, Schmid HH, Broholm H., Kosteljanetz M., și colab. .(2005). Metabolismul endocanabinoidic în glioblastoame și meningioame umane, comparativ cu țesutul cerebral uman non-tumoral . J. Neurochem. 93 , 299-309. 10.1111 / j.1471-4159.2005.03013.x [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Rocha, Dos Santos Júnior JG, Stefano SC, Da Silveira DX (2014). Revizuirea sistematică a literaturii de specialitate privind studiile clinice și experimentale privind efectele antitumorale ale canabinoizilor în glioame . J. Neurooncol. 116 , 11-24. 10.1007 / s11060-013-1277-1 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Russo EB (2017). Cannabidiol susține și concepții greșite . Trends Pharmacol. Sci. 38 , 198-201.10.1016 / j.tips.2016.12.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Salazar M., Carracedo A., Salanueva IJ, Hernández-Tiedra S., Lorente M., Egia A., și colab. .(2009). Acțiunea canabinoidă induce moartea celulară mediată de autofagie prin stimularea stresului ER în celulele gliomului uman . J. Clin. Investi. 119 , 1359-1372. 10.1172 / jci37948 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Schley M., Ständer S., Kerner J., Vajkoczy P., Schüpfer G., Dusch M., și colab. . (2009).Predominarea expresiei receptorului CB2 în celulele endoteliale ale glioblastomului la om . Brain Res. Taur. 79 , 333-337. 10.1016 / j.brainresbull.2009.01.011 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Schultz S. (2018). GW Pharmaceuticals plc prezentarea investitorului – februarie 2018 . Disponibil online la: http://ir.gwpharm.com/static-files/e7afbad8-ab2c-4c8a-8e21-b9d3a7d36c70
  • Schultz S., Beyer M. (2017). GW farmaceutice obține rezultate pozitive în faza 2 dovada studiului de concept în gliom . Disponibil online la: http://ir.gwpharm.com/static-files/cde942fe-555c-4b2f-9cc9-f34d24c7ad27
  • Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM (2014). Combinația dintre canabidiol și Delta9-tetrahidrocanabinol mărește efectele anticanceroase ale radiației într-un model gliom murin ortotopic. Mol. Cancer Ther. 13 , 2955-2967. 10.1158 / 1535-7163.mct-14-0402 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Scott KA, Dennis JL, Dalgleish AG, Liu WM (2015). Inhibarea proteinelor de șoc termic poate potența efectul citotoxic al canabidiolului în celulele gliomului uman . Anticancer Res. 35 , 5827-5837. PubMed ]
  • Sharma C., Al Kaabi JM, Nurulain SM, Goyal SN, Kamal MA, Ojha S. (2016). Proprietățile polifarmacologice și potențialul terapeutic al beta-cariofilinei: un fitocannabinoid dietetic de promisiune farmaceutică . Curr. Pharm. Des. 22 , 3237-3264. 10.2174 / 1381612822666160311115226 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Singer E., Judkins J., Salomonis N., Matlaf L., Soteropoulos P., Mcallister S., și colab. . (2015).Răspunsul terapeutic mediat de speciile de oxigen reactiv și rezistența la glioblastom . Death Death Cell. 6 : e1601. 10.1038 / cddis.2014.566 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Solinas M., Massi P., Cantelmo AR, Cattaneo MG, Cammarota R., Bartolini D., și colab. . (2012).Cannabidiolul inhibă angiogeneza prin mecanisme multiple . Br. J. Pharmacol. 167 , 1218-1231.10.1111 / j.1476-5381.2012.02050.x articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Solinas M., Massi P., Cinquina V., Valenti M., Bolognini D., Gariboldi M., și colab. . (2013).Cannabidiolul, un compus cannabinoid non-psihoactiv, inhibă proliferarea și invazia în celulele gliom U87-MG și T98G printr-un efect multitarget . PLoS One 8 : e76918. 10.1371 / journal.pone.0076918 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Soroceanu L., Murase R., Limbad C., Singer E., Allison J., Adrados I., și colab. . (2013). Id-1 este un regulator cheie transcripțional al agresivității glioblastomului și o nouă țintă terapeutică . Cancer Res.73 , 1559-1569. 10.1158 / 0008-5472.can-12-1943 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Stupp R., Mason WP, Van Den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJ, și colab. . (2005).Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl. J. Med. 352, 987-996. 10.1056 / NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Torres S., Lorente M., Rodriguez-Fornes F., Hernández-Tiedra S., Salazar M., Garcia-Taboada E. și colab. . (2011). O terapie preclinică combinată a canabinoizilor și temozolomidei împotriva gliomului . Mol. Cancer Ther. 10 , 90-103. 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0688 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Velasco G., Carracedo A., Blázquez C., Lorente M., Aguado T., Haro A., și colab. . (2007).Canabinoidele și glioamele . Mol. Neurobiol. 36 , 60-67. 10.1007 / s12035-007-0002-5 [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Wu X., Han L., Zhang X., Li L., Jiang C., Qiu Y., și colab. . (2012). Modificarea sistemului endocannabinoid în gliomul uman . J. Neurochem. 120 , 842-849. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07625.x [ PubMed ] [ CrossRef ]

Articolele din Frontiers in Molecular Neuroscience sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA