Arhive etichetă | NSCLC

Terapia cu hidrogen poate fi utilizată pentru a controla progresia tumorii și pentru a atenua evenimentele adverse ale medicamentelor la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC avansat .

Abstract

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt utilizate împotriva cancerului pulmonar avansat cu celule mici. O metodă eficientă clinic pentru ameliorarea evenimentelor adverse asociate unor astfel de terapii lipsește. 

58 Cincizeci și opt de pacienți adulți au fost înrolați în studiul nostru pentru ameliorarea simptomelor pulmonare sau a evenimentelor adverse ale medicamentelor. Douăzeci de pacienți care au refuzat tratamentul medicamentos au fost repartizati in mod egal si aleatoriu la un (H hidrogen 2 ) -numai grup și un grup de control. Conform rezultatelor mutațiilor tumorale-genetice și teste de droguri sensibilitate, 10, 18 și 10 pacienți au fost înrolați în chimioterapie, terapie directionate, si grupurile de imunoterapie in care aceste terapii au fost combinate cu H 2 -therapie, respectiv. Pacientii care au inhalat H 2 timp de 4-5 ore pe zi timp de 5 luni sau oprit de la reapariția cancerului. Înainte de inițierea studiului, datele demografice (cu excepția genelor de mutație tumorală) și simptomele pulmonare (cu excepția tusei moderate) ale celor cinci grupuri nu au prezentat nicio diferență semnificativă. În primele 5 luni de tratament, prevalența simptomelor grupului de control a crescut treptat, în timp ce cea a celor patru grupuri de tratament a scăzut treptat.

După 16 luni de urmarire, supravietuirea fara progresia bolii a grupului de control a fost mai mic decât grupul H 2 -monoterapie, și semnificativ mai mică decât cea a H 2 + chimioterapie, H 2 + terapie orientate, și 2+ grupuri de imunoterapie

În grupurile de terapie combinată, majoritatea evenimentelor adverse asociate medicamentului au scăzut treptat sau chiar au dispărut. 2 ca inhalație a fost descoperit pentru prima data in (practica ) clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii si a atenua efectele adverse ale medicamentelor pentru pacientii cu cancer avansat pulmonar fara celule mici. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al spitalului de cancer Fuda al Universității Jinan la 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) la 28 ianuarie 2019.

I ntroducere

Cancerul pulmonar este cea mai răspândită formă de boală legată de cancer la nivel mondial, dintre care cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 85%. 1 Mulți pacienți se află într-un stadiu avansat al cancerului pulmonar atunci când se pune diagnosticul, 2 și supraviețuirea fără progresie (SFP) este de obicei <6 luni. 3 În aceste cazuri, tumorile nu pot fi rezecate; prin urmare, chimioterapia, 4 terapia țintită 5 și imunoterapia 6 sunt opțiuni obișnuite de tratament. Fiecare tratament are indicații diferite și produce, de asemenea, evenimente adverse diferite. Evenimente adverse grave (de exemplu, granulocitopenie severă, 7 trombocitopenie, 8 funcție hepatică anormală 9) duc adesea la modificări semnificative ale semnelor vitale și pacienții sunt obligați să oprească sau să schimbe medicamentele.

Hidrogenul (H 2 ) este o moleculă antiinflamatoare, antioxidantă și antiapoptotică. Se poate difuza în mitocondrii, neutraliza speciile reactive de oxigen selectiv, 10 , 11 și restabili viabilitatea celulară prin reglarea expresiei diferitelor gene. 12 In experimentele pe animale, H 2 a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse grave cauzate de chimioterapie, 13 , 14 și terapie vizate. 15 H 2 a fost utilizat în studiile clinice de mai multe boli non-neoplazice, indicând siguranța H 2 inhalarea de gaz. 16 , 17

In prezentul studiu, H 2 terapia a fost utilizată pentru progresia cancerului de control și de a atenua efectele adverse ale terapiilor multiple standard , la pacientii cu NSCLC avansat.Mergi la:

S ubjecte și M etode

Criteriile de includere și excludere

Acest studiu clinic a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (identificator: NCT03818347 ) pe 28 ianuarie 2019. Pacienții înrolați au fost împărțiți în cinci grupe în funcție de rezultatele exacte ale testelor medicale ale tumorilor. Criteriile de includere au fost pacienții cu: NSCLC în stadiul III sau -IV diagnosticați prin imagistică și patologie cu medic specialist; numărul tumorii 1-6; lungimea maximă a tumorii <2 cm; Scorul de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 70; timpul de supraviețuire așteptat> 6 luni; număr de trombocite ≥ 80 × 10 9 / L; număr de celule albe din sânge ≥ 3 × 10 9 / L; număr de neutrofile ≥ 2 × 10 9/ L; hemoglobină ≥ 80 g / L. Criteriile de excludere au fost pacienții cu: un stimulator cardiac; metastaze cerebrale; hipertensiune de gradul 3 sau complicații diabetice; disfuncție cardiacă și pulmonară severă. Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (aprobare nr. Fuda20181207). Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient.

Subiecte

Între iunie și septembrie 2019, 58 de pacienți cu NSCLC avansat la Spitalul de cancer Fuda din Universitatea Jinan au îndeplinit criteriile de incluziune menționate mai sus și au fost înscriși în studiu. Treizeci și patru de pacienți au suferit o intervenție chirurgicală înainte de înscriere și 24 de pacienți au fost în stadiu avansat în momentul diagnosticului.

Au fost efectuate teste imunohistochimice ale raportului dintre moartea celulelor programate-1: liganzii morții celulare programate-1, sarcina mutației tumorale și instabilitatea microsateliților la specimenele tumorale. Pe baza rezultatelor, 10 pacienți au primit un medicament pe bază de anticorpi împotriva morții celulare programate-1 (Nivolumab [Opdivo ® , Bristol-Myers Squibb, New York, NY, SUA] sau Pembrolizumab [Keytruda ® , Merck, Kennyworth, NJ, STATELE UNITE ALE AMERICII]). Prin detectarea mutațiilor genetice la specimenele tumorale, 18 pacienți au fost selectați pentru a primi terapie țintită. Pacientii cu o mutatie in gena receptorului factorului de creștere epidermal au administrat Osimertinib (Tagrisso ® , AstraZeneca, Londra, Marea Britanie), Gefitinib (Iressa ® , AstraZeneca) sau erlotinib (Tarceva ®, Roche, Basel, Elveția). Pacientii cu o mutatie in gena kinazei limfomului anaplazic sau receptorul tirozin kinază-1 au fost administrate gena Crizotinib (Xalkori ® , Pfizer, New York, NY, USA). Pe baza datelor testelor de sensibilitate la medicamente, 10 pacienți au primit chimioterapie (Cisplatin sau Carboplatin [ambele din Qilu Pharmaceutical, Haikou, Provincia Hainan, China]).

Restul de 20 de pacienti care nu au fost sensibile la medicamente comune sau care nu au răspuns la tratamentul cu medicamente comune au fost distribuite în mod egal în H 2 sau o grupare de control -monotherapy. Trei grupuri de pacienți care au avut H 2 tratament combinat cu un alt tratament (imunoterapie, terapie țintită sau chimioterapie) terapie a inceput inainte de inscriere a studiului nostru clinice. Majoritatea acestor pacienți au prezentat efecte semnificative asupra simptomelor pulmonare legate de cancer după administrarea terapiei combinate, dar au apărut noi evenimente adverse legate de medicamente. Lung simptome sau evenimente adverse legate de medicament au fost comparate înainte și după H 2tratament. Compararea simptomelor pulmonare înainte de tratamentul cu hidrogen și modificările simptomelor tumorale sau legate de medicamente în fiecare grup după tratamentul cu hidrogen sunt prezentate înfigura 1. Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).figura 1

Compararea simptomelor pacienților din fiecare grup înainte și după tratamentul cu hidrogen.

Notă: Chimioterapie: chimioterapie; H 2 : hidrogen; Imuno: imunoterapie; NSCLC: cancer pulmonar cu celule mici; Țintă: terapie țintită.

2 inhalare

2 a fost produsă de un H 2 oxigenat nebulizator (H 2 66,7% și 33,3% oxigen, debitul maxim de gaz, 3 L / min; AMS-H-03, Shanghai Asclepius Meditec, Shanghai, China). Grupul de control a fost supus unei proceduri simulate (H 2 0% și oxigen 33,3%; debit maxim de gaz 3 L / min; Shanghai Asclepius Meditec). Pacienții înscriși au inhalat amestecul de gaze timp de 4-6 ore în fiecare zi și au fost supuși examinării imagistice în fiecare lună până când leziunile existente au progresat semnificativ sau au apărut metastaze noi. SFP a fost calculată de la începutul H 2inhalarea până la progresia tumorii. Toți pacienții au primit în fiecare lună tomografie computerizată sau examinare prin rezonanță magnetică. Dacă tumorile existente au crescut semnificativ sau au apărut metastaze noi, este considerată progresia tumorii.

Simptome pulmonare și evenimente adverse asociate medicamentului

Funcția respiratorie a pacienților înrolați înainte de H 2 terapia a fost evaluată de către medici respiratorii foarte experimentat cu ajutorul unui tester funcția pulmonară (Autospiro AS-507; Minato Medical Science, Tokyo, Japonia). Simptomele pulmonare legate de tumori și KPS scor tuturor pacienților înainte de a H 2 inhalare au fost evaluate. Evenimentele adverse ale chimioterapiei, terapiei țintite sau imunoterapiei au fost evaluate de aceiași medici respiratori în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse 5.0.

analize statistice

Înainte de H 2 de tratament, demografice și simptomele asociate tumorii de pacienti au fost comparate folosind teste exacte Fisher pătrat-chi și; funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unică a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. După H 2 de tratament, fiecare simptom asociat tumorilor și evenimentelor adverse asociate medicamentului a fost comparată folosind analiza de regresie lineară; PFS-ul fiecărui grup a fost comparat prin analiza unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. P <0,05 a fost considerată diferență semnificativă. Analizele au fost făcute folosind Prism 5.0 (GraphPad, San Diego, CA, SUA).Mergi la:

R ezultate

Datele clinice ale pacienților cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Pacienții au fost supuși H 2 inhalație pe zi , timp de 5 luni sau oprit inhalarea când cancerul a recidivat. Nu a existat nicio diferență semnificativă în majoritatea caracteristicilor pacienților (de exemplu, sex) în fiecare grup. Cu toate acestea, grupul de terapie țintită – H 2 -terapie a avut o proporție mai mare de mutații genetice tumorale decât celelalte patru grupuri ( P = 0,005;tabelul 1).

tabelul 1

Demografiile pacienților pacienților cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, din diferite grupuri

Control ( n = 10)2 ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Sex0,5991
 Femeie7 (70)5 (50)4 (40)12 (67)6 (60)
 Masculin3 (30)5 (50)6 (60)6 (33)4 (40)
Vârstă (an)0,6239
 41-604 (40)4 (40)7 (70)8 (44)6 (60)
 61-703 (30)5 (50)3 (30)6 (33)3 (30)
 71-803 (30)1 (10)04 (22)1 (10)
Patologie0,9999
 Adenocarcinom6 (60)7 (70)7 (70)12 (67)7 (70)
 Carcinom cu celule scuamoase3 (30)2 (20)2 (20)4 (22)2 (20)
 Cancer cu celule mari1 (10)1 (10)1 (10)2 (11)1 (10)
Etapa TNM0,21
 III2 (20)003 (17)3 (30)
 IV8 (80)10 (100)10 (100)15 (83)7 (70)
Numărul tumorii15121532120,6716
 Plămân, mediastin și pleură6 (40)5 (42)5 (33)12 (38)6 (50)
 Creier3 (20)1 (8)1 (7)7 (22)4 (33)
 Os4 (27)5 (42)5 (33)9 (28)2 (17)
 Alții2 (13)1 (8)4 (27)4 (12)0
Mutație genă tumorală0,005
 EGFR3 (30)1 (10)2 (20)14 (78)5 (50)
 ALK1 (10)2 (20)03 (17)0
 ROS11 (10)001 (5)0
 Nu a fost gasit5 (50)7 (70)8 (80)05 (50)

Deschideți într-o fereastră separată

Notă: Datele sunt exprimate ca număr (procente) și sunt analizate prin chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; EGFR: receptor al factorului de creștere epidermic; ALK: limfom kinază anaplastică; ROS: receptor tirozin kinază; TNM: tumora-nod-metastază.

Semnele pulmonare si simptomele pacientilor cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Înainte de începerea H 2 terapie, nu a existat nici o diferenta semnificativa a functiei pulmonare sau scor printre cele cinci grupe de pacienți KPS (tabel 2). Prevalența majorității simptomelor pulmonare (de exemplu, dispnee ușoară, durere toracică non-cardiacă, revărsat pleural și hemoptizie) a fost similară în rândul grupurilor. Prevalența majorității simptomelor pulmonare în grupul de control, grupul de monoterapie H 2 și grupul de imunoterapie-H 2- terapie a fost mai mare decât cea din grupul de terapie țintă-H 2- grup de terapie și chimioterapie-grupul de terapie H 2 ( P = 0,0137).

tabel 2

Semnele pulmonare si simptomele inainte de terapia de hidrogen a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

Control ( n = 10)2 numai ( n = 10)Imuno-H 2 ( n = 10)Țintă-H 2 ( n = 18)Chemo-H 2 ( n = 10)Valoarea P
Funcția respiratorie
 FEV1 (L)1,57 ± 0,591,63 ± 0,521,54 ± 0,591,56 ± 0,491,56 ± 0,520,3897
 FVC (L)1,82 ± 0,571,93 ± 0,471,75 ± 0,331,83 ± 0,561,91 ± 0,350,4623
 Scorul KPS76 ± 778 ± 876 ± 777 ± 778 ± 80,4007
Simptome asociate tumorii
 Tuse moderată675230,0137
 Dispnee ușoară552320,0757
 Durere toracică non-cardiacă442420,66666
 Revărsat pleural ușor331320,748
 Hemoptizie ușoară220300,3683

Notă: datele sunt exprimate ca medie ± SD sau număr. Funcția respiratorie și scorul KPS au fost comparate utilizând analiza unidirecțională a varianței și testele de comparație multiple ale lui Bonferroni. Simptomele asociate tumorii au fost comparate folosind chi-pătrat și testele exacte ale lui Fisher. H 2 : hidrogen; FEV1: volum expirator forțat într-o secundă; FVC: capacitate vitală forțată; KPS: Starea performanței Karnofsky.

Simptomele asociate tumorii de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii în grupul de control și H 2 gruparea -monotherapy a fost similară ( P = 0.9994). Odată cu prelungirea timpului de tratament, în grupul de control, prevalența tusei moderate ( P = 0,0023), dispneei ușoare ( P = 0,0019), durerii toracice ușoare non-cardiace ( P = 0,0006), revărsării pleurale ușoare ( P = 0,0023 ), iar hemoptizia ușoară ( P = 0,0028) a crescut semnificativ (Figura 2A). În H 2 gruparea -monotherapy, prevalența tusei moderate ( P = 0,0014), dispnee ușoară ( P = 0,0247), durere ușoară non-cardiacă toracică ( P = 0,0136), revărsat pleural ușoară ( P = 0,0015) și ușoară hemoptizia ( P = 0,0048) a scăzut semnificativ (Figura 2B).Figura 2

Simptomele asociate tumorii au variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: grupul (A) Controlul (inhalarea de gaz cu oxigen 33,3% și nu H 2 ( n = 10) (B) H. 2 numai grupa (inhalarea de 66,7% H 2 + 33,3% O 2 ) ( n = 10). Fiecare simptom asociat tumorii a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

Evenimente adverse asociate consumului de droguri a avansat la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

La începutul H 2 tratament, prevalenta simptomelor asociate tumorii in cele trei grupuri a fost similară ( P = 0.5120), dar simptomele asociate consumului de droguri în cele trei grupuri au fost destul de diferite (Figura 3). Odată cu prelungirea timpului de tratament, prevalența tusei și a durerii toracice non-cardiace ( P = 0,0013), erupții maculopapulare ( P = 0,0021), boală hepatobiliară ( P = 0,0064) și amețeli și cefalee ( P = 0,0111) au scăzut semnificativ , dar diareea nu ( P = 0,4144) (Figura 3A). În grupul de terapie țintă – H 2 -terapie , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0026), greață și vărsături ( P = 0,0051), erupție maculopapulară ( P <0,0001), insomnie ( P = 0,0144) și mucozită orală ( P = 0,0007) a scăzut semnificativ (Figura 3B). În grupul de chimioterapie-terapie H 2 , prevalența granulocitopeniei febrile ( P = 0,0086), anemiei și trombocitopeniei ( P = 0,0009), a constipației și diareei ( P = 0,0053) și a anorexiei ( P = 0,0129) a scăzut semnificativ, dar greața iar vărsăturile nu ( P = 0,0720;Figura 3C).Figura 3

Simptomele asociate consumului de droguri a variat cu timpul inhalării de hidrogen (H 2 ).

Notă: (A) grupul imunoterapie-H 2 ( n = 10). (B) Grupul de terapie țintă-H 2 ( n = 18). (C) Chimioterapie- grup de terapie H 2 ( n = 10). Evenimentul advers asociat medicamentului a fost comparat utilizând analiza de regresie liniară.

PFS de pacienti cu cancer avansat pulmonar cu celule non-mici , cu H 2 tratament inhalare

După 16 luni de urmărire, toți cei 58 de pacienți au dezvoltat progresia tumorii. SFP pentru grupul de control a fost de 4,4 ± 1,2 luni, în timp ce cea pentru H 2 grupa -numai a fost de 7,9 ± 2,2 luni, H 2 grupa -immunotherapy a fost de 10,1 ± 2,6 luni, H 2 grup terapie -targeted a fost de 9,4 ± 3,1 luni, și H 2 grupa chemoterapie a fost de 8,5 ± 3,0 luni. PFS din cele patru grupuri de tratament a fost mai mare decât cea a grupului de control, și a celor trei H 2 grupe de terapie de combinație a fost prelungit semnificativ (Figura 4).Figura 4

Comparație de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) între grupuri după hidrogen (H 2 ) tratament.

Notă: PFS din fiecare grup a fost comparat printr-o analiză unidirecțională a varianței și testul de comparație multiplă al lui Bonferroni. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001.Mergi la:

D iscusie

Molecular H 2 a fost utilizat pentru a trata simptomele pulmonare la modele animale de leziuni pulmonare acute, 18 , 19 , 20 , 21 astm 22 si boli pulmonare obstructive cronice. 23 , 24 , 25 Principiul H 2 terapia include inhibarea secreției de citokine cum ar fi interleukina-4, interleukina-13, 22 interleukina-6 și factorul de necroză tumorală α. 15 H 2 terapie poate ameliora inflamația pulmonară , fără a afecta efecte anti-tumorale. 14 , 26 Prin urmare, H 2gazul poate fi adoptat ca terapie adjuvantă pentru a suprima aceste simptome.

Chimioterapia, terapia țintită și imunoterapia sunt tratamente de primă linie împotriva NSCLC avansat. 27 , 28 , 29 Se crede că generația foarte crescută de specii reactive de oxigen în timpul tratamentului contribuie la evenimente adverse, rezultând stres oxidativ, inflamație și apoptoză. 30 , 31 în prezentul studiu, H 2 terapie a fost demonstrat pentru a atenua evenimentele adverse legate de medicament, dintre care majoritatea au fost raportate la modele animale, inclusiv leziuni pulmonare cauzate de diverși factori, 18 , 19 , 20 , 21 de boli hepatobiliare, 32 , 33 , 34erupție maculopapulară, 35 diaree și constipație, 36 , 37 , 38 greață și vărsături, 39 , 40 mucozită orală, 41 , 42 anemie, 43 trombocitopenie, 44 și anorexie. 45 Am constatat ca prevalenta insomnie, amețeli și dureri de cap poate fi redus semnificativ după H 2 inhalare, care ar putea fi legate de ameliorarea bolilor sistemului nervos central, cum ar fi hemoragia cerebrală, 46 , 47 , 48 Boala Parkinson 49 , 50și boala Alzheimer, 51 , 52 observate în experimente pe animale. Mecanismul de acțiune observat în experimentele pe animale ar putea fi folosit ca referință pentru cercetarea clinică. Surprinzător, H 2 terapie, care este non-toxic și poate atenua evenimentele adverse în mai multe organe simultan, a fost folosit rar.

Am constatat ca H 2 monoterapia ar putea prelungi SFP de pacienti cu NSCLC avansat de la 4,4 ± 1,2 luni la 7,9 ± 2,2 luni, în ceea ce sugerează că H 2 ar putea inhiba creșterea celulelor cancerului pulmonar independent. Această ipoteză a fost susținută de date de la un in vitro si in vivo de studiu, care a confirmat faptul că H 2 poate inhiba proliferarea, migrarea și invazia liniilor celulare de cancer pulmonar și creșterea tumorii în modelul de șoarece. 53 Aceste date au sugerat că H 2ar putea servi ca terapie nouă împotriva cancerului pulmonar. Cu toate acestea, pentru pacienții eligibili pentru tratamentul de primă linie, medicamentele vor produce efecte mai pronunțate asupra controlului tumorii. Fie că o combinație de terapie de droguri și H 2 terapie poate provoca un control tumoral mai bun trebuie studiată în continuare, dar reducerea treptată a majorității evenimentelor adverse asociate medicamentului după H 2 inhalare este clar.

Mai multe metode de livrare a H molecular 2 sunt disponibile și convenabil: inhalare, H băut 2 apă -dissolved, injecție cu H 2 ser fiziologic saturat, și luând o „H 2 baie.“ 54 H 2 este netoxic, ieftin, poate fi administrat cu ușurință, se poate difuza în țesuturi și celule 55 și traversează bariera hematoencefalică. 56 Prin urmare, H 2 ar putea fi utilizat pentru tratarea tumorilor de cap, gât și piept. Din cauza riscului de explozie a H 2 și oxigen amestecat în aer, de multe ori astfel de amestecuri de gaze prin inhalare folosind catetere și măști în timp ce, în experimentele pe animale, de băut sau injectarea de H 2-se foloseste apa dizolvata. Utilizarea unei mașini cu un flux suficient de mare (3 L / min) și durata de inhalare în fiecare zi (4-6 ore) de H 2 în acest proces poate permite controlul creșterii tumorii și pentru a reduce prevalenta evenimentelor adverse ale medicamentelor.

În general, H 2 inhalație a fost descoperit pentru prima data in clinica , care poate fi folosit pentru a controla progresia tumorii și a atenua efectele adverse ale medicamentelor la pacientii cu NSCLC avansat. Principala limitare a acestui studiu este că numărul pacienților înrolați este relativ mic, iar beneficiile mai precise ale pacienților așteaptă în continuare rezultatele unor eșantioane mari. Fie că acest efect terapeutic poate fi îmbunătățită în continuare, precum și determinarea efectului sinergetic al medicamentelor și H 2 terapie, trebuie analizate în continuare.Mergi la:

Note de subsol

Conflicte de interes

Niciunul nu a declarat.

Sprijin financiar

Nici unul.

Declarația comisiei de revizuire instituțională

Acest protocol de studiu a primit aprobarea etică de la Comitetul de Etică al Spitalului de Cancer Fuda al Universității Jinan pe 7 decembrie 2018 (nr. De aprobare Fuda20181207) și a fost conform specificațiilor din Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki .

Declarație de consimțământ informat

Autorii certifică că au obținut toate formularele de consimțământ adecvate ale pacientului. În această formă, pacienții și-au dat acordul pentru ca imaginile și alte informații clinice să fie raportate în jurnal. Pacienții înțeleg că numele și inițialele lor nu vor fi publicate și se vor depune eforturile necesare pentru a-și ascunde identitatea.

Declarație de raportare

Acest studiu a urmat Declarația de raportare transparentă a evaluărilor cu modele nerandomizate (TREND).

Acord de transfer al drepturilor de autor

Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de toți autorii înainte de publicare.

Declarație de partajare a datelor

Date despre participanți individuali care stau la baza rezultatelor raportate în acest articol, după dezidentificare (text, tabele, figuri și anexe). Protocolul de studiu și formularul de consimțământ informat vor fi disponibile imediat după publicare, fără data de încheiere. Rezultatele vor fi diseminate prin prezentări la reuniuni științifice și / sau prin publicarea într-un jurnal evaluat de colegi. Datele de încercare anonimizate vor fi disponibile pe termen nelimitat la www.figshare.com .

Verificarea plagiatului

Verificat de două ori de către iThenticate.

Evaluare inter pares

Evaluat extern de către colegi.Mergi la:

R eferențe

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69 : 7–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Reinke LF, Feemster LC, Backhus LM, Gylys-Colwell I, Au DH. Evaluarea și gestionarea simptomelor pentru pacienții ambulatori nou diagnosticați cu cancer pulmonar. Am J Hosp Palliat Care. 2016; 33 : 178–183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. de Groot PM, Chung JH, Ackman JB și colab. Criterii de adecvare ACR Criterii® stadializare clinică neinvazivă a cancerului pulmonar primar. J Am Coll Radiol. 2019; 16 : S184 – S195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Rossi A, Di Maio M. Chimioterapie pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici: număr optim de cicluri de tratament. Expert Rev. Anticancer Ther. 2016; 16 : 653–660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kumarakulasinghe NB, van Zanwijk N, Soo RA. Terapie moleculară țintită în tratamentul cancerului pulmonar cu stadiu avansat non-celule mici (NSCLC) Respirologie. 2015; 20 : 370-378. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Perrotta F, Rocco D, Vitiello F și colab. Blocarea punctului de control imun pentru NSCLC avansat: un nou peisaj pentru pacienții vârstnici. Int J Mol Sci. 2019; 20 : 2258. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Zhou JG, Tian X, Cheng L și colab. Riscul de neutropenie și leucopenie la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratați cu Erlotinib: o analiză sistematică și meta-analiză conforme cu prisma Medicament. 2015; 94 : e1719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Wang Z, Cai XJ, Chen LY și colab. Factori potențial asociați cu trombocitopenia indusă de chimioterapie pe bază de gemcitabină la pacienții chinezi cu cancer pulmonar cu celule mici. J Cancer Res Ther. 2018; 14 : S656 – S660. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Li J, Yuan Z, Wang Q, Fan W, Zhang G. Meta-analiză a incidenței globale și a riscului de toxicitate hepatică indusă de inhibitori ALK în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Medicină (Baltimore) 2019; 98 : e13726. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Kelso GF, Porteous CM, Coulter CV și colab. Direcționarea selectivă a ubiquinonei redox-active către mitocondriile din celule: proprietăți antioxidante și antiapoptotice. J Biol Chem. 2001; 276 : 4588–4596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ferrer MD, Sureda A, Tauler P, Palacín C, Tur JA, Pons A. Deficiențele limfocitelor de protecție antioxidantă mitocondrială în porfirii pestrițe sunt însoțite de producerea unor specii reactive de oxigen mai inductibile și daune ADN. Fr J Haematol. 2010; 149 : 759–767. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ohta S. Hidrogenul molecular ca un antioxidant nou: prezentare generală a avantajelor hidrogenului pentru aplicații medicale. Metode Enzymol. 2015; 555 : 289–317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigația efectului protector al apei bogate în hidrogen împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la șobolani folosind imagistica prin rezonanță magnetică dependentă de nivelul oxigenării din sânge. Jpn J Radiol. 2011; 29 : 503–512. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile ovariene induse de chimioterapie prin reglarea stresului oxidativ. Exp Ther Med. 2015; 10 : 2277–2282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K și colab. Hidrogenul molecular atenuează exacerbarea indusă de gefitinib a leziunilor pulmonare acute provocate de naftalină, prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației. Laboratorul Invest. 2019; 99 : 793-806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Ono H, Nishijima Y, Ohta S și colab. Tratamentul prin inhalare a gazelor cu hidrogen în infarctul cerebral acut: un studiu clinic controlat randomizat privind siguranța și neuroprotecția. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26 : 2587–2594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Asanuma H, Kitakaze M. Studiu translațional al inhalării cu hidrogen gazos ca adjuvanți ai terapiei de reperfuzie pentru infarctul miocardic acut. Circ J. 2017; 81 : 936–937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Zhai Y, Zhou X, Dai Q, Fan Y, Huang X. Serul salin bogat în hidrogen ameliorează leziunile pulmonare asociate cu ligatura cecală și sepsisul indus de puncție la șobolani. Exp Mol Pathol. 2015; 98 : 268-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Sun Q, Cai J, Liu S și colab. Serul salin bogat în hidrogen oferă protecție împotriva leziunilor pulmonare hiperoxice. J Surg Res. 2011; 165 : e43-49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Liu S, Liu K, Sun Q și colab. Consumul de apă cu hidrogen reduce leziunile pulmonare acute induse de paraquat la șobolani. J Biotehnologie Biomed. 2011; 2011 : 305086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Fang Y, Fu XJ, Gu C și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva leziunilor pulmonare acute induse de arsuri extinse la modelul de șobolan. J Burn Care Res. 2011; 32 : e82 – e91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Xiao M, Zhu T, Wang T, Wen FQ. Soluția salină bogată în hidrogen reduce remodelarea căilor respiratorii prin inactivarea NF-κB într-un model murin de astm. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17 : 1033–1043. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Liu Z, Geng W, Jiang C și colab. Serul salin bogat în hidrogen inhibă boala pulmonară obstructivă cronică indusă de fumul de tutun prin ameliorarea inflamației căilor respiratorii și a hipersecreției de mucus la șobolani. Exp Biol Med (Maywood) 2017; 242 : 1534–1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Liu X, Ma C, Wang X și colab. Administrarea concomitentă de hidrogen încetinește dezvoltarea bolii pulmonare asemănătoare BPOC într-un model de șobolan indus de fumul de țigară. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12 : 1309–1324. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Suzuki Y, Sato T, Sugimoto M și colab. Apa pură bogată în hidrogen previne emfizemul pulmonar indus de fumul de țigară la șoarecii knock-out SMP30. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 492 : 74–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Soluție salină bogată în hidrogen atenuează leziunile cardiace și hepatice la modelul de șobolan doxorubicină prin inhibarea inflamației și apoptozei. Mediatori Inflamm. 2016; 2016 : 1320365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Lu S, Chen Z, Hu C și colab. Nedaplatin plus Docetaxel versus Cisplatin plus Docetaxel ca chimioterapie de primă linie pentru carcinomul celular scuamos avansat al plămânului – un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază III. J Thorac Oncol. 2018; 13 : 1743–1749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Choi YW, Jeon SY, Jeong GS și colab. Ștergerea exonului EGFR 19 este asociată cu supraviețuirea generală favorabilă după terapia de primă linie cu gefitinib la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici. Sunt J Clin Oncol. 2018; 41 : 385-390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Reck M. Pembrolizumab ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar metastatic non-cu celule mici. Imunoterapie. 2018; 10 : 93–105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Liou GY, Storz P. Specii reactive de oxigen în cancer. Rez. Radicale libere. 2010; 44 : 479–496. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG și colab. Modularea ROS pentru a depăși rezistența multidrog în cancer. Actualizare rezistență la droguri. 2018; 41 : 1–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Fukuda KI, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalarea hidrogenului gazel suprimă leziunile hepatice cauzate de ischemie / reperfuzie prin reducerea stresului oxidativ. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 361 : 670-674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Tan YC, Xie F, Zhang HL și colab. Soluția salină bogată în hidrogen atenuează insuficiența hepatică postoperatorie după hepatectomie majoră la șobolani. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014; 38 : 337-345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Liu Y, Yang L, Tao K și colab. Efectele protectoare ale soluției saline îmbogățite cu hidrogen asupra leziunilor de reperfuzie a ischemiei hepatice prin reducerea stresului oxidativ și a eliberării de HMGB1. BMC Gastroenterol. 2014; 14 : 12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Zhou P, Lin B, Wang P și colab. Efectul vindecător al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor cutanate acute induse de radiații la șobolani. J Radiat Res. 2019; 60 : 17–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zheng X, Mao Y, Cai J și colab. Soluția salină bogată în hidrogen protejează împotriva ischemiei intestinale / leziunilor de reperfuzie la șobolani. Radical Res. 2009; 43 : 478–484. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Chen H, Sun YP, Hu PF și colab. Efectele serului salin bogat în hidrogen asupra modificărilor contractile și structurale ale intestinului induse de ischemie-reperfuzie la șobolani. J Surg Res. 2011; 167 : 316-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Shigeta T, Sakamoto S, Li XK și colab. Injecția luminală de soluție bogată în hidrogen atenuează leziunile de ischemie-reperfuzie intestinală la șobolani. Transplantul. 2015; 99 : 500–507. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Liu X, Chen Z, Mao N, Xie Y. Protectorul hidrogenului asupra ulcerațiilor gastrice induse de stres. Int Immunopharmacol. 2012; 13 : 197–203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhang JY, Wu QF, Wan Y și colab. Rolul de protecție al apei bogate în hidrogen asupra leziunilor mucoasei gastrice induse de aspirină la șobolani. World J Gastroenterol. 2014; 20 : 1614–1622. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Kasuyama K, Tomofuji T, Ekuni D și colab. Apa bogată în hidrogen atenuează parodontita experimentală la un model de șobolan. J Clin Periodontol. 2011; 38 : 1085–1090. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Yoneda T, Tomofuji T, Kunitomo M, și colab. Efectele preventive ale consumului de apă bogată în hidrogen asupra stresului oxidativ gingival și a resorbției osoase alveolare la șobolanii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Nutrienți. 2017; 9 : 64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Zhao S, Mei K, Qian L și colab. Efectele terapeutice ale soluției bogate în hidrogen asupra anemiei aplastice in vivo. Cell Physiol Biochem. 2013; 32 : 549-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takeuchi S, Wada K, Nagatani K, Osada H, Otani N, Nawashiro H. Hidrogenul poate inhiba agregarea plachetară indusă de colagen: un studiu ex vivo și in vivo. Intern Med. 2012; 51 : 1309–1313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. McCarty MF. Beneficiile potențiale și riscurile mediului de grelină ale apei cu hidrogen. Ipoteze Med. 2015; 84 : 350–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Manaenko A, Lekic T, Ma Q, Zhang JH, Tang J. Inhalarea hidrogenului a ameliorat leziunea cerebrală mediată de celulele mastocitare după hemoragia intracerebrală la șoareci. Crit Care Med. 2013; 41 : 1266–1275. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Shao A, Wu H, Hong Y și colab. Soluție salină bogată în hidrogen atenuată leziuni cerebrale precoce induse de hemoragia subarahnoidiană la șobolani prin suprimarea răspunsului inflamator: posibilă implicare a căii NF-kappaB și a inflammasomului NLRP3. Mol Neurobiol. 2016; 53 : 3462–3476. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhuang Z, Sun XJ, Zhang X și colab. Calea factorului nuclear-κB / Bcl-XL este implicată în efectul protector al soluției saline bogate în hidrogen asupra creierului în urma hemoragiei experimentale subarahnoidiene la iepuri. J Neurosci Res. 2013; 91 : 1599–1608. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Fu Y, Ito M, Fujita Y și colab. Hidrogenul molecular protejează împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de 6-hidroxidopamină la un model de șobolan al bolii Parkinson. Neurosci Lett. 2009; 453 : 81-85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Fujita K, Seike T, Yutsudo N și colab. Hidrogenul din apa potabilă reduce pierderea neuronală dopaminergică la modelul 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină al șoarecelui bolii Parkinson. Plus unu. 2009; 4 : e7247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. Soluția salină bogată în hidrogen îmbunătățește funcția de memorie într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta prin reducerea stresului oxidativ. Brain Res. 2010; 1328 : 152–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Wang C, Li J, Liu Q și colab. Soluția salină bogată în hidrogen reduce stresul oxidativ și inflamația prin inhibarea activării JNK și NF-kappaB într-un model de șobolan al bolii Alzheimer indusă de amiloid-beta. Neurosci Lett. 2011; 491 : 127–132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Gazul cu hidrogen inhibă progresia cancerului pulmonar prin țintirea SMC3. Biomed Pharmacother. 2018; 104 : 788–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Zhang JY, Liu C, Zhou L și colab. O revizuire a hidrogenului ca o nouă terapie medicală. Hepatogastroenterologie. 2012; 59 : 1026-1032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ohta S. Progrese recente către medicina hidrogenului: potențialul hidrogenului molecular pentru aplicații preventive și terapeutice. Curr Pharm Des. 2011; 17 : 2241–2252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială remarcabilă cu semnificație clinică. Med Gas Res. 2013; 3 : 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Medical Gas Research sunt oferite aici, prin amabilitatea Wolters Kluwer – Medknow Publications

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7885710/

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

Supraviețuirea generală a pacienților cu cancer pulmonar cu celule non- mici stadii IV tratate cu Viscum album L., pe lângă chimioterapie, o analiză multicentrică observațională din lumea reală

Abstract

fundal

Cancerul pulmonar cu celule mici (stadiul IV) din stadiul IV este asociat cu o rată de supraviețuire de cinci ani de aproximativ 1%. S-a demonstrat că tratamentul cu extracte de Viscum album L. (VA) reduce efectele adverse legate de chimioterapie (CTx), reduce reducerile dozei de CTx și îmbunătățește calitatea vieții într-un număr de cancere. Datele recente sugerează un efect benefic al tratamentului suplimentar cu albumul Viscum L. (VA, vâsc european) privind supraviețuirea la pacienții cu cancer. Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA, pe lângă chimioterapia asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC.

metode

Studiul observațional a fost realizat folosind date din registrul clinic Oncology Network, care este un registru clinic concomitent acreditat al spitalelor oncologice germane, practicienilor și centrelor de pacienți externi. Pacienții au fost incluși dacă au avut NSCLC în stadiul IV la diagnostic, au trăit cel puțin patru săptămâni. post-diagnostic și tratament chimioterapeutic primit. Nu au fost incluși pacienții cu mutații EGFR, precum și pacienții care primesc inhibitori de tirozin kinază sau inhibitori ai punctului de imunitate. Au fost comparate supraviețuirea generală și impactul asupra pericolului la pacienții cu chimioterapie (CTx) la pacienții care au primit CTx plus VA. Pentru a identifica factorii asociați cu supraviețuirea și pentru a aborda sursele potențiale de părtinire, s-au efectuat analize multivariate folosind modelul de risc proporțional Cox.

Rezultate

Vârsta medie a populației a fost de 64,1 ani, cu 55,7% pacienți de sex masculin. Cea mai mare proporție de pacienți a avut adenocarcinom (72,2%), iar majoritatea pacienților au fost fumători actuali sau trecuți (70,9%). Dintre 158 de pacienți cu stadiul IV NSCLC, 108 au primit doar CTx și 50 VA suplimentare. Supraviețuirea medie a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx doar (χ 2 = 7.2, p = .007). Supraviețuirea generală a fost prelungită în mod semnificativ în grupul VA (HR 0.44, IC 95%: 0.26–0.74, p = .002). Ratele de supraviețuire globale de un an și trei ani au fost mai mari cu CTx plus VA, comparativ cu CTX singur (1y: 60,2% vs. 35,5%; 3y: 25,7% vs. 14,2%).

Concluzie

Rezultatele noastre sugerează că VA concomitentă este asociată pozitiv cu supraviețuirea la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx standard. Aceste descoperiri completează cunoștințele preexistente ale impactului clinic suplimentar al VA, cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu precauție, având în vedere caracterul observațional al studiului.

Introducere

Potrivit datelor Global Health Observatory ale Organizației Mondiale a Sănătății, cancerul pentru trahee, bronșe și plămâni reprezintă 1,7 milioane de decese la nivel mondial, ceea ce le face să fie principala cauză de decese din lume [ 1 ]. Reprezentând 25,9% din totalul deceselor provocate de cancer în 2017, cancerul pulmonar și bronșic ocupă poziția pe primul loc, urmată de cancerul de sân, colon și rect, prostată și pancreas [ 2 ]. Aproape 85% din cancerele pulmonare din SUA sunt carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 3 ]. Peste jumătate din pacienții primari cu NSCLC sunt deja diagnosticați cu cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea mediană globală (OS) a acestor pacienți variază între 7,0 și 12,2 luni, în funcție de tratament, tipul histologic și alți factori asociați [ 4 – 6 ]. Deoarece stadiul IV NSCLC este unul dintre cele mai devastatoare diagnostice ale cancerului pulmonar, la nivel mondial se depun eforturi mari în căutarea de noi soluții de tratament, adică reflectate de vasta cercetare clinică asupra combinațiilor CTX din trecut și aprobarea accelerată a noilor imuno-oncologice tratament în SUA și Europa în ultimii ani [ 7 , 8 ].

Chiar dacă sunt preferate mai noi tratamente bazate pe histologie și model molecular, inclusiv inhibitori ai punctului de control imun (ICI), deoarece acestea sunt benefice pentru pacienții cu subtipuri moleculare specifice [ 9 , 10 ], combinațiile chimioterapice joacă încă un rol major în tratamentul de primă linie. În general, CTx pe bază de platină este terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat, fără mutații vizabile. Pentru NSCLC metastazice non-scuamoase (care prezintă mai puțin de 50% expresia PD-L1), bevacizumab a evidențiat un beneficiu de supraviețuire în combinație cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie [ 11 ]. Pentru tratamentul de primă linie a pacienților cu NSCLC metastatic ale căror tumori au cel puțin 50% expresie PD-L1 fără EGFR-, ALK sau alte mutații tumorale activatoare, a fost aprobat inhibitorul imunitar pembrolizumab [ 12 ]. O proporție ridicată a pacienților se confruntă cu evoluție a bolii în timpul sau după regimul CTx standard de aur. În ciuda eficacității și eficacității raportate, tolerabilitatea tratamentului oncologic modern actual în ceea ce privește calitatea vieții asociate sănătății (HRQL) și îngrijirile paliative rămâne o problemă importantă [ 13 – 19 ]. Astfel, continuă căutarea unui regim de tratament eficient, cu un profil de siguranță fonic în acest domeniu.

VA este aplicat în concepte de oncologie integratoare concomitent cu CTx pentru a îmbunătăți HRQL [ 20 – 25 ]. Chiar dacă datele despre impactul VA asupra supraviețuirii sunt discutate în mod controversat [ 25 – 27 ] și o revizuire Cochrane din 2008 rezumă că „nu a existat niciun efect constant al extractelor de vâsc” asupra rezultatului clinic [ 25 ], efectul său benefic potențial asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează [ 21 , 25 , 28 – 32 ]. Obiectivul prezentului studiu observațional a fost evaluarea efectului tratamentului VA suplimentar asupra supraviețuirii pacienților cu stadiul IV NSCLC tratate cu CTx standard.

materiale si metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Un studiu de cohortă multicentrică neobservată, necontrolată, randomizată, a fost realizat în dezvăluire, din lumea reală, a datelor (RWD) [ 33 ] prin analizarea datelor registrului pacienților (Network Oncology, NO). NO este un registru clinic concomitent al spitalelor, practicienilor și centrelor de pacienți externi [ 34 ] din care au participat trei centre de studiu. Au fost incluși pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, care au dat consimțământ scris, cu un diagnostic primar dovedit histologic de carcinom pulmonar cu celule non-stadiu IV, observat în perioada februarie 2010 – iunie 2016, care au primit tratament chimioterapeutic care a supraviețuit mai mult de 28 de zile. Pacienții nu au fost incluși dacă nu au dat consimțământul scris, nu au primit terapii vizate, inclusiv anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază sau orice ICI sau când data decesului sau ultima dată de contact nu au fost disponibile. Urmărirea a fost efectuată în mod obișnuit la șase luni de la primul diagnostic și anual în următorii ani. Pierderea de urmărire a fost definită ca nicio vizită de urmărire.

Aprobarea eticii și acordul de participare

Acest studiu este un studiu de cohortă observațională a rețelei de oncologie (NO), care a fost aprobat de comitetul etic al Asociației Medicale din Berlin (Berlin — Ethik-Kommission der Ärztekammer Berlin). Numărul de referință este Eth-27/10. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de înscrierea la studiu. Studiul respectă principiile stabilite în Declarația de la Helsinki.

Colectare de date

Întrebări structurate în limbajul întrebărilor privind înregistrările pacienților au fost efectuate pentru pacienți cu cancer pulmonar (codul Clasificarea Internațională a Bolilor: C34) folosind baza de date clinică nr. Pentru pacienții chestionați au fost prelevate date demografice și date referitoare la spital (diagnostic, histologie, pretratare și tratament) din NO. În plus, etapele TNM înregistrate sau metastazele documentate au fost interogate cu data lor și traduse în etapele Union for International Cancer Control (UICC) conform celei de-a șaptea ediții a TNM Clasificarea tumorilor maligne [ 35 ]. Etapa UICC la primul diagnostic a fost definită ca cea mai timpurie etapă înregistrată într-o lună de la data diagnosticării. Mai mult, aplicațiile chimioterapeutice au fost interogate cu data lor. Intervențiile chirurgicale au fost codate conform clasificării procedurii germane 2013 [DIMDI, http://www.dimdi.de/static/en/klassi/ops/index.htm ]. Aplicarea extraselor de VA în contextul unui cadru oncologic integrator a fost preluată cu datele de început și sfârșit, tipul aplicației și produsele farmaceutice utilizate. Terapia VA a fost definită ca durată mai mult de patru săptămâni. Cele mai bune răspunsuri obiective au fost evaluate la pacienții cu boală măsurabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat conform ghidurilor RECIST revizuite, versiunea 1.1 pentru tumorile solide [ 36 ]. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca data de la data indexării până la evoluția bolii documentate (conform RECIST) sau decesul din orice cauză [ 37 ]. Pacienții care erau în viață, dar nu progresaseră la momentul analizei, erau cenzurați.

Clasificarea grupurilor

Pacienții NSCLC incluși au fost clasificați în subgrupurile histologice carcinomul cu celule non-scuamoase, carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul cu celule mari. Apoi am clasificat pacienții într-una dintre cele două grupuri: a) grupul CTx – pacienții au primit doar CTx și fără terapie VA și b) grupul CTx + VA – pacienți care au primit terapie VA concomitentă. CTx sau CTx + VA au fost aplicate conform îngrijirii clinice de rutină. Alocarea ne randomizată a grupurilor de tratament a fost efectuată de medic după informații elaborate și decizia pacientului cu privire la opțiunile de tratament. Preparatele de VA aplicate au inclus extracte de Abnobaviscum, Helixor și Iscador. Terapia VA a fost aplicată subcutanat conform SmPC [ 38 – 40 ]. Aplicația intravenoasă off-label a fost efectuată în cazuri individuale.

Determinarea mărimii eșantionului

Pentru un test pe două fețe al mărimii eșantionului care presupune o putere de 80% și 5% nivel de semnificație cu o schemă de alocare de la 0,3 (CTx / VA) la 0,7 (CTx) și un risc relativ de 0,43 [ 32 ], un total de 156 pacienți (47 de pacienți din CTx / VA și 109 pacienți din grupul CTx) ar fi necesari pentru a confirma un efect de tratament semnificativ statistic conform Schoenfeld și colab. 41 ]

Endpoints

Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA în plus față de CTx asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Rezultatul principal al studiului a fost evaluarea sistemului de operare și testarea ipotezei conform căreia pacienții NSCLC în stadiul IV care primesc VA suplimentar la CTx au un sistem de operare mai lung decât pacienții care primesc CTx. Rezultatul secundar a fost evaluarea factorilor pentru asocierea lor cu pericolul de moarte.

analize statistice

Data de început a analizei de supraviețuire a fost prima dată a histologiei disponibile (data indexului) care a fost de +/- 28 zile de la data primului diagnostic de cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea pacientului a fost calculată de la data indexului până la ultima înregistrare a pacientului, care a fost fie data morții, fie ultima documentație de contact personal, comisie tumorală interdisciplinară sau urmărire (pentru măsuri de urmărire, consultați, proiectarea studiului și pacienții, ). Un an a durat 365,25 zile și o lună a fost 365,25 / 12 zile. Supraviețuirea Kaplan Meier a fost calculată pentru ambele grupuri.

Pentru a analiza modul în care diferiți factori influențează pericolul asupra supraviețuirii pacientului și pentru a reduce potențialele prejudecăți confuzive, am folosit un model de risc proporțional stratificat Cox proporțional, adaptându-se variabilelor demografice, histologice și de tratament, precum și a statutului de fumător. Potențialele confuzii care au fost abordate au fost vârsta, sexul, IMC, starea fumatului și tratamentul oncologic. Înainte de această analiză au fost efectuate analize dacă s-au îndeplinit sau nu ipoteze proporționale de pericol. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul R, versiunea 3.3.0-2016-05-03, R-Studio versiunea 0.99.896, un limbaj și un mediu pentru calculul statistic [ 42 ]. Variabilele continue au fost descrise ca mediană cu interval interquartile (IQR); variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe absolute și relative. Distribuțiile de date au fost inspectate grafic folosind diagramele și histogramele din cutie și au fost examinate aritmetic pentru a nu se simți ușurat. Nu au fost incluși pacienții cu date lipsă. Pentru ambele grupuri, caracteristicile de bază și regimurile de tratament au fost comparate folosind testul t al Studentului nepereche pentru probe independente. Pentru compararea variabilelor categoriale s-a efectuat analiza chisquare. Toate testele au fost efectuate pe două fețe. Valorile P <.05 au fost considerate semnificative.

Pentru analiza de supraviețuire, incluzând curbele Kaplan-Meier și analize de timp-la-eveniment cenzurate drept, precum și modele de pericol proporționale univariate și multivariate Cox proporțional, s-a aplicat „supraviețuirea” pachetului R, versiunea 2.41–3 publicată de Terry M. Therneau și Thomas Lumley pe 2017-04-04; https://CRAN.R-project.org/package=survival . Pentru implementarea estimatorilor nonparametrici pentru analiza istoriei evenimentelor cenzurate (supraviețuire) a fost aplicat pachetul „prodlim”, versiunea 1.6.1 publicată de Thomas A. Gerds 2017-03-06 ( https://CRAN.R-project.org/ pachet = prodlim ). Pentru a desena curbele de supraviețuire a fost folosit pachetul „supraviețuitor”, versiunea 0.4.0 de Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski, Przemyslaw Biecek publicat în 2017-06-07 ( https://CRAN.R-project.org/package=survminer ).

Rezultate

pacienţii

158 pacienți cu cancer NSCLC în stadiul IV care au fost diagnosticați în perioada februarie 2010 – iunie 2016 (total de urmărire: 2280 zile; în medie 228,6 zile) în NO au evidențiat date histologice complete, au primit CTx și au arătat supraviețuirea mai mare de 28 de zile după data de indexare. eligibilitatea acestor pacienți pentru analiza supraviețuirii ulterioare (a se vedea diagrama de flux a studiului, Fig. 1 ). Non-eligibilitatea pentru analiză a fost caracterizată de primirea terapiei vizate sau ICI (n = 28).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g001.jpg

Diagrama de flux a populației studiate.

NU, oncologie de rețea; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L., vâsc.

Tabelul 1 prezintă principalele caracteristici ale pacienților analizați la început. Nu s-au observat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, subtipurile de histologie tumorală, starea fumătorului, chirurgia dirijată de cancer, radiațiile. 108 pacienți au primit doar CTx și 50 pacienți au primit VA pe lângă CTx. Vârsta medie a cohortei totale a fost de 64,1 ani, fără diferențe semnificative între ambele grupuri. Raportul de sex (bărbat / femeie) a fost de 1,26 în totalul cohortei. Procentul fumătorilor actuali / trecuți și al fumătorilor niciodată a fost puțin mai mare în grupul CTx (p = .08).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV.
Toți pacienții (n = 158) CTx (n = 108) CTx + VA (n = 50)
N % N % N % Valoarea P 1 )
Numărul total de pacienți 158 100 108 68.4 50 31.6
Vârsta la diagnostic, medie (SD), ani 64.1 (10.4) 63.9 (10.6) 64,5 (10.1) 0,73
Sex
Femeie 70 44.3 48 44.4 22 44.0
Masculin 88 55,7 60 55,6 28 56.0 1,00
An
2010-2013 98 62,0 62 57.4 36 72,0 0,11
2014-2016 60 38.0 46 42,6 14 28.0
Indicele de masa corporala
<25 76 48.1 50 46.3 26 52.0
25-29.9 41 25.9 27 25.0 14 28.0
30+ 12 7.6 10 9.3 2 4
Necunoscut 29 18.4 21 19.4 8 16.0 0,61
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 114 72.2 76 70,4 38 76,0
Carcinomul cu celule scuamoase 31 19.6 25 23.1 6 12,0
Carcinom cu celule mari 13 8.2 7 6.5 6 12,0 0,17
Fumător
Curent / Trecut 112 70.9 81 75.0 31 62,0
Nu 15 9.5 11 10.2 4 8
Necunoscut 31 19.6 16 14.8 15 30.0 0,08
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 111 86.7 74 88.1 37 84,1
da 17 13.3 10 11.9 7 15.9 0,72
Terapie cu radiatii
Nu 85 53.8 61 56.5 24 48,0
da 73 46.2 47 43.5 26 52.0 0.41

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV, procentele de sub-caracteristici pot să nu se ridice până la 100% din cauza procedurilor de rotunjire, VA = Viscum album L., SD = abaterea standard

1) analiza chisquare pentru variabilele categoriale; Testul t al elevului pentru distribuirea vârstei

Din totalul cohortei analizate 72,2% (n = 114) au avut carcinom cu celule scuamoase 19,6% (n = 31) și 8,8% (n = 13) carcinom cu celule mari. Procentul de pacienți diagnosticați cu carcinom cu celule scuamoase a fost de două ori mai mare în CTx comparativ cu grupul CTx + VA combinațional și procentul de pacienți cu carcinom cu celule mari a fost de două ori mai mare în grupul CT6 + VA combinațional comparativ cu grupul CTx; diferențele dintre proporțiile claselor de histologie între ambele grupuri nu au fost semnificative.

Tratament oncologic

În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, compușii de platină au fost primiți de 116 (73,4%) dintre toți pacienții, mai ales în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbine sau etoposid, vezi Tabelul 2 . Gemcitabina a fost aplicată la 11 (7%) pacienți, fie ca monoterapie, fie în combinație cu compuși de platină sau vinorelină la un moment dat. Docetaxel și paclitaxel au fost cele mai frecvente taxane (22 de pacienți, 13,9%) și au fost administrate mai ales ca monoterapie sau în combinație cu compuși de platină. 24 (15,2%) pacienți au primit bifosfonați, un pacient a primit terapie hormonală, respectiv bicalutamidă, date care nu sunt prezentate. În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, nu au fost observate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu au fost afișate. Pentru acei pacienți pentru care au fost obținute date de tratament din a doua linie, nu au fost detectate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu sunt arătate.

tabel 2

Compoziția regimului CTx.
N (%)
CTx 158 (100)
compuși de platină 116 (73,4)
vinorelbină 42 (26.6)
pemetrexed 67 (42,4)
taxani (docetaxel, paclitaxel) 22 (13,9)
etoposid 13 (8.2)
gemcitabină 11 (7.0)

Chimioterapia de primă linie aplicată pacienților cu NSCLC în stadiul IV (n = 158). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. N, număr; %, procente; CTx, chimioterapie.

Pe lângă CTx, 50 de pacienți (31,7%) au primit extracte de VA, vezi Tabelul 3 . Cel mai frecvent tip de cerere pentru agenți de vâsc a fost injecția subcutanată la 44 de pacienți (88,0% din toți pacienții cu VA), urmată de injecții intravenoase sau intratumorale off-label la 40 (80%) și, respectiv, 3 (6,0%) pacienți. În general, extractele de Abnobavisucm au fost medicamentele de vâsc prescrise cel mai des (n = 42), în special pentru aplicarea subcutanată (n = 35), urmate de remediile Helixor, utilizate în principal pentru aplicarea intravenoasă (n = 31) și preparatele Iscador (n = 12) ).

Tabelul 3

Numărul de pacienți cu stadiul IV NSCLC care primesc VA suplimentar la CTx standard.
Total Preparate Abnobavisum Preparate cu iscador Preparate Helixor
Numărul total de pacienți, n (%) 50 (100) 42 (100) 12 (100) 31 (100)
Aplicație subcutanată, n (%) 44 (88,0) 35 (83,3) 12 (100) 1 (3.2)
Aplicație intravenoasă, n (%) 40 (80,0) 13 (31.0) 2 (16.7) 31 (100)
Aplicație intratumorală, n (%) 3 (6.0) 3 (7.1) 0 0

Caracteristicile terapiei VA și tipului de aplicare aplicat suplimentar la CTx (n = 50). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. n, număr; %, procente, VA, Viscum album L. (vâsc)

rezultate

Sute cincizeci și opt de pacienți au fost incluși în analiza de supraviețuire generală (OS), din care 86% (n = 136) au murit în timpul observației totale, cu 24,1% (n = 38) în grupul CTx + VA și 62% (n = 98) în grupul CTx numai.

În ceea ce privește supraviețuirea generală, a fost observat un beneficiu de supraviețuire pentru tratamentul combinațional (CTx + VA) comparativ cu CTx numai, vezi Fig .2 și 3. 3 . Supravietuirea globala  mediana a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx numai, a se vedea tabelul 4 . Această diferență a fost semnificativă statistic (χ 2 = 7,2, p = .007). Ratele OS de un an au fost de 35,5% pentru grupul CTx și 60,2% pentru pacienții care au primit VA suplimentară; ratele de OS de trei ani au fost 14,2% pentru grupul Ctx și 25,7% pentru grupul CTx combinațional plus VA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g002.jpg

Supraviețuire de un an.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier care prezintă o supraviețuire de un an la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g003.jpg

Supraviețuire de trei ani.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier afișând supraviețuirea de 3 ani la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Tabelul 4

Supraviețuirea generală medie a pacienților cu NSCLC în stadiul IV.
N Evenimente Median [luni] CI [luni]
CTx 108 64 8 [7-11]
CTx & VA 50 25 17 [11-40]
Testul de rang al jurnalului Χ 2 = 7.2 pe 1 grade de libertate, p = 0.007

Supraviețuirea generală mediană, n = 158. CTx, chimioterapie, VA = Viscum album L., SD = deviație standard

Analiza supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost realizată la un subgrup de 126 pacienți (79,7%) și a evidențiat o tendință spre semnificație (χ2 = 3,4, p = 0,063), pentru supravietuire fara progresia bolii PFS median prelungit în grupul CTx + VA (6,7 luni) ; IC 95%: 4,0–9,0) comparativ cu grupul CTx (4,4 luni; IC 95%: 2,7–5,9) 6,4% vezi Fig 4 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g004.jpg

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (PFS) pentru ambele cohorte de tratament CTx și CTx + VA.

Median PFS CTx: 4,4 luni (95% CI: 2,7–5,9) față de PFS CTx median + VA: 6,7 luni (95% CI: 4,0–9,0), =2 = 3,4, p = 0,06.

Ratele de răspuns au fost analizate într-un subgrup (n = 126, 79,7%) pentru care s-au putut recupera datele, vezi Tabelul 5 . Ambele grupuri au arătat rate similare mici de răspuns complet. Într-o proporție semnificativ mai mare a pacienților din grupul CTx, boala a progresat (87,4%), comparativ cu 66,7% în grupul CTx + VA (p = 0,01). S-a observat o diferență semnificativă (p = 0.008) pentru respondenții parțiali între ambele grupuri cu o proporție mai mare în grupul CTx + VA (30,8%) comparativ cu grupul CTx doar (10,3%).

Tabelul 5

Răspunsul tumoral după tratamentul cu CTx cu sau fără terapie VA (subgrup, n = 126).
Răspuns la boală CTx (n = 87) CTx + VA (n = 39) Valoare p
Răspuns complet, n (%) 1 (1.1) 1 (2.6) 0.53
Răspuns parțial, n (%) 9 (10.3) 12 (30,8) 0.008
Boală stabilă, n (%) 1 (1.1) 0 (0) 1
Boala progresivă, n (%) 76 (87,4) 26 (66,7) 0.013

Terapia VA suplimentară, comparativ cu nicio terapie cu VA, a redus în mod semnificativ riscul cu 48%, după cum arată modelul de pericol proporțional Cox univariat (HR: 0,52, CI 95% = 0,33–0,83, p = 0,007) (datele nu sunt prezentate). Pericolul a fost redus în mod semnificativ cu 52% când durata terapiei cu VA suplimentară a fost prelungită la ≥16 săptămâni (HR: 0,48, IC 95%: 0,28–0,83, p = 0,007). O reducere extrem de semnificativă statistic a pericolului de deces a rămas după analiza de risc proporțional stratificată Cox proporțional multivariabilă care relevă o reducere a pericolului de 56% (rație de risc ajustată – AHR: 0,44, CI 95% = 0,26–0,74, p = .002), vezi Tabelul 6 . Au fost ajustate nouă variabile, inclusiv vârsta, sexul, terapia VA concomitentă, indicele masei corporale, histologia, starea fumătorului, chirurgia orientată împotriva cancerului și radiațiile. Chirurgia dirijată de cancer și radioterapia nu au arătat niciun efect semnificativ asupra pericolului, în timp ce direcția impactului asupra pericolului a fost indicată ca fiind negativă. Sexul masculin comparativ cu sexul feminin a crescut semnificativ riscul de deces cu factorul 1,7 (aHR: 1,65, IC 95%: 1,04-2,62, p = 0,034). Un statut necunoscut al IMC a fost asociat statistic cu un risc crescut (aHR: 2,32, IC 95%: 1,20–4,49, p = .01). Alți factori care arată o asociere cu un risc crescut de deces ajustat au fost subtipul histologic carcinom cu celule mari (aHR: 3,74, IC 95%: 1,78–7,85, p = .0005) comparativ cu adenocarcinomul subtipului.

Tabelul 6

Analiza regresiei multivariate a factorilor asociați cu riscul de deces la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx.
aHR (IC 95%)
Numărul total de pacienți n = 158
Vârsta, mediana (IQR), ani 1,00 (0.98-1.03)
Sex
Femeie 1 Referinţă
Masculin 1,65 * (1.04-2.62)
Terapia VA complementară
Nu 1 Referinţă
da 0,44 ** (0.26-0.74)
Indicele de masa corporala
<25 1 Referinţă
25-29.9 0,86 (0.51-1.50)
30+ 0.51 (0.19-1.35)
Necunoscut 2,32 * (1.20-4.49)
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 1 Referinţă
Carcinomul cu celule scuamoase 1,45 (0.84-2.48)
Carcinom cu celule mari 3,74 *** (1.78-7.85)
Fumător
Nu 1 Referinţă
Curent / Trecut 1.41 (0.62-3.22)
Necunoscut 0,76 (0.27-2.12)
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 1 Referinţă
da 0,78 (0.50-1.24)
radiație
Nu 1 Referinţă
da 0,72 (0.45-1.15)

Analiza regresiei multivariate, raportul de risc ajustat pe baza modelului de risc proporțional Cox, model pentru fiecare grup ajustat pentru variabilele demografice, tratamentul VA, starea fumatului, clasa de histologie, indicele de masă corporală, primirea chirurgiei orientate împotriva cancerului și radiații. Variabilele stratificate nu sunt afișate; aHR, raport de risc ajustat; CI, interval de încredere.

* P ≤0,05

** P ≤0.005

*** P ≤0.001.

Cu excepția vârstei ca fiind o variabilă continuă, toate celelalte variabile explicative au avut un caracter categoric.

Discuţie

Rezultatele studiului relevă un beneficiu semnificativ de supraviețuire pentru pacienții cu NSCLC metastazate care au primit CTx în combinație cu terapia VA în comparație cu pacienții tratați cu CTx singur. Analiza de risc proporțional stratificată cu Cox proporțional multivariat a arătat că terapia VA concomitentă a redus riscul de deces cu 56% la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx comparativ cu tratamentul numai cu CTx. Rezultatele noastre sunt în conformitate cu o meta-analiză din 2012 care a declarat un risc general redus după terapia suplimentară cu VA (HR în general 0,59, IC 95%: 0,50–0,70) [ 30 ]. În conformitate cu acest lucru, Tröger și colegii de la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic au arătat un beneficiu de supraviețuire datorat VA subcutanat, precum și cel mai bun tratament de asistență comparativ cu cel mai bine îngrijit (HR 0,49, 95% CI 0,36–0,65). ) [ 32 ]. În acest studiu, supraviețuirea a fost îmbunătățită cu 2,1 luni la pacienții tratați cu cea mai bună asistență plus VA subcutanată, comparativ cu cea mai bună îngrijire de susținere. Rezultatele grupului nostru ar putea confirma aceste rezultate într-un proiect de cercetare a serviciilor de sănătate43 ]. În comparație cu rezultatele analizelor de supraviețuire publicate cu îngrijire standard, OS median pentru pacienții cu stadiul IV NSCLC cu metastaze cerebrale rezecate a fost de 9,1 luni (n = 64) [ 5 ]. Într-un alt studiu, arătat de Sandler și colegi, OS de stadiul III / IV NSCLC non-scuamoasă a fost de 12,3 luni după dubletele pe bază de platină cu bevacizumab ca tratament de primă sau de a doua linie [ 11 ]. Într-un alt studiu, pacienții tratați cu docetaxel au avut SO de 9,4 luni, așa cum a arătat Borghaei și colegii [ 44 ]. Pacienții din grupul CTx din prezentul studiu au arătat o supraviețuire mediană de 8 luni, care este comparabilă cu rezultatul brațului CTx în studiul Borghaei. În studiul de față, pacienții care au primit terapie țintită, incluzând inhibitori de bevacizumab sau tirozin kinază și ICIs, nu au fost incluși, de exemplu, o proporție dezechilibrată de tratament mai nou vizat sau ICI într-una dintre cele două grupuri de comparație ar fi putut avea un efect influent asupra prelungirii supraviețuirii studiul nostru și ar masca impactul tratamentului cu Ctx sau VA.

Rezultatele noastre privind supraviețuirea generală sunt în concordanță cu rezultatele noastre privind PFS, în condițiile în care pacienții tratați cu CTx + VA au avut un PFS median mai lung în comparație cu pacienții cu CTx individual/numai/monoterapie. Cu toate acestea, rezultatele PFS au arătat doar o tendință către semnificație, care se datorează în principal faptului că fereastra de timp pentru reapariția tumorii este în general îngustă la pacienții cu stadiul IV NSCLC, mai degrabă decât explicabilă prin numărul de pacienți (80% din totalul cohortei de pacienți au fost incluși în analiza PFS și RR). Cu toate acestea, concluziile noastre privind un răspuns semnificativ îmbunătățit parțial al tumorii în combinația CTx + VA demonstrează supraviețuirea globală îmbunătățită a acestor pacienți. Prin urmare, VA suplimentar mai lung poate contribui suplimentar la acest rezultat, fiind în concordanță cu rezultatele unui studiu potențial randomizat-pereche-potrivite [ 45 ].

Analiza pericolului prezentului studiu a arătat că genul masculin comparativ cu sexul feminin a fost asociat semnificativ cu un risc crescut de deces, în conformitate cu studiile anterioare [ 46 – 49 ]. Mai mult, direcția impactului de supraviețuire a statutului de fumător, starea de malnutriție și tratamentul împotriva cancerului în studiul de față și asocierea pozitivă semnificativă a pericolului cu subtipul de histologie carcinomul cu celule mari sunt bine descrise în datele publicate recent [ 49 – 53 ]. Interesant, în ciuda faptului că autorii unui studiu controlat randomizat au arătat că pacienții cu adenocarcinom au avut cel mai mare profit în termeni de supraviețuire de cinci ani cu stadiul rezecat IB, II și IIIA NSCLC, au conchis simultan că eficacitatea tratamentului adjuvant a fost nu depinde de tipul histologic [ 54 ]. Acest lucru este susținut de un alt studiu din 2011 care sugerează că subtipul de histologie nu poate fi predictiv pentru rezultatul în NSCLC avansat tratat cu CTx [ 50 ]. Rămâne evaziv și poate fi subiectul unor dezbateri viitoare cu privire la dacă tipurile de histologie servesc ca predictori de supraviețuire.

În ceea ce privește profilul lor de siguranță, toxicități induse de CTx ≥3, inclusiv erupții cutanate, anemie, diaree și anorexie s-au dovedit a fi crescute în terapia combinată orientată pe CTx în comparație cu CTx [ 14 , 55 , 56 ] sau în comparație cu monoterapia țintită [ 14 ]. În ciuda faptului, că tratamente mai noi, cum ar fi ICI, sunt aprobate și pe drumurile lor, în unele orientări, unele dintre ele pot avea lacune de siguranță în ceea ce privește evenimentele adverse legate de imunitate [ 57 – 60 ]. În plus, există date limitate pentru a arăta impactul lor asupra HRQL. Motivul aplicării complementului VA în terapia oncologică este îmbunătățirea HRQL a pacienților și o metaanaliză Cochrane în 2008 a recunoscut că este un impact pozitiv asupra HRQL pe termen scurt a pacienților cu cancer în timpul CTx [ 25 ]. Un ghid de oncologie integrativ publicat recent a marcat terapia VA cu nivel de dovezi C pentru îmbunătățirea HRQL [ 23 , 24 ] la pacienții cu cancer de sân. Pentru multe alte tipuri de cancer, o multitudine de studii de tip non-RCT descriu efectele de îmbunătățire a HRQL a VA-ului suplimentar (pentru o revizuire a se vedea Kienle și Kiene [ 61 , 62 ]. VA este, de asemenea, cunoscut că îmbunătățește autoreglarea la pacienții cu cancer [ 22 , 25 , 27 , 63 , 64 ]. Autoreglarea este o „ capacitate de rezolvare a problemelor în termeni de adaptare activă la situații stresante pentru a restabili bunăstarea ” [ 65 ] și este considerată „ capacitatea de a realiza activ bine- ființa , echilibrul interior , stimularea adecvată , sentimentul de competență și sentimentul de a putea controla situațiile stresante ”[ 45 ]. Profilul de siguranță sonor al tratamentului complementar VA [ 66 , 67 ] sau chiar efectul meliorator al VA privind evenimentele adverse în tratamentul combinațional cu CTx [ 27 , 28 ] sau terapia cu anticorp monoclonal este documentată [ 32 , 68 ] .Efecte anti-proliferative și citotoxice, din urmă datorită pro-apoptotice (lectină VA) și pro-necrotice (viscotoxina VA) modul de acțiuni în modele preclinice au fost descrise pentru VA ext acte [ 69 – 72 ], pentru revizuire a se vedea [ 73 ]. Recent, extractele de VA s-au dovedit a inhiba proliferarea și a ocoli rezistența CTx a celulelor NSCLC în strategiile de silențiere a genelor in vitro [ 74 ]. Mai mult, extractele de VA posedă proprietăți antiangiogene, precum și antiinflamatorii și imunomodulatoare in vitro [ 75 – 77 ] și in vivo [ 78 ], ceea ce sugerează îmbunătățirea răspunsurilor imunitare umorale și celulare. Mecanismele imunomodulatoare includ, printre altele, activarea dependentă de IL-12 a celulelor killer naturale, așa cum se arată prin aplicarea lectinei VA recombinant într-un model animal [ 79 ].

Preparatele VA conțin mai multe substanțe biologice active din punct de vedere sinergic, inclusiv lectine, viscotoxine sau acizi triterpenici [ 80 – 82 ]. În general, extractele de VA sunt aplicate subcutanat la doze de început mici, cu o ajustare sigură a dozei monitorizate în trepte, în funcție de starea pacientului, tumora și parametrii imunologici [ 25 ]. În plus, au fost raportate aplicații intravenoase și intratumorale ale VA, ambele fiind descrise ca aplicații sigure [ 66 , 83 ]. Rezultatul clinic poate depinde de compoziția extractelor de VA, doză și lungimea aplicației [ 45 , 62 ]. Datele recente indică un beneficiu de supraviețuire al VA sau terapiei combinative CTx + VA la pacienții cu cancer avansat sau metastatic [ 43 , 84 , 85 ]. Dimpotrivă, un studiu prospectiv randomizat în faza a II-a la Bar-Sela și colegii care au aplicat extracte VA Iscador la pacienții cu inadiție NSCLC la chimioterapia pe bază de platină nu au evidențiat îmbunătățirea supraviețuirii [ 27 ]. Trebuie remarcat faptul că supraviețuirea a fost doar obiectivul secundar al studiului Bar-Sela și doar jumătate din numărul pacientului (n = 72) în comparație cu studiul nostru a fost înscris. Chiar dacă Bar-Sela și colegii săi nu au descoperit diferențe de supraviețuire între grupurile de tratament, ei au observat o reducere semnificativă semnificativ statistic a dozei de CTx (44%) în grupul de control (doar CTx) în comparație cu grupul VA suplimentar (13%, p = 0.005) și autorii concluzionează că scăderea reducerii dozei de CTx datorită VA-ului suplimentar poate îmbunătăți supraviețuirea acestor pacienți. În schimb, o metaanaliză realizată de Ostermann și colegi în 2009 [ 21 ] analizând 41 de studii clinice controlate eligibile până în 2008 asupra impactului clinic al adjuvantului VA a sugerat asocierea acesteia cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer (raportul total al pericolului = 0,59 (CI: 0,53 până la 0,66, p <0,0001) Un raport Cochrane publicat în 2008 despre terapia VA în oncologie incluzând studii controlate randomizate analizate printre alte rezultate 13 studii eligibile privind supraviețuirea la adulți cu orice tip de cancer.Sapte studii au raportat nu, șase studii au raportat un beneficiu de supraviețuire Autorii au ajuns la concluzia că VA nu a avut, în general, niciun impact consecvent asupra supraviețuirii libere sau a supraviețuirii globale. Cu toate acestea, pentru cancerul pulmonar, autorii au adăugat că dovezile pentru non-superioritatea VA sunt „limitate la moderate”, deoarece doar două studii au fost eligibile. Un studiu a inclus pacienți cu cancer pulmonar inoperabil și pacienți de studiu după operație, ambele nu cu stadiul IV NSCLC.

Chiar dacă despre probele impactului VA asupra supraviețuirii se discută în mod controversat [ 25 – 27 ], Ostermann și colegii au rezumat în metaanaliza lor din 2009 că „ nu putem ignora faptul că studiile cu efecte pozitive ale VA-E asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează ”[ 21 ]. Rezultatele studiului nostru se încadrează în această afirmație și pot fi, printre alte studii, baza unui studiu prospectiv randomizat controlat cu CTx combinat și VA în NSCLC metastazată.

Este posibil să fi fost introduse în analiză prejudecăți nedorite, de exemplu, atribuirea tratamentului cu VA suplimentar a fost efectuată în mod ne randomizat, necontrolat și nevăzut, iar medicii ar putea avea pacienți selectați neintenționat, cu prognoze mai bune pentru terapia VA. Mai mult, s-a afirmat că pacienții cu un stil de viață mai sănătos ar putea fi mai deschiși pentru tratamente integrative suplimentare și ar fi putut alege terapie suplimentară VA. Deoarece nu există date solide privind stilul de viață, acest aspect nu poate fi exclus până acum. Datorită reacțiilor locale specifice ușoare până la moderate cum ar fi eritemul și simptomele asemănătoare gripei, este dificil să se aplice VA în studiile orbite, care în cele mai multe cazuri are ca rezultat o clasificare mai scăzută a metaanalizelor sau recenziilor [ 86]. Limitările suplimentare ale prezentului studiu pot fi natura observațională a acestuia. Prin urmare, concluziile și concluziile noastre trebuie tratate cu prudență și ar trebui interpretate în funcție de studiile randomizate, controlate. După cum s-a sugerat mai devreme, dovezile pentru cel mai bun tratament pentru pacienți „ nu ar trebui în general să fie alese numai pe baza dovezilor din studii observaționale sau din studii clinice randomizate unice ” [ 87 ]. Chiar și un model circular de evaluare a dovezilor a fost sugerat de Walach și colegi, în care „ doar o multiplicitate de metode , care sunt utilizate în mod complementar, va oferi în cele din urmă o estimare realistă a eficacității și siguranței unei intervenții ” [ 88]. Prin urmare, datele de cercetare ale serviciilor de sănătate, prezentate în studiul nostru multicentric observațional RWD, pot contribui la acest lucru și pot completa evidența existentă a terapiei cu VA suplimentar la pacienții oncologici.

concluzii

Descoperirile noastre sugerează că pacienții cu NSCLC în stadiul IV care au primit CTx combinat plus terapie VA au prezentat supraviețuirea cea mai lungă. Datele disponibile au fost de natură observațională. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe efectul regimurilor de tratament integrativ, inclusiv terapia standard și VA asupra supraviețuirii și HRQL, în mai multe detalii, dar ar trebui să fie planificate în lumina unor terapii imunologice și combinaționale emergente din prima și a doua linie.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2018; 13 (8): e0203058.
Publicat online 2018 august 27. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0203058
PMCID: PMC6110500
PMID: 30148853

Friedemann Schad , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Supraveghere , Scriere – schiță originală , Redactare – revizuire și editare , 1, 2, * Anja Thronicke , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Metodologie , validare , Scriere – original proiect , Scriere – revizuire și editare , 1 Megan L. Steele , Analiză formală , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 3 Antje Merkle , Conceptualizare , Curare de date , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Burkhard Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Christian Grah , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie și editare , 1, 4 și Harald Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie & editarea 1, 5
Fan Yang, editor

Recunoasteri

Dorim să mulțumim tuturor membrilor personalului GKH și FIH implicați în lucrarea de față.

Declarație de finanțare

Rețea Oncologie a fost finanțată din subvenții de cercetare nerestricționate de la Iscador AG Arlesheim, Elveția; ABNOBA GmbH Pforzheim, Germania; și Helixor GmbH Rosenfeld, Germania. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Prin contract, cercetătorii erau independenți de finanțator.

Disponibilitatea datelor

Datele anonimizate care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile în depozit „figshare” ( https://figshare.com/s/37063c430a023f61b6ac , DOI: 10.6084 / m9.figshare.6449597 ).

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Observatorul global al sănătății 2017. Disponibil de pe: http://www.who.int/gho
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 7–30. 10.3322 / caac.21387 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc . 2008; 83 : 584–594. 10.4065 / 83.5.584 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jackman DM, Zhang Y, Dalby C, Nguyen T, Nagle J, Lydon CA și colab. Analiza costurilor și a supraviețuirii Înainte și după punerea în aplicare a căilor clinice Dana-Farber pentru pacienții cu cancer de plămân cu celule mici, în stadiul IV . J Oncol Practică . 2017; 13 : e346 – e352. 10.1200 / JOP.2017.021741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Putora PM, Ess S, Panje C, Hundsberger T, van Leyen K, Plasswilm L, și colab. Semnificația prognostică a histologiei după rezecția metastazelor creierului și radioterapia creierului întreg în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) . Clin Exp Metastaze . 2015; 32 : 143–149. 10.1007 / s10585-015-9699-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Rasco DW, Yan J, Xie Y, Dowell JE, Gerber DE. Privind dincolo de supraveghere, epidemiologie și rezultatele finale: tiparele de administrare a chimioterapiei pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, într-o populație contemporană și diversă . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1529–1535. 10.1097 / JTO.0b013e3181e9a00f articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Administrare USFD. Inhibitor al punctului de control Pembrolizumab (KEYTRUDA). 2016. Disponibil de la: https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm526430.htm
8. Administrare USFD. FDA extinde utilizarea aprobată a Opdivo în cancerul pulmonar avansat. 2015. Disponibil de pe: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm466413.htm
9. Schuette W, Eberhardt WE, Waller C, Schirmacher P, Dietel M, Zirrgiebel U, și colab. [ Analiza subgrupului a Studiului MOTIV neintervențional: PFS și OS în funcție de vârstă, istoric de fumat, sex și histologie la pacienții NSCLC tratați cu Gefitinib sau chimioterapie ]. Pneumologie . 2016; 70 : 579–588. 10.1055 / s-0042-109760 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Morgensztern D, Waqar S, J Subramanian, Gao F, Govindan R. Îmbunătățirea supraviețuirii pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici din stadiul IV: o anchetă de supraveghere, epidemiologie și a rezultatelor finale din 1990 până în 2005 . J Thorac Oncol . 2009; 4 : 1524–1529. 10.1097 / JTO.0b013e3181ba3634 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med . 2006; 355 : 2542–2550. 10.1056 / NEJMoa061884 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, și colab. Pembrolizumab versus chimioterapie pentru PD-L1-Cancerul pulmonar cu celule non-mici . N Engl J Med . 2016; 375 : 1823–1833. 10.1056 / NEJMoa1606774 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Getting S, și colab. Nivolumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie a cancerului pulmonar avansat cu celule mici . J Clin Oncol . 2016; 34 : 2969–2979. 10.1200 / JCO.2016.66.9861 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Yan H, Li H, Li Q, Zhao P, Wang W, Cao B. Eficacitatea combinării sincrone a chimioterapiei și TKIs EGFR pentru tratamentul de primă linie a NSCLC: o analiză sistematică . PLoS One . 2015; 10 : e0135829 10.1371 / journal.pone.0135829 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Siguranța și tolerabilitatea inhibitorilor de PD-1 / PD-L1 în comparație cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat: o meta-analiză . Oncolog . 2017; 22 : 470–479. 10.1634 / theoncologist.2016-0419 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Girard N, Corral J, Cortinovis D, Heigener DF. Selecția tratamentului în a doua linie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici de histologie a adenocarcinomului: constatări dintr-un studiu european al medicilor care tratează . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : e89 – e97. 10.1016 / j.cllc.2016.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Mol M, Visser S, Oudsten BL, Van Walree NC, Belderbos H, Aerts JG. 187P: Sentimentele pacientului în legătură cu reacțiile adverse sunt predictive pentru calitatea vieții (legate de sănătate) la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat, tratate cu chimioterapie . J Thorac Oncol . 2016; 11 : S138. Academic Google ]
18. Chen G, Feng J, Zhou C, Wu YL, Liu XQ, Wang C, și colab. Analizele calității vieții (QoL) din OPTIMAL (CTONG-0802), un studiu de fază III, randomizat, deschis, al erlotinibului față de chimioterapia la pacienții cu EGFR avansat, cu cancer pulmonar non-celular mic (NSCLC) . Ann Oncol . 2013; 24 : 1615–1622. 10.1093 / annonc / mdt012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kobold S, Duewell P, Schnurr M, Subklewe M, Rothenfusser S, Endres S. Imunoterapie în tumori . Dtsch Arztebl Int . 2015; 112 : 809–815. 10.3238 / arztebl.2015.0809 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Tratamente cu vâsc pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticanceroase . GMS Health Technol Evaluare . 2006; 2 : Doc18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Ostermann T, Raak C, Bussing A. Supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extract de vâsc (Iscador): o revizuire sistematică a literaturii . Cancer BMC . 2009; 9 : 451 10.1186 / 1471-2407-9-451 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Bussing A, Raak C, Ostermann T. Calitatea vieții și dimensiunile conexe la pacienții cu cancer tratate cu extract de vâsc (iscador): o meta-analiză . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2012; 2012 : 219402 10.1155 / 2012/219402 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Greenlee H, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen M, Deng G, Hershman D și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiilor integrative ca îngrijire de susținere la pacienții tratați cu cancer de sân . J Natl Cancer Inst Monogr . 2014; 2014 : 346–358. 10.1093 / jncimonografs / lgu041 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Greenlee H, DuPont-Reyes MJ, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen MR, Deng G și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiei integrative bazate pe dovezi în timpul și după tratamentul cancerului de sân . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 194–232. 10.3322 / caac.21397 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapie cu vâsc în oncologie . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD003297 10.1002 / 14651858.CD003297.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kienle GS, Berrino F, Bussing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Eur J Med Res . 2003; 8 : 109–119. PubMed ] Google Scholar ]
27. Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, Agbarya A, Dudnik E, Haim N. Mistletoe ca tratament complementar la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratate cu combinații pe bază de carboplatină: un studiu randomizat în faza II . Eur J Cancer . 2013; 49 : 1058–1064. 10.1016 / j.ejca.2012.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. [ Eficacitatea și siguranța tratamentului complementar de lungă durată cu extract european standard de vâsc (Viscum album L.), pe lângă terapia oncologică convențională adjuvantă la pacienții cu tratament primar carcinom mamar nemetastazat. Rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologică comparativă, comparativă, epidemiologică în Germania și Elveția ]. Arzneimittelforschung . 2004; 54 : 456–466. 10.1055 / s-0031-1296999 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc . Eur J Med Res . 2007; 12 : 103–119. PubMed ] Google Scholar ]
30. Ostermann T, Bussing A. Studii retroletice privind supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extracte de vâsc: o meta-analiză . Explore (NY) . 2012; 8 : 277–281. PubMed ] Google Scholar ]
31. Schad F, Atxner J, Buchwald D, Happe A, Popp S, Kroz M, și colab. Intratumoral Mistletoe (Viscum album L) Terapia la pacienții cu carcinom de pancreas nerezecabil: o analiză retrospectivă . Integr Cancer Ther . 2014; 13 : 332-340. 10.1177 / 1534735413513637 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Troger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L.] terapie cu extract la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer . 2013; 49 : 3788–3797. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Khozin S, Blumenthal GM, Pazdur R. Date din lumea reală pentru generarea de dovezi clinice în oncologie . J Natl Cancer Inst . 2017; 109. PubMed ] Google Scholar ]
34. Schad F, Axtner J, Happe A, Breitkreuz T, Paxino C, Gutsch J, și colab. Network Oncology (NO) – un registru de cancer clinic pentru cercetarea serviciilor de sănătate și evaluarea intervențiilor terapeutice integrative în medicina antroposofică . Forsch Komplementmed . 2013; 20 : 353–360. 10.1159 / 000356204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Sobin L, Gospodarowicz M. TNM Clasificarea tumorilor maligne . 7 ed. Wittenkind C, editor: John Wiley & Sons, 2009. Google Scholar ]
36. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer . 2009; 45 : 228–247. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Lynch TJ Jr., Spigel DR, Brahmer J, Fischbach N, Garst J, Jahanzeb M, și colab. Siguranța și eficacitatea tratamentului care conține bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: rezultatele finale ale studiului de cohortă observațională ARIES . J Thorac Oncol . 2014; 9 : 1332–1339. 10.1097 / JTO.0000000000000257 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Fachinformation Helixor. 2017. Disponibil de la: http://misteltherapie.at/die-misteltherapie/gebrauchs-fachinformation
39. Arzneimittelinformarea AbnobaVISCUM. 2017. Disponibil de pe: http://www.abnoba.de
40. Arzneimittelinformarea Iscador. 2017. Disponibil de pe: https://www.iscador.com/de/
41. Schoenfeld DA. Formula de mărime a eșantionului pentru modelul de regresie a riscurilor proporționale . Biometrie . 1983; 39 : 499–503. PubMed ] Google Scholar ]
42. Echipa R Core. R: Un limbaj și un mediu pentru calculul statistic . Fundația R pentru calculul statistic; 2016. Disponibil de la: https://www.R-project.org/ Google Scholar ]
43. Axtner J, Steele M, Kroz M, Spahn G, Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat . Cancer BMC . 2016; 16 : 579 10.1186 / s12885-016-2594-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, și colab. Nivolumab versus Docetaxel în cancerul pulmonar avansat, fără celule mici, nonsquamous . N Engl J Med . 2015; 373 : 1627–1639. 10.1056 / NEJMoa1507643 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner SM, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european (Viscum album), în tratamentul cancerului: studii potențiale neamortizate și randomizate cu pereche potrivite cuibărit în cadrul unui studiu de cohortă . Altern Ther Health Med . 2001; 7 : 57–66, 68–72, 74–56 passim. PubMed ] Google Scholar ]
46. Sakurai H, Asamura H, Goya T, Eguchi K, Nakanishi Y, Sawabata N, și colab. Diferențe de supraviețuire pe sexe pentru cancerul pulmonar cu celule mici, rezecate: o analiză retrospectivă a 12.509 de cazuri într-un studiu japonez al registrului cancerului pulmonar . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1594–1601. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1923b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Visbal AL, Williams BA, Nichols FC, al 3-lea, Marks RS, Jett JR, Aubry MC, și colab. Diferențele de gen în supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule non-mici: o analiză a 4.618 pacienți diagnosticați între 1997 și 2002 . Ann Thorac Surg . 2004; 78 : 209–215; discuție 215. 10.1016 / j.athoracsur.2003.11.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Yoshida Y, Murayama T, Sato Y, Suzuki Y, Saito H, Nomura Y. Diferențe de gen în supraviețuirea pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici . Torac Cardiovasc Surg . 2016; 64 : 507–514. 10.1055 / s-0035-1558995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Cetin K, Ettinger DS, Hei YJ, O’Malley CD. Supraviețuirea după subtipul histologic în stadiul IV cancerul pulmonar fără celule în stadiul IV pe baza datelor din programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale . Clin Epidemiol . 2011; 3 : 139–148. 10.2147 / CLEP.S17191 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Trani L, Myerson J, Ashley S, Young K, Sheri A, Hubner R și colab. Clasificarea histologiei nu este un predictor al rezultatelor clinice în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat tratat cu combinații de vinorelină sau gemcitabină . Cancerul pulmonar . 2010; 70 : 200–204. 10.1016 / j.lungcan.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Emoni KM. Încetarea fumatului și controlul tutunului: o imagine de ansamblu . Piept 1999; 116 : 490S – 492S. PubMed ] Google Scholar ]
52. Warren GW, Marshall JR, Cummings KM, Toll B, Gritz ER, Hutson A și colab. Practicați modelele și percepțiile furnizorilor de oncologie toracică cu privire la consumul de tabac și încetarea la pacienții cu cancer . J Thorac Oncol . 2013; 8 : 543–548. 10.1097 / JTO.0b013e318288dc96 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. David EA, Clark JM, Cooke DT, Melnikow J, Kelly K, Canter RJ. Rolul chirurgiei toracice în managementul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule non-mici cu metastaze . J Thorac Oncol . 2017; 12 : 1636–1645. 10.1016 / j.jtho.2017.08.008 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Bennouna J, Senellart H, Hiret S, Vaissiere N, Douillard JY. Impactul histologiei asupra supraviețuirii cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) rezecat care primește chimioterapie adjuvantă: analiza subgrupului cisplatinei (VNB) adjuvant (CDB) comparativ cu observația din studiul ANITA . Cancerul pulmonar . 2011; 74 : 30–34. 10.1016 / j.lungcan.2011.02.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Raez LE, Santos ES, Webb RT, Wade J, Brito RA, Karr M, și colab. Un studiu multicentric faza II a docetaxelului, oxaliplatinei și bevacizumabului în terapia de primă linie pentru cancerul pulmonar cu celule non-celulare mici (NSCLC), neresectabil local, avansat sau metastatic, cu celule non-scuamoase . Cancer Chemother Pharmacol . 2013; 72 : 1103–1110. 10.1007 / s00280-013-2301-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Yang J, He J, Yu M, Li T, Luo L, Liu P. Eficacitatea și siguranța chimioterapiei cu platină plus gemcitabină (PG) cu sau fără agent molecular țintit (MTA) în tratamentul de primă linie de non-mici cancer pulmonar celular (NSCLC) . Medicină (Baltimore) . 2016; 95 : e5599. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Naidoo J, Page DB, Li BT, Connell LC, Schindler K, Lacouture ME, și colab. Toxicitatea anticorpilor anti-PD-1 și anti-PD-L1 . Ann Oncol . 2015; 26 : 2375–2391. 10.1093 / annonc / mdv383 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, Topalian SL, Schadendorf D, Larkin J și colab. Profilul de siguranță al monoterapiei Nivolumab: o analiză comună a pacienților cu melanom avansat . J Clin Oncol . 2017; 35 : 785–792. 10.1200 / JCO.2015.66.1389 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, Berdelou A, Carbonnel F, și colab. Tratarea toxicităților disimune ale blocajului punctului de imunitate: o hârtie de colaborare . Ann Oncol . 2016; 27 : 559–574. 10.1093 / annonc / mdv623 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicitate cu combinație de vemurafenib și ipilimumab . N Engl J Med . 2013; 368 : 1365–1366. 10.1056 / NEJMc1302338 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Kienle GS, Kiene H. Articolul de revizuire: Influența extractelor de Viscum album L (extracția europeană de vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther . 2010; 9 : 142–157. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung – Eine Übersicht . Der merkurstab . 2017; 3 : 176–186. Academic Google ]
63. Bock PR, Hanisch J, Matthes H, Zanker KS. Obiectivul inflamației la oboseala cauzată de cancer: o bază pentru terapia cu vâsc, ca îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal . Inflamm Alergie medicamente vizate . 2014; 13 : 105–111. 10.2174 / 1871528113666140428103332 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Eisenbraun J, Scheer R, Kroz M, Schad F, Huber R. Calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimioterapiei și terapiei concomitente cu un extract de vâsc . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2011; 18 : 151–157. PubMed ] Google Scholar ]
65. Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții . Eur J Med Res . 2009; 14 : 223–227. 10.1186 / 2047-783X-14-5-223 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Siguranța aplicării intravenoase a vâscului (Viscum album L.) Preparate în oncologie: un studiu observațional . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 236310 10.1155 / 2014/236310 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 724258 10.1155 / 2014/724258 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Schad F, Axtner J, Kroz M, Matthes H, Steele ML. Siguranța tratamentului combinat cu anticorpi monoclonali și Viscum album L Preparate . Integr Cancer Ther . 2016; 17 : 41–51. 10.1177 / 1534735416681641 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Büssing A. vâsc. Genus Viscum2000.
70. Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Schattauer Verlag; Stuttgart, Germania: 2003. Google Scholar ]
71. Thies A, Nugel D, Pfuller U, Moll I, Schumacher U. Influența lectinelor de vâsc și a citokinelor induse de acestea asupra proliferării celulare a celulelor melanomului uman in vitro . Toxicologie . 2005; 207 : 105–116. 10.1016 / j.tox.2004.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Regueiro U, Baumgartner S. Interacțiunea unui preparat standard de vâsc (album Viscum) cu efect antitumoral al Trastuzumab in vitro . BMC Complement Altern Med . 2016; 16 : 271 10.1186 / s12906-016-1246-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, SV K. European Viscum album: un agent fitoterapeutic potent, cu fitochimice multifare, proprietăți farmacologice și dovezi clinice . Avansuri RSC 2016; 6 : 23837–23857. Academic Google ]
74. Extractul Kim S, Kim KC, Lee C. Mistletoe (albumul Viscum) vizează Axl pentru a suprima proliferarea celulelor și a depăși rezistența la cisplatină și erlotinib în celulele canceroase cu pulmonare cu celule mici . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2017; 36 : 183–193. PubMed ] Google Scholar ]
75. Heinzerling L, von Baehr V, Liebenthal C, von Baehr R, Volk HD. Mecanisme efectoare imunologice ale unui extract de vâsc standardizat în funcție de monocite umane și limfocite in vitro, ex vivo și in vivo . J Clin Immunol . 2006; 26 : 347–359. 10.1007 / s10875-006-9023-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Lee SJ, Son YO, Kim H, Kim JY, Park SW, Bae JH și colab. Efectul suprimant al unui extract standard de vâsc asupra expresiei receptorilor NK activatori și funcției celulelor NK umane . J Clin Immunol . 2007; 27 : 477–485. 10.1007 / s10875-007-9098-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Hostanska K, Hajto T, Spagnoli GC, Fischer J, Lentzen H, Herrmann R. O lectină vegetală derivată din albumul Viscum induce expresia genei citokine și producția de proteine ​​în culturile celulelor mononucleare din sângele periferic uman . Nat Immun . 1995; 14 : 295–304. PubMed ] Google Scholar ]
78. Gardin NE. Răspuns imunologic la vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer: o serie de patru cazuri . Phytother Res . 2009; 23 : 407–411. 10.1002 / ptr.2643 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Hajto T, Hostanska K, Weber K, Zinke H, Fischer J, Mengs U, și colab. Efectul unei lectine recombinante, Viscum album agglutinină asupra secreției de interleukină-12 în celulele mononucleare din sângele periferic uman cultivat și asupra citotoxicității mediate de celulele NK a splenocitelor de șobolan in vitro și in vivo . Nat Immun . 1998; 16 : 34–46. PubMed ] Google Scholar ]
80. Grundlagen der Misteltherapie. RS, HB, Berg PA, editori: Hippokrates Verlag, Stuttgart, Germania, 1996.
81. Mulsow K, Enzlein T, Delebinski C, Jaeger S, Seifert G, Melzig MF. Impactul de acizi de triterpene de vâsc asupra absorbției lectinei de vâsc de celulele tumorale cultivate . PLoS One . 2016; 11 : e0153825 10.1371 / journal.pone.0153825 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Delebinski CI, Twardziok M, Kleinsimon S, Hoff F, Mulsow K, Rolff J, și colab. Un extract natural de combinație de album Viscum L. care conține atât acizi de triterpen cât și lectine este extrem de eficient împotriva AML în Vivo . PLoS One . 2015; 10 : e0133892 10.1371 / journal.pone.0133892 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Utilizarea și siguranța aplicării intratumorale a preparatelor europene de vâsc (Viscum album L) în Oncologie . Integr Cancer Ther . 2015; 14 : 140–148. 10.1177 / 1534735414563977 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS. Terapie cu vâsc molecular: prieten sau dușman în protocoalele anti-tumorale stabilite? Un studiu farmaceutic epidemiologic retrospectiv, controlat, multicentric în cancerul de pancreas . Curr Mol Med . 2010; 10 : 430–439. PubMed ] Google Scholar ]
85. Spahn G, Schindler V, Heyder C, Rieß H, Gerhards A, von Laue H și colab. O abordare integrativă a tratamentului cu carcinom pancreatic folosind terapia Viscum – Rezultate din registrul clinic al Clinicii Öschelbronn 2007-2010 . Scheer R, Alban S, Becker H, Blaschek W, Kemper F, WK și colab., Editori: KVC Verlag — Karl und Veronica Carstens-Stiftung, Essen, 2013 , 265–277 p. Academic Google ]
86. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung — Eine Übersicht . Der Merkurstab . 2017; 70 : 176-186. Academic Google ]
87. Garattini S, Jakobsen JC, Wetterslev J, Bertele V, Banzi R, Rath A, și colab. Practică clinică bazată pe dovezi: Prezentare generală a amenințărilor la validitatea dovezilor și modul de minimizare a acestora . Eur J Intern Med . 2016; 32 : 13–21. 10.1016 / j.ejim.2016.03.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Walach H, Falkenberg T, Fonnebo V, Lewith G, Jonas WB. Circular în loc de ierarhic: principii metodologice pentru evaluarea intervențiilor complexe . Metoda BM Res Med . 2006; 6 : 29 10.1186 / 1471-2288-6-29 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință

Supraviețuirea globală a pacienților cu cancer pulmonar cu stadiul IV celule non-mici, tratați cu Viscum album L. în plus față de chimioterapie, o analiză multicentrică observațională reală

Abstract

fundal

Stadiul IV non-cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) este asociat cu o rată de supraviețuire de cinci ani de aproximativ 1%. Tratamentul cu extractul Viscum album L. (VA) a demonstrat că reduce reacțiile adverse legate de chimioterapie (CTx), reduce scăderea dozei de CTx și îmbunătățește calitatea vieții într-un număr de cancere. Datele recente sugerează un efect benefic al tratamentului suplimentar cu albumul Viscum album L. (VA, vâsc european) asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua efectul VA în plus față de chimioterapia asupra supraviețuirii la pacienții cu NSCLC de stadiul IV.

metode

Studiul observațional a fost realizat utilizând datele din registrul clinic de oncologie din rețea, care este un registru clinic acreditat al spitalelor oncologice germane, practicieni și centre ambulatorii. Pacienții au fost incluși dacă aveau stadiul IV NSCLC la diagnostic, trăiau cel puțin timp de patru săptămâni post-diagnostic și a primit tratament chimioterapeutic. Nu au fost incluși pacienții cu mutații EGFR, precum și pacienții care au primit inhibitori de tirozin kinază sau inhibitori ai punctelor de control imune.Supraviețuirea generală și impactul asupra riscului la pacienții cu chimioterapie (CTx) la pacienții care au primit CTx plus VA au fost comparate. Pentru a identifica factorii asociați cu supraviețuirea și pentru a aborda potențialele surse de prejudecată s-au efectuat analize multivariate utilizând modelul de risc proporțional Cox.

Rezultate

Vârsta medie a populației a fost de 64,1 ani cu 55,7% dintre pacienții de sex masculin. Cea mai mare parte a pacienților au prezentat adenocarcinom (72,2%), iar majoritatea pacienților au fost fumători sau fumători (70,9%). Din 158 pacienți cu stadiul IV de NSCLC, 108 au primit doar CTx și 50 suplimentari VA.Supraviețuirea mediană a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11,0-40,0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7,0-11,0) în grupul CTx numai (χ 2 = 7,2, p = 0,007). Supraviețuirea globală a fost semnificativ prelungită în grupul VA (HR 0,44, CI 95%: 0,26-0,74, p = .002). Ratele de supraviețuire la un an și la trei ani au fost mai mari la CTx plus VA comparativ cu CTX în monoterapie (1y: 60,2% față de 35,5%; 3y: 25,7% față de 14,2%).

Concluzie

Constatările noastre sugerează că VA concomitent este asociată pozitiv cu supraviețuirea pacienților cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx standard. Aceste constatări completează cunoașterea pre-existentă a impactului clinic suplimentar al VA, cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență în lumina caracterului observațional al studiului.

Introducere

Potrivit datelor de la Observatorul Global al Sănătății ale Organizației Mondiale a Sănătății, cancerul de trahee, bronhie și plămân reprezintă 1,7 milioane de decese la nivel mondial, ceea ce le face să fie primele cinci cauze ale deceselor [ 1 ]. Constatând 25,9% din totalul deceselor legate de cancer în 2017, cancerul pulmonar și bronșic se situează pe primul loc, urmat de cancerul de sân, colon și rect, prostată și pancreatic [ 2 ]. Aproape 85% dintre cancerele pulmonare din SUA sunt carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 3 ]. Peste jumătate dintre pacienții primari NSCLC sunt deja diagnosticați cu cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea mediană generală (OS) a acestor pacienți variază între 7,0 și 12,2 luni, în funcție de tratament, tipul de histologie și alți factori asociați [ 4 – 6 ]. Deoarece etapa a IV-a NSCLC este una dintre cele mai devastatoare diagnostice ale cancerului pulmonar, se depun eforturi deosebite la nivel mondial în căutarea unor noi soluții de tratament, adică reflectate de vasta cercetare clinică asupra combinațiilor CTX în trecut și de aprobarea accelerată a noilor imuno-oncologice tratament în SUA și Europa în ultimii ani [ 78 ].

Chiar dacă sunt preferate histologia și tratamentele bazate pe modele moleculare, inclusiv inhibitorii imunodepunctului (ICI), deoarece acestea sunt benefice pentru pacienții cu subtipuri moleculare specifice [ 9 , 10 ], combinațiile chimioterapeutice continuă să joace un rol major în tratamentul de primă linie. În general, CTx pe bază de platină este terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat fără mutații vizate. Pentru NSCLC metastazat non-scuamos (care prezintă expresie PD-L1 mai mică de 50%), bevacizumab a evidențiat un beneficiu de supraviețuire în asociere cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie [ 11 ]. Pentru tratamentul de prima linie al pacienților cu NSCLC metastatic, ale căror tumori au cel puțin 50% expresie PD-L1 fără mutații tumorale activatoare EGFR-, ALK pozitive sau alte tipuri de activare, a fost aprobat pembrolizumab [ 12 ]. O proporție mare de pacienți prezintă progresia bolii în timpul sau după schema de CTx aur standard. În ciuda eficacității și eficacității raportate, tolerabilitatea tratamentului oncologic modern actual cu privire la calitatea vieții legate de sănătate (HRQL) și îngrijirile paliative rămâne o problemă importantă [ 13-19 ]. Astfel, continuă căutarea unui regim eficient de tratament cu un profil de siguranță sonoră în acest domeniu.

VA este aplicată în concepte oncologice integrate concomitent cu CTx pentru a îmbunătăți HRQL [ 20-25]. Chiar dacă dovezile impactului VA asupra supraviețuirii sunt discutate controversat [ 25-27 ] și o revizuire Cochrane din 2008 rezumă că „nu a existat un efect consecvent al extractelor de vâsc” asupra rezultatelor clinice [ 25 ], potențialul său efect benefic asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează [ 21 , 25 , 28 – 32 ]. Obiectivul studiului observațional prezent a fost de a evalua efectul tratamentului VA suplimentar asupra supraviețuirii pacienților cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx standard.

materiale si metode

Studiu de proiectare și pacienți

Un studiu de cohortă observațional multicentric non-randomizat, ne-randomizat, a fost realizat prin analizarea datelor din registrul pacientului (Network Oncology, NO), date din lumea reală (RWD) [ 33 ].NO este un registru clinic conjoint al spitalelor, practicienilor și centrelor ambulatorii [ 34 ] din care au participat trei centre de studiu. Au fost incluși și pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, care au dat consimțământul scris, cu un diagnostic histologic dovedit de carcinom pulmonar nemetal cu stadiul IV observat între februarie 2010 și iunie 2016, tratați cu tratament chimioterapeutic care a supraviețuit mai mult de 28 de zile. Pacienții nu au fost incluși dacă nu au dat consimțământul scris, au primit terapii vizate, incluzând anticorpi monoclonali, inhibitori ai tirozin kinazei sau orice ICI sau când data decesului sau ultima dată de contact nu au fost disponibile. Urmărirea a fost efectuată în mod curent la șase luni după primul diagnostic și anual în următorii ani. Pierderea de urmărire a fost definită ca lipsa vizitelor ulterioare.

Aprobarea eticii și consimțământul de a participa

Acest studiu este un studiu de cohortă observațional al Rețelei Oncologice (NO), care a fost aprobat de comitetul etic al Asociației Medicale Berlin (Berlin-Ethik-Kommission der Ärztekammer Berlin). Numărul de referință este Eth-27/10. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții înrolați în studiu anterior. Studiul respectă principiile enunțate în Declarația de la Helsinki.

Colectare de date

Întrebări structurate privind interogările privind înregistrările pacienților au fost efectuate pentru pacienții cu cancer pulmonar (codul internațional Clasificarea bolilor: C34) utilizând baza de date clinică NO.Pentru pacienții chestionați au fost obținute date demografice și date referitoare la spitale (diagnostic, histologie, tratament prealabil și tratament) din NO. În plus, etapele TNM înregistrate sau metastazele documentate au fost interogate cu data lor de referință și au fost traduse în stadiile Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (UICC), în conformitate cu ediția a VII- a a Clasificării TNM a Tumorilor Maligne [ 35 ]. Etapa UICC la primul diagnostic a fost definită ca cea mai veche etapă înregistrată într-o lună de la data diagnosticării. Mai mult, cererile de chimioterapie au fost interogate cu data lor corespunzătoare. Intervențiile chirurgicale au fost codificate conform clasificării procedurii germane 2013 [DIMDI, http://www.dimdi.de/static/en/klassi/ops/index.htm ]. Aplicarea extraselor VA în contextul unui set oncologic integrat a fost recuperată cu datele de începere și sfârșit, tipul de aplicație și medicamentul utilizat. Terapia VA a fost definită ca având o durată mai mare de patru săptămâni. Cele mai bune răspunsuri obiective au fost evaluate la pacienții cu boală măsurabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat în conformitate cu recomandările revizuite RECIST, versiunea 1.1 pentru tumorile solide [ 36 ].Supraviețuirea fără supraviețuire a fost definită ca timp de la data indexării până la progresia înregistrată a bolii (conform RECIST) sau decesul din orice cauză [ 37 ]. Pacienții care au fost vii dar nu au progresat la momentul analizei au fost cenzurați.

Clasificarea grupurilor

Pacienții cu NSCLC incluși au fost clasificați în carcinomul celular ne-scuamoos, carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul celular de mari dimensiuni în subgrupurile histologice. Apoi, am clasificat pacienții la unul dintre cele două grupuri: a) pacienții grupului CTx au primit doar terapia CTx și nu terapia VA și b) pacienții grupului CTx + VA care au primit terapie VA concomitentă. Numai CTx sau CTx + VA s-au aplicat conform îngrijirii clinice de rutină. Alocarea non-randomizată la grupurile de tratament a fost efectuată de către medic după informarea elaborată și decizia pacientului privind opțiunile de tratament.Aplicațiile VA aplicate includ extractele de Abnobaviscum, Helixor și Iscador VA. Terapia VA a fost aplicată subcutanat în conformitate cu SMPC [ 38 – 40 ]. Aplicarea intravenoasă în afara etichetei a fost efectuată în cazuri individuale.

Determinarea mărimii eșantionului

Pentru un test de dimensiune a eșantionului pe două fețe, care presupune o putere de 80% și 5% semnificativă cu o schemă de alocare de 0,3 (CTx / VA) la 0,7 (CTx) și un risc relativ de 0,43 [ 32 ], un total de 156 pacienții (47 de pacienți din grupul CTx / VA și 109 pacienți din grupul CTx) ar fi necesari pentru a confirma un efect semnificativ din punct de vedere statistic al tratamentului conform lui Schoenfeld și colab. 41 ]

Endpoints

Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua efectul VA în plus față de CTx asupra supraviețuirii la pacienții cu NSCLC etapa IV. Rezultatul primar al studiului a fost evaluarea OS și testarea ipotezei că pacienții cu stadiul IV NSCLC care primesc VA suplimentar la CTx au un OS mai lung decât pacienții cărora li se administrează doar CTx. Rezultatul secundar a fost evaluarea factorilor pentru asocierea lor cu pericolul de a muri.

analize statistice

Data de începere a analizei de supraviețuire a fost prima dată a histologiei disponibile (data indexului) care a fost de +/- 28 de zile de la data primei diagnosticări a cancerului pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea pacienților a fost calculată de la data indexării până la ultima înregistrare a pacientului, care a fost fie data morții, fie ultima documentație de contact personal, consiliul interdisciplinar al tumorii sau follow-up (pentru măsurile de urmărire vă rugăm să consultați proiectul studiului și pacienții, ). Un an a durat 365,25 de zile, iar o lună a fost de 365,25 / 12 zile. S-a calculat supraviețuirea Kaplan Meier pentru ambele grupuri.

Pentru a analiza modul în care diferiți factori influențează riscul asupra supraviețuirii pacienților și pentru a reduce părtinirea potențială a confuziei, am folosit modelul de risc proporțional multicariat stratificat Cox adaptând variabilele demografice, histologice și de tratament, precum și statutul de fumător. Potențialii confunderi care au fost abordați au fost vârsta, sexul, IMC, statutul de fumat și tratamentul oncologic.Înainte de efectuarea acestei analize, au fost efectuate analize de verificare dacă au fost îndeplinite ipoteze de risc proporționale sau nu. Toate analizele au fost realizate folosind software-ul R, versiunea 3.3.0-2016-05-03, versiunea R-Studio 0.99.896, un limbaj și un mediu pentru calculul statistic [ 42 ]. Variabilele continue au fost descrise ca fiind median cu intervalul interquartil (IQR); variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe absolute și relative. Distribuțiile de date au fost inspectate grafic folosind parcele de box și histograme și au fost examinate aritmetic pentru neclaritate. Nu au fost incluse pacienții cu date care lipsesc. Pentru ambele grupuri, caracteristicile de bază și regimurile de tratament au fost comparate utilizând t-test Studentul neparticipat pentru probe independente. Pentru compararea variabilelor categorice a fost efectuată analiza chisquare. Toate testele au fost efectuate pe ambele părți. Valorile P <0,05 au fost considerate semnificative.

Pentru analiza de supraviețuire, incluzând curbele Kaplan-Meier și analizele de timp-eveniment cenzurate în mod corect, precum și modelele de risc proporțional univariate și multivariate Cox, a fost aplicată supraviețuirea pachetului R, versiunea 2.41-3 publicată de Terry M. Therneau și Thomas Lumley pe 2017-04-04; https://CRAN.R-project.org/package=survival . Pentru implementarea unor estimatori nonparametrici pentru analiza istoricului evenimentului cenzurat (supraviețuire) a fost aplicat pachetul „prodlim”, versiunea 1.6.1 publicată de Thomas A. Gerds 2017-03-06 ( https://CRAN.R-project.org/ pachet = prodlim ). Pentru a trage curbele de supraviețuire, a fost folosit pachetul „survminer”, versiunea 0.4.0 de Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski, Przemyslaw Biecek publicat 2017-06-07 ( https://CRAN.R-project.org/package=survminer ).

Rezultate

pacienţii

158 pacienți cu cancer de stadiu IV de NSCLC care au fost diagnosticați între februarie 2010 și iunie 2016 (total de urmărire: 2280 de zile, în medie 228,6 zile) în NU au prezentat date histologice complete, au primit CTx și au prezentat supraviețuire mai mare la 28 de zile după randarea indicelui eligibilitatea acestor pacienți pentru analiza ulterioară de supraviețuire (vezi schema de studiu, Fig. 1 ). Ne-eligibilitatea pentru analiză a fost caracterizată prin recuperarea terapiei vizate sau ICI (n = 28).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0203058.g001.jpg

Graficul grafic al populației de studiu.

NU, oncologie de rețea; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L., vâsc.

Tabelul 1 prezintă principalele caracteristici ale pacienților analizați la momentul inițial. Nu s-au observat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, subtipurile de histologie tumorală, statutul de fumător, chirurgia orientată spre cancer, radiațiile. 108 pacienți au primit numai CTx, iar 50 de pacienți au primit VA în plus față de CTx. Vârsta medie a cohortei totale a fost de 64.1 ani, fără diferențe semnificative între ambele grupuri. Raportul de sex (bărbat / femeie) a fost de 1,26 în cohorta totală. Procentul fumătorilor actuali / anteriori și al celor care nu au fumat a fost ușor mai mare în grupul CTx (p = .08).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu stadiul IV non-celule mici.
Toți pacienții (n = 158) CTx (n = 108) CTx + VA (n = 50)
N % N % N % Valoarea P 1)
Numărul total de pacienți 158 100 108 68.4 50 31.6
Varsta la diagnostic, medie (SD), ani 64.1 (10.4) 63.9 (10.6) 64,5 (10.1) 0,73
Sex
Femeie 70 44.3 48 44.4 22 44.0
Masculin 88 55,7 60 55,6 28 56.0 1,00
An
2010-2013 98 62,0 62 57.4 36 72,0 0,11
2014-2016 60 38.0 46 42,6 14 28.0
Indicele de masa corporala
<25 76 48.1 50 46.3 26 52.0
25-29.9 41 25.9 27 25.0 14 28.0
30+ 12 7.6 10 9.3 2 4
Necunoscut 29 18.4 21 19.4 8 16.0 0,61
Histologie
Carcinom non-scuipos 114 72.2 76 70,4 38 76,0
Carcinom cu celule scuamoase 31 19.6 25 23.1 6 12,0
Carcinom cu celule mari 13 8.2 7 6.5 6 12,0 0,17
Fumător
Curent / Trecut 112 70.9 81 75.0 31 62,0
Nu 15 9.5 11 10.2 4 8
Necunoscut 31 19.6 16 14.8 15 30.0 0,08
Cancer-orientat chirurgie
Nu 111 86.7 74 88.1 37 84,1
da 17 13.3 10 11.9 7 15.9 0,72
Terapie cu radiatii
Nu 85 53.8 61 56.5 24 48,0
da 73 46.2 47 43.5 26 52.0 0.41

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu stadiul IV non-celule mici, procentele de sub-caracteristici nu pot adăuga până la 100% din cauza procedurilor de rotunjire, VA = Viscum album L., SD = deviația standard

1) analiza chisquare pentru variabilele categoriale; Studiul t-test pentru distribuția vârstei

Din cohorta totală analizată, 72,2% (n = 114) au prezentat carcinom scuamos non-scuamos, 19,6% (n = 31) și carcinom cu celule mari de 8,2% (n = 13). Procentul pacienților diagnosticați cu carcinom cu celule scuamoase a fost de două ori mai mare în CTx comparativ cu grupul combinat CTx + VA, iar procentul pacienților cu carcinom celular mare a fost de două ori mai mare în grupul combinat CTx + VA comparativ cu grupul CTx; diferențele în proporțiile claselor de histologie dintre ambele grupuri nu au fost semnificative.

Tratamentul oncologic

În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, compușii de platină au primit 116 (73,4%) dintre toți pacienții, în majoritate în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbină sau etopozid, vezi Tabelul 2. Gemcitabina a fost aplicată la 11 (7%) pacienți fie ca monoterapie, fie în combinație cu compuși de platină sau vinorelbină la un moment dat. Docetaxelul și paclitaxelul au fost cele mai frecvente taxane (22 de pacienți, 13,9%) și au fost administrate în principal ca monoterapie sau în combinație cu compuși ai platinei. 24 pacienți (15,2%) au primit bifosfonați, un pacient a primit terapie hormonală, și anume bicalutamidă, datele care nu au fost prezentate. În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, nu s-au observat diferențe semnificative între cele două grupuri, datele care nu au fost prezentate. Pentru acei pacienți pentru care s-au recuperat date de a doua linie de tratament, nu s-au detectat diferențe semnificative între cele două grupuri, datele nu au fost prezentate.

tabel 2Compoziția regimului CTx.

N (%)
CTx 158 (100)
compuși de platină 116 (73,4)
vinorelbină 42 (26,6)
pemetrexed 67 (42,4)
taxani (docetaxel, paclitaxel) 22 (13.9)
etoposid 13 (8.2)
gemcitabină 11 (7.0)

Chimioterapia de primă linie este aplicată pacienților cu stadiul IV NSCLC (n = 158). Numerele în rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la o sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diferite combinații de preparate. N, număr;%, procente; CTx, chimioterapie.

În plus față de CTx, 50 de pacienți (31,7%) au primit extracte de VA, vezi Tabelul 3 . Cel mai frecvent tip de aplicare pentru medicamente de vaselă a fost injectarea subcutanată la 44 pacienți (88,0% din toți pacienții cu VA), urmată de injecții injectabile intravenoase sau intratumorale în 40% (80%) și 3 (6,0%). În general, extractele de Abnobavisucm au fost cel mai adesea prescrise remedii de vâsc (n = 42), în special pentru aplicare subcutanată (n = 35), urmate de remedii Helixor, utilizate în principal pentru administrarea intravenoasă (n = 31) și preparate Iscador ).

Tabelul 3

Numărul de pacienți cu stadiul IV de NSCLC care au primit VA suplimentar la CTx standard.
Total Preparatele de Abnobavisum Preparate Iscador Preparate de tip Helixor
Numărul total de pacienți, n (%) 50 (100) 42 (100) 12 (100) 31 (100)
Aplicare subcutanată, n (%) 44 (88,0) 35 (83,3) 12 (100) 1 (3.2)
Aplicare intravenoasă, n (%) 40 (80,0) 13 (31,0) 2 (16,7) 31 (100)
Aplicație intratumorală, n (%) 3 (6.0) 3 (7.1) 0 0

Caracteristicile terapiei VA și tipului de aplicare aplicate suplimentar la CTx (n = 50). Numerele în rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la o sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diferite combinații de preparate. n, număr;%, procent, VA, Viscum album L. (vâsc)

rezultate

S-au inclus o sută cincizeci și opt de pacienți în analiza globală de supraviețuire (OS), din care 86% (n = 136) au decedat în timpul perioadei observaționale totale cu 24,1% (n = 38) în grupul CTx + VA și 62% = 98) în grupul numai CTx.

În ceea ce privește supraviețuirea globală, un beneficiu de supraviețuire a fost observat pentru tratamentul combinat (CTx + VA) comparativ cu CTx numai, vezi figurile Fig.22 și3 . 3 . OS mediană a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (IC 95%: 11,0-40,0) și a fost de 8,0 luni (IC 95%: 7,0-11,0) în grupul CTx numai, vezi Tabelul 4 . Această diferență a fost statistic semnificativă (χ 2 = 7,2, p = 0,007). Ratele de OS pe un an au fost de 35,5% pentru grupul CTx și de 60,2% pentru pacienții care au primit VA suplimentar; Ratele de OS pe trei ani au fost de 14,2% pentru grupul Ctx și de 25,7% pentru CTx combinat plus grupul VA.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0203058.g002.jpg

Un an de supraviețuire.

Capsele de supraviețuire Kaplan-Meier care prezintă o supraviețuire de un an la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați fie cu CTx singur, fie cu CTx combinat plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum albumul L.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0203058.g003.jpg

Trei ani de supraviețuire.

Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier care prezintă supraviețuirea pe o perioadă de 3 ani în stadiul IV pacienți cu NSCLC tratați fie cu CTx singur, fie cu CTx combinat plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum albumul L.

Tabelul 4

Medie de supraviețuire globală a pacienților cu stadiul IV NSCLC.
N Evenimente Median [luni] CI [luni]
CTx 108 64 8 [7-11]
CTx & VA 50 25 17 [11-40]
Testarea jurnalului X 2 = 7,2 pe 1 grade de libertate, p = 0,007

Supraviețuirea globală medie, n = 158. CTx, chimioterapie, VA = Viscum album L., SD = deviație standard

Nu a fost efectuată o analiză a supraviețuirii fără supraviețuire (PFS) într-un subgrup de 126 de pacienți (79,7%) și a apărut o tendință de semnificație (χ2 = 3,4, p = 0,063) pentru un interval de timp median prelungit în grupul CTx + VA , CI 95%: 4,0-9,0) comparativ cu grupul CTx (4,4 luni, CI 95%: 2,7-5,9) 6,4% vezi Fig .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pone.0203058.g004.jpg

Kaplan-Meier curbele supraviețuirii fără progresie (PFS) pentru ambele grupuri de tratament CTx și CTx + VA.

Valoarea mediană a SFP CTX: 4,4 luni (CI 95%: 2,7-5,9) față de mediana PFS CTx + VA: 6,7 luni (95% CI: 4,0-9,0), χ2 = 3,4, p = 0,06.

Ratele de răspuns au fost analizate într-un subgrup (n = 126, 79,7%) pentru care datele au fost recuperabile, vezi Tabelul 5 . Ambele grupuri au prezentat rate similare scăzute de răspuns complet. La o proporție semnificativ mai mare de pacienți din grupul CTx, boala a progresat (87,4%), comparativ cu 66,7% în grupul CTx + VA (p = 0,01). O diferență foarte semnificativă (p = 0,008) a fost observată pentru respondenții parțiali dintre ambele grupuri cu o proporție mai mare în grupul CTx + VA (30,8%), comparativ cu grupul CTx (10,3%).

Tabelul 5

Răspunsul tumoral după tratamentul cu CTx cu sau fără terapie VA (subgrup, n = 126).
Răspunsul la boală CTx (n = 87) CTx + VA (n = 39) Valoare p
Răspuns complet, n (%) 1 (1.1) 1 (2.6) 0.53
Răspuns parțial, n (%) 9 (10,3) 12 (30,8) 0.008
Boala stabilă, n (%) 1 (1.1) 0 (0) 1
Boala progresivă, n (%) 76 (87,4) 26 (66,7) 0.013

Tratamentul VA suplimentar, comparativ cu terapia fără VA, a redus semnificativ riscul cu 48%, așa cum arată modelul de risc proporțional univariat Cox (HR: 0,52, CI 95 = 0,33-0,83, p = .007) (datele nu sunt prezentate). Riscul a fost semnificativ redus cu 52% atunci când durata terapiei cu adjuvant VA a fost prelungită la ≥16 săptămâni (HR: 0,48, CI 95%: 0,28-0,83, p = .007). Reducerea semnificativă statistic semnificativă a riscului de deces a rămas după analizarea proporțională a riscului proporțional multicariat stratificat Cox care a relevat o reducere a riscului de 56% (rație de risc ajustată-aHR: 0,44, 95% CI = 0,26-0,74, p = .002) . Au fost ajustate nouă variabile, incluzând vârsta, sexul, terapia VA concomitentă, indicele de masă corporală, histologia, statutul de fumător, chirurgia orientată spre cancer și radiațiile. Cancerul chirurgical și radioterapia nu au arătat niciun efect semnificativ asupra pericolului, în timp ce direcția impactului asupra pericolului a fost indicată ca fiind negativă. Sexul masculin comparativ cu sexul feminin a crescut semnificativ riscul decesului cu factorul 1.7 (aHR: 1.65, CI 95%: 1.04-2.62, p = .034). Un statut necunoscut al IMC a fost statistic asociat cu un risc crescut (aHR: 2,32, CI 95: 1,20-4,49, p = .01). Alți factori care prezintă o asociere cu risc crescut de deces ajustat au fost subtipul de histologie carcinom cu celule mari (aHR: 3,74, CI 95: 1,78-7,85, p = .0005) comparativ cu adenocarcinomul subtip.

Tabelul 6

Analiza de regresie multivariată a factorilor asociați cu riscul de deces în stadiul IV pacienți cu NSCLC tratați cu CTx.
aHR (CI 95%)
Numărul total de pacienți n = 158
Vârsta, mediană (IQR), ani 1,00 (0.98-1.03)
Sex
Femeie 1 Referinţă
Masculin 1,65 * (1.04-2.62)
Add-on terapie VA
Nu 1 Referinţă
da 0,44 ** (0.26-0.74)
Indicele de masa corporala
<25 1 Referinţă
25-29.9 0,86 (0.51-1.50)
30+ 0.51 (0.19-1.35)
Necunoscut 2,32 * (1.20-4.49)
Histologie
Carcinom non-scuipos 1 Referinţă
Carcinom cu celule scuamoase 1,45 (0.84-2.48)
Carcinom cu celule mari 3,74 *** (1.78-7.85)
Fumător
Nu 1 Referinţă
Curent / Trecut 1.41 (0.62-3.22)
Necunoscut 0,76 (0.27-2.12)
Cancer-orientat chirurgie
Nu 1 Referinţă
da 0,78 (0.50-1.24)
radiație
Nu 1 Referinţă
da 0,72 (0.45-1.15)

Analiza de regresie multivariată, raportul riscului ajustat bazat pe modelul de risc proporțional Cox, model pentru fiecare grup ajustat pentru variabile demografice, tratament VA, starea fumatului, clasa de histologie, indicele de masă corporală, primirea chirurgiei orientate spre cancer și radiațiile. Variabilele stratificate nu sunt afișate; aHR, raportul de risc ajustat; CI, interval de încredere.

* P ≤ 0,05

** P ≤0.005

*** P ≤0.001.

Cu excepția vârstei ca variabilă continuă, toate celelalte variabile explicative au fost de natură categorică.

Discuţie

Rezultatele studiului prezent demonstrează un beneficiu semnificativ pentru supraviețuire pentru pacienții metastazați cu NSCLC care au primit CTx în combinație cu terapia VA comparativ cu pacienții tratați cu CTx în monoterapie. Analiza analizei proporționale a riscului Cox stratificată, multivariabilă, a arătat că terapia VA concomitentă a redus riscul de deces cu 56% în cazul pacienților cu NSCLC etapa a IV-a tratați cu CTx în comparație cu tratamentul numai cu CTx. Constatările noastre sunt în conformitate cu o meta-analiză în 2012, care a indicat un risc general redus după terapia VA suplimentară (HR total 0,59, CI 95%: 0,50-0,70) 30 ]. În concordanță cu aceasta, un beneficiu de supraviețuire datorat VA subcutanat plus cea mai bună asistență de susținere comparativ cu cea mai bună asistență medicală suportată (HR 0,49, 95% CI 0,36-0,65) a fost demonstrată de Tröger și colegii la pacienți cu cancer pancreatic avansat sau metastatic (n = 220 ) [ 32 ]. În acest studiu, supraviețuirea a fost îmbunătățită cu 2,1 luni la pacienții tratați cu cea mai bună asistență de susținere plus VA subcutanată comparativ cu cea mai bună asistență de susținere.Rezultatele grupului nostru ar putea confirma aceste rezultate într-un proiect de cercetare în domeniul serviciilor de sănătate [ 43 ]. În comparație cu rezultatele analizelor de supraviețuire publicate cu asistență standard, mediana OS a pacienților cu NSCLC etapa a IV-a cu metastaze cerebrale rezecate a fost de 9,1 luni (n = 64) 5 ]. Într-un alt studiu, demonstrat de Sandler și colegii, OS de NSCLC non-scuamos în stadiul III / IV a fost de 12,3 luni după dublurile pe bază de platină cu bevacizumab ca tratament de primă sau de-a doua linie [ 11 ]. În alt studiu, pacienții tratați cu docetaxel au avut un OS de 9,4 luni, așa cum arată Borghaei și colegii [ 44 ]. Pacienții din grupul CTx prezentului studiu au prezentat o supraviețuire mediană de 8 luni, care este comparabilă cu rezultatul CTx-braț în studiul Borghaei. În studiul de față, pacienții cărora li s-a administrat terapie vizată, incluzând inhibitori de bevacizumab sau inhibitori ai tirozin kinazei și ICI, nu au fost incluși, de exemplu o proporție dezechilibrată a tratamentului nou vizat sau ICI în una din cele două grupuri de comparare ar fi putut avea un efect influent asupra prelungirii supraviețuirii în studiul nostru și ar masca impactul tratamentului Ctx sau VA.

Constatările noastre privind supraviețuirea globală sunt în concordanță cu rezultatele obținute în studiul SFP prin faptul că pacienții tratați cu CTx + VA au avut o SFP mediană mai mare comparativ cu pacienții cu CTx în monoterapie. Cu toate acestea, rezultatele SFP au arătat doar o tendință de semnificație, care se datorează în principal faptului că intervalul de timp pentru recurența tumorii este în general îngust la pacienții cu NSCLC de stadiu IV, mai degrabă decât să fie explicabil după numărul de pacienți (80% cohorta totală a pacientului a fost inclusă în analiza PFS și RR). Cu toate acestea, constatarile noastre de un raspuns semnificativ imbunatatit parțial tumorii în CTx + VA combinaționale fundamenta îmbunătățirea supraviețuirea globală a acestor pacienți. Prin urmare, VA-ul suplimentar mai lung poate contribui suplimentar la acest rezultat, fiind în concordanță cu rezultatele unui studiu prospectiv randomizat de perechi de potrivire [ 45 ].

Analiza riscului din prezentul studiu a arătat că sexul masculin comparativ cu sexul feminin a fost semnificativ asociat cu un risc crescut de deces, fiind în concordanță cu studiile anterioare [ 46-49 ]. Mai mult, în datele publicate recent [ 49-53 ] sunt bine descrise direcția impactului de supraviețuire a statutului fumătorului, statutul de malnutriție și tratamentul direct asupra cancerului în studiul prezent și asocierea semnificativă pozitivă a riscului cu subtipul de carcinom cu celule mari. Interesant, in ciuda faptului ca autorii unui studiu controlat randomizat au aratat ca pacientii cu adenocarcinom au avut cel mai mare profit in ceea ce priveste supravietuirea de cinci ani cu NSCLC etapa IB, II si IIIA rezecate, au concluzionat simultan ca eficacitatea tratamentului adjuvant a fost independent de tipul de histologie54 ]. Acest lucru este susținut de un alt studiu din 2011, sugerând că subtipul de histologie nu poate fi predictiv pentru rezultatul NSCLC avansat tratat cu CTx [ 50 ]. Rămâne evaziv și poate fi subiect al unor dezbateri viitoare cu privire la faptul dacă tipurile de histologie servesc drept predictori de supraviețuire.

În ceea ce privește profilul lor de siguranță, s-a constatat o creștere a gradului indus de CTx ≥3, incluzând erupții cutanate, anemie, diaree și anorexie în terapia CTx combinată, comparativ cu CTx [ 14 , 55 , 56 ] sau comparativ cu monoterapia vizată [ ]. În ciuda faptului că tratamentele mai noi, cum ar fi ICI, sunt aprobate, iar pe parcurs, unele dintre acestea pot prezenta lacune de siguranță în ceea ce privește evenimentele adverse imune [ 57-60 ]. În plus, există date limitate pentru a arăta impactul acestora asupra HRQL. Motivul aplicării VA add-on în terapia oncologică este îmbunătățirea HRQL a pacienților și o meta-analiză Cochrane în 2008 a recunoscut impactul său pozitiv asupra HRQL pe termen scurt a pacienților cu cancer în timpul CTx25 ]. O recomandare recent publicată privind oncologia integrată a marcat terapia VA cu nivelul de evidență C pentru îmbunătățirea HRQL [ 23 , 24 ] la pacienții cu cancer mamar. Pentru multe alte tipuri de cancer, o multitudine de studii non-RCT descriu efectele HRQL de îmbunătățire a adaosului VA (pentru o revizuire vezi Kienle & Kiene [ 61 , 62 ]. VA este de asemenea cunoscut pentru îmbunătățirea autoreglementării la pacienții cu cancer 22 , 25 , 27 , 63 , 64 ] Autoreglementarea este o ” capacitate de rezolvare a problemelor în ceea ce privește adaptarea activă a situațiilor stresante pentru a restabili starea de bine ” [ 65 ] și este considerată ” fiind un echilibru interior , o stimulare adecvată , un sentiment de competență și un sentiment de a putea controla situațiile stresante. „[ 45 ] Profilul de siguranță sonoră a tratamentului VA add-on [ 66 , 67 ] sau chiar efectul meliorant al VA cu privire la efectele adverse în tratamentul combinat cu CTx [ 27 , 28 ] sau terapia cu anticorpi monoclonali este documentată [ 32 , 68 ] Efectele antiproliferative și citotoxice, din cauza leptinei pro-apoptotice (VA lectin) și pro-necrotice modul de acțiune în modelele preclinice au fost descrise pentru VA extr acte [ 69 – 72 ], pentru revizuire a se vedea [ 73 ]. Recent, s-a arătat că extractele VA inhibă proliferarea și ocolește rezistența CTx a celulelor NSCLC în strategiile in vitro de tăiere a genei [ 74 ]. În plus, extractele VA au proprietăți antiangiogenice, precum și antiinflamatorii și imunomodulatoare in vitro75-77 ] și in vivo [ 78 ], sugerând creșterea răspunsurilor imune umorale și celulare. Mecanismele imunomodulatoare includ, printre altele, activarea dependentă de IL-12 a celulelor ucigașe naturale, așa cum se arată prin aplicarea lectinei VA recombinante într-un model animal [ 79 ].

Preparatele VA conțin mai multe substanțe active din punct de vedere sinergic, inclusiv lectinele, viscotoxinele sau acizii triterpenici [ 80-82 ]. În general, extractele VA sunt aplicate subcutanat la doze inițiale mici, cu o ajustare sigură a dozei monitorizată treptat, în funcție de starea pacientului, de tumora și de parametrii imunologici [ 25 ]. În plus, au fost raportate aplicații intravenoase și intra-tumorale ale VA, ambele fiind descrise ca aplicații sigure [ 66 , 83 ]. Rezultatele clinice pot depinde de compoziția extractelor VA, dozei și duratei de aplicare [ 45 , 62 ]. Datele recente indică un beneficiu de supraviețuire a VA sau CTx + terapia combinată la pacienții cu cancer avansat sau metastazat [ 43 , 84 , 85 ]. Dimpotrivă, un studiu prospectiv randomizat de fază II al Bar-Sela și al colegilor care au aplicat extracte VA Iscador la pacienții cu NSCLC în plus față de chimioterapia pe bază de platină nu a evidențiat îmbunătățirea supraviețuirii [ 27 ]. Trebuie remarcat faptul că supraviețuirea a fost doar obiectivul secundar al studiului Bar-Sela și doar jumătate din numărul pacientului (n = 72) comparativ cu studiul nostru a fost înscris.Chiar dacă Bar-Sela și colegii nu au găsit diferențe de supraviețuire între grupurile de tratament, au observat o reducere semnificativă statistic a CTx (44%) în grupul martor (CTx numai) comparativ cu grupul VA (13%, p = 0,005), iar autorii au concluzionat că reducerea reducerii dozei de CTx din cauza suplimenței VA poate îmbunătăți supraviețuirea acestor pacienți. În contrast, o analiză meta-analiză realizată de Ostermann și colegii în 2009 [ 21 ], analizând 41 de studii clinice controlate eligibile până în 2008 privind impactul clinic al adjuvantului VA, a sugerat asocierea acestuia cu supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer (rata generală de risc = 0,59 până la 0,66, p <0,0001) Un raport Cochrane publicat în 2008 cu privire la terapia VA în oncologie, incluzând studii clinice randomizate controlate a analizat printre alte rezultate 13 studii clinice eligibile privind supraviețuirea la adulți cu orice tip de cancer. , Autorii au concluzionat că VA nu a avut, în general, un impact consistent asupra supraviețuirii fără boală sau a supraviețuirii globale, dar pentru cancerul pulmonar, autorii au adăugat că dovezile pentru non-superioritatea VA sunt „limitate la moderate”, deoarece doar două studii au fost eligibile. Un studiu a inclus pacienți cu cancer pulmonar inoperabil și un pacient după o intervenție chirurgicală, ambii nu cu stadiul IV NSCLC.

Chiar dacă dovezile impactului VA asupra supraviețuirii sunt discutate controversat [ 25-27 ], Ostermann și colegii au rezumat în meta-analiza lor în 2009 că „ nu se poate ignora faptul că studiile cu efecte pozitive ale VA-E asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează „[ 21 ]. Rezultatele studiului nostru se încadrează în această declarație și pot, printre alte studii, să fie baza unui studiu prospectiv randomizat controlat cu CTx și VA combinate în NSCLC metastazat.

S-au introdus în analiză prejudecăți nedorite, de exemplu asignarea tratamentului cu adjuvant VA a fost efectuată într-o manieră ne-randomizată, ne-controlată și ne-orbitată și medicii ar putea avea pacienți selectați neintenționat cu prognoze mai bune pentru terapia VA. Mai mult, s-a afirmat că pacienții cu un stil de viață mai sănătos ar putea fi mai deschiși pentru tratamente integrative suplimentare și ar fi putut să aleagă terapia add-on VA. Deoarece datele despre stilul de viață nu erau disponibile, acest aspect nu poate fi exclus până acum. Datorită reacțiilor sale locale ușoare până la moderate, cum ar fi eritemul și simptomele asemănătoare gripei, este dificil să se aplice VA în studiile orbite care, în majoritatea cazurilor, conduc la o clasificare inferioară în metaanalize sau revizuiri [ 86]. Alte limitări ale studiului de față ar putea fi caracterul său observațional. Prin urmare, concluziile și concluziile noastre trebuie tratate cu prudență și ar trebui interpretate în lumina studiilor randomizate, controlate existente. După cum sa sugerat mai devreme, dovezile pentru cel mai bun tratament pentru pacienți ” nu ar trebui să fie în general alese pe baza dovezilor din studiile de observație sau a studiilor clinice randomizate unice ” [ 87 ]. Chiar și un model circular de evaluare probelor a fost sugerat de Walach și colegii, în care „ doar o multitudine de metode , care sunt utilizate într – o manieră complementară va da în cele din urmă o estimare realitistic a eficienței și siguranței unei intervenții “ [ 88]. Prin urmare, datele de cercetare privind serviciile de sănătate, prezentate în studiul nostru multicentric observațional RWD, pot contribui la acest lucru și pot completa dovezile existente ale terapiei add-on VA la pacienții oncologici.

concluzii

Constatarile noastre sugereaza ca pacientii cu stadiul IV NSCLC care primesc combinate CTx plus VA terapie a aratat cea mai lunga supravietuire. Datele disponibile erau de natură observațională. Studiile prospective suplimentare ar trebui să se concentreze asupra efectului regimurilor de tratament integrativ care includ terapia standard și VA asupra supraviețuirii și HRQL în detaliu, dar ar trebui planificate în lumina terapiilor imune și combinaționale de primă și de a doua linie.

Recunoasteri

Dorim să mulțumim tuturor membrilor personalului de la GKH și FIH implicați în lucrarea de față.

Declarație de finanțare

Oncologia rețelei a fost finanțată prin granturi nelimitate de cercetare de la Iscador AG Arlesheim, Elveția; ABNOBA GmbH Pforzheim, Germania; și Helixor GmbH Rosenfeld, Germania. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de a publica sau pregătirea manuscrisului. Prin contract, cercetătorii erau independenți de finanțator.

Disponibilitatea datelor

Datele anonime care acceptă rezultatele acestui studiu sunt disponibile în mod deschis în depozitul „figshare” ( https://figshare.com/s/37063c430a023f61b6ac , DOI: 10.6084 / m9.figshare.6449597 ).

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Observatorul global pentru sănătate. 2017. Disponibil de la: http://www.who.int/gho
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 7-30. 10.3322 / caac.21387 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-cancer pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc . 2008; 83 : 584-594. 10.4065 / 83.5.584 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jackman DM, Zhang Y, Dalby C, Nguyen T, Nagle J, Lydon CA, și colab. Analiza costurilor și supraviețuirii înainte și după punerea în aplicare a căilor clinice Dana-Farber pentru pacienții cu cancer pulmonar cu stadiul IV non-celulă mică . J Oncol Pract . 2017; 13 : e346-e352. 10.1200 / JOP.2017.021741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Putora PM, Ess S, Panje C, Hundsberger T, van Leyen K, Plasswilm L, și colab. Semnificația prognostică a histologiei după rezecția metastazelor creierului și a radioterapiei întregului creier în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) . Clin Exp . Metastasis . 2015; 32 : 143-149. 10.1007 / s10585-015-9699-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Rasco DW, Yan J, Xie Y, Dowell JE, Gerber DE. Privind dincolo de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale: modele de administrare a chimioterapiei pentru cancer pulmonar fără celule mici avansate într-o populație contemporană, diversă . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1529-1535. 10.1097 / JTO.0b013e3181e9a00f articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Administrarea USFD. Pembrolizumab (KEYTRUDA) Inhibitor al punctului de control. 2016. Disponibil de la: https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm526430.htm
8. Administrarea USFD. FDA extinde utilizarea aprobata de Opdivo in cancer pulmonar avansat. 2015. Disponibil de la: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm466413.htm
9. Schuette W, Eberhardt WE, Waller C, Schirmacher P, Dietel M, Zirrgiebel U, și colab. [ Analiza subgrupului a studiului non-intervențional REASON: PFS și OS în funcție de vârstă, istoricul fumatului, genul și histologia la pacienții cu NSCLC tratați cu gefitinib sau chimioterapie ]. Pneumologie . 2016; 70 : 579-588. 10.1055 / s-0042-109760 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Morgensztern D, Waqar S, Subramanian J, Gao F, Govindan R. Îmbunătățirea supraviețuirii pentru stadiul IV non-cancer pulmonar cu celule mici: un studiu de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale din 1990 până în 2005 . J Thorac Oncol . 2009; 4 : 1524-1529. 10.1097 / JTO.0b013e3181ba3634 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med . 2006; 355 : 2542-2550. 10.1056 / NEJMoa061884 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, și colab. Pembrolizumab comparativ cu chimioterapia pentru cancerul pulmonar non-mic-pozitiv PD-L1 . N Engl J Med . 2016; 375: 1823-1833. 10.1056 / NEJMoa1606774 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Gettinger S, și colab. Nivolumab în combinație cu chimioterapia dublată pe bază de platină pentru tratamentul primului tratament al cancerului pulmonar avansat, fără celule mici . J Clin Oncol . 2016; 34 : 2969-2979. 10.1200 / JCO.2016.66.9861 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Yan H, Li H, Li Q, Zhao P, Wang W, Cao B. Eficacitatea combinării sincrone de chimioterapie și TKI EGFR pentru tratamentul primar al NSCLC: o analiză sistematică . PLoS One . 2015; 10 : e0135829 10.1371 / journal.pone.0135829 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Siguranța și tolerabilitatea inhibitorilor PD-1 / PD-L1 comparativ cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat: o meta-analiză . Oncolog . 2017; 22 : 470-479. 10.1634 / theoncologist.2016-0419 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Girard N, Corral J, Cortinovis D, Heigener DF. Selecția de tratament secundar la pacienții cu cancer pulmonar non-mic de celule stem de histologie adenocarcinom: constatări dintr-un studiu european de tratare a medicilor . Clin Lung Cancer . 2017; 18 : e89-e97. 10.1016 / j.cllc.2016.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Mol M, Visser S, Oudsten BL, Van Walree NC, Belderbos H, Aerts JG. 187P: Sentimentele pacientului despre efectele secundare sunt predictive pentru calitatea vieții (legate de sănătate) la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat tratați cu chimioterapie . J Thorac Oncol . 2016; 11 : S138. Google Scholar ]
18. Chen G, Feng J, Zhou C, Wu YL, Liu XQ, Wang C, și colab. Analiza calității vieții (QoL) de la OPTIMAL (CTONG-0802), un studiu de fază III, randomizat, deschis, a erlotinibului de primă linie versus chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar nemetal cu celule mici cu mutație avansată la EGFR (NSCLC) . Ann Oncol . 2013; 24 : 1615-1622. 10.1093 / annonc / mdt012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kobold S, Duewell P, Schnurr M, Subklewe M, Rothenfusser S, Endres S. Imunoterapia în tumori .Dtsch Arztebl Int . 2015; 112 : 809-815. 10.3238 / arztebl.2015.0809 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Mistletoe tratamente pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticanceroase . GMS Health Technol Evaluați . 2006; 2 : Doc18.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Ostermann T, Raak C, Bussing A. Supraviețuirea pacienților cu cancer tratați cu extract de vasc (Iscador): o revizuire sistematică a literaturii . BMC Cancer . 2009; 9 : 451 10.1186 / 1471-2407-9-451 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Bussing A, Raak C, Ostermann T. Calitatea vieții și dimensiunile conexe la pacienții cu cancer tratați cu extract de vasc (iscador): o meta-analiză . Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2012; 2012 : 219402 10.1155 / 2012/219402 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Greenlee H, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen M, Deng G, Hershman D, și colab. Orientări clinice privind utilizarea terapiilor integrative ca tratament de susținere la pacienții tratați cu cancer de sân . J Natl Cancer Inst . Monogr . 2014; 2014 : 346-358. 10.1093 / jncimonografs / lgu041 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Greenlee H, DuPont-Reyes MJ, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen MR, Deng G și colab. Orientări clinice privind utilizarea bazată pe dovezi a terapiilor integrative în timpul și după tratamentul cancerului de sân . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 194-232. 10.3322 / caac.21397 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapia vasului de oncologie . Cochrane Database Syst Rev. 2008: CD003297 10.1002 / 14651858.CD003297.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kienle GS, Berrino F, Bussing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe în cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Eur J Med Res . 2003; 8 : 109-119. PubMed ] Google Scholar ]
27. Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, Agbarya A, Dudnik E, Haim N. Mistletoe ca tratament complementar la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați cu combinații pe bază de carboplatină: un studiu randomizat de fază II . Eur J Cancer . 2013; 49 : 1058-1064. 10.1016 / j.ejca.2012.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. [ Eficacitatea și siguranța tratamentului complementar pe termen lung cu extract standardizat de vâsc european (Viscum album L.) , în plus față de terapia convențională adjuvant oncologic la pacientii cu primara carcinom mamar nemas metazizat. Rezultatele unui studiu multicentric, comparativ, de cohortă epidemiologică în Germania și Elveția ]. Arzneimittelforschung . 2004; 54 : 456-466. 10.1055 / s-0031-1296999 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice prospective asupra extractelor de vas de antroposofie . Eur J Med Res . 2007; 12 : 103-119. PubMed ] Google Scholar ]
30. Ostermann T, Bussing A. Studii retroactive asupra supraviețuirii pacienților cu cancer tratați cu extracte de vâsc: o meta-analiză . Explorați (NY) . 2012; 8 : 277-281. PubMed ] Google Scholar ]
31. Schad F, Atxner J, Buchwald D, Happe A, Popp S, Kroz M, și colab. Intratumoral vascul (Viscum album L) Terapie la pacienții cu cancer de pancreas inoperabil: o analiză retrospectivă . Integr Cancer Ther. 2014; 13 : 332-340. 10.1177 / 1534735413513637 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Troger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L.] terapia extrasă la pacienții cu cancer pancreatic avansat local sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer . 2013; 49 : 3788-3797. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Khozin S, Blumenthal GM, Pazdur R. Date din lumea reală pentru generarea dovezilor clinice în oncologie . J Natl Cancer Inst . 2017; 109. PubMed ] Google Scholar ]
34. Schad F, Axtner J, Happe A, Breitkreuz T, Paxino C, Gutsch J, și colab. Network Oncology (NO) – un registru de cancer clinic pentru cercetarea serviciilor de sănătate și evaluarea intervențiilor terapeutice integrative în medicina antroposofică . Forsch Komplemented . 2013; 20 : 353-360. 10.1159 / 000356204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Sobin L, Gospodarowicz M. Clasificarea TNM a tumorilor maligne . 7 ed. Wittenkind C, editor: John Wiley & Sons, 2009. Google Scholar ]
36. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în cazul tumorilor solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer .2009; 45 : 228-247. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Lynch TJ Jr., Spigel DR, Brahmer J, Fischbach N, Garst J, Jahanzeb M, și colab. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici: rezultatele finale ale studiului de cohortă ARIES . J Thorac Oncol . 2014; 9 : 1332-1339. 10.1097 / JTO.0000000000000257 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Fachinformation Helixor. 2017. Disponibil de la: http://misteltherapie.at/die-misteltherapie/gebrauchs-fachinformation
39. Arzneimittelinformation AbnobaVISCUM. 2017. Disponibil de la: http://www.abnoba.de
40. Arzneimittelinformation Iscador. 2017. Disponibil de la: https://www.iscador.com/de/
41. Schoenfeld DA. Formula de mărime a eșantionului pentru modelul de regresie a riscului proporțional . Biometrie . 1983; 39 : 499-503. PubMed ] Google Scholar ]
42. Echipa de bază R. R: O limbă și un mediu pentru calcul statistic . Fundația R pentru calculul statistic; 2016. Disponibil de la: https://www.R-project.org/ Google Scholar ]
43. Axtner J, Steele M, Kroz M, Spahn G., Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat . BMC Cancer .2016; 16 : 579 10.1186 / s12885-016-2594-5 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, și colab. Nivolumab comparativ cu docetaxel în cancerul pulmonar non-mic de celule avansate . N Engl J Med . 2015; 373 : 1627-1639. 10.1056 / NEJMoa1507643 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner SM, Ziegler R. Utilizarea Iscador, un extract de vâsc european (albumul Viscum), în tratamentul cancerului: studii prospective neordonate și randomizate, pereche de perechi îmbrăcate într-un studiu de cohortă . Altern Ther Sănătate Med . 2001; 7 : 57-66, 68-72, 74-56 passim. PubMed ] Google Scholar ]
46. Sakurai H, Asamura H, Goya T, Eguchi K, Nakanishi Y, Sawabata N, și colab. Diferențele de supraviețuire după sex pentru cancerul pulmonar cu celule neunitare cu celule rezecate: o analiză retrospectivă a 12509 de cazuri într-un studiu japonez privind cancerul pulmonar . J Thorac Oncol . 2010; 5: 1594-1601. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1923b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Visbal AL, Williams BA, Nichols FC, al treilea, Marks RS, Jett JR, Aubry MC, și colab. Diferențele de gen în supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule mici: o analiză a 4.618 de pacienți diagnosticați între 1997 și 2002 . Ann Thorac Surg . 2004; 78 : 209-215; discuție 215. 10.1016 / j.athoracsur.2003.11.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Yoshida Y, Murayama T, Sato Y, Suzuki Y, Saito H, Nomura Y. Diferențe de gen în supraviețuirea pe termen lung după operație pentru cancerul pulmonar fără celule mici . Thorac Cardiovasc Surg . 2016; 64 : 507-514. 10.1055 / s-0035-1558995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Cetin K, Ettinger DS, Hei YJ, O’Malley CD. Supraviețuirea prin subtipul histologic în stadiul IV non-cancer pulmonar cu celule mici, pe baza datelor din Programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultatele Rezultatele . Clin Epidemiol . 2011; 3 : 139-148. 10.2147 / CLEP.S17191 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Trani L, Myerson J, Ashley S, Young K, Sheri A, Hubner R, și colab. Clasificarea histologică nu este un predictor al rezultatelor clinice la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, tratați cu combinații de vinorelbină sau gemcitabină . Cancerul pulmonar . 2010; 70 : 200-204. 10.1016 / j.lungcan.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Emmons KM. Renunțarea la fumat și controlul tutunului: o prezentare generală . Pieptul . 1999; 116 : 490S-492S. PubMed ] Google Scholar ]
52. Warren GW, Marshall JR, Cummings KM, Toll B, Gritz ER, Hutson A, și colab. Modelele practicii și percepțiile furnizorilor de oncologie toracică privind consumul de tutun și încetarea tratamentului la pacienții cu cancer . J Thorac Oncol . 2013; 8 : 543-548. 10.1097 / JTO.0b013e318288dc96 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. David EA, Clark JM, Cooke DT, Melnikow J, Kelly K, Canter RJ. Rolul Chirurgiei toracice în managementul terapeutic