Arhive etichetă | nutritie

Suplimentare cu acizi grași polinesaturați (PUFA) în tratarea tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD)

Abstract

În timp ce farmacoterapia și intervențiile psihosociale sunt recomandate ca tratament primordial pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), abordările alternative de gestionare a ADHD sunt din ce în ce mai populare în rândul pacienților și familiilor lor. Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA) este un exemplu în acest sens. Suplimentarea PUFA nu este recomandată de orientările pentru gestionarea ADHD; cu toate acestea, pacienții pot decide în continuare să-l folosească. Pentru a oferi îndrumări profesioniștilor din domeniul sănătății (HCP) care gestionează ADHD, opt experți internaționali în domeniul ADHD pentru adulți și copii s-au reunit pentru Consiliul de Educație Continuă: suplimente Omega în reuniunea ADHD. Acest comentariu rezumă consensul grupului potrivit căruia dovezile actuale sugerează că suplimentarea PUFA are un efect benefic mic asupra comportamentului la copiii cu ADHD și că este necesară o cercetare suplimentară de înaltă calitate pentru a evalua și defini clar rolul său în gestionarea ADHD a copiilor, adolescenților și adulți. Grupul a concluzionat că, în cazurile în care pacienții utilizează suplimentarea PUFA, HCP-urile ar trebui să fie confortabile, explicând potențialele câștiguri pe care le pot avea și posibilele efecte secundare. Panoul a concluzionat, de asemenea, că HCP-urile nu ar trebui să consolideze ideea că suplimentarea cu PUFA ar trebui să înlocuiască abordările de tratament cu o bază de dovezi mai robustă pentru gestionarea ADHD.

Logo de sageopen

SAGE Publications More issues Search Alerts Submit a manuscript
Nutriție și sănătate
Nutr Health . 2018 Dec; 24 (4): 279–284.
Publicat online 2018 iunie 19. doi: 10.1177 / 0260106018772170
PMCID: PMC6291899
PMID: 29921155

Introducere

Tratamentele de prim rang recomandate pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) pot folosi atât farmacoterapia, cât și intervențiile psihosociale. Cu toate acestea, abordările alternative de gestionare a ADHD sunt din ce în ce mai populare în rândul pacienților și familiilor lor ( Bos et al., 2015 ). Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA) este un exemplu în acest sens; cu toate acestea, utilizarea acesteia nu este recomandată de ghidurile clinice generale, cum ar fi ghidurile NICE ( ghidurile NICE, 2016 ), din cauza dimensiunii efectului relativ scăzut al rezultatelor meta-analizelor. Întrebări importante, cum ar fi modul de utilizare a suplimentelor PUFA, dacă pacienții decid să le utilizeze, rămân fără răspuns, subliniind necesitatea unor studii clinice bine concepute pentru a sprijini profesioniștii din domeniul sănătății (HCPs) pentru a face recomandări sigure pacienților lor ( Gow și colab., 2015 ).

În încercarea de a oferi direcție HCP-urilor care gestionează ADHD, la 29 august 2017, opt experți internaționali în domeniul ADHD atât pentru adulți cât și pentru copii s-au reunit pentru Consiliul de educație continuă: suplimente Omega în ședința ADHD. Întâlnirea a servit ca un forum în care un grup de experți ar putea evalua peisajul actual al suplimentării PUFA în lumina acumulării de date și a oferit recomandări practice pentru a ajuta HCP-urile să ia decizii bazate pe dovezi pentru pacienți și familiile lor care caută tratamente alternative. Detalii din consensul grupului sunt rezumate aici, împreună cu recomandări pentru cercetările viitoare.

Mecanismul de acțiune și motivarea efectului în ADHD

PUFAs omega-3, cum ar fi acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), sunt substanțe nutritive esențiale, iar DHA este foarte abundent în creierul mamiferului ( Bos și colab., 2016 ). Prin modificarea membranelor celulare fosfolipide din sistemul nervos central, PUFA omega-3 joacă un rol important în diferite procese neuronale, unele dintre ele putând fi compromise la indivizii cu ADHD. Studiile la animale sugerează efecte asupra neurotransmisiei – prin creșterea nivelului de serotonină și dopamină – și a supraviețuirii celulare ( Bazinet și Laye, 2014 ; Chalon, 2006 ). PUFA-urile Omega-3 ar putea ajuta la reducerea stresului oxidativ, care poate fi crescut la persoanele cu ADHD ( Bos și colab., 2016 ).

Inflamarea, care ar putea fi asociată cu tulburări neuropsihiatrice, ar putea fi redusă cu EPA și DHA ( Donev și Thome, 2010 ; Simopoulos, 2008 ). Spre deosebire de omega-3 PUFA, omega-6 PUFA produc compuși care au proprietăți pro-inflamatorii ( Königs și Kiliaan, 2016 ). Mai mult, se crede că un raport ridicat de omega-6/3 PUFA are efecte negative asupra sănătății, inclusiv dezvoltarea unor tulburări psihiatrice ( Simopoulos, 2011 ). Într-adevăr, dietele occidentale arată o tendință către raporturi mai ridicate de omega-6/3 PUFA, ceea ce a fost pus în corelație cu o rată mai mare a anumitor afecțiuni psihiatrice. Raportul dintre omega-3/6 PUFA este important, deoarece omega-3 PUFAs inhibă competitiv omega-6 PUFA, determinând o reducere a sintezei mediatorilor pro-inflamatori ( Ergas și colab., 2002 ).

În conformitate cu aceste observații, descoperirile recente au arătat că unii indivizi cu ADHD au un nivel scăzut de sânge și plasmă de omega-3 PUFAs ( Bos și colab., 2015 ; Chang și colab., 2017 ; Parletta și colab., 2016 ). O astfel de deficiență poate avea un impact semnificativ și răspândit asupra funcției și dezvoltării creierului ( Königs și Kiliaan, 2016 ). Prin urmare, creșterea aportului de PUFA omega-3, prin diete bogate în PUFA sau suplimente PUFA, ar putea fi o strategie adecvată pentru a rezolva această deficiență potențială și pentru a îmbunătăți simptomele ADHD.

Eficacitate

PUFA-urile au fost evaluate în multe condiții psihiatrice. Metaanalizele studiilor PUFA omega-3 la pacienții cu depresie au dus la concluzii inconsecvente. O analiză a concluzionat că suplimentarea PUFA cu omega-3 nu are un beneficiu semnificativ asupra simptomelor depresive ( Bloch și Hannestad, 2012 ). Între timp, alții au găsit efecte benefice semnificative ale EPA singur asupra depresiei ( Hallahan și colab., 2016 ; Martins și colab., 2012 ; Mocking și colab., 2016 ). În schizofrenie și alte tulburări psihotice, datele actuale nu sunt concludente pentru PUFA omega-3. Akter și colab., 2012 ; Freeman și colab., 2006 ; Fusar-Poli și Berger, 2012 ). Rezultatele promițătoare dintr-un studiu sugerează că suplimentarea PUFA cu omega-3 reduce riscul de progresie către tulburări psihotice și morbiditate psihiatrică ( Amminger și colab., 2015 ). Datele din autism ( van Elst et al., 2014 ), tulburările de anxietate ( Ravindran și da Silva, 2013 ) și studiile tulburărilor obsesiv-compulsive ( Fux și colab., 2004 ) sunt prea rare pentru a trage concluzii.

În ADHD, au fost observate dimensiuni ale efectelor semnificative din punct de vedere clinic în unele studii care folosesc suplimente PUFA. Mai multe studii de intervenție prospective au sugerat că suplimentele de PUFA omega-3/6 – fie singure, fie în combinație – oferă o îmbunătățire a performanței cognitive ( Sinn și colab., 2008 ) și au o toleranță sporită a metilfenidatului stimulant atunci când este prescris ca tratament suplimentar ( Barragán și colab., 2017 ; Sinn și colab., 2008 ). Un raport descrie îmbunătățirea măsurilor care includ calitatea somnului și funcționarea emoțională ( Chen și colab., 2004 ). În ultimii ani, încercările de a clarifica efectul suplimentării PUFA în ADHD au culminat cu publicarea mai multor meta-analize, toate referitoare la copii / adolescenți ( Bloch și Qawasmi, 2011 ; Chang et al., 2017 ; Gillies et al., 2012 ; Sonuga-Barke et al., 2013 ).

Metaanalizele raportează în principal o mărime a efectului mic în ADHD ( Tabelul 1 ), deși diferă în modul în care este interpretat beneficiul clinic. În revizuirea Cochrane de Gillies et al. (2012) , suplimentarea PUFA a arătat un impact mic, nesemnificativ asupra simptomelor ADHD (evaluări parentale: simptome generale (diferență medie standardizată (SMD): 0,17); neatenție (SMD: 0,04); hiperactivitate / impulsivitate (SMD: 0,04)) și evaluări ale cadrelor didactice: simptome generale (SMD: –0.05); neatenție (SMD: –0.26); hiperactivitate / impulsivitate (SMD: –0.10)). Autorii au concluzionat că, în general, nu a existat niciun beneficiu semnificativ pentru suplimentarea PUFA la copii și adolescenți cu ADHD în comparație cu placebo. Între timp, Bloch și Qawasmi (2011) au constatat o îmbunătățire mică, dar semnificativă statistic a simptomelor de ADHD cu omega-3 PUFA suplimentare (în special cu EPA), comparativ cu placebo (simptome generale ADHD (SMD: 0.31); simptome neatentive (SMD: 0.29); hiperactivitate (SMD: 0.23)), echivalând cu o eficacitate mică în comparație cu farmacoterapiile existente, cum ar fi medicația psiostimulantă ( Bloch și Qawasmi, 2011 ). Sonuga-Barke și colab. (2013) a constatat că suplimentarea PUFA a produs reduceri mici, dar statistic semnificative ale simptomelor generale ale ADHD (SMD: 0.21). Atunci când au fost utilizate evaluările „probabil orbite”, efectele au rămas semnificative statistic pentru simptomele generale (SMD: 0,16); cu toate acestea, atunci când sunt stratificate în aspecte specifice ale ADHD, mărimile efectului pentru fiecare componentă au fost: neatenție, SMD: 0,11; hiperactivitate / impulsivitate, SMD: 0,13. Într-o recenzie sistematică recentă și meta-analiză, Chang și colab. (2017) a sugerat că monoterapia cu suplimentarea PUFA cu omega-3 aduce beneficii copiilor și adolescenților cu ADHD în comparație cu placebo și este asociată cu o îmbunătățire a ambelor simptome clinice (dimensiunea efectului lui Hedges ( g ): 0,38, p <0,0001) și performanța lor cognitivă ( g : 1,09, p = 0,001). 12

Tabelul 1.

Rezumatul metaanalizelor care evaluează eficacitatea suplimentării PUFA la copii și adolescenți cu ADHD.

Studiu N Intervenţie Studii incluse Mărimea efectului (simptome generale ale ADHD)
Chang și colab. 534 PUFA Omega-3 Controlate cu placebo g : 0,38
Bloch și Qawasami 699 PUFA Omega-3, omega 3/6 Controlate cu placebo SMD: 0,31
Gillies și colab. 1011 PUFA Omega-3/6 Controlat cu placebo și încrucișat SMD: 0.17 (evaluat pentru părinți) SMD: –0.05 (evaluat pentru profesori)
Sonuga-Barke și colab. 890 PUFA Omega-3, omega-6, omega-3/6 Controlat cu placebo și încrucișat SMD: 0.21 (m-proxy) SMD: 0.16 (p-blind)

ADHD: tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție; g : Mărimea efectului g al acoperirii; PUFA: acid gras polinesaturat; SMD: diferență medie standardizată.

Variațiile criteriilor de incluziune pentru metaanalize pot avea în vedere aceste rezultate conflictuale din punct de vedere al semnificației sau al neimportanței. Trebuie menționat că recenziile Cochrane sunt mai stricte în ceea ce privește datele pe care le vor include în mod obișnuit pentru a calcula mărimea efectului, astfel încât, de obicei, mai puține studii contribuie la metaanaliza. Trebuie menționat, de asemenea, că studiile au, de asemenea, variate în ceea ce privește dimensiunea eșantionului, lungimea încercării, dozarea, compoziția suplimentului și dacă participanții iau simultan medicamente stimulante. În rezumat, dovezile actuale sugerează că suplimentarea cu PUFA are un efect benefic mic asupra comportamentului la copiii cu ADHD.

Considerații suplimentare

Deși dimensiunile efectelor asupra simptomelor ADHD sunt mici în comparație cu tratamentele stimulante consacrate, cercetările sugerează că practic nu există efecte secundare severe ale suplimentelor PUFA. Cele mai frecvente reacții adverse sunt dispepsia și hemoragii incidentale ( Königs și Kiliaan, 2016 ).

În plus, s-au raportat că produsele de supliment PUFA sunt puternic oxidate, nivelurile de oxidare depășind mediile recomandate ( Albert și colab., 2015 ). Acest lucru nu este adesea luat în considerare în studii și poate reprezenta rezultatele inconsistente ale acestora.

Cercetările au sugerat, de asemenea, că anumite subseturi de pacienți (eventual cei cu tulburări de dezvoltare și alte afecțiuni comorbide, precum și pacienți cu diete sărace cu PUFA) ar putea beneficia de mai mult decât alte grupuri de pacienți ( Chang et al., 2017 ; Parletta și colab. , 2016 ). S-a postulat că acest lucru poate reflecta eterogenitatea cauzelor care stau la baza ADHD, de exemplu, o deficiență în PUFA sau anumite intoleranțe alimentare ( Chang et al., 2017 ).

Cercetări viitoare propuse

Este evident că este necesară o cercetare suplimentară de înaltă calitate pentru a evalua și defini clar rolul suplimentării PUFA în managementul ADHD pentru copii, adolescenți și adulți ( Gow și colab., 2015 ). În primul rând, este crucial ca studiile viitoare să includă probe mai mari. Deoarece beneficiile suplimentelor de PUFA omega-3 sunt mici, vor fi necesare probe mai mari pentru a demonstra un efect semnificativ statistic. Este demn de luat în considerare faptul că chiar și o îmbunătățire mică din suplimentele de PUFA omega-3 pot fi utile din punct de vedere clinic, având în vedere absența efectelor secundare semnificative și dovezile crescânde ale faptului că acestea pot promova sănătatea în alte domenii ale sănătății medicale și psihiatrice ( Amminger și colab. , 2015 ; Bos și colab., 2016 ).

Nivelurile de PUFA din sânge ar trebui să fie analizate și monitorizate de rutină în studiile viitoare, deoarece ar permite cercetătorilor să studieze conformitatea, respondenții probabili și corelațiile dintre nivelurile de sânge PUFA și simptomele ADHD. Mai mult, descoperirile circumstanțiale sugerează că persoanele cu anumite deficiențe dietetice pot beneficia de mai mult de suplimentarea PUFA, cu toate acestea, din câte știm, nu a fost efectuată nicio investigație potențială pentru a testa această ipoteză și ar trebui să fie un focus al cercetărilor viitoare. Aceste informații pot permite stratificarea pacientului în viitor.

În plus, cercetările viitoare ar trebui să urmărească să clarifice diferența de eficacitate între suplimente de PUFA omega-3 și omega-3/6. Studiile clinice viitoare ar trebui să includă, de asemenea, date despre valorile de oxidare, precum și conținutul mediu de EPA și DHA măsurate în suplimentele utilizate în studii.

S-a generat mult interes în identificarea populațiilor de pacienți cu mai multe șanse de a răspunde la suplimentarea PUFA. Un studiu a sugerat că suplimentele PUFA ar putea avea un impact mai mare asupra unui subgrup de pacienți cu prezentare neatentă și alte probleme de neurodezvoltare ( Johnson et al., 2009 ). În acest scop, datele colectate din studiile viitoare ar trebui să includă informații despre utilizarea concomitentă a altor suplimente nutritive care pot avea un efect de mascare asupra PUFA, precum și asupra condițiilor comorbide și a genului participanților.

Există alte întrebări fără răspuns cu privire la vârsta optimă în care trebuie să utilizați suplimente PUFA. În studiile efectuate pe animale, unde există o deficiență PUFA omega-3 existentă, s-a demonstrat că suplimentarea maternă în perioada pre- / post-natală restabilește procesele afectate de deficiență, dacă sunt administrate înainte de a 21-a zi de viață ( Kodas et al. ., 2004 ), sugerând un interval de timp optim poate exista și la om. Astfel, studiile viitoare ar trebui să se concentreze, de asemenea, pe impactul profilactic al suplimentării PUFA în perioada pre-natală și neonatală. De asemenea, este esențial să încurajăm cercetarea privind suplimentele PUFA la adulții cu ADHD, deoarece cele mai multe cercetări se concentrează în prezent pe copii și adolescenți. În cele din urmă, ar trebui efectuate mai multe cercetări pentru a evalua durata optimă a tratamentului cu PUFA.

Recomandări pentru HCP-uri care comunică cu pacienții cu ADHD și familiile lor

Interesul pentru suplimentarea PUFA ca posibil tratament pentru o gamă largă de boli și afecțiuni a crescut remarcabil în rândul publicului și al presei. Popularitatea lor în creștere este probabil atribuită profilului lor de siguranță tolerabil și preocupărilor legate de supramedicalizarea copiilor.

Drept urmare, HCP-urile sunt din ce în ce mai solicitate de pacienți și de familiile lor despre rolul suplimentelor PUFA în afecțiunile neurodezvoltării, cum ar fi ADHD. De obicei, suplimentele PUFA sunt solicitate de către cei care nu doresc să folosească, ar dori să întârzie utilizarea sau nu au tolerat mai multe tratamente farmacologice tradiționale pentru ADHD. Mulți dintre acești pacienți și familii vor să încerce suplimentarea PUFA ca prim pas, înainte de a începe un stimulent sau alte tratamente ADHD. Unele persoane solicită să le folosească în combinație cu un tratament stimulant, fie pentru că cred că acest lucru va spori efectul terapeutic sau va îmbunătăți tolerabilitatea.

În aceste scenarii, HCP-urile ar trebui să se asigure că pacienții și familiile lor sunt conștienți de faptul că, după toate probabilitățile, suplimentele PUFA nu au, de obicei, atât de mult efect asupra simptomelor ADHD, cât și stimulentelor, dar că sunt în general bine tolerate. HCP-urile nu ar trebui să sfătuiască în mod necesar pacienții și familiile să utilizeze suplimente PUFA, cu condiția ca utilizarea lor să nu-i descurajeze să folosească tratamente de primă linie, care au o bază mai puternică de dovezi. Este important de menționat că suplimentele PUFA au fost asociate cu dispepsie minoră.

HCP-urile ar trebui să sfătuiască, de asemenea, pacienții și familiile lor să încerce să găsească cea mai pură sursă de suplimente PUFA disponibile, asigurându-se că preparatul conține EPA, DHA și vitamina E (adăugate pentru a preveni oxidarea acizilor grași) și că, în mod ideal, nu conțin arome sau culori. În situațiile în care un pacient dorește să utilizeze un supliment PUFA în loc de medicamente stimulante, HCP-urile ar trebui să-i sfătuiască să ia cel puțin 750 mg atât de EPA, cât și de DHA pe zi, timp de cel puțin 12 săptămâni înainte de a evalua răspunsul (recomandarea grupului de experți). HCP-urile ar trebui să discute cu pacienții și familiile lor despre dovezile clinice disponibile pentru suplimente PUFA și alte tratamente pentru a se asigura că fac o alegere în cunoștință de cauză.

Concluzie

Suplimentarea PUFA, în special PUFA omega-3, poate produce reduceri mici, dar semnificative statistic ale simptomelor de ADHD, având în același timp un profil de siguranță tolerabil. Dovezile acumulare sugerează că acestea pot oferi beneficii în afara controlului simptomelor ADHD, inclusiv îmbunătățiri ale calității somnului și ale funcției cognitive, dar este nevoie de mai multe cercetări pentru a confirma aceste beneficii suplimentare. Cu toate acestea, variația rezultatelor obținute din metaanalizele realizate evidențiază necesitatea prudenței la interpretarea studiilor. Mai mult decât atât, HCP-urile ar trebui să ia în considerare fiecare pacient în parte, luând în considerare preferințele individuale, severitatea actuală a ADHD și istoricul tratamentului înainte de a discuta despre suplimentarea PUFA. În cazurile în care se utilizează suplimente PUFA, HCP-urile ar trebui să fie confortabile, explicând potențialele câștiguri pe care le poate avea suplimentarea PUFA și efectele sale adverse. În plus, HCP-urile nu ar trebui să consolideze ideea că suplimentarea cu PUFA ar trebui să înlocuiască abordările de tratament cu o bază de dovezi mai robustă pentru gestionarea ADHD.

Recunoasteri

Toți autorii au contribuit în mod egal la această lucrare.

Note de subsol

Declarația de interese contradictorii: în timpul pregătirii acestei lucrări în 2017, autorii au declarat următoarele interese. TB a primit finanțare pentru subvenții de cercetare de la Vifor, Lilly și Shire și a primit taxe de onoare / consultare de la Actelion, Hexal Pharma, Lilly, Lundbeck, Medice, Novartis și Shire. A participat la biroul de vorbitori al companiei pentru Lilly, Medice, Novartis și Shire. Alături de aceasta, el a primit și o subvenție UE. Brendan Belsham a participat la birourile de vorbitori sponsorizați de companie pentru Pharmaplan și Lundbeck, precum și pentru a primi sponsorizări de conferințe de la Lundbeck, Janssen, Novartis, Lilly, Cipla, Adcock. MB a primit subvenții / sprijin de cercetare de la Therapix Biosciences și Biohaven Pharmaceuticals, precum și primirea onorariilor / onorariilor de consultare de la Tasly Pharmaceuticals. Un alt sprijin a fost acceptat de la NIMH și Patterson Foundation și soțul său a primit, de asemenea, taxe de consultare de la Tasly Pharmaceuticals. MF declară că nu există un conflict de interese. MJ a primit o taxă de vorbitor pentru patru discuții (2013-2017) de la New Nordic Company, împreună cu o taxă de vorbitor pentru patru întâlniri la masa rotundă (2013-2017) de la PCM Scientific. JK a lucrat ca vorbitor și consultant și a primit taxe pentru acest lucru de la Shire și Eli Lilly, împreună cu deținerea unui număr mic de acțiuni în AstraZeneca, care au fost cumpărate cu 20 de ani înainte. SR este un scriitor medical angajat la PCM Scientific, compania de educație medicală care acționează ca secretariat pentru ADHD Continuum Nutrition Education Board, susținută de o subvenție educațională de lungă durată de la Soho Flordis UK Ltd. AZ a primit anterior subvenții de cercetare / sprijin din partea Shire, Lundbeck , Roche, Jansen și Otsuka, precum și primirea onorariilor / onorariilor de consultanți de la Lundbeck și Otsuka. A participat la biroul de vorbitori sponsorizat de companie pentru Otsuka.

Declarație etică: Deoarece lucrarea a fost finalizată ca articol de revizuire, nu a fost necesară sau solicitată aprobarea etică.

Finanțare: autorul (autorii) a dezvăluit primirea următoarei asistențe financiare pentru cercetarea, autoritatea și / sau publicarea acestui articol: Toți autorii (cu excepția SR, care este angajat la PCM Scientific) au primit onoruri de la PCM Scientific , compania de educație medicală care acționează ca secretariat pentru ADHD Continuum Nutrition Education Board, susținută de o subvenție educațională de lungă durată de la Soho Flordis UK Ltd. Toate conținuturile și materialele educaționale au fost create de grupul de experți în colaborare cu PCM Scientific. Susținătorul financiar nu a avut nicio implicare în crearea sau dezvoltarea conținutului educațional.

ORCID iD: Sarah Robinson Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_0260106018772170-img1.jpg http://orcid.org/0000-0002-8232-0037

Referințe

Akter K, Gallo DA, Martin SA și colab. (2012) O revizuire a posibilului rol al acizilor grași esențiali și a uleiurilor de pește în etiologia, prevenirea sau farmacoterapia schizofreniei . The Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 37 ( 2 ): 132–139. PubMed ] Google Scholar ]
Albert BB, Derraik JGB, Cameron-Smith D și colab. (2015) Suplimentele de ulei de pește din Noua Zeelandă sunt puternic oxidate și nu corespund conținutului de etichetă din PUFA n-3 . Rapoarte științifice 5 : 7928. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Amminger PG, Schäfer MR, Schlögelhofer M și colab. (2015) Rezultat pe termen lung în prevenirea tulburărilor psihotice prin studiul omega-3 de la Viena . Nature Communications 6 : 7934. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Barragán E, Breuer D, Döpfner M. (2017) Eficacitatea și siguranța acizilor grași omega-3/6, a metilfenidatului și a unui tratament combinat la copiii cu ADHD . The Journal of Attention Disorders 21 ( 5 ): 433–441. PubMed ] Google Scholar ]
Bazinet RP, Laye S. (2014) Acizi grași polinesaturați și metaboliții lor în funcția și boala creierului . Recenzii despre natură. Neuroștiința 15 ( 12 ): 771–785. PubMed ] Google Scholar ]
Bloch MH, Hannestad J. (2012) Acizi grași Omega-3 pentru tratamentul depresiei: revizuire sistematică și meta-analiză . Psihiatrie moleculară 17 ( 12 ): 1272–1282. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Bloch MH, Qawasmi A. (2011) Suplimentarea acizilor grași Omega-3 pentru tratamentul copiilor cu tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate simptomatologie: revizuire sistematică și meta-analiză . Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 50 ( 10 ): 991–1000. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Bos DJ, Oranje B, Veerhoek ES și colab. (2015) Simptome reduse de neatenție după suplimentarea dietetică a acidului gras omega-3 la băieți cu și fără tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate . Neuropsihofarmacologie 40 ( 10 ): 2298-2306. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Bos DJ, van Montfort SJ, Oranje B și colab. (2016) Efectele acizilor grași polinesaturați omega-3 asupra morfologiei și funcției creierului uman: Care este dovada? Neuropsihofarmacologie europeană 26 ( 3 ): 546–561. PubMed ] Google Scholar ]
Chalon S. (2006) Acizi grași Omega-3 și neurotransmisie monoamină . Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali 75 ( 4-5 ): 259–269. PubMed ] Google Scholar ]
Chang JC, Su KP, Mondelli V și colab. (2017) Acizi grași polinesaturați Omega-3 la tineri cu tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD): o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice și a studiilor biologice . Neuropsihofarmacologie . Epub înainte de tipărire 25 iulie 2017. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Chen JR, Hsu SF, Hsu CD și colab. (2004) Modele dietetice și compoziția acizilor grași din sânge la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție în Taiwan . Journal of Nutritional Biochemistry 15 ( 8 ): 467–472. PubMed ] Google Scholar ]
Donev R, Thome J. (2010) Inflamatii: Bine sau rele pentru ADHD? Tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție 2 ( 4 ): 257–266. PubMed ] Google Scholar ]
Ergas D, Eilat E, Mendlovic S și colab. (2002) acizii grași n-3 și sistemul imunitar în autoimunitate . Jurnalul Asociației Medicale Israel 4 ( 1 ): 34–38. PubMed ] Google Scholar ]
MP Freeman, Hibbeln JR, Wisner KL și colab. (2006) Acizii grași Omega-3: Baza de dovezi pentru tratament și cercetări viitoare în psihiatrie . The Journal of Clinical Psychiatry 2006; 67 ( 12 ): 1954–1967. PubMed ] Google Scholar ]
Fusar-Poli P, Berger G. (2012) Intervenții cu acid eicosapentaenoic în schizofrenie: Metaanaliza studiilor randomizate, controlate cu placebo . The Journal of Clinical Psychopharmacology 32 ( 2 ): 179-185. PubMed ] Google Scholar ]
Fux M, Benjamin J, Nemets B. (2004) Un studiu încrucișat controlat cu placebo al EPA adjuvant în TOC . The Journal of Psychiatric Research 38 ( 3 ): 323–255. PubMed ] Google Scholar ]
Gillies D, Sinn JKh, Lad SS, și colab. (2012) Acizii grași polinesaturați (PUFA) pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) la copii și adolescenți . Baza de date Cochrane de recenzii sistematice CD007986 (7). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Gow RV, Hibbeln JR, Parletta N. (2015) Dovezi actuale și direcții viitoare pentru cercetarea cu acizi grași omega-3 și tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție . Opinia curentă în nutriția clinică și îngrijirea metabolică 18 ( 2 ): 133–138. PubMed ] Google Scholar ]
Hallahan B, Ryan T, Hibbeln JR și colab. (2016) Eficiența acizilor grași omega-3 foarte nesaturați în tratamentul depresiei . The British Journal of Psychiatry 209 ( 3 ): 192–201. PubMed ] Google Scholar ]
Johnson M, Ostlund S, Fransson G și colab. (2009) Acizii grași Omega-3 / omega-6 pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție: Un studiu randomizat controlat cu placebo la copii și adolescenți . Journal of Atention Disorders 12 ( 5 ): 394–40. PubMed ] Google Scholar ]
Kodas E, Galineau L, Bodard S și colab. (2004) Neurotransmisia serotoninergică este afectată de acizii grași polinesaturați n-3 la șobolan . Journal of Neurochemistry 89 ( 3 ): 695–702. PubMed ] Google Scholar ]
Königs A, Kiliaan A. (2016) Evaluarea critică a acizilor grași omega-3 în tratamentul tulburărilor cu deficit de atenție / hiperactivitate . Boli și tratament neuropsihiatric 12 : 1869-1882. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Martins JG, Bentsen H, Puri BK. (2012) Acidul eicosapentaenoic pare a fi componenta cheie a acidului gras omega-3 asociat cu eficacitatea în tulburarea depresivă majoră: O critică a lui Bloch și Hannestad și meta-analiză actualizată . Journal of Molecular Psychiatry 17 ( 12 ): 1144–1149. PubMed ] Google Scholar ]
Mocking RJ, Harmsen I, Assies J și colab. (2016) Metaanaliza și meta-regresia suplimentării de acizi grași polinesaturați omega-3 pentru tulburări depresive majore . Psihiatrie translațională 6 : e756. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Ghiduri NICE (2016) Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: Diagnostic și management . Actualizat în februarie 2016. Valabil la: https://www.nice.org.uk/guidance/cg72 (accesat 2 noiembrie 2017).
Parletta N, Niyonsenga T, Duff J. (2016) Nivelurile de acizi grași polinesaturați Omega-3 și omega-6 și corelații cu simptomele la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburări ale spectrului autist și în mod obișnuit se dezvoltă controale . PLoS One 11 ( 5 ): e0156432. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Ravindran AV, da Silva TL. (2013) Terapii complementare și alternative ca supliment la farmacoterapie pentru tulburările de dispoziție și anxietate: o revizuire sistematică . The Journal of Affective Disorders 150 ( 3 ): 707–719. PubMed ] Google Scholar ]
Simopoulos AP. (2008) Importanța raportului de acizi grași omega-6 / omega-3 în bolile cardiovasculare și alte boli cronice . Biologie experimentală și medicină (Maywood, NJ) 233 ( 6 ): 674–688. PubMed ] Google Scholar ]
Simopoulos AP. (2011) Aspecte evolutive ale dietei: raportul omega-6 / omega-3 și creierul . Neurobiologie moleculară 44 ( 2 ): 203–215. PubMed ] Google Scholar ]
Sinn N, Bryan J, Wilson C. (2008) Efectele cognitive ale acizilor grași polinesaturați la copiii cu simptome de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: Un studiu randomizat controlat . Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali 78 ( 4-5 ): 311-326. PubMed ] Google Scholar ]
Sonuga-Barke EJ, Brandeis D, Cortese S, și colab. (2013) Intervenții nefarmacologice pentru ADHD: revizuire sistematică și meta-analize ale studiilor controlate aleatoriu ale tratamentelor dietetice și psihologice . The American Journal of Psychiatry 170 ( 3 ): 275–289. PubMed ] Google Scholar ]
Van Elst K, Bruining H, Birtoli B și colab. (2014) Mâncare gândită: modificări dietetice în raporturile esențiale ale acizilor grași și creșterea tulburărilor din spectrul autismului . Recenzii de neuroștiință și bio-comportament 45 : 369–378. PubMed ] Google Scholar ]

Substanțe care stimulează vorbirea în tulburările spectrului de autism

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) se caracterizează prin domeniile de bază ale deficitelor persistente în comunicarea socială și a modelelor de comportament, interese sau activități repetitive-restricționate. Un set eterogen și complex de afecțiuni neurodezvoltate sunt grupate în spectru. Evenimentele pro-inflamatorii și disfuncțiile sistemului imunitar sunt evenimente celulare și moleculare asociate cu ASD. Câteva afecțiuni apar cu ASD: convulsii, probleme gastro-intestinale, deficit de atenție, anxietate și depresie și probleme de somn. Cu toate acestea, problemele de limbaj și vorbire sunt componente cheie ale simptomelor ASD pe care terapiile actuale le găsesc greu de confruntat. Mai multe substanțe stimulatoare de vorbire s-au dovedit a fi eficiente în creșterea capacității de vorbire la subiecții cu TSA. Este recomandată necesitatea unor studii clinice mari pentru a determina siguranța și eficacitatea.

1. Aspecte biologice ale vorbirii și comunicării verbale în tulburarea spectrului de autism (ASD)

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este definită de Manualul de diagnostic și statistic pentru tulburările mintale, ediția a cincea (DSM-5), una dintre caracteristicile proeminente fiind deficitele persistente în comunicarea socială. Aceste simptome încep în copilărie timpurie și produc deficite semnificative din punct de vedere clinic în utilizarea socială a comunicării verbale și non-verbale [ 1 ]. Cea mai recentă ediție a DSM, DSM-5, a combinat subtipurile separate de ASD enumerate în DSM-4. Tulburarea autistă, sindromul Asperger, tulburarea pervazivă de dezvoltare, care nu este specificată altfel (PDD-NOS) și Tulburarea de dezintegrare a copilăriei sunt acum combinate într-un singur diagnostic de ASD, cu aceste categorii care indică niveluri diferite de severitate și vârstă de debut de-a lungul spectrului autismului [ 1 , 2 ].

Unele caracteristici ale ASD, numite de asemenea autism, sunt observate în anomalii genetice și cromozomiale, cum ar fi sindromul X fragil, sindromul Down, precum și în multe inserții și ștergeri genomice identificate; cu toate acestea, majoritatea cazurilor de ASD au o etiologie necunoscută care indică faptul că ar putea fi datorate factorilor de mediu. Două dintre caracteristicile clinice proeminente ale ASD sunt inflamația și nereglarea sistemului neuro-imunitar [ 3 , 4 , 5 ]. Centrele americane pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC) estimează că ASD apare la unul din fiecare 59 de copii din SUA, în vârstă de opt ani [ 6 ], în timp ce o estimare de la Xu și colegii săi (2018) folosind date din Studiul Național pentru Interviuri de Sănătate. face ca estimarea ASD să fie mai mare atunci când includ copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, unde au găsit un copil afectat din 40 de copii din SUA pentru anii 2014-2016 [ 7 ]. Într-un articol de revizuire din 2013, am sintetizat factorii de mediu care ar putea contribui la patogeneza ASD prin modificări epigenetice [ 8 ]. De la publicarea revizuirii, alte articole au continuat să se adauge la dovezile modificărilor epigenetice în ASD. Unele dintre aceste modificări epigenetice includ metilarea ADN-ului, proteine ​​epigenetice, polimorfisme ale genelor asociate cu variația dietei, modificări ale histonelor și degradarea microRNA [ 9 , 10 , 11 , 12 ].

Unii părinți raportează regresia la copii sau o pierdere a abilităților verbale dobândite anterior cu diagnosticul ulterior de TSA [ 13 ]. Rapoartele parentale de regresie la copiii cu TSA sunt estimate să apară în aproximativ 22% din cazuri [ 14 ]. Rapoartele parentale despre regresie au fost validate cu ajutorul unei înregistrări video a primelor și a doua zile de naștere a copiilor [ 15 ]. Întrucât acești copii nu au prezentat inițial simptome de ASD, regresia lor verbală se poate datora factorilor de mediu la care este expus un copil, cum ar fi nutriția și consumul de medicamente.

2. Substanțe care stimulează vorbirea în ASD: Prezentare generală

Multe substanțe au fost propuse pentru a îmbunătăți vorbirea la persoanele cu TSA. Vitaminele, în special, au fost propuse ca terapii. Vitamina B6 a fost bine studiată ca o posibilă terapie după ce Institutul de Cercetare Autism din SUA a descoperit că mulți părinți au văzut îmbunătățiri la copiii lor cu doze mari de Vitamina B6 [ 16 ]. Vitamina B12 a fost mult investigată arătând implicarea sa în ASD [ 17 ]. Vitamina D a fost sugerată ca o terapie pentru îmbunătățirea simptomelor de ASD, inclusiv vorbirea18 ]. Deși diverse vitamine au arătat rezultate pozitive la unii copii, nicio vitamină nu a demonstrat eficacitate la toți copiii cu TSA. În contrast, un studiu publicat în 2018 de Bittker și Bell a arătat o asociere slabă pozitivă între picăturile de vitamina D și riscul crescut de ASD [ 19 ]. Acest studiu a arătat, de asemenea, un risc crescut pentru ASD din utilizarea acetaminofenului și scăderea utilizării alăptării, așa cum am văzut [ 20 , 21 ].

Acidul arahidonic (ARA), un acid gras polinesaturat omega-6, poate îmbunătăți vorbirea copiilor cu TSA. Acidul arahidonic (ARA) este considerat un nutrient esențial condiționat la sugari, care este prezent în laptele matern, dar nu toate formulele pentru sugari [ 20 ]. Cu toate că sugarii pot produce ARA, aceștia nu produc atât cât este necesar pentru dezvoltarea lor și trebuie să achiziționeze o parte din dietele lor [ 22 ]. ARA este necesară pentru producerea anandamidei endocannabinoide și a 2-arachidonilglicerolului (2-AG). Un studiu efectuat la purcei a arătat că acidul arahidonic și alți acizi grași esențiali din dietă afectează nivelul anandamidei și al altor endocannabinoizi din creier [ 23 ]. Anandamida și 2-AG sunt moleculele primare de semnalizare în sistemul endocannabinoid (ECS) [ 24 ]. Anandamida este ligamentul primar pentru receptorul 1 al canabinoidului (CB1), care se găsește în principal în creier și este responsabil pentru reglarea creșterii neuritei în creier, precum și pentru poziționarea sinapsei [ 25 ]. 2-AG este ligamentul primar pentru receptorii CB2, care se găsesc în principal pe celulele sistemului imunitar și își reglează funcția [ 26 ]. O deficiență de ARA ar putea duce la niveluri mai scăzute de anandamidă și 2-AG, ceea ce ar putea fi mecanismul riscului crescut de ASD pe care l-am arătat din cauza lipsei unor cantități suficiente de alăptare sau utilizarea unei formule pentru sugari fără suplimentarea ARA [ 20 ]. .

Am arătat recent că palmitoyletanolamida canabinoidă atipică (PEA) a îmbunătățit vorbirea într-un raport al două cazuri de ASD27 ]. ARN-ul mesager (ARNm) pentru producerea receptorilor CB2 este reglat în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de indivizi cu ASD așa cum am arătat [ 28 ]. Această reglare a receptorilor poate fi rezultatul insuficienței endocannabinoizilor din sânge. Lucrarea noastră din 2008 arată o asociere a consumului de acetaminofen cu un risc crescut de ASD [ 21 ]. În această lucrare, utilizarea raportată a acetaminofenului la vârsta de 12-18 luni a crescut semnificativ șansele unui copil care suferă de ASD de mai mult de opt ori. Acetaminofenul produce analgezie prin stimularea indirectă a receptorilor CB1 [ 29 ], ceea ce am sugerat că ar putea produce o regregare a ECS pentru a produce ASD [ 30 ]. Recent, s-a arătat că nivelurile de anandamidă sunt scăzute în sângele persoanelor cu ASD [ 31 ], ceea ce susține ipoteza noastră privind degradarea ECS în ASD.

Următoarele alineate vor analiza substanțele stimulatoare de vorbire metilcobalamina, tetrahidrobiopterina, acidul folinic, acizii grași polinesaturați omega-3, flavonoidele și alte medicamente cu ASD mai detaliat.

2.1. Metilcobalamina (vitamina B12)

Methylcobalamin, (IUPAC: cobalt (3 +) [(2 ~ {R}, 3 ~ {S}, 4 ~ {R}, 5 ~ {S}) – 5- (5,6-dimetilbenzimidazol-1-il ) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) oxolan-3-il] 1- [3 [(1 ~ {R}, 2 ~ {R}, 3 ~ {R}, 5 ~ {Z}, 7 ~ { S}, 10 ~ {Z}, 12 ~ {S}, 13 ~ {S}, 15 ~ {Z}, 17 ~ {S}, 18 ~ {S}, 19 ~ {R}) – 2,13, 18-tris (2-amino-2-oxoetil) -7,12,17-tris (3-amino-3-oxopropil) -3,5,8,8,13,15,18,19-octametil-2, 7,12,17-tetrahidro-1 ~ {H} -corrin-24-id-3-il] propanoylamino] propan-2-il fosfat, mecobalamina, MeCbl sau MeB12) este forma activă a cobalaminei, cunoscută și sub denumirea de vitamina B12 [ 32 ]. Este un cofactor al enzimei metionină sintază, care catalizează transferul grupărilor metilice [ 33 ]. Metilcobalamina este preluată activ de neuroni și a fost indicată pentru tratamentul afecțiunilor nervoase printr-o livrare eficientă sistemică sau locală [ 32 ]. Utilizarea sa în tratarea autismului a fost propusă ca tratament complementar [ 34 ]. Restaurarea capacității de metilare afectată la copiii cu ASD cu utilizarea de metilcobalamină, împreună cu acid folinic și betaină, a fost demonstrată timpuriu 35 ]. Cu toate acestea, vitamina B12 injectată (64,5 pg / kg la fiecare trei zile, subcutanat) într-un studiu clinic încrucișat de 12 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo, la 30 de copii cu TSA nu a arătat niciun efect asupra rezultatelor globale [ 36 ]. De remarcat, un subset de copii tratați a îmbunătățit atât măsurile de stres comportamentale cât și cele de oxidare, ceea ce indică un rol activ al metilului B12 în reducerea stresului oxidativ [ 36 ]. Nu a fost efectuată nicio analiză de vorbire în acest studiu. Un studiu deschis mai mare cu utilizarea de 75 ug / Kg metilcobalamină, de două ori pe zi, împreună cu acid folinic, a demonstrat o îmbunătățire a simptomelor autiste, starea glutationului redox și comunicarea expresivă. Limbajul receptiv, expresiv și scris a arătat îmbunătățiri marcante37 ]. Aceste efecte benefice s-ar putea datora reechilibrării în starea de glutation redox și, prin urmare, în metabolismul redox [ 38 ].

2.2. Tetrahidrobiopterină (THB)

Tetrahidrobiopterină (THB) (IUPAC: (6 ~ {R}) – 2-amino-6 – [(1 ~ {R}, 2 ~ {S}) – 1,2-dihidroxipropil] -5,6,7,8 -tetrahidro-1 ~ {H} -pitidin-4-one, BH4, sapropterin) este un cofactor al celor trei aminoacizi aromatici, fenilalanină, triptofan și tirozină, enzime hidroxilază [ 39 ]. Aceste enzime catalizează hidroxilarea substraturilor respective. Mutațiile genelor care codifică aceste enzime ar putea fi responsabile pentru probleme neurocognitive, neuropsihiatrice și de dezvoltare, deoarece THB este necesar pentru sinteza mai multor neurotransmițători [ 40 ]. Un studiu timpuriu a demonstrat că THB a fost redus în lichidul cefalorahidian la copiii cu TSA cu privire la controale41 ]. Folosind tehnici cromatografice, autorii au demonstrat că creierul subiecților autiști a arătat o biosinteză endogenă endregulată de THB. În urma acelui studiu de cercetare, s-a propus ca ASD să poată fi o consecință a disponibilității limitate a cofactorilor [ 42 ] și s-a sugerat că THB ar putea fi util în reducerea simptomelor autiste. Administrarea orală (1 mg / kg pe zi) de 6R-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterină (R-THBP) la 14 copii autiști a fost parțial eficientă în îmbunătățirea comportamentului autist, deoarece șapte copii au prezentat îmbunătățiri și șapte copiii nu au răspuns [ 43 ]. Un grup mic de copii autiști a fost tratat în continuare timp de trei luni cu THB [ 44 ]. Subiecții au raportat îmbunătățiri ale funcționării sociale, contactului vizual și interacțiunii, precum și creșterea nivelului de R-THB în lichidul cefalorahidian. Interesant și pentru prima dată, vorbirea s-a îmbunătățit după administrarea THB, deoarece numărul de cuvinte sau sunete a crescut [ 44 ]. Mai recent, concentrații mai mici de THB au fost găsite în măduva spinării la subiecții autiști [ 45 ]. Copiii au fost tratați în continuare cu 3 mg / Kg pe zi de THB timp de șase luni alternând cu placebo. După șase luni de tratament, au arătat o îmbunătățire semnificativă a scorului de interacțiune socială45 ]. În 2010, Frye și colab. a revizuit studiile clinice efectuate pe utilizarea THB în autism [ 46 ]. Rezumând toate rezultatele, s-au observat îmbunătățiri marcante în capacitatea cognitivă, interacțiunea socială, comunicarea și capacitatea verbală. Efectele secundare nu au fost notate; cu toate acestea, trebuie definit un protocol standard, definitiv, pentru a armoniza doza, timpul de tratament și rezultatele. Ulterior, același autor a efectuat un studiu clinic cu etichetă deschisă cu utilizarea de 20 mg / Kg pe zi de THB la 10 copii autiști timp de 16 săptămâni [ 47 ]. Cel mai important, s-au observat îmbunătățiri marcante în scala de limbi preșcolare. Parametrii metabolismului oxidului nitric au fost, de asemenea, schimbați. Mai mult, THB ar putea fi un element critic pentru sinteza precursorilor neurotransmițătorilor de monoamină, cum ar fi dopamina și norepinefrina, și este vital în producerea de oxid nitric [ 48 ]. S-a propus că expunerea cronică de gestare a mediului la oxidul de azot ar putea afecta dezvoltarea ASD [ 48 ].

Un studiu mai mare (46 de copii cu ASD), dublu-orb, controlat cu placebo, cu utilizarea de 20 mg / kg / zi THB sau placebo timp de 16 săptămâni, a demonstrat eficiența în reducerea problemelor cu conștientizare socială, manevre de autism, hiperactivitate și vorbire necorespunzătoare. [ 49 ]. O reanaliză a trei studii clinice [ 50 ] a arătat că THB îmbunătățește anomaliile metabolice concomitente la persoanele cu TSA; în special, are un efect semnificativ asupra metilării și markerilor stresului oxidativ cronic; cu toate acestea, ar fi necesare studii clinice suplimentare pentru a stabili în mod concludent un efect benefic asupra vorbirii.

2.3. Acidul folinic

Acid folinic (IUPAC: acid 2 – [[4 – [(2-amino-5-formil-4-oxo-3,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il) metilamino] benzoil] amino] pentanedioic, formiltetrahidrofolat, leucovorină) este un derivat de 5 formil al acidului tetrahidrofolic care are efecte similare cu acidul folic. Acidul folic matern și suplimentarea cu multivitamină înainte și în timpul sarcinii sunt acum recunoscute drept tratamente nutritive pentru reducerea riscului de ASD51 ]. S-a demonstrat deja că utilizarea acidului folinic împreună cu metilcobalamina ca intervenție nutritivă este eficientă în reducerea dezechilibrelor redox la copiii cu autism38 ]. S-a propus ca un subgrup de copii cu ASD, având prezența autoanticorpilor receptorilor folați, să beneficieze de tratamentul cu leucovorin calciu [ 52 ]. Într-adevăr, patru luni de tratament au reușit să îmbunătățească comunicarea verbală, limbajul receptiv și expresiv. Autoanticorpii receptorilor folați sunt capabili să blocheze absorbția de folati, perturbând calea sa [ 53 ], provocând deficiență de folat cerebral [ 54 ]. Acest sindrom a fost asociat cu autismul [ 55 ]. Un subgrup de copii cu ASD cu acești autoanticorpi ar putea reprezenta ca un subset particular ASD (dar cu incidență ridicată, deoarece cel puțin 70% dintre copiii autiști arată pozitivitate pentru acești autoanticorpi [ 56 ]) de pacienți care ar putea răspunde la doze mari de acid folinic [ 57 ]. După cum s-a menționat la punctul 2.1, tratamentul sinergic cu metilcobalamina (injecție subcutanată) și acid folinic (400 μg sub formă de pulbere amestecată în alimente, de două ori pe zi, pe cale orală) a arătat eficacitate în ameliorarea problemelor de vorbire la copiii cu ASD37 ]. În consecință, a fost inițiat un studiu mare controlat cu placebo cu dublu orb, pentru a determina dacă dozele mari de acid folinic au fost eficiente în îmbunătățirea comunicării verbale și a tulburărilor de limbaj [ 58 ]. Patruzeci și opt de copii autiști au primit 2 mg / kg pe zi, maxim 50 mg pe zi, de acid folinic timp de 12 săptămâni. Acidul folinic a îmbunătățit comunicarea verbală față de placebo; mai important, s-au observat îmbunătățiri majore ale vorbirii la copiii cu autism tratat cu autoanticorpi cu receptori mari de folati58 ]. Ca explicație, acidul folinic poate traversa cu ușurință bariera sânge-creier, folosind purtătorul de folati redus atunci când receptorii folați sunt blocați sau disfuncționali. În plus, acidul folinic nu necesită reducere catalitică de către enzima dihidrofolat reductază și poate intra cu ușurință în ciclul folat pentru a fi utilizat ca metabolit [ 58 ].

2.4. Acizi grași polinesaturați Omega-3

Termenul de acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA) indică un grup de acizi carboxilici cu trei limite CC duble (IUPAC: (4 ~ {Z}, 7 ~ {Z}, 10 ~ {Z}, 13 ~ {Z}, 16 ~ {Z}, 19 ~ {Z}) – acid docosa-4,7,10,13,16,19-acid hexaenoic; (5 ~ {Z}, 8 ~ {Z}, 11 ~ {Z}, 14 ~ {Z}, 17 ~ {Z}) – acid icosa-5,8,11,14,17-acid pentaenoic; (9 ~ {Z}, 12 ~ {Z}, 15 ~ {Z}) – octadeca-9 , Acid 12,15-trienoic). PUFA sunt componente esențiale ale membranelor celulare și sunt necesare prin aportul extern din dietă, cum ar fi uleiul de pește, deoarece aceste biomolecule nu pot fi sintetizate endogen în organism.

Într-o populație în curs de dezvoltare, sa demonstrat că un aport mai mare de pește matern în timpul sarcinii este asociat cu abilități de limbaj și comunicare mai mari, evaluate la 15/18 luni de copii [ 59 ]. Mai mult, nivelul mai scăzut al consumului de fructe de mare materne în sarcină a fost asociat cu niveluri sub-optime de dezvoltare socială și lingvistică [ 60 ]. Aportul de pește matern (mai mult de două ori pe săptămână), comparativ cu cel consumat niciodată, a fost asociat direct cu dezvoltarea cognitivă și a limbajului mai mare la vârsta de trei ani [ 61 ]. Cu toate acestea, pentru a evita prezența substanțelor neurotoxice potențiale, peștele trebuie curățat de poluanții de mediu. Suplimentarea complementară a omega (ω) -3 în ASD este încă o dezbatere de cercetare deschisă [ 62 ], deoarece multe studii au obținut rezultate contradictorii. În modelul animalelor cu autism indus de acidul valproic (VPA), s-a demonstrat că există un efect neuro-protector mediat de acizii ω-3 / -6 [ 63 ] care posedă capacități imunomodulatoare și antiinflamatorii [ 64 ]. Mai mult, nivelul de acizi grași ω-3 este scăzut la copiii cu ASD [ 65 ]. Întrucât suplimentarea cu acizi grași ω-3 (opt săptămâni) a îmbunătățit comportamentele autiste într-un studiu randomizat, încrucișat, controlat cu placebo [ 66 ], precum și o hiperactivitate, letargie și stereotipie îmbunătățite la copiii cu ASD [ 67 ], ω-3 / Acizii grași -6 / -9 au fost eficienți în ameliorarea abilităților de limbaj la copiii prematuri cu ASD68 ]. În acest studiu clinic randomizat controlat cu placebo dublu-orb, autorii au demonstrat că trei luni de tratament oral cu acizi grași ω-3 / -6 / -9 au putut crește numărul de cuvinte produse, gestul combinat și utilizarea cuvintelor, și gestul comunicativ social mai larg în 18-38 de luni, născuți prematur, copii mici de ASD. Ei au ajuns la concluzia că suplimentarea cu PUFA a afectat pozitiv comunicarea socială generală68 ]. Interesant, posibila explicație a acestor efecte pozitive ale PUFA-urilor a apărut dintr-un studiu pe animale care demonstrează că suplimentarea dietetică cu acizi grași polinesaturați ω-3 a fost capabilă să restabilească modificări în expresia mai multor gene [ 69 ]. Cel mai recent, un studiu randomizat, mare (n = 73), controlat cu placebo, a demonstrat eficacitatea tratamentului combinat cu vitamina D și PUFAs ω-3 în creșterea funcțiilor comunicative sociale la copiii cu ASD [ 70 ]. În general, PUFA ω-3 au demonstrat efecte benefice asupra funcției metabolice și în reducerea inflamației71 ].

2.5. Flavonoide (Luteolină) 

Neuroprotek® are o absorbție ridicată a intestinului datorită formulării sale de ulei de sâmbure de măsline și multe studii au evaluat proprietățile sale. Un studiu a fost efectuat cu persoane cu ASD (37 de subiecți pediatri) care au fost înscriși într-un regim de patru luni, cu administrarea a cel puțin 2 capsule / 20 kg greutate, echivalentul a cel puțin 400 mg flavonoid total (fiecare capsulă conține 200 mg flavonoizi) . Un rezultat important a fost observat de autori, care a fost reluarea vorbirii la 10% dintre copii [ 72 ]. O caracteristică chimică în special a luteinei este capacitatea de a traversa bariera sânge-creier [ 73 ] și de a-și exercita efectele biologice în sistemul nervos central. Reluarea vorbirii se poate datora antioxidantului luteolinului (reducerea stresului oxidativ al creierului), antiinflamatorilor (reducerea inflamațiilor intestinale și ale creierului), anti-alergii (inhibarea mastocitelor și microgliei) și proprietăților neuroprotectoare. De asemenea, stabilizează vasele de sânge și promovează recuperarea neuronală. Acest amestec compus de flavonoizi este sigur [ 74 ], bine tolerat și poate ameliora simptomele ASD cu o îmbunătățire a capacității limbajului verbal [ 72 ].

Receptorii noradrenergici joacă un rol într-o gamă largă de funcții ale creierului, cum ar fi excitația, răspunsul la stres, consolidarea memoriei, somnul / veghe, învățarea, detectarea semnalului și multe altele [ 82 , 83 , 84 ]. Activitatea noradrenergică a fost sugerată să crească în populația de ASD [ 85 , 86 ]. Caracteristicile autiste includ probleme în utilizarea informațiilor contextuale și procesarea informațiilor semantice [ 87 , 88 ]. Mehler și Purpura (2009) au propus o regregare a dezvoltării sistemului noradrenergic la persoanele cu TSA, raportându-l la comportamente îmbunătățite și o comunicare sporită observată uneori în timpul febrei la acești indivizi [ 89 ]. Într-adevăr, ei au postulat că comportamentele de bază ale ASD sunt rezultatul degradării dezvoltării sistemului noradrenergic și a rețelei neuronale.

[…]

3. Perspectivele viitoare ale unui protocol de stimulare a comunicării verbale în ASD

Am corelat utilizarea acetaminofenului în momentul vaccinării la copil cu prevalența ASD [ 21 ] și am propus că sistemul endocannabinoid al copiilor cu ASD ar fi putut fi degregat în urma utilizării acetaminofenului [ 95 ]. Am arătat că copiii cu ASD au mai mult ARNm pentru receptorii cannabinoizi de tip 2 în PBMC-urile lor în comparație cu populația în curs de dezvoltare [ 28 ]. Într-un studiu suplimentar, am arătat că utilizarea acetaminofenului pentru febră este asociată cu ASD și am emis ipoteza că copiii cu ASD ar avea un ton endocannabinoid inferior după activarea frecventă a sistemului endocannabinoid din utilizarea acetaminofenului [ 30 ]. Studii recente au arătat că acest lucru este corect: copiii cu TSA au niveluri mai scăzute de trei canabinoizi cheie în sângele lor: anandamidă (N-arachidonoylethanolamina sau AEA), N-palmitoylethanolamina (PEA) și N-oleoyletanolamina (OEA) [ 96 ]. PEA și OEA pot fi administrate oral pentru a crește nivelul de sânge al acestor endocannabinoizi; cu toate acestea, anandamida este metabolizată rapid în organism și poate fi crescută doar indirect. S-a demonstrat că administrarea de CBD de până la 600 mg / zi la adulți crește nivelul de sânge al anandamidei, poate prin inhibarea concurențială a acidului gras amide hidrolază (FAAH), enzima responsabilă de degradarea anandamidei [ 97 ].

Am arătat anterior efectele benefice de administrare a PEA la doi subiecți [ 26 ]. S-a dovedit că administrarea de CBD și THC la persoanele cu TSA este sigură și eficientă, precum și pentru îmbunătățirea simptomelor de ASD într-un studiu parental recent [ 98 ]. Vă propunem un studiu clinic care să studieze efectele CBD, PEA și OEA administrate oral pentru a ridica nivelul de sânge al anandamidei, PEA și OEA la niveluri normale la persoanele cu TSA. Credem că studiul nostru ar avea efectele cele mai de dorit asupra vorbirii, incluzând OEA și PEA, pe lângă CBD, în schema de tratament. Mai mult, ne așteptăm ca normalizarea nivelului de sânge din OEA, PEA și anandamidă prin acest tratament să aibă efecte benefice asupra comportamentului la persoanele cu TSA.

4. Concluzii

Această revizuire ia în considerare toate substanțele care au fost propuse pentru a îmbunătăți caracteristicile principale ale ASD, în special cele legate de vorbire ( figura 1 ). Înainte de a revendica rezultate entuziaste, este de remarcat să avem în vedere necesitatea unor studii clinice mari pentru a determina eficacitatea și siguranța substanțelor stimulatoare de vorbire. Cu toate acestea, rezultatele remarcabile se bazează pe rapoarte de caz, eșantioane de dimensiuni reduse și studii deseori deschise. Aceste studii arată că eficacitatea substanțelor stimulatoare de vorbire în ASD pare a fi încurajatoare. În prezent, oamenii de știință și clinicienii au suficiente cunoștințe despre vitamina B6, acid arahidonic, metilcobalamină, tetrahidrobiopterină, acid folinic, acizi grași polinesaturați omega-3, luteolină si altele.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este behavsci-09-00060-g001.jpg

Elemente cheie ale reglării proceselor cognitive prin substanțe discutate în manuscris și structurile lor chimice.

Utilizarea acestor substanțe este, de asemenea, încurajată de rata lor scăzută de efecte secundare. În plus, toate aceste vitamine, lipide, steroizi, beta-blocante, medicamente Alzheimer și alți metaboliți au o cale de administrare orală cu valori de dozare sigure. Cunoscând mecanismele farmacologice de acțiune ale acestor substanțe, am ipoteza că modificările imunologice sunt implicate în lipsa patogenezei vorbirii. Prin urmare, prin ameliorarea răspunsurilor inflamatorii dregregate, s-ar putea aborda un tratament mai bun pentru caracteristicile de bază ale ASD. Prin urmare, studiile de medicină translațională trebuie efectuate folosind aceste substanțe pentru a stabili un nou protocol sigur pentru a trata lipsa capacității de vorbire mediate de ASD.

Recunoasteri

Lui Valentina Patterson că ne-a motivat să facem revizii legate de medicina translațională a autismului.

Logo-ul comportamentului

Link to Publisher's site
Behav Sci (Basel) . 2019 iunie; 9 (6): 60.
Publicat online 2019 iunie 12. doi: 10.3390 / bs9060060
PMCID: PMC6616660
PMID: 31212856

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, NS-H. și DS; metodologie, NA; software, ALB; validare, NS-H., SS și DS; resurse, NA; curatarea datelor, ALB; scriere – pregătirea originală a proiectului, MAC, KEU, NS-H., SS, DS; scris – revizuire și editare, DS și SS; vizualizare, ALB; supraveghere, DS și SS; administrarea proiectului, NS-H .; achiziție de finanțare, DS

Finanțarea

Această cercetare nu a primit nicio finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Asociatia Americana de Psihiatrie. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. A 4-a ed. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC, SUA: 1994. (DSM-IV) Google Scholar ]
2. Asociația Americană de Psihiatrie. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. 5 ed. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC, SUA: 2013. (DSM-V) Google Scholar ]
3. Onore C., Careaga M., Ashwood P. Rolul disfuncției imune în fiziopatologia autismului. Creierul Behav. Immun. 2012; 26 : 383–392. doi: 10.1016 / j.bbi.2011.08.007. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Xu N., Li X., Zhong Y. Citokine inflamatorii: potențiali biomarkeri ai disfuncției imunologice în tulburările din spectrul autismului. Med. Inflamm. 2015; 2015 : 531518. doi: 10.1155 / 2015/531518. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Siniscalco D., Schultz S., Brigida AL, Antonucci N. Inflamări și disfuncții neuro-imune în tulburările spectrului de autism. Farmaceutice (Basel) 2018; 11 : 56. doi: 10.3390 / ph11020056. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Centre americane pentru controlul și prevenirea bolilor Prevalența tulburării spectrului de autism în rândul copiilor în vârstă de 8 ani – rețea de monitorizare a autismului și a dizabilităților de dezvoltare, 11 site-uri, Statele Unite, 2010, rezumate de supraveghere. Morb. Muritor. Wkly. Rep. 2010; 63 : 1–21. PubMed ] Google Scholar ]
7. Zablotsky B., Black LI, Maenner MJ, Schieve LA, Blumberg SJ Prevalența estimată a autismului și a altor dizabilități de dezvoltare în urma modificărilor chestionarului din Studiul național privind interviurile din 2014. Natl. Statutul de sănătate. Număr de rep. 2015; 87 : 1–21. PubMed ] Google Scholar ]
8. Siniscalco D., Cirillo A., Bradstreet JJ, Antonucci N. Descoperiri epigenetice în autism: Noi perspective pentru terapie. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2013; 10 : 4261–4273. doi: 10.3390 / ijerph10094261. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Ladd-Acosta C., Hansen KD, Briem E., MD Fallin, Kaufmann WE, Feinberg AP Alterații obișnuite de metilare a ADN-ului în regiuni cerebrale multiple în autism. Mol. Psihiatrie. 2014; 19 : 862–871. doi: 10.1038 / mp.2013.114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Pu D., Shen Y., Wu J. Asocierea dintre polimorfismele genice MTHFR și riscul tulburărilor din spectrul autismului: o meta-analiză. Res Autism. 2013; 6 : 384–392. doi: 10.1002 / aur.1300. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sun W., Poschmann J., Cruz-Herrera Del Rosario R., Parikshak NN, Hajan HS, Kumar V., Ramasamy R., Belgard TG, Elanggovan B., Wong CCY și colab. Studiu de asociere pe bază de acetilom histon al tulburării spectrului de autism. Cell. 2016; 167 : 1385–1397. doi: 10.1016 / j.cell.2016.10.031. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Wu YE, Parikshak NN, Belgard TG, Geschwind DH Analiza integratoare pe întregul genom implică o regregare a microARN în tulburarea spectrului de autism. Nat. Neurosci. 2016; 19 : 1463–1476. doi: 10.1038 / nn.4373. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Lord C., Shulman C., DiLavore P. Regresia și pierderea cuvântului în tulburări ale spectrului autist. J. Psihologia copilului. Psihiatrie. 2004; 45 : 936–955. doi: 10.1111 / j.1469-7610.2004.t01-1-00287.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Siperstein R., Volkmar F. Raport scurt: Raportarea parentală a regresiei la copiii cu tulburări de dezvoltare pervasive. J. Autism Dev. Dizord. 2004; 34 : 731–734. doi: 10.1007 / s10803-004-5294-an. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Werner E., Dawson G. Validarea fenomenului de regresie autistă folosind videoclipuri casnice. Arc. Gen. Psihiatrie. 2005; 62 : 889–95. doi: 10.1001 / archpsyc.62.8.889. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Evaluările părinților asupra efectelor comportamentale ale intervențiilor biomedicale, Publicația 34, Institutul de cercetare pentru autism. [(accesat la 28 noiembrie 2018)];Disponibil online: https://www.autism.com/pdf/providers/ParentRatings 2009.pdf .
17. Belardo A., Gevi F., Zolla L. Concentrațiile mai mici concomitente de vitamine B6, B9 și B12 pot cauza deficiență de metilare la copiii cu autism. J. Nutr. Biochem. 2019; 70 : 38–46. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2019.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Cannell JJ Autism și vitamina D. Med. Ipoteze. 2008; 70 : 750–759. doi: 10.1016 / j.mehy.2007.08.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Bittker SS, Bell KR Acetaminofen, antibiotice, infecții ale urechilor, alăptare, picături de vitamina D și autism: studiu epidemiologic. Neuropsychiatr. Dis. Trata. 2018; 14 : 1399–1414. doi: 10.2147 / NDT.S158811. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Schultz ST, Klonoff-Cohen HS, Wingard DL, Akshoomoff NA, Macera CA, Ji M., Bacher C. Alăptarea, suplimentarea formulelor pentru sugari și tulburarea autistă: rezultatele unui sondaj parental. Int. Alapteze. J. 2006; 1 : 16. doi: 10.1186 / 1746-4358-1-16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Schultz ST, Klonoff-Cohen HS, Wingard DL, Akshoomoff NA, Macera CA, Ji M. Acetaminofen (paracetamol), vaccinare împotriva rujeolei-oreion-rubeolă și tulburare autistă: rezultatele unui sondaj parental. Autism. 2008; 12 : 293–307. doi: 10.1177 / 1362361307089518. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. FAO (Organizația Alimentară și Agricolă a Organizației Națiunilor Unite) / OMS (Organizația Mondială a Sănătății) Consultarea comună a experților Grasimi și uleiuri în nutriția umană. Organizația Națiunilor Unite pentru Alimentație și Agricultură; Roma, Italia: 1994. p. 49–55. Hârtia FAO pentru alimentație și nutriție nr. 57. Google Scholar ]
23. Berger A., ​​Crozier G., Bisogno T., Cavaliere P., Innis S., Di Marzo V. Anandamida și dieta: Includerea arachidonatului și a docosahexaenoatului alimentar duce la creșterea nivelului cerebral al N-aciletanolaminelor corespunzătoare la purcei. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2001; 98 : 6402–6406. doi: 10.1073 / pnas.101119098. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Endocannabinoizii RG Pertwee și acțiunile lor farmacologice. Handb. Exp. Pharmacol. 2015; 231 : 1–37. PubMed ] Google Scholar ]
25. Keimpema E., Barabas K., Morozov YM, Tortoriello G., Torii M., Cameron G., Yanagawa Y., Watanabe M., Mackie K., Harkany T. Recrutarea subcelulară diferențială de lipază monoacilglicerol generează specificitate spațială a Semnalizare cu glicerol 2-arachidonil în timpul căutării axonale. J. Neurosci. 2010; 30 : 13992–14007. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2126-10.2010. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Carrier EJ, Patel S., Hillard CJ Endocannabinoizi în neuroimunologie și stres. Curr. Obiective de droguri CNS Neurol. Dizord. 2005; 4 : 657–665. doi: 10.2174 / 156800705774933023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Antonucci N., Cirillo A., Siniscalco D. Efecte benefice ale Palmitoylethanolamidei asupra limbajului expresiv, cogniției și comportamentelor în autism: un raport al două cazuri. Cauza Rep. Psihiatrie. 2015; 2015 : 325061. doi: 10.1155 / 2015/325061. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Siniscalco D., Sapone A., Giordano C., Cirillo A., de Magistris L., Rossi F., Fasano A., Bradstreet JJ, Maione S., Antonucci N. Receptor canabinoid tip 2, dar nu de tip 1 , este reglat în sus în celulele mononucleare din sângele periferic ale copiilor afectați de tulburările autiste. J. Autism Dev. Dizord. 2013; 43 : 2686–2695. doi: 10.1007 / s10803-013-1824-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A., Andersson DA, Björk H., Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM Conversia acetaminofenului în N- acilfenolamina bioactivă AM404 prin conjugarea acidului arahidonic dependent de acid gras. în sistemul nervos. J. Biol. Chem. 2005; 280 : 31405-31412. doi: 10.1074 / jbc.M501489200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Schultz ST, Gould GG Acetaminofen pentru febră la copiii asociați cu tulburarea spectrului de autism. Acces deschis pentru autism. 2016; 6 : 170. doi: 10.4172 / 2165-7890.1000170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Karhson DS, Krasinska KM, Dallaire JA, Libove RA, Phillips JM, Chien AS, Garner JP, Hardan AY, Parker KJ Concentrațiile de anandamidă plasmatică sunt mai mici la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Mol. Autism. 2018; 9 : 18. doi: 10.1186 / s13229-018-0203-y. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Zhang M., Han W., Hu S., Xu H. Metilcobalamina: o potențială vitamina a criminalului. Plastă Neurală. 2013; 2013 : 424651. doi: 10.1155 / 2013/424651. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Gruber K., Puffer B., Kräutler B. Derivații de vitamina B12-cofactorii enzimelor și liganzii proteinelor și acizilor nucleici. Chem. Soc. Rev. 2011; 40 : 4346–4363. doi: 10.1039 / c1cs15118e. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Hendren RL Autism: abordări biomedicale complementare. Copil Adolescență. Psychiatr. Clin. N. Am. 2013; 22 : 443–456. doi: 10.1016 / j.chc.2013.03.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. James SJ, Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor DW, Neubrander JA Biomarcatori metabolici ai stresului oxidativ crescut și ai capacității de metilare deteriorate la copiii cu autism. A.m. J. Clin. Nutr. 2004; 80 : 1611–1617. doi: 10.1093 / ajcn / 80.6.1611. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Bertoglio K., Jill James S., Deprey L., Brule N., Hendren RL Studiu pilot al efectului tratamentului cu metil B12 asupra măsurilor comportamentale și biomarker la copiii cu autism. J. Altern. Completa. Med. 2010; 16 : 555–560. doi: 10.1089 / acm.2009.0177. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Frye RE, Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O., Hubanks A., Gaylor DW, Walters L., James SJ Eficacitatea metilcobalaminei și tratamentul acidului folinic asupra comportamentului adaptativ la copii cu tulburare autistă este legată de statutul de glutation redox. Res Autism. Trata. 2013; 2013 : 609705. doi: 10.1155 / 2013/609705. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. James SJ, Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O., Hubanks A., Gaylor DW Eficacitatea tratamentului cu metilcobalamina și acid folinic asupra stării glutationului redox la copiii cu autism. A.m. J. Clin. Nutr. 2009; 89 : 425–430. doi: 10.3945 / ajcn.2008.26615. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Hole M., Jorge-Finnigan A., J. Underhaug, Teigen K., Martinez A. Chaperones farmacologice care protejează hidroxilazele aromatice dependente de Tetrahidrobiopterină, prin diferite mecanisme. Curr. Tinte pentru droguri. 2016; 17 : 1515–1526. doi: 10.2174 / 1389450117666160307143512. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Kapatos G. Neurobiologia biosintezei tetrahidrobiopterinei: un model pentru reglarea transcrierii genelor GTP ciclohidrolază I în neuronii dopaminei nigrostriatale. Viața IUBMB. 2013; 65 : 323–333. doi: 10.1002 / iubire.1140. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Tani Y., Fernell E., Watanabe Y., Kanai T., Långström B. Scăderea conținutului de 6 R -5,6,7,8-tetrahidrobiopterină în lichidul cefalorahidian al pacienților cu autism. Neurosci. Lett. 1994; 181 : 169–172. doi: 10.1016 / 0304-3940 (94) 90586-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Thöny B., Auerbach G., Blau N. Tetrahidrobiopterin biosinteză, regenerare și funcții. Pt 1 Biochem. J. 2000; 347 : 1–16. doi: 10.1042 / bj3470001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Komori H., Matsuishi T., Yamada S., Yamashita Y., Ohtaki E., Kato H. Biopterină cu lichid cefalorahidian și metaboliți aminici biogeni în timpul terapiei orale R-THBP pentru autism infantil. J. Autism Dev. Dizord. 1995; 25 : 183–193. doi: 10.1007 / BF02178503. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Fernell E., Watanabe Y., Adolfsson I., Tani Y., Bergström M., Hartvig P., Lilja A., von Knorring AL, Gillberg C., Långström B. Posibile efecte ale tratamentului cu tetrahidrobiopterină la șase copii cu autism – Date tomografice ale emisiilor clinice și ale pozitronilor: Un studiu pilot. Dev. Med. Copil Neurol. 1997; 39 : 313–318. doi: 10.1111 / j.1469-8749.1997.tb07437.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Danfors T., von Knorring AL, Hartvig P., Langstrom B., Moulder R., Stromberg B., Torstenson R., Wester U., Watanabe Y., Eeg-Olofsson O. Tetrahydrobiopterin în tratamentul copiilor cu tulburare autistă: Un studiu crossover controlat cu placebo dublu-orb. J. Clin. Psychopharmacol. 2005; 25 : 485–489. doi: 10.1097 / 01.jcp.0000177667.35016.e9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Frye RE, Huffman LC, Elliott GR Tetrahidrobiopterină ca o intervenție terapeutică nouă pentru autism. Neurotherapeutics. 2010; 7 : 241–249. doi: 10.1016 / j.nurt.2010.05.004. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Frye RE, DeLatorre R., Taylor HB, Slattery J., Melnyk S., Chowdhury N., James SJ Efecte metabolice ale tratamentului cu sapropterină în tulburarea spectrului de autism: Un studiu preliminar. Transl. Psihiatrie. 2013; 3 : e237. doi: 10.1038 / tp.2013.14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Fluegge K. O replică la „Efectele metabolice ale tratamentului cu sapropterină în tulburarea spectrului de autism: un studiu preliminar” Transl. Psihiatrie. 2016; 6 : e793. doi: 10.1038 / tp.2016.24. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Klaiman C., Huffman L., Masaki L., Elliott GR Tetrahidrobiopterina ca tratament pentru tulburările din spectrul autismului: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J. Adolescent copil. Psychopharmacol. 2013; 23 : 320–328. doi: 10.1089 / cap.2012.0127. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Delhey LM, Tippett M., Rose S., Bennuri SC, Slattery JC, Melnyk S., James SJ, Frye RE Comparație de tratament pentru tulburările metabolice asociate cu autismul: reanaliza a trei studii clinice. Față. Neurosci. 2018; 12 : 19. doi: 10.3389 / fnins.2018.00019. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Levine SZ, Kodesh A., Viktorin A., Smith L., Uher R., Reichenberg A., Sandin S. Asociația de utilizare maternă a acidului folic și a suplimentelor multivitamine în perioadele anterioare și în timpul sarcinii cu riscul de autism Tulburarea spectrului în urmași. JAMA Psihiatrie. 2018; 75 : 176-184. doi: 10.1001 / jamapsichiatry.2017.4050. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA Autoanticorpi ai receptorului de folat cerebral în tulburarea spectrului de autism. Mol. Psihiatrie. 2013; 18 : 369–381. doi: 10.1038 / mp.2011.175. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sequeira JM, Ramaekers VT, Quadros EV Utilitatea de diagnostic a autoanticorpilor receptorului folat în sânge. Clin. Chem. Lab. Med. 2013; 51 : 545–554. doi: 10.1515 / cclm-2012-0577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Ramaekers V., Sequeira JM, Quadros EV Recunoașterea clinică și aspecte ale sindroamelor de deficiență de folati cerebrali. Clin. Chem. Lab. Med. 2013; 51 : 497–511. doi: 10.1515 / cclm-2012-0543. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV Baza tratamentului cu acid folinic în tulburările neuro-psihiatrice. Biochimie. 2016; 126 : 79–90. doi: 10.1016 / j.biochi.2016.04.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Desai A., Sequeira JM, Quadros EV Prevenirea deficitelor de comportament la șobolani expuși la anticorpi receptori folici: Implicație în autism. Mol. Psihiatrie. 2017; 22 : 1291–1297. doi: 10.1038 / mp.2016.153. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Frye RE, Slattery JC, Quadros EV Anomalii ale metabolismului folat în autism: potențiali biomarkeri. Biomark. Med. 2017 doi: 10.2217 / bmm-2017-0109. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Frye RE, Slattery J., Delhey L., Furgerson B., Strickland T., Tippett M., Sailey A., Wynne R., Rose S., Melnyk S., și colab. Acidul folic îmbunătățește comunicarea verbală la copiii cu autism și deficiențe de limbaj: Un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Mol. Psihiatrie. 2018; 23 : 247–256. doi: 10.1038 / mp.2016.168. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Daniels JL, parlamentar Longnecker, Rowland AS, Golding J., echipa de studiu ALSPAC University of Bristol Institute of Child Health. Aportul de pește în timpul sarcinii și dezvoltarea cognitivă timpurie a urmașilor. Epidemiologie. 2004; 15 : 394–402. doi: 10.1097 / 01.ede.0000129514.46451.ce. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Hibbeln JR, Davis JM, Steer C., Emmett P., Rogers I., Williams C., Golding J. Consumul de fructe de mare materne în sarcină și rezultatele neurodezvoltării în copilărie (studiu ALSPAC): Un studiu de cohortă de observație. Lancet. 2007; 369 : 578–585. doi: 10.1016 / S0140-6736 (07) 60277-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Oken E., Radesky JS, Wright RO, Bellinger DC, Amarasiriwardena CJ, Kleinman KP, Hu H., Gillman MW Aportul de pește matern în timpul sarcinii, nivelul de mercur din sânge și cunoașterea copilului la vârsta de 3 ani într-o cohortă a SUA. A.m. J. Epidemiol. 2008; 167 : 1171–1181. doi: 10.1093 / aje / kwn034. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Posar A., ​​suplimentarea cu Visconti P. Omega-3 în tulburări ale spectrului de autism: O întrebare încă deschisă? J. Pediatr. Neurosci. 2016; 11 : 225–227. doi: 10.4103 / 1817-1745.193363. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yadav S., Tiwari V., Singh M., Yadav RK, Roy S., Devi U., Gautam S., Rawat JK, Ansari MN, Saeedan AS și colab. Eficacitatea comparativă a acidului alfa-linolenic și a acidului gamma-linolenic pentru atenuarea caracteristicilor asemănătoare autismului induse de acidul valproic. J. Physiol. Biochem. 2017; 73 : 187–198. doi: 10.1007 / s13105-016-0532-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Madore C., Leyrolle Q., Lacabanne C., Benmamar-Badel A., Joffre C., Nadjar A., ​​Layé S. Neuroinflamarea în autism: rolul plauzibil al inflamației materne, Omega 3 dietetice și Microbiota. Plastă Neurală. 2016; 2016 : 3597209. doi: 10.1155 / 2016/3597209. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Mazahery H., Stonehouse W., Delshad M., Kruger MC, Conlon CA, Beck KL, von Hurst PR Relația dintre acizii grași cu polenaturați lungi n-3 și tulburarea spectrului de autism: revizuirea sistematică și metaanaliza cazului Control și probe controlate aleatorizate. Nutrienți. 2017; 9 : 155. doi: 10.3390 / nu9020155. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Parellada M., Llorente C., Calvo R., Gutierrez S., Lázaro L., Graell M., Guisasola M., Dorado ML, Boada L., Romo J., și colab. Studiu randomizat al omega-3 pentru tulburări ale spectrului de autism: Efect asupra compoziției și comportamentului membranei celulare. Euro. Neuropsychopharmacol. 2017; 27 : 1319–1330. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2017.08.426. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Cheng YS, Tseng PT, Chen YW, Stubbs B., Yang WC, Chen TY, Wu CK, Lin PY Suplimentarea acizilor grași omega 3 poate îmbunătăți hiperactivitatea, letargia și stereotipia la copiii cu tulburări ale spectrului de autism: A meta- analiza studiilor controlate randomizate. Neuropsychiatr. Dis. Trata. 2017; 13 : 2531–2543. doi: 10.2147 / NDT.S147305. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Sheppard KW, Boone KM, Gracious B., Klebanoff MA, Rogers LK, Rausch J., Bartlett C., Coury DL, Keim SA Efectul suplimentului Omega-3 și -6 asupra limbajului la copiii prematuri care prezintă simptome de tulburare a spectrului de autism. . J. Autism Dev. Dizord. 2017; 47 : 3358–3369. doi: 10.1007 / s10803-017-3249-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Basil P., Li Q., ​​Gui H., Hui TCK, Ling VHM, Wong CCY, Mill J., McAlonan GM, Sham PC Activarea imunitară prenatală modifică epigenomul neural al adultului, dar poate fi parțial stabilizată de un n-3 dieta cu acizi grași polinesaturați. Transl. Psihiatrie. 2018; 8 : 125. doi: 10.1038 / s41398-018-0167-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Mazahery H., Conlon CA, Beck KL, Mugridge O., Kruger MC, Stonehouse W., Camargo CA, Jr., Meyer BJ, Tsang B., Jones B., și colab. Un studiu randomizat controlat de vitamina D și acizii grași polinesaturați cu catenă lungă Omega-3 în tratamentul simptomelor de bază ale tulburării spectrului de autism la copii. J. Autism Dev. Dizord. Doi doi: 10.1007 / s10803-018-3860-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Amos D., Cook C., Santanam N. Omega 3 alimentație bogată modulează metabolismul energetic prin crosstalk GPR120-Nrf2 într-un nou model de șoarece antioxidant. Biochim. Biophys. Acta Mol. Biol celular. Lipidele. 2019; 1864 : 466–488. doi: 10.1016 / j.bbalip.2019.01.002. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Theoharides TC, Asadi S., Panagiotidou S. O serie de cazuri de formulare de luteolină (NeuroProtek ® ) la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Int. J. Imunopatol. Pharmacol. 2012; 25 : 317–323. doi: 10.1177 / 039463201202500201. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Yang Y., Bai L., Li X., Xiong J., Xu P., Guo C., Xue M. Transportul flavonoidelor active, bazat pe citotoxicitate și lipofilicitate: O evaluare folosind celula barieră sânge-creier și Modele de celule Caco-2. Toxicol. In vitro. 2014; 28 : 388–396. doi: 10.1016 / j.tiv.2013.12.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Harwood M., Nielewska-Nikiel B., Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC O revizuire critică a datelor referitoare la siguranța quercetinei și a lipsei de dovezi de toxicitate in vivo, inclusiv lipsa genotoxice / cancerigene proprietăți. Chimie alimentară. Toxicol. 2007; 45 : 2179-2205. doi: 10.1016 / j.fct.2007.05.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Ericson-Neilsen W., Kaye AD Steroizi: farmacologie, complicații și probleme de livrare practică. Ochsner J. 2014; 14 : 203–207. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
76. Mordekar SR, Prendergast M., Chattopadhyay AK, Baxter PS Tratamentul corticosteroid al comportamentului, limbajului și regresiei motorii în tulburarea de dezintegrare a copilului. Euro. J. Pediatr. Neural. 2009; 13 : 367–369. doi: 10.1016 / j.ejpn.2008.06.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Stefanatos GA, Grover W., Geller E. Studiu de caz: Tratamentul corticosteroid al regresiei limbajului în tulburarea dezvoltării pervasive. J. Am. Acad. Copil Adolescență. Psihiatrie. 1995; 34 : 1107–1111. doi: 10.1097 / 00004583-199508000-00022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Chugani DC Rolul mecanismelor modificate de serotonină cerebrală în autism. Mol. Psihiatrie. 2002; 7 (Supliment 2): S16 – S17. doi: 10.1038 / sj.mp.4001167. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Hertzman M. Galantamina în tratamentul autismului pentru adulți: un raport al trei cazuri clinice. Int. J. Psihiatrie Med. 2003; 33 : 395–398. doi: 10.2190 / JE5Q-1NFT-FL40-7PMW. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Prvulovic D., Hampel H., Pantel J. Galantamine pentru boala Alzheimer. Opinia expertului. Metab de droguri. Toxicol. 2010; 6 : 345–354. doi: 10.1517 / 17425251003592137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Rossignol DA, Frye RE Utilizarea medicamentelor aprobate pentru boala Alzheimer în tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică. Față. Pediatr. 2014; 2 : 87. doi: 10.3389 / fped.2014.00087. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Atzori M., Cuevas-Olguin R., Esquivel-Rendon E., Garcia-Oscos F., Salgado-Delgado RC, Saderi N., Miranda-Morales M., Treviño M., Pineda JC, Salgado H. Locus Ceruleus Norepinephrine Release: un regulator central al activării spațio-temporale a SNC? Față. Neurosci sinaptic. 2016; 8 : 25. doi: 10.3389 / fnsyn.2016.00025. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Harley CW Un rol pentru norepinefrină în excitarea, emoția și învățarea ?: Modulația limbilor prin norepinefrină și ipoteza Kety. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie. 1987; 11 : 419–458. doi: 10.1016 / 0278-5846 (87) 90015-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Berridge CW, Waterhouse BD Sistemul locus coeruleus-noradrenergic: modularea stării comportamentale și a proceselor cognitive dependente de stare. Rez. Creier Rev. 2003; 42 : 33–84. doi: 10.1016 / S0165-0173 (03) 00143-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Lacul CR, Ziegler MG, Murphy DL Creșterea nivelului de norepinefrină și scăderea activității dopaminei beta-hidroxilazei în autismul primar. Arc. Gen. Psihiatrie. 1977; 34 : 553–556. doi: 10.1001 / archpsyc.1977.01770170063005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Launay JM, Bursztejn C., Ferrari P., Dreux C., Braconnier A., ​​Zarifian E., Lancrenon S., Fermanian J. Catecholamines metabolism în autism infantil: Un studiu controlat la 22 de copii autiști. J. Autism Dev. Dizord. 1987; 17 : 333–347. doi: 10.1007 / BF01487064. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Beversdorf DQ, Hughes JD, Steinberg BA, Lewis LD, Heilman KM Modularea noradrenergică a flexibilității cognitive în rezolvarea problemelor. Neuroreport. 1999; 10 : 2763–2767. doi: 10.1097 / 00001756-199909090-00012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Minshew NJ, Goldstein G. Modelul funcțiilor de memorie intacte și afectate în autism. J. Psihologia copilului. Psihiatrie. 2001; 42 : 1095–1101. doi: 10.1111 / 1469-7610.00808. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Mehler MF, Purpura DP Autism, febră, epigenetică și locus coeruleus. Rez. Creier Rev. 2009; 59 : 388–392. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2008.11.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Steenen SA, van Wijk AJ, van der Heijden GJ, van Westrhenen R., de Lange J., Jongh A. Propranolol pentru tratamentul tulburărilor de anxietate: revizuire sistematică și meta-analiză. J. Psihofarmacol. 2016; 30 : 128–139. doi: 10.1177 / 0269881115612236. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Beversdorf DQ, Carpenter AL, Miller RF, Cios JS, Hillier A. Efectul propranololului asupra rezolvării problemelor verbale în tulburarea spectrului de autism. Neurocase. 2008; 14 : 378–383. doi: 10.1080 / 13554790802368661. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Zamzow RM, Ferguson JB, Ragsdale AS, Lewis ML, Beversdorf DQ Efectele antagonismului beta-adrenergic acut asupra rezolvării problemelor verbale în tulburarea spectrului de autism și explorarea markerilor de răspuns la tratament. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2017; 39 : 596–606. doi: 10.1080 / 13803395.2016.1252724. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Ratey JJ, Bemporad J., Sorgi P., Bick P., Polakoff S., O’Driscoll G., Mikkelsen E. Scurt raport: efectele de încercare deschisă ale blocanților beta în vorbirea și comportamentele sociale la 8 adulți autiști. J. Autism Dev. Dizord. 1987; 17 : 439–446. doi: 10.1007 / BF01487073. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Zamzow RM, Ferguson BJ, Stichter JP, Porges EC, Ragsdale AS, Lewis ML, Beversdorf DQ Efectele propranololului asupra reciprocității conversaționale în tulburarea spectrului de autism: Un pilot, dublu-orb, cu o singură doză. Psihofarmacologie (Berl.) 2016; 233 : 1171–1178. doi: 10.1007 / s00213-015-4199-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Schultz ST Poate fi declanșat autismul prin activarea acetaminofenului sistemului endocannabinoid? Acta Neurobiol. Exp. 2010; 70 : 227–231. PubMed ] Google Scholar ]
96. Aran A., Eylon M., Harel M., Polianski L., Nemirovski A., Tepper A., ​​Schnapp A., Cassuto H., Wattad N., Tam J. Nivele endocannabinoide circulante inferioare la copiii cu spectru de autism tulburare. Mol. Autism. 2019; 10 : 2. doi: 10.1186 / s13229-019-0256-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Leweke FM, Piomelli D., Pahlisch F., Muhl D., Gerth CW, Hoyer C., Klosterkötter J., Hellmich M., Koethe D. Cannabidiol îmbunătățește semnalizarea anandamidei și ameliorează simptomele psihotice ale schizofreniei. Transl. Psihiatrie. 2012; 2 : e94. doi: 10.1038 / tp.2012.15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Bar-Lev Schleider L., Mechoulam R., Saban N., Meiri G., Novack V. Experiența în viața reală a tratamentului cu canabis medical în autism: analiza siguranței și eficacității. Sci. Rep. 2019; 9 : 200. doi: 10.1038 / s41598-018-37570-y. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole din Științele Comportamentale sunt furnizate aici, prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Efectele protectoare ale acizilor grași Omega-3 în complicațiile legate de cancer

Abstract

Acizii grași polinesaturați Omega-3 (PUFA) sunt considerați imunonutrienți și sunt utilizați în mod obișnuit în terapia nutrițională a pacienților cu cancer, datorită efectelor biologice ample. PUFA Omega-3 joacă roluri esențiale în semnalizarea celulelor și în structura celulară și fluiditatea membranelor. Ei participă la rezolvarea inflamației și au efecte antiinflamatorii și antinociceptive. În plus, aceștia pot acționa ca agoniști ai receptorilor cuplați cu proteine ​​G, și anume GPR40 / FFA1 și GPR120 / FFA4. Pacienții cu cancer suferă de complicații, cum ar fi sindromul anorexie-cachexia, durere, depresie și sindroame paraneoplastice. Interesant este că ghidul 2017 pentru Societatea Europeană pentru Nutriție Clinică și Metabolism (ESPEN) pentru pacienții cu cancer discută doar despre utilizarea PUFA omega-3 pentru tratamentul cancer-cachexiei, lăsând la o parte alte complicații legate de cancer, care ar putea fi gestionate de PUFA omega-3. suplimentarea. Această revizuire critică a urmărit să discute efectele și posibilele mecanisme de bază ale suplimentării cu omega-3 PUFA în complicațiile legate de cancer. Compilarea datelor din această analiză critică indică faptul că este necesară încă o investigație suplimentară pentru a evalua beneficiile faptice ale suplimentării PUFA cu omega-3 în bolile asociate cancerului. Cu toate acestea, dovezi preclinice dezvăluie faptul că PUFA omega-3 și metaboliții lor ar putea modula căile pivotale care stau la baza complicațiilor secundare cancerului, ceea ce indică faptul că acesta este un domeniu promițător de cunoștințe care trebuie explorate.

1. Introducere

Bang și Dyerberg au investigat dieta esquimo a Groenlandei în anii ’70 pentru a determina motivul pentru care această populație a avut o prevalență scăzută a bolilor cardiovasculare. Dieta Eskimo a fost compusă din garnitură de gălbui și balenă, conținând un nivel ridicat de proteine ​​și carbohidrați scăzute, precum și aceeași cantitate de grăsimi, în comparație cu dieta obișnuită daneză [ 1 , 2 ]. Cauza principală a prevalenței scăzute a bolilor cardiovasculare a fost atribuită conținutului alimentar ridicat de acizi grași polinesaturați omega-3 PUFA) [ 3 ].

Omega-3 PUFA sunt clasificate ca esențiale, deoarece nu pot fi sintetizate de organism; prin urmare, consumul de alimente bogate în omega-3, cum ar fi peștele din ape reci, nuci și uleiuri din semințe, este obligatoriu [ 4 ]. Efectele benefice ale consumului de PUFA omega-3 sunt probabil legate de efectele sale antiinflamatoare și de rezoluție, în principal datorită inhibării factorului nuclear kappa B (NF-κB) și producției de mediatori pro-rezoluție, cum ar fi rezolvările , proteine ​​și maresine [ 5 , 6 ]. Mai recent, doi receptori cuplați de proteine ​​G, numiți receptorii liberi de acizi grași 1 (FFA1) și receptorii liberi de acizi grași 4 (FFA4), au fost identificați ca ținte moleculare pentru PUFAs omega-3 [ 7 , 8 ]. Când sunt activate, acești receptori pot promova o serie de efecte, cum ar fi îmbunătățirea sensibilității la insulină, inducerea brunului țesutului adipos, promovarea analgeziei prin eliberarea β-endorfinei, controlul homeostazei energetice și diminuarea aportului alimentar [ 9 , 10 , 11 , 12 ].

Conform GLOBOCAN 2018, un proiect al Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului, 18,1 milioane de cazuri noi de cancer și 9,6 milioane de decese cauzate de cancer la nivel mondial au fost estimate pentru anul 2018. Pentru 2020, sunt estimate 17 milioane de cazuri noi; 66% vor trăi aproape cinci ani și cel puțin 40% vor trăi mai mult de 10 ani după diagnostic. În fiecare an, 8,5 milioane de oameni mor din cauza cancerului [ 13 ]. Cancerul pulmonar este cel mai diagnosticat tip de cancer pentru ambele sexe și principala cauză de deces. La bărbați, cancerul pulmonar este, de asemenea, cel mai frecvent și prima cauză de deces, urmată de cancerul de prostată și colorectal. În rândul femeilor, cancerul de sân este principalul tip de cancer și principala cauză a decesului, urmat de cancerul colorectal și cel pulmonar [ 13 ].

După cum a declarat Asociația Internațională pentru Studiul Durerii, durerea este o „experiență senzorială și emoțională neplăcută, asociată cu leziuni tisulare reale sau potențiale sau descrise în termeni de o astfel de deteriorare”, iar durerea neuropatică este principalul tip de durere la pacienții cu cancer [ 14 , 15 , 16 ]. Durerea cancerului este cea mai frecventă complicație legată de cancer, raportată de aproximativ 90% dintre pacienți. Din păcate, până la 50% dintre acești pacienți sunt prost tratați pentru această afecțiune. Durerea la pacienții cu cancer apare din cauza creșterii tumorii în sine, a dezvoltării metastazelor sau a efectelor adverse legate de tratament, cum ar fi neurotoxicitatea indusă de chimioterapie. Durerea supraviețuitorilor de cancer este de asemenea importantă, deoarece orice modificare a acestei afecțiuni poate indica o reapariție a tumorii [ 14 , 15 , 17 ].

O altă complicație importantă asociată cancerului este sindromul anorexie-cachexia, care afectează până la 85% dintre pacienții cu cancer [ 18 ]. Această afecțiune este definită ca un sindrom multifactorial cu atrofie musculară, pierderea de grăsime și înfrângerea progresivă a funcției, ceea ce duce la o calitate scăzută a vieții, care nu poate fi inversată de terapia nutrițională convențională [ 19 ]. Atrofia musculară scheletică și o creștere a echilibrului energetic apar din cauza inflamației sistemice și a apetitului redus. În special, inflamația sistemică este principalul mecanism pentru dezvoltarea proteolizei, lipolizei, rezistenței la insulină și a unei cheltuieli mari de energie în repaus în această afecțiune [ 20 ]. De asemenea, factorii derivați de tumori au roluri similare cu citokinele inflamatorii în ceea ce privește efectele catabolice. În plus, pacienții cu cancer care dezvoltă cachexia își pierd independența în ceea ce privește treburile zilnice, ceea ce duce la o calitate scăzută a vieții [ 21 , 22 ].

Diagnosticul de cancer poate provoca stres și tristețe, ducând la tulburare depresivă majoră (MDD). Cu toate acestea, MDD nu se explică doar prin impactul emoțional al diagnosticului. Citokinele pro-inflamatorii legate de cancer și / sau tratament joacă un rol cheie în depresia legată de cancer [ 23 ]. Prevalența depresiei la pacienții cu cancer este de aproximativ patru ori mai mare decât în ​​populația generală, deși nu crește odată cu severitatea bolii. Pe de altă parte, depresia este asociată cu un prognostic slab la pacienții cu cancer, în principal datorită aderenței scăzute la tratament, care este cauzată de lipsa legăturilor de familie și de sprijin social, de un istoric de traume în copilărie și de experiențe adverse de viață. [ 24 , 25 ].

Sindroamele paraneoplastice implică o mare varietate de simptome legate de prezența tumorii, dar nu sunt asociate cu dezvoltarea și malignitatea, fiind rezultatul eliberării de hormoni sau peptide induse de tumoră. Spre deosebire de condițiile menționate mai sus, în general, sindroamele paraneoplastice afectează doar 8% din toți pacienții cu cancer [ 26 ]. Interesant este că prezența unui sindrom paraneoplastic poate duce la un diagnostic de cancer. Afecțiunile paraneoplastice pot avea o rată mare de mortalitate, dar acestea pot fi gestionate și curabile după tratamentul cancerului. Datorită rarității acestor cazuri, nu există încă dovezi clinice și ghiduri pentru tratamentul de ajutor în comparație cu alte complicații legate de cancer [ 26 , 27 , 28 ].

Având în vedere că aproximativ 20% până la 80% dintre pacienții cu cancer utilizează suplimente dietetice după diagnosticare [ 29 ], severitatea complicațiilor asociate cancerului și efectele benefice ale PUFA omega-3, scopul acestui articol de recenzie critică este de a discuta despre posibilele mecanisme și efecte ale suplimentării PUFA cu omega-3 în tulburările principale legate de cancer.

2. PUFA Omega-3 și mecanismele posibile de acțiune în complicații ale cancerului

Omega-3 PUFAs sunt acizi grași esențiali, care conțin între 18 și 22 de atomi de carbon, cu prima dublă legătură pe cel de-al treilea carbon, contând de la capătul omega. PUFA Omega-3 cuprinde trei molecule active diferite: (i) acidul α-linolenic (ALA; 18: 3n-3), (ii) acid eicosapentaenoic (EPA; 20: 5n-3) și (iii) acid docosahexaenoic (DHA) ; 22: 6n-3). ALA este sintetizat în plante și poate fi găsit în semințe, nuci și uleiuri vegetale. EPA și DHA nu sunt sintetizate de organism și pot fi găsite doar în carnea de pește cu apă rece [ 30 ]. Interesant este că ALA poate fi convertită în EPA și DHA prin mai multe reacții de alungire și desaturare, dar aceste conversii produc cantități mici de EPA și DHA în organism [ 31 ].

Acidul arahidonic omega-6 (AA; 20: 4n-6) și acidul linoleic (LA; 18: 2n-6) sunt de asemenea acizi grași esențiali. În mod special, ambele au devenit componente majore ale membranei celulare datorită creșterii dietelor occidentale, bogate în cereale și uleiuri vegetale, care conțin PUFAs omega-6 excesive și ducând la un raport nedorit de omega-6 / omega-3 de 20: 1 [ 32 ]. Căile metabolice ale AA și LA au aceleași enzime care transformă ALA în EPA și DHA, ceea ce indică faptul că există concurență între căi. În procesele inflamatorii, fosfolipidele de membrană sunt scindate de fosfolipază A2 (PLA2) pentru a elibera AA în citoplasmă și să inițieze producerea de eicosanoide puternic inflamatorii (cum ar fi prostaglandina E2 și leucotriene B4) prin acțiunea ciclooxigenazelor și a lipoxigenazelor. Modificarea compoziției lipidelor de membrană de la un profil PUFA omega-6 la un profil PUFA omega-3 este foarte importantă deoarece crește producția de mediatori derivați de omega-3, cum ar fi tromboxanul A3 și prostaciclina I3, care sunt inductorii mai slabi ai inflamației [ 33 ] . Susținând acest mecanism, o revizuire sistematică și meta-analiză au demonstrat că PUFA omega-3 au fost capabili să reducă nivelurile de sânge B2 de tromboxan la subiecții cu risc ridicat de boli cardiovasculare, împreună cu scăderea leucotriene B4 la neutrofilele pacienților nesănătoși [ 34 ]. În ceea ce privește membranele limfocitelor, un studiu clinic in vitro și pilot a evaluat compoziția de acizi grași a membranelor celulelor T CD4 + după suplimentarea cu EPA și DHA. Analiza in vitro a arătat că incubația EPA sau DHA a crescut conținutul de membrană a PUFA omega-3. În plus, studiul clinic pilot din același articol a evaluat compoziția membrană a limfocitelor la persoanele în vârstă după șase săptămâni de suplimentare cu omega-3 PUFA și a observat o membrană similară bogată în omega-3 PUFA [ 35 ]. În plus, un articol de revizuire a demonstrat că suplimentarea cu EPA și DHA sunt adesea folosite în terapia nutrițională a pacienților cu cancer și promovează efecte benefice în timpul tratamentului cancerului datorită unei modulații a membranei [ 36 ]. Pe de altă parte, o analiză a compoziției de acizi grași a globulelor roșii ale pacienților cu cancer a arătat că nu există nicio diferență între conținutul de PUFA omega-3 în membrana pacienților cu cancer și subiecți sănătoși, indiferent de dieta lor. Interesant este că aceiași pacienți cu cancer au prezentat conținut de PUFA cu omega-6 mai ridicat și o activitate de desaturare crescută, demonstrând un profil inflamator mai ridicat [ 37 ].

Noțiunea că o membrană îmbogățită în omega-3 PUFA ar putea fi favorabilă pentru gestionarea bolii a fost coroborată prin descoperirea mediatorilor pro-rezoluție a inflamației, derivate din omega-3 PUFA. În ultimul deceniu, identificarea rezolvinelor, proteinelor / neuroprotectinelor și maresinelor a fost un punct de reper – în prezent, este binecunoscut faptul că rezolvarea, mai degrabă decât inhibarea, inflamația este o abordare destul de interesantă pentru tratamentul unei serii de boli cronice, cum ar fi ca cancer.

În inflamația acută, producția de prostaglandine prin acțiunea ciclooxigenazelor-1 și -2 este esențială pentru reglarea fluxului sanguin și o creștere a permeabilității endoteliale. În plus, producția de leucotriene este necesară pentru migrarea leucocitelor [ 38 ]. În special, se credea că toate produsele procesului inflamator, cum ar fi eicosanoidele, prostanoidele, citokinele și chemokinele, sunt diluate în timp și că procesul de inflamație va fi rezolvat [ 39 ]. Cu toate acestea, studiile au demonstrat că un grup de mediatori pro-rezoluție lipidică, derivați din acidul arahidonic (AA), și anume lipoxinele, au fost cruciali pentru a opri semnalele pro-inflamatorii, ceea ce indică faptul că rezoluția inflamației este un proces activ [ 40 ]. Lipoxinele pot inhiba intrarea de noi neutrofile și pot stimula macrofagele pentru curățarea neutrofilelor apoptotice [ 41 ]. Remarcabil, PUFA-urile omega-3 sunt cruciale pentru generarea de mediatori puternici pro-rezoluție, cu acțiuni similare cu lipoxinele, cum ar fi rezolvine, proteine, neuroprotectine și maresine. Rezolvinele sunt împărțite în seria E (RvE) și D (RvD), provenind din EPA și, respectiv, DHA. În ceea ce privește proteine, neuroprotectinele și maresinele provin din DHA, dar maresinele sunt produse numai de macrofage [ 42 , 43 , 44 ]. Acești mediatori ai rezoluției pot reduce infiltrarea leucocitelor și pot reduce resturile celulare, ceea ce duce la încetarea procesului inflamator [ 44 ]. În mod special, acestea au fost cercetate pe scară largă, arătând efecte benefice într-o serie de modele de inflamație preclinică. În ceea ce privește efectele acestor mediatori pro-rezoluție în cancer, RvD1, RvD2 și RvE1 au fost capabili să reducă progresia cancerului stimulată de resturi prin inducerea fagocitozei macrofagelor și diminuarea citokinelor pro-inflamatorii [ 45 ]. De asemenea, mediatorii pro-rezoluție derivați de DHA, cum ar fi neuroprotectina D1, maresina 1, și RvD1 și RvD5, au prezentat efecte analgezice importante într-un model de mouse de durere postoperatorie după fractura osoasă atunci când sunt administrate după operație. Cu toate acestea, același studiu a demonstrat că administrarea DHA înainte de operație a redus parțial durerile postoperatorii datorită transformării DHA în mediatori pro-rezoluție [ 46 ]. În ceea ce privește efectele mediatorilor de rezoluție asupra depresiei, administrarea RvE1 și RvE2 intracerebroventricular (icv) a scăzut semnificativ comportamentul depresiv asociat lipopolysaccharide (LPS), prin activarea receptorului Rezvin ChemR23 conform evaluării depresiei indusă de LPS la un model de șoarece [ 47 ]. În mod similar, un studiu al grupului nostru a dezvăluit efectele benefice ale tratamentului cu RvD2 în comportamentul asemănător depresiei la un model de șoarece de fibromialgie [ 48 ]. O revizuire critică a speculat că rezolvarea inflamației este defectuoasă în cancer-cachexia, sugerând că inducerea procesului de rezoluție ar fi benefică pentru pacienții cu cancer cachectic [ 49 ]. În mod surprinzător, nu există studii experimentale sau clinice care să investigheze efectele mediatorilor pro-rezoluție în cachexia cancerului.

Omega-3 PUFAs pot activa receptorii cuplați de proteine ​​G, generând efecte intracelulare. În primul rând, Briscoe și colab. (2003) a identificat receptorul FFA1, cunoscut anterior ca receptorul cuplat cu proteina G 40 (GPR40), ca receptor liber al acizilor grași. S-a observat că acizii grași cu lanț lung pot provoca o creștere dependentă de concentrație a calciului intracelular în celulele rinichilor embrionari umani (HEK293) care exprimă FFA1 [ 7 ]. Expresia receptorului FFA1 indică faptul că acest receptor este o țintă moleculară importantă pentru controlul metabolismului, așa cum s-a observat în tractul gastro-intestinal, celulele β pancreatice și creier [ 50 , 51 , 52 ]. În ceea ce privește efectele FFA1 în metabolism, activarea acestui receptor este asociată cu peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și eliberarea de colecistokinină [ 53 , 54 ]. Mai recent, s-a observat că receptorul FFA1 este exprimat în sistemul melanocortinei, în special în neuronele asociate neuropeptidului Y / peptidă Agouti (NPY / AgRP) și proopiomelanocortină / cocaină și transcripția reglată cu amfetamina (POMC / CART) [ 55 ]. Interesant este că expresia FFA1 este reglată în alte țesuturi în situații patologice, cum ar fi parodontita, care este asociată cu sindromul metabolic [ 56 ]. În ceea ce privește efectul antidiabetic, FFA1 a fost investigat pe scară largă ca țintă moleculară pentru diabet, în principal datorită secreției de insulină stimulată de glucoză prin activarea proteinei kinaza C / inositol trifosfat (PKC / IP 3 ) și, în consecință, creșterea calciului intracelular, inducând insulina eliberare [ 57 , 58 ]. În virtutea acestui efect, TAK-975, un agonist selectiv sintetic FFA1, a fost testat până la faza a II-a a studiilor clinice pentru gestionarea diabetului. Din păcate, investigația clinică a fost întreruptă deoarece pacienții au dezvoltat hepatoxicitate și insuficiență hepatică [ 59 , 60 ]. Mai recent, rolul receptorului FFA1 în sistemul nervos central a atras interesul. Activarea acestui receptor de DHA a demonstrat efecte analgezice în diferite modele experimentale de durere [ 11 , 12 , 61 , 62 ]. În ceea ce privește liganzii FFA1, acizii grași cu catenă lungă sunt considerați agoniști endogeni, în principal DHA, dar studiile au demonstrat că acidul oleic este și un agonist puternic FFA1 [ 10 , 61 , 62 , 63 ].

După identificarea FFA1 ca receptor liber de acizi grași, FFA4, cunoscut anterior ca receptor cuplat cu proteina G 120 (GPR120), a fost, de asemenea, identificat ca făcând parte din această nouă familie de receptori cuplați de proteine ​​G. În ceea ce privește liganzii FFA4, EPA, ALA și DHA sunt considerați liganzi endogeni, dar acesta din urmă prezintă o putere mai mică [ 64 ]. Similar cu FFA1, FFA4 este activat și de acizii grași cu lanț lung și are, de asemenea, funcții metabolice [ 8 , 65 ]. În mod special, expresia acestui receptor poate fi indusă de o dietă îmbogățită în ulei de pește și de exercițiul aerob al diferitelor organe [ 66 , 67 ]. Osteoclastele și osteoblastele exprimă, de asemenea, FFA4, iar în prezența unor niveluri ridicate de acizi grași omega-3, poate promova formarea oaselor și inhiba resorbția osoasă [ 68 ]. Receptorul FFA4 poate fi găsit în papilele gustative, ficatul, țesutul adipos, intestinele, macrofagele și pancreasul [ 69 ]. Interesant este că receptorul uman FFA4 există în două izoforme: lung și scurt. Lungul are un segment de 16 reziduuri în a treia buclă intracelulară care decuplează receptorul de proteina G. Cu toate acestea, ambele izoforme pot activa β-arrestin-2, recrutând factorul de creștere transformant β-kinasa activată 1 (TAK1) care leagă proteina 2 (TAB2), care inhibă TAK1, ceea ce duce la efecte antiinflamatorii [ 65 ]. În ceea ce privește principalul mecanism de acțiune al FFA4, activarea acestui receptor duce la activarea proteinei G q / 11 , stimulând IP 3 și, în consecință, la creșterea concentrației intracelulare de calciu, rezultând secreția de hormoni. În ceea ce privește efectele FFA4 în obezitate, s-a observat că FFA4 este localizat în neuronii NPY-pozitivi, ceea ce indică faptul că activarea FFA4 de către PUFAs omega-3 poate scădea apetitul, recompensa alimentară și comportamentul asemănător anxietății [ 70 , 71 ]. În cele din urmă, activarea FFA4 induce rumenirea țesutului adipos (adipocitele albe sunt transformate în adipocite bej), ceea ce indică un alt mecanism împotriva dezvoltării obezității [ 9 , 72 ]. Astfel, este tentant să sugerezi că activarea FFA4 de omega-3 PUFAs ar putea interfera cu metastaza osoasă cancerului și cachexia, deși încă sunt necesare studii asupra acestei ipoteze.

3. Omega-3 PUFA ca parte a farmaconutritiei la pacientii cu cancer

Zonele de imunonutriție și farmaconutriție au apărut datorită impactului nutrienților în organism fiind mai mare decât nutriția în sine. Cu toate acestea, farmaconutriția, care este caracterizată prin suplimentarea de nutrienți în doze farmacologice, pare a fi mai promițătoare decât imunonutriția, definită ca o dietă îmbogățită în nutrienți [ 73 ]. Pacienții bolnavi de cancer pot afișa un răspuns diminuat la terapia cancerului, creșterea infecțiilor, o prelungire a duratei de ședere în spital, o creștere a riscului de complicații postoperatorii și decesul [ 74 , 75 ]. Pacienții pot prezenta modificări mecanice și funcționale, în special atunci când tumora este localizată în tractul gastro-intestinal. În plus, acestea pot afișa efecte adverse legate de tratamentul cancerului, cum ar fi greață, vărsături, mucozită, xerostomie și / sau disfagie [ 76 ]. De asemenea, o stare inflamatorie ridicată la pacienții cu cancer ar putea fi legată de complicații ale cancerului, cum ar fi depresia, cachexia, durerea și sindroamele paraneoplastice [ 77 , 78 ]. Imunonutriția cu PUFA omega-3, glutamină, arginină și ribonucleotide este adesea prescrisă pacienților cu cancer și se crede că menține imunocompetența în timpul tratamentului [ 79 , 80 ]. În schimb, alte studii clinice randomizate au observat că dietele care îmbunătățesc imunitatea, atunci când sunt oferite pacienților cu cancer, nu au reușit să îmbunătățească răspunsul imun și nu erau diferite de dietele standard [ 81 , 82 , 83 ]. Alternativ, farmaconutriția este folosită ca supliment suplimentar de nutrienți în timpul tratamentului cancerului, pentru a diminua complicațiile legate de tratament. În prezent, PUFA omega-3 pot fi considerați ca substanțe farmacocriente, acționând ca agoniști ai receptorilor, modulând căile moleculare, reducând răspunsul inflamator, crescând eficacitatea chimioterapiei și, în consecință, îmbunătățind supraviețuirea generală a pacienților cu cancer [ 84 , 85 , 86 ]. În mod curios, conținutul scăzut de PUFA omega-3 din regiunea mamară pare să contribuie la multifocalitatea cancerului de sân, ceea ce indică faptul că suplimentarea PUFA cu omega-3 este importantă pentru gestionarea și prevenirea cancerului [ 87 ]. Prin urmare, farmaconutriția pe bază de omega-3 PUFA este utilă pentru tratarea rezultatelor legate de cancer.

4. Dureri legate de cancer

Majoritatea bolnavilor de cancer prezintă diferite tipuri de dureri asociate cu boala. Pacienții cu cancer raportează adesea dureri intense, ceea ce duce la o stare de performanță mai mică [ 88 ]. Durerea ar putea fi legată de localizarea tumorii, dar poate apărea și din cauza tratamentului și / sau a intervenției chirurgicale chimioterapice [ 89 ]. În special, durerea de cancer cuprinde mecanisme inflamatorii și neuropatice în virtutea dezvoltării masei tumorale [ 90 ]. Moleculele de semnalizare care sunt eliberate de mediul înconjurător sunt responsabile pentru remodelarea țesuturilor și pentru invazia și metastazarea tumorii. Aceste molecule pot fi citokine pro-inflamatorii, chemokine și factori de creștere, care sunt eliberate de celule pentru a modula creșterea tumorii [ 91 ]. În plus, chimioterapia și radioterapia induc toxicitate și inflamație, evocând simptome dureroase, scăderea calității vieții pacienților și, în consecință, diminuarea aderenței la tratament [ 92 ].

În mod curios, nu am reușit să găsim studii clinice sau experimentale privind suplimentarea omega-3 pentru ameliorarea durerii legate de tumoră. În mod similar, dovezile clinice ale efectelor suplimentării cu omega-3 în durerile asociate terapiei sunt încă rare. În Tabelul 1 sunt prezentate dovezi clinice și preclinice asupra efectelor neuroprotectoare ale PUFA omega-3 asupra durerii asociate chimioterapiei. Susținând acțiunile analgezice favorabile ale PUFA omega-3, o revizuire sistematică a demonstrat că un supliment nutritiv îmbogățit cu ulei de pește a scăzut simptomele oboselii și durerii la pacienți în timpul chimioterapiei și / sau radioterapiei, probabil datorită menținerii în greutate și a stării inflamatorii reduse [ 93 , 94 ].

tabelul 1

Un rezumat al articolelor discutate mai sus cu privire la efectele PUFA omega-3 asupra cancerului și a complicațiilor pentru tratamentul cancerului.

Autori Complicatie legata de cancer specie Tip de cancer Schema de tratament Rezultat major
Hershmann și colab., 2015 [ 96 ] Artralgii asociate cu inhibitor de aromateza Uman Cancer mamar 3,3 g 1 FO (560 mg EPA + DHA; 40:20) Durere scăzută, evaluată de cele 2 BPI dintre valoarea de bază și săptămâna 24 ( p <0.01)
Shen și colab., 2018 [ 97 ] Artralgii asociate cu inhibitor de aromateza Uman Cancerul de sân (obez) 3,3 g FO (560 mg EPA + DHA; 40:20) Reducerea durerii la 3 IMC> 30 kg / m² pacienți ( p = 0.02)
Martínez și colab., 2018 [ 98 ] Simptome musculo-scheletice inhibitoare de aromateza (AIMSS) Uman Cancer mamar 460 mg EPA + DHA
12,5 mg hidroxiprosol
50 g curcumină
Scăderea scorului total al BPI după 30 de zile ( p = 0.011)
Ghroreishi et al., 2012 [ 99 ] Neuropatie indusă de Paclitaxel Uman Cancer mamar 640 mg FO (54% DHA + 10% EPA) 70% nu au dezvoltat neuropatie
nu a fost evaluat niciun scor de durere
Maschio și colab., 2018 [ 100 ] Neuropatie legată de Bortezomib Uman Mielom multiplu Neuronorm ® (400 mg DHA + 600 mg ALA) Durerea nu a reușit să crească semnificativ ( p = 0,33)
Freitas și colab., 2016 [ 11 ] Cistită hemoragică indusă de ciclofosfamidă Mouse-uri 20% dieta îmbogățită cu FO sau 1 µmol / kg ip Scăderea comportamentului durerii spontane și alodniei abdominale ( p <0.01)
Ye și colab., 2018 [ 95 ] Dureri de cancer oral și laba Mouse-uri Carcinomul cu celule scuamoase orale RvD1 (100 ng sau 200 ng) sau RvD2 (100 ng sau 200 ng) ip RvD2 a inhibat durerea termică și mecanică; RvD1 a inhibat durerea termică

1 FO: Ulei de pește; 2 BPI: Scurt inventar de durere; 3 IMC: indicele de masă corporală.

S-ar putea contesta mecanismele care stau la baza efectelor analgezice ale PUFA omega-3 la pacienții cu cancer. Un studiu, realizat de grupul nostru de cercetare, a demonstrat că o dietă îmbogățită în omega-3 PUFA a evocat efecte analgezice într-un model de șoarece de dureri viscerale induse de ciclofosfamidă din cauza supraexpresiei receptorului FFA1 în măduva spinării [ 11 ]. Conform studiilor efectuate pe alte modele de durere, activarea receptorului FFA1 induce eliberarea de β-endorfină, noradrenalină și serotonină, reprezentând acțiunile analgezice ale DHA [ 12 , 62 ]. Recent, s-a observat că RvD2 a scăzut durerea de cancer într-un model experimental de carcinom cu celule scuamoase orale, probabil prin reglarea în jos a receptorilor RvD2 din această celulă canceroasă, ceea ce indică că căile de rezoluție ar putea fi suprimate. Un alt mecanism posibil este inhibarea mai multor membri ai familiei de receptori tranzitorii (TRP), cum ar fi TRPV1, TRPA1, TRPV3 și TRPV4 de RvD2 [ 95 ]. În virtutea conversiei PUFA omega-3 în medieri de rezoluție specializate, cum ar fi rezolvine, proteine ​​și maresine, este tentant să presupunem că suplimentarea PUFA cu omega-3 înainte sau în timpul tratamentului cancerului ar putea inhiba sau întârzia apariția complicații de tratament, cum ar fi durerea și neuropatia.

5. Sindromul anorexiei-cachexia

Utilizarea suplimentului de omega-3 PUFA pentru tratarea sindromului de anorexie-cachexia este frecvent utilizată la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, efectele benefice ale acestor molecule pentru această complicație sunt încă discutabile [ 101 ]. În special, nu există planuri de tratament pentru sindromul de anorexie-cachexie în virtutea caracteristicilor multifactoriale ale acestui sindrom [ 102 ], care demonstrează că o discuție deschisă asupra beneficiilor gestionării cu costuri reduse, cum ar fi suplimentarea uleiului de pește, este extrem de importantă pentru clinică practică.

În ceea ce privește dovezile clinice, studiile folosind suplimente de ulei de pește, ca sursă de acizi grași omega-3, au demonstrat efecte distincte asupra dezvoltării cașexiei cancerului. De exemplu, pacienții cu cancer de cap și gât care primesc un supliment nutritiv îmbogățit în omega-3 nu au primit beneficii în ceea ce privește caracteristicile cachexia [ 103 ]. Cu toate acestea, suplimentarea uleiului de pește a stabilizat greutatea pacienților cu cancer gastrointestinal [ 104 , 105 ]. Interesant, o recenzie sistematică recentă a evaluat efectele uleiului de pește pentru cachexia în cancerul avansat, concluzionând că dovezile clinice sunt încă incerte datorită unei metodologii slabe și a unei variații mari a dozelor de ulei de pește. Cu toate acestea, suplimentarea cu ulei de pește ar putea beneficia de recuperarea postoperatorie și poate reduce complicațiile, precum vindecarea rănilor și infecțiile afectate [ 106 ].

În mod remarcabil, conținuturile plasmatice ale omega-6 / omega-3 și ALA / EPA au fost asociate cu atrofia musculară la pacienții cu cancer cachectic, ceea ce indică faptul că aceste molecule pot participa la dezvoltarea cachexiei de cancer [ 107 , 108 ]. Un articol de recenzie recent a demonstrat că, în ultimii 23 de ani, în 31 de studii clinice, pacienții cu cancer au avut unele beneficii de la utilizarea suplimentelor omega-3, în principal EPA. Indiferent de cantitatea de studii clinice și preclinice, această revizuire a ajuns la concluzia că mecanismele care stau la baza beneficiilor suplimentării cu omega-3 pentru cachexia cancerului sunt încă necunoscute [ 109 ]. În special, suplimentarea cu EPA a îmbunătățit greutatea corporală și masa corporală slabă la pacienții cu cancer prin modularea markerilor inflamatori circulați, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF), interleukin-1 β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) și interferon – γ (IFN-γ), care demonstrează un efect inhibitor asupra parametrilor inflamatori legați de atrofia musculară și lipoliza [ 110 ]. În plus, Pappalardo și colab. (2015) a analizat problema EPA ca agent antiinflamator, ajungând la concluzia că suplimentarea cu EPA are un efect pozitiv în stabilizarea masei corporale în comparație cu suplimentarea standard prin diminuarea nivelurilor de proteine ​​C-reactive, IL-6 și TNF [ 111 ]. Două analize sistematice au tras concluzii diferite cu privire la suplimentarea cu omega-3. Colomer și colab. (2007) au demonstrat dovezi de gradul B (dovezi științifice rezonabile care sugerează că beneficiile clinice depășesc riscurile potențiale), ceea ce sugerează că o doză de cel puțin 1,5 g pe zi de EPA / DHA este legată de îmbunătățirea calității vieții clinice, biologice și de viață parametri [ 112 ]. Pe de altă parte, Mazzotta și Jeney (2008) au arătat că EPA și DHA nu au reușit să arate beneficii clinice semnificative legate de greutatea corporală, masa corporală slabă, supraviețuirea și calitatea vieții [ 113 ]. În ceea ce privește DHA-ul singur, nu există dovezi clinice care să demonstreze efectele acestei molecule în cașexia asociată cancerului.

Dovada preclinică oferă cunoștințe suplimentare despre efectele favorabile ale suplimentării cu omega-3 în cașexia asociată cancerului. Într-un model in vivo de cachexie canceroasă, suplimentarea cu EPA a scăzut expresia de zinc-α2-glicoproteină (ZAG), un factor lipolitic, în țesutul adipos alb și maro [ 114 ], demonstrând un alt mecanism de acțiune legat de suplimentarea cu EPA în cachexia. În ceea ce privește efectul anti-lipolitic EPA, Du et al. (2015) au observat efecte similare în modelul de cancer ascitic S180 după tratamentul cu EPA, derivat din stea de mare, Asterias amurensis , care s-a datorat reducerii ZAG, lipasei trigliceride adipoase (ATGL), lipazei hormonale sensibile (HSL), proliferatorului peroxisom -coactivator gamma-receptor activat 1-α (PGC-1α) și expresii de decuplare a proteinei 2 (UCP-2) mitocondriale [ 115 ]. În mod special, suplimentarea cu EPA a inversat singurele aspecte ale modelului de șoarece cu cancer de cachexie pulmonar Lewis. Cu toate acestea, exercițiile de antrenament, combinate cu EPA, au promovat o recuperare mai puternică după dezvoltarea cașexiei asociate cancerului pulmonar la șoareci, în principal prin inhibarea sistemului ubiquitină-proteazom [ 116 ]. În ceea ce privește efectele DHA singur la modelele preclinice de cașexie asociată cancerului, dovezile existente sunt încă rare. Într-un model de mouse de pierdere în greutate corporală indusă de chimioterapie, o dietă îmbogățită în DHA a fost capabilă să prevină pierderea în greutate corporală și să reducă eliberarea de glicerol, indicând că DHA a avut și un efect anti-lipolitic [ 117 ]. Referindu-se la utilizarea ALA în cachexia cancerului, un studiu a evaluat efectul acestei molecule într-un model de șobolan al cașexiei canceroase folosind ulei de Oro Inca (derivat din uleiul de Sacha inchi , o plantă din Anzi), care este bogat în ALA. Șobolanii purtători de tumori care au primit ulei de Oro Inca au prezentat o îmbunătățire a greutății corporale, diminuarea nivelului circulației IL-6 și TNF, precum și scăderea nivelului de triacilgliceridă (TAG), care demonstrează că uleiul bogat în ALA are și efecte anti-cachectice [ 118 ] . Pentru o mai bună înțelegere a peisajului în ceea ce privește tratamentul cașexiei, Tabelul 2 rezumă datele discutate mai sus cu privire la utilizarea PUFA omega-3 în acest sindrom.

masa 2

Un scurt rezumat al articolelor selectate privind utilizarea PUFA omega-3 ca tratament pentru cachexia legată de cancer.

Autori Complicatie legata de cancer specie Tip de cancer Schema de tratament Rezultat major
Hanai și colab., 2018 [ 103 ] Cachexia-sindromul anorexiei Uman Carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului Prosure ® (1056 mg EPA) Nicio diferență semnificativă între grupurile experimentale
Persson și colab., 2005 [ 104 ] Cachexia-sindromul anorexiei Uman Cancer gastrointestinal avansat 30 ml / d 1 FO (4,9 g EPA + 3,2 g DHA) Greutatea stabilizată de FO la 27% pacienți
Shirai și colab., 2017 [ 105 ] Cachexia-sindromul anorexiei Uman Cancer gastrointestinal avansat Prosure ® (1,1 g EPA + 0,5 g DHA) Creșterea greutății corporale și a masei corpului slab ( p = 0,002 / p <0,001)
Werner și colab., 2017 [ 119 ] Cachexia-sindromul anorexiei Uman Cancer pancreatic 6,9 g EPA / 13,6 g DHA în 100 g sau 8,5 g EPA / 12,3 g DHA în 100 g Nu există diferențe semnificative între tratamentele cu omega-3 PUFA
Solis-Martínez și colab., 2018 [ 110 ] Cachexia-sindromul anorexiei Uman Carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului 2 g EPA Greutate și întreținere 2 LBM
Hajjaji și colab., 2012 [ 117 ] Cachexia indusă de chimioterapie Şobolan Tratament cu tumori + doxorubicină indusă chimic Dieta îmbogățită cu DHA (80 g / kg dietă) Dieta DHA a evitat scăderea în greutate
Schissel și colab., 2015 [ 118 ] Cachexia asociata cancerului Şobolan Carcinom mamar (linia celulară Walker 256) 53,6% EPA + DHA sau 54,4% ALA ALA și EPA au îmbunătățit creșterea în greutate (cachectic vs. cachectic + omega-3 p <0.05)
Du et al., 2015 [ 115 ] Cachexia legată de cancer Mouse-uri Sarcoma (linia de celule S180) 42% EPA + 6,8% DHA Scăderea lipolizei și creșterea greutății corporale ( p <0,001)
Penna și colab., 2011 [ 116 ] Cachexia legată de cancer Mouse-uri Carcinomul pulmonar Lewis EPA (0,5 g / kg) sau EPA (0,5 g / kg) + exercițiu EPA + a îmbunătățit semnificativ greutatea musculară ( p <0.05)
Muzio și colab., 2016 [ 120 ] Cachexia model in vitro Uman Adenocarcinom pulmonar 50 uM EPA + DHA Formarea Myoblastului

1 FO: Ulei de pește; 2 LBM: masă corporală slabă.

În lumina datelor din literatură, utilizarea suplimentelor cu omega-3 reprezintă probabil o opțiune interesantă de tratament pentru gestionarea cașexiei cancerului, în virtutea acțiunilor sale antiinflamatorii, anti-lipolitice și anti-catabolice. Deoarece nu există studii care implică cachéxia asociată cancerului și mediatori pro-rezoluție, este rezonabil să se propună conversia omega-3 în mediatori pro-rezoluție care stau la baza unei efecte benefice a PUFAs omega 3 asupra cancerului. Cu toate acestea, absența studiilor care analizează rolul receptorilor de acizi grași liberi în cachexia indusă de cancer ne limitează cunoașterea mecanismelor benefice care mediază efectele omega-3 asupra acestei complicații asociate cancerului, ceea ce indică faptul că încă sunt necesare studii noi.

6. Tulburarea de depresie majoră (MDD)

Depresia apare frecvent la pacienții cu cancer, afectând între 5% și 60% dintre pacienții oncologici [ 121 ]. Citokinele pro-inflamatorii, cum ar fi TNF, IL-1β și IFN-y, sunt eliberate prin interacțiunea tumoare-gazdă și pot ajunge la hipotalamus, inducând un comportament asemănător depresiei. Aceste citokine pot stimula, de asemenea, expresia transportorilor de absorbție a serotoninei și noradrenalinei, ceea ce duce la o cantitate diminuată a acestor neurotransmițători în sistemul nervos central [ 122 ]. În plus, depresia legată de cancer poate fi evocată prin mecanisme independente de cancer, din cauza impactului diagnosticului de cancer și a stresului [ 123 ]. Un alt mecanism probabil, responsabil pentru dezvoltarea depresiei legate de cancer, este reglarea receptorului de leptină, așa cum s-a observat în țesutul gastric al pacienților cu cancer gastric depresiv, care demonstrează că leptina poate fi implicată în patogeneza depresiei asociate cancerului [ 124 ].

În ceea ce privește participarea omega-3 la depresia asociată cancerului, s-a observat că, la pacienții cu cancer pulmonar japonez nou diagnosticați, ALA și consumul total de omega-3 au fost invers asociate cu dezvoltarea depresiei. Cu toate acestea, aportul EPA și DHA nu au arătat nicio interacțiune [ 125 ]. Dimpotrivă, în aceeași populație, un DHA seric mai mare a fost corelat cu depresia minoră, dar autorii au indicat că studiul a avut mai multe limitări care ar putea influența această concluzie [ 126 ]. În mod surprinzător, niciun alt studiu clinic nu a investigat dacă suplimentarea PUFA cu omega-3 ar putea, într-o oarecare măsură, să beneficieze de depresie legată de cancer.

O analiză globală a literaturii privind efectele PUFA omega-3 în depresie a relevat date controversate. De exemplu, un studiu de meta-analiză a sugerat că suplimentarea cu omega-3 este benefică pentru persoanele cu depresie [ 127 ]. Pe de altă parte, Appleton și colab. (2016) a susținut că nu există dovezi suficiente pentru a determina că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi utilă pentru tratamentul depresiei [ 128 ]. Cu toate acestea, Smith și colab. (2017) a demonstrat că o doză mică de DHA a redus depresia și, interesant, a scăzut insomnia, ceea ce a dus la o calitate a vieții mult mai ridicată [ 129 ]. Într-o analiză în secțiune, un aport dietetic moderat de omega-3 PUFAs a fost asociat cu o prevalență mai mică a depresiei [ 130 ]. De remarcat că pacienții cu schizofrenie și depresie au prezentat un indice omega-3 redus de eritrocit [ 131 ]. În mod similar, Bigornia și colab. (2016) a demonstrat că indicele de eritrocit omega-3 a fost asociat invers cu depresia la pacienții cu biomarkeri de stres oxidativ crescut [ 127 ]. În plus, Müller și colab. (2015) a afirmat că o lipsă de PUFA omega-3 în creier ar putea duce la o probabilitate mai mare de a dezvolta tulburări de depresie și anxietate [ 128 ]. Prin urmare, aceste studii susțin ipoteza că PUFA omega-3 poate juca cel puțin un rol parțial în bolile creierului, cum ar fi MDD.

În ceea ce privește comportamentul depresiv legat de tratamentul cancerului, Orchard et al. (2016) a considerat că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi benefică pentru modificările cognitive induse de chimioterapie, cum ar fi depresia [ 132 ]. În ceea ce privește dovezile preclinice, șobolanii supuși administrării repetate de LPS au prezentat comportamente depresive, asociate cu scăderea nivelului de monoamine, pe lângă o creștere a markerilor apoptotici în hipocamp și cortexul prefrontal. De remarcat că suplimentarea uleiului de pește a inversat toate aceste efecte, afișând o acțiune antiinflamatoare importantă [ 133 ]. Fat-1 este un model de mouse transgenic care transformă endogen omega-6 în omega-3 prin exprimarea C. elegans fat-1 care codifică gena omega-3 desaturaza [ 134 ]. În mod surprinzător, aceste animale au prezentat beneficii în ceea ce privește neuroinflamarea și stresul oxidativ în modelul de depresie indus de LPS. Interesant, acest studiu a arătat că depresia LPS induce un fenotip pro-inflamator M1 în microglie hiperactivă, iar omega-3 endogenă a schimbat acest fenotip într-un fenotip antiinflamator M2 [ 135 ].

Potrivit Larrieu și Layé (2018), omega-3 PUFAs prezintă efecte neuroprotectoare în dezvoltarea bolilor creierului, cum ar fi depresia și anxietatea, în special prin activitatea senzorială a receptorilor liberi ai acizilor grași [ 136 ]. Efectele, modulate printr-o activare a receptorilor liberi ai acizilor grași, în principal FFA1, au fost observate doar pe modele experimentale, dar este posibil să presupunem că activarea acestui receptor poate fi importantă pentru gestionarea depresiei. De exemplu, administrarea repetată de GW9508, un agonist al receptorului FFA1, a fost capabilă să diminueze timpul de imobilitate al șoarecilor în timpul unui test de înot forțat. În plus, același studiu a arătat că nivelurile de DHA și AA au scăzut în hipocamp după testul comportamental, deși expresia FFA1 a rămas neschimbată [ 137 ]. Coroborând aceste date, Aizawa și colab. (2016) a demonstrat că șoarecii knockout FFA1 au prezentat anhedonie augmentată și niveluri alterate de serotonină, dopamină și noradrenalină în hipocamp [ 138 ]. Efecte similare au fost observate la șoarecii de sex feminin knockout FFA1. În plus față de anhedonia crescută, șoarecii de sex feminin au prezentat îngrijire maternă redusă, cum ar fi neglijența și infanticidul; activitate locomotorie redusă; și scăderea interacțiunii sociale [ 139 ]. În ceea ce privește efectele mediatorilor pro-rezoluție în depresie, moleculele derivate din DHA au fost cercetate în continuare, mai degrabă decât moleculele derivate din EPA, dezvăluind efectele antidepresive ale rezoluțiilor seriei D atunci când li s-a administrat icv în modelele de rozătoare [ 47 , 140 , 141 , 142 ] .

Luând în considerare efectele promovate de omega-3 PUFA în diferite modele animale ale depresiei și persoanelor depresive, așa cum este rezumat în Tabelul 3 , este posibil să presupunem că mediatorii omega-3 și omega-3 pot juca un rol important în MDD , posibil prin activarea FFA1 sau a căilor de rezoluție. Având în vedere dovezile menționate mai sus, tratamentul depresiei la pacienții cu cancer ar putea fi foarte bine o altă indicație care să sprijine suplimentarea PUFA cu omega-3 în tratamentul cancerului. O îmbunătățire a simptomelor depresiei prin doza de omega 3 sau de dozarea acizilor grași asociate ar putea contribui la un răspuns mai bun la tratamentul cancerului și la o îmbunătățire a calității vieții generale a persoanelor afectate.

Tabelul 3

Un scurt rezumat al articolelor selectate, folosind PUFA omega-3 ca tratament pentru depresie.

Autori Stare clinică sau experimentală specie Schema de tratament Rezultat major
Chhetry et al, 2016 [ 143 ] MDD Uman 4 g 1 FO (1,6 g EPA + 0,8 g DHA) Deficiență îmbunătățită în materie albă legată de MDD
Smith și colab., 2017 [ 129 ] MDD Uman 260 mg sau 520 mg DHA 54% dintre pacienți au prezentat o reducere a severității depresiei ≥ 50%
Wu și colab., 2018 [ 144 ] Depresia indusă de chimioterapie Şobolan 1,5 g / kg PUFA omega-3 (34% EPA + 24% DHA) PUFA-urile au inhibat comportamente depresive ( p <0.001)
Dang și colab., 2018 [ 133 ] Depresia indusă de LPS Şobolan 1,5 g / kg PUFA omega-3 (34% EPA + 24% DHA) PUFA Omega-3 a scăzut comportamentul depresiv ( p <0.001)
Nishinaka și colab., 2014 [ 137 ] Paradigma disperarii comportamentale Mouse-uri GW9508 (1,0, 10 sau 25 ug / mouse) icv Activarea FFA1 a scăzut imobilitatea într-un test de suspendare a cozii ( p <0.05)
Deyama și colab., 2017 [ 140 ] Depresia indusă de LPS Mouse-uri RvD1 (10 ng icv) sau RvD2 (10 ng icv) Ambele tratamente au inhibat comportamente depresive ( p <0.005)
Deyama și colab., 2018 [ 141 ] Depresia indusă de LPS Mouse-uri RvE3 (icv de 10 și 100 ng) Inhibarea comportamentului depresiv ( p <0.005)
Ishikawa și colab., 2017 [ 142 ] Depresia cronică neprevăzută legată de stres Mouse-uri RvD1 (10 ng icv) sau RvD2 (10 ng icv) Ambele tratamente au inhibat comportamentul depresiv timp de 24 de ore ( p <0.05)

1 FO: Ulei de pește.

7. Sindroame paraneoplastice

Sindroamele paraneoplastice sunt multiple complicații clinice care sunt legate de metaboliții tumorii, dar sunt considerate rare. Aceste sindroame sunt clasificate în complicații neurologice, endocrinologice, hematologice, dermatologice și reumatologice [ 26 ]. Interesant este că se poate presupune că complicațiile, cum ar fi sindromul anorexie-cachexia și durerea de cancer, ar putea fi, de asemenea, clasificate ca sindroame paraneoplastice, datorită mecanismului lor de fiziopatologie.

Sindroamele paraneoplastice endocrine apar datorită interacțiunii substanțelor eliberate de celulele tumorale provenite din celulele endocrine sau neuroendocrine, care sunt distribuite prin diferite părți ale corpului uman. Celulele tumorale non-endocrine pot elibera, de asemenea, substanțe, promovând simptome similare și împărtășind aceleași caracteristici clinice [ 27 ]. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice endocrine sunt hipercalcemia, sindromul secreției de hormoni antidiuretice necorespunzătoare (SIADH) și sindromul Cushing. Pe de altă parte, alte complicații, cum ar fi hipoglicemia tumorii cu celule insulare, ginecomastia, acromegalia, hipertensiunea, sindromul de hiperstimulare ovariană, hiperprolactinemia, hipertiroidismul și diareea secretorie sunt considerate rare sindroame paraneoplastice endocrine [ 145 ]. În ceea ce privește hipercalcemia, acest sindrom se dezvoltă datorită proteinei legate de peptida legată de hormonul paratiroidian (PTHrP) eliberată de tumoră, stimulând resorbția osoasă și conducând la niveluri mai ridicate de hormon paratiroid seric (PTH) și hiperactivitate osteoclastă. Interesant este că aceeași secreție de PTHrP induce maronierea țesutului adipos, ceea ce duce la o creștere a cheltuielilor de energie și duce la starea cachectică [ 146 ]. Se poate presupune că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi benefică pentru resorbția osoasă asociată hipercalcemiei, deoarece s-a observat că, într-un model animal de parodontită apicală, suplimentarea cu omega-3 a redus resorbția osoasă prin reglarea în jos a influxului de celule inflamatorii [ 147 ]. Mai mult decât atât, combinația de suplimente cu omega-3 și exerciții fizice la femei sănătoase postmenopauzice a promovat scăderea nivelului de PTH seric, ceea ce a dus la o îmbunătățire a sănătății scheletice [ 148 ]. Cu toate acestea, nu există dovezi care să lege hipercalcemia indusă de tumori paraneoplastice și omega-3, precum și în legătură cu alte tipuri de sindroame endocrine paraneoplastice.

Sindroamele neurologice paraneoplastice sunt o consecință a producerii de anticorpi tumorali, cunoscuți sub numele de anticorpi onconeurali , care reacționează cu sistemul nervos, promovând leziuni [ 149 ]. Interesant este că sindroanele paraneoplastice neurologice sunt detectate înainte de diagnosticul cancerului și pot ajuta prognosticul pacientului printr-o inițiere a tratamentului prematur. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice neurologice sunt encefalopatiile, neuropatiile, encefalomielita, degenerarea cerebeloasă, mielita, sindromul miastenic, miastenia gravis, neuromotonia, dermatomiozita și sindromul unei persoane înțepenite [ 149 , 150 ]. Encefalita limbică este una dintre cele mai frecvente sindroame paraneoplastice și se dezvoltă printr-o reacție la Anti-Hu (antigen HuD; carcinom pulmonar cu celule mici), Anti-Ma2 (proteine ​​Ma; tumori cu celule germinale) sau Anti-NMDA (N-metil) -D-aspartat; teratoame), care sunt caracterizate în principal de neuroinflamări. În legătură cu encefalita generală, suplimentarea cu omega-3 a demonstrat efecte neuroprotectoare împotriva leziunilor traumatice ale creierului prin reducerea activării microgliale și reglarea căii de semnalizare a receptorului Toll 4 (TLR4) / NF-kB [ 151 ]. Din nou, nu există dovezi care să facă legătura între suplimentarea cu omega-3 și sindroamele paraneoplastice neurologice, dar se poate presupune că omega-3 ar putea fi benefic în anumite tipuri de neuropatie. Această noțiune se bazează pe literatura disponibilă referitoare la suplimentarea cu omega-3 și alte tipuri de neuropatie. Într-un model de mouse de neuropatie diabetică, suplimentarea uleiului de pește și administrarea sistemică zilnică a RvE1 și RvD1 au inversat hipoalgezia termică, alodnia mecanică, reducerea conducției motorii și a nervilor senzoriali și au scăzut inervația corneei și a pielii [ 152 ]. Yorek și colab., Au fost observate efecte similare. (2016) într-un model de mouse de neuropatie diabetică, când uleiul de pește și RvD1 au promovat beneficii legate de dezvoltarea neuropatiei, dar nu de diabetul însuși [ 153 ]. Interesant, acest ultim studiu a demonstrat că combinația cu ulei de pește și salsalat a promovat efecte antiinflamatorii similare în comparație cu RvD1 sau cu ulei de pește singur, probabil datorită acetilării ciclooxigenazelor, ceea ce duce la o creștere a RvD1 și a dus la rezolvarea proces inflamator.

Sindroamele paraneoplastice reumatologice se dezvoltă într-un mod similar cu sindroamele paraneoplastice endocrine [ 154 ]. Acest tip de sindrom paraneoplastic este de asemenea considerat rar și poate apărea cu doi ani înaintea diagnosticării cancerului. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofică, poliartrita, osteomalacia indusă de tumoră și miozita asociată cancerului [ 155 ]. În ceea ce privește celelalte sindroame paraneoplastice, nu există dovezi cu privire la efectele suplimentării cu omega-3 în aceste modificări. Prin urmare, este posibil doar să presupunem că omega-3 ar putea fi benefic pe baza literaturii existente de modificări similare. La câinii care suferă de artroză, suplimentarea cu ulei de pește a atenuat stresul oxidativ și markeri inflamatori după intervenția dietetică, dar nu a fost evaluată nicio evaluare a durerii [ 156 ]. În plus, suplimentarea cu DHA la pacienții cu artrită reumatoidă a redus semnificativ simptomele clinice și biochimice ale inflamației [ 157 ]. În ceea ce privește miozita asociată cancerului, un studiu in vitro a evaluat efectele DHA în inflamația indusă de LPS în celulele mioblastului (miotuburi C2C12) și s-a observat că 30 mM de DHA împiedicau lipotoxicitatea și inflamația musculară scheletică [ 158 ]. Osteomalacia indusă de tumori este cauzată de tumori care secretă factorul de creștere a fibroblastului 23 (FGF23), care induce hipofosfatemie, ceea ce duce la o diferențiere redusă a osteoblastului și mineralizarea matricială [ 159 ]. Literatura referitoare la osteomalacia indusă de tumoră și acizii grași omega-3 nu există. Cu toate acestea, la pacienții cu transplant renal, aportul de EPA / DHA a scăzut nivelurile circulante ale FGF23 [ 160 ]. Astfel, suplimentarea cu omega-3 ar putea controla hipofosfatemia asociată tumorii, reducând astfel dezvoltarea osteomalaciei.

În ceea ce privește sindroamele paraneoplastice dermatologice, acestea pot reprezenta 1% din primele diagnostice la pacienții cu cancer. Alterarea pielii legate de neoplasme sunt cauzate de modificări vasculare sau de o diferențiere mare a keratinocitelor / fibroblastelor. Cu cât apare mai rapid manifestarea pielii, cu atât este mai mare probabilitatea ca aceasta să fie asociată cu cancerul [ 161 ]. În mod obișnuit, sindroamele dermatologice paraneoplastice sunt acantoza nigricans, dermatomiozită, eritrodermie, vasculită leucocitoclastică, pemfigus paraneoplastic, polimialgie reumatică și sindromul Sweet. În ceea ce privește modificările paraneoplastice ale pielii, nu există dovezi cu privire la efectele suplimentării cu omega-3, chiar dacă importanța suplimentării alimentare omega-3 pentru sănătatea pielii este binecunoscută [ 162 ]. Mai mult, în ceea ce privește efectele de vindecare a rănilor, suplimentarea cu omega-3 promovează efecte terapeutice benefice la subiecții sănătoși [ 163 ].

În cele din urmă, sindroamele paraneoplastice hematologice sunt rareori simptomatice și, de obicei, sunt legate de prezența unei tumori. Cele mai frecvente sindroame paraneoplastice hematologice sunt eozinofilia, granulocitoza, aplazia pură a celulelor roșii și trombocitoza. În general, modificările hematologice sunt adesea induse de o creștere a circulației citokinei pro-inflamatorii. La câinii care suferă de artroză, uleiul de pește a redus bazofilele și monocitele circulante, dar nu a reușit să prevină modificările limfocitelor, neutrofilelor și ale eozinofilelor [ 156 ]. Având în vedere rolul mediatorilor pro-rezoluție omega-3, rezolvările și protectinele au promovat reducerea eozinofilelor circulante [ 164 ].

Există dovezi preclinice sau clinice limitate asupra efectelor suplimentării cu omega-3 la pacienții cu cancer care dezvoltă sindroame paraneoplastice. Cu toate acestea, se poate presupune că suplimentarea cu omega-3 ar putea fi benefică – sau, în orice caz, inofensivă – pentru pacienții cu cancer cu sindroame paraneoplastice și că un aport zilnic mai mare de acizi grași omega-3 ar putea preveni evoluția paraneoplasticului viitor. modificări. În cele din urmă, lipsa dovezilor cu privire la efectele de suplimentare cu omega-3 asupra sindroamelor paraneoplastice indică necesitatea unei cercetări viitoare a complicațiilor asociate cancerului.

8. Tendințe de literatură cu privire la PUFA Omega-3 și complicații ale cancerului

În scopul de a vizualiza dovezile existente discutate în această recenzie, am folosit software-ul VOSViewer (Universitatea Leiden, Olanda) pentru a construi o rețea de converență de termeni, bazată pe publicațiile preluate de la PubMed, folosind următoarele cuvinte cheie: „durere de cancer”. , „Depresie a cancerului”, „cachexia cancerului” și „sindromul paraneoplastic”, fiecare combinată cu „omega-3”. Din baza de date, care conține date despre aproximativ 297 de articole (articole originale și de recenzie), VOSViewer a extras termenii cei mai relevanți și repetiți din publicațiile preluate (luând în considerare titlul, cuvintele cheie și rezumatul). Pentru a fi luat în considerare, un termen trebuia să apară în cel puțin 10 articole.

După cum se poate observa în figura 1 , cercurile reprezintă termeni așa cum apar în baza de date, iar dimensiunea lor este legată de numărul de articole în care apar. O linie care conectează doi termeni indică faptul că ambii termeni apar în același articol, iar liniile mai groase, cu atât este mai mare numărul de articole care împart ambii termeni, ceea ce poate fi considerat o măsură a puterii de asociere între acești termeni. Distribuția cercurilor în rețea este, de asemenea, legată de coincidență, astfel încât cercurile sunt poziționate aproape de altele, în funcție de puterea de asociere dintre termenii pe care îi reprezintă.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-00945-g001.jpg

O rețea de coincidență de termeni bazată pe datele de publicare preluate din PubMed folosind cuvinte cheie care reproduc căutarea efectuată pentru acest articol de recenzie. Mărimile cercului reprezintă numărul de articole cu termenul corespunzător; legăturile dintre cercuri reprezintă coincidența termenilor din aceleași articole; iar grosimea liniei depinde de numărul de articole care împart termenii. Diferite culori identifică clusterele compuse prin termeni strâns legați.

De asemenea, rețeaua reprezintă clustere de termeni, în diferite culori. Astfel de grupuri permit o înțelegere a structurii publicațiilor, deoarece acestea provin dintr-un proces care ia în considerare asemănarea concomitentelor termenilor. Se poate observa că principalele grupuri sunt verzi și roșii. Cele verzi cuprind termeni legați de PUFA omega-3 și utilizarea lor în boli, precum cancerul și tulburările mintale. În mod curios, termenul de „revizuire sistematică” apare în același grup, care demonstrează că există mai multe recenzii pe aceste subiecte. Clusterul roșu cuprinde termeni legați de „terapia nutrițională” în cancer și alte complicații, cum ar fi „durere cronică”. Important este că cuvântul „inhibitor” apare în roșu, dar este mai îndepărtat de miezul clusterului roșu, probabil datorită coincidenței sale cu termenii din alte grupuri, deși este legat de „suplimentare” și „suport nutrițional”. Al treilea cluster major este în albastru și este direct legat de termeni farmacologici și moleculari, cum ar fi „creșterea tumorii” și „tumoră”. În plus, ALA apare în același grup, care demonstrează că utilizarea ALA poate fi legată de „inhibarea” căilor moleculare. În apropierea acestor termeni, se poate observa că „creșterea tumorii” este galbenă. În ciuda faptului că este localizat aproape de clusterul albastru, datorită relației sale strânse cu alți termeni care sunt, de asemenea, legați de forma britanică a scrierii „tumorii”, ea aparține clusterului galben, care este poziționat într-o zonă mai centrală. Locația clusterului galben rezultă din coincidența termenilor săi cu mulți alții aparținând altor clustere. Al patrulea cluster este în violet, iar termenii săi sunt legați de proteinele și metabolismul muscular. Mai mult, acest tip de analiză demonstrează problema standardizării unor termeni în întreaga literatură științifică, așa cum se poate observa în „pufa” și „pufas”, care apar ca doi termeni diferiți. Organizarea datelor din literatura existentă într-o astfel de rețea de coincidență arată clar distanța dintre complicațiile canceroase, cum ar fi „durere cronică” (cluster roșu), „simptom depresiv” (cluster verde) și „degradare a proteinelor” (cluster violet) ), care demonstrează faptul că lipsește publicațiile care abordează relația dintre omega-3 PUFA și complicațiile legate de cancer, revizuite în acest articol de revizuire.

9. Concluzii

Începând cu anii 70, PUFA omega-3 au făcut obiectul unor investigații multiple datorită capacității lor de a suprima procesele inflamatorii. În ultimii ani, a devenit posibilă identificarea unora dintre mecanismele de acțiune ale acestor molecule, pe lângă potențialele ținte moleculare. După cum se poate observa în această revizuire critică, o suplimentă omega-3 este utilizată pe scară largă la pacienții cu cancer, în principal ca tratament adjuvant. Identificarea mediatorilor pro-rezoluție derivați din acizii grași omega-3 au deschis o varietate de posibilități terapeutice pentru diferite patologii. Mai recent, identificarea receptorilor liberi ai acizilor grași ca ținte terapeutice pentru PUFA omega-3 a relevat, de asemenea, o multitudine de oportunități benefice. Este important de subliniat faptul că, în 2018, Omegaven ® (Fresenius Kabi, Germania) a fost aprobat de către Administrația Federală a Medicamentului (FDA) pentru alimentația parenterală în colestază, demonstrând că este important să se ia în considerare acizii grași omega-3 ca opțiune terapeutică, care este legată de toate funcțiile de reglare, similar cu un medicament nou [ 165 ].

În ceea ce privește efectele benefice ale acizilor grași omega-3 în complicațiile legate de cancer, sunt încă necesare studii suplimentare, în principal studii clinice randomizate cu suplimente de omega-3, din cauza deficienței dovezilor din literatura clinică. De asemenea, lipsește dovezi științifice cu privire la faptul că PUFA omega-3 sunt capabili să prevină sau să abordeze în mod semnificativ complicațiile legate de cancer, în funcție de stadiul cancerului, de la displazie la carcinom și metastaze. În figura 2 , am încercat să rezumăm căile posibile prin care PUFA omega-3 ar putea promova efecte favorabile în complicațiile legate de cancer, cum ar fi durerea, sindromul paraneoplastic, depresia și sindromul cachexia-anorexie. Definiția acestor mecanisme ar putea contabiliza, de asemenea, dezvoltarea de noi strategii bazate pe omega-3 PUFA, contribuind la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer în viitorul apropiat.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-11-00945-g002.jpg

Mecanismele propuse de acțiune pentru aportul de acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA) în complicații legate de cancer, care afectează sistemul nervos central și periferic, pe lângă țesutul adipos și mușchiul scheletului. Modificările hematologice ilustrează producția schimbată de mediatori inflamatori sistemici în evoluția cancerului. (1) Echilibrul dintre omega-3 și omega-6 PUFA este esențial pentru generarea de mediatori pro-rezoluție, sesizarea receptorilor de acizi grași liberi și modularea membranei. (2) Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) pot stimula receptorii liberi de acizi grași 1 (FFA1) și receptorii liberi de acizi grași 4 (FFA4) în diferite moduri, ceea ce duce la efecte antiinflamatorii. Activarea FFA1 poate evoca analgezie și efecte antidepresive. În plus, acest receptor ar putea avea beneficii în raport cu sindroamele paraneoplastice, cum ar fi neuropatia și sindromul cachexia-anorexie, reprezentate aici de oboseală. (3) Rezolvile din seria E (RvE) promovează efectele antiinflamatorii prin activarea ChemR23, contribuind probabil la ameliorarea simptomelor dureroase. De asemenea, acestea pot induce efecte benefice în alte sindroame paraneoplastice. (4) Efectele inhibitoare ale rezoluțiilor seriei D (RvD) asupra canalelor receptorilor tranzitorii (TRP) ar putea produce, de asemenea, efecte favorabile asupra durerii asociate cancerului. (5) În ceea ce privește îmbogățirea membranei PUFA omega-3, producerea de tromboxan A2 (TBXA2), prostaglandine E3 și I3 (PGE3 / I3) și leucotriene B5 (LTB5) promovează efecte antiinflamatorii care determină bunăstarea pacienților cachectici. (6) În sfârșit, seria RvD, proteine ​​/ neuroprotectine (PD / NPD) și maresine (MaRs) au efecte benefice asupra durerii și depresiei; astfel, ei ar putea ameliora în mod similar semnele și simptomele sindroamelor paraneoplastice și cachexia-anorexie.

Logo-ul nutrienților

Link to Publisher's site
Nutrienți . 2019 mai; 11 (5): 945.
Publicat online 2019 aprilie 26. doi: 10.3390 / nu11050945
PMCID: PMC6566772
PMID: 31035457

Raquel DS Freitas 1, 2 și Maria M. Campos 1, 2, 3, *

noasteri

Mulțumim lui André Arigony Souto (PUCRS, Porto Alegre, Brazilia) pentru predarea și asistarea autorilor cu software-ul VOSViewer. De asemenea, am dori să mulțumim Carla MDS Freitas (INF-UFRGS, Porto Alegre, Brazilia) pentru că a ajutat la interpretarea analizei de coincidență.

Contribuții ale autorilor

Redactare – pregătirea originală a proiectului, RDSF; scriere – revizuire și editare, MMC; căutare de literatură, RDSF și MMC; figura și harta VOS, RDSF; supraveghere, MMC

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de CAPES (cod financiar 001), CNPq (304042 / 2018-8) și PUCRS.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Dyerberg J., Bang HO, Hjorne N. Fatty Compoziția acidă a lipidelor plasmatice din eskimoșii din Groenlanda. A.m. J. Clin. Nutr. 1975; 28 : 958–966. doi: 10.1093 / ajcn / 28.9.958. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Bang HO, Dyerberg MD, Sinclair HM Compoziția mâncării occidentale Eskimo din nord. A.m. J. Clin. Nutr. 1980; 33 : 2657–2661. doi: 10.1093 / ajcn / 33.12.2657. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Watanabe Y., Tatsuno I. Acizi grași polinesaturați Omega-3 pentru boli cardiovasculare: prezent, trecut și viitor. Expert Rev. Clin. Pharm. 2017; 10 : 865–873. doi: 10.1080 / 17512433.2017.1333902. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Simopoulos AP O creștere a raportului de acizi grași Omega-6 / Omega-3 crește riscul de obezitate. Nutrienți. 2016; 8 : 128. doi: 10.3390 / nu8030128. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Fang X., Ge K., Song C., Ge Y., Zhang J. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică Efectele n-3PUFAs asupra autofagiei și inflamației hipotalamusului și a greutății corporale la șoareci. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 501 : 927–932. doi: 10.1016 / j.bbrc.2018.05.084. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Spencer L., Mann C., Metcalfe M., Webb MB, Pollard C., Spencer D. Efectul FA omega-3 asupra angiogenezei tumorale și a potențialului lor terapeutic. Euro. J. Cancer. 2009; 45 : 2077–2086. doi: 10.1016 / j.ejca.2009.04.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Briscoe CP, Tadayyon M., Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM Receptorul GPR40 cuplat cu proteine ​​G GPR40 este activat de acizii grași cu lanț mediu și lung. J. Biol. Chem. 2003; 278 : 11303–11311. doi: 10.1074 / jbc.M211495200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Hirasawa A., Tsumaya K., Awaji T., Katsuma S., Adachi T., Yamada M. Acizii grași liberi reglează secreția de peptidă-1 asemănătoare glucagonului cu incretină intestinală prin GPR120. Nat. Med. 2005; 11 : 90–94. doi: 10.1038 / nm1168. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Quesada-López T., Cereijo R., Turatsinze JV, Planavila A., Cairó M., Gavaldà-Navarro A. Senzorul de lipide GPR120 promovează activarea grăsimii brune și eliberarea de FGF21 din adipocite. Nat. Commun. 2016; 7 : 13479. doi: 10.1038 / ncomms13479. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Oliveira V., Marinho R., Vitorino D., Santos GA, Moraes JC, Dragano N. Dietele care conțin acizi grași alfa-linolenici (n-3) sau oleici (n-9) salvează șoarecii obezi de rezistența la insulină. Endocrinologie. 2015; 156 : 4033–4046. doi: 10.1210 / en.2014-1880. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Freitas RDS, Costa KM, Nicoletti NF, Kist LW, Bogo MR, acizii grași Campos MM Omega-3 sunt capabili să moduleze simptomele dureroase asociate cu cistita hemoragică indusă de ciclofosfamidă la șoareci. J. Nutr. Biochem. 2016; 27 : 219–232. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2015.09.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Nakamoto K., Nishinaka T., Ambo A., Mankura M., Kasuya F., Tokuyama S. Posibilă implicare a β-endorfinei în antinociceptia indusă de acidul docosahexaenoic. Euro. J. Farmacol. 2011; 666 : 100–104. doi: 10.1016 / j.ejphar.2011.05.047. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimări de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de cancer în 185 de țări. Cancer J. Clin. 2018; 68 : 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Neufeld NJ, Elnahal SM, Alvarez RH Durere de cancer: o revizuire a epidemiologiei, a calității clinice și a impactului valoric. Oncol viitor. 2017; 13 : 833–841. doi: 10.2217 / fon-2016-0423. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Goyal A., Bhatnagar S. Dureri neuropatice în cancer. Ann. Palliat. Med. 2014; 3 : 1–3. PubMed ] Google Scholar ]
16. Bennet MI, Kaasa S., Barke A., Korwisi B., Riek W., Treede R.-D. Clasificarea IASP a durerii cronice pentru ICD-11: dureri de cap secundare cronice și dureri orofaciale. Durere. 2019; 160 : 38–44. doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001363. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Candido KD, Kusper TM, Knezevic NN Noi opțiuni de tratare a durerii pentru cancer. Curr. Durere Durere de cap Rep. 2017; 21 : 1–12. doi: 10.1007 / s11916-017-0613-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Argilés JM, Stemmler B., López-Soriano FJ, Busquets S. Comunicarea între țesuturi în cașexia cancerului. Nat. Rev. Endocrinol. 2018 doi: 10.1038 / s41574-018-0123-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Fearon K., Strasser F., Anker SD, Bosaeus I., Bruera E., Fainsinger RL Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: Un consens internațional. Lancet Oncol. 2011; 12 : 489–495. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70218-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Argilés JM, Busquets S., Stemmler B., López-Soriano FJ Cachexia și sarcopenia: mecanisme și ținte potențiale de intervenție. Curr. Opin. Pharm. 2015; 22 : 100–106. doi: 10.1016 / j.coph.2015.04.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Seelaender M., Laviano A., Busquets S., Püschel GP, Margaria T., Batista ML, Jr. Inflamări în cașexia. Mediatori Inflamm. 2015; 2015 : 2–4. doi: 10.1155 / 2015/536954. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Argilés JM, Busquets S., Stemmler B., López-Soriano FJ Cachexia cancerului: Înțelegerea bazei moleculare. Nat. Rev. Cancer. 2014; 14 : 754–762. doi: 10.1038 / nrc3829. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Bortolato B., Hyphantis TN, Valpione S., Perini G., Maes M., Morris G. Depresia în cancer: numeroasele căi bio-comportamentale care conduc progresia tumorii. Tratamentul cancerului Rev. 2017; 52 : 58–70. doi: 10.1016 / j.ctrv.2016.11.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Sotelo JL, Musselman D., Nemeroff C. Biologia depresiei în cancer și relația dintre depresie și evoluția cancerului. Int. Rev. Psihiatrie. 2014; 26 : 16–30. doi: 10.3109 / 09540261.2013.875891. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Watts S., Prescott P., Mason J., McLeod N., Lewith G. Depresia și anxietatea în cancerul ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză a ratelor de prevalență. BMJ Open. 2015; 5 : e007618. doi: 10.1136 / bmjopen-2015-007618. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Pelosof LC, Sindromele paraneoplastice Gerber DE: o abordare a diagnosticului și tratamentului. Mayo Clin. Proc. 2010; 85 : 838–854. doi: 10.4065 / mcp.2010.0099. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Efthymiou C., Spyratos D., Kontakiotis T. Sindroame paraneoplastice endocrine în cancerul pulmonar. Hormoni. 2018; 17 : 351–358. doi: 10.1007 / s42000-018-0046-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Viau M., Renaud MC, Grégoire J., Sebastianelli A., Plante M. Sindroamele paraneoplastice asociate cancerelor ginecologice: o revizuire sistematică. Gynecol. Oncol. 2017; 146 : 661–671. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.06.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Suplimente dietetice Marian MJ utilizate frecvent de supraviețuitorii de cancer: există beneficii? Nutr. Clin. Pract. 2017; 32 : 607–627. doi: 10.1177 / 0884533617721687. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Saini RK, Keum Y. Omega-3 și acizi grași polinesaturați omega-6: surse dietetice, metabolism și semnificație – O revizuire. Știința vieții 2018; 203 : 255–267. doi: 10.1016 / j.lfs.2018.04.049. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Simopoulos AP, DiNicolantonio JJ Importanța unui raport echilibrat ω-6 la ω-3 în prevenirea și gestionarea obezității. Deschide auzi. 2016; 3 : e000385. doi: 10.1136 / openhrt-2015-000385. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Simopoulos AP Aspecte evolutive ale dietei, raportul omega-6 / omega-3 și variația genetică: implicații nutriționale pentru bolile cronice. Biomed. Pharmacother. 2006; 60 : 502–507. doi: 10.1016 / j.biopha.2006.07.080. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Simopoulos AP Importanța raportului de acizi grași esențiali omega-6 / omega-3. Biomed. Pharmacother. 2002; 56 : 365–379. doi: 10.1016 / S0753-3322 (02) 00253-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Jiang J., Li K., Wang F., Yang B., Fu Y. Efectul acizilor grași polinesaturați n-3 derivați asupra marilor eicoanoizi majori: o revizuire sistematică și meta-analiză din 18 studii randomizate controlate. Plus unu. 2016; 11 : e0147351. doi: 10.1371 / journal.pone.0147351. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Fan Y., Fuentes NR, Hou TY, Barhoumi R., Li XC, Deutz NEP Remodelarea membranei plasmatice umane primare CD4 + T plasmatică, comandată de PU-n-3. Br. J. Nutr. 2018; 119 : 163–175. doi: 10.1017 / S0007114517003385. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Fuentes NR, Kim E., Fan Y., Chapkin RS Aspecte moleculare ale medicinei Acizii grași Omega-3, remodelarea membranelor și prevenirea cancerului. Mol. Asp. Med. 2018; 2017 : 79–91. doi: 10.1016 / j.mam.2018.04.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Amézaga J., Arranz S., Urruticoechea A., Ugartemendia G., Larraioz A., Louka M. Profilul acidului gras al membranei celulelor roșii din sânge. Nutrienți. 2018; 10 : 1853. doi: 10.3390 / nu10121853. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Gilroy DW, Bailey DB Mediatori de lipide în reglarea și rezolvarea imunității. Br. J. Farmacol. 2019; 176 : 1009–1023. doi: 10.1111 / bph.14587. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Serhan CN, Savill J. Rezoluția inflamației: începutul programează sfârșitul. Nat. Immunol. 2005; 6 : 1191–1197. doi: 10.1038 / ni1276. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Maddox BJE, Serhan CN Lipoxin A4 și B4 sunt potențiali stimuli pentru migrația și aderarea monocitelor umane: inactivare selectivă prin deshidrogenare și reducere. J. Exp. Med. 1996; 183 : 137–146. doi: 10.1084 / jem.183.1.137. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Chandrasekharan J., Sharma-Walia N. Lipoxins: Modul naturii de a rezolva inflamația. J. Inflamm. Res. 2015; 8 : 181–192. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Serhan CN, Yacoubian S. Mediatoarele anti-inflamatorii și lipidice preventive. Annu. Rev. Patol. 2008; 3 : 279–312. doi: 10.1146 / annurev.pathmechdis.3.121806.151409. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Zhang MJ, Spite M. Rezolvări: mediatori antiinflamatori și prozoluționali derivați din acizii grași polinesaturați omega-3. Annu. Rev. Nutr. 2012; 32 : 203–227. doi: 10.1146 / annurev-nutr-071811-150726. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Serhan CN, Chiang N., Dalli J., Levy BD Lipid Mediator in Rezolvarea inflamatiei. Harb de primăvară rece. Perspect. Biol. 2015; 7 : a016311. doi: 10.1101 / cshperspect.a016311. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Sulciner ML, Serhan CN, Gilligan MM, Mudge DK, Chang J., Gartung A. Resolvins suprimă creșterea tumorii și intensifică terapia cancerului. J. Exp. Med. 2018; 215 : 115–140. doi: 10.1084 / jem.20170681. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Zhang L., Terrando N., Xu Z., Bang S., Jordt S., Baker OJ Distinct Analgesic Actions of DHA and DHA-Derived Specialized Pro-Resolving Mediator on Pain post-operator după fractura osoasă la șoareci. Față. Pharmacol. 2018; 9 : 412. doi: 10.3389 / fphar.2018.00412. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Deyama S., Shimoda K., Suzuki H., Ishikawa Y. Resolvin E1 / E2 ameliorează comportamente asemănătoare depresiei induse de lipopolizaharide prin ChemR23. Psychopharmacology. 2018; 235 : 329–336. doi: 10.1007 / s00213-017-4774-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Klein CP, Sperotto NDM, Maciel IS, Leite CE, Souza AH, Campos MM Efectele rezoluțiilor din seria D asupra modificărilor comportamentale și neurochimice ale unui model asemănător fibromialgiei la șoareci. Neuropharmacology. 2014; 86 : 57–66. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.05.043. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Seelaender M., Batista M., Lira F., Silverio R., Rossi-Fanelli F. Inflamarea în cachexia cancerului: Pentru a rezolva sau a nu rezolva (este întrebarea?) Clin. Nutr. 2012; 31 : 562–566. doi: 10.1016 / j.clnu.2012.01.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Ma D., Tao B., Warashina S., Kotani S., Lu L., Kaplamadzhiev DB Exprimarea receptorului liber de acid gras GPR40 în sistemul nervos central al maimuțelor adulte. Neurosci. Res. 2007; 58 : 394–401. doi: 10.1016 / j.neures.2007.05.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Edfalk S., Steneberg P., Edlund H. Gpr40 este exprimat în celulele enteroendocrine și mediază stimularea liberă de acizi grași a secreției de incretină. Diabet. 2008; 57 : 2280–2287. doi: 10.2337 / db08-0307. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Itoh Y., Kawamata Y., Harada M., Kobayashi M., Fujii R., Fukusumi S. Acizii grași liberi reglează secreția de insulină din celulele beta pancreatice prin GPR40. Natură. 2003; 422 : 173–176. doi: 10.1038 / nature01478. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Gorski JN, Pachanski MJ, Mane J., Plummer CW, Souza S., Thomas-Fowlkes BS GPR40 reduce aportul alimentar și greutatea corporală prin GLP-1. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2017; 313 : E37 – E47. doi: 10.1152 / ajpendo.00435.2016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Liou A., Lu X., Sei Y., Zhao X., Pechhold S., Carrero R. Receptorul cuplat cu proteine ​​G GPR40 mediază în mod direct secreția indusă de colecistochinină cu catenă lungă cu lanț lung. Gastroenterologie. 2011; 140 : 903–912. doi: 10.1053 / j.gastro.2010.10.012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Dragano NRV, Solon C., Ramalho AF, Moura RFDe Razolli DS, Christiansen E. Receptorii de acizi grași polinesaturați, GPR40 și GPR120, sunt exprimați în hipotalamus și controlează homeostazia și inflamația energetică. J. Neuroinflamm. 2017; 14 : 91. doi: 10.1186 / s12974-017-0869-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Li G., Robles S., Lu Z., Li Y., Krayer JW, Leite RS Upregularea receptorilor de acizi grași liberi în țesuturile parodontale ale pacienților cu sindrom metabolic și parodontită. J. Res. Parodontale. 2018 doi: 10.1111 / jre.12636. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Gravena C., Mathias P., Ashcroft SJ Efecte acute ale acizilor grași asupra secreției de insulină din șobolan și insulele umane din Langerhans. J. Endocrinol. 2002; 173 : 73–80. doi: 10.1677 / joe.0.1730073. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Ichimura A., Hasegawa S., Kasubuchi M., Kimura I. Receptori liberi ai acizilor grași ca ținte terapeutice pentru tratamentul diabetului. Față. Pharmacol. 2014; 5 : 236. doi: 10.3389 / fphar.2014.00236. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Yashiro H., Tsujihata Y., Takeuchi K., Hazama M., Johnson PRV, Rorsman P. Efectele TAK-875, un receptor selectiv cuplat cu proteine ​​G 40 / Acid gras gras liber 1 Agonist, pe insulină și Glucagon Secreție la șobolan izolat și insule umane. J. Farmacol. Exp. Ther. 2012; 340 : 483–489. doi: 10.1124 / jpet.111.187708. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Burant C., Viswanathan P., Marcinak J., Cao C., Vakilynejad M. TAK-875 față de placebo sau glimepiridă în diabetul zaharat tip 2: o fază 2, studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet. 2012; 379 : 1403–1411. doi: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61879-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Harada S., Haruna Y., Aizawa F., Matsuura W., Nakamoto K., Yamashita T. Implicarea GPR40, un receptor cu acizi grași liberă cu catenă lungă, în producerea durerii centrale după accident vascular cerebral după cerebrala globală ischemie. Euro. J. Farmacol. 2014; 744 : 115–123. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.09.036. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Nakamoto K., Nishinaka T., Sato N., Aizawa F., Yamashita T., Mankura M. Activarea semnalizării supraspinale a receptorului GPR40 / FFA1 reglează sistemul descendent de control al durerii. Br. J. Farmacol. 2015; 172 : 1250–1262. doi: 10.1111 / bph.13003. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Liotti A., Cosimato V., Mirra P., Calì G., Conza D., Secondo A., Luongo G., Terracciano D., Formisano P., Beguinot F., și colab. Acidul oleic favorizează fenotipul malign al cancerului de prostată prin intermediul receptorului GFA cuplat cu proteine ​​FFA1 / GPR40. J. Cell. Physiol. 2018; 233 : 7367–7378. doi: 10.1002 / jcp.26572. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Alexander SPH, Christopoulos A., Davenport AP, Kelly E., Marrion NV, Peters JA Ghidul concis pentru farmacologie 2017/18: receptorii cuplate cu proteine ​​G. Br. J. Farmacol. 2017; 174 : 17–129. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
65. Ulven T., Christiansen E. Acide grase dietetice și potențialul lor pentru controlul bolilor metabolice prin activarea FFA4 / GPR120. Annu. Rev. Nutr. 2015; 35 : 239–263. doi: 10.1146 / annurev-nutr-071714-034410. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Gaspar R., Veiga C., Bessi M., Dátilo M., Sant’Ana M., Rodrigues P. Acizi grași nesaturați din uleiul de in și exercițiu modulează GPR120, dar nu GPR40 în ficatul șoarecilor obezi: Un nou anti -abord inflamator. J. Nutr. Biochem. 2019; 66 : 52–62. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2018.12.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Dátilo MN, Ramos M., Formigari G., Rodrigues P., de Moura L., da Silva A. Omega-3 din uleiul de ină protejează șoarecii obezi împotriva retinopatiei diabetice prin receptorul GPR120. Sci. Rep. 2018; 8 : 14318. doi: 10.1038 / s41598-018-32553-5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Ahn SH, Park S., Baek J., Lee S., Baek W., Lee S. Formarea și suprimă resorbția osoasă în prezența nivelurilor crescute ale acizilor grași n-3. Endocrinologie. 2016; 4 : 2621–2635. doi: 10.1210 / en.2015-1855. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Im DS Funcțiile acizilor grași omega-3 și FFA4 (GPR120) în macrofage. Euro. J. Farmacol. 2016; 785 : 36–43. doi: 10.1016 / j.ejphar.2015.03.094. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Cintra D., Ropelle E., Moraes J., Pauli J., Morari J., de Souza C. Acidele grase nesaturate revin inflamațiile hipotalamice induse de dietă în obezitate. Plus unu. 2012; 7 : e30571. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0030571. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Auguste S., Fisette A., Fernandes MF, Hryhorczuk C., Poitout V., Alquier T. Agonismul central al GPR120 Inhibă acut aportul alimentar și recompensa alimentară și suprimă cronic comportamentul asociat cu anxietatea la șoareci. Int. J. Neuropsihofarmacolul. 2016; 19 : pyw014. doi: 10.1093 / ijnp / pyw014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Schilperoort M., van Dam AD, Hoeke G., Shabalina IG, Okolo A., Hanyaloglu AC Agonistul GPR120 TUG-891 promovează sănătatea metabolică prin stimularea respirației mitocondriale în grăsimea brună. EMBO Mol. Med. 2018; 10 : e8047. doi: 10.15252 / emmm.201708047. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Jones NE, Heyland DK Farmaconutritie: o nouă paradigmă emergentă. Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 24 : 215–222. doi: 10.1097 / MOG.0b013e3282f4cdd8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Virizuela JA, Camblor-Álvarez M., Luengo-Pérez LM, Grande E., Álvarez-Hernández J., Sendrós-Madroño MJ, Jiménez-Fonseca P., Cervera-Peris M., Ocón-Bretón MJ Suport nutrițional și nutriția parenterală la pacienții cu cancer: Un raport de consens al experților. Clin. Transl. Oncol. 2018; 20 : 619–629. doi: 10.1007 / s12094-017-1757-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Ryan AM, Power DG, Daly L., Cushen SJ, Ní E. Malnutriție, cachexia și sarcopenie asociate cancerului: Scheletul din dulapul spitalului 40 de ani mai târziu. Proc. Nutr. Soc. 2016; 75 : 199–211. doi: 10.1017 / S002966511500419X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Gangadharan A., Choi SE, Hassan A., Ayoub NM, Balwani S., Kim YH, Pecora A., Goy A., Suh KS Malnutriție calorică proteică, intervenție nutrițională și îngrijire personalizată a cancerului. Oncotarget. 2017; 8 : 24009-24030. doi: 10.18632 / oncotarget.15103. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Mcmillan DC Scorul de prognostic Glasgow bazat pe inflamație sistemică: un deceniu de experiență la pacienții cu cancer. Tratament contra cancerului. Rev. 2013; 39 : 534–540. doi: 10.1016 / j.ctrv.2012.08.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Diakos CI, Charles KA, Mcmillan DC, Clarke SJ Inflamatii legate de cancer si eficacitatea tratamentului. Lancet Oncol. 2014; 15 : 493–503. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70263-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Talvas J., Garrait G., Goncalves-mendes N., Rouanet J. Immunonutrition stimulează funcțiile imune și capacitățile de apărare antioxidante ale leucocitelor la pacienții cu cancer de cap și gât și de esofag tratate cu radiochemoterapie: un studiu clinic randomizat dublu-orb. Clin. Nutr. 2015; 34 : 810–817. doi: 10.1016 / j.clnu.2014.12.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Hamza N., Darwish A., Reilly DAO, Denton J., Sheen AJ, Chang D. Perioperative Imunonutrition Enterală Modifică Imunitatea Sistemică și Mucosală și Răspunsul Inflamatoriu la Pacienții cu Cancer Periampular Programat pentru Pancreaticoduodenectomie Un studiu clinic randomizat. Pancreas. 2015; 44 : 41–52. doi: 10.1097 / MPA.0000000000000222. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Tanaka Y., Takahashi T., Yamaguchi K., Osada S. Dieta elementară plus glutamină pentru prevenirea mucozitei la pacienții cu cancer esofagian care primesc chimioterapie: Un studiu de fezabilitate. Sprijină îngrijirea cancerului. 2016; 24 : 933–941. doi: 10.1007 / s00520-015-2864-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]