Arhive etichetă | Oxigen

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

Tratamentul pacienților cu boală indusă de micotoxină

Douăzeci și opt persoane incapacitate (în medie 43 de ani, 7 bărbați, 21 de femei, intervalul 12-70) expuse mucegaiurile și micotoxinele au fost studiate și tratate cu un protocol de curățare sau schimbare a mediului înconjurător să fie fără mucegai.
Injecțiile dozei optime de antigeni au fost date ca parte a protocolului de tratament așa cum a fost oral și intravenoas (iv) antioxidanți; depurarea cu căldura (saună); terapie fizica cu masaj si exercitii fizice în condiții ecologice; terapia cu oxigen la 4-8 l / min timp de 2 ore, un rezervor de celofan și un container de oxigen din sticlă.
Mulți pacienți au fost sensibili la materiale plastice; prin urmare, expunerile față de acestea au fost menținute la un nivel minim.
Factorul limfocitic autogen a fost dat ca un modulator imunitar.
Din 28 de pacienți, 27 au avut rezultate bune și au revenit la serviciu. Un pacient s-a îmbunătățit, dar nu s-a întors la lucru în timpul perioadei de studiu
Într-un studiu anterior, am raportat analiza noastră micotoxine în aer (Curtis și colab., 2004, Rea și colab., 2003). Tratamentul micotoxicozei este extrem de important si dificil, deoarece atît individul, cît și mediul trebuie să fie tratat pentru reușit rezultat. Acest tratament începe cu reducerea totala a încărcăturii mediului și încărcătura corporală totală a mucegaiurilor,micotoxinelor și substanțelor chimice toxice urmate de optime doze de neutralizare a matrițelor și micotoxinelor și alte alimente și substanțe chimice la care pacientul a devenit sensibilizat; alimentarea orală și parenterală;
eliminarea cu ajutorul căldurii (sauna curate ecologic); exercitii și masaj; dacă este necesar, modulatori imuni cum ar fi factorul limfocitic autogen, gammaglobulina și vaccinuri bacteriene autogene. Dacă e nevoie,medicamente precum medicamentele anti-fungice (Nystatin, Nizoral,Diflucan), colestiramină și cărbune activat
au fost folosite
materiale si metode
Între anii 2006 și 2008, 168 pacienți cu micotoxicoza au fost observate la Sănătatea Mediului , Centru, Dallas. Pacienții au fost diagnosticați de istoric, fizic, urină și analiză a sputei sinusurilor și secrețiile nazale. Toți pacienții aveau de asemenea provocarea intradermică a micotoxinelor lor – aflatoxină, ochratoxina și tricotecena pentru a explora micotoxina-sensibilitate. Dintre acești pacienți, 28 au fost aleși să urmeze protocolul de tratament menționat mai sus în introducere. Pacienții au fost selectați pentru capacitatea de a le curăța casele după criteriile noastre, abilitatea de a lua cu precizie antigeni, capacitatea lor de a manipula și de a lua nutrienți și de capacitatea lor de a tolera saune. Pacienții au fost tratati în condiții de siguranță pentru mediu, pentru un minim
de 3 săptămâni sau până când casele lor au fost remodelate. Toti pacienții au încheiat protocolul.
Încărcarea totală a mediului (Rea, 1992, 1994) a fost redusă prin curățarea profesională a clădirii implicate. Culturile de mucegai au fost luate înainte și după curățare. 40% dintre pacienți au trebuit să plece din clădire permanent pentru că, chiar și după
curățarea și plăcile negative ale mucegaiului, încă nu au putut tolera clădirea. Această intoleranță părea a fi datorită micotoxinei reziduale și / sau a incapacitatii pacientuluide a tolera repararea clădirilor și toxicitatea reziduală de produse chimice pe care le-ar putea tolera anterior.
Sarcina corporală totală (Rea, 1997a, b, c) a fost redusă având pacienții  sa bea mai puțin poluata apa de izvor din sticlă îmbuteliată și sa mânance alimente ecologice cu o dietă rotativă astfel încât pacientul să nu mănânce mai mult aceeași mâncare decât o dată în 4 zile. Pacienții ar evita orice hrană la care erau sensibili. Pacienții au trebuit să se mute din clădirea contaminată unde au trăit sau au lucrat până când a fost considerată acceptabilă lor.
Tehnologia de provocare-neutralizare intradermică Nique (Lee și colab., 1969; Rinkel, 1949) a fost utilizat pentru testare și să trateze mucegaiurile și micotoxinele ofensatoare (aflatoxine, ochratoxine și tricotecene). După un an a fost găsită o doză inițială adecvată, tratament-injecțiile au fost administrate subcutanat la fiecare 4 zile.
Suplimentarea nutrițională (Rea, 1997a, b, c) a fost administrata pe cale orală constând din vitamina C, 6000 mg / zi; B 1,2,3,5,6 100 mg / zi; B 12 1000 mcg de două ori pe zi saptamana si acid folic 1 mgm de doua ori pe saptamana. Vitamina D3 400-1200 unități pe zi, vitamina E 400-1200 UI zilnic și vitamina A 5000 de unități pe zi.
Îngrijire trebuie să fie luate pentru a defini sursa, cum ar fi porumb, cartof, sfeclă, tapioca, soia, drojdie, etc. Orice vitamină care pacientul nu a putut tolera a fost eliminata.
Minerale au fost administrate zilnic, inclusiv citrat de calciu 1000 mgm;
citrat de magneziu și aspartat 500 mg; zinc picolinat sau orotat 300 mgm; citrat de potasiu și aspartate 99 mgm; gluconat de magneziu 10 mgm; cupru gluconat 2 mgm; seleniu metionină 200 pg; crom 200 μgm și molibden 200 μgm.
Aminoacizi esențiali și semi-esențiali (600-2000 mgm) au fost administrate zilnic incluzând L- tricopofan,lizină, leucină, izoleucină, cisteină, valină, treonină,metionină, arginină și glutation.
Lipidele ca sursa de omega 3 și 6 EPA plus DHA au fost de asemenea administrate zilnic. Fie trei capsule sau trei lingurițe au fost folosite. Ulei de somon, ulei de cod, ulei de in, primroză,borage sau ulei de cocaze negre au fost administrate
.
Înlăturarea toxinelor cu ajutorul căldurii și terapia fizică
Căderea de căldură a fost preferată în mediu saune controlate, fie convenționale sau în infraroșu, oricare pacientul ar putea tolera. transpiratul permis 20-30 minute; și 20-30 minute pe un exercițiu fizic – ciclul a fost urmat de 20 de minute de masaj profund – toate efectuate în condiții ecologice
Modulator imunitar
Toți pacienții au avut un modulator imunitar (0,10 din 1 / 10 diluție de concentrat) din 30 de culturi generatii de limfocite T și prelucrate în conformitate cu
metoda lui Griffiths. Fiecare pacient a avut acest lucru factorul limfocitic autogen, administrat la fiecare 4 zile.
Medicamente
Toți pacienții au primit un curs de medicamente anti-fungice fie de comprimat de Diflucan 1 (100 mg) pe zi timp de 2 zile săptămâni sau Nystatin 250.000 de unități în fiecare zi pentru 1 lună.
Terapia cu oxigen
Toți pacienții au avut terapie cu oxigen folosind sticlă-rezervor, tubul de tigon pentru lapte, derivat din celofan derivat 2 ore pe zi la 6-8 L
(von Ardenne, 1990). Timp de 18 zile Cello-Phane a fost utilizată deoarece pacienții nu au putut tolera sintetice de petrochimie în alte materiale plastice.
Rezultate
Toți cei 28 de pacienți (7 bărbați, 21 de femei, vârste între 12 și 70 de ani,vârsta medie de 43 de ani) a finalizat studiul. Nouăzeci-cinci la sută dintre pacienți s-au îmbunătățit cu tratament fiind capabili să revină la funcția normală. În total, 24% pacienții aveau micotoxine tricotecene crescute; 80% a revenit la nedetectabil la sfârșitul studiului; au avut aflatoxină crescută și 100% a devenit NEdetectabila; și 2 au crescut ochratoxine și ambele au revenit la normal (tabelele 1 și 2).
Tabelul 1. Pacienți: 28, teste cutanate intradermale pentru micotoxine
Tipul de micotoxină
Tricothecene
22
ochratoxină
4
aflatoxina
14
Tabelul 2. Pacienți: 28, micotoxine de urină: 32
Tipul de micotoxină Înainte de tratament După tratament b
Tricothecene                            24                     3 a
ochratoxină                                2                      0
aflatoxina                                   6                      0
Scăzut dar prezent.
Laboratoare în timp real, Dallas, Texas, SUA (Hooper, 2008)
Discuţie
Acești pacienți au fost extrem de bolnavi și abia funcționali . Era clar că dacă nu s-au mutat în afara medilor toxice pe care au lucrat sau au trăit, ar fi fost  incapabili. Asta se datorează faptului că în clipa cand au intrat în clădire, simptomele lor reapar și apoi după câteva minute până la ore, ei devin non-funcționali. Mulți pacienți și-au deteriorat sistemul deși clădirile au fost făcute fără mucegai după remediere; încă nu le-au putut tolera.
Culturile mucegaiurilor au fost negative, astfel încât s-a presupus că micotoxinele erau încă în clădire; cu toate acestea, cu monitorizarea constanta a pacientului si tratamentulse vedeau micotoxinele coborându-se până când au fost eliminate (Tabelul 2). Această monitorizare a apărut să fie foarte importantă, deoarece anumiți pacienți au făcut uneori micotoxine, chiar dacă ele aparent NU au fost expusi din nou. Acest lucru temporar(creșterea) s-a datorat mobilizării toxice sechestrate in organism, deoarece nu au fost re-expusi la mucegaiuri sau micotoxine. Pacientii au continuat să se îmbunătățească în timp, până când au fost bine.
Aparent, saună, nutrienți orali și terapie cu oxigen(Rea, 1997a, b, c) au ajutat la neutralizarea și eliminarea micotoxinelor la pacienți.
Terapia cu oxigen pare a fi importantă în acesti pacienții din cauza spasmului și a închiderii unor părți ale microcirculației cauzată de micotoxine. Odata
ce aceste vase au fost deschise, sistemul de detoxifiere al pacientului părea să funcționeze mai bine și pacientul a fost vindecat mai rapid (von Ardenne, 1990).
Era clar că numai evitarea mediului nu a oprit facilitarea procesului de răspândire a bolii așa ca trebuia ca acești pacienți sa aiba parte de alte terapii, cum ar fi testări de neutralizare și tratament nu numai pentru mucegaiuri la care de fapt, ei au fost inițial expuși, dar și acelora comuni în aerul exterior.
Recunoașterea stadiului hipersensibilitate chimica  în mucegai și micotoxina a persoanelor expuse sunt adesea trecute cu vederea. Poate să fie ignorată sau nu există nici măcar în cazurile mai blânde.
Acest tip de pacienți se descurcă bine cu evitarea mucegaiului și nu au fost incluse în seria de 28 pacienți. Frecvent, injectarea dozei optime obținută prin tehnica de neutralizare a oprit rapid fenomenele de răspândire și le-a permis acestor pacienți
sa devina mai puțin hipersensibili. În plus față de raspandirea sensibilitatatii la mucegai mulți dintre acești pacienți au dezvoltat fenomenul de răspândire ulterioară în care acestea au devenit sensibil la alimente și substanțe chimice în ambianță. Cum experiența noastră a crescut, pentru a obține rezultate optime necesare pentru tratarea cazurilor severe de expunere la mucegai / micotoxină ca și cum ar fi sensibile din punct de vedere chimic.
eșecul in recunoasterea stadiului de hipersensibilitate poate avea ca rezultat o diminuare /rezultate nesatisfăcătoare.
Unii pacienți din această serie au sistemul imunitar afectat incat a trebuit să aibă imunomodulator pt indreptarea sistemului imunitar. Această substanță este
un factor limfocitar autogen dezvoltat de Centrul de Sănătate în Mediu, Dallas. Procesulare nevoie de 6 săptămâni de incubație după ce limfoocitele sunt recoltate de la o tragere de sânge (Griffiths și colab., 1998). Injectarea acestei substanțe la fiecare 4 zile pare să stimuleze celulele T să revină la normal.
Căldură, depurație și terapie fizică au apărut reducerea încărcăturii toxice totale a acestor pacienți cu miocotoxine. Ei au devenit mai energici și mai puțin hipersensibili
în timp ce tratamentul a progresat.
Înlocuirea și suplimentarea nutrienților au fost dificila la acești pacienți, deoarece erau adesea hipersensibil la sursă, adică vitamine C din porumb, drojdie, etc. și nu le-a putut tolera. Adesea, au avut să aibă injecții pentru a neutraliza materialul sursă.
Suplimentarea nutritivă a fost adesea necesară pt eliminarea simptomelor clinice.
Concluzie
Cu protocolul menționat mai sus, un mic grup de bolnavi expunere mucegai au fost tratați special si pacienți grav bolnavi s-au îmbunătățit. Un grup mai mare de pacienți ar trebui să fieîncercat pe acest protocol de tratament.
Declarația privind interesele conflictuale
Autorii nu au declarat conflicte de interese cu privire laautorul și / sau publicarea acestui articol.
Referințe
Curtis L, Lieberman A, Stark M, Rea W și Vetter M
(2004) Efectele adverse asupra sănătății matritelor de interior. Jurnal
din Medicina Nutrițională și de Mediu 14: 1-14.
Griffiths BB, Rea WJ, Griffiths B și Pan Y (1998) Rolul
a ciclului celular de limfocite T și a unei celule limfocitare autogene,
factorul ficat în medicina clinică. Cytobios 93: 49-66.
Hooper D (2008) Adevărul ascuns al micotoxinelor și al
Dezvoltarea Viitorului Testelor de Toxicitate în Mase Prezenta-
în cel de-al 26-lea Simpozion Internațional Anual asupra Omului
și mediul său în domeniul sănătății și bolilor. „“ Matrițe
și micotoxine, conexiuni ascunse pentru disfuncții cronice
relaxează „, Dallas, Texas, SUA.
Lee CH, Williams RI și Binkley EL Jr (1969) Provoca-
testarea și tratarea alimentelor. Arhivele lui Otolar-
Yngology 90: 87-94.
Mecanisme. Boca Raton, FL: Edituri Lewis.
Voi. I, p.19.
Rea WJ (1994) Sensibilitatea chimică: Sursele corpului total
Sarcină. Boca Raton, FL: Edituri Lewis. Voi. II,
p.1017-1039.
Rea WJ (1997a) Sensibilitate chimică: Instrumente de diagnostic
și metode de tratament. Boca Raton, FL: Lewis Pub-
lishers. Voi. IV, p.2541.
Rea WJ (1997b) Sensibilitate chimică: Instrumente de diagnostic
și metode de tratament. Boca Raton, FL: Lewis
Editorii. Voi. IV, p.2433.
Rea WJ (1997c) Sensibilitate chimică: Instrumente de diagnostic
și metode de tratament. Boca Raton, FL: Lewis
Editorii. Voi. IV, p.2554-2563.
Rea WJ, Didriksen N, Simon TR, Pan Y, Fenyves EJ și
Griffiths B (2003) Efectele expunerii toxice la matrițe
și micotoxine în boala legată de clădiri. Arhivele lui
Environmental Health 58: 399-405.
Rinkel HJ (1949) Alergie prin inhalare. Răspunsul cicatricial al
testarea diluției de la testul la piele. Analele alergiilor 7:
625-630.
von Ardenne M (1990) Oxygen Multistep Therapy.
Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag, p.111
(Rea, 1997a, b, c)
William J Rea
1
, Yaqin Pan
1
și Bertie Griffiths
2

Predarea bazelor metabolismului cancerului: Dezvoltarea strategiilor antitumorale prin exploatarea diferențelor dintre metabolismul celulelor normale si cel al celulelor canceroase

Repere

Exploatarea diferențelor biochimice și metabolice între celulele normale și cele canceroase.

Efect de atenuare inversă Warburg în stroma tumorii sau micromediul pentru a împiedica creșterea tumorală.

Direcționarea dublă a glicolizei și metabolismului mitocondrial pentru a inhiba proliferarea celulelor tumorale.

Abstract

Această revizuire a principiilor metabolismului cancerului se concentrează asupra exploatării diferențelor metabolice dintre celulele normale și cele canceroase .

 Prima parte a revizuirii acoperă diferite căi metabolice utilizate în celulele normale pentru a genera energie celulară sau ATP și intermediarii glicolitici necesari pentru a construi utilajele celulare.

A doua parte a revizuirii discută glicoliza aerobă sau efectul Warburg și reprogramarea metabolică care implică glicoliza , ciclul acidului tricarboxilic și glutaminoliza în contextul dezvoltării inhibitorilor vizați în celulele canceroase.

În final, se discută direcționarea selectivă a metabolismului mitocondrial al cancerului folosind compuși lipofili încărcați pozitiv ca potențiali terapeutici și capacitatea lor de a atenua efectele secundare toxice ale chimioterapeuticii convenționale în celulele normale. Sper că această revizuire grafică va fi utilă pentru a ajuta studenții, absolvenții și studenții medicali să înțeleagă modul în care investigarea elementelor de bază ale metabolismului celulelor canceroase ar putea oferi o perspectivă nouă în dezvoltarea unor strategii potențial noi de tratament împotriva cancerului.

    abrevieri

    ATP

    adenozin trifosfat

    BRP

    brompiruvat

    CO 2

    dioxid de carbon

    CoA

    acetil-coenzima A

    2-DG

    2-deoxyglucose

    ETC

    lanțul de transport electronic

    FAO

    oxidarea acizilor grași

    MOFT

    flavin adenină dinucleotidă

    F DG

    deoxiglucoză fluorată

    FFA

    acid gras liber

    GAPDH

    gliceraldehid-3-fosfat

    GIAN

    Inițiativa globală a rețelelor academice

    G-6P

    glucoză-6-fosfat

    GLUTs

    transportatori de glucoză

    H20

    apă

    HK

    hexochinaza

    HIF-1

    factor 1 inducere hipoxie

    IDH-2

    izocitrat dehidrogenază-2

    KRAS

    V-Ki-ras2 sarcom de șobolan Kirsten

    LDH

    lactat dehidrogenază

    LN

    lonidamin

    MAGL

    monoacilglicerol lipaza

    MCT

    monocarboxilat

    MDR

    rezistenta multidrog

    NAD +

    nicotinamidadinină dinucleotidă

    NADPH

    nicotinamidadenin dinucleotid fosfat

    OXPHOS

    fosforilarea oxidativă

    PHGDH

    3-fosfoglicerat dehidrogenază

    PDH

    piruvat dehidrogenază

    PDK

    piruvat dehidrogenază kinază

    PET

    tomografie cu emisie de pozitroni

    PK

    piruvat kinaza

    TCA

    acid tricarboxilic

    TPP +

    trifenilfosfoniu

    VDAC

    tensiune anionică dependentă

    1. Introducere

    Cu câteva luni în urmă, am fost invitat să predau studenților de la Universitatea Anna din Chennai, Tamil Nadu, India ( Figura 1 ) un curs despre „direcționarea metabolismului cancerului”. Aceste prelegeri au făcut parte din programul de inițiativă Global Network of Academic Networks (GIAN), un proiect al Ministerului Dezvoltării Resurselor Umane, Guvernul Indiei. Unul dintre scopurile GIAN este de a oferi o platformă pentru a iniția colaborări viitoare de predare și cercetare între Universitatea Anna și Colegiul Medical din Wisconsin din Milwaukee, Statele Unite ale Americii. Predarea acestui curs a fost deosebit de plăcută pentru mine, deoarece mi-a permis să „dau înapoi” orașului unde am crescut și am fost educat de la clasa întâi prin primirea diplomei de licență. Vizita mea a fost găzduită de Dr. Anuradha Dhanasekaran, director și șef al Centrului pentru Biotehnologie de la Universitatea din Anna. Am dat șase prelegeri care acoperă principiile metabolismului cancerului, semnalizarea redox, imagistica metabolică și efectele secundare ale medicamentelor antitumorale standard. În această revizuire, mă voi concentra pe elementele de bază ale metabolismului cancerului.

    Figura 1.

    Figura 1 . Hartă cu locația Chennai în India. Chennai (fostă Madras), aflată pe coasta Golfului Bengal, este capitala statului Tamil Nadu. De asemenea, numit „Detroit of India”, datorită unei industrii auto înfloritoare, populația din Chennai, inclusiv suburbiile, este de aproape 10 milioane de locuitori.

    2. Direcționarea metabolismului celulelor canceroase: noi strategii de tratament împotriva cancerului

    Cancerul nu este o singură boală. Aceasta este cauzată de creșterea necontrolată a celulelor anormale sau mutante din organism, iar celulele canceroase se caracterizează prin capacitatea lor de a crește rapid și de a se diviza și de a suferi o proliferare necontrolată [1] [2] . În timp ce celulele normale urmează un set de programe metabolice organizate, celulele canceroase nu se supun acestei „legi și ordini”. Cele mai multe celule normale din corpul nostru reproduc într-un mod ordonat printr-un proces numit mitoză ( figura 2 ).Atunci când aceste celule se aglomentează în timpul creșterii, ele se opresc din ce în ce mai mult prin inhibarea contactului . Dacă există o defecțiune sau o mutație într-o celulă, ea este îndepărtată de mașinile celulare prin moartea programată a celulelor (numită „apoptoza”), iar celula moartă mutantă este înlocuită cu o nouă celulă ( figura 2 ). Numărul de mutații care apar în celulele normale în fiecare zi nu este foarte ridicat – aproximativ o mie sau cam asa ceva. Având în vedere numărul enorm de celule (100 bilioane sau cam asa ceva) care există în corpul uman și numărul mare de celule formate zilnic, numărul de mutații care apar zilnic în celulele normale nu este foarte mare [3] .

    Fig. 2.

    Fig. 2 . Mitoza celulelor normale – un proces prin care celulele normale se repetă într-o manieră ordonată.

    Cu toate acestea, în unele situații, mutațiile din ADN-ul celulelor le fac rezistente la apoptoză și / sau le provoacă replicarea mai rapidă. În aceste condiții, celulele noi formate prin replicare încă conțin aceeași mutație, rezultând în cele din urmă o bucată de celule anormale (neoplasme) ( figura 3 ). Celulele neoplazice sunt considerate a fi benigne, atâta timp cât rămân ca o bucată și nu cresc fara control/necontrolat.Cu toate acestea, în condițiile în care celulele conțin informații genetice rupte, celulele au tendința de a „rula amuck” și de a invada celulele vecine. Aceste celule invazive, mutante sunt canceroase, iar colectarea/grupara/acumularea acestor celule formează o tumoare. Celulele canceroase sunt neinhibitate prin contact, se repetă/replica repede, manifestă anomalii genetice, punctele de control ale celulelor scapă, dezvoltă rezistență la moartea celulelor și consumă o cantitate vastă de substanțe nutritive celulare [2] .

    Figura 3.

    Figura 3 . Formarea de neoplasme, invazie și metastaze ale celulelor canceroase .

    Într-un alt scenariu, care apare în cele mai multe tipuri de cancer, celulele canceroase invazive se rup, intră în circulația sanguină și migrează în organele îndepărtate unde își au reședința. Acest proces ( adică capacitatea celulelor canceroase de a se răspândi de la locul primar) se numește metastază tumorală ( figura 3 ). Celulele metastatice pot avea un set complet diferit de mutații și, prin urmare, pot răspunde la chimioterapie mult diferit față de tumorile primare. Astfel, cancerul este într-adevăr o boală multiplă, ceea ce face tratarea completă și mai dificilă.

    Pentru a răspunde cerințelor energetice crescute, celulele canceroase se străduiesc să obțină alți nutrienți, folosind mecanisme multiple [3] , [4] . Cu fiecare diviziune, o celulă de cancer trebuie să asambleze componente esențiale celulare cum ar fi ADN, fosfolipide și alte organelle. Caracteristicile metabolice ale celulelor canceroase și căile prin care aceștia dobândesc și își reaprovizionează nevoile metabolice sunt diferite de cele ale celulelor normale din cauza reprogramării metabolice [5] . Cercetările în curs de desfășurare sugerează că infometarea selectiva a celulele canceroase  de nevoile lor metabolice insațiabile, folosind medicamente care sunt relativ netoxice (pt celulele normale), poate inhiba selectiv proliferarea celulelor canceroase, întârziind sau suprimând creșterea tumorii [6 ] . Astfel, o mai buna intelegere a metabolismului celulelor canceroase poate deschide calea pentru proiectarea unor medicamente anticanceroase care sunt mai eficiente si mai putin toxice (pt celulele normale). Evoluțiile recente în descoperirea de cancer-droguri (medicamente anticanceroase ) se concentrează asupra inhibitorilor căilor metabolice exploatate de celulele canceroase [8] , [9] , [10] . Spre deosebire de terapiile citotoxice (chimioterapie și radiații) care ucid celulele canceroase și determină o contracție tumorală rapidă după terapie, terapiile vizate nu ucid imediat celulele canceroase [11] . Mai degrabă, prin modificarea sau încetinirea metabolismului cancerului, noile terapii vizate/tintite întrerup creșterea celulelor canceroase , inhibând absorbția glucozei de către celulele canceroase în timp; modificările sau regresia tumorii apar la mai multe zile sau luni mai târziu. În cele din urmă, celulele canceroase tratate cu terapii vizate(tintite) mor.

    Chimioterapiile actuale sunt deseori asociate cu efecte secundare toxice acute și întârziate [12] , [13] . Cele mai multe medicamente chimioterapeutice convenționale sunt puternic citotoxice pentru celulele canceroase și celulele normale, cu toate că terapiile noi vizate/tintite prezintă un indice terapeutic superior (creșterea eficacității chimioterapeutice și scăderea efectelor secundare). Un obiectiv cheie în chimioterapia metabolică a cancerului este de a utiliza o chimioterapie combinatorică, astfel încât citotoxicitatea celulelor tumorale să fie îmbunătățită prin combinarea inhibitorilor metabolici cu agenții chimioterapeutici „standard de întreținere” și cu citotoxicitatea atenuantă la celulele normale.

    3. Nutrienții, metabolismul și energia celulară

    Celulele din corpul nostru obțin o energie printr-o serie de reacții chimice sau metabolism. Metabolismul poate fi privit ca un echilibru între anabolism (construire) și catabolism (descompunere). Alimentele (carbohidrații, proteinele și grăsimile) sunt transformate în energie (sau adenozin trifosfat [ATP]) prin metabolism ( Fig.4 ) [3] . În celulele normale, ATP (moneda energiei celulare ) este generată prin catabolismul carbohidraților, proteinelor și grăsimilor, după cum se arată. Carbohidrații sunt descompuși la glucoză care este transformată în piruvat și acetil-coenzima A (CoA). Acetil-CoA este metabolizat la o serie de intermediari în calea acidului tricarboxilic (TCA), sau „ciclul Krebs”, eliberând ATP și purtători de energie înaltă (nicotinamidă adenin dinucleotid fosfat [NADPH]) care conduc la ATP-uri suplimentare. Energia este eliberată sub formă de ATP în timpul oxidării glucozei aerobe la dioxid de carbon și apă. Proteina este defalcată la aminoacizi care ajută la construirea moleculelor de piruvat și acetil-CoA. Grăsimile sunt catabolizate într-o moleculă cu trei atomi de carbon cu catenă mică, glicerol și acizi grași care ajută la construirea moleculelor de piruvat și acetil-CoA. Atât căile de anabolism cât și catabolismul sunt reglementate de mai mulți hormoni (glucagon, glucocorticoizi , insulină și hormon de creștere) [3] .

    Figura 4.

    Figura 4 . Energia celulară formată din metabolismul carbohidraților, proteinelor și grăsimilor din celulele normale.

    Din perspectiva terapeutică, necesitatea de a înțelege metabolismul celulelor canceroase este extrem de importantă. Strategiile terapeutice pentru tratamentul cancerului implică direcționarea mai multor căi metabolice , incluzând glicoliza , ciclul Krebs , fosforilarea oxidativă (OXPHOS), metabolismul glutaminei , oxidarea acidului gras , sinteza acidului nucleic, sinteza lipidelor și metabolismul aminoacizilor ( Figura 5 ).

    Figura 5.

    Figura 5 . Direcționarea diferitelor căi energetice în metabolismul cancerului. (Modificat, reprodus de Dezvoltare Cell , 36/5, Hosios AM, Hecht VC, Danai LV, Johnson MO, Rathmell JC, Steinhauser ML, Manalis SR, Vander Heiden MG, Aminoacizi în loc de Glucoza realizeaza majoritatea masei celulare in celulelor proliferative ale mamiferelor 540-9, Copyright (2016) [22] , cu permisiunea de la Elsevier.)

    4. Efectul Warburg: originea diferențelor metabolice dintre celulele normale și cele canceroase

    Ce tip de reprogramare metabolică apare în celulele canceroase ? Pentru a susține rata de creștere necontrolată, celulele canceroase au adoptat un mecanism diferit, dar neconvențional, pentru a obține energie din exterior. Celulele normale nu metabolizează glucoza la lactat atunci când oxigenul este disponibil. Numai atunci când oxigenul este absent sau limitat, celulele normale recurg la glicoliza anaerobă sau la metabolizarea glucozei în acidul lactic. Dimpotrivă, celulele canceroase metabolizează glucoza in lactat chiar și în prezența oxigenului (glicoliza aerobă). Ideea că celulele canceroase prezintă un metabolism modificat a fost inițial concepută de Otto Warburg cu aproape 100 de ani în urmă (revizuită de Koppenol et al.) [14] .

    Tendința celulelor canceroase în condiții aerobe (bine oxigenate) de a metaboliza glucoza la lactat (glicoliza aerobă) este cunoscută ca efect Warburg ( Figura 6 ). Warburg a făcut observația seminală că feliile tumorale consumă glucoză și secretă lactatul la o rată mai mare decât țesuturile normale, chiar și în prezența oxigenului (condiții aerobe) [14] . Celulele normale se bazează pe OXPHOS(fosforilare oxidativa) mitocondriala pentru a produce ATP. În condiții aerobe, celulele și țesuturile normale metabolizează glucoza la dioxid de carbon (CO 2 ) și apă (H 2 O) prin OXPHOS și transformă glucoza în lactat (glicoliza) în condiții hipoxice (slab oxigenate). Cu toate acestea, țesuturile tumorale metabolizează glucoza in lactat chiar și în condiții aerobe.Majoritatea celulelor canceroase depind de glicoliza , chiar și în prezența unui nivel ridicat de oxigen, pentru a genera o cantitate considerabil mai mică de ATP cu o utilizare redusă a mecanismului OXPHOS [15] .Această schimbare metabolică este una dintre primele repere biochimice recunoscute ale celulelor canceroase. De obicei, celulele canceroase sunt foarte glicolitice (dependența de glucoză) și au un „dinte dulce” prin faptul că iau cu mult mai multă glucoză decât celulele normale din afară. Absorbția sporită a glucozei este facilitată de supraexpresia mai multor izoforme ale transportorilor de glucoză membrană (GLUT). Deși efectul Warburg a fost descoperit în urmă cu câteva decenii, comunitătea științifice nu a recunoscut utilizarea căii glicolitice ca potențial obiectiv pentru dezvoltarea medicamentelor anticanceroase. Cu toate acestea, efectul Warburg a fost utilizat în diagnosticarea cancerului și în evaluarea răspunsului la medicament în tratamentul cancerului. Experimentarea confirmării pentru absorbția crescută de glucoză în tumorile și metastazele a provenit din imagistica cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), una dintre cele mai frecvent utilizate tehnici imagistice pentru diagnosticarea creșterii tumorilor și răspunsul la terapie [16] . Cel mai frecvent utilizat marker PET în oncologie este deoxiglucoza fluorurată (18-FDG).FDG, un analog al glucozei, nu este metabolizat pe calea glicolitică; mai degrabă, este transportat de transportori de glucoză (GLUT 1, GLUT 3 etc. , care prezintă afinitate diferită pentru glucoză) localizată în membrana plasmatică. Absorbția FDG-PET și expresia GLUT sunt corelate pozitiv. Absorbția crescută a FDG măsoară indirect metabolismul glucozei de cancer și de alte celule proliferative ; prin urmare, este folosit ca un biomarker imagistic pentru metabolismul glucozei și capacitatea metabolică a cancerului [17] . Se corelează, de asemenea, cu un prognostic slab al cancerului. Astfel, ipoteza originală a veacului lui Warburg – că celulele canceroase au rate ridicate de glicolitice în comparație cu țesutul normal de repaus – a trecut cu siguranță testul timpului.

    Figura 6.

    Figura 6 . Diferențele metabolice ale celulelor și țesuturilor normale și ale cancerului .

    Cu toate acestea, motivele pentru creșterea glicolizei în celulele canceroase (efectul Warburg) nu sunt complet clare. Warburg a emis ipoteza că defectele funcției mitocondriale ar putea fi motivul pentru care celulele canceroase depind de glicoliza pentru supraviețuire [14] , [18] . Cu toate acestea, studiile ulterioare au implicat clar un rol robust al metabolismului mitocondrial în celulele canceroase [19] , [20] , [21] .Studiile recente sugerează că un avantaj major al efectului Warburg nu constă în generarea de ATP glicolitice, ci în generarea multor intermediari glicolitici care sunt precursori ai proceselor anabolice cum ar fi calea pentozelor fosfat care generează NADPH, riboza-6-fosfat, aminoacid, lipide, și alte surse celulare de energie (sinteze de novo de carbohidrați, proteine ​​și grăsimi) [8] , [9] , [22] . Deoarece atât glicoliza, cât și respirația sunt procese de producere a energiei, inhibarea uneia sau a ambelor căi care utilizează medicamente selectiv orientate ar putea servi ca mecanism anticancer. S-a sugerat că un mecanism asemănător Warburg funcționează și în alte celule și țesuturi proliferate rapid (de exemplu limfocitele T, țesuturile embrionare) [23] , [24] .

    5. Calea glicolitică

    Din discuția de mai sus, este evident că celulele canceroase trebuie să mențină un nivel ridicat de activitate glicolitică pentru supraviețuire și creștere. Astfel, inhibarea metaboliților glicolitici (și a generarii ATP) ar putea avea un efect devastator asupra celulelor canceroase. Calea glicolitică care apare în citozol prezintă o gamă unică de ținte terapeutice potențiale pentru dezvoltarea medicamentelor anticanceroase. Înțelegerea detaliată a etapelor implicate în calea glicolitică poate contribui la dezvoltarea unor noi strategii metabolice anticanceroase [25] .

    Calea glicolitică implică catabolismul glucozei în piruvat într-o serie de reacții de oxidare (10 pentru a fi exacti) catalizate de ATP și de dinucleotida de adenină nicotinamidă (NAD + ) ( Figura 7 mai jos[3] .

    Prima etapă este conversia glucozei neionice în anion, glucoza-6-fosfat (G-6P), care este prinsă în celule. Această reacție este catalizată de o izoformă a hexokinazelor (HK). G-6P este transformat în fructoză-6-fosfat de izomerază de fosfoglucoză. Folosind ATP, fructoza-6-fosfatul este transformat în 1,6-bisfosfat de fructoză . Enzima aldolază catalizează conversia 1,6-bisfosfatului de fructoză în gliceraldehidă-3-fosfat (GAPDH) și dihidroxiacetonă fosfat . Enzima GAPDH cuplată cu NAD + convertește GAPDH la 1,3-bisfosfoglicerat. Până în acest moment, această cale glicolitică reprezintă faza „investiție”, folosind două ATP-uri ca sursă de energie [26] .

    Figura 7.

    Figura 7 . Calea glicolitică care prezintă medii catabolice și anabolice și produse derivate din glucoză.

    Alte nucleotide, acizi grasi și aminoacizi sunt sintetizati din calea glicolitică ( Figura 7 ). De exemplu, G-6P poate fi deturnat prin calea fosfatului de pentoză catalizată de către enzima G-6P dehidrogenază generând molecula precursor, riboza-5-fosfat , pentru biosinteza nucleotidelor și ADN și NADPH. Gliceraldehidă-3-fosfat sau dihidroxiacetonă fosfat este un precursor pentru biosinteza componentelor membranelor celulare, fosfolipidelor și triglicerolilor. Aminoacizii (de exemplu , serina), cisteina și glicina derivată din serină sunt generați din conversia catalizată a 3-fosfogliceratului în serină de către 3-fosfoglicerat dehidrogenază (PHGDH). După cum s-a discutat anterior, celulele canceroase trec la glicoliza aerobă ; totuși, din cauza eficienței slabe a generării ATP, care este de aproape 18 ori mai mică în glicoliza relativ la OXPHOS, motivul pentru acest tip de reprogramare inițial nu era clar. Rolul funcțional al acestei comutări în celulele canceroase a devenit mai clar în lumina noii perspective în care metabolismul sau glicoliza de glucoză îmbunătățită facilitează biosinteza nucleotidelor și aminoacizilor necesari pentru asamblarea și creșterea celulelorFig.7 ) [26] .

    În faza „compensare” a căii glicolitice, se formează două ATP-uri (total) în timpul oxidării fosfoglicerat-kinazei kinază a 1,3-bisfosfogliceratului la 3-fosfogliceratul. Enolaza este responsabilă pentru transformarea 2-fosfogliceratului în fosfoenolpiruvat. Aceste reacții glicolitice nu necesită oxigen molecular. Piruvat kinaza(PK) catalizează formarea de piruvat din fosfoenolpiruvat. Pyruvatul este metabolitul critic al căii glicolitice și este responsabil pentru formarea acidului lactic catalizat de lactat dehidrogenază (LDH) în celulele canceroase. Alternativ, piruvatul poate intra în ciclul Krebs și poate stimula metabolismul mitocondrial , după cum se discută mai jos.

    6. Ciclul acidului tricarboxilic

    Pyruvatul generat din calea glicolitică este oxidat de enzima pyruvat dehidrogenază (PDH) la acetil-CoA , care se combină cu o moleculă de oxaloacetat pentru a forma acid citric sau citrat [3] . Acesta este începutul ciclului TCA ( figura 8 ). Intermediarii ciclului TCA sunt precursori ai acizilor grași, nucleotidelor, heme-urilor și porfirinelor , care sunt blocuri esențiale pentru macromolecule (ADN, proteine ​​și lipide).Regulatorii importanți ai ciclului TCA care se formează din acidul citric sunt alfa-ketoglutaratul format din izocitrat, succinat de succinil-CoA , fumarat și malonat și în final oxaloacetat care se combină cu acetil-CoA pentru a menține ciclul TCA. Oxidarea acetil-CoA în CO2 în timpul respirației aerobe este însoțită de reducerea dinucleotidului NAD + și a flavin adeninei (FAD) în timpul ciclului TCA. Produsele intermediare, NADH și FADH 2 , servesc drept coenzime de lanț de transport electronic (ETC) pentru OXPHOS. Electronii sunt transferați ulterior de la NADH și FADH 2 la oxigen prin intermediul complexelor mitocondriale situate în interiorul membranei mitocondriale interioare , care în cele din urmă catalizează formarea ATP ( Figura 9 ).

    Fig.8.

    Fig.8 . Ciclul Krebs sau ciclul TCA alimentat de piruvat derivat din glucoză și glutamină .

    Fig. 9.

    Fig. 9 . Componentele mitocondriale de lanț de transport al electronilor implicate în fosforilarea oxidativă . (Modificat dintr-un diapozitiv obținut de Paul Brooks.)

    7. Glutaminoliză

    Celulele canceroase, de asemenea, iau și metabolizează glutamina . Pentru a susține neîntrerupt funcționarea TCA, metaboliții pot fi alimentați în acest ciclu. De exemplu, glutaminoliza implică conversia catalizată de glutaminază a glutaminei în glutamat, care formează ulterior alfa-ketoglutaratul care intră în ciclul TCA ( figura 9 ). Glutamina este de asemenea un substrat pentru sinteza acizilor grași în celulele hipoxice, probabil prin activarea factorului 1 (HIF-1) indusă de hipoxie . Glutamina este cel mai abundent aminoacid neesențial circulant și glutamatul generat din glutamină este, de asemenea, un precursor al altor aminoacizi neesențiali (de exemplu , aspartat, alanină , arginină și prolină). Glutamina este sursa de azot pentru biosinteza moleculelor și nucleotidelor glicozilate și servește ca substrat pentru sinteza acidului gras în celulele hipoxice sau celulele cu activare HIF-1-alfa [27] .

    Nivelurile de glutamină din sânge sunt îmbunătățite la anumiți pacienți cu cancer [28] . În mitocondriile normale, ciclul TCA continuă în sensul acelor de ceasornic și formează suplimentar oxaloacetat, care conduce ciclul. Cu toate acestea, cu mitocondriile disfuncționale (care rezultă din mutațiile proteice din ciclul Krebs , unde este prevenită oxidarea piruvatului la acetil-CoA ), alfa-ketoglutaratul format din glutamină este transformat în citrat prin carboxilarea reductivă crescută într-o reacție dependentă de izocitrat dehidrogenază-2 -2) [29] , [30] . Carboxilarea reductivă a glutaminei la citrat este, de asemenea, o cale alternativă pentru sinteza lipidelor . Glutamina este responsabilă pentru sinteza glutationului , o componentă importantă a mașinilor antioxidante celulare.

    V-Ki-ras2 Sarcomul șobolan Kirsten (KRAS), oncogena virală , stimulează creșterea celulelor canceroase prin formarea îmbunătățită a alfa-ketoglutaratului prin ciclul TCA. Activitatea crescută a enzimei, transaminazaglutamat de piruvat, a fost observată la cancer. Astfel, metabolismul glutaminei / glutamatului oferă o țintă terapeutică atractivă. Inhibitorii activității glutaminazei (de exemplu , BPTES [bis-2- (5-fenilacetamido-1,2,4-tiadiazol-2-il) etilsulfură]) sunt testati pentru activitate anticanceroasă [31] .

    8. Fosforilarea oxidativă / lanțul de transport al electronilor

    OXPHOS se referă la generarea de ATP din ADP și fosfat prin sinteza ATP (sau complex V) utilizând gradientul de proton stabilit pe membrana internă mitocondrială . ETC sau lanțul respirator constă din complex I sau NADH dehidrogenază complex II, complex III și complex IV prezent în membrana mitocondrială interioară. NADH și FADH 2 , echivalenții reducători generați de ciclul TCA, sunt oxidați la NAD + și, respectiv, FAD. Aceasta generează energia care este utilizată pentru a pompa protoni sau ioni de hidrogen din matricea mitocondrială în faza membranei interioare cu complexele I, III și IV și, în cele din urmă, acceptorul de electroni terminal (oxigen) pentru a genera două molecule de apă ( Fig. ). Nu are loc pomparea de protoni la complexul II, coenzima Q sau citocromul c . Gradienții protoni generează o componentă electrică mare (potențialul membranei), facilitând generarea de ATP prin complexul V. Majoritatea ATP este generată în timpul acestui proces de oxidare a NADH și FADH2 (gradienți protoni stabiliți de complexele mitocondriale prin membrana mitocondrială interioară) și reducerea oxigenului în apă.

    9. Calea de biosinteză a serinei

    Sinteza serinei implică ambii intermediari de glicoliză și glutaminoliză prin cuplarea 3-fosfohidroxipruvatului derivat de 3-fosfoglicerat cu glutamatul. Ambele căi de glicoliză și glutaminoliză sunt activate în mai multe tipuri de cancer. Astfel, calea biosintezei serice este esențială în cancerul de sân și asociată cu supraviețuirea nesatisfăcătoare de cinci ani la pacienții cu cancer mamar [32] . Recent, atenția se concentrează asupra enzimei PHGDH. Analiza fluxului a arătat că aproape 9% din glucoză este transportată în calea PHGDH în celule dependente de PHGDH, comparativ cu 1% glucoză în celulele insensibile cu PHGDH. Calea biosintezei serice este un regulator important al căilor de glicoliză / glutaminoliză la cancer.

    10. Rolul respirației în biosinteza aspartatului din glutamină

    Respirația mitocondrială servește ca o forță catabolică generatoare de ATP în celulele neproliferate. Cu toate acestea, rapoartele recente sugerează că respirația are un rol anabolic prin faptul că stimulează biosinteza aspartatului în celulele canceroase proliferante [33] , [34] . Aspartatul este un aminoacid care este unul din blocurile fundamentale ale proteinelor celulare. Aspartatul este necesar în aprovizionarea amplă pentru nucleotide (ADN și ARN) și biosinteza proteinelor în celulele proliferative . Sângele circulant nu poate furniza aspartatul necesar construirii mașinilor celulare [35] .

    11. Reversul efectului Warburg

    Produsul glicolitic, acidul lactic, secretat de celulele canceroase sau de fibroblaste, este, de asemenea, folosit de celulele canceroase vecine pentru a produce acid citric și pentru a susține progresia cancerului. Efectul reversibil Warburg este un nou termen pentru metabolismul cancerului „parazitar” ( Figura 10 ) [36] , [37] , [38] . S-a propus ca celulele canceroase să acționeze ca paraziți metabolici prin faptul că obțin nutrienți din celulele gazdă prin inducerea proceselor catabolice. Un astfel de proces este glicoliza aerobă în celulele gazdă. Acest fenomen este similar cu ceea ce se întâmplă în cazul bolilor parazitare cum ar fi malaria și boala Chagas, unde parazitul intracelular extrage alimentarea cu combustibil din celulele gazdă după inducerea stresului oxidativ .

    Figura 10.

    Figura 10 . Reverse efect Warburg în metabolismul cancerului. (Modificat de la Martinez-Outschoorn UE și colab., Cell Cycle , 10: 4208-16, 2011 [36] .)

    Interacțiunile tumoare-gazdă sau cuplarea metabolică reprezintă un fenomen bine acceptat în progresia cancerului [39] . În primul rând propus în 1889, ipoteza „semințe și sol” afirmă că celulele canceroase acționează ca semințe; ele cresc cel mai bine într-un micromediu de organe gazdă care oferă „sol fertil” pentru creșterea lor [39] . Cu toate acestea, atunci când tumorile au loc de reședință, cartierul merge amuck. Stromul tumorii sau micromediul tumoral, compus din fibroblaste, adipocite , celule endoteliale și macrofage, devine sursa de combustibil pentru creșterea tumorii. Tumorile „fura” metaboliții bogați în energie din micromediu. Celulele tumorale interacționează constant cu micromediul [40] . În plus față de glicoliza , celulele canceroase vor folosi acizi grași din țesuturile adipocite pentru energie. Alți metaboliți derivați din stromal care promovează metabolizarea mitocondrială oxidativă și producerea de ATP în celulele canceroase epiteliale sunt glutamina și cetonele. Transportatorii monocarboxilat (MCT) transferă L-lactatul între celulele stromale asociate cu cancerul și celulele canceroase [41] . MCT4, prezent în fibroblaste, este responsabil pentru exportul L-lactatului din celulele stromale, iar MCT1, localizat în celulele canceroase epiteliale, este responsabil pentru absorbția L-lactatului.

    12. Hipoxia tumorală și efectul Warburg: transfer de lactat

    Tumorile sunt eterogene, conținând regiuni aerobe și hipoxice. Existența unui gradient de oxigen în țesuturile tumorale este un fapt bine acceptat. După cum se arată în figura 11 , celulele tumorale care înconjoară vasul de sânge sunt bine oxigenate, în timp ce celulele tumorale situate mai departe de vasul sanguin sunt slab oxigenate. Recent, a fost demonstrată existența unei „simbioze metabolice” între regiunile hipoxice și aerobe ale celulelor canceroase [42] , [43] . Lactatul generat din glicoliză în celulele hipoxice este secretat; este preluat de celulele canceroase aerobe prin MCT1 și transformat în piruvat prin LDH-B.Substratul piruvat este apoi supus OXPHOS în celulele tumorale aerobe care generează ATP. Prin acest mecanism, mai multă glucoză este lăsată pentru metabolismul celulelor canceroase hipoxice și pentru supraviețuire. Totuși, atunci când MCT1 este inhibat, celulele canceroase aerobe nu mai pot prelua lactatul, pot concura cu celulele canceroase hipoxice pentru glucoză și pot priva celulele canceroase hipoxice de o utilizare adecvată a glucozei. Astfel, inhibitorul MCT1 ar putea acționa ca un agent chimioterapeutic vizat.Medicamentele care vizează metabolizarea glicolizei și / sau mitocondriale în celulele canceroase sau catabolismul în celulele stromale vecine ar fi eficiente în inhibarea progresiei tumorale și a metastazelor.

    Fig. 11.

    Fig. 11 . Transferul la lactat între celulele tumorale și celulele normale. (Modificat, republicată cu permisiunea Societății Americane de Investigații Clinice, de la Tumor Metabolism: Cells of Cancer Give and Take Lactate, Gregg L. Semenza, 118, 12, 2008 [42] , permisiunea transmisă prin Copyright Clearance Center, Inc.)

    13. Oxidarea acizilor grasi / rolul grăsimii asupra metabolismului tumoral

    Dacă consumul de glucoză nu crește proporțional pentru a ține pasul cu cerințele energetice ale celulelor canceroase în creștere rapidă, celulele recurg la oxidarea acidului gras (FAO). Una dintre căile bioenergetice cele mai utilizate în celulele cancerului de prostată este absorbția crescută a palmitatului și a FAO. Inhibarea FAO utilizând etornoxirul medicamentos, care inhibă enzima carnitin palmitoiltransferazei, a blocat creșterea tumorii la un model de șoarece xenograft pentru cancer de sân. Celulele normale obțin de obicei acizi grași prin surse dietetice. În contrast, celulele tumorale prezintă o creștere marcată a sintezei de  acizi grași.de novo Mai important, unele celule tumorale (țesuturi tumorale ovariene) au crescut activitatea lipozei monoacilglicerol (MAGL) [44] . MAGL a fost crescută la pacienții cu cancer ovarian avansat. Această enzimă hidrolizează monoglicerolele și eliberează glicerol și acizi grași liberi (FFA) ( Figura 12 ). Tumorile agresive utilizează acest mecanism pentru a obține FFA. MAGL s-a dovedit că promovează tumorigeneza prin creșterea nivelului FFA. După cum se arată în figura 12 , MAGL a indus lipide specifice de semnalizare derivate din FFA, cum ar fi acidul fosfatidic , acidul lizofosfatidic și prostaglandina E2. Aceste molecule lipidice activează mecanismele de semnalizare a tumorilor.  lipogeneza de novo implică conversia acetil-CoA în palmitatul catalizat de sinteza de acid gras . FFA nou sintetizate se presupune că sunt transformate în magazine neutre de lipide și eliberate de MAGL. În plus față de glicoliza , care servește ca mecanism predominant, oxidarea acidului gras oferă o cale alternativă pentru satisfacerea nevoilor bioenergetice ale celulelor tumorale. Studiile sugerează că MAGL este un tratament terapeutic terapeutic promitator [45] .

    Figura 12.

    Figura 12 . Eliberarea acidului gras și a factorilor care controlează debutul cancerului.(Modificată, retipărită de Cell , 140/1, Jessica L. Yecies, Brendan D. Manning, Chewing the Fat pe metabolismul celulelor tumorale, 28-30, Copyright (2010) [44] , cu permisiunea Elsevier).

    14. Inhibarea glicolizei ca strategie potențială antitumorală

    Glucoza este una dintre sursele cele mai abundente de energie din celulele canceroase . În timpul defalcării unei molecule de glucoză în prezența oxigenului, în plus față de energia sub formă de ATP se eliberează șase molecule de dioxid de carbon și apă. Aproape 34-38 molecule ATP sunt produse în timpul glicolizei (patru ATP-uri), ciclul Krebs (două ATP-uri) și respirația mitocondrială (34 ATP-uri). Astfel, direcționarea metabolismului glicolitic și mitocondrial este o abordare strategică de încetinire sau inhibare a creșterii celulelor canceroase [6] , [46] , [47] .

    15. Inhibarea absorbției glucozei

    Transportul de glucoză în celule este facilitat de o familie de proteine ​​legate de membrană numite GLUT.Există mai multe forme de proteine ​​GLUT (GLUT 1, GLUT 3 etc. ) care sunt reglementate în mai multe tipuri de cancer și, în cea mai mare parte, creșterea expresiei GLUT este asociată cu prognosticul și supraviețuirea nesatisfăcătoare a pacienților cu cancer. Deoarece absorbția de glucoză în celulele canceroase este etapa de limitare a vitezei în glicoliză , țintirea GLUT prin blocarea canalului lor de transport al glucozelor cu molecule mici ar trebui să fie un mecanism viabil de deprivare a nutrienților în tumori. În prezent, există mai mulți inhibitori GLUT, incluzând citocalazina B și inhibitorii selectați de tirozin kinază . Unii dintre acești compuși sunt relativ mai puțin toxici pentru celulele normale, prezentând promisiuni în tratamentul tumorilor [25] .

    16. Direcționarea hexokinazei

    16.1. 2-deoxyglucose 2DG

    Una din primele strategii antitumorale antiglicolitice este utilizarea de 2-deoxiglucoză (2-DG) Figura 13 ) [48] . HK-2 joacă un rol esențial în mecanismul Warburg [49] . HK-2 are niveluri scăzute de exprimare în celulele normale, dar este foarte exprimat în multe celule canceroase și în celule sensibile la insulină, cum ar fi celulele musculare și adipoase, în concordanță cu nevoile crescute de glucoză. Așa cum este prezentat în figura 13 , prima etapă a metabolismului glucozei este HV-catalizată, fosforilarea dependentă de ATP a glucozei la G-6P. G-6P este un metabolit critic pentru generarea ATP, precum și alte blocuri de construcție pentru nucleotidele, aminoacizii și acizii grași necesari pentru reacțiile enzimatice și pentru macromoleculeleîn celulele cancerigene foarte proliferative. HK are patru izoforme. Cele trei izoforme HK1-3 au o afinitate de 250 de ori mai mare pentru glucoză decât HK-4. HK-2 este legat de canalul anionic dependent de tensiune(VDAC) situat în membrana mitocondrială exterioară . Celulele tumorale au un nivel de exprimare mai ridicat al VDAC.

    Fig. 13.

    Fig. 13 . Inhibitori ai căii glicolitice. (Modificat, retipărit cu permisiunea Macmillan Publishers Ltd: Oncogene (Pelicano H et al., Ongogene 25: 4633-46, 2006), copyright (2006) [48]

    Compusul 2-DG este un inhibitor competitiv al metabolismului glucozei. 2-DG este preluat în celule prin același mecanism ca glucoza și fosforilat de HK la 2-DG-P. 2-DG-P nu poate fi metabolizat în continuare prin izomeraza fosfohexozei la analogul de fructoză-6-fosfat . Ca rezultatglicoliza este inhibată în prima etapă, iar rezultatul net este scăderea nivelurilor de ATP în celulele canceroase tratate cu 2-DG și inhibarea proliferării. Unul dintre efectele secundare ale 2-DG este toxicitatea pentru celulele normale, mușchii scheletici și celulele neuronale, care utilizează de asemenea glucoza pentru energie. 2-DG blochează doar parțial utilizarea glucozei ; în consecință, glicoliza este inhibată doar parțial. 2-DG ca agent mono-terapeutic în tratamentul cancerului nu a avut succes, dar arată promisiunea în tratamentul cancerului multimodal [50][51] .

    16.2. 3-brompiruvat 3 BP

    3-Brompiruvatul (3-BrP) este un agent de alchilare și un analog mic de molecule de piruvat care inhibă enzima HK și glucoza de a intra în calea glicolitică [52] . Tinte de alchilare a 3-BrP sunt multe, inclusiv mt-HNK, SERCA-1, MCT1, GAPDG și altele. Recent, administrarea de 3-BrP a fost raportată ca determinând creșterea mortalității la pacienții cu cancer [53] . În mod clar, este necesară o cercetare suplimentară privind mecanismele de efecte secundare și toxicitate în țesuturile normale înainte de utilizarea acestui medicament singur sau în combinație cu alte substanțe chimioterapeutice convenționale.

    16.3. lonidamin

    Lonidamina (LN), utilizată inițial ca agent antispermatogen, este acum recunoscută ca un agent potențial antitumoral singur și în asociere cu alte terapii antitumorale convenționale [54] . Mecanismul de acțiune nu este complet cunoscut, dar rapoartele sugerează că LN inhibă glicoliza și / sau respirația mitocondrială , precum și activitatea HK-2 mitocondrială, conducând la scăderea acidului lactic extracelular. Cu toate acestea, rapoartele recente sugerează că LN inhibă enzima transportor monocarboxilat responsabilă de efluxul de L-lactat, inhibând efectiv efluxul de L-lactat. LN inhibă, de asemenea, respirația mitocondrială, determinând scăderea absorbției mitocondriale a piruvatului prin purtătorul piruvat mitocondrial și inhibarea complexului II și complexului I [55] .

    17. Direcționarea oxidării piruvatului

    Pyruvat este privit ca un „hub” metabolit  (aflat la interfața glicolizei și metabolismului mitocondrial) în metabolismul celular și joacă un rol central în reglarea reprogramării metabolice în celulele canceroase [56]. PK catalizează transformarea fosfoenolpiruvatului în piruvat în timpul etapei finale a glicolizei aerobe .Sinteza piruvatului în timpul glicolizei în celulele canceroase este catalizată de o variantă de îmbinare a PK (PKM2) care duce la formarea redusă. Mai multe forme de PK (PKM1, PKM2 , etc. ) sunt supraexprimate în tumorigeneza[57] . PDH reprezintă un complex de enzime care transformă piruvatul citosolic în acetil-CoAmitocondrial, primul substrat pentru ciclul Krebs . PDH este reglat negativ de către kinaza piruvat dehidrogenază (PDK) cu care formează un complex, iar acest mecanism schimbă glucoza din metabolismul oxidativ în metabolismul glicolitic [58] . Dicloroacetatul (DCA), un medicament care a demonstrat un efect chimioterapeutic promițător în studiile xenografice tumorale preclinice și la omul cu glioblastom (o formă agresivă a tumorii cerebrale), probabil inhibă PDK, schimbând astfel metabolismul glucozei de la o cale glicolitică la oxidantă [59] . Astfel, DCA activează PDH prin inhibarea PDK, determinând creșterea metabolismului mitocondrial [60] . Sunt în curs de desfășurare mai multe studii clinice pentru testarea DCA ca agent anticancerigen.

    În condiții hipoxice, HIF-1-alfa facilitează tranziția de la reprogramarea oxidativă la glicolitică prin activarea transcripției următoarelor gene care reglează metabolismul glicolitic: GLUT și PDK1 care inactivează PDH responsabilă de transformarea piruvatului în acetil CoA și lactat dehidrogenază A (LDHA) care oxidează piruvatul la lactat. MCT4 care exportă piruvat din celulă este, de asemenea, crescut în celulele canceroase.

    18. Direcționarea lactatului dehidrogenazei A

    LDHA este o enzimă glicolitică majoră responsabilă de transformarea piruvatului în lactat cuplat cu reciclarea NAD + . LDHA este codificat de o genă țintă a c-Myc și HIF-1-alfa și este legată de activarea oncogenelor (Myc , Ras și Akt). LDHA este supraexprimat în mai multe celule tumorale [61] , [62] . LDH este o enzimă tetramerică care constă din două subunități majore, A și / sau B, rezultând cinci izoenzime care pot cataliza conversia înainte și înapoi a piruvatului la lactat. Studiile arată că inhibarea LDHA întârzie semnificativ formarea tumorilor. FXII, un compus care conține catechol, cu greutate moleculară mică, care inhibă LDHA, a inhibat creșterea tumorală în xenogrefete. Mecanismul de acțiune al inhibării LDHA este probabil foarte asemănător cu cel al DCA prin aceea că piruvatul este „forțat” să intre în mitocondriile și să sufere decarboxilarea la acetil-CoA , ducând la o activitate mitocondrială îmbunătățită.

    19. Rolul mitocondriilor în metabolismul cancerului

    Motivul pentru care celulele canceroase aleg să urmărească metabolismul aerobic glicolitic pentru energie rămâne enigmatic. Warburg a emis   ipoteza că mitocondriile din celulele canceroase sunt disfuncționale, forțând celulele să se bazeze exclusiv pe glicoliza pentru energie. La scurt timp, Chances și colegii au arătat clar că celulele canceroase au mitocondrii funcționale deoarece efectuează respirația mitocondrială și că deficiența respiratorie nu este motivul pentru care celulele canceroase prezintă o activitate glicolitica puternica/ mare [63] . O explicație alternativă este aceea că rata generării de ATP prin glicoliză este mai mare decât cea obținută prin respirația mitocondrială. Deoarece celulele canceroase au căi multiple prin care se consumă niveluri ridicate de glucoză, calea glicolitica poate fi suficientă pentru a ține pasul cu necesitățile energetice crescute (biosinteza ATP, nucleotide și proteine).

    Rolul funcțional al mitocondriilor în celulele tumorale a devenit mai clar atunci când celulele canceroase tratate cu compuși ce vizeaza mitocondriile au prezentat respirația reprimată, proliferarea celulară scăzută și formarea ATP. Mitul hiperpolarizării mitocondriale este o caracteristică comună a multor linii de celule tumorale [64] .

    20. Direcționarea metabolismului mitocondrial: acumularea selectivă a cationilor delocalizați lipofili

    S-a arătat că cationii fosfoniu delocalizați prezintă activitate antitumorală în multe linii celulare tumorale [65] , [66] , [67] . Cationii lipocilici delocalizați vizeaza mitocondriile si se acumulează selectiv în celulele tumorale datorită lipofilității sporite, lungimii lanțului alchil hidrofob și potențialului celulelor tumorale de a avea mai multe membrane mitocondriale negative [68] . Pe de altă parte, acumularea de medicamente ce vizeaza mitocondriile în mitocondriile normale de celule este semnificativ mai mică; prin urmare, ele nu afectează în mod semnificativ proliferarea normală a celulelor . Astfel, acumularea relativ mai mare a medicamentelor direcționate cu mitocondriile în celulele canceroase , combinată cu proliferarea lor scăzută și citotoxicitatea sporită, hipersensibilizează celula tumorală la agenții antiglicolitici, rezultând o toxicitate crescută sinergie în celulele tumorale. Metformina ce vizeaza mitocondriele(mito-metformină) este sintetizată prin conjugarea metforminei cu o grupă de trifenilfosfoniu (TPP + ) printr- un lanț alchil cu lungimi variabile [69] . Metformina este unul dintre cele mai prescrise medicamente antidiabetice din lume și este repurmat ca un medicament antitumoral. După cum a spus James Black, Laureatul Noble, „cel mai bun mod de a dezvolta un nou medicament este să începeți cu un medicament vechi” [70] . Direcționarea mitocondriilor canceroase folosind modificarea bazată pe TPP + a unui medicament vechi este o extensie a acestei idei.

    Celulele tumorale au niveluri crescute ale unei p-glicoproteine ​ legate de membrana plama rezistenta la multimedicamente, care acționează ca o pompă de eflux pentru compuși sau medicamente cu încărcare pozitivă [71] , [72] . Aceasta este o rezistență multidrog (MDR) semnificativa,. mediată clinic de p-glicoproteină . Nu toți compușii cationici sunt recunoscuți de MDR și, cu analogi foarte lipofili, încărcarea pozitivă devine mai puțin importantă pentru recunoașterea și mecanismul de efluxare ulterior prin MDR [73] . Studiile sugerează, de asemenea, că fenotipurile de celule canceroase care nu exprimă MDR și au un potențial mai mare al membranei mitocondriale sunt mai susceptibile de a fi sensibile la cationii delocalizați lipofilici și la agenții cationici destinați mitocondriilor [74 ] .

    21. Concluzii și perspective

    În ciuda faptului că glicoliza în celulele canceroase este substanțial crescută, testarea antiglicolitică utilizând 2-DG ca agent mono-terapeutic în studiile clinice nu a fost de succes. Aceasta reflectă elasticitatea metabolică a celulelor canceroase și tendința lor de a scăpa de dependența de glucoză de alte căi metabolice prin reprogramarea metabolică. În mod clar, strategiile terapeutice combinatoriale noi sunt necesare pentru a inhiba creșterea sau proliferarea tumorilor. 2-DG și alți inhibitori glicolitici sunt mai puternici în terapia combinată cu medicamente antitumorale „standard-of-care” (de exemplu , doxorubicină , gemcitabină) sau radioterapie.

    Cercetările recente implică faptul că metabolismul mitocondrial este vital pentru creșterea tumorii [76] .Direcționarea metabolismului mitocondrial este o arie emergentă de cercetare în domeniul biologiei cancerului.   potențialul mebranelor mitocondriale a celulelor cancer  este mult mai negativ decât mitocondriile celulare normale. În consecință, medicamentele cationice pot fi direcționate mai selectiv spre celulele canceroase. Mai mulți compuși bazați pe TPP + , cum ar fi Mito-CP (carboxi-proxil țintă mitocondrială), Mito-Tempol, Mito-Vit-E (vitamina E orientată la mitocondrie), Mito-Q De 1000 de ori mai puternice decât omologii lor „nedirecți” (carboxiproxil, vitamina E , coenzima Q sau metformina) în inhibarea proliferării celulelor tumorale. Acești compuși sunt relativ netoxici și pot exacerba foarte mult eficacitatea antitumorală a chimioterapeuților convenționali [77] . Spre deosebire de rotenone , o toxina mitocondriala binecunoscuta, care este toxica atat pentru celulele normale, cat si pentru celulele canceroase, medicamentele cationice si antioxidante bazate pe mitocondrie TPP + vizeaza in mod selectiv mitocondriile tumorale datorita potentialului negativ crescut al membranei mitocondriale. Absorbția și acumularea de rotenonă în mitocondriile nu depind de potențialul membranei mitocondriale. În plus, medicamentele antioxidante ce vizeaza mitocondriile atenuează efectele secundare toxice ale medicamentelor antitumorale în celulele normale (de exemplu , cardiomiocite). De exemplu, antioxidanții Mito-Q și alți antioxidanți vizați de mitocondriu atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină, în timp ce agravează efectele sale antitumorale asupra celulelor cancerului de sân și asupra xenogrefelor preclinice de cancer mamar [77] .Componentele ce vizeaza mitocondriile pot crește potențial fereastra terapeutică a chimioterapeuților.Cercetările emergente sugerează că direcționarea selectivă a medicamentelor anticanceroase ( cis- platina și doxorubicina) ajută la depășirea rezistenței la medicament [78] , [79] . Acesta este un moment interesant pentru cercetarea metabolismului celulelor canceroase, care devine din ce în ce mai relevantă în contextul clinic [80] , [81] . Aspectele specifice ale medicamentelor vizate de mitocondriile în chimioterapie, singure și în combinație cu antiglicolitice și inhibitori ai ciclului Krebs , vor fi discutate într-un articol viitor.

    Sub licență Creative Commons

    Recunoasteri

    Sunt foarte îndatorată colaboratorilor și colegilor mei, prea numeroși, pentru a-mi prezenta această oportunitate de a mă implica în cercetarea în domeniul biologiei cancerului. Sunt, de asemenea, recunoscator pentru sprijinul Institutului National al Cancerului de la Institutul National de Sanatate si Centrul pentru Cancer al Colegiului Medical din Wisconsin. Sunt recunoscător Lydia Washechek pentru editarea și pregătirea manuscrisului și pentru Jane Thelaner pentru pregătirea figurilor.

    Referințe

    Vizualizați Rezumatul