Arhive etichetă | ozon

Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici

Mehmet Salih Iyikesici

Abstract

Context: Dovezile anterioare sugerează că chimioterapia susținută metabolic (MSCT), dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară (HBOT) ar putea viza toate vulnerabilitățile celulelor canceroase. Acest studiu a urmărit să evalueze eficacitatea și tolerabilitatea acestei terapii combinate în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, în stadiul IV (NSCLC).

Metode: Patruzeci și patru de pacienți NSCLC cu metastază la distanță care au primit MSCT (administrarea regimului de chimioterapie după hipoglicemie indusă) plus dietă ketogenică, hipertermie și combinație HBOT au fost incluși în acest studiu retrospectiv. Au fost evaluate ratele de supraviețuire și răspuns la tratament, precum și toxicitățile.

Rezultate: Rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut boală stabilă (SD) și, respectiv, boală progresivă (PD). Supraviețuirea globală medie (OS) și supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8) și 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9), respectiv. Un nivel superior de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) (ECOG ≥2) a fost asociat cu OS și PFS mai slabe. Pacienții au primit cicluri de chimioterapie cu toxicitate acceptabilă și evenimente adverse. Nu au fost întâmpinate probleme din cauza postului, hipoglicemiei, dietei ketogenice, hipertermiei sau oxigenoterapiei hiperbare.

Concluzii: Rezultatele acestui studiu sugerează că MSCT combinat cu alte modalități care vizează căi multiple și vulnerabilități celulare pot aduce îmbunătățiri remarcabile ale rezultatelor supraviețuirii și ale ratelor de răspuns la tratament în NSCLC metastatic, fără probleme de siguranță suplimentare. Studiile comparative mari sunt justificate pentru a trage concluzii solide.

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1,8 milioane de pacienți noi diagnosticați la nivel global în 2012; și este principala cauză a mortalității cauzate de cancer, provocând aproximativ 1,6 milioane de decese în același an [ 1 , 2 ]. Cancerul pulmonar este clasificat în două clase mari: carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate afecțiunile maligne care provin din plămâni [ 3 , 4 ]. În ciuda progreselor înregistrate în tehnicile de monitorizare și diagnosticare a imaginii, aproape 40% din toți pacienții cu NSCLC sunt diagnosticați în stadii avansate cu metastază la distanță [ 4 , 5 ].

La pacienții diagnosticați cu NSCLC de stadiul I, II sau III, tratamentul este în general cu intenție curativă și include de obicei o combinație de intervenții chirurgicale, radioterapie (RT) și chimioterapie. Cu toate acestea, în cazul pacienților în stadiul IV la care toxicitatea este o preocupare majoră, managementul optim nu este bine definit [ 6 , 7 ]. În prezent, chimioterapia citotoxică cu un dublet pe bază de platină este modalitatea de primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC avansat [ 7 , 8 ]. Deși mai multe regimuri au demonstrat o eficacitate foarte similară în studiile mari de fază III, în prezent, carboplatina combinată cu paclitaxel este un regim combinat administrat în mod obișnuit, datorită profilului de toxicitate mai favorabil al carboplatinei care permite administrarea în ambulator9 ]. În plus, utilizarea imunoterapiei pentru NSCLC avansat este recent imersivă în domeniu și a început să fie integrată în prima linie de tratament [ 10-14 ].

În ultimul deceniu, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua diferite scheme de administrare a carboplatinei / paclitaxelului, cu scopul de a spori eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 , 15-18 ]; cu toate acestea, studiile care se concentrează pe pacienții cu starea de performanță afectată și comorbiditățile conexe lipsesc [ 19 ].

Spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase prezintă un metabolism energetic neregulat. Similar cu celulele normale în curs de dezvoltare și celulele proliferante, acestea prezintă o absorbție crescută de glucoză care duce la producția de lactat, chiar și în prezența oxigenului [ 20 ]. Acest fenomen este numit „efectul Warburg”. A fost recunoscut pentru prima dată de Otto Warburg în 1924, care a emis ipoteza că „cancerul este o boală a dereglării metabolice” [ 21 , 22 ]. Acest metabolism anormal al energiei se observă în aproape toate tipurile de tumori [ 23] și reprezintă baza scanării cu fluorodeoxiglucoză-PET, una dintre cele mai importante tehnici imagistice utilizate în diagnosticul și urmărirea cancerului. Mai multe studii s-au concentrat asupra strategiilor terapeutice care vor viza această diferență metabolică a celulelor canceroase în comparație cu celulele normale; și, în cele din urmă, această cercetare a condus la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă nouă de aplicare a chimioterapiei bazată pe ipoteza lui Warburg [ 24-26]. În practică, MSCT implică un post de 12 ore începând cu seara precedentă și administrarea de doze farmaceutice de insulină regulată înainte de administrarea chimioterapiei. Această strategie își propune să dezvolte hipoglicemie ușoară în încercarea de a provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, precum și de a crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice prin creșterea permeabilității membranei [ 27 ]. Dependența de glucoză a celulelor canceroase formează rațiunea adaptării unei diete care va scădea nivelul de glucoză circulant. Dieta ketogenică, o dietă bogată în grăsimi, cu restricție de carbohidrați, scade nivelul glicemiei, crește nivelul cetonelor din sânge și s-a demonstrat că încetinește progresia cancerului [ 26 , 28-34 ].

Hipertermia, creșterea locală a temperaturii corpului la 42 ° C sau mai mare, exploatează sensibilitatea la căldură a celulelor canceroase și provoacă citotoxicitate directă. S-a demonstrat că hipertermia crește eficacitatea radioterapiei și a unor agenți chimioterapeutici prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste terapii; și unii agenți chimioterapeutici au prezentat sinergism cu hipertermia, incluzând atât carboplatin cât și paclitaxel [ 25 , 26 , 35-43 ].

Vasculatura anormală a tumorilor provoacă hipoxie tumorală, care crește dependența glicolitică a celulelor canceroase, are efecte de promovare a cancerului și se dovedește, de asemenea, că promovează rezistența la chimioterapie și radioterapie [ 44-48 ]. Administrarea oxigenului la presiune crescută în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric (HBOT) are ca rezultat o mai bună oxigenare a celulelor tumorale; astfel, contracarând consecințele nefavorabile ale hipoxiei. Mai multe studii experimentale au furnizat dovezi justificative pentru utilizarea sa potențială [ 33 , 34 , 49-53 ]; și o serie de studii clinice și-au demonstrat beneficiile atunci când sunt utilizate în asociere cu chimioterapie și radioterapie pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne [ 35 , 36 ,54 ].

Pe baza dovezilor susținute mai sus, MSCT, dieta ketogenică, hipertermia și HBOT ar putea funcționa împreună, vizând mai multe căi metabolice suprapuse și vulnerabilități ale celulelor canceroase. Până în prezent, niciun studiu nu a raportat impactul acestei noi strategii terapeutice combinatorii în gestionarea NSCLC în stadiul IV.

Acest studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității MSCT cu carboplatină și paclitaxel combinate cu dietă ketogenică, hipertermie și HBOT în tratamentul pacienților cu stadiul IV NSCLC.

Materiale și metode

Proiectarea studiului și selecția pacientului

Acest studiu retrospectiv monocentric a inclus 44 de pacienți diagnosticați cu NSCLC metastatică în stadiul IV și au primit MSCT cu carboplatină și paclitaxel între martie 2010 și iunie 2015. Pacienții au primit, de asemenea, dietă ketogenică, aplicare cu hipertermie și terapie cu oxigen hiperbară concomitent cu MSCT. Pacienții au fost identificați prin screening-ul bazei noastre de date a pacienților și o evaluare cuprinzătoare a dosarelor medicale. Pacienții considerați eligibili au fost cei cu NSCLC dovedită prin biopsie, boală măsurabilă definită de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide versiunea 1.1 (RECIST 1.1) [ 55 ] și boala în stadiul IV dovedită radiologic. Toți pacienții au fost direcționați la clinica noastră cu NSCLC în stadiul IV în timpul perioadei de studiu și toți au primit tratamentul de studiu care este standard pentru clinica noastră ( Figura 1). Toți pacienții cu metastază cerebrală au primit radioterapie. Cu toate acestea, toți aveau o tumoră pe creier măsurabilă în momentul începerii tratamentului de studiu.

Figura 1. Diagrama de studiu. MSCT: chimioterapie susținută metabolic; KD: dietă ketogenică; HT: hipertermie; HBOT: oxigenoterapie hiperbară. Pacienții au fost direcționați cu boala în stadiul IV la clinica noastră și toți au fost eligibili pentru protocolul nostru standard la internare.Afișează dimensiunea completă

Pacienții au primit o combinație de carboplatină și paclitaxel susținută metabolic în ambulatoriu în zilele 1 și 8 din fiecare ciclu de 3 săptămâni (qw3) ca tratament de primă linie. Au fost planificate opt cicluri pentru fiecare pacient. Li s-a recomandat să adopte o dietă ketogenică în mod continuu pe parcursul ciclurilor și perioadei de urmărire. Au postit peste noapte timp de 12 ore, iar nivelurile de glucoză din sânge au fost măsurate la admitere dimineața. Apoi, zahărul din sânge a scăzut prin administrarea de insulină. HBOT și hipertermia au fost administrate în aceeași zi sau a doua zi secvențial după chimioterapie. De preferință, hipertermia a fost administrată mai întâi, dar cele două nu au fost administrate niciodată în același timp35 , 36 ]. Datele privind pacienții și supraviețuirea au fost extrase din înregistrări și analizate.

Chimioterapie susținută metabolic

Premedicația a constat din 45,5 mg maleat de feniramină, 0,25 mg palonosetron HCI și insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5 și 20 UI (pentru a obține o stare de hipoglicemie ușoară cu niveluri de glucoză din sânge în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienți normoglicemici și în conformitate cu protocoalele MSCT) [ 24-26 ].

Pacienții au vizitat clinica noastră pentru sesiuni de tratament după 12 ore de post(negru cu apa), iar nivelul glicemiei a fost măsurat la internare. Apoi, acest nivel a fost redus până la nivelul țintit al hipoglicemiei ușoare de tratament înainte de administrarea insulinei. O linie IV pentru administrarea dextrozei a fost întotdeauna deschisă. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape pentru semne / simptome de hipoglicemie și niveluri de glucoză din sânge de către medicul curant și o asistentă cu experiență. La pacienții normoglicemici, nivelul glicemiei în jeun la internare a variat între 70 și 90 mg / dl, în timp ce glucoza de pretratament realizată a variat între 50 și 59 mg / dl. Pe de altă parte, pentru diabetici, a fost adoptată o abordare mai individualizată. La diabetici (14 pacienți,niciunul dintre aceștia nu era pe insulină și toți se aflau pe terapie orală antidiabetică) nivelul glicemiei a fost redus la aproximativ 90 mg / dl în funcție de starea pacientului individual. Toți pacienții cu diabet zaharat au fost tratați împreună cu sprijinul specialistului în endocrinologie. Nivelul glicemiei la jeun a variat între 95 și 160 mg / dl la pacienții diabetici. Pentru acești pacienți, nivelurile de pretratare atinse au variat între 65 și 95 mg / dl. După atingerea nivelului țintă de zahăr din sânge, tratamentul a fost inițiat împreună cu aportul oral de zahăr. Toți pacienții au primit un regim de chimioterapie constând din paclitaxel 75 mg / m2 (peste 60 de minute) și carboplatină ASC 2 (după paclitaxel, peste 30 de minute)..

O analiză completă a sângelui (CBC) și analizei ureei și creatininei serice au fost necesare de la toți pacienții în ziua tratamentului, iar chimioterapia cu doză completă a fost administrată numai atunci când numărul de neutrofile a fost> 2000 / μL, numărul de trombocite a fost> 100 000 / μL și hemoglobina a fost> 9,0 g / dL. Dozajul de carboplatină a fost calculat utilizând formula Calvert înainte de fiecare ședință de chimioterapie, pe baza valorilor creatininei folosind formula Cockcroft-Gault. În caz de neutropenie, anemie și / sau trombocitopenie, tratamentul a fost amânat aproximativ o săptămână și tratamentele de susținere, precum și factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) au fost administrați timp de 3 zile consecutive. Analizele CBC și biochimia sângelui, inclusiv testele funcției renale, au fost repetate la fiecare pacient cel puțin o dată pe săptămână.Transfuziile de celule roșii din sânge (RBC) și transfuziile de trombocite au fost date când s-au detectat valori sub pragurile specificate. Dozele de carboplatină și paclitaxel au fost reduse cu 20-25% numai în timpul tratamentului ulterior. În caz de mielosupresie severă, toxicitate inacceptabilă, deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%. Nu a fost administrată profilaxia primară cu G-CSF. Chimioterapia a fost administrată în majoritate în ambulatoriu; cu toate acestea, pacienții au fost spitalizați în caz de neutropenie de gradul 3 sau febrilă sau infecție de gradul 3-4.deteriorarea stării de performanță sau întârzieri multiple, individualizarea programului a fost permisă și dozele au fost reduse cu până la 30%.

Pacienții care au obținut statutul de răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) au continuat să primească terapie de întreținere cu același regim până la moarte. Cei cu boală progresivă au fost repartizați la chimioterapia de linia a doua cu un singur agent, cum ar fi erlotinib, gemcitabină sau docetaxel. Pacienții cu fuziune ALK au primit terapie țintită ca tratament de linia a doua după progresia după chimioterapie.

Dieta ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară

Pacienții au fost încurajați să consume o dietă ketogenică, bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați. Cu toate acestea, este mai degrabă o dietă ketogenică ușoară decât strictă, în care pacienții evită alimentele cu o cantitate mare de carbohidrați. Fiecare pacient a primit un scurt antrenament cu privire la restricțiile de dietă și a primit o listă de alimente. Toți pacienții au fost rugați să țină o evidență dietetică. În plus față de încurajarea și întrebarea proactivă a pacientului pentru dieta ketogenică în curs, nivelurile zahărului din sânge au fost măsurate ca parte a procedurilor de rutină înainte de administrarea insulinei la fiecare vizită. Pe baza nivelurilor de zahăr din sânge și a înregistrărilor dietetice (dacă pacientul a reușit să finalizeze cu succes), pacientului i s-a dat un feedback la fiecare vizită cu privire la eficacitatea dietei și la ce modificări sau precauții sunt încă necesare.

Pentru fiecare sesiune de hipertermie de 60 de minute, dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT (OncoTherm, Troisdorf, Germania) a fost utilizat pentru a crește treptat temperatura regiunii tumorale. Au fost vizate tumorile toracice și metastazele toracice. Un electrod mobil suficient de mare poziționat peste regiunea tumorală a fost utilizat pe baza stării fiecărui pacient individual pentru a acoperi tumora primară și metastazele toracice (dacă există). Cu toate acestea, metastazele în afara cavității toracice nu au fost vizate. La toți pacienții, a fost utilizat un electrod mobil de 30 × 40 cm pentru sesiunea de hipertermie ( Figura 2). Obiectivul hipertermiei a fost de a obține o temperatură a țesutului tumoral peste 43 ° C la locul tumorii, deoarece este raportat a fi citotoxic la astfel de temperaturi. Dispozitivul OncoTherm EHY-3010 HT utilizat în grupul nostru de pacienți folosește abordarea electrohipertermică modulată (mEHT) pentru a încălzi în mod specific celulele maligne pentru a furniza căldură eficientă în țesutul tumoral, păstrând în același timp țesuturile înconjurătoare sănătoase, inclusiv pielea și face o estimare indirectă a temperaturii pe baza energiei aplicat. În toate sesiunile, conform instrucțiunilor producătorului, puterea a fost setată la 110 W și la sfârșitul unei sesiuni de 60 de minute, energia totală aplicată a fost cuprinsă între 380.000 și 450.000 Joule (în medie 400.000 Joule). Pe baza acestei cantități de energie aplicată, estimarea indirectă a temperaturii dispozitivului a variat între 43,9 și 45,2 ° C.

Figura 2. Amplasarea electrodului de hipertermie. Vizualizare din stânga (A) și deasupra (B).Afișează dimensiunea completă

Pentru fiecare sesiune HBOT de 60 de minute, a fost utilizată camera de oxigen hiperbară Quamvis 320 (OxyHealth, California, SUA). Este o cameră cu pereți moi, cu un diametru de 32 inci atunci când este umflată. Camera a fost presurizat cu ajutorul unui compresor de aer curat care filtreaza aerul la 0,01 microni și 10 l / min O 2 concentrator pentru a produce o presiune de 1,5 atmosfere absolute (ATA).

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului la tratament s-a bazat pe evaluări radiografice la sfârșitul fiecărei perioade de 3 luni sau după administrarea a patru cicluri, conform criteriilor definite de RECIST 1.1 [ 55 ]. Răspunsul radiologic a fost întotdeauna evaluat prin PET-CT și s-a adăugat RMN în caz de metastază cerebrală.

Evaluarea toxicității

Toxicitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v4.03) [ 56 ]. Au fost înregistrate evenimente adverse (AE) experimentate de fiecare pacient pe ciclu. Cea mai slabă clasă generală AE pe tip de eveniment pe toată durata studiului a fost documentată pentru fiecare pacient.

analize statistice

Datele au fost analizate utilizând software-ul IBM SPSS Statistics versiunea 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Datele descriptive sunt prezentate în număr (procent), mediană (interval), medie (95% interval de încredere), după caz. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul chi-pătrat al lui Pearson. Supraviețuirea globală a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul scurs între data primei administrări a tratamentului și decesul din orice cauză sau progresie. Pacienții fără eveniment la ultima monitorizare au fost cenzurați. Ratele de supraviețuire au fost estimate utilizând analiza Kaplan-Meier, iar comparațiile între grupuri au fost efectuate utilizând testul log-rank. P -față-verso valorile <0,05 au fost considerate ca o indicație a semnificației statistice.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la momentul inițial. Majoritatea a avut o performanță ECOG ≥2 (81,8%). Majoritatea pacienților (90,9%) au prezentat metastaze în mai mult de două locuri și 40,9% au avut metastaze cerebrale.

Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

CSVAfișare tabel

Doza și modificările de chimioterapie

O medie de 118 mg / m 2 de carboplatin și 75 mg / m 2 de paclitaxel au fost administrate și intensitatea medie a dozei relative a fost de aproape 100% pe parcursul a 8 cicluri pentru fiecare pacient. Douăzeci și unu de întârzieri ale dozei, 15 reduceri ale dozelor și 12 individualizări ale programului au fost necesare pe parcursul a 8 cicluri.

Răspunsul la tratament

Tabelul 2 prezintă ratele de răspuns la tratament în funcție de caracteristicile pacientului după finalizarea a 8 cicluri de terapie. În întreaga populație din studiu, rata generală de răspuns (ORR, răspuns complet plus răspuns parțial) a fost de 61,4%; întrucât, 15,9% și 22,7% dintre pacienți au avut SD și, respectiv, PD. Dintre caracteristicile pacientului evaluate, doar starea de fumat a avut o relație marginal semnificativă cu distribuția răspunsului la tratament ( p  = .048).

Tabelul 2. Răspunsul la tratament în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Estimări de supraviețuire

La sfârșitul celor 8 cicluri de tratament, 42 din 44 de pacienți (95,4%) erau în viață și finalizaseră 8 cicluri de tratament. Doi pacienți au murit după ce au primit 3 cicluri de tratament. La încheierea monitorizării (15 ianuarie 2016), 29 de pacienți erau în viață (65,9%). Supraviețuirea globală medie (OS) a fost de 42,9 luni (IC 95%: 34,0-51,8). Cifra corespunzătoare pentru supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost de 41,0 luni (IC 95%: 31,1-50,9).

Tabelul 3 arată ratele medii de supraviețuire (OS și PFS) în funcție de caracteristicile pacientului. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu OS mai slab (33,0 vs. 63,9 luni, p  = 0,009) și PFS (29,4 față de 63,4 luni, p  = 0,009). Pe de altă parte, vârsta, histologia, prezența metastazelor cerebrale și fumatul nu au avut niciun efect asupra rezultatului supraviețuirii. Figura 3 prezintă curbele Kaplan – Meier pentru SO. În plus, o analiză de subgrup a pacienților cu date de fuziune ALK disponibile ( n  = 29) a arătat supraviețuirea globală mai bună numeric (61,2 vs. 34,9 luni) și rate de supraviețuire fără progresie (61,1 vs. 30,1 luni) pentru pacienții cu fuziune ( n  = 5) decât pacienții fără fuziune ( n = 24); cu toate acestea, diferența nu a atins semnificația statistică ( p  = .103 și, respectiv, 0.085).

Figura 3. Curbele Kaplan – Meier pentru supraviețuirea generală: (A) toți pacienții; și pacienții stratificați în funcție de starea de performanță ECOG (B), vârsta (C) și prezența metastazelor cerebrale (D). valorile p sunt calculate cu testul Log-rank. O stare ECOG mai mare (ECOG ≥2) a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (Panoul B, p  = .009). Cu toate acestea, vârsta mai în vârstă (Panoul C) și prezența metastazelor cerebrale (Panoul D) nu au avut efect asupra rezultatului global de supraviețuire ( p  > 0,05 pentru ambele).Afișează dimensiunea completă

Tabelul 3. Rata medie de supraviețuire în funcție de caracteristicile pacientului.

CSVAfișare tabel

Toxicitate

În timpul perioadei de tratament, s-au dezvoltat următoarele toxicități hematologice: neutropenie de gradul 3, 3 (6,8%) pacienți; anemie de gradul 3 care necesită transfuzii RBC, 10 (22,7%) pacienți; trombocitopenie de gradul 4 care necesită transfuzie de trombocite, 3 (6,8%) pacienți; și neutropenie de gradul 5 rezultând moartea, 1 (2,3%) pacient.

În general, toxicitățile non-hematologice au fost rare. Cele mai frecvente evenimente toxice nehematologice au fost oboseala de gradul 3 ( n  = 5, 11,3%) și diareea ( n  = 8, 18,2%). Doar un pacient (2,3%) a dezvoltat neuropatie de gradul 3. Cele mai semnificative și letale toxicități nehematologice, pe de altă parte, au fost infecțiile de gradul 4 și 5 (în special pneumonia și insuficiența pulmonară rezultată), reprezentând decesele a 4 (26,7%) din cei 15 pacienți decedați în timpul studiului perioadă. Pe parcursul a 8 cicluri de tratament, nu au fost observate efecte adverse sau toxicități legate de post, hipoglicemie, dietă ketogenică, hipertermie sau oxigenoterapie hiperbară.

Discuţie

Acest studiu retrospectiv a evaluat pentru prima dată eficacitatea și tolerabilitatea combinației săptămânale de carboplatină / paclitaxel administrată într-un mod susținut metabolic, împreună cu dieta ketogenică, hipertermie și HBOT, la pacienții cu NSCLC metastatică. Descoperirile noastre susțin beneficiile integrării unor modalități suplimentare care vizează vulnerabilitățile celulelor tumorale multiple într-un program de chimioterapie.

Până în prezent, mai multe studii de amploare au testat eficacitatea și siguranța regimului de carboplatină / paclitaxel în NSCLC în stadiu avansat ( Tabelul 4 ) [ 9 , 15 , 19 , 57-59 ]. Au fost utilizate diferite scheme de administrare, de la regimuri săptămânale cu sesiuni mai frecvente până la regimuri de 3 săptămâni cu doze mai puțin frecvente și mai mari pe sesiune. Printre aceste studii, Volk și colab. a folosit un regim de chimioterapie similar studiului prezent [ 19]. În acest studiu, pacienții cu performanțe ECOG afectate (≥2) au avut o supraviețuire mai slabă, ceea ce este în conformitate cu constatările noastre. Cu toate acestea, răspunsul raportat și ratele de supraviețuire au fost mai mici. Studiul actual a inclus pacienți cu caracteristici relativ nefavorabile: majoritatea aveau o stare de performanță afectată, toți aveau metastaze la distanță, aproximativ 40% aveau metastaze cerebrale. În ciuda acestui profil slab de pacient, rata de răspuns și supraviețuire (ORR: 61,4%, OS: 42,9 luni, PFS: 41,0 luni) par încurajatoare în comparație cu studiile anterioare cu combinație de carboplatină / paclitaxel, precum și un studiu recent care a evaluat eficacitatea atezolizumab, un anticorp ligand de moarte anti-programat-1 (PD-L1), în combinație cu dublet pe bază de platină [ 60]. Administrarea de paclitaxel mai frecvent, dar la o doză mai mică (care poate duce la deteriorarea continuă a celulei tumorale), precum și adăugarea unor modalități cu potențial benefic (administrare susținută metabolic, dietă ketogenică, hipertermie și HBOT) pentru a viza susceptibilitățile multiple ale celulelor canceroase toate pot explica aceste rezultate încurajatoare.

Tabelul 4. Comparație cu alte studii care evaluează combinațiile de carboplatină / paclitaxel la pacienții cu NSCLC.

CSVAfișare tabel

Tratamentul a fost, de asemenea, bine tolerat. De exemplu, nu a fost necesară întreruperea tratamentului, spre deosebire de întreruperea de 34% raportată de Volk și colab. în timpul primului ciclu [ 19 ]. Toxicitățile hematologice și non-hematologice au fost rare; și au fost necesare câteva întârzieri, reduceri ale dozei sau individualizări ale dozei. Nu au fost întâmpinate probleme datorită modalităților suplimentare.

Studiile anterioare cu regimuri MSCT au raportat rezultate încurajatoare la pacienții cu diferite tipuri de tumori maligne. Protocolul standard bazat pe gemcitabină și / sau FOLFIRINOX a fost administrat cu succes pacienților cu adenocarcinom pancreatic ductal nerezecabil, utilizând o strategie susținută metabolic cu rezultate promițătoare de supraviețuire [ 24 ]. La un pacient în vârstă de 81 de ani, cu cancer rectal avansat local, regimul FOLFOX6 administrat utilizând abordarea MSCT a furnizat un răspuns clinic și patologic complet25 ]. În mod similar, s-au obținut răspunsuri clinice, radiologice și patologice complete la un pacient cu cancer mamar triplu negativ în stadiul IV tratat cu un regim MSCT care combină docetaxel, doxorubicină, ciclofosfamidă, precum și alte modalități de tratament [ 26].].

În abordarea susținută metabolic, mai multe mecanisme par să joace un rol în îmbunătățirea eficacității chimioterapiei. În primul rând, hipoglicemia indusă poate provoca un stres metabolic acut asupra celulelor canceroase, care au metabolism neregulat și dependență crescută de glucoză [ 21-23 , 61-63 ]; astfel, făcându-i vulnerabili la tratament. În al doilea rând, insulina poate facilita acțiunea chimioterapiei la nivel celular prin creșterea fluidității și permeabilității membranei [ 64-66 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină internalizate ulterior de endocitoza mediată de receptor poate facilita penetrarea medicamentului, sporind astfel efectele citotoxice ale chimioterapiei [ 67-70]. În al treilea rând, celulele canceroase au un număr crescut de receptori ai insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei (IGF) pe membranele lor celulare în comparație cu celulele sănătoase: celulele canceroase ale sânului, de exemplu, au aproximativ șapte ori mai mulți receptori ai insulinei [ 71 ] și de zece ori mai mulți receptori IGF [ 72 ]. Reacția dintre insulină și acești receptori are potențialul de a extinde faza S a ciclului celular, făcând astfel celulele canceroase mai sensibile la efectele citotoxice ale chimioterapiei pe perioade mai lungi [ 73 ]. În plus, concentrația mai mică a insulinei și a receptorilor IGF pe celulele normale le poate scuti relativ de efectele citotoxice ale chimioterapiei, ceea ce poate duce la îmbunătățirea siguranței și tolerabilității.

În acest studiu, pe lângă MSCT, pacienții au adoptat și o dietă ketogenă și au primit hipertermie locală și HBOT. Aceste modalități suplimentare ar fi putut contribui la supraviețuirea și rezultatele de răspuns mai mari decât se așteptau. Dependența puternică a celulelor canceroase de glucoză le face vulnerabile la o dietă ketogenică care scade nivelul glucozei din sânge în timp ce ridică nivelul corpurilor cetonice circulante. Deși dieta ketogenică a fost utilizată de zeci de ani ca tratament pentru epilepsia pediatrică intratabilă, potențialul ei ca terapie pentru direcționarea metabolismului energetic în celulele canceroase a fost explorat abia recent. În ultimul deceniu, mai multe studii pre-clinice și rapoarte de caz au oferit sprijin pentru siguranța și rolul său în încetinirea progresiei cancerului, care au fost încurajatoare pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului [ 26 ,28-34 , 74-79 ]. Deși descoperirile unor studii sugerează că corpurile cetonice pot fi utilizate ca combustibil de către celulele canceroase [ 80-82 ], un număr mare de dovezi sugerează contrariul. În aceste trei lucrări, au fost utilizate sisteme de cultură modificate genetic; cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru apare în mod natural în celulele canceroase in vitro sau în tumorile in vivo . Pe de altă parte, dovezile anterioare sugerează cu tărie că celulele canceroase nu pot utiliza în mod eficient cetone pentru combustibil [ 83-86 ], în schimb, pot avea efecte antitumorale [ 86-92 ].

Hipertermia în sine este citotoxică la temperaturi> 43 ° C și HBOT exploatează dependența celulelor tumorale de glicoliză, un important contribuitor la reglarea în sus a activității antioxidante responsabile de rezistența crescută a tumorii la chimioterapia pro-oxidantă și radioterapia [ 93 ] . Sinergismul dintre aceste terapii (dietă ketogenică, hipertermie, HBOT) [ 23 , 26 , 33-36 ] și eficacitatea lor în creșterea eficacității terapiilor convenționale au fost raportate în mai multe studii [ 26 , 35-41 , 51-54]. La pacienții cu NSCLC, Ohguri și colab. s-a administrat regim de chimioterapie cu carboplatină / paclitaxel împreună cu hipertermie și HBOT; și au raportat protocolul ca fiind o modalitate fezabilă și promițătoare pentru tratarea pacienților cu NSCLC [ 35 ]. Un studiu recent a evaluat efectul administrării concomitente a acestor trei modalități cu MSCT la un pacient cu cancer de sân triplu negativ în stadiul IV cu un răspuns remarcabil de bun [ 26 ].

Acest studiu are mai multe limitări. Este un studiu retrospectiv care este predispus la prejudecăți, în special în ceea ce privește variațiile sub raportării tratamentului (întârzieri ale dozei, reduceri ale dozei și individualizări ale programului), precum și toxicități. Acest studiu are o dimensiune mică a eșantionului, în special în comparație cu studiile anterioare cu pacienți cu NSCLC în stadiul IV. Este o altă limitare, care probabil nu permite suficientă putere pentru a detecta unele diferențe semnificative între subgrupuri de risc. Prin urmare, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, în special atunci când se generalizează rezultatele la pacienții cu NSCLC în stadiu avansat. Acest studiu a inclus toți pacienții internați cu NSCLC în stadiul IV și a primit tratamentul studiului; prin urmare, este puțin probabil să influențăm selecția. In orice caz,instituția noastră este o instituție privată de dimensiuni mici, care servește în primul rând persoanelor cu venituri mari, cu un nivel de educație ridicat, care ar fi putut afecta favorabil rezultatele clinice datorită, probabil, îmbunătățirii conformității pacienților. Prin urmare, din nou, generalizarea precaută a rezultatelor noastre favorabile de supraviețuire la populația generală de pacienți cu stadiul IV NSCLC ar fi sensibilă. În plus, evaluarea efectelor fiziologice și biochimice ale dietei ketogenice, hipertermiei și HBOT nu ar da doar o idee despre conformitatea pacientului, în special pentru dieta ketogenică, dar ar arăta și lumina asupra potențialului mecanism unic și efectului fiecărei componente de tratament.

Principala implicație clinică a acestui studiu este că subliniază importanța modalităților suplimentare în completarea chimioterapiei la pacienții cu boală avansată, cu condiția ca aceste terapii complementare să se bazeze pe o justificare la nivel celular sau farmacologic.

În concluzie, pe baza rezultatelor încurajatoare ale pacienților incluși în studiul actual, MSCT cu carboplatină / paclitaxel săptămânal împreună cu o dietă ketogenică, hipertermie și HBOT pare să îmbunătățească rezultatele pacienților diagnosticați cu NSCLC în stadiul IV. Cu toate acestea, cercetări suplimentare și studii clinice comparative sunt justificate pentru a sprijini și standardiza acest nou protocol de tratament combinator, precum și pentru a identifica contribuția relativă a fiecărei componente la rezultate.

Declarație de divulgare

Autorii nu au raportat niciun potențial conflict de interese.

Referințe

  • Brambilla E , Travis WD . Cancerul pulmonar . În: Stewart BW , Wild CP , editori. Raport mondial despre cancer. Lyon : OMS ; 2014 : 350 – 361 . [Google Scholar]
  • Torre LA , Bray F , Siegel RL și colab. Statistici globale privind cancerul, 2012 . CA Cancer J Clin. 2015 ; 65: 87 – 108 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Glassberg AB , Cornett P . Plămân: celule non-mici . În: Dollinger M , Rosenbaum EH , Cable G , editori. Ghidul tuturor pentru terapia cancerului. Kansas City, MO : Somerville House Books Limited ; 1994 . p. 469 – 475 . [Google Scholar]
  • Molina JR , Yang P , Cassivi SD și colab. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc. 2008 ; 83: 584 – 594 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ramalingam S , Belani C . Chimioterapie sistemică pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici: progrese recente și direcții viitoare . Oncolog. 2008 ; 13: de 5 – 13 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lilenbaum RC . Prezentare generală a tratamentului inițial al cancerului pulmonar avansat cu celule mici. În: West HJ, editor. La zi. 2019. Subiect 4607, versiunea 60.0. [Google Scholar]
  • Soejima K , Naoki K , Ishioka K și colab. Un studiu de fază II a paclitaxelului și carboplatinei săptămânale la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2015 ; 75: 513 – 519 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Reck M , Popat S , Reinmuth N și colab. Cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC): Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare . Ann Oncol. 2014 ; 25: iii27 – iii39 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Kelly K , Crowley J , Bunn PA , Jr , și colab. Studiu randomizat de fază III cu paclitaxel plus carboplatină versus vinorelbină plus cisplatină în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar avansat non-cu celule mici: un studiu al grupului de oncologie din sud-vest . JCO. 2001 ; 19: 3210 – 3218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Socinski MA , Jotte RM , Cappuzzo F și colab. Atezolizumab pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat nonquamous . N Engl J Med. 2018 ; 378: 2288 – 2301 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schulze AB , Schmidt LH . PD-1 a vizat imunoterapia ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici . J Thorac Dis. 2017 ; 9: E384 – E386 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Borghaei H , Hellmann MD , Paz-Ares LG și colab. Nivolumab (Nivo) + chimioterapie cu platină-dublet (chimio) vs chimioterapie ca tratament de primă linie (1L) (Tx) pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC) cu expresie tumorală <1% PD-L1: Rezultate de la CheckMate 227 . JCO. 2018 ; 36: 9001 – 9001 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Lopes G , Wu YL , Kudaba I și colab. Pembrolizumab (pembro) versus chimioterapie pe bază de platină (chimioterapie) ca terapie de primă linie pentru NSCLC avansat / metastatic cu scor PD-L1 proporțional al tumorii (TPS) ≥ 1%: Open-label, faza 3 KEYNOTE-042 studiu . JCO. 2018 ; 36: LBA4 – LBA4 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Carbone DP , Reck M , Paz-Ares L și colab. Nivolumab de primă linie în stadiul IV sau cancer pulmonar recurent non-cu celule mici . N Engl J Med. 2017 ; 376: 2415 – 2426 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schiller JH , Harrington D , Belani CP și colab. Compararea a patru regimuri de chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici . N Engl J Med. 2002 ; 346: 92 – 98 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ichiki M , Gohara R , Fujiki R și colab. Faza I și studiu farmacocinetic al carboplatinei și paclitaxelului cu un program bisăptămânal la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 52: 67 – 72 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maemondo M , Inoue A , Sugawara S și colab. Studiu randomizat de fază II care a comparat carboplatina plus paclitaxelul săptămânal și docetaxel singur la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici, studiul de grup 0801 din nordul Japoniei . Oncolog. 2014 ; 19: 352 – 353 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Quoix E , Zalcman G , Oster JP și colab. Chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel dublet săptămânal comparativ cu monoterapia la pacienții vârstnici cu cancer pulmonar avansat cu celule mici nu: IFCT-0501 randomizat, studiu de fază 3 . Lancet. 2011 ; 378: 1079 – 1088 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Volk V , Cathomas R , Mark M și colab. Carboplatină săptămânală în asociere cu paclitaxel săptămânal în tratamentul cancerului pulmonar metastatic non-celular mic: o experiență unică de 10 ani . Sprijină cancerul de îngrijire. 2016 ; 24: 2119 – 2128 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liberti MV , Locasale JW . Efectul Warburg: ce beneficii are celulele canceroase? Trends Biochem Sci. 2016 ; 41: 211 – 218 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Warburg OK . Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Despre metabolismul celulei carcinomului] . Biochem Z. 1924 ; 152: 309 – 344 . [Google Scholar]
  • Warburg O . Despre originea celulelor canceroase . Ştiinţă. 1956 ; 123: 309 – 314 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Shelton LM . Cancerul ca boală metabolică . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 7 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului adenocarcinomului pancreatic ductal nerezecabil (Etapa III – IV) utilizând chimioterapie susținută metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv . JOP. 2015 ; 17: 36 – 41 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum A , Turkmen E , și colab. Răspuns complet al cancerului rectal local avansat (stadiul III) la chimioterapia cu hipertermie susținută metabolic . Int J Cancer Res Mol Mech. 2016 ; 2: 1 – 4 . [Google Scholar]
  • Iyikesici MS , Slocum AK , Slocum A și colab. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV . Cureus. 2017 ; 9: e1445 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ayre SG , Garcia y , Bellon DP , Garcia DP. Jr. Insulina, chimioterapia și mecanismele maligne: proiectarea și dispariția cancerului . Ipoteze Med. 2000 ; 55: 330 – 334 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Flores R , Poff AM și colab. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului . Rac Lett. 2015 ; 356: 289 – 300 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stafford P , Abdelwahab MG , Kim DY și colab. Dieta ketogenică inversează tiparele de exprimare a genelor și reduce nivelurile de specii reactive de oxigen atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă pentru gliom . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 74 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Masko EM , Thomas JA , al doilea , Antonelli JA , și colab. Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați și cancerul de prostată: cât de scăzut este „suficient de scăzut”? Cancer Prev Res (Phila). 2010 ; 3: 1124 – 1131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zuccoli G , Marcello N , Pisanello A și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz . Nutr Metab (Lond). 2010 ; 7: 33 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zhou W , Mukherjee P , Kiebish MA , și colab. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului . Nutr Metab (Lond). 2007 ; 4: 5 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Seyfried TN și colab. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic . Plus unu. 2013 ; 8: e65522 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poff AM , Ward N , Seyfried TN și colab. Gestionarea metabolică non-toxică a cancerului metastatic la șoareci VM: combinație nouă de dietă ketogenică, suplimentarea cetonică și oxigenoterapie hiperbară . Plus unu. 2015 ; 10: e0127407 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Imada H , Narisada H și colab. Chimioterapie sistemică folosind paclitaxel și carboplatină plus hipertermie regională și tratament cu oxigen hiperbar pentru cancerul pulmonar cu celule mici, cu metastaze pulmonare multiple: rezultate preliminare . Int J hipertermie. 2009 ; 25: 160 – 167 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ohguri T , Kunugita N , Yahara K și colab. Eficacitatea terapiei cu oxigen hiperbaric combinată cu hipertermia ușoară pentru îmbunătățirea efectelor antitumorale ale carboplatinei . Int J hipertermie. 2015 ; 31: 643 – 648 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Xu MJ , Alberts DS . Potențierea citotoxicității analogului platinei prin hipertermie . Cancer Chemother Pharmacol. 1988 ; 21: 191 – 196 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Herman TS , Teicher BA , Chan V și colab. Efectul căldurii asupra citotoxicității și interacțiunii cu ADN-ul unei serii de complexe de platină . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 ; 16: 443 – 449 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Othman T , Goto S , Lee JB și colab. Îmbunătățirea hipertermică a activităților apoptotice și antiproliferative ale paclitaxelului . Farmacologie. 2001 ; 62: 208 – 212 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cividalli A , Cruciani G , Livdi E și colab. Hipertermia sporește răspunsul paclitaxelului și al radiațiilor la un adenocarcinom de șoarece . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 ; 44: 407 – 412 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Zoul Z , Filip S , Melichar B și colab. Paclitaxelul săptămânal combinat cu hipertermia locală în terapia cancerului mamar recurent local după mastectomie – o experiență pilot . Oncol Res Treat. 2004 ; 27: 385 – 388 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moyer HR , Delman KA . Rolul hipertermiei în optimizarea răspunsului tumoral la terapia regională . Int J hipertermie. 2008 ; 24: 251 – 261 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jones EL , Samulski TV , Vujaskovic Z și colab. Hipertermie . În: Perez CA , Brady LW , Halperin WC și colab. editori. Principiile și practica oncologiei radiațiilor. A 4-a ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2003 . p. 699 – 735 . [Google Scholar]
  • Wouters BG , van den BT , Magagnin MG și colab. Țintirea toleranței la hipoxie în cancer . Actualizare rezistență la droguri. 2004 ; 7: 25 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , mușchi O , Hoeckel M . Rezistența la tratament a tumorilor solide: rolul hipoxiei și anemiei . MO. 2001 ; 18: 243 – 259 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Hoogsteen IJ , Marres HA , van der Kogel AJ și colab. Micromediul tumorii hipoxice, selecția pacientului și tratamente care modifică hipoxia . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 385 – 396 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Mayer A , Hockel M . Hipoxie tumorală și progresie malignă . Meth Enzymol. 2004 ; 381: 335 – 354 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • VAUPEL P , Harrison L . Hipoxie tumorală: factori cauzali, mecanisme compensatorii și răspuns celular . Oncolog. 2004 ; 9: cu 4 – 9 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Raa A , Oyan AM și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și exprimarea genelor la glioamele transplantate la șobolani nud . J Neurooncol. 2007 ; 85: 191 – 202 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Moen I , Oyan AM , Kalland KH și colab. Tratamentul hiperoxic induce tranziția mezenchimală-epitelială într-un model de adenocarcinom de șobolan . Plus unu. 2009 ; 4: e6381 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Stuhr LE , Iversen VV , Straume O și colab. Oxigenul hiperbaric singur sau combinat cu 5-FU atenuează creșterea tumorilor mamare de șobolan induse de DMBA . Rac Lett. 2004 ; 210: 35 – 40 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Petre PM , Baciewicz FA , Jr. , Tigan S și colab. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant de chimioterapie în tratamentul tumorilor pulmonare metastatice la un model de șobolan . J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 ; 125: 85 – 95 ; discuție 95. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Al-Waili NS , Butler GJ , Beale J și colab. Oxigen hiperbar și tumori maligne: un rol potențial în radioterapie, chimioterapie, chirurgie tumorală și fototerapie . Med Sci Monit. 2005 ; 11: RA279 – RA289 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bennett M , Feldmeier J , Smee R și colab. Oxigenarea hiperbară pentru sensibilizarea tumorii la radioterapie: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate . Cancer Treat Rev. 2008 ; 34: 577 – 591 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz LH , Litiere S , de Vries E și colab. RECIST 1.1-Actualizare și clarificare: de la comitetul RECIST . Eur J Rac. 2016 ; 62: 132 – 137 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE): Institutul Național al Cancerului; 2010 [citat 2018 23 iulie]. Disponibil de la: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm [Google Scholar]
  • Belani CP , Barstis J , Perry MC și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici, în stadiul IIIB sau IV, utilizând paclitaxel săptămânal și carboplatină, urmat de întreținere sau observare săptămânală de paclitaxel . JCO. 2003 ; 21: 2933 – 2939 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Belani CP , Ramalingam S , Perry MC și colab. Studiu randomizat, de fază III, al paclitaxelului săptămânal în combinație cu carboplatină comparativ cu administrarea standard la fiecare 3 săptămâni de carboplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, netratat anterior . JCO. 2008 ; 26: 468 – 473 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schuette W , Blankenburg T , Guschall W și colab. Studiu randomizat multicentric pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiul IIIB / IV, utilizând la fiecare 3 săptămâni versus paclitaxel / carboplatină săptămânal . Cancerul pulmonar Clin. 2006 ; 7: 338 – 343 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Liu SV , Camidge DR , Gettinger SN și colab. Urmărirea supraviețuirii pe termen lung a atezolizumab în asociere cu chimioterapie dublet pe bază de platină la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici . Eur J Rac. 2018 ; 101: 114 – 122 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gillies RJ , Robey I , Gatenby RA . Cauze și consecințe ale metabolismului crescut al glucozei al cancerelor . J Nucl Med. 2008 ; 49: 24S – 42S . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Frezza C , Pollard PJ , Gottlieb E . Defecte metabolice înnăscute și dobândite în cancer . J Mol Med. 2011 ; 89: 213 – 220 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bayley JP , Devilee P . Efectul Warburg în 2012 . Curr Opin Oncol. 2012 ; 24: 62 – 67 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Shinitzky M , Henkart P . Fluiditatea membranelor celulare – concepte și tendințe actuale . Int Rev Cytol. 1979 ; 60: 121 – 147 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Demetrius LA , Coy JF , Tuszynski JA . Proliferarea și terapia cancerului: efectul Warburg și metabolismul cuantic . Theor Biol Med Model. 2010 ; 7: 2 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schilsky RL , Bailey BD , Chabner BA . Caracteristicile transportului pe membrană al metotrexatului de către celule cultivate de cancer de sân uman . Biochem Pharmacol. 1981 ; 30: 1537 – 1542 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gasparro FP , Krobler RM , Yemul SS și colab. Foto-citotoxicitate mediată de receptor: sinteza unui derivat psoralen fotoactivabil conjugat cu insulină . Biochem Biophys Res Commun. 1986 ; 141: 502 – 509 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yoshimasa Y , Namba Y , Hanaoka M , și colab. O nouă abordare a detectării autoanticorpilor împotriva receptorilor de insulină care inhibă internalizarea insulinei în celulele umane . Diabet. 1984 ; 33: 1051 – 1054 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Poznansky MJ , Singh R , Singh B și colab. Insulina: potențial purtător pentru enzime și medicamente . Ştiinţă. 1984 ; 223: 1304 – 1306 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jeffcoat R . Biosinteza acizilor grași nesaturați și controlul acesteia în ficatul mamiferelor . Eseuri Biochem. 1979 ; 15: 1 – 36 . [PubMed][Google Scholar]
  • Papa V , Pezzino V , Costantino A și colab. Conținut ridicat de receptor de insulină în cancerul de sân uman . J Clin Invest. 1990 ; 86: 1503 – 1510 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Yee D . Factorii de creștere asemănători insulinei și cancerul de sân sunt revizuite . Tratamentul pentru cancerul de sân. 1998 ; 47: 197 – 199 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Gross GE , Boldt DH , Osborne CK . Perturbarea prin insulină a cineticii ciclului celular al cancerului de sân uman . Cancer Res. 1984 ; 44: 3570 – 3575 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Toth C , Clemens Z . Întreruperea progresiei cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: urmărire de 20 de luni . Am J Med Case Rep. 2016 ; 4: 288 – 292 . [Google Scholar]
  • Schmidt M , Pfetzer N , Schwab M și colab. Efectele unei diete ketogenice asupra calității vieții la 16 pacienți cu cancer avansat: un studiu pilot . Nutr Metab (Lond). 2011 ; 8: 54 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Rieger J , Bahr O , Maurer GD și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent . Int J Oncol. 2014 ; 44: 1843 – 1852 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN . Studii de caz și experiențe personale în utilizarea dietei ketogenice pentru gestionarea cancerului, în cancer ca boală metabolică: despre originea, gestionarea și prevenirea cancerului. Hoboken, NJ, SUA : John Wiley & Sons, Inc ; 2012 . [Crossref][Google Scholar]
  • Fine EJ , Segal-Isaacson CJ , Feinman RD și colab. Țintirea inhibării insulinei ca terapie metabolică în cancerul avansat: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate dietetic la 10 pacienți . Nutriție. 2012 ; 28: 1,028 – 1035 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Champ CE , Palmer JD , Volek JS și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol. 2014 ; 117: 125 – 131 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Lin Z , Whitaker-Menezes D , și colab. Utilizarea corpului cetonic determină creșterea tumorii și metastaza . Ciclul celulei. 2012 ; 11: 3964 – 3971 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Martinez-Outschoorn UE , Prisco M , Ertel A și colab. Cetonele și lactatul măresc „tulpina” celulelor canceroase, recurența conducătoare, metastazele și rezultatul clinic slab în cancerul de sân: realizarea unui medicament personalizat prin Metabolo-Genomics . Ciclul celulei. 2011 ; 10: 1271 – 1286 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Bonuccelli G , Tsirigos A , Whitaker-Menezes D și colab. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea tumorii și metastaza: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Ciclul celulei. 2010 ; 9: 3506 – 3514 . [Taylor & Francis Online] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Tisdale MJ , Brennan RA . Pierderea acetoacetatului coenzima O activitate transferază în tumorile țesuturilor periferice . Br J Rac. 1983 ; 47: 293 – 297 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Sawai M , Yashiro M , Nishiguchi Y și colab. Efectele inhibitoare ale creșterii corpului cetonic, monoacetoacetina, asupra celulelor cancerului gastric uman cu deficit de succinil-CoA: deficit de 3-oxoacid CoA-transferază (SCOT) . Anticancer Res. 2004 ; 24: 2213 – 2217 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Maurer GD , Brucker DP , Bahr O și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental . Cancer BMC. 2011 ; 11: 315 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Skinner R , Trujillo A , Ma X și colab. Corpurile cetonice inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman . J Pediatr Surg. 2009 ; 44: 212 – 216 . discuția 216. [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Klement RJ , Champ CE , Otto C și colab. Efectele antitumorale ale dietelor ketogenice la șoareci: o meta-analiză . Plus unu. 2016 ; 11: e0155050 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Magee BA , Potezny N , Rofe AM și colab. Inhibarea creșterii celulare maligne de către corpurile cetonice . Aust J Exp Biol Med Sci. 1979 ; 57: 529 – 539 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Poff AM , Ari C , Arnold P și colab. Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic . Int J Rac. 2014 ; 135: 1711 – 1720 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Abdelwahab MG , Fenton KE , Preul MC și colab. Dieta ketogenică este un adjuvant eficient la radioterapie pentru tratamentul gliomului malign . Plus unu. 2012 ; 7: e36197 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Schwartz K , Chang HT , Nikolai M și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab. 2015 ; 3: 3 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Woolf EC , Scheck AC . Dieta ketogenică pentru tratamentul gliomului malign . J Lipid Res. 2015 ; 56: de 5 – de 10 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Seyfried TN , Yu G , Maroon JC și colab. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului . Nutr Metab (Lond). 2017 ; 14:19 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]

Lecturi suplimentare 

Terapia cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt cercetările suplimentare necesare?

Abstract

Introducere

Acest articol oferă o imagine de ansamblu asupra utilizării potențiale a ozonului ca adjuvant în timpul tratamentului pentru cancer.

metode

Rezumăm concluziile celor mai relevante publicații care se concentrează asupra acestui obiectiv și includem experiența noastră clinică înrudită.

Rezultate

De-a lungul mai multor decenii, reviste prestigioase au publicat studii in vitro privind capacitatea ozonului de a induce daune directe asupra celulelor tumorale și, de asemenea, pentru a spori efectele radioterapiei și chimioterapiei. Efectele indirecte au fost demonstrate în modelele animale: modularea imunității numai de ozon și efectul sensibilizant al radioterapiei prin administrarea concomitentă a ozonului. Efectele ozonului în modificarea curbei de disociere a hemoglobinei, a nivelelor 2,3-difosfogliceratului, a fluxului sanguin locoregional și a hipoxiei tumorale oferă un sprijin suplimentar pentru posibile efecte benefice în timpul tratamentului cancerului. Din păcate, sunt disponibile numai câteva studii clinice. În cele din urmă, vom descrie câteva lucrări și experiența noastră care susțin rolul potențial al terapiei ozon locale în tratarea vindecării întârziate după rezecția tumorală, pentru a evita întârzierile în începerea radioterapiei și chimioterapiei.

concluzii

Studiile in vitro și pe animale, precum și rapoartele clinice izolate, sugerează rolul potențial al ozonului ca adjuvant în timpul radioterapiei și / sau chimioterapiei. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare, cum ar fi studiile clinice randomizate, pentru a demonstra utilitatea potențială a acestora ca instrument terapeutic adjuvant.

1. Introducere

De-a lungul mai multor decenii, reviste de prestigiu au publicat articole despre capacitatea ozonului de a induce daune directe asupra celulelor tumorale si, de asemenea, pentru a spori efectele radioterapiei (RT) si chimioterapiei (CT). Prin urmare, mulți clinicieni susțin utilizarea sa în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate in vitro în laborator și în unele modele animale. Ca atare, efectele ozonului asupra celulelor tumorale au fost demonstrate în condiții foarte diferite de cele utilizate în sesiunile clinice de terapie cu ozon (O 3 T). În practica clinică, de obicei, ozonul nu intră în contact direct cu celulele tumorale; adică ozonul nu exercită un efect direct; efectele sale multiple sunt mediate de mesageri secundari (cum ar fi H 2 O 2 și 4-hidroxinonenal) [ 1 , 2 ]. În afară de aceasta, ozonul indirect de mecanism de acțiune stimulează mecanisme adaptive care pot induce modulații în organism prin afectarea sistemului imunitar, a fluxului sanguin și a oxigenării și a stresului oxidativ. Aceste efecte indirecte pot fi potențial benefice în terapia anticanceroasă, după cum au sugerat unele studii. Cu toate acestea, valoarea reală a ozonului ca adjuvant în oncologie poate fi stabilită numai prin efectuarea de studii clinice direcționate în mod specific către tumori specifice și în circumstanțe bine definite, cum ar fi cele care abordează starea tumorală și caracteristicile pacienților.

Obiectivul prezentului articol este de a revizui cele mai relevante publicații (identificate în principal în PubMed) care propun utilizarea potențială a ozonului ca adjuvant în timpul tratamentului cancerului. Astfel de informații ar merita cercetări suplimentare, inclusiv studii clinice randomizate specifice.

2. Studii in vitro

Timp de aproximativ 6 decenii, revista Nature publică articole referitoare la efectele ozonului și ale radiațiilor ionizante. În 1958, un articol descrie ozonul ca având „un efect asupra oamenilor similar cu cel al radiației”. Efectele ozonului și radiațiilor ionizante implică generarea de specii reactive de oxigen (ROS) cum ar fi radicalii superoxid sau hidroxil și oxigenul singlet, precum și radicalii liberi (de exemplu, atomi, molecule sau ioni care au un electron de valență nepereche). Radicalii liberi și ROS sunt compuși chimici reactivi care induc stresul oxidativ, iar efectele lor sunt parțial paliați de antioxidanți [ 3 ]. Este de remarcat faptul că modelul pentru acest studiu a implicat inhalarea ozonului, o metodologie care a fost interzisă în mod specific în O 3 T prin orientările clinice actuale [ 4 , 5 ]. De asemenea, s-a observat că, dacă se administrează concomitent cu terapia cu raze X, efectul a fost sinergic [ 6 ]. Patru ani mai târziu, în 1962, aceiași autori au publicat un alt articol care demonstrează că ozonul a fost capabil să producă rupturi cromozomiale în culturile de celule umane, similar cu cel produs de raze X [ 7 ].

În 1980, un alt jurnal prestigios, Science, a descris cum, în funcție de concentrație, ozonul poate inhiba selectiv (în culturile celulare) creșterea diferitelor celule tumorale umane (plămân, sân și uter), fără a afecta liniile celulare non-tumorale [ 8 ]. În 1987, o lucrare a descris un efect citotoxic al ozonului asupra a trei linii celulare de carcinom ovarian. Studiul, cu toate acestea, nu a arătat acest efect într-o linie celulară de carcinom endometrial [ 9 ]. În 1990, ozonul a fost descris ca având un efect de potențare asupra 5-fluorouracilului în liniile celulare de cancer mamar și cancer de colon; tratamentul combinat a arătat eficacitate în liniile celulare anterior rezistente la 5-fluorouracil [ 10 ]. În 2007, a fost prezentat un efect direct al ozonului în culturile de celule neuroblastomice, în care ozonul a potențat în continuare efectul cisplatinei și etoposidului, dar nu și gemcitabina [ 11 ]. Mai recent, ozonul a fost descris ca având un efect citotoxic direct în celulele cancerului de colon uman, iar ozonul a amplificat efectul cisplatinei și 5-fluorouracilului [ 12 ].

Rezumând cele de mai sus, în culturile celulare sa demonstrat că ozonul are efecte variabile în funcție de concentrația sa (similară cu unele medicamente), o acțiune directă asupra anumitor tipuri de tumori (dar nu toate) și, în unele cazuri, acțiuni ale RT și diferite medicamente CT (din nou, nu toate medicamentele CT studiate). Mai mult, unele dintre studiile menționate mai sus au demonstrat că efectul potențiator al ozonului asupra RT și CT a fost legat de producția intracelulară de ROS și de radicalii liberi. ROS sunt raportate a fi tumorigene în capacitatea lor de a crește proliferarea celulară, supraviețuirea și migrarea celulară. ROS poate induce deteriorarea ADN conducând la leziuni genetice care inițiază tumorigenicitatea și progresia ulterioară a tumorii. În contrast, ROS poate, de asemenea, să inducă senescența celulară și moartea celulară și, prin urmare, poate produce un efect antitumoral [ 13 ]. Într-adevăr, efectul antitumoral al RT și al multor medicamente CT este mediată de producerea ROS și a radicalilor liberi în celulele tumorale.

Cu toate acestea, în practica clinică, celulele tumorale se află în interiorul corpului, sunt distribuite în 3 dimensiuni (spre deosebire de straturile celulelor tumorale din laborator) și infiltraază țesuturile sănătoase cu care există relații complexe care pot modifica micromediul tumoral și comportamentul tumoral. Astfel, cu excepția circumstanțelor foarte speciale (tumorile foarte superficiale și neinfiltrate din piele sau mucoase) nu este posibil ca ozonul să acționeze direct asupra celulelor tumorale.

Atunci când sistemul O 3 T este efectuat (în principal prin autohemoterapie sau insuficiență rectală), ozonul nu intră în circulația sanguină și nu este capabil să ajungă la celulele tumorale. Ca atare, efectele sale sunt „indirecte”, adică fiind mediate de formarea de mesageri secundari și de inducerea unui răspuns adaptativ suplimentar din partea organismului într-o relație hormon-doză-răspuns. Concentrația și efectele de ozon nu au o relație liniară: concentrațiile foarte scăzute nu pot avea efect și concentrațiile foarte mari pot conduce la efecte contrare față de cele produse de concentrațiile inferioare / medii [ 2 , 14 ]. 4-hidroxinonenal (4-HNE) și H2O2 sunt printre mesagerii secundari cei mai relevanți indus de ozon în timpul toxicității pulmonare după inhalarea căilor respiratorii [ 15 , 16 ], dar și în cursul inducției efectelor benefice în timpul aplicării medicale [ 1 , 2 ]. 2 O 2 poate intra în citoplasma celulelor mononucleare, poate activa tirozin kinaza și poate fosforila factorul de transcripție NF-kB care poate acționa ca regulator al transducției semnalului și, ca atare, reprezintă un mediator crucial al apărării gazdă și a răspunsurilor imune [ 1 , 2 ]. Rolul important al inducției ozonului de factor de transcripție „inerția eritroidă 2” (Nrf2) cu scopul de a spori sistemele antioxidante a fost descris recent [ 17-19 ].

Mai târziu, în acest articol, sunt descrise câteva studii in vivo care sunt mai aproape de abordarea clinică actuală și demonstrează efectele potențiale ale ozonului în tratamentul cancerului.

3. Modele animale

Comparativ cu studiile in vitro , modelele animale se aseamănă mai mult cu starea clinică. Este de remarcat faptul că unele studii pe modele experimentale pe animale au arătat că ozonul în sine poate exercita „acțiune indirectă” asupra progresiei unor tipuri de tumori.

În 2008, în același articol au fost publicate două studii preclinice diferite la șoareci. În primul studiu, celulele tumorilor ascitice Ehrlich și tumorile sarcomului 37 au fost implantate în plexul ocular al șoarecilor. După implantare, animalele au fost tratate cu ozon prin insuflare rectală pe 12 sesiuni utilizând diferite concentrații de ozon. În ambele tumori s-a observat o scădere semnificativă a numărului de metastaze pulmonare, cu un număr mai mic de celule tumorale la șoareci la concentrații mai mari de ozon [ 21 ]. În cel de-al doilea studiu preclinic, s-au aplicat diferite concentrații de ozon intraperitoneal timp de 15 zile. Douăzeci și patru de ore după ultimul tratament cu ozon, celulele Lewis de carcinom pulmonar au fost inoculate pe cale subcutanată. În raport cu grupul martor, toate grupurile tratate cu ozon au arătat o întârziere a creșterii volumului tumoral și a cineticii dezvoltării tumorii, cu o tendință spre rezultate mai bune când s-au utilizat concentrații mai scăzute de ozon. În plus, la 16 zile după inocularea celulelor tumorale, toate animalele din lotul martor au avut dezvoltare tumorală, în timp ce în grupurile tratate cu ozon au existat animale fără semne de creștere tumorală, chiar și după 35 de zile21 ].

De asemenea, în 2008, a fost publicat un articol utilizând un model de metastaze carcinom de celule scuamoase la iepuri. Rezultatele au arătat că creșterea tumorii a avut tendința de a fi produsă la locul inoculării (de obicei urechile), împreună cu metastazele pulmonare. O3T a fost administrat intraperitoneal, adică calea care este frecvent utilizată la animalele mici ca fiind o aproximare a căii intravenoase la om. În grupul care primea O 3 T, 7 dintre cei 14 iepuri au supraviețuit și, dintre ei, toți, dar unul, au prezentat un răspuns complet (dispariția completă a tumorii). În schimb, în ​​grupul sham (fără gaz de ozon administrat), dintre cei 13 iepuri din studiu, 3 au supraviețuit și numai 2 dintre ei au prezentat dispariția completă a tumorii. Ozonul nu a intrat în contact direct cu celulele tumorale și, ca atare, acțiunea ozonului trebuie să fi avut un „efect indirect”. În a doua parte a aceluiași studiu, autorii nu au observat aceleași rezultate când au fost administrate imunosupresoare. Acest lucru ar sugera că efectul a fost mediat prin stimularea / stimularea sistemului imunitar 22 ]. Patru ani mai târziu, aceiași autori au descris ozonul ca induse sinteza prostaciclinelor la nivel sistemic [ 23 ]. Cu ani în urmă, efectul antimetastazelor al prostacyclinelor a fost descris [ 24 ].

Un studiu ulterior al aceluiași grup de cercetare a arătat mai clar efectul antitumoral indirect al ozonului [ 25 ]. Folosind același model experimental de iepure, autorii au observat că animalele care au primit ozon intraperitoneal au avut o regresie procentuală mai mare și semnificativă din punct de vedere statistic a tumorii, comparativ cu grupul sham. De asemenea, regresia tumorii a fost asociată cu o creștere semnificativă a infiltrării intratumor a limfocitelor T CD3 +. Mai mult, când noi iepuri cu tumori induse au primit leucocite din sângele periferic de la iepuri cu regresie tumorală anterior, 60% din noii animale au avut regresie tumorală. În mod invers, atunci când leucocitele de la iepurii care au avut progresia tumorii au fost injectate în noii iepuri, nu s-a observat nici un efect antitumoral. Acest studiu demonstrează că, cel puțin în acest model, ozonul ar putea exercita un efect indirect antitumoral prin intermediul modulației sistemului imunitar.

Acțiunea O3T ca având un potențial „efect indirect” a fost confirmată clinic în mai multe studii de către Bocci și colab. din anii 1990. Studiile demonstrează că ozonul poate modula producția de diferite citokine (cum ar fi interleukinele și interferonul) și, ca atare, modulează activitatea sistemului imunitar care este responsabilă de apărarea celulelor tumorale [ 1 , 2 , 26 ].

Este evident că sistemul imunitar joacă un rol primordial în apărarea organismului împotriva infecțiilor și împotriva cancerului. Datorită unor studii clinice recente, rolul modulației imune ca strategie antitumorală a fost clar stabilit. Ca rezultat, anticorpii monoclonali care vizează antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA4), receptorul programat de deces (PD-1) și ligandul său (PD-L1) au fost aprobate de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) / sau Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul mai multor tumori, în special a melanomului și a cancerului pulmonar cu celule mici [ 27 ].

Modularea imunității produsă de O 3 T este nespecifică. Modul de acțiune diferă în funcție de activitatea diferitelor tipuri de limfocite și de producerea diferitelor tipuri de citokine. Gradul de activitate depinde de mediu, starea funcțională și concentrația de ozon. Într-adevăr, acum câțiva ani Bocci et al. a propus ipoteza că concentrațiile de ozon scăzute și medii ar putea regla în sus citokinele produse de limfocitele CD4 + TH1, amplificând raportul TH1 / TH2, în timp ce concentrațiile de ozon ar putea scădea acest raport [ 1 , 228-30 ]. În plus, s-ar putea obține un câștig clinic considerabil în combinarea terapiei cu anticorpi monoclonali și O 3 T.

Un alt studiu pe un model animal (modelul de șoarece cu cancer rectal purtând tumori) a arătat un efect antitumoral al injectării intratumor a apei ozonate [ 31 ]. Efectul a fost probabil mediat de un efect imunomodulator local indus de ozon. Cu toate acestea, această metodă de administrare a ozonului nu are o aplicație clinică mare.

În plus față de efectul indirect asupra tumorii, potențarea ozonului CT și RT ar putea avea o relevanță clinică mai mare. Câteva studii experimentale la animale cu cancer indus au evaluat efectul O3T în combinație cu RT. Rezultatele au fost promițătoare.

În 1974, Hernuss și colab., Studiind carcinosarcomul Walker al șobolanului, au raportat că RT combinat cu O3T a produs rezultate semnificativ mai bune decât RT singura. Remisiunea tumorii a fost de 39% în grupul de ozon+RT si 0% în grupul RT fără ozon. Într-adevăr, după 6 luni, 17% din animalele tratate cu ozon au rămas în viață fără recidive sau metastaze [ 32 ].

În schimb, în ​​1976, același jurnal a publicat mai multe studii ale lui Grundner et al. care nu au găsit un efect de radiosensibilizare a ozonului administrat după RT la animale cu celule carcinom Ehrlich-ascite [ 33 , 34 ], în ciuda faptului că autorii au observat anterior un efect de intensificare in vitro [ 35 ].

Mai târziu, în 2015, cu același model de celule tumorale Ehrlich-ascite, ozonul intraperitoneal a fost descris ca fiind eficient (administrat singur sau concomitent cu RT) în ceea ce privește efectele antiedematice și antitumorale și cu perioade mai lungi de supraviețuire. Efectele au fost dependentă de concentrația de ozon36 ].

Mai recent, în 2018, un alt studiu din Turcia a evaluat impactul ozonului în monoterapie și, de asemenea, atunci când a fost administrat concomitent cu RT într-un model experimental al cancerului limbii. Studiul a descris un efect antitumoral, precum și îmbunătățirea supraviețuirii în grupul de ozon în comparație cu grupul de cancer fără tratament. În plus, cea mai remarcabilă observație a fost că răspunsul tumoral și ratele de supraviețuire au fost semnificativ mai mari la șobolanii tratați cu RT + O 3 T comparativ cu cei tratați cu RT singur. Ratele mediane de supraviețuire au fost de 49 și, respectiv, de 3,5 zile [ 37 ].

Toate studiile experimentale descrise mai sus ar justifica mai multă investigare a utilizării ozonului în combinație cu RT și CT.

4. Modificarea hipoxiei / ischemiei tumorii ca metodă potențială pentru creșterea efectului radioterapiei și chimioterapiei

Ischemia tumorală și hipoxia tumorală sunt factori favorizanți cunoscuți în cancer. Acestea favorizează rezistența la RT și CT, precum și progresia și dezvoltarea metastazelor în ciuda terapiei [ 38 ]. O creștere a fluxului sanguin în tumoare în timpul tratamentului ar putea crește potențialul de eliberare locală a medicamentelor CT și, ca atare, ar duce la o CT mai eficientă. În mod similar, o creștere a fluxului sanguin al tumorii în timpul perioadei de RT ar putea crește potențial eliberarea locală a medicamentelor radiosensibilizante și a oxigenului, crescând astfel eficiența RT. Celulele hipoxice pot deveni de 3 ori mai rezistente la RT decât celulele tumorale bine oxigenate [ 39 ], iar creșterile mici ale oxigenării în celulele hipoxice determină o creștere remarcabilă a eficacității RT. În mod similar, hipoxia scade eficacitatea mai multor medicamente chimioterapeutice [ 40 ].

Tehnica sondei polarografice (electrozii care măsoară în mmHg presiunea O2-pO2 în țesuturi și tumori) a demonstrat efectul negativ al hipoxiei tumorale asupra supraviețuirii pacienților cu sarcom, tumorilor din colul uterin și capului și gâtului [ 38 , 41 , 42 ]. În mod similar, având în vedere relațiile dintre hipoxie și angiogeneză, un risc mai mare de metastaze a fost descris în tumorile mai hipotoxice [ 42 , 43 ].

Folosind un sistem Eppendorf® de sonde polarografice, grupul nostru de cercetatori a descris cum, cu doar 3 sedinte pe zile alternative (mult mai putin decat standardul O 3 T), poate exista o crestere masurabila a oxigenarii tumorii [ 44 ]. Cu toate acestea, este de remarcat faptul că efectul nu a fost consecvent în toate țesuturile tumorale, iar creșterea oxigenării tumorale a fost invers proporțională cu oxigenarea tumorii inițiale; de exemplu, oxigenarea tumorii a fost îmbunătățită numai în cazul celor mai hipoxice tumori (care sunt tumorile în care activitatea ar trebui să fie mai relevantă din punct de vedere clinic). Acest efect selectiv este diferit de efectul produs de alte tehnici de modificare a hipoxiei tumorale, cum ar fi creșterea pO 2 arterială utilizând camere hiperbare sau respirație carbogenică [ 45 ] sau creșterea fluxului sanguin regional și tumoral utilizând stimularea maduvei spinării [ 46 ].

Ozonul nu crește pO 2 arterial, dar poate crește oxigenarea țesuturilor și a tumorilor prin mai multe mecanisme. Ozonul crește concentrațiile de 2,3-DPG (2,3-difosfoglicerat) în eritrocite. Aceasta produce schimbări în curba de disociere a hemoglobinei (Hb), deplasând echilibrul HbO 2 / Hb spre dreapta (HbO 2+ 2,3-DPG → Hb – 2,3-DPG + O 2 ). Creșterea poate fi măsurată la pacienții cu niveluri inițiale de pre-tratament scăzute [ 47 ]. Acest efect asupra Hb ar putea fi, de asemenea, combinat cu efectul Bohr (afinitate scăzută a Hb pentru O 2 la un pH mai scăzut). Rezultatul final este că Hb este deplasat spre dreapta și crește livrarea de O 2 către țesuturi.

Mai mult, ozonul poate (1) îmbunătăți flexibilitatea membranelor eritrocitare și proprietățile reologice ale sângelui și diminuează vâscozitatea sângelui [ 48 , 49 ]; (2) induce producerea de oxid nitric de către celule endoteliale vasculare și, astfel, produce vasodilatație la nivelul microcirculației. Aceste două efecte diminuează rezistența vasculară periferică, care, ca urmare, determină o creștere a fluxului sanguin în conformitate cu Legea Poiseuille [ 50 ].

De remarcat este că sunt necesare sesiuni repetate (Bocci et al., Postulează un ciclu de> 15 sesiuni) pentru existența unui stimul suficient în măduva osoasă, astfel încât noii eritrocite formate să exprime constituenții biochimici imbunătățiți indusă de ozon [ 2 ] .

Studiile noastre privind efectele ozonului asupra fluxului sanguin sunt de acord cu observațiile de oxigenare tumorale menționate mai sus. Într-un studiu asociat, am evaluat, de asemenea, efectul ozonului (după numai 3 ședințe în zilele alternative) asupra (1) debitului sanguin arterial carotidic comun (ml / min) utilizând cuantificarea Doppler și (2) viteza diastolică artera cerebrală medie folosind Doppler transcranial.Parametrii fluxului de sânge au crescut cu 75% în artera carotidă comună și 33% în artera cerebrală medie după a treia sesiune. Chiar și fără sesiuni suplimentare, îmbunătățirile au continuat să fie semnificativ mai mari cu o săptămână mai târziu: 29% și, respectiv, 18%. Aceste constatări susțin ideea că efectul O 3 T asupra fluxului sanguin poate dura mult timp [ 51 ].

Încă o dată, efectele nu au fost aceleași pentru toți pacienții, deoarece îmbunătățirile observate au fost invers proporționale cu starea inițială [ 51 ]. Acest efect este diferit de cel observat folosind o tehnică diferită nonpharmacologica de modificare a fluxului sanguin în cazul în care am observat că stimularea cervicală a măduvei spinării a indus un efect consecvent la aproape toți pacienții; adică (1) toți pacienții au prezentat o creștere a fluxului sanguin în artera carotidă comună (creștere medie: 50%); (2) aproape toți pacienții au prezentat o creștere a vitezei diastolice în artera cerebrală medie (creștere medie: 26%) [ 52 ].Cu toate acestea, deși efectul terapiei cu ozon a fost similar în magnitudine, nu a existat un nivel similar de consistență; efectele nu au fost reproduse sistematic la toți pacienții și au fost invers proporțional cu valorile fluxului sanguin de referință, adică o creștere mai mare a acelor artere cu valori inițiale mai scăzute. Din nou, acest efect al O 3 T a fost „dependent de pacient”, care este în conformitate cu conceptul de tendință spre un efect de reglementare. Această relație inversă cu starea inițială este aceeași cu cea pe care am comentat-o ​​cu privire la oxigenarea țesuturilor în tumori [ 44 ]. Aceste observații au fost, de asemenea, descrise pentru oxigenare în mușchiul anterior al tibialului [ 53 ] și pentru modularea nivelurilor 2,3-difosfogliceratului [ 47 ]. Aceste efecte ale unei relații inverse cu starea inițială sugerează că ozonul are tendința de a facilita capacitatea de autoreglare prin redistribuirea fluxului de sânge din țesuturile bine vasculare (sau oxigenate) la celelalte țesuturi care nu sunt.

În mod potențial, efectele descrise în artera carotidă comună și artera cerebrală medie s-ar putea aplica, de asemenea, la nivelurile fluxului de sânge tumoral în tumorile ischemice și ar putea explica observarea creșterii pO 2 în tumorile cele mai hipoxice. Acest efect potențial la nivelul fluxului sanguin regional / tumoral este susținut de observațiile noastre prin utilizarea tomografiei computerizate cu emisie de un singur foton (SPECT). Într-un studiu scurt la pacienții cu tumori cerebrale de grad înalt, am evaluat fluxul sanguin al țesuturilor în creierul sănătoasă și patul tumoral după O 3 T prin autohemoterapie pe 3 zile alternative pentru o săptămână ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2018-7931849.001.jpg

Terapia cu ozon și fluxul sanguin cerebral evaluate prin SPECT-ECD. Fluxul sanguin cerebral evaluat prin tomografie cu emisie unică fotonică (SPECT) cu ECD (dimer 99m Tc-cisteinat de etil); trasorul se corelează cu fluxul sanguin cerebral. Figura descrie un pacient în vârstă de 68 de ani cu un glioblastom parietococital în stânga (gradul IV de astrocitomie) urmând rezecția subtotală. SPECT cu ECD a fost efectuată înaintea ( stânga) și după 3 O 3 T sesiuni pe zile alternative ( dreapta ). După 3 sesiuni de O 3 T, (1) indicele general SPECT în creier a crescut de la 60% la 90% și (2) în zona tumorii (secțiunea # 11) 50%. Rețineți că există diferite scale înainte și după O 3 T.

În ciuda faptului că nu se observă în toate cazurile, în tumorile în care O 3 T crește oxigenarea tumorală, efectele RT și CT ar putea fi amplificate, mai ales dacă această creștere a oxigenării este produsă în zone de hipoxie tumorală, adică în cele mai rezistente la radio. Opinii, de Bocci și colab. în 2005 [ 54 ] și, mai recent, de Luongo et al. în anul 2017 [ 55 ], a abordat căile moleculare și celulare potențiale legate de efectele ozonului asupra hipoxiei tumorale, micro-mediului tumoral și dezvoltării tumorilor [ 54 , 55 ].Ipotezele lor sunt susținute în continuare de un studiu experimental al nefropatiei diabetice la șobolani, care a raportat că ozonul diminuează expresia crescută anterior a factorului-1 α (HIF-1 α ) indusă de hipoxie [ 56 ]. Teoretic, o oxigenare mai mare (hipoxia inferioară) ar putea inhiba activitatea HIF-1a în tumori și acest efect ar putea reduce neoangiogeneza tumorii și alte metastaze. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pentru a se adresa în mod specific dacă o creștere a furnizării de O2 la tumorile hipoxice poate downregula HIF-1 α .

Pentru a încheia această secțiune, este relevant să menționăm că rolul potențial al modificării hipoxiei în timpul tratamentului pentru cancer a fost bine descris în două meta-analize efectuate de Overgaard, care au arătat un impact clinic relevant asupra supraviețuirii, în special la pacienții cu tumori capului și gâtului5758 ]. Trebuie totuși remarcat faptul că 15-30 minute de niveluri ridicate ale pO 2 arteriale produse prin utilizarea camerelor hiperbare au tendința de a produce o vasoconstricție regulată adversă care conduce la hipoxie tumorală suplimentară45 ]. Datorită efectelor potențiale asupra parametrilor reologici și fluxului sanguin, ozonul ar putea să scadă sau să întârzie vasoconstricția secundară hiperoxiei [ 59 , 60 ]. Ca atare, ar fi util să explorăm potențialul „efect complementar” al combinării tehnicilor bazate pe hiperoxia (camerele hiperbare și respirația carbogenică) cu O 3 T atunci când se aplică RT și / sau CT în tratamentul tumorilor.

5. Studii clinice cu O 3 T în timpul RT și CT

Din păcate, până în prezent, nu au fost efectuate studii clinice randomizate (RCT) pentru a evalua efectele O 3 T la pacienții care urmează să primească tratament tradițional pentru cancer. Într-adevăr, există doar câteva studii care descriu utilizarea ozonului în combinație cu RT sau CT. Vom descrie cele mai relevante constatări din câteva studii existente.

Au fost realizate mai multe studii cu O 3 T la Universitatea din Viena. În 1974 a fost publicat un studiu experimental (deja descris mai sus) [ 32 ]. Aceeași echipă a publicat, de asemenea, un studiu clinic cu 45 pacienți de sex feminin cu carcinom ginecologic tratați cu radioterapie și ozon. Constatările au inclus o regresie mai rapidă a tumorilor pelvine împreună cu o scădere a efectelor secundare induse de radiație 61]. Interesant, autorii au subliniat faptul ca cele mai bune rezultate au fost atinse la pacientii tratati din cauza reaparitiei tumorilor genitale slab oxigenate. Acest lucru este în concordanță cu constatările noastre privind o creștere mai mare a pO2 în tumorile cele mai hipoxice44 ]. Cu toate acestea, următoarele două studii nu au fost axate pe efectele de ozon asupra tumorii.Studiile la 40 de femei cu cancer ginecologic au arătat că, la 10 minute după aplicarea ozonului, s-au înregistrat scăderi ale nivelurilor de lecitină, lizolecitină, cefalină, sfingomielină [ 62 ], acizi grași și trigliceride [ 63 ]. In acest ultim studiu, 21 de femei cu cancer de col uterin progresiva (stadiile III și IV) care primesc RT cu O suplimentare 3 T au prezentat o mică scădere a IgG, IgA și IgM, dar modificările nu au fost statistic semnificative [ 64 ].

În 1998, în Cuba, a fost publicat un studiu la 70 de pacienți cu cancer de prostată (Etapele T1 și T2) tratați cu RT cu și fără insuficiență rectală concurentă de ozon, grupul de pacienți tratați cu ozon RT + a prezentat scăderi mai mari și mai rapide niveluri de PSA decât grupul de pacienți tratați numai cu RT 21 ].

Spre sfârșitul anilor 1990 am efectuat un studiu comparativ la 19 pacienți cu cancer de cap și gât avansat. Am evaluat 2 grupe: una cu CT neoadjuvant (înainte de începerea RT și concomitent cu 5-fluorouracil) și celălalt grup fără CT neoadjuvant, dar cu O 3 T (prin metoda autohemoterapiei) în timpul RT concurent și 5-fluorouracil. Ambele grupuri de pacienți au avut aceeași supraviețuire mediană (8 luni), în ciuda faptului că grupul tratat cu ozon a inclus un număr semnificativ mai mare de pacienți cu factori prognostici mai nefavorabili, cum ar fi vârsta înaintată, dimensiunea mai mare a adenopatiilor cervicale metastatice și un procent mai mare de pacienți cu metastaze la distanță [ 65 ].

În 2003, Bocci și colab. a inițiat un studiu deschis al terapiei cu ozon la pacienții cu cancer la chimioterapie rezistenți [ 54 ]. Constatările preliminare au arătat că, la pacienții cu un statut de performanță Karnofsky de <40% (pe o scală de la 0 la 100%, unde 0 reprezintă deces și 100% reflectă activitatea normală / funcție și nici o dovadă a bolii), niciun efect asupra progresiei bolii observate. Pacienții cu un statut Karnofsky de ≥70% au raportat o îmbunătățire a calității vieții după 30-45 de tratamente, chiar și cei cu metastază difuză (de obicei ficat sau plămâni). Lipsa unui grup de control și natura subiectivă a măsurii rezultată împiedică atingerea unor concluzii definitive, un punct acceptat de autori [ 54 ].

Tot în 2003, un studiu rus a raportat utilitatea potențială de adăugare a terapiei cu ozon parenterală la tratamentul standard la 90 de pacienți cu disfuncție hepatică secundară icterului obstructiv asociat cancerului. O 3 T a facilitat o arestare/oprire mai rapidă a disfuncției hepatice și a intoxicației endogene66 ].

Între august 2005 și decembrie 2008, am înscris 7 pacienți cu glioame de grad înalt după operație sau biopsie tumorală. Pacienții au primit O 3 T de autohemoterapie în timpul tratamentului standard RT plus temozolomida adjuvant concurente. Supraviețuirea globală la 6 pacienți cu glioblastoame (tumora de grad IV) a fost similară tratamentului standard fără ozon, inclusiv a unor supraviețuitori pe termen lung. Pacientul cu astrocitom anaplazic (tumora de grad III) este în viață după 11 ani, cu o bună calitate a vieții (Karnofsky 100%). Cu toate acestea, un singur pacient nu poate fi considerat reprezentativ. Scopul studiului a fost evaluarea potențialelor modificări ale fluxului sanguin cerebral și ale patului tumoral ( Figura 1 ). Studiul a fost închis devreme din cauza dificultăților în recrutare.

În 2012, a fost comunicat un raport privind 40 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansate. Pacienții au fost tratați cu și fără utilizarea concomitentă O 3 T de autohemoterapie ( o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni) și injectarea subcutanată a Viscum album fermentatum (o specie de vâsc, un fitocompus utilizat în nordul Europei inca din timpuri celtice). Pacienții tratați simultan cu ozonul și extractele albumViscum au prezentat un scor semnificativ mai bun al calității vieții, măsurat prin chestionarul de calitate a vieții 30 (QLQ-C30). În plus, acest grup de pacienți a prezentat o scădere semnificativă a valorilor plasmatice ale metaboliților specii reactivi și o creștere a potențialului biologic antioxidant67 ].

Au existat rapoarte izolate prezentate la diferite congrese științifice de cazuri de rezultate bune sau foarte bune, utilizând O 3 T intraperitoneal la pacienții cu cancer avansat și carcinomatoză peritoneală. Am subliniat (mai sus) rezultatele încurajatoare observate pe modele animale [ 22 , 25 ]. Cu toate acestea, nu am întâlnit publicații clinice în PubMed utilizând abordarea intraperitoneală, doar două referințe limitate în reviste care nu sunt indexate: una în limba spaniolă [ 68 ] și cealaltă în limba engleză [ 69 ].

6. Evitarea întârzierilor în inițierea RT și CT

În cele din urmă, în această secțiune vom descrie o abordare diferită prin care ozonul ar putea oferi un beneficiu potențial ca adjuvant în timpul tratamentului pentru cancer.

Pacienții aparent sănătoși, sau mai des cei care sunt mai predispuși la întârzierea vindecării rănilor din cauza diabetului sau a infecțiilor locale, prezintă uneori întârziere în vindecare după chirurgia de rezecție tumorală. RT și CT acționează, predominant, asupra celulelor tumorale cu creștere rapidă, dar, precum și a celor responsabili pentru vindecarea rănilor și repararea țesuturilor. RT și CT pot prelungi sau chiar împiedica procesul de vindecare și pot provoca complicații locale. Ca atare, este normal să așteptați până când procesul de vindecare este complet înainte de inițierea acestor tratamente. Cu toate acestea, întârzierea inițierii RT și CT poate încuraja creșterea celulelor tumorale care au ca rezultat progresia tumorii sau recaderea tumorii și scăderea probabilității de vindecare.

În 1916-1917, în timpul Primului Război Mondial, Stoker a publicat în Lancet rezultatele descoperite la 79 de pacienți care au primit O 3 T de actualitate într-un spital militar. Pacienții au avut diverse răni de război și ulcerații, dintre care mulți s-au infectat (aceasta a fost înainte de descoperirea penicilinei în 1928). În articolele sale, Stoker a clasificat rezultatele satisfăcătoare din punct de vedere umanitar, științific și social [ 70 , 71 ].

Exista o experienta considerabila in ceea ce priveste beneficiile O 3 T (cu sau fara sistemic O 3 T) in tratarea ulcerului cronic secundar infectiei [ 72 , 73 ], vasculopatiei [ 74 ] si diabetului [ 72 , 75 – 77 ] . În afară de efectele menționate mai sus, care favorizează oxigenarea și fluxul sanguin, ozonul a fost descris ca eliberând diferite citokine și factori de creștere și poate, în multe ocazii, provoca un efect antiinfecție direct, atunci când este aplicat local [ 72 , 73 , 78]. Terapia locală cu ozon (cu sau fără terapie sistemică), la pacienții cu vindecare întârziată după intervenția chirurgicală a cancerului, poate acționa la nivel local pentru a accelera procesul de vindecare și preempt sau cel puțin pentru a micșora posibila întârziere în inițierea CT și / sau RT. În 1999, la Congresul X al Societății spaniole de radiologie oncologică, am prezentat un raport preliminar al experienței colaborative obținute din Spitalul Quirónsalud (Barcelona) și din Spitalul Universitar Dr. Negrín (Las Palmas). Datele au reprezentat 28 de pacienți cu cancer cu vindecare întârziată după RT (3 pacienți) sau după intervenție chirurgicală (25 pacienți, 7 dintre aceștia primind anterior RT în aceeași zonă anatomică) [ 20]. Aproape toți pacienții au necesitat continuarea tratării cancerului (RT și / sau CT), iar jumătate dintre aceștia au fost pacienți cu cancer mamar. Închiderea completă a plăgilor a fost realizată la 22 de pacienți (79%) și la ameliorare, dar fără o rezoluție completă, la încă 4 pacienți (14%). Cei doi pacienți fără îmbunătățire au inclus un pacient cu progresie tumorală la câteva săptămâni după tratament și un alt pacient care a dezvoltat o fistulă în căile respiratorii și la care tratamentul nu a putut fi efectuat în mod corespunzător. Reintervenție pentru închiderea rănii a fost programata pentru 19 pacienți , dar în 16 dintre aceștia (84%) reintervenția nu a fost necesară din cauza O 3 T. Figura 2 prezintă date suplimentare de la acest studiu, iar unele cazuri reprezentative sunt descrise în Figurile Figures33 șiand44 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2018-7931849.002.jpg

Întărirea întârziată la pacienții cu cancer. Douăzeci și opt de pacienți cu cancer tratați cu O locală 3 T datorită vindecare întârziată după RT (3 pacienți) sau după o intervenție chirurgicală (25 pacienți, dintre care 7 au primit anterior RT în aceeași zonă anatomică). Majoritatea pacienților au nevoie de tratament suplimentar pentru cancer. Grupul de studiu a constat din 18 femele și 10 bărbați, vârsta medie 56 ± 16 ani (interval: 21-95 ani). Locațiile ranilor au reprezentat 15 (54%) sân, 6 cap și gât și 7 în alte zone. 48 ± 43 zile: durata plăgii Mean (interval: 10-182 zile), suprafața rănii medie: 35,4 ± 64,7 cm 2 (interval: 0.6-293 cm 2 ), time-to-vindecare: 26 ± 14 zile ( interval: 4-50 zile), sesiuni de ozon: 8 ± 4 (interval: 2-18). Local O 3 T a fost condus la O 3 / O2 concentrație între 50 μ g / ml și 20 μ g / ml, de obicei , în două sesiuni pe săptămână. Reinterventia pentru inchiderea ranilor a fost programata pentru 19 pacienti, dar a fost preempted in 16 dintre ei (84%) din cauza O 3 T. Raportul preliminar a fost prezentat in 1999, la X Congresul Societatii spaniole de Radiation Oncology, si rezumat experienta de colaborare de la Spitalul Quirónsalud (Barcelona) și de la Spitalul Universitar Dr. Negrín (Las Palmas) [ 20 ]. Barele de eroare indică ± SD.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2018-7931849.003.jpg

Întărirea întârziată după operația pelviană. Pacient cu vârsta de 21 de ani, cu limfom Hodgkin avansat și refractar, după mai multe linii CT și RT anterioare toracice. La câteva zile după începerea tratamentului cu RT pelvian, tratamentul a fost întrerupt deoarece pacientul a solicitat intervenții chirurgicale pentru apendicită. ( Stânga ) Înainte de O 3 T: întârziere la întindere la 12 zile după operație și administrare standard (volum 13,5 cm3: 60×15 mm cu adâncime de 15 mm). Am decis să aplicăm local O 3 T și să repornim RT. ( Dreapta ) După 5 sesiuni O 3 T în timpul celei de-a treia săptămâni de RT. Rana a fost complet închisă după șase sesiuni O 3 T în 24 de zile în timpul RT.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ECAM2018-7931849.004.jpg

Întărirea întârziată după o intervenție chirurgicală a cancerului pancreatic. Pacient de sex feminin de 56 de ani, cu carcinom pancreatic. În timpul primei intervenții chirurgicale, rezecția tumorală nu a fost posibilă. Ea a fost tratată cu RT și CT. În timpul celei de-a doua intervenții chirurgicale, rezecția tumorală completă nu a fost posibilă datorită infiltrării vaselor mari și au fost introduse cateterele pentru brahiterapie (un mod localizat pentru administrarea RT). ( Stânga ) La paisprezece zile după operație. Observați cateterele pentru brahiterapie în abdomenul inferior drept. În acest moment au existat 3 răni care indică întârzierea vindecării (săgeți), toate fiind mai mari de 40x10x10 mm. Celulele cancerigene pancreatice au fost confirmate în răni. Local O 3 T a fost aplicat împreună cu un al treilea curs de RT (al doilea fascicul exterior RT – de această dată, cu electroni). (Drept ) Șase săptămâni mai târziu. Vindecarea completă a rănilor (în ciuda celulelor tumorale) a fost observată în timpul celei de-a treia RT după 15 sesiuni de O 3 T locale .

În vindecarea întârziată înainte de RT și / sau înainte de CT, locurile anatomice care au beneficiat cel mai mult au fost acelea în care O 3 T locală putea fi aplicată fără riscul de implicare a căilor respiratorii. Experiența noastră a fost în cazul pacienților cu vindecare întârziată a sânului după rezecția chirurgicală și cei cu intervenții abdominale, precum și a pacienților cu tumori ale capului și gâtului, cu excepția pacienților cu cancer de cap și gât cu laringe cutanate sau fistule faringice.

Deși nu suntem conștienți de lucrări publicate care se axează pe tratamentul întârzierii vindecării rănilor la pacienții care așteaptă tratament anticanceros, aplicarea apei ozonate sau a uleiului ozonat reprezintă o opțiune viabilă. Produsele de oxidare generate în urma reactivității ozonului cu acizi grași și alte substraturi pot acționa ca germicide și / sau agenți de restabilire a țesuturilor. Activitățile biologice și stabilitatea uleiurilor ozonate permit dezvoltarea de formulări standard care conferă beneficiile ozonului, cu un timp de păstrare mai îndelungat (acesta rămâne stabil timp de doi ani dacă este păstrat la frigider) [ 79]. Mecanismul de acțiune al uleiului ozonat în vindecarea rănilor poate fi legat, cel puțin parțial, de efectul său antimicrobian și, de asemenea, de capacitatea sa de a activa mecanismele antioxidante locale și de a promova / elibera factorii de creștere și repararea țesuturilor [ 79 – 84 ].

La pacienții cu vindecare întârziată după rezecția tumorală, aplicarea locală a ozonului, în asociere cu alte tratamente standard, ar putea accelera procesul de vindecare evitând în același timp întârzierile potențiale în începerea CT și / sau RT. Această abordare locală este puțin probabil să producă efecte sistemice adverse, dar ar putea, în schimb, să ducă la o eficacitate optimizată dacă este necesar un tratament suplimentar pentru cancer.

7. Considerații finale

Din experiența noastră, recomandăm următoarele în timpul tratamentului pentru cancer:

  1. O3T nu ar trebui să fie utilizat ca înlocuitor al oricărui alt tratament oncologic (niciodată ca medicament „alternativ”).

  2. O3T ar trebui să fie întotdeauna „complementar” tratamentului convențional (medicină complementară și / sau integrativă) în colaborare cu oncologii și alți specialiști responsabili de pacient.

  3. Aveți întotdeauna informații detaliate și veridice furnizate pacientului evidențiind studiile care au sugerat utilitatea potențială, dar și faptul că datele din studii clinice randomizate lipsesc.

  4. Informarea scrisă trebuie să fie complet informată.

În general, indicațiile terapeutice se stabilesc pe baza rezultatelor obținute din studiile clinice (randomizate, ori de câte ori este posibil), dar, din păcate, acestea sunt dificile și costisitoare de întreprins, și mai ales când tratamentul este nefarmacologic și, prin urmare, nu are suport din partea industriei farmaceutice85]. Cu toate acestea, RCT-urile sunt calea cea mai aprobată pentru studiile de medicamente și terapii în diferite situații clinice și, ca atare, RCT trebuie efectuate pentru a stabili indicațiile clinice potențiale pentru O 3 T în diverse domenii, inclusiv oncologie.

Utilizarea O 3 T ca adjuvant pentru administrarea sau prevenirea toxicității pentru tratamentul cancerului are un nivel mai ridicat de dovezi științifice și o justificare clinică. Cu această abordare, O 3 T ar putea fi ușor acceptat datorită potențialului său mare de a amplifica administrarea RT sau CT la pacienții care nu pot fi candidați din cauza stării lor slabe clinice. Aceasta ar putea include pacienți cu funcții renale, hepatice, pulmonare și cardiace nesatisfăcătoare sau atunci când opțiunea de a aplica tratamentul este asociată cu toxicitate cu risc crescut. Cu toate acestea, explicațiile mai ample ale acestor subiecte ar necesita un articol de revizuire diferit.

Până în prezent, nu s-au efectuat RCT și nu există atât de multe dovezi pentru utilizarea sistematică a O 3 T în timpul tratamentului anticanceros. Cu toate acestea, multe rapoarte non-RCT evidențiază potențialul de creștere a RT și / sau CT. De asemenea, au fost descrise încurajarea rezultatelor preclinice pentru administrarea intraperitoneală a ozonului.

Prin urmare, în ceea ce privește problema inițială a „terapiei cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt necesare cercetări suplimentare?” Credem că răspunsul este un răspuns „da”.

Recunoasteri

Experiențele pe care le-am descoperit rezultă din studiile și practicile de lucru la Spitalul Universitar Dr. Negrin, Las Palmas, Spania, și sunt incluse în studiul de revizuire „BCV-OXI-2018-01” care a fost clasificat ca postautorizare „EPA-OD” studiu efectuat de Agenția spaniolă pentru medicamente (AEMPS). De-a lungul anilor, am colaborat cu mai mulți profesioniști din domeniul sănătății, a căror dedicare și angajament față de O 3 T ca o opțiune terapeutică eficientă ne-au permis să desfășurăm aceste studii cu grade diferite de succes. De asemenea, mulțumim următoarelor surse de finanțare: (1) Instituto de Salud Carlos III (Granturi: INT07 / 30; INT07 / 172; PI 10/01485); (2) Fundación Canaria de Investigación y Salud(FUNCIS) (Granturi: PI 31/98 (studiu care implica pacienți cu cancer de cap și gât); PI 2/05 (studiu care implică pacienți cu tumori cerebrale); (3) Wilfried Fallak pentru sprijinirea parțială a studiilor inițiale cu un dispozitiv OZON 2000 (Zotzmann + Stahl GmbH, Plüderhausen, Germania); (4) Dr. Renate Viebahn pentru susținerea parțială a unor studii mai recente efectuate cu un dispozitiv Ozonosan alpha-plus (Dr. Hänsler GmbH, Iffezheim, Germania).

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interes în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Logo-ul ecam

Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM
Comportament bazat pe evidente Alternat Med . 2018; 2018: 7931849.
Publicat online 2018 Sep 9. doi: 10.1155 / 2018/7931849
PMCID: PMC6151231
PMID: 30271455
Terapia cu ozon ca adjuvant pentru tratamentul cancerului: sunt cercetările suplimentare necesare?

Referințe

1. Bocci V., Borrelli E., Travagli V., Zanardi I. Paradoxul ozonului: ozonul este un oxidant puternic, precum și un medicament. Recenzii Medicale de cercetare . 2009; 29 (4): 646-682. doi: 10.1002 / med.20150. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Bocci VA, Zanardi I., Travagli V. Ozonul care acționează asupra sângelui uman produce o relație hormonală doză-răspuns. Jurnalul de Medicină Translatională . 2011; 9, articolul 66 doi: 10.1186 / 1479-5876-9-66. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Brinkman R., Lamberts HB Ozonul ca posibil gaz radioimimetric [13] Natura . 1958; 181 (4617): 1202-1203. doi: 10.1038 / 1811202a0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Schwartz-Tapia A., Martinez-Sánchez G., Sabah F. Declarația de la Madrid privind terapia cu ozon, Madrid . Voi. 50. Madrid: ISCO3 (Comitetul științific internațional de terapie cu ozon); 2015. Declarația de la Madrid privind terapia cu ozon 2015-2020 Eng. Google Scholar ]
5. Baeza J., Cabo JR, Gómez M., și colab. Evaluarea WFOTs asupra terapiei cu ozon bazată pe dovezi. Federația Mondială a Terapiei cu Ozon . 2015: 1-116. Google Scholar ]
6. Fetner RH Spargerea cromozomului în Vicia faba de către ozon [42] Natura . 1958; 181 (4607): 504-505. doi: 10.1038 / 181504a0. CrossRef ] Google Scholar ]
7. Fetner RH Spargerea cromozomilor induse de ozon în culturile de celule umane. Natura . 1962; 194(4830): 793-794. doi: 10.1038 / 194793a0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Sweet F., Kao M.-S., Lee S.-CD, Hagar WL, Sweet WE Ozonul selectiv inhibă creșterea celulelor canceroase umane. Știință . 1980; 209 (4459): 931-933. doi: 10.1126 / science.7403859. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Karlic H., Kucera H., Metka M. Efectul ozonului și radiației ionizante asupra unui model in vitro – un studiu pilot de 4 tumori ginecologice. Straight Oncol . 1987; 163 : 37-42. PubMed ] Google Scholar ]
10. Zanker KS, Kroczek R. Activitatea sinergică in vitro a 5-fluorouracilului cu o doză mică de ozon împotriva unei linii de celule tumorale chemorezistente și a celulelor tumorale umane proaspete. Chimioterapia . 1990; 36 (2): 147-154. doi: 10.1159 / 000238761. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Cannizzaro A., Verga Falzacappa C., Martinelli M., Misiti S., Brunetti E., Bucci B. O2 / 3 expunere inhibă progresia celulei care afectează activitatea ciclinei B1 / Cdk1 în SK-N-SH în timp ce induce apoptoza în SK -N-DZ celule de neuroblastom. Journal of Cellular Physiology . 2007; 213 (1): 115-125. doi: 10.1002 / jcp.21097. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Simonetti V., Quagliariello V., Giustetto P., Franzini M., Iaffaioli RV Asociația Ozonului cu 5-Fluorouracil și Cisplatin în Reglarea Cancerului Colon al Omului Viabilitatea Celulară: Proprietățile In Vitro Anti-Inflamatorii ale Ozonului în Celulele Cancerului de Colon Expuse la lipopolizaharide. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2017; 2017 : 6. doi: 10.1155 / 2017/7414083. 7414083 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Reuter S., Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: cum sunt ele legate? Biologie Radicală Liberă și Medicină . 2010; 49 (11): 1603-1616. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2010.09.006. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Re L., Malcangi G., Martínez-Sánchez G. Ozonul medical este acum pregătit pentru o provocare științifică: starea actuală și perspectivele viitoare. Revista de Medicină Experimentală și Integrativă . 2012;2 : 193-196. doi: 10.5455 / jeim.070612.ir.012. CrossRef ] Google Scholar ]
15. Pryor WA Cât de mult pătrunde ozonul în limita aer / țesut pulmonar înainte ca acesta să reacționeze? Biologie Radicală Liberă și Medicină . 1992; 12 (1): 83-88. doi: 10.1016 / 0891-5849 (92) 90060-T. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Pryor WA, Squadrito GL, Friedman M. Mecanismul de cascadă pentru a explica toxicitatea la ozon: rolul produselor de ozonare a lipidelor. Biologie Radicală Liberă și Medicină . 1995; 19 (6): 935-941. doi: 10.1016 / 0891-5849 (95) 02033-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Re L., Martínez-Sánchez G., Bordicchia M., et al. Este efectul de precondiționare a ozonului legat de calea de activare Nrf2 / EpRE in vivo? Un rezultat preliminar. European Journal of Pharmacology . 2014;742 : 158-162. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.08.029. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Activarea Bocci V., Valacchi G. Nrf2 ca țintă pentru implementarea tratamentelor terapeutice. Frontiere în chimie . 2015; 3 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Pecorelli A., Bocci V., Acquaviva A., și colab. Activarea NRF2 este implicată în reglarea în sus a serului uman ozonat a HO-1 în celulele endoteliale. Toxicologie și farmacologie aplicată . 2013; 267 (1): 30-40. doi: 10.1016 / j.taap.2012.12.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Rovira G., Clavo B., Perez JL. Ozonoterapia tópica en tratamiento de los retardos de cicatrización en pacientes oncológicos. Revista de Oncología . 1999; 1 : 45-46. Google Scholar ]
21. Menéndez S., Cepero J., Borrego L. Terapia cu ozon în tratamentul cancerului: Stadiul tehnicii. Ozone: Sciende și Inginerie . 2008; 30 (6): 398-404. doi: 10.1080 / 01919510802473724. CrossRef ] Google Scholar ]
22. Schulz S., Häussler U., Mandic R., și colab. Tratamentul cu ozon / oxigen-pneumoperitoneu are ca rezultat remisia completă a carcinoamelor cu celule scuamoase de iepure. Jurnalul Internațional de Cancer. 2008; 122 (10): 2360-2367. doi: 10.1002 / ijc.23382. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Schulz S., Ninke S., Watzer B., Nüsing RM Ozone induce sinteza prostaciclinei sistemice prin mecanism dependent de ciclooxigenaza-2 in vivo. Farmacologie biochimică . 2012; 83 (4): 506-513. doi: 10.1016 / j.bcp.2011.11.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Honn KV, Cicone B., Skoff A. Prostacyclin: Un agent antimetastatic puternic. Știință . 1981; 212(4500): 1270-1272. doi: 10.1126 / science.7015512. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Rossmann A., Mandic R., Heinis J., și colab. Stresul oxidativ intraperitoneal la iepuri cu cancer de cap și gât asociat cu papilomavirus induce răspuns imunitar tumoric care este adoptabil transferabil. Clinical Cancer Research . 2014; 20 (16): 4289-4301. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0677. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Bocci V. Ozonoterapia ca un posibil modificator de răspuns biologic în cancer. Forsch Complementarmed . 1998; 5 : 54-60. PubMed ] Google Scholar ]
27. Wang X., Bao Z., Zhang X., și colab. Eficacitatea și siguranța inhibitorilor PD-1 / PD-L1 în tratamentul tumorilor solide: o analiză sistematică și o meta-analiză. Oncotarget . 2017; 8 (35): 59901-59914.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Ohtsuka H., Ogata A., Terasaki N., Koiwa M., Kawamura S. Schimbări în populația de leucocite după administrare auto-hemodializată în vaca cu boli inflamatorii. Revista de Științe Medicale Veterinare . 2006;68 (2): 175-178. doi: 10.1292 / jvms.68.175. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Bocci V. O abordare rezonabilă pentru tratamentul infecției cu HIV în faza incipientă cu ozonoterapie (autohaemoterapie). Cum citokinele „inflamatorii” pot avea un rol terapeutic. Mediatorii Inflamă . 1994; 3 : 315-321. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Bocci V. Ozone Un nou medicament . Dordrecht, Țările de Jos: Springer; 2005. Bolile autoimune. Terapia cu ozon poate face mai bine decât anticorpii față de TNF alfa? pp. 149-162. Google Scholar ]
31. Kuroda K., Azuma K., Mori T., și colab. Efectele de siguranță și anti-tumorale ale apei ozonate in vivo. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare . 2015; 16 (10): 25108-25120. doi: 10.3390 / ijms161025108.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Hernuss P., Mueller Tyl E., Seitz W. Efectul radiosensibilizant al ozonului în experimentul pe animale. Strahlentherapie und Onkologie . 1974; 147 (1): 91-96. PubMed ] Google Scholar ]
33. Grundner HG, Bauer E., Tramer G., Utesch E. Examinări experimentale pe animale privind aplicarea ozonului în tumorile ne-iradiate și iradiate. I. Terapia cu ozon intravenoasă a sarcomului Crocker 180 și a carcinomului Ehrlich pe șoarecele alb ( Strahlentherapie și Onkologie germană) . 1976; 151 (4): 372-381. PubMed ] Google Scholar ]
34. Grundner HG, Erler U. Experimentarea animalelor pentru investigarea tratamentului cu ozon în tumorile cu și fără iradiere. II. Ehrlich carcinomul ascites in vivo. Strahlentherapie und Onkologie . 1976;151 (6): 522-529. PubMed ] Google Scholar ]
35. Examinări experimentale efectuate de Grundner HG privind experimentarea cu ozon a tumorilor ne-iradiate și iradiate. III. Ehrlich ascitesază celulele canceroase in vitro. Strahlentherapie und Onkologie .1976; 151 (5): 480-486. PubMed ] Google Scholar ]
36. Kiziltan HS, Bayir AG, Yucesan G. Ozonul și radioterapia medicală într-un model de celule tumorale peritoneale, ascite Erlich. Altern Ther Sănătate Med . 2015; 21 : 24-29. PubMed ] Google Scholar ]
37. Dogan R., Hafız AM, Kiziltan HS, și colab. Eficacitatea radioterapiei + ozonului asupra țesutului tumoral și supraviețuirea în modelul șobolanului limbii. Auris Nasus Larynx . 2018; 45 (1): 170-174. doi: 10.1016 / j.anl.2016.12.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. VAUPEL P., Höckel M., Mayer A. Detectarea si caracterizarea hipoxiei tumorale folosind pO 2histography. Antioxidanții și semnalele Redox . 2007; 9 (8): 1221-1235. doi: 10.1089 / ars.2007.1628. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Gray LH, Conger AD, Ebert M., Hornsey S., Scott OC Concentrația de oxigen dizolvată în țesuturi la momentul iradierii ca factor de radioterapie. British Journal of Radiology . 1953; 26 (312): 638-648. doi: 10.1259 / 0007-1285-26-312-638. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Horsman MR, Vaupel P. Baze fiziopatologice pentru formarea micromediului tumoral. Frontiere în oncologie . 2016; 6 doi: 10.3389 / fonc.2016.00066. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Nordsmark M., Bentzen SM, Rudat V., și colab. Valoarea prognostică a oxigenării tumorale în 397 de tumori la cap și gât după radioterapia primară. Un studiu multi-centru internațional. Radioterapie și oncologie . 2005; 77 (1): 18-24. doi: 10.1016 / j.radonc.2005.06.038. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Clavo B., Robaina F., Fiuza D., și colab. Valoarea predictivă a hipoxiei la cancerul capului și gâtului avansat după tratamentul cu radiochimoterapie hiperfracționată și modificarea hipoxiei. Oncologie clinică și translațională . 2017; 19 (4): 419-424. doi: 10.1007 / s12094-016-1541-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Brizel DM, Scully SP, Harrelson JM, și colab. Oxygenarea tumorii prezice probabilitatea metastazelor îndepărtate în sarcomul țesutului moale uman. Cancer Research . 1996; 56 (5): 941-943. PubMed ] Google Scholar ]
44. Clavo B., Pérez JL, López L., Suárez G., și Terapia cu ozon pentru oxigenarea tumorilor: un studiu pilot. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2004; 1 : 93-98. doi: 10.1093 / ecam / neh009. 437019 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
45. Falk SJ, Ward R., Bleehen NM Influența respirației carbogenice asupra oxigenării țesutului tumoral la om evaluată prin histografie computerizată p02. British Journal of Cancer . 1992; 66 (5): 919-924. doi: 10.1038 / bjc.1992.386. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Robaina F., Clavo B. Rolul stimulației maduvei spinării în managementul pacienților cu tumori cerebrale. Acta Neurochirurgica, Supplementum . 2007 (97): 445-453. doi: 10.1007 / 978-3-211-33079-1-58. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Mattassi R., D’Angelo F., Bisetti P. Terapia cu ozon prin intermediul parenteralului arteriopatie obliteranti periferiche: mecanismo biochimico e risultati clinici. Il Giornale Di Chirurgia . 1987; VIII : 109-111. Google Scholar ]
48. Verrazzo G., Coppola L., Luongo C. și colab. Oxigenul oxigenar, terapia cu ozon oxigen și parametrii reologici ai sângelui la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică. Submarin & medicina hiperbar: jurnal al Undersea si hiperbarica Medical Society, Inc . 1995; 22 (1): 17-22. PubMed ] Google Scholar ]
49. Giunta R., Coppola A., Luongo C. și colab. Transmiterea autohemotransfuzională autoimună îmbunătățește parametrii hemorheologici și livrarea oxigenului către țesuturi la pacienții cu boală arterială ocluzivă periferică. Analele hematologiei . 2001; 80 (12): 745-748. doi: 10.1007 / s002770100377. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Valacchi G., Bocci V. Studii asupra efectelor biologice ale ozonului: 11. Eliberarea factorilor din celulele endoteliale umane. Mediatorii de inflamație . 2000; 9 : 271-276. doi: 10.1080 / 09629350020027573. 649737 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Clavo B., Catalá L., Pérez JL, Rodríguez V., Robaina F. Terapia cu ozon asupra fluxului sanguin cerebral: un raport preliminar. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2004; 1 : 5. doi: 10.1093 / ecam / neh039. 428436 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
52. Robaina F., Clavo B. Stimularea măduvei spinării în tratamentul pacienților post-accident vascular cerebral: Starea curentă și direcțiile viitoare. Acta Neurochirurgica, Supplementum . 2007 (97): 277-282. doi: 10.1007 / 978-3-211-33079-1-37. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Clavo B., Perez JL, Lopez L., și colab. Efectul terapiei cu ozon asupra oxigenării musculare. Jurnalul de medicină alternativă și complementară . 2003; 9 (2): 251-256. doi: 10.1089 / 10755530360623365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Bocci V., Larini A., Micheli V. Restaurarea normoxiei prin terapia cu ozon poate controla creșterea neoplazică: o revizuire și o hipoteză de lucru. Jurnalul de medicină alternativă și complementară . 2005;11 (2): 257-265. doi: 10.1089 / acm.2005.11.257. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Luongo M., Brigida AL, Mascolo L., Gaudino G. Efectele terapeutice posibile ale amestecului de ozon asupra hipoxiei în dezvoltarea tumorii. Anticancer de cercetare . 2017; 37 (2): 425-436. doi: 10.21873 / anticanres.11334. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Güçlü A., Erken HA, Erken G., et al. Efectele terapiei cu ozon asupra căilor de caspază, TNF- α și HIF-1 α în nefropatia diabetică. Urologie internațională și nefrologie . 2016; 48 (3): 441-450. doi: 10.1007 / s11255-015-1169-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Overgaard J. Radiosensibilizarea hipoxică: adorată și ignorată. Journal of Clinical Oncology . 2007; 25(26): 4066-4074. doi: 10.1200 / JCO.2007.12.7878. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Overgaard J. Modificarea hipoxică a radioterapiei în carcinomul cu celule scuamoase a capului și a gâtului – o analiză sistematică și o meta-analiză. Radioterapie și oncologie . 2011; 100 (1): 22-32. doi: 10.1016 / j.radonc.2011.03.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Bergofsky EH, Bertun P. Răspunsul circulației regionale la hiperoxia. Journal of Applied Physiology .1966; 21 (2): 567-572. doi: 10.1152 / jappl.1966.21.2.567. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Bergø GW, Tyssebotn I. Efectele cardiovasculare ale oxigenului hiperbaric cu și fără adaos de dioxid de carbon. Jurnalul European de Fiziologie Aplicată . 1999; 80 (4): 264-275. doi: 10.1007 / s004210050592. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Hernuss P., Müller-Tyl E., Dimopoulos J. Injecția de oxigen în oxigen în radioterapie ginecologică. Strahlentherapie und Onkologie . 1974; 148 (3): 242-245. PubMed ] Google Scholar ]
62. Muller-Tyl E., Hernuss P., Salzer H. Fosfolipide sub administrare combinată de ozon-oxigen. Osterr Z Onkol . 1975; 2 : 94-97. PubMed ] Google Scholar ]
63. Muller-Tyl E., Salzer H., Reisinger L. Terapia cu ozon-oxigen pentru carcinoamele ginecologice. Efectul administrării amestecului de oxigen parenteral-ozon asupra acizilor grași liberi și a trigliceridelor la pacienții cu carcinoame ginecologice. Fortschr Med . 1979; 97 : 451-454. PubMed ] Google Scholar ]
64. Enzelsberger H., Metka M., Salzer H. Efectul unui amestec parenteral de ozon-oxigen asupra concentrației de imunoglobuline (IgA, IgG, IgM), a vitaminei A și a activității lizozimale la pacienții cu cancer de col uterin. Geburtshilfe und Frauenheilkunde . 1987; 47 (12): 343-345. PubMed ] Google Scholar ]
65. Clavo B., Ruiz A., Lloret M., și colab. Adjuvant în tratamentul ozonoterapiei în tumori avansate ale capului și gâtului: un studiu comparativ. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2004; , 1 : 321-325. doi: 10.1093 / bioinformatică / neh038. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Parkhisenko IA, Bil’chenko SV Terapia cu ozon la pacienții cu icter mecanic de genetice tumorale. Vestnik khirurgii imeni II Grekova . 2003; 162 (5): 85-87. PubMed ] Google Scholar ]
67. Borrelli E. Tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici cu terapie cu ozon de oxigen și vâsc: o abordare integrativă. Jurnalul European de Medicină Integrativă . 2012; 4 : p. 130. doi: 10.1016 / j.eujim.2012.07.775. CrossRef ] Google Scholar ]
68. Velez-Aguilar M. Terapia adyuvante con ozono en paciente con cáncer de pancreas metastasico. Revista Espa ± ola de Ozonoterapia . 2015; 5 : 21-31. Google Scholar ]
69. Bocci V., Zanardi I., Pérez Olmedo JC, Travagli V. Un tratament fezabil din punct de vedere tehnic pentru carcinomatoza peritoneală. Jurnalul internațional al terapiei cu ozon . 2012; 11 (2): 85-89.Google Scholar ]
70. Stoker G. Utilizările chirurgicale ale ozonului. The Lancet . 1916; 188 (4860): p. 712. doi: 10.1016 / S0140-6736 (01) 31717-8. CrossRef ] Google Scholar ]
71. Stoker G. Utilizările chirurgicale ale ozonului. The Lancet . 1917; 189 (4891): p. 797. doi: 10.1016 / S0140-6736 (01) 49000-3. CrossRef ] Google Scholar ]
72. Martínez-Sánchez G., Re L., Pérez-Davison G. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualización. Revista Española de Ozonoterapia . 2012; 2 : 121-139. Google Scholar ]
73. Sechi LA, Lezcano I., Nunez N., și colab. Activitatea antibacteriană a uleiului de floarea soarelui ozonat (Oleozon) Journal of Applied Microbiology . 2001; 90 (2): 279-284. doi: 10.1046 / j.1365-2672.2001.01235.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Rovira G., Galindo N. La ozonoterapia și tratamentele de la crimele de extremă a extremităților inferioare. Angiologia . 1991; 2 : 47-50. PubMed ] Google Scholar ]
75. Martínez-Sánchez G., Al-Dalain SM, Menéndez S., et al. Eficacitatea terapeutică a ozonului la pacienții cu picior diabetic. European Journal of Pharmacology . 2005; 523 (1-3): 151-161. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.08.020. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Wainstein J., Feldbrin Z., Boaz M., Harman-Boehm I. Eficacitatea terapiei ozon-oxigen pentru tratamentul ulcerului piciorului diabetic. Tehnologia diabetului zaharat și terapia . 2011; 13 (12): 1255-1260. doi: 10.1089 / dia.2011.0018. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Smith N., Wilson A., Gandhi J., Vatsia S., Khan S. Terapia cu ozon: o prezentare generală a farmacodinamicii, cercetării curente și utilității clinice. Cercetare de gaze medicale . 2017; 7 (3): 212-219. doi: 10.4103 / 2045-9912.215752. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Valacchi G., Fortino V., Bocci V. Acțiunea dublă a ozonului asupra pielii. British Journal of Dermatology . 2005; 153 (6): 1096-1100. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2005.06939.x. PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
79. Sánchez GM, Re L., Perez-Davison G. Las aplicaciones médicas de los aceites ozonizados, actualización. Rev Esp Ozonoterapia . 2012; 2 : 121-139. Google Scholar ]
80. Valacchi G., Lim Y., Belmonte G., și colab. Uleiul de susan ozonat îmbunătățește vindecarea rănilor cutanate la șoareci SKH1. Repararea rănilor și regenerarea . 2011; 19 (1): 107-115. doi: 10.1111 / j.1524-475x.2010.00649.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Leite Rodrigues K., Catellani Cardoso C., Caputo LR, Tavares Carvalho JC, Evangelista Fiorini J., Schneedorf JM Cicatrizarea și proprietățile antimicrobiene ale uleiului ozonat din semințele de floarea-soarelui. Inflammopharmacology . 2004; 12 (3): 261-270. doi: 10.1163 / 1568560042342275. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Kim HS, Noh SU, Han YW și colab. Efectele terapeutice ale aplicării topice a ozonului asupra vindecării acute a rănilor cutanate. Jurnalul coreean al științelor medicale . 2009; 24 (3): 368-374. doi: 10.3346 / jkms.2009.24.3.368. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Krkl C., Yiğit MV, Özercan İ. H., Aygen E., Gültürk B., Artaș G. Efectul uleiul de măsline ozonat asupra neovascularizării într-un model experimental de flacon de piele. Avansuri în îngrijirea pielii și a plăgilor . 2016; 29 (7): 322-327. doi: 10.1097 / 01.ASW.0000484172.04260.46. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Xiao W., Tang H., Wu M., și colab. Uleiul de ozon promovează vindecarea rănilor prin creșterea migrației fibroblastelor prin intermediul căii de semnalizare PI3K / Akt / mTOR. Rapoartele Bioscience . 2017; 37 (6) articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Clavo B., SantanaRodriguez N. Suntem pregătiți pentru o provocare cu ozon medical? Revista de Medicină Experimentală și Integrativă . 2012; 2 (3): p. 189. doi: 10.5455 / jeim.170612.ed.014. CrossRefGoogle Scholar ]

Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited