Arhive etichetă | plante chinezesti

prevenția și terapia cancerului folosind medicamente pe bază de plante chinezești

pentru(achizitie) plante si formule plante chinezesti vizitati https://tcmherbs.eu/

Studii clinice de chemoprevenție a cancerului cu ierburi chinezești

Studiile clinice de chemoprevenție a cancerului sunt esențiale pentru ghidarea utilizării CHM în prevenirea cancerului. Mai multe studii clinice au arătat beneficiile CHM în chimioprevenția cancerului (Tabelul 3 ).

Tabelul 3

Studii clinice în chimioprevenție cu ierburi chinezești

Referinţă Ierburi chinezești Tipuri de tumori Tipul de studiu Numărul de pacienți Metode de administrare Rezultat Concluzie Evenimente adverse
Li N și colab., (1999)
71 ]
Ceai verde Leucoplakia orală RCT dublu-orb Tx = 29
Ctr = 30
Tx: Ceai 3 g / zi / Capsula de ceai 760 mg qid  Rata de răspuns: 37,9% în brațul de tratament față de 10% în brațul de control Rezultatele oferă câteva dovezi directe asupra efectelor protectoare ale ceaiului asupra cancerului oral. N / A
Ahn WS
și colab.
(2003)
138 ]
Ceai verde Leziuni cervicale cu risc ridicat (infectate cu HPV) Studiu pilot Tx = 51
Ctr = 39
Tx1: Unguent Poly E
200 mg de două ori pe săptămână
Tx2: capsule Poly E
200 mg pe zi
Tx3: capsule EGCG
200 mg pe zi
Tx4: Capsule Poly E + capsule Poly E
Ctr: netratat
În general, 69% (35/51) în 
brat de tratament fata de 10% 
(4/39) pacienți aflați sub control nedontat 
P <0.05)
Extracte de ceai verde
poate fi un regim terapeutic potențial pentru pacienții cu leziuni cervicale infectate cu HPV.
Toxicități hematologice și non-hematologice
ca reacții adverse adverse la pacienții tratați local sau sistemic cu poli E și EGCG au fost evaluați la
Intervale de 4 săptămâni timp de 12 săptămâni.
Tsao AS
și colab.(2009)
67 ]
Ceai verde Leziuni premaligne orale cu risc ridicat (OPL) Faza II RCT Tx1 = 11
Tx2 = 11
Tx3 = 9
Ctr = 10
Tx1: GTE 500 mg / m2
Tx2: GTE 750 mg / m2
Tx3: 1000 mg / m2
Ctr: placebo
de trei ori pe zi timp de 12 săptămâni
Rata de răspuns: brațe GTE ( n = 28; 50%) față de placebo ( n = 11; 18,2%; P= 0,09).Două brațe GTE cu doze mai mari 58,8% (750 și 1000 mg / m2), 36,4% (500 mg / m2) și 18,2% (placebo); P= 0,03 Rezultatul a sugerat un efect de doză-răspuns; GTE poate suprima OPL, în parte prin reducerea stimulului angiogen (VEGF stromal). Dozele mai mari au crescut insomnia / nervozitatea, dar nu au produs toxicitate de gradul IV
Yun TK
și colab.(2010)
76 ]
Ginseng roșu Gastrită cronică atrofică RCT dublu-orb Tx = 325
Ctr = 318
Tx: ginseng roșu (1 g) pe săptămână
Ctr: placebo
de 3 ani
Grupul de ginseng de culoare roșie a prezentat un risc relativ de cancer de 0,35 (IC 95%, 0,13–0,96; P = 0,03) comparativ cu placebo masculin Administrarea pulberii de extract de ginseng roșu a fost semnificativă timp de 3 ani
efecte preventive asupra incidenței cancerelor umane care nu sunt specifice organului la bărbați.
Mulți subiecți s-au plâns de 
simptome gastrointestinale: 55,0% în grupul placebo și 57,3% în
grupul roșu Ginseng ( P > 0.05)
Rugo H
și colab.
(2006)
130 ]
BZL101 Cancer mamar avansat Studiu în faza I N = 21 Tx: 350 ml pe zi Nu au existat evenimente adverse de gradul III sau IV. BZL101 era sigur și avea un profil de toxicitate favorabil. AE de grad I și II includ: greață (38%), diaree (24%), dureri de cap (19%) flatulență (14%), vărsături (10%), constipație (10%) și oboseală (10%).
Robert E
și colab.(2011)
Curcumina cript  foci aberrante (ACF) la fumător Faza IIa N = 41
Tx1 = 22
Tx2 = 19
Tx1: 2 g
Tx2: 4 g
zilnic timp de 30 de zile
Reducerea cu 40% a numărului ACF a avut loc cu doza de 4 g ( P<0,005); în timp ce ACF nu a fost redusă în grupul de 2 g în curcumina plasmatică / nivelurile conjugate pre și post-tratament (creștere de 5 ori; P = 0,009) în grupul de 4 g. Curcumina a fost bine tolerată atât la 2 g cât și la 4 g și poate scădea numărul ACF. 61% au toxicitate de gradul I / II, în principal tulburări gastrointestinale.

Toxicitatea unică de gradul III a fost durerea toracică atipică.

Lin PZ
și colab.(1990)
70 ]
ATB Leziunile precanceroase ale esofagului RCT
placebo
N = 2523
Tx1 = 841
Tx2 = 841
Ctr = 841
Tx1: ATB 8 tablete qd
Tx2: retinamidă
25 mg qd (1-6 luni)
50 mg qd (7-12 luni)
100 mg qd (13 luni)
Ctr: placebo
După 3 și 5 ani, incidența cancerului esofagian în grupul ATB a fost redusă cu 52,2%, respectiv 47,3%. P<0.05) Această metodă are nevoie de studii și studii suplimentare în zonele cu risc ridicat de cancer esofagian.Fiabilitatea rezultatelor experimentale este discutată în mod critic. 1,67% diaree 0,6% greață, erupții cutanate
Wang J
și colab.(2000)
139 ]
ATB hiperplazie 

esofagiană
epiteliala

Singur-orb
RCT placebo
Tx = 300
Ctr = 149
Tx: ATB 8 tablete licitate
Ctr: placebo 8 comprimate
64,3% (193/300) răspuns 
rata tratamentului
braț față de 22,8% (34/139) în braț de control ( P<0,05)
ATB este un medicament eficient în tratamentul epitelialhiperplaziei esofagiene. Efectele adverse sunt ușoare și bine tolerate de pacienți.
Sun Z și colab.(2010)
33 ]
ATB esofagiană
SCC la pacienții umani cu displazie
RCT N = 112
Tx = 59
Ctr = 53
TX: ATB 4 comprimate, de 3 ori pe zi, timp de 8-12 luni
Ctr: placebo
A redus dimensiunea leziunii orale la 67,8% (40/59) pacienți, în timp ce placebo a fost eficient la 17% (9/53) pacienți ( P<0,01). ATB ar putea preveni pacienții umani cu leucoplakia orală. Toxicitatea medicamentelor nu a fost monitorizată

Tx: grup de tratament; Ctr: grup de control; RCT: studiu randomizat, controlat cu placebo; NA: nu se aplică

 

Grupul de tratament prin utilizarea ceaiului verde a prezentat o rată de răspuns de 37,9% după 6 luni la leziunile mucoasei precanceroase orale umane, comparativ cu brațul martor. Au existat diferențe între numărul și volumul total de AgNOR și indicele de proliferare a PCNA în nucleele celulare ale mucoasei bucale între grupul tratat și grupul de control [ 71 ].

 Un studiu de fază I a arătat că pentru studiile viitoare se recomandă o doză de 1,0 g / m (2) tid (echivalent cu 7 până la 8 căni japoneze [120 ml] de ceai verde) timp de cel puțin 6 luni66 ]. 

Un studiu în faza a II-a GTE a sugerat că doze mai mari de GTE pot îmbunătăți rezultatul pe termen scurt (12 săptămâni) al rezultatelor leziunilor premaligne orale (OPLs) [ 67 ]. 

Multe studii epidemiologice au fost efectuate pentru a investiga asocierea dintre consumul de ceai și cancer. Unul a fost efectuat pe 396 de cazuri de cancer la nivelul capului și gâtului (HNC) și 413 controale au indicat o asociere inversă între riscul de HNC și consumul de ceai verde, care părea a fi modificat de starea de consum de alcool72 ]. Pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică asociată cu stadiul 0 până la II de Rai, studiile au arătat că administrarea de EGCG de două ori pe zi (2000 mg pe doză) a dus la o reducere susținută de 31% de ≥20% în numărul limfocitelor absolute și 69% dintre pacienții cu palpabilitate adenopatia a înregistrat o reducere ≥ 50% a sumei produselor din toate zonele ganglionilor limfatici, care ar putea fi corelată cu reducerea limfadenopatiei (corelație co-eficientă, 0,44; P = 0,02)73 , 74 ]. Un alt proces de fază II este în curs de a studia modul în care extractul de ceai verde funcționează în prevenirea cancerului de sân în comparație cu un placebo în 1084 de cazuri de femei aflate în postmenopauză, evaluând efectele sale asupra biomarkerilor cancerului de sân, incluzând densitatea mamografică, factorul de creștere cu insulină plasmatică asemănătoare, legarea IGF protein 3, and estrone ( ClinicalTrials.govIdentifier: NCT00917735 ).

CHM este foarte eficient în chimioprevenția tumorilor tractului aerodigestiv superior. ATB are o istorie lungă de utilizare sigură la mii de pacienți de peste 30 de ani. Un studiu clinic a arătat o reducere de aproximativ 50% a ratei de cancer a displaziei esofagiene marcate cu ATB70 ]. În acest studiu clinic, peste 2500 de cazuri de displazie esofagiană marcată au fost împărțite aleatoriu într-un grup ATB și un grup de control placebo [ 70 ]. După 3 sau 5 ani de tratament, progresia displaziei esofagiene către cancerul esofagian a fost inhibată remarcabil cu 52,2% și, respectiv, cu 47,3%70 ]. După 9 ani, rata de inhibare a fost de 42,1%75 ]. Studiile anterioare au sugerat ca ATB să fie un agent chimiopreventiv promițător la fumătorii cu displazie bronșică (Steve Lam, profesor, British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada. Sclam@interchange.ubc.ca; comunicare personală). Într-un studiu pilot efectuat de ATB la fumătorii cu displazie bronșică, 20 de fumători actuali și foști cu antecedente de fumat de aproximativ 30 de ani de ambalaj și unul sau mai multe site-uri de displazie bronșică identificate prin biopsii bronșice orientate cu fluorescență au fost tratate cu ATB timp de 6 luni . Folosind histopatologie combinată și morfometrie nucleară ca punct final principal, analiza specifică sitului a arătat o rată de regresie completă de 64% în grupul ATB și 26% în grupul placeboP = 0,002). Ratele progresive corespunzătoare ale bolii au fost de 9%, respectiv 12%. Într-un studiu clinic randomizat pe 112 pacienți cu leucoplakie orală, ATB (4 comprimate, de 3 ori pe zi timp de 8-12 luni) a redus dimensiunea leziunii orale la 67,8% (40/59) pacienți, în timp ce placebo a fost eficient în 17 % (9/53) paciențiP <0,01) [ 33 ].

Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți cu gastrită atrofică cronică, administrarea de pulbere de extract de ginseng roșu timp de 3 ani a exercitat efecte preventive semnificative asupra incidenței cancerelor umane specifice organului la bărbați76 ]. Doza maximă de BZL101 (40 g / zi) a fost sigură, bine tolerată și a arătat o activitate anticanceră promițătoare la o populație puternic pretratată de femei cu cancer de sân metastatic 77 ]. Curcuminei încă ii lipsesc dovezi ale activității chimiopreventive la om. Toți cei 5 pacienți au primit mai mult de 6 luni de curcumină și quercetină, iar procentul mediu de scădere a numărului și dimensiunii polipilor de la nivelul inițial a fost de 60,4% ( P <0,05) și, respectiv, de 50,9% ( P <0,05).Efecte adverse minime și fără anomalii de laborator au fost observate [ 78 ]. Un studiu de chimioprevenție în faza a II-a a curcuminei a fost realizat pentru a examina efectul curcuminei orale asupra diferiților biomarkeri putativi ai tumorigenezei colonice la fumători și a constatat că curcumina poate scădea numărul de focare criptate aberante79 ].

Abstract

Medicina tradițională chineză (TCM) joacă un rol indispensabil în prevenirea și tratamentul cancerului.Medicina pe bază de plante din China (CHM) este o componentă cheie a TCM și a fost practicată de mii de ani. O serie de produse care provin în mod natural din extracte din ierburi chineze prezintă proprietăți inhibitoare puternice împotriva carcinogenezei, incluzând extracte cu o singură plantă CHM, componente active derivate de CHM și formule CHM (combinațiile polimerbale), care reglementează JAK / STAT, MAPK și NF- ҡB căi. Prezenta revizuire își propune să raporteze efectul de prevenire a cancerului CHM cu dovezi din experimente liniare celulare, animale, epidemiologice și clinice. De asemenea, prezentăm mai multe probleme care încă nu au fost rezolvate. În viitor, prevenirea cancerului de către CHM se va confrunta cu oportunități și provocări fără precedent.

fundal

Se estimează că aproximativ 14,1 milioane de cazuri de cancer noi și 8,2 milioane de decese de cancer au avut loc în 2012 la nivel mondial [ 1 ]. Deși multe progrese semnificative în tratamentul cancerului au fost aplicate clinic, morbiditatea și mortalitatea cancerului rămân ridicate. Un motiv important pentru această situație nesatisfăcătoare este faptul că a fost acordată o atenție mai mică prevenirii cancerului decât tratamentului. Cancerul poate fi cauzat de o varietate de factori și se poate dezvolta pe o perioadă lungă de timp, chiar și în timpul tratamentului. Medicamentele care întrerup sau inversă modificările precanceroase ar fi atrăgătoare și rentabile în lupta împotriva cancerului.

Prevenirea moleculară a cancerului poate fi definită ca fiind utilizarea de agenți naturali sau sintetici care întrerup driverele principale, deranjamente cheie sau contextul în care acești driveri acționează și deranjeaza, înainte de invazia în membrana subsolului [ 2 ]. Chimioprevenția este un aspect al prevenției moleculare a cancerului și a fost definită pentru prima dată de Sporn în 1976 [ 3 ]. Chemoprevenția a fost definită ca fiind utilizarea unor agenți chimici naturali sau sintetici specifici pentru a inversa, suprima sau a preveni dezvoltarea cancerigenă pentru o tumoră, care implică medicamente naturale sau micronutrienți care inhibă dezvoltarea cancerului, fie prin blocarea inițierii cancerului prin agenți dăunători ADN-ului, fie prin arestarea sau inversarea progresiei celulelor inițiate, cu excepția vaccinurilor și a intervențiilor terapeutice împotriva cancerului aferent microbalului prin efecte antimicrobiene (de exemplu, Helicobacter pylori pentru cancerul gastric) [ 4 ]. Plantele și ingredientele lor eficiente reprezintă o proporție mare de agenți naturali care au fost utilizați pentru prevenirea și tratarea cancerului în practica clinică tradițională chineză (TCM) de vârstă, iar unele produse care apar în mod natural din medicina pe bază de plante chinezești (CHM) exercită proprietăți chimiopreventive împotriva carcinogenezei. Cercetările privind efectele anti-proliferative și citotoxice ale TCM sunt urmărite pentru a dezvolta medicamente complementare și alternative bazate pe dovezi sau descoperire de medicamente (tabelul 1 ), ceea ce indică faptul că TCM ar putea fi o abordare potențială pentru chimioprevenție.

tabelul 1

Ierburi chinezești în modele de chimioprevenție

Numele medicamentului chinezesc Model de chemoprevenție in vitro Aplicație tradițională Componente active potențiale
Ceai verde Papiloame de piele induse de DMBA sau UVB la șoarecii CD-1 [ 5 ] Băuturi tradiționale chineze Epicatechin-3-galat [ 83 , 84 ]
Tumora esofagiană de N-nitrosometilbenzilamină (NMBzA) cauzată de șobolani [ 6 ] Epigalocatechin galat [ 85 , 86]
Nimrosodietilamină (NDEA) indusă de boala forestieră și cancerul pulmonar la șoarecii A / J [ 7 ] Epigalocatechin-3-galate [ 87 , 88 ]
Tumora cutanată indusă de UVB la șoarecii SKH-1 8 [ 89 ]
Cancer pulmonar indus de NNK la șoareci A / J [ 90 ]
Carcinogeneza de colon indusă de N-Metil-N-nitrosourea la șobolani F344 [ 91 ]
Cancerul pulmonar indus de B [a] la șoarecii A / J [ 8 ]
Tumorogeneza pulmonară indusă de NDEA la șoarecii A / J [ 7 ]
Modelul adenocarcinomului transgenic al prostatei de șoarece (TRAMP) [ 92 , 93]
Cancer pulmonar indus de NNK la șoareci A / J [ 94 ]
Duodenal indus de N-etil-N′-nitro-N-nitrosoguanidină (ENNG)
tumori la șoareci C57BL / 6 J [ 95 ]
Tumori cutanate induse de UVB [ 94 ]
Prunella vulgaris Cancerul pulmonar indus de B [a] la șoarecii A / J [ 10 ] diabetici Quercetin [ 96 ]
B [a] P, 1,6-dinitropirene și 3,9-dinitrofluorantenă [ 97] Acid ursolic [ 98 ] Luteolină [ 99 ]
Acid rosmarinic
(Componente eficiente extrase din Salvia miltiorrhiza)
Carcinogeneza orală indusă de DMBA în hamsteri sirieni aurii [ 12 ] Boala coronariană, ulcer gastric și tumoră N / A
Carcinogeneza pielii indusă de DMBA la șoarecii albini elvețieni [ 13 ]
ginseng Cancerul pulmonar indus de B [a] la șoarecii A / J [ 8 ] Boală pulmonară cronică, antioxidant și tumoră 20 (S) -Protopanaxadiol [ 100 ] Ginsenosid-Rh2 [ 101 , 102 ]
Ginsenosid F2 [ 103 ]
Ginsenosid-Rb1 [ 104 ]
Cancerul pulmonar indus de DMBA, uretan și aflatoxină B1 la șoarecii nou-născuți ICR [ 19 ]
SCC pulmonar indus de NTCU la șoarecii elvețieni [ 20 ]
Aberații cromozomiale și micronuclei induse de DMBA [ 21 ]
Tumora cutanată indusă de TPA la șoarecii ICR [ 105 ]
Scutellaria barbata Tumora de piele indusă de DMBA și TPA la femeie (C57BL / 6XC3H)
Șoareci F1 (B6C3F1) [ 22]
tumoare Scutellaria barbata polizaharidă [ 106 ] Scutellarina [ 107 ]
BZL101 (FDA IND # 59.521 [ 108 ]
Curcumina Carcinogeneza de colon indusă de azoximetan [ 24] Antioxidant și N / A
(extras din Turmeric) Carcinogeneza orală indusă de 4NQO [ 26 ]
Carcinogeneza orală indusă de DMBA la hamsteri [ 109 ]
anti-inflamator
Honiokial șoareci nude masculi implantate cu celule PC-3 [ 110 ] Constipație și N / A
Cancer de piele indus de UVB la șoareci [ 14 ] distensie abdominala
Cancer de piele inițiat de DMBA și TPA-promovat la șoarecii SKH-1 [ 15 ]
Cancer de piele indus de UVB la șoarecii SKH-1 [ 16 ]
SCC pulmonar indus de NTCU la șoarecii elvețieni [ 18 ]
Magnolol Magnolol
(extras din Mangnolia officinalis)
Cancer de piele indus de UVB la șoareci [ 16 , 111 ] Constipație și distensie abdominală N / A
ATB
(Formula conține Sophora tonkinensis, Polygonum bistorta, Prunella vulgaris, Sonchus brachyotus, Dictamnus dasycarpus și Dioscorea bulbifera)
N-butil- (4-hidroxibutil) nitrosamină (BBN) leziunile precanceroase induse de vezică la șobolani [ 27 ]
B [a] indusă de P la șoarecii A / J care au o mutație p53 dominant-negativă și / sau o ștergere heterozigotă a Ink4a / Arf [ 29 ]
SCC pulmonar indus de NTCU la șoarecii elvețieni [ 31 ]
SCC oral indus de 4NQO la șoareci A / J [ 30 ]
Carcinogeneza bucală indusă de DMBA la hamsteri [ 32 ]
tumoare Sophocarpina [ 112 , 113 ], Epigallocatechin, galat [ 114 ], Quercetină [ 96 ], Acid ursolic [ 98 ], Luteolină [ 99 ] Obacunona [ 115 ] Psoralen [ 116 ]
Liu-Wei-Di-Huang Wan (Formula conține Rehmannia glutinosa, Cornus officinalis Sieb. Rizom comun Yam, Alisma orientalis, Scoarță de bujor și cocos Poria) Cancer pulmonar indus de DMBA la șoareci
Cancer pulmonar indus de uretană la șoareci [ 34 ]
Osteoporoza, boala Alzheimer, hipertensiune arterială și diabet Catalpol [ 117 , 118 ], Acid ursolic [ 98 ], Triterpenes [ 119], Paeonol [ 120 , 121 ] Paeoniflorin [ 122 ] Acidul patimic [ 123 , 124 ]

NA: nu se aplică

Studii preclinice în chemoprevenția cancerului

În căutarea inițială a agenților chemopreventivi, modelele animale au fost utilizate pe scară largă în testarea eficacității potențialilor agenți chemopreventivi. CHM a demonstrat eficacitate împotriva mai multor tipuri de cancer (tabelul 2 ). Efectele chimiopreventive ale aportului de ceai verde au fost arătate în multe studii in vivo. Pentru papilomele cutanate induse de 7,12-dimetilbenz (a) antracen (DMBA) și 12-O-tetradecanoil-forbol-13-acetat (TPA), regresie parțială a tumorii sau> 90% inhibare a creșterii tumorii și inhibare marcată a tumorii creșterea (46-89%) a fost observată prin intervenția cu ceai verde [ 5 ].Incidențele leziunilor mucoasei esofagiene și tumorilor esofagiene au fost semnificativ mai mici la șobolani tratați ceaiul (16-59% și, respectiv, 42-67%), comparativ cu grupul martor (100% și 90%) [ 6 ]. Mai mult decât atât, un extract apos de ceai verde a inhibat tumorigeneza pulmonară indusă de carcinogen la șoareci cu 63% [ 7 ]. Polifenonul E a prezentat o reducere semnificativă atât a multiplicității tumorii (cu 46%), cât și a încărcării tumorii (cu 94%) [ 8 ], în timp ce Epigallocatechin-3-galate (EGCG) și Poly E-EGCG nu au inhibat în mod semnificativ multiplicitatea tumorii pulmonare [ 9] ].

tabel 2

Mecanismul de acțiune al amestecurilor de plante

Nume Origine botanică Activitate biologică / farmacologică Componente active potențiale
latin Pinyin chinezesc
Ierburi singulare
Ceai verde Lv Cha Frunzele nefermentate ale plantei Camellia sinensis Apoptoza, stopul ciclului celular,
inhibarea creșterii, antiangiogeneza și inhibarea metastazelor [ 87 ]
epicatechina,
epigalocatechina
Epicatechin-3-galat, Epigalocatechin-3-galat [ 87 ],
Panax ginseng CA Mey. Ren Shen Rădăcinile flirte Apoptoza [ 125 ], arestarea ciclului celular,
inhibarea creșterii, antiangiogeneză,
anti-tumori [ 125 , 126 ]
EFLA400 [ 21 ]
Prunella vulgaris L. Xia Ku Cao Vârfuri uscate ale plantei Labiatae PV. Modularea imunității [ 52 , 127 ],
antiestrogenic [ 128 ],
receptor antiestrogen [ 51 ],
anti-tumori [ 127 ]
Acizi rozmarinici, elagici și cafeici [ 129 ], Acizi fenolici, flavonoizi,
coumarins, triterpense,
ulei volatil, polizaharide [ 50 , 127]
Scutellaria barbata D. Don Ban Zhi Lian Extract apos din Scutellaria barbata Antiinflamatoare și anti-tumoare [ 22 ] BZL101 [ 22 , 130 ]
Magnolia officinalis Hou Pu Radacina si coaja tulpinii plantei orientale Magnolia officinalis Proprietăți antiinflamatorii [ 131 ], ulcer anti-gastric, anti-alergice, antibacteriene și antitrombotice [ 110 ], Honokiol și magnolol [ 132 , 133], acid rosmarinic
Curcuma longa L. Jiang Huang Rădăcina Longa Curcuma Antiinflamator, antioxidant [ 134 , 135 ] Curcumina [ 23 ] α-pinenă, β-pinenă, γ-terpinenă,
p-cymen, cuminaldehidă, carvone, 1,8-cineolă, β-caroten, β-sitosterol, acid cafeic, carvacrol, carvaol, geranial, kaempferol, limonen, acid p-coumaric, quercetină, tanin, timol [ 135 ]
Formulă
Anti-tumora B (ATB), cunoscută și sub denumirea de Zeng Sheng Ping (增生 平) Zeng Sheng Ping Pian Amestec format din șase plante:
Sophoratonkinensis, Polygonum bistorta, Prunella vulgaris, Sonchus brachyotus, Dictamnus dasycarpus și Dioscorea bulbifera.
Anti-tumori [ 29 ] N / A
BaoFei Decoction Bao Fei Yin Clerodendrum bungei,
Solanum nigrum L.,
Platycodon grandiflorus,
Glycyrrhiza uralensis Fisch,
Anti-tumori [ 136 , 137 ] N / A
Liu-Wei-Di-Huang Wan Liu Wei Di Huang Wan Amestec format din șase plante:
Formula conține Rehmannia glutinosa, Cornus officinalis Sieb., Rizomul comun Yam, Alisma orientalis, Scoarța de bujor și cocos Poria
Modulator imunitar,
anti-tumori [ 34 , 35 ]
N / A

NA: nu se aplică

Ca un extract de Prunella vulgaris L (PV) cu etanol 60%, P-60 ar putea fi utilizat pentru a trata cancerul pulmonar indus de B [a] P și a scădea multiplicitatea tumorii cu 90,3% [ 10 ]. Acidul rosmarinic (RA) este un compus legat de acidul caffeic abundent în PV [ 11 ], a cărui administrare orală a prevenit complet formarea tumorii indusă de DMBA la hamsteri [ 12 ] și a avut efecte anti-cancer, peroxidative anti-lipide și apoptotice asupra Carcinogeneza pielii indusă de DMBA [ 13 ].

Honokiolul, o plantă lignană izolată de scoarța și semințele conurilor de Magnolia officinalis , a arătat efecte chemopreventive asupra dezvoltării cancerului de piele indus chimic [ 14 ]. S-a raportat că întârzie formarea papiloamelor cu o reducere de 27-55% a multiplicității tumorii la nivelul pielii de șoarece, inițiată de DMBA și promovată de TPA [ 15 ]. α-santalol combinat cu honokiol și magnolol ca pretratare a scăzut multiplicitatea tumorii (până la 75%) la cancerul de piele la șoarecii SKH-1 [ 16 ]. Într-un model de xenogref de cancer pulmonar A549, combinația de honokiol cu ​​cisplatină a redus volumul tumorii (de 3,59 ori), comparativ cu cisplatinul singur [ 17 ]. Honokiolul a redus, de asemenea, procentul de boală bronșică care prezintă histologie anormală (carcinom cu celule scuamoase, SCC) (de la 24,4 la 11,0%, P = 0,01) și a protejat histologia bronșică normală (20,5% în grupul martor și 38,5% în grupul tratat cu honokiol , P = 0,004) [ 18 ].

Ginsengul este o altă plantă bine studiată care prezintă activități chimiopreventive puternice. Într-un model de adenom pulmonar indus de 48 de săptămâni de DMBA, a scăzut diametrul mediu al celor mai mari adenoame pulmonare cu 23% și incidența infiltrării pulmonare difuze cu 63%. În grupul de tratament Ginseng sacrificati la 56 de săptămâni de la naștere (aflatoxina B1 combinat cu Ginseng ), incidența adenomului pulmonar (29%) și hepatomului (75%) a fost redusă [  19 ]. Administrarea orală a extractului apos de ginseng roșu a scăzut multiplicitatea tumorii cu 36% și încărcatura tumorii cu 70% [ 8 ]. Ginsengul alb din Coreea (KWG) a redus semnificativ procentul de SCC la 9,1%, comparativ cu 26,5% în grupul de control. KWG a redus, de asemenea, semnificativ zona tumorii pulmonare cu celule scuamoase la o medie de 1,5%, comparativ cu 9,4% în grupul de control [ 20 ].

EFLA400 este un extract standardizat de ginseng Panax care conține un titlu ridicat de ginsenosidă Rg3 (> 3,0% greutate / greutate). Administrarea orală a EFLA400 la fazele pre, peri- și post-inițiatice a arătat o reducere a incidenței tumorii (71,41 ± 6,73%, 72,19 ± 4,54% și 70,46 ± 0,38% la 1, 3 și 10 mg / kg greutate corporală, respectiv), comparativ cu 100% incidență tumorală în grupul de control [ 21 ].

Scutellaria barbata D. Don (Lamiaceae) (SB) este cunoscută în CHM ca Ban-Zhi-Lian. A fost utilizat ca agent anti-inflamator și anti-tumoral. În timpul unui studiu de 18 săptămâni, șoarecii tratați cu DMBA plus TPA au dezvoltat 3,5 tumori la șoareci cu o incidență tumorală de 34% în medie. Aplicarea de 5, 10, 100 și 200 mg de extracte de SB împreună cu TPA a redus numărul tumorilor cutanate cu 35%, 43%, 50% și, respectiv, 55%, iar procentul de șoareci cu tumori a fost redus cu 45 %, 55%, 60% și, respectiv, 65% [ 22 ].

Curcumina (Diferuloylmethane) este cea mai importantă componentă a turmericului de condimente și este derivată din rizomul plantei est-indiene Curcuma longa [ 23 ]. Curcumina în dieta șobolanilor masculi F344 s-a dovedit a scădea incidența cancerului de colon indus de azoximetan (AOM), de la 81% la 47% [ 24 ]. Combinația de ceai și curcumină a scăzut semnificativ incidența tumorilor orale vizibile de la 92,3% (24/26) la 69,2% (18/26) și incidența SCC de la 76,9% (20/26) la 42,3% (11/26). Combinația a scăzut, de asemenea, numărul de tumori vizibile și volumul tumorii cu 52,4% și 69,8% și a scăzut numărul de SCC, leziuni displasice și papiloame cu 62,0%, 37,5% și, respectiv, 48,7%. Curcumina a scăzut numărul de tumori vizibile (cu 39,6%), volumul tumorii (cu 61,3%) și numărul de SCC (cu 51,3%). Doar tratamentul combinat a scăzut indicele de proliferare în SCC [ 25 ]. Un alt studiu a constatat că administrarea orală de curcumină în fazele de inițiere și postinitiere, precum și hesperidina în stadiul de inițiere, a provocat o reducere semnificativă a incidenței carcinomului limbii (41-191% reducere, P <0.05) și ordinea Eficacitatea chimiopreventivă a fost curcumina> β-caroten> hesperidină. Incidența preneoplaziei orale la șobolani alimentați cu acești compuși a fost, de asemenea, scăzută ( P <0.05) [ 26 ].

Anti-tumora B (ATB), numită și Zeng-Sheng-Ping, este un amestec din plante chinezești compus din șase plante care a arătat un efect anticancer în modelele de șoarece de cancer de vezică [ 27 ], cancer pulmonar [ 28 , 29 ] și cancer oral [ 30 ]. Studiile preclinice au arătat că ATB ar putea reduce incidența cancerului de vezică indus de N-butil- (4-hidroxibutil) nitrosamidă (BBN) [ 27 ]. ATB a determinat o reducere semnificativă a multiplicității tumorii pulmonare și a încărcării tumorii (40% și, respectiv, 70%) [ 31 ]. Într-un model oral SCC, ATB a redus incidența și multiplicitatea cu 59,19%, respectiv 64,81% [ 30 ]. Atât fracția de ATB n-butanol, cât și fracția de apă au redus semnificativ volumul tumorii cu 32,6% ( P <0,01) și 22,9% ( P <0,01) în carcinogeneza bucală indusă de DMBA la hamsteri [ 32 ]. Antitumorala B a inhibat dezvoltarea cancerului oral cu 4-nitrochinolină-1-oxid (4NQO) indusă de 65% [ 30 ]. La un model de șoarece de cancer oro-esofagian indus de 4NQO, ATB (10% în dietă) a redus semnificativ și incidența SCC a limbii de la 55,2% (16/29) la 22,2% (6/27) ( P <0,05) și a redus ușor incidența SCC esofagiană de la 34,5% (10/29) la 22,2% (6/27) [ 33 ]. În adenomele pulmonare de șoarece induse de B [a], ATB a revenit 40% din modificările expresiei genice la nivelurile normale [ 31 ], iar majoritatea acestor gene modulate de ATB au fost implicate în proliferarea celulelor. ATB este un agent potențial pentru adenocarcinomul pulmonar uman care poartă modificări genetice comune.

Liu-Wei-Di-Huang-Wan (LP) este o rețetă antică chineză, formată din șase plante: Rehmannia glutinosa, Cornus officinalis Sieb, Rhizome Yam comun, Alisma orientalis, Coaja de bujor Tree și cocos Poria. Ar putea inhiba cu 50-56% incidența adenoamelor pulmonare pulmonare induse de teuretan [ 34 , 35 ]. Din câte știm, nu au fost publicate studii relevante asupra LP în chimioprevenție în ultimii 20 de ani.

Aceste rezultate sugerează că CHM ar putea fi un potențial agent chimiopreventiv pentru cancer. Mai mult, rezultatele studiilor in vivo au arătat că CHM poate exercita efecte chimiopreventive puternice împotriva multor tipuri de cancer.

Mecanisme de acțiune

Având în vedere factorii complicati ai tumorigenezei, se crede că mai multe căi joacă un rol important în chimioprevenție. De exemplu, activarea aberantă a căilor de semnalizare intracelulare conferă proprietăți maligne celulelor canceroase prin căile JAK / STAT și MAPK [ 36 , 37 ]. Inflamația cronică sau deteriorarea țesutului care duce la inflamație persistentă promovează transformarea celulelor prin deteriorarea genetică sau citokine pro-inflamatorii, inducând astfel inflamație cronică și tumorigeneză, care este activată de calea NF–B [ 38 ]. Mai mult decât atât, mecanismele fiziologice de semnalizare celulară reglementează în mod strict capacitatea celulelor de a avea acces la și a utiliza nutrienți, reprezentând o barieră fundamentală pentru transformare, care este eliminată de calea PI3K-Akt-mTOR și apoi provoacă tumorigeneză [ 39 ].

Studii preclinice recente ne-au îmbunătățit înțelegerea mecanismelor CHM pentru chemoprevenție (tabel (tabelul 2 ). 2 ). Studii in vitro au demonstrat că ceaiul verde și EGCG ar putea bloca carcinogeneza afectând o gamă largă de căi de transductie a semnalului: JAK / STAT [ 40 ], MAPK [ 41 ], PI3K / AKT [ 42 ], Wnt [ 43 ], NF- ҡB [ 44 ], Notch [ 45 ] și STAT3 [ 46 ]. Rezultatele au demonstrat efectele benefice ale quercetinei și EGCG asupra suprimării cascadei JAK / STAT a celulelor CCA [ 40 ]. Un studiu a sugerat că EGCG ar putea suprima proliferarea și a indus tapoptoza celulelor PANC-1. Mai mult, EGCG ar putea regla expresia PTEN și a regla expresia pAKT și p-mTOR pentru a modula calea de semnalizare PI3K / AKT / mTOR [ 42 ]. EGCG își exercită activitatea de prevenire a cancerului sau anticancerigenă împotriva celulelor canceroase de colon prin promovarea fosforilării și degradării proteasomale a β-cateninei printr-un mecanism independent de GSK-3β și PP2A [ 43 ]. Apoptoza indusă de EGCG a celulelor HCCLM6 a fost asociată cu o scădere semnificativă a expresiei Bcl-2 și NF-kappaB. În plus, expresia Bax, P53, caspază-9 și caspază-3 au fost crescute, iar Citocromul C a fost eliberat. Aceste rezultate sugerează că EGCG inhibă evoluția cancerului prin activitatea citocidică și este un compus terapeutic potențial pentru carcinomul hepatocelular (HCC) [ 44 ]. De asemenea, s-a descoperit că EGCG inhibă cancerul colorectal prin inhibarea HES1 și Notch2 [ 45 ]. Dovezile arată că tratamentul cu Polyphenon E (Poly E) inhibă migrarea cancerului de sân MDA-MB231 și a celulelor endoteliale microvasculare dermice umane (HMVEC), precum și expresia VEGF și MMP9 prin STAT3 [ 46 ].Observații recente conform cărora β-catenina este reglată în tumorile cutanate sugerează posibilitatea ca efectele cancerigene anti-piele ale EGCG să fie mediate, cel puțin parțial, prin efectele sale asupra semnalizării β-cateninei. S-a constatat că tratamentul EGCG pe liniile de celule de cancer de piele umană A431 și SCC13 a dus la reducerea viabilității celulare și la o moarte crescută a celulelor, iar aceste efecte citotoxice au fost asociate cu inactivarea semnalizării β-catenină [ 47 ]. EGCG a inhibat proliferarea celulelor Eca-109 și Te-1 într-un mod dependent de timp și de doză. Celulele tumorale au fost arestate în faza G1, iar apoptoza a fost indusă de producția de ROS și clivajul caspazei-3 [ 48 ].

Extractul de Prunella vulgaris (PV) și acidul Rosmarinic (RA) au eliminat în mod semnificativ producția de ROS și a diminuat eliberarea de IL-6 pentru a preveni deteriorarea ADN-ului cauzat de UVB și stresul oxidativ pentru keratinocitele HaCaT [ 49 ]. RA a inhibat generarea de ROS și a activării NF-ҡB indusă de TNF și a apoptozei induse de TNF-α indusă [ 50 ]. RA a suprimat, de asemenea, expresia MMP-9 prin inhibarea NF-ҡB prin calea de semnalizare ERK1 / 2, precum și a activității MMP-9 [ 51 ]. În plus, PV a indus expresia genică și producerea de citokine legate de macrofage, cum ar fi TNF-α, IL-1b și IL-6.Activarea macrofagului stimulat de PV prin transactivarea NF-BB și proteina activată cu mitogen (MAP) kinază [ 52 ].

Au fost implicate multiple mecanisme în acțiunea chimiopreventivă a ginsenozidelor. Un studiu a arătat că KWG funcționează ca agent chemopreventiv pe căi care implică AP-1, iar KWG poate depinde parțial de AP-1 pentru funcția sa chemopreventivă, posibil prin inhibarea fosforilării JNK [ 20 ]. Sa raportat că ginsenosida Rg3, unul dintre ingredientele majore ale ginsengului procesat termic, inhibă creșterea diferitelor celule canceroase. Rg3 a indus apoptoza în celulele MDA-MB-231 prin blocarea căii de semnalizare NF-ҡB prin inactivarea ERK și Akt, precum și prin destabilizarea P53 mutantă [ 53 ].

BZL101, ca extract apos din SB, prezintă citotoxicitate selectivă prin inducerea puternică a ROS în celulele tumorale, ceea ce duce la hiperactivarea polimerazei poli (ADP-riboză), urmată de o scădere susținută a nivelurilor de NAD și depletarea ATP [ 54 ]. Activitățile anti-tumorale și anti-angiogene ale extractelor de SB în LoVo și celulele endoteliale ale venei ombilicale umane sunt parțial mediate de inhibarea Akt / protein kinazei B. Această inhibare a fost specifică pentru Akt kinase, deoarece nu a avut efect asupra PI3K, în amonte kinazei de Akt, în timp ce nivelurile de Bad fosforilate și FHKR, cele două ținte din aval de Akt, s-au schimbat pe măsură ce nivelurile de Akt s-au schimbat [ 55 ].

Curcumina s-a dovedit, de asemenea, că are efecte inhibitoare de creștere semnificativă asupra liniilor de celule pre-canceroase și carcinom, cum ar fi liniile de celule epiteliale ale celulelor mamare MCF-10A, MCF-7, BT-474, SK-BR-3-h și MDA-MB -231 [ 56 ] și linii celulare de cancer pulmonar, cum ar fi A549, PC-9, H1975 și H1650 [ 23 ]. Câteva studii au sugerat că curcumina are potențialul de a ținta celulele stem ale cancerului prin reglarea căilor de autoînnoire (Wnt / beta-catenină, Notch, arici sonic) și microRNA-uri specifice implicate în achiziția tranziției epitelial-mezenchimale [ 57 ]. Un studiu recent a demonstrat, de asemenea, că curcumina și analogii săi (PGV-0 și PGV-1) îmbunătățesc citotoxicitatea doxorubicinei pentru celulele MCF-7 prin inhibarea activității HER2 și activarea NF-ƙB ​​[ 58 ]. Alte descoperiri recente incidează că curcumina poate subverta semnalizarea TGF-β într-un program alternativ de diferențiere adipogenă, pe lângă interferența stabilită anterior cu proprietățile osteomimetice, inhibând astfel procesele metastatice osoase într-un cadru chimiopreventiv, precum și terapeutic [ 59 ].

O serie de descoperiri au sugerat că honokiolul vizează mai multe căi de semnalizare, incluzând NF-,B, STAT3, receptorul factorului de creștere a epidermei (EGFR) și ținta mamiferului a rapamicinei (m-TOR), care joacă un rol important în inițierea și progresia cancerului [ 60 ]. Un studiu recent a arătat că honokiolul a inhibat proliferarea celulelor SCC pulmonare, arestarea celulelor la punctul de control al ciclului celular G1-S și apoptoza indusă. Prin interferirea respirației mitocondriale, honokiolul a schimbat starea redox în mitocondrie, a declanșat apoptoza și a dus în final la inhibarea SCC pulmonară [ 18 ].

Descoperirile anterioare au arătat că ATB a modulat expresia genelor pe mai multe căi de semnalizare, precum căile Notch și Ras-MAPK [ 29 ]. Numărul de celule pozitive marcate cu BrdU în țesuturile pre-canceroase orale a fost semnificativ redus după tratamentul cu ATB butanol sau fracții de apă, care au inhibat creșterea celulelor tumorale orale și au redus expresia MAPK. În plus, ATB a promovat apoptoza celulelor tumorale prin creșterea expresiei Caspase-3, dar scăderea producției de proteine ​​Bcl-2 [ 32 ].Proliferarea celulară, regiunea organizatorului nucleolar colorat cu argint (AgNOR) și indicele de marcaj al antigenului nuclear celular (PCNA) au fost, de asemenea, în mod semnificativ suprimate de tratamentul cu ATB [ 33 ]. Expresia EGFR și EGFR fosforilată (Tyr1173) a fost, de asemenea, reglementată în jos de ATB [ 30 ].

Studii de farmacocinetică

Datele farmacocinetice (PK) sunt importante pentru înțelegerea interacțiunilor dintre ierburile chineze și prevenirea cancerului. Informațiile satisfăcătoare PK despre plantele medicinale din China nu sunt disponibile datorită cantității scăzute și calității studiilor relevante. Cu toate acestea, au existat unele analize PK ale ceaiului verde [ 61 ], Ginseng [ 62 ] și curcumină [ 63 ]. Într-un model PK pentru curcumină, suprafața de sub curbă pentru doze de 10 și 12 g a fost estimată (media +/− SE) a fi de 35,33 +/− 3,78 și 26,57 +/− 2,97 cana / mL xh, respectiv, și C (și C max) a fost 2,30 +/− 0,26 și 1,73 +/− 0,19 cană / ml. T (max) și T (1/2) au fost estimate a fi 3,29 +/− 0,43 și 6,77 +/− 0,83 h. Raportul dintre glucuronid și sulfat a fost de 1,92: 1. Conjugatele de curcumină au fost prezente fie glucuronid, fie sulfat sau conjugate mixte [ 63 ].

Studii de toxicitate

Siguranța este la fel de importantă ca eficiența pentru agenții de chemoprevenție. Ceaiul verde și curcumina sunt atrăgătoare pentru putina sau non-toxicitatea lor. Nu s-au găsit modificări patologice în ficat, plămâni, rinichi etc., prin examen microscopic după administrarea de honokiol lipozomal sau honokiol liposomal plus cis-diclorodiamineplatin (DDP). Nu s-au produs consecințe nefavorabile în măsuri brute, cum ar fi pierderea în greutate, ruperea blanii, durata de viață, comportamentul sau hrănirea [ 17 ].Nu au fost observate semne suplimentare ale toxicității induse de SB, astfel cum este evaluat prin inspecția vizuală a pielii, examinarea morfologică brută a organelor majore și modificările greutăților corporale [ 22].

Mai multe studii au arătat că CHM, de exemplu, ATB, poate provoca un anumit grad de toxicitate la animale și ființe umane. Studiile experimentale la animale și studiile epidemiologice au descoperit toxicitatea polifenolilor de ceai verde (GTP) la doze mari, probabil datorită proprietăților pro-oxidative.Studii recente au arătat că, spre deosebire de doza mică și medie, dietele care conțin doze mari (1%) de GTPs, colită agravată și carcinogeneză de colon, au provocat nefrotoxicitate și hepatotoxicitate la șoareci și expresii reglementate în jos de enzime anti-oxidante și chaperone moleculare [ 64 , 65 ]. Într-un studiu de fază I pentru a găsi doza maximă tolerată de GTE, toxicitățile care limitează doza au fost tremorurile, tuse, constipația și cefaleea, care se credea a fi cauzate de cofeină în GTE [ 66 ]. Un alt studiu din faza II a arătat că GTE a fost bine tolerat, deși dozele mai mari (750 și 1000 mg / m2) au crescut insomnia / nervozitatea fără toxicitate de gradul 4 [ 67 ]. ATB a fost bine tolerat la șoarecii A / J cu doze de până la 400 g / kg dietă. Dând diete compuse din AIN-76A cu ATB la 800 g / kg dietă, șoarecii au pierdut greutatea corporală (> 20%) în primele 2 săptămâni. Aceste rezultate sunt în conformitate cu istoria lungă (> 26 de ani) a profilului său de siguranță în studiile clinice și utilizarea ca suplimente pe bază de plante [ 29 ]. Cu toate acestea, administrarea orală de tablete ATB a provocat reacții adverse severe, inclusiv leziuni hepatice [ 6869 ], diaree, greață și erupții cutanate [ 70 ], care au limitat administrarea pe termen lung a ATB la om.

Perspective și concluzii

Prevenirea cancerului de ierburi chineze este susținută de studii efectuate pe animale, cultură de celule, studii epidemiologice și clinice. Cu toate acestea, prevenirea cancerului din plante aromatice chineze încă este departe de traducerea clinică. Sunt necesare mai multe eforturi pentru standardizarea CHM pentru a asigura reproductibilitatea, iar compatibilitatea diferiților compuși activi ar trebui clarificată, în special pentru formula compusului chinez. În plus, printr-o mai bună înțelegere a reactivităților încrucișate și a consecințelor neintenționate între CHM și alt tratament, am putea folosi mai bine CHM în tratamentul chimioprevenției și al tratamentului. Între timp, utilizarea în creștere a ierburilor chineze din întreaga lume necesită mai multe dovezi științifice pentru inofensivitatea lor putativă. Arta medicamentelor pe bază de plante constă în disecția medicamentelor din plante medicinale valoroase din punct de vedere farmacologic și terapeutic de cele dăunătoare și toxice și să dezvolte combinații de plante medicinale ca remedii naturiste sigure și eficiente [ 80 ]. În acest moment, cea mai bună metodă de a stabili mecanismul agenților chimiopreventivi la nivel molecular este folosind biomarkeri relevanți. Markerii moleculari pot ajuta la determinarea eficientă a activității biologice într-un cadru chimiopreventiv [ 81 ]. Un studiu a constatat că, deși s-au făcut 51 de studii cu peste 1,6 milioane de participanți cu privire la prevenirea cancerului, există încă dovezi limitate că ceaiul verde ar putea reduce incidența cancerului de ficat. Dovada cancerului esofagian, gastric, colon, rect și pancreatic rămâne conflictuală [ 82 ]. Prin urmare, calitatea metodologică ridicată pentru cercetarea clinică este cheia cercetării clinice pentru a stabili efectul preventiv al cancerului din ierburile chineze pentru chimioprevenția cancerului. Se preconizează că se vor face cercetări suplimentare cu privire la agenții în curs de dezvoltare cu toxicitate mai mică și eficacitate mai mare pentru biomarkeri și căi specifice, iar direcționarea acestor terapii către persoane cu semnături genetice specifice ar trebui să contribuie la creșterea utilității CHM în tratamentul chimioprevenției și al tratamentului.

Finanțarea

Acest studiu a fost sponsorizat de proiectul cheie al Fundației Comisiei pentru Știință și Tehnologie din Municipiul Shanghai (nr. 16401970700), Proiectul de inovare pentru știință și tehnologie din Shanghai pentru medicina tradițională chineză (nr. ZYKC201601020), Fundația pentru științe naturale din China (nr. 8170403581373623), și Cercetarea științifică specială pentru medicina tradițională chineză (nr. 201307006).

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Toate datele care susțin rezultatele sunt incluse în articol.

Abrevieri

4NQO 4-nitrochinolin-1-oxid
AgNOR Regiunea organizatorului nucleolar colorat cu argint
AOM azoxymethane
AP-1 Proteină activatoare-1
ATB Antitumorale B
BBN N-butil- (4-hidroxibutil) nitrosamidă
CH Ierburi chinezești
CHM Medicamente pe bază de plante chinezești
DDP Cis-Dichlorodiamineplatinum
DMBA 7,12-dimetilbenz (a) antracen
EGCG Epigallocatechin-3-galat
EGFR Receptor al factorului de creștere epidermică
ENNG N-etil-N’-nitro-N-nitrosoguanidin
GSK-3SS Glicogen sintaza kinază-3ß
GTE Extract de ceai verde
GTPs Ceai verde polifenoli
HCC Carcinom hepatocelular
HMVEC Celulă endotelială microvasculară dermică umană
HNC Cancer la nivelul capului și gâtului
JAK / STAT Janus kinază / traductor de semnal și activator al transcrierii
KWG Ginseng alb din Coreea
LP Liu-wei-di-huang Wan
HARTĂ Proteină activată cu mitogen
MAPK Proteina kinaza activată cu mitogen
MMP9 Metaloproteinaza matriceală 9
NDEA N-nitrosodiethylamine
NMBzA N-nitrosomethylbenzylamine
NNK 4- (metilnitro-samino) -1- (3-piridil) -1-butanonă
NTCU N-nitrozo-trischloro-etiluree
OPL Leziuni premaligne orale
PCNA Antigen nuclear nuclear celular
PI3K / AKT Fosfatidilină-ositol3-kinază / proteină kinază B
PK farmacocinetic
Poly E Polifenon E
PP2A Fosfatoza proteină fosfatază 2A
PTEN Fosfataza și omologul tensină au fost șterse pe cromozomul zece
PV Prunella vulgaris
RA Acid rosmarinic
ROS Specii reactive de oxigen
SB Scutellaria barbata
SCC Carcinomul cu celule scuamoase
TCM Medicină tradițională chinezească
TNF-a Factorul de necroză tumorală-a
TPA 12-O-tetradecanoil phorbol-13-acetat
VEGF Factorul de creștere endotelială vasculară
Logo-ul biolproc

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Biological Procedures Online Journal Front Page
Procedura Biol Online . 2018; 20: 1.
Publicat online 2018 ian 8. doi: 10.1186 / s12575-017-0066-1
PMCID: PMC5757296
PMID: 29321719
Lijing Jiao , # 1, 2 Ling Bi , # 2 Yan Lu , 2 Qin Wang , 2 Yabin Gong , 2 iunie Shi , 2 și Ling Xu autorul corespunzator 2

Contribuțiile autorilor

LJJ și LX au conceput și proiectat experimentele. LJJ și LB au efectuat experimentele și au scris lucrarea.YL, YBG, JS și QW oferă asistență la revizuirea acestui manuscris. Toți autorii au citit și aprobat manuscrisul.

notițe

Aprobarea eticii și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Informații despre contribuitor

Lijing Jiao,  moc.361@969jlj .

Ling Bi,  ua.ude.yendys@ib.gnil .

Yan Lu,  moc.361@7nayul .

Qin Wang,  moc.621@77_665niqgnaw .

Yabin Gong,  moc.liamtoh@nibaygnog .

Ling Xu,  moc.nuyila@76qlux .

Referințe

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Statistici globale despre cancer, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 87–108. PubMed ] Google Scholar ]
2. Maresso KC, Tsai KY, Brown PH, Szabo E, Lippman S, Hawk ET. Prevenirea cancerului molecular: starea actuală și direcțiile viitoare. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 345–383. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Sporn MB. Abordări pentru prevenirea cancerului epitelial în perioada preneoplastică. Cancer Res. 1976;36 : 2699–2702. PubMed ] Google Scholar ]
4. Ferguson LR. Perspective pentru prevenirea cancerului. Mutat Res. 1999; 428 : 329–338. PubMed ] Google Scholar ]
5. Wang ZY, Huang MT, Ho CT, Chang R, Ma W, Ferraro T și colab. Efectul inhibitor al ceaiului verde asupra creșterii papilomelor de piele consacrate la șoareci. Cancer Res. 1992; 52 : 6657–6665. PubMed ] Google Scholar ]
6. Han C, Xu Y. Efectul ceaiului chinezesc asupra apariției tumorii esofagiene indusă de N-nitrosometilbenzilamina la șobolani. Biomed Environ Sci. 1990; 3 : 35–42. PubMed ] Google Scholar ]
7. Wang ZY, Hong JY, Huang MT, Reuhl KR, Conney AH, Yang CS. Inhibarea tumorigenezei induse de N-nitrosodietilamină și 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă la șoarecii a / J de către ceaiul verde și ceaiul negru. Cancer Res. 1992; 52 : 1943–1947. PubMed ] Google Scholar ]
8. Yan Y, Wang Y, Tan Q, Hara Y, Yun TK, Lubet RA, și colab. Eficacitatea polifenonului E, a ginsengului roșu și a rapamicinei asupra benzo (a) tumorigeneza pulmonară indusă de pirene la șoarecii a / J.Neoplazia. 2006; 8 : 52–58. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Zhang Q, Fu H, Pan J, He J, Ryota S, Hara Y și colab. Efectul polifenonului dietetic E și EGCG asupra tumorigenezei pulmonare la șoarecii a / J. Pharm Res. 2010; 27 : 1066–1071. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Feng L, Jia X, Zhu M, Chen Y, Shi F. Chemoprevenție de Prunella Vulgaris L. extract de cancer pulmonar cu celule mici, prin promovarea apoptozei și reglarea ciclului celular. Asiatic Pac J Cancer Prev.2010; 11 : 1355–1358. PubMed ] Google Scholar ]
11. Qiang Z, Ye Z, Hauck C, Murphy PA, McCoy JA, Widrlechner MP și colab. Permeabilitatea acidului rosmarinic în Prunella Vulgaris și a acidului ursolic în extractele de Salvia Officinalis în monostraturile cu celule Caco-2. J Etnofarmacol. 2011; 137 : 1107–1112. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Anusuya C, Manoharan S. Antitumor inițiator potențial de acid rosmarinic în 7, 12-dimetilbenz (a) carcinogeneză bucală de hamster indusă de antracen. J Environ Patol Toxicol Oncol. 2011; 30 : 199–211. PubMed ] Google Scholar ]
13. Sharmila R, Manoharan S. Activitatea anti-tumorală a acidului rosmarinic în 7, 12-dimetilbenz (a) antracen (DMBA) a provocat carcinogeneza pielii la șoarecii albini elvețieni. Indian J Exp Biol. 2012; 50 : 187–194. PubMed ] Google Scholar ]
14. Chilampalli S, Zhang X, Fahmy H, Kaushik RS, Zeman D, Hildreth MB și colab. Efectele chemopreventive ale honokiolului asupra dezvoltării cancerului de piele indus de UVB. Anticancer Res.2010; 30 : 777–783. PubMed ] Google Scholar ]
15. Konoshima T, Kozuka M, Tokuda H, Nishino H, Iwashima A, Haruna M și colab. Studii asupra inhibitorilor de promovare a tumorii pielii, IX. Neolignani de la Magnolia Officinalis. J Nat Prod. 1991; 54: 816–822. PubMed ] Google Scholar ]
16. Chilampalli C, Zhang X, Kaushik RS, Young A, Zeman D, Hildreth MB și colab. Efectele chemopreventive ale combinației de honokiol și magnolol cu ​​alfa-santalol asupra dezvoltării cancerului de piele. Drog Discov Ther. 2013; 7 : 109–115. PubMed ] Google Scholar ]
17. Jiang QQ, Fan LY, Yang GL, Guo WH, Hou WL, Chen LJ și colab. Eficiență terapeutică îmbunătățită prin combinarea honokiolului liposomal cu cisplatina în modelul cancerului pulmonar. Cancer BMC. 2008;8 : 242. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Pan J, Zhang Q, Liu Q, Komas SM, Kalyanaraman B, Lubet RA, și colab. Honokiolul inhibă tumorigeneza pulmonară prin inhibarea funcției mitocondriale. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 1149–1159. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Yun TK, Yun YS, Han IW. Efect anticarcinogen al administrării orale pe termen lung a ginsengului roșu la șoarecii nou-născuți expuși la diverse substanțe cancerigene chimice. Cancer Detect Prev. 1983; 6 : 515–525. PubMed ] Google Scholar ]
20. Pan J, Zhang Q, Li K, Liu Q, Wang Y, Tu M. Chemoprevenția carcinomului cu celule scuamoase pulmonare de ginseng. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6 : 530–539. PubMed ] Google Scholar ]
21. Panwar M, Kumar M, Samarth R, Kumar A. Evaluarea acțiunii chemopreventive și a efectului antimutagenic al extractului standardizat de Panax Ginseng, EFLA400, la șoarecii albini elvețieni.Phytother Res. 2005; 19 : 65–71. PubMed ] Google Scholar ]
22. Suh SJ, Yoon JW, Lee TK, Jin UH, Kim SL, Kim MS, și colab. Chimioprevenția Scutellaria bardata asupra celulelor canceroase umane și tumorigeneza în cancerul de piele. Phytother Res. 2007; 21 : 135–141. PubMed ] Google Scholar ]
23. Mehta HJ, Patel V, Sadikot RT. Curcumina și cancerul pulmonar – o revizuire. Tinta Oncol. 2014; 9 : 295. PubMed ] Google Scholar ]
24. Samaha HS, Kelloff GJ, Steele V, Rao CV, Reddy BS. Modularea apoptozei prin sulindac, curcumină, feniletil-3-metilcaffeat și 6-fenilhexil izotiocianat: indice apoptotic ca biomarker în chemoprevenția și promovarea cancerului de colon. Cancer Res. 1997; 57 : 1301–1305. PubMed ] Google Scholar ]
25. Li N, Chen X, Liao J, Yang G, Wang S, Josephson Y și colab. Inhibarea carcinogenezei orale induse de 7,12-dimetilbenz [a] antracen (DMBA) la hamsteri de ceai și curcumină. Carcinogeneza. 2002; 23 : 1307–1313. PubMed ] Google Scholar ]
26. Tanaka T, Makita H, Ohnishi M, Hirose Y, Wang A, Mori H, și colab. Chimioprevenția carcinogenezei orale indusă de 4-nitrochinolina 1-oxid prin curcumină dietetică și hesperidină: comparație cu efectul protector al beta-carotenului. Cancer Res. 1994; 54 : 4653–4659. PubMed ] Google Scholar ]
27. Fan X. Efect inhibitor al antitumoral-B și retinamidei asupra leziunilor precanceroase ale vezicii urinare la șobolani. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1993; 15 : 71–73. PubMed ] Google Scholar ]
28. Wang Y, Zhang Z, Kastens E, Lubet RA, You M. Șoareci cu modificări atât la p53 cât și la Ink4a / Arf prezintă o creștere izbitoare a multipliei și progresiei tumorii pulmonare: efectul chemopreventiv diferențial al budesonidei în tipul sălbatic și mutant a / J șoareci. Cancer Res. 2003; 63 : 4389–4395. PubMed ] Google Scholar ]
29. Zhang Z, Wang Y, Yao R, Li J, Yan Y, La Regina M și colab. Activitatea chimiopreventivă a cancerului dintr-un amestec de ierburi chinezești (antitumoral B) la modelele de tumori pulmonare de șoarece.Oncogene. 2004; 23 : 3841–3850. PubMed ] Google Scholar ]
30. Wang Y, Yao R, Gao S, Wen W, Du Y, Szabo E și colab. Efectul chemopreventiv al unui amestec de plante chinezesti (antitumoral B) asupra carcinogenezei orale induse chimic. Mol Carcinog. 2013; 52 : 49–56. PubMed ] Google Scholar ]
31. Wang Y, Zhang Z, Garbow JR, Rowland DJ, Lubet RA, Sit D și colab. Chimioprevenția carcinomului cu celule scuamoase pulmonare la șoareci printr-un amestec de ierburi chinezești. Cancer Prev Res (Phila)2009; 2 : 634–640. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Guan XB, Sun Z, Chen XX, HR W, Zhang XY. Efectele inhibitoare ale fracțiilor Zengshengping asupra carcinogenezei bucale induse de DMBA la hamsteri. Chin Med J. 2012; 125 : 332–337. PubMed ] Google Scholar ]
33. Sun Z, Guan X, Li N, Liu X, Chen X. Chimioprevenția cancerului oral la modelele animale și efectul asupra leucoplazia la pacienții umani cu ZengShengPing, un amestec de plante medicinale. Oncol oral.2010; 46 : 105–110. PubMed ] Google Scholar ]
34. Li H, Jin YH, Jiang TL. Efectul decorației de dihuang Liuwei asupra expresieip de 53 de gene la șoarecii induși de adenoame pulmonare. Revista chineză de formule experimentale din. Chineză Med.1997; 3 : 17–19. Academic Google ]
35. Jiang TL, Li XM, Shen JH. Inhibarea decorației Lhuwei dihuang pentru adenoame pulmonare induse de uretan. J Tradit Chin Med. 1980; 72 : 40. Academic Google ]
36. Thomas SJ, Snowden JA, MP Zeidler, Danson SJ. Rolul semnalizării JAK / STAT în patogeneza, prognosticul și tratamentul tumorilor solide. Br J Rac. 2015; 113 : 365–371. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
37. Masliah-Planchon J, Garinet S, Pasmant E. RAS-MAPK calea activării epigenetice în cancer: miRNAs în acțiune. Oncotarget. 2016; 7 : 38892–38907. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
38. Wang S, Liu Z, Wang L, Zhang X. Calea de semnalizare NF-kappaB, inflamație și cancer colorectal.Mol imunol celular. 2009; 6 : 327–334. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Lien EC, Lyssiotis CA, Cantley LC. Reprogramarea metabolică pe calea PI3K-Akt-mTOR în cancer.Rezultate recente Cancer Res. 2016; 207 : 39–72. PubMed ] Google Scholar ]
40. Senggunprai L, Kukongviriyapan V, Prawan A, Kukongviriyapan U. Quercetin și EGCG prezintă efecte chimiopreventive în celulele cololangiocarcinomului prin suprimarea căii de semnalizare JAK / STAT. Phytother Res. 2014; 28 : 841–848. PubMed ] Google Scholar ]
41. Gao Y, Li W, Jia L, Li B, Chen YC, Tu Y. Îmbunătățirea (-) – epigallocatechin-3-galate și apoftovin-3-3′-digallate indusă de apoptoza de acid ascorbic în adenocarcinomul SPC uman. -Celule A-1 și carcinom esofagian Celule Eca-109 pe căi MAPK. Biochem Biophys Res Comun. 2013; 438 : 370–374. PubMed ] Google Scholar ]
42. Liu S, Wang XJ, Liu Y, Cui YF. Semnalizarea PI3K / AKT / mTOR este implicată în apoptoza indusă de epigalocatechin-3-galate a celulelor carcinomului pancreatic uman. Am J Chin Med. 2013; 41 : 629–642. PubMed ] Google Scholar ]
43. Oh S, Gwak J, Park S, Yang CS. Ceaiul verde polifenolul EGCG suprimă semnalizarea Wnt / beta-catenină prin promovarea fosforilării / degradării / beta-cateninei independente de GSK-3beta și PP2A.Biofactors. 2014; 40 : 586–595. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Zhang Y, Duan W, Owusu L, Wu D, Xin Y. Epigallocatechin-3-galate induce apoptoza celulelor LM6 carcinom hepatocelulare, dar nu și celule hepatice necanceroase. Int J Mol Med. 2015; 35 : 117–124. PubMed ] Google Scholar ]
45. Jin H, Gong W, Zhang C, Wang S. Galate de epigalocatechin inhibă proliferarea celulelor canceroase colorectale prin reglarea semnalizării cusăturii. Tinte Onco Ther. 2013; 6 : 145–153.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Leong H, Mathur PS, Greene GL. Catechinele cu ceai verde inhibă angiogeneza prin suprimarea activării STAT3. Tratamentul cu cancerul de sân. 2009; 117 : 505–515. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
47. Singh T, Katiyar SK. Ceaiul verde polifenolul, (-) – epigalocatechin-3-galat, induce toxicitate în celulele canceroase ale pielii umane prin țintirea semnalizării beta-catenină. Toxicol Appl Pharmacol.2013; 273 : 418–424. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Liu L, Hou L, Gu S, Zuo X, Meng D, Luo M, și colab. Mecanismul molecular al epigalocatechin-3-galatului în carcinomul celular scuamos esofagian uman in vitro și in vivo.Oncol Rep. 2015; 33: 297-303. PubMed ]
49. Vostalova J, Zdarilova A, Svobodova A. Prunella Vulgaris extract și acid rosmarinic previn deteriorarea ADN-ului indus de UVB și stresul oxidativ în cheratinocitele HaCaT. Arch Dermatol Res. 2010; 302 : 171–181. PubMed ] Google Scholar ]
50. Moon DO, Kim MO, Lee JD, Choi YH, Kim GY. Acidul rosmarinic sensibilizează moartea celulelor prin suprimarea activării NF-kappaB indusă de TNF și generarea ROS în celulele U937 de leucemie umană. Cancer Lett. 2010; 288 : 183–191. PubMed ] Google Scholar ]
51. Choi JH, Han EH, Hwang YP, Choi JM, Choi CY, Chung YC și colab. Suprimarea invaziei și metastazelor celulelor tumorale induse de PMA prin extract apos izolat din Prunella Vulgaris prin inhibarea expresiei MMP-9 dependentă de NF-kappaB. Food Chem Toxicol. 2010; 48 : 564–571. PubMed ] Google Scholar ]
52. Han EH, Choi JH, Hwang YP, Park HJ, Choi CY, Chung YC, și colab. Activitate imunostimulatoare a extractului apos izolat din Prunella Vulgaris. Food Chem Toxicol. 2009; 47 : 62–69. PubMed ] Google Scholar ]
53. Kim BM, Kim DH, Park JH, Surh YJ, Na HK. Ginsenosida Rg3 inhibă activarea constitutivă a semnalizării NF-kappaB în celulele cancerului de sân uman (MDA-MB-231): ERK și Akt ca ținte potențiale în amonte. J Rac Prev. 2014; 19 : 23–30. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Fong S, Cizmar M, Cadaoas J, Lo A, Liao W, Tagliaferri M, și colab. Mecanisme moleculare care stau la baza activității citotoxice selective a BZL101, un extract de Scutellaria Barbata, spre celulele canceroase ale sânului. Cancer Biol Ther. 2008; 7 : 577–586. PubMed ] Google Scholar ]
55. Zhao Z, Holle L, Song W, Wei Y, Wagner TE, Yu X. Antitumor și activitățile anti-angiogene ale extractelor Scutellaria Barbata in vitro sunt parțial mediate de inhibarea Akt / protein kinase B. Mol Med Rep 2012; 5 : 788–792. PubMed ] Google Scholar ]
56. Terlikowska K, Witkowska A, Terlikowski S. Curcumin în chemoprevenția cancerului de sân. Postepy Hig Med Dosw (online) 2014; 68 : 571–578. PubMed ] Google Scholar ]
57. Li Y, Zhang T. Direcția celulelor stem cancerului prin curcumină și aplicații clinice. Cancer Lett. 2014;346 : 197–205. PubMed ] Google Scholar ]
58. Meiyanto E, Putri DD, Susidarti RA, Murwanti R. Sardjiman, Fitriasari a și colab .: Curcumin și analogii săi (PGV-0 și PGV-1) sporesc sensibilitatea celulelor MCF-7 rezistente la doxorubicină prin inhibarea HER2 și Activare NF-kB. Asiatic Pac J Cancer Prev. 2014; 15 : 179-184. PubMed ] Google Scholar ]
59. Dorai T, Diouri J, O’Shea O, Doty SB. Curcumina inhibă metastaza osoasă a cancerului de prostată prin reglarea proteinei Morfogenice osoase-7. J Cancer Ther. 2014; 5 : 369–386. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
60. Kumar A, Kumar Singh U, Chaudhary A. Analogii Honokiol: o clasă nouă de agenți anticancer care vizează căi de semnalizare a celulelor și alte bioactivități. Viitorul Med Chem. 2013; 5 : 809–829. PubMed ] Google Scholar ]
61. Chow HH, Cai Y, Hakim IA, Crowell JA, Shahi F, Brooks CA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechin galat și polifenon E la persoane sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–3319. PubMed ] Google Scholar ]
62. Kim HK. Farmacocinetica ginsenosidei Rb1 și a compusului său metabolit K după administrarea orală a extractului de ginseng roșu coreean. J Ginseng Res. 2013; 37 : 451–456. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
63. SK Vareed, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, și colab. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecți umani sănătoși. Epidemiol de cancer Biomark Prev. 2008;17 : 1411–1417. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
64. Murakami A. Funcționalitatea dependentă de doză și toxicitatea polifenolilor de ceai verde la rozătoarele experimentale. Arch Biochem Biophys. 2014; 557 : 3–10. PubMed ] Google Scholar ]
65. Inoue H, Maeda-Yamamoto M, Nesumi A, Tanaka T, Murakami A. Doze mici și medii, dar nu mari, de polifenoli de ceai verde ameliorat hepatotoxicitate și nefrotoxicitate indusă de sulfat de sodiu. Biosci Biotechnol Biochem. 2013; 77 : 1223–1228. PubMed ] Google Scholar ]
66. Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK ​​și colab. Procesul de faza I a extractului de ceai verde oral la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 : 1830–1838. PubMed ] Google Scholar ]
67. Tsao AS, Liu D, Martin J, Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK, și colab. Faza II, studiu randomizat, controlat cu placebo, cu extract de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 : 931–941. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
68. Zhang JZ. Zengshengping comprimate cauzate de leziuni hepatice. Jurnalul de reacții adverse la medicamente. 2007; 9: 215.
69. Liu XD, Wen W. Leziuni hepatice grave asociate cu folosirea de aer potato în 1 caz. Revista chineză de tradițională și occidentală integrată privind bolile hepatice. Medicină. 1999: 9: 20.
70. Lin P, Zhang J, Rong Z, Han R, Xu S, Gao R și colab. Studii asupra terapiei inhibitorii medicamentoase pentru leziunile precanceroase esofagiene – Efecte inhibitoare de 3 și 5 ani ale antitumoral-B, retinamidei și riboflavinei. Proc Chin Acad Med Sci Peking Union Med Coll. 1990; 5 : 121–129. PubMed ] Google Scholar ]
71. Li N, Sun Z, Han C, Chen J. Efectele chemopreventive ale ceaiului asupra leziunilor mucoasei precanceroase orale umane. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 220 : 218–224. PubMed ] Google Scholar ]
72. Huang CC, Lee WT, Tsai ST, CY O, Lo HI, Wong TY și colab. Consumul de ceai și riscul de cancer la cap și gât. Plus unu. 2014; 9 : e96507. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
73. Shanafelt TD, Call TG, Zent CS, LaPlant B, Bowen DA, Roos M, și colab. Studiul de faza I al polifenonului E zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai stadiu 0 până la II asimptomat. J Clin Oncol. 2009; 27 : 3808–3814. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
74. Shanafelt TD, Call TG, Zent CS, Leis JF, LaPlant B, Bowen DA, și colab. Procesul de faza 2 al polifenonului E zilnic, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică, stadiul 0 – II Rai, asimptomatice.Cancer. 2013; 119 : 363–370. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
75. Ding ZW, Gao F, Lin PZ. Efectul pe termen lung al tratării pacienților cu leziuni precanceroase ale esofagului. Revista chineză de oncologie. 1999; 21 : 275. PubMed ] Google Scholar ]
76. Yun TK, Zheng S, Choi SY, Cai SR, Lee YS, Liu XY și colab. Efectul preventiv nespecific al organului administrării pe termen lung a extractului de ginseng roșu coreean asupra incidenței cancerului uman. J Med Food. 2010; 13 : 489–494. PubMed ] Google Scholar ]
77. Perez AT, Arun B, Tripathy D, Tagliaferri MA, Shaw HS, Kimmick GG și colab. Un studiu de escaladare a dozei de faza 1B a Scutellaria Barbata (BZL101) pentru pacienții cu cancer de sân metastatic.Tratamentul cu cancerul de sân. 2010; 120 : 111–118. PubMed ] Google Scholar ]
78. Cruz-Correa M, Shoskes DA, Sanchez P, Zhao R, Hylind LM, Wexner SD, și colab. Tratamentul combinat cu curcumina și quercetina adenoamelor în polipoza adenomatoasă familială. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 : 1035–1038. PubMed ] Google Scholar ]
79. Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S, Neuman M, Rodriguez L, și colab. Studiul clinic din faza IIa a curcuminei pentru prevenirea neoplaziei colorectale. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 : 354–364.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
80. Efferth T, Kaina B. Toxicități prin medicamente din plante, cu accent pe medicina tradițională chineză.Curr Drug Metab. 2011; 12 : 989–996. PubMed ] Google Scholar ]
81. Ramshankar V, Krishnamurthy A. Chimioprevenția cancerului oral: experiență cu ceai verde. J Nat Sci Biol Med. 2014; 5 : 3–7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Boehm K, Borrelli F, Ernst E, Habacher G, Hung SK, Milazzo S, și colab. Ceaiul verde (Camellia Sinensis) pentru prevenirea cancerului. Baza de date Cochrane de recenzii sistematice. 2009; 8: Cd005004.PubMed ]
83. Huang SF, Horng CT, Hsieh YS, Hsieh YH, Chu SC, Chen PN. Epicatechin-3-galate inversează tranziția epitelială-mezenchimală indusă de TGF-beta1 și inhibă activitățile de invazie și protează ale celulelor în celulele canceroase umane. Food Chem Toxicol. 2016; 94 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
84. Pan MH, Chiou YF, Wang YJ, Wang YF, Ho CT, Ho CF și colab. Procesul carcinogenezei pe mai multe etape ca ținte moleculare în chemoprevenția cancerului prin epicatechin-3-galat. Functie alimentara. 2011;2 : 101. PubMed ] Google Scholar ]
85. Hong OY, Noh EM, Jang HY, Lee YR, Lee BK, Jung SH și colab. Galatul de epigalocatechin inhibă creșterea celulelor cancerului de sân MDA-MB-231 prin inactivarea căii de semnalizare beta-catenină.Oncol Lett. 2017; 14 : 441. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
86. Granja A, Pinheiro M, Reis S. Epigallocatechin Gallate Sisteme de nanodeliverie pentru terapia cancerului. Nutrienți. 2016; 8 : 307. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
87. Kim JW, Amin AR, Shin DM. Chimioprevenția cancerului capului și gâtului cu polifenoli de ceai verde. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 900–909. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
88. Graham HN. Compoziția ceaiului verde, consumul și chimia polifenolului. Prev. Med. 1992; 21 : 334–350. PubMed ] Google Scholar ]
89. Conney AH, Zhou S, Lee MJ, Xie JG, Yang CS, Lou YR și colab. Efect stimulator al administrării orale de ceai, cafea sau cafeină asupra apoptozei induse de UVB în epidermă la șoarecii SKH-1. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 224 : 209–213. PubMed ] Google Scholar ]
90. Liao J, Yang GY, Park ES, Meng X, Sun Y, Jia D și colab. Inhibarea carcinogenezei pulmonare și a efectelor asupra angiogenezei și apoptozei la șoarecii a / J prin administrarea orală a ceaiului verde. Nutr Cancer. 2004; 48 : 44–53. PubMed ] Google Scholar ]
91. Narisawa T, Fukaura Y. O doză foarte mică de polifenoli de ceai verde în apa de băut previne carcinogeneza colonului indusă de N-metil-N-nitrosourea la șobolani F344. Jpn J Cancer Res. 1993; 84 : 1007–1009. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
92. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, Lewin JS, Mukhtar H. Inhibarea carcinogenezei prostatei la șoarecii TRAMP prin infuzie orală de polifenoli de ceai verde. Lucrări ale Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii. 2001; 98: 10350-5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
93. Kim SJ, Amankwah E, Connors S, Park HY, Rincon M, Cornnell H, și colab. Siguranța și efectul chemopreventiv al Polifenonului E în prevenirea progresiei precoce și metastatice a cancerului de prostată la șoarecii TRAMP. Cercetarea prevenirii cancerului (Philadelphia, Pa). 2014; 7: 435-44.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
94. Klaunig JE, Kamendulis LM. Mecanisme de chemoprevenție a cancerului în carcinogeneza hepatică: modularea creșterii focale a leziunilor la șoareci. Tociicol Sci. 1999; 52 : 101–106. PubMed ] Google Scholar ]
95. Fujita Y, Yamane T, Tanaka M, Kuwata K, Okuzumi J, Takahashi T și colab. Efectul inhibitor al (-) – epigalocatechinului galat asupra carcinogenezei cu N-etil-N’-nitro-N-nitrosoguanidină în duodenul de șoarece. Jpn J Cancer Res. 1989; 80 : 503–505. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Huang SP, Ho TM, Yang CW, Chang YJ, Chen JF, Shaw NS și colab. Potențialul chemopreventiv al extractelor etanolice din frunze de Luobuma (Apocynum venetum L.) în cancerul de prostată insensibil la androgeni. Nutrienți. 2017; 9 : 948. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
97. Horikawa K, Mohri T, Tanaka Y, Tokiwa H. Inhibarea moderată a mutagenității și cancerigenelor benzo [a] pirene, 1,6-dinitropirene și 3,9-dinitrofluorantenului de plante medicinale chineze. Mutageneza. 1994; 9: 523–526. PubMed ] Google Scholar ]
98. Liu T, Ma H, Shi W, Duan J, Wang Y, Zhang C și colab. Inhibarea căii de semnalizare STAT3 prin acidul ursolic suprimă creșterea carcinomului hepatocelular. Int J Oncol. 2017; 51 : 555–562. PubMed ] Google Scholar ]
99. Kang KA, Piao MJ, Ryu YS, Hyun YJ, Park JE, Shilnikova K, și colab. Luteolina induce moartea apoptotică a celulelor prin activitatea antioxidantă în celulele canceroase ale colonului uman. Int J Oncol.2017; 51 : 1169–1178. PubMed ] Google Scholar ]
100. Teng B, Jiang J, Zhao L, Gao J, Chen J, Liu Z, și colab. Efectul antitumoral al ginsenosidei PPD prin reglarea în jos a mTOR dezvăluit prin imagistica super-rezoluție. Molecule. 2017; 22 10.3390 / molecule22030486. PubMed ]
101. Kim JH, Choi JS. Efectul ginsenosidei Rh-2 prin activarea căii insensibile a caspazei-3 și a Bcl-2 în celulele canceroase ovariene. Physiol Res. 2016; 65 : 1031–1037. PubMed ] Google Scholar ]
102. Yang J, Yuan D, Xing T, Su H, Zhang S, Wen J, și colab. Ginsenosida Rh2 care inhibă proliferarea celulelor canceroase de cancer HCT116 prin blocarea kinazei care leagă PDZ / proteina kinaza de origine celulară T-LAK. J Ginseng Res. 2016; 40 : 400–408. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
103. Mao Q, Zhang PH, Yang J, Xu JD, Kong M, Shen H și colab. Analiza proteomică bazată pe iTRAQ a ginsenosidei F2 pe celulele carcinomului gastric uman SGC7901.Eplimentul pe bază de alternative Alternat Med. 2016; 2016: 2635483. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
104. Deng S, Wong CKC, Lai HC, Wong AST. Ginsenosida-Rb1 vizează celulele stem cu cancer ovarian rezistente la chimioterapie, prin inhibarea simultană a semnalizării Wnt / beta-catenină și a tranziției epiteliale-a-mezenchimale. Oncotarget. 2017; 8 : 25897–25914. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Surh YJ, Na HK, Lee JY, Keum YS. Mecanisme moleculare care stau la baza activităților de promovare anti-tumori ale Panax Ginseng CA Meyer prelucrate termic. J Coreea Med Sci. 2001; 16 Supliment : S38 – S41. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
106. Sun P, Sun D, ​​Wang X. Efectele polizaharidei Scutellaria Barbata asupra proliferării, apoptozei și EMT a celulelor HT29 de cancer de colon uman. Carbohydr Polym. 2017; 167 : 90–96. PubMed ] Google Scholar ]
107. Yang N, Zhao Y, Wang Z, Liu Y, Zhang Y. Scutellarina suprimă creșterea și provoacă apoptoza celulelor canceroase colorectale umane prin reglarea căii p53. Republica Mol Med 2017; 15 : 929–935. PubMed ] Google Scholar ]
108. Marconett CN, Morgenstern TJ, San Roman AK, Sundar SN, Singhal AK, Firestone GL. BZL101, un extract fitochimic din planta Scutellaria Barbata, perturbă proliferarea celulelor canceroase ale sânului și prostatei umane prin mecanisme distincte dependente de fenotipul celulelor canceroase. Cancer Biol Ther.2010; 10 : 397–405. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
109. Balakrishnan S, Manoharan S, Alias ​​LM, Nirmal MR. Efectul curcuminei și acidului ferulic asupra modulației modelului de expresie a proteinelor p53 și bcl-2 în 7,12-dimetilbenz [a] carcinogeneză bucală de hamster indusă de antracen. Revista indiană de biochimie și biofizică. 2010; 47: 7-12. PubMed ]
110. Hahm ER, Arlotti JA, Marynowski SW, Singh SV. Honokiol, un component al plantei medicinale orientale magnolia officinalis, inhibă creșterea xenogrefelor PC-3 in vivo în asociere cu inducerea apoptozei. Clin Cancer Res. 2008; 14 : 1248–1257. PubMed ] Google Scholar ]
111. Chilampalli C, Guillermo R, Zhang X, Kaushik RS, Young A, Zeman D, și colab. Efectele magnololului asupra dezvoltării cancerului de piele indus de UVB la șoareci și posibilul său mecanism de acțiune. Cancer BMC. 2011; 11 : 456. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
112. Liu W, Zhang B, Chen G, Wu W, Zhou L, Shi Y și colab. Direcționarea miR-21 cu Sophocarpine inhibă progresia tumorii și inversează tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul de cap și gât. Mol Ther.2017; 25 : 2129–2139. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
113. Jung KH, Zhang J, Zhou C, Shen H, Gagea M, Rodriguez-Aguayo C și colab. Terapia de diferențiere pentru carcinomul hepatocelular: efecte multifacetate ale miR-148a asupra creșterii tumorii și a fenotipului și fibrozei hepatice. Hepatologie. 2016; 63 : 864–879. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
114. Moses MA, Henry EC, Ricke WA, Gasiewicz TA: inhibitorul proteinei de șoc termic 90, (-) – epigalocatechină galată, are activitate anticancer într-un nou model de progresie a cancerului de prostată umană. Cercetarea prevenirii cancerului (Philadelphia, Pa). 2015; 8: 249-57. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Jung H, Sok DE, Kim Y, Min B, Lee J, Bae K. Efect potențial al obacunonei de la Dictamnus dasycarpus asupra citotoxicității inhibitorilor microtubulari, vincristinei, vinblastinei și taxolului. Planta Med. 2000; 66 : 74–76. PubMed ] Google Scholar ]
116. Jiang J, Wang X, Cheng K, Zhao W, Hua Y, Xu C și colab. Psoralen inversează rezistența multidrugului mediată de P-glicoproteină în celulele MCF-7 / ADR cancerului de sân uman. Republica Mol Med 2016; 13 : 4745–4750. PubMed ] Google Scholar ]
117. Zhu P, Wu Y, Yang A, Fu X, Mao M, Liu Z. Catalpol a suprimat proliferarea, creșterea și invazia cancerului de colon CT26 prin inhibarea inflamației și angiogenezei tumorale. Farmacoterapie Biomed.2017; 95 : 68–76. PubMed ] Google Scholar ]
118. Liu C, Wu F, Liu Y, Meng C. Catalpol suprimă proliferarea și facilitează apoptoza celulelor cancerului de sân MCF-7 prin reglarea expresiei microRNA-146a și a reglării în jos a expresiei metaloproteinasei-16.Republica Mol Med 2015; 12 : 7609–7614. PubMed ] Google Scholar ]
119. Lin HR. Triterpenii de la Alisma Orientalis acționează ca agoniști ai receptorilor androgeni, antagoniști ai receptorilor progesteronului și antagoniști ai receptorilor glucocorticoizi. Bioorg Med Chem Lett. 2014; 24 : 3626–3632. PubMed ] Google Scholar ]
120. Xu Y, Zhu JY, Lei ZM, Wan LJ, Zhu XW, Ye F, și colab. Efectele anti-proliferative ale paeonolului asupra liniilor de celule cancerului de prostată umane DU145 și PC-3. J Fiziol Biochem. 2017; 73 : 157–165. PubMed ] Google Scholar ]
121. Zhang L, Tao L, Shi T, Zhang F, Sheng X, Cao Y și colab. Paeonolul inhibă metastaza melanomului B16F10 in vitro și in vivo prin perturbarea căilor NF-kappaB și STAT3 mediate de citokine proinflamatorii. Viața IUBMB. 2015; 67 : 778–788. PubMed ] Google Scholar ]
122. Li Y, Gong L, Qi R, Sun Q, Xia X, He H, și colab. Paeoniflorin suprimă creșterea celulelor canceroase pancreatice prin reglarea expresiei HTRA3. Drug Des Devel Ther. 2017; 11 : 2481–2491.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
123. Wen H, Wu Z, Hu H, Wu Y, Yang G, Lu J, și colab. Efectul anti-tumoral al acidului pachimic asupra celulelor osteosarcomului prin inducerea PTEN și apoptoza dependentă de Caspase 3/7. J Nat Med. 2017; PubMed ]
124. Ma J, Liu J, Lu C, Cai D. Acidul patimic induce apoptoza prin activarea căilor de stres JNK și ER dependente de ROS în celulele canceroase pulmonare. Cancerul celular Int. 2015; 15 : 78.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
125. Surh YJ, Na HK, Lee JY. YS K: mecanisme moleculare care stau la baza activităților anti-tumorale care promovează activitățile Panax Ginseng CA Meyer prelucrate termic. J Coreea Med Sci. 2001; 16 : S38 – S41. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
126. Surh YJ, Lee JY, Choi KJ. SR K: efectele ginsenozidelor selectate asupra expresiei ciclocoxigenazei induse de ester de forbol și activarea NF-kappaB și ERK1 / 2 pe pielea șoarecilor. Ann NY Acad Sci. 2002;973 : 396–401. PubMed ] Google Scholar ]
127. Feng L, Jia XB, Shi F, Chen Y. Identificarea a două polizaharide de la Prunella Vulgaris L. și evaluarea activității lor de adenocarcinom anti-pulmonar. Molecule. 2010; 15 : 5093–5103.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
128. Collins NH, Lessey EC, DuSell CD, McDonnell DP, Fowler L, Palomino WA, și colab. Caracterizarea activității antiestrogenice a plantei chinezești, Prunella vulgaris, folosind modele in vitro și in vivo (Xenograft de șoarece). Biol Reprod. 2009; 80 : 375–383. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
129. Lamaison JL, Petitjean-Freytet C, Carnat A. Lamiaceae medicinale cu proprietăți antioxidante, o sursă potențială de acid rosmarinic. Pharm Acta Helv. 1991; 66 : 185–188. PubMed ] Google Scholar ]
130. Rugo H, Shtivelman E, Perez A, Vogel C, Franco S, Tan Chiu E, și colab. Studiul de faza I si efectele antitumorale ale BZL101 pentru pacientii cu cancer de san avansat. Tratamentul cu cancerul de sân. 2007;105 : 17–28. PubMed ] Google Scholar ]
131. Walker JM, Maitra A, Walker J, Ehrnhoefer-Ressler MM, Inui T, Somoza V. Identificarea extractului de scoarță de Magnolia Officinalis L. ca fiind cel mai puternic antiinflamator din patru extracte vegetale.Am J Chin Med. 2013; 41 : 531–544. PubMed ] Google Scholar ]
132. Tsai TH, Chou CJ, Chen CF. Dispunerea magnololului după bolus intravenos și infuzie la iepuri.Depozitele de metabolice. 1993; 22 : 518–521. PubMed ] Google Scholar ]
133. Lee S, Khoo C, Halstead CW, Huynh T, Bensoussan A. Determinarea cromatografică lichidă a honokiolului și a magnololului în hou po (Magnolia Officinalis) ca erbă crudă și extract apos uscat. J AOAC Int. 2007; 90 : 1210–1218. PubMed ] Google Scholar ]
134. Ramadan G, Al-Kahtani MA, El-Sayed WM. Proprietăți anti-inflamatorii și anti-oxidante ale Curcuma Longa (turmeric) față de rizomi Zingiber Officinale (ghimbir) în artrita indusă de șobolan.Inflamaţie. 2011; 34 : 291–301. PubMed ] Google Scholar ]
135. Kaefer CM, Milner JA. Rolul ierburilor și condimentelor în prevenirea cancerului. J Nutr Biochem.2008; 19 : 347–361. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
136. Zhu KJ, Zhang YL, Ou, Yang. JH, Liu YL, Lu LS, Zhang LZ și colab. Protejați băuturile pulmonare, studiul clinic epidemiologic al cancerului pulmonar. Jurnalul hunan de medicină tradițională chineză. 1997 (13): 4-6.
137. K. JZ: Prevenirea secundară a medicinei tradiționale chineze a cancerului pulmonar. Journal of Hunan College of Chinese Chinese Medicine. 1997; 4: 2-3.
138. Ahn WS, Yoo J, Huh SW, Kim CK, Lee JM, Namkoong SE și colab. Efectele de protecție ale extractelor de ceai verde (polifenon E și EGCG) asupra leziunilor cervicale umane. Eur J Cancer Prev.2003; 12 : 383-390. PubMed ] Google Scholar ]
139. Wang J. Grup de colaborare pentru studiul clinic în faza III a studiului de fază III a Zeng Sheng-ping.Rezultatele studiului clinic din faza a III-a de zeng sheng-ping în tratamentul pacienților cu hiperplazie epitelială esofagiană. Journal of Oncology. 2000; 22: 510-12. PubMed ]

Articole din proceduri biologice on-line sunt oferite aici, prin intermediul BioMed Central

Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază II, al TJ-14 (hangeshashinto) pentru mucozita orală indusă de chimioterapia cancerului gastric

fundal

Hangeshashinto (TJ-14, un medicament Kampo), care reduce nivelul de prostaglandină E2 și afectează activitatea ciclooxigenazei, ameliorează mucozita orală indusă de chimioterapie (COM). Am efectuat un studiu comparativ randomizat pentru a investiga dacă TJ-14 previne și controlează mucozita orală indusă de chimioterapie  COM la pacienții cu cancer gastric.

metode

Am atribuit aleatoriu pacienți cu cancer gastric care au dezvoltat mucozită orală moderată până la severă (gradul CTCAE v4.0> 1) în timpul oricărui ciclu de chimioterapie pentru a primi TJ-14 sau un placebo ca studiu dublu-orb. Pacienții au primit un placebo sau TJ-14 timp de 2-6 săptămâni în conformitate cu regimul de chimioterapie de la începutul următorului ciclu de chimioterapie. Punctul primar final a fost incidența gradului de mucozită orală de gradul 2 în cursul tratamentului de protocol, iar punctele secundare finale au fost timpul pentru dispariția mucozitei orale și incidența evenimentelor adverse.

Rezultate

În urma deschiderii cheie a protocolului de orbire, am analizat 91 de pacienți eligibili (TJ-14: 45, placebo: 46) folosind o analiză „per protocol set”.

 Incidența de 2 grade COM a fost de 40,0% în grupul TJ-14 și 41,3% în grupul placebo ( p = 0,588).

Durata medie a gradului 2 COM a fost de 14 zile în grupul TJ-14 și 16 zile în grupul placebo ( p = 0,894).

 durata mediană a oricărui grad de COM a fost de 9 zile în grupul TJ-14 și 17 zile în grupul placebo în rândul pacienților care au dezvoltat simptome de gradul 1 în timpul ciclului de screening [raportul de risc 0,60; 95% CI (0,23-1,59), p = 0,290].

concluzii

Deși tratamentul cu TJ-14 nu a redus incidența ≥ 2 COM la pacienții care au dezvoltat mucozită în timpul chimioterapiei pentru cancer gastric, sa observat o tendință în care TJ-14 a redus riscul de COM la pacienții care au dezvoltat COM 1 de gradul 1 în timpul ciclu de screening. În plus, studiile de fază III cu o mărime mai mare a eșantionului sunt necesare pentru a clarifica efectele protectoare ale TJ-14 pentru COM.

Logo-ul springeropen

Link to Publisher's site
Chimioterapia cancerului și farmacologie
Cancer Chemother Pharmacol . 2014; 73 (5): 1047-1054.
Publicat online 2014 Mar 21. doi: 10.1007 / s00280-014-2440-x
PMCID: PMC4000413
PMID: 24652604

Introducere

Cancerul gastric este al doilea caz cancerigen cel mai frecvent cauzat de deces după cancerul pulmonar [ 1]. Chimioterapia este una dintre cele mai importante modalități de tratare a cancerului gastric avansat, precum și cancere cu rezecție curativă în cadrul adjuvantului. Numeroase scheme de chimioterapie au fost utilizate în cazurile de cancer gastric operabil sau inoperabil [ 2 – 5 ]. Deși mai multe studii au arătat că chimioterapia îmbunătățește și prelungește supraviețuirea, adesea cauzează o toxicitate severă, compromitând în mod serios calitatea vieții pacientului și împiedicând continuarea tratamentului.

Mucozita orală este o toxicitate comună asociată cu chimioterapia citotoxică utilizată în tratamentul cancerului gastric. În studiile pivot de fază III de chimioterapie pentru cancerul gastric, incidența tuturor tipurilor de mucozită orală indusă de chimioterapie (COM) a fost observată ca fiind de 6,3-32% [ 4-8 ].COM provoacă disconfort sever, afectând capacitatea pacientului de a mânca, înghiți și vorbi și are un efect indirect asupra rezultatelor tumorale, deoarece prezența acestuia necesită adesea modificarea nefavorabilă a terapiei anticanceroase, cum ar fi întreruperea administrării chimioterapiei sau reducerea dozei în regimul de chimioterapie [ 9-11 ]. Un factor asociat cu exacerbarea COM este activarea căii ciclooxigenazei, care mediază formarea ulcerului și durerea prin creșterea reglementării prostaglandinelor pro-inflamatorii. Într-adevăr, Richard și colab. a demonstrat, după ce au fost înscriși 20 de pacienți tratați cu medicamente pentru chimioterapie și efectuând o biopsie a mucoasei orale în fiecare caz, o creștere semnificativă statistic a numărului de celule endoteliale din mucoasa orală cu factorul nuclear kappa B (NF-κB) și ciclooxigenază 2 (COX-2) în perioada de tratament posthemoterapie, comparativ cu cea observată în perioada de pretratare.Expresia COX-2 în aceste celule reprezintă semnul inițial al cascadei inflamatorii care determină producerea de prostaglandine și alte leziuni ale țesuturilor. De asemenea, COX-2 este reglat în sus de NF-κB, care joacă un rol important în procesul inflamator [ 12 ]. COM invariabil necesită tratament cu analgezice sistemice, medicamente adjuvante, terapie fizică și terapie psihologică pe lângă îngrijirea orală [ 13 ]. Liniile directoare privind tratamentul dezvoltate de Asociația Multinațională de Îngrijire Suportantă în Cancer și Societatea Internațională pentru Oncologie Orală au fost publicate; totuși, ele au subliniat și necesitatea unui nivel mai ridicat de dovezi [ 14 ]. Cu toate că s-au dezvoltat o serie de intervenții pentru a preveni și a trata COM, este justificată o abordare mai rațională [ 11 ].

Hangeshashinto (TJ-14) este un medicament tradițional japonez care conține 7 medicamente pe bază de plante brute. Șapte medicamente brute din plante sunt după cum urmează; Pingeliae tubercul, Scutellariae Radix, Glycyrrhizae Radix, Zizyphi Fructus, Ginseng Radix, rhizoma Zingiberis Processum și rhizomul Coptidis [ 15-17 ]. TJ-14 este prescris în Japonia pentru a trata diareea inflamatorie, gastrita și stomatita.Recent, Kono și colab. 18 ] a constatat că TJ-14 a fost eficace ca o terapie de gargară pentru tratamentul COM într-un studiu clinic pilot și un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo. Sa demonstrat că TJ-14 inhibă direct producția de PGE2 în fibroblastele gingivale umane și reduce conținutul de PGE2 în colon la mai multe modele animale de diaree care utilizează medicamente anticanceroase, toxină de holeră sau ulei de ricin, având ca rezultat ameliorarea leziunilor inflamatorii [ 19 – 22 ]. De asemenea, s-a raportat că unele componente ale TJ-14 inhibă producția de PGE2 și / sau expresia COX-2 [ 23-32 ].Fenilpropanoidele, cum ar fi [6] -sogaolul și [6] -gingerolul, flavonoidele, cum ar fi wogoninul, baicaleinul și baicalinul și alcaloizii de izochinolină, cum ar fi berberina, sunt bine stabilite pentru a avea o activitate anti-PGE2 prin diferite mecanisme particulare.

Având în vedere aceste rezultate clinice și biochimice, în studiul de față, eficacitatea TJ-14 în prevenirea și / sau tratamentul COM a fost investigată într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al pacienților cărora li sa administrat chimioterapie pentru cancer gastric .

materiale si metode

Design de studiu

A fost efectuat un studiu prospectiv, multi-instituțional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu fază II, la pacienții cărora li sa administrat chimioterapie pentru cancer gastric în Japonia. Pacienții care au dezvoltat mucozita orală de grad 1 CTCAE v4.0 ≥ 1 în timpul ciclului de screening al chimioterapiei au fost considerați eligibili pentru includerea în acest studiu. Pacienții eligibili au fost randomizați centralizat pentru a primi TJ-14 sau un placebo în timpul următorului ciclu de chimioterapie. Pacienții au fost stratificați în funcție de vârstă, schema de chimioterapie, instituție și tratamentul anterior pentru mucozită orală înainte de randomizare într-un raport 1: 1. Pentru a confirma orbirea, s-a utilizat un placebo, potrivit special și făcut.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a determina eficacitatea și siguranța TJ-14 în comparație cu placebo. Punctul primar final a fost incidența mucozitei orale 2 grave și a fost evaluată cea mai gravă gradare a mucozitei orale observată pe parcursul terapiei protocolului. În ceea ce privește severitatea, gradul cel mai scăzut observat în ziua medicamentelor a fost evaluat în locul modificării medii circadiene.Punctele secundare au fost timpul pentru dispariția mucozitei orale și incidența evenimentelor adverse.

Etică

Datele de studiu și consimțământul în cunoștință de cauză au fost obținute în conformitate cu Declarația de la Helsinki, iar protocolul de studiu a fost aprobat de Consiliul de evaluare a eticii al fiecărei instituții.Instituțiile în care s-a obținut etică au fost: Centrul de Cancer Kanagawa, Centrul Medical General din Osaka, Centrul Chiba pentru Cancer, Universitatea Hiroshima, Universitatea Kinki, Universitatea Teikyo, Spitalul Municipal Toyonaka, Spitalul Airoș Prefectural Aichi, Universitatea Kochi, Minoh City Spitalul, Organizația Spitalului Național Nagoya Medical Center, Spitalul General Shizuoka, Universitatea orașului Nagoya și Spitalul Osaka-Kita-Teishin. Toți pacienții au primit o explicație scrisă a protocolului de studiu și au oferit consimțământul lor informat înainte de a participa.

Criterii de includere și excludere

Pacienții cu vârsta de 20 de ani sau mai mari care au fost supuși chimioterapiei pentru cancer gastric au fost considerați eligibili pentru acest studiu. Pacienții care au dezvoltat mucozită orală moderată până la severă (grad CTCAE v4.0> 1) în timpul oricărui ciclu de chimioterapie (S-1, paclitaxel, irinotecan, cisplatină etc.) au fost rugați să fie înscriși în studiu. Toți participanții au avut obligația de a avea un statut de „bun” performanță (adică scoruri de 0 sau 1 în Scala de performanță a grupului de cooperare orientală orientală).Pacienții cu oricare dintre următoarele caracteristici nu au fost eligibili pentru studiu: utilizarea medicamentului Kampo cu 2 săptămâni înainte de înregistrare și un istoric de hipersensibilitate severă (alergie) la orice medicament care conține antiflogice, analgezice, opioide sau steroizi. Pacienții cu constipație gravă și femelele însărcinate sau care alăptează au fost excluși din studiu. Orice alte afecțiuni medicale care au făcut un pacient nepotrivit pentru includerea în studiu conform opiniei investigatorului au fost, de asemenea, considerate a fi criterii de excludere pentru acest studiu.

chimioterapia

Chimioterapia cancerului gastric a fost administrată în conformitate cu protocoalele fiecărui tratament, iar administrarea fiecărui agent a fost descrisă în formularul de raport de caz. Pacienții înrolați în acest studiu au primit următoarea chimioterapie.

  • Grupa A: monoterapie S-1. S-1: regimul de tratament a constat în cicluri de 6 săptămâni în care au fost administrate 80 mg / m2 pe zi timp de 4 săptămâni, urmate de o perioadă de repaus de 2 săptămâni pentru stabilirea adjuvantului și cicluri de 5 săptămâni în care 80 mg / m2 pe zi timp de 3 săptămâni, urmată de odihnă de 2 săptămâni pentru pacienții cu cancer gastric avansat
  • Grupa B: S-1 plus cisplatină. S-1: 80 mg / m2 administrare orală (po) zilnic timp de 21 de zile, la fiecare 5 săptămâni. Cisplatină: 60 mg / m2 picături intravenoase (div) zi 8, la fiecare 5 săptămâni.
  • Grupa C: S-1 plus paclitaxel. S-1: 80 mg / m 2 po zilnic în zilele 1-14 din ciclul de 3 săptămâni.Paclitaxel: 50 mg / m2 div zi 1, 8 la fiecare 3 săptămâni.
  • Grupa D: paclitaxel. Paclitaxel: 80 mg / m 2 div zile 1, 8, 15, la fiecare 4 săptămâni.
  • Grupa E: S-1 plus docetaxel. S-1: 80 mg / m 2 po zilnic în zilele 1-14 din ciclul de 3 săptămâni.Docetaxel: 40 mg / m2 div zi 1 la fiecare 3 săptămâni.
  • Grupa F: docetaxel. Docetaxel: 60 mg / m2 div zi 1 la fiecare 3 săptămâni.
  • Grupa G: CPT-11 plus cisplatină. CPT-11: 60 mg / m2 div zi 1 la fiecare 2 săptămâni. Cisplatină: 30 mg / m2 div zi 1 la fiecare 2 săptămâni.
  • Grupa H: CPT-11. CPT-11: 150 mg / m2 div zi 1 la fiecare 2-3 săptămâni

Medicamentul de studiu

Ambele TJ-14 și placebo au fost administrate la o doză de 2,5 g / de trei ori pe zi (pentru o doză zilnică totală de 7,5 g). Formularea placebo a corespuns texturii, aromei și altor caracteristici ale medicamentului activ. Pacienții au fost sfătuiți să dizolve 2,5 g de TJ-14 sau placebo în 50 ml de apă potabilă și să-și clătească cavitatea orală cu soluția de trei ori pe zi timp de 10 s. Medicamentul de testat a fost administrat de la prima zi până la ultima zi a tratamentului protocolului. După tratamentul de protocol, TJ-14 a fost administrat pentru un curs, cât mai mult posibil. Pacienții au urmat instrucțiunile de îngrijire orală pe întreaga perioadă de tratament înainte de începerea următorului ciclu de chimioterapie. În acest studiu clinic nu au fost permise alte mânji de gură profilactice sau tratamente pentru mucozită.

Evaluarea studiului

Semnele și simptomele mucozitei orale au fost evaluate de către cercetător în timpul ciclului de screening.Clasificarea CTCAE v4.0 (Tabelul 1 ) a fost utilizată pentru a evalua severitatea mucozitei orale. Timpul de vindecare a mucozitei orale a fost definit ca perioada de la data începerii tratamentului protocolului sau data debutului mucozitei orale până la data la care toate simptomele mucozitei orale au dispărut. Dacă toate simptomele mucozitei orale nu dispar în perioada de tratament, observația va continua până la dispariția simptomelor. În plus, pacienții au raportat capacitatea lor de a mânca alimente solide. Siguranța a fost evaluată pe tot parcursul studiului, utilizând examinări fizice, inclusiv examinarea testelor de testare a țesuturilor orale, a hematologiei și a analizelor chimice ale serului și a raportării evenimentelor adverse.Orice eveniment advers, indiferent dacă este sau nu are legătură cu medicamentul de studiu, a fost raportat cu data și ora declanșării, severitatea, modelul, acțiunea și rezultatul. În cazul în care evenimentul advers nu a fost soluționat în momentul colectării formularelor de rapoarte de caz, un raport ulterior a fost furnizat la o dată ulterioară. Dacă nu a fost furnizat niciun raport de urmărire, investigatorul a fost nevoit să furnizeze o justificare. Toate reacțiile adverse au fost urmărite până când acestea au fost rezolvate sau investigatorul a stabilit că evenimentul nu mai este semnificativ din punct de vedere clinic.

tabelul 1

Severitatea mucozitei orale

Gradul 1 Simptome asimptomatice sau ușoare;
Intervenția nu este indicată
Gradul 2 Moderată durere; nu interferează cu administrarea orală;
Modificată dieta indicată
Gradul 3 Dureri severe;
Interferează cu administrarea orală
Gradul 4 Consecințe care pun viața în pericol;
A fost indicată intervenția urgentă
Gradul 5 Moarte

Criterii Terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 4.0

analize statistice

Pacienții eligibili au fost repartizați aleatoriu într-un raport 1: 1 pentru a primi TJ-14 sau placebo. După verificarea eligibilității pacientului, randomizarea a fost efectuată centralizat la centrul de date folosind randomizare dinamică cu principalii factori de prognostic, incluzând regimul de chimioterapie (chimioterapie adjuvantă postoperatorie, leziuni metastatice / recurente inoperabile), prezența / absența tratamentului anterior al mucozitei orale, vârsta ≥60 ani, <60 ani) și instituție.

Presupunând o incidență de gradul 2 sau mai rău de COM de 10% în grupul TJ-14 și 35% în grupul placebo, a fost estimată o mărime a eșantionului de 42 pentru fiecare grup care avea cel puțin 80% putere sub un nivel de semnificație de două- față-verso 10%. Prin urmare, pentru a ține cont de eventualele abandonări, a fost necesară o dimensiune a eșantionului țintă de 90 de pacienți.

A fost calculată diferența de incidență a gradului 2 sau mai rău între grupuri și intervalul de încredere de 90%. S-au făcut comparații folosind testul chi-pătrat. Caracteristicile de bază au fost comparate utilizând testul chi-squared pentru variabilele categorice și testul Wilcoxon pentru variabilele continue. Metoda Kaplan-Meier, testul log-rank și modelul de regresie a riscului proporțional Cox au fost utilizate pentru a evalua timpul de vindecare în rândul pacienților cu COM. Un raport de risc (HR) mai mic decât 1 a indicat faptul că TJ-14 a accelerat vindecarea COM. Frecvențele evenimentelor adverse au fost comparate utilizând testul exact al lui Fisher. Toate valorile p au fost două fețe. Analizele statistice au fost efectuate utilizând pachetul software SAS pentru Windows, versiunea 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Rezultate

pacienţii

Dintre pacienții cărora li se administrează chimioterapie pentru cancer gastric, 91 care au dezvoltat mucozita orală de gradul 1 CTCAE v4.0 ≥ 1 în timpul ciclului de screening și au furnizat consimțământul informat au fost randomizați fie la grupul TJ-14 ( n = 45), fie la grupul placebo ( n = 46) . Datele demografice de bază și caracteristicile bolii populației stabilite pe protocol (PPS) sunt prezentate în Tabelul 2 . Un total de 61,5% dintre subiecți au fost bărbați, iar 38,5% dintre subiecți au fost femei; vârsta medie a fost de 68 de ani (intervalul 36-89 ani). Toți pacienții au prezentat adenocarcinom gastric confirmat histologic. Nu au existat diferențe între cele două grupuri randomizate PPS. Majoritatea pacienților au primit regimuri de adjuvant S-1 (48,4%) sau dublu (22,0%) bazate pe S-1 și grupurile de tratament au fost echilibrate pentru regimul de chimioterapie (Tabelul 2 ). Niciunul dintre pacienți nu a primit radioterapie sau agenți de orientare moleculară înainte de înscriere. Nici un pacient nu a fost înscris în studiu dacă au existat dovezi clinice ale unei alte afecțiuni mucoase pe cale orală activă la momentul inițial.

masa 2

Caracteristicile pacienților grupurilor TJ-14 și placebo

Tratament Placebo ( N = 46) TJ-14 ( N = 45) p valoare
Sex
Masculin 28 (60,9%) 28 (62,2%) 0.895
Femeie 18 (39,1%) 17 (37,8%)
Vârstă
Median 67,5 68.0 0.648
Gamă 42.0-89.0 36.0-84.0
PS
0 38 (82,6%) 39 (86,7%) 0,855
1 5 (10,9%) 4 (8,9%)
2 3 (6,5%) 2 (4,4%)
stare
Adjuvant 21 (45,7%) 23 (51,1%) 0.602
Avansat 25 (54,3%) 22 (48,9%)
Îngrijirea orală (pacienți)
+ 3 (6,5%) 2 (4,4%) 0,664
43 (93,5%) 43 (95,6%)
Îngrijire orală (instituție)
+ 11 (23,9%) 7 (15,6%) 0.317
35 (76,1%) 38 (84,4%)
Chimioterapia la momentul înregistrării
S-1 19 (42,2%) 25 (55,6%) 0,490
S-1 + CDDP 3 (6,7%) 5 (11,1%)
S-1 + DTX 6 (13,3%) 1 (2,2%)
S-1 + PTX 2 (4,4%) 3 (6,7%)
DTX 1 (2,2%) 1 (2,2%)
PTX 3 (6,7%) 2 (4,4%)
CPT-11 + CDDP 1 (2,2%) 2 (4,4%)
CPT-11 3 (6,7%) 1 (2,2%)
5-FU + CDDP 0 (0%) 1 (2,2%)
alte 7 (15,6%) 4 (8,9%)

CDDP Cisplatină, PTX Paclitaxel, DTX Docetaxel, 5 – FU 5-fluorouracile

Incidența și durata COM

Incidența de 2 grade COM a fost de 40% (18 pacienți) în grupul TJ-14 și 41,3% (19 pacienți) în grupul placebo și nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri ( p = 0,588); punctul final principal nu a fost îndeplinit în acest studiu. Mai mult, atunci când a fost comparată durata 2 COM între cele două grupuri de tratament, nu a existat o diferență semnificativă (HR 0,97 (0,41-2,29) log-rank p = 0,937) (Figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 280_2014_2440_Fig1_HTML.jpg

Durata mucozitei orale induse de chimioterapie de gradul 2 în grupul de tratament

Cu toate acestea, printre pacienții care au dezvoltat Clasa 1 COM în timpul ciclului de screening, durata medie a oricărui grad de COM a fost de 9,0 zile în grupul TJ-14 și 17,0 zile în grupul placebo [HR 0,598;95% CI (0,226-1,585), p = 0,290] (figura 2 ). Tratamentul cu TJ-14 a redus durata oricărui grad de COM comparativ cu placebo.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 280_2014_2440_Fig2_HTML.jpg

Durata oricărei grade de mucozită orală indusă de chimioterapie la pacienții care au dezvoltat mucozită orală de grad 1 în timpul ciclului de screening

Eșecul tratamentului cu chimioterapie în timpul tratamentului protocolului

Eșecul tratamentului cu chimioterapie a fost observat la 26,7% (12 pacienți) dintre subiecții din grupul TJ-14 și 21,7% (10 pacienți) dintre subiecții din grupul placebo. Pentru majoritatea regimurilor de chimioterapie, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește incidența eșecului tratamentului.

Siguranță

Au fost analizate toxicitatea hematologică, biochimia sângelui și toxicitatea non-hematologică. Cele mai frecvent raportate reacții adverse asociate tratamentului au fost anorexia, o modificare a PS, greața, neutropenia și diareea, toate acestea apar în mod obișnuit la pacienții cu cancer cărora li se administrează chimioterapie citotoxică (Tabelul 3 ). Majoritatea acestor evenimente au fost ușoare până la moderate în severitate și au fost considerate a nu fi legate de medicamentul de studiu.

Tabelul 3

Hematologică și toxicitate biochimică observată în timpul tratamentului

≥Grădină 1 ≥Grădină 2
TJ-14 ( N = 45) Placebo ( N = 46) pvaloare TJ-14 ( N = 45) Placebo ( N = 46) pvaloare
Hematotoxicitate
leucopenia 5 (11%) 8 (17%) 0,39 0 (0%) 1 (2%) 0,32
neutropenie 7 (16%) 7 (15%) 0.96 3 (7%) 4 (9%) 0,72
Hemoglobină 37 (82%) 40 (87%) 0.53 13 (29%) 8 (17%) 0,19
trombocite 4 (9%) 6 (13%) 0.53 0 (0%) 1 (2%) 0,32
T-Bilirubina 3 (7%) 4 (9%) 0,72 0 (0%) 0 (0%) 1,00
AST 2 (4%) 2 (4%) 0,98 0 (0%) 0 (0%) 1,00
Toxicitate non – hematologică
anorexie 18 (40%) 19 (41%) 0,90 8 (18%) 4 (9%) 0,20
Greaţă 7 (16%) 9 (20%) 0.62 2 (4%) 2 (4%) 0,98
Vărsături 3 (7%) 2 (4%) 0.63 0 (0%) 1 (2%) 0,32
Diaree 5 (11%) 4 (9%) 0,70 0 (0%) 1 (2%) 0,32
Constipație 3 (7%) 5 (11%) 0,48 0 (0%) 1 (2%) 0,32
Neuropatie periferica 1 (2%) 1 (2%) 0,99 0 (0%) 1 (2%) 0,32
Oboseală 3 (7%) 3 (7%) 0,99 0 (0%) 1 (2%) 0,32
Sindromul mână-picior 0 (0%) 1 (2%) 0,32 0 (0%) 1 (2%) 0,32
Reacția cutanată 2 (4%) 0 (0%) 0,15 0 (0%) 1 (2%) 1,00
disgeuzia 2 (4%) 1 (2%) 0,54 1 (2%) 1 (2%) 0,99
Edem 1 (2%) 1 (2%) 0,99 0 (0%) 1 (2%) 0,32
Schimbarea în PS 8 (18%) 9 (20%) 0,83 2 (4%) 3 (7%) 0,66

AS aspartat aminotransferază

Discuţie

Până în prezent, acest studiu randomizat este prima evaluare a utilizării TJ-14 pentru tratamentul bolii comatice la pacienții cu cancer gastric într-un studiu clinic prospectiv, randomizat, de fază II.Scopul principal al acestui studiu a fost de a demonstra efectele TJ-14 în reducerea incidenței mucozitei orale de gradul 2. Incidența mucozitei orale a gradului 2 a fost de 40,0% în grupul TJ-14 și 41,3% în grupul placebo din populația totală de studiu. Prin urmare, tratamentul cu TJ-14 nu a avut nici un efect în ceea ce privește reducerea frecvenței evenimentelor de gradul 2 sau durata mucozitei orale induse de chimioterapia de gradul 2 la pacienții cu cancer gastric care au primit chimioterapie pe bază de pirimidină fluorinată. De ce acest proces nu și-a atins obiectivul primar? Motivul cel mai probabil este că reducerea dozei de chimioterapie efectuată înainte de administrarea tratamentului cu TJ-14 poate să fi afectat incidența și durata COM. În general, în rândul pacienților care au dezvoltat o clasă 2 COM înainte de a intra în acest studiu, medicii ar fi fost înclinați să oprească sau să amâne chimioterapia inițială și să reducă doza la momentul următorului ciclu de chimioterapie, exact momentul studiului tratamentului și observării [ 33 ].Incidența mucozitei orale a gradului 2 a fost de 36,4% la pacienții care au primit reducerea dozei de chimioterapie și la 42,0% la pacienții care nu au primit reducerea dozei. În ceea ce privește incidența toxicității în acest studiu, 36 de pacienți au dezvoltat mucozită orală CTCAE v4.0> 2 în timpul ciclului de screening. Dintre acești pacienți, șapte au primit reducerea dozei înainte de ciclul protocolului. Durata mediană a mucozitei orale de grad 2 a fost de 10,0 zile la pacienții tratați cu reducerea profilactică a dozei și 16,0 zile la pacienții tratați fără reducerea profilactică a dozei. A existat o diferență semnificativă între cele două grupuri ( p = 0,034). S-a raportat că COM a fost dependentă de doza și tipul de chimioterapie [ 3435 ]. Coleman și colab. 36 ] au evaluat 116 femei cu cancer metastatic de sân masurabil, au participat la un studiu randomizat de fază II cu doxorubicină pegilată lipozomală cu un singur agent administrat fie ca o doză de 60 mg / m2 la fiecare 6 săptămâni (ARM A) sau 50 mg / m 2 la fiecare 4 săptămâni (ARM B). Ei au descoperit că profilurile evenimentelor adverse ale celor două programe au fost distinct diferite, iar mucozita a fost mai frecventă cu ARM A (gradul CTC 35% în ARM A, 14% în ARM B). Mai mult, Elting și colab. 37 ] au fost analizate retrospectiv 599 de pacienți care au dezvoltat mucozită orală indusă de chimioterapie. Ei au descoperit că o reducere a dozei din următorul ciclu de chimioterapie a fost de două ori mai frecventă după ciclurile cu mucozită, așa cum a fost după ciclurile fără mucozită (23 față de 11%, p<0,0001). Luând în considerare aceste constatări, reducerea dozei în regimul de chimioterapie poate reprezenta o chestiune esențială pentru îmbunătățirea incidenței și / sau a duratei COM. Presupunem că efectele TJ-14 în mucozita orală pot fi mai puțin proeminente datorită utilizării reducerii dozei de chimioterapie chiar înainte de ciclurile experimentale. Luând în considerare aceste constatări, reducerea dozei în regimul de chimioterapie poate fi un aspect esențial de îmbunătățire a incidenței și duratei bolii.Presupunem că efectele TJ-14 în mucozita orală pot fi mai puțin proeminente datorită utilizării reducerii dozei de chimioterapie chiar înainte de ciclurile experimentale.

Cu toate acestea, o diferență semnificativă la limită a fost observată la pacienții care au dezvoltat o clasă de 1 COM la momentul screening-ului. Durata medie a oricărei grade de mucozită orală a fost de 9,0 zile în grupul TJ-14 și 17,0 zile în grupul de cicluri de tratament protocol. Tratamentul cu TJ-14 a redus durata oricărei grade de mucozită orală în comparație cu placebo. La pacienții cu gradul 1 COM înainte de ciclul experimental, se presupune că medicii nu au redus doza de chimioterapie. Prin urmare, majoritatea pacienților care au dezvoltat COM de gradul 1 nu au fost influențați de reducerea dozei de chimioterapie.Aceste rezultate sugerează că efectele TJ-14 ar fi fost mai proeminente dacă nu s-ar fi efectuat reducerea dozei de chimioterapie înainte de ciclurile experimentale. Așa cum s-a menționat mai sus, s-a raportat anterior că TJ-14 exercită un efect antiinflamator prin suprimarea nivelelor IL-6 și IL-8 induse de lipopolizaharidă și a ciclooxigenazei (COX) -1 și COX-2 [ 38,39 ], într-o manieră dependentă de doză40]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica mecanismele exacte care stau la baza acestor observații.

În concluzie, acest studiu nu a demonstrat un efect benefic al TJ-14 în reducerea incidenței mucozitei orale induse de chimioterapie ca punct final principal, probabil datorită utilizării reducerii dozei înainte de ciclurile experimentale, ceea ce nu a fost interzis de către protocol de studiu. La pacienții cu> clasa 1 COM la ciclul de screening, s-a demonstrat o reducere evidentă a riscului de COM (HR 0,60). În acest sens, adăugarea TJ-14 la regimurile de chimioterapie poate scurta durata mucozitei orale atunci când nu sa efectuat o reducere a dozei înainte de administrarea agenților experimentali. O analiză suplimentară poate duce la o mai bună interpretare a rezultatelor studiului prin examinarea subgrupurilor care vor beneficia de tratamentul cu TJ-14. Un proiect mai definitiv într-un studiu ulterior al TJ-14 pentru mucozita orală indusă de chimioterapie este necesară pentru a elimina influența reducerii arbitrare a dozei, pe baza discreției medicului individual.

Recunoasteri

Acest studiu a fost susținut în parte de o organizație nonprofit, Rețeaua de informații epidemiologice și de cercetare clinică (ECRIN). Autorii își exprimă recunoștința sinceră față de doamna Mai Hatta pentru managementul excelent al datelor în acest studiu.

Conflictul de interese

Nu au fost declarate.

Referințe

1. Ohtsu A, Yoshida S, Saijo N. Disparități în chimioterapia cancerului gastric între Est și Vest. J Clin Oncol. 2006; 24 : 2188-2196. doi: 10.1200 / JCO.2006.05.9758. PubMed ] Cross Ref ]
2. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, și colab.Chemoradioterapia după intervenție chirurgicală, comparativ cu intervenția chirurgicală singulară pentru adenocarcinomul stomacal sau joncțiunea gastroesofagiană. N Engl J Med. 2001; 345 : 725-730. doi: 10.1056 / NEJMoa010187. PubMed ] Cross Ref ]
3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, și colab.Chimioterapia perioperativă versus intervenția chirurgicală singulară pentru cancerul gastro-esofagian care poate fi rezecționat. N Engl J Med. 2006; 355 : 11-20. doi: 10.1056 / NEJMoa055531. PubMed ]Cross Ref ]
4. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, și colab. Chimioterapie adjuvantă pentru cancerul gastric cu S-1, o fluoropirimidină orală. N Engl J Med. 2007; 357 : 1810-1820.doi: 10.1056 / NEJMoa072252. PubMed ] Cross Ref ]
5. Bang YJ, Kim YW, Yang HK, Chung HC, Park YK, Lee KH și colab. Capecitabină adjuvantă și oxaliplatină pentru cancerul gastric după gastrectomie D2 (CLASSIC): un studiu clinic deschis, randomizat, de fază 3 deschis. Lancet. 2012; 28 (379): 315-321. doi: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61873-4.PubMed ] Cross Ref ]
6. Koizumi W, Narahara H, Hara T, Takagane A, Akiya T, Takagi M, și colab. S-1 plus cisplatină față de S-1 singur pentru tratamentul de prima linie al cancerului gastric avansat (studiu SPIRITS): un studiu de fază III. Lancet Oncol. 2008; 9 : 215-221. doi: 10.1016 / S1470-2045 (08) 70035-4. PubMed ] Cross Ref ]
7. Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, Moiseyenko V, Lichinitser M, Gorbunova V, și colab. Compararea multicentrică a fazei III a cisplatinei / S-1 cu cisplatină / fluorouracil infuzional în studiul avansat de adenocarcinom gastric sau gastroesofagian: studiul FLAGS. J Clin Oncol. 2010; 28 : 1547-1553. doi: 10.1200 / JCO.2009.25.4706. PubMed ] Cross Ref ]
8. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, și colab. Trastuzumab în asociere cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia în monoterapie pentru tratamentul cancerului gastric sau gastro-esofagian avansat HER2-pozitiv (ToGA): un trial controlat randomizat, faza 3, deschis.Lancet. 2010; 376 : 687-697. doi: 10.1016 / S0140-6736 (10) 61121-X. PubMed ] Cross Ref ]
9. Scardina GA, Pisano T, Messina P. Mucozita orală. Revizuirea literaturii. NY State Dent J. 2010; 76 : 34-38. PubMed ]
10. Napenas JJ, Shetty KV, Streckfus CF. Mucozita orală: revizuirea patogenezei, diagnosticarea, prevenirea și managementul. Gen Dent. 2007; 55 : 335-344. PubMed ]
11. Scully C, Sonis S, Diz PD. Mucozită orală. Oral Dis. 2006; 12 : 229-241. doi: 10.1111 / j.1601-0825.2006.01258.x. PubMed ] Cross Ref ]
12. Logan RM, Gibson RJ, Sonis ST, Keefe DM. Expresia factorului nuclear-kappaB (NF-kappaB) și ciclooxigenaza-2 (COX-2) în mucoasa orală după chimioterapia cancerului. Oral Oncol. 2007; 43 : 395-401. doi: 10.1016 / j.oraloncology.2006.04.011. PubMed ] Cross Ref ]
13. Clarkson JE, Worthington HV, Eden OB (2003) Intervenții pentru prevenirea mucozitei orale la pacienții cu cancer care primesc tratament. Cochrane Database Syst Rev (3): CD000978 PubMed ]
14. Jensen SB, Jarvis V, Zadik Y, Barasch A, Ariyawardana A, Hovan A și alții (2013) Revizuirea sistematică a diverselor medicamente pentru administrarea mucozitei orale la pacienții cu cancer. Asistență pentru îngrijirea cancerului. PubMed PMID: 23900593 (Epub înainte de imprimare) PubMed ]
15. Kono T, Kanematsu T, Kitajima M. Exodul din Kampo, medicina tradițională japoneză, din medicamentele complementare și alternative: este timpul încă? Interventie chirurgicala. 2009; 146 : 837-840. doi: 10.1016 / j.surg.2009.06.012. PubMed ] Cross Ref ]
16. Hibi S, Ina K, Furuta R, Kataoka T, Kojima S, Kawai M. Efectele clinice ale Hange-shashin asupra terapiei combinate a S-1 / irinotecan împotriva pacienților cu cancer gastric și colorectal metastazat. Gan Pentru Kagaku Ryoho. 2009; 36 (9): 1485-1488. PubMed ]
17. Mori K, Kondo T, Kamiyama Y, Kano Y, Tominaga K. Efectul preventiv al medicamentului Kampo (Hangeshashin-to) împotriva diareei induse de irinotecan în cancerul pulmonar cu celule mici, fără celule mici. Cancer Chemother Pharmacol. 2003; 51 (5): 403-406. PubMed ]
18. Kono T, Satomi M, Chisato N, Ebisawa Y, Suno M, Asama T, Karasaki H, Matsubara K, aplicație Furukawa H. topica hangeshashinto (TJ-14) în tratamentul indusa de chimioterapie , mucozita orala. World J Oncol. 2010; 1 (6): 232-235.
19. Nakazono Y, Ara T, Fujin Y, Hattori T, Wang PL. Efectele preventive ale unui medicament campo, care se referă la răspunsurile inflamatorii în fibroblastele gingivale umane tratate cu lipopolizaharide. J Tissue Hard Biol. 2010; 19 (1): 43-50. doi: 10.2485 / jhtb.19.43. Cross Ref ]
20. Kase Y, Hayakawa T, Aburada M, Komatsu Y, Kamataki T. Efectele preventive ale Hange-shashin asupra diareei provocate de clorhidrat de irinotecan și relevanța acesteia pentru prostaglandina E2 coloanei și absorbția apei la șobolan. Jpn J Pharmacol. 1997; 75 (4): 407-413. doi: 10.1254 / jjp.75.407. PubMed ] Cross Ref ]
21. Kase Y, Saitoh K, Yuzurihara M, Ishige A, Komatsu Y. Efectele Hange-shashin asupra secreției de fluid indusă de toxină de holeră în intestinul subțire al șobolanilor. Biol Pharm Bull. 1998; 21 (2): 117-120. doi: 10.1248 / bpb.21.117. PubMed ] Cross Ref ]
22. Kase Y, Saitoh K, Makino B, Hashimoto K, Ishige A, Komatsu Y. Relația dintre efectele antidiareice ale Hange-Shashin-To și componentele sale active. Phytother Res. 1999; 13 (6): 468-473. doi: 10.1002 / (SICI) 1099-1573 (199909) 13: 6 <468 :: AID-PTR504> 3.0.CO; 2-V. PubMed ] Cross Ref ]
23. Lantz RC, Chen GJ, Sarihan M, Solyom AM, Jolad SD, Timmermann BN. Efectul extractelor din rizomul ghimbir asupra producției de mediatori inflamatori. Phytomedicine. 2007; 14 (2-3): 123-128. doi: 10.1016 / j.phymed.2006.03.003. PubMed ] Cross Ref ]
24. Pan MH, Hsieh MC, Hsu PC, Ho SY, Lai CS, Wu H, Sang S, Ho CT. 6-Shogaol a suprimat expresia indusă de lipopolizaharidă a iNOS și COX-2 în macrofagele murine. Mol Nutr Food Res. 2008; 52 (12): 1467-1477. doi: 10.1002 / mnfr.200700515. PubMed ] Cross Ref ]
25. Nievergelt A, Marazzi J, Schoop R, Altmann KH, Gertsch J. Ginger fenpropanoide inhibă secreția de IL-1beta și prostanoid și perturbă remodelarea arachidonat-fosfolipid prin țintirea fosfolipazelor A2. J Immunol. 2011; 187 (8): 4140-4150. doi: 10.4049 / jimmunol.1100880. PubMed ] Cross Ref ]
26. van Breemen RB, Tao Y, Li W. Inhibitori de ciclooxigenază-2 în ghimbir (Zingiber officinale) Fitoterapia. 2011; 82 (1): 38-43. doi: 10.1016 / j.fitote.2010.09.004. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
27. Nakahata N, Tsuchiya C, Nakatani K, Ohizumi Y, Ohkubo S. Baicalein inhibă fosforilarea mediată de Raf-1 a MEK-1 în celule gliom de șobolan C6. Eur J Pharmacol. 2003; 461 (1): 1-7. doi: 10.1016 / S0014-2999 (02) 02950-3. PubMed ] Cross Ref ]
28. Chi YS, Kim HP. Supresia expresiei ciclooxigenazei-2 a fibroblastelor cutanate de către wogonin, o flavonă de plante de la Scutellaria radix . Prostaglandine Acizi grași esențiali Leukot Essent. 2005; 72 (1): 59-66. doi: 10.1016 / j.plefa.2004.04.009. PubMed ] Cross Ref ]
29. Wakabayashi I, Yasui K. Wogonin inhibă producția inductivă de prostaglandină E (2) în macrofage. Eur J Pharmacol. 2000; 406 (3): 477-481. doi: 10.1016 / S0014-2999 (00) 00695-6. PubMed ] Cross Ref ]
30. Feng AW, Yu C, Mao Q, Li N, Li QR, Li JS. Clorhidratul de berberină atenuează exprimarea ciclooxigenazei-2 în mucoasa intestinală mică de șobolan în timpul endotoxemiei acute. Fitoterapia. 2011; 82 (7): 976-982. doi: 10.1016 / j.fitote.2011.05.013. PubMed ] Cross Ref ]
31. Jeong HW, Hsu KC, Lee JW, Ham M, Huh JY, Shin HJ, Kim WS, Kim JB. Berberina suprimă răspunsurile proinflamatorii prin activarea AMPK în macrofage. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296 (4): E955-E964. doi: 10.1152 / ajpendo.90599.2008. PubMed ] Cross Ref ]
32. Feng AW, Gao W, Zhou GR, Yu R, Li N, Huang XL, Li QR, Li JS. Berberina ameliorează expresia COX-2 în mucoasa intestinală mică a șobolanului parțial pe calea PPARgamma în timpul endotoxemiei acute. Int Immunopharmacol. 2012; 12 (1): 182-188. doi: 10.1016 / j.intimp.2011.11.009. PubMed ] Cross Ref ]
33. Lalla RV, Peterson DE. Mucozită orală. Dent Clin North Am. 2005; 49 : 167-184. doi: 10.1016 / j.cden.2004.07.009. PubMed ] Cross Ref ]
34. Sonis ST, Elting LS, Keefe D, Peterson DE, Schubert M, Hauer-Jensen M, și colab. Perspective privind leziunile mucoase induse de terapia cancerului: patogeneza, măsurarea, epidemiologia și consecințele pentru pacienți. Cancer. 2004; 100 : 1995-2025. doi: 10.1002 / cncr.20162. PubMed ] Cross Ref ]
35. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, Sonis ST, Epstein JB, Raber-Durlacher JE, și colab. Actualizarea orientărilor clinice pentru prevenirea și tratamentul mucozitei. Cancer. 2007; 109 : 820-831. doi: 10.1002 / cncr.22484. PubMed ] Cross Ref ]
36. Coleman RE, Biganzoli L, Canney P, Dirix L, Mauriac L, Chollet P, și colab. Un studiu randomizat de fază II a două scheme diferite de doxorubicină lipozomală pegilată în cancerul mamar metastatic (EORTC-10993) Eur J Cancer. 2006; 42 : 882-887. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.12.011. PubMed ] Cross Ref ]
37. Elting LS, Cooksley C, Chambers M, Cantor SB, Manzullo E, Rubenstein EB. Poverile terapiei pentru cancer. Rezultatele clinice și economice ale mucozitei induse de chimioterapie. Cancer. 2003; 98 : 1531-1539. doi: 10.1002 / cncr.11671. PubMed ] Cross Ref ]
38. Kase Y, Hayakawa T, Ishige A, Aburada M, Komatsu Y. Efectul Hange-shashin asupra conținutului de prostaglandină E2 și absorbția apei în intestinul gros al șobolanilor. Biol Pharm Bull. 1997; 20 : 954-957. doi: 10.1248 / bpb.20.954. PubMed ] Cross Ref ]
39. Kase Y, Saitoh K, Ishige A, Komatsu Y. Mecanismele prin care Hange-shashin reduce nivelurile de prostaglandină E2. Biol Pharm Bull. 1998; 21 : 1277-1281. doi: 10.1248 / bpb.21.1277. PubMed ] Cross Ref ]
40. Nakazono Y, Ara T, Fujini Y, Hattori T, Wang PL. Efectele preventive ale unui Kampo, Hangeshashinto asupra răspunsurilor inflamatorii în fibroblastele gingivale umane tratate cu lipopolizaharide. J Tissue Hard Biol. 2010; 19 : 43-50. doi: 10.2485 / jhtb.19.43. Cross Ref ]

Efectul gefitinib plus medicina chineza pe baza de plante (CHM) la pacientii cu cancer pulmonar fara celule mici avansat: Un studiu retrospectiv de control al cazurilor

Repere

Gefitinibul este eficace în cazul pacienților  cancer pulmonar fara celule mici  cu mutații RFCE .
Dezvoltarea rezistenței secundare duce în mod inevitabil la eșecul tratamentului.
Medicina chineză pe bază de plante (CHM) poate îmbunătăți calitatea vieții, reduce rata de recurență și prelungește supraviețuirea globală.
Am efectuat un studiu de caz-control pentru a evalua eficacitatea gefitinib plus CHM la pacienții cu NSCLC .
Tratamentul cu gefitinib plus CHM prelungit supravietuirea fara progresie PFS și timpul median de supraviețuire MST comparativ cu gefitinib la pacienții cu NSCLC și este demn de studiu ulterior.

rezumat

fundal

Unii pacienți cu cancer pulmonar fara celule mici (NSCLC) nu răspund bine la inhibitorul de tirozin kinază EGFR gefitinib. Medicina din China pe bază de plante (CHM) a fost eficient în îmbunătățirea calității vieții și prelungirea supraviețuirii globale la pacienții cu NSCLC. Scopul nostru este de a stabili dacă gefitinib plus CHM ar putea prelungi supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) sau timpul median de supraviețuire (MST) la pacienții cu NSCLC decât gefitinibul în monoterapie.

metode

Am analizat retrospectiv 159 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici cu metoda studiului retrospectiv de control al cazurilor, factori de potrivire incluzând sexul, categoriile de vârstă (30-39,40-49,50-59,60-69,70-79) , stadiul patologic (IIIB sau IV), statutul de fumat (niciodată: <100 țigarete pe viață sau vreodată: ≥100 țigarete pe viață), patologie și starea de performanță. Dintre cei 159 de pacienți, 100 de pacienți tratați cu gefitinib (250 mg / zi pe cale orală) plus CHM (decoltare „Fuzheng Kang’ai”, medicină pe bază de plante din China, 250 ml / zi / zi pe cale orală), 59 de pacienți tratați cu gefitinib / zi pe cale orală). PFS și MST au fost analizate pentru întreaga populație.

Rezultate

58 de perechi au fost potrivite cu succes. 1 pacient (tratat cu gefitinib) cu vârsta de 27 ani nu a reușit să se potrivească. Supraviețuirea fără supraviețuire a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu gefitinib plus CHM decât cu gefitinib:

supravietuirea fara progresia bolii SFP mediana a fost de 13,1 luni (95% CI 6,50-19,70) cu gefitinib plus CHM comparativ cu 11,43 luni (95% CI 7,95-14,91) cu gefitinib – pârghie P = 0,013). 

Supraviețuirea globală mediană a fost mai mare cu gefitinib plus CHM decât cu gefitinib: mediana  timpului mediu supravietuire MST a fost 22,83 luni (95% CI 17,51-28,16) cu gefitinib plus CHM față de 18,7 luni (95% CI 16,83-20,57) cu gefitinib (log-rank P = 0,049 ). ‘

Cel mai frecvent eveniment advers a fost erupția cutanată, incidența în grupul cu gemfitinib plus CHM a fost de 41,38%, în timp ce în grupul cu gefitinib a fost de 24,14% ( P = 0,048).

concluzii

Această analiză a cazurilor-control a sugerat că tratamentul cu gefitinib plus CHM a prelungit supravietuirea fara progresia bolii PFS și timpul mediu supravietuire MST comparativ cu gefitinib la pacienții cu NSCLC și este demn de studiu ulterior.

fundal

Cancerul pulmonar este cauza principală a mortalității legate de cancer la nivel mondial. 1 Cancerul pulmonar fara celule mici (NSCLC) este cea mai frecventă formă și mulți pacienți prezintă boală avansată la diagnosticul inițial. Chimioterapia pe bază de platină este încă terapia standard pentru NSCLC . Cu toate acestea, rata de răspuns a chimioterapiei este de numai 20-35%, iar mediana supraviețuirii globale este de aproximativ 6,9-11,3 luni. 2 , 3

Progresele recente în terapia vizată au oferit o nouă opțiune de tratament pentru cancerul pulmonar fara celule mici. Ca reprezentant al inhibitorului tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermică de primă generație (EGFR-TKI), gefitinibul a prelungit supraviețuirea fără progresia bolii și a îmbunătățit calitatea vieții în comparație cu chimioterapia dublă pe bază de platină la pacienții cu NSCLC ale căror tumori au activat receptorul factorului de creștere epidermal RFCE). 4 , 5 , 6 Rata de răspuns a EGFR-TKI la pacienții cu mutații EGFR este de aproximativ 70-80%. 7 , 8 , 9 În ciuda ratei ridicate a răspunsului, dezvoltarea rezistenței secundare în 10-14 luni după tratament inevitabil duce la eșecul tratamentului. 10

Medicamentul pe bază de plante chinezești (CHM) a fost utilizat de mii de ani, unele studii au arătat că CHM poate reduce apariția reacțiilor adverse, cum ar fi anemia și neutropenia. 11 CHM poate, de asemenea, să îmbunătățească calitatea vieții, să reducă rata de recurență și să prelungească supraviețuirea globală etc. 12

În practica clinică anterioară, am constatat că CHM ar putea îmbunătăți eficacitatea terapeutică a gefitinibului. În acest studiu, am evaluat dacă gefitinib plus CHM ar putea prelungi supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) sau timpul median de supraviețuire (MST) la pacienții cu NSCLC decât gefitinibul în monoterapie.

metode

pacienţii

Am analizat retrospectiv 159 de pacienți cu NSCLC tratați cu gefitinib plus CHM sau gefitinib monoterapie din iulie 2007 până în decembrie 2012. 100 de pacienți tratați cu gefitinib plus CHM au fost din Spitalul provincial Guangdong pentru medicina tradițională chineză și 59 de pacienți cu gefitinib din Guangdong Provincial Population Hospital.

Procedura de control al cazurilor

Poate exista un prejudiciu semnificativ între pacienții care au fost tratați cu gefitinib plus CHM sau gefitinib.Prin urmare, am folosit o procedură de potrivire pe computer, care elimina cât mai mult posibil părtinile, pentru a se potrivi tuturor pacienților după sex, vârstă, statutul de fumat, statutul de performanță (PS) și factorii patologici. Acești factori au fost selectați deoarece sunt strâns asociați cu supraviețuirea la pacienții cu NSCLC. 13 factori de potrivire au inclus sexul, categoriile de vârstă (30-39,40-49,50-59,60-69,70-79), stadiul patologic (IIIB sau IV), statutul de fumat (niciodată: <100 țigări pe durata vieții sau : ≥ 100 țigarete pe durata de viață), patologia și starea de performanță.

intervenţii

Pacienții din grupul tratat cu gefitinib (G, 250 mg / zi pe cale orală) plus CHM (250 ml / zi / zi pe cale orală) au fost tratați cu gefitinib, în ​​timp ce în grupul martor tratat cu gefitinib (250 mg pe zi oral). Gefitinibul sau CHM au fost administrate până la progresia bolii sau la dezvoltarea toxicității inacceptabile.

 medicină pe bază de plante chinezesti

medicina chineza pe bază de plante , care a numit decoctul Fu zheng Kang ai (FZKA pe scurt), prescris de profesorul Wu Wanyin din Spitalul provincial Guangdong de Medicină Tradițională Chineză, a constat din Pax ex Pax et Hoffm ( Pseudostellaria heterophylla (Miq.)). (Taizishen) 30 g, Atractylodes macrocephala Koidz.(Baizhu) 15 g, Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. (Huangqi) 30 g, Oldenlandia diffusa (Willd.) Roxb.(Baihuasheshecao) 30 g, Solanum nigrum L. (Longkui) 30 g, Salvia chinensis Benth (Shijianchuan) 30 g, Cremastra appendiculata (D. Don) Makino (Shancigu) 30 g Coix lachrymal-jobi L. (Yiyiren) . Akebia quinata(Thunb.) Decne (Bayuezha) 30 g, Rubus parviflolius L. (Shepaole) 30 g. Curcuma kwangsiensis SG Lee și CF Liang (Ezhu) 15 g, Glycyrrhiza uralensis Fisch. (Gancao) 10 g.

 

Alte ajustări au fost făcute pe baza simptomelor specifice care apar la pacienți.

Pentru dureri în piept și spateAconitum carmichaeli Debx. (Chuanwu), Corydalis turtschaninoviiBess. F. yanhusuo YH Chou și CC Hsu (Yanhusuo), Angelica dahurica Benth. Et Hook. (Baizhi), Commiphora myrrha Engl. (Moyao); pentru revărsarea pleurală , Phytolacca acinosa Roxb. (Shanglu), Descurania sophia (L.) Schur. (Tinglizi), Plantagoasiatica L. (Cheqiancao) și Ziziphus jujube Mill. Var. inermis (Bg.) Rehd. (Dazao); pentru hemosputum, Imperata cilindrică (L.) Beauv. Var. majore (Nees.) CE Hubb. (Baimaogen), Nelumbo nucifera Gaertn.(Oujie), Panax notoginseng (Burk.) FH Chen (Sanqi), Eclipta prostrate L. (Hanliancao), Bletilla striata(Thunb.) Reichb. f. (Baiji) sau YunNanBaiYao; pentru febra mare, au fost selectate Bubalus bubalis L. (Shuiniujiao), Isatis tinctoria L. (Daqingye), Cypsum (Shigao). 14

Toate medicamentele pe bază de plante  gasiti detalii aici  menționate mai sus au fost furnizate de Guangdong Kangmei Pharmaceutical Company Ltd. Metoda de preparare a decoctului FZKA a fost următoarea: plantele au fost introduse într-o oală (vase metalice interzise), cantitatea adecvată de apă (nivelul apei trebuie să fie deasupra suprafața medicamentului pentru 2 cm, aproximativ 1000 ml) și ierburile au fost înmuiate timp de 30 min. Ierburile au fost aduse la fierbere la căldură ( Wuhuo ), urmate de căldură scăzută ( Wenhuo ), până când au rezultat aproximativ 250 ml de decoct. Decoctul a fost turnat și este acum gata de utilizare;750 ml de apă s-au adăugat la amestecul de plante și s-au adus la fierbere din nou pentru a doua oară. Au fost apoi obținute alte 250 ml de decoct. Cele două doze de decoct au fost amestecate, împărțite în 2 porțiuni egale și luate calde, de două ori pe zi.

analize statistice

Supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) a fost definită ca intervalul de timp dintre data tratamentului până la cel mai timpuriu semn al progresiei bolii, determinat prin CT sau RMN în conformitate cu criteriile RECIST, 15sau de deces din orice cauză. Timpul mediu de supraviețuire (MST) a fost definit ca interval de timp de la data tratamentului până la data decesului. Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate în conformitate cu criteriile de terminologie comună a Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse , versiunea 3.0.PFS și MST au fost analizate prin metoda Kaplan-Meier și au fost comparate folosind testul log-rank.Caracteristicile de bază au fost analizate utilizând fie testele t sau două, fie testele Sumo rank Wilcoxon pentru date continue, iar testele Chi-pătrat sau testele exacte Fisher pentru date categorice au fost efectuate după testul pentru normalitate. Un nivel de semnificație de 5% a fost utilizat pe parcursul analizei.Ratele de incidență a evenimentelor adverse au fost comparate cu utilizarea testelor Fisher exact. Toate analizele statistice au fost făcute cu pachetul statistic SPSS 16.0.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

58 de perechi au fost corelate cu succes, un pacient de 27 de ani tratat cu gefitinib nu a reușit să se potrivească din cauza vârstei. Dintre cei 116 pacienți, 58 pacienți cu tratament cu gefitinib plus CHM și 58 pacienți cu tratament cu un singur medicament pentru gefitinib (grupul de control). Caracteristicile de bază ale pacienților sunt prezentate în tabelul 1 .

Tabelul 1 . Caracteristicile liniei de bază a pacientului.

Caracteristică Gefitinib plus CHM ( N = 58) Gefitinib ( N = 58) Pvaloare
Sex-nr. (%) 1
Masculin 22 (37,9) 22 (37,9)
Femeie 36 (62,1) 36 (62,1)
Varsta-an 0.615
Însemna 60,0 ± 10,31 59,47 ± 11,02
Gamă 33-82 33-85
Starea fumatului – nr. (%) 1
Nu fumați niciodată 38 (65,5) 38 (65,5)
Fumător anterior sau actual 20 (34,5) 20 (34,5)
Starea de performanță ECOG – nr. (%) 1
0 4 (6.9) 4 (6.9)
1 48 (82,8) 48 (82,8)
2 5 (8.6) 5 (8.6)
3 1 (1.7) 1 (1.7)
Diagnostic histologic – nr. (%) 1
adenocarcinom 54 (93,1) 54 (93,1)
Carcinom cu celule scuamoase 2 (3.4) 2 (3.4)
Carcinom adenosquamous 2 (3.4) 2 (3.4)
Carcinom cu celule mari 0 0
Alte 0 0
Stadiul clinic – nr. (%) 1
IIIB 2 (3.4) 2 (3.4)
IV 56 (96,6) 56 (96,6)
Linia de terapie (gefitinib) 1
Prima linie 25 (43,1) 25 (43,1)
Linia a doua 23 (39,7) 23 (39,7)
≥3rd linie 10 (17,2) 10 (17,2)
Tipul mutației EGFR – nr. (%) 1.89E-10
Exon 18 mutație 1 (1.7) 0
Exon 19 ștergere 2 (3.4) 22 (37,9)
Exon 20 mutație 1 (1.7) 2 (3.4)
Exon 21 mutație 2 (3.4) 19 (32,8)
Negativ 5 (8.6) 4 (6.9)
Necunoscut 47 (81,0) 11 (19,0)

Supraviețuirea fără progresia bolii (PFS)

Supraviețuirea mediană fără progresia bolii a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu gefitinib plus CHM decât cu gefitinib: mediana PFS a fost de 13,1 luni (95% CI 6,50-19,70) cu gefitinib plus CHM comparativ cu 11,43 luni (95% CI 7,95-14,91) cu gefitinib (log-rank P = 0,013) ( figura 1 A, tabelul 2 ). În tratamentul de primă linie, valoarea mediană a SFP a grupului gefitinib plus CHM și a grupului de gefitinib a fost de 12,33 luni și, respectiv, de 11,43 luni ( P = 0,024) ( figura 1 B, tabelul 2 ).

 Analizele subgrupurilor au fost efectuate pentru a compara PFS între tratamente în grupuri definite în funcție de starea genei EGFR , sexul, statutul de fumat și tipurile patologice ( Tabelul 2 ).

PFS a grupului cu gemfitinib plus CHM a fost de 25,2 luni, iar grupul cu gefitinib a fost de 11,80 luni la pacienții cu mutații EGFR (ștergerea exonului 19 sau mutația exonului 21) ( P = 0,016) ( figura 1 C, tabelul 2 ).

 PFS în gefitinib plus CHM a fost de 12,10 luni, în timp ce grupul gefitinib a fost de 11,43 luni pentru pacienții de sex feminin ( P = 0,020) ( Figura 1 D, Tabelul 2 ).

În mod similar, SFP a grupului gefitinib plus CHM a fost de 13,10 luni, iar grupul gefitinib a fost de 11,80 luni la pacienții care nu au fost niciodată fumatori ( P = 0,007) ( Fig.1E , Tabelul 2 ) și la adenocarcinom ( P = 0,022) ( Figura 1 F, Tabelul 2 ).

Figura 1 . Kaplan-Meier curbele pentru supraviețuirea fără progresia bolii la pacienții cu o populație întreagă (A), pacienții de la prima linie de tratament (B), pacienții cu mutații EGFR(ștergerea exonului 19 sau mutația exonului 21) , pacienții care nu au fost afumați (E), pacienții cu adenocarcinom (F).

Tabelul 2 . Supraviețuirea fără supraviețuire a subgrupurilor (luni).

subgrupă Gefitinib plus CHM gefitinib P valoare
Întreaga populație 13.1 11.43 0.013
Linia de terapie (gefitinib)
Prima linie 12,33 11.43 0.024
Linia a doua 12.1 12.7 0.567
EGFR stutas
Mutaţie 25.2 11.8 0.016
Necunoscut 13.0 13.43 0.147
Gen
Masculin 18,37 13.13 0.593
Femeie 12,0 11.43 0.009
Statutul de fumat
Nu a fumat niciodată 13.1 11.8 0.007
Fumător anterior sau actual 17,13 10.73 0.637
Tipuri patologice
adenocarcinom 13.1 11.8 0.022
Carcinom cu celule scuamoase
Carcinom adenoscuamos

-: Numărul de pacienți a fost de numai două, nu am efectuat analize statistice.

Timpul mediu de supraviețuire (MST)

Supraviețuirea globală mediană a fost mai lungă cu gefitinib plus CHM decât cu gefitinib: mediana MST a fost 22,83 luni (95% CI 17,51-28,16) cu gefitinib plus CHM față de 18,7 luni (95% CI 16,83-20,57) cu gefitinib (log-rank P = 0,049) ( figura 2 A, tabelul 3 ). În tratamentul de primă linie, nu s-a observat o diferență semnificativă de MST între grupurile gefitinib plus CHM și gefitinib ( P = 0,084) ( figura 2 B, tabelul 3 ).

Analizele subgrupurilor au fost efectuate pentru a compara timpul median de supraviețuire între tratamente în grupuri definite în funcție de starea genei EGFR, sexul, statutul de fumat și tipurile patologice ( Tabelul 3 ).

MST a grupului gefitinib plus CHM a fost de 23,73 luni, iar grupul cu gefitinib a fost de 20,27 luni la pacienții a căror stadiu al genei EGFR nu a fost cunoscut ( P = 0,018) ( Figura 2 C, Tabelul 3 ).

 MST de gefitinib plus CHM a fost de 23,73 luni, iar grupul cu gefitinib a fost de 18,70 luni la pacienții de sex feminin ( P = 0,027) ( figura 2 D, tabelul 3 ).

MST în grupul cu gefitinib plus CHM a fost de 23,73 luni, iar grupul cu gefitinib a fost de 18,87 luni la pacienții care nu au fost niciodată fumatori ( P = 0,044) ( figura 2E, tabelul 3 ). 

Totuși, MST de gefitinib plus CHM a fost de 22,83 luni, iar grupul cu gefitinib a fost 18,87 luni la pacienții cu adenocarcinom ( P = 0,065) ( Figura 2 F, Tabelul 3 ).

Figura 2 . Kaplan-Meier prezintă curbele pentru supraviețuirea globală mediană la pacienții cu întreaga populație (A), pacienții cu tratament de primă linie (B), pacienții a căror mutație EGFRnecunoscută (C), pacienții de sex feminin (D), pacienții nefumați (E), adenocarcinomul pacienți (F).

Tabelul 3 . Durata medie de supraviețuire a subgrupurilor (luni).

subgrupă Gefitinib plus CHM gefitinib P valoare
Întreaga populație 22.83 18.7 0.049
Linia de terapie (gefitinib)
Prima linie 25.33 18.7 0.084
Linia a doua 20.3 22.03 0.884
EGFR stutas
Mutaţie 15.2 17.77 0,566
Necunoscut 23.73 20.27 0.018
Gen
Masculin 20.7 19.33 0.593
Femeie 23.73 18.7 0.009
Statutul de fumat
Nu a fumat niciodată 23.73 18.87 0.044
Fumător anterior sau actual 20.7 18.2 0,80
Tipuri patologice
adenocarcinom 22.83 18.87 0.065
Carcinom cu celule scuamoase
Carcinom adenoscuamos

-: Numărul de pacienți a fost de numai două, nu am efectuat analize statistice.

Evenimente adverse

Cele mai frecvente reacții adverse au fost erupțiile cutanate și diareea ( tabelul 4 ). Al doilea a fost creșterea stomatitei și aminotransferazei . Incidența erupției cutanate la grupul G a fost de 41,38%, în timp ce în grupul GF a fost de 24,14%. Incidența erupției cutanate în grupul GF a fost statistic mai mică decât cea din grupul G ( P = 0,048).

Tabelul 4 . Reacții toxice frecvente la populația de siguranță.

Efect toxic Gefitinib plus FZKA ( N = 30) număr (procente) Numărul de gefitinib ( N = 30) (procente) Pvaloare
Gradul 1 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4 Gradul 1 Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4
Eczemă 12 (20,7) 1 (1.7) 1 (1.7) 0 19 (32,8) 4 (6.9) 1 (1.7) 0 0.048
Diaree 2 (3.4) 1 (1.7) 0 0 3 (5.2) 1 (1.7) 0 0 0.671
stomatită 1 (1.7) 0 0 0 2 (3.4) 0 0 0 0.783
Greaţă 0 0 0 0 0 0 0 0
Vărsături 0 0 0 0 0 0 0 0
Cresterea alminotransferazei 1 (1.7) 0 0 0 2 (3.4) 0 0 0 0.783
neutropenie 0 0 0 0 0 0 0 0
Anemie 0 0 0 0 0 0 0 0
Pneumonie 0 0 0 0 0 0 0 0

Efectele cu efect toxic se bazează pe Criteriile Terminologice comune ale Institutului Național al Cancerului (versiunea 3.0).

Discuţie

Gefitinibul , ca membru al inhibitorilor tirozin kinazei „mici molecule” (TKI), 16 , 17 este un tratament standard de primă linie pentru pacienții cu NSCLC cu mutație EGFR . Mai multe studii clinice umane randomizate de fază III au demonstrat că gefitinibul a prelungit supraviețuirea fără progresia bolii și a îmbunătățit calitatea vieții în comparație cu chimioterapia cu dublă substanță pe bază de platină. 4 , 5 , 6 Cu toate acestea, dezvoltarea rezistenței secundare duce inevitabil la eșecul tratamentului (în cele mai recente studii de până la 10-14 luni). 10 Cele mai comune mecanisme moleculare ale rezistenței secundare sunt schimbarea aminoacizilor hreonină-metionină la poziția 790 (T790M) a domeniului kinazei EGFR (găsită în 50% din cazuri) și amplificarea MET (găsită în până la 20% cazuri). 18 , 19 Unii agenți au fost concepuți pentru a depăși rezistența secundară, cum ar fi afatinibul , care este un inhibitor ireversibil împotriva tuturor membrilor familiei EGFR și a mutației T790M, 20 a demonstrat, de asemenea, că este superioară chimioterapiei la pacienții cu mutație EGFR. 21 , 22 inhibitori de MET, cum ar fi MetMAb și ARQ197 (tivantinib), sunt în prezent în dezvoltare clinică și au prezentat un anumit beneficiu clinic. 23 , 24

Medicina alternativă complementară (CAM) devine din ce în ce mai populară în întreaga lume, 25 demedicamente tradiționale chinezești (TCM) reprezintă o parte importantă a CAM. În China, medicamentul chinezesc din plante medicinale (CHM) este cea mai frecvent utilizată categorie de TCM. 26 , 27 Câteva studii au arătat că unele CHM-uri precum honokiol și scutellaria baicalensis, precum și decocțiile ca numărul 1 împotriva cancerului (ACNO, o formulă chineză de 19 plante folosită pentru a trata pacienții cu cancer), au potențiale efecte anticanceroase in vitro sau in vivo . 28 , 29 , 30

Fu zheng Kang ai (FZKA) decoct, un medicament chinezesc pe bază de plante prescris la clinică, a fost folosit pentru a trata NSCLC în spitalul provincial Guangdong de medicină tradițională chineză pentru mai mult de 10 ani. În practica clinică anterioară, am constatat că eficacitatea gefitinib plus FZKA a fost mai bună decât gefitinibul în monoterapie. Acest studiu retrospectiv de control al cazurilor a arătat că PFS și MST au fost mai bune la pacienții cu NSCLC de la o populație întreagă tratați cu gefitinib plus CHM (FZKA) decât cu gefitinib. Analiza subgrupurilor a fost efectuată pentru a compara PFS și MST între tratamente în grupuri definite în funcție de statutul genei EGFR, sexul, statutul de fumat și tipurile patologice.

SFP a lotului gefitinib plus CHM a fost mai lung decât grupul gefitinib la pacienții femele, niciodată fumatori, cu adenocarcinom cu mutații EGFR (ștergerea exonului 19 sau mutația exonului 21). 

MST în grupul gefitinib plus CHM a fost mai lungă decât grupul gefitinib la pacienții femele, niciodată fumatori, a căror stadiu al genei EGFR nu era cunoscut.

Cele mai frecvente evenimente adverse ale gefitinibului au fost erupția trecătoare pe piele și diareea, care poate determina întreruperea tratamentului. În acest studiu, am constatat că incidența erupției cutanate în grupul gefitinib plus CHM a fost statistic mai mică decât cea din grupul gefitinib, aceste constatări au arătat că FZKA poate reduce toxicitatea gefitinibului, mecanismul posibil este că unele medicamente pe bază de plante chinezești, cum ar fi O. diffusa 31 poate ameliora erupția cutanată prin efect antiinflamator.

Rezultatul acestui studiu de caz-control a sugerat că CHM (FZKA) poate avea un efect sinergie asupra gefitinibului. Cu toate acestea, mecanismul exact este încă necunoscut, explicația posibilă este că unele componente ale FZKA, cum ar fi P. heterophylla , 32 A. membranaceus , 33 O. diffusa 34 și S. nigrum 35 au demonstrat activitate antitumorală în celulele tumorale umane. Studiul in vitro a constatat că adăugarea de FZKA și gefitinib la A549 (o linie celulară cu sensibilitate scăzută la EGFR-TKI) și H1650 (o linie celulară cu rezistență la EGFR-TKI) a determinat scăderea reglării p-EGFR și p-MAPK, sugerând efectul antiproliferativ asupra FZKA și gefitinibul a fost acționat prin inhibarea activării EGFR și a căii sale descendente Ras / Raf / MAPK (To be published).

Au existat câteva limitări în studiul nostru. În primul rând, nu am putut fi potrivite în totalitate pentru cele două grupuri datorită variației de intervenție în grupul cu ghefitinib plus CHM. Unele ajustări au fost făcute pe baza simptomelor specifice care apar la pacienții din grupul gefitinib plus CHM, de exemplu, dacă pacientul prezentat cu dureri în piept și spate, efuze pleurale, hemosputum sau febră, unele medicamente chinezești din plante au fost adăugate pentru ameliorarea simptomelor. Cu toate acestea, nu a existat o astfel de ajustare în grupul de gefitinib. În al doilea rând, așa cum s-a menționat mai sus, grupul de tratament și grupul de control nu au fost potrivite complet din cauza micro-ajustării medicamentelor chinezești în grupul de tratament, o analiză incompletă poate reduce parțial valabilitatea comparării caz-control.

În concluzie, această analiză de caz-control a sugerat că tratamentul cu gefitinib plus CHM (FZKA) a prelungit PFS și MST comparativ cu gefitinib la pacienții cu NSCLC. Deoarece acesta este un studiu retrospectiv și non-randomizat, sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma rezultatul.

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Conflicte de interes

Toți autorii nu au conflicte de interese.

Contribuția autorilor

WWY a proiectat studiul. YXB a efectuat cercetări de literatură. LSQ și DH au fost responsabile pentru achiziția de date. PZQ au fost implicate în analiza datelor. YXB și WWY au fost implicate în scrierea manuscrisului. Toți autori au fost responsabili pentru redactarea manuscrisului și au citit și aprobat versiunea finală.

Confirmare

Acest studiu este susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China (Nr. 81273965 ).

Referințe

1
A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward Statistici privind cancerul, 2010
CA Cancer J Clin, 60 (2010), pp. 277-300
2
K. Kubota, M. Kawahara, M. Ogawara, Y. Nishiwaki, K. Komuta, K. Minato și colab. Vinorelbină plus gemcitabină, urmată de docetaxel comparativ cu carboplatin plus paclitaxel, la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansate: un studiu randomizat, deschis, de fază III
Lancet, 9 (12) (2008), pp. 1135-1142
3
JH Schiller, D. Harrington, CP Belani, C. Langer, A. Sandler, J. Krook și colab. Compararea celor patru regimuri de chimioterapie pentru cancerul pulmonar fără celule mici
N Engl J Med, 346 (2002), pp. 92-98
4
TS Mok, YL Wu, S. Thongprasert, CH Yang, DT Chu, N. Saijo și colab. Gefitinib sau carboplatin-paclitaxel în adenocarcinom pulmonar
N Engl J Med, 361 (2009), pp. 947-957
5
M. Maemondo, A. Inoue, K. Kobayashi, S. Sugawara, S. Oizumi, H. Isobe, et al. Gefitinib sau chimioterapie pentru cancer pulmonar cu celule mici, cu EGFR mutant
N Engl J Med, 362 (2010), pp. 2380-2388
6
T. Mitsudomi, S. Morita, Y. Yatabe, S. Negoro, I. Okamoto, J. Tsurutani și colab. Gefitinib comparativ cu cisplatina plus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici care conțin mutații ale receptorului factorului de creștere epidermal (WJTOG3405): o fază deschisă trial randomizat
Lancet Oncol, 11 (2010), pp. 121-128
7
K. Tamura, I. Okamoto, T. Kashii, S. Negoro, T. Hirashima, S. Kudoh și colab. Proces multiplu prospectiv prospectiv de faza II de gefitinib pentru cancer pulmonar fara celule mici avansat, cu mutatii receptorilor factorului de crestere epidermica: rezultatele studiului West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG0403)
Br J Cancer, 98 (2008), pp. 907-914
8
S. Morita, I. Okamoto, K. Kayashi, K. Yamazaki, H. Asahina, A. Inoue și colab. Analiza combinată de supraviețuire a studiilor clinice prospective de gefitinib pentru cancerul pulmonar fără celule mici cu mutații EGFR
Clin Cancer Res, 5 (2009), pag. 4493-4498
9
DM Jackman, VA Miller, LA Cioffredi, BY Yeap, PA Jänne, GJ Riely și colab. Impactul receptorului factorului de creștere epidermal și a mutațiilor KRAS asupra rezultatelor clinice la pacienții netratați anterior cu cancer pulmonar cu celule mici: rezultatele unui registru tumoral online al studiilor clinice
Clin Cancer Res, 15 (2009), pp. 5267-5273
10
KS Nguyen, S. Kobayashi, DB Costa Rezistența dobândită la inhibitorii tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermal în cancerele pulmonare cu celule mici, care depind de calea receptorului factorului de creștere epidermal
Clin Lung Cancer, 10 (4) (2009), pp. 281-289
11
F. Grossi, M. Tiseo Factori de creștere a granulocitelor în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC)
Crit Rev Oncol / Hematol, 58 (3) (2006), pp. 221-230
12
L. Xu, H. Li, Z. Xu, Z. Wang, L. Liu, J. Tian și colab. Studiul clinic randomizat dublu-orb controlat al chimioterapiei combinat cu sau fără medicina tradițională chineză asupra calității vieții pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici postoperatorii
BMC Complement Altern Med, 12 (2012), p. 112
13
T. Mitsudomi, Y. Yatabe Mutațiile genei receptorului factorului de creștere epidermal și a genelor asociate ca factori determinanți ai sensibilității inhibitorilor de receptori ai tirozin kinazei factorului de creștere epidermal în cancerul pulmonar
Cancer Sci, 98 (2007), pp. 1817-1824
14
WY Wu, XB Yang, H. Deng, SQ Long, LS Sun, WF He și colab. Tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici cu terapie extracorporeală de înaltă frecvență plus medicina tradițională chineză
Chin J Integr Med, 16 (2010), pp. 406-410
15
P. Therasse, SG Arbuck, EA Eisenhauer, J. Wanders, RS Kaplan, L. Rubinstein și colab. Noi orientări pentru evaluarea răspunsului la tratament în cazul tumorilor solide
J Natl Cancer Inst, 92 (3) (2000), pp. 205-216
16
GA Silvestri, MP Rivera Terapie vizată pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule neunitare avansate: o analiză a antagoniștilor receptorilor factorului de creștere epidermal
Chest, 128 (2005), pp. 3975-3984
17
Y. Lee, JY Han, HT Kim, T. Yun, GK Lee, HY Kim și colab. Impactul inhibitorilor tirozin kinazei RFCE comparativ cu chimioterapia asupra dezvoltării metastazelor leptomeningeale la nefumătorii cu adenocarcinom pulmonar avansat
J Neurooncol, 115 (1) (2013), pp. 95-101
18
S. Kobayashi, TJ Boggon, T. Dayaram, PA Jänne, O. Kocher, M. Meyerson și colab. Mutația EGFR și rezistența cancerului pulmonar cu celule mici la gefitinib
N Engl J Med, 352 (2005), pp. 786-792
19
JA Engelman, K. Zejnullahu, T. Mitsudomi, Y. Song, C. Hyland, CJO Park, et al. Mărirea MET conduce la rezistența la gefitinib în cancerul pulmonar prin activarea semnalizării ERBB3
Science, 316 (2007), pp. 1039-1043
20
F. Solca, G. Dahl, A. Zoephel, G. Bader, M. Sanderson, C. Klein și colab. Proprietățile de legare a țintă și activitatea celulară a afatinib (BIBW2992), un blocant ireversibil al familiei ErbB
J. Pharmacol. Exp. Ther., 343 (2012), pp. 342-350
21
LV Sequist, JC Yang, N. Yamamoto, K. O’Byrne, V. Hirsh, T. Mok și colab. Studiu de fază III privind afatinib sau cisplatin plus pemetrexed la pacienții cu adenocarcinom pulmonar metastatic cu mutație EGFR
J Clin Oncol, 31 (2013), pag. 3327-3334
22
YL Wu, C. Zhou, CP Hu, J. Feng, S. Lu, Y. Huang și colab. Afatinib versus cisplatină plus gemcitabină pentru tratamentul de prima linie al pacienților asiatici cu cancer pulmonar fără celule mici avansate, care conțin mutație EGFR (LUX-lung 6): o fază 3 deschisă, randomizată
Lancet Oncol, 15 (2014), pp. 213-222
23
DR Spigel, MJ Edelman, T. Mok, K. O’Byrne, L. Paz-Ares, W. Yu și colab. Ratiunea rationamentului tratamentului pentru studiul MetLung: un studiu randomizat, dublu-orb, de faza III, al onartuzumabului (MetMAb) in asociere cu erlotinib comparativ cu erlotinib in monoterapie la pacientii care au primit chimioterapie standard pentru stadiul IIIB sau IV non-mic cancer de plamani
Clin Lung Cancer, 13 (6) (2012), pp. 500-504
24
LV Sequist, J. von Pawel, EG Garmey, WL Akerley, W. Brugger, D. Ferrari și colab. Studiul randomizat de fază II a erlotinibului plus tivantinib față de erlotinib plus placebo la tratamentul anterior cu cancer pulmonar cu celule mici
J Clin Oncol, 29 (24) (2011), pp. 3307-3315
25
A. Chan, HL Tan, TH Ching, HC Tan Rezultate clinice pentru pacienții cu cancer care utilizează medicamente complementare și alternative
Altern Ther Sănătate Med, 18 (1) (2012), pp. 12-17
26
Z. Chen, K. Gu, Y. Zheng, W. Zheng, W. Lu, XO Shu Utilizarea medicinii complementare și alternative în rândul femeilor chinezești cu cancer mamar
J Altern Complement Med, 14 (8) (2008), pp. 1049-1055
27
L. Teng, K. Jin, K. He, C. Bian, W. Chen, K. Fu și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative de către pacienții cu cancer la spitalul din Zhejiang, spitalul spitalului Zhuji, China
Afr J Tradit Complement Altern Med, 7 (4) (2010), pp. 322-330
28
J. Gao, WA Morgan, A. Sanchez-Medina, O. Corcoran Extractul de etanol de Scutellaria baicalensis și compușii activi induce stoparea ciclului celular și apoptoza, incluzând creșterea reglementării p53 și Bax în celulele canceroase pulmonare umane
Toxicol Appl Pharmacol, 254 (3) (2011), pp. 221-228
29
KS Ahn, G. Sethi, S. Shishodia, B. Sung, JL Arbiser, BB Aggarwal Honokiol potențează apoptoza, suprimă osteoclastogeneza și inhibă invazia prin modularea căii de activare a factorului nuclear-kB
Mol Cancer Res, 4 (9) (2006), pp. 621-633
30
L. Effectul unei formulări de plante chinezești, numărul unu împotriva cancerului (ACNO), asupra activității celulelor NK și a tumorii metastaze la șobolani
Int Immunopharmacol, 1 (11) (2001), pp. 1947-1956
31
SJ Kim, WS Chung, SS Kim, SG Ko, JY Um Efectul antiinflamator al Oldenlandia diffusa și constituentul său, hentriacontan, prin suprimarea activării caspazei-1 în macrofagele peritoneale de șoarece
Phytother Res, 25 (10) (2011), pp. 1537-1546
32
CK Wong, KN Leung, KP Fung, YM Choy Activitățile imunostimulatoare ale polizaharidelor antitumorale de la Pseudostellaria heterophylla
Immunopharmacology, 28 (1) (1994), pp. 47-54
33
S. Li, F. Bian, L. Yue, H. Jin, Z. Hong, G. Shu Activitatea imunomodulatoare antitumorală dependentă de seleniu a polizaharidelor din rădăcinile A. membranaceus
Int J Biol Macromol, 69 (2014), pp. 64-72
34
G. Gu, I. Barone, L. Gelsomino, C. Giordano, D. Bonofiglio, G. Statti și alții. Extractele de Oldenlandia diffusa exercită efecte antiproliferative și apoptotice asupra celulelor cancerului de sân uman prin activarea p53 mediată de ERα / Sp1
J Cell Physiol, 227 (10) (2012), pp. 3363-3372
35
CJ Tai, CK Wang, CJ Tai, YF Lin, CS Lin, JY Jian și colab. Extractul apos de frunze de Solanum nigruminduce autofagia și sporește citotoxicitatea cisplatinei, doxorubicinei, docetaxelului și 5-fluorouracilului în celulele carcinomului colorectal uman
Complement bazat pe rezultate Altern Med, 2013 (2013), p. 514719

Creșterea efectului injectării de compus Ku sheng în asociere cu chimioterapia pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansat

Abstract

OBIECTIV:

Pentru a explora efectul de ameliorare a injecției cu Ku sheng în chimioterapie pentru pacienții cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III și IV (NSCLC).

METODE:

Un total de 286 de pacienți cu NSCLC avansați au fost înscriși în acest studiu. Pacienții au fost tratați fie cu injecție Ku sheng în combinație cu chimioterapie NP (NVB + CBP) (vinorelbină și carboplatină, n = 144), fie numai cu chimioterapie NP (NVB + CBP) (n = 142). Chimioterapia a fost efectuată timp de 4 cicluri de 3 săptămâni, iar eficacitatea terapeutică a fost evaluată la fiecare 2 săptămâni. S-au observat următorii indicatori: nivelurile de subpopulații de Hb, WBC, PLT și T în sânge, nivelul IgG seric, eficacitatea pe termen scurt, efectele adverse și calitatea vieții.

REZULTATE:

Reacțiile gastrointestinale și mielosupresia în grupul de chimioterapie asociată au fost atenuate în comparație cu grupul cu chimioterapie, prezentând o diferență semnificativă (P <0,05). Celulele CD (8) (+) au scăzut considerabil în grupul de chimioterapie asociată, iar raportul CD (4) (+) / CD (8) (+) a prezentat o tendință de creștere în grupul cu chimioterapie. Scorurile KPS și valorile IgM și IgG serice au fost mai mari în grupul de chimioterapie asociată decât cele din grupul cu chimioterapie (P <0,01 și P <0,05). Nivelurile serice ale lgA nu au fost semnificativ diferite în cele două grupuri.

CONCLUZIE:

Ku sheng injecție plus chimioterapie NP arată un efect terapeutic mai bun, reduce efectele adverse ale chimioterapiei și îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu NSCLC stadiul III și IV.

PMID: 
20510083

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20510083

Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2010 Apr; 32 (4): 294-7.
Fan CX 1 , Lin CL , Liang L , Zhao YY , Liu J , Cui J , Yang QM , Wang YL , Zhang AR .

Informatia autorului

1
Departamentul de Oncologie, Primul Spital al Poporului, Shangqiu 476100, China.

Efectele medicinii tradiționale chineze în tratamentul pacienților cu cancer mamar după mastectomie: o meta-analiză

Abstract

Scopul acestui studiu este de a investiga eficacitatea clinică a medicinii tradiționale chineze (TCM) în tratarea pacienților cu cancer mamar după mastectomie. Am căutat EMBASE, CENTRAL, MEDLINE, baza de date biomedicală chineză, infrastructura chineză de cunoștințe naționale, baza de date științifice chinezești (VIP) și PubMed pentru a colecta studii clinice randomizate controlate de TCM în tratamentul pacienților cu cancer mamar după mastectomie. Calitatea metodologiei a fost evaluată în conformitate cu manualul Cochrane 4.2.2. Toți pacienții au fost împărțiți în două grupuri: grupul TCM (numai TCM sau TCM plus tratamentul convențional) și grupul de control (numai tratamentul convențional). Efectele TCM asupra rezultatelor clinice pe termen scurt, rata de supraviețuire pe termen lung și incidența reacțiilor adverse au fost comparate între cele două grupuri. 29 de studii au fost incluse în această meta-analiză, implicând un total de 3142 pacienți cu cancer de sân. Meta-analizele au arătat că TCM poate îmbunătăți eficacitatea tratamentului pe termen scurt (Z = 7,67, RR = 1,59, 95% cl [1,41-1,80], P <0,00001) % cl [1,16-1,37], P <0,00001) și la 5 ani de supraviețuire (Z = 5,53, RR = 1,17, 95% cl [1,11-1,24], P <0,00001), reduce incidența reacțiilor adverse la pacienții cu cancer mamar după mastectomie. TCM oferă efecte benefice și complementare în tratamentul pacienților cu cancer mamar după mastectomie.

 

PMID: 
25398591 
DOI: 
10.1007 / s12013-014-0348-z

 

Cell Biochem Biophys. 2015 Apr; 71 (3): 1299-306. doi: 10.1007 / s12013-014-0348-z.
Wang W 1 , Xu L 2 , Shen C 2 .

Informatia autorului

1
Departamentul de Chirurgie mamară și tiroidă, Primul Spital al Poporului Jining, Jining, Shandong, 272011, China. drweiwang@163.com.
2
Departamentul de Chirurgie mamară și tiroidă, Primul Spital al Poporului Jining, Jining, Shandong, 272011, China.

Posibilitatea medicinei tradiționale chineze ca terapie de întreținere pentru cancerul pulmonar avansat fara celule mici

Cancerul pulmonar a devenit principala cauză a deceselor provocate de cancer, având cancer de plămâni fara celule mici (NSCLC) reprezentând aproximativ 80% din cazurile de cancer pulmonar. Chimioterapia este principala terapie conventionala pentru NSCLC avansata. Cu toate acestea, controlul bolii realizat cu chimioterapie clasică în NSCLC avansat este de obicei limitat la doar câteva luni. Astfel, susținerea efectului terapeutic al chimioterapiei de primă linie este o problemă importantă care necesită studii. Terapia de întreținere este administrată pentru pacienții cu NSCLC avansat dacă nu prezintă progresia tumorală după patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină de primă linie. Cu toate acestea, selectarea terapiei de întreținere adecvate depinde de mai mulți factori, în timp ce medicina tradițională chineză (TCM) ca terapie de întreținere este recomandată pentru toate tipurile de pacienți. S-a demonstrat că TCM poate prelungi timpul de supraviețuire, îmbunătăți calitatea vieții (QOL) și reduce efectele secundare pentru NSCLC avansat. Desi studiile pe care le-am cautat despre TCM care servesc ca terapie de intretinere se rezuma la doar 9 studii, rezultatele indica faptul ca TCM poate prelungi supravietuirea fara progresie (PFS) si imbunatatirea calitatea QOL. Astfel, TCM poate fi o terapie de întreținere pentru NSCLC avansat. Sunt necesare studii mai riguroase pentru a verifica în continuare eficienta acesteia.

1. Introducere

Cancerul pulmonar a devenit principala cauză a deceselor provocate de cancer la bărbați și femei [ 1 , 2 ].Cancerul pulmonar cu celule neuniforme (NSCLC) reprezintă aproximativ 80% din cazurile de cancer pulmonar [ 3 ]. La diagnostic, aproximativ 70% dintre pacienți prezintă stadiu avansat de malignitate, pentru care nu va fi disponibilă terapia curativă. Chimioterapia, radioterapia și terapia specifică sunt tratamentul convențional pentru NSCLC avansat, dintre care chimioterapia este principala. Platină – chimioterapie  este standardul de îngrijire pentru NSCLC avansat. Cu toate acestea, controlul bolii realizat cu chimioterapia clasică dublă în NSCLC avansat este de obicei limitat la numai câteva luni [ 4 – 6 ]. Aproximativ 20-80% dintre pacienții cu NSCLC nu pot primi chimioterapie de linia a doua pentru mai multe motive, incluzând complianța necorespunzătoare [ 7 ]. Tratamentul de întreținere poate suprima progresia bolii și poate oferi posibilitatea de a primi tratament suplimentar. Astfel, susținerea efectului terapeutic al chimioterapiei de primă linie este o problemă importantă care necesită studii. În ultimii ani, terapia de întreținere a devenit o nouă strategie de tratament care urmărește să mențină o dimensiune redusă a tumorii și să amelioreze simptomele legate de tumori, spre deosebire de chimioterapia convențională care dorește să maximizeze moartea celulelor tumorale [ 7 ].

Terapia de întreținere este o opțiune în Ghidul Național pentru Rețeaua Cancerală (NCCN) numai pentru pacienții cu boli de răspuns și stabili. În prezent sunt în desfășurare multe studii clinice cu regimuri multiple și modalități privind terapia de întreținere, care s-au dovedit a îmbunătăți supraviețuirea fără progresia bolii8 , 9 ]. Cu toate acestea, există încă unele preocupări privind supraviețuirea globală (OS) și calitatea vieții (QOL) [ 10 ]. Aplicarea acestor medicamente chimioterapeutice și a medicamentelor moleculare orientate în terapia de întreținere mărește povara financiară a tratamentului pentru cancer, care este o altă preocupare a acestei terapii.

Medicina tradițională chineză (TCM) a devenit din ce în ce mai populară în vest, inclusiv la pacienții cu cancer [ 11 ]. Se estimează că Institutul Național al Cancerului din Statele Unite (NCI) cheltuie anual aproximativ 120 de milioane de dolari pentru proiecte de cercetare complementare și medicină alternativă (inclusiv TCM) [ 12 ]. S-a demonstrat că TCM poate ameliora simptomele clinice, îmbunătăți QOL și reduce reacțiile adverse13 ]. El ajută pacienții cu NSCLC să ” supraviețuiască cu tumori „. Astfel, TCM este foarte potrivit pentru terapia de întreținere. De fapt, TCM este utilizat pe scară largă pentru pacienții cu NSCLC ca terapie de consolidare care include de fapt terapia de întreținere TCM. Diferența este că terapia de întreținere este între terapia de primă linie și cea de-a doua linie. TCM este înzestrat cu un nou înțeles ca introducerea conceptului de terapie de întreținere. Dacă boala nu este progresată după terapia de primă linie, tumora va fi suprimată temporar. Progresia tumorii este inevitabilă odată cu trecerea timpului. Este posibilă stabilizarea tumorii, prelungirea timpului până la progresie și îmbunătățirea QOL-ului administrat cu terapia de întreținere TCM. În plus, terapia de întreținere este recomandată numai pentru pacienții cu starea de performanță (PS) 1-2, în timp ce tratamentul de întreținere TCM este recomandat pentru toate tipurile de pacienți, indiferent de PS 1-2 sau PS 3-4. Astfel, TCM poate fi o terapie de întreținere pentru NSCLC avansat.

2. Situația actuală a terapiei de întreținere

Terapia de întreținere se referă la tratamentul sistemic care este administrat pacienților cu NSCLC avansat dacă răspunsul este răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR) sau boală stabilă (SD) după patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină de primă linie [ 14 ]. Fundamentul teoretic al acestei terapii provine din teoria lui Goldie-Coldman [ 15 ], celulele canceroase rezistente și în creștere lentă rămân după chimioterapia de primă linie care a ucis celule sensibile și proliferative rapid. Utilizarea diferitelor regimuri de chimioterapie rezistente la încrucișare este eficientă în eradicarea celulelor canceroase reziduale rămase.Terapia de întreținere poate fi clasificată în două tipuri: terapia de întreținere continuă și terapia de întreținere a comutatorului. Terapia de întreținere continuă se referă la utilizarea a cel puțin unuia dintre agenții care a fost administrat în regimul de primă linie. Trecerea terapiei de întreținere se referă la inițierea unui agent diferit care nu a fost inclus ca parte a regimului de primă linie. Selectarea terapiei de întreținere adecvate depinde de mai mulți factori, cum ar fi tipul histologic, starea de performanță și alternările genetice. NCCN versiunea 2.2013 recomandă continuarea tratamentului de întreținere cu pemetrexed, erlotinib și docetaxel (categoria 2B), cetuximab (categoria 1), pemetrexed (categoria 1), bemizitabină și pemetrexed și gemcitabină și terapia de întreținere a comutatorului cu bevacizumab (categoria 1).

Tratamentul de întreținere este aplicat pentru tratamentul continuu în timp ce pacienții pot tolera efectele secundare cu QOL favorabil. Cu toate acestea, agenții citotoxici continuu vor determina toxicitate cumulativă. Terapia de întreținere cu mai multe cicluri de medicamente citotoxice poate afecta funcția imună, reduce QOL și crește riscul de rezistență la medicament pentru terapie continuă. Deoarece cercetătorii sunt mai preocupați de acumularea de toxicitate acută, majoritatea studiilor clinice, cu excepția studiilor pe scară largă, nu au evaluat QOL [ 7 ].

Pe baza studiilor recente și a aprobării Administrației pentru Alimentație și Medicamente (FDA), Panelul NCCN recomandă tratamentul cu pemetrexed monoterapic ca tratament de întreținere continuă la pacienții cu NSCLC nesubuși care sunt negativi pentru mutația EGFR negativă sau ALK de fuziune negativă. Un studiu recent randomizat de fază III a constatat că terapia de întreținere continuă cu pemetrexed a crescut ușor PFS comparativ cu placebo [ 16 ]. Rezultatele preliminare sugerează că terapia de întreținere continuă cu pemetrexed îmbunătățește, de asemenea, supraviețuirea globală (OS), dar anemia de grad 3 până la 4, oboseală și neutropenie au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu pemetrexed, ceea ce a dus la scăderea QOL [ 17 ]. În consecință, se așteaptă ca mai multe studii clinice să respecte OS și QOL.

Medicamentele moleculare tolerabile sunt foarte scumpe. Astăzi, în condițiile sistemului chinez de securitate medicală și rata mare de incidență a cancerului pulmonar, terapia de întreținere cu medicamente vizate este imposibil de implementat pentru majoritatea pacienților chinezi fără progresia aparentă a bolii după chimioterapia de primă linie. În plus, terapia vizată este numai pentru pacienții cu alternanță genetică specifică [ 18 ], ceea ce limitează în parte aplicarea clinică. Astfel, terapia de întreținere are unele limitări care trebuie aplicate în clinică datorită selecției populației și cheltuielilor ridicate.

Tratamentul de întreținere cu chimioterapie sau terapie specifică prelungește SFP pentru pacienții cu NSCLC, dar chimioterapia va acumula toxicitatea și va crește riscul de rezistență la medicament. Prețul terapiei vizate este foarte scump și numai pacienții cu NSCLC cu fenotip specific genelor vor beneficia.Unii clinicieni încă se îndoiesc de eficacitatea terapiei de întreținere, deoarece majoritatea studiilor nu s-au dovedit a evalua QOL [ 7 ]. Dispunând de tratamentul său în funcție de diferite sindroame, TCM nu se limitează la tratarea pacienților cu tip histologic, PS. sau modificări genetice. Aceste lipsuri de întreținere cu chimioterapie sau cu terapie moleculară specifică fac posibilă tratarea cu TCM ca terapie de întreținere.

3. Fundația teoretică a TCM în tratamentul NSCLC

Cancerul pulmonar face parte din boala lui Feiji, Feiyong și Xiji din literatura antică a TCM. Patogenia principală a cancerului pulmonar este deficiența qi vitală și invazia patogenului toxic, în al doilea rând pentru stagnarea flegmului și a sângelui. Agenții patogeni climatici sau toxina cancerului vor invada în plămânul uman în cazul deficitului qi vital și al dezechilibrului yin și yang. Dizarmonia funcției pulmonare are ca rezultat obstrucția qi pulmonar, afectarea dispersiei și descendenței, staza de flux sanguin, perturbarea fluidelor corpului în distribuție. Acumularea de fluide corporale contribuie la coagularea flegmului, determinând stagnarea qi-ului și stazărea sângelui în colaterală. Apoi, combinația de stagnare a qi, a sângelui, a flegmei și a toxinelor duce treptat la o masă în plămân. Cancerul pulmonar este un fel de boală deficitară în întregul corp și excesivă în organismul local. Deficitul de plămâni este comun cu deficiența qi, deficiența yin și deficitul de qi și sânge, în timp ce excesul de plămân este comun cu coagularea flegmului, stagnarea qi, staza sângelui și retenția toxinelor.

TCM susține că oncogeneza, dezvoltarea și rezultatul cancerului sunt procesul de luptă, creștere și declin între qi vital și qi patogen în organismul uman. Există zicale în literatura medicală veche chineză Interiorul clasic al Împăratului Galben ” regiunea în care factorii patogeni invadează trebuie să fie deficitari în qi ” ” când există suficientă qi vitală în interior, factorii patogeni nu au cum să invadeze corpul „. Oncogeneza se bazează pe teoria ” deficienței interne. „După cum a menționat profesorul Rencun Yu, oncogeneza și factorul extrinseci sunt condiția, factorul decisiv este factorul intrinsec al deficienței interne [ 19 ]. Qi vital poate susține funcțiile fiziologice normale și apărarea factorilor patogeni. Dacă qi vital este deficient, qi patogen va invada. Atunci când stabilitatea mediului intern uman și echilibrul dintre partea internă și cea externă sunt distruse, factorul carcinogen va intra în vigoare și va contribui la oncogeneză, invazie, progresie și metastaze. Deci, oncogeneza a fost descrisă în Yi Zong Bi Du ( lecturi esențiale pentru specialiștii din domeniul medical ) ca ” qi vitale deficitare care duc la persistența qi patogenă este cauza cancerului. Mai mult, consumul cauzat de cancerul in sine si tratamentul continuu (operatie, chimioterapie si radioterapie) va rani in continuare qi-ul si sangele. Chimioterapia citotoxică se luptă împotriva chimioterapiei de primă linie cu agent patogen pentru NSCLC avansat, ceea ce duce la echilibrul qi vital și a qi-ului patogen într-o perioadă scurtă de timp. Dacă tumora poate fi controlată sau nu, va fi decisă de echilibrul mediului intern uman. Când balanța este ruptă, tumoarea va recidiva sau va progresa. Astfel, terapia de întreținere după chimioterapia de primă linie pentru NSCLC avansată se supune regulii de întărire a rezistenței organismului și de eliminare a factorilor patogeni. Consolidarea rezistenței corpului pentru a-și restabili funcția normală în principal combinată cu TCM de detoxifiere și anticancer este principiul echilibrului între tumoare și mediul intern. Atunci când qi-ul vital revine, poate inhiba celulele canceroase, poate îmbunătăți QOL-ul și poate prelungi timpul de supraviețuire.

În ultimii ani, teoria micromediului tumoral câștigă din ce în ce mai multă atenție a cercetătorilor care investighează efectele micromediului tumoral asupra recidivelor și metastazelor cancerului. Teza lui Paget ” Semințe și sol ” propusă în 1889 subliniază importanța interacțiunii dintre celula tumorală și mediul ei pentru ca metastazele și recaderea să aibă loc. Ipoteza afirmă că celulele canceroase se pot sămânța în alte țesuturi și pot schimba calitatea celulelor înconjurătoare prin vasele sanguine și limfatice. Locul metastazelor nu este randomizat, dar anumite organe specifice cu mediul sunt potrivite pentru creșterea celulelor canceroase. Studiul arată că tumora primară a preparat „solul” înainte de metastaze, pentru a-și construi mediul de viață. Există un echilibru dinamic între celulele normale și mediul înconjurător care reglează activitatea celulară, generarea, diferențierea, apoptoza, secreția și expresia factorilor de suprafață celulară. În timp ce oncogeneza tumorii este de a sparge acest echilibru, tumoarea va stabili mediul extern pentru a se proliferează infinit. Acest proces trece prin întreaga procedură de progresie a tumorii, care este rădăcina oncogenezei și a metastazelor. Acest micromediu tumoral este similar cu echilibrul teoriei TCM al yin și yang în corpul uman. Teoria TCM susține că patogeneza tuturor bolilor este cauzată de dezechilibrul yin și yang din corp. Este înregistrată în Su Wen ( Întrebări simple a Interiorul Classic al Împăratului Galben ) că ” Dacă yin și yang sunt într-un echilibru relativ, activitățile de viață vor fi menținute în mod normal; dacă yin și yang sunt separate, epuizarea esenței vitale se va întâmpla . „Echilibrul dintre yin și yang se corelează cu armonizarea funcțiilor comune ale fiecărui sistem, în special cu organele Zang. Dacă corpul uman este echilibrat, oamenii rămân sănătoși. În caz contrar, vor apărea boli sau chiar moarte. La fel ca originile tuturor bolilor, cauza cancerului este de asemenea indusă de dezechilibrul yin și yang, care se manifestă ca stagnarea qi, coagularea flegmului, stagnarea sângelui și reținerea căldurii toxice. Dacă dezechilibrul Yin și Yang continuă, ” yinul se poate separa de yang „, iar esența vitală va fi epuizată, ceea ce va conduce la o etapă finală de cancer. Dezechilibrul dintre yin și yang este în toată cauza cancerului. Procesul de oncogeneză, progresie, recădere și metastază este ruperea neîntreruptă a yin și yang-ului întreg sau local. Prin urmare, principiul tratamentului este de a restabili echilibrul yin-yang. Așa cum a fost propus de doi renumiți oncologi chinezi Rencun Yu și Jiaxiang Liu, tratamentul împotriva cancerului ar trebui să urmeze principiul reglării yin și yang pentru stabilizarea mediului intern și restabilirea echilibrului intern. Apoi, tumora poate fi controlată, qi-ul vital poate fi protejat, simptomele ușurate, QOL îmbunătățit și timpul de supraviețuire prelungit [ 20 , 21 ]. Teoria plângerii , diferențierea sindromului și tratamentul în TCM se corelează cu teoria micromediului tumoral din unghiurile macroscopice sau microscopice. Recent, mai mulți cercetători încep să studieze relația dintre teoria TCM și micro-mediul tumoral. Mediul intern este în starea echilibrului dintre yin și yang după chimioterapia de primă linie cu răspuns tumoral sau boală stabilă. Această condiție va fi deranjată în orice moment. TCM are avantajul de a regla yin și yang, echilibrarea qi-ului vital și a qi-ului patogen. Mai mult, efectele terapeutice ale TCM în tratamentul cancerului sunt limitate. Deci, TCM ca terapie de întreținere pentru NSCLC avansat este de a susține acest echilibru cât mai mult posibil.

4. Studiile clinice privind tratamentul TCM pentru NSCLC avansat

TCM prezintă un avantaj în tratamentul NSCLC avansat. Se poate combina cu chimioterapia și radioterapia care ameliorează efectele secundare, sporește efectele terapeutice pe termen scurt, stabilizează boala, reduce rata de incidență a recăderii și metastazelor și îmbunătățește eficacitatea pe termen lung22-25 ]. În ceea ce privește pacienții care nu pot accepta operația, chimioterapia sau radioterapia, TCM poate ameliora simptomele, poate reduce durerea, îmbunătăți QOL și prelungi timpul de supraviețuire cu tumora26 ].Astfel, TCM prezintă rolul de neînlocuit în tratamentul global al NSCLC avansat.

La începutul anilor 1990, studiile despre TCM în tratamentul NSCLC nu sunt prea multe. Chen și colab. 27 ] a studiat o meta-analiză despre TCM în tratamentul NSCLC comparativ cu chimioterapia. Acesta a inclus 14 lucrări relevante cu 1909 cazuri acumulate din 1990 până în 1997. TCM pentru tratarea NSCLC în aceste lucrări a inclus medicina de brevet chinezesc (vezi [ 28-30 ], etc.) și decoctură. Rezultatele au arătat că OR (ratele șanselor) ale grupului TCM pentru rata stabilă (CR + PR + SD) a fost de 2,1 (intervale de încredere 95%: 0,7-3,08) și OR a grupului de chimioterapie pentru rata de răspuns (CR + PR) (Intervale de încredere de 95%: 1,03-2,24). A fost inclus timpul mediu de supraviețuire (MST) pentru 7 lucrări. MST a grupului TCM a fost de 335,4 zile, în timp ce grupul de chimioterapie a fost de 231,8 zile. Acest studiu indică faptul că TCM poate prelungi MST, iar grupul de chimioterapie arată o rată mai mare de răspuns, dar MST scurt. Cu toate acestea, aceste studii nu au limitat stadiul de NSCLC care a dus la o eterogenitate clinică. Sunt necesare studii clinice mai bine concepute.

Yang și colab. 31 ] au raportat efectele terapeutice ale TCM în tratamentul NSCLC avansat în 2005. 136 de cazuri au fost randomizate în grupul TCM, grup integrat (TCM + chimioterapie) și grupul de chimioterapie. Au fost observate rata de răspuns, diferențierea sindromului, QOL și MST.

Pacienții din grupul TCM și din grupul integrat au fost aplicați cu decoct în asociere cu Lan xiang xi Injection (injectare extrasă din tubul de rădăcină Wenchow Turmeric ) și Elemene Injection (injectare extrasă din semințe de Mașuin Jobstears ). 

Rezultatele au arătat că rata de răspuns (CR + PR) pentru grupul TCM a fost de 2,1%, grupul de chimioterapie a fost de 27,2%, iar grupul integrat a fost de 44,4%. 

Rata boala stabilă (CR + PR + SD) în grupul integrat a fost mai mare decât celelalte două grupuri ( P <0,05). 

Simptomele clinice și QOL în grupul integrat au fost mai bune decât grupul de chimioterapie ( P <0,05, P <0,01).

Grupul integrat a prezentat mai puține efecte secundare și toxicitate în comparație cu grupul de chimioterapie. 

MST în grupul TCM și grupul integrat a fost cu 11,5 luni și respectiv cu 12,3 luni mai lung decât în ​​grupul de chimioterapie (9,2 luni) ( P <0,05).

Ratele de supraviețuire de 1 an în grupul TCM și grupul integrat au fost cu 36,1% și 48,9% mai mari decât cele (27,3%) în grupul de chimioterapie ( P <0,05).

Acest studiu susține că TCM poate stabiliza tumora, îmbunătăți QOL, prelungi MST și atenuează toxicitatea indusă de chimioterapie.

Un studiu clinic prospectiv, multicentric, randomizat, controlat a fost efectuat în 6 spitale [ 32 ]. 294 de cazuri de NSCLC III-IV au fost alocate grupului TCM, grupului integrat (TCM + chimioterapie) și grupului de chimioterapie.

Shen yi Capsule și He chan Pian combinate cu decoctul au fost aplicate pacienților din grupul TCM și grupului integrat.

MST a grupului TCM și a grupului integrat a fost de 292 zile și 355 de zile. respectiv, mai lung decât cel al grupului de chimioterapie (236 zile). 

Timpul mediu până la progresie (TTP) al grupului TCM și al grupului integrat a fost de 187 zile și, respectiv, 239 de zile, mai lung decât cel al grupului de chimioterapie (180 zile). 

Nu a existat o indiferență statistică între grupuri, deoarece eșantionul nu era mare. Dar arată tendința ca TCM să prelungească MST în NSCLC III-IV.

Zhu și Wu [ 33 ] au studiat o meta-analiză pentru a evalua eficacitatea și siguranța prescripției de TCM specializate integrate cu chimioterapie în tratamentul NSCLC III-IV în 2013. Au fost incluse în total 17 studii randomizate controlate (RCT), inclusiv 1163 de cazuri această meta-analiză. În comparație cu grupul de chimioterapie, rețeta de specialitate TCM integrată cu grupul de chimioterapie a obținut beneficii semnificative în îmbunătățirea ratei de răspuns clinic și QOL și reducerea efectelor adverse. Ratele de răspuns pentru răspunsurile clinice, îmbunătățirea QOL și ratele efectelor adverse au fost 1,44 (intervale de încredere 95%: 1,12-1,85), 3,36 (intervale de încredere 95%: 2,45-4,59) și 0,23 (intervale de încredere de 95% 0,18-0,28). Rezultatele acestei meta-analize implică faptul că prescripția specializată TCM integrată cu chimioterapia în tratamentul stadiilor III-IV NSCLC este mai eficientă decât chimioterapia singură. Dar eșantionul acestor studii nu este mare. Eșantioanele mari, studii multicentrice, randomizate controlate sunt de așteptat să verifice în continuare eficacitatea TCM pentru NSCLC avansat.

Realizările TCM în tratamentul cancerului au stârnit atenția guvernului chinez. Susținute de guvernul nostru, multe spitale au început să dezvolte studii clinice despre TCM în prevenirea și tratamentul cancerului.

Un studiu controlat multicentric, mare eșantion, randomizat, dublu-orb, controlat (Proiectul științific național cincinal pe 10 ani) a fost condus de spitalul Guang’an Men, Academia Chineză de Științe Medicale Chinezești [ 22 ]. Au fost înrolați 587 pacienți non-operabili IIIA-IV NSCLC. Grupul integrat (chimioterapie + Capsulă Shen yi cu efectele tonifierii qi și sângelui) a fost comparat cu grupul de medicină occidentală (chimioterapie + placebo). Timpul de observare a fost de doi ani. Diferențele statistice au fost evidențiate în simptomele clinice, starea de performanță Karnofsky (KPS), efectele secundare induse de chimioterapie între grupul integrat și grupul de medicină occidentală (mai bine în grupul integrat). MST a grupului integrat a fost de 12,03 luni, care a fost mai lungă decât cea a grupului de medicină occidentală (8,46 luni). Nu a fost diferența statistică a MST între grupul integrat și grupul de medicină occidentală ( P= 0,0118). Acest studiu implică faptul că terapia integrată poate îmbunătăți evident simptomele clinice, poate atenua efectele secundare induse de chimioterapie și poate prelungi MST.

Acest studiu observă, de asemenea, efectele TCM în tratamentul pacienților non-operabili IIIA-IV NSCLC. Hua chan su  injecție , Elemen Injecție , Lan xiang xi Injecție au fost fie aplicate alternativ, fie singure în grupul TCM. Gradul MST al grupului TCM a fost de 10,92 luni. QOL-ul a fost îmbunătățit. Cu toate acestea, metoda de randomizare nu a fost aplicată.

Cel mai recent studiu de cohorta sustinut de National XI al cincilea proiect de stiinta a investigat un regim cuprinzator TCM in tratamentul NSCLC [ 34 ]. Rezultatele preliminare au arătat că MST pentru NSCLC avansat în grupul integrat a fost de 16,6 luni, iar în grupul de medicină occidentală a fost de 13,13 luni. Aceste două studii oferă date medicale la nivel înalt, bazate pe dovezi pentru TCM în tratamentul NSCLC avansat. Prin urmare, s-a demonstrat că TCM singur sau combinat cu terapia convențională în tratamentul NSCLC avansat poate prelungi MST, poate îmbunătăți QOL și poate reduce reacțiile adverse.

Societatea internațională prezintă un interes deosebit, în timp ce TCM a obținut o serie de realizări în tratamentul NSCLC. Institutul Național de Sănătate colaborează cu spitalul bărbaților Guang’an, Academia Chineză de Științe Medicale din China pentru a studia proiectul Comprehensive TCM Regimen în tratamentul NSCLC avansat [ 26 ]. Longhua Hospital afiliat la Shanghai University of TCM colaborează cu Centrul de Cancer Memorial Sloan-Ketttering pentru studiul Jinfukang în tratamentul NSCLC [ 35 ].Aceste colaborări internaționale vor oferi dovezi mai convingătoare pentru TCM în tratamentul NSCLC.

5. Studiile clinice pe TCM ca terapie de întreținere pentru NSCLC avansate

TCM are o istorie îndelungată în China și este aplicată pe scară largă pentru tratamentul cancerului. De fapt, în clinica pacienților avansați cu NSCLC li se administrează decoct, medicina brevetului chinezesc, injecția de extract de plante din China și așa mai departe. Dacă PS pentru pacientul cu NSCLC avansat este 1-2, terapia convențională combinată cu TCM va fi aplicată pacientului. TCM va fi continuu acordat pacienților pentru a consolida eficacitatea. Dacă PS al pacientului este 3-4, numai TCM va fi aplicat pacientului. TCM ajută pacienții să amelioreze simptomele, să îmbunătățească QOL, să reducă efectele secundare induse de chimioterapie, radioterapie sau terapie vizată și să prelungească TTP. TCM-terapia trece prin întregul proces de terapie convențională și este aplicată continuu după terapia convențională.Acest tip de terapie de consolidare include de fapt terapia de întreținere. Diferența este că terapia de întreținere este tratamentul intensiv între terapia de primă linie și cea de-a doua linie. Astfel, TCM a acționat deja ca terapie de întreținere în China. Sa demonstrat că TCM poate ajuta în parte pacienții să supraviețuiască cu tumora. Prin urmare, este foarte potrivit ca TCM să fie aplicată ca terapie de întreținere pentru NSCLC avansată. După cum sa menționat anterior, tratamentul de întreținere cu chimioterapie este recomandat numai pacienților cu PS 1-2, în timp ce tratamentul de întreținere TCM este recomandat pentru toate tipurile de pacienți, indiferent de PS 1-2 sau PS 3-4. Deci, este posibil pentru TCM în terapia de întreținere a NSCLC avansat.

Am căutat următoarele surse până în martie 2014, utilizând PubMed, CNKI (China National Knowledge Infrastructure), baza de date Wanfang. Cuvintele cheie căutate au fost „terapia de întreținere” „wei chi zhi liao”, „cancerul pulmonar fara celule mici” „fei xiao xi bao fei ai” sau „NSCLC”. După examinarea titlurilor și / sau a rezumatelor, au fost incluse 9 articole care implică TCM ca terapie de întreținere în tratamentul NSCLC avansat din căutările electronice și manuale. Aceste studii au fost efectuate în China și au fost publicate în limba chineză. Caracteristicile celor 9 studii au fost rezumate în Tabelul 1 . Cele mai multe dintre aceste studii sunt mici studii randomizate controlate. Rezultatele indică faptul că TCM ca terapie de întreținere poate îmbunătăți QOL. O parte din studii arată că TCM poate prelungi SFP în comparație cu grupul de control (grup de urmărire). Dintre acestea, un studiu arată că TTP în grupul TCM este echivalent cu cel al grupului de chimioterapie, dar arată o mai bună QOL. În plus, există un alt studiu cu 162 de pacienți implicați în perioada 1992-2007 [ 36 ]. Acesta este un studiu controlat nonrandomizat care vizează evaluarea eficacității TCM ca tratament de consolidare după terapia convențională. Pacienții cu NSCLC IIIA-IV după terapia convențională au fost repartizați în grupul TCM (decoctarea a fost aplicată după terapia convențională) și grupul martor (urmărirea după terapia convențională). Rezultatele au arătat că rata de supraviețuire de 2 ani și 3 ani a grupului TCM a fost mult mai mare decât cea a grupului de control ( P <0,05). MST din grupul TCM a fost de 18 luni, în timp ce grupul de control a fost de 12 luni.Prin urmare, susține că TCM ca terapie de consolidare poate prelungi MST și îmbunătăți rata de supraviețuire de 2 ani, de 3 ani. Deși pacienții cu NSCLC IIIA-IV după terapia convențională au fost incluși în acest studiu, care nu îndeplineau criteriile terapiei de întreținere (NSCLC avansat după chimioterapia de primă linie fără progresia tumorii), a sugerat că pacienții cu NSCLC avansați pot beneficia de consolidarea TCM terapie într-un anumit grad.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor pentru TCM ca tratament de întreținere în tratamentul NSCLC avansat.

Autori Stadiul TNM al NSCLC Proiectarea studiului Pacienții ( n ) Intervenţie măsurători PFS, OS, MST și TTP (m) Rezultate / concluzie
Grupa de tratament Grupul de control Grupa de tratament Grupul de control
Liu și colab., 2009 [44 ] Inoperabil IIIA-IV RCT 31 31 Feitai Capsule FACT-L, KPS, simptome clinice Feitai Capsule poate îmbunătăți QOL-ul.
Chai și colab., 2011 [45 ] IIIB-IV RCT 32 32 Xiaoji Yin MST, PFS PFS: 5,1 față de 2,5 (P = 0,00) 
MST: 6,43 față de 3,26 ( P= 0,00)
Xiaoji Yinpoate prelungi MST și PFS.
Jiang și colab., 2011 [46 ] IIIB-IV RCT 25 25 Terapie complexă TCM Gemcitabină / P 
emetrexed / Do 
cetaxel
TTP, QOL (EORTC QLQ-LC43) TTP: 2,9 versus 2,13 ( P= 0,063) Regimul cuprinzător al TCM a avut o eficacitate echivalentă cu TTP, dar cu un QOL mai bun comparativ cu chimioterapia cu un singur agent.
Xi și colab., 2011 [47 ] III-IV RCT 44 34 Hechan Pian SFP, simptome clinice PFS median: 5,67 față de 4,12 ( P= 0,048) Hechan Piancan prolong the median PFS and improve the clinical symptoms.
Zeng et al., 2013 [ 48 ] IV RCT 34 35 Shenyi Capsule Medin PFS, KPS, immune function (T-lymphocyte subtypes) median PFS: 6.5 versus 6.2 ( P> 0.05) Shenyi Capsule can improve the QOL and immune function which helps more patients to accept second-line chemotherapy.
Yang 2013 [ 49 ] III-IV RCT 40 40 Fuzheng Xiaoji Yin