Arhive etichetă | polifenoli

Tratamentul cancerului si casexie cu florizin și derivații săi – brevete Google

Abstract

Celulele maligne neoplazice sunt tratate prin inhibarea transportului de glucoză în celulă prin administrarea de florizină, fluoretină sau analogii acesteia, în timp ce se administrează concomitent terapie adjuvantă, cum ar fi hipertermie, radiație sau chimioterapie. În acest mod, celulele sunt împiedicate să crească sau să repare daunele cauzate de terapia adjuvantă, care poate fi administrată în doze care altfel ar fi non-letale dacă sunt utilizate singure.

Descriere

REZUMATUL INVENȚIEIPrezenta invenție se referă la o metodă și o compoziție pentru inhibarea transportului de glucoză prin membranele celulare și, mai precis, la o metodă prin care se poate opri creșterea celulelor neoplazice maligne și astfel de celule păstrate de la repararea și întinerirea ei înșiși. Invenția se referă în mod special la un tratament combinat prin care celulele maligne sunt făcute mai susceptibile la leziuni letale din expunerea la alte doze non-letale de energie și agenți anti-tumorali.

Contextul invențieiCercetatorii au cautat mult timp o diferenta biochimica prin care celulele maligne ar putea fi distingate de celulele normale.

Lucrarea lui Warurg la începutul secolului al XX-lea (Warburg, The Metabolism of Tumors, Richard R. Smith & Co., New York, 1931) a pus accentul pe diferențele în modul în care celulele canceroase metabolizează glucoza. Folosind un concept avansat de Pasteur, Warburg considera ca celulele canceroase fermenteaza in timp ce celulele normale respira.Argumentele prezentate de Warburg (Analiza anuală a biochimiei, 33: 1, 1964) păreau să caracterizeze majoritatea celulelor maligne cu creștere rapidă, iar cazul ocazional în care metabolismul tumorii nu corespunde strict criteriilor lui Warburg este limitat la cancere cu creștere lentă care nu produc moartea prin cașexie și metastaze pe scară largă.

Cu toate acestea, unele cunoștințe recente cu privire la reglementarea metabolismului energetic în celulă nu au fost cunoscute lui Warburg. De exemplu, efectul Crabtree (inhibarea respirației prin glicoliză) este observat în practic toate celulele (Biochema et Biophysica Acta 591: 209, 1980). Adăugarea de glucoză la suspensiile anaerobe ale celulelor maligne aflate în foame de glucoză determină o explozie a respirației și a glicolizei cu producția de lactat, ceea ce conduce la o inhibare atât a respirației cât și a glicolizei la valori mai mici decât cele observate înainte de adăugarea de glucoză.

Factorul de limitare a vitezei în metabolismul glucozei care determină cantitatea de lactat format în celulă s-a dovedit a fi dependentă de viteza la care glucoza este transportată pe membrana celulară.Aceste cunoștințe sugerează că defectele biochimice ale celulelor canceroase nu stau în fermentație sau respirație;dar, mai degrabă, defectul primar trebuie să fie rata crescută a transportului de glucoză prin MEMBRANA celulară. Aceasta trebuie să fie legată fie de o creștere a mecanismului de transport, fie de o creștere reală a locurilor receptorilor pentru transportul de glucoză care sunt prezente în membrana peretelui celular; și există o fundamentare excelentă pentru explicația din urmă pt că un număr mai mare de situri receptor glucoza sunt responsabili.

Rata transportului de glucoză în celule a fost dovedită a fi direct legată de potențialul de creștere al celulei. Glucoza este o cerință pentru necesitățile energetice legate de sinteză, precum și pentru cerințele structurale reale în sinteza macromoleculelor (J Nat Can Inst. 62: 3, ianuarie 1979). Deoarece celulele maligne prezintă o augmentare extensivă a transportului de glucoză, ele sunt, în mod evident, mult mai sensibile la medicamente care inhibă transportul de glucoză decât celulele normale.Mărimea metabolismului anormal al carbohidraților a celulelor maligne crește competiția pentru glucoza care se dezvoltă între tumorile cu creștere rapidă și celulele normale ale gazdei. Warburg menționează că glicoliza celulelor tumorale poate fi atât de rapidă încât să reducă nivelul de zahăr din sânge la pacienții diabetici. De exemplu, concentrația de zahăr din sânge la șobolani cu un sarcom cu creștere rapidă rămâne normală până când raportul de greutate tumoral / corp crește peste 0,15. La rate de 0,31 sau mai mari, apare hipolglicemia. Glicogenul la ficat scade la rate mari de tumoare / greutate corporală.Gluconeogeneza din lactat (acid lactic) crește treizeci de ori față de gluconeogeneza autogenă din alanină endogenă (Cancer Res., 40: 1699, 1980). Constatări similare s-au făcut la pacienții cu boală malignă progresivă rapidă (Cancer Res 39: 1968, 1979; Cancer 33:66, 974). Evident, sechestrarea de cancer in utilizarea glucozei și a glucozei la pacienții cu cancer este extrem de mare Potențialul ridicat al tumorilor maligne de a metaboliza glucoza a determinat chiar ca aceasta să fie denumită o capcană de glucoză (Acta Chir Scan [Suppl. 498: 141, 1980).

Această schimbare excesivă de glucoză la pacienții maligni a focalizat din nou atenția asupra rolului metabolismului glucozei în CASEXIA de cancer.O consecință a metabolizării anaerobe a glucozei este eliberarea lactatului în sângele circulant.Acidul lactic este transportat în ficat de sângele circulant. Ficatul convertește acidul lactic în glucoză, completând astfel ciclul Cori.Conversia lactatului în glucoză este consumatoare de energie și se estimează că reprezintă o creștere de 10% a cheltuielilor cu energia (Cancer Res., 37: 2336, 1977). Producția de lactat poate fi atât de excesivă la pacienții cu cancer care, cu afectarea fiziologiei hepatice, ca și în cazul metastazelor hepatice extinse, pot să apară acidoză lactică (Cancer 47: 2026, 1981). Drenarea severă a carbohidraților provoacă gluconeogeneză excesivă care scade și mai mult pacientul cu cancer (SA Med J. 59: 518, 1981) (Ann NY Acad Sci, 72: 103, 1980).

Glicogenul sintetizat din glucoză este depozitat abundent în celulele canceroase (Cancer 19:98, 1966); totuși, conținutul de glicogen scade în timpul fazei exponențiale a creșterii țesuturilor.Tumorile creierului conțin de exemplu glicogenul de cinci ori mai mult decât creierul mamiferelor mici (J. Neurochem. 29: 959, 1977). Acest lucru susține în continuare conceptul că transportul crescut de glucoză este o cerință semnificativă pentru celulele canceroase cu creștere rapidă.Tumorile cu o creștere mai mică conțin glicogen mai mult decât tumorile cu creștere mai rapidă care utilizează mai rapid glucoza (Can. Res., 41: 1165, 1981). Acești factori susțin conceptul că celulele canceroase transferă glucoza mai rapid decât celulele normale.

Aceste dezvăluiri legate de energie au dus, de asemenea, atenția asupra metabolismului glucozei din celulele cancerigene în creștere ca un mecanism pentru controlul creșterii cancerului.Lonidamina s-a dovedit a fi un inhibitor selectiv al glicolizei aerobe în celulele tumorale ale urinei (J Nat Can Ins., 66: 497, 1981). Dactilirina este un antibiotic nou care are un potențial efect anticanceros, deoarece influențează mecanismele de carbohidrați producătoare de energie care funcționează în celulele maligne (Can Res., 39: 4242, octombrie 1979).

DESCRIEREA INVENȚIEIÎn conformitate cu prezenta invenție, se oferă un procedeu și compoziții pentru tratarea neoplasmelor maligne cum ar fi cancerele și sarcoamele la mamifere prin inhibarea introducerii de glucoză în celula malignă, pentru a face astfel celulele mai sensibile la efectul dăunător al chimioterapiei, radiației, căldurii sau anoxiei și pentru a preveni repararea sau creșterea celulei. Introducerea de glucoză în celula malignă este inhibată prin administrarea unor cantități eficiente de FLORIZINA, glucuronidă, 4-deoxifloretină-2-D-glucozidă,FLUORENTINA  sau citocalazină B sau o combinație a acestor compuși fie singuri sau în combinație cu lonidamina sau alți agenți chimioterapeutici ca bleomicină sau mitomicină C.

 

F(Ph)lorizin (denumit și phloridzin , denumirea chimică phloretin-2′-β- D- glucopiranozidă [1] ) este o glucozidă a phloretinului , dihidrochalconei , o familie de flavonoide biciclice, care la rândul său este o subgrupă în sinteza diverselor fenilpropanoide calea în plante.

Florizin se găsește în principal în Malus ( măr ), [2] coajă de rădăcină de mere , [3] cantități de urme au fost găsite în capsuni. [4] În Mar , este cel mai abundent în țesuturile vegetative (cum ar fi frunzele și coaja) și semințele. Speciile înrudite, cum ar fi pere ( Pyrus communis ), cireșe și alți pomi fructiferi din Rosaceae , nu conțin floridzin. [5] Phloridzin este un fitochimic care aparține clasei de polifenoli. În surse naturale, poate apărea cu alte polifenoli cum ar fi quercetin , catechin , epicatechin , procyanidins și rutină .

Phlorizin este un solid cristalin alb-galben cu punct de topire 106-109 ° C. Este de gust dulce și conține patru molecule de apă în cristal . Peste 200 ° C, se descompune. Este puțin solubil în eter și apă rece, dar solubil în etanol și apă fierbinte. La expunerea prelungită la soluții apoase, florizinul hidrolizează la fluoretină și glucoză.

Phlorizin este un inhibitor competitiv al SGLT1 și SGLT2 deoarece acesta concurează cu D- glucoză pentru legarea la purtător; acest lucru reduce transportul glucozei renale , scăzând cantitatea de glucoză din sânge. [6] [7] Florizin a fost studiat ca un potențial tratament farmaceutic pentru diabetul de tip 2 , dar a fost înlocuit cu analogi sintetici mai selectivi și mai promițători, cum ar fiempagliflozin , canagliflozin și dapagliflozin . [9] [9]

 Florizin nu este un medicament eficient deoarece atunci când este consumat pe cale orală, el este aproape în întregime transformat în floretin prin enzime hidrolitice din intestinul subțire. [10] [11]

F(Ph)loretinul este porțiunea agluconică a moleculei de florezină și, de asemenea, inhibă transportul de glucoză în celule. Diferitele țesuturi diferă în ceea ce privește capacitatea de reacție la fluoretin în comparație cu fluorezina. De exemplu, florezinul este mult mai eficient la blocarea transferului în tubulii renale și în mucoasa intestinală decât în ​​cazul floretinului. Pe de altă parte, florenul este mult mai eficient în blocarea transferului de glucoză în celulele roșii din sânge.Sa afirmat că floretinul blochează transportul de glucoză dependent de sodiu mai eficient decât cel utilizat de fluorezină.

Transportul glucozei în celulele tubulare renale și mucoasa intestinală este dependent de sodiu. Dacă transportul de sodiu este blocat, transportul glucozei nu va fi inhibat de fluorezină.

Multe țesuturi prezintă ambele tipuri de receptori. De exemplu, există atât site-uri de transfer dependente de sodiu, cât și cele care nu depind de sodiu, în endoteliul capilar al barierei hematoencefalice. În țesuturile cu astfel de receptori de tip mixt.

Phlorezin și phloretin sunt reciproc competitivi pentru situsurile receptorilor. Ambii compuși vor inhiba transportul de glucoză, dar se necesită o concentrație mai mare de florizină în locurile de transfer dependente de sodiu.

Datorită toxicității sale scăzute și a faptului că florizina este mai solubilă în apă, a fost medicamentul ales, în ciuda faptului că pentru anumite locuri de transfer, floretinul poate fi mai activ. Acest lucru a determinat, de asemenea, reluarea administrării de flerezină, uneori, dincolo de doza indicând un bloc complet al transferului de glucoză în rinichi. Lucrările asupra floretinului indică faptul că mai mulți derivați solubili în apă ai floretinului sunt posibili fără pierderea activității farmacologice.

Acești compuși sunt deosebit de eficienți în prevenirea transportului de glucoză prin membranele celulare maligne, suprimând astfel creșterea cancerului, în special atunci când este utilizat împreună cu chimioterapia, radiația, căldura sau alte tehnici.

Compoziția farmaceutică conform invenției cuprinde florizina, glucuronida, citocalazina-B sau 4-deoxifloretina-2-D-glucoza, de preferință împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic. Aceste compoziții pot fi solide sau lichide și pot fi utilizate în forme utilizate în prezent în medicină, cum ar fi tablete, capsule, siropuri și preparate injectabile.

Datorită absorbției sale slabe, compozițiile conform invenției sunt de preferință administrate parenteral, dizolvate într-un purtător adecvat, cum ar fi 1/2 soluție salină normală.Purtători acceptabili pe cale orală sunt cei utilizați în prezent în medicină cum ar fi carbonat de calciu, amidon, lactoză, talc, stearat de magneziu, gumă acacia, soluții sau suspensii de alcool, glicol sau ulei apos.

Deși trebuie să se acorde suficient florizin sau analogii săi pentru a satura situsurile de legare a glucozei în celulele tumorale, excesul de dozaj este pur și simplu excretat în urină.

Dozajul necesar pentru inhibarea eficientă a creșterii cancerului este ușor de determinat deoarece pacientul acționează ca biotest propriu.

Concentrația care face celulele tumorale impermeabile la glucoză face ca alte celule normale din organism să fie impermeabile la glucoză.

Măsura în care transferul de glucoză a fost blocat poate fi evaluat prin măsurarea concentrației de glucoză în urină. Urina este formată prin filtrarea glomerulară. Filtrul glomerular conține toți constituenții de sânge, cu excepția proteinelor. Pe măsură ce filtratul glomerular trece prin tubulii renale, tubulul proximal reabsorbția glucoză. De aceea, urina normală nu conține glucoză decât dacă există o anumită afectare a reabsorbției sau concentrația de glucoză în sânge depășește capacitatea tuburilor renale de a reabsorba glucoza așa cum apare la diabetul zaharat. Atunci când doza este adecvată pentru a preveni intrarea glucozei în celule, celulele tubulare proximale nu mai pot absorbi glucoza și se produce glucozuria. Când apare blocarea totală a absorbției de glucoză în celulă, glucoza apare apoi în urină în aproape aceeași concentrație ca în ser, în funcție de gradul de absorbție a apei în urină. Dozarea corectă a compoziției din invenție poate fi determinată prin măsurarea clearance-ului /eliminsarii glucozei, care se apropie de 125 cc pe minut și care este același cu clearance-ul xiloză și inulină. Clearance-ul creatininei este un înlocuitor bun, deoarece este doar puțin mai mare decât clearance-ul inulinelor.

Experiența clinică a arătat că, compoziția din invenție este de preferință administrată într-o picurare continuă, aproximativ 1 mg per kilogram de greutate corporală pe oră ca doză de întreținere după fluorizarea totală pentru a elimina complet intrarea glucozei în celule.

O doză inițială de încărcare de 4-6 mg pe kilogram de greutate corporală este, de obicei, de dorit pentru a florizina complet un pacient, după cum reiese din eșecul celulelor tubulare de a absorbi glucoza. Acest lucru poate fi dat printr-o împingere lentă sau peste un interval de zece minute. 

Durata efectelor durează aproximativ o oră și o jumătate de oră când este administrată intravenos ca o singură doză. 

În cazul terapiei orale, o mare parte din doză apare în scaun.

cand Reabsorbția de glucoză din rinichi este complet blocată, poate fi determinată prin compararea clearance-ului glucozei cu clearance-ul xilozelor după administrare.

Clearance-ul de xiloză este determinat prin luarea concentrației de xiloză în sânge și măsurarea cantității totale de xiloză excretată într-o perioadă de timp împărțită la concentrația plasmatică și numărul de minute de colectare. Acest lucru va determina cât de multi centimetricubi de sânge au fost eliminati complet de xiloză în fiecare minut. Xiloza este un zahăr nemetabolizat care nu este reabsorbit de tubulii renale. Când intrarea glucozei în celule este complet blocată, clearance-ul glucozei și clearance-ul xilozelor sunt aproape aceleași. Alte substanțe pot fi utilizate în locul xilozelor, cum ar fi inulina sau sorbitolul.

Clearance-ul glucozei se apropie de 125 cm3 pe minut atunci când pacientul este complet flezozinizat. Acest lucru se obține ușor prin măsurarea cantității de glucoză excretată, împărțită la concentrația serică de glucoză și numărul de minute pe care a fost colectată urina. Concentrațiile plasmatice ale glicemiei și ale concentrațiilor serice se pot apropia una de alta, dar concentrația în urină este întotdeauna mai mare decât dacă reabsorbția apei din tubule este minimă care poate apărea la concentrații mari de glucoză, deoarece apare diureza osmotică și tubulii nu sunt capabili să efectueze o operație osmotică. Atunci când clearance-ul glucozei este identic cu o substanță care este filtrată de glomerul, dar care nu este secretă sau reabsorbită de tubuli (cum ar fi inulina sau xiloza), utilizarea glucozei este complet blocată.

În general, s-a constatat că administrarea unei doze totale de aproximativ 200-1000 mg de florizină sau derivatul indicat pe kilogram de greutate corporală este o doză adecvată la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, nu este nevoie să vă temeți de o cantitate excesivă de florizin, deoarece această substanță sa dovedit a fi netoxică și se excretă rapid în urină.

Efectul florizinului depinde de o concentrație critică în fluidul extracelular care va bloca complet toate situsurile receptorilor pentru glucoză.

Compoziția se administrează, în general, în intervale de chimioterapie sau radioterapie prin încălzirea, radiația sau medicamentele chimioterapeutice. Terapia termică poate fi administrată prin termoterapie prin radiofrecvență. Folializarea completă timp de douăzeci și patru de ore înainte de terapie reduce nivelurile celulare de glicogen și face terapia mai eficientă. Această doză este suficientă pentru a reduce concentrația de glucoză din sânge la niveluri scăzute și pentru a diminua parțial sau complet glucoza celulară. Inhibarea suplimentară a intrării de glucoză în celula canceroasă se extinde până la momentul terapiei pacientului prin căldură, chimioterapie sau radiație și se continuă 24 de ore după tratament.Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru epuizarea sării. 

Dacă din orice motiv este necesar să întrerupeți tratamentul, acesta poate fi contracarat cu infuzii de glucoză.

Deși nu este necesar pentru un tratament eficient în conformitate cu această invenție, eficacitatea florizinei sau a derivaților sau analogilor indicați poate fi îmbunătățită prin includerea unui agent chimioterapeutic cum ar fi lonidamina, bleomicina sau mitomicina în cantități de 50 până la 500 mg pe kilogram de corp greutate.

Pentru perfuzia intravenoasă de florizin, zece grame de florizină sau analogii indicați sunt dizolvați în 20 cm3 de alcool etilic 95%, care este apoi amestecat cu 930 cm3 de soluție caldă sau fierbinte de soluție de clorură de sodiu 0,5 la care se adaugă o fiolă de bicarbonat de sodiu (50 mg adăugate la 50 ml H20). Acest amestec poate necesita încălzire până când este suficient de cald pentru a dizolva complet florizina. După administrarea inițială a dozei de încărcare, perfuzia este încetinită la 10-15 cc pe oră în funcție de greutatea corporală.

Deși nu se dorește legarea la o anumită teorie, sa presupus că florizina și phloretinul și analogii și derivații lor indicați acționează asupra celulelor prin atașarea unității glucosil la situsurile de legare a glucozei în locul de transfer, în timp ce gruparea floretinică are un înalt afinitate pentru un situs de legare celulară adiacent la intrarea în situsul de glucoză. Unitatea agluconică se atașează la siturile cu afinitate mare în timp ce glucoza ocupă locul enzimelor (J Physol. 169: 229, 1963).

Phlorizin este ușor dezasociat de locul receptorului și efectul său asupra transportului de glucoză nu este durabil. De asemenea, deoarece este un inhibitor competitiv al glucozei, concentrațiile mari de glucoză tind să înlocuiască florizinul din locul de legare. Porțiunea agluconică a moleculei se atașează la suprafața celulei și își exercită acțiunea pe suprafața celulei mai degrabă decât în ​​interiorul celulei (Harvey Lectures 59:53, 1961).

Insulina și glucoza sporesc transportul de glucoză prin membrana celulară. Administrarea lor produce o concentrație crescută de glicogen în țesuturile musculare, cum ar fi diafragma. Această creștere a glicogenului stimulat de insulină și glucoză poate fi prevenită prin administrarea in vitro sau in vivo a florizinei (Harvey Lectures 56:63, 1961). Aceasta este o dovadă puternică că florizina previne intrarea glucozei în celule. Blocarea intrării în celula tubulară renală conduce la glucozurie la animalele falizizate și la oameni. Acțiunea florizinei asupra excreției glucozei la om este identică cu acțiunea florizinei asupra excreției glucozei la alte animale mai mici (J Clin Invest., 12: 1083, 1933). Phlorizinul este relativ netoxic și a fost administrat omului parenteral și gură sub formă de plachetă. Doze de până la 15 grame au fost administrate într-o singură doză orală (J Clin Invest., 13: 749, 1934). Acesta a fost administrat intravenos și subcutanat la oameni. Florizin prin inhibarea intrării de glucoză în celula tubulară renală cauzează glicozurie dar, de asemenea, inhibă intrarea glucozei în celulele mucoase intestinale, absorbția din intestine este inhibată și zahărul poate fi prezent în fecale.

În conformitate cu prezenta invenție, studiile au fost îndreptate spre observarea in vivo a efectului dozelor mari de florizină, 5-tio-d-glucoză și lonidamină atât singure, cât și în combinație între ele în carcinomul Erlich transplantat în spate de soareci elvețieni. Aceste tumori au fost observate cu terapia medicamentoasă în combinația de mai sus cu și fără hipertermie localizată dezvoltată prin încălzirea dielectrică prin radiofrecvență a situsurilor tumorale localizate. Tumorile de temperatură au fost măsurate în timpul terapiei pentru diferite perioade de timp. S-au obținut temperaturi de la 39 ° la 44 ° în tumorile măsurate prin termocupluri plasate în centrul tumorii. În plus, animalele au fost tratate timp de două zile și apoi sacrificate. Tumorile au fost apoi excizate pentru histologie. Florizin în monoterapie a îmbunătățit capacitatea altor doze non-letale de căldură pentru producerea necrozei tumorale, iar adăugarea de lonidamină și alți agenți chimioterapeutici a mărit ușor efectul în continuare. Florizinul cu căldură este foarte distructiv și nu este necesar să se atingă temperaturile letale ridicate pentru a distruge carcinomul la animale atunci când sunt utilizate fără florizin. Distrugerea tumorii a fost completă cu temperaturi scăzute la animalele tratate cu lonidină plus florizină. Animalele tratate cu florizină în monoterapie au prezentat de asemenea extindere la necroză completă cu căldură aplicată prin termoterapie radiofrecventă. 

Necroza țesutului normal nu a fost observată pe o secțiune microscopică, în ciuda faptului că țesutul tumoral care infiltrează inima normală a țesutului muscular a fost găsit a fi complet distrus.

Phlorizin este util în sine și în combinație cu alți agenți care afectează metabolismul carbohidraților, deoarece aceasta lipsește celula tumorală a sursei de energie primară. Acest efect este accentuat de creșterea temperaturii. 5-tio-glucoza nu sa dovedit a spori efectul florizinei asupra necrozei tisulare cu căldură sau prin ea însăși. Acest lucru se explică prin faptul că florizin blochează intrarea glucozei în celulă și blochează în mod similar intrarea tio-glucozei în celulă, permițând tio-glucozei să se verse complet în urină. Când tio-glucoza de aur radioactiv este administrată șoarecilor în creștere, tio-glucoza de aur este concentrată în centrul de satiere al creierului și animalele devin obeze. Distrugerea acestui centru face ca șoarecii să fie hiperfagici (Am J Physio, 226: 574, 1974). Când se administrează florizina acestor animale, transportul de glucoză este inhibat, împiedicând astfel o colectare letală de aci-tio-glucoză să se concentreze în regiunea hipotalmului.Prin urmare, florizin protejează prin împiedicarea intrării tio-glucozelor de aur în celulele hipotalmice (Nutri Reviews 33:23, 1975).

În plus față de testele pe animale, s-au efectuat, de asemenea, teste asupra celulelor tumorale (mastom) care cresc in vitro. Atunci când absorbția glucozei a fost blocată, creșterea celulară în cultura de țesut a fost complet suprimată.

Supraviețuirea celulelor tratate termic în absența nutrienților este mult redusă în comparație cu cele tratate termic cu substanțe nutritive, iar capacitatea celulelor de a repara daunele termice este afectată. Starea ciclului celular depinde, de asemenea, de furnizarea de nutrienți și disponibilitatea de oxigen.

Centrul cancerului conține numai celule în faza sintetică, în timp ce marginea hiperemică a țesutului canceros prezintă o creștere rapidă și o bună viabilitate. Celulele din faza centrală a platoului sunt mai susceptibile la distrugerea termică decât cele din faza proliferativă (Radiol. 113: 207, 1974). Celulele hipoxice sunt, de asemenea, mai susceptibile la căldură care implică din nou rolul metabolismului în ameliorarea distrugerii celulelor și a căldurii. (Radiol., 117: 477, 1975).

Glucoza este esențială pentru sinteza ADN prin calea fosfatului de pentoză (SA Med J, p. 518, 4 aprilie 1981). Deoarece riboza-5-fosfatul este esențială pentru sinteza ADN-ului și a ARN-ului, orice deteriorare a ADN-ului provocată de radiații și chimioterapie nu poate fi reparată dacă se interzice intrarea glucozei în celulă.

Creșterea transportului de glucoză are loc în celulele canceroase, deoarece metabolismul lor anaerob este mai puțin eficient decât metabolismul aerob. Celulele maligne depind în totalitate de glucoză, deoarece celulele maligne lipsite de glucoză nu sunt în măsură să-și mențină nivelurile de ATP pentru perioade mai lungi de patru ore, în timp ce celulele normale nu au dificultăți în menținerea nivelurilor ATP în absența glucozei (Biochem et Biophysica Res Comm. : 787, 1978).

Repararea daunelor hipertermice este în totalitate dependentă de procesele metabolice în care metabolismul glucozei joacă un rol important. A fost cuantificată leziunea termică letală a celulelor maligne cauzată de două perioade de încălzire de o oră la 44 ° C.

Încălzirea este cea mai letală atunci când nu este permis niciun interval între perioadele de încălzire de o oră. Dacă intervalul dintre încălziri este mai mare de patru ore (aducerea temperaturii la 37 ° C între încălziri), nu se observă ucideri adiționale în plus față de cele care au loc cu o singură încălzire, deoarece deteriorarea termică este complet reparată de sistemul metabolic procesele celulare în intervalul de patru ore dintre încălziri. Cu toate acestea, dacă temperatura dintre încălziri este scăzută la 0 ° C în loc de 37 °, este prevenită repararea pagubelor termice și uciderea este identică cu o încălzire stabilă de două ore. Aceasta demonstrează rolul puternic al metabolismului în repararea leziunilor termice (Cancer Res 36: 1035, 1976).

Chimioterapia și deteriorarea radiațiilor la celule se caracterizează prin pauze singulare și duble în lanțul ADN. Repararea acestor daune este, de asemenea, un proces metabolic (Radio 123: 475, 1977) care necesită metabolizarea glucozei.

Phlorizin și echivalenții, prin interzicerea intrării glucozei în interiorul celulei, afectează vitalitatea, metabolismul și reparația și rănirea celulelor cauzate de forțele exterioare și modifică leziunile subletale ale celulelor letale, ducând astfel la creșterea efectelor chimioterapiei, radiațiilor și căldurii-hipertermiei.

Următoarele exemple clinice umane  ilustrează și susțin în continuare eficacitatea clinică a prezentei invenții:

EXEMPLUL 1O femeie subțire de 57 de ani a intrat cu sarcom de duoden, rezecat cu 3 ani înainte. Pacientul a fost icterat și a lucrat până la obstrucția indicată a canalului biliar comun. Tumoarea a fost debulkată în jurul portei hepatice și a fost făcută colecistostojejunostomia. Pacientului i sa dat apoi doza de radiație și chimioterapie pe durata de viață. Raportul de patologie al pacientului a fost un leiomyosarcom. Aproximativ un an mai târziu, tumoarea a revenit în zona ombilicală, necesitând debulări ulterioare, moment în care a fost rezecată o mare parte a masei abdominale.

Debugarea ulterioară a fost făcută din peretele abdominal, din zona transversală și din regiunea hepatică. Tumora nu a fost posibil să se reseteze complet la orice intervenție chirurgicală și de fiecare dată leziunea a fost mai extinsă. Pacientul a devenit din nou icteric și a fost efectuată o altă laparotomie cu debulking. Un tub T a fost plasat în conducta comună și sa efectuat o gastroenterostomie.

Pacientul a fost tratat cu antibiotice pentru colangită și infecție a plăgii de perete abdominal. Ea a fost apoi pornit pe florizin administrat continuu timp de 12-24 ore cu căldură locală. Temperatura sistemică a crescut la 40 ° C. Vinblastina și Mitomicina C au fost administrate IV în doze foarte mici. Întreaga masă tumorală a devenit necrotică. Necroza masivă a tumorii necrotice a devenit lichidă și infectată și a necesitat drenajuri multiple cu catetere plasate de radiografi sub controlul razei X. Peretele intestinal care a fost înlocuit cu țesut tumoral nectrotic a fost comunicat cu o abces intraabdominală mare care a fost drenată. Sepsisul este acum controlat. Scanările CT prezintă zone multiple de lichidare și cavitație a tumorii.Supraviețuirea pacientului cu mase necrotice mari este discutabilă, dar pacientul este susținut și septicemia pare a fi sub control.

EXEMPLUL 2O femeie de 51 de ani avea o rezecție anterioară mică pentru cancerul de rect. La momentul intervenției chirurgicale, au fost descoperite metastaze hepatice. Are un curs complet de radiații în pelvis, postoperator. Ea a fost tratată cu 5 FU, Mitomycin C și Novotrom fără răspuns. A fost pe 8-12 ore phlorizin plus aceiasi chimioterapiceutici agenti. A făcut un răspuns imediat cu regresia tumorii și fără obstrucție intestinală.

EXEMPLUL 3Un bărbat în vârstă de 57 de ani a eliminat un melanom peste scapula dreaptă. A existat o recidivă locală și o infecție locală cu melanoză paraincizională. Aceasta a fost eliminată cu ganglioni limfatici. Diagnosticul patologic a fost melanomul Clark de nivelul doi. După 7 ani, sa descoperit o recurență cerebrală. Au fost două leziuni în lobii frontali și una în zona parietală. A fost tratat cu radiații fără răspuns. Toate terapiile au fost apoi abandonate și pacientului i sa spus că are 60 de zile să trăiască.

Pacientul a fost inițiat pe doze mici de vincrestină, CCNU de metil și a primit florizină cu bolus de 5 grame și căldură ușoară în cap de către RFTT. A existat o reducere de 50% a leziunii prin scanare RMN. Scanarea RMN a creierului a fost negativă. El a avut o recurență și a fost tratat, dar chimioterapia a fost omisă. Leziunea nu a răspuns și pacientul a murit.

EXEMPLUL 4Femela de 46 de ani a dezvoltat un melanom al piciorului drept în timpul sarcinii. A fost efectuată o excizie a primară cu desecție și îndepărtare a nodului limfatic. Patologia a raportat că ganglionii limfatici au fost pozitivi pentru melanom. Au apărut metastaze în cap și plămâni. Pacientul a fost plasat pe vincristină și precarbizonă. Durerea severă în abdomen, cauzată probabil de hemoragie într-un ficat întâlnește. Ea a fost tratată cu un bolus de 5 grame o ± florizină și decadron pentru a reduce orice răspuns inflamator posibil din țesutul tumoral necrotic împreună cu RFTT de 50 wați la cap și chimioterapia care anterior nu a avut succes. Vincristina CCNU metil și procarbozina au fost reluate în doze mici. Leziunea din creierul ei sa rezolvat complet pe scanarea CT. Afecțiunile hepatice și abdominale au crescut și pacientul a murit în luna iunie a afecțiunilor hepatice și abdominale fără recurență în cap.

EXEMPLUL 5Femele de 38 de ani au dezvoltat un melanom de axilă stângă, care a fost excizată pe larg cu ganglioni limfatici adiacenți. Nodulii limfatici au fost negativi pentru metastaze.Ea a dezvoltat efuziune plurală cu noduli multiple în plămânul stâng. Au primit 50,0 mg 5 FU și 5 mg. mitomicină C intraplural. Încălzit cu RFWT de 100 W. Având în vedere vincristina procarbozină CCNU, dar nu a răspuns. Pieptul a fost drenat din nou în septembrie. A primit același tratament plus florizin peste 12 ore. A răspuns și acum este fără tumori pentru ultimele 11 luni.

EXEMPLUL 6O femeie de 39 de ani prezentă cu obstrucție totală de la stomac și o fistula intestinală mare de la intervenția chirurgicală anterioară. Nu a putut să ia mâncare pe gură. Ea a suferit un tratament cu radiofrequency thermotherapy(RFTT) în zona de obstrucție după 8 ore de perfuzie continuă cu florizină. Doze mici de chimioterapie au fost, de asemenea, administrate IV Pacientul a răspuns cu dispariția obstrucției complete a gurii de evacuare. Ea se află acum pe o dietă completă, iar Fistula sa închis spontan.

EXEMPLUL 7Pacientul a avut carcinom de sân și mastectomie anterioară, dar a prezentat o recurență mare în axilă. Din cauza unei vasculite generalizate greu de înțeles că nu a primit chimioterapie, dar a primit doar florizină și tratament termic. Ea a primit un bolus conținând 2,5 grame de florizină și 75 de wați de RFTT la axilla. Leziunea sa uscat și scanarea CT a fost negativă.

EXEMPLUL 8Vârsta de 34 de ani avea o rezecție de colon sigmoid și descendent pentru cancerul de colon. Raportul patologic a descris invazia perivasculară, invazia ganglionilor limfatici și semănarea periotoneală difuză. Toți ganglionii limfatici nu puteau fi îndepărtați. A fost tratat cu 5MU Mitomycin și un bolus de florizin. Acum are o scanare CT normală a ficatului și a abdomenului. CEA 2.8 și a rămas fără tumori timp de 1 an.

EXEMPLUL 9Femeie de 54 de ani cu cancer de sân a fost amputată și a fost plasată pe chimioterapie și tomoxifen și radiații locale. Au existat metastaze ale ventriculului 4 al creierului pe scanarea CT. Pacientul nu a spus nici un tratament posibil și a fost trimis la un spital de cancer terminal.

A fost tratat cu căldură ușoară, florizină și decadron fără chimioterapie. Scanarea CT acum negativă și pacientul rămâne bine.

EXEMPLUL 10Directorul de 62 de ani a avut adenocarcinom pulmonar cu metastaze la nivelul creierului. Trei leziuni separate au apărut în creier pe scanările CT și RMN. creierul a fost radiat fără răspuns. Pulmonul a fost radiat și fără răspuns. Pacientul a fost început cu 5FU mytomicină și florizin. CEA a fost de 8,2. Scanarea sa îmbunătățit și numai 1 leziune mică este vizibilă în creier și 2 au dispărut. Leziunea pulmonară a dispărut. Nu există alte metastaze ale țesuturilor moi.

EXEMPLUL 11Tumoarea primară în colon a fost rezecată. Pacientul a suferit o rezecție hepatică pentru cancerul de colon metastatic corect hepatic. Nu a fost observată altă tumoră. Dezvoltarea obstrucției intestinale recurente și a însămânțării peritoneale. Tulburările intestinale repetate răspund de fiecare dată la chimioterapie și la florizin. Laparotomia cu colostomie a încetinit regresia tumorii masive. A îmbunătățit supraviețuirea pe termen lung.

EXEMPLUL 12Un bărbat în vârstă de 56 de ani a avut cancer rectal rezecat. Recurgerea după trei ani în abdomen a fost tratată cu un bolus, mitromicină termică și 5FU. Pacientul a dezvoltat renală închisă de la uretere obstrucționate. Au fost prezente metastaze hepatice și tumori abdominale. Pacientului i sa administrat 8-12 ore de florizină plus chimioterapie ca mai sus și a răspuns cu regresie tumorală, iar ureterul nu mai este obstrucționat.

EXEMPLUL 13Femela de 78 de ani a avut rezecție anterioară pentru cancerul de rect. Ea a dezvoltat o recurență cu un an mai târziu, cu radiații în pelvis. Nu a apărut nici un răspuns și intestinul a fost obstrucționat, astfel încât sa efectuat o laparotomie și s-a efectuat o colostomie la capăt. Au fost găsite metastaze hepatice. Laparotomia și exenterația au fost făcute pentru fistula colovesică. Biopsiile au fost toate pozitive pentru exenterarea cancerului. Pacientul a fost tratat cu infuzie de fluorizin timp de 8 ore. S-au administrat chimioterapie și căldură. Toate biopsiile s-au transformat negative și nu au existat dovezi de cancer pelvian. Biopsiile pelvine au fost negative Metastazele hepatice rămân stabile.

EXEMPLUL 14Tratamentul cancerului nazofarangeal prin radiații și chimioterapie. Patologia a fost un carcinom cu celule scuamoase slab diferențiate. Leziunea sa răspândit în ambele părți ale gâtului. A progresat pe chimioterapie. Phlorizin a fost adăugat prin bolus regimului. Pacientul a progresat foarte încet. Opt ore de florizin a fost instituit cu chimioterapie. Tumora regresată cu 80%.

EXEMPLUL 15Femela de 58 de ani avea o rezecție a colonului drept pentru carcinom. Cancerul a perforat peretele intestinal și s-au observat semănări peritoneale. Toata tumora nu a putut fi rezecata. CEA a fost 13,9 tratat postoperator cu infuzie de 5 moli de mitomycin C și infuzie de florizină plus căldură ușoară. Ultima scanare CT a fost negativă pentru tumoare, iar CEA rămâne la un nivel scăzut de 3,0.

EXEMPLUL 16Femeie de 80 de ani cu liposarcomul masiv al piciorului inferior stâng. Pacientul a avut rezecții repetate ale masei tumorale a piciorului inferior stâng. Pacientul a fost injectat cu mitomicină C și vinblastină cu florizin. Din cauza lipsei de florizină, aceasta a fost injectată intralezional și un turnichet aplicat pentru a preveni reabsorbția. Leziunea a fost rezolvată cu o regresie de 90% în dimensiunea tumorii. Necesită terapie ocazională cu RFTT de căldură și chimioterapie, dar nu a necesitat intervenții chirurgicale suplimentare.

EXEMPLUL 17Femeie de 48 de ani care a avut disconfort gastrointestinal superior. Lucrează cu radiografii timp de 20 de ani. Laparotomia exploratorie a relevat cancerul de stomac cu metastaze difuze peste peritoneu. Pacientul sa deteriorat treptat și a dezvoltat obstrucție parțială a intestinului. A primit perfuzie cu infuzie de fluoridină de 8-12 ore plus 5FU și mitomicină C și RFTT în zona de obstrucție. Obstrucția sa rezolvat și sa dus acasă la Texas. Revenit 6 săptămâni mai târziu, cu o altă obstrucție. Retratate. Masa redusă în mărime și obstrucție depășită. Răspunde bine tratamentelor.

EXEMPLUL 18Femeie obeză în vârstă de 54 de ani, cu metastaze hiperfromă la nivelul creierului, scalpului și plămânilor. Tumoarea primară a fost eliminată cu câțiva ani în urmă. Pacientul a eșuat în chimioterapie și a murit. Florizin administrat în bolus de 2 grame cu căldură de Lonidamine IV administrată la cap cu RFTT conductiv de 50-100 de wați. Necroza tumorii a apărut imediat și pacientul a intrat în edeme cerebrale acute care necesită o decomprimare neurochirurgicală imediată. Tumora necrotică a fost scoasă din creier. Raportul privind patologia a confirmat faptul că țesutul tumoral mort a provocat edeme acute. Tumorile scalpului au devenit, de asemenea, necrotice și au dispărut, lăsând o biopsie de cicatrice fără tumori. Scanarea CT confirmă acum că tumoarea în cap a dispărut. Pacientul este în viață și bine.

EXEMPLUL 19Bărbat în vârstă de 37 de ani cu cancer hepatic masiv. Biopsiile au dezvăluit o tumoare carcinoidă, dar o căutare pentru tumora primară nu a dezvăluit nici o primă intestinală. El a fost operat și tumora sa dovedit a fi complet nerezisabilă. Pacientul a fost plasat pe doze mari de chimioterapie, atât înainte, cât și după intervenția chirurgicală, dar a eșuat complet.

Pacientul a primit florizin prin bolus plus chimioterapie anterioară și lonidamină, dar a răspuns doar lent. Prin urmare, el a fost trecut la florizin pe termen lung, timp de 12 până la 24 de ore, cu același regim de chimioterapie și căldură și a răspuns la perfuzii lungi de florizin. Tehnica lungă de perfuzare a epuizat celula glicogenului și a făcut imposibilă repararea celulelor canceroase. Rezultatele au fost dramatice, cu un răspuns marcat în creșterea în greutate, rezistență, bunăstare. Dimensiunea tumorii a scăzut semnificativ la palparea directă și scanarea CT. Scanarea CT prezintă necroze ale metastazelor hepatice.

Exemplele menționate mai sus reprezintă numeroase exemple de tratare a pacienților cu florizină luate din dosarele medicale care prezintă tratamentul pacientului.

Având în vedere un exemplu de realizare preferat al prezentei invenții, se înțelege că pot fi făcute schimbări în invenția dezvăluită așa cum este prezentată în următoarele revendicări.

Revendicări ( 26 )

Ce este revendicat:

1. Metodă de inhibare a transportului de glucoză în celule neoplazice maligne, care cuprinde administrarea unei cantități eficiente dintr-un compus sau compuși selectați din grupul constând din florizină, phloretin, gluclorid de florizină, 4-deoxifloretin-2-D-glucoză și citochalazin B la o ființă umană.
2. Metodă conform revendicării 1 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mitomicină.
3. O metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la o ființă umană care cuprinde inhibarea transportului de glucoză în celulele menționate prin administrarea la respectiva ființă umană a unei cantități eficiente dintr-un compus sau compuși selectați din grupul constând din florizină, fluororidină, fluoretină, 4 deoxifloretin-2-D-glucoză și citochalazin-B.
4. Metodă conform revendicării 1 în care respectivul compus sau compușii sunt administrați în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mytomicină, 5-fluorouracil și cisplatin.
5. Metodă conform revendicării 1 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați într-o cantitate totală de aproximativ 200 până la 1000 mg pe kilogram de greutate corporală a respectivei ființe umane.
6. Metodă conform revendicării 3 în care respectivul compus sau compușii sunt administrați în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mytomicină, 5-fluorouracil și cisplatin.
7. Metodă conform revendicării 6 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați intravenos.
8. Metodă conform revendicării 7 în care respectivul compus sau compuși este administrat inițial ca o doză suficientă pentru a bloca transportul de glucoză în celulele menționate, urmată de o dozare continuă de întreținere.
9. Metodă conform revendicării 8, în care doza inițială menționată este de aproximativ 4-6 mg pe kilogram de greutate corporală, iar doza de întreținere menționată este administrată la o rată de aproximativ 1 mg pe oră pe kilogram de greutate corporală.
10. Metodă conform revendicării 7, în care respectivul compus sau compușii este administrat intravenos dintr-o soluție salină a compusului sau a compușilor menționați.
11. Metodă conform revendicării 3 în care administrarea respectivului compus sau a compușilor se face simultan cu supunerea celulelor menționate la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie, terapie termică sau radioterapie.
12. Metodă conform revendicării 11 în care respectivul compus sau compușii este administrat în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și miomicină.
13. Metodă conform revendicării 11 în care compusul sau compușii menționați sunt administrați într-o cantitate totală de aproximativ 200 până la 1000 mg pe kilogram de greutate corporală a respectivei ființe umane.
14. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la om, care cuprinde administrarea unuia sau mai multor compuși selectați din grupul constând din florizină, gluclorid de florizină, 4-deoxifloretin-2-D-glucoză într-o cantitate eficientă pentru a inhiba transportul de glucoză în celule împreună cu unul sau mai mulți compuși suplimentari selectați din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mitomicină în timp ce supunerea celulelor menționate la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie, terapie termică sau radioterapie.
15. Metodă conform revendicării 14, în care dozarea respectivului sau mai multor compuși este o cantitate eficientă de cel puțin 200-1000 mg pe kg de greutate corporală, iar doza de unul sau mai mulți compuși suplimentari menționat este de 50 până la 500 mg pe kilogram de greutate corporala.
16. Metodă conform revendicării 15 în care unul sau mai mulți compuși menționați sunt administrați intravenos concomitent cu terapia suplimentară menționată.
17. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice la om, care cuprinde administrarea de floretin într-o cantitate eficientă pentru a inhiba transportul de glucoză în celule, în timp ce supunerea respectivă a celulelor respective la tratament termic.
18. Metodă conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că tratamentul termic menționat este la un nivel de dozare care altfel nu ar fi letal dacă este administrat de la sine.
19. Metodă conform revendicării 17 în care numita floretină este administrată în combinație cu un agent chimioterapeutic selectat din grupul constând din lonidamină, bleomicină și mitomicină, 5-fluorouracil și cisplatinum.
20. Metodă conform revendicării 17 în care numita floretină este administrată într-o cantitate totală de aproximativ 200 până la 1000 mg pe kilogram de greutate corporală a respectivei ființe umane.
21. Metodă conform revendicării 17 în care numita floretin este un compus administrat intravenos.
22. Metodă conform revendicării 21 în care compusul menționat este administrat inițial ca o doză suficientă pentru a bloca transportul de glucoză în celulele menționate, urmată de o dozare continuă de întreținere.
23. Metodă conform revendicării 22, în care doza menționată este de aproximativ 4-6 mg pe kilogram de greutate corporală și doza de întreținere menționată este administrată la o rată de aproximativ 1 mg pe oră pe kilogram de greutate corporală.
24. Metodă conform revendicării 21 în care compusul este administrat intravenos dintr-o soluție salină a compusului menționat.
25. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la om care cuprinde administrarea unuia sau mai multor compuși care sunt eficienți pentru a inhiba transportul de glucoză în celule în timp ce supunerea respectivelor celule la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie, terapie termică sau radioterapie.
26. Metodă pentru tratamentul celulelor neoplazice maligne la om, care cuprinde administrarea unuia sau mai multor compuși care sunt eficienți pentru a inhiba transportul de glucoză în celule împreună cu unul sau mai mulți compuși suplimentari terapeutic suplimentari, în timp ce supunerea respectivelor celule la terapie suplimentară sub formă de chimioterapie , terapie termică sau radioterapie.
US07027413 1981-09-08 1987-03-18 Tratamentul cancerului cu florizină și derivații săi A expirat – Taxă asociată US4840939A ( ro )

Aplicații prioritare (2)

Numarul aplicatiei Data prioritara Data de depozit Titlu
US06640170 US4684627A ( ro ) 1981-09-08 1984-08-13 Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi
US07027413 US4840939A ( ro ) 1984-08-13 1987-03-18 Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Aplicații care solicită prioritate (5)

Numarul aplicatiei Data prioritara Data de depozit Titlu
CA 488638 CA1289077C ( ro ) 1984-08-13 1985-08-13 Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi
US07027413 US4840939A ( ro ) 1984-08-13 1987-03-18 Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi
EP19880302189 EP0291151A1 ( ro ) 1984-08-13 1988-03-14 Compoziții care conțin derivați de florizină pentru tratamentul cancerului
DK138888A DK138888D0 ( ro ) 1987-03-18 1988-03-15 preparat farmaceutic
JP6556888A JPS63277621A ( ro ) 1987-03-18 1988-03-18 Tratarea celulelor neoplazice maligne și compoziția acestora

Aplicații asociate părinților (1)

Numarul aplicatiei Titlu Data prioritara Data de depozit
US06640170 Continuare în parte US4684627A ( ro ) 1981-09-08 1984-08-13 Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Publicații (1)

Numărul publicării Data publicării
US4840939A true US4840939A ( ro ) 1989-06-20

Familie

ID = 26702435

Aplicații pentru familie (1)

Numarul aplicatiei Titlu Data prioritara Data de depozit
US07027413 Expirat – Taxă înrudită US4840939A ( ro ) 1981-09-08 1987-03-18 Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Statutul țării (3)

Țară Legătură
SUA ( 1 ) US4840939A ( ro )
EP ( 1 ) EP0291151A1 ( ro )
CA ( 1 ) CA1289077C ( ro )

Citat de (28)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare Data prioritara Data publicării Cesionar Titlu
WO1994014477A1 ( ro ) * 1992-12-21 1994-07-07 Mallinckrodt Medical, Inc. Compuși fenol polihidrici
US5424406A ( ro ) * 1992-11-12 1995-06-13 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5550113A ( ro ) * 1994-07-20 1996-08-27 Mann; Morris A. Compoziția de reglare a zahărului din sânge și metodele aferente
US5731292A ( ro ) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5830873A ( ro ) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivați de propiofenonă și un procedeu pentru prepararea acestora
US6048842A ( ro ) * 1996-12-26 2000-04-11 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivații de propiofenonă și procedeul pentru prepararea acestora
WO2001082926A1 ( ro ) * 2000-05-01 2001-11-08 Lampidis Theodore J Manipularea fosforilării oxidative pentru hipersensibilizarea celulelor tumorale la inhibitorii glicolitici
US6358989B1 ( ro ) 1993-05-13 2002-03-19 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6448232B1 ( ro ) 1999-08-27 2002-09-10 Joel RL Ehrenkranz Metodă de utilizare a derivaților dihidrochalconei pentru a bloca transferul de glucoză
US6491938B2 ( ro ) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US20030021786A1 ( ro ) * 2001-07-09 2003-01-30 Gevas Philip C. Tratamentul și prevenirea afecțiunilor canceroase și precanceroase ale ficatului, plămânilor și esofagului
US6515009B1 ( ro ) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6548066B1 ( ro ) 1997-05-12 2003-04-15 Aphton Corporation Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US6663881B2 ( ro ) 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US20040001842A1 ( ro ) * 1997-05-12 2004-01-01 Dov Michaeli Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US20040167196A1 ( ro ) * 2003-01-17 2004-08-26 George Tidmarsh Tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20050032135A1 ( ro ) * 2003-07-03 2005-02-10 Xenoport, Inc Transportoare monocarboxilat exprimate în celule canceroase
US20060276527A1 ( ro ) * 2003-01-17 2006-12-07 Thresold Pharmaceuticals, Inc. Terapii combinate pentru tratamentul cancerului
US20070066809A1 ( ro ) * 2003-03-28 2007-03-22 Stephen Grimes Anticorpi monoclonali la hormonul gastrină
US20070248608A1 ( ro ) * 2004-09-22 2007-10-25 Aphton Corporation Anticorpi monoclonali la Progastrin
US20070249005A1 ( ro ) * 2003-03-28 2007-10-25 Stephen Grimes Imunoanaliză hormon gastrin
US20090004200A1 ( ro ) * 2001-03-23 2009-01-01 Gevas Philip C Tratamentul combinat al cancerului pancreatic
US7625410B2 ( ro ) 2001-05-02 2009-12-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Aparatul și metoda stentului
US20100129382A1 ( ro ) * 2001-05-04 2010-05-27 Gevas Philip C Terapie combinată pentru tratamentul tumorilor
US20100215634A1 ( ro ) * 2009-02-24 2010-08-26 Tamar Tennenbaum Agenți terapeutici Visfatin pentru tratamentul acneei și a altor afecțiuni
US20110015141A1 ( ro ) * 2008-03-18 2011-01-20 Compania Bristol-Myers Squibb Metodă pentru tratarea cancerelor care au cerințe ridicate de glucoză utilizând un inhibitor sglt2 și compoziții ale acestuia
US8067022B2 ( ro ) 1992-09-25 2011-11-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
WO2014182955A3 ( ro ) * 2013-05-08 2015-10-29 Universitatea din Houston System Direcționarea interacțiunii egfr-sglt1 pentru terapia cancerului

Familii Citând această familie (6)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare Data prioritara Data publicării Cesionar Titlu
EP0429585A4 ( ro ) * 1989-04-28 1992-03-25 Universitatea Syracuse Compozițiile de citochalazină și metodele terapeutice
EP0565785A1 ( ro ) * 1992-04-07 1993-10-20 Harry H. Leveen Utilizarea inhibitorilor de transport al glucozei pentru tratamentul acneei
EP0711541A1 ( ro ) * 1994-11-11 1996-05-15 Harry H. Leveen Utilizarea blocantelor de glucoză pentru inhibarea creșterii părului
DE60313754D1 ( ro ) * 2002-03-06 2007-06-21 Resursă medicală și educație Trus Extractul botanic care conține isoliquiritigenină cu activitate anticanceroasă
WO2005005980A3 ( ro ) * 2003-07-14 2005-06-30 Imed Ab Metode pentru evaluarea tumorilor, identificarea agenților anti-tumorali și tratamentul
US20130281386A1 ( ro ) * 2012-04-19 2013-10-24 Eleison Pharmaceuticals LLC Glufosfamidă Terapii combinate pentru cancer

Citări (2)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare Data prioritara Data publicării Cesionar Titlu
US3523937A ( ro ) * 1967-11-06 1970-08-11 Hyman I Biegeleisen Analogii analogilor analogici și utilizarea acestora
US4684627A ( ro ) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Familie Citeste Familii (1)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare Data prioritara Data publicării Cesionar Titlu
US4565806A ( ro ) * 1981-08-18 1986-01-21 Setaelae Kai ME Compoziție și metodă pentru tratamentul rațional al cancerului

Citate brevet (2)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare Data prioritara Data publicării Cesionar Titlu
US3523937A ( ro ) * 1967-11-06 1970-08-11 Hyman I Biegeleisen Analogii analogilor analogici și utilizarea acestora
US4684627A ( ro ) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi

Non-brevet de citate (41)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Titlu
Ann NY Acad. Sci., 72: 103, 1980. *
Biochem. și biofizică. Res. Comm. 82: 787, 1978. *
Biochemica et Biophysica Acta, 591: 209, 1980. *
Poate sa. Res., 39: 4242, Oct. 1979. *
Poate sa. Res., 41: 1165, 1981. *
Cancer Res. 37: 2336, 1977. *
Cancer Res., 29: 391, Feb., 1969. *
Cancer Res., 33:66, 1974. *
Cancer Res., 36: 1035, 1976. *
Cancer Res., 39: 1968, 1979. *
Cancer Res., 40: 1699, 1980. *
Cancer, 47: 2026, 1981. *
Harvey Lectures, 56:63, 1961. *
Ilinich și colab., Chem. Abst., Voi. 73, 1970, p 129240 (q). *
J. Bio. Chem., Voi. 218, No. 9, p. 4978, 1972. *
J. Clin Invest., 12: 1083, 1933. *
J. Clin Invest., 13: 749, 1934. *
J. Nat. Poate sa. Ins. 66: 497, 1981. *
J. Nat. Poate sa. Inst., 62: 3, Jan., 1979. *
J. Neurochem, 29: 959, 1977. *
J. Physol. 169: 229, 1963. *
Kolber și colab., Chem. Abst., Voi. 67, 1967, p 115099 (q). *
Leschbe, Chem. Abst., 1910, p. 2506. *
Nature, No. 4019, p. 663, 9 noiembrie 1946. *
Nature, vol. 159, p. 100, 18 ianuarie 1947. *
Nutri Reviews, 33:23, 1975. *
Physiol. Review 25, 1945, p. 255. *
Physiol. Review 7, 1927, p. 385. *
Proc. Soc. pentru Biologie Experimentală și Medicină, voi. 11, p. 135, Wood & McLean. *
Proc. Soc. pentru Biologie Experimentală și Medicină, voi. 11, p. 1913, 1914, Benedict & Lewis. *
Proc. Soc. pentru Biologie Experimentală și Medicină, voi. 11, pp. 1913-1914, Benedict și Lewis.
Radiol. 113: 209, 1974. *
Radiol. 117: 447, 1975. *
SA Med J., 59: 518, 1981. *
Science, 235: 1492, 20 martie 1987. *
Science, 235: 1495, 20 martie 1987. *
Warburg, Science, 123: 3191, 24 februarie 1956. *
Warburg, Metabolismul Tumorilor, Richard R. Smith & Co, NY 1931. *
Woodcock, Chem. Abst., Voi. 41, 1947, P 2859. *
Z. Natureforch 36c, p. 255, 1981. *
Zemplen și colab., Chem Abst., Voi. 36, 1942, p. 6163. *

Citat de (56)

* Citată de examinator, † Citată de terță parte
Numărul de publicare Data prioritara Data publicării Cesionar Titlu
US6515009B1 ( ro ) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6599928B2 ( ro ) 1992-09-25 2003-07-29 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US8067022B2 ( ro ) 1992-09-25 2011-11-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US5424406A ( ro ) * 1992-11-12 1995-06-13 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5731292A ( ro ) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivații dihidrochalconei care sunt agenți hipoglicemici
US5741476A ( ro ) * 1992-12-21 1998-04-21 Mallinckrodt Medical, Inc. Compuși fenol polihidrici
WO1994014477A1 ( ro ) * 1992-12-21 1994-07-07 Mallinckrodt Medical, Inc. Compuși fenol polihidrici
US6569441B2 ( ro ) 1993-01-28 2003-05-27 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6663881B2 ( ro ) 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6358989B1 ( ro ) 1993-05-13 2002-03-19 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6491938B2 ( ro ) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US5830873A ( ro ) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivați de propiofenonă și un procedeu pentru prepararea acestora
US5550113A ( ro ) * 1994-07-20 1996-08-27 Mann; Morris A. Compoziția de reglare a zahărului din sânge și metodele aferente
US8097642B2 ( ro ) 1995-02-15 2012-01-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US8158670B2 ( ro ) 1995-02-15 2012-04-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US6048842A ( ro ) * 1996-12-26 2000-04-11 Tanabe Seiyaku Co, Ltd. Derivații de propiofenonă și procedeul pentru prepararea acestora
US6720350B2 ( ro ) 1997-03-31 2004-04-13 Scimed Life Systems, Inc. Inhibitor terapeutic al celulelor musculare netede vasculare
US20030086941A1 ( ro ) * 1997-05-12 2003-05-08 Dov Michaeli Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US6548066B1 ( ro ) 1997-05-12 2003-04-15 Aphton Corporation Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US20040001842A1 ( ro ) * 1997-05-12 2004-01-01 Dov Michaeli Compoziții imunogene pentru receptorul CCK-B / gastrină și metode pentru tratamentul tumorilor
US6448232B1 ( ro ) 1999-08-27 2002-09-10 Joel RL Ehrenkranz Metodă de utilizare a derivaților dihidrochalconei pentru a bloca transferul de glucoză
WO2001082926A1 ( ro ) * 2000-05-01 2001-11-08 Lampidis Theodore J Manipularea fosforilării oxidative pentru hipersensibilizarea celulelor tumorale la inhibitorii glicolitici
US20060025351A1 ( ro ) * 2000-05-01 2006-02-02 Lampidis Theodore J Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US20050043250A1 ( ro ) * 2000-05-01 2005-02-24 Lampidis Theodore J. Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US6670330B1 ( ro ) * 2000-05-01 2003-12-30 Theodore J. Lampidis Cancer chimioterapic cu 2-deoxi-D-glucoză
US7338940B2 ( ro ) 2000-05-01 2008-03-04 Lampidis Theodore J Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US7160865B2 ( ro ) 2000-05-01 2007-01-09 Lampidis Theodore J Tratamentul cancerului incluzând inhibitori glicolitici
US8388966B2 ( ro ) 2001-03-23 2013-03-05 Cancer Advances, Inc. Tratamentul combinat al cancerului pancreatic
US20090004200A1 ( ro ) * 2001-03-23 2009-01-01 Gevas Philip C Tratamentul combinat al cancerului pancreatic
US7625410B2 ( ro ) 2001-05-02 2009-12-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Aparatul și metoda stentului
US8343930B2 ( ro ) 2001-05-04 2013-01-01 Cancer Advances, Inc. Terapie combinată pentru tratamentul tumorilor
US20100129382A1 ( ro ) * 2001-05-04 2010-05-27 Gevas Philip C Terapie combinată pentru tratamentul tumorilor
US20110117108A1 ( ro ) * 2001-07-09 2011-05-19 Cancer Advances, Inc. Tratamentul și prevenirea afecțiunilor canceroase și precanceroase ale ficatului, plămânilor și esofagului
US20030021786A1 ( ro ) * 2001-07-09 2003-01-30 Gevas Philip C. Tratamentul și prevenirea afecțiunilor canceroase și precanceroase ale ficatului, plămânilor și esofagului
US6989400B2 ( ro ) 2003-01-17 2006-01-24 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20050272796A1 ( ro ) * 2003-01-17 2005-12-08 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Prevenirea și tratamentul hiperplaziei benigne de prostată utilizând analogi de lonidamină și lonidamină
US20050272795A1 ( ro ) * 2003-01-17 2005-12-08 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Prevenirea și tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20040167196A1 ( ro ) * 2003-01-17 2004-08-26 George Tidmarsh Tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20050271723A1 ( ro ) * 2003-01-17 2005-12-08 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Forme de dozaj pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată
US20060276527A1 ( ro ) * 2003-01-17 2006-12-07 Thresold Pharmaceuticals, Inc. Terapii combinate pentru tratamentul cancerului
US20070249005A1 ( ro ) * 2003-03-28 2007-10-25 Stephen Grimes Imunoanaliză hormon gastrin
US20070066809A1 ( ro ) * 2003-03-28 2007-03-22 Stephen Grimes Anticorpi monoclonali la hormonul gastrină
US7964371B2 ( ro ) 2003-03-28 2011-06-21 Cancer Advances, Inc. Imunoanaliză hormon gastrin
US20090092553A1 ( ro ) * 2003-07-03 2009-04-09 XenoPort, Inc. Transportoare monocarboxilat exprimate în celule canceroase
US20050032135A1 ( ro ) * 2003-07-03 2005-02-10 Xenoport, Inc Transportoare monocarboxilat exprimate în celule canceroase
US8808695B2 ( ro ) 2004-09-22 2014-08-19 Cancer Advances, Inc. Anticorpi monoclonali la progastrin
US8158128B2 ( ro ) 2004-09-22 2012-04-17 Cancer Advances, Inc. Anticorpi monoclonali la progastrin
US20070248608A1 ( ro ) * 2004-09-22 2007-10-25 Aphton Corporation Anticorpi monoclonali la Progastrin
US8450286B2 ( ro ) * 2008-03-18 2013-05-28 Compania Bristol-Myers Squibb Metodă pentru tratarea cancerelor care au cerințe ridicate de glucoză utilizând un inhibitor SGLT2 și compoziții ale acestuia
US20110015141A1 ( ro ) * 2008-03-18 2011-01-20 Compania Bristol-Myers Squibb Metodă pentru tratarea cancerelor care au cerințe ridicate de glucoză utilizând un inhibitor sglt2 și compoziții ale acestuia
US20100215634A1 ( ro ) * 2009-02-24 2010-08-26 Tamar Tennenbaum Agenți terapeutici Visfatin pentru tratamentul acneei și a altor afecțiuni
WO2014182955A3 ( ro ) * 2013-05-08 2015-10-29 Universitatea din Houston System Direcționarea interacțiunii egfr-sglt1 pentru terapia cancerului
CN105358173A ( ro ) * 2013-05-08 2016-02-24 休斯敦 系统 大学 Direcționarea interacțiunii EGFR-SGLT1 pentru tratamentul cancerului
US9334307B2 ( ro ) 2013-05-08 2016-05-10 Universitatea din Houston System Direcționarea interacțiunii EGFR-SGLT1 pentru terapia cancerului
EP2994155A4 ( ro ) * 2013-05-08 2017-03-29 Universitatea din Houston System Direcționarea interacțiunii egfr-sglt1 pentru terapia cancerului
US9770482B2 ( ro ) 2013-05-08 2017-09-26 Universitatea din Houston System Direcționarea interacțiunii EGFR-SGLT1 pentru terapia cancerului

De asemenea, publicat ca

Numărul de publicare Data publicării Tip
EP0291151A1 ( ro ) 1988-11-17 cerere
CA1289077C ( ro ) 1991-09-17 acorda

Documente similare

Publicare Data publicării Titlu
Sipple Asocierea feocromocitomului cu carcinomul glandei tiroide
Laqueur și colab. Inducerea tumorii la șobolanii fără germeni cu metilazoximetanol (MAM) și acetat de MAM sintetic
Halperin și colab. Potasiu
Haak și colab. Tratamentul optim al carcinomului adrenocortic cu mitotan: are ca rezultat o serie consecutivă de 96 de pacienți
PACK și colab. Metabolismul înainte și după lobectomia hepatică pentru cancer: Studii la douăzeci și trei de pacienți
Kudelka și colab. Un studiu de fază I de TNP-470 administrat la pacienți cu cancer de celule scuamoase avansate din colul uterin.
Molteni, JE Moulder, EF Cohen, WF Ward, BL Fish, JM Taylor, LF Wolfe, L. Brizio-Molteni, P. Veno Controlul pneumopatiei induse de radiații și a fibrozei pulmonare de către inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și un blocant al receptorilor angiotensinei II de tip 1
US6063770A ( ro ) Compoziții ale acidului tanic pentru tratarea cancerului
Oddens și colab. O instilație imediată postoperatorie a chimioterapiei la pacienții cu cancer de vezică Ta, T1 cu risc scăzut. Este întotdeauna în siguranță?
WALDENSTRÖM și colab. Caz de carcinom metastazant (Argentaffinoma?) De origine necunoscută care prezintă erupție cutanată roșie și cantități crescute de histamină și 5-hidroxi-triptamină în sânge și urină
DeFronzo Hiperkaliemia și hipo-aldosteronismul hiporeninemic
Los și colab. Optimizarea terapiei cisplatin intraperitoneale cu hipertermie regională la șobolani
Cobden și colab. Insuficiența renală acută indusă de paracetamol, în absența afectării hepatice fulminante.
Attwood și colab. Refluxul duodenoesofagian și dezvoltarea adenocarcinomului esofagian
Kemeny și colab. Colangita sclerosing după perfuzia continuă a arterei hepatice a FUDR.
Azuma și colab. Utilitatea taurinei în insuficiența cardiacă congestivă cronică și aplicarea ei prospectivă: TERAPIA CURENTĂ A INTRACTABILULUI INIMA FAILURE
Wattenberg Comunicare pe scurt: Inhibarea neoplaziei induse de dimetilhidrazină a intestinului gros cu disulfiram
Mitty și colab. Controlul sindromului carcinoid cu embolizarea arterelor hepatice.
olandez Profilul de siguranță al acarbozei, un inhibitor al α-glucozidazei
US4393071A ( ro ) Metodă de tratare a tumorilor gastrice, mamare, pulmonare și uterine
Yonemura și colab. Hipertermo-chimioterapia combinată cu chirurgie cytoreductivă pentru tratamentul cancerului gastric cu diseminare peritoneală
US5948808A ( ro ) Indol-3-carbinol, diindolilmetan și analogi substituiți ca antiestrogeni
Kennedy și colab. Terapia fotodinamică cu protoporfirină endogenă: IX: principiile de bază și experiența clinică prezentă
Davies Tumorile carcinoide (Argentaffinomata): Cursul de la Hunterian prezentat la Colegiul Regal de Chirurgi din Anglia pe 3 martie 1959
US5750150A ( ro ) Compoziții pentru tratarea țesuturilor afectate, metodă pentru prepararea și utilizarea acestora

Evenimente juridice

Data Cod Titlu Descriere
FPAY Plată a taxei Anul plății taxelor : 4
FPAY Plată a taxei Anul plății taxelor : 8
REMI Taxa de menținere a taxei de întreținere
TURE Pierderea pentru neplata taxelor de întreținere
FP A expirat din cauza neachitării taxei de întreținere Data intrării în vigoare : 20010620

https://patents.google.com/patent/US4840939

Tratamentul cancerului cu florizin și derivații săi Descărcați PDF

Info

Numărul de publicare
US4840939A

US4840939A US07027413 US2741387A US4840939A US 4840939 A US4840939 A US 4840939A US 07027413 US07027413 US 07027413 US 2741387 A US2741387 A US 2741387A US 4840939 A US4840939 A US 4840939A

Autoritate
S.U.A.
Statutul de acordare
Acorda
Tip de brevet
Cuvinte cheie anterioare
metodă
compuşi
celulele
compus
administrată
Data artei anterioare
Statutul legal (Statutul juridic este o ipoteză și nu este o concluzie legală. Google nu a efectuat o analiză juridică și nu face nicio declarație cu privire la corectitudinea statutului enumerat.)
A expirat – Taxe legate

Numarul aplicatieiUS07027413InventatorHarry H. LeveenRobert F. LeveenEric G. LeVeenCesionari curenți (cesionarii listați pot fi inexacți Google nu a efectuat o analiză juridică și nu oferă nici o declarație sau garanție cu privire la exactitatea listei.)LEVEEN HARRY HCesionarul originalLeveen Harry HLeveen Robert FLeveen Eric GData priorității (Data priorității este o ipoteză și nu este o concluzie legală. Google nu a efectuat o analiză juridică și nu face nicio reprezentare cu privire la exactitatea datei menționate.)Data depuneriiData publicăriiData acordării

Link-uri

Imagini

Clasificări

    • A – NECESITĂȚILE UMANE
    • A61 – ȘTIINȚĂ MEDICALĂ SAU VETERINARĂ; IGIENĂ
    • A61K – PREPARATE PENTRU SCOPURI MEDICALE, DENTARE SAU TOALE
    • A61K31 / 00 – Preparate medicamentoase care conțin ingrediente active organice
    • A61K31 / 70 – Carbohidrați; Zaharuri; Derivații acestora
    • A61K31 / 7004 – Monozaharide care au numai atomi de carbon, hidrogen și oxigen
    • A – NECESITĂȚILE UMANE
    • A61 – ȘTIINȚĂ MEDICALĂ SAU VETERINARĂ; IGIENĂ
    • A61K – PREPARATE PENTRU SCOPURI MEDICALE, DENTARE SAU TOALE
    • A61K31 / 00 – Preparate medicamentoase care conțin ingrediente active organice
    • A61K31 / 12 – Cetone
    • A – NECESITĂȚILE UMANE
    • A61 – ȘTIINȚĂ MEDICALĂ SAU VETERINARĂ; IGIENĂ
    • A61K – PREPARATE PENTRU SCOPURI MEDICALE, DENTARE SAU TOALE
    • A61K31 / 00 – Preparate medicamentoase care conțin ingrediente active organice
    • A61K31 / 33 – Compuși heterociclici
    • A61K31 / 395 – Compuși heterociclici având azot ca heteroatom inelar, de exemplu guinetidină, rifamicine
    • A61K31 / 40 – Compuși heterociclici având azot ca heteroatom inelar, de exemplu guanetidină, rifamicine având inele cu cinci membri cu un atom de azot ca heteroatom inelar, de exemplu sulpiridă, succinimidă, tolmetin, buflomedil
    • A61K31 / 403 – Compuși heterociclici având azot ca heteroatom inelar, de exemplu guanetidină, rifamicine având inele cu cinci membri cu un atom de azot ca heteroatom inelar, de exemplu sulpiridă, succinimidă, tolmetin, buflomedil condensat cu inele carbociclice, de exemplu carbazol
    • A61K31 / 4035 – Isoindole, de exemplu, ftalimidă
    • C – CHIMIE; METALURGIE
    • C07 – CHIMIE ORGANICĂ
    • C07H – SUGARI ; DERIVATIVE DIN ACESTEA; nucleozide; nucleotidele; ACIZI NUCLEICI
    • C07H17 / 00 – Compuși conținând radicali heterociclici atașați direct la heteroatomii radicalilor zaharidici
    • C07H17 / 04 – Radicali heterociclici care conțin doar oxigen ca heteroatom inelar
    • C07H17 / 06 – Radicali de benzopiran
    • C07H17 / 065 – Benzo [b] pirani
    • C07H17 / 07 – Benzo [b] piran-4- onă

combinatii de micronutrienti – polifenoli, vitamine , minerale ,aminoacizi – in combatarea si oprirea raspandirii cancerului

Polifenolii, găsiți abundent în plante, prezintă multe proprietăți anticarcinogene, incluzând efectele lor inhibitoare asupra proliferării celulelor canceroase, creșterii tumorale, angiogenezei, metastazei și inflamației, precum și apoptozei. În plus, ei pot modula răspunsul sistemului imunitar și pot proteja celulele normale împotriva deteriorării dat. radicalilor liberi. Majoritatea investigațiilor asupra mecanismelor anticanceroase ale polifenolilor au fost efectuate cu compuși individuali. Cu toate acestea, mai multe studii, inclusiv ale noastre, au arătat că eficacitatea și scopul acțiunii anti-cancer pot fi îmbunătățite în continuare prin combinarea lor sinergica cu compuși similari chimici sau diferiți. În timp ce majoritatea studiilor au investigat efectele anticanceroase ale combinațiilor a doi sau trei compuși, am folosit mai multe amestecuri de polifenoli specifici și amestecuri de polifenoli cu vitamine, aminoacizi și alti micronutrienți.

 Amestecul care conține quercetin, curcumină, ceai verde, cruciferex și resveratrol (PB) a demonstrat o inhibare semnificativă a creșterii carcinomului cu celule scuamoase de cap si gat de anemie Fanconi și inhibarea dependentă de doză a proliferării celulare, a secretiei metaloproteinazei matriceale (MMP) 9 , a migrarii celulare și invaziei prin Matrigel. PB a fost găsit eficient în inhibarea proliferării celulare a fibrosarcomului HT-1080 și a melanomului A2058, exprimării MMP-2 și -9, invaziei prin Matrigel și inducerii apoptozei, parametrii importanți pentru prevenirea cancerului.

O combinație de polifenoli (quercetin și extract de ceai verde) cu vitamina C, aminoacizi și alte micronutrienți (EPQ) a demonstrat o suprimare semnificativă a cancerului ovarian ES-2 creșterea creșterii tumorilor xenogrefă și suprimarea creșterii tumorilor ovariene și a metastazelor pulmonare de la injectarea IntraPeritoneala a cancerului ovarian Celule A-2780.

Amestecul EPQ fără quercetin (NM) a demonstrat, de asemenea, o activitate anticanceră puternică in vivo și in vitro în cateva zeci de linii celulare canceroase prin inhibarea creșterii și metastazelor tumorale, secreției MMP-2 și -9, invaziei, angiogenezei și creșterii  inducției de apoptoză celulara.

 Prezența vitaminei C, a aminoacizilor și a altor micronutrienți ar putea intensifica efectul inhibitor al galactatului epigallocatechin (EGCG) asupra secreției MMP. În plus, îmbogățirea NM cu quercetin (amestec EPQ) a îmbunătățit activitatea anticanceroasă a NM in vivo.

În concluzie, polifenolii, în special în combinație cu alti polifenoli sau micronutrienți, s-au dovedit a fi eficienți împotriva multiplelor ținte în dezvoltarea și progresia cancerului și ar trebui considerati abordări sigure și eficiente în prevenirea și tratamentul cancerului.

1. Introducere

Polifenolii cuprind un grup divers de metaboliți secundari abundenți în plante, unde joacă roluri cheie în reglarea creșterii, metabolismului, protejării împotriva radiațiilor UV și a diverșilor agenți patogeni. Peste 8000 de compuși polifenolici au fost identificați în diferite specii de plante. Polifenolii au fost supuși numeroaselor studii, investigând potențialele beneficii pentru sănătate, inclusiv protecția împotriva stresului oxidativ, bolilor cardiovasculare, diabetului, astmului, bolilor neurodegenerative și chiar îmbătrânirii [ 1 ]. Un interes deosebit pentru aceste componente ale plantelor apărute în mod natural a fost aprins prin căutarea de noi agenți chemopreventivi care să fie mai eficienți și mai puțin toxici decât terapiile convenționale/alopate. Ca atare, acest grup de substanțe a fost studiat pentru proprietăți anticarcinoge, cum ar fi modularea proliferării celulare, creșterea tumorii, angiogeneza, metastazarea, inflamația și apoptoza [ 2,3 ].

Polifenolii sunt clasificați pe baza numărului de inele fenolice și a elementelor structurale care leagă aceste inele unul de altul. Grupurile includ: acizi fenolici, stilben, lignani și flavonoide. Flavonoidele, care au proprietăți antioxidante și antiinflamatoare, se găsesc în fructe, legume, legume, vin roșu și ceai verde.Acestea sunt împărțite în șase clase: flavonoli, flavone, izoflavone, flavanone, anthocianidine și flavanoli (catechine și proantocianidine) [ 4 ]. Flavonolii, cele mai omniprezente flavonoide din alimente, sunt în general prezente la concentrații relativ scăzute. Quercetin și kaempferol sunt principalii reprezentanți, iar sursele cele mai bogate sunt ceapa, șuncă, praz, broccoli și afine [ 4 ].

Flavonele, constând în principal din glicozide ale luteolinei și apigeninei, sunt mai puțin frecvente decât flavonolii din fructe și legume; patrunjelul și țelina sunt principalele surse comestibile de flavone [ 4 ].Flavanonele, prezente în tomate și anumite plante aromatice, cum ar fi menta, sunt prezente în concentrații mari numai în citrice.  Izoflavonele, flavonoide cu asemănări structurale cu estrogenii, au capacitatea de a se lega de receptorii de estrogen și, prin urmare, sunt clasificați ca fitoestrogeni. Ele se găsesc aproape exclusiv în plantele leguminoase. Flavanolii apar ca si catechine (o formă de monomer) și proantocianidine (forma polimerică).

Catechinele se găsesc în multe tipuri de fructe, vin roșu, ceai verde și ciocolată. Gallocatechina, epigallocatechina și galactatul epigallocatechin (EGCG) se găsesc în ceaiuri, semințe de plante leguminoase și struguri [ 5 , 6 ]. Ceaiul verde, o sursă bogată, conține până la 200 mg catechine într-o ceașcă de ceai [ 7 ]. Flavanolii nu sunt glicozilați în alimente ca și alte clase de flavonoide; astfel epicatechinele de ceai rămân foarte stabile atunci când sunt expuse la căldură sub pH acid. Doar 15% din aceste substanțe sunt degradate după 7 ore în apă clocotită la pH 5 [ 8 ].

Dintre acizii fenolici, acizii hidroxibenzoici se găsesc în ceai, iar acizii hidroxicinamici mai obișnuiți se găsesc în scorțișoară, cafea, afine, kiwi, prune, mere și cireșe [ 4 ]. Acești acizi se găsesc în principal ca derivați glicozilați ai esterilor acidului chinic, acidului shikimic și acidului tartric [ 4 ]. Acidul ferulic este cel mai abundent acid fenolic găsit în boabele de cereale și în grâu; poate reprezenta până la aproximativ 90% polifenoli [ 9 ].

Stilbenele se găsesc în cantități mici în dieta noastră, care nu pot fi suficiente pentru a exercita efecte semnificative asupra sănătății; cantități mai mari pot fi furnizate în extracte concentrate sau sub formă de compuși purificați. Resveratrolul este o stilbenă cheie, găsită mai ales în vin roșu și arahide, care a fost extensiv studiată pentru efectele sale anticancinogene și asupra altor efecte asupra sănătății [ 10 ].

Lignanii se găsesc în semințe de in, leguminoase, cereale, fructe, alge și anumite legume [ 4 ].Concentrația lor în semințe de in, este de aproximativ 1000 de ori mai mare decât în ​​alte surse alimentare [ 11 ]. Lignina din plante, secoizolariciresinol diglicozidul (SDG) și metaboliții săi au arătat promisiunea reducerii tumorilor carcinogene, în special a celor sensibile la hormoni, cum ar fi tumorile mamare, endometrului și prostatei [ 12 ].

2. Aspecte asociate cu biodisponibilitatea polifenolilor

Biodisponibilitatea definește cantitatea de nutrienți care este digerată, absorbită și metabolizată în căile biochimice normale. Majoritatea polifenolilor sunt prezenți în alimente sub formă de esteri, glicozide sau polimeri și sunt metabolizați printr-o cale comună. Înainte de absorbție, cei mai multi polifenoli trebuie să fie hidrolizati de enzimele intestinale sau microflora-bacterii prezente în colon. Doar agliconele pot fi absorbite prin intestinul subțire [ 13 ]. Ulterior, în timpul absorbției, polifenolii suferă modificări extensive prin conjugare în celulele intestinale și prin prelucrarea ulterioară în ficat prin metilare, sulfatare și glucuronidare [ 13 ]. Prin urmare, formele lor detectate în sânge și țesuturi diferă de cele prezente în alimente. În plus, cei mai multi polifenoli biologic activi nu sunt neapărat cei mai obișnuiți în dietă.

Activitatea metabolică a polifenolilor depinde de activitatea intrinsecă, de absorbția relativă a intestinului, de rata de metabolizare și de eliminare. În plus, activitatea metabolică digestivă sau hepatică poate face metaboliții care ajung la sânge și organele țintă să difere în activitatea biologică de forma lor nativă.Metaboliții polifenolici circulă în sânge legati de proteine, în principal albumină, cu afinitate de legare definită în mare măsură de proprietățile lor structurale [ 14 ]. Legarea de proteine ​​poate afecta viteza de livrare a acestora în celule și țesuturi.

Polifenolii sunt capabili să pătrundă în țesuturi, în special în intestin și ficat, unde sunt metabolizați.Excreția lor are loc prin urină (în principal mici conjugate), iar metaboliții mai conjugați sunt secretați în bilă. Se pare că , cantitatea de metabolit din urină corespunde aproximativ cu concentrația maximă în plasmă. Este destul de mare pentru flavanone de citrice și scade de la isoflavone la flavonoli.Astfel, înțelegerea biodisponibilității polifenolului este esențială pentru determinarea efectelor lor asupra sănătății.

3. Efectele antitumorale ale polifenolilor selectați

Dezvoltarea cancerului este un proces în mai multe etape care implică inițierea, promovarea și progresul.Polifenolul dietetic poate afecta și modula multiplele procese biochimice și căile implicate în carcinogeneza [ 15 ]. În plus, ele pot acționa ca modificatori de răspuns biologic care susțin funcția sistemului imunitar, precum și protecția celulelor vii împotriva daunelor provocate de radicalii liberi. Deși polifenolii din fructe și legume sunt implicați pe scară largă în prevenirea cancerului, puține efecte protectoare ale compușilor individuali au fost confirmate cu fermitate în studiile clinice, datorită diferențelor în dozare, calendar și alți factori de confuzie.

Mai multe mecanisme de prevenire a cancerului au fost identificate ca fiind afectate de polifenoli, incluzând prevenirea oxidării, detoxifierea xenobioticii, inducerea apoptozei, precum și activitatea estrogenică / antiestrogenică, efectele stimulative asupra funcției sistemului imunitar, proprietățile antiinflamatorii și efectele lor asupra sistemul de semnalizare celulară. Printre acestea se numără efectele asupra factorilor nucleari, cum ar fi NF-kB sau proteina activator 1 (AP-1), care joacă roluri centrale în cascade de semnalizare celulare, reglează transcripția ADN-ului, expresia genică ca răspuns la stimuli diferiți, proliferarea celulelor și supraviețuirea [ 16 , 17 ]. Majoritatea investigațiilor au fost efectuate cu polifenoli individuali pentru a crește înțelegerea mecanismelor biologice și celulare ale eficacității lor anticanceroase. Cu toate acestea, efectele finale ale acestor compuși sunt în mare măsură influențate de interacțiunile lor cu alte componente naturale, atât la nivel celular, cât și la nivelul organelor. Aceste aspecte au fost rareori evaluate și studiate. Mai jos vom discuta despre principalele studii care investighează efectele anticanceroase ale polifenolilor individuali, precum și despre eficacitatea acestora atunci când sunt utilizate în diverse combinații, abordarea promovată în cercetarea noastră.

3.1. Curcumina

Acest ingredient activ al unui rizom de turmeric a fost cunoscut pentru proprietățile sale antioxidante și multe beneficii pentru sănătate. S-a demonstrat în diferite modele de cancer că curcumina poate inhiba proliferarea celulară și angiogeneza, blochează progresia ciclului celular în celulele tumorale și induce apoptoza [ 18 , 19 , 20 ]. Aoki și colab. a demonstrat inhibarea creșterii tumorilor xenogrefe de celule gliomice de către curcumină [ 21 ]. Studiile efectuate de Anand indică faptul că, pe lângă proliferarea celulelor canceroase modulatoare, angiogeneza și apoptoza, curcumina poate afecta invazia cancerului și metastazarea [ 22 ]. Eficacitatea anti-cancer a curcuminei poate implica o varietate de mecanisme. Studiul cancerului pancreatic la șoareci nudi a arătat că, curcumina poate suprima proliferarea și angiogeneza celulelor cancerului pancreatic prin inhibarea produselor genice reglementate de NF-BB, cum ar fi ciclina D1, cmyc, Bcl-2, Bcl-xL și proteina apoptoză 1, COX -2, MMP și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 18 ]. Diverse studii, inclusiv utilizarea modelelor pulmonare, indică curcumina care afectează mecanismele care implică inhibarea traductorului de semnal și activarea căilor de transcripție Stat3 [ 23 ], precum și metaloproteinazele matrice și VEGF [ 18 ].

Efectele antitumorale ale curcuminei se pot datora, de asemenea, interacțiunilor sale cu metabolismul arachidonat și proprietăților anti-angiogenice in vivo [ 24 ]. Unele studii indică faptul că curcumina interacționează cu receptorii de vitamina D3, ceea ce ar explica proprietățile sale preventive împotriva cancerului de colon, în care vitamina D3 are efecte anti-cancer puternice [ 25 ]. Curcumina, de asemenea, pare să acționeze în sinergie cu isoflavonele în suprimarea producției de antigen specific prostatic (PSA) în celulele prostatei [ 26 ]. Gupta și colab. au analizat studiile clinice efectuate pe studii clinice privind curcumina și au concluzionat că curcumina, fie singură sau în combinație cu alți agenți, a demonstrat potențialul împotriva diferitelor forme de cancer, inclusiv a cancerului colorectal, pancreatic, de prostată, plămân, mielom multiplu și a carcinomului scuamoidal al celulelor capului și gâtului [ 27 ]. In general, efectele chemopreventionale si anticanceroase ale curcuminei sunt multimodale si complexe. Căile moleculare și țintele modulate de curcumină au fost discutate în detaliu în alte articole de recenzare [ 28 , 29 ].

3.2. quercetin

Efectele preventive ale quercetinului asupra cancerului includ inducerea stopării ciclului celular, a apoptozei și a funcțiilor antioxidante [ 30 ]. Inducerea apoptozei de către quercetin în celulele canceroase în diferite stadii ale ciclului celular, fără a afecta celulele normale, a fost documentată în diferite tipuri de cancer in vivo și in vitro [ 30 ]. Quercetinul a fost raportat că reduce atât riscul, cât și progresia cancerului prin activitatea sa de curățare a radicalilor liberi [ 31 , 32 ]. Protejează celulele de stresul oxidativ, inflamație și deteriorarea ADN datorită proprietăților sale antioxidante și modulează creșterea multor linii de celule canceroase prin blocarea progresiei ciclului celular și a proliferării celulelor tumorale și prin inducerea apoptozei [ 33 , 34 , 35 , 36 ]. În plus, quercetinul a oferit protecție împotriva dezvoltării cancerului la ficat la șobolanii injectați cu un inductor de cancer [ 37 ]. Mai mult, injectarea de quercetin direct în tumorile de sân a condus la o reducere semnificativă a masei lor [ 38 ]. Studiile epidemiologice arată că aportul de alimente bogate în quercetin a redus riscul de cancer gastric cu 43% [ 31 ] și a cancerului de colon cu 32% [ 39 ]. De asemenea, consumul de quercetin a fost raportat pentru a reduce riscul de cancer pulmonar cu 51% și chiar și la fumătorii mari cu 65%32 ]. Administrarea intravenoasă a quercetinului la pacienții cu diferite tipuri de cancer a demonstrat scăderea activității enzimei tirozin kinază, o enzimă necesară creșterii tumorii, la nouă din 11 pacienți40 ]. Există un interes crescut în rândul oamenilor de știință în explorarea interacțiunilor sinergice ale quercetinului cu chimioterapeutice standard. Atât studiile in vitro cât și cele in vivo au arătat că quercetinul poate potența eficacitatea medicamentelor concomitente prin creșterea biodisponibilității și acumulării lor și prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste substanțe chimioterapeutice [ 41 ]. Din perspectiva clinică, aceasta ar permite reducerea dozei de medicamente toxice, reducând astfel efectele secundare severe.

3.3. resveratrol

Resveratrolul a demonstrat că este eficient în prevenirea tuturor etapelor dezvoltării cancerului și a fost găsit eficient în majoritatea cazurilor de cancer, inclusiv în celula de cancer de prostată, de sân, de stomac, de colon, de plămâni, de tiroidă și de cancer pancreatic [ 42 ]. Bishayee și colab. a raportat că resveratrolul poate afecta carcinogeneza prin modularea căilor de transducție a semnalului care controlează divizarea și creșterea celulelor, apoptoza, inflamația, angiogeneza și metastazarea [ 43 ]. In vivo, resveratrolul a demonstrat eficacitate în prevenirea și tratarea tumorilor pielii, esofagiane, intestinale și de colon [ 44 ]. Au fost sugerate diferite mecanisme celulare ale resveratrolului anti-cancer, incluzând inhibarea angiogenezei, metastazelor și inducerea apoptozei [ 38 ]. Resveratrolul a fost studiat la pacienții cu cancer de colon pentru a evalua profilul farmacocinetic și al metabolitului la acești pacienți [ 45 ]. În plus, resveratrolul studiat la voluntari sănătoși a demonstrat că este bine tolerat și modulează sistemele enzimatice implicate în activarea și detoxifierea cancerigene [ 46 ]. Resveratrolul are un potențial anti-cancer promițător, dar, datorită biodisponibilității sale insuficiente, cea mai bună eficacitate a fost limitată la tumorile pe care le poate intra în contact direct  (de exemplu, cancere de piele sau cancer de tract gastro-intestinal).

3.4. Extracte de plante crucifere

Legumele crucifere din genul Brassica , cum ar fi broccoli, varză, conopidă și altele, conțin o serie de substanțe nutritive și fitochimice cu proprietăți preventive împotriva cancerului, inclusiv carotenoide, clorofila și fibre. Caracteristica lor unică anti-cancer se referă la a fi o sursă de cantități mari de sulf care conțin compuși naturali cunoscuți sub numele de glucozinolat [ 47 ]. După hidroliză, ele formează izotiocianați bioactivi și indol-3-carbinol-I3C48 , 49 ]. Până în 2011, în plante au fost identificate mai mult de 132 de glucozinolați cu produsele lor unice de hidroliză [ 50 ]. Dovezile epidemiologice sugerează că aportul ridicat de legume crucifere poate reduce riscul unor cancere, inclusiv cancerele de colon și plămân [ 48 ]. Numeroase studii in vitro și in vivo sugerează că compușii alimentari de la plantele cruciferoase pot avea proprietăți chemopreventive puternice, acționând prin mecanisme moleculare diferite [ 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 ]. Aceasta include multe studii care au arătat că legumele crucifere pot ajuta la prevenirea debutului și pot inhiba progresia cancerului de colon, sân, prostată, tiroidian, de col uterin și de alte tipuri de cancer [ 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 ]. S-a demonstrat că , componentele bioactive cruciferoase pot facilita detoxifierea și excreția cancerigenilor, protejează împotriva stresului oxidativ, inhibă proliferarea celulelor canceroase și cresc apoptoza, având ca rezultat inhibarea creșterii tumorii [ 67].

3.5. Ceai verde

Extractul de ceai verde, bogat in catechine, a fost supus numeroaselor studii si s-a dovedit a modula cresterea celulelor canceroase, metastazelor, angiogenezei si altor aspecte ale progresiei cancerului prin afectarea diferitelor mecanisme [ 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 ]. Cele patru catechine principale de ceai sunt epicatechin (EC), epicatechin-3-galat (ECG), epigallocatechin (EGC) și epigallocatechin-3-galat (EGCG) [ 74 ]. S-a demonstrat că trei dintre aceste catechine, EGCG, EGC și ECG, au activitate preventivă anticanceroasă și că combinația lor cu un EC inactiv are efect sinergie asupra celulelor cancerului de prostată PC-9, prin inducerea apoptozei și inhibarea proliferării [ 75 ].

Cea mai studiată dintre catechinele de ceai verde în ceea ce privește cancerul este EGCG, care se găsește la cea mai mare concentrație în ceaiul verde (10% -15%) [ 75 ]. Gupta și colab. au demonstrat că EGCG a provocat puternic apoptoza și a suprimat creșterea celulelor in vitro prin modularea expresiei proteinelor de reglare a ciclului celular, activarea caspazelor ucigașe și suprimarea activării NF-kB [ 76 ]. Harakeh și colab. a demonstrat efectele anti-proliferative și pro-apoptotice ale EGCG în celulele HTLV-1-pozitive și -negative. Aceste efecte au inclus reglarea în jos a TGF-alfa, reglarea în sus a TGF-beta2, creșterea distribuției celulare în faza pre-G (1) și reglarea în sus/cresterea a expresiei proteinelor p53, Bax și p21, în timp ce reduce Bcl-2alfa [ 73 ] . EGCG a raportat că, controlează și promovează repararea ADN dependentă de IL-23, sporește activitățile citotoxice ale celulelor T și blochează dezvoltarea cancerului prin inhibarea căilor cancerigene de transducție a semnalului [ 77 ]. S-a arătat, de asemenea, că EGCG modulează mai multe căi biologice, incluzând calea mediată de factorul de creștere, calea dependentă de proteina kinază activată de mitogen și căile de degradare a ubiquitinei / proteazomului [ 78 ]. Din punct de vedere clinic, într-un studiu de peste 8000 de persoane, consumul zilnic de ceai verde a demonstrat întârzierea apariției cancerului; în plus, pacienții cu cancer mamar au prezentat o rată de recurență mai scăzută și o remisiune mai lungă [ 75]. Un alt studiu clinic a constatat că ingestia orală a EGCG (200 mg pe os) timp de 12 săptămâni a fost eficace la pacienții cu leziuni cervicale infectate cu virusul papiloma uman [ 79 ].

În timp ce EGCG este cea mai studiată catechină în cancer, studiul in vitro în celulele adenocarcinomului ductal pancreatic (PDAC) a arătat că două catechine mici de ceai verde, ECG și EG au avut efecte antiproliferative și antiinflamatoare mult mai puternice, incluzând inhibarea NF -kB, IL8 și uPA, decât EGCG [ 80 ].

Epigallocatechin galatul (EGCG) are o biodisponibilitate redusă la șobolani și oameni datorită oxidării, metabolismului și efluxului său. În plus, interacțiunile specifice cu alți compuși polifenoli pot modula eficacitatea metabolică. Cu toate acestea, un studiu realizat de Kale et al. 81 ] au arătat că extractul de ceai verde consumat împreună cu ceapa, bogat în quercetin, poate spori semnificativ biodisponibilitatea EGCG la om. Wang și colab. a confirmat acest efect, arătând că quercetin afectează EGCG prin scăderea metilației sale [ 82 ]. Interacțiunile EGCG-quercetin au determinat efecte anti-proliferative îmbunătățite ale EGCG în celulele cancerului de prostată dependente de androgeni și independente de androgeni [ 83 ].biodisponibilitatea EGCG este afectată de numeroși compuși deoarece consumul acestuia cu cereale și lapte a dus la scăderea nivelelor EGCG din sânge [ 84 ]. Aceasta indică faptul că selectarea adecvată a compușilor și combinațiile lor sunt importante în realizarea efectului biologic dorit.

4. Beneficiile combinațiilor nutritive-efecte pleiotropice

Numeroase studii in vitro și in vivo oferă suport pentru utilizarea polifenolilor în prevenirea cancerului prin aplicarea acestora în combinații cu alte micronutrienți pentru a obține efecte pleiotropice. După cum sa menționat anterior, una dintre problemele majore cu utilizarea individuală a polifenolilor ca agenți anticanceri este biodisponibilitatea lor slabă în corpul uman. În plus, interacțiunile lor cu alți compuși naturali dintr-o dietă pot împiedica sau complica consecvența eficacității lor [ 85 ]. Prin urmare, combinațiile specifice ale mai multor polifenoli sau combinații de polifenoli cu alți agenți naturali care vizează obiective biologice definite vor extinde efectele metabolice ale constituenților unor astfel de amestecuri în moduri controlate și reproductibile. În plus, combinațiile adecvate de micronutrienți permit utilizarea unor doze mai mici de componente individuale fără a compromite eficacitatea lor, mai degrabă decât extinderea domeniului de aplicare a mecanismelor celulare afectate. Această abordare nouă deschide o posibilitate de a dezvolta strategii mai eficiente împotriva diferitelor patologii umane, inclusiv a cancerului.

Mai multe studii in vitro și in vivo au arătat că combinațiile a doi sau trei polifenoli au fost mai eficiente în inhibarea creșterii cancerului decât tratamentul cu un singur compus. Cercetările noastre au demonstrat că combinațiile multi-nutritive, prin interacțiunile lor reciproce, inclusiv sinergia, pot modula biodisponibilitatea compușilor naturali și pot exercita efecte pleiotrope prin afectarea simultană a mai multor căi metabolice implicate în carcinogeneză. Mai jos vom prezenta câteva exemple de amestecuri specifice și eficiente de nutrienți împotriva cancerului. Acestea includ o combinație de polifenoli diferiți și combinații de polifenoli cu vitamine și alti micronutrienți, care au fost selectate pentru a viza în mod specific mecanismele celulare definite cheie, implicate în carcinogeneza.

4.1. Efectele anticanceroase ale unei combinații de polifenoli diferiți

Mai multe studii au investigat eficacitatea amestecurilor conținând doi sau trei polifenoli diferiți. Acestea includ combinații de EGCG cu quercetin în celulele cancerului de prostată [ 86 , 87 ] și EGCG cu resveratrol în liniile celulare de cancer de prostată [ 88 ] și în linia celulară MCF-7 a cancerului mamar [ 89]. Combinațiile studiate au inclus, de asemenea, curcumina cu EGCG și CE în liniile celulare de cancer pulmonar [ 90 , 91 ], curcumina cu EGCG în leucemia cronică cu celule B [ 92 ] și în modelele de șoareci xenografți implantate cu celule canceroase de sân MDA-MB-231 [ ] și celulele pulmonare A549 [ 91 ].Piao și colab. 94 ] au demonstrat efectele anticanceroase ale combinației tri-nutritive compuse din curcumină, resveratrol și galatul de epicatechin asupra viabilității celulare, supraviețuirii clonogene, apoptozei și creșterii tumorii în carcinomul cu celule scuamoase capului și gâtului HPV.

Aceste constatări indică faptul că amestecurile mai cuprinzătoare de substanțe nutritive cu mecanisme similare sau complementare anti-cancer ar permite interacțiuni complementare sau sinergice îmbunătățite între acești compuși, extindând astfel mecanismele de cancer diferite simultan și într-o manieră controlată.Prin urmare, am combinat compușii investigați anterior în combinații și extractul cruciferic, pentru a mări și extinde mecanismele lor anti-cancer prin efecte aditive și sinergice. Acest amestec de nutrienți (PB) a inclus: quercetin, 400 mg; Cruciferex ™ (extract extraoptist de la varză, conopidă, broccoli și morcovi), 400 mg; extract de rădăcină turmeric conținând curcuminoide 95%, 300 mg; resveratrol, 50 mg; și extract standard de ceai verde (80% polifenoli), 300 mg. A se vedea tabelul 1 pentru rezumatul studiilor PB folosind abordări in vitro și in vivo. Acestea includ carcinomul uman Fanconi cap și gât squamous cell carcinoma (HNSCC), care cu leucemie mieloidă acută, sunt cauzele majore ale mortalității și morbidității la pacienții cu anemie Fanconi. Am constatat că șoarecii nud injectați cu celule OHSU-974 și alimentați ulterior cu o dietă suplimentată cu PB 1% au demonstrat inhibarea creșterii tumorii cu 67,6% ( p <0,0001) și sarcina tumorală cu 63,6% ( p <0,0001) [ 95 ]. Studiul in vitro a demonstrat o inhibare dependentă de doză a proliferării celulelor OSHU-974, cu toxicitate celulară detectată la 27% ( p = 0,0003) și 48% ( p = 0,0004) la concentrații PB de 75 și respectiv 100 μg / ml [ 95 ] . Aceste celule secretă în mod constitutiv metaloproteinaza matricei (MMP) -2 și, după stimularea cu 12-miristat de phorbyl (PMA), de asemenea MMP-9. Separarea MMP atât de celule stimulate, cât și de celule nestimulate a fost suprimată de PB într-o manieră dependentă de doză, cu un bloc total de ambele la 50 μg / ml, care este sub nivelul de toxicitate al PB [ 95 ]. Această concentrație a fost de asemenea eficientă în inhibarea migrării celulelor canceroase (prin testul de zgârietură) și invazia prin Matrigel, aparent fără legătură cu toxicitatea celulară, deoarece nu s-au detectat modificări morfologice vizibile la aceasta și la concentrații mai scăzute [ 95 ].

tabelul 1

Efectul anti-cancer al amestecului polifenol care conține quercetin, curcumină, ceai verde, Cruciferex ™ și resveratrol (PB) asupra liniilor celulare canceroase.

Efectele inhibitorii ale PB s-au observat, de asemenea, la fibrosarcom, care este un cancer agresiv și extrem de metastatic al țesutului conjunctiv și în melanom, care provoacă majoritatea deceselor legate de cancerul de piele, secundar metastazelor. Studiile in vitro au utilizat linia celulară de fibrosarcom uman HT-1080 [ 96 ] și celulele melanoamice A2058 [ 97 ]. Studiul a arătat că PB a inhibat proliferarea celulară a celulelor fibrosarcomului uman cu 60% la 25 μg / ml și 80% la 50 μg / ml și a inhibat secreția MMP-2 și -9 într-o manieră dependentă de doză, 50 pg / ml [ 96 ]. La concentrația PB de 25 μg / ml, invazia celulelor HT-1080 prin Matrigel a fost total blocată [ 96 ]. Celulele de melanom au fost mai sensibile la PB, deoarece proliferarea lor a fost inhibată cu 80% la 25 ug / ml, iar secreția de MMP-2 și -9 și invazia celulelor Matrigel au fost blocate complet la 50 ug / ml, ceea ce indică proprietăți puternice antiinvazive ale acestui amestec de polifenoli[ 97 ]. PB a indus, de asemenea, apoptoza celulară în ambele linii celulare într-o manieră dependentă de doză.

4.2. Efectele anticanceroase ale combinațiilor de polifenoli, cu vitamine și alți compuși

Combinațiile de polifenoli cu amestecuri de vitamine, aminoacizi și alti micronutrienți sunt rareori utilizate în cercetarea cancerului. Am inițiat această abordare multi-orientată cu peste un deceniu în urmă, demonstrând că o combinație de EGCG cu micronutrienți specifici a prezentat efecte anti-proliferative și antiinvazive în sânul uman (MDA-MB-231), colon (HCT 116) și melanom -2058) celulele canceroase [ 98]. Combinația investigată a inclus EGCG din ceaiul verde împreună cu acid ascorbic-vitamina c, lizină, prolină, arginină, N- acetil cisteină, seleniu, cupru și mangan. Acest amestec, denumit NM, a fost testat in vitro și in vivo împotriva a câteva zeci de linii celulare de cancer uman. Compoziția acestui amestec micronutrient specific exemplifică importanța proceselor mediate de matricea extracelulară în dezvoltarea unei strategii generale de control eficient al cancerului. În timp ce majoritatea combinațiilor de compuși naturali țintesc mecanismele intracelulare de reglare a tumorigenezei, abordarea noastră o extinde pentru a include integritatea țesutului conjunctiv ca element comun implicat în creșterea, invazia și metastazarea tumorală. Rolul acestei bariere naturale anti-cancer este frecvent neglijat in abordarile terapeutice ale cancerului. Cu toate acestea, toate etapele metabolice critice în cancer necesită degradarea membranei bazale și a componentelor matricei extracelulare ca barieră fizică care împiedică creșterea, migrarea și invazia celulelor tumorale . Activitatea crescută a proteinazelor, cum ar fi MMP și plasmină, însoțită de reglarea în jos a inhibitorilor lor naturali, a fost corelată cu agresivitatea cancerului și a angiogenezei asociate cu neovascularizarea tumorilor [ 99 , 100 ]. Această nouă abordare privind reducerea creșterii cancerului prin întărirea țesutului conjunctiv în organism a fost introdusă de dr Rath în anii 1990 [ 101 ]. Acest lucru poate fi realizat cu micronutrienți esențiali pentru sinteza și structura țesutului conjunctiv (vitamina C, lizina, prolină și manganul de cupru) și inhibitori ai defalcării enzimatice a colagenului, facilitată de celulele maligne (de exemplu, lizina). În plus față de rolul său esențial în producția de colagen, vitamina C a demonstrat că este un agent anticancer eficient (efecte pro-oxidante) [ 102 , 103 ] și în prevenirea cancerului (efectele antioxidante) [ 104 ]. Prezența polifenolilor în acest amestec, în plus față de seleniu, N-acetilcisteină și arginină, permite extinderea țintelor biologice și amplificarea mai multor mecanisme celulare importante în combaterea cancerului, cum ar fi funcția sistemului imunitar. Amestecul a fost formulat în două variante cu privire la componentele sale de polifenol: incluzând atât EGCG cât și quercetinul (EPQ) și conținând EGCG (NM) ca polifenol unic. Ambele compoziții au fost testate împotriva mai multor linii celulare de cancer uman și murin atât in vivo, cât și in vitro.

4.2.1. EGCG în combinație cu vitamina C, aminoacizi și alți micronutrienți

Au fost prezentate aspectele multiple ale eficacității anticanceroase a combinației extractului de ceai verde bogat în EGCG cu acid ascorbic, lizină, prolină, arginină, N- acetilcisteină, seleniu, cupru și mangan (NM) pe mai multe linii de celule canceroase in vivo și in vitro într-un articol de revizuire [ 105 ].

Acest amestec unic a demonstrat o supresie puternică și semnificativă a metastazelor hepatice și pulmonare într-un model murin, rezultând o reducere semnificativă a mărimii tumorii și a încărcăturii tumorale în toate liniile celulare de cancer uman testate. Studiile in vitro au demonstrat că NM a fost foarte eficient în inhibarea proliferării celulare (prin testul MTT), secreția MMP (prin zimografia gelatinazei), invazia celulară (prin Matrigel), migrarea celulară (prin testul de zgâriere), angiogeneza (VEGF și alte modele angiogene ), inducerea apoptozei (prin caspaza verde viu) și inducerea de gene pro-apoptotice în multe linii celulare diferite. Un studiu mai recent realizat cu amestecul de NM ilustrează eficacitatea sa împotriva mai multor parametri de creștere și progresie a cancerului in vivo și in vitro. Am folosit un model ortotopic al cancerului de sân pentru a evalua dezvoltarea tumorilor și a metastazelor, am supus la test șoareci cu celule 4T1 ale cancerului mamar în tamponul mamar și am studiat, de asemenea, activitatea in vitro a NM asupra proliferării celulelor, secreției MMP, migrației celulare și invaziei [ 106 ] . Vezi tabelul 2 pentru rezumatul rezultatelor. Spre deosebire de modelele de celule tumorale umane, modelele de celule tumorale murine deseori metastazizează mai eficient și prezintă caracteristici metastatice mai similare cu cele observate la pacienții cu cancer. Modelul carcinomului mamar 4T1 a fost ales din moment ce tumoarea primară crește în situsul corect anatomic și, ca și în cazul cancerului de sân uman, boala metastatică 4T1 se dezvoltă spontan din tumora primară. În plus, răspândirea metastatică a metastazelor 4T1 la alte organe și ganglionii limfatici drenari este similară cu cea a cancerului mamar uman. Rezultatele au arătat că NM a inhibat greutatea și sarcina tumorii cu 50% ( p = 0,02) și 53,4% ( p <0,0001) și metastază, prin reducerea numărului mediu de colonii cu 87% ( p <0,0001) plămânilor cu 60% ( p = 0,0001) comparativ cu șoarecii de control [ 106 ]. Metastazele la ficat, splină, rinichi și inimă au fost reduse semnificativ cu suplimentarea cu NM [ 106 ].

masa 2

Efectul anti-cancer al combinației de extract de ceai verde cu acid ascorbic, lizină, prolină, arginină, N- acetilcisteină, seleniu, cupru și mangan (NM) asupra tumorilor mamare 4T1 [ 106 ].

4.2.2. Efectele inhibitorii ale EGCG aplicate individual și în combinație cu alti micronutrienți pe MMP

Într-un studiu anterior, am comparat efectele anticanceroase ale EGCG în monoterapie, în ceaiul verde și în combinații cu micronutrienți asupra aspectului critic al malignității. Deoarece s-a descoperit că metalloproteinazele matricei de colagenază de tip IV, în special MMP-2 și MMP-9, au promovat invazia și metastazarea tumorilor maligne, am investigat efectele inhibitorii relative în MMP-2 și -9 de către EGCG, principalul polifenol din ceaiul verde (GTE) cu cea a GTE și cea a NM ca întreg prin utilizarea a patru linii de celule canceroase care exprimă MMP-2, MMP-9 sau ambele, pentru a determina dacă există un efect aditiv sau sinergie din combinațiile acestor medicamente [ 107 ] . Liniile celulare testate au inclus fibrosarcomul uman (HT-1080), carcinomul hepatocelular (SK-Hep-1), glioblastomul (T-98G) și leiomiosarcomul uterin (SK-UT-1). Celulele au fost de asemenea tratate cu PMA 100 ng / ml pentru a studia expresia crescută a MMP-9. Secreția MMPs a fost evaluată prin zymografia gelatinazei. Celulele carcinomului fibrosarcom și hepatocelular au exprimat atât MMP-2, cât și MMP-9, celulele glioblastomului MMP-2 și MMP-9 induse de PMA și celulele leimiosarcomului uterin numai MMP-9 indusă de PMA. NM a fost cel mai puternic inhibitor dependent de doză pentru MMP, urmat de extractul de ceai verde și EGCG. Vezi tabelul 3 pentru rezumatul rezultatelor. Aceste rezultate sugerează eficiența sporită a nutrienților care lucrează în sinergie pentru a modula căi complexe, cum ar fi

expresia MMP.

Tabelul 3

Expresia cumulativă a MMP-2 și -9 în linii celulare tratate cu galat epigallocatechin (EGCG), extract de ceai verde (GTE) și amestecul de nutrienți (NM) [ 107 ].

4.2.3. Quercetin în îmbunătățirea eficacității amestecului micronutrient în tumorile de cancer mamar stabilite

Am observat că includerea quercetinului în amestecul de nutrienți care conține EGCG are efecte benefice atunci când este administrat la șobolani în stadii incipiente ale creșterii tumorii mamare. S-au indus tumorile mamare prin administrarea IP a N -metil- N- nitrosoureei la șobolani Wistar [ 108 ]. După ce tumorile au fost evidente la toți șobolanii, animalele au fost împărțite în grupuri și au fost hrănite cu una dintre următoarele regimuri timp de 60 de zile: dietă de control; 30 mg extract de ceai verde în monoterapie; 30 mg extract de ceai verde în combinație cu NM; sau o dietă care conține 30 mg extract de ceai verde, NM și quercetin. Rezultatele au arătat că dimensiunea tumorii / șobolan a fost semnificativ mai mică în toate grupurile suplimenate decât în ​​grupul de control. Șobolanii din dieta care conține NM și quercetin au prezentat valori semnificativ mai scăzute pentru incidența tumorii, volumul mediu al tumorii și greutatea medie a tumorii în comparație cu Controlul, extractul de ceai verde și grupurile NM [ 108].Șobolanii din grupul de control dezvoltat 24 carcinoame (în principal de gradul de severitate III), în contrast cu șase carcinoame (toate fiind de gradul II severitate) în grupul NM suplimentat conținând quercetin. Incidența, valoarea medie a volumului tumorii și greutatea medie a tumorii grupului de verde extract de ceai singur (2,0, 7,27 cc, și 5,33 g, respectiv) au fost mai mari decât cele ale grupului NM (1,4, 3,39 cc și 1,71 g, respectiv), și a fost mai mare decât cea a grupului quercetinei + NM (1,0, 2,69 cc, și 1,35 g, respectiv); Cu toate acestea, diferențele nu au atins semnificație statistică. eficacitate mai mare anti-cancer al amestecului în prezența quercetină ar putea fi legate de efectele sale asupra biodisponibilității EGCG, deoarece rezultatele au arătat că administrarea de EGCG în amestec cu vitamine,aminoacizi și microelementelor (NM) a condus la o creștere modestă a concentrației plasmatice la 45,81 ng / ml de la 35,84 ng / ml cu EGCG administrat singur. Îmbogățirea acestui amestec cu Quercetin a dus la creșterea nivelului plasmatic EGCG la 65,94 ng / ml.

4.2.4. Efectele anticancer ale EGCG, plus Quercetinul în amestec Micronutrienti

Studiile prezentate mai jos ilustreaza potentialul anti-cancer al EGCG și quercetin , în combinație cu amestecul de micronutrienți împotriva cancerului ovarian , folosind două linii celulare diferite (ES-2 și A-2780) [ 109 , 110 ]. A se vedea tabelul 4 pentru rezumatul rezultatelor. EPQ conține următoarele substanțe nutritive în cantitățile relative indicate: vitamina C (acid ascorbic și ca Mg, ascorbați Ca, și palmitat de ascorbil) 700 mg; l -lizină 1000 mg; l -proîină 750 mg; l -argininei 500 mg; N – acetil cisteina 200 mg; extract standardizat de ceai verde (80% polifenol) 1000 mg; quercetina ca dihidrat quercetin, de la Saphora japonica50 mg; seleniu 30 pg; cupru 2 mg; mangan 1 mg.

Tabelul 4

Efectul anticanceros al amestecului care conține polifenoli quercetină și extract de ceai verde cu acid ascorbic, lizină, prolină, arginină, Ncisteină -acetil, seleniu, cupru și mangan (EPQ).

Carcinom ovarian epitelial este principala cauza de deces de boli maligne ginecologice din cauza metastazelor și recurenței. Publicația noastră anterioară pe șoareci femele atimici inoculați cu ES 2 celule de cancer ovarian a aratat ca aportul alimentar de EPQ (0,5% greutate / greutate) a inhibat greutatea și sarcina tumorilor cu 59,2% ( p <0,0001) și 59,7% ( p <0,0001 ), respectiv [ 109 ] ( a se vedea figura 1 ). Un studiu ulterior asupra carcinomului ovarian a folosit injectarea IP a celulelor cancerului ovarian A-2780 în  femele șoareci-atimici și s-a concentrat asupra creșterii tumorale ovariene și metastaze pulmonare [ 110]. In-A 2780 studiu, toti șoarecii de control au dezvoltat tumori ovariene mari, în timp ce cinci din șase șoareci din grupul EPQ dezvoltat fără tumori, și una, doar o mică tumoare [ 110 ]. EPQ a suprimat cresterea tumorii cu 87% ( p <0,0001). În plus, toate animalele din grupul de control au avut metastaze pulmonare în timp ce, în contrast, nu s0a observat nici o metastază în grupul EPQ șoarecilor110 ]. In vitro, efectele EPQ asupra proliferării celulare, secreția MMP, invazia prin Matrigel, migrarea prin zgâriere și morfologia au fost evaluate în ES-2 [ 109 ] și A2780 [ 110 ] celule. EPQ au prezentat toxicitate de 35% față de control în 2 ES-celule [ 109 ] și 80% în A-2780 celule [ 110] La 1000 concentrație pg / mL. ES-2 celule demonstrate numai MMP-2, cu și fără PMA, care a fost inhibat de EPQ într – o manieră dependentă de doză, cu inhibarea totală aproape la 1000 pg / ml [ 109 ]. A-2780 celule au demonstrat doar exprimare de MMP-9 ,pe care EPQ a inhibat într – un mod dependent de doză, cu blocare totală virtuală la  concentrație  de 250 pg / ml[ 110 ]. Migrarea celulelor ES-2 prin zgâriere și invazia prin Matrigel au fost inhibate într – o manieră dependentă de doză , cu blocare totala de invazie și migrare la 500 ug / ml [ 109 ]. Invazia prin Matrigel de A-2780 celule a fost complet inhibată de EPQ la 250 ug / ml [ 110 ]. Colorație H & E au prezentat modificări morfologice sub 500 pg / mL EPQ în A-2780 celule [ 110] Și sub 1000 pg / ml EPQ în celulele ES-2 [ 109 ]. A se vedea tabelul 4 pentru rezumatul rezultatelor.

figura 1

Fotografii brute ale tumorilor reprezentative din grupele de control și EPQ șoarecilor inoculați cu cancer ovarian celule ES-2. Greutatea medie a tumorii si sarcina tumorilor de grup EPQ au fost inhibate de 59,2% ( p <0,0001) și 59,7% ( p <0,0001) , comparativ ...

Un studiu anterior a investigat eficacitatea unei combinații de polifenoli, quercetina si ceai verde, cu privire la cancerul de prostata cresterea tumorii xenogrefă. Rezultatele au confirmat efectele sinergice ale acestei combinații de nutrienți ca rezultat inhibarea creșterii tumorii cu 45%, față de 15% cu quercetin și 21% cu ceai verde individual [ 111 ]. Deși proiectarea și tumori experimentale de tip diferit de la studiile Wang din cercetarea noastră, ambele investigații indica pentru a spori efectele anticancerigene ale diferitelor combinații de nutrienți și importanța țesutului conjunctiv pentru limitarea creșterii tumorii și a metastazelor.

5. Concluzii

terapii de cancer actuale bazate pe chimioterapie si radiatii sunt asociate cu efecte secundare semnificative. Prin urmare, există o nevoie urgentă pentru dezvoltarea unor abordări alternative sau adjuvant. compuși polifenolici, care sunt abundente din surse alimentare, arata o mare promisiune in tratamentul cancerului, în special având în vedere utilizarea lor în condiții de siguranță. Datorită capacității lor de a modula multiple mecanisme biologice implicate in initierea si progresia cancerului, acestea oferă efecte terapeutice mai cuprinzătoare decât medicamentele unice. Biodisponibilitate, precum și proprietăți curative și preventive ale acestor substanțe nutritive, pot fi îmbunătățite și extinse în terapii combinate care includ compuși naturali ai aceleiași sau diferite clase chimice.Combinații de polifenoli cu microelemente nutritive esențiale pentru menținerea integrității și stabilității ofertei de matrice extracelulară beneficii extinse anti-cancer. Acestea includ direcționarea în funcție de cai metabolice complementare importante în reducerea invazia cancerului si a metastazelor. Prin urmare, viitoarele direcții de cercetare ar trebui să se extindă la utilizarea compușilor naturali, în special în combinații, ca abordări sigure, eficiente si accesibile terapeutice pentru cancer.

Recunoasteri

Studiul de cercetare a fost finantat de Dr. Rath Health Foundation (Santa Clara, CA, SUA), o organizație non-profit.

Contribuțiile autorului

Această opinie a fost scrisă de către AN, MWR, TK și MR

Logo al nutrienților

MDPI Open Access Journals MDPI Open Access Journals This article This journal Instructions for authors subscribe nutrients
Nutrienți . 2016 Sep; 8 (9): 552.
Publicat online 2016 Sep 9. doi: 10.3390 / nu8090552
PMCID: PMC5037537

Eficacitatea anticanceroasă a polifenolilor și a combinațiilor acestora

Referințe

1. Scalbert A., Manach C., Morand C., Rémésy C., Jime’nez L. dietetice polifenoli si prevenirea bolilor.Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2005; 45 : 287-306. doi: 10.1080 / 1040869059096. PubMed ] Cross Ref ]
2. Ramos S. cancer chemoprevention si chimioterapie: polifenoli dietetice si cai de semnalizare. Mol. Nutr.Food Res. 2008; 52 : 507-526. doi: 10.1002 / mnfr.200700326. PubMed ] Cross Ref ]
3. Fantini M., Benvenuto M., Masuelli L., Frajese GV, Tresoldi I., Modesti A., Bei R. In vitro și in vivo efectele antitumorale ale combinațiilor de polifenoli, sau polifenoli si medicamente anticanceroase: Perspective privind tratamentul cancerului . Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 : 9236-9282. doi: 10.3390 / ijms16059236. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
4. Manach C., Scalbert A., Morand C., Rémésy C., Jime’nez L. Polifenoli: Surse alimentare și biodisponibilitate. A.m. J. Clin. Nutr. 2004; 79 : 727-747. PubMed ]
5. Arte ICW, van de Putte B., conținutul Hollman catechină de alimente PCH frecvent consumate în Țările de Jos. Fructe, legume, alimente de baza, si alimente prelucrate. J. Agric. Food Chem. 2000; 48 : 1746-1751. doi: 10.1021 / jf000025h. PubMed ] Cross Ref ]
6. Arte IC, van de Putte B., conținutul Hollman catechină de alimente PCH frecvent consumate în Țările de Jos. Ceai, vin, sucuri de fructe, si ciocolata cu lapte. J. Agric. Food Chem. 2000; 48 : 1752-1757. doi: 10.1021 / jf000026 +. PubMed ] Cross Ref ]
7. Lakenbrink C., Lapczynski S., Maiwald B., Engelhardt UH Flavonoidele si alte polifenoli din berilor de consum de ceai și alte băuturi cofeinizate. J. Agric. Food Chem. 2000; 48 : 2848-2852. doi: 10.1021 / jf9908042. PubMed ] Cross Ref ]
8. Zhu QY, Zhang AQ, Tsang D., Huang Y., Chen ZY Stabilitatea catechine de ceai verde. J. Agric. Food Chem. 1997; 45 : 4624 – 4628. doi: 10.1021 / jf9706080. Cross Ref ]
9. Lempereur I., Rouau X., Abecassis J. Genetic și variația agronomic în conținutul de acid arabinoxilanice și ferulic de grâu dur (Triticum durum l ) cereale și fracțiunile acestuia de măcinare. J. Cereal Sci. 1999; 25: 103-110. doi: 10.1006 / jcrs.1996.0090. Cross Ref ]
10. Bhat KP, Pezzuto JM Cancer chemiopreventivă de resveratrol. Ann. NY Acad. Sci. 2002; 957 : 210-229. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2002.tb02918.x. PubMed ] Cross Ref ]
11. Adlercreutz H., Mazur W. Phyto-estrogenii și boli occidentale. Ann. Med. 1997; 29 : 95-120. doi: 10.3109 / 07853899709113696. PubMed ] Cross Ref ]
12. Touré A., Xuemin X. inului lignani: Sursa, biosinteză, metabolism, activitate antioxidantă, componente bio-active si beneficiile pentru sanatate. Compr. Rev. Food Sci. Siguranță alimentară. 2010; 9 : 261-269. doi: 10.1111 / j.1541-4337.2009.00105.x. Cross Ref ]
13. Scalbert A., Williamson G. aportul alimentar si biodisponibilitatea de polifenoli. J. Nutr. 2000; 130 : 2073S-2085S. PubMed ]
14. Bogaards IJP, van Ommen B., Falke HE, Willems MI, van Bladeren PJ Glutation S-transferază modele de inducție de subunitate a verzei de Bruxelles, izotiocianat de alil și goitrin în ficat de șobolan și mucoasa intestinală mică: O nouă abordare pentru identificarea inducând xenobiotice. Food Chem. Toxicol. 1990; 28 : 81-88. doi: 10.1016 / 0278-6,915 (90) 90014-E. PubMed ] Cross Ref ]
15. Han X., Shen T., polifenoli Lou H. dietetica și semnificația lor biologică. Int. J. Mol. Sci. 2007; 8 : 950-988. doi: 10.3390 / i8090950. Cross Ref ]
16. Shen SQ, Zhang Y., Xiang JJ, Xiong CL Efectul protector al curcumin împotriva ficatului cald ischemie / reperfuzie în modelul de șobolan este asociată cu reglarea proteinei de șoc termic și enzimelor antioxidante. Lumea J. Gastroenterol. 2007; 13 : 1953-1961. doi: 10.3748 / wjg.v13.i13.1953.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
17. Chen C., Yu R., Owuor ED Kong o activare a elementului de răspuns antioxidant (ARE), activate de mitogeni protein kinaze (MAPK) și caspazelor prin componente majore de ceai verde polifenol timpul de supraviețuire celulară și moarte. Arc. Pharm. Res. 2000; 23 : 605-612. doi: 10.1007 / BF02975249.PubMed ] Cross Ref ]
18. Kunnumakkara AB, Guha S., Krishnan S., Diagaradjane P., Gelovani J., Aggarwal BB curcumin potențează activitatea antitumorala a gemcitabinei intr – un model ortotopic de cancer pancreatic , prin supresia proliferării, angiogeneza și inhibarea factorului nuclear kappa B produse de gena -regulated.Cancer Res. 2007; 67 : 3853-3861. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4257. PubMed ] Cross Ref ]
19. Collett GP, Campbell FC curcumin induce c-jun N apoptoza aminoterminal dependente de kinaza in celulele cancerului de colon uman HCT116. Carcinogeneza. 2004; 25 : 2183-2189. doi: 10.1093 / carcin / bgh233. PubMed ] Cross Ref ]
20. Anto RJ, Mukhopadhyay A., Denning K., Aggarwal BB curcumin (diferuloylmethane) induce apoptoza prin activarea caspazei-8, BID eliberare clivaj și citocromului c: suprimarea ei prin expresia ectopică a Bcl-2 și Bcl-xL. Carcinogeneza. 2002; 23 : 143-150. doi: 10.1093 / carcin / 23.1.143. PubMed ] Cross Ref ]
21. Aoki H., Takada Y., Kondo S., Sawaya R., Aggarwal B., Kondo Y. Dovada că Curcumina suprima cresterea glioamele maligne in vitro și in vivo prin inducerea autophagy: Rolul Akt si ERK de semnalizare cai. Mol. Pharmacol. 2007; 72 : 29-39. doi: 10.1124 / mol.106.033167. PubMed ] Cross Ref ]
22. Anand P., Sundaram C., Jhurani S., Kunnumakkara AB, Aggarwal BB curcumin si cancer: O boală ‘limită de vârstă’ , cu o soluție ‘de vârstă veche. Cancer Lett. 2008; 267 : 133-164. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.03.025. PubMed ] Cross Ref ]
23. Alexandrov MG, Song LJ, Altiok S., Gray J., Haura EB, Kumar NB curcumin: Un roman STAT3 inhibitor cale pentru chemoprevention de cancer pulmonar. EURO. J. Cancer Prev. 2012; 21 : 407-412. doi: 10.1097 / CEJ.0b013e32834ef194. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
24. Ng TP, Chiam PC – ul, Lee T., Chua HC, Lim L., Kua EH consumul Curry si functia cognitiva la vârstnici. A.m. J. Epidemiol. 2006; 164 : 898-906. doi: 10.1093 / aje / kwj267. PubMed ] Cross Ref ]
25. Bartik L., Whitfield GK, Kaczmarska M., Lowmiller CL, Moffet EW, Furmick JK, Hernandez Z., Haussler CA, Haussler MR, Jurutka PW curcumin: Un roman ligand nutritional derivat al receptorului vitaminei D , cu implicații pentru colon cancer. J. Nutr. Biochem. 2010; 21 : 1153-1161. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2009.09.012. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
26. Ide H., Tokiwa S., Sakamaki K., Nishio K., Isotani S., Muto S., Hama T., Masuda H., efect inhibitor Horie S. Combinate de soia flavone și curcumină asupra producției de prostată antigen specific. Prostată.2010; 70 : 1127-1133. doi: 10.1002 / pros.21147. PubMed ] Cross Ref ]
27. Gupta SC, Patchva S., Aggarwal BB roluri terapeutice Curcumina: Lecțiile învățate din studiile clinice. AAPS J. 2013; 15 : 195-218. doi: 10.1208 / s12248-012-9432-8. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
28. Ravindran J., S. Prasad, Aggrawal BB Curcumina si celulele canceroase: Cât de multe moduri în curry celulele tumorale distruge selectiv? AAPS J. 2009; 11 : 495-510. doi: 10.1208 / s12248-009-9128-x.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
29. Shanmugam MK, Rane G., Kanchi MM Rolul complex al curcuminei in prevenirea si tratamentul cancerului. Molecule. 2015; 20 : 2728-2769. doi: 10,3390 / molecule20022728. PubMed ] Cross Ref ]
30. Gibellini L., Pinti M., Nasi M., Montagna JP, De Biasi S., Roat E., Bertoncelli L., Cooper EL, Cossarizza A. Quercetin si chemoprevention cancer. Evid. Complement Bazat. Alternat. Med. 2011; 2011 : 591356. doi: 10.1093 / ECAM / neq053. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
31. Ekstrom AM, Serafini M., Nyren O., Wolk A., Bosetti C., Bellocco R. aportul alimentar quercetină si riscul de cancer gastric: Rezultatele dintr – un studiu populațional în Suedia. Ann. Oncol. 2011; 22 : 438-443. doi: 10.1093 / annonc / mdq390. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
32. Lam TK, Rotunno M., Lubin JH, Wacholder S., Consonni D., Pesatori AC, Bertazzi PA, Chanock SJ, Burdette L., Goldstein AM, și colab. Quercetin dietetice, interacțiunea quercetin-gena, expresia genelor metabolice in tesutul pulmonar si riscul de cancer pulmonar. Carcinogeneza. 2010; 31 : 634-642. doi: 10.1093 / carcin / bgp334. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
33. Jeong JH, An JY, Kwon YT, Rhee JG, Lee Efectele YG a quercetinei doze mici: inhibarea celulelor de cancer specifice progresiei ciclului celular. J. Cell. Biochem. 2009; 106 : 73-82. doi: 10.1002 / jcb.21977.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
34. Yang JH, Hsia TC, Kuo HM, Chou PD, Chou CC, Wei YH, Chung JG Inhibarea creșterii celulelor cancerului pulmonar prin glucuronoconjugaților quercetin via G 2 / M arestarea și inducerea apoptozei. Drug Metab. Dispos. 2006; 34 : 296-304. doi: 10.1124 / dmd.105.005280. PubMed ] Cross Ref ]
35. Nair HK, Rao KVK, Aalinkeel R., Mahajan S., Chawda R., Schwartz SA Inhibarea cancerului de prostata formarea coloniei de celule de quercetin flavonoid se corelează cu modularea genelor specifice de reglementare. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2004; 11 : 63-69. doi: 10.1128 / CDLI.11.1.63-69.2004.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
36. Mu C., Jia P., Yan Z., Liu X., Li X., Liu H. Quercetin induce ciclului celular G1 stop prin ridicare de Cdk inhibitori p21 și p27 , în linia celulară de hepatom uman (HepG2) Metode Find. Exp. Clin. Pharmacol.2007; 29 : 179-183. doi: 10.1358 / mf.2007.29.3.1092095. PubMed ] Cross Ref ]
37. Seufi AM, Ibrahim SS, Elmagrahby TK, Hafez EE Efectul preventiv al flavonoid, quercetin, asupra cancerului hepatic la șobolani prin oxidanți / activitate antioxidantă: moleculara si probe histologice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2009; 28 : 80. doi: 10.1186 / 1756-9966-28-80. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Ref.cross ]
38. Devipriya S., Ganapthy V., Shyamaladevi CS Suprimarea creșterii tumorii și invazia în 9.10 dimetil benz (a) antracen indus de carcinom mamar quercetin bioflavonoid plantă. Chem-Biol. Interacționa. 2006;162 : 106-113. doi: 10.1016 / j.cbi.2006.04.002. PubMed ] Cross Ref ]
39. Theodoratou E., Kyle J., Cetnarskyj R., Farrington SM, Tenesa A., Barnetson R., Porteous M., Dunlop M., flavonoidele Campbell H. dietetice și riscul de cancer colorectal. Cancer Epidemiol. Biomark.Anterior. 2007; 16 : 684-693. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0785. PubMed ] Cross Ref ]
40. Ferry DR, Smith A., Malkhandi J., Fyfe DW, de Takats PG, Anderson D., Baker J., Kerr DJ faza I studiu clinic a quercetin flavonoid: Farmacocinetica și dovezi pentru inhibarea kinazei in vivo al tirozin.Clin. Cancer Res. 1996; 2 : 659-668. PubMed ]
41. Miles SL, McFarland M., Niles RM moleculară și acțiuni fiziologice ale quercetinei: de studii clinice pentru a evalua beneficiile sale in boala la om. Nutr. Rev 2014; 72 : 720-734. doi: 10.1111 / nure.12152.PubMed ] Cross Ref ]
42. Udenigwe CC, Ramprasath VR, Aluko RE, Jones PJ potențial de resveratrol în terapia anticancer și anti-inflamator. Nutr. Rev 2008; 66 : 445-454. doi: 10.1111 / j.1753-4887.2008.00076.x. PubMed ]Cross Ref ]
43. Prevenirea și tratamentul cu resveratrol Bishayee A. Cancer: De la studiile pe rozătoare la studiile clinice. Cancer Prev. Res. 2009; 2 : 409-418. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0160. PubMed ]Cross Ref ]
44. Kukreja A., Waddhwa N., Tiwari A. rol terapeutic de resveratrol și piceatanolul în prevenirea bolilor. J. Blood Dizord. Transf. 2014; 5 : 1-6. doi: 10.4172 / 2155-9864.1000240. Cross Ref ]
45. Patel KR, Brown VA, Jones DJL, Britton RG, Hemingway D., Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M., Crowell JA et al. Farmacologie clinică de resveratrol și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392-7399. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2027.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
46. Chow HHS, Garland LL, Hsu CH, Vining DR, Chew WM, Miller JA, Perloff M., Crowell JA, Alberts DS Resveratrol moduleaza enzimele și metabolizează de consumul de droguri cancerigeni intr – un studiu la voluntari sănătoși. Cancer Prev. Res. 2010; 3 : 1168-1175. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0155.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
47. Drewnowski A., Gomez-Carneros C. gust amar, fitonutrienti și consumator: O revizuire. A.m. J. Clin.Nutr. 2000; 72 : 1424-1435. PubMed ]
48. Hidgon JV, Delage B., Williams DE, Dashwood RH Cruciferous legume si riscul de cancer uman: dovezi epidemiologice si de baza mecanicista. Pharmacol. Res. 2007; 55 : 224-236. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
49. Holst B., Williamson G. O analiză critică a biodisponibilității glucosinolates și a compușilor înrudiți.Nat. Proc. Rep. 2004; 21 : 425-447. doi: 10.1039 / b204039p. PubMed ] Cross Ref ]
50. Agerbirk N., structuri Olsen CE glucosinolate în evoluție. Phytochemistry. 2012; 77 : 16-45. doi: 10.1016 / j.phytochem.2012.02.005. PubMed ] Cross Ref ]
51. Kandala PK, Srivastava SK cancer ovarian creștere de reducere a intensității. Curr. Ținte de droguri.2012; 13 : 1869-1875. doi: 10.2174 / 138945012804545650. PubMed ] Cross Ref ]
52. Bradlow HL indol3-carbinol , ca un agent de chemopreventive in cancerul de san si de prostata. In Vivo. 2008; 22 : 441-446. PubMed ]
53. Beaver LM, Yu TW, Sokolowski EI, Williams DE, Dashwood RH, Ho E. 3,3′-diindolylmethane, dar nu și indol-3-carbinol, inhibă activitatea histonodeacetilazei in celulele cancerului de prostata. Toxicol. Appl.Pharmacol. 2012; 263 : 345-351. doi: 10.1016 / j.taap.2012.07.007. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
54. Sepkovic DW, Raucci L., Stein J., Carlisle AD, Auborn K., Ksieski HB, Nyirenda T., Bradlow HL 3,3′-diindolylmethane crește nivelele serice ale interferonului-y în modelul de șoarece transgenic K14-HPV16 pentru cancer cervical. In Vivo. 2012; 26 : 207-211. PubMed ]
55. Chinni SR, Li Y., Upadhyay S., Koppolu PK, Sarkar FH-Indole 3-carbinol (I3C) inhibarea creșterii celulare indusă, oprirea ciclului celular G1 si apoptoza in celulele cancerului de prostata. Oncogene. 2001;20 : 2927-2937. doi: 10.1038 / sj.onc.1204365. PubMed ] Cross Ref ]
56. Li Y., Li X., Sarkar FH Gene profilurile de expresie ale IC3 si PC3 Dells umane cancerului de prostata DIM tratate determinate prin analiza ADNc microarray. J. Nutr. 2003; 133 : 1011-1019. PubMed ]
57. Aggarwal BB, ținte și anticancerigen Ichikawa H. Moleculară potențial de indol-3-carbinol și derivații săi. Ciclul celulei. 2005; 4 : 1201-1215. doi: 10.4161 / cc.4.9.1993. PubMed ] Cross Ref ]
58. Sarkar FH, Li Y.-Indole 3-carbinol si cancerul de prostata. J. Nutr. 2004; 134 : 3493S-8349S.PubMed ]
59. Placa AY, Gallaher Efecte DD de indol-3-carbinol și izotiocianat fenetilic pe carcinogeneza de colon indus de azoxymethane la șobolani. Carcinogeneza. 2006; 27 : 287-292. doi: 10.1093 / carcin / bgi210.PubMed ] Cross Ref ]
60. Tadi K., Chang Y., Ashok BT, Chen Y., Moscatelloși A., Schaefer SD, Schantz SP, Policastro AJ, Geliebter J., Tiwari RK 3,3′-diindolylmethane, un anti sintetic derivat vegetal crucifere compus proliferative în boli tiroidiene. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 337 : 1019-1025. doi: 10.1016 / j.bbrc.2005.09.143. PubMed ] Cross Ref ]
61. Kim YS, Targets Milner JA pentru indol 3-carbinol in prevenirea cancerului. J. Nutr. Biochem. 2005;16 : 65-73. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2004.10.007. PubMed ] Cross Ref ]
62. Brew CT, Aronchik I., Hsu JC, Sheen JH, Dickson RB, Bjeldanes LF, Firestone GL indol3-carbinol activează calea de semnalizare ATM independent de daune ADN – ului pentru a stabiliza p53 și induce oprirea G1 a celulelor epiteliale mamare umane. Int. J. Cancer. 2006; 118 : 857-868. doi: 10.1002 / ijc.21445. PubMed ] Cross Ref ]
63. Chang X., Tou JC, Hong C., Chen Y., Moscatelloși A., Schaefer SD, Schantz SP, Policastro AJ, Geliebter J., Tiwari RK 3,3′-diindolylmethane inhibă angiogeneza și creșterea umane transplantabil carcinomul de sân la șoareci atimici. Carcinogeneza. 2005; 26 : 771-778. doi: 10.1093 / carcin / bgi018.PubMed ] Cross Ref ]
64. Shukla Y., Kalra N., Katiyar S., Siddiqui IA, efect Arora A. Chemopreventive indol-3-carbinol asupra inducerii hepatice alterată focarele preneoplastice. Nutr. Cancer. 2004; 50 : 214-220. doi: 10.1207 / s15327914nc5002_12. PubMed ] Cross Ref ]
65. Garikapaty VP, Ashok BT, Chen YG, Mittelman A., Iatropoulos M., Tiwari proprietăți RK anti-cancerigene și anti-metastatice de indol-3-carbinol in cancerul de prostata. Oncol. Rep. 2005; 13 : 89-93. doi: 10.3892 / or.13.1.89. PubMed ] Cross Ref ]
66. Bonnesen C., Eggleston IM, indoli Hayes JD dietetice și izotiocianați , care sunt generate de legume crucifere pot stimula apoptoza ambele și conferă protecție împotriva deteriorării ADN – ului in liniile de celule de colon uman. Cancer Res. 2001; 61 : 6120-6130. PubMed ]
67. Keck AS, Finley JW crucifere legume: mecanisme de protecție cu cancer de produse de hidroliză glucosinolate și seleniu. Integr. Cancerul. 2004; 3 : 5-12. doi: 10.1177 / 1534735403261831. PubMed ]Cross Ref ]
68. Valcic S., Timmermann BN, Alberts DS, Wächter GA, Krutzsch M., Wymer J., Guillén JM Efectul inhibitor al șase catechine de ceai verde și cofeină asupra creșterii a patru linii celulare tumorale umane selectate. Medicamente anticanceroase. 1996; 7 : 461-468. doi: 10.1097 / 00001813-199606000-00011.PubMed ] Cross Ref ]
69. Mukhtar H., Ahmad N. Polifenoli de ceai: Prevenirea cancerului și optimizarea sănătății. A.m. J. Clin.Nutr. 2000; 71 : S1698-S1702, discuție S1703-S1704. PubMed ]
70. Yang GY, Liao J., Kim K., Yurkow EJ, Yang CS Inhibarea creșterii și inducerea apoptozei în liniile celulare de cancer uman prin polifenoli de ceai. Carcinogeneza. 1998; 19 : 611-616. doi: 10.1093 / carcin / 19.4.611. PubMed ] Cross Ref ]
71. Taniguchi S., Fujiki H., Kobayashi H., Go H., Miyado K., Sadano H., Shimokawa R. Efectul galatului (-) – epigallocatechin, principalul constituent al ceaiului verde, asupra metastazelor pulmonare cu mouse Linile celulare de melanom B16. Cancer Lett. 1992; 65 : 51-54. doi: 10.1016 / 0304-3835 (92) 90212-E.PubMed ] Cross Ref ]
72. Hara Y. Ceai verde: Beneficii și aplicații pentru sănătate. Marcel Dekker; New York, NY, SUA: 2001.
73. Harakeh S., Abu-El-Ardat K., Diab-Assaf M., Niedzwiecki A., El-Sabban M., Rath M. Epigallocatechin-3-galat induce apoptoza și stoparea ciclului celular în HTLV-1 și-celulele leucemice negative. Med. Oncol. 2008; 25 : 30-39. doi: 10.1007 / s12032-007-0036-6. PubMed ] Cross Ref ]
74. Cabrera C., Gimenez R., Lopez MC Determinarea componentelor de ceai cu activitate antioxidantă. J. Agric. Food Chem. 2003; 53 : 4427-4435. doi: 10.1021 / jf0300801. PubMed ] Cross Ref ]
75. Fujiki H., Suganuma M., Okabe S., Sueoka E., Suga K., Imai K., Nakachi K., Kimura S. Rezultatele mecanistice ale ceaiului verde ca prevenirea cancerului pentru oameni. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999;220 : 225-228. doi: 10.3181 / 00379727-220-44370. PubMed ] Cross Ref ]
76. Gupta S., Hastak K., Afaq F., Ahmad N., Mukhtar H. Rolul esențial al caspazelor în inhibarea mediată de epigallocatechin-3-galatul a factorului nuclear kappa B și inducerea apoptozei. Oncogene. 2004; 23 : 2507-2522. doi: 10.1038 / sj.onc.1207353. PubMed ] Cross Ref ]
77. Ahmed S., Wang N., Lalonde M., Goldberg VM, Haqqi TM Epigallocatechin-3-galat de polifenol de ceai verde (EGCG) inhibă diferențiat expresia indusă de interleukina-1 beta a metaloproteinazei matricei-1 și -13 în condrocitele umane . J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308 : 767-773. doi: 10.1124 / jpet.103.059220. PubMed ] Cross Ref ]
78. Khan N., Afaq F., Saleem M., Ahmad N., Mukhtar H. Direcționarea căilor multiple de semnalizare prin polifenol (-) – epigallocatechin-3-galat de ceai verde. Cancer Res. 2006; 66 : 2500-2505. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3636. PubMed ] Cross Ref ]
79. Ahn WS, Yoo J., Huh SW, Kim CK, Lee JM, Namkoong SE, Bae SM, Lee IP Efectele de protecție ale extractelor de ceai verde (polifenonul E și EGCG) asupra leziunilor cervicale umane. EURO. J. Cancer Prev. 2003; 12 : 383-390. doi: 10.1097 / 00008469-200310000-00007. PubMed ] Cross Ref ]
80. Kurbitz C., Heise D., Redmer T., Goumas F., Arlt A., Lemke J., Rimbach G., Kalthoff H., Trauzold A. Epalatchin galatul și galatatul de catechin sunt superioare gallatei epigallocatechin în supresia creșterii și activitățile antiinflamatorii în celulele tumorale pancreatice. Cancer Sci. 2011; 102 : 728-734. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2011.01870.x. PubMed ] Cross Ref ]
81. Kale A., Gawande S., Kotwal S., Netke S., Roomi W., Ivanov V., Niedzwiecki A., Rath M. Studii privind efectele administrării orale a amestecului de nutrienți, quercetin și ceapă roșie asupra biodisponibilitatea galatului epigallocatechin din extractul de ceai verde. Phytother. Res. 2010; 24 : S48-S55. doi: 10.1002 / ptr.2899. PubMed ] Cross Ref ]
82. Wang P., Herber D., Henning SM Quercetin a crescut biodisponibilitatea și a micșorat metilarea polifenolilor de ceai verde in vitro și in vivo. Funcția alimentară. 2012; 3 : 635-642. doi: 10.1039 / c2fo10254d. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
83. Wang P., Herber D., Henning SM Quercetin a crescut activitatea antiproliferativă a galatului de polifenol (-) – epigallocatechin de ceai verde în celulele cancerului de prostată. Nutr. Cancer. 2012; 64 : 580-587. doi: 10.1080 / 01635581.2012.661514. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
84. Naumovski N., Blades BL, Roach PD Food inhibă biodisponibilitatea orală a principalului galactat epigallocatechin de ceai verde antioxidant la om. Antioxidantii. 2015; 4 : 373-393. doi: 10.3390 / antiox4020373. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
85. Williamson G., Manach C. Biodisponibilitatea și bioeficacitatea polifenolilor la om. II. Revizuirea a 93 de studii de intervenție. A.m. J. Clin. Nutr. 2005; 81 : 243S-255S. PubMed ]
86. Hsieh TC, Wu JM Direcționarea proliferării celulelor cancerului de prostată CWR22Rv1 și exprimarea genei prin combinații de fitochimice, EGCG, genisteină și quercetin. Anticancer Res. 2009; 29 : 4025-4032. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
87. Tang SN, Singh C., Nall D., Meeker D., Shankar S., Srivastava RK Bioflavonoidul dietetic quercetin sinergizeaza cu galactatul epigallocatechin (EGCG) pentru a inhiba caracterele celulelor stem de cancer de prostata, migratia invaziei si tranzitia epiteliala-mezenchimala. J. Mol. Semnal. 2010; 5 : 14. doi: 10.1186 / 1750-2187-5-14. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
88. Ahmad KA, Harris NH, Johnson AD, Lindvall HC, Wang G., Ahmed K. Proteina kinaza CK2 modulează apoptoza indusă de resveratrol și galatul epigallocatechin în celulele cancerului de prostată.Mol. Cancerul. 2007; 6 : 1006-1012. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0491. PubMed ] Cross Ref ]
89. Hsieh TC, Wu JM Suprimarea proliferării celulelor și exprimarea genelor prin sinergie combinatorie a EGCG, resveratrolului și gama-tocotrienolului în celulele MCF-7 de cancer de sân pozitive la estrogeni.Int. J. Oncol. 2008; 33 : 851-859. PubMed ]
90. Saha A., Kuzuhara T., Echigo N., Suganuma M., Fujiki H. Rolul nou al epicatecinei (-) în creșterea inducției inhibării creșterii și apoptozei în celulele cancerului pulmonar uman prin curcumină. Cancer Prev.Res. 2010; 3 : 953-962. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0247. PubMed ] Cross Ref ]
91. Zhou DH, Wang X., Yang M., Shi X., Huang W., Feng Q. Combinația de concentrație scăzută de (-) galactat epigallocatechin (EGCG) și curcumină suprimă puternic creșterea cancerului pulmonar fără celule mici în vitro și in vivo prin provocarea stopării ciclului celular. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 : 12023-12036.doi: 10.3390 / ijms140612023. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
92. Ghosh AK, Kay NE, Secreto CR, Shanafelt TD Curcumina inhibă căile de prosurvival în celulele B leucemice cronice limfocitare și poate depăși protecția lor stromală în combinație cu EGCG. Clin. Cancer Res. 2009; 15 : 1250-1258. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-1511. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
93. Somers-Edgar TJ, Scandlyn MJ, Stuart EC, Le Nedelec MJ, Valentine SP, Rosengren RJ Combinația de galactat de epigalocatechin și curcumină suprimă creșterea celulelor cancerigene de tip ER alfa-mamar in vitro și in vivo. Int. J. Cancer. 2008; 122 : 1966-1971. doi: 10.1002 / ijc.23328. PubMed ] Cross Ref ]
94. Piao L., Mukherjee S., Chang Q., Xie X., Li H., Castellanos MR, Banerjee P., Iqbal H., Ivancic R., Wang X., și colab. TriCurin, o nouă formulă de curcumină, galatul de epicatechină și resveratrolul, inhibă tumorigenicitatea carcinomului capului și gâtului scuamoase al papilomavirusului uman. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.10620. Cross Ref ]
95. Roomi MW, Kalinovsky T., Roomi NW, Niedzwiecki A., Rath M. Inhibarea in vitro și in vivo a carcinomului scuamos capem și ganglion scinos al anemiei Fanconi de către o combinație de fitonutrienți.Int. J. Oncol. 2015; 46 : 2261-2266. doi: 10.3892 / ijo.2015.2895. PubMed ] Cross Ref ]
96. Roomi MW, Jariwalla N., Roomi NW, Rath M., Niedzwiecki A. Rezumat 1500: Un nou amestec de nutrienți prezintă activitate antitumorală în linia celulară fibrosarcomului uman HT-1080; Lucrările celei de-a 102-a reuniuni anuale a AACR; Orlando, FL, SUA. 2-6 aprilie 2011.
97. Roomi MW, Siddiqui S., Roomi NW, Niedzwiecki A., Rath M. Rezumat 1503: Efectele anticanceroase ale unui amestec de nutrienți în celulele melanomului uman A2058: Inhibarea proliferării celulare, exprimării MMP, invaziei și apoptozei; Lucrările celei de-a 102-a reuniuni anuale a AACR; Orlando, FL, SUA. 2-6 aprilie 2011.
98. Netke SP, Roomi MW, Ivanov V., Niedzwiecki A., Rath M. O combinație specifică de acid ascorbic, lizină, prolină și galactat epigallocatechin inhibă proliferarea și invazia matricei extracelulare a diferitelor linii celulare de cancer uman. Res. Commun. Pharmacol. Toxicol. Emerg. Droguri. 2003; 8 : IV37-IV49.
99. Stetler-Stevenson WG Rolul metaloproteinazelor matricei în invazia tumorală, metastază și angiogeneză. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2001; 10 : 383-392. PubMed ]
100. Dano K., Andreasen PA, Grondahl-Hansen J., Kristensen P., Nielsen LS, Skriver L. Activatorii de plasminogen, degradarea tisulară și cancerul. Adv. Cancer Res. 1985; 44 : 139-266. PubMed ]
101. Rath M., Pauling L. Proteoliza indusă de plasmină și rolul apoproteinei (a), lizinei și analogilor sintetici. Orthomol. Med. 1992; 7 : 17-23.
102. Park S. Efectele concentrațiilor mari de vitamină asupra celulelor canceroase. Nutrienți. 2013; 5 : 3496-3505. doi: 10.3390 / nu5093496. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
103. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Ref.cross ]
104. Lutsenko EA, Carcamo JM, Golde DW Vitamina C previne mutația ADN indusă de stresul oxidativ. J. Biol. Chem. 2001; 277 : 16895-16899. doi: 10.1074 / jbc.M201151200. PubMed ] Cross Ref ]
105. Niedzwiecki A., Roomi MW, Kalinovsky T., Rath M. Sinergia micronutrientului – Un nou instrument în controlul eficient al metastazelor și al altor mecanisme-cheie ale cancerului. Cancer Metastasis Rev.2010; 29 : 529-543. doi: 10.1007 / s10555-010-9244-1. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
106. Roomi MW, Kalinovsky T., Roomi NM, Cha J., Rath M., Niedzwiecki A. Efecte in vivo și in vitro ale unui amestec de nutrienți asupra progresiei cancerului mamar 4T1. Int. J. Oncol. 2014; 44 : 1933-1944.PubMed ]
107. Roomi MW, Monterrey JC, Kalinovsky T., Rath M., Niedzwiecki A. Efectele comparative ale EGCG, ceaiul verde și un amestec de nutrienți asupra tiparelor exprimării MMP-2 și MMP-9 în liniile de celule canceroase. Oncol. Rep. 2010; 24 : 747-757. PubMed ]
108. Kale A., Gawande S., Kotwal S., Netke S., Roomi MW, Ivanov V., Niedzwiecki A., Rath M. O combinație de extract de ceai verde, amestec specific de nutrienți și quercetin: regresia tumorilor mamare induse de N -metil- N- nitrosouree (MNU) la șobolani Wistar. Oncol. Lett. 2010; 1 : 313-317.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
109. Roomi MW, Kalinovsky T., Niedzwiecki A., Rath M. Un amestec de nutrienți modulează progresia cancerului ovarian ES-2 prin inhibarea creșterii tumorilor xenogrefate și a secreției celulare de MMP, migrație și invazie. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016; 9 : 814-822.
110. Roomi MW, Niedzwiecki A., Rath M. Rezumat 4053: Un amestec nutritiv unic suprimă creșterea cancerului ovarian de A-2780 prin inhibarea invaziei și secreției MMP-9; Proceedings of the 107th Annual Meeting of the AACR; New Orleans, LA, SUA. 16-20 aprilie 2016.
111. Wang P., Vadgama JV, Said JW, Magyar CE, Doan N., Heber D., Henning SM Inhibarea sporită a creșterii tumorilor xenogrefă a cancerului de prostată prin combinarea quercetinului și a ceaiului verde. J. Nutr. Biochem. 2014; 25 : 73-80. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2013.09.005. Articolul gratuit PMC ]PubMed ] Ref.cross ]

Articolele din Nutrienți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)