Arhive etichetă | produse naturale

Produse naturale și medicamente din plante antivirale

Abstract

Infecțiile virale joacă un rol important în bolile umane, iar recentele focare în apariția globalizării și ușurința călătoriilor au subliniat prevenirea acestora ca o problemă critică în protejarea sănătății publice. În ciuda progreselor înregistrate în imunizarea și dezvoltarea medicamentelor, multe virusuri nu au vaccinuri preventive și terapii antivirale eficiente, care sunt adesea provocate de generarea de mutanți de scăpare virală. Astfel, identificarea de noi medicamente antivirale este de o importanță critică, iar produsele naturale reprezintă o sursă excelentă pentru astfel de descoperiri. În această mini-recenzie, rezumăm efectele antivirale raportate pentru mai multe produse naturale și medicamente din plante.

INTRODUCERE

Virusurile sunt responsabile pentru o serie de agenți patogeni umani, inclusiv cancerul. Mai multe boli greu de vindecat și sindroame complexe, inclusiv boala Alzheimer, diabetul de tip 1 și carcinomul hepatocelular au fost asociate cu infecții virale. [ 1 , 2 , 3 ] Mai mult, datorită creșterii călătoriilor globale și a urbanizării rapide, a epidemiilor cauzate de virușii emergenți și reemergenți reprezintă o amenințare critică pentru sănătatea publică, în special atunci când vaccinurile preventive și terapiile antivirale nu sunt disponibile. Printre exemple se numără apariția recentă a virusului dengue, virusului gripal, virusului rujeolic, sindromului respirator acut sever (SARS) și focarelor de virus West Nile. [ 4 , 5 , 6 ] Până în prezent, însă, multe virusuri rămân fără imunizare eficientă și numai puține medicamente antivirale sunt autorizate pentru practica clinică. Situația este agravată și mai mult de dezvoltarea potențială a mutanților rezistenți la medicamente, în special atunci când se utilizează inhibitori virali specifici enzimei, ceea ce împiedică semnificativ eficacitatea medicamentului. [ 7 , 8 , 9 , 10 ] Prin urmare, există o nevoie urgentă de a descoperi antivirale noi care sunt extrem de eficiente și rentabile pentru gestionarea și controlul infecțiilor virale atunci când lipsesc vaccinurile și terapiile standard.

Medicamentele pe bază de plante și produsele naturale purificate oferă o resursă bogată pentru dezvoltarea de medicamente antivirale noi. Identificarea mecanismelor antivirale din acești agenți naturali a dat lumină locului în care acestea interacționează cu ciclul vieții virale, cum ar fi intrarea virală, replicarea, asamblarea și eliberarea, precum și asupra direcționării interacțiunilor virus-gazdă. În acest scurt raport, rezumăm activitățile antivirale din mai multe produse naturale și medicamente din plante împotriva unor agenți patogeni virali notabili, inclusiv coronavirus (CoV), coxsackievirus (CV), virus dengue (DENV), enterovirus 71 (EV71), virusul hepatitei B (HBV) ), virusul hepatitei C (VHC), virusul herpes simplex, virusul imunodeficienței umane (VIH), virusul gripal, virusul rujeolic (MV) și virusul sincitar respirator (VSS) [ Tabelul 1 ].

tabelul 1

Efecte antivirale din mai multe produse naturale și medicamente din plante împotriva virusurilor specifice.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este JTCM-4-24-g001.jpg

coronavirus

CoV este un virus ARN (ssRNA) monocatenar, cu sens pozitiv, care aparține familiei Coronaviridae . Familia CoV este formată din mai multe specii și provoacă infecții ale tractului respirator superior și infecții gastro-intestinale la mamifere și păsări. La om, cauzează mai ales răceala obișnuită, dar pot apărea complicații, inclusiv pneumonie și SARS. [ 11 ] CoV uman cunoscut (HCoV) include HCoV-229E, -OC43, -NL63, -HKU1 și cele mai cunoscute respiratorii acute severe sindromul coronavirus (SARS-CoV) care a provocat o amenințare globală cu o mare mortalitate în 2003. [ 12 ] În 2012, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a desemnat un al șaselea tip de infecție cu VHC identificat drept coronavirus din Orientul Mijlociu (MERS-CoV ) care este asociat cu o fatalitate ridicată. [ 13 ]

Nu există tratamente specifice pentru infecția cu CoV și încă se explorează vaccinurile preventive. Astfel, situația reflectă nevoia de a dezvolta antivirale eficiente pentru profilaxia și tratamentul infecției cu CoV. Am raportat anterior că saikosaponinele (A, B 2 , C și D), care apar în mod natural glicozide triterpene izolate de plante medicinale, cum ar fi Bupleurum spp. (柴胡 Chái Hú), Heteromorpha spp. Și Scrophularia scorodonia (án Xuán Shēn), exercită activitate antivirală împotriva HCoV-22E9. [ 14 ] La co-provocarea cu virusul, acești compuși naturali împiedică în mod eficient stadiul incipient al HCoV. Infecție -22E9, inclusiv atașament virale și penetrare. Extracte din Lycoris radiata (石蒜 Shí Suàn)/Crinul păianjen roșu , PELINITA Artemisia annua (黃花 蒿 Huáng Huā Hāo)  – interesant ca din pelinita se fac medicamente ANTImalarie si medicamente antimalarie sunt eficiente impotriva COVID 19, Pyrrosia lingua (石 葦 Shí Wěi) și Lindera aggregata (烏藥 Wū Yào) au fost, de asemenea, documentate pentru a afișa anti-SARS-CoV efectul dintr-o analiză de screening utilizând sute de plante medicinale chineze. [ 15 ] Inhibitori naturali împotriva enzimelor SARS-CoV, cum ar fi helicasa nsP13 și proteaza 3CL, au fost identificați de asemenea și includ micricetină, scutellareină și compuși fenolici de la Isatis indigotica (板藍根 Bǎn Lán Gēn)/Drobusor și Torreya nucifera (榧 Fěi). [ 16 , 17 , 18 ] Alte medicamente naturale anti-CoV includ extractul  din Houttuynia cordata (魚腥草 Yú Xīng Cǎo), ​​care a fost observat să prezinte mai multe mecanisme antivirale împotriva SARS-CoV, cum ar fi inhibarea proteazei virale 3CL și blocarea activității ARN polimerazei dependente de ARN [ 19 ].

Coxsackievirus

CV, incluzând subgrupurile A (CVA) și B (CVB), este un membru al familiei Picornaviridae , iar virusul ssRNA cu sens pozitiv care nu este învelit este de obicei transmis pe cale fecal-orală și contact cu secreții respiratorii. În timp ce simptomele infecției pot include boli ușoare, cum ar fi febră, stare de rău, erupții cutanate și prezentarea obișnuită de tip rece, cazuri mai severe pot duce la boli ale sistemului nervos central, inclusiv meningită aseptică, encefalită și paralizie. [ 20 ] CVA este cel mai cunoscut ca unul dintre agenții cauzali ai bolilor mâinii, piciorului și gurii (HFMD) la copiii mici.

Din păcate, nu există niciun vaccin sau vreo terapie antivirală disponibilă pentru a preveni infecția cu CV-ul sau bolile pe care le provoacă. Cu toate acestea, medicamentele descoperite din produse naturale, ierburi și decocturi tradiționale au arătat unele promisiuni pentru dezvoltarea terapeutice împotriva infecției cu CV. S-a observat că extractul apos, extractul etanolic și compuși bioactivi, incluzând linalool, apigenină și acid ursolic din popularul preparat culinar / plantă medicinală Ocimum basilicum (busuioc dulce) (羅勒 Luó Lè) au o activitate antivirală împotriva CVB1. [ 21 ] În în special, acidul ursolic interferează cu replicarea CVB1 post-infecție. [ 21 ] Acidul raoulic din Raoulia australis a fost, de asemenea, raportat ca un potențial agent antiviral împotriva mai multor subtipuri CVB, dar mecanismul efectului său este neclar. [ 22 ] În plus, noi au raportat anterior că atât rețeta medicinală Xiao-Chai-Hu-Tang (小 柴胡 湯 Xiǎo Chái Hú Tang), cât și planta sa principală Bupleurum kaoi (柴胡 Chái Hú) inhibă infecția cu CVB1 prin inducerea răspunsului interferonului de tip I. [ 23 , 24 ] Această constatare sugerează că inductorii de interferon de tip I pot fi de ajutor în controlul infecției cu CVB și ar putea fi explorate în continuare ca strategie de tratament.

VIRUS DENGUE

DENV este un virus ssRNA cu sens pozitiv învăluit din familia Flaviviridae . Ca arbovirus proeminent în Asia de Sud-Est, DENV este transmis prin mușcături de țânțar, de obicei de către Aedes aegypti . [ 25 ] Există patru serotipuri ale virusului (DENV1 – 4) și toate pot provoca febră dengue. [ 26 ] Manifestările clinice ale infecției DENV pot. include prezentarea febrilă inadecvată / ușoară, febra clasică a dengue (febră, cefalee, mialgii, dureri articulare, greață, vărsături și erupții cutanate) și boli hemoragice care pot pune viața în pericol, în special sindromul de șoc hemoragic / dengue (DHF / DSS) cazuri grave. [ 27 ]

În ciuda faptului că este o boală veche, imunizarea actuală și opțiunile terapeutice disponibile pentru prevenirea și controlul infecției DENV sunt sever limitate. Managementul bolilor asociate dengue constă în prevenirea infecției virale prin controlul țânțarilor și ameliorarea simptomelor la persoanele infectate. Dezvoltarea tratamentului profilactic / terapeutic împotriva infecției DENV folosind produse naturale poate ajuta la abordarea unora dintre aceste limitări actuale. Baicaleina flavona, de exemplu, exercită o activitate puternică împotriva adsorbției DENV la gazdă și replicarea virală după intrare [ 28 ] În plus, mai multe produse naturale, cum ar fi quercetina și narașina, precum și extracte de alge marine au fost observate proprietăți anti-DENV. [ 29 , 30 , 31 ] Recent, am raportat acid chebulagic și punicalagin, doi tanini hidrolizabili izolați de chebula Terminalia (訶子 Hē Zǐ), ca agenți antivirali cu spectru larg împotriva mai multor viruși, inclusiv DENV. [ 32 ] În mod specific, acidul chebulagic și punicalagina pot inactiva direct particulele DENV libere și pot interfera cu evenimentele de atașare și fuziune în timpul intrării virale timpurii. Identificarea acestor inhibitori virali naturali ar putea ajuta dezvoltarea terapeutice împotriva infecției DENV și ar putea reduce riscurile de DHF / DSS.

ENTEROVIRUS 71

EV71 este un membru al familiei Picornaviridae , deține un genom ssRNA cu sens pozitiv și nu este învelit. EV71 este transmis de obicei pe cale fecal-orală, dar este posibilă și transmiterea prin picături respiratorii. Este una dintre cauzele majore ale HFMD la copii, este uneori asociată cu boli neurologice severe și poate fi fatală. [ 20 ] Rata de transmitere la copiii sub 5 ani este de obicei mare în zonele endemice și au apărut mai multe focare peste ultimele decenii. [ 33 , 34 , 35 ]

Vaccinurile medicamentoase și preventive împotriva EV71 sunt prezent în dezvoltare și îngrijirea paliativă este utilizată pentru a ameliora simptomele. Cu toate acestea, s-a dovedit că mai multe produse naturale și medicamente din plante au activitate inhibitoare împotriva infecției cu EV71. Extractele și constituenții puri ai O. basilicum blochează eficient infecția și replicarea EV71 [ 21 ] În plus, acidul raoulic, care a fost menționat anterior ca inhibitor al CVB, suprima și EV71. [ 22 ] Acidul galic din florile Woodfordia fruticosa (蝦子花 Xiā Zǐ Huā) a fost, de asemenea, observat că exercită activitate anti-EV71 [ 36 ] În cele din urmă, epigalocatechinul galat din ceaiul verde a fost identificat pentru a interfera cu replicarea EV71 prin modularea mediului redox celular. [ 37 ] Fără tratament medical eficient pentru prevenirea și controlul infecției prin EV71, sunt încurajate studii suplimentare privind identificarea de noi antivirale împotriva enterovirusului.

HEPATITA B VIRUS

VHB este virusul prototip din familia Hepadnaviridae . Este un virus învăluit care posedă un genom de ADN (dsDNA) circular circular, parțial dublu relaxat. [ 38 ] HBV provoacă hepatita B și infecția este transmisă prin expunerea la sânge sau la fluidele corporale care conțin virusul. Deși recuperarea spontană este frecventă în urma hepatitei acute B, medicația este recomandată pentru infecții cronice din cauza riscului de a dezvolta ciroză și carcinom hepatocelular (HCC). Dezvoltarea vaccinului împotriva VHB și a programului național de vaccinare împotriva hepatitei B la nivel național în țările endemice, cum ar fi Taiwanul, au ajutat la controlul infecției cu VHB, precum și la reducerea incidenței HCC din copilărie. [ 39 ]

În ciuda existenței vaccinurilor preventive, populația actuală infectată cu VHB, inclusiv cele din zonele în care programul de vaccinare nu este disponibil, rămâne în pericol pentru boli hepatice în stadiu final. Tratamentul terapeutic împotriva VHB include nucleotide / analogi nucleozidici precum lamivudină, adefovir, tenofovir, telbivudină și entecavir, precum și interferon-α pegilat modulator imun (Peg-IFN-α). [ 40 ] Cu toate acestea, eradicarea HBV din gazda se dovedește dificilă odată ce infecția persistentă este stabilită, iar situația este agravată și mai mult de riscurile selectării mutanților virali rezistenți la medicamente, eșecului tratamentului la nerespondenți și potențiale reactivări virale viitoare. Prin urmare, descoperirea medicamentelor anti-VHB este încă o problemă importantă pentru susținerea terapiei actuale și a programului de management al hepatitei B pentru tratarea unor 300-400 de milioane de transportatori actuali la nivel mondial. [ 41 ]

Studii ample au fost efectuate în ultimele decenii pentru a identifica agenții anti-VHB din produse naturale și medicamente pe bază de plante, iar unii au fost cuprinși complet în altă parte. [ 42 , 43 , 44 , 45 ] Ca exemple, acidul ioclorogenic A din Laggera alata , alcaloid amidic din Piper longum (假 蒟 Jiǎ Jù) și dehidrocheilanthifolina din Corydalis saxicola au fost raportate pentru activitățile lor anti-VHB. [ 46 , 47 , 48 ] De asemenea, am demonstrat anterior efectele antivirale ale prescripției pe bază de plante Xiao-Chai- Hu-Tang (小 柴胡 湯 Xiǎo Chái Hú Tang), saikosaponinele din specia Bupleurum (柴胡 Chái Hú) și extractul de etanol din Polygonum cuspidatum sieb. et zucc (虎杖 Hǔ Zhàng) împotriva VHB in vitro . [ 49 , 50 , 51 ] Un alt exemplu este curcumina, care s-a dovedit că inhibă replicarea și expresia genelor HBV prin reglarea în jos a coactivatorului 1-alfa gamma al receptorului activat cu proliferatorul peroxisom. (PGC-1 a), coactivatorul transcrierii VHB. [ 52 ] Deoarece sunt descoperite noi agenți anti-VHB inhibitori, studiile viitoare ar trebui să evalueze, de asemenea, potențialele tratamente combinate cu analogi nucleotide / nucleozide standard sau terapii bazate pe IFN-α pentru management de hepatită B.

HEPATITA C VIRUS

VHC este un flavivirus învăluit care posedă un ssRNA cu sens pozitiv. Transmiterea VHC se produce în principal prin contactul sânge-sânge, cum ar fi prin injecții intravenoase, transfuzie de sânge și diverse expuneri la contaminanți de sânge (tatuare, piercing, ras și distribuirea periei de dinți etc.). Datorită naturii extrem de mutabile a VHC, încă nu este disponibil un vaccin preventiv. Aproximativ 70% din infecții devin persistente, ceea ce duce la aproximativ 300 de milioane de transportatori din întreaga lume, dintre care 1-3% pot progresa către boli hepatice în stadiu final, inclusiv ciroză și HCC. [ 53 ] Prezentul standard de îngrijire constă în Peg-IFN parenteral. α plus ribavirină orală și vor încorpora în curând noii inhibitori de protează boceprevir și telaprevir pentru terapia combinată. Cu toate acestea, mai multe obstacole rămân în metoda actuală de tratament terapeutic împotriva VHC, incluzând eficacitatea limitată pentru anumite genotipuri virale, selecția inevitabilă de mutanți rezistenți la medicamente, reacții adverse grave, costuri ridicate ale medicamentelor, probleme de aderență ale pacientului și provocări dificile -pentru a trata populațiile precum pacienții care nu răspund și pacienții cu transplant de ficat. [ 54 ] Astfel, dezvoltarea continuă a agenților anti-VHC este necesară pentru a face față acestor deficiențe.

Au fost explorate diverse produse naturale pentru efectele lor antivirale împotriva infecției cu VHC. Silybum marianum (cunoscut și sub denumirea de „Thistle de lapte” sau „silymarin”) și flavonolignanii săi au exercitat activitate anti-VHC in vitro [ 55 , 56 ], iar mai multe evaluări clinice au arătat efecte promițătoare în reducerea încărcăturii virale. [ 57 , 58 , 59 ] Curcumina a fost identificată ca un potențial inhibitor al replicării VHC, potențial prin suprimarea căii de legare a elementului de reglementare a sterolului (SREBP-1) -Akt cale, [ 60 ] și mai recent efectul său negativ asupra intrării HCV are [ 61 ] Au fost observați și alți compuși naturali pentru a preveni intrarea VHC, iar aceștia includ epigalocatechin-3-galate, griffithsin, ladanein și tellimagrandin I. [ 62 , 63 , 64 , 65 , 66 , 67 ] În mod similar , recent am identificat taninul hidrolizabil acid chebulagic și punicalagin ca inhibitori puternici ai intrării VHC. [ 32 ] Cele două tanine inactivează particulele de virus liber, previn atașarea virală și penetrarea în celula gazdă și perturbă celula post-infecție. transmiterea la celule a VHC. Deoarece în prezent, imunizarea împotriva VHC nu este disponibilă, descoperirea de noi inhibitori anti-HCV de intrare ar putea ajuta la dezvoltarea de terapii / măsuri preventive împotriva hepatitei C.

HERPES SIMPLEX VIRUS

Virusul Herpes simplex tip 1 și tip 2 (HSV-1 și HSV-2) sunt virusuri dsDNA învăluite aparținând familiei Herpesviridae . Infecția cu HSV provoacă, de obicei, leziuni mucocutanate care apar în zonele orale / periorale (de obicei prin HSV-1) și genitale (în mod obișnuit de HSV-2), precum și pe alte site-uri ale corpului. HSV provoacă infecții de-a lungul vieții, stabilindu-se în neuronii senzoriali și poate fi reactivat prin diferite stimuli, inclusiv lumina soarelui, febra, imunosupresia, menstruația sau stresul. la nou-născut. Deși boala este de obicei auto-limitată și poate fi tratată cu antivirale, pot apărea complicații severe, în special la nou-născuți și indivizi imunosupresați, ceea ce duce la risc de orbire cu keratoconjunctivită și meningită și encefalită potențial fatală [ 69 , 70 ].

Nu este disponibil niciun vaccin împotriva HSV și în prezent nu există medicamente care să poată eradica infecția latentă cu HSV. Deși infecțiile primare și recurente pot fi controlate de analogi nucleozidici, cum ar fi aciclovirul, penciclovirul și medicamentele lor, dezvoltarea virusului rezistent la medicamente devine o problemă gravă, în special la pacienții imunocompromisi. [ 71 ] Astfel, identificând noi agenți anti-HSV acea acțiune cu mecanisme diferite este crucială pentru managementul clinic al VHS. Am raportat anterior mai multe produse naturale și medicamente din plante care inhibă infecția și replicarea HSV. De exemplu, ent-epiafzelechin- (4a → 8) -epiafzelechin, extras din Cassia javanica , inhibă replicarea HSV-2; prescripțiile pe bază de plante Long-Dan-Xie-Gan-Tan (ón Lóng Dǎn Xiè Gān Tāng) și Yin-Chen-Hao-Tang (茵陳 蒿 湯 Yīn Chén Hāo Tang) ambele au o eficiență largă în diminuarea HSV- 1 și infectivitate cu HSV-2; hipomanin A, geraniin, 1,3,4,6-tetra-O-galoil-beta-d-glucoză și excoecarianină izolată de Phyllanthus urinaria (葉 下 珠 Yè Xià Zhū) pot împiedica puternic infecția cu HSV. [ 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ] În plus, am identificat, de asemenea, taninul hidrolizabil acidul chebulagic și punicalagin drept concurenți ai glicozaminoglicanului de suprafață celulară (GAG) care pot inhiba intrarea HSV-1 și răspândirea celulelor în celule. [ 78 ] HSV- 1 și, de asemenea, o multitudine de viruși folosesc GAG ca receptori de atașare inițiali în timpul infecției celulei gazdă. Atât acidul chebulagic, cât și punicalagina sunt observate să țintească glicoproteinele HSV-1 care interacționează cu GAG-uri și, la rândul lor, împiedică asocierea lor cu GAG-urile de suprafață celulare, precum și cu receptorii de legare ulterioare. [ 78 ] Acest efect inhibitor este arătat (1) împotriva celulelor virus liber, (2) în timpul etapelor de atașare virală și fuziune și (3) în răspândirea joncțiunii intercelulare a HSV-1, care este mediat de glicoproteinele sale. Astfel, ambii tanini s-au dovedit a fi inhibitori de intrare eficienți ai HSV-1 și au fost observate efecte similare asupra unui alt herpesvirus, citomegalovirusul uman, precum și asupra mai multor altor virusuri cunoscute pentru a angaja GAG-uri pentru intrare. [ 32 ]

Pe lângă produsele naturale și decocturile tradiționale menționate mai sus, a fost identificată și o multitudine de alți agenți naturali anti-HSV. [ 79 , 80 ] Meliacina derivată din Melia azedarach este observată pentru a stimula factorul alfa necroză tumorală (TNF-α) și IFN -g producerea și reducerea vărsării HSV-2 cu îmbunătățirea patogenezei induse de virus într-un model vaginal de șoarece de infecție herpetică. [ 81 ] Houttuynoids AE sunt flavonoide izolate de Houttuynia cordata (蕺 菜 Jí Cài), care s-au dovedit a prezenta activitate anti-HSV-1 potentă. [ 82 ] În mod similar, extractul apos din Rhododendron ferrugineum L., extract de mure și extract îmbogățit cu proantocianidină din Myrothamnus flabellifolia Welw. s-a raportat că inhibă infecția cu HSV-1. [ 83 , 84 , 85 ] Un alt exemplu este glucoevatromonosida, o cardenolidă de la Digitalis lanata , care a fost sugerat să modifice gradientul electrochimic celular și să blocheze propagarea HSV-1 și HSV-2 în celule. [ 86 ] În plus, produsele naturale din mediul marin reprezintă o întreagă biodiversitate în care multe alge și bureți au fost observați care conțin metaboliți activi cu activitate anti-HSV. [ 87 , 88 ] Abundența agenților naturali anti-HSV descoperită ar trebui oferă activități farmacologice noi împotriva virusului, care ar putea fi examinate în continuare pentru o potențială aplicare în gestionarea infecțiilor cu HSV.

VIRUSUL IMUNODEFICIENȚEI UMANE

HIV este un lentivirus din familia Retroviridae . Virusul învelit se caracterizează prin țintirea celulelor imune pentru infecție, transcrierea inversă a genomului său de ARNm și integrarea în ADN-ul cromozomial gazdă. [ 89 ] Transmiterea HIV are loc prin schimbul de sânge și fluide corporale care conțin virus, cum ar fi prin contact sexual, schimb de ace contaminate / instrumente ascuțite, naștere, precum și alăptare. [ 90 ] HIV este agentul cauzator al sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA), care este un eșec progresiv al sistemului imunitar datorită limfocitului CD4 + T epuizare care duce la manifestarea unor infecții oportuniste și a unor situații maligne care pot pune viața în pericol. [ 91 ] Până în prezent, SIDA a dus la peste 25 de milioane de decese și în prezent există aproximativ 34 de milioane de persoane infectate cu HIV, cu aproximativ 2-3 milioane de cazuri recent diagnosticate. anual. [ 13 ]

În ciuda a aproape 30 de ani de cercetări de la descoperirea sa, în prezent nu există niciun vaccin preventiv eficient sau leac împotriva infecției cu HIV. Diversitatea antigenică ridicată și multiplele mecanisme pe care virusul le utilizează pentru a subverti recunoașterea de către sistemul imunitar uman au făcut dificilă gestionarea profilactică / terapeutică a infecției cu HIV. [ 92 ] Cu toate acestea, dezvoltarea terapiei antiretrovirale extrem de active (HAART), care constă în un cocktail de inhibitori nucleozidici analogi / non-nucleozidici inversă-transcriptază, a scăzut dramatic morbiditatea și mortalitatea asociate cu HIV / SIDA. [ 93 ] Cu toate acestea, există încă o nevoie stringentă de strategii alternative de tratament împotriva infecției cu HIV din cauza problemelor de rezistență la medicamente , toxicitate asociată tratamentului, aderarea pacientului și accesibilitate restrânsă în zonele sărace de resurse. [ 94 , 95 , 96 ]

O listă exhaustivă de produse naturale a fost evaluată pentru activitatea anti-retrovirală / anti-HIV și recent revizuită. [ 97 , 98 ] Mai mult, multe produse naturale marine cu activități anti-HIV au fost, de asemenea, identificate în căutarea de noi terapeutice împotriva SIDA. virus. [ 99 , 100 , 101 ] Pentru a menționa pe scurt câteva exemple, extractele brute de Artemisia annua (黃花 蒿 Huáng Huā Hāo) și Artemisia afra au fost raportate recent ca medicamente potențiale anti-HIV. [ 102 ] Specia de Calophyllum este cunoscută să conțină mai multe coumarine care se observă că exercită un efect inhibitor împotriva HIV. [ 103 , 104 ] Mai recent, s-a dovedit că o cumarină triciclică derivată din scoarța tulpină a Calophyllum brasiliense inhibă replicarea HIV la modelele in vitro prin suprimarea factorului nuclear-kappa Activare B (NF-κB). [ 105 ] Un alt agent anti-HIV este melitina peptidică mică, care este componenta activă a veninului de albine. Melitina nanoformulată este demonstrată că posedă o eficiență robustă în captarea și inactivarea particulelor de HIV prin perturbarea plicului viral lipidic. [ 106 ] Pe baza descoperirilor făcute până acum, progresele recente în identificarea antivirale naturale împotriva HIV ar trebui să producă potențialele terapeutice noi care ar putea juca un rol important în depășirea urgenței actuale în terapiile anti-HIV / SIDA.

INFLUENZA VIRUS

Virusurile gripale A, B și C (IFA, IFB și IFC) sunt virusuri ssRNA cu sens negativ clasificate în familia Orthomyxoviridae . Acești viruși provoacă infecții respiratorii care prezintă simptome care includ febră, dureri de cap, dureri în gât, strănut și dureri musculare și articulare și se pot dezvolta în condiții mai severe și potențial fatale, cum ar fi pneumonia. [ 107 , 108 ] IFA (cea mai mare epidemie) are O gamă largă de gazde, inclusiv păsări și oameni, precum și alte mamifere, în timp ce IFB pare să infecteze în mod natural oamenii și IFC (mai rar întâlnită) poate fi izolată de oameni și porci. [ 109 ] Infecția cu virusul gripal a produs o morbiditate considerabilă la om. Se estimează că aproximativ 250.000-500.000 de decese apar anual din cauza epidemiilor sezoniere, iar în pandemiile majore, s-a observat că acest număr crește până la aproximativ 20-40 de milioane de decese, ca în cazul gripei spaniole H1N1 din 1918. [ 13 ]

În ciuda disponibilității vaccinurilor bazate pe tulpinile circulante preconizate, se știe că virusurile gripale își dezvoltă continuu proteinele de înveliș hemagglutinină (HA) și neuraminidaza (NA). neutralizarea virusului, făcând astfel gazda vulnerabilă la infecții. Mai mult, riscurile potențiale de transmitere a speciilor încrucișate și adaptarea gazdă a virusurilor gripei între animale și oameni, care duc la tulpini extrem de patogene, au ridicat îngrijorări. [ 112 ] O altă problemă este dezvoltarea pe scară largă a rezistenței la medicamente, care a fost observată la prima generație. de medicamente anti-gripă, în special blocanții canalului ionic M2 amantadină și rimantadină. [ 113 ] Au apărut deja tulpini rezistente împotriva inhibitorilor neuraminidazei aprobate în prezent (care împiedică eliberarea virusurilor gripale mature), inclusiv oseltamivir și zanamivir. [ 114 ] la problemele de rezistență la medicamente, evoluția rapidă a virusurilor gripale și apariția mai multor focare recente (de exemplu, H5N1, H1N1, H7N9), [ 13 ] sunt necesare urgent strategii antivirale mai sofisticate pentru prevenirea și controlul potențialelor pandemii cu tulpini de gripă emergente. .

Mai multe produse naturale au fost examinate pentru efectele lor împotriva gripei. Extractul lichid normalizat (接骨木 Jiē Gǔ Mù; Sambucus nigra ) extractul lichid exercită efecte antivirale in vitro împotriva IFA, IFB, precum și agenți patogeni respiratori. [ 115 ] Un extract comercial licențiat din rădăcinile Pelargonium fiindides inhibă intrarea IFA, afectează viral. hemaglutinarea, precum și activitatea neuraminidazei și îmbunătățesc simptomele șoarecilor infectați de gripă. [ 116 ] Extractul apos din păpădie (蒲公英 Pú Gōng Yīng; Taraxacum officinale ) împiedică infecția cu IFA și își reduce activitatea polimerazei, precum și nucleoproteina (NP) Nivelul ARN. [ 117 ] Spirooliganona B din rădăcinile Illicium oligandrum prezintă activități anti-IFA puternice. [ 118 ] O multitudine de metaboliți ai plantelor secundare au fost, de asemenea, identificați ca inhibitori potențiali ai gripei NA, [ 119 ] și cei mai recente includ calcaruri din Glycyrrhiza inflata , [ 120 ] xantone din Polygala karensium , [ 121 ] și homoisoflavonoizi din Caesalpinia sappan (蘇木 Sū Mù). [ 122 ] Blănuri explorarea acestor agenți anti-gripă naturali pentru aplicare clinică va ajuta la lărgirea portofoliului de medicamente pentru tratamentul profilactic / terapeutic al potențialelor epidemii de gripă sau pandemii.

Pojar VIRUS

MV este un virus SSRNA cu sens negativ, învăluit din genul Morbillivirus din familia Paramyxoviridae . MV provoacă rujeola, o infecție acută a sistemului respirator, caracterizată prin febră, conjunctivită, tuse, nas curgător, greață și o erupție roșie maculară generalizată asupra corpului. Complicațiile pot apărea care conduc la pneumonie și encefalită, care poate fi fatală. [ 123 ] Deși extrem de contagioasă prin contactul cu picături respiratorii sau aerosoli în aer, imunizarea împotriva rujeolei administrată ca vaccin MMR în trei părți (rujeolă, oreion și rubeolă) are a făcut ca infecția cu VM să fie relativ neobișnuită în țările dezvoltate. Deoarece recuperarea urmează de obicei infecția cu VM necomplicată, în prezent nu există tratamente antivirale specifice pentru rujeolă. În ciuda existenței unui vaccin de succes împotriva MV, virusul rămâne un ucigaș major al copiilor din țările în curs de dezvoltare. [ 124 , 125 ] O altă problemă gravă este reapariția rujeolei în populațiile vaccinate și la adulții neimunizați, după cum a subliniat de focare în ultimii ani. [ 6 , 126 , 127 ] Aceste probleme subliniază importanța medicală a MV și necesitatea dezvoltării unor terapii medicamentoase adecvate.

S-au făcut eforturi pentru identificarea produselor naturale care inhibă VM și includ o serie de medicamente tradiționale din Asia de Est și de Sud-Est [ 128 ], decoctul pe bază de plante Sheng-Ma-Ge-Gen-Tang (升麻 葛根 湯 Shēng Má Gé Gēn Tang), [ 129 ] Spicebush remediu Cherokee, [ 130 ] biflavonoide vegetale izolate de Rhus succedanea (野 漆 Yě Qī) și Garcinia multiflora , [ 131 ] spirulan de calciu din alga albastru-verde Spirulina platensis , [ 132 ] Crotalus durissus terrificus venin de șarpe, [ 133 ] și mai multe extracte din plante medicamentale din Rwanda și Uganda, [ 134 , 135 ], printre altele analizate anterior. [ 136 ] În plus, mai mulți aditivi tradiționali din plante medicinale din Maasai, inclusiv Olinia rochetiana (Olkirenyi) și Warburgia ugandensis (Osokonoi), s-a raportat că inhibă infecția cu VM in vitro . [ 137 ] Un alt exemplu sunt extractele de plante din Cajanus cajan, care s-a sugerat recent să posede activitate anti-MV, deși componentele bioactive rămân evazive. [ 138 ] T el doi tanini acid chebulagic și punicalagin prezintă, de asemenea, efecte puternice împotriva infecției cu MV, în special prin inactivarea particulelor de virus, întreruperea fazelor de legare și fuziune în timpul intrării virale și prevenirea răspândirii virusului post-infecție. [ 32 ] Acidul chebulagic și punicalagin ar putea, prin urmare, , servesc ca inhibitori potențiali de intrare la VM

VIRUS SINCIȚIAL RESPIRATOR

RSV este un virus SSRNA cu catenă negativă din familia Paramyxoviridae . Este un patogen omniprezent și principala cauză a infecției virale inferioare a tractului respirator la sugari și copii. [ 139 ] Practic toți copiii se infectează cu VSS înainte de vârsta de 2 ani. , dar poate duce la bronșiolită sau pneumonie la sugari și persoane imunocompromise. Mai mult decât atât, infecția cu RSV la sugari prezintă un risc potențial pentru astmul copilului. [ 141 , 142 ] Deși RSV provoacă cea mai severă boală la sugarii mici, ea continuă să plagieze oamenii de-a lungul vieții. Imunitatea la RSV în general nu este suficientă pentru a oferi protecție și, în consecință, oamenii sunt predispuși la reinfectări repetate [ 143 , 144 , 145 ], care pot pune viața în pericol la vârstnici sau imunocompromisi. [ 146 , 147 ]

În prezent, imunizarea împotriva RSV nu este disponibilă, iar puținele terapii care există pentru tratamentul infecțiilor cu RSV, cum ar fi palivizumab (anticorp monoclonal împotriva proteinei de fuziune RSV) și ribavirina (analogul nucleozidic) sunt doar moderat eficiente sau limitate în eficacitate. Astfel, este necesar să se dezvolte noi antivirale pentru gestionarea infecțiilor cu VSR. S-a demonstrat că mai multe produse naturale derivate din plante prezintă activitate anti-RSV. Uncinozidul A și B, cele două cromozucide glicozide izolate de Selaginella uncinata , inhibă puternic infecția cu VSR [ 148 ] Trei biflavonoide, și anume genkwanol B, genkwanol C și stelranol, extrase din Radix Wikstroemiae , au fost observate pentru a prezenta activitate antivirală împotriva RSV. [ 149 ] S-a demonstrat că mai multe monoglicozide flavone 6-C din frunzele din grahatul Lophatherum (淡 竹葉 Dàn Zhú Yè) reduc infecția cu RSV în testul de reducere a efectelor citopatice. [ 150 ] Am mai identificat anterior mai multe anti-RSV naturale medicamente, inclusiv prescripția pe bază de plante Sheng-Ma-Ge-Gen-Tang (升麻 葛根 湯 Sh Máng Má Gé Gēn Tang), care este utilizat pentru tratarea bolilor respiratorii, planta sa componentă principală Cimicifuga foetida L. (升麻 Shēng Má), ca precum și compusul bioactiv cimicifugină asociată plantelor. [ 151 , 152 , 153 ] În plus, activitatea antivirală cu spectru larg, pe care am demonstrat-o pentru taninul hidrolizabil, acid chebulagic și punicalagin incl. udes efecte antivirale împotriva infecției cu RSV. [ 32 ] În mod specific, cele două taninuri pot inactiva particulele de RSV și pot bloca evenimente legate de intrarea virală, inclusiv legarea și fuziunea. Interesant este că, atât acidul chebulagic, cât și punicalagina sunt, totuși, ineficiente împotriva răspândirii post-infecției cu RSV, dar ar putea abroga același eveniment în MV, care este un alt paramyxovirus. [ 32 ] Pe lângă vizarea infecției virale, unele produse naturale pot contribui la îmbunătățirea RSV- simptome ale tractului respirator, inclusiv inflamații ale căilor respiratorii. Resveratrolul este un astfel de exemplu, care a fost observat pentru a regla în jos nivelul IFN-γ și a preveni inflamația / hiperresponsabilitatea căilor respiratorii în timpul infecției cu RSV la șoareci, ceea ce sugerează aplicabilitatea sa în reducerea simptomelor căilor respiratorii induse de RSV. [ 154 ]

PROSPECTE ȘI CONCLUZIE

Deoarece multe virusuri rămân fără vaccinuri preventive și tratamente antivirale eficiente, eradicarea acestor boli virale pare dificilă. Cu toate acestea, produsele naturale servesc ca o sursă excelentă de biodiversitate pentru descoperirea de noi antivirale, dezvăluirea de noi relații structură-activitate și dezvoltarea de strategii eficiente de protecție / terapeutică împotriva infecțiilor virale. Multe produse naturale și ingrediente pe bază de plante sunt observate a avea o activitate antivirala robustă, iar descoperirile lor pot ajuta în continuare la dezvoltarea derivaților și a condusilor terapeutice (de exemplu, derivați ai acidului glicrrhetinic ca noi agenți anti-VHB, derivat acetoxime de la moluscul mediteranean Hexaplex trunculus ca inhibitor împotriva HSV- 1, și derivatele acidului cafeic ca un nou tip de antagonist al gripei NA). [ 155 , 156 , 157 ] Descoperirea noastră de acid chebulagic și punicalagin fiind capabilă să inhibe intrarea mai multor viruși datorită proprietăților lor concurente GAG ​​ar putea ajuta la dezvoltarea largă. spectru antivirale pentru prevenirea și controlul acestor agenți patogeni virali. Întrucât multe studii în acest domeniu sunt doar preliminare, se încurajează explorarea ulterioară a caracterizării ingredientelor bioactive, definirea mecanismelor de bază, precum și evaluarea eficacității și aplicării potențiale in vivo pentru a ajuta la dezvoltarea tratamentelor antivirale eficiente. Mai mult, studiile suplimentare ar trebui să examineze, de asemenea, posibilitatea terapiei combinate cu alți agenți naturali sau cu terapii standard, deoarece terapia cu mai multe ținte poate ajuta la reducerea riscului de a genera viruși rezistenți la medicamente. Considerăm că produsele naturale vor continua să joace un rol important și să contribuie la dezvoltarea de medicamente antivirale.

MULȚUMIRI

Autorii ar dori să-și ceară scuze tuturor investigatorilor ale căror studii nu au fost incluse în această revizuire din cauza limitării spațiului. LTL a fost susținut de un grant de cercetare de la Universitatea Medicală Taipei (TMU101-AE1-B12). CCL a fost susținut de finanțarea Comisiei pentru medicină și farmacie chineză, Departamentul de Sănătate, Yuanul executiv al Taiwanului (CCMP 96-RD-026 și CCMP 97-RD-112).

REFERINȚE

1. Ball MJ, Lukiw WJ, Kammerman EM, Hill JM. Propagarea intracerebrală a bolii Alzheimer: Consolidarea dovezilor unei etiologii a virusului herpes simplex. Alzheimer Dement. 2013; 9 : 169–75. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Hober D, Sane F, Jaidane H, Riedweg K, Goffard A, Desailloud R. Imunologie în seria de revizuire a clinicii; concentrați-vă asupra diabetului de tip 1 și a virusurilor: Rolul anticorpilor care îmbunătățesc infecția cu Coxsackievirus-B în patogeneza diabetului de tip 1. Clin Exp Immunol. 2012; 168 : 47–51. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradicarea infecției cu virusul hepatitei C și dezvoltarea carcinomului hepatocelular: o meta-analiză a studiilor observaționale. Ann Intern Med. 2013; 158 : 329–37. PubMed ] Google Scholar ]
4. Christou L. Sarcina globală a infecțiilor zoonotice bacteriene și virale. Clin Microbiol Infect. 2011; 17 : 326–30. PubMed ] Google Scholar ]
5. Cascio A, Bosilkovski M, Rodriguez-Morales AJ, Pappas G. Socio-ecologia infecțiilor zoonotice. Clin Microbiol Infect. 2011; 17 : 336–42. PubMed ] Google Scholar ]
6. RF Grais, Strebel P, Mala P, Watson J, Nandy R, Gayer M. Vaccinarea pentru pojar în situații de urgență umanitară: O revizuire a practicii recente. Confl Health. 2011; 5 : 21. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Sheu TG, Deyde VM, Okomo-Adhiambo M, Garten RJ, Xu X, Bright RA, și colab. Supravegherea rezistenței la inhibitorii de neuraminidază printre virusurile gripale A și B umane care circulă în întreaga lume între 2004 și 2008. Agenții antimicrobilor Chimioter. 2008; 52 : 3284–92. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Geretti AM, Armenia D, Ceccherini-Silberstein F. Modele emergente și implicații ale rezistenței la inhibitorii de integrază HIV-1. Curr Opin Infect Dis. 2012; 25 : 677–86. PubMed ] Google Scholar ]
9. Locarnini SA, Yuen L. Geneza moleculară a mutanților HBV rezistenți la medicamente și care scapă de vaccin. Antivir Ther. 2010; 15 : 451–61. PubMed ] Google Scholar ]
10. Wyles DL. Rezistența antivirală și peisajul viitor al terapiei cu infecția cu virusul hepatitei C J Infect Dis. 2013; 207 (supliment 1): S33–9. PubMed ] Google Scholar ]
11. van der Hoek L. Coronavirusurile umane: Ce provoacă? Antivir Ther. 2007; 12 : 651–8. PubMed ] Google Scholar ]
12. Geller C, Varbanov M, Duval RE. Coronavirusurile umane: perspective asupra rezistenței mediului și influența sa asupra dezvoltării de noi strategii antiseptice. Viruși. 2012; 4 : 3044–68. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Organizația Mondială a Sănătății. [Ultima accesare la 18 septembrie 2013]. Disponibil de pe: http://www.who.int .
14. Cheng PW, Ng LT, Chiang LC, Lin CC. Efectele antivirale ale saikosaponinelor asupra coronavirusului uman 229E in vitro . Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33 : 612–6. PubMed ] Google Scholar ]
15. Li SY, Chen C, Zhang HQ, Guo HY, Wang H, Wang L, și colab. Identificarea compușilor naturali cu activități antivirale împotriva coronavirusului asociat cu SARS. Antivir Res. 2005; 67 : 18–23. PubMed ] Google Scholar ]
16. Lin CW, Tsai FJ, Tsai CH, Lai CC, Wan L, Ho TY și colab. Efectele proteazei de tip coronavirus 3C anti-SARS ale rădăcinii Isatis indigotica și ale compușilor fenolici derivați din plante. Antivir Res. 2005; 68 : 36–42. PubMed ] Google Scholar ]
17. Ryu YB, Jeong HJ, Kim JH, Kim YM, Park JY, Kim D, și colab. Biflavonoizi din Torreya nucifera care prezintă SARS-CoV 3CL (pro) inhibiție. Bioorg Med Chem. 2010; 18 : 7940–7. PubMed ] Google Scholar ]
18. Yu MS, Lee J, Lee JM, Kim Y, Chin YW, Jee JG și colab. Identificarea micricetinei și a scutellareinei ca inhibitori chimici noi ai SARS coronavirus helicase, nsP13. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22 : 4049–54. PubMed ] Google Scholar ]
19. Lau KM, Lee KM, Koon CM, Cheung CS, Lau CP, Ho HM și colab. Activități imunomodulatoare și anti-SARS ale Houttuynia cordata. J Etnofarmacol. 2008; 118 : 79–85. PubMed ] Google Scholar ]
20. Tapparel C, Siegrist F, Petty TJ, Kaiser L. Picornavirus și enterovirus diversitate cu boli umane asociate. Infect Genet Evol. 2013; 14 : 282–93. PubMed ] Google Scholar ]
21. Chiang LC, Ng LT, Cheng PW, Chiang W, Lin CC. Activități antivirale ale extractelor și constituenților puri selectați ai Ocimum basilicum. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2005; 32 : 811–6. PubMed ] Google Scholar ]
22. Choi HJ, Lim CH, Song JH, Baek SH, Kwon DH. Activitatea antivirală a acidului raoulic din Raoulia australis împotriva Picornavirusurilor. Phytomedicine. 2009; 16 : 35–9. PubMed ] Google Scholar ]
23. Cheng PW, Ng LT, Lin CC. Xiao chai hu tang inhibă infecția cu virusul CVB1 a celulelor CCFS-1 prin inducerea expresiei interferonului de tip I. Int Immunopharmacol. 2006; 6 : 1003–12. PubMed ] Google Scholar ]
24. Cheng PW, Chiang LC, Yen MH, Lin CC. Bupleurum kaoi inhibă infecția cu tipul 1 de virus Coxsackie B al celulelor CCFS-1 prin inducerea expresiei interferonilor de tip I. Food Chem Toxicol. 2007; 45 : 24–31. PubMed ] Google Scholar ]
25. Black WCt, Bennett KE, Gorrochotegui-Escalante N, CV Barillas-Mury, Fernandez-Salas I, de Lourdes Munoz M, și colab. Sensibilitate la flavivirus în Aedes aegypti. Arh. Med Res. 2002; 33 : 379–88. PubMed ] Google Scholar ]
26. Înapoi AT, Lundkvist A. Virusele Dengue – o imagine de ansamblu. Epidemiol Ecol Infect. 2013; 3 : 19839. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Sam SS, Omar SF, Teoh BT, Abd-Jamil J, AbuBakar S. Revizuirea cazurilor fatale hemoragice Dengue cazuri fatale observate la adulți: Un studiu retrospectiv. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7 : e2194. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Zandi K, Teoh BT, Sam SS, Wong PF, Mustafa MR, Abubakar S. Noua activitate antivirală a baicaleinei împotriva virusului dengue. BMC Complement Altern Med. 2012; 12 : 214. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Zandi K, Teoh BT, Sam SS, Wong PF, Mustafa MR, Abubakar S. Activitate antivirală a patru tipuri de bioflavonoid împotriva virusului dengue tip 2. Virol J. 2011; 8 : 560. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Low JS, Wu KX, Chen KC, Ng MM, Chu JJ. Narasin, un nou compus antiviral care blochează expresia proteinei virusului dengue. Antivir Ther. 2011; 16 : 1203–18. PubMed ] Google Scholar ]
31. Koishi AC, Zanello PR, Bianco EM, Bordignon J, Nunes Duarte dos Santos C. Screeningul activității antivirale a virusului Dengue al algelor marine printr-o analiză imunosorbentă legată de enzimă in situ . Plus unu. 2012; 7 : e51089. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Lin LT, Chen TY, Lin SC, Chung CY, Lin TC, Wang GH și colab. Activitate antivirală cu spectru larg de acid chebulagic și punicalagin împotriva virușilor care utilizează glicozaminoglicani pentru intrare. BMC Microbiol. 2013; 13 : 187. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Chang LY, Tsao KC, Hsia SH, Shih SR, Huang CG, Chan WK și colab. Transmiterea și caracteristicile clinice ale infecțiilor cu enterovirus 71 în contactele casnice din Taiwan. JAMA. 2004; 291 : 222–7. PubMed ] Google Scholar ]
34. Wang SM, Ho TS, Lin HC, Lei HY, Wang JR, Liu CC. Reemergerea enterovirusului 71 în Taiwan: impactul pe vârstă asupra gravității bolii. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012; 31 : 1219–24. PubMed ] Google Scholar ]
35. Huang SW, Kiang D, Smith DJ, Wang JR. Evoluția virusului re-emergent și impactul acestuia asupra epidemiilor de enterovirus 71. Exp Biol Med. 2011; 236 : 899–908. PubMed ] Google Scholar ]
36. Choi HJ, Song JH, Park KS, Baek SH. Activitatea anti-enterovirus in vitro 71 a acidului galic din florile Woodfordia fruticosa. Lett Appl Microbiol. 2010; 50 : 438–40. PubMed ] Google Scholar ]
37. Ho HY, Cheng ML, Weng SF, Leu YL, Chiu DT. Efectul antiviral al epigallocatechinului galat asupra enterovirusului 71. J Agric Food Chem. 2009; 57 : 6140–7. PubMed ] Google Scholar ]
38. Liang TJ. Hepatita B: virusul și boala. Hepatologie. 2009; 49 (5 supliment): S13–21. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Ni YH, Chen DS. Vaccinarea împotriva hepatitei B la copii: experiența Taiwanului. Pathologiebiologie. 2010; 58 : 296–300. PubMed ] Google Scholar ]
40. Kwon H, Lok AS. Terapia cu hepatita B Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 8 : 275–84. PubMed ] Google Scholar ]
41. Franco E, Bagnato B, Marino MG, Meleleo C, Serino L, Zaratti L. Hepatita B: Epidemiologie și prevenire în țările în curs de dezvoltare. Lumea J Hepatol. 2012; 4 : 74–80. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Zhang L, Wang G, Hou W, Li P, Dulin A, Bonkovsky HL. Cercetări clinice contemporane ale medicamentelor tradiționale chineze pentru hepatita cronică B din China: o analiză analitică. Hepatologie. 2010; 51 : 690–8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Zhan P, Jiang X, Liu X. Molecule bioactive naturale și sintetice, ca noi inhibitori ai nucleozidelor HBV. Mini Rev Med Chem. 2010; 10 : 162–71. PubMed ] Google Scholar ]
44. Cui X, Wang Y, Kokudo N, Fang D, Tang W. Medicina tradițională chineză și compuși activi asociați împotriva infecției cu virusul hepatitei B. Tendințe Biosci. 2010; 4 : 39–47. PubMed ] Google Scholar ]
45. Qiu LP, Chen KP. Agenți anti-VHB derivați de origine botanică. Fitoterapia. 2013; 84 : 140–57. PubMed ] Google Scholar ]
46. Hao BJ, Wu YH, Wang JG, Hu SQ, Keil DJ, Hu HJ și colab. Proprietățile hepatoprotectoare și antivirale ale acidului izochlorogenic A de la Laggera alata împotriva infecției cu virusul hepatitei B J Etnofarmacol. 2012; 144 : 190–4. PubMed ] Google Scholar ]
47. Jiang ZY, Liu WF, Zhang XM, Luo J, Ma YB, Chen JJ. Constituenți activi anti-VHB de la Piper longum. Bioorg Med Chem Lett. 2013; 23 : 2123–7. PubMed ] Google Scholar ]
48. Zeng FL, Xiang YF, Liang ZR, Wang X, Huang DE, Zhu SN și colab. Efectele anti-hepatitei B ale dehidrocheilanthifolinei din Corydalis saxicola. Am J Chin Med. 2013; 41 : 119–30. PubMed ] Google Scholar ]
49. Chang JS, Wang KC, Liu HW, Chen MC, Chiang LC, Lin CC. Sho-saiko-to (Xiao-Chai-Hu-Tang) și saikosaponinele brute inhibă virusul hepatitei B într-o linie celulară producătoare de HBV. Am J Chin Med. 2007; 35 : 341–51. PubMed ] Google Scholar ]
50. Chiang LC, Ng LT, Liu LT, Shieh DE, Lin CC. Citotoxicitatea și activitățile virusului anti-hepatită B ale saikosaponinelor din speciile Bupleurum. Planta Med. 2003; 69 : 705–9. PubMed ] Google Scholar ]
51. Chang JS, Liu HW, Wang KC, Chen MC, Chiang LC, Hua YC, și colab. Extractul de etanol din Polygonum cuspidatum inhibă virusul hepatitei B într-o linie de celule stabilă producătoare de VHB. Res Antiviral. 2005; 66 : 29–34. PubMed ] Google Scholar ]
52. Rechtman MM, Har-Noy O, Bar-Yishay I, Fishman S, Adamovich Y, Shaul Y și colab. Curcumina inhibă virusul hepatitei B prin reglarea în jos a coactivatorului metabolic PGC-1 alfa. FEBS Lett. 2010; 584 : 2485–90. PubMed ] Google Scholar ]
53. El-Serag HB. Epidemiologia hepatitei virale și a carcinomului hepatocelular. Gastroenterologie. 2012; 142 : 1264–733.e1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Welsch C, Jesudian A, Zeuzem S, Jacobson I. Noi agenți antivirali cu acțiune directă pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C și perspective. Intestin. 2012; 61 (Supliment 1): i36–46. PubMed ] Google Scholar ]
55. Polyak SJ, Morishima C, Shuhart MC, Wang CC, Liu Y, Lee DY. Inhibarea citokinelor inflamatorii ale celulelor T, semnalizării hepatocitelor NF-kappaB și infecției cu VHC prin Silymarin standardizată. Gastroenterologie. 2007; 132 : 1925–36. PubMed ] Google Scholar ]
56. Polyak SJ, Morishima C, Lohmann V, Pal S, Lee DY, Liu Y și colab. Identificarea flavonolignanilor hepatoprotectori din silimarină. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2010; 107 : 5995–9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Ferenci P, Scherzer TM, Kerschner H, Rutter K, Beinhardt S, Hofer H, și colab. Silibinina este un agent antiviral puternic la pacienții cu hepatită C cronică care nu răspunde la terapia cu interferon / ribavirină pegilată. Gastroenterologie. 2008; 135 : 1561–7. PubMed ] Google Scholar ]
58. Neumann UP, Biermer M, Eurich D, Neuhaus P, Berg T. Prevenirea cu succes a reinfectării grefei hepatice cu virus hepatitic C (HCV) prin monoterapie cu silibinină. J Hepatol. 2010; 52 : 951–2. PubMed ] Google Scholar ]
59. Marino Z, Crespo G, D’Amato M, Brambilla N, Giacovelli G, Rovati L, și colab. Monoterapia intravenoasă cu silibinină arată o activitate antivirală semnificativă la pacienții infectați cu VHC în perioada de transplant. J Hepatol. 2013; 58 : 415–20. PubMed ] Google Scholar ]
60. Kim K, Kim KH, Kim HY, Cho HK, Sakamoto N, Cheong J. Curcumin inhibă replicarea virusului hepatitei C prin suprimarea căii Akt-SREBP-1. FEBS Lett. 2010; 584 : 707–12. PubMed ] Google Scholar ]
61. Anggakusuma, Colpitts CC, Schang LM, Rachmawati H, Frentzen A, Pfaender S, și colab. Curcumina de curcuma inhibă intrarea tuturor genotipurilor virusului hepatitei C în celulele hepatice umane. Intestin. 2013 [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Ciesek S, von Hahn T, Colpitts CC, Schang LM, Friesland M, Steinmann J, și colab. Polifenolul de ceai verde, epigalocatechin-3-galat, inhibă intrarea virusului hepatitei C. Hepatologie. 2011; 54 : 1947–55. PubMed ] Google Scholar ]
63. Calland N, Albecka A, Belouzard S, Wychowski C, Duverlie G, Descamps V și colab. (-) – Epigallocatechin-3-galate este un nou inhibitor al intrării virusului hepatitei C. Hepatologie. 2012; 55 : 720–9. PubMed ] Google Scholar ]
64. Meuleman P, Albecka A, Belouzard S, Vercauteren K, Verhoye L, Wychowski C și colab. Griffithsin are activitate antivirală împotriva virusului hepatitei C. Agenți antimicrobici Chimioter. 2011; 55 : 5159–67. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
65. Takebe Y, Saucedo CJ, Lund G, Uenishi R, Hase S, Tsuchiura T, și colab. Lectinele antivirale din alge roșii și albastre-verzi arată o activitate puternică in vitro și in vivo împotriva virusului hepatitei C. Plus unu. 2013; 8 : e64449. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
66. Haid S, Novodomska A, Gentzsch J, Grethe C, Geuenich S, Bankwitz D, și colab. Un flavonoid derivat din plante inhibă intrarea tuturor genotipurilor VHC în hepatocitele umane. Gastroenterologie. 2012; 143 : 213–22.e5. PubMed ] Google Scholar ]
67. Tamura S, Yang GM, Yasueda N, Matsuura Y, Komoda Y, Murakami N. Tellimagrandin I, inhibitor de invazie VHC de la Rosae Rugosae Flos. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20 : 1598–600. PubMed ] Google Scholar ]
68. Fatahzadeh M, Schwartz RA. Herpes simplex labialis. Clin Exp Dermatol. 2007; 32 : 625–30. PubMed ] Google Scholar ]
69. Arduino PG, Porter SR. Infecția cu virusul Herpes Simplex Tip 1: Prezentare generală asupra caracteristicilor clinico-patologice relevante. J Oral Pathol Med. 2008; 37 : 107–21. PubMed ] Google Scholar ]
70. Chentoufi AA, Benmohamed L. Mucosal herpes imunitate și imunopatologie la infecții cu virus herpes simplex oculare și genitale. Clin Dev Immunol 2012. 2012 149135. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
71. Morfin F, Thouvenot D. Rezistența la virusul Herpes simplex la medicamentele antivirale. J Clin Virol. 2003; 26 : 29–37. PubMed ] Google Scholar ]
72. Cheng HY, Yang CM, Lin TC, Shieh DE, Lin CC. ent-Epiafzelechin- (4alpha -> 8) -epiafzelechin extras din Cassia javanica inhibă replicarea virusului herpes simplex tip 2. J Med Microbiol. 2006; 55 : 201–6. PubMed ] Google Scholar ]
73. Cheng HY, Huang HH, Yang CM, Lin LT, Lin CC. Virusul anti-herpes simplex virus tip 1 și activitatea de tip 2 a lui Long Dan Xie Gan Tan, o rețetă de medicină tradițională chineză. Chimioterapia. 2008; 54 : 77–83. PubMed ] Google Scholar ]
74. Cheng HY, Lin LT, Huang HH, Yang CM, Lin CC. Yin Chen Hao Tang, o rețetă chineză, inhibă atât infecțiile cu virusul herpes simplex tip 1 cât și infecțiile de tip 2 in vitro . Antivir Res. 2008; 77 : 14–9. PubMed ] Google Scholar ]
75. Yang CM, Cheng HY, Lin TC, Chiang LC, Lin CC. Hipomanina A din extractul de acetonă de Phyllanthus urinaria a inhibat HSV-2, dar nu și infectarea cu HSV-1 in vitro . Phytother Res. 2007; 21 : 1182–6. PubMed ] Google Scholar ]
76. Yang CM, Cheng HY, Lin TC, Chiang LC, Lin CC. Activitatea in vitro a geraniinei și a 1,3,4,6-tetra-O-galoil-beta-D-glucozei izolate din Phyllanthus urinaria împotriva infecției cu virusul herpes simplex tip 1 și tip 2. J Etnofarmacol. 2007; 110 : 555–8. PubMed ] Google Scholar ]
77. Cheng HY, Yang CM, Lin TC, Lin LT, Chiang LC, Lin CC. Excoecarianina, izolată de Phyllanthus urinaria Linnea, inhibă infecția cu virusul Herpes Simplex tip 2 prin inactivarea particulelor virale. Evid Based Complement Alternat Med 2011. 2011 259103. Articolul gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
78. Lin LT, Chen TY, Chung CY, Noyce RS, Grindley TB, McCormick C și colab. Taninurile hidrolizabile (acidul chebulagic și punicalagin) vizează interacțiunile virale ale glicoproteinei-glicozaminoglicanului pentru a inhiba intrarea virusului 1 cu herpes simplex și răspândirea celulelor în celule. J Virol. 2011; 85 : 4386–98. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
79. Khan MT, Ather A, Thompson KD, Gambari R. Extracte și molecule din plante medicinale împotriva virusurilor herpes simplex. Res Antiviral. 2005; 67 : 107–19. PubMed ] Google Scholar ]
80. Superti F, Ammendolia MG, Marchetti M. Noi progrese în chimioterapia anti-HSV. Curr Med Chem. 2008; 15 : 900–11. PubMed ] Google Scholar ]
81. Petrera E, Coto CE. Efectul terapeutic al meliacinei, un antiviral derivat din Melia azedarach L., la șoarecii infecție herpetică genitală. Phytother Res. 2009; 23 : 1771–7. PubMed ] Google Scholar ]
82. Chen SD, Gao H, Zhu QC, Wang YQ, Li T, Mu ZQ și colab. Houttuynoids AE, anti-herpes simplex virus flavonoizi activi cu scheleturi noi din Houttuynia cordata. Org Lett. 2012; 14 : 1772–5. PubMed ] Google Scholar ]
83. Gescher K, Kuhn J, Hafezi W, Louis A, Derksen A, Deters A, și colab. Inhibarea adsorbției virale și a penetrării de către un extract apos din Rhododendron ferrugineum L. ca principiu antiviral împotriva virusului herpes simplex tip-1. Fitoterapia. 2011; 82 : 408–13. PubMed ] Google Scholar ]
84. Danaher RJ, Wang C, Dai J, Mumper RJ, Miller CS. Efectele antivirale ale extractului de mure împotriva virusului herpes simplex tip 1. Chirurgie orală Oral Med Patologie orală Oral Radiol Endod. 2011; 112 : e31–5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
85. Gescher K, Kuhn J, Lorentzen E, Hafezi W, Derksen A, Deters A, și colab. Extract de îmbogățit cu proantocianidină de la Myrothamnus flabellifolia Welw. exercită activitate antivirală împotriva virusului herpes simplex tip 1 prin inhibarea adsorbției și penetrării virale. J Etnofarmacol. 2011; 134 : 468–74. PubMed ] Google Scholar ]
86. Bertol JW, Rigotto C, de Padova RM, Kreis W, Barardi CR, Braga FC, și colab. Activitatea antiherpes a glucoevatromonosidului, o cardenolidă izolată dintr-un cultivar brazilian de Digitalis lanata. Res Antiviral. 2011; 92 : 73–80. PubMed ] Google Scholar ]
87. Vo TS, Ngo DH, Ta QV, Kim SK. Organismele marine ca sursă terapeutică împotriva infecției cu virusul herpes simplex. Eur J Pharm Sci. 2011; 44 : 11–20. PubMed ] Google Scholar ]
88. Sagar S, Kaur M, Minneman KP. Compuși antivirale cu plumb din bureți marini. Droguri Mar. 2010; 8 : 2619–38. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
89. Sierra S, Kupfer B, Kaiser R. Bazele virologiei HIV-1 și replicarea acestuia. J Clin Virol. 2005; 34 : 233–44. PubMed ] Google Scholar ]
90. Shaw GM, Hunter E. Transmisia HIV. Perspectiva rece Harb Spring Med. 2012; 2 : 11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
91. JA Moss. Revizuirea HIV / SIDA. Radiol Technol. 2013; 84 : 247–67. PubMed ] Google Scholar ]
92. Burton DR, Desrosiers RC, Doms RW, Koff WC, Kwong PD, Moore JP, și colab. Proiectarea vaccinului HIV și problema anticorpului neutralizant. Nat Immunol. 2004; 5 : 233–6. PubMed ] Google Scholar ]
93. Ghosh RK, Ghosh SM, Chawla S. Progrese recente în medicamentele antiretrovirale. Expert Farmacoterapie de opinie. 2011; 12 : 31–46. PubMed ] Google Scholar ]
94. Evans A, Lee R, Mammen-Tobin A, Piyadigamage A, Shann S, Waugh M. HIV revizuit: impactul global al epidemiei HIV / SIDA. Skinmed. 2004; 3 : 149–56. PubMed ] Google Scholar ]
95. Piot P, Quinn TC. Răspuns la pandemia SIDA: un model global de sănătate. N Engl J Med. 2013; 368 : 2210–8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Margolis AM, Heverling H, Pham PA, Stolbach A. O revizuire a toxicității medicamentelor HIV. J Med Toxicol. [În presă] Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
97. Singh IP, Bodiwala HS. Progrese recente în produsele naturale anti-HIV. Nat Prod Rep. 2010; 27 : 1781–800. PubMed ] Google Scholar ]
98. Cos P, Maes L, Vlietinck A, Pieters L. Compuși derivați din plante pentru chimioterapia virusului imunodeficienței umane (HIV) – o actualizare (1998-2007) Planta Med. 2008; 74 : 1323–37. PubMed ] Google Scholar ]
99. Zhou X, Liu J, Yang B, Lin X, Yang XW, Liu Y. Produse naturale marine cu activități anti-HIV în ultimul deceniu. Curr Med Chem. 2013; 20 : 953–73. PubMed ] Google Scholar ]
100. Kim SK, Karadeniz F. Activitatea anti-HIV a extractelor și compușilor din algele marine. Adv Food Nutr Res. 2011; 64 : 255–65. PubMed ] Google Scholar ]
101. Vo TS, Kim SK. Potențiali agenți anti-HIV din resursele marine: o imagine de ansamblu. Droguri Mar. 2010; 8 : 2871–92. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
102. Lubbe A, Seibert I, Klimkait T, van der Kooy F. Etnofarmacologie în overdrive: remarcabilă activitate anti-HIV a Artemisia annua. J Etnofarmacol. 2012; 141 : 854–9. PubMed ] Google Scholar ]
103. Huerta-Reyes M, Basualdo Mdel C, Abe F, Jimenez-Estrada M, Soler C, Reyes-Chilpa R. Compuși inhibitori HIV-1 din frunze de Calophyllum brasiliense. Biol Pharm Bull. 2004; 27 : 1471–5. PubMed ] Google Scholar ]
104. Cesar GZ, Alfonso MG, Marius MM, Elizabeth EM, Angel CB, Maira HR și colab. Inhibarea revers-transcriptazei HIV-1, profilul toxicologic și chimic al extractelor de Calophyllum brasiliense din Chiapas, Mexic. Fitoterapia. 2011; 82 : 1027–34. PubMed ] Google Scholar ]
105. Kudo E, Taura M, Matsuda K, Shimamoto M, Kariya R, Goto H, și colab. Inhibarea replicării HIV-1 de către o cumarină triciclică GUT-70 în celulele infectate acut și cronic. Bioorg Med Chem Lett. 2013; 23 : 606–9. PubMed ] Google Scholar ]
106. Hood JL, Jallouk AP, Campbell N, Ratner L, Wickline SA. Nanoparticulele citolitice atenuează infecțiozitatea cu HIV-1. Antivir Ther. 2013; 18 : 95–103. PubMed ] Google Scholar ]
107. Eccles R. Înțelegerea simptomelor răcelii comune și gripei. Lancet Infect Dis. 2005; 5 : 718–25. PubMed ] Google Scholar ]
108. Rello J, Pop-Vicas A. Revizuire clinică: pneumonie virală gripală primară. Crit Care. 2009; 13 : 235. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
109. Pleschka S. Prezentare generală a virusurilor gripei. Curr Top Microbiol Immunol. 2013; 370 : 1–20. PubMed ] Google Scholar ]
110. Yamada S, Suzuki Y, Suzuki T, Le MQ, Nidom CA, Sakai-Tagawa Y, și colab. Mutațiile de hemagglutinină responsabile pentru legarea virusurilor gripale H5N1 A la receptorii de tip uman. Natură. 2006; 444 : 378–82. PubMed ] Google Scholar ]
111. van der Vries E, Collins PJ, Vachieri SG, Xiong X, Liu J, Walker PA, și colab. H1N1 2009 virus gripal pandemic: Rezistența mutantei neuraminidazei I223R explicată prin analize cinetice și structurale. PLoS Pathog. 2012; 8 : e1002914. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
112. Mak PW, Jayawardena S, Poon LL. Amenințarea în evoluție a virusurilor gripei de origine animală și provocările în dezvoltarea diagnosticărilor adecvate. Clin Chem. 2012; 58 : 1527–33. PubMed ] Google Scholar ]
113. Fiore AE, Fry A, Shay D, Gubareva L, Bresee JS, Uyeki TM. Agenți antivirali pentru tratamentul și chimioprofilaxia gripei – recomandări ale Comitetului consultativ pentru practicile de imunizare (ACIP) MMWR Recomandare 2011; 60 : 1–24. PubMed ] Google Scholar ]
114. Samson M, Pizzorno A, Abed Y, Boivin G. Rezistența la virusul gripal la inhibitori de neuraminidază. Res Antiviral. 2013; 98 : 174–85. PubMed ] Google Scholar ]
115. Krawitz C, Mraheil MA, Stein M, Imirzalioglu C, Domann E, Pleschka S, și colab. Activitate inhibitoare a unui extract lichid standard de vâsle împotriva agenților patogeni respiratorii umani relevant clinic și a virusurilor gripale A și B. BMC Complement Altern Med. 2011; 11 : 16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
116. Theisen LL, CP Muller. EP-urile (R) 7630 (Umckaloabo (R)), un extract din rădăcinile Pelargonium fueides, exercită activitate anti-gripă in vitro și in vivo . Res Antiviral. 2012; 94 : 147–56. PubMed ] Google Scholar ]
117. He W, Han H, Wang W, Gao B. Efectul virusului antigripal al extractelor apoase din păpădie. Virol J. 2011; 8 : 538. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
118. Ma SG, Gao RM, Li YH, Jiang JD, Gong NB, Li L, și colab. Spirooliganone antivirale A și B cu scheleturi fără precedent de la Roots of Illicium oligandrum. Org Lett. 2013; 15 : 4450–3. PubMed ] Google Scholar ]
119. Grienke U, Schmidtke M, von Grafenstein S, Kirchmair J, Liedl KR, Rollinger JM. Gripa neuraminidaza: o țintă druggable pentru produsele naturale. Nat Prod Rep. 2012; 29 : 11–36. PubMed ] Google Scholar ]
120. Dao TT, Nguyen PH, Lee HS, Kim E, Park J, Lim SI și colab. Calconele ca noi inhibitori ai neuraminidazei gripei A (H1N1) ale Glycyrrhiza inflata. Bioorg Med Chem Lett. 2011; 21 : 294–8. PubMed ] Google Scholar ]
121. Dao TT, Dang TT, Nguyen PH, Kim E, Thuong PT, Oh WK. Xantonii de la Polygala karensium inhibă neuraminidazele din virusurile gripale A. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22 : 3688–92. PubMed ] Google Scholar ]
122. Jeong HJ, Kim YM, Kim JH, Kim JY, Park JY, Park SJ și colab. Homoisoflavonoizii de la Caesalpinia sappan care prezintă inhibiție virală a neuraminidelor. Biol Pharm Bull. 2012; 35 : 786–90. PubMed ] Google Scholar ]
123. Sabella C. Measles: Nu doar o erupție în copilărie. Cleve Clin J Med. 2010; 77 : 207–13. PubMed ] Google Scholar ]
124. Clements CJ, Cutts FT. Epidemiologia rujeolei: treizeci de ani de vaccinare. Curr Top Microbiol Immunol. 1995; 191 : 13–33. PubMed ] Google Scholar ]
125. Murray CJ, Lopez AD. Mortalitate din cauza a opt regiuni ale lumii: Studiul global de sarcină a bolilor. Lancet. 1997; 349 : 1269–76. PubMed ] Google Scholar ]
126. Mossong J, Muller CP. Modelarea reapariției rujeolei ca urmare a diminuării imunității la populațiile vaccinate. Vaccin. 2003; 21 : 4597–603. PubMed ] Google Scholar ]
127. Zandotti C, Jeantet D, Lambert F, Waku-Kouomou D, Wild F, Freymuth F, și colab. Reapariția rujeolei în rândul adulților tineri din Marsilia, Franța. Eur J Epidemiol. 2004; 19 : 891–3. PubMed ] Google Scholar ]
128. Kurokawa M, Ochiai H, Nagasaka K, Neki M, Xu H, Kadota S, și colab. Medicamente tradiționale antivirale împotriva virusului herpes simplex (HSV-1), poliovirusului și virusului rujeolic in vitro și eficacitățile lor terapeutice pentru infecția cu HSV-1 la șoareci. Res Antiviral. 1993; 22 : 175–88. PubMed ] Google Scholar ]
129. Huang SP, Shieh GJ, Lee L, Teng HJ, Kao ST, Lin JG. Efectul de inhibare a shengma-gegen-tang asupra virusului rujeolic în celulele Vero și celulele mononucleare din sângele periferic uman. Am J Chin Med. 1997; 25 : 89–96. PubMed ] Google Scholar ]
130. McWhorter JH. Spicebush. Un remediu Cherokee pentru rujeolă. NC Med J. 1996; 57 : 306. PubMed ] Google Scholar ]
131. Lin YM, Flavin MT, Schure R, Chen FC, Sidwell R, Barnard DL, și colab. Activități antivirale ale biflavonoidelor. Planta Med. 1999; 65 : 120–5. PubMed ] Google Scholar ]
132. Hayashi T, Hayashi K, Maeda M, Kojima I. Spirulan de calciu, un inhibitor al replicării virusului învăluit, dintr-o alge albastru-verde Spirulina platensis. J Nat Prod. 1996; 59 : 83–7. PubMed ] Google Scholar ]
133. Petricevici VL, Mendonca RZ. Potențialul inhibitor al veninului Crotalus durissus terrificus asupra creșterii virusului rujeolic. Toxicon. 2003; 42 : 143–53. PubMed ] Google Scholar ]
134. Cos P, Hermans N, De Bruyne T, Apers S, Sindambiwe JB, Vanden Berghe D, et al. Evaluarea suplimentară a extractelor din plante medicinale din Rwanda pentru activitățile lor antimicrobiene și antivirale. J Etnofarmacol. 2002; 79 : 155–63. PubMed ] Google Scholar ]
135. Olila D, Olwa O, Opuda-Asibo J. Screening extracte de Zanthoxylum chalybeum și Warburgia ugandensis pentru activitate împotriva virusului rujeolic (tulpini Swartz și Edmonston) in vitro . Afr Health Sci. 2002; 2 : 2–10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
136. Barnard DL. Inhibitori ai virusului rujeolic. Antivir Chem Chemother. 2004; 15 : 111–9. PubMed ] Google Scholar ]
137. Parker ME, Chabot S, Ward BJ, Johns T. Aditivii alimentari tradiționali ai Maasai sunt antivirale împotriva virusului rujeolic. J Etnofarmacol. 2007; 114 : 146–52. PubMed ] Google Scholar ]
138. Nwodo UU, Ngene AA, Iroegbu CU, Onyedikachi OA, Chigor VN, Okoh AI. Evaluarea in vivo a activității antivirale a Cajanus cajan asupra virusului rujeolic. Arh. Virol. 2011; 156 : 1551–7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
139. Sala CB. Perspective pentru un vaccin respirator anti-sincitial. Ştiinţă. 1994; 265 : 1393–4. PubMed ] Google Scholar ]
140. Ruuskanen O, Ogra PL. Virus sincițial respirator. Curr Probl Pediatr. 1993; 23 : 50–79. PubMed ] Google Scholar ]
141. Braciale TJ. Virusul respirator sincitial și celulele T: interacțiunea dintre virus și sistemul imun adaptativ gazdă. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2 : 141–6. PubMed ] Google Scholar ]
142. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, și colab. Bronsiolita respiratorie severă respiratorie severă în copilărie, astm și alergie la vârsta de 13 ani. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171 : 137–41. PubMed ] Google Scholar ]
143. Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Kasel JA. Risc de infecție primară și reinfecție cu virusul sincitial respirator. Am J Dis Copil. 1986; 140 : 543–6. PubMed ] Google Scholar ]
144. Hall CB, Walsh EE, Long CE, Schnabel KC. Imunitatea și frecvența reinfecției cu virusul sincitial respirator. J Infect Dis. 1991; 163 : 693–8. PubMed ] Google Scholar ]
145. Henderson FW, Collier AM, Clyde WA, Jr, Denny FW. Infecții, reinfectii și imunitate cu virus respirator-sincytial. Un studiu longitudinal prospectiv la copii mici. N Engl J Med. 1979; 300 : 530–4. PubMed ] Google Scholar ]
146. Falsey AR, Walsh EE. Infecție cu virusul sincital respirator la adulți. Clin Microbiol Rev. 2000; 13 : 371–84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
147. Hall CB, Long CE, Schnabel KC. Infecții cu virusul sincitial respirator la adulții care lucrează anterior sănătoși. Clin Infect Dis. 2001; 33 : 792–6. PubMed ] Google Scholar ]
148. Ma LY, Ma SC, Wei F, Lin RC, Dar PP, Lee SH și colab. Uncinozida A și B, două noi glicozide antivirale cromozidice de la Selaginella uncinata. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2003; 51 : 1264–7. PubMed ] Google Scholar ]
149. Huang W, Zhang X, Wang Y, Ye W, Ooi VE, Chung HY și colab. Biflavonoizi antivirali de la Radix Wikstroemiae (Liaogewanggen) Chin Med. 2010; 5 : 23. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
150. Wang Y, Chen M, Zhang J, Zhang XL, Huang XJ, Wu X și colab. Flavona C-glicozide din frunzele din Lophatherum gracile și activitatea lor antivirala in vitro . Planta Med. 2012; 78 : 46–51. PubMed ] Google Scholar ]
151. Wang KC, Chang JS, Chiang LC, Lin CC. Sheng-Ma-Ge-Gen-Tang (Shoma-kakkon-to) a inhibat efectul citopatic al virusului sincitial respirator uman în liniile celulare ale tractului respirator uman. J Etnofarmacol. 2011; 135 : 538–44. PubMed ] Google Scholar ]
152. Wang KC, Chang JS, Chiang LC, Lin CC. Cimicifuga foetida L. a inhibat virusul sincitial respirator uman în liniile celulare HEp-2 și A549. Am J Chin Med. 2012; 40 : 151–62. PubMed ] Google Scholar ]
153. Wang KC, Chang JS, Lin LT, Chiang LC, Lin CC. Efectul antiviral al cimicifuginei de la Cimicifuga foetida împotriva virusului respirator uman sincitial. Am J Chin Med. 2012; 40 : 1033–45. PubMed ] Google Scholar ]
154. Zang N, Xie X, Deng Y, Wu S, Wang L, Peng C și colab. Reducerea interferonului gamma mediat prin resveratrol previne inflamația căilor respiratorii și hiperresponsabilitatea căilor respiratorii la șoarecii imunocompromisi infectați cu virusul sincitial respirator. J Virol. 2011; 85 : 13061–8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
155. Wang LJ, Geng CA, Ma YB, Huang XY, Luo J, Chen H, și colab. Sinteză, evaluare biologică și relații structură-activitate ale derivaților acidului glicroretinic ca noi agenți anti-hepatită B. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22 : 3473–9. PubMed ] Google Scholar ]
156. Hsu MJ, Hung SL. Potențial antiherpetic al 6-bromoindirubinei-3′- acetoximei (BIO-acetoximei) în celulele epiteliale orale umane. Arh. Virol. 2013; 158 : 1287–96. PubMed ] Google Scholar ]
157. Xie Y, Huang B, Yu K, Shi F, Liu T, Xu W. Derivați ai acidului cafeic: un nou tip de inhibitori ai neuraminidazei gripei. Bioorg Med Chem Lett. 2013; 23 : 3556–60. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Medicină Tradițională și Complementară sunt furnizate aici, prin amabilitatea Elsevier

Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Abstract

Multiplu mielom (MM) – o malignitate hematologică comună a celulelor plasmatice – reprezintă o rată substanțială a mortalității și morbidității. Datorită apariției unor noi terapii, cum ar fi medicamentele imunomodulatoare (IMiDs), inhibitorii proteazomilor (PI) și anticorpii monoclonali (mAbs), ratele de răspuns au fost crescute, iar supraviețuirea fara boala și supraviețuirea globală au fost ridicate. Cu toate acestea, evenimentele adverse, inclusiv toxicitatea, neuropatia sau recidiva continuă sunt încă probleme. Astfel, este necesară dezvoltarea de medicamente noi care au mai puține efecte secundare și mai eficiente. Această revizuire își propune să recapituleze mecanismele farmacologice anti-MM ale diferitelor fitochimice(plante), elucidând obiectivele lor moleculare. Cuvintele cheie legate de MM și produsele naturale au fost căutate în PUBMED / MEDLINE. S-a raportat că fitochimicalele prezintă o varietate de activități anti-MM, incluzând apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și modularea miRNA. Unele substanțe fitochimice sensibilizează terapiile alopate, cum ar fi dexametazona. De asemenea, există studii clinice cu fitochimicale cum ar fi agaricius blazei murill, curcumina și Neovastat în ceea ce privește tratamentul cu MM.Luate împreună, această recenzie a elucidat și a clasificat dovezile că produsele naturale și compușii lor bioactivi ar putea fi medicamente puternice în tratarea MM.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este neoplasmul celulelor plasmatice, reprezentând până la 10% din neoplasmul hematologic [ 1 ]. Starea actuală a MM este îngrozitoare: perioada mediană de supraviețuire a pacienților cu stadiul III MM este de aproximativ 29 de luni, în timp ce pacienții cu stadiul II și stadiul I MM trăiesc timp de aproximativ 44 și, respectiv, 62 de luni [ 2 ].

1.1. Terapiile actuale alopate cu droguri pentru MM-și limitele lor

Pe măsură ce crește incidența și mortalitatea MM, s-au dezvoltat diferite terapii noi, cum ar fi terapiile de droguri țintite/targhetate (IMiDs, PIs, mAbs etc.), terapii combinate (pe bază de bortezomib, pe bază de lenalidomidă etc.), corticosteroizi, transplantul celular (alogenic autolog), radioterapia și tratamentul cu bifosfonați. Cele mai recente progrese ale terapiilor noi cu medicamente vizate sunt prezentate în cele ce urmează.Medicamentele imunomodulatoare (IMiD) induc apoptoza prin reglarea sistemului imunitar prin modularea activității celulelor T și a producției de citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α și interleukina (IL) -1ß și IL-6 [ 3,4 ] . Thalidomida, prima în dezvoltarea IMiDs, a fost introdusă în 1999 și a fost supusă unor studii in vitro și clinice de fază II, care evaluează atât eficacitatea independentă cât și combinată a talidomidei cu alte medicamente, precum dexametazona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Cu toate acestea, se consideră că talidomida are efecte secundare severe, inclusiv amețeli, somnolență, constipație și slăbiciune musculară …copii nascuti cu defecte…[ 12 ]. Proteazomii sunt de obicei responsabili pentru menținerea homeostaziei celulare prin controlarea proteinelor reglatoare [ 13 ]. Prima generație de inhibitori de proteazomi (PI) include bortezomibul, care a trecut prin diferite studii de fază I-III în ultimele decenii [ 14 , 15 , 16 ]. Cu toate acestea, bortezomibul a fost raportat cu efecte adverse de gradul III, cum ar fi trombocitopenia, oboseala, neuropatia periferică etc. [ 17 ]. Anticorpii monoclonali sunt terapii noi de proteine, denumite odată „gloanțe magice”, ale căror mecanisme se axează în principal pe blocarea legării / semnării ligandului pentru a modifica vitezele de creștere sau pentru a induce apoptoza [ 18 ].Medicamentul cel mai cunoscut pentru MM, daratumumab, este un anticorp monoclonal uman CD38 care generează toxicitate celulară în celulele MM [ 19 ]. Cu toate acestea, s-au raportat reacții adverse grave ale anticorpilor monoclonali licențiați, cum ar fi reacțiile imune (anafilaxie acută, boală serică etc.), cardiotoxicitatea și sindromul de eliberare a citokinelor (SIR) [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

1.2. FItochemicale: O posibilă soluție în depășirea limitărilor terapiilor contemporane?

Deși terapiile noi au extins durata de viață estimată a pacienților cu MM, există preocupări cu privire la efectele secundare cu utilizarea prelungită a medicamentelor. Pe măsură ce cercetătorii au realizat dezavantajele iminente ale chimioterapiilor actuale, s-au concentrat asupra produselor naturale care să înlocuiască terapiile curente. Produsele naturale au avantaje prin aceea că (i) prezintă similaritatea metabolitului, (ii) sunt metaboliți activi de transport și (iii) exprimă niveluri ridicate de biodisponibilitate [ 27 , 28 , 29 ]. Datorită acestor factori, studiile care raportează activitățile puternice ale produselor naturale au crescut în ultimii 30 de ani [ 30 ]. De exemplu, Raimondi și colab. revizuit în jurul a treizeci de compuși naturali care tratau MM, inclusiv compușii naturali, aveau activitate analgezică pentru scopuri de translație clinică [ 31 ]. În acest studiu, produsele naturale, raportate ca efecte anti-MM, sunt colectate și revizuite prin mecanismele lor – apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și reglarea miRNA – și rezultatele studiilor clinice pentru a evalua potențialul dezvoltării viitoare ca anticancer agent.

2. Fitochimice și MM

2.1. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin căi intrinseci / extinse de apoptoză

Apoptoza este un proces fiziologic pentru menținerea homeostaziei celulelor [ 32 ], iar cercetarea farmaceutică contemporană se axează în principal pe utilizarea diferitelor sale mecanisme de acțiune pentru a proiecta medicamente anticanceroase. Există în principal două care reglează apoptoza: căile externe și cele intrinsece [ 32 ] ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-20-02302-g001.jpg

Căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Partea stângă prezintă calea extrinsecă și factorii ei de mediere.Partea dreaptă prezintă calea intrinsecă și mecanismul său de activare. Zona gri în mijloc prezintă zona controversată a proteinelor Bid.

Calele intrinseci sunt controlate în principal de proteinele familiei Bcl-2 ( Figura 2 ). Există în principal două subcategorii; proteinele antiapoptotice (cohorta de subfamilii Bcl-2) și proteinele proapoptotice (cohorta subfamilie Bax și cohorta subfamiliei BH3) [ 33 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g002.jpg

Proteinele familiei Bcl-2. Proteinele familiei Bcl-2 joacă roluri esențiale în procesul de apoptoză. Partea superioară prezintă factori antiapoptotici, în timp ce partea inferioară prezintă factori proapoptotici.

Produsele naturale anti-MM au fost clasificate prin căile lor de mediere: (i) calea intrinsecă ( tabelul 1 ), (ii) calea extrinsecă ( tabelul 2 ) și (iii) căile intrinseci și extrinseci ( tabelul 3 ).

tabelul 1

 produse naturale csre induc o cale apoptotica

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Azorella glabraWedd. (AG) AG extract RPMI8226, SKMM1, MM1S 50 pg / ml; 24, 48 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-2 ↓
34 ]
Coptis chinensisFranch. berberina U266 0, 40, 80, 120, 160 pmol / L; 24 h PUMA / caspaza-3, caspaza-9 ↑
Bcl-2 ↓
35 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilin U266 60 pM; 0, 6, 12, 24 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
Bcl-xL, HDACs ↓
36 , 37 ]
Boswellia serrataSpreng. Acid boswellic U266 50 pmol / L; 4 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
survivin, bcl-xl, bcl-2, Mcl-1 ↓
38 ]
Ligusticum wallichiiFranch. Tetrametilpirazina (TMP) RPMI8226 0, 10, 75, 150, 300 pM; 48 h c-caspaza-3, 8, 9, Bax, eliberarea Cyto c, CHOP, caspaza-12 scindată, GRP78, GRP94, p-PERK, p-eIF2a, IRE1a, ATF6 ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
39 ]
Curcuma longa Linn Curcumina U266, RPMI 8226 10 pM; 24 h c-caspaza-3, -8, c-BID, eliberarea Cyto c ↑ 40 ]
Rheum palmatumLinn Emodin U266, RPMI 8226, IM-9 1, 10, 20, 50, 100 pM / L; 24 h c-caspaza-3, -9 ↑
Mcl-1, JAK2, STAT3 ↓
41 ]
Gardenia jasminoidesJ.Ellis genipină U266 100 pM; 0, 24, 48, 72 h STAT3, c-Src, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclin D1, VEGF ↓ 42 ]
Panax ginsengCAMey. Compusul K (CK) U266 0, 5, 10, 25, 50, 100 pM; 24 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-xL, Bcl-2, supraviețuitor ↓
43 ]
Sophora flavescensAiton Matrine U266, RPMI 8226 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 g / l; 48 h c-caspaza-3, eliberarea cito c, Bax ↑
Bcl-2, MMP ↓
44 ]
Rabdosia rubescens(Hemsl.) H. Hara Oridonin U266, RPMI8226 1, 2 pg / ml; 24 h Mcl-1, Bcl-xL ↓ 45 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 Extracte de flori de granat P.: 1, 10, 50, 100 pg / ml; 48, 72 h,
P. granatum și extracte de frunze: 1, 10, 50, 100, 500 μg / ml;48, 72 h,
MMP ↓ 46 ]
Veratrum grandiflorumLoes resveratrol U266, RPMI 8226 0, 15, 25, 30 pM;24 h Bax, c-caspaza-3 ↑
ciclina D1, cIAP-2, XIAP, survivin, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1 / A1, TRAF2, AKT
47 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi (SB) SB extract U266, NCI-H929 50 g / ml; 48 h p27KIP1, Bax ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
48 ]
Strychnos nux-vomicaL. (SN) Extract de rădăcină SN RPMI 8226 11, 22, 44 mg / ml eliberarea cito C ↑
MMP ↓
49 ]

 calea extrinsecă care induce Apoptoza – produse naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Nigella sativa Linn Thymoquinone MDN, XG-2 10 pM; 24 h CD95 ↑ 50 ]

Tabelul 3

 produse naturale care induc Apoptoza intrinsecă și extrinsecă .

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Aplidium albicans Alipidin U266, MM.1S, MM.1R, U266-LR7 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100 nmol / L; 72 h GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, Smac, c-PARP, c-caspază-3, -7, -8, -9 ↑
MMP, Mcl-1, MMP ↓
51 ]
Blister beetles cantaridina U266, RPMI 8226, IM-9 5 pM; 24 h c-caspaza -3, -9, c-bid, Fas ↑
MMP, Bcl-xL ↓
52 ]
Dolabella auricularia Dolastin U266, RPMI 8226, IM-9 5 nM; 24 h c-caspaza-3, -9, -8, c-bid, Bax ↑
MMP ↓
53 ]
Camellia sinensis (L.) Kuntze EGCG OPM1 10 pM; 72 h Fas, ligand Fas, c-caspaza -4, p63, DAPK ↑ 54 ]

2.1.1. Produsele naturale induc apoptoza intrinsecă

Printre diversele produse naturale care induc apoptoza intrinseca este fractia cloroforma (CHCl3) a Azorella glabra Wedd., Continand polifenoli, flavonoide, terpenoide; indusă de apoptoză prin activarea caspazei-3; scindarea PARP; și reprimarea Bcl-2 în liniile de celule RPMI8226, SKMM1, MM1S și MM [ 34 ].

 Berberina, un alcaloid natural de izochinolină, care este în principal extras din Coptis chinensisFranch., A crescut generația ROS și a prezentat o activitate apoptotică puternică. Berberina a modificat în mod semnificativ miR-21, care vizează proteinele familiei Bcl-2, scăzând astfel expresia Bcl-2 și creșterea PUMA și expresia [c] -caspase-3, -9 [ 35 ]

 Brazilina, derivată din Caesalpinia sappan (L) Todd., A inhibat deacetilazele histonei (HDAC), care sunt enzime care controlează histon acetiltransferazele (HAT) [ 36 ].Scindarea caspazei-3 și PARP a crescut, iar nivelele de expresie ale Bcl-xL și Bcl-2 au fost reprimate, dar nivelul Mcl-1 a ​​rămas neschimbat prin tratamentul cu brazilină [ 37 ].

 Acidul Boswellic (AKBA), derivat de la Boswellia serrata Spreng., A prezentat o activare dependentă de timp a c-caspazei-3, inhibând exprimarea survivinei, Bcl-xL, Bcl-2 și Mcl-1, ~ 12-24 h. De asemenea, s-a examinat scindarea proteinei PARP, sugerând o apoptoză dependentă de caspază-3 [ 38 ].

 CSTMP, un TMP nou proiectat și sintetizat (tetrametilpirazină, extras din Ligusticum wallichii Franch.) Și derivatul de resveratrol, a crescut nivelul de ARNm al Bax și a scăzut nivelul mRNA de Bcl-2, Bcl-xL și caspaza- -8, -9. De asemenea, CSTMP a crescut proteinele legate de stresul ER (CHOP, c-caspaza-12, GRP78, GRP94) după 48 de ore, crescând expresia PERK, eIF2α, IRE1α și ATF6 [ 39 ].

 Curcumina, de la curcuma longa Linn, caspaza-3 activată și -8, a eliberat citocromul C (citocrom C) și, de asemenea, a divizat Bid [ 40 ].

Emodin, de la Rheum palmatum L. , a indus apoptoza prin inhibarea căii JAK2 / STAT3 / Mcl-1. Emodin a inhibat activitatea JAK2 kinazică indusă de IL-6, având ca rezultat activitatea STAT3 diminuată și o scădere a expresiei Mcl-1. De asemenea, nivelele de expresie pro-caspase-3 și -9 au scăzut, dar caspaza-8 nu a fost scindată [ 41 ].

Genipin, un compus activ derivat din Gardenia jasminoides J. Ellis, a suprimat activitatea STAT3 prin reprimarea c-Src și, de asemenea, downregulând genele țintă ale STAT3, incluzând Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclina D1 și VEGF. De asemenea, genipin a prezentat un efect sinergie cu alte medicamente chimioterapeutice, cum ar fi bortezomib, talidomidă și paclitaxel [ 42 ].

Compusul K (CK), de la Panax Ginseng CAMey, a indus apoptoza prin calea STAT3, scăzând nivelele Bcl-xL, Bcl-2 și survivin, precum și scindarea PARP și caspazei-3 [ 43 ].

 Matrina, un alcaloid principal al Sophora flavescens Aiton, a fost examinată cu pierderea potențialului de membrană mitocondrială (MMP sau Δψm), determinând eliberarea citoclorului C de la mitocondrii la citozol, însoțirea scăderii Bcl-2 și creșterea Bax, rezultând în caspaza-3 activare [ 44 ].

Oridonin, un diterpenoid natural extras din Rabdosia rubescens (Hemsl.) H.Hara, a redus în principal expresia Mcl-1 și Bcl-xL, dar nivelul Bcl-2 a rămas neschimbat [ 45 ].

Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., a inhibat MMP, determinând astfel apoptoza [ 46 ].

Resveratrol, de la Veratrum grandiflorum L., a arătat o reglare a nivelului de ciclin D1, cIAP-2, XIAP, supraviețuitor, Bcl-2 și Bcl-xL, precum și creșterea Bax. Resveratrolul a prezentat de asemenea scăderea Bfl-1 / A1 și TRAF2, care sunt controlate de NF-κB, determinând downregulationul Akt [ 47 ].

 Scutellaria baicalensis Geogi (SB) extrage expresia crescută a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclină (CDKI) p27 KIP1 , dar CDKI p21 WAF1 a rămas neschimbată. De asemenea, sa observat leziuni mitocondriale, împreună cu o scădere a nivelului p53, ceea ce a dus la o creștere a Bax și scăderea Bcl-2 și Bcl-xL [ 48 ].

 Extrasul SN, derivat din Strychnos nux-vomica L., a suprimat MMP, ducând la eliberarea citotoxinei C în citozol, determinând astfel apoptoza [ 49 ].

2.1.2. Produse fitochimice mediate prin căi extinse

Compusul fitochimic tiochinonă (TQ) – un compus fitochimic găsit în Nigella sativa Linn – a crescut în mod excepțional nivelul de exprimare a suprafeței CD95, în timp ce scăderea expresiei CD95 citoplasmatice indică faptul că TQ afișează efectul prin mutarea CD95 intracelulară pe suprafața celulei fără de novo Sinteza proteinelor CD95 [ 50 ].

2.1.3. Phytochemicals mediat prin ambele căi intrinseci și extrinseci

Alipidina – o depsipeptidă ciclică extrasă din apoptoza indusă de Aplidium albicans prin reglarea căii intrinseci și a prezentat pierderi în MMP, ceea ce duce la o scădere a nivelului de Mcl-1. Mediate prin calea extrinsică, s-au examinat reglarea în sus a GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, împreună cu clivajul PARP, caspaza-3, -7, -8 și -9 și translocarea Fas / CD95 în lipide plute [ 51 ].

Cantharidina, un derivat al gândacilor cu blistere , a prezentat trei efecte principale: (1) pierderea MMP și activarea caspazei -3 și -9 au fost mediate prin calea intrinsecă; (2) creșterea Fas și scindarea proteinei bid au fost mediate de calea extrinsecă; și (3) reglarea în jos a Bcl-xL sa datorat modificării căii STAT3 [ 52 ].

De asemenea, dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a indus pierderea în MMP, care a activat caspaza -3, -9 și -8. În plus, sa observat scindarea proteinei bid și activarea proteinei Bax. În plus, apoptoza indusă de dolastatină a fost determinată prin calea Fas (CD95) / Fas-L (CD95-L) [ 53 ]

.Epigallocatechin-3-galatul (EGCG), un polifenol extras din Camellia sinensis (L.) Kuntze, a activat proteina p63 (proteina asemănătoare cu p53 implicată în apoptoză) și expresia crescută a protein kinazei 2 (DAPK2) , Fas, ligandul Fas și caspaza-4 [ 54 ].

2.2. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin stoparea ciclului celular

Ciclul celular de mamifere constă în principal din patru faze – G1, S, G2 și M – și, în mod excepțional, faza G0, pentru odihnă, celulele neproliferative din corpul nostru. Întreruperea ciclului celular este indusă în principal de punctele de control care există în diferite puncte ale ciclului celular. Întreruperea ciclului celular și apoptoza sunt strâns legate, deoarece celulele care nu pot fi complet reparate însoțesc de obicei moartea celulară programată [ 55 ].

În stoparea ciclului celular, punctele de control joacă un rol crucial în garantarea faptului că celula a finalizat procedurile necesare pentru fiecare fază ( Figura 3 ). Există în principal patru puncte de control în ciclul celular care reglează întregul ciclu. În primul rând, punctul de control G1 / S blochează celulele a căror ADN a fost deteriorat. În al doilea rând, punctul de control intra-S blochează celulele care au fost afectate de stresul genotoxic, dar dacă este întârziată, întârzierea este doar tranzitorie, în comparație cu alte puncte de control. În al treilea rând, punctul de control al fazei G2 / M blochează intrarea în faza M dacă replicarea ADN este incompletă. În cele din urmă, punctul de control al arborelui blochează intrarea în anafază a fazei M dacă cromatidele nu sunt aliniate la axul mitotic [ 56 , 57 , 58 , 59 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g003.jpg

Punctele de control ale ciclului celular care determină stoparea ciclului celular. Trei puncte din ciclul celular sunt de obicei determinate pentru creșterea normală a celulelor. La punctul de control al celulei G1, atunci când se observă deteriorarea ADN, celula se transformă automat în starea G0 (stare de repaus), oprind astfel creșterea celulei. La punctul de control al celulei G2, se observă dimensiunea celulei și se analizează replicarea ADN-ului. Când oricare dintre aceste procese nu este încă completă sau eronată, este indusă stoparea ciclului celular. La punctul de control al ansamblului fusului, se examinează dacă cromozomii sunt atașați la fus.

 

Există agenți complexi care reglează căile de control ale punctelor de oprire a ciclului celular, dar în această revizuire ne-am concentrat pe punctele de control care au fost inhibate de produsele naturale.Produsele derivate din medicamente naturale au prezentat acumularea de celule celulare în diferite stadii ale ciclului celular, determinând astfel moartea celulelor ( Tabelul 4 ).

Aplidina, din Aplidium albicans , prezintă o creștere a procentului de celule în faza G2-M. De asemenea, acumularea evidentă de sub-G0 a fost observată la celulele tratate cu doze mai mari de Aplidin. Acest lucru sugerează că Aplidina blochează proliferarea celulelor MM, precum și că induce moartea celulară [ 51 ].

Dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a exprimat o scădere a celulelor în faza G1 și o acumulare de celule în faza G2 / M. De asemenea, a fost observată o creștere a numărului de celule hipodiploide, ceea ce indică faptul că dolastatinul prezintă apoptoză asociată apariției ciclului celular G2 / M [ 53 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. f. a manifestat o creștere a celulelor de fază G0 / G1, precum și o scădere a fazei S, în timp ce celulele în faza G2 / M au rămas constante. De asemenea, s-a observat că concentrațiile mai mari ar putea prezenta acumularea celulelor de fază G0 / G1 la perioade mai scurte [ 60 ].

Brazilina, izolată din Caesalpinia sappan (L.) Tod., Prezintă o stopare a ciclului celular la faza G2 / M. Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., induce întreruperea ciclului celular G2 / M și S. Extractele de concediu au indus stoparea ciclului celular de 59% în faza G2 / M, dar populația de celule cu fază S a rămas neschimbată. Extractul de floare a provocat întreruperea ciclului celular de 62% în faza G2 / M, însoțind oprirea ciclului celular de 8,6% în faza S [ 46 ].

Tabelul 4

Întreruperea ciclului celular prin inducerea produselor naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Eficacitate Referințe
Aplidium albicans Alipidina MM.1S, MM.1R MM.1S: 10 nmol / L;MM.1R: 1 nmol / L G2 / M oprirea fazei 51 ]
Dolabella auricularia Dolastina RPMI8226 0-5 nM; 24 h G2 / M oprirea fazei 53 ]
Tripterygium wilfordiiHook. f. Triptolida RPMI8226 0, 40, 80, 160 nmol / L timp de 24 ore G2 / M oprirea fazei 60 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilina U266 60 pM; 6, 12, 24 h G2 / M oprirea fazei 37 ]
Boswellia serrata Roxb.ex Colebr. Acid boswellic U266, MM.1S 50 pmol / l; 24 h G2 / M oprirea fazei 38 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 100, 250 pg / ml; 24 h Faza G2 / M, oprirea fazei S 46 ]

2.3. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin antiangiogeneză

Angiogeneza a fost binecunoscută ca indicator al tumorigenezei în care se formează noi vase de sânge în timpul procesului, asigurându-se că tumora primește suficiente cantități de sânge [ 61 ]. Cea mai recentă analiză a mecanismelor de angiogeneză afirmă că există în mare parte două regulatori legați de activitatea angiogenă. Regulatorii pozitivi ai angiogenezei se referă la factorii care promovează angiogeneza, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din plachete (PDGF), factorul de creștere fibroblast (FGF), factorul de creștere epidermal (EGF) ), metaloproteinazele matriceale (MMP), TNF, angiopoietinele (Ang-1) și receptorul urokinazei (uPAR) ( Figura 4 ). Mai ales, VEGF are o importanță semnificativă deoarece promovează angiogeneza în diferite tumori, inflamație și vindecare la răni. VEGF are regulatori de expresie diferiți, cum ar fi hipoxia și citokinele [ 62 ]. Există regulatori negativi ai angiogenezei – adesea numiți inhibitori de angiogeneză – care sunt fie endogeni, fie sintetici.Exemple pentru inhibitorii endogeni de angiogeneză includ interferonul, interleukinele și inhibitorii de țesut ai MMP, angiostatinei și endostatinei. Antagoniștii angiogenezei sintetice se referă la angiogeneza efectuată de medicamente [ 63 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g004.jpg

Mecanisme de angiogeneză. Factorii de creștere angiogenici induc angiogeneza în celulele tumorale. Acest mecanism este, de obicei, mediat de factori cum ar fi VEGF (factorul de creștere endotelial vascular), MMP (matrix metaloproteinaza), uPAR (receptorul urokinazei), Ang-1 (angiopoietina-1) factor de creștere derivat), FGF (factor de creștere fibroblast) și EGF (factor de creștere epidermal). Aceasta duce la formarea tuburilor.Totuși, în timpul acestor procese, apar diverse inhibiții, cum ar fi inhibarea legării receptorului și inhibarea extracelulară. Acestea conduc la inhibarea angiogenezei sau, așa cum se menționează în această revizuire, „antiangiogeneză”.

Angiogeneza în afecțiunile maligne hematologice sa crezut odată ca contribuind doar trivial la tumorigeneză, dar cercetările recente au demonstrat altceva. Vasculatura măduvei osoase (BM) a fost observată frecvent la pacienții cu cancer hematologic. Prin urmare, vasculatura BM este considerată ca un indicator major în detectarea diferitelor afecțiuni hematologice, prin faptul că o creștere a densității vascularizării BM indică de obicei inducerea angiogenezei [ 64 ]. Deși au fost studiate temeinic mecanismele moleculare din spatele angiogenezei în „tumori lichide”, s-au cercetat produsele naturale care prezintă activitate anti-MM prin inhibarea parametrilor angiogenici ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5

Angiogeneza inhibă produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Brucea javanica(L.) Merr. Bruceantina (bct) Celulele RPMI 8226, MM-CSC (celule stem canceroase) 0, 25, 50, 100 nM; 24 h Mecanismul N / A 65 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi Wogonina U266
RPMI 8226
(in vitro): 20, 40, 80 pM; 24 h
(in vivo): 0, 40, 80 mg / kg (injecție iv); 24 h
<in vitro> VEGF, c-Myc, HIF-1a ↓
<in vivo> c-Myc, HIF-1a, VHL, VEGF ↓
66 ]
Citrus paradisMacfad. Bergamottina U266 100 pM; 0, 6, 12, 24 h COD-X, VEGF, ciclină D1, IAP-1, Bcl-2, Bcl-xL ↓ 67 ]
Solenopsis invictaBuren Solenopsina
A
(in vitro) proliferarea celulelor SVR
(in vivo) model de zebră
(in vitro) 0, 1, 3, 6 pg / ml; 48 h
(in vivo) 6 pg / ml; durata N / A
Akt ↓, FOXO1a ↓ 68 ]
Carpobrotus edulis (L.) NEBr. Rutina-Zinc (II) Complexul Flavonoid-Metal RPMI8226 17,2-275,6 pM;24 h Caspase-3, Caspase-8 ↑
VEGF, ciclina D1 ↓
69 ]
Artemisia annua Linn. artesunate RPMI8226 3, 6 și 12 pmol / L; 48 h Mecanismul N / A 70 ]

Bruceantina, derivată din Brucea javanica , a fost examinată pentru a reduce toți parametrii angiogenici, incluzând lungimea totală a ramificației, lungimea totală a segmentului, numărul de joncțiuni de ancorare, ramurile, segmentele, joncțiunile și nodurile. Modificările semnificative au fost induse la 12,5-50 nM [ 65].

Wogonina, un monoflavon activ în Scutellaria baicalensis Georgi, a fost utilizat în ambele setări experimentale in vitro și in vivo. În experimentele in vitro, atât nivelurile de proteină, cât și de mRNA de exprimare a VEGF au fost reduse. Mai mult, expresia c-Myc și HIF-1a la niveluri de proteine ​​au fost reduse. În experimentele in vivo, nivelele de expresie ale c-Myc, HIF-1a, VHL și VEGF au fost observate la șoareci. Wogonin a prezentat activitate anti-MM fără a afecta funcțiile fiziologice ale organelor vitale.Mai mult, terapia combinată cu bortezomib și lenalidomidă a determinat o reprimare suplimentară a MM [ 66 ].

 Bergamottina, un furanocumarin natural derivat din grapefruit, prezintă proprietăți puternice antiangiogenice care reglează nivelurile produșilor genetici reglementați de STAT3, de exemplu COX-2, VEGF, ciclin D1, survivin, IAP-1, BCL-2 și Bcl- 67 ].

Solenopsina A, un alcaloid primar de la focul de furnici Solenopsis invicta Buren, a arătat efecte antiangiogenice în setările in vitro și in vivo. Având în vedere că solenopsina A a prezentat activități antiangiogenice în experimente in vitro, proba de proliferare a arătat că solenopsina A a inhibat proliferarea celulelor și nivelurile Akt descrescătoare. Deoarece Akt are legătură cu apoptoza și angiogeneza, aceasta conduce la o examinare ulterioară în experimentele in vivo.Studiile in vivo au arătat că solenopsina A inhibă angiogeneza embrionară în modelele de zebră. Distinct față de alte examinări de angiogeneză, vasele vasculogene (aorta dorsală și vena cardinală posterioară) s-au format adecvat în embrionii zebrafish tratați cu solenopsină. Acest lucru sugerează că solenopsina poate întârzia precursorii angiogenici sau varza să ajungă la țintă [ 68 ].

Complexul flavonoidic routina -zinc (II), derivat din Carpobrotus edulis (L.) NEBr, scade nivelele de exprimare ale VEGF și ciclinei D1, în timp ce reglează în sus nivelurile de exprimare a genotipului de caspază -3 și -8 [ 69 ].

Artesunate, o lactonă sesquiterpenică izolată din Artemisia annua Linn, prezintă activități angioenice atât în ​​teste in vitro, cât și in vivo. Când au fost tratați cu artesunat, numărul de celule endoteliale vasculare a scăzut, împreună cu migrarea HUVEC. În testele in vitro, densitatea germenilor vasculare a scăzut, ceea ce a fost paralel cu scăderea numărului mediu de vase examinate în analizele in vivo [ 70 ].

2.4. Efectele anti-MM ale produselor naturale prin regulamentul miRNA

MiRNAs, moleculele scurte de ARN care se leagă de ARNm, sunt raportate că reglează o treime din gene în genele umane. Diverse activități biologice cum ar fi metabolismul, diferențierea și creșterea sunt legate de funcțiile miRNA și multe dintre ele au fost raportate că joacă anumite roluri în multe boli umane, inclusiv în cancerul [ 71 ]. Am colectat două categorii de miRNA care se corelează cu cele două căi pe care le-am tratat în această revizuire, cu ajutorul celei mai actualizate recenzii disponibile cu privire la miRNA și mecanismele celulare [ 72 ]. În primul rând, în legătură cu calea IL-6 / STAT3, reglarea în sus a miR-21 inițiază activarea căilor IL-6, JAK și STAT3, care la rândul său declanșează genele anti-apoptotice Bcl-xL, Mcl-1 și c-Myc , 74 ]. Deviația miR-21 a fost considerată a fi un indicator major al unui debut precoce al MM [ 75 ]. De asemenea, supraexpresia miR-20a a demonstrat că reglează în jos reglarea genelor apoptotice BIM și SOCS-1, care a fost examinată ca fiind un regulator negativ al căii IL-6 / STAT3 [ 76 ].

În al doilea rând, miARN-urile legate de calea legată de gena p53 au fost considerate ca potențiale ținte terapeutice în MM, deoarece acestea se corelează cu calea p53 [ 77 ]. S-a observat că reglarea în jos a p53 duce la scăderea proteinei asociate cu stoparea ciclului celular (p21, GADD45A etc.), proteinele asociate apoptozei (Bax, PUMA, etc.), în timp ce promovează angiogeneza (TSP1, maspin) . MiR-196b a determinat stoparea ciclului celular la faza G1 / S [ 80 ], iar miR-215 a reprimat direct ținta transcripțională a p53 [ 77 , 81 ]. Mai mult, miR-150-5p a fost o țintă potențială de supraviețuire [ 82 ] și, de asemenea, a raportat că induce producerea VEGF și creșterea tumorii prin angiogeneză [ 83 ].

Corelația directă între miRNA și MM a fost observată cel mai bine în relațiile cu micromediul măduvei osoase (BMM) [ 84 ]. Diverse cercetări s-au axat pe determinarea nivelurilor de miRNA în setările MM.MiR-29b a fost examinat pentru a reduce creșterea și a induce apoptoza în celulele MM, vizând proteine ​​cum ar fi Mcl-1 [ 77 , 85 ]. MiR-34a este examinată pentru a viza Bcl-2, determinând inhibarea creșterii și apoptoza în celulele MM [ 86 ]. De asemenea, miR-92a și miR-125a-5p vizează VEGF și respectiv p53 [ 87 , 88 ]. MiRNA au jucat roluri semnificative în definirea mecanismelor din spatele progresiei tumorii și continuarea cercetărilor asupra relației dintre anumite miRNA și MM. Studii anterioare au fost raportate despre produsele naturale care s-au dovedit a controla nivelele miRNA, inducând activitate anti-MM ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

miRNA care reglementează produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Coptis chinensis Franch berberina U226, RPMI 8266 40, 80, 120, 160 pmol / L 24, 48, 72 h miR-21, miR-17-92, miR-99a-125b, miR-106-25 ↓ 35 , 89 , 90 ]
Tripterygium wilfordiiHook. F (TWHF) Triptolida MM.1S 2,5-40 ng / ml; 24 h miR142-5p / miR181a ↓ 91 ]

Berberina, un alcaloid natural derivat din chineza Coptis , reglează nivelul miR-21 prin căile IL-6 / STAT3 și upregulează expresia moarte celulară programată 4 (PCDC4), care la rândul său suprimă calea p53 [ 35 , 89 ]. Un alt mecanism al berberinei este prin inhibarea translocării nucleare NF-kB, prin metilarea lizinei mediată de Set9. Aceasta are ca rezultat un nivel redus al miR-21 și Bcl-2, ceea ce duce la generarea ROS și apoptoza [ 35 ]. În plus, berberina inhibă proliferarea celulelor MM prin scăderea nivelurilor mișcărilor miR-17-92, miR-99a-125b și miR-106-25 etc., cunoscute ca onco-miR în MM [ 90 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. F., scade semnificativ nivelurile de miR-142-5p și miR181a, inhibând în mod eficient receptorii glucocorticoizi (GR). De asemenea, s-a dovedit o combinație eficientă de triptolid cu combinația de dexametazonă [ 91 ].

Deși cercetările actuale pentru ținte noi care vizează țintele țintă ale expresiei miRNA se desfășoară pe scară largă, experimentele in vitro și in vivo privind efectele medicamentelor derivate din produse naturale asupra expresiei miRNA sunt rare. Dintre toate cercetările asupra produselor naturale, cercetarea miRNA ar trebui să fie revigorată.

2.5. Studiile clinice ale produselor naturale pe MM

Studiile clinice prezintă o valoare semnificativă în testarea unui medicament anticanceros potențial, deoarece acesta oferă confirmarea finală de aplicare a acestuia la setările clinice. Am studiat cu atenție toate studiile clinice care au fost enumerate pe www.ClinicalTrials.gov și au trecut studiile, după cum se menționează mai jos ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

Studiile clinice ale produselor naturale despre MM.

Sursă Compus Fază pacienţii stare Numărul Nct Referințe
Agaricus blazeiMurrill Extractul Agaricus blazei II 33 terminat NCT00970021 92 , 93 , 94 ]
Curcuma longa Linn Curcumina (derivat diferoilmetan) studiu pilot 33 terminat NCT00113841 40 ]
cartilaj de rechin Neovastat (AE-941) II 125 terminat NCT00022282 95 ]

Primul studiu clinic (număr de studiu clinic: NCT00970021 ) scopul cercetării proprietăților clinice ale Agaricus blazei Murrill (ABM) (un extract de ciuperci demonstrat a prezenta o activitate puternică a antimielomului în modelele de șoarece [ 93 ]) a fost stabilit pentru a examina efectele ABM ca tratament suplimentar în plus față de chimioterapia normală. Quadrupla mascare a fost făcută pentru participanți, furnizori de îngrijire, anchetatori și evaluatori de rezultate. Cu excepția celor care s-au retras din studiu, au fost înscriși în studiu, la toate sexele, în total 33 de pacienți (16 în grupul de tratament ABM și 17 în grupul placebo). Intervenția a fost implementată în următoarea metodă; pacienții au fost repartizați aleatoriu în două grupe și fiecare grup a fost prescris câte 60 ml de extract de agaricus sau placebo (în funcție de grupuri) o dată pe zi de la începutul terapiei de mobilizare a celulelor stem până la o săptămână după terminarea aplasiei după chimioterapie, o doză mare de melfalan . Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul agaricus și 47,4 luni în grupul placebo. Rezultatul a fost evaluat în principal de nivelurile de citokine din ser.  niveluri ale serului , IL-1ra, IL-5 și IL-7 ale bolnavilor tratati cu ABM  au crescut semnificativ.Chemokina proinflamatorie MCP-1 a fost reglată în jos în grupul tratat cu ABM. Dar o dificultate majoră în examinarea rezultatelor acestui studiu a apărut datorită compoziției ABM, iar mecanismul estimat este neclar. Se crede că fitocomplexul de polizaharide contribuie la demonstrarea proprietăților sale imunomodulatoare și a celor anticanceroase și, deși studiile clinice au fost pozitive în rezultatele sale, au existat preocupări cu privire la agaritina (estimată a fi conținută în ABM), o substanță carcinogenă și toxică binecunoscută . Studiile clinice privind toxicitatea potențială a ABM ar trebui inițiate pentru a examina pe deplin proprietățile clinice ale ABM [  92 , 94 ].

Cel de-al doilea studiu completat (numărul studiului clinic: NCT00113841 ) curcumina sau fără bioperină la pacienții cu MM.Principalele obiective au fost (i) de a evalua dacă curcumina a prezentat activitate anti-MM singură sau cu bioperină, (ii) a investiga parametrii farmacologici ai curcuminei și a determina efectul bioperinei asupra curcuminei în tratamente combinate și (iii) modificarea NF – nivelurile de proteine ​​βB și gene asociate la pacienții tratați cu curcumină în monoterapie sau cu bioperină. Acest studiu a fost un studiu deschis, randomizat, pilot. Un total de 33 de pacienți (9 pacienți au fost excluși din cauza eșecului de screening) au fost înscriși în acest studiu (pacienți tratați cu curcumină: 16; curcumină cu pacienți tratați cu bioperină: 17), și ambele sexe au fost incluse. Studiul începe cu șase pacienți în total, trei pacienți din fiecare braț (curcumina singură sau cu bioperină). După înscrierea la fiecare șase pacienți, va fi inclus un nou grup de pacienți, cu o doză mai mare la fiecare nivel.Doza inițială începe cu 2 g de curcumină (5 g bioperină) pe zi. Evaluarea și examinarea fizică au fost efectuate la fiecare patru săptămâni. Rezultatele au fost măsurate în schimbarea procentuală a exprimării proteinei NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la momentul inițial până la patru săptămâni de tratament. Rezultatele  au fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Grupul anterior a prezentat o scădere a expresiei proteinei NF-kB în PBMC cu 21%, în timp ce ultimul grup a prezentat o scădere cu 37% (Rezultatele rau fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Acest lucru sugerează că tratamentul medicamentos care utilizează curcumina cu bioperină are o importanță semnificativă în tratarea MM prin reglarea NF-kB. (THERACURMIN)

Cel de-al treilea studiu complet (numărul studiului clinic: NCT00022282 ) a investigat efectul AE-941, care este extract de cartilagiu rechin, cunoscut mai des sub numele de Neovastat, la pacienții cu MM recidivat sau refractar. Acesta a fost un studiu de fază II, multicentric, cu un singur braț deschis, cu obiectivul de a (i) testarea siguranței AE-941 și (ii) determinarea / verificarea duratei ratelor de răspuns tumoral. Un total de 125 de pacienți au fost înscriși în acest studiu, iar AE-941 a fost prescris de două ori pe zi, 240 ml pe zi. Data de finalizare primară a fost martie 2007, însă nu au fost actualizate rezultatele studiului [ 95 ].

Cele trei studii clinice arată că produsele naturale au o semnificație amplă de a deveni medicamente terapeutice potențiale în setările clinice. Deși cazurile sunt puține, au arătat rezultate semnificative, cerând necesitatea efectuării mai multor încercări în viitor. Dar, deoarece medicamentele menționate mai sus au fost studiate în principal în studii de fază II, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a reconfirma siguranța și eficacitatea maximă.

3. Discuție

Produsele naturale au o istorie îndelungată în căutarea oamenilor de a vindeca bolile, iar în ultimele decenii interesul cercetătorului a crescut datorită limitărilor tratamentelor convenționale și eficacității medicamentelor derivate din produsul natural [ 96 ]. Aceste tendințe actuale sunt deosebit de importante în combaterea cancerului în general, și în special MM, din cauza îngrozitorului său aspect. De fapt, echipa noastră a raportat în mod constant produsele naturale anti-MM , cum ar fi brazilina [ 37 ], β-sitosterol [ 97 ], Salvia miltiorrhiza extract cu etanol [ 98 ], și Cnidium officinale extract etanol Makino [ 99]. Incidența pacienților cu SM nou diagnosticat este de aproximativ 14.000 de cazuri în fiecare an, numai în Statele Unite, iar cauzele MM rămân în continuare necunoscute [ 100 ]. Nu este doar o problemă recent diagnosticată cu MM, dar și MM recidivantă sau refractară, deoarece MM ar putea să se repete pe termen lung. În fața acestor eșecuri și în conformitate cu tendința actuală, produsele fitochimice sunt cu siguranță o zonă promițătoare pentru cercetători. Astfel, această revizuire sa axat în principal pe mecanismele terapeutice de bază ale fitochimicalelor în MM. Phytochemicale au prezentat activități anti-MM prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, inhibarea angiogenezei, modularea miRNAs, sensibilizarea terapiilor alopate [ 101 ].

În cursul acestei analize, am colectat date din studiile anterioare și am analizat eficacitatea medicamentelor. În primul rând, ne-am concentrat asupra dozării medicamentului utilizat în fiecare experiment. În cercetarea mecanismului apoptotic al produselor naturale, experimente care folosesc doze mai mari de 100 μmol / L ar fi trebuit să aibă un grup de control pentru a garanta siguranța în liniile celulare normale. Cu toate acestea, liniile celulare normale nu au fost testate în niciunul dintre experimentele care au utilizat doze foarte mari.

De asemenea, experimentele care au investigat efectele antiangiogenice ale produselor naturale ar fi trebuit să testeze citotoxicitatea medicamentelor pe liniile de celule canceroase pentru a se asigura că efectele antiangiogenice nu au fost induse de efectele citotoxice ale produselor naturale. Efectul antiangiogenic se referă la lipsa celulelor canceroase în proliferarea vaselor de sânge prin depleția oxigenului etc. Cu toate acestea, fără teste de citotoxicitate, nu se poate confirma dacă efectele se datorează efectelor angiogenice sau efectelor citotoxice.

Cu toate acestea, experimentele care cuplează experimente in vitro și in vivo pot fi evaluate foarte mult, deoarece majoritatea experimentelor au fost efectuate numai in vitro [ 64 , 66 ]. Pentru a determina eficacitatea și siguranța medicamentelor nu numai pe linii celulare, ci și pe modele animale, experimentele in vivo sunt esențiale. Cu toate acestea, se pare că există o serie de cercetări care au concluzii de încredere insuficiente. De exemplu, studiile care au utilizat extracte ca medicamente de testare ar fi trebuit să facă analize asupra componentelor extractului prin metode precum HPLC, deoarece extractele au tendința de a varia în componentele sale prin modul în care medicamentele sunt eșantionate. Numai hârtia cu extract de rădăcină SN a determinat amprenta chimică a medicamentului utilizat utilizând analiza spectrală a LC [ 47]. Verificarea componentelor medicamentelor utilizate în experiment este crucială, deoarece cuantificarea pare a fi o provocare majoră în cercetarea privind medicamentele derivate din produse naturale.

Studiile recente au demonstrat că modificările epigenetice joacă un rol semnificativ în inițierea și progresia cancerului, care includ metilarea ARN necodificată [ 102 ]. Anticorpii ARN scurt și lung care nu au fost codificați au fost raportate în cazurile de cancer, incluzând MM. Amodio și colab. (MALAT1) în cancerul pulmonar nemetal celular, cancerul de sân, carcinomul hepatocelular, cancerul ovarian, cancerul de col uterin, limfomul și liniile celulare MM [ 103 , 104 ]. În plus, microARN-urile oncogene (miRNAs), incluzând miR-21 și miR-17-92, au fost raportate potențialul lor de țintire terapeutică în terapiile MM [ 105106 ].

În această revizuire, ne-am ocupat doar de produse naturale care prezintă efecte anti-MM puternice. Cu toate acestea, ar trebui să fie prudență, deoarece nu toate produsele naturale sunt sigure. Există câteva produse naturale care au prezentat efecte secundare în setările experimentale. De exemplu, alcaloidele vinca, derivate din planta roz periwinkle Catharanthus roseus G. Don, prezintă efecte hipoglicemice și citotoxice, dar au toxicitate limitatoare a dozei, cum ar fi neutropenia [ 107 ]. De asemenea, s-a raportat că antraciclina derivată din Streptomyces peucetius prezintă cardiotoxicitate la pacienți [ 108]. Luând în considerare aceste fapte, medicii trebuie să aibă precauție în studiile clinice care testează produsele naturale. În prezent, datele acumulate din studiile in vitro oferă o platformă generoasă pentru cercetări ulterioare asupra compușilor naturali ca potențiale ținte terapeutice în MM. Studiile mai avansate pe modele animale sunt esențiale pentru a valorifica informațiile disponibile în prezent privind mecanismul de acțiune. Scăderea studiilor in vivo și clinice, împreună cu efectele pozitive documentate de investigația in vitro, reprezintă un stimulent puternic pentru continuarea unei activități semnificative în acest domeniu al cercetării privind cancerul.

4. Materiale și metode

Studiile privind efectul produsului natural asupra MM au fost colectate de la PUBMED / MEDLINE ( www.ncbi.nlm.gov/pubmed ) și Google Scholar ( http://scholar.google.com ). Au fost folosite cuvintele cheie „mielom multiplu și produse naturale”, „mielom multiplu și ierburi” și „mielom multiplu și produse marine”. Criterii: (1) cercetări bazate pe linii celulare / studii clinice care au fost efectuate pe linii de celule MM umane sau pe pacienți cu mielom multiplu uman, (2) cercetări care au avut date fiabile de analiză statistică ( p– valori mai mici de 0,05) și (3) cercetări care nu au fost deranjate de rapoartele sau experimentele ulterioare. Datele colectate au fost apoi clasificate în cinci categorii principale prin mecanismele lor de acțiune și aplicarea lor clinică: (i) apoptoza, (ii) stoparea ciclului celular, (iii) antiangiogeneza, (iv) reglementarea micro ARN și (v) studiile clinice. Această analiză sa axat pe mecanismele fiziologice sau patologice de bază ale fiecărei categorii. Numele de familie ale produselor naturale au fost importate dintr-o sursă sigură ( http://www.theplantlist.org/ ). Compușii derivați din produse naturale și structurile chimice menționate în studiul MM au fost verificate de la site-ul NCBI PubChem ( http://www.ncbi.nlm.gov/pccompound) pentru informații exacte. Structurile chimice ale compușilor au fost ilustrate în figura 5 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g005.jpg

Structurile chimice ale produselor fitochimice care au demonstrat eficacități anti-MM in vitro.

5. Concluzii

În tendința actuală în care produsele fitochimice dobândesc interes în societatea medicală și farmaceutică. Această revizuire a rezumat și a clasificat toate studiile efectuate asupra fitochimicale împotriva MM, cu scopul de a stabili o imagine concisă asupra tendinței actuale și a perspectivelor viitoare de cercetare. În viitor, ar trebui introduse evaluări suplimentare vizând măsurarea amplorii și potenței medicamentelor derivate din produse naturale.

Abrevieri

MM Mielom multiplu
IMiDs medicamente imunomodulatoare
PIs proteazomi inhibitori
IMWG Grupul de lucru multiplu mielom multiplu
CRS sindromul de eliberare a citokinelor
FADD Fas asociat cu moartea
ROS Specii reactive de oxigen
HDAC histone deacetilaze
HAT histone acetiltransferaze
TMP tetramethylpyrazine
CK Compusul K
SB Scutellaria baicalensis
TQ Thymoquinone
EGCG Epigallocatechin-3-galat
DAPK2 asociate cu moartea protein kinazei 2
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
PDGF factor de creștere derivat din plachete
FGF factor de creștere fibroblast
EGF factorul de creștere epidermică
TGFp transformarea factorului de creștere beta
MMPs matrice metaloproteinazei
TNF factor de necroză tumorală
Ang-1 angiopoietine
uPAR receptorul urokinazei
BM măduvă osoasă
BMM micromediul măduvei osoase
PCDC4 moartea celulelor programate 4
GR glucocorticoizi
ABM Agaricus blazei Murrill
PBMC- celulele mononucleare din sângele periferic
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2019 mai; 20 (9): 2302.
Publicat online 2019 Mai 9. doi: 10.3390 / ijms20092302
PMCID: PMC6539572
PMID: 31075954
Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu
Beomku Kang , 1 Hyunmin Park , 2 și Bonglee Kim 1, 2, *

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, vizualizare și scriere – pregătire originală, BK (Beomku Kang); Curățarea și supravegherea datelor, HP; Scriere-revizuire și editare și finanțare de achiziție, BK (Bonglee Kim).

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de programul (2018) URP al Colegiului de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee; Programul de cercetare științifică de bază prin intermediul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF), finanțat de Ministerul Educației (NRF-2016R1D1A1B03933656).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Agarwal A., Ghobrial IM, Ghobrial I., Ghobrial IM Gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu smălțuitor: O analiză a înțelegerii actuale a epidemiologiei, biologiei, stratificării riscurilor și managementului bolii precursoare a mielomului. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 985-994. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2922. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR În revizuirea a 1027 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003;78 : 21-33. doi: 10.4065 / 78.1.21. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Lichtenstein A., Tu Y., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibă apoptoza celulelor plasmelor maligne. Cell. Immunol. 1995; 162 : 248-255. doi: 10.1006 / cimm.1995.1076. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Neben K., Moehler T., Benner A., ​​Kraemer A., ​​Egerer G., Ho AD, Goldschmidt H. Efectul dependent de doză al talidomidei asupra supraviețuirii globale în mielomul multiplu recurent. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3377-3382. PubMed ] Google Scholar ]
5. Hus M., Dmoszynska A., Soroka-Wojtaszko M., Jawniak D., Legiec W., Ciepnuch H., Hellmann A., Wolska-Smolen T., Skotnicki A., Manko J. Tratamentul cu Thalidomide de rezistente sau recidivat pacienți cu mielom multiplu. Haematologica. 2001; 86 : 404-408. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu KL, Helgason HH, van der Holt B., Wijermans PW, Lokhorst HM, Smit W., Sonneveld P. Analiza eficacității și toxicității talidomidei la 122 de pacienți cu mielom multiplu: Răspunsul plasmacytomaturilor țesuturilor moi. Leucemie. 2005; 19 : 143-144. doi: 10.1038 / sj.leu.2403568. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., E Davies F., Tai YT, Treon SP, Lin B., Schlossman RL, Richardson P., și colab. Thalidomida și analogii acesteia depășesc rezistența medicamentului la celulele mielomului multiplu uman la terapia convențională. Sânge. 2000; 96 : 2943-2950. PubMed ] Google Scholar ]
8. Palumbo A., Giaccone L., Bertola A., Pregno P., Bringhen S., Rus C., Triolo S., Gallo E., Pileri A., Boccadoro M. Talidomida cu doză mică plus dexametazonă este un efect eficient terapie de salvare pentru mielomul avansat. Haematologica. 2001; 86 : 399-403. PubMed ] Google Scholar ]
9. Anagnostopoulos A., Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide și dexametazonă pentru mielom multiplu rezistent. Br. J. Haematol. 2003; 121 : 768-777. doi: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04345.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Rajkumar SV, Rosiñol L., Hussein M., Catalano J., Jedrzejczak W., Lucy L., Olesnyckyj M., Yu Z., Knight R., Zeldis JB, și colab. Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al Thalidomide Plus dexametazonă în comparație cu dexametazona ca terapie inițială pentru mielom multiplu diagnosticat recent. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 2171-2177. doi: 10.1200 / JCO.2007.14.1853.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Ghobrial IM, Rajkumar SV Managementul toxicității talidomide. J. Suport. Oncol. 2003; 1 : 194.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Weber DM, Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer EA, Siegel D., Borrello I., Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, și colab. Lenalidomide plus Dexametazonă pentru recidivat mielom multiplu în America de Nord. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 2133-2142. doi: 10.1056 / NEJMoa070596. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Adams J. Proteazomul: structura, funcția și rolul în celulă. Cancer Treat. Rev 2003; 29 : 3-9. doi: 10.1016 / S0305-7372 (03) 00081-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Orlowski RZ faza I de incercare a inhibitorului de proteazom PS-341 la pacienții cu malignități hematologice refractare. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 4420-4427. doi: 10.1200 / JCO.2002.01.133. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Richardson PG, Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar SV, Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R. și colab. Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul recidivat, refractar. N. Engl. J. Med. 2003; 348 : 2609-2617. doi: 10.1056 / NEJMoa030288. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Richardson PG, Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J.-L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., și colab. Urmărirea extinsă a unui studiu de fază 3 în mielomul multiplu recurent: rezultatele finale de timp ale evenimentului din studiul APEX. Sânge. 2007; 110 : 3557-3560. doi: 10.1182 / blood-2006-08-036947. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Richardson PG, Hideshima T., Anderson KC Bortezomib (PS-341): Un roman, primul in clasa inhibitor de proteazom pentru tratamentul mielomului multiplu si a altor tipuri de cancer. Controlul Cancerului.2003; 10 : 361-369. doi: 10.1177 / 107327480301000502. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Adams GP, Weiner LM Terapia anticorpilor monoclonali de cancer. Nat. Biotechnol. 2005; 23 : 1147-1157. doi: 10.1038 / nbt1137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer MS, Bakker JM, Vink T., Jacobs DC, Oomen LA, Peipp M., Valerius T., Slootstra JW Daratumumab, un nou monoclonal cd38 uman terapeutic anticorp, induce uciderea mielomului multiplu și a altor tumori hematologice. J. Immunol. 2011; 186 : 1840-1848. doi: 10.4049 / jimmunol.1003032. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Presta LG Ingineria anticorpilor terapeutici pentru minimizarea imunogenității și optimizarea funcției.Adv. Drug Deliv. Rev. 2006; 58 : 640-656. doi: 10.1016 / j.addr.2006.01.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Cox L., Platts-Mills TA, Finegold I., Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV Academia Americana de Alergie, Astm si Imunologie / Colegiul American de alergie, astm si imunologie Raportul Task Force asupra anafilaxiei asociate cu omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 : 1373-1377. PubMed ] Google Scholar ]
22. Corren J., Casale TB, Lanier B., Buhl R., Holgate S., Jimenez P. Siguranța și tolerabilitatea omalizumab. Clin. Exp. Alergie. 2009; 39 : 788-797. doi: 10.1111 / j.1365-2222.2009.03214.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Todd DJ, boala Helfgott SM serică după tratamentul cu rituximab. J. Rheumatol. 2007; 34 : 430-433. PubMed ] Google Scholar ]
24. Gaston RS, Deierhoi MH, Patterson T., Prasthofer E., Julian BA, Barber WH, Laskow DA, Diethelm AG, Curtis JJ OKT3 reacție de primă doză: Asocierea cu subseturi de celule T și eliberare de citokine. Rinichi Int. 1991; 39 : 141-148. doi: 10.1038 / ki.1991.18. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Wing MG, Waldmann H., Isaacs J., A Compston D., Hale G. Culturi de sânge ex-vivo pentru prezicerea sindromului de eliberare a citokinei: dependență de antigenul țintă și izotip de anticorpi. Ther.Immunol. 1995; 2 : 183-190. PubMed ] Google Scholar ]
26. Wing MG, Moreau T., Greenwood J., Smith RM, Hale G., Isaacs J., Waldmann H., Lachmann PJ, Compston A. Mecanismul sindromului de eliberare a citokinelor în doza întâi prin CAMPATH 1-H: de CD16 (FcgammaRIII) și CD11a / CD18 (LFA-1) pe celule NK. J. Clin. Investig. 1996; 98 : 2819-2826. doi: 10.1172 / JCI119110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Dobson PD, Patel Y., Kell DB „Metabolite-likeness” ca un criteriu în proiectarea și selecția bibliotecilor de medicamente farmaceutice. Drug Discov. Astăzi. 2009; 14 : 31-40. doi: 10.1016 / j.drudis.2008.10.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ganesan A. Impactul produselor naturale asupra descoperirii moderne a drogurilor. Chem. Biol. 2008; 12 : 306-317. doi: 10.1016 / j.cbpa.2008.03.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Schenone M., Dancik V., Wagner BK, A Clemons P. Identificarea țintă și mecanismul de acțiune în biologia chimică și descoperirea de droguri. Nat. Metode. 2013; 9 : 232-240. doi: 10.1038 / nchembio.1199. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Newman DJ, Cragg GM Natural Products ca surse de noi medicamente 1981 – 2014. J. Prod. 2016; 79 : 629-661. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Raimondi L., De Luca A., Giavaresi G., Barone A., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. Impactul agenților dietetici naturali asupra prevenirii și tratamentului mielomului multiplu: perspective moleculare și potențial pentru traducerea clinică. Med. Chem. 2018; 25 : 1. doi: 10.2174 / 0929867325666180629153141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Renehan AG, Booth C., Potten CS, Renehan AG, Renehan A. Ce este apoptoza și de ce este important?BMJ. 2001; 322 : 1536-1538. doi: 10.1136 / bmj.322.7301.1536. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Adams JM Familia de proteine ​​Bcl-2: arbitri ai supraviețuirii celulelor. Ştiinţă. 1998; 281 : 1322-1326. doi: 10.1126 / science.281.5381.1322. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Lamorte D., Faraone I., Laurenzana I., Milella L., Trino S., de Luca L., del Vecchio L., Armentano MF, Sinisgalli C., Chiummiento L., et al. Viitorul în trecut: Azorella glabra Wedd. ca sursă de noi compuși naturali cu activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci.2018; 19 : 3348. doi: 10.3390 / ijms19113348. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Hu H.-y., Li K.-p., Wang X.-J., Liu Y., Lu Z.-g., Dong R.- h., Guo H.-b., Zhang M .-X. Set9, NF-κB și microRNA-21 mediază apoptoza indusă de berberină a celulelor mielomului multiplu uman. Acta Pharmacol. Păcat. 2013; 34 : 157. doi: 10.1038 / aps.2012.161. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Yang X.-J., Seto E. HATs și HDACs: De la structura, funcția și reglementarea la strategii noi pentru terapie și prevenire. Oncogene. 2007; 26 : 5310-5318. doi: 10.1038 / sj.onc.1210599. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Kim S.H., Sohn EJ, Jung JH, Lee MH, Kim B., Jeong S.J., Kim S.H. Brazilia în apoptoză inducă și G2 / M arestază prin inactivarea histonei deacetilazei în celulele mielomului multiplu U266. J. Agric. Food Chem. 2012; 60 : 9882-9889. doi: 10.1021 / jf302527p. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Kunnumakkara AB, Nair AS, Sung B., Pandey MK, Aggarwal BB Acidul Boswellic blochează traductorii de semnal și activatorii de semnalizare, proliferare și supraviețuire a mielomului multiplu prin proteina tirozin fosfatază SHP-1. Mol. Cancer Res. 2009; 7 : 118-128. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0154. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ] retractat
39. Sun X., Liao W., Wang J., Wang P., Gao H., Wang M., Xu C., Zhong Y., Ding Y. CSTMP induce apoptoza și disfuncția mitocondrială în celulele mielomului uman RPMI8226 prin intermediul CHOP -stresul reticulului endoplasmatic dependent. Biomed. Pharmacother. 2016; 83 : 776-784. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.07.045. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti FM, Torti SV Curcumin: De la medicina antică la studiile clinice actuale. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 : 1631-1652. doi: 10.1007 / s00018-008-7452-4.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Muto A., Hori M., Sasaki Y., Saitoh A., Yasuda I., Maekawa T., Uchida T., Asakura K., Nakazato T., Kaneda T., și colab. Emodin are o activitate citotoxică împotriva mielomului multiplu uman ca inhibitor al kinazei 2 Janus-activat. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 987-994. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0605. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Lee JC, Ahn KS, Jeong S.J., Jung JH, Kwon T.-R., Rhee Y.H., Kim S.H., Kim S.Y., Yoon H.- J., Zhu S., și colab. Traductorul de semnal și activatorul căii de transcripție 3 mediază apoptoza indusă de genipină în celulele mielomului multiplu U266. J. Cell. Biochem. 2011; 112 : 1552-1562. doi: 10.1002 / jcb.23077. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Park S., Lee H.-J., Jeong S.-J., Song HS, Kim M., Lee H.-J., Lee E.-O., Kim D.-H., Ahn KS , Kim S.-H. Inhibarea semnalizării JAK1 / STAT3 mediază apoptoza indusă de compusul K în celulele U266 ale mielomului multiplu uman. Food Chem. Toxicol. 2011; 49 : 1367-1372. doi: 10.1016 / j.fct.2011.03.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Han Y., Zhang S., Wu J., Yu K., Zhang Y., Yin L., Bi L. Matrine induc apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin activarea căii mitocondriale. Leuk. Limfomul. 2010; 51 : 1337-1346. PubMed ] Google Scholar ]
45. Ikezoe T., Yang Y., Bandobashi K., Saito T., Takemoto S., Machida H., Togitani K., Koeffler HP, Taguchi H. Oridonin, un diterpenoid purificat din Rabdosia rubescens , inhibă proliferarea celulelor de malignități limfoide în asociere cu blocarea căilor de semnal NF-kB. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 : 578-586. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0277. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Kiraz Y., Neergheen-Bhujun VS, Rummun N., Baran Y. Efectele apoptotice ale părților necomestibile ale Punica granatum asupra celulelor mielomului multiplu uman. Tumor Biol. 2016; 37 : 1803-1815. doi: 10.1007 / s13277-015-3962-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Bhardwaj A., Sethi G., Vadhan-Raj S., Bueso-Ramos C., Takada Y., Gaur U., Nair AS, Shishodia S., Aggarwal BB Resveratrol inhibă proliferarea, induce apoptoza și stabilirea în jos a STAT3 și a produselor nucleare de supraviețuire antiapoptotică și de celulă supraviețuită cu factorul nuclear-kB, în celulele mielomului multiplu uman. Sânge. 2007; 109 : 2293-2302. doi: 10.1182 / blood-2006-02-003988. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Kumagai T., Müller CI, Desmond JC, Imai Y., Heber D., Koeffler HP Scutellaria baicalensis , un medicament pe bază de plante: Activitate antiproliferativă și apoptotică împotriva leucemiei limfocitare limfocitare, a liniilor de celule limfom și mielom. Leuk. Res. 2007; 31 : 523-530. doi: 10.1016 / j.leukres.2006.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Rao PS, Ramanadham M., Prasad MNV Efectele anti-proliferative și citotoxice ale extractului de rădăcină Strychnos nux- myica asupra liniei celulare de mielom multiplu uman RPMI 8226. Food Chem.Toxicol. 2009; 47 : 283-288. doi: 10.1016 / j.fct.2008.10.027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Badr G., Lefevre EA, Mohany M. Thymoquinone inhibă chemotaxia indusă de CXCL12 a celulelor mielomului multiplu și crește susceptibilitatea lor la apoptoza mediată de Fas. Plus unu. 2011; 6 : e23741. doi: 10.1371 / journal.pone.0023741. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mitsiades CS, Ocio EM, Pandiella A., Maiso P., Gajate C., Garayoa M., Vilanova D., Montero JC, Mitsiades N., McMullan CJ, și colab. Aplidina, un compus derivat din organisme marine cu activitate antimilomică puternică in vitro și in vivo. Cancer Res. 2008; 68 : 5216-5225. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5725. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Sagawa M., Nakazato T., Uchida H., Ikeda Y., Kizaki M. Cantharidin induce apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin inhibarea căii JAK / STAT. Cancer Sci. 2008; 99 : 1820-1826. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00872.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sato M., Sagawa M., Nakazato T., Ikeda Y., Kizaki M. O peptidă naturală, dolastatina 15, induce stoparea ciclului celular G2 / M și apoptoza celulelor mielomului multiplu uman. Int. J. Oncol. 2007; 30 : 1453-1459. doi: 10.3892 / ijo.30.6.1453. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Shammas MA, Neri P., Koley H., Batchu RB, Bertheau RC, Munshi V., Prabhala R., Fulciniti M., Tai YT, Treon SP, și colab. Uciderea specifică a celulelor mielomului multiplu de (-) – epigallocatechin-3-galat extras din ceaiul verde: Activitatea biologică și implicațiile terapeutice. Sânge. 2006; 108 : 2804-2810. doi: 10.1182 / blood-2006-05-022814. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pietenpol J., Stewart Z. Semnalizarea punctului de control al ciclului celular: stoparea ciclului celular față de apoptoza. Toxicologie. 2002; 181 : 475-481. doi: 10.1016 / S0300-483X (02) 00460-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Blagosklonny MV, Pardee AB Punctul de restricție al ciclului celular. Ciclul celulei. 2002; 1 : 102-109.doi: 10.4161 / cc.1.2.108. CrossRef ] Google Scholar ]
57. Kastan MB, Bartek J. Puncte de control ale ciclului celular și cancer. Natură. 2004; 432 : 316. doi: 10.1038 / nature03097. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Vermeulen K., van Bockstaele DR, Berneman ZN Ciclul celular: o revizuire a reglementării, dereglementării și țintelor terapeutice în cancer. Celule Prolif. 2003; 36 : 131-149. doi: 10.1046 / j.1365-2184.2003.00266.x. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Kaufmann WK, Paules RS, deteriorarea ADN-ului și punctele de control ale ciclului celular. FASEB J.1996; 10 : 238-247. doi: 10.1096 / fasebj.10.2.8641557. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Zhao F., Chen Y., Li R., Liu Y., Wen L., Zhang C. Triptolida modifică histina H3K9 și starea de metilare H3K27 și induce stoparea G0 / G1 și apoptoza dependentă de caspază în mielom multiplu in vitro.Toxicologie. 2010; 267 : 70-79. doi: 10.1016 / j.tox.2009.10.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Rajabi M., Mousa SA Rolul angiogenezei în tratamentul cancerului. Biomedicines. 2017; 5 : 34. doi: 10.3390 / biomedicine5020034. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Ferrara N., Davis-Smyth T. Biologia factorului de creștere vasculară endotelial. Endocr. Rev. 1997; 18 : 4-25. doi: 10.1210 / edrv.18.1.0287. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yadav L., Puri N., Rastogi V., Satpute P., Sharma V. Angiogeneza tumorii și inhibitorii angiogenici: O revizuire. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 : XE01. doi: 10,7860 / JCDR / 2015 / 12016,6135.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zheng Y., Sun Y., Yu X., Shao Y., Zhang P., Dai G., Fu J. Angiogeneza în tumori lichide: Un test in vitro pentru angiogeneza măduvei osoase indusă de celule leucemice. Adv. Vindeca. Mater. 2016; 5 : 1014-1024. doi: 10.1002 / adhm.201501007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Issa ME, Berndt S., Carpentier G., Pezzuto JM, Cuendet M. Bruceantin inhibă proliferarea celulelor stem de mielom multiplu. Cancer Biol. Ther. 2016; 17 : 966-975. doi: 10.1080 / 15384047.2016.1210737.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Fu R., Chen Y., Wang X.-P., An T., Tao L., Zhou Y.-X., Huang Y.-J., Chen B.-A., Li Z.- Y., Tu Q.-D.Wogonin inhibă angiogeneza stimulată de mielom multiplu prin intermediul axei de semnalizare c-Myc / VHL / HIF-1α. Oncotarget. 2016; 7 : 5715. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Kim S.-M., Lee JH, Sethi G., Kim C., Baek SH, Nam D., Chung W.-S., Kim S.H., Shim BS, Ahn KS Bergamottin, un natural furanocumarina obținută din suc de grapefruit induce chemosensibilizarea și apoptoza prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 în celulele tumorale. Cancer Lett. 2014; 354 : 153-163.doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Arbiser JL, Kau T., Konar M., Narra K., Ramchandran R., Summers SA, Vlahos CJ, Ye K., Perry BN, Matter W., și colab. Solenopsin, componenta alcaloidă a furnici ( Solenopsis invicta ), este un inhibitor natural al semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei și al angiogenezei. Sânge. 2007; 109 : 560-565. doi: 10.1182 / sânge-2006-06-029934. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Ikeda NEA, Novak EM, Maria DA, Velosa AS, Pereira RMS Sinteza, caracterizarea și evaluarea biologică a complexului flavonoid-metal Rutin-zinc (II). Chem. Interacțiuni. 2015; 239 : 184-191. doi: 10.1016 / j.cbi.2015.06.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Chen H., Shi L., Yang X., Li S., Guo X., Pan L. Artesunate inhibând angiogeneza indusă de celulele RPMI8226 de mielom uman. Int. J. Hematol. 2010; 92 : 587-597. doi: 10.1007 / s12185-010-0697-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Micro ARN Bartel DP: genomică, biogeneză, mecanism și funcție. Cell. 2004; 116 : 281-297. doi: 10.1016 / S0092-8674 (04) 00045-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Ni Bong IP, Ng CC, Baharuddin P., Zakaria Z. Modele de expresie MicroRNA și predicția țintă în dezvoltarea mielomului multiplu și a malignității. Genele Genom. 2017; 39 : 533-540. doi: 10.1007 / s13258-017-0518-7. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Manier S., Sacco A., Leleu X., Ghobrial IM, Roccaro AM Mici mediul maduvei osoase în proliferarea mielomului multiplu. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012 : 1-5. doi: 10.1155 / 2012/157496.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Löffler D., Brocke-Heidrich K., Pfeifer G., Stocsits C., Hackermüller J., Kretzschmar AK, Burger R., Gramatzki M., Blumert C., Bauer K. Supraviețuirea dependentă de interleukină-6 a multiplelor celulele mielom implică inducerea mediată de STAT3 a microRNA-21 printr-un amplificator foarte conservat.Sânge. 2007; 110 : 1330-1333. doi: 10.1182 / sânge-2007-03-081133. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Chi J., Ballabio E., Chen X.-H., Kušec R., Taylor S., Hay D., Tramonti D., Saunders NJ, Littlewood T., Pezzella F., et al. Expresia microRNA în mielomul multiplu este asociată cu subtipul genetic, izotipul și supraviețuirea. Biol. Direct. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1745-6150-6-23. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Pichiorri F., Suh S.-S., Ladetto M., Kuehl M., Palumbo T., Drandi D., Taccioli C., Zanesi N., Alder H., Hagan JP, și colab. MicroARN-urile reglează genele critice asociate cu patogeneza mielomului multiplu.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2008; 105 : 12885-12890. doi: 10.1073 / pnas.0806202105. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Pichiorri F., Suh S.-S., Rocci A., de Luca L., Taccioli C., Santhanam R., Zhou W., Benson DM, Hofmainster C., Alder H. Downregulation of micro ARNs inducible p53 192, 194 și 215 afectează bucla autoregulatorie p53 / MDM2 în dezvoltarea mielomului multiplu. Cancer Cell. 2010; 18 : 367-381. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.09.005. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Sax JK, Fei P., Murphy ME, Bernhard E., Korsmeyer SJ, El-Deiry WS Reglarea BID de către p53 contribuie la chemosensibilitate. Nat. Cell Biol. 2002; 4 : 842-849. doi: 10.1038 / ncb866. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Herrero AB, Rojas EA, Misiewicz-Krzeminska I., Krzeminski P., Gutiérrez NC, Iwakuma T. Mecanismele moleculare ale dereglării p53 în cancer: o prezentare generală a mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 : 2003. doi: 10.3390 / ijms17122003. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Saki N., Abroun S., Hajizamani S., Rahim F., Shahjahani M. Asociația de translocare cromozomială și expresia miRNA cu patogeneza mielomului multiplu. Cell J. 2014; 16 : 99-110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
81. Zhang C., Liu J., Wang X., Feng Z. Reglarea circuitului de feedback p53 / MDM2 de către micro ARN.ARN Dis. 2015; 2 : e502. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
82. Undi RB, Kandi R., Gutti RK Micro ARN ca regulatori de hematopoieza. Adv. Hematol. 2013; 2013 : 1-20. doi: 10.1155 / 2013/695754. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Liu Y., Zhao L., Li D., Yin Y., Zhang C.-Y., Li J., Zhang Y. Microvesicle-livrarea miR-150 promovează tumorigenesis prin reglarea VEGF și neutralizarea miR-150 atenuează dezvoltarea tumorilor. Proteină celulară. 2013; 4 : 932-941. doi: 10.1007 / s13238-013-3092-z. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Raimondi L., de Luca A., Morelli E., Giavaresi G., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. MicroRNAs: Novel Crossroads între celulele mielomului și micromediul osoase. BioMed Int. 2016; 2016 : 1-12. doi: 10.1155 / 2016/6504593. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Amodio N., di Martino MT, Foresta U., Leone E., Lionetti M., Leotta M., Gullà AM, Pitari MR, Conforti F., Rossi M., et al. miR-29b sensibilizează celulele mielomului multiplu la apoptoza indusă de bortezomib prin activarea unei bucle de reacție cu factorul de transcripție Sp1. Moartea celulelor. 2012; 3 : e436. doi: 10.1038 / cddis.2012.175. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Di Martino MT, Leone E., Amodio N., Foresta U., Lionetti M., Pitari MR, Cantafio MEG, Gullà A., Conforti F., Morelli E., et al. MiR-34a sintetic imită ca un nou agent terapeutic pentru mielomul multiplu: dovezi in vitro și in vivo. Clin. Cancer Res. 2012; 18 : 6260-6270. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1708.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Wu S., Yu W., Qu X., Wang R., Xu J., Zhang Q., Xu J., Li J., Chen L. Argonaute 2 promovează angiogeneza mielomului prin dereglarea microRNA. J. Hematol. Oncol. 2014; 7 : 40. doi: 10.1186 / 1756-8722-7-40. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Leotta M., Biamonte L., Raimondi L., Ronchetti D., Di Martino MT, Botta C., Leone E., Pitari MR, Neri A., Giordano A., și colab. O rețea de supresoare tumorale dependentă de p53 este indusă de inhibarea selectivă miR-125a-5p în celulele mielomului multiplu. J. Cell. Physiol. 2014; 229 : 2106-2116. doi: 10.1002 / jcp.24669. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Luo X., Gu J., Zhu R., Feng M., Zhu X., Li Y., Fei J. Analiza integrativă a miRNA diferențială și a studiului funcțional al miR-21 prin inhibarea țintei de însămânțare în celulele mielomului multiplu ca răspuns la berberină. BMC Syst. Biol. 2014; 8 : 82. doi: 10.1186 / 1752-0509-8-82.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Feng R., Shou J.-W., Zhao Z.-X., He C.Y., Ma C., Huang M., Fu J., Tan X.-S., Li X.- Y., Wen B.-Y., și colab. Transformarea berberinei în forma sa absorbabilă de intestin prin microbiota intestinală. Sci. Rep.2015; 5 : 12155. doi: 10.1038 / srep12155. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Huang X., Yang M., Jin J. Triptolide sporește sensibilitatea celulelor mielomului multiplu la dexametazonă prin micro ARN. Leuk. Limfomul. 2012; 53 : 1188-1195. doi: 10.3109 / 10428194.2011.638069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Firenzuoli F., Gori L., Lombardo G. Ciuperca medicinală Agaricus blazei murrill: Revizuirea literaturii și a problemelor farmacotecologice. Evid. Complement bazat. Alternat. Med. 2008; 5 : 3-15. doi: 10.1093 / ecam / nem007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Murakawa K., Fukunaga K., Tanouchi M., Hosokawa M., Hossain Z., Takahashi K. Terapia mielomului in vivo utilizând fosfolipid marin în combinație cu Agaricus blazei Murill ca activator de răspuns imun. J. Oleo Sci. 2007; 56 : 179-188. doi: 10.5650 / jos.56.179. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Tangen JM, Tierens A., Caers J., Binsfeld M., Olstad OK, Troseid AM, Wang J., Tjonnfjord GE, Hetland G. Efectele imunomodulatoare ale extractului de ciuperci pe bază de Agaricus blazei murrill și osan la pacienții cu multiple mielomul supus chimioterapiei cu doze mari și transplantul de celule stem autologe: Un studiu clinic randomizat, dublu orb. Biomed. Res. Int. 2015; 2015 : 718539. doi: 10.1155 / 2015/718539. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Falardeau P., Champagne P., Poyet P., Hariton C., Dupont É. Neovastat, un medicament antiangiogenic multifuncțional, prezent în mod natural, în studiile clinice de fază III. Semin. Oncol. 2001; 28 : 620-625.doi: 10.1016 / S0093-7754 (01) 90035-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Kim C., Kim B. Produsele naturale împotriva cancerului și compușii lor bioactivi care determină apoptoza mediată de stresul ER: O revizuire. Nutrienți. 2018; 10 : 1021. doi: 10.3390 / nu10081021.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Sook SH, Lee HJ, Kim JH, Sohn EJ, Jung JH, Kim B., Kim JH, Jeong SJ, Kim SH Activarea activată a speciilor de oxigen reacționate ale protein kinazei activată de AMP și cina kinazei c-Jun un rol critic în apoptoza indusă de beta-sitosterol în celulele U266 ale mielomului multiplu. Phytother. Res. 2014; 28 : 387-394. doi: 10.1002 / ptr.4999. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Kim C., Song HS, Park H., Kim B. Activarea miR-216b dependentă de stresul ER are un rol critic în apoptoza indusă de extracția de etanol de Salvia miltiorrhiza în celule U266 și U937. Int. J. Mol. Sci. 2018;19 : 1240. doi: 10.3390 / ijms19041240. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Cha JA, Song H.-S., Kang B., Park MN, Park KS, Kim S.H., Shim B.-S., Kim B. MiR-211 joacă un rol critic în Cnidium officinale Makino Extracție, apoptoză mediată de stres ROS / ER în celulele U937 și U266. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 : 865. doi: 10.3390 / ijms19030865. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Angtuaco EJC, Fassas ABT, Walker R., Sethi R., Barlogie B. Mielom multiplu: Revizuirea clinică și imagistica de diagnosticare. Radiologie. 2004; 231 : 11-23. doi: 10.1148 / radiol.2311020452. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Hemaiswarya S., Doble M. Sinergia potențială a produselor naturale în tratamentul cancerului.Phytother. Res. 2006; 20 : 239-249. doi: 10.1002 / ptr.1841. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Amodio N., D’Aquila P., Passarino G., Tassone P., Bellizzi D. Modificări epigenetice în mielomul multiplu: Progrese recente privind rolul ADN și metilarea histonei. Expert Opin. Ther. Ținte. 2017; 21 : 91-101. doi: 10.1080 / 14728222.2016.1266339. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Amodio N., Stamato MA, Juli G., Morelli E., Fulciniti M., Manzoni M., Taiana E., Agnelli L., Cantafio MEG, Romeo E., și colab. Drogarea MALAT1 a lncRNA prin intermediul gap-ului ARN ASO inhibă expresia genică a subunităților proteazomului și declanșează activitatea mielomului antitrombotic.Leucemie. 2018; 32 : 1948-1957. doi: 10.1038 / s41375-018-0067-3. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Amodio N., Raimondi L., Juli G., Stamato MA, Caracciolo D., Tagliaferri P., Tassone P. MALAT1: Un ARN de lungă durată fără codificare pentru abordări anti-cancer vizate. J. Hematol. Oncol. 2018; 11 : 63. doi: 10.1186 / s13045-018-0606-4. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Pitari MR, Rossi M., Amodio N., Botta C., Morelli E., Federico C., Gullà A., Caracciolo D., di Martino MT, Arbitrio M., et al. Inhibarea miR-21 restabilește raportul RANKL / OPG în celulele stromale din măduva osoasă derivate din mielom multiplu și afectează activitatea resorbantă a osteoclastelor mature.Oncotarget. 2015; 6 : 27343-27358. doi: 10.18632 / oncotarget.4398. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Morelli E., Biamonte L., Federico C., Amodio N., di Martino MT, Gallo Cantafio ME, Manzoni M., Scionti F., Samur MK, Gulla A., și colab. Vulnerabilitatea terapeutică a mielomului multiplu la miR17PTi, un prim inhibitor de clasă a pri-miR-17-92. Sânge. 2018; 132 : 1050-1063. doi: 10.1182 / sânge-2018-03-836601. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Moudi M., Go R., Yien CYS, Nazre M. Alcaloizi Vinca. Int. J. Prev. Med. 2013; 4 : 1231.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
108. McGowan JV, Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker JM, Yellon DM Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc. Drugs Ther. 2017; 31 : 63-75. doi: 10.1007 / s10557-016-6711-0. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editură Digitală (MDPI)

Intervenții ale produselor naturale pentru efecte secundare induse de chimioterapie și radioterapie

Abstract

cancerul este a doua cauză principală de deces în lume. Chimioterapia și radioterapia sunt tratamentele obișnuite pentru cancer. Cu toate acestea, dezvoltarea efectelor adverse rezultate din chimioterapie și radioterapie împiedică utilizarea clinică și reduce negativ calitatea vieții la pacienții cu cancer. Produsele naturale, inclusiv extractele brute, fracțiunile îmbogățite cu componente bioactive și compușii puri, preparați din ierburi, precum și formulele pe bază de plante, s-au dovedit a preveni și trata cancerul. De interes semnificativ, unele produse naturale pot reduce mucozita orală indusă de chimioterapie și radioterapie, toxicitate gastrointestinală, hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, leziuni ale sistemului hematopoietic, cardiotoxicitate și neurotoxicitate. Această revizuire se concentrează în detaliu asupra eficacității acestor produse naturale și descrie mecanismele posibile ale acțiunilor de reducere a efectelor secundare induse de chimioterapiei și radioterapie. Progresele recente în eficacitatea suplimentelor alimentare naturale pentru a contracara aceste efecte secundare sunt evidențiate. În plus, acordăm o atenție deosebită microbiotei intestinului în contextul potențialului prebiotic al produselor naturale pentru protecția împotriva toxicității induse de terapia cancerului. Concluzionăm că unele produse naturale sunt o perspectivă terapeutică potențială pentru prevenirea și tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapiei și radioterapie. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida eficacitatea produselor naturale la pacienții cu cancer și pentru a elucida mecanismele care stau la baza acestora.

Introducere

cancerul este una dintre cele mai frecvente cauze de deces la nivel mondial (Mcguire, 2016 ). Chimioterapia și radioterapia sunt abordările cele mai extinse pentru gestionarea cancerului. Cu toate acestea, efectele adverse provocate de chimioterapie și radioterapie, inclusiv mucozita orală, toxicitatea gastrointestinală, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea, leziunile sistemului hematopoietic, cardiotoxicitatea și neurotoxicitatea, împiedică utilizarea clinică. Ulterior, aceste efecte dăunătoare reduc adesea calitatea vieții la pacienții cu cancer și pot duce la întreruperea tratamentului (Shapiro, 2016 ; Turcotte et al., 2017 ). Prin urmare, este important să se dezvolte strategii eficiente de management împotriva  efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie.

Produsele naturale, inclusiv extractele brute, fracțiunile îmbogățite cu componente bioactive și compușii puri derivați din ierburi, precum și formulele pe bază de plante, s-au dovedit a preveni și trata cancerele (Sanders și colab., 2016 ). Studiile clinice și studiile preclinice arată că unele produse naturale pot reduce mucozita orală, toxicitate gastrointestinală, hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, leziuni ale sistemului hematopoietic, cardiotoxicitate și neurotoxicitatea induse de chimioterapie și radioterapie. Suplimentele naturale care conțin anumite ingrediente, cum ar fi extractul de ginseng, extractul de semințe de struguri și curcumina, promovează recuperarea de la boli grave și ameliorează efectele secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Microbiota stomacului joacă rolul în modularea acțiunii medicamentului (Curro, 2018 ), posibil să evalueze riscul de toxicitate gastro-intestinală severă. medicina plantelor are potențialul de a îmbunătăți sănătatea digestivă (Peterson et al., 2018 ). Scopul acestei revizuiri este de a rezuma dovezile recente în detaliu despre eficacitatea produselor naturale și de a descrie mecanismele posibile ale acțiunilor de reducere a efectelor secundare induse de chimioterapie și radioterapie. Această revizuire atrage, de asemenea, atenția specială asupra progreselor recente în ceea ce privește eficacitatea suplimentelor alimentare naturale și modularea produselor naturale pe microbiota pentru a proteja împotriva toxicității induse de terapia cancerului.

Prevenirea mucozitei orale parțial prin reducerea stresului oxidativ, a inflamației și a infecției

Mucozita orală este o complicație obișnuită la pacienții supuși chimioterapiei și radioterapiei, care este inițiată parțial de stres oxidativ și de inflamație.  medicamentele derivate din plante și alte medicamente naturale antiinflamatorii  demonstrează recent că se tine sub control mucozita orală indusă de chimioterapie (Panahi și colab., 2016 ; Mahendran și colab., 2018 ).

 Plantago major este o planta perena erbacee cea mai abundenta care a fost folosita in mod traditional de sute de ani si este eficienta ca un vindecator de rani cu activitati anti-ulcerative, antiinflamatoare, anti-bacteriene, antivirale si antioxidante (Adom și colab., 2017 ). Mai mult, extractul său este raportat că are un efect anticanceros în tumora ascitică Ehrlich purtând șoareci Balb / C (Ozaslan și colab., 2007 ). Un studiu clinic de fază III de fază III de fezabilitate randomizată arată că extractul Plantago major  , clorhexidina 0,12% și soluția de bicarbonat de sodiu 5% pot administra eficient mucozita orală la pacienții cu cancer cu mucozită de gradul II-III (Cabrera-Jaime et al., 2018 ) .

Stomatita severă poate întrerupe sau întrerupe terapeutica împotriva cancerului și poate crește riscul infecțiilor locale și sistemice.

 Medicamentul tradițional japonez (Kampo) Hangeshashinto (TJ-14) ameliorează eficient mucozita orală indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer gastric și cancer colorectal prin antioxidare și antiinflamare (Matsumoto et al., 2015 ; Nishikawa et al., 2018 ) suprimarea chemotaxiei celulelor inflamatorii și a expresiei ciclooxigenazei-2 (COX2) (Kamide și colab., 2017 ).

Chamomile -musetel( Matricaria recutita ) sunt plante medicinale utilizate pe scară largă în medicina tradițională pentru acțiunile antioxidante, antimicrobiene și antiinflamatorii (Gomes et al., 2018 ), care pare a fi o alternativă promițătoare pentru tratamentul mucozita orală indusă de 5 – fluorouracil și stomatita aftoasă recurentă (Seyyedi și colab., 2014 ; Gomes și colab., 2018 ). Aznol apă de gură, combinată cu extract de musetel și Hangeshashinto, ameliorează stomatita într-o mică cohorta de pacienți cu cancer pulmonar tratați cu afatinib (Kato et al., 2017 ). 

Aloe vera , medicament – planta din zona tropicală, a fost utilizata pentru tratarea afecțiunilor cutanate cu efecte anti-bacteriene și de vindecare a rănilor. Apa de gura cu Aloe reduce semnificativ intensitatea stomatitei induse de chimioterapie si a durerii la pacientii cu limfom si leucemie si, eventual, imbunatateste starea nutritionala a pacientilor cu cancer (Mansouri et al., 2016 ).

Produsele nutriționale naturale sunt, de asemenea, investigate pentru a reduce mucozita orală indusă de chimioterapia și radioterapie.

 Turmeric (rizomul de Curcuma longa ) este un condiment tradițional și planta medicinala cu multe beneficii pentru sănătate. Turmeric și ingredientul său activ curcumină au proprietăți antioxidante și antiinflamatoare. Efectele anticanceroase ale curcuminei au fost demonstrate în mai multe studii preclinice, precum și în studiile clinice de fază I / II (Hatcher et al., 2008 ). Curcuminul in apă de gură este considerat a fi mai bun decât apa de gură cu clorhexidină în ceea ce privește vindecarea rapidă a rănilor la pacienții adulți cu mucozită orală indusă de chimioterapie și radioterapie (Patil și colab., 2015 ).

Zingiber officinale (ghimbir) este, de asemenea, folosit ca medicament tradițional cu beneficii pentru sănătate pentru a trata durerile și durerile musculare la nivel mondial. Ingredientele principale 6-gingerol și 6-shogaol sunt raportate la mucozita ulcerativă orală ulcerativă indusă de 5-fluorouracil și durerea prin reglarea canalelor Na + , jucând un rol esențial în analgezia durerii asociate gingivilor (Hitomi et al., 2017 ). 

Tocotrienolii sunt compuși naturali din ulei vegetal, care sunt un analog promițător al vitaminei E pentru terapiile canceroase prin sensibilizarea celulelor canceroase la agenții chimioterapeutici (Sailo și colab., 2018 ). γ-Tocotrienolul poate preveni generarea de specii reactive de oxigen de tip 5-fluorouracil în keratinocitele orale pe cale umană prin stabilizarea activării factorului 2 nuclear (Nrf2), un factor de transcripție regulator principal dependent de redox (Takano și colab. ., 2015 ).

Quercetin, un flavonoid natural îmbogățit în legume și plante comune, are efecte antioxidante și antiinflamatorii. Administrate capsule de quercetin 250 mg de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, pot reduce incidența mucozitei orale la pacienții care suferă in urma administrarii de chimioterapie în doze mari pt malignitate hepatică (Kooshyar et al., 2017 ).

Mierea produsă de albinele din nectarul de flori este un medicament popular încă din cele mai vechi timpuri în multe țări. O meta-analiză indică faptul că mierea poate reduce în mod eficient incidența mucozitei orale induse chimioterapiei și de radioterapie (Xu și colab., 2016 ). Dovezi clinice suplimentare demonstrează eficacitatea sa ca măsură preventivă și terapeutică pentru mucozita orală asociată chimioterapiei la pacienții oncologie pediatrică (Friend et al., 2018 ). Există o interacțiune potențială între micromediul oral și dezvoltarea mucozitei. Tratamentul cu miere produce reducerea semnificativă a mucozitei orale asociate cu Candida și infecția bacteriană patogenă aerobă și mărește greutatea corporală, întârzie apariția mucozitei orale și scade severitatea durerii (Al Jaouni et al., 2017 ).

 În Turcia, melasa de dud negru este un aliment utilizat pe scară largă ca intervenție tradițională pentru tratamentul mucozitei. Recent, utilizarea melaselor de dud negru este demonstrată a fi o intervenție eficientă în prevenirea mucozitei orale induse de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât (Demir Dogan et al., 2017 ).

Propolisul este un produs natural colectat de albine și conține flavonoide cu efecte anti-ulceroase, anti-bacteriene, anti-fungice,de  vindecare și antiinflamatoare (Dodwad și Kukreja, 2011). apă de gură cu propolis previne și vindecă mucozita orală indusă de chimioterapie sau radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât sau leucemie (Javadzadeh Bolouri et al., 2015 ; Eslami și colab., 2016 ). Cu toate acestea, raportul timpuriu al unui studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, arată că propolisul NU poate fi recomandat pentru mucozita orală severă la copiii tratați cu chimioterapie (Tomazevic și Jazbec, 2013 ). Produsele naturale din această parte împreună cu caracteristicile relevante ale studiilor respective sunt rezumate în Tabelul1.

tabelul 1

Produse naturale în reducerea mucozitei orale induse de  chimioterapie și radioterapie.

Nume Efect / Mecanismul Setare experimentală / model Ingrediente / Sursa Referințe
P. major Anti-inflamație pacienţii cancer O varietate de compuși bioactivi, incluzând flavonoide, alcaloizi, terpenoizi, derivați ai acidului cafeic și glicozide iridoide Cabrera-Jaime și colab., 2018
Hangeshashinto Anti-oxidare și antiinflamare pacienţii cancer Realizat din tuberculi de Pinelliae, Scutellariae radix, Glycyrrhizae radix, Zizyphi fructus, Radacina de ginseng, rhizoma din procesarea Zingiberis și rhizomul Coptidis Principalii componenți chimici: baicalină, baicalein, wogonin, acteozid, clorură de berberină, coptisină, [6] -giererol, licitritină, acid glicirizic, ginsenosid Rg1, ginsenosid Rb1, corymbosid și acid homogentisic Matsumoto și colab., 2015 ;Kamide și colab., 2017 ;Nishikawa și colab., 2018
Muşeţel Anti-oxidare, antimicrobiană și antiinflamare pacienţii cancer Terpenoidele, favonoidele, cumarinele, alcaloizii, polizaharidele și derivații glicozidici Seyyedi și colab., 2014 ;Gomes și colab., 2018
A. vera Îmbunătățirea stării nutriționale pacienţii cancer Acid oleic, tanin, saponin, flavonoide și terpenoide Mansouri și colab., 2016
Curcumina Anti-oxidare, antiinflamare și anti-cancer pacienţii cancer Componenta bioactivă a lui Curcuma longa L. Patil și colab., 2015
Ghimbir Reglementarea canalelor Na + pacienţii cancer 6-gingerol și 6-shogaol Hitomi și colab., 2017
y-Tocotrienoli Prevenirea generării ROS prin stabilizarea activării Nrf2 pacienţii cancer Analogi ai vitaminei E Takano și colab., 2015
quercetin Anti-oxidare și antiinflamare pacienţii cancer Bogat în legume și ierburi zilnice Kooshyar și colab., 2017
Miere Reducerea mucozitei orale asociate cu Candida și infecția bacteriană patogenă aerobă pacienţii cancer Glucoză, fructoză, acizi, proteine, minerale și polifenoli Xu și colab., 2016 ; Al Jaouni și colab., 2017 ;Friend și colab., 2018
 melasă de dud Negru antimicrobiana pacienţii cancer Fenoli și acizi grași Demir Dogan și colab., 2017
Propolis Nu se recomandă pentru mucozita orală severă pacienţii cancer Un produs natural colectat de muncitorul de albine Tomazevic și Jazbec, 2013 ;Javadzadeh Bolouri și colab., 2015 ;Eslami și colab., 2016

Atenuarea toxicității gastrointestinale prin reglarea funcției gastro-intestinale și microbiotei intestinale

Cele mai frecvente toxicități gastrointestinale induse de chimioterapie și radioterapie includ greață, vărsături și diaree. În 2016, Chen și colab. au efectuat o revizuire sistematică și meta-analiză (între 2005 și 2013) și arătat că Atractylodes macrocephala, Poria cocos, Cox lacryma-jobi, Astragalus membranaceus, Glycyrrhiza uralensis și Panax ginseng pot reduce semnificativ greața și vărsăturile induse de oxaliplatină în cancerul colorectal Chen MH și colab., 2016 ).

Bacopa monnieri este utilizat în mai multe sisteme tradiționale de medicamente pentru tratamentul epilepsiei, depresiei și durerii neuropatice. Fracțiunea ei de bogată în bacozidă – n-butanol antagonizează reacția de respirație și vărsături induse de cisplatină (Ullah și colab., 2017 ).

Ginseng roșu, un produs cu proces de aburire și uscare a ginsengului proaspăt, conține majoritatea ginsenosidelor. Mecanismele sale anticanceroase includ, în principal, stoparea ciclului celular, inducerea apoptozei / paraptozei și inhibarea angiogenezei (Wang și colab., 2016 ). Recent, un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, demonstrează că Red Ginseng scade simptome de greață, vărsături, dispnee și oboseală, iar eficacitatea și siguranța acesteia pot îmbunătăți calitatea vieții la pacienții cărora li se administrează șase cicluri de chimioterapie adjuvantă pe bază de taxan și platină după citoreductiva chirurgie (Kim HS și colab., 2017 ). Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu fază II, controlat cu placebo, arată că un 6-gingerol e sigur și bine tolerat îmbunătățește rata globală de răspuns total la greață și vărsături, la pofta de mâncare și la calitatea vieții la pacienții cu cancer cu rezecție chirurgicală a tumorii primare și moderat la chimioterapia adjuvantă extrem de emetogenă (Konmun et al., 2017 ), demonstrând în continuare că suplimentarea cu ghimbir poate reduce în mod semnificativ severitatea greației induse de chimioterapie la pacienții adulți cu cancer (Ryan et al., 2012 ). 

Rhus coriaria , un arbust înflorit, posedă un efect anticancer împotriva celulelor cancerului colorectal uman și asupra celulelor cancerului de sân triple-negativ (El Hasasna și colab., 2015 , 2016 , Athamneh și colab., 2017 ). Extractele sale de rășină atenuează angiogeneza și se utilizează în tratamentul și gestionarea cancerului în Kenya (Ochwang’i și colab., 2014 ; Mirian și colab., 2015 ).

Bunium persicum este o plantă perena în Iran. Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, crossover, arată că Persumac, o combinație de R. coriaria și B. persicum , poate fi utilă la pacienții cu greață și vărsături induse de chimioterapie refractară (Nazari et al., 2017 ).

Decoctarea Huang-Qin este descris pentru prima dată în medicina chineză canonică cu aproximativ 1800 de ani în urmă pentru tratamentul diferitelor simptome gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și diaree.Acest decoct atenuează toxicitatea gastrointestinală indusă de irinotecan și diareea la șobolani, posibil prin reglarea căii glicinei, serinei și treoninei, precum și a homeostazei metabolismului acidului biliar.Scutelleria baicalensis poate juca un rol crucial în efectul terapeutic al acestui decoct asupra diareei induse de irinotecan (Cui și colab., 2017 ; Wang X. și colab., 2017 ).

De remarcat că absorbția și digestia nutrienților în tractul gastrointestinal pot fi compromise în timpul chimioterapiei și leziunilor induse de radioterapie asupra mucoasei gastrointestinale necanceroase. În 2018, Mahendran și colab. revizuiesc și arată că medicamentele derivate din plante și unele medicamente naturale cu rol antiinflamare gestionează mucozita gastrointestinală provocată de chimioterapie (Mahendran et al., 2018 ). Alte experimente pe animale confirmă eficacitatea medicamentelor pe bază de plante asupra mucozitei intestinale. 

Wei-Chang-An pilula, un preparat farmaceutic tradițional chinezesc, are avantaj antiinflamator și reglarea gastrointestinală în bolile digestive. Această pilulă promovează recuperarea funcției intestinale în mucozita intestinală indusă de 5-fluorouracil la șoareci prin ameliorarea diareei severe și inhibarea golării gastrice și a tranzitului gastrointestinal în homeostaza intestinală (Chen Y. și colab., 2016 ).

Bu-Zhong-Yi-Qi decoct, un medicament tradițional chinezesc pe bază de plante, este utilizat pe scară largă în Asia ca tratament alternativ pentru reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei. Acest decoct protejează împotriva mucozitei intestinale induse de 5-fluorouracil la șoareci (Gou și colab., 2016 ).

Saireito (TJ-114) este adesea utilizat pentru tratarea bolilor inflamatoriicum ar fi artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și sindromul nefrotic. TJ-114 poate reduce mucozita intestinală indusă de 5-fluorouracil la șoareci prin inhibarea apoptozei mediate de citokine în celulele criptului intestinal (Kato și colab., 2015 ).

Rădăcina Rehmannia glutinosa este una dintre medicamentele pe bază de plante chinezești utilizate în mod obișnuit. Produsele sale aburice(aburite) atenuează mucozita indusă de metotrexat de șobolan prin inhibarea stresului oxidativ și a inflamației (Shi și colab., 2016 ).

Licorice/lemn dulceG. uralensis ) este raportat că posedă activitate antitumorală și tratează eficient ulcerul peptic. Produsul său derivat de tripepenoid pentaciclic 18β-gliciretinic are efecte antiinflamatorii, hepatoprotectoare și antioxidante. Acest compus previne daunele intestinale oxidante induse de cisplatină la șobolani, posibil prin inhibarea factorului nuclear-kappa B (NF-κB) și a caspazelor (Rashid și colab., 2017 ). 

Rutina cu acțiuni anti-inflamatorii cu efect de curățare a radicalilor liberi protejează în mod semnificativ împotriva leziunilor leziunii intestinale induse de metotrexat la șobolani (Gautam și colab., 2016 ).

 

Sămânța Nigella sativa/negrilica este un medicament tradițional pe bază de plante din întreaga lume. Uleiul său este benefic într-o gamă largă de afecțiuni gastro-intestinale și atenuează în mod semnificativ modificarea indusă de cisplatină a enzimelor de membrană de pe marginea pensulei, a metabolismului carbohidraților și a sistemului antioxidant în intestinul șobolanilor (Shahid și colab., 2017b ). Tiochinona, un ingredient principal  derivat din acest ulei de semințe negrilica, îmbunătățește funcția gastrointestinală, precum și starea redox și metabolică a țesutului mucoaselor intestinale în modelul de șobolan al leziunii intestinale induse de cisplatină (Shahid și colab., 2017