Arhive etichetă | PSA

Studiu clinic faza 2 RODIE pe bărbați cu PSA in crestere in urma chirurgiei sau a radierii

CANCERUL DE PROSTATA Allan J Pantuck *, John T Leppert, Nazy
Zomorodian, Navindra Seeram, Daniel Seiler, Harley Liker, He-jing Wang,
Robert Elashoff, David Heber, Arie S Belldegrun, Los Angeles, CA

INTRODUCERE ȘI OBIECTIV: Fitochimice în plante comestibile pot
avea beneficii de prevenire a cancerului prin antioxidare și prin interacțiuni gene.

Sucul de rodie s-a dovedit a fi o sursă bogată de polifenolice – flavonoide. Datele pre-clinice au sugerat capacitatea sucului de rodie de a modula creșterea și evoluția cancerului de prostată. Pentru a masura efectele clinice ale  sucului de rodie la pacienții cu cancer de prostată, a fost efectuat un studiu clinic.
METODE: Un studiu de 2 ani, unic centru, faza II, un studiu clinic Simon cu două etape pentru bărbații cu PSA în creștere după operație sau radioterapie a fost proiectat pe baza a 20% rata de răspuns, o alfa de 5% și o putere de 90%. Pacienții eligibili aveau un detectabil PSA mai mare de 0,2 ng / ml și mai puțin de 5 ng / ml și un scor Gleason de 7 sau mai puțin.
Măsurătorile PSA în serie au determinat dublarea duratei de PSA. Pacienții au fost
tratati cu 8 uncii de suc de rodie pe zi pe gură (soi minunat, echivalentul a 1,5 mmol din totalul polifenolilor pe zi) până la progresia bolii.
Obiectivele clinice au inclus siguranța, efectul asupra PSA seric și explorator
studii de laborator. Pacienții au fost urmăriți la intervale de 3 luni pentru PSA seric și
sânge și urină au fost colectate pentru studii de laborator.
REZULTATE: Studiul a fost acumulat pe deplin la 48 de participanți în două etape după
ce criteriile de eficacitate au fost îndeplinite.

Nu au fost raportate evenimente adverse grave și tratamentul a fost bine tolerat.

Pe durata de  studiu nu s-a dezvoltat boală metastatică. 
Durata de dublare a PSA a crescut semnificativ cu tratamentul, de la 14 la 26 de luni(p <0,048). Panta medie PSA log a scăzut de la 0,08 la 0,04 mai departe
tratament (p <0,019). Analize in vitro folosind serul pacientului pre și post tratament pe
creșterea LNCaP a arătat o scădere a proliferării celulare și creșterea apoptozei
(P <0,07). Polifenolii de rodie au fost detectați în urina tuturor participanților de
LC-MS.
CONCLUZII: Raportăm primul studiu clinic al sucului de rodie pe
pacienți cu cancer de prostată recurent.

Beneficiul pozitiv și semnificativ efecte asupra parametrilor PSA obținuți, împreună cu efectele de laborator corespunzătoare pentru cancerul de prostată în vitro sustin acestea! recomandam testări ulterioare în in studiu randomizat, controlat cu placebo, în faza III.
Sursa finanțării: Roll International

Un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, care evaluează efectul unui supliment alimentar bogat în polifenoli asupra progresiei PSA la bărbații cu cancer de prostată – Studiul Pomi-T din NCRN din Marea Britanie

Abstract

Fundal:

Alimentele bogate în polifenoli precum rodia, ceaiul verde, broccoli și turmericul au demonstrat efecte antineoplazice în modelele de laborator care implică angiogeneză, apoptoză și proliferare. Deși unele au fost cercetate în studii mici, în faza a II-a, această combinație nu a fost niciodată evaluată în cadrul unui studiu controlat randomizat controlat în mod adecvat.

metode:

În total, 199 de bărbați, cu vârsta medie de 74 de ani, cu cancer de prostată localizat, 60% gestionați cu supraveghere activă primară (AS) sau 40% cu așteptare atentă (WW) în urma intervențiilor anterioare, au fost randomizați (2: 1) pentru a primi o cale orală capsulă care conține un amestec de rodie, ceai verde, broccoli și turmeric sau un placebo identic timp de 6 luni.

Rezultate:

Creșterea mediană a PSA în grupul suplimentelor alimentare (FSG) a fost de 14,7% (95% intervale de încredere (CI) 3,4–36,7%), față de 78,5% în grupul placebo (PG) (95% CI 48,1–115,5%) ), diferență 63,8% ( P = 0,0008). În total, 8,2% dintre bărbații din FSG și 27,7% din PG au ales să părăsească supravegherea la sfârșitul intervenției ( χ 2 P = 0,014). Nu au existat diferențe semnificative între subgrupurile de vârstă predeterminate, gradul Gleason, categoria de tratament sau indicele de masă corporală. Nu au existat diferențe de colesterol, tensiune arterială, zahăr din sânge, proteine ​​C-reactive sau evenimente adverse.

concluzii:

Acest studiu a constatat un efect semnificativ pe termen scurt, favorabil, asupra creșterii procentuale a PSA la bărbații gestionați cu AS și WW după ingestia acestui amestec bine tolerat, specific de alimente concentrate. Influența sa asupra luării deciziilor sugerează că această intervenție este semnificativă din punct de vedere clinic, dar studiile ulterioare vor evalua efectele clinice pe termen lung, precum și alți factori ai evoluției bolii.

Introducere

Dietele deficitare în polifenoli și alte fitochimice naturale pe bază de plante, găsite în ierburi, condimente, fructe, ceaiuri, legume colorate și alte alimente sănătoase pe bază de plante, au fost asociate cu riscuri mai mari de cancer, în special la sân, 1 , 2 pancreas, 3 ovare, 4 piele, 5 prostată, 6 , 7 intestin 8 și esofag. 9

Beneficiile protectoare ale polifenolilor, însă, nu se opresc după un diagnostic de cancer. Supraviețuitorii de cancer mamar care luau niveluri mai mari de fructe și legume aveau o recidivă mai mică 10, iar cei cu un aport dietetic mai mare de lignani, izoflavone, flavanone din alimentele bogate în soia sau ceaiul verde aveau un risc mai mic de moarte prin cancer la sân. 11 , 12 , 13 Persoanele cu cancer de piele care au avut un aport vegetal verde cu frunze mai mari, au avut o rată mai mică de formare a cancerului nou. 5 Bărbații care adoptă diete sănătoase după cancerul de prostată s-au dovedit a avea o evoluție mai lentă a PSA. 14 , 15

Beneficiile potențiale ale concentrării alimentelor într-o pastilă au făcut obiectul unei evaluări ample. Până în prezent, cercetările s-au concentrat pe suplimente care conțin substanțe chimice specifice, extrase, despre care se consideră că sunt candidații anti-cancer și, deși unele studii au arătat beneficii, majoritatea 16 , 17 , 18 nu au fost sau au fost legate efectiv de un risc crescut de cancer. De exemplu, cele două studii despre vitamina A și E au crescut riscul de cancer pulmonar 19 , 20 și un studiu australian a legat un aport similar de supliment cu mai multe cancere de piele ulterioare. 5 Suplimentarea pe termen lung a folatului după infarctul miocardic a dus la un risc mai mare de cancer. 21 Un supliment care conține vitamina C, cupru și mangan nu a încetinit progresia PSA; Studiul de prevenire a cancerului de seleniu și vitamina E (SELECT) a arătat o incidență crescută a cancerului de prostată după aportul pe termen lung de vitamina E și seleniu 22, la fel ca și bărbații din Studiul Profesioniștilor din Sănătate, care au luat zinc. 23 În ciuda unor încurajări inițiale din partea studiilor de cohortă și a unor studii potențiale mici, licopenul, extractele de palmetto sau genisteină evaluate în cadrul unor analize mai robuste din punct de vedere științific nu au demonstrat niciun beneficiu pentru cancerul de prostată, hipertrofia benignă de prostată sau alte malignități. 1 , 6 , 18 , 24 , 25 , 26

Ca urmare a acestor date, atenția științifică s-a îndreptat către evaluarea suplimentelor alimentare concentrate bogate în polifenoli, mai degrabă decât a substanțelor chimice extrase, ca modalități convenabile de a stimula dietele sărace sau de a îmbunătăți în continuare dietele adecvate. Există unele studii de laborator și de fază II care să susțină evaluarea lor ulterioară și, prin urmare, motivele pentru acest studiu. Bărbații cu cancer de prostată, gestionați cu supraveghere activă (AS) sau cu o așteptare atentă (WW) pentru o recidivă PSA după tratamente radicale, au fost selectați ca o coortă ideală pentru a evalua o intervenție în stilul de viață, deoarece au un marker seric util al bolii lor, PSA, iar intervențiile medicale nu sunt adesea indicate inițial. 15

Motivul pentru ingredientele acestui supliment alimentar intervențional

Rodia, bogată în acid elagic, s-a arătat în studii in vitro pentru a inhiba proliferarea, markerii migrației, induce apoptoza și adeziunea celulelor în liniile celulare de cancer de sân și de prostată. 27 La om, un studiu în faza II a raportat o prelungire a dublei de PSA după consumul de suc de rodie și îmbunătățirea markerilor stresului oxidativ. Un alt studiu în faza a II-a a oferit bărbaților extract de semințe de rodie cu efecte similare. Influența sa nu a fost considerată pe cale hormonală, deoarece a afectat atât celulele canceroase de prostată umane sensibile la androgeni, cât și rezistente, iar unul dintre studiile clinice nu a arătat nicio modificare a nivelului de testosteron după administrarea regulată. 25 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34

Ceaiul verde, bogat în galat de epigalocatechin, s-a dovedit că blochează ornitina decarboxilază, o enzimă care semnalează celulele să prolifereze mai repede și să ocolească apoptoza. 35 , 36 , 37 S-a raportat, de asemenea, reducerea mai multor factori de creștere care promovează creșterea liniei celulare a cancerului de sân și a prostatei, de-diferențierea blocului și angiogeneză. 38 Bărbații administrați cu un extract de ceai au ilustrat o reducere semnificativă a nivelului mai multor factori de creștere care promovează cancerul, precum și un efect benefic asupra PSA. 35

Broccoli, bogat în izotiocianat și metabolitul său sulforafan, s-a dovedit a inhiba creșterea și a promova apoptoza în celulele canceroase. 39 La oameni, un studiu a constatat că aportul regulat de broccoli a redus genele de cancer legate de promovarea cancerului și de gene reglate legate de suprimarea cancerului. 5 , 7 , 39 , 40

Curcumina, care conferă turmericul său culoarea galbenă, s-a dovedit că încetinește creșterea celulelor canceroase de prostată, crește apoptoza, reduce markerii invaziei și migrației celulelor. 41 , 42 , 43 , 44 S-a demonstrat că inhibă activitatea tirozin kinazei a receptorului factorului de creștere epidermică, 45 au proprietăți anti-inflamatorii mediate de cico-oxidaza-I 46 și opresc creșterea celulelor stem care dau naștere cancerului de sân fără a influența celulele normale ale sânului. 46

În cele din urmă, toate cele patru ingrediente au, de asemenea, unele proprietăți anti-oxidante despre care se crede că protejează ADN-ul împotriva daunelor oxidative cauzate de cancerigene ingerate sau de mediu, 36 , 37 , 47 , deși acest mecanism precis nu a fost confirmat clinic. 48

Motivul și ipoteza de selecție a ingredientelor acestui supliment au fost că, după cum provin originile diferite surse de hrană (fructe, ierburi, legume și frunze), fiecare cu profilul lor unic și concentrația de polifenoli, mecanismele lor anti-cancer separate, rezumate mai sus, ar putea să fie sinergic 49 , 50 , totuși, în același timp, compoziția lor variabilă ar evita consumul excesiv al unui anumit fitochimic. 25 , 30 , 32 , 33 , 34 , 41 , 42 , 43 , 44 Comitetul de studiu a determinat concentrația fiecărui ingredient pe baza cantităților utilizate în siguranță în studiile clinice anterioare. 25 , 30 , 32 , 33 , 34 , 41 , 42 , 43 , 44

materiale si metode

Acesta a fost un studiu randomizat, controlat placebo, dublu orb, conceput cu scopul de a stabili dacă suplimentarea dietei cu un supliment alimentar bogat în polifenoli, care conține un amestec de ceai verde, rodie, broccoli și curcumină (turmeric) a influențat rata. a progresiei PSA, comparativ cu placebo în rândul bărbaților cu cancer de prostată, fie administrate cu AS primar sau WW, în urma unei recidive PSA după tratamente post-radicale. Cei 203 de participanți au provenit din toată Marea Britanie și au fost cu toți consimțit și randomizați la Primrose Oncology Unit, Bedford Hospital, dintr-un total de 208 analizați pentru eligibilitate, între noiembrie 2011 și iulie 2012. Intervenția a constat dintr-o tabletă luată de trei ori pe zi. conținând:

  • pulbere de broccoli ( Brassica oleracea ) 100 mg,

  • pulbere de curcuma ( Curcuma longa ) 100 mg,

  • pulbere de rodie integrală ( Punica granatum ) 100 mg,

  • ceai verde 5: 1 extract ( Camellia sinensis ) 20 mg echivalent cu 100 mg ceai verde și

  • post-studiu au eliminat agentul de aglomerare (fosfat de di-calciu), agenții anti-caking (amidon modificat pe bază de porumb, maltodextrină și stearat de magneziu).

Grupul de control a luat un placebo care conținea agenți de bulking și anti-caking identici, cu 10 mg de extract de creme de apă pentru a oferi o culoare și o substanță identice.

Toți participanții au fost bărbați cu o vârstă medie de 74 de ani (interval cuprins între 53 și 89 de ani), cu cancer de prostată confirmat histologic, 121 (60%) au fost gestionați cu AS și 78 (40%) gestionați cu WW în urma intervențiilor radicale anterioare și au fost excluse terapii de salvare locală radicale (radioterapie primară, 65; intervenții chirurgicale urmate de radioterapie, 8 și brahiterapie, 9). Caracteristicile de bază sunt rezumate în tabelul 1 .

tabelul 1

Rezumatul caracteristicilor de bază în grupurile alocate aleatoriu
Caracteristică de bază FSG (134) PG (65)
Vârsta (ani buni) 71.8 76.4 a
PSA (media μg l −1 ) 6.5 6.5
Gleason grade⩽7 127 (95%) 57 (88%)
Gleason grade> 7 7 (5%) 8 (12%)
Media gradului de gleason (μg l −1 ) 6.5 6.2
IMC (în medie kg m −2 ) 28.1 28.3
Colesterolul (în medie mmol l −1 ) 4.87 4,72
BP (medie sistolică / diastolică mm Hg) 146/83 150/82
Glicemia serică (mmol mediu l −1 ) 5,15 5.30
Proteină C-reactivă (medie mg l −1 ) 1,51 1,74

Abrevieri: IMC, indicele masei corporale; BP, tensiune arterială; FSG, grup suplimentar alimentar; PG, grup placebo.

Vârsta medie în PG a fost mai veche cu 4,4 ani ( t- test P = 0,013), astfel încât vârsta a fost inclusă în analiza modificării procentuale a PSA sub formă de covariate.

o Randomizare nu a produs nicio diferență statistică în caracteristicile grupului, cu excepția vârstei.

În urma consimțământului scris scris, bărbații au fost randomizați prin plicuri generate în secvență, secvențate numeric, opace, antiderapante la grupul suplimentului alimentar (FSG) sau la grupul placebo (PG). A existat o randomizare 2: 1 care a avut ca rezultat 136 în FSG și 67 în PG. Patru bărbați și-au retras consimțământul după randomizarea inițială și au procedat la intervenție înaintea consultării de 3 luni (două din fiecare grup), nu aveau PSA relevante și, ca atare, nu au putut fi incluși într-o intenție de a trata analiza ( Figura 1 ). La momentul inițial, au fost măsurate 3 luni și 6 luni după intervenție, PSA, hemoleucograma completă, uree și electroliți, profilul funcției hepatice, glucoza din sânge, colesterolul de post, proteina C-reactivă, greutatea corporală, înălțimea și tensiunea arterială. Evenimentele adverse și favorabile au fost înregistrate în formularul de raport al cazului, conform scării comune de clasificare a toxicității Institutului Național al Cancerului (NCI).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pcan20146f1.jpg

Schema de consorturi care evidențiază fluxul de pacienți prin intermediul studiului Pomi-T al Rețelei Naționale de Cercetare a Cancerului.

Certificarea și asigurarea calității

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul Național de Etică, a fost revizuit de către Institutul Național de Cercetare a Cancerului (NCRI), Comitetul de Cercetări Terapeutice Complementare și adoptat formal de Rețeaua Națională de Cercetare a Cancerului (NCRN). Agenția de reglementare a medicamentelor și sănătății (MHRA) a confirmat că nu a fost necesară licența MHRA, deoarece intervenția nu a fost clasificată ca medicament. Procesul de randomizare a fost subcontractat și metodologia de încercare, colectarea și stocarea datelor au fost verificate și auditate independent de o agenție externă pentru a asigura aderența la bune practici clinice europene. La sfârșitul procesului, datele au fost auditate extern pentru a doua oară pentru a se asigura că nu există nicio inconsistență a datelor sau abaterea de la proiectarea procesului, înainte ca baza de date să fie sigilată și trimisă pentru analize orbit de către statisticianul Universității Cranfield. Producătorii britanici ai suplimentului alimentar (Power Health Products, York, Marea Britanie) au respectat ghidurile de bune practici de fabricație și au efectuat analize interne pentru autenticitate și puritate (certificatele de analiză de fabricație au fost prezentate recenzorilor publicației). Suplimentul alimentar și comprimatele placebo au fost furnizate unității de încercări în recipiente sigilate, impermeabile. Un lot din supliment a fost depozitat în siguranță de secretarul de încredere și poate fi trimis la orice organism de reglementare, la cerere.

Considerații statistice

Reprezentanții pacienților din Comitetul de Dezvoltare NCRI au considerat că o randomizare 2: 1 ar fi mai acceptabilă pentru participanți. Aceasta părea a fi o afirmație corectă, deoarece toți bărbații eligibili invitați să intre în acest studiu au convenit să fie randomizați. Valoarea PSA folosită pentru analiza finală a fost prestabilită pentru a fi valoarea de 6 luni sau valoarea de 3 luni la bărbații care se retrag în acest stadiu.

metode statistice

Modificarea procentuală a PSA de la măsurarea de bază până la măsurarea finală a fost evaluată folosind o analiză a covarianței (ANCOVA) care a evaluat efectul FSG față de PG, precum și subgrupurile predeterminate de gradul Gleason, indicele de masă corporală și categoria de tratament. Vârsta a fost inclusă ca covariate pentru a se adapta pentru orice diferență de vârstă între grupuri. Interacțiunile dintre efectul FS și fiecare dintre celelalte efecte categorice au fost, de asemenea, incluse în analiză. Pentru a satisface ipotezele acestei analize, modificarea PSA a trebuit să fie transformată în logaritmi, valorile P date în această secțiune urmate de ANCOVA provin din valoarea F din această ANCOVA. Toate valorile mediane au fost transformate înapoi din această ANCOVA și, prin urmare, permit efectul oricăror diferențe în alte subgrupuri sau vârstă.

Analiza numărului de bărbați de la sfârșitul studiului cu același sau PSA mai mic a fost analizată folosind un test χ 2 cu 1 grad de libertate. Diferențele de măsuri de toxicitate între cele două grupuri au fost testate folosind un test t adecvat (adică cu variații egale sau inegale) și transformând măsura, dacă este necesar, pentru a satisface ipotezele unui test t .

Rezultate

Punctul final principal

În FSG, media PSA a crescut de la 6,50 la 6,81 ug l −6 de la valoarea inițială la sfârșitul intervenției, o creștere procentuală a PSA de 14,7% (interval de încredere 95% (CI) −3,4% la 36,7%). În PG, PSA mediu a crescut de la 6,50 la 10,98 ug l −1 , o creștere procentuală mediană de 78,5% (IC 95% 48,1-11,5,5%). Procentul mediu PSA a crescut cu o rată semnificativ mai lentă în grupul FSG comparativ cu PG (diferență 63,8% ANCOVA, P = 0,0008).

Punct final secundar

Numărul de bărbați cu PSA mai mică sau aceeași valoare la finalizarea studiului a fost de 61 (46%) în FSG, spre deosebire de 9 (14%) în PG. Această diferență a fost semnificativă statistic (valoarea χ 2 cu 1 grad de libertate = 19,58, P = 0,000010).

Decizii de a rămâne pe AS sau WW

Douăzeci și cinci de bărbați au ales să părăsească AS sau WW la 3 luni (11 în FSG și 14 PG), iar 4 după 6 luni, 11 din 134 în FSG (8,2%) și 18 din 65 (27,7%) în PG. (această diferență de 19,5% a fost semnificativă χ 2 valoare cu 1 grad de libertate, P = 0,014). Motivele pentru a opta au fost multifactoriale și la discreția medicului și a pacientului, care erau amândoi orbi de brațul de intervenție, dar toate aveau un PSA în creștere.

Analiza sub-grupului predeterminat

O analiză separată a cohortei de bărbați gestionați cu AS ( n = 121) a relevat că în FSG PSA medie a scăzut cu 0,14% (95% CI −7,57 la 7,95), în timp ce în PG a crescut cu 46,98% (95% CI 28,51–68,31); diferență 47,12% (ANVOCA, P = 0,001), a se vedea figura 2 . O analiză separată a cohortei de bărbați gestionați cu WW ( n = 78) a relevat că în FSG PSA medie a crescut cu 8,78% (IC 95% -6,32 la 26,62), în timp ce în PG a crescut cu 80,34% (95% CI 50,54–116,55); diferență 71,56% (ANVOCA, P = 0,001), a se vedea figura 3 . Această diferență între modificarea procentuală medie a PSA în cohorte AS sau WW nu a fost semnificativă statistic ( P = 0,805 ANCOVA) ( Figura 4 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pcan20146f2.jpg

Creșterea procentuală medie a PSA între bărbații care iau supliment alimentar față de placebo.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pcan20146f3.jpg

Analiza subgrupului: modificarea procentuală medie a PSA pentru cei 121 de bărbați gestionați cu supraveghere activă (AS).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pcan20146f4.jpg

Analiza subgrupului: modificarea procentuală mediană a PSA pentru cei 78 de bărbați, gestionați cu observare atentă (WW; recidiva PSA după radioterapia anterioară).

Nu a existat nici o diferență statistică între creșterea procentului de PSA între bărbații din FSG sau PG în ceea ce privește dacă au fost supraponderali (⩾25 kg m −2 ) sau nu ( P = 0,564 ANCOVA). Deși bărbații cu gradul Gleason mai mare pentru întreaga cohortă au avut tendința de a progresa într-un ritm mai rapid, nu a existat nicio diferență între modificarea procentuală medie a PSA între bărbații din FSG sau PG, indiferent de categoria de grad Gleason, aceștia au fost ( P = 0.089 ANCOVA). A existat un efect semnificativ al vârstei asupra variației procentuale medii în PSA pentru întreaga cohortă, cu bărbații mai în vârstă care tind să progreseze cu o viteză mai lentă ( P = 0,0272 ANCOVA; panta buștenilor (MPC-PSA) = 0,0098, P = 0,0272). Deoarece au existat mai mulți bărbați în vârstă randomizați în PG, vârsta a fost inclusă ca o covariază în analiză, astfel încât diferența dintre variația procentuală medie a PSA pentru FSG și PG a fost ajustată la vârsta medie a întregii cohorte, astfel încât orice efect pe PSA între FSG și PG ar fi fost eliminat.

Alte măsuri

Nu au existat diferențe semnificative la începutul sau la sfârșitul studiului între grupuri pentru colesterol, tensiunea arterială, glucoză serică sau proteine ​​C-reactive. Conformitatea, măsurată prin numărarea comprimatelor rămase în vase returnate, a fost excelentă și similară la 98,4% în PG și 96,5% în FSG. Hormonii sexuali nu au fost o analiză predeterminată, deoarece ingredientele au fost alese în special pentru a nu avea proprietăți fitoestrogenice, dar au fost măsurate la 64 de bărbați care au luat suplimentul de cel puțin 3 luni sau mai mult. Trei dintre acești bărbați (5,5%) aveau niveluri de testosteron sub nivelul nostru normal de laborator. Media testosteronului (13,4 nmol l −1 ) a fost în intervalul normal, la fel ca și ceilalți hormoni sexuali: hormonul stimulant al foliculului, 9,2 iu l −1 ; hormon luteinizant, 7,4 iu l −1 ; globulină de legare a hormonilor sexuali, 41,4 nmol l −1 ; și indice de androgeni liberi, 24,3%. Imaginile de rezonanță magnetică (RMN) ale prostatei nu au fost, de asemenea, incluse în anumite momente din protocolul de studiu, însă un număr de 74 din cei 121 de bărbați aflați în AS, au fost luate ca parte a protocolului lor clinic de management. Toate aceste scanări, pe lângă raportul inițial, au fost examinate în cadrul reuniunilor noastre multidisciplinare. Doisprezece (16%) bărbați aveau o boală progresivă radiologic și la acești bărbați media PSA a crescut de la 7,65 la 8,67 ug l 1 . Opt (11%) au avut regresie radiologică și în acestea media PSA a scăzut de la 7,2 la 4,1 ug l −1 . Niciun bărbat din FSG nu a avut progresie radiologică cu un PSA stabil, dar un bărbat (1,3%) care nu a luat FS nu a avut progresie radiologică cu PSA în scădere. Deși aceste cifre nu au fost supuse analizei statistice, întrucât RMN-ul nu a fost un punct final predeterminat, dar oferă o anumită certitudine că modificarea PSA este legată de starea bolii subiacente.

Evenimente adverse

Au fost 34 (24%) bărbați care au înregistrat evenimente adverse (orice scor NCI) în grupul FSG și 23 (34%) în PG. Aceste diferențe nu au fost semnificative statistic (valoarea χ 2 cu 1 grad de libertate = 2,2, P = 0,14). Nu au existat toxicități de gradul 3, dar un bărbat din grupul FSG a avut diaree de gradul 2. Evenimentele gastrointestinale, luate în considerare separat, au avut loc în 21 (15,5%) în grupul FSG, spre deosebire de 5 (7,5%) în PG, dar această diferență nu a fost semnificativă statistic (valoarea χ 2 cu 1 grad de libertate = 2,24, P = 0,11). Niciun bărbat din niciun grup nu a raportat simptome ale sistemului nervos central, cum ar fi agitație, insomnie sau tremur, niciunul dintre cei 30 de bărbați aflați la warfarină nu a raportat nicio schimbare neașteptată a raportului normalizat internațional și nici cei 43 de bărbați care au luat ramipril nu au raportat o schimbare neașteptată a sângelui lor. presiune.

Evenimente pozitive

Au fost 16 (12%) bărbați care au înregistrat evenimente pozitive (în principal, îmbunătățirea funcției intestinale și a funcției urinare) în FSG și 3 (4,6%) în PG. Aceste diferențe nu au fost semnificative statistic (valoarea χ 2 cu 1 grad de libertate = 2,67, P = 0,10) ( tabelul 2 ).

tabel 2

Rezumatul evenimentelor adverse și pozitive
FSG (% din 134) PG (% din 65) Diferență% (semnificație)
Evenimente gastro-intestinale adverse
Intestele libere 6 (4,5%) 0 (0%) 4.5 (ns)
Diaree (gradul 1) 2 (1,5%) 0 (0%) 1.5 (ns)
Diaree (gradul 2) 2 (1,5%) 1 (1,5%) 0 (ns)
Diaree (gradul 3) 0 (0%) 0 (0%) 0 (ns)
Constipație 2 (1,5%) 0 (0%) 1.5 (ns)
meteorism 5 (3,6%) 0 (0%) 3.6 (ns)
Sângerare rectală 0 (0%) 1 (1,5%) 1.5 (ns)
Greaţă 0 (0%) 1 (1,5%) 1.5 (ns)
Balonare 4 (3%) 2 (3%) 0 (ns)
Toate evenimentele adverse ale GI 21 (15,5%) 5 (7,5%) 8 (ns)
Alte evenimente adverse
Exacerbarea gutei 2 (1,5%) 1 (1,5%) 0 (ns)
Înrăutățirea fluxului urinar 2 (1,5%) 2 (3%) 1.5 (ns)
Înrăutățirea funcției renale 2 (1,5%) 0 (0%) 1.5 (ns)
Pierdere în greutate 0 (0%) 2 (3%) 3 (ns)
Non-specific „senzație de rău” 2 (1,5%) 4 (6%) 4.5 (ns)
Diverse fără legătură 5 (3,6%) 9 (13,4%) 9.8 (ns)
Toate evenimentele adverse 34 (24%) 23 (34%) 10 (ns)
Evenimente pozitive
Funcție erectilă îmbunătățită 1 (0,75%) 0 (0%) 0,75 (ns)
Îmbunătățirea fluxului urinar 4 (3%) 1 (1,5%) 1.5 (ns)
Reducerea disconfortului prostatic 1 (0,75%) 0 (0%) 0,75 (ns)
Toate simptomele pozitive ale prostatei 6 (4,5%) 1 (1,5%) 3 (ns)
Funcție îmbunătățită a intestinului 8 (6%) 0 (0%) 6 (ns)
Îmbunătățirea stării de bine 2 (1,5%) 2 (3%) 0 (ns)
Tot eveniment pozitiv 16 (12%) 3 (4,5%) 7.5 (ns)

Abreviere: FSG, grup suplimentar alimentar; GI, gastrointestinal; ns, diferență nesemnificativă; PG, grup placebo.

Discuţie

Acest studiu a demonstrat un efect semnificativ asupra vitezei de progresie a PSA în rândul bărbaților cu cancer de prostată, randomizat pentru a lua acest supliment nutritiv în comparație cu placebo. Diferența a fost mare, caracteristicile pacientului au fost bine echilibrate, iar studiul a avut un număr suficient pentru a asigura o putere statistică adecvată. Cu toate acestea, există unele avertismente cu proiectarea procesului de luat în considerare și de discutat.

Prima avertizare a fost durata relativ scurtă de 6 luni a intervenției, care, deși a fost suficient timp pentru a detecta o diferență timpurie, deoarece bărbații sunt adesea gestionați cu supraveghere timp de mai mulți ani, un proiect mai lung ar exclude posibilitatea ca acest efect să fie de scurtă durată. Pe de altă parte, un studiu mai lung ar fi depășit constrângerile de finanțare ale acestui studiu non-comercial. Mai mult, un proces conceput pentru a lua un placebo potențial mai mult timp ar fi fost o opțiune mai puțin atractivă pentru bărbați, astfel încât recrutarea rapidă realizată în acest studiu ar fi fost mai puțin probabilă.

Cea de-a doua avertizare a fost că principalul punct final s-a bazat pe măsurarea PSA, fără alți indicatori formali ai evoluției bolii, inclusiv RMN sau biopsii de prostată, care acum devin de rutină în managementul bărbaților din AS. Deși biopsia ar fi crescut competența științifică, nu toți bărbații consimțesc în prezent o intervenție repetată și, prin urmare, această includere ar fi redus rata de recrutare, crescând complexitatea. Costul includerii RMN înainte și după perioada de încercare ar fi fost, de asemenea, prohibitiv pentru nivelul de sponsorizare disponibil, dar, din fericire, imaginile au fost luate ca parte a managementului lor de rutină la peste jumătate dintre bărbații din grupul AS. Este sigur că PSA reflectă starea bolii subiacente, întrucât modificarea procentuală a PSA a fost de 10 ori mai mică la bărbații cu boala care scade pe RMN în comparație cu evoluția bolii și niciun om care nu a luat suplimentul alimentar nu a avut evoluția bolii cu un PSA stabil. Toți bărbații care aleg să continue suplimentarea după perioada de încercare vor primi acum RMN-urile anuale, aceste date vor fi supuse unei publicări viitoare.

O altă problemă cu proiectarea studiului a fost că cohorta a inclus bărbați atât pe AS primar, cât și pe cei care se confruntă cu o recidivă PSA după tratamente radicale, considerate ne eligibile pentru terapii locale de salvare. Comitetul de proiectare consideră că aceasta nu a fost o avertizare negativă, deoarece au existat motive adecvate pentru această alegere. În primul rând, în experiența noastră, acesta este tocmai grupul de bărbați care sunt cei mai interesați de strategiile de stil de viață 15 și o cohortă de studiu ar trebui să reflecte, acolo unde este posibil, populația mai largă având în vedere intervenția de studiu. Ambele grupuri de bărbați sunt similare, deoarece au cancer de prostată viabil și nu primesc alte terapii sistemice. Ambele grupuri au monitorizat PSA seric ca parte a managementului lor clinic de rutină. Studii nutritive anterioare au inclus, de asemenea, ambele grupuri. 15 , 17 , 26 Pentru a susține această rațiune, în acest studiu, nu a existat nicio diferență statistică asupra efectului asupra PSA între ambele cohorte, ceea ce sugerează un efect similar al alimentelor bogate în polifenoli, indiferent dacă pacienții au primit radioterapie sau nu.

În ciuda acestor avertismente, deși PSA are căderi scurte, bărbații gestionați cu AS sau WW sunt foarte preocupați de nivelul lor seric și o creștere este adesea un declanșator al unei schimbări în managementul lor. 31 Acest lucru a fost confirmat în proces, deoarece 29 de bărbați au optat pentru a părăsi AS sau WW în timpul sau la sfârșitul studiului când PSA a crescut, de două ori procentul în PG decât FSG. Această diferență, precum și obținerea unei semnificații statistice puternice, sugerează un efect semnificativ din punct de vedere clinic. În pofida evitării toxicităților inevitabile ale terapiei privative de androgeni, cu o diferență de preț de peste 10 ori între acest supliment alimentar și terapia privativă de androgeni, un studiu viitor ar trebui să includă o analiză rentabilitate pentru a determina amploarea economiilor potențiale pentru asistența medicală. furnizori. 15

La fel ca prețul, alte caracteristici atractive ale acestui supliment au fost toleranța și siguranța acestuia. Nu a existat o diferență semnificativă semnificativă statistic în comparație cu placebo, deși mai mulți bărbați din grupul suplimentului au prezentat balonare sau diaree nesemnificativă, dar aproape la fel de mulți au raportat efecte benefice, inclusiv digestia îmbunătățită și simptomele urinare. Tendința către simptome urinare mai bune este demnă de examinări viitoare în studiul următor, mai ales că studiile anterioare au legat turmericul cu simptomele îmbunătățite ale prostatitei, probabil, prin proprietățile sale antiinflamatorii. 41 , 46 Unul dintre ingredientele suplimentului, rodia, a fost citat a fi un inhibitor slab al citocromului P450, dar, în mod sigur, cantitățile utilizate în acest studiu nu au avut ca rezultat modificări neașteptate ale tensiunii arteriale sau a nivelului internațional al raportului normalizat, care ar putea au legat de interferența metabolismului ramiprilului sau a warfarinei.

Deși, aceste ingrediente au demonstrat anterior efecte fundamentale asupra progresiei cancerului în studiile de laborator, inclusiv markeri ai angiogenezei, metastazelor, adeziunii și apoptotezei, 25 , 30 , 32 , 33 , 34 , 41 , 42 , 43 , 44 Procesul nostru următor va explora aceste mecanisme mai detaliat pe baza desenelor translaționale instigate de cercetătorii precedenți. Mai mult, deși aceste ingrediente au fost selectate în mod specific pentru a nu avea proprietăți fitoestrogenice și nivelul mediu de hormoni sexuali a fost normal liniștitor în subgrupul care le-a măsurat, următorul studiu va examina, de asemenea, efectele fiziologice asupra participanților, mai detaliat, inclusiv testosteronul seric și markeri ai stresului oxidativ. 2 , 34

În concluzie, acest studiu controlat randomizat, dublu-orb, statistic valabil, a demonstrat un efect semnificativ pe termen scurt asupra PSA și este hrană pentru bărbații care trăiesc cu cancer de prostată, 50–70% dintre aceștia fiind raportați că au luat suplimente. 47 Efectul favorabil asupra progresiei PSA a fost semnificativ atât la bărbați asupra SA primară, cât și la cei care au suferit o recidivă PSA după radioterapie. Acest supliment alimentar cu costuri reduse a fost bine tolerat și a influențat, de asemenea, deciziile relevante din punct de vedere clinic, cu privire la posibilitatea de a trece la intervenții cu mai multă toxicitate. Deși aceste rezultate nu dovedesc un efect pe termen lung, ele au oferit o încurajare semnificativă pentru proiectarea unui studiu major, cu puncte finale de laborator fiziologice, radiologice și translaționale mai cuprinzătoare, pentru a obține o înțelegere mai profundă a dovezilor despre beneficii și rol pentru acestea. alimente complexe și ușor disponibile.

Recunoasteri

Autorii mulțumesc organizațiilor de caritate Prostate Action și Primrose Oncology Fund pentru sponsorizarea acestui studiu și entuziasmul și cooperarea participanților. Protocolul de încercare complet este disponibil pe cancernet.co.uk/pomi-t.htm. Sponsorizarea revizuită de la egal la egal a fost primită de la caritatea „Acțiunea Prostatei”, iar studiul a fost susținut și de „Primrose Oncology Fund”. Nu a primit niciun sponsorizare din partea producătorului britanic al suplimentului de investigație utilizat în acest studiu.

notițe

Autorii declară niciun conflict de interese.

Logo-ul lui npgopen

nature.com homepage
Cancerul de prostată și bolile prostatice
Cancerul de prostată Disostatica prostatică . 2014 iunie; 17 (2): 180–186.
Publicat online 2014 mar 11. doi: 10.1038 / pcan.2014.6
PMCID: PMC4020278
PMID: 24614693

R Thomas , 1, 2, 3, * M Williams , 1 H Sharma , 1 A Chaudry , 2 și P Bellamy 3

Referințe

  • Hu F, Wang YB, Liang J, Yi B, Zhang W, Liang J și colab. Carotenoizi și risc de cancer de sân: o meta-analiză și meta-regresie. Tratamentul cu cancerul de sân. 2012; 131 : 239–253. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wu AH, Yu MC. Ceaiul, cancerele legate de hormoni și nivelul hormonilor endogeni. Mol Nutr Food Res. 2006; 50 : 160–169. PubMed ] Google Scholar ]
  • Banim PJ, Luben R, McTaggart A, Welch A, Wareham N, Khaw KT și colab. Antioxidanți dietetici și etiologia cancerului pancreatic. Intestin. 2013; 62 : 1489–1496. PubMed ] Google Scholar ]
  • Tung K, Wilkens LR, Wu AH, McDuffie K, Hankin JH, Nomura AM și colab. Asociere de vitamina A dietetică, carotenoizi și alți antioxidanți cu riscul de cancer ovarian. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2005; 14 : 669–676. PubMed ] Google Scholar ]
  • Heinen MM, Hughes MC, Ibiebele TI, Marks GC. Aportul de nutrienți antioxidanți și riscul de cancer de piele. EJC. 2007; 43 : 2707–1616. PubMed ] Google Scholar ]
  • Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Meir J, Stampfer MJ, Walter C, și colab. Un studiu prospectiv al riscurilor de produse de tomate, licopen și cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 : 391–398. PubMed ] Google Scholar ]
  • Joseph MA, Moysich KB, Freudenheim JL, Shields PG, Bowman ED, Zhang Y și colab. Legume crucifere, polimorfisme genetice și cancer de prostată. Nutr Cancer. 2004; 50 : 206–213. PubMed ] Google Scholar ]
  • Steward A, Gescher AJ. Curcumina în managementul cancerului: rezultate recente ale proiectării analogice și studiilor clinice și cercetărilor viitoare de dorit. Mol Nutr Food Res. 2008; 52 : 1005–2009. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sun CL, Yuan JM, Koh WP, Lee HP, Yu MC. Consumul de ceai verde și ceai negru și riscul de cancer colorectal: Studiul de sănătate chinez din Singapore. Carcinogeneza. 2007; 28 : 2143–2148. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pierce JP, Natarajan L, Caan BJ, Parker BA, Greenberg ER, Flatt SW și colab. Influența unei diete foarte bogate în legume, fructe și fibre și săracă în grăsimi asupra prognosticului după tratamentul cancerului de sân: studiul randomizat al femeilor pentru alimentația sănătoasă și pentru viață (WHEL). JAMA. 2007; 298 : 289–298. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Buck K, Vrieling A, Zaindin AK, Becker S, Hüsing A, Kaaks R și colab. Enterolactona serică și prognosticul cancerului de sân postmenopauză. J Clin Oncol. 2011; 29 : 3730–3738. PubMed ] Google Scholar ]
  • Boyapati SM, Shu XO, Ruan ZX, Dai Q, Cai Q, Gao YT și colab. Aportul alimentar de soia și supraviețuirea cancerului de sân: urmărirea studiului de cancer de sân Shanghai. Tratamentul cu cancerul de sân. 2005; 92 : 11–17. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ogunleye AA, Xue F, Michels KB. Ceaiul verde și cancerul de sân risc de recidivă: o metaanaliză. Tratamentul cu cancerul de sân. 2010; 119 : 477. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ornish D, Magbanua MJM, Weidner G, Weinberg V, Kemp C, Green C și colab. Modificările intense ale stilului de viață pot afecta evoluția cancerului de prostată. J Urol. 2005; 174 : 1065–1070. PubMed ] Google Scholar ]
  • Thomas R, Oakes R, Gordon J, Russell S, Blades M, Williams M. Un studiu randomizat, dublu-orb din faza II a consilierii stilului de viață și a compușilor salicilați la pacienții cu cancer de prostată progresiv. Nutr Food Sci. 2009; 39 : 295–305. Academic Google ]
  • Meyer F, Galan P, Douville P, Bairati I, Kegle P, Bertrais S, și colab. Suplimente de vitamine și minerale cu antioxidanți și prevenire a cancerului de prostată în studiul SU.VI.MAX. Int J Rac. 2005; 116 : 182-186. PubMed ] Google Scholar ]
  • Schröder FH, Roobol MJ, Boevé ER, de Mutsert R, Zuijdgeest-van Leeuwen SD, Kersten I, și colab. Studiu crossover randomizat, dublu orb, controlat cu placebo la bărbații cu cancer de prostată și PSA în creștere: eficacitatea unui supliment alimentar. Eur Urol. 2005; 48 : 922–930. PubMed ] Google Scholar ]
  • Brasky TM, Kristal AR, Navarro SL, Lampe JW, Peters U, Patterson RE și colab. Suplimentele de specialitate și riscul de cancer de prostată în cohorta VITamine și stil de viață (VITAL). Nutr Cancer. 2011; 63 : 573–582. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, et al. Factorii de risc pentru cancerul pulmonar și pentru efectele de intervenție în CARET, beta-carotenul în studiul eficacității retinolului. J Natl Cancer Inst. 1996; 88 : 1550–1559. PubMed ] Google Scholar ]
  • Heinonen O, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR, Huttunen JK, Hartman AM și colab. Cancerul de prostată și suplimentarea cu alfa-tocoferol și beta-caroten: incidență și mortalitate într-un studiu controlat. J Natl Cancer Inst. 1998; 90 : 440–446. PubMed ] Google Scholar ]
  • Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW, Sandler RS, Summers RS, Bresalier RS ​​și colab. Acid folic și risc de cancer de prostată: rezultă dintr-un studiu clinic randomizat. J Natl Cancer Inst. 2009; 101 : 432–435. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ și colab. Vitamina E și riscul de cancer de prostată: seleniu și vitamina E prevenirea cancerului Trial (SELECT) JAMA. 2011; 306 : 1549–1556. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Leitzmann MF, Stampfer MJ, Wu K, Colditz GA, Willet WC, Giovannucci EL. Suplimentarea cu zinc și riscurile cancerului de prostată. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 1004–1007. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bent S, Kane C, Shinohara K, Neuhaus J, Hudes ES, Goldberg H și colab. Am văzut Palmetto pentru hiperplazie benignă de prostată. N Engl J Med. 2006; 354 : 557–566. PubMed ] Google Scholar ]
  • Barber NJ, Zhang X, Zhu G, Pramanik R, Barber JA, Martin FL, și colab. Licopenul inhibă sinteza ADN-ului în celulele epiteliale primare de prostată in vitro și administrarea sa este asociată cu o viteză redusă a antigenului specific prostatei într-un studiu clinic în faza II. Cancerul de prostată Disostatica prostatică. 2006; 9 : 407–413. PubMed ] Google Scholar ]
  • Clark PE, Hall MC, Borden LS, Clark PE, Miller AA, Hu JJ și colab. Procesul potențial de fază I-II de escaladare a dozei de licopen la pacienții cu recidivă biochimică a cancerului de prostată după terapia locală definitivă. Urologie. 2006; 67 : 1257–1261. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wang L, Alcon A, Yuan H, Ho J, Li QJ, Martins-Green M. Mecanisme celulare și moleculare ale efectului anti-metastazic indus de suc de rodie asupra celulelor canceroase de prostată. Integr Biol (Camb) 2011; 3 : 742–754. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Seeram N, Seiler D, Liker H, și colab. Studiul din faza a II-a a sucului de rodie pentru bărbații cu PSA în creștere în urma intervenției chirurgicale sau a radiațiilor pentru cancer de prostată. J Urol. 2005; 173 : 225–226. PubMed ] Google Scholar ]
  • Paller CJ, Ye X, Wozniak PJ, Gillespie BK, Sieber PR, Greengold HR și colab. Un studiu randomizat în faza a II-a a extractului de rodie pentru bărbații cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat. Cancerul de prostată Disostatica prostatică. 2013; 16 : 50–55. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Rettig MB, Heber D, An J, Seeram NP, Rao JY, Liu H, și colab. Extractul de rodie inhibă creșterea cancerului de prostată independent de androgeni printr-un mecanism nuclear dependent de factorul kappaB Mol Cancer Ther. 2008; 7 : 2662–2671. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Lansky EP, Harrison G, Froom P, Jiang WG. Produsele chimice pure din rodie (Punica granatum) arată o posibilă inhibare sinergică a invaziei umane a celulelor canceroase de prostată PC-3 în Matrigel. Investiți noi medicamente. 2005; 23 : 121–122. PubMed ] Google Scholar ]
  • Malik A, Mukhtar H. Prevenirea cancerului de prostată prin fructe de rodie. Ciclul celulei. 2006; 5 : 371–373. PubMed ] Google Scholar ]
  • Extractul de fructe de rodie Khan N, Hadi N, Afaq F, Syed DN, Kweon MH, Mukhtar H. inhibă căile de prosurvival la celulele carcinomului pulmonar A549 uman și creșterea tumorii la șoarecii nud atimici. Carcinogeneza. 2007; 28 : 163–173. PubMed ] Google Scholar ]
  • Choi C, Kim JK, Choi SH, Jung HS, Kim HJ, Cho SY și colab. Identificarea hormonilor steroizi din rodie (Punica granatum) folosind HPLC și GC – spectrometrie de masă. Chimie alimentară. 2006; 96 : 562–571. Academic Google ]
  • Liao S, Kao YH, Hiipalla RA. Ceaiul verde: bază biochimică și biologică pentru beneficii pentru sănătate. Vitamina Horm. 2001; 62 : 1–94. PubMed ] Google Scholar ]
  • Porrini M, Riso P. Factori care influențează biodisponibilitatea antioxidanților din alimente: o apreciere critică. Nutr Metab Cardiovas. 2008; 80 : 353–361. PubMed ] Google Scholar ]
  • Liao J, Yang GY, Park ES, Meng X, Sun Y, Jia D și colab. Inhibarea carcinogenezei pulmonare și a efectelor asupra angiogenezei și apoptozei la șoareci, administrată ceai verde. Nutr Cancer. 2004; 48 : 44–53. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yang CS, Maliakal P, Meng X. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42 : 25–54. PubMed ] Google Scholar ]
  • Traka M, Gasper AV, Melchini A, Bacon JR, Needs PW, Frost V și colab. Izotiocianatul dietetic sulforafanul modulează expresia genelor și splicing-ul alternativ al genelor într-un model murin preclinic murin preclinic de cancer de prostată Mol Cancer 2010 9 doi: 10.1186 / 1476-4598-9-189 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gasper AV, Al-Janobi A, Smith JA, Bacon RJ, Fortun P, Atherton C și colab. Glutationa S-transferaza M1 polimorfismul și metabolismul sulforafanului din broccoli standard și cu un nivel ridicat de glucozinolat. Am J Clin Nutr. 2005; 82 : 1283–1291. PubMed ] Google Scholar ]
  • Shah BH, Nawaz Z, Pertani SA, Roomi A, Mahmood H, Saeed SA și colab. Efectul inhibitor al curcuminei, un condiment alimentar din turmeric, asupra factorului de activare a trombocitelor și a agregării plachetare cu acid arahidonic prin inhibarea formării de tromboxan și semnalizare Ca2 +. Farmacol Biochem. 1999; 58 : 1167–1172. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zhang HN, Yu CX, Chen WW, Jiang AL, Kong F, Deng DJ și colab. Curcumina în jos reglează gena NKX3.1 în liniile celulare de cancer de prostată (LNcaP) Acta Pharmacol Sin. 2007; 28 : 423–430. PubMed ] Google Scholar ]
  • Iqbal M, Sharma SD, Okazaki Y, Fujisawa M, Okada S. Suplimentarea dietetică a curcurminului îmbunătățește enzimele de metabolizare a fazei II antioxidante la șoareci. Farmacol Toxicol. 2003; 92 : 33–38. PubMed ] Google Scholar ]
  • Somasundaram S, Edmund NA, Moore DT, Small GW, Shhi YY, Orlowski RZ. Curcumina inhibă apoptoza indusă de chimioterapie la modelele de cancer. Cancer Res. 2002; 62 : 3868–3875. PubMed ] Google Scholar ]
  • Dorai T, Gehani N, Buttyan R, Katz AE. Potențialul terapeutic al curcuminei în cancerul de prostată uman. Curcumina inhibă activitatea tirozin kinazei a receptorului factorului de creștere a epidermei. Mol Urol. 2000; 4 : 1–6. PubMed ] Google Scholar ]
  • Handler N, Jaeger W, Puschacher H, Leisser K, Erker T. Sinteza analogilor de curcumină novală și evaluarea lor ca inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-1. Chem Pharm Bull. 2007; 55 : 64–71. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bauer CM, Johnson EK, Beebe-Dimmer JL, Cooney KA. Prevalența și corelațiile consumului de vitamine și suplimente în rândul bărbaților cu cancer de prostată. Integr Cancer Ther. 2012; 11 : 83–89. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Freedland SJ, Carducci M, Kroeger N, Partin A, Rao JY, Jin Y și colab. Un studiu neoadjuvant randomizat dublu orb al efectelor tisulare ale pilulelor Pomx la bărbații cu cancer de prostată înainte de prostatectomia radicală. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6 : 1120–1127. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Parada J, Aguilera JM. Combinațiile alimentare și microstructura afectează biodisponibilitatea mai multor nutrienți. J Sci alimentare. 2007; 72 : 21–23. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kakarla M, Brenner DE, Khorkya H, Cheng C, Tazi K, Ginestier C și colab. Direcția celulelor stem ale sânului cu compușii preventivi curcumina și piperina Tratamentul cu cancerul de sân. 2010; 122 : 777–785. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4020278/

Administrarea orală a extractului de polen de cernitin (Cernilton ® ) timp de 30 de zile poate fi utilă pentru a evita biopsia inutilă la candidații la biopsie de prostată: Un studiu preliminar.

Abstract

OBIECTIVE:

Pentru a evalua efectul extractului de polen de cernitin asupra candidaților de biopsie de prostată la nivel specific de prostată și pentru a dezvolta un protocol ideal pentru a evita o procedură inutilă de biopsie.

METODE:

Un total de 61 de pacienți au fost administrați comprimate de extract de polen de cernitin (două comprimate net) timp de 30 de zile, apoi au fost supuse unei biopsii de prostată cu ≥12 nuclee de biopsie sistematică și obținute. Nivelurile serice de antigen specifice prostatei au fost examinate înainte și după administrarea extractului de polen, iar modificarea antigenului specific pentru prostată serică și rata schimbării au fost analizate în raport cu rezultatele biopsiei negative și pozitive pentru cancer.

REZULTATE:

Modificarea medie a antigenului specific pentru prostată serică și rata modificării după administrarea extractului de polen de cernitin la toți pacienții au fost de -0,6 ± 1,4 ng / ml și, respectiv, -7,6 ± 16,1%, care au fost semnificativ diferite de valorile de bază (P = 0.0003, respectiv P = 0.0005). Atunci când valorile și ratele schimbării antigenului specific prostatei au fost comparate între pacienții negativi și pozitivi pentru cancer, a fost observată o diferență semnificativă între aceste grupuri (P = 0.04 și, respectiv, P = 0.03).

CONCLUZII:

Prezentul studiu este primul care arată că un protocol ideal care utilizează extract de polen de cernitin are potențialul de a evita o procedură inutilă de biopsie a prostatei la pacienții cu un antigen specific de prostată crescut, posibil cauzat de inflamație. Studii suplimentare cu un număr mai mare de participanți sunt solicitate pentru a confirma constatările noastre și pentru a dezvolta un protocol ideal.

 2018 mai; 25 (5): 479-485. doi: 10.1111 / iju.13549. Epub 2018 25 mar.

1
Departamentul de urologie, Hyogo College of Medicine, Nishinomiya, Hyogo, Japonia.
2
Departamentul de Urologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Tsukuba, Tsukuba, Japonia.
3
Departamentul de Urologie, Școala de Medicină a Universității Showa, Tokyo, Japonia.
4
Departamentul de Urologie, Spitalul Universitar Gifu, Gifu, Japonia.
5
Departamentul de Urologie, Școala de Medicină a Universității Medicale Sapporo, Sapporo, Hokkaido, Japonia.
6
Departamentul de control al infecțiilor și medicină de laborator, Școala de Medicină a Universității Medicale Sapporo, Sapporo, Hokkaido, Japonia.
7
Clinica de îngrijire a prostatei Nagae, Hamamatsu, Shizuoka, Japonia.
8
Departamentul de patologie, Hyogo College of Medicine, Nishinomiya, Hyogo, Japonia.
PMID: 
29577437 
DOI: 
10.1111 / iju.13549
[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet complet

Chemoprevenirea cancerului de prostată umană prin administrarea orală a catehelenelor de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar al unui studiu de principiu al studiului de un an

Abstract

Ceaiurile verzi (GTC) s-au dovedit eficiente în inhibarea creșterii cancerului în mai multe modele experimentale. Studii recente au arătat că 30% dintre bărbații cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate (HG-PIN) ar dezvolta cancer de prostată (PAP) în decurs de 1 an după biopsia repetată. Acest lucru ne-a determinat să facem un studiu clinic doveditor pentru a evalua siguranța și eficacitatea GTC pentru chemoprevenția de PAP în voluntarii HG-PIN. Puritatea și conținutul preparatelor GTC au fost evaluate prin cromatografie lichidă de înaltă performanță [(-) – epigallocatechină, 5,5%; (-) – epicatechină, 12,24%; (-) – epigallocatechin-3-galat, 51,88%; (-) – epicatechin-3-galat, 6,12%; total GTC, 75,7%;cofeină, <1%]. Șaizeci de voluntari cu HG-PIN, care au fost conștienți de detaliile studiului, au convenit să semneze un formular de consimțământ informat și au fost înscriși în acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo.

Tratamentul zilnic a constat din trei capsule GTC, câte 200 mg (total 600 mg / zi). 

După 1 an, doar o singură tumoră a fost diagnosticată printre bărbații tratați cu 30 GTC (incidență, ~ 3%), în timp ce în rândul celor 30 de bărbați tratați cu placebo (incidență, 30%) s-au găsit nouă tipuri de cancer. 

Antigenul specific prostatic total nu s-a schimbat semnificativ între cele două brațe, dar bărbații tratați cu GTC au prezentat valori constant mai scăzute în raport cu cele tratate cu placebo.

Simptomul internațional de prostată- Scorul și scorurile calității vieții bărbaților tratați cu GTC-uri cu hiperplazie benignă de prostată coexistentă s-au îmbunătățit, atingând semnificație statistică în cazul Scorurilor Simptomului Internațional de Prostată. 

Nu s-au documentat efecte secundare semnificative sau efecte adverse. 

Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care arată că GTC sunt sigure și foarte eficiente pentru tratarea leziunilor premaligne înainte de dezvoltarea PAC. Ca o observație secundară, administrarea GTC a redus de asemenea simptomele tractului urinar inferior, sugerând că acești compuși ar putea fi, de asemenea, de ajutor pentru tratarea simptomelor hiperplaziei benigne de prostată. (Cancer Res 2006, 66 (2): 1234-40)

Introducere

Incidenta cancerului de prostata (PAC) este in continua crestere in SUA si Europa. De fapt, aceasta a devenit a doua cauză principală de decese cauzate de cancer în rândul bărbaților din țările occidentale, reprezentând astfel o problemă majoră (și tot mai mare) de sănătate și socială. Atunci când sunt cu adevărat limitate la organe, prostatectomia radicală sau radioterapia sunt abordările terapeutice de alegere, dar după ce s-a răspândit în locații locale și îndepărtate, terapia hormonală rămâne cea mai generală chimioterapie utilizată pentru această boală. Cu toate acestea, la aproape toți bărbații, PAC avansat devine în cele din urmă refractar la terapia hormonală, ceea ce duce la recurența cancerului. Datorită prognosticului nefavorabil al PAC cu grad înalt de organe și extraprostatic, detectarea timpurie la stadiile potențial curative are sens, totuși, screening-ul nu a demonstrat niciodată că scade mortalitatea din PAC. Pe de altă parte, faptul că debutul și progresia PAC durează mult timp să apară pot fi considerate ca o oportunitate importantă pentru tratarea leziunilor premaligne. Astfel, în prezent, prevenirea poate fi cea mai bună abordare pentru combaterea acestei boli frecvente.

Factorii legați de stilul de viață, în special dieta, sunt considerați cei mai importanți contribuabili la promovarea PAC. Deși dovezile clinice sunt încă destul de rare și nu definitive, mai multe studii epidemiologice s-au concentrat asupra incidenței mai scăzute a PAC în țările asiatice, unde ceaiul verde este consumat în mod regulat1 ), comparativ cu populațiile occidentale. În plus, riscul de întoarcere a PAC în imigranții asiatici în SUA în cazul abandonării obiceiurilor alimentare originale ( 1 ). Recent, un studiu de caz-control efectuat în China a arătat că consumul de ceai verde este asociat etiologic cu PAC, sugerând efectul protector al ceaiului verde împotriva acestei boli2 ). Acest corp de dovezi a sugerat că administrarea compușilor biologic activi din ceaiul verde ar putea fi eficientă în scăderea incidenței PAC.

Este bine cunoscut faptul că compușii activi eliberați și găsiți în cantități mari în materia uscată a infuziei de ceai verde sunt catechine, dintre care cele mai frecvente sunt (-) – epigallocatechin-3-galat (EGCG), (-) – epigallocatechin EGC), (-) – epicatechin-3-galat (ECG) și (-) – epicatechină (EC). Catechinele de ceai verde și în special EGCG s-au dovedit a fi agenți chimiopreventivi puternici in vitro și în multe modele animale in vivo ale carcinogenezei induse ( 3 , 4 ). Studiul sistematic al proprietăților biologice și biochimice ale GTC a început abia recent, căutând explicații moleculare posibile pentru efectul lor asupra celulelor canceroase.Schimbările endocrine care au apărut la administrarea GTC sau EGCG ( 5 ) și / sau inhibarea 5-α-reductazei (enzima prostatică care transformă testosteronul în androgeni mai activi, 5-α-dihidrotestosteron) Încărcarea cu PAC ( 6 , 7 ). Am arătat anterior că moartea celulelor apoptotice a fost indusă în mod specific de către EGCG atât în ​​celulele prostatei uman imortalizate (PNT1A), cât și în tumorile tumorale (PC-3) prin activarea cascadei caspase fără nici un efect semnificativ asupra controalelor benigne (celulele epiteliale umane prostatice normale în cultură primară din cystectomie, ref. 8 ).

Adenocarcinomul transgenic al modelului de șoarece de prostată (TRAMP) este un model animal cunoscut in vivo pentru CaP care prezintă carcinom in situ și invaziv al prostatei care imită întregul spectru al progresiei PAC umană de la neoplazia intraepitelială a prostatei (PIN) boală independentă ( 9 , 10 ). Studii recente au arătat că administrarea GTC poate împiedica efectiv dezvoltarea PAC în acest model ( 11 ). Am confirmat această constatare, arătând că administrarea de GTC la șoarecii TRAMP a redus incidența PAC la 24 săptămâni de la 100% la 20% fără efecte secundare ( 8 ) și a sugerat că acțiunea GTC ar putea fi mediată de inducerea expresiei Clusterin (CLU). Gena CLU este puternic reglată în timpul involuției glandei prostatei ( 12 ), dar este reglată în jos în specimenele de CaP uman ( 13 , 14 ) și, așa cum am raportat anterior, în celulele PNT1a și PC-3, exercită antiproliferativ 15 ) și activități proapoptotice ( 16-19 ). În glandele prostatice ale șoarecilor TRAMP care răspundeau tratamentului GTC, expresia CLU a fost menținută la niveluri ridicate și, cu puțin înainte de inducerea expresiei / activării casp-9 și concomitent cu scăderea expresiei ARNm histonei H3 (un marker specific al proliferării celulare , ref. 8 ), localizat la nuclee, în care este cunoscută exercitarea unui rol proapoptotic ( 17-19 ). Aceste date, în total, au confirmat faptul că GTC exercită o activitate proapoptotică in vitro și selectivă in vitro și in vivo asupra celulelor cancerului de prostată.

Cu toate acestea, până în prezent, nu au fost obținute date clinice definitive care să demonstreze eficacitatea GTC ca agenți chimiopreventivi la oameni. Astfel, sunt necesare studii clinice pentru evaluarea siguranței și eficacității acestor agenți în chemoprevenirea cancerului, atât individual cât și în combinație ( 20 ). Rezultatele noastre preclinice ne-au determinat să facem un studiu clinic doveditor pentru a evalua posibila eficacitate a catechine ceai verde GTC pentru chemoprevenirea cancer prostata PAC.

Pentru a obține aceste informații cât mai repede posibil, studiul a fost efectuat într-o populație selectată de 60 de voluntari umani cu PIN de înaltă grad (HG-PIN), principala leziune prealignantă a cancer prostata CaP ( 21 ), cunoscută ca având ca rezultat o substanță numărul de cancere într-o perioadă de 1 an ( 22 , 23 ).Deoarece, în prezent, nu se administrează nici un tratament acestor pacienți înainte de diagnosticarea PAC, studiul nostru poate fi considerat o încercare de a completa acest gol terapeutic. Punctul primar al acestui studiu a fost de a determina o posibilă diferență în prevalența PAC în brațul tratat cu GTC în comparație cu placebo. Modificările posibile ale valorilor serice ale antigenului specific prostatic (PSA), precum și posibilele variații ale simptomelor tractului urinar inferior (LUTS), evaluate de scorul internațional al simptomelor de prostată (IPSS, punctul 24 ) și scorul calității vieții (QoL; 25 ) la bărbații cu hiperplazie benignă de prostată coexistentă (BPH) au fost de asemenea urmărite ca observații secundare.

Materiale si metode

Design de studiu. Studiul a fost efectuat pe voluntari cu HG-PIN. În prezent, în Italia, această afecțiune este administrată clinic pur și simplu prin efectuarea de biopsii de saturație a prostatei la fiecare 3 până la 6 luni, în căutarea unui eventual PAC coexistent ( 21 , 26 ). Studiile recente au cuantificat riscul pentru cancerul de prostată invaziv la bărbații cu HG-PIN și s-a sugerat că prevalența PAC a fost de până la 30% în decurs de 1 an după biopsia repetată ( 22 , 23 ). Aceste date sugerează că, în viitorul apropiat, terapia cu HG-PIN poate deveni o abordare utilă pentru inhibarea dezvoltării PAC. Beneficiile clinice în cazul unui tratament eficient ar include o morbiditate redusă, o calitate îmbunătățită a vieții, o intervenție chirurgicală sau o radiație întârziată și o creștere a intervalului de supraveghere care necesită proceduri invazive ( 26 ).

Pentru a investiga dacă administrarea GTC poate preveni malignitatea la bărbații cu risc crescut, 60 de voluntari (bărbați caucazieni) care poartă leziuni HG-PIN, cărora nu li se administrează nici o terapie, au fost înscriși în acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Deoarece HG-PIN-ul pur este o constatare destul de rară, timpul de recrutare s-a extins până la 18 luni pentru a ajunge la numărul corespunzător de subiecți pentru fiecare braț. Voluntarii au fost evaluați aleatoriu la un grup cu placebo sau GTCs prin randomizare simplă. Mai exact, subiecții au fost chemați la un interviu informativ în 2 săptămâni de la momentul diagnosticării și au cerut să se alăture studiului prin semnarea consimțământului informat. In aceeasi zi, ei au fost repartizati alternativ la bratul cu placebo sau GTC si li s-a administrat tratamentul adecvat. Pentru toți subiecții, capsulele au fost administrate de urolog în conformitate cu metoda dublu-orb. Conformitatea cu medicația de studiu a fost evaluată prin numărul de pilule / pachetele de blistere returnate. Datorită entuziasmului aderării la studiu de către subiecții cu un grad ridicat de risc crescut de PAC, toți voluntarii au primit medicamentul complet alocat în toate cazurile, astfel conformitatea a fost foarte bună în ambele brațe și nu a fost diferită între cele două grupuri. Voluntarii GTCs-braț au primit trei capsule pe zi, conținând 200 mg fiecare GTC, pentru un total de 600 mg GTC pe zi. GTC s-au dat sub formă de preparat de înaltă calitate a cărui conținut a fost determinat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță, după cum a fost publicată anterior ( 8 ). Conținutul a fost după cum urmează: EGC, 5,5%; CE, 12,24%; EGCG, 51,8%; ECG, 6,12%; total GTC, 75,7%; practic fără cafeină (cofeină <1%). În al doilea braț, bărbații au primit placebo (trei capsule identice pe zi). Punctul primar final a fost prevalența PAC în timpul studiului de 1 an în cele două brațe. Deși studiul a fost conceput special pentru evaluarea posibilei acțiuni chemopreventive a GTC, am înregistrat, de asemenea, schimbări posibile în valorile serice totale ale PSA în timpul întregului studiu și posibilele variații ale LUTS, evaluate după scorurile IPSS și QoL înainte de administrarea GTC și după 3 luni de tratament la un subgrup de bărbați cu BPH coexistent, care nu primesc altă terapie. În cazul diagnosticării cancerului, subiecții au fost excluși din studiul de chemoprevenție (eșec al chemoprevenției) și au fost recomandați managementului clinic.

Criterii de eligibilitate. Barbatii in varsta de 45 pana la 75 de ani, cu HG-PIN gasit dupa colectarea a 8 la 18 biopsii acul in functie de volumul de prostata. Toți subiecții au fost voluntari, care au fost conștienți de detaliile studiului și au convenit să semneze un formular de consimțământ informat.

Criteriu de excludere. Bărbați cu vârsta> 75 de ani, consumatori de ceai verde sau produse derivate, vegetarieni, luând antioxidanți și după terapia antiandrogenică. Pacienții diagnosticați cu cancer au fost excluși din studiul de chemoprevenție (eșec al chemoprevenței) și au fost recomandați administrării clinice.

Rezultatele studiilor clinice și studiile ulterioare. Istoricul medical, examinarea fizică și evaluarea PSA total au fost efectuate la fiecare 3 luni de la data recrutării. La șase și 12 luni de la începutul studiului, fiecare subiect a avut cartografierea prostatei cu 8 până la 14 examinări biopsice cu acul de bază, numărul ales în funcție de volumul prostatei. Subiecții care prezintă o creștere bruscă a nivelurilor totale de PSA, modificări ale altor variabile clinice sau simptome de boală de prostată (menționate în timpul examinării fizice) au fost supuse unei biopsii cu ac mai devreme, la discreția medicului. În timpul întregului studiu, urologii au fost în permanență în contact cu voluntarii pentru a detecta eventualele reacții adverse sau secundare.

Determinarea determinării totale a serului PSA. Toate determinările serice totale ale PSA au fost efectuate în același laborator central al spitalului, utilizând un set de testare imunoluminometrică in vitro,disponibilă în comerț, pentru determinarea cantitativă a antigenului specific prostatic uman în ser și plasmă umană.

Analize statistice. Pentru PSA, datele sunt exprimate ca valori medii ± SD. Pentru IPSS și QoL, datele sunt exprimate ca valori medii. Semnificația statistică a fost calculată prin testul t Student și valorile P sunt indicate cu încredere de 95%. Analizele multivariate ale variabilelor din Tabelul 1 au fost efectuate cu testul unic MANOVA.

Tabelul 1.

Lista completă a variabilelor individuale

Rezultate

Punct final primar: prevalența cancerului de prostată. Tabelul 1A și B prezintă lista completă a variabilelor individuale (a, vârsta subiectului la momentul diagnosticului, b, PSA seric total la momentul înscrierii, c, volumul prostatei la momentul înscrierii, d, volumul prostatei la sfârșitul studiului e numărul total de miezuri HG-PIN față de miezurile totale luate în momentul înscrierii f număr total de nuclee HG-PIN luate la sfârșitul studiului numărul total de leziuni monofocale sau plurifocale HG-PIN) din 30 de voluntari cu placebo-braț (A) și 30 de voluntari din brațul GTC (B). Rezumatul acestor date (valori medii ± SD), sunt de asemenea furnizate (C). Analiza statistică (analiza t test) a arătat că niciuna dintre variabilele considerate nu a fost semnificativ diferită în cele două brațe ale studiului cu 95% încredere (vârstă, P = 0,670, PSA, P = 0,819, volumul prostatei în momentul înscrierii, P = 0,862, volumul de prostată la sfârșitul studiului, P = 0,756). De asemenea, volumele de prostată la înscriere nu au fost semnificativ diferite de cele la sfârșitul studiului în brațul placebo ( P = 0,813) sau în brațul GTCs ( P = 0,427). În plus, analiza multivariată utilizând toate variabilele de mai sus la momentul diagnosticului inițial nu a evidențiat diferențe semnificative în cele două brațe cu o încredere de 99,99%. Astfel, niciuna dintre aceste variabile nu poate explica diferența de prevalență a PAC în cele două brațe ale studiului, care sunt raportate în Tabelul 2 . După un an de tratament, un singur cancer a fost diagnosticat printre cei 30 de bărbați cărora li s-au administrat zilnic GTC, cu o incidență finală de aproximativ 3%; în schimb, au fost găsite nouă tipuri de cancer printre 30 de bărbați tratați cu placebo, cu o incidență finală de 30%, o cifră apropiată de cea așteptată ( 21 , 22 ).În special, în grupul placebo, s-au descoperit șase tipuri de cancer la 6 luni după recrutare (la examenul de biopsie de 6 luni), și alte trei tipuri de cancer au fost găsite la verificarea biopsiei de 12 luni (sfârșitul studiului). Singurul cancer găsit în brațul GTC a fost detectat la verificarea biopsiei de 12 luni. În total, acest lucru sugerează o eficacitate de 90% a chimioprevenței de GTC la bărbații supuși unui risc crescut de dezvoltare a PACTabelul 2 ). Analiza statistică a arătat că acest rezultat a fost foarte semnificativP<0,01; Tabelul 2 ).

tabel 2.

Prevalența cancerului de prostată în brațul cu placebo și brațul GTC la punctul de control de 6 luni al biopsiei și la sfârșitul studiului de 1 an (punctul de control pentru biopsie de 12 luni)

Observație secundară: valorile serice totale ale PSA. Se știe că leziunile PIN nu cresc în mod semnificativ PSA seric în sine. În cohorta a 60 de bărbați înscriși în studiu, PSA serului total a variat de la 0,70 la 35,70 ng / ml (medie, 7,7 ng / ml) la momentul recrutării. La cei 30 de bărbați ai brațului cu placebo, PSA a variat de la 1,15 la 35,70 ng / ml (medie, 7,97 ng / ml), în timp ce în brațele GTC s-a situat între 0,70 și 15,85 ng / ml (mediu, 7,57 ng / ml). Deși valoarea totală a PSA serică nu a fost luată în considerare pentru alocarea voluntarilor pe brațul placebo sau GTCs, valorile medii ale PSA au fost foarte similare în cele două brațe la începutul studiului ( Tabelul 1C ). Tratamentul cu GTC nu a afectat în mod semnificativ valorile PSA pe tot parcursul studiului, probabil din cauza diferențelor individuale mari, reflectate de diferitele intervale totale între brațul placebo și GTC ( figura 1 ). În orice caz, poate fi de remarcat faptul că valoarea medie a PSA totală a fost întotdeauna mai mică în brațul GTCs în orice moment în ceea ce privește controlul și o tendință spre o valoare mai stabilă a PSA total a fost evidentă în tratamentul GTC bărbați.

Figura 1.

Tendința totală a PSA serică (media ± SD) la voluntarii brațului placebo (▴) și a brațului GTC (○) în timpul studiului de 1 an.

Observație secundară: modificări în LUTS evaluate de scorurile IPSS și QoL. În cohorta de voluntari, 18 din 30 în grupul placebo și 17 din 30 în brațul GTC au avut BPH și sufereau LUTS. Am cuantificat LUTS la începutul studiului și după 3 luni de tratament prin evaluarea scorurilor IPSS ( 27 ) și QoL ( 25 ). Voluntarii au convenit să nu fie supuși nici unei terapii pentru LUTS în timpul subtrialului de 3 luni. Modificările în LUTS sunt prezentate în tabelul 3 . O scădere, mică, dar semnificativă ( P <0,05), în scorul IPSS, a fost observată în brațul tratat cu GTC timp de 3 luni în comparație cu placebo. Îmbunătățirea IPSS s-a constatat la 65% dintre bărbații tratați cu GTC. De asemenea, scorul QoL a scăzut la 35% dintre bărbați în cadrul studiului după tratamentul GTC, atingând o semnificație statistică apropiatăP = 0,08), în timp ce bărbații tratați cu placebo nu au prezentat modificări.

Tabelul 3.

Modificările în lotul LUTS evaluate prin scorurile IPSS și QoL sunt înregistrate în brațul cu placebo și brațul GTC după 3 luni de tratament

Evenimente medicale și reacții adverse. Nu s-au evidențiat efecte secundare semnificative sau efecte adverse pe tot parcursul studiului, raportate în timpul examinărilor fizice, efectuate la intervale de 3 luni. În studiu, doar două cazuri de diaree la fiecare braț au fost raportate și evaluate ca tulburări foarte ușoare.Aceste evenimente rare au fost considerate a nu avea legătură cu administrarea GTC deoarece incidența raportată în brațul tratat cu GTC a fost identic cu cel raportat în brațul placebo (două versus două) și au dispărut în mod spontan în decurs de 3 zile, permițând astfel finalizarea studiului.

Discuţie

Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care arată că GTC au activitate potentă de chemoprevenție in vivo pentru cancer prostata PAC uman. În total, datele noastre sugerează că până la 90% din eficacitatea chemoprevenței poate fi obținută prin administrarea ceai verde GTC la bărbații predispuși la dezvoltarea cancer prostata PAC. Astfel, administrarea GTC ar putea fi o terapie eficientă pentru tratarea leziunilor premaligne ale subiecților cu risc ridicat, umplând astfel un gol terapeutic21 ), profitând de o fereastră importantă de oportunitate pentru tratament înainte de a se dezvolta PAC Dacă se confirmă, constatarea noastră sugerează un nou scenariu în care incidența acestei boli ar putea fi redusă foarte mult prin simpla punere la dispoziție a GTC-urilor persoanelor în vârstă sau a celor cu risc ridicat, ceea ce are un impact social și clinic extraordinar, în special în țările occidentale.

Faptul că nu au fost raportate reacții adverse sau adverse confirmă faptul că GTC, cel puțin la doza utilizată aici, sunt sigure la om. Acest lucru a fost demonstrat și anterior28 ). De fapt, în pregătirea studiilor viitoare, a fost efectuat un studiu pentru a determina siguranța și farmacocinetica administrării polifenolului de ceai verde prin utilizarea EGCG pură sau Polyphenon E, un amestec de polifenoli de ceai verde decoferinizat, cu o compoziție foarte asemănătoare preparării GTC (28 ). Studiile clinice preliminare au arătat că polifenonul E este eficient în prevenirea leziunilor cervicale infectate cu virusul papiloma umană ( 29 ).

Merită remarcat faptul că, ca o observație secundară, am constatat o ameliorare mică, dar semnificativă din punct de vedere statistic a LUTS la 65% dintre voluntarii tratați cu GTC, cu BPH coexistent, evaluat de IPSS.S-au constatat îmbunătățiri și în ceea ce privește scorul QoL la aceiași bărbați. Acest lucru sugerează că administrarea GTC ar putea fi, de asemenea, de ajutor pentru ameliorarea simptomelor HBH, deși posibilele mecanisme de acțiune a GTC asupra bolilor benigne de prostată sunt încă necunoscute. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat nu a fost însoțit de o reducere semnificativă a volumului de prostată ( Tabelul 1C ), pare puțin probabil să fie legată de o posibilă acțiune antiandrogenică. Din păcate, datorită faptului că studiul nostru nu a fost conceput în mod specific pentru a investiga posibilele efecte ale GTC asupra BPH, nu există date suplimentare privind această grupă de bărbați. Astfel, efectul pozitiv asupra LUTS înregistrat aici ar trebui doar să fie considerat o observație destul de promițătoare pentru cercetările viitoare sugerând că alte avantaje potențiale pot însoți administrația GTC.

Se pare destul de evident că efectul chemopreventiv exercitat de GTC asupra dezvoltării PAC trebuie confirmat rapid printr-un studiu mai amplu. Având în vedere că toți voluntarii înscriși în acest studiu au fost caucazieni, ar fi deosebit de important să se verifice dacă tratamentul GTC este, de asemenea, eficace în cazul bărbaților cu risc crescut, cu diferite genetice . Deși urmăririle vor continua până la 5 ani în cohorta de subiecți studiate aici, un studiu de confirmare mai extins care prelungește administrarea GTC de până la 5 ani ne-ar permite să înțelegem dacă instalarea PAC ar putea fi prevenită definitiv sau pur și simplu întârziată de tratamentul, și pentru a exclude posibilele efecte negative cauzate de tratamentul pe termen lung al GTC. În plus, compararea caracteristicilor histologice ale tumorilor diagnosticate în cele două brațe ne va permite, de asemenea, să verificăm posibilele efecte ale GTC asupra diferențierii celulelor, stadiului clinic și agresivității PAC, obiective care nu au putut fi atinse în prezenta contribuție. Importanta acestei probleme este sustinuta de un raport recent care arata ca Finasteride a fost eficace in reducerea prevalentei de PAC cu 28,8% pe o perioada de 7 ani, dar aparent, tipuri de cancer cu gradul Gleason de la 7 la 10 au fost mai frecvente in bratul Finasteride decât în ​​brațul placebo ( 30 ). Numărul de cancere constatate la sfârșitul studiului a fost prea mic pentru a evalua efectul GTC asupra gradului de cancer. Încă mai credem că știind dacă administrarea GTC pe termen lung afectează clasificarea și stadializarea PAC este o informație crucială care este necesară și poate fi obținută cu un al doilea studiu de confirmare care utilizează un număr mult mai mare de voluntari.

Saverio Bettuzzi , Maurizio Brausi , Federica Rizzi , Giovanni Castagnetti , Giancarlo Peracchia și ArnaldoCorti

Recunoasteri

Sprijinul acordat de granturi: în parte prin PRIN 2004 (Miur, Italia); Dr. Rizzi a fost susținut de Genprofiler Srl (Bolzano, Italia).

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate în parte prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat ca publicitate în conformitate cu secțiunea 1734 din USC 1734, numai pentru a indica acest fapt.

Suntem indatoriți de cei 60 de voluntari care au participat la acest studiu. Îi mulțumim doctorului Daniel Remondini, Dipartimento di Morfofisiologia Veterinaria e Produzióni Animali, Università di Bologna, Italia, pentru analize statistice și multivariate.

Note de subsol

  • Notă: S. Bettuzzi și M. Brausi au contribuit în mod egal la această lucrare.

  • A primit 5 aprilie 2005.
  • Revizuire primită pe 20 septembrie 2005.
  • Acceptat la 4 noiembrie 2005.

Referințe

Vizualizați Rezumatul

Studiu prospectiv, multicentric, randomizat, de fază II, al suplimentului pe bază de plante, PC-SPES și dietilstilbestrol la pacienții cu cancer de prostată independent de androgeni.

Abstract

SCOP:

Pentru a evalua combinația pe bază de plante, PC-SPES și dietilstilbestrol (DES) la pacienții cu cancer de prostată independent de androgen (AIPC).

PACIENȚII ȘI METODELE:

Un studiu de fază II randomizat a fost realizat cu design transversal. Pacientii au fost repartizati aleatoriu pentru a primi fie trei capsule PC-SPES oral de trei ori pe zi sau DES 3 mg oral o data pe zi. A fost administrată warfarina profilactică. La progresia antigenului clinic sau prostatic specific, pacienții au primit cealaltă terapie. Studiul s-a încheiat prematur după ce PC-SPES a fost retras de pe piață. Analizele chimice au fost efectuate pe mai multe loturi de PC-SPES.

REZULTATE:

Au fost înrolați nouăzeci de pacienți, dintre care 85 au fost evaluați pentru răspuns.

Deficitul de antigen specific prostatic a scăzut cu 50% în 40% (IC 95%, 25% până la 56%) cu PC-SPES și 24% (CI 95%, 12% până la 39%) cu DES.

 Rata medie de răspuns nu a fost atinsă cu PC-SPES și a fost de 3,8 luni cu DES. 

Timpul median până la progresia bolii a pacienților randomizați a fost de 5,5 luni pentru PC-SPES și 2,9 luni pentru DES. 

Toxicitățile frecvente au inclus ușoare oboseală, ginecomastie și mastodinie. Au apărut cinci evenimente tromboembolice (un PC-SPES, patru DES). Răspunsurile din faza încrucișată au fost neconcludente. Patru loturi de PC-SPES au avut cantități măsurabile de DES, variind de la 0,01% până la 3,1% din doza utilizată în brațul DES. Etinilestradiolul a fost de asemenea detectat în loturile PC-SPES.

CONCLUZIE:

PC-SPES și DES demonstrează activitate în AIPC și sunt bine tolerate. Cu toate acestea, estrogeni sintetici, DES și etinil estradiol, au fost detectați în diferite loturi de PC-SPES, inclusiv cele utilizate în acest studiu. Studiile clinice care utilizează terapii pe bază de plante trebuie să țină cont de problemele de puritate și consistență.

Comentariu în

PMID: 
15289492 
DOI: 
10.1200 / JCO.2004.10.195

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15289492

 2004 Sep 15; 22 (18): 3705-12. Epub 2004 Aug 2.
Studiu prospectiv, multicentric, randomizat, de fază II, al suplimentului pe bază de plante, PC-SPES și dietilstilbestrol la pacienții cu cancer de prostată independent de androgeni.

1
Centrul Lank pentru Oncologie Genitourinar, Institutul de Cancer Dana-Farber, Boston, MA, SUA.

Activitatea combinației pe bază de plante, PC-SPES, în tratamentul pacienților cu cancer de prostată independent de androgen

.

Abstract

OBIECTIVE:

Pentru a evalua retrospectiv răspunsul la tratamentul cu PC-SPES, un supliment pe bază de plante, deoarece pacienții cu cancer de prostată independent de androgeni au opțiuni de tratament limitate.

METODE:

O analiză retrospectivă a fost efectuată la pacienții cu progresie în cancerul de prostată, în ciuda terapiei de ablație cu androgeni, care au fost tratați cu PC-SPES (3 capsule de două ori pe zi). Am explorat predictorii potențiali ai răspunsului.

REZULTATE:

Douăzeci și trei de pacienți cu cancer de prostată independent de androgeni au fost tratați. Vârsta medie a fost de 70 de ani.Optsprezece pacienți au primit anterior tratament hormonal secundar și 10 chimioterapie anterioară. Cu o medie de urmărire de 8 luni, 20 din 23 (87%; 95% interval de încredere 66% până la 97%) din pacienți  au înregistrat o scădere post-terapie a antigenului prostatic specific (PSA).

Declinul median al PSA la acești pacienți a fost de 40% (intervalul 1% până la 88%). 

Din 23 pacienți, 12 (52%, 95% interval de încredere 31% până la 73%) au avut o scădere mai mare de 50% a PSA.

 Durata medie a răspunsului PSA a fost de 2,5 luni (intervalul 1 până la 9 +); timpul median de la începutul tratamentului până la progresia PSA a fost de 6 luni (intervalul 2 până la 12). 

Șapte pacienți au decedat de cancer de prostată progresiv.

Toxicitatea a fost ușoară și a inclus sensibilitatea mamelonului, greața și diareea. Un pacient cu antecedente de boală coronariană a prezentat angină. În analizele univariate, pacienții mai în vârstă și cei cu o durată mai lungă de terapie inițială de ablație cu androgen au avut mai multe șanse de a răspunde la PC-SPES.

CONCLUZII:

PC-SPES este un tratament bine tolerat și activ pentru cancerul de prostată independent de androgeni. Testarea suplimentară este necesară pentru a identifica componentele active ale PC-SPES și rolul său în tratamentul pacienților cu cancer de prostată independent de androgeni.

PMID: 
11164156 
DOI: 
10.1016 / s0090-4295 (00) 00986-9
[Indexat pentru MEDLINE]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11164156

 2001 Jan; 57 (1): 122-6.
Activitatea combinației pe bază de plante, PC-SPES, în tratamentul pacienților cu cancer de prostată independent de androgeni.

1
Centrul Lank pentru Oncologia Genitourinară, Departamentul de Oncologie pentru Adulți, Institutul de Cancer Dana-Farber și Școala Medicală Harvard, Boston, Massachusetts, Statele Unite ale Americii

Studiu prospectiv al suplimentului pe bază de plante PC-SPES la pacienții cu cancer de prostată progresiv.

Abstract

SCOP:

PC-SPES este un supliment pe bază de plante pentru care există rapoarte anecdotice de activitate anti-cancer de prostată. Acest studiu de fază II a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea și toxicitatea PC-SPES la pacienții cu cancer de prostată.

PACIENȚII ȘI METODELE:

Treizeci și trei de pacienți cu cancer de prostată dependent de androgeni (ADPCa) și 37 de pacienți cu cancer de prostată independent de androgen (AIPCa) au fost tratați cu PC-SPES la o doză de nouă capsule zilnic. Rezultatul clinic a fost evaluat prin măsurători ale nivelului seric de prostată specifice androgenului (PSA) și prin studii de imagistică.

REZULTATE:

100 % dintre pacientii ADPCa au prezentat un declin PSA de> / = 80%, cu o durata medie de 57 + saptamani.

Nici un pacient nu a dezvoltat progresia PSA.

Treizeci și unu de pacienți (97%) au avut scăderea testosteronului la intervalul anorhidic.

Doi pacienți cu ADPCa au prezentat scanări osoase pozitive; ambele îmbunătățite.

Un pacient cu o masă a vezicii urinare măsurabil pe tomografia computerizată a experimentat dispariția acestei mase.

Nouăsprezece (54%) dintre 35 de pacienți cu AIPCa au prezentat scăderea PSA cu /> = 50%, incluzând opt (50%) dintre cei 16 pacienți care au primit anterior tratamentul cu ketoconazol.

Timpul median până la progresia PSA a fost de 16 săptămâni (interval, 2 până la 69 săptămâni).

Din 25 de pacienți cu scanări pozitive la os, 2 au avut o îmbunătățire, șapte au avut o boală stabilă, 11 au avut o boală progresivă și cinci nu au avut o scanare osoasă repetată din cauza progresiei PSA.

Efectele toxice severe au inclus evenimente tromboembolice (n = 3) și reacții alergice (n = 3).

Alte toxicități frecvente au inclus ginecomastia / ginecodinia, crampe la picioare și diaree de gradul 1 sau 2.

CONCLUZIE:

PC-SPES pare să aibă activitate în tratamentul ADPCa și AIPCa și are toxicitate acceptabilă. Este necesar un studiu suplimentar pentru a determina dacă efectele sale depășesc cele așteptate cu ajutorul terapiei estrogenice.

 

articol intreg :cancer prostata PC SPES 10.1200@jco.2000.18.21.3595

 

PMID: 
11054432 
DOI: 
10.1200 / JCO.2000.18.21.3595

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11054432

Efectele unui agent fitoterapeutic, PC-SPES, asupra cancerului de prostată: o investigație preliminară asupra liniilor de celule umane și asupra pacienților.

Abstract

OBIECTIVE:

Pentru a evalua activitatea in vitro a PC-SPES, un agent fitoterapeutic complex, împotriva liniilor celulare de cancer de prostată și pentru a evalua activitatea sa în suprimarea nivelului antigenului specific al prostatei (PSA) la pacienții cu cancer de prostată.

PACIENȚII ȘI METODELE:

Patru variante de linii celulare de cancer de prostată (LNCaP și un derivat rezistent la apoptoză, LNCaP-bcl-2, PC3 și DU145) au fost expuse la trei concentrații diferite de extract PC-SPES. Viabilitatea celulelor a fost măsurată la 3, 4 și 5 zile de expunere utilizând o analiză colorimetrică și a fost comparată cu culturile de control care primesc alicote din mediul de extracție etanolică în monoterapie. Din punct de vedere clinic, a fost inițiat un studiu prospectiv la pacienții cu cancer de prostată care au REFUZAT terapia alopata convențională sau care NU au reușit cu criochirurgia anterioară, radioterapia și / sau terapia hormonală. Pacienții au fost tratați cu PC-SPES (trei capsule de 320 mg / zi). S-au evaluat răspunsurile PSA serice și efectele secundare.

REZULTATE:

Toate liniile celulare de cancer de prostată cultivate au prezentat o reducere semnificativă dependentă de doză în viabilitatea celulară (comparativ cu culturile de control) prin expunerea la 4 și 6 microL de extract PC-SPES / ml de mediu de cultură (P <0,001). Spre deosebire de liniile celulare insensibile hormonale testate (LNCaP-bcl-2, PC-3 și DU-145), numai linia celulară sensibilă la hormoni LNCaP a fost afectată de doza cea mai mică de extract testat PC-SPES (2 microL / ml mediu). În studiul clinic prospectiv la 33 de pacienți, cu o urmărire medie (interval) de 6,8 (2-24) luni de la inițierea terapiei PC-SPES, nivelurile serice ale PSA au fost mai scăzute la 87% la 2 luni și la 78% la 6 luni (n = 18, P = 0,026). Efectele secundare la acești pacienți au fost sensibilitatea niplu la 2 (6%) și cheaguri de picior care necesită heparinizare la 2 cazuri(6%). Nu au fost observate ginecomastie sau bufeuri la acest grup și tratamentul a fost bine tolerat.

CONCLUZII:

În acest studiu preliminar, un extract al agentului fitoterapeutic PC-SPES a fost activ în suprimarea creșterii liniilor de celule de cancer de prostată sensibile la hormoni și insensibile la hormoni. În studiul clinic mic, terapia cu PC-SPES a scăzut nivelul PSA seric la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, va fi necesară o monitorizare mai lungă și mai mulți pacienți pentru a evalua eficacitatea pe termen lung a acestei noi fitoterapii.

PMID: 10532984

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10532984

 1999 Nov; 84 (7): 845-50.
Efectele unui agent fitoterapeutic, PC-SPES, asupra cancerului de prostată: o investigație preliminară asupra liniilor de celule umane și a pacienților.

1
Clinica Urologică Squier, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Universității Columbia, Departamentul de Urologie, Centrul Medical Columbia-Presbyterian, New York, NY 10032, SUA.

Isoflavonele de soia în oncologia integrativă: creșterea eficacității și scăderea toxicității terapiilor cancerului

Abstract

Consumul de soia(NON gmo) în dieta umană a fost asociat cu scăderea incidenței unei varietăți de cancere, sugerând un potențial rol al produselor din soia în prevenirea și controlul cancerului. Mai mult, un număr substanțial de dovezi din literatură sugerează că suplimentarea cu soia poate îmbunătăți eficacitatea și poate preveni efectele adverse ale chimioterapiei de cancer și ale radioterapiei. Isoflavonele constituie compușii bioactivi predominanți anticanceri din soia. Genistein, care este cea mai abundentă și mai activă izoflavonă din soia, are o multitudine de efecte asupra celulelor canceroase, incluzând inhibarea activării NF-kB și metilarea ADN-ului, creșterea acetilării histonei, inhibarea creșterii celulare și a metastazelor și inhibarea antiangiogenică, inflamatorii și efecte antioxidante. Isoflavonele sunt biodisponibile pe cale orală, metabolizate cu ușurință și, de obicei, considerate sigure. În acest articol, revedem dovezile in vitro și in vivo, precum și rezultatele studiilor clinice și epidemiologice privind efectele izoflavonelor din soia, cu accent pe sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie și radiații, protejând în același timp celulele normale de efectele nocive ale acestor tratamente.

Introducere

Au fost realizate numeroase studii pentru a investiga interacțiunea dintre constituenții alimentari și terapiile antineoplazice atât în ​​modelele animale, cât și în studiile clinice. 1 În special, s-a sugerat că isoflavonele de soia au efecte preventive împotriva cancerului. 2 Studiile epidemiologice au arătat o diferență semnificativă în incidența cancerului în rândul diferitelor grupuri etnice, care ar putea fi atribuite în parte obiceiurilor alimentare. De exemplu, incidența cancerului de sân și a cancerului de prostată (PCa) este mult mai mare în Statele Unite și în Europa în care consumul de soia dietetic este scăzut în comparație cu țări precum China și Japonia, unde consumul alimentar de produse din soia este mult mai mare. Genistein, o izoflavonă predominantă în soia, a demonstrat că inhibă dezvoltarea, creșterea și metastazarea cancerului la modelele pe animale. Aceasta poate acționa prin modularea genelor legate de controlul ciclului celular și de apoptoză. 3

Chimioterapia este o formă obișnuită de tratament pentru multe tipuri de cancer. Medicamentele chimioterapeutice sunt concepute pentru a interfera cu celulele care se divid rapid, cum ar fi celulele canceroase. Acest lucru înseamnă că pot afecta, de asemenea, celulele normale care se divizează în mod normal – adică celulele din măduva osoasă, gură, tractul gastrointestinal, nasul, unghiile, vaginul și celulele părului care suferă o divizare constantă, făcându-le vulnerabile la efectele toxice ale chimioterapie, precum și radioterapie. Prin urmare, eforturile majore de cercetare au vizat descoperirea modalităților de protejare a celulelor proliferative normale de terapia cancerului. Mulți agenți chimioterapeutici lucrează prin producerea de radicali liberi sau de specii reactive de oxigen (ROS), care, dacă nu sunt redusi, pot deteriora celula și diferiții ei constituenți. Cu toate acestea, aceste specii afectează, de asemenea, celulele normale. Detoxifierea radicalilor liberi și ROS este, prin urmare, importantă și deschide căi pentru utilizarea produselor naturale, majoritatea cu proprietăți antioxidante, utile în prevenirea și controlul cancerului. 4 – 6 Inflamația este un alt semn distinctiv al cancerului și în diferite studii a fost raportat că inhibarea sa ar putea fi benefică în cazul cancerului. În această revizuire, discutăm despre efectul izoflavonelor din soia, bine cunoscute pentru efectele lor antioxidante și antiinflamatorii, ca suplimente potențiale în timpul terapiei cancerului convențional, cu un accent special pe terapia PCa.

Soia izoflavone: Structura și metabolismul

Izoflavonele sunt compuși derivați din plante polifenolici care au atât activitate estrogenică (agonist estrogenic), cât și activitate antiestrogenică (antagonist de estrogen). Acestea sunt principalele flavonoide din leguminoase, în special de soia, în cazul în care sunt prezente legate de zaharuri (glicozide).Izoflavonele de soia includ genisteină, daidzeină și glicitaina. Acești compuși sunt caracterizați structural prin structura lor 3-fenilchromen-4-onă, care constă din 2 cicluri benzenice legate printr-un inel heterociclic de piran. În plus față de miezul heterociclic, genisteinul și isoflavonele sale sunt polifenoli (conțin mai multe grupări hidroxil atașate inelelor fenil de bază). Genistein sau 4 ‘, 5,7-trihidroxizoflavona și daidzeina sunt cele mai proeminente izoflavone din produsele din soia. Structura genisteinei este prezentată în figura 1 . Soia și produsele din soia constituie cea mai bogată sursă de izoflavone în dieta umană.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este 10.1177_1534735419835310-fig1.jpg

Genistein, 4 ‘, 5,7-trihidroxizoflavona.

Genistein poate fi, de asemenea, sintetizat, dar oamenii îl obțin din dietă. În soia și produsele din soia, forma chimică primară a genisteinei există în forma conjugată cunoscută sub numele de genistin. De aceea, oamenii sunt expuși la genistin mult mai mult decât genistein atunci când consumă soia și produsele din soia în dieta lor. Genistein suferă primul metabolism în ficat, precum și circulația enterohepatică după absorbția din intestin. Produsele secundare ale metabolismului izoflavonei pot produce efecte diferite asupra organismului. Studiile au arătat că 90% din genisteină din sânge suferă metabolism hepatic extins și există fie sub forma glucuronidată, fie sub formă de sulfat, în timp ce numai 10% există sub formă neconjugată sau liberă. 9

Isoflavonele de soia în terapia cancerului: Efectele și mecanismele

soia sau boabele de soia, este o leguma(leguminoasa) naturala din Asia de Est, cultivata pe scară largă pentru fasole comestibilă. Fasolea și produsele sale au fost raportate ca având efecte benefice asupra cancerului, care este în mare parte atribuită prezenței izoflavonelor. 10 – 14 Într-o meta-analiză recentă a 30 de articole, s-a raportat o asociere clară statistic semnificativă între consumul de soia și riscul scăzut de PCA. 14Populațiile din țări precum China și Japonia, care consumă alimente din soia ca parte a regimului alimentar obișnuit, au prezentat o incidență scăzută a PCa. În analiza impactului potențial al aportului de alimente din soia și izoflavonă și al izoflavonelor circulante, atât în ​​PCa primar cât și în PCA avansat, alimentele din soia totale ( P <.001), genisteină ( P = .008), daidzein ( P =. 018), s-a constatat că aportul alimentar nefermentat de soia ( P <.001) a fost semnificativ asociat cu risc scăzut de PCa. Nici aportul de alimente din soia, nici isoflavonele care au circulat nu au fost asociate cu un risc avansat de PCA. Meta-analiza a furnizat o analiză actualizată cuprinzătoare a datelor publicate anterior, care demonstrează că alimentele din soia / isoflavonele au fost asociate cu un risc redus de PCA.

Genistein este unul dintre cele mai predominante și active flavonoide din soia. Poate modifica o varietate de procese biologice în afecțiunile maligne legate de estrogen, care includ PCa, și sa constatat că acționează în principal prin modificarea apoptozei, a ciclului celular și a angiogenezei și a metastazelor inhibitoare. S-a sugerat că mecanismele moleculare ale efectelor anticanceroase și terapeutice ale genisteinei au implicat caspase, proteine ​​X asociate cu limfomul 2 al celulelor B (Bcl2), Bcl-2, proteina 20A de tip kinesin, kinaza 1/2 regulată extracelulară, factorul de transcripție κB (NF-κB), proteina kinază activată de mitogen, inhibitorul NF-κB, căile de semnalizare ale fosfosinozit-3 kinazei / Akt și Wingless și integrarea 1 β-cateninei. Efectul său inhibitor asupra NF-kB este deosebit de important deoarece inhibarea suprimă inflamația. 16 NF-κB și protein kinaza specifică serin / treonin Akt mențin atât echilibrul homeostatic între supraviețuirea celulelor și apoptoza. Interesant, genisteina a fost, de asemenea, raportată a fi o inhibitor potențial de angiogeneză și metastază, care promite în prevenirea, controlul și tratamentul cancerului. Genistein prezintă, de asemenea, un comportament sinergic cu medicamente anticanceroase, cum ar fi doxorubicina, docetaxelul și tamoxifenul, sugerând un rol potențial în terapia asociată. 15

În cancerul de colon la om, isoflavonele de soia, în special genisteină, inhibă creșterea celulară și facilitează apoptoza și stoparea ciclului celular în faza G2 / M. 3 Întreruperea ciclului celular în faza G2 / M este însoțită de activarea ATM / p53, p21 waf1 / cip1 și GADD45α, precum și cu reglarea în jos a cdc2 și cdc25A, așa cum sa demonstrat prin reacția în lanț polimerază cantitativă și imunoblotting. Esteinteresant faptul că genisteinul a determinat stoparea ciclului celular G2 / M într-o manieră dependentă de p53 și a sugerat rolul crucial al rețelei ATM / p53-p21 în reglarea efectului anticarcinogen al genisteinei.Într-un alt studiu, s-a găsit că genisteinul cooperează cu vorinostatul de inhibitor al deacetilazei de histonă pentru a induce moartea celulară în celule PCa. 17 Recent, acest isoflavonoid important a fost raportat că crește sinergic radiosensibilitatea celulelor PCa. Anterior, compusul a fost raportat pentru a spori eficacitatea terapiei cancerului prin sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie 18 – 20 și, de asemenea, radioterapie. 21 – 25 În același timp, antioxidantul 26 – 28 și antiinflamatoare 29 – 33 de proprietăți ale izoflavonelor se adaugă efectelor lor benefice în cancer.

Soia izoflavone, în principal genisteină, au fost raportate ca având și alte efecte biologice, altele decât efectele lor asupra cancerului. Acestea au fost rezumate în tabelul 1 .

Tabelul 1.

Efecte diverse ale isoflavonilor de soia.

Proprietate Efect Referinţă
Efect de curățare a radicalilor liberi Protejează celulele din sistemul nervos central Wei și colab. 61
Protecție împotriva modificării oxidative a LDL Tikkanen și colab
Protecția celulelor neuronale coronariene umane HCN1-A și HCN2 Ho et al 63
Protecția neuronilor corticali primari de reacția la radicalul liber indusă de fier și peroxidarea lipidelor Sonee și colab. 64
Protecția neuronilor dopaminergici de leziunile induse de lipopolizaharid prin inhibarea activării microgliilor Wang și colab., 65
Salvarea celulelor stem mezenchimale din lichidul amniotic uman și a celulelor Schwann din apoptoză prin suprimarea depunerilor de macrofage, a citokinelor inflamatorii asociate și a depozitelor de fibrină Pan și colab. 66
Prevenirea neurotoxicității mediate de stres reticulului endoplasmatic prin inhibarea hiperfosforilării tau în celulele SH-SY5Y Park și colab., 67
Scăderea neurodegenerării mediate de stresul reticulului endoplasmatic și a neurodegenerării mediate de deteriorarea ADN provocată de homocisteină Park și colab., 68
Anti-inflamator Suprimarea inflamației induse de lipopolizaharidă la ficatul de șobolan Zhao și colab., 69
Efectul asupra sistemului imunitar imunomodulare Sakai și Kogiso 70
antivirala Proprietăți antivirale in vitro și in vivo împotriva unei game largi de virusuri Andres și colab. 71
Inhibitor de tirozin kinază Inhibarea tirozin kinazei Akiyama și colab 72
Efectul asupra sistemului vascular Prevenirea aterosclerozei și a evenimentelor vasculare conexe Holzer și colab., 73
antihipertensivă Atenuarea hipertensiunii arteriale, care vizează rinichiul pentru a crește fluxul sanguin renal, excreția de sodiu Martin et al 74
osteopenia Efect pozitiv în osteopenie indusă de ciclosporină A numai în locurile cu o cifră de afaceri ridicată și îmbunătățirea efectului osteoprotector al l- argininei Clementi și colab
Hiperplazia epidermică Reducerea hiperplaziei epidermale cauzată de tratamentul cu retinoizi topici Rittie și colab., 76
Efectul hepatoprotector Efectul prin suprimarea necrozei hepatocitelor și a infiltrației celulare în parenchimul hepatic și prevenirea dezvoltării distrofiei grase și proteice în ficat și normalizarea activității aminotransferazelor Saratikov și colab. 77
Toxicitate pentru medicamente Protecția defectelor de închidere a tuburilor post-neuronale ale rozătoarelor induse de ciclofosfamidă Zhao și colab. 78
Protecția celulelor normale și a cancerului împotriva potențialului genotoxic al tamoxifenului Wozniak și colab. 79
Leziuni la radiații Protecția împotriva rănirii acute a radiațiilor Landauer și colab

Abreviere: LDL, lipoproteine ​​cu densitate scăzută.

Izoflavonele ca potențiali candidați în prevenirea și controlul PCa

Studiile epidemiologice au arătat efectele benefice ale izoflavonelor de soia în cancerele de sân, prostată și colon în țări precum China și Japonia, unde consumul dietetic de izoflavone de soia este ridicat. Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, randomizat, care a vizat investigarea efectului concentrațiilor sintetice de genisteină și a siguranței sale la pacienții cu PCA localizat a arătat că genisteinul într-o doză care poate fi ușor obținută dintr-o dietă bogată în soia a redus nivelul din antigenul specific prostatic (PSA) seric, fără efecte adverse semnificative clinic. 35 O metaanaliză cuprinzătoare privind amploarea asocierii posibile între consumul de alimente pe bază de soia și riscul de PCA a indicat o relație inversă între consumul de izoflavonă din soia dietetic (genistein și daidzein) și incidența și mortalitatea PCa. Nivelurile nutriționale relevante ale genisteinei pot modula expresia biomarkerilor țesutului prostatic asociate cu predicția și progresia cancerului. 37 În diferite studii, dintre toate izoflavonele investigate, genisteinul pare a fi cel mai puternic în prevenirea și controlul cancerelor, ceea ce îl face o moleculă promițătoare în PCa.

Utilizarea isoflavonelor de soia a fost de asemenea luată în considerare în combinație cu alte produse naturale, cum ar fi licopenul. 38 Aportul dietetic de licopen și soia scade riscul PCa. Studiile in vitro cu licopen și genistein au evidențiat o creștere a apoptozei și inhibarea creșterii celulare la liniile celulare PCA sensibile la androgen (LNCaP) și androgen-independent (PC3 și VeCaP). Stabilizarea PSA a fost observată la administrarea izoflavonei de soia la pacienții cu PCA. 10 au fost incluși 71 de pacienți care au avut nivele crescute de PSA după ce nu au beneficiat de prostatectomie radicală și / sau radioterapie cu sau fără terapie hormonală. Participanții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi o capsulă de extract de roșii conținând numai 15 mg de licopen (n = 38) sau împreună cu o capsulă care conține 40 mg dintr-un amestec de izoflavonă de soia (n = 33) de două ori pe zi pe cale orală, timp de maxim 6 luni. Nu a existat o scădere a concentrației serice a PSA în niciunul dintre grupurile care se califică pentru un răspuns parțial sau complet. Cu toate acestea, 35 din 37 pacienți (95%) evaluabili din grupul de licopen și 22 din 33 (67%) pacienți evaluabili din grupul de izoplavon de lycopen plus soia au obținut o boală stabilă, descrisă ca stabilizare în nivelul PSA seric. Datele au sugerat că licopenul și izoflavonii de soia au avut activitate la pacienții cu PCa și pot întârzia progresia atât a PCa refractară hormonală, cât și a PCa sensibilă la hormoni.Cu toate acestea, efectul nu a fost aditiv. Foarte important, un studiu recent de fază 2 privind pacienții cu PCA a examinat biomarkeri de plasmă, prostată și urină a expunerii la carotenoide și izoflavonă și a descris fundația pentru sucul de tomate-soia în viitoarele studii clinice. 39 Investigarea eficacității mai multor compuși de origine naturală ar putea fi o zonă fructuoasă de cercetare în controlul și tratamentul PCa. Studiile clinice cu o abordare mecanică ar putea elucida potențialele utilizări clinice ale compușilor naturali.

Soia izoflavone în toxicitatea chimioterapiei

Chimioterapia duce adesea la generarea de ROS în exces și, astfel, la stresul oxidativ, fapt evidențiat de creșterea peroxidării lipidelor și scăderea nivelurilor capacității totale de captare a radicalilor de țesut și de fluidele corporale. 40 – 42 Antraciclinele generează de departe cele mai ridicate niveluri de stres oxidativ.Sistemul de monooxigenază citocrom P450 este locul primar al generării ROS în timpul chimioterapiei de cancer. 43 Este important de subliniat faptul că medicamentele care nu depind de generarea ROS în mecanismul lor de acțiune pot doar să medieze efectele lor anticanceroase asupra celulelor canceroase care prezintă progresie nerestricționată prin ciclul celular și care au căi apoptotice intacte. Totuși, stresul oxidativ poate interfera cu apoptoza indusă de chimioterapie și cu progresia ciclului celular prin inhibarea tranziției celulelor de la faza G0 la G1, încetinirea progresiei prin faza S prin inhibarea sintezei ADN, inhibarea progresiei ciclului celular al G1 la faza S și oprirea punctului de control. Prin reducerea stresului oxidativ, antioxidanții pot contracara efectele stresului oxidativ indus de chimioterapie asupra ciclului celular și apoptozei. Astfel, antioxidanții pot spori citotoxicitatea medicamentelor antineoplazice. 5 În schimb, antioxidanții ar putea, de asemenea, să protejeze celulele canceroase împotriva daunelor oxidative induse de chimioterapie, ceea ce sugerează un efect nociv ca urmare a utilizării lor. 1 Antioxidanții pot scădea leziunile induse de chimioterapie ale celulelor normale prin reducerea peroxidării lipidelor sau oprirea proliferării celulelor canceroase. 6 În studiul lor, Block et al 45 , 46 au revizuit în mod sistematic studii clinice randomizate controlate, evaluând efectele utilizării concomitente a antioxidanților în chimioterapie asupra efectelor secundare toxice. Revizuirea a sugerat că suplimentele antioxidante pot reduce efectele toxice ale chimioterapiilor care generează ROS. În plus, analiza a sugerat că utilizarea concomitentă a suplimentelor și chimioterapiei ar putea produce rate mai bune de răspuns la tumori și șanse sporite de supraviețuire, deși dimensiunea eșantionului mic și calitatea redusă a studiilor au împiedicat concluziile ferme.

Medicamentele chimioterapeutice sunt concepute să interfereze cu celulele care se divizează rapid și să distrugă celulele canceroase, precum și celulele normale, cum ar fi celulele mucoase intestinale sănătoase, din cauza vitezei lor rapide de divizare. Metotrexatul (MTX) este unul dintre agenții antineoplazici comuni care distrug celulele mucoasei și poate duce la mucozită, stomatită, diaree, scăderea absorbției nutrienților, translocarea bacteriilor gastro-intestinale și anorexia. 47 – 49 S-a demonstrat că diferite produse din soia asigură o protecție dramatică împotriva toxicității MTX la modelele animale 48 , 50 – 52 Funk și Baker 52 auinvestigat componentele izolate din soia într-o dietă semi-purificată și au arătat că ele modifică toxicitatea MTX și că făina de soia și concentratul de soia oferă cea mai mare protecție, complet ameliorând anorexia indusă de MTX și diareea atunci când sunt incluse ca sursă de proteină unică și hrănite cu 14 zile înainte și 7 zile după injectarea MTX intraperitoneală la 20 mg / kg greutate corporală. În plus, deși șobolanii hrăniți cu dietă semipurificată pe bază de cazeină aveau intestin necrotic, cei care au hrănit dieta complexă conținând soia sau dieta semi-purificată conținând concentrat de soia sau izolat de soia nu au prezentat semne de necroză în nici o parte a intestinului subțire. Într-un alt studiu, 51 același grup a urmărit să determine dacă toxicitatea MTX asociată cu o dietă semi-purificată pe bază de cazeină ar putea fi ameliorată sau prevenită prin adăugarea de fibre sau prin înlocuirea cazeinei cu altă sursă de proteine.Rezultatele studiului au arătat că adăugarea de celuloză amorfă la dieta pe bază de cazeină semipurificată reduce ușor simptomele de toxicitate. Adăugarea de celuloză cristalină, hemiceluloză și pectină nu a diminuat simptomele de toxicitate, în timp ce înlocuirea cazeinei cu concentrat de soia a atenuat total simptomele de toxicitate. Aceste constatări au sugerat că este posibil să se dezvolte produse enterale pe bază de soia care să minimizeze toxicitatea gastrointestinală cu care se confruntă pacienții cu cancer supuși chimioterapiei MTX.

Chevreau și Funk-Archuleta, 50 au indicat că concentrația de soia a fost superioară în ameliorarea toxicității MTX în comparație cu produsele enterale comerciale. Șobolanii care au fost hrăniți cu concentrat de soia au menținut consumul de alimente peste 90% din nivelurile de preinjecție, care a fost mai mare decât toate celelalte grupuri în ziua 3, iar cei care au primit cazeină hidrolizată sau intactă fără fibră în ziua 4 (P <0,05). Grupul de concentrat de soia a câștigat și mai multă greutate în comparație cu alte grupuri hrănite cu cazeină hidrolizată sau intactă fără fibre (P <.05) și fără diaree. Același studiu a arătat că necroza criptografică a apărut în toate grupurile, cu excepția celor care consumă dieta concentrat de soia sau produs enteric care conține fibre de soia. Funk (52) a investigat capacitatea unei fracțiuni antiapoptotice derivate din soia care ar putea inhiba apoptoza într-un test in vitro de a inhiba toxicitatea gastro-intestinală indusă de MTX la șobolani. Șobolanii cărora li s-au administrat doze mari de diete complementate cu fracțiuni antiapoptotice derivate din soia au prezentat o scădere semnificativă a greutății și diaree, precum și un consum mai bun de alimente (P <.05). Ei au efectuat, de asemenea, testul de apoptoză a celulelor embrionare C3H10T1 / 2 la șoarece și au demonstrat că fracțiunea antiapoptotică derivată din soia a fost un inhibitor puternic al apoptozei. Este bine cunoscut faptul că mulți agenți chimioterapeutici, incluzând MTX, măresc incidența apoptozei, în special în tractul gastrointestinal. Astfel, studiile au sugerat că mecanismul din spatele protecției toxicității MTX gastrointestinale nedorite prin fracțiunea antiapoptotică derivată din soia a fost probabil un rezultat al reducerii morții celulelor apoptotice.

În mod similar, în ciuda efectelor benefice chimioterapeutice ale bleomicinei asupra celulelor canceroase, citotoxicitatea și genotoxicitatea bleomicinei la celulele normale persistă ca o problemă majoră în chimioterapie. Lee și colab. 12 au demonstrat un număr de efecte ale pretratării genisteinei asupra toxicității bleomicinei în limfocitele normale și celulele leucemice umane (HL-60). A crescut frecvențele micronucleilor în celulele HL-60, a micșorat frecvențele micronucleilor în limfocitele umane în timpul G0 și G2, deteriorarea ADN crescută în celulele HL-60 și deteriorarea ADN-ului în limfocitele de sânge. Ca urmare, au fost observate efecte antagoniste duble ale genisteinei din acest studiu – genisteinul a crescut citotoxicitatea indusă de bleomicină în celulele HL-60, în timp ce a protejat limfocitele sanguine normale.Într-un alt studiu, cisplatina a fost testată in vitro în limfocitele umane pentru toxicitatea acesteia. Acest studiu a arătat că cisplatina, combinată cu genisteină, a redus considerabil genotoxicitatea, posibil datorită activității de scutire a radicalilor liberi de genisteină. 54

Rezultatele studiilor in vitro și in vivo au susținut o nouă strategie de chimioterapie pentru tratarea pacienților cu cancer prin administrarea concomitentă de chimioterapie cu isoflavone de soia. Rezultatele unui studiu clinic realizat de Tacyildiz et al 55 au demonstrat că genisteinul a redus efectele adverse ale chimioterapiei la pacienții cu cancer pediatric. În acest studiu, au fost administrate 9 cicluri de chimioterapie fără suplimente de genisteină, în timp ce 57 de cicluri au fost administrate cu suplimente de genisteină. Pacienții au servit ca controale proprii, iar datele clinico-laborator din primul ciclu au fost comparate cu datele din ciclurile ulterioare. Dozele și schemele de chimioterapie între primul ciclu și ciclurile ulterioare au rămas aceleași. Nivelurile de genistein au fost de 2 până la 6 ori mai mari (interval = 0,215-0,411 mg / l; median = 0,258 mg / l) în timpul suplimentării cu genisteină, comparativ cu perioada fără suplimente (interval = 0,058-0,111 mg / l; ). Rezultatele studiului au arătat că a existat mai puțină mielosupresie, mucozită orală, infecții și cerințe de produse din sânge în timpul ciclurilor administrate cu suplimente de genisteină. În plus, 3 copii care au primit genisteină în timpul radioterapiei abdominale au prezentat mai puțină durere și nu au diaree, ceea ce reprezintă un efect secundar comun al radiațiilor abdominale. Studiile cu produse din soia și toxicitatea chimioterapică sunt prezentate în tabelul 2 .

Masa 2.

Studii cu produse din soia și toxicitate pentru chimioterapie.

agenţi Toxice Tratament Rezultate Referinţă
Metotrexatul Toxicitate gastrointestinală 34 șobolani SD; grupuri; grupul de control (cazeină), fracțiunea de cazeină + fracție de soia (0,164% din dietă), fracțiunea de cazeină + fracție de soia (0,393% din dietă), fracțiunea de cazeină + Îmbunătățirea consumului de alimente P <.05, creșterea în greutate P <.05, scăderea incidenței diareei P <.05 Funk-Archuleta și alții 48
bleomicină Citotoxicitatea și genotoxicitatea Limfocitele din sângele uman obținute de la femeile sănătoase și celulele celulelor leucemice umane HL-60 celule (KCLB 10240) pretreate cu genisteină urmate de bleomicină Îmbunătățirea citotoxicității induse de bleomicină în leucemia umană (HL-60), protejând în același timp limfocitele sanguine normale Lee și colab. 12
cisplatina Genotoxicitate Cultură limfocitară umană a 2 donatori sănătoși tratați numai cu cisplatină și în combinație cu genisteină și gingerol separat în prezența unui sistem de activare metabolică Genotoxicitate redusă din cauza activității de scutire a radicalilor liberi de genisteină Beg și colab. 54
Diferite scheme de chimioterapie combinate + radioterapie Diverse toxicități 8 Copii și adolescenți cu cancer (au servit drept controale proprii); 9 cicluri de chimioterapie fără izoflavonă de soia, 57 de cicluri de chimioterapie cu izoflavone de soia; doze de chimioterapie și programe similare Nivelurile de genistein au fost de 2 până la 6 ori mai mari (interval = 0,215-0,411 mg / l; median = 0,258 mg / l) în timpul suplimentării cu genisteină, comparativ cu perioada fără suplimente (interval = 0,058-0,111 mg / l; ); suplimentarea cu genisteină: mai puțin mielosupresia (durata mai scurtă a neutropeniei), mucozita orală, infecțiile (durata mai scurtă a utilizării antibioticelor), cerințele produselor din sânge;fără diaree în timpul radioterapiei abdominale Tacyildiz și colab 55
etoposidului alopecia 10 șobolani SD; etopozidul injectat zilnic la șobolani SD de vârstă de 11 zile, la o doză de 1,2 mg / kg ip timp de 3 zile, cu 5 zile înainte de prima injecție cu etopozid, soiemetid-4 oral timp de 8 zile concomitent cu indometacin, AH23848B, pirilamină, cimetidină și PDTC Administrarea orală de soiemetida-4: suprimarea alopeciei induse de etopozid în modelele șobolanilor neonatali Tsuruki și colab. 81
Metotrexatul Toxicitatea gastro-intestinală şobolanii; 5 produse enterice conținând cazeină sau izolat de soia sub diferite forme la 10 șobolani timp de 7 zile înainte de injectare și 7 zile după injectarea de MTX (20 mg / kg) Consumul de dieta concentrat de soia; a menținut consumul de alimente peste 90% din nivelele de preinjecție, care a fost mai mare decât toate celelalte grupuri în ziua a 3-a și celor care au primit cazeină hidrolizată sau intactă fără fibră în ziua 4 (P <0,05), diaree, creștere în greutate în comparație cu alte grupuri hrănite hidroxizată sau cazeină intactă fără fibre (P <.05), necroza criptă (în intestin) a apărut în toate grupurile, cu excepția celor care consumă dieta concentrat de soia Chevreau și Funk-Archuleta 50
Metotrexatul Toxicitatea gastro-intestinală Șobolani SD masculi; 5 experimente diferite; produsele testate: făină de soia, concentrat de soia, izolat de soia și fibre de soia; Cu 14 zile înainte și 7 zile după injectarea MTX intraperitoneală Făina de soia și concentratul de soia au oferit cea mai mare protecție, complet ameliorând anorexia indusă de MTX și diareea; soia și extractul de soia au împiedicat necroza (în intestinul subțire de animale injectate cu MTX) observată la animalele hrănite cu dieta semi-purificată pe bază de cazeină Funk și Baker 51
Metotrexatul Toxicitatea gastro-intestinală Șobolani SD masculi; 6 experimente diferite; produsele testate: (1) surse de fibre, inclusiv celuloză cristalină, celuloză amorfă, hemiceluloză și pectină; (2) surse de proteine, inclusiv cazeină, concentrat de soia, izolat de zer, albumină de ou, făină de gluten com și hamburger; în experimentele 1 până la 4, dietele timp de 14 zile înainte de injectarea MTX, experimentele 5 și 6 pentru a evalua perioadele de timp înainte sau după administrarea de MTX asupra dezvoltării toxicității Toxicitatea a fost mai scăzută atunci când 25% din proteina furnizată în mod normal de cazeină a fost înlocuită cu concentrat de soia și nu au fost prezente simptome de toxicitate atunci când 50% sau mai mult din proteină a fost furnizat de concentrat de soia Funk și Baker 52
cisplatina nefrotoxicitatea soricei; (10 mg / kg, n = 10), cisplatină (20 mg / kg, n = 10) și cisplatină plus genisteină (n = 10) genisteina; reducerea semnificativă a leziunii renale induse de cisplatină, ameliorarea reglării crescute indusă de cisplatină a exprimării ICAM-1 și MCP-1, având ca rezultat o infiltrare scăzută a macrofagelor în rinichi, a generat o generare a activării ROS și NF-x B indusă de cisplatină în HK -2, reducerea apoptozei induse de cisplatină în rinichi prin reglarea în jos a inducției p53 Sung et al 82

Abrevieri: AH23848B, un antagonist al receptorului PGE2 EP4; HK-2, rinichi uman; HL-60, celule leucemice umane;ICAM-1, imunostabilizare pentru molecula-1 de adeziune intercelulară; MCP-1, imunostabilizare pentru proteina-1 chemoatractant monocit; MTX, metotrexat; NF-κB, factor nuclear-κB; PDTC, pirolidină ditiocarbamat de amoniu;ROS, specii reactive de oxigen; SD, Sprague-Dawley.

Biodisponibilitatea izoflavonoidelor

Studiile farmacocinetice la adulți sănătoși au comparat cinetica plasmatică a daidzeinei pure, a genisteinei și a β-glicozidelor lor administrate ca doză unică de bolus la 19 femei sănătoase. Rezultatele au demonstrat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica glicozidelor de izoflavonă comparativ cu β-glicozidele respective. Chiar dacă toate izoflavonele au fost absorbite eficient din intestin, au existat diferențe izbitoare în soarta agliconei și β-glicozidelor. Timpii medii pentru a atinge concentrațiile plasmatice maxime, tmax pentru agliconii genisteină și daidzein au fost de 5,2 și respectiv 6,6 ore, în timp ce pentru glicozidele corespunzătoare s-a întârziat la 9,3 și, respectiv, 9,0 ore, ceea ce a fost în concordanță cu timpul de ședere necesar pentru hidroliză scindarea fragmentului glicozidic. Volumul aparent de distribuție a izoflavonilor a confirmat o distribuție extensivă a țesuturilor. În acest studiu, concentrația de genisteină din plasmă a fost în mod constant mai mare decât cea a daidzeinei când s-au administrat cantități egale de 2 izoflavone, ceea ce a fost explicat prin distribuția mai mare a daidzeinei (236 L) comparativ cu genisteinul (161 L).Biodisponibilitatea sistemică a genisteinei (aria medie a curbei [AUC] = 4,54 μg / [ml h]) a fost mult mai mare decât cea a daidzeinei (ASC medie = 2,94 μg / [ml h]). Abilitatea bioavilară a fost mai mare atunci când a fost ingerată ca beta-glicozide decât ca aglicone.Farmacocinetica izoflavonilor metoxilați a arătat diferențe distincte în funcție de poziția grupării metoxil în moleculă. Glicitina, găsită în 2 suplimente de fitoestrogen, a suferit o hidroliză a fragmentului β-glicozid și o micșorare a biotransformării, ceea ce a dus la concentrații mari de glicitină în plasmă. Biochinina A și formononetinul, 2 izoflavone găsite în 1 supliment fitoestrogen, au fost demethylate rapid și eficient, ducând la concentrații mari de genisteină plasmatică și daidzeină, observate în mod obișnuit după ingestia alimentelor care conțin soia. Aceste diferențe în ceea ce privește farmacocinetica și metabolismul au implicații în studiile clinice, deoarece nu se poate presupune că toate isoflavonele au fost comparabile în ceea ce privește farmacocinetica și biodisponibilitatea acestora.O analiză a 33 de suplimente și extracte de fitoestrogen a evidențiat diferențe considerabile în ceea ce privește conținutul de izoflavonă față de cel revendicat de producători. Concentrațiile plasmatice ale isoflavonelor prezintă diferențe calitative și cantitative semnificative, în funcție de tipul de supliment ingerat.56

Diferite studii, incluzând studii in vivo, au arătat că genisteina din extractele de soia, forma sa liberă, și genistinul glicozidic sunt ușor biodisponibile. 15 Metabolizarea extensivă a genisteinei în intestin și postabsorbția a fost documentată atât la oameni cât și la animale experimentale. Printre mai mulți metaboliți identificați în sânge și în excretă sunt conjugatele de genisteină și metaboliții săi dihidrogenistein, dihydrodaidzein, 6′-hidroxi-O-desmetilangolensin, 4-etilfenol, glucuronid și sulfat și acid 4-hidroxifenil-2-propionic. Microflora intestinală scindează inelul C al scheletului izoflavonoid pentru a da acidul 4-hidroxifenil-2-propionic și dihidrogenisteinul. 57 Metabolismul în peretele intestinal și în ficat este , de asemenea , cunoscut pentru a produce glucuronid și produse sulfatate.58 Puține rapoarte sugerează că conjugarea joacă un rol în eliminarea rapidă prin excreție biliară și urinară. 8

Efectele adverse ale isoflavonilor de soia

Într-o analiză a datelor din PubMed și EMBASE din 1975 până în 2015 (articolele selectate cu termenii de căutare isoflavonă , fitoestrogen , soia , genistin și PCa ), izoflavonele sunt raportate că nu joacă un rol important în reducerea PSA la pacienții cu PCa sau bărbați sănătoși , dar s-a raportat că aportul de diferite tipuri de fitoestrogeni cu concentrații mai scăzute în dieta zilnică produce efecte sinergice împotriva PCa. Analiza sugerează că țesutul de prostată poate concentra isoflavonele la niveluri potențial anticarcinoge, dar a avertizat că isoflavonele pot acționa ca agonist în PCa. 59

Fitoestrogenii sunt analogi structural și funcțional cu estrogeni. Phytoestrogenii și metaboliții lor activi, cum ar fi egolul, pot să rămână în alimente / carne și să influențeze echilibrul hormonal al consumatorilor. La animale, aportul de fitoestrogeni poate afecta fertilitatea, dezvoltarea sexuală și comportamentul. 60

Consumul de soia ca supliment alimentar poate provoca efecte secundare ușoare la nivelul stomacului și intestinului cum ar fi constipația, balonarea și greața și pot provoca, de asemenea, reacții alergice care implică erupții cutanate, mâncărime și anafilaxie la unii oameni.

Concluzie

Agenții chimioterapeutici și radiațiile induc stresul și inflamația oxidativă, producând efecte secundare la pacienții cu cancer. Soia izoflavone, datorită mecanismelor lor multiple de efecte, inclusiv efectele antioxidante și antiinflamatorii, pot fi utilizate ca suplimente alimentare pentru ameliorarea reacțiilor adverse la medicamentele anticanceroase și la radiații. În același timp, ele pot crește eficacitatea chimioterapiei și radiațiilor cancerului, în special în PCaEfectul izoflavonelor din soia, în special genisteina, în prevenirea și controlul PCa a fost susținut prin studii preclinice, metaanalize și studii clinice, dar sunt necesare studii clinice mai mari controlate cu placebo pentru a investiga utilizarea potențială a genisteinei pentru ameliorarea efectele adverse ale medicamentelor anticanceroase și ale radioterapiei.

Recunoasteri

SA recunoaște Consiliul Indian de Cercetări Medicale (ICMR) pentru furnizarea ICMR International Fellowship pentru Senior Biomedical Scientists 20l8-2019.

Note de subsol

Declarația privind interesele conflictuale: Autorul (autorii) nu a declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol.

Logo-ul ict

Link to Publisher's site
Integr Cancer Ther . 2019; 18: 1534735419835310.
Publicat online 2019 Mar 22. doi: 10.1177 / 1534735419835310
PMCID: PMC6431760
PMID: 30897972
Isoflavonele de soia în oncologia integrativă: creșterea eficacității și scăderea toxicității terapiilor cancerului
Dr. Ilyas Sahin , dr. Birdal Bilir , dr. Shakir Ali , Dr. Shakir Ali , Dr. Kazim Sahin , dr. 5 și Omer Kucuk 2, 3

Referințe

1. D’Incalci M, Steward WP, ​​Gescher AJ. Modularea răspunsului la agenții chimioterapici de cancer prin constituenții dieta: sunt dovezile disponibile suficient de robuste pentru consiliere rațională pentru pacienți? Cancer Treat Rev . 2007; 33 : 223-229. PubMed ] Google Scholar ]
2. Sarkar FH, Li Y. Izoflavonele de soia și prevenirea cancerului . Cancer Invest . 2003; 21 : 744-757. PubMed ] Google Scholar ]
3. Zhang Z, Wang CZ, Du GJ și colab. Genistein induce blocarea ciclului celular G2 / M și apoptoza prin calea ATM / p53 dependentă în celulele cancerului de colon uman . Int J Oncol . 2013; 43 : 289-296.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Tabassum A, Bristow RG, Venkateswaran V. Ingestia seleniului si a altor antioxidanti in timpul radioterapiei cancerului de prostata: un lucru bun? Cancer Treat Rev . 2010; 36 : 230-234. PubMed ] Google Scholar ]
5. Conklin KA. Stresul oxidativ asociat chimioterapiei: impact asupra eficacității chimioterapeutice . Integr Cancer Ther . 2004; 3 : 294-300. PubMed ] Google Scholar ]
6. Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, Sagar SM, Vickers A, Blumberg JB. Ar trebui evitată administrarea suplimentară de antioxidanți în timpul chimioterapiei și radioterapiei? J Natl Cancer Inst . 2008; 100 : 773-783. PubMed ] Google Scholar ]
7. Fukutake M, Takahashi M, Ishida K, Kawamura H, Sugimura T, Wakabayashi K. Cuantificarea genisteinei și genistinei în soia și produsele din soia . Food Chem Toxicol . 1996; 34 : 457-461. PubMed ] Google Scholar ]
8. Sfakianos J, Coward L, Kirk M, Barnes S. Absorbția intestinală și excreția biliară a genisteinei izoflavone la șobolani . J Nutr . 1997; 127 : 1260-1268. PubMed ] Google Scholar ]
9. Adlercreutz H, Markkanen H, Watanabe S. Concentrațiile plasmatice ale fitoestrogenelor la bărbații japonezi . Lancet . 1993; 342 : 1209-1210. PubMed ] Google Scholar ]
10. Hussain M, Banerjee M, Sarkar FH, și colab. Soia izoflavone în tratamentul cancerului de prostată . Nutr Cancer . 2003; 47 : 111-117. PubMed ] Google Scholar ]
11. Sarkar FH, Li Y. Rolul isoflavonilor în chemoprevența cancerului . Front Biosci . 2004; 9 : 2714-2724.PubMed ] Google Scholar ]
12. Lee R, Kim YJ, Lee YJ, Chung HW. Efectul selectiv al genisteinei asupra toxicității bleomicinei în limfocitele normale și celulele HL-60 . Toxicologie . 2004; 195 : 87-95. PubMed ] Google Scholar ]
13. Zhou JR, Gugger ET, Tanaka T, Guo Y, Blackburn GL, Clinton SK. Fitochimicalele din soia inhibă creșterea carcinomului prostatic transplantabil și a angiogenezei tumorale la șoareci . J Nutr . 1999; 129 : 1628-1635. PubMed ] Google Scholar ]
14. Applegate CC, Rowles JL, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW. Consumul de soia și riscul de apariție a cancerului de prostată: o revizuire sistematică actualizată și o meta-analiză . Nutrienți . 2018; 10 : E40.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Spagnuolo C, Russo GL, Orhan IE și colab. Genistein și cancer: starea actuală, provocările și direcțiile viitoare . Adv Nutr . 2015; 6 : 408-419. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Ali S, Mann DA. Transducția semnalului prin intermediul căii NF-kappaB: o modalitate de tratament orientată pentru infecție, inflamație și reparații . Cell Biochem Funct . 2004; 22 : 67-79. PubMed ] Google Scholar ]
17. Phillip CJ, Giardina CK, Bilir B, și colab. Genistein cooperează cu inhibitorul de inhibitori ai deacetilazei de histonă pentru a induce moartea celulelor în celulele cancerului de prostată . BMC Cancer .2012; 12 : 145. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Li Y, Ahmed F, Ali S, Philip PA, Kucuk O, Sarkar FH. Inactivarea factorului nuclear kappaB de genisteină de izoflavonă de soia contribuie la creșterea apoptozei induse de agenți chimioterapeutici în celulele canceroase umane . Cancer Res . 2005; 65 : 6934-6942. PubMed ] Google Scholar ]
19. Khoshyomn S, Manske GC, Lew SM, Wald SL, Penar PL. Acțiunea sinergică a genisteinei și cisplatinei asupra inhibării creșterii și a citotoxicității celulelor meduloblastomului uman . Pediatrul Neurosurg . 2000; 33 : 123-131. PubMed ] Google Scholar ]
20. Sahin K, Tuzcu M, Basak N, și colab. Sensibilizarea celulelor cancerului de col uterin la cisplatină prin genisteină: rolul căilor de semnalizare NFkappaB și Akt / mTOR . J Oncol . 2012; 2012 : 461562.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Hillman GG, Forman JD, Kucuk O, și colab. Genistein potențează efectul radiațiilor asupra celulelor carcinomului de prostată . Clin Cancer Res . 2001; 7 : 382-390. PubMed ] Google Scholar ]
22. Hillman GG, Wang Y, Kucuk O, și colab. Genistein potențează inhibarea creșterii tumorale prin radiații într-un model ortotopic al cancerului de prostată . Mol Cancer Ther . 2004; 3 : 1271-1279. PubMed ] Google Scholar ]
23. Raffoul JJ, Banerjee S, Che M, și colab. Izoflavonele din soia sporesc radioterapia într-un model metastatic de cancer de prostată . Int J Cancer . 2007; 120 : 2491-2498. PubMed ] Google Scholar ]
24. Yashar CM, Spanos WJ, Taylor DD, Gercel-Taylor C. Potențarea efectului de radiație cu genisteină în celulele cancerului de col uterin . Gynecol Oncol . 2005; 99 : 199-205. PubMed ] Google Scholar ]
25. Tang Q, Ma J, Sun J, și colab. Genistein și AG1024 măresc sinergic radiosensibilitatea celulelor cancerului de prostată . Oncol Rep . 2018; 40 : 579-588. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Djuric Z, Chen G, Doerge DR, Heilbrun LK, Kucuk O. Efectul suplimentării cu izoflavonă a soiei asupra markerilor stresului oxidativ la bărbați și femei . Cancer Lett . 2001; 172 : 1-6. PubMed ] Google Scholar ]
27. Kapiotis S, Hermann M, Held I, Seelos C, Ehringer H, Gmeiner BM. Genistein, inhibitorul de angiogeneză derivat din diete, previne oxidarea LDL și protejează celulele endoteliale de leziuni prin LDL aterogen . Arterioscler Thromb Vasc Biol . 1997; 17 : 2868-2874. PubMed ] Google Scholar ]
28. Ruiz-Larrea MB, Mohan AR, Paganga G, Miller NJ, Bolwell GP, Rice-Evans CA. Activitatea antioxidantă a isoflavonilor fitoestrogenici . Gratuit Radic Res . 1997; 26 : 63-70. PubMed ] Google Scholar ]
29. Blay M, Espinel AE, Delgado MA, și colab. Efectul isoflavonei asupra profilului expresiei genelor și biomarkerilor inflamației . J Pharm Biomed Anal . 2010; 51 : 382-390. PubMed ] Google Scholar ]
30. Duan W, Kuo IC, Selvarajan S, Chua KY, Bay BH, Wong WS. Efectele antiinflamatorii ale genisteinei, un inhibitor al tirozin kinazei, pe un model de astm bronsic . Am J Respir Crit Care Med . 2003; 167 : 185-192. PubMed ] Google Scholar ]
31. Gong L, Li Y, Nedeljkovic-Kurepa A, Sarkar FH. Inactivarea NF-kappaB de genisteină este mediată prin calea de semnalizare Akt în celulele cancerului de sân . Oncogene . 2003; 22 : 4702-4709. PubMed ] Google Scholar ]
32. Hall WL, Vafeiadou K, Hallund J, și colab. Produse alimentare imbogatite cu izoflavon de soia si biomarkeri inflamatorii ai bolilor cardiovasculare la femeile aflate in postmenopauza: interactiuni cu genotipul si productia de ecuatii . Am J Clin Nutr . 2005; 82 : 1260-1268. PubMed ] Google Scholar ]
33. Kang JS, Yoon YD, Han MH și colab. Stimularea inhibării independente de receptorul estrogen a expresiei genice a factorului de necroză tumorală de către equio fittoestrogen este mediată prin blocarea activării factorului nuclear-kappaB în macrofagele de șoarece . Biochem Pharmacol . 2005; 71 : 136-143. PubMed ] Google Scholar ]
34. Gescher A, Pastorino U, Plummer SM, Manson MM. Suprimarea dezvoltării tumorilor de către substanțele derivate din mecanismele de dietă și implicațiile clinice . Br J Clin Pharmacol . 1998; 45 : 1-12.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Lazarevic B, Boezelijn G, Diep LM, și colab. Eficacitatea și siguranța intervenției pe termen scurt a genisteinei la pacienții cu cancer de prostată localizat înainte de prostatectomia radicală: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, de fază 2 . Nutr Cancer . 2011; 63 : 889-898. PubMed ] Google Scholar ]
36. Hwang YW, Kim SY, Jee SH, Kim YN, Nam CM. Consumul de alimente din soia și riscul de apariție a cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale . Nutr Cancer . 2009; 61 : 598-606. PubMed ] Google Scholar ]
37. Lazarevic B, Hammarstrom C, Yang J și colab. Efectele intervenției genistein pe termen scurt asupra expresiei biomarkerilor de prostată la pacienții cu cancer de prostată localizat înainte de prostatectomia radicală . Br J Nutr . 2012; 108 : 2138-2147. PubMed ] Google Scholar ]
38. Vaishampayan U, Hussain M, Banerjee M, și colab. Licopen și isoflavone de soia în tratamentul cancerului de prostată . Nutr Cancer . 2007; 59 : 1-7. PubMed ] Google Scholar ]
39. Grainger EM, Moran NE, Francis DM, și colab. Un nou suc de soia de tomate induce o creștere a răspunsului la doză-răspuns în biomarkeri phytochemicali urinari și plasmatici la bărbații cu cancer de prostată . J Nutr . 2019; 149 : 23-35. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
40. Faber M, Coudray C, Hida H, Mousseau M, Favier A. Produsele de peroxidare a lipidelor și statutul de vitamine și oligoelemente la pacienții cu cancer înainte și după chimioterapie, inclusiv adriamicină: un studiu preliminar . Biol Trace Elem Res . 1995; 47 : 117-123. PubMed ] Google Scholar ]
41. Sangeetha P, Das UN, Koratkar R, Suryaprabha P. Creșterea generării de radicali liberi și peroxidarea lipidelor după chimioterapie la pacienții cu cancer . Liber Radic Biol Med . 1990; 8 : 15-19. PubMed ] Google Scholar ]
42. Weijl NI, Hopman GD, Wipkink-Bakker A, și colab. Cisplatina combinată cu chimioterapie induce o scădere a antioxidanților plasmatici ai pacienților cu cancer . Ann Oncol . 1998; 9 : 1331-1337. PubMed ] Google Scholar ]
43. Conklin KA. Antioxidanții dietetici în timpul chimioterapiei de cancer: impact asupra eficacității chimioterapeutice și dezvoltării efectelor secundare . Nutr Cancer . 2000; 37 : 1-18. PubMed ] Google Scholar ]
44. Nicolson GL. Terapia de înlocuire a lipidelor: o abordare nutraceutică pentru reducerea oboselii asociate cancerului și a efectelor adverse ale terapiei cancerului în timp ce restabilirea funcției mitocondriale . Cancer Metastazele Rev . 2010; 29 : 543-552. PubMed ] Google Scholar ]
45. Blocul KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impactul suplimentelor antioxidante asupra eficacității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate . Cancer Treat Rev . 2007; 33 : 407-418. PubMed ] Google Scholar ]
46. Blocul KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impactul suplimentelor antioxidante asupra toxicității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate . Int J Cancer . 2008; 123 : 1227-1239. PubMed ] Google Scholar ]
47. Cunningham D, Morgan RJ, Mills PR, și colab. Modificări funcționale și structurale ale intestinului subțire uman proximal după terapia citotoxică . J Clin Pathol . 1985; 38 : 265-270.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Funk-Archuleta MA, Foehr MW, Tomei LD, Hennebold KL, Bathurst IC. O fracție antiapoptotică derivată din soia reduce toxicitatea metotrexatului în tractul gastro-intestinal al șobolanului . Nutr Cancer .1997; 29 : 217-221. PubMed ] Google Scholar ]
49. Pinkerton CR, Milla PJ. Metabolizarea enterotoxicității metotrexatului: influența dozei de medicament și sincronizarea la șobolan . Br J Cancer . 1984; 49 : 97-101. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Chevreau N, Funk-Archuleta M. Efectul formulelor enterice asupra toxicității metotrexatului . Nutr Cancer . 1995; 23 : 185-204. PubMed ] Google Scholar ]
51. Funk MA, Baker DH. Efectul produselor din soia asupra toxicității metotrexatului la șobolani . J Nutr .1991; 121 : 1684-1692. PubMed ] Google Scholar ]
52. Funk MA, Baker DH. Efectul fibrei, sursei de proteine ​​și timpul de hrănire asupra toxicității metotrexatului la șobolani . J Nutr . 1991; 121 : 1673-1683. PubMed ] Google Scholar ]
53. Barry MA, Behnke CA, Eastman A. Activarea de moarte celulară programată (apoptoză) de cisplatină, alte medicamente anticanceroase, toxine și hipertermie . Biochem Pharmacol . 1990; 40 : 2353-2362. PubMed ] Google Scholar ]
54. Beg T, Siddique Y, Afzal M. Acțiunea de protecție a flavonoizilor genisteină și gingerol împotriva toxicității cisplatinei in vitro . J Young Pharm . 2012; 4 : 124-125. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
55. Tacyildiz N, Ozyoruk D, Yavuz G, și colab. Soia izoflavone ameliorează efectele adverse ale chimioterapiei la copii . Nutr Cancer . 2010; 62 : 1001-1005. PubMed ] Google Scholar ]
56. Setchell KD, Brown NM, Desai P, și colab. Biodisponibilitatea izoflavonelor pure la oameni sănătoși și analiza suplimentelor comerciale de soia izoflavonă . J Nutr . 2001; 131 ( 4 , suppl): 1362S-1375S. PubMed ] Google Scholar ]
57. Tamura M, Hori S, Nakagawa H. Bacteria intestinală asemănătoare cu Clostridium, tulpina TM-40, afectează metabolizarea in vitro a daidzeinei prin microbiota fecală a producătoarei de om și a producătorilor non-produși de sex masculin . Biosci Microflora . 2011; 30 : 65-71.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
58. Shelnutt SR, Cimino CO, Wiggins PA, Ronis MJ, Badger TM. Farmacocinetica conjugatelor de glucuronid și sulfat de genisteină și daidzeină la bărbați și femei după consumarea unei băuturi din soia .Am J Clin Nutr . 2002; 76 : 588-594. PubMed ] Google Scholar ]
59. Zhang HY, Cui J, Zhang Y, Wang ZL, Chong T, Wang ZM. Isoflavonele și cancerul de prostată: o analiză a unor probleme critice . Chin Med J (Engl) . 2016; 129 : 341-347. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
60. Jargin SV. Soia și fitoestrogeni: posibile efecte secundare . Ger Med Sci . 2014; 12 : Doc18.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
61. Wei H, Wei L, Frenkel K, Bowen R, Barnes S. Inhibarea formării de peroxid de hidrogen indusă de promotor tumoral in vitro și in vivo de genisteină . Nutr Cancer . 1993; 20 : 1-12. PubMed ] Google Scholar ]
62. Tikkanen MJ, Wähälä K, Ojala S, Vihma V, Adlercreutz H. Efectul aportului de fitoestrogen de soia asupra rezistenței la oxidarea lipoproteinelor cu densitate scăzută . Proc Natl Acad Sci SUA . 1998; 95 : 3106-3110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
63. Ho KP, Li L, Zhao L, Qian ZM. Genistein protejează neuronii corticali primari de peroxidarea lipidică indusă de fier . Mol Cell Biochem . 2003; 247 : 219-222. PubMed ] Google Scholar ]
64. Sonee M, Suma T, Wang C, Mukherjee SK. Izoflavona de soia, genistein, protejează celulele neuronale corticale umane de stresul oxidativ . Neurotoxicologie . 2004; 25 : 885-891. PubMed ] Google Scholar ]
65. Wang X, Chen S, Ma G, Ye M, Lu G. Genistein protejează neuronii dopaminergici prin inhibarea activării microgliale . Neuroreport . 2005; 16 : 267-270. PubMed ] Google Scholar ]
66. Pan HC, Yang DY, Ho SP și colab. Regenerarea escaladată în leziunea strivire a nervului sciatic prin terapia combinată a celulelor stem mezenchimale cu lichid amniotic uman și a extractelor de soia fermentate, Natto . J Biomed Sci . 2009; 16 : 75. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Park YJ, Jang YM, Kwon YH. Izoflavonele previne degenerarea neuronală mediată de stresul reticulului endoplasmatic prin inhibarea hiperfosforilării tau în celulele SH-SY5Y . J Med alimentare .2009; 12 : 528-535. PubMed ] Google Scholar ]
68. Park YJ, Jang Y, Kwon YH. Efectul de protecție al izoflavonelor împotriva degenerării neuronale mediate de homocisteină în celulele SH-SY5Y . Aminoacizi . 2010; 39 : 785-794. PubMed ] Google Scholar ]
69. Zhao JH, Arao Y, Sun SJ, Kikuchi A, Kayama F. Administrarea orală a genistinei derivate din soia suprimă inflamația hepatică acută indusă de lipopolizaharidă, dar nu induce atrofie timică la șobolan . Life Sci . 2006; 78 : 812-819. PubMed ] Google Scholar ]
70. Sakai T, Kogiso M. Soof izoflavone și imunitate . J Med Invest . 2008; 55 : 167-173. PubMed ] Google Scholar ]
71. Andres A, Donovan SM, Kuhlenschmidt MS. Soia izoflavone și infecții virale . J Nutr Biochem . 2009;20 : 563-569. PubMed ] Google Scholar ]
72. Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, și colab. Genistein, un inhibitor specific al protein kinazelor specifice tirozinei . J Biol Chem . 1987; 262 : 5592-5595. PubMed ] Google Scholar ]
73. Holzer G, Esterbauer H, Kronke G, și colab. Genisteinul flavonoid din soia dietetic abrogă inducerea factorului de țesut în celulele endoteliale induse de oxPAPC fosfopolipid oxidat aterogen . Thromb Res .2007; 120 : 71-79. PubMed ] Google Scholar ]
74. Martin D, Song J, Mark C, Eyster K. Înțelegerea acțiunilor cardiovasculare ale izoflavonelor de soia: obiective potențiale noi pentru dezvoltarea medicamentelor antihipertensive . Cardiovasc Hematol Disord Targets pentru consumul de stupefiante . 2008; 8 : 297-312. PubMed ] Google Scholar ]
75. Clementi G, Fiore CE, Mangano NG, și colab. Rolul dieta de soia și L-arginina în osteopenie indusă de ciclosporină-A la șobolani . Pharmacol Toxicol . 2001; 88 : 16-19. PubMed ] Google Scholar ]
76. Rittie L, Varani J, Kang S, Voorhees JJ, Fisher GJ. Hiperplazia epidermică indusă de retinoid este mediată de activarea receptorului factorului de creștere epidermic prin inducerea specifică a liganzilor EGF care leagă heparina și amfiregulina în pielea umană in vivo . J Invest Dermatol . 2006; 126 : 732-739. PubMed ] Google Scholar ]
77. Saratikov AS, Chuchalin VS, Rat’kin AV, Rat’kin EV, Fedoreev SA, Bulgakov VP. Proprietățile hepatoprotectoare ale complexelor polifenolice din lemn și culturi celulare de Maackia amurensis [în limba rusă] . Eksp Klin Farmakol . 2005; 68 : 51-54. PubMed ] Google Scholar ]
78. Zhao H, Liang J, Li X, Yu H, Li X, Xiao R. Suplimentarea combinată a acidului folic și a izoflavonei de soia protejează defectele de închidere ale tuburilor post-neuronale ale rozătoarelor induse de ciclofosfamidă in vivo și in vitro . Neurotoxicologie . 2010; 31 : 180-187. PubMed ] Google Scholar ]
79. Wozniak K, Kolacinska A, Blasinska-Morawiec M, și colab. Potențialul dăunător al ADN-ului la tamoxifen în cancerul de sân și celulele normale . Arch Toxicol . 2007; 81 : 519-527. PubMed ] Google Scholar ]
80. Landauer MR, Srinivasan V, Seed TM. Tratamentul cu genisteină protejează șoarecii de leziuni ale radiațiilor ionizante . J Appl Toxicol . 2003; 23 : 379-385. PubMed ] Google Scholar ]
81. Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. O peptidă imunostimulatoare derivată din soia inhibă alopecia indusă de etoposidă la șobolani neonatali . J Invest Dermatol . 2004; 122 : 848-850. PubMed ] Google Scholar ]
82. Sung MJ, Kim DH, Jung YJ și colab. Genistein protejează rinichii de leziunile induse de cisplatină . Rinichi Int . 2008; 74 : 1538-1547. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele de la terapiile integrative de cancer sunt oferite aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

Intervenția dietetică la pacienții cu cancer de prostată: răspunsul PSA într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Obiectivul acestui studiu a fost de a arăta sau de a exclude un efect al suplimentului alimentar asupra nivelurilor crescute ale antigenului specific prostatic (PSA). Am studiat efectul unui supliment alimentar (verum, administrat timp de 6 săptămâni) care conține estrogenii din plante, antioxidanții, inclusiv carotenoidele, seleniul și alte substanțe putative de inhibare a cancerului de prostată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, la 37 bărbați netratați hormonal cu cancer de prostată și niveluri crescute de PSA. Măsurile de măsurare au fost modificări ale ratelor de schimbare a concentrațiilor plasmatice ale PSA totale și libere și ale modificării nivelurilor hormonilor sexuali masculini. Concentrațiile hormonale sexuale masculine au fost semnificativ mai mici în timpul fazei verumului (DHT: -0,11 nmol / L, p = 0,005; testosteron: -1 nmol / L, p = 0,02). Timpul total de dublare PSA nu a fost afectat. Frecvența PSA, care a crescut în timpul fazei cu placebo (timp de dublare mediu de 68 săptămâni), a scăzut în timpul perioadei verum (timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni, p = 0,02). La acei bărbați în care indicele de androgen liber a scăzut (21 din 32), s-a observat o scădere semnificativă a versanților PSA total și liber ( p = 0,04). Durata totală a dublării PSA nu a crescut semnificativ în timpul verumului. Cu toate acestea, studiul demonstrează că această intervenție dietetică reduce nivelurile de DHT și testosteron și crește timpul de dublare a timpului de dublare a PSA (și timpul de dublare a PSA total într-un subgrup relevant). Dacă studiile viitoare confirmă că aceste observații se traduc într-o încetinire a progresiei bolii, o intervenție dietetică poate deveni o opțiune atractivă pentru tratamentul și prevenirea cancerului de prostată.

Datele epidemiologice sugerează că factorii de mediu joacă un rol în progresia cancerului de prostată.Cancerul de prostată incidența și ratele de mortalitate în Japonia și alte țări asiatice sunt mult mai mici decât în ​​țările occidentale. În jurul anului 1985, înaintea epocii antigenului specific prostatei (PSA), ratele de incidență a cancerului de prostată standardizate la vârstă au fost în jur de 60-90 la 100.000 pe an în Statele Unite, față de 7 la 100.000 pe an în Osaka, Japonia. 1 Interesant, studiile de autopsie au demonstrat că cancerul latent al prostatei de tip neinvaziv focal este la fel de obișnuit în Japonia ca și în țările occidentale. 2 , 3 Când bărbații japonezi se mută în California, riscul lor pentru cancerul de prostată crește de 4 ori. 4 Acest lucru sugerează că factorii de mediu, cel mai probabil dieta, joacă un rol central în promovarea progresiei cancerului de prostată de la stadiul latent la cel clinic. Dieta poate afecta geneza tumorii direct sau indirect prin afectarea nivelurilor hormonale (cancerul de prostată este o tumoare sensibilă la hormoni). Soia, un constituent major al dietei asiatice, este bogat in fitoestrogeni. Estrogeni au fost, și încă sunt, utilizați ca tratament pentru cancerul de prostată avansat.

În Europa, ratele scăzute ale incidenței și mortalității cancerului de prostată sunt observate în țările mediteraneene. 6 , 7 Se sugerează că ratele scăzute din sudul Europei sunt legate de consumul de tomate, care conțin niveluri ridicate de antioxidanți, în special licopen. 8 , 9 Este de remarcat faptul că multe izoflavonoide (prezente în dieta orientală) și lignanele (prezente în fructele și legumele dietei mediteraneene, dar și în cereale, cum ar fi secara) sunt fitoestrogeni. Multe dintre aceste fitoestrogeni prezintă proprietăți antioxidante în plus față de efectele lor estrogenice / antiestrogenice. 8 , 9 , 10

Ipoteza de lucru a prezentului studiu a fost că un cocktail de substanțe fitochimice ar putea afecta nivelele hormonale sexuale masculine și, simultan, ratele de creștere a nivelurilor PSA și PSA libere, care sunt markeri pentru progresia cancerului de prostată. 11 Această ipoteză și alegerea componentelor suplimentului alimentar s-au bazat pe dovezi din studii epidemiologice. Utilizarea crescută a unora dintre componente, cum ar fi seleniul 12 , 13 și vitamina E 14, s-a dovedit a fi corelată cu o scădere a incidenței cancerului de prostată în studiile prospective. De asemenea, s-au prezentat dovezi că (iso) flavonoidele (ceaiul verde) și fitosterolii pot avea un efect preventiv. 15 , 16 , 17 În acest studiu al unui supliment alimentar, nivelele PSA se pot referi la masa tumorală și, în ceea ce privește panta PSA, la activitatea proliferativă. Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că diferite substanțe interferează cu PSA per se , eficacitatea terapeutică nu poate fi dedusă din acest studiu. 18PSA total în ser este analizat analitic din PSA liber (fPSA) și PSA legat la α-1-antichymotrypsin (ACT).19 , 20 Sa demonstrat recent că PSA liberă se referă la mai multe forme moleculare de PSA, dintre care un I-PSA poate fi mai specific pentru cancer decât pentru hiperplazia prostatică benignă (BPH) sau țesutul prostatic benign. 21

Material si metode

Acesta este un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu două brațe, de intervenție încrucișată asupra unui supliment alimentar la pacienții cu cancer de prostată, cu creștere a PSA și fără tratament sistemic.

Studii privind populația studiată și criteriile de includere și excludere

Pe baza calculului mărimii eșantionului, 15-20 de pacienți urmau să fie incluși în fiecare braț de tratament al acestui studiu. Participanții au fost pacienți ai Departamentelor de Urologie ai Centrului Medical Erasmus și St Franciscus Gasthuis și au fost recrutați în toamna anului 1998.

Eligibile pentru includere au fost bărbații de orice vârstă, cu valori crescute ale PSA> 0,1 ng / ml și fără dovezi clinice de cancer de prostată (recurente) după prostatectomie radicală, radioterapie sau sub așteptare vigilentă. Înainte de intrare, nivelurile de PSA> 0,1 ng / ml au trebuit măsurate la> 2 ori la un interval de> 3 luni. La pacienții studiați după radioterapie sau în timpul așteptărilor vigilentă, creșterea nivelurilor de PSA a fost stabilită prin inspecția vizuală a nivelurilor PSA în timp. Excluderile includ orice hormon sau altă sistemică sau radioterapie după tratamentul definitiv.

Intervenția și calendarul

Participanților li sa administrat un supliment alimentar (verum) sub formă de pulbere dizolvabilă în apă, care se administrează de 3 ori pe zi și 20 g de margarină pe zi. Suplimentul experimental conținea un număr de ingrediente experimentale (tabelul I ), în timp ce suplimentele de control (placebo), margarina și băutura, nu conțineau niciunul dintre acestea. Conformitatea a fost confirmată de înregistrările dietetice monitorizate și de marcatorii de conformitate. Detaliile sursei compușilor sunt disponibile la cerere.

Tabelul I. Compoziția suplimentului dietetic (cantități pe zi)
component
Margarina (20 g):
Vitamina E (50 mg α-tocoferol)
Fitosteroli (1,5 g) 1
Seleniu (0,2 mg seleniu organic în drojdie de brutar de 0,5 g)
Băutura placebo (3 porții de 200 ml / zi):
Cofeina similara cu suplimentul
Băutură (3 porții de 200 ml / zi):
Ceai verde 2
Izoflavone 3:
100 mg fitoestrogeni
60 mg genesteină
40 mg daidzein
carotinoide:
10 mg luteină
10 mg licopen
10 mg carotenoide din palmier (inclusiv unele a-carotinoide)
  • 1 Concentrate din distilate de ulei de soia în cantitate de 2-3 ori mai mare decât cantitatea din dieta de est (Henkel, La Grange, GA) esterificată cu acizi grași din uleiul de floarea-soarelui.
  • 2 extract de apă caldă din ceai verde, cantități liofilizate ca în 6 cești de ceai verde.
  • 3 extract de soia, 40% izoflavone (ADM). A fost utilizată margarina complet marcată (70% margarină cu 70% grăsimi esențiale). Ceaiurile verzi au conținut 50 mg de cafeină per g extract.Băutura placebo a fost suplimentată cu aceeași cantitate de cafeină. Au fost adăugate licopenul, β-carotenul și luteina într-o formă dispersabilă în apă.

Schema de timp și detaliile intervențiilor și ale etapelor de diagnosticare sunt indicate în Figura 1 .Participanților li sa cerut să nu schimbe regimul alimentar în timpul studiului (cu excepția suplimentelor).

image

Diagrama fluxurilor de studiu. S-au înregistrat înregistrări alimentare pe bază de șapte zile la momentul inițial, în timpul perioadei verum în fiecare subiect și în timpul perioadei cu placebo la fiecare pacient.

Măsuri finale

Obiectivul primar al studiului a fost panta cresterii PSA (dPSA) comparativ intre placebo si verum. dPSA a fost definită ca panta liniei de regresie prin toate măsurătorile săptămânale 2 logaritmice transformate PSA în perioada în cauză. PSA total (tPSA) și fPSA au fost analizate separat și într-un mod similar. Obiectivele secundare au fost concentrațiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), testosteronului (T), 5α-dihidrotestosteronului (DHT) și globulinei care leagă hormonul sexual (SHBG) comparativ între intervenție și placebo. Indicele de androgeni liber (FAI) a fost definit ca raportul între nivelele de testosteron și SHBG. Conformitatea cu utilizarea suplimentului a fost evaluată prin măsurarea concentrațiilor plasmatice ale fitosteroli daidzein și genestein pentru băutură și β-caroten pentru utilizarea margarinei.

Considerații statistice și putere

Calculul dimensiunii eșantionului sa bazat pe variațiile observate în panta PSA după prostatectomie radicală. Detalii privind calculul acestei dimensiuni a eșantionului au fost raportate mai devreme. 11 Sa estimat că o reducere de 70% a pantei PSA ar putea fi detectată cu o putere de 90% cu 20 de subiecți pe fiecare braț de tratament. Prin urmare, sa decis includerea a 30-40 de pacienți în studiu.

Oprirea regulilor

Participanții care au luat <90% din toate suplimentele au fost excluși din analiză. Participantii care au prezentat progresie clinica sau o crestere neasteptata a PSA au fost imediat informati. Dacă, după confirmare, tratamentul trebuia schimbat, pacientului i sa permis să finalizeze intervenția dietetică, dar a fost exclusă din analiza statistică. Acest lucru a fost aplicat tuturor intervențiilor despre care se știe că interferează cu nivelul PSA.

Pierderea de urmărire și evenimentele adverse

În cazul evenimentelor adverse suspectate legate de suplimente, codul a fost încălcat. Pacienții pierduți în urma monitorizării și abandonarea au fost incluși în analiză doar pentru perioadele de studiu încheiate.

Aprobarea etică

Aprobarea etică a fost obținută de la comitetul de etică medicală instituțională. Toți participanții au dat consimțământul în scris.

Înregistrări dietetice

Toți participanții au fost văzuți săptămânal de către un dietetician (MCvK, Ineke Kersten). Frecvența înregistrărilor dietetice și alte proceduri de urmărire sunt indicate în figura 1 . Evenimentele adverse au fost înregistrate sistemic.

Măsurători biochimice

Serul a fost separat imediat după colectarea sângelui și a fost depozitat la -80 ° C; procesarea probelor a fost efectuată orb la grupul de tratament. PSA total și PSA liber în ser s-au măsurat prin utilizarea testului Immulite de la Diagnostic Products Corporation (DPC, Los Angeles, CA). Deoarece nivelele libere de PSA sunt de obicei destul de scăzute, a fost aleasă o analiză extrem de sensibilă (limita de detecție 0,01 ng / ml) pentru prezentul studiu.

S-au determinat testosteron (tub radioimunoanalizat pe tuburi acoperite; DPC), 5a-dihidrotestosteron (analize enzimatice imunologice furnizate de Diagnostics Biochem Canada, Londra, Ontario, Canada).Interacțiunile variate pentru aceste teste au fost de 4,8% pentru LH, 9,0% pentru SHBG, 8,1% pentru testosteron și 8,4% pentru DHT. Deoarece numai testosteronul liber este activ din punct de vedere biologic, FAI (definit ca raportul molar dintre T și SHBG) a fost determinat și utilizat ca un punct secundar împreună cu indicele DHT (DHTI, obținut prin împărțirea nivelelor DHT cu niveluri SHBG).Toate probele de sânge au fost extrase între orele 08:00 și 13:00. Controlul calității a fost efectuat prin analizarea probelor din aceeași grupă de ser în mod repetat în cadrul fiecărei runde de testare.

Antioxidanții incluzând vitamina E în plasmă și fitoestrogenii daidzeină, genesteină, egol (un metabolit al daidzeinei) și enterolactonă (un lignan care nu este prezent în verum ca un control negativ) au fost măsurate prin spectrometrie de masă. Aceste determinări s-au efectuat așa cum s-a descris mai înainte. 22 Vitamina E a fost analizată conform tehnicilor descrise anterior. 23

analize statistice

Toate datele de laborator măsurate au fost reprezentate mai întâi ca o funcție a timpului pentru inspecția vizuală. Au fost utilizate statistici descriptive simple (medii, mediane, deviații standard) și teste statistice nonparametrice (test Wilcoxon cu rang înalt) pentru a studia nivelurile serice ale antioxidanților, fitoestrogenilor și metaboliților fitoestrogenilor.

Toate valorile PSA au fost transformate în 2 log-uri pentru a explica creșterea exponențială a PSA în timp. În fiecare perioadă s-au determinat pante pentru nivelul liber și total PSA și nivelurile de hormoni.PSA și pantele PSA libere au fost estimate prin montarea unei linii drepte prin valorile lor 2 log-transformate. Timpul de dublare poate fi calculat ca panta 1 / PSA dacă panta este pozitivă ( adică dacă PSA crește în timp). Timpul de înjumătățire poate fi calculat identic dacă panta este negativă ( adicădacă PSA scade în timp). Termenul „răspuns” este folosit mai jos atât pentru nivelurile de hormoni, cât și pentru versiunile PSA / PSA libere.

Schimbările în timpul dublării tPSA și fPSA și în nivelurile hormonale au fost studiate prin analiza varianței. În timpul fiecărei perioade, se consideră că modificarea observată este egală cu suma nivelelor medii, efectul tratamentului, efectul perioadei, interacțiunea dintre perioada și efectul tratamentului și varianta reziduală. Efectul tratamentului estimează răspunsul care poate fi atribuit efectului de a lua numai suplimentele. Efectul perioadei estimează modificările atribuite perioadei de studiu. Termenul de interacțiune (sau efectul de transfer) a fost evaluat în model și ulterior eliminat, deoarece nu sa constatat un efect semnificativ. Cele trei variabile descrise, efectul tratamentului, efectul perioadei, interacțiunea și variația reziduală au fost estimate prin intermediul unei proceduri de regresie liniară. În plus, a fost aplicată metoda propusă de Senn 24 pentru analiza studiilor încrucișate.Datele rezultate nu sunt date în detaliu pentru considerentele privind spațiul.

Coeficienții de corelație a rangului Spearman au fost calculați pentru a explora relația dintre diferențele dintre versiunile PSA sau PSA libere față de verum comparativ cu faza placebo a studiului și diferențele simultane ale nivelurilor de hormon sexual masculin (T, DHT, SHBG, LH, FAI și DHTI) . Statisticile cu două ochiuri și intervalele de încredere de 95% sunt raportate în acest articol; Valorile p <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Rezultate

Atribuirea și participanții

Treizeci și șapte de pacienți eligibili au consimțit și au fost repartizați prin randomizare individuală la oricare dintre cele 2 brațe de tratament (figura 2 ). Codul de culoare al verumului și placebo (portocaliu și albastru) a fost utilizat pentru a realiza o dublă orbire. Douăzeci și șase de participanți au suferit anterior o prostatectomie radicală, 6 au fost tratați cu radioterapie, în timp ce ceilalți 5 pacienți au fost gestionați prin așteptare vigilentă cu tumora primară in situ . La momentul inițial, au fost înregistrate următoarele statistici descriptive (interval, valoare mediană): vârsta, 54-81, 70 ani; greutate, 58-107, 81 kg; PSA, 0,13-87,3, 3,24 ng / ml; testosteron, 10,1-32,1, 14,4 nmol / L; DHT, 0,86-5,92, 1,68 nmol / L. Optzeci și trei la sută dintre pacienți aveau stadiul clinic T1 sau T2; la 60% dintre pacienții care au suferit tumori prostatectomice radicale 1 sau 2. Toți participanții au fost recrutați într-o perioadă de 2 săptămâni.

image

Diagrama consort de recrutare.

neimprimat

Figura 2 prezintă o descriere detaliată a recrutării, randomizării, abandonului și perioadelor de timp pentru cei care au terminat studiul. Alte motive pentru refuzuri ( n = 14) au inclus distanța, inconvenientele vizitelor frecvente, planurile de vacanță și indisponibilitatea pentru contactele primare.Șase bărbați care au fost eligibili, înregistrați și randomizați au refuzat din diverse motive. Nu au existat evenimente adverse grave; un pacient a raportat dureri abdominale și a decis să întrerupă. Sa oprit în timpul perioadei de spălare și a fost exclus din cauza lipsei probelor de sânge. Niciun participant nu a prezentat progresie clinică în timpul perioadei de probă; codul a fost rupt pentru toți cei 32 de participanți eligibili în momentul finalizării studiului. Deoarece suplimentul nu era disponibil pe piață, bărbații care doreau să continue cu un regim similar au primit sfaturi privind dieta. Nu s-au observat încălcări grave ale consumului alimentar.

Tabelul II enumeră nivelurile serice ale compușilor alimentari pentru diferitele faze ale studiului. Așa cum era de așteptat pe baza compoziției chimice a suplimentului verum, nivelele serice ale celor 6 compuși enumerați în Tabelul II au fost semnificativ mai mari în timpul perioadei de intervenție comparativ cu perioada de placebo. Pentru carotenoizii de 2 ori și pentru fitoestrogenii daidzeină și genestein s-au observat creșteri de aproximativ 100 de ori ale nivelurilor serice. Nivelurile de enterolactonă ( p = 0,04) și egol ( p = 0,09) au crescut de asemenea. Nici adaosul de grăsimi și nici consumul de energie, măsurat prin înregistrările alimentare de 7 zile, nu s-au schimbat în timp; o ușoară (400 g în greutate mediană), dar a fost observată o creștere semnificativă statistic a greutății.

Tabelul II. Privire de ansamblu asupra nivelurilor serice ale compușilor alimentari bioactivi în timpul intervenției placebo versus Verum într-un design crossover
Produs alimentar (unitate de măsură) Placebo, medie, medie, deviație standard Verum, medie, medie, deviație standard p -value 1
α-β-caroten (nmol / l) 608, 515, 410 1,369, 1,248, 768 <0,0001
α-tocoferol (vitamina E) (μmol / l) 29, 29, 7 33, 32, 8 <0,0001
luteină (nmol / l) 122, 115, 47 260, 239, 101 <0,0001
Lycopenul (nmol / l) 305, 296, 140 650, 649, 238 <0,0001
Daidzein (ng / ml) 8,0, 7,0, 5,7 534, 520, 233 <0,0001
Genestein (ng / ml) 17, 13, 15 1,589, 1,470, 739 <0,0001
Enterolactona (ng / ml) 9, 5,8, 10,5 11, 9,4, 9,8 0,04
Equol (ng / ml) 0,34, 0,10, 0,79 52,1, 0,15, 103,1 0,09
  • Șase săptămâni de intervenție separate de 2 săptămâni de spălare ( n = 32). Perioada de spălare de 2 săptămâni poate fi prea scurtă pentru unele substanțe nutritive, în special seleniu și vitamina E.
  • 1 Toate valorile p s-au obținut prin testul Wilcoxon’s rank-rank.

Tabelul III prezintă modificările în cinetica totală și liberă a PSA între perioadele verum și placebo.Tabelul IV rezumă modificările în timpul dublării PSA. Timpul de dublare a PSA total a crescut de la o medie de 41 de săptămâni în timpul perioadei cu placebo până la 44 săptămâni în timpul perioadei verum. Acest efect al tratamentului nu a fost statistic semnificativ. În cazul în care analiza varianței a fost repetată doar pentru acei participanți (21 de bărbați din 32) în care sa observat o scădere a nivelului indicelor indicele androgen, sa constatat un efect semnificativ al tratamentului pentru pantele PSA totale. La acești bărbați, timpul mediu de dublare a PSA a fost de 36 de săptămâni în timpul fazei cu placebo și de 115 săptămâni în timpul fazei verum a studiului ( p = 0,04; Tabelul IV ).

Tabelul III. Răspunsurile medii, efectele tratamentului (efectul evaluat al intervenției) și efectele perioadei (efect atribuit perioadei)
Parametrii Răspunsul mediu, p-value bidirecțional Efectul de tratament, p -value 2-sided Efectul perioadei, p -value 2-sided
Pantă totală PSA 2 log (ng / ml) / (săptămână)
n = 32 0,024 ( p <0,001) -0,0018 ( p = 0,84) 0,0014 ( p = 0,87)
n = 21 (FAI ≤ 0) 0,0184325 ( p = 0,01) -0,0194612 ( p = 0,04) -0,0121827 ( p = 0,19)
Picior liber PSA 2 log (ng / ml) / (săptămână)
n = 32 -0,032 (NS) -0,093 ( p = 0,02) 0,14 ( p <0,001)
n = 21 (FAI ≤ 0) -0,0291954 ( p = 0,29) -0,1023862 ( p = 0,05) 0,1068415 ( p = 0,04)
Testosteronul (ng / ml) 15,5 ( p <0,001) -0,98 ( p = 0,018) -0,13 ( p = 0,75)
Indicele androgen gratuit (fără dimensiuni) 0,20 ( p <0,001) -0,0095 ( p = 0,07) -0,0061 ( p = 0,23)
Dihidrotestosteronul (ng / ml) 1,90 ( p <0,001) -0,11 ( p = 0,005) -0,059 ( p = 0,12)
Indice de indigotosteron (fără dimensiune) 0,026 ( p <0,001) -0,0014 ( p = 0,13) -0,0017 ( p = 0,07)
SHBG (ng / ml) 83,4 ( p <0,001) -2,25 ( p = 0,23) 2,39 ( p = 0,21)
LH (ng / ml) 7,01 ( p <0,001) -0,11 ( p = 0,73) -0,34 ( p = 0,30)
  • O primă și a doua perioadă sunt percepute în studiu; jumătate dintre bărbați au primit verum în prima perioadă, cealaltă jumătate în a doua perioadă.
Tabelul IV. Timpul de dublare PSA (DT) sau PSA Half-Lifes (HL) în săptămânile și intervalele lor de încredere de 95% separate pentru perioade totale și libere de PSA și Verum comparativ cu placebo
Marker subgrupă Timpul de dublare în timpul verumului (CI 95%) Timpul de dublare în timpul administrării placebo (CI 95%) p- valoarea diferenței în timpul dublării
PSA total Toți bărbații ( n = 32) 44 (32 la 71) 41 (30 până la 63) 0,84
Bărbații cu FAI scăzut ( n = 21) 115 (53 până la -678) 36 (26 până la 56) 0.042
Gratuit PSA Toți bărbații ( n = 32) -13 (-25 până la -9) 68 (19 la -43) 0,02
Bărbații cu FAI scăzut ( n = 21) -12 (-20 până la -8) 45 (14 la -40) 0.049
  • n = 21 se referă la acei bărbați care au prezentat o scădere a indicele androgenului liber în timpul verumului.

Rezultatele analizei variației descrise mai sus nu sunt date în detaliu din motive de spațiu. Cele două metode statistice utilizate pentru analiza datelor au dat rezultate identice (analiza varianței și metoda Senn 24 ). Analiza a arătat un efect semnificativ al tratamentului pentru PSA liber (pantă scăzută de la un timp de dublare de 68 săptămâni la un timp de înjumătățire de 13 săptămâni, p = 0,02), testosteron (scăderea 0,98 nmol / l, p = 0,02), DHT 0,11 nmol / l; p = 0,005) și FAI (scăderea 0,01, p= 0,07, tabelul III ).

Diferențele în versiunile PSA totale între faza verum și placebo au fost corelate în mod semnificativ cu diferențele simultane în indicele androgenic liber (corelația rangului Spearman = 0,47; p = 0,01).Diferențele în versiunile PSA libere au fost corelate în mod semnificativ cu diferențele în versiunile PSA totale și cu diferențele în nivelurile LH și DHT (detaliile sunt în fișiere).

Un efect semnificativ al perioadei a fost observat la un singur braț al studiului numai pentru PSA liberă.Pantele PSA libere au scăzut, de asemenea, semnificativ de la placebo la verum la cei 21 de bărbați, cu o scădere a nivelurilor de testosteron și FAI. La acești bărbați, timpul de dublare a fost de 45 de săptămâni în timpul tratamentului cu placebo și sa modificat la un timp de înjumătățire de 12 săptămâni în timpul verumului ( p = 0,049). În timpul perioadei verum, nivelurile DHT și nivelurile de testosteron au scăzut semnificativ; FAI a scăzut la semnificație limită.

Discuţie

Promovat de dovezile epidemiologice menționate mai sus, am studiat efectul unui supliment alimentar asupra PSA și PSA liber într-un studiu controlat cu placebo. Studiul a utilizat metodologia inovatoare pentru a stabili eficacitatea potențială a noilor măsuri preventive sau a agenților pentru tratamentul cancerului de prostată. Arătăm că prin utilizarea pantelor PSA pentru comparație, poate fi utilizată o mică dimensiune a eșantionului și o perioadă scurtă de timp, cu condiția ca progresia PSA să fie stabilită și cuantificată.

Nu s-a observat un efect semnificativ al tratamentului în raport cu PSA total. Acest lucru poate fi în parte datorită eterogenității materialului pacientului, care se reflectă într-o mare variabilitate a nivelurilor PSA observate în perioada de derulare 25 și în perioada relativ scurtă de intervenție. În același timp, a fost observat un efect semnificativ asupra tratamentului pe versanții PSA liberi / timp de dublare. Nivelurile libere de PSA, care au crescut în faza placebo cu un timp de dublare de 68 de săptămâni, au scăzut în timpul tratamentului cu verum cu un timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni. Efectul perioadei semnificative, observat în analiza numai a PSA liber, poate fi explicat prin prezența în mod spontan ( adică neintervenție) a scăderii nivelurilor de PSA libere la un număr de bărbați (în ciuda creșterii nivelurilor PSA totale) combinată cu limita inferioară a testului liber PSA ultrasensibil utilizat (limită inferioară de detecție și rezoluție 0,01 ng / ml). La acești bărbați, limita inferioară de detectare este mai probabil atinsă în cea de-a doua perioadă a studiului decât în ​​prima (cu cât intervalul de timp al scăderii spontane este mai lung, cu atât nivelurile de PSA libere vor deveni mai mici). Dacă nivelurile de PSA libere se situează sub limita de detecție, analiza măsoară un nivel constant de 0,01 ng / ml corespunzător unei pante PSA libere de zero. Astfel, la bărbații cu scăderea spontană a nivelurilor libere de PSA și un nivel scăzut de PSA liber la momentul inițial (mulți dintre pacienții cu prostatectomie postradicală), este probabil să apară un efect de perioadă. Dacă, în plus, verum afectează pantele PSA libere, rezultă o combinație de perioadă și efect de tratament.

Raportul dintre PSA liber și total

Procentul raportului PSA liber și total, FT, a fost introdus ca un instrument pentru a diferenția BPH de cancerul de prostată (de exemplu , pentru a diferenția între și nu în cadrul indivizilor, ratele scăzute ale FT corespund unui risc crescut de cancer de prostată). Utilizarea raportului FT la pacienți, de exemplu , pentru a evalua în preoperator stadiul patologic sau pentru a monitoriza progresia bolii, este mai puțin bine stabilită. 28 , 29 În studiul nostru nu sa constatat niciun efect al tratamentului în raport cu FT (datele nu sunt prezentate).

Am constatat că nivelurile de T și DHT au scăzut semnificativ cu 0,98 nmol / L (6%) și cu 0,11 nmol / L (6%) în timpul perioadei verum în comparație cu faza placebo. În același timp, o creștere semnificativă a timpului de dublare tPSA de la 36 la 115 săptămâni ( p = 0,04) a fost observată la cei 21 de bărbați ai căror indice de androgen liber a scăzut în timpul verumului. În paralel, nivelurile de PSA libere, care au crescut în faza placebo cu un timp de dublare de 68 de săptămâni, au scăzut în timpul suplimentelor de verum cu un timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni ( p = 0,049). Atunci când procentul de testosteron liber, calculat pe baza legii acțiunii în masă 30, a fost utilizat în loc de indicele de androgeni liber, concluziile noastre nu s-au schimbat calitativ (coeficientul de corelație pentru relația dintre FAI și testosteronul liber exprimat fiind de 0,82).

Diferențele în valorile plasmatice ale testosteronului și în indicele de androgen liber între perioada placebo și verum au fost corelate pozitiv cu diferențele simultane ale pantelor PSA totale. De asemenea, creșterea PSA liberă a arătat o corelație negativă semnificativă semnificativă cu diferențele în LH și indicele DHT liber. Sa observat de către alții că, în anumite intervale de PSA, nivelurile de PSA liber se corelează cu LH. 31 Diferențe similare în nivelurile de androgeni au fost observate la o comparație a bărbaților olandezi și japonezi 32 și într-un studiu al bărbaților finlandezi sănătoși care au pus temporar o dietă vegetariană. 33 Evident, aceste mici modificări pot indica doar alte mecanisme care au impact asupra nivelurilor PSA.

Acest studiu confirmă parțial ipoteza noastră de lucru că în timpul perioadei verum se observă o scădere semnificativă a fPSA. În timpul verumului, nivelurile de testosteron și DHT au scăzut semnificativ, nivelurile FAI au scăzut la niveluri de semnificație la limită, în timp ce nivelurile de LH nu au fost afectate. O scădere semnificativă a pantei fPSA și tPSA este observată la bărbații la care indicele de androgen liber a scăzut în timpul verumului. În acest moment, putem doar specula despre ce substanță în cocktail-ul verum poate provoca efectele. După cum am observat un răspuns hormonal, considerăm că este rezonabil să presupunem că fitoestrogenii sunt implicați cel puțin parțial. Efectele de tratament în pantele fPSA și tPSA s-au corelat pozitiv unele cu altele și cu efecte de tratament în indicele androgenic liber. Pe baza efectului relativ redus al tratamentului cu testosteron, faptul că un răspuns consistent și total al PSA este observat numai la bărbații cu FAI în scădere în timpul verumului și absența unui efect LH, presupunem că efectul tratamentului observat poate fi legat de efectele asupra sintezei periferice de testosteron din androstendionă. Fitoestrogenii blochează activitatea enzimei de 17β-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 5 34 care convertește androstendiona în testosteron. Conversia androstenedionei în estronă reglată de aromatază și conversia estronei la estradiolul biologic activ de 17β-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 1, totuși, ar putea să nu fie afectată de intervenție. Intervenția scade astfel nivelurile de testosteron și crește nivelele de estrogen (deoarece este disponibil mai mult androstenedione pentru conversia în estradiol). „Creșterea LH indusă de nivelul testosteronului scăzută” poate fi, prin urmare, compensată prin „scăderea LH indusă de creșterea estradiolului”, lăsând nivelurile globale de LH în timpul testosteronului neafectate așa cum s-a observat. Având în vedere stabilirea acestui studiu, judecata privind un posibil efect al antioxidanților este imposibilă.

Întrebarea dacă impactul asupra pantelor fPSA și tPSA văzute corelează cu o stabilizare sau o scădere a masei tumorale rămâne nerezolvată. Această problemă poate fi abordată prin utilizarea de linii de cancer de prostată umană transplantabile la șoareci nudi. În acest context, PSA și masa tumorală pot fi studiate simultan, după cum a sugerat anterior. 11 , 18

Recunoasteri

Acest studiu nu ar fi fost posibil fără munca și dăruirea lui Bertrand van Zelst, Ellen van den Berg, Ineke Kersten, Mathilde Dijk, Dr. Bert Blijenberg, Monique Roobol, Dr. Wim Hop și Dr. Theo Stijnen. Karin van Alphen a oferit sprijin secretar și eficient.

Note:

  • 1 Fax: + 31-10-463-3968.
  • 1 Concentrate din distilate de ulei de soia în cantitate de 2-3 ori mai mare decât cantitatea din dieta de est (Henkel, La Grange, GA) esterificată cu acizi grași din uleiul de floarea-soarelui.
  • 2 extract de apă caldă din ceai verde, cantități liofilizate ca în 6 cești de ceai verde.
  • 3 extract de soia, 40% izoflavone (ADM). A fost utilizată margarina complet marcată (70% margarină cu 70% grăsimi esențiale). Ceaiurile verzi au conținut 50 mg de cafeină per g extract.Băutura placebo a fost suplimentată cu aceeași cantitate de cafeină. Au fost adăugate licopenul, β-carotenul și luteina într-o formă dispersabilă în apă.
  • Șase săptămâni de intervenție separate de 2 săptămâni de spălare ( n = 32). Perioada de spălare de 2 săptămâni poate fi prea scurtă pentru unele substanțe nutritive, în special seleniu și vitamina E.
  • 1 Toate valorile p s-au obținut prin testul Wilcoxon’s rank-rank.
  • O primă și a doua perioadă sunt percepute în studiu; jumătate dintre bărbați au primit verum în prima perioadă, cealaltă jumătate în a doua perioadă.
  • n = 21 se referă la acei bărbați care au prezentat o scădere a indicele androgenului liber în timpul verumului.
Citând literatura

Câteodată citate: 31

  •  , Intervenții fitoterapeutice în managementul cancerului de prostată recidivist biochimic: o revizuire sistematică a studiilor randomizate , BJU International , 117 , (17) , (2016) .
  •  , O revizuire sistematică a intervențiilor privind dieta, nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea prostatei progresia cancerului și mortalitatea , Cancer Causes & Control , 26, 11 , (1521) , (2015) .
  •  , carotenoizii plasmatici și tocoferolii în ceea ce privește nivelurile antigenului specific prostatic (PSA) la bărbații cu reapariție biochimică a cancerul de prostată , Cancer Epidemiology , 10.1016 / j.canep.2015.06.008 , 39 , 5 , (752-762) , (2015) .
  •  , Izoflavone de soia și soia în cancerul de prostată: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor randomizate controlate ,BJU International , 113 , 5b , (E119 ) , (2014) .
  •  , Proiectarea și selecția  de soia utilizate pentru evaluarea biodisponibilității isoflavonei în studiile clinice , Journal of Chimie Agricolă și Alimentație , 61 , 12 , (3111) , (2013) .
  •  , Suplimentele dietetice și cancerul de prostată: o revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate dublu-orb, controlate placebo , Maturitas , 75 , 2 , ) , (2013) .
  •  , Intervenție pe termen scurt de soia Isoflavonă la pacienții cu localizare Cancerul de prostată: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo , PLoS ONE , 8 , 7 , (e68331) , (2013) .
  •  , Prevalența și corelațiile de utilizare a vitaminei și a suplimentului în rândul bărbaților cu istoric familial al cancerului de prostată , terapii integrative împotriva cancerului , 11 , 2 , (83) ,(2012) .
  •  , Metode de evaluare a dietei , Journal of Clinical Oncology Nursing , 10.1188 / 11.CJON.E114-E121 , 15 , 6 ,(E114 -E121) , (2011) .
  •  , Studiile clinice nu arată niciun efect al proteinelor sau izoflavonelor de soia asupra hormonilor reproducători la bărbați: rezultatele meta – Analiza , Fertilitatea și sterilitatea , 94 , 3 ,(997) , (2010) .
  •  , un studiu de fază II al unei băuturi de soia pentru subiecții fără boală clinică, cu antigenul specific prostatic în creștere după radiații radicale pentru cancerul de prostată , nutriție și cancer , 10.1080 / 01635580903305318 , 62, 2 , (198-207) , (2010) .
  •  , Nutraceuticals și prevenirea cancerului de prostată: o revizuire actuală , Nature Reviews Urology , 10.1038 / nrurol.2009.234 , 7, 1 , (21-30) , (2009) .
  •  , Alimente bioactive în prevenirea cancerului, alimente și extracte bioactive , 10.1201 / b10330-12 , (143-180) , (2010) .
  •  , profilaxia si tratamentul cancerului de prostata prin suplimente nutritionale: vizualizarea clinica a faptelor si a sperantei dupa studiul SELECT , UroToday International Journal ,03 , 01 , (2010) .
  •  , Lycopene și rolul potențial al acestuia în prevenirea cancerului de prostată, Lycopene , 10.1201 / b10196-20 , (329-351) , (2010) .
  •  , modele de xenogrefă umană ca instrumente utile pentru evaluarea potențialului terapeutic nou în cancerul de prostată , British Journal of Cancer , 100 , 1 ,(13) , (2009) .
  •   , O revizuire sistematică a efectului dietei în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată , Journal of Human Nutrition and Dietetics , 22 , 3 , (187) , (2009) .
  •  , seleniu și receptor de androgen în cancerul de prostată, acțiune androgenă în cancerul de prostată , 10.1007 / 978-0-387-69179-4_33 , (755-780) , (2009) .
  •  , Utilizarea PSA ca biomarker în studiile de intervenție nutrițională a cancerului de prostată , Interacțiuni chimico-biologice , 171 , 2 , (204) , (2008) .
  •  , Dieta și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului de prostată , Nutrition Reviews , 65 , 9 , (391) , (2008) .
  •  , Intervenții dietetice în cancerul de prostată , Current Urology Reports ,9 , 3 , (217) , (2008) .
  •  , Intervenții dietetice în cancerul de prostată , Current Reports Prostate , 6 , 4 , (155) , (2008) .
  •  , Studii de intervenție în dieta și suplimentele dietetice pentru prevenirea cancerului de prostată Recurgerea: o revizuire a probelor controlate aleatoriu , Journal of Urology , 10.1016 / j. juro.2008.08.078 , 180 , 6 , (2314-2322) ,(2008) .
  •  , Mecanisme de chemoprevență și terapie cu seleniu în cancerul de prostată , Molecular Nutrition & Food Research , 52 , 11 , (1247-1260) , (2008) .
  •  , Efectele consumului de proteine ​​de soia proteice asupra cancerului de prostata Biomarkeri la barbati cu HGPIN, ASAP si cancer de prostata cu grad scazut , nutritie și Cancer , 60 , 1 , (7) , (2007) .
  •  , băuturi de ceai în chimioprevenție și chimioterapie a cancerului de prostată , Acta Pharmacologica Sinica , 28 , 9 , (1392-1408) , (2007) .
  •  , Siguranța Isoflavonilor purificați la bărbații cu cancer de prostată localizat clinic , Nutriție și Cancer , 59 , 2 , (169) , (2007) .
  •  , Efectele benefice ale ceaiului și polifenolilor asupra cancerului de prostată , Molecular Nutrition & Food Research , 50 , 2 ,(130-143) , (2006) .
  •  , Lycopenul inhibă sinteza ADN în celule epiteliale primare de prostată in vitro și administrarea sa este asociată cu o viteză antigenică redusă specifică într- studiu clinic de fază II , cancerul de prostată și bolile prostatice , 9 , 4 , (407) , (2006) .
  •  , antigenul specific al prostatei serice, dar nu și nivelul de testosteron, scade într-o intervenție randomizată a soiei la bărbați , Journal of Clinical Nutrition , 60 , 12 , 1423 (2006) .
  •  , dublu-orb, Studiu la bărbații cu cancer de prostată și în creștere PSA: Eficacitatea unui supliment dietetic , Urologie europeană , 48 , 6 ,(922) , (2005) .