Abstract
Consumul de soia(NON gmo) în dieta umană a fost asociat cu scăderea incidenței unei varietăți de cancere, sugerând un potențial rol al produselor din soia în prevenirea și controlul cancerului. Mai mult, un număr substanțial de dovezi din literatură sugerează că suplimentarea cu soia poate îmbunătăți eficacitatea și poate preveni efectele adverse ale chimioterapiei de cancer și ale radioterapiei. Isoflavonele constituie compușii bioactivi predominanți anticanceri din soia. Genistein, care este cea mai abundentă și mai activă izoflavonă din soia, are o multitudine de efecte asupra celulelor canceroase, incluzând inhibarea activării NF-kB și metilarea ADN-ului, creșterea acetilării histonei, inhibarea creșterii celulare și a metastazelor și inhibarea antiangiogenică, inflamatorii și efecte antioxidante. Isoflavonele sunt biodisponibile pe cale orală, metabolizate cu ușurință și, de obicei, considerate sigure. În acest articol, revedem dovezile in vitro și in vivo, precum și rezultatele studiilor clinice și epidemiologice privind efectele izoflavonelor din soia, cu accent pe sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie și radiații, protejând în același timp celulele normale de efectele nocive ale acestor tratamente.
Introducere
Au fost realizate numeroase studii pentru a investiga interacțiunea dintre constituenții alimentari și terapiile antineoplazice atât în modelele animale, cât și în studiile clinice. 1 În special, s-a sugerat că isoflavonele de soia au efecte preventive împotriva cancerului. 2 Studiile epidemiologice au arătat o diferență semnificativă în incidența cancerului în rândul diferitelor grupuri etnice, care ar putea fi atribuite în parte obiceiurilor alimentare. De exemplu, incidența cancerului de sân și a cancerului de prostată (PCa) este mult mai mare în Statele Unite și în Europa în care consumul de soia dietetic este scăzut în comparație cu țări precum China și Japonia, unde consumul alimentar de produse din soia este mult mai mare. Genistein, o izoflavonă predominantă în soia, a demonstrat că inhibă dezvoltarea, creșterea și metastazarea cancerului la modelele pe animale. Aceasta poate acționa prin modularea genelor legate de controlul ciclului celular și de apoptoză. 3
Chimioterapia este o formă obișnuită de tratament pentru multe tipuri de cancer. Medicamentele chimioterapeutice sunt concepute pentru a interfera cu celulele care se divid rapid, cum ar fi celulele canceroase. Acest lucru înseamnă că pot afecta, de asemenea, celulele normale care se divizează în mod normal – adică celulele din măduva osoasă, gură, tractul gastrointestinal, nasul, unghiile, vaginul și celulele părului care suferă o divizare constantă, făcându-le vulnerabile la efectele toxice ale chimioterapie, precum și radioterapie. Prin urmare, eforturile majore de cercetare au vizat descoperirea modalităților de protejare a celulelor proliferative normale de terapia cancerului. Mulți agenți chimioterapeutici lucrează prin producerea de radicali liberi sau de specii reactive de oxigen (ROS), care, dacă nu sunt redusi, pot deteriora celula și diferiții ei constituenți. Cu toate acestea, aceste specii afectează, de asemenea, celulele normale. Detoxifierea radicalilor liberi și ROS este, prin urmare, importantă și deschide căi pentru utilizarea produselor naturale, majoritatea cu proprietăți antioxidante, utile în prevenirea și controlul cancerului. 4 – 6 Inflamația este un alt semn distinctiv al cancerului și în diferite studii a fost raportat că inhibarea sa ar putea fi benefică în cazul cancerului. În această revizuire, discutăm despre efectul izoflavonelor din soia, bine cunoscute pentru efectele lor antioxidante și antiinflamatorii, ca suplimente potențiale în timpul terapiei cancerului convențional, cu un accent special pe terapia PCa.
Soia izoflavone: Structura și metabolismul
Izoflavonele sunt compuși derivați din plante polifenolici care au atât activitate estrogenică (agonist estrogenic), cât și activitate antiestrogenică (antagonist de estrogen). Acestea sunt principalele flavonoide din leguminoase, în special de soia, în cazul în care sunt prezente legate de zaharuri (glicozide).Izoflavonele de soia includ genisteină, daidzeină și glicitaina. Acești compuși sunt caracterizați structural prin structura lor 3-fenilchromen-4-onă, care constă din 2 cicluri benzenice legate printr-un inel heterociclic de piran. În plus față de miezul heterociclic, genisteinul și isoflavonele sale sunt polifenoli (conțin mai multe grupări hidroxil atașate inelelor fenil de bază). Genistein sau 4 ‘, 5,7-trihidroxizoflavona și daidzeina sunt cele mai proeminente izoflavone din produsele din soia. Structura genisteinei este prezentată în . Soia și produsele din soia constituie cea mai bogată sursă de izoflavone în dieta umană.
Genistein, 4 ‘, 5,7-trihidroxizoflavona.
Genistein poate fi, de asemenea, sintetizat, dar oamenii îl obțin din dietă. În soia și produsele din soia, forma chimică primară a genisteinei există în forma conjugată cunoscută sub numele de genistin. De aceea, oamenii sunt expuși la genistin mult mai mult decât genistein atunci când consumă soia și produsele din soia în dieta lor. Genistein suferă primul metabolism în ficat, precum și circulația enterohepatică după absorbția din intestin. Produsele secundare ale metabolismului izoflavonei pot produce efecte diferite asupra organismului. Studiile au arătat că 90% din genisteină din sânge suferă metabolism hepatic extins și există fie sub forma glucuronidată, fie sub formă de sulfat, în timp ce numai 10% există sub formă neconjugată sau liberă. 9
Isoflavonele de soia în terapia cancerului: Efectele și mecanismele
soia sau boabele de soia, este o leguma(leguminoasa) naturala din Asia de Est, cultivata pe scară largă pentru fasole comestibilă. Fasolea și produsele sale au fost raportate ca având efecte benefice asupra cancerului, care este în mare parte atribuită prezenței izoflavonelor. 10 – 14 Într-o meta-analiză recentă a 30 de articole, s-a raportat o asociere clară statistic semnificativă între consumul de soia și riscul scăzut de PCA. 14Populațiile din țări precum China și Japonia, care consumă alimente din soia ca parte a regimului alimentar obișnuit, au prezentat o incidență scăzută a PCa. În analiza impactului potențial al aportului de alimente din soia și izoflavonă și al izoflavonelor circulante, atât în PCa primar cât și în PCA avansat, alimentele din soia totale ( P <.001), genisteină ( P = .008), daidzein ( P =. 018), s-a constatat că aportul alimentar nefermentat de soia ( P <.001) a fost semnificativ asociat cu risc scăzut de PCa. Nici aportul de alimente din soia, nici isoflavonele care au circulat nu au fost asociate cu un risc avansat de PCA. Meta-analiza a furnizat o analiză actualizată cuprinzătoare a datelor publicate anterior, care demonstrează că alimentele din soia / isoflavonele au fost asociate cu un risc redus de PCA.
Genistein este unul dintre cele mai predominante și active flavonoide din soia. Poate modifica o varietate de procese biologice în afecțiunile maligne legate de estrogen, care includ PCa, și sa constatat că acționează în principal prin modificarea apoptozei, a ciclului celular și a angiogenezei și a metastazelor inhibitoare. S-a sugerat că mecanismele moleculare ale efectelor anticanceroase și terapeutice ale genisteinei au implicat caspase, proteine X asociate cu limfomul 2 al celulelor B (Bcl2), Bcl-2, proteina 20A de tip kinesin, kinaza 1/2 regulată extracelulară, factorul de transcripție κB (NF-κB), proteina kinază activată de mitogen, inhibitorul NF-κB, căile de semnalizare ale fosfosinozit-3 kinazei / Akt și Wingless și integrarea 1 β-cateninei. Efectul său inhibitor asupra NF-kB este deosebit de important deoarece inhibarea suprimă inflamația. 16 NF-κB și protein kinaza specifică serin / treonin Akt mențin atât echilibrul homeostatic între supraviețuirea celulelor și apoptoza. Interesant, genisteina a fost, de asemenea, raportată a fi o inhibitor potențial de angiogeneză și metastază, care promite în prevenirea, controlul și tratamentul cancerului. Genistein prezintă, de asemenea, un comportament sinergic cu medicamente anticanceroase, cum ar fi doxorubicina, docetaxelul și tamoxifenul, sugerând un rol potențial în terapia asociată. 15
În cancerul de colon la om, isoflavonele de soia, în special genisteină, inhibă creșterea celulară și facilitează apoptoza și stoparea ciclului celular în faza G2 / M. 3 Întreruperea ciclului celular în faza G2 / M este însoțită de activarea ATM / p53, p21 waf1 / cip1 și GADD45α, precum și cu reglarea în jos a cdc2 și cdc25A, așa cum sa demonstrat prin reacția în lanț polimerază cantitativă și imunoblotting. Esteinteresant faptul că genisteinul a determinat stoparea ciclului celular G2 / M într-o manieră dependentă de p53 și a sugerat rolul crucial al rețelei ATM / p53-p21 în reglarea efectului anticarcinogen al genisteinei.Într-un alt studiu, s-a găsit că genisteinul cooperează cu vorinostatul de inhibitor al deacetilazei de histonă pentru a induce moartea celulară în celule PCa. 17 Recent, acest isoflavonoid important a fost raportat că crește sinergic radiosensibilitatea celulelor PCa. Anterior, compusul a fost raportat pentru a spori eficacitatea terapiei cancerului prin sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie 18 – 20 și, de asemenea, radioterapie. 21 – 25 În același timp, antioxidantul 26 – 28 și antiinflamatoare 29 – 33 de proprietăți ale izoflavonelor se adaugă efectelor lor benefice în cancer.
Soia izoflavone, în principal genisteină, au fost raportate ca având și alte efecte biologice, altele decât efectele lor asupra cancerului. Acestea au fost rezumate în .
Tabelul 1.
Efecte diverse ale isoflavonilor de soia.
Proprietate |
Efect |
Referinţă |
Efect de curățare a radicalilor liberi |
Protejează celulele din sistemul nervos central |
Wei și colab. 61 |
Protecție împotriva modificării oxidative a LDL |
Tikkanen și colab |
Protecția celulelor neuronale coronariene umane HCN1-A și HCN2 |
Ho et al 63 |
Protecția neuronilor corticali primari de reacția la radicalul liber indusă de fier și peroxidarea lipidelor |
Sonee și colab. 64 |
Protecția neuronilor dopaminergici de leziunile induse de lipopolizaharid prin inhibarea activării microgliilor |
Wang și colab., 65 |
Salvarea celulelor stem mezenchimale din lichidul amniotic uman și a celulelor Schwann din apoptoză prin suprimarea depunerilor de macrofage, a citokinelor inflamatorii asociate și a depozitelor de fibrină |
Pan și colab. 66 |
Prevenirea neurotoxicității mediate de stres reticulului endoplasmatic prin inhibarea hiperfosforilării tau în celulele SH-SY5Y |
Park și colab., 67 |
Scăderea neurodegenerării mediate de stresul reticulului endoplasmatic și a neurodegenerării mediate de deteriorarea ADN provocată de homocisteină |
Park și colab., 68 |
Anti-inflamator |
Suprimarea inflamației induse de lipopolizaharidă la ficatul de șobolan |
Zhao și colab., 69 |
Efectul asupra sistemului imunitar |
imunomodulare |
Sakai și Kogiso 70 |
antivirala |
Proprietăți antivirale in vitro și in vivo împotriva unei game largi de virusuri |
Andres și colab. 71 |
Inhibitor de tirozin kinază |
Inhibarea tirozin kinazei |
Akiyama și colab 72 |
Efectul asupra sistemului vascular |
Prevenirea aterosclerozei și a evenimentelor vasculare conexe |
Holzer și colab., 73 |
antihipertensivă |
Atenuarea hipertensiunii arteriale, care vizează rinichiul pentru a crește fluxul sanguin renal, excreția de sodiu |
Martin et al 74 |
osteopenia |
Efect pozitiv în osteopenie indusă de ciclosporină A numai în locurile cu o cifră de afaceri ridicată și îmbunătățirea efectului osteoprotector al l- argininei |
Clementi și colab |
Hiperplazia epidermică |
Reducerea hiperplaziei epidermale cauzată de tratamentul cu retinoizi topici |
Rittie și colab., 76 |
Efectul hepatoprotector |
Efectul prin suprimarea necrozei hepatocitelor și a infiltrației celulare în parenchimul hepatic și prevenirea dezvoltării distrofiei grase și proteice în ficat și normalizarea activității aminotransferazelor |
Saratikov și colab. 77 |
Toxicitate pentru medicamente |
Protecția defectelor de închidere a tuburilor post-neuronale ale rozătoarelor induse de ciclofosfamidă |
Zhao și colab. 78 |
|
Protecția celulelor normale și a cancerului împotriva potențialului genotoxic al tamoxifenului |
Wozniak și colab. 79 |
Leziuni la radiații |
Protecția împotriva rănirii acute a radiațiilor |
Landauer și colab |
Izoflavonele ca potențiali candidați în prevenirea și controlul PCa
Studiile epidemiologice au arătat efectele benefice ale izoflavonelor de soia în cancerele de sân, prostată și colon în țări precum China și Japonia, unde consumul dietetic de izoflavone de soia este ridicat. Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, randomizat, care a vizat investigarea efectului concentrațiilor sintetice de genisteină și a siguranței sale la pacienții cu PCA localizat a arătat că genisteinul într-o doză care poate fi ușor obținută dintr-o dietă bogată în soia a redus nivelul din antigenul specific prostatic (PSA) seric, fără efecte adverse semnificative clinic. 35 O metaanaliză cuprinzătoare privind amploarea asocierii posibile între consumul de alimente pe bază de soia și riscul de PCA a indicat o relație inversă între consumul de izoflavonă din soia dietetic (genistein și daidzein) și incidența și mortalitatea PCa. Nivelurile nutriționale relevante ale genisteinei pot modula expresia biomarkerilor țesutului prostatic asociate cu predicția și progresia cancerului. 37 În diferite studii, dintre toate izoflavonele investigate, genisteinul pare a fi cel mai puternic în prevenirea și controlul cancerelor, ceea ce îl face o moleculă promițătoare în PCa.
Utilizarea isoflavonelor de soia a fost de asemenea luată în considerare în combinație cu alte produse naturale, cum ar fi licopenul. 38 Aportul dietetic de licopen și soia scade riscul PCa. Studiile in vitro cu licopen și genistein au evidențiat o creștere a apoptozei și inhibarea creșterii celulare la liniile celulare PCA sensibile la androgen (LNCaP) și androgen-independent (PC3 și VeCaP). Stabilizarea PSA a fost observată la administrarea izoflavonei de soia la pacienții cu PCA. 10 au fost incluși 71 de pacienți care au avut nivele crescute de PSA după ce nu au beneficiat de prostatectomie radicală și / sau radioterapie cu sau fără terapie hormonală. Participanții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi o capsulă de extract de roșii conținând numai 15 mg de licopen (n = 38) sau împreună cu o capsulă care conține 40 mg dintr-un amestec de izoflavonă de soia (n = 33) de două ori pe zi pe cale orală, timp de maxim 6 luni. Nu a existat o scădere a concentrației serice a PSA în niciunul dintre grupurile care se califică pentru un răspuns parțial sau complet. Cu toate acestea, 35 din 37 pacienți (95%) evaluabili din grupul de licopen și 22 din 33 (67%) pacienți evaluabili din grupul de izoplavon de lycopen plus soia au obținut o boală stabilă, descrisă ca stabilizare în nivelul PSA seric. Datele au sugerat că licopenul și izoflavonii de soia au avut activitate la pacienții cu PCa și pot întârzia progresia atât a PCa refractară hormonală, cât și a PCa sensibilă la hormoni.Cu toate acestea, efectul nu a fost aditiv. Foarte important, un studiu recent de fază 2 privind pacienții cu PCA a examinat biomarkeri de plasmă, prostată și urină a expunerii la carotenoide și izoflavonă și a descris fundația pentru sucul de tomate-soia în viitoarele studii clinice. 39 Investigarea eficacității mai multor compuși de origine naturală ar putea fi o zonă fructuoasă de cercetare în controlul și tratamentul PCa. Studiile clinice cu o abordare mecanică ar putea elucida potențialele utilizări clinice ale compușilor naturali.
Soia izoflavone în toxicitatea chimioterapiei
Chimioterapia duce adesea la generarea de ROS în exces și, astfel, la stresul oxidativ, fapt evidențiat de creșterea peroxidării lipidelor și scăderea nivelurilor capacității totale de captare a radicalilor de țesut și de fluidele corporale. 40 – 42 Antraciclinele generează de departe cele mai ridicate niveluri de stres oxidativ.Sistemul de monooxigenază citocrom P450 este locul primar al generării ROS în timpul chimioterapiei de cancer. 43 Este important de subliniat faptul că medicamentele care nu depind de generarea ROS în mecanismul lor de acțiune pot doar să medieze efectele lor anticanceroase asupra celulelor canceroase care prezintă progresie nerestricționată prin ciclul celular și care au căi apoptotice intacte. Totuși, stresul oxidativ poate interfera cu apoptoza indusă de chimioterapie și cu progresia ciclului celular prin inhibarea tranziției celulelor de la faza G0 la G1, încetinirea progresiei prin faza S prin inhibarea sintezei ADN, inhibarea progresiei ciclului celular al G1 la faza S și oprirea punctului de control. Prin reducerea stresului oxidativ, antioxidanții pot contracara efectele stresului oxidativ indus de chimioterapie asupra ciclului celular și apoptozei. Astfel, antioxidanții pot spori citotoxicitatea medicamentelor antineoplazice. 5 În schimb, antioxidanții ar putea, de asemenea, să protejeze celulele canceroase împotriva daunelor oxidative induse de chimioterapie, ceea ce sugerează un efect nociv ca urmare a utilizării lor. 1 Antioxidanții pot scădea leziunile induse de chimioterapie ale celulelor normale prin reducerea peroxidării lipidelor sau oprirea proliferării celulelor canceroase. 6 În studiul lor, Block et al 45 , 46 au revizuit în mod sistematic studii clinice randomizate controlate, evaluând efectele utilizării concomitente a antioxidanților în chimioterapie asupra efectelor secundare toxice. Revizuirea a sugerat că suplimentele antioxidante pot reduce efectele toxice ale chimioterapiilor care generează ROS. În plus, analiza a sugerat că utilizarea concomitentă a suplimentelor și chimioterapiei ar putea produce rate mai bune de răspuns la tumori și șanse sporite de supraviețuire, deși dimensiunea eșantionului mic și calitatea redusă a studiilor au împiedicat concluziile ferme.
Medicamentele chimioterapeutice sunt concepute să interfereze cu celulele care se divizează rapid și să distrugă celulele canceroase, precum și celulele normale, cum ar fi celulele mucoase intestinale sănătoase, din cauza vitezei lor rapide de divizare. Metotrexatul (MTX) este unul dintre agenții antineoplazici comuni care distrug celulele mucoasei și poate duce la mucozită, stomatită, diaree, scăderea absorbției nutrienților, translocarea bacteriilor gastro-intestinale și anorexia. 47 – 49 S-a demonstrat că diferite produse din soia asigură o protecție dramatică împotriva toxicității MTX la modelele animale 48 , 50 – 52 Funk și Baker 52 auinvestigat componentele izolate din soia într-o dietă semi-purificată și au arătat că ele modifică toxicitatea MTX și că făina de soia și concentratul de soia oferă cea mai mare protecție, complet ameliorând anorexia indusă de MTX și diareea atunci când sunt incluse ca sursă de proteină unică și hrănite cu 14 zile înainte și 7 zile după injectarea MTX intraperitoneală la 20 mg / kg greutate corporală. În plus, deși șobolanii hrăniți cu dietă semipurificată pe bază de cazeină aveau intestin necrotic, cei care au hrănit dieta complexă conținând soia sau dieta semi-purificată conținând concentrat de soia sau izolat de soia nu au prezentat semne de necroză în nici o parte a intestinului subțire. Într-un alt studiu, 51 același grup a urmărit să determine dacă toxicitatea MTX asociată cu o dietă semi-purificată pe bază de cazeină ar putea fi ameliorată sau prevenită prin adăugarea de fibre sau prin înlocuirea cazeinei cu altă sursă de proteine.Rezultatele studiului au arătat că adăugarea de celuloză amorfă la dieta pe bază de cazeină semipurificată reduce ușor simptomele de toxicitate. Adăugarea de celuloză cristalină, hemiceluloză și pectină nu a diminuat simptomele de toxicitate, în timp ce înlocuirea cazeinei cu concentrat de soia a atenuat total simptomele de toxicitate. Aceste constatări au sugerat că este posibil să se dezvolte produse enterale pe bază de soia care să minimizeze toxicitatea gastrointestinală cu care se confruntă pacienții cu cancer supuși chimioterapiei MTX.
Chevreau și Funk-Archuleta, 50 au indicat că concentrația de soia a fost superioară în ameliorarea toxicității MTX în comparație cu produsele enterale comerciale. Șobolanii care au fost hrăniți cu concentrat de soia au menținut consumul de alimente peste 90% din nivelurile de preinjecție, care a fost mai mare decât toate celelalte grupuri în ziua 3, iar cei care au primit cazeină hidrolizată sau intactă fără fibră în ziua 4 (P <0,05). Grupul de concentrat de soia a câștigat și mai multă greutate în comparație cu alte grupuri hrănite cu cazeină hidrolizată sau intactă fără fibre (P <.05) și fără diaree. Același studiu a arătat că necroza criptografică a apărut în toate grupurile, cu excepția celor care consumă dieta concentrat de soia sau produs enteric care conține fibre de soia. Funk (52) a investigat capacitatea unei fracțiuni antiapoptotice derivate din soia care ar putea inhiba apoptoza într-un test in vitro de a inhiba toxicitatea gastro-intestinală indusă de MTX la șobolani. Șobolanii cărora li s-au administrat doze mari de diete complementate cu fracțiuni antiapoptotice derivate din soia au prezentat o scădere semnificativă a greutății și diaree, precum și un consum mai bun de alimente (P <.05). Ei au efectuat, de asemenea, testul de apoptoză a celulelor embrionare C3H10T1 / 2 la șoarece și au demonstrat că fracțiunea antiapoptotică derivată din soia a fost un inhibitor puternic al apoptozei. Este bine cunoscut faptul că mulți agenți chimioterapeutici, incluzând MTX, măresc incidența apoptozei, în special în tractul gastrointestinal. Astfel, studiile au sugerat că mecanismul din spatele protecției toxicității MTX gastrointestinale nedorite prin fracțiunea antiapoptotică derivată din soia a fost probabil un rezultat al reducerii morții celulelor apoptotice.
În mod similar, în ciuda efectelor benefice chimioterapeutice ale bleomicinei asupra celulelor canceroase, citotoxicitatea și genotoxicitatea bleomicinei la celulele normale persistă ca o problemă majoră în chimioterapie. Lee și colab. 12 au demonstrat un număr de efecte ale pretratării genisteinei asupra toxicității bleomicinei în limfocitele normale și celulele leucemice umane (HL-60). A crescut frecvențele micronucleilor în celulele HL-60, a micșorat frecvențele micronucleilor în limfocitele umane în timpul G0 și G2, deteriorarea ADN crescută în celulele HL-60 și deteriorarea ADN-ului în limfocitele de sânge. Ca urmare, au fost observate efecte antagoniste duble ale genisteinei din acest studiu – genisteinul a crescut citotoxicitatea indusă de bleomicină în celulele HL-60, în timp ce a protejat limfocitele sanguine normale.Într-un alt studiu, cisplatina a fost testată in vitro în limfocitele umane pentru toxicitatea acesteia. Acest studiu a arătat că cisplatina, combinată cu genisteină, a redus considerabil genotoxicitatea, posibil datorită activității de scutire a radicalilor liberi de genisteină. 54
Rezultatele studiilor in vitro și in vivo au susținut o nouă strategie de chimioterapie pentru tratarea pacienților cu cancer prin administrarea concomitentă de chimioterapie cu isoflavone de soia. Rezultatele unui studiu clinic realizat de Tacyildiz et al 55 au demonstrat că genisteinul a redus efectele adverse ale chimioterapiei la pacienții cu cancer pediatric. În acest studiu, au fost administrate 9 cicluri de chimioterapie fără suplimente de genisteină, în timp ce 57 de cicluri au fost administrate cu suplimente de genisteină. Pacienții au servit ca controale proprii, iar datele clinico-laborator din primul ciclu au fost comparate cu datele din ciclurile ulterioare. Dozele și schemele de chimioterapie între primul ciclu și ciclurile ulterioare au rămas aceleași. Nivelurile de genistein au fost de 2 până la 6 ori mai mari (interval = 0,215-0,411 mg / l; median = 0,258 mg / l) în timpul suplimentării cu genisteină, comparativ cu perioada fără suplimente (interval = 0,058-0,111 mg / l; ). Rezultatele studiului au arătat că a existat mai puțină mielosupresie, mucozită orală, infecții și cerințe de produse din sânge în timpul ciclurilor administrate cu suplimente de genisteină. În plus, 3 copii care au primit genisteină în timpul radioterapiei abdominale au prezentat mai puțină durere și nu au diaree, ceea ce reprezintă un efect secundar comun al radiațiilor abdominale. Studiile cu produse din soia și toxicitatea chimioterapică sunt prezentate în .
Masa 2.
Studii cu produse din soia și toxicitate pentru chimioterapie.
agenţi |
Toxice |
Tratament |
Rezultate |
Referinţă |
Metotrexatul |
Toxicitate gastrointestinală |
34 șobolani SD; grupuri; grupul de control (cazeină), fracțiunea de cazeină + fracție de soia (0,164% din dietă), fracțiunea de cazeină + fracție de soia (0,393% din dietă), fracțiunea de cazeină + |
Îmbunătățirea consumului de alimente P <.05, creșterea în greutate P <.05, scăderea incidenței diareei P <.05 |
Funk-Archuleta și alții 48 |
bleomicină |
Citotoxicitatea și genotoxicitatea |
Limfocitele din sângele uman obținute de la femeile sănătoase și celulele celulelor leucemice umane HL-60 celule (KCLB 10240) pretreate cu genisteină urmate de bleomicină |
Îmbunătățirea citotoxicității induse de bleomicină în leucemia umană (HL-60), protejând în același timp limfocitele sanguine normale |
Lee și colab. 12 |
cisplatina |
Genotoxicitate |
Cultură limfocitară umană a 2 donatori sănătoși tratați numai cu cisplatină și în combinație cu genisteină și gingerol separat în prezența unui sistem de activare metabolică |
Genotoxicitate redusă din cauza activității de scutire a radicalilor liberi de genisteină |
Beg și colab. 54 |
Diferite scheme de chimioterapie combinate + radioterapie |
Diverse toxicități |
8 Copii și adolescenți cu cancer (au servit drept controale proprii); 9 cicluri de chimioterapie fără izoflavonă de soia, 57 de cicluri de chimioterapie cu izoflavone de soia; doze de chimioterapie și programe similare |
Nivelurile de genistein au fost de 2 până la 6 ori mai mari (interval = 0,215-0,411 mg / l; median = 0,258 mg / l) în timpul suplimentării cu genisteină, comparativ cu perioada fără suplimente (interval = 0,058-0,111 mg / l; ); suplimentarea cu genisteină: mai puțin mielosupresia (durata mai scurtă a neutropeniei), mucozita orală, infecțiile (durata mai scurtă a utilizării antibioticelor), cerințele produselor din sânge;fără diaree în timpul radioterapiei abdominale |
Tacyildiz și colab 55 |
etoposidului |
alopecia |
10 șobolani SD; etopozidul injectat zilnic la șobolani SD de vârstă de 11 zile, la o doză de 1,2 mg / kg ip timp de 3 zile, cu 5 zile înainte de prima injecție cu etopozid, soiemetid-4 oral timp de 8 zile concomitent cu indometacin, AH23848B, pirilamină, cimetidină și PDTC |
Administrarea orală de soiemetida-4: suprimarea alopeciei induse de etopozid în modelele șobolanilor neonatali |
Tsuruki și colab. 81 |
Metotrexatul |
Toxicitatea gastro-intestinală |
şobolanii; 5 produse enterice conținând cazeină sau izolat de soia sub diferite forme la 10 șobolani timp de 7 zile înainte de injectare și 7 zile după injectarea de MTX (20 mg / kg) |
Consumul de dieta concentrat de soia; a menținut consumul de alimente peste 90% din nivelele de preinjecție, care a fost mai mare decât toate celelalte grupuri în ziua a 3-a și celor care au primit cazeină hidrolizată sau intactă fără fibră în ziua 4 (P <0,05), diaree, creștere în greutate în comparație cu alte grupuri hrănite hidroxizată sau cazeină intactă fără fibre (P <.05), necroza criptă (în intestin) a apărut în toate grupurile, cu excepția celor care consumă dieta concentrat de soia |
Chevreau și Funk-Archuleta 50 |
Metotrexatul |
Toxicitatea gastro-intestinală |
Șobolani SD masculi; 5 experimente diferite; produsele testate: făină de soia, concentrat de soia, izolat de soia și fibre de soia; Cu 14 zile înainte și 7 zile după injectarea MTX intraperitoneală |
Făina de soia și concentratul de soia au oferit cea mai mare protecție, complet ameliorând anorexia indusă de MTX și diareea; soia și extractul de soia au împiedicat necroza (în intestinul subțire de animale injectate cu MTX) observată la animalele hrănite cu dieta semi-purificată pe bază de cazeină |
Funk și Baker 51 |
Metotrexatul |
Toxicitatea gastro-intestinală |
Șobolani SD masculi; 6 experimente diferite; produsele testate: (1) surse de fibre, inclusiv celuloză cristalină, celuloză amorfă, hemiceluloză și pectină; (2) surse de proteine, inclusiv cazeină, concentrat de soia, izolat de zer, albumină de ou, făină de gluten com și hamburger; în experimentele 1 până la 4, dietele timp de 14 zile înainte de injectarea MTX, experimentele 5 și 6 pentru a evalua perioadele de timp înainte sau după administrarea de MTX asupra dezvoltării toxicității |
Toxicitatea a fost mai scăzută atunci când 25% din proteina furnizată în mod normal de cazeină a fost înlocuită cu concentrat de soia și nu au fost prezente simptome de toxicitate atunci când 50% sau mai mult din proteină a fost furnizat de concentrat de soia |
Funk și Baker 52 |
cisplatina |
nefrotoxicitatea |
soricei; (10 mg / kg, n = 10), cisplatină (20 mg / kg, n = 10) și cisplatină plus genisteină (n = 10) |
genisteina; reducerea semnificativă a leziunii renale induse de cisplatină, ameliorarea reglării crescute indusă de cisplatină a exprimării ICAM-1 și MCP-1, având ca rezultat o infiltrare scăzută a macrofagelor în rinichi, a generat o generare a activării ROS și NF-x B indusă de cisplatină în HK -2, reducerea apoptozei induse de cisplatină în rinichi prin reglarea în jos a inducției p53 |
Sung et al 82 |
Biodisponibilitatea izoflavonoidelor
Studiile farmacocinetice la adulți sănătoși au comparat cinetica plasmatică a daidzeinei pure, a genisteinei și a β-glicozidelor lor administrate ca doză unică de bolus la 19 femei sănătoase. Rezultatele au demonstrat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica glicozidelor de izoflavonă comparativ cu β-glicozidele respective. Chiar dacă toate izoflavonele au fost absorbite eficient din intestin, au existat diferențe izbitoare în soarta agliconei și β-glicozidelor. Timpii medii pentru a atinge concentrațiile plasmatice maxime, tmax pentru agliconii genisteină și daidzein au fost de 5,2 și respectiv 6,6 ore, în timp ce pentru glicozidele corespunzătoare s-a întârziat la 9,3 și, respectiv, 9,0 ore, ceea ce a fost în concordanță cu timpul de ședere necesar pentru hidroliză scindarea fragmentului glicozidic. Volumul aparent de distribuție a izoflavonilor a confirmat o distribuție extensivă a țesuturilor. În acest studiu, concentrația de genisteină din plasmă a fost în mod constant mai mare decât cea a daidzeinei când s-au administrat cantități egale de 2 izoflavone, ceea ce a fost explicat prin distribuția mai mare a daidzeinei (236 L) comparativ cu genisteinul (161 L).Biodisponibilitatea sistemică a genisteinei (aria medie a curbei [AUC] = 4,54 μg / [ml h]) a fost mult mai mare decât cea a daidzeinei (ASC medie = 2,94 μg / [ml h]). Abilitatea bioavilară a fost mai mare atunci când a fost ingerată ca beta-glicozide decât ca aglicone.Farmacocinetica izoflavonilor metoxilați a arătat diferențe distincte în funcție de poziția grupării metoxil în moleculă. Glicitina, găsită în 2 suplimente de fitoestrogen, a suferit o hidroliză a fragmentului β-glicozid și o micșorare a biotransformării, ceea ce a dus la concentrații mari de glicitină în plasmă. Biochinina A și formononetinul, 2 izoflavone găsite în 1 supliment fitoestrogen, au fost demethylate rapid și eficient, ducând la concentrații mari de genisteină plasmatică și daidzeină, observate în mod obișnuit după ingestia alimentelor care conțin soia. Aceste diferențe în ceea ce privește farmacocinetica și metabolismul au implicații în studiile clinice, deoarece nu se poate presupune că toate isoflavonele au fost comparabile în ceea ce privește farmacocinetica și biodisponibilitatea acestora.O analiză a 33 de suplimente și extracte de fitoestrogen a evidențiat diferențe considerabile în ceea ce privește conținutul de izoflavonă față de cel revendicat de producători. Concentrațiile plasmatice ale isoflavonelor prezintă diferențe calitative și cantitative semnificative, în funcție de tipul de supliment ingerat.56
Diferite studii, incluzând studii in vivo, au arătat că genisteina din extractele de soia, forma sa liberă, și genistinul glicozidic sunt ușor biodisponibile. 15 Metabolizarea extensivă a genisteinei în intestin și postabsorbția a fost documentată atât la oameni cât și la animale experimentale. Printre mai mulți metaboliți identificați în sânge și în excretă sunt conjugatele de genisteină și metaboliții săi dihidrogenistein, dihydrodaidzein, 6′-hidroxi-O-desmetilangolensin, 4-etilfenol, glucuronid și sulfat și acid 4-hidroxifenil-2-propionic. Microflora intestinală scindează inelul C al scheletului izoflavonoid pentru a da acidul 4-hidroxifenil-2-propionic și dihidrogenisteinul. 57 Metabolismul în peretele intestinal și în ficat este , de asemenea , cunoscut pentru a produce glucuronid și produse sulfatate.58 Puține rapoarte sugerează că conjugarea joacă un rol în eliminarea rapidă prin excreție biliară și urinară. 8
Efectele adverse ale isoflavonilor de soia
Într-o analiză a datelor din PubMed și EMBASE din 1975 până în 2015 (articolele selectate cu termenii de căutare isoflavonă , fitoestrogen , soia , genistin și PCa ), izoflavonele sunt raportate că nu joacă un rol important în reducerea PSA la pacienții cu PCa sau bărbați sănătoși , dar s-a raportat că aportul de diferite tipuri de fitoestrogeni cu concentrații mai scăzute în dieta zilnică produce efecte sinergice împotriva PCa. Analiza sugerează că țesutul de prostată poate concentra isoflavonele la niveluri potențial anticarcinoge, dar a avertizat că isoflavonele pot acționa ca agonist în PCa. 59
Fitoestrogenii sunt analogi structural și funcțional cu estrogeni. Phytoestrogenii și metaboliții lor activi, cum ar fi egolul, pot să rămână în alimente / carne și să influențeze echilibrul hormonal al consumatorilor. La animale, aportul de fitoestrogeni poate afecta fertilitatea, dezvoltarea sexuală și comportamentul. 60
Consumul de soia ca supliment alimentar poate provoca efecte secundare ușoare la nivelul stomacului și intestinului cum ar fi constipația, balonarea și greața și pot provoca, de asemenea, reacții alergice care implică erupții cutanate, mâncărime și anafilaxie la unii oameni.
Concluzie
Agenții chimioterapeutici și radiațiile induc stresul și inflamația oxidativă, producând efecte secundare la pacienții cu cancer. Soia izoflavone, datorită mecanismelor lor multiple de efecte, inclusiv efectele antioxidante și antiinflamatorii, pot fi utilizate ca suplimente alimentare pentru ameliorarea reacțiilor adverse la medicamentele anticanceroase și la radiații. În același timp, ele pot crește eficacitatea chimioterapiei și radiațiilor cancerului, în special în PCa. Efectul izoflavonelor din soia, în special genisteina, în prevenirea și controlul PCa a fost susținut prin studii preclinice, metaanalize și studii clinice, dar sunt necesare studii clinice mai mari controlate cu placebo pentru a investiga utilizarea potențială a genisteinei pentru ameliorarea efectele adverse ale medicamentelor anticanceroase și ale radioterapiei.
Recunoasteri
SA recunoaște Consiliul Indian de Cercetări Medicale (ICMR) pentru furnizarea ICMR International Fellowship pentru Senior Biomedical Scientists 20l8-2019.
Note de subsol
Declarația privind interesele conflictuale: Autorul (autorii) nu a declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.
Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol.
Integr Cancer Ther . 2019; 18: 1534735419835310.
Isoflavonele de soia în oncologia integrativă: creșterea eficacității și scăderea toxicității terapiilor cancerului
Dr. , dr. , dr. , Dr. , Dr. , dr. 5 și 2, 3
Referințe
1. D’Incalci M, Steward WP, Gescher AJ. Modularea răspunsului la agenții chimioterapici de cancer prin constituenții dieta: sunt dovezile disponibile suficient de robuste pentru consiliere rațională pentru pacienți? Cancer Treat Rev . 2007; 33 : 223-229. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2. Sarkar FH, Li Y. Izoflavonele de soia și prevenirea cancerului . Cancer Invest . 2003; 21 : 744-757. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3. Zhang Z, Wang CZ, Du GJ și colab. Genistein induce blocarea ciclului celular G2 / M și apoptoza prin calea ATM / p53 dependentă în celulele cancerului de colon uman . Int J Oncol . 2013; 43 : 289-296.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4. Tabassum A, Bristow RG, Venkateswaran V. Ingestia seleniului si a altor antioxidanti in timpul radioterapiei cancerului de prostata: un lucru bun? Cancer Treat Rev . 2010; 36 : 230-234. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5. Conklin KA. Stresul oxidativ asociat chimioterapiei: impact asupra eficacității chimioterapeutice . Integr Cancer Ther . 2004; 3 : 294-300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6. Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, Sagar SM, Vickers A, Blumberg JB. Ar trebui evitată administrarea suplimentară de antioxidanți în timpul chimioterapiei și radioterapiei? J Natl Cancer Inst . 2008; 100 : 773-783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7. Fukutake M, Takahashi M, Ishida K, Kawamura H, Sugimura T, Wakabayashi K. Cuantificarea genisteinei și genistinei în soia și produsele din soia . Food Chem Toxicol . 1996; 34 : 457-461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8. Sfakianos J, Coward L, Kirk M, Barnes S. Absorbția intestinală și excreția biliară a genisteinei izoflavone la șobolani . J Nutr . 1997; 127 : 1260-1268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9. Adlercreutz H, Markkanen H, Watanabe S. Concentrațiile plasmatice ale fitoestrogenelor la bărbații japonezi . Lancet . 1993; 342 : 1209-1210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10. Hussain M, Banerjee M, Sarkar FH, și colab. Soia izoflavone în tratamentul cancerului de prostată . Nutr Cancer . 2003; 47 : 111-117. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11. Sarkar FH, Li Y. Rolul isoflavonilor în chemoprevența cancerului . Front Biosci . 2004; 9 : 2714-2724.[ PubMed ] [ Google Scholar ]
12. Lee R, Kim YJ, Lee YJ, Chung HW. Efectul selectiv al genisteinei asupra toxicității bleomicinei în limfocitele normale și celulele HL-60 . Toxicologie . 2004; 195 : 87-95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13. Zhou JR, Gugger ET, Tanaka T, Guo Y, Blackburn GL, Clinton SK. Fitochimicalele din soia inhibă creșterea carcinomului prostatic transplantabil și a angiogenezei tumorale la șoareci . J Nutr . 1999; 129 : 1628-1635. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14. Applegate CC, Rowles JL, Ranard KM, Jeon S, Erdman JW. Consumul de soia și riscul de apariție a cancerului de prostată: o revizuire sistematică actualizată și o meta-analiză . Nutrienți . 2018; 10 : E40.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15. Spagnuolo C, Russo GL, Orhan IE și colab. Genistein și cancer: starea actuală, provocările și direcțiile viitoare . Adv Nutr . 2015; 6 : 408-419. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16. Ali S, Mann DA. Transducția semnalului prin intermediul căii NF-kappaB: o modalitate de tratament orientată pentru infecție, inflamație și reparații . Cell Biochem Funct . 2004; 22 : 67-79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17. Phillip CJ, Giardina CK, Bilir B, și colab. Genistein cooperează cu inhibitorul de inhibitori ai deacetilazei de histonă pentru a induce moartea celulelor în celulele cancerului de prostată . BMC Cancer .2012; 12 : 145. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18. Li Y, Ahmed F, Ali S, Philip PA, Kucuk O, Sarkar FH. Inactivarea factorului nuclear kappaB de genisteină de izoflavonă de soia contribuie la creșterea apoptozei induse de agenți chimioterapeutici în celulele canceroase umane . Cancer Res . 2005; 65 : 6934-6942. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19. Khoshyomn S, Manske GC, Lew SM, Wald SL, Penar PL. Acțiunea sinergică a genisteinei și cisplatinei asupra inhibării creșterii și a citotoxicității celulelor meduloblastomului uman . Pediatrul Neurosurg . 2000; 33 : 123-131. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
20. Sahin K, Tuzcu M, Basak N, și colab. Sensibilizarea celulelor cancerului de col uterin la cisplatină prin genisteină: rolul căilor de semnalizare NFkappaB și Akt / mTOR . J Oncol . 2012; 2012 : 461562.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21. Hillman GG, Forman JD, Kucuk O, și colab. Genistein potențează efectul radiațiilor asupra celulelor carcinomului de prostată . Clin Cancer Res . 2001; 7 : 382-390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22. Hillman GG, Wang Y, Kucuk O, și colab. Genistein potențează inhibarea creșterii tumorale prin radiații într-un model ortotopic al cancerului de prostată . Mol Cancer Ther . 2004; 3 : 1271-1279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23. Raffoul JJ, Banerjee S, Che M, și colab. Izoflavonele din soia sporesc radioterapia într-un model metastatic de cancer de prostată . Int J Cancer . 2007; 120 : 2491-2498. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24. Yashar CM, Spanos WJ, Taylor DD, Gercel-Taylor C. Potențarea efectului de radiație cu genisteină în celulele cancerului de col uterin . Gynecol Oncol . 2005; 99 : 199-205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
25. Tang Q, Ma J, Sun J, și colab. Genistein și AG1024 măresc sinergic radiosensibilitatea celulelor cancerului de prostată . Oncol Rep . 2018; 40 : 579-588. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26. Djuric Z, Chen G, Doerge DR, Heilbrun LK, Kucuk O. Efectul suplimentării cu izoflavonă a soiei asupra markerilor stresului oxidativ la bărbați și femei . Cancer Lett . 2001; 172 : 1-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27. Kapiotis S, Hermann M, Held I, Seelos C, Ehringer H, Gmeiner BM. Genistein, inhibitorul de angiogeneză derivat din diete, previne oxidarea LDL și protejează celulele endoteliale de leziuni prin LDL aterogen . Arterioscler Thromb Vasc Biol . 1997; 17 : 2868-2874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28. Ruiz-Larrea MB, Mohan AR, Paganga G, Miller NJ, Bolwell GP, Rice-Evans CA. Activitatea antioxidantă a isoflavonilor fitoestrogenici . Gratuit Radic Res . 1997; 26 : 63-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29. Blay M, Espinel AE, Delgado MA, și colab. Efectul isoflavonei asupra profilului expresiei genelor și biomarkerilor inflamației . J Pharm Biomed Anal . 2010; 51 : 382-390. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
30. Duan W, Kuo IC, Selvarajan S, Chua KY, Bay BH, Wong WS. Efectele antiinflamatorii ale genisteinei, un inhibitor al tirozin kinazei, pe un model de astm bronsic . Am J Respir Crit Care Med . 2003; 167 : 185-192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
31. Gong L, Li Y, Nedeljkovic-Kurepa A, Sarkar FH. Inactivarea NF-kappaB de genisteină este mediată prin calea de semnalizare Akt în celulele cancerului de sân . Oncogene . 2003; 22 : 4702-4709. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32. Hall WL, Vafeiadou K, Hallund J, și colab. Produse alimentare imbogatite cu izoflavon de soia si biomarkeri inflamatorii ai bolilor cardiovasculare la femeile aflate in postmenopauza: interactiuni cu genotipul si productia de ecuatii . Am J Clin Nutr . 2005; 82 : 1260-1268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33. Kang JS, Yoon YD, Han MH și colab. Stimularea inhibării independente de receptorul estrogen a expresiei genice a factorului de necroză tumorală de către equio fittoestrogen este mediată prin blocarea activării factorului nuclear-kappaB în macrofagele de șoarece . Biochem Pharmacol . 2005; 71 : 136-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34. Gescher A, Pastorino U, Plummer SM, Manson MM. Suprimarea dezvoltării tumorilor de către substanțele derivate din mecanismele de dietă și implicațiile clinice . Br J Clin Pharmacol . 1998; 45 : 1-12.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
35. Lazarevic B, Boezelijn G, Diep LM, și colab. Eficacitatea și siguranța intervenției pe termen scurt a genisteinei la pacienții cu cancer de prostată localizat înainte de prostatectomia radicală: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, de fază 2 . Nutr Cancer . 2011; 63 : 889-898. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36. Hwang YW, Kim SY, Jee SH, Kim YN, Nam CM. Consumul de alimente din soia și riscul de apariție a cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale . Nutr Cancer . 2009; 61 : 598-606. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37. Lazarevic B, Hammarstrom C, Yang J și colab. Efectele intervenției genistein pe termen scurt asupra expresiei biomarkerilor de prostată la pacienții cu cancer de prostată localizat înainte de prostatectomia radicală . Br J Nutr . 2012; 108 : 2138-2147. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38. Vaishampayan U, Hussain M, Banerjee M, și colab. Licopen și isoflavone de soia în tratamentul cancerului de prostată . Nutr Cancer . 2007; 59 : 1-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
39. Grainger EM, Moran NE, Francis DM, și colab. Un nou suc de soia de tomate induce o creștere a răspunsului la doză-răspuns în biomarkeri phytochemicali urinari și plasmatici la bărbații cu cancer de prostată . J Nutr . 2019; 149 : 23-35. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
40. Faber M, Coudray C, Hida H, Mousseau M, Favier A. Produsele de peroxidare a lipidelor și statutul de vitamine și oligoelemente la pacienții cu cancer înainte și după chimioterapie, inclusiv adriamicină: un studiu preliminar . Biol Trace Elem Res . 1995; 47 : 117-123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41. Sangeetha P, Das UN, Koratkar R, Suryaprabha P. Creșterea generării de radicali liberi și peroxidarea lipidelor după chimioterapie la pacienții cu cancer . Liber Radic Biol Med . 1990; 8 : 15-19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42. Weijl NI, Hopman GD, Wipkink-Bakker A, și colab. Cisplatina combinată cu chimioterapie induce o scădere a antioxidanților plasmatici ai pacienților cu cancer . Ann Oncol . 1998; 9 : 1331-1337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43. Conklin KA. Antioxidanții dietetici în timpul chimioterapiei de cancer: impact asupra eficacității chimioterapeutice și dezvoltării efectelor secundare . Nutr Cancer . 2000; 37 : 1-18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
44. Nicolson GL. Terapia de înlocuire a lipidelor: o abordare nutraceutică pentru reducerea oboselii asociate cancerului și a efectelor adverse ale terapiei cancerului în timp ce restabilirea funcției mitocondriale . Cancer Metastazele Rev . 2010; 29 : 543-552. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
45. Blocul KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impactul suplimentelor antioxidante asupra eficacității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate . Cancer Treat Rev . 2007; 33 : 407-418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46. Blocul KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C. Impactul suplimentelor antioxidante asupra toxicității chimioterapeutice: o revizuire sistematică a dovezilor din studiile controlate randomizate . Int J Cancer . 2008; 123 : 1227-1239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
47. Cunningham D, Morgan RJ, Mills PR, și colab. Modificări funcționale și structurale ale intestinului subțire uman proximal după terapia citotoxică . J Clin Pathol . 1985; 38 : 265-270.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
48. Funk-Archuleta MA, Foehr MW, Tomei LD, Hennebold KL, Bathurst IC. O fracție antiapoptotică derivată din soia reduce toxicitatea metotrexatului în tractul gastro-intestinal al șobolanului . Nutr Cancer .1997; 29 : 217-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49. Pinkerton CR, Milla PJ. Metabolizarea enterotoxicității metotrexatului: influența dozei de medicament și sincronizarea la șobolan . Br J Cancer . 1984; 49 : 97-101. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
50. Chevreau N, Funk-Archuleta M. Efectul formulelor enterice asupra toxicității metotrexatului . Nutr Cancer . 1995; 23 : 185-204. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
51. Funk MA, Baker DH. Efectul produselor din soia asupra toxicității metotrexatului la șobolani . J Nutr .1991; 121 : 1684-1692. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52. Funk MA, Baker DH. Efectul fibrei, sursei de proteine și timpul de hrănire asupra toxicității metotrexatului la șobolani . J Nutr . 1991; 121 : 1673-1683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
53. Barry MA, Behnke CA, Eastman A. Activarea de moarte celulară programată (apoptoză) de cisplatină, alte medicamente anticanceroase, toxine și hipertermie . Biochem Pharmacol . 1990; 40 : 2353-2362. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54. Beg T, Siddique Y, Afzal M. Acțiunea de protecție a flavonoizilor genisteină și gingerol împotriva toxicității cisplatinei in vitro . J Young Pharm . 2012; 4 : 124-125. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
55. Tacyildiz N, Ozyoruk D, Yavuz G, și colab. Soia izoflavone ameliorează efectele adverse ale chimioterapiei la copii . Nutr Cancer . 2010; 62 : 1001-1005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
56. Setchell KD, Brown NM, Desai P, și colab. Biodisponibilitatea izoflavonelor pure la oameni sănătoși și analiza suplimentelor comerciale de soia izoflavonă . J Nutr . 2001; 131 ( 4 , suppl): 1362S-1375S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
57. Tamura M, Hori S, Nakagawa H. Bacteria intestinală asemănătoare cu Clostridium, tulpina TM-40, afectează metabolizarea in vitro a daidzeinei prin microbiota fecală a producătoarei de om și a producătorilor non-produși de sex masculin . Biosci Microflora . 2011; 30 : 65-71.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
58. Shelnutt SR, Cimino CO, Wiggins PA, Ronis MJ, Badger TM. Farmacocinetica conjugatelor de glucuronid și sulfat de genisteină și daidzeină la bărbați și femei după consumarea unei băuturi din soia .Am J Clin Nutr . 2002; 76 : 588-594. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
59. Zhang HY, Cui J, Zhang Y, Wang ZL, Chong T, Wang ZM. Isoflavonele și cancerul de prostată: o analiză a unor probleme critice . Chin Med J (Engl) . 2016; 129 : 341-347. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
61. Wei H, Wei L, Frenkel K, Bowen R, Barnes S. Inhibarea formării de peroxid de hidrogen indusă de promotor tumoral in vitro și in vivo de genisteină . Nutr Cancer . 1993; 20 : 1-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
62. Tikkanen MJ, Wähälä K, Ojala S, Vihma V, Adlercreutz H. Efectul aportului de fitoestrogen de soia asupra rezistenței la oxidarea lipoproteinelor cu densitate scăzută . Proc Natl Acad Sci SUA . 1998; 95 : 3106-3110. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
63. Ho KP, Li L, Zhao L, Qian ZM. Genistein protejează neuronii corticali primari de peroxidarea lipidică indusă de fier . Mol Cell Biochem . 2003; 247 : 219-222. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
64. Sonee M, Suma T, Wang C, Mukherjee SK. Izoflavona de soia, genistein, protejează celulele neuronale corticale umane de stresul oxidativ . Neurotoxicologie . 2004; 25 : 885-891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
65. Wang X, Chen S, Ma G, Ye M, Lu G. Genistein protejează neuronii dopaminergici prin inhibarea activării microgliale . Neuroreport . 2005; 16 : 267-270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
66. Pan HC, Yang DY, Ho SP și colab. Regenerarea escaladată în leziunea strivire a nervului sciatic prin terapia combinată a celulelor stem mezenchimale cu lichid amniotic uman și a extractelor de soia fermentate, Natto . J Biomed Sci . 2009; 16 : 75. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
67. Park YJ, Jang YM, Kwon YH. Izoflavonele previne degenerarea neuronală mediată de stresul reticulului endoplasmatic prin inhibarea hiperfosforilării tau în celulele SH-SY5Y . J Med alimentare .2009; 12 : 528-535. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
68. Park YJ, Jang Y, Kwon YH. Efectul de protecție al izoflavonelor împotriva degenerării neuronale mediate de homocisteină în celulele SH-SY5Y . Aminoacizi . 2010; 39 : 785-794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
69. Zhao JH, Arao Y, Sun SJ, Kikuchi A, Kayama F. Administrarea orală a genistinei derivate din soia suprimă inflamația hepatică acută indusă de lipopolizaharidă, dar nu induce atrofie timică la șobolan . Life Sci . 2006; 78 : 812-819. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
70. Sakai T, Kogiso M. Soof izoflavone și imunitate . J Med Invest . 2008; 55 : 167-173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
71. Andres A, Donovan SM, Kuhlenschmidt MS. Soia izoflavone și infecții virale . J Nutr Biochem . 2009;20 : 563-569. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
72. Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, și colab. Genistein, un inhibitor specific al protein kinazelor specifice tirozinei . J Biol Chem . 1987; 262 : 5592-5595. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
73. Holzer G, Esterbauer H, Kronke G, și colab. Genisteinul flavonoid din soia dietetic abrogă inducerea factorului de țesut în celulele endoteliale induse de oxPAPC fosfopolipid oxidat aterogen . Thromb Res .2007; 120 : 71-79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
74. Martin D, Song J, Mark C, Eyster K. Înțelegerea acțiunilor cardiovasculare ale izoflavonelor de soia: obiective potențiale noi pentru dezvoltarea medicamentelor antihipertensive . Cardiovasc Hematol Disord Targets pentru consumul de stupefiante . 2008; 8 : 297-312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
75. Clementi G, Fiore CE, Mangano NG, și colab. Rolul dieta de soia și L-arginina în osteopenie indusă de ciclosporină-A la șobolani . Pharmacol Toxicol . 2001; 88 : 16-19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
76. Rittie L, Varani J, Kang S, Voorhees JJ, Fisher GJ. Hiperplazia epidermică indusă de retinoid este mediată de activarea receptorului factorului de creștere epidermic prin inducerea specifică a liganzilor EGF care leagă heparina și amfiregulina în pielea umană in vivo . J Invest Dermatol . 2006; 126 : 732-739. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
77. Saratikov AS, Chuchalin VS, Rat’kin AV, Rat’kin EV, Fedoreev SA, Bulgakov VP. Proprietățile hepatoprotectoare ale complexelor polifenolice din lemn și culturi celulare de Maackia amurensis [în limba rusă] . Eksp Klin Farmakol . 2005; 68 : 51-54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
78. Zhao H, Liang J, Li X, Yu H, Li X, Xiao R. Suplimentarea combinată a acidului folic și a izoflavonei de soia protejează defectele de închidere ale tuburilor post-neuronale ale rozătoarelor induse de ciclofosfamidă in vivo și in vitro . Neurotoxicologie . 2010; 31 : 180-187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
79. Wozniak K, Kolacinska A, Blasinska-Morawiec M, și colab. Potențialul dăunător al ADN-ului la tamoxifen în cancerul de sân și celulele normale . Arch Toxicol . 2007; 81 : 519-527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
80. Landauer MR, Srinivasan V, Seed TM. Tratamentul cu genisteină protejează șoarecii de leziuni ale radiațiilor ionizante . J Appl Toxicol . 2003; 23 : 379-385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81. Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. O peptidă imunostimulatoare derivată din soia inhibă alopecia indusă de etoposidă la șobolani neonatali . J Invest Dermatol . 2004; 122 : 848-850. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
82. Sung MJ, Kim DH, Jung YJ și colab. Genistein protejează rinichii de leziunile induse de cisplatină . Rinichi Int . 2008; 74 : 1538-1547. [ PubMed ] [ Google Scholar ]