Arhive etichetă | radiatii

Fragmente traduse din Naturopathic Oncology despre suport in chimio si radioterapii

Suplimente in timpul radioterapie

Luați în timpul radioterapiei și timp de o lună după ultima doză de radiație urmatoarele suplimente:Cu o săptămână înainte de radioterapie: pre-tratați cu anti-angiogenice, inclusiv ceai verde EGCG și Can-Arrest.

Opriți aceste medicamente când începe radiația.

Acordați, de asemenea, o săptămână pre-tratament cu alglicerol și pe tot parcursul radiației, în special dacă este la nivelul creierului sau dacă sunt expuse oasele măduvei.

În timpul radioterapiei:

Extract de curcumină din tumeric pentru a controla inflamația și a favoriza oxigenarea tumorii. TheraCumin „2X 120 mg ”o dată sau de două ori pe zi. Nu lăsați eticheta sa ca „antioxidant” să vă dezamăgească, este sigur.

Uleiurile omega 3 sursă marină 3.000-4.000 mg sunt, de asemenea, antiinflamatoare sigure de utilizat cu radioterapie.

Melatonina – Îmbunătățește ratele de remisie, supraviețuirea la 1 an și reduce efectele adverse. Luați numai la culcare, până la toleranță, până la MINIM 20 mg. Melatonina este numită anti-oxidant, dar la fel ca vitamina C, poate fi și pro-oxidant.

Fara zahar! Urmăriți scrupulos planul de dietăcu indic glicemic redus. Acest lucru face o mare diferență.

Vin roșu – un pahar pe zi va reduce deteriorarea pielii în timpul radiațiilor, fără a reduce eficacitatea.

Polizaharide de ciuperci – extract de apă fierbinte de ciuperci Reishi, Rx 2 până la 3 capsule de două ori pe zi.

Niacinamida 500 până la 1.000 mg de până la 3 ori pe zi la mese. Niacinamida ajută prin creșterea fluxului sanguin tumoral.

Berberina reduce anorexia, greața și oboseala la cei supuși radiațiilor intestinale și pelvine. Protejează vezica și intestinul de leziuni. Doza uzuală este de 300-500 mg de 2 până la 3 ori pe zi sau pentru toleranța intestinului.

Citratul de zinc 25 mg la fiecare masă reduce dermatita și mucozita, stimulează funcția imunitară, îmbunătățește repararea și vindecarea țesuturilor, îmbunătățind în același timp controlul local al cancerului.

Obligatoriu pentru radiații la cap și gât.

Calendula(GALBENELE) – Pentru dureri în gât și probleme de înghițire cu radiații în cap și gât, sorbiți ceai de Calendula officinalis (floare de gălbenele) sau tinctură diluată.

Pachete de argilă – Aplicați o pastă subțire pe pielea iradiată neîntreruptă 45 de minute, apoi faceți duș.

Ashwagandha Withania somnifera pentru a face celulele tumorale mai sensibile la radiații, dar protejează celulele sănătoase! Rx – 2 capsule sau 1 picurător de tinctură de 3 ori pe zi, la mese. Acest adaptogen sau modulator de stres reduce adrenalina, ceea ce crește numărul de celule canceroase care aruncă întrerupătorul (apoptoza). De asemenea, este un modulator imun, protejând sistemul imunitar de colaps în timpul radioterapiei. Ashwagandha poate crește DHEA, deci nu este bun pe termen lung în cazurile de cancer dependente de hormoni. În astfel de cazuri, luați în considerare adaptogenii asociați:

 Rhodiola Rhodiola rosea îmbunătățește somnul, cunoașterea și eficacitatea radioterapiei împotriva cancerului.  Ginsengul siberian Eleutherococcus senticosus este, de asemenea, un bun radio-protector recomandat de Keith Block, la 500 mg pe zi. Controlează peroxidarea lipidelor și deteriorarea ADN-ului. Ajută cu adevărat la oboseală cu uleiuri omega 3.

 Notoginseng-Panax pseudoginseng îmbunătățește distrugerea celulelor canceroase prin radioterapie.

În ciuda eforturilor noastre de a preveni problemele, oamenii sunt răniți de radiații. Majoritatea problemelor vor fi bine abordate de către medicii și asistenții oncologici. Cu toate acestea, substantele naturale pot fi mai puțin costisitoare și mult mai eficiente.

ANEMIA – leziunile măduvei osoase durează de 1 până la 3 săptămâni după administrarea unei doze toxice de chimio-medicament insa pot evolua până la eșecul complet de a produce oricare dintre tipurile de celule sanguine. Dacă măduva nu mai produce globule roșii, pacientul devine anemic. Lipsa celulelor roșii înseamnă insuficiența hemoglobinei pentru a transporta oxigenul în țesuturi și dioxidul de carbon înapoi în plămâni pentru a fi expirat ca deșeu. Medicul dumneavoastră vă poate comanda transfuzii de sânge dacă hemoglobina scade sub 90.

Folosiți fierul cu precauție, deoarece este foarte oxidant, producând ROS care dăunează ADN-ului. Este mai sigur să verificați starea fierului măsurând feritina serică înainte de a lua fier.

Vitamina B-12 administrată prin injecție intramusculară poate declanșa producția de celule sanguine.

Ajutati-va măduva osoasă cu ulei de ficat de rechin alchilgliceroli 1-2 capsule de trei ori pe zi și supă din oase de măduvă.

Shih Chuan Da Bu Wan sau Shiquan 8 pelete de trei ori pe zi este genial.

Marrow Plus de la Health Concerns 3 – 4 capsule de trei ori pe zi, Panax ginseng 500 – 1000 mg. de doua ori pe zi. AHCC (compus activ corelat cu hexoză) este un compus japonez cu greutate moleculară mică din shiitake fermentat și alte ciuperci medicinale cultivate în tărâțe de orez, care s-a dovedit că previne multe efecte secundare chimio și crește eficacitatea metotrexatului, 5-fluorouracilului și ciclofosfamidei. Doza este de 3 grame zilnic.

Rezistența la eritropoietină este redusă prin administrarea concomitentă de L-carnitină și vitamina A. De asemenea și de vitamina C și complexul B.

Eritropoietina poate provoca un mare prejudiciu la unii pacienți, uneori ducand la moarte din cauza cheagurilor de sânge.

ANOSMIA – Pierderea mirosului duce la pierderea gustului, cu degradarea calității vieții și a apetitului. Se folosesc hormoni steroizi și putem folosi și extract de Ginkgo biloba, citrat de zinc, Zincum metallicum homeopatic sau Mercurius solubilis, vitamina B-12 prin injecție intramusculară, acetil-L-carnitină, acid R + alfa lipoic și N-acetil-cisteină. Pentru pierderea gustului, încercați biotina și zincul. Coenzima-Q-10 ajută la miros și gust metalic.

APETITUL- pierderea poftei de mâncare sau anorexia este ajutată de ghimbir, mentă, tiamină, melatonină, extract de ciuperci Marinol și reishi, lăptișor de matcă. Faceți mese mici și controlați mirosurile. Acupuncturistul poate acționa ST-36, SP-6, CV-12, BL-20 și 21 pentru pofta de mâncare. Pentru pierderea gustului adăugați LI -4. Formula TCM din plante medicinale Bu Zhong Yi Qi Wan. Alte ierburi includ gentiană, catnip, fenicul, mentă, Acorus calamus și ginseng.

Exercitiile fizice ajuta.

Citrat de zinc luat la mese.

Rețineți că bromelina utilizată în doze mari ca antiinflamator poate inhiba puternic apetitul.

ATITUDINE – Așteptarea joacă un rol central în apariția efectelor secundare. Dacă pacientul crede că poate rămâne bine, vizualizează succesul și afirmă și acceptă în mod pozitiv terapia, probabil că se va descurca mai bine decat dacă ar fi înspăimântat. Acesta este un motiv bun pentru a integra rugaciune in protocoalele ortodoxe!

ARSURI – Radiațiile pot provoca arsuri severe ale pielii și țesuturilor subiacente la unele persoane. De la saptamana 2 până la 4 săptămâni: uscăciune, epilare a foliculilor, eritem datorat eliberării citokinelor și modificări ale pigmentului melaninei. De la saptamana 3 până la 6 săptămâni: descuamare uscată, descuamare și mâncărime. De la saptamana 4 până la 5 săptămâni: descuamare umedă: celulele bazale se pierd, emană lichid. Arsurile extreme provoacă necroză dermică. După 12 săptămâni: atrofie, fibroză datorată activității crescute a firbroblastelor, TFGβ provoacă îngroșare dermică și edem. După 6 luni: telangiectazie – vase de sânge roșii de tip păianjen, vizibile în piele.

Homeopatiile Apis mellifica, Causticum, Cantheris, Arsenicum bromatum, X-ray 200C, Radium bromatum, Cadmium sulphuricum și Causticum pot vindeca arsurile sau leziunile cauzate de radiații.

Nu utilizați uleiuri pe piele în domeniul radiațiilor, chiar dacă ați putea crede că le puteți spăla înainte de următoarea expunere la radiații. Reziduurile de ulei măresc peroxidarea lipidelor, ceea ce vă poate provoca arsuri!!!

Notă: arsurile grave ale pielii și inflamațiile cauzate de radioterapie nu răspund întotdeauna bine la emolienți.

Utilizați numai produse aprobate de medic pe pielea deteriorată de radiații.

Extractul de ceai verde sau Calendula (extract de flori de gălbenele) pot fi utilizate pe pielea arsă, insa nu utilizati cremele pe bază de ulei.

Studiile sunt în desfășurare cu spray de calendula pe bază de apă pentru a preveni arsurile la radiații.

Afectarea și arderea pielii pot fi tratate cu gel de frunze de aloe vera în timpul terapiei.

Consider că gelul îmi ajută pacienții, chiar dacă au fost publicate unele studii negative. Asistentele oncologice par să fie de acord cu mine în această privință.

După ultima doză de radiații putem lua în considerare utilizarea anumitor uleiuri și emolienți, cum ar fi uleiul Rosa mosqueta (măceșe) cu vitamina A și D3 în zonele arse.

Uleiul canadian de emu calmează și vindecă rapid arsurile ușoare și dermatita.

Uleiul / crema de măceșe previne și tratează cicatricile arsurilor. Folosiți creme Ferlow Brothers aloe sau rosa – substanțe organice organice într-o bază de ulei organic de semințe de struguri, cu vitamina E.

Uleiul de vitamina E poate fi pulverizat pe pielea sloughing (descuamare umedă).

Centella asiatica topică cu vitamina E este utilă pentru cicatrici. Pentru decolorarea pielii folosiți vitaminele A și D3 local și oral.

Extractul din semințe de struguri reduce inflamația. Folosesc NASOBIH ™ Nutra-Cream cu extract de semințe de struguri Protovin ™, adăugând adesea vitamine sau uleiuri.

Colegii folosesc cremă pe bază de plante / homeopate Lymphdiaral Sensitive și cremă boswellia.

Unii folosesc argint coloidal micronizat 10-30 ppm pentru a preveni ruperea bacteriană a pielii în vezicule deschise sau zone dehiscate.

Se pare că uleiul de arbore de ceai ajută la calmarea iritației pielii.

CONSTIPAȚIE – folosesc un vechi remediu naturist care combină aloe și pelinul dulce. De asemenea, luăm în considerare tinctura de plante Hoxsey, sucul de aloe vera, fibra de psyllium, acupunctura, clisme și, ocazional, irigarea colonului de către un terapeut de colon certificat.

Vă recomandăm întotdeauna o bună hidratare, exerciții fizice regulate și fructe precum prune uscate, papaya și rubarbă.

De asemenea, recomandăm urmatoarea reteta: 2 căni de tărâțe, 2 căni de mere, 1 cană de suc de prune neîndulcit – luați 2 până la 3 linguri de două ori pe zi.

De asemenea puteti utiliza Colace sau Docusate, supozitoare de glicerină sau lactuloză sau Sennokot laxativ, care este doar extract natural de frunze de senna. PEG 3350 (Miralax) este un laxativ osmotic din polietilen glicol, dozat la 17-34 grame o dată pe zi, până la 68 grame pentru efecte peste noapte.

DESHIDRATARE – tratați agresiv cu supa de miso, suc de mango și băuturi electrolitice, cum ar fi formula OMS – 1/2 linguriță sare, 3/4 linguriță bicarbonat de sodiu, până la 8 lingurițe zahăr sau 4 lingurițe. sirop de arțar și până la o cană de suc de fructe la 1 litru de apă. Se poate adăuga suc de lămâie. Terapia intravenoasă este soluție salină normală, 0,9% sare, cu 5% glucoza

DERMATITA – Vezi și ARSURI. Preveniți-o cu curcumină. Remediul meu preferat pentru a corecta roșeața și modificările vaselor de sânge ale pielii cauzate de radiații este anti-oxidantul NASOBIH Nutra-cream ™, care conține cel mai puternic extract de semințe de struguri din lume OPC – Protovin ™ – și are, de asemenea, acid alfa lipoic, vitamina A, MSM , CoQ10, DMAE, EDTA, măceș, uleiuri esențiale și multe alte componente naturale strălucitoare. Colegii oncologi naturisti sugerează remedii topice și orale, cum ar fi ceai de calendula și rozmarin, gel de frunze interne de aloe vera, ulei de lavandă, ulei de emu, curcumină, miere, cătină, vitamina U, L-carnozină, extracte de ceai verde.

DIARREA – Dieta BRAT (banane, orez, mere, pâine prăjită). Luati probiotice. . Folosesc Vitazan Ultimate Acidophilus – un amestec puternic de miliarde de acidophilus și alte probiotice. Înlocuiți sărurile de electroliți, precum și apa, cu supă de miso, bulion, sucuri sau o băutură de electroliți – cel puțin un pahar de 8 uncii per mișcare a intestinului.Formula aprobată de OMS pentru înlocuirea electroliților este de 1⁄2 linguriță de sare, 3⁄4 linguriță de bicarbonat de sodiu, o ceașcă de suc de fructe, îndulcit la gust cu echivalentul a până la 8 lingurițe de zahăr, în 1 litru de apă. Rehidratare intravenoasă: ser fiziologic normal, 0,9% sare, cu 5% glucoză. Argila bentonitică poate absorbi toxinele. L- glutamina dă energie pentru a vindeca mucoasa intestinului. Pastilele Po Chai sau pastile de vindecare sunt o plantă chineză extraordinară pentru diaree toxică, dar ia în considerare și formulele Xiang Sha Yang Wei Pien și Ba Zheng Wan. Punctele de acupunctură ST 25, 37 și BL 62. Luați în considerare uleiurile omega 3 și nucă de cocos mărunțită.

GURA SECĂ – Xerostomia este frecventă după radiații către gât și maxilar. Preveniți dăunarea glandelor salivare cu prickly ash extract (nu am gasit traducerea) . Există mai multe produse de salivă artificială în spray-uri și pastile. Spray-ul Mouth Kote combină iarba yerba santa, xilitol, sorbitol și acid citric pentru a umezi gura și a elimina gusturile neplăcute. Am văzut beneficii cand se apeleaza la acupunctură Folositi uleiul de cătină sau tincturi de Echinacea sau prickly ash extract(Xanthoxylum).

OBOSEALA – este legata de inflamație, NFκB, CRP, IL-1β și IL-6. Exercițiu in aer liber – începeți înainte de terapie! Utilizați L-carnitină 500 până la 1000 mg de trei ori pe zi pentru energie, sau chiar mai bine acetil-L-carnitină. ALC traversează bariera hematoencefalică pentru a ajuta la vindecarea creierului de rănirea radiației. Panax ginseng este un tonic minunat. Îmi place să dau 1 până la 2 flacoane zilnic cu formula de plante tonice chinezești Ling Chih Feng Wang Jiang cu ciuperci reishi, codonopsis, lăptișor de matcă și suc de fructe de litchi. Dacă nu este disponibil, dați lăptișor de matcă, Codonopsis, extract de ciuperci reishi sau vitamina B5. Uleiurile marine Omega 3 reduc oboseala și depresia prin reducerea interleukinei IL-6. Medicii naturopati pot oferi pune intravenos cocktailul Myer de vitamine și minerale pentru a stimula sistemul imunitar și a revitaliza. S-ar putea să simplificăm acest lucru cu o cantitate de vitamină B12. Alge Chlorella sau suc de iarbă de grâu pentru clorofilă. Luați în considerare ierburile rhodiola, urzicile, astragalul, ginsengul siberian Eleutherococcus senticosus, ashwagandha, shitake și cordyceps.

NECROZA Tesuturilor adipoase – Radiațiile pot provoca moartea bruscă a țesuturilor adipoase. Recomandare: Rx alchilgliceroli din ulei de ficat de rechin 600 până la 1.200 mg pe zi.

PIERDEREA PĂRULUI – Unii susțin că vitamina E va reduce pierderea părului sau cel puțin o va bloca. Compusul AHCC pretinde, de asemenea, că protejează foliculii de păr. Acupuncturistii pot folosi ST 36, SP 6, LV 8, BL 20 și 23 și moxa până la BL 17. Ulterior, folosim tablete Shou Wu Pian cu plante Polygoni multiflori, pentru a regenera părul mai rapid. Este posibil să trebuiască să învățați să vă iubiți craniul sau pălăriile, eșarfele și perucile.

LEZIUNI PULMONARE – iradierea pulmonară poate duce la inflamație (pneumonită) care duce la cicatrizare (fibroză) care devine acută la 1 până la 6 luni după tratament, provocând tuse cu sânge în spută, dificultăți de respirație, piept 59 durere și chiar moarte. Curcumina vindecă fibroza pulmonară, împreună cu proantohoocianine din semințe de struguri și extract de fructe de padure de hawthorne, gamma tocoferol vit.E

SINDROMUL maini-picioare începe cu furnicături, amorțeală sau roșeață a pielii pe zone de presiune precum mâini, picioare, coate sau genunchi. Poate evolua spre înroșirea și descuamarea severă a pielii la nivelul extremităților ceea ce poate duce la infecții grave. Utilizați emolienți topici, cum ar fi loțiune de aloe vera sau creme hidratante, cum ar fi Bag Balm. Luați vitamina B6 sub formă de piridoxal-5- fosfat, Rx 100 mg de două ori pe zi. Dozele de 400 mg pot reduce eficacitatea chimioterapică, așa că aveți grijă. Evitați să frecați pielea, presiunea, dușurile fierbinți și expunerea la soare. Aplicați ad lib. Aller-C și Apis mellifica homeopatică si luati quercitina O formulă topică pentru prevenirea acestui sindromului este Versabase: Diclofenac 2%, Vitamina B6 2,5% și Uree 10%. Sig: Aplicați un strat subțire pe mâini și picioare de până la 3 ori pe zi. Curcumina susține eficacitatea familiei de medicamente 5FU, dar poate declanșa HFS.

DAUNE LA INIMĂ – Rx-ul meu preferat: pentru leziunile cardiace cauzate de chimioterapie este Co-enzima Q-10 300 mg pe zi, vitamina E 400 UI pe zi, Convallaria majus, Crataegus oxycantha și Naja tripudans 6CH ca tinctură 1 picurător până la 1 linguriță. De 3 ori pe zi. Oncologii naturisti folosesc, de asemenea, OPC din extract de semințe de struguri, Ginkgo biloba, uleiuri omega 3, L-carnitină, Angelica, Lycium și Ginseng. Tratati orice leziune ale organelor cu Coenzima Q-10, în doze de 100 până la 300 mg pe zi. Acidul R-alfa lipoic este crucial pentru refacerea membranei bazale filtrante glomerulare, prevenind și inversând fibroza datorită acțiunii TGFβ-1. Am administrat 300 mg de 2-3 ori pe zi, iar cu unele avertismente s-ar putea să dau N-acetil-cisteină, cel puțin 500 mg de două ori pe zi. Pentru afectarea tubulului renal ajutată quercitină, 1.500 mg pe zi. Folositi gamma tocoferol, precum și uleiuri de astragal și omega 3. DHA acidul docosahexanoic cu grăsimi omega 3 previne nefrotoxicitatea cisplatinei. Insuficiența renală este uneori evitată cu formula Jin Gui Shen Qi Wan, numită și Rehmannia Eight sau Sexoton. Pentru recuperarea rinichilor folosim, de asemenea, astragal, angelică, semințe de urzică, pelitorie-de-perete și pătrunjel.

LEUKOPENIA – Eșecul producerii de celule albe din sistemul imunitar poate apărea pe o perioadă citopenică până la 11 zile după chimioterapia Intravenoasa.

Primele intervenții imune sunt neutrofile, deci acestea sunt atent monitorizate și susținute, pentru a preveni infecțiile letale, cum ar fi pneumonia. Sf. Francisc Herb Farm Deep Immune astragalus formula 3 capsule bid este profilactic în multe cazuri.

Cel mai agresiv produs pentru creșterea numărului este alchilglicerolii din uleiul de ficat de rechin, în doze de 1200 mg. Oferiți zilnic 50.000 UI de vitamina A.

Luați în considerare plantele chinezești ginseng siberian, astragalus, ligustrum, codonopsis, milletia, atractylodes albi, salvia miltorrhizae, liceul, rădăcina salix, scutellaria și lăptișorul de matcă, de exemplu formula Golden Flower Ji Xue sau Shih Chuan da Bu Wan (Shiquan).

Medicii naturopati au avut mult timp succes în reconstrucția sănătății imune cu extracte glandulare de timus și splină. Colegii mei americani folosesc peptide splenice Polyerga.

Eu dau alge chlorella, până la 20 de grame pe zi. Produsele botanice de luat în considerare sunt Phytolacca (rădăcină de poke) sau Hydrastis (rădăcină de focă aurie) și Echinacea (floare de con).

Putem da acid clorhidric intravenos diluat 1: 500 sau 2 mg / ml, împingeți 3 până la 5 ml în soluție salină. Medicina ayurvedică ar considera Podophyllum hexandrum.

Punctele de acupunctură includ TW-5.

Adăugați zinc, seleniu, vitaminele A, C, E și B6. O injecție intramusculară de B12 va pompa neutrofilele, primii noștri care răspund la infecție.

Evitați aglomerația, evitați persoanele cu boli infecțioase și spălați-vă mâinile des, mai ales după ce ați folosit toaleta și înainte de a mânca.

Exercițiu fizic.

Raportați medicului dumneavoastră orice semn de infecție, cum ar fi febră peste 38oC, frisoane, tuse, dureri în gât, urinare dureroasă sau inflamații precum roșeață, umflături și durere oriunde.

Neupogenul poate provoca dureri musculare, care pot fi tratate cu antihistaminice precum quercitina.

Limfocitele cronice scăzute pot indica o intoleranță la gluten. AFTE – răni în gură și sângerarea gingiilor fac dificil ca bolnavul sa manance si creste riscul de infectii.

Am avut rezultate strălucitoare cu „Vitamina U”, cum ar fi Biotics Research Gastrazyme 3 tid sau TCM Fare You 4 tid. Vit. U, în general, va preveni sau vindeca rapid rănile la nivelul gurii sau în tot tractul gastro-intestinal, inclusiv ulcere gastrice, colită și diverticulită.

Se spune că vitamina E 800 UI previne rănile bucale. Se administrează L-glutamină până la 15 grame de două ori pe zi sau 2 gm / m2 sau o linguriță rotunjită dizolvată într-o băutură caldă de trei ori pe zi.

Nu uitați să opriți L-glutamina de îndată ce chimio se termină, cu excepția cazului în care medicul vă recomandă acest lucru.

Gliciriza ca extract DGL de lemn dulce sau extract de glicerită.

Ceai sau tinctură de mușețel, ceai verde cu floare de caprifoi, suc de flori de gălbenele

Calendula officianalis succus sau ceaiuri puternice din plante înghețate în cuburi de gheață mici / așchii.

Gel de aloe vera.

Clorofilă, scoarță de ulm alunecos Ulmus fulva, gel de vitamina E, Traumeel homeopat.

Miere de Manuka și bicarbonat de sodiu. O clătire orală simplă de ½ linguriță fiecare de bicarbonat de sodiu și sare într-un pahar cu apă caldă poate fi utilizată de mai multe ori pe zi. Utilizați o periuță de dinți foarte moale sau un deget sau un tampon de gheață și luați în considerare bicarbonatul de sodiu, mai degrabă decât pasta de dinți. Gura va fi liniștită de iaurt rece sau înghețat și de mâncare moale și blândă.

Evitați apele de gură fără prescripție medicală, cum ar fi Listerine, Scope. Evitați alimentele crocante, condimentate și acide.

Clătire orală Radiacare sau „Magic Mouth Rinse” al Agenției BC Cancer: apă distilată, anti-fungice Nistatină, elixir Benadryl anti-histamină și succinat de sodiu hidrocortizon Solu-Cortef

EXCESUL DE MUCUS- O clătire a gurii cu lidocaină și sifon de va da o senzatie de ușurare.

GREATA – ghimbirul este foarte bun. SeaBand este o bandă de presopunctură cu un buton care apasă pe PC-6. Ace ST-36, PC-6, HT-1, CV-12.

Homeopatiile Arsenicum, Nux vomica, Tabacum, Ipecac sau Cuprum metallicum au funcționat adesea foarte bine.

Mănâncti în cantități mici, în special amidon, cum ar fi biscuiții uscați, și beti multe lichide.

Cannabinoizi de marijuana medicală (canabis, cânepă), cum ar fi tetrahidrocannabinol THC, funcționează bine pentru unii, dacă pot tolera celelalte efecte.

Dacă greața apare dintr-o reacție intestinală la stres prescrieți Ventorrid (formula Xiao Chai Hu Tang).

De asemenea, prescriu Metoclopramidă 10 mg înainte de mese și la culcare;

Proclorperazină 10 mg la fiecare 4 până la 6 ore după cum este necesar;

Haloperidol 0,5 până la 1,0 mg la fiecare 8 până la 12 ore după cum este necesar; sau Dexametazona 4 până la 8 mg pe zi.

Leziuni nervoase – Acetil-L-carnitină (dacă apar convulsii) de 1 până la 2 grame de 3 ori pe zi și acid R-alfa lipoic, 300 mg de două până la trei ori pe zi pentru orice leziuni ale nervilor sau neuropatie – amorțeală, senzații fantomatică sau durere. IV-D- ALA 150-300 mg bisăptămânal.

N-acetil-cisteină 1.200 mg de două ori pe zi și 2.000 mcg metilcobalamină vitamina B-12 și vit. B-1 (tiamină) 100 – 200 mg cel puțin în fiecare săptămână.

Piroloquinolona chinona (PQQ) reduce stresul oxidativ, re-mielinizează, regenerează mitocondriile prin biogeneză, reduce neuro-excitația și multe alte fiziopatologii neurologice.

Consumati legume și alimente fermentate, suplimentați 20 mg zilnic.

Sulfatul de agmantină este arginina decarboxilată, care previne și tratează neuropatia în doze de 3 până la 4 grame pe zi.

Extractul de frunze de Ginkgo biloba poate ajuta la neuropatie și leziuni cerebrale.

L-glutamină -6 până la 10 grame pe zi, vitamina B6 – 500 mg bid sau piridoxal-5-fosfat formează 100 mg de două ori pe zi, complex B, calciu, vitamina E, melatonină, uleiuri omega 3, extract din semințe de struguri și extract de ciulin lapte/armurariu/milk thistle .

Extract de ciuperci Lion’s Mane (Hericium erinaceus) 400 mg pe zi. Unii colegi utilizează marca Metagenics Neurosol, care conține ulei GLA de boragă, vitamine din complexul B și beta-caroten, extracte de ciuperci Lion’s Mane și cremă topică de 1-3% diclofenac.

Naturopatia tradițională pentru neuropatia și edemul piciorului este tratamentul cu șosete umede, cel mai bine cu diluarea 1: 1 a oțetului, Încălziți întotdeauna bine picioarele, apoi puneți șosete umede, acoperiți-le cu șosete de lână uscate și mergeți la culcare.

DETERIORAREA ORGANELOR – asigurați-vă că solicitați medicului oncolog și tehnicienilor în radiații să stabilească un fascicul cât mai îngust posibil și să mascheze sau să protejeze țesuturile și glandele vitale.

Utilizați protectoare radio precum ceai verde, vitamina A, melatonină, glutation și ashwagandha.

Organele au nevoie de co-enzima Q10 pentru a repara; într-adevăr face o mare diferență în vindecare.

Colegii mei americani sugerează melatonină 20 mg de două ori pe zi, boswellia 500 mg de 4 ori pe zi, seleniu până la 1.000 mcg pe zi, trigliceride cu bărbie medie de 13-26 grame și extract de secară Oralmat adaptogen.

SOD de la boabe Goji repară rănirea RTx.

Pentru leziunile cerebrale cauzate de radiații, adăugați DHA din uleiurile marine omega

PLACHETE – eșecul de a produce trombocite sau trombocitopenie poate face imposibilă formarea unui cheag, cu risc de hemoragie severă. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie o transfuzie de trombocite dacă numărul scade sub 20.

Extractul de frunze de papaya ajută adesea la 1.000 mg tid sau 1 lingură. pe doză de extract de glicerină.

Luați în considerare, de asemenea, rechinul viu Yunnan Pai Yao Panax pseudo-ginseng 1 – 2 capsule de trei până la patru ori pe zi este o terapie rapidă și fiabilă pe care am văzut-o ca efectele medicamentelor sintetice.

Melatonina, hormonul glandei pineale, ajută la reglarea producției de trombocite, cu o eficacitate comparabilă cu Neupogen și este mult mai sigură.

Luați în considerare, de asemenea, ulei de ficat de rechin alchilgliceroli, rădăcină de lemn dulce, plantă ashwagandha și extracte de ciuperci maitake.

Doze mari de vitamina C poate ajuta la recuperare.

Se crede că consumul de ananas proaspăt crud poate ajuta la creșterea numărului de trombocite.

Evitați aspirina (ASA) și Advil (ibuprofen), Ginko biloba și alți diluanți ai sângelui.

Păstrați doza de vitamina E sub 600 UI zilnic.

Raportați medicului dumneavoastră orice semne de sângerare, cum ar fi vânătăi, pete roșii pe piele, urină sângeroasă sau scaune negre, gudronate.

Evitați ghimbirul, care reduce numărul de trombocite și este un anticoagulant direct. Fiti precauti cu curcuma din motive similare.

PROCTITA – Oferiți culturi de bacterii prietenoase cu probiotice.

Inflamația rectului și a anusului din radiațiile pelvine poate răspunde la terapia hiperbară cu oxigen.

La fel și uretrita sau orice altă inflamație cronică cauzată de radiații. Insuflarea rectală zilnică cu ozon.

Berberină, L-glutamină, gel de aloe vera, 25% gel DMSO. Utilizați SOD, fructe de padure Goji, supozitoare timp de 7 nopți din extract de flori de gălbenele de casă (Calendula officinalis).

Folositi alantoină, marshmallow (Althea), calendula homeopatică 6X, unt de cacao, retinol vitamina A și vitamina E.

Stari de voma – tratați agresiv deshidratarea – beți înlocuitor de electroliți (minerale din sânge), preparați o ceașcă de supă miso, luați în considerare acupunctura. Formula de înlocuire a electroliților OMS este 1⁄2 linguriță sare, 3⁄4 linguriță bicarbonat de sodiu, 8 lingurițe zahăr / o cană de suc pe litru de apă.

PIERDERE DE GREUTATE – 80% dintre bolnavii de cancer sunt malnutriți, iar 40% mor din cauza malnutriției. Pierderea a peste 20% din masa corporală slabă este extrem de periculoasă; crește aportul de carbohidrați și proteine. Cancerul poate provoca cașexie, un sindrom metabolic cu slăbire profundă.

Utilizați uleiuri marine bogate în acid gras eicosapentanoic EPA – în special ulei de focă, 2 capsule de două ori pe zi la mese. Puteți folosi uleiuri de pește până la 1 lingură. zilnic.

Luați în considerare melatonina, L-glutamina, pepenele amar, Momordica charantia.

CELULE ALBE – Leucopenia sau eșecul de a produce suficiente celule albe din sânge înseamnă pierderea celulelor imune vitale, astfel încât rezistența persoanei la infecție poate cădea. Neutrofilele sunt primii care răspund la infecție și, așadar, sunt cei mai critici de protejat.

Cel mai agresiv produs pentru creșterea numărului este alchilglicerolii din uleiul din ficat de rechin, în doze de 1.200 mg sau 2 capsule de două până la trei ori pe zi.

Oferiți zilnic 50.000 UI de vitamina A.

Luați în considerare plantele chinezești ginseng siberian, astragalus, ligustrum, codonopsis, milletia, atractilode albe, salvie Salvia miltorrhizae, rădăcină de salix, scutellaria și lăptișor de matcă. de exemplu, Shih Chuan Da Bu Wan sau poate formula Golden Flower Ji Xue.

Putem da acid clorhidric intravenos diluat 1: 500 sau 2 mg / ml, împingeți 3 până la 5 ml în soluție salină.

Medicii naturopati au avut mult timp succes în reconstrucția sănătății imune cu extracte glandulare de timus și splină.

Îmi place să folosesc timulina homeopatică pentru a echilibra celulele imune activate de timus.

Colegii mei americani folosesc peptide splenice Polyerga.

Eu dau alge chlorella, până la 20 de grame pe zi.

Produsele botanice care trebuie luate în considerare sunt rădăcina Phytolacca decandra sau rădăcina de focă aurie Hydrastis 30 de picături de tinctură de două ori pe zi.

Ayurveda sugerează Podophyllum hexandrum.

Punctele de acupunctură includ TW-5.

Suplimentează zinc, seleniu, vitaminele A, C, E, B6 și B12. O injecție intramusculară de B12 va pompa neutrofilele, primii noștri care răspund la infecție.

Evitați aglomerația, evitați persoanele cu boli infecțioase și spălați-vă mâinile des, mai ales după ce ați folosit toaleta și înainte de a mânca.

Exercițiu fizic

Raportați medicului dumneavoastră orice semn de infecție, cum ar fi febră peste 38oC, frisoane, tuse, dureri în gât, urinare dureroasă sau inflamații precum roșeață, umflături și durere oriunde.

EFECTELE RADIOTERAPIEI INTARZIATE și CRONICE

Radiația declanșează o pierdere neîncetată a microcirculației. Radiația modifică permanent matricea extracelulară care înconjoară și susține celulele noastre, inclusiv celulele imune de memorie și celulele stem din ECM care reglează creșterea celulară. Zona iradiată nu va fi niciodată aceeași și, de fapt, poate deveni o problemă medicală mulți ani mai târziu. Procesul de vindecare este implacabil și insidios, dar puteți face multe pentru a-l corecta în mod natural.

     Pentru a reduce fibroza cronică și alte efecte tardive în țesuturile expuse, prescriu

 curcumina – spectru micronizat, lipozomal sau complet, de obicei 1 până la 2 capsule de două ori pe zi la mese.

 Acid R-alfa lipoic 300 mg de două ori pe zi la mese.

 vitamina A – 3.000 UI zilnic, după încărcarea dozei mari la 30.000 UI zilnic, de 2 până la 3 luni ..

 vitamina D3 – 2.000 până la 3.000 UI zilnic sau mai mult dacă se monitorizează 25 (OH) D.

 ulei marin omega 3 – ulei de focă 2.000 mg sau 3.000 până la 4.000 mg krill sau ulei de pește

 quercitina – 1 – 2 grame, inhibă TGFβ. Sinergic cu ceai verde, acid alfa lipoic.

 pentoxifilen (Trental) 400 mg bid cu 500 UI tocoferol mixt vit E – timp de 1 an

 refacerea biomului intestinal accelerează recuperarea după radiațiile pelvine.

Mănâncă o dietă pe bază de plante bogat în fibre și lignani poate genera acizi grași cu lanț scurt SCFA pentru a restabili echilibrul biomului în doar 3 până la 4 zile.

De asemenea, puteți lua suplimente de bacterii prietenoase cu probiotice.

Nu uitați să exprimați întotdeauna recunoștință pentru îngrijirea și ajutorul pe care vi le-a acordat radioterapia oncologă, în timp ce vă iertați pentru stresul la care v-a pus corpul.

Încercați să fiți plini de recunoștință. Este vindecător.

Tratarea expunerii la radiațiile provocate de imagistica medicală

Radiațiile pot provoca cancer. Imagistica cu radiații, cum ar fi scanările CT, reprezintă o doză mare de radiații. Scanările PET nu prezintă de fapt un risc, deoarece folosesc un tip mult mai ușor. Avem mecanisme de reparare pentru a face față radiațiilor ambientale din sol, apă și nucleotide radioactive aeriene și razelor cosmice din afară. Expunerea la surse de imagistică sau terapii cu radiații crește riscul de a suferi daune. Radiațiile pot fi foarte toxice pe termen scurt și pot declanșa, de asemenea, un declin neîncetat în circulație din cauza fibrozei sau a cicatricilor mucoasei vaselor de sânge. Țesuturile pot pierde capacitatea de vindecare.

Fiți proactivi, deoarece toate dozele de radiații provoacă leziuni, iar simptomele pot să nu se dezvolte pentru o perioadă lungă de timp. Pentru a reduce deteriorarea țesutului sănătos afectat de radiații puteti lua:

 vitamina A (retinol palmitat) – 5 X 10.000 UI de două ori pe zi timp de 2 zile înainte și aproximativ 2 săptămâni după fiecare scanare. Eu prescriu picături de 10.000 UI fiecare, dar sunt disponibile și capsule.

 ashwaganda este un protector semnificativ al celulelor sănătoase.

 alchilglicerolii din uleiul de ficat de rechin reduc deteriorarea țesutului secundar cu aproximativ 60%.

 curcumina reduce inflamația. Alți agenți care trebuie luați în considerare pentru protecția împotriva radiațiilor din imagistica medicală: quercitină, beta caroten, vitamina B1 – tiamină, vitamina B3 – niacină, vitamina B5 – acid pantotenic, seleniu, glutation, squalen, ceai verde, melatonină, aspartat de zinc, taurină, ginseng, reishi, cordyceps, fructe bael Aegle marmelos, uleiuri omega 3 marine, busuioc și PSK.

Medicamentele homeopate sunt utile pentru restabilirea homeostaziei. Luați în considerare Radium bromatum, Radium iodatum, raze X, Thuja occidentalis, Cadmium iodatum, Cadmium sulpuricum, Calcarea fluoricum, Fluoric acidicum, Phosphoricum acidicum, Cobaltum metallicum, Rhus venatum și Belladonna. Arsenicum bromatum este deosebit de util pentru arsurile provocate de radiații. Dr. Christopher, maestru în plante medicinale, recomanda rădăcina de struguri din Oregon Berberis aquifolium pentru recuperarea radiațiilor. S-a demonstrat că berberina reduce pneumonita prin radiații. Planta tradițională vietnameză pentru detoxifiere Vigna radiata conține vitexina flavenoidă care s-a dovedit a proteja de inducerea prin radiație a pierderii în greutate și de deteriorarea celulelor sanguine periferice. Rețineți că această plantă tratează afecțiunea numită „căldură deficitară” observată de medicii din medicina tradițională chineză TCM la pacienții iradiați. Folosesc formula Da Bu Yin Wan în acest scop. Formulele TCM precum Radio-Support vor aborda probleme precum qi deficitar, sânge și yin, căldură din sânge și stază de sânge.

Vinul roșu poate reduce riscul de toxicitate acută la radiații, inclusiv de înaltă calitate a pielii, fără a afecta eficacitatea antitumorală. Se suspectează că resveratrolul este ingredientul activ. Bucurați-vă de un pahar zilnic pentru o sănătate bună!

CISPLATIN, CARBOPLATIN, OXALIPLATIN

Complexele de platină leagă ADN-ul și deamidează gena Bcl-xL care inactivează un comutator care ar putea declanșa apoptoza. Monitorizați electroliții serici de sodiu, calciu, potasiu și magneziu.

Administrarea de magneziu reduce neuropatia.

Îmbunătățirea eficienței cu câștigul net de quercitină este cu până la 30% mai multă apoptoză.

Se poate lua, de asemenea, coenzima Q-10, genestein, seleniu, vasc, coriolus PSK, shitake lentinan, resveratrol, vitamine A, niacină sau un complex B, C și E.

Medicamentele cu platină sunt o excepție de la regula împotriva curcuminei, deoarece îmbunătățește cu siguranță eficacitatea acestora.

Zincul este sinergic cu toate platinurile, reduce rezistența la chimio, inhibă microtubulii.

ARMURARIU Milk thistle, curcumina și selenometionina pot reduce rezistența tumorii la cisplatină și carboplatină, sporind eficacitatea. Milk thistle este, de asemenea, un mare protector al ficatului.

Teanina crește concentrația medicamentului într-o tumoare prin inhibarea transportorului de glutamat prin intermediul pompei GS-X.

Uleiul de pește Omega 3 poate preveni afectarea rinichilor și poate crește eficacitatea, dar acest lucru a devenit controversat din cauza unui studiu la șobolani care arată eficacitatea redusă a Cisplatinei. Nu se cunoaște dacă acest lucru se aplică oamenilor sau altor medicamente cu platină.

Compușii de platină pot provoca leziuni nervoase severe, pierderea auzului, toxicitate severă a rinichilor, greață, vărsături și supresia măduvei osoase. Reduceți toxicitatea cu astragalus (protector pentru rinichi), L-glutamină (protector pentru nervi și GI), quercitină, melatonină și vitamina C.

Nivelul scazut al vitaminei E se corelează cu afectarea severă a nervilor periferici de la cisplatină, astfel încât Rx 600+ mg impreuna cu tocoferoli zilnic, plus acetil-L-carnitină prevene ototoxicitatea Cisplatinului.

Sublingual sau vaccinuri cu vitamina B-12 (metilcobalamină) sunt necesare pentru a preveni leziunile nervoase și pentru a menține hemogramele.

Seleniul la 200 mcg zilnic reduce supresia măduvei osoase, toxicitatea rinichilor și dezvoltarea rezistenței la medicamente.

Ba Zhen Tang – Decoct de opt perle – reduce efectele secundare gastro-intestinale ale GI, la fel ca formula Bu Zhong Yi Qi Wan.

Unii dintre colegii mei folosesc decoctul Jian Pi Yi Qi Li Shui, acidul retinoic all-trans ATRA sau extractul de splină Polygera.

chimioterapia pe baza de Platina reduce depozitele de magneziu și vitamina D, deci este esențial să le înlocuiți, dar numai cantități moderate, deoarece interacționează cu Cyp3A4.

Uleiul de pește Omega 3 poate preveni afectarea rinichilor și poate crește eficacitatea, dar acest lucru a devenit controversat din cauza unui studiu la șobolani care arată eficacitatea redusă a Cisplatinei.

Nu se cunoaște dacă acest lucru se aplică oamenilor sau altor medicamente cu platină.

Venlafaxina (Effexor) la 50 mg cu 1 oră înainte de perfuzie sau 37,5 mg cu eliberare prelungită de două ori pe zi, previne și vindecă neuropatia.

La fel și vaccinurile’/injectiile săptămânale de vitamina B-12 cu metil-cobalamină și tiamină B1.

Cisplatina este un inhibitor al proteinei șocului termic HSP-90, care induce oprirea ciclului celular independent de p53. Poate fi un radiosensibilizator semnificativ, dat cu aproximativ 6 ore de pre-radiație.

Oxaliplatina este mai eficientă în combinație cu timochinona din negrilica. Protejați-va bacteriilor intestinale cu psyllium, uleiuri omega 3 și o dietă pe bază de plante.

Probioticele sunt foarte utile, dar nu mai le oferim dacă numărul neutrofilelor scade la 1,5 sau mai puțin.

Carboplatina este mai puțin toxică pentru rinichi, dar este mai mutagenă și dăunătoare pentru numărul măduvei osoase și celulelor sanguine decât cisplatina. Carboplatinul produce dezechilibre electrolitice (minerale din sânge), greață și vărsături, funcții hepatice anormale, leziuni ale nervilor și dureri musculare.

Luați în considerare glutamina și milk thistle cu carboplatină și modulatorii de citokine, cum ar fi astragalus și ganoderma.

DCA este bun cu carboplatină.

Nu amestecați platina cu dicloroacetat (DCA), N-acetil cisteină (NAC), glutation (GSH), acid alfa lipoic (ALA), Ginkgo biloba, squalen sau doză mare de vitamina B6.

Faceți acest lucru conform instrucțiunilor unui medic naturist instruit și calificat în oncologie integrativă.

Medicii italieni utilizează glutationul intravenos IV-GSH cu cisplatină și ciclofosfamidă chimio în cazurile de cancer ovarian.

Taxotere (Docetaxol) și Paclitaxel

sunt taxani sintetici.

Taxanii pot provoca reacții de șoc anafilactic, astfel încât pentru a evita probleme serioase veți fi tratat în prealabil cu Benadryl și / sau Decadron – un antihistaminic și un medicament steroid. De asemenea, pot apărea leziuni ale nervilor senzoriali, dureri musculare, dureri articulare, răni la nivelul gurii, greață, vărsături, pierderea celulelor imune din sângele alb și toxicitate cardiacă.

Vitaminele complexe B metilate îmbunătățesc eficacitatea și previn neuropatia. Îmbunătățiți eficacitatea în continuare cu vitamina C – 4 până la 6 grame pe zi, vitamina E gamma tocoferol și injecții cu vasc Iscador.

Fac sinergie cu acizii grași esențiali, cum ar fi GLA din uleiul de primăvară, și cu planta Ashwagandha Withania sonifera.

Susținut puternic de vitamina D3 – îmbunătățește eficacitatea, reducând în același timp toxicitatea.

Genesteina din soia crește eficacitatea prin reducerea legării ADN-ului cu factorul nuclear NFκB.

Taxanii provoacă dureri articulare și musculare prin creșterea enzimelor COX-2 care promovează inflamația. Utilizați inhibitori naturali COX-2, cum ar fi uleiurile marine omega 3, boswellia și enzimele serrapeptidazei. Curcumina poate îmbunătăți eficacitatea Docetaxolului.

S-a exprimat o anumită îngrijorare cu privire la chimiorezistență prin reglarea în sus a chimioprotectorului Nrf2 de curcumină, ceai verde, ciulin de lapte, ashwagandha și Bacopa monniera.

L-glutamina de 2 până la 3 grame de până la trei ori pe zi reduce riscurile de afectare a nervilor și dureri musculare. Acest lucru poate fi susținut în continuare cu acetil-L-carnitină și vitamina B6 sub forma activă piridoxal-5-fosfat. Piridoxina B6 tratează, de asemenea, erupțiile cutanate pe mâini și picioare, numite EIP palmar-plantar.

Nu amestecați cu quercitină, resveratrol, berberină, N-aceytl-cisteină, Black cohosh sau sunătoare, deoarece acestea pot reduce eficacitatea.

Sorafenib (nexavar)

inhibă mai multe proteine ​​kinaze ale tirozinei, inclusiv factorul de creștere derivat din trombocite PDGF, receptorul factorului de creștere vascular endotelial VEGFR kinazele 2 și 3, receptorul factorului de celule stem cKit și Raf kinaza – care se leagă de kinaza MAP prin intermediul Raf / Mek / Erk cale de semnalizare a creșterii. În prezent este aprobat pentru carcinomul cu celule renale și hepatocelulare. Fiți conștienți de riscul semnificativ de sângerare.

Nu amestecați cu substanțe anticoagulante.

Nu amestecați cu Metformin.

Jingli neixao poate ajuta la oboseală, diaree, greață, anorexie, hipertensiune și icter.

Suport cu curcumină și melatonină.

Letrozolul

sau Femara este un inhibitor al aromatazei capabil să reducă estrogenul și estrona de două ori mai mult decât Anastazolul. Când Letrozolul eșuează, aproximativ 15% din cazuri pot fi salvate de medicamentul asociat Exemastane sau Aromasin. Cel mai grav risc este subțierea oaselor.

Susțineți sănătatea oaselor cu citrat de stronțiu, vitamina D3, vitamina K2 și exerciții fizice.

Gestionați durerile articulare cu excercitiu fizic , uleiuri marine omega 3, ulei emu topic, melatonină, curcumină.

Suport cu quercitină naturală AI, extract din semințe de struguri, indol-3-carbinol / DIM și ciuperci albe.

De asemenea, susținut de inhibitori ai Bcl-2, cum ar fi curcumina și extractul de ceai verde.4

Irinotecanul

este un compus semisintetic – un compus natural modificat de către un chimist – din „Copacul fericit” chinezesc.

Îmbunătățiți retenția acestui medicament în celulele canceroase cu aproximativ 30% cu quercitină.

Teanina crește concentrația medicamentului într-o tumoare prin inhibarea transportorului de glutamat prin intermediul pompei GS-X.

Îmbunătățiți eficacitatea cu melatonină, extract de armurariu/ milk thistle, curcumină, genesteină din soia și seleniu.

Tratați diareea declanșată de iritarea intestinului de la metabolitul său cu 2-4 capsule de cărbune de două ori pe zi.\

5-FLUORO-URACIL

5-FU este un piramididină „anti-vitamină” sau agent anti-metabolit care interferează cu metabolismul unui nutrient necesar pentru a produce ADN-ul. Leucovorina, care este administrată în mod obișnuit ca parte a protocoalelor care conțin 5-FU, este o formă de folat redus și crește afinitatea 5-FU pentru enzima sa țintă, timidilat sintază. 5-FU determină pierderea poftei de mâncare, greață, răni bucale, diaree, chelie, insuficiență renală, pierderea globulelor albe ale sistemului imunitar, erupții cutanate, întunecarea pielii sau tendință crescută de arsură la soare.

Îmbunătățiți eficacitatea cu quercitina, melatonina, aloe vera, shitake lentinan și vitaminele A, vitamina C, vitamina E.

Multe FABNO recomandă IV-C cu FOLFOX și regimuri chimio conexe pentru a reduce daunele.

Reduceți toxicitatea cu L-glutamină, glutation, apă de gură cu mușețel, coenzima Q10 și vitamina B6.

Atenție: nu amestecați cu doze mari de carotenoizi, inclusiv beta caroten, luteină și licopen.

Consumul de ceai verde în timpul chimioterapiei cu 5 FU crește nivelul sanguin al medicamentului, deci nu este recomandat.

Păstrați dozele de B6 sub 400 mg, probabil 200 mg este cel mai bun.

Suplimentarea cu folat poate provoca reacții grave, chiar fatale!

DOXORUBICINĂ (ADRIAMICINĂ)

a fost numita inițial Adriamicină, deoarece a fost extras dintr-o ciupercă unică găsită doar într-un turn de piatră în ruină, cu vedere la Marea Adriatică. Doxorubicina este un antibiotic antracinic care intercalează ADN-ul (se leagă în interiorul firelor spiralate), inhibând sinteza ADN-ului și ARN-ului și poate provoca pauze cromozomiale. Doxorubicina este un pro-oxidant și este deosebit de toxică pentru celulele cu conținut scăzut de oxigen. Este extrem de toxică pentru mușchii inimii la expuneri totale de 500 mg / m2. Apoptoza cardiomiocitară este indusă de ananamida endocannabinoidă, prevenită de inhibitorii receptorilor CB-1. OPC-urile din extract de semințe de struguri pot elimina complet stresul oxidativ miocardic. Provoacă mielosupresie – inhibă grosolan celulele măduvei osoase și, prin urmare, numărul de celule sanguine, în special celulele imune albe, adică leucopenia. Poate provoca leucemie mielocitară acută (LMA) post-tratament, alopecie (căderea părului), greață, vărsături și extravazare (scurgeri de lichid din vasele de sânge).

Îmbunătățiți eficacitatea cu vitamina A, vitamina C, extract de semințe de struguri OPC, vitamina E, DHA (omega 3 ) , armurariu /milk thistle, vâsc. Genestien reduce legarea ADN-ului cu factorul nuclear NFκB.

Ceaiul verde 50 – 200 mg zilnic și quercitina 500 – 100 mg de 2 până la 3 ori pe zi, ajută medicamentul să se acumuleze în celulele canceroase, prin sistemul purtător de medicamente p-glicoproteină, protejand în același timp inima și alte țesuturi sănătoase.

Curcumina interacționează, de asemenea, cu sistemul p-glicoproteină, dar nu este bună cu toate medicamentele chimio.

Reduceți toxicitatea cu usturoi, seleniu, melatonină, proantocianidine din semințe de struguri, uleiuri omega 3, squalen, PSP coriolus, polifenoli EGCG de ceai verde și catehină.

Berberina reduce cardiomiopatia.

Adriamicina epuizează rezervele vitaminelor A, beta caroten, B2, B6, C, E și zinc, iar suplimentarea cu acestea va îmbunătăți siguranța și eficacitatea.

Antioxidanții din uleiul de măsline virgin par, de asemenea, de ajutor.

Vitamina B6 ca piridoxal-5-fosfat, reduce sindromul mână-picior (PPED).

Tratamentul prealabil cu vitamina E reduce căderea părului, îmbunătățind în același timp eficacitatea.

Inima poate fi susținută în continuare de taurină, carnitină, Crataegus oxycantha, Convallaria majus și Rhodiola rosea.

Nu amestecați cu N-acetil cisteină sau antioxidanți glutation, deoarece pot crește rezistența la medicamente.

Nu amestecați cu partenolide de plante sau glucozamină.

Cancerul de sân HER-2 pozitiv poate răspunde la chimioterapiile antraciclinice, inclusiv Doxorubicina, Epirubicina, Adriamicina, Daunorubicina, Idarubicina și Mitoxantrona.

Cu toate acestea, cazurile negative HER-2 nu răspund la antracicline și nu mai reprezintă standardul de îngrijire pentru acești pacienți.

Dexametazona

Potentul steroid gluco-corticoid Dexametazona este utilizat pe scară largă pentru a reduce edemul peri-tumoral în cancerele din creier. Poate produce psihoză, agitație, insomnie și alte simptome maniacale. Aceste probleme pot răspunde medicamentului anti-psihotic Seroquel sau medicamentului de somn sedativ și hipnotic Clonazepam. Pe măsură ce oamenii scad încet din Dex, susținem recuperarea glandei suprarenale.

Cortizolul poate fi moderat cu niacinamidă, complex B, Vit. C, rhodiola, triptofan, rădăcină de lemn dulce sau formule precum ITT Cortisol Manager și Zhi Bai Di Huang Wan.

CICLOFOSFAMIDĂ (CITOXAN)

CP sau Cytoxan este un agent de muștar legat de gazul de muștar utilizat în Primul Război Mondial, dar acum interzis ca armă – cu excepția împotriva cancerului. Ciclofosfamida poate provoca greață, chelie, sângerări în vezica urinară, leziuni ale măduvei osoase, activitate redusă a celulelor ucigașe naturale și risc crescut de răspândire metastazică a cancerului.

Creșteți eficacitatea cu vitamina A, beta caroten, vitamina C, vitamina E, coenzima Q-10, acidul folic și vitaminele din complexul B, quercitina, uleiurile omega 3 și sucul de aloe vera.

Reduceți toxicitatea cu ashwagandha, melatonină Co-enzima Q10, uleiuri omega 3, extract din semințe de struguri, magneziu, seleniu, extract de splină Polygera și multă apă.

Utilizați întotdeauna un extract de ciuperci, cum ar fi reishi, cordyceps, coriolus PSK sau AHCC.

Ginsenozidul din ginseng roșu reduce hemolizina, protejând celulele roșii din sânge.

Formula TCM Bu Zhong Yi Qi Wan reduce toxicitatea și îmbunătățește eficacitatea.

Formula TCM Yi Kang Lin este sinergică.

N-acetil cisteina și glutationul pot reduce atât toxicitatea, cât și eficacitatea.

Medicii italieni dau glutation intravenos cu cisplatină și ciclofosfamidă în cancerul ovarian, dar nu sunt încă mulțumit că aceasta este o idee strălucitoare.

Curcumina nu trebuie utilizată. Prin reducerea speciilor reactive de oxigen ROS și inhibarea JNK, poate reduce moartea celulelor canceroase prin apoptoză.

Nu administrați dicloroacetat DCA concomitent.

Herceptin

vizează factorul de creștere amplificat la pacienții care exprimă gena HER2 / neu insa poate deteriora inima destul de grav în unele cazuri.

Pentru leziunile cardiace luați fructe de pădure, paducel, Crataegus oxycantha, lacramioare și Cactus grandiflora, vitamina E și coenzima Q10 pentru a preveni sau corecta leziunile cardiace.

Adăug adesea remediul homeopat Naja tripudans 6C.

Această abordare a permis multor pacienți să se recupereze și să continue tratamentul, după ce leziunile cardiace au forțat oprirea terapiei cu Herceptin.

Îmbunătățiți eficacitatea cu quercitina și Aloe vera.

Emodina din Aloe vera și quercitina reduc expresia genei HER2 / neu, rădăcina problemei. De asemenea, susțineți această terapie cu ulei de măsline (acid oleic), ceai verde EGCG (inhibitor FASN), Polygonum și extracte de ciuperci Reishi Ganoderma lucidum.

Uleiul primrose sau uleiul de coacăz negru (contin acid gamma-linolenic GLA) inhibă proteina HER2 / neu mutantă, crescând răspunsul Herceptin de 30 până la 40 de ori în aceste cazuri.

Este important să se controleze factorul de creștere asemănător insulinei IGF-1, care interacționează puternic cu receptorul HER2 / neu și cu terapia cu Herceptin. Aceasta înseamnă trecerea pe o dieta cu conținut glicemic scazut.

Avastin (BEVACIZUMAB)

este un anticorp monoclonal care inhibă VEGF si interferează cu construcția vaselor de sânge ca parte a vindecării normale a rănilor. Avastin crește riscul de formare a cheagurilor, inclusiv atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale. Rețineți că medicamentul poate provoca sângerări ale gingiilor, nasului sau tractului reproductiv feminin, hipertensiune arterială, perforație intestinală și proteinurie glomerulopatică. Există o creștere cu 0,8% a mortalității la cei tratați cu Avastin comparativ cu chimioterapia. 2,5% dintre pacienți pot prezenta riscul unui eveniment fatal

Nu combinați cu trifoi roșu, cum ar fi formula pe bază de plante Hoxsey.

Luati beta-glucani, cum ar fi Agaricus, Reishi sau AHCC. IVC poate ajuta. Protejați-va bacteriile intestinale cu probiotice, psyllium, uleiuri omega 3, dietă pe bază de plante.

Gemcitabina

este strâns legată de 5-FU. Gemcitabina inhibă fabricarea ADN-ului. De asemenea, reglează CYP 2C9. Acesta este unul dintre cele mai eficiente și relativ puțin toxice medicamente pentru chimioterapie și îl putem ajuta cu ușurință să facă și mai mult, cu mai puțin rău. Mulți pacienți sunt tratati medicament. Cu toate acestea, un procent mic de persoane va avea o variație genetică care le determină să metabolizeze acest pro-medicament într-o substanță chimică foarte nocivă și nu il pot tolera. Un deficit de citidină deaminază (CDA) este un bun predictor al toxicităților severe timpurii. Acestia pot suferi mielosupresie și rareori un sindrom hemolitic-uremic fatal. Capecitabina poate provoca ischemie cardiacă.

Reduceți rezistența tumorii cu inhibitori de NFκB precum Reishi, quercitină, uleiuri GLA, vitamine din complexul B, melatonină, alchilgliceroli, astragalus gotu kola, negrilica, extract de Ginkgo biloba.

Ceaiul verde EGCG poate îmbunătăți eficacitatea în timp ce reduce toxicitatea GI a capecitabinei, dar există argumente contrare acestei afirmații.

Protejați-va bacteriile intestinale luand probiotice, psyllium, uleiuri omega 3 și cu o dietă pe bază de plante.

Paw Paw poate fi sinergic.

Cu Xeloda, alias Capecitabina, unii dintre colegii mei vor prescrie 300 mg de 2-3 ori pe zi de vitamina B6 pentru a preveni sindromul mână-picior, dar au fost publicate unele studii negative cu privire la această abordare. 200 mg par sigure, dar 400 mg zilnic pot reduce eficacitatea.

Crema Mapisal – 10% uree plus uleiuri și antioxidanți – reduce riscul de sindrom mână-picior la jumătate.

Se spune că curcumina orală și IV crește eficacitatea acestei familii de medicamente 5-FU, dar pot declanșa sindromul mână-picior.

Nu consumati estradiol, soia sau legume care contin cumarine.

Nu luati suplimente de folati!.

Metotrexatul

este un agent antimetabolit sau anti-vitaminic care blochează utilizarea acidului folic vitaminic B, necesar pentru producerea acidului nucleic ADN și proteine. Se administrează uneori într-o doză fatală urmată de „salvarea leucovorinei”, care este acidul folinic de calciu. 1 din 100 de pacienți obișnuiau să moară din această procedură. MTX este toxic pentru rinichi și ficat. Provoacă greață, vărsături, diaree, răni la gură, piele inflamată, vedere încețoșată, amețeli și pierderea de celule imune adecvate din sânge.

Pentru siguranță, contracarați producția intensă de specii reactive de oxigen cu vitamina A, vitamina E și seleniu.

Îmbunătățiți eficiența cu extractul de milk thistle, rădăcina de lemn dulce și poligonum. L-glutamina crește absorbția MTX în tumori.

Nu combinați cu glutation, tangeretină sau cu doze mari de acid folic sau vitamina C orală. Evitați amestecul cu echinaceea, rădăcina de cohosh negru sau ierburile bogate în salicilat, cum ar fi afine, salcie și perisor.

Tamoxifen

Tamoxifenul este un anti-estrogen nesteroidian care se leagă de receptorii beta-estrogeni citoplasmatici ERβ și are alte efecte complexe asupra hormonilor. Oferă o reducere de aproximativ 50% a riscului de reapariție a cancerului de sân.

Nu crește supraviețuirea generală.

Recidivele după tamoxifen tind să fie mai letale.

Tamoxifenul poate provoca unele efecte secundare grave, deci este necesar un sprijin naturopatic integrativ pentru siguranță. Poate provoca un risc crescut de 3% de formare a cheagurilor de sânge, cum ar fi o tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Acest risc este cel mai pronunțat pentru persoanele obeze (indice de masă corporală ridicat). Crește riscul de cancer uterin cu aproximativ 1%. De asemenea, crește cu aproximativ 1% riscul de afectare a retinei, erupții cutanate, leucoree, depresie, leziuni hepatice și dureri tumorale crescute. Fii pregătit pentru bufeuri și subțierea părului. În prezența metastazelor osoase poate precipita hipercalcemia (excesul de calciu din sânge). Activitatea tamoxifenului poate fi redusă de anumite medicamente (de exemplu, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei [ISRS]), care sunt inhibitori puternici ai enzimei citocromului P450 Cyp2D6, care este implicată în activarea medicamentului. Effexor poate fi prescris pentru bufeuri.

Cred că este înțelept să alegeți opțiuni naturiste pentru dispoziție, cum ar fi 5-HTP.

Acupunctura reduce bufeurile bine, iar efectul persistă după tratament. Includeți acupoint LV-2. Unele surse se îngrijorează cu privire la combinarea dozei mici de naltrexonă și tamoxifen, dar nu pot intelege de ce.

Melatonina este extrem de sinergică, reduce riscurile și întărește blocajul hormonal.

Uleiul GLA (acid gamma linolenic) din uleiul de boragă sau evening primrose la 2,8 grame pe zi îmbunătățește eficacitatea prin reducerea expresiei receptorilor estrogenului.

Quercitina îmbunătățește eficacitatea prin creșterea biodisponibilității.

Vitamina E și seleniul în doze moderate vor îmbunătăți eficacitatea.

Vitamina A este deosebit de utilă, extinzând timpii de remisie și îmbunătățind ratele de răspuns.

Regulatorul de energie Coenzima Q-10 face ca Tamoxifenul să fie mai eficient prin creșterea expresiei genei supresoare tumorale a manganului super-oxid dismutază MnSOD.

Coenzima Q-10, vitamina B2 riboflavina și B3 ca niacină sau ca niacinamidă, reduce metilarea ADN-ului și induce enzimele de reparare a ADN-ului, sporind eficacitatea Tamoxifenului.

Un supliment multivitamine pe zi este o modalitate bună de a obține vitamina A, seleniu, vitamine B și vitamina E în echilibrul corect.

Este important să controlați factorul de creștere asemănător insulinei IGF-1, care interacționează puternic cu receptorii de estrogen și terapia cu tamoxifen. Aceasta înseamna adoptarea dietei cu indice glicemic redus.

Indolul-3-carbinol (I3C) sau analogul său diindolilmetan (DIM) sunt complementare în cazurile de cancer de sân ER + receptor estrogen pozitiv, deoarece suprimă activitatea receptorilor estrogeni printr-o cale de semnalizare diferită, crescând arestarea ciclului de creștere a celulelor canceroase.

Utilizarea alimentelor din soia cu Tamoxifen a fost o controversă, dar dovezile recente indică un grad ridicat de sinergie. Aportul ridicat de alimente din soia este asociat cu o reducere suplimentară cu 60% a riscului de apariție a cancerului de sân la femeile tratate cu tamoxifen.

Aportul ridicat este de peste 40 mg de izoflavone din soia zilnic. O țintă mai bună este de 60 până la 80 mg.

Nu utilizați suplimente de genesteină, utilizați doar surse de hrană.

Nu combinați Tamoxifen cu doze mari de vitamina D (peste 5.000 UI zilnic), flavenoizi precum tangeritina sau grapefruit, rădăcina de cohosh negru Cimicifuga racemosa, sunătoarea Hypericum perfoliatum sau florile de trifoi roșu Trifolium repens, inclusiv tonicul pe bază de plante Hoxsey.

Fumatul trebuie oprit, iar alcoolul trebuie minimizat.

Agenți naturali în managementul mucozitei orale la pacienții cu cancer – revizuire sistematică

Abstract

Introducere

Mucozita orală este cea mai gravă complicație a terapiei cancerului caracterizată prin leziuni ulcerative ale mucoasei orale, determinând un impact negativ asupra calității vieții pacientului. Există o mare varietate de agenți terapeutici pentru a reduce leziunile mucozitei. În prezent, remedii naturale din plante au devenit populare în tratarea acestei afecțiuni din cauza mai puține efecte secundare decât medicamentele sintetice.

Scop

Scopul acestei revizuiri sistematice este de a compila studii bazate pe dovezi pentru a evalua eficacitatea agenților naturali în managementul mucozitei orale induse de chimioterapie sau radioterapie la pacienții cu cancer.

Materiale și metode

Au fost efectuate căutări computerizate de literatură pentru a identifica toate articolele publicate în subiect.Au fost folosite următoarele baze de date: PUBMED [MEDLINE], SCOPUS, DATABASE COCHRANE, EMBASE și SCIENCE DIRECT folosind cuvinte cheie specifice. Căutarea a fost pentru articole limitate publicate în limba engleză care au fost citite integral de doi autori.

Rezultate

Douăzeci și șase studii randomizate controlate au îndeplinit criteriile noastre de includere. Majoritatea studiilor au arătat rezultate semnificative statistic care demonstrează eficacitatea agenților naturali cu efecte secundare minime, cu excepția mierei manuka care nu a fost tolerată de câțiva pacienți.

Concluzie

Agenții naturali s-au dovedit a fi promițători în vindecarea mucozită orală indusă de cancer , dar viitorul necesită studii clinice randomizate controlate clinice pe acești agenți, care ar trebui să fie, de asemenea, axat pe interacțiunile medicamentoase ale remediilor naturale.

1. Introducere

Mucozita orală (OM) este un efect secundar devastator, dureros al chimioterapiei și al radioterapiei diferitelor carcinoame de cap și gât. 1 Incidenta mucozitei orale este mai mare la i) pacientii cu tumori primare ale cavitatii bucale, orofaringe si nazofaringe ii) cei care primesc chimioterapie concomitenta iii) cei care primesc doza totala de peste 5000cGy iv) cei care sunt tratati cu scheme de radiatii de fractiune modificate. Terapia anticanceroasă și radioterapia au un efect direct asupra celulelor epiteliale care conduc la subțierea epitelială și la pierderea barierei. Stresul oxidativ urmat de producerea citokinelor inflamatorii (factorul de necroză tumorală TNF α, Interleukina IL 1,6) a fost stabilit drept factorul cauzal major al OM.2 , 3

Sonis ST a propus un mecanism ipotetic pentru dezvoltarea leziunilor OM bazate pe patru faze: o fază inflamatorie / vasculară inițială, o fază epitelică, o fază ulcerativă / bacteriologică și o fază de vindecare. În faza inflamatorie timpurie, chimioterapia duce la eliberarea de citokine în principal IL-1, TNF-a din epiteliu. Radiațiile ionizante, la doze care, în sine, nu dăunează țesuturilor, cauzează de asemenea eliberarea acestor citokine din epiteliu și țesutul conjunctiv. Atât IL-1 cât și TNF-a provoacă leziuni tisulare și cresc vascularitatea subepitelială. În faza epitelială, medicamentele chimioterapeutice pentru cancer care sunt specifice fazei celulare, cum ar fi metotrexatul, 5-fluorouracilul și citarabina, afectează sinteza ADN, adică faza S a ciclului celular, scoate celulele bazale din ciclul celular. Există atrofie epitelială, eritem marcat, ceea ce duce la ulcerații. Faza ulcerativă este cea mai simptomatică și apare la o săptămână după inițierea medicamentelor, împreună cu dovezile inițiale de neutropenie. Severitatea neutropeniei apare de obicei la 14 zile după inițierea tratamentului. Infecțiile secundare sunt frecvente în această fază și flora orală a pacientului cuprinde organisme gram negative împreună cu streptococi hemolitici. În această fază, de asemenea, producția de IL-1 și TNF-α, oxidul nitric conduce la deteriorarea țesutului. Faza finală de vindecare cuprinde elemente legate de proliferarea celulelor, diferențierea, normalizarea celulelor albe din sânge și controlul asupra florei bacteriene. 4

Din punct de vedere clinic, leziunile mucozitei orale sunt atrofice, eritematoase sau ulcerative. Leziunile ulcerative ale OM sunt asociate cu durere severă, risc crescut de infecții severe, sângerare orală, compromitere a funcției orale și faringiene și risc de spitalizare. 2 Clasificarea OM se bazează în principal pe aspectele clinice și starea nutritivă variind de la scorul 0-4 și sunt disponibile mai multe scale pentru a evalua mucozita. Scala de toxicitate OM a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) este utilizată în practică în mod obișnuit deoarece este simplă și măsoară atât simptomele subiective cât și cele obiective ale OM ( tabelul 1 ). Această scală a fost folosită de preferință în majoritatea studiilor din această revizuire sistematică și în conformitate cu această scală; Gradele 3 și 4 OM sunt considerate mucozite severe intolerabile asociate cu ulcerațiile și calitatea scăzută a vieții. 5 Aceasta necesită întârzierea următorului ciclu de chimioterapie (CT), reducerea dozei sau chiar întreruperea tratamentului planificat de radioterapie (RT). 3

tabelul 1

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) Clasificarea mucozitei orale.

Definiție calitate
Nici o schimbare 0
Rareori – eritem 1
Eritemul, ulcerele, pacienții pot înghiți hrana solidă 2
Ulcerul cu eranta extinsă, pacienții nu pot înghiți hrana solidă 3
Mucozita în măsura în care alimentația nu este posibilă 4

Este vital să se prevină durerea asociată cu mucozita orală și să se îmbunătățească starea nutrițională, hidratarea și calitatea vieții pacienților pentru a îmbunătăți prognosticul cancerului. O varietate largă de agenți terapeutici disponibili în prezent cuprinzând îngrijiri orale, agenți antiinflamatori, agenți anestezici locali, decontaminare orală, clătire cu clorhidrat de benzidamină, terapie cu laser scăzut au fost încercate pentru a reduce severitatea durerii mucoasei intolerabile, dar nu există încă tratament eficient. Unii agenți sunt asociați cu efecte secundare și costuri mai mari. Prin urmare, agenții naturali cum ar fi aloe vera, curcumina, mierea, uleiul de santal, de măsline etc sunt în curs de a viza terapia într-un mod mai eficient din punct de vedere al costurilor pentru a reduce morbiditatea mucozitei cu mai puține efecte secundare în comparație cu medicamentele sintetice. Mai mult, acești agenți sunt ușor disponibili fără prescripție medicală, oferind astfel utilizarea lor de către pacienți fără dovezi științifice. 3 , 6 Scopul acestei revizuiri sistematice a fost evaluarea literaturii pentru utilizarea agenților naturali pentru prevenirea și managementul mucozitei orale la pacienții cu cancer.

2. Metoda

2.1. Căutarea literaturii

O revizuire sistematică a literaturii științifice privind eficacitatea agenților naturali sau a terapiilor pe bază de plante pentru a gestiona OM intolerabilă a fost făcută în manuscris. Modelul de populație, intervenție, comparație, rezultat (PICO) a fost utilizat pentru a elabora criterii de includere și termeni de căutare pentru fiecare intervenție. Populația a fost de pacienți cu cancer care au dezvoltat mucozită orală după radioterapie sau chimioterapie pentru a trata cancerul. Au fost incluse toate tipurile de comparații ale agenților naturali sau nici o comparație. Rezultatul sa bazat pe reducerea severității mucozitei. Sistemele electronice de recuperare și bazele de date căutate pentru articole relevante au fost PUBMED (MEDLINE), SCOPUS, SCIENCE DIRECT și COCHRANE DATABASE. Căutările MEDLINE, SCIENCE DIRECT, SCOPUS și COCHRANE DATABASE au fost efectuate în perioada martie 2008 până în octombrie 2016, interogate de termenii MeSH. Termenii MeSH utilizați pentru a evalua eficacitatea agenților naturali au fost „cancerul”, „chimioterapia”, „agenții naturali”, „managementul” și „radioterapia”. Studiile de control randomizate, studiile unice și dublu-orb, studiile transversale și de control al cazurilor au fost incluse în această revizuire. Studiile au fost eligibile numai dacă au fost publicate ca lucrări complete în limba engleză.Criteriile de excludere au fost: studii pe animale, studii in vitro, articole de revizuire, rapoarte de caz și utilizarea medicamentelor sintetice pentru a gestiona leziunile OM.

Doi autori au căutat articole care au îndeplinit criteriile de selecție, iar ulterior au revizuit titlul complet și rezumatul articolelor recuperate în cercetarea literaturii inițiale. Dezacordul a fost rezolvat prin discuții între cei doi autori.

Articolele care nu corespund criteriilor de eligibilitate și articolelor duplicate au fost eliminate din studiu.Mai târziu, autorii au analizat rezumatele lucrărilor rămase în mod individual. Autorii au încercat să obțină lucrările complete pentru toate studiile potențial eligibile, iar studiile care îndeplinesc criteriile de eligibilitate au fost incluse în analiza sistematică ( Tabelul 2 ). 7

tabel 2

Elemente de raportare preferate pentru diagrama sistematică de revizuire (PRISMA) care prezintă selecția articolelor pentru utilizarea agenților naturali pentru gestionarea mucozitei induse de cancer.

Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fx1.gif

2.2. Colectare de date

Pe baza caracteristicilor studiilor (titlul lucrării, informațiile autorului, anul de studiu, proiectul studiului, tipul cancerului și modalitatea de tratament utilizate pentru tratarea cancerului, agentul natural utilizat pentru tratamentul OM, calea de administrare a agentului, rezultatele și concluzia) autor 2 a extras datele în mod independent utilizând formularul standard de extragere a datelor ( Tabelul 3 , Tabelul 4 ).Diferențele au fost examinate și rezolvate prin discuții între autori.

Tabelul 3

Rezumă diferite studii care utilizează agenți naturali în diferite doze pentru tratamentul mucozitei orale la pacienți cu cancer diferit.

Autor (An) Design de studiu Agent natural Calea administrare Tipul de cancer Modalitatea de tratament
Motallebnejad M et al (2008) 12 RCT 20 ml de miere topica HeadNeckCancer HNC cap si gat RT
Khanal B et al (2010) 11 singur-orb, RCT Miere cu lignocaină topica HNC RT
Bardy J et al (2012) 14 Dublu-orb, placebo-RCT manuca miere (sirop de aur) 20 ml de 4 ori pe zi timp de 6 saptamani topica HNC RT
Abdulrhman M et al (2012) 10 RCT miere și un amestec de miere, extract de ulei de măsline-propolis și ceară de albine (HOPE) topica leucemie limfoblastică acută CT
Hawley P et al (2014) 15 RCT dublu orb 5 ml de miere manuka Subiect, PerOral  HNC RT
Raeessi și colab. (2014) 13 Dublu-orb RCT Sirop-similara soluție. PO per oral HNC CT
20 de grame de cafea instant „în grupul cafeaHoney, (HC) și” 300 de grame de miere „pentru grupul Honey (H)
Su CK și colaboratorii (2004) 18 Dublu-orb, RCT Gel de aloe vera PO HNC RT
Puataweepong et al (2009) 16 Studiu dublu orb controlat cu placebo 15 ml de soluție AloeVera de trei ori pe zi timp de 8 săptămâni PO HNC RT
Sahebjamee M și colab (2015) 17 Triple-orb, RCT Aloe vera PO HNC RT
Elad S et al (2013) 19 Studiu pilot 10 picături de Curcumal de două ori pe zi într-o apă de gură Spălare orală Cancer la copii Doxorubicină conținând CT
Rao S și colab. (2014) 21 singur-orb, RCT Turmeric, 10 ml în gură timp de 2 minute, de 6 ori pe zi, adică 1 oră înainte de radiație, 1, 2 h, 4 ore și 6 ore după radioterapie și o dată înainte de a merge la culcare PO HNC RT
Saldanha (2014) 22 RCT 50 ml soluție de curcumă, de trei ori pe zi timp de cinci zile topica HNC CT / RT indus OM
Patil K și colab. (2015) 21 Studiu pilot Curcumin de apă de gură 0.004%, de trei ori pe zi în diluție 1: 5 timp de 1 minut timp de 20 de minute PO NHC RCT
Debabrata Das și alții (2011) 23 RCT Yashtimadhu Ghrita (10 ml de două ori pe zi pentru administrare orală),miere Topică și orală (PO) HNC RCT
Ahmed KM (2013) 24 RCT dublu orb OLE (333 mg / ml), de 3-4 ori pe zi timp de 14 zile extract frunze maslin OLE PO leucemie CT
Ahmed KM și colab. (2013) 25 Studiu randomizat, dublu orb OLE, de 3-4 ori pe zi timp de 14 zile de la începerea CT PO HNC CT
Noronha VR (2014) și alții 27 Faza a II-a studiu deschis mucoadeziv care conține propolis 5,0% de trei ori pe zi timp de 2 săptămâni De actualitate Cancerul oral RT
Balouri (2015) și alții 26 Studiu triplă orb randomizat 15 ml de propolis apă de gură de trei ori pe zi timp de 5 săptămâni PO HNC RT
Yamouchi (2014) și alții 30 Studiu unic orb randomizat RJ (3 g / zi) laptisor matca, de trei ori pe zi topica HNC CRT
Ashktorab T et al (2010) 28 Studiu clinic randomizat dublu-orb PE esenta menta, 10 picături de clătire orală PO Colon / Rectum Cancer CT
Kaushal V (2001) 29 RCT extract de placentă: Inj Placentrex 2 ml de adâncime im inj 5 zile pe săptămână pentru 15 injecții im injecții SCC din regiunea HN RT
Tu WC et al (2009) 31 RCT Rădăcina Indigowood ( Isatis indigotica fort ) topica Cancerul oral RT
Babaee N (2013) 32 Studiu prospectiv controlat cu placebo 2% Calendula apă de gură, de trei ori pe zi timp de 6 săptămâni, minute în PO HNC RT
Miranzadeh S și colaboratorii (2016) 33 RCT, dublu-orb A. millefolium de 4 ori pe zi timp de 14 zile PO ––– CT
Mutluay Yayla E și colaboratorii (2016) 34 RCT ceai de salvie -cimbru-menta-hidrosol PO ––- CT
Dos Reis PE (2016) și alții 35 Studiu pilot, studiu randomizat crioterapie făcută cu perfuzie de musetel. PO ––– CT

RCT, studiu randomizat controlat; OM, mucozită orală; RT, radioterapie; CT, chimioterapie, HNC, cancer de cap și gât; PE, esență de mentă; OLE, extract de frunze de măsline; RJ, Jelly Royal laptisor matca, SCC, carcinom cu celule scuamoase, PO, pe cale orală (––), tip de cancer nespecificat, im, intramuscular.

Tabelul 4

Populația, Intervenția, Compararea, Rezultatul (PICO) pentru a evalua eficacitatea agenților naturali pentru tratamentul mucozitei orale.

Autor (An) populație Intervenţie Comparaţie Rezultat
Motallebnejad M et al (2008) 12 40 Pacienți cu H & N C Efectul aplicării topice a mierei pure asupra mucozitei induse de radiații 20 ml de soluție salină înainte și după RT S-a observat o reducere semnificativă a mucozitei la pacienții care au primit miere.
20 ml de miere cu 15 minute înainte de RT
Khanal B et al (2010) 11 40 de pacienți cu mucozită indusă de radiații Efectul mierei topice asupra limitării mucozitei orale induse de radiații Lignocaine 1 din 20 de pacienți au prezentat mucozită orală intolerabilă în grupul de miere decât lignocaină
Abdulrhman M et al (2012) 10 90 de pacienți cu leucemie limfoblastică acută și mucozită orală de gradul 2 și 3, vârsta medie: 6,9 ani Pentru a evalua efectul aplicării topice a mierei și a unui amestec de miere, extract de ulei de măsline-propolis și ceară de albine în tratamentul OM Ulei de măsline de măsline-extract de propolis, (HOPE) și ceară de albine și Topical Benzocaine (control) Grupul de miere a prezentat o vindecare mai rapidă pentru vindecarea de gradul 2/3 decât HOPE și grupul de control.Uleiul de măsline și ceara de albine au nevoie de viitoare studii clinice viitoare.
Bardy J et al (2012) 12 131 pacienți cu H & N C Pentru a investiga efectul mierei active manuka asupra mucozitei induse de radiații placebo (sirop de aur) – 20 ml de 4 ori pe zi timp de 6 săptămâni Manuka miere nu a redus nici un simptom OM, deși a redus infecțiile bacteriene
Manuka Miere – 20 ml de 4 ori pe zi timp de 6 săptămâni
Hawley P și colab (2014) 13 106 pacienți cu mucozită indusă de radiații Pentru a investiga dacă mierea a redus severitatea OM indusă de radiații Placebo gel Manuka miere nu a fost tolerată din cauza greață și vărsături și acest lucru a dus la 57% drop out la pacienții care iau miere
5 ml de miere manuca organică iradiată 
Raeessi și colab (2014) 11 75 de pacienți cu mucozită indusă de CT „Coffee plus Miere” versus „steroid local” în tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie 28 mg steroid și miere plus cafea (300 grame de miere plus 20 de grame de cafea instant „în grupul Honey plus Coffee) Miere și cafea (0,38 ± 0,50) s-a dovedit a fi foarte eficace decât Mierea singură (0,90 ± 0,65) pentru a vindeca leziunile OM. Steroidul a fost cel mai puțin eficace în vindecarea OM
„300 de grame de miere” în grupul Honey
Su CK și colaboratorii (2004) 18 58 pacienți cu H & N C Pentru a compara Aloe vera orală (AV) versus placebo pentru a preveni mucozita legată de radiații la pacienții cu neoplasme cap-gât placebo Gelul AV nu a redus durerea sau leziunile vindecate și nu a avut niciun impact asupra calității vieții pacientului.
Puataweepong et al (2009) 16 61 de pacienți H & N C: AV gp – 30 pacienți și placebo – 31 pacienți Eficacitatea sucului de aloe vera pentru mucozita indusă de radiații
15 ml de soluție AV de trei ori pe zi timp de 8 săptămâni
placebo Incidența severității OM a fost mai mică (53%) în grupul AV comprativ cu placebo 87 %
Sahebjamee M și colab (2015) 17 21 de pacienți cu cancer de H & C Pentru a compara eficacitatea unei soluții de apă de gură Aloe vera cu o apă de gură benzydamină în ameliorarea mucozitei induse de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât Benzydamine apă de gură Intervalul mediu dintre radioterapie și debutul mucozitei sa dovedit a fi similar pentru ambele grupuri, de exemplu AV, 15,69 ± 7,77 zile, benzidamină, 15,85 ± 12,96 zile, iar intervalul mediu dintre începerea terapiei cu radiații și severitatea maximă a mucozitei a fost de asemenea similară în ambele grupuri (AV, 23,38 ± 10,75 zile, benzidamină, 23,54 ± 15,45 zile).
Elad S et al (2013) 19 Cinci copii pediatrici Pentru a evalua tolerabilitatea unei soluții de spălare de gură pentru curcumină și pentru a descrie mucozita orală la pacienții pediatrici supuși chimioterapiei care conține doxorubicină care au utilizat curcumina 10 picături de Curcumall de două ori pe zi într-o apă de gură placebo Organizația Mondială a Sănătății (OMS), scala de evaluare a mucozitei orale (OMAS) și scala vizuală analogică (VAS) au fost mai mici decât gravitatea mucozitei pentru grupul curcumină
Rao S și colab. (2014) 21 80 de pacienți cu H & C, care au primit 70 de gri de RT sau chemoRT. Pentru a evalua eficacitatea turmericului în prevenirea mucozitei provocate de radiații, gargară turmeric 10 ml de 6 ori pe zi Povidonă iod 10 ml de două ori pe zi timp de 6 săptămâni Pacienții care au primit gargară turmeric au avut o incidență redusă a mucozitei înainte, în timpul și la sfârșitul tratamentului și o scădere mai mică a greutății.
Saldanha (2014) 22 40 de pacienți Pentru a compara eficacitatea turmericului și a soluției saline în gura spălată = mucozita orală indusă de tratament =50 ml spălare cu apa gura turmeric Salina S-a observat o diferență semnificativă în scorul TIOM între pre-intervenția în ziua 1 dimineața și scorul post-intervenție în ziua 5 seara în grupul cu turmeric și salin, dar comparativ s-a constatat că spălarea gurii turmeric a fost mai eficace decât  salină în toate zilele cu excepția zilei 3.
Patil K și colab. (2015) 21 20 pacienți cu H & NC Pentru a evalua eficacitatea și siguranța curcumin – apă de gură în tratamentul mucozitei orale la pacienții cu cancer supuși radioterapiei. clorhexidina apă de gură 0,2% Curcumina s-a dovedit a fi un agent mai bun decât clorhexidina în reducerea severității OM, în principal datorită vindecării rapide și a respectării mai bune a pacientului.
Curcumin apă de gură de trei ori pe zi
Debabrata Das și alții (2011) 23 75 pacienți, Patru grupe i) Grupa A (aplicarea locală a pulberei Yashtimadhuși a mierei, împreună cu administrarea orală de Yashtimadhu ghrita, 10 ml de două ori pe zi) ii) Grupa B (aplicarea locală a pulberei și mierei Yashtimadhu ) C (aplicarea topică a mierei) și iv) Grupul D (mediul convențional modern) 1 Efect de protecție al Yashtimadhu ( Glycyrrhiza glabra) împotriva efectelor secundare ale radiațiilor / chimioterapiei asupra malignităților capului și gâtului Medicină modernă alopata/convențională S-a observat o reducere semnificativă a severității mucozitei în grupul A în comparație cu grupul D în săptămâna a 2-a de la RT. În grupul B rezultatele pe mucozită comparativ cu grupul D nu au fost semnificative în săptămâna a 2-a de RT, dar au fost semnificative în A șaptea săptămână. În grupul C, rezultatele pe mucozită au fost nesemnificative atât în ​​săptămâna a 2-a, cât și în cea de-a 7-aa RT, comparativ cu grupa D. Glycyrrhiza glabra s-a dovedit a fi un agent eficient din plante în vindecarea leziunilor.
Ahmed KM (2013) 24 21 de pacienți Extract de frunze de ulei de măsline în scăderea citokinelor proinflamatorii de expresie la pacienții cărora li se administrează chimioterapie /extractul de frunze de măsline (OLE) 333 mg / ml, de 3-4 ori / zi timp de 14 zile Clorhidrat de benzidamină 0,15 mg / 100 ml și soluție salină normală, de 3-4 ori / zi timp de 14 zile Mărimea mucozitei orale a scăzut după 8 și 15 zile cu hidroclorură OLE și benzodiadină decât placebo. Nivelul TNF α și IL-1β în grupul OLE (TNFa, 51,9 ± 56,2; IL-1β 21,1 ± 53,3) a fost mai mic comparativ cu pacienții care utilizează clorhidrat de benzidamină (TNFa, 55,3 ± 1,2; IL-1β 66,6 ± 66,9) și placebo TNFa, 188,9 ± 1,2, IL-1p 112,4 ± 71,0).
Ahmed KM și colab. (2013) 25 62 de pacienți Extract de frunze de ulei de măsline folosit ca un nou management local pentru mucozita orală după chimioterapie OLE, de 3-4 ori / zi timp de 14 zile Evaluarea la 1,8,15 din fiecare ciclu de chimioterapie Clorhidrat de benzidamină și placebo, de 3-4 ori / zi timp de 14 zile OMAS a fost scăzut pentru soluții în ziua 1, apoi a crescut treptat până în ziua a 8-a. Dar a existat o scădere bruscă a scorului în ziua 15 (OLE 0,02 ± 0,10, clorhidrat de benziddamină 0,09 ± 0,18, placebo 0,39 ± 0,29). Simptomele orale ale durerii cu mucozită, dificultate la înghițire au fost mai multe în grupul placebo și grupul de clorhidrat de benziddamină decât grupul OLE, iar simptomele au fost mai pronunțate în ziua 8,15.
Noronha VR (2014) și alții 27 24 de pacienți Eficacitatea unui gel de propolis mucoadeziv în prevenirea mucozitei orale induse de radiații. NR Douăzeci de pacienți nu au dezvoltat mucozită, doi pacienți au prezentat mucozită de gradul 1 și doi pacienți au dezvoltat mucozită de gradul 2.Mucoadezivul gel de propolis ar putea fi considerat un medicament potențial local pentru prevenirea mucozitei orale induse de radiații.
propolis 5,0% g / v de trei ori pe zi timp de 2 săptămâni
Balouri (2015) și alții 26 20 pacienți cu H & NC Efectul terapeutic al propolisului asupra mucozitei induse de radioterapie la pacienții cu HNC 15 ml de placebo, de 3 ori pe zi timp de 5 săptămâni Evaluarea mucozitelor efectuate la început, 1 săptămână și după 5 săptămâni de tratament a fost redusă în grupul de propolis.Pierderea în greutate în grupul cu propolis a fost mai mică (200 g) decât grupul placebo (3,4 kg).
3% propolis, de 3 ori pe zi timp de 5 săptămâni
Yamouchi (2014) și alții 30 13 pacienți H & NC: 7 grupuri de Jelly Royal și 6 contol Efectul aplicării topice a laptisorului matca TJ asupra mucozitei induse de chimioterapie. RJ de trei ori pe zi Controalele nu au primit jeleu regal RJ Reducerea semnificativă a semnelor de mucozită după aplicarea de jeleu regal/laptisor matca a fost observată în timpul și după o lună după tratamentul cu radiații
Ashktorab T et al (2010) 28 20 de pacienți Pentru a determina efectele unei clătiri orale esență de mentă (PE) în prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie placebo Riscul de OM a fost de 3,3 ori în grupul placebo, PE a fost un tratament eficient pentru leziunile OM cu scăderea scorului durerii
10 picături PepermintExtract, de trei ori pe zi timp de 14 zile
Kaushal V (2001) 29 60 de pacienți Evaluarea extractului uman placentar în tratamentul mucozitei de mucozită a radiațiilor care implică regiunea orală / orofaringiană gargara disprina și picăturile orale de betametazonă În grupul placentrax sa înregistrat o scădere subiectivă a durerii 48/60 (80%), progresia redusă până la gradul 3 de mucozită de radiații 24/60 (40%), îmbunătățirea subiectivă a dificultăților în înghițire 56/60 (93%).
IM Inj Placentrex 2 ml, 5 zile pe săptămână pentru 15 injecții
Tu WC et al (2009) 31 20 de pacienți Pentru a evalua efectul rădăcinii Indigowood (Isatis indigotica Fort. ) Asupra mucozitei acute induse de radiații salina IR ar putea reduce severitatea mucozitei radiatii (p = 0,01), anorexia (p = 0,002) și dificultatea de înghițire (p = 0,002). Ea a fost chiar eficientă în reducerea nivelelor IL-6 serice la prima, a cincea, a șaptea săptămână de RT.
Babaee N (2013) 32 40 de pacienți Pentru a investiga efectul de apă de gură Calendula officinalis asupra prevenirii mucozitei orale induse de radioterapie 5 ml placebo Calendula officinalis a fost eficace în reducerea intensității OM după RT. Conținutul total de antioxidanți, polifenoli și flavonoizi și concentrația de quercetin din extractul 2% au fost 2353,4 ± 56,5 μM, 313,40 ± 6,52 mg / g, 76,66 ± 23,24 mg / g și, respectiv, 19,41 ± 4,34 mg / l.
2% Calendula apă de gură, de trei ori pe zi timp de 6 săptămâni
Miranzadeh S și colaboratorii (2016) 33 56 de pacienți Efectul adăugării plantei Achillea millefolium pe apă de gură pe mucozita orală indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer Soluție de rutină de 15 ml Se constată că severitatea OM a fost redusă, de 1,07 ± 0,85 și de 0,32 ± 0,54 în grupul de intervenție în zilele 7 și 14.
15 ml dintr-un amestec de soluție de rutină și A. millefolium de 4 ori pe zi timp de 14 zile
Severitatea OM a fost evaluată de trei ori, adică înainte, 7 și 14 zile după intervenție.
Mutluay Yayla E și colaboratorii (2016) 34 60 de pacienți ceai de salvie cimbru-menta-hidrofob, pe baza de hidroliză orală reduce mucozita orală indusă de chimioterapie Îngrijirea orală de bază Grad I severitatea mucozitei a scăzut în grupul de intervenție (10%) și grupul de control (53,3%) în ziua 5, simptomele mucozitei au scăzut total, adică au devenit mucozite de gradul 0 pentru ambele grupuri în ziua 14. Clătirea pe cale orală a ceaiului-cimbru- un agent eficace pentru tratamentul OM cu o bună tolerabilitate.
Dos Reis PE (2016) și alții 35 38 de pacienți: 20 pacienți – crioterapie cu musetel și 18 pacienți cu crioterapie cu apă Cromoterapia cu infuzie de musetel pentru prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie crioterapia făcută numai cu apă 55% dintre pacienții din grupul de control și 30% din grupul de musetel au dezvoltat OM și în ziua 22 nu s-au observat ulcerații la grupul de musetel, demonstrând astfel eficiența lor în reducerea severității leziunilor
crioterapie realizată cu perfuzie de musetel, evaluarea zilelor 8, 15 și 22 după prima zi de chimioterapie

OM, mucozită orală, RT, radioterapie, CT, chimioterapie, HOPE, extract de miere de ulei de măsline-propolis, TIOM, Mucozită orală indusă de tratament, AV, Aloe Vera, PE, Cancer de cap și gât .

Datele au fost extrase în mod predefinit și evaluarea datelor a fost făcută utilizând scorul Jadad ( Tabelul 5). 8

Tabelul 5

Illustrates Jadad Scorurile studiilor individuale.

Autori


Kaushal V


Su CK și colab


Motallebnejad M et al


Puataweepong și colab


Tu WC et al


Khanal B și colab


Ashktorab T și colab


Debabrata Das și colab


Bardy J și colab


Abdulrhman M și colab


Elad S și colab


Ahmed KM


Babee și colab


Ahmed KM și colab


Hawley P și colab


Raeessi și colab


Rao S etal


Saldanha


Noronha VR și colab


Yamauchi K și colab


Sahebjamee M și colab


Patil K și colab


Balouri și colab


Miranzadeh S și colab


Mutluay Yayla E și colab


Dos Reis PE și colab


An


2001


2004


2008


2009


2009


2010


2010


2011


2012


2012


2013


2013


2013


2013


2014


2014


2014


2014


2014


2014


2015


2015


2015


2016


2016


2016


Agent natural folosit PE AV Miere AV IR lemn Miere PE Glycyrrhiza glabra Manuuka Dragă Miere Curcumina OLE Clandulla OLE Miere Manuka H & C Curcumina Curcumă Propolis Lăptișor de matcă AV Curcumina Propolis Achillea millefolium Sage de ceai-cimbru-mentă hidrosol Muşeţel
randomizare 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1
Ascundere 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Studiul a renunțat 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Metoda de randomizare 1 1 0 1 1 1 1 0 0 1 0 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 1 1 1
Metoda de orbire 0 1 1 1 0 1 0 0 1 1 0 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 1 0 0

Calitatea de raportare: Scorul Jadad mic(<3) = 8 studii, Scor bun Jadad (≥ 3) = 18 studii.

3. Rezultatul

Tabelul 2 arată că strategia inițială de căutare computerizată și căutarea manuală asociată au generat 2016 de titluri. În primul caz, autorii au selectat articolele prin citirea titlurilor și a rezumatelor publicațiilor preluate, iar 1798 au fost aruncate, deoarece aceste articole nu au îndeplinit criteriile de includere. Din cele 1798 articole, 1468 au fost excluse deoarece acestea erau studii pe animale, rapoarte de caz, articole de recenzare sau pe baza utilizării agenților sintetici. Au fost citite în totalitate 330 de articole care îndeplinesc criteriile de eligibilitate. Dintre aceste 330 de articole, numai 26 de studii clinice au îndeplinit criteriile noastre de includere. Cele mai multe studii au arătat rezultate semnificative statistic care demonstrează eficacitatea agenților naturali în tratamentul leziunilor OralaMucozita după RadioTerapie sau ChimioTerapie ale cancerului.

3.1. Riscul de bias în cadrul studiilor individuale

Toate studiile au demonstrat părtinire cu risc scăzut folosind COCHRANE BIAS TOOL. 9 Printre cele douăzeci și șase de studii s-au observat Bias orbitor în douăsprezece studii, iar tendința de succesiune a secvenței de recrutare a fost ridicată în două studii ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

Evaluarea riscului de bias în cadrul studiilor individuale.

Autori


Kaushal V


Su CK și colab


Motallebnejad M et al


Puataweepong și colab


Tu WC et al


Khanal B și colab


Ashktorab T și colab


Debabrata Das și colab


Bardy J și colab


Abdulrhman M și colab


Elad S și colab


Ahmed KM


Babee și colab


Ahmed KM și colab


Hawley P și colab


Raeessi și colab


Rao S etal


Saldanha


Noronha VR și colab


Yamouchi și colab


Sahebjamee M și colab


Patil K și colab


Balouri și colab


Miranzadeh S și colab


Mutluay Yayla E și colab


Dos Reis PE și colab


An


2001


2004


2008


2009


2009


2010


2010


2011


2012


2012


2013


2013


2013


2013


2014


2014


2014


2014


2014


2014


2015


2015


2015


2016


2016


2016


Agent natural folosit PE AV Miere AV IR lemn Miere PE Glycyrrhiza glabra Manuuka Dragă Miere Curcumina OLE Clandulla OLE Miere Manuka H & C Curcumina Curcumina Propolis RJ AV Curcumina Propolis Achillea millefolium Sage de ceai-cimbru-mentă hidrosol Muşeţel
Secvență de alegeri + +
Alocarea ascundere + + +
Orbirea participanților + + + + + + + + + + + +
Orbirea pacientului a raportat rezultatul + + + + + + + + + + + +
Orbirea evaluării rezultatelor + + + + + + + + + + + +

(+), Risc ridicat, (-), risc scăzut; RJ, Jelly Regal; PE, Mentă; AV, Aloe vera; IR, Indigoroot; OLE, extract de frunze de măsline, H & E, miere și cafea.

 

Tabelul 3 prezintă studii clinice care utilizează agenți naturali în diferite doze pentru tratamentul mucozitei orale la diferite pacienți cu cancer. Modelul PICO a fost conceput pentru a evalua eficiența agenților naturali în tratarea OM ( Tabelul 4 ). Din cele 26 de studii clinice, rezultatul a 23 de studii a arătat o reducere efectivă a severității OM cu agenți naturali în comparație cu placebo sau cu agenți sintetici. 10 , 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 35 

Studiile efectuate de Bardy J et al și Hawley P et al cu privire la mierele manuka nu au arătat niciun efect asupra vindecării leziunilor cu respectarea redusă a pacientului, ducând astfel la abandonări.

Aloe vera (AV) sa dovedit a avea o asociere inversă cu leziunile OM. Din cele trei studii clinice, un studiu efectuat de Su și alții a constatat că gelul AV nu a redus durerea sau leziunile vindecate și nu a avut niciun impact asupra calității vieții pacientului la 58 de pacienți cu cancer mamar și cap, ceea ce necesită testarea în continuare a eficacității acestui agent pe leziuni OM. 18

A fost raportat faptul că plantele naturale cum ar fi rădăcina Indigowood ( Isatis indigotica Fort ), Calendula officinalis, Achillea Millefolium și musetelul au efect pozitiv terapeutic și preventiv asupra OM ( Tabelul 4 ). 31 , 32 , 33 , 35

3.2. Efecte adverse

Terapia naturală a fost raportată a avea o mai bună compatibilitate a pacientului cu mai puține efecte secundare. Manuka miere nu a fost tolerat de către pacienți din cauza greață și vărsături 14 , 15 și a condus la 57% drop out în studiu de Hawley et al. 15

4. Discutie

Mucozita este considerată a fi complicație non-hematologică devastatoare a terapiei anticanceroase care afectează 40-80% dintre pacienții cu cancer cărora li se administrează chimioterapie și aproape jumătate dintre pacienții supuși RT la cap și gât. 36 , 37 Literatura arată că marea majoritate a agenților sintetici au fost încercați să vindece leziunile mucozitei, dar întrebarea principală este siguranța acestor agenți. O altă preocupare majoră este interacțiunile acestor agenți cu alte medicamente și majoritatea acestor agenți au furnizat un nivel scăzut de dovezi în majoritatea cazurilor în conformitate cu criteriile Somerfield. Prin urmare, în prezent au apărut remedii naturale pentru reducerea simptomelor mucozitei. 37 , 38

Foarte puține studii au evaluat efectul remediilor naturale asupra leziunilor OM. Această revizuire sistematică a fost o încercare de a rezuma literatura studiilor efectuate pentru a vedea eficacitatea terapiei naturale asupra leziunilor OM și căutarea noastră a cuprins 26 de studii clinice.

Mierea a fost cunoscută pentru proprietățile sale medicinale, cum ar fi repararea țesuturilor, vindecarea rănilor și proprietățile terapeutice în tratamentul diferitelor boli gingivitare. Are proprietăți antimicrobiene excelente, pH scăzut, osmolalitate ridicată și generează un nivel ridicat de peroxid de hidrogen non-citotoxic prin enzima glucoza oxidază. Mierea scade concentrația de prostaglandină, crește concentrația de oxid nitric în leziuni, are proprietăți antiinflamatorii și antioxidante, reducând astfel iritarea mucoaselor. Polenul Manuka este colectat de albinele de miere din copacul manuka, Leptospermum scoparium și are o activitate antibacteriană puternică datorită prezenței metilglioxalului. 15 , 39 Mierea a fost utilizată în șase studii, dar sursa de miere a fost diferită în toate studiile sau a provenit din diferite zone geografice care au reprezentat o dificultate în stabilirea unei orientări adecvate. 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 În patru studii, mierea s-a dovedit a fi mai bună în reducerea ulcerațiilor și leziunilor OM și a prezentat o tendință de risc scăzută decât mierea manuka. 10 , 11 , 12 , 13 S-a raportat că nivelurile prea ridicate de peroxid de hidrogen cauzează deteriorarea celulelor și efectul a fost mai pronunțat cu mierea diluată, în special în cazul mierei manuka. Mai mult, diluarea mierei reduce și bioactivitatea. 15 , 39 Siguranța mierii manuka este discutabilă deoarece nu a fost tolerată de pacienți care au dus la greață și vărsături care au reprezentat cauza majoră a abandonului în studiile efectuate. Studiile privind mierele manuka au sugerat că posedă o activitate antibacteriană bună dar au un potențial scăzut în reducerea severității de leziuni OM și, de asemenea, a avut scăzut de conformitate cu pacientul. 14 , 15

Carie promovarea efectul de miere la pacienții cu cancer este una dintre limitările la pacienții OM.Principalele ingrediente ale mierei sunt glucoza, fructoza și zaharoza care contribuie la proprietățile sale cariogene. Prin urmare, pacienții sunt sfătuiți să își clătească gura după fiecare aplicare locală, să utilizeze clătiri de gură cu fluorură locală și să mențină o igienă orală adecvată. Urmărirea pe termen lung este necesară și, în viitor, RCT trebuie efectuată pentru a dovedi asocierea dintre miere și incidența cariilor la pacienții cu OM. 40

AloeVera este o plantă naturală cu proprietăți antiinflamatorii, imunomodulatoare, antibacteriene și antitumorale și este utilizată în medicina orală pentru tratamentul diferitelor leziuni orale, cum ar fi lichen planus oral, fibroză submucoasă orală, stomatită aptimă, pemfigus vulgaris, stomatită herpetică, leucoplazie și mucozita indusă de radiații. 16 2 din patru studii clinice au demonstrat eficacitatea gelului AV asupra mucozitei induse de cancer cu părtinire cu risc redus 16 , 17 dar viitoare, necesită cercetări suplimentare pentru a testa eficacitatea componentelor AV, în special antrochinona prezentă în frunzele de aloe. Dozajul gelului AV trebuie administrat corect. Supradozajul cu AV poate determina diaree severă, iar interacțiunile medicamentoase ar trebui să fie luate în considerare în principal cu corticosteroizi și diuretice tiazidice, ceea ce ar duce la dezechilibrul electrolitic. 38 

Curcumina, un extract de turmeric, a fost studiată treptat pentru diferitele sale efecte benefice, în principal, proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, anticarcinogene, antimicrobiene. Acționează în principal prin modularea citokinelor proinflamatorii, a proteinelor apoptotice, a factorului nuclear-κB (NF-κB), a ciclooxigenazei-2, 5-lipooxygenazei (5-LOX), STAT3, a proteinei C reactive și a prostaglandinei E pe celule neoplazice. 20 , 21 Acest agent a fost găsit un agent promițător în tratarea diferitelor boli pro-inflamatorii și unul dintre aceștia este OM și sa dovedit a fi un agent util în inversarea semnelor și simptomelor OM în toate cele patru studii prin căutarea noastră. 19 ,20 , 21 , 22

În această revizuire s-au evaluat și studii care au evaluat efectul câtorva alți agenți de plante precum ulei de frunze măsline, PE, extract de placentă, propolis, rădăcină indigo, clandulla officinalis , Glycyrrhiza glabra asupra OM și acești agenți naturali s-au dovedit a fi o alternativă eficientă la terapia sintetică pentru OM leziuni după RT / CT. 

Uleiul de frunze măsline OLE este un extract natural de frunze care are proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și a fost utilizat pentru tratarea diferitelor leziuni ulcerative cum ar fi ulcerul aplentus recurent și a câștigat un rol important în vindecarea leziunilor OM prin scăderea citokinelor proinflamatorii, în principal IL-1β și TNF -α la pacienții cu cancer. 24 , 25

 Propolisul este un adeziv de albine, un material rășinoase natural lipicioase, produsă de albinele de miere, care a fost folosită în scopuri antiinflamatorii în medicina populară din cele mai vechi timpuri pentru a vindeca diverse boli. Ester feniletil ester al acidului fenic (CAPE) este un antioxidant puternic extras din propolis pentru a preveni proliferarea celulelor neoplazice. 26 , 27 

Yashtimadhu (Glycyrrhiza glabra ) este o plantă medicinală importantă cu proprietăți antioxidante, antiinflamatoare și are proprietăți de vindecare. 23 

Esența de mentă (PE) este folosită ca un remediu natural împotriva efectelor secundare ale terapiei cancerului. S-a găsit că protejează împotriva daunelor provocate de radiații ADN. 28 Extractul de placentă este un stimulator biologic cu potențial terapeutic, în principal în accelerarea vindecării plăgilor, scăderea fibrozei în leziunile orale, cum ar fi fibroza submucoasă orală, proprietățile de vindecare ale placentraxului au dus la scăderea severității leziunilor OM. 29

RJ laptisor matca este secretat de glandele hipofaringiene și mandibulare ale albinelor lucrătorilor între a șasea și a douăsprezecea zi din viața lor și este un aliment esențial pentru dezvoltarea reginei de albine. Acesta cuprinde în principal proteine ​​(12-15%), zaharuri (10-12%), lipide (3-7%), aminoacizi, vitamine și minerale. Dispune de proprietăți antitumorale, antioxidante, antiinflamatorii, antibacteriene și antialergice, de vindecare a rănilor. 30

plante chinezești, rădăcina indigowood și clandulla officinalis, sunt de asemenea eficiente în reducerea leziunilor OM. IR este cunoscut pentru proprietățile sale antiinflamatorii și Calendula officinalis posedă proprietăți antiinflamatorii, antioxidante, antifungice și antibacteriene. 31 32 Activitățile benefice raportate pentru plante se datorează în principal conținutului de metaboliți secundari, cum ar fi polifenoli, cartenoizi, triterpeni și uleiuri esențiale. 32 

Achillea milllefolium, este un membru al familiei Asteraceae și conține chamazulene, cineol și borneol, contribuind astfel la proprietățile sale antibacteriene, antiinflamatorii și anti-spasmodice.33

Musetelul este un membru al familiei Daisy și conține chamazulene, alfa bisabolol, oxizi de bisabolol, spiroethene, flavanoide (apigenină, luteolin, patuletin și quercetin), cumarine (herniarină și umbelliferonă), terpenoide și mucilagii. Are un antiinflamator, antioxidant, anticancer, ușor astringent, vindecare a rănilor și proprietăți antifungice. Acesta a fost încercat în leziunile lui OM, așa cum a fost demonstrat de rezultatele pozitive ale studiului de către Dos Reis PE et al. 34 

 

Deși 8 studii au arătat scoruri scăzute (0-2) ( tabelul 5 ),  calitatea metodologică generală a acestor studii a fost bună conform scorului Jadad, determinând astfel acești agenți ca agenți terapeutici eficienți pentru a trata OM.

Mai multe studii din literatură au comparat agenții naturali cu alte modalități de tratament pentru a vindeca leziunile OM. Unul dintre cele mai frecvente tratamente ale OM este steroizii, dar această terapie este costisitoare și este asociată cu efecte secundare. Raessi MA a comparat efectele steroidului topic cu „cafea și miere” asupra leziunilor OM. Rezultatele au arătat că cafeaua plus miere ca agent alternativ eficient în reducerea leziunilor OM decât steroizii în termeni de vindecare rapidă și tolerabilitate bună. 13

Gelul de propolis a fost comparat cu agentul antiinflamator local, clorhidratul de benzidamină (HCL) pentru ameliorarea simptomelor OM, gelul propolis verde are proprietăți antiinflamatorii, antimicrobiene, antifungice și antioxidante datorită prezenței flavanoidelor cum ar fi galangina și artepilina C și a fost găsit mai bun în reducerea severității OM după a 17-a sesiune de RT decât soluția alcoolică de benzidamină HCI, care necesită o combinație cu agent antifungic, cum ar fi fluconazolul. 41 

Un alt agent antibacterian gel gluconat de clorhexină 0,2% a fost evaluat pentru eficacitatea leziunilor OM și nu a prezentat nicio îmbunătățire clinică a leziunilor. Mai mult decât atât, acest agent a avut mai multe dezavantaje, cum ar fi gust amar, decolorarea dinților și senzația neplăcută. 42Recent, terapia cu laser de nivel scăzut (LLLT) a fost introdusă pentru a trata și scurta durata leziunilor OM. LLLT accelerează vindecarea rănilor, detoxifiază radicalii liberi, are efecte antiinflamatorii și, de asemenea, reduce infecțiile secundare, dar rezultatele sunt în conflict, în principal, la pacienții cu CT. Într-un studiu efectuat de Djavid GE și colaboratorii, LLLT asupra leziunilor OM induse de OM a dat rezultate pozitive prin reducerea mucozitei de gradul 3 și 4, dar sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a testa eficacitatea acestei modalități. În plus, în comparație cu terapia naturală, LLLT este costisitor și este contraindicat în anumite boli sistemice. 43 

Deși agenții naturali s-au dovedit a fi o alternativă mai bună, totuși viitoarele cerințe necesită mai multe studii privind explorarea de noi agenți din plante și, de asemenea, studiile ar trebui să se axeze pe reacțiile adverse, în principal interacțiunile medicamentoase cu utilizarea acestor agenți.

5. Concluzie

Analiza noastră privind diferiții agenți naturali utilizați în această revizuire sistematică favorizează utilizarea acestor noi medicamente tradiționale alternative în tratamentul mucozitei induse de cancer. Stomatologii trebuie să fie familiarizați și trebuie să utilizeze acești agenți în practica clinică în timpul tratamentului. Viitorii cercetători trebuie să exploreze noi medicamente pe bază de plante pentru a trata durerea și leziunile OM.

Logo-ul de locuri de muncă

Link to Publisher's site
J Oral Biol Craniofac Res . 2018 Sep-Dec; 8 (3): 245-254.
Publicat online 2017 Dec 6. doi: 10.1016 / j.jobcr.2017.12.003
PMCID: PMC6107930
PMID: 30191118
Agenți naturali în managementul mucozitei orale la pacienții cu cancer – revizuire sistematică

Conflictul de interes

Nici unul.

Referințe

1. Trotti A., Bellm LA, Epstein JB Mucozita incidenta, severitatea si rezultatele asociate la pacientii cu cancer de cap si gat care au primit radioterapie cu sau fara chimioterapie: o revizuire sistematica a literaturii. Radiatorul Oncol. 2003; 66 : 253-262. PubMed ] Google Scholar ]
2. Lalla RV, Sonis ST, Peterson DE Managementul cancerului oral la pacienții cu cancer. Dent Clin North Am. 2008; 52 (1) 61-viii. Google Scholar ]
3. Hondt D., Lonchay L., Andre C., Canon M., Luc J. Mucozitatea orală indusă de tratamente anticanceroase: patofiziologie și tratamente. Gestionarea riscului clinic al acestora. 2006; 2 (2): 159-168.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Sonis Mucozita ca proces biologic: o nouă ipoteză pentru dezvoltarea stomatotoxicity indusa de chimioterapie. Oral Oncol. 1998; 34 : 39-43. PubMed ] Google Scholar ]
5. Peterson DE, Bensadoun RJ, Roila F. Managementul mucozitei orale și gastro-intestinale: orientări pentru practica clinică ESMO. Ann Oncol. 2011; 22 (Suppl 6): vi78-vi84. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Matsuda C., Munemoto Y., Mishima H. ​​Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază II, a TJ-14 (Hangeshashinto) pentru mucozita orală indusă de chimioterapie pe cale orală, pe bază de pirimidină fluorură-pirimidină. Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 76 : 97-103. Articolul gratuit PMC ] [ PubMedGoogle Scholar ]
7. Welch V., Petticrew M., Tugwell P. Extinderea PRISMA-equity 2012: ghidarea de raportare pentru revizuiri sistematice, cu accent pe echitatea în sănătate. PLoS Med. 2012; 9 (10): e1001333.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Jadad AR, Moore RA, Carroll D. Evaluarea calității rapoartelor studiilor clinice randomizate: este necesară o orbire? Studiile clinice de control. 1996; 17 : 1-12. PubMed ] Google Scholar ]
9. Higgins JPT, Altman DG, Gotzsche PC Cochrane’s instrument de colaborare pentru evaluarea riscului de prejudecata in studiile randomizate. Br Med J. 2011: 343. Google Scholar ]
10. Abdulrhman M., Elbarbary NS, Ahmed AD, Saeid ER Miere și un amestec de miere, ceară de albine și ulei de măsline-extract de propolis în tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie: un studiu pilot randomizat controlat. Pediatrul Hematol Oncol. 2012; 29 (3 aprilie): 285-292. PubMed ] Google Scholar ]
11. Khanal B., Baliga M., Uppal N. Efectul mierei topice asupra limitării mucozitei orale induse de radiație: un studiu de intervenție. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010; 39 (12 decembrie): 1181-1185. PubMed ] Google Scholar ]
12. Motallebnejad M., Akram S., Moghadamnia A., Moulana Z., Omidi S. Efectul aplicării topice a mierei pure asupra mucozitei induse de radiație: un studiu clinic randomizat. J Contemp Dent Pract. 2008; 9 (3 martie): 40-47. PubMed ] Google Scholar ]
13. Raeessi MA, Raeessi N., Panahi Y., Gharaie H., Davoudi SM, Saadat A. Cafea plus mierea față de steroidul topical în tratamentul mucozitei orale induse de chimioterapie: un trial controlat randomizat. Complem Altern Med. 2014; 14 : 293. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Bardy J., Molassiotis A., Ryder WD, Mais K., Sykes A., Yap B. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, cu miere activă manuka și îngrijire orală standard pentru mucozita orală indusă de radiații. Br J Oral Maxillofac Surg. 2012; 50 (3 aprilie): 221-226. PubMed ] Google Scholar ]
15. Hawley P., Hovan A., McGahan CE, Saunders D. Un studiu randomizat controlat placebo cu miere manuka pentru mucozita orală indusă de radiații. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2014; 22 (3 martie): 751-761. PubMed ] Google Scholar ]
16. Puataweepong P., Dhanachai M., Dangprasert S. Eficacitatea sucului oral de Aloe vera pentru mucozita indusă de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât: un studiu dublu-orb controlat cu placebo. Asian Biomed. 2009; 3 : 375-382. Google Scholar ]
17. Sahebjamee M., Mansourian A., Mohammad MH Eficacitatea comparativa a aloe vera si benziadamine la nivelul mucozei orale induse de radiatii: un studiu clinic triple-orb, randomizat, controlat. Sănătate orală Prev Dent. 2015; 13 (4): 309-315. PubMed ] Google Scholar ]
18. Su CK, Mehta V., Ravikumar L. Studiu randomizat dublu-orb, de fază II, comparativ cu aloe vera orală versus placebo pentru a preveni mucozita legată de radiații la pacienții cu neoplasme cap-gât. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60 (1 septembrie): 171-177. PubMed ] Google Scholar ]
19. Elad S., Meidan I., Sellam G. Curcumina topică pentru prevenirea mucozitei orale la copii și adolescenți: serii de cazuri. Altern Ther Sănătate Med. 2013; 19 (mai-iunie 3): 21-24. PubMed ] Google Scholar ]
20. Patil K., Guledgud MV, Kulkarni PK, Keshari D., Tayal S. Utilizarea curcuminului mouthrinse la pacienții cu mucozită orală indusă de radiochimoterapie: un studiu pilot. J Clin Diagn Res. 2015; 9 (8 august): ZC59-ZC62. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Rao S., Dinkar C., Vaishnav LK Curcuma indiană întărește și atenuează mucozita orală indusă de radiații la pacienții aflați în tratament pentru cancerul capului și gâtului: un studiu experimental. Integr.Cancer Ther. 2014; 13 : 201-210. PubMed ] Google Scholar ]
22. Saldanha SP, Almeida VD Un studiu comparativ pentru evaluarea eficacității spălării gurii turmerice față de spălarea gurii saline pe mucozita orală indusă de tratament (tiom) într-un spital selectat la mangalore. J Clin Res Bioeth. 2014; 5 : 200. Google Scholar ]
23. Das D., Agrawal SK, Chandola HM Efectul de protecție al Yashtimadhu ( Glycyrrhiza glabra ) asupra efectelor secundare ale radiațiilor / chimioterapiei asupra malignităților capului și gâtului. Ayu. 2011; 32(aprilie-iunie 2): 196-199. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Ahmed MK Efectul extractului de frunze de măsline în scăderea expresiei a două citokine proinflamatorii la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pentru cancer. Un studiu clinic randomizat. Saudi Dent J. 2013; 25 : 141-147. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Ahmed MK, Talabani N., Altaei T. Extract de frunze de măsline ca un nou management local pentru mucozita orală după chimioterapie: un examen microbiologic, un studiu experimental pe animale și un studiu clinic. Pharmaceut Anal Acta. 2013; 4 : 9. Google Scholar ]
26. Bolouri AJ, Pakfetrat A., Tonkaboni A. Prevenirea și efectul terapeutic al propolisului în mucozita indusă de radioterapie a cancerului capului și gâtului: un trial triple-orb, randomizat, controlat cu placebo. Iranul J Prevenit de Cancer. 2015; 8 (5 octombrie): e4019. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Noronha VR, Araujo GS, Gomes RT Mucoadeziv gel propolis pentru prevenirea mucozitei orale induse de radiații. Curr Clin Pharmacol. 2014; 9 (4): 359-364. PubMed ] Google Scholar ]
28. Ashktorab T., Yazdani Z., Mojab F., Majd HA, Madani H. Efectele preventive ale unei clătiri orale Essence de mentă asupra mucozitei orale induse de chimioterapie. J Semnan Univ Med Sci. 2010; 12 : 1-7.Google Scholar ]
29. Kaushal V., Verma K., Manocha S., Hooda HS, Das BP Evaluarea clinică a extractului uman placentar (placentrex) în mucozita orală indusă de radiații. Int J Tissue React. 2001; 23 (3): 105-110. PubMed ] Google Scholar ]
30. Yamauchi K., Kogashiwa Y., Moro Y., Kohno N. Efectul aplicării topice a jeleului royal asupra mucozitei induse de chemoradioterapie în cancerul capului și gâtului: un studiu preliminar. Int J Otolaryngol. 2014: 1-5. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
31. Tu WC, Hsieh CC, Huang JT Efectul extractelor din rădăcina de indigo (Isatis indigotica Fort.) Asupra răspunsurilor imune la mucozita indusă de radiații. J Altern Compl Med. 2009; 15 (7 iulie): 771-778. PubMed ] Google Scholar ]
32. Babaee N., Moslemi D., Khalilpour M., Vejdani F., Moghadamnia Y., Bijani A. Capacitatea antioxidantă a extractului de flori de calendula officinalis și prevenirea mucozitei orofaringiene induse de radiații la pacienții cu cancer de cap și gât: studiu clinic. DARU J Pharm Sci. 2013; 21 : 18.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Miranzadeh S., Adib-Hajbaghery M., Soleymanpoor L., Ehsani M. Efectul adăugării plantei Achillea millefolium pe apă de gură asupra mucozitei orale induse de chimioterapie la pacienții cu cancer: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat. Eur J Oncol Nurs. 2015; 19 : 207-213. PubMed ] Google Scholar ]
34. Mutluay Yayla E., Izgu N., Ozdemir L., Aslan Erdem S., Kartal M. Sage Clădirea orală cu hidrogen pe bază de ceai și cimbru reduce mucozita orală indusă de chimioterapie: Un studiu pilot randomizat controlat. Compl Ther Med. 2016; 27 : 58-64. PubMed ] Google Scholar ]
35. Dos Reis PE, Ciol MA, de Melo NS, Figueiredo PT, Leite AF, Manzi Nde M. Crioterapia de infuzie de chamomile pentru prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie: un studiu pilot. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016; 24 (10): 4393-4398. PubMed ] Google Scholar ]
36. Treister N., Sonis S. Mucozitis: biologie și management. Curr Opin Otolaryngol Cap Neck Surg. 2007;15 (2 aprilie): 123-129. PubMed ] Google Scholar ]
37. De Smet PA Remedii pe bază de plante. N Engl J Med. 2002; 347 : 2046-2056. PubMed ] Google Scholar ]
38. Surjushe A., Vasani R., Saple DG Aloe vera: o scurtă reexaminare. Ind J Dermatol. 2008; 53 (4): 163-166. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
39. Parsons E., Begley A., Herst P. Manuka apa de gura pentru miere nu afecteaza mucozita orala la pacientii cu cancer de cap si gat in Noua Zeelanda. J Radiother Pract. 2012; 11 : 249-256.Google Scholar ]
40. Santos-Silva AR, Rosa GB, Eduardo CP, Dias RB, Brandao TB Risc crescut pentru caria legată de radiații la pacienții cu cancer care utilizează miere locală pentru prevenirea mucozitei orale. Int J Oral Maxillofac Surg. 2011; 40 : 1335-1336. PubMed ] Google Scholar ]
41. Noronha VRAS, Abdo EN, Persio FPCL, Santos VR 2017. Gel de propolis versus benzydamină în prevenirea mucozitei orale la pacienții iradiați în cap și gât: un studiu preliminar. Google Scholar ]
42. Diaz Sanchez RM, Pachón-Ibáñez J., Marín-Conde F., Rodríguez-Caballero A., Gutierrez-Perez JL, Torres-Lagares D. Studiu pilot dublu-orb, randomizat, privind gelul bioeșiv de clorhexidină în prevenirea și tratamentul a mucozitei induse de chimioradioterapia cancerului capului și gâtului. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2015; 20 (3): e378-85. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Djavid GE, Emami A., Ataie-Fashtami L. Terapia laser la nivel scăzut în managementul mucozitei orale induse de chimioterapie: profilaxie sau tratament. J Lasers Med. 2011; 2 : 12-17. Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul de Biologie Orală și Cercetarea craniofaciale sunt oferite aici prin amabilitatea lui Elsevier

Efectul extractelor din radacina indigowood (Isatis indigotica Fort.) asupra răspunsurilor imune la mucozita indusă de radiații/radioterapie

Abstract

OBIECTIVE:

Pentru a evalua efectul rădăcinii indigowood (Isatis indigotica Fort.) Asupra mucozitei acute induse de radiație.

PROIECTARE:

Severitatea obiectivă a mucozitei, anorexiei și dificultăților de înghițire au fost măsurate înainte și după tratament.

SETĂRI:

Pacientii cu cancer de cap si gat care au primit radioterapie la Tian Sheng Memorial Hospital, Taiwan au fost recrutati pentru acest studiu.

SUBIECTE:

Douazeci (20) de pacienti au fost randomizati in doua grupuri. Grupul 1 a servit ca martori numai cu soluție salină normală și grupul 2 ca grup de rădăcini indigo (IR).

INTERVENTII:

Aplicarea profilactică a IR a constat în gargară și apoi înghițirea preparatului IR pe mucoasa orală iradiată.

MĂSURI FINALE:

Distribuția caracteristică a pacienților de sex, vârstă, diagnostic și doza medie de radiație între cele două brațe a fost calculată prin testul exact al lui Fisher. Am comparat media mucozitei de gradul 1-4, anorexie, dificultate la înghițire și schimbarea greutății corporale cu testul U Mann-Whitney. p valori mai mici de 0,05 semnificația statistică indicată.

REZULTATE:

Studiul clinic a arătat că aplicarea IR poate reduce severitatea mucozitei induse de radiatii (p = 0,01), anorexiei (p = 0,002) și dificultatii de înghițire (p = 0,002). Deși zilele de odihnă ale pacienților nu au prezentat o diferență semnificativă (p = 0,06), radioterapia completă a fost făcută fără repaus pentru 4 din 11 pacienți din grupul IR față de 2 din 9 în grupul de control. Nivelul hemoglobinei între ambele grupuri nu a evidențiat nici o diferență semnificativă.Interleukina-6 serică a fost semnificativ mai scăzută în grupul IR în prima, a cincea și a șaptea săptămână.

CONCLUZII:

Am confirmat că rădăcina indigowood are capacitatea antiinflamatorie de a reduce daunele mucoasei cauzate de radiații. Postulăm că indirubin poate juca un rol farmaceutic în îmbunătățirea mucozitei radiace, anorexiei și dificultăților de înghițire în studiul nostru clinic. Cu toate acestea, mecanismele și căile exacte au nevoie de o analiză suplimentară.

PMID: 
19534614 
DOI: 
10.1089 / acm.2008.0322
 2009 Jul; 15 (7): 771-8. doi: 10.1089 / acm.2008.0322.
Efectul extractelor din radacina indigowood (Isatis indigotica Fort.) asupra răspunsurilor imune la mucozita indusă de radiații/radioterapie.

1
Departamentul de Radiologie Oncologie, Chang Bing Spitalul Chan, Chang-Hwa, Taiwan.

Managementul metabolic al cancerului cerebral

Abstract

Tumorile cerebrale maligne reprezintă o problemă semnificativă de sănătate la copii și adulți. Abordările terapeutice alopate/convenționale au fost în mare parte nereușite în ceea ce privește gestionarea pe termen lung.Ca o boală metabolică în primul rând, cancerul cerebral malign poate fi gestionat prin schimbări în mediul metabolic. Spre deosebire de neuronii normali și glia , care trec ușor la corpurile cetone (β-hidroxibutirat) pentru energia sub glucoza redusă, tumorile cerebrale maligne sunt puternic dependente de glicoliza pentru energie. Tranziția de la glucoză la corpurile cetone ca o sursă majoră de energie este o adaptare conservată evolutiv la privarea alimentară care permite supraviețuirea celulelor normale în timpul schimbărilor extreme în mediul nutrițional. Numai acele celule cu un genom flexibil și mitocondriile normale pot să treacă efectiv de la o stare de energie la alta. Mutațiile limitează flexibilitatea genomică și metabolică, făcând astfel celulele tumorale mai vulnerabile la stresul energetic decât celulele normale. Noi propunem o abordare alternativă a managementului cancerului de creier care exploatează flexibilitatea metabolică a celulelor normale în detrimentul celulelor tumorale cu defecte genetice și metabolice. Această abordare a managementului cancerului cerebral este susținută de studii recente efectuate la șoareci și la oameni tratați cu restricții de calorii și dieta ketogenică . Aspectele de implementare și protocoale de utilizare sunt prezentate pentru managementul metabolic al cancerului cerebral.

Cercetări importante

► Majoritatea cancerului, inclusiv cancerul cerebral, este în primul rând o boală a metabolismului energetic.Standardele actuale de îngrijire a managementului cancerului cerebral pot provoca creșterea i și recurența cancerului cerebral. ► Tumorile creierului folosesc glucoza și glutamina ca și combustibili metabolici importanți, dar nu folosesc corpuri cetone(omega 3). Dietele cetogenice restricționate cu calorii netoxice țintesc glucoza și glutamina și sunt antiangiogene, antiinvazive și pro-apoptotice. ► Cancerul cerebral poate fi administrat pe baza principiilor biologiei evolutive, analizei controlului metabolic și teoriei Warburg a cancerului.

 

Abrevieri

DR

restricții de dietă
CR

restricție calorică
KD

ketogenic
RKD

dieta cetogenică restricționată caloric

1. Introducere

Cancerul cerebral malign este o boală catastrofică a morbidității și mortalității la adulți și este a doua cauză principală de deces la copii [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , [6] ] . În ciuda progreselor înregistrate în tehnologiile imagistice, terapiile standard pentru gliomul malign astăzi sunt în mare măsură similare cu cele care au fost utilizate de peste cinci decenii și implică, în general, rezecție chirurgicală maximă urmată de chimioterapie cu sau fără radioterapie [7] , [8] , [9 ] , [10] , [11] , [12] . Aproximativ 99% dintre pacienții cu glioblastom multiform primesc și corticosteroizi perioperatorii (dexametazonă) ca parte a terapiei [10] . Deși dexametazona va reduce edemul și umflarea asociată cu chirurgia și radiațiile [13] , aceasta va crește și nivelul de circulație a glucozei din sânge [14 ] . Glucoza este un combustibil major pentru majoritatea celulelor tumorale cerebrale dependente de glicoliză, iar creșterea glucozei este asociată cu prognosticul sărac [16] , [17] , [18] , [19] . Terapia cu radiații produce leziuni și necroze tisulare oxidative [20] , [21] , [22] , [23] , [24] care vor ridica nivelurile de glutamat în micromediul [25] . Glutamatul este citotoxic și, prin ciclul glutamat-glutamină , va fi metabolizat rapid în glutamină de către astrocitele reactive care înconjoară celulele tumorale neoplazice [25] , [26] , [27] . Glutamina este un combustibil metabolic major atât pentru celulele tumorale ale creierului, cât și pentru macrofagele asociate tumorii (TAM) [28] , [29] , [30] , [31] . TAM-urile eliberează factori proinflamatori și proangiogenici, creând un micromediu care facilitează creșterea agresivă a celulelor tumorale [32] , [33] . In timp ce tratamentele standard gestioneaza cresterea gliomului pe termen scurt (saptamani pana la luni), ele ofera o abundenta de glucoza si glutamina necesare cresterii rapide a tumorii si invaziei. Accesul usor la metaboliții energetici va facilita recurența gliomului și va spori rata de creștere pe termen lung [33] , [34] , [35] . Într-adevăr, fenotipul malign al celulelor tumorale cerebrale care supraviețuiesc radioterapiei este adesea mai mare decât cel al celulelor din tumoarea inițială.

se crede ca creierul pacienților cu glioame maligne ar trebui rar să fie iradiat și că radioterapia pentru managementul cancerului cerebral este în mare măsură contraproductivă pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Acest aviz nu înseamnă că radioterapia nu are valoare răscumpărătoare pentru pacienții care suferă de cancer cerebral malign. Desigur, radioterapia poate crește supraviețuirea pacienților în cazul opțiunii „fără terapie”. Terapia prin radiații poate fi, de asemenea, la fel de bună sau mai bună decât chimioterapia singură [36] . Ideea noastră este dacă radioterapia ar fi mai bună decât terapia metabolică netoxică pentru managementul cancerului de lungă durată. Problema ar putea fi soluționată prin studii clinice în care pacienții primesc terapie metabolică în absența radioterapiei.

Chimioterapia convențională s-a dovedit a fi puțin mai bună decât radioterapia pentru gestionarea pe termen lung a cancerului cerebral malign  [8] , [37] , [38] , [39] . Chimioterapia tumorii cerebrale este adesea asociată cu efecte adverse care diminuează durata sau calitatea vieți[12] , [37] , [38] , [40] . Ca terapia cu radiații, temozolomida-droguri utilizată pe scară largă poate, de asemenea, spori leziunea necrotică în țesutul cerebra[24] . Acest lucru va contribui la disponibilitatea de glutamat și glutamină necesare pentru progresia tumorii. Într-un studiu inițial, bevacizumab (Avastin) cu terapie cu irinotecan pentru tratamentul cancerului malign malign a ucis 6% dintre cei care au luat medicamentul, în timp ce 38% dintre pacienți au trebuit să întrerupă utilizarea din cauza problemelor de toxicitate [40] . În ciuda severității acestor efecte adverse, investigatorii au considerat că răspunsul marginal la terapia cu bevacizumab este superior celui al altor terapii antiangiogene disponibile. Studiile mai recente indică faptul că bevacizumab îmbunătățește proprietățile invazive ale tumorilor cerebrale deja invazive [39] , [41] . Într-adevăr, bevacizumab este capabil să îmbunătățească proprietățile invazive ale gliomului uman U87-MG, care este larg recunoscut ca o tumoră neinvazivă atunci când este crescută ca un xenogref [41] . Va fi mai bine ca pacienții să nu ia bevacizumab sau să se dezvolte noi medicamente care inhibă invazia indusă de bevacizumab? Studiile recente sugerează de asemenea că unii compuși antiangiogeni blochează administrarea de medicamente chimioterapeutice [42] , [43] . Privite în mod colectiv, aceste constatări indică faptul că cele mai multe chimioterapii convenționale si radiații  cancer de creier pot spori metabolismul energetic al gliomului și proprietățile invazive, ceea ce ar contribui la recidivarea tumorii și supraviețuirea redusă a pacientului [34] .

Targetarea terapeutică a mutațiilor asociate tumorii cerebrale, deși atrăgătoare din punct de vedere conceptual, ar putea fi, de asemenea, problematică, deoarece sute de mutații pot fi găsite în tumori și nu toate celulele neoplazice din tumoare exprimă aceleași mutații [44] [45] . Multe terapii genetice vizate suferă de concepția greșită că mutațiile provoacă cancer și că terapiile care vizează efectele mutațiilor individuale vor fi eficiente în gestionarea creșterii tumorilor [38] , [46] . Aceste concepții greșite au condus la ideea că terapia împotriva cancerului poate fi personalizată prin vizarea căilor de semnalizare unice pentru tumorile unui individ. În timp ce această strategie terapeutică ar putea fi eficientă pentru acele tumori derivate din mutațiile de linii germinative sau situațiile în care cele mai multe celule neoplazice din tumoare exprimă același defect genetic, cele mai multe tumori cerebrale nu apar din mutațiile germline, iar heterogenitatea genetică este comună în majoritatea tumorilor agresive [ 46] , [47] . Cele mai multe mutații asociate tumorii apar ca epifenomene ale progresiei tumorale, iar asocierea lor cu cauzalitatea și pathobiologia este departe de a fi clară [33] , [44] , [48] , [49] , [50] , [51] , [52] . Prin urmare, este improbabil ca direcționarea / tintirea mutațiilor asociate tumorilor cerebrale să aibă un efect terapeutic major pentru majoritatea pacienților cu cancer cerebral.

2. Aplicarea teoriei controlului metabolic la managementul cancerului de creier

Noi susținem că orice cancer, indiferent de țesut sau origine celulară, este o boală a metabolismului energetic anormal [48] . Ca atare, direcționarea netoxică a metabolismului energetic al celulelor tumorale devine o alternativă atrăgătoare la standardul actual de îngrijire a managementului cancerului de creier.Principiile teoriei / analizei controlului metabolic pot oferi conceptele generale asociate cu strategiile terapeutice care țintesc metabolismul energiei celulelor tumorale. În principiu, analiza controlului metabolic evaluează gradul de flux în căile metabolice și poate fi utilizat pentru a analiza și trata bolile complexe [53] , [54] , [55] , [56] , [57] , [58 ] , [60] . Abordarea se bazează pe constatările că căile compensatorii genetice și biochimice reglementează potențialul bioenergetic al celulelor și, în cele din urmă, fenotipul. Deoarece etapele enzimatice de control al vitezei în căile biochimice depind de mediul metabolic, gestionarea fenotipului bolii depinde mai mult de fluxul întregului sistem decât de fluxul oricărei căi metabolice specifice sau a metabolitului. Cu alte cuvinte, fenotipurile complexe ale bolii pot fi gestionate prin rețele auto-organizatoare care afișează dinamică largă a sistemului care implică fosforilarea oxidativă și non-oxidantă (nivelul substratului) [19] , [48] , [61] , [62] , [63] , [64] . Manipularea globală a acestor rețele metabolice poate restabili un comportament adaptiv ordonat unor stări larg dezordonate care implică interacțiuni complexe gen-mediu cum ar fi cancerul.

Deoarece metabolismul energetic anormal și haosul biologic caracterizează tumorile cerebrale, principiile generale ale analizei controlului metabolic pot fi eficiente în managementul cancerului de creier. [8] , [19] , [33] , [65] , [66] și [67] Această ipoteză se bazează pe diferențele în metabolismul energetic între celulele cerebrale normale și celulele tumorale neoplazice. Atât timp cât tumorile cerebrale sunt asigurate cu un mediu fiziologic favorabil nevoilor lor energetice, ele vor supraviețui; atunci când acest mediu este restrâns sau brusc schimbat, acestea vor crește fie mai încet, vor opri creșterea, fie vor pieri [8] [19] . În această revizuire descriem modul în care terapiile dieta restricționate prin calorii , care scad glucoza circulantă și ridică corpurile cetone (acetoacetat și β-hidroxibutirat, β-OHB), pot viza tumorile cerebrale, în timp ce sporesc eficiența metabolică a neuronilor normali și glia . Informațiile noi sugerează, de asemenea, că cetonele sunt toxice pentru unele celule tumorale umane și că cetonele și dietele cetogenice pot restricționa disponibilitatea glutaminei la celulele tumorale [68] , [69] , [70] . Succesul acestei strategii terapeutice se bazează, de asemenea, în mare parte pe principiile biologiei evolutive care implică selectarea adaptabilității și variabilității. Informațiile prezentate în această recenzie au fost compilate în parte din informațiile pe care le-am prezentat anterior [8] , [19] , [71] , [72] .

3. Selectarea adaptabilității și variabilității

. Cum pot celulele tumorale care exprimă mai multe mutații patogene aleatorii, rearanjamente cromozomiale și anomalii mitocondriale să fie considerate mai „potrivite” sau „avantajate” decât celulele normale care posedă un genom flexibil, capacitate respiratorie normală și versatilitate adaptivă? Răspunsul este că nu sunt. Problema este flexibilitatea metabolică care este moștenită prin versiunile genomului percepute de adaptabilitatea metabolică, care este dobândită somatic. Flexibilitatea metabolică permite organismului să reacționeze în mod coordonat la stresul de mediu Deși schimbările de la nivelul germenilor ar putea oferi unor organisme un avantaj selectiv când se confruntă cu un nou stres ecologic, majoritatea mutațiilor reduc starea de sănătate. Modificările genomice ale celulelor canceroase nu sunt moștenite în linia germinativă, ci sunt dobândite la întâmplare [45] , [46] . Celulele tumorale supraviețuiesc în medii hipoxice nu pentru că au moștenit gene care le fac mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, ci pentru că au afectat mitocondriile și astfel au dobândit capacitatea de a obține energie în mare măsură prin fosforilarea nivelului substratului [48] . Energia prin fosforilarea nivelului de substrat este necesară pentru supraviețuirea în hipoxie [76] , [77] , [78] . Macrofagele de țesut pot supraviețui, de asemenea, în medii hipoxice (acide), ca parte a funcției lor normale. Au celulele neoplazice un avantaj selectiv față de macrofagele tisulare, care au evoluat pentru a funcționa în medii hipoxice? Trecerea energiei de la fosforilarea oxidativă la fosforilarea nivelului substratului necesită activarea oncogenelor și inactivarea genelor supresoare tumorale [48] . Ceea ce pare a fi un avantaj de creștere este de fapt un fenotip anormal al creșterii celulelor disregulate [48] . Amoniacul (NH3) eliberat din metabolismul glutaminei ar putea, de asemenea, să neutralizeze aciditatea acidului lactic în micromediul atmosferic prin formarea NH4 ± [28] , [30] , [79] . Celulele normale pot, de asemenea, să crească mai repede decât celulele tumorale în timpul reparației normale a rănilor [76] . Dacă mutațiile dobândite exprimate în celulele tumorale au oferit un avantaj selectiv, atunci celulele tumorale ar trebui să se adapteze la stresul de mediu și metabolic mai bun decât celulele normale, care nu conțin aceste mutații. Vulnerabilitatea mai mare a celulelor tumorale decât celulele normale la restricționarea energiei dietetice susține ipoteza că celulele tumorale nu sunt mai „adaptabile” sau „selectiv avantajate” față de celulele normale.

Celulele canceroase supraviețuiesc și se înmulțesc numai în medii fiziologice care furnizează combustibili (în cea mai mare parte glucoză și glutamină) care își supun cerința de fosforilare a nivelului substratului [48] .Dacă acesti combustibili devin restricționați, celulele tumorale vor avea dificultăți de supraviețuire și creștere. Multiple defecte genetice vor reduce flexibilitatea genomică, crescând astfel probabilitatea decesului celular în condiții de stres ecologic. Indiferent de momentul sau modul în care defectele genomice se implică în inițierea sau progresia tumorilor cerebrale, aceste defecte pot fi exploatate pentru distrugerea sau gestionarea tumorii. Cu alte cuvinte, tipurile și tipurile de mutații genetice exprimate în celulele tumorale ale creierului sunt în mare măsură irelevante în abordarea noastră privind managementul tumorilor cerebrale. Cum pot mutațiile să fie relevante pentru natura bolii dacă complementul mutațiilor diferă de la o celulă neoplazică la alta în cele mai multe tumori de origine non-germline [44] , [45] , [46] ?Deși apar mutații genetice comune în unele tumori, este puțin probabil ca aceste mutații să fie exprimate în fiecare celulă individuală a tumorii, datorită eterogenității celulare și genetice . Datele de la Lobe și colegii fac acest lucru foarte clar [45] . Cu toate acestea, este interesant faptul că progresia gliomului este în general mai lentă la pacienții cu co-deleții cromozomiale 1p / 19q, hipermetilarea promotorului genei O6-metilguanină metiltransferază ( MGMT ) sau mutații în gena pentru isocitrat dehidrogenaza1 ( IDH1 ) [80][81] , [82] . Trebuie să le considerăm drept mutații „bune”? Vizează aceste gene să reducă sau să sporească supraviețuirea pacientului? Având în vedere complexitatea fluxului metabolic , a heterogenității genetice și a interacțiunilor dintre gene și mediu [47] , [58] , [59] , [61] și [83] , ar trebui să se acorde prudență gândirii că direcționarea oricărei mutații sau căi specifice efect major asupra creșterii tumorilor cerebrale sau supraviețuirii pacienților. Perspectiva noastră se bazează pe dovezile emergente că cancerul este în primul rând o boală metabolică care poate fi gestionată prin terapie metabolică sistemică [48] . Constatările recente folosind dietele restricționate , care produc stres energetic sistemic, oferă suport direct pentru ipoteza noastră [18] , [62] , [84] , [85] , [86] , [87] , [88] .

4. Metabolismul energetic în tumorile cerebrale

Schimbări fiziologice majore apar în timpul postului terapeutic la om sau restricționarea energiei dietetice la șoareci. În general, nivelurile de insulină și glucoză devin reduse, în timp ce glucagonul , acizii grași liberi și corpurile cetone (beta-hidroxibutirat și acetoacetat) devin ridicate [89] , [90] , [91] . În timp ce glucoza este substratul energetic preferat al neuronilor normali și glia , aceste celule vor metaboliza corpurile cetone pentru energie sub reducerile de glucoză din sânge induse de post. Datorită absorbției limitate din circulație, acizii grași liberi nu sunt metabolizați pe scară largă de către celulele cerebrale [89] , [92] . Cu toate acestea, lucrările recente de la Kashiwaya, Veech și colaboratorii au arătat că acizii grași ar putea fi metabolizați pentru energie în creierul șobolanului [68] .  metabolismului cetonei din creier este o adaptare fiziologică conservată la restricționarea alimentara prelungita și a evoluat pentru a spori supraviețuirea și pentru a menține funcțiile neurale adecvate, în timp ce protejează proteinele [89] , [92] , [93] , [94] , [95][97] . Spre deosebire de creierul normal, care poate oxida corpurile de glucoză sau cetonă pentru energie, tumorile maligne ale creierului de la oameni sau de la modelele animale nu au o flexibilitate metabolică și sunt puternic dependente de glucoză pentru energie [18] , [30] , [66] 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104105 . Glicoliza îmbunătățită produce excesiv acid lactic care se poate întoarce în tumoră ca glucoză prin ciclul Cori [106] . Deși unele tumori neurale metabolizează corpurile cetone, acest metabolism ar putea fi mai mult pentru sinteza lipidelor decât pentru producerea de energie [107] , [108] . Multe tumori neuronale au, de asemenea, o activitate redusă a succinil-CoA : CoA transferazei 3-cetoacid, etapa de control a ratei de utilizare a β-OHB ca combustibil respirator [62] , [70] , [109] , [110] ] . Defectele din această enzimă vor limita capacitatea celulelor tumorale de a utiliza corpurile cetone ca un combustibil alternativ la glucoză. Prin urmare, stresul metabolic ca urmare a înlocuirii treptate a glucozei cu corpurile cetone va fi mai mare în celulele tumorale decât în ​​celulele normale.

În plus față de glucoză, glutamina poate furniza, de asemenea, energie tumorilor prin completarea metabolitilor ciclului TCA (anapleroză) [30] , [112] , [113] . Glutamina, după metabolizare la a-ketoglutarat, poate furniza și energie prin fosforilarea nivelului substratului în cadrul ciclului TCA însuși [77] , [78] , [114]. Nivelul de fosforilare a nivelului substratului ciclului TCA ar putea, împreună cu glicoliza, să furnizeze suficientă energie pentru celulele tumorale cu fosforilare oxidativă defectuoasă [48] , [115] . Cetonele ar putea, de asemenea, să reducă activitatea sintetazei succinil-CoA (SCS), care este necesară pentru fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA sub hipoxie [78] . Prin urmare, cetonele pot viza indirect producerea de ATP din metabolismul glutaminei. Considerate împreună, aceste studii indică faptul că tumorile cerebrale, la fel ca cele mai multe tumori maligne, depind în mare măsură de fosforilarea nivelului substratului pentru energia lor metabolică și fie nu dispun, fie au o capacitate redusă de a metaboliza β-OHB pentru energie.

5. Defecte mitocondriale în tumorile cerebrale

Pe lângă dependența glicolitică, majoritatea tumorilor, inclusiv tumorile cerebrale, exprimă anomalii ale numărului și funcției mitocondriilor lor [19] , [48] , [101] , [116] , [117] , [118] ] , [121] , [122] , [123] .Astfel de anomalii ar împiedica utilizarea corpurilor cetone pentru producerea de energie deoarece mitocondriile funcționale sunt necesare pentru oxidarea cetonei [62] , [124] . Integritatea membranei mitocondriale interioare este necesară pentru metabolizarea corpului cetonei, deoarece dehidrogenaza β-hidroxibutirat, care catalizează prima etapă a metabolizării β-OHB la acetoacetat, interacționează cu cardiolipina și alte fosfolipide din membrana interioară [116] , [125] , [126] . Distrugerea membranei interne (cristoliza) și anomaliile cardiolipinei caracterizează multe tumori, inclusiv gliomurile [48] , [116] , [122] , [127] . Aceste descoperiri sugerează, de asemenea, că celulele gliomului nu vor putea să genereze niveluri adecvate de energie pentru supraviețuire, dacă corpurile cetonei devin un combustibil energetic major pentru creier.

Otto Warburg a subliniat inițial că rata ridicată de glicoliza a tumorilor a rezultat din respirația diminuată sau perturbată [76] , [128] . In timp ce majoritatea celulelor mor de la respiratia avariata, acele celule care pot imbunatati si modifica glicoliza lor anaeroba ca raspuns la leziuni respiratorii vor supravietui si vor forma tumori. Studiile ulterioare efectuate într-o varietate de sisteme tumorale neuronale și neuronale au arătat că aceste tulburări respiratorii implică anomalii ale componentelor ciclului TCA, modificări ale transportului de electroni și deficiențe în fosforilarea oxidativă [48] , [105] , [113] , [121] , [129] , [130] , [131] , [132] . În timp ce mutațiile ADN mitocondriale pot, de asemenea, să diminueze respirația, mulți dintre ei au descris mutații tumorale mtDNA care pot fi artefacte de interpretare sau par a fi nepatogene [133 ] . Am purificat și secvențializat întregul genom mitocondrial din mitocondriile izolate în cinci tumori cerebrale de creier de șoarece, dar au fost incapabile să găsească o mutație patogenă unică în oricare dintre tumori [134] .Defectele structurale ale membranei mitocondriale interne, care ar modifica gradientul motivului protonic, ar împiedica, de asemenea, producerea ATP normală, în ciuda apariției metabolismului oxidativ , adică consumul de oxigen și producția de CO 2 [ 130] , [135] , [136] , [137] . Cu alte cuvinte, mitocondriile multor glioame și cele mai multe tumori pentru această problemă sunt disfuncționale. Deși electronii pot fi transferați, acest transfer nu este cuplat în mod eficient la producerea de energie oxidativă. Majoritatea dovezilor experimentale indică faptul că mitocondriile sunt disfuncționale în tumori și incapabile de a genera ATP suficient prin fosforilare oxidativă [48] , [116] .

6. Anomaliile mitocondriale ale lipidelor în tumorile cerebrale murine

Datele noastre recente arată că gliomele murine conțin numeroase defecte în conținutul și compoziția lipidelor mitocondriale, în special cardiolipina [121] , [138] . Cardiolipina este esențială pentru producerea eficientă de energie oxidativă și pentru funcția mitocondrială [139] , [140] , [141] , [142] , [143] , [144] , [145] , [146 ] , [149] , [150] , [151] , [152] , [153] , [154] . Compoziția lipidică a membranelor mitocondriale influențează de asemenea activitatea β-hidroxibutirat dehidrogenazei , care este necesară pentru metabolizarea corpului cetone [62] , [126] , [155] , [156] . Orice modificare genetică sau de mediu în conținutul sau compoziția cardiolipinei va compromite producția de energie prin fosforilare oxidativă [116][118] , [127] , [144] , [157] , [158] , [159 ] , [161] , [162] , [163] , [164] . Defectele cardiolipinei în celulele tumorale sunt, de asemenea, asociate cu activitățile reduse ale mai multor enzime din lanțul de transport al electronilor mitocondriali, ceea ce face puțin probabil ca celulele tumorale cu anomalii cardiolipine să poată genera o energie adecvată prin fosforilare oxidativă [116] , [121] , [127] ] .

Anomaliile cardiolipinei pot apărea din orice număr de insulte legate de originea cancerului, inclusiv radiații, hipoxie , inflamații etc. [121] . Anomaliile cardiolipinei pot apărea, de asemenea, din celulele de mamifere care cresc pur și simplu în cultură. Se pare că mediul de creștere in vitro modifică compoziția cardiolipinei, reduce activitatea complexului I și ascunde limitele efectelor Crabtree și Warburg [138] .

Efectul Crabtree implică inhibarea respirației prin niveluri ridicate de glucoză [165] , [166] , [167] , în timp ce efectul Warburg implică creșterea glicolizei de la fosforilarea oxidativă afectată [76] . În timp ce efectul Crabtree poate fi reversibil, efectul Warburg este în mare parte ireversibil, deoarece originea sa este cu mitocondriile afectate permanent. Am constatat că mediul de creștere a produs diferite tipuri de anomalii ale cardiolipinei.Anomaliile specifice tumorii din compoziția de cardiolipină observate în mediul in vivo au fost în mare măsură diferite de anomaliile găsite în celulele tumorale atunci când au fost cultivate în cultură [138] . Mai mult, compoziția de cardiolipină a celulelor tumorale de creier cultură a fost similară cu cea a astrocitelor non-tumorigene sngenetice care indică faptul că mediul in vitro produce anomalii cardiolipinice independente de cele asociate tumorigenezei. Acest lucru a fost susținut și de constatările că producția de acid lactic a fost similară în astrocitele non-tumorigene și celulele gliomului [138] . Deoarece producția de energie prin fosforilare oxidativă este dependentă de compoziția cardiolipinei, anomaliile în compoziția cardiolipinei, fie genetice, fie non-genetice, vor inhiba producerea de energie respiratorie.

Considerăm că este puțin probabil ca anomaliile lipidelor cardiolipine și mitocondriale ale glioamelor să poată fi corectate, astfel încât celulele să respire normal [168] . Natura ireversibilă a problemei rezidă în procesul complex de remodelare a cardiolipinei necesar pentru fosforilarea oxidativă normală [116] , [169] . Mai mult decât atât, credem că numeroasele mutații genetice somatice în celulele tumorale vor „bloca” anomaliile lipidelor mitocondriale, făcând o restaurare completă a metabolismului energetic normal și starea diferențiată foarte puțin probabilă. Constatările noastre din tumorile cerebrale multiple murine susțin teoria Warburg a cancerului ca o boală a metabolismului energetic mitocondrial [48] , [121] .

Producția continuă de acid lactic în prezența oxigenului este semnul metabolic al majorității cancerelor și este denumită glicoliză aerobă sau efectul Warburg. Interesant, Warburg a considerat glicoliza aerobă ca un epifenomen al progresiei tumorale care a fost prea labil sau prea dependent de condițiile de mediu pentru a fi un indicator fiabil al metabolismului tumoral [19] , [76] . Acest lucru a rezultat din constatările că consumul de oxigen și producerea de CO 2 în celulele tumorale nu au fost asociate cu respirația cuplată. Mai degrabă, Warburg a subliniat importanța defectelor în coordonarea glicolizei cu respirația. Latența dintre inițierea și progresia tumorii a fost considerată perioada necesară pentru glicoliza pentru a compensa afectarea funcției respiratorii . Warburg a arătat clar că glicoliza a fost necesară pentru a menține viabilitatea celulelor atunci când respirația a fost afectată [76] , [128] . În prezent, se depun eforturi considerabile pentru a explica baza genetică și biochimică a efectului Warburg [48] , [117] , [170] , [171] , [172] , [173] , [174] ] , [177] , [178] , [179] , [180] , [181] , [182] , [183] , [184] . În cazul în care respirația este afectată în celulele tumorale, nu ar trebui să fie o surpriză faptul că expresia multor gene asociate cu căi glicolitice va fi reglată în sus [48] , [85] , [117] . Această upregulare este necesară pentru supraviețuirea celulelor tumorale. După cum a arătat clar Warburg, glicoliza aerobă devine o sursă de energie compensatorie necesară după leziuni respiratorii [76] . Recent, am descris modul în care sistemul retrograd de semnalizare poate induce schimbări în oncogene și gene supresoare tumorale pentru a facilita supraviețuirea celulelor tumorale în urma lezării mitocondriale [48] .

În plus față de glicoliză, glutamina poate, de asemenea, crește producția de ATP în condiții hipoxice prin fosforilarea nivelului substratului în ciclul TCA după metabolizarea sa la α-ketoglutarat [77] , [78] , [185] .Creșterea expresiei c-MYC este asociată cu metabolizarea crescută a glutaminei [186] , [187] . Creșterea productivă a energiei prin fosforilarea nivelului de substrat al ciclului TCA, folosind glutamina sub formă de substrat, ar putea da impresia de fosforilare funcțională oxidativă deoarece ATP este generat în mitocondrii.Cu toate acestea, este dificil de determinat cu certitudine dacă producerea ATP mitocondrial este generată prin fosforilare oxidativă sau prin creșterea activității sintetazei succinil-CoA în ciclul TCA însuși [78] .Posibilitatea ulterioară poate fi considerată „pseudo respirație” mai ales dacă se consumă oxigen și transportul electronilor este decuplat. Puțini anchetatori fac distincția între diferitele forme de producere a energiei mitocondriale. Prin urmare, fosforilarea nivelului substratului ciclului TCA ar putea deveni o altă sursă de producere a ATP în celulele tumorale cu afectări ale fosforilării oxidative [48] . Constatările noastre preliminare în celulele tumorale metastatice susțin această posibilitate [115] .

Constatările noastre recente dintr-o serie de tumori spontane ale creierului murin sugerează că anomaliile mitocondriale ale lipidelor, care modifică activitățile de transport al electronilor, pot contribui în mare măsură la efectul Warburg [138] [168] . Aceste anomalii ale lipidelor ar compromite gradientul motivului protonului, dezlegând astfel mitocondriile. O dependență de glucoză și glutamină pentru supraviețuire, împreună cu mai multe tipuri de mutații și defecte mitocondriale, face ca majoritatea tumorilor să poată fi gestionate în conformitate cu controlul metabolic așa cum a fost descris recen[19] , [48] , [50] , [188] . 

Studiile noastre recente cu restricții calorice și dieta ketogenică restricționată exploatează efectul Warburg pentru managementul metabolic al tumorilor cerebrale maligne [62] , [84] , [85] , [88] , [189] . De asemenea, am arătat că țintirea glutaminei ar putea reduce semnificativ răspândirea sistemică metastatică a celulelor tumorale cerebrale [188] . Deși metastazele extracraniene sunt considerate rare pentru tumorile cerebrale maligne, există o literatură largă care indică faptul că tumorile cerebrale sunt extrem de metastatice atunci când cresc în afara sistemului nervos [191] , [192] , [193] , [194] . Unele tumori par să fie mai dependente de glutamină decât de glucoză pentru supraviețuire și creștere, în timp ce contrariul este cazul altor tumori. Diferența depinde în parte de tipul celulei din care apare tumoarea, celulele de origine mieloidă fiind în special dependente de glutamină. 

Am propus că direcționarea atât a metabolismului glucozei cât și a glutaminei ar putea fi eficientă pentru gestionarea majorității cancerelor, inclusiv a cancerului cerebral [48] , [188] . Dieta cetogenică și restricționarea energiei dietetice care implică restricții calorice pot contribui la reducerea nivelurilor acestor metaboliți energetici. Atunci când sunt combinate cu medicamente care vizează și metabolizarea glutaminei, dieta cu ketogenă restricționată poate produce o gestionare metabolică globală a creșterii tumorale.

7. Dieta ketogenică

În 1995, Nebeling și colaboratorii au încercat prima terapie metabolică nutrițională pentru cancerul cerebral malign la om utilizând dieta ketogenică [195] . Dieta cetogenică (KD) este o dietă bogată în carbohidrați scăzut, care a fost folosită timp de decenii ca o terapie eficientă pentru crizele refractare la copii [19] , [196][197] , [198] . Obiectivul studiului a fost de a transfera substratul primar pentru metabolismul energetic de la glucoză la corpurile cetone pentru a întrerupe metabolismul tumoral, menținând în același timp starea nutrițională a pacienților [195] . Pacienții din acest studiu clinic de referință au inclus doi copii de sex feminin cu tumori cerebrale în stadiu avansat non-stadializat (stadiul IV de astrocitom anaplastic și stadiul III de astrocitom cerebelos). Tumoarea măsurabilă a rămas la ambii subiecți după radiații extinse și chimioterapie. Deși au apărut efecte adverse grave asupra vieții datorate radiațiilor și chimioterapiei, ambii copii au răspuns remarcabil de bine la KD și au experimentat un tratament pe termen lung al tumorii fără alte chemo sau radioterapie. Într-adevăr, unul dintre pacienți rămâne în viață la momentul acestei scrieri (Nebeling, comunicare personală). Poziția de emisie de pozitroni cu fluoro-deoxi-glucoză (FDG-PET) a arătat, de asemenea, o reducere cu 21,8% a absorbției glucozei la locul tumorii la ambii subiecți din KD [195] .Aceste descoperiri indica faptul ca o dieta cetogenica restrictionata, care scade glucoza si creste corpurile cetone, ar putea reduce metabolismul energiei glycolitice in aceste tumori cerebrale. Mai recent, am publicat un raport de caz care arată că o dietă ketogenică modificată ar putea contribui la gestionarea creșterii glioblastomului la un pacient mai în vârstă [84] . Aceste descoperiri arată că dieta ketogenică, atunci când este consumată în cantități restrânse, este bine tolerată și poate fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign la copii și adulți.

În ciuda eficacității acestei abordări metabolice a managementului cancerului de creier, în Statele Unite nu au fost inițiate studii clinice privind eficacitatea terapeutică a dietei cetogenice restricționate (RKD) pentru administrarea cancerului cerebral la copii sau adulți. Care este motivul pentru care nu au fost inițiate studii clinice pe RKD pentru managementul cancerului de creier? Unii au sugerat că Collaborarea Tumorală a Americii de Nord a Americii preferă terapiile de droguri de tip „hand-down-down” din alte studii de cancer, mai degrabă decât să exploreze abordări alternative mai puțin costisitoare și mai eficiente [12 ] . Acest lucru este nefericit pentru pacienți, deoarece recentele noastre descoperiri în modelele pe animale cu tumori pe creier arată că potențialul terapeutic al RKD, care implică scăderea glucozei și beta-OHB crescute, ar putea fi superior celui al celor mai multe terapii curente de tumoare pe creier [62] ] , [88] . Mai mult decât atât, RKD ar elimina sau reduce în mare măsură nevoia de medicamente anticonvulsivante și steroide adjuvante (dexametazonă) pentru pacienții cu tumori cerebrale. RKD a fost inițial conceput ca o terapie antiepileptică și, prin urmare, poate fi utilizat pentru a gestiona activitatea convulsiilor asociate tumorii [196] , [198] , [199] , [200] , [201] , [202] . Nu este clar de ce pacienții cu cancer la creier primesc medicamente anticonvulsivante atunci când KD poate atinge același obiectiv clinic, ținând cont de creșterea tumorilor. Un studiu clinic care a utilizat KD pentru recurente glioblastom a fost inițiat în Germania (studiu ERGO) sub îndrumarea lui J. Rieger de la Universitatea din Tübingen. Ameliorarea modestă a fost raportată fără efecte adverse, dar nu s-au prezentat informații despre nivelul glicemiei sau a nivelului de cetonă din sânge la pacienții tratați. Aceste informații sunt necesare pentru a determina gradul de stres energetic asupra celulelor tumorale supraviețuitoare. Din păcate, majoritatea pacienților din acest studiu au suferit prin de îngrijire standard înainte de a primi KD. Considerăm că standardul actual de îngrijire (care implică în principal radioterapia și dexametazona) este contraproductiv pentru supraviețuirea pe termen lung a pacientului [34] . Constatările preliminare la om și la șoareci indică faptul că RKD ar putea fi o terapie netoxică eficientă pentru cancerul cerebral malign [19] , [62] , [84] , [195] .

8. Limitarea energiei dietetice

Am confirmat concluziile grupului Nebeling într-o serie de modele de tumori creierului creierului soarecilor-ului ortotopic tratate cu RKD și restricționarea consumului de energie [18] , [62] , [86] , [87] , [88] ( Figura 1 ).Ca și în cazul KD, restricția dietetică (DR) reduce glucoza și ridică corpurile cetone [18] , [63] , [64] , [91] .Inhibarea indusă de DR a creșterii tumorii cerebrale este direct corelată cu nivelele reduse de glucoză și nivelele crescute ale organismelor cetone [18] . Trecerea treptată de la glucoză la corpurile cetone ca sursă de energie este esențială pentru gestionarea pe termen lung a tumorilor cerebrale. Tranziția necesită ajustări genetice și metabolice multiple, pe care celulele tumorale le lipsesc din cauza mutațiilor lor acumulate. DR este produsă dintr-o restricție totală a nutrienților alimentari și diferă de foame în aceea că DR reduce admisia totală de energie calorică fără a cauza anorexie sau malnutriți[ . Ca terapie naturală, DR îmbunătățește sănătatea, previne formarea tumorilor și reduce inflamația [55] , [205] , [208] , [209] , [210] , [211] . Prin urmare, aportul redus de calorii este ideal ca o terapie pentru gestionarea cancerului cerebral fără efecte adverse.

Figura 1 . Influența dietă asupra creșterii intracerebrale a tumorii cerebrale CT-2A.Reprezentarea vizuală (A) și evaluarea cantitativă (B) a creșterii tumorii la șoarecii C57BL / 6Jcare primesc dieta standard de înaltă carbohidrat (SD) sau dieta ketogenică (KD) sub hrănire nerestricționată (UR) am descris [86] , [88] . Valorile din B sunt exprimate ca mijloace cu intervale de încredere de 95% și n = numărul de șoareci examinați în fiecare grup. Greutățile uscate ale tumorilor în grupul R au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul UR la P<0,01. Rezultatele arată că DR reduce semnificativ creșterea tumorală. Nu s-au observat efecte adverse la șoarecii menținuți pe DR 30% -40%. În ciuda unei reduceri a greutății corporaletotale, șoarecii hrăniți cu DR au fost mai sănătoși și mai activi decât șoarecii hrăniți cu AL, evaluați prin comportamentul ambulator și îngrijitor . Nu s-au observat semne de deficit de vitamina sau minerale la șoarecii hrăniți cu DR conform criteriilor standard pentru șoareci.Aceste constatări sunt în concordanță cu beneficiile recunoscute pentru sănătate ale restricției slabe sau moderate a dietei la rozătoare [86] , [88] .

Studiile anterioare au arătat că efectele antitumorale ale DR rezultă mai mult din restrângerea calorică per se, apoi din restricția oricărei componente dietetice specifice, cum ar fi proteinele, vitaminele, mineralele, grăsimile sau carbohidrații [206 ] , [212] . Cu toate acestea, nivelurile scăzute de cupru ale dietei ar putea reduce angiogeneza [213] . Restrictia calorica, care scade glucoza si creste corpurile cetone [63] , [64] , imbunatateste functia respiratorie mitocondriala si starea redoxului glutathion in celulele normale [56] , [214] , [215] . Corpurile cetone pot, de asemenea, proteja neuronii și glia normală de leziunile asociate cu creșterea tumorilor agresive printr-o varietate de mecanisme neuroprotective, inclusiv nivelurile ridicate de glutation (96) , [124] , [216] , [217] , [218] [220] , [221] , [222] , [223] . Deși corpurile crescute de cetone sunt adesea asociate cu stările diabetice, creșterea ceta a corpului la persoanele cu fiziologie normală este considerată „medicament bun” și terapeutică pentru o gamă largă de boli cardiace, neurologice și neurodegenerative [57] , [91] , [94] , [96] , [224] . Există, de asemenea, un raport recent care arată că organismele cetone inhibă viabilitatea celulelor neuroblastomului uman, dar nu și a celulelor normale [70] .Aceste descoperiri indica faptul ca cresterea corpurilor cetone la indivizi cu fiziologie normala poate fi toxica pentru celulele tumorale dar nu si pentru cele normale

DR inhibă în mod natural glicoliza și creșterea tumorală prin scăderea nivelurilor de glucoză în circulație, în același timp, îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor și țesuturilor normale prin metabolizarea cetonei [62] , [85] , [224] . Este important însă să recunoaștem că răspunsul fiziologic la DR nu este același la șoareci și la oameni datorită diferențelor în rata metabolică bazală . Beneficiile pentru sănătate documentate la șoareci sub 40% DR pot fi realizate la oameni cu aport foarte scăzut de calorii (400-500 kcal) sau numai cu apă numai pentru postul terapeutic [91] . Alternativ, aceste beneficii pentru sănătate pot fi, de asemenea, realizate utilizând KD restricționat, care crește nivelurile de circulație ale organismelor cetone, menținând în același timp niveluri scăzute ale glicemiei [62] , [64] . Studiile recente efectuate de Kashiwaya, Veech și colegii săi sugerează că alimentația suplimentată cu esteri de cetonă ar putea fi eficientă și în reducerea glucozei și a glutaminei din sânge, în timp ce duce la creșterea nivelelor de cetonă [68] .

9. Restrictia dietetica este antiangiogenica si proapoptotica

Payton Rous a sugerat mai întâi că DR a inhibat creșterea tumorii prin întârzierea vascularizării tumorale (angiogeneză) de la gazdă [225] . Angiogeneza implică neovascularizarea sau formarea capilarilor noi din vasele de sânge existente și este asociată cu procesele de inflamație tisulară, vindecarea rănilor și tumorigeneza [226] , [227] , [228] . O literatură semnificativă sugerează că vascularitatea este o limitare a vitezei pentru formarea tumorilor solide, inclusiv a tumorilor cerebrale [227] , [229] , [230] , [231] , [232] , [233] . Malignitatea și invazivitatea tumorilor cerebrale este, de asemenea, corelată cu gradul vascularității lor, deoarece prognosticul este în general mai bun pentru tumorile mai puțin vasculare decât cele care sunt mai vasculare [230] , [234] , [235] . Prin urmare, inhibarea vascularității este considerată o strategie terapeutică importantă pentru gestionarea tumorilor cerebrale [40] , [229] , [236] , [237] , [238] .Provocarea este de a viza angiogeneza tumorală fără a afecta pacienții sau a reduce calitatea vieții.

Am coroborat ipoteza lui Rous în modelele tumorii cerebrale de șoarece și umane (U87-MG), demonstrând că DR este anti-angiogeneticafig.2 și tabelul 1 ). Biomarkerii pentru angiogeneză, pentru a include factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), au fost semnificativ mai mici în toate tumorile atunci când au fost crescuți sub DR. DR reduce, de asemenea, angiogeneza în cancerul de prostată și de sân [212] , [239] . Deoarece DR vizează în mod natural angiogeneza tumorală a creierului, în același timp îmbunătățind sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului, sugerăm că efectele antiangiogene ale regimurilor dietetice ketogene DR sau caloric restricționate vor fi superioare celor ale celor mai cunoscute terapii antiangiogenice de droguri pentru creier inclusiv cele care implică aplicații metronomice, în care se administrează mai multe medicamente antiangiogenice [240] .În lumina concluziilor noastre, este surprinzător că domeniul va persista în tratarea pacienților cu cancer cerebral cu medicamente antiangiogene toxice care prezintă eficacitate marginală.

Fig. 2 . Influența restricției alimentare (DR) asupra morfologiei, densității microvaselor și apoptozei la ependimoblastomul de șoarece (EPEN) și gliomul malign uman (U87-MG). DR a fost inițiat așa cum am descris anterior [87] . Segmente de tumoare colorate H & E într-un șoarece cu șobolan aditiv (AL) și într-un șoarece DR (A) (100 x). Factor VIII imunostaining din tumora crescută într-un șoarece AL și într-un șoarece DR (B) (200 ×). Celule apoptotice pozitive TUNEL (săgeți) din tumoarea crescută într-un șoarece AL și într-un șoarece DR (C) (400 ×). Fiecare secțiune colorată a fost reprezentativă pentru întreaga tumoare. Toate imaginile au fost produse de fotografia digitală. Rezultatele arată că DR este anti-angiogen și proapoptotic. Reprinted cu permisiunea de la Clinical Cancer Research [87] . DR au avut efecte similare asupra astrocitomului malign CT-2A așa cum am arătat anterior [86] .

Tabelul 1 . Efectele restricției dietetice asupra biomarkerilor pentru vascularitate și apoptoză în tumorile cerebrale CT-2A, EPEN și U87-MG.

tumorile Dieta a MVD b Apoptoza c % Proliferarea d % IGF-1 (ng / ml) VEGF (pg / ml)
CT-2A AL 24,3 ± 1,4 3,7 ± 0,4 71 ± 3 273 ± 63 118 ± 17
(5) e (5) (5) (12) (5)
DR 10,3 ± 3,1 ** 8,1 ± 1,2 ** 68 ± 2 170 ± 29 ** 80 ± 17 *
(5) (5) (5) (17) (5)
Epen AL 7,7 ± 2,4 3,4 ± 0,9 48 ± 3 149 ± 19 86 ± 19
(6) (6) (3) (4) (4)
DR 3,6 ± 1,2 * 8,1 ± 2,9 ** 43 ± 2 77 ± 44 ** 94 ± 43
(5) (5) (3) (4) (4)
U87-MG AL 51,0 ± 9,4 0,9 ± 0,1 85 ± 5 370 ± 134 136 ± 22
(7) (3) (3) (5) (5)
DR 28,3 ± 3,3 ** 3,7 ± 1,8 * 65 ± 5 ** 158 ± 25 ** 100 ± 8 *
(3) (3) (3) (6) (7)
A
Animalele au fost hrănite fie ad libitum (AL), fie sub restricție dietetică (DR) așa cum este descris în Metode.Toate valorile sunt exprimate ca mijloace ± 95% CI. Asteriscurile indică faptul că valorile din grupul DR diferă de grupul AL la P <0,05 * P <0,01 ** așa cum este determinat de ANOVA. Detaliile pentru fiecare măsurătoare și statistică sunt descrise în [87] .
b
Microvessel density-Microvessels Factor VIII pozitive au fost medii în trei zone hotspot ale fiecărei secțiuni tumorale pe câmp de putere mare.
c
Indicele apoptotic% determinat prin analiza TUNEL.
d
Indicele de proliferare% determinat prin testul PCNA.
e
Numerele din paranteze reprezintă numărul de eșantioane independente analizate. Cu permisiunea Clinic Cancer Research [87] .

Pe lângă reducerea angiogenezei, DR crește, de asemenea, apoptoza tumorii cerebrale sau moartea celulară programată [86] , [87] ( tabelul 1 și figura 2 ). Aceasta a fost asociată cu activarea sporită a activării caspazei-3 și a clivajului poli (ADP-riboză) polimerază în tumorile cerebrale de șoarece. Efectele proapoptotice ale DR apar în mare parte din energia glicolitice redusă pe care majoritatea tumorilor se bazează pentru creșterea [85] , [99] , [241] . DR poate distruge celulele tumorale prin epuizarea energiei disponibile sau prin crearea stresului oxidativ specific tumorii prin deprivarea glucozei [19] , [242] . În contrast cu producerea stresului oxidativ în celulele tumorale, DR va reduce stresul oxidativ în celulele normale prin creșterea numărului de corpuri cetone [216] , [217] , [218] , [219] . Conceptul larg susținut că celulele tumorale sunt rezistente la apoptoză nu este în concordanță cu constatările noastre că DR mărește apoptoza celulelor tumorale. Se sugerează că rezistența la apoptoză apare în mare parte din fosforilarea crescută a nivelului de substrat a celulelor tumorale și a genelor asociate cu glicoliză și glutaminoliză ridicată, de exemplu, c-Myc , Hif-1a etc. care inhibă apoptoza [48] , [85] 243] . Dacă energia din glicoliză și glutaminoliză este redusă, atunci multe celule tumorale vor muri sau vor fi oprite din cauza lipsei energiei . DR este un proces simplu prin care glicoliza tumorii poate fi vizată fără a provoca toxicitate la celulele normale. Restricțiile dietetice ketogenice pot reduce, de asemenea, disponibilitatea glutaminei la tumorile cerebrale, deoarece corpurile cetone și KD sporesc exportul de glutamină din creier [69] . Studiile recente arată, de asemenea, că diete cu cetone esterice, care cresc cetonele din sânge, pot, de asemenea, să reducă glutamatul cerebral și glutamina, reducând în același timp consumul de alimente și nivelurile de glucoză din sânge [68] . Prin urmare, DR cu cetone crescute este o terapie remarcabil de simplă pentru direcționarea metabolismului glucozei sau glutaminei în tumori.

În plus, arătând că astrocitomul CT-2A împărtășește mai multe proprietăți genetice și biochimice cu cele ale astrocitoamelor umane, am constatat că DR tardivă (adică DR inițiată la 10 zile după implantarea tumorii și nu numai la 2-3 zile după) creșterea, întârzierea progresiei maligne și extinderea semnificativă a supraviețuirii șoarecelui [85] ( figura 3 ). Aceste constatări subliniază rolul important al activării autocrine / paracrine a căii de semnalizare IGF-I / Akt în potențarea fenotipului anti-apoptotic al astrocitoamelor și sugerează că DR vizează această cale de semnalizare. Reducerea indusă de DR a glicolizei, evidențiată de scăderile atât a nivelurilor de glucoză circulante cât și a nivelului de lactat, precum și în expresia factorului-1a (HIF-1α) indusă de hipoxie și a transportorului de glucoză tip 1 (GLUT1) o reducere a semnalizării prin calea IGF-I / Akt [85] . Energia glicolitice redusă ar putea crește moartea celulelor ROS în celulele tumorale, reducând în același timp nivelul ROS în celulele normale [242] . Celulele normale trec la corpurile cetone pentru energie sub glucoza scăzută, ceea ce reduce producția ROS [57] , [89] , [216] . Reducerea transportorului GLUT1 în celulele astrocitom CT-2A sub DR este opusă reacției celulelor creierului normale, care cresc expresia GLUT1 [85] . Dacă celulele CT-2A au fost mai potrivite sau mai adaptabile decât celulele normale, atunci expresia GLUT1 ar fi de așteptat să crească mai mult în celulele tumorale decât în ​​celulele normale. Acest lucru nu era în mod evident cazul și indică un răspuns diferențial la stresul energetic în celulele normale și celulele tumorale CT-2A. Reducerea exprimării IGF-1 poate fi letală pentru celulele tumorale dependente de glicoliză, dar nu este dăunătoare celulelor normale [18] , [85] , [87] , [244] .Studiile recente arată că restricționarea energiei dietetice sporește fosforilarea adenozin monofosfat kinazei (AMPK), care induce apoptoza în celulele astrocitom dependentă de glicolitice, dar protejează celulele creierului normal de moarte [245] . Privite împreună, aceste constatări ilustrează în continuare că o schimbare a metabolismului energetic de la glucoză la corpurile cetonei protejează celulele normale respiratorii competente, în timp ce vizează celulele tumorale cu defecte genetice și respiratorii, care depind mai mult de glicoliză decât celulele normale pentru supraviețuire [48] 85] .

Figura 3 . Influența DR asupra creșterii tumorale și a supraviețuirii la șoareci purtând astrocitom malign CT-2A. Greutatea tumorii intracerebrale (A); volumul tumorii subcutanate (B); și analiza de supraviețuire Kaplan-Meier (C). Pentru țesutul tumoral (B, C), țesutul tumoral CT-2A a fost injectat sc în ziua 0 și DR a fost inițiat în ziua 14 atunci când tumorile au fost de ~ 1000 mm3 în volum. Volumul tumoral CT-2A subcutanat a fost semnificativ mai mic de la ziua 18 până în ziua 22 (P <0,01, Student t -test), iar supraviețuirea șoarecilor a fost semnificativ mai mare ( P = <0,01, analiza de supraviețuire Kaplan-Meier urmată de testul Log-rank) în grupul DR decât în ​​grupul de control alimentat cu UR. Asteriscul indică faptul că greutatea medie a CT-2A a tumorii a fost semnificativ mai scăzută în grupul DR decât în ​​grupul UR la * P <0,005 (Student t -test).Alte condiții și detalii sunt cele descrise anterior [85] . Reprinted from Clinical Cancer Research [85] .

Este important să menționăm că situsul și gazda de creștere a tumorii pot influența acțiunea terapeutică a DR împotriva cancerului cerebral. De exemplu, am constatat că DR reduce semnificativ creșterea creierului astrocitom malign de șoarece CT-2A cu deficit de PTEN și gliomul U87-MG uman, care au activare PI3K [85][246] . Cu toate acestea, constatarile noastre cu aceste tumori difera de concluziile dintr-un raport mai recent care arata ca DR a fost ineficient in reducerea cresterii U87-MG si a altor tumori umane atunci cand crescute la soareci cu caracteristici de diabet zaharat, adica, non-obezi diabet zaharat / Șoareci SCID [246] , [247] . În contrast cu studiul Kalaany și Sabatini, am evaluat creșterea tumorală în situsul ortotopic (creier) și la șoarecii care nu aveau caracteristici ale diabetului [85] , [87] . Prin urmare, este posibil ca situsul de implantare a tumorii și tipul de gazdă să influențeze efectele DR asupra creșterii tumorii. Ca inhibitor al spectrului larg al căilor multiple de semnalizare legate de apoptoză, angiogeneză și proliferare, DR ar trebui să aibă efecte anti-tumorale semnificative in vivo indiferent de numărul și tipurile de mutații exprimate în celulele tumorale.

Fosforilarea și inactivarea BAD și procaspase-9 mediază, în parte, acțiunile antiapoptotice ale activării Akt [248] , [249] . BAD transmite semnale pro-apoptotice generate în timpul deprivării factorului de creștere a glucozei / creșterii. Am constatat că BAD a fost fosforilată constitutiv în astrocitomul CT-2A comparativ cu creierul contralateral normal și a arătat că DR a suprimat fosfilarea BAD și creșterea scorului procaspase-9 / -3 [85] . BAD stimulează apoptoza prin formarea heterodimerilor cu și inactivând proteinele anti-apoptotice Bcl-2 și Bcl-xL [248] , [249] . DR este cunoscută pentru reducerea expresiei Bcl-2 și Bcl-xL și pentru creșterea expresiei Bax, Apaf-1, caspazei-9 și caspazei-3 în carcinoamele experimentale, sugerând că DR poate inhiba creșterea tumorală prin inducerea apoptozei dependente de mitocondriu mediată de defosforilarea BAD [250] . Aceste constatări sunt în concordanță cu dovezile că DR este pro-apoptotic în astrocitoamele maligne și susțin dovezile că BAD coordonează homeostazia glucozei / IGF-1 și inducerea apoptozei [85 ] , [245] , [248] , [249 ] . Astfel, descoperirile noastre au arătat că disponibilitatea scăzută a glucozei și expresia IGF-1 joacă un rol-cheie în suprimarea Akt și în medierea efectelor pro-apoptotice ale DR într-un astrocitom de șoarece cu deficiență PTEN / TSC2 [ Fig .

Figura 4 . Mecanismul propus prin care RD cu debut tardiv acționează ca un inhibitor al spectrului larg al semnalizării și creșterii Akt în astrocitomul CT-2A cu deficit de PTEN / TSC2.DR reduce glucoza și IGF-1 (metabolismul autocrin (A) / paracrin (P) și endocrin (E)). Producția redusă de IGF-1 va inhiba semnalizarea prin calea IGF-1R / Akt și va conduce la activarea căilor apoptotice induse de defosforilarea BAD (pe S-136) și scindarea procaspazei-9 / -3. Expresia HIF-1α și GLUT1 este reglată parțial de nivelul de fosfilare al Akt. În consecință, expresia crescută a HIF-1a și GLUT1 conferă protecție împotriva apoptozei . Suprimarea indusă de DR a fosforației Akt conduce la reducerea transcrierii și transcrierii HIF-1a, precum și la scăderea expresiei GLUT1. Propunem ca inhibarea metabolismului glucozei prin DR să joace un rol central în medierea efectelor antagoniste ale DR în administrarea astrocitoamelor cu deficit de metabolism inflexibil PTEN / TSC2. Cu alte cuvinte, pierderea expresiei PTEN și TSC2 în astrocitomul malign ar putea afecta adaptarea la stresul energetic produs de DR. Mai mult, incapacitatea CT-2A de a opri sinteza proteinei în timpul DR – datorată parțial pierderii supresoarelor tumorale PTEN și TSC2 – poate, de asemenea, să contribuie la moartea celularăindusă de DR prin accelerarea epuizării ATP. Formele cu fundal verde reprezintă molecule de transducție a semnalului în citozol, în timp ce pentagonii cu fundal roșu reprezintă factori de transcripție. Săgețile orientate în sus reprezintă o expresie mărită, în timp ce săgețile orientate în jos indică o exprimare redusă. Întrebările reprezintă factori necunoscuți de transcriere. Alte condiții și detalii sunt cele descrise anterior [85] . Retipărită cu permisiunea Clinic Cancer Research [85] .

10. Restricția dietetică este antiinvazivă în glioblastomul experimental

Este natura foarte invazivă a tumorilor maligne ale creierului, ceea ce le face dificilă gestionarea cu cele mai multe terapii convenționale. Deși dietele cetogenice restricționate pot fi eficiente în gestionarea cancerului cerebral invaziv la copii și adulți [84 ] , puține studii au evaluat efectul terapeutic al restricției calorice sau dietetice asupra cancerului cerebral invaziv la șoareci. Proprietățile invazive ale multor tumori maligne ale creierului uman urmează „structurile secundare ale Scherer”, care includ invazia parenchimală difuză, creșterea perivasculară, creșterea suprafeței subpiale și creșterea de-a lungul tracturilor de materie albă [251] , [252] . Recent am arătat că modelul de glioblastom invaziv VM-M3, derivat dintr-o tumoare spontană a creierului în tulpina intimă VM, este singura tumoare cerebrală de șoareci syngenecian la cunoștința noastră care exprimă complementul complet al structurilor secundare Scherer [253] . După cum se observă în figura 5 , CR a redus creșterea și invazia tumorii primare VM-M3. Comparativ cu marginea difuză, nedefinită a tumorii VM-M3 observată la șoarecii de control nerestricționați, tumoarea crescută la șoarecii CR a apărut mai densă cu o graniță mai definită. CR a redus de asemenea invazia celulelor tumorale din emisfera cerebrală implantată ipsilaterală în emisfera contralaterală. În timp ce celulele tumorale invadatoare au fost identificate în toate regiunile emisferei contralaterale a șoarecilor controlați cu control ad libitum (AL), s-a constatat doar invazia subpial în emisfera contralaterală a grupului CR ( Fig.6 ). Procentul total al celulelor colorate cu Ki-67 în cadrul tumorii primare și numărul total al vaselor de sânge a fost, de asemenea, semnificativ mai scăzut la șoarecii tratați cu CR decât la șoarecii hrăniți cu AL, ceea ce indică faptul că CR este, de asemenea, anti-proliferativ și antiangiogen în această tumoare [253] . Constatările noastre cu terapia CR în modelul glioblastomic invaziv VM-M3 sunt contrare celor observate cu terapia cu bevacizumab , care pare să sporească invazia gliomului fără a reduce celulele tumorale Ki-67 pozitive [41] , [42] , [254] . Constatarile noastre sugereaza ca CR ar putea fi o terapie anti-angiogen mai eficienta decat bevacizumab pentru managementul cancerului de creier. De asemenea, eficacitatea terapeutică a CR nu a fost asociată cu diareea sau alte efecte adverse, așa cum apare cu inhibitorul puternic al receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), gefitnib [38] . Deși mecanismele moleculare prin care CR reduce invazia nu sunt încă descrise pe deplin, aceste constatări indică faptul că proprietățile antiinvazive ale CR se pot datora în parte unei reduceri a factorilor proliferativi, glicolitici și angiogenici atât în ​​celulele tumorale, cât și în micro-mediul tumorii.

Figura 5 . Influența restricției calorice asupra creșterii tumorii VM-M3 / Fluc. Fragmentele tumorii VM-M3 / Fluc au fost implantate în cortexul cerebral fix și au fost colorate cu hematoxilină și eozină (H & E) așa cum este descris [253] . Imaginile sunt prezentate la 50 × (T = tumoare, H = Hipocampus). Au fost examinate cel puțin 3 probe pe grup. Retipărită cu permisiunea ASN Neuro [253] .

Fig. 6 . Influența restricției calorice asupra invaziei celulelor tumorale VM-M3 / Fluc în emisfera contralaterală. Fragmentele tumorale VM-M3 / Fluc au fost implantate așa cum este descris [253] . Analiza histologică (H & E) a fost utilizată pentru a valida prezența celulelor tumorale sub AL (partea superioară) și CR (fundul) în cortexul cerebral (200 ×), hipocampul (100 ×), cerebelul (100 ×) ). Săgețile indică prezența celulelor tumorale. Au fost examinate cel puțin 3 probe pe grup. Retipărită cu permisiunea ASN Neuro [253] .

11. Sinergia medicamentoasă / dieta pentru administrarea astrocitomului malign

Deși restricționarea consumului de energie este eficientă în reducerea creșterii și progresiei tumorilor cerebrale, această abordare terapeutică este puțin probabilă pentru eradicarea completă a tuturor tipurilor de tumori cerebrale maligne. Credem că terapia cu regim alimentar metabolic ar putea fi îmbunătățită atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic . Sprijinul pentru această ipoteză provine din studiul nostru recent care a arătat că inhibitorul de glicoliză netransformabil, 2-deoxi- d- glucoza (2-DG), a lucrat sinergic cu RKD pentru a reduce creșterea astrocitomului CT-2A [189] . 2-DG este transportat rapid în celule, este fosforilat de hexokinază , dar nu poate fi metabolizat în continuare și astfel se acumulează în celulă [255] . Acest lucru duce la epuizarea ATP și la inducerea decesului celular .În acest sens, 2-DG a fost descris ca un mimetic CR, un medicament care imită unele aspecte ale restricției calorice [256] , [257] . Cu toate acestea, tratamentul modelelor animale și al pacienților cu cancer cu doze relativ mari de 2-DG (mai mare de 200 mg / kg) a fost în mare măsură ineficient în gestionarea creșterii tumorale [258] , [259] , [260] . Efectele secundare ale 2-DG includ niveluri ridicate ale glicemiei , scădere ponderală progresivă cu letargie și simptome comportamentale ale hipoglicemiei [258 ] , [260] , [261] , [262] . Aceste constatări indică faptul că 2-DG singur este ineficient ca terapie viabilă pentru cele mai multe tipuri de cancer.

Puține studii au evaluat eficacitatea terapeutică a medicamentelor anti-glicolitic sau anticancer în combinație cu dietele restricționate . Studiile recente sugerează că restricția calorică și postul pot spori acțiunea terapeutică a medicamentelor anti-cancer [263] , [264] . Am arătat că doză mică de 2-DG (25 mg / kg) a fost ineficientă în reducerea creșterii astrocitomului CT-2A, dar această doză a avut efecte anti-tumorale puternice atunci când a fost combinată cu RKD [189] . Într-adevăr, KD-R suplimentat cu o doză mică de 2-DG a fost eficace în reducerea creșterii tumorii intracerebrale într-o măsură mai mare decât a fost fie 2-DG sau KD-R administrate singure, indicând o interacțiune sinergică între medicament și dietă . Am sugerat că stresul energetic a fost cel mai mare la șoarecii care primesc combinația medicament / dietă [189] . Pe baza concluziilor acestui studiu și a celor din grupul Longo [263] , [264] , sugerăm că eficacitatea terapeutică a multor medicamente anti-cancer, care sunt marginal eficiente sau toxice atunci când sunt administrate singure, ar putea fi mai eficace când administrată în asociere cu diete cu consum redus de energie. Este totuși important să menționăm că restricția prin calorii sau dietetice nu vizează glutamina și, prin urmare, ar putea fi mai puțin eficientă în gestionarea creșterii tumorilor care depind mai mult de glutamină decât de glucoză [188] . În consecință, terapiile metabolice care vizează atât glucoza cât și glutamina sunt susceptibile de a avea cel mai mare efect terapeutic în gestionarea creșterii tumorale [48] , [188] .

Fig.7 . Influența dietei cu ketogenice restricționate cu sau fără 2-DG asupra consumului total de energie (A), a greutății corporale (B), a creșterii tumorale (C) și asupra supraviețuirii cumulative (D) la șoareci purtând astrocitomul malign CT- . Toți șoarecii au fost hrăniți cu dieta standard în înălțimea carbohidraților în cantități UR pentru primele 3 zile după implantarea tumorii înainte de separarea lor în una din cele patru grupuri de dietă ( n = 5-11 șoareci / grup) alimentate fie SD-UR, fie KD- R cu sau fără 2-DG (25 mg / kg) timp de 10 zile. Cele patru grupe au fost potrivite pentru greutatea corporală. 2-DG a fost inițiată la 6 zile după implantarea tumorii și a fost continuată timp de 7 zile (B și C). Așa cum se arată în (B), paradigma de alimentare pentru grupurile KD-R și KD-R + 2 DG a fost proiectată pentru a reduce greutățile corporale cu ~ 20% față de valorile înregistrate înainte de începerea dietei (3 zile după implantarea tumorii) .Valoarea medie a consumului total de energie în (A) reprezintă numărul de kcal consumat de grupul indicat în perioada de tratament alimentar (ziua 3 până în ziua 13). Toate valorile sunt exprimate ca medie ± SEM In (A și C), valorile medii pentru grupul indicat sunt semnificativ mai mici decât valoarea medie pentru grupul SD-UR la ** P <0,01. Valoarea medie pentru grupul KD-R + 2DG este semnificativ mai mică decât valoarea medie pentru grupul KD-R la † P <0,01.Nu s-au observat diferențe semnificative între grupurile SD-UR și SD-UR + 2DG în timpul studiului. Pentru (D), numărul de șoareci purtători de tumori care au trăit în fiecare grup la încheierea studiului este menționat ca un raport deasupra fiecărei bare verticale solide (de exemplu, „6/11” indică faptul că 6 din 11 șoareci originali au fost în viață la sfârșitul studiului în grupul asociat). Retipărită cu permisiunea de la Nutriție & Metabolism.

Constatarile in tumorile creierului soarecelui exemplifica eficacitatea si versatilitatea aportului de calorii reduse ca un inhibitor al spectrului larg de crestere a gliomului malign si sugereaza ca restrictia de energie dietetica poate extinde supravietuirea la pacientii cu cancer de creier avansate, deoarece obiective simultan mai multe cai metabolice in celulele tumorale fără a provoca efecte adverse sau toxicitate asupra celulelor normale [84] , [85] , [253] . DR va facilita creșterea cetonelor, menținând în același timp niveluri normale scăzute de glucoză. Transformarea globală a energiei de la glucoză la cetone va reduce inflamația în micromediul tumoral, reducând astfel progresia. În principiu, restricția energetică dietetică și metabolizarea cetonei corporale întârzie entropia [48] , [91] . Cancerul este o boală de entropie accelerată [48] , [265] .Această terapie metabolică ar putea fi chiar mai eficientă atunci când este combinată cu medicamente care țintesc și metabolismul energetic. Prin urmare, terapiile metabolice, care reduc disponibilitatea de glucoză și ridică corpurile cetone, pot reduce creșterea tumorilor cerebrale prin mecanisme integrate antiangiogene, antiinvazive și proapoptotice.

12. Probleme complexe pentru implementarea terapiei metabolice pentru cancerul cerebral malign

Mai multe aspecte pot complica încercările de a pune în aplicare terapia metabolică dieta pentru managementul cancerului la creier la pacienți. Disponibilitatea unui medicament care să imite efectele terapeutice globale ale restricționării energiei dietetice ar fi cu siguranță cea mai ușoară cale de a pune în aplicare terapia. Cu toate acestea, nu se cunosc medicamente care pot reduce simultan nivelele de glucoză în timp ce cresc cetonele în absența unei anumite restricții calorice , deși dietele de cetone ester descrise recent pot constitui o excepție [68] . În consecință, o problemă majoră este natura neconvențională și non-farmacologică a terapiei metabolice. Medicina modernă nu a analizat favorabil tratamentele dieta pentru gestionarea bolilor complexe, mai ales când sunt disponibile proceduri bine stabilite pentru practica clinică acceptabilă, indiferent de cât de ineficiente ar putea fi aceste proceduri în gestionarea bolii [34] . În cazul gestionării cancerului cerebral, aceste practici aprobate implică, în general, o rezecție chirurgicală maximă urmată de câteva săptămâni mai târziu, fie prin radioterapie, fie prin radioterapie și prin chimioterapie [10 ]. Unii pacienți pot fi, de asemenea, supuși unor intervenții chirurgicale multiple care nu fac prea mult pentru a spori supraviețuirea pe termen lung . Aproape toti pacientii primesc corticosteroizi , care cresc semnificativ nivelul de glucoza din sange. Tipul de terapie administrat va depinde, de obicei, de vârsta și starea de sănătate a pacientului. Cu toate acestea, numărul pacienților în vârstă cu glioblastom care nu beneficiază de niciun tratament sau care nu aleg terapie pare să crească [6] . Leziuni neurologice semnificative pot apare adesea la acei copii care supraviețuiesc cancerului cerebral malign, în timp ce riscul de dezvoltare a morbidității și mortalității pe termen lung este mult îmbunătățit. Mai rău, unele protocoale terapeutice convenționale care implică radioterapie combinatorie cu terapie chimioterapică sau antiangiogenă pot de fapt să exacerbeze boala [35] , [41] , [42] , [43] . Aceste situații sunt inacceptabile și evidențiază neajunsurile abordărilor convenționale pentru gestionarea cancerului malign în creier fie la adulți, fie la copii. Într-adevăr, supraviețuitorii sănătoși pe termen lung ai acestor practici convenționale sunt mai mult excepția decât regula.

În ciuda acestei situații sumbre, câmpul tumorii cerebrale continuă cu studii clinice costisitoare folosind noi combinații de terapii cu radiații și / sau toxice, în speranța de a găsi o abordare terapeutică cu o eficacitate îmbunătățită [8] , [37] , [38] . Considerăm remarcabil faptul că atât de mulți pacienți cu cancer la creier sunt recrutați pentru terapii care sunt toxice, potențial letale și oferă puține speranțe pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice. De ce persistă această situație? Mai mult de 60 de ani de cercetare clinică indică faptul că astfel de abordări sunt în mare parte ineficiente în extinderea supraviețuirii sau îmbunătățirea calității vieții. Tragic, unele dintre aceste terapii accelerează decesul unor pacienți cu cancer cerebral. Acest lucru este în special cazul radiației cu terapie cu steroizi , care va ridica glucoza și glutamina în micromediul, sporind astfel vitalitatea metabolică a celulelor tumorale supraviețuitoare [34] . Abordările terapeutice privind gestionarea cancerului cerebral, care produc efecte adverse și reduc calitatea vieții, nu ar trebui urmărite, în special atunci când sunt disponibile terapii metabolice alternative mai eficiente și mai puțin toxice. Un studiu recent a arătat că efectele adverse ale erupției cutanate și diareei au fost corelate cu creșterea foarte modestă a supraviețuirii pacienților GBM [38] . Fără grupuri adecvate de control pentru erupții cutanate și diaree, este dificil să se interpreteze astfel de constatări. Deoarece majoritatea terapiilor cu cancer cerebral sunt toxice pentru celule și țesuturi, toxicitatea a devenit mai degrabă normă decât excepția pentru noi terapii pentru cancer. Situația se poate schimba odată ce domeniul vine să aprecieze natura cancerului ca o primă boală metabolică [48] . O problemă constă în recunoașterea existenței și bazei științifice pentru abordări metabolice eficiente, netoxice, alternative pentru managementul cancerului de creier.

Cum pot fi introduse terapii metabolice eficiente, netoxice, ca parte a practicii clinice standard în domeniu?Este obligatoriu ca neuro-oncologii să notifice pacienții că există alternative eficiente față de standardele actuale de îngrijire pentru administrarea tumorilor cerebrale. Pacienții trebuie, de asemenea, să știe că RKD va întârzia creșterea tumorii fără a produce efecte adverse toxice. Ar trebui să revină pacientului și familiei sale decizia dacă RKD este o opțiune terapeutică viabilă pentru situația lor. Pacienții cu tumori cerebrale maligne, în special cei cu glioblastom, ar trebui să aibă posibilitatea de a compara și contraa rezultatele studiilor recente [38] , [40] cu cele ale terapiei metabolice care utilizează diete restricționate [84] [195] . În timp ce practicile înrădăcinate din domeniu ar putea face dificil pentru unii medici să sugereze RKD ca o opțiune terapeutică pentru managementul cancerului de creier, se speră că unii medici iluminați vor veni să recunoască eficacitatea metodei netoxice metabolice pentru managementul cancerului de creier .

O altă problemă în implementarea dietelor restricționate pentru managementul cancerului cerebral se referă la mecanismul de acțiune. Cum poate procesul de direcționare a glucozei și glutaminei, în timp ce ridică corpurile cetone prin restricție de energie alimentară, să fie atât de eficient în tratarea cancerului cerebral malign? Procesul se bazează pe principiul științific bine stabilit că celulele tumorale depind în mare măsură de fosforilarea nivelului de substrat pentru supraviețuire și creștere [48] , [62] , [76] , [85] , [177] , [195][270] . Glucoza și glutamina conduc la fosforilarea nivelului substratului. Deoarece celulele tumorale sunt mai puțin flexibile decât celulele normale în utilizarea substraturilor de energie alternative (cetone), celulele tumorale vor avea mai multă stres energetic atunci când accesul la acești carburanți devine restrâns. În timp ce conceptul ar putea părea simplu, mecanismele care stau la baza fac obiectul unor investigații și dezbateri considerabile. Cu toate acestea, aceasta nu ar trebui să întârzie inițierea studiilor clinice.

O altă preocupare este modul în care o terapie metabolică care reduce aportul alimentar și greutatea corporală poate fi recomandată pacienților care ar putea pierde greutatea corporală din cauza cașexiei cancerului [48] . Moleculele de pro-cașexie, cum ar fi factorul inductor de proteoliză, sunt eliberate din celulele tumorale în circulație și contribuie la fenotipul de cașexie [106] , [271] , [272] . Prin țintirea celulelor tumorale glicolitice active care produc molecule pro-caxexie, terapiile dieta restricționată pot reduce potențial cachexia tumorii [18] , [48] , [106] . Odată ce tumoarea devine gestionată, pacienții pot crește consumul caloric, ceea ce va accelera creșterea în greutate . Prin urmare, consumul restrâns al dietei ketogenice ar putea fi eficient, în principiu, pentru gestionarea creșterii tumorilor la pacienții cu cancer cerebral cu cașexie [195] , [271] .

Spre deosebire de majoritatea terapiilor convenționale cu tumori cerebrale, care expun atât celulele normale, cât și celulele tumorale la atacuri toxice, DR și în special RKD, sunt singurele terapii cunoscute care pot viza celulele tumorale cerebrale, în timp ce sporesc sănătatea și vitalitatea celulelor normale ale creierului [19 ] , [62] , [84] , [195] . În acest sens, aportul limitat de calorii este conceptual superior celor mai actuale terapii convenționale pentru cancerul de creier. Sprijinul pentru poziția noastră pe această temă poate fi stabilit prin studiile clinice pentru pacienții cu cancer cerebral asemănători cu acele trialuri efectuate anterior pentru pacienții cu epilepsie [273] .

O altă dificultate cu dietă caloric limitată pentru managementul cancerului de creier este lipsa unui protocol standardizat de utilizare pentru toți pacienții. Cu alte cuvinte, cum este implementată dieta? Aceasta este o îngrijorare legitimă care împiedică aplicabilitatea la o gamă largă de pacienți, deoarece majoritatea neuro-oncologilor nu cunosc aplicarea terapiei metabolice pentru managementul cancerului de creier. Preocupări similare sunt adesea ridicate pentru punerea în aplicare a regimului ketogenic ca terapie pentru persoanele cu epilepsie. Din fericire, mai multe grupuri medicale au stabilit protocoale și meniuri pentru punerea în aplicare a dietei ketogenice sau diete cu conținut scăzut de glicemie la copii [274] , [275] , [276] , [277] .Clinicienii și ar putea adapta cu ușurință aceste protocoale și meniuri pentru pacienții lor cu cancer la creier.Nebeling și Lerner au furnizat, de asemenea, un protocol pentru utilizarea dietei cetogenice cu trigliceride cu lanț mediu pentru administrarea cancerului cerebral [278] .

KD pentru gestionarea epilepsiei și a cancerului cerebral ar fi similară cu excepția gradului de restricție a caloriilor, care este ceva mai mare pentru pacienții cu cancer cerebral decât pentru pacienții cu epilepsie, pentru a reduce mai eficient nivelul glucozei din sânge. Deoarece majoritatea adulților în mod rezonabil sănătoși pot tolera mai multă restricție dietetică decât copiii, adulții au o mai mare flexibilitate decât copiii în utilizarea unor terapii cu dietă limitată caloric pentru managementul cancerului de creier. Copiii cu tumori cerebrale, totuși, răspund bine la dieta ketogenică, așa cum au arătat Nebeling și colegii. Potrivit lui Herbert Shelton, un guru pe postul uman, cei mai mulți adulți sănătoși pot să posteasca (numai cu apă) timp de până la 30 de zile fără efecte adverse [91] , [279] . Problema respectării pacienților nu ar trebui să fie o problemă, deoarece motivația pentru o terapie netoxică potențial eficace este în general sporită atunci când se confruntă cu o boală care amenință viața, cum ar fi cancerul cerebral malign. Dacă pacienții iau în considerare „istoricul” succesului și toxicitatea excesivă și cheltuielile financiare ale celor mai multe terapii convenționale cu tumori pe creier, motivația pentru utilizarea unui RKD ca alternativă terapeutică nu ar trebui să fie o problemă [8] . De ce majoritatea pacienților nu primesc această opțiune?

13. Orientări pentru implementarea managementului dietetic al cancerului cerebral malign

Vă sugerăm o serie consecutivă de faze terapeutice pentru gestionarea dietetică a cancerului cerebral malign la pacienți. Faza 1 ar reduce treptat nivelurile de glucoză circulante și ar crește nivelurile β-OHB circulante pe o perioadă de 10 până la 14 zile utilizând diete cetogenice restricționate sau posturiterapeutice [62] , [91] . Glicemia variază între 3,0 și 3,5 mM (55-65 mg / dl) și β-OHB variază între 4 și 7 mM ar trebui să fie eficientă pentru administrarea tumorii. Aceste valori se situează bine în limitele fiziologice normale ale glucozei și cetonelor la oameni și vor avea efecte antiangiogene și proapoptotice care determină izolarea metabolică a celulelor tumorale și stoparea semnificativă a creșterii. Se referă la această stare la șoareci ca zonă de gestionare metabolică ( figura 8 ).

Fig.8 . Relația dintre nivelurile de glucoză și cetone circulante în administrarea tumorii cerebrale.Aceste valori se situează în intervalele normale fiziologice ale glucozei și cetonei în condiții de repaus la șoareci și produc efecte antiangiogene și proapoptotice care determină izolarea metabolică a celulelor tumorale și creșterea tumorilor întârziate. Se referă la această stare ca zonă a managementului metabolic. Nivelurile de glucoză și cetonă prezise pentru administrarea tumorii cerebrale la pacienții umani sunt de 3,1-3,8 mM și respectiv de 2,5-7,0 mM [19] .(Reprinted cu permisiunea de la Epilepsia, 49 (Suppl.8): 114-116, 2008).

Importanța menținerii unor niveluri scăzute ale glicemiei nu poate fi subliniată. Într-adevăr, creșterea nivelului de glucoză din sânge accelerează progresia bolii la pacienții cu gliom [16] , [17] . Am arătat mai întâi că rata de creștere a astrocitomului la șoareci a fost direct corelată cu nivelele de glucoză din sânge, adică tumorile au crescut mai rapid în condiții de glucoză ridicată și mai lent când s-au redus nivelurile de glucoză [18] . Aceste răspunsuri sunt aproape în întregime prezise pe baza validității teoriei cancerului Warburg. Restricțiile alimentare sau calorii oferă un mijloc eficient de a menține niveluri scăzute de glucoză din sânge. Este important să recunoaștem totuși că „mai mult nu este mai bine” în ceea ce privește dieta ketogenică, deoarece consumul de cantități excesive de dietă ketogenică va menține niveluri ridicate ale glicemiei, provocând astfel o creștere accelerată a tumorii [18] , [62] [88] . În consecință, această terapie metabolică va necesita o disciplină personală considerabilă, deoarece doar postul de apă va necesita ocazional scăderea nivelului de glucoză și creșterea nivelului de cetonă pentru a ajunge în zona terapeutică pentru gestionarea creșterii tumorale ( Figura 8 ).

RKD poate reduce senzația de foame în timp ce menține glicemia scăzută și nivelurile crescute ale corpului cetonei. Un studiu recent efectuat la șobolani sugerează că dietele completate cu esteri de cetonă ar putea avea un efect similar, dar acest lucru nu a fost încă testat la om [68] . Nivelurile de glucoză pot fi monitorizate de mai multe ori pe zi cu orice indicator standard al glucozei, în timp ce nivelurile de cetonă în sânge pot fi monitorizate de mai multe ori pe săptămână fie cu ajutorul glucozei / cetonei, fie prin analiza enzimatică așa cum am descris [63] . Este necesar să se măsoare nivelurile de cetonă în sânge, mai degrabă decât în ​​urină, deoarece valorile urinei nu reflectă nivelurile reale din sânge [280] , [281] . Dovezile la șoareci arată clar că nivelele de cetonă din sânge sunt mai mari atunci când KD este administrat în cantități restrânse decât atunci când este administrat în cantități nerestricționate [64] . Este, de asemenea, imperativ ca pacienții cu tumoare pe creier să țină evidențe zilnice exacte ale nivelurilor lor de glucoză din sânge și înregistrări săptămânale ale nivelurilor lor de cetonă. Aceste date privind biomarkerul pot fi utilizate împreună cu datele de imagistică tumorală pentru a defini mai bine parametrii zonei de gestionare a tumorii cerebrale [84] . Suplimentele dietetice de vitamine și minerale nu ar trebui să fie o problemă atâta timp cât consumul lor nu ridică nivelurile de glucoză din sângele circulant sau nu reduce nivelurile de cetonă.Flexibilitatea în alegerea alimentelor ketogenice și alimentelor glicemice scăzute este posibilă atât timp cât glucoza din sânge și cetonele pot fi menținute în intervalul terapeutic ( figura 8 ).

Analiza imagistică a tumorilor cerebrale poate fi utilizată pentru a evalua periodic eficacitatea terapiei dieta asupra progresiei tumorale [8] , [84] . Tumora imagistica folosind PET ar putea fi o problema, cu toate acestea, mai ales daca dieta reduce absorbtia de glucoza . Aceasta ar fi de fapt un rezultat favorabil și sugerând eficacitatea dietei. În plus, dietele cetogenice restricționate ar reduce nevoia de medicamente antiepileptice sau de medicamente steroidice din motive descrise mai sus. Noi descurajăm utilizarea medicamentelor cu steroizi în doze mari pentru pacienții cu cancer cerebral, deoarece dexametazona crește gluconeogeneza și nivelurile de glucoză în sânge în timp ce sporește rezistența la apoptoză în celulele tumorale [14] , [34] , [48] , [84] , [270] . În timp ce steroizii pot atenua rapid anumite aspecte ale fenotipului tumorii cerebrale pe termen scurt (paralizie, edem etc.), utilizarea în doză mare de steroizi va accelera repetarea tumorii cerebrale și decesul pacienților. Prin urmare, terapia RKD, deși nu acționează la fel de repede ca și dexametazona, nu va dăuna pacienților, așa cum poate dex