Arhive etichetă | raport de caz

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic avansat sub tratament adjuvant cu extracte de Viscum album  : Un raport de caz

Abstract

FUNDAL

Cancerul pancreatic avansat (APC) are un prognostic slab, cu beneficii de supraviețuire limitate de la tratamentul standard actual. Extractele de album Viscum (VAE) sunt utilizate de mulți pacienți cu cancer, prezentând efecte de stimulare a sistemului imunitar, o calitate îmbunătățită a vieții și un beneficiu de supraviețuire la pacienții cu aPC.

REZUMAT DE CAZ

Un arhitect în vârstă de 59 de ani a dezvoltat dureri epigastrice. A fost detectată o leziune chistică a pancreasului cu diametrul de 45 mm. Într-o imagine de rezonanță magnetică de urmărire, aproximativ un an mai târziu, au fost observate multiple leziuni în corpus și coada pancreasului; CA-19-9 a fost crescut la 58,5 U / ml. A fost efectuată o pancreatectomie distală cu splenectomie și a fost excizată o tumoare de 7 cm × 5 cm × 3,5 cm. Investigația histologică a arătat un adenocarcinom invaziv asociat cu neoplasmul papilar intraductal, cu invazia vaselor limfatice, invazia perineurală și a nodurilor pozitive (2/27); marginile chirurgicale au prezentat celule tumorale, iar tumora a fost clasificată în pT3 N1 M0 R1. Pacientul a fost tratat cu radiații ale patului tumoral și capecitabină / oxaliplatină urmată de gemcitabină și FOLFIRINOX. La șapte luni de la operație, a fost detectată o metastază hepatică și a fost început tratamentul cu FOLFIRINOX.

 La patru luni de la detectarea metastazelor, pacientul a optat pentru un tratament suplimentar cu viscum album extract VAE. O altă lună mai târziu, metastaza a fost tratată cu ablație de radiofrecvență (RFA). Opt luni mai târziu, leziunea hepatică a recidivat și a fost din nou tratată cu RFA. Tratamentul continuu cu VAE a fost crescut în doză, iar pacientul a rămas fără recurență pentru următorii 39 de luni, în condiții de sănătate bună și s-a intors la lucru cu normă întreagă (începând cu momentul redactării acestui raport de caz).

CONCLUZIE

Prezentăm cazul unui pacient cu aPC cu rezecție R1 cu dezvoltarea metastazelor hepatice în timpul tratamentului, care a arătat o supraviețuire totală de 63 de luni și o supraviețuire fără recidivă de 39 de luni, sub terapia viscum albm extract VAE în creștere(ca dozaj) . Efectul sinergic posibil asupra controlului tumoral al tratamentului cu RFA și efectele imunostimulatoare ale VAE ar trebui să fie cercetate în continuare.

Sfat principal: Prezentăm aici un raport de caz al unui pacient cu cancer pancreatic avansat cu un timp de supraviețuire de 63 de luni, în ciuda a 2 ori de recidivă și tratament continuu cu extracte de Viscum album  . Pacientul și-a păstrat o bună calitate a vieții, și-a recăpătat greutatea după pierderea în greutate în timpul chimioterapiei și în prezent lucrează cu normă întreagă în meseria sa.

INTRODUCERE

Cancerul pancreatic (PC) este o malignitate frecventă (incidență 12.6 / 100.000 în Statele Unite [ 1 ]), cu un prognostic neplăcut (supraviețuire de 5% de 2% [ 2 ]), în special în cazurile de boală locală avansată (supraviețuire mediană din 8-12 luni [ 3 ]). Neoplasmul mucinos papilar intraductal (IPMN) – adenocarcinom invaziv asociat al pancreasului este un subtip histologic de PC care trebuie păstrat distinct de neoplasmele chistice mucinoase ale pancreasului [ 4 ]; Adenocarcinomul invaziv asociat cu IPMN arată un prognostic mai bun datorită debutului mai devreme al simptomelor clinice în comparație cu adenocarcinomul ductal pancreatic (PDA). Cu toate acestea, prognosticul asociat IPMN și PDA standard sunt la fel de slabe în comparație cu stadiul [ 5 ]. La toți pacienții cu PC în care rezecția R0 pare posibilă, este recomandată intervenția chirurgicală. Pacienții cu rezecție R0 prezintă un beneficiu puternic de supraviețuire comparativ cu pacienții cu rezecție R1 [ 6 ]. Tipul de regim de chimioterapie – ca tratament primar sau adjuvant – este ales în funcție de stadiul tumorii și stadiul performanței [ 7 ]. Ablația de radiofrecvență (RFA) este din ce în ce mai folosită în PC-ul avansat; procedura este sigură, dar lipsesc studiile comparative aleatorii privind eficacitatea [ 8 – 10 ].

Viscum album (European mistletoe, Viscum album L. ) Este un arbust hemiparasitar, care crește pe diferiți arbori gazdă (stejar, măr, pin și alții). Extractele apoase de album Viscum (VAE) arată o varietate de proprietăți antineoplazice incluzând efecte citotoxice, inducția apoptozei, stimularea imunității, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu , transformarea factorului de creștere β și matrice-metaloproteinaze), reducerea migrației celulare și reducerea de angiogeneză tumorală [ 11 – 14 ]. Compușii activi ai VAE sunt în special lectinele de vâsc și viscotoxinele, dar și oligo- și polizaharidele, flavonoidele și acizii triterpene [ 14 ]. Formele injectabile de preparate VAE (de obicei pentru utilizare subcutanată, sau – ca utilizare off-label – pentru aplicare intralesională sau intravenoasă) sunt disponibile în comerț și sunt utilizate ca terapie contra cancerului [ 15 ]. VAE prezintă o serie comună de reacții locale, cum ar fi eritemul la locul injecției și reacții generale precum febră și simptome asemănătoare gripei. Rareori pot apărea reacții pseudoalergice. VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari [ 16 ].

PREZENTARE DE CAZ

Plângerile șefului

Un arhitect în vârstă de 59 de ani a dezvoltat dureri epigastrice. El a avut un indice de masă corporală (IMC) de 30 (greutatea corporală de 92 kg, înălțimea de 175 cm) și a fost un nefumător.

Istoric al bolii prezente

Nimic de declarat.

Istoric al bolilor trecute

Pacientul a avut antecedente de astm bronșic și a suferit de boală de reflux gastroesofagian, care a fost tratat cu esomeprazol.

Istoric personal și familial

Tatăl său murise în urma unui cancer de colon metastatic.

Examenele de laborator

CA-19-9 a fost crescut la 58,5 U / ml.

Examinări imagistice

O leziune chistică a pancreasului cu diametrul de 45 mm a fost observată la ecografie și confirmată prin tomografie computerizată. Într-o monitorizare prin rezonanță magnetică (RMN) de urmărire, la aproximativ un an după simptomele inițiale, au fost observate leziuni multiple în corpus și coada pancreasului (Figura ( Figura 1A 1A și B). S-a efectuat o splenopancreatectomie și o tumoră de 7 cm × 5 cm × 3,5 cm din coada pancreatică a fost excizată. Investigația histologică a arătat un adenocarcinom invaziv hipermuzinos invaziv asociat cu IPMN slab demarcat cu invazia vaselor limfatice, invazia perineurală și nodurile pozitive (2/27); tumora a fost 1 mm în marginea de rezecție ventrală, iar marja dorsală a prezentat părți ale tumorii (Figura ( Figura 2 ). 2 ) Tumora a fost clasificată ca pT3 N1 M0 R1.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g001.jpg

Imagini imagistice cu rezonanță magnetică a leziunilor tumorale. A și B: leziune tumorală primară cu 2 luni înainte de diagnosticul inițial: leziune chistică la locația dintre corp și coada pancreasului cu dimensiunea de 43 mm × 38 mm × 30 mm; dilatarea canalului pancreatic de 13 mm (A: T2 axial, B: T2 coronal); C și D: leziune hepatică recapsulată în segmentul VIII în luna 20 după diagnosticul inițial (C: T1 axial, D: T1 coronal).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g002.jpg

Tumoarea pacientului, hematoxilină și colorarea eozinei. A: × 100; B: × 200; C 😦 × 400) adenocarcinom mucinos invaziv; D și E: (× 100) invazie perineurală.

DIAGNOSTIC FINAL

Un pacient cu aPC.

TRATAMENT

Pacientul a fost tratat cu radiații ale patului tumoral (59,4 Gy) și capecitabină și oxaliplatină urmate de gemcitabină și 8 cicluri de FOLFIRINOX (acid folinic 390 mg, fluorouracil 4700 mg, irinotecan 340 mg, oxaliplatină 150 mg).

REZULTAT ȘI URMARE

După aproximativ 7 luni după operație, a fost detectată o metastază hepatică cu diametrul de 2 cm în segmentul VIII și, prin urmare, a fost început tratamentul cu FOLFIRINOX. Patru luni după depistarea metastazelor, pacientul a optat pentru tratament suplimentar continuu cu Viscum Album extract VAE (Iscador Qu 10 mg, 3 injecții pe săptămână). O altă lună mai târziu, metastaza a fost încă neschimbată, în ciuda chimioterapiei și, prin urmare, a fost tratată cu RFA. Opt luni mai târziu, leziunea hepatică a recidivat în țesutul cicatricial al primei metastaze, care prezintă o leziune de aproximativ 2 cm în diametru (Figura ( Figura 1C și C). A fost din nou tratată prin RFA și printr-o creștere a dozei de VAE (fig. Figura 3).3 ). Leziunea a regresat din nou și pacientul a rămas fără recurență pentru următorii 39 de luni (în urma redactării acestui raport de caz; pentru detalii despre boala și cursul de tratament, a se vedea Figura Figura3 3 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is WJG-25-1524-g003.jpg

Cronologia pacientului cu cancer pancreatic avansat. Gy: Radioterapie în gri; CAPOX: Capecitabină + oxaliplatină; GEMC: Gemcitabină; FOLIFIRINOX: Leucovorin + fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin.

DISCUŢIE

Prezentăm un caz la un pacient în vârstă de 59 de ani, cu un PCA care a suferit rezecție, dar a prezentat margini pozitive (R1), cu două recidive (metastaze hepatice) după radiochemoterapie și RFA de metastaze. Pacientul a primit în mod continuu un tratament adițional cu VAE în doze crescute începând cu puțin timp după depistarea metastazelor hepatice și continuând până în prezent. El a arătat supraviețuire prelungită și sănătate bună 63 luni după diagnosticul inițial. Pacientul a avut o tumoră primară avansată, invazie perineurală, invazie limfatică vasculară, implicarea nodului și margini de rezecție pozitivă – toate fiind factori prognostici independenți negativi [ 17 ]. La acest pacient, excizia chirurgicală a fost posibilă – circumstanță asociată cu un prognostic îmbunătățit. Cu toate acestea, supraviețuirea mediană a pacienților cu PC care au suferit excizie chirurgicală, indiferent de stadiul sau alți factori de prognostic, este de 19 luni (interval interquartil, 10-42 mo) [ 18 ].

VAE a fost investigat în mod repetat în PC și a arătat efecte citotoxice în linii celulare și studii la animale (PA-TU-8902, PAXF 736, PAXF 546) [ 19 – 21 ]. Tröger și colab. [ 22 ] au găsit un beneficiu de supraviețuire pentru pacienții cu PCA tratate exclusiv cu VAE într-un studiu controlat aleatoriu privind supraviețuirea totală. Rezultate similare au fost văzute de Axtner et al [ 23 ] într-un registru oncologic integrativ. Într-un studiu de fază 1 a VAE și Gemcitabinei la pacienții cu tumori solide avansate (inclusiv PC) s-a putut demonstra că VAE nu a afectat farmacocinetica Gemcitabinei [ 24 ]. VAE în PC este în prezent investigat suplimentar în studiile clinice ( NCT02948309 ).

RFA acționează prin afectarea directă a celulelor termice, dar arată proprietăți imunitare suplimentare stimulatoare ca antigene tumorale și o varietate de citokine sunt eliberate din țesutul tumoral tratat; un număr crescut de celule T specifice tumorii au fost detectate la pacienții tratați cu RFA [ 10 ]. Terapia combinată a RFA cu diferiți agenți imunostimulatori a arătat rezultate promițătoare [ 25 , 26 ]. Combinația VAE cu radiația – care, precum RFA, duce la deteriorarea celulelor și la o eliberare de antigene – s-a dovedit a fi mai eficientă decât radiația singură în studiile la animale [ 27 , 28 ]. VAE prezintă mai multe proprietăți de stimulare a imunității, cum ar fi inducerea proliferării și creșterea prezentării antigenului de celule dendritice, proliferarea celulelor T CD4 + , creșterea citotoxicității mediate de celule killer naturale și eliberarea de citokine [ 14 ].

CONCLUZIE

Presupunem că VAE a acționat sinergic cu RFA, ceea ce a dus la controlul tumorii. Rapoartele privind tratamentul combinat cu RFA și VAE ar trebui colectate pentru a determina dacă investigațiile suplimentare în acest domeniu sunt utile.

MULȚUMIRI

Suntem recunoscători Dr. Helmut Kiene (IFAEMM) pentru revizuirea manuscrisului.

Note de subsol

Declarație de consimțământ informat: pacientul a primit consimțământul pentru publicarea raportului și imaginile însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de transmitere a raportului și i-a confirmat conținutul.

Declarație de conflict de interese: Autorii nu au declarat conflicte de interese.

Evaluarea de la egal a început: 1 noiembrie 2018

Prima decizie: 20 decembrie 2018

Articol în presă: 2 martie 2019

Tip de specialitate: Gastroenterologie și hepatologie

Țara de origine: Germania

Clasificarea raportului de evaluare inter pares

Grad A (Excelent): 0

Grad B (Foarte bine): B

Grad C (Bun): C, C, C

Gradul D (corect): 0

Grad E (sărac): 0

Declarația CARE Checklist (2016): Acest raport de caz a fost pregătit în conformitate cu Orientările CARE.

P-Reviewer: Ramia JM, Sandhu DS, Sugimoto M, Yang F S-Editor: Ma RY L-Editor: A E-Editor: Ma YJ

Informații pentru contribuabili

Paul G Werthmann, catedra de metodologie, Institutul de epistemologie aplicată și metodologie medicală (IFAEMM), Freiburg 79111, Germania. Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Științe ale Sănătății Mediului și Controlul Infecțiilor în Spitale, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg 79106, Germania. ed.mmeafi@nnamhtrew.luap .

Robert Kempenich, catedra de oncologie, medic generalist cu specializare în oncologie, Strasbourg F-67000, Franța.

Gerlinde Lang-Avérous, Departamentul de patologie, Hôpital de Hautepierre, Spitalul universitar din Strasbourg, Strasbourg F-67000, Franța.

Gunver S Kienle, Departamentul de Metodologie, Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală (IFAEMM), Freiburg 79111, Germania. Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Științe ale Sănătății Mediului și Controlul Infecțiilor în Spitale, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Freiburg 79106, Germania.

Logo-ul lui wjg

Link to Publisher's site
Lumea J Gastroenterol . 2019 28 mar; 25 (12): 1524–1530.
Publicat online 2019 mar 28. doi: 10.3748 / wjg.v25.i12.1524
PMCID: PMC6441914
PMID: 30948915

Referințe

1. Institutul Național al Cancerului SEER Cancer Stat Stat Fact: Pancreas Cancer [Internet]. 2018 [citat 16 iulie 2018] Disponibil de la: URL: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html . Academic Google ]
2. Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR, Hingorani SR, Ganju V, Weekes C, Scheithauer W, Ramanathan RK, Goldstein D, Penenberg DN, Romano A, Ferrara S, Von Hoff DD. Factori prognostici de supraviețuire într-un studiu randomizat în faza a III-a (MPACT) cu nab-paclitaxel săptămânal plus gemcitabină versus gemcitabină singuri la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Oncolog. 2015; 20 : 143-150. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, Klein AP, Erdek MA, Fishman EK, Hruban RH. Progrese recente în cancerul pancreatic. CA Cancer J Clin. 2013; 63 : 318–348. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Crippa S, Salvia R, Warshaw AL, Domínguez I, Bassi C, Falconi M, Thayer SP, Zamboni G, Lauwers GY, Mino-Kenudson M, Capelli P, Pederzoli P, Castillo CF. Neoplasmul chistic al pancreasului nu este o entitate agresivă: lecții de la 163 de pacienți rezecați. Ann Surg. 2008; 247 : 571–579. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Poultsides GA, Reddy S, Cameron JL, Hruban RH, Pawlik TM, Ahuja N, Jain A, Edil BH, Iacobuzio-Donahue CA, Schulick RD, Wolfgang CL. Baza histopatologică pentru supraviețuirea favorabilă după rezecția adenocarcinomului invaziv asociat cu neoplasmul mucinos papilar intraductal. Ann Surg. 2010; 251 : 470–476. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Ghaneh P, Kleeff J, Halloran CM, Raraty M, Jackson R, Melling J, Jones O, Palmer DH, Cox TF, Smith CJ, O’Reilly DA, Izbicki JR, Scarfe AG, Valle JW, McDonald AC, Carter R, Tebbutt NC, Goldstein D, Padbury R, ​​Shannon J, Dervenis C, Glimelius B, Deakin M, Anthoney A, Lerch MM, Mayerle J, Oláh A, Rawcliffe CL, Campbell F, Strobel O, Büchler MW, Neoptolemos JP European Grup de studiu pentru cancerul pancreatic. Impactul marjelor de rezecție pozitivă asupra supraviețuirii și recurenței în urma rezecției și a chimioterapiei adjuvante pentru adenocarcinom ductal pancreatic. Ann Surg. 2019; 269 : 520–529. PubMed ] Google Scholar ]
7. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, Hollebecque A, Burtin P, Goéré D, Seufferlein T, Haustermans K, Van Laethem JL, Conroy T, Arnold D Ghidul ESMO. Cancerul pancreasului: Ghiduri de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare. Ann Oncol. 2015; 26 Supliment 5 : v56 – v68. PubMed ] Google Scholar ]
8. Hua YQ, Wang P, Zhu XY, Shen YH, Wang K, Shi WD, Lin JH, Meng ZQ, Chen Z, Chen H. Ablație de radiofrecvență pentru cancerul pancreatic oligometastatic hepatic: o analiză a siguranței și eficacității. Pancreatology. 2017; 17 : 967–973. PubMed ] Google Scholar ]
9. Pandya GJ, Shelat VG. Ablația radiofrecvenței adenocarcinomului ductal pancreatic: trecutul, prezentul și viitorul. World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 : 6–11. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Chu KF, Dupuy DE. Ablația termică a tumorilor: mecanisme biologice și progrese în terapie. Nat Rev Cancer. 2014; 14 : 199–208. PubMed ] Google Scholar ]
11. Beztsinna N, de Matos MBC, Walther J, Heyder C, Hildebrandt E, Leneweit G, Mastrobattista E, Kok RJ. Analiza cantitativă a absorbției mediate de receptori și a activității pro-apoptotice a lectinei-1 vâsc prin imagistică cu conținut ridicat. Sci Rep. 2018; 8 : 2768. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, Pöschel S, Naumann U. Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomele. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2012; 2012 : 501796. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, Prost F, Heudes D, Kazatchkine MD, Friboulet A, Kaveri SV. Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială. Anticancer Res. 2009; 29 : 2945–2950. PubMed ] Google Scholar ]
14. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, Kaveri SV. European Viscum album: un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. RSC Adv. 2016 Google Scholar ]
15. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc. Eur J Med Res. 2007; 12 : 103–119. PubMed ] Google Scholar ]
16. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med. 2011; 11 : 72. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Chen JW, Bhandari M, Astill DS, Wilson TG, Kow L, Brooke-Smith M, Toouli J, Padbury RT. Prezicerea supraviețuirii pacientului după pancreaticoduodenectomie pentru malignitate: criterii histopatologice bazate pe infiltrare perineurală și invazie limfovasculară. HPB (Oxford) 2010; 12 : 101–108. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. He J, Ahuja N, Makary MA, Cameron JL, Eckhauser FE, Choti MA, Hruban RH, Pawlik TM, Wolfgang CL. 2564 adenocarcinoamele periampulare au rezervat la o singură instituție: tendințe de peste trei decenii. HPB (Oxford) 2014; 16 : 83–90. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Baumgartner S. Interacția extractelor standard de vâsc (album Viscum) cu medicamente chimioterapeutice privind efectele citostatice și citotoxice in vitro. BMC Complement Altern Med. 2014; 14 : 6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Burger AM, Mengs U, Schüler JB, Fiebig HH. Activitate antiproliferativă a unui extract apos de vâsc în liniile de celule tumorale umane și xenografe in vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 : 748–757. PubMed ] Google Scholar ]
21. Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH. Activitatea anticanceră a unui extract de vâsc bogat în lectine injectat intratumoral în xenografe de cancer pancreatic uman. Anticancer Res. 2005; 25 : 1969–1975. PubMed ] Google Scholar ]
22. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] terapie cu extract la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală. Eur J Cancer. 2013; 49 : 3788–3797. PubMed ] Google Scholar ]
23. Axtner J, Steele M, Kröz M, Spahn G, Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat. Cancer BMC. 2016; 16 : 579. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Mansky PJ, Wallerstedt DB, Sannes TS, Stagl J, Johnson LL, Blackman MR, Grem JL, Swain SM, Monahan BP. Studiul NCCAM / NCI Faza 1 a Extractului de vâsc și Gemcitabină la pacienții cu tumori solide avansate. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2013; 2013 : 964592. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Gameiro SR, Higgins JP, Dreher MR, Woods DL, Reddy G, Wood BJ, Guha C, Hodge JW. Terapia combinată cu ablația locală cu radiofrecvență și vaccinul sistemic îmbunătățește imunitatea antitumorală și mediază regresia tumorilor locale și distale. Plus unu. 2013; 8 : e70417. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Li G, Staveley-O’Carroll KF, Kimchi ET. Posibilitatea ablației radiofrecvenței în asociere cu imunoterapia în tratamentul carcinomului hepatocelular. J Trialuri clinice. 2016; 6 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Jurin M, Zarković N, Hrzenjak M, Ilić Z. Efecte antitumoare și imunomodulatoare ale preparatului Viscum album Isorel. Oncologie. 1993; 50 : 393–398. PubMed ] Google Scholar ]
28. von Bodungen U, Ruess K, Reif M, Biegel U. Kombinierte Anwendung von Strahlentherapie und adjuvanter Therapie mit einem Mistelextrakt (Viscum album L.) zur Behandlung des oralen malignen Melanoms beim Hund: Eine retrospective Studie. Complement Med Res. 2017; 24 : 358–363. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc

Aplicarea intralesională și subcutanată a extractului Viscul album L. (European vâsc) în carcinomul cervical in situ

Abstract

Argumentare:

Carcinomul in situ (CSI) al colului uterin este o afecțiune premalignantă a epiteliului scuamos.Tratamentele standard sunt procedurile de excizie și ablație; pentru femeile cu margini pozitive, este recomandată histerectomia.

Preocupările pacientului:

O femeie peruană de vîrstă de 47 de ani, cu vaginită candidoasă recurentă, a fost diagnosticată cu colopervicită și metaplazie scuamoasă acum 8 ani, care nu au fost tratate.

Diagnosticele:

Pacientul a fost diagnosticat cu CSI după procedura de coninizare cervicală. Ea a refuzat histerectomia radicală și a optat pentru un tratament medical integrat.

intervenţii:

Ea a fost tratată cu injecții intralesiale și subcutanate Viscum album L. extract (VAE). VAE este un tratament pe scară largă a cancerului de plante cu efecte citotoxice, apoptoge și imunologice, dar nu a fost investigat în CSI de col uterin.

rezultate:

La sfârșitul lunii 5 a tratamentului, a fost observată remisia completă a CSI de col uterin. Pacientul este încă în remisie după 30 de luni (până la publicare).

Lecții:

Acesta este primul raport privind remisiunea completă a CSI de col uterin după injecția intralezională și subcutanată cu VAE. Studiile prospective ar trebui să evalueze în ce măsură efectul de tratament este reproductibil.

1. Introducere

Carcinomul in situ (CIS), ultimul grad de displazie observat înainte de cancerul invaziv, este definit ca neoplazie cervicală intraepitelială de gradul 3 (CIN 3). 1 ] CIN este o afecțiune premalignantă a epiteliului scuamos al colului uterin și poate fi de grad scăzut (gradul 1 [CIN 1]) sau de grad înalt (gradul 2 [CIN 2] și gradul 3 [CIN 3]). 2 ] CIN 3 se referă la modificări celulare atipice foarte severe, care cuprind mai mult de două treimi din grosimea epiteliului și includ leziuni cu grosime totală dar fără semne de invazie în stroma.

Mai mult de 83.000 de femei au fost diagnosticate cu cancer de col uterin și aproape 36.000 au murit din cauza acestei boli în Regiunea Americilor în 2012; conform Organizației Panamanale a Sănătății (PAHO), numărul de decese din America este estimat să crească cu 45% până în 2030. 3 ] Institutul Național al Bolilor Neoplazice (INEN) din Peru a raportat 1485 de cazuri noi de cancer de col uterin înregistrate în 2014, clasându-l cel mai mare pe lista cazurilor de cancer din țară. 4 ] Principalii 2 factori asociați cu dezvoltarea CIN de înaltă calitate și a cancerului de col uterin sunt subtipurile 16 și 18 ale papilomavirusului uman (HPV) și persistența virusului. Cofactorii esențiali sunt imunosupresia, fumatul de țigară și utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale. 5 ]

Rata de remisiune spontană pentru CIN 3 (displazie severă și CIS) este de 32% până la 47% și are o evoluție lentă pe parcursul mai multor ani. 6 ] Tratamentul standard pentru CIN de înaltă calitate include excizia (de exemplu, conizarea cervicală prin procedură de excizie electrosurgicală în buclă [LEEP]) și ablația zonei de transformare a colului uterin (o zonă anatomică care conține trecerea de la epiteliul scuamos al ectocervixului la epiteliul glandular al endocervixului). Histerectomia este o opțiune pentru femeile pentru care alt tratament nu a reușit sau care au CIN recurente. 1 ] Tratamentele de col uterin pot reduce riscul de cancer invaziv al colului uterin cu 95% în primii 8 ani după tratament, astfel încât CIN are o rată ridicată de vindecare atunci când întreaga leziune a fost excizată (margini negative). Pe de altă parte, studiile au demonstrat în mod constant că pacienții cu o marjă pozitivă după o procedură excizională a colului uterin prezintă un risc semnificativ mai mare pentru boala reziduală – determinată la histerectomie ulterioară sau cu excizie repetată – decât pacienții cu margini clare. 7 , 8 ]

Viscum album L. extract (VAE) este un extract apos de plante întregi, fabricat din vâsc european, o plantă hemi-parazitară care crește pe arbori gazdă diferit (de exemplu, cenușă, mesteacăn, măr, stejar). 9 ] Acesta conține compuși citotoxici și imunoactivi, inclusiv lectine de vasc (ML), viscotoxine și alte proteine ​​cu greutate moleculară scăzută, oligozaharide și polizaharide, flavonoide și acizi triterpenici. Activitatea antitumorală a ML, incluzând efectele profilactice, a fost legată de efectele lor puternice de inducere a apoptozei și imunostimulatoare. Acestea includ activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe, celulelor T, celulelor dendritice și inducerea unei varietăți de citokine. 10-12 ] Studiile clinice arată îmbunătățirea calității vieții și potențialele efecte benefice asupra supraviețuirii. 13 , 14 ] Studiile clinice se desfășoară în prezent în Suedia (NCT02948309), Statele Unite (NCT03051477) și Germania-Egipt (NCT02106572).

Într-un studiu prospectiv necontrolat, injecția VAE subcutanată a fost utilizată ca tratament neoadjuvant în CIN 1-3 cu HPV, ceea ce a condus la remisia parțială completă și 27% (determinată prin biopsie în cazul răspunsului complet). 15 ] Mai mult, autorii unui alt studiu care investighează VAE și interferonul alfa uman recombinant în CIN 1-2 au raportat o creștere a regresiei și o scădere semnificativă a ratelor de progresie. 16 ] Cu toate acestea, după cunoștințele noastre, nu s-au publicat studii privind utilizarea injectării intralesiale VAE în tratamentul CSI de col uterin. 17 ] Prin urmare, prezentăm următorul caz, raportat în conformitate cu orientările CARE (CAse Reporting). 18 ]

2. Prezentarea cazului

Un profesor peruvian de 47 de ani și o mamă care a avut o istorie de vaginită candidoasă recurentă au fost diagnosticate cu un CIN 2-3 de grad înalt și cu cervicită cronică prin biopsie. Cu opt ani în urmă, ea a fost diagnosticată cu colopervicită și metaplazie scuamoasă, care nu au fost tratate. La nouă luni după diagnosticul CIN 2-3, ea a suferit o conizie de col uterin care a indicat CIS cu leziune exo-endocervicală;conform raportului medical, leziunea nu a putut fi excizată în totalitate (marje pozitive). Trei luni mai târziu, o biopsie a indicat din nou CIS cu leziuni de extensie endocervică (Fig.1A A-B) .Histerectomia radicală a fost recomandată de ginecologul ei, totuși, pacientul a refuzat această intervenție.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g001.jpg

AB: Biopsia cervicală a pacientului cu 2 săptămâni înainte de tratamentul cu VAE: Carcinomul cervical in situ.CD: Test citologic din Papanicolau după 9 săptămâni de tratament cu VAE: gradul neoplaziei intraepiteliale cervicale 1. VAE = extract de album Viscum .

 

Pacientul a venit la Centro Médico Antroposófico (CMA) din Lima-Peru, unde a fost evaluată și sa recomandat terapia cu injecții VAES intralesională și subcutanată. Tratamentul cu VAE a fost sugerat din cauza remisiunii pe termen lung a leziunilor maligne și premaligne și a rezultatelor promițătoare din studiile care au utilizat doze mari de VAE (intralezional, intravenos și intratumoral). 9,19-22 ]

Tratamentul a început cu aplicații VAE sub formă de doze treptate, de trei ori pe săptămână, din cenușă de copac gazdă (AbnobaVISCUM Fraxini 0,2 mg-2 mg, 2 mg conține aproximativ 2 μg lectină de vară / ml, concentrațiile ML în doza mai mică sunt respective). Injecțiile au fost aplicate în zona periumbilicală, prima dată de asistenta medicală și apoi de pacientul însuși. S-au aplicat injecții VAE intra-vasculare (AbnobaVISCUM Fraxini 20 mg, 1 ml pe flacon) cu ajutorul unui specul, începând din prima lună cu 1 flacon în săptămâna 1 și același în săptămâna 2 (tabelul 1).1 ). În săptămâna de aplicare intralezională, au fost administrate doar 2 cereri subcutanate. Din cauza provocărilor logistice, intervenția intralesională a fost întreruptă timp de 3 luni; injecțiile subcutanate au fost totuși continuate în această perioadă.

tabelul 1

Viscum album L. terapie de extracție: flacoane pe lună.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g002.jpg

În luna a 2-a de tratament, testul Papanicolaou (Pap) al pacientului a indicat CIN 1 ( Fig.1C -D) .Doza de injecții subcutanate a fost continuu crescută și până în luna 3 pacientul a început să folosească fiole de 20 mg, între 3 și 4 luni, a primit ultima injecție intralezională (în special, în săptămânile 14, 15 și 16 din 2, 3 și 4 flacoane VAE de 20 mg, respectiv). a fost negativ pentru CIN, iar evaluarea colposcopiei a arătat un cervix normal (nu a fost raportată nici o cervicită), continuând astfel până când acest caz a fost raportat (36 luni după începerea tratamentului VAE). o săptămână Pentru tratamentul VAE și evoluția bolii Figura Figura 2 2 .

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g003.jpg

Cronologie: tratamentul VAE și evoluția bolii. PAP = Papanicolaou, Q = EORTC QLQ-C30, VAE = extract de album Viscum .

 

Efectele secundare ale tratamentului au fost umflarea și mâncărimi ocazionale ale pielii la locul injectării subcutanate. Atunci când s-au aplicat injecții VAE intralesiale, pacientul a simțit contracții uterine ușoare începând cu aproximativ 6 ore după aplicare și durează aproximativ 1 oră; ocazional, a fost raportată durere de cap ușoară. Pacientul a raportat în mod constant o calitate foarte bună a vieții, după cum sa arătat în răspunsurile sale la Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC QLQ-C30) care a fost efectuată după remisiunea completă și până la testul final Papanicolau Fig. ( Fig.33).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is medi-97-e13420-g004.jpg

Rezultatele EORTC QLQ-C30 ale stării sănătății globale și a stării funcționale a pacientului (scor 0: absență-100: plin).

2.1. Terapii antecedente și concomitente

Pacientul a raportat că suferă o mulțime de presiune și stres la locul de muncă. În caz contrar, ea a fost sănătoasă (greutate: 58 kg, înălțime: 1,67 m) și fără factori de risc specifici pentru CIN / CSI. A băut 1 până la 2 pahare de vin pe săptămână și a mâncat o dietă echilibrată. Aproape un an după începerea tratamentului cu VAE, pacientul a fost diagnosticat cu hipotiroidism subclinic (TSH = 4,08 UI / ml [0,35-2,5]), care a fost tratat cu remedii antroposofice: glanda tiroidă D5. Simptomele ei de oboseală și lipsa de concentrare au fost tratate cu Levico D3, Absinthium D1 / Resina Laricis D3 și Amara-Tropfen.Rezultatele analizei sale de laborator au arătat o reducere progresivă a TSH (ultimul rezultat: 3,01 UI / ml).În prezent, pacientul exprimă o vitalitate și o concentrare îmbunătățită.

După finalizarea și prezentarea articolului, pacientul a prezentat o colposcopie suplimentară, la un an după terminarea observării descrise mai sus. Era încă CIN 0 și continuă tratamentul.

2.2. Perspectiva pacientului

„Cred că trupul exprimă ceea ce o persoană nu aduce la conștiință, atunci corpul o face evidentă și o are sarcina de a o dizolva. M-au ajutat cu această sarcină. „

3. Discuție

Cazul prezentat prezintă o remisiune completă a CSI de col uterin (CIN 3) fără recurență în următoarele 30 de luni (până la publicare) după injectarea intralesională și subcutanată a VAE. Acest protocol de tratament a fost stabilit din cauza riscului ridicat și a probabilității de progresie datorată marjei pozitive de conizare și reapariției ridicate a vaginitei (după cum reiese din recomandarea ginecologului pacientului pentru o histerectomie).

Diagnosticul CSI de col uterin a fost confirmat prin histopatologie (biopsie cervicală). Deși rata de regresie spontană pentru CIN 3 (displazie severă și CIS) este de 32% până la 47%, studiile o descriu ca un proces lent care durează mai multe luni (aproximativ de la CIN 1 până la normal: 20-72 luni, CIN 2 până la normal: 24-72 de luni, nici o referință de la CIN 3 la normal). 6 ] În cazul acestui pacient, în luna 2 a tratamentului, ea a regresat la CIN 1 și a terminat luna 5 la normal. Nu a fost utilizată altă terapie tumorală specifică. Prin urmare, presupunem că remisia a avut loc ca urmare a injectărilor intralesiale și subcutane de VAE. Un test Papanicolau a fost efectuat după tratamentul intralezional, iar rezultatele citologice au confirmat remisiunea CIS.

Alte remisiuni tumorale au fost observate după doze mari și la administrarea locală de VAE la cancerele mamare și ginecologice (de exemplu, cancer ovarian, endometrial, cervical, vaginal, vulval și uterin), iar studiile au raportat un beneficiu statistic semnificativ în calitatea vieții la nivelul colului uterin la pacienții cu cancer tratați cu VAE. 13 , 17 ] Totuși, după părerea noastră, nu s-au publicat studii privind utilizarea injecției VAE intralesională în tratamentul CSI de col uterin.

CIN și cancerul de col uterin sunt sensibile la imunitate, având în vedere riscul cunoscut atât al infecției cu HPV, cât și al creșterii CIN cu creșterea gradului de imunosupresie. 23 ] În plus, cancerul de col uterin este una dintre cele mai frecvente malignități asociate sindromului imunodeficienței dobândite la femei. 24 ]VAE prezintă efecte imunostimulatoare puternice asupra sistemului imunitar innascut și adaptiv (activarea in vivo și in vitro a monocitelor / macrofagelor, granulocitelor, celulelor naturale ucigașe, celulelor T, celulelor dendritice și inducerea varietății de citokine, cum ar fi ca factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage [GM-CSF] de interleukină-1 [IL-1], IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL- , factorul de necroză tumorală α [TNF-α], interferonul γ [IFN-y]). 17 , 18 , 23 ] Prin urmare, presupunem că VAE a contribuit la remisiunea completă și pe termen lung descrisă în acest caz. Acest efect imunostimulator a fost, de asemenea, reflectat de o reducere a reaparitiei pacientului de vaginita candidata de cand pacientul a inceput tratamentul, deoarece se stie ca infectiile candidoge sunt mai frecvente la pacientii imunosupresati.25 ] Imunoterapia vaginitei candidale pentru prevenție și tratament este o abordare terapeutică care este în curs de investigare. Mai mult, remisia poate fi rezultatul efectelor citotoxice și apoptotice puternice ale VAE. Citotoxicitatea lectinelor este inhibată de proteinele serice și de anticorpi când este aplicată sistemic;prin urmare, aplicarea locală restricționată prin injecție intralezională poate, de asemenea, să contribuie la răspunsul clinic. 26 ] Ca parte a reacției imune intenționate, pacienții prezintă, de obicei, reacții cutanate locale, cum ar fi umflarea pielii înconjurătoare; eritemul și mâncărimea sunt efecte secundare cunoscute ale injecțiilor VAE subcutanate. Acest tip de reacție cutanată la un pacient în timpul tratamentului cu inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermal prezice un rezultat clinic mai bun decât la pacienții care nu i-au dezvoltat și poate fi interpretat ca stimulare imună, similară cu cea provocată de tratamentul cu VAE. [27 ] Contracțiile ușoare uterine (bine tolerate de către pacient) au fost un răspuns normal la stimularea inflamatorie a colului uterin cu injecții VAE intralesiale care au provocat eliberarea de prostaglandine responsabile de contracții.

HPV este principalul agent etiologic al precancerului cervical și a cancerului, în special subtipurile 16 și 18, care sunt puternic asociate cu leziuni de grad înalt (50% până la 60% din cazuri). 28 ] Mai mult, infecțiile cu HPV, în special infecțiile persistente, sunt un factor de risc recunoscut pentru dezvoltarea leziunilor precanceroase (stadiul acestui pacient) și a cancerului invaziv. 29 ] Studiile recente au dezvăluit bazele moleculare ale tumorogenezei induse de HPV și interacțiunea cu sistemul imunitar gazdă. În prezent, vaccinurile HPV disponibile nu au un efect terapeutic asupra infecțiilor preexistente cu HPV sau a leziunilor asociate. Accentul este acum de a dezvolta un tratament care să poată monta un răspuns imunitar terapeutic împotriva celulelor infectate cu HPV. Considerăm că acest raport de caz contribuie la cunoașterea VAE în CIN și CSI cervical. Aceasta sugerează un beneficiu suplimentar pentru tratamentul lor, care ar trebui investigat în continuare. Până nu se indică altfel în studiile clinice, tratamentul standard trebuie să fie intervenția primară în cazurile de CIN și CIS de col uterin, cu VAE administrat ca terapie adjuvantă promițătoare.

4. Concluzii

Acesta este primul raport care arată remisia completă a SID după aplicarea intralesională și subcutanată a VAE. Studiile prospective ar trebui să evalueze dacă acest rezultat poate fi reprodus și să devină o opțiune de tratament de linia a doua pentru pacienții care refuză histerectomia.

Recunoasteri

Mulțumită lui César Vela-Velásquez, un patolog medical, care a furnizat imaginile histologice.

Contribuția autorului

Conceptualizare: María Reynel, Yván Villegas.

Cursarea datelor: María Reynel.

Supraveghere: Helmut Kiene, Paul G. Werthmann, Gunver S. Kienle.

Vizualizare: María Reynel, Helmut Kiene, Paul G. Werthmann, Gunver S. Kienle.

Scrierea – versiunea originală: María Reynel.

Scrierea – recenzie și editare: Yvan Villegas, Helmut Kiene, Paul G. Werthmann, Gunver S. Kienle

Marcia Reynel orcida: 0000-0002-3899-9708.

Note de subsol

Abrevieri: CIN = neoplazie intraepitelială cervicală, CIS = carcinom in situ, HPV = papilomavirus uman, IL = interleukină, ML = lectine de vîsc, Pap = Papanicolaou, VAE = Viscum album L. extract.

Aprobarea etică nu a fost necesară pentru acest tip de studiu. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și a oricăror imagini însoțitoare.

Autorii nu înregistrează conflicte de interese.

Referințe

[1] Montz FJ. Managementul neoplaziei intraepiteliale cervicale de grad înalt și a leziunii scuamoase intraepiteliale de grad scăzut și complicații potențiale . Clin Obstet Gynecol 2000; 43 : 394-409. PubMedGoogle Scholar ]
[2] Darragh TM, Colgan TJ, Thomas Cox J, și colab. Proiectul de standardizare a terminologiei scuamoase anogenitale pentru leziunile asociate HPV: recomandări de fond și consens din partea colegiului patologilor americani și a societății americane pentru colposcopie și patologie cervicală . Int J Gynecol Pathol 2013; 32: 76-115. PubMed ] Google Scholar ]
[3] Organizația de sănătate pan-americană. Cancerul de col uterin . Disponibil la: http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=5420%3A2011-cervical-cancer&catid=1872%3Acancer&Itemid=3637&lang=ro (2016). Accesat în 23 ianuarie 2018. Google Scholar ]
[4] INEN. Casos de cancer înregistrat în en INEN, perioada 2000-2014 (ambos sexos) . Disponibil la: http://www.inen.sld.pe/portal/documentos/pdf/estadistica/datos_estadisticos/02062016_DATOS_EPIDEMIOLOGICOS%20INEN(2000-2014).pdf Accesat la 23 ianuarie 2018. Google Scholar ]
[5] Wright TC, Jr, Ellerbrock TV, Chiasson MA și colab. Neoplazia intraepitelială cervicală la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane: prevalența, factorii de risc și valabilitatea frotiurilor Papanicolaou. Studiul privind bolile de col uterin din New York . Obstet Gynecol 1994; 84 : 591-7. PubMed ] Google Scholar ]
[6] McCredie MR, Sharples KJ, Paul C. și colab. Istoricul natural al neoplaziei cervicale și riscul de cancer invaziv la femeile cu neoplazie intraepitelială cervicală 3: un studiu de cohortă retrospectiv . Lancet Oncol2008; 9 : 425-34. PubMed ] Google Scholar ]
[7] Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G. și colab. Excizia incompletă a neoplaziei intraepiteliale cervicale și riscul de eșec al tratamentului: o meta-analiză . Lancet Oncol 2007; 8 : 985-93. PubMed ] Google Scholar ]
[8] Mohamed-Noor K, Quinn MA, Tan J. Rezultatele după conization cuțit rece cu excizie completă și incompletă a epiteliului anormal: o revizuire a 699 de cazuri . Gynecol Oncol 1997; 67 : 34-8. PubMed ] Google Scholar ]
[9] Werthmann PG, Friesland H, Kienle GS. Răspunsul durabil al carcinomului cu celule scuamoase cutanate după injecții cu peri-leziuni cu doze mari de extracte de album Viscum – un raport de caz .Phytomedicine 2013; 20 : 324-7. PubMed ] Google Scholar ]
[10] Peumans WJ, Verhaert P, Pfüller U, și colab. Izolarea și caracterizarea parțială a unei mici lectine care leagă chitina de la vâsc ( Viscum album ) . FEBS Lett 1996; 396 : 261-5. PubMed ] Google Scholar ]
[11] Mueller EA, Anderer FA. O oligozaharidă de albumină Viscum care activează citotoxicitatea naturală umană este un inductor gamma interferon . Cancer Immunol Immunother 1990; 32 : 221-7. PubMed ] Google Scholar ]
[12] Orhan DD, Küpeli E, Yesilada E și colab. Activitatea antiinflamatorie și antinociceptivă a flavonoidelor izolate din Viscum album ssp. album . Z Naturforsch C 2006; 61 : 26-30. PubMed ] Google Scholar ]
[13] Kienle GS, Kiene H. Influența albumului Viscum album L (vâsc european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther 2010; 9 : 142-57. PubMed ] Google Scholar ]
[14] Troger W, Galun D, ​​Reif M și colab. Viscum albumul [L] extrage terapia la pacienții cu cancer pancreatic la nivel local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat privind supraviețuirea globală .Eur J Cancer 2013; 49 : 3788-97. PubMed ] Google Scholar ]
[15] Portalupi E. Tratament neoadjuvant în CIN legat de HPV cu preparat de vaselină (Iscador) . Disertație Universität Pavia 1991/1992 1995. Google Scholar ]
[16] Jach R, Basta A. Iscador QuS și interferonul alfa uman recombinant (Intron A) în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) . Przeglad Lekarski 1999; 56 : 86-8. PubMed ] Google Scholar ]
[17] Kienle GS, Glockmann A, Schink M și colab. Viscum album L. extracte în cancerele mamare și ginecologice: o revizuire sistematică a cercetărilor clinice și preclinice . J Exp Clin Cancer Res 2009; 28 : 79-111. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[18] Gagnier JJ, Riley D, Altman DG și colab. Ghidul CARE: elaborarea orientărilor clinice bazate pe consens pe baza rapoartelor . Dtsch Arztebl Int 2013; 110 : 603-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[19] Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, și colab. Tratamentul vaselor intravenoase în îngrijirea cancerului integrat: un studiu calitativ care explorează procedurile, conceptele și observațiile medicilor specialiști .Comunicarea bazată pe dovezi Altern Med 2016; 2016 : 1-6. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[20] Orange M, Lace A, Fonseca MP și colab. Regresia durabilă a limfomului primar cutanat cu celulă B în urma tratamentului cu vâsc, care determină febra – două rapoarte de caz . Global Adv Health Med 2012; 1 : 18-25. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
[21] Schad F, Atxner J, Buchwald D, și colab. Tratamentul cu vasculă intraorală (Viscum album L) la pacienții cu carcinom pancreatic inoperabil: o analiză retrospectivă . Integr Cancer Ther 2014; 13 : 332-40.PubMed ] Google Scholar ]
[22] von Schoen-Angerer T, Goyert A, Vagedes J, și colab. Dispariția unui polop avansat de colon adenomatos după injectarea intratumorală cu extract de Viscum album (european vâsc): un raport de caz . J Gastrointestinal Liver Dis 2014; 23 : 449-52. PubMed ] Google Scholar ]
[23] Ahdieh L, Muñoz A, Vlahov D și colab. Neoplazia cervicală și pozitivitatea repetată a infecției cu papilomavirus uman la femeile seropozitive și seronegative ale virusului imunodeficienței umane . Am J Epidemiol 2000; 151 : 1148-57. PubMed ] Google Scholar ]
[24] Maiman M, Fruchter RG, Clark M și colab. Tratamentul cancerului de col uterin ca boală care definește SIDA . Obstet Gynecol 1997; 89 : 76-80. PubMed ] Google Scholar ]
[25] Duerr A, Heilig CM, Meikle SF și colab. Incidența și candidoza vulvovaginală persistentă la femeile infectate cu virusul imunodeficienței umane: Factori de risc și severitate . Obstet Gynecol 2003; 101 : 548-56. PubMed ] Google Scholar ]
[26] Klingbeil MF, Xavier FC, Sardinha LR și colab. Efectele cyto -toxice ale vâscului ( Viscum album L.) în liniile celulare de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului . Oncol Rep 2013; 30 : 2316-22. PubMed ] Google Scholar ]
[27] Orditura M, De Vita F, Galizia G și colab. Corelația dintre eficacitatea și apariția erupțiilor cutanate după tratamentul cu inhibitorul receptorului pentru factorul de creștere epidermal cetuximab: o analiză retrospectivă a unei singure instituții . Oncology Rep 2009; 21 : 1023-8. PubMed ] Google Scholar ]
[28] Kaufman RH, Adam E, Icenogle J, et al. Relevanța screeningului papilomavirusului uman în managementul neoplaziei intraepiteliale cervicale . Am J Obstet Gynecol 1997; 176 : 87-92. PubMed ] Google Scholar ]
[29] Wright TC, Jr, Schiffman M. Adăugarea unui test pentru ADN-ul papilomavirus uman la screening-ul pentru cancerul cervical . N Engl J Med 2003; 348 : 489-90. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele de la Medicină sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wolters Kluwer Health