Arhive etichetă | rodie

Rolul vitaminelor, mineralelor și suplimentelor în prevenirea și gestionarea cancerului de prostată

 

Vincent M. Santillo; Franklin C. Lowe

Departamentul de Urologie, Spitalul St. Luke’s-Roosevelt și Departamentul de Urologie, Universitatea Columbia, Colegiul Medicilor și Chirurgilor, New York, NY, SUA

Adresa de corespondenta


ABSTRACT

Autorii revizuiesc literatura actuală privind medicamentele complementare și alternative utilizate cel mai frecvent de pacienții cu cancer de prostată și cei cu risc pentru boală. Produsele acoperite sunt vitamina E, vitamina A, seleniu, zinc, soia, licopen, suc de rodie, ceai verde și acizi grași omega-3. Nu există nicio dovadă definitivă că vreunul dintre suplimentele nutritive discutate poate afecta cursul cancerului de prostată sau dezvoltarea acestuia. Autorii sunt de părere că pur și simplu luarea unui multivitamin standard zilnic ar trebui să fie suficient pentru a se asigura că pacienții au nivelurile adecvate de vitamine și minerale, fără a risca utilizarea excesivă de vitamine, minerale și suplimente care pot duce la numeroase efecte secundare negative.

Cuvinte cheie: neoplasme prostatice; chemoprevention; Medicina complementară; suplimente de dieta; licopen; acizi grasi omega-3


INTRODUCERE

În ultimul deceniu a existat o creștere a conștientizării și utilizării medicamentelor complementare și alternative (CAM). Sondajele privind populația indică faptul că această creștere se datorează dorinței oamenilor de a fi proactivi în managementul sănătății lor, precum și a sentimentului că orice „natural” este în mod inerent sigur (1,2). În ceea ce privește cancerul de prostată, cea mai mare utilizare a CAM este printre cei care au fost deja diagnosticați și tratați pentru cancerul de prostată, iar pacienții cu cancer progresiv de prostată au mai multe șanse de a utiliza CAM decât cei cu boală stabilă (3). Cu toate acestea, datele care susțin această exuberanță a utilizării sunt contradictorii în cel mai bun caz. Acest articol va analiza datele disponibile curente ale produselor CAM cele mai frecvent utilizate.

VITAMINA E

Vitamina E (de fapt un grup de 4 tocoferoli și 4 tocotrienoli) este cel mai popular supliment folosit de bărbați. Se estimează că 15% până la 17% dintre bărbați iau acest supliment (4,5). Deoarece este o vitamină solubilă în grăsimi, sursele alimentare bune tind să fie alimente bogate în uleiuri derivate din plante: avocado, nuci, ouă, unt de arahide, soia și cereale pentru micul dejun gata de consumat. Uleiurile de gătit tind să fie cea mai mare sursă de vitamina E din dietă (6). Doza zilnică recomandată (RDA) este de 15 mg (22,5 UI). Nivelurile plasmatice de vitamina E sunt saturabile la aproximativ 800 UI.

În general, vitamina E este considerată sigură și nu a arătat proprietăți mutagene, în ciuda anilor de megadozare. Cu toate acestea, recent, sa dovedit că suplimentele de vitamina E cu o doză mare ( > 400 UI / zi) cresc un risc crescut de evenimente cardiovasculare (7). Alfa-tocoferolii (cea mai abundentă formă naturală de vitamina E) scad, de asemenea, agregarea plachetară și crește astfel riscul de sângerare. Pacienții trebuie sfătuiți să rețină aportul de vitamina E cu 10 până la 14 zile înainte de biopsia prostatei, prostatectomia radicală, semănarea radioactivă sau orice altă procedură chirurgicală (6).

Studii de laborator

Multe studii in vitro pe o varietate de linii celulare de cancer uman au arătat că vitamina E poate avea un impact benefic asupra carcinogenezei. Cea mai cunoscută funcție a vitaminei E este ca un antioxidant, detoxifierea radicalilor oxidanti care apar ca subproduse nedorite în timpul metabolismului normal. Acești radicali oxidanți pot interfera cu multe mecanisme celulare importante în creșterea și reglarea celulelor, inclusiv acele mecanisme implicate cu carcinogeneza prostatei (6). Alte roluri pentru vitamina E includ ca antiprostaglandină; se crede că prostaglandinele au un rol în carcinogeneza prostatei (9).

Studiile in vitro asupra liniilor de celule ale cancerului de prostată au arătat, de asemenea, că vitamina E induce oprirea ciclului celular în celulele canceroase de prostată la nivel fiziologic, precum și reglarea expresiei p27, un regulator al ciclului celular (9).

Studii clinice

Impactul potențial al consumului de vitamina E asupra dezvoltării cancerului de prostată a fost demonstrat pentru prima dată în rezultatele Studiului de prevenire a cancerului alfa-tocoferolului, beta-carotenului (studiu ATBC) (10). Acesta a fost un studiu randomizat, dublu-orb, pe 29.133 de fumători de sex masculin cărora li s-a administrat vitamina E (50 mg), beta-caroten (20 mg), ambele substanțe sau un placebo zilnic timp de 5 până la 8 ani pentru a evalua impactul acești 2 nutrienți pentru prevenirea cancerului pulmonar. Deși incidența cancerului pulmonar nu a fost diminuată, fumătorii de sex masculin care au luat vitamina E au avut o reducere dramatică de 32% a cancerului de prostată și o reducere de 41% a deceselor prin cancer de prostată la 7 ani (10). Faptul că studiul ATBC nu a fost conceput ca un studiu de prevenire a cancerului de prostată, lasă deschisă posibilitatea ca rezultatele să reprezinte o schemă statistică.

Răspunsul la întrebarea dacă rezultatul a fost sau nu o coincidență este acum testat în Studiul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT). Studiul SELECT testează vitamina E (400 mg de acetat de alfa-tocoferil racemic) și seleniu (200 mcg de L-selenometionină) la 32 400 de bărbați americani. Randomizarea va fi distribuită în mod egal între 4 brațe de studiu (seleniu, vitamina E, seleniu și vitamina E și placebo). Studiul este conceput pentru a permite detectarea unei reduceri de 25% a incidenței cancerului de prostată din combinația de seleniu și vitamina E, comparativ cu nutrienții singuri. Efectul de combinație al seleniului și al vitaminei E ar putea fi sinergic, așa cum s-a demonstrat în experimentele in vitro în care cele două suplimente au obținut împreună o mai mare inhibare a creșterii celulare decât oricare singur (11). Procesul SELECT a ajuns la completul lor complet de bărbați în aprilie 2004. Datele inițiale sunt anticipate în 2006, cu rezultate finale în 2013 (12).

VITAMINA A

Vitamina A este o vitamină solubilă în grăsimi foarte versatilă, care are roluri în mai multe procese ale corpului. Alocația dietetică recomandată pentru bărbați este de 900 mcg și se estimează că aproximativ 3% dintre bărbați iau această vitamină ca supliment.

Conform cercetărilor epidemiologice și clinice, vitamina A nu este asociată cu riscul de cancer de prostată (13). Relația a fost ipotezată pe baza rolului pe care îl joacă retinoizii în reglarea diferențierii de creștere și a apoptozei celulelor normale și maligne. În studiul de eficiență a beta-carotenului și retinolului (CARET), un studiu de chemoprevenție controlat cu 7 ani, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a testat combinația de beta-caroten (30 mg) și retinil palmitat (vitamina A) (25,000) UI) luate zilnic împotriva placebo la 12.025 de bărbați și 6.289 de femei cu risc ridicat de a dezvolta cancer pulmonar, nu a existat nicio diferență în incidența cancerului de prostată între acei bărbați care primesc vitamina A și un placebo (14). În timp ce obiectivul principal al studiului a fost reducerea incidenței cancerului pulmonar la o populație cu risc ridicat de boală, datele sunt convingătoare că vitamina A nu va fi probabil un agent chimiopreventiv pentru cancerul de prostată.

SELENIU

Seleniul este un oligoelement care apare atât în ​​forme organice, cât și în forme anorganice. Forma organică intră prin lanțul alimentar prin consumul de plante cultivate în sol care conțin forma anorganică. Se găsește în fructe de mare, carne și cereale, iar cantitatea variază în funcție de cantitatea prezentă în sol. Se estimează că 9% până la 10% dintre bărbați iau acest supliment (4,5). RDA este de 55 mcg și nivelul tolerabil de admisie superioară (UL) pentru adulți este de 400 mcg. Un exces de seleniu poate afecta activitatea celulelor ucigătoare naturale, poate afecta sinteza hormonilor tiroidieni și metabolismul hormonului de creștere și al factorului de creștere asemănător insulinei și are, de asemenea, efecte dermatologice, cum ar fi pierderea unghiilor și a părului și dermatita (15).

Proprietăți anticancerigene ale seleniului

Metoda exactă prin care seleniul afectează carcinogeneza este necunoscută, dar rolul său de antioxidant (atât singur, cât și încorporat ca cofactor în enzimele antioxidante) a fost un domeniu de cercetare. Alte efecte potențiale includ antiproliferarea, inducerea apoptozei, modularea nivelurilor de androgeni și efectele asupra funcției imunitare (16,17).

Studii clinice

În timp ce multe studii epidemiologice au arătat dovezi ale unei legături între nivelurile scăzute de seleniu și incidența crescută a cancerului, studiul Prevenției Nutriționale a Cancerului (NPC) a fost cel care a evidențiat relația sa cu cancerul de prostată. Studiul NPC de 1312 bărbați și femei a fost un studiu randomizat de 200 mcg de seleniu zilnic, conceput pentru a testa dacă o astfel de suplimentare poate reduce riscul de cancer de piele non-melanom recurent (18). Deși suplimentarea cu seleniu nu a avut efect asupra cancerului de piele, la sfârșitul studiului, o analiză a celor 457 de bărbați care au primit suplimente a arătat o incidență semnificativ mai mică a cancerului de prostată decât acei 470 de bărbați care au primit un placebo (cu o monitorizare medie de mai mult de 7 ani). Printre bărbații cu valori PSA de bază mai mici sau egale cu 4 ng / ml, rezultatele au arătat o reducere semnificativă de 65% a incidenței cancerului de prostată cu suplimentarea cu seleniu. Acei participanți cu valori PSA mai mari de 4 ng / ml nu au arătat nicio reducere a incidenței. Atunci când datele din testul NPC sunt evaluate pe baza nivelului de seleniu de la nivelul inițial, acei bărbați în tertilele cele mai mici și mijlocii ( < 123,2 ng / ml) au arătat reduceri semnificative ale incidenței de 86% și, respectiv, 61%. Cercetătorii au evaluat, de asemenea, o cohortă din Studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății, de 51.529 de bărbați de peste 8 ani, care a arătat că atunci când 181 de subiecți cu caz de cancer de prostată avansat au fost segregați în cinci grupuri bazate pe nivelurile inițiale de seleniu, acei bărbați aflați în studiu în cea mai mare quintilă a nivelului de seleniu a avut un risc cu 51% mai mic de cancer de prostată avansat decât bărbații cu cea mai mică chintilă a nivelului de seleniu (19). Până când rezultatele testului SELECT sunt disponibile, se pare că doar cei cu un nivel scăzut de seleniu (acest lucru ar trebui să fie testat mai întâi) sunt candidații adecvați pentru suplimentarea cu mineralul.

ZINC

Zincul este un mineral esențial care acționează ca cofactor pentru mai mult de șaptezeci de enzime. ADR pentru bărbați este de 11 mg pe zi și aproximativ 7% până la 8% dintre bărbați raportează că o iau (4,5). Zincul la niveluri ridicate poate fi toxic; aporturi de 150 până la 450 mg pe zi au fost asociate cu statut de cupru scăzut, funcție modificată a fierului, funcție imunitară redusă, niveluri reduse de lipoproteine ​​cu densitate ridicată și căderea părului (20). La rândul său, starea scăzută de cupru poate provoca o anemie sideroblastică, leucopenie și neutropenie (21). Mai important, utilizarea unei doze mai mari de 100 mg / zi pare să crească probabilitatea de cancer avansat de prostată (22).

O mare parte a interesului pentru zinc ca agent pentru tratamentul și prevenirea cancerului de prostată se datorează studiilor care au arătat o reducere marcată a nivelului de zinc în țesuturile prostatei în celulele canceroase de prostată față de celulele normale ale prostatei (23). În țesutul prostatic normal, zincul acționează ca un inhibitor al unei enzime (m-aconitaza), care face parte din ciclul Krebs. Odată cu inhibarea eliminată de nivelurile scăzute de zinc, celulele maligne sunt acum capabile să finalizeze ciclul Krebs și să treacă de la celule epiteliale secretoare ineficiente din punct de vedere energetic la celule eficiente din punct de vedere energetic (24).

Din păcate, înlocuirea acestui zinc prostatic intracelular nu este la fel de simplă ca și ingerarea acestuia: nivelurile excesive de zinc intestinal reglează absorbția zincului și, prin urmare, suplimentele orale de zinc nu au niciun efect asupra nivelului de zinc la nivelul prostatei (25). Zincul este transportat activ prin membrana celulelor prostatei și există dovezi că reglarea în jos a transportatorilor implicați este o cauză a absorbției reduse a zincului și această schimbare a expresiei genice poate fi un factor în dezvoltarea cancerului de prostată. Cercetările au arătat că hormonii de testosteron și prolactină pot crește absorbția de zinc în celulele prostatei, dar nu s-au efectuat studii umane despre acest efect (24).

Studii epidemiologice

Studiile asupra cancerului de zinc și de prostată au fost neconcludente (26). Unele studii au sugerat că un nivel ridicat de zinc intraprostatic poate proteja împotriva carcinogenezei prostatei, în timp ce alte studii arată că poate crește riscul, facilitând enzimele considerate a fi responsabile pentru proliferarea nelimitată a celulelor tumorale (22).

Într-o analiză de 14 ani de date privind o cohortă de 46,974 de bărbați din Studiul de urmărire a profesioniștilor în sănătate, s-a observat că aportul suplimentar de zinc în doze de până la 100 mg / zi nu a fost asociat cu un risc crescut de cancer de prostată (22 ). Cu toate acestea, bărbații care au consumat mai mult de 100 mg / zi au avut un risc relativ de cancer avansat de prostată cu 2,29 mai mare decât nonusers. Astfel, suplimentarea cu zinc ar putea promova dezvoltarea cancerului de prostată. Zincul obținut din surse alimentare nu a fost asociat cu riscul de cancer de prostată (22).

SOIA

Rolul soia și efectele benefice pe care fitoestrogenii (în special izoflavonoizii) pe care le conține asupra cancerului de prostată au fost un obiectiv al cercetărilor recente. Se estimează că doar 4% până la 8% dintre bărbați folosesc soia ca supliment (4,5). O mare parte din cercetare s-a concentrat pe două izoflavone în special, genisteina și daidzein.

Studii epidemiologice

Cercetarea urmărește să ofere înțelegere studiilor epidemiologice care au arătat o incidență mai mică a cancerului de prostată la populațiile cu diete bogate în produse de soia (27). S-a raportat că, în timp ce bărbații chinezi și japonezi au avut o incidență mai mică de cancer de prostată decât bărbații născuți în SUA, incidența în populația imigranților asiatici din Statele Unite este în conformitate cu ratele de incidență din SUA (28). Soia este de interes ca un posibil motiv, deoarece dieta medie asiatică include de zece ori mai mult decât cantitatea de produse de soia consumate în dieta tipică americană (27). Consumul de izoflavonă este de aproximativ 50 mg / zi în Asia față de 2 până la 3 mg / zi în Statele Unite (27). Un studiu privind obiceiurile alimentare a 12.395 de adventiști americani din ziua a șaptea, a demonstrat o reducere de 70% a riscului de cancer de prostată la acei bărbați care au consumat lapte de soia mai mult de o dată pe zi (29).

Studii de laborator

Genisteina, daidzein și metaboliții lor, cu activitatea lor estrogenică ușoară, s-a dovedit a inhiba creșterea benignă și malignă a celulelor epiteliale prostatice (30), a regla în jos genele receptorilor androgeni (31) și reduce creșterea tumorii la unele modele animale. În plus, genisteina inhibă creșterea atât a celulelor canceroase de prostată dependente de androgeni, cât și de androgeni, in vitro (12). Nu s-au raportat studii clinice la scară largă care folosesc soia sau produse de soia ca chimioprevenție sau terapie, deci opinia actuală trebuie să se bazeze pe studii epidemiologice, studii in vitro și studii in vivo pe modele animale.

Deși poate părea că o reducere a riscului ar putea fi obținută prin creșterea aportului de soia, un studiu recent a arătat că situația poate fi mai complicată (30). În acel studiu, echolul, un metabolit al daidzein, a demonstrat efecte inhibitoare. Nu toate persoanele care consumă daidzein produc echol. Este dieta obișnuită care determină tulpinile bacteriene din tractul gastro-intestinal, care la rândul său determină dacă individul transformă daidzein în echol. Acest studiu s-a concentrat doar pe un metabolit, dar demonstrează dificultatea aplicării rezultatelor la o populație la alta, deoarece flora intestinală locală, precum și dieta poate influența prezența metaboliților activi biologic.

Administrarea de soia poate să nu fie fără riscuri, după cum a demonstrat un studiu la animale atunci când a arătat o îmbunătățire a creșterii tumorii independente de androgeni in vivo, când șobolanii au fost hrăniți cu o dietă ridicată într-un izolat proteic de soia bogat în izoflavonă (32).

Studii clinice

Datele clinice colectate până în prezent au fost limitate și echivalente. Studiile au avut un număr mic de participanți sau au avut o durată limitată. Unii nu au arătat niciun impact asupra nivelului PSA sau vitezei PSA la bărbații sănătoși sau la pacienții cu cancer de prostată (33-35), în timp ce alții au demonstrat exact opusul la un grup de bărbați cu cancer de prostată (36,37). Din punct de vedere clinic, aceste studii sunt neconcludente, deoarece s-au concentrat asupra markerilor imperfecți ai cancerului de prostată și nu asupra bolii în sine. Nu s-au efectuat studii asupra suplimentării la soia la om și sunt necesare pentru a evalua impactul clinic (38).

LICOPEN

Similar cu seleniul și vitamina E, licopenul este un puternic antioxidant. Este un carotenoid care se găsește în principal în tomate și produse derivate din tomate. Nu există o cotă recomandată zilnic pentru licopen, deoarece nu este un nutrient esențial. Miller și colab. Recomandă consumul unei porții pe zi sau a cinci porții pe săptămână de produse de tomate ca parte a unei diete sănătoase (39).

Studii epidemiologice

Studiile epidemiologice au sugerat că produsele de tomate ar putea fi potențiali agenți de protecție împotriva cancerului de prostată (39-42). O analiză a datelor referitoare la dietă colectată dintr-o cohortă de 14.000 de bărbați adventiști din Ziua a șaptea a arătat o reducere cu 40% a riscului de cancer de prostată la cei care consumau roșii de mai mult de 5 ori pe săptămână în comparație cu cei care consumă mai puțin de o porție pe săptămână ( 39). Aceste observații au fost extinse de Giovannucci și colab. în studiul lor prospectiv din 1995 a unei cohorte de 47.894 de bărbați din cadrul Studiului de urmărire a profesioniștilor din sănătate (HPFS) (39,43). În această analiză, singurele articole de fructe și legume care au fost asociate cu un risc redus de cancer de prostată au fost tomatele crude, sosul de roșii, pizza și căpșunile. Atunci când grupurile de tomate sunt combinate, consumul care depășește zece porții pe săptămână, comparativ cu mai puțin de 1,5 porții pe săptămână a redus cu 35% riscul de cancer de prostată (39). O analiză mai recentă a 450 de cazuri de cancer de prostată incidente, comparativ cu 450 de controale din datele HPFS a sugerat că produsele de tomate pot avea un rol protector mai puternic în prevenirea cancerului de prostată sporadic, în loc de cancerul de prostată cu o componentă puternică familială / ereditară (44).

Studii de laborator

În timp ce licopenul poate fi luat ca supliment, un studiu recent efectuat la animale a arătat un efect protector împotriva pulberii de tomate, dar nu a licopenului pur, indicând faptul că compușii, pe lângă licopen, influențează carcinogeneza prostatei (45). Alte studii efectuate la animale și in vitro au demonstrat că administrarea de vitamina E (care este prezentă în tomate) împreună cu licopenul au dus la inhibarea sinergică a cancerului de prostată (46,47).

Ca și în cazul altor antioxidanți, licopenul poate avea un rol în limitarea daunelor oxidative ale macromoleculelor celulare. Studiile de laborator in vitro sugerează că licopenul este cel mai bun carotenoid natural pentru stingerea oxigenului reactiv singlet. Modurile reale în care licopenul lucrează cu alți antioxidanți și sisteme biologice care protejează împotriva deteriorarii oxidative este slab înțeles (39). De asemenea, licopenul a fost arătat in vitro pentru a influența semnalizarea factorului de creștere 1 (IGF-1) asemănător insulinei, evoluția ciclului celular și proliferarea celulară. Niveluri ridicate de IGF-1 au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostată (48).

Studii clinice

Un studiu din 2002 asupra a 26 de bărbați diagnosticați recent cu cancer de prostată, a demonstrat că suplimentarea cu un preparat de licopen (care a inclus 30 mg licopen, precum și un amestec de carotenoizi de tomate și alte fitochimice, inclusiv vitamina E) cu 3 săptămâni înainte de prostatectomia radicală a dus la scăderea Niveluri PSA plasmatice, precum și reducerea implicării difuze a glandei prostatei cu HGPIN, un precursor al cancerului de prostată (49). Până în prezent, nu a fost efectuat niciun studiu clinic controlat potențial al suplimentării licopenului.

SUC DE RODIE

Sucul de rodie este un puternic antioxidant care a primit recent o atenție sporită în cercetare. Este o sursă bogată de flavonoide polifenolice, despre care se crede că este motivul proprietăților sale puternice antioxidante și anti-aterosclerotice. Cel mai abundent dintre acești polifenoli este punicalagina și este responsabil pentru mai mult de 50% din activitatea antioxidantă puternică a sucului (50).

Studii epidemiologice

Studiile epidemiologice au arătat că consumul de fructe și legume cu conținut fenolic ridicat se corelează cu mortalitatea cancerului redusă. Sucul de rodie a fost comercializat ca fiind bogat în antioxidanți și cercetările de laborator s-au concentrat asupra potențialului său de a afecta cancerul de prostată. Interesant este că studiile au arătat că sucul comercial are un conținut ridicat de punicalagine, deoarece prelucrarea industrială extrage o parte din taninuri prezente în coaja de fructe (50). Astfel, orice beneficiu din rodie este posibil să provină din consumul de suc și nu de fructe – și mai exact din sucul care include o anumită prelucrare a șoriciului de fructe.

Studii de laborator

Studiile efectuate asupra cancerului de sân au demonstrat că sucul are un potențial semnificativ pentru reglarea în jos a angiogenezei. Se știe că anumite fracțiuni, în special uleiul din semințe, au activitate estrogenică. În plus, ca și în cazul vitaminei E, acidul punicic din uleiul de semințe de rodie inhibă formarea prostaglandinei (51). Studiile in vitro au arătat, de asemenea, o inhibare sinergică a invaziei celulelor canceroase de prostată din aplicarea unei combinații de extracte de rodie (52,53). Cercetările recente au arătat că efectele benefice ale diferitelor extracte din sucul de rodie sunt îmbunătățite atunci când sunt combinate cu celelalte polifenole găsite în suc (54).

Studii clinice

Un studiu clinic recent, de 2 ani, a fost finalizat pentru 48 de bărbați cu niveluri PSA în creștere după operație sau radioterapie (55). Pacienții au băut zilnic opt uncii de suc de rodie. Durata medie de dublare a PSA a crescut semnificativ odată cu suplimentarea sucului de rodie, de la 14 luni la 26 de luni. Aceste constatări sugerează că testarea suplimentară este justificată într-un studiu multi-centru, randomizat, controlat cu placebo (55).

CEAI VERDE

Lângă apă, ceaiul (preparat din frunzele Camellia sinensis) este cel mai consumat lichid din lume. Ceaiul verde, oolong și negru sunt toate făcute din frunzele aceleiași plante. Cu toate acestea, conținutul și aromele lor chimice sunt foarte diferite datorită proceselor lor de fermentare. Ceaiul verde conține mai mulți compuși polifenolici, incluzând polifenolul principal și cel care a primit cel mai mult accent de cercetare, epigalocatechinul galat (EGCG). În general, consumul este considerat sigur. Un studiu efectuat pe 49 de pacienți cu tumori solide a concluzionat că o doză echivalentă cu 3,5 până la 4 căni (28 – 32 fl. Oz) de ceai verde de 3 ori pe zi ar putea fi ușor tolerată și poate fi luată în siguranță timp de cel puțin 6 luni (56 ). Se estimează că ceaiul verde este utilizat de 6% la 8% dintre bărbați ca medicament complementar / alternativ (4,5).

Studii epidemiologice

Studiile epidemiologice au arătat că bărbații care consumă regulat ceai verde au o incidență mai mică a cancerului de prostată (57-59). Acest fapt poate contribui la observația că bărbații asiatici, cu consumul lor mult mai mare de ceai verde, au rate mai mici de cancer de prostată decât omologii lor occidentali (60).

Studii de laborator

Cercetările s-au concentrat pe rolul polifenolilor conținuți în ceaiul verde, dar mecanismul lor de acțiune nu a fost determinat. Efectele antineoplastice propuse observate includ: inhibarea enzimelor proteolitice pentru a preveni metastazele, modificările comunicării celulare și antiangiogeneza. Aceste mecanisme antitumorale necesită o expunere prelungită la ceaiul verde (61). EGCG a fost arătat atât în ​​studiile la animale cât și in vitro pentru a induce apoptoza și inhibarea creșterii celulare (62-64). La un șoarece TRAMP (care dezvoltă spontan cancerul de prostată metastatic), o fracție polifenolică izolată de ceaiul verde (polifenoli de ceai verde sau GTP) la echivalentul uman al șase căni de ceai verde pe zi, a provocat o inhibare semnificativă a cancerului de prostată și o supraviețuire crescută . GTP părea să inhibe complet metastazele sitului îndepărtat (65).

Studii clinice

Mai multe studii clinice nu au arătat niciun efect prin ceaiul verde asupra carcinomului independent de androgeni. Cu toate acestea, în aceste studii, cancerul populațiilor de pacienți ar fi putut fi prea avansat pentru a beneficia de această intervenție (61,66).

ULEI DE PEȘTE (acizi grași Omega-3)

Acizii grași Omega-3 pot fi găsiți în mod natural în uleiul de pește cu apă rece, cum ar fi macrou, somon, sardine, hamsii și ton, sau sub formă de uleiuri extrase din plante, precum semințele de in, canola sau soia. Acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) se găsesc în principal în pești grași și sunt adesea denumiți acizi grași marini. Ambele pot fi sintetizate la om de la un precursor (acid alfa-linolenic). Cu toate acestea, conversia acidului alfa-linolenic în EPA sau DHA este ineficientă, consumul alimentar direct este o metodă mai eficientă de creștere a nivelului seric de acizi grași (67). Nivelurile de sânge sau țesut adipos de acizi grași omega-3 sunt corelate cu aportul de pește gras, mai degrabă decât cu aportul de acid alfa-linolenic (68). FDA recomandă ca consumul de uleiuri de pește să fie limitat la 3 grame sau mai puțin pe zi, deoarece doze mai mari pot crește riscul de sângerare (69).

Studii epidemiologice

Nu este clar că consumul de acizi grași marini poate reduce riscul de cancer de prostată (68). O analiză a dietei a 47,882 de bărbați înscriși în Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate a arătat că consumul de pește de peste trei ori pe săptămână față de mai puțin de două ori pe lună s-a tradus într-un risc redus neglijabil de cancer de prostată (reducere de 7%), avansat. cancer de prostată (reducere de 17%) și un risc de cancer metastatic oarecum redus (44%) (70). Același studiu nu a găsit nicio asociere între riscul de cancer de prostată și consumul de suplimente de ulei de pește (70). În Lancet, Terry și colab. a analizat asocierea consumului de pește și riscul de cancer de prostată la 6.272 de bărbați suedezi de peste 30 de ani (71). Cei care nu au mâncat pește au avut o frecvență de două-trei ori mai mare de cancer de prostată decât cei care au mâncat fie cantități moderate, fie mari, așa cum este definit pe o scară de patru puncte, de pește gras. Într-un studiu de autopsie efectuat pe 27 de inuți (eskimosi), nu a fost găsit niciun carcinom latent de tip noninfiltrativ; doar una dintre prostatele inuite a prezentat cancer malign, iar acesta a fost la un copil de 73 de ani care avea o concentrație scăzută de acizi grași polinesaturați omega-3 (0,9% din acizii grași din țesutul adipos comparativ cu 1,79% pentru întregul grup de autopsie) . Absența carcinomului latent de tip noninfiltrativ a fost neașteptată în comparație cu incidențele de 25-35% care sunt de obicei raportate în alte populații comparabile, inclusiv asiatici. Autorii au sugerat că incidența scăzută a cancerului de prostată s-a datorat nivelurilor ridicate de seleniu și acizii grași omega-3 (72). Aceste rezultate sunt puternic contrazise de alte studii epidemiologice care nu arată nicio asociere între riscul de cancer de prostată și consumul total de pește și nici aportul de EPA sau DHA (73-75).

Studii de laborator

Spre deosebire de studiile epidemiologice, rezultatele in vitro au fost mai promițătoare. Acizii grași Omega-3 s-au dovedit a inhiba creșterea celulară și exprimarea proteinelor PSA (68). La animale, un studiu recent asupra cancerului de prostată umană la șoarecii xenografe a arătat un efect inhibitor al uleiului alimentar de pește (76).

S-a demonstrat că EPA și DHA inhibă activitatea biologică a eicosanoidelor și androgenilor, care sunt cunoscute ca având un efect stimulant asupra creșterii celulelor canceroase de prostată (70).

Studii clinice

Deși au fost făcute numeroase studii pentru prevenirea și gestionarea bolilor cardiace, nu sunt disponibile niciunul cu privire la cancerul de prostată (77).

CONCLUZIE

Pacienții cu cancer de prostată sau cei cu risc ridicat de a dezvolta boala se confruntă cu sfaturi voluminoase și adesea conflictuale despre suplimentarea nutrițională. Orice sfat pentru pacient trebuie temperat de faptul că nu există nicio dovadă definitivă că vreunul dintre suplimentele nutritive discutate poate afecta cursul cancerului de prostată sau dezvoltarea acestuia.

Grăsimea dietetică pare să aibă cel mai mare impact asupra cancerului de prostată (78). Este clar că pacienții trebuie să își mențină greutatea în 10% din indicele lor de masă corporală ideală (IMC). Se pare că există o corelație pozitivă între IMC și riscul de cancer de prostată (79,80). S-a demonstrat că consumul de carne roșie crește riscul de cancer de prostată (78). Urmând o dietă „sănătoasă pentru inimă” de proteine ​​din carne care nu sunt roșii (inclusiv peștele gras) ar putea beneficia de cei cu risc pentru dezvoltarea cancerului de prostată (81).

În ceea ce privește utilizarea suplimentului, datele nu sunt clare. Credința noastră este că pur și simplu luarea unui multivitamin standard zilnic ar trebui să fie suficient pentru a se asigura că pacienții au nivelurile adecvate de vitamine și minerale. În mod evident, suprautilizarea vitaminelor, mineralelor și suplimentelor poate duce la numeroase efecte secundare negative, precum riscul crescut de atac de cord și accident vascular cerebral (vitamina E), sângerare (vitamina E, vitamina A), scăderea acuității mintale (zinc, seleniu), anemie (zinc) și pierderea părului și a unghiilor (seleniu).

Suplimentarea este de asemenea avertizată atunci când analizăm istoricul PC-SPES (82). În 2002, aproximativ 10.000 de pacienți cu cancer de prostată foloseau acest supliment. Pacienții au utilizat produsul fără o supraveghere medicală atentă și, la acei pacienți, reacțiile adverse estrogenice (de exemplu, ginecomastie) au fost frecvente și au existat raportări de tromboză venală profundă. PC-SPES a fost găsit în mai multe teste ulterioare pentru a fi contaminat cu dietilstilbestrol (DES), etinilestradiol și warfarină, printre alți contaminanți. Contaminarea a variat în funcție de lotul examinat. Produsul a fost reamintit la începutul anului 2002, iar compania producătoare a încetat operațiunile mai târziu în acel an, dar nu după evenimentele adverse descrise (83).

Medicii trebuie să fie conștienți de ceea ce iau pacienții lor, deoarece aceste suplimente pot interfera cu absorbția și eficacitatea medicamentelor convenționale. Cu toate acestea, studiile au arătat că, de obicei, pacienții care utilizează CAM nu își informează medicul (3). Medicii trebuie să se intereseze proactiv despre utilizarea CAM. Pacienții trebuie educați cu privire la limitările și problemele de siguranță atunci când utilizează CAM. Mai multe date din studiile clinice riguroase sunt necesare pentru a răspunde la întrebarea eficacității tuturor acestor produse.

CONFLICTUL DE INTERES

Niciuna declarată.

REFERINȚE

1. Boon H, Brown JB, Gavin A, Westlake K: Bărbați cu cancer de prostată: luarea deciziilor cu privire la medicina complementară / alternativă. Luarea de decizii Med. 2003; 23: 471-9. Link-uri ]

2. Barqawi A, Gamito E, O’Donnell C, Crawford ED: consumul de suplimente pe bază de plante și vitamine la o populație de screening de cancer de prostată. Urologie. 2004; 63: 288-92. Link-uri ]

3. Wilkinson S, Gomella LG, Smith JA, Brawer MK, Dawson NA, Wajsman Z și colab .: Atitudini și utilizarea medicamentului complementar la bărbații cu cancer de prostată. J Urol. 2002; 168: 2505-9. Link-uri ]

4. Boon H, Westlake K, Stewart M, Gray R, Fleshner N, Gavin A și colab .: Utilizarea medicamentului complementar / alternativ de către bărbații diagnosticați cu cancer de prostată: prevalență și caracteristici. Urologie. 2003; 62: 849-53. Link-uri ]

5. Beebe-Dimmer JL, Wood DP, Gruber SB, Douglas JA, Bonner JD, Mohai C și colab .: Utilizarea medicamentului complementar și alternativ la bărbații cu antecedente familiale de cancer de prostată: un studiu pilot. Urologie. 2004; 63: 282-7. Link-uri ]

6. Fleshner NE: Vitamina E și cancer de prostată. Clinica Urol Nord Am. 2002; 29: 107-13. Link-uri ]

7. Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E: Meta-analiză: suplimentarea cu doză mare de vitamina E poate crește mortalitatea pentru toate cauzele. Ann Intern Med. 2005; 142: 37-46. Link-uri ]

8. AF Badawi: Rolul sintezei prostaglandinei în cancerul de prostată. BJU Int. 2000; 85: 451-62. Link-uri ]

9. Venkateswaran V, Fleshner NE, Klotz LH: modularea proliferării celulare și a regulatorilor ciclului celular de vitamina E în liniile de celule ale carcinomului de prostată umană. J Urol. 2002; 168: 1578-82. Link-uri ]

10. Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR, Huttunen JK, Hartman AM și colab .: Cancerul de prostată și suplimentarea cu alfa-tocoferol și beta-caroten: incidență și mortalitate într-un studiu controlat. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 440-6. Link-uri ]

11. Zu K, Ip C: Sinergia dintre seleniu și vitamina E în inducerea apoptozei este asociată cu activarea caspazelor inițiator distinctive în celulele canceroase de prostată umane. Cancer Res. 2003; 63: 6988-95. Link-uri ]

12. Klein EA: Chimioprevenția cancerului de prostată. Crit Rev Oncol Hematol. 2005; 54: 1-10. Link-uri ]

13. Kristal AR: Vitamina A, retinoizi și carotenoizi ca agenți chimiopreventivi pentru cancerul de prostată. J Urol. 2004; 171: S54-8; discuție S58. Link-uri ]

14. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A și colab .: Factori de risc pentru cancerul pulmonar și pentru efecte de intervenție în CARET, Beta-Caroten și Eficacitatea Retinolului. J Natl Cancer Inst. 1996; 88: 1550-9. Link-uri ]

15. Vinceti M, Wei ET, Malagoli C, Bergomi M, Vivoli G: Efecte adverse asupra sănătății seleniului la om. Rev Environ Health. 2001; 16: 233-51. Link-uri ]

16. Klein EA, Thompson IM: Actualizare privind chimioprevenția cancerului de prostată. Curr Opin Urol. 2004; 14: 143-9. Link-uri ]

17. Zhao H, Whitfield ML, Xu T, Botstein D, Brooks JD: Efecte diverse ale acidului metilseleninic asupra programului transcripțional al celulelor canceroase de prostată umane. Mol Biol Cell. 2004; 15: 506-19. Link-uri ]

18. Duffield-Lillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull BW, Slate EH, Jacobs ET, și alții: suplimentarea cu seleniu, starea inițială de seleniu în plasmă și incidența cancerului de prostată: o analiză a perioadei complete de tratament a prevenției nutriționale. de testare a cancerului. BJU Int. 2003; 91: 608-12. Link-uri ]

19. Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ, Stampfer MJ, Spiegelman D, Rimm EB și colab .: Studiul nivelului de seleniu prediagnostic la nivelul unghiilor de la picioare și al riscului de cancer avansat de prostată. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1219-24. Link-uri ]

20. Fapte despre suplimentele alimentare – zinc. Serviciul de nutriție clinică. Maryland, Institutele Naționale de Sănătate. 2002; p. 1-11. Link-uri ]

21. Salzman MB, Smith EM, Koo C: Suplimentare excesivă de zinc oral. J Pediatr Hematol Oncol. 2002; 24: 582-4. Link-uri ]

22. Leitzmann MF, Stampfer MJ, Wu K, Colditz GA, Willett WC, Giovannucci EL: Utilizarea suplimentului de zinc și riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 2003; 95: 1004-7. Link-uri ]

23. Costello LC, Franklin RB: Rolul nou al zincului în reglarea metabolismului citratului de prostată și implicațiile acestuia în cancerul de prostată. Prostată. 1998; 35: 285-96. Link-uri ]

24. Costello LC, Feng P, Milon B, Tan M, Franklin RB: Rolul zincului în patogeneza și tratamentul cancerului de prostată: probleme critice de rezolvat. Cancerul de prostată Disostatica prostatică. 2004; 7: 111-7. Link-uri ]

25. Uzzo RG, Leavis P, Hatch W, Gabai VL, Dulin N, Zvartau N și colab .: Zincul inhibă activarea factorului nuclear-kappa B și sensibilizează celulele canceroase de prostată la agenții citotoxici. Clin Cancer Res. 2002; 8: 3579-83. Link-uri ]

26. Platz EA, Helzlsouer KJ: cancer de seleniu, zinc și prostată. Epidemiol Rev. 2001; 23: 93-101. Link-uri ]

27. EP EP Castle, Thrasher JB: Rolul fitoestrogenilor din soia în cancerul de prostată. Clinica Urol Nord Am. 2002; 29: 71-81. Link-uri ]

28. Lee MM, Gomez SL, Chang JS, Wey M, Wang RT, Hsing AW: Consumul de soia și izoflavonă în raport cu riscul de cancer de prostată în China. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2003; 12: 665-8. Link-uri ]

29. Jacobsen BK, Knutsen SF, Fraser GE: Consumul mare de lapte de soia reduce incidența cancerului de prostată? Studiul de Sănătate Adventistă (Statele Unite) Cancerul provoacă controlul. 1998; 9: 553-7. Link-uri ]

30. Hedlund TE, Johannes WU, Miller GJ: Equolul isoflavonoidului de soia modulează creșterea in vitro a celulelor epiteliale benigne și maligne de prostată. Prostată. 2003; 54: 68-78. Link-uri ]

31. Bektic J, Berger AP, Pfeil K, Dobler G, Bartsch G, Klocker H: Reglarea receptorului androgenic prin concentrații fiziologice ale genisteinei izoflavonoide în celulele LNCaP dependente de androgeni este mediată de receptorul beta de estrogen. Eur Urol. 2004; 45: 245-51; discuție 251. [ Link-uri ]

32. Cohen LA, Zhao Z, Pittman B, Scimeca J: Efectul izolatului proteic de soia și al acidului linoleic conjugat asupra creșterii tumorilor de prostată la șobolan Dunning R-3327-AT-1. Prostată. 2003; 54: 169-80. Link-uri ]

33. Jenkins DJ, Kendall CW, D’Costa MA, Jackson CJ, Vidgen E, Singer W, și alții: Consumul de soia și fitoestrogeni: efect asupra antigenului specific de prostată serică atunci când lipidele din sânge și lipoproteina de densitate joasă oxidată sunt reduse în hiperlipidemie bărbați. J Urol. 2003; 169: 507-11. Link-uri ]

34. deVere White RW, Hackman RM, Soares SE, Beckett LA, Li Y, Sun B: Efectele unui extract bogat în genisteină asupra nivelurilor PSA la bărbații cu antecedente de cancer de prostată. Urologie. 2004; 63: 259-63. Link-uri ]

35. Adams KF, Chen C, Newton KM, Potter JD, Lampe JW: Izoflavonele de soia nu modulează concentrațiile de antigen specifice prostatei la bărbații în vârstă într-un studiu controlat aleatoriu. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2004; 13: 644-8. Link-uri ]

36. Kumar NB, Cantor A, Allen K, Riccardi D, Besterman-Dahan K, Seigne J și colab .: Rolul specific al izoflavonelor în reducerea riscului de cancer de prostată. Prostată. 2004; 59: 141-7. Link-uri ]

37. Dalais FS, Meliala A, Wattanapenpaiboon N, Frydenberg M, Suter DA, Thomson WK și colab .: Efectele unei diete bogate în fitoestrogeni asupra antigenului specific prostatei și hormonilor sexuali la bărbații diagnosticați cu cancer de prostată. Urologie. 2004; 64: 510-5. Link-uri ]

38. Holzbeierlein JM, McIntosh J, Thrasher JB: Rolul fitoestrogenilor din soia în cancerul de prostată. Curr Opin Urol. 2005; 15: 17-22. Link-uri ]

39. Miller EC, Giovannucci E, Erdman JW Jr, Bahnson R, Schwartz SJ, Clinton SK: Produse de tomate, licopen și risc de cancer de prostată. Clinica Urol Nord Am. 2002; 29: 83-93. Link-uri ]

40. Giovannucci E: Produse de tomate, licopen și cancer de prostată: o revizuire a literaturii epidemiologice. J Nutr. 2005; 135: 2030S-1S. Link-uri ]

41. Etminan M, Takkouche B, Caamano-Isorna F: Rolul produselor de tomate și licopen în prevenirea cancerului de prostată: o meta-analiză a studiilor observaționale. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2004; 13: 340-5. Link-uri ]

42. Gann PH, Ma J, Giovannucci E, Willett W, Sacks FM, Hennekens CH, ș.a .: Risc mai mic de cancer de prostată la bărbații cu niveluri plasmatice crescute de licopen: rezultatele unei analize prospective. Cancer Res. 1999; 59: 1225-30. Link-uri ]

43. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC: Aportul de carotenoizi și retinol în raport cu riscul de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1767-76. Link-uri ]

44. Wu K, Erdman JW Jr, Schwartz SJ, Platz EA, Leitzmann M, Clinton SK, și alții: plasmă și carotenoizi dietetici și riscul de cancer de prostată: un studiu de control al cazului cuibărit. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2004; 13: 260-9. Link-uri ]

45. Boileau TW, Liao Z, Kim S, Lemeshow S, Erdman JW Jr, Clinton SK: Carcinogeneza de prostată în N-metil-N-nitrosourea (NMU) -sobolane tratate cu șobolani tratate cu tomate, licopen sau în diete cu restricții energetice . J Natl Cancer Inst. 2003; 95: 1578-86. Link-uri ]

46. ​​Pastori M, Pfander H, Boscoboinik D, Azzi A: Licopenul în asociere cu alfa-tocoferolul inhibă în concentrații fiziologice proliferarea celulelor carcinomului de prostată. Biochem Biophys Res Comun. 1998; 250: 582-5. Link-uri ]

47. Limpens J, van Weerden WM, Kramer K, Pallapies D, Obermuller-Jevic UC, Schroder FH: Re: Carcinogeneză de prostată în N-metil-N-nitrosourea (NMU) -sobișe tratate cu testosteron cu pulberi de tomate, licopen sau diete cu restricții energetice. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 554; răspunsul autorului 554-5. Link-uri ]

48. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, Ma J, Pollak M: Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-I), proteina de legare la IGF-3 și riscul de cancer de prostată: studii epidemiologice. Hormă de creștere IGF Res. 2000; 10 (supliment A): S32-3. Link-uri ]

49. Kucuk O, Sarkar FH, Djuric Z, Sakr W, Pollak MN, Khachik F și colab .: Efectele suplimentării licopenului la pacienții cu cancer de prostată localizat. Exp Biol Med (Maywood). 2002; 227: 881-5. Link-uri ]

50. Gil MI, Tomas-Barberan FA, Hess-Pierce B, Holcroft DM, Kader AA: Activitatea antioxidantă a sucului de rodie și relația sa cu compoziția și prelucrarea fenolică. J Agric Food Chem. 2000; 48: 4581-9. Link-uri ]

51. Toi M, Bando H, Ramachandran C, Melnick SJ, Imai A, Fife RS și colab .: Studii preliminare asupra potențialului anti-angiogenic al fracțiilor de rodie in vitro și in vivo. Angiogenezei. 2003; 6: 121-8. Link-uri ]

52. EP Lansky, Jiang W, Mo H, Bravo L, Froom P, Yu W și colab .: Posibile reprimări sinergice ale cancerului de prostată prin fracțiuni de rodie discrete anatomic. Investiți noi medicamente. 2005; 23: 11-20. Link-uri ]

53. EP Lansky, Harrison G, Froom P, Jiang WG: Rodegate (Punica granatum) substanțe chimice pure arată o posibilă inhibare sinergică a invaziei umane de celule de cancer de prostată PC-3 în Matrigel. Investiți noi medicamente. 2005; 23: 121-2. Link-uri ]

54. Seeram NP, Adams LS, Henning SM, Niu Y, Zhang Y, Nair MG și colab .: Activități in vitro antiproliferative, apoptotice și antioxidante ale punicalaginului, acidului elagic și a unui extract total de tanin din rodie sunt îmbunătățite în combinație cu alte polifenole așa cum se găsește în sucul de rodie. J Nutr Biochem. 2005; 16: 360-7. Link-uri ]

55. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Seeram N, Seiler D, Liker H: Studiul de faza II a sucului de rodie pentru bărbații cu PSA în creștere în urma intervenției chirurgicale sau a radiațiilor pentru cancer de prostată. J Urol. 2005; 173 (supliment 4): 225-6. Rezumat 831. [ Link-uri ]

56. Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK ​​și colab .: Procesul de fază I a extractului de ceai verde oral la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19: 1830-8. Link-uri ]

57. Heilbrun LK, Nomura A, Stemmermann GN: consum de ceai negru și risc de cancer: un studiu prospectiv. Br J Rac. 1986; 54: 677-83. Link-uri ]

58. Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW: Efectul protector al ceaiului verde împotriva cancerului de prostată: un studiu de caz de control în sud-estul Chinei. Int J Rac. 2004; 108: 130-5. Link-uri ]

59. Jain MG, Hislop GT, Howe GR, Burch JD, Ghadirian P: consumul de alcool și alte băuturi și riscul de cancer de prostată în rândul bărbaților canadieni. Int J Rac. 1998; 78: 707-11. Link-uri ]

60. Gupta S, Mukhtar H: ceai verde și cancer de prostată. Clinica Urol Nord Am. 2002; 29: 49-57. Link-uri ]

61. Jatoi A, Ellison N, Burch PA, Sloan JA, Dakhil SR, Novotny P și colab .: Un studiu de faza II a ceaiului verde în tratamentul pacienților cu carcinom cu metastază independentă de metastază androgenă. Cancer. 2003; 97: 1442-6. Link-uri ]

62. Adhami VM, Ahmad N, Mukhtar H: ținte moleculare pentru ceaiul verde în prevenirea cancerului de prostată. J Nutr. 2003; 133 (supliment 7): 2417S-24S. Link-uri ]

63. Park OJ, Surh YJ: Potențialul chimiopreventiv al epatelor galate și genisteinei: dovezi din studii epidemiologice și de laborator. Toxicol Lett. 2004; 150: 43-56. Link-uri ]

64. Paschka AG, Butler R, Young CY: Inducerea apoptozei în liniile celulare de cancer de prostată de componenta ceaiului verde, (-) – epigalocatechin-3-galate. Cancer Lett. 1998; 130: 1-7. Link-uri ]

65. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, Lewin JS, Mukhtar H: Inhibarea carcinogenezei prostatei la șoarecii TRAMP prin infuzie orală de polifenoli de ceai verde. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2001; 98: 10350-5. Link-uri ]

66. Choan E, Segal R, Jonker D, Malone S, Reaume N, Eapen L și colab .: Un studiu clinic potențial de ceai verde pentru cancerul de prostată refractar hormonal: o evaluare a abordării terapeutice complementare / alternative. Urol Oncol. 2005; 23: 108-13. Link-uri ]

67. Terry PD, Terry JB, Rohan TE: aport de acizi grași cu lanț lung (n-3) și risc de cancere ale sânului și prostatei: studii epidemiologice recente, mecanisme biologice și indicații pentru cercetările viitoare. J Nutr. 2004; 134 (supliment 12): 3412S-20S. Link-uri ]

68. Astorg P: Acizi grași polinesaturați N-6 și N-3 dietetici și risc de cancer de prostată: o revizuire a dovezilor epidemiologice și experimentale. Cancerul provoacă controlul. 2004; 15: 367-86. Link-uri ]

69. Lewis CJ: Scrisoare privind cererea de sănătate a suplimentului alimentar pentru acizii grași omega-3 și bolile coronariene. FDA Nr. 91N-0103. 2000. Administrația SUA pentru Alimente și Droguri. [ Linkuri ]
http://vm.cfsan.fda.gov/~dms/ds-ltr11.html

70. Augustsson K, Michaud DS, Rimm EB, Leitzmann MF, Stampfer MJ, Willett WC și colab .: Un studiu prospectiv asupra aportului de pește și acizi grași marini și cancer de prostată. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2003; 12: 64-7. Link-uri ]

71. Terry P, Lichtenstein P, Feychting M, Ahlbom A, Wolk A: consum de pește gras și risc de cancer de prostată. Lancet. 2001; 357: 1764-6. Link-uri ]

72. Dewailly E, Mulvad G, Sloth Pedersen H, Hansen JC, Behrendt N, Hart Hansen JP: Inuții sunt protejați împotriva cancerului de prostată. Biomarkeri de cancer Epidemiol Prev. 2003; 12: 926-7. Link-uri ]

73. Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, Grodstein F, Giovannucci EL, Stampfer MJ: Studiu prospectiv al acizilor grași din plasmă și al riscului de cancer de prostată. J Natl Cancer Inst. 1994; 86: 281-6. Erratum în: J Natl Cancer Inst 1994; 86: 728. [ Link-uri ]

74. Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E, Brants HA, Goldbohm RA: Asocierea aportului de energie și grăsimi cu risc de carcinom de prostată: rezultate din Studiul de cohortă olandez. Cancer. 1999; 86: 1019-27. Link-uri ]

75. Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E, Goldbohm RA: Produse de origine animală, risc de calciu și proteine ​​și cancer de prostată în Studiul de cohortă olandez. Br J Rac. 1999; 80: 1107-13. Link-uri ]

76. Kobayashi N, Leung P, Hong J, Barnard RJ, Freedland SJ, Elashoff D și colab .: Efectul inhibitor al uleiului alimentar de pește (acizi grași omega-3) asupra progresiei cancerului de prostată umană la șoarecii imunodeficienți combinați sever. J Urol. 2005; 173 (supliment 4): Rezumat 249, 68. [ Link-uri ]

77. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ, Comitetul pentru nutriție: consum de pește, ulei de pește, acizi grași omega-3 și boli cardiovasculare. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2003; 23: e20-30. Erratum în: Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2003; 23: e31. Link-uri ]

78. Stoeckli R, Keller U: grăsimi nutritive și riscul de diabet de tip 2 și cancer. Fiziol Behav. 2004; 83: 611-5. Link-uri ]

79. Andersson SO, Wolk A, Bergstrom R, Adami HO, Engholm G, Englund A și colab .: Mărimea corpului și cancerul de prostată: un studiu de urmărire de 20 de ani între 135006 lucrători din construcții suedeze. J Natl Cancer Inst. 1997; 89: 385-9. Link-uri ]

80. Bradbury BD, Wilk JB, Kaye JA: Obezitatea și riscul de cancer de prostată (Statele Unite). Cancerul provoacă controlul. 2005; 16: 637-41. Link-uri ]

81. Moyad MA: Reducerea grăsimilor dietetice pentru reducerea riscului de cancer de prostată: entuziasm controlat, învățarea unei lecții de la sân sau alte tipuri de cancer și imaginea de ansamblu. Urologie. 2002; 59 (supliment 1): 51-62. Link-uri ]

82. Kosty MP: PC-SPES: speranță sau hype? J Clin Oncol. 2004; 22: 3657-9. Link-uri ]

83. Marcaje LS, DiPaola RS, Nelson P, Chen S, Heber D, Belldegrun AS și colab .: PC-SPES: formulare pe bază de plante pentru cancer de prostată. Urologie. 2002; 60: 369-75; discuție 376-7. Link-uri ]

Adresa de corespondență:
Dr. Franklin C. Lowe
171 W 71st St.
New York, NY 10023, SUA
E-mail: fclowemd@aol.com

Acceptat:
12 septembrie 2005

Studiu clinic faza 2 RODIE pe bărbați cu PSA in crestere in urma chirurgiei sau a radierii

CANCERUL DE PROSTATA Allan J Pantuck *, John T Leppert, Nazy
Zomorodian, Navindra Seeram, Daniel Seiler, Harley Liker, He-jing Wang,
Robert Elashoff, David Heber, Arie S Belldegrun, Los Angeles, CA

INTRODUCERE ȘI OBIECTIV: Fitochimice în plante comestibile pot
avea beneficii de prevenire a cancerului prin antioxidare și prin interacțiuni gene.

Sucul de rodie s-a dovedit a fi o sursă bogată de polifenolice – flavonoide. Datele pre-clinice au sugerat capacitatea sucului de rodie de a modula creșterea și evoluția cancerului de prostată. Pentru a masura efectele clinice ale  sucului de rodie la pacienții cu cancer de prostată, a fost efectuat un studiu clinic.
METODE: Un studiu de 2 ani, unic centru, faza II, un studiu clinic Simon cu două etape pentru bărbații cu PSA în creștere după operație sau radioterapie a fost proiectat pe baza a 20% rata de răspuns, o alfa de 5% și o putere de 90%. Pacienții eligibili aveau un detectabil PSA mai mare de 0,2 ng / ml și mai puțin de 5 ng / ml și un scor Gleason de 7 sau mai puțin.
Măsurătorile PSA în serie au determinat dublarea duratei de PSA. Pacienții au fost
tratati cu 8 uncii de suc de rodie pe zi pe gură (soi minunat, echivalentul a 1,5 mmol din totalul polifenolilor pe zi) până la progresia bolii.
Obiectivele clinice au inclus siguranța, efectul asupra PSA seric și explorator
studii de laborator. Pacienții au fost urmăriți la intervale de 3 luni pentru PSA seric și
sânge și urină au fost colectate pentru studii de laborator.
REZULTATE: Studiul a fost acumulat pe deplin la 48 de participanți în două etape după
ce criteriile de eficacitate au fost îndeplinite.

Nu au fost raportate evenimente adverse grave și tratamentul a fost bine tolerat.

Pe durata de  studiu nu s-a dezvoltat boală metastatică. 
Durata de dublare a PSA a crescut semnificativ cu tratamentul, de la 14 la 26 de luni(p <0,048). Panta medie PSA log a scăzut de la 0,08 la 0,04 mai departe
tratament (p <0,019). Analize in vitro folosind serul pacientului pre și post tratament pe
creșterea LNCaP a arătat o scădere a proliferării celulare și creșterea apoptozei
(P <0,07). Polifenolii de rodie au fost detectați în urina tuturor participanților de
LC-MS.
CONCLUZII: Raportăm primul studiu clinic al sucului de rodie pe
pacienți cu cancer de prostată recurent.

Beneficiul pozitiv și semnificativ efecte asupra parametrilor PSA obținuți, împreună cu efectele de laborator corespunzătoare pentru cancerul de prostată în vitro sustin acestea! recomandam testări ulterioare în in studiu randomizat, controlat cu placebo, în faza III.
Sursa finanțării: Roll International

Studiu de fază II a sucului de rodie pentru bărbați cu PSA în creștere după operație sau radioterapie pentru cancerul de prostată

Abstract

Scop: Phytochemicale din plante pot avea avantaje preventive împotriva cancerului prin antioxidare și prin interacțiuni gene-nutrient. Am încercat să determinăm efectele consumului de suc de rodie (o sursă majoră de antioxidanți) asupra progresiei antigenului specific prostatic (PSA) la bărbații cu un PSA în creștere după terapia alopata primară.

Design experimental: A fost efectuat un studiu clinic de fază II, Simon în două etape pentru bărbații cu PSA în creștere după o intervenție chirurgicală sau radioterapie. Pacienții eligibili au avut un PSA detectabil> 0,2 și <5 ng / ml și un scor Gleason ≤7. Pacienții au fost tratați zilnic cu 8 uncii de suc de rodie (varietate minunată, echivalenți 570 mg total de acid polifenol galic) până la progresia bolii. Punctele finale clinice au inclus siguranța și efectul asupra PSA seric, proliferarea indusă de ser și apoptoza celulelor LNCaP, peroxidarea serică a lipidelor și nivelele de oxid nitric din ser.

Rezultate: Studiul a fost acumulat pe deplin după îndeplinirea criteriilor de eficacitate. Nu au fost raportate evenimente adverse grave și tratamentul a fost bine tolerat. Valoarea medie a timpului de dublare a PSA a crescut semnificativ odată cu tratamentul de la o medie de 15 luni la momentul inițial până la 54 de luni după tratament ( P <0,001). Testele in vitro care au comparat tratamentul prealabil cu pacientul după tratamentul cu LNCaP au arătat o scădere cu 12% a proliferării celulare și o creștere cu 17% a apoptozei ( P= 0,0048 și respectiv 0,0004), o creștere de 23% a oxidului nitric în ser ( P = 0,0085) și reduceri semnificative ( P <0,02) în starea oxidativă și sensibilitate la oxidarea lipidelor serice după consumul de suc de rodii înainte de consumul de rodie.

Concluzii: Raportăm primul studiu clinic privind sucul de rodie la pacienții cu cancer de prostată.Prelungirea statistic semnificativă a timpului de dublare a PSA, cuplată cu efectele de laborator corespunzătoare asupra cancerului de prostată în proliferarea celulelor in vitro și apoptozei, precum și a stresului oxidativ, justifică teste suplimentare într-un studiu controlat cu placebo.

Adenocarcinomul prostatic este în prezent cea mai frecventă malignitate la bărbați din Statele Unite, care cuprinde 29% din toate cazurile de cancer. În acest an, aproximativ 232.090 de bărbați vor fi nou diagnosticați cu cancer de prostată ( 1 ). A existat o tendință spre îmbunătățirea supraviețuirii în cancerul de prostată în ultimii ani. Cancerul de prostată Ratele de supraviețuire pe 5 ani au crescut de la 67% în perioada 1974-1976 la 92% în perioada 1989-1995 ( 2 ). Cu toate acestea, cancerul de prostată rămâne a doua cauză cea mai comună a deceselor provocate de cancer la bărbații din Statele Unite, reprezentând 11% din totalul deceselor provocate de cancer. În acest an, aproximativ 30,350 de bărbați vor muri de cancer de prostată ( 1 ).

Gestionarea primară a cancerului de prostată pentru majoritatea pacienților constă fie în chirurgie radicală, fie în radioterapie. Deși acest lucru este adecvat pentru controlul permanent al bolii la mulți pacienți, un număr semnificativ de pacienți recidivează și dezvoltă în cele din urmă boala metastatică. Prostatectomia radicală este în prezent cea mai frecvent folosită terapie pentru intenția curativă ( 3 ). Cu toate acestea, aproximativ o treime din pacienții cu cancer de prostată cu cancer clinic limitat care sunt tratați cu prostatectomie radicală vor dezvolta o recurență biochimică ( 4 , 5 ). Pound și colab. 6 ) a revizuit 1.997 de pacienți care au suferit prostatectomie radicală pentru cancerul de prostată localizat clinic și a stabilit că 15% dintre pacienți au prezentat recurențe biochimice. Treizeci și patru la sută dintre pacienții cu recidivă biochimică au dezvoltat metastaze îndepărtate, cu doar 15 ani de urmărire totală, timpul median până la dezvoltarea metastazelor a fost de 8 ani de la creșterea inițială a antigenului specific prostatic (PSA) și timpul median până la deces din dezvoltarea metastazelor a fost de 5 ani ( 6 ).

Există opțiuni limitate de tratament pentru pacienții care au suferit terapie primară cu intenție curativă și care au o creștere progresivă a PSA lor fără dovezi documentate de boală metastatică. Inițializarea inițială a ablației hormonale este asociată cu o morbiditate semnificativă și un efect asupra calității vieții, incluzând oboseala, bufeurile, pierderea libidoului, scăderea masei musculare și osteoporoza cu utilizare pe termen lung. Strategiile de întârziere a progresului clinic al cancerului de prostată și prelungirea intervalului de la eșecul tratamentului până la ablația hormonală ar fi de o importanță capitală. O combinație de dovezi științifice epidemiologice și fundamentale sugerează că dieta și substanțele fitochimice derivate din plante pot juca un rol important în prevenirea sau tratamentul cancerului de prostată.

Multi factori genetici și epigenetici au fost implicați în oncogeneza cancerului de prostată. Cu toate acestea, mecanismul molecular care stă la baza bolii nu este bine înțeles. Oamenii afro-americani au cea mai mare rată de cancer de prostată din lume, în timp ce țările japoneze și chinezești din țările lor care consumă o dietă cu conținut scăzut de grăsimi și fibre bogate, cu un consum ridicat de substanțe fitochimice care includ produsele din soia și ceaiul verde, 7 ). Studiile epidemiologice sugerează că un risc redus de cancer este asociat cu consumul unei diete bogate în fitochimie, care include fructe și legume [aspectele dietetice ale prevenirii și tratării cancerului de prostată sunt bine analizate de Chan et al. 8 )]. Fructele și produsele alimentare proaspete și prelucrate conțin niveluri ridicate dintr-o gamă diversă de substanțe fitochimice, dintre care polifenolii, inclusiv taninurile hidrolizabile (ellagitanine și galotanine) și taninurile condensate (proantocianidine), și antocianinele și alte flavonoide reprezintă o proporție importantă ( 9 ). Mai multe substanțe fitochimice au fost propuse ca agenți potenți de chemoprevenție pe baza dovezilor animale și de laborator ale efectelor antitumorale. Mecanismele sugerate ale efectelor anticanceroase ale polifenolilor includ inhibarea creșterii celulelor canceroase prin interferarea cu semnalizarea receptorului factorului de creștere și progresia ciclului celular, promovarea diferențierii celulare, modularea căilor fosfodiesterazei / ciclooxigenazei, inhibarea kinazelor implicate în semnalizarea celulară și inhibarea inflamației ( 10-12 ).

Fructul de rodie ( Punica granatum L.) a fost folosit timp de secole în culturile antice pentru scopuri medicinale ( 13 ). Rodurile de fructe de rodii sunt consumate pe scară largă în stare proaspătă și sub formă de băuturi sub formă de sucuri și vinuri ( 14 ). Sucul de rodii comercial prezintă proprietăți puternice antioxidante ( 15 ) și antiatherosclerotice ( 16 ) atribuite conținutului său ridicat de polifenoli, incluzând acidul ellagic în forma sa liberă și legată (ca ellagitanine și glicozidele acidului ellagic), galotaninele și antocianinele (cianidina, delfinidina, și glicozidele de pelergonidină) și alte flavonoide (quercetin, kaempferol și luteolin glicozide, ref 14 ). Cel mai abundent dintre aceste polifenoli este punicalagin, un ellagitanin implicat ca constituent bioactiv responsabil pentru> 50% din activitatea antioxidantă puternică a sucului ( 14 ). Punicalagin este abundent în coji de fructe și, în timpul procesării, este extras în suc de rodie în cantități semnificative ajungând la niveluri de> 2 g / L suc ( 14 ). Acidul elagic și taninurile au prezentat anterior proprietăți anticarcinogene in vitro și in vivo , cum ar fi inducerea stopării ciclului celular și apoptozei, precum și inhibarea formării și creșterii tumorilor la animale ( 17 ). Recent, au existat câteva rapoarte privind activitatea antiproliferativă, apoptotică, angiogenică și inhibarea activității factorului nuclear-kB (NF-κB) și creșterea xenogrefei prin polifenoli de rodie ( 18-22 ). Deși aceste date privind polifenolii de rodie și NF-κB sunt destul de preliminare și multe întrebări mecanice rămân să fie elucidate, este în concordanță cu un corp mult mai amplu de literatură care susține conceptul că polifenolii din plante, inclusiv resveratrolul de vin roșu ( 23 ) catechinele ( 24 ) și isoflavonele din soia ( 25 ), sunt capabile să scadă proliferarea și să stimuleze apoptoza prin inhibarea activității NF-kB. În cele din urmă, produsele fitochimice de rodie au inhibat proliferarea in vitro a trei linii celulare de cancer de prostată, LNCaP, PC3 și DU145, și au prezentat inhibarea in vivo a creșterii xenogrefei la șoarecii atimici ( 20 ).

Pentru a studia posibilele efecte terapeutice ale sucului de rodie asupra cancerului de prostată, a fost efectuat un studiu clinic cu fază II, unică, deschisă, de fază II.

Materiale si metode

Proiectare clinică. Un studiu clinic deschis cu un singur braț a fost efectuat la Centrul Urologic Clark, la Scoala de Medicină David Geffen, la Universitatea din California, Los Angeles. A fost proiectat și realizat un studiu clinic de fază II, de doi ani, mono-centru, de fază II, în două etape, pentru bărbații cu PSA în creștere după operație sau radioterapie. Pacienții eligibili au avut un PSA detectabil> 0,2 și <5 ng / ml care a fost documentat ca fiind în creștere, timp suficient de timp pentru PSA înainte de tratament pentru a calcula un timp de dublare al PSA (PSADT), fără terapie hormonală înainte de a intra în studiu, și scorul Gleason ≤7.

Seriile măsurătorilor PSA înainte de intrarea în studiu au determinat un PSADT de bază. Fiecare pacient a avut cel puțin trei valori ale PSA înainte de tratament măsurate timp de cel puțin 6 luni înainte de intrarea în studiu. Pacienții au fost tratați cu 8 uncii de suc de rodii pe cale orală zilnic (varietate minunată, echivalentă cu echivalenți de acid polifenol gallic total de 570 mg zilnic) până la atingerea obiectivelor de progresie a bolii. Pacienții au fost urmăriți în intervalul de 3 luni pentru PSA seric, iar sângele și urina au fost colectate pentru studii de laborator. Obiectivele clinice includ siguranța, efectul asupra PSA seric, efect asupra nivelurilor hormonului seric (testosteron, estradiol, globulină care leagă hormonul sexual, dehydroepiandrosteron, factor de creștere similar insulinei și androstendionă) și studii de laborator exploratorii. Aceste studii exploratorii au inclus markeri pentru complianța tratamentului (niveluri polifenol / acidul elagic din ser și polifenol urinar), markeri ai efectului antioxidant seric (niveluri serice de oxid de azot) și analize in vitro care măsoară efectul serului pacienților asupra creșterii și apoptozei LNCaP 26 ). Pentru aceste studii de laborator, fiecare pacient în timpul tratamentului a fost comparat cu valoarea inițială.Probele au fost colectate, procesate, alicotate, etichetate cu numere de identificare anonime ale studiului și lotul a fost păstrat la -80 ° C. Pentru fiecare analiză, probele alicote au fost dezghețate și executate simultan pentru a asigura standardizarea condițiilor din eșantioane. Pentru fiecare analiză, probele de pretratament și posttratare au fost analizate aleatoriu de către tehnicienii de laborator care au fost orbiți cu datele clinice corespunzătoare. Punctul primar pentru acest studiu a fost efectul asupra variabilelor PSA, cum ar fi schimbarea timpului de dublare, iar punctele secundare de referință au inclus siguranța și modularea biomarkerilor. PSADT înainte de tratament a fost comparat cu panta acestei curbe după tratament, deoarece o schimbare semnificativă în această pantă poate să se coreleze cu întârzierea progresiei bolii. Un răspuns obiectiv a fost definit ca o scădere cu ≥50% în cea mai mare valoare a PSA serică măsurată. Boala progresivă a fost definită fie ca o creștere> 100% a PSA (cu o valoare minimă de 1,0 ng / ml), comparativ cu cel mai bun răspuns observat (nadir) sau orice documentare a bolii metastatice sau recurente. Pacienții cu boală stabilă nu s-au calificat drept răspuns obiectiv sau boală progresivă.

Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și amendamentele sale. Protocolul de studiu a fost aprobat de către Universitatea din California, la Los Angeles Medical Institutional Review Board și Comitetul științific instituțional peer review al Jonsson Comprehensive Cancer Center. Toți pacienții au dat consimțământul scris în scris înainte de participare.

Sponsorii de studiu nu au jucat niciun rol în proiectarea, colectarea, analiza sau interpretarea datelor, sau în redactarea acestui raport.

Calculul PSADT. Metoda spline liniară cu un nod la t = 0 (valoarea inițială) a fost utilizată pentru a estima PSADT înainte și după valoarea inițială pentru fiecare subiect. Modelul este y = α + βt + λu ( t ), unde y = log (PSA) și u ( t ) = 0 dacă t <0; în caz contrar, u ( t ) = t . PSADT este estimat: înainte de tratament, DT1 = log 2 / β ; după valoarea inițială, DT2 = log 2 / ( β + λ ).

Dimensiunea eșantionului și considerente statistice. Studiul a fost conceput ca un proiect flexibil flexibil în două etape ( 27 ), studiu de fază II, cu următoarele ipoteze: întreruperea ineffectivității a fost aleasă egală cu 5%; rata de răspuns dorită a ratei de răspuns este egală cu 20%. Prin urmare, ipotezele de interes au fost H0: r 0,05 împotriva HA: r 0,20, unde r este rata de răspuns. Rata de eroare a (probabilitatea de acceptare a unui tratament ineficient, rezultat fals pozitiv) a fost stabilită la 5%. Rata de eroare β (probabilitatea de respingere a unui tratament eficient, un rezultat fals-negativ) a fost stabilită la 10%. Studiul a fost conceput pentru a măsura dacă HA-H0 = 0,15 cu următoarele proprietăți: dacă rata reală de răspuns este de 5%, tratamentul este respins cu o probabilitate foarte mare (> 1 – α ), în timp ce rata reală de răspuns este de 20 %, tratamentul este respins cu o probabilitate foarte scăzută (< β ). În prima etapă, sunt tratate 24 de pacienți evaluabili. Dacă> 1 pacient a obținut un răspuns obiectiv sau o boală stabilă, vor fi tratați încă 22 de pacienți, până la un total de 46. La sfârșitul celei de-a doua etape, dacă <4 pacienți au obținut un răspuns obiectiv, tratamentul ar fi declarat ineficient. În caz contrar, se consideră că studiul a atins rata de răspuns dorită (20%), iar tratamentul este considerat promițător pentru teste suplimentare într-un studiu randomizat de fază III.

Turnarea sucului de rodie. Sucul de rodii a fost furnizat de Pom Wonderful Company (Los Angeles, CA).Rodii au fost selectați manual, spălați, răciți la 4 ° C și depozitați în tancuri. Fructele au fost apoi zdrobite, stoarse și tratate enzimatic cu pectinază pentru a obține sucul și produsele secundare, care au inclus coaja interioară și exterioară și semințele. Flavonoidele reprezintă 40% (antociani, catechine și fenoli) din totalul polifenolilor din sucul de rodie ( 28 ). Sucul de rodie a fost filtrat, pasteurat, concentrat și depozitat la -20 ° C până la utilizare.

Doza de tratament. Dozarea clinică recomandată a sucului de rodie se bazează pe efectul antioxidant măsurat în studiile de răspuns la doză la bărbații sănătoși, la următorul conținut zilnic: 0 (valoarea inițială), 3, 6, 8, 12 și 15 uncii (egală cu 90, 180 , 240, 360 și, respectiv, 450 ml / zi). Rezultatele acestor studii (care nu au fost publicate) arată că consumul de suc de rodie de către subiecți sănătoși de sex masculin prezintă capacități antioxidante crescute treptat în utilizarea dozelor în creștere (0-15 uncii pe zi, timp de o săptămână). Pe baza acestor rezultate, a fost sugerată utilizarea zilnică recomandată de 6 până la 8 uncii (180-240 ml) suc de rodie zilnic ca doză optimă, cu un efect clinic semnificativ antioxidant și fără efect semnificativ asupra trigliceridelor și a glucozei serice.

Cultură de celule. Stările tumorale de prostată LNCaP dependente de androgen au fost obținute de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). Celulele au fost crescute în flacoane de 75 cm2 (Falcon Primaria, Bedford, MA) în RPMI 1640 fără roșu fenol, suplimentat cu ser 10% fetal bovin, 200 UI penicilină, 200 mg / ml streptomicină și 4 nmol / glutamină (Omega Scientific, Inc., Tarzana, CA). Culturile au fost menținute la 37 ° C și suplimentate cu 5% C02 într-un incubator umidificat. Celulele au fost trecute în mod obișnuit la confluență de 80%, iar mediu proaspăt a fost înlocuit la fiecare a treia zi. Celulele utilizate în experimente nu au fost pasate> de 10 ori.

Testul de proliferare in vitro . Efectul asupra proliferării in vitro a LNCaP prin schimbarea mediului de cultură suplimentat cu ser 10% fetal bovin cu mediu suplimentat cu ser supus a fost determinat așa cum s-a descris anterior ( 26 ).

Testul de apoptoză in vitro . Au fost efectuate experimente în plăci de cultură de țesut cu 96 de godeuri la o densitate de 10 x 103 celule pe godeu. Celulele au fost preparate și placate timp de 24 ore după cum s-a menționat mai sus. Folosind ELISA Plus de detecție a deceselor celulare (Roche Applied Science, Indianapolis, IN), apoptoza a fost măsurată la sfârșitul a 2 zile de tratament cu 10% ser fetal bovin sau 10% seruri experimentale. Această analiză de apoptoză se bazează pe un principiu cantitativ de imunozăsire a enzimei sandwich utilizând anticorpi monoclonali de șoarece îndreptat împotriva ADN și histone și permite determinarea specifică a mononucleozomilor și a oligonucleozomilor în fracțiunea de citoplasme a lizatelor.Contextul folosind tampon de incubare și soluția ABTS a fost scăzut din măsurătorile de absorbție (405-490 nm). Rezultatele sunt exprimate în microunde de mononucleozomi și oligonucleozomi. Cultură de celule și testul de apoptoză au fost efectuate în triplicate.

Peroxidarea lipidelor serice. Stresul oxidativ atât în ​​starea bazală, cât și într-un sistem indus de stres oxidativ [cu generatorul de radicali liberi 2,2-azobis (2-amidino-propan) diclorhidrat (AAPH)] a fost determinat prin măsurarea peroxidării lipidelor serice în serul pacientului la de bază și după consumul de suc de rodie. Probele de ser au fost diluate 1: 4 (v / v) cu PBS și incubate timp de 2 ore la 37 ° C fără (starea de bază oxidativă a stării bazale) sau cu AAPH (70 mmol / l; oxidarea indusă de AAPH). Extinderea peroxidării lipidice a fost măsurată utilizând 100 μL din soluțiile de mai sus prin testul peroxid de lipide, care analizează formarea peroxidului de lipide prin capacitatea de a transforma iodura în iod, măsurată spectrofotometric la 365 nm ( 29 ).

Cuantificarea peroxidelor lipidice, principalele produse de reacție inițiale ale peroxidării lipidice, servește ca un indice direct și valoros al stării oxidative a biosistemelor. AAPH este un azo-compus solubil în apă, utilizat în mod extensiv ca generator de radicali liberi în caracterizarea antioxidanților. Descompunerea AAPH produce azot molecular și doi radicali de carbon. Radicalii de carbon se pot combina pentru a produce produse stabile sau pentru a reacționa cu oxigen molecular pentru a da radicali peroxil.

Evaluarea oxidului de azot din plasmă. Concentrațiile de nitrit (NO 2  ) și nitrat (NO 3  ) au fost determinate ca o măsurare indirectă a producției de oxid de azot (NO). Azotatul și nitratul de azot reprezintă cele două produse stabile de oxidare a NO în soluție, iar determinarea ambelor anioni reprezintă o măsură cantitativă exactă a NO produs. A fost utilizată o procedură sensibilă de detectare a chemiluminescenței pentru a măsura nitritul și nitratul din plasmă. Pe scurt, nivelurile plasmatice de nitrit și nitrat (NO x ) au fost măsurate prin metoda clasică Griess. Nitritul total a fost măsurat la absorbția de 540 nm prin reacția cu reactivul Griess (sulfanilamidă și dihidroclorură de naftalen-etilendiamină). Cantitățile de nitrit de plasmă au fost estimate printr-o curbă standard obținută prin conversia enzimatică a NaN03 la nitrit.

Determinarea metaboliților acidului ellagic și acidului ellagic prin cromatografie lichidă – ionizare electrospray / spectrometrie de masă. Plasmă din centrifugarea sângelui integral colectat și urină alicotată [urină 1,3 ml cu soluție de acid ascorbic 30 uL / ​​EDTA (acid ascorbic 20%, EDTA 0,1%, pH 0,04 mmol / L (pH 3,6-final pH 2)] ] au fost colectate la fiecare punct al studiului și depozitate imediat la -80 ° C.Sistemul de cromatografie lichidă de înaltă performanță și condițiile pentru cromatografia lichidă – ionizarea prin electrospray / spectrometria de masă sunt descrise anterior ( 30 ).

Rezultate

Studiul a fost acumulat pe deplin la 48 de participanți pe o perioadă de 13 luni în două etape, după îndeplinirea criteriilor de eficacitate. Doi pacienți au retras participarea înainte de prima evaluare, lăsând 46 de pacienți evaluabili pentru răspunsul la tratament. Dintre pacienții înrolați, 68% au fost inițial tratați prin prostatectomie radicală, 10% prin radioterapie externă, 10% prin brahiterapie, 7% prin chirurgie și radioterapie și 5% prin crioterapie. Scorul inițial Gleason a fost citit ca intermediar ( 5-7 ) la 94% dintre pacienți, în timp ce 6% au prezentat cancere Gleason 4. Toți pacienții au prezentat N0 și M0 clinic sau patologic, iar 63% au fost punctate clinic sau patologic cu boală limită la organe, în timp ce 37% au prezentat cancere locale avansate care se extind în țesuturile periferice sau vezicale seminale. La intrarea în studiu, PSA median pentru cohorta a fost de 1,05 ng / ml (media, 2,23 ± 2,58 ng / ml).

În stadiul I, au fost tratați 24 de pacienți dintre care 2 pacienți au fost responsabili obiectiv, cu scăderea PSA de 85% și 50%. La primul răspuns, PSA a crescut la o valoare maximă la 6 luni la studiu, urmată de scăderea cu 85% a nivelului PSA, care nu a revenit la vârf până la 21 de luni. Cel de-al doilea respondent continuă să mențină o reducere de 57% a vârfului PSA la 33 de luni de studiu. În plus față de acești 2 subiecți, 6 dintre primii 24 de pacienți au progresat prin criteriile PSA. Dintre cei 46 de pacienți analizați din ambele etape, 16 (35%) au obținut o scădere a PSA în timpul tratamentului (median, 18%, mediu, 27%, interval 5-85%). Dintre cei 46 de pacienți, un total de 4 criterii de răspuns au fost îndeplinite și au atins un declin PSA> 50%, îndeplinind criteriile de eficacitate pentru a justifica testarea clinică viitoare. Panta medie a PSA a scăzut cu 35%, de la 0.066 ± 0.007 (media λ ± SE) la momentul inițial până la 0.043 ± 0.007 (media λ ± SE) la tratament ( P <0.001;

Figura 1.

Fiecare linie subțire individuală reprezintă PSA în funcție de timp pentru un subiect, pretratament și posttreatment (luna 0 = tratamentul de bază), cu panta medie a întregii cohorte reprezentată pe linie neagră groasă. Valorile PSA tind să crească, dar rata de creștere (panta) a scăzut. Panta medie a logaritmului PSA al întregii cohorte a scăzut cu 35%, de la 0.066 ± 0.007 (media λ ± SE) la valoarea inițială până la 0.043 (media λ ± SE) la tratament ( P <0.001).

Comparațiile dintre PSADT de bază și post-tratament au fost calculate la mai multe puncte de timp. La 15 luni, au existat 28 de pacienți cu puncte de date suficiente pentru analize semnificative. La 15 luni, valoarea medie a PSADT de pre-tratament a fost estimată la 14,3 ± 10,8 luni, în timp ce PSADT post-tratament a fost de 25,5 ± 33,5 luni ( P = 0,048). La 24 luni, media PSADT pentru 39 de pacienți înainte de intervenție a fost de 15,0 ± 11,1 luni (mediană, 11,5 luni). La 24 de luni, 7 subiecți au avut pante negative (PSA a scăzut); prin urmare, nu a putut fi estimat PSADT la acești pacienți care au fost, prin urmare, excluși din analiză în acest moment. Rețineți că prin excluderea pacienților cu un PSA în scădere din calculul PSADT, PSADT real va fi subestimat. La pacienții rămași evaluați, PSADT a fost de 37,0 ± 53,0 luni (median, 19,9 luni). Prelungirea cu 22 de luni a PSADT a atins semnificația statistică (testul sumar semnat, P = 0,0001).Datorită numărului mare de pacienți care au continuat să aibă boală stabilă la 18 luni de tratament, protocolul a fost modificat pentru a permite pacienților să continue tratamentul până la îndeplinirea criteriilor de progresie a bolii. La 33 de luni, 3 pacienți suplimentari au putut fi incluși pentru analiză, deoarece valorile PSA ale acestora au crescut până la punctul în care au dezvoltat pante PSA pozitive, permițând evaluarea PSADT. La 33 de luni, estimarea PSADT medie înainte de intervenție a fost de 15,6 ± 10,8 luni (mediană, 11,5 luni), în timp ce media post-tratament PSADT a fost de 54,7 ± 102 luni (mediană, 28,7 luni, P <0,001). În timpul studiului, 83% dintre pacienți au realizat după intervenție o îmbunătățire a PSADT (adică, fie PSADT prelungit> 0 și PSADT după studiul PSADT, fie PSADT după PSUDT) după intervenție (testul sumei semnate P <0,0001). Stadiul T de bază a arătat o corelație cu schimbarea PSADT, dar acest lucru nu a atins semnificația statistică.

 Nu s-au raportat evenimente adverse grave și tratamentul a fost bine tolerat și niciun pacient nu a prezentat boală metastatică în studiu.

Efectele tratamentului sucului de rodie asupra creșterii celulelor canceroase in vitro față de serul pacientului inițial și posttreatment au fost comparate utilizând un sistem de testare a culturii celulare proiectat pentru a măsura efectele mediului suplimentat cu ser individual asupra creșterii celulelor canceroase umane de prostată. Acest test de culturi celulare, dezvoltat în laboratorul nostru (WA și RJB), testează într-o manieră experimentală dacă consumul de suc de rodii are ca rezultat modificări ale serului care reduc creșterea sau creșterea apoptozei în liniile celulare de cancer de prostată in vitro . Pentru a efectua acest test, serul bovin fetal în mediul de cultură de țesut LNCaP a fost înlocuit cu serul supus așa cum s-a descris anterior ( 26 ).În comparație cu valoarea inițială, la 9 luni, a fost înregistrată o reducere de 12% ( Fig.2 ) în creșterea LNCaP (testul sumei semnate, P = 0,0048), 84% dintre pacienți prezentând o valoare a lunii 9 mai mică decât valoarea inițială (scăderea medie în post-tratamentul proliferării, -0,024 ± 0,075). Interesant, serul postintervenție la 6 subiecți, dintre care 3 au fost clasificați ca având boală progresivă, a crescut proliferarea celulelor LNCaP. Rezultatele acestor bioteste reprezintă, teoretic, mediul total al factorului de creștere al pacienților care cuprinde toți factorii proapoptotici / antiapoptotici din serul de repaus subiecți, cu factori multipli ai serului care nu au legătură cu doza de rodie, afectând, de asemenea potențial, rezultatele acestora. Aceste modificări observate în proliferarea celulară au fost asociate cu o creștere corespunzătoare a apoptozei de 17,5% la 9 luni ( Figura 3 ) comparativ cu valoarea inițială (testul sumei semnate, P = 0,0004), 75% dintre pacienți testând o creștere a apoptozei creștere medie în post-tratamentul apoptozei, 0,010 ± 0,018). Apoptoza și proliferarea de bază nu au fost corelate în mod semnificativ cu nivelul inițial al PSA.

Fig. 2.

Procentul de modificare a creșterii celulelor cancerului de prostată umană (LNCaP) utilizând mediu de cultură suplimentat cu ser individual, comparând proliferarea observată utilizând posttreatment față de serul pacientului de bază. În comparație cu valoarea inițială, la 9 luni, sa înregistrat o reducere medie de 12% a creșterii LNCaP (testul sumar semnat, P = 0,0048).

Figura 3.

Procentul de schimbare în apoptoza celulelor canceroase de prostată umană (LNCaP) utilizând mediul de cultură suplimentat cu ser individual, comparând moartea celulară observată folosind posttreatment față de serul de bază al pacientului. În comparație cu valoarea inițială, la 9 luni, sa înregistrat o creștere de 17,5% a apoptozei la 9 luni comparativ cu valoarea inițială (testul sumei semnate, P = 0,0004).

Efectul antioxidant seric in vitro al consumului de suc de rodie a fost determinat prin evaluarea stării oxiacetice serice bazale și sensibilității la oxidarea indusă de AAPH a serului pacienților la momentul inițial și după 9 luni de consum de suc de rodie folosind metoda peroxidelor lipidice. În comparație cu valoarea inițială, serul pacienților a prezentat o reducere semnificativă de 40% a stării oxiacetice bazale și o reducere semnificativă de 15% a rezistenței probelor serice la peroxidarea lipidică indusă de AAPH după consumul de suc de rodie ( P <0,02 pentru ambele teste; 4 ).

Figura 4.

Starea oxidativă și sensibilitatea la oxidarea serului de la pacienții cu cancer de prostată înainte și după consumul de suc de rodie. A, starea oxidativă bazală a fost analizată în probele serice ale pacienților prin metoda peroxidului de lipide înainte și după consumul de suc de rodie ( PJ ). B, rezistența probelor serice la generatorul de radicali liberi, generată de formarea peroxidului lipidic indusă de AAPH, a fost analizată prin metoda peroxidelor lipidice. Coloane, medie; bare, SD. *, P <0,02.

În comparație cu valoarea inițială, sa observat o creștere de 23% a metabolitului seric NO măsurat la serul pacienților la 9 luni (media diferenței, 8,56 μmol / L, P = 0,0085), cu două treimi dintre pacienți analizați având o creștere comparativ cu valoarea inițială ( Fig. 5 ). A existat o corelație negativă semnificativă între valoarea inițială a PSA și nivelul de nitrit inițial (coeficientul de corelare Spearman = -0,40; P = 0,0281).

Figura 5.

Procentul de schimbare în metabolitul seric în circulație. În comparație cu valorile inițiale, sa observat o creștere de 23% a metabolitului seric NO măsurat la serul pacienților la 9 luni ( P = 0,0085).

Au fost detectate polifenoli de rodie (adică acidul ellagic) în urină pentru toți participanții prin spectrometrie de masă cu cromatografie în fază lichidă ( figura 6 ).

Figura 6.

Cromatografie în cromatografie – spectroscopie de ionizare prin electrospray și spectrometrie de masă a urinei de pacient posttreatment care prezintă cromatograma de ioni extrasă din acidul ellagic, MH m / z 301. Spectrele s-au obținut prin ionizarea electrospray în ioni de absorbție în mod negativ între 120 și 1500 amu

Nu a existat o diferență semnificativă între valorile hormonului pacientului pre-tratat și posttratament (testosteron, estradiol, globulină care leagă hormonul sexual, dehidroepiandrosteron, factor de creștere similar insulinei și androstendionă) măsurate (datele nu sunt prezentate).

Discuţie

În acest studiu efectuat la 46 de bărbați cu cancer de prostată recurent, tratamentul cu suc de rodie a fost asociat cu prelungirea statistic semnificativă a PSADT (deși cu puține răspunsuri PSA obiective relativ puține), prelungirea durabilă a stabilizării bolii și efecte semnificative asupra testelor de laborator experimentale ca statutul de antioxidant seric al pacienților și asupra cancerului de prostată in vitro acreșterii celulare și a apoptozei. Modelul de realizare a unei încetiniri a progresiei PSA fără scăderi semnificative ale PSA este în concordanță cu un efect citostatic, mai degrabă decât cu un tratament citotoxic.

A existat un mare interes în ceea ce privește rolul potențial al dietei în modificarea incidenței, progresiei sau mortalității cancerului de prostată. O mare parte din cercetările care au arătat o relație inversă între dietă și aceste puncte finale ale cancerului de prostată a fost epidemiologică, în principal, prin cohorta observațională și studiile de caz-control ( 8 ). Cel mai mare studiu prospectiv de acest tip, Investigarea prospectivă europeană în domeniul cancerului și al nutriției, este în curs de desfășurare. Investigarea prospectivă europeană în domeniul cancerului și al nutriției este cel mai amplu studiu al relației dintre dietă, starea nutrițională, factorii de mediu și incidența cancerului, după ce au recrutat> 500.000 de participanți în 10 țări europene începând din 1992. Rezultate preliminare, în studiul privind Cancerul și Nutriția nu au arătat o legătură între cantitatea de fructe și legume raportate de sine, pe care bărbații o consumă și riscul de apariție a cancerului de prostată la 4,8 ani ( 31 ). Mai multe studii experimentale mari, prospective, randomizate, controlate cu placebo pentru studierea prevenirii dietetice a cancerului de prostata sunt in desfasurare, inclusiv seleniul si vitamina E chelopeterapie sponsorizat de NIH si un studiu de seleniu la barbati cu neoplazie prostatica intraepiteliala de grad inalt organizata de către grupul de oncologie din sud-vest. Deși s-a acordat o mare atenție identificării agenților chimici primari care ar putea întârzia sau preveni dezvoltarea cancerului de novo , nu există nici un motiv a priori de a presupune că un astfel de agent ar fi la fel de eficient în tratamentul cancerului stabilit sau invers. Din păcate, deocamdată, nu au existat studii de intervenție clinică de dimensiuni comparabile privind tratamentele dietetice pentru cancerul de prostată stabilit, deși au fost raportate mai multe studii de fază II, bazate pe PSA. Aceste studii includ alimente, cum ar fi proteina din soia ( 32 , 33 ), extract de ciuperci ( 34 ) și suplimente nutritive antioxidante ( 35 , 36 ) cu mai multe ingrediente. Cu toate că, cu câteva excepții ( 33 , 36 ), cinetica PSA nu a fost afectată de tratamentul dietetic studiat, aceste studii au avut tendința de a prezenta cohorte mici de pacienți, tratați pentru perioade scurte de timp și fără comparație cu placebo.

În studiul actual, în plus față de prelungirea semnificativă a PSADT, consumul de suc de rodie a fost asociat cu efecte antiproliferative și proapoptotice în biotestele noastre exploratorii. Ar trebui recunoscut faptul că relevanța clinică a acestor teste nevalide este încă neclară. Cu toate acestea, deși factorii specifici care mediază aceste efecte vor fi subiectul unor studii viitoare într-un studiu prospectiv randomizat care compară sucul de rodii cu placebo, este interesant să se speculeze asupra potențialelor mecanisme de acțiune ale polifenolilor de rodie asupra dinamicii de creștere observată in vivo teste de cancer de prostată. Lipsa oricărui efect observat asupra nivelelor serice de androgen sugerează că efectul nu este în primul rând hormonal în natură. Mai mult, nu există niciun motiv să se creadă că polifenolii afectează artifactual măsurarea PSA serică circulantă. Acest lucru este susținut de un studiu farmacocinetic separat (date care nu sunt prezentate), în care nu a existat nicio relație între acidul ellagic circulant și PSA atunci când ambele au fost măsurate în mod serios și simultan după consumul de suc de rodie. Chief, cu toate acestea, printre ipotezele potențial explicative este rolul inflamației în cancer și efectele antioxidante și antiinflamatorii ale polifenolilor de rodie. Inflamația cronică a fost legată de incidența multor tipuri de cancer, inclusiv a cancerului de prostată ( 37 ). Studiile care investighează eșantioane de țesuturi umane au arătat că proliferarea celulelor epiteliale este crescută prin inflamație ( 38 ). Un risc crescut de cancer este asociat cu mecanisme inflamatorii, deoarece aproximativ 15% din toate cazurile de cancer pot fi legate de inflamația cronică ( 38 ). Studiile epidemiologice au descoperit un risc crescut pentru cancerul de prostată la bărbații cu antecedente de boală cu transmitere sexuală sau prostatită ( 39 ). Inflamația în micromediul celulei cancerului de prostată poate stimula procesul multistrat de carcinogeneză prin up-regularea producerii citokinelor proinflamatorii și a căilor lor de semnalizare. De fapt, atrofia inflamatorie proliferativă a fost recent propusă ca un precursor al neoplaziei prostatice intraepiteliale și a cancerului de prostată ( 40 ).

Inflamația poate determina stres oxidativ persistent în celulele canceroase, iar speciile reactive de oxigen pot conferi celulelor canceroase un avantaj de supraviețuire ( 41-43 ). Nivelurile ușoare de stres oxidativ stimulează proliferarea celulelor canceroase ( 42 ) și măresc ratele de mutație prin leziuni ADN și / sau schimbări epigenetice ( 44 ). De Marzo și colab. 40 ) au arătat pierderea de glutathion S- transferază P1 ca un eveniment timpuriu în tumorile de prostată care stabilește stadiul pentru stimularea creșterii prin radicalii de oxigen. Stresul oxidativ a demonstrat, de asemenea, creșterea proliferării celulelor canceroase prin creșterea sensibilității receptorilor factorului de creștere și prin modificarea activității factorului de transcripție. Celulele inflamatorii, cum ar fi macrofagele și celulele mastocite, eliberează factori angiogenici și citokine cum ar fi factorul de necroză tumorală-a, interleukina-1 și factorul de creștere endotelial vascular, care semnalizează creșterea și proliferarea celulelor. În plus, citokinele reglează căile de semnalizare care controlează proliferarea, apoptoza, diferențierea și metastazarea.

Stresul oxidativ este considerat a fi un factor asociat cu multe boli umane, fie ca cauză sau ca efect. Bolile diverse, incluzând cancerul, afecțiunile cardiovasculare și diabetul zaharat, sunt asociate cu leziuni oxidative mediate probabil de specii reactive de oxigen și de azot (specii reactive de oxigen și azot). Principalele componente celulare susceptibile de a fi afectate de radicalii liberi sunt lipidele (peroxidarea acizilor grași în membrane), proteine ​​(denaturare) și acizi nucleici. Rolul antioxidanților derivați din dietă în protecția împotriva stresului oxidativ și dezvoltarea sau progresia cancerului rămâne un subiect de controversă semnificativă. Se crede că proprietățile antioxidante ale polifenolilor din plante rezultă din reactivitatea lor ca donatori de hidrogen sau electroni, din capacitatea lor de a stabiliza electronii nepărați și din capacitatea lor de a termina reacțiile Fenton ( 45 ). Deși mulți antioxidanți alimentari s-au dovedit a funcționa ca antioxidanți in vitro , capacitatea acestor substanțe de a diminua deteriorarea oxidativă a biomoleculelor in vivo la om a fost studiată mai puțin frecvent, iar studiile de intervenție pe termen lung, utilizând manipularea antioxidanților alimentari, s-au făcut chiar mai puțin frecvent cu rezultate dezamăgitoare ( 46 , 47 ).

Anumite activități antioxidante și inhibitoare de prostaglandine au fost sugerate anterior pentru polifenoli extrași din suc de rodie și ulei de semințe, deși literatura de specialitate pe această temă rămâne relativ mică ( 48 ). De asemenea, sa demonstrat că polifenolii promovează apoptoza, inhibă proliferarea și invazia și inhibă carcinogeneza inițiată de 7,12-dimetilbenz ( a ) antracen în modele in vitro și in vivo ale cancerului de sân uman și murin ( 22 ). În modelele de cancer de piele, uleiul din semințe de rodie a redus semnificativ incidența și multiplicitatea tumorilor la șoarecii CD 1 și a fost asociat cu o inhibare a activității decarboxilazei ornitin induse de 12- O -tetradecanoilphorbol-13-acetat ( 49 ), precum și a modului de activare a mitogenului proteina kinază și căile NF-kB ( 18 ). Suprimarea NF-kB este notabilă și sa observat că rodia poate suprima activarea NF-kB în alte modele, cum ar fi celulele endoteliale vasculare ( 50 ). Activarea factorului de transcripție NF-κB are ca rezultat reglarea în sus a genelor antiapoptotice și se consideră că NF-κB este un factor-cheie asociat cu controlul proliferării celulare, inhibării apoptozei și oncogenezei în multe cancere, incluzând cancerul de prostată ( 51 ). S-a arătat că inhibă proliferarea in vitro a trei linii celulare de cancer de prostată, LNCaP, PC3 și DU145, mediate de schimbări atât în ​​distribuția ciclului celular, cât și în inducerea apoptozei și au demonstrat inhibarea in vivo a creșterii xenogrefei la șoarecii atimici ( 20). De asemenea, în PC3, Malik și colab. 52 ) a demonstrat inhibarea creșterii celulare prin analiza bromurii de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazoliu și inducerea apoptozei determinată prin fragmentarea ADN, inducerea Bax și Bak și reglarea în jos de Bcl-XL și Bcl-2. De asemenea, am prezentat studii in vitro preclinice 6 care au demonstrat inhibarea creșterii de 59% până la 75%, progresia întârziată în faza S și generarea de nivele scăzute de apoptoză în linia celulară de cancer de prostată PC3, în timp ce studiile sc și ortotopice in vivo Tumorile LAPC-9 la șoarecii cu imunodeficiență combinată severă au arătat 52% din tumorile de inhibare a creșterii cu 70% reducere a PSA. 7

Deși există o mulțime de teste disponibile pentru măsurarea stresului oxidativ și a stării antioxidante ( 53 , 54 ), în prezent nu sunt disponibile metode standard pentru estimarea stresului oxidativ, făcând alegerea testului oarecum arbitrară. Până în prezent, majoritatea covârșitoare a acestor analize nu au fost supuse unor controale riguroase de validare și niciunul nu poate fi clasificat în prezent ca o măsură reală de eficacitate clinică sau ca punct de final surogat validat. Acest lucru este valabil chiar și pentru probabil cele mai frecvent utilizate și populare teste de deteriorare oxidativă, 8-oxo-7,8-dihidroguanina, care măsoară extinderea oxidării bazei ADN. Deși Comitetul pentru standarde europene privind daunele oxidante de ADN a fost înființat pentru a rezolva problemele asociate cu măsurarea nivelurilor de fond ale leziunilor ADN oxidative, există încă mari surse de incertitudine în estimarea concentrațiilor de 8-oxo-7,8-dihidroguanină.

În studiul actual, au fost utilizate două teste pentru a estima stresul oxidativ, unul direct printr-un test convențional (peroxidarea lipidelor), iar celălalt indirect printr-o estimare a NO care are proprietăți antiinflamatorii bine definite ( 55 ). S-a demonstrat anterior că intervenția cu antioxidanți poate crește expresia endoteliului NOS atât în ​​celulele endoteliale de cultură, cât și la șoarecii hipercolesterolemici ( 56 ).Mai recent, s-a raportat că flavonoidele polifenolice conținute în sucul de rodie sunt capabile să provoace efecte similare, sporind acțiunile biologice ale NO în virtutea capacității lor de stabilizare a NO. Protejând împotriva distrugerii oxidative a NO prin specii reactive de oxigen și alți radicali, sucul de rodie a produs concentrații NO crescute și mai prelungite ale NO și acțiuni biologice ( 57 ). Rolul NO ca potențial agent chimiopreventiv rămâne controversat, cu efecte inhibitorii și promotori asupra neoplaziei raportate secundar sistemului NO / inductibil NOS ( 58 ). În studiile in vitro , sa demonstrat că aspirina donatoare de NO, compusă din fragmentul de aspirină plus -ONO (2) legată printr-un separator molecular, inhibă creșterea colonului, a pancreasului, a plămânului, a pielii, a leucemiei, a sânului și a cancerului de prostată ( 59 ), datorată atât inhibării proliferării celulare prin blocarea tranziției ciclului celular G1-S, cât și prin inducerea apoptozei cel puțin parțial prin inhibarea NF-kB. În acest studiu curent, a existat o corelație negativă semnificativă între nivelul PSA inițial și nivelul nitritului seric inițial (coeficientul de corelație Spearman = -0,40; P = 0,0281).

Din punct de vedere practic, prevenirea progresiei bolii într-o stare metastatică, în care crește riscul de mortalitate asociată cancerului, este de asemenea un rezultat dorit. Acest obiectiv poate fi obținut prin eliminarea bolii, dar și prin încetinirea creșterii tumorii. Rămâne controversat dacă modularea nivelurilor PSA reprezintă un punct final clinic la fel de valabil. Deși Administrația pentru Alimentație și Medicamente nu a acceptat încă un punct final PSA pentru a sprijini aprobarea medicamentelor, evaluarea datelor suplimentare și discuțiile ulterioare privind punctele finale PSA sunt planificate în atelierele viitoare și în reuniunile Comitetului consultativ pentru medicamente oncologice. Cu toate acestea, PSADT este din ce în ce mai văzut de unii ca un biomarker surogat important pentru mortalitatea la cancerul de prostată. Recent, s-a arătat că un PSADT post-tratament de ❤ luni pare a fi un punct final de referință pentru mortalitatea specifică cancerului de prostată ( 60 ). Freedland și colab. a publicat recent rezultatele a 379 de pacienți cu cancer de prostată care au dezvoltat un nivel sporit de PSA după prostatectomia radicală, constatând că în acest context PSADT este factorul clinic cel mai consistent corelat cu moartea din cauza cancerului de prostată ( 61 ). Deoarece bărbații cu un PSADT mai mare se pot aștepta la o supraviețuire mai lungă, punerea în aplicare a strategiilor care ar putea prelungi PSADT, întârziind astfel timpul până la tratamentul cu terapie hormonală și la moarte, ar aduce un mare beneficiu pacienților. Anterior, mai multe studii cu fază II, cu un singur braț, cu agoniști cu cancer de prostată au arătat stabilizarea variabilelor PSA ( 62-64 ), dar cel puțin un astfel de studiu nu a demonstrat un efect statistic semnificativ asupra PSADT comparativ cu placebo studiu ( 65 ). Interesant, în studiul randomizat al rosiglitazonei cu receptorul-pro inhibitor al proliferării peroxizomilor la bărbați cu carcinom de prostată și a unui nivel PSA seric în creștere, 38% dintre bărbații din brațul cu placebo au avut un rezultat favorabil, definit ca o PSADT post-tratament> 150% din PSADT de bază. Deși această incidență a prelungirii PSADT a fost mai mică decât cea observată în acest studiu, aceste studii evidențiază limitările potențiale ale variabilelor PSA în monitorizarea pacienților și necesitatea unor studii prospective de confirmare utilizând un braț de control orbit.

concluzii

Prezentăm primul studiu clinic privind sucul de rodie la pacienții cu cancer de prostată recurent. Acest studiu prezintă efecte semnificative statistic asupra PSADT asociate cu efectele corespondente asupra cancerului de prostată în creșterea celulelor in vitro și apoptozei. Aceste avantaje propuse sunt, totuși, în teste care sunt încă nevalidate și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a dovedi validitatea acestor teste și pentru a determina dacă îmbunătățirile unor astfel de biomarkeri (inclusiv PSADT) pot servi ca surogate pentru beneficii clinice. Rezultatele prezente sunt, prin urmare, testate în continuare într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu trei brațe, controlat cu placebo, în care capacitatea a două doze de rodie de rodii pentru a produce o modificare predeterminată a cineticii PSA este comparată cu schimbarea observată într-un grup de control. Acest studiu viitor, care a început în aprilie 2006, abordează mai multe limitări ale studiului actual, cu includerea a două brațe de tratament într-un design de răspuns la doză, precum și utilizarea unui control placebo. Mai mult, studiul planificat va fi utilizat pentru evaluarea prospectivă a performanțelor biomarkerilor exploratori utilizați în protocolul actual și pentru a permite studierea în continuare a factorilor serici potențiali care mediază efectele antiproliferative și proapoptotice observate în prezentul studiu. În cele din urmă, dacă un astfel de studiu ar fi pozitiv, ar exista o rațiune puternică pentru cercetarea altor polifenoli din plante (resveratrol de vin roșu, etc.) care ar putea media efecte similare.

Recunoasteri

Îi mulțumim lui Jeffrey Gornbein (Departamentul de Biomatematică, Universitatea din California, Los Angeles) pentru asistență statistică suplimentară și Randy Caliliw pentru administrarea tuturor probelor de țesut și coordonarea testelor de laborator.

Note de subsol

  •  6 Date nepublicate.

  •  7 AJ Pantuck și AS Belldegrun. Cancerul de prostată Fundația științifică Retreat, Lake Tahoe, NV, 2004.

  • Sprijin pentru finanțare: Lynda și Stewart Resnick Revocable Trust și acordă P50CA92131 și 1R01CA100938 (W. Aronson și RJ Barnard). Lynda și Stewart Resnick dețin POM Wonderful Co., care a furnizat sucul pentru studiu.

  • Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial de plata taxelor de pagină. Prin urmare, acest articol trebuie să fie marcat ca publicitate în conformitate cu secțiunea 1734 din USC 1734 numai pentru a indica acest fapt.

    • Acceptat în 2 mai 2006.
    • A primit 21 octombrie 2005.
    • Revizuirea a fost primită pe 29 martie 2006.

Referințe

Vizualizați Rezumatul

Allan J. Pantuck , John T. Leppert , Nazy Zomorodian , William Aronson , Jenny Hong , James Barnard , Navindra Seeram , Harley Liker , Heying Wang , Robert Elashoff , David Heber , Michael Aviram , LouisIgnarro și Arie Belldegrun

Un studiu randomizat de fază II de extract de rodie pentru bărbații cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat

FUNDAL

Sucul de rodii a fost asociat cu alungirea timpului de dublare PSA (PSADT) într-un studiu cu fază II cu un singur braț. Acest studiu evaluează activitatea biologică a două doze de extract de rodie (POMx) la bărbații cu cancer de prostată recurent, utilizând modificările PSADT ca rezultat principal.

METODE

Acest studiu randomizat, multi-centru, dublu-orb, de faza a II-a, studiu de doze randomizat, cu un PSA in crestere si fara metastaze, pentru a primi 1 sau 3 g de POMx, stratificat prin PSADT de baza si scor Gleason. Pacienții (104) au fost înrolați și tratați timp de până la 18 luni. Populația cu intenția de a trata (ITT) a fost de 96% albă, cu vârsta medie 74,5 ani și cu scorul Gleason median 7. Acest studiu a fost conceput pentru a detecta o creștere de 6 luni pe studiu a PSADT față de valoarea inițială a fiecărui braț.

REZULTATE: În general, PSADT median în populația ITT sa prelungit de la 11,9 luni la momentul inițial până la 18,5 luni după tratament ( P <0,001). PSADT sa prelungit în grupul cu doză mică de la 11,9 la 18,8 luni și de la 12,2 la 17,5 luni în grupul cu doză mare, fără diferențe semnificative între grupurile de doze ( P = 0,554). Creșterea PSADT> 100% din valoarea inițială a fost observată la 43% dintre pacienți. S-au observat scăderi ale nivelurilor de PSA la 13 pacienți (13%). În total, 42% dintre pacienți au întrerupt tratamentul înainte de a se conforma protocolului-definire a progresiei PSA, sau 18 luni, în primul rând datorită creșterii PSA. Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale testosteronului. Deși nu s-au observat toxicități semnificative din punct de vedere clinic, diareea a fost observată la 1,9% și 13,5% dintre pacienții din grupurile de doze de 1 și respectiv 3 g.

CONCLUZII

Tratamentul cu POMx a fost asociat cu creșteri ≥6 luni ale PSADT în ambele brațe de tratament fără efecte adverse. Semnificația acestei încetiniri a PSADT în timpul studiului rămâne neclară, consolidând necesitatea studiilor controlate cu placebo la această populație de pacienți.

INTRODUCERE

O treime până la jumătate dintre pacienții care suferă o terapie primară pentru cancerul de prostată localizat (PCA) prezintă o creștere a nivelurilor de PSA, o indicație timpurie a recurenței bolii. 1 Pentru acești pacienți, scorurile Gleason, timpul de la terapia locală până la recidiva biochimică și timpul de dublare a PSA (PSADT) prezic supraviețuirea fără metastaze și supraviețuirea globală. 2 – 4 Orientările Grupului de Lucru Antigen pentru Prostate specifice PSADT au concluzionat că dovezile clinice susțin PSADT ca un factor predictiv al progresiei clinice în rândul pacienților cu PCA terapeutic post-local care au prezentat recurență biochimică, în ciuda întrebărilor dacă PSADT rămâne consistent în timp. 5 , 6

Pacienții cu PCA cu recidivă PSA după terapia locală, fără dovezi ale bolii metastatice, au opțiuni de tratament care includ radiații în stabilirea adecvată, terapie de deprivare de androgen sau observație, cu variabilitate largă în aplicarea acestor tratamente. Acești pacienți sunt candidați ideali pentru studiile de tratamente cu scopul de a întârzia dezvoltarea bolii metastatice. Ele sunt adesea deschise participării la studiile clinice de agenți noi, în parte pentru a evita afecțiunile adverse ale terapiei de deprivare a androgenilor. 7 , 8

În cercetarea în curs de desfășurare, anchetatorii s-au concentrat asupra efectelor antioxidante ale polifenolilor din soia, ceaiul verde și multe fructe și legume. 9 Studiile preclinice și clinice oferă dovezi ale proprietăților antiproliferative ale alimentelor bogate în fitochimie, cum ar fi sucul de rodie. Elagitaninele din sucul de rodie au demonstrat activitate antitumorală in vitro și in vivo în celulele PCA umane prin reglarea în jos a NF-kB, a kinazelor dependente de ciclină 2/4/6 și a Bcl-2 și a reglării în sus a p21 / WAF1.11 – 14 Studiile recente au demonstrat că extractul de rodie (POMx) inhibă, de asemenea, fosforilarea AKT și mTOR în celulele PCA. 15

În 2006, Pantuck et al . 16 rezultate publicate dintr-un studiu clinic de faza II, de 2 ani, de suc de rodie (opt uncii) la pacientii cu PCA cu un PSA in crestere dupa o interventie chirurgicala sau radioterapie. PSADT medie a crescut de la 15,6 luni la momentul inițial până la 54,7 luni după 33 de luni de tratament. 16Studiul nostru explorează un punct final similar într-o populație recurentă biochimică mai incluzivă, utilizează capsule POMx în loc de suc și evaluează răspunsul la doză. Acest studiu randomizat, dublu-orb investighează efectele a două doze de POMx asupra PSADT timp de 18 luni la bărbații cu un PSA în creștere după terapia locală. De asemenea, raportăm despre tolerabilitate și toxicitate, comparați răspunsul obiectivului PSA (reducere cu ≥50% a PSA) între grupurile de doze și evaluați conformitatea studiului.

MATERIALE SI METODE

Participanții la studiu

Participantii la studiu au fost recrutati din practica oncologica medicala la Centrul de Cancer Complicat Kimmel de la Johns Hopkins si de la sase clinici private de urologie din SUA. Participanții au prezentat adenocarcinom histologic confirmat al prostatei și au suferit prostatectomie radicală sau radioterapie externă, crioterapie și / sau brahiterapie. Pacienții au prezentat o recidivă biochimică, definită ca o creștere a PSA la ≥3 puncte cu cel puțin o lună în afară, cu un an înainte de înscriere și nu a prezentat radiografie a metastazelor. Pacienții cu ganglioni limfatici pozitivi pe patologia chirurgicală, cărora li sa evidențiat ulterior absența radiografică a metastazelor, au fost permise în studiu. Bărbații tratați cu prostatectomie radicală sau terapii multiple, cum ar fi intervenția chirurgicală și radiațiile, au fost necesare pentru a avea un PSA ≥0,4 ng ml -1 . Pacienții cu radioterapie primară sau crioterapie au avut nevoie de un PSA> 1,5 ng ml -1 . Bărbații tratați cu terapie hormonală neoadjuvantă împreună cu radiația externă a fasciculului au trebuit să aibă un PSA mai mare decât nadir plus 2 ng ml -1 . Nu a existat nici o limită superioară a nivelurilor de PSA sau a scorului Gleason. Au fost excluse bărbații care au avut terapii care modulează nivelurile de testosteron cu 1 an înainte de prima doză de medicamente de studiu, la fel ca pacienții care au suferit tratament concomitent cu medicamente experimentale, cu steroizi în doze mari sau cu orice alt tratament împotriva cancerului în decurs de 4 săptămâni înainte de prima doză de produsul de studiu.Participanții au fost incluși numai dacă au convenit să se abțină de la produsele de rodie disponibile în comerț și să mențină alte suplimente alimentare la doza lor actuală în timpul studiului. Bărbații au fost excluși dacă au avut statutul de performanță al Grupului de cooperare orientală de Est> 2 sau boală intercondiționată necontrolată care a limitat conformitatea studiului. De asemenea, bărbații au fost excluși dacă au avut testosteron <1,5 ng ml -1 , celule albe din sânge <3000, număr neutru de neutrofile <1500, număr trombocite <100 000, nivel de creatinină> 2,5 ori limita superioară a valorilor normale, alanin transaminază serică și aspartat aminotransferază> De 2,5 ori limita superioară a limitei normale și / sau bilirubinei totale în afara limitelor normale.

Design de studiu

Studiul a fost un studiu de 18 luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu doua doze, pentru a detecta o crestere de 6 luni a PSADT intr-o populatie de studiu evaluabila de 80 de pacienti. Participanții au fost stratificați prin PSADT inițial (<9 sau> 9 luni) și scorul lor Gleason (≤6 sau 3 +4 și 4 +3 sau ≥8). Scorul Gleason a fost colectat la momentul biopsiei pacienților cu radiații și a prostatectomiei pentru pacienții operațiuni chirurgicale. La screening-ul inițial, participanții au fost supuși antecedentelor medicale și examenului fizic, revizuirii patologiei, numărului complet de sânge, panelului de chimie clinică, panoului lipidic post, analizei urinei, evaluării concomitente a medicamentelor, evaluării tumorilor și măsurării statusului de performanță al Grupului de cooperare orientală, PSA seric, testosteron, estradiol, globulina care leagă hormonul sexual, dehidroepiandrosteronul, factorul de creștere al insulinei și androstenedione.Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi doze zilnice de două capsule cu o capsulă de POMx sau trei capsule de POMx, o rodie, Punica granatum L, extract de soiuri minunate. Fiecare capsulă POMx conține 1000 mg extract de polifenol, comparabil cu aproximativ 8 oz suc de rodie. Serul PSA, hormonii, alte evaluări chimice și hematologice / de laborator, dieta (chestionar), conformitate (jurnal) și evenimente adverse (interviu) au fost măsurate trimestrial.

Protocolul a fost aprobat de comisiile de evaluare instituțională de la Johns Hopkins și de un consiliu central de evaluare instituțională pentru fiecare site participant. Fiecare participant a dat consimțământul în scris. Criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE v3.0) au definit criteriile de severitate a toxicității. Protocolul a solicitat eliminarea oricărui subiect cu toxicitate de grad 4 și întârzierea tratamentului pentru subiecții cu toxicitate de grad 3 ≥ 2 săptămâni. Când au apărut toxicități de gradul 2, cercetătorul a avut opțiunea de a continua tratamentul cu o monitorizare atentă sau de a opri tratamentul până când valorile au revenit la gradul ≤1. Alte motive pentru îndepărtarea pacientului includ progresia bolii, retragerea consimțământului, neconformitatea și judecata investigatorului.

Rezultatele studiului

Obiectivul principal a fost definirea efectului a două doze zilnice diferite de POMx (una sau trei capsule) pe PSADT timp de 18 luni. Calculul PSADT a folosit jurnalul natural de 2 împărțit pe panta obținută prin montarea unei regresii liniare a logaritmului natural al PSA la timp (luni). Toate măsurătorile PSA disponibile în anul anterior înscrierii pacienților au fost folosite pentru a calcula PSADT prealabil de bază.PSADT după inițiere a fost calculat utilizând măsurători PSA obținute la momentul inițial și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului. Pacienții fără măsurători PSA pe studiu au fost excluși din analiza rezultatelor primare.

Un obiectiv secundar a fost de a compara ratele de răspuns ale obiectivelor PSA, ratele progresive ale bolii și ratele stabile de boală între cele două brațe. Răspunsul PSA obiectiv a fost definit ca o scădere de ≥50% în PSA comparativ cu nivelul de bază, confirmat după 6 săptămâni. Boala progresivă, definită prin modificările PSA, pentru pacienții care au înregistrat scăderea PSA cu ≥50% a fost definită ca o creștere a PSA ≥50% peste nivelul maxim după cel puțin 6 luni de studiu, confirmată cel puțin 2 săptămâni mai târziu, a fost> 5 ng dl -1 sau înapoi la valoarea inițială a tratamentului. Pentru subiecții a căror PSA nu a scăzut cu 50%, boala progresivă a fost definită ca o creștere a valorii PSA ≥50% din valoarea inițială sau PSA-ul maxim, cel mai mic după cel puțin 6 luni de tratament, confirmat cel puțin 2 săptămâni mai târziu schimbare ≥5 ng dl -1 . Răspunsul stabil al bolii a fost definit ca orice răspuns care nu se califică drept răspuns obiectiv sau boală progresivă.

Boala progresivă a fost, de asemenea, definită ca apariția unei boli metastatice evidente radiologic și / sau a simptomelor fizice considerate a fi legate de cancer. In plus, pacientii care nu indeplinesc progresia protocolului definit PSA a decolat de studiu, pe baza acordului reciproc de medic si pacient faptul ca progresia a avut loc. Cel mai frecvent, progresia PSA a fost definită cu o creștere a PSA <5 ng / dl (adică progresia definită fără protocol). Acești pacienți nu au fost eligibili pentru studiul cu extensie deschisă.

analize statistice

Am emis ipoteza că un t- test asociat cu 80 de pacienți evaluabili ar da 94% putere pentru a detecta o creștere de 6 luni a PSADT de la valoarea inițială cu o sd de 15 luni. În ceea ce privește alegerea unei doze zilnice mai eficiente, 40 de subiecți din fiecare grupă de doze ar oferi o putere> 80% pentru a detecta o diferență de 10 luni în PSADT la un nivel alfa alpha de 0,05, presupunând, de asemenea, o perioadă de 15 luni. Angajamentul țintă a fost de 100 de participanți, permițând o rată de abandon școlar de 20% pentru a îndeplini obiectivul de angajare a 80 de pacienți evaluabili.

O pereche de perechi de perechi de perechi Wilcoxon semnate și testul t -test asociate au fost utilizate pentru a evalua diferența dintre PSADT pe studiu comparativ cu valoarea inițială pentru ambele grupuri de doze combinate. Testul nonparametric a fost analiza primară, deoarece distribuția pentru schimbarea PSADT este foarte înclinată (non-gaussiană). Schimbarea de la valoarea inițială a PSADT între cele două grupuri a fost comparată utilizând testul sumă rank Wilcoxon și cel de-al doilea eșantion t- test.

PSADT a fost clasificat ca: (a) ❤ luni, (b) 3-8,9 luni, (c) 9-14,9 luni, (d)> 15 luni sau (e) panta negativă (adică scăderea PSA). O tabelă de schimbare a indicat numărul și procentul de subiecți cu PSADT în fiecare categorie pentru PSADT de la momentul inițial și după inițierea tratamentului pentru fiecare grup de tratament.

Subiecții cu PSADT de scădere inițială (scăderea PSA) au fost excluși din analiza modificării de la valoarea inițială la PSADT după inițiere. După cum sa procedat anterior, subiecții cu PSADT pozitiv după inițiere au primit cel mai mare PSADT pozitiv observat în studiu (1532 luni), permițând acești pacienți să fie incluși în analiza intent-to-treat (ITT). 3

REZULTATE

Caracteristicile participanților

Între octombrie 2007 și decembrie 2008, 104 pacienți au fost înscriși și repartizați aleatoriu în grupuri cu doze mici și mari de POMx. Mai 2010 a fost de 18 luni de la ultimul pacient înscris, datele au fost colectate, iar orbii au fost rupți în august 2010. Au fost excluși trei pacienți care nu aveau măsurători PSA după inițiere, lăsând 101 pacienți în ITT. Analiza noastră se încheie pe o populație de pacienți ITT modificată, compusă din 95 de pacienți (46 de pacienți cu doză mare și 49 de doze mari), cu excepția a 6 pacienți care au prezentat valori inițiale ale PSA la începutul studiului (PSADT negativ). Doi pacienți adiționali a căror PSA nu a respectat valorile minime și un pacient care a luat medicamente interzise au fost excluse din analiza ITT modificată, lăsând 92 de pacienți în populația evaluabilă (45 de doze și 47 de doze mari). Vârsta, înainte de terapia locală, scorul Gleason, PSADT și alte caracteristici de bază au fost similare între cele două grupuri de doze ( Tabelul 1 ). Valoarea mediană a PSADT de bază a fost de 11,9 și respectiv 12,2 pentru grupurile cu doză mică și cea cu doză ridicată.

tabelul 1

Caracteristicile participanților

Caracteristică Tratamentul dublu-orb


1 POMx, n = 50 % 3 POMx, n = 51 %
Varsta (ani)
Însemna 71.8 73,5
Gamă 51-89 54-92
Cursă
African American 1 2,0% 3 5,9%
alb 49 98.0% 48 94,1%
Scor total Gleason
Însemna 6.4 6.5
SD 1.2 0.9
Median 7 7
Gamă 4-10 4-8
Baseline PSADT
≤9 luni 14 28,0% 19 37,3%
> 9 luni 36 72,0% 32 62,7%
Însemna 15.1 14.4
SD 12.9 9.5
Median 11.9 12.2
Scor Gleason
≤6 sau 3 + 4 38 76,0% 38 74,5%
4 + 3 sau ≥8 12 24,0% 13 25,5%
Terapii anterioare
Interventie chirurgicala 30 60.0% 22 43,1%
Chirurgie cu radiații 6 12,0% 6 11,8%
crioterapia 0 0.0% 2 3,9%
Radioterapia (XRT) 27 54,0% 27 52,9%
brahiterapie 9 18,0% 10 19,6%
Terapia de deprivare anti-androgen (ADT) cu XRT 6 12,0% 7 13,7%
ADT fără XRT 5 10,0% 10 19,6%

Abrevieri: POMx, extract de rodie; PSADT, timp de dublare PSA.

Rezultatele PSA și PSADT

Punctul primar, PSADT median, pentru participanții ITT modificați a crescut de la 11,9 la 18,5 luni ( P<0,001), fără o diferență semnificativă între brațe ( P = 0,554). Valoarea medie a PSADT pentru pacienții din grupul cu doze mici a crescut de la 11,9 până la 18,8 luni ( P <0,001) și de la 12,2 până la 17,5 luni ( P<0,001) în brațul cu doză mare ( Tabelul 2 ).

tabel 2

PSADT după grupul de tratament la momentul inițial și după inițierea tratamentului

Tratament PSADT de bază (luni) PSADT după inițiere (luni) P
1 POMx 11.9 18.8 <0,001
3 POMx 12.2 17.5 <0,001
Total 11.9 18.5 <0,001

Abrevieri: POMx, extract de rodie; PSADT, timp de dublare PSA.

Obiectivul PSA declinul criteriului de răspuns la întâlnire a fost observat la 1 din 46 de pacienți din brațul cu doză redusă și 1 din 49 pacienți din brațul cu doză mare ( Tabelul 3 ). Boala stabilă a fost observată la 36 de pacienți (78%) în brațul cu doză mică și la 40 de pacienți (82%) în brațul cu doză mare. Protocolul de boală progresivă definită a fost observat la 9 pacienți (20%) în brațul cu doză mică și la 8 pacienți (16%) în brațul cu doză mare. În ciuda nivelului scăzut de răspuns obiectiv, șase pacienți din brațul cu doză mică și nouă pacienți din brațul cu doză mare au înregistrat scăderi ale valorii PSA după inițiere.

Tabelul 3

Răspunsul PSA> 18 luni de încercare

Tratament Răspunsul obiectiv ≥50% reducere PSA Boala stabilă Boli progresive
1 POMx (CI 95%) 1/46 (2%) (0,5-11,5%) 36/46 (78%) (63,6-89,1%) 9/46 (20%) (9,4-33,9%)
3 POMx (CI 95%) 1/49 (2%) (0,5-10,9%) 40/49 (82%) (68,0-91,2%) 8/49 (16%) (7,3-29,7%)
Total (CI 95%) 2/95 (2%) (0,7-7,4%) 76/95 (80%) (70,5-87,5%) 17/95 (18%) (10,8-27,1%)

Abrevieri: CI, interval de încredere; POMx, extract de rodie.

Figura 1 ilustrează modificările procentuale în PSADT pentru grupurile de pacienți cu 1 și 3 pacienți POMx utilizând un grafic de cascadă. În grupul 1-POMx, 76% dintre pacienți aveau un PSADT stabil sau prelungit, iar 46% aveau o creștere cu ≥100% a PSADT. În grupul cu 3-POMx, 82% dintre pacienți aveau un PSADT stabil sau prelungit, iar 41% aveau o creștere cu ≥100% a PSADT.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms407125f1.jpg

Modificarea procentuală PSADT față de valoarea inițială pentru fiecare pacient din grupurile de tratament cu 1-POMx și 3-POMx. (1) Pacienții cu PSADT de bază inițial au fost excluși, (2) Pacienților cu PSADT pozitiv la momentul inițial li sa atribuit cea mai mare PSADT observată la începutul tratamentului și (3) Șase 1-POMx și nouă subiecți 3-POMx au avut procent PSADT schimbați de la valoarea inițială> 1000%). POMx, extract de rodie; PSADT, timp de dublare PSA.

Figura 2 ilustrează distribuția răspunsului pacientului în funcție de intervalul inițial PSADT. Majoritatea pacienților au prezentat mișcări mai mici în intervalul PSADT: 75% dintre pacienții cu PSADT ❤ luni, 61% dintre pacienții cu PSADT 3 până la <9 luni și 81% dintre pacienții cu PSADT 9 până la <15 luni. În total, 14 pacienți (14,7%) s-au mutat într-o gamă mai rapidă de PSADT.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms407125f2.jpg

Numărul de subiecți din intervalul de timp pentru dublarea intervalului PSA (PSADT) după gruparea inițială, grupat în funcție de intervalul inițial PSADT.

Conformitate

Un total de 92% dintre pacienți au terminat 6 luni, 70% au terminat 12 luni, iar 36% au terminat 18 luni de tratament, fără diferențe semnificative între cele două grupuri de doze. În total, 58% dintre pacienți (60 de pacienți) au efectuat tratamentul dublu-orb (fie completând 18 luni, fie îndeplinind progresia definită de protocol). În total, 42% au întrerupt tratamentul înainte de a ajunge la recomandările definite pentru întreruperea tratamentului. O treime din pacienții care au întrerupt tratamentul înainte de 12 luni au îndeplinit definiția protocolului de progresie a PSA. Cele mai frecvente cauze raportate pentru întreruperea prematură au fost non-protocolul definit de PSA progresie / investigator judecată (15 pacienți), consimțământul retras (9 pacienți dintre care 6 cu experiență progresia PSA), diaree legate de studiu (3 pacienți) (3 pacienți). Investigatorii au raportat ocazional mai multe motive pentru întreruperea tratamentului.

Evenimente adverse

Nu au fost raportate cazuri de deces sau evenimente adverse grave legate de consumul de droguri. Un total de 18 pacienți au avut evenimente adverse legate de medicament, dintre care 12 au fost gastro-intestinale.diareea cu gradul ≤ 2 a fost raportată la 8 pacienți (7,7% din total, 1,9% în 1 POMx și 13,5% în 3-POMx) și a fost raportată la medicamente doar la 5 pacienți (toți 3-POMx). Un pacient din grupul 1-POMx a suferit o boală de reflux și șase pacienți din grupul 3-POMx au prezentat alte reacții adverse gastro-intestinale legate de studiu, inclusiv greață (patru pacienți) și dureri abdominale, constipație, mișcări frecvente ale intestinelor, disconfort la stomac și vărsături pacient fiecare). Nu s-au raportat chimie clinică de grad 3-4, toxicitate hematologică sau hormonală. Zece pacienți au prezentat evenimente adverse legate de cardiac (trei în 1-POMx și șapte la 3-POMx), cum ar fi angină pectorală, aritmie și insuficiență cardiacă congestivă. Nu au fost considerate probleme legate de studiu; cei mai mulți au fost diagnosticați cu afecțiuni cardiace înainte de randomizare.

Nu s-au observat modificări semnificative ale testosteronului. Estradiolul a avut o tendință mai mare în grupul cu doze mari de la 28,0 la 32,3 pg ml -1 , dar nu în grupul cu doză mică. Modificările în estradiol au variat de la -37,45 până la +38,43 pg ml -1 în grupul cu doză mică și de la -25,84 până la +30,41 pg ml -1 în grupul cu doze mari. sexul-globulină care leagă hormonul a crescut în ambele grupuri (42,5-54,7 nmol / l în grupul 3-POMx și 42,8-49,2 nmol / l în 1-POMx), fără diferențe semnificative între grupuri.

DISCUŢIE

Acest studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, de dozare, a comparat efectele a două doze de POMx asupra cineticii PSA la bărbații cu un PSA în creștere după radiație sau pro-stactomie radicală. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal ca ipoteză, cu o prelungire a PSADT ≥6 luni (11,9-18,5 luni, P = 0,001), fără o diferență semnificativă între grupurile de doze. Creșterile PSADT au fost observate de către pacienți în intervalul valorilor inițiale ale PSADT, deși scurtarea PSADT a fost înregistrată la 20 (19,8%) pacienți, așa cum se poate aștepta la o populație largă de pacienți. La revizuirea clinică a pacienților cu scurtarea PSADT, nu s-au raportat nici un prejudiciu clinic. Mai multi au trecut la tratamente ulterioare și au reprezentat retragerea timpurie, trecând în principal la terapia de deprivare de androgeni.

Studiul a fost acumulat rapid, parțial deoarece pacienții au fost dispuși să renunțe la terapia de deprivare a androgeni pentru a evita toxicitatea asociată. 7 , 8 Majoritatea pacienților au rămas în tratament pe protocol, dar 42% dintre pacienți au părăsit prematur în timpul studiului de 18 luni. Pacienții care au părăsit timpuriu au prezentat dovezi ale progresiei PSA, dar adesea nu au îndeplinit definiția protocolului de creștere cu 5 ng dl -1 după 6 luni de tratament. Plecarea prematură a pacienților a reflectat deseori anxietatea investigatorului și / sau a pacientului în ceea ce privește progresia bolii din cauza creșterii valorilor PSA, cu toate acestea, 70% dintre pacienți au rămas în studiu timp de un an, furnizând valori adecvate ale PSA pe studiu pentru a calcula în mod credibil PSADT. Un total de 28 de pacienți din brațul cu doză mică și 27 de pacienți din brațul cu doză mare au intrat în studiul extins cu extensie deschisă și 37 de pacienți au rămas în studiu după 18 luni de tratament în extensia deschisă. Doar 8% dintre pacienți au părăsit studiul înainte de finalizarea celor 6 luni și aproape 60% au încheiat protocolul, așa cum a fost planificat. Acest nivel de finalizare a protocolului de 18 luni reflectă o boală care continuă să progreseze, iar creșterile PSA se pot referi. Când apare progresia, pacienții solicită frecvent accesul la tratamente care ar putea duce la scăderea PSA. Cercetatorii ar putea dori sa ia in considerare durata mai scurta a studiului in studiile viitoare in aceasta populatie de pacienti.

Aceste observații ale prelungirii PSADT la pacienții tratați cu POMx sunt în concordanță cu rezultatele obținute de Pantuck et al . 16 studiu al sucului de rodie într-o populație de pacienți mai îngust definită (0,2 <PSA <5 ng ml -1 , scor Gleason ≤7). La 24 luni de tratament, modificarea de la valoarea mediană a valorilor PSADT la mediana PSADT după inițiere a fost de 11,5-19,9 față de 11,9-18,5 luni la 18 luni de tratament în studiul nostru. Pacienții cu Pantuck au fost mai omogeni și au avut PSA inițial ≤5 ng ml -1 , în timp ce 31% dintre pacienții din studiul nostru au prezentat niveluri inițiale de PSA> 5 ng ml -1 , variind până la 32 ng ml -1 . Procentul de pacienți care au prezentat scăderea PSA pe studiu a fost aproximativ similar (18% pentru Pantuck și 13% pentru studiul nostru). Metodologia analitică a lui Pantuck exclude subiecți cu PSADT negativ după inițierea analizei, subestimând astfel efectele raportate. Am inclus orice pacient cu măsurători PSA pe studiu și cei care au ieșit rapid au condus la supra-sau subevaluarea efectelor POMx asupra PSADT. Pentru a permite includerea tuturor subiecților în populația ITT și pentru a evita subestimarea medianului, am inclus pacienți cu valori ale PSA în scădere prin convertirea PSADT negativ la cel mai înalt PSADT experimentat de participanții la studiu, așa cum sa făcut în studiile anterioare. 3 , 17

Lipsa răspunsului la doză necesită discuții deoarece poate implica faptul că modificările în PSADT nu au fost aduse de compus. O explicație alternativă este aceea că doza mai mică a fost suficientă, iar doza mai mare a depășit pragul pentru activitatea „medicamentului”. Un astfel de rezultat nu este neobișnuit în utilizarea suplimentelor dietetice în care toxicitatea care limitează doza nu este găsită. 18 , 19 Rata mai mare a diareei în grupul cu doză mare sugerează posibilitatea unei absorbții reduse și, dacă este adevărat, ar fi corelată cu scăderea biodisponibilității. Cu toate acestea, nu am măsurat farmacocinetica și numai 13% dintre pacienții din grupul cu doze mari au avut diaree. De aceea, studii de doză cum ar fi acestea ar putea beneficia de evaluarea biodisponibilității cu markeri cum ar fi urolitina A, care sa dovedit a fi prezentă în urină la 24 ore după administrarea sucului de rodie. 20

Limitarea majoră a studiului nostru este lipsa unui braț placebo. Un braț cu placebo a fost luat în considerare, dar având în vedere poziția percepută a sucului de rodie, sa considerat că un control placebo prezintă dificultăți în ceea ce privește acumularea pacienților. Un studiu de răspuns la doză a fost o alternativă. Administrația americană pentru alimente și medicamente descrie studiile privind doza-răspuns ca fiind un tip de studiu adecvat și bine controlat, care poate furniza dovezi clinice primare ale eficacității, conform Codului reglementărilor federale titlul 21, secțiunea 314.126. 21 În acest studiu, nu a fost observat niciun efect al dozei, sugerând că modificarea PSADT se poate datora întâmplării. Doar un studiu controlat cu placebo ar putea furniza dovezile necesare pentru a avea încredere că efectul a fost legat de tratament. În trei studii anterioare în populații similare de pacienți, pacienții cu brațe cu placebo au prezentat o prelungire substanțială a PSADT în timpul studiului. Într-un studiu cu rosiglitazonă care a implicat 106 pacienți, 73% dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat o creștere a PSADT de peste 100%, iar 31% au depășit 200% în prelungirea PSADT. În cadrul unui studiu Atrasentan care a implicat 222 de pacienți, 78% dintre pacienții tratați cu placebo au avut o prelungire a PSADT. În cadrul unui studiu cu celecoxib care a implicat 78 de pacienți, 20% dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat o creștere cu> 200% a PSADT. În studiul nostru, 46% dintre dozele mici și 41% din lotul cu doze mari au prezentat creșteri ale PSADT ≥100%, respectiv 28% și, respectiv, 37% au depășit 200%. Nivelurile ridicate de prelungire a PSADT observate în brațele placebo ale studiilor anterioare, împreună cu lipsa unui efect semnificativ al dozei în studiul nostru, ridică problema dacă aceste rezultate ar putea fi datorate variației statistice și / sau efectului placebo. Deși studiul nostru a fost pozitiv așa cum a fost proiectat, rezultatele noastre nu demonstrează definitiv că modificările în PSADT pot fi corelate cu administrarea POMx. Lipsa efectului dozei pe care am emis ipoteza sugerează că studiile viitoare ar trebui să fie controlate cu placebo și că utilizarea POMx cu doză mică pare adecvată. Un studiu clinic randomizat al fazei III, cu 180 de pacienți, controlat cu placebo, de 2: 1, al sucului de POM se maturizează ( NCT00732043 ). În plus, un studiu randomizat, controlat cu placebo, pre-chirurgical de fază II, care implică 70 de pacienți va măsura efectele consumului de POMx asupra leziunilor, proliferării și localizării urolitidelor oxidative în țesutul prostatic (NCT00719030 ).

Variațiile măsurării valorilor PSA pot contribui la variabilitatea rezultatelor. Valorile inițiale ale PSADT au fost calculate utilizând nivelele PSA colectate la intervale neregulate ≥ 1 lună în decursul anului anterior începerii studiului, folosind laboratoare specifice locației; măsurătorile pe studiu au fost obținute în mod consecvent la fiecare 3 luni, utilizând un laborator central. O perioadă de măsurare riguroasă a valorilor PSA, utilizând un laborator central, înainte de randomizare, poate permite o evaluare mai precisă a PSADT de bază. Investigarea ulterioară este justificată pentru a ilumina variabilitatea statistică în măsurarea PSA și efectul placebo în studiile de agenți terapeutici la această populație de pacienți.

O problemă legată de aceasta este dacă modificările în PSADT sunt puncte de final acceptabile pentru studiile clinice. Studiile retrospective au arătat că PSADT este un predictor puternic al supraviețuirii fără metastaze 25 și supraviețuirea globală 3 , 26 sau ambele. 4 Cu toate acestea, sunt necesare studii prospective pentru a confirma că declinul PSA care însoțește administrarea medicamentului corespunde supraviețuirii fără metastază îmbunătățită și supraviețuirii globale.

Nu s-au observat modificări semnificative ale nivelurilor de testosteron și, deși au fost observate creșteri semnificative la estradiol în grupul cu doză mare, au existat variații mari ale măsurătorilor. Plante cum ar fi rodie, care conțin fitoestrogeni, pot ridica nivele de estrogen și teoretic pot provoca efecte estrogenice semnificative din punct de vedere clinic. În acest studiu, nivelele de estradiol au fluctuat, uneori crescând chiar peste limita superioară de referință de 50 pg ml -1 și apoi scăzând pe parcursul studiului, sugerând că fluctuațiile nu au legătură cu compusul de studiu. Nu s-au raportat efecte secundare semnificative clinic legate de estrogen, cum ar fi extinderea sânilor.În plus, nu a fost observată o diferență semnificativă în schimbarea PSADT între grupurile POMx cu doză mică și cea înaltă, în ciuda creșterii măsurabil diferite a estradiolului în grupul cu doze mari POMx. Cu alte cuvinte, modificările în PSADT nu par a fi afectate de creșterea estradiolului. Cu toate acestea, având în vedere mărimea micului eșantion, estradiolul ar trebui monitorizat în studiile viitoare privind POMx.

Acest studiu randomizat, dublu-orb, de constatare a dozei la pacienții cu PCA cu PSA în creștere a încercat să examineze riguros un produs natural consumat pe scară largă în cadrul unei noi investigații de droguri. PSADT sa prelungit la bărbați în acest studiu, independent de nivelul dozei fără efecte adverse, dar rămân întrebări cu privire la cauzalitatea secundară POMx. Acest studiu confirmă necesitatea studiilor controlate cu placebo atunci când evaluează PSADT și, în cele din urmă, pentru utilizarea punctelor finale semnificative din punct de vedere clinic, cum ar fi supraviețuirea fără metastază și supraviețuirea globală, înainte de a recomanda utilizarea POMx de către pacienții cu PCA.

Recunoasteri

Mulțumim și apreciem pe pacienții care au participat la acest studiu și pe numeroasele asistente medicale și alți furnizori de asistență medicală care au asistat la studiu. Dorim mai ales să mulțumim eforturilor depuse de Ting Wang, Serina King, Rana Sullivan și Susan Hudock la Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins. Finanțarea pentru acest studiu clinic și pentru produsul experimental a fost furnizată de către POM Wonderful, LLC, iar sprijinul acordat a fost acordat de către un NCI Cancer Center Support Grant (P30) CA 006973.

note subsol

CONFLICTUL DE INTERES

Autorul corespunzător, Michael Carducci, a primit 1500 de dolari în 2007 de la POM Wonderful, LLC, pentru participarea la o discuție despre procesele viitoare. Harley Liker și Patricia Wozniak sunt consultanți ai POM Wonderful, LLC, iar Brad Gillespie a fost, până în 2011, vicepreședintele POM Wonderful. Autorii rămași nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Uchio EM, Aslan M, Wells CK, Calderone J, Concato J. Impactul recurenței biochimice în cancerul de prostată în rândul veteranilor americani. Arch Intern Med. 2010; 170 : 1390-1395. PubMed ]
2. Pound CR, Christens-Barry OW, Gurganus RT, Partin AW, Walsh PC. Examinarea digitală rectală și studiile imagistice nu sunt necesare la bărbații cu antigen specific prostatic nedetectabil după prostatectomie radicală. J Urol. 1999; 162 : 1337-1340. PubMed ]
3. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, și colab. Riscul de mortalitate specifică cancerului de prostată ca urmare a recurenței biochimice după prostatectomie radicală. JAMA. 2005; 294 : 433-439. PubMed ]
4. Antonarakis ES, Chen Y, Elsamanoudi SI, Brassell SA, Da Rocha MV, Eisenberger MA, și colab. Supraviețuirea globală pe termen lung și supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu prostată specifice cancerului de prostată recurent după prostatectomie: analiza Centrului de Boli de Prostată a cercetării Baza de date națională. BJU Int. 2010; 108 : 378-385. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Arlen PM, Bianco F, Dahut WL, D’Amico A, Figg WD, Freedland SJ și colab. Orientări privind grupul de lucru pentru antigenul specific prostatei privind timpul de dublare a antigenului specific prostatic. J Urol. 2008; 179 : 2181-2185. discuție 2185-2186. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Scher HI, Eisenberger M, D’Amico AV, Halabi S, Small EJ, Morris M, și colab. Eligibilitate și orientări privind raportarea rezultatelor pentru studiile clinice pentru pacienții aflați în stadiul creșterii unui antigen specific prostatei: recomandări din partea Grupului de lucru pentru proteine ​​specifice antigenului. J Clin Oncol. 2004; 22 : 537-556. PubMed ]
7. Thompson CA, Shanafelt TD, Loprinzi CL. Andropause: gestionarea simptomelor pentru pacienții cu cancer de prostată tratați cu ablație hormonală. Oncolog. 2003; 8 : 474-487. PubMed ]
8. Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR. Diabetul și boala cardiovasculară în timpul terapiei de deprivare a androgenului pentru cancerul de prostată. J Clin Oncol. 2006; 24 : 4448-4456. PubMed ]
9. Barnes S. Proprietățile chemopreventive ale isoflavonoidelor de soia în modelele animale de cancer mamar. Breast Cancer Res Treat. 1997; 46 : 169-179. PubMed ]
10. Faria A, Calhau C. Bioactivitatea rodiei: impact asupra sănătății și a bolilor. Crit Rev Food Sci Nutr.2011; 51 : 626-634. PubMed ]
11. Aggarwal BB, Shishodia S. Obiectivele moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol. 2006; 71 : 1397-1421. PubMed ]
12. Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Mukhtar H. Pomegranate suc de fructe pentru chemoprevenție și chimioterapia cancerului de prostată. Proc Natl Acad Sci SUA. 2005; 102 : 14813-14818. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Malik A, Mukhtar H. Prevenirea cancerului de prostată prin fruct de rodie. Ciclul celulei. 2006; 5 : 371-373. PubMed ]
14. Albrecht M., Jiang W, Kumi-Diaka J, Lansky EP, Gommersall LM, Patel A, și colab. Exprimatele de rodie suprimă puternic proliferarea, creșterea xenogrefei și invazia celulelor canceroase de prostată umană. J Med alimentare. 2004; 7 : 274-283. PubMed ]
15. Koyama S, Cobb LJ, Mehta HH, Seeram NP, Heber D, Pantuck AJ și colab. Extractul de rodie induce apoptoza în celulele cancerului de prostată umană prin modularea axei IGF-IGFBP. Hormul de creștere IGF Res. 2010; 20 : 55-62. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Aronson W, Hong J, Barnard RJ, și colab. Studiu de fază II a sucului de rodie pentru bărbații cu antigen de creștere a prostatei specifice după o intervenție chirurgicală sau radioterapie pentru cancerul de prostată. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 4018-4026. PubMed ]
17. Kakehi Y, Kamoto T, Shiraishi T, Ogawa O, Suzukamo Y, Fukuhara S, și colab. Evaluarea prospectivă a criteriilor de selecție pentru supravegherea activă la pacienții japonezi cu cancer de prostată în stadiu T1cN0M0. Jpn J Clin Oncol. 2008; 38 : 122-128. PubMed ]
18. Chiang EC, Shen S, Kengeri SS, Xu H, Combs GF, Morris JS, și colab. Definirea dozei optime de seleniu pentru reducerea riscului de cancer de prostată: perspective privind relația în formă de U între starea seleniului, deteriorarea ADN și apoptoza. Răspunsul la doză. 2009; 8 : 285-300.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Ziegler D. Acidul thioctic pentru pacienții cu polineuropatie diabetică simptomatică: o analiză critică. Tratați endocrinolul. 2004; 3 : 173-189. PubMed ]
20. Seeram NP, Henning SM, Zhang Y, Suchard M, Li Z, Heber D. Metaboliții sucului de pomegranat de suc de ellagitanină sunt prezenți în plasma umană, iar alții persistă în urină timp de până la 48 de ore. J Nutr. 2006; 136 : 2481-2485. PubMed ]
21. FDA. Orientări pentru relațiile de expunere-răspuns ale industriei – design de studiu, analiză de date și aplicații de reglementare. 2003.
22. Smith MR, Manola J, Kaufman DS, George D, Oh WK, Mueller E, și colab. Rosiglitazona comparativ cu placebo pentru bărbații cu carcinom de prostată și un nivel crescut al antigenului specific prostatei prostate după prostatectomie radicală și / sau radioterapie. Cancer. 2004; 101 : 1569-1574. PubMed ]
23. Nelson JB, Sleep DJ, Isaacson JD, Carducci MA. Limitarea timpului de dublare a antigenului specific prostatei, ca predictor al rezultatului cancerului de prostată naiv hormon. Procedura ASCO; 2006. p. 4566.
24. Smith MR, Manola J, Kaufman DS, Oh WK, Bubley GJ, Kantoff PW. Celecoxibul comparativ cu placebo pentru bărbații cu cancer de prostată și cu antigenul specific pentru prostată în creștere după prostatectomie radicală și / sau radioterapie. J Clin Oncol. 2006; 24 : 2723-2728. PubMed ]
25. Antonarakis ES, Zahurak ML, Lin J, Keizman D, Carducci MA, Eisenberger MA. Schimbările în cinetica PSA prezic supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu cancer de prostată recurent recurent PSA tratați cu agenți non-hormonali: analiză combinată a 4 studii de fază II. Cancer. 2011; 118 : 1533-1542.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. D’Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Supraveghează punctul final pentru cancerul de prostată – mortalitate specifică după prostatectomie radicală sau radioterapie. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 1376-1383. PubMed ]
27. Beers MH, Berkow R. Medical Services, Internet Edition. 17. USMEDSA, USHH; 1999. Manualul Merk de Diagnostic și Terapie.