Arhive etichetă | scădere în greutate

Thalidomidă în tratamentul casexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo

Abstract

Context: Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer. Thalidomida, care este un inhibitor al sintezei TNF-a, poate reprezenta o abordare nouă și rațională a tratamentului cașexiei cancerului.

Obiective: Evaluarea siguranței și eficacității talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

Metode: Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat.

Logo de intestin

Gut Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ
Gut . 2005 Apr; 54 (4): 540-545.
PMCID: PMC1774430
PMID: 15753541

Casexia de cancer este o cauză majoră a morbidității și a mortalității, aparând la până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și contribuind direct la deces în 20% din cazuri. 1, 2 Pacienții prezintă pierderi profunde atât din compartimentele de grăsime, cât și din cele ale mușchilor scheletici, cu moartea care apare în mod obișnuit atunci când scăderea în greutate atinge 30% din nivelurile premorbide. Tulburările metabolice complexe din cașexie au ca rezultat blocarea acumulării de masă slabă a corpului, încât suplimentele nutritive și stimulentele pentru pofta de mâncare nu pot fi folosite util. 2, 3 

Aceasta pare să fie mediată printr-o combinație a răspunsului citokinic proinflamator al gazdei și producerea de citokine și factori catabolici specifici de către tumoare. 

Factorul de necroză a tumorilor citokinice a (TNF-a), interleukina 6 (IL-6) și interferonul γ (IFN-y) au fost implicate în patogeneza cașexiei și în tratamentul modelelor murine purtând tumori cachectice cu anti-TNF -α, anti-IL-6 și anticorpii anti-IFN-γ pot atenua procesul bolii. 4, 5-10 Mai recent, factorii catabolici specifici, cum ar fi factorul de mobilizare a lipidelor și factorul inductor al proteolizei (PIF), care stimulează direct distrugerea țesuturilor, au fost, de asemenea, identificați la pacienții cu cancer care scad greutate. 11, 12

Există, de asemenea, unele dovezi că citokinele joacă un rol în patogeneza anorexiei, care este frecvent asociată cu cașexia. 13 S-a sugerat că prin imitarea efectului hipotalamic al semnalizării feedback-ului negativ excesiv de la leptină prin stimularea persistentă a peptidelor anorexigenice cum ar fi factorul de eliberare a corticotrofinei sau prin inhibarea căii neuropeptidice Y, citokinele pot induce anorexie. Astfel, exprimarea modulației citokinelor la pacienții cu cancer poate afecta, de asemenea, anorexia asociată cancerului.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare complexe. S-a demonstrat că reducerea producției de TNF-α și a altor citokine proinflamatorii inhibă factorul nuclear kB (NFκB), reglează ciclooxigenaza 2 și inhibă angiogeneza. 15, 16 În studiile clinice, este eficientă în ameliorarea pierderii asociate cu virusul imunodeficienței umane și a pierderii în greutate observată la subiecții cu tuberculoză pulmonară activă. 17, 18 Prin urmare, am presupus că talidomida ar fi eficace în atenuarea sau inversarea pierderii în greutate observată la pacienții cu cașexie de cancer.

În cursul studiului nostru, a fost raportat un studiu pilot deschis cu talidomidă în tratamentul cașexiei la 11 pacienți cu cancer esofagian inoperabil. In acest studiu, talidomida a inversat pierderea in greutate in cele doua saptamani de studiu si aceasta a fost asociata cu o crestere a masei musculare slabe. 19 

Până în prezent, nu a fost efectuată nicio altă încercare care să evalueze efectul talidomidei asupra casexiei de cancer. Astfel, scopul studiului nostru prezent a fost de a evalua siguranța și eficacitatea talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Între aprilie 1999 și aprilie 2003, am efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un singur centru (Spitalul Queen Alexandra, Portsmouth, Marea Britanie) la pacienții cu cașexie din cauza cancerului pancreatic inoperabil.

Criteriile de includere au fost: diagnosticul de cancer pancreatic realizat pe baza constatărilor clinice și radiologice tipice, aspectul operativ și / sau diagnosticul histologic;pacientul considerat inoperabil fie pe baza anatomiei tumorii, incapacitatea de a supraviețui intervenției chirurgicale majore, fie preferința pacientului; pierdere în greutate mai mare de 10% în ultimele șase luni;și probabilitatea de viață de cel puțin șase săptămâni, pe baza raționamentului clinic.

Criteriile de excludere au fost: orice formă de tratament pentru cancerul pancreatic în ultimele șase săptămâni; greutate mai mică de 40 kg; administrarea concomitentă de corticosteroizi, medicamente anabolice, agenți hormonali sau alți stimulatori ai apetitului; vârsta mai mică de 18 ani; subiectivă sau obiectivă a neuropatiei periferice;constipație severă, vertij sau boală vestibulară; sau comorbiditate severă.

Femeile cu potențial fertil au fost obligate să efectueze un test de sarcină negativ înainte de începerea studiului și să utilizeze două metode de contracepție pe tot parcursul studiului și timp de o lună după aceea.

 Procesul a fost aprobat de comitetul de etică local și toți pacienții au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu declarația de la Helsinki și cu ghidul CONSORT.

metode

La momentul inițial, pacienții au prezentat o istorie medicală detaliată și examinare. Greutatea premorbidă și durata pierderii în greutate au fost raportate de către pacient. Înălțimea (cm), greutatea (kg), circumferința bratului superior (MAC, cm), grosimea tricepsului (TSF, mm), calitatea vieții, numărul total de sânge, biochimia serică, testele funcției hepatice, proteina reactivă C și eritrocitele rata de sedimentare a fost înregistrată.

Toți participanții au fost cântăriți fără pantofi în lenjeria lor pe același set de baloane echilibrate de primăvară (SSEC, Germania).

 MAC-ul a fost măsurat utilizând bandă rezistentă la întindere și TSF folosind șuvițe Harpenden, așa cum s-a descris mai înainte. 20 

Rezistența la strângere a fost măsurată din mâna non-dominantă utilizând un dinamometru digital de prindere manuală (Twinbird, Japonia).

Calitatea vieții a fost determinată utilizând formularul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratare a Cancerului (EORTC), împreună cu un alt modul PAN26 pentru cancerul pancreatic specific bolii. 21, 22

Participanții au fost apoi evaluați la fiecare patru săptămâni timp de șase luni, cu aceleași măsurători și teste de sânge înregistrate la fiecare vizită. Toate măsurătorile au fost efectuate de același investigator (TJ).

La înscriere, participanții au fost randomizați să primească fie talidomidă 200 mg zilnic, fie placebo identic. Randomizarea a fost efectuată în blocuri de câte patru folosind o serie secvențială de plicuri sigilate care conțin un cod generat de calculator. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de o terță parte care a distribuit drogul de studiu într-un mod dublu orb.

Thalidomida a fost obținută de la Penn Pharmaceuticals Ltd (Gwent, Marea Britanie) sub formă de comprimate de 100 mg și a fost prescrisă în conformitate cu ghidurile publicate pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei. Doza de talidomidă a fost redusă la 100 mg la pacienții care au suferit de somnolență inadmisibilă în timpul zilei, constipație sau au dezvoltat o erupție cutanată. Pacienții la care simptomele nu au rezolvat ulterior au fost apoi retrași din studiu. Conformitatea a fost evaluată prin raportarea individuală a participanților și prin numărul de comprimate la fiecare vizită.

Măsuri finale

Principala măsură a rezultatelor a fost modificarea greutății la patru săptămâni.

Rezultatele măsurilor secundare au fost modificarea masei musculare libere a osului, a forței de prindere, a calității vieții și a supraviețuirii. Baza musculară fără brațe (AMA), un marker validat al masei musculare slabe, a fost calculată din MAC și TSF folosind formula (MAC – πTSF) 2 / 4π minus un factor de corecție de 10 pentru sexul masculin sau 6,5 pentru sexul feminin. 20

Evenimentele adverse au fost obținute la fiecare vizită clinică prin înregistrarea reclamațiilor raportate spontan de la pacienți și prin solicitarea specifică a efectelor secundare recunoscute.

analize statistice

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. Datele sunt prezentate ca mijloace (SEM) și diferențele absolute (limite de încredere de 95% (CI)) atunci când este cazul. Variabilele continue au fost analizate utilizând un test t , două probe, testul Mann-Whitney U sau testul de corelare Pearson, după caz. Datele categorice au fost analizate utilizând testul exact al lui Fisher, după caz. Ratele de supraviețuire au fost reprezentate folosind estimările de supraviețuire Kaplan-Meier de la data înscrierii în studiu. Rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă valoarea p a fost mai mică de 0,05.

S-au efectuat calcule pentru mărimea eșantionului pe baza ipotezelor din studiile publicate privind pierderea în greutate la pacienții cu cașexie de cancer. 24-26 Pentru a detecta o diferență medie de greutate de 2,5 kg la patru săptămâni cu o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%, 17 pacienți au fost necesari în fiecare grup. Aceasta a fost umflată la 25 în fiecare grup pentru a înregistra o rată de uzură de 25% la patru săptămâni.

Calculele statistice au fost efectuate utilizând software SPSS versiunea 11.5 (SPSS, Chicago, SUA).

REZULTATE

Un total de 50 de pacienți au fost randomizați și înscriși în studiu. Un subiect din brațul placebo și doi din brațul cu talidomidă au fost diagnosticați greșit și ulterior au fost excluse din analiză. Ambele grupuri de pacienți au fost bine corelate la momentul inițial, fără o diferență semnificativă între oricare dintre variabile (p> 0,05) (tabelul 1  ). Administrarea concomitentă de droguri a fost similară între cele două grupuri: în grupul tratat cu placebo, 4/24 pacienți luau Creon, 2/24 colestiramină, analgezice opiacee 9/24, alte analgezice 7/24, antidepresive 4/24, medicamente cardiovasculare 8/24 și 4/24 supresoare de acid comparativ cu 5/23, 3/23, 7/23, 10/23, 6/23, 11/23, respectiv 6/23, în grupul de tratament. Pacienții au fost, de asemenea, potriviți pentru scorul global de sănătate și funcționarea fizică, măsurată prin chestionarul EORTC QLQ-C30. Au fost evaluați 33 de pacienți la patru săptămâni și 20 la opt săptămâni. Motivul predominant de la retragerea din studiu a fost moartea sau progresia bolii (fig. 1  ). Rata ridicată a uzurii a însemnat că după opt săptămâni au existat prea puțini pacienți pentru comparație semnificativă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f1.jpg

Diagrama fluxurilor de progres prin proces.

tabelul 1

Caracteristicile principale ale pacientului

Grupul placebo (n = 24) Grupul talidomid (n = 23)
Sex (M: F) 13:11 12:11
Vârsta (y) 71 (1.7) 69 (1,3)
Greutatea premotor (kg) 73,0 (2,3) 77,1 (3,3)
Greutatea inițială (kg) 63,3 (2,2) 67,4 (2,7)
% Pierdere în greutate la momentul inițial 13,2 (1,4) 12,2 (1,3)
Valoarea inițială MAC (mm) 27,1 (0,9) 27,6 (1,0)
Hb de bază (g / dl) 12,1 (0,4) 12,4 (0,3)
Alb de bază (g / dl) 35,0 (1,0) 37,1 (0,9)
ESR de bază (mm / h) 62,0 (7,9) (n = 22) 54,7 (6,7) (n = 20)
Proteina C reactivă de bază (mg / l) 21,5 (4,8) 30,0 (9,5) (n = 22)
EORTC QLQ-C30 scor global de sănătate * 50 (4.6) 56 (4.7)
EORTC QLQ-C30 funcționarea fizică * 72 (5.1) 75 (5.1)

Valorile sunt medii (SEM).

MAC, circumferința brațului mediu; Hb, hemoglobină; Alb, albumină; ESR, rata de sedimentare a eritrocitelor.

* EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar.Scorul mare reprezintă un nivel ridicat de funcționare (intervalul 0-100).

Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri.

Greutatea și starea nutrițională

La sfârșitul primar de patru săptămâni a existat o diferență semnificativă în schimbarea greutății, pacienții din grupul de tratament câștigând o medie de 0,37 kg, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (-4,3 la -0,8), p = 0,005). În săptămâna 8 a existat încă o diferență semnificativă între cele două grupuri, pacienții din lotul de tratament au pierdut 0,06 kg comparativ cu 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (-6,8 până la -0,3), p = 0,034) în grupul placebo (fig. 2  ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f2.jpg

Schimbarea greutății la pacienții cu cancer pancreatic, randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; Diferențele dintre grupuri: p = 0,005 la patru săptămâni și p = 0,034 la opt săptămâni.

În săptămâna 4 a existat o diferență semnificativă în schimbarea AMA osos liber între cele două grupuri.Pacienții din grupul de tratament au obținut o medie de 1 cm3 în AMA fără os, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 4,6 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (-8,9 până la -2,2), p = 0,002). Aceasta a rămas semnificativă în săptămâna a 8-a, pacienții din grupul tratat au pierdut o medie de 0,5 cm3 comparativ cu 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (-14,0 până la -1,8), p = 0,014) în grupul placebo fig. 3  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f3.jpg

Schimbarea zonei musculare liberă a brațelor osoase (AMA) la pacienții cu cancer pancreatic randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; . Diferențele dintre grupuri: p = 0,002 la patru săptămâni și 0,014 la opt săptămâni.

Nu a existat o diferență semnificativă în puterea de prindere între cele două grupuri în orice moment. În plus, forța de prindere nu a fost semnificativ diferită față de momentul inițial în oricare dintre cele două grupuri (tabelul 2  ).

masa 2

Modificarea greutății pacientului și a stării nutriționale în săptămânile 4 și 8

Grupul placebo Grupul talidomid Diferența absolută (95% CI pentru diferență) Semnificaţie
Schimbarea greutății (kg)
Săptămâna 4 -2.21 0,37 -2,59 (-4,3 la-0,8) p = 0,005, t = 3,05
Săptămâna 8 -3.62 -0.06 -3,57 (-6,8 la-0,3) p = 0,034, t = 2,30
Modificarea AMA (cm3)
Săptămâna 4 -4.6 1.0 -5,6 (-8,9 la-2,2) p = 0,002, t = -3,39
Săptămâna 8 cm3 -8.4 -0.5 -7,9 (-14,0 la-1,8) p = 0,014, t = -2,72
Schimbarea forței de prindere
Săptămâna 4 -0.88 -1.00 0,125 (-2,10 până la 2,35) p = 0,909, t = 0,12
Săptămâna 8 -1.00 -2.50 1,50 (-1,87 până la 4,87) p = 0,363, t = 0,93

AMA, masa musculară a brațului fără os.

Măsurători ale calității vieții

Nu a existat o diferență semnificativă între scorul global al sănătății sau funcționarea fizică între cele două grupuri sau de la momentul inițial în ambele grupuri. Cu toate acestea, modificarea funcției fizice a corelat pozitiv cu modificarea greutății ( r = 0,56, p = 0,001) și a existat o tendință care sugerează modificarea scorului global de sănătate corelată pozitiv cu modificarea greutății, deși acest lucru nu a fost semnificativ ( r = = 0.221) (figurile 4  , 5  )

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f4.jpg

Relația dintre modificarea stării de performanță fizică și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0,001).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f5.jpg

Relația dintre schimbarea stării de sănătate globale și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0.221).

Supravieţuire

Durata medie de supraviețuire de la intrarea în studiu a fost de 148 zile în grupul de talidomidă (95% CI 67-171) comparativ cu 110 zile în grupul placebo (95% IC 75-136), deși acest lucru nu a fost statistic semnificativ (p = 0,45) . Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri (fig. 6  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f6.jpg

Curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru pacienții cu cancer pancreatic tratați cu talidomidă (n = 23) sau cu placebo (n = 24). Supraviețuire medie 148 zile în grupul cu talidomidă față de 110 zile în grupul placebo (p = 0,45).

Siguranță

În general, talidomida pare să fie bine tolerată în acest studiu. Doi pacienți (9%) s-au plâns de neuropatia periferică care a rezolvat stoparea medicamentului, iar doi pacienți (9%) au dezvoltat o erupție cutanată care a necesitat retragerea din studiu. Alți patru pacienți (17%) s-au plâns de somnolență severă în timpul zilei, care a necesitat reducerea dozei de medicament la doi pacienți și întreruperea medicamentului în celelalte două. La scara simptomelor la patru săptămâni, constipația a fost semnificativ mai frecventă în grupul cu talidomidă comparativ cu placebo (p = 0,04) și insomnia semnificativ mai puțin frecventă (p = 0,023). Nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri la oricare dintre celelalte scale ale simptomelor (oboseală, durere, greață și vărsături, dispnee, pierderea apetitului, diaree sau dificultăți financiare). Alte reacții adverse au fost ușoare și nu au fost diferite în mod semnificativ față de placebo.Doi pacienți din grupul placebo și unul din grupul cu talidomidă au dezvoltat tromboză venoasă profundă și au fost retrași din studiu. Thalidomida a fost asociată anterior cu un risc crescut de tromboembolism la pacienții cu boală malignă 27, deși această constatare nu a fost confirmată în studiu.

DISCUŢIE

Studiul nostru a arătat că talidomida atenuează scăderea în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Aceasta este o constatare importantă din punct de vedere clinic, deoarece sa demonstrat anterior că pacienții cu cancer pancreatic inoperabil arată scădere in greutate inexorabilă, după cum se observă în grupul nostru placebo, cu moartea apărută atunci când pacienții au pierdut aproximativ 30% din greutatea lor premorbidă. 24

Cu toate acestea, procesul nostru are unele limitări potențiale. Analiza și interpretarea rezultatelor studiilor care implică pacienți cu cancer avansat pot fi dificilă datorită ratei ridicate de uzură și a modificării populației de pacienți care rezultă. În studiul nostru, doar 70% dintre pacienți au fost disponibili pentru analiză la patru săptămâni și 43% la opt săptămâni, ridicând problema că prejudecată s-ar putea să fi apărut datorită uzurii selective, deoarece numărul ambelor grupuri a fost relativ mic. Pacienții din brațul placebo au fost, de asemenea, în medie cu 4 kg mai ușori decât în ​​brațul de tratament și, deși această diferență nu a fost semnificativă, este posibil ca acest lucru să fi putut contribui la pierderea ponderală diferențiată între cele două grupuri. Cu toate acestea, cele două grupuri au fost potrivite altfel pentru pierderea în greutate procentuală, starea de performanță și markerii inflamatorii la începutul studiului, iar rata de uzură ulterioară și rata pierderii în greutate în grupul placebo au fost similare cu cele raportate în studiile anterioare, ceea ce ne-a determinat să simțim că este puțin probabil. 24- 26, 28 Masa fizică slabă a fost estimată indirect folosind măsuri antropometrice care, deși s-au dovedit a se corela bine cu alte măsuri indirecte ale masei musculare slabe, cum ar fi impedanța bioelectrică, 29 sunt predispuse la variații intra-observator și pot depăși sau subestima modificări ale stării nutriționale. Pentru a menține părtinirea la minim, un singur investigator instruit (TJ) a întreprins toate măsurătorile pe tot parcursul studiului. Mai mult, modificarea masei musculare a brațelor libere în ambele grupuri sa corelat bine cu pierderea în greutate, sugerând că acest lucru a fost un adevărat efect. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare legate de pierderea asociată cu virusul imunodeficienței umane în cazul în care masa corporală slabă a fost măsurată prin impedanță bioelectrică, 30, 17 și mai recent într-un studiu deschis al talidomidei în tratamentul cașexiei, unde sa demonstrat că talidomida promovează un câștig masa corporală mascată, măsurată prin scanarea DEXA. 19

Nu am putut demonstra că atenuarea pierderii greutății corporale a dus la o îmbunătățire a calității vieții.Acest lucru poate reflecta faptul că scorurile de funcționare globală și fizică la pacienții cu afecțiuni maligne terminale nu sunt deosebit de sensibile la schimbarea în greutate. Alternativ, mărimea relativ mică a eșantionului poate însemna că studiul a fost subminat pentru a detecta mici modificări ale calității vieții.Cu toate acestea, este clar că îmbunătățirea generală a funcționării fizice se corelează puternic cu creșterea în greutate (p = 0,001) și a existat și tendința unei corelații mai puțin pronunțate, dar pozitive între scorul global al sănătății (care implică o funcționare mai emoțională) și creșterea în greutate.

În cele din urmă, deși studiul nu a fost capabil să investigheze beneficiile de supraviețuire, a fost încurajator să observăm că supraviețuirea mediană a fost mai lungă în grupul de talidomid decât în ​​grupul placebo (148 la 110 zile) și similară cu cea observată în studiile recente care au utilizat gemcitabină. 31, 32

Până în prezent, studiile anterioare privind terapia nutrițională sau farmacologică în casexia au fost în mare măsură ineficiente în creșterea masei corporale slabe, iar niciuna nu a demonstrat un beneficiu de supraviețuire. Creșterea consumului de energie prin intermediul hrănirii enterale sau parenterale nu a reușit să crească greutatea totală sau masa corporală slabă și nu îmbunătățește statutul funcțional, calitatea vieții sau supraviețuirea. De asemenea, tratamentul cu stimulenți ai apetitului, cum ar fi corticosteroizii și ciprohexidina și agenți hormonali, cum ar fi megestrol acetat, poate duce la o ameliorare temporară a poftei de mâncare și a sentimentului de bunăstare, dar orice creștere în greutate pare să se datoreze unei combinații de depunere a grăsimii și retenției de lichide, și, prin urmare, sunt doar benefice în ameliorarea simptomelor de cachexie din stadiul final. Acidul eicosapentaenoic (EPA), principala componentă activă a uleiurilor de pește, a atras recent atenția considerabilă ca tratament pentru cașexia datorită potențialelor sale proprietăți imunomodulatoare. Cu toate acestea, în ciuda studiilor pilot premergătoare promițătoare în care părea să crească masa fizică slabă, două studii multicentrice mari nu au demonstrat recent nici un efect benefic al EPA asupra suplimentelor orale de mare calorii sau acetat de megestrol. 28, 34 Singurul studiu controlat care demonstrează o creștere a masei corporale slabe până în prezent a folosit un supliment nutrițional care conține cele trei substanțe nutriționale legate de aminoacizi glutamină, arginină și β-hidroxi-β-metilbutirat. Cu toate acestea, la patru săptămâni, schimbarea în greutate totală nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri, iar masa corporală slabă a fost semnificativ diferită atunci când a fost măsurată prin analiza impedanței bioelectrice și nu măsurată prin pletismografia deplasării aerului.

Deși mecanismul prin care talidomida atenuează pierderea în greutate este necunoscut, este probabil că aceasta rezultă din modularea răspunsului inflamator. O posibilitate este că efectul său predominant este prin reglarea în jos a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul necroza tumoral TNF-a. Cu toate acestea, în singurul studiu anterior controlat, randomizat, al terapiei anti-TNF-α în cazexie, pentoxifilina, un inhibitor de fosfodiesterază care inhibă producția TNF-a din macrofage, nu a favorizat creșterea în greutate. 36 În acest sens, este interesant faptul că oxpentifilina a fost de asemenea descoperită ca fiind ineficientă în tratamentul bolii Crohn unde este cunoscut că TNF-a joacă un rol central. Aceste rezultate disparate pot fi explicate prin faptul că pentoxifilina este un inhibitor destul de slab al producției de TNF-α comparativ cu talidomida.

Alternativ, există mai multe mecanisme posibile prin care talidomida poate modula răspunsul imun la pacienții cu cașexie.

S-a demonstrat că talidomida inhibă NFκB, o moleculă de semnalizare intracelulară omniprezentă, implicată în reglarea transcripțională a citokinelor proinflamatorii. NFκB controlează catabolismul proteinei induse de TNF-a și PIF prin creșterea în sus a modului ubiquitin-proteazom. 38, 39Thalidomida poate inhiba activitatea NFκB prin suprimarea inhibitoarei activității kB (IκB) kinazei, inhibând degradarea IκB și astfel translocarea nucleotidică NFκB. 40, 41 . Aceasta poate reprezenta, prin urmare, o cale prin care talidomida poate downregula-regla in jos atât răspunsul imun gazdă proinflamator, cât și activitatea factorilor catabolici derivați de la tumori. 

De asemenea, s-a demonstrat recent că talidomida inhibă inducerea mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei 2 și a prostaglandinei E2, care poate reprezenta o cale alternativă prin care poate promova un răspuns antiinflamator. Este de asemenea fezabil ca talidomida să poată afecta în mod direct anorexia asociată cancerului, în care se consideră că citokine joacă un rol-cheie, influențând astfel dezvoltarea cașexiei. Cu toate acestea, în studiul nostru nu am găsit nici o diferență semnificativă în pierderea scorurilor simptomelor apetitului între grupurile talidomide și placebo. În cele din urmă, este posibil ca talidomida să aibă un efect direct asupra cancerului pancreatic în sine, așa cum sa demonstrat anterior că este activ împotriva unei game largi de malignități de sânge și organe solide.

În plus față de efectele imunomodulatoare ale talidomidei, alte proprietăți pot juca un rol benefic în ameliorarea simptomelor la pacienții cu cancer de fază finală. Într-un studiu necontrolat care a implicat 37 de pacienți cu afecțiuni maligne terminale, sa demonstrat că proprietățile antiemetice, analgezice și sedative ale talidomidei sunt eficiente în ameliorarea simptomelor altfel imposibile. 43

În concluzie, am demonstrat că talidomida este sigură și eficientă în atenuarea pierderii grave severe la pacienții cu cancer pancreatic avansat și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Rămâne de văzut dacă aceste rezultate pot fi generalizate pentru toate cancerele și dacă atenuarea pierderii în greutate duce la supraviețuirea prelungită. În viitor, combinarea talidomidei cu suplimentele nutritive și agenții farmacologici poate duce, în cele din urmă, la obținerea unui rezultat clinic mai bun.

Recunoasteri

Îi mulțumim domnului Bernie Higgins (conferențiar universitar, Departamentul de Statistică, Portsmouth University, Portsmouth) pentru ajutorul și sfaturile sale cu ajutorul analizei statistice.

Abrevieri

  • TNF, factor de necroză tumorală
  • IL, interleukină
  • IFN, interferon
  • PIF, factor de inducere a proteolizei
  • NFκB, factorul nuclear κB
  • IκB, inhibitor κB
  • MAC, circumferința brațului superior
  • TSF, triceps grosimea pielii
  • AMA, zona musculară a brațelor
  • EPA, acid eicosapentaenoic
  • EORTC QLQ, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar

notițe

Conflict de interese: Nu a fost declarată.

REFERINȚE

1. Dunlop R. Epidemiologia clinică a cazexiei de cancer. În: Bruera E, Higginson I, eds. Calexia-anorexie la pacienții cu cancer, vol . 5 . Oxford: Oxford University Press, 1996: 76-82.
2. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2 : 862-71. PubMed ]
3. Barber MD, Ross JA, Fearon KC. Cachexia de cancer. Surg Oncol 1999; 8 : 133-41. PubMed ]
4. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, și colab. Tumorile care secretă TNF uman / cachectina induc cașexia la șoareci. Cell 1987; 50 : 555-63. PubMed ]
5. Langstein HN, Doherty GM, Fraker DL, și colab. Rolurile de gamma-interferon și factorul de necroză tumorală alfa într-un model de șobolan experimental de cașexie de cancer. Cancer Res 1991; 51 : 2302-6.PubMed ]
6. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest 1992; 89 : 1681-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, și colab. Factorul-alfa al necrozei tumorale mediază modificările în turnover-ul proteinelor tisulare într-un model de cazhexie a cancerului de șobolan. J Clin Invest 1993; 92 : 2783-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Murray S, Schell K, McCarthy DO, și colab. Creșterea tumorală, scăderea în greutate și citokinele la șoarecii SCID. Cancer Lett 1997; 111 : 111-15. PubMed ]
9. Matthys P, Heremans H, Opdenakker G, și colab. Tratamentul cu anticorpi interferon-gamma, creșterea tumorilor pulmonare Lewis la șoareci și cașexia asociată tumorii. Eur J Cancer 1991; 27 : 182-7.PubMed ]
10. Strassmann G, Kambayashi T. Inhibarea cașexiei cancerului experimental prin terapie anti-citokină și anti-citokină. Cytokines Mol Ther 1995; 1 : 107-13. PubMed ]
11. Tisdale MJ. Cancerul anorexie și cașexia. Nutrition 2001; 17 : 438-42. PubMed ]
12. Wigmore SJ, Todorov PT, Barber MD, și colab. Caracteristicile pacienților cu cancer pancreatic care exprimă un nou factor cachectic al cancerului. Br J Surg 2000; 87 : 53-8. PubMed ]
13. Ramos EJ, Suzuki S, Marks D, și colab. Sindromul anorexie-cașexie a cancerului: citokine și neuropeptide. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004; 7 : 427-34. PubMed ]
14. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: sunt neuropeptide cheia? Cancer Res 1999; 59 : 4493-501. PubMed ]
15. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R și colab. Thalidomida inhibă selectiv producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală de către monocitele umane stimulate. J Exp Med 1991; 173 : 699-703.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Gordon JN, președintele Goggin. Thalidomida și derivații ei: ieșind din pustie. Postgrad Med J 2003;79 : 127-32. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
17. Kaplan G, Thomas S., Fierer DS, și colab. Thalidomidă pentru tratamentul pierderii asociate cu SIDA.SIDA Res Hum Retroviruses 2000; 16 : 1345-55. PubMed ]
18. Tramontana JM, Utaipat U, Molloy A, și colab. Tratamentul cu Thalidomide reduce producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală și crește creșterea în greutate la pacienții cu tuberculoză pulmonară.Mol Med 1995; 1 : 384-97. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 : 677-82. PubMed ]
20. Heymsfield SB, McManus C, Smith J, și colab. Măsurarea antropometrică a masei musculare; Ecuațiile revizuite pentru calculul suprafeței musculare fără brațe a osului. Am J Clin Nutr 1982; 36 : 680-90.PubMed ]
21. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst . 1993 Mar 3 85 : 365-76. PubMed ]
22. Fitzsimmons D, Johnson CD, George S, și colab. Dezvoltarea unui modul de chestionare privind calitatea vieții (QoL) pentru completarea chestionarului QOL pentru cancerul de bază EORTC, QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic. Grupul de studiu EORTC privind calitatea vieții. Eur J Cancer 1999; 35 : 939-41. PubMed ]
23. Powell RJ, Gardner-Medwin JM. Guideline pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei.Postgrad Med J 1994; 70 : 901-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, și colab. Modificări ale stării nutriționale asociate cancerului pancreatic inoperabil. Br J Cancer 1997; 75 : 106-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer 1999; 81 : 80-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. McMillan DC, Wigmore SJ, Fearon KCH, și colab. Un studiu prospectiv randomizat al acetatului de megesterol și al ibuprofenului la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu pierdere în greutate. Br J Cancer1999; 79 : 495-500. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Bennett CL, Schumock GT, Desai AA, și colab. Thrombosis venoasă profundă asociată cu Thalidomide și embolie pulmonară. Am J Med 2002; 113 : 603-6. PubMed ]
28. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb. Gut 2003; 52 : 1479-86. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Kushner RF, Haas A. Estimarea masei corporale slabe prin analiza impedanței bioelectrice comparativ cu antropometria derulantă. Eur J Clin Nutr 1988; 42 : 101-6. PubMed ]
30. Haslett P, Hempstead M, Seidman C, și colab. Efectele metabolice și imunologice ale tratamentului cu talidomidă pe termen scurt a pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane. SIDA Res Hum Retroviruses 1997; 13 : 1047-54. PubMed ]
31. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, și colab. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic local avansat și / sau metastazat: un studiu prospectiv, randomizat, de fază III, efectuat de Gruppo Ocologia dell’Italia Meridionale. Rac . 2002 15 94 : 902-10.PubMed ]
32. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, și colab. Studiu de fază III privind gemcitabina în asociere cu fluorouracil comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Grupul estic de cooperare oncologică Grupul de încercare E2297. J Clin Oncol 2002; 20 : 3270-5. PubMed ]
33. Barber MD. Cachexia de cancer și tratamentul acesteia cu suplimente nutriționale îmbogățite cu ulei de pește. Nutrition 2001; 17 : 751-5. PubMed ]
34. Jatoi A, Rowland KM, Loprinzi CL și colab. Un supliment alimentat de acid eicosapentaineic (EPA) comparativ cu acetat de megestrol (MA) comparativ cu ambele pentru pacienții cu pierderi asociate cancerului. Un efort de colaborare din partea Centrului Nordic pentru Tratamentul Cancerului (NCCTG) si a Institutului National al Cancerului din Canada. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22 : 743.
35. Mai PE, Barber A, D’Olimpio JT, et al. Inversarea pierderilor legate de cancer utilizând suplimentarea orală cu o combinație de beta-hidroxi-beta-metilbutirat, arginină și glutamină. Am J Surg 2002; 183 : 471-9. PubMed ]
36. Goldberg RM, Loprinzi CL, Mailliard JA, și colab. Pentoxifylline pentru tratamentul anorexiei și cașexiei cancerului? Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol 1995; 13 : 2856-9. PubMed ]
37. Bauditz J, Haemling J, Ortner M, și colab. Tratamentul cu oxpentifilina inhibitor al factorului de necroză tumorală nu îmbunătățește boala Crohn activă cronică dependentă de corticosteroid. Gut 1997; 40 : 470-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Li YP, Reid MB. NF-kappaB mediază pierderea de proteine ​​indusă de TNF-alfa în miotuburi diferențiate ale mușchilor musculaturii scheletice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279 : R1165-70. PubMed ]
39. Whitehouse AS, Tisdale MJ. Creșterea expresiei căii ubiquitin-proteazomului în miotuburile murine prin factorul de inducere a proteolizei (PIF) este asociată cu activarea factorului de transcripție NF-kappaB.Br J Cancer 2003; 89 : 1116-22. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
40. Keifer JA, Guttridge DC, Ashburner BP, și colab. Inhibarea activității NF-kappa B de către talidomidă prin suprimarea activității kinazei IkappaB. J Biol Chem 2001; 276 : 22382-7. PubMed ]
41. Jin SH, Kim TI, Hans DS și colab. Thalidomida suprimă calea de semnalizare NFkappaB indusă de interleukină 1beta în celulele cancerului de colon. Ann NY Acad Sci 2002; 973 : 414-8. PubMed ]
42. Fujita J, Mestre JR, Zeldis JB și colab. Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2. Clin Cancer Res 2001; 7 : 3349-55. PubMed ]
43. Bruera E, Strasser F, Palmer JL, și colab. Efectul uleiului de pește asupra apetitului și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol2003; 21 : 129-34. PubMed ]

Articolele de la Gut sunt oferite aici prin amabilitatea BMJ Publishing Group

O formulă nouă pe bază de plante, SGE, induce moartea celulelor canceroase mediate de stres reticulului endoplasmatic și ameliorează simptomele de Cașexie induse de adenocarcinomul colonului-26

Abstract

Casexia la pacienții cu cancer, caracterizată printr-o pierdere gravă involuntară în greutate și o afectare a funcției fizice, este asociată cu un prognostic nesatisfăcător ca răspuns la tratamentul canceros alopat/ convențional și cu o creștere a mortalității legate de cancer. Prevenirea pierderii mușchilor scheletici în casexia indusă de cancer prin inhibarea factorilor pro-casectici, precum și o reducere a masei tumorale a fost considerată o intervenție farmacologică și nutrițională rezonabilă pentru tratarea pacienților cu cancer. În acest studiu, am construit o formulă de plante noua, SGE, care conține Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , și-a examinat eficacitatea anti-cancer și anti-casexia.

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

În experimente in vitro , SGE a indus moartea celulelor carcinomului de colon murin CT-26 prin stresul reticulului endoplasmatic și a suprimat producția de citokine inflamatorii în celulele macrofage murine 264.7. În plus, tratamentul cu SGE a atenuat atrofia celulelor musculare scheletale C2C12 indusă de CT-26, precum și reducerea acumulării lipidelor în adipocit 3T3-L1 indusă de CT-26.

La șoarecii cu tumori CT-26, administrarea pe cale orală zilnică de 10 și 50 mg / kg SGE a atenuat remarcabil simptomele legate de cașexie, inclusiv greutatea corporală și pierderea mușchiului, comparativ cu tratamentul cu soluție salină, în timp ce aportul alimentar nu a fost afectat. Aceste date colectiv sugerează că SGE este benefic ca adjuvant anti-cancer pentru a trata pacienții cu cancer cu scădere gravă în greutate.

 

 

INTRODUCERE

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent diagnosticat cancer și a doua cauză principală a deceselor legate de cancer la adulți din SUA [ 1 , 2 ]. In 2017, Societatea Americana de Cancer a estimat 95.520 de cazuri noi de cancer de colon si 39.910 de cazuri noi de cancer rectal diagnosticate in SUA [ 3 ].Pe măsură ce tumorile cresc, pacienții cu CRC prezintă diferite simptome, cum ar fi sângerarea rectală, disconfortul persistent abdominal, modificări ale obiceiurilor intestinale, inclusiv constipație sau diaree, slăbiciune sau oboseală și scăderea apetitului [ 4 ]. În mod special, mai mult de 50% din pacienții cu CRC suferă o pierdere neintenționată în greutate, cu pierdere musculară severă, iar această afecțiune, distinctă de pierderea mușchilor și a mușchilor legați de vârstă, nu poate fi prevenită sau recuperată prin suport nutrițional convențional [ 5 , 6 ]. La pacienții cu cancer, sindromul de risipă, inclusiv anorexia, modificările metabolice și endocrine, oboseala și pierderea masei corporale slabe, este cunoscută sub denumirea de cașexie de cancer, iar această afecțiune diminuează eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei convenționale, reduce calitatea vieții și agravează prognosticul pacienților cu cancer. De fapt, cel puțin 20% dintre pacienții cu cancer mor din cauza simptomelor cachectice, cum ar fi pierderea în greutate [ 7 – 9]. Prin urmare, pentru a depăși cancerul de colon, este necesară suprimarea directă a celulelor canceroase și controlul simptomelor casectice induse de cancer, în special pentru conservarea masei corporale slabe.

În ultimii ani, mecanismele patofiziologice care stau la baza pierderii mușchilor scheletici și a țesutului adipos în timpul cașexiei de cancer au fost investigate intens și au fost identificate procese-cheie și ținte terapeutice, inclusiv mediatori pro-inflamatori (de exemplu, IL-6, TNF-a, IL 6, IL-1 și IFN-y) și mediatori de proteoliză (de exemplu, myostatin, factor de inducere a proteolizei, angiotensin II și sistemul proteazom ubiquitin) secretați din celulele tumorale și celulele gazdă ca răspuns la tumori [ , 10 , 11 ]. Au fost efectuate mai multe studii medicamentoase pentru a controla cașexia cancerului, utilizând medicamente sintetice care stimulează pofta de mâncare, suprimă răspunsul inflamator, reduc proteoliza și sporesc sinteza proteinelor [ 12-14 ]; cu toate acestea, utilizarea acestora este limitată datorită efectelor lor neașteptate și a eficacității scăzute in vivo . În plus, anticorpii sau peptidele sintetice care vizează mediatorii casectici au fost eficienți în inversarea condițiilor de cașexie15 , 16 ]; totuși, acești agenți au un cost ridicat și lipsa datelor clinice pentru eficacitatea și siguranța acestora. Recent, medicamentele pe bază de plante s-au dovedit a fi benefice pentru gestionarea simptomelor de cașexie induse de cancer, incluzând anorexia, scăderea în greutate, oboseala și pierderea musculară, la șoarecii purtători de tumori, datorită acțiunilor lor farmacologice multimodale și toxicității scăzute17-19 ] .

În acest studiu, am formulat un cocktail de plante noua, SGE, compus din Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen .

Ginseng Radix alba , rădăcină de ginseng neprocesată numită ginseng alb, a fost folosită de mii de ani ca tonic pentru a ridica starea de spirit și pentru a reduce oboseala și a fost raportată că are antidiabetic, antihipertensiv, anti-hiperglicemic, antidepresiv și efectele hemopoietice [ 20-22 ].

Atractylodis Rhizoma alba este o plantă medicinală frecvent utilizată cu activități antiinflamatorii, anti-osteoporotice, anti-canceroase și antimelanogene [ 23-25 ].

Hoelen este o ciupercă subterană care crește pe rădăcinile pinilor și a fost folosită de mult timp ca diuretic, sedativ și remediu pentru bolile gastrice în medicina tradițională orientală [ 26 ].

În ciuda numeroaselor proprietăți farmacologice, eficacitatea acestor componente împotriva cașexiei induse de cancer, fie singură, fie în combinație ca un cocktail pe bază de plante, nu a fost demonstrată.

În studiul de față, am analizat dacă SGE suprimă creșterea tumorală și ameliorează simptomele de cașexie la șoareci purtând carcinoame de colon CT-26. Mai mult, am elucidat în detaliu mecanismele anti-cancer și anti-casectice utilizând celule carcinom de colon CT-26 murine, celule asemănătoare macrofagelor 264.7, myoblaste C2C12 și adipocite 3T3-L1.

REZULTATE

SGE inhibă proliferarea și induce moartea celulelor apoptotice în celulele carcinomului de colon murin CT-26

Pentru a examina dacă SGE poate afecta proliferarea și viabilitatea celulelor CT-26, am măsurat celulele viabile prin analiza CCK-8 după tratarea celulelor cu concentrații crescătoare de SGE timp de 24 de ore.După cum se arată în Figura 1A 1A și 1B ,1B , SGE a inhibat proliferarea celulară și a indus o citotoxicitate severă într-o manieră dependentă de doză la concentrații de 100 pg / ml sau mai mare și morfologia celulelor a fost aproape complet prăbușită la o concentrație de 1000 pg / ml (F = 339,4, p <0,0001, ANOVA cu sens unic). În cadrul testului de imagine celulară LIVE / DEAD, tratamentul cu SGE a indus o scădere semnificativă a celulelor vii fluorescente verde și o creștere concomitentă a celulelor moarte fluorescente roșii (Figura 1C ). Western blot a arătat că SGE a stabilit în mod semnificativ nivelurile de proteine ​​anti-apoptotice, incluzând Bcl-2 și XIAP, și a reglat în sus nivelurile proteinelor pro-apoptotice, inclusiv Bax, Bad și PARP scindate, în doză și timp – maniere dependente (Figura 1D și 1E ). Deoarece SGE este un amestec de plante format din trei ierburi Ginseng Radix alba , Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , am examinat în continuare efectele extractelor de etanol din fiecare planta asupra viabilității celulare. După cum se arată în figura 1 , tratamentul cu extracte de etanol din fiecare plantă și co-tratamentul cu cele trei plante până la 500 μg / ml nu au determinat citotoxicitatea, indicând faptul că aceste plante exercită o activitate antiproliferativă mai mare atunci când sunt utilizate împreună într-un cocktail din plante .

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g001.jpg

SGE scade viabilitatea și induce moartea apoptotică în celulele carcinomului de colon murin CT-26

(A) Celulele CT-26 însămânțate în plăci de cultură cu 96 de godeuri au fost incubate cu SGE (10-1000 pg / ml) timp de 48 de ore și apoi a fost măsurată viabilitatea celulară utilizând kitul CCK-8. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente efectuate în triplicat și sunt exprimate ca mijloace ± SD. ** p <0,01 față de controlul netratat. (B) Modificările morfologice ale celulelor CT-26 tratate cu SGE au fost observate sub un microscop inversat la o mărire de x 200. (C) CT-26 celuloză pe plăci de cultură cu 12 godeuri au fost incubate cu SGE (0,500, 1000 pg / ml) timp de 36 ore. După etichetarea celulelor utilizând setul de imagistică celulară LIVE / DEAD, celulele vii (verde) și moarte (roșu) au fost observate sub un microscop fluorescent. (DE)Nivelurile proteinelor legate de moartea celulară au fost analizate prin Western blot în celulele tratate cu concentrațiile indicate de SGE timp de 24 ore (D) sau în celulele tratate cu SGE de 500 μg / ml timp de 24 și 36 ore (E). Intensitățile banda relativă au fost calculate utilizând software-ul ImageJ după normalizarea la exprimarea tubulinei.

SGE induce fosforilarea MAPK și AMPK, precum și stresul ER, în celulele carcinomului de colon murin CT-26

S-a raportat că stresul ER prelungit poate declanșa moartea celulelor datorită unui răspuns defectuos al proteinei [ 27 ], iar activarea MAPK a fost implicată în moartea celulară indusă de stresul ER [ 28 ]. În plus, AMPK care cuprinde o subunitate catalitică a a și două subunități de reglare (β și γ) este activată sub stres metabolic, determinând în final moartea celulei [ 29 ]. Așa cum se arată în Figura 2A ,2A , Western blot a arătat că tratamentul cu SGE a crescut rapid nivelele de p38 și ERK fosforilate la 30 min după tratament și a scăzut treptat aceste niveluri după 1 h. Între timp, SGE a indus, de asemenea, fosforilarea JNK și AMPK, până la 24 ore. În plus, proteinele legate de stres ER, incluzând Bip, CHOP, Ero1-Lα, IRE1α și PERK, au fost remarcabil crescute prin SGE, dar PDI nu a fost afectat (Figura 2B ). Pentru a investiga rolul activării MAPK și AMPK în moartea celulară mediată de SGE, celulele CT-26 au fost pre-tratate cu inhibitori farmacologici ai p38 (SB203580), ERK (PD98059), JNK (SP600125) și AMPK Tratamentul cu SGE. După cum se arată în Figura 2C și Figura 2 , tratamentul prealabil cu compusul C protejează eficient celulele CT-26 de moartea celulară mediată de SGE la aproximativ 80% la 500 pg / ml SGE, în timp ce PD98059 și SP600125 au indus o protecție slabă și SB203580 efect mic. Aceste date indică faptul că activarea AMPK urmată de stresul ER este crucială pentru moartea celulară mediată de SGE în celulele CT-26.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g002.jpg

SGE creste fosforilarea MAPK si AMPK si induce stresul ER

(A) Celulele CT-26 au fost tratate cu 500 ug / ml SGE timp de 0,5, 1, 3 și 6 ore, iar nivelurile p38, ERK, JNK și AMPK totale și fosforilate au fost examinate prin Western blot. (B) Nivelurile de proteine ​​legate de stres ER au fost măsurate prin Western blot în celule CT-26 după tratarea cu SGE de 500 pg / ml timp de 3, 6, 12 și 18 ore. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente, iar intensitățile relative ale benzii au fost calculate utilizând software-ul ImageJ după normalizarea la expresia tubulinei. (C) Celulele pretreate cu sau fără compusul C (5 pM) timp de 1 oră au fost tratate cu 250 și 500 pg / ml SGE. După incubare timp de 24 de ore, viabilitatea celulară a fost evaluată prin analiza CCK, iar morfologia celulară a fost observată sub un microscop inversat. ** p <0,01 față de controlul netratat.

SGE suprimă producția indusă de LPS a citokinelor inflamatorii și NO, exprimarea iNOS și activarea MAPK și NF-κB în macrofagele murine

S-a demonstrat că răspunsul inflamator cronic la pacienții cu cancer poate provoca și accelera simptomele de cașexie induse de cancer, inclusiv anorexia, pierderea în greutate, greața, lipoliza și pierderea musculară [ 8 , 30 ]. Prin urmare, limitarea răspunsului inflamator este considerată o strategie eficientă anti-casectică. Apoi am examinat dacă SGE poate inhiba producerea de citokine pro-inflamatorii și pro-cachectice cum ar fi IL-1, IL-6 și TNF-a în macrofagele stimulate cu LPS. Așa cum se arată în Figura 3A ,3A , SGE la concentrații de până la 100 pg / ml nu a induce citotoxicitate în macrofagele peritoneale murine; astfel, am tratat macrofagele cu 5, 10, 25 și 50 μg / ml SGE în acest studiu. Nivelurile mRNA de IL-1a, IL-6 și TNF-a au crescut semnificativ după stimularea cu LPS, în timp ce ele au scăzut considerabil prin pretratarea SGE într-o manieră dependentă de doză (IL-1; F = 6,574e + 008, p <0.0001, IL-6, F = 1.198e + 008, p <0.0001, TNF-a, F = 4.45e + 008, p <0.0001, ANOVA cu o singură cale). În supernatantele de cultură, nivelele secretate ale IL-1p, IL-6 și TNF-a au fost, de asemenea, remarcabil scăzute la celulele tratate cu SGE comparativ cu celulele martor netratate, similare cu efectele dexametazonei, utilizate ca martor pozitiv (IL- 1, F = 539,3, p <0,0001, IL-6, F = 206,3, p <0,0001, TNF-a, F = 111,6, p <0,0001, ANOVA unidirecțională ). În plus, în celulele 264.7 Raw, SGE a redus eficient producția de NO produsă de LPS și expresia iNOS atât la nivelul mRNA, cât și la nivelul proteinei, în măsurarea nivelurilor comparabile cu cele induse de dexametazonă (producția de NO, F = 2926, p <0,0001, mRNA iNOS, F = 258,0, p <0,0001, proteină iNOS, F = 132,6, p <0,0001, ANOVA cu sens unic) (Figura 4A și 4B ). După cum sa raportat în studiile anterioare, producția de citokine inflamatorii a fost inhibată considerabil prin tratamentul cu extract de etanol cu ​​plante unice, dar eficacitatea SGE a fost superioară celei a unei plante unice. În special, eficacitatea fiecărei plante la 16,7 μg / ml, adică concentrația corespunzătoare SGE 50 μg / ml, a fost nesemnificativă, ceea ce indică faptul că aceste plante au o activitate antiinflamatorie mai mare atunci când sunt utilizate ca un cocktail pe bază de plante ( Figura 3 ). S-a demonstrat că activarea MAPK și NF-κB este critică pentru producerea indusă de LPS a citokinelor proinflamatorii. Am constatat că stimularea LPS a crescut semnificativ nivelele p38, ERK și JNK fosforilate în celulele 264.7 Raw, în timp ce pre-tratamentul SGE a scăzut în mod eficient nivelurile lor într-o manieră dependentă de doză. În plus, fosforilarea indusă de LPS și degradarea IkBa au fost, de asemenea, remarcabil scăzute în celulele tratate cu SGE (p-p38, F = 75,28, p <0,0001, p-ERK, F = 70,46, p <0,0001, p-JNK; = 34,05, p <0,0001, pIkBa / IkBa; F = 144,7, p <0,0001, ANOVA cu sens unic) (Figura ( Figura 4C4C ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g003.jpg

SGE inhibă producția indusă de LPS a citokinelor inflamatorii în macrofagele peritoneale murine

(A) După însămânțarea macrofagelor peritoneale pe plăci de cultură cu 96 de godeuri, SGE (10-500 pg / ml) a fost adăugat în godeuri și incubat timp de 24 de ore. Viabilitatea celulelor a fost determinată utilizând kitul CCK-8. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. (B) Celulele pretreate cu sau fără 10, 25 și 50 pg / ml SGE timp de 1 h au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 6 ore și nivelele mRNA ale IL-1a, IL-6 și TNF -α au fost determinate prin RT-PCR. Intensitățile benzii relative la cele ale celulelor netratate cu SGE au fost normalizate la GAPDH și au fost exprimate ca mijloace ± SD de la două experimente independente. (C) Celulele au fost pre-tratate cu sau fără 5, 10, 25 și 50 pg / ml SGE sau dexametazonă (10 pM) timp de 1 h și stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 24 de ore. După colectarea supernatanților de cultură, nivelele de IL-1p, IL-6 și TNF-a au fost măsurate prin ELISA și exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. # p <0,01 față de controlul netratat, ** p <0,01 față de controlul netratat cu SGE.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g004.jpg

SGE inhibă producția de NO induse de LPS și activarea MAPK / NF-κB în celulele 264.7 Raw

(A) Celulele au fost pretratate cu sau fără concentrațiile indicate de SGE sau dexametazonă (10 uM) timp de 1 oră și apoi au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml). După 24 de ore, s-au măsurat nivelele de NO în supernatantele de cultură. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente și sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. (B) nRNA și nivelurile de proteină ale iNOS în celulele tratate așa cum s-a descris în (A) au fost examinate prin RT-PCR și, respectiv, Western blotting. Datele au fost exprimate ca mijloace ± SD a două experimente independente. (C) Celule pre-tratate cu sau fără concentrațiile indicate de SGE timp de 1 oră au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 1 h și apoi supuse la Western blotting.Intensitățile benzii relative la celulele netratate cu SGE au fost determinate și reprezentate ca mijloace ± SD de la două experimente independente. # p <0,01 față de controlul netratat, * p <0,05 și ** p <0,01 față de controlul netratat cu SGE.

SGE atenuează inhibiția mediată de CT-26 CM a proliferării myoblastului C2C12 și a pierderii de miocub C2C12 mediată de CT-26 CM

În studiile anterioare, tratamentul cu CT-26 CM a suprimat proliferarea și diferențierea mioblastelor în miotuburi și degradarea miotubului accelerat, sugerând că factorii derivați de la tumori, cum ar fi myostatina și IL-6, promovează pierderea mușchilor scheletici [ 31 , 32 ]. Pentru a examina efectele SGE asupra pierderii musculare induse de tumori, am măsurat mai întâi proliferarea myoblastului C2C12 după tratamentul cu CT-26 CM tratat cu SGE sau CT-26 CM neautentic diluat 1: 5 în GM timp de 48 de ore.După cum este arătat în Figura Figura 5A ,5A , CT-26 CM netratată cu SGE a suprimat sever proliferarea myoblastului C2C12 cu aproximativ 65% comparativ cu martor GM, în timp ce tratamentul cu CT-26 CM tratat cu SGE de 10, 25 și 50 pg / nu afectează în mod semnificativ proliferarea myoblastului C2C12 (F = 523,4, p <0,0001, ANOVA cu sens unic). În mod special, celulele incubate în 25 și 50 pg / ml CM tratate cu SGE au fost afectate în mod similar cu cele incubate în martor GM. Apoi, am analizat dacă SGE atenuează atrofia musculară mediată de CT-26 CM prin inhibarea diferențierii mioblastelor C2C12 în miotuburi și miotuburi C2C12 degradante. Similar studiilor anterioare, am observat că CT-26 CM de control netratat cu SGE a afectat semnificativ diferențierea C2C12 în comparație cu DM de control, însoțită de numerele micotuburilor reduse și expresia MyH. Între timp, CT-26 CM tratată cu SGE nu a împiedicat sever diferențierea mioblastului C2C12, prezentând o formare a miotubului mai crescută și o expresie MyH în comparație cu CM controlul CT-26 (Figura 5B ). Când miotuburile C2C12 diferențiate au fost tratate cu CT-26 CM sau TNF-a, ele au fost remarcabil degradate în morfologie, iar nivelurile de MyH în miotuburi au fost reduse. Totuși, tratamentul cu CT-26 CM sau SGE tratat cu SGE înainte de stimularea cu TNF-a a împiedicat aproape complet degradarea miotuburilor și scăderea expresiei MyH (Figura 5C ).În plus, s-a evaluat efectul SGE asupra lipolizei mediate de CT-26 CM în adipocite bine diferențiate. După cum se arată în Figura 5D ,5D , incubarea adipocitelor 3T3-L1 cu CT-26 CM a scăzut acumularea de lipide la aproximativ 28% din nivelele lipidelor din adipocitele 3T3-L1 tratate cu mediu de cultură proaspăt, în timp ce CT-26 CM tratat cu SGE scăderea acumulării lipidelor la aproximativ 65-73%, sugerând că SGE inhibă lipoliza mediată de CT-26 CM (F = 50,17, p <0,0001, ANOVA cu sens unic).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g005.jpg

SGE atenuează atrofia musculară indusă de CT-26 CM în celulele C2C12 și lipoliza adipocitelor 3T3-L1

(A) Myoblastele C2C12 au fost tratate cu CT-26 CM tratate cu SGE sau netratate după diluare cu GM și incubate timp de 48 de ore. Celulele au fost observate sub un microscop inversat, iar celulele viabile au fost măsurate prin analiza CCK-8. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. (B) Pentru a induce diferențierea miogenică, mioblastele C2C12 s-au incubat în DM sau în CT-26 CM tratate cu SGE sau după diluare cu DM. După 3 zile, celulele au fost observate sub un microscop inversat și expresia MyH a fost detectată prin Western blotting. (C) Miotubele C2C12 diferențiate în DM timp de 3 zile au fost incubate suplimentar în DM sau în CT-26 CM tratate cu SGE sau timp de 48 de ore. În plus, miotuburile C2C12 au fost tratate cu TNF-a (20 ng / ml) timp de 48 de ore în prezența sau absența SGE. S-au observat celule și expresia MyH a fost determinată prin Western blotting. Intensitățile benzii relative au fost calculate utilizând software-ul ImageJ după normalizarea la tubulină. (D) Adipocitele mature 3T3-L1 au fost tratate cu CT-26 CM tratate cu SGE sau netratate timp de 48 de ore și acumularea de lipide în celule a fost măsurată prin colorarea Oil Red O. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente și sunt exprimate ca mijloace ± SD efectuate în triplicat. # p <0,01 față de controlul netratat CT-26 CM, ** p <0,01 față de controlul netratat cu SGE.

Administrarea orală zilnică a SGE la șoarecii purtători de tumori CT-26 a atenuat scăderea în greutate și creșterea tumorilor suprimate

În experimentele in vitro , SGE a indus moartea celulelor CT-26 și a inhibat pierderea musculară mediată de CT-26, lipoliza și răspunsul inflamator indus de LPS. Prin urmare, am examinat în continuare eficienta in vivo a tratamentului cu SGE în termenii efectelor sale anti-canceroase și anti-casectice la șoarecii purtători de tumori CT-26. Așa cum este arătat în Figura 6A ,6A , greutatea corporală a șoarecilor normali sănătoși a crescut constant în timpul perioadei experimentale, în timp ce sarcina tumorală CT-26 a redus greutatea corporală cu aproximativ 5,7% la 5 zile după injectarea tumorii; diferența de greutate corporală între șoarecii normali și cei care suferă de tumori a fost de aproximativ 10% indiferent de greutatea tumorii. Pe de altă parte, greutatea corporală a fost semnificativ crescută la șoarecii cu tumori CT-26 tratați cu SGE de 10 și 50 mg / kg, indicând o recuperare de aproximativ 95% și 93,3% din greutatea corporală a șoarecilor normali, respectiv 20). În concordanță cu efectul inhibitor al SGE asupra proliferării celulelor CT-26 in vitro , am observat că administrarea SGE de 10 și 50 mg / kg a suprimat în mod semnificativ creșterea tumorii cu 44,2% și, respectiv, 48,8% în șoarecii cu tumori CT-26, comparativ cu șoarecii de control tratați cu soluție salină în ziua 20 (Figura 6B ). Șoarecii de control au avut o greutate medie a tumorii de 1,88 ± 0,89 g, în timp ce șoarecii tratați cu 10 și 50 mg / kg SGE aveau greutăți medii ale tumorii de 0,79 ± 0,36 g și 0,84 ± 0,20 g, indicând suprimarea respectivă de 57,98% și respectiv 55,32% = 5.881, p = 0.0166, ANOVA cu sens unic). După cum se arată în figura 6C ,6C , în momentul sacrificării, parametrii legati de cașexie, inclusiv greutățile din masa corporală finală, carcasă, grăsime epididimală, grăsime subcutanată abdominală, mușchi gastrocnemius și inimă, doza / zi / șoarece au fost semnificativ reduse la șoarecii de control tratați cu soluție salină comparativ cu cei la șoarecii normali. În plus, nivelul IL-6 al serului a fost în mod dramatic crescut la soarecii tratați cu CT-26 cu șoareci purtători de tumori. Prin contrast, administrarea orală de SGE de 10 și 50 mg / kg a împiedicat considerabil pierderile în greutatea corporală finală (F = 6,270, p = 0,0137), greutatea carcasei (F = 6,862, p = 0,0103) , p = 0,0654), pierderea țesutului adipos (F = 9,562, p = 0,0033) și a mușchilor scheletici (F = 8,001, p = 0,0062) -26 soareci purtatori de tumori, in timp ce tratamentul cu SGE nu a restabilit pofta de mancare.Aceste rezultate arată în mod colectiv că SGE a redus povara tumorală, a reprimat răspunsurile inflamatorii și a atenuat simptomele de cașexie indusă de tumoarea CT-26.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este oncotarget-09-16284-g006.jpg

Administrarea SGE ameliorează scăderea în greutate și întârzie creșterea tumorii la șoarecii purtători de tumori CT-26

(A-B) Șoarecii BALB / c masculi (n = 15) au fost inoculați subcutanat cu celule CT-26 (3 x 106 / șoarece).După 5 zile, șoarecii purtători de tumori au fost repartizați aleatoriu în trei grupe (n = 5 per grup) și s-au administrat zilnic salină sau SGE în doze de 10 și 50 mg / kg timp de 15 zile. De asemenea, șoarecii normali cu șobolani fără șoareci (n = 5) au fost de asemenea administrați un volum egal de soluție salină zilnic în timpul experimentului. Greutatea corporală și volumul tumorii au fost măsurate la fiecare 3 zile și au fost exprimate ca mijloace ± SD pentru fiecare grup. * p <0,05 față de controlul tratat cu soluție salină. (C) în ziua 20 șoarecii au fost sacrificați, tumorile excizate și carcasa, grăsimea epididimală, grăsimea subcutanată abdominală, mușchiul gastrocnemius și inima cântărită. Nivelurile IL-6 din ser au fost determinate prin ELISA. Datele sunt reprezentative pentru trei experimente independente și sunt exprimate ca mijloace ± SD pentru fiecare grup. # p<0,01 față de grupul normal, * p <0,05 și ** p <0,01 față de controlul tratat cu soluție salină.

DISCUŢIE

Cuvântul „cașexia” provine din cuvintele grecești kakos, ceea ce înseamnă rău și hexia, ceea ce înseamnă starea și descrie un sindrom de risipă multifactorială caracterizat prin pierderea excesivă în greutate și epuizarea grăsimii și a mușchilor scheletici. Casexia apare la 10-40% dintre pacienții cu afecțiuni cronice, inclusiv insuficiența renală și hepatică, boala pulmonară obstructivă cronică, sindromul imunodeficienței dobândite, artrita reumatoidă și cancerul și afectează mai mult de 5 milioane de persoane din SUA [ 5,33 ].În special, cașxia indusă de cancer este unul dintre factorii cei mai critici care reprezintă morbiditatea și mortalitatea ridicată la până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și aproape 20% dintre pacienții cu cancer mor direct din pierderea în greutate indusă de cașexie. În plus, cașexia indusă de cancer cauzează răspunsuri slabe la chimioterapia convențională și la radioterapie în ceea ce privește eficacitatea și efectele adverse și scade supraviețuirea și calitatea vieții [ 34 , 35 ]. Mai mulți agenți prezintă eficacitate considerabilă în gestionarea cașexiei cancerului prin stimularea apetitului (de exemplu, acetat de megesterol, canabinoide, corticosteroizi și ghrelin) și reglarea mediatorilor pro-cachectici (de exemplu, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, acidul eicosapentaenoic și beta- β-metilbutirat) [ 7 ]. Cu toate acestea, aceste medicamente au arătat limitări în ceea ce privește biodisponibilitatea lor scăzută și efectele secundare nedorite și până în prezent nu au existat tratamente aprobate pentru cașexia.

Există dovezi considerabile care arată că inversarea greutății și a pierderii masei musculare reprezintă obiectivul terapeutic pentru cașexia cancerului, mai degrabă decât stimularea apetitului [ 36-38 ]. Recent, câteva medicamente pe bază de plante, inclusiv Hochuekkito (TJ-41) și Coptidis rhizoma , au demonstrat atenuarea cașexiei cancerului prin reducerea producției de IL-6, care este un mediator critic al pierderii musculare [ 39 , 40 ]. În plus, ZBHP, cuprinzând ierburile Rhizoma Anemarrheana și Cortex Phellodendri , a crescut greutatea corporală și a suprimat atrofia musculară indusă de tumori prin inhibarea citokinelor proinflamatorii și a catabolismului muscular într-un model C2619 ]. În studiile noastre anterioare, extractul de coajă Citrus unshiu și formula tradițională orientală Sosiho-tang (Xiaochaihu-tang în chineză, Sho-saiko-to în japoneză) au îmbunătățit eficient simptomele legate de cașexie în șoarecii cu tumori CT-26 prin reducerea sistemică inflamația și degradarea mușchiului32 , 41 ]. În unele cazuri, simptomele de cașexie au fost atenuate prin inhibarea creșterii tumorale, stimularea apetitului și eliminarea factorilor proacachetici derivați din tumori, cum ar fi IL-6 și miostatina42 ]. Deoarece cașexia cancerului este un sindrom complex care implică factori diferiți de gazdă și tumori, medicamentele multidisciplinare pe bază de plante pot fi un remediu bun pentru tratamentul acestuia.

În studiul actual, am formulat un amestec de plante numit SGE, compus din Ginseng Radix alba , Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , bazat pe efectele anticanceroase, antiinflamatorii, anti-oboseală și imună pentru fiecare plante. S-a constatat că SGE la o concentrație mai mare de 100 pg / ml a determinat moartea celulelor CT-26 indusă eficient prin reglarea expresiei proteinelor anti- și pro-apoptotice și inducerea stresului ER, iar activarea AMPK a fost esențială pentru moartea celulară mediată de SGE Figurile1 și 2 ). Interesant, SGE a prezentat o activitate anti-proliferativă mai puternică ca amestec pe bază de plante, comparativ cu fiecare plante medicinale sau tratamentul lor co-tratament ( Figura 1 ). În plus, SGE a inhibat remarcabil producția citokinelor proinflamatorii prin suprimarea expresiei iNOS și activarea MAPK / NF-kB în celulele Raw 264.7 (Figura 3 și 4 ). Mai mult, CT-26 CM tratat cu SGE nu a afectat sever proliferarea sau diferențierea myoblastului C2C12, dar a împiedicat în mod eficient degradarea miocubului C2C12, într-o măsură similară cu cea indusă de GM sau DM normale. În plus, CT-26 CM tratat cu SGE a arătat un efect redus asupra acumulării lipidelor în adipocitele 3T3-L1 (Figura 5 ). Așa cum s-a demonstrat în experimentele in vitro în care SGE posedă activități anticanceroase, antiinflamatoare, anti-musculare și anti-lipoliză, administrarea SGE la șoarecii cu tumori CT-26 a dus la recuperarea considerabilă a greutății corporale și suprimarea semnificativă a în comparație cu tratamentul cu soluție salină (Figura 6A și 6B ).Masele musculare scheletice, masa de grăsime și greutatea inimii scăzute prin sarcina CT-26 au fost de asemenea crescute prin administrarea de SGE, în timp ce aportul de alimente a fost similar între șoarecii tratați cu soluție salină și SGE. În plus, nivelul serului IL-6 crescut de sarcina tumorală a fost, de asemenea, redus dramatic prin administrarea SGE, susținând efectele benefice ale SGE asupra simptomelor de cașexie indusă de cancer (Figura 6C ). Pe de altă parte, administrarea de SGE la șoareci normali sănătoși fără tumori nu a arătat niciun efect semnificativ al creșterii greutății corporale în comparație cu grupul martor administrat cu soluție salină ( Tabelul suplimentar 2 ). În plus, administrarea SGE a avut un efect redus asupra modificărilor de greutate ale organelor majore și a parametrilor asociați cu toxicitatea hepatică și renală, consolidând eficacitatea SGE pentru a atenua pierderea de greutate indusă de cancer, fără efecte adverse ( tabelele suplimentare 3 și 4 ).

În plus față de cașexia indusă de cancerul în sine, agenții anti-cancer provoacă, de asemenea, simptome de cașexie însoțite de greutate și pierdere de mușchi, care pot afecta eficacitatea agenților și rata de supraviețuire a pacienților. Cisplatina este un agent chimioterapeutic utilizat pe scară largă pentru tratamentul mai multor tumori solide. Recent, cisplatina a activat sistemul p38 / CEBP-β și proteome / autophagy, creșterea miostatinei și citokinelor inflamatorii și scăderea Akt și miogenin / myoD, ceea ce a dus în cele din urmă la proteoliză sporită, scăderea masei și a forței musculare, ]. Prin urmare, agenții care atenuează simptomele de cașexie induse de cisplatină pot fi aplicate chimioterapiei ca adjuvanți anti-cancer. În acest sens, medicamentele pe bază de plante care au activități farmacologice multimodale pot fi utile pentru depășirea acestor condiții și este justificată cercetarea eficacității preventive și terapeutice a SGE împotriva cașexiei induse de cisplatină.

În rezumat, studiul prezent a demonstrat că SGE reduce masa tumorală, inflamația sistemică și simptomele de cașexie la șoarecii purtători de tumori CT-26, urmată de prevenirea mușchilor induse de cancer și a degradării grăsimilor. Aceste date indică faptul că SGE este un tratament eficace pe bază de plante pentru pacienții cu cancer atunci când este combinat cu agenți chimioterapeutici anti-cancer.

MATERIALE SI METODE

Linii celule

Celulele carcinoame de colon murine CT-26 (ATCC) CRL-2638), celulele macrofage murine macrofage 264.7 (ATCC TIB-71), myoblastele murine C2C12 (ATCC CRL-1772) și pre-murine 3T3-L1 -adipocite (ATCC CL-173) au fost achiziționate de la ATCC (Manassas, VA, USA) și au fost menținute la 37 ° C într-o atmosferă de 5% C02. Mediul de mediu Eagle modificat de Dulbecco (DMEM) sau mediul Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Lonza, Walkersville, MD, USA) conținând 10% ser fetal de bovine (FBS, Biotechnics Research, Lake Forest, CA) a fost utilizat streptomicină (Cellgro, Manassas, VA, SUA) pentru celulele CT-26 și C2C12 sau, respectiv, celulele 264,7 Raw.

animale

Șoareci BALB / c de sex masculin în vârstă de șase săptămâni au fost achiziționați de la Taconic Farms (Samtako Bio Korea, Osan, Coreea) și au fost adăpostiți în condiții de patogeni specifici (ciclu de lumină / întuneric 12 h / 12 h, 22 ± 1 ° C, 55 ± 5% umiditate). Experimentele pe animale au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor din Institutul Coreei de Medicină Orientală (KIOM, Daejeon, Coreea, numerele de referință 13-100, # 14-074 și # 15-011) și au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la KIOM.

Prepararea macrofagelor peritoneale murine

Pentru prepararea macrofagelor peritoneale, șoarecii BALB / c masculi au fost injectați fiecare intraperitoneal cu 300 ui de tioglicolat de sodiu 3% steril (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA). În ziua 3, macrofagele au fost recoltate prin irigarea cavității abdominale cu 10 ml soluție salină tamponată cu fosfat rece (PBS) și celulele roșii sanguine (RBCs) au fost lizate cu tampon de liză RBC și apoi celulele suspendate în mediu FBS / RPMI 10% au fost incubat într-un incubator de 5% C02 la 37 ° C peste noapte.După adăugarea unui mediu proaspăt, s-au utilizat celule atașate la suprafața plăcii de cultură.

Reactivi și anticorpi

Lipopolizaharida (LPS) din Escherichia coli și factorul de necroză tumorală murină recombinantă-a (rmTNF-a) au fost obținute de la Sigma Chemical Co. și Promokine (Heidelberg, Germania). Albuminul seric bovin alb (BSA) și Tween 20 au fost achiziționate de la GenDEPOT Inc. (Barker, TX, SUA) și AMRESCO (Solon, OH, SUA). Anticorpii împotriva polimerazei ribose polimerazice ADP polimerazice Bcl-2, XIAP, Bax, Bad, poly ADP ribose (PARP), sintaza oxidului nitric inductibil (iNOS), p38, p38 (Thr180 / Tyr182), kinaza reglată extracelulară (ERK) (AMPK), p-AMPK (Thr172), IkBa, pIkBa (Thr202 / Tyr204), kinaza N-terminală c-jun (JNK) Ser32) și tubulină au fost achiziționate de la Cell Signaling Technology (Danvers, MA, SUA). Un anticorp anti-miozin cu lanț greu (MyH) și kitul de anticorpi ER de stres, incluzând anticorpi împotriva Bip, ER oxidoreductază 1 (Ero1) -La, enzima care necesită inozitol (IRE) 1α, izomerază proteică disulfurică (PDI) Proteina omoloagă (CHOP) și kinaza ER de tip kinază de proteină kinază (PERK), au fost obținute de la R & D Systems (Minneapolis, MN, SUA) și Cell Signaling Technology, respectiv. Dexametazona și compusul C au fost achiziționate de la Sigma Chemical Co., și inhibitorii protein kinazei activate mitogen (MAPK), incluzând SP600125, SB203580 și PD98059, au fost achiziționați de la Calbiochem (San Diego, CA, SUA).

Prepararea SGE

Toate plantele uscate, inclusiv Ginseng Radix alba, Atractylodis Rhizoma alba și Hoelen , au fost achiziționate de pe piața Yeoncheon Hyundai Herbal (Yeoncheon, Coreea), au confirmat identitatea profesorului Ki Hwan Bae (Universitatea Națională Chungnam, Coreea) bancă a Centrului de aplicare a medicamentelor coreene (Daegu, Coreea). Originea fiecărei plante este prezentată în tabelul suplimentar 1 .Pentru a prepara SGE, 16,67 g din fiecare planta se macină în pudră și apoi se extrage în 500 ml etanol 70% într-un incubator de agitare la 37 ° C la 100 rpm timp de 24 ore. Extractul s-a filtrat folosind hârtie de filtru de 185 mm (Whatman, Piscataway, NJ, SUA) și s-a concentrat folosind un evaporator rotativ vid (Buchi, Tokyo, Japonia). După uscarea prin congelare, pulberea SGE a fost colectată și cântărită la 1,96 g;prin urmare, randamentul a fost de 3,92%. Pentru experimentele in vitro , pulberea SGE a fost dizolvată în DMSO 10% (v / v) până la o concentrație finală de 50 mg / ml, filtrată printr-un filtru de disc de 0,22 pm și apoi depozitată la -20 ° C până la utilizare.

Testul viabilității celulare și colorarea celulelor vii / moarte

Efectul SGE asupra viabilității celulare a fost determinat utilizând Cell Counting Kit-8 (CCK, Donjindo Laboratories, Kumamoto, Japonia) conform instrucțiunilor producătorului. Pe scurt, celulele au fost însămânțate în plăci de cultură cu 96 de godeuri (0,5-1×104 / godeu / 100 pL), lăsate să se atașeze la plăci și apoi tratate cu concentrații variate de SGE timp de 24-48 ore. S-a adăugat o soluție CCK (10 uL / ​​godeu) în fiecare godeu și s-a măsurat absorbanța la 450 nm utilizând cititorul de microplăci SpectraMaxi3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) după o altă incubație timp de 1 oră. În plus, celulele vii și cele moarte au fost vizualizate utilizând Kitul de imagistică celulară LIVE / DEAD (Invitrogen, Carlsbad, CA, SUA) conform protocolului producătorului. Celulele vii (verde) și moarte (roșu) au fost observate sub un microscop fluorescent (Nikon Eclipse Ti, Instrumente Nikon, Kanagawa, Japonia).

Analiza Western blot

După spălarea celulelor cu PBS, s-au preparat lizatele celulare utilizând reactivul de extragere a proteinelor M-PER Mammalian (Thermo Scientific, Rockford, IL, SUA) conform instrucțiunilor producătorului. Concentrația proteinei lizate a fost determinată utilizând Pierce Kitul pentru determinarea proteinei cu acid bicinchoninic (Thermo Scientific) și cantități egale din fiecare probă de proteină au fost amestecate cu tampon de probă NuPAGE 4 x dodecil sulfat de litiu (Invitrogen) și denaturați prin încălzire timp de 10 minute la 95 ° C. Probele au fost separate prin SDS-PAGE de 8-15% și transferate electro-pe o membrană de difluorură de poliviniliden (Immobilon-P, Millipore, DARMSTADT, Germania). Membranele au fost blocate într-o soluție salină 3% BSA Tris tamponată conținând 0,05% Tween 20 (TBST) timp de 1 oră la temperatura camerei și au fost incubate mai întâi cu anticorpi specifici peste noapte la 4 ° C și apoi cu anticorpi secundari conjugați HRP timp de 1 oră la temperatura camerei. După spălarea cu TBST, benzi imunoreactive au fost vizualizate folosind Substratul Western ECL Bio-Rad Clarity  sub ChemiDoc Touch Imaging System (Bio-Rad, Hercules, CA, SUA). Intensitatea benzii a fost măsurată utilizând software-ul ImageJ (Institutul Național de Sănătate, Bethesda, MD, SUA).

Reacția în lanț cu transcripție inversă-polimerază (RT-PCR)

ARN – ul total a fost extras folosind o soluție de extracție a ARN (bioexperimentul Co., Daejeon, Coreea) și transcris invers utilizând 1 st Strand cDNA Synthesis Kit (bioexperimentul Co.) în conformitate cu protocolul producătorului. s-a efectuat amplificarea cADN a iNOS, IL-6, TNF-a și IL-1a în Vertiti 96-well Thermal Cycler (Applied Biosystems, Foster City, CA, SUA) și produsele ADN au fost vizualizate pe agaroză 1% gel prin colorare cu GreenLight  (BioAssay Co.). Intensitatea benzii relative a fost calculată folosind software-ul ImageJ.

Determinarea nivelurilor de NO în supernatantele de cultură

Celulele au fost pre-tratate cu concentrațiile indicate de SGE timp de 1 oră și apoi au fost stimulate cu LPS (200 ng / ml) timp de 24 de ore. Supernatantele culturii au fost obținute după centrifugare la 12000 rpm timp de 10 minute pentru a îndepărta reziduurile celulare și au fost amestecate cu același volum de reactiv Griess (1% sulfanilamidă, 0,1% diclorhidrat de naftiletilendiamină și 2,5% acid fosforic). După incubare timp de 5 minute la temperatura camerei, absorbanța la 570 nm a fost măsurată utilizând cititorul Multi-mode SpectraMaxi3 (Molecular Devices).

Analiza imunosorbantă enzimatică legată de citokine (ELISA)

Nivelurile de proteine ​​ale IL-1β, IL-6 și TNF-a de șoarece în supernatantele de cultură și serurile de șoarece au fost evaluate utilizând kitul ELISA-Ready-SET-Go (eBioscience, San Diego, CA, SUA) .

Prepararea mediei condiționate CT-26 (CM)

CT-26 celule suspendate în 10% FBS / DMEM au fost însămânțate în vase de cultură de 100 mm la o densitate de 5 x 10 4 celule / cm 2 , lăsate să adere și apoi tratate cu concentrațiile indicate de SGE. După 24 ore, celulele au fost spălate de trei ori cu PBS, spălate suplimentar de două ori cu DMEM fără ser și apoi incubate timp de 24 de ore în DMEM fără ser. CM a fost colectat și centrifugat pentru a îndepărta resturile celulare, urmată de filtrare utilizând un filtru de disc de 0,22 pm.

Detectarea proliferării mioblastelor C2C12, a diferențierii miotuburilor și a degradării miotubului

CT-26 CM a fost diluat 1: 5 fie cu FBS / DMEM 10% (mediu de creștere GM), fie cu 5% ser de cal (HS, Gibco-BRL, Grand Island, NY, USA) / DMEM și au fost adăugate cantitățile corespunzătoare de FBS, HS și antibiotice pentru a compensa CM. Pentru a măsura proliferarea mioblaste C2C12, celule însămânțate în placa de cultură cu 96 de godeuri (1 x 10 3 celule / godeu) au fost tratate cu control al GM, SGE-tratate CT-26 CM, sau netratate CT-26 CM. După incubare timp de 48 ore la 37 ° C, proliferarea celulară a fost observată și măsurată utilizând kitul CCK-8. Pentru a induce diferențierea miogenică, mioblastele C2C12 la o confluență de aproximativ 80% au fost incubate în DM de control, CT-26 CM tratate cu SGE sau CT-26 CM netratate timp de 3-7 zile. Degradarea miotubului a fost indusă prin adăugarea de CT-26 CM sau TNF-a (20 ng / ml).

Măsurarea acumulării lipidelor în adipocitele 3T3-L1

Pentru a induce diferențierea adipogenică, celulele 3T3-L1 cultivate la confluență în FBS / DMEM 10% au fost incubate în DM adipocite constând din FBS / DMEM 10%, insulină (1 pg / ml), dexametazonă (1 pM) și 3-izobutil- 1-metilxantină (0,5 mM) timp de 3 zile. Ulterior, celulele au fost menținute în 10% FBS / DMEM conținând insulină (10 pg / ml) timp de 2 zile și în FBS / DMEM 10% timp de încă 2 zile, schimbând mediul zilnic. În lipoliza indusă de tumoare, adipocitele mature 3T3-L1 au fost incubate cu CT-26 CM tratate cu SGE sau netratate timp de 2 zile și apoi acumularea celulară de vacuole neutre a lipidelor a fost evaluată prin colorarea Oil Red O. Colorantul roșu reținut a fost eluat cu izopropanol și absorbanța a fost măsurată la 520 nm.

Experimente pentru cașexia indusă de cancer in vivo

Pentru a induce cancer induse cașexie, CT-26 celule (3 x 10 6celule / șoarece) au fost injectate subcutanat în regiunea abdominală a șoarecilor BALB / c masculi. În ziua 5 după injectarea tumorală, greutatea corporală și consumul de alimente au fost scăzute la șoarecii cu tumori cu aproximativ 10% comparativ cu cea a șoarecilor normali (fără tumori + salină). Șoarecii purtători de tumoare au fost împărțiți aleatoriu în trei grupe și s-a administrat zilnic salină (tumoare + salină, șoareci martor) sau SGE zilnic la doze de 10 și 50 mg / kg într-un volum de 100 uL timp de 15 zile. Șoareci normali sănătoși au fost de asemenea administrați un volum egal de soluție salină. În timpul experimentului, greutatea corporală, aportul alimentar și volumul tumorii au fost măsurate la fiecare 3 zile. În ziua 20 după injectarea tumorii, tumori, grăsime epididimală, grăsime subcutanată abdominală, mușchi gastrocnemius și inima au fost rezecați de la șoareci după sacrificare cu CO 2prin inhalare și apoi cântărit. În plus, probele de sânge integral s-au colectat și nivelele IL-6 în ser s-au determinat prin ELISA. Pentru a măsura greutatea carcasei, sângele a fost exsanguinat, iar viscerele rămase au fost șterse clar folosind un tampon de tifon.

Statistici

Datele sunt prezentate ca mijloace ± deviația standard (SD). Valorile semnificative diferite între cele două grupuri au fost analizate prin t- testul Student . Efectul tratamentului a fost analizat utilizând metoda ANOVA într-o singură direcție prin testul de comparație Dunnett. O p- valoare mai mică de 0,05 a fost considerată ca indicând semnificația statistică. Toate variabilele au fost analizate utilizând GraphPad Prism5 (GraphPad software Inc., La Jolla, CA, USA).

 

MATERIALE SUPLIMENTARE FIGURILE ȘI TABELELE

Logo-ul oncotarget

Link to Publisher's site
Oncotarget . 2018 Mar 27; 9 (23): 16284-16296.
Publicat online 2018 Mar 27 doi: 10.18632 / oncotarget.24616
PMCID: PMC5893240
PMID: 29662645

Aeyung Kim , 1 Minju Im , 1 și Jin Yeul Ma 1

Note de subsol

Contribuit de

Contribuția autorului

AK și JYM au conceput cercetarea. AK și MI au proiectat și au efectuat experimentele. AK a analizat datele și a scris manuscrisul. Toți autori au analizat manuscrisul.

CONFLICTE DE INTERES

Toți autori declară că nu au conflicte de interese.

FINANȚAREA

Această lucrare a fost susținută de Grant K17281 acordat Institutului Coreei de Medicină Orientală (KIOM) din cadrul Ministerului Științei, TIC și Planificării Viitoare (MSIP), Republica Coreea.

REFERINȚE

1. Centrul MM, Jemal A, Smith RA, Ward E. Variații la nivel mondial în cancerul colorectal. CA Cancer J Clin. 2009; 59 : 366-78. https://doi.org/10.3322/caac.20038 . PubMed ]
2. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Modele și tendințe globale în incidența și mortalitatea cancerului colorectal. Intestin. 2017; 66 : 683-91. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310912 . PubMed ]
3. Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester RGS, Barzi A, Jemal A. Statisticile cancerului colorectal, 2017. CA Cancer J Clin. 2017; 67 : 177-93. https://doi.org/10.3322/caac.21395 . PubMed ]
4. Haggar FA, Boushey RP. Epidemiologia cancerului colorectal: incidența, mortalitatea, supraviețuirea și factorii de risc. Clin Colon Rectal Surg. 2009; 22 : 191-7. https://doi.org/10.1055/s-0029-1242458 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Morley JE, Thomas DR, Wilson MM. Cachexia: fiziopatologie și relevanță clinică. Am J Clin Nutr.2006; 83 : 735-43. PubMed ]
6. Ali S, Garcia JM. Sarcopenie, cașexie și îmbătrânire: diagnostic, mecanisme și opțiuni terapeutice – un mini-revizuire. Gerontologie. 2014; 60 : 294-305. https://doi.org/10.1159/000356760 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Aoyagi T, Terracina KP, Raza A, Matsubara H, Takabe K. Cachexia cancerului, mecanism și tratament. World J Gastrointest Oncol. 2015; 7 : 17-29. https://doi.org/10.4251/wjgo.v7.i4.17 . Articol gratuit PMC ]PubMed ]
8. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: mediatori, semnalizare și căi metabolice. Cell Metab. 2012; 16 : 153-66. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.011 . PubMed ]
9. Petruzzelli M, Wagner EF. Mecanismele de disfuncție metabolică în cazexia asociată cancerului. Genele Dev. 2016; 30 : 489-501. https://doi.org/10.1101/gad.276733.115 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Dodson S, Baracos VE, Jatoi A, Evans WJ, Cella D, Dalton JT, Steiner MS. Pierderea mușchilor în cazexia de cancer: implicații clinice, diagnostic și strategii de tratament emergente. Annu Rev Med. 2011;62 : 265-79. https://doi.org/10.1146/annurev-med-061509-131248 . PubMed ]
11. Carson JA, Baltgalvis KA. Interleukina 6 ca regulator cheie al masei musculare în timpul cașexiei. Exerc Sport Sci Rev. 2010; 38 : 168-76. https://doi.org/10.1097/JES.0b013e3181f44f11 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Kumar NB, Kazu A, Smith T, Crocker T, Yu D, Reich RR, Reddy K, Hastings S, Exterman M, Balducci L, Dalton K, Bepler G. Cachexia cancerului: terapii tradiționale și abordări bazate pe mecanisme moleculare noi la tratament. Curr Opțiuni de tratament Oncol. 2010; 11 : 107-17. https://doi.org/10.1007/s11864-010-0127-z . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Gagnon B, Bruera E. O analiză a tratamentului medicamentos al cașexiei asociate cu cancerul. Droguri.1998; 55 : 675-88. PubMed ]
14. Ruiz Garcia V, Lopez-Briz E, Carbonell Sanchis R, Gonzalvez Perales JL, Bort-Marti S. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2013: CD004310. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004310.pub3 . PubMed ]
15. Haslett PA. Abordări anticotokine la tratamentul anorexiei și cașexiei. Seminar Oncol. 1998; 25 : 53-7.PubMed ]
16. DeBoer MD, Marks DL. Descrierea terapiei: utilizarea antagoniștilor de melanocortină în tratamentul cașexiei în cazul bolilor cronice. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006; 2 : 459-66. https://doi.org/10.1038/ncpendmet0221 . PubMed ]
17. Suzuki H, Asakawa A, Amitani H, Fujitsuka N, Nakamura N, Inui A. Fatofiziologia cașexiei de cancer și aspectul translațional al medicamentelor din plante. Jpn J Clin Oncol. 2013; 43 : 695-705. https://doi.org/10.1093/jjco/hyt075 . PubMed ]
18. Park B, Jun JH, Jung J, You S, Lee MS. Medicamente din plante pentru cașexia de cancer: protocol pentru o revizuire sistematică. BMJ deschis. 2014; 4 : e005016. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005016 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Zhuang P, Zhang J, Wang Y, Zhang M, Song L, Lu Z, Zhang L, Zhang F, Wang J, Zhang Y, Wei H, Li H. Reversarea atrofiei musculare de către pereții de plante Zhimu și Huangbai a semnalului IGF-1 / Akt și semnalul autofagiei în cazexia de cancer. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016; 24 : 1189-98. https://doi.org/10.1007/s00520-015-2892-5 . PubMed ]
20. Chung SH, Choi CG, Park SH. Comparații între radix ginseng alb și rădăcină pentru activitatea antidiabetică și mecanismul la șoarecii KKAy. Arch Pharm Res. 2001; 24 : 214-8. PubMed ]
21. Son CG, Han SH, Cho JH, Shin JW, Cho CH, Lee YW, Cho CK. Inducerea hemopoiezei de către saenghyuldan, un amestec de radix ginseng, paeoniae radix alba și extracte hominis placentă. Acta Pharmacol Sin. 2003; 24 : 120-6. PubMed ]
22. Parcul HJ, Kim DH, Parcul SJ, Kim JM, Ryu JH. Ginseng în rețetele tradiționale pe bază de plante. J Ginseng Res. 2012; 36 : 225-41. https://doi.org/10.5142/jgr.2012.36.3.225 . Articol gratuit PMC ]PubMed ]
23. Inhibarea melanogenezei de selina-4 (14), 7 (11) -dien-8-onă izolată din Atractylodis Rhizoma Alba. Biol Pharm Bull. 2007; 30 : 719-23. PubMed ]
24. Yu S, Yasukawa K, Takido M. Extractul de Atractylodis rhizoma și componenta sa, atractylon, inhibă promovarea tumorii în carcinogeneza în două etape a pielii de șoarece. Phytomedicine. 1994; 1 : 55-8. https://doi.org/10.1016/S0944-7113(11)80023-1 . PubMed ]
25. Li C, Li Q, Liu R, Niu Y, Pan Y, Zhai Y, Mei Q. Plante medicinale pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei. Am J Chin Med. 2014; 42 : 1-22. https://doi.org/10.1142/S0192415X14500013 . PubMed ]
26. Xu Z, Meng H, Xiong H, Bian Y. Caracteristici biologice ale teleomorfului și condiții optimizate de in vitro a fructelor din ciuperca Hoelen, Wolfiporia extensa (Basidiomycetes mai mari) Int J Med Mushrooms. 2014; 16 : 421-9. PubMed ]
27. Sano R, Reed JC. Mecanismele de moarte celulară induse de stresul ER. Biochim Biophys Acta. 2013;1833 : 3460-70. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2013.06.028 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
28. Darling NJ, Cook SJ. Rolul căilor de semnalizare MAPK în răspunsul la stresul reticulului endoplasmatic. Biochim Biophys Acta. 2014; 1843 : 2150-63. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2014.01.009 . PubMed ]
29. Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeyy N, Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, Cantley LC. LKB1 kinaza supresoare tumorale activează direct kinaza activată de AMP și reglează apoptoza ca răspuns la stresul energetic. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004; 101 : 3329-35. https://doi.org/10.1073/pnas.0308061100 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Donohoe CL, Ryan AM, Reynolds JV. Cazexia de cancer: mecanisme și implicații clinice. Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011 : 601434. https://doi.org/10.1155/2011/601434 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Elkina Y, von Haehling S, Anker SD, Springer J. Rolul myostatinului în pierderea musculară: o prezentare generală. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2011; 2 : 143-51. https://doi.org/10.1007/s13539-011-0035-5 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Kim A, Im M, Gu MJ, Ma JY. Extractul de coajă Citrus unshiu ameliorează pierderea de greutate indusă de cancer la șoareci care poartă adenocarcinom CT-26. Sci. Rep. 2016; 6 : 24214. https://doi.org/10.1038/srep24214 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
33. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
34. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, Bales C, Baracos V, Guttridge D, Jatoi A, Kalantar-Zadeh K, Lochs H, Mantovani G, Marks D, Mitch WE, Muscaritoli M, et al. Cachexia: o nouă definiție. Clin Nutr. 2008; 27 : 793-9. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2008.06.013 . PubMed ]
35. Fearon KC, Voss AC, Hustead DS, grupul de studiu pentru cancerul de tip Cachexia Definirea cancerului de cachexie: efect al pierderii în greutate, aportul alimentar redus și inflamația sistemică asupra stării funcționale și a prognosticului. Am J Clin Nutr. 2006; 83 : 1345-50. PubMed ]
36. Acharyya S, Ladner KJ, Nelsen LL, Damrauer J, Reiser PJ, Swoap S, Guttridge DC. Cachexia de cancer este reglementată prin direcționarea selectivă a produselor genetice ale mușchilor scheletici. J Clin Invest. 2004; 114 : 370-8. https://doi.org/10.1172/JCI20174 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
37. Mueller TC, Bachmann J, Prokopchuk O, Friess H, Martignoni ME. Căile moleculare care duc la pierderea masei musculare scheletice în cazexia de cancer – pot fi traduse la om la pacienții cu rezultate din modele animale? BMC Cancer. 2016; 16 : 75. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2121-8 .Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Busquets S, Toledo M, Orpí M, Massa D, Porta M, Capdevila E, Padilla N, Frailis V, López-Soriano FJ, Han HQ, Argilés JM. Blocarea miostatinei utilizând antagonismul actRIIB la șoareci purtători ai carcinomului pulmonar Lewis are ca rezultat îmbunătățirea pierderii musculare și a performanței fizice. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2012; 3 : 37-43. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
39. Yae S, Takahashi F, Yae T, Yamaguchi T, Tsukada R, Koike K, Minakata K, Murakami A, Nurwidya F, Kato M, Tamada M, Yoshikawa M, Kobayashi H, et al. Hochuekkito (TJ-41), o formulă kampo, ameliorează cașexia indusă de adenocarcinomul de colon 26 la șoareci. Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2012; 2012 : 976926. https://doi.org/10.1155/2012/976926 . Articol gratuit PMC ]PubMed ]
40. Iizuka N, Hazama S, Yoshimura K, Yoshino S, Tangoku A, Miyamoto K, Okita K, Oka M. Efectele anticachectice ale plantei naturale Coptidis rhizoma și berberină asupra șoarecilor care suferă de adenocarcinom de colon 26 / clona 20. Int J Cancer. 2002; 99 : 286-91. https://doi.org/10.1002/ijc.10338 . PubMed ]
41. Kim A, Im M, Ma JY. Sosihotang ameliorează simptomele cachexiarelate la șoarecii care suferă de adenocarcinomul de colon 26 prin reducerea inflamației sistemice și a pierderii musculare. Oncol Rep.2016; 35 : 1841-50. https://doi.org/10.3892/or.2015.4527 . PubMed ]
42. Zhang Y, Wang S, Li Y, Xiao Z, Hu Z, Zhang J. Sophocarpina și matrina inhibă producerea de TNF-alfa și IL-6 în macrofagele murine și previne simptomele legate de cașexie induse de adenocarcinomul colon26 la șoareci. Int Immunopharmacol. 2008; 8 : 1767-72. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2008.08.008. PubMed ]
43. Barreto R, Waning DL, Gao H, Liu Y, Zimmers TA, Bonetto A. Cachexia cauzată de chimioterapie este asociată cu epuizarea mitocondrială și activarea MAPK-urilor ERK1 / 2 și p38. Oncotarget. 2016; 7 : 43442-60. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9779 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Chen JA, Splenser A, Guillory B, Luo J, Mendiratta M, Belinova B, Halder T, Zhang G, Li YP, Garcia JM. Ghrelin previne pierderea musculară indusă de tumori și cisplatină: caracterizarea mecanismelor multiple implicate. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 : 132-43. https://doi.org/10.1002/jcsm.12023 . Articol gratuit PMC ] PubMed ]

Articolele de la Oncotarget sunt oferite aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5893240/

Rikkunshito, un potențator de ghrelin, ameliorează sindromul anorexie-cașexie 

Abstract

Sindromul de anorexie-cachexie se dezvoltă în stadiile avansate ale diferitelor boli cronice în care pacienții manifestă o scădere a consumului de alimente, scădere în greutate și pierderea țesutului muscular. Pentru acești pacienți, acest sindrom este o problemă critică care duce la o rată crescută de morbiditate și mortalitate. Terapiile farmacologice actuale pentru tratarea anorexiei-cașexiei au o eficacitate limitată.Medicamentul japonez pe bază de plante rikkunshito este adesea prescris pentru tratamentul anorexiei și tulburărilor gastrointestinale superioare (GI). Astfel, se așteaptă ca rikkunshito să fie benefic pentru tratamentul pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie. În această revizuire, rezumăm efectele rikkunshito și mecanismele lor de acțiune asupra anorexiei-cașexiei. Pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală, care este frecvent asociată cu cașexia. În consecință, reglementarea apetitului și a homeostaziei energetice este extrem de importantă pentru tratarea cașexiei.Ghrelin este secretat în principal din stomac și joacă un rol important în inițierea hrănirii, controlul motilității GI și reglementarea cheltuielilor cu energia. Studiile clinice și științifice recente au demonstrat că mecanismul critic al rikkunshito stă la baza activității ghrelinului endogen. Interesant este faptul că mai multe componente ale site-ului rikkunshito țintesc multiple situsuri gastrice și centrale și reglementează secreția, sensibilizarea receptorilor și degradarea ghrelinului. Rikkunshito este eficient pentru tratamentul anorexiei, scăderea în greutate corporală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea.Mai mult, tratamentul cu rikkunshito a fost observat pentru a prelungi supraviețuirea într-un model animal de cașexie. Utilizarea unui potențiator de semnalizare ghrelină, cum ar fi rikkunshito, poate reprezenta o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.

 

 

INTRODUCERE

Sindromul anorexie-cachexie se caracterizează prin scăderea consumului de alimente, hipoalbuminemia, pierderea în greutate și pierderea țesutului muscular ( Tan și colab., 2014 ). Acest sindrom este observat la pacienții cu stadii avansate ale diferitelor boli cronice ( von Haehling și Anker, 2010 ) și este cauza morbidității și mortalității lor crescute ( Evans et al., 2008 ). Tratamentul anorexiei-cașexiei este, prin urmare, extrem de important pentru îmbunătățirea calității vieții (QOL) la pacienți. Debutul și dezvoltarea sindromului anorexie-cașexie este în mod obișnuit asociată cu o creștere a nivelurilor pro-inflamatorii ale citokinelor ( Plata-Salaman, 2000 ). Prin urmare, acetat de megestrol ( Ruiz Garcia et al., 2013 ) și glucocorticoizi sunt opțiuni pentru terapia farmacologică a anorexiei-cașexia; totuși, ele au o eficacitate limitată ( Nelson, 2000 ; Jatoi et al., 2002 ). Recent, ghrelinul, datorită activității sale orexigene, a fost sugerat ca fiind benefic pentru tratarea sindromului anorexie- cachexie ( Molfino et al., 2014 ). Ghrelin este implicat în stimularea hrănirii, controlul motilității gastrointestinale (GI) și reglarea consumului de energie și a greutății corporale. Astfel, studiile clinice ale analogilor de ghrelin în cazexia de cancer sunt în curs de desfășurare ( Currow și Abernethy, 2014 ; Pietra et al., 2014 ).

Medicina Kampo este medicina tradițională japoneză pe bază de plante standardizată în ceea ce privește calitatea și cantitatea de ingrediente din cadrul Ministerului Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia.Acesta a fost dezvoltat prin studii clinice și de laborator, bazate pe abordări bazate pe experiment bazate pe occidentale ( Yu et al., 2006 ). Rikkunshito, un tip de medicament Kampo, este prescris pe scară largă ca remediu pentru diferite sindroame de GI superioare. Rapoartele adverse de reacție la medicament implică tulburări hepato-biliare, pseudoaldosteronism și miopatie.

Rikkunshito este fabricat prin uscarea prin pulverizare a unui extract de apă fierbinte dintr-un amestec de opt soiuri din următoarele plante medicinale brute: Atractylodis lanceae rhizoma (4,0 g), Ginseng radix (4,0 g), Pinelliae tuber (4,0 g), Poria (4,0 g) , Zizyphi fructus (2,0 g), Aurantii nobilis pericarpium (2,0 g), Glycyrrhizae radix (1,0 g) și Zingiberis rhizoma (0,5 g). Există dovezi științifice în creștere care susțin utilizarea clinică a rikkunshito ( Takeda et al., 2012 ). 

plantele medicinale traditionale chinezesti TCM / CHM si koreene si formulele derivate cu si din acestea le cautati dupa nume pe

http://www.activeherb.com/

http://www.activeherb.com/chineseherbs

S-a demonstrat că rikkunshito îmbunătățește anorexia și cașexia, iar îmbunătățirea este mediată prin promovarea activității ghrelinului endogen ( Suzuki et al., 2012 ). O mai buna intelegere a mecanismului de actiune al rikkunshito si a componentelor sale active va contribui la dezvoltarea de noi terapii pentru imbunatatirea QOL si potential de prelungire a supravietuirii la pacientii cu sindrom de anorexie-cachexie. Prezentul articol analizează efectele farmacologice și beneficiile clinice ale rikkunshito în sindromul anorexie-cașexie.

APLICAȚII CLINICE ALE RIKKUNSHITO PENTRU TULBURĂRI GI

Dispepsia funcțională, care este clasificată ca o afecțiune GI funcțională (FGID), este definită ca o boală cu simptome dispeptice, cum ar fi plinătatea postprandială, saturația precoce și arsura epigastrică și nu există dovezi ale unei boli structurale care să explice simptomele ( Tack et al., 2006 ). Pacienții cu dispepsie funcțională prezintă dysmotilitate gastrică, cum ar fi golirea gastrică întârziată ( Stanghellini et al., 1996 ) și deprivarea gastrică ( Tack et al., 1998 ).

Mai multe studii clinice au demonstrat eficacitatea rikkunshito în tratamentul tulburărilor gastrointestinale, incluzând anorexia și dismotilitatea gastrică. Tatsuta și Iishi (1993) au raportat că administrarea rikkunshito, numită Liu-Jun-Zi-Tang în China, a accelerat timp de 7 zile golirea gastrică și simptomele GI reduse la 22 de pacienți cu dispepsie idiopatică cronică. Tratamentul cu placebo, administrat la 20 de pacienți, nu a produs efecte semnificative ( Tatsuta și Iishi, 1993 ). A fost efectuat un studiu clinic comparativ la scară largă la 235 de pacienți cu dispepsie asemănătoare dysmotilității ( Harasawa et al., 1998 ). Pacienții tratați cu Rikkunshito ( n = 118) au primit 2,5 g de rikkunshito de trei ori pe zi timp de 2 săptămâni, iar la pacienții tratați cu placebo ( n = 117) au fost administrate 2,5 g placebo, incluzând 2,5% rikkunshito. Ca rezultat, rata de ameliorare generalizată a dispepsiei dislexice (DDGI) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu rikkunshito decât în ​​grupul placebo. Mai mult decât atât, rikkunshito a fost eficace în ameliorarea anorexiei la pacienții cu simptome dispeptice severe sau moderate. Recent, a fost efectuat un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, paralel cu grupul rikkunshito la 247 pacienți cu dispepsie funcțională ( Suzuki et al., 2014 ). Administrarea a 2,5 g rikkunshito de trei ori pe zi timp de 8 săptămâni a redus dispepsia; durerea epigastrică a fost semnificativ îmbunătățită, iar plenitudinea postprandială a avut tendința de a se îmbunătăți în comparație cu grupul tratat cu placebo. Nu au existat evenimente adverse severe în nici un grup.

Boala de reflux gastroesofagian (GERD) este adesea asociată cu scăderea motilității GI superioare.Efectele terapeutice ale rikkunshito au fost raportate la pacienții cu refracție cu pompă de protoni (PPI) cu GERD sau boala de reflux non-eroziv (NERD). Tratamentul de patru săptămâni cu rikkunshito (7,5 g / zi) în asociere cu PPI rabeprazol (RPZ) a redus semnificativ scala de frecvență pentru simptomele GERD (scor FSSG) la 104 pacienți cu GERD, care este similar cu scăderea observată în răspuns la tratamentul cu o doză dublă de RPZ ( Tominaga et al., 2012 ). Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, pentru 242 de pacienți cu NERD refractar la PPI, tratamentul timp de 4 sau 8 săptămâni cu rikkunshito (7,5 g / zi) a îmbunătățit scorurile lor din rezumatul mental (MCS) Studiul de sănătate-8 (SF-8), care a fost deosebit de eficient la pacienții cu un indice de masă corporală scăzută (<22). Mai mult decât atât, rikkunshito a îmbunătățit semnificativ simptomele de dismoilitate asociate acidului FSSG la pacienții de sex feminin și vârstnici (≥65 ani, Sakata și colab., 2014 , Tominaga și colab., 2014 ).

În plus, mai multe rapoarte clinice au furnizat dovezi privind efectele terapeutice ale rikkunshito asupra simptomelor și funcției GI ( Kusunoki și colab., 2010 , Morita et al., 2012 , Gunji și colab., 2013 , Tokashiki și colab., 2013 , Uehara et al., 2013 ).

STUDII DE BAZĂ ALE RIKKUNSHITO ÎN DOMENIUL ANOREXIEI ȘI DIFFACȚIUNII GI

Stresul fizic sau psihologic poate provoca anorexie și tulburări funcționale în tractul gastro-intestinal superior. Au fost raportate mai multe studii de bază ale rikkunshito privind anorexia asociată stresului la animale. Saegusa și colab. (2011) a construit un model de stres prin transferarea șoarecilor din cuștile grupate în grupuri în cuști individuale, care sunt medii noi pentru șoareci. Șoarecii subliniat de noul mediu au prezentat o scădere a consumului de alimente la 1 și 3 ore după stres, care a fost suprimată prin pre-tratament cu 500 mg / kg, po) 1 h înainte de stres ( Saegusa și colab., 2011 ) . Diferiți factori psihologici contribuie la reducerea consumului de alimente în rândul populației vârstnice. Nahata și colab. (2013) araportat că expunerea șoarecilor vârstnici (cu vârste cuprinse între 79 și 80 de săptămâni) la un mediu nou a redus semnificativ aportul alimentar comparativ cu cel al șoarecilor tineri (vârstă de 6 săptămâni).Administrarea Rikkunshito (1000 mg / kg, po) a atenuat scăderea aportului alimentar de 24 ore la șoarecii cu vârste stresate ( Nahata et al., 2013 ).

Urocortina 1 (UCN), un hormon de stres, actioneaza asupra receptorilor factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) in creier si induce anorexia. Yakabi și colab. (2011) a raportat că rikkunshito (1000 mg / kg, po) a restabilit reducerea consumului de alimente la șobolani cu administrare intracerebroventriculară de UCN (300 pmol). În plus, următoarele studii au demonstrat că calea receptorului alfa-2 adrenergic contribuie la reducerea asociată a aportului alimentar ( Yakabi și colab., 2014).

Eficacitatea rikkunshito în tratamentul tulburărilor de GI a fost observată la pacienții cu dispepsie asemănătoare cu dismotilitatea ( Harasawa et al., 1998 ). Nahata și colab. (2014) a raportat, de asemenea, efectul rikkunshito asupra funcției gastrice într-un model de stres de reținere acută. Șoarecii expuși efortului de reținere timp de 60 de minute prezintă golirea gastrică întârziată. Motilitatea gastrică, care a fost măsurată fără fir utilizând un traductor de forță de măsurare a tensiunii, a fost de asemenea scăzută prin stresul de reținere. Administrarea Rikkunshito (250 mg / kg, po) a îmbunătățit golirea gastrică întârziată indusă de stresul de reținere și a scăzut contracțiile gastrice postprandiale ( Nahata et al., 2014 ).Aceste constatări sugerează că rikkunshito ameliorează mai multe tipuri de anorexie indusă de stres și dismotilitate gastrică.

MECANISMUL ACȚIUNII RIKKUNSHITO

Ghrelin

Ghrelin este o peptidă cu 28 de aminoacizi, care este în principal secretă din celulele de tip X / A din stomac și mai multe țesuturi, inclusiv creierul, au nivele mici de ghrelin. Acesta acționează ca un ligand natural pentru receptorul secretogenului hormonului de creștere (GHS-R). Acilarea Ser-3 prin adăugarea acidului n- octanoic prin intermediul enzimei ghrelin O- aciltransferazei legată de membrana poliopică (GOAT) este esențială pentru activitatea biologică a ghrelinului prin GHS-R ( Kojima și colab., 1999 ; Gnanapavan et al., 2002 ; Yang și colab., 2008 ).

Ghrelin joacă un rol nu numai în secreția hormonului de creștere ( Kojima et al., 1999 ), dar și în inițierea hrănirii ca stimulant al apetitului ( Nakazato et al., 2001 ). Nivelul de ghrelin din plasmă crește ca răspuns la postul prelungit și scade rapid după hrănire, sugerând că ghrelinul periferic este semnificativ pentru reglarea apetitului ( Cummings et al., 2001 ; Tschop et al., 2001 ). Semnalele ghrelin sunt transmise la nucleul tractului solitar prin intermediul căii aferente vagale și acționează neuronii neuropeptidici neuropeptidici Y (NPY) și neuroni ai peptidei agouti (AgRP) în nucleul arcuat hipotalamic (ARC), rezultând stimularea apetitului Date și colab., 2002 ; Chen și colab., 2004 ). În plus, ghrelin are funcții fiziologice mult mai largi ( Kojima și Kangawa, 2005 ), inclusiv controlul motilității GI ( Fujino et al., 2003 ), reglarea cheltuielilor cu energia ( Asakawa et al., 2001 ) și suprimarea inflamației ( Dixit și colab. 2004 ; Granado și colab., 2005 ).

Administrarea centrală sau periferică a ghrelinului stimulează puternic consumul de alimente și mărește masa de grăsime, ceea ce duce la creșterea în greutate a animalelor ( Tschop și colab., 2000 , Asakawa și colab., 2001 , Nakazato și colab., 2001 ). Administrarea intravenoasă a ghrelinului la oameni sănătoși a crescut scorurile vizuale analogice pentru pofta de mâncare și aportul de energie de la masa de prânz la bufet cu 28% ( Wren et al., 2001 ). Aceste rezultate sugerează posibilele aplicații clinice ale ghrelinului ca stimulator al poftei de mâncare.

PROMOVAREA ACTIVITĂȚII GHRELIN DE RIKKUNSHITO

Efectele inhibitoare ale rikkunshito asupra anorexiei și a dismotilității gastrice sunt considerate a fi implicate în promovarea activității ghrelinice endogene. 

Takeda și colab. (2008) a demonstrat că rikkunshito a ameliorat anorexia la șobolanii tratați cu cisplatină prin inhibarea scăderii nivelurilor de ghrelină în plasmă. Acesta este primul raport care arată că rikkunshito stimulează secreția de ghrelin la șobolani ( Takeda et al., 2008 ). 

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), inclusiv fenfluramină, au scăzut nivelele plasmatice de ghrelină și au modificat motilitățile GI la șobolani. 

Administrarea orală a rikkunshito la șobolanii tratați cu fenfluramină a crescut nivelele de ghrelină din plasmă, consumul de alimente și viteza de golire gastrică și distrofiabilitatea GI îmbunătățită. 

Efectele pozitive ale rikkunshito asupra simptomelor dispeptice au dispărut după tratamentul cu antagonistul GHS-R ( d- Lys3) -GHRP-6, sugerând că mediază semnalul ghrelinic ( Fujitsuka et al., 2009 ). 

Efectul stimulativ asupra apetitului mediat de ghrelin al rikkunshito a fost observat, de asemenea, la șoarecii cu stres nou-înviat ( Saegusa et al., 2011 ) și la șobolanii tratați cu UCN ( Yakabi et al., 2011 ). 

S-a raportat că administrarea intragastrică a rikkunshito (4 g) provoacă contracții fazice la nivelul duodenului și jejunului și accelerează golirea gastrică la câini. Nivelul ghrelinului plasmatic la 150 min după administrarea rikkunshito a fost semnificativ mai mare decât valoarea de control ( Yanai et al., 2013 ).

 Wang și colab. (2014) a raportat că rikkunshito a îmbunătățit nivelele plasmatice de ghrelin în post și a ameliorat gastricul întârziat gol în șobolanii naivi și boala Parkinson tratați cu l- dopa / carbidopa, parțial prin mecanisme legate de ghrelin.

Ghrelinul este predominant produs în celulele gastrice de tip X / A și activează neuropeptide orexigenice NPY / AgRP în hipotalamus prin GHS-R în terminalul aferent vaginal din stomac ( Date et al., 2002 ).Șobolanii tratați cu Rikkunshito au prezentat expresie genetică crescută a ghrelinului gastric și NPY hipotalamic. Activitatea aferentă a nervului gastric a scăzut odată cu administrarea intravenoasă a ghrelinului. Un efect similar a fost observat la administrarea intraduodenală a rikkunshito (1000 mg / kg, Asakawa și colab., 2001 ; Fujitsuka și colab., 2011 ). Semnele ghrelinelor gastrice induse de administrarea de ghrelin (10 ng, iv) sau rikkunshito (1000 mg / kg, id) au stimulat activitățile eferente atât ale ramurilor gastrice, cât și celiace ale nervului vag, Fujino și colab., 2003 ). Aceste constatări sugerează că rikkunshito activează semnalul ghrelinic în nervul vag. În plus, vagotomia gastrică a eliminat efectul stimulativ al ghrelinului (10 ng, iv) asupra activităților eferente ale nervului gastric vag, dar nu a influențat efectele rikkunshito (1.000 mg / kg, id), sugerând că acțiunile lui rikkunshito parțial prin GHS -R în hipotalamus.

Studiile clinice au evidențiat o creștere semnificativă a concentrației ghrelinului circulant cu rikkunshito.

Matsumura și colab. (2010) a demonstrat că administrarea de rikkunshito (7,5 g pe zi) timp de 2 săptămâni a crescut nivelul ghrelinului plasmatic la 21 de voluntari sănătoși.

Takiguchi și colab. (2013) a demonstrat o atenuare semnificativă a simptomelor GI după tratamentul cu 2,5 g rikkunshito timp de 4 săptămâni la 25 de pacienți care au suferit gastrectomie. Raportul mediu al concentrației de glicină acil / total a crescut după administrarea de rikkunshito ( Takiguchi et al., 2013 ).

Arai și colab. (2012) a efectuat un studiu paralel, randomizat, controlat al rikkunshito sau domperidone timp de 4 săptămâni pentru 27 de pacienți cu dispepsie funcțională. Simptomele simptomelor gastrointestinale superioare bazate pe scorul de evaluare a simptomului gastrointestinal (GSRS) au fost ameliorate în ambele grupuri, dar eficacitatea rikkunshito a fost însoțită de o creștere a nivelului de ghrelinăArai et al., 2012 ).

MOLECULELE TARGET ȘI COMPONENTELE ACTIVE ale RIKKUNSHITO

Rikkunshito a raportat că reglementează secreția de ghrelin, sensibilizarea receptorilor de ghrelin și degradarea ghrelinelor, sugerând că rikkunshito promovează sinergic activitatea ghrelinică endogenă ( Uezono et al., 2012 ). După cum se arată în tabelul Tabelul1 , au fost identificate unele molecule țintă și componente active ale rikkunshito implicate în aceste efecte. Rezumatul mecanismului de acțiune al lui rikkunshito a fost prezentat în Figura 1 .

tabelul 1

Molecule țintă și componente active ale rikkunshito.

Molecule țintă Componente active (medicament brut) Structura Referinţă
5-HT2B / 2CR 3,3,4,5,6,7,8-Heptametoxifenonă (Aurantii nobilis pericarpium) Un fișier de îngrijire externă deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-i001.jpg Takeda și colab. (2008)

Hesperetin o formă aglycon de hesperidin (Aurantii nobilis pericarpium) Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-i002.jpg Takeda și colab. (2008)

Isoliquiritigenin (Glycyrrhizae radix) Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-i003.jpg Takeda și colab. (2008)

GHS-R Atractilodina (rhizomul Atractylodis lanceae) Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-i004.jpg Fujitsuka și colab. (2011)

Ghinerele de acilare a enzimelor 10-Gingerol (Zingiberis rhizoma) Un fișier extern de îngrijire deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-i005.jpg Sadakane și colab. (2011)

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este fphar-05-00271-g001.jpg

Rezumatul mecanismului de acțiune al unor ingrediente ale rikkunshito. Rikkunshito promovează sinergic activitatea ghrelinică endogenă. Ingredientele de rikkunshito, cum ar fi heptametoxiflavona și hesperetin (o formă de aglycon de hesperidină), antagonizează receptorii 5-HT2b / 2c în stomac și hipotalamus, care au legătură cu secreția de ghrelină. Atractilodina activează receptorii de ghrelin în stomac și hipotalamus. 10-Gingerol inhibă enzimele deacilatare de ghrelin în diferite țesuturi, inclusiv în stomac. Potențarea căilor de semnalizare ghrelin poate fi responsabilă de atenuarea anorexiei de către rikkunshito. POMC, pro-opiomelanocortin; Receptorul ghrelin GHS-R; NST, nucleu tractus solitarii; NPY, neuropeptidă Y; AgRP, peptidă legată de agouti.

SEROTONIN 2b / 2c RECEPTORI

Sistemul central al serotoninei (5-HT) este implicat în procesele de satietate și de sațietate ( Vickers et al., 2001 , 2003 ; Halford et al., 2007 ). Takeda și colab. (2008) a demonstrat că 5-HT produs în timpul tratamentului cu cisplatină stimulează receptorul 5-HT2b din stomac și receptorul 5-HT2c din sistemul nervos central, ducând la scăderea ghrelinului plasmatic. Heptametoxiflavona, isperetinul (o formă de aglycon de hesperidină) și isoliquiritigenina, care sunt componente ale rikkunshito, antagonizează receptorii 5-HT2b / 2c și stimulează secreția de ghrelină la șobolanii tratați cu cisplatină. Fenfluramine a redus ghrelinul plasmatic și a modificat activitățile motorii GI mediate de ghrelin prin receptorul central 5-HT2c. Administrarea orală a hepperidinei la șobolanii tratați cu fenfluramină a restabilit dismotilitatea GI ( Fujitsuka și colab., 2009 ). Aceste descoperiri sugerează că aceste componente ale rikkunshito augmentează secreția de ghrelin prin antagonizarea receptorilor 5-HT2b / c.

Nahata și colab. (2013) a demonstrat că expunerea șoarecilor în vârstă la o nouă expresie de mRNA a receptorului hipotalamic 5-HT2c în mediul înconjurător. Ameliorarea semnalizării receptorului 5-HT2c și activarea ulterioară a căii CRF-corticosteron au fost implicate în hipofagia indusă de noutate la șoarecii vârstnici. Antagonistul receptorului 5-HT2c SB242084 sau administrarea rikkunshito a atenuat scăderea aportului alimentar și creșterea nivelului de corticosteron la șoarecii cu vârste stresate ( Nahata și colab., 2013 ).

În plus, studiile in vitro utilizând microfluorometria fura-2 au arătat că rikkunshito influențează efectul 5-HT asupra neuronilor hipotalamici. Administrarea de 5-HT de 5-5 moli / l a crescut concentrația citocozică a Ca2 + în neuroni singulari izolați din nucleul paraventricular (PVN) al șobolanilor. Aceste modificări au fost inhibate prin administrarea de rikkunshito 100 ug / ml la neuronii PVN, 83% dintre aceștia demonstrând ulterior imunoreactivitatea la CRF ( Fujitsuka și colab., 2011 ). Administrarea 5-HT a determinat creșterea concentrației de Ca2 + citosolică în neuronii ARC, iar 80% dintre neuronii responsabili de 5-HT au fost imunoreactivi pentru pro-opiomelanocortin (POMC). Rikkunshito și isoliquiritigenin au contracționat semnalizarea Ca2 + mediată de receptorul 5-HT2c indusă de 5-HT2 în neuronii POMC ( Arai și colab., 2013 ). Aceste rezultate sugerează că inhibarea receptorilor 5-HT2c exprimată pe neuronii CRF ( Heisler et al., 2007 ) sau neuronii POMC ( Heisler et al., 2003 ) ar putea fi responsabilă de atenuarea anorexiei de către rikkunshito.

GHRELIN RECEPTOR

Receptorii secretorogonului hormonului de creștere sunt localizați în mai multe țesuturi periferice și neuroni centrali, incluzând neuronii NPY. Ghrelin crește concentrația de Ca 2+ citosolic în neuronii NPY ai ARC hipotalamic ( Kohno et al., 2003 ), iar acest efect este legat de stimularea apetitului ( Kohno et al., 2007 ). În comparație cu administrarea de ghrelin 10-12 mg / l, pretratarea cu rikkunshito a îmbunătățit creșterea indusă de ghrelină a nivelurilor de Ca2 + citosolice în neuronii ARC de șobolan, încărcați cu fura-2, care s-au dovedit ulterior a fi neuroni NPY prin imunocitochimie ( Fujitsuka et al., 2011 ). În plus, analiza imagistică a Ca2 + utilizând fluorescența G-CAMP2 a arătat că rikkunshito (100 μg / ml) nu a avut niciun efect asupra concentrației de Ca2 + citozolic; cu toate acestea, a crescut durata de concentrație a citobolului Ca2 + crescută cu ghrelină 10-7 mol / l în celulele COS care exprimă GHS-R. Rikkunshito a crescut, de asemenea, activitatea de legare a [ 125 I] -ghrelinului la GHS-R.

Pentru a identifica componenta activă a rikkunshito, s-au testat 43 de compuși (100 pmol / l) conținute în rikkunshito. Ca rezultat, atractilodina a arătat o creștere semnificativă a activității de legare a ghrelinului / GHS-R. Atractilodina a susținut, de asemenea, creșterea Ca2 + indusă de ghrelin în celulele care exprimă GHS-R ( Fujitsuka și colab., 2011 ). Aceste rezultate sugerează că atractilodina este o componentă activă a rikkunshito, care potențează acțiunea ghrelinului prin sensibilizarea receptorului ghrelin.

Nahata și colab. (2012) a demonstrat că ghrelinul a crescut motilitatea antrală la șobolanii operați în mod fals, dar nu la șobolanii GERD. Cu toate acestea, la șobolanii GERD tratați cu rikkunshito, sa observat o creștere semnificativă a motilității antralului de către ghrelin ( Nahata et al., 2012 ). Aceste constatări sugerează că funcțiile fiziologice ale ghrelinului endogen sunt potențate de rikkunshito care acționează asupra semnalizării GHS-R, care poate fi mediată de atractylodin, o componentă activă a rikkunshito.

ENZIMA DE DEZVOLTARE GHRELIN

Sadakane și colab. (2011) a raportat că rikkunshito a crescut raportul acil-la desacil-ghrelin (A / D) în plasmă de la șobolanii tratați cu cisplatină. Mai multe componente ale rikkunshito au activități inhibitoare împotriva enzimelor de decilare a ghrelinului. 10 gingerol, o componentă activă a rikkunshito, a inhibat deacylarea ghrelinelor exogene la șobolani. Aceste rezultate sugerează că creșterea nivelului ghrelinului plasmatic de către rikkunshito este mediată, cel puțin parțial, prin inhibarea enzimei de degradare a ghrelinului ( Sadakane și colab., 2011 ).

cașexie

PATOGENIZA SINDROMULUI ANOREXIA-CACHEXIA

Sindromul anorexie-cașexie se dezvoltă în stadiile avansate ale diferitelor boli cronice, cum ar fi cancerul malign, insuficiența cardiacă cronică, boala renală cronică și boala pulmonară obstructivă cronică ( von Haehling și Anker, 2010 ). Acest sindrom conduce la scăderea QOL și la creșterea morbidității și mortalității. Cachexia este diagnosticată de prezența unei pierderi în greutate care depășește 5% în anii precedenți 3-12 luni, anorexia, pierderea mușchilor scheletici și anomaliile biochimice, cum ar fi markerii inflamatorii crescute, anemia și hipoalbuminemia ( Evans et al., 2008 ). În special, anorexia este foarte importantă în diagnosticul și tratamentul pierderii în greutate asociată cu cașexia, deoarece pierderea persistentă a poftei de mâncare duce la o epuizare progresivă a stocurilor de energie corporală ( Argiles et al., 2010 ).

Citokinele participă la dezvoltarea și / sau progresia anorexiei-cașexiei ( Plata-Salaman, 2000 ). Cancerul de animale cachectice prezintă valori crescute ale citokinelor plasmatice, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β), interleukina-6 (IL-6), factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și factorul inhibitor al leucemiei fie sunt produse de celulele canceroase, fie sunt eliberate de sistemul imunitar gazdă ca răspuns la cancer ( Mori și colab., 1991 , Inui, 2002 , Ebrahimi și colab., 2004 , Perboni și Inui, 2006 , Tisdale, 2009 ). Aceste citokine din creier sau din circulație sporesc eliberarea hormonilor anorexigeni, incluzând 5-HT, leptina, colecistocinina (CCK), peptidele derivate din precursorul glucagonului și insulina ( Shintani și colab., 1993Laviano și colab., 2000 ) . Creșterea concentrației de 5-HT în hipotalamus este demonstrată la animalele cu cancer ( Wang et al., 2003 ). Acetat de megestrol și glucocorticoizi sunt opțiuni pentru terapia farmacologică a anorexiei – cașexia, dar au o eficacitate limitată ( Nelson, 2000 ; Jatoi și colab., 2002 ).

ROLUL GHRELINULUI PE CACHEXIA

Nivelurile ghrelinului circulante sunt raportate a crește la pacienții subponderali cu cașexie asociată malignității ( Shimizu et al., 2003 ; Garcia și colab., 2005 ) și animalele care poartă tumori ( Terawaki et al., 2014 ), sugerând un eșec al adaptivului ( Schwartz și colab., 1995 ; Schwartz și Seeley, 1997 ; Flier, 1998 ). Nivelurile plasmatice de ghrelină au fost mai mari la șobolanii care purtau tumori decât la șobolanii normali hrăniți liber, dar au fost semnificativ mai mici decât la șobolanii normali hrăniți cu perechi.Scăderea expresiei hipotalamice a NPY și AgRP a fost observată, de asemenea, la șobolanii care sufereau de tumori, comparativ cu controalele hrănite cu perechi. De aceea, anorexia cancerului – cachexia este caracterizată ca o scădere a semnalizării ghrelinelor atât cu insuficiența ghrelinică, cât și cu rezistența, care este mediată de interacțiunile hipotalamice excesive ale 5-HT și CRF prin receptorul 5-HT2c ( Fujitsuka et al., 2011 ). Administrarea ghrelinului ( Hanada și colab., 2003 ) sau agonistul GHS-R ( Currow și Abernethy, 2014 ; Pietra și colab., 2014 ) poate depăși rezistența la efecte stimulatoare a apetitului ghrelinului endogen și îmbunătățește aportul alimentar și creșterea în greutate la subiecții umani și animale cu cașexie.

În plus, ghrelinul inhibă producția citokinelor proinflamatorii anorectice, incluzând IL-1 (3, IL-6 și TNF-a ( Dixit și colab., 2004 ). DeBoer și colab. (2007) a demonstrat că animalele tratate cu ghrelin cu cașexie de cancer au o creștere semnificativă a expresiei AgRP și NPY cu scăderea expresiei transcripției IL-1 receptor-I în hipotalamus. Boala cronică de rinichi este asociată cu o creștere a citokinelor inflamatorii, având ca rezultat cachexia cu pierderea mușchiului. Ghrelinul tratat cu animale nefrectomizate a avut o scădere a citokinelor inflamatorii în circulație și a expresiei receptorului IL-1 în trunchiul cerebral.Tratamentul cu ghrelin în uremie are ca rezultat îmbunătățirea accrualității masei slabe, care se datorează în parte proteolizei musculare suprimate și posibil legate de efectele antiinflamatorii ( Deboer et al., 2008 , Suzuki și colab., 2013 ). Administrarea ghrelinului a redus inflamația pulmonară, celulele epiteliale alveolare protejate și fibroza pulmonară ameliorată într-un model de leziuni acute pulmonare induse de bleomicină (BLM) la șoareci ( Imazu și colab., 2011 ). Combinația dintre acțiunea orexigenică și cea antiinflamatoare sugerează că ghrelinul are beneficii în tratamentul cașexiei.

EFECTUL ANTI-CACHECTIC AL RIKKUNSHITO

Creșterea dovezilor din modele experimentale pe animale a arătat că rikkunshito, care promovează sinergie activitatea ghrelinică endogenă, ameliorează mai multe tipuri de cașexie. Aceste constatări sugerează că rikkunshito poate fi mai eficient pentru rezistența la ghrelină, cum ar fi anorexia cancerului – cachexia decât tratamentul ghrelinului sau agoniștilor GHS-R.

Rikkunshito a îmbunătățit anorexia, dismotilitatea gastrointesitinală, pierderea musculară și comportamentul asociat cu anxietatea la șobolanii care poartă hematom AH-130 ( Fujitsuka și colab., 2011). Autorii au observat anorexie la 5 zile după injectarea intraperitoneală a tumorii la șobolani, dar administrarea de rikkunshito (1000 mg / kg, po) a crescut aportul alimentar timp de 6 ore la șobolanii care purtau tumori. Efectul stimulant al apetitului al rikkunshito a fost blocat de antagonistul receptorului ghrelin ( d- Lys3) -GHRP-6 (2 μmol / kg, iv), sugerând că ghrelinul endogen joacă un rol în efectele lui rikkunshito. Frecvența contracțiilor asemănătoare fazei a III-a la nivelul antrumului și al duodenului, care este activitate motorie la repaus mediată de semnalizarea ghrelinelor, a scăzut în cazul șobolanilor care poartă tumori. Rikkunshito (1000 mg / kg) a restaurat treptat contracțiile asemănătoare fazei III.Suplimentar, rikkunshito (500 mg / kg, po de două ori pe zi) a prelungit supraviețuirea la șobolanii care suferă de tumori și acest efect a fost sporit de administrarea concomitentă de cisplatină (CDDP; 1 mg / kg, ip, de două ori pe săptămână, de la 6 zile).

Pacienții cu cancer de stomac au cea mai mare incidență de cașexie. Terawaki și colab. (2014) a examinat efectele rikkunshito într-un nou model de cașexie de cancer de stomac prin implantarea șobolanilor nudi cu celule 85As2. Linia de celule 85As2 este derivată din metastazarea peritoneală a liniei celulare MKN45cl85 a cancerului de stomac uman implantat ortotopic și produce LIF, care este un factor cachectic cunoscut. Acest model de cașexie implică anorexie semnificativă, scăderea în greutate, modificări ale compoziției corporale, niveluri crescute ale markerului inflamator și niveluri scăzute de albumină serică, îndeplinind criteriile de diagnostic de cașexie. Rikkunshito (administrat pe cale orală de două ori pe zi la 1000 mg / kg și zi timp de 7 zile, începând cu 14 zile după implantarea celulelor 85As2 la șobolani) a determinat creșterea ratei de alimentație și a apei. Mai mult, rikkunshito a ușurat substanțial scăderea în greutate corporală și reducerea compozițiilor corporale, cum ar fi masa fără grăsimi, apa corporală totală și greutatea totală a musculaturii la șobolanul de cașexie indus de 85As2. Efectele anti-cachectice ale rikkunshito nu sunt legate de regresia tumorii sau de nivelul LIF al plasmei. Prin urmare, aceste efecte ale rikkunshito sunt probabil mediate prin activarea căii de semnalizare orexigenică GHS-R-NPY / AgRP.

Tsubouchi și colab. (2014a) a examinat impactul rikkunshito asupra fibrozei pulmonare induse de BLM la șoareci ca model de cașexie pulmonară. La șoarecii BLM, administrarea de rikkunshito (1000 mg / kg, po) timp de 14 zile a ameliorat scăderea greutății corporale și a aportului alimentar, precum și inflamația pulmonară și fibroza. La șoarecii ghrelin – / – și Ghsr – / – tratați cu BLM, rikkunshito a îmbunătățit inflamația pulmonară, în timp ce nu a inhibat scăderea asociată cu BLM în aportul alimentar și greutatea corporalăTsubouchi et al., 2014b ). Prin urmare, efectele rikkunshito asupra anorexiei și a pierderii în greutate au fost presupuse a fi mediate prin semnalizarea ghrelinelor.

Efectul benefic al rikkunshito asupra supraviețuirii a fost demonstrat, de asemenea, la pacienții umani printr-o analiză retrospectivă. Pacienții cu cancer de pancreatic cu ascită (stadiul III și IV) au primit gemcitabină sau gemcitabină plus rikkunshito. Supraviețuirea mediană a pacienților cu cancer de pancreatic cu ascite care au fost tratați cu gemcitabină a fost semnificativ prelungită prin administrarea rikkunshito ( Fujitsuka și colab., 2011 ). 

Viitoarele studii clinice pe scară largă sunt necesare pentru a determina eficacitatea și siguranța rikkunshito în casexiei cancerului.

CONCLUZIE

Sindromul de cachexie se dezvoltă în stadiile avansate ale diferitelor boli cronice și duce la scăderea QOL și la creșterea ratei de morbiditate și mortalitate la pacienți. Medicamentul Kampk rikkunshito este prescris pentru diferite sindroame GI superioare, cum ar fi anorexia și este foarte important în tratamentul scăderii în greutate asociată cu cașexia. Studiile clinice și de bază demonstrează că rikkunshito ameliorează anorexia și cașexia, care pot fi mediate prin promovarea sinergică a activității ghrelinice endogene prin mai multe componente ale rikkunshito. Utilizarea unui potențator de ghrelin, cum ar fi rikkunshito, este de așteptat să reprezinte o abordare nouă pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie, care este caracterizat ca o scădere a semnalizării ghrelinelor atât cu insuficiență de ghrelină, cât și prin rezistență.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Front Pharmacol . 2014; 5: 271.
Publicat online 2014 Dec 10. doi: 10.3389 / fphar.2014.00271
PMCID: PMC4261902
PMID: 25540621

Declarația privind conflictele de interese

Editorul asociat de invitat Akio Inui declară că, în ciuda colaborării cu autorii Naoki Fujitsuka și Yasuhito Uezono, procesul de examinare a fost abordat în mod obiectiv și nu există un conflict de interese. Yasuhito Uezono a primit sprijin de la Tsumura & Co. Naoki Fujitsuka este angajat de Tsumura & Co.

REFERINȚE

  • Arai M., Matsumura T., Tsuchiya N., Sadakane C., Inami R., Suzuki T., și colab. (2012). Rikkunshito îmbunătățește simptomele la pacienții cu dispepsie funcțională, însoțită de o creștere a nivelului de ghrelină plasmatică. Hepatogastroenterologie 59 62-66 10.5754 / hge11246 PubMed ] [ Ref.cross ]
  • Arai T., Maejima Y., Muroya S., Yada T. (2013). Rikkunshito și isoliquiritigeninul contractează activarea mediată de receptorul 2C indusă de receptorul 2C a neuronilor pro-opiomelanocortin în nucleul arcuat hipotalamic. Neuropeptide 47 225-230 10.1016 / j.npep.2013.05.004 PubMed ]Cross Ref ]
  • Argiles JM, Olivan M., Busquets S., Lopez-Soriano FJ (2010). Gestionarea optimă a sindromului de anorexie-cachexie a cancerului. Cancer Manag. Res. 2 27-38 10.2147 / CMAR.S7101 articol gratuit PMC ] PubMed ] [ Cru ]
  • Asakawa A., Inui A., Kaga T., Yuzuriha H., Nagata T., Ueno N., și colab. (2001). Ghrelin este un semnal stimulator al apetitului din stomac, cu o asemănare structurală cu motilina. Gastroenterologie120 337-345 10.1053 / gast.2001.22158 PubMed ] [ Ref.cross ]
  • Chen HY, Trumbauer ME, Chen AS, Weingarth DT, Adams JR, Frazier EG, și colab. (2004).Acțiunea orexigenică a ghrelinului periferic este mediată de neuropeptida Y și proteina asociată cu agouti. Endocrinologie 145 2607-2612 10.1210 / ro.2003-1596 [ PubMed ] Cross Ref ]
  • Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K., Wisse BE, Weigle DS (2001). Creșterea preprandială a nivelurilor de ghrelină plasmatică sugerează un rol în inițierea meselor la om. Diabetul de 50 1714-1719 10.2337 / diabetes.50.8.1714 PubMed ] Cross Ref ]
  • Currow DC, Abernethy AP (2014). Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului. Viitorul Oncol. 10 789-802 10.2217 / fon.14.14 PubMed ] Cross Ref ]
  • Date Y., Murakami N., Toshinai K., Matsukura S., Niijima A., Matsuo H., și colab. (2002). Rolul nervului vagal aferent gastric asociat hranei induse de ghrelin și secreției de hormon de creștere la șobolani. Gastroenterologie 123 1120-1128 10.1053 / gast.2002.35954 PubMed ] Cross Ref ]
  • Deboer MD, Zhu X., Levasseur PR, Inui A., Hu Z., Han G., și colab. (2008). Tratamentul cu ghrelin al bolii renale cronice: îmbunătățiri ale masei corporale slabe și a profilului citokinelor. Endocrinology 149 827-835 10.1210 / en.2007-1046 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P., Meguid MM, Suzuki S., Inui A., și colab. (2007). Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei corporale slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer. Endocrinologie 148 3004-3012 10.1210 / ro.2007-0016 PubMed ] Cross Ref ]
  • Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, Collins GD, Sakthivel SK, Palaniappan R., și colab. (2004).Ghrelinul inhibă exprimarea citokinelor proinflamatorii induse de leptină și activare de către monocitele umane și celulele T. J. Clin. Investi. 114 57-66 10.1172 / JCI200421134 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Ebrahimi B., Tucker SL, Li D., Abbruzzese JL, Kurzrock R. (2004). Citokinele în carcinomul pancreatic: corelarea cu caracteristicile și prognosticul fenotipic. Cancer 101 2727-2736 10.1002 / cncr.20672 PubMed ] Cross Ref ]
  • Evans WJ, Morley JE, Argiles J., Bales C., Baracos V., Guttridge D., și colab. (2008). Cachexia: o nouă definiție. Clin. Nutr. 27 793-799 10.1016 / j.clnu.2008.06.013 [ PubMed ] Cross Ref ]
  • Flier JS (1998). Revizuirea clinică 94: ce este într-un nume? În căutarea rolului fiziologic al leptinei.J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 1407-1413. PubMed ]
  • Fujino K., Inui A., Asakawa A., Kihara N., Fujimura M., Fujimiya M. (2003). Ghrelin induce o activitate motrică nemișcată a tractului gastrointestinal la șobolani hrăniți conștient. J. Physiol. 550227-240 10.1113 / jphysiol.2003.040600 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Fujitsuka N., Asakawa A., Hayashi M., Sameshima M., Amitani H., Kojima S., și colab. (2009). Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei modifică activitățile motorii gastrointestinale fiziologice prin receptorul 5-HT2c și acil ghrelinul. Biol. Psychiatry 65 748-759 10.1016 / j.biopsych.2008.10.031 PubMed ] Cross Ref ]
  • Fujitsuka N., Asakawa A., Uezono Y., Minami K., Yamaguchi T., Niijima A., și colab. (2011).Potențarea semnalizării ghrelinului atenuează anorexia cancerului – cașexia și prelungește supraviețuirea. Transl. Psihiatrie 1 : e23 10.1038 / tp.2011.25 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Garcia JM, Garcia-Touza M., Hijazi RA, Taffet G., Epner D., Mann D., și colab. (2005). Nivelurile active de ghrelin și raportul total de ghrelin activ în cazexia indusă de cancer. J. Clin. Endocrinol.Metab. 90 la 2920-2926 10.1210 / jc.2004-1788 PubMed ] Cross Ref ]
  • Gnanapavan S., Kola B., Bustin SA, Morris DG, Mcgee P., Fairclough P., și colab. (2002). Distribuția țesutului mRNA de ghrelin și subtipurile receptorului său, GHS-R, la om. J. Clin.Endocrinol. Metab. 87 : 2988 10.1210 / jcem.87.6.8739 PubMed ] Cruc Ref ]
  • Granado M., Priego T., Martin AI, Villanua MA, Lopez-Calderon A. (2005). Efectul antiinflamator al peptidei-2 care eliberează hormonul de creștere al agonistului ghrelin (GHRP-2) la șobolanii artritici. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 288 E486-E492 10.1152 / ajpendo.00196.2004 PubMed ] Cross Ref ]
  • Gunji S., Ueda S., Yoshida M., Kanai M., Terajima H., Takabayashi A. (2013). Efectele rikkunshito, un medicament campo, asupra calității vieții după gastrectomie proximală. J. Surg. Res. 185 575-580 10.1016 / j.jss.2013.06.010 PubMed ] Cross Ref ]
  • Halford JC, Harrold JA, Boyland EJ, Lawton CL, Blundell JE (2007). Medicamente serotoninergice: efecte asupra expresiei poftei de mâncare și utilizării în tratamentul obezității. Medicamente 67 27-55 10.2165 / 00003495-200767010-00004 PubMed ] Cross Ref ]
  • Hanada T., Toshinai K., Kajimura N., Nara-Ashizawa N., Tsukada T., Hayashi Y., și colab. (2003).Efectul anti-cachectic al ghrelinului asupra șoarecilor goi care poartă celule de melanom umane. Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 275-279 10.1016 / S0006-291X (02) 03028-0 PubMed ] Cross Ref ]
  • Harasawa S., Miyoshi A., Miwa T., Masamune O., Matsuo Y., Mori H., și colab. (1998). Studiul clinic multicentric dublu-orb după punerea pe piață a medicamentului TJ-43 TSUMURA ​​Rikkunshi pentru tratamentul dispepsiei asemănătoare cu dismotilitatea. J. Clin. Exp. Med. 187 207-229.
  • Heisler LK, Cowley MA, Kishi T., Tecott LH, Fan W., Low MJ, și colab. (2003). Serotonina centrală și căile melanocortinei care reglează homeostazia energetică. Ann. NY Acad. Sci. 994 169-174 10.1111 / j.1749-6632.2003.tb03177.x PubMed ] Cross Ref ]
  • Heisler LK, Pronchuk N., Nonogaki K., Zhou L., Raber J., Tung L., și colab. (2007). Serotonina activează axa hipotalamo-pituitar-suprarenale prin stimularea receptorilor serotoninei 2C. J. Neurosci. De 27 6956 la 6,964 10.1523 / JNEUROSCI.2584-06.2007 PubMed ] Cross Ref ]
  • Imazu Y., Yanagi S., Miyoshi K., Tsubouchi H., Yamashita S., Matsumoto N., și colab. (2011).Ghrelin ameliorează leziunea pulmonară acută indusă de bleomic prin protejarea celulelor epiteliale alveolare și suprimarea inflamației pulmonare. EURO. J. Pharmacol. 672 153-158 10.1016 / j.ejphar.2011.09.183 [ PubMed ] Cross Ref ]
  • Inui A. (2002). Sindromul anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J. Clin. 52 72-91 10.3322 / canjclin.52.2.72 PubMed ] Cross Ref ]
  • Jatoi A., Yamashita J., Sloan JA, Novotny PJ, Windschitl HE, Loprinzi CL (2002). Oare acetatul megestrol reglează în mod regulat interleukina-6 la pacienții cu anorexie asociată cancerului și pierderea în greutate? O investigație a Grupului Nord Central de Tratament pentru Cancer. Îngrijire de cancer de sprijin 10 71-75 10.1007 / s00520-001-0310-7 PubMed ] Crucea Ref ]
  • Kohno D., Gao HZ, Muroya S., Kikuyama S., Yada T. (2003). Ghrelin interacționează direct cu neuronii care conțin neuropeptidă-Y în nucleul arcului de șobolan: semnalarea Ca2 + prin mecanisme dependente de canalul protein-kinazei A și N și conversația încrucișată cu leptina și orexina. Diabet52 948-956 10.2337 / diabetes.52.4.948 PubMed ] Cross Ref ]
  • Kohno D., Nakata M., Maekawa F., Fujiwara K., Maejima Y., Kuramochi M., și colab. (2007).Leptina suprimă activarea indusă de ghrelin a neuronilor neuropeptidului Y în nucleul arcuat prin intermediul căii mediate de fosfatidilinozitol 3-kinază și fosfodiesteraza 3. Endocrinologie 148 2251-2263 10.1210 / ro.2006-1240 PubMed ] Cross Ref ]
  • Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. (1999). Ghrelinul este o peptidă acilată eliberată de hormon de creștere din stomac. Nature 402 656-660 10.1038 / 45230 PubMed ] Cross Ref ]
  • Kojima M., Kangawa K. (2005). Ghrelin: structură și funcție. Physiol. Rev. 85 495-522 10.1152 / physrev.00012.2004 [ PubMed ] Crucea Ref ]
  • Kusunoki H., Haruma K., Hata J., Ishii M., Kamada T., Yamashita N., și colab. (2010). Eficacitatea rikkunshito, un medicament tradițional japonez (Kampo), în tratarea dispepsiei funcționale. Intern. Med. 49 2195-2202 10.2169 / internalmedicine.49.3803 PubMed ] Cross Ref ]
  • Laviano A., Gleason JR, Meguid MM, Yang ZJ, Cangiano C., Rossi Fanelli F. (2000). Efectele intra-VMN mianserin și IL-1ra asupra numărului de masă la șobolani anorectici care poartă tumori. J. Investig. Med. 48 40-48. PubMed ]
  • Matsumura T., Arai M., Yonemitsu Y., Maruoka D., Tanaka T., Suzuki T., și colab. (2010).Medicamentul tradițional japonez rikkunshito crește nivelul plasmatic al ghrelinului la oameni și la șoareci. J. Gastroenterol. 45 300-307 10.1007 / s00535-009-0166-z PubMed ] Cross Ref ]
  • Molfino A., Formiconi A., Rossi Fanelli F., Muscaritoli M. (2014). Ghrelin: de la descoperire până la tratamentul cu cașexie împotriva cancerului. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire 17 471-476 10.1097 / MCO.0000000000000075 [ PubMed ] Cross Ref ]
  • Mori M., Yamaguchi K., Honda S., Nagasaki K., Ueda M., Abe O., și colab. (1991). Sindromul de cașexie a cancerului sa dezvoltat la șoareci nud care poartă celule de melanom care produc factor de inhibiție a leucemiei. Cancer Res. 51 6656 -6659. PubMed ]
  • Morita T., Furuta K., Adachi K., Ohara S., Tanimura T., Koshino K., și colab. (2012). Efectele rikkunshito (TJ-43) asupra funcției motorii esofagiene și a refluxului gastroesofagian. J. Neurogastroenterol. Motil. 18 181-186 10.5056 / jnm.2012.18.2.181 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Nahata M., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Sadakane C., Saegusa Y., și colab. (2013).Antagonismul receptorilor serotoninei 2C ameliorează hipofagia indusă de noutate la șoarecii vârstnici. Psychoneuroendocrinology 38 2051-2064 10.1016 / j.psyneuen.2013.03.014 PubMed ] Cross Ref ]
  • Nahata M., Muto S., Oridate N., Ohnishi S., Nakagawa K., Sadakane C. și colab. (2012). Semnalarea ghrelină afectată este asociată cu dismotilitate gastrointestinală la șobolani cu boală de reflux gastroesofagian. A.m. J. Physiol. Gastrointest. Fiziologia ficatului. 303 G42-G53 10.1152 / ajpgi.00462.2011 [ PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Nahata M., Saegusa Y., Sadakane C., Yamada C., Nakagawa K., Okubo N., și colab. (2014).Administrarea ghrelinului acilat exogen sau a rikkunshito, un enhancer endotelic de ghrelină, îmbunătățește scăderea motilității gastrice postprandiale într-un model de șoareci cu stres de reținere acută. Neurogastroenterol. Motil. 26 821-831 10.1111 / nmo.12336 PubMed ] Cross Ref ]
  • Nakazato M., Murakami N., Date Y., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K., și colab. (2001). Un rol pentru ghrelin în reglementarea centrală a hrănirii. Nature 409 194-198 10.1038 / 35051587 PubMed ] Cross Ref ]
  • Nelson KA (2000). Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului. Semin. Oncol. 27 64-68.PubMed ]
  • Perboni S., Inui A. (2006). Anorexia în cancer: rolul peptidelor de hrănire-reglare. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 361 1281-1289 10.1098 / rstb.2006.1863 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Pietra C., Takeda Y., Tazawa-Ogata N., Minami M., Yuanfeng X., Duus EM, și colab. (2014).Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil preclinic. J. Cachexia Sarcopenia Muscle[Epub înainte de imprimare]. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Plata-Salaman CR (2000). Mecanismele sistemului nervos central contribuie la sindromul de cașexie-anorexie. Nutriție de 16 1009-1012 10.1016 / S0899-9007 (00) 00413-5 PubMed ] Cross Ref ]
  • Ruiz Garcia V., Lopez-Briz E., Carbonell Sanchis R., Gonzalvez Perales JL, Bort-Marti S. (2013). Acetat de megestrol pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Baza de date Cochrane. Syst. Apoc 3 : CD004310 10.1002 / 14651858.CD004310.pub3 PubMed ] Crucea Ref ]
  • Sadakane C., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Saegusa Y., Nahata M., și colab. (2011). 10-Gingerol, o componentă a rikkunshito, îmbunătățește anorexia indusă de cisplatină prin inhibarea degradării acide a ghrelinelor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 412 506-511 10.1016 / j.bbrc.2011.08.002 PubMed ] Cross Ref ]
  • Saegusa Y., Takeda H., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Sadakane C., și colab. (2011). Scăderea ghrelinului cu plasmă contribuie la anorexia după stresul de noutate. A.m. J. Physiol. Endocrinol.Metab. 301 E685-E696 10.1152 / ajpendo.00121.2011 PubMed ] Cross Ref ]
  • Sakata Y., Tominaga K., Kato M., Takeda H., Shimoyama Y., Takeuchi T., și colab. (2014).Caracteristicile clinice ale pacienților vârstnici cu boală de reflux non-eroziv refractar la pompa de protoni din studiul G-PRIDE care a răspuns la rikkunshito. BMC Gastroenterol. 14 : 116 10.1186 / 1471-230X-14-116 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Schwartz MW, Dallman MF, Woods SC (1995). Răspunsul hipotalamic la înfometare: implicații pentru studiul tulburărilor de risipă. A.m. J. Physiol. 269 R949-R957. PubMed ]
  • Schwartz MW, Seeley RJ (1997). Seminarii în medicina Centrului Medical Beth Israel Deaconess. Răspunsuri neuroendocrine la înfometare și la scăderea în greutate . N. Engl. J. Med. 336 1802-1811 10.1056 / NEJM199706193362507 [ PubMed ] Cross Ref ]
  • Shimizu Y., Nagaya N., Isobe T., Imazu M., Okumura H., Hosoda H., și colab. (2003). Nivel crescut de ghrelină plasmatică în cazexia cancerului pulmonar. Clin. Cancer Res. 9 774-778. PubMed ]
  • Shintani F., Kanba S., Nakaki T., Nibuya M., Kinoshita N., Suzuki E., și colab. (1993). Interleukina-1 beta sporește eliberarea norepinefrinei, dopaminei și serotoninei în hipotalamusul anterior al șobolanului. J. Neurosci. 13 3574-3581. PubMed ]
  • Stanghellini V., Tosetti C., Paternico A., Barbara G., Morselli-Labate AM, Monetti N., și colab.(1996). Indicatorii de risc privind golirea gastrică întârziată a substanțelor solide la pacienții cu dispepsie funcțională. Gastroenterologie la 110 1036-1042 10.1053 / gast.1996.v110.pm8612991 PubMed ] Cross Ref ]
  • Suzuki H., Asakawa A., Amitani H., Nakamura N., Inui A. (2012). Caxexia și medicina pe bază de plante: perspectivă. Curr. Pharm. Des. 18 ani 4865-4,888 10.2174 / 138161212803216960 PubMed ] Cross Ref ]
  • Suzuki H., Asakawa A., Amitani H., Nakamura N., Inui A. (2013). Ghrelin și cașexia în boala cronică de rinichi. Pediatr. Nephrol. 28 521-526 10.1007 / s00467-012-2241-6 [ PubMed ] Cross Ref ]
  • Suzuki H., Matsuzaki J., Fukushima Y., Suzaki F., Kasugai K., Nishizawa T., și colab. (2014). Studiu clinic randomizat: rikkunshito în tratamentul dispepsiei funcționale – un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Neurogastroenterol. Motil. 26 950-961 10.1111 / nmo.12348 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tack J., Piessevaux H., Coulie B., Caenepeel P., Janssens J. (1998). Rolul distrugerii gastrice la o masă în dispepsia funcțională. Gastroenterologie 115 alineatul 1346-1352 10.1016 / S0016-5085 (98) 70012-5 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tack J., Talley NJ, Camilleri M., Holtmann G., Hu P., Malagelada JR, și colab. (2006). Tulburări gastroduodenale funcționale. Gastroenterologie la 130 1466-1479 10.1053 / j.gastro.2005.11.059 PubMed ] Cross Ref ]
  • Takeda H., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Asaka M. (2012). Rikkunshito și secreția de ghrelină. Curr. Pharm. Des. 18 4827-4838 10.2174 / 138161212803216933 PubMed ] Ref .: Cross ]
  • Takeda H., Sadakane C., Hattori T., Katsurada T., Ohkawara T., Nagai K., și colab. (2008).Rikkunshito, un medicament pe bază de plante, suprimă anorexia indusă de cisplatină la șobolani prin antagonismul receptorului 5-HT2. Gastroenterologie 134 2004-2013 , Pe 10.1053 / j.gastro.2008.02.078 PubMed ] Cross Ref ]
  • Takiguchi S., Hiura Y., Takahashi T., Kurokawa Y., Yamasaki M., Nakajima K., și colab. (2013).Efectul rikkunshito, un medicament japonez pe bază de plante, asupra simptomelor gastrointestinale și a nivelurilor de ghrelină la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Cancerul gastric 16 167-174 10.1007 / s10120-012-0164-3 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tan CR, Yaffee PM, Jamil LH, Lo SK, Nissen N., Pandol SJ și colab. (2014). Pancreatic cancer cahesxia: o revizuire a mecanismelor și terapeutică. Față. Physiol. 5 : 88 10.3389 / fphys.2014.00088 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Tatsuta M., Iishi H. (1993). Efectul tratamentului cu liu-jun-zi-tang (TJ-43) asupra golării gastrice și a simptomelor gastrointestinale la pacienții cu dispepție. Aliment. Pharmacol. Ther. 7 459-462 10.1111 / j.1365-2036.1993.tb00120.x [ PubMed ] Cross Ref ]
  • Terawaki K., Sawada Y., Kashiwase Y., Hashimoto H., Yoshimura M., Suzuki M., și colab. (2014).Nou model de cancer de cașexie de șobolan, generat prin implantarea unei linii celulare de cancer de stomac uman derivată din peritoneală. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 306 E373-E387 10.1152 / ajpendo.00116.2013 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tisdale MJ (2009). Mecanismele cașexiei de cancer. Physiol. Rev. 89 381-410 10.1152 / physrev.00016.2008 [ PubMed ] Crucea Ref ]
  • Tokashiki R., Okamoto I., Funato N., Suzuki M. (2013). Rikkunshito îmbunătățește senzația globului la pacienții cu reflux laryngopharyngeal refractar inhibitor al pompei de protoni. Lumea J. Gastroenterol. 19 5118-5124 10.3748 / wjg.v19.i31.5118 articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Tominaga K., Iwakiri R., Fujimoto K., Fujiwara Y., Tanaka M., Shimoyama Y., și colab. (2012).Rikkunshito îmbunătățește simptomele pacienților cu GERD refractari PPI: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric în Japonia. J. Gastroenterol. 47 284-292 10.1007 / s00535-011-0488-5 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tominaga K., Kato M., Takeda H., Shimoyama Y., Umegaki E., Iwakiri R., și colab. (2014). Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, clinic de rikkunshito pentru pacienții cu boală de reflux non-eroziv refractar la inhibitorul pompei de protoni: studiul G-PRIDE. J. Gastroenterol . 49 1392-1405 10.1007 / s00535-013-0896-9 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tschop M., Smiley DL, Heiman ML (2000). Ghrelin induce adipozitatea la rozătoare. Nature 407908-913 10.1038 / 35038090 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tschop M., Wawarta R., Riepl RL, Friedrich S., Bidlingmaier M., Landgraf R., și colab. (2001).Reducerea postprandială a nivelurilor de ghrelin uman care circulă. J. Endocrinol. Investi. 24 RC19-RC21. 10.1007 / BF03351037 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tsubouchi H., Yanagi S., Miura A., Iizuka S., Mogami S., Yamada C., și colab. (2014a). Rikkunshito ameliorează leziunea pulmonară acută indusă de bleomicină într-o manieră independentă de ghrelină.A.m. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 306 L233-L245 10.1152 / ajplung.00096.2013 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tsubouchi H., Yanagi S., Miura A., Mogami S., Yamada C., Iizuka S., și colab. (2014b). Rikkunshito ameliorează cașexia asociată cu fibroza pulmonară indusă de bleomicină la șoareci prin stimularea secreției de ghrelină. Nutr. Res. 10.1016 / j.nutres.2014.08.014 [Epub înainte de imprimare].PubMed ] Cross Ref ]
  • Uehara R., Isomoto H., Minami H., Yamaguchi N., Ohnita K., Ichikawa T., și colab. (2013).Caracteristicile simptomelor și funcțiilor gastrointestinale după disecția endoscopică submucoasă și tratamentul simptomelor gastro-intestinale utilizând rikkunshito. Exp. Ther. Med. 6 1083-1088 10.3892 / etm.2013.1299 articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Uezono Y., Miyano K., Sudo Y., Suzuki M., Shiraishi S., Terawaki K. (2012). O revizuire a medicamentelor tradiționale japoneze și a mecanismului de acțiune potențial al acestora. Curr. Pharm. Des. 18 ani 4839 – 4853 10.2174 / 138161212803216924 PubMed ] Cross Ref ]
  • Vickers SP, Dourish CT, Kennett GA (2001). Dovada că hipofagia indusă de d-fenfluramină și d-norfenfluramină la șobolan este mediată de receptorii 5-HT2C. Neuropharmacology 41 200-209 10.1016 / S0028-3908 (01) 00063-6 PubMed ] Cross Ref ]
  • Vickers SP, Easton N., Webster LJ, Wyatt A., Bickerdike MJ, Dourish CT, și colab. (2003).Administrarea orală a agonistului receptorului 5-HT2, mCPP, reduce creșterea în greutate corporală la șobolani în decurs de 28 de zile ca urmare a hipofagiei menținute. Psychopharmacology ( Beri ) 167 274-280 10.1007 / s00213-002-1378-6 PubMed ] Cross Ref ]
  • von Haehling S., Anker SD (2010). Cachexia ca o necesitate medicală majoră subestimată și nesatisfăcută: fapte și cifre. J. Cașexia Sarcopenia musculare 1 este 1-5 10.1007 / s13539-010-0002-6 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Wang L., Mogami S., Karasawa H., Yamada C., Yakabi S., Yakabi K., și colab. (2014). Efectul preventiv al rikkunshito asupra funcției motorii gastrice inhibată de L-dopa la șobolani. Peptide 55136-144 10.1016 / j.peptides.2014.02.011 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Wang W., Danielsson A., Svanberg E., Lundholm K. (2003). Lipsa efectelor inhibitorilor triciclice antidepresive și serotoninei asupra anorexiei la șoarecii care poartă tumori MCG 101 cu cașexie asociată cu eicosanoid. Nutrition 19 47-53 10.1016 / S0899-9007 (02) 00921-8 PubMed ] Cross Ref ]
  • Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG și colab. (2001). Ghrelin sporește apetitul și mărește aportul de alimente la om. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 : 5992 10.1210 / jcem.86.12.8111 PubMed ] Cross Ref ]
  • Yakabi K., Harada Y., Takayama K., Ro S., Ochiai M., Iizuka S., și colab. (2014). Interacțiunile alfa-beta adrenergice periferice mediază răspunsul ghrelin la urocortina 1 din creier la șobolani. Psychoneuroendocrinology 50C, 300-310 10.1016 / j.psyneuen.2014.09.003 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Yakabi K., Noguchi M., Ohno S., Ro S., Onouchi T., Ochiai M., și colab. (2011). Urocortina 1 reduce aportul de alimente și secreția de ghrelin prin intermediul receptorilor CRF (2). A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 301 E72-E82 10.1152 / ajpendo.00695.2010 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Yanai M., Mochiki E., Ogawa A., Morita H., Toyomasu Y., Ogata K., și colab. (2013). Administrarea intragastrică a rikkunshito stimulează motilitatea gastrointestinală superioară și golirea gastrică la câinii conștienți. J. Gastroenterol. 48 611-619 10.1007 / s00535-012-0687-8 PubMed ] Cross Ref ]
  • Yang J., Brown MS, Liang G., Grishin NV, Goldstein JL (2008). Identificarea aciltransferazei care octanolează ghrelinul, un hormon peptidic stimulant al apetitului. Cell 132 387-396 10.1016 / j.cell.2008.01.017 PubMed ] Cross Ref ]
  • Yu F., Takahashi T., Moriya J., Kawaura K., Yamakawa J., Kusaka K., și colab. (2006). Medicina tradițională chineză și Kampo: o revizuire din trecutul îndepărtat pentru viitor. J. Int. Med. Res. 34231-239 10.1177 / 147323000603400301 PubMed ] Cross Ref ]

Articolele de la Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4261902/