Arhive etichetă | Silimarina

Administrarea de silibinină îmbunătățește insuficiența hepatică datorită infiltrării hepatice extinse la pacient cu cancer de sân

1111111111111111

Abstract

FUNDAL:

Silibinina exercită efecte hepatoprotectoare, antiinflamatorii și antifibrotice. Mai multe studii preclinice au arătat activitate antitumorală a silibininei în liniile celulare de cancer mamar.

RAPORT DE CAZ:

Prezentăm cazul unui pacient cu cancer de sân puternic pre-tratat, cu infiltrație hepatică extensivă. Pacientul prezentat cu insuficiență hepatică progresivă în ciuda mai multor tratamente chimioterapice, incluzând paclitaxel, capecitabină și vinorelbină. După patru cicluri de tratament cu chimioterapie de linia a patra, constând din carboplatină și gemcitabină, rezultatele testelor de sânge hepatice ale pacientului s-au deteriorat până la niveluri care amenință viața. Utilizarea compasională a medicamentului Legasil®, un nou produs nutrițional disponibil în comerț, care conține o nouă formulă de silibinină(armurariu), a fost oferit pacientului, în conformitate cu articolul 37 din Declarația din 2013 de la Helsinki. După inițierea tratamentului, pacientul a prezentat o îmbunătățire clinică și hepatică, care a permis pacientului să continue chimioterapia paliativă.

CONCLUZIE:

Acesta este primul raport de caz al unui beneficiu clinic al administrării silibininei la un pacient cu cancer de sân.

 2014 Aug; 34 (8): 4323-7.

1
Oncologie Oncologică, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania Institutul de Cercetare Biomedicală din Girona (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania jbosch@iconcologia.net.
2
Girona Institutul de Cercetări Biomedicale (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania Grupul Metabolism și Cancer, Laboratorul de Cercetare Transferală, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania.
3
Girona Institutul de Cercetare Biomedicală (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania Unitatea de Cercetare Clinică, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania.
4
Oncologie Oncologică, Institutul Catalan de Oncologie, Girona, Catalonia, Spania Girona Institutul de Cercetare Biomedicală (IDIBGi), Girona, Catalonia, Spania.

 

PMID: 
25075066

Terapia multi-tintită a cancerului prin silimarina

Abstract

Silimarina, un flavonolignan din planta  ciulinul de lapte (Silybum marianum), este utilizat pentru protecția împotriva diferitelor afecțiuni hepatice, atât în ​​setările clinice, cât și în cadrul modelelor experimentale. În această revizuire, rezumăm studiile recente și studiile mecanistice privind posibilele ținte moleculare ale silymarinei pentru prevenirea cancerului. Numărul de studii a stabilit rolul chimiopreventiv al cancerului de silymarin în ambele modele in vivo și in vitro . Silymarin modulează dezechilibrul între supraviețuirea celulelor și apoptoza prin interferența cu expresiile de regulatori ai ciclului celular și a proteinelor implicate în apoptoză. În plus, silymarinul a prezentat, de asemenea, activitate antiinflamatorie și anti-metastatică.Mai mult, efectele protectoare ale silymarinei și a constituenților ei principali activi, silibinină, studiate în diferite țesuturi, sugerează o aplicare clinică la pacienții cu cancer ca adjuvant la terapiile stabilite, pentru prevenirea sau reducerea chimioterapiei, precum și a toxicității induse de radioterapie. Această revizuire se concentrează asupra chimiei și a analogilor silymarinei, a multiplelor mecanisme moleculare posibile, a activităților in vitro și in vivo împotriva cancerului și a studiilor privind studiile clinice la om.

 

Introducere

Cercetările efectuate în ultimele trei decenii au furnizat dovezi convingătoare care susțin că dietele bogate în fructe și legume ar putea fi protejate împotriva riscului de diferite tipuri de cancer. În ultima vreme, mai multe plante medicinale de origine vegetală au primit, de asemenea, o mare atenție datorită gamei lor largi de efecte farmacologice. Toți acești agenți alimentari, plante medicinale și plante medicinale au fost testate pentru activitatea chemopreventivă a cancerului. Riscul cancerului redus și lipsa de toxicitate asociată cu aportul ridicat de produse naturale sugerează că concentrațiile specifice de substanțe fitochimice din aceste surse de plante pot produce efecte chemopreventive de cancer fără a provoca un nivel semnificativ de toxicitate. Se consideră că agenții naturali suprimă procesul inflamator care duce la transformarea neoplazică, hiperproliferarea, promovarea și progresia procesului carcinogen și angiogeneza. Se estimează că aproape o treime din totalul deceselor cauzate de cancer în Statele Unite ar putea fi prevenite prin modificarea dietei adecvate. Dovezile cumulate de cercetare sugerează că mulți agenți dietetici / plante medicinale pot fi utilizați singuri sau în combinație cu agenți chimioterapeutici tradiționali pentru a preveni apariția cancerului, răspândirea metastatică sau chiar pentru a trata cancerul [ 1 , 2 ].

Silymarina a fost utilizata de mai mult de 2000 de ani ca un remediu natural pentru tratarea hepatitei și cirozei și pentru a proteja ficatul de substanțe toxice. Silymarin acționează prin mecanisme antioxidante, anti-lipide peroxidative, antifibrotice, antiinflamatorii, stabilizatoare cu membrană, imunomodulatoare și mecanisme de regenerare hepatică în bolile hepatice experimentale. Mai mult, silymarinul a fost studiat extensiv, atât in vivo , cât și in vitro , pentru potențialul său chimiopreventiv împotriva cancerului [ 3 ].Acest articol analizează studiile curente privind diferite aspecte ale silymarinului, deoarece acestea se referă la eficacitatea sa împotriva cancerului și a mecanismelor moleculare asociate.

Silymarina – Chimie și analogi

Silymarin este un extract activ din semințele de ciulin de lapte ( Silybum marianum (L.) Gaertn. (Asterceae) și conține aproximativ 65-80% silymarin flavonolignani (complex silymarin) cu cantități mici de flavonoide și aproximativ 20-35% acizi grași și alți compuși polifenolici Componenta principală a complexului silymarin este silybinul care este sinonim cu silibinina ( Figura 1 ), împreună cu alte flavonoligane, și anume isosilibină, silychristină, silildianină și taxofolin flavonoid [ 4 ]. și izosilicina sunt amestecurile a doi diastereoizomeri, și anume silybin A și silybin B și izosilibină A și izosilicină B, cele două mai târziu sunt regioizomeri ai silybin A și silybin B, respectiv, din amestecul silymarin [ 5 ]. marianum conține compuși suplimentari cum ar fi 3-deoxiflavanolignani silandrin, silymonin, silyhermin și neosilyhermin A și B. [ 6 ] Recent, Mackinnon et al [ 7 ] au izolat un nou flavonolignan silyamandin din preparatele de tinctură ale fructelor de la tigaie. Cele mai des folosite silymarin și silibinină utilizate în studiile clinice sunt Legalon, Thisilyn, Siliphos și Silipide.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-72463-f0001.jpg

Structura silibininei.

Silibinina este cel mai activ agent antihepatotoxic din amestecul de silymarin și conține inel 1,4-dioxan în plus față de fragmentul flavonoid. Ahmed și alții [ 8 ] au pregătit câteva flavone și cumarine care conțin sistemul inelar 1,4-dioxan și le-au evaluat pentru activitate antihepatotoxică împotriva hepatotoxicității induse de tetraclorura de carbon la șobolani albinoși. Compușii 3 ‘, 4’ (1 „, 4” -dioxino) flavone și 3 ‘, 4’ (2-hidroximetil, 1 „, 4” -dioxino) flavone au prezentat o activitate semnificativă comparabilă cu silimarina standard de silymarin 70). Studiile privind relația de activitate a structurii (SAR) au arătat că analogii de flavonoide care conțin o grupare hidroximetil în poziția-2 „din inelul dioxan au prezentat o activitate antihepatotoxică superioară în comparație cu derivații cumarinei. Varga și alții [ 9 ] au sintetizat analogi structurali (flavanonă: 2-4 și flavone: 5 și 6) ai silybinului și au fost testați pentru activitatea inhibitoare asupra translocării anionului superoxid și proteinei kinazei C (PKC) în stimulat acetat de myristat de forbol neutrofile precum și activitatea xantin oxidazei pentru a identifica structurile moleculare responsabile de proprietatea antioxidantă a silybinului. S-a arătat că diferite părți ale silybinului sunt implicate în inhibarea supraproducției anionului superoxid în neutrofilele stimulate, activitatea xantin oxidazei și pentru prevenirea modificării oxidative mediate de hemopirolină a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL).Gazak et al [ 10 ] au preparat derivați ai acidului carboxilic al silybinei și 2,3-dehidroizilinei cu hidrofilitate îmbunătățită. Prezența legăturii duble 2, 3 în inelul C al flavonoidului a îmbunătățit potența de absorbție / antioxidant a compusului. Acidul 2,3-dehidrozilinic este un derivat destul de solubil cu peroxidare anti-lipidică și cu acțiune antiradicală mai bună decât cea a silybinului.

În ceea ce privește activitatea anticanceroasă, Dzubak și colaboratorii [ 11 ] au pregătit o serie de derivați O-alchil (metil și benzii) ai silybinului și 2,3-dehidrosilininei și au fost testați pentru citotoxicitate în liniile celulare rezistentă la medicamente multidrug și capacitatea de a inhiba P- glicoproteină mediată de eflux.3,7,20-Tri- O -metil-2,3-dehidrosilinina s-a dovedit a fi cel mai bun inhibitor cu citotoxicitate relativ scăzută comparabilă cu cea a 2,3-dehidrosilininei părinte. Mai recent, Davis-Searles și colaboratorii [ 12 ] au identificat șapte compuși flavonolignani distinctiv și un flavonoid din extractele comerciale de silymarin. Dintre aceștia, patru compuși, respectiv silybin A, silybin B, izosilicină A și izosilicină B, au prezentat cele mai consecvente efecte antiproliferative în trei linii celulare LNCaP, DU145 și PC3 carcinom de prostată umană. În ceea ce privește extinderea acestor observații preliminare, recent am arătat că isosilibina B și izosilicina A exercită inhibarea creșterii și moartea celulară, împreună cu o stopare puternică G1 și apoptoza în carcinomul prostatic uman LNCaP și celula 22Rv1 [ 13 ]. În ansamblu, studiile finalizate sugerează că preparatele îmbogățite cu acești doi compuși pot fi de preferat pentru studiile viitoare privind cancerul de prostată.

Silymarina – obiectivele moleculare pentru eficacitatea anti-cancer

Carcinogeneza este un proces multistrat care este activat prin expresia modificată a factorilor transcripționali și a proteinelor implicate în proliferarea, reglarea ciclului celular, diferențierea, apoptoza, angiogeneza, invazia și metastazarea. Deregulația progresiei ciclului celular și a apoptozei împreună cu creșterea potențialului angiogen, a invaziei și a metastazelor au fost descrise ca semne distinctive ale cancerului. În consecință, agenții care ar putea viza unul sau mai multe dintre aceste procese ar trebui să fie agenți chimiopreventivi eficienți și ideali pentru cancer. Silymarinul și / sau silibinina modulează dezechilibrul între supraviețuirea celulelor și apoptoza prin interferența cu expresiile de regulatori ai ciclului celular și a proteinelor implicate în apoptoză. În plus, silymarinul a prezentat, de asemenea, activitate antiinflamatorie și anti-metastatică prin modularea proteinelor specifice [ 14 ]. Figura 2 prezintă țintele moleculare diferite ale silymarinei.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-72463-f0002.jpg

Posibile mecanisme anti-cancer ale silymarinei.

Atât silymarinul cât și silibinina sunt deosebit de eficiente în inhibarea semnalizării receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) cu supresia expresiei kinazei dependentă de ciclină (CDK) și reglarea în sus a inhibitorilor CDK p21 CIP1 și p27 KIP1 , cu creșterea concomitentă a legării lor la CDK. Silymarin induce stopul de creștere la punctele de control G1 și G2. Silymarin, în doze mai mici, induce oprirea creșterii prin inhibarea kinazelor extracelulare determinate de kinaze (ERK1 / 2) și, în doze mai mari, conduce la apoptoză prin calea kinazei mitogen activate kinazei (MAPK) / c-Jun kinazei N-terminale (JNK) – 16 ].Studiile noastre au arătat că silymarin inhibă atât fosforylarea tirozinei mediată de factorul de creștere constitutiv, cât și transformarea factorului de creștere (TGF) a EGFR în celulele avansate DU145 ale cancerului de prostată umană [ 17 ]. Studiile au arătat că silimarina și silibinina scad în jos semnalizarea EGFR prin inhibarea expresiei și secreției factorilor de creștere și prin inhibarea legării și activării factorului de creștere a EGFR și a afectării ulterioare a evenimentelor mitogene în aval care cauzează eficacitate anticanceroasă în liniile de celule tumorale [ 18 ].

Efecte antiinflamatorii ale silymarinei

Efectele antiinflamatorii ale silymarinei sunt legate de inhibarea factorului nuclear de factor transcripție-kB (NF-κB), care reglează și coordonează exprimarea diferitelor gene implicate în inflamație, supraviețuirea celulelor, diferențierea și creșterea. În special, NF-κB contribuie la producerea de interleukină (IL) -1 și -6, factor de necroză tumorală (TNF) -α, limfotoxină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite macrofage (GM-CSF) și interferon (IFN) . În majoritatea celulelor de repaus, NF-κB se sechestrează în citoplasmă prin legarea la proteinele inhibitoare-kB (IkB) care blochează secvențele de localizare nucleară ale NF-kB.Studiile au demonstrat că silymarinul este un inhibitor puternic al activării NF-kB ca răspuns la TNFα.Acest efect a fost mediat prin inhibarea fosforilării și a degradării IκB [ 18 ]. De asemenea, scade translocarea nucleară a subunității p65 și transcripția genei reporter dependente de NF-kB. Silymarinul a blocat, de asemenea, activarea NF-kB indusă de esterul forbol, lipopolizaharidă, acidul okadaic și ceramida, în timp ce activarea NF-kB indusă de H202 nu a fost semnificativ afectată. Manna și colaboratorii [ 19 ] au studiat efectul silymarinei asupra activării NF-kB indusă de diferiți agenți inflamatori. Silymarin a inhibat, de asemenea, activarea indusă de TNF-a a citotoxicității induse de MAPK și JNK, TNF-indusă și activarea caspazei. Silymarinul în combinație cu tetranrină atenuează căile activate NF-kB și inducerea transcripției genei metalotioneinei în ficatul șobolanilor administrați cu dimetilnitrosamină (DMN) [ 20 ]. În celulele mezangiale umane, silymarinul a prezentat o inhibiție dependentă de doză a activării NF-κB indusă de TNF-α și IL-1β și calciul intracelular indus de TNF-α și expresia MCP-1 [ 21 ]. Silymarin are un efect protector împotriva sepsisului indus de endotoxine și are, de asemenea, efectul inhibitor asupra producției de IL-1β și prostaglandină (PG) -E2 [ 22 ]. Silymarin inhibă dependent de doză atât producția de oxid nitric indus de citokine, cât și moartea celulară în celulele RINm5F și previne producerea de NO indusă de IL-1β și IFN-γ și disfuncția celulelor β în insulele pancreatice umane. 23 ].

Modularea progresiei ciclului celular prin silymarina

Perturbarea reglării normale a progresiei și divizării ciclului celular este un eveniment important în transformarea malignă. Reglarea ciclului celular este controlată de o familie de cicline, CDK și inhibitori ai CDK (CDKI). Silymarinul a fost raportat pentru a suprima proliferarea celulelor tumorale în diferite tipuri de cancer, inclusiv prostata [ 15-17 ], ovarian [ 25 ], sân [ 26 ], plămân [ 27 ], piele [ 18 ] și vezică [ 28,29]. Numeroase rapoarte indică faptul că silymarin inhibă proliferarea celulelor prin inhibarea progresiei ciclului celular în diferite stadii ale ciclului celular. Studiile efectuate de laboratorul nostru au demonstrat că silymarin induce oprirea G1 și / sau stoparea G2-M în celulele LNCaP, PC3 și DU145 ale cancerului de prostată umană. Silymarin a provocat o inducție a inhibitorilor CDK Cip1 / p21 și Kip1 / p27 și o scădere a activităților CDK2 și CDK4 și asociate kinazei care au condus la stoparea G1 [ 18 ]. Tratamentul cu silibinină a evidențiat inhibarea creșterii dependentă de doză și timp, împreună cu stoparea G1 în celulele carcinomului tranzitoriu al celulelor tranzitorii vezică (TCC), T-24 (tumora de înaltă calitate) și TCC-SUP (tumora invazivă de grad înalt). Mai mult, silibininul la concentrații ridicate induse de stoparea G2 / M în celule TCC-SUP care a fost asociat cu o scădere a nivelurilor de proteine ​​pCdc25c (Ser216), Cdc25c, pCdc2 (Tyr15), Cdc2 și ciclină B1 [ 29 ]. Tratamentul cu silymarin a demonstrat că inhibă creșterea celulelor canceroase de prostată independente de androgeni (LNCaP) și de androgeni independenți (PC3 și DU145). 12 ]. Silymarin induce de asemenea stoparea G1 printr-o creștere a Cip1 / p21 și o scădere a activității kinazei CDK și a ciclinelor asociate în celulele MDA-MB 468 ale cancerului de sân uman [ 26 ].Legarea indusă de tratamentul cu Silymarin a Cip1 / p21 cu CDK2 și CDK6 a paralel cu o scădere semnificativă a activităților kinazice asociate cu CDK2-, CDK6-, ciclină D1 și cu ciclină E, împreună cu o scădere a ciclinelor D1 și E. Studiile noastre au arătat, de asemenea, că silymarinul și silibinina modulează ciclinii G1 în fază G-1, blocindu-se cu GK și CKc2-Cdc25C-Cdc2 / ciclina B1 pentru stoparea G2-M, împreună cu o localizare subcelulară modificată a regulatorilor critici ai ciclului celular [ 18 ]. Recent, am arătat că silibinina inhibă creșterea UVB cauzată de proliferarea celulelor și densitatea microvaselor și reglarea în jos a răspunsurilor inflamatorii și angiogenice la șoareci fără șoarece SKH-1 [ 30 ]. În alte studii, silibinina a modificat semnificativ complexele p21 / CDK4 și p27 / CDK4 și a fosforilarea Rb în regres și E2F1 / DP1, inhibând astfel creșterea celulei hepatice HuH7 [ 31 ]. De asemenea, am demonstrat activitatea anticanceroasă a doi compuși puri izosilibină B și izosilicină A, izolați din silymarin, în celule LNCaP și 22Rv1 carcinom de prostată umană mediată prin inducerea ciclului celular și inducerea apoptozei [ 13 ]. Aceste studii au sugerat că reglementarea ciclului celular este unul dintre mecanismele de acțiune ale silymarinului în prevenirea și intervenția terapeutică a cancerului.

Inducerea apoptozei prin silymarina

Apoptoza sau moartea celulară programată care apare în diferite condiții fiziologice și patologice este unul dintre semnele distinctive ale cancerului. Mai multe substanțe fitochimice despre care se știe că inhibă activarea NF-kB și AP-1 pot suprima proliferarea celulelor și sensibilizează celulele la inducerea apoptozei. Studiile au arătat că silymarin își exercită efectele anticanceroase, determinând stoparea ciclului celular și inducerea apoptozei la diferite tipuri de cancer. Li și alții [ 32 ] au arătat că silymarin induce moartea celulelor apoptotice în celule A375-S2 melanom malign uman tratate cu CH11 prin creșterea expresiei proteinelor asociate cu Fas cu domeniul morții (FADD), o moleculă descendentă a căii receptorului de moarte urmată prin scindarea procaspazei-8 care induce apoptoza. În celulele A375-S2 melanomul uman iradiat cu UV, SIRT1 activat cu silymarin, o proteină de supraviețuire celulară, expresia polimerazică Bax și poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) cu eliberare redusă a citocromului c și stopare G2-M indusă [ 33 ]. Recent, studiile noastre au arătat că diastereoizomerii din silymarin induc apoptoza prin scindarea PARP, caspazei 9 și caspazei 3 și scăderea nivelurilor de survivin în celulele LNCaP și 22Rv1 ale cancerului de prostată umană [ 13 ]. Rezultate similare s-au observat, de asemenea, la celulele DU145 cu inhibarea activității Stat3. Sinergiile silibininei efectul inhibitor al creșterii mitoxantronului, un inhibitor al topoizomerazei II în celulele PC-3 ale carcinoamei de prostată prin reducerea viabilității celulare cu apoptoză crescută [ 34 ]. Silymarin provoacă apoptoza în celulele leucemice K562 umane prin inhibarea activității Akt asociată cu activarea caspazelor-9 și -3, precum și prin scindarea PARP [ 35 ]. De asemenea, am demonstrat inducerea apoptozei de către silibinină implicând activarea p53-caspazei 2 și scindarea mediată de caspază a Cip1 / p21 în celulele RT4 ale papilomului cu tranzitoriu al vezicii urinare [ 36 ]. Silibinina promovează, de asemenea, apoptoza celulelor HuHT7 ale hepatomului uman prin reglarea supraviețuirii și reglarea în sus a caspazei-3 activată și -9 [ 31 ]. Sa demonstrat că suplimentele alimentare cu silymarină inhibă carcinogeneza prostatică indusă de 3,2′-dimetil-4-aminobifenil la șobolanii masculi F344 prin creșterea apoptozei și modificarea proliferării celulelor [ 37 ].

Activitate anti-angiogenă a silymarinei

Activitatea anti-angiogenă este una din căile fundamentale ale tratamentului pentru cancer. Potențialul antiangiogen al silymarinei a fost demonstrat în diferite tipuri de cancer. Am demonstrat că silymarin inhibă creșterea și supraviețuirea celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVEC) prin inhibarea formării tubului capilar și prin inducerea stopării ciclului celular și a apoptozei împreună cu o reducere a invaziei și a migrării. Evenimentele moleculare asociate cu aceste efecte includ o reglare în sus a Kip1 / p27, Cip1 / p21 și p53; apoptoza mitocondrială și activarea caspazei; reglarea în jos a survivinei și inhibarea semnalizării Akt și NF-kB; și secreția de metaloproteinază matriceală (MMP) -2 [ 14 , 15 , 18 , 38 ]. Alte studii au demonstrat, de asemenea, că silymarinul scade nivelurile secretate ale factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) în celulele canceroase DU145 și celulele canceroase mamare MCF și MDA-MB-468 [ 26 , 38 ]. Yang și colaboratorii [ 39 ] au arătat că tratamentul cu silymarin / silibinină reglează expresia genică a receptorului VEGF (VEGFR-1 (Flt-1)) dar nu receptorul care conține receptorul de kinază (KDR) în celulele EA.hy 926. Ei au raportat de asemenea că silimarina / silibinina determină o scădere dependentă de doză a indicele densității vasculare în celulele LoVo. Gallo și alții [ 40 ] au arătat că administrarea complexului silybin-fosfatidilcolină, IdB 1016, reglează în jos VEGFR-3 și reglează în sus angiopoietina-2 la șoarecii nudi de sex feminin care poartă xenogrefe de cancer ovarian uman. Mai mult, activitatea noastră in vivo a arătat că silibinina inhibă densitatea microvaselor și inhibă secreția de VEGF în tumorile prostatei și pulmonare [ 14 , 41 ]. Efectele antiangiogenice ale silibininei au fost, de asemenea, demonstrate în ceea ce privește reglarea în jos a MMP2 și CD34 în liniile celulare de hepatom umane. 31]. Împreună, aceste constatări sugerează în mod clar o eficacitate anti-angiogenă a silymarinei și a silibininei în diferite cancere, care ar putea fi un mecanism suplimentar important al eficacității lor chemopreventive.

Activitatea antimetazică a silymarinei

Cancerul metastazat, o cauză principală de deces prin cancer și care poate complica managementul clinic, depinde de motilitatea și invazivitatea celulelor canceroase. MMP joacă un rol important în invazia și metastazarea celulelor canceroase. Silibinina la concentrația de 100 pM a inhibat invazia și motilitatea cancerului limbii SCC-4, precum și celulele cancerului pulmonar A459, prin reglarea în jos a activatorului de plasminogen MMP-2 și urokinazei (u-PA) și a inhibitorului de țesut al metaloproteinazei-2 TIMP-2) și expresii PAI-1 [ 42 , 43 ]. Mai mult, în celulele cancerului pulmonar A549, silibinina a inhibat exprimarea MMP-2 și u-PA prin reducerea fosforylării ERK1 / 2 și Akt, ceea ce, la rândul său, a condus la reducerea invazivității celulelor canceroase [ 43 ]. În celulele osteosarcomului uman MG-63, silibinina a inhibat expresiile u-PA și MMP-2, fosfilarea ERK 1/2 indusă de IL-6 și invazia celulară [ 44 ].

Proteina activată 1 (AP-1), un complex constând din homo- sau heterodimeri ai membrilor familiei de proteine ​​jun și fos, reglează expresia mai multor gene implicate în transformarea malignă. În particular, este cunoscut faptul că AP-1 promovează tranziția epitelială la mezenchimică a celulelor tumorale care este considerată ca o etapă cheie în metastazarea cancerului. Studiile noastre anterioare au arătat că silibinina suprimă activarea AP-1 și NF-kB indusă de UVB în modelele de piele de șoarece [ 18 ]. Recent, Lee et al [ 45 ] au raportat că silibinina reduce invazia indusă de PMA a celulelor MCF-7 prin inhibarea specifică a expresiei genei MMP-9 dependente de AP-1. Aceste descoperiri sugerează că, prin suprimarea invaziei celulelor canceroase prin inhibarea specifică a expresiei genei MMP-9 dependente de AP-1, silibinina reprezintă un agent potențial anti-metastatic. Împreună, potențialul antiinvaziv, precum și cel anti-metastatic al silibininei ar putea avea o mare valoare în dezvoltarea unei terapii potențiale de cancer.

Activitatea antioxidantă a silymarinei

Silymarinul și silibinina exercită o activitate antioxidantă și susțin homeostazia redox în mai multe modele in vitro și in vivo . Kiruthiga și colaboratorii [ 46 ] au demonstrat că administrarea silymarinului mărește activitățile enzimelor antioxidante cum ar fi superoxid dismutaza (SOD), catalază, peroxidază de glutation (GPx), glutathion reductază (GR) și glutathion-s-transferază scăderea nivelurilor de malondialdehidă (MDA), un marker pentru peroxidarea lipidică, în eritrocite expuse la H 2 O 2 . Aplicarea silimarinei reduce în mod semnificativ reducerea GSH și producerea de ROS, precum și peroxidarea lipidică în leziunile induse de iradierea UVA în keratinocitele umane. Formarea ruperilor de catenă unică ADN indusă de UVA și activitatea caspazei-3 a fost, de asemenea, scăzută semnificativ prin silymarin [ 47 ]. Studiile noastre au arătat că silymarin inhibă formarea MDA în microzomii epidermice într-o manieră dependentă de doză și inhibă, de asemenea, peroxidarea lipidică a lipidelor de tip TPA și peroxid de benzoil din epiderma cutanată a pielii, ceea ce demonstrează activitatea antioxidantă puternică in vivo [ 14 ] . Alte studii au arătat că silymarin inhibă semnificativ producerea de H 2 O 2 indusă de UVB. Având în vedere faptul că proprietățile de curățare și antioxidanți ai radicalilor liberi ai silymarinului pot preveni sau reduce debutul și progresia toxicității induse de chimioterapie, la pacienții cu leucemie limfoblastică acută, administrarea orală a Siliphos la o doză de 5,1 mg / kg / zi exercitat efect protector asupra hepatotoxicității induse de chimioterapie48 ].

activitatea anticanceroasă a Silymarina: Studii in vitro

Activitatea anticanceroasă a silymarinei a fost demonstrată în cancerul de sân uman, cancerul de piele, cancerul de prostată independent și dependent de androgen, cancerul de col uterin, cancerul de colon, cancerul ovarian, carcinomul hepatocelular, cancerul vezical și celulele cancerului pulmonar [ 14-16 ].Compușii activi ai silymarinei, izosilibinei B și isosilininei A, au demonstrat că tratamentul are ca rezultat inhibarea creșterii și moartea celulară, împreună cu o stopare puternică a G1 și moartea apoptotică în celulele LNCaP și 22Rv1 ale carcinoamei prostatei umane [ 13 ]. Studiile noastre in vitro au arătat, de asemenea, că silibinina inhibă Stat3 activ constitutiv și induce apoptoza în celulele DU145 și, prin urmare, ar putea avea o semnificație potențială în intervenția terapeutică. În alte studii, am arătat că silibinina sinergie celule DU145 de carcinom de prostată umană la inhibarea creșterii induse de doxorubicină, cisplatină și carboplatină și decesul apoptotic [ 18 ]. Efectele sinergice similare ale silibininei cu doxorubicina și cisplatina au fost, de asemenea, raportate în liniile celulare de cancer mamar și ovarian [ 25]. Celelalte efecte anticanceroase ale silymarinei și silibininei în liniile celulare și mecanismele asociate au fost rezumate pe larg în secțiunile anterioare.

Activitatea anticanceroasă a Silymarin: Studii in vivo

Eficacitatea silymarinei a fost demonstrată împotriva carcinogenezei induse chimic, creșterii xenogrefei tumorale, precum și a diferitelor modele transgenice. Am fost primul care a demonstrat activitatea silymarinei împotriva stimulării tumorii induse de 12- O -tetradecanoil-forbol-13-acetat (TPA) prin inhibarea activității și a expresiei decarboxilazei ornitinice epidermice [ 49 ]. Studiile ulterioare au sugerat rolul important al silymarinei în inhibarea carcinogenezei cutanate induse chimic și UV [ 18 ]. Recent, Gu și alții [ 30 ] au arătat că tratamentul cu silibinină locală sau dietetică determină o protecție puternică împotriva fotocarcinogenezei indusă de UVB prin inhibarea proliferării, inflamației și angiogenezei celulelor la șoareci fără păr SKH-1. Am mai arătat că hrănirea dietetică a silibininei previne afectarea pielii indusă de radiații UVB, incluzând celulele dimer-pozitive ale timidinei, expresia antigenului celular proliferând (PCNA) și celulele apoptotice de arsuri solare. Studiile efectuate de laboratorul nostru au demonstrat că silibinina poate inhiba, de asemenea, membrul familiei MAPK (ERK1 / 2, JNK și p38) și activarea Akt indusă de expunerea acută sau cronică UVB a pielii SKH-1 la șoarece [ 18 ].

În ceea ce privește cancerul de prostată, sa demonstrat că administrarea dietetică a silymarinei a redus semnificativ incidența adenocarcinomului prostatic indus de 3,2-dimetil-4-aminobifenil (DMBA) la șobolanii masculi F344 [ 37 ]. Studiile efectuate de laboratorul nostru au arătat că administrarea dietei de silibinină inhibă creșterea xeno-crestă a tumorii umane la șoareci athymic nud prin demonstrarea eficacității antiproliferative, proapoptotice și antiangiogenice împotriva tumorii prostatei [ 14 , 15 ].Recent, am demonstrat, de asemenea, că silibinina dietetică inhibă creșterea și progresia tumorilor de prostată în adenocarcinomul transgenic al șoarecilor de prostată de șoarece (TRAMP) prin modularea expresiei CDK, CDKI și factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 și proteinei de legare IGF IGFBP) -3 [ 50 ]. În alte studii, am demonstrat că administrarea de silibinină inhibă în mod semnificativ carcinogeneza vezicii urinare induse de N – butil – N (4-hidroxibutil) nitrosamină la șoarecii ICR masculi, cauzând stoparea ciclului celular și inducerea apoptozei [ 28 ]. De asemenea, am descoperit că silibinina inhibă creșterea xenogrefei tumorii umane la șoareci athymic nud prin supraviețuirea survivinei și o creștere a expresiei p53 împreună cu apoptoza crescută [ 51 ]. Vinh și colaboratorii [ 52 ] au arătat că administrarea silymarinului reduce indicele de etichetare pentru BrdU și raportul celulei ciclin D1 pozitive în diferite leziuni ale vezicii urinare.

Eficacitatea chemopreventivă a silibininei împotriva cancerului pulmonar a fost extensiv studiată de grupul nostru în ambele sisteme in vitro și in vivo . Studiile efectuate de laboratorul nostru au arătat că silibinina suprimă creșterea creșterii xenogrefei A549 a carcinomului pulmonar nemetal celular la șoarecii amimi BALB / c nu / nu. Silibinina reduce de asemenea toxicitatea sistemică a doxorubicinei cu o eficacitate terapeutică îmbunătățită prin modularea căii de semnalizare mediată de NF Kappa B în acest model [ 53 ].Studii ulterioare au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea chemopreventivă a silibininei în carcinogeneza pulmonară indusă de uretan la șoareci A / J. Suplimentarea cu silibinină dietetică a inhibat în mod semnificativ tumorigenesisul pulmonar indus de uretan și dimensiunea tumorii prin modularea proteinelor implicate în proliferarea, inflamația și angiogeneza celulelor [ 41 ].

Activitatea anticanceroasă a silymarinei a fost demonstrată și în cazul modelelor in vivo și in vitro ale cancerului de colon. Volate și colaboratorii [ 54 ] au arătat că silymarinul scade semnificativ numărul focarelor aberante de criptă (ACF) într-un model de cancer de colon de șobolan indus de azoximetan (AOM). Kohno și alții [ 55 ] au observat că administrarea dietetică a silymarinului (100, 500 și 1000 ppm în dietă), fie în timpul sau după expunerea la cancer (AOM) timp de 4 săptămâni, determină o reducere semnificativă a frecvenței ACF din colon, dependență. Într-un experiment pe termen lung, hrănirea dietetică a silymarinei (100 și 500 ppm) în faza de inițiere sau post-inițiere a carcinogenezei colonului indusă de AOM a redus incidența și multiplicitatea adenocarcinomului colonului. Ei au descoperit, de asemenea, că silymarin reduce indicele de etichetare PCNA și mărește numărul de celule apoptotice asociate cu scăderea nivelului activității beta-glucuronidazei, nivelului PGE2 și conținutului de poliamină din mucoasa colonică.

Diferitele laboratoare au investigat, de asemenea, potențialul silymarinului împotriva cancerului de sân și există rapoarte contradictorii privind eficacitatea chemopreventivă a silymarinei / silibininei în carcinogeneza mamară [ 14 , 25 , 56 ]. Suplimentarea suplimentară a silymarinei a crescut numărul tumorilor mamare în carcinogeneza mamară indusă de 1-metil-1-nitrosouree (MNU) și, de asemenea, creșterea incidenței și multiplicității tumorilor mamare la șoarecii transgenici MMTV-neu / HER2 [ 56 ].Dimpotrivă, s-a arătat că tratamentul cu silibinină inhibă puternic dezvoltarea tumorilor mamare, precum și a metastazelor pulmonare la șoarecii transgenici HER-2 / neu [ 57 ]. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege în mod clar efectul silymarinei și a constituenților săi activi asupra carcinogenezei mamare.

Efectele anticanceroase ale silymarinei au fost, de asemenea, raportate în modelele de xenogrefă pentru cancer ovarian. Gallo și colaboratorii [ 40 ] au descoperit că administrarea de Silipide prin gavaj oral la șoarecii nudi care poartă xenogrefă tumorală a liniei celulare A2780 a cancerului ovarian uman produce o inhibare semnificativă a tumorii, iar reglarea în jos a receptorului VEGF 3 și upregulationof angiopoietin-2 au fost mecanismele posibile activitatea antiangiogenă. Giacomelli și alții [ 58 ] au arătat că Silipida a fost capabilă să potențeze citotoxicitatea cisplatinei medicamentului anticanceros (CDDP) în condiții in vitro , în timp ce în condiții in vivo , administrarea de Silipid a sporit semnificativ activitatea anti-tumorală a CDDP la șoareci împreună cu ameliorarea toxicității asociate cu CDDP.

Efectele anticanceroase ale silibininei au fost raportate în carcinomul cu celule renale în care sa constatat că administrarea pe cale orală a silibininei suprimă creșterea tumorilor locale și metastatice în modelul de xenogrefă al carcinomului cu celule renale prin creșterea concentrațiilor plasmatice ale IGFBP-3, o proteină de legare pentru IGF- 1 [ 59 ]. Yanaida și colaboratorii [ 60 ] au demonstrat că administrarea dietetică a silymarinei suprimă carcinogeneza limbii indusă de 4-nitrochinolină 1-oxid la șobolanii masculi F344 prin inhibarea proliferării celulare și indicele apoptotic crescut. De asemenea, s-a constatat că silymarin scade conținutul de poliamină și nivelul PGE2 și că modifică activitatea enzimelor din faza II. În ansamblu, aceste studii sugerează puternic eficacitatea chemoprevenței cancerului de silymarin și / sau silibinină și oferă un raționament puternic pentru utilizarea lor în studiile clinice.

Silymarin în studiile clinice umane

Studiile clinice umane au demonstrat că extractul de ciulin din lapte are efecte hepatoprotectoare, antidiabetice și cardioprotectoare semnificative. Eficacitatea silymarinei este evaluată la pacienții cu cancer, fie singuri sau în asociere cu alți agenți chimioterapeutici. Mai multe doze de silymarina au fost testate atât singure cât și împreună cu alte medicamente în mai multe populații.

Silipidul, o formulă de silibinină, a fost administrat pe cale orală la pacienții cu adenocarcinom colorectal la doze de 360, 720 sau 1440 mg zilnic timp de 7 zile și s-au obținut niveluri ridicate de silibinină în mucoasa colorectală a pacienților [ 61 ].

Grupul nostru a finalizat recent un studiu clinic de fază I cu silibinină la pacienții cu cancer de prostată. Fitozomul de silibinină (Siliphos R ), preparat comercial de silibinină, la o doză de 13 g, împărțit în 3 doze zilnice, pare a fi bine tolerat la pacienții cu cancer de prostată avansat. De asemenea, am găsit peste 100 μM de niveluri plasmatice de silibinină liberă la pacienți, deși acest nivel nu a fost susținut [ 62 ]. Acum, suntem in curs de initiere a unui studiu clinic de faza II pilot pentru a evalua efectul de administrare silibinina asupra progresiei cancerului de prostata folosind biomarkerilor surogat ca obiective.

Silymarin a fost utilizat (împreună cu soia, licopenul și antioxidanții) într-un studiu clinic de fază III pentru a întârzia progresia antigenului specific prostatei după prostatectomie și radioterapie la pacienții cu cancer de prostată [ 63 ].

Agenții chimioterapeutici oferă efecte protectoare semnificative împotriva multor tipuri de cancer; totuși sa arătat că hepatotoxicitatea este o frecvență chiar cauzată de aceste medicamente. Studiile au arătat că ciulinul de lapte a fost utilizat în tratamentul hepatotoxicității induse de chimioterapie și protejării ficatului în timpul chimioterapiei.

Invernizzi et al [ 64 ] au arătat utilizarea silymarinei la o femeie de 34 de ani cu leucemie promilocitară. Anchetatorii au administrat silymarin 800 mg / zi în timpul metotrexatului și chimioterapiei cu 6-mercaptopurină. În timpul celor 4 luni de tratament cu silymarin, pacientul a avut valori normale ale nivelului transaminazelor hepatice și nu a existat o întrerupere suplimentară a tratamentului.

 Suplimentarea cu ciulinul laptelui la copii cu leucemie limfoblastică acută (ALL) și toxicitate hepatică mai mare a fost asociată cu scăderea nivelului de transaminaze hepatice și cu o reducere mai mare de 50% a bilirubinei totale. Studiile au demonstrat că silymarinul poate juca un rol în terapia cancerului adjuvant.Studiile in vitro au arătat că silymarinul a crescut acumularea de daunomicină, a potențat toxicitatea doxorubicinei și a inhibat efluxul acestor medicamente din celulele canceroase. Într-un studiu nonrandomizat, pacienții cu metastaze cerebrale care au primit radioterapie stereotactică cu acizi grași omega 3 și silymarin au avut timpi de supraviețuire mai lungi și un număr scăzut de radionecroze65 ].Studiile clinice viitoare sunt justificate pentru a examina activitatea silymarinei în mecanismele de acțiune multifatoriale, studiile clinice bine concepute și clarificarea efectelor adverse.

Farmacologie și metabolismul silymarina

Studiile preclinice și clinice au examinat farmacocinetica, farmacodinamica și metabolizarea silymarina.In vivo Eficacitatea flavonolignans Silimarina depinde de biodisponibilitatea și asigurarea unor concentrații terapeutice în organele de interes. Componentele silymarinului sunt slab solubile în apă, iar studiile clinice și preclinice au arătat numai ng / ml în plasmă după administrarea orală a extractelor sub formă de pulbere. Cu toate acestea, studiile de farmacocinetică au arătat că biodisponibilitatea silybinului a fost crescută atunci când este combinată cu fosfadilicolină ca silipid, Siliphos sau IdB 1016. Barzaghi și colab., [ 66] au raportat un studiu la nouă voluntari sănătoși care au primit IdB 1016 (echivalent la 120 mg silybin) timp de 8 zile consecutive și au prezentat nivele plasmatice ale silybinei de 340 ng / ml și 183 ng / ml din ziua 1 până în ziua 8. Majoritatea silybinului prezent în circulația sistemică a fost în formă conjugată. Mai puțin de 3% din doza administrată a fost datorată recuperării urinare a silybinei totale. Pentru a crește biodisponibilitatea silymarinei, Wu și colaboratorii [ 67 ] au dezvoltat un sistem de administrare a medicamentului cu auto-microemulsionare pe bază de lipide (SMEDDS). În acest studiu, Wu et al [ 67] a comparat biodisponibilitatea SMEDDS cu silymarin cu cea din soluție și suspensie. După administrarea intragastrică la iepuri, biodisponibilitatea silymarin SMEDDS a fost de 1,88 și 48,82 ori mai mare decât cea a soluției și suspensiei de silymarin. Kim et al. [ 68] a examinat biodisponibilitatea comparativă a unei capsule de Liverman la o capsulă Legalon și o tabletă de silymarin la 24 de voluntari sănătoși coreene de sex masculin, care au primit o doză de silybin de 120 mg într-un studiu de încrucișare 3 × 3. Ei au descoperit că biodisponibilitatea orală a siibinin după capsulă hepatică a fost semnificativ mai rapidă și mai mare decât cea după administrarea capsulei legalon și a tabletei silymarin. IdB 1016 (silipid), o formulare de silibinin fosfoditilcolină a prezentat o disponibilitate orală îmbunătățită în comparație cu silymarin, atingând nivele plasmatice maxime la voluntari sănătoși. Într-un alt studiu, pacienții cu carcinom colorectal au primit IdB 1016 la doze de 360, 720 sau 1440 mg de silibinină zilnic timp de 7 zile. Nivelurile realizate de silibinină au fost de 0,3 până la 4 pmol / l în plasmă, de la 0,3 la 2,5 nmol / g în ficat și de la 20 la 141 nmol / g în țesutul colorectal [61 ].

 

Această revizuire mini prezintă pe scurt obiectivele și mecanismele chemopreventive și de intervenție multi-țintite și mecanismele de silimarină / silibinină în diverse studii in vitro și in vivomodele de cancer. Toate aceste rezultate validează siguranța farmacologică a silymarinei, care este necesară pentru agentul chemopreventiv eficient, precum și pentru agentul chimioterapeutic. Silymarin își exercită efectele anticanceroase prin mecanisme moleculare multiple care ar putea bloca toate etapele de carcinogeneză, inițiere, promovare și progresie. În special, efectele antiinvazive și anti-metastatice ale silymarinului autentifică posibila sa utilitate ca agent preventiv și terapeutic în tratamentul formelor mai avansate și mai agresive de cancer. Studiile clinice au arătat că tratamentul cu silymarin în asociere cu agenți chimioterapeutici reduce toxicitatea asociată chimioterapiei. Cercetarea clinică suplimentară este justificată pentru a evalua în continuare efectele chemopreventive precum și chemoterapeutice ale silymarinei și analogilor acesteia împotriva diferitelor tipuri de cancer umane.

asteri

Studiile originale sunt sprijinite în parte de granturile NCI RO1 CA64514, CA102514, CA104286, CA112304, CA113876 și CA116636.

Abrevieri

CDK Cytina dependentă de kinază
EGFR Receptorul factorului de creștere epidermal
GM-CSF Granulocyte factor de stimulare a coloniilor de macrofage
GSH glutation
GSHPx Glutation peroxidaza
GST Glutathion S-transferaza
HUVEC Celule endoteliale venei ombilicale umane
IFN interferonul
IL interleukina
JNK c-Jun kinază N-terminală
MAPK Mitogen proteină kinază activată
MMPs Matrix metaloproteinaze
inos Sindaza oxid nitric inductibila
ROS Specii reactive de oxigen
SAR Structura relației de activitate
TGF Transformarea factorului de creștere
TPA 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat
TNF Factorul de necroză a tumorii
Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Cancer Lett . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2009 Oct 8.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC2612997
NIHMSID: NIHMS72463
PMID: 18472213

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referințe

1. Prasain JK, Barnes S. Metabolismul și biodisponibilitatea flavonoizilor în chemoprevenție: Strategii analitice curente și viitorul prospect. Mol. Pharm. 2007; 4 : 846-864. PubMed ]
2. Nishino H, Satomi Y, Tokuda H, Masuda M. Controlul cancerului prin fitochimie. Curr. Pharm. Des.2007; 13 : 3394-3399. PubMed ]
3. Post-White J, Ladas EJ, Kelly KM. Avansuri în utilizarea de ciulin de lapte (Silybum marianum) Integr. Cancerul. 2007; 6 : 104-109. PubMed ]
4. Kroll DJ, Shaw HS, Oberlies NH. Nomenclatura de bisturiu de lapte: de ce contează în cercetarea cancerului și în studiile farmacocinetice. Integr. Cancerul. 2007; 6 : 110-119. PubMed ]
5. Lee DY, Liu Y. Structura moleculară și stereochimia silybinei A, silybin B, izosilicină A și izosilicină B, izolate de Silybum marianum (tatuaje de lapte) J. Nat. Prod. 2003; 66 : 1171-1174. PubMed ]
6. Szilági I, Tétényi P, Antus S, Seligmann O, Chari VM, Seitz M, Wagner H. Structura silandrinului și silymoninului, două noi flavanolignani dintr-o varietate albă de slibum marianum. Planta Med. 1981; 43 : 121-127. PubMed ]
7. MacKinnon SL, Hodder M, Craft C, Simmons-Boyce J. Silyamandin, un nou flavonolignan izolat din tincturi de trestie de lapte. Planta Med. 2007; 73 : 1214-1216. PubMed ]
8. Ahmed B, Khan SA, Alam T. Sinteza și activitatea antihepatotoxică a unor compuși heterociclici care conțin sistemul inelar 1,4-dioxan. Pharmazie. 2003; 58 : 173-176. PubMed ]
9. Varga Z, Ujhelyi L, Kiss A, Balla J, Czompa A, Antus S. Efectul silybinei asupra translocării proteinei kinazei C induși de acrilat de forbol, a activității NADPH oxidază și a apoptozei în neutrofilele umane. Phytomed. 2004; 11 : 206-212. PubMed ]
10. Gazak R, Svobodova A, Psotova J, Sedmera P, Prikrylova V, Walterova D, Kren V. Derivații oxidați ai silybinului și activitatea lor antiradicală și antioxidantă. Bioorg. Med. Chem. 2004; 12 : 5677-5687.PubMed ]
11. Dzubák P, Hajdúch M, Gazák R, Svobodová A, Psotová J, Walterová D, Sedmera P, Kren V. Noi derivați de sililină și 2,3-dehidroxilină și activitatea modulativă citotoxică și P-glicoproteină. Bioorg. Med.Chem. 2006; 14 : 3793-810. PubMed ]
12. Davis-Searles PR, Nakanishi Y, Kim NC, Graf TN, Oberlies NH, Wani MC, Wall ME, Agarwal R, Kroll DJ. Cancerul de ciumă și cancerul de prostată: efectele diferențiate ale flavonolignanelor pure de la Silybum marianum asupra punctelor finale antiproliferative din celulele carcinomului prostatic uman.Cancer Res. 2005; 65 : 4448-4457. PubMed ]
13. Deep G, Oberlies NH, Kroll DJ, Agarwal R. Isosilibin B și izosilicină A inhibă creșterea, determină stoparea G1 și provoacă apoptoza în celulele LNCaP și 22Rv1 ale cancerului de prostată umană. Carcinogeneza. 2007; 28 : 1533-1542. PubMed ]
14. Agarwal R, Agarwal C, Ichikawa H, Singh RP, Aggarwal BB. Potențialul anticanceros al silymarinei: de la bancă la pat. Anticancer Res. 2006; 26 : 4457-4498. PubMed ]
15. Singh RP, Agarwal R. Chemoprevenția cancerului de prostată de către silibinină: bancă la pat. Mol.Carcinog. 2006; 45 : 436-442. PubMed ]
16. Singh RP, Agarwal R. Agentul chimiopreventiv al cancerului, silibinina, vizează mitogenitatea și semnalizarea supraviețuirii în cancerul de prostată. Mutat. Res. 2004; 555 : 21-32. PubMed ]
17. Zi X, Grasso AW, Kung HJ, Agarwal R. Un antioxidant flavonoid, silimarina, inhibă activarea erbB1 de semnalizare și induce inhibitorii dependente de cicline kinază, oprirea G1, și efecte anticarcinogenic în celulele de carcinom DU145 de prostată uman. Cancer Res. 1998; 58 : 1920-1929. PubMed ]
18. Deep G, Agarwal R. Eficacitatea chemopreventivă a silymarinului în cancerul de piele și prostată. Integr. Cancerul. 2007; 6 : 130-145. PubMed ]
19. Manna SK, Mukhopadhyay A, Van NT, Aggarwal BB. Silymarin suprimă activarea indusă de TNF a NF-kappa B, kinaza N-terminală Jun și apoptoza. J. Immunol. 1999; 163 : 6800-6809. PubMed ]
20. Hsu YC, Chiu YT, Cheng CC, Wu CF, Lin YL, Huang YT. Efectele antifibrotice ale tetranrinei asupra celulelor stelate de hepatice și a șobolanilor cu fibroză hepatică. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22 : 99-111. PubMed ]
21. Chang JW, Kim CS, Kim SB, Park SK, Park JS, Lee SK. Activarea NF-kappaB indusă de citokină provocată de inflamare în celulele mezangiale umane este mediată prin efectele silymarinului intracelular de calciu dar nu și ROS. Nephron Exp. Nephrol. 2006; 103 : 156-165. PubMed ]
22. Kang JS, Jeon YJ, Park SK, Yang KH, Kim HM. Protecția împotriva sepsisului indus de lipopolizaharidă și inhibarea sintezei interleukinei-1 beta și a prostaglandinei E2 de către silymarin. Biochem. Pharmacol. 2004; 67 : 175-181. PubMed ]
23. Matsuda T, Ferreri K, Todorov I, Kuroda Y, Smith CV, Kandeel F, Mullen Y. Silymarin protejează celulele beta pancreatice împotriva toxicității mediate de citokine: implicarea kinazei c-Jun NH2-terminal kinază și janus kinază / și activator al căilor de transcriere. Endocrinologie. 2005; 146 : 175-185.PubMed ]
24. Tyagi A, Bhatia N, Condon MS, Bosland MC, Agarwal C, Agarwal R. Efectele antiproliferative și apoptotice ale silibininei în celulele cancerului de prostată de șobolan. Prostată. 2002; 53 : 211-217.PubMed ]
25. Scambia G, De Vincenzo R, Ranelletti FO, Panici PB, Ferrandina G, D’Agostino G, Fattorossi A, Bombardelli E, Mancuso S. Efectul antiproliferativ al silybinei asupra malignităților ginecologice: sinergism cu cisplatina și doxorubicina. EURO. J. Cancer. 1996; 32 : 877-882. PubMed ]
26. Zi X, Feyes DK, Agarwal R. Efectul anticarcinogen al unui antioxidant flavonoidic, silymarin, în celulele cancerului de sân uman MDA-MB 468: inducerea stopării G1 printr-o creștere a Cip1 / p21 concomitent cu scăderea activității kinazei ciclinei – kinazele dependente și ciclinele asociate. Clin. Cancer Res. 1998; 4 : 1055-1064. PubMed ]
27. Sharma G, Singh RP, Chan DC, Agarwal R. Silibinin induce inhibarea creșterii și moartea celulelor apoptotice în celulele carcinomului pulmonar uman. Anticancer Res. 2003; 23 : 2649-2655. PubMed ]
28. Tyagi A, Raina K, Singh RP, Gu M, Agarwal C, Harrison G, Glode LM, Agarwal R. Efectele chemopreventive ale silymarinei și silibininei asupra carcinogenezei vezicii urinare induse de N-butil-N- (4-hidroxibutil) masculi ICR șoareci. Mol. Cancerul. 2007; 6 : 3248-3255. PubMed ]
29. Tyagi A, Agarwal C, Harrison G, Glode LM, Agarwal R. Silibininul determină stoparea ciclului celular și apoptoza în celulele carcinomului de celule tranziționale ale vezicii umane prin reglarea cascadei CDKI-CDK-ciclină și scindărilor de caspază 3 și PARP. Carcinogeneza. 2004; 25 : 1711-1720. PubMed ]
30. Gu M, Singh RP, Dhanalakshmi S, Agarwal C, Agarwal R. Silibinina inhibă atributele inflamatorii și angiogenice în fotocarcinogeneza la șoareci fără păr SKH-1. Cancer Res. 2007; 67 : 3483-3491.PubMed ]
31. Lah JJ, Cui W, Hu KO. Efectele și mecanismele silibininei asupra liniilor celulare de hepatom umane. Lumea J. Gastroenterol. 2007; 13 : 5299-5305. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Li LH, Wu LJ, Jiang YY, Tashiro S, Onodera S, Uchiumi F, Ikejima T. Silymarin a influențat efectul citotoxic al anticorpului anti-Fas agonist CH11 asupra celulelor A375-S2. J. Asian Nat. Prod. Res. 2007; 9: 593-602. PubMed ]
33. Li LH, Wu LJ, Tashiro SI, Onodera S, Uchiumi F, Ikeima TT. Activarea căii SIRT1 și modularea ciclului celular au fost implicate în protecția silymarin împotriva apoptozei celulelor A375-S2 induse de UV. J. Asian Nat. Prod. Res. 2007; 9 : 245-252. PubMed ]
34. Flaig TW, Su LJ, Harrison G, Agarwal R, Glodé LM. Silibinina sinergizează cu mitoxantrona pentru a inhiba creșterea celulară și pentru a induce apoptoza în celulele cancerului de prostată umană. Int. J. Cancer. 2007; 120 : 2028-2033. PubMed ]
35. Zhong X, Zhu Y, Lu Q, Zhang J, Ge Z, Zheng S. Silymarin provoacă activarea și apoptoza caspazelor în celulele leucemice K562 prin inactivarea căii Akt. Toxicologie. 2006; 227 : 211-216. PubMed ]
36. Tyagi A, Singh RP, Agarwal C, Agarwal R. Silibinina activează calea p53-caspazică 2 și produce scindarea mediată de caspază a Cip1 / p21 în inducerea apoptozei în celulele RT4 ale papilomului cu tranzitoriu de celule vezicale: dovezi pentru o buclă de reglementare între p53 și caspaza 2. Carcinogeneza.2006; 27 : 2269-2280. PubMed ]
37. Kohno H, Suzuki R, Sugie S, Tsuda H, Tanaka T. Suplimentarea dietei cu silymarin inhibă carcinogeneza prostatei indusă de 3,2′-dimetil-4-aminobifenil la șobolani masculi F344. Clin. Cancer Res.2005; 11 : 4962-4967. PubMed ]
38. Jiang C, Agarwal R, Lu J. Potențialul anti-angiogen al unui antioxidant flavonoid chimioprevențional cancerului, silymarin: inhibarea atributelor cheie ale celulelor endoteliale vasculare și secreția de citokine angiogenice de către celulele epiteliale ale cancerului. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 276 : 371-378. PubMed ]
39. Yang SH, Lin JK, Chen WS, Chiu JH. Efectul antiangiogen al silymarinei asupra liniei celulare LoVo asupra cancerului de colon. J. Surg. Res. 2003; 113 : 133-138. PubMed ]
40. Gallo D, Giacomelli S, Ferlini C, Raspaglio G, Apollonio P, Prislei S, Riva A, Morazzoni P, Bombardelli E, Scambia G. Activitatea antitumorală a complexului silybinfosfatidilcolină, IdB 1016, împotriva cancerului ovarian uman. Eur J Cancer. 2003; 39 : 2403-2410. PubMed ]
41. Singh RP, Deep G, Chittezhath M, Kaur M, Dwyer-Nield LD, Malkinson AM, Agarwal R. Efectul silibininei asupra creșterii și progresiei tumorilor pulmonare primare la șoareci. J. Natl. Cancer Inst. 2006;98 : 846-855. PubMed ]
42. Chen PN, Hsieh YS, Chiang CL, Chiou HL, Yang SF, Chu SC. Silibinina inhibă invazia celulelor canceroase orale prin suprimarea căii MAPK. J. Dent. Res. 2006; 85 : 220-225. PubMed ]
43. Chu SC, Chiou HL, Chen PN, Yang SF, Hsieh YS. Silibinina inhibă invazia celulelor cancerului pulmonar uman prin scăderea producțiilor de activator de urokinază-plasminogen și metaloproteinază-matrice matrice. Mol. Carcinog. 2004; 40 : 143-149. PubMed ]
44. Hsieh YS, Chu SC, Yang SF, Chen PN, Liu YC, Lu KH. Silibinina suprimă invazia celulară a osteosarcomului MG-63 prin inhibarea inducției MMP-2 c-Jun / AP-1 dependentă de ERK. Carcinogeneza.2007; 28 : 977-987. PubMed ]
45. Lee SO, Jeong YJ, Im HG, Kim CH, Chang YC, Lee IS. Silibinina suprimă exprimarea MMP-9 indusă de PMA prin blocarea activării AP-1 prin căile de semnalizare MAPK în celulele carcinomului mamar MCF-7 uman. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 354 : 165-171. PubMed ]
46. Kiruthiga PV, Shafreen RB, Pandian SK, Devi KP. Silymarin protecția împotriva principalelor specii reactive de oxigen eliberate de toxine de mediu: expunerea exogenă de H 2 O 2 în eritrocite. Basic Clin.Pharmacol. Toxicol. 2007; 100 : 414-419. PubMed ]
47. Svobodová A, Zdarilová A, Malisková J, Mikulková H, Walterová D, Vostalová J. Atenuarea deteriorării induse de UVA la keratinocitele umane de către silymarin. J. Dermatol. Sci. 2007; 46 : 21-30.PubMed ]
48. Kidd P, Head K. O analiză a biodisponibilității și a eficacității clinice a fitosomului de ciulin de lapte: un complex silybin -fosfatidilcolină (Siliphos) Altern. Med. Rev. 2005; 10 : 193-203. PubMed ]
49. Agarwal R, Katiyar SK, Lundgren DW, Mukhtar H. Efectul inhibitor al silymarinei, un flavonoid anti-hepatotoxic, asupra activității de decarboxilază epidermică epidermică indusă de 12- O -tetradecanoilforb-13-acetat și mRNA la șoareci SENCAR. Carcinogeneza. 1994; 15 : 1099-1103. PubMed ]
50. Raina K, Blouin MJ, Singh RP, Majeed N, Deep G, Varghese L., Glodé LM, Greenberg NM, Hwang D, Cohen P, Pollak MN, Agarwal R. Hrănirea dietei cu silibinină inhibă creșterea și progresia tumorii prostatei în transgenic adenocarcinomul modelului prostatic de șoarece. Cancer Res. 2007; 67 : 11083-11091.PubMed ]
51. Singh RP, Tyagi A, Sharma G., Mohan S, Agarwal R. Silibinina orală inhibă in vivo creșterea xenogrefelor tumorii vezicale umane care implică reglarea în jos a survivinei. Clin. Cancer Res. 2008; 14 : 300-308. PubMed ]
52. Vinh PQ, Sugie S, Tanaka T, Hara A, Yamada Y, Katayama M, Deguchi T, Mori H. Efectele chemopreventive ale unui silymarin antioxidant flavonoid asupra vezicii urinare induse de N-butil-N- (4-hidroxibutil) nitrozamină carcinogeneza la șoarecii masculi ICR. Jpn. J. Cancer Res. 2002; 93 : 42-49.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
53. Singh RP, Mallikarjuna GU, Sharma G, Dhanalakshmi S, Tyagi AK, Chan DC, Agarwal C, Agarwal R. Silibinina orală inhibă creșterea tumorii pulmonare la șoareci niti atipici și formează o nouă chemocombinare cu doxorubicină care vizează factorul nuclear capabil de inducerea chemorezistenta. Clin.Cancer Res. 2004; 10 : 8641-8647. PubMed ]
54. Volate SR, Davenport DM, Muga SJ, Wargovich MJ. Modularea focarelor aberante și a apoptozei prin suplimente alimentare pe bază de plante (quercetin, curcumină, silymarin, ginseng și rutină) Carcinogeneză. 2005; 26 : 1450-1456. PubMed ]
55. Kohno H, Tanaka T, Kawabata K, Hirose Y, Sugie S, Tsuda H, Mori H. Silymarin, un flavonoid antioxidant polifenolic natural, inhibă carcinogeneza colonului indusă de azoximetan la șobolani masculi F344. Int. J. Cancer. 2002; 101 : 461-468. PubMed ]
56. Malewicz B, Wang Z, Jiang C, Guo J, Cleary MP, Grande JP, Lü J. Îmbunătățirea carcinogenezei mamare la două modele de rozătoare prin suplimente alimentare cu silymarin. Carcinogeneza. 2006; 27 : 1739-1747. PubMed ]
57. Provinciali M, Papalini F, Orlando F, Pierpaoli S, Donnini A, Morazzoni P, Riva A, Smorlesi A. Efectul complexului silybin-fosfatidilcolină (IdB 1016) asupra dezvoltării tumorilor mamare în transgenic HER-2 / neu soareci. Cancer Res. 2007; 67 : 2022-2029. PubMed ]
58. Giacomelli S, Gallo D, Apollonio P, Ferlini C, Distefano M, Morazzoni P, Riva A, Bombardelli E, Mancuso S, Scambia G. Silybin și complexul său fosfolipid biodisponibil (IdB 1016) potențează activitatea in vitro și in vivo de cisplatină. Life Sci. 2002; 70 : 1447-1459. PubMed ]
59. Cheung CW, Taylor PJ, Kirkpatrick CM, Vesey DA, Gobe GC, Winterford C, Nicol DL, Johnson DW. Valoarea terapeutică a silibininei administrate oral în carcinomul cu celule renale: manipularea nivelurilor protein-3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei. BJU Int. 2007; 100 : 438-444. PubMed ]
60. Yanaida Y, Kohno H, Yoshida K, Hirose Y, Yamada Y, Mori H, Tanaka T. Silymarinul dietetic suprimă carcinogeneza limbii indusă de 4-nitrochinolină 1-oxid la șobolani masculi F344. Carcinogeneza. 2002; 23: 787-794. PubMed ]
61. Hoh C, Boocock D, Marczylo T, Singh R, Berry DP, Dennison AR, Hemingway D, Miller A, West K, Euden S, Garcea G, Farmer PB, Steward WP, ​​Gescher AJ. Studiu pilot privind silibinina orală, un agent chemopreventiv presupus, la pacienții cu cancer colorectal: nivelurile de silibinină în plasmă, colorectul și ficatul și consecințele lor farmacodinamice. Clin. Cancer Res. 2006; 12 : 2944-2950. PubMed ]
62. Flaig TW, Gustafson DL, Su LJ, Zirrolli JA, Crighton F, Harrison GS, Pierson AS, Agarwal R, Glodé LM. Un studiu de fază I și farmacocinetică a fitozomului silinibin la pacienții cu cancer de prostată.Investi. Noi medicamente. 2007; 25 : 139-146. PubMed ]
63. Schröder FH, Roobol MJ, Boevé ER, de Mutsert R, Zuijdgeest-van Leeuwen SD, Kersten I, Wildhagen MF, van Helvoort A. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la bărbații cu cancer de prostată și PSA în creștere : eficacitatea unui supliment alimentar. EURO. Urol. 2005; 48 : 922-930. PubMed ]
64. Invernizzi R, Bernuzzi S, Ciani D, Ascari E. Silymarine în timpul terapiei de întreținere a leucemiei acute promilocitare. Haematologica. 1993; 78 : 340-341. PubMed ]
65. Greenlee H, Abascal K, Yarnell E, Ladas E. Aplicații clinice ale Silybum marianum în oncologie. Integr. Cancerul. 2007; 6 : 158-165. PubMed ]
66. Barzaghi N, Crema F, Gatti G, Pifferi G, Perucca E. Studii farmacocinetice asupra IdB 1016, un complex silybinfosfatidilcolină, la subiecți umani sănătoși. EURO. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990;15 : 333-338. PubMed ]
67. Wu W, Wang Y, Que L. Biodisponibilitatea crescută a silymarinei prin auto-microemulsionarea sistemului de administrare a medicamentului. EURO. J. Pharm. Biopharm. 2006; 63 : 288-294. PubMed ]
68. Kim YC, Kim EJ, Lee ED, Kim JH, Jang SW, Kim YG, Kwon JW, Kim WB, Lee MG. Biodisponibilitatea comparativă a silibininei la voluntarii sănătoși de sex masculin. Int. J. Clin. Pharmacol.Ther. 2003; 41 : 593-596. PubMed ]

Efectul administrării silimarinei orale asupra prevenirii mucozitei induse de radioterapie: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Studiu controlat randomizat

Elyasi S, și colab. Phytother Res. 2016.

Abstract

Mucozita este o complicație severă frecventă a radioterapiei la pacienții cu cancer de cap și gât. Silimarina este un flavonoid polifenolic extras din ciulinul de lapte/milk thristle care prezintă activități puternice antioxidante și antiinflamatoare. În acest studiu, evaluăm eficacitatea silimarinei în prevenirea mucozitei induse de radioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât, fiind primul studiu efectuat la om. În timpul acestui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, s-a evaluat efectul silimarinei pe cale orală 420 mg zilnic în trei doze divizate, începând cu prima zi de radioterapie timp de 6 săptămâni, la apariția mucozitei orale. Douăzeci și șapte de pacienți au îndeplinit criteriile de includere atribuite grupului cu silimarină sau placebo. Organizația Mondială a Sănătății și Institutul Național al Cancerului – criterii de terminologie comună Scorurile scorurilor de evaluare a mucozitei orale orale au fost înregistrate la momentul inițial și săptămânal în aceste 6 săptămâni.

Valorile medii ale criteriilor de terminologie comună ale Organizației Mondiale a Sănătății și ale Institutului Național al Cancerului au fost semnificativ mai mici în grupul silimarin la sfârșitul primei săptămâni până la a șasea săptămână (p <0,05).

Scorurile au crescut semnificativ în ambele grupuri placebo și silymarin în timpul radioterapiei, dar a existat o întârziere pentru dezvoltarea mucozitei și progresia în grupul silymarin.

Administrarea profilactică a formei convenționale de comprimate de silymarin ar putea reduce semnificativ severitatea mucozitei induse de radioterapie și ar întârzia apariția acesteia la pacienții cu cancer de cap și gât.

PMID

27555604 [indexat pentru MEDLINE]

Text complet