Arhive etichetă | studii clinice

Produse pe bază de plante cu mai multe componente în prevenirea și tratamentul toxicității asociate chimioterapiei și a efectelor secundare: o revizuire a dovezilor / evidențelor experimentale și clinice

Abstract

Chimioterapia este în prezent principalul tratament al cancerului uman. Agenții chimioterapeutici vizează celulele canceroase care divizează rapid pentru a suprima progresia tumorii, cu toate acestea, citotoxicitatea lor nespecifică duce adesea la efecte secundare semnificative care ar putea fi intolerabile pentru pacienții cu cancer. Produsele pe bază de plante cu mai multe componente au fost folosite de mii de ani pentru tratamentul mai multor boli umane. Acest studiu își propune să rezume și să evalueze sistematic dovezi experimentale și clinice ale eficacității produselor pe bază de plante cu mai multe componente în îmbunătățirea efectului secundar indus de chimioterapie. Literatura a fost preluată din baza de date PubMed și evaluată pe baza efectelor secundare descrise. S-a constatat că produsele pe bază de plante cu mai multe componente sunt eficiente în ameliorarea neurotoxicității, toxicității gastrointestinale, toxicității hematologice, cardiotoxicității, hepatotoxicității și nefrotoxicității. S-au constatat atât dovezi experimentale, cât și clinice, care indică potențialul aplicării produselor pe bază de plante multicomponent în tratamentul clinic al efectelor secundare induse de chimioterapie. Cu toate acestea, lipsa studiilor mecaniciste și farmacocinetice, inconsecvența calității produselor, precum și insuficiența dovezilor clinice sugerează că sunt necesare urgent mai multe investigații. În total, revizuirea noastră a scos în evidență potențialul utilizării produselor pe bază de plante cu mai multe componente în managementul clinic al toxicității induse de chimioterapie și a efectelor secundare. De asemenea, am discutat despre potențialele amenințări ale produselor naturale pentru tratamentul cancerului și am comparat avantajele utilizării ierburilor cu medicamentele chimice convenționale.

introducere

cancerul rămâne a fi principala cauză a morții umane în întreaga lume. Observând progresul remarcabil al dezvoltării unui nou tratament împotriva cancerului uman, rata de supraviețuire și calitatea vieții pacienților cu cancer au fost în mare parte îmbunătățite în ultimele decenii (Courneya și Friedenreich, 1999). Chimioterapia este una dintre abordările terapeutice majore, care permite o durată de viață prelungită și progresia redusă a cancerului. Chimioterapia țintește celulele canceroase cu diviziune rapidă pentru a-și suprima creșterea sau pentru a promova semnale endocrinale majore ale acestora, care se numesc terapii hormonale ( Steinmeyer, 1999 ). Cu toate acestea, datorită specificității scăzute a agenților chimioterapeutici, reacția adversă și toxicitatea acestuia sunt observate frecvent în timpul tratamentului chimioterapeutic la pacienții cu cancer, care afectează în mare măsură eficacitatea și aplicarea acestuia, deoarece pacienții sunt în mod normal intolerabili la efectele secundare cauzate de agenții chimioterapeutici ( Allemani și Coleman , 2017 ). Prin urmare, intoleranța la pacienții cu cancer determină reducerea dozei de chimioterapie sau chiar întreruperea tratamentului ( Molina și colab., 2008 ). Reacțiile adverse obișnuite includ neurotoxicitatea, diareea, greața, emeza, mielosupresia și anorexia, etc. În acest caz, dezvoltarea unui mod adecvat de a atenua efectele secundare ale chimioterapiei este încă necesară și urgentă ( Andersen, 1992 ).

Produsele naturale sunt substanțe chimice produse în natură de organismele vii, care de obicei dețin anumite activități farmacologice sau biologice specifice. Un număr mare de produse naturale provin din plante medicinale, care au fost folosite pentru tratarea bolilor umane de mii de ani în Asia ( Koehn și Carter, 2005 ). Evidența din ce în ce mai importantă a sugerat că evenimentele majore și căile de semnalizare ale cancerului uman pot fi modulate potențial de produse naturale și de noi compuși pe bază de plante ( Ko și Auyeung, 2013 ). În special, dovezile efectuate în ultimii ani de la studii pe linii celulare, animale și studii clinice au relevat faptul că un număr mare de produse naturale au fost potențial active în ameliorarea efectelor secundare induse de chimioterapie. Compușii și extractele din plante unice și formula din plante compozite au fost raportate pentru a îmbunătăți QOL-ul pacienților cu cancer. Întrucât efectul compușilor naturali puri a fost revizuit în mare parte în altă parte. Prin urmare, în această revizuire, ne-am concentrat doar pe extracte din plante cu mai multe componente. Am preluat studii recente din baza de date Pubmed și am sintetizat cele mai frecvente efecte secundare cauzate de chimioterapia de primă linie, care au fost atenuate de extractele din plante multi-componente. De asemenea, au fost discutate mecanisme majore de acțiune în reducerea efectelor secundare induse de chimioterapie.

Efecte secundare induse de chimioterapie reduse de produse naturale

Agenții chimioterapici clasici sunt citotoxici prin împiedicarea diviziunii celulare (mitoză). În comparație cu celulele normale, se presupune că celulele canceroase sunt mai sensibile la chimioterapie din cauza capacității sale de divizare rapidă. Cu toate acestea, efectele citotoxice nespecifice ale agenților chimioterapeutici sunt de obicei observate în diferite țesuturi și organe ale corpului uman, unde unele tipuri de celule particulare se divizează fiziologic rapid. Aceste reacții toxice includ nefrotoxicitate, neurotoxicitate, cardiotoxicitate, toxicități hematologice, toxicitate gastrointestinală și hepatotoxicitate ( Early Breast Cancer Trialists ‘Collaborative Group (EBCTCG), 2005 ). Au fost raportate produse naturale, inclusiv compuși puri, extracte din plante și formulă compozită, care reduc efectele secundare induse de chimioterapie ( Chen și colab., 2010 ) și mențin QOL-ul pacienților cu cancer. În prezent, toxicitatea nespecifică a agenților chimioterapeutici de primă linie, cum ar fi 5-Fluorouracil (5-Fu), capecitabină și oxaliplatină au fost raportate în mare măsură.

neurotoxicitate

Neurotoxicitatea este cauzată de agenți chimioterapici pe bază de platină, cum ar fi cisplatina și oxaliplatina, care pot deteriora sistemul nervos și pot avea ca rezultat multe simptome, inclusiv slăbiciune sau amorțeală, pierderea memoriei și deliruri ( Berger și colab., 1997 ). Efectele secundare pot fi acute sau cronice timp de câteva zile, sunt reversibile, iar simptomele cronice ale acestuia raportate continuă până la 4 ani ( du Bois et al., 1999 ). Simptomele se pot exprima în mâinile, picioarele, țesuturile din jurul gurii, cum ar fi faringele și laringele și parestezia, care includ amorțeală, furnicături ale nervilor, sufocare, prurit sau senzații de arsură. Durerea cauzată de slăbiciunea musculară și hipoestezie este, de asemenea, inclusă.

Cortex Phellodendron chinensis (CPC), precum și Cortex Phellodendron amurensis (CPA) sunt descendenți din scoarța uscată a Phellodendron chinense Schneid. sau P. Amurense Rupr ., respectiv. Un studiu celular folosind linii celulare P12 cu CPC și CPA tratate, Western blotting și analize statistice au fost făcute. Rezultatele au arătat că CPC și CPA pot reduce neurotoxicitatea prin creșterea raportului dintre mRNA și nivelurile de proteine ​​ale Bcl-2 / Bax și expresia caspazei-3 ( Xian și colab., 2013 ). Goshajinkigan, o formulă compusă compusă din zece ierburi, este de obicei folosită în Japonia pentru a trata amorțeala sau durerea. Se raportează că hipersensibilitatea la frig indusă de oxaliplatină a fost asociată cu potențialul receptor tranzitoriu melastatină 8 (TRPM8) și canalele potențiale ale receptorului tranzitoriu Ankyrin 1 (TRPA1), care sunt canale ionice care sunt activate de frig ( Kawashiri et al., 2012 ). Studiile efectuate la animale au dovedit că Goshajinkigan a prevenit neuropatia periferică acută indusă de oxaliplatină, dar nu a afectat efectul său de tratare a cancerului ( Kuriyama și Endo, 2018 ) prin inhibarea variațiilor funcționale ale canalelor potențiale ale receptorului tranzitoriu (TRP), care au efect în principal TRPA1 și TRPM8 ( Kato et al., 2014 ). Un studiu reminiscent și un studiu clinic randomizat au arătat că Goshajinkigan a redus semnificativ incidența neurotoxicității, a prelungit timpul de tratament al oxaliplatinei și a întârziat apariția neurotoxicității ( Oki și colab., 2015 ). Un studiu clinic a fost implicat la pacienții care au suferit cancer colorectal avansat sau recrudescent, au primit regimuri FOLFOX standard. Acesta a fost împărțit în grup de tratament și grup controlat cu placebo, care a fost un studiu de fază II cu dublu orb. Din rezultat, goshajinkigan la un nivel de siguranță primitor a arătat o impresie de speranță pentru a întârzia neurotoxicitatea al cărei grad este egal sau mai mare decât două ( Kono și colab., 2013 ).

Keishikajutsubutou este o formulă compusă compusă din crenguță de casia, monilie și atractiliz rizom, care este de obicei utilizat pentru a trata artralgia și nevralgia. Un studiu clinic a arătat că Keishikajutsubutou (TJ-18) cu rădăcină de aconită procesată în pulbere (TJ-3023) ar putea reduce neuropatia periferică indusă de oxaliplatină la pacienții cu cancer de colon. Printre 11 pacienți cu cancer de colon au folosit TJ-18 (7,5 g) și TJ-3023 (2 g) combinate cu FOLFOX6 și FOLFOX7, sentimente calde la picioare și mâini au avut loc la 6 pacienți, iar la 5 pacienți s-a observat reducerea neuropatiei ( Yamada et al., 2012 ).

Din recenzii, se raportează că a fost inclusă eficacitatea medicamentelor tradiționale chineze în prevenirea neurotoxicității induse de chimioterapie, a studiilor controlate aleatorizate (ECT) care au evaluat eficacitatea TCM în prevenirea neurotoxicității induse de chimioterapie la pacienții cu cancer. Studiile au fost căutate în bazele de date PubMed, EMbase, CNKI, Wan Fang și Wei Pu. Au fost incluse douăzeci și cinci RCT (1572 de pacienți) care implică cinci TCM. Din rezultate, în comparație cu chimioterapia bazată pe oxaliplatină, combinația cu Goshajinkigan, Keishikajutsubutou, Injecția HuangQi (SMI), Injecția Shenfu (SFI), Decorația Buyang Huanwu (BHD) și Huangqi Guizhi Wuwu Decoction (HGWD) ar putea scădea nivelul general și incidența severă a IPPN la pacienții cu cancer Tabelul1 ).

tabelul 1

Studii clinice cu TCM combinate cu chimioterapie pentru a afecta CIPN.

Numărul de pacienți Tipul de cancer Regim CT Tipul TCM Numărul ciclului Ct prin evaluare rezultate Scoruri modificate Jadad Referinţă

Tratament Control
30 30 CRC FOLFOX HQI 3 ➀➁ 3 Chen, 2009 )
20 20 GIC FLOFOX HQI 1 ➀➁ 4 Cui și colab., 2017 )
47 46 GIC OAX + RAL HQI 3 ➀➁ 5 Chen și Wang, 2017 )
46 50 GIC FLOFOX SMI 4 ➀➁ 3 Fang și colab., 2012 )
30 30 GIC Regim bazat pe OXA SMI 4 ➀➁ 4 Gao și Dai, 2012 )
46 41 CRC FOLFOX SMI 4 ➀➁ 3 Zhu și colab., 2013 )
46 41 CRC FLOFOX SMI 4 ➀➁ 3 Zhang și colab., 2013 )
46 45 GC FLOFOX SMI 4 3 Zhong și Zang, 2014 )
30 30 GIC FLOFOX SFI 4 ➀➁ 3 Jorden, 2012 )
40 40 GIC FLOFOX SFI 3 ➀➁ 4 Zhu și colab., 2010 )
32 32 GIC FLOFOX SFI 3 ➀➁ 4 Zhang și colab., 2014 )
21 21 CRC FLOFOX SFI 4 3 Yao și colab., 2009 )
37 36 CRC FLOFOX SFI 4 ➀➁ 3 Zhang și colab., 2006 )
20 20 CRC FLOFOX BHD 6 ➀➁ 3 Wu și colab., 2012 )
30 30 GIC FLOFOX BHD 4 ➀➁ 4 Wen și Zhen, 2010 )
19 18 NS FLOFOX BHD 3 3 Yang și colab., 2007 )
20 20 GIC FLOFOX BHD 4 ➀➁ 3 Yang, 2011 )
35 35 CC FLOFOX BHD 3 ➀➁ 4 Bao și Cao, 2011 )
21 21 NS FLOFOX HGWD 4 ➀➁ 3 Zou și Zhang, 2015 )
24 24 GIC FLOFOX HGWD 4 ➀➁ 4 Lu și colab., 2010 )
30 30 CC FLOFOX HGWD 4 ➀➁ 3 Wang, 2015 )
30 30 CRC FLOFOX HGWD 4 ➀➁ 4 Li și colab., 2014 )
20 20 CRC FLOFOX HGWD 3 ➀➁ 4 Grothey, 2005 )
45 45 GIC FLOFOX HGWD 2 ➀➁ 3 Yuan, 2012 )
40 40 GIC FLOFOX HGWD 8 ➀➁ 4 Lin și Liqun, 2011 )
31 31 GIC FLOFOX HGWD 4 ➀➁ 3 Ya, 2011 )
Inc Incidență severă CIPN; Idence incidența CIPN generală; CT, chimioterapie; GIC, cancer gastro-intestinal; CRC, cancer colorectal; CC, cancer de colon; GC, cancer gastric; OXA, oxaliplatină; RAL, raltitrexed; NS, nedeclarat; FOLFOX, Oxaliplatin + Fluorouracil + Leucovorin; XELOX, Capecitabină + Oxaliplatină; HQI, injecție Huangqi; SMI, injecția Shenmai; SFI, injecția Shenfu; BHD, Decoction Buyang Huanwu; HGWD, Huangqi Guizhi Wuwu Decoction.

Toxicitate gastrointestinală

Irinotecan (CPT-11, Camptosar) este utilizat în combinație cu 5-fluorouracil (5-fu) și leucovorină (LV) ca primă linie de tratament pentru colonul metastatic sau carcinomul rectal. CPT-11 este, de asemenea, aprobat pentru tratamentul a doua linie a recurentului metastatic de colon sau carcinom rectal după terapia pe bază de 5 FU. Reacțiile adverse ale CPT-11 includ vărsături, greață și diaree, care pot fi grave. În asociere cu CPT-11, a fost observată ulcerație colonică cauzată de moartea și inflamația celulelor intestinale, adesea însoțită de sângerare gastrointestinală. În ultimii ani, TCM a fost utilizat pentru a reduce efectele secundare ale toxicității gastro-intestinale induse de chimioterapie. În PubMed, 75 de publicații din studiile clinice au fost căutate cuvinte cheie TCM pe bază de plante și cancer. Cu toate acestea, doar cinci studii clinice mențin un efect clinic relevant. Biblioteca Cochrane nu a conținut o revizuire sau un studiu clinic care să descrie eficacitatea clinică a ierburilor la pacienții cu cancer.

Cel mai frecvent simptom în toxicitatea gastrointestinală indusă de chimioterapie este greața și vărsăturile induse de chimioterapie (CINV), ceea ce poate reduce reducerea acceptării chimioterapiei, intensificarea funcțiilor organelor și degradarea în QOL. Cauza grețurilor și vărsăturilor este activarea neuronilor aferenti vagali. În celulele cromatinei intestinale, acestea pot elibera 5-Hidroxitriptamina-3 (5-HT3) și substanța P prin legarea la receptorii 5-HT3, precum și la receptorii de neurokinină (NK) -1, ceea ce duce la greață și vărsături ( Watcha și White, 1992 ) . În prezent, a fost dezvoltat pentru a utiliza medicamente care pot împotriva receptorilor 5-HT3 și NK-1 pentru a trata CINV (Figura ( Figura 1;1 ; Rojas și colab., 2014 ). Din orientările internaționale ale antiemeticilor, pacienții care primesc chimioterapia, cum ar fi cisplatin, este recomandat să utilizeze antagoniști ai receptorilor 5-HT3 și NK-1 și corticosteroizilor. Cu toate acestea, acest efect de tratament nu se aplică tuturor pacienților, deoarece răspunsul complet (CR) și rata de control au fost de 30–90% din raportul și aproximativ 15% dintre pacienți au fost anorexia, care este considerată un eveniment advers ( Navari, 2017 ). În plus, după ce au primit chimioterapie 7 zile, aportul alimentar al pacienților a scăzut la 25% din valoarea inițială ( Francois et al., 2016 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-09-01394-g001.jpg

Mecanismul de greață și vărsături indus de 5-HT3.

Ghrelinul este un fel de hormon peptidic produs de celulele ghrelinului în tractul gastrointestinal, care joacă rolul neuropeptidului în sistemul nervos central. Pe lângă reglarea apetitului, ghrelina joacă un rol important și în ajustarea distribuției, precum și în utilizarea vitezei de energie ( Takeda și colab., 2012 ). Ghrelin are 28 de aminoacizi și joacă diverse roluri fiziologice ca un hormon actual, de exemplu, poate induce eliberarea hormonului de creștere și aportul alimentar ( Vaudry și colab., 2000 ). Pentru rozătoare, ghrelinul poate regla aportul alimentar și creșterea în greutate în vena. Receptorul de ghrelin este considerat a activa neuronii NPY / AgRP pentru a stimula aportul alimentar, deoarece este exprimat în neuronii de stimulare a consumului de alimente din hipotalamus ( Schele și colab., 2016 ). Secretele de stomac secretă neuronii ghrelină și aferentă vagală produc receptori ai ghrelinei. Interacțiunea le face să se lege și combinațiile sunt transportate la capătul fibrelor aferente, ceea ce poate inhiba activitatea electrică a fibrelor aferente vagale și poate controla aportul alimentar și secreția de GH (Figura ( Figura 2 ; 2 ; Cowley și colab.) 2003 ) Studii recente au confirmat că nivelul de ghrelin în sânge este scăzut după chimioterapie, cum ar fi oxaliplatina la animale, precum și la oameni. Prin urmare, ghrelinul poate fi legat de anorexia indusă de chimioterapie ( Shiomi și colab., 2018 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-09-01394-g002.jpg

Mecanismul ghrelinei reglează aportul alimentar și GH.

Rikkunshito este un fel de formule compuse, care este constituit din 8 medicamente din plante. În Japonia, este utilizat pe scară largă pentru a trata tot felul de confuzii gastrointestinale ( Harada et al., 2017 ). Experimentele pe animale au demonstrat că tratamentul cu cisplatină ar putea scădea nivelul seric de ghrelin și aportul alimentar, care pot fi recuperate de antagoniștii receptorilor 5-HT2B ( Takeda și colab., 2013 ). Rikkunshito a îmbunătățit scăderea nivelului de ghrelină în aportul seric și alimentar indus de cisplatin. Analiza detaliată a arătat că rikkunshito flavonoidelor a avut un efect opus asupra receptorilor 5-HT2B, care poate recupera expresia scăzută a excreției de ghrelină prin cisplain în hipotalamus ( Takeda și colab., 2008 ). În plus, receptorul 5-HT3 este de asemenea antagonizat de rikkunshito din raport ( Yakabi și colab., 2010 ).

Mai multe studii clinice au fost confirmate că Rikkunshito poate preveni CINV și anorexie ( Takeda și colab., 2012 ). Un studiu clinic încrucișat care a implicat 120 de pacienți cu cancer pulmonar nerespectabil care au primit tratament de chimioterapie cu înaltă emetogenă (HEC) și chimioterapie moderat emetogenă (MEC) a arătat că, în timpul chimioterapiei, reducerea nivelului plasmatic de acil ghrelin și a consumului de alimente, precum și chimioterapie -anorexia indusă a fost îmbunătățită de rikkunshito ( Harada și colab., 2017 ). Un alt studiu clinic la pacienții cu carcinom de col uterin sau cancer de corp care au primit cisplatină (50 mg / m (2) ziua 1) combinat cu paclitaxel (135 mg / m (2) ziua 0), în timp ce chimioterapia de primă linie a relevat faptul că Rikkunshito a furnizat efect observabil asupra prevenirii CINV și a anorexiei ( Ohnishi și colab., 2017 ).

În Coreea, China și Japonia, Sip-jeon-dea-bo-tang (SJDBT), un medicament tradițional pe bază de plante, este utilizat pe scară largă pentru a trata o serie de boli, inclusiv anorexie, boli cu celule secera, oboseală extremă și slăbiciune ( Choi et al. ., 2014 ). Într-un model de șoarece de anorexie indus de chimioterapie, administrarea orală de SJDBT a inhibat scăderea aportului alimentar și pierderea în greutate corporală la animalul tratat cu agenți chimioterapeutici. Rezultatele mai multor experimente au arătat că prin SJDBT, nivelul seric IL-6 a fost crescut, în timp ce nivelul de leptină a fost controlat în intervalul normal. Mai mult, SJDBT poate activa calea de semnalizare JAK1 / STAT3, ceea ce duce la creșterea nivelului de leptină și IL-6 în țesutul adipos ( Woo și colab., 2016 ).

Ghimbirul ( Zingiber officinale ), ca medicament chinezesc, a fost folosit pentru tratarea bolilor gastrointestinale timp de sute de ani ( Ben-Arye et al., 2017 ). Utilizarea sa în acest cadru a fost justificată de proprietățile sale chimice. Există o serie de compuși bioactivi în tulpina ghimbirului, cum ar fi zingerona, shogaolii, paradolul și zingiberenul. Din raport, secrețiile orale și gastrice pot fi stimulate de ghimbir ( Boon și Wong, 2004 ). Reglarea motilității gastro-intestinale și interacțiunea cu receptorii 5HT3 și NK1 implicați în reflexul CINV sunt, de asemenea, funcțiile ghimbirului. Mai mult decât atât, ghimbirul are un efect de spargere asupra radicalilor liberi ( Bossi și colab., 2016 ).

O revizuire sistematică a raportat șapte studii clinice de ghimbir cu placebo sau tratament antiemetic curent la pacienții care au primit chimioterapie. Acești pacienți au primit diferite regimuri de chimioterapie, care au dimensiuni cuprinse între 36 și 576. Simptomele CINV pot fi evaluate de la 3 zile înainte de chimioterapie până la 10 zile după tratament. În cele mai multe cazuri, ghimbirul este furnizat sub formă de pulbere de capsulă sau extract standard pe baza conținutului de gingerol. Doza a fost de 1-2 g pe zi, timp de 1-10 zile. În general, trei studii au arătat că avantajul ghimbirului în tratarea CINV acută sau întârziată, rezultatele a două au exprimat un efect similar cu metoclopramida, iar celelalte două au avut rezultate nesatisfăcătoare ( Marx și colab., 2017 ).

6-gingerolul este o substanță activă majoră extrasă din ghimbir. Un studiu randomizat controlat cu placebo cu dublu orb, în ​​faza II, a 6-gingerolului a confirmat că 6-gingerol a îmbunătățit semnificativ rata generală de CR în CINV, apetit și QOL la pacienții cu cancer care au primit chimioterapie adjuvantă. 88 de pacienți au fost randomizați pentru a primi 6-gingerol 10 mg sau placebo. Frecvența este de două ori pe zi în 12 săptămâni. Toți aceștia au primit chimioterapie adjuvantă emetogenă într-un interval de la mic la mare. În comparație cu grupul placebo, rata CR a pacienților din grupul de gingerol a fost evident mai mareKonmun și colab., 2017 ).

Scutellaria barbata D. Don este una dintre plantele medicinale cele mai studiate în domeniul medicamentelor antitumoare. Un studiu efectuat pe animale a confirmat că S. barbata are o activitate antitumorală bună și poate inhiba multe tipuri de celule tumorale, cum ar fi cancerul hepatic și celulele canceroase pulmonare ( Xu și colab., 2015 ). Un studiu a arătat că extractul de 12 g / kg / zi de S. barbata (ESB) a avut efect inhibitor asupra creșterii tumorii și poate îmbunătăți răspunsul anticancer și atenuând efectele secundare ale 5-FU. Deși doza mică (3 g / (kg / zi) de ESB nu a putut crește rata inhibitoare a 5-FU, ar putea reduce semnificativ toxicitatea chimioterapiei ( Dai și colab., 2008 ).

Injecția KLT de engleză este unul dintre preparatele din plante chinezești cu activitate antitumorală confirmată ( Lu et al., 2008 ). Este utilizat în principal în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancer hepatic, cancer gastric și alte tumori. KLT este un agent țintă molecular unic derivat din plante ca microemulsie pentru utilizare intravenoasă. Multe studii clinice au arătat că, în combinație cu chimioterapia, KLT ar putea îmbunătăți eficacitatea pe termen scurt, performanța clinică și a redus riscul de reacție gastrointestinală comparativ cu utilizarea chimioterapiei sistematice ( Liu și colab., 2014 ).

Capsula Jinlong este o formulă compusă care conține Gekko japonicus , Hedyotis diffusa Willd, Agkistrodon acutus (Guenther), care este utilizată în combinație de chimioterapie pentru a trata cancerul pulmonar cu celule non-mici ( Li și colab., 2013 ). O metaanaliză arată că capsula Jinlong poate îmbunătăți efectul curativ și calitatea vieții și poate reduce reacția gastrointestinală a pacienților. Rezultatul metaanalizei a arătat că, în comparație cu chimio-radioterapia folosind un singur grup, combinarea capsulei Jinlong cu chimioterapia nu a putut îmbunătăți doar efectul curativ al pacienților, rata beneficiilor clinice, rata de îmbunătățire a calității vieții și scăderea ratei incidenței leucopeniei și reacției gastrointestinale rate ( Wang CK și colab., 2015 ).

Diareea este un efect secundar comun al chimioterapiei cu o înțelegere slabă a mecanismului. Procentul absolut de diaree cauzat de chimioterapie nu a fost încă examinat cu exactitate. Deși diareea este un efect secundar bine recunoscut al chimioterapiei, s-au efectuat puține cercetări care să se concentreze pe îmbunătățirea tratamentului chimioterapiei-diaree ( Wadler și colab., 1998 ). Deși ADN-ul topoizomeraza inhibatoare a celulelor tumorale, hidroclorura de irinotecan (CPT-11) este considerată un agent chimioterapeutic relativ nou, care este utilizat pentru a trata o varietate de tumori solide ( Lenfers și colab., 1999 ). SN-38 este o formă activă de CPT-11, care este transformată în ficat și, ulterior, combinată într-un acid glucuronic SN-38 inactiv, non-toxic. După aceea, β-glucuronidaza bacteriană poate degrada glucuronida SN-38 în SN-38 și o poate activa, astfel este indusă toxicitatea și efectul său secundar, cum ar fi diareea ( Chen și colab., 2013 ).

Hangeshashinto este o formulă compusă obținută de șapte ierburi și este folosită în mod obișnuit în Japonia pentru a trata diareea și gastroenterita acută ( Hatakeyama et al., 2015 ). Efectul Hangeshashinto a fost de a ușura circulația enterohepatică a SN-38. Baicalin, un compus din hangeshashinto, s-a dovedit a inhiba activitatea β-glucuronidazei, precum și sinteza prostaglandinei E2 ( Kono și colab., 2014 ). Un studiu clinic care a implicat 95 de pacienți diagnosticați cu cancer colorectal a arătat că hangeshasinto-ul a fost util pentru a reduce severitatea diareei cauzate de CPT-11 în terapia FOLFIRINOX. În comparație cu grupul placebo, pacienții care au primit hangeshasinto combinat cu chimioterapie au o manifestare mai mică a diareei, ceea ce a demonstrat că a avut un efect semnificativ pentru ameliorarea diareei induse de chimioterapie ( Shindo și Koike, 2011 ).

Herba comercialowiae este o plantă tradițională chineză, ale cărei funcții sunt, în principal, curățarea de căldură, detoxicarea, promovarea urinării și anti-diareei. De asemenea, a fost utilizat în tratamentul gastroenteritei, dizenteriei și infecției sistemului urinar ( Wang W. și colab., 2015 ). În urma experimentelor pe animale, reducerea ratei de scaune libere și a indicelui de diaree au fost cauzate de Herba comerowiae și de formula care conține Herba comerowia, cum ar fi granulul de xiau xiaouter și pulberea de montmorillonit ( Liu și colab., 2013 ).

Toxicitate hematologică

Toxicitatea hematologică este unul dintre principalele motive pentru care pacienții cu tumoră să înceteze chimioterapia. Din cauza acestor toxicități, producția de globule roșii (anemie), producția de celule albe din sânge (neutropenie sau granulocitopenie) și producția de trombocite (trombocitopenie) au scăzut, ceea ce poate amenința viața pacientului ( Testart-Paillet et al., 2007 ). Mielosupresiunea determină scăderea globulelor roșii, a trombocitelor și a celulelor albe. Aceasta deoarece producția tuturor celulelor sanguine este afectată ( Kambhampati și colab., 2015 ).

O metaanaliză a arătat că chimioterapia combinată cu medicamente pe bază de plante tradiționale este de obicei mai bună decât utilizarea chimioterapiei numai pe rezultatele combinate ale numărului de WBC. ECR pentru a evalua toxicitatea hematologică a bolnavilor tratați cu radioterapie sau terapie medicamentoasă sau TCM combinată cu chimioterapie au fost revizuite și rezumate în Tabelul 2 2 ( Teschke et al., 2015 ). Toxicitatea hematologică a fost măsurată în principal în conformitate cu criteriile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) (tabel ( tabelul 2 ). 2 ). Dovezile obținute din RCTs au arătat că TCM poate fi utilizat ca adjuvant pentru a atenua suprimarea măduvei osoase indusă de chimioterapie sau radioterapie, în special pentru a reduce toxicitatea de gradul III-IV. În procesul de chimioterapie, compusul pe bază de plante chinezesc pentru toxificarea rinichilor și splinei poate crește numărul WBC și poate reduce incidența reducerii leucocitelor ( Li și colab., 2015 ).

tabel 2

Studii clinice privind utilizarea TCM combinată cu chimioterapia pentru a reduce toxicitățile hematologice.

Numărul de pacienți Tipul de cancer Regim CT Tipul TCM rezultate Scoruri modificate Jadad Referinţă

Tratament Control
30 30 Cancere ovariene 6 FORMULA DE BAZĂ ➀➂ 3 Chan și colab., 2011 )
30 30 Cancer mamar 4 Shugan jianpi decoct ➀➁➂ 4 Chen H. și colab., 2015 )
30 30 Cancere ovariene 3 Yiliu decoct ➀➁ 3 Chen, 2012 )
78 78 Cancer la gât 4 Decoctul Qingliulianghou ➀➁➂ 3 Chen și colab., 2012 )
30 30 NSCLC 4 Yiqiyangyin decoct ➀➁➂ 3 Huang și colab., 2011 )
31 31 Cancer de colon 4 Yiqiyangxue decoct ➀➁➂ 3 Li, 2015 )
62 62 NSCLC 4 Decoctul Fuzhengkangai ➀➁➂ 3 Iunie 2008 )
23 23 Cancere ovariene 4 Fuzheng quyu decoct ➀➁ 3 Liu, 2008 )
61 61 Cancer mamar 3 Wenshen Shengbai decoct ➀➁ 3 Lu și colab., 2014 )
30 30 NSCLC 3 Decoctul Fuzhengxiaoyan ➀➁➂ 3 Duminică, 2011 )
34 34 Cancer mamar 4 Decoctul Kangliuzengxiao și decoctul feiyanning ➀➁➂ 2 Wu, 2016 )
58 58 NSCLC 5 Decoctul Kangliuzengxiao și decoctul feiyanning ➀➁➂ 4 Xu și colab., 2007 )
62 62 NSCLC 4 Decoctul Kangliuzengxiao și decoctul feiyanning ➀➁ 3 Xu și colab., 2011 )
63 63 NSCLC 4 Decoctul Kangliuzengxiao și decoctul feiyanning ➀➁➂ 3 Zhu și colab., 2011 )
➀ WBC scăzut (globulă albă); ➁Granulocytopenia; ➂Thrombocytopenia; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; TCM, Medicină tradițională chineză.

Elemene, un extract din planta medicinală tradițională chineză Curcuma wenyujin, este un amestec de β-, γ- și δ-elemene cu β-elenen ca componente principale. β-elenen (1-metil-1-vinil-2,4-diizopropil ciclohexan) este principalul ingredient al plantei legat de efectul anti-tumoral ( Yao și colab., 2008 ). O meta-analiză a arătat că β-elemenul poate crește eficacitatea tratamentului prin îmbunătățirea supraviețuirii, răspunsului tumorii și a stării de performanță și prin reducerea toxicității induse de chimioterapia pentru cancerul pulmonar, în special pentru NSCLC. Analiza a implicat 21 de publicații, toate demonstrând că pacienții tratați cu combinații bazate pe elenen au fost mai sensibili la chimioterapie decât pacienții care au primit chimioterapie singurăWang et al., 2012 ).

Injecția Shenqi Fuzheng (SQI) este o injecție compusă din Codonopsis pilosula (Franch) Nannf. și Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge și a fost aprobat de Administrația de Stat a Alimentelor și Drogurilor din Republica Populară Chineză (SFDA) în 1999 ( Bai și colab., 2003 ) ca medicament adjuvant pentru cancerul pulmonar și cancerul gastric pentru utilizare de tonifiere și întărire a apărării organismului. Studiile publicate au arătat că SQI ar putea îmbunătăți răspunsul tumorii și crește indicatorii de imunitate la pacienții cu cancer cu tratamentul chimioterapiei ( Dong et al., 2010 ). O metaanaliză a arătat că SQI combinată cu chimioterapia poate îmbunătăți nivelurile de celule NK, CD3 +, CD4 + și CD8 +. Rata de îmbunătățire a calității vieții grupului de tratament combinat a fost aproximativ de două ori mai mare decât cea a lotului de chimioterapie [RR = 2,02, IC 95% (1,81, 2,26), P <0,000 01]. Testul funcției imune a arătat că grupul de tratament combinat a fost de 3,2 (abateri standard) ori mai mare decât grupul de chimioterapie [MD = 3,23, CI 95% (2,86, 3,60), P <0,000 01] ( Hao și colab., 2015 ).

Ganoderma lucidum (Rokkaku-Reishi, RR), o plantă tradițională japoneză, a fost folosită ca supliment tradițional pentru sănătatea umană. Un studiu efectuat pe animale a confirmat că a avut efecte de potențare a imunității prin activarea celulelor T în tratamentul pe termen lung ( Kohguchi și colab., 2004 ). Un alt studiu realizat pe animale a arătat că recuperarea celulelor CD8 + și NK1.1 + în comparație cu grupul de control a fost crescută în grupul Ganoderma lucidum. Tratamentul cu ciclofosfamidă poate duce la scăderea leucomonocitului la splină și câștigul anormal de splenocite și G. lucidum poate atenua aceste reacții adverse. Aceste rezultate au sugerat că reducerea QOL cauzată de chimioterapia cum ar fi ciclofosfamida ar putea fi îmbunătățită de ganoderma lucidum din cauza efectelor sale benefice ( Nonaka și colab., 2005 ).

Juzen-taiho-to (TJ-48) poate atenua toxicitățile hematologice induse de chimioterapie. Din studiile pe animale și clinice, se confirmă faptul că TJ-48 are o toxicitate extrem de scăzută (LD50> 15 g / kg op murin), are autoreglare și sinergism în imunomodulare și imuno-schimbare, deoarece poate stimula impresii hematopoietice și produce interleukină cu celule NK. Prin urmare, TJ-48 poate fi combinat cu multe medicamente chimioterapeutice pentru a îmbunătăți efectul terapeutic al medicamentelor chimioterapeutice și a prelungi timpul de supraviețuire. În același timp, poate preveni sau îmbunătăți efectele secundare cauzate de chimioterapie, cum ar fi greața și vărsăturile, transplantul de măduvă, imunosupresia și așa mai departe ( Zee-Cheng, 1992 ). Un studiu clinic care a implicat 130 de pacienți a confirmat că TJ-48 poate preveni suprimarea măduvei osoase indusă de sânul tratat cu chimioterapie. Combinația de TJ-48 a arătat o îmbunătățire a QOL a pacienților cu cancer de sân comparativ cu chimioterapia singură ( Adachi și Watanabe, 1989 ). Un alt studiu clinic a relevat faptul că TJ-48 a redus atrofia testiculelor, timusului și splinei cauzate de mitomicina C (MMC) și a avut efecte benefice asupra leucopeniei, anemiei și pierderii în greutate corporală cauzate de MMC. Combinația de TJ-48 poate de asemenea suprima BUN și creatinină cauzată de cisplatină ( Iijima și colab., 1989 ). Mai mult, un studiu realizat pe animale a arătat că TJ-48 poate atenua mielosupresia indusă de chimioterapie, crește numărul WBT și raportul dintre celulele CD3 + și CD4 + și ale măduvei osoase ( Ogawa et al., 2012 ).

LCS101 este o formulă compusă botanică care se dezvoltă pe baza produselor naturale pentru tratamentul pacienților cu cancere solide ( Yaal-Hahoshen et al., 2011 ). Citotoxicitatea LCS101 este selectivă și vizată, ceea ce poate provoca necroza celulară, dar LCS101 nu are efecte adverse asupra celulelor epiteliale normale fără cancer. În plus, LCS101 poate reduce deteriorarea celulelor epiteliale normale cauzate de medicamentele chimioterapeutice, cum ar fi doxorubicina și 5-fu, și poate spori citotoxicitatea lor pentru celulele canceroase ( Cohen și colab., 2015 ).

În india, există o formulă compusă numită Rasayanas, care este compusă dintr-un grup de medicamente pe bază de plante complexe. Rasayanasul este utilizat pe scară largă într-un sistem de medicamente tradițional numit Ayurveda pentru a spori sănătatea organismului ( Vayalil și colab., 2002b ). Un studiu efectuat pe animale a arătat că Rasyanele au fost mieloprotectoare eficiente la șoareci și au recuperat pierderea în greutate a corpului și a organelor, afectate în mod evident de ciclofosfamidă și radiații ( Vayalil și colab., 2002a ). Dintr-un studiu efectuat pe animale cu șoareci tratate cu ciclofosfamidă și radiații, se raportează că Rasayanas poate preveni țesuturile de leziuni citotoxice cauzate de reducerea nivelurilor serice și a peroxizilor lipidici hepatici și a fosfatazei alcaline asociate ( Menon și colab., 1997 ).

Mucozita orala

Mucozita orală este una dintre cele mai frecvente complicații ale chimioterapiei. După primirea ciclului de chimioterapie, aproximativ 18-40% dintre pacienți vor avea acest simptom. Durerea legată de inflamația mucoasei orale și elcoza este cauza principală a mucozitei orale. Mucozita orală afectează igiena gurii, aportul alimentar și QOL ( Chan și colab., 2003 ). Pacienții raportează că mucozita este cel mai debilitant efect secundar al terapiei cancerului la nivelul capului și gâtului. Poziția necesară pentru plasarea tubozei, spitalizare și terapie intensivă de susținere pentru tratarea mucozitei, care scad în mare măsură QOL-ul pacienților cu cancer ( Trotti și colab., 2003 ).

Semnalul EP2 este legat de proliferarea celulară și metastazarea în mai multe tipuri de cancer. Există mai multe ingrediente reglementate ale prostaglandinei E2 în Hangeshashinto, o formulă tradițională compusă. Dintr-un studiu retrospectiv, 14 pacienți cu mucozită orală cauzate de chimioterapia cu cancer gastric au primit tratament cu hangeshasinto. Rezultatul a arătat că riscul apariției la pacienții care au mucozită orală de gradul 1 este îmbunătățit prin hangeshashinto, deși nu s-a observat că are efect asupra reducerii incidenței mucozitei orale al căror grad ≥ 2 ( Aoyama et al., 2014 ) . Un alt studiu clinic a implicat pacienți cu cap și gât care au avut mucozită după ce au primit chimioterapie a arătat că hangeshashito poate îmbunătăți semnificativ efectele secundare cauzate de chimioterapie, inclusiv cisplatin ( Matsuda et al., 2015 ). În plus, nivelul albuminei serice a fost mai bine menținut în hangeshashinto combinat cu grupul de chimioterapie decât în ​​chimioterapie folosind doar grup.

Rhodiola algida este o plantă tibetană. A fost folosit pentru a fi un medicament chinezesc de mii de ani. Din spiritul hrănitor și promovarea circulației sângelui pentru a elimina staza de sânge, poate afecta sistemul imunitar al omului. S-a confirmat că poate crește rezistența, se poate recupera din oboseală și poate stimula sistemul nervos ( Li și colab., 2009 ). Un studiu clinic a arătat că Rhodiola algida poate îmbunătăți nivelurile de IL-2, IL-4, factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage și conținutul de ARNm al acestor citokine și face ca nivelurile de celule albe din sânge să revină la un nivel normal pentru a crește imunitatea și scade cantitatea de mucozită ulcerativă orală a pacienților care primesc chimioterapia ( Loo și colab., 2010 ).

Un studiu celular a identificat că hangeshashinto (HST), un medicament tradițional japonez, a fost eficient pentru tratamentul mucozitei orale. Testul imuno-enzimatic și spectrometria de masă în tandem cromatografie lichidă (LC-MS / MS) au dezvăluit că metaboliții PGE2, PGD2 și PGF2α inductibili, metaboliți ai ciclooxigenazei (COX) au fost reduse cu HST (10 – 300 micro / mL) fără a induce citotoxicitatea la celulele. Ingredientele active ale HST au fost identificate de LC-MS / MS, dintre care 6-shogaol, 6-gingerol, wogonină, baicaleină, baicalină și berberină s-au dovedit a reduce producția de PGE2 ( Hitomi și colab., 2017 ).

În China și Japonia, există un cunoscut medicament tradițional din plante numit Oren-gedoku-to (OGT). De obicei este utilizat pentru tratarea demenței senile în terapiile clinice. Un studiu clinic care a implicat 40 de pacienți cu leucemie acută a arătat că OGT poate preveni în mod semnificativ mucozita cauzată de agenții anticancerigeni. În comparație cu pacienții din grupul de control care au primit tratament cu gargară, inclusiv gualenat de sodiu, apariția stomatitei a fost de 27,9% în grupul care a primit oren-gedoku-to, ceea ce era evident mai mic. Apariția diareei la oren-gedoku-la grup (9,3%) a fost, de asemenea, în mare măsură mai mică decât la lotul martor (31,7%) ( Yuki și colab., 2003 ).

cardiotoxicitatea

Cardiotoxicitatea se referă la toxicitatea directă a inimii, care este împărțită în leziuni directe și indirecte. Lezarea directă acționează asupra mușchiului cardiac, în timp ce deteriorarea indirectă este afectată de modificările electrofiziologice ale ritmului sinusal cardiac. Cardiotoxicitatea nu este un efect secundar comun al chimioterapiei; cu toate acestea, rapoartele de toxicitate cardiacă din consumul de medicamente chimioterapeutice au crescut în ultimul deceniu. Printre simptomele toxicității cardiace se numără aritmia, ischemia miocardică, tulburările diastolice, infarctul miocardic, angina pectorală, pericardita și insuficiența cardiacă. Cu toate acestea, în PubMed, nu există nicio publicație care să raporteze că produsele naturale combinate cu chimioterapia pentru a reduce cardiotoxicitatea indusă de chimioterapie în studiile clinice ( Wu și colab., 2015 ).

Cinci componente active au fost găsite în granulele Zhenqi FuZheng (ZQFZ) prin spectrometrie de masă cromatografică lichidă. Printre acestea, hidroxietrosina, neonil eterul, salidrosida și cimetidina ar putea inhiba cardiotoxicitatea indusă de DOX. Rezultatele Western blot au arătat că proteina Bax / bcl-2 legată de apoptoză a fost reglementată în jos sub acțiunea acestor substanțe active. În același timp, acumularea speciilor reactive de oxigen (ROS) a fost redusă, astfel încât efectele secundare ale toxicității cardiace au fost inhibate ( Chen YQ și colab., 2015 ).

Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea este una dintre cele mai importante reacții adverse la medicamente asociate cu chimioterapia antituberculoză ( Ohkawa și colab., 2002 ). Medicamentele chimioterapice pot provoca leziuni ale ficatului. Printre ele, medicamentele cu platină, cum ar fi cisplatina și oxaliplatina, pot deteriora foarte mult capacitatea ficatului sinusoidal și pot distruge vasele de sânge care transportă oxigenul către ficat ( Mikalauskas et al., 2011 ). Motivul pentru hepatotoxicitate este că produc ROS din mitocondrii în celulele epiteliale sinusoidale. Aceste ROS cresc citokinele și fac hepatocitele normale mai sensibile la apoptoză și leziunile celulare ( Kebieche et al., 2009 ). Unele studii au arătat că nivelul de CYP450 poate fi asociat cu un nivel de hepatotoxicitate, în special proteine ​​CYP2E1 și CYP4A11 ( Dambach și colab., 2005 ). Hepatotoxicitatea limitează durata tratamentului și dozarea medicamentelor pentru pacienții cu cancer. Cu toate acestea, nu există un tratament clar pentru hepatotoxicitatea indusă de chimioterapie. Unele dovezi arată că utilizarea antioxidanților poate reduce leziunile hepatice ( McWhirter și colab., 2013 ).

Pe de altă parte, beneficiile pe bază de plante rămân neprobate, iar îngrijorarea cu privire la efectele adverse conduce la o examinare mai atentă a acestor produse în studiul clinic, în timp ce hepatotoxicitatea pe bază de plante este recunoscută de mai mulți ani, inclusiv steatoza, hepatita acută și cronică, fibroza hepatică, zonală sau necroză hepatică difuză, leziune a căilor biliare, insuficiență hepatică acută care necesită transplant hepatic și carcinogeneză (tabelul ( tabelul 3).3 ). În prezent, este important să conștientizăm că interacțiunile potențiale dintre medicamentele pe bază de plante și medicamentele convenționale pot interfera cu gestionarea pacientului.

Tabelul 3

Câteva exemple de cauze ale hepatotoxicității de către medicina tradițională chineză (TCM).

Medicamente din plante Utilizare Componente Tipul de leziune hepatică Referinţă
TCM Boală de piele Mulți Leziuni hepatice Teschke, 2014 )
TCM Tonic de sănătate Mulți Sindromul canalului biliar dispar Teschke, 2014 )
TJ-9 Boală de ficat Mulți Hepatită acută și cronică Danan și Teschke, 2016 )
TJ-9 Hepatită tonică, birală Scutellaria și alții Fibroză Teschke și Eickhoff, 2015 )
Jin Bu Huan sedare Lycopodium serratum Hepatită acută și cronică Benichou et al., 1993 )
Ceai chinezesc din plante Tonic de sănătate Compositae VOD Teschke, 2014 )
Remediul african Utilizări multiple Atractylis gummifera Necroză hepatică difuză Joy and Nair, 2008 )
Bajiaolian Utilizări multiple podofilotoxina Analize hepatice anormale Xiong și colab., 2016 )
Ma-huang Ajutor de slăbire Efedrina Hepatită acută Osama și colab., 2017 )
prostata prostatism Am văzut palmetto Fibroză Chen, 2009 )
Sassafras Ceai de plante Sassafras albidum Carcinogeneza hepatică la animale Joy and Nair, 2008 )
Ulei de Margosa Tonic de sănătate Azadirachta indica Sindromul Reye Teschke, 2014 )
Remediu european Calculii biliari Chelidonium majus Hepatita Cui și colab., 2017 )
Frunza chaparrală Utilizări multiple Larrea tridentata Hepatită cronică Chen și Wang, 2017 )
TJ-9: Un fel de medicament chinez utilizat în China și Japonia, care include Sho-saiko-to și Dai-saiko-to; VOD, boală venoocclusivă.

HILI (leziuni hepatice induse de plante) este o problemă gravă care restricționează utilizarea și dezvoltarea produselor naturiste din plante ( Jing și Teschke, 2018 ). Deși hepatotoxicitatea medicamentelor pe bază de plante are o semnificație clinică și de reglementare mare, problema majoră cu care se confruntă pacienții cu HILI se pare că este lipsa unei evaluări riguroase a cauzalității. Această problemă este rezolvată cel mai bine folosind o scară CIOMS / RUCAM specifică pentru hepatotoxicitate și estimarea textului de reexpunere inconștient ( Frenzel și Teschke, 2016 ).

Scala RUCAM are criterii de evaluare bine definite pentru hepatotoxicitate, care include toate etapele pentru diagnosticarea HILI (Figura Figura 3).3 ). În cele mai multe cazuri HILI, nivelurile de ALT sau ALP sunt considerate cel mai bun criteriu pentru diagnosticul de HILI. Valoarea N este intervalul normal de ALT și ALP. HILI este de obicei considerat diagnostic atunci când valoarea ALT este peste 5N sau valoarea ALP este peste 2N sau valoarea ALT este peste 2N în timp ce bilirubina totală depășește 2N. Între timp, ar trebui să fie combinat cu timpul dintre medicamentele pe bază de plante și debutul bolii. De asemenea, ar trebui eliminate alte posibile anomalii biochimice hepatice, cum ar fi infecția cu virusul hepatitei, alcoolismul, ficatul gras, autoimunitatea. Consensul internațional împarte HILI în leziuni hepatocelulare, leziune colestatică și leziune colestatic-hepatocelulară ( Teschke și colab., 2014 ). Raportul (R) este calculul ALT / ALP, care este expresia activității enzimei. În plus, din cauza lipsei biomarkerilor pentru toate cazurile de HILI, este important să se utilizeze rezultatul testului de re-expunere ca standard de aur pentru a verifica diagnosticul. Datele obligatorii sunt nivelurile ALT de bază înainte de reexpunere și nivelurile ALT de re-expunere. Dacă testul de reexpunere este pozitiv, diagnosticul HILI poate fi confirmat ( Teschke, 2014 ). Cu toate acestea, testul de re-expunere poate fi făcut doar în mod neintenționat, din cauza riscului ridicat de leziuni hepatice severe și a imoralității reexpunerii intenționate, astfel încât în ​​cazurile HILI, reexpunerea neintenționată este rar înregistrată ( Frenzel și Teschke, 2016 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-09-01394-g003.jpg

Procesiunea diagnosticării HILI pe scara RUCAM. ALT, alanină aminotransferază; ALP, fosfatază alcalină; HILI, leziuni hepatice induse din plante. VHB, virusul hepatitei b; VHC, virusul hepatitei c; CMV, citomegalovirus; EBV, virus Epstein-Barr; HSV, virusul herpes simplex.

Pentru cazurile suspectate de HILI, cel mai bine este să stabiliți cauzalitatea plantelor medicinale la pacienți este să folosiți RUCAM a cărei versiune actuală actualizată în 2016 ( Danan și Teschke, 2016 ). O complicație arată că un număr de agenții internaționale și grupuri asociate folosesc RUCAM pentru cazurile HILI (Tabelul 4 (Tabelul 4 ; Teschke și Eickhoff, 2015 ). În comparație cu alte instrumente de cauzalitate, RUCAM are multe avantaje și este un instrument minunat pentru a stabili cauzalitatea în cazuri HILI cantitativ.RUCAM reprezintă o abordare diagnostică standardizată și eficientă pentru hepatotoxicitate, care folosește scoruri de elemente cheie pentru a exprima cursul HILI. În rapoarte de caz, scorurile dau gradul final de cauzalitate pentru fiecare pacient suspectat de HILI (între 14 și 14 -3), care sunt extrem de probabile, posibile, posibile, improbabile și excluse. RUCAM atinge cerințele conform cărora medicii au un grad mare de încredere atunci când își diagnostică pacienții care sunt suspectați de HILI, rezultatele pot fi disponibile în câteva minute ( Danan și Teschke, 2016 ).

Tabelul 4

Complicația selectivă a agențiilor care aplică scala RUCAM pentru evaluarea cauzalității în HILI suspectată.

Produse Țară Cazuri (n) Referinţă
Diverse TCM pe bază de plante Singapur 15 Wai, 2006 )
Cohosh negru Spania 44 Agenția Europeană pentru Medicamente [EMA], 2007 )
Ierburi Coreea 13 García-Cortés et al., 2008 )
Diverse TCM pe bază de plante Coreea 159 Kang și colab., 2008 )
Polygonum multiflorum Coreea 25 Jung și colab., 2011 )
Diverse TCM pe bază de plante Hong Kong 45 Chau și colab., 2011 )
Produse naturiste din plante Diverse țări 73 Bjornsson et al., 2012 )
Diverse TCM pe bază de plante Spania 15 Robles-Diaz și colab., 2015 )
kava diverse tari 67 Hardeman și colab., 2008 ; Teschke și colab., 2012 )
Celandine mai mare diverse tari 21 Teschke și Lebot, 2011 )

De aceea, pentru diagnosticul de HILI, este necesară o abordare secvențială internațională a evaluării cazurilor. Utilizați scala RUCAM actualizată pentru a avea o evaluare clinică, urmată de discuții opționale ale experților pe baza scorurilor RUCAM. Această abordare structurată ar contribui la îmbunătățirea transparenței datelor de caz ( Benichou et al., 1993 ).

nefrotoxicitatea

Nefrotoxicitatea se referă la efectele secundare ale leziunilor renale. Este un termen larg care include toate efectele secundare asociate cu filtrarea, reabsorbția și excreția. Nefrotoxicitatea indusă de chimioterapie este unul dintre principalii factori care limitează timpul și doza de chimioterapie la pacienții cu cancer. Nefrotoxicitatea este deosebit de severă atunci când chimioterapia este combinată cu radioterapia. Leziunea renală acută și hipomagnezemia sunt două manifestări frecvente ale nefrotoxicității. Studiul a arătat că 90% dintre pacienții cu cancer care au primit chimioterapie au avut efecte secundare nefrotoxice ( Joy și Nair, 2008 ). În ceea ce privește acum, investigațiile privind utilizarea produselor naturale pentru a reduce nefrotoxicitatea indusă de chimioterapie sunt efectuate în principal pe experimente pe animale, iar în viitor se așteaptă studii clinice.

Dececția Bu-zhong-yi-qi (BZYQD, numită și Zhong-Yi-Qi-Tangang, Bojungikki-tang și Hochu-ekki-to) este o rețetă renumită a medicamentului chinezesc, care este extrasă din opt feluri de medicamente din plante chinezești și este utilizat pe scară largă în Asia pentru a îmbunătăți digestibilitatea. Experimentele pe animale au arătat că 5-fu pot duce la leziuni renale severe. BZYQD (1 sau 2 g brute / kg / zi, intragastric) ar putea reduce apoptoza și necroza celulelor epiteliale tubulare renale și ar atenua efectele secundare cauzate de nefrotoxicitate prin mecanismul antioxidant al BZYQD (1 sau 2 g plantă brută / kg / zi , intragastric). Șoarecii tratați cu 5 fu au prezentat daune morfologice, creșterea concentrației de uree-azot și creatinină și scădere a GSH-Px. BZYQD a schimbat aproape complet indicii asociați funcției renale și activitatea enzimelor antioxidante afectate de 5-fu ( Xiong și colab., 2016 ).

Mierea și lăptișorul de matcă sunt alimente zilnice pentru sănătate, iar un studiu clinic a arătat că leziunile renale acute cauzate de medicamentele chimioterapeutice cu platină pot fi protejate prin utilizarea mierii și a lăptișorului de matcă. În comparație cu grupul de control, nivelul seric al produselor de leziune renală a fost semnificativ scăzut la pacienții cu cancer care au primit miere și capsule de lăptișor de matcă. În același timp, modificările parametrilor renali au fost semnificativ mai mici decât cele ale grupului martor după terapia cu miere și capsulă de lăptișor de matcă/jeleu regal ( p <0,05) ( Osama și colab., 2017 ).

Discutie si concluzie

Chimioterapia este încă una dintre cele mai utilizate terapii de cancer care au obținut rezultate benefice pentru pacienții cu tumori. Agenții chimioterapeutici sunt descoperiți și dezvoltați rapid de către mediul academic și industrie, cu toate acestea, reacțiile adverse comune și efectele secundare sunt încă dificil de depășit datorită naturii biologice și chimice a chimioterapiei. Produsele pe bază de plante cu componente multiple, care au fost utilizate etno medical timp de o mie și sute de ani, s-au dovedit potențialul lor în reducerea efectelor secundare ale agenților chimioterapeutici, așa cum este rezumat în studiul nostru. Cu toate acestea, rămân de rezolvat câteva probleme pentru facilitarea aplicării clinice a acestor produse pe bază de plante în gestionarea efectelor secundare induse de chimioterapie. În primul rând, mecanismul de acțiune rămâne în mare măsură neclar. Deși unele studii experimentale au folosit modelul celular pentru a explora unele transducții de semnalizare cauzate de tratamentul cu extract de plante, este puțin probabil să fie reproductibil la animale și la om; în al doilea rând, o mare preocupare cu privire la interacțiunea cu plante medicinale poate fi emisă atunci când produsele pe bază de plante sunt considerate a fi utilizate clinic, din păcate, studiile farmacocinetice in vivo atât asupra produselor din plante, cât și ale agenților chimioterapeutici sunt deficitare. În al treilea rând, incertitudinea în compoziția extractelor din plante face dificilă obținerea unei eficacități consistente în aplicarea clinică. Datorită naturii și resurselor produselor pe bază de plante, este adesea observată o variație a calității între lot și produse din lot. Acest lucru necesită un mod mai restrâns de control al calității în timpul producției și al fabricației. Nu în ultimul rând, studiile clinice referitoare la produsele pe bază de plante nu sunt suficiente, în timp ce cele mai multe experimente au fost încă efectuate pe celulele sau platformele animale. Din ce în ce mai multe studii clinice cu protocoale strict urmate și un design înalt standard sunt importante pentru ilustrarea eficacității și siguranței clinice a produselor pe bază de plante în tratamentul efectelor secundare induse de chimioterapie.

Comparativ cu utilizarea medicamentelor chimice convenționale pentru a reduce efectele secundare induse de chimioterapie, medicamentele naturiste au multe avantaje. Din cauza interacțiunilor medicamentelor chimioterapice și a ingredientelor active din medicamentele pe bază de plante, acesta poate avea efecte mai bune decât medicamentele chimice convenționale. De exemplu, revulsivul CYP450 este folosit pentru a fi antidot în otrăvirea medicamentelor, în timp ce poate reduce eficacitatea medicamentelor în alt timp. Mai mult, dacă securitatea medicamentelor pe bază de plante poate fi garantată, produsele naturale pot ajuta mai mulți pacienți să facă tratament, deoarece produsele naturale făcute de plante sunt mult mai ieftine decât medicamentele chimice convenționale.

În concluzie, tot mai multe dovezi arată că medicamentele compuse care conțin produse naturale pot reduce mai bine efectele secundare cauzate de chimioterapie, îmbunătățind astfel QOL-ul pacienților cu cancer. Cu toate acestea, întrucât compusul nu este un singur produs natural, interacțiunea și efectele farmacologice de bază ale ingredientelor active din compuși trebuie să fie studiate în continuare pentru a ilustra mai clar mecanismul de reducere a efectelor secundare ale chimioterapiei de către compuși naturali. În plus, studiile clinice riguroase ale medicamentelor pot oferi dovezi fiabile și decisive, mai degrabă decât să rămână doar în studiile cu celule și animale.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Farmacol frontal . 2018; 9: 1394.
Publicat online 2018 nov 29. doi: 10.3389 / fphar.2018.01394
PMCID: PMC6281965
PMID: 30555327

Contribuții ale autorilor

YF a conceput revizuirea. H-YT, SL și FC au colectat și analizat datele. BF și NW au redactat manuscrisul. Toți autorii au revizuit și au comentat lucrarea și au discutat despre lucrare.

Declarație de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Note de subsol

Finanțarea. Acest studiu a fost susținut de Consiliul de finanțare pentru cercetare, HKSAR (codul proiectului: RGC GRF 17152116) și Comisarul pentru tehnologia inovării, HKSAR (codul proiectului: ITS / 091 / 16FX).

Referințe

  • Adachi I., Watanabe T. (1989). [Rolul terapiei de susținere a Juzentaiho-to (JTT) la pacienții cu cancer mamar avansat]. Gan To Kagaku Ryoho 16 (4 Pt 2–2) , 1538–1543. PubMed ] Google Scholar ]
  • Allemani C., parlamentar Coleman (2017). Supravegherea sănătății publice a supraviețuirii cancerului în Statele Unite și în întreaga lume: contribuția programului CONCORD. Cancer 123 4977–4981. 10.1002 / cncr.30854 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Andersen BL (1992). Intervenții psihologice pentru bolnavii de cancer pentru a îmbunătăți calitatea vieții. J. Consultați. Clin. Psychol. 60 552–568. 10.1037 / 0022-006X.60.4.552 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Aoyama T., Nishikawa K., Takiguchi N., Tanabe K., Imano M., Fukushima R., și colab. (2014). Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat în faza II a TJ-14 (hangeshashinto) pentru mucozita orală indusă de chimioterapia cancerului gastric. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 73 1047–1054. 10.1007 / s00280-014-2440-x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bai CQ, Ni DT, Li NX, Liu GJ, Dong BR (2003). [Analiza costurilor injecției Shenqi Fuzheng pentru reducerea efectelor adverse în timpul chimioterapiei] Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 24 130–134. PubMed ] Google Scholar ]
  • Bao YH, Cao M. (2011). Observarea clinică a medicinei tradiționale chineze în prevenirea neurotoxicității periferice indusă de regimul modificat de chimioterapie DCF: un raport de 35 de cazuri. Jiangsu J. Tradit. Bărbie. Med. 43 46–47. Academic Google ]
  • Ben-Arye E., Lavie O., Samuels N., Khamaisie H., Schiff E., Raz OG, și colab. (2017). Siguranța utilizării medicamentelor pe bază de plante pe parcursul chimioterapiei la pacienții cu cancer ovarian: o abordare „de la pat la bancă”. Med. Oncol. 34 : 54 . 10.1007 / s12032-017-0910-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Benichou C., Danan G., Flahault A. (1993). Evaluarea cauzalității reacțiilor adverse la medicamente2. Un model original pentru validarea metodelor de evaluare a cauzalității medicamentoase – rapoarte de caz cu recurgere pozitivă. J. Clin. Epidemiol. 46 1331–1336. 10.1093 / toxsci / kfv054 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Berger T., Malayeri R., Doppelbauer A., ​​Krajnik G., Huber H., Auff E., și colab. (1997). Monitorizarea neurologică a neurotoxicității induse de chimioterapia paclitaxel / cisplatin. Euro. J. Cancer 33 1393–1399. 10.1016 / S0959-8049 (97) 00103-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bjornsson E., Jacobsen EI, Kalaitzakis E. (2012). Hepatotoxicitatea asociată cu statinele: rapoarte despre leziuni hepatice idiosincratice post-comercializare. J. Hepatol. 56 374–380. 10.1016 / j.jhep.2011.07.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Boon H., Wong J. (2004). Medicină botanică și cancer: o revizuire a siguranței și eficacității. Opinia experților. Pharmacother. 5 2485–2501. 10.1517 / 14656566.5.12.2485 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bossi P., Cortinovis D., Cossu Rocca M., Roila F., Seminara P., Fabi A., și colab. (2016). Căutarea de dovezi care să sprijine utilizarea ghimbirului în prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie. J. Altern. Completa. Med. 22 486–488. 10.1089 / acm.2015.0315 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chan CW, Chang AM, Molassiotis A., Lee IY, Lee GC (2003). Complicații orale la pacienții cu cancer chinez care suferă chimioterapie. Asistență pentru îngrijirea cancerului 11 48–55. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chan KK, Yao TJ, Jones B., Zhao JF, Ma FK, Leung CY și colab. (2011). Utilizarea medicamentelor pe bază de plante chinezești pentru a îmbunătăți calitatea vieții la femeile supuse chimioterapiei pentru cancerul ovarian: un studiu randomizat controlat cu placebo controlat cu placebo cu monitorizare imunologică Ann. Oncol. 22 2241–2249. 10.1093 / annonc / mdq749 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chau TN, Cheung WI, Ngan T., Lin J., Lee KWS, Poon WT și colab. (2011). Evaluarea cauzalității leziunii hepatice induse de plante, folosind abordarea multidisciplinară și metoda de evaluare a cauzalității Roussel Uclaf (RUCAM). Clin. Toxicol. 49 34–39. 10.3109 / 15563650.2010.537662 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen (2009). Observația efectă a injecției de Huangqi combinată cu chimioterapia asupra calității vieții pacienților postoperatorii cu carcinom colorectal în stadiu avansat. Hebei J. Tradit. Bărbie. Med. 3 1696–1698. Academic Google ]
  • Chen H., Wang W., Shi X., Li W. (2015). Efectul compusului pe bază de plante chinez care combină chimioterapia asupra cancerului de sân recidivant. Liaon. J. Tradit. Chineză Med. 42 1003–1005. Academic Google ]
  • Chen YQ, Sun L., Wang Y., Zhao X. (2015). O abordare imagistică dual-fluorescentă a imaginii complete pentru depistarea compușilor activi împotriva cardiotoxicității induse de doxorubicină din produsele naturale. RSC Adv. 5 106431–106438. 10.1039 / C5RA20887D [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen LL (2012). Un studiu al efectului de decocotie Yiliu combinat cu chimioterapia pe carelitatea de viață a deficienței de Qi și a tipului de staza sanguină Pacienți cu carcinom ovarian postperativ. Fuzhou: Universitatea de Medicină Tradițională Chineză din Fujian. Academic Google ]
  • Chen S., Flower A., ​​Ritchie A., Liu J., Molassiotis A., Yu H., și colab. (2010). Medicament pe bază de plante pe cale chineză orală (CHM) ca tratament adjuvant în timpul chimioterapiei pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: o examinare sistematică. Cancerul pulmonar 68 137–145. 10.1016 / j.lungcan.2009.11.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen S., Yueh MF, Bigo C., Barbier O., Wang K., Karin M., și colab. (2013). Glicuronidarea intestinală protejează împotriva toxicității induse de chimioterapie de irinotecan (CPT-11). Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 110 19143–19148. 10.1073 / pnas.1319123110 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen W.-JBW, Han X.-L. (2012). Terapia complementară a carcinomului hipofaringian de Rețeta Qingliu Lianghou. Bărbie. J. Integr. Tradit. Western Med. 32 892–895. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chen Y., Wang Y. (2017). Studiul injecției Huangqi plus raltitrexed combinat cu oxaliplatină în tratamentul cancerului colorectal avansat. Bărbie. J. New Drugs Clin. Rem. 33 218–221. Academic Google ]
  • Choi YK, Jung KY, Woo S.-M., Yun YJ, iunie C.-Y., Park JH și colab. (2014). Efectul sipjeondaebo-tang asupra anorexiei și cachexiei induse de cancer la șoarecii purtători de tumori CT-26. Mediat. Inflamm. 2014 : 736563 . 10.1155 / 2014/736563 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cohen Z., Maimon Y., Yoeli-Lerner M., Yang P., Samuels N., Berger R. (2015). Efecte anticanceroase selective și protecție împotriva chimioterapiei de către compusul botanic LCS101: implicații pentru tratamentul cancerului. Int. J. Oncol. 46 308–316. 10.3892 / ijo.2014.2711 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cowley MA, Smith RG, Diano S., Tschöp M., Pronchuk N., Grove KL și colab. (2003). Distribuția și mecanismul de acțiune al ghrelinei în SNC demonstrează un nou circuit hipotalamic care reglementează homeostazia energetică. Neuron 37 649–661. 10.1016 / S0896-6273 (03) 00063-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cui HJ, Li O., Tan HY, Li Y. (2017). Observarea clinică a eficacității injecției de Huangqi în prevenirea și tratamentul neurotoxicității induse de regimul de chimioterapie care conține oxaliplatină. Reacție adversă la droguri. J. 11 249–252. Academic Google ]
  • Dai ZJ, Wang XJ, Ji ZZ, Li ZF, Tang W., Kang HF și colab. (2008). [Extractul Scutellaria barbata îmbunătățește eficacitatea și reduce toxicitatea chimioterapiei la șoarecii purtători de hepatom H22]. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 6 720–724. 10.3736 / jcim20080712 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dambach DM, Andrews BA, Moulin F. (2005). Noi tehnologii și strategii de screening pentru hepatotoxicitate: utilizarea modelelor in vitro. Toxicol. Pathol. 33 17–26. 10.1080 / 01926230590522284 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Danan G., Teschke R. (2016). RUCAM în leziuni hepatice induse de medicamente și ierburi: actualizare. Int. J. Mol. Sci. 17 : E14 . 10.3390 / ijms17010014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dong J., Su SY, Wang MY, Zhan Z. (2010). Shenqi fuzheng, o injecție conținută din plante medicinale chinezești, combinată cu chimioterapia pe bază de platină pentru cancerul pulmonar avansat cu celule non-mici: o revizuire sistematică. J. Exp. Clin. Cancer Res. 29 : 137 . 10.1186 / 1756-9966-29-137 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • du Bois A., Schlaich M., Lück HJ, Mollenkopf A., Wechsel U., Rauchholz M., și colab. (1999). Evaluarea neurotoxicității induse de chimioterapia paclitaxel a doua linie. A sustine. Îngrijirea cancerului 7 354–361. 10.1007 / s005200050275 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Grupul colaborativ al studenților timpurii cancerului de sân (EBCTCG) (2005). Efectele chimioterapiei și terapiei hormonale pentru cancerul mamar precoce asupra recurenței și supraviețuirii de 15 ani: o imagine de ansamblu a studiilor randomizate. Lancet 365 1687–1717. PubMed ] Google Scholar ]
  • Agenția Europeană a Medicamentelor [EMA] (2007). Evaluarea rapoartelor de caz conectate la medicamente din plante care conțin rizom Cimicifugae Racemosae (cohosh negru, rădăcină). Disponibil la: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal_-_HMPC_assessment_report/2010/02/WC500074167.pdf [accesat 30 decembrie 2014]. Academic Google ]
  • Fang FQ, Zhang J., Yu PY (2012). Observație clinică asupra eficacității injecției de Shenmai în prevenirea și tratamentul neurotoxicității induse de regimul de chimioterapie care conține oxaliplatină. Bărbie. Hosp. Pharm. J. 32 965–967. Academic Google ]
  • Francois M., Takagi K., Legrand R., Lucas N., Beutheu S., Bôle-Feysot C., și colab. (2016). Creșterea imunoglobulinelor cu ghrelină redusă, dar cu reacție scăzută la ghrelin, la un model de șobolan, anorexie indusă de chimioterapie. Față. Nutr. 3 : 23 . 10.3389 / fnut.2016.00023 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Frenzel C., Teschke R. (2016). Hepatotoxicitate din plante: caracteristicile clinice și compilarea listelor. Int. J. Mol. Sci. 17 : E588 . 10.3390 / ijms17050588 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gao J., Dai G. (2012). Cercetarea clinică a injecției de Shenmai în prevenirea toxicității induse de chimioterapie indusă de oxaliplatină. Bărbie. Mod. Med. 19 44–47. Academic Google ]
  • García-Cortés M., Borraz Y., Lucena MI, Peláez G., Salmerón J., Diago M., și colab. (2008). Leziuni hepatice induse de „remedii naturale”: o analiză a cazurilor depuse la Registrul spaniol al toxicității hepatice. Rev. Espanola Enfermed. Digera. 100 688–695. PubMed ] Google Scholar ]
  • Grothey A. (2005). Managementul clinic al neurotoxicității asociate oxaliplatinei. Clin. Cancer colorectal 5 (Supliment 1) , S38 – S46. 10.3816 / CCC.2005.s.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hao TT, Xie YM, Liao X., Wang J. (2015). [Revizuirea sistematică și metaanaliza injecției Shenqi Fuzheng combinată cu chimioterapia de primă linie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 40 4094–4107. PubMed ] Google Scholar ]
  • Harada T., Amano T., Ikari T., Takamura K., Ogi T., Fujikane T., și colab. (2017). Rikkunshito pentru prevenirea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar: rezultă din 2 studii potențiale aleatorii ale fazei 2. Față. Pharmacol. 8 : 972 . 10.3389 / fphar.2017.00972 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hardeman E., Van Overbeke L., Ilegems S., Ferrante M. (2008). Hepatită acută indusă de celandină mai mare (chelidonium majus). Acta Gastroenterol. Belg. 71 281–282. PubMed ] Google Scholar ]
  • Hatakeyama H., Takahashi H., Oridate N., Kuramoto R., Fujiwara K., Homma A., și colab. (2015). Hangeshashinto îmbunătățește rata de completare a chimioradioterapiei și starea nutrițională la pacienții cu cancer la cap și gât. ORL J. Otorhinolaryngol. Reiat. Spec. 77 100–108. 10.1159 / 000381026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hitomi S., Ono K., Terawaki K., Matsumoto C., Mizuno K., Yamaguchi K., și colab. (2017). 6 -gingerol și 6-shogaol, ingrediente active din medicina tradițională japoneză hangeshashinto, calmarea durerii induse de mucozită orală ulcerativă prin acțiune pe canalele Na +. Pharmacol. Res. 117 288–302. 10.1016 / j.phrs.2016.12.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Huang Y., Hu A., Zhou Y., Gao L. (2011). Studiu asupra decoctului de yiqiyangyin combinat cu chimioterapia GP în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. J. Nou Chin. Med. 43 47–49. Academic Google ]
  • Iijima OT, Fujii Y., Funo S., Hosoya E., Yamashita M. (1989). [Efectele de protecție ale medicamentului chinez Juzentaiho de la efectele adverse ale mitomicinei C și a cisplatinei]. Gan To Kagaku Ryoho 16 (4 Pt 2–2) , 1525–1532. PubMed ] Google Scholar ]
  • Jing J., Teschke R. (2018). Medicina tradițională chineză și leziuni hepatice induse de plante: comparație cu leziuni hepatice induse de medicamente. J. Clin. Transl. Hepatol. 6 57–68. 10.14218 / JCTH.2017.00033 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jorden W. (2012). Efectul injecției de Shenfu în prevenirea neurotoxicității periferice induse de oxaliplatină. Mod. J. Integr. Tradit. Bărbie. Vest Med. 21 2659–2660. Academic Google ]
  • Joy J., Nair CK (2008). Ameliorarea nefrotoxicității induse de cisplatină la șoarecii albini elvețieni de extractul de Rubia cordifolia . J. Cancer Res. Ther. 4 111–115. 10.4103 / 0973-1482.43139 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Iunie L. (2008). Cercetări clinice asupra a 58 de cazuri de cancer pulmonar avansat, cu celule non-mici, tratate de TCM intergrat și de medicina occidentală. Henan Tradit. Bărbie. Med. 6 : 022 . Academic Google ]
  • Jung KA, Min HJ, Yoo SS, Kim HJ, Choi SN, Ha CY și colab. (2011). Leziuni hepatice induse de droguri: douăzeci și cinci de cazuri de hepatită acută după ingestia de Polygonum multiflorum Thun. Ficat Gut 5 493–499. 10.5009 / gnl.2011.5.4.493 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kambhampati SP, Mishra MK, Mastorakos P., Oh Y., Lutty GA, Kannan RM (2015). Livrarea intracelulară de dendrimer triamcinolon acetonid conjuga în celulele reticulare microgliale și pigmentare umană. Euro. J. Pharm. Biopharm. 95 (Pt B) , 239–249. 10.1016 / j.ejpb.2015.02.013 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kang SH, Kim JI, Jeong KH, Ko KH, Ko PG, Hwang SW și colab. (2008). Caracteristicile clinice ale 159 de cazuri de hepatită toxică acută. Coreeanul J. Hepatol. 14 483–492. 10.3350 / kjhep.2008.14.4.483 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kato Y., Tateai Y., Ohkubo M., Saito Y., Amagai SY, Kimura YS și colab. (2014). Gosha-jinki-gan a redus hipersensibilitatea indusă de oxaliplatină la senzația de frig și efectul său ar fi legat de suprimarea expresiei TRPM8 și TRPA1 la șobolani. Anticancer. Droguri 25 39–43. 10.1097 / CAD.0000000000000022 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kawashiri T., Egashira N., Kurobe K., Tsutsumi K., Yamashita Y., Ushio S., și colab. (2012). Blocanții canalului L tip Ca2 + previn hiperalgezia rece indusă de oxaliplatină și supraexpresia TRPM8 la șobolani. Mol. Durerea 8 : 7 . 10.1186 / 1744-8069-8-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kebieche M., Lakroun Z., Lahouel M., Bouayed J., Meraihi Z., Soulimani R. (2009). Evaluarea toxicității acute la nivelul stresului oxidativ indus de epirubicină în celulele hepatice de șobolan și mitocondrii și prevenirea toxicității prin administrarea de quercetină. Exp. Toxicol. Pathol. 61 161–167. 10.1016 / j.etp.2008.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ko JK, Auyeung KK (2013). Mecanisme orientate către țintă ale noilor terapeutice pe bază de plante în chimioterapia cancerului și inflamației gastro-intestinale. Curr. Pharm. Des. 19 48–66. PubMed ] Google Scholar ]
  • Koehn FE, Carter GT (2005). Rolul în evoluție al produselor naturale în descoperirea medicamentelor. Nat. Rev. Drug Discov. 4 206–220. 10.1038 / nrd1657 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kohguchi M., Kunikata T., Watanabe H., Kudo N., Shibuya T., Ishihara T., și colab. (2004). Efecte de potențare imuno-a corpului de fructificare în formă de antler a Ganoderma lucidum (Rokkaku-Reishi). Biosci. Biotechnol. Biochem. 68 881–887. 10.1271 / bbb.68.881 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Konmun J., Danwilai K., Ngamphaiboon N., Sripanidkulchai B., Sookprasert A., Subongkot S. (2017). Un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb în faza II a 6-gingerolului ca anti-emetic la pacienții cu tumori solide care au primit chimioterapie moderat până la extrem de emetogenă. Med. Oncol. 34 : 69 . 10.1007 / s12032-017-0931-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kono T., Hata T., Morita S., Munemoto Y., Matsui T., Kojima H., și colab. (2013). Evaluarea neurotoxicității oxaliplatinei de Goshajinkigan (GONE): o fază 2, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, plasbocontrolat cu goshajinkigan pentru a preveni neuropatia indusă de oxaliplatinindusă. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 72 1283–1290. 10.1007 / s00280-013-2306-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kono T., Kaneko A., Matsumoto C., Miyagi C., Ohbuchi K., Mizuhara Y. și colab. (2014). Efecte multiple ale hangeshashinto pentru tratamentul mucozitei bucale induse de chimioterapie pe producția inductibilă de prostaglandină E2 în cheratinocitele orale umane. Integr. Cancer Ther. 13 435–445. 10.1177 / 1534735413520035 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kuriyama A., Endo K. (2018). Goshajinkigan pentru prevenirea neuropatiei periferice induse de chimioterapie: o revizuire sistematică și meta-analiză. Asistență pentru îngrijirea cancerului 26 1051–1059. 10.1007 / s00520-017-4028-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lenfers BH, Loeffler TM, Droege CM, Hausamen TU (1999). Activitatea substanțială a budesonidului la pacienții cu irinotecan (CPT-11) și 5-fluorouracil induce diaree și eșecul tratamentului cu loperamidă. Ann. Oncol. 10 1251–1253. 10.1023 / A: 1008390308416 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Li DM, Wang R., Xie J. (2014). Studiu clinic asupra decoctului Huangqi Guizhi Wuwu care tratează toxicitatea neurosenzorială cauzată de oxaliplatină. J. Nanjing Univ. Tradit. Bărbie. Med. 30 186–188. Academic Google ]
  • Li H., Ma Q., Al P., Zhang HM, Li M. (2015). [Tratamentul leucopeniei induse de chimioterapie la pacienții cu tumoră malignă prin medicina pe bază de plante chinezești: o revizuire sistematică și meta-analiza studiilor clinice randomizate]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 35 157–166. PubMed ] Google Scholar ]
  • Li HX, Sze SC, Tong Y., Ng TB (2009). Producția de citokine dependente de Th1 și Th2 induse de planta medicinală chineză, Rhodiola algida , pe monocite de sânge periferic uman. J. Etnofarmacol. 123 257–266. 10.1016 / j.jep.2009.03.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Li MF (2015). Pentru a observa efectul curativ al Yiqi Yangxue Decoction asupra suprimării măduvei osoase după chimioterapie. Shaanxi Tradit. Bărbie. Med. 8 960–961. Academic Google ]
  • Li Y., Hu J., Huang H., He Y. (2013). Efectul capsulei Jinlong asupra proliferarii și apoptozei celulelor canceroase umane BxPC-3. J. Tradit. Bărbie. Med. 33 205–210. 10.1016 / S0254-6272 (13) 60126-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lin HM, Liqun K. (2011). Observarea de asistență a decoctului huangqi guizhi wuwu în prevenirea neurotoxicității periferice indusă de oxaliplatină. Bărbie. Gen medicală. 9 484–485. Academic Google ]
  • Liu H., Hu X., Xu B., Li M., Cui Z., Zhang D., și colab. (2013). Activitatea antidiareică a extractului din herba comercialowiae la șoareci. Asiatic J. Chem. 25 8937–8939. Academic Google ]
  • Liu X., Yang Q., Xi Y., Yu K., Wang W., Zhao X. și colab. (2014). Injecție de kanglait combinată cu chimioterapie versus chimioterapie în tratamentul carcinomului pulmonar avansat cu celule mici. J. Cancer Res. Ther. 10 (supliment 1) , 46–51. 10.4103 / 0973-1482.139758 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Liu Y. (2008). Studiu clinic asupra Ooforomului după tratamentul cu decorație Fuzhengquyu combinat cu chimioterapie. Heilongjiang: Universitatea de Medicină Chineză din Heilongjiang. Academic Google ]
  • Loo WT, Jin LJ, Chow LW, Cheung MN, Wang M. (2010). Rhodiola algida îmbunătățește mucozita orală indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer de sân. Opinia experților. Investig. Droguri 19 (Supliment 1) , S91 – S100. 10.1517 / 13543781003727057 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lu MC, Yao CH, Wang SH, Lai YL, Tsai CC, Chen YS (2010). Efectul astragalus membranaceus la șobolani asupra regenerării nervilor periferici: studii in vitro și in vivo. J. Trauma 68 434–440. 10.1097 / TA.0b013e31819adb38 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lu QZLJ, Li K., Ji Q., ​​Xue YJ (2014). Observarea clinică a decoctului de wenshen shengbai pentru mielosupresie indusă de chimioterapie pentru cancerul mamar postoperator. J. Shanghai Univers. Tradit. Bărbie. Med. 28 29–31. Academic Google ]
  • Lu Y., Li CS, Dong Q. (2008). Molecule chineze înrudite cu molecule de cancer-celule-apoptoză: o viziune miniră a progresului dintre injecția de kanglait și genele conexe. J. Exp. Clin. Cancer Res. 27 : 31 . 10.1186 / 1756-9966-27-31 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Marx W., Ried K., McCarthy AL, Vitetta L., Sali A., McKavanagh D., și colab. (2017). GingerMecanism de acțiune în greață și vărsături induse de chimioterapie: o recenzie. Crit. Rev. Alimentare Sci. Nutr. 57 141–146. 10.1080 / 10408398.2013.865590 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Matsuda C., Munemoto Y., Mishima H., Nagata N., Oshiro M., Kataoka M., și colab. (2015). Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, în faza II, a TJ-14 (Hangeshashinto) pentru mucozita orală indusă de chimioterapie, bazată pe cancerul colorectal, fluorurat-pirimidină. Chimioterapia cancerului. Pharmacol. 76 97–103. 10.1007 / s00280-015-2767-y articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • McWhirter D., Kitteringham N., Jones RP, Malik H., Park K., Palmer D. (2013). Chimioterapia indusă de hepatotoxicitate în cancerul colorectal metastatic: o revizuire a mecanismelor și a rezultatelor. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 88 404–415. 10.1016 / j.critrevonc.2013.05.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Menon LG, Kuttan R., Kuttan G. (1997). Efectul rasayanelor în inhibarea metastazelor pulmonare induse de celulele melanomului B16F-10. J. Exp. Clin. Cancer Res. 16 365–368. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mikalauskas S., Mikalauskiene L., Bruns H., Nickkholgh A., Hoffmann K., Longerich T., și colab. (2011). Glicina dietetică protejează de hepatotoxicitatea indusă de chimioterapie. Aminoacizii 40 1139–1150. 10.1007 / s00726-010-0737-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Molina JR, Yang P., Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA (2008). Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire. Mayo Clin. Proc. 83 584–594. 10.4065 / 83.5.584 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Navari RM (2017). Managementul greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie la pacienții pediatri. Pediatr. Droguri 19 213–222. 10.1007 / s40272-017-0228-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nonaka Y., Ishibashi H., Nakai M., Shibata H., Kiso Y., Abe S. (2005). [Efect calmant al formei antilinate Ganoderma lucidum asupra reacției adverse induse de ciclofosfamidă]. Gan To Kagaku Ryoho 32 1586–1588. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ogawa K., Omatsu T., Matsumoto C., Tsuchiya N., Yamamoto M., Naito Y. și colab. (2012). Efectul de protecție al medicinii tradiționale japoneze juzentaihoto asupra mielosupresiei induse de medicamentul anticancer TS-1 și identificarea unui potențial biomarker al acestui efect. Complement BMC. Altern. Med. 12 : 118 . 10.1186 / 1472-6882-12-118 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohkawa K., Hashiguchi M., Ohno K., Kiuchi C., Takahashi S., Kondo S., și colab. (2002). Factorii de risc pentru hepatotoxicitatea indusă de chimioterapie antituberculoasă la pacienții pediatri japonezi. Clin. Pharmacol. Ther. 72 220–226. 10.1067 / mcp.2002.126175 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ohnishi S., Watari H., Kanno M., Ohba Y., Takeuchi S., Miyaji T., și colab. (2017). Efectul aditiv al rikkunshito, un medicament pe bază de plante, pe greață, vărsături și anorexie induse de chimioterapie la pacienții cu cancer de col uterin sau corpus uterin tratați cu cisplatină și paclitaxel: rezultate ale unui studiu randomizat în faza II (JORTC KMP-02). J. Gynecol. Oncol. 28 : e44 . 10.3802 / jgo.2017.28.e44 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Oki E., Emi Y., Kojima H., Higashijima J., Kato T., Miyake Y. și colab. (2015). Efectul preventiv al Goshajinkigan asupra neurotoxicității periferice a terapiei FOLFOX (studiu GENIUS): un studiu randomizat controlat cu placebo, dublu orb, în ​​faza III. Int. J. Clin. Oncol. 20 767–775. 10.1007 / s10147-015-0784-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Osama H., Abdullah A., Gamal B., Emad D., Sayed D., Hussein E., și colab. (2017). Efectul mierii și lăptișorului de matcă împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină la pacienții cu cancer. J. Am. Coll. Nutr. 36 342–346. 10.1080 / 07315724.2017.1292157 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Robles-Diaz M., Gonzalez-Jimenez A., Medina-Caliz I., Stephens C., García-Cortes M., García-Muñoz B., et al. (2015). Fenotip distinct al hepatotoxicității asociate cu utilizarea ilicită a steroizilor androgeni anabolizanți. Aliment. Pharmacol. Ther. 41 116–125. 10.1111 / apt.13023 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rojas C., Raje M., Tsukamoto T., Slusher BS (2014). Mecanisme moleculare ale antagoniștilor receptorilor 5-HT3 și NK1 în prevenirea emezei. Euro. J. Farmacol. 722 26–37. 10.1016 / j.ejphar.2013.08.049 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Schele E., Bake T., Rabasa C., Dickson SL (2016). Ghrelinul administrat central influențează acut alegerea alimentelor la rozătoare. PLoS One 11 : e0149456 . 10.1371 / journal.pone.0149456 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Shindo Y., Koike Y. (2011). Medicina tradițională japoneză camp reduce toxicitățile cu chimioterapia cancerului colorectal. Reducerea neurotoxicității asociate oxaliplatinei de către goshajinkigan, rădăcina de aconit prelucrată în pulbere și reducerea diareei legate de cpt-11 prin hangeshashinto. Ann. Oncol. 22 v123 – v124. Academic Google ]
  • Shiomi Y., Ohira Y., Yoshimura M., Ozaki T., Takei M., Tanaka T. (2018). Clorhidratul Z-505 ameliorează anorexia indusă de chimioterapie la rozătoare prin activarea receptorului ghrelin, GHSR1a. Euro. J. Farmacol. 818 148–157. 10.1016 / j.ejphar.2017.10.047 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Steinmeyer J. (1999). Baza farmacologică a terapeuticii în artroză. Medizinische Welt. 50 341–347. Academic Google ]
  • Sun Q. (2011). Observarea clinică a medicinei tradiționale chineze, combinată cu chimioterapia în tratamentul carcinomului avansat cu celule mici. Hainan Med. J. 22 31–33. Academic Google ]
  • Takeda H., Muto S., Nakagawa K., Ohnishi S., Sadakane C., Saegusa Y. și colab. (2012). Rikkunshito ca potențator de ghrelină. Metode Enzimol. 514 333–351. 10.1016 / B978-0-12-381272-8.00021-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Takeda H., Nakagawa K., Okubo N., Nishimura M., Muto S., Ohnishi S., și colab. (2013). Baza fiziopatologică a anorexiei: accentul pe interacțiunea dintre dinamica ghrelinului și sistemul serotonergic. Biol. Pharm. Taur. 36 1401–1405. 10.1248 / bpb.b13-00364 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Takeda H., Sadakane C., Hattori T., Katsurada T., Ohkawara T., Nagai K., și colab. (2008). Rikkunshito, un medicament pe bază de plante, suprimă anorexia indusă de cisplatină la șobolani prin antagonismul receptorului 5-HT2. Gastroenterologie 134 2004–2013. 10.1053 / j.gastro.2008.02.078 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Teschke R. (2014). Medicina tradițională chineză a indus leziuni hepatice. J. Clin. Transl. Hepatol. 2 80–94. 10.14218 / JCTH.2014.00003 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Teschke R., Eickhoff A. (2015). Hepatotoxicitate din plante în medicina tradițională și modernă: probleme cheie reale și noi pași încurajatori. Față. Pharmacol. 6 : 72 . 10.3389 / fphar.2015.00072 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Teschke R., Frenzel C., Glass X., Schulze J., Eickhoff A. (2012). Mai mare hepatotoxicitate celandină : o revizuire clinică. Ann. Hepatol. 11 838–848. PubMed ] Google Scholar ]
  • Teschke R., Lebot V. (2011). Propunere pentru un cod de standardizare a calității kava. Chimie alimentară. Toxicol. 49 2503–2516. 10.1016 / j.fct.2011.06.075 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Teschke R., Wolff A., Frenzel C., Eickhoff A., Schulze J. (2015). Plante medicinale tradiționale chineze și baza sa de dovezi în afecțiunile gastro-intestinale. Lumea J. Gastroenterol. 21 4466–4490. 10.3748 / wjg.v21.i15.4466 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Teschke R., Wolff A., Frenzel C., Schulze J. (2014). Articolul de revizuire: hepatotoxicitate pe bază de plante – O actualizare a preparatelor din medicina tradițională chineză. Aliment. Pharmacol. Ther. 40 32–50. 10.1111 / apt.12798 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Testart-Paillet D., Girard P., Tu B., Freyer G., Pobel C., Tranchand B. (2007). Contribuția modelării toxicității hematologice induse de chimioterapie pentru practica clinică. Critic. Rev. Oncol. Hematol. 63 1–11. 10.1016 / j.critrevonc.2007.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Trotti A., Bellm LA, Epstein JB, Frame D., Fuchs HJ, Gwede CK și colab. (2003). Incidența, severitatea și rezultatele asociate mucozei la pacienții cu cancer de cap și gât care primesc radioterapie cu sau fără chimioterapie: o revizuire sistematică a literaturii. Radiother. Oncol. 66 253–262. 10.1016 / S0167-8140 (02) 00404-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Vaudry H., Hosoda H., Data Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. (2000). Ghrelinul este o peptidă acilată cu eliberare de hormoni de creștere din stomac. M S-Med. Sci. 16 555–557. Academic Google ]
  • Vayalil PK, Kuttan G., Kuttan R. (2002a). Efectele de protecție ale rasayanelor asupra leziunilor provocate de ciclofosfamidă și radiații. J. Altern. Completa. Med. 8 787–796. PubMed ] Google Scholar ]
  • Vayalil PK, Kuttan G., Kuttan R. (2002b). Rasayanas: dovezi pentru conceptul de prevenire a bolilor. A.m. J. Chin. Med. 30 155–171. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wadler S., Benson AB, 3, Engelking C., Catalano R., Field M., Kornblau SM, și colab. (1998). Recomandări recomandate pentru tratamentul diareei induse de chimioterapie. J. Clin. Oncol. 16 3169–3178. 10.1200 / JCO.1998.16.9.3169 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wai CT (2006). Prezentarea leziunii cu droguri provocate de droguri în Singapore. Singapore Med. J. 47 116–120. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wang B., Peng XX, Sun R., Li J., Zhan XR, Wu LJ și colab. (2012). Revizuirea sistematică a injecției cu beta-elemen ca tratament adjuvant pentru cancerul pulmonar. Bărbie. J. Integr. Med. 18 813–823. 10.1007 / s11655-012-1271-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wang CK, Lin YF, Tai CJ, Wang CW, Chang YJ, Choong CY și colab. (2015). Tratamentul integrat al extractului apos de citan toxicitate indusă de cisplatină și de doxorubicină, produs de solanum nigrum, în celulele carcinomului uman hepatocelular. Evid. Complement bazat. Alternat. Med. 2015 : 675270 . 10.1155 / 2015/675270 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wang W., Tu RL, Qin WJ, Hai LN, Fang MJ, Huang GH și colab. (2015). Activități anti-tumorale ale ingredientelor active în injecția de kushen compus. Acta Pharmacol. Păcat. 36 676–679. 10.1038 / aps.2015.24 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wang Q. (2015). Observație clinică pe baie de mână-picior a decorației Huangqi Guizhi Wuwu combinată cu infuzie de calciu / magneziu pentru prevenirea neurotoxicității oxaliplatinei. Mod. J. Integr. Tradit. Bărbie. Vest Med. 24 318–320. Academic Google ]
  • Watcha MF, White PF (1992). Greață și vărsături postoperatorii – etiologia, tratamentul și prevenirea acesteia. Anestezie 77 162-184. 10.1097 / 00000542-199207000-00023 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wen HY, Zhen C. (2010). Observarea clinică a „Decoctului Buyang Huanwu” în prevenirea neurotoxicității periferice indusă de regimul de chimioterapie care conține oxaliplatină: un raport de 30 de cazuri. Jiangsu J. Tradit. Bărbie. Med. 42 42–43. Academic Google ]
  • Woo SM, Choi YK, Kim AJ, Yun YJ, Shin YC, Cho SG și colab. (2016). Sip-jeon-dea-bo-tang, un medicament tradițional pe bază de plante, ameliorează anorexia indusă de cisplatină prin activarea leptinei mediate de JAK1 / STAT3 și a producției de IL-6 în țesutul gras. Mol. Med. Rep. 13 2967–2972. 10.3892 / mmr.2016.4889 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wu BY, Liu CT, Chen SY, Tsai MY (2015). Un caz de insuficiență cardiacă congestivă indusă de chimioterapie tratată cu succes cu medicamente din plante chineze. Completa. Ther. Med. 23 251–256. 10.1016 / j.ctim.2015.01.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wu MH, Chen X., Zhou YF, Ying XL, Wang YH (2012). Cercetarea clinică a terapiei cu Yiqihuoxue și Jianpibushen pentru prevenirea neurotoxicității induse de oxaliplatină. Bărbie. Arc. Tradit. Bărbie. Med. 30 111–113. Academic Google ]
  • Wu X. (2016). tratamentul cancerului mamar recurent și metastatic cu combinația de NP și decocotarea Fuzhengxiaoyan. Jilin J. Tradit. Bărbie. Med. 09 911–915. Academic Google ]
  • Xian YF, Lin ZX, Ip SP, Su ZR, Chen JN, Lai XP (2013). Compararea efectului neuropreotector al Cortex Phellodendri chinensis și Cortex Phellodendri amurensis cu neurotoxicitatea indusă de beta-amiloid în celulele PC12. Fitomedicină 20 187–193. 10.1016 / j.phymed.2012.09.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Xiong Y., Shang B., Xu S., Zhao R., Gou H., Wang C. (2016). Efectul de protecție al decoctului Bu-zhong-yi-qi, extractul de apă din medicina tradițională din plante din China, asupra leziunii renale induse de 5 fluorouracil la șoareci. Ren Fail. 38 1240–1248. 10.1080 / 0886022X.2016.1209380 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Xu H., Zhao X., Liu X., Xu P., Zhang K., Lin X. și colab. (2015). Efectele antitumorale ale medicinei tradiționale chineze care vizează calea apoptotică celulară. Proiectarea medicamentelor Ther. 9 2735–2744. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Xu Z., Jin CJ, Shen D. (2007). Studiu clinic privind tratamentul cancerului pulmonar avansat, cu celule mici, cu medicamente din plante chinezești, în diferite etape, combinate cu chimioterapie. Bărbie. J. Integr. Tradit. Western Med. 27 874–878. PubMed ] Google Scholar ]
  • Xu ZY, Jin CJ, Zhou CC, Wang ZQ, Zhou WD, Deng HB și colab. (2011). Tratamentul cancerului pulmonar cu celule nonsmall avansate cu medicamente din plante chineze, prin etape combinate cu chimioterapie. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 137 1117–1122. 10.1007 / s00432-011-0975-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ya W. (2011). Observarea clinică a decoctului Huangqi Guizhi Wuwu în prevenirea neurotoxicității periferice indusă de oxaliplatină: un raport al 31caselor. Zhejiang J. Integr. Tradit. Bărbie. Vest Med. 21 651–652. Academic Google ]
  • Yaal-Hahoshen N., Maimon Y., Siegelmann-Danieli N., Lev-Ari S., Ron IG, Sperber F., și colab. (2011). Un studiu prospectiv, controlat, al compusului botanic LCS101 pentru complicații hematologice induse de chimioterapie în cancerul de sân. Oncolog 16 1197-1202. 10.1634 / theoncologist.2011-0150 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yakabi K., Sadakane C., Noguchi M., Ohno S., Ro S., Chinen K., și colab. (2010). Reducerea secreției de ghrelină la hipotalamusul șobolanilor din cauza anorexiei induse de cisplatină. Endocrinologie 151 3773–3782. 10.1210 / ro.2010-0061 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yamada T., Kan H., Matsumoto S., Koizumi M., Sasaki J., Tani A., și colab. (2012). [Reducerea neurotoxicității asociate oxaliplatinei prin administrarea de Keishikajutsubuto (TJ-18) și rădăcină de aconit prelucrată sub formă de pulbere]. Gan To Kagaku Ryoho 39 1687–1691. PubMed ] Google Scholar ]
  • Yang B., Li C., Du JX, Sun DC, Li XL (2007). Observarea clinică a efectului decoctului Buyang Huanwu în prevenirea neurotoxicității periferice indusă de regimul de chimioterapie care conține oxaliplatinici: un raport de 19 cazuri. JN Chin. Med. 39 81–82. Academic Google ]
  • Yang F. (2011). Observarea asistentei de spălare a medicinii tradiționale chineze cu privire la prevenirea neurotoxicității induse de oxaliplatină. Strâmtoarea Pharm. J. 23 203–204. Academic Google ]
  • Yao LG, Liu P., Ma J., Zhang Y. (2009). Aplicarea clinică a injecției de Shenfu combinată cu chimioterapie la pacienții cu operație postoperatorie cu cancer de colon. J. Emerg. Tradit. Bărbie. Med. 5 739–740. Academic Google ]
  • Yao YQ, Ding X., Jia YC, Huang CX, Wang YZ, Xu YH (2008). Efectul anti-tumoral al beta-elenei în celulele glioblastomului depinde de activarea MAPK p38. Cancer Lett. 264 127–134. 10.1016 / j.canlet.2008.01.049 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yuan H. (2012). Observarea clinică a decoctului Huangqi Guizhi Wuwu în prevenirea neurotoxicității periferice cauzate de oxaliplatină. J. Shandong Univ. Tradit. Bărbie. Med. 36 42–43. Academic Google ]
  • Yuki F., Kawaguchi T., Hazemoto K., Asou N. (2003). [Efectele preventive ale oren-gedoku-to asupra mucozitei cauzate de agenții anticancerigeni la pacienții cu leucemie acută]. Gan To Kagaku Ryoho 30 1303–1307. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zee-Cheng RK (1992). Shi-quan-da-bu-tang (zece decoct tonic semnificativ), SQT. Un puternic modificator de răspuns biologic chinez în imunoterapia cancerului, potențarea și detoxifierea medicamentelor anticancerigene. Metode Găsiți Exp. Clin. Pharmacol. 14 725–736. PubMed ] Google Scholar ]
  • Zhang SQ, Lin L., Zheng HB, Fang MM (2013). Observație clinică a cancerului cardiac gastric avansat tratat cu injecție Shenmai combinată cu chimioterapie. Orient Chin. Med. 11 12–13. Academic Google ]
  • Zhang TR, Xi C., Shen WS, Zhang Y., Lu Y. (2006). Injecția de Shenfu în combinație cu Rougui în tratamentul neurotoxicității induse de oxaliplatininduse. Bărbie. Pharm. 17 1570–1571. Academic Google ]
  • Zhang Y., Li Z., Yang W., Yin JH (2014). Cercetări privind calitatea vieții injecției Shenfu combinate cu chimioterapie la pacienții cu cancer colorectal avansat. Hubei J. Tradit. Bărbie. Med. 36 4–5. Academic Google ]
  • Zhong TG, Zang C. (2014). Analiza efectului injecției Shenmai în reacții adverse în tratamentul tumorilor maligne ale tractului digestiv după efectul chimioterapiei. Contemp Med. 20 62–63. Academic Google ]
  • Zhu HL, Mu X., Zhang HP (2013). Injecția Shenmai în prevenirea neurotoxicității periferice indusă de oxaliplatină. Bărbie. J. Practică. Nerv Dis. 16 37–38. Academic Google ]
  • Zhu JJ, Deng A., Qiu WS (2010). Observație clinică asupra eficacității injecției de Shenfu în prevenirea neurotoxicității induse de regimul de chimioterapie care conține oxaliplatină. JN Chin. Med. 42 76–77. Academic Google ]
  • Zhu L.-M., Zhang H., Zhou H., Pan C.-F., Shen K.-P., Xu Z.-Y. (2011). Relația timp-efect de decocție de kangliu zengxiao în reducerea reacțiilor adverse asociate chimioterapiei la pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule mici. J. Shanghai Jiaotong Univers . (Sci. Med.) , 31 797–801. Academic Google ]
  • Zou SSGP, Zhang HX (2015). Observarea clinică a decoctului Huangqi Guizhi Wuwu privind prevenirea și vindecarea neurotoxicității oxaliplatinei pentru 21 de cazuri. Bărbie. Med. Mod. Distanța Edu. China 13 55–56. Academic Google ]

Articole de la Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6281965

Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu

Abstract

Multiplu mielom (MM) – o malignitate hematologică comună a celulelor plasmatice – reprezintă o rată substanțială a mortalității și morbidității. Datorită apariției unor noi terapii, cum ar fi medicamentele imunomodulatoare (IMiDs), inhibitorii proteazomilor (PI) și anticorpii monoclonali (mAbs), ratele de răspuns au fost crescute, iar supraviețuirea fara boala și supraviețuirea globală au fost ridicate. Cu toate acestea, evenimentele adverse, inclusiv toxicitatea, neuropatia sau recidiva continuă sunt încă probleme. Astfel, este necesară dezvoltarea de medicamente noi care au mai puține efecte secundare și mai eficiente. Această revizuire își propune să recapituleze mecanismele farmacologice anti-MM ale diferitelor fitochimice(plante), elucidând obiectivele lor moleculare. Cuvintele cheie legate de MM și produsele naturale au fost căutate în PUBMED / MEDLINE. S-a raportat că fitochimicalele prezintă o varietate de activități anti-MM, incluzând apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și modularea miRNA. Unele substanțe fitochimice sensibilizează terapiile alopate, cum ar fi dexametazona. De asemenea, există studii clinice cu fitochimicale cum ar fi agaricius blazei murill, curcumina și Neovastat în ceea ce privește tratamentul cu MM.Luate împreună, această recenzie a elucidat și a clasificat dovezile că produsele naturale și compușii lor bioactivi ar putea fi medicamente puternice în tratarea MM.

1. Introducere

Mielomul multiplu (MM) este neoplasmul celulelor plasmatice, reprezentând până la 10% din neoplasmul hematologic [ 1 ]. Starea actuală a MM este îngrozitoare: perioada mediană de supraviețuire a pacienților cu stadiul III MM este de aproximativ 29 de luni, în timp ce pacienții cu stadiul II și stadiul I MM trăiesc timp de aproximativ 44 și, respectiv, 62 de luni [ 2 ].

1.1. Terapiile actuale alopate cu droguri pentru MM-și limitele lor

Pe măsură ce crește incidența și mortalitatea MM, s-au dezvoltat diferite terapii noi, cum ar fi terapiile de droguri țintite/targhetate (IMiDs, PIs, mAbs etc.), terapii combinate (pe bază de bortezomib, pe bază de lenalidomidă etc.), corticosteroizi, transplantul celular (alogenic autolog), radioterapia și tratamentul cu bifosfonați. Cele mai recente progrese ale terapiilor noi cu medicamente vizate sunt prezentate în cele ce urmează.Medicamentele imunomodulatoare (IMiD) induc apoptoza prin reglarea sistemului imunitar prin modularea activității celulelor T și a producției de citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -α și interleukina (IL) -1ß și IL-6 [ 3,4 ] . Thalidomida, prima în dezvoltarea IMiDs, a fost introdusă în 1999 și a fost supusă unor studii in vitro și clinice de fază II, care evaluează atât eficacitatea independentă cât și combinată a talidomidei cu alte medicamente, precum dexametazona [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ]. Cu toate acestea, se consideră că talidomida are efecte secundare severe, inclusiv amețeli, somnolență, constipație și slăbiciune musculară …copii nascuti cu defecte…[ 12 ]. Proteazomii sunt de obicei responsabili pentru menținerea homeostaziei celulare prin controlarea proteinelor reglatoare [ 13 ]. Prima generație de inhibitori de proteazomi (PI) include bortezomibul, care a trecut prin diferite studii de fază I-III în ultimele decenii [ 14 , 15 , 16 ]. Cu toate acestea, bortezomibul a fost raportat cu efecte adverse de gradul III, cum ar fi trombocitopenia, oboseala, neuropatia periferică etc. [ 17 ]. Anticorpii monoclonali sunt terapii noi de proteine, denumite odată „gloanțe magice”, ale căror mecanisme se axează în principal pe blocarea legării / semnării ligandului pentru a modifica vitezele de creștere sau pentru a induce apoptoza [ 18 ].Medicamentul cel mai cunoscut pentru MM, daratumumab, este un anticorp monoclonal uman CD38 care generează toxicitate celulară în celulele MM [ 19 ]. Cu toate acestea, s-au raportat reacții adverse grave ale anticorpilor monoclonali licențiați, cum ar fi reacțiile imune (anafilaxie acută, boală serică etc.), cardiotoxicitatea și sindromul de eliberare a citokinelor (SIR) [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 26 ].

1.2. FItochemicale: O posibilă soluție în depășirea limitărilor terapiilor contemporane?

Deși terapiile noi au extins durata de viață estimată a pacienților cu MM, există preocupări cu privire la efectele secundare cu utilizarea prelungită a medicamentelor. Pe măsură ce cercetătorii au realizat dezavantajele iminente ale chimioterapiilor actuale, s-au concentrat asupra produselor naturale care să înlocuiască terapiile curente. Produsele naturale au avantaje prin aceea că (i) prezintă similaritatea metabolitului, (ii) sunt metaboliți activi de transport și (iii) exprimă niveluri ridicate de biodisponibilitate [ 27 , 28 , 29 ]. Datorită acestor factori, studiile care raportează activitățile puternice ale produselor naturale au crescut în ultimii 30 de ani [ 30 ]. De exemplu, Raimondi și colab. revizuit în jurul a treizeci de compuși naturali care tratau MM, inclusiv compușii naturali, aveau activitate analgezică pentru scopuri de translație clinică [ 31 ]. În acest studiu, produsele naturale, raportate ca efecte anti-MM, sunt colectate și revizuite prin mecanismele lor – apoptoza, stoparea ciclului celular, antiangiogeneza și reglarea miRNA – și rezultatele studiilor clinice pentru a evalua potențialul dezvoltării viitoare ca anticancer agent.

2. Fitochimice și MM

2.1. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin căi intrinseci / extinse de apoptoză

Apoptoza este un proces fiziologic pentru menținerea homeostaziei celulelor [ 32 ], iar cercetarea farmaceutică contemporană se axează în principal pe utilizarea diferitelor sale mecanisme de acțiune pentru a proiecta medicamente anticanceroase. Există în principal două care reglează apoptoza: căile externe și cele intrinsece [ 32 ] ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele de obiect este ijms-20-02302-g001.jpg

Căile extrinseci și intrinseci ale apoptozei. Partea stângă prezintă calea extrinsecă și factorii ei de mediere.Partea dreaptă prezintă calea intrinsecă și mecanismul său de activare. Zona gri în mijloc prezintă zona controversată a proteinelor Bid.

Calele intrinseci sunt controlate în principal de proteinele familiei Bcl-2 ( Figura 2 ). Există în principal două subcategorii; proteinele antiapoptotice (cohorta de subfamilii Bcl-2) și proteinele proapoptotice (cohorta subfamilie Bax și cohorta subfamiliei BH3) [ 33 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g002.jpg

Proteinele familiei Bcl-2. Proteinele familiei Bcl-2 joacă roluri esențiale în procesul de apoptoză. Partea superioară prezintă factori antiapoptotici, în timp ce partea inferioară prezintă factori proapoptotici.

Produsele naturale anti-MM au fost clasificate prin căile lor de mediere: (i) calea intrinsecă ( tabelul 1 ), (ii) calea extrinsecă ( tabelul 2 ) și (iii) căile intrinseci și extrinseci ( tabelul 3 ).

tabelul 1

 produse naturale csre induc o cale apoptotica

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Azorella glabraWedd. (AG) AG extract RPMI8226, SKMM1, MM1S 50 pg / ml; 24, 48 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-2 ↓
34 ]
Coptis chinensisFranch. berberina U266 0, 40, 80, 120, 160 pmol / L; 24 h PUMA / caspaza-3, caspaza-9 ↑
Bcl-2 ↓
35 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilin U266 60 pM; 0, 6, 12, 24 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
Bcl-xL, HDACs ↓
36 , 37 ]
Boswellia serrataSpreng. Acid boswellic U266 50 pmol / L; 4 h c-caspaza-3, c-PARP ↑
survivin, bcl-xl, bcl-2, Mcl-1 ↓
38 ]
Ligusticum wallichiiFranch. Tetrametilpirazina (TMP) RPMI8226 0, 10, 75, 150, 300 pM; 48 h c-caspaza-3, 8, 9, Bax, eliberarea Cyto c, CHOP, caspaza-12 scindată, GRP78, GRP94, p-PERK, p-eIF2a, IRE1a, ATF6 ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
39 ]
Curcuma longa Linn Curcumina U266, RPMI 8226 10 pM; 24 h c-caspaza-3, -8, c-BID, eliberarea Cyto c ↑ 40 ]
Rheum palmatumLinn Emodin U266, RPMI 8226, IM-9 1, 10, 20, 50, 100 pM / L; 24 h c-caspaza-3, -9 ↑
Mcl-1, JAK2, STAT3 ↓
41 ]
Gardenia jasminoidesJ.Ellis genipină U266 100 pM; 0, 24, 48, 72 h STAT3, c-Src, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclin D1, VEGF ↓ 42 ]
Panax ginsengCAMey. Compusul K (CK) U266 0, 5, 10, 25, 50, 100 pM; 24 h c-PARP, c-caspaza-3 ↑
Bcl-xL, Bcl-2, supraviețuitor ↓
43 ]
Sophora flavescensAiton Matrine U266, RPMI 8226 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 g / l; 48 h c-caspaza-3, eliberarea cito c, Bax ↑
Bcl-2, MMP ↓
44 ]
Rabdosia rubescens(Hemsl.) H. Hara Oridonin U266, RPMI8226 1, 2 pg / ml; 24 h Mcl-1, Bcl-xL ↓ 45 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 Extracte de flori de granat P.: 1, 10, 50, 100 pg / ml; 48, 72 h,
P. granatum și extracte de frunze: 1, 10, 50, 100, 500 μg / ml;48, 72 h,
MMP ↓ 46 ]
Veratrum grandiflorumLoes resveratrol U266, RPMI 8226 0, 15, 25, 30 pM;24 h Bax, c-caspaza-3 ↑
ciclina D1, cIAP-2, XIAP, survivin, Bcl-2, Bcl-xL, Bfl-1 / A1, TRAF2, AKT
47 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi (SB) SB extract U266, NCI-H929 50 g / ml; 48 h p27KIP1, Bax ↑
Bcl-2, Bcl-xL ↓
48 ]
Strychnos nux-vomicaL. (SN) Extract de rădăcină SN RPMI 8226 11, 22, 44 mg / ml eliberarea cito C ↑
MMP ↓
49 ]

 calea extrinsecă care induce Apoptoza – produse naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Nigella sativa Linn Thymoquinone MDN, XG-2 10 pM; 24 h CD95 ↑ 50 ]

Tabelul 3

 produse naturale care induc Apoptoza intrinsecă și extrinsecă .

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Aplidium albicans Alipidin U266, MM.1S, MM.1R, U266-LR7 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100 nmol / L; 72 h GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, Smac, c-PARP, c-caspază-3, -7, -8, -9 ↑
MMP, Mcl-1, MMP ↓
51 ]
Blister beetles cantaridina U266, RPMI 8226, IM-9 5 pM; 24 h c-caspaza -3, -9, c-bid, Fas ↑
MMP, Bcl-xL ↓
52 ]
Dolabella auricularia Dolastin U266, RPMI 8226, IM-9 5 nM; 24 h c-caspaza-3, -9, -8, c-bid, Bax ↑
MMP ↓
53 ]
Camellia sinensis (L.) Kuntze EGCG OPM1 10 pM; 72 h Fas, ligand Fas, c-caspaza -4, p63, DAPK ↑ 54 ]

2.1.1. Produsele naturale induc apoptoza intrinsecă

Printre diversele produse naturale care induc apoptoza intrinseca este fractia cloroforma (CHCl3) a Azorella glabra Wedd., Continand polifenoli, flavonoide, terpenoide; indusă de apoptoză prin activarea caspazei-3; scindarea PARP; și reprimarea Bcl-2 în liniile de celule RPMI8226, SKMM1, MM1S și MM [ 34 ].

 Berberina, un alcaloid natural de izochinolină, care este în principal extras din Coptis chinensisFranch., A crescut generația ROS și a prezentat o activitate apoptotică puternică. Berberina a modificat în mod semnificativ miR-21, care vizează proteinele familiei Bcl-2, scăzând astfel expresia Bcl-2 și creșterea PUMA și expresia [c] -caspase-3, -9 [ 35 ]

 Brazilina, derivată din Caesalpinia sappan (L) Todd., A inhibat deacetilazele histonei (HDAC), care sunt enzime care controlează histon acetiltransferazele (HAT) [ 36 ].Scindarea caspazei-3 și PARP a crescut, iar nivelele de expresie ale Bcl-xL și Bcl-2 au fost reprimate, dar nivelul Mcl-1 a ​​rămas neschimbat prin tratamentul cu brazilină [ 37 ].

 Acidul Boswellic (AKBA), derivat de la Boswellia serrata Spreng., A prezentat o activare dependentă de timp a c-caspazei-3, inhibând exprimarea survivinei, Bcl-xL, Bcl-2 și Mcl-1, ~ 12-24 h. De asemenea, s-a examinat scindarea proteinei PARP, sugerând o apoptoză dependentă de caspază-3 [ 38 ].

 CSTMP, un TMP nou proiectat și sintetizat (tetrametilpirazină, extras din Ligusticum wallichii Franch.) Și derivatul de resveratrol, a crescut nivelul de ARNm al Bax și a scăzut nivelul mRNA de Bcl-2, Bcl-xL și caspaza- -8, -9. De asemenea, CSTMP a crescut proteinele legate de stresul ER (CHOP, c-caspaza-12, GRP78, GRP94) după 48 de ore, crescând expresia PERK, eIF2α, IRE1α și ATF6 [ 39 ].

 Curcumina, de la curcuma longa Linn, caspaza-3 activată și -8, a eliberat citocromul C (citocrom C) și, de asemenea, a divizat Bid [ 40 ].

Emodin, de la Rheum palmatum L. , a indus apoptoza prin inhibarea căii JAK2 / STAT3 / Mcl-1. Emodin a inhibat activitatea JAK2 kinazică indusă de IL-6, având ca rezultat activitatea STAT3 diminuată și o scădere a expresiei Mcl-1. De asemenea, nivelele de expresie pro-caspase-3 și -9 au scăzut, dar caspaza-8 nu a fost scindată [ 41 ].

Genipin, un compus activ derivat din Gardenia jasminoides J. Ellis, a suprimat activitatea STAT3 prin reprimarea c-Src și, de asemenea, downregulând genele țintă ale STAT3, incluzând Bcl-2, Bcl-xL, survivin, ciclina D1 și VEGF. De asemenea, genipin a prezentat un efect sinergie cu alte medicamente chimioterapeutice, cum ar fi bortezomib, talidomidă și paclitaxel [ 42 ].

Compusul K (CK), de la Panax Ginseng CAMey, a indus apoptoza prin calea STAT3, scăzând nivelele Bcl-xL, Bcl-2 și survivin, precum și scindarea PARP și caspazei-3 [ 43 ].

 Matrina, un alcaloid principal al Sophora flavescens Aiton, a fost examinată cu pierderea potențialului de membrană mitocondrială (MMP sau Δψm), determinând eliberarea citoclorului C de la mitocondrii la citozol, însoțirea scăderii Bcl-2 și creșterea Bax, rezultând în caspaza-3 activare [ 44 ].

Oridonin, un diterpenoid natural extras din Rabdosia rubescens (Hemsl.) H.Hara, a redus în principal expresia Mcl-1 și Bcl-xL, dar nivelul Bcl-2 a rămas neschimbat [ 45 ].

Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., a inhibat MMP, determinând astfel apoptoza [ 46 ].

Resveratrol, de la Veratrum grandiflorum L., a arătat o reglare a nivelului de ciclin D1, cIAP-2, XIAP, supraviețuitor, Bcl-2 și Bcl-xL, precum și creșterea Bax. Resveratrolul a prezentat de asemenea scăderea Bfl-1 / A1 și TRAF2, care sunt controlate de NF-κB, determinând downregulationul Akt [ 47 ].

 Scutellaria baicalensis Geogi (SB) extrage expresia crescută a inhibitorilor kinazei dependentă de ciclină (CDKI) p27 KIP1 , dar CDKI p21 WAF1 a rămas neschimbată. De asemenea, sa observat leziuni mitocondriale, împreună cu o scădere a nivelului p53, ceea ce a dus la o creștere a Bax și scăderea Bcl-2 și Bcl-xL [ 48 ].

 Extrasul SN, derivat din Strychnos nux-vomica L., a suprimat MMP, ducând la eliberarea citotoxinei C în citozol, determinând astfel apoptoza [ 49 ].

2.1.2. Produse fitochimice mediate prin căi extinse

Compusul fitochimic tiochinonă (TQ) – un compus fitochimic găsit în Nigella sativa Linn – a crescut în mod excepțional nivelul de exprimare a suprafeței CD95, în timp ce scăderea expresiei CD95 citoplasmatice indică faptul că TQ afișează efectul prin mutarea CD95 intracelulară pe suprafața celulei fără de novo Sinteza proteinelor CD95 [ 50 ].

2.1.3. Phytochemicals mediat prin ambele căi intrinseci și extrinseci

Alipidina – o depsipeptidă ciclică extrasă din apoptoza indusă de Aplidium albicans prin reglarea căii intrinseci și a prezentat pierderi în MMP, ceea ce duce la o scădere a nivelului de Mcl-1. Mediate prin calea extrinsică, s-au examinat reglarea în sus a GADD45A, GADD45B, TRAIL, CASP9, CASP6, CIDEC, împreună cu clivajul PARP, caspaza-3, -7, -8 și -9 și translocarea Fas / CD95 în lipide plute [ 51 ].

Cantharidina, un derivat al gândacilor cu blistere , a prezentat trei efecte principale: (1) pierderea MMP și activarea caspazei -3 și -9 au fost mediate prin calea intrinsecă; (2) creșterea Fas și scindarea proteinei bid au fost mediate de calea extrinsecă; și (3) reglarea în jos a Bcl-xL sa datorat modificării căii STAT3 [ 52 ].

De asemenea, dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a indus pierderea în MMP, care a activat caspaza -3, -9 și -8. În plus, sa observat scindarea proteinei bid și activarea proteinei Bax. În plus, apoptoza indusă de dolastatină a fost determinată prin calea Fas (CD95) / Fas-L (CD95-L) [ 53 ]

.Epigallocatechin-3-galatul (EGCG), un polifenol extras din Camellia sinensis (L.) Kuntze, a activat proteina p63 (proteina asemănătoare cu p53 implicată în apoptoză) și expresia crescută a protein kinazei 2 (DAPK2) , Fas, ligandul Fas și caspaza-4 [ 54 ].

2.2. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin stoparea ciclului celular

Ciclul celular de mamifere constă în principal din patru faze – G1, S, G2 și M – și, în mod excepțional, faza G0, pentru odihnă, celulele neproliferative din corpul nostru. Întreruperea ciclului celular este indusă în principal de punctele de control care există în diferite puncte ale ciclului celular. Întreruperea ciclului celular și apoptoza sunt strâns legate, deoarece celulele care nu pot fi complet reparate însoțesc de obicei moartea celulară programată [ 55 ].

În stoparea ciclului celular, punctele de control joacă un rol crucial în garantarea faptului că celula a finalizat procedurile necesare pentru fiecare fază ( Figura 3 ). Există în principal patru puncte de control în ciclul celular care reglează întregul ciclu. În primul rând, punctul de control G1 / S blochează celulele a căror ADN a fost deteriorat. În al doilea rând, punctul de control intra-S blochează celulele care au fost afectate de stresul genotoxic, dar dacă este întârziată, întârzierea este doar tranzitorie, în comparație cu alte puncte de control. În al treilea rând, punctul de control al fazei G2 / M blochează intrarea în faza M dacă replicarea ADN este incompletă. În cele din urmă, punctul de control al arborelui blochează intrarea în anafază a fazei M dacă cromatidele nu sunt aliniate la axul mitotic [ 56 , 57 , 58 , 59 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g003.jpg

Punctele de control ale ciclului celular care determină stoparea ciclului celular. Trei puncte din ciclul celular sunt de obicei determinate pentru creșterea normală a celulelor. La punctul de control al celulei G1, atunci când se observă deteriorarea ADN, celula se transformă automat în starea G0 (stare de repaus), oprind astfel creșterea celulei. La punctul de control al celulei G2, se observă dimensiunea celulei și se analizează replicarea ADN-ului. Când oricare dintre aceste procese nu este încă completă sau eronată, este indusă stoparea ciclului celular. La punctul de control al ansamblului fusului, se examinează dacă cromozomii sunt atașați la fus.

 

Există agenți complexi care reglează căile de control ale punctelor de oprire a ciclului celular, dar în această revizuire ne-am concentrat pe punctele de control care au fost inhibate de produsele naturale.Produsele derivate din medicamente naturale au prezentat acumularea de celule celulare în diferite stadii ale ciclului celular, determinând astfel moartea celulelor ( Tabelul 4 ).

Aplidina, din Aplidium albicans , prezintă o creștere a procentului de celule în faza G2-M. De asemenea, acumularea evidentă de sub-G0 a fost observată la celulele tratate cu doze mai mari de Aplidin. Acest lucru sugerează că Aplidina blochează proliferarea celulelor MM, precum și că induce moartea celulară [ 51 ].

Dolastatina 15, o peptidă derivată din Dolabella auricularia , a exprimat o scădere a celulelor în faza G1 și o acumulare de celule în faza G2 / M. De asemenea, a fost observată o creștere a numărului de celule hipodiploide, ceea ce indică faptul că dolastatinul prezintă apoptoză asociată apariției ciclului celular G2 / M [ 53 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. f. a manifestat o creștere a celulelor de fază G0 / G1, precum și o scădere a fazei S, în timp ce celulele în faza G2 / M au rămas constante. De asemenea, s-a observat că concentrațiile mai mari ar putea prezenta acumularea celulelor de fază G0 / G1 la perioade mai scurte [ 60 ].

Brazilina, izolată din Caesalpinia sappan (L.) Tod., Prezintă o stopare a ciclului celular la faza G2 / M. Extractul de rodii, derivat din Punica granatum L., induce întreruperea ciclului celular G2 / M și S. Extractele de concediu au indus stoparea ciclului celular de 59% în faza G2 / M, dar populația de celule cu fază S a rămas neschimbată. Extractul de floare a provocat întreruperea ciclului celular de 62% în faza G2 / M, însoțind oprirea ciclului celular de 8,6% în faza S [ 46 ].

Tabelul 4

Întreruperea ciclului celular prin inducerea produselor naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Eficacitate Referințe
Aplidium albicans Alipidina MM.1S, MM.1R MM.1S: 10 nmol / L;MM.1R: 1 nmol / L G2 / M oprirea fazei 51 ]
Dolabella auricularia Dolastina RPMI8226 0-5 nM; 24 h G2 / M oprirea fazei 53 ]
Tripterygium wilfordiiHook. f. Triptolida RPMI8226 0, 40, 80, 160 nmol / L timp de 24 ore G2 / M oprirea fazei 60 ]
Caesalpinia sappan (L.) Tod. Brazilina U266 60 pM; 6, 12, 24 h G2 / M oprirea fazei 37 ]
Boswellia serrata Roxb.ex Colebr. Acid boswellic U266, MM.1S 50 pmol / l; 24 h G2 / M oprirea fazei 38 ]
Punica granatum L. Extract de rodii U266 100, 250 pg / ml; 24 h Faza G2 / M, oprirea fazei S 46 ]

2.3. Efecte anti-MM ale produselor naturale prin antiangiogeneză

Angiogeneza a fost binecunoscută ca indicator al tumorigenezei în care se formează noi vase de sânge în timpul procesului, asigurându-se că tumora primește suficiente cantități de sânge [ 61 ]. Cea mai recentă analiză a mecanismelor de angiogeneză afirmă că există în mare parte două regulatori legați de activitatea angiogenă. Regulatorii pozitivi ai angiogenezei se referă la factorii care promovează angiogeneza, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din plachete (PDGF), factorul de creștere fibroblast (FGF), factorul de creștere epidermal (EGF) ), metaloproteinazele matriceale (MMP), TNF, angiopoietinele (Ang-1) și receptorul urokinazei (uPAR) ( Figura 4 ). Mai ales, VEGF are o importanță semnificativă deoarece promovează angiogeneza în diferite tumori, inflamație și vindecare la răni. VEGF are regulatori de expresie diferiți, cum ar fi hipoxia și citokinele [ 62 ]. Există regulatori negativi ai angiogenezei – adesea numiți inhibitori de angiogeneză – care sunt fie endogeni, fie sintetici.Exemple pentru inhibitorii endogeni de angiogeneză includ interferonul, interleukinele și inhibitorii de țesut ai MMP, angiostatinei și endostatinei. Antagoniștii angiogenezei sintetice se referă la angiogeneza efectuată de medicamente [ 63 ].

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g004.jpg

Mecanisme de angiogeneză. Factorii de creștere angiogenici induc angiogeneza în celulele tumorale. Acest mecanism este, de obicei, mediat de factori cum ar fi VEGF (factorul de creștere endotelial vascular), MMP (matrix metaloproteinaza), uPAR (receptorul urokinazei), Ang-1 (angiopoietina-1) factor de creștere derivat), FGF (factor de creștere fibroblast) și EGF (factor de creștere epidermal). Aceasta duce la formarea tuburilor.Totuși, în timpul acestor procese, apar diverse inhibiții, cum ar fi inhibarea legării receptorului și inhibarea extracelulară. Acestea conduc la inhibarea angiogenezei sau, așa cum se menționează în această revizuire, „antiangiogeneză”.

Angiogeneza în afecțiunile maligne hematologice sa crezut odată ca contribuind doar trivial la tumorigeneză, dar cercetările recente au demonstrat altceva. Vasculatura măduvei osoase (BM) a fost observată frecvent la pacienții cu cancer hematologic. Prin urmare, vasculatura BM este considerată ca un indicator major în detectarea diferitelor afecțiuni hematologice, prin faptul că o creștere a densității vascularizării BM indică de obicei inducerea angiogenezei [ 64 ]. Deși au fost studiate temeinic mecanismele moleculare din spatele angiogenezei în „tumori lichide”, s-au cercetat produsele naturale care prezintă activitate anti-MM prin inhibarea parametrilor angiogenici ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5

Angiogeneza inhibă produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Brucea javanica(L.) Merr. Bruceantina (bct) Celulele RPMI 8226, MM-CSC (celule stem canceroase) 0, 25, 50, 100 nM; 24 h Mecanismul N / A 65 ]
Scutellaria baicalensisGeorgi Wogonina U266
RPMI 8226
(in vitro): 20, 40, 80 pM; 24 h
(in vivo): 0, 40, 80 mg / kg (injecție iv); 24 h
<in vitro> VEGF, c-Myc, HIF-1a ↓
<in vivo> c-Myc, HIF-1a, VHL, VEGF ↓
66 ]
Citrus paradisMacfad. Bergamottina U266 100 pM; 0, 6, 12, 24 h COD-X, VEGF, ciclină D1, IAP-1, Bcl-2, Bcl-xL ↓ 67 ]
Solenopsis invictaBuren Solenopsina
A
(in vitro) proliferarea celulelor SVR
(in vivo) model de zebră
(in vitro) 0, 1, 3, 6 pg / ml; 48 h
(in vivo) 6 pg / ml; durata N / A
Akt ↓, FOXO1a ↓ 68 ]
Carpobrotus edulis (L.) NEBr. Rutina-Zinc (II) Complexul Flavonoid-Metal RPMI8226 17,2-275,6 pM;24 h Caspase-3, Caspase-8 ↑
VEGF, ciclina D1 ↓
69 ]
Artemisia annua Linn. artesunate RPMI8226 3, 6 și 12 pmol / L; 48 h Mecanismul N / A 70 ]

Bruceantina, derivată din Brucea javanica , a fost examinată pentru a reduce toți parametrii angiogenici, incluzând lungimea totală a ramificației, lungimea totală a segmentului, numărul de joncțiuni de ancorare, ramurile, segmentele, joncțiunile și nodurile. Modificările semnificative au fost induse la 12,5-50 nM [ 65].

Wogonina, un monoflavon activ în Scutellaria baicalensis Georgi, a fost utilizat în ambele setări experimentale in vitro și in vivo. În experimentele in vitro, atât nivelurile de proteină, cât și de mRNA de exprimare a VEGF au fost reduse. Mai mult, expresia c-Myc și HIF-1a la niveluri de proteine ​​au fost reduse. În experimentele in vivo, nivelele de expresie ale c-Myc, HIF-1a, VHL și VEGF au fost observate la șoareci. Wogonin a prezentat activitate anti-MM fără a afecta funcțiile fiziologice ale organelor vitale.Mai mult, terapia combinată cu bortezomib și lenalidomidă a determinat o reprimare suplimentară a MM [ 66 ].

 Bergamottina, un furanocumarin natural derivat din grapefruit, prezintă proprietăți puternice antiangiogenice care reglează nivelurile produșilor genetici reglementați de STAT3, de exemplu COX-2, VEGF, ciclin D1, survivin, IAP-1, BCL-2 și Bcl- 67 ].

Solenopsina A, un alcaloid primar de la focul de furnici Solenopsis invicta Buren, a arătat efecte antiangiogenice în setările in vitro și in vivo. Având în vedere că solenopsina A a prezentat activități antiangiogenice în experimente in vitro, proba de proliferare a arătat că solenopsina A a inhibat proliferarea celulelor și nivelurile Akt descrescătoare. Deoarece Akt are legătură cu apoptoza și angiogeneza, aceasta conduce la o examinare ulterioară în experimentele in vivo.Studiile in vivo au arătat că solenopsina A inhibă angiogeneza embrionară în modelele de zebră. Distinct față de alte examinări de angiogeneză, vasele vasculogene (aorta dorsală și vena cardinală posterioară) s-au format adecvat în embrionii zebrafish tratați cu solenopsină. Acest lucru sugerează că solenopsina poate întârzia precursorii angiogenici sau varza să ajungă la țintă [ 68 ].

Complexul flavonoidic routina -zinc (II), derivat din Carpobrotus edulis (L.) NEBr, scade nivelele de exprimare ale VEGF și ciclinei D1, în timp ce reglează în sus nivelurile de exprimare a genotipului de caspază -3 și -8 [ 69 ].

Artesunate, o lactonă sesquiterpenică izolată din Artemisia annua Linn, prezintă activități angioenice atât în ​​teste in vitro, cât și in vivo. Când au fost tratați cu artesunat, numărul de celule endoteliale vasculare a scăzut, împreună cu migrarea HUVEC. În testele in vitro, densitatea germenilor vasculare a scăzut, ceea ce a fost paralel cu scăderea numărului mediu de vase examinate în analizele in vivo [ 70 ].

2.4. Efectele anti-MM ale produselor naturale prin regulamentul miRNA

MiRNAs, moleculele scurte de ARN care se leagă de ARNm, sunt raportate că reglează o treime din gene în genele umane. Diverse activități biologice cum ar fi metabolismul, diferențierea și creșterea sunt legate de funcțiile miRNA și multe dintre ele au fost raportate că joacă anumite roluri în multe boli umane, inclusiv în cancerul [ 71 ]. Am colectat două categorii de miRNA care se corelează cu cele două căi pe care le-am tratat în această revizuire, cu ajutorul celei mai actualizate recenzii disponibile cu privire la miRNA și mecanismele celulare [ 72 ]. În primul rând, în legătură cu calea IL-6 / STAT3, reglarea în sus a miR-21 inițiază activarea căilor IL-6, JAK și STAT3, care la rândul său declanșează genele anti-apoptotice Bcl-xL, Mcl-1 și c-Myc , 74 ]. Deviația miR-21 a fost considerată a fi un indicator major al unui debut precoce al MM [ 75 ]. De asemenea, supraexpresia miR-20a a demonstrat că reglează în jos reglarea genelor apoptotice BIM și SOCS-1, care a fost examinată ca fiind un regulator negativ al căii IL-6 / STAT3 [ 76 ].

În al doilea rând, miARN-urile legate de calea legată de gena p53 au fost considerate ca potențiale ținte terapeutice în MM, deoarece acestea se corelează cu calea p53 [ 77 ]. S-a observat că reglarea în jos a p53 duce la scăderea proteinei asociate cu stoparea ciclului celular (p21, GADD45A etc.), proteinele asociate apoptozei (Bax, PUMA, etc.), în timp ce promovează angiogeneza (TSP1, maspin) . MiR-196b a determinat stoparea ciclului celular la faza G1 / S [ 80 ], iar miR-215 a reprimat direct ținta transcripțională a p53 [ 77 , 81 ]. Mai mult, miR-150-5p a fost o țintă potențială de supraviețuire [ 82 ] și, de asemenea, a raportat că induce producerea VEGF și creșterea tumorii prin angiogeneză [ 83 ].

Corelația directă între miRNA și MM a fost observată cel mai bine în relațiile cu micromediul măduvei osoase (BMM) [ 84 ]. Diverse cercetări s-au axat pe determinarea nivelurilor de miRNA în setările MM.MiR-29b a fost examinat pentru a reduce creșterea și a induce apoptoza în celulele MM, vizând proteine ​​cum ar fi Mcl-1 [ 77 , 85 ]. MiR-34a este examinată pentru a viza Bcl-2, determinând inhibarea creșterii și apoptoza în celulele MM [ 86 ]. De asemenea, miR-92a și miR-125a-5p vizează VEGF și respectiv p53 [ 87 , 88 ]. MiRNA au jucat roluri semnificative în definirea mecanismelor din spatele progresiei tumorii și continuarea cercetărilor asupra relației dintre anumite miRNA și MM. Studii anterioare au fost raportate despre produsele naturale care s-au dovedit a controla nivelele miRNA, inducând activitate anti-MM ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6

miRNA care reglementează produsele naturale.

Sursă Compus Linie celulara Doza / Durata Mecanism Referințe
Coptis chinensis Franch berberina U226, RPMI 8266 40, 80, 120, 160 pmol / L 24, 48, 72 h miR-21, miR-17-92, miR-99a-125b, miR-106-25 ↓ 35 , 89 , 90 ]
Tripterygium wilfordiiHook. F (TWHF) Triptolida MM.1S 2,5-40 ng / ml; 24 h miR142-5p / miR181a ↓ 91 ]

Berberina, un alcaloid natural derivat din chineza Coptis , reglează nivelul miR-21 prin căile IL-6 / STAT3 și upregulează expresia moarte celulară programată 4 (PCDC4), care la rândul său suprimă calea p53 [ 35 , 89 ]. Un alt mecanism al berberinei este prin inhibarea translocării nucleare NF-kB, prin metilarea lizinei mediată de Set9. Aceasta are ca rezultat un nivel redus al miR-21 și Bcl-2, ceea ce duce la generarea ROS și apoptoza [ 35 ]. În plus, berberina inhibă proliferarea celulelor MM prin scăderea nivelurilor mișcărilor miR-17-92, miR-99a-125b și miR-106-25 etc., cunoscute ca onco-miR în MM [ 90 ].

Triptolida, derivat din Tripterygium wilfordii Hook. F., scade semnificativ nivelurile de miR-142-5p și miR181a, inhibând în mod eficient receptorii glucocorticoizi (GR). De asemenea, s-a dovedit o combinație eficientă de triptolid cu combinația de dexametazonă [ 91 ].

Deși cercetările actuale pentru ținte noi care vizează țintele țintă ale expresiei miRNA se desfășoară pe scară largă, experimentele in vitro și in vivo privind efectele medicamentelor derivate din produse naturale asupra expresiei miRNA sunt rare. Dintre toate cercetările asupra produselor naturale, cercetarea miRNA ar trebui să fie revigorată.

2.5. Studiile clinice ale produselor naturale pe MM

Studiile clinice prezintă o valoare semnificativă în testarea unui medicament anticanceros potențial, deoarece acesta oferă confirmarea finală de aplicare a acestuia la setările clinice. Am studiat cu atenție toate studiile clinice care au fost enumerate pe www.ClinicalTrials.gov și au trecut studiile, după cum se menționează mai jos ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

Studiile clinice ale produselor naturale despre MM.

Sursă Compus Fază pacienţii stare Numărul Nct Referințe
Agaricus blazeiMurrill Extractul Agaricus blazei II 33 terminat NCT00970021 92 , 93 , 94 ]
Curcuma longa Linn Curcumina (derivat diferoilmetan) studiu pilot 33 terminat NCT00113841 40 ]
cartilaj de rechin Neovastat (AE-941) II 125 terminat NCT00022282 95 ]

Primul studiu clinic (număr de studiu clinic: NCT00970021 ) scopul cercetării proprietăților clinice ale Agaricus blazei Murrill (ABM) (un extract de ciuperci demonstrat a prezenta o activitate puternică a antimielomului în modelele de șoarece [ 93 ]) a fost stabilit pentru a examina efectele ABM ca tratament suplimentar în plus față de chimioterapia normală. Quadrupla mascare a fost făcută pentru participanți, furnizori de îngrijire, anchetatori și evaluatori de rezultate. Cu excepția celor care s-au retras din studiu, au fost înscriși în studiu, la toate sexele, în total 33 de pacienți (16 în grupul de tratament ABM și 17 în grupul placebo). Intervenția a fost implementată în următoarea metodă; pacienții au fost repartizați aleatoriu în două grupe și fiecare grup a fost prescris câte 60 ml de extract de agaricus sau placebo (în funcție de grupuri) o dată pe zi de la începutul terapiei de mobilizare a celulelor stem până la o săptămână după terminarea aplasiei după chimioterapie, o doză mare de melfalan . Supraviețuirea globală medie a fost de 50,7 luni în grupul agaricus și 47,4 luni în grupul placebo. Rezultatul a fost evaluat în principal de nivelurile de citokine din ser.  niveluri ale serului , IL-1ra, IL-5 și IL-7 ale bolnavilor tratati cu ABM  au crescut semnificativ.Chemokina proinflamatorie MCP-1 a fost reglată în jos în grupul tratat cu ABM. Dar o dificultate majoră în examinarea rezultatelor acestui studiu a apărut datorită compoziției ABM, iar mecanismul estimat este neclar. Se crede că fitocomplexul de polizaharide contribuie la demonstrarea proprietăților sale imunomodulatoare și a celor anticanceroase și, deși studiile clinice au fost pozitive în rezultatele sale, au existat preocupări cu privire la agaritina (estimată a fi conținută în ABM), o substanță carcinogenă și toxică binecunoscută . Studiile clinice privind toxicitatea potențială a ABM ar trebui inițiate pentru a examina pe deplin proprietățile clinice ale ABM [  92 , 94 ].

Cel de-al doilea studiu completat (numărul studiului clinic: NCT00113841 ) curcumina sau fără bioperină la pacienții cu MM.Principalele obiective au fost (i) de a evalua dacă curcumina a prezentat activitate anti-MM singură sau cu bioperină, (ii) a investiga parametrii farmacologici ai curcuminei și a determina efectul bioperinei asupra curcuminei în tratamente combinate și (iii) modificarea NF – nivelurile de proteine ​​βB și gene asociate la pacienții tratați cu curcumină în monoterapie sau cu bioperină. Acest studiu a fost un studiu deschis, randomizat, pilot. Un total de 33 de pacienți (9 pacienți au fost excluși din cauza eșecului de screening) au fost înscriși în acest studiu (pacienți tratați cu curcumină: 16; curcumină cu pacienți tratați cu bioperină: 17), și ambele sexe au fost incluse. Studiul începe cu șase pacienți în total, trei pacienți din fiecare braț (curcumina singură sau cu bioperină). După înscrierea la fiecare șase pacienți, va fi inclus un nou grup de pacienți, cu o doză mai mare la fiecare nivel.Doza inițială începe cu 2 g de curcumină (5 g bioperină) pe zi. Evaluarea și examinarea fizică au fost efectuate la fiecare patru săptămâni. Rezultatele au fost măsurate în schimbarea procentuală a exprimării proteinei NF-kB în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la momentul inițial până la patru săptămâni de tratament. Rezultatele  au fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Grupul anterior a prezentat o scădere a expresiei proteinei NF-kB în PBMC cu 21%, în timp ce ultimul grup a prezentat o scădere cu 37% (Rezultatele rau fost evaluate atât în ​​grupul cu curcumină în monoterapie, cât și în curcumina cu grupul bioperinic. Acest lucru sugerează că tratamentul medicamentos care utilizează curcumina cu bioperină are o importanță semnificativă în tratarea MM prin reglarea NF-kB. (THERACURMIN)

Cel de-al treilea studiu complet (numărul studiului clinic: NCT00022282 ) a investigat efectul AE-941, care este extract de cartilagiu rechin, cunoscut mai des sub numele de Neovastat, la pacienții cu MM recidivat sau refractar. Acesta a fost un studiu de fază II, multicentric, cu un singur braț deschis, cu obiectivul de a (i) testarea siguranței AE-941 și (ii) determinarea / verificarea duratei ratelor de răspuns tumoral. Un total de 125 de pacienți au fost înscriși în acest studiu, iar AE-941 a fost prescris de două ori pe zi, 240 ml pe zi. Data de finalizare primară a fost martie 2007, însă nu au fost actualizate rezultatele studiului [ 95 ].

Cele trei studii clinice arată că produsele naturale au o semnificație amplă de a deveni medicamente terapeutice potențiale în setările clinice. Deși cazurile sunt puține, au arătat rezultate semnificative, cerând necesitatea efectuării mai multor încercări în viitor. Dar, deoarece medicamentele menționate mai sus au fost studiate în principal în studii de fază II, ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a reconfirma siguranța și eficacitatea maximă.

3. Discuție

Produsele naturale au o istorie îndelungată în căutarea oamenilor de a vindeca bolile, iar în ultimele decenii interesul cercetătorului a crescut datorită limitărilor tratamentelor convenționale și eficacității medicamentelor derivate din produsul natural [ 96 ]. Aceste tendințe actuale sunt deosebit de importante în combaterea cancerului în general, și în special MM, din cauza îngrozitorului său aspect. De fapt, echipa noastră a raportat în mod constant produsele naturale anti-MM , cum ar fi brazilina [ 37 ], β-sitosterol [ 97 ], Salvia miltiorrhiza extract cu etanol [ 98 ], și Cnidium officinale extract etanol Makino [ 99]. Incidența pacienților cu SM nou diagnosticat este de aproximativ 14.000 de cazuri în fiecare an, numai în Statele Unite, iar cauzele MM rămân în continuare necunoscute [ 100 ]. Nu este doar o problemă recent diagnosticată cu MM, dar și MM recidivantă sau refractară, deoarece MM ar putea să se repete pe termen lung. În fața acestor eșecuri și în conformitate cu tendința actuală, produsele fitochimice sunt cu siguranță o zonă promițătoare pentru cercetători. Astfel, această revizuire sa axat în principal pe mecanismele terapeutice de bază ale fitochimicalelor în MM. Phytochemicale au prezentat activități anti-MM prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, inhibarea angiogenezei, modularea miRNAs, sensibilizarea terapiilor alopate [ 101 ].

În cursul acestei analize, am colectat date din studiile anterioare și am analizat eficacitatea medicamentelor. În primul rând, ne-am concentrat asupra dozării medicamentului utilizat în fiecare experiment. În cercetarea mecanismului apoptotic al produselor naturale, experimente care folosesc doze mai mari de 100 μmol / L ar fi trebuit să aibă un grup de control pentru a garanta siguranța în liniile celulare normale. Cu toate acestea, liniile celulare normale nu au fost testate în niciunul dintre experimentele care au utilizat doze foarte mari.

De asemenea, experimentele care au investigat efectele antiangiogenice ale produselor naturale ar fi trebuit să testeze citotoxicitatea medicamentelor pe liniile de celule canceroase pentru a se asigura că efectele antiangiogenice nu au fost induse de efectele citotoxice ale produselor naturale. Efectul antiangiogenic se referă la lipsa celulelor canceroase în proliferarea vaselor de sânge prin depleția oxigenului etc. Cu toate acestea, fără teste de citotoxicitate, nu se poate confirma dacă efectele se datorează efectelor angiogenice sau efectelor citotoxice.

Cu toate acestea, experimentele care cuplează experimente in vitro și in vivo pot fi evaluate foarte mult, deoarece majoritatea experimentelor au fost efectuate numai in vitro [ 64 , 66 ]. Pentru a determina eficacitatea și siguranța medicamentelor nu numai pe linii celulare, ci și pe modele animale, experimentele in vivo sunt esențiale. Cu toate acestea, se pare că există o serie de cercetări care au concluzii de încredere insuficiente. De exemplu, studiile care au utilizat extracte ca medicamente de testare ar fi trebuit să facă analize asupra componentelor extractului prin metode precum HPLC, deoarece extractele au tendința de a varia în componentele sale prin modul în care medicamentele sunt eșantionate. Numai hârtia cu extract de rădăcină SN a determinat amprenta chimică a medicamentului utilizat utilizând analiza spectrală a LC [ 47]. Verificarea componentelor medicamentelor utilizate în experiment este crucială, deoarece cuantificarea pare a fi o provocare majoră în cercetarea privind medicamentele derivate din produse naturale.

Studiile recente au demonstrat că modificările epigenetice joacă un rol semnificativ în inițierea și progresia cancerului, care includ metilarea ARN necodificată [ 102 ]. Anticorpii ARN scurt și lung care nu au fost codificați au fost raportate în cazurile de cancer, incluzând MM. Amodio și colab. (MALAT1) în cancerul pulmonar nemetal celular, cancerul de sân, carcinomul hepatocelular, cancerul ovarian, cancerul de col uterin, limfomul și liniile celulare MM [ 103 , 104 ]. În plus, microARN-urile oncogene (miRNAs), incluzând miR-21 și miR-17-92, au fost raportate potențialul lor de țintire terapeutică în terapiile MM [ 105106 ].

În această revizuire, ne-am ocupat doar de produse naturale care prezintă efecte anti-MM puternice. Cu toate acestea, ar trebui să fie prudență, deoarece nu toate produsele naturale sunt sigure. Există câteva produse naturale care au prezentat efecte secundare în setările experimentale. De exemplu, alcaloidele vinca, derivate din planta roz periwinkle Catharanthus roseus G. Don, prezintă efecte hipoglicemice și citotoxice, dar au toxicitate limitatoare a dozei, cum ar fi neutropenia [ 107 ]. De asemenea, s-a raportat că antraciclina derivată din Streptomyces peucetius prezintă cardiotoxicitate la pacienți [ 108]. Luând în considerare aceste fapte, medicii trebuie să aibă precauție în studiile clinice care testează produsele naturale. În prezent, datele acumulate din studiile in vitro oferă o platformă generoasă pentru cercetări ulterioare asupra compușilor naturali ca potențiale ținte terapeutice în MM. Studiile mai avansate pe modele animale sunt esențiale pentru a valorifica informațiile disponibile în prezent privind mecanismul de acțiune. Scăderea studiilor in vivo și clinice, împreună cu efectele pozitive documentate de investigația in vitro, reprezintă un stimulent puternic pentru continuarea unei activități semnificative în acest domeniu al cercetării privind cancerul.

4. Materiale și metode

Studiile privind efectul produsului natural asupra MM au fost colectate de la PUBMED / MEDLINE ( www.ncbi.nlm.gov/pubmed ) și Google Scholar ( http://scholar.google.com ). Au fost folosite cuvintele cheie „mielom multiplu și produse naturale”, „mielom multiplu și ierburi” și „mielom multiplu și produse marine”. Criterii: (1) cercetări bazate pe linii celulare / studii clinice care au fost efectuate pe linii de celule MM umane sau pe pacienți cu mielom multiplu uman, (2) cercetări care au avut date fiabile de analiză statistică ( p– valori mai mici de 0,05) și (3) cercetări care nu au fost deranjate de rapoartele sau experimentele ulterioare. Datele colectate au fost apoi clasificate în cinci categorii principale prin mecanismele lor de acțiune și aplicarea lor clinică: (i) apoptoza, (ii) stoparea ciclului celular, (iii) antiangiogeneza, (iv) reglementarea micro ARN și (v) studiile clinice. Această analiză sa axat pe mecanismele fiziologice sau patologice de bază ale fiecărei categorii. Numele de familie ale produselor naturale au fost importate dintr-o sursă sigură ( http://www.theplantlist.org/ ). Compușii derivați din produse naturale și structurile chimice menționate în studiul MM au fost verificate de la site-ul NCBI PubChem ( http://www.ncbi.nlm.gov/pccompound) pentru informații exacte. Structurile chimice ale compușilor au fost ilustrate în figura 5 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este ijms-20-02302-g005.jpg

Structurile chimice ale produselor fitochimice care au demonstrat eficacități anti-MM in vitro.

5. Concluzii

În tendința actuală în care produsele fitochimice dobândesc interes în societatea medicală și farmaceutică. Această revizuire a rezumat și a clasificat toate studiile efectuate asupra fitochimicale împotriva MM, cu scopul de a stabili o imagine concisă asupra tendinței actuale și a perspectivelor viitoare de cercetare. În viitor, ar trebui introduse evaluări suplimentare vizând măsurarea amplorii și potenței medicamentelor derivate din produse naturale.

Abrevieri

MM Mielom multiplu
IMiDs medicamente imunomodulatoare
PIs proteazomi inhibitori
IMWG Grupul de lucru multiplu mielom multiplu
CRS sindromul de eliberare a citokinelor
FADD Fas asociat cu moartea
ROS Specii reactive de oxigen
HDAC histone deacetilaze
HAT histone acetiltransferaze
TMP tetramethylpyrazine
CK Compusul K
SB Scutellaria baicalensis
TQ Thymoquinone
EGCG Epigallocatechin-3-galat
DAPK2 asociate cu moartea protein kinazei 2
VEGF factorul de creștere endotelial vascular
PDGF factor de creștere derivat din plachete
FGF factor de creștere fibroblast
EGF factorul de creștere epidermică
TGFp transformarea factorului de creștere beta
MMPs matrice metaloproteinazei
TNF factor de necroză tumorală
Ang-1 angiopoietine
uPAR receptorul urokinazei
BM măduvă osoasă
BMM micromediul măduvei osoase
PCDC4 moartea celulelor programate 4
GR glucocorticoizi
ABM Agaricus blazei Murrill
PBMC- celulele mononucleare din sângele periferic
Logo-ul ijms

Link to Publisher's site
Int J Mol Sci . 2019 mai; 20 (9): 2302.
Publicat online 2019 Mai 9. doi: 10.3390 / ijms20092302
PMCID: PMC6539572
PMID: 31075954
Activitatea anticanceroasă și mecanismul de bază al fitochimicalelor împotriva mielomului multiplu
Beomku Kang , 1 Hyunmin Park , 2 și Bonglee Kim 1, 2, *

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, vizualizare și scriere – pregătire originală, BK (Beomku Kang); Curățarea și supravegherea datelor, HP; Scriere-revizuire și editare și finanțare de achiziție, BK (Bonglee Kim).

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de programul (2018) URP al Colegiului de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee; Programul de cercetare științifică de bază prin intermediul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF), finanțat de Ministerul Educației (NRF-2016R1D1A1B03933656).

Conflicte de interes

Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

1. Agarwal A., Ghobrial IM, Ghobrial I., Ghobrial IM Gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu smălțuitor: O analiză a înțelegerii actuale a epidemiologiei, biologiei, stratificării riscurilor și managementului bolii precursoare a mielomului. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 985-994. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2922. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A., Fonseca R., Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR În revizuirea a 1027 pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003;78 : 21-33. doi: 10.4065 / 78.1.21. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Lichtenstein A., Tu Y., Fady C., Vescio R., Berenson J. Interleukin-6 inhibă apoptoza celulelor plasmelor maligne. Cell. Immunol. 1995; 162 : 248-255. doi: 10.1006 / cimm.1995.1076. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Neben K., Moehler T., Benner A., ​​Kraemer A., ​​Egerer G., Ho AD, Goldschmidt H. Efectul dependent de doză al talidomidei asupra supraviețuirii globale în mielomul multiplu recurent. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3377-3382. PubMed ] Google Scholar ]
5. Hus M., Dmoszynska A., Soroka-Wojtaszko M., Jawniak D., Legiec W., Ciepnuch H., Hellmann A., Wolska-Smolen T., Skotnicki A., Manko J. Tratamentul cu Thalidomide de rezistente sau recidivat pacienți cu mielom multiplu. Haematologica. 2001; 86 : 404-408. PubMed ] Google Scholar ]
6. Wu KL, Helgason HH, van der Holt B., Wijermans PW, Lokhorst HM, Smit W., Sonneveld P. Analiza eficacității și toxicității talidomidei la 122 de pacienți cu mielom multiplu: Răspunsul plasmacytomaturilor țesuturilor moi. Leucemie. 2005; 19 : 143-144. doi: 10.1038 / sj.leu.2403568. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., E Davies F., Tai YT, Treon SP, Lin B., Schlossman RL, Richardson P., și colab. Thalidomida și analogii acesteia depășesc rezistența medicamentului la celulele mielomului multiplu uman la terapia convențională. Sânge. 2000; 96 : 2943-2950. PubMed ] Google Scholar ]
8. Palumbo A., Giaccone L., Bertola A., Pregno P., Bringhen S., Rus C., Triolo S., Gallo E., Pileri A., Boccadoro M. Talidomida cu doză mică plus dexametazonă este un efect eficient terapie de salvare pentru mielomul avansat. Haematologica. 2001; 86 : 399-403. PubMed ] Google Scholar ]
9. Anagnostopoulos A., Weber D., Rankin K., Delasalle K., Alexanian R. Thalidomide și dexametazonă pentru mielom multiplu rezistent. Br. J. Haematol. 2003; 121 : 768-777. doi: 10.1046 / j.1365-2141.2003.04345.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Rajkumar SV, Rosiñol L., Hussein M., Catalano J., Jedrzejczak W., Lucy L., Olesnyckyj M., Yu Z., Knight R., Zeldis JB, și colab. Studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al Thalidomide Plus dexametazonă în comparație cu dexametazona ca terapie inițială pentru mielom multiplu diagnosticat recent. J. Clin. Oncol. 2008; 26 : 2171-2177. doi: 10.1200 / JCO.2007.14.1853.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Ghobrial IM, Rajkumar SV Managementul toxicității talidomide. J. Suport. Oncol. 2003; 1 : 194.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Weber DM, Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer EA, Siegel D., Borrello I., Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, și colab. Lenalidomide plus Dexametazonă pentru recidivat mielom multiplu în America de Nord. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 2133-2142. doi: 10.1056 / NEJMoa070596. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Adams J. Proteazomul: structura, funcția și rolul în celulă. Cancer Treat. Rev 2003; 29 : 3-9. doi: 10.1016 / S0305-7372 (03) 00081-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Orlowski RZ faza I de incercare a inhibitorului de proteazom PS-341 la pacienții cu malignități hematologice refractare. J. Clin. Oncol. 2002; 20 : 4420-4427. doi: 10.1200 / JCO.2002.01.133. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Richardson PG, Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar SV, Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R. și colab. Un studiu de fază 2 al bortezomibului în mielomul recidivat, refractar. N. Engl. J. Med. 2003; 348 : 2609-2617. doi: 10.1056 / NEJMoa030288. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Richardson PG, Sonneveld P., Schuster M., Irwin D., Stadtmauer E., Facon T., Harousseau J.-L., Ben-Yehuda D., Lonial S., Goldschmidt H., și colab. Urmărirea extinsă a unui studiu de fază 3 în mielomul multiplu recurent: rezultatele finale de timp ale evenimentului din studiul APEX. Sânge. 2007; 110 : 3557-3560. doi: 10.1182 / blood-2006-08-036947. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Richardson PG, Hideshima T., Anderson KC Bortezomib (PS-341): Un roman, primul in clasa inhibitor de proteazom pentru tratamentul mielomului multiplu si a altor tipuri de cancer. Controlul Cancerului.2003; 10 : 361-369. doi: 10.1177 / 107327480301000502. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Adams GP, Weiner LM Terapia anticorpilor monoclonali de cancer. Nat. Biotechnol. 2005; 23 : 1147-1157. doi: 10.1038 / nbt1137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. De Weers M., Tai Y.-T., van der Veer MS, Bakker JM, Vink T., Jacobs DC, Oomen LA, Peipp M., Valerius T., Slootstra JW Daratumumab, un nou monoclonal cd38 uman terapeutic anticorp, induce uciderea mielomului multiplu și a altor tumori hematologice. J. Immunol. 2011; 186 : 1840-1848. doi: 10.4049 / jimmunol.1003032. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Presta LG Ingineria anticorpilor terapeutici pentru minimizarea imunogenității și optimizarea funcției.Adv. Drug Deliv. Rev. 2006; 58 : 640-656. doi: 10.1016 / j.addr.2006.01.026. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Cox L., Platts-Mills TA, Finegold I., Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV Academia Americana de Alergie, Astm si Imunologie / Colegiul American de alergie, astm si imunologie Raportul Task Force asupra anafilaxiei asociate cu omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120 : 1373-1377. PubMed ] Google Scholar ]
22. Corren J., Casale TB, Lanier B., Buhl R., Holgate S., Jimenez P. Siguranța și tolerabilitatea omalizumab. Clin. Exp. Alergie. 2009; 39 : 788-797. doi: 10.1111 / j.1365-2222.2009.03214.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Todd DJ, boala Helfgott SM serică după tratamentul cu rituximab. J. Rheumatol. 2007; 34 : 430-433. PubMed ] Google Scholar ]
24. Gaston RS, Deierhoi MH, Patterson T., Prasthofer E., Julian BA, Barber WH, Laskow DA, Diethelm AG, Curtis JJ OKT3 reacție de primă doză: Asocierea cu subseturi de celule T și eliberare de citokine. Rinichi Int. 1991; 39 : 141-148. doi: 10.1038 / ki.1991.18. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Wing MG, Waldmann H., Isaacs J., A Compston D., Hale G. Culturi de sânge ex-vivo pentru prezicerea sindromului de eliberare a citokinei: dependență de antigenul țintă și izotip de anticorpi. Ther.Immunol. 1995; 2 : 183-190. PubMed ] Google Scholar ]
26. Wing MG, Moreau T., Greenwood J., Smith RM, Hale G., Isaacs J., Waldmann H., Lachmann PJ, Compston A. Mecanismul sindromului de eliberare a citokinelor în doza întâi prin CAMPATH 1-H: de CD16 (FcgammaRIII) și CD11a / CD18 (LFA-1) pe celule NK. J. Clin. Investig. 1996; 98 : 2819-2826. doi: 10.1172 / JCI119110. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Dobson PD, Patel Y., Kell DB „Metabolite-likeness” ca un criteriu în proiectarea și selecția bibliotecilor de medicamente farmaceutice. Drug Discov. Astăzi. 2009; 14 : 31-40. doi: 10.1016 / j.drudis.2008.10.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Ganesan A. Impactul produselor naturale asupra descoperirii moderne a drogurilor. Chem. Biol. 2008; 12 : 306-317. doi: 10.1016 / j.cbpa.2008.03.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Schenone M., Dancik V., Wagner BK, A Clemons P. Identificarea țintă și mecanismul de acțiune în biologia chimică și descoperirea de droguri. Nat. Metode. 2013; 9 : 232-240. doi: 10.1038 / nchembio.1199. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Newman DJ, Cragg GM Natural Products ca surse de noi medicamente 1981 – 2014. J. Prod. 2016; 79 : 629-661. doi: 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Raimondi L., De Luca A., Giavaresi G., Barone A., Tagliaferri P., Tassone P., Amodio N. Impactul agenților dietetici naturali asupra prevenirii și tratamentului mielomului multiplu: perspective moleculare și potențial pentru traducerea clinică. Med. Chem. 2018; 25 : 1. doi: 10.2174 / 0929867325666180629153141. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Renehan AG, Booth C., Potten CS, Renehan AG, Renehan A. Ce este apoptoza și de ce este important?BMJ. 2001; 322 : 1536-1538. doi: 10.1136 / bmj.322.7301.1536. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Adams JM Familia de proteine ​​Bcl-2: arbitri ai supraviețuirii celulelor. Ştiinţă. 1998; 281 : 1322-1326. doi: 10.1126 / science.281.5381.1322. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Lamorte D., Faraone I., Laurenzana I., Milella L., Trino S., de Luca L., del Vecchio L., Armentano MF, Sinisgalli C., Chiummiento L., et al. Viitorul în trecut: Azorella glabra Wedd. ca sursă de noi compuși naturali cu activitate antiproliferativă și citotoxică asupra celulelor mielomului multiplu. Int. J. Mol. Sci.2018; 19 : 3348. doi: 10.3390 / ijms19113348. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Hu H.-y., Li K.-p., Wang X.-J., Liu Y., Lu Z.-g., Dong R.- h., Guo H.-b., Zhang M .-X. Set9, NF-κB și microRNA-21 mediază apoptoza indusă de berberină a celulelor mielomului multiplu uman. Acta Pharmacol. Păcat. 2013; 34 : 157. doi: 10.1038 / aps.2012.161. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Yang X.-J., Seto E. HATs și HDACs: De la structura, funcția și reglementarea la strategii noi pentru terapie și prevenire. Oncogene. 2007; 26 : 5310-5318. doi: 10.1038 / sj.onc.1210599. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Kim S.H., Sohn EJ, Jung JH, Lee MH, Kim B., Jeong S.J., Kim S.H. Brazilia în apoptoză inducă și G2 / M arestază prin inactivarea histonei deacetilazei în celulele mielomului multiplu U266. J. Agric. Food Chem. 2012; 60 : 9882-9889. doi: 10.1021 / jf302527p. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Kunnumakkara AB, Nair AS, Sung B., Pandey MK, Aggarwal BB Acidul Boswellic blochează traductorii de semnal și activatorii de semnalizare, proliferare și supraviețuire a mielomului multiplu prin proteina tirozin fosfatază SHP-1. Mol. Cancer Res. 2009; 7 : 118-128. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0154. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ] retractat
39. Sun X., Liao W., Wang J., Wang P., Gao H., Wang M., Xu C., Zhong Y., Ding Y. CSTMP induce apoptoza și disfuncția mitocondrială în celulele mielomului uman RPMI8226 prin intermediul CHOP -stresul reticulului endoplasmatic dependent. Biomed. Pharmacother. 2016; 83 : 776-784. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.07.045. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti FM, Torti SV Curcumin: De la medicina antică la studiile clinice actuale. Cell. Mol. Life Sci. 2008; 65 : 1631-1652. doi: 10.1007 / s00018-008-7452-4.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Muto A., Hori M., Sasaki Y., Saitoh A., Yasuda I., Maekawa T., Uchida T., Asakura K., Nakazato T., Kaneda T., și colab. Emodin are o activitate citotoxică împotriva mielomului multiplu uman ca inhibitor al kinazei 2 Janus-activat. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 987-994. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0605. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Lee JC, Ahn KS, Jeong S.J., Jung JH, Kwon T.-R., Rhee Y.H., Kim S.H., Kim S.Y., Yoon H.- J., Zhu S., și colab. Traductorul de semnal și activatorul căii de transcripție 3 mediază apoptoza indusă de genipină în celulele mielomului multiplu U266. J. Cell. Biochem. 2011; 112 : 1552-1562. doi: 10.1002 / jcb.23077. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Park S., Lee H.-J., Jeong S.-J., Song HS, Kim M., Lee H.-J., Lee E.-O., Kim D.-H., Ahn KS , Kim S.-H. Inhibarea semnalizării JAK1 / STAT3 mediază apoptoza indusă de compusul K în celulele U266 ale mielomului multiplu uman. Food Chem. Toxicol. 2011; 49 : 1367-1372. doi: 10.1016 / j.fct.2011.03.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Han Y., Zhang S., Wu J., Yu K., Zhang Y., Yin L., Bi L. Matrine induc apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin activarea căii mitocondriale. Leuk. Limfomul. 2010; 51 : 1337-1346. PubMed ] Google Scholar ]
45. Ikezoe T., Yang Y., Bandobashi K., Saito T., Takemoto S., Machida H., Togitani K., Koeffler HP, Taguchi H. Oridonin, un diterpenoid purificat din Rabdosia rubescens , inhibă proliferarea celulelor de malignități limfoide în asociere cu blocarea căilor de semnal NF-kB. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 : 578-586. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0277. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Kiraz Y., Neergheen-Bhujun VS, Rummun N., Baran Y. Efectele apoptotice ale părților necomestibile ale Punica granatum asupra celulelor mielomului multiplu uman. Tumor Biol. 2016; 37 : 1803-1815. doi: 10.1007 / s13277-015-3962-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Bhardwaj A., Sethi G., Vadhan-Raj S., Bueso-Ramos C., Takada Y., Gaur U., Nair AS, Shishodia S., Aggarwal BB Resveratrol inhibă proliferarea, induce apoptoza și stabilirea în jos a STAT3 și a produselor nucleare de supraviețuire antiapoptotică și de celulă supraviețuită cu factorul nuclear-kB, în celulele mielomului multiplu uman. Sânge. 2007; 109 : 2293-2302. doi: 10.1182 / blood-2006-02-003988. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Kumagai T., Müller CI, Desmond JC, Imai Y., Heber D., Koeffler HP Scutellaria baicalensis , un medicament pe bază de plante: Activitate antiproliferativă și apoptotică împotriva leucemiei limfocitare limfocitare, a liniilor de celule limfom și mielom. Leuk. Res. 2007; 31 : 523-530. doi: 10.1016 / j.leukres.2006.08.019. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Rao PS, Ramanadham M., Prasad MNV Efectele anti-proliferative și citotoxice ale extractului de rădăcină Strychnos nux- myica asupra liniei celulare de mielom multiplu uman RPMI 8226. Food Chem.Toxicol. 2009; 47 : 283-288. doi: 10.1016 / j.fct.2008.10.027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Badr G., Lefevre EA, Mohany M. Thymoquinone inhibă chemotaxia indusă de CXCL12 a celulelor mielomului multiplu și crește susceptibilitatea lor la apoptoza mediată de Fas. Plus unu. 2011; 6 : e23741. doi: 10.1371 / journal.pone.0023741. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mitsiades CS, Ocio EM, Pandiella A., Maiso P., Gajate C., Garayoa M., Vilanova D., Montero JC, Mitsiades N., McMullan CJ, și colab. Aplidina, un compus derivat din organisme marine cu activitate antimilomică puternică in vitro și in vivo. Cancer Res. 2008; 68 : 5216-5225. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5725. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Sagawa M., Nakazato T., Uchida H., Ikeda Y., Kizaki M. Cantharidin induce apoptoza celulelor mielomului multiplu uman prin inhibarea căii JAK / STAT. Cancer Sci. 2008; 99 : 1820-1826. doi: 10.1111 / j.1349-7006.2008.00872.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sato M., Sagawa M., Nakazato T., Ikeda Y., Kizaki M. O peptidă naturală, dolastatina 15, induce stoparea ciclului celular G2 / M și apoptoza celulelor mielomului multiplu uman. Int. J. Oncol. 2007; 30 : 1453-1459. doi: 10.3892 / ijo.30.6.1453. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Shammas MA, Neri P., Koley H., Batchu RB, Bertheau RC, Munshi V., Prabhala R., Fulciniti M., Tai YT, Treon SP, și colab. Uciderea specifică a celulelor mielomului multiplu de (-) – epigallocatechin-3-galat extras din ceaiul verde: Activitatea biologică și implicațiile terapeutice. Sânge. 2006; 108 : 2804-2810. doi: 10.1182 / blood-2006-05-022814. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Pietenpol J., Stewart Z. Semnalizarea punctului de control al ciclului celular: stoparea ciclului celular față de apoptoza. Toxicologie. 2002; 181 : 475-481. doi: 10.1016 / S0300-483X (02) 00460-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Blagosklonny MV, Pardee AB Punctul de restricție al ciclului celular. Ciclul celulei. 2002; 1 : 102-109.doi: 10.4161 / cc.1.2.108. CrossRef ] Google Scholar ]
57. Kastan MB, Bartek J. Puncte de control ale ciclului celular și cancer. Natură. 2004; 432 : 316. doi: 10.1038 / nature03097. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Vermeulen K., van Bockstaele DR, Berneman ZN Ciclul celular: o revizuire a reglementării, dereglementării și țintelor terapeutice în cancer. Celule Prolif. 2003; 36 : 131-149. doi: 10.1046 / j.1365-2184.2003.00266.x. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Kaufmann WK, Paules RS, deteriorarea ADN-ului și punctele de control ale ciclului celular. FASEB J.1996; 10 : 238-247. doi: 10.1096 / fasebj.10.2.8641557. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Zhao F., Chen Y., Li R., Liu Y., Wen L., Zhang C. Triptolida modifică histina H3K9 și starea de metilare H3K27 și induce stoparea G0 / G1 și apoptoza dependentă de caspază în mielom multiplu in vitro.Toxicologie. 2010; 267 : 70-79. doi: 10.1016 / j.tox.2009.10.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Rajabi M., Mousa SA Rolul angiogenezei în tratamentul cancerului. Biomedicines. 2017; 5 : 34. doi: 10.3390 / biomedicine5020034. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Ferrara N., Davis-Smyth T. Biologia factorului de creștere vasculară endotelial. Endocr. Rev. 1997; 18 : 4-25. doi: 10.1210 / edrv.18.1.0287. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yadav L., Puri N., Rastogi V., Satpute P., Sharma V. Angiogeneza tumorii și inhibitorii angiogenici: O revizuire. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9 : XE01. doi: 10,7860 / JCDR / 2015 / 12016,6135.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zheng Y., Sun Y., Yu X., Shao Y., Zhang P., Dai G., Fu J. Angiogeneza în tumori lichide: Un test in vitro pentru angiogeneza măduvei osoase indusă de celule leucemice. Adv. Vindeca. Mater. 2016; 5 : 1014-1024. doi: 10.1002 / adhm.201501007. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Issa ME, Berndt S., Carpentier G., Pezzuto JM, Cuendet M. Bruceantin inhibă proliferarea celulelor stem de mielom multiplu. Cancer Biol. Ther. 2016; 17 : 966-975. doi: 10.1080 / 15384047.2016.1210737.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Fu R., Chen Y., Wang X.-P., An T., Tao L., Zhou Y.-X., Huang Y.-J., Chen B.-A., Li Z.- Y., Tu Q.-D.Wogonin inhibă angiogeneza stimulată de mielom multiplu prin intermediul axei de semnalizare c-Myc / VHL / HIF-1α. Oncotarget. 2016; 7 : 5715. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
67. Kim S.-M., Lee JH, Sethi G., Kim C., Baek SH, Nam D., Chung W.-S., Kim S.H., Shim BS, Ahn KS Bergamottin, un natural furanocumarina obținută din suc de grapefruit induce chemosensibilizarea și apoptoza prin inhibarea căii de semnalizare STAT3 în celulele tumorale. Cancer Lett. 2014; 354 : 153-163.doi: 10.1016 / j.canlet.2014.08.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Arbiser JL, Kau T., Konar M., Narra K., Ramchandran R., Summers SA, Vlahos CJ, Ye K., Perry BN, Matter W., și colab. Solenopsin, componenta alcaloidă a furnici ( Solenopsis invicta ), este un inhibitor natural al semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei și al angiogenezei. Sânge. 2007; 109 : 560-565. doi: 10.1182 / sânge-2006-06-029934. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]