Arhive etichetă | studiu clinic Randomizat

Gelul de plagă Betulin (OLEOGEL S10 ) in vindecarea accelerată a arsurilor superficiale cu grosime parțială: Rezultate ale unui studiu de fază III randomizat, controlat intra-individual, cu 12 luni de monitorizare.

Abstract

OBIECTIV:

Accelerarea vindecării rănilor promite avantaje pentru pacienți și îngrijitori în reducerea sarcinii bolii, evitarea complicațiilor precum infecțiile rănilor și îmbunătățirea rezultatului pe termen lung. Cu toate acestea, lipsesc medicamentele care pot accelera vindecarea rănilor. Obiectivul acestui studiu deschis, randomizat, multicentric, în faza III, a fost compararea individuală a eficacității și a tolerabilității Oleogel-S10 cu pansament de tifon gras față de gelul de plagă Octenilin ® cu pansament de tifon gras în accelerarea vindecării grosimii parțiale superficiale arde răni.

METODE:

Rănile acute de grosime parțială superficială la adulți cauzate de incendiu, arsură termică sau scaldare au fost împărțite în 2 jumătăți și repartizate la întâmplare pentru tratamentul cu gel de plagă Oleogel-S10 sau Octenilin ® . Fotografii pentru analiza orbirii vindecării plăgii au fost făcute la fiecare schimbare a pansamentului. Procentele de reepitelializare au fost evaluate la intervale definite. Eficacitatea și tolerabilitatea au fost evaluate pe baza unei scări Likert în 5 puncte.

REZULTATE:

Din 61 de pacienți care au fost înscriși, 57 au primit intervenția alocată și 48 de tratament finalizat. Procentul de pacienți cu vindecarea anterioară a rănilor a fost semnificativ mai mare pentru Oleogel-S10 (85,7%, n = 30) comparativ cu gelul de plagă Octenilin ® (14,3%, n = 5, p <0,0001). Diferența medie de timp intraindividuală până la închiderea plăgii a fost de -1,0 zile în favoarea Oleogel-S10 (-1,4, -0,6; IC 95%, p <0,0001). Majoritatea investigatorilor (87,0%) și pacienții (84,8%) au evaluat eficacitatea Oleogel-S10 pentru a fi „mai bună” sau „mult mai bună” decât cea a gelului de plagă Octenilin®. Rezultat pe termen lung la 3 luni și 12 luni post accidentare a fost îmbunătățit la unii pacienți.

CONCLUZII:

Oleogel-S10 (Episalvan) a accelerat în mod semnificativ vindecarea rănilor de arsură parțială superficială. A fost sigur și bine tolerat.

 2019 iunie; 45 (4): 876-890. doi: 10.1016 / j.burns.2018.10.019. Epub 2018 14 dec.

1
Centrul de chirurgie plastică și arsuri St. Andrew’s, Mid Essex Hospitals Trust, Broomfield Hospital, Chelmsford, Marea Britanie.
2
Departamentul de chirurgie plastică, estetică și arsuri, Rhein-Maas Klinikum, Würselen, Germania.
3
Arsuri și materiale plastice, Spitale universitare Birmingham NHS Trust Trust Queen Elisabeth Hospital, Birmingham, Marea Britanie.
4
Birken AG, Niefern-Öschelbronn, Germania.
5
Centrul de ardere cu chirurgie plastică, Unfallkrankenhaus Berlin, Germania. Adresa electronică: bernd.hartmann@ukb.de.
PMID: 
30559054 
DOI: 
10.1016 / j.burns.2018.10.019

Calitatea vieții și neutropenia la pacienții cu cancer la sân în stadiu incipient: un studiu pilot randomizat care compară tratamentul suplimentar cu extract de vasc în chimioterapie singură

Abstract

Fundal:

Chimioterapia pentru cancerul de sân adesea dăunează calității vieții, sporește oboseala și induce neutropenia. Preparatele de vasc este frecvent utilizată de pacienții cu cancer în Europa Centrală. Medicii au raportat o calitate mai bună a vieții la pacienții cu cancer de sân tratați suplimentar cu preparate de vasc în timpul chimioterapiei. Combinatul de vasc are, de asemenea, proprietăți imunostimulante și, prin urmare, poate avea efecte protectoare împotriva neutropeniei induse de chimioterapie.

Pacienți și metode:

Am efectuat un studiu prospectiv randomizat deschis, cu 95 de pacienți randomizați în trei grupuri. Două grupe au primit Iscador® M special (IMS) sau un alt preparat de vasc, respectiv, suplimentar la chimioterapie, cu șase cicluri de ciclofosfamidă, adriamicină și 5-fluorouracil (CAF). Un grup de control a primit CAF fără terapie suplimentară. Aici raportăm comparația IMS (n = 30) față de control (n = 31).Calitatea vieții incluzând oboseala a fost evaluată de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC-QLQ-C30). Neutropenia a fost definită ca număr de neutrofile <1,000 / μl și evaluată la momentul inițial și cu o zi înainte de fiecare ciclu CAF.

Rezultate:

În analiza descriptivă, toate cele 15 scoruri ale EORTC-QLQ-C30 au prezentat o mai bună calitate a vieții în grupul IMS comparativ cu grupul de control.

În 12 scoruri diferențele au fost semnificative (p <0,02), iar nouă scoruri au prezentat o diferență semnificativă clinic și semnificativă de cel puțin 5 puncte.

Neutropenia a apărut la 3/30 pacienți cu IMS și la 8/31 pacienți cu control (p = 0,182).

concluzii:

Acest studiu pilot a arătat o îmbunătățire a calității vieții prin tratarea pacienților cu cancer de sân cu IMS în plus față de CAF.

Neutropenia indusă de CAF a arătat o tendință de scădere a frecvenței în grupul IMS.

Introducere

fundal

Calitatea vieții este adesea deteriorată în timpul și după chimioterapia pentru cancer. 1 Pe lângă greață, vărsături și durere, oboseala este o plângere frecventă, raportată de 70% -100% dintre pacienți. 2 Studiile recente au arătat că oboseala durează luni după ultimul ciclu de chimioterapie. 2 Se disting trei tipuri de oboseală: generală, fizică și psihică; acestea din urmă fiind legate de activitate redusă, depresie, anxietate și tulburări de dispoziție. 3 , 4 Oboseala, insomnia și somnolența în timpul zilei sunt amplificate în timpul și după chimioterapie cu ciclofosfamidă și 5-FU combinate cu metotrexat (CMF) sau antracicline (CAF). 5 Se poate concluziona că oboseala este una dintre preocupările majore pentru pacienții cu cancer. 6 , 7

Tratamentul cu vaselină

Medicii au raportat o calitate mai bună a vieții la pacienții cu cancer de sân tratați suplimentar cu preparate de vasc în timpul chimioterapiei, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat numai chimioterapie. 8 12 Preparatele de vâsc au, de asemenea, proprietăți imunostimulante și de protecție a ADN 13 , 14 și ar putea, prin urmare, să aibă efecte protectoare împotriva neutropeniei induse de chimioterapie. 15

În Europa Centrală, preparatele de vâsc sunt utilizate pe scară largă pentru tratamentul cancerului adjuvant, în special la pacienții cu cancer mamar. În Germania, 70% dintre pacienții cu cancer utilizează tratamente neconvenționale, iar studiile randomizate de preparate de vâsc sunt dificil de efectuat din cauza neconformității și a ratelor reduse de recrutare din cauza preferințelor terapiei. 16  19 Preparate de vasc 10 ,16 ca adjuvant la CMF 12 , 16 sau alte chimioterapii pentru cancerul de sân și alte tipuri de cancer 10 au fost examinate în câteva studii clinice care prezintă un beneficiu în EORTC-QLQ-C30 16 și alte calități ale vieții înscris. 10 , 12

Acest studiu clinic randomizat a evaluat efectele vâscului în timpul chimioterapiei CAF pentru cancerul de sân. Scopul a fost acela de a explora dacă EORTC-QLQ-C30 este un instrument adecvat pentru a detecta diferențele dintre pacienții cu cancer de sân care primesc CAF cu și fără tratament cu vâsc suplimentar și dacă acest studiu este fezabil în Serbia, o țară unde nu sunt disponibile preparate de vâsc .

metode

Obiective

Obiectivele acestui studiu pilot au fost de a determina răspunsul clinic (calitatea vieții incluzând oboseala) și neutropenia la pacienții cu cancer de sân în timpul CAF. Ipotezele noastre au fost: Pacienții cu cancer de sân care primesc preparate de vâsc în cursul a șase cicluri de tratament consecutiv cu CAF vor arăta o calitate mai bună a vieții incluzând oboseala și o mai mică neutropenie în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat CAF în monoterapie.

Proiectare

Am efectuat un studiu prospectiv randomizat, randomizat, cu randomizare în trei dimensiuni. Toate cele trei grupuri au primit șase cicluri de CAF. În plus, un grup a primit Iscador® M special (IMS), un alt grup a primit un preparat de vaselă diferit și un grup de control nu a beneficiat de terapie suplimentară. Aici raportăm compararea IMS vs. control.

Participanți

Pacienții cu cancer de sân în stadiile T 1-3 N 0-2 M 0 tratați la Institutul de Oncologie și Radiologie, Centrul Național de Cercetare a Cancerului din Serbia din Belgrad (IORS) și au prescris șase cicluri consecutive de CAF după o intervenție chirurgicală au fost evaluate pentru eligibilitate.

Criterii de includere suplimentare au fost: sexul feminin, vârsta ≥18 ani, indicele Karnofsky ≥60, leucocitele ≥3000 / mm3, trombocitele ≥100.000 / mm3, creatinina serică ≤2 mg%, transaminaza glutamic oxaloacetică (SGOT) , și transaminaza glutamic piruvic serică (SGPT) ≤2,5 × limitele instituționale superioare.

Criteriile de excludere au fost sarcina sau alăptarea, metastazele, radiațiile planificate sau terapia hormonală în cursul a șase cicluri consecutive de CAF, utilizarea agenților imunostimulanți sau imunosupresori (de exemplu, corticosteroizi), cu excepția greației și a vărsăturilor; utilizarea curentă a altor agenți experimentali, boli fizice sau psihice relevante clinic, cum ar fi infecții grave, disfuncții hepatice, renale sau alte organe sau depresie majoră; consumul de alcool, alcoolismul, abuzul de droguri pe cale orală sau parenterală și tratamentul cu metadonă.

randomizare

Șansa de a fi alocată oricăreia dintre cele trei grupuri (IMS, alte preparate de vâsc, control) a fost de 1: 1: 1.Pentru randomizare au fost utilizate dimensiunile blocurilor variabile. Nici o stratificare nu a avut loc înainte de randomizare. Secvența de randomizare a fost generată de Clinical Research Dr. Tröger (CRDT), utilizând SPSS® (SPSS® 14.0.1, SPSS Inc., Chicago, Ill, USA). Alocarea a fost implementată prin utilizarea plicurilor sigilate, pregătite de CRDT. Pacientii au fost inrolati de catre anchetatori la Clinica de ambulatoriu, IORS, in timp ce plicurile sigilate sigilate au fost stocate in cadrul Departamentului de coordonare a studiului, IORS si eliberat consecutiv pentru fiecare pacient inscrisi.

intervenţii

CAF a fost administrat în șase cicluri cu un interval de trei săptămâni între fiecare ciclu. Doza programată a fost de 500 mg ciclofosfamidă, 50 mg adriamicină și 500 mg 5-FU pe 1 m2 suprafață cutanată aplicată la o zi. Toți pacienții au primit terapie antiemetică cu o singură doză de clorură de Ondansetronă 8 mg, Dexametazonă 8 mg și, respectiv, Ranitidină 50 mg administrată înainte de fiecare ciclu CAF.

Un pacient care a abandonat grupul de control a primit doar trei cicluri CAF, în timp ce toți ceilalți pacienți au primit cele șase cicluri CAF programate. Intensitățile dozei aplicate (DI) de ciclofosfamidă, adriamicină și 5-FU (DI în medie mg / m2 pe săptămână; ± deviația standard) au fost 160,8 ± 5,5 mg, 16,1 ± 0,5 mg și 160,8 ± 5,5 mg, în grupul IMS și 157,1 ± 15,6 mg, 15,7 ± 1,6 mg și respectiv 157,1 ± 15,6 mg în grupul martor. Rezultatele corespund la 99% din DI planificate în grupul IMS și 96% din DI planificate în grupul de control. În timpul studiului nu au fost aplicate alte terapii antineoplazice sau imunomodulatoare.

Pacienții care au fost alocați în mod aleatoriu pentru terapie suplimentară cu IMS au primit Iscador® M special (IMS; extract de apă fermentat de album Viscum de la măr, material proaspăt de plante, raportul dintre plante și extract = 1: 5). IMS a fost fabricat de Weleda AG, Schwäbisch Gmünd, Germania și preparat în fiole de injecție de 1 ml, fiecare fiolă conținând extractul fermentat de 0.01, 0.1, 1, 2 sau 5 mg de ierburi de iarbă proaspătă, respectiv, în soluție salină izotonică. IMS a fost administrat prin injecții subcutanate de 1 ml IMS în regiunea abdominală superioară de trei ori pe săptămână (luni, miercuri, vineri).

Pacienții au fost instruiți să injecteze singuri IMS. 

Doza de IMS a fost crescută treptat: 2 × 0,01 mg, 2 × 0,1 mg, 11 × 1 mg, 8 × 2 mg, dozele rămase 5 mg.

 Au fost monitorizate reacțiile inflamatorii dependente de doză la locul injectării (roșeață, umflare, uneori însoțite de mâncărime). Dacă astfel de reacții depășesc diametrul de 5 cm, doza a fost scăzută sau terapia a fost întreruptă până când reacțiile au încetat. 

O medie de 54,1 ± 2,3 injecții cu total 174,80 ± 26,34 mg IMS per pacient au fost administrate în grupul IMS.

rezultate

Rezultatele au fost calitatea vieții și neutropenia. Calitatea vieții a fost evaluată prin intermediul Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC-QLQ-C30) în traducerea oficială sârbă. 20 EORTC-QLQ-C30 are 30 de întrebări și este analizat în 15 scoruri: șase scoruri pentru funcționare și nouă scoruri ale simptomelor ( Tabelul 2 ). EORTC-QLQ-C30 a fost documentat de către pacienți la șapte vizite: înaintea fiecărui ciclu de CAF și la trei săptămâni după ciclul 6 al CAF. Neutropenia a fost definită ca număr de neutrofile <1000 / μl în sângele periferic și evaluată cu o zi înainte de fiecare ciclu CAF și la trei săptămâni după ciclul CAF al șaselea.

Masa 2.

Scorurile EORTC QLQ-C30: schimbare medie față de valoarea inițială.

Scorul EORTC QLQ-C30
Calitatea vieții
Schimbare medie față de valoarea inițială


95% interval de încredere Valoarea p
IMS (n = 30) Control (n = 31) Diferență
Starea de sănătate globală 2,77 -0.15 2,92 -2,15 până la 7,98 0.393
Funcționarea fizică -0.52 -4.08 3,56 0,61 până la 6,51 0,014 *
Funcționarea rolurilor 12.88 -1.21 14.09 De la 9,02 la 19,16 <0,001 *
Funcționarea emoțională 3,73 -2.62 6,35 2,15 până la 10,54 0,001 *
Funcționare cognitivă 1,81 -2.28 4.10 -0,33 până la 8,53 0.076
Funcționarea socială 2,08 -5.66 7,74 3.37 – 12.12 <0,001 *
Oboseală 0,93 5,84 -4.92 -8,78 până la -1,05 0,009 *
Greață și vărsături 7,02 14.60 -7.58 -12,25 până la -2,91 0,001 *
Durere -9.81 2,66 -12.47 -16,85 până la -8,08 <0,001 *
Dispnee -2.32 1,38 -3.70 -6,79 până la -0,60 0,015 *
Insomnie -2.53 5,72 -8.25 -13,42 până la -3,09 0,001 *
Pierderea apetitului -1.35 5.30 -6.64 -12,28 până la -1,01 0,017 *
Constipație 7,21 8,33 -1.12 -6,53 până la 4,29 1.000
Diaree 0,16 6.27 -6.11 -9,47 până la -2,75 <0,001 *
Dificultăți financiare 2.10 11.04 -8.94 -14,21 până la -3,67 <0,001 *

Diferența medie a tuturor celor șase evaluări de urmărire de la linia de bază: o mai bună calitate a vieții este indicată de valori mai mari în primele șase scoruri și de scoruri mai mici în următoarele nouă scoruri ale simptomelor.

* Diferență semnificativă în testul Dunnett post hoc.

Evaluarea evenimentelor adverse (AE)

Evenimentele adverse au fost evaluate prin intervievarea pacienților și prin analizarea rezultatelor de laborator la fiecare vizită. Reacțiile locale la IMS cu diametrul mai mic de 5 cm nu au fost considerate ca evenimente adverse.

Marime de mostra

O mărime a eșantionului de 90 de pacienți (30 pe grup) a fost considerată a fi suficientă pentru acest studiu pilot.

Orbire

Studiul nu a fost controlat cu placebo, deoarece reacțiile tipice și dependente de timp după injecțiile sc de extracte de vâsc (reacții la locul injectării, temperatură corporală crescută, simptome asemănătoare gripei) nu pot fi imitate de un pseudo-placebo.

metode statistice

Analiza statistică (SPSS® 14.0) a fost efectuată pe populația de intenție de tratament. O analiză alternativă a eșantionului pe protocol, cu excepția unui pacient care a abandonat grupul de control, a dat rezultate foarte asemănătoare (datele nu sunt prezentate). Toate rezultatele analizei statistice au caracter exclusiv de generare de ipoteze.

Pentru fiecare scor de calitate a vieții (EORTC QLQ-C30), schimbarea medie față de valoarea inițială în timpul monitorizării în fiecare grup a fost comparată între grupul IMS, grupul cu celelalte preparate de vâsc și grupul martor, utilizând modele marginale marginale conform Brunner 21 cu terapie ca factor intreg de plotare și timp ca factor de sublot și o posibilă interacțiune între acești doi factori (rezultatele nu sunt prezentate). Ca o evaluare a sensibilității, a fost aplicat și un model de model de covarianță parametric și sa constatat că acesta concurează calitativ cu rezultatele neparametrice. Pentru o reprezentare mai bună, vor fi afișate estimările acestui model parametric. Analizele post-hoc ale diferențelor dintre grupul IMS și grupul martor au fost efectuate utilizând testul Dunnett T3.

Neutropenia a fost evaluată prin măsurarea numărului pacienților cu neutrofile <1,000 / μl în timpul studiului. Pentru neutropenie, diferența de grup dintre grupul IMS și grupul martor a fost analizată prin testul exact al lui Fisher în conformitate cu procedura Holm respingător secvențial.

Respectarea reglementărilor

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Centrului Național de Cercetare al Cancerului din Serbia fără modificări (data: 3 octombrie 2005) și de Agenția de droguri din Serbia (data: 01 noiembrie 2005). Datorită caracterului său pilot, acest studiu nu a fost înregistrat într-un registru public de studii. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, ghidurile de bună practică clinică și legile naționale. A fost asigurată o asigurare pentru toți participanții. Toți pacienții au prezentat un consimțământ informat înainte de includere. CRDT a fost responsabil pentru planificarea, desfășurarea, monitorizarea și analiza studiului. Două audituri la CRDT și unul la locul de studiu au fost efectuate de către cei doi sponsori în timpul studiului. Nu a fost detectată nicio încălcare a bunelor practici clinice.

Rezultate

Recrutarea, fluxul participanților, evaluarea și numerele analizate

Începând cu 14 decembrie 2005 până la 15 februarie 2007, un număr de 123 de pacienți cu cancer mamar a fost prescris CAF și evaluat pentru eligibilitate la centrul de studiu IORS. 28 de pacienți nu au fost incluși și 95 de pacienți au fost incluși și randomizați în 3 grupe: CAF și IMS (n = 30), CAF și alt preparat de vâsc (n = 34) și CAF fără terapie suplimentară (n = 31). Un pacient din grupul martor a fost retras din terapia CAF după trei cicluri de CAF din cauza bolii cardiace ( figura 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bcbcr-2009-035f1.jpg

Diagrama detaliată a dispunerii pacientului.

EORTC-QLQ-C30 a fost evaluat pentru 99,5% (209 din 210) de vizite în grupul IMS, iar pentru 97,2% (211 din 217) de vizite în grupul de control. Numărul de neutrofile a fost evaluat la 99,5% (209 din 210) de vizite în grupul IMS și 98,2% (213 din 217) de vizite în lotul martor.

Datele inițiale ale grupurilor de pacienți

Grupul IMS și grupul de control nu diferă semnificativ în ceea ce privește vârsta, stadiul tumorii, indicele de masă corporală, starea fizică, semnele vitale, bolile anterioare, scorurile EORTC-QLQ-C30 ( Tabelul 1). Nu a fost detectată neutropenie la momentul inițial.

Tabelul 1.

Starea inițială.

grup


p valori
IMS (n = 30) Control (n = 31)
Vârsta în ani (media, ± SD, t-test) 48,4 ± 7,5 50,8 ± 8,0 0.228
Starea tumorii (n; test Chi pătrat)
Clasificarea tumorii 0.879
T1 7 9
T2 21 19
T3 1 2
Tx 1 1
Poz. ganglionii limfatici 0.343
N0 10 16
N1 19 14
N2 1 1
Tumor grad 0.963
G1 1 1
G2 24 24
G3 5 6
Starea menopauzei (testul Kruskal-Wallis) 0.349
premenopauză 17 13
perimenopauză 2 1
postmenopauză 11 17
Starea receptorului estrogen 0.714
+ 20 17
8 12
Necunoscut 2 2
Starea receptorului progesteron 1.000
+ 18 19
10 10
Necunoscut 2 2
Indicele de masa corporala (media, ± SD, t-test) 27,0 ± 6,3 25,6 ± 4,7 0.709
Indicele Karnofsky (media, ± SD) 100 ± 0,0 100 ± 0,0
Constatări anormale privind examenul fizic (n) 0 0
Semnele vitale (media, ± SD, t-test)
Tensiunea arterială sistolică mm (Hg) 130,0 ± 20,0 132,2 ± 19,0 0.661
Tensiunea arterială diastolică mm (Hg) 81,7 ± 12,5 83,6 ± 13,6 0.568
Impuls (/ m) 82,3 ± 13,4 77,1 ± 10,1 0.094
Temperatura (° C) 36,5 ± 0,1 36,6 ± 0,1 0.268
Bolile anterioare (n) 0 0
Obiective primare
Neutropenia (n) 0 0
EORTC-QLQ-C30 (medie, ± SD, test U-Mann-Whitney)
Starea de sănătate globală 67,8 ± 20,4 68,5 ± 18,3 0.868
Funcționarea fizică 86,0 ± 14,2 86,0 ± 12,4 0.852
Funcționarea rolurilor 65,5 ± 20,9 73,0 ± 16,9 0.143
Funcționarea emoțională 75,8 ± 20,1 74,1 ± 18,1 0.623
Funcționare cognitivă 85,0 ± 20,7 79,3 ± 23,4 0.267
Funcționarea socială 76,7 ± 19,4 80,5 ± 18,9 0.424
Oboseală 22,6 ± 17,2 25,7 ± 19,5 0.593
Greață și vărsături 3,4 ± 9,3 2,9 ± 7,8 0.959
Durere 21,7 ± 21,5 16,1 ± 20,6 0.210
Dispnee 4,6 ± 14,7 3,4 ± 10,3 0.965
Insomnie 16,8 ± 21,1 23,0 ± 31,0 0.557
Pierderea apetitului 12,6 ± 22,6 10,3 ± 20,1 0.625
Constipație 7,8 ± 14,3 6,9 ± 13,7 0.808
Diaree 2,2 ± 8,5 2,3 ± 8,6 0.972
Dificultăți financiare 23,3 ± 23,4 20,7 ± 30,1 0.358

Calitatea vieții în timpul chimioterapiei

În timpul chimioterapiei cu CAF, s-a produs o deteriorare a calității vieții în toate cele 15 scoruri EORTC-QLQ-C30 din grupul de control și în șase scoruri din grupul IMS. O deteriorare clinică relevantă de cel puțin 5 puncte a fost găsită în opt scoruri ale grupului de control și în două scoruri în grupul IMS ( Tabelul 3 ). Cele mai pronunțate deteriorări au fost observate pentru greață / emesis (17,2 puncte de scor) și oboseală (8,2) după al doilea ciclu de CAF și insomnie (13,1) și diaree (11,9) după al treilea ciclu.

Tabelul 3.

Lista pacienților care prezintă o neutropenie în timpul CAF.

grup ID – ul Vizitați nr. Data (vizita) Vârstă Etapă T N M G Leucocite / nl Neutrofilele / nl
IMS 37 7 20/10/2006 60 2 2 1 0 2 2.9 0.9
44 7 03/11/2006 44 2 3 1 0 2 1.8 0.4
60 2 18/09/2006 51 2 1 0 0 2 6.7 0.6
Control 13 3 26/04/2006 32 2 2 1 0 2 2.8 0.9
33 5 29/08/2006 60 2 2 0 0 2 2.4 0.9
51 7 08/12/2006 66 2 2 1 0 2 1.3 0.3
56 7 21/12/2006 53 2 2 1 0 2 3.5 0.9
62 7 31/01/2007 62 2 1 1 0 2 2.5 0,8
66 7 23/01/2007 44 1 1 0 0 2 2.4 0,8
87 6 26/03/2007 45 2 2 1 0 2 3.3 0.3
90 6 29/03/2007 52 2 1 0 0 3 2.6 0,8
90 7 19/04/2007 52 2 1 0 0 3 2.7 0.9

Trei pacienți din grupul IMS și opt pacienți din grupul de control. A experimentat o neutropenie (p = 0,182; testul exact Fisher 2-sided).

În analizele adaptate, diferențele medii față de valorile inițiale au fost comparate între cele două grupuri pentru fiecare scor EORTC-QLQ-C30: Toate cele 15 comparații au favorizat grupul IMS, 12 comparații au arătat diferențe semnificative cu valorile p variind de la 0,017 la <0,001. Din cele 9 scoruri EORTC-QLQ-C30 ( tabelul 2 ) s-au observat diferențe clinice relevante de cel puțin 5 puncte care favorizează grupul IMS.

În analizele descriptive, diferențele față de valorile inițiale pentru fiecare scor la fiecare dintre cele șase evaluări de urmărire au fost comparate între cele două grupuri: 86 din 90 de diferențe au favorizat grupul IMS, în timp ce patru diferențe au favorizat grupul de control ( figura 2 ). Mai mult, a fost analizată diferența maximă între grupuri pentru fiecare scor EORTC-QLQ-C30 în timpul urmăririi: toate cele 15 diferențe au favorizat grupul IMS: diferențe maxime de cel puțin 15 puncte au fost găsite în patru scoruri (Role Function, Social Function, Durere și insomnie) s-au constatat diferențe de 10-15 puncte în cinci scoruri (Global Health, Funcția emoțională, Constipație, Diaree, Pierderea apetitului), iar diferențele <10 puncte au fost găsite în restul celor șase scoruri.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bcbcr-2009-035f2.jpg

Graficele celor 15 scoruri ale EORTC-QLQ-C30. Marcatorii umpluți ♦ reprezintă grupul IMS, în timp ce pătratele goale □ reprezintă grupul de control. Diferența medie față de valoarea inițială a scorului EORTC (media; ± SD) este afișată pentru fiecare vizită. În cele 6 scoruri de funcții, o calitate superioară a vieții este reprezentată de valori mai mari. În cele 9 scoruri ale simptomelor, o calitate superioară a vieții este reprezentată de valori mai scăzute.

Neutropenia în timpul chimioterapiei

Neutropenia (<1000 / μl) a fost detectată de trei ori la trei pacienți diferiți din grupul IMS și de nouă ori la opt pacienți diferiți din grupul martor. Pacienții cu neutropenie sunt comparabili în cadrul grupurilor ( tabelul 3 ). Raportul de șomaj pentru proporția pacienților cu neutropenie în grupul IMS comparativ cu grupul martor a fost de 0,32 (interval de încredere 95% 0,08-1,35). Folosind testul exact al lui Fisher în conformitate cu procedura Holm respingător secvențial, s-a constatat o tendință (p = 0,182)  de o mai mică neutropenie în grupul IMS.

Evenimente adverse legate de injecțiile cu IMS

Reacțiile cutanate localizate la IMS cu diametrul de 5 cm au apărut la șase pacienți. Frecvența acestor reacții a fost de 0,49% (opt reacții la 1618 injecții). Nu au apărut alte evenimente adverse legate de SMI.

Discuţie

Acest studiu pilot randomizat a evaluat calitatea vieții (EORTC-QLQ-C30) și neutropenia la pacienții cu cancer de sân incipient, supuși chimioterapiei CAF. Pacienții care au primit IMS pe lângă CAF au avut o calitate a vieții semnificativ mai bună și au arătat o tendință spre reducerea neutropeniei, în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat CAF în monoterapie. Terapia cu IMS a fost bine tolerată.

Punctele forte ale acestui studiu includ o rată ridicată de recrutare, evaluări detaliate ale implementării terapiei, respectarea înaltă a terapiei și rate foarte scăzute de abandon. Deoarece 83% dintre pacienții eligibili au fost incluși și randomizați, rezultatele acestui studiu ar putea fi generalizabile la pacienții cu cancer de sân (T 1-3 N 0-2 M 0 ) care primesc CAF fără alte terapii concomitente.

Datorită designului deschis, studiul nu poate face distincția între efectele directe ale medicamentelor asupra calității vieții și posibilele efecte indirecte ale așteptărilor terapeutice, administrării terapiei etc. în grupul IMS. Aceasta este o limitare generală a tuturor studiilor despre vâsc: injecțiile de vâsc aduc frecvent reacții locale la locul injectării, temperatură ridicată a corpului și simptome asemănătoare gripei. Aceste simptome încetează în decurs de câteva ore sau zile după expunere și se pot repeta la injecții repetate. Prin urmare, pacienții și medicii pot ghici ușor dacă se administrează extracte de vâsc. Acest lucru a fost confirmat într-un studiu dublu-orb, în ​​care toți pacienții din grupul vasc, precum și medicii lor au fost dezvăluite. Un pseudo-placebo care provoacă aceeași combinație de simptome limitate în timp – fără efecte specifice asupra calității vieții – nu a fost încă construit.

În general, studiile privind medicația sunt orbite pentru a separa efectele farmacologice de efectele placebo.Cu toate acestea, lipsa de orbire nu a avut neapărat efecte relevante asupra rezultatelor acestui studiu: O analiză actualizată Cochrane a studiilor randomizate care au comparat placebo cu nici un tratament nu a constatat efecte semnificative placebo la opt din zece indicații evaluabile, au raportat dureri și efecte moderate asupra fobiei. Chiar și aceste efecte ar fi putut fi confundate de prejudecăți. 22  24

Acest studiu a fost conceput ca un studiu pilot, iar dimensiunea limitată a eșantionului de 30 de pacienți pe grup nu permite confirmarea ipotezelor. Cu toate acestea, s-au găsit diferențe semnificative în 12 din 15 scoruri EORTC-QLQ-C30 care favorizează grupul IMS. Nouă dintre aceste scoruri au evidențiat o diferență semnificativă clinic de cel puțin 5 puncte. Ultimele scoruri includ durere, greață, vărsături și insomnie, care sunt simptome foarte relevante la pacienții aflați în timpul chimioterapiei cu CAF.

O problemă importantă care poate apărea în timpul chimioterapiei cu CAF este neutropenia. Neutropenia este factorul limitativ pentru o chimioterapie continuă și poate fi dăunătoare pentru pacienți. Acest studiu este primul studiu randomizat care oferă date privind incidența neutropeniei indusă de CAF în timpul terapiei aditive cu IMS. Sa constatat o tendință spre reducerea neutropeniei în grupul IMS. Acest lucru trebuie investigat în continuare în studiile de confirmare cu o mărime adecvată a eșantionului. Se recomandă să se includă măsurători ale neutrofilelor în ziua 7, 9 și ziua 11 după chimioterapie, pentru a evalua valoarea maximă a neutropeniei în timpul terapiei cu CAF.

Studiile viitoare privind efectele vâscului asupra calității vieții la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei ar trebui să includă și instrumente specifice pentru evaluarea oboselii și a durerii legate de cancer. În studiul nostru efectele IMS asupra calității vieții au crescut în timp cu cele mai mari efecte observate la ultima vizită de urmărire. O perioadă mai lungă de urmărire de 6-12 luni poate prezenta beneficii suplimentare pe termen lung ale terapiei cu IMS.

concluzii

În acest studiu pilot randomizat, tratamentul suplimentar cu terapia vasului de vâsc (Iscador® M special) a îmbunătățit calitatea vieții și a arătat o tendință spre reducerea neutropeniei la pacienții cu cancer de sân incipient care au primit chimioterapie CAF. Aceste rezultate promițătoare ar trebui confirmate într-un studiu mai amplu.

Recunoasteri

Autorii ar dori să îi mulțumească Petra Siemers, Anja Glockmann și Claudia Bihl pentru monitorizarea și gestionarea datelor, Biostatistik Fischer pentru analize statistice și Dušanka Jelecanin pentru coordonarea pacienților pe teren. Multe mulțumiri se adresează asistenților medicali studenți Milijana Sokol și Zorica Randelović și pacienților participanți.

Abrevieri

CAF ciclofosfamidă; adriamicină și 5-fluorouracil;
CRDT Cercetarea clinică Dr. Tröger;
DI intensitatea dozei;
EORTC-QLQ-C30 Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar;
IMS Iscador® M special;
IORS Institutul de Oncologie și Radiologie; Centrul Național de Cercetare a Cancerului din Serbia din Belgrad.

Note de subsol

Contribuțiile autorilor

MM a fost investigatorul principal responsabil. SJ și ZZ au fost anchetatori. NT a efectuat analiza sângelui. HJH a fost consultant medical și a contribuit la revizuirea manuscrisului. WT a fost principalul autor al lucrării, a scris protocolul de studiu, a coordonat studiul, a avut acces deplin la toate datele și este garant. Toți autori au citit și aprobat manuscrisul final.

Interese concurente

Partea din studiu care este raportată aici a fost susținută financiar de Societatea pentru Cercetare a Cancerului, Arlesheim, Elveția. Sponsorul nu a avut nici o influență asupra designului, planificării, conducerii sau analizei studiului. Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Logo-ul bcbcr

Breast Cancer : Basic and Clinical Research
Cancerul de sân (Auckl) . 2009; 3: 35-45.
Publicat online 2009 Jul 6.
PMCID: PMC3086310
PMID: 21556248

Referințe

1. Ganz PA, Kwan L, Stanton AL, și colab. Calitatea vieții la sfârșitul tratamentului primar al cancerului mamar: primele rezultate obținute în urma studiului clinic randomizat. J Natl Cancer Inst. 2004 Mar 3; 96(5): 376-87. PubMed ] Google Scholar ]
2. de Jong N, Candel MJ, Schouten HC, Abu-Saad HH, Courtens AM. Prevalența și evoluția oboselii la pacienții cu cancer mamar cărora li se administrează chimioterapie adjuvantă. Ann Oncol. 2004 iunie; 15(6): 896-905. PubMed ] Google Scholar ]
3. de Jong N, Candel MJ, Schouten HC, Abu-Saad HH, Courtens AM. Curs de oboseală și motivație mentală la pacienții cu cancer de sân cărora li se administrează chimioterapie adjuvantă. Ann Oncol. 2005 Mar; 16 (3): 372-82. PubMed ] Google Scholar ]
4. Goldstein D, Bennett B, Friedlander M, Davenport T, Hickie I, Lloyd A. Fatigue afirmă că după tratamentul cancerului apar atât în ​​asociere, cât și independent de tulburări de dispoziție: un studiu longitudinal. BMC Cancer. 2006 Oct 9; 6 : 240. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Kuo HH, Chiu MJ, Liao WC, Hwang SL. Calitatea somnului și factorii aferenți în timpul chimioterapiei la pacienții cu cancer de sân în stadiul I / II. J Formos Med Conf. 2006 Jan; 105 (1): 64-9. PubMed ] Google Scholar ]
6. Butt Z, Rosenbloom SK, Abernethy AP, și colab. Oboseala este cel mai important simptom pentru pacienții cu cancer avansat care au avut chimioterapie. J Natl Compr Canc Netw. 2008 mai; 6 (5): 448-55.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Mock V, Atkinson A, Barsevick A și colab. Instrucțiunile NCCN privind practica pentru oboseala cauzată de cancer. Oncologie (Williston Park) 2000 Nov; 14 (11A): 151-61. PubMed ] Google Scholar ]
8. Heiny BM. Aditivul Therapie mit standardiziertem Mistelextrakt reduziert die Leucopenie und verbessert die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unter palliativer Chimioterapie (VEC-Schema) Krebsmedizin. 1991; 12 : 1-14. (Sonderdruck): Google Scholar ]
9. Heusser P, Braun SB, Ziegler R și colab. Tratamentul paliativ de cancer la pacienți într-un spital antroposofic: I. Modele de tratament și respectarea medicamentelor antroposofice. Forsch Complementarmed. 2006 Apr; 13 (2): 94-100. PubMed ] Google Scholar ]
10. Piao BK, Wang YX, Xie GR, și colab. Impactul tratamentului extractului de vas de complementar asupra calității vieții la pacienții cu cancer de sân, ovarieni și non-mici cu cancer pulmonar. Un studiu prospectiv clinic randomizat controlat. Anticancer Res. 2004 Jan; 24 (1): 303-9. PubMed ] Google Scholar ]
11. Semiglasov VF, Stepula VV, Dudov A, Lehmacher W, Mengs U. Extractul standardizat de vaselină PS76A2 îmbunătățește QoL la pacienții cu cancer mamar care primesc chimioterapie adjuvantă CMF: un trial clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric. Anticancer Res. 2004 Mar; 24 (2C): 1293-302. PubMed ] Google Scholar ]
12. Semiglazov VF, Stepuna VV, Dudov A, Schnitker J, Mengs U. Calitatea vieții este îmbunătățită în cazul pacienților cu cancer de sân prin extracția PS76A2 extras de mazăre standardizat în timpul chimioterapiei și urmăririi: un studiu multicentric randomizat, placebo-controlat, dublu-orb studiu clinic.Anticancer Res. 2006 Mar; 26 (2B): 1519-29. PubMed ] Google Scholar ]
13. Büssing A, Schietzel M, Regnery A, Schweizer K. Rolul dublu al lui Viscum album L. efecte: proprietăți citostatice și ADN stabilizatoare. Eur J Allerg Clin Immun. 1995; 26 : 9. Google Scholar ]
14. Büssing A, Regnery A, Schweizer K. Efectele Viscum album L. asupra celulelor mononucleare din sânge periferic tratate cu ciclofosfamidă in vitro: schimburi de cromatide soratice și exprimarea markerului de activare / proliferare. Cancer Lett. 1995 1 august; 94 (2): 199-205. PubMed ] Google Scholar ]
15. Büssing A, Jurin M, Zarkovic N, Azhari T, Schweizer K. ADN-stabilizator de la Wirkungen von Viscum album L.-Sind Mistelextrakte als Adjuvans während der konventionellen Chemotherapie indiziert?Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd. 1996; 3 : 244-8. Google Scholar ]
16. Auerbach L, Dostal V, Vaclavik-Fleck I, și colab. Analiza activității Anteil activierter NK-Zellen pentru aditiv Misteltherapie bei chemotherapierten Mamma-CA-Patientinnen in prospective prospectiven randomisierten doppelblinden Studie. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H, editori. Fortschritte in der Misteltherapie. Aktueller Stand for Forschung und Klinischen Anwendung. Essen: KCV Verlag; 2005. pp. 543-54. Google Scholar ]
17. Gerhard I. Probleme ale studiilor randomizate de tratament în medicina complementară. Forschende Komplementärmedizin. 2000; 7 : 34-35. Tipul de ref. Google Scholar ]
18. Rostock M, Huber R. Studii randomizate și dublu-orb – cerințe și realitate, după cum demonstrează două exemple de cercetare asupra vâscului. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd. 2004 Aug; 11(Suppl.1): 18-22. PubMed ] Google Scholar ]
19. Ziegler R. Pregătirea vasului Iscador: Există temeri metodologice cu privire la studiile clinice controlate? Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2007 Oct 4; doi: 10.1093 / ecam / nem121: 1-12. Articol cu ​​acces liber, disponibil la: URL: PM: 18955241. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst. 1993 Mar 3; 85 (5): 365-76. PubMed ] Google Scholar ]
21. Brunner E, Langer F. Nichtparametrische Analiza longitudinalului Daten. München: Oldenbourg Verlag; 1999. Google Scholar ]
22. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Este placebo lipsit de putere? O analiză a studiilor clinice care au comparat placebo cu nici un tratament. N Engl J Med. 2001 24 mai; 344 (21): 1594-602. PubMed ] Google Scholar ]
23. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Este placebo lipsit de putere? Actualizarea unei revizuiri sistematice cu 52 de noi studii randomizate care au comparat placebo cu nici un tratament. J Intern Med. 2004 Aug; 256(2): 91-100. PubMed ] Google Scholar ]
24. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Intervențiile placebo pentru toate condițiile clinice. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003974. PubMed ] Google Scholar ]

Articolele de la cancerul de sân: Cercetările de bază și clinice sunt oferite aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

Un studiu randomizat de fază II de fezabilitate privind o intervenție multimodală pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic

fundal

Casexia de cancer este un sindrom de scădere în greutate (inclusiv mușchi și grăsime), anorexie și scăderea funcției fizice. S-a sugerat că tratamentul optim pentru cașexie ar trebui să fie o intervenție multimodală. Scopul principal al acestui studiu a fost de a examina fezabilitatea și siguranța unei intervenții multimodale (suplimente nutritive pe bază de acizi grasi polinesaturati omega 3, exerciții fizice și medicamente antiinflamatorii: celecoxib) pentru cașexia cancerului la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil, chimioterapie.

metode

Pacienții care au primit două cicluri de chimioterapie standard au fost randomizați fie la intervenția de cașexie multimodală, fie la îngrijirea standard. Rezultatele măsurilor primare au fost evaluate prin recrutare, uzură și respectarea intervenției (> 50% din componente în> 50% dintre pacienți). Rezultatele secundare cheie au fost schimbarea în greutate, masa musculară, activitatea fizică, siguranța și supraviețuirea.

Rezultate

399 au fost analizate, rezultând 46 de pacienți recrutați (11,5%). 25 de pacienți au fost randomizați la tratament și 21 în grupul de control. 41 au finalizat studiul (rata de uzură 11%). Conformitatea cu componentele individuale ale intervenției a fost de 76% pentru celecoxib, 60% pentru exerciții fizice și 48% pentru suplimentele nutritive omega 3. După cum se aștepta din dimensiunea eșantionului, nu a existat nici un efect statistic semnificativ asupra activității fizice sau a masei musculare. Nu s-au înregistrat evenimente adverse grave legate de intervenție și supraviețuirea a fost similară între grupuri.

concluzii

Intervenția multilodală a cașexiei este fezabilă și sigură la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil; totuși, respectarea suplimentelor nutritive a fost suboptima. Un studiu de fază III este în curs de desfășurare pentru a evalua pe deplin efectul intervenției.

Logo de cachex

Link to Publisher's site
J Cachexia Sarcopenie Muscle . 2017 Oct; 8 (5): 778-788.
Publicat online 2017 Jun 14. doi: 10.1002 / jcsm.12201
PMCID: PMC5659068
PMID: 28614627
Tora S. Solheim , 1, 2,  Barry JA Laird , autorul corespunzător 1, 3,  Trude Rakel Balstad , 1, 2 Guro B. Stene , 2 Asta Bye , 4, 5 Neil Johns , 8 Caroline H. Pettersen , 1, 6 Marie Fallon , 3 Peter Fayers , 1, 7 Kenneth Fearon , 8 , ‡, § și Stein Kaasa 1, 2, 

Introducere

Casexia de cancer este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderea în greutate, pierderea musculară și simptome precum oboseala și anorexia. 1 Este o cauză gravă, nerevitată a suferinței la pacienți și este asociată cu creșterea mortalității, 2 creșterea toxicității chimioterapice și scăderea calității vieții. 1 Se estimează că mai mult de 80% dintre pacienții cu boală avansată de cancer vor suferi scădere în greutate sau cașexie. 3

Fiziopatologia cancerului de cașexie este o combinație între consumul redus de alimente și metabolismul modificat, care rezultă din interacțiunile complexe dintre inflamație, hipermetabolism, modificări neuro-hormonale, catabolism crescut și anabolism redus de mușchi și grăsimi. În ciuda înțelegerii crescute a mecanismelor de cașexie, nu există încă standarde de îngrijire, nici un tratament medicamentos autorizat și nici o orientare bazată pe dovezi privind gestionarea cașexiei. Astfel, clinicienii și pacienții adesea privesc cașexia ca o consecință inevitabilă a cancerului. Această lipsă a progresului tratamentului este paradoxală având în vedere importanța acestei condiții în limitarea succesului tratamentului oncologic și contribuția la creșterea morbidității și a mortalității. Sunt necesare noi abordări pentru a elimina impasul: abordări care abordează complexitatea sindromului și provocă nihilismul terapeutic acceptat.

Analizele sistematice au arătat că intervențiile unimodale care utilizează (i) consiliere nutrițională și suplimente nutriționale orale (ONS), 5 (ii) antrenament fizic, 6 (iii) medicamente antiinflamatoare nesteroidiene 7 (AINS) ) omega (n-3) suplimente de acid gras polinesaturate, 8 , 9 pot îmbunătăți rezultatele nutriționale și funcționale. Din păcate, în cadrul fiecărei revizuiri sistematice, a existat o eterogenitate considerabilă între studii și câteva studii au avut o dimensiune adecvată a eșantionului. Ca atare, aceste efecte individuale de tratament nu au fost suficient de puternice pentru a schimba practica clinică. Pentru tratarea optimă a cașexiei sa susținut că este necesară o intervenție multimodală 10 pentru a permite orientarea fiziopatologiei multifactoriale și pentru a obține cel puțin efecte suplimentare, dacă nu sinergice.

S-a susținut că timpul optim pentru inițierea oricărei terapii cu casexie este la începutul traiectoriei bolii, într-adevăr, înainte de casexia să se fi stabilit: prevenirea cașexiei, mai degrabă decât tratarea ei. În termeni practici, aceasta înseamnă că intervențiile de cașexie trebuie administrate alături de tratamentul pe bază de tumori. Această abordare are avantajul că pierderea musculară indusă de chimioterapie poate fi, de asemenea, redusă. 11 Efectuarea tratamentului cașexiei la începutul traiectoriei bolii în timpul chimioterapiei poate oferi o fereastră terapeutică în care șansele de a stabili un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic sunt maxime.

Luate împreună, observațiile menționate mai sus constituie un argument convingător potrivit căruia o intervenție de tip casexie multimodală (terapie nutrițională cu acid eicosapentaenoic (EPA), exerciții fizice și tratament antiinflamator (celecoxib)] trebuie examinată într-un studiu clinic robust. Această intervenție trebuie administrată în grupuri tumorale unde prevalența cașexiei (cancer pulmonar și pancreatic) și la începutul traiectoriei bolii pentru a obține un beneficiu clinic optim.

Cu toate acestea, o intervenție multimodală, cum ar fi aceasta, este o provocare atât în ​​ceea ce privește respectarea intervenției, cât și la momentul livrării. Prin urmare, scopul acestui studiu randomizat de fază II a fost de a evalua fezabilitatea și potențialul eficacității unei intervenții multimodale de atenuare a cașexiei la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil.

metode

Proiectarea studiului și participanții

A fost efectuat un studiu de fezabilitate cu fază II, randomizat, deschis – ClinicalTrials.gov : NCT01419145. Pacienții eligibili au îndeplinit următoarele criterii: vârsta 18-80 ani; stadiul III / IV cancer pulmonar cu celule mici sau cancer pancreatic inoperabil; datorită inițierii chimioterapiei; Starea performanței Karnofsky> 70; nu există contraindicații la intervențiile de studiu (în special medicamentele antiinflamatorii); indice de masă corporală <30 kg / m 2 ; și <20% pierdere în greutate în ultimele 6 luni.Pacienții care au primit orice terapie sistemică anti-cancer în ultimele 4 săptămâni sau care au luat medicamente pe cale orală cu steroizi orale nu au fost eligibili. Pacienții care au participat la alte studii clinice intervenționale sau care, timp de 30 de zile înainte de includere, au luat alți agenți pentru prevenirea sau tratamentul cașexiei (cum ar fi acetat de megestrol, agenți progestative, hormon de creștere, dronabinol, marijuana sau alt agent anabolic) nu sunt eligibile. Pacienții cu insuficiență renală definită ca clearance al creatininei <30 ml / min nu au fost eligibili. Pacienți cu potențiale contraindicații la celecoxib [New York Heart Association, insuficiență cardiacă clasa III sau IV funcțională, hipertensiune arterială necontrolată (tensiune arterială diastolică> 95 mmHg la screening), antecedente de infarct miocardic anterior, angina instabilă, revascularizare coronariană, aritmie necontrolată, cerebrovasculară accident vascular cerebral, afecțiuni gastrointestinale anterioare anterioare și antecedente de ulcerații gastro-intestinale, istoric de bronhospasm, astm, rinită, polipi nazali, edem angioneurotic sau urticarie cu aport de AINS sau terapie cu aspirină, istoric de hiper sensibilitate asociat consumului de ser de acetilsalisil sau AINS] exclus.

Protocolul a fost aprobat de comitetele de etică pentru cercetarea umană la centrele participante și sa obținut consimțământul scris în cunoștință de cauză. Autorii certifică faptul că respectă liniile directoare etice privind autorizarea și publicarea Jurnalului Cachexiei, Sarcopeniei și Muscle . 12 Pacienții au fost recrutați din trei centre: Spitalul St. Olav, Spitalul Universitar din Trondheim, Norvegia; Universitatea Spitalul Oslo, Ullevål, Norvegia; și Beatson West of Scotland Cancer Center, Glasgow, Marea Britanie.

randomizare

A fost utilizat un sistem de randomizare bazat pe web dezvoltat și administrat de unitatea de cercetare clinică aplicată, Departamentul de Cercetare a Cancerului și Medicină Moleculară, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie. Randomizările s-au efectuat într-un raport 1: 1 cu stratificare prin centru și tip tumoral. În urma evaluărilor de bază, pacienții au fost randomizați în brațul de tratament (intervenție multimodală) sau la brațul de control. Pacienții din brațul de tratament au avut consiliere detaliată și instrucțiuni de la personalul de cercetare din cadrul studiilor, inclusiv asistenții medicali, fizioterapeuții și dieteticienii. Pacienții din brațul de control aveau îngrijire standard pentru cancer.

Brațul de tratament a constat din următoarele:

  • Celecoxib 300 mg o dată pe zi. Celecoxibul a fost ales deoarece este unul dintre medicamentele antiinflamatorii cele mai studiate în casexie și sa dovedit a fi benefic în menținerea greutății, a performanței și a forței musculare și a demonstrat că are relativ puține efecte secundare. 7
  • Două cutii de 220 ml de ONS (ProSure © Abbott). Fiecare cutie conține 1 g EPA, dând un aport net de 2 g / zi.
  • Consiliere nutrițională cu sfaturi privind optimizarea aportului nutrițional care a fost oferită de un dietetician și / sau de personalul de asistență medicală. Un interviu nutrițional (30 de minute) a fost efectuat la momentul inițial, iar apoi pacienților li s-au dat sfaturi orale și scrise privind îmbunătățirea consumului de energie și de proteine. În mod tipic, sfatul a fost să se mărească frecvența meselor și să se utilizeze alimente bogate în energie.
  • Program de exerciții care include formarea acasă pe bază de exerctitiu fizic  aerobic și de rezistență, concepută de un fizioterapeut. Componenta aerobă a constat în 30 de minute de exerciții aerobice ale alegerii pacienților de două ori pe săptămână. Componenta exercițiului de rezistență a constat din șase exerciții individualizate care urmăresc aceeași schemă, care vizează grupuri majore de mușchi din partea superioară a corpului și picioarelor, care urmează să fie efectuate de trei ori pe săptămână timp de aproximativ 20 de minute. Exercițiile au constat în flotari impotriva peretelui, în impingeri peste cap și în tractiuni ale bicepsului, iar pentru picioare, ghemuituri, fandari și ridicări pe varfuri cu sau fara greutăți.

Pacienții din brațul de tratament au fost contactați telefonic cel puțin o dată pe săptămână (maxim două ori) pentru a evalua conformitatea și pentru a încuraja respectarea intervenției multimodale.

Bratul de control a fost singur de îngrijire a cancerului și nu a inclus intervenții regulate de nutriție sau exerciții fizice sau AINS. Dacă medicul curant a considerat că este necesar, a fost efectuată o revizuire a dietei. Pacienților din brațul de control li s-a oferit intervenția multimodală după 6 săptămâni (adică după evaluarea parametrilor) pentru a preveni imitarea intervenției multimodale și, astfel, contaminarea brațului de control.

În ambele brațe, pacienții au efectuat o examinare oncologică regulată. În mod obișnuit, aceasta a inclus numiri în ambulatoriu înainte de chimioterapie (evaluări înainte de chimioterapie) și vizite la spital (o singură zi) pentru administrarea chimioterapiei (cel mai frecvent la fiecare 3 săptămâni). Cele mai frecvente scheme de chimioterapie au fost Folfirinox, Vinorelibină-Carboplatină / Cisplatină, Gemcitabină mono și Pemetrexed-Carboplatină / Cisplatină. Toți pacienții au avut simptomele gestionate corespunzător, conform indicațiilor din fiecare centru.

Proceduri

La înscriere, au fost înregistrate detaliile demografice ale fiecărui pacient și caracteristicile legate de boală.Următoarele evaluări au fost efectuate în acest moment (de exemplu, linia de bază înainte de randomizare) și apoi au fost repetate la sfârșitul studiului (6 săptămâni): greutatea corporală și indicele de masă corporală; funcția fizică [utilizând ActivPAL (contorul de activitate fizică purtat timp de 7 zile) 13 și testul de mers pe jos de 6 minute (6MWT)]; masa musculară (utilizând evaluarea CT a masei musculare slabe) 14; forta musculara (dinamometrul de mana care evalueaza forta de prindere); starea nutrițională [utilizând evaluarea globală subiectivă globală generată de pacienți (aPG-SGA)] 15 ; aportul nutrițional [utilizând o evaluare a nivelului vertebral de adaos nutrițional (AveS) cu scală verbală de 10 puncte] 16 ; și oboseală [evaluată utilizând Scala de gravitate a oboselii (FSS)]. 17

Conformitatea cu ONP îmbogățită cu EPA a fost evaluată utilizând jurnalele terminate de pacient. EPA cu fosfolipid de plasmă a fost, de asemenea, utilizat ca biomarker de conformitate cu ONS îmbogățit cu EPA.Conformitatea cu medicamentul de studiu (celecoxib) a fost evaluată prin numărarea comprimatelor returnate de pacient. Tipul și durata exercițiului preformat a fost înregistrat într-un jurnal de către pacient.Conformitatea cu intervenția a fost evaluată la <50%, 50-80% și> 80% din respectarea deplină a fiecărei componente a intervenției.

Spitalizările și evenimentele adverse au fost înregistrate în conformitate cu standardele de bună practică clinică. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE, v3.0).

Analizele biochimice / hematologice de rutină (albumină, proteină C reactivă, leucocite și creatinină) au fost efectuate la momentul inițial și final.

Endpoints-obiective

Obiectivul primar a fost fezabilitatea. Acest lucru a fost evaluat prin recrutare și retenție (numărul de pacienți care au fost supuși screeningului și / sau consimțământului), respectarea intervenției (pe baza utilizării celecoxibului, a suplimentelor nutritive și a exercițiilor fizice) și contaminarea brațului de control (numărul de pacienți care au încercat mimează întreaga sau o parte a intervenției). Fezabilitatea recrutării și retenției a fost evaluată prin proporția pacienților care au fost supuși screeningului față de acei pacienți care au consimțit și rata de uzură. În studiile privind cancerul, procentul pacienților recrutați față de cei examinați variază: am acceptat 10% recrutare 18 și o rată de uzură de <26% 19 ca fezabilă. Conformitatea cu intervenția multimodală a fost evaluată în funcție de componentele individuale și au fost utilizate praguri de <50%, 50-80% și> 80%. Conformitatea cu ≥ 50% din intervenția specifică la ≥50% dintre pacienți a fost considerată acceptabilă. Obiectivele secundare au fost evaluarea greutății, a masei musculare (evaluată prin măsurarea CT a masei musculare), a activității fizice (ActivPAL și 6MWT), a forței de prindere a mâinilor, a stării nutriționale (scor AveS și aPG-SGA) și scorul de oboseală. Acestea au fost evaluate la momentul inițial și după 6 săptămâni (obiectiv final). Siguranța și supraviețuirea au fost de asemenea evaluate ca obiective secundare.

Masa musculară a fost evaluată utilizând imaginile scanate CT realizate ca parte a managementului pacientului, care au fost extrase din memoria digitală în sistemul de arhivare și comunicare a imaginilor.Nivelul maselor musculare la L3 este foarte corelat cu masa musculară totală a corpului (r2 = 0,86). 20Imaginile axiale la nivelul L3 au fost selectate și analizate utilizând software-ul „Automated Body Composition Analyser using Segmentation Image of Tomography computing” (ABACS). 21 Utilizând pragurile unităților Hounsfield de -29 până la 150 pentru mușchii scheletici, -50 la 150 pentru țesutul adipos visceral și -190 până la -30 pentru țesuturile adipoase subcutanate, programul a recunoscut forme și modele predictibile pentru a prezice cu precizie valorile. Suma suprafețelor musculare ale secțiunii transversale scheletice a fost normalizată pentru statură (m2) și raportată ca indice lombar al mușchilor scheletici (cm2m-2).

Obiectivele primare au fost alese pentru a evalua fezabilitatea furnizării unei intervenții multimodale pentru cașexia cancerului. Obiectivele secundare au fost considerate exploratorii pentru a informa viitorul procesului de testare, în cazul în care obiectivele primare vor fi pozitive și studiile viitoare vor fi considerate valoroase.

S-a anticipat că majoritatea pacienților care intră în studiu ar avea cancer pulmonar cu celule mici.Independent de tratamentul dat, majoritatea acestor pacienți au 2 cicluri de chimioterapie pe un total de 6 săptămâni. Punctul final după 6 săptămâni a fost ales pentru a reflecta regimurile standard de tratament pentru chimioterapie din Marea Britanie și Norvegia și a permis studiului să utilizeze datele radiologice existente (scanări CT) și evaluări pentru a coincide cu vizitele la spital. Mai mult, durata studiului de 6 săptămâni a fost aleasă în funcție de uzura selectivă care apare la această populație de cancer avansat.Evaluarea inițială a fost efectuată înainte de randomizare și înainte de începerea chimioterapiei.

analize statistice

O abordare a intenției de a trata a fost utilizată pentru obiectivele principale. O metodă per protocol a fost utilizată pentru obiective secundare. O mărime a eșantionului de aproximativ 40 de pacienți, 20 pentru fiecare braț, a fost aleasă pe baza unei estimări a furnizării de informații suficiente pentru a informa obiectivele primare; fezabilitatea recrutării și conformității.

În acest studiu de fază II, obiectivele principale au fost considerate, în principal, descriptive și, dacă nu se specifică altfel, prezentate ca medii și între intervale de cvartal sau procente, după caz. Pentru obiectivele secundare, pentru a explora potențialul că ar putea exista diferențe între cele două brațe, au fost efectuate parametri (teste de testare 2 probe) și teste neparametrice (Mann-Whitney). Analiza de supraviețuire a fost efectuată utilizând metode Kaplan-Meier cu test log-rank aplicat. EPA este exprimată ca% din totalul acizilor grași cuantificați în plasmă la momentul inițial și în săptămâna 6. Datorită mărimii mici a eșantionului și a multitudinii de teste, valorile lui P trebuie interpretate cu prudență.

Rezultate

Obiective primare

Din noiembrie 2011 până în aprilie 2014, au fost examinați 399 de pacienți, rezultând în includerea a 46 de pacienți ( Figura 1 – Profilul de studiu). Rata de recrutare (screened vs consented) a fost de 11,5% (46/399), și acest lucru este în concordanță cu alte studii la această populație de pacienți. 22 Principalele motive pentru care pacienții nu au fost eligibili au fost: contraindicații la celecoxib, boală cardiovasculară anterioară / boală inflamatorie gastrică (19%) sau administrarea unui medicament antiinflamator (7%); prea fragilă pentru a primi chimioterapie (12,5%) și peste 80 de ani (13,0%). Rata de uzură a celor recrutați a fost de 10,9% (5/46): 8,0% (2/25) în brațul de tratament și 14,3% (3/21) în brațul de control.

Analiza sa bazat pe 25 și 21 de pacienți repartizați aleatoriu în brațele de tratament și de control.Caracteristicile de bază sunt prezentate în tabelul 1 . Grupurile au fost potrivite în ceea ce privește scorul de performanță Karnofsky inițial, tipul de cancer și pierderea în greutate anterioară. Pacienții randomizați în brațul de tratament au fost cu toate acestea puțin mai în vârstă, au prezentat un cancer pulmonar în stadiu avansat, un tratament anterior mai mare al tumorilor și niveluri mai ridicate ale proteinei C reactive.

tabelul 1

Datele demografice ale pacientului de bază și caracteristicile clinice de către brațul experimental

Caracteristică Brațul de tratament ( n = 25) Brațul de control ( n = 21)
n % Median IQR n % Median IQR
Varsta (ani) 63.0 54.5-68.0 59.0 52.5-67.0
Gen masculin 15 60 11 52.4
Etnie
caucazian 24 96 21 100
Alte 1 4 0 0
Tumora primară
NSCLC III 2 8 3 14.3
IV 13 52 8 38.1
Pancreatic III 6 24 5 23.8
IV 4 16 5 23.8
Site de metastaze
Os 4 16 4 19
Ficat 2 8 4 19
plămân 4 16 3 14
Ganglionilor limfatici 12 48 8 38
Creier 1 4 0 0
Alte 4 16 1 5
Tratamentul anterior
Interventie chirurgicala 4 16 2 9.5
chimioterapia 4 16 1 4.8
Radioterapie 4 16 3 14.3
Parametrii biochimici
Proteina C reactivă (mg / l) 12,0 5.0-43.0 6.5 0.3-29.2
Albumin (g / l) 38.5 34.3-42.5 38.0 35.0-43.0
Leucocite (10 9 / L) 9 6.5-11.0 8 5.5-9.5
Creatinina (μmol / L) 64,5 55.3-72.8 59.0 55.5-64.5
evaluările
KPS 90.0 80.0-100.0 90.0 80.0-90.0
IMC 24.2 21.4-27.0 24,0 21.9-25.3
Pierderea în greutate (%) a 5.7 0.6-13.3 5.4 1.6-11.7
a În ultimele 6 luni

IMC, indice de masă corporală; IQR, gamă interquartilată; KPS, statutul de performanță Karnofsky; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici.

Conformitatea cu intervenția multimodală este prezentată în Tabelul 2 . Conformitatea (considerată ca> 50% din componentele individuale la 50% dintre pacienți) a fost de 76% (19/25) pentru celecoxib, 60% (15/25) pentru componentele exercițiului și 48% (12/25) . Prin urmare, respectarea acceptabilă a fost realizată în toate, cu excepția ONS.

 Trei pacienți au respectat> 80% pentru toate componentele intervenției.În ceea ce privește combinațiile, opt (38%) pacienți au făcut> 80% din componentele de aerobi și de rezistență. Noua (43%) pacienți au luat> 80% din componentele ONS și celecoxib, iar nouă (43%) au luat / au făcut> 80% din componența rezistenței și celecoxib. Doi pacienți au raportat o reducere a conformității cu cele trei componente în timpul spitalizărilor. Unii pacienți au raportat o scădere a complianței cu componenta exercițiu din cauza oboselii sau nu au avut timp să efectueze intervenția. Alții au raportat că fac exerciții fizice, dar nu sunt suficiente pentru a fi conforme. Pe baza jurnalelor de pacienți, pacienții au avut tendința de a lua ONS așa cum este prescris sau de a nu le lua deloc cu motivul principal pentru a nu lua ONS a fost faptul că nu au găsit-o gustoasă. La momentul inițial, nivelurile plasmatice ale EPA au fost similare: 1,5% (0,34-4,5%) în brațul de tratament ( n = 22) și 1,0% (0,65-2,2%) în brațul de control ( p = 0,21). În săptămâna 6, nivelul EPA din plasmă a crescut la 3% (0,56-8,57%) în brațul de tratament față de 1,5% (0,63-3,76%) în brațul de control ( P = 0,001).

tabel 2

Nivelurile de conformitate pentru fiecare componentă de intervenție ( n = 25)

Componenta de intervenție <50% > 50% > 80%
n % n % n %
Celecoxib 6 24 2 8 17 68
ONS 13 52 2 8 10 40
Rezistenţă 10 40 3 12 12 48
aerob 10 40 3 12 12 48
aerob Rezistenţă 14 56 3 12 8 32
aerob Rezistenţă ONS 15 60 2 8 4 16
aerob Rezistenţă Celecoxib 17 68 2 8 6 24
aerob ONS 15 60 1 4 5 20
aerob ONS Celecoxib 15 60 1 4 5 20
Rezistenţă ONS 18 72 2 8 5 20
Rezistenţă Celecoxib 14 56 2 8 9 36
Rezistenţă ONS Celecoxib 18 72 2 8 5 20
ONS Celecoxib 15 60 1 4 9 36
aerob Rezistenţă ONS Celecoxib 22 88 0 0 3 12

Contaminarea în brațul de control

Doar un pacient alocat brațului de control a încercat să imite intervenția prin administrarea de medicamente antiinflamatorii, suplimente nutritive și exerciții fizice. Alți trei pacienți au luat medicamente antiinflamatorii din proprie inițiativă; astfel, un total de 4/21 (20%, CI 6% -48%) pacienți din brațul de control au luat un AINS. Nu a existat nici o dovadă că pacienții din brațul de control au luat EPA pe baza analizei concentrațiilor de EPA din sânge. Nu au existat dovezi privind starea nutrițională crescută (bazată pe scoruri AveS și aPG-SGA) și nici o evidență a creșterii activității fizice (pe baza înregistrărilor ActivPAL) în brațul de control. Nici un pacient din brațul de control nu a fost referit la un dietetician.

Pe baza evaluărilor privind recrutarea, reținerea, respectarea (cu excepția ONS) și contaminarea, studiul a fost fezabil.

Obiective secundare

În tabelul 3 sunt prezentate greutatea, masa musculară, activitatea fizică (ActivPAL și 6MWT), puterea de prindere, starea nutrițională (scorurile aPG-SGA și AveS) și scorul de oboseală pe brațul de încercare.

Tabelul 3

Greutate, masa musculară, activitate fizică (ActivPAL și 6MWT), rezistența la strângere, scorul aPG-SGA, scorul AveS și scorul de oboseală pe brațul de încercare.

Brațul de tratament Brațul de control P a
Media (SD) Media (SD)
Greutate (kg) n = 23 n = 21
De bază 70.18 (13,03) 66,63 (10,46)
6 saptamani 70,82 (14,07) 64,93 (9,88)
Diferență 0,91 (2,47) -2,12 (2,50)
% diferență 1,29 (3,41) -3,19 (3,67) <0,001
Masa masei musculare (CT) cm 2 n = 23 n = 20
De bază 133,79 (25,24) 129,91 (29,61)
6 saptamani 130,96 (26,82) 123,07 (31,78)
Diferență -2,82 (9,41) -4,97 (7,80)
% diferență -0,02 (0,071) -0,042 (0,062) 0,030 b
Pașii ActivPAL (nr de pași) n = 11 n = 11
De bază 5407 (3485) 3651 (2609)
6 saptamani 4872 (2523) 4632 (3171)
Diferență -536 (2296) 981 (1694) 0,50
Test de mers pe jos de șase minute (metri) n = 19 n = 21
De bază 474,3 (79,1) 470,2 (87,2)
6 saptamani 474,4 (103,3) 490,5 (101,1)
Diferență 0,14 (65,2) 20,3 (53,9) 0,32
GripStrength (kg) n = 21 n = 17
De bază 35,7 (11,5) 32,3 (12,5)
6 saptamani 35,3 (9,9) 31,5 (12,4)
Diferență -0,43 (7,24) -0,71 (5,0) 0.69
Scorul PG-SGA (0-36) n = 20 n = 17
De bază 8,64 (6,34) 10,12 (6,27)
6 saptamani 7,70 (7,85) 10,24 (5,52)
Diferență -0,80 (5,29) 0,12 (6,67) 0,65
Scorul AveS (0-10) n = 21 n = 16
De bază 7,74 (2,2) 7,00 (2,42)
6 saptamani 7,74 (2,34) 7,06 (1,84)
Diferență 0,00 (1,65) 0,06 (1,77) 0,91
Scorul de oboseală (0-10) n = 22 n = 15
De bază 3,15 (1,84) 3,51 (1,54)
6 saptamani 3,85 (1,85) 3,73 (1,94))
Diferență 0,69 (1,14) 0,22 (1,77) 0,33

Pentru greutatea și masa musculară, valoarea P se bazează pe variația procentuală. Pentru ceilalți parametri, valoarea P se bazează pe schimbările brute.

aPG-SGA, evaluarea globală subiectivă generată de pacienți; AveS, evaluarea la scară vertebrală de 10 puncte a aportului nutrițional

un test de 2 eșantioane.
b Mann-Whitney.

Pacienții din brațul de tratament au avut o creștere medie (SD) a greutății corporale cu 0,91 kg (2,47), în timp ce cei din brațul de control au pierdut 2,12 kg (2,50). Figura 2 A prezintă procentajul modificării greutății pe brațul de încercare. Pacienții din brațul de tratament au avut o creștere medie a greutății (SD) de 1,29% (3,42), în timp ce cei din brațul de control au pierdut greutatea, media (SD) -3,19 (3,67); P<0,001.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCSM-8-778-g002.jpg

(A) Schimbarea greutății corporale (%) de la valoarea inițială până la finalul fiecărui braț de studiu.Pacienții din brațul de tratament aveau o creștere medie a greutății (SD) de 1,29% (3,41), în timp ce cei din brațul de control au pierdut 3,19% (3,67). (B) Evaluarea masei musculare pe brațul de încercare. Pacienții din brațul de tratament au avut o pierdere medie (SD) a masei musculare de 0,02% (0,071) față de cei din brațul de control care a avut o pierdere medie (SD) de 0,042% (0,062).

În ceea ce privește masa musculară, pacienții din ambele brațe au pierdut mușchiul. Evaluarea masei musculare (folosind măsurători derivate din CT) între brațele studiului este prezentată în figura 2 B și nu a existat o diferență statistică între grupuri.

Nu s-au înregistrat diferențe notabile în activitatea fizică (ActivPAL și 6MWT), puterea de prindere, PG-SGA și AveS pe brațul de studiu. Proteina C reactivă a fost de asemenea evaluată la urmărire și nu a existat nici o diferență între grupuri, P = 0,94.

Supraviețuirea mediană (SD) în brațul de tratament a fost de 10 (7) luni și în brațul de control a fost de 8 (10) luni, P = 0,57.

 Cele mai frecvente evenimente adverse de grad 1 și 2 au fost greața, durerea, anorexia, constipația, disgeuzia și dispneea în ambele brațe de studiu. Cele mai frecvente evenimente de grad 3 ( Tabelul 4 ) au fost neutropenia și durerea. Au fost in total 101 evenimente de grad 1 si 2 in bratul de control si 113 evenimente de grad 1 si 2 in bratul de tratament. Niciunul dintre evenimentele raportate (orice grad) nu au fost legate de tulburări cardiace, ulcer sau funcția renală sau raportate în legătură cu medicamentul de studiu. Au fost opt ​​evenimente adverse grave în brațul de control și 13 în brațul de tratament, dar nici unul nu a fost legat de intervenția multimodală.

Tabelul 4

Evenimente adverse

Brațul de tratament ( n = 25) Brațul de control ( n = 21)
Eveniment advers nepublicat (CTCAE 3.0) Gradul 3 Gradul 3
Durere 2 2
neutropenie 2 2
Infecţie 2 0
GI strictura: conducta intrahepatică 0 1
Sângerare rectală 1 0
Total evenimente individuale 7 5

Discuţie

Acest studiu randomizat care integrează nutriția, tratamentul antiinflamator și exercițiul pentru a viza cașexia cancerului demonstrează că este fezabilă administrarea unei intervenții multimodale pentru cașexia cancerului la pacienții cu cancer pulmonar sau pancreatic, alături de chimioterapia citotoxică standard anti-cancer, cu excepția ONS, unde conformitatea era sub nivelul minim așteptat(bolnavii nu prea au luat ONS-suplimentul nutritional ca nu le-a placut gustul…). Intervenția multimodală a fost sigură, iar majoritatea pacienților au terminat studiul. Au existat dovezi limitate de contaminare a brațului de control (inclusiv măsurarea plasmei EPA, AveS și scorul aPG-SGA), susținând din nou fezabilitatea proiectării studiului. Am observat, de asemenea, că intervenția a determinat o stabilizare a greutății corporale, în timp ce acei pacienți care nu au primit intervenția, au pierdut în greutate. Cu toate acestea, această constatare trebuie interpretată cu prudență, deoarece procesul nu a fost în măsură să examineze acest lucru.

Importanța cașexiei ca prioritate de cercetare a fost mult timp susținută și acest lucru este evidențiat prin numeroasele declarații și revizuiri de consens. În special, au fost recomandate studiile multimodale; cu toate acestea, majoritatea studiilor de cașexie au utilizat agenți singuri în izolare sau nu au avut un braț comparator. 23 , 24 În cazul în care s-au efectuat studii multimodale, 25 , 26 , 27 , acestea au examinat două sau mai multe componente și, deși unele concluzii au fost încurajatoare, până în prezent nu au existat studii clinice randomizate care să integreze toate componentele pe care le considerăm adecvate și acest lucru a dus la o eșec în avansarea tratamentului cașexiei. 28Constatările noastre sugerează că intervenția de cașexie multimodală este sigură și fezabilă și sprijină examinarea ulterioară a acestei abordări pentru a evalua pe deplin efectele asupra greutății corporale și a greutății corporale în studii clinice umane mai mari.

Există mai multe motive pentru care cercetarea cașexiei a fost o provocare, iar studiul de față a căutat să le abordeze. Definirea obiectivelor finale în cercetarea în domeniul cașexiei a făcut obiectul multor dezbateri și, în prezent, nu există un consens cu privire la ceea ce ar trebui să fie obiectivul optim. Administrația americană pentru alimente și medicamente și Agenția Europeană pentru Medicamente sugerează că sporirea masei corporale slabe și îmbunătățirea forței / puterii musculare ar trebui să fie utilizate ca și obiective co-primare pentru tratamentul cașexiei cancerului. Cu toate acestea, acest lucru diferă de obiectivele convenite în studiile de reabilitare pentru alte condiții cronice de risipă [de exemplu, boala pulmonară obstructivă cronică (COPD)], în care se utilizează rezultate centrate pe pacient, cum ar fi nivelul activității fizice. 29

Am observat un efect pozitiv asupra greutății în studiul prezent; acest lucru este încurajator deoarece scăderea în greutate cauzată de cașexie este o componentă cheie a cașexiei. Greutatea corporală este măsurată cu ușurință în clinică și este important să existe puncte finale care pot fi implementate în practica clinică. Din perspectiva pacientului, scăderea în greutate este asociată cu distresul psihosocial 30 , 31 , în timp ce deteriorarea funcției fizice (de exemplu, starea de performanță) este asociată cu o calitate scăzută a vieții. 32 , 33Bazându-ne pe observațiile noastre și susținute de lucrările anterioare, propunem că pierderea în greutate și funcția fizică sunt puncte favorabile în studiile de casexie de cancer, fiind semnificative atât pentru pacienți, cât și pentru oncologi. Deși am demonstrat că astfel de obiective sunt fezabile, adoptarea în practică necesită ratificare.

Una dintre provocările de a furniza intervenții complexe la pacienții cu cancer a fost conformitatea și studiul prezent oferă informații valoroase despre acest lucru. După cum era de așteptat, respectarea medicamentelor antiinflamatorii a fost cea mai mare dintre toate intervențiile. Cu componenta exercițiu și suplimentele nutriționale, pacienții fie aveau o complianță foarte mare, fie nu erau conformi, și acest lucru este așteptat într-un cadru clinic real. Trebuie să se anticipeze că într-un studiu care constă în intervenții multiple, respectarea fiecărei componente individuale va fi redusă comparativ cu respectarea unui studiu care constă într-o singură intervenție. Acesta a fost cazul în studiul prezent și experiența dobândită va contribui la rafinarea intervenției multimodale în orice studii viitoare. Pentru a ilustra, la pacienții la care complianța în ONS a fost scăzută,este posibil ca ONS care nu sunt îmbogățite cu EPA să poată fi utilizate și, în schimb, suplimentarea EPA administrată prin capsule orale. Studiile de intervenție anterioare au demonstrat de asemenea că respectarea ONS34 și exercițiul 35 pot fi provocatoare și există un risc evident că grupul de control poate adopta intervenția. Cu toate acestea, în studiul de faŃă, contaminarea braŃului de control a fost limitată, ceea ce indică în mod clar că proiectele de încercări viitoare adoptă această abordare.

În general, pacienții s-au comportat bine cu evaluările studiilor, cu excepția măsurătorilor de activitate fizică ActivPAL care au respectat variabilitatea. Folosind o măsură obiectivă a funcției fizice (ActivPAL), spre deosebire de măsurile subiective cum ar fi statutul de performanță, îi plasează pe prima într-o lumină favorabilă; prin urmare, rolul și măsurile de optimizare a conformității vor fi investigate în continuare în activitatea viitoare.

Procesul prezent are limitări. Designul deschis nu este optim, însă, dincolo de orbirea celor care analizează scanările CT și datele privind activitatea fizică, pacienții orbitori sau personalul implicat în furnizarea intervenției multimodale sunt provocatoare; cu toate acestea, s-ar putea argumenta că în brațul de control ar putea fi utilizat un antiinflamator placebo, un supliment nutritiv inert și / sau exerciții de întindere. Acest proiect dezvăluit poate avea, de asemenea, un impact asupra rezultatelor subiective folosite. Designul prezintă riscul de contaminare a brațelor de control, dar în studiul prezent acest lucru a fost minim. Dimensiunea eșantionului este considerată suficientă pentru a informa despre fezabilitate; cu toate acestea, comparațiile multiple efectuate în contextul dimensiunii mici a eșantionului nu pot determina concluziile ferme privind obiectivele secundare.Observarea îmbunătățirii greutății corporale poate fi explicabilă în parte din cauza retenției de apă cauzată de AINS (0,5-1,0 kg raportate anterior).36 Cu toate acestea, absența semnelor de edem clinic brut ( în creștere umflarea gleznei, ascita si pleurezie) oferă unele dovezi favorabile de susținere care creșterea în greutate nu a fost în întregime datorită expansiunii spațiului extracelular apei. De notat că nivelurile plasmatice ale proteinei C-reactive au fost mai mari în brațul de tratament și că concentrațiile mai ridicate de proteină C-reactivă au fost legate de supraviețuirea adversă, ceea ce ar fi putut contrabalansa orice avantaje de supraviețuire conferite de intervenție. 37 În mod clar dimensiunea eșantionului nu a fost proiectat pentru a evalua astfel de aspecte , dar acest lucru ar fi de interes în studiile viitoare.

Conformarea cu exercițiul fizic a fost evaluată utilizând jurnalele pacientului. Există în mod clar unele dezavantaje cu această abordare, deoarece aceste jurnale nu pot fi finalizate cu exactitate. Alte măsuri pentru a evalua conformitatea ar fi putut fi folosite, de exemplu, pentru evaluarea constantă a activității fizice (frecvență, durată și intensitate) în timp, utilizând contoare de activitate purtătoare încorporate în banderole sau ceasuri (sau tehnologia „nouă generație”, cum ar fi telefoanele SMART). Cu toate acestea, prezentul studiu a implicat intervenții multiple în contextul unui nou plan de diagnostic și tratament pentru cancer; prin urmare, am ales să minimalizăm povara pacientului prin păstrarea simplă a evaluării activității. Modificările numărului de etape sunt, de asemenea, demne de menționat. S-ar putea să fi existat compensare în ambele grupuri cu referire la activitatea fizică, măsurată prin ActivPAL. Pentru a ilustra,numărul de pasi a crescut în brațul de control, dar a scăzut în brațul de tratament. Un motiv posibil este acela că cei din brațul de tratament au mers mai puțin pentru că au exercitat mai mult în timp ce cei din brațul de control au mers mai mult, prin natura intervenției neimportante; acest lucru înseamnă că poate exista o contaminare a brațelor de control. Cu toate acestea, dimensiunea eșantionului mic face dificilă interpretarea.

Deși am observat care factori au afectat respectarea, ar fi fost de asemenea interesant să știm cât de mulțumiți erau pacienții cu intervenția multimodală și / sau cu orice beneficii pe care le-au primit. În mod clar, acest lucru este fundamental, deoarece beneficiile oricărui tratament numai vor fi realizate dacă pacienții îl vor lua.

concluzii

Acest studiu este primul care demonstrează că pacienții cu cancer avansat care prezintă un risc crescut de a dezvolta cașexie sunt dispuși și capabili să participe la un studiu controlat, randomizat, al unei intervenții complexe care include un program de exerciții definit.

Efectul pozitiv al intervenției de cachexie multimodală asupra greutății oferă motive pentru optimism că cașexia nu trebuie să fie o consecință inevitabilă a cancerului avansat, ci mai degrabă poate fi atenuată printr-o intervenție multimodală care vizează geneza sa.

Un studiu clinic mai mare, pragmatic, multimodal de fază III, care evaluează eficacitatea tratamentului antiinflamator (EPA / AINS), alimentația și exercițiile fizice în cazexia de cancer este în curs de desfășurare (EudraCT 2013-002282-19). Dacă acest lucru demonstrează că o astfel de intervenție poate preveni sau atenua cașexia cancerului;acest lucru ar avea implicații considerabile pentru îngrijirea cancerului clinic

Contribuabili

TS, BL, KF și SK au fost responsabile pentru conceperea, proiectarea și interpretarea datelor. TS, BL, KF, SK, PF, TRB, AB și GS au elaborat protocolul. Elaborarea manuscrisului a fost condusă de BL și TS. Recrutarea a fost făcută de BL, TS, SK, TRB, GS și AB. MF a contribuit la studiul de proiectare și interpretare a datelor. Analiza CT a fost efectuată de NJ. Analiza EPA a fost efectuată de TRB și CP. Analiza datelor a fost condusă de BL și supravegheată de PF.

Recunoaștere specială

Acest proces este dedicat memoriei profesorului Ken Fearon. Pentru cei din domeniul cancerului de cașexie și alimentație, el va lăsa o gaură în rândurile noastre, în timp ce suntem în roaming și mers pentru a susține alimentația împotriva multor cote ca un câmp subevaluat. El a fost unul dintre giganții în lupta noastră cu cachexia de cancer, o stâncă fermă de energie solidă în marea și inutilă incertitudine a acestui domeniu. El a fost, de asemenea, unul dintre moderatorii cei mai buni și cei mai convingătoare în comunicarea și predarea acestor subiecte. Cachexia de cancer a beneficiat foarte mult de munca neobișnuită a lui Ken, iar acum toți cercetătorii trebuie să se bazeze pe fundamentele foarte puternice pe care le-a pus Ken.

Conflicte de interes

KF a primit finanțare de la Abbott.

Recunoasteri

Autorii ar dori să mulțumească următoarele:

  • Marea Britanie : West of Scotland Departamentul de Chirurgie Hepatobiliară și Pancreatică: Ross Carter, Colin McKay, Ewan Dickson; Jonathan Hicks și echipa de oncologie respiratorie, cu sediul la New Victoria Hospital / Southern General Hospital, Glasgow; Liz-Anne Lewsley și colegi, Cancer Research UK, Unitatea de studii clinice, cu sediul în Beatson West of Scotland Cancer Center; Dr. Nicholas MacLeod și Dr. Claribel Simmons; Anne Todd și Veronica Davey; NHS Greater Glasgow și Clyde; Matthew Maddocks, cu sediul la Institutul Cicely Saunders, Kings College, Londra.
  • Norvegia : Spitalul St. Olavs, Spitalul Universitar din Trondheim, Sveinung Sørhaug, Ingunn Hatlevoll, Cinzia Marini; Fondul de Cancer, Spitalul St. Olavs; Uniunea Cancerului Nordic; Societatea Norvegiană de Cancer și Spitalul Vardesenteret St. Olavs; Activă împotriva cancerului și a spitalului Pusterommet St. Olavs; Comitetul de legătură între Autoritatea Regională de Sănătate din Regatul Norvegia (RHA) și Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie (NTNU); Unitatea de cercetare clinică aplicată (webCRF). Universitatea din Oslo: Kjersti Hornslien, Lotte Rogg, Maja-Lisa Jahr, Ragnhild Tvedt.

Proiectul ONS (ProSure) a fost primit gratuit de la compania Abbott Nutrition. Autorii certifică faptul că respectă liniile directoare etice privind autorizarea și publicarea Jurnalului de Cachexia, Sarcopenia și Muscle: actualizarea 2015. 12

notițe

Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR, Stene GB, Bye A., Johns N., Pettersen CH, Fallon M., Fayers P., Fearon K. și Kaasa S. (2017) Un studiu de fezabilitate randomizat al fazei II intervenția multimodală pentru administrarea cașexiei în cancerul pulmonar și pancreatic . Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle , 8 : 778-788. doi: 10.1002 / jcsm.12201 .

Referințe

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, și alții Definiția și clasificarea cancerului cașexia: Un consens internațional . Lancet Oncol 2011; 12 : 489-495. PubMed ]
2. Dewys WD. Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Grupul de oncologie de cooperare orientală . Am J Med 1980; 69 : 491-497. PubMed ]
3. Teunissen SC, Wesker W, Kruitwagen C, de Haes HC, Voest EE, de Graeff A. Prevalența simptomelor la pacienții cu cancer incurabil: o revizuire sistematică . J Pain Symptom Manage 2007; 34 : 94-104.PubMed ]
4. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: Mediatori, căi de semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 2012; 16 : 153-166. PubMed ]
5. Balstad TR, Solheim TS, Strasser F, Kaasa S, Bye A. Tratamentul dietetic al pierderii în greutate la pacienții cu cancer avansat și cașexie: O revizuire sistematică a literaturii . Crit Rev Oncol Hematol 2014; 91 : 210-221. PubMed ]
6. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR, Riphagen II, Kaasa S, Oldervoll LM. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a rezistenței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – O revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol 2013; 88 : 573-593. PubMed ]
7. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, Kaasa S. Tratamentul antiinflamator nesteroidian în cazexia cancerului: O revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol (Stockholm, Suedia) 2013; 52 : 6-17.PubMed ]
8. van der Meij BS, Langius JA, Smit EF, Spreeuwenberg MD, von Blomberg BM, Heijboer AC, și colab. Suplimentele nutritive orale care conțin (a-3) acizi grași polinesaturați afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III în timpul tratamentului multimodal . J Nutr 2010; 140: 1774-1780. PubMed ]
9. Murphy RA, Yeung E, Mazurak VC, Mourtzakis M. Influența suplimentelor de acid eicosapentaenoic asupra masei corporale slabe în cazexia de cancer . Br. J Cancer 2011; 105 : 1469-1473. PubMed ]
10. Fearon KC. Cachexia de cancer: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională . Eur J Cancer 2008; 44 : 1124-1132. PubMed ]
11. Awad S, Tan BH, Cui H, Bhalla A, Fearon KC, Parsons SL, și colab. Modificări semnificative în compoziția corporală în urma chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul esofagastric . Clin Nutr 2012; 31 : 74-77. PubMed ]
12. von Haehling S, Morley JE, Coats AJ, Anker SD. Instrucțiuni etice pentru publicarea în Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle: actualizarea 2015 . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 315-316.PubMed ]
13. Skipworth RJ, Stene GB, Dahele M, Hendry PO, Small AC, Blum D, și colab. Obiectivele focalizate pe pacienți în cancerul avansat: validarea bazată pe criterii a monitorizării activității bazate pe accelerometru . Clin Nutr 2011; 30 : 812-821. PubMed ]
14. Muller MJ, Baracos V, Bosy-Westphal A, Dulloo AG, Eckel J, Fearon KC, și colab. Compoziția corpului funcțional și aspectele conexe în cercetarea obezității și cașexiei: raport privind cea de-a 12-a Conferință a BVB din 6 și 7 septembrie 2013, în Hamburg, Germania . Obes Rev 2014; 15 : 640-656.PubMed ]
15. Vigano AL, di Tomasso J, Kilgour RD, Trutschnigg B, Lucar E, Morais JA, și colab. Evaluarea globală subiectivă globală generată de pacient este un instrument util pentru depistarea și caracterizarea timpurie a cazhexiei cauzate de cancer . J Acad Nutr Diet 2014; 114 ( 7 ): 1088-1098. PubMed ]
16. Thibault R, Goujon N, Le Gallic E, Clairand R, Sebille V, Vibert J, și colab. Utilizarea scalelor analogice în 10 puncte pentru a estima aportul alimentar: un studiu prospectiv la pacienții cu risc nutrițional . Clin Nutr 2009; 28 : 134-140. PubMed ]
17. Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, Watts L, Wessely S, Wright D, și colab. Dezvoltarea unei scări de oboseală . J Psychosom Res 1993; 37 : 147-153. PubMed ]
18. PC cu piatră, Gwilliam B, Keeley V, Todd C, Kelly LC, Barclay S. Factorii care afectează recrutarea la un studiu observațional multicentric de îngrijiri paliative . Asistența BMJ Palliat Care 2013; 3 : 318-323.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Hui D, Glitza I, Chisholm G, Yennu S, Bruera E. Uzare rate, motive și factori predictivi în tratamentul de sustinere si studiile clinice oncologice paliative . Cancer 2013; 119 : 1098-1105. PubMed ]
20. Kazemi-Bajestani SM, Mazurak VC, Baracos V. Tomografia calculată a mușchilor și pierderea de grăsime este asociată cu rezultatele clinice ale cancerului . Semin Cell Dev Biol 2016; 54 : 2-10.PubMed ]
21. Popuri K, Cobzas D, Esfandiari N, Baracos V, Jagers și M. Evaluarea compoziției corpului în imagini CT axiale folosind segmentarea automată a mușchilor scheletici pe bază de FEM . IEEE Trans Med Imaging 2016; 35 : 512-520. PubMed ]
22. Fallon M, Hoskin PJ, Colvin LA, Fleetwood-Walker SM, Adamson D, Byrne A, și colab. Studiu randomizat dublu-orb al pregabalinului comparativ cu placebo în asociere cu radioterapia paliativă pentru durerea osoasă indusă de cancer . J Clin Oncol 2016; 34 : 550-556. PubMed ]
23. Del Fabbro E, Hui D, Dalal S, Dev R, Nooruddin ZI, Bruera E. Rezultate clinice și contributori la pierderea în greutate într-o clinică de cachexie a cancerului . J Palliat Med 2011; 14 : 1004-1008.PubMed ]
24. MP Parmar, Swanson T, Jagoe RT. Modificările în greutate se corelează cu modificări ale funcției fizice subiective la pacienții cu cancer avansat care se referă la o echipă specializată de nutriție și reabilitare . Asistență pentru îngrijirea cancerului 2013; 21 : 2049-2057. PubMed ]
25. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Serpe R, Massa E, Dessi M, și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie . Oncolog 2010; 15: 200-211. PubMed ]
26. Lundholm K, Daneryd P, Bosaeus I, Korner U, Lindholm E. Intervenție nutrițională paliativă în plus față de tratamentul cu ciclooxigenază și eritropoietină pentru pacienții cu boală malignă: Efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcției . Cancer 2004; 100 : 1967-1977. PubMed ]
27. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, Mulas C, Floris C, Sanna E, și colab. Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: Evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și a calității vieții . Gynecol Oncol2012; 124 : 417-425. PubMed ]
28. Solheim TS, Laird BJ. Baza de evidență pentru terapia multimodală în cazexie . Curr Opin Suport Palliat Care 2012; 6 : 424-431. PubMed ]
29. Spray MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nu L, Rochester C, și colab. O declaratie oficiala a Societatii Americane de Thoracic / European Respiratory Society: concepte cheie si progrese in reabilitarea pulmonara . Am J Respir Crit Care Med 2013; 188 : e13-e64. PubMed ]
30. Rhondali W, Chisholm GB, Daneshmand M, Allo J, Kang DH, Filbet M, și colab. Asocierea dintre nemulțumirea imaginii corporale și pierderea în greutate în rândul pacienților cu cancer avansat și îngrijitorilor acestora: un raport preliminar . J Pain Symptom Manage 2013; 45 : 1039-1049. PubMed ]
31. LeBlanc TW, Nipp RD, Rushing CN, Samsa GP, Locke SC, Kamal AH, și colab. Corelația dintre definiția internațională a consensului privind sindromul de anorexie canceroasă-cașexie (CACS) și rezultatele centrate pe pacient în cancerul pulmonar fără celule mici avansate . J Pain Symptom Manage2015; 49 : 680-689. PubMed ]
32. Moses AW, Slater C, Preston T, Barber MD, Fearon KC. Reducerea cheltuielilor totale de energie și a activității fizice la pacienții care suferă de cancer pancreatic cauctic, poate fi modulată de un supliment alimentar orală densă și bogat în proteine, îmbogățit cu acizi grași n-3 . Br J Cancer 2004; 90 : 996-1002.PubMed ]
33. Prigerson HG, Bao Y, Șah MA, Paulk ME, LeBlanc TW, Schneider BJ și colab. Utilizarea chimioterapiei, statutul de performanță și calitatea vieții la sfârșitul vieții . JAMA Oncol 2015; 1 : 778-784.PubMed ]
34. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, Van Geenen R, Roy A, Gouma DJ, et al. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb . Gut 2003; 52 : 1479-1486. PubMed ]
35. Grande AJ, Silva V, Riera R, Medeiros A, Vitoriano SG, Peccin MS, și colab. Exercitarea cașexiei la adulți . Cochrane Database Syst Rev 2014; 11 : CD010804. PubMed ]
36. Schlondorff D. Complicațiile renale ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene . Kidney Int1993; 44 : 643-653. PubMed ]
37. Laird BJ, Kaasa S, McMillan DC, Fallon MT, Hjermstad MJ, Fayers P, și colab. Factori prognostici la pacienții cu cancer avansat: o comparație a factorilor clinicopatologici și dezvoltarea unui sistem de prognostic bazat pe inflamație . Clin Cancer Res 2013; 19 : 5456-5464. PubMed ]

Articolele din Jurnalul de Cachexia, Sarcopenia și Muscle sunt oferite aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5659068/