Arhive etichetă | suplimente

Suplimentare cu acizi grași polinesaturați (PUFA) în tratarea tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD)

Abstract

În timp ce farmacoterapia și intervențiile psihosociale sunt recomandate ca tratament primordial pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), abordările alternative de gestionare a ADHD sunt din ce în ce mai populare în rândul pacienților și familiilor lor. Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA) este un exemplu în acest sens. Suplimentarea PUFA nu este recomandată de orientările pentru gestionarea ADHD; cu toate acestea, pacienții pot decide în continuare să-l folosească. Pentru a oferi îndrumări profesioniștilor din domeniul sănătății (HCP) care gestionează ADHD, opt experți internaționali în domeniul ADHD pentru adulți și copii s-au reunit pentru Consiliul de Educație Continuă: suplimente Omega în reuniunea ADHD. Acest comentariu rezumă consensul grupului potrivit căruia dovezile actuale sugerează că suplimentarea PUFA are un efect benefic mic asupra comportamentului la copiii cu ADHD și că este necesară o cercetare suplimentară de înaltă calitate pentru a evalua și defini clar rolul său în gestionarea ADHD a copiilor, adolescenților și adulți. Grupul a concluzionat că, în cazurile în care pacienții utilizează suplimentarea PUFA, HCP-urile ar trebui să fie confortabile, explicând potențialele câștiguri pe care le pot avea și posibilele efecte secundare. Panoul a concluzionat, de asemenea, că HCP-urile nu ar trebui să consolideze ideea că suplimentarea cu PUFA ar trebui să înlocuiască abordările de tratament cu o bază de dovezi mai robustă pentru gestionarea ADHD.

Logo de sageopen

SAGE Publications More issues Search Alerts Submit a manuscript
Nutriție și sănătate
Nutr Health . 2018 Dec; 24 (4): 279–284.
Publicat online 2018 iunie 19. doi: 10.1177 / 0260106018772170
PMCID: PMC6291899
PMID: 29921155

Introducere

Tratamentele de prim rang recomandate pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) pot folosi atât farmacoterapia, cât și intervențiile psihosociale. Cu toate acestea, abordările alternative de gestionare a ADHD sunt din ce în ce mai populare în rândul pacienților și familiilor lor ( Bos et al., 2015 ). Suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA) este un exemplu în acest sens; cu toate acestea, utilizarea acesteia nu este recomandată de ghidurile clinice generale, cum ar fi ghidurile NICE ( ghidurile NICE, 2016 ), din cauza dimensiunii efectului relativ scăzut al rezultatelor meta-analizelor. Întrebări importante, cum ar fi modul de utilizare a suplimentelor PUFA, dacă pacienții decid să le utilizeze, rămân fără răspuns, subliniind necesitatea unor studii clinice bine concepute pentru a sprijini profesioniștii din domeniul sănătății (HCPs) pentru a face recomandări sigure pacienților lor ( Gow și colab., 2015 ).

În încercarea de a oferi direcție HCP-urilor care gestionează ADHD, la 29 august 2017, opt experți internaționali în domeniul ADHD atât pentru adulți cât și pentru copii s-au reunit pentru Consiliul de educație continuă: suplimente Omega în ședința ADHD. Întâlnirea a servit ca un forum în care un grup de experți ar putea evalua peisajul actual al suplimentării PUFA în lumina acumulării de date și a oferit recomandări practice pentru a ajuta HCP-urile să ia decizii bazate pe dovezi pentru pacienți și familiile lor care caută tratamente alternative. Detalii din consensul grupului sunt rezumate aici, împreună cu recomandări pentru cercetările viitoare.

Mecanismul de acțiune și motivarea efectului în ADHD

PUFAs omega-3, cum ar fi acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), sunt substanțe nutritive esențiale, iar DHA este foarte abundent în creierul mamiferului ( Bos și colab., 2016 ). Prin modificarea membranelor celulare fosfolipide din sistemul nervos central, PUFA omega-3 joacă un rol important în diferite procese neuronale, unele dintre ele putând fi compromise la indivizii cu ADHD. Studiile la animale sugerează efecte asupra neurotransmisiei – prin creșterea nivelului de serotonină și dopamină – și a supraviețuirii celulare ( Bazinet și Laye, 2014 ; Chalon, 2006 ). PUFA-urile Omega-3 ar putea ajuta la reducerea stresului oxidativ, care poate fi crescut la persoanele cu ADHD ( Bos și colab., 2016 ).

Inflamarea, care ar putea fi asociată cu tulburări neuropsihiatrice, ar putea fi redusă cu EPA și DHA ( Donev și Thome, 2010 ; Simopoulos, 2008 ). Spre deosebire de omega-3 PUFA, omega-6 PUFA produc compuși care au proprietăți pro-inflamatorii ( Königs și Kiliaan, 2016 ). Mai mult, se crede că un raport ridicat de omega-6/3 PUFA are efecte negative asupra sănătății, inclusiv dezvoltarea unor tulburări psihiatrice ( Simopoulos, 2011 ). Într-adevăr, dietele occidentale arată o tendință către raporturi mai ridicate de omega-6/3 PUFA, ceea ce a fost pus în corelație cu o rată mai mare a anumitor afecțiuni psihiatrice. Raportul dintre omega-3/6 PUFA este important, deoarece omega-3 PUFAs inhibă competitiv omega-6 PUFA, determinând o reducere a sintezei mediatorilor pro-inflamatori ( Ergas și colab., 2002 ).

În conformitate cu aceste observații, descoperirile recente au arătat că unii indivizi cu ADHD au un nivel scăzut de sânge și plasmă de omega-3 PUFAs ( Bos și colab., 2015 ; Chang și colab., 2017 ; Parletta și colab., 2016 ). O astfel de deficiență poate avea un impact semnificativ și răspândit asupra funcției și dezvoltării creierului ( Königs și Kiliaan, 2016 ). Prin urmare, creșterea aportului de PUFA omega-3, prin diete bogate în PUFA sau suplimente PUFA, ar putea fi o strategie adecvată pentru a rezolva această deficiență potențială și pentru a îmbunătăți simptomele ADHD.

Eficacitate

PUFA-urile au fost evaluate în multe condiții psihiatrice. Metaanalizele studiilor PUFA omega-3 la pacienții cu depresie au dus la concluzii inconsecvente. O analiză a concluzionat că suplimentarea PUFA cu omega-3 nu are un beneficiu semnificativ asupra simptomelor depresive ( Bloch și Hannestad, 2012 ). Între timp, alții au găsit efecte benefice semnificative ale EPA singur asupra depresiei ( Hallahan și colab., 2016 ; Martins și colab., 2012 ; Mocking și colab., 2016 ). În schizofrenie și alte tulburări psihotice, datele actuale nu sunt concludente pentru PUFA omega-3. Akter și colab., 2012 ; Freeman și colab., 2006 ; Fusar-Poli și Berger, 2012 ). Rezultatele promițătoare dintr-un studiu sugerează că suplimentarea PUFA cu omega-3 reduce riscul de progresie către tulburări psihotice și morbiditate psihiatrică ( Amminger și colab., 2015 ). Datele din autism ( van Elst et al., 2014 ), tulburările de anxietate ( Ravindran și da Silva, 2013 ) și studiile tulburărilor obsesiv-compulsive ( Fux și colab., 2004 ) sunt prea rare pentru a trage concluzii.

În ADHD, au fost observate dimensiuni ale efectelor semnificative din punct de vedere clinic în unele studii care folosesc suplimente PUFA. Mai multe studii de intervenție prospective au sugerat că suplimentele de PUFA omega-3/6 – fie singure, fie în combinație – oferă o îmbunătățire a performanței cognitive ( Sinn și colab., 2008 ) și au o toleranță sporită a metilfenidatului stimulant atunci când este prescris ca tratament suplimentar ( Barragán și colab., 2017 ; Sinn și colab., 2008 ). Un raport descrie îmbunătățirea măsurilor care includ calitatea somnului și funcționarea emoțională ( Chen și colab., 2004 ). În ultimii ani, încercările de a clarifica efectul suplimentării PUFA în ADHD au culminat cu publicarea mai multor meta-analize, toate referitoare la copii / adolescenți ( Bloch și Qawasmi, 2011 ; Chang et al., 2017 ; Gillies et al., 2012 ; Sonuga-Barke et al., 2013 ).

Metaanalizele raportează în principal o mărime a efectului mic în ADHD ( Tabelul 1 ), deși diferă în modul în care este interpretat beneficiul clinic. În revizuirea Cochrane de Gillies et al. (2012) , suplimentarea PUFA a arătat un impact mic, nesemnificativ asupra simptomelor ADHD (evaluări parentale: simptome generale (diferență medie standardizată (SMD): 0,17); neatenție (SMD: 0,04); hiperactivitate / impulsivitate (SMD: 0,04)) și evaluări ale cadrelor didactice: simptome generale (SMD: –0.05); neatenție (SMD: –0.26); hiperactivitate / impulsivitate (SMD: –0.10)). Autorii au concluzionat că, în general, nu a existat niciun beneficiu semnificativ pentru suplimentarea PUFA la copii și adolescenți cu ADHD în comparație cu placebo. Între timp, Bloch și Qawasmi (2011) au constatat o îmbunătățire mică, dar semnificativă statistic a simptomelor de ADHD cu omega-3 PUFA suplimentare (în special cu EPA), comparativ cu placebo (simptome generale ADHD (SMD: 0.31); simptome neatentive (SMD: 0.29); hiperactivitate (SMD: 0.23)), echivalând cu o eficacitate mică în comparație cu farmacoterapiile existente, cum ar fi medicația psiostimulantă ( Bloch și Qawasmi, 2011 ). Sonuga-Barke și colab. (2013) a constatat că suplimentarea PUFA a produs reduceri mici, dar statistic semnificative ale simptomelor generale ale ADHD (SMD: 0.21). Atunci când au fost utilizate evaluările „probabil orbite”, efectele au rămas semnificative statistic pentru simptomele generale (SMD: 0,16); cu toate acestea, atunci când sunt stratificate în aspecte specifice ale ADHD, mărimile efectului pentru fiecare componentă au fost: neatenție, SMD: 0,11; hiperactivitate / impulsivitate, SMD: 0,13. Într-o recenzie sistematică recentă și meta-analiză, Chang și colab. (2017) a sugerat că monoterapia cu suplimentarea PUFA cu omega-3 aduce beneficii copiilor și adolescenților cu ADHD în comparație cu placebo și este asociată cu o îmbunătățire a ambelor simptome clinice (dimensiunea efectului lui Hedges ( g ): 0,38, p <0,0001) și performanța lor cognitivă ( g : 1,09, p = 0,001). 12

Tabelul 1.

Rezumatul metaanalizelor care evaluează eficacitatea suplimentării PUFA la copii și adolescenți cu ADHD.

Studiu N Intervenţie Studii incluse Mărimea efectului (simptome generale ale ADHD)
Chang și colab. 534 PUFA Omega-3 Controlate cu placebo g : 0,38
Bloch și Qawasami 699 PUFA Omega-3, omega 3/6 Controlate cu placebo SMD: 0,31
Gillies și colab. 1011 PUFA Omega-3/6 Controlat cu placebo și încrucișat SMD: 0.17 (evaluat pentru părinți) SMD: –0.05 (evaluat pentru profesori)
Sonuga-Barke și colab. 890 PUFA Omega-3, omega-6, omega-3/6 Controlat cu placebo și încrucișat SMD: 0.21 (m-proxy) SMD: 0.16 (p-blind)

ADHD: tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție; g : Mărimea efectului g al acoperirii; PUFA: acid gras polinesaturat; SMD: diferență medie standardizată.

Variațiile criteriilor de incluziune pentru metaanalize pot avea în vedere aceste rezultate conflictuale din punct de vedere al semnificației sau al neimportanței. Trebuie menționat că recenziile Cochrane sunt mai stricte în ceea ce privește datele pe care le vor include în mod obișnuit pentru a calcula mărimea efectului, astfel încât, de obicei, mai puține studii contribuie la metaanaliza. Trebuie menționat, de asemenea, că studiile au, de asemenea, variate în ceea ce privește dimensiunea eșantionului, lungimea încercării, dozarea, compoziția suplimentului și dacă participanții iau simultan medicamente stimulante. În rezumat, dovezile actuale sugerează că suplimentarea cu PUFA are un efect benefic mic asupra comportamentului la copiii cu ADHD.

Considerații suplimentare

Deși dimensiunile efectelor asupra simptomelor ADHD sunt mici în comparație cu tratamentele stimulante consacrate, cercetările sugerează că practic nu există efecte secundare severe ale suplimentelor PUFA. Cele mai frecvente reacții adverse sunt dispepsia și hemoragii incidentale ( Königs și Kiliaan, 2016 ).

În plus, s-au raportat că produsele de supliment PUFA sunt puternic oxidate, nivelurile de oxidare depășind mediile recomandate ( Albert și colab., 2015 ). Acest lucru nu este adesea luat în considerare în studii și poate reprezenta rezultatele inconsistente ale acestora.

Cercetările au sugerat, de asemenea, că anumite subseturi de pacienți (eventual cei cu tulburări de dezvoltare și alte afecțiuni comorbide, precum și pacienți cu diete sărace cu PUFA) ar putea beneficia de mai mult decât alte grupuri de pacienți ( Chang et al., 2017 ; Parletta și colab. , 2016 ). S-a postulat că acest lucru poate reflecta eterogenitatea cauzelor care stau la baza ADHD, de exemplu, o deficiență în PUFA sau anumite intoleranțe alimentare ( Chang et al., 2017 ).

Cercetări viitoare propuse

Este evident că este necesară o cercetare suplimentară de înaltă calitate pentru a evalua și defini clar rolul suplimentării PUFA în managementul ADHD pentru copii, adolescenți și adulți ( Gow și colab., 2015 ). În primul rând, este crucial ca studiile viitoare să includă probe mai mari. Deoarece beneficiile suplimentelor de PUFA omega-3 sunt mici, vor fi necesare probe mai mari pentru a demonstra un efect semnificativ statistic. Este demn de luat în considerare faptul că chiar și o îmbunătățire mică din suplimentele de PUFA omega-3 pot fi utile din punct de vedere clinic, având în vedere absența efectelor secundare semnificative și dovezile crescânde ale faptului că acestea pot promova sănătatea în alte domenii ale sănătății medicale și psihiatrice ( Amminger și colab. , 2015 ; Bos și colab., 2016 ).

Nivelurile de PUFA din sânge ar trebui să fie analizate și monitorizate de rutină în studiile viitoare, deoarece ar permite cercetătorilor să studieze conformitatea, respondenții probabili și corelațiile dintre nivelurile de sânge PUFA și simptomele ADHD. Mai mult, descoperirile circumstanțiale sugerează că persoanele cu anumite deficiențe dietetice pot beneficia de mai mult de suplimentarea PUFA, cu toate acestea, din câte știm, nu a fost efectuată nicio investigație potențială pentru a testa această ipoteză și ar trebui să fie un focus al cercetărilor viitoare. Aceste informații pot permite stratificarea pacientului în viitor.

În plus, cercetările viitoare ar trebui să urmărească să clarifice diferența de eficacitate între suplimente de PUFA omega-3 și omega-3/6. Studiile clinice viitoare ar trebui să includă, de asemenea, date despre valorile de oxidare, precum și conținutul mediu de EPA și DHA măsurate în suplimentele utilizate în studii.

S-a generat mult interes în identificarea populațiilor de pacienți cu mai multe șanse de a răspunde la suplimentarea PUFA. Un studiu a sugerat că suplimentele PUFA ar putea avea un impact mai mare asupra unui subgrup de pacienți cu prezentare neatentă și alte probleme de neurodezvoltare ( Johnson et al., 2009 ). În acest scop, datele colectate din studiile viitoare ar trebui să includă informații despre utilizarea concomitentă a altor suplimente nutritive care pot avea un efect de mascare asupra PUFA, precum și asupra condițiilor comorbide și a genului participanților.

Există alte întrebări fără răspuns cu privire la vârsta optimă în care trebuie să utilizați suplimente PUFA. În studiile efectuate pe animale, unde există o deficiență PUFA omega-3 existentă, s-a demonstrat că suplimentarea maternă în perioada pre- / post-natală restabilește procesele afectate de deficiență, dacă sunt administrate înainte de a 21-a zi de viață ( Kodas et al. ., 2004 ), sugerând un interval de timp optim poate exista și la om. Astfel, studiile viitoare ar trebui să se concentreze, de asemenea, pe impactul profilactic al suplimentării PUFA în perioada pre-natală și neonatală. De asemenea, este esențial să încurajăm cercetarea privind suplimentele PUFA la adulții cu ADHD, deoarece cele mai multe cercetări se concentrează în prezent pe copii și adolescenți. În cele din urmă, ar trebui efectuate mai multe cercetări pentru a evalua durata optimă a tratamentului cu PUFA.

Recomandări pentru HCP-uri care comunică cu pacienții cu ADHD și familiile lor

Interesul pentru suplimentarea PUFA ca posibil tratament pentru o gamă largă de boli și afecțiuni a crescut remarcabil în rândul publicului și al presei. Popularitatea lor în creștere este probabil atribuită profilului lor de siguranță tolerabil și preocupărilor legate de supramedicalizarea copiilor.

Drept urmare, HCP-urile sunt din ce în ce mai solicitate de pacienți și de familiile lor despre rolul suplimentelor PUFA în afecțiunile neurodezvoltării, cum ar fi ADHD. De obicei, suplimentele PUFA sunt solicitate de către cei care nu doresc să folosească, ar dori să întârzie utilizarea sau nu au tolerat mai multe tratamente farmacologice tradiționale pentru ADHD. Mulți dintre acești pacienți și familii vor să încerce suplimentarea PUFA ca prim pas, înainte de a începe un stimulent sau alte tratamente ADHD. Unele persoane solicită să le folosească în combinație cu un tratament stimulant, fie pentru că cred că acest lucru va spori efectul terapeutic sau va îmbunătăți tolerabilitatea.

În aceste scenarii, HCP-urile ar trebui să se asigure că pacienții și familiile lor sunt conștienți de faptul că, după toate probabilitățile, suplimentele PUFA nu au, de obicei, atât de mult efect asupra simptomelor ADHD, cât și stimulentelor, dar că sunt în general bine tolerate. HCP-urile nu ar trebui să sfătuiască în mod necesar pacienții și familiile să utilizeze suplimente PUFA, cu condiția ca utilizarea lor să nu-i descurajeze să folosească tratamente de primă linie, care au o bază mai puternică de dovezi. Este important de menționat că suplimentele PUFA au fost asociate cu dispepsie minoră.

HCP-urile ar trebui să sfătuiască, de asemenea, pacienții și familiile lor să încerce să găsească cea mai pură sursă de suplimente PUFA disponibile, asigurându-se că preparatul conține EPA, DHA și vitamina E (adăugate pentru a preveni oxidarea acizilor grași) și că, în mod ideal, nu conțin arome sau culori. În situațiile în care un pacient dorește să utilizeze un supliment PUFA în loc de medicamente stimulante, HCP-urile ar trebui să-i sfătuiască să ia cel puțin 750 mg atât de EPA, cât și de DHA pe zi, timp de cel puțin 12 săptămâni înainte de a evalua răspunsul (recomandarea grupului de experți). HCP-urile ar trebui să discute cu pacienții și familiile lor despre dovezile clinice disponibile pentru suplimente PUFA și alte tratamente pentru a se asigura că fac o alegere în cunoștință de cauză.

Concluzie

Suplimentarea PUFA, în special PUFA omega-3, poate produce reduceri mici, dar semnificative statistic ale simptomelor de ADHD, având în același timp un profil de siguranță tolerabil. Dovezile acumulare sugerează că acestea pot oferi beneficii în afara controlului simptomelor ADHD, inclusiv îmbunătățiri ale calității somnului și ale funcției cognitive, dar este nevoie de mai multe cercetări pentru a confirma aceste beneficii suplimentare. Cu toate acestea, variația rezultatelor obținute din metaanalizele realizate evidențiază necesitatea prudenței la interpretarea studiilor. Mai mult decât atât, HCP-urile ar trebui să ia în considerare fiecare pacient în parte, luând în considerare preferințele individuale, severitatea actuală a ADHD și istoricul tratamentului înainte de a discuta despre suplimentarea PUFA. În cazurile în care se utilizează suplimente PUFA, HCP-urile ar trebui să fie confortabile, explicând potențialele câștiguri pe care le poate avea suplimentarea PUFA și efectele sale adverse. În plus, HCP-urile nu ar trebui să consolideze ideea că suplimentarea cu PUFA ar trebui să înlocuiască abordările de tratament cu o bază de dovezi mai robustă pentru gestionarea ADHD.

Recunoasteri

Toți autorii au contribuit în mod egal la această lucrare.

Note de subsol

Declarația de interese contradictorii: în timpul pregătirii acestei lucrări în 2017, autorii au declarat următoarele interese. TB a primit finanțare pentru subvenții de cercetare de la Vifor, Lilly și Shire și a primit taxe de onoare / consultare de la Actelion, Hexal Pharma, Lilly, Lundbeck, Medice, Novartis și Shire. A participat la biroul de vorbitori al companiei pentru Lilly, Medice, Novartis și Shire. Alături de aceasta, el a primit și o subvenție UE. Brendan Belsham a participat la birourile de vorbitori sponsorizați de companie pentru Pharmaplan și Lundbeck, precum și pentru a primi sponsorizări de conferințe de la Lundbeck, Janssen, Novartis, Lilly, Cipla, Adcock. MB a primit subvenții / sprijin de cercetare de la Therapix Biosciences și Biohaven Pharmaceuticals, precum și primirea onorariilor / onorariilor de consultare de la Tasly Pharmaceuticals. Un alt sprijin a fost acceptat de la NIMH și Patterson Foundation și soțul său a primit, de asemenea, taxe de consultare de la Tasly Pharmaceuticals. MF declară că nu există un conflict de interese. MJ a primit o taxă de vorbitor pentru patru discuții (2013-2017) de la New Nordic Company, împreună cu o taxă de vorbitor pentru patru întâlniri la masa rotundă (2013-2017) de la PCM Scientific. JK a lucrat ca vorbitor și consultant și a primit taxe pentru acest lucru de la Shire și Eli Lilly, împreună cu deținerea unui număr mic de acțiuni în AstraZeneca, care au fost cumpărate cu 20 de ani înainte. SR este un scriitor medical angajat la PCM Scientific, compania de educație medicală care acționează ca secretariat pentru ADHD Continuum Nutrition Education Board, susținută de o subvenție educațională de lungă durată de la Soho Flordis UK Ltd. AZ a primit anterior subvenții de cercetare / sprijin din partea Shire, Lundbeck , Roche, Jansen și Otsuka, precum și primirea onorariilor / onorariilor de consultanți de la Lundbeck și Otsuka. A participat la biroul de vorbitori sponsorizat de companie pentru Otsuka.

Declarație etică: Deoarece lucrarea a fost finalizată ca articol de revizuire, nu a fost necesară sau solicitată aprobarea etică.

Finanțare: autorul (autorii) a dezvăluit primirea următoarei asistențe financiare pentru cercetarea, autoritatea și / sau publicarea acestui articol: Toți autorii (cu excepția SR, care este angajat la PCM Scientific) au primit onoruri de la PCM Scientific , compania de educație medicală care acționează ca secretariat pentru ADHD Continuum Nutrition Education Board, susținută de o subvenție educațională de lungă durată de la Soho Flordis UK Ltd. Toate conținuturile și materialele educaționale au fost create de grupul de experți în colaborare cu PCM Scientific. Susținătorul financiar nu a avut nicio implicare în crearea sau dezvoltarea conținutului educațional.

ORCID iD: Sarah Robinson Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10.1177_0260106018772170-img1.jpg http://orcid.org/0000-0002-8232-0037

Referințe

Akter K, Gallo DA, Martin SA și colab. (2012) O revizuire a posibilului rol al acizilor grași esențiali și a uleiurilor de pește în etiologia, prevenirea sau farmacoterapia schizofreniei . The Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 37 ( 2 ): 132–139. PubMed ] Google Scholar ]
Albert BB, Derraik JGB, Cameron-Smith D și colab. (2015) Suplimentele de ulei de pește din Noua Zeelandă sunt puternic oxidate și nu corespund conținutului de etichetă din PUFA n-3 . Rapoarte științifice 5 : 7928. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Amminger PG, Schäfer MR, Schlögelhofer M și colab. (2015) Rezultat pe termen lung în prevenirea tulburărilor psihotice prin studiul omega-3 de la Viena . Nature Communications 6 : 7934. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Barragán E, Breuer D, Döpfner M. (2017) Eficacitatea și siguranța acizilor grași omega-3/6, a metilfenidatului și a unui tratament combinat la copiii cu ADHD . The Journal of Attention Disorders 21 ( 5 ): 433–441. PubMed ] Google Scholar ]
Bazinet RP, Laye S. (2014) Acizi grași polinesaturați și metaboliții lor în funcția și boala creierului . Recenzii despre natură. Neuroștiința 15 ( 12 ): 771–785. PubMed ] Google Scholar ]
Bloch MH, Hannestad J. (2012) Acizi grași Omega-3 pentru tratamentul depresiei: revizuire sistematică și meta-analiză . Psihiatrie moleculară 17 ( 12 ): 1272–1282. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Bloch MH, Qawasmi A. (2011) Suplimentarea acizilor grași Omega-3 pentru tratamentul copiilor cu tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate simptomatologie: revizuire sistematică și meta-analiză . Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 50 ( 10 ): 991–1000. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Bos DJ, Oranje B, Veerhoek ES și colab. (2015) Simptome reduse de neatenție după suplimentarea dietetică a acidului gras omega-3 la băieți cu și fără tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate . Neuropsihofarmacologie 40 ( 10 ): 2298-2306. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Bos DJ, van Montfort SJ, Oranje B și colab. (2016) Efectele acizilor grași polinesaturați omega-3 asupra morfologiei și funcției creierului uman: Care este dovada? Neuropsihofarmacologie europeană 26 ( 3 ): 546–561. PubMed ] Google Scholar ]
Chalon S. (2006) Acizi grași Omega-3 și neurotransmisie monoamină . Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali 75 ( 4-5 ): 259–269. PubMed ] Google Scholar ]
Chang JC, Su KP, Mondelli V și colab. (2017) Acizi grași polinesaturați Omega-3 la tineri cu tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD): o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice și a studiilor biologice . Neuropsihofarmacologie . Epub înainte de tipărire 25 iulie 2017. Articol gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Chen JR, Hsu SF, Hsu CD și colab. (2004) Modele dietetice și compoziția acizilor grași din sânge la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție în Taiwan . Journal of Nutritional Biochemistry 15 ( 8 ): 467–472. PubMed ] Google Scholar ]
Donev R, Thome J. (2010) Inflamatii: Bine sau rele pentru ADHD? Tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție 2 ( 4 ): 257–266. PubMed ] Google Scholar ]
Ergas D, Eilat E, Mendlovic S și colab. (2002) acizii grași n-3 și sistemul imunitar în autoimunitate . Jurnalul Asociației Medicale Israel 4 ( 1 ): 34–38. PubMed ] Google Scholar ]
MP Freeman, Hibbeln JR, Wisner KL și colab. (2006) Acizii grași Omega-3: Baza de dovezi pentru tratament și cercetări viitoare în psihiatrie . The Journal of Clinical Psychiatry 2006; 67 ( 12 ): 1954–1967. PubMed ] Google Scholar ]
Fusar-Poli P, Berger G. (2012) Intervenții cu acid eicosapentaenoic în schizofrenie: Metaanaliza studiilor randomizate, controlate cu placebo . The Journal of Clinical Psychopharmacology 32 ( 2 ): 179-185. PubMed ] Google Scholar ]
Fux M, Benjamin J, Nemets B. (2004) Un studiu încrucișat controlat cu placebo al EPA adjuvant în TOC . The Journal of Psychiatric Research 38 ( 3 ): 323–255. PubMed ] Google Scholar ]
Gillies D, Sinn JKh, Lad SS, și colab. (2012) Acizii grași polinesaturați (PUFA) pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) la copii și adolescenți . Baza de date Cochrane de recenzii sistematice CD007986 (7). Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Gow RV, Hibbeln JR, Parletta N. (2015) Dovezi actuale și direcții viitoare pentru cercetarea cu acizi grași omega-3 și tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție . Opinia curentă în nutriția clinică și îngrijirea metabolică 18 ( 2 ): 133–138. PubMed ] Google Scholar ]
Hallahan B, Ryan T, Hibbeln JR și colab. (2016) Eficiența acizilor grași omega-3 foarte nesaturați în tratamentul depresiei . The British Journal of Psychiatry 209 ( 3 ): 192–201. PubMed ] Google Scholar ]
Johnson M, Ostlund S, Fransson G și colab. (2009) Acizii grași Omega-3 / omega-6 pentru tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție: Un studiu randomizat controlat cu placebo la copii și adolescenți . Journal of Atention Disorders 12 ( 5 ): 394–40. PubMed ] Google Scholar ]
Kodas E, Galineau L, Bodard S și colab. (2004) Neurotransmisia serotoninergică este afectată de acizii grași polinesaturați n-3 la șobolan . Journal of Neurochemistry 89 ( 3 ): 695–702. PubMed ] Google Scholar ]
Königs A, Kiliaan A. (2016) Evaluarea critică a acizilor grași omega-3 în tratamentul tulburărilor cu deficit de atenție / hiperactivitate . Boli și tratament neuropsihiatric 12 : 1869-1882. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Martins JG, Bentsen H, Puri BK. (2012) Acidul eicosapentaenoic pare a fi componenta cheie a acidului gras omega-3 asociat cu eficacitatea în tulburarea depresivă majoră: O critică a lui Bloch și Hannestad și meta-analiză actualizată . Journal of Molecular Psychiatry 17 ( 12 ): 1144–1149. PubMed ] Google Scholar ]
Mocking RJ, Harmsen I, Assies J și colab. (2016) Metaanaliza și meta-regresia suplimentării de acizi grași polinesaturați omega-3 pentru tulburări depresive majore . Psihiatrie translațională 6 : e756. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Ghiduri NICE (2016) Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: Diagnostic și management . Actualizat în februarie 2016. Valabil la: https://www.nice.org.uk/guidance/cg72 (accesat 2 noiembrie 2017).
Parletta N, Niyonsenga T, Duff J. (2016) Nivelurile de acizi grași polinesaturați Omega-3 și omega-6 și corelații cu simptomele la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburări ale spectrului autist și în mod obișnuit se dezvoltă controale . PLoS One 11 ( 5 ): e0156432. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
Ravindran AV, da Silva TL. (2013) Terapii complementare și alternative ca supliment la farmacoterapie pentru tulburările de dispoziție și anxietate: o revizuire sistematică . The Journal of Affective Disorders 150 ( 3 ): 707–719. PubMed ] Google Scholar ]
Simopoulos AP. (2008) Importanța raportului de acizi grași omega-6 / omega-3 în bolile cardiovasculare și alte boli cronice . Biologie experimentală și medicină (Maywood, NJ) 233 ( 6 ): 674–688. PubMed ] Google Scholar ]
Simopoulos AP. (2011) Aspecte evolutive ale dietei: raportul omega-6 / omega-3 și creierul . Neurobiologie moleculară 44 ( 2 ): 203–215. PubMed ] Google Scholar ]
Sinn N, Bryan J, Wilson C. (2008) Efectele cognitive ale acizilor grași polinesaturați la copiii cu simptome de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: Un studiu randomizat controlat . Prostaglandine, leucotriene și acizi grași esențiali 78 ( 4-5 ): 311-326. PubMed ] Google Scholar ]
Sonuga-Barke EJ, Brandeis D, Cortese S, și colab. (2013) Intervenții nefarmacologice pentru ADHD: revizuire sistematică și meta-analize ale studiilor controlate aleatoriu ale tratamentelor dietetice și psihologice . The American Journal of Psychiatry 170 ( 3 ): 275–289. PubMed ] Google Scholar ]
Van Elst K, Bruining H, Birtoli B și colab. (2014) Mâncare gândită: modificări dietetice în raporturile esențiale ale acizilor grași și creșterea tulburărilor din spectrul autismului . Recenzii de neuroștiință și bio-comportament 45 : 369–378. PubMed ] Google Scholar ]

Tratamentul complementar bazat pe dovezi al cancerului pancreatic: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenos, statine, metformin, curcumină și aspirină

Abstract

În ciuda cercetărilor noi și interesante și optimismului reînnoit în privința terapiei viitoare, statisticile curente de supraviețuire din cancerul pancreatic rămân tulburi. Pacienții care doresc tratamente alternative sau complementare ar trebui să fie avertizați pentru a evita hype-ul și în schimb să se uite la știința reală. O varietate de opțiuni de tratament relativ sigure și ieftine, care au demonstrat succes în modele preclinice și / sau studii retrospective, sunt disponibile în prezent. Pacienții solicită medicilor lor să ofere îndrumare terapeutică și asistență în obținerea și administrarea acestor diferite terapii. Paricalcitol, un analog al vitaminei D, a fost demonstrat de cercetătorii de la Institutul Salk pentru Studii Biologice, pentru a rupe deși stratul protector care înconjoară celulele tumorale. S-a demonstrat că hidroxiclorochina inhibă autofagia, un proces prin care celulele moarte reciclează organele rănite și toxinele interne pentru a genera energia necesară pentru supraviețuire și reproducere. Vitamina C intravenoasă creează o acumulare toxică de peroxid de hidrogen în celulele canceroase, grăbindu-și moartea. Metforminul inhibă metabolismul oxidativ mitocondrial utilizat de celulele stem canceroase. Statinele inhibă nu numai colesterolul, ci și alți factori din aceeași cale care afectează creșterea celulelor canceroase, sinteza proteinelor și progresia ciclului celular. O nouă formulare a curcuminei poate împiedica rezistența la chimioterapie și poate inhiba proliferarea celulelor canceroase pancreatice. S-a demonstrat că tratamentul cu aspirină împiedică cancerul pancreatic și poate fi util pentru prevenirea recurenței. Aceste terapii sunt disponibile în prezent și sunt revizuite în această lucrare, subliniind cele mai recente studii de laborator și studii clinice.

fundal

În ciuda cercetărilor noi și interesante și optimismului reînnoit în privința terapiei viitoare, statisticile curente de supraviețuire din cancerul pancreatic rămân tulburi. Desigur, pacienții trebuie încurajați să se alăture studiilor clinice în care există oportunități pentru rezultate mai bune, sprijinind în același timp cauza critică a avansării stării de tratament pentru cancer pentru toți. Din păcate, pentru mulți pacienți, studiile clinice rămân indisponibile sau impracticabile și, de fapt, doar 4% dintre pacienții cu cancer pancreatic sunt înscriși în studii. Pacienților ar trebui să li se ofere posibilitatea de a-și proiecta propriul studiu cu tratamentele experimentale disponibile în prezent, în special cele care s-au arătat promițătoare în studiile preclinice, dintre care multe au avansat deja la studiile de fază timpurie la om.

Pacienții care doresc tratamente „alternative” ar trebui să fie avertizați pentru a evita hype-ul și, în schimb, se uită la știința reală. Aceste tratamente nu trebuie niciodată folosite ca înlocuitori pentru tratamentele recomandate, cum ar fi chirurgia sau chimioterapia, ci mai degrabă pentru a le suplimenta. Desigur, medicii ar trebui să ofere pacienților toate avertismentele corespunzătoare în ceea ce privește utilizarea tratamentelor fără etichetare, care nu au rezultate clar dovedite, dar ar fi o pierdere în a nu folosi tratamente care oferă speranță reală de a-și îmbunătăți cotele de supraviețuire.

În nota personală, autorul este un medic specializat în alergie și astm, care a devenit interesat de acest subiect după ce a fost diagnosticat cu cancer pancreatic în stadiul 4 în iulie 2016. La momentul diagnosticului, autorul a avut tumori în cap și coadă cu metastazele peritoneale împrăștiate și un CA19-9 de 11,575 U / ml. Lucrând împreună cu medici din universitățile Weill-Cornell și Johns Hopkins, autorul a început tratamentul cu chimioterapie, plus paricalcitol intravenos (25 μg 3x / săptămână) și hidroxiclorochină orală (600 μg BID). Autorul s-a bucurat acum de un răspuns complet cu cel mai recent CA19-9 de 15 U / mL și fără nici o dovadă de boală activă pe cea mai recentă scanare CT. Deși este doar un studiu al unuia, acest răspuns nu are loc> 1%  cu chimioterapia în monoterapie. Într-un studiu pe scară largă a 340 de pacienți cu cancer pancreatic de stadiul 4 care au comparat gemcitabină cu FOLFIRINOX, doar un singur pacient a obținut un răspuns complet. 1 Indiferent dacă răspunsul autorului a fost sau nu datorat utilizării acestor tratamente complementare, el înțelege dorința pacienților de a-și îmbunătăți cotele, în special cu terapiile care au demonstrat rezultate în studii de laborator, studii retrospective și modele animale . Caseta 1 oferă o listă a studiilor efectuate la om cu privire la agenții off-label în tratamentul cancerului pancreatic.

Caseta 1

Studii umane asupra agenților pentru tratamentul cancerului pancreatic

Vitamina D
Studiu pilot: Paricalcitol timp de o lună înainte de rezecție (n = 12) ➔ Creșterea penetrării celulelor T în tumoare. 9
HCQ
Faza II: HCQ fără chemo (n = 20) ➔ 2/20 (10%) nu a avut progresie la 2 luni. Rezultatele sunt nesemnificative. 22
Faza II: HCQ + pre-op SCRT + Gem (n = 50) ➔ HCQ nu a avut impact semnificativ asupra supraviețuirii. 23
Faza II: HCQ + chemo (n = 57) ➔ Mai multe tumori distruse, CA19-9 scăzute, raport mai mic al ganglionilor limfatici pozitivi, apoptoză mai mare, activare stromală mai mică, infiltrare mai mare a celulelor T CD4 și CD8 și creșterea PD-L1. 24
Vitamina C
Faza I: IV Vit C + Gem (n = 9) ➔ Sistemul de pacienți cu extensie la 12 luni față de sistemul de operare istoric de 5,65 luni. 56
Etapa I: IV Vit C + Gem și erlotinib (n = 9) ➔ 7 dintre cei 9 subiecți au avut boală stabilă, în timp ce doar 2 au avut boală progresivă. 57
Metformina
Retro: Mt în DM cu PC rezistabil (n = 19) / control (n = 25) ➔ Rata de supraviețuire de 5 ani de 34% față de 14%. 72
Retro: Mt (n = 117) / control (n = 185) DM cu PC ➔ Rata de supraviețuire pe 2 ani a fost de 30,1% față de 15,4%. supravietuire globala OS a fost de 15,2 luni față de 11,1 luni. Semnificația statistică numai la pacienții cu boală nemetastatică. 73
Etapa a II-a: Mt + Gem și erlotinib (n = 60) / control (n = 61) în boala metastatică avansată ➔ Nici o diferență în OS. 74
Faza II: Mt + PEXG (n = 31) / control (n = 30) în boala avansată ➔ Nu există diferențe în OS. 75
Retro: Mt (n = 336) / control (n = 644) ➔ OS de 9,9 luni vs. 8,9 luni. Semnificația statistică numai în grupul PC avansat local. 76
Statinele
Retro: simvastatină (n = 680) / atorvastatină (n = 149) / control (n = 1747) ➔ scădere cu 31% și 39% a mortalității. 85
Retro: Statină (n = 118) / control (n = 1,643) ➔ Supraviețuirea de 5 ani a fost de 16,6%, față de 8,9% pentru non-utilizatori. Simvastatina a prezentat cel mai mare beneficiu. 79
Retro: simvastatină cu PC rezistabil (n = 71) / control (n = 155) ➔ supravietuire globala îmbunătățită. 86
Retro: Utilizarea statinei după diagnosticare (n = 2.456) / control (n = 5.357) ➔ Îmbunătățirea sistemului imunitar la pacienții cu tumori de tip 1/2 cu rezecție, dar nu la pacienții cu tumori de grad înalt. 87
Etapa II: Simvastatin + Gem 40 mg (n = 57) în stadiul 4 PC / control (n = 57) ➔ Nu a existat o diferență semnificativă în timp între progresie. 89
Retro: Statine + erlotinib și Gem pentru PC inoperabil (n = 17) / control (n = 163) ➔supravietuire globala OS îmbunătățită de 8,1 luni față de 3,9 luni. 90
Metformina / statina
Retro: pacienți cu PC (n = 12,572) ➔ Utilizarea Statinei îmbunătăteste spravietuirea globala OS; Utilizarea Mt nu a îmbunătățit supravietuirea globala OS. 77
Curcumina
Faza II: Curcumina 8 g / zi fara chemo (n = 21) ➔ 1 pacient a ramas stabil pentru> 18 luni si un alt pacient a avut un raspuns dramatic, dar scurt, al tumorii. Curcumina determină scăderea expresiei NF-kB, COX-2 și a altor markeri. 127
Faza I / II: Curcumina 8 g / zi + Gem la pacienții cu PC Gem rezistenți (n = 21) ➔ Ei bine tolerați cu OS de 161 de zile (prea mici pentru analiză). 128
Acid acetilsalicilic
Nu există studii pentru tratamentul cu PC; numai prevenirea.

Abrevieri: Vit D, vitamina D; HCQ, hidroxiclorochină; chemo, chimioterapie; pre-op SCRT, chemoradiție preoperatorie pe termen scurt; Gem, gemcitabină; Vit C, vitamina C; IV, intravenos; OS, supraviețuirea globală;Studiu retrospectiv retrospectiv; Mt, metformin; DM, diabet zaharat; PEXG, cisplatină, epirubicină, capecitabină și gemcitabină; PC, cancer pancreatic.

metode

Literatura relevantă medicală și științifică din engleză a fost revizuită utilizând PubMed, Google Scholar și ClinicalTrials. gov. Pentru a fi inclus în această recenzie, tratamentele au fost necesare pentru a îndeplini următoarele criterii:

  1. Au arătat rezultate pozitive în mai multe studii utilizând linii celulare de cancer pancreatic și studii pe animale.
  2. Au efectuat cel puțin studii de fază I la om și avansează la studiile de fază II și / sau au studii de retrospectivă mari care susțin utilizarea lor.
  3. Sunt disponibile pentru publicul larg, care sunt dispuși să utilizeze tratamente în afara etichetei, dacă sunt prescrise de un medic, fără a fi înscriși într-un studiu clinic.

Vitamina D

Deficitul de vitamina D și cancerul

Deficitul de vitamina D apare frecvent la majoritatea pacienților cu cancer. Un studiu a constatat că 75% dintre pacienții cu cancer au avut niveluri scăzute ale vitaminei D. În acest studiu, concentrațiile plasmatice scăzute de vitamina D au prezis boala în stadiu avansat. De fapt, la pacienții cu niveluri sub 24 ng / ml, riscul de boală din stadiul 3 a fost aproape triplu față de cei cu niveluri mai mari de vitamină D. 2

Într-un alt studiu, pacienții cu cancer au avut un nivel semnificativ mai mic de vitamina D serică (24,9 ng / ml) relativ la o cohorta de pacienți noncancer primari (30,6 ng / ml, P <0,001). 3

În ceea ce privește cancerul pancreatic, într-un studiu privind două cohorte mari din SUA, în total 122,198 de persoane, dintre care 365 au dezvoltat cancer pancreatic, consumul alimentar mai mare de alimente care conțin vitamina D a fost asociat cu un risc mai mic de cancer pancreatic. 4

Într-o analiză globală a 5 cohorte prospective cu 451 de cazuri și 1 167 de control, nivelurile plasmatice mai mari ale vitaminei D au fost asociate cu un risc mai scăzut de cancer pancreatic ( P = 0,005). 5

Paricalcitolul, un analog sintetic al vitaminei D

Paricalcitolul este o formă modificată a vitaminei D care acționează ca un agonist al receptorului de vitamina D și nu este asociată cu toxicitatea sistemică a vitaminei D care are ca rezultat hipercalcemie. Este disponibil în prezent intravenos sau oral pentru tratarea sau prevenirea hiperparatiroidismului la pacienții dializați.

Recent, anchetatorii de la Institutul Salk pentru Studii Biologice au descoperit că paricalcitolul ajută la întreruperea stromei tumorii pancreatice, care acționează ca un scut protector, incluzând tumora. Stromul face parte dintr-o matrice extracelulară care obstrucționează vasculatura tumorii și inhibă administrarea chimioterapiei pe locul tumorii. În mod specific, celulele stellate pancreatice (cele care înconjoară celulele tumorale) sunt activate în special în cancerul pancreatic, conducând producția de stroma, așa cum se arată în figura 1 . Aceste celule stelate au niveluri ridicate de receptori ai vitaminei D, iar blocarea acestor receptori de către paricalcitol inactivează producția stromală. Aceste celule stelate produc, de asemenea, citokine și factori de creștere care sporesc creșterea tumorilor locale, contribuie la angiogeneză și permit metastazarea. În plus, celulele stelate se metastază împreună cu celulele canceroase care ajută la însămânțarea, supraviețuirea și proliferarea lor. 7

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cmar-10-2003Fig1.jpg

Celulele Stellate sunt hiperactive în cancerul pancreatic și sunt inactivate de vitamina D.

Abreviere: Vit D, vitamina D.

La șoareci, când paricalcitolul a fost administrat împreună cu gemcitabină, activarea stromală și dimensiunea tumorii au fost atât semnificativ reduse, rezultând o prelungire de 57% a supraviețuirii. 7

În plus față de inactivarea stromală, s-a demonstrat că vitamina D exercită efecte antiproliferative, secundare față de reglarea în sus a inhibitorilor ciclului celular, în special p21 și p27, care controlează proliferarea, diferențierea și divizarea celulelor. Studiile au arătat o reducere a mai multor linii de tumoare pancreatică la șoareci tratați cu paricalcitol corelând cu gradul de inhibare a ciclului celular al kinazei. 8

În cele din urmă, s-a demonstrat că paricalcitolul crește penetrarea celulelor T în tumoare. Într-un mic studiu de fază I la pacienții tratați cu paricalcitol timp de o lună înainte de rezecția tumorală, a fost observată o creștere de 10 până la de 100 ori a numărului de celule T în și în jurul tumorii. 9 Speranța că vitamina D afectează mediul imunitar al tumorii a inspirat începutul unui studiu de fază II care combina paricalcitolul cu imunoterapia și chimioterapia. 10

Vitamina D poate avea multe alte efecte anticanceroase, de asemenea, fără a se limita la cancerul pancreatic. Dovezile sugerează că vitamina D promovează apoptoza care duce la moartea mai rapidă a celulelor canceroase. Acest lucru a fost evaluat în alte tipuri de cancer, cum ar fi retinoblastomul. Sa demonstrat că vitamina D inhibă angiogeneza în cadrul tumorilor. Tumorile nu pot crește mai mult de câțiva milimetri sau pot fi metastaze dacă nu sunt bine vascularizate.

Siguranța paricalcitolului

Din punct de vedere al siguranței, după cum s-a menționat, paricalcitolul este mai puțin probabil să producă hipercalcemie, hiperfosfatemie sau creșterea valorilor calciului și fosforului comparativ cu alte forme de vitamina D, în primul rând datorită efectului scăzut asupra absorbției intestinale a calciului și fosforului. 14

Într-un studiu de fază I care a dus la escaladarea dozei de paricalcitol IV la bărbații cu cancer de prostată avansat, pacienții au primit până la 25 μg 3x / săptămână intravenos. Hipercalcemia semnificativă a fost rară și doza maximă tolerată de paricalcitol nu a fost atinsă în acest studiu, indicând faptul că și doze mai mari nu pot prezenta efecte secundare semnificative. De asemenea, s-a demonstrat că paricalcitolul este bine tolerat la șoareci la niveluri relativ ridicate.

În concluzie, paricalcitolul administrat intravenos la o doză de 25 μg, 3x / săptămână, pare a fi bine tolerat, cu un risc redus de apariție a reacțiilor adverse grave la om. Ea a funcționat bine in vitro și in vivo (studii de șoarece), indicând un beneficiu posibil în combinație cu chimioterapia în cancerul pancreatic uman.Studiile pe scară largă la om încep doar să înceapă.

hidroxiclorochina

Hidroxiclorochina este un medicament relativ ieftin disponibil în prezent pentru tratamentul malariei, lupusului și artritei reumatoide. În prezent este în studii clinice, combinate cu chimioterapie, pentru tratamentul cancerului pancreatic și a altor tipuri de cancer.

S-a arătat că hidroxiclorochina inhibă autofagia. Autofagia este un proces de auto-canibalizare în care celulele canceroase rănite ingeră bucăți de ele însele, cum ar fi organele și macromoleculele, pentru a conserva energia și, prin urmare, pentru a prospera. În plus, autofagia ajută la scăderea celulelor canceroase ale substanțelor toxice și ale radicalilor liberi, cum ar fi peroxidul de hidrogen și superoxidul. Atunci când se combină chimioterapia cu inhibarea autofagiei, celulele canceroase deteriorate nu reușesc să conserve energia necesară pentru a supraviețui.

Cum funcționează autofagia

În primul rând, structurile din celule, incluzând substanțe toxice, radicali liberi și organele deteriorate care nu mai sunt necesare, sunt destinate eliminării. Acestea sunt înghițite de o structură cu două membrane care se alungă și se înfășoară în jurul lor pentru a forma un autofagozom. Autofagozomul se conectează apoi cu un lizozom, ceea ce duce la degradarea și înlăturarea structurilor învelite. Acest proces, așa cum se arată în figura 2 , creează energie pentru a completa alte funcții critice ale celulelor necesare supraviețuirii celulelor canceroase. 16 În plus față de crearea energiei, autofagia acționează pentru a elimina substanțele toxice care pot dăuna celulei. 17 Medicamentele precum clorochina și hidroxiclorochina mai puțin toxice inhibă ultima etapă a procesului, împiedicând lizozomul să elimine substanțele nedorite conținute în autofagozom. 18

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cmar-10-2003Fig2.jpg

Autofagia este activată prin mutația KRAS. Procesul de autofagie este foarte activ în celulele cancerului pancreatic și curăță celulele canceroase deteriorate de toxine și organele moarte pentru a crea energia necesară pentru a supraviețui și a împărți. Hidroxiclorochina previne acest proces de autofagie.

Abreviere: HCQ, hidroxiclorochină.

De ce este importantă autofagia în cancerul pancreatic?

Mutația genetică KRAS, găsită în peste 90% din tumorile pancreatice, pare să reglementeze în mod automat procesul de autofagie care poate fi responsabil pentru rezistența extremă a celulelor cancerigene pancreatice. 19 Când oncogena KRAS a fost introdusă în șoareci, aceasta a îmbunătățit autofagia, ceea ce a dus la creșterea tumorilor mai rapide și mai agresive. Din cauza acestei transformări, cancerul pancreatic, mai mult decât alte tipuri de cancer, pare să aibă o dependență distinctă de autofagie, cu studii care arată o activitate autofagică crescută în aceste celule canceroase. 21 Celulele care se divizează rapid în interiorul tumorilor necesită mai multă energie decât reproducerea celulelor normale. Când agenții chimioterapeutici atacă celulele canceroase pancreatice, capacitatea lor de a conserva energia, prin autofagie, devine extrem de critică.

Studiile asupra celulelor cancerigene pancreatice din laboratoare au arătat că inhibarea autofagiei face ca supraviețuirea celulelor canceroase să fie mai dificilă prin procese cum ar fi creșterea toxinelor reacționate de oxigen, creșterea leziunilor ADN și provocarea unui defect metabolic care duce la scăderea fosforilării oxidative mitocondriale. 21

În studiile cu șoareci, scăderea autofagiei a condus la regresia tumorii robustă și la supraviețuirea prelungită a șoarecilor. Într-un studiu pe șobolani cu 16 șoareci, răspunsul la clorochină a fost dramatic.Dintre cei șase șoareci tratați cu clorochină, 7 (88%) au supraviețuit peste 180 de zile, comparativ cu toți cei șase șoareci netratați care au murit în decurs de 140 de zile. 21 Studiile suplimentare la șoareci cu tumori pancreatice genetice au arătat, de asemenea, rezultate promițătoare.

Studii umane

Un studiu la om care a utilizat numai hidroxiclorochina (fără chimioterapie) a produs rezultate dezamăgitoare, numai 2 din 20 de pacienți fără boală progresivă. În cadrul unui alt studiu negativ de 50 de pacienți pe bază de hidroxiclorochină 800 mg zilnic plus chemoradiție preoperatorie pe termen scurt și gemcitabină, supraviețuirea fără boală nu s-a îmbunătățit semnificativ. În partea stridentă, un raport intermediar al unui studiu de fază II în curs de desfășurare a arătat rezultate încurajatoare. Acest studiu, care a analizat 54 de pacienți cu cancer pancreatic resectabil sau limită care au primit hidroxiclorochină 1200 mg pe zi, în plus față de chimioterapie, a arătat că procentul tumorilor distruse a fost mai bun în grupul hidroxiclorochinicP = 0,004). În plus, markerul tumoral CA19-9 la pacienții care au primit hidroxiclorochină a scăzut cu 20%, comparativ cu 10% în grupul cu chimioterapieP = 0,014) și la momentul intervenției chirurgicale, raportul ganglionilor limfatici pozitivi la numărul total din ganglionii limfatici a fost mai mică în grupul de hidroxiclorochină față de grupul martor (0,03 față de 0,05; P = 0,02).Grupul de hidroxiclorochină a avut o apoptoză mai mare în tumorile sale, o activare stromală mai mică și o infiltrare mai mare a celulelor T CD4 și CD8 ( P = 0,016 și, respectiv, P = 0,046) și o expresie mai mare a tumorii a PD-L1. Nu au fost observate efecte adverse în acest studiu. 24

Riscuri asociate cu hidroxiclorochina

Riscul major asociat cu hidroxiclorochina este retinopatia, care poate duce la orbire. La doza tipică de 200 mg 2x / zi (pentru bolile autoimune), riscul este extrem de mic, cu <2% dintre pacienții care dezvoltă retinopatie după 20 de ani. 25 Dozele mai mari testate pentru prevenirea autofagiei (800-1200 mg doze zilnice sunt în prezent în studii clinice) prezintă un risc mai mare. Două studii mici au arătat un anumit grad de afectare a retinei la mai puțin de 2 ani. De aceea, la doze mari, se recomandă screening-ul de către oftalmolog la fiecare 6 luni, deoarece detectarea timpurie este singura metodă de prevenire a leziunilor grave ale retinei.

IV vitamina C

Dovezile că vitamina C (acid ascorbic) este benefică în prelungirea vieții la pacienții cu cancer datează din anii 1970. Cu toate acestea, în timp ce unele studii privind vitamina C pe cale orală au demonstrat succes în cancerul de sân, 29 , 30 cele mai multe studii cu alte tipuri de cancer nu au reușit să demonstreze succesul administrării orale. 31 , 32 Dovezile sugerează că concentrațiile mari de sânge necesare pentru inducerea citotoxicității pot fi obținute numai cu administrarea iv. 33 Vitamina C IV trebuie evitată la pacienții cu deficiență de G6PD datorită riscului de hemoliză, dar în orice caz apare extrem de bine tolerată la aproape toți pacienții.

Atunci când vitamina C se administrează pe cale orală, nivelele plasmatice ating vârful la 100 μM. Cu doze orale mai mari, absorbția scade în timp ce excreția urinei crește, astfel încât nivelurile sanguine nu se pot ridica. În contrast, atunci când vitamina C este administrată intravenos, pot fi obținute concentrații plasmatice de 1 mM sau mai mari fără toxicitate. 33 – 36

Vitamina C se crede că funcționează deoarece se descompune în peroxid de hidrogen, care este în special toxic pentru celulele cancerigene cu deficit de catalază. Celulele noncanceroase sănătoase produc catalază suficientă pentru a se proteja de efectele toxice ale peroxidului de hidrogen, fără ca acestea să aibă efecte adverse. 37 – 39 De exemplu, într-un studiu, a existat o creștere a producției de peroxid de hidrogen măsurat în corelație cu concentrațiile de vitamină C. Moartea celulelor de către vitamina C a fost inversată atunci când la liniile celulare s-au adăugat substanțe de scutire a peroxidului de hidrogen. 38 Într-un alt studiu, când 11 linii celulare de cancer uman au fost expuse la diluții seriale de vitamina C, a fost observată o corelație între activitatea catalazei și susceptibilitatea la acid ascorbic. 40

O altă teorie privind efectul vitaminei C în tratamentul cancerului sugerează că toxicitatea sa se datorează unei absorbții crescute a formei sale oxidate, dehidroascorbatului (DHA), prin intermediul transportorului de glucoză GLUT1 care este reglat în celulele mutante KRAS și BRAF. Creșterea absorbției de DHA se crede că provoacă un stres oxidativ prin epuizarea glutationului și a inactivării fosfatului dehidrogenazei gliceraldehidice, rezultând o criză energetică și moartea celulelor. Acest lucru a fost studiat în celulele cancerului colorectal cu aceste mutații și, sperăm, se aplică și celulelor cancerigene pancreatice, dintre care> 90% conțin aceeași mutație KRAS. În acest studiu, tratamentul cu vitamina C a inhibat creșterea celulelor mutante KRAS și BRAF și a formării coloniilor mult mai mare decât în ​​omologii lor nemutanți.În același studiu, tratamentul cu vitamina C a redus semnificativ creșterea tumorală în comparație cu tratamentul  de control la șoareci purtând xenogrefe de cancer stabilite. 41

Este posibil ca ambele teorii să fie corecte. După cum a arătat un studiu, adăugarea catalazei, care neutralizează peroxidul de hidrogen, la liniile celulare tratate cu vitamina C a inversat 75% din efecte, dar nu toate. În plus, studiile au arătat că ambele linii celulare cu activitate scăzută de catalază 37 , 40 , 42 și liniile celulare care exprimă mutația KRAS 38 , 41 , 43 sunt mult mai sensibile la vitamina C.

IV vitamina C poate provoca, de asemenea, un defect metabolic în celulele stem canceroase pancreatice dificil de omorât (CSC). Acestea sunt celulele cele mai rezistente la chimioterapie și sunt responsabile pentru recurența cancerului chiar și după ce celulele metastatice au fost distruse. Aceste celule stem se bazează pe fosforilarea oxidativă (OXPHOS) ca sursă de energie primară, spre deosebire de glicoliza. Un studiu recent a arătat că vitamina C poate fi utilizată pentru a viza populația de celule stem, deoarece este un inhibitor al metabolismului energetic care se hrănește în ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial și OXPHOS. 44

Studii în linii celulare de cancer

În studiile de laborator, vitamina C s-a dovedit a fi puternic citotoxică pentru o mare varietate de linii celulare de cancer 45 – 53, inclusiv cancer pancreatic. 38 , 47 În plus, sa demonstrat că stimulează citotoxicitatea mai multor medicamente comune de chimioterapie. 37 , 41 , 54

Studii cu șoareci

Studiile in vitro au fost confirmate în continuare în studii pe animale, în care vitamina C IV a scăzut ritmurile de creștere a tumorilor hepatice, ovariene, pancreatice și glioblastom, cu doze ușor de realizat la om. 55

Într-un studiu care analizează 7 linii celulare diferite de pancreas, combinațiile de gemcitabină-vitamină C administrate șoarecilor care au purtat xenogrefe de tumori pancreatice au îmbunătățit în mod consecvent inhibarea creșterii comparativ cu gemcitabină în monoterapie. S-a observat inhibarea creșterii cu 50% mai mult decât gemcitabina în monoterapie, iar administrarea de vitamina C a demonstrat un efect de reducere a dozei de gemcitabină. 39

La șoarecii tratați cu vitamina C, a fost observată o rată mai lentă de creștere a tumorilor pancreatice în comparație cu grupul de control al animalelor care au primit NaCI. În ziua 21 a experimentului, grupul martor a avut un volum mediu al tumorii de 472 mm3, în timp ce grupul de vitamina C a avut un volum mediu al tumorii de 138 mm3. În plus, șoarecii care au primit vitamina C au avut o supraviețuire crescută comparativ cu martorii (68 zile vs. 78 zile, P <0,0001). 38

Studii umane

Scopul principal al studiilor de fază I este de a evalua siguranța și de a determina dozarea, cu toate că pot fi constatate unele mici cunoștințe despre eficacitate.

Un mic studiu clinic de fază I din SUA tocmai a arătat că adăugarea de vitamina C la gemcitabină pentru cancerul pancreatic a prelungit timpul mediu de supraviețuire a pacienților până la 12 luni, comparativ cu perioada de supraviețuire istorică de 5,65 luni pentru astfel de pacienți. 56

Într-un alt studiu de fază I privind vitamina C iv în asociere cu gemcitabină și erlotinib, 7 din 9 subiecți au avut boală stabilă, în timp ce numai 2 au avut boală progresivă. 57

Nici unul dintre aceste studii nu a arătat nici o toxicitate semnificativă. Studiile mai mari de fază II au început.

Combinații de tratamente în afara etichetei cu vitamina C

Aproape nici o cercetare la șoareci sau oameni a fost făcută combinând diferite tratamente off-label.Teoretic, unele combinații pot fi sinergice. De exemplu, IV vitamina C mărește peroxidul de hidrogen liber în celulele canceroase. Aceasta declanșează autofagia, 38 , 58 , probabil pentru a detoxifia celulele.Adăugarea hidroxiclorochinei care inhibă autofagia ar face mai dificilă curățarea peroxidului de hidrogen, conducând la o moarte mai rapidă a celulelor.

În cele din urmă, metformina și vitamina C pot fi sinergice, deoarece ambele s-au dovedit că blochează OXPHOS în celulele stem pancreatice.

Metformina

Medicamentul diabetic, metformina, pare să aibă un efect de inhibare a CSC pancreatice, dar nu a celulelor canceroase metastatice. Prin urmare, poate fi utilă în prevenirea cancerului, în boala în stadiu incipient și în prevenirea recurenței după remisie, deși probabil nu este utilă în cazul bolii metastatice.

Cum functioneaza

 CSC(celule stem cancer) de Pancreas depind de metabolismul oxidativ mitocondrial pentru cerințele lor energetice, în timp ce celulele metastatice se bazează pe glicoliză. Glicoliza descompune glucoza si formeaza piruvat cu producerea a 2 molecule de ATP. Alternativ, în metabolismul oxidativ mitocondrial, glucoza plus oxigen conduce la producerea de CO 2 și la o mulțime de ATP. Metforminul inhibă mitocondriile și, prin urmare, oprește metabolismul oxidativ în celulele stem ducând la o criză energetică care duce la apoptoză.Deoarece metforminul scade respirația mitocondrială, celulele tratate cu metformin devin ineficiente din punct de vedere energetic. Inhibarea metabolizării oxidative mitocondriale în CSC s-a dovedit a diminua semnificativ supraviețuirea acestora. Din păcate, în cel puțin un studiu, celulele stem s-au adaptat eventual prin schimbarea procesului lor metabolic și au devenit rezistente la metformină. 57

Un al doilea efect al metforminei este inhibarea indirectă a țintei mamifere de rapamicină. În cancerul pancreatic, calea mTOR funcționează în aval de RAS și, prin urmare, este parțial activată de mutația KRAS. Activarea acestei căi se corelează semnificativ cu un prognostic slab. 61 MTORC1, autoritatea de reglementare primară a căii mTOR, stimulează biogeneza ribozomului și transcripția genelor, conducând la creșterea celulelor, diviziunea și diferențierea în primul rând în celulele stem.

Un al treilea efect pe care îl are metformina este reducerea desmoplasiei, similară cu cea observată cu vitamina D. Aceasta are loc prin inhibarea activării celulelor stellate pancreatice care produc matricea extracelulară și prin reprogramarea celulelor imune pentru a reduce inflamația. Pentru metformin, acest efect este văzut în primul rând la pacienții diabetici și obezi. 62 , 63

În cele din urmă, dovezile sugerează că metforminul inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor canceroase pancreatic rezistente la medicamente prin atenuarea funcției CSC prin dereglementarea anumitor micro ARN (miRNAs). miRNAs sunt ARN-uri mici necodificate implicate în modularea mai multor activități biologice, de la invazia la dezvoltarea metastazelor, precum și rezistența la medicament în cancerul pancreatic. 64

Studii cu șoareci

Într-un model de șoarece xenograft, dozele mici de metformin au inhibat transformarea celulară și au ucis selectiv CSC-urile în 4 tipuri genetice diferite de cancer de sân. 65

Într-un studiu privind efectele metforminului asupra neoplaziei intraepiteliale pancreatice (PanIN) și progresia acestuia la cancerul pancreatic la șoareci, 2 doze de metformin au diminuat greutatea tumorilor pancreatice cu 34% și, respectiv, 49%P <0,03-0,001). Tratamentul medicamentos a determinat suprimarea leziunilor PanIN3 (carcinom in situ) cu 28% și, respectiv, 39% ( P <0,002) și inhibarea semnificativă a răspândirii carcinomului în pancreas. Marcatorii CSC au fost semnificativ scăzuți ( P<0,04-0,0002) în țesutul pancreatic. Acest studiu a implicat faptul că efectele biologice ale metforminului sunt mediate prin markerii CSC scăzut, CD44 și CD133, markerii CSC și modularea căii de semnalizare mTOR. 66

Într-un alt studiu al hamsterilor hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, 50% dintre hamsteri care nu au primit metformin au dezvoltat leziuni maligne, comparativ cu nici unul din grupul tratat cu metforminăP<0,05). Grupul non-metformin a dezvoltat, de asemenea, leziuni semnificativ mai mult hiperplastice și premaligne, cele mai multe fiind găsite în insule (8,6 leziuni / hamster) decât în ​​grupul cu metformină (1,8 leziuni / hamster). 67

Într-un al treilea studiu, metforminul administrat oral pe șoareci a inhibat xenogrefele implantate cu MaiPaca-2 cu 67% și a redus semnificativ creșterea creșterii preexistente a xenogrefeelor ​​PANC-1 într-o manieră dependentă de doză. S-a demonstrat, de asemenea, o scădere a semnalizării kinazei MTORC1 și a semnalei extracelulare a kinazei în xenogrefeele tratate cu metformină. 68

Într-un alt studiu care a comparat metformina și rapamicina, amândouă au redus în mod semnificativ sarcina tumorală în comparație cu vehiculul, deși efectul rapamicinei a fost mai dramatic. În plus, atât metforminul, cât și rapamicina au scăzut semnificativ activitatea mTOR tumorală. 69

Prevenirea cancerului pancreatic la om

Într-un studiu retrospectiv de cohortă de 62809 diabetici tratați în Regatul Unit, monoterapia cu metformină a avut cel mai mic risc de cancer.Utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer al colonului sau pancreasului, deși nu a afectat riscul de cancer mamar sau prostată. 70

Într-un alt studiu clinic bazat pe spitale, la MD Anderson Cancer Center efectuat timp de 4 ani, pacienții diabetici care au luat metformin au avut un risc semnificativ mai scăzut de cancer pancreatic comparativ cu cei care nu luaseră metformină ( P = 0,001). În contrast, pacienții diabetici care au luat insulină sau secreția de insulină au avut un risc semnificativ mai mare de cancer pancreatic comparativ cu pacienții diabetici care nu luaseră aceste medicamente. Acest studiu demonstrează că utilizarea metforminei a fost asociată cu risc redus, iar utilizarea insulinei sau a secreției de insulină a fost asociată cu un risc crescut de cancer pancreatic la pacienții diabetici. 71

Studii pozitive la om în cancerul pancreatic

Două studii recente au arătat o îmbunătățire a supraviețuirii în stadiul incipient al bolii. Un studiu recent recent, de fază II, de 44 de pacienți a arătat o tendință spre îmbunătățirea supraviețuirii prin utilizarea metforminei la pacienții diabetici cu cancer pancreatic care poate fi rezecționat. Supraviețuirea mediană globală de 10,4 luni a fost mai lungă la cei care au luat metformin decât la cei care nu au făcut-o. Mai mult, supraviețuirea pe termen lung a fost mai mare în grupul cu metformină decât în ​​grupul de control, cu rate de supraviețuire de 5 ani de 34% și, respectiv, 14%. Datorită dimensiunii reduse a acestui studiu, rezultatele nu au atins semnificația statistică. 72

Într-un alt studiu retrospectiv al 302 de pacienți diabetici cu cancer pancreatic, rata de supraviețuire de 2 ani a fost de 30,1% pentru grupul tratat cu metformină și 15,4% pentru grupul non-metformin P = 0,004). Timpul median de supraviețuire generală a fost de 15,2 luni pentru grupul tratat cu metformină și 11,1 luni pentru grupul non-metformin ( P = 0,004). Efectul benefic al metforminului a fost observat în toate stadiile bolii, dar a atins semnificația statistică numai la pacienții cu boală nemetastatică. 73

Studii negative la oameni cu afecțiuni metastatice

Din păcate, nu s-a demonstrat că metforminul este eficace în două studii de fază II de 60 și 121 de pacienți cu boală metastatică. 74 , 75

Într-un studiu retrospectiv efectuat la 980 de pacienți diabetici cu metformină cu cancer pancreatic, rezultatele nu au arătat niciun beneficiu în cazul bolii metastatice și au demonstrat doar un efect protector mic la pacienții cu boală avansată la nivel local. 76

Analiza datelor privind supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale (SEER) a 12 572 de pacienți cu cancer pancreatic, expuși la statine, dar nu și la metformină, a demonstrat că utilizarea statinelor singure a fost semnificativ asociată cu o mortalitate globală redusă, iar combinația celor doia nu a fost superioară numai  statinelor. 77

Statinele

Mai multe studii retrospective pe scară largă ale pacienților cu pancreatică care iau statine arată rezultate impresionante în reducerea mortalității, în special în stadiile incipiente ale bolii. Dovezile arată, de asemenea, că statinele ajută la prevenirea afecțiunilor pancreatice și a altor tipuri de cancer. Straturile hidrofobice / lipofile (atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina) sunt probabil mai eficiente decât statinele hidrofilice (pravastatina și rosuvastatina) în tratamentul cancerului deoarece sunt capabile să traverseze membranele biologice și, prin urmare, au acces intracelular mai mare. 78

Efectele antitumorale ale statinelor

Celulele canceroase necesită biosinteză crescută a lipidelor pentru a-și satisface nevoile metabolice și pentru a furniza colesterol membranei celulare. 78Inhibarea producției de colesterol, totuși, joacă doar un rol mic în efectul pe care statinele îl are asupra celulelor canceroase. Mai important, statinele, prin inhibarea reductazei HMG-CoA, inhibă nu numai formarea colesterolului, ci și întreaga cale de mevalonat. În plus față de colesterol, această cale conduce, de asemenea, la producerea izoprenoidelor, dolicholului, ubiquinonei și adeninei izopentenil. Mai mulți membri ai acestei căi s-au dovedit a fi esențiali pentru supraviețuirea mai multor linii de celule canceroase. Inhibarea producerii acestor factori conduce la o scădere a creșterii celulelor canceroase, la sinteza proteinelor și la progresia ciclului celular și la o creștere a apoptozei în multe tipuri de cancer. Aceste efecte par a fi independente de colesterol și, de fapt, studiile nu au arătat o corelație între nivelurile de colesterol și progresia cancerului.Două alte produse din calea mevalonatului, pirofosfatul de farnesil și pirofosfatul de geranilgeranil, sunt necesare pentru a activa proteina RAS, iar inhibarea lor s-a dovedit a crește apoptoza celulelor. 79

Studiile cu pitavastatin în liniile celulare pancreatice au evidențiat inhibarea creșterii dependente de doză. La nivel molecular, pitavastatina a indus expresia inhibitorului kinazei dependent de ciclină p21 într-o manieră independentă de colesterol. 80

Un studiu recent a evidențiat o creștere semnificativă a supraviețuirii șoarecilor cu cancer pancreatic alimentat cu atorvastatină (171,9 ± 6,2 zile) comparativ cu șoarecii martor (144,9 ± 8,4 zile, P <0,05). Tratamentul cu atorvastatină a determinat o reducere semnificativă a volumului tumorii și a proliferării celulelor. Atorvastatina a inhibat, de asemenea, mai multe proteine ​​cheie, inclusiv proteina KRAS, și activitățile acestora. 81

Statine în prevenirea cancerului pancreatic

Într-o meta-analiză a 18 studii care au inclus 1799157 pacienți, incidența cancerului pancreatic a fost de 0,28% în grupul de terapie cu statine față de 0,54% în grupul fără terapie cu statine. 82

Într-un studiu cu peste 500.000 de veterani, utilizarea statinelor> 6 luni a fost asociată cu o reducere a riscului de cancer pancreatic de 67%. O reducere impresionantă a riscului de 80% a fost observată cu utilizarea unei stări pentru> 4 ani83

În timp ce mai multe studii au arătat un risc scăzut de cancer pancreatic în rândul utilizatorilor de statine, mai multe studii privind toate cazurile de cancer au arătat un risc crescut de cancer, în special la vârstnici. Acest efect pro-cancer este considerat a fi datorat unui efect stimulativ asupra celulelor Treg. 84

Studii retrospective la pacienții cu cancer pancreatic

Un studiu efectuat la 2427 de pacienți cu cancer pancreatic, dintre care 680 luau simvastatină, iar 149 au luat atorvastatină, au demonstrat o scădere cu 31% a mortalității în grupul care a luat Zocor (simvastatină) și o scădere cu 39% a grupului administrat Lipitor (atorvastatină). 85

Într-un alt studiu, dintre cei 1761 de pacienți cu cancer pancreatic, dintre care 118 au utilizat statine, supraviețuirea globală de 5 ani a fost de 16,6% pentru utilizatorii de statine și de 8,9% pentru non-utilizatori ( P = 0,012). Simvastatina a prezentat cel mai mare beneficiu. 79

Dintre cei 226 de pacienți supuși unei rezecții de cancer pancreatic, 71 (31,4%) au utilizat simvastatină anterioară, iar 27 (11,9%) au utilizat anterior lovastatin. Utilizarea activă a simvastatinei cu doză moderată până la doză mare la momentul inițial a fost asociată cu o supraviețuire îmbunătățită și fără boală. 86

Un studiu de 7,813 de pacienți vârstnici cu cancer pancreatic a prezentat tratament cu statine după diagnosticarea cancerului, asociată cu supraviețuirea crescută la pacienții cu cancer pancreatic cu grad scăzut de cancer. 87

Un studiu de 14 ani a arătat că utilizarea statinului la momentul oricărui diagnostic de cancer a fost asociată cu 15% reducerea mortalității legate de cancer la pacienții danezi88

După cum s-a menționat anterior, o analiză a datelor SEER privind 12 572 de pacienți Medicare cu cancer pancreatic, expusă la statine, dar nu și la metformină, a arătat că utilizarea statinelor a fost semnificativ asociată cu o mortalitate globală redusă, în special la utilizatorii de statină post-diagnostic77

Studii mixte în boala metastatică

Din păcate, un studiu prospectiv dublu-orb la 114 pacienți din stadiul 4 nu a evidențiat niciun beneficiu din partea simvastatinei 40 mg. 89

Un alt studiu cu 180 de pacienți tratați cu erlotinib-gemcitabină pentru cancer pancreatic inoperabil a arătat că un istoric al tratamentului cu statine a dus la o supraviețuire globală îmbunătățităP = 0,026). 90

Curcumina

Curcumina este cea mai studiată dintre nutraceuticele care sunt considerate agenți anticanceri găsiți în plantele naturale. Agenți cum ar fi epigallocatechin-3-galat din ceaiul verde au fost demonstrat in vitro pentru a induce apoptoza și a inhiba progresia tumorii prin modularea căilor de semnalizare diferite în cancerul pancreatic91 , 92Altele, cum ar fi izoflavona din soia, resveratrolul din struguri, licopenul care este pigmentul roșu din roșii și garcinolul din coaja fructului, au arătat promisiuni în laboratoare, dar pot fi limitate din cauza lipsei absorbției și a biodisponibilității. Nutraceuticals se crede, de asemenea, că funcționează prin afectarea expresiei anumitor miRNA care modulează rețelele de semnalizare celulare care conduc la inhibarea creșterii celulelor cancerului pancreatic și la auto-reînnoirea CSC pancreatic. 93 , 94

Curcumina, din planta Curcuma longa și o componentă a turmericului, a prezentat multiple efecte anticanceroase în numeroase studii în linii celulare pancreatice și studii de șoareci. De 95 – 114 din Atunci când este utilizat în combinație, Curcumina a fost demonstrat de a potența efectele altor medicamente citotoxice, incluzând gemcitabină, cisplatin, oxaliplatin și 5-fluorouracil, în modelele preclinice de o varietate de tipuri de cancer. 96 , 105 Cel mai important, se pare că împiedică rezistena chemoterapica mai ales la gemcitabină. 102 , 104 – 109

O incidență scăzută a cancerului a fost documentată în țări care încorporează un consum ridicat de rădăcină de curcumă, din care se crede că curcumina este ingredientul activ. 110 , 111 După testarea> 1000 de agenți potențiali diferite pentru prevenirea cancerului, Institutul Național de Cancer a ales să fie transferate în studiile clinice numai 40, dintre care curcumina a fost inclusă. 112 In mai multe studii de șoareci, curcumin sa dovedit a preveni cancerul , inclusiv adenocarcinom mamar, cancer esofagian, și polipoza adenomatoasă familială. 113 – 115 alineatul

Dezamăgitor, biodisponibilitatea sa redusă îi limitează eficacitatea. Pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei, au fost întreprinse numeroase abordări, incluzând formarea de lipozomi, miceli și complecși de fosfolipide, precum și încercarea diferitelor căi de administrare, cum ar fi doza subcutanată de microparticule, administrarea intraperitoneală și administrarea IV. 116

Din fericire, au fost recent investigate formulări noi, inclusiv nanoparticulele de curcumină. Un astfel de produs, cu numele de marcă Theracurmin ® , este disponibil în prezent și pare să ofere un nivel semnificativ mai mare în sânge și speranțe mai mari de eficacitate. Alte preparate sunt, de asemenea, în curs de dezvoltare.

Cum funcționează curcumina

Curcumina a demonstrat o multitudine de funcții care afectează diverse căi de semnalizare celulare la nivele multiple, după cum se arată în Figura 3 . Studiile au identificat numeroși factori inhibați de curcumina legată de supraviețuirea celulelor canceroase, proliferarea, invazia, angiogeneza și metastazarea, suprimarea apoptozei și rezistența la chimioterapie. Curcumina a demonstrat că inhibă o varietate de factori, cum ar fi STAT3, 100 COX-2, 117 survivin, 100 miR-200 și miR-21, 111 calea ariciului, 118 și proteinele IAP. 119 In plus, a fost demonstrat pentru a activa inhibitori ai ciclului celular, p27 și p27, 94și reglarea în sus a modulatorului p53 al apoptozei. 112 Curcumina a fost demonstrat de a inhiba creșterea tumorii pancreatice si angiogeneza in modele de soarece. 120

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cmar-10-2003Fig3.jpg

Funcțiile de curcumină.

Abrevieri: NF-κB, amplificator kappa a factorului nuclear al celulelor B activate; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; COX-2, ciclooxigenaza 2; miR, micro ARN; Notch-1, proteina-1 homolog neurologic cu locus neurologic; c-MYC, c-mycproto-oncogen; EGFR, receptor de factor de creștere epidermal; shh, arici sonic; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; P21, p27 și p51, inhibitori ai kinazei dependenți de ciclină.

Efectul cel mai important al Curcuminului pare să provină din inhibarea factorului de transcripție NF-κB și a tuturor produselor sale din aval. 96 , 97 , 110 , 117 , 118 Multe linii de dovezi sugerează că NF-kB joacă un rol major în creștere, proliferare, angiogeneză și, cel mai important, chemorezistență. 104 – 106 , 117 , 121 A deveni rezistenta la chimioterapie este cauza principala a mortii la majoritatea pacientilor pancreatici. Curcumina pare să blocheze această rezistență. 122 De exemplu, un studiu a arătat că rezistența la gemcitabină este indusă de activitatea NF-kB și că curcumina inhibă acest proces.107 Un studiu recent a demonstrat că curcumina restabilește sensibilitatea la celulele canceroase rezistente la gemcitabină și a confirmat această constatare într-un model de șoarece xenograft. 108

Nanoparticulele

Din păcate, biodisponibilitatea curcuminei este foarte scăzută. Cea mai probabilă explicație a nivelurilor scăzute ale plasmei și țesuturilor pare să fie absorbția slabă, metabolismul rapid și eliminarea rapidă sistemică. 123 Studiile multiple arată că concentrațiile plasmatice de curcumină rar depășesc 40 ng / mL, chiar și cu un aport orală extrem de ridicat, incluzând cantități mai mari de 8 g. 124 – 126 alineatul Prin urmare, faza I si II studiile umane cu curcumină au demonstrat o bună tolerabilitate, deși cu doar o eficacitate limitată. 127 , 128

Pentru a crește biodisponibilitatea, au existat câteva încercări de a crea diferite formulări, dintre care cele mai reușite au fost nanoparticulele. 95 , 122 Nanoparticulele de curcumină se formează prin încapsulare în miceliile, lipozomii sau hidrogelurile polimerice, toate făcând ca aceste particule să fie solubile în apă și, prin urmare, ușor absorbabile. O astfel de formulare a nanoparticulelor a arătat o biodisponibilitate mult mai mare în mai multe studii 129 , 130 incluzând o creștere de peste 40 ori a suprafeței sub curba concentrației sanguine în timp, comparativ cu curcumina convențională în modelele de șobolan și o creștere de 27 de ori într-un studiu la om131Într-un alt studiu, concentrația plasmatică maximă de curcumină din Theracurmin a fost de 10,7-5,6 ori mai mare decât 2 alte preparate de curcumină, de asemenea, pretinzând un nou sistem de eliberare a medicamentelor. 132 studii umane mici au arătat un profil excelent de siguranta cu tolerabilitate buna, 129 , 130 deși există numai date limitate privind eficacitatea. Studiile pe scară largă nu au fost încă efectuate.

Acid acetilsalicilic

Aspirina poate fi utilă în prevenirea cancerului pancreatic, așa cum este indicat în câteva studii retrospective mari. Mulți pacienți cu cancer pancreatic sunt foarte preocupați de membrii familiei, deoarece cancerul pancreatic pare să aibă o tendință genetică, chiar și atunci când nu sunt detectate oncogene cunoscute cum ar fi BRCA. Am revizuit deja statinele, metforminul și curcumina, care au arătat unele dovezi în ceea ce privește prevenirea cancerului.

În plus, mulți pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală sau o chimioterapie completă și sunt acum fără cancer nu primesc niciun medicament sau tratament pentru a preveni recurența în ciuda ratei ridicate de recurență la acești pacienți. Prevenirea recidivei după intervenția chirurgicală este o posibilitate interesantă, deși nu a fost încă studiată în tratamentul cancerului pancreatic. Doua studii, cu toate acestea, unul in cancerul de colon si unul in cancerul de san, au demonstrat prevenirea recurentei cu utilizarea de aspirina. 133 , 134

Aspirina și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au demonstrat promisiunea în prevenirea unei varietăți de alte tipuri de cancer. 135 Cele mai multe dovezi au fost observate în cazul cancerului colorectal, atât în ​​studiile epidemiologice observaționale 136 – 139, cât și în studiile clinice prospective. 139 , 140 Există , de asemenea , dovezi pentru un efect profilactic pentru mai multe alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul de stomac, 140 de cancer esofagian, 141 leucemie, 142 cancer de san, 143 , 144 cancer ovarian, 145 de cancer endometrial, 146și cancerul de prostată. 147 , 148

Patru studii au arătat că aspirina contribuie probabil la prevenirea cancerului pancreatic. Primul este un studiu pe bază de populație efectuat în perioada 2006-2011 în Shanghai, Republica Populară Chineză, cu 761 de pacienți cu cancer pancreatic și 794 subiecți de control care au fost potriviți pe sexe și vârstă. Rezultatele au fost destul de impresionante, demonstrând că utilizarea regulată a aspirinei a redus riscul de apariție a cancerului pancreatic cu aproape jumătate. 149

În studiul Connecticut, efectuat în perioada ianuarie 2005 – august 2009, 362 de cazuri de cancer pancreatic au corespuns la 690 de controale randomizate, au arătat că subiecții care utilizează regulat aspirina au avut un risc mai scăzut de cancer pancreatic. Cu cat mai multi ani de utilizare a aspirinei, cu atat mai mare este beneficiul150

Într-un alt studiu prospectiv din 1992 până în 1999, printre 28.283 de femei în postmenopauză care au trăit în Iowa, dintre care 80 au dezvoltat cancer pancreatic, a existat o tendință de scădere a riscului de apariție a cancerului pancreatic, cu utilizarea aspirinei, dar nu cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene151

În cele din urmă, Clinica Mayo a efectuat un studiu clinic bazat pe caz de control din aprilie 2004 până în septembrie 2010, evaluând asocierea dintre aspirină, AINS și utilizarea acetaminofenului cu riscul de cancer pancreatic utilizând un eșantion de 904 pacienți cu cancer pancreatic și 1224 de vârstă- și controale sănătoase potrivite sexului. Ei au descoperit că utilizarea aspirinei, dar nu utilizarea AINS sau acetaminofen, a fost asociată cu un risc redus de apariție a cancerului pancreatic152

Din păcate, nu toate studiile arată un risc redus. Într-un studiu cu 408 de pacienți cu cancer pancreatic și 816 controale asociate, utilizarea generală a statinelor, dar nu utilizarea aspirinei, a fost asociată cu un risc redus de cancer pancreatic. Autorii studiului sugerează că rezultatele pozitive anterioare pentru utilizarea aspirinei au putut rezulta din utilizarea concomitentă de statine, deoarece mulți pacienți cardiovasculare iau ambele. 153

Studiile de aspirină pentru tratamentul cancerului pancreatic nu au fost încă efectuate. O revizuire sistematică recentă și o meta-analiză a 58 de studii observaționale în special privind diferite cancere, dar fără a include cancerul pancreatic, au arătat scăderea răspândirii metastatice și o scădere a mortalității globale cu aproximativ 15%. 154

Desi mecanismul prin care aspirina previne cancerul este necunoscut, studiile indica faptul ca aceasta se poate datora capacitatii aspirinei de a inhiba cresterea plachetara a c-MYC care stimuleaza proliferarea celulelor canceroase. Acest lucru a fost demonstrat în ambele linii celulare de cancer de colon și pancreatic. 155 , 156 Dovezile sugerează că efectul anticancer al aspirinei se referă la capacitatea sa de a reduce metastazele, eventual, prin efectul asupra trombocitelor. 157 De asemenea, s-a sugerat că aspirina poate acționa prin inhibarea survivinei, a unei proteine ​​care inhibă apoptoza și care este excesiv exprimată în cancerul pancreatic. 158

Gânduri finale

Având în vedere rata de supraviețuire totală de 7% în cancerul pancreatic, cu doar 1% în stadiul 4, aproape toți pacienții caută cu disperare opțiuni alternative. Pacientii care cauta tratamentele mentionate mai sus ar trebui sa mearga la oncologii lor inarmati cu aceasta lucrare si alte publicatii medicale, mai degraba decat sa recurga la furnizori alternativi sau holisti care nu pot practica medicina bazata pe dovezi. De aceea, oncologii trebuie să fie pregătiți să ajute pacienții să găsească opțiunile terapeutice cele mai științifice, pentru a nu se întoarce la extremele terapiilor neconvenționale, sau chiar mai rău, la sfatul șarlatanilor.

Recunoasteri

Autorul ar dori sa-i multumeasca lui Allyson Ocean, MD, pentru incurajarea si ghidarea lui in gasirea de optiuni de tratament care i-au dat speranta la un moment aproape fara speranta, Jorge Monge, MD, pentru ajutorul sau cu munca de referinta, si in cele din urma fiul sau, Ryan Bigelsen , pentru asistența tehnică și corectitudinea sa.

Note de subsol

Dezvăluire

Autorul nu raportează conflicte de interese în această lucrare.

Referințe

1. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, și colab. Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrupul FOLFIRINOX comparativ cu gemcitabina pentru cancerul pancreatic metastatic. N Engl J Med. 2011; 364 (19): 1817-1825. PubMed ]
2. Churilla TM, Lesko SL, Brereton HD, Klem M, Donnelly PE, Peters CA. Nivelul seric al vitaminei D în rândul pacienților aflați într-o practică clinică oncologică în comparație cu pacienții cu asistență primară din aceeași comunitate: un studiu de caz-control. BMJ deschis. 2011; 1 (2): e000397.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
3. Churilla TM, Brereton HD, Klem M, Peters CA. Deficitul de vitamina D este larg răspândit la pacienții cu cancer și se corelează cu boala în stadiu avansat: o experiență comunitară de oncologie. Nutr Cancer. 2012; 64 (4): 521-525. PubMed ]
4. Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Consumul de vitamina D și riscul de cancer pancreatic în două studii de cohortă. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 (9): 1688-1695. PubMed ]
5. Wolpin BM, Ng K, Bao Y, și colab. Plasma 25-hidroxivitamina D și riscul de apariție a cancerului pancreatic. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21 (1): 82-91. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
6. Apte MV, Wilson JS. Contactele periculoase: celulele stellate pancreatice și celulele cancerului pancreatic. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27 (Suppl 2): ​​69-74. PubMed ]
7. Sherman MH, Yu RT, Engle DD, și colab. Reprogramarea stromală mediată de receptorul de vitamina D suprimă pancreatita și îmbunătățește tratamentul cancerului pancreatic. Cell. 2014; 159 (1): 80-93.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Schwartz GG, Eads D, Naczki C, Northrup S, Chen T, Koumenis C. 19-nor-1a, 25-dihidroxivitamina D2 (paricalcitol) inhibă proliferarea celulelor canceroase pancreatice umane in vitro și in vivo. Cancer Biol Ther. 2008; 7 (3): 430-436. PubMed ]
9. O’Dwyer PJ, Sherman M, Johnston K, și colab. Un studiu randomizat pilot / farmacodinamic / genomic al paricalcitolului neoadjuvant pentru a viza micromediul în cancerul pancreatic resectabil: un studiu SU2C. Societatea Americana de Conferinta Anuala de Oncologie Clinica; 2 iunie 2015; Chicago, IL.
10. Borazanci EH, Jameson GS, Borad MJ și colab. Un studiu pilot de fază II a paclitaxelului asociat cu nivolumab + albumină + paricalcitol + cisplatin + gemcitabină (NAPPCG) la pacienți (pacienți) cu adenocarcinom metastatic metastatic, fără adenocarcinom pancreatic. J Clin Oncol. 2017; 35 (Suppl 4): TPS511.
11. Chakraborti CK. Vitamina D ca agent anticancer promițător. Indian J Pharmacol. 2011; 43 (2): 113-120.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
12. Audo I, Darjatmoko SR, Schlamp CL și colab. Analogii de vitamina D măresc p53, p21 și apoptoza într-un model xenograft al retinoblastomului uman. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44 (10): 4192-4199. PubMed ]
13. Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogenezei. 2005; 8 (4): 349-360. PubMed ]
14. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol în tratamentul hiperparatiroidismului secundar. Rinichi Int. 2003; 63 (4): 1483-1490. PubMed ]
15. Schwartz GG, Hall MC, Stindt D, Patton S, Lovato J, Torti FM. Studiu de fază I / II a 19-nor-1alfa-25-dihidroxivitaminei D2 (paricalcitol) în cancerul de prostată avansat, insensibil la androgen. Clin Cancer Res. 2005; 11 (24 Pt1): 8680-8685. PubMed ]
16. Choi AM, Ryter SW, Levine B. Autofagia în sănătatea și bolile umane. N Engl J Med. 2013; 368 (7): 651-662. PubMed ]
17. White E. Rolul autofagiei în cancer. J Clin Invest. 2015; 125 (1): 42-46. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
18. Rubinsztein DC, Gestwicki JE, Murphy LO, DJ Klionsky. Aplicații terapeutice potențiale ale autofagiei. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6 (4): 304-312. PubMed ]
19. Perera RM, Bardeesy N. Metabolismul cancerului pancreatic: sparge-l pentru ao construi. Cancer Discov. 2015; 5 (12): 1247-1261. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
20. White E. Deconvoltarea rolului dependent de context pentru autofagie în cancer. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (6): 401-410. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Yang S, Wang X, Contino G, și colab. Pancreaticul de cancer necesită autofagie pentru creșterea tumorii. Genele Dev. 2011; 25 (7): 717-729. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
22. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, și colab. Etapa II și studiu farmacodinamic al inhibării autofagiei utilizând hidroxiclorochină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic. Oncolog. 2014; 19 (6): 637-638. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
23. Hong TS, Wo JY, Jiang W și colab. Studiu de fază II privind inhibarea autofagiei cu hidroxiclorochină (HCQ) și chemoradiția scurtă preoperatorie (preop) (SCRT), urmată de intervenția chirurgicală precoce pentru adenocarcinomul ductal resectabil al capului pancreatic (PDAC) J Clin Oncol. 2017; 35 (Suppl 15): 4118.
24. Miller-Ocuin JL, Bahary NS, Singhi AD și colab. Inhibarea autofagiei îmbunătățește răspunsul patologic și biomarker la gemcitabină / Nab-paclitaxel preoperator în cancerul pancreatic potențial resectibil: un studiu clinic randomizat controlat în faza II. Ann Surg Oncol. 2017; 24 (Suppl 1): s6.
25. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF, Academia Americană de Oftalmologie Recomandări privind screening-ul retinopatiei cu clorochină și hidroxiclorochină (revizuire 2016) Oftalmologie. 2016; 123 (6): 1386-1394. PubMed ]
26. Leung LS, Neal JW, Wakelee HA, Sequist LV, Marmor MF. Debutul rapid al toxicității retiniene din doza mare de hidroxiclorochină administrată pentru tratamentul cancerului. Am J Ophthalmol. 2015; 160(4): 799-805.e1. PubMed ]
27. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic al suplimentelor cu acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat. Chem Biol Interact. 1974; 9 (4): 285-315. PubMed ]
28. Cameron E, Pauling L. Suplimentar ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1978; 75 (9): 4538-4542. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
29. Nechuta S, Lu W, Chen Z, și colab. Utilizarea suplimentului de vitamina în timpul tratamentului și supraviețuirii cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20 (2): 262-271. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
30. Harris HR, Orsini N, Wolk A. Vitamina C și supraviețuirea femeilor cu cancer mamar: o meta-analiză. Eur J Cancer. 2014; 50 (7): 1223-1231. PubMed ]
31. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, și colab. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamină C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 1979; 301 (13): 687-690. PubMed ]
32. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doza mare de vitamina C comparativ cu placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut chimioterapie anterioară. O comparație dublu-orb randomizată. N Engl J Med. 1985; 312 (3): 137-141. PubMed ]
33. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y și colab. Vitamina C farmacocinetică: implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 2004; 140 (7): 533-537. PubMed ]
34. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, și colab. Vitamina C farmacocinetică la voluntari sănătoși: dovada unei alocații dietetice recomandate. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1996; 93 (8): 3704-3709.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
35. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Modelul fumacocinetic pentru acidul ascorbic la voluntarii sănătoși de sex masculin în timpul epuizării și retenției. Pharm Res. 1997; 14 (9): 1133-1139. PubMed ]
36. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, și colab. Etapa I a studiului clinic al acidului ascorbic iv la malignitate avansată. Ann Oncol. 2008; 19 (11): 1969-1974. PubMed ]
37. Doskey CM, Buranasudja V, Wagner BA, și colab. Celulele tumorale au capacitatea scăzută de a metaboliza H 2 O 2 : implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol. 2016; 10 : 274-284. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
38. Du J, Martin SM, Levine M, și colab. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 2010; 16 (2): 509-520. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
39. Espey MG, Chen P, Chalmers B, și colab. Asocierea farmacologică se sinergizează cu gemcitabină în modelele preclinice de cancer pancreatic. Liber Radic Biol Med. 2011; 50 (11): 1610-1619.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
40. Du J, Doskey CM, Wilkes JG, Buettner GR, Cullen JJ. Catalaza ca potențial biomarker al terapiei farmacologice cu cancer de ascorbat. Liber Radic Biol Med. 2016; 100 : S121.
41. Yun J, Mullarky E, Lu C și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF prin vizarea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350 (6266): 1391-1396. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
42. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, și colab. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acidul ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și de amortizarea prin catalază, sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Altern Med. 2012; 12 : 61.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
43. Aguilera O, Munoz-Sagastibelza M, Torrejon B, și colab. Vitamina C decuplează comutatorul metabolic Warburg în cancerul de colon mutant KRAS. Oncotarget. 2016; 7 (30): 47954-47965.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
44. Bonuccelli G, De Francesco EM, de Boer R, Tanowitz HB, Lisanti MP. Autofluorescența NADH, un nou biomarker metabolic pentru celule stem canceroase: identificarea vitaminei C și CAPE ca produse naturale care vizează ” stema ” Oncotarget. 2017; 8 (13): 20667-20678. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
45. Chen P, Stone J, Sullivan G., Drisko JA, Chen Q. Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea sa cu glutationul parenteral suplimentar în modelele cancerului preclinic. Liber Radic Biol Med. 2011; 51 (3): 681-687. PubMed ]
46. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, și colab. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiunea ca promedicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005; 102 (38): 13604-13609. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
47. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului sunt obținute prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Liber Radic Biol Med. 2009; 47 (1): 32-40. PubMed ]
48. Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, și colab. Ascorbatul exercită efecte antiproliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 67 (5): 1157-1166. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
49. Chen P, Yu J, Chalmers B, și colab. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitatea în celulele cancerului de prostată prin epuizarea ATP și prin inducerea autofagiei. Medicamente anticanceroase. 2012; 23 (4): 437-444. PubMed ]
50. Lin ZY, Chuang WL. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic provoacă o influență variată asupra expresiei diferențiate a genelor angiogenice de chemokine în diferite linii celulare de carcinom hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2010; 64 (5): 348-351. PubMed ]
51. Pathi SS, Lei P, Sreevalsan S, Chadalapaka G, Jutooru I, Safe S. Dozele farmacologice de acid ascorbic reprima factorii de transcripție ai proteinelor de specificitate (Sp) și genele reglementate de Sp în celulele cancerului de colon. Nutr Cancer. 2011; 63 (7): 1133-1142. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
52. Takemura Y, Satoh M, Satoh K, Hamada H, Sekido Y, Kubota S. Doza mare de acid ascorbic induce moartea celulelor în celulele mezoteliom. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394 (2): 249-253. PubMed ]
53. Hardaway CM, Badisa RB, Soliman KF. Efectul acidului ascorbic și al peroxidului de hidrogen asupra celulelor neuroblastomului de șoarece. Mol Med Rep. 2012; 5 (6): 1449-1452. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
54. Peng LJ, Lu DX, Qi RB, Zhang T, Wang Z, Sun Y. Efectul terapeutic al vitaminei C cu doză mare intravenoasă asupra hepatomului implantat la șobolani. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009; 29 (2): 264-266. Chineză [cu rezumatul în limba engleză] [ PubMed ]
55. Chen Q, Espey MG, Sun AY și colab. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și diminuează creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008; 105(32): 11105-11109. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
56. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, și colab. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (3): 765-775. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
57. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ și colab. Etapa I de evaluare a acidului ascorbic intravenos în asociere cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012; 7 (1): e29794. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
58. Cullen JJ. Ascorbatul induce autofagia în cancerul pancreatic. Autophagy. 2010; 6 (3): 421-422.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
59. Sancho P, Burgos-Ramos E, Tavera A, și colab. Balanța MYC / PGC-1alpha determină fenotipul metabolic și plasticitatea celulelor stem cancerigene pancreatice. Cell Metab. 2015; 22 (4): 590-605. PubMed ]
60. Andrzejewski S, Gravel SP, Pollak M, St-Pierre J. Metformin acționează direct asupra mitocondriilor pentru a modifica bioenergetica celulară. Cancer Metab. 2014; 2 : 12. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
61. Matsubara S, Ding Q, Miyazaki Y, Kuwahata T, Tsukasa K, Takao S. mTOR joacă roluri esențiale în celulele stem ale cancerului pancreatic prin funcții specifice și legate de tulpini. Sci. Rep. 2013; 3 : 3230.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
62. Incio J, Suboj P, Chin SM, și colab. Metforminul reduce desmoplasia în cancerul pancreatic prin reprogramarea celulelor stellate și macrofagelor asociate tumorilor. Plus unu. 2015; 10 (12): e0141392.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
63. Duan W, Chen K, Jiang Z, și colab. Suprimarea de desfoplazie prin activarea AMPK mediată de metformină inhibă progresia cancerului pancreatic. Cancer Lett. 2017; 385 : 225-233. PubMed ]
64. Bao B, Wang Z, Ali S și colab. Metforminul inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor prin atenuarea funcției CSC mediată de deregularea miRNAs în celulele cancerigene pancreatice. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 (3): 355-364. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
65. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorală și pentru a prelungi remisia.Cancer Res. 2009; 69 (19): 7507-7511. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
66. Mohammed A, Janakiram NB, Brewer M și colab. Medicamentul antidiabetic metformin previne progresia cancerului pancreatic prin vizarea în parte a celulelor stem canceroase și semnalizarea mTOR. Transl Oncol. 2013; 6 (6): 649-659. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
67. Schneider MB, Matsuzaki H, Haorah J, et al. Prevenirea inducției cancerului pancreatic la hamsteri de către metformin. Gastroenterologie. 2001; 120 (5): 1263-1270. PubMed ]
68. Kisfalvi K, Moro A, Sinnett-Smith J, Eibl G, Rozengurt E. Metformina inhibă creșterea xenogrefelor de cancer pancreatic uman. Pancreas. 2013; 42 (5): 781-785. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
69. Cifarelli V, Lashinger LM, Devlin KL, și colab. Metformina și rapamicina reduc creșterea cancerului pancreatic la șoarecii prediabetici obezi prin mecanisme distincte microRNA-reglementate. Diabet. 2015; 64 (5): 1632-1642. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
70. Currie CJ, CD Poole, Gale EA. Influența terapiilor de scădere a glicemiei asupra riscului de cancer în diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 (9): 1766-1777. PubMed ]
71. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de apariție a cancerului pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 (2): 482-488. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
72. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, MP Malafa. Efectul utilizării metforminului asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 (3): e0151632. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
73. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminului este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 (10): 2905-2912. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
74. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, și colab. Metformin la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2. Lancet Oncol. 2015; 16 (7): 839-847. PubMed ]
75. Reni M, Dugnani E, Cereda S, și colab. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un trial deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 (5): 1076-1085. PubMed ]
76. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR și colab. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție preventivă. J Clin Oncol. 2016; 34 (16): 1898-1904. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
77. JY E, SE Lu, Lin Y și colab. Efectele metforminei concomitente și statine asupra supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic: rezultate din analizele de date SEER-Medicare. Cancer Res. 2017; 77(13) abstr 3288.
78. Bathaie SZ, Ashrafi M, Azizian M, calea Tamanoi F. Mevalonate și cancerele umane. Curr Mol Pharmacol. 2017; 10 (2): 77-85. PubMed ]
79. Lee HS, Lee SH, Lee HJ și colab. Utilizarea statinei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic. Medicină (Baltimore) 2016; 95 (19): e3607. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
80. Villarino N, Signaevskaia L, van Niekerk J, și colab. Un ecran pentru inductori ai activității bHLH identifică pitavastatina ca regulator al fosforilării p21, Rb și exprimării genei țintă E2F în cancerul pancreatic. Oncotarget. 2017; 8 (32): 53154-53167. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
81. Liao J, Chung YT, Yang AL, și colab. Atorvastatina inhibă carcinogeneza pancreatică și crește supraviețuirea șoarecilor LSL-KrasG12D-LSL-Trp53R172H-Pdx1-Cre. Mol Carcinog. 2013; 52 (9): 739-750. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
82. Cheema A, Hassan H, Qureshi W, Shakeel M, Saif W. Efectul statinelor asupra riscului de cancer pancreatic: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate (RCT) și a studiilor observaționale (OS) J Clin Oncol. 2016; 34 abstr e15751.
83. Khurana V, Sheth A, Caldito G, Barkin JS. Statinele reduc riscul de apariție a cancerului pancreatic la om: un studiu de caz de control al unei jumătăți de milion de veterani. Pancreas. 2007; 34 (2): 260-265. PubMed ]
84. Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzetta F. Do statinele previne sau promovează cancerul? Curr Oncol. 2008; 15 (2): 76-77. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
85. Huang BZ, Chang JI, Li E, Xiang AH, Wu BU. Influența statinelor și a colesterolului asupra mortalității la pacienții cu cancer pancreatic. J Natl Cancer Inst. 2017; 109 (5): djw275. PubMed ]
86. Wu BU, Chang J, Jeon CY și colab. Impactul utilizării statinului asupra supraviețuirii la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic în stadiu incipient. Am J Gastroenterol. 2015; 110 (8): 1233-1239.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
87. Jeon CY, Pandol SJ, Wu B, și colab. Asocierea utilizării statinelor după diagnosticarea cancerului cu supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: o analiză SEER-medicamentare. Plus unu. 2015; 10 (4): e0121783. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
88. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Utilizarea statinei și reducerea mortalității legate de cancer.N Engl J Med. 2012; 367 (19): 1792-1802. PubMed ]
89. Hong JY, Nam EM, Lee J, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu placebo, al simvastatinei și gemcitabinei la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 73 (1): 125-130. PubMed ]
90. Moon do C, Lee HS, Lee YI, și colab. Utilizarea concomitentă de statine are un efect favorabil asupra chimioterapiei asociate cu gemcitabină-erlotinib pentru cancerul pancreatic avansat. Yonsei Med J. 2016; 57 (5): 1124-1130. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
91. Bimonte S, Cascella M, Leongito M, și colab. O prezentare generală a studiilor preclinice privind efectele (-) – epigallocatechin-3-galatului, o catechină găsită în ceaiul verde, în tratamentul cancerului pancreatic. Recenti Prog Med. 2017; 108 (6): 282-287. PubMed ]
92. Bimonte S, Leongito M, Barbieri A, și colab. Efectul inhibitor al (-) – epigallocatechin-3-galatului și bleomicinei asupra creșterii celulare MiaPaca-2 a cancerului pancreatic uman. Infect Agents Cancer. 2015; 10 (1): 22. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
93. Bimonte S, Barbieri A, Leongito M, și colab. Studiile de curcumină anticanceroase în cancerul pancreatic. Nutrienți. 2016; 8 (7): E433. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
94. Bimonte S, Barbieri A, Leongito M, și colab. Rolul miRNAs în reglarea celulelor stem ale cancerului pancreatic. Stem Cells Int. 2016; 2016 : 8352684. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
95. Li Y, Go VL, Sarkar FH. Rolul nutraceuticals în prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic: vizarea semnalizării celulare, a miRNA și a epigenomei. Pancreas. 2015; 44 (1): 1-10.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
96. Kanai M. Aplicatii terapeutice de curcumina pentru pacientii cu cancer pancreatic. World J Gastroenterol. 2014; 20 (28): 9384-9391. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
97. Li L, Aggarwal BB, Shishodia S, Abbruzzese J, Kurzrock R. Factorul nuclear-kappaB și kinaza IkappaB sunt constitutiv active în celulele pancreatice umane, iar reglarea lor în jos de către curcumină (difuromilmetan) este asociată cu suprimarea proliferării și inducerea apoptozei. Cancer. 2004; 101 (10): 2351-2362. PubMed ]
98. Kunnumakkara AB, Diagaradjane P, Guha S, și colab. Curcumina sensibilizează xenogrefele de cancer colorectal uman la șoareci nudi până la radiațiile gamma prin direcționarea produselor genice cu factor nuclear-cappaB. Clin Cancer Res. 2008; 14 (7): 2128-2136. PubMed ]
99. Sahu RP, Batra S, Srivastava SK. Activarea ATM / Chk1 de către curcumină determină stoparea ciclului celular și apoptoza în celulele cancerului pancreatic uman. Br J Cancer. 2009; 100 (9): 1425-1433.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
100. Glienke W, Maute L, Wicht J, Bergmann L. Curcumin inhibă fosforilarea STAT3 constitutivă în liniile celulare de cancer pancreatic uman și reglarea în jos a expresiei genei survivin / BIRC5. Cancer Invest. 2010; 28 (2): 166-171. PubMed ]
101. Jutooru I, Chadalapaka G, Lei P, Safe S. Inhibarea NFkap-pB și a celulelor cancerului pancreatic și creșterea tumorii prin curcumină este dependentă de reglarea specifică a proteinei în jos. J Biol Chem. 2010; 285 (33): 25332-25344. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
102. Ali S, Ahmad A, Banerjee S și colab. Sensibilitatea la gemcitabină poate fi indusă în celulele cancerului pancreatic prin modularea expresiei miR-200 și miR-21 prin curcumina sau CDF analogică.Cancer Res. 2010; 70 (9): 3606-3617. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] retractat
103. Youns M, Fathy GM. Uregularea căii apoptotice extrinseci în efectul antiproliferativ mediat de curcumină asupra carcinogenezei pancreatice umane. J Cell Biochem. 2013; 114 (12): 2654-2665. PubMed ]
104. Li Y, Revalde JL, Reid G, Paxton JW. Efectele modulatoare ale curcuminei asupra proteinei asociate cu rezistența multiplă la medicamentele 5 în celulele cancerigene pancreatice. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 (3): 603-610. PubMed ]
105. Kunnumakkara AB, Guha S, Krishnan S, Diagaradjane P, Gelovani J, Aggarwal BB. Curcumina potențează activitatea antitumorală a gemcitabinei într-un model ortotopic al cancerului pancreatic prin suprimarea proliferării, angiogenezei și inhibării produșilor genetici cu factorul nuclear-kappaB. Cancer Res. 2007; 67 (8): 3853-3861. PubMed ]
106. Fujioka S, Son K, Onda S, și colab. Desensibilizarea NFkappaB pentru depășirea chemoresistenței celulelor cancerigene pancreatice la TNF-alfa sau paclitaxel. Anticancer Res. 2012; 32 (11): 4813-4821. PubMed ]
107. Uwagawa T, Yanaga K. Efectul inhibării NF-kappaB asupra chemoresistenței în cancerul biliar-pancreatic. Surg Azi. 2015; 45 (12): 1481-1488. PubMed ]
108. Arlt A, Gehrz A, Muerkoster S, și colab. Rolul NF-kappaB și Akt / PI3K în rezistența liniilor celulare de carcinom pancreatic împotriva moartei celulelor induse de gemcitabină. Oncogene. 2003; 22 (21): 3243-3251. PubMed ]
109. Yoshida K, Toden S, Ravindranathan P, Han H, Goel A. Curcumin sensibilizează celulele cancerului pancreatic la gemcitabină prin atenuarea subunității PRZ2 EZH2 și expresia lncRNA PVT1. Carcinogeneza. 2017; 38 (10): 1036-1046. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
110. Gupta SC, Sung B, Kim JH, Prasad S, Li S, Aggarwal BB. Multitargeting prin turmeric, condimentul de aur: de la bucătărie la clinică. Mol Nutr Food Res. 2013; 57 (9): 1510-1528. PubMed ]
111. Ferrucci LM, Daniel CR, Kapur K, și colab. Măsurarea condimentelor și a condimentelor în India: oportunități pentru epidemiologia cancerului și prevenire. Asian Pac J Cancer Prev. 2010; 11 (6): 1621-1629. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
112. Park W, Amin AR, Chen ZG, Shin DM. Noi perspective ale curcuminei în prevenirea cancerului. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6 (5): 387-400. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
113. K Singletary, MacDonald C, Wallig M, Fisher C. Inhibarea formării de aduct de mamă tumorală indusă de 7,12-dimetilbenz [a] antracena (DMBA) și formarea aductului DMBA-AD prin curcumină. Cancer Lett. 1996; 103 (2): 137-141. PubMed ]
114. Ushida J, Sugie S, Kawabata K, și colab. Efectul chemoprevențial al curcuminei asupra carcinogenezei esofagiene induse de N-nitrozometilbenzilamină la șobolani. Jpn J Cancer Res. 2000; 91(9): 893-898. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
115. Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, și colab. Eficacitatea chemopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarecele min / +, un model de polipoză adenomatoasă familială. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 (6): 535-540. PubMed ]
116. Prasad S, Tyagi AK, Aggarwal BB. Evoluții recente în livrarea, biodisponibilitatea, absorbția și metabolismul curcuminei: pigmentul de aur din mirodenii de aur. Cancer Res Treat. 2014; 46 (1): 2-18.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
117. Surh YJ, Chun KS, Cha HH și colab. Mecanismele moleculare care stau la baza activităților chemopreventive ale fitochimicalelor antiinflamatorii: reglarea în jos a COX-2 și iNOS prin suprimarea activării NF-kB. Mutat Res. 2001; 480-481 : 243-268. PubMed ]
118. Sun XD, Liu XE, Huang DS. Curcumina inversează tranziția epitelio-mezenchimică a celulelor cancerigene pancreatice prin inhibarea căii de semnalizare a ariciului. Oncol Rep. 2013; 29 (6): 2401-2407.PubMed ]
119. Díaz Osterman CJ, Gonda A, Stiff T, et al. Curcumina induce moartea celulelor adenocarcinomului pancreatic prin reducerea inhibitorilor apoptozei. Pancreas. 2016; 45 (1): 101-109. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
120. Bimonte S, Barbieri A, Palma G, Luciano A, Rea D, Arra C. Curcumina inhibă creșterea tumorală și angiogeneza într-un model de șoarece orthotopic al cancerului pancreatic uman. Biomed Res Int. 2013; 2013 : 810423. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
121. Arlt A, Schafer H, Kalthoff H. „N-factorii” în cancerul pancreatic: relevanța funcțională a NF-kappaB, NFAT și Nrf2 în cancerul pancreatic. Oncogenesis. 2012; 1 : e35. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
122. Diaz Osterman CJ, Wall NR. Curcumina și cancerul pancreatic: o cercetare și o actualizare clinică. J Nat Sci. 2015; 1 (6): e124.
123. Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Biodisponibilitatea curcuminei: probleme și promisiuni. Mol Pharm. 2007; 4 (6): 807-818. PubMed ]
124. Lao CD, Ruffin MT, a 4-a, Normolle D, și colab. Creșterea dozei unei formulări curcuminoide. BMC Complement Altern Med. 2006; 6 : 10. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
125. Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT și colab. Farmacocinetica metaboliților conjugați cu curcumină la subiecții umani sănătoși. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17 (6): 1411-1417.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
126. Garcea G, Berry DP, Jones DJ, și colab. Consumul de agent curcumin agent chimiopreventiv presupus de pacienții cu cancer: evaluarea nivelurilor de curcumină în colorect și consecințele lor farmacodinamice. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14 (1): 120-125. PubMed ]
127. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, și colab. Studiu de fază II privind curcumina la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Clin Cancer Res. 2008; 14 (14): 4491-4499. PubMed ]
128. Kanai M, Yoshimura K, Asada M, și colab. Un studiu de fază I / II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 (1): 157-164. PubMed ]
129. Kanai M, Imaizumi A, Otsuka Y, și colab. Creșterea dozei și studiul farmacocinetic al curcuminei nanoparticule, un potențial agent anticancer cu biodisponibilitate îmbunătățită, la voluntari sănătoși. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69 (1): 65-70. PubMed ]
130. Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, și colab. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 (6): 1521-1530. PubMed ]
131. Sasaki H, Sunagawa Y, Takahashi K, și colab. Preparare inovatoare a curcuminei pentru o biodisponibilitate orală îmbunătățită. Biol Pharm Bull. 2011; 34 (5): 660-665. PubMed ]
132. Sunagawa Y, Hirano S, Katanasaka Y, și colab. Curcumina submicronică sub formă de particule sub formă de submulțime prezintă o eficiență ridicată de absorbție – un studiu dublu-orb, cu trei căi încrucișate. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2015; 61 (1): 37-44. PubMed ]
133. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Utilizarea aspirinei și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului colorectal. JAMA. 2017; 302 (6): 649-658. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
134. MD Holmes, Chen WY, Li L, Hertzmark E, Spiegelman D, Hankinson SE. Aportul de aspirină și supraviețuirea după cancerul de sân. J Clin Oncol. 2010; 28 (9): 1467-1472. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
135. Ulrich CM, Bigler J, Potter JD. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru prevenirea cancerului: promisiuni, pericole și farmacogenetică. Nat Rev Cancer. 2006; 6 (2): 130-140. PubMed ]
136. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, Schernhammer ES, Curhan GC, Fuchs CS. Utilizarea pe termen lung a medicamentelor antiinflamatoare de tip aspirină și nesteroidială și a riscului de cancer colorectal. JAMA. 2005; 294 (8): 914-923. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
137. Mahipal A, Anderson KE, Limburg PJ, Folsom AR. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și incidenta cancerului colorectal specific subsite-ului în studiul de sănătate al femeilor din Iowa. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 (10): 1785-1790. PubMed ]
138. Tan XL, Nieters A, Hoffmeister M, Beckmann L, Brenner H, Chang-Claude J. Polimorfisme genetice în TP53, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul cancerului colorectal: dovezi pentru interacțiunea gen-mediu? Pharmacogenet Genomics. 2007; 17 (8): 639-645. PubMed ]
139. Collet JP, Sharpe C, Belzile E, Boivin JF, Hanley J, Abenhaim L. Prevenția cancerului colorectal prin medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: efectele dozei și calendarului. Br J Cancer. 1999; 81 (1): 62-68. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
140. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, și colab. Un studiu randomizat al aspirinei pentru prevenirea adenoamelor colorectale la pacienții cu cancer colorectal anterior. N Engl J Med. 2003; 348 (10): 883-890.PubMed ]
141. González-Pérez A, García Rodríguez LA, López-Ridaura R. Efectele medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra altor zone de cancer, altele decât colonul și rectul: o meta-analiză. BMC Cancer. 2003; 3 : 28. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
142. Kasum CM, Blair CK, Folsom AR, Ross JA. Utilizarea anti-inflamatorie nesteroidială și riscul de leucemie la adulți. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12 (6): 534-537. PubMed ]
143. Harris RE, Chlebowski RT, Jackson RD și colab. Cancerul de sân și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene: rezultate prospective din cadrul inițiativei „Sănătatea femeii”. Cancer Res. 2003; 63 : 6096-6101. PubMed ]
144. Marshall SF, Bernstein L., Anton-Culver H, și colab. Utilizarea nesteroidială a medicamentelor antiinflamatorii și riscul de cancer mamar în funcție de stadiul și starea receptorilor hormonali. J Natl Cancer Inst. 2005; 97 : 805-812. PubMed ]
145. Prizment AE, Folsom AR, Anderson KE. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de cancer ovarian și endometrial în studiul de sănătate a femeilor din Iowa. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19 (2): 435-442. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
146. Viswanathan AN, Feskanich D, Schernhammer ES, Hankinson SE. Utilizarea de aspirină, AINS și acetaminofen și riscul de cancer endometrial. Cancer Res. 2008; 68 (7): 2507-2513. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
147. Jacobs EJ, Rodriguez C, Mondul AM și colab. Un studiu de cohortă mare de aspirină și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și incidența cancerului de prostată. J Natl Cancer Inst. 2005;97 (13): 975-980. PubMed ]
148. Salinas CA, Kwon EM, FitzGerald LM, și colab. Utilizarea de aspirină și alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene în legătură cu riscul de cancer de prostată. Am J Epidemiol. 2010; 172 (5): 578-590. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
149. Risch HA, Lu L, Streicher SA, și colab. Folosirea aspirinei și reducerea riscului de apariție a cancerului pancreatic. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017; 26 (1): 68-74. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
150. Streicher SA, Yu H, Lu L, Kidd MS, Risch HA. Studiu de caz-control al utilizării aspirinei și a riscului de apariție a cancerului pancreatic. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014; 23 (7): 1254-1263.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
151. Anderson KE, Johnson TW, Lazovich D, Folsom AR. Asocierea între utilizarea nesteroidială a medicamentelor antiinflamatorii și incidența cancerului pancreatic. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 (15): 1168-1171. PubMed ]
152. Tan XL, Reid Lombardo KM, Bamlet WR, și colab. Aspirina, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, acetaminofenul și riscul de cancer pancreatic: un studiu clinic bazat pe caz-control. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 (11): 1835-1841. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
153. Archibugi L, Piciucchi M, Stigliano S, și colab. Utilizarea exclusivă și combinată a statinelor și a aspirinei și a riscului de apariție a cancerului pancreatic: un studiu de caz-control. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 13024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
154. Elwood PC, Morgan G., Pickering JE, și colab. Aspirina în tratamentul cancerului: reducerea răspândirii metastatice și a mortalității: o analiză sistematică și meta-analize ale studiilor publicate. Plus unu. 2016; 11 (4): e0152402. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
155. Mitrugno A, Sylman JL, Ngo AT, și colab. Terapia prin aspirină reduce capacitatea trombocitelor de a promova proliferarea celulelor cancerului de colon și de pancreas: implicații pentru oncoproteina c-MYC.Am J Physiol Cell Physiol. 2017; 312 (2): C176-C189. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
156. Ai G, Dachineni R, Muley P, Tummala H, Bhat GJ. Aspirina și acidul salicilic scad expresia c-Myc în celulele canceroase: un rol potențial în chemoprevenție. Tumor Biol. 2016; 37 (2): 1727-1738. PubMed ]
157. Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, Mehta Z. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului de metastaze canceroase: un studiu al cazurilor de cancer incidente în cadrul studiilor randomizate controlate. Lancet. 2012; 379 (9826): 1591-1601. PubMed ]
158. Yang L, Zhu H, Liu D, și colab. Aspirina suprimă creșterea celulei carcinomului gastric uman prin inhibarea expresiei survivin. J Biomed Res. 2011; 25 (4): 246-253. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

Articolele de la managementul și cercetarea cancerului sunt oferite aici prin amabilitatea Dove Press

Logo-ul cancmanres

Dove Medical Press This Article Subscribe Submit a Manuscript Search Follow Dovepress Cancer Management and Research
Cancer Manag Res . 2018; 10: 2003-2018.
Publicat online 2018 Jul 13 doi: 10.2147 / CMAR.S161824
PMCID: PMC6049054
PMID: 30034255
Tratamentul complementar bazat pe dovezi al cancerului pancreatic: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenos, statine, metformin, curcumină și aspirină

Utilizarea suplimentelor post-diagnostic și prognosticul cancerului de sân în Proiectul de Asociere după Cancerul de Sân

Abstract

Scop

Utilizarea suplimentelor de vitamine după diagnosticarea cancerului de sân este frecventă, dar se știe puțin despre efectele pe termen lung asupra recurenței și supraviețuirii. Am examinat utilizarea suplimentului post-diagnostic și riscul de deces sau reapariția în cadrul proiectului After Cancer Breast Pooling, un consorțiu de 4 cohorte de 12.019 supraviețuitori ai cancerului de sân din Statele Unite și China.

metode

Utilizarea suplimentelor post-tratament (vitaminele A, B, C, D, E și multivitamine) a fost evaluată la un an până la cinci ani după diagnosticare. Asociațiile cu risc de reapariție, mortalitatea specifică cancerului de sân sau mortalitatea totală au fost analizate în modelele de riscuri proporționale Cox separat prin cohorta.Rezultatele individuale de cohortă au fost combinate folosind metaanaliză cu efecte aleatorii. Au fost examinate interacțiunile cu fumatul, tratamentul și starea hormonală.

Rezultate

În cazul modelelor multivariate, vitamina E a fost asociată cu un risc scăzut de recurență (RR: 0,88; 95% CI: 0,79-0,99) și vitamina C cu risc scăzut de deces (RR: 0,81; 95% CI: 0,72-0,92) când suplimentele au fost ajustate reciproc, toate asociațiile au fost atenuate. Nu au existat asocieri semnificative din punct de vedere statistic cu mortalitate la cancerul mamar. Utilizarea suplimentelor antioxidante (multivitamine, vitamina C sau E) nu a fost asociată cu recurența, dar a fost asociată cu un risc de deces scăzut cu 16% (IÎ 95%: 0,72-0,99). În plus, vitamina D a fost asociată cu risc scăzut de recurență în rândul tumorilor negative ER, dar nu ER (interacțiunea p = 0,01).

Concluzie

În acest consorțiu mare de supraviețuitori ai cancerului de sân, utilizarea post-tratament a suplimentelor de vitamine nu a fost asociată cu un risc crescut de reapariție sau deces. Utilizarea ulterioară a suplimentelor antioxidante a fost asociată cu supraviețuirea îmbunătățită, dar asociațiile cu supliment individual au fost dificil de determinat. Stratificare prin statutul de ER și luarea în considerare a antioxidanților ca grup poate fi mai relevantă din punct de vedere clinic atunci când se evaluează asociațiile cu risc și mortalitate la cancer.

Introducere

Utilizarea suplimentelor de vitamine după diagnosticarea cancerului de sân este frecventă; 45-80% dintre pacienți folosesc o formă de supliment [ 1 ]. Cu toate acestea, riscurile și beneficiile potențiale ale acestor suplimente rămân neclar. Efectele antioxidante ale unor suplimente pot proteja țesutul normal în timpul tratamentului [ 2 ]; există totuși îngrijorarea că aceleași efecte pot, de asemenea, proteja țesutul tumoral de efectele tratamentului [ 2 ]. În plus, efectele suplimentelor non-antioxidante nu au fost studiate în profunzime. Prin urmare, rolul suplimentelor de vitamina asupra riscului de reaparitie sau de deces in randul supravietuitorilor de cancer de san ramane de rezolvat.

Cu toate că unele studii au investigat suplimente specifice în ceea ce privește rezultatele cancerului mamar [ 3 – 9 ], cele mai multe s-au concentrat asupra antioxidanților și au avut o putere limitată pentru a controla simultan utilizarea mai multor suplimente. Prin urmare, am investigat asociațiile de antioxidanți și alte suplimente de vitamine utilizate în mod obișnuit în ceea ce privește riscul de recurență a cancerului de sân, mortalitatea specifică pentru cancerul de sân și mortalitatea totală în cadrul Proiectului de asociere a cancerului la sân (ABCPP).

metode

Proiectul de colectare după cancer de sân

ABCPP este un consorțiu de patru studii prospective de 18.333 etape I-IV supraviețuitorii de cancer de sân.Detalii despre consorțiu au fost publicate anterior [ 10 ]. Pe scurt, două cohorte au recrutat în mod special pacienți cu cancer de sân: Studiul de supraviețuire a cancerului de sân Shanghai (SBCSS) [ 11 ] și studiul „Viața după cancerul epidemiologic” (LACE) [ 12 ]. Al treilea, Studiul privind alimentația și viața sănătoasă a femeii (WHEL), a fost un studiu randomizat de intervenție dietetică în rândul pacienților cu cancer mamar [ 13 ]. Cel de-al patrulea studiu a inclus pacienți cu cancer de sân din Studiul de sănătate al asistenților medicali (NHS), un studiu prospectiv amplu al asistentelor medicale de sex feminin [ 14 ].

Fiecare cohortă a strâns date despre caracteristicile tumorale, tratamentul cancerului, factorii de reproducere, istoricul familial al cancerului de sân, calitatea vieții, istoricul medical, antropometria, istoricul fumatului, consumul de alcool, utilizarea suplimentară, activitatea fizică și dieta. Aceste date au fost armonizate într-un set de date comun. Anchetatorii fiecărei cohorte au primit aprobarea IRB din partea instituțiilor respective pentru a participa la această colaborare.

Constatarea utilizării suplimentului și a covariatelor

Utilizarea suplimentară

Utilizarea regulată a suplimentelor a fost evaluată prin auto-raport. Deoarece efectele suplimentelor și modelele de utilizare pot să difere în timpul și după chimioterapie / radiație, am restrâns această analiză la utilizarea regulată a suplimentelor (vreodată împotriva niciodată) cel puțin un an postdiagnostic. Suplimentele incluse în această analiză au fost cele testate de toate cele patru studii: multivitamine, vitaminele A, B, C, D și E. Detalii privind modul în care suplimentele au fost interogate în fiecare studiu au fost publicate anterior [ 3 , 5 , 6 , 15 ] . Pe scurt, participanții LACE au raportat utilizarea suplimentară (vreodată față de niciodată), durata post-diagnosticare și frecvența la înscrierea în studiu.Suplimentele chestionate au inclus beta-caroten, vitaminele A, B, C, D și E, calciu și multivitamine [ 3 ].Participantii la NHS au fost interogati de utilizarea frecventa curenta a multivitaminelor, vitaminelor A, C si E pe chestionarele bienale si vitaminele D, B si calciu cel putin la fiecare alt chestionar. Pentru unele suplimente, femeile au raportat, de asemenea, frecvența sau doza [ 15 ]. SBCSS a cerut femeilor să utilizeze suplimente, inclusiv vitaminele A, B, C, D, E și multivitamine, cel puțin o dată pe săptămână timp de o lună sau mai mult la interviurile post-diagnostice de 6 luni și 36 de luni, inclusiv durata și doza informații [ 5 ]. În studiul WHEL, participanții au raportat marca și numărul de suplimente care au fost luate în ultimele 24 de ore la momentul inițial, precum și la fiecare vizită de urmărire [ 6 ].

Factori social-demografic și de stil de viață

Datele evaluate la primul sondaj post-diagnostic includ rasa / etnie (alb non-hispanic, negru non-hispanic, asiatic, hispanic, altul), statusul menopauzei 5 la diagnostic (premenopauză, postmenopauză, necunoscut) , curent <25 ani ambalaj, curent 25 + ani ambalaj). Indicele de masă corporală (BMI) a fost clasificat după cum urmează: subponderiul (<18,5 kg / m 2 ), greutatea normală (18,5 până la 24,9 kg / m 2 ), excesul de greutate (25,0 până la 29,9 kg / m 2 ) m 2 ). Participarea exercițiului post-diagnostic în echivalente metabolice (MET-ore / săptămână) a fost determinată din chestionare semi-cantitative.

Caracteristici clinice

Datele includ vârsta la diagnostic (ani), stadiul patologic AJCC (I, II, III, IV), starea ER / PR (ER + / PR +, ER + / PR-) terapie (nici unul, doar chimioterapie, numai radioterapie, numai terapia hormonală sau o combinație a celor trei tipuri de terapie).

Constatarea rezultatelor cancerului mamar

Principalele rezultate au fost recurența cancerului mamar, mortalitatea specifică cancerului mamar și mortalitatea de toate cauzele. Recurența a fost definită ca recidivă / metastază sau dezvoltarea unui nou cancer mamar primar. Fiecare cohorta a urmat participantilor pentru a stabili rezultatele cancerului mamar.Metode detaliate au fost publicate anterior pentru fiecare cohorta [ 10 ]; pe scurt, rezultatele au fost constatate printr-o combinație de auto-raport, revizuirea dosarului medical și legătura cu registrele statistice vitale.

Analize statistice

Utilizatorii de multivitamine nu au fost considerați utilizatori ai suplimentelor individuale decât dacă au raportat, de asemenea, utilizarea separată a acestui supliment. Pentru fiecare supliment, persoanele care nu au utilizat acest supliment au fost considerate grupul de referință. Femeile au fost excluse din analiză dacă aveau insitu sau stadiul IV al cancerului de sân metastatic (n = 1.072), lipseau informații despre oricare dintre suplimente (n = 3.608) sau nu au raportat utilizarea suplimentului lor în perioada post-tratament 6 (n = 11). Deoarece celelalte cohorte recrutau pacienți după 1990, au fost excluși 1.623 de femei din NHS care au fost diagnosticate înainte de 1990 pentru a îmbunătăți comparabilitatea între cohorte. Astfel, 12 019 supraviețuitori ai cancerului mamar au fost incluși în analiză. Ca analize de sensibilitate, am inclus grupul de intervenție ca o covariată pentru studiul WHEL, a limitat analiza la studiile din Statele Unite, a inclus utilizarea suplimentară care lipsea ca categorie separată și a fost utilizată ca grup de referință non-utilizatori de orice tip de supliment sau multivitamine .

Întârzierea înregistrării riscurilor proporționale de cox Cox cu timpul după ce diagnosticul a fost utilizat ca scală de timp pentru a estima ratele de risc ajustate în funcție de studiu și intervalele de încredere de 95% (CI). Data de intrare a fost data chestionarului privind utilizarea suplimentului. Data de ieșire a fost data evenimentului (recurență sau deces) sau ultimul contact (adică data ultimei anchete sau legătura în registru, oricare dintre acestea a fost ultima). Studiile au fost combinate utilizând meta-analiza cu efecte aleatoare [ 16 ]. Statistica Q a fost utilizată pentru a testa eterogenitatea în cadrul studiilor [ 17 ]. Pentru a testa interacțiunile, am creat termeni de interacțiune multiplicativă în cele 4 studii colectate din cauza numărului mic în studiile individuale. Toate modelele au fost ajustate pentru vârsta la diagnostic, stadiul AJCC, statusul menopauzelor, chimioterapia, radioterapia, terapia hormonală, IMC, activitatea fizică și istoricul fumatului. Am ajustat suplimentar fiecare supliment pentru celelalte suplimente pentru a estima asocierea cu suplimentul de interes independent de alte suplimente.

Rezultate

Caracteristicile participanților la ABCPP sunt prezentate în tabelul 1 și în cohorta din tabelul suplimentar 1. 60,6% dintre participanți au raportat utilizarea suplimentară la 1-5 ani după diagnosticare; dintre acestea, 27,5% au raportat utilizarea numai a unui multivitamin. Utilizatorii suplimentelor au fost mai predispuși să fie albi și să respecte recomandările privind activitatea fizică. Spre deosebire de acestea, utilizatorii  non-suplimente au fost mai susceptibili de a fi primit chimioterapie și de a fi nefumătoari, dar acest lucru se datorează probabil faptului că 50% dintre non-utilizatori au fost din SBCSS, unde chimioterapia este mult mai comună decât în SUA cohorte și fumează mult mai puțin. Dintre femeile care au murit în timpul perioadei de studiu (N = 1.298), 65% au decedat din cauza cancerului de sân.

tabelul 1

Caracteristicile standardizate în funcție de vârstă ale cohortelor grupate prin utilizarea suplimentară

Nu există suplimente

(N = 4741)

Numai multivitamine

(N = 1,999)

Orice alt supliment unic

(N = 5279)

Media (SD)
Varsta la diagnostic a 54,8 (10,8) 57,5 (11,2) 58,0 (10,0)
Anii între diagnostic și intrarea în studiu a 2,7 (0,7) 2,3 (0,7) 2.2 (0.7)
Procente
Etapă
eu 44 46 48
II 43 43 40
III 13 11 12
Tratament
A primit chimioterapie 75 65 60
Radiația primită 44 56 56
A primit terapia hormonală 60 69 71
Starea ER b
Pozitiv 70 75 76
Negativ 28 23 21
Starea PR b
Pozitiv 61 63 65
Negativ 36 33 31
Cursă
Non-hispanic alb 37 71 77
Non-hispanic Negru 2 3 2
asiatic 58 21 16
hispanic 2 3 3
Alte rase 1 2 3
IMC
<25 51 47 48
25-29.9 32 32 32
30+ 17 21 19
Activitatea fizică> 10 met hrs / wk 30 41 48
Statutul de fumat
Niciodată nu fumezi 75 60 56
Fumător trecut 20 34 38
Curent fumător 5 6 5
o valoare nu este ajustată în funcție de vârstă
b 3% lipsesc informații despre starea ER; 3% au lipsit informații despre statutul PR. Lipsa nu a fost diferită prin utilizarea suplimentară.

Utilizarea vitaminei E a fost asociată cu un risc scăzut de recurență (HR: 0,88; CI 95%: 0,79-0,99) și asociat sugestiv cu risc scăzut de deces de cancer mamar (HR: 0,86; CI 95%: 0,69-1,07); decesul datorat oricărei cauze (HR: 0,85; CI 95%: 0,71-1,03; Tabelul 2 ). În plus, utilizarea vitaminei C a fost asociată cu un risc scăzut de deces datorat oricărei cauze (HR: 0,81; 95% CI: 0,72-0,92) și asociat sugestiv cu risc scăzut de recurență (HR: 0,90; CI 95%: 0,80-1,01 ) și moartea specifică cancerului de sân (HR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,01). Cu toate acestea, după ajustarea pentru utilizarea altor suplimente, asociațiile au fost atenuate. Deoarece vitaminele C și E au proprietăți antioxidante, am examinat utilizarea suplimentelor antioxidante (vitaminele C, E sau multivitamine) în ceea ce privește riscul de recidivă, mortalitatea specifică cancerului mamar sau mortalitatea totală. Utilizarea oricărui supliment antioxidant nu a fost asociată cu recurența, dar a fost asociată cu un risc de deces cauzat de orice cauză (CI 95%: 0,72-0,99) cu 16% în modele care ajustează utilizarea altor suplimente. Femeile care au raportat utilizarea tuturor celor 3 suplimente antioxidante au avut un risc scăzut de deces cu 21% datorat oricărei cauze (IC 95%: 0,66-0,95).Femeile care au utilizat 2 tipuri de antioxidanți au asociații similare, dar nesemnificative (HR: 0,75; 95% CI: 0,54-1,05). Rezultatele au fost similare, dar nu semnificative statistic, pentru mortalitatea specifică cancerului de sân.

tabel 2

Asocierea între utilizarea suplimentului post-diagnostic și riscul reapariției, mortalitatea specifică cancerului mamar și mortalitatea totală. A

recurență Mortalitatea la cancerul mamar Mortalitate totală

Model 1 b Model 2 c Model 1 b Model 2 c Model 1 b Model 2 c

Supliment Eveniment / Total HR (95% CI) HR (95% CI) Eveniment / Total HR (95% CI) HR (95% CI) Eveniment / Total HR (95% CI) HR (95% CI)
multivitamine Nu 591/6406 1,00(ref.) 1,00(ref.) 414/6653 1,00(ref.) 1,00(ref.) 617/6653 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 734/5266 0,93(0,83-1,05) 0,97(0,86-1,09) 435/5366 0,92(0,79-1,06) 0,95(0,82-1,11) 681/5366 0,90(0,77-1,05) 0,94(0,83-1,07)
Vitamina A Nu 1224/11087 1,00(ref.) 1,00(ref.) 796/11418 1,00(ref.) 1,00(ref.) 1193/11418 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 101/585 1,07(0,72-1,60) 1,16(0,80-1,70) 53/601 0,96(0,71-1,30) 0,95(0,68-1,34) 105/601 1,02(0,82-1,27) 1,06(0,82-1,36)
Vitamina B Nu 1135/10023 1,00(ref.) 1,00(ref.) 728/10332 1,00(ref.) 1,00(ref.) 1.121 / 10332 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 190 / 1.649 0,88(0,75-1,03) 0,94(0,79-1,11) 121/1687 0,90(0,74-1,10) 0,98(0,80-1,21) 177/1687 0,87(0,74-1,02) 0,96(0,81-1,15)
Vitamina C Nu 887/8455 1,00(ref.) 1,00(ref.) 586/8732 1,00(ref.) 1,00(ref.) 913/8732 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 438/3217 0,90(0,80-1,01) 0,98(0,85-1,12) 263/3287 0,87(0,75-1,01) 0,94(0,79-1,12) 385/3287 0,81(0,72-0,92) 0,87(0,76-1,01)
Vitamina D Nu 1255/10919 1,00(ref.) 1,00(ref.) 808/11244 1,00(ref.) 1,00(ref.) 1229/11244 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 70/753 0,82(0,60-1,12) 0,92(0,62-1,35) 41/775 0,93(0,67-1,29) 0,97(0,68-1,38) 69/775 0,86(0,67-1,11) 0,95(0,72-1,24)
Vitamina E Nu 845/8190 1,00(ref.) 1,00(ref.) 566/8472 1,00(ref.) 1,00(ref.) 844/8472 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 480/3482 0,88(0,79-0,99) 0,90(0,78-1,03) 283/3547 0,86(0,69-1,07) 0,89(0,72-1,10) 454/3547 0,85(0,71-1,03) 0,92(0,79-1,07)
Antioxidanțid Nu 402/4867 1,00(ref.) 1,00(ref.) 300/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.) 444/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 923/6805 0,94(0,83-1,06) 0,94(0,83-1,07) 549/6943 0,86(0,73-1,02) 0,88(0,74-1,03) 854/6943 0,84(0,71-0,99) 0,84(0,72-0,99)
Un numar de Nici unul 402/4867 1,00(ref.) 1,00(ref.) 300/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.) 444/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.)
anti-oxidanți 1 424/3173 1,03(0,90-1,19) 1,03(0,90-1,19) 254/3244 0,95(0,79-1,13) 0,95(0,79-1,14) 394/3244 0,92(0,79-1,06) 0,91(0,79-1,06)
2 269/2104 0,85(0,66-1,08) 0,84(0,66-1,07) 158/2141 0,79(0,59-1,06) 0,79(0,58-1,08) 254/2141 0,76(0,55-1,06) 0,75(0,54-1,05)
3 230/1528 0,87(0,73-1,03) 0,88(0,74-1,05) 137/1558 0,84(0,67-1,05) 0,85(0,67-1,07) 206/1558 0,78(0,65-0,93) 0,79(0,66-0,95)
un grup de referent nu utilizează suplimentul de interes.
b Adjusted pentru varsta la diagnostic, exercitiu, stadiu, tratament, IMC, status menopauzal, statutul de fumat
c Adaptat pentru aceleași covariante ca modelul 1 și utilizarea tuturor suplimentelor enumerate în acest tabel.
Suplimentele conținând antioxidanți includ vitamina C, vitamina E sau multivitamine

Analizele limitate la cohortele SUA au dat rezultate similare cu analiza principală; cu toate acestea, puterea a fost limitată și niciuna dintre asociații nu a fost statistic semnificativă ( tabelul suplimentar 2 ).Rezultatele au fost, de asemenea, similare atunci când femeile care nu au utilizat niciunul dintre suplimente au fost considerate grupul de referință, mai degrabă decât utilizatorii non- suplimentului unic de interes ( tabelul suplimentar 3 ). Ajustarea pentru grupul de intervenție în studiul WHEL nu a afectat rezultatele (datele nu sunt prezentate). Utilizarea de vitamina D a fost asociată cu un risc scăzut de recurență în rândul ER + (HR: 0,64; 95% CI: 0,47-0,87), dar nu a tumorilor ER (HR: 1,25; CI 95%: 0,78-1,98; p-interacțiune = 0,01; 3 ). Atunci când a fost stratificată prin statusul ER / PR comun, utilizarea vitaminei D a fost asociată doar cu un risc scăzut de recidivă în rândul tumorilor ER + / PR + și ER + / PR-, dar nu și ER- / PR + sau ER- / PR- (pinterație = 0.002) . Cu toate acestea, această valoare scăzută p a fost parțial determinată de un HR de 4,5 în tumorile ER- / PR + (N = 9 utilizatori de vitamina D). Deoarece interacțiunea ER / PR pare foarte asemănătoare cu interacțiunea ER descrisă mai sus și în subgrupul ER- / PR + au existat puține subiecte, am ales să afișăm numai rezultatele stratificării ER. Un model similar a fost observat pentru riscul de mortalitate specifică pentru cancerul mamar și mortalitatea totală, dar interacțiunea p nu a fost statistic semnificativă (0,07). Nu am observat interacțiuni între suplimente sau prin chimioterapie, radioterapie, fumat sau stare menopauzală (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 3

Asociațiile dintre utilizarea postdiagnosticului suplimentar și riscul de recurență, stratificate prin stadiul ER a

ER- ER +

Supliment Eveniment / Total HR 95% CI Eveniment / Total HR 95% CI p-interacțiune
multivitamine Nu 149/1685 1,00 (Ref.) 423/4554 1,00 (Ref.) 0,19
da 151/1066 0,75 (0.59 – 0.95) 565/4048 0,99 (0.87-1.13)
Vitamina A Nu 282/2658 1,00 (Ref.) 909/8149 1,00 (Ref.) 0,57
da 18/93 1.36 (0.82-2.24) 79/453 1.12 (0.88-1.43)
Vitamina B Nu 250/2398 1,00 (Ref.) 853/7360 1,00 (Ref.) 0,11
da 50/353 1,03 (0.76-1.40) 135/1242 0,81 (.68-.98)
Vitamina C Nu 201/2071 1,00 (Ref.) 657/6158 1,00 (Ref.) 0,91
da 99/680 0,87 (0.68-1.11) 331/2444 0.92 (0.80-1.05)
Vitamina D Nu 278/2628 1,00 (Ref.) 944/7999 1,00 (Ref.) 0,01
da 22/123 1.25 (0.78-1.98) 44/603 0.64 (0.47-0.87)
Vitamina E Nu 199/2109 1,00 (Ref.) 621/5871 1,00 (Ref.) 0,70
da 101/642 0,90 (0.70-1.15) 367/2731 0,89 (0.78-1.02)
Antioxidanți b Nu 102/1357 1,00 (Ref.) 285/3388 1,00 (Ref.) 0,94
da 198/1394 0,87 (0.67-1.12) 703/5214 0,95 (0,82-1,10)
Numărul de antioxidanți Nici unul 102/1357 1,00 (Ref.) 285/3388 1,00 (Ref.) 0,89
1 90/673 1,00 (0,75-1,35) 324/2411 1,03 (0.88-1.22)
2 63/448 0,78 (0.56-1.09) 198/1597 0,84 (0.69-1.01)
3 45/273 0,73 (0.51-1.07) 181/1206 0,93 (0.77-1.13)
a Ajustat pentru vârsta la diagnostic, exercițiu, stadiu, tratament, IMC, fumat, statut menopauzal și cohorta
b Suplimentele conținând antioxidanți includ vitamina C, vitamina E sau multivitamine

Discuţie

La peste 12.000 de supraviețuitori din cancerul mamar din 4 studii de cohortă, nu am observat nici un risc crescut de recurență a cancerului de sân, mortalitate specifică cancerului mamar sau mortalitate totală asociată cu utilizarea suplimentelor. Utilizarea de vitamina E a fost asociată cu un risc redus de recurență, iar utilizarea vitaminei C a fost asociată cu risc scăzut de deces cauzat de orice cauză; totuși, aceste asociații nu au păstrat semnificația statistică atunci când suplimentele au fost ajustate reciproc. Aceste constatări demonstrează dificultatea de înțelegere a contribuției independente a suplimentelor specifice atunci când se utilizează suplimente multiple. În schimb, am observat o reducere a riscului de 15% pentru utilizarea oricăror suplimente antioxidante, cu efecte mai puternice în rândul femeilor care au utilizat mai mult de un tip de antioxidant, ceea ce sugerează că gruparea suplimentelor cu efecte fiziologice similare ar putea capta mai bine biologia de bază. În plus, am constatat că, printre tumori ER +, vitamina D a fost asociată cu risc scăzut de recurență, sugerând că efectele anumitor suplimente pot diferi de subtipul tumorii.

Majoritatea femeilor (60,6%) au utilizat în acest studiu cel puțin un supliment și, din acestea, 59,6% au utilizat suplimente multiple. Astfel, utilizarea oricărui supliment este corelată cu utilizarea altor suplimente și determinarea efectelor independente ale fiecărui supliment este dificilă. Pentru a aborda această problemă metodologică, am examinat două grupuri de referință: 1) non-utilizatorii suplimentului de interes și 2) non-utilizatorii oricărui supliment inclus în această analiză. Aceste două grupuri de referință ne-au permis să testăm două ipoteze oarecum diferite: 1) utilizatorii unui supliment specific prezintă riscuri diferite față de cei care nu utilizează acest supliment și 2) utilizatorii unui supliment specific prezintă riscuri diferite față de femeile care nu iau suplimente . Deoarece rezultatele acestor două analize au fost similare, am folosit analiza 1 în tabelele principale și am furnizat rezultate din analiza 2 în tabelele suplimentare. În plus, utilizarea suplimentelor vitaminice occidentale este rară în China și motivele de utilizare pot diferi în China față de SUA. Dacă ar fi colectat cele patru cohorte ABCPP, majoritatea celor care nu ar fi fost utilizatori ar fi fost din SBCSS. Am fost îngrijorat de faptul că o analiză globală ar putea fi părtinitoare dacă predictorii folosirii vs. neutilizarea suplimentelor diferă în funcție de studiu și au fost corelate cu rezultatele cancerului mamar. În particular, o variabilă potențial importantă, statutul socio-economic, nu a fost disponibilă în setul de date colectat. Prin urmare, am ales să folosim meta-analiza pentru a combina studiile din cauza preocupărilor legate de confundarea neevaluată prin studiu.

Patru cohorte prospective anterioare au examinat suplimentele și prognosticul cancerului de sân [ 3 – 7 ];trei sunt cohorte care contribuie la ABCPP. Studiul LACE a constatat că utilizarea frecventă a vitaminelor C și E a fost asociată cu un risc scăzut de recurență, dar că carotenoizii au fost asociate cu un risc crescut de deces3 ]. Cu toate acestea, numărul total de evenimente a fost scăzut (n = 316 decese cauzate de orice cauză). SBCSS a descoperit, de asemenea, un risc redus de recidivă pentru utilizarea antioxidantă (multivitamine, vitamina C sau vitamina E), dar utilizarea suplimentelor vitaminice occidentale nu a fost frecventă și analiza a combinat utilizarea suplimentară în timpul și după tratament [ 5 ]. În studiul actual, pentru a evita posibilele diferențe în ceea ce privește efectele utilizării suplimentului în timpul și după tratamentul postoperator, ne-am concentrat pe utilizarea suplimentară după mai mult de un an post-diagnostic. Studiul WHEL a examinat utilizarea complementară în combinație cu sursele alimentare de vitamine și nu a găsit nici o asociere cu mortalitatea allcause [ 6 ]. Studiul privind sănătatea femeilor de la Iowa a examinat folatul din dietă și suplimente și nu a găsit nici o asociere cu mortalitatea din toate cauzele [ 7 ]. Nu avem informații detaliate privind sursele alimentare de nutrienți din ABCPP și, prin urmare, nu am putut aborda dacă aportul total de nutrienți specifici este asociat cu rezultatele cancerului de sân.

Asocierea între suplimente și supraviețuirea cancerului de sân a fost, de asemenea, evaluată în două studii de caz-control. La 220 de cazuri de cancer mamar din zona Boston, utilizarea de suplimente antioxidante (β-caroten, vitaminele C sau E sau seleniu) a fost asociată cu un risc scăzut de recurență 8 ]. Cu toate acestea, numărul de cazuri a fost mic, 21% au utilizat respondenți proxy și chestionarul a fost trimis la 10 ani de la recrutarea inițială în studiu, ridicând îngrijorarea cu privire la validitatea evaluării expunerii.Un al doilea studiu a examinat utilizarea prediagnosticului B-vitamina printre 1479 de cazuri de cancer de sân din Proiectul de studiu privind cancerul de sân la Long Island [ 9 ] și a descoperit un risc scăzut de mortalitate specifică pentru toate cazurile și cancerul de sân în rândul consumatorilor de vitaminele B 1 și B 3 . Cu toate acestea, utilizarea suplimentelor de vitamine a fost evaluată la momentul inițial pentru a reflecta utilizarea în anul anterior diagnosticării cancerului de sân; astfel, utilizarea vitaminei post-diagnostic nu a fost inclusă în acest studiu. ABCPP nu are informații detaliate despre anumite tipuri de vitamine B, așa că nu am putut încerca să replicăm aceste constatări.

Mai multe studii clinice la supraviețuitorii de cancer au descoperit un risc crescut de deces în rândul fumătorilor randomizați pentru a primi suplimente antioxidante18-20 ]. Deși aceste studii nu au fost efectuate în rândul pacienților cu cancer mamar, există îngrijorarea că antioxidanții pot fi dăunători în supraviețuitorii cancerului de sân, în special cei care fumează. În studiul nostru, nu am observat nici o interacțiune cu fumatul. O limitare a analizei noastre este că am restrâns în mod intenționat analiza noastră la perioada post-tratament pentru a elimina potențialul pentru diferite efecte ale utilizării suplimentului în timpul și după tratament. Astfel, nu putem exclude posibilitatea ca suplimentele antioxidante să aibă efecte diferite în timpul tratamentului activ al cancerului de sân împotriva tratamentului post-tratament.

Studiile privind nivelurile de vitamina D din circulație sugerează că o vitamină D mai ridicată poate îmbunătăți prognosticul pentru mai multe tipuri de cancer [ 21-26 ], deși nu întotdeauna consecvent [ 27-29]. Cu toate acestea, studiile privind suplimentele de vitamina D la pacienții cu cancer sunt limitate [ 30 ].Nu am găsit nicio asociere generală cu utilizarea suplimentelor de vitamina D, dar vitamina D a fost asociată cu un risc redus de recurență a cancerului mamar cu 46% în rândul femeilor cu tumori ER +. Cu toate acestea, vitamina D din suplimente contribuie cu o cantitate relativ mică la cantitatea totală de vitamina D disponibilă, comparativ cu expunerea la soare. Două studii recente privind pacienții cu cancer mamar au sugerat că nivelurile de circulație ale vitaminei D au fost mai mari la pacienții cu ER + comparativ cu pacienții cu ER [ 31 , 32 ]. Cu toate acestea, nu au fost disponibile informații privind prognosticul din aceste două studii. În plus, vitamina D a fost asociată cu indicele de masă corporală [ 27 , 33 ], sugerând că rolul vitaminei D în supraviețuitorii cancerului de sân poate diferi de asemenea prin adipozitate. Nu am găsit nicio interacțiune între vitamina D și IMC în studiul actual (datele nu sunt prezentate). În plus, s-a arătat că nivelurile de vitamină D care circulă diferă între caucazieni și asiatici din est [ 34 ]; prin urmare, diferențele rasiale în totalitatea vitaminei D ar trebui, de asemenea, luate în considerare în studiile privind rolul vitaminei D în supraviețuitorii cancerului de sân. În studiul actual, utilizarea suplimentului de vitamina D a fost scăzută în SBCSS, iar studiile bazate pe SUA au fost mai mult de 85% caucaziene; capacitatea noastră de a aborda eventualele diferențe rasiale a fost limitată. Cu toate acestea, când am efectuat analize limitate la cohortele SUA, am observat rezultate foarte asemănătoare, sugerând că diferențele rasiale nu au jucat un rol important în studiul actual. Studiile suplimentare, în special cu măsurarea vitaminei D circulante, care încorporează statutul de ER, ar ajuta să se confirme interacțiunea noastră observată cu ER-vitamina D și să se lumineze căile biologice prin care suplimentarea cu vitamina D poate afecta tumorile ER +, dar nu ER-.

O limitare a acestui studiu este lipsa informațiilor detaliate privind doza și durata în cadrul studiilor. De exemplu, nu toate studiile au colectat informații privind dozele și cele care nu au făcut acest lucru într-o manieră consecventă: în NHS, doza nu a fost colectată pentru toate suplimentele pe toate chestionarele și a fost colectată în categorii largi și în diferite unități. În SBCSS, ambele doze și unitățile lor au fost colectate pentru fiecare supliment prin înscriere; astfel, unitățile nu erau coerente în cadrul studiului. În studiul WHEL, aportul suplimentar total a fost calculat prin însumarea ingredientelor din multivitamine și suplimentele individuale, în timp ce NHS și SBCSS aveau doar doze de suplimente unice. Doza nu a fost colectată în studiul LACE. În plus, nu toate studiile au colectat aceleași suplimente; prin urmare, nu am putut investiga suplimente cum ar fi beta-caroten sau anumite tipuri de vitamine B. Cu toate acestea, acesta este cel mai mare studiu al utilizării suplimentului post-diagnostic și al cancerului mamar până în prezent.Datorită dimensiunii mari a eșantionului, am putea controla simultan utilizarea mai multor suplimente, obținând o estimare a efectelor fiecărui supliment specific. Mai mult, am putea explica variabilele prognostice importante, inclusiv stadiul și tratamentul, precum și potențialii confounderi potențiali ai asociațiilor dintre suplimente și rezultatele cancerului mamar, inclusiv mărimea corpului, fumatul și activitatea fizică.

În concluzie, utilizarea suplimentelor post-tratament nu a fost asociată cu un risc crescut de recurență a cancerului de sân sau de mortalitate de la toate cauzele. Foarte important, gruparea suplimentelor prin efectele lor biologice poate fi o modalitate mai buna de a masura asociatiile cu prognosticul cancerului mamar. În plus, este esențial să se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor suplimente la evaluarea efectelor unor suplimente specifice. Studiile viitoare trebuie să ia în considerare doza și durata și să evalueze în mod special asociațiile cu utilizare suplimentară în timpul tratamentului activ.

Material suplimentar

10549_2013_2548_MOESM1_ESM

Recunoasteri

NHS multumeste urmatoarele registre de cancer de stat pentru ajutorul lor: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, ME, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA și WY.

Surse de finanțare: Această lucrare a fost susținută de Institutul Național de Sănătate (R01 CA118229-03S1, R01 CA118229, R01 CA129059, P01 CA87969 și T32 CA009001); US Army Medical Research și Materiel Command (DAMD 17-02-1-0607); și Susan G. Komen pentru Cure (KG100988).

Note de subsol

Conflictele de interese: Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Referințe

1. Greenlee H, Gammon MD, Abrahamson PE, Gaudet MM, Terry MB, Hershman DL, Desai M, Teitelbaum SL, Neugut AI, Jacobson JS. Prevalența și predictorii utilizării suplimentului antioxidant în timpul tratamentului cancerului de sân: Proiectul de studiu privind cancerul de sân la Long Island. Cancer.2009; 115 : 3271-3282. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
2. Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, Sagar SM, Vickers A, Blumberg JB. Ar trebui evitată administrarea suplimentară de antioxidanți în timpul chimioterapiei și radioterapiei? J Natl Cancer Inst. 2008; 100 : 773-783. PubMed ]
3. Greenlee H, Kwan ML, Kushi LH, Song J, Castillo A, Weltzien E, Quesenberry CP, Jr, Caan BJ. Utilizarea suplimentului antioxidant după diagnosticul și mortalitatea la cancerul de sân în cohorta Life After Cancer Epidemiology (LACE). Cancer. 2011 articol gratuit PMC ] PubMed ]
4. Kwan ML, Greenlee H, Lee VS, Castillo A, Gunderson EP, Habel LA, Kushi LH, Sweeney C, Tam EK, Caan BJ. Utilizarea multivitaminelor și a rezultatelor cancerului de sân la femeile cu cancer de sân în stadiu incipient: Studiul de Viață după Cancer Epidemiologie. Breast Cancer Res Treat. 2011; 130 : 195-205. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Nechuta S, Lu W, Chen Z, Zheng Y, Gu K, Cai H, Zheng W, Shu XO. Utilizarea suplimentului de vitamina în timpul tratamentului și supraviețuirii cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20 : 262-271. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Saquib J, Rock CL, Natarajan L, Saquib N, Newman VA, Patterson RE, Thomson CA, Al-Delaimy WK, Pierce JP. Consumul alimentar, utilizarea suplimentară și supraviețuirea în rândul femeilor diagnosticate cu cancer de sân în stadiu precoce. Nutr Cancer. 2011; 63 : 327-333. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Vânzători TA, Alberts SR, Vierkant RA, Grabrick DM, Cerhan JR, Vachon CM, Olson JE, Kushi LH, Potter JD. Dieta cu conținut ridicat de folat și supraviețuirea cancerului de sân într-un studiu de cohortă prospectiv. Nutr Cancer. 2002; 44 : 139-144. PubMed ]
8. Fleischauer AT, Simonsen N, Arab L. Suplimentele antioxidante și riscul de recurență a cancerului mamar și a mortalității legate de cancerul mamar la femeile aflate în postmenopauză. Nutr Cancer. 2003;46 : 15-22. PubMed ]
9. Xu X, Gammon MD, Wetmur JG, Bradshaw PT, Teitelbaum SL, Neugut AI, Santella RM, Chen J. B-consumul de vitamina, metabolismul cu un singur atom de carbon și supraviețuirea într-un studiu pe bază de populație al femeilor cu cancer mamar. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17 : 2109-2116. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Nechuta SJ, Caan BJ, Chen WY, Flatt SW, Lu W, Patterson RE, Poole EM, Kwan ML, Chen Z, Weltzien E, Pierce JP, Shu XO. Proiectul de asociere a cancerului de sân după raportare, metodologie și caracteristicile supraviețuitorului cancerului de sân. Cancerul determină controlul. 2011; 22 : 1319-1331. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Shu XO, Zheng Y, Cai H, Gu K, Chen Z, Zheng W, Lu W. Soia de alimentare și supraviețuirea cancerului mamar. Jama. 2009; 302 : 2437-2443. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Caan B, Sternfeld B, Gunderson E, Coates A, Quesenberry C, Slattery ML. Viața după epidemia de cancer (LACE) Studiu: o cohorta de supravietuitori ai cancerului mamar în stadiu incipient (Statele Unite) Cancerul cauzează controlul. 2005; 16 : 545-556. PubMed ]
13. Pierce JP, Natarajan L, Caan BJ, Parker BA, Greenberg ER, Flatt SW, Rock CL, Kealey S, Al-Delaimy WK, Bardwell WA, Carlson RW, Emond JA, Faerber S, Gold EB, Hajek RA, Hollenbach K, Jones LA, Karanja N, Madlensky L, Marshall J, Newman VA, Ritenbaugh C, Thomson CA, Wasserman L, Stefanick ML. Influența unei diete foarte ridicate în legume, fructe și fibre și cu conținut scăzut de grăsimi în urma prognosticului după tratamentul pentru cancerul de sân: studiul randomizat al Femeilor sănătoase de alimentație și viață (WHEL). Jama. 2007; 298 : 289-298. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
14. Colditz GA, Hankinson SE. Studiul sănătății asistenților: stilul de viață și sănătatea femeilor. Nat Rev Cancer. 2005; 5 : 388-396. PubMed ]
15. Cui X, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Aportul antioxidant și riscul de cancer endometrial: rezultatele studiului de sănătate a asistentelor medicale. Int J Cancer. 2011; 128 : 1169-1178. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Ritz J, Albanes D, Beeson WL, Bernstein L, Berrino F, van den Brandt PA, Buring JE, Cho E, Colditz GA, Folsom AR, Freudenheim JL, Giovannucci E, Goldbohm RA , Graham S, Harnack L, Horn-Ross PL, Krogh V, Leitzmann MF, McCullough ML, Miller AB, Rodriguez C, Rohan TE, Schatzkin A, Shore R, Virtanen M, Willett WC, Wolk A, Zeleniuch-Jacquotte A, Zhang SM, Hunter DJ. Metode pentru punerea în comun a rezultatelor studiilor epidemiologice: Proiectul de asociere a studiilor prospective de dietă și cancer. Am J Epidemiol. 2006; 163 : 1053-1064. PubMed ]
17. DerSimonian R, Laird N. Meta-analiza în studiile clinice. Studiile clinice de control. 1986; 7 : 177-188.PubMed ]
18. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, Keogh JP, Meyskens FL, Valanis B, Williams JH, Barnhart S, Hammar S. Efectele unei combinații de beta-caroten și vitamina A asupra plămânului cancerului și bolilor cardiovasculare. N Engl J Med. 1996; 334 : 1150-1155. PubMed ]
19. Efectul vitaminei E și al beta-carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la fumători masculi. Grupul de studiu privind prevenirea cancerului beta-carotene alfa-tocoferol. N Engl J Med. 1994; 330 : 1029-1035. PubMed ]
20. Interacțiunea dintre suplimentele de vitamine antioxidante și fumatul în timpul terapiei cu radiații în ceea ce privește efectele pe termen lung asupra recidivelor și a mortalității: un studiu randomizat între capului și gâtului pacienți cu cancer. Int J Cancer. 2008; 122 : 1679-1683. PubMed ]
21. Ng K, Meyerhardt JA, Wu K, Feskanich D, Hollis BW, Giovannucci EL, Fuchs CS. Nivelurile 25-hidroxivitaminei d în circulație și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal. J Clin Oncol. 2008; 26 : 2984-2991. PubMed ]
22. Ng K, Wolpin BM, Meyerhardt JA, Wu K, Chan AT, Hollis BW, Giovannucci EL, Stampfer MJ, Willett WC, Fuchs CS. Studiu prospectiv al predictorilor privind statutul și supraviețuirea vitaminei D la pacienții cu cancer colorectal. Br J Cancer. 2009; 101 : 916-923. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Fedirko V, Riboli E, Tjonneland A, Ferrari P, Olsen A, Bueno-de-Mesquita HB, van Duijnhoven FJ, Norat T, Jansen EH, Dahm CC, Overvad K, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Racine A, Lukanova A, Teucher B, Boeing H, Aleksandrova K, Trichopoulou A, Benetou V, Trichopoulos D, Grioni S, Vineis P, Panico S, Palli D, Tumino R, Siersema PD, Peeters PH, Skeie G, Brustad M , Chirlaque MD, Barricarte A, Ramon Quiros J, Sanchez MJ, Dorronsoro M, Bonet C, Palmqvist R, Hallmans G, Key TJ, Crowe F, Khaw KT, Wareham N, Romieu I, McKay J, Wark PA, Jenab M. Polimorfisme prediagnostic 25-hidroxivitamina D, VDR și CASR și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal la pacienții din Europa de Vest. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21 : 582-593. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Ren C, Qiu MZ, Wang DS, Luo HY, Zhang DS, Wang ZQ, Wang FH, Li YH, Zhou ZW, Xu RH. Efectele prognostice ale nivelurilor de 25-hidroxivitamină D în cancerul gastric. J Transl Med. 2012; 10 : 16. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Thomas X, Chelghoum Y, Fanari N, Cannas G. Nivelurile serice ale 25-hidroxivitaminei D sunt asociate cu prognosticul malignităților hematologice. Hematologie. 2011; 16 : 278-283. PubMed ]
26. Goodwin PJ. Vitamina D la pacienții cu cancer: mai presus de toate, nu face nici un rău. J Clin Oncol.2009; 27 : 2117-2119. PubMed ]
27. Eaton CB, Young A, Allison MA, Robinson J, Martin LW, Kuller LH, Johnson KC, Curb JD, Van Horn L, McTiernan A, Liu S, Manson JE. Asocierea prospectivă a concentrațiilor de vitamină D cu mortalitatea la femeile aflate în postmenopauză: rezultate din Inițiativa pentru Sănătatea Femeilor (WHI) Am J Clin Nutr. 2011; 94 : 1471-1478. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
28. Avenell A, MacLennan GS, Jenkinson DJ, McPherson GC, McDonald AM, Pant PR, Grant AM, Campbell MK, Anderson FH, Cooper C, Francis RM, Gillespie WJ, Robinson CM, Torgerson DJ, Wallace WA. Urmărirea pe termen lung a mortalității și a cancerului într-un trial randomizat, controlat cu placebo, al vitaminei D (3) și / sau calciului (studiu RECORD) J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : 614-622.PubMed ]
29. Meyer F, Liu G, Douville P, Samson E, Xu W, Adjei A, Bairati I. Consumul de vitamina D dietetic și serul 25-hidroxivitamine D în raport cu rezultatele bolii la pacienții cu cancer de cap și gât. Int J Cancer.2011; 128 : 1741-1746. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Giovannucci E, Chan AT. Rolul suplimentării cu vitamine și minerale și utilizarea aspirinei la supraviețuitorii de cancer. J Clin Oncol. 2010; 28 : 4081-4085. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Yao S, Sucheston LE, Millen AE, Johnson CS, Trump DL, Nesline MK, Davis W, Hong CC, McCann SE, Hwang H, Kulkarni S, Edge SB, O’Connor TL, Ambrosone CB. Concentrațiile serice de pre-tratament ale 25-hidroxivitaminei D și caracteristicile de prognostic ale cancerului mamar: un studiu de caz și un studiu de caz. Plus unu. 2011; 6 : e17251. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Peppone LJ, Rickles AS, Janelsins MC, Insalaco MR, Skinner KA. Asociația dintre indicatorii prognostici ai cancerului de sân și nivelurile de 25-OH vitamină D din ser. Ann Surg Oncol. 2012; 19 : 2590-2599. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
33. Rock CL, Emond JA, Flatt SW, Heath DD, Karanja N, Pakiz B, Sherwood NE, Thomson CA. Pierderea în greutate este asociată cu creșterea concentrației serice a 25-hidroxivitaminei D la femeile supraponderale sau obezi. Obezitatea (argintiu de argint) 2012 articol gratuit PMC ] PubMed ]
34. Gozdzik A, Zhu J, Wong BY, Fu L, Cole DE, Parra EJ. Asocierea polimorfismelor proteinei de legare a vitaminei D (VDBP) și a concentrațiilor serice 25 (OH) D într-o probă de adulți tineri canadieni de origine diferită. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011; 127 : 405-412. PubMed ]
Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Breast Cancer Res Treat . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Jun 1.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC3698864
NIHMSID: NIHMS478437
PMID: 23660948
Utilizarea suplimentului post-diagnostic și prognosticul cancerului de sân în Proiectul de Asociere după Cancerul de Sân
Elizabeth M. Poole , 1, 2 XiaoOu Shu , 3, 4 Bette J. Caan , 5 Shirley W. Flatt , 6 Michelle D. Holmes , 1, 2 Wei Lu , 7Marilyn L. Kwan , 5 Sarah J. Nechuta , 3 John P. Pierce , 6 și Wendy Y. Chen 1, 8

Date asociate

Materiale suplimentare
10549_2013_2548_MOESM1_ESM.