Arhive etichetă | supravietuire globala

Supraviețuirea generală a pacienților cu cancer pulmonar cu celule non- mici stadii IV tratate cu Viscum album L., pe lângă chimioterapie, o analiză multicentrică observațională din lumea reală

Abstract

fundal

Cancerul pulmonar cu celule mici (stadiul IV) din stadiul IV este asociat cu o rată de supraviețuire de cinci ani de aproximativ 1%. S-a demonstrat că tratamentul cu extracte de Viscum album L. (VA) reduce efectele adverse legate de chimioterapie (CTx), reduce reducerile dozei de CTx și îmbunătățește calitatea vieții într-un număr de cancere. Datele recente sugerează un efect benefic al tratamentului suplimentar cu albumul Viscum L. (VA, vâsc european) privind supraviețuirea la pacienții cu cancer. Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA, pe lângă chimioterapia asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC.

metode

Studiul observațional a fost realizat folosind date din registrul clinic Oncology Network, care este un registru clinic concomitent acreditat al spitalelor oncologice germane, practicienilor și centrelor de pacienți externi. Pacienții au fost incluși dacă au avut NSCLC în stadiul IV la diagnostic, au trăit cel puțin patru săptămâni. post-diagnostic și tratament chimioterapeutic primit. Nu au fost incluși pacienții cu mutații EGFR, precum și pacienții care primesc inhibitori de tirozin kinază sau inhibitori ai punctului de imunitate. Au fost comparate supraviețuirea generală și impactul asupra pericolului la pacienții cu chimioterapie (CTx) la pacienții care au primit CTx plus VA. Pentru a identifica factorii asociați cu supraviețuirea și pentru a aborda sursele potențiale de părtinire, s-au efectuat analize multivariate folosind modelul de risc proporțional Cox.

Rezultate

Vârsta medie a populației a fost de 64,1 ani, cu 55,7% pacienți de sex masculin. Cea mai mare proporție de pacienți a avut adenocarcinom (72,2%), iar majoritatea pacienților au fost fumători actuali sau trecuți (70,9%). Dintre 158 de pacienți cu stadiul IV NSCLC, 108 au primit doar CTx și 50 VA suplimentare. Supraviețuirea medie a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx doar (χ 2 = 7.2, p = .007). Supraviețuirea generală a fost prelungită în mod semnificativ în grupul VA (HR 0.44, IC 95%: 0.26–0.74, p = .002). Ratele de supraviețuire globale de un an și trei ani au fost mai mari cu CTx plus VA, comparativ cu CTX singur (1y: 60,2% vs. 35,5%; 3y: 25,7% vs. 14,2%).

Concluzie

Rezultatele noastre sugerează că VA concomitentă este asociată pozitiv cu supraviețuirea la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx standard. Aceste descoperiri completează cunoștințele preexistente ale impactului clinic suplimentar al VA, cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu precauție, având în vedere caracterul observațional al studiului.

Introducere

Potrivit datelor Global Health Observatory ale Organizației Mondiale a Sănătății, cancerul pentru trahee, bronșe și plămâni reprezintă 1,7 milioane de decese la nivel mondial, ceea ce le face să fie principala cauză de decese din lume [ 1 ]. Reprezentând 25,9% din totalul deceselor provocate de cancer în 2017, cancerul pulmonar și bronșic ocupă poziția pe primul loc, urmată de cancerul de sân, colon și rect, prostată și pancreas [ 2 ]. Aproape 85% din cancerele pulmonare din SUA sunt carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 3 ]. Peste jumătate din pacienții primari cu NSCLC sunt deja diagnosticați cu cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea mediană globală (OS) a acestor pacienți variază între 7,0 și 12,2 luni, în funcție de tratament, tipul histologic și alți factori asociați [ 4 – 6 ]. Deoarece stadiul IV NSCLC este unul dintre cele mai devastatoare diagnostice ale cancerului pulmonar, la nivel mondial se depun eforturi mari în căutarea de noi soluții de tratament, adică reflectate de vasta cercetare clinică asupra combinațiilor CTX din trecut și aprobarea accelerată a noilor imuno-oncologice tratament în SUA și Europa în ultimii ani [ 7 , 8 ].

Chiar dacă sunt preferate mai noi tratamente bazate pe histologie și model molecular, inclusiv inhibitori ai punctului de control imun (ICI), deoarece acestea sunt benefice pentru pacienții cu subtipuri moleculare specifice [ 9 , 10 ], combinațiile chimioterapice joacă încă un rol major în tratamentul de primă linie. În general, CTx pe bază de platină este terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat, fără mutații vizabile. Pentru NSCLC metastazice non-scuamoase (care prezintă mai puțin de 50% expresia PD-L1), bevacizumab a evidențiat un beneficiu de supraviețuire în combinație cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie [ 11 ]. Pentru tratamentul de primă linie a pacienților cu NSCLC metastatic ale căror tumori au cel puțin 50% expresie PD-L1 fără EGFR-, ALK sau alte mutații tumorale activatoare, a fost aprobat inhibitorul imunitar pembrolizumab [ 12 ]. O proporție ridicată a pacienților se confruntă cu evoluție a bolii în timpul sau după regimul CTx standard de aur. În ciuda eficacității și eficacității raportate, tolerabilitatea tratamentului oncologic modern actual în ceea ce privește calitatea vieții asociate sănătății (HRQL) și îngrijirile paliative rămâne o problemă importantă [ 13 – 19 ]. Astfel, continuă căutarea unui regim de tratament eficient, cu un profil de siguranță fonic în acest domeniu.

VA este aplicat în concepte de oncologie integratoare concomitent cu CTx pentru a îmbunătăți HRQL [ 20 – 25 ]. Chiar dacă datele despre impactul VA asupra supraviețuirii sunt discutate în mod controversat [ 25 – 27 ] și o revizuire Cochrane din 2008 rezumă că „nu a existat niciun efect constant al extractelor de vâsc” asupra rezultatului clinic [ 25 ], efectul său benefic potențial asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează [ 21 , 25 , 28 – 32 ]. Obiectivul prezentului studiu observațional a fost evaluarea efectului tratamentului VA suplimentar asupra supraviețuirii pacienților cu stadiul IV NSCLC tratate cu CTx standard.

materiale si metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Un studiu de cohortă multicentrică neobservată, necontrolată, randomizată, a fost realizat în dezvăluire, din lumea reală, a datelor (RWD) [ 33 ] prin analizarea datelor registrului pacienților (Network Oncology, NO). NO este un registru clinic concomitent al spitalelor, practicienilor și centrelor de pacienți externi [ 34 ] din care au participat trei centre de studiu. Au fost incluși pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, care au dat consimțământ scris, cu un diagnostic primar dovedit histologic de carcinom pulmonar cu celule non-stadiu IV, observat în perioada februarie 2010 – iunie 2016, care au primit tratament chimioterapeutic care a supraviețuit mai mult de 28 de zile. Pacienții nu au fost incluși dacă nu au dat consimțământul scris, nu au primit terapii vizate, inclusiv anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază sau orice ICI sau când data decesului sau ultima dată de contact nu au fost disponibile. Urmărirea a fost efectuată în mod obișnuit la șase luni de la primul diagnostic și anual în următorii ani. Pierderea de urmărire a fost definită ca nicio vizită de urmărire.

Aprobarea eticii și acordul de participare

Acest studiu este un studiu de cohortă observațională a rețelei de oncologie (NO), care a fost aprobat de comitetul etic al Asociației Medicale din Berlin (Berlin — Ethik-Kommission der Ärztekammer Berlin). Numărul de referință este Eth-27/10. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de înscrierea la studiu. Studiul respectă principiile stabilite în Declarația de la Helsinki.

Colectare de date

Întrebări structurate în limbajul întrebărilor privind înregistrările pacienților au fost efectuate pentru pacienți cu cancer pulmonar (codul Clasificarea Internațională a Bolilor: C34) folosind baza de date clinică nr. Pentru pacienții chestionați au fost prelevate date demografice și date referitoare la spital (diagnostic, histologie, pretratare și tratament) din NO. În plus, etapele TNM înregistrate sau metastazele documentate au fost interogate cu data lor și traduse în etapele Union for International Cancer Control (UICC) conform celei de-a șaptea ediții a TNM Clasificarea tumorilor maligne [ 35 ]. Etapa UICC la primul diagnostic a fost definită ca cea mai timpurie etapă înregistrată într-o lună de la data diagnosticării. Mai mult, aplicațiile chimioterapeutice au fost interogate cu data lor. Intervențiile chirurgicale au fost codate conform clasificării procedurii germane 2013 [DIMDI, http://www.dimdi.de/static/en/klassi/ops/index.htm ]. Aplicarea extraselor de VA în contextul unui cadru oncologic integrator a fost preluată cu datele de început și sfârșit, tipul aplicației și produsele farmaceutice utilizate. Terapia VA a fost definită ca durată mai mult de patru săptămâni. Cele mai bune răspunsuri obiective au fost evaluate la pacienții cu boală măsurabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat conform ghidurilor RECIST revizuite, versiunea 1.1 pentru tumorile solide [ 36 ]. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca data de la data indexării până la evoluția bolii documentate (conform RECIST) sau decesul din orice cauză [ 37 ]. Pacienții care erau în viață, dar nu progresaseră la momentul analizei, erau cenzurați.

Clasificarea grupurilor

Pacienții NSCLC incluși au fost clasificați în subgrupurile histologice carcinomul cu celule non-scuamoase, carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul cu celule mari. Apoi am clasificat pacienții într-una dintre cele două grupuri: a) grupul CTx – pacienții au primit doar CTx și fără terapie VA și b) grupul CTx + VA – pacienți care au primit terapie VA concomitentă. CTx sau CTx + VA au fost aplicate conform îngrijirii clinice de rutină. Alocarea ne randomizată a grupurilor de tratament a fost efectuată de medic după informații elaborate și decizia pacientului cu privire la opțiunile de tratament. Preparatele de VA aplicate au inclus extracte de Abnobaviscum, Helixor și Iscador. Terapia VA a fost aplicată subcutanat conform SmPC [ 38 – 40 ]. Aplicația intravenoasă off-label a fost efectuată în cazuri individuale.

Determinarea mărimii eșantionului

Pentru un test pe două fețe al mărimii eșantionului care presupune o putere de 80% și 5% nivel de semnificație cu o schemă de alocare de la 0,3 (CTx / VA) la 0,7 (CTx) și un risc relativ de 0,43 [ 32 ], un total de 156 pacienți (47 de pacienți din CTx / VA și 109 pacienți din grupul CTx) ar fi necesari pentru a confirma un efect de tratament semnificativ statistic conform Schoenfeld și colab. 41 ]

Endpoints

Obiectivul acestui studiu a fost evaluarea efectului VA în plus față de CTx asupra supraviețuirii la pacienții cu stadiul IV NSCLC. Rezultatul principal al studiului a fost evaluarea sistemului de operare și testarea ipotezei conform căreia pacienții NSCLC în stadiul IV care primesc VA suplimentar la CTx au un sistem de operare mai lung decât pacienții care primesc CTx. Rezultatul secundar a fost evaluarea factorilor pentru asocierea lor cu pericolul de moarte.

analize statistice

Data de început a analizei de supraviețuire a fost prima dată a histologiei disponibile (data indexului) care a fost de +/- 28 zile de la data primului diagnostic de cancer pulmonar în stadiul IV. Supraviețuirea pacientului a fost calculată de la data indexului până la ultima înregistrare a pacientului, care a fost fie data morții, fie ultima documentație de contact personal, comisie tumorală interdisciplinară sau urmărire (pentru măsuri de urmărire, consultați, proiectarea studiului și pacienții, ). Un an a durat 365,25 zile și o lună a fost 365,25 / 12 zile. Supraviețuirea Kaplan Meier a fost calculată pentru ambele grupuri.

Pentru a analiza modul în care diferiți factori influențează pericolul asupra supraviețuirii pacientului și pentru a reduce potențialele prejudecăți confuzive, am folosit un model de risc proporțional stratificat Cox proporțional, adaptându-se variabilelor demografice, histologice și de tratament, precum și a statutului de fumător. Potențialele confuzii care au fost abordate au fost vârsta, sexul, IMC, starea fumatului și tratamentul oncologic. Înainte de această analiză au fost efectuate analize dacă s-au îndeplinit sau nu ipoteze proporționale de pericol. Toate analizele au fost efectuate utilizând software-ul R, versiunea 3.3.0-2016-05-03, R-Studio versiunea 0.99.896, un limbaj și un mediu pentru calculul statistic [ 42 ]. Variabilele continue au fost descrise ca mediană cu interval interquartile (IQR); variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe absolute și relative. Distribuțiile de date au fost inspectate grafic folosind diagramele și histogramele din cutie și au fost examinate aritmetic pentru a nu se simți ușurat. Nu au fost incluși pacienții cu date lipsă. Pentru ambele grupuri, caracteristicile de bază și regimurile de tratament au fost comparate folosind testul t al Studentului nepereche pentru probe independente. Pentru compararea variabilelor categoriale s-a efectuat analiza chisquare. Toate testele au fost efectuate pe două fețe. Valorile P <.05 au fost considerate semnificative.

Pentru analiza de supraviețuire, incluzând curbele Kaplan-Meier și analize de timp-la-eveniment cenzurate drept, precum și modele de pericol proporționale univariate și multivariate Cox proporțional, s-a aplicat „supraviețuirea” pachetului R, versiunea 2.41–3 publicată de Terry M. Therneau și Thomas Lumley pe 2017-04-04; https://CRAN.R-project.org/package=survival . Pentru implementarea estimatorilor nonparametrici pentru analiza istoriei evenimentelor cenzurate (supraviețuire) a fost aplicat pachetul „prodlim”, versiunea 1.6.1 publicată de Thomas A. Gerds 2017-03-06 ( https://CRAN.R-project.org/ pachet = prodlim ). Pentru a desena curbele de supraviețuire a fost folosit pachetul „supraviețuitor”, versiunea 0.4.0 de Alboukadel Kassambara, Marcin Kosinski, Przemyslaw Biecek publicat în 2017-06-07 ( https://CRAN.R-project.org/package=survminer ).

Rezultate

pacienţii

158 pacienți cu cancer NSCLC în stadiul IV care au fost diagnosticați în perioada februarie 2010 – iunie 2016 (total de urmărire: 2280 zile; în medie 228,6 zile) în NO au evidențiat date histologice complete, au primit CTx și au arătat supraviețuirea mai mare de 28 de zile după data de indexare. eligibilitatea acestor pacienți pentru analiza supraviețuirii ulterioare (a se vedea diagrama de flux a studiului, Fig. 1 ). Non-eligibilitatea pentru analiză a fost caracterizată de primirea terapiei vizate sau ICI (n = 28).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g001.jpg

Diagrama de flux a populației studiate.

NU, oncologie de rețea; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L., vâsc.

Tabelul 1 prezintă principalele caracteristici ale pacienților analizați la început. Nu s-au observat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, subtipurile de histologie tumorală, starea fumătorului, chirurgia dirijată de cancer, radiațiile. 108 pacienți au primit doar CTx și 50 pacienți au primit VA pe lângă CTx. Vârsta medie a cohortei totale a fost de 64,1 ani, fără diferențe semnificative între ambele grupuri. Raportul de sex (bărbat / femeie) a fost de 1,26 în totalul cohortei. Procentul fumătorilor actuali / trecuți și al fumătorilor niciodată a fost puțin mai mare în grupul CTx (p = .08).

tabelul 1

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV.
Toți pacienții (n = 158) CTx (n = 108) CTx + VA (n = 50)
N % N % N % Valoarea P 1 )
Numărul total de pacienți 158 100 108 68.4 50 31.6
Vârsta la diagnostic, medie (SD), ani 64.1 (10.4) 63.9 (10.6) 64,5 (10.1) 0,73
Sex
Femeie 70 44.3 48 44.4 22 44.0
Masculin 88 55,7 60 55,6 28 56.0 1,00
An
2010-2013 98 62,0 62 57.4 36 72,0 0,11
2014-2016 60 38.0 46 42,6 14 28.0
Indicele de masa corporala
<25 76 48.1 50 46.3 26 52.0
25-29.9 41 25.9 27 25.0 14 28.0
30+ 12 7.6 10 9.3 2 4
Necunoscut 29 18.4 21 19.4 8 16.0 0,61
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 114 72.2 76 70,4 38 76,0
Carcinomul cu celule scuamoase 31 19.6 25 23.1 6 12,0
Carcinom cu celule mari 13 8.2 7 6.5 6 12,0 0,17
Fumător
Curent / Trecut 112 70.9 81 75.0 31 62,0
Nu 15 9.5 11 10.2 4 8
Necunoscut 31 19.6 16 14.8 15 30.0 0,08
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 111 86.7 74 88.1 37 84,1
da 17 13.3 10 11.9 7 15.9 0,72
Terapie cu radiatii
Nu 85 53.8 61 56.5 24 48,0
da 73 46.2 47 43.5 26 52.0 0.41

Caracteristicile pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-stadiu IV, procentele de sub-caracteristici pot să nu se ridice până la 100% din cauza procedurilor de rotunjire, VA = Viscum album L., SD = abaterea standard

1) analiza chisquare pentru variabilele categoriale; Testul t al elevului pentru distribuirea vârstei

Din totalul cohortei analizate 72,2% (n = 114) au avut carcinom cu celule scuamoase 19,6% (n = 31) și 8,8% (n = 13) carcinom cu celule mari. Procentul de pacienți diagnosticați cu carcinom cu celule scuamoase a fost de două ori mai mare în CTx comparativ cu grupul CTx + VA combinațional și procentul de pacienți cu carcinom cu celule mari a fost de două ori mai mare în grupul CT6 + VA combinațional comparativ cu grupul CTx; diferențele dintre proporțiile claselor de histologie între ambele grupuri nu au fost semnificative.

Tratament oncologic

În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, compușii de platină au fost primiți de 116 (73,4%) dintre toți pacienții, mai ales în combinație cu gemcitabină, pemetrexed, vinorelbine sau etoposid, vezi Tabelul 2 . Gemcitabina a fost aplicată la 11 (7%) pacienți, fie ca monoterapie, fie în combinație cu compuși de platină sau vinorelină la un moment dat. Docetaxel și paclitaxel au fost cele mai frecvente taxane (22 de pacienți, 13,9%) și au fost administrate mai ales ca monoterapie sau în combinație cu compuși de platină. 24 (15,2%) pacienți au primit bifosfonați, un pacient a primit terapie hormonală, respectiv bicalutamidă, date care nu sunt prezentate. În ceea ce privește tratamentul CTx de primă linie, nu au fost observate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu au fost afișate. Pentru acei pacienți pentru care au fost obținute date de tratament din a doua linie, nu au fost detectate diferențe semnificative între ambele grupuri, datele nu sunt arătate.

tabel 2

Compoziția regimului CTx.
N (%)
CTx 158 (100)
compuși de platină 116 (73,4)
vinorelbină 42 (26.6)
pemetrexed 67 (42,4)
taxani (docetaxel, paclitaxel) 22 (13,9)
etoposid 13 (8.2)
gemcitabină 11 (7.0)

Chimioterapia de primă linie aplicată pacienților cu NSCLC în stadiul IV (n = 158). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. N, număr; %, procente; CTx, chimioterapie.

Pe lângă CTx, 50 de pacienți (31,7%) au primit extracte de VA, vezi Tabelul 3 . Cel mai frecvent tip de cerere pentru agenți de vâsc a fost injecția subcutanată la 44 de pacienți (88,0% din toți pacienții cu VA), urmată de injecții intravenoase sau intratumorale off-label la 40 (80%) și, respectiv, 3 (6,0%) pacienți. În general, extractele de Abnobavisucm au fost medicamentele de vâsc prescrise cel mai des (n = 42), în special pentru aplicarea subcutanată (n = 35), urmate de remediile Helixor, utilizate în principal pentru aplicarea intravenoasă (n = 31) și preparatele Iscador (n = 12) ).

Tabelul 3

Numărul de pacienți cu stadiul IV NSCLC care primesc VA suplimentar la CTx standard.
Total Preparate Abnobavisum Preparate cu iscador Preparate Helixor
Numărul total de pacienți, n (%) 50 (100) 42 (100) 12 (100) 31 (100)
Aplicație subcutanată, n (%) 44 (88,0) 35 (83,3) 12 (100) 1 (3.2)
Aplicație intravenoasă, n (%) 40 (80,0) 13 (31.0) 2 (16.7) 31 (100)
Aplicație intratumorală, n (%) 3 (6.0) 3 (7.1) 0 0

Caracteristicile terapiei VA și tipului de aplicare aplicat suplimentar la CTx (n = 50). Numerele din rânduri și coloane nu se adaugă neapărat la sută la sută, deoarece pacienții ar fi putut primi diverse combinații de preparate. n, număr; %, procente, VA, Viscum album L. (vâsc)

rezultate

Sute cincizeci și opt de pacienți au fost incluși în analiza de supraviețuire generală (OS), din care 86% (n = 136) au murit în timpul observației totale, cu 24,1% (n = 38) în grupul CTx + VA și 62% (n = 98) în grupul CTx numai.

În ceea ce privește supraviețuirea generală, a fost observat un beneficiu de supraviețuire pentru tratamentul combinațional (CTx + VA) comparativ cu CTx numai, vezi Fig .2 și 3. 3 . Supravietuirea globala  mediana a fost de 17,0 luni în grupul CTx plus VA (95% CI: 11.0–40.0) și a fost de 8,0 luni (95% CI: 7.0–11.0) în grupul CTx numai, a se vedea tabelul 4 . Această diferență a fost semnificativă statistic (χ 2 = 7,2, p = .007). Ratele OS de un an au fost de 35,5% pentru grupul CTx și 60,2% pentru pacienții care au primit VA suplimentară; ratele de OS de trei ani au fost 14,2% pentru grupul Ctx și 25,7% pentru grupul CTx combinațional plus VA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g002.jpg

Supraviețuire de un an.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier care prezintă o supraviețuire de un an la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g003.jpg

Supraviețuire de trei ani.

Curbele de supraviețuire Kaplan – Meier afișând supraviețuirea de 3 ani la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratate fie cu CTx singur, fie cu CTx combinațional plus VA, n = 158; CTx, chimioterapie; VA, Viscum album L.

Tabelul 4

Supraviețuirea generală medie a pacienților cu NSCLC în stadiul IV.
N Evenimente Median [luni] CI [luni]
CTx 108 64 8 [7-11]
CTx & VA 50 25 17 [11-40]
Testul de rang al jurnalului Χ 2 = 7.2 pe 1 grade de libertate, p = 0.007

Supraviețuirea generală mediană, n = 158. CTx, chimioterapie, VA = Viscum album L., SD = deviație standard

Analiza supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost realizată la un subgrup de 126 pacienți (79,7%) și a evidențiat o tendință spre semnificație (χ2 = 3,4, p = 0,063), pentru supravietuire fara progresia bolii PFS median prelungit în grupul CTx + VA (6,7 luni) ; IC 95%: 4,0–9,0) comparativ cu grupul CTx (4,4 luni; IC 95%: 2,7–5,9) 6,4% vezi Fig 4 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0203058.g004.jpg

Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire fără progresie (PFS) pentru ambele cohorte de tratament CTx și CTx + VA.

Median PFS CTx: 4,4 luni (95% CI: 2,7–5,9) față de PFS CTx median + VA: 6,7 luni (95% CI: 4,0–9,0), =2 = 3,4, p = 0,06.

Ratele de răspuns au fost analizate într-un subgrup (n = 126, 79,7%) pentru care s-au putut recupera datele, vezi Tabelul 5 . Ambele grupuri au arătat rate similare mici de răspuns complet. Într-o proporție semnificativ mai mare a pacienților din grupul CTx, boala a progresat (87,4%), comparativ cu 66,7% în grupul CTx + VA (p = 0,01). S-a observat o diferență semnificativă (p = 0.008) pentru respondenții parțiali între ambele grupuri cu o proporție mai mare în grupul CTx + VA (30,8%) comparativ cu grupul CTx doar (10,3%).

Tabelul 5

Răspunsul tumoral după tratamentul cu CTx cu sau fără terapie VA (subgrup, n = 126).
Răspuns la boală CTx (n = 87) CTx + VA (n = 39) Valoare p
Răspuns complet, n (%) 1 (1.1) 1 (2.6) 0.53
Răspuns parțial, n (%) 9 (10.3) 12 (30,8) 0.008
Boală stabilă, n (%) 1 (1.1) 0 (0) 1
Boala progresivă, n (%) 76 (87,4) 26 (66,7) 0.013

Terapia VA suplimentară, comparativ cu nicio terapie cu VA, a redus în mod semnificativ riscul cu 48%, după cum arată modelul de pericol proporțional Cox univariat (HR: 0,52, CI 95% = 0,33–0,83, p = 0,007) (datele nu sunt prezentate). Pericolul a fost redus în mod semnificativ cu 52% când durata terapiei cu VA suplimentară a fost prelungită la ≥16 săptămâni (HR: 0,48, IC 95%: 0,28–0,83, p = 0,007). O reducere extrem de semnificativă statistic a pericolului de deces a rămas după analiza de risc proporțional stratificată Cox proporțional multivariabilă care relevă o reducere a pericolului de 56% (rație de risc ajustată – AHR: 0,44, CI 95% = 0,26–0,74, p = .002), vezi Tabelul 6 . Au fost ajustate nouă variabile, inclusiv vârsta, sexul, terapia VA concomitentă, indicele masei corporale, histologia, starea fumătorului, chirurgia orientată împotriva cancerului și radiațiile. Chirurgia dirijată de cancer și radioterapia nu au arătat niciun efect semnificativ asupra pericolului, în timp ce direcția impactului asupra pericolului a fost indicată ca fiind negativă. Sexul masculin comparativ cu sexul feminin a crescut semnificativ riscul de deces cu factorul 1,7 (aHR: 1,65, IC 95%: 1,04-2,62, p = 0,034). Un statut necunoscut al IMC a fost asociat statistic cu un risc crescut (aHR: 2,32, IC 95%: 1,20–4,49, p = .01). Alți factori care arată o asociere cu un risc crescut de deces ajustat au fost subtipul histologic carcinom cu celule mari (aHR: 3,74, IC 95%: 1,78–7,85, p = .0005) comparativ cu adenocarcinomul subtipului.

Tabelul 6

Analiza regresiei multivariate a factorilor asociați cu riscul de deces la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx.
aHR (IC 95%)
Numărul total de pacienți n = 158
Vârsta, mediana (IQR), ani 1,00 (0.98-1.03)
Sex
Femeie 1 Referinţă
Masculin 1,65 * (1.04-2.62)
Terapia VA complementară
Nu 1 Referinţă
da 0,44 ** (0.26-0.74)
Indicele de masa corporala
<25 1 Referinţă
25-29.9 0,86 (0.51-1.50)
30+ 0.51 (0.19-1.35)
Necunoscut 2,32 * (1.20-4.49)
Histologie
Carcinom non-scuamoasă 1 Referinţă
Carcinomul cu celule scuamoase 1,45 (0.84-2.48)
Carcinom cu celule mari 3,74 *** (1.78-7.85)
Fumător
Nu 1 Referinţă
Curent / Trecut 1.41 (0.62-3.22)
Necunoscut 0,76 (0.27-2.12)
Chirurgie dirijată de cancer
Nu 1 Referinţă
da 0,78 (0.50-1.24)
radiație
Nu 1 Referinţă
da 0,72 (0.45-1.15)

Analiza regresiei multivariate, raportul de risc ajustat pe baza modelului de risc proporțional Cox, model pentru fiecare grup ajustat pentru variabilele demografice, tratamentul VA, starea fumatului, clasa de histologie, indicele de masă corporală, primirea chirurgiei orientate împotriva cancerului și radiații. Variabilele stratificate nu sunt afișate; aHR, raport de risc ajustat; CI, interval de încredere.

* P ≤0,05

** P ≤0.005

*** P ≤0.001.

Cu excepția vârstei ca fiind o variabilă continuă, toate celelalte variabile explicative au avut un caracter categoric.

Discuţie

Rezultatele studiului relevă un beneficiu semnificativ de supraviețuire pentru pacienții cu NSCLC metastazate care au primit CTx în combinație cu terapia VA în comparație cu pacienții tratați cu CTx singur. Analiza de risc proporțional stratificată cu Cox proporțional multivariat a arătat că terapia VA concomitentă a redus riscul de deces cu 56% la pacienții cu stadiul IV NSCLC tratați cu CTx comparativ cu tratamentul numai cu CTx. Rezultatele noastre sunt în conformitate cu o meta-analiză din 2012 care a declarat un risc general redus după terapia suplimentară cu VA (HR în general 0,59, IC 95%: 0,50–0,70) [ 30 ]. În conformitate cu acest lucru, Tröger și colegii de la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic au arătat un beneficiu de supraviețuire datorat VA subcutanat, precum și cel mai bun tratament de asistență comparativ cu cel mai bine îngrijit (HR 0,49, 95% CI 0,36–0,65). ) [ 32 ]. În acest studiu, supraviețuirea a fost îmbunătățită cu 2,1 luni la pacienții tratați cu cea mai bună asistență plus VA subcutanată, comparativ cu cea mai bună îngrijire de susținere. Rezultatele grupului nostru ar putea confirma aceste rezultate într-un proiect de cercetare a serviciilor de sănătate43 ]. În comparație cu rezultatele analizelor de supraviețuire publicate cu îngrijire standard, OS median pentru pacienții cu stadiul IV NSCLC cu metastaze cerebrale rezecate a fost de 9,1 luni (n = 64) [ 5 ]. Într-un alt studiu, arătat de Sandler și colegi, OS de stadiul III / IV NSCLC non-scuamoasă a fost de 12,3 luni după dubletele pe bază de platină cu bevacizumab ca tratament de primă sau de a doua linie [ 11 ]. Într-un alt studiu, pacienții tratați cu docetaxel au avut SO de 9,4 luni, așa cum a arătat Borghaei și colegii [ 44 ]. Pacienții din grupul CTx din prezentul studiu au arătat o supraviețuire mediană de 8 luni, care este comparabilă cu rezultatul brațului CTx în studiul Borghaei. În studiul de față, pacienții care au primit terapie țintită, incluzând inhibitori de bevacizumab sau tirozin kinază și ICIs, nu au fost incluși, de exemplu, o proporție dezechilibrată de tratament mai nou vizat sau ICI într-una dintre cele două grupuri de comparație ar fi putut avea un efect influent asupra prelungirii supraviețuirii studiul nostru și ar masca impactul tratamentului cu Ctx sau VA.

Rezultatele noastre privind supraviețuirea generală sunt în concordanță cu rezultatele noastre privind PFS, în condițiile în care pacienții tratați cu CTx + VA au avut un PFS median mai lung în comparație cu pacienții cu CTx individual/numai/monoterapie. Cu toate acestea, rezultatele PFS au arătat doar o tendință către semnificație, care se datorează în principal faptului că fereastra de timp pentru reapariția tumorii este în general îngustă la pacienții cu stadiul IV NSCLC, mai degrabă decât explicabilă prin numărul de pacienți (80% din totalul cohortei de pacienți au fost incluși în analiza PFS și RR). Cu toate acestea, concluziile noastre privind un răspuns semnificativ îmbunătățit parțial al tumorii în combinația CTx + VA demonstrează supraviețuirea globală îmbunătățită a acestor pacienți. Prin urmare, VA suplimentar mai lung poate contribui suplimentar la acest rezultat, fiind în concordanță cu rezultatele unui studiu potențial randomizat-pereche-potrivite [ 45 ].

Analiza pericolului prezentului studiu a arătat că genul masculin comparativ cu sexul feminin a fost asociat semnificativ cu un risc crescut de deces, în conformitate cu studiile anterioare [ 46 – 49 ]. Mai mult, direcția impactului de supraviețuire a statutului de fumător, starea de malnutriție și tratamentul împotriva cancerului în studiul de față și asocierea pozitivă semnificativă a pericolului cu subtipul de histologie carcinomul cu celule mari sunt bine descrise în datele publicate recent [ 49 – 53 ]. Interesant, în ciuda faptului că autorii unui studiu controlat randomizat au arătat că pacienții cu adenocarcinom au avut cel mai mare profit în termeni de supraviețuire de cinci ani cu stadiul rezecat IB, II și IIIA NSCLC, au conchis simultan că eficacitatea tratamentului adjuvant a fost nu depinde de tipul histologic [ 54 ]. Acest lucru este susținut de un alt studiu din 2011 care sugerează că subtipul de histologie nu poate fi predictiv pentru rezultatul în NSCLC avansat tratat cu CTx [ 50 ]. Rămâne evaziv și poate fi subiectul unor dezbateri viitoare cu privire la dacă tipurile de histologie servesc ca predictori de supraviețuire.

În ceea ce privește profilul lor de siguranță, toxicități induse de CTx ≥3, inclusiv erupții cutanate, anemie, diaree și anorexie s-au dovedit a fi crescute în terapia combinată orientată pe CTx în comparație cu CTx [ 14 , 55 , 56 ] sau în comparație cu monoterapia țintită [ 14 ]. În ciuda faptului, că tratamente mai noi, cum ar fi ICI, sunt aprobate și pe drumurile lor, în unele orientări, unele dintre ele pot avea lacune de siguranță în ceea ce privește evenimentele adverse legate de imunitate [ 57 – 60 ]. În plus, există date limitate pentru a arăta impactul lor asupra HRQL. Motivul aplicării complementului VA în terapia oncologică este îmbunătățirea HRQL a pacienților și o metaanaliză Cochrane în 2008 a recunoscut că este un impact pozitiv asupra HRQL pe termen scurt a pacienților cu cancer în timpul CTx [ 25 ]. Un ghid de oncologie integrativ publicat recent a marcat terapia VA cu nivel de dovezi C pentru îmbunătățirea HRQL [ 23 , 24 ] la pacienții cu cancer de sân. Pentru multe alte tipuri de cancer, o multitudine de studii de tip non-RCT descriu efectele de îmbunătățire a HRQL a VA-ului suplimentar (pentru o revizuire a se vedea Kienle și Kiene [ 61 , 62 ]. VA este, de asemenea, cunoscut că îmbunătățește autoreglarea la pacienții cu cancer [ 22 , 25 , 27 , 63 , 64 ]. Autoreglarea este o „ capacitate de rezolvare a problemelor în termeni de adaptare activă la situații stresante pentru a restabili bunăstarea ” [ 65 ] și este considerată „ capacitatea de a realiza activ bine- ființa , echilibrul interior , stimularea adecvată , sentimentul de competență și sentimentul de a putea controla situațiile stresante ”[ 45 ]. Profilul de siguranță sonor al tratamentului complementar VA [ 66 , 67 ] sau chiar efectul meliorator al VA privind evenimentele adverse în tratamentul combinațional cu CTx [ 27 , 28 ] sau terapia cu anticorp monoclonal este documentată [ 32 , 68 ] .Efecte anti-proliferative și citotoxice, din urmă datorită pro-apoptotice (lectină VA) și pro-necrotice (viscotoxina VA) modul de acțiuni în modele preclinice au fost descrise pentru VA ext acte [ 69 – 72 ], pentru revizuire a se vedea [ 73 ]. Recent, extractele de VA s-au dovedit a inhiba proliferarea și a ocoli rezistența CTx a celulelor NSCLC în strategiile de silențiere a genelor in vitro [ 74 ]. Mai mult, extractele de VA posedă proprietăți antiangiogene, precum și antiinflamatorii și imunomodulatoare in vitro [ 75 – 77 ] și in vivo [ 78 ], ceea ce sugerează îmbunătățirea răspunsurilor imunitare umorale și celulare. Mecanismele imunomodulatoare includ, printre altele, activarea dependentă de IL-12 a celulelor killer naturale, așa cum se arată prin aplicarea lectinei VA recombinant într-un model animal [ 79 ].

Preparatele VA conțin mai multe substanțe biologice active din punct de vedere sinergic, inclusiv lectine, viscotoxine sau acizi triterpenici [ 80 – 82 ]. În general, extractele de VA sunt aplicate subcutanat la doze de început mici, cu o ajustare sigură a dozei monitorizate în trepte, în funcție de starea pacientului, tumora și parametrii imunologici [ 25 ]. În plus, au fost raportate aplicații intravenoase și intratumorale ale VA, ambele fiind descrise ca aplicații sigure [ 66 , 83 ]. Rezultatul clinic poate depinde de compoziția extractelor de VA, doză și lungimea aplicației [ 45 , 62 ]. Datele recente indică un beneficiu de supraviețuire al VA sau terapiei combinative CTx + VA la pacienții cu cancer avansat sau metastatic [ 43 , 84 , 85 ]. Dimpotrivă, un studiu prospectiv randomizat în faza a II-a la Bar-Sela și colegii care au aplicat extracte VA Iscador la pacienții cu inadiție NSCLC la chimioterapia pe bază de platină nu au evidențiat îmbunătățirea supraviețuirii [ 27 ]. Trebuie remarcat faptul că supraviețuirea a fost doar obiectivul secundar al studiului Bar-Sela și doar jumătate din numărul pacientului (n = 72) în comparație cu studiul nostru a fost înscris. Chiar dacă Bar-Sela și colegii săi nu au descoperit diferențe de supraviețuire între grupurile de tratament, ei au observat o reducere semnificativă semnificativ statistic a dozei de CTx (44%) în grupul de control (doar CTx) în comparație cu grupul VA suplimentar (13%, p = 0.005) și autorii concluzionează că scăderea reducerii dozei de CTx datorită VA-ului suplimentar poate îmbunătăți supraviețuirea acestor pacienți. În schimb, o metaanaliză realizată de Ostermann și colegi în 2009 [ 21 ] analizând 41 de studii clinice controlate eligibile până în 2008 asupra impactului clinic al adjuvantului VA a sugerat asocierea acesteia cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer (raportul total al pericolului = 0,59 (CI: 0,53 până la 0,66, p <0,0001) Un raport Cochrane publicat în 2008 despre terapia VA în oncologie incluzând studii controlate randomizate analizate printre alte rezultate 13 studii eligibile privind supraviețuirea la adulți cu orice tip de cancer.Sapte studii au raportat nu, șase studii au raportat un beneficiu de supraviețuire Autorii au ajuns la concluzia că VA nu a avut, în general, niciun impact consecvent asupra supraviețuirii libere sau a supraviețuirii globale. Cu toate acestea, pentru cancerul pulmonar, autorii au adăugat că dovezile pentru non-superioritatea VA sunt „limitate la moderate”, deoarece doar două studii au fost eligibile. Un studiu a inclus pacienți cu cancer pulmonar inoperabil și pacienți de studiu după operație, ambele nu cu stadiul IV NSCLC.

Chiar dacă despre probele impactului VA asupra supraviețuirii se discută în mod controversat [ 25 – 27 ], Ostermann și colegii au rezumat în metaanaliza lor din 2009 că „ nu putem ignora faptul că studiile cu efecte pozitive ale VA-E asupra supraviețuirii cancerului pacienții se acumulează ”[ 21 ]. Rezultatele studiului nostru se încadrează în această afirmație și pot fi, printre alte studii, baza unui studiu prospectiv randomizat controlat cu CTx combinat și VA în NSCLC metastazată.

Este posibil să fi fost introduse în analiză prejudecăți nedorite, de exemplu, atribuirea tratamentului cu VA suplimentar a fost efectuată în mod ne randomizat, necontrolat și nevăzut, iar medicii ar putea avea pacienți selectați neintenționat, cu prognoze mai bune pentru terapia VA. Mai mult, s-a afirmat că pacienții cu un stil de viață mai sănătos ar putea fi mai deschiși pentru tratamente integrative suplimentare și ar fi putut alege terapie suplimentară VA. Deoarece nu există date solide privind stilul de viață, acest aspect nu poate fi exclus până acum. Datorită reacțiilor locale specifice ușoare până la moderate cum ar fi eritemul și simptomele asemănătoare gripei, este dificil să se aplice VA în studiile orbite, care în cele mai multe cazuri are ca rezultat o clasificare mai scăzută a metaanalizelor sau recenziilor [ 86]. Limitările suplimentare ale prezentului studiu pot fi natura observațională a acestuia. Prin urmare, concluziile și concluziile noastre trebuie tratate cu prudență și ar trebui interpretate în funcție de studiile randomizate, controlate. După cum s-a sugerat mai devreme, dovezile pentru cel mai bun tratament pentru pacienți „ nu ar trebui în general să fie alese numai pe baza dovezilor din studii observaționale sau din studii clinice randomizate unice ” [ 87 ]. Chiar și un model circular de evaluare a dovezilor a fost sugerat de Walach și colegi, în care „ doar o multiplicitate de metode , care sunt utilizate în mod complementar, va oferi în cele din urmă o estimare realistă a eficacității și siguranței unei intervenții ” [ 88]. Prin urmare, datele de cercetare ale serviciilor de sănătate, prezentate în studiul nostru multicentric observațional RWD, pot contribui la acest lucru și pot completa evidența existentă a terapiei cu VA suplimentar la pacienții oncologici.

concluzii

Descoperirile noastre sugerează că pacienții cu NSCLC în stadiul IV care au primit CTx combinat plus terapie VA au prezentat supraviețuirea cea mai lungă. Datele disponibile au fost de natură observațională. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze pe efectul regimurilor de tratament integrativ, inclusiv terapia standard și VA asupra supraviețuirii și HRQL, în mai multe detalii, dar ar trebui să fie planificate în lumina unor terapii imunologice și combinaționale emergente din prima și a doua linie.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2018; 13 (8): e0203058.
Publicat online 2018 august 27. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0203058
PMCID: PMC6110500
PMID: 30148853

Friedemann Schad , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Administrare de proiecte , Resurse , Supraveghere , Scriere – schiță originală , Redactare – revizuire și editare , 1, 2, * Anja Thronicke , Conceptualizare , Curare de date , Analiză formală , Metodologie , validare , Scriere – original proiect , Scriere – revizuire și editare , 1 Megan L. Steele , Analiză formală , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 3 Antje Merkle , Conceptualizare , Curare de date , Metodologie , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Burkhard Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – revizuire și editare , 1, 2 Christian Grah , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie și editare , 1, 4 și Harald Matthes , Conceptualizare , Investigație , Metodologie , Validare , Scriere – recenzie & editarea 1, 5
Fan Yang, editor

Recunoasteri

Dorim să mulțumim tuturor membrilor personalului GKH și FIH implicați în lucrarea de față.

Declarație de finanțare

Rețea Oncologie a fost finanțată din subvenții de cercetare nerestricționate de la Iscador AG Arlesheim, Elveția; ABNOBA GmbH Pforzheim, Germania; și Helixor GmbH Rosenfeld, Germania. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului. Prin contract, cercetătorii erau independenți de finanțator.

Disponibilitatea datelor

Datele anonimizate care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile în depozit „figshare” ( https://figshare.com/s/37063c430a023f61b6ac , DOI: 10.6084 / m9.figshare.6449597 ).

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Observatorul global al sănătății 2017. Disponibil de pe: http://www.who.int/gho
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017 . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 7–30. 10.3322 / caac.21387 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancerul pulmonar cu celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc . 2008; 83 : 584–594. 10.4065 / 83.5.584 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Jackman DM, Zhang Y, Dalby C, Nguyen T, Nagle J, Lydon CA și colab. Analiza costurilor și a supraviețuirii Înainte și după punerea în aplicare a căilor clinice Dana-Farber pentru pacienții cu cancer de plămân cu celule mici, în stadiul IV . J Oncol Practică . 2017; 13 : e346 – e352. 10.1200 / JOP.2017.021741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Putora PM, Ess S, Panje C, Hundsberger T, van Leyen K, Plasswilm L, și colab. Semnificația prognostică a histologiei după rezecția metastazelor creierului și radioterapia creierului întreg în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) . Clin Exp Metastaze . 2015; 32 : 143–149. 10.1007 / s10585-015-9699-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Rasco DW, Yan J, Xie Y, Dowell JE, Gerber DE. Privind dincolo de supraveghere, epidemiologie și rezultatele finale: tiparele de administrare a chimioterapiei pentru cancerul pulmonar avansat cu celule mici, într-o populație contemporană și diversă . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1529–1535. 10.1097 / JTO.0b013e3181e9a00f articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Administrare USFD. Inhibitor al punctului de control Pembrolizumab (KEYTRUDA). 2016. Disponibil de la: https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm526430.htm
8. Administrare USFD. FDA extinde utilizarea aprobată a Opdivo în cancerul pulmonar avansat. 2015. Disponibil de pe: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm466413.htm
9. Schuette W, Eberhardt WE, Waller C, Schirmacher P, Dietel M, Zirrgiebel U, și colab. [ Analiza subgrupului a Studiului MOTIV neintervențional: PFS și OS în funcție de vârstă, istoric de fumat, sex și histologie la pacienții NSCLC tratați cu Gefitinib sau chimioterapie ]. Pneumologie . 2016; 70 : 579–588. 10.1055 / s-0042-109760 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Morgensztern D, Waqar S, J Subramanian, Gao F, Govindan R. Îmbunătățirea supraviețuirii pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici din stadiul IV: o anchetă de supraveghere, epidemiologie și a rezultatelor finale din 1990 până în 2005 . J Thorac Oncol . 2009; 4 : 1524–1529. 10.1097 / JTO.0b013e3181ba3634 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A și colab. Paclitaxel-carboplatin singur sau cu bevacizumab pentru cancer pulmonar cu celule mici . N Engl J Med . 2006; 355 : 2542–2550. 10.1056 / NEJMoa061884 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, și colab. Pembrolizumab versus chimioterapie pentru PD-L1-Cancerul pulmonar cu celule non-mici . N Engl J Med . 2016; 375 : 1823–1833. 10.1056 / NEJMoa1606774 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Getting S, și colab. Nivolumab în combinație cu chimioterapia dubletă pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie a cancerului pulmonar avansat cu celule mici . J Clin Oncol . 2016; 34 : 2969–2979. 10.1200 / JCO.2016.66.9861 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Yan H, Li H, Li Q, Zhao P, Wang W, Cao B. Eficacitatea combinării sincrone a chimioterapiei și TKIs EGFR pentru tratamentul de primă linie a NSCLC: o analiză sistematică . PLoS One . 2015; 10 : e0135829 10.1371 / journal.pone.0135829 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Nishijima TF, Shachar SS, Nyrop KA, Muss HB. Siguranța și tolerabilitatea inhibitorilor de PD-1 / PD-L1 în comparație cu chimioterapia la pacienții cu cancer avansat: o meta-analiză . Oncolog . 2017; 22 : 470–479. 10.1634 / theoncologist.2016-0419 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Girard N, Corral J, Cortinovis D, Heigener DF. Selecția tratamentului în a doua linie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici de histologie a adenocarcinomului: constatări dintr-un studiu european al medicilor care tratează . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : e89 – e97. 10.1016 / j.cllc.2016.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Mol M, Visser S, Oudsten BL, Van Walree NC, Belderbos H, Aerts JG. 187P: Sentimentele pacientului în legătură cu reacțiile adverse sunt predictive pentru calitatea vieții (legate de sănătate) la pacienții cu cancer pulmonar în stadiu avansat, tratate cu chimioterapie . J Thorac Oncol . 2016; 11 : S138. Academic Google ]
18. Chen G, Feng J, Zhou C, Wu YL, Liu XQ, Wang C, și colab. Analizele calității vieții (QoL) din OPTIMAL (CTONG-0802), un studiu de fază III, randomizat, deschis, al erlotinibului față de chimioterapia la pacienții cu EGFR avansat, cu cancer pulmonar non-celular mic (NSCLC) . Ann Oncol . 2013; 24 : 1615–1622. 10.1093 / annonc / mdt012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kobold S, Duewell P, Schnurr M, Subklewe M, Rothenfusser S, Endres S. Imunoterapie în tumori . Dtsch Arztebl Int . 2015; 112 : 809–815. 10.3238 / arztebl.2015.0809 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Lange-Lindberg AM, Velasco Garrido M, Busse R. Tratamente cu vâsc pentru minimizarea efectelor secundare ale chimioterapiei anticanceroase . GMS Health Technol Evaluare . 2006; 2 : Doc18. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Ostermann T, Raak C, Bussing A. Supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extract de vâsc (Iscador): o revizuire sistematică a literaturii . Cancer BMC . 2009; 9 : 451 10.1186 / 1471-2407-9-451 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Bussing A, Raak C, Ostermann T. Calitatea vieții și dimensiunile conexe la pacienții cu cancer tratate cu extract de vâsc (iscador): o meta-analiză . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2012; 2012 : 219402 10.1155 / 2012/219402 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Greenlee H, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen M, Deng G, Hershman D și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiilor integrative ca îngrijire de susținere la pacienții tratați cu cancer de sân . J Natl Cancer Inst Monogr . 2014; 2014 : 346–358. 10.1093 / jncimonografs / lgu041 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Greenlee H, DuPont-Reyes MJ, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen MR, Deng G și colab. Ghiduri de practică clinică privind utilizarea terapiei integrative bazate pe dovezi în timpul și după tratamentul cancerului de sân . CA Cancer J Clin . 2017; 67 : 194–232. 10.3322 / caac.21397 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Terapie cu vâsc în oncologie . Baza de date Cochrane Syst Rev. 2008: CD003297 10.1002 / 14651858.CD003297.pub2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Kienle GS, Berrino F, Bussing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer – o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Eur J Med Res . 2003; 8 : 109–119. PubMed ] Google Scholar ]
27. Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, Agbarya A, Dudnik E, Haim N. Mistletoe ca tratament complementar la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratate cu combinații pe bază de carboplatină: un studiu randomizat în faza II . Eur J Cancer . 2013; 49 : 1058–1064. 10.1016 / j.ejca.2012.11.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Bock PR, Friedel WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. [ Eficacitatea și siguranța tratamentului complementar de lungă durată cu extract european standard de vâsc (Viscum album L.), pe lângă terapia oncologică convențională adjuvantă la pacienții cu tratament primar carcinom mamar nemetastazat. Rezultate ale unui studiu de cohortă epidemiologică comparativă, comparativă, epidemiologică în Germania și Elveția ]. Arzneimittelforschung . 2004; 54 : 456–466. 10.1055 / s-0031-1296999 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc . Eur J Med Res . 2007; 12 : 103–119. PubMed ] Google Scholar ]
30. Ostermann T, Bussing A. Studii retroletice privind supraviețuirea pacienților cu cancer tratate cu extracte de vâsc: o meta-analiză . Explore (NY) . 2012; 8 : 277–281. PubMed ] Google Scholar ]
31. Schad F, Atxner J, Buchwald D, Happe A, Popp S, Kroz M, și colab. Intratumoral Mistletoe (Viscum album L) Terapia la pacienții cu carcinom de pancreas nerezecabil: o analiză retrospectivă . Integr Cancer Ther . 2014; 13 : 332-340. 10.1177 / 1534735413513637 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Troger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L.] terapie cu extract la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer . 2013; 49 : 3788–3797. 10.1016 / j.ejca.2013.06.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Khozin S, Blumenthal GM, Pazdur R. Date din lumea reală pentru generarea de dovezi clinice în oncologie . J Natl Cancer Inst . 2017; 109. PubMed ] Google Scholar ]
34. Schad F, Axtner J, Happe A, Breitkreuz T, Paxino C, Gutsch J, și colab. Network Oncology (NO) – un registru de cancer clinic pentru cercetarea serviciilor de sănătate și evaluarea intervențiilor terapeutice integrative în medicina antroposofică . Forsch Komplementmed . 2013; 20 : 353–360. 10.1159 / 000356204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Sobin L, Gospodarowicz M. TNM Clasificarea tumorilor maligne . 7 ed. Wittenkind C, editor: John Wiley & Sons, 2009. Google Scholar ]
36. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer . 2009; 45 : 228–247. 10.1016 / j.ejca.2008.10.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Lynch TJ Jr., Spigel DR, Brahmer J, Fischbach N, Garst J, Jahanzeb M, și colab. Siguranța și eficacitatea tratamentului care conține bevacizumab pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici: rezultatele finale ale studiului de cohortă observațională ARIES . J Thorac Oncol . 2014; 9 : 1332–1339. 10.1097 / JTO.0000000000000257 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Fachinformation Helixor. 2017. Disponibil de la: http://misteltherapie.at/die-misteltherapie/gebrauchs-fachinformation
39. Arzneimittelinformarea AbnobaVISCUM. 2017. Disponibil de pe: http://www.abnoba.de
40. Arzneimittelinformarea Iscador. 2017. Disponibil de pe: https://www.iscador.com/de/
41. Schoenfeld DA. Formula de mărime a eșantionului pentru modelul de regresie a riscurilor proporționale . Biometrie . 1983; 39 : 499–503. PubMed ] Google Scholar ]
42. Echipa R Core. R: Un limbaj și un mediu pentru calculul statistic . Fundația R pentru calculul statistic; 2016. Disponibil de la: https://www.R-project.org/ Google Scholar ]
43. Axtner J, Steele M, Kroz M, Spahn G, Matthes H, Schad F. Cercetarea serviciilor de sănătate a oncologiei integrative în îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer pancreatic avansat . Cancer BMC . 2016; 16 : 579 10.1186 / s12885-016-2594-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, și colab. Nivolumab versus Docetaxel în cancerul pulmonar avansat, fără celule mici, nonsquamous . N Engl J Med . 2015; 373 : 1627–1639. 10.1056 / NEJMoa1507643 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner SM, Ziegler R. Utilizarea lui Iscador, un extract de vâsc european (Viscum album), în tratamentul cancerului: studii potențiale neamortizate și randomizate cu pereche potrivite cuibărit în cadrul unui studiu de cohortă . Altern Ther Health Med . 2001; 7 : 57–66, 68–72, 74–56 passim. PubMed ] Google Scholar ]
46. Sakurai H, Asamura H, Goya T, Eguchi K, Nakanishi Y, Sawabata N, și colab. Diferențe de supraviețuire pe sexe pentru cancerul pulmonar cu celule mici, rezecate: o analiză retrospectivă a 12.509 de cazuri într-un studiu japonez al registrului cancerului pulmonar . J Thorac Oncol . 2010; 5 : 1594–1601. 10.1097 / JTO.0b013e3181f1923b [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Visbal AL, Williams BA, Nichols FC, al 3-lea, Marks RS, Jett JR, Aubry MC, și colab. Diferențele de gen în supraviețuirea cancerului pulmonar cu celule non-mici: o analiză a 4.618 pacienți diagnosticați între 1997 și 2002 . Ann Thorac Surg . 2004; 78 : 209–215; discuție 215. 10.1016 / j.athoracsur.2003.11.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Yoshida Y, Murayama T, Sato Y, Suzuki Y, Saito H, Nomura Y. Diferențe de gen în supraviețuirea pe termen lung după intervenția chirurgicală pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici . Torac Cardiovasc Surg . 2016; 64 : 507–514. 10.1055 / s-0035-1558995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Cetin K, Ettinger DS, Hei YJ, O’Malley CD. Supraviețuirea după subtipul histologic în stadiul IV cancerul pulmonar fără celule în stadiul IV pe baza datelor din programul de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale . Clin Epidemiol . 2011; 3 : 139–148. 10.2147 / CLEP.S17191 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Trani L, Myerson J, Ashley S, Young K, Sheri A, Hubner R și colab. Clasificarea histologiei nu este un predictor al rezultatelor clinice în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) avansat tratat cu combinații de vinorelină sau gemcitabină . Cancerul pulmonar . 2010; 70 : 200–204. 10.1016 / j.lungcan.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Emoni KM. Încetarea fumatului și controlul tutunului: o imagine de ansamblu . Piept 1999; 116 : 490S – 492S. PubMed ] Google Scholar ]
52. Warren GW, Marshall JR, Cummings KM, Toll B, Gritz ER, Hutson A și colab. Practicați modelele și percepțiile furnizorilor de oncologie toracică cu privire la consumul de tabac și încetarea la pacienții cu cancer . J Thorac Oncol . 2013; 8 : 543–548. 10.1097 / JTO.0b013e318288dc96 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. David EA, Clark JM, Cooke DT, Melnikow J, Kelly K, Canter RJ. Rolul chirurgiei toracice în managementul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule non-mici cu metastaze . J Thorac Oncol . 2017; 12 : 1636–1645. 10.1016 / j.jtho.2017.08.008 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Bennouna J, Senellart H, Hiret S, Vaissiere N, Douillard JY. Impactul histologiei asupra supraviețuirii cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) rezecat care primește chimioterapie adjuvantă: analiza subgrupului cisplatinei (VNB) adjuvant (CDB) comparativ cu observația din studiul ANITA . Cancerul pulmonar . 2011; 74 : 30–34. 10.1016 / j.lungcan.2011.02.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Raez LE, Santos ES, Webb RT, Wade J, Brito RA, Karr M, și colab. Un studiu multicentric faza II a docetaxelului, oxaliplatinei și bevacizumabului în terapia de primă linie pentru cancerul pulmonar cu celule non-celulare mici (NSCLC), neresectabil local, avansat sau metastatic, cu celule non-scuamoase . Cancer Chemother Pharmacol . 2013; 72 : 1103–1110. 10.1007 / s00280-013-2301-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Yang J, He J, Yu M, Li T, Luo L, Liu P. Eficacitatea și siguranța chimioterapiei cu platină plus gemcitabină (PG) cu sau fără agent molecular țintit (MTA) în tratamentul de primă linie de non-mici cancer pulmonar celular (NSCLC) . Medicină (Baltimore) . 2016; 95 : e5599. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
57. Naidoo J, Page DB, Li BT, Connell LC, Schindler K, Lacouture ME, și colab. Toxicitatea anticorpilor anti-PD-1 și anti-PD-L1 . Ann Oncol . 2015; 26 : 2375–2391. 10.1093 / annonc / mdv383 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, Topalian SL, Schadendorf D, Larkin J și colab. Profilul de siguranță al monoterapiei Nivolumab: o analiză comună a pacienților cu melanom avansat . J Clin Oncol . 2017; 35 : 785–792. 10.1200 / JCO.2015.66.1389 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, Berdelou A, Carbonnel F, și colab. Tratarea toxicităților disimune ale blocajului punctului de imunitate: o hârtie de colaborare . Ann Oncol . 2016; 27 : 559–574. 10.1093 / annonc / mdv623 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicitate cu combinație de vemurafenib și ipilimumab . N Engl J Med . 2013; 368 : 1365–1366. 10.1056 / NEJMc1302338 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Kienle GS, Kiene H. Articolul de revizuire: Influența extractelor de Viscum album L (extracția europeană de vâsc) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther . 2010; 9 : 142–157. 10.1177 / 1534735410369673 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung – Eine Übersicht . Der merkurstab . 2017; 3 : 176–186. Academic Google ]
63. Bock PR, Hanisch J, Matthes H, Zanker KS. Obiectivul inflamației la oboseala cauzată de cancer: o bază pentru terapia cu vâsc, ca îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal . Inflamm Alergie medicamente vizate . 2014; 13 : 105–111. 10.2174 / 1871528113666140428103332 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Eisenbraun J, Scheer R, Kroz M, Schad F, Huber R. Calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimioterapiei și terapiei concomitente cu un extract de vâsc . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2011; 18 : 151–157. PubMed ] Google Scholar ]
65. Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M. Validarea chestionarului de autoreglare ca măsură a sănătății în cercetarea calității vieții . Eur J Med Res . 2009; 14 : 223–227. 10.1186 / 2047-783X-14-5-223 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Siguranța aplicării intravenoase a vâscului (Viscum album L.) Preparate în oncologie: un studiu observațional . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 236310 10.1155 / 2014/236310 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer . Complement pe bază de Evid Alternat Med . 2014; 2014 : 724258 10.1155 / 2014/724258 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Schad F, Axtner J, Kroz M, Matthes H, Steele ML. Siguranța tratamentului combinat cu anticorpi monoclonali și Viscum album L Preparate . Integr Cancer Ther . 2016; 17 : 41–51. 10.1177 / 1534735416681641 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Büssing A. vâsc. Genus Viscum2000.
70. Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen . Schattauer Verlag; Stuttgart, Germania: 2003. Google Scholar ]
71. Thies A, Nugel D, Pfuller U, Moll I, Schumacher U. Influența lectinelor de vâsc și a citokinelor induse de acestea asupra proliferării celulare a celulelor melanomului uman in vitro . Toxicologie . 2005; 207 : 105–116. 10.1016 / j.tox.2004.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Regueiro U, Baumgartner S. Interacțiunea unui preparat standard de vâsc (album Viscum) cu efect antitumoral al Trastuzumab in vitro . BMC Complement Altern Med . 2016; 16 : 271 10.1186 / s12906-016-1246-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, SV K. European Viscum album: un agent fitoterapeutic potent, cu fitochimice multifare, proprietăți farmacologice și dovezi clinice . Avansuri RSC 2016; 6 : 23837–23857. Academic Google ]
74. Extractul Kim S, Kim KC, Lee C. Mistletoe (albumul Viscum) vizează Axl pentru a suprima proliferarea celulelor și a depăși rezistența la cisplatină și erlotinib în celulele canceroase cu pulmonare cu celule mici . Fitomedicină: revistă internațională de fitoterapie și fitofarmacologie . 2017; 36 : 183–193. PubMed ] Google Scholar ]
75. Heinzerling L, von Baehr V, Liebenthal C, von Baehr R, Volk HD. Mecanisme efectoare imunologice ale unui extract de vâsc standardizat în funcție de monocite umane și limfocite in vitro, ex vivo și in vivo . J Clin Immunol . 2006; 26 : 347–359. 10.1007 / s10875-006-9023-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Lee SJ, Son YO, Kim H, Kim JY, Park SW, Bae JH și colab. Efectul suprimant al unui extract standard de vâsc asupra expresiei receptorilor NK activatori și funcției celulelor NK umane . J Clin Immunol . 2007; 27 : 477–485. 10.1007 / s10875-007-9098-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Hostanska K, Hajto T, Spagnoli GC, Fischer J, Lentzen H, Herrmann R. O lectină vegetală derivată din albumul Viscum induce expresia genei citokine și producția de proteine ​​în culturile celulelor mononucleare din sângele periferic uman . Nat Immun . 1995; 14 : 295–304. PubMed ] Google Scholar ]
78. Gardin NE. Răspuns imunologic la vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer: o serie de patru cazuri . Phytother Res . 2009; 23 : 407–411. 10.1002 / ptr.2643 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Hajto T, Hostanska K, Weber K, Zinke H, Fischer J, Mengs U, și colab. Efectul unei lectine recombinante, Viscum album agglutinină asupra secreției de interleukină-12 în celulele mononucleare din sângele periferic uman cultivat și asupra citotoxicității mediate de celulele NK a splenocitelor de șobolan in vitro și in vivo . Nat Immun . 1998; 16 : 34–46. PubMed ] Google Scholar ]
80. Grundlagen der Misteltherapie. RS, HB, Berg PA, editori: Hippokrates Verlag, Stuttgart, Germania, 1996.
81. Mulsow K, Enzlein T, Delebinski C, Jaeger S, Seifert G, Melzig MF. Impactul de acizi de triterpene de vâsc asupra absorbției lectinei de vâsc de celulele tumorale cultivate . PLoS One . 2016; 11 : e0153825 10.1371 / journal.pone.0153825 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Delebinski CI, Twardziok M, Kleinsimon S, Hoff F, Mulsow K, Rolff J, și colab. Un extract natural de combinație de album Viscum L. care conține atât acizi de triterpen cât și lectine este extrem de eficient împotriva AML în Vivo . PLoS One . 2015; 10 : e0133892 10.1371 / journal.pone.0133892 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kroz M, Matthes H, Schad F. Utilizarea și siguranța aplicării intratumorale a preparatelor europene de vâsc (Viscum album L) în Oncologie . Integr Cancer Ther . 2015; 14 : 140–148. 10.1177 / 1534735414563977 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS. Terapie cu vâsc molecular: prieten sau dușman în protocoalele anti-tumorale stabilite? Un studiu farmaceutic epidemiologic retrospectiv, controlat, multicentric în cancerul de pancreas . Curr Mol Med . 2010; 10 : 430–439. PubMed ] Google Scholar ]
85. Spahn G, Schindler V, Heyder C, Rieß H, Gerhards A, von Laue H și colab. O abordare integrativă a tratamentului cu carcinom pancreatic folosind terapia Viscum – Rezultate din registrul clinic al Clinicii Öschelbronn 2007-2010 . Scheer R, Alban S, Becker H, Blaschek W, Kemper F, WK și colab., Editori: KVC Verlag — Karl und Veronica Carstens-Stiftung, Essen, 2013 , 265–277 p. Academic Google ]
86. Kienle GS, Kiene H. Klinische Studien zur Misteltherapie der Krebserkrankung — Eine Übersicht . Der Merkurstab . 2017; 70 : 176-186. Academic Google ]
87. Garattini S, Jakobsen JC, Wetterslev J, Bertele V, Banzi R, Rath A, și colab. Practică clinică bazată pe dovezi: Prezentare generală a amenințărilor la validitatea dovezilor și modul de minimizare a acestora . Eur J Intern Med . 2016; 32 : 13–21. 10.1016 / j.ejim.2016.03.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Walach H, Falkenberg T, Fonnebo V, Lewith G, Jonas WB. Circular în loc de ierarhic: principii metodologice pentru evaluarea intervențiilor complexe . Metoda BM Res Med . 2006; 6 : 29 10.1186 / 1471-2288-6-29 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la PLoS ONE sunt furnizate aici, cu ajutorul Bibliotecii Publice de Știință

beneficiile legate de supravietuire cu Metformin pentru pacienții cu cancer colorectal cu diabet zaharat: o analiză sistematică și meta-analiză

Abstract

fundal

Mai multe studii sugerează că metformina are efectul potențial de reducere a riscului de cancer. Totuși, beneficiul său de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal (CRC) și diabet nu este cunoscut. Scopul studiului nostru este de a aborda efectul metforminei asupra rezultatelor pentru CRC pe baza unei revizuiri sistematice și meta-analize.

Metode și constatări

Am căutat bazele de date EMBASE și MEDLINE de la început până în august 2013, folosind termeni de căutare referitori la metformin, diabet, cancer colorectal și rezultate prognostice. Măsurile de rezultat au fost rapoartele de risc (HR) cu CI 95% comparând supraviețuirea CRC la pacienții diabetici care utilizează metformina și fără a utiliza metformina. Punctele primare au fost supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică CRC (CS). Un total de șase studii de cohortă, inclusiv 2461 de pacienți, au îndeplinit criteriile de eligibilitate complete. Utilizarea metforminei în favoarea HR a fost de 0,56 pentru OS (95% CI, 0,41-0,77) și 0,66 pentru supraviețuirea specifică CRC (95% CI, 0,50-0,87). Astfel, tratamentul cu metformină a redus riscul de apariție a tuturor cauzelor decesului cu 44%, iar riscul de deces specific CRC cu 34% în cazul pacienților cu CRC comparativ cu cei din grupul ce nu au utilizat. Cu toate acestea, s-au constatat dovezi de eterogenitate și posibilă tendință de publicare pentru OS.

concluzii

Pacienții cu CRC și diabetul tratați cu metformina par să aibă un rezultat îmbunătățit de supraviețuire.Studiul prospectiv ar trebui să fie justificat pentru a examina asocierea dintre intensitatea expunerii la metformină și alte variabile confuzive și rezultatul supraviețuirii la pacienții cu CRC diabetici.

Introducere

Studiile epidemiologice anterioare sugerează că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prezintă o creștere semnificativă a riscului de cancer și a mortalității în comparație cu contrapartea nediabetică [1] – [6] . Din cunoștințele noastre, mai mulți factori de risc sunt împărțiți/impartasiti de aceste două boli, cum ar fi un indice de masă corporală mai mare, fumatul, obiceiurile alimentare sărace și lipsa de exerciții fizic[3] .

Deși diabetul zaharat și modificările sale patologice asociate, cum ar fi hiperinsulinemia, creșterea nivelurilor C-peptidelor și inflamația cronică sunt probabil factori majori care contribuie la procesul neoplazic, s-a observat că mai multe medicamente antidiabetice, inclusiv biguanid metformin, sulfoniluree, insulină și tiazolidindioni influenteaza  prognosticul si morbiditatea cancerului [7] – [9] . Mai mult, pacienții diabetici cu cancer au un prognostic mai grav și un risc crescut de deces [10] . Anii recenți au fost martorii accentului pe cercetarea metmorfinei și riscului CRC și a rezultatelor cu diabetul [11] , [12] .

Metformina, un agent antidiabetic oral de primă oră pentru diabetul de tip 2, a fost găsit a juca un potențial rol în efectul anticanceros prin mecanismele moleculare ale axei ATM / LKB1 / AMPK și țintei de mamifere a căii de semnalizare a rapamicinei (mTOR) [13] . Calea mTOR reglează creșterea celulară și tumorigeneza și se asociază cu progresia și prognosticul tumorii. Cu toate acestea, acest rol în CRC este în mare parte limitat de studii observaționale bazate pe populație sau pe bază de clinică retrospectivă. Nu se pot trage concluzii definitive cu privire la efectele metforminei pentru CRC la nivel molecular.

Până în prezent, semnificația prognostică pentru pacienții diabetici cu CRC care utilizează metformina în rezultatele de supraviețuire nu a fost evaluată sistematic. Și meta-analiza recentă a investigat numai rezultatele generale ale cancerului și mortalitatea de toate cauzele [10] . Cu toate acestea, ca o boală sistemică care poate implica diferite organe în diferite proporții, diabetul poate prezenta variații între diferitele tipuri de cancer cu privire la efectele prognostice. Prin urmare, am efectuat o analiză sistemică și o meta-analiză pentru a evalua efectul metformina asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții diabetici cu CRC.

metode

Strategia de căutare

Am căutat bazele de date Ovid MEDLINE (1946 – august 2013) și EMBASE (1974 – August 2013) pentru studii relevante. Au fost folosite termeni MeSH combinând cu cuvinte text și cuvintele cheie asociate.Termenii noștri de căutare au inclus metformina (de exemplu, metformina, biguanidele), diabetul zaharat (de exemplu, diabetul zaharat, intoleranța la glucoză, hiperglicemia), cancerul colorectal (de exemplu cancerul colorectal / / prognostic „,” supraviețuire „,” recurență „,” mortalitate „,” rezultat „,” supraviețuire specifică bolii „). Nu a fost efectuată nicio restricție lingvistică. Căutarea manuală a fost efectuată, de asemenea, pe listele de referință ale tuturor studiilor incluse, precum și pe cele pentru studii suplimentare relevante. Nu am contactat autorii pentru date relevante nepublicate.

Criterii de eligibilitate

Articolele eligibile au fost luate în considerare în studiul nostru, dacă au îndeplinit următoarele criterii: articole originale sau timp rezumat raportat la datele evenimentului (rapoarte de risc [HR] cu interval de încredere de 95% [CI]) referitor la asocierea între supraviețuirea CRC și utilizarea metforminei. Diabetul a fost identificat înainte de diagnosticul cancerului colorectal pe baza rapoartelor medicale sau patologice.Am exclus studii mici de dimensiune a eșantionului, cu o calitate scăzută a studiului sau fără timp pentru furnizarea datelor despre evenimente. Mai mult, pacienții cărora li sa diagnosticat CRC înainte de a prezenta diabet sau cazuri CRC identificate în momentul decesului au fost excluse. Mai mult, numai pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au fost incluși în studiul nostru.

Extracția datelor și evaluarea calității

Caracteristicile fiecărui studiu au fost extrase de către doi examinatori independent (ZBM și YL sau ZLL) prin scanarea titlului, textului abstract sau textului complet. Dezacordul a fost rezolvat prin discuții sau consens sau cu un al treilea recenzent (ZJZ). Următoarele informații au fost colectate din articolele eligibile: autorii, anul publicării, durata studiului, criteriile de excludere, numărul pacienților care utilizează metformină, vârsta pacientului, stadiul CRC, rezultatele prognostice raportate, utilizarea modelelor multivariate, factorii de ajustare și perioada de urmărire . Lista de verificare STROBE a fost aplicată pentru evaluarea calității în studiile de cohortă referitoare la câțiva dintre factorii importanți recomandați anterior de Elm et al și Barone et al [10] , [14] .

Analize statistice

Punctul final principal a fost supraviețuirea globală (OS) definită ca fiind intervalul dintre data diagnosticului inițial al CRC și data morții, indiferent de cauza decesului. Supraviețuirea specifică cancerului colorectal (CS), ca al doilea punct final, a fost definită ca intervalul dintre diagnosticul inițial al CRC și ultima informație obiectivă de urmărire sau decesul provocat de CRC.

În general, HR-urile combinate și IC-ul asociat 95% au fost calculate folosind metoda DerSimonian-Laird pentru un model de efecte aleatoare, deoarece pentru majoritatea rezultatelor a existat o eterogenitate substanțială între elevi [15] . Pentru a investiga în continuare robustețea rezultatelor globale, am efectuat analize de sensibilitate prin excluderea unui studiu de fiecare dată și reluarea analizei. Heterogenitatea în cadrul studiilor a fost evaluată prin utilizarea statisticilor I 2 cu valori cuprinse între 0 și 100% și o valoare mai mare de 50%, ceea ce indică o eterogenitate substanțială [16] . Poluarea potențială a publicării a fost evaluată prin examinarea vizuală a asimetriei parcelei fungi, precum și a testului lui Egger și a testului lui Begg. Dacă a fost detectată tendința de publicare, a fost efectuată metoda de ajustare și umplere nonparametrică Duval și Tweedie, utilizată pentru estimarea studiilor lipsă, pentru ajustarea graficului de pâlnie și recalculările HR colectate [17] . Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul Stata (versiunea 12.0, Stata Corporation, College Station, Tex).

Rezultate

Căutarea literaturii

Figura 1 prezintă procesul de căutare, care a dat un total de 846 de citări folosind strategia de căutare (detaliat în fișierul S1 ), cu 472 de la OVID MEDLINE și 374 de la EMBASE. După excluderea a 201 de articole duplicate și 607 de articole irelevante bazate pe rezumate sau titluri, am inclus în cele din urmă 38 de citări pentru o evaluare detaliată. Patru manuscrise originale au furnizat estimări ale HR ale prognozei CRC între utilizatorii de metformină și utilizatorii de metformină [18] – [21] . Au fost identificate două studii suplimentare care au fost publicate ca rezumate ale reuniunii anuale a ASCO [22] , [23] . Acestea au fost, de asemenea, incluse în analizele colectate, deoarece s-au putut obține date statistice suficiente cu privire la variabilele cheie ale studiului. Prin urmare, au fost lăsate în total șase studii eligibile pentru analiza noastră finală.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g001.jpg

Diagrama de selecție a studiului.

Caracteristicile studiului

Caracteristicile celor șase studii selectate sunt prezentate în tabelul 1 . Toate au fost studii retrospective de cohortă care au raportat rata de risc (HR), un timp până la rezultatul evenimentului ca interes principal, cu șase studii care au raportat OS și trei CS. Au fost utilizate mai multe metode statistice, incluzând analiza de supraviețuire Kaplan-Meier, modelul de risc proporțional multicariat Cox sau modelul de regresie logistică.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză.
Numărul total de pacienți CRC Nr. De utilizatori M / Nr. De non-utilizatori Nr. / Total
Autorii și anii publicați Denumirea cohorta Numărul total în Cohort Utilizator % Niciun utilizator% Stadiul CRC Varsta (ani) Măsuri finale Analiza de supraviețuire Durată de urmărire
GE Lee și colab .; 2012 Studiul național al Centrului Național de Cancer din Singapore 1455 219/344 64% 125/344 36% II, III N / A OS multivariată Median 6,5 ani
Bansal și colab .; 2011 VA baza de date de registru de cancer 5052 141/571 25% 430/571 75% N / A Median 64 (57-71) OS univariată Total 339 de ani de urmărire post-M.Total 6930 ani de urmărire gratuită
Garrett et al;2011 MD Anderson Cancer Center study 4758 208/424 49% 216/424 51% Toate Mean 62,7 OS multivariată N / A
Lee et al; 2012 Coreeană spital pe bază de studiu. 6108 258/595 43% 337/595 57% Toate Median 63 (30-88) OS, CS multivariată Median 41 luni (interval, 1-119)
Cossor și colab .; 2013 Studiul WHI 2066 84/212.40% 128/212 60% Toate Median DM + M 70 (52-84);DM-M 72 (56-88) OS, CS multivariată Median 4,1 ani (interval, 3 zile – 14,4 ani).
Spillane și colab .; 2013 Studiul național al Cancer Registry din Irlanda 3816 207/315 66% 108/315 34% I, II, III Median DM + M 74 (71-80);DM-M 76 (71, 79) OS, CS multivariată ≥4 ani
Abrevieri: CRC = cancer colorectal; OS = supraviețuire globală; CS = supraviețuirea specifică cancerului; NA = nu este înregistrat sau disponibil; DM = diabet zaharat; M = metformin; WHI = Inițiativa pentru sănătatea femeilor.

Studiile selectate au fost publicate în ultimii trei ani (2011 până în 2013), iar mărimea eșantionului a fost cuprinsă între 1.455 și 6.108, cu o valoare medie a cazurilor CRC cu diabet zaharat de 384 (între 212 și 595). Procentul de utilizatori de metformină la pacienții cu CRC a variat de la 25% la 66%. Trei studii au fost efectuate în Statele Unite [18] , [20] , [23] iar celelalte trei au fost în Singapore [22] , Coreea [19] și Irlanda [21] . Un studiu a implicat doar femei [18], iar celelalte cinci studii au inclus ambele sexe.

Lista de verificare STROBE pentru studiile de cohortă a fost utilizată pentru evaluarea calității, așa cum sa arătat în Tabelul 2 [24] . Cinci studii au aplicat cohorta bazată pe clinică, iar cealaltă a folosit cohorta bazată pe populație. Patru studii au stabilit diagnosticul de expunere la diabet sau metformin prin intermediul înregistrărilor medicale, în timp ce alții, prin interviuri, chestionare standardizate sau date de registru. Două studii au folosit a 9-a sau a 10-a ediție a Clasificării Internaționale a Bolilor pentru a stabili diagnosticul de CRC sau de diabet. Toate cele șase studii incluse au investigat expunerea la metformină ca variabile de prognostic primar. Modele ajustate au fost aplicate în toate cele șase studii, în care patru au fost ajustate în funcție de vârstă și stadiul CRC.

tabel 2

Evaluarea calității studiului.
Sursa populației Diabetul și evaluarea expunerii la metformină Rezultat de constatare Diabet Metodina expusă Evaluată As
Referinţă Cohort bazat pe populație Clinica bazată pe grupă Înregistrare medicală / utilizarea medicamentelor Alte Registru Fișă medicală Expunerea primară Unul dintre factorii multipli de prognostic Analiza statistică a modelului ajustat?
GE Lee și colab .; 2012 Y Y Y Y Y
Bansal și colab .;2011 Y Y Y Y Y
Garrett et al;2011 Y Y Y Y Y Y
Lee et al;2012 Y Y Y Y Y
Cossor și colab .;2013 Y Y (interviuri sau chestionare standardizate) Y Y Y
Spillane și colab .; 2013 Y Y Y (ofițeri de înregistrare a tumorii) Y Y Y Y
Abrevieri: Y, prezent în studiu.

Meta-analiza

HR-urile estimate pentru asocierea între supraviețuirea CRC și expunerea la metformină pentru fiecare studiu sunt prezentate în figura 2A . Rezultatele colectate au evidențiat o supravietuire globala OS îmbunătățita pentru utilizatorii de metformină comparativ cu cei pentru utilizatorii care nu au utilizat (HR, 0,56; CI 95%, 0,41-0,77). eterogenitatea a fost prezentă între studii (I2 = 77,4% și P <0,001). Apoi am efectuat analiza de sensibilitate prin excluderea unui studiu de fiecare dată și recalcularea HR-ului comun pentru restul studiilor. S-a constatat că niciuna dintre excluderile unui studiu specific nu ar schimba în mod dramatic tendința rezultatelor noastre primare. Cu toate acestea, excluderea unui studiu efectuat de GE Lee și alții [22] a condus la o schimbare relativ maximă a estimării cumulate vizual (a se vedea figura 3 ), iar HR recalculat a fost de 0,65 (CI 95%, 0,56 până la 0,75) rezultatele substanțiale.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g002.jpg

A. Meta-analiza efectului utilizării metforminului asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal.

B. Parcela forestieră ajustată cu indicatori de risc (CI 95%) pentru supraviețuirea globală prin metoda de umplere și umplere.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g003.jpg
Plot de analiză a sensibilității, prin excluderea unui studiu de fiecare dată și a estimării pentru punerea în comun a celorlalte studii.

Dintre cele șase studii selectate, trei au raportat, de asemenea, supraviețuirea specifică CRC [18] , [19] , [21] . Lee și colaboratorii au descoperit o creștere a beneficiului de supraviețuire a cancerului colorectal cu 34% la pacienții expuși la metformină, comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (mediană de urmărire, 41 luni, HR 0,66, 95% CI, 0,45-0,98). Asemenea avantaje de supraviețuire specifice CRC au fost observate de către Cossor et al (HR 0,78, CI 95%, 0,38 până la 1,55) și Spillane et al (HR 0,44; 95% CI, 0,20 până la 0,95) la pacienții cu CRC diabetici care utilizează metformin față de non-utilizatori.

Bias de publicare

Nu am detectat statistic tendința publicării pe baza testului lui Egger (P = 0.73) sau a testului lui Begg (P = 1.00). Cu toate acestea, a fost observat un risc potențial de părtinire în plottura de funie (vezi figura 4 ).Prin urmare, a fost aplicată metoda trim și umplere pentru a estima în continuare efectul părtinii de publicare, ipotetizând că două studii cu rezultate nepublicate au fost lipsite utilizând modelul cu efect aleatoriu (a se vedea figura 5 ). Și această abordare a dus la un HR corelat cu 0,49 (CI 95%, 0,37 până la 0,66). Cu toate acestea, eterogenitatea a fost încă evidentă în această meta-analiză simulată (I2 = 79,8% și P <0,001) (a se vedea figura 2B ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g004.jpg
Parcelele de functionare ale relaitei dintre HR ale studiilor individuale și precizia estimării studiului (raportul de pericol log, axa orizontală, eroarea standard, axa verticală).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is pone.0091818.g005.jpg

Plăci pline cu umplutură de 95%, indicând două studii ipotetice care lipsesc.

Expunerea la metformină și stadiul CRC

Din trei studii care investighează diferența de supraviețuire dintre expunerea la metformină și stadiul cancerului CRC, Lee et al a constatat că în comparație cu non-utilizatorii metformina, pacienții cu CRC din stadiul III au prezentat o rată semnificativ mai mare de supraviețuire CRC (HR, 1,86; 3,44; p = 0,048) și rata globală de supraviețuire (HR, 1,72; 95% CI 1,01-2,94; p = 0,046) la utilizatorii de metformină. Garrett și colaboratorii au raportat că, în cazul modelelor de risc proporțional cu Cox, supraviețuirea globală mai scăzută a fost indicată în stadiul III (HR, 1,60; 95% CI 1,02-2,40) și în stadiul IV (HR, 5,60; 95% CI 3,70-8,40) decât în ​​etapele I și II. Mai mult, Spillan et al a observat că includerea pacienților cu CRC din stadiul IV ar putea reduce asocierea dintre expunerea la metformină și supraviețuirea specifică CRC.

 intensitatea expunerii la Metformina și supraviețuirea CRC

Un studiu realizat de Spillan et al a investigat asocierea dintre expunerea la metformină și supraviețuirea CRC. În această cohorta cu date naționale prospectiv colectate, riscul de mortalitate specifică CRC a fost semnificativ mai mic la pacienții care au luat metformină exclusiv la o intensitate crescută de administrare (HR 0,44, 95% CI între 0,20 și 0,95) comparativ cu cei care nu au luat metformină. Cu toate acestea, s-a observat o mică diferență în asocierea dintre expunerea la metformină cu intensitate mică și înaltă a dozei și mortalitatea specifică CRC la pacienții cărora li s-au administrat medicamente antidiabetice non-metformina.

Discuţie

Ca cele mai frecvente două boli la nivel mondial, diabetul și cancerul colorectal (CRC) împărtășesc mulți factori de risc. Meta-analizele anterioare au demonstrat că diabetul de tip 2 este asociat cu risc crescut de CRC [25] , [26] iar metformina este un agent antidiabetic prescris în mod obișnuit la pacienții externi. Am căutat să investigăm în mod cuprinzător relația dintre expunerea la metformină și rezultatele CRC la pacienții cu diabet zaharat prin punerea în comun a datelor de supraviețuire din toate studiile. De fapt, meta-analiza noastră, incluzând 23255 participanți din șase studii de cohortă, a arătat că pacienții diabetici cu CRC care iau metformină au obținut un beneficiu estimat al supravietuirii globale OS de 44% în comparație cu utilizatorii non-metformina.

Efectul potențial antitumoral al metforminei nu a fost clarificat, deși mai multe studii observate au raportat o astfel de tendință [12] , [27] – [29] . Metformina mediază țintă de mamifere a căii rapamicinei (mTOR) prin activarea AMPK și a complexului 2 de scleroză tuberculoasă (TSC2), fosforilarea TSC2 care conduce la o inhibare a semnalizării mTOR și reducerea sintezei proteinelor pentru celulele canceroase. De asemenea, promovează autofagia dependentă de p53 și stoparea ciclului celular printr-o scădere a nivelului proteinei ciclinice D1 [30] . Deși datele experimentale indică faptul că metformina conduce la inhibarea mTOR, în prezent nu au fost aprobați inhibitori ai mTOR pentru tratamentul pacienților cu CRC.

Meta-analiza noastră ar putea fi o constatare consecventă între cohortele de populație diferite, chiar dacă există factori potențiali de confuzie și riscul de prejudecăți de publicare. Deși studiile observaționale nu pot fi interpretate ca o cauzalitate, pot fi luate în considerare câteva aspecte recomandate de Hill et al ca dovezi care susțin concluzia noastră [31] . În primul rând, asocierea temporală între expunerea la metformină și incidența CRC, ceea ce înseamnă că CRC apare după expunerea la metformină în toate studiile. În al doilea rând, rezultatele arată un grad biologic de gradient sau relație doză-răspuns într-un studiu [21] , utilizatorii de metformină cu o intensitate mai mare având în mod exclusiv un risc mai mic de mortalitate specifică CRC. În al treilea rând, ceea ce găsim este, de asemenea, plauzibil din punct de vedere biologic ca cauzalitate, având în vedere că se constată că metformina reduce proliferarea celulelor canceroase, inhibă sinteza mTOR și proteine ​​și conduce la stoparea ciclului celular. În al patrulea rând, rezultatele coerente sunt prezentate în graficul forestier atât pentru studiile individuale, cât și pentru estimările globale ale celor șase studii incluse. În al cincilea rând, puterea semnificativă a asociației dintre utilizatorii de metformină și cei care nu sunt utilizatori este descoperită pentru un beneficiu estimat al OS de peste 40%.

Mai multe limitări potențiale ale meta-analizei noastre trebuie abordate. În primul rând, nu am investigat pe deplin eterogenitatea studiilor individuale. În ciuda faptului că modelul de efecte aleatoare este responsabil de o parte a eterogenității între studii, variația altor factori confuzi în proiectarea studiului (de exemplu, sursa populației, metode de determinare a expunerii la diabet și metformină, determinarea rezultatelor etc.) a fost atribuită, de asemenea, eterogenității . Deși modelele ajustate au fost utilizate în majoritatea studiilor din analiza noastră, analizele stratificate nu au fost efectuate pe baza variabilelor ajustate datorită numărului limitat de studii. În al doilea rând, o anumită asimetrie în graficul de pâlnie a indicat o tendință de publicare. Cu toate acestea, rezultatele colectate obținute prin metoda trim și umplere utilizate pentru a ajusta asimetria parcelei fungi nu s-au modificat decât ușor, ceea ce ar putea sugera robustețea rezultatelor meta-analizei noastre. Cu toate acestea, încă nu putem exclude pe deplin posibilitatea unor rezultate nepublicate bazate pe această metodă. În al treilea rând, studiile nu au raportat impactul datei apariției diabetului sau durata expunerii la metformină asupra supraviețuirii CRC. Prin urmare, beneficiul observat din timpul utilizării metforminei nu poate fi clar definit. În al patrulea rând, alte medicamente antidiabetice, cum ar fi insulina și sulfoniluree, au fost ajustate doar într-un studiu [19] , care ar putea afecta invers CRC supraviețuirea. În cele din urmă, deși două rezumate ale conferinței au inclus informații detaliate despre supraviețuire pentru recuperare, unele caracteristici de bază nu au putut fi obținute pentru o analiză stratificată ulterioară.

O forta a meta-analizei noastre a fost strategia de cautare cuprinzatoare pentru datele de supravietuire de timp pentru a evalua avantajul de supravietuire al utilizatorilor de metformina asupra non-utilizatori la pacientii CRC. Astfel, am putut să estimăm în mod rezonabil valoarea metforminei pentru o utilizare clinică viitoare. De asemenea, am efectuat analize de sensibilitate pentru a investiga dacă un anumit studiu a modificat rezultatele, dar rezultatele au fost în general robuste.

concluzii

În concluzie, constatarea noastră sugerează că pacienții cu CRC și diabet tratați cu metformina par să aibă un rezultat îmbunătățit de supraviețuire. Studiile ulterioare ar trebui să se axeze pe proiectarea potențială pentru îmbunătățirea calității studiului, precum și luând în considerare anumite variabile confuzive, cum ar fi data debutului diabetului, intensitatea și durata expunerii la metformină, precum și alte caracteristici clinice. O schemă de urmărire strictă este, de asemenea, justificată în proiectarea viitoare a studiului.

Logo-ul plosone

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS Unul . 2014; 9 (3): e91818.
Publicat online 2014 Mar 19. doi: 10.1371 / journal.pone.0091818
PMCID: PMC3960145
PMID: 24647047
beneficiile legate de supravietuire cu Metformin pentru pacienții cu cancer colorectal cu diabet zaharat: o analiză sistematică și meta-analiză
Zu-Bing Mei , 1 Zhi-Jiang Zhang , 2 Chen-Ying Liu , 1 Yun Liu , 1 Ang Cui , 1 Zhong-Lin Liang , 1 Guang-Hui Wang , 1 și Long Cui 1
Antonio Moschetta, Editor

Date asociate

Materiale suplimentare

informatii justificative

Fișierul S1

Strategia de căutare S1-S2. S1. Ovid MEDLINE (R) 1946 să prezinte cu actualizare zilnică S2.Embase Database.

(DOCX)

Lista de verificare S1

Lista de verificare PRISMA.

(DOC)

Declarație de finanțare

Această cercetare a fost susținută de două Fundații Naționale de Științe Naturale din China (Grant Nr. 81372636 și Nr.81302089) și Programul Național de Cercetare și Dezvoltare Tehnologică din China (Programul 863) (Grant Nr. SQ2014SFOZD00314). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Referințe

1. Adami HO, McLaughlin J, Ekbom A, Berne C, Silverman D, și colab. (1991) Riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat . Cancerul determină controlul 2 : 307-314. PubMed ]
2. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, D’avanzo B, Boyle P (1994) Un studiu de caz-control al diabetului zaharat și al riscului de cancer . Brit J Cancer 70 : 950. Articol fără PMC ] [ PubMed ]
3. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, și colab. (2010) Diabetul și cancerul: un raport de consens . Ca-Cancer J Clin 60 : 207-221. PubMed ]
4. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, Thun MJ (2004) Diabetul zaharat ca predictor al mortalității la cancer într-o cohorta mare de adulți americani . AJ Epidemiol 159 : 1160-1167. PubMed ]
5. Rousseau MC, Parent MÉ, Pollak MN, Siemiatycki J (2006) Diabetul zaharat și riscul de cancer într-o populație bazată pe controlul cazurilor în rândul bărbaților din Montreal, Canada . Int J Cancer 118 : 2105-2109. PubMed ]
6. Inoue M, Iwasaki M, Otani T, Sasazuki S, Noda M, și colab. (2006) Diabetul zaharat și riscul de apariție a cancerului: rezultă dintr-un studiu de cohortă bazat pe populație pe scară largă din Japonia . Arch Intern Med 166 : 1871. [ PubMed ]
7. El X, Esteva F, Ensor J, Hortobagyi G, Lee MH, și colab. (2012) Metforminul și tiazolidindionele sunt asociate cu supraviețuirea specifică a cancerului mamar la femeile diabetice cu cancer de sân HER2 + .Ann Oncol 23 : 1771-1780. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. El XX, Tu S, Lee MH, Yeung SC (2011) Tiazolidindione și metformin asociate cu supraviețuirea îmbunătățită a pacienților diabetici cu cancer de prostată . Ann Oncol 22 : 2640-2645.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
9. Boyd DB (2003) Insulină și cancer . Integ Cancer Ther 2 : 315-329. PubMed ]
10. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Pears KS, Stein KB și colab. (2008) Mortalitatea pe termen lung a tuturor cazurilor la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent . JAMA-J Am Med Assc300 : 2754-2764. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
11. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, și colab. (2011) Reducerea riscului de cancer colorectal cu terapie cu metformin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 O meta-analiză . Diabetes Care 34 : 2323-2328.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
12. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist M, Tsai HN, Chang YH, și colab. (2011) cresterea diabetului zaharat de tip 2 si metformina reduce incidenta cancerului total, colorectal, hepatic si pancreatic in Taiwan: un studiu reprezentativ de populatie prospectiv de cohorta a 800000 de persoane . BMC cancer 11 : 20. articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
13. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufi S, Oliveras-Ferraros C, Bosch-Barrera J, et al. (2011) Metformin: protecție multi-fațetă împotriva cancerului . Oncotarget 2 : 896. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
14. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, și colab. (2007) Declarația Consolidarea rapoartelor studiilor de observație în epidemiologie (STROBE): orientări pentru raportarea studiilor observaționale . Prev Med 45 : 247-251. PubMed ]
15. DerSimonian R, Laird N (1986) Meta-analiză în studiile clinice . Studii clinice controlate 7 : 177-188. PubMed ]
16. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG (2003) Măsurarea inconsistenței meta-analizelor .Brit Med J 327 : 557. Articol fără PMC ] [ PubMed ]
17. Duval S, Tweedie R (2000) Trim și umplere: o metodă simplă de pâlnie-plot bazată pe testarea și ajustarea pentru bias de publicare în meta-analiză . Biometrics 56 : 455-463. PubMed ]
18. Cossor FI, Adams-Campbell LL, Chlebowski RT, Gunter MJ, Johnson K, și colab. .. (2013) Diabetul, utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului colorectal la femeile aflate în postmenopauză. Cancer Epidemiol. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
19. Lee JH, Kim TI, Jeon SM, Hong SP, Cheon JH, și colab. (2012) Efectele metforminului asupra supraviețuirii pacienților cu cancer colorectal cu diabet zaharat . Int J Cancer 131 : 752-759. PubMed ]
20. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, și colab. (2012) Avantaj de supraviețuire observat cu utilizarea metforminei la pacienții cu diabet zaharat tip II și cancer colorectal .Brit J Cancer 106 : 1374-1378. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
21. Spillane SC, Bennett K, Sharp L, Barron TI (2013) Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea metforminului la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer Epidem Biomar. PubMed ]
22. Lee GE, Aung T, Lim KH, Tan WS, Tai WMD și colab. .. (2012) Examinarea efectelor metforminului asupra rezultatelor de supraviețuire la pacienții cu diabet zaharat de stadiul II / III cu cancer colorectal. J Clin Oncol 30.
23. Bansal M, Siegel E, Govindarajan R (2011) Efectul metforminei (M) asupra supraviețuirii globale (OS) a pacienților (PTS) cu cancer colorectal (CRC) tratați cu chimioterapie (CTX) . ASCO Meeting Abstracts29 : 2608.
24. von Elm E, Altman D, Egger M, Pocock S, Gøtzsche P, și colab. (2007) Inițiativa STROBE și Inițiativa STROBE Consolidarea rapoartelor de raportare a studiilor de observație în epidemiologie (STROBE): orientări pentru raportarea studiilor observaționale . Lancet 3709596 : 1453-1457. PubMed ]
25. Larsson SC, Orsini N, Wolk A (2005) Diabetul zaharat și riscul de cancer colorectal: o meta-analiză . J Nati Cancer I 97 : 1679-1687. PubMed ]
26. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD (2005) Diabet zaharat tip 2 și riscul de cancer colorectal . Clin Gastroenterol H3 : 587-594. PubMed ]
27. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD (2004) Terapia cu insulină și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Gastroenterology 127 : 1044-1050. PubMed ]
28. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, și colab. (2009) Utilizatorii noi de metformin sunt la risc scazut de cancer de incidenta Un studiu de cohorta in randul persoanelor cu diabet de tip 2 . Diabetes Care 32 : 1620-1625. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
29. Currie C, Poole C, Gale E (2009) Influența terapiilor de scădere a glicemiei asupra riscului de cancer în diabetul de tip 2 . Diabetologia 52 : 1766-1777. PubMed ]
30. Sahra IB, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F (2010) Metformin în tratamentul cancerului: o nouă perspectivă pentru un medicament antidiabetic vechi? Mol Cancer Ther 9 : 1092-1099. PubMed ]
31. Hill AB (1965) Mediul și boala: asocierea sau legătura de cauzalitate? PR Soc Med 58 : 295. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

Articolele de la PLoS ONE sunt oferite aici prin amabilitatea Bibliotecii Publice a Științei