Arhive etichetă | talidomidă

studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia

Abstract

Scop.

Un studiu de fază III, randomizat, a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament pentru îmbunătățirea obiectivelor primare ale masei corporale slabe de cașexie (LBM), a consumului de energie în repaus (REE) și a obiectivelor secundare relevante pentru oboseală: calitatea vieții, rezistența la strângere, scorul prognostic Glasgow (GPS) și citokinele proinflamatorii.

Pacienții și metodele.

Trei sute treizeci și doi de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Rezultate.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Concluzie.

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Introducere

Cachexia este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderi tisulare; scăderea în greutate corporală, în cea mai mare parte pierderea masei corporale slabe (LBM); creșterea cheltuielilor pentru energia de repaus (REE); modificări metabolice (ultimele două care cuprind sindromul hipermetabolic); oboseală; și o stare de performanță redusă1 ], foarte des însoțită de anorexie care duce la scăderea consumului de alimente.Cachexia însoțește stadiul final al mai multor boli cronice, în special al cancerului, și, prin urmare, se utilizează termenul „sindrom anorexie / cazexie cauzată de cancer” (CACS) [ 2 – 5 ]. Prevalența CACS crește de la 50% la> 80% înainte de deces, iar în> 20% dintre pacienții cu cancer este cauza morții [ 6 ].

Citokinele proinflamatorii interleukina (IL) -1, IL-6 și factorul de necroză tumorală (TNF) – joacă roluri centrale în fiziopatologia CACS7-12 ]. Există dovezi că activarea cronică, scăzută, indusă de tumori a sistemului imunitar gazdă, care împarte mai multe caracteristici cu „răspunsul în fază acută”, este implicată în CACS [ 13 ].

În consecință, administrarea CACS este o provocare complexă care ar trebui să abordeze diferitele cauze care stau la baza acestui eveniment clinic cu o abordare integrată sau multimodală de tratament.Managementul optim al pacienților cu CACS ar fi acela de a vindeca cancerul, dar, din păcate, aceasta rămâne o realizare rară la adulții cu tumori solide avansate. O a doua opțiune este creșterea aportului nutrițional, dar un număr mare de studii randomizate, controlate de intervenție nutrițională nu au demonstrat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește schimbarea greutății sau calitatea vieții (QoL).Aceste rezultate au condus la încercări de manipulare a procesului de cașexie cu o varietate de agenți farmacologici, cu scopul principal de a oferi ameliorări simptomatice. Până în prezent, totuși, în ciuda câtorva ani de eforturi coordonate în cercetarea de bază și clinică, lipsesc linii directoare de practică pentru prevenirea și tratamentul CACS [ 14 ].

Pe baza acestui raționament, am efectuat un studiu deschis, fazele a II-a timpuriu, conform proiectului Simon în două etape, pentru a testa eficacitatea și siguranța tratamentului oral orală pe bază de suport farmacutrițional, antioxidanți și medicamente la pacienții cu cancer avansat cu CACS . Douăzeci și doi din 39 de pacienți evaluabili au răspuns la tratament, obținând o îmbunătățire semnificativă a variabilelor cheie ale LBM, oboseală, pofta de mâncare, QoL (măsurat de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului Calitatea Vieții C30 [EORTC QLQ-C30 ]), IL-6 și TNF-a. Creșterea greutății corporale observate (1,9 kg) a fost aproape complet susținută de o creștere paralelă a LBM (1,7 kg), corelată independent cu o scădere a IL-6, consolidând astfel rolul citokinelor proinflamatorii. Tratamentul a fost sigur fără efecte toxice [ 15 , 16 ]. Aceste rezultate promițătoare au justificat un studiu de fază III.

Scopul studiului

În aprilie 2005 am început studiul de fază III, randomizat, cu scopul de a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament capabil să îmbunătățească variabilele „cheie” identificate (obiective primare) ale CACS – o creștere a masei slabe corporale LBM, o scădere a cheltuielilor energiei repaus RestEenergeticExpediture, îmbunătățirea oboselii și anumite obiective secundare relevante, cum ar fi o îmbunătățire a poftei de mâncare, o îmbunătățire a calității vieții (măsurată prin EORTC QLQ-C30 și EuroQoL [EQ] -5D), o creștere a rezistenței la strângere, o scădere a prognosticului Glasgow (GPS) și o scădere a citokinelor proinflamatorii.

Patienti și metode

Design de studiu

Studiul a fost un studiu de fază III, randomizat. Protocolul a fost aprobat de comitetul de etică de referință.Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții. Procedurile au fost în conformitate cu bunele practici clinice și cu Declarația de la Helsinki.

Criterii de eligibilitate

Pacienții (cu vârsta ≥18 ani) cu o tumoare în stadiu avansat confirmat histologic la orice loc, pierderea a> 5% din greutatea corporală ideală sau prealabilă în ultimele 3 luni cu sau fără valori anormale ale citokinelor proinflamatorii care au prezis apariția cașexiei clinice, și o speranță de viață ≥4 luni, au fost eligibile. Pacienții pot primi chimioterapie concomitentă antineoplazică sau terapie hormonală cu intenție paliativă sau asistență de susținere.

Criteriu de excludere

Femeile în vârstă fertilă și pacienții cu obstrucție mecanică la hrănire, tratamente medicale care determină modificări semnificative ale metabolismului pacienților sau greutății corporale și antecedente de tromboembolism au fost excluse.

Intervenţie

Toți pacienții incluși în studiu au primit, ca tratament de bază, polifenoli (300 mg / zi) obținute prin surse dietetice sau suplimentate cu tablete (Nova-Q®, Pharma Gam, Cagliari, Italia), acid lipoic (300 mg / (2,7 g / zi), vitamina E (400 mg / zi), vitamina A (30 000 UI / zi) și vitamina C (500 mg pe zi), carbocisteina (Fluifort®, Dompé, Milano, / zi), toate oral. Pacienții au fost apoi randomizați în una din cele cinci brațe:

brațul 1 si 2, un agent progestativ, adică acetat de medroxiprogesteron (MPA) (500 mg / zi) sau acetat de megestrol (MA) (320 mg / zi) au fost prescrise în funcție de circumstanțe specifice; (2 g / zi), în doze prescrise de două cutii / zi, atât pentru ProSure (Abbott Laboratories, North Chicago, IL), cât și pentru Resource® Support (Novartis Medical Nutrition, Saronno, Italia) sau 3 cutii / zi pentru Forticare® (Nutricia, Lainate, Italia); 

brațul 3, L-carnitină (Carnitene®; SigmaTau, Roma, Italia) (4 g / zi); 

brațul 4, talidomidă (Celgene, Milano, Italia) (200 mg / zi);

braț 5, MPA sau MA plus supliment nutritiv suplimentat cu EPA plus L-carnitină plus talidomidă.

Durata planificată a tratamentului a fost de 4 luni. Un braț placebo nu a fost inclus deoarece nu a fost considerat etic parțial din cauza rezultatelor studiului nostru de fază II [ 15 ] și în principal deoarece un medicament aprobat pentru această indicație specifică este disponibil în prezent, adică MA / MPA. Am fi putut considera brațul MA / MPA ca un braț de control; cu toate acestea, nu am făcut-o pentru că rezultatele până în prezent privind eficacitatea MA / MPA nu permit luarea în considerare a acestuia ca tratament standard. Într-adevăr, alegerea noastră de a nu considera MA / MPA ca un braț de control a fost confirmată post-hoc de rezultatele studiului prezent.

Dozele au fost derivate din rezultatele studiilor noastre anterioare [ 16-18 ].

Obiectivele de eficacitate

Obiective primare

Obiectivele primare de eficacitate au fost: o creștere a LBM, o scădere a REE și o scădere a oboselii. LBM a fost evaluată prin analiza convențională a impedanței bioelectrice (BIA) (Bioelectric Impedance Analyzer 101, Akern Spa, Firenze, Italia) [ 15 ] la toți pacienții; prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA) la 144 pacienți, utilizând un scaner Hologic Delphi W (Hologic Inc., Bedford, MA); și la tomografia computerizată regională la L3, considerată în prezent cea mai înaltă metodă de precizie, capabilă să furnizeze detalii privind masa fără grăsimi și mușchii specifici care nu au fost furnizate de DEXA sau BIA [ 19 ], la 25 de pacienți. REE a fost evaluată prin calorimetrie indirectă (Medgem, SensorMedics Italia Srl, Milano, Italia). Oboseala a fost evaluată prin simptomul multidimensional de simulare a oboselii – formă scurtă [ 20 , 21 ].

Obiective secundare

Obiectivele secundare au fost: apetitul, prin scala vizuală analogică (VAS); rezistența la strângere, prin dinamometru (Jamar Hydraulic Hand Dynamomometer, Sammons Preston, Bolingbrook, IL); QoL, prin EORTC QLQ-C30, EQ-5D și VAS EQ-5D; nivelurile serice ale IL-6 și TNF-a, prin teste imunosorbante legate de enzime (Immunotech, Marseille, Franța); GPS, considerat în prezent un indice predictiv semnificativ pentru supraviețuirea pacienților cu cancer avansat [ 22 , 23 ]; nivelele de sânge ale speciilor reactive de oxigen (testul FORT, Callegari SpA, Italia) și enzima antioxidantă glutation-peroxidază (Randox, Crumlin, Marea Britanie), prin fotometru; (SenseWear PRO 2 Armband, SensorMedics Italia, Milano, Italia) capabil să evalueze cheltuielile totale de energie (TEE), adică suma REE plus energia electrică (AEE)), care este capabil să identifice tipul specific de activitate fizică (de exemplu, mersul pe jos, alergatul, culcat) astfel încât să îi atribuie o „calitate funcțională” [ 24] ]; și starea de performanță (PS), conform scalei PS a Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) [ 25 ].

În ceea ce privește variabilele clinice ale rezultatelor, cum ar fi răspunsul clinic obiectiv, supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și supraviețuirea globală (OS), considerând că pacienții nu au început tratamentul anticanceros în același timp în care au primit intervenția anti-CACS, se pare fezabil pentru a măsura aceste variabile clinice în studiul prezent. Cu toate acestea, am evaluat aproximativ diferențele dintre arme pentru a stabili dacă diferite tratamente pentru cancer ar fi influențat per se aceste variabile clinice.

Toate metodele au fost raportate în detaliu în lucrările noastre anterioare [ 15 , 16 ]. Obiectivele au fost evaluate înainte de tratament și la 4, 8 și 16 săptămâni după începerea tratamentului.

Obiectivele de siguranță

Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune ale Terminologiei Terminologice ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse (versiunea 3.0) [ 26 ].

Analize statistice

Diferențele dintre grupuri la momentul inițial au fost analizate prin testul χ 2 pentru variabilele categorice și prin testul t- test al studenților (sau testul sumat la nivel Wilcoxon, dacă este cazul) pentru variabilele continue.

Intenția inițială a fost aceea de a compara armele în termeni de modificări ale obiectivelor primare de la înainte până la tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială) prin efectuarea unei analize unice a varianței (ANOVA) pentru comparații multiple utilizând corecția lui Bonferroni. Mai mult, schimbările între punctele de timp (4, 8 și 16 săptămâni) pentru obiectivele primare au fost de asemenea evaluate utilizând ANOVA pentru măsuri repetate.

Beneficiul obținut pentru obiectivele primare și secundare din fiecare braț (diferența dintre valorile inițiale și cele ulterioare tratamentului) a fost evaluat utilizând testul t- test al Studentului asociat sau Wilcoxon, dacă este cazul.

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. O analiză intermediară a fost planificată la fiecare 100 de pacienți randomizați pentru a testa eficacitatea (obiective primare de eficacitate) și toxicitatea diferitelor arme conform următoarelor „reguli de oprire timpurie”: brațul (brațele) în care valorile eficacității au fost semnificativ mai mici ( p <.05), printr-un t- test pentru schimbări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit. De asemenea, brațul (brațele) în care valorile de toxicitate de gradul 3 sau 4 au fost semnificativ mai mari ( p<.05), printr-un test t pentru modificări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit.

Un nivel foarte scăzut pentru semnificația valorilor p ( p ≤ .001) a fost ales având în vedere că există 10 perechi posibile de comparații între brațe și trei puncte finale, implicând 30 de analize posibile ale candidatului; valorile p sunt raportate, inclusiv corecțiile lui Bonferroni pentru comparații multiple. Toate analizele au fost efectuate cu teste bidirecționale folosind o rată de eroare de tip I de 5%. A fost utilizată versiunea SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Calcularea mărimii eșantionului

Ipotezând o diferență între brațe de 20% și luând în considerare o eroare de tip α de 0,05 și o eroare de tip β de 0,20, 95 de pacienți au trebuit să fie înscriși în fiecare braț.

rezultatele

pacienţii

În total, 332 de pacienți au fost recrutați între aprilie 2005 și decembrie 2008 și au fost considerați evaluabili ( Figura 1 ). Mai mult de 90% dintre pacienți au fost recrutați de la Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari. Cele cinci brațe au constat din grupuri de pacienți comparabile la momentul inițial pe baza celor mai comuni factori de stratificare ( Tabelul 1 ). Doisprezece pacienți s-au retras ca urmare a decesului precoce cauzat de boala progresivă. Procentul de abandonați a fost similar între brate. Dimensiunea inițială a eșantionului ar fi trebuit să includă 475 de pacienți, dar aceasta a fost redusă din cauza opririi precoce a brațului 1 și brațului 2. Brațul 3, brațul 4 și brațul 5 au acumulat numărul planificat de pacienți.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580001.jpg

Structura consortului.

Abreviere: PD, boală progresivă.

Tabelul 1.

Caracteristicile principale ale pacientului

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t01.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: indicele de masa corporala; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală;CRP, proteină C reactivă.

Obiective primare de eficacitate

În conformitate cu intenția noastră inițială, adică o comparație între arme, ANOVA a arătat o diferență semnificativă. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de celelalte brațe pentru toate obiectivele primare, după cum se arată în tabelul 2 .

tabel 2.

Compararea punctelor finale de eficacitate primară între brațele 3, 4 și 5 de către ANOVA

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t02.jpg

Tabelul prezintă modificarea medie ± SD a obiectivelor primare înainte și după tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială).

Analiza post hoc a arătat:

LBM (DEXA), brațul 5 versus brațul 3 și 4, p <.001; REE, brațul 5 față de brațul 3, p = 0,004, brațul 5 față de brațul 4, p = 0,056; oboseală, brațul 5 față de brațul 3, p = .004; brațul 5 față de brațul 4, p = .07.

un ANOVA cu o singură cale, utilizând corecția lui Bonferroni pentru comparații multiple.

Abrevieri: ANOVA, analiza varianței; BIA, analiza bioimpedanței; CI, interval de încredere; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; LBM, masa corporală slabă; REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; SD, abaterea standard.

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că LBM, așa cum a fost evaluat de către DEXA, a crescut semnificativ ( p = .015) în brațul 5, în timp ce LBM, evaluat prin BIA, nu sa schimbat semnificativ.Analiza CT L3 a arătat o îmbunătățire a LBM estimată (kg) ( p = .001) și o tendință spre o creștere a suprafeței masei musculare (mm 2 ) în brațul 5.

Îmbunătățirea LBM de către DEXA are o mare importanță deoarece această tehnică este considerată, în afară de L3 TC, care nu este încă disponibilă în practica clinică, cea mai fiabilă și precisă metodă disponibilă în prezent pentru a evalua LBM. Într-adevăr, DEXA măsoară direct greutatea LBM, în timp ce în contrast, BIA estimează indirect masa de grăsime. Într-adevăr, evaluarea BIA este în prezent considerată o tehnică depășită.

REE, care a fost crescut la înscrierea la 85% dintre pacienți, a scăzut semnificativ ( p = .044) în brațul 5. Oboseala sa îmbunătățit semnificativ ( p = .047) în brațul 5. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 3 . Mai mult, ANOVA pentru măsurători repetate a arătat o tendință în toate punctele de timp pentru obiectivele primare din brațul 3, brațul 4 și brațul 5.

Tabelul 3.

Obiective primare și secundare înainte și după tratament

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t03.jpg

un student al testelor pentru date pereche.

b Se calculează folosind ecuația descrisă în Mantovani și colab. 16 ].

Abrevieri: BIA, analiza bioimpedanței; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală; EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar C30; EQ-5D, EuroQoL 5D; FORT, test de radicali liberi de oxigen; GPS, scor prognostice Glasgow; GPx, peroxidaza de glutation; IL, Interleukin; L3 CT, tomografie computerizată la vertebra lombară 3; LBM, masa corporală slabă; MFSI-SF, inventar simptom multidimensional de oboseală – formă scurtă;REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; ROS, specii reactive de oxigen; TNF, factor de necroză tumorală.

Obiective secundare de eficacitate

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3 . Apetitul a crescut semnificativ ( p = .0003) în brațul 5; IL-6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4; Scorul GPS și ECOG-PS a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3. O tendință spre creșterea rezistenței la strângere în brațul 4 ( p = .08), tendință spre o îmbunătățire a indexului EQ-5D în brațul 5 ( p = 0,09) și sa observat o tendință spre scăderea TNF-a în brațul 5. TEE și AEE (kcal / zi și min / zi) au crescut semnificativ în brațul 5 ( p <.05) ( figura 2 A, , 22 B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580002.jpg

Evaluarea activității fizice totale zilnice și a cheltuielilor asociate cu energia. Cheltuielile totale de energie (TEE) (A) , precum și cheltuielile energiei active (AEE) (B) au crescut semnificativ în brațul 5. Barele din (A)indică TEE calculată ca consum kcal / 24 de ore. Barele din (B) prezintă AEE exprimate ca număr de kcal / 24 ore consumate dincolo de limita de 3,0 echivalenți metabolici (MET) și numărul de minute de activitate> 3,0 MET. 1 MET este egal cu consumul de oxigen de 3,5 ml O2 / kg pe minut sau 1 kcal / kg pe oră, ambele egale cu cheltuielile pentru energia de repaus.

Răspunsul clinic obiectiv la sfârșitul tratamentului nu a fost aproximativ diferit între brațele diferite. Acest lucru sugerează că diferitele tratamente antineoplazice administrate nu au avut un impact diferit asupra rezultatelor clinice și nici nu a existat o interacțiune între brațele de intervenție. De asemenea, timpii medii PFS și mediana OS nu au fost aproximativ diferiți între arme (vezi Pacienți și metode).

Analizele interimare

La prima analiză intermediară a 125 de pacienți randomizați, brațul 2 a fost semnificativ inferior pentru obiectivele primare LBM ( p <0,05 față de brațul 4 și brațul 5), REE ( p <0,001 versus brațul 1, brațul 3 și brațul 5) , și oboseală ( p = .002 față de brațul 1 și p <.001 față de brațul 3, brațul 4 și brațul 5), pe baza testului t pentru modificări. Prin urmare, brațul 2 a fost retras din studiu [ 18 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

O a doua analiză intermediară la 204 de pacienți a arătat că brațul 1 a fost inferior celuilalt în ceea ce privește criteriile primare de eficacitate LBM ( p = .02 versus brațul 5), REE ( p = .03 versus brațul 5) și oboseală ( p = .02 față de brațul 4 și p = .002 față de brațul 5) și, prin urmare, a fost retras din studiu [ 27 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

Toxicitate

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brațele de tratament. Doar doi pacienți cu diaree de gradul 3 sau 4 au fost raportați la brațul 3 și brațul 5. În general, conformitatea pacientului a fost foarte bună ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4.

Toxicitatea este evaluată ca cea mai gravă toxicitate per pacient

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t04.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: NS, nu semnificative.

Discutie

Scopul studiului nostru a fost de a căuta un tratament potențial eficient pentru CACS, care trebuie considerat critic printre tratamentele oncologice care nu au fost încă disponibile, cu impact mare. Dintre obiectivele de eficacitate selectate, am subliniat LBM, REE și oboseala ca puncte primare, considerând simptomele „core” ale CACS, iar printre obiectivele secundare am considerat apetitul, citokinele proinflamatorii și un sistem de notare bazat pe inflamația sistemică , GPS), a căror valoare prognostică este independentă de stadiul tumorii și de sistemele convenționale de notare [ 28 ] și superioară PS [ 29 , 30 ] și altor markeri ai răspunsului sistemic inflamator.

Până în prezent, încercările la terapia CACS cu o varietate de intervenții unice au avut un succes limitat.Caracteristicile predominante ale CACS, adică pierderea progresivă a masei musculare și a funcției, s-au dovedit a fi afectate minim de instrumentele nutriționale sau farmacologice disponibile în prezent. În schimb, o combinație de abordări dietetice, nutriționale și farmacologice pentru a normaliza mediul metabolic poate avea potențialul de a inversa CACS și de a îmbunătăți simptomele asociate care afectează QoL [ 31 , 32 ].

Diferitele agenți singuri utilizați în studiul de față au fost selectați pe baza următoare:

Agenții antioxidanți s-au dovedit a fi eficienți în studiile noastre anterioare [ 33 – 38 ] – polifenoli, în special quercetin, au fost incluși pentru activitatea lor antioxidantă ridicată39 ]

Progestageni sintetici, MA și MPA, sunt în prezent singurele medicamente aprobate pentru CACS în Europa; mecanismul lor de acțiune poate fi parțial legat de activitatea glucocorticoidică și de capacitatea de a regla în jos sinteza citokinelor proinflamatorii40 ] și de a crește aportul alimentar prin eliberarea neuropeptidelor Y [ 41 ]. Până în prezent,> 15 studii randomizate, controlate în cazul pacienților cu cancer de pierdere în greutate au demonstrat că MPA și MA îmbunătățesc semnificativ pofta de mâncare, consumul de alimente, greutatea corporală și uneori greața și emesisul, în timp ce în majoritatea studiilor nu sa observat o îmbunătățire clară a calității globale42-46 ].Creșterea în greutate observată cu progestageni constă în principal din apă și masa de grăsime [ 47 ], fără a avea practic nici o influență asupra LBM și a activității funcționale48 ]. O revizuire sistematică a bazei de date Cochrane [ 49 ] a concluzionat că MA îmbunătățește apetitul și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, în timp ce nu s-ar putea trage concluzii generale despre calitatea vieții. În conformitate cu studiile de mai sus, studiul prezent NU confirmă eficacitatea MPA (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi) în monoterapie.

Sa demonstrat că ACIDUL OMEGA 3 ω-3 EPA și acidul docosahexaenoic DHA inhibă producția citokinelor proinflamatorii și, prin urmare, acționează pozitiv asupra cașexiei cancerului atât în ​​modelele experimentale de tumori, cât și la om [ 50 ]. Un studiu randomizat dublu-orb [ 51 ] la 200 de pacienți cu cancer pancreatic a demonstrat o corelație semnificativ pozitivă între consumul unei suplimente cu EPA de cel puțin 1,5 cutii pe zi și o creștere a greutății și LBM. În studiul de față, suplimentarea nutrițională îmbogățită cu EPA nu a demonstrat niciun beneficiu în ceea ce privește obiectivele primare CACS. Acest lucru este în conformitate cu Jatoi et al. 52 ], care au arătat că suplimentele EPA nu au dus la o îmbunătățire a greutății, supraviețuirii sau QoL, comparativ cu MA, și este, de asemenea, în concordanță cu rezultatele unui studiu multicentric mare [ 53 ], care a comparat două doze diferite de EPA cu placebo la pacienții cu cancer cachectic. Într-adevăr, o recentă meta-analiză [ 54 ] a concluzionat că „datele au fost insuficiente pentru a stabili dacă EPA oral a fost mai bun decât placebo”.

Carnitina, care poate fi deficitară la pacienții cu cancer, este un cofactor esențial pentru producerea mitocondrială de acetil-coenzima A prin calea de oxidare β și joacă un rol esențial în metabolismul energiei celulare: coenzima A este necesară pentru oxidarea β, aminoacizii metabolismul și sinteza de piruvatdehidrogenază și, astfel, pentru declanșarea ciclului acidului tricarboxilic [ 55 , 56 ]. Carnitina poate fi astfel considerată un medicament foarte interesant. Într-adevăr, am arătat recent că administrarea de L-carnitină (6 g / zi timp de 30 de zile) a fost eficientă în îmbunătățirea oboselii și creșterea LBM și apetitului la 12 pacienți cu cancer avansat [ 57 ]. Cu toate acestea, această promisiune timpurie, în studiul de față L-carnitină nu a avut impact asupra niciunuia dintre obiectivele primare și a avut doar un impact asupra obiectivelor secundare de eficacitate GPS și scor ECOG PS.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare multiple, în principal prin scăderea producției de TNF-a și IL-6. Astfel, talidomida a fost utilizată pentru tratamentul cașexiei asociate cu cancerul și SIDA. Întrucât Bruera și colab. 58 ] și Gordon și colab. 59 ] au arătat că talidomida a fost capabilă doar să atenueze pierderea în greutate și LBM la pacienții cu sarcină cronică, Khan și colab. 1 ] a demonstrat un câștig LBM după un tratament cu talidomidă scurt (200 mg / zi) la 10 pacienți cu sarcină cronică cu cancer esofagian avansat. Thalidomida, la o doză de 300 mg pe zi timp de 3 luni, a fost utilizată de noi [ 60 ] la 18 pacienți cu cancer în stadiu avansat. Greutatea corporală nu sa modificat, în timp ce apetitul sa îmbunătățit și IL-6 și TNF-α au scăzut semnificativ. În studiul de față, sa demonstrat că talidomida este eficientă în ceea ce privește valorile secundare ale eficacității IL-6, GPS și ECOG PS. Nu s-au observat evenimente adverse semnificative. Doar doi pacienți au raportat somnolență de gradul 1; nu a fost observată neuropatie senzorială.

În studiul prezent, cel mai eficient tratament pentru toate cele trei obiective primare de eficacitate și pentru apetitul secundar al apetitului, IL-6, TNF-α, GPS și ECOG PS scorul a fost regimul de combinație. Acest lucru este în perfectă concordanță cu presupunerea că CACS este un proces multifactorial și, prin urmare, o abordare eficientă ar trebui să fie multicentrică.

La selectarea agenților, am planificat inițial includerea celui mai selectiv inhibitor al ciclooxigenazei 2, celecoxib, pe baza rezultatelor observate în studiul nostru de fază II [ 16 ] și în studiile altor autori [ 61-63]; cu toate acestea, am decis în cele din urmă să nu includem acest medicament din cauza preocupărilor legate de siguranța cardiotoxicității care au apărut în 2005 și care au dus la retragerea rofecoxibului de pe piață și la restricționarea utilizării celecoxibului.

În mod similar, nu am inclus alți agenți potențial promițători, cum ar fi infliximab, care ulterior sa dovedit ineficientă într-un studiu clinic în cazexia de cancer [ 64 ], precum și mimetice ghrelin(ANAMORELIN) și ghrelin [ 65 , 66 ].

Evident, nu am inclus agenți sau tratamente care au fost dezvoltate mai târziu pentru potențialul lor anticachetic, cum ar fi tratamentul cu insulină [ 67 ], oxandrolona [ 68 ] și olanzapina [ 69 ].

Studiul prezent este, după cunoștințele noastre, primul studiu randomizat cu un număr atât de mare de pacienți înrolați și o gamă amplă de tratamente efectuate la pacienții cu CACS. Rezultatele necesită unele considerații.

  1. Obiectivele primare selectate au fost foarte bine alese. Într-adevăr, brațul de combinație a fost demonstrat că le-a vizat cu succes, precum și unele obiective secundare importante.
  2. Eficacitatea tratamentului combinat în ceea ce privește simptomele răspunsului inflamator (citokine, GPS) și obiectivele primare de eficacitate adaugă dovezi suplimentare pentru presupunerea că simptomele de bază ale cașexiei sunt inflamația sistemică.
  3. Nu avem o explicație indiscutabilă privind motivul pentru care diferiții agenți unici, ineficienți sau ușor eficienți singuri, au devenit eficienți atunci când s-au combinat. Astfel, poate fi emis ipoteza unui efect aditiv sau chiar sinergic.
  4. Tratamentul combinat constă în principal din dietă, suport nutrițional farmacologic cu costuri reduse și medicamente cu costuri reduse, având un profil cost-beneficiu favorabil, respectând în același timp respectarea optimă a pacientului.

Rezultatele promițătoare ale studiului nostru sugerează aplicarea clinică largă a tratamentului combinat; cu toate acestea, suntem conștienți de faptul că rezultatele noastre nu pot fi ușor de tradus în practica curentă, deoarece tratamentul poate apărea, la început, pentru a nu fi ușor de administrat sau de a obține o conformare adecvată la pacienții cu cancer cachectic care au adesea o povară uriașă de droguri. Pentru a depăși aceste probleme, comunicarea adecvată a pacienților și motivația sunt primordiale.

Rezultatele studiului prezent, care demonstrează eficacitatea unei abordări combinate a tratamentului, par să confirme ipoteza de bază că tratamentul cazexiei de cancer, un sindrom multifactorial, este mult mai probabil să producă succes cu o abordare multicentrică.

În ceea ce privește evoluțiile viitoare, asupra cărora s-a concentrat recent cercetarea experimentală, se poate sugera că medicamentele sau tratamentele testate în prezent pe modele animale și în studiile clinice de fază I și fază II pot fi traduse în scurt timp în studiile clinice de fază III, producerea și / sau eliberarea de citokine proinflamatorii, în particular, IL-6, ghrelin, mimetice(ANAMORELIN) sau antagoniști de ghrelin și modulatori steroizi androgen-receptori cum ar fi ostarina SAU ENOBOSARM.

cunoaștere

Următoarele centre au contribuit la înscrierea și recrutarea pacienților.

A doua unitate de oncologie medicală, „Ospedale Oncologico Regionale Businco”, Cagliari (Dott. Carlo Floris).

Departamentul de Oncologie Medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Ferrara, Dr. Giorgio Lelli.

Spitalul de zi al Oncologiei Medicale, „Ospedale Sirai”, Carbonia, Dr. Daniela Massa.

A doua unitate de oncologie medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Cagliari, Prof. Bruno Massidda.

Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Palermo, profesorul Nicola Gebbia.

Profesorul Quirico Mela, MD, și Dr. Lorenza Montaldo, MD (Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la realizarea analizei DEXA. Profesorul Giorgio Mallarini, dr. Dr. Marco Mura și Dr. Stefano Marini (Departamentul de Radiologie, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la performanța imagistică CT L3.

Autorii mulțumesc Dr. Antonio Vigano și Dr. Enriqueta Lucàr F. (Laboratorul de Nutriție și Performanță, Universitatea McGill, Montreal, Canada) pentru a-și împărtăși experiența în imagistica CT L3.

uthor C ontributions

Concepție / Design: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Sprijin financiar: Giovanni Mantovani

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Colectarea și / sau asamblarea datelor: Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Analiza și interpretarea datelor: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

Scrierea manuscrisului: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Aprobarea finală a manuscrisului: Giovanni Mantovani, Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

eferințe

1. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: Efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17 : 677-682. PubMed ]
2. Heber D, Byerley LO, Chi J și colab. Patofiziologia malnutriției la pacienții cu cancer adult. Cancer.1986; 58 (8 suppl): 1867-1873. PubMed ]
3. Bruera E. Managementul clinic al anorexiei și cașexiei la pacienții cu cancer avansat. Oncologie. 1992;49 (suppl 2): ​​35-42. PubMed ]
4. Brennan MF. Leziune necomplicată față de cazexia de cancer. Cancer Res. 1977; 37 : 2359-2364.PubMed ]
5. Nelson K, Walsh D. Managementul sindromului anorexie / cașexie. Cancer Bull. 1991; 43 : 403-406.
6. Bruera E. ABC de îngrijire paliativă. Anorexia, cașexia și nutriția. BMJ. 1997; 315 : 1219-1222.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Moldawer LL, Gelin J, Scherstén T, și colab. Interleukina 1 circulantă și factorul de necroză tumorală în timpul inflamației. Am J Physiol. 1987; 253 : R922-R928. PubMed ]
8. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest. 1992; 89 : 1681-1684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Busbridge J, Dascombe MJ, Hoopkins S. Efectele centrale acute ale interleukinei-6 asupra temperaturii corpului, termogenezei și aportului alimentar la șobolan. Proc Nutr Soc. 1989; 38 : 48A.
10. Gelin J, Moldawer LL, Lönnroth C, și colab. Rolul factorului endogen al necrozei tumorale alfa și interleukinei 1 pentru creșterea tumorii experimentale și dezvoltarea cașexiei de cancer. Cancer Res. 1991; 51 : 415-421. PubMed ]
11. McLaughlin CL, Rogan GJ, Tou J, și colab. Reacțiile alimentare și răspunsurile la temperatura corpului la șobolani la interleukina-1 beta umană recombinantă și la un antagonist tripeptidic de interleukină-1 beta. Physiol Behav. 1992; 52 : 1155-1160. PubMed ]
12. Perboni S, Inui A. Anorexia în cancer: Rolul peptidelor de hrănire-reglare. Philos Trans R Soc. Lond. B Biol Sci. 2006; 361 : 1281-1289. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Mantovani G, Macciò A, Massa E, și colab. Gestionarea anorexiei / cașexiei legate de cancer. Droguri.2001; 61 : 499-514. PubMed ]
14. Boddaert MS, Gerritsen WR, Pinedo HM. În drumul spre terapia vizată pentru cazexia în cancer? Curr Opin Oncol. 2006; 18 : 335-340. PubMed ]
15. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A, și colab. Sindromul anorexiei / cașexiei asociat cu cancerul și stresul oxidativ: O abordare inovatoare dincolo de tratamentul curent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2004; 13 : 1651-1659. PubMed ]
16. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Un studiu de fază II cu antioxidanți, atât în ​​regim alimentar cât și suplimentat, suport farmacutrițional, progestagen și anti-ciclooxigenază-2, care prezintă eficacitatea și siguranța la pacienții cu anorexie / cachexie și stres oxidativ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 : 1030-1034. PubMed ]
17. Mantovani G, Macciò A, Bianchi A, și colab. Acetat de megestrol în anorexie / cachexie neoplazică: evaluarea clinică și compararea cu nivelurile de citokină la pacienții cu carcinom cap și gât tratat cu chimioterapie neoadjuvantă. Int J Clin Lab Res. 1995; 25 : 135-141. PubMed ]
18. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Randomizat studiu clinic de fază III a cinci arme diferite de tratament pentru pacienții cu cașexie de cancer: Rezultate interimare. Nutriție. 2008; 24 : 305-313. PubMed ]
19. Mourtzakis M, Prado CM, Lieffers JR, și colab. O abordare practică și precisă a cuantificării compoziției corporale la pacienții cu cancer folosind imagini tomografice computerizate obținute în timpul îngrijirii de rutină. Appl Physiol Nutr Metab. 2008; 33 : 997-1006. PubMed ]
20. Stein KD, Martin SC, Hann DM, și colab. O măsură multidimensională a oboselii pentru utilizare la pacienții cu cancer. Cancer Pract. 1998; 6 : 143-152. PubMed ]
21. Prue G, Rankin J, Cramp F, și colab. Oboseala la pacienții cu cancer ginecologic: un studiu pilot. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2006; 14 : 78-83. PubMed ]
22. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Un studiu prospectiv longitudinal privind starea de performanță, un scor bazat pe inflamație (GPS) și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2005; 92 : 1834-1836. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. McMillan DC. Un scor prognostic bazat pe inflamație și rolul său în managementul pe bază de nutriție al pacienților cu cancer. Proc Nutr Soc. 2008; 67 : 257-262. PubMed ]
24. Dahele M, Skipworth RJ, Wall L, și colab. Activitatea fizică activă și calitatea vieții auto-raportate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie paliativă. J Pain Symptom Manage. 2007; 33 : 676-685.PubMed ]
25. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, și colab. Criterii de toxicitate și de răspuns ale Grupului de cooperare orientală orientală. Am J Clin Oncol. 1982; 5 : 649-655. PubMed ]
26. Institutul Național al Cancerului. Programul de Evaluare a Terapiei de Cancer. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. 9 august 2006. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://ctep.cancer.gov .
27. Mantovani G, Madeddu C, Serpe R și colab. Randomizat, studiu clinic de fază III, din 5 brațe diferite de tratament pentru pacienții cu sindrom anorexie / cașexie asociat cancerului (CACS) [abstract 1676]. Prezentat la cea de-a 100-a Reuniune Anuala a Asociatiei Americane pentru Cercetarea Cancerului; 18-22 aprilie 2009; Denver, CO.
28. Ramsey S, Lamb GW, Aitchison M, și colab. Evaluarea unui scor prognostic bazat pe inflamație la pacienții cu cancer renal metastatic. Cancer. 2007; 109 : 205-212. PubMed ]
29. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Compararea unui scor prognostic bazat pe inflamație (GPS) cu starea de performanță (ECOG) la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2004; 90 : 1704-1706.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Crumley AB, McMillan DC, McKernan M, și colab. Evaluarea scorului de prognostic pe bază de inflamație la pacienții cu cancer gastro-esofagian inoperabil. Br J Cancer. 2006; 94 : 637-641.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Ghidul NIH. Cachexia: Cercetări privind managementul biobehavioral și calitatea vieții. 11 iunie 2001. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/pa-01-109.html .
32. Bossola M, Pacelli F, Tortorelli A, și colab. Cachexia de cancer: Este timpul pentru mai multe studii clinice. Ann Surg Oncol. 2007; 14 : 276-285. PubMed ]
33. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Impactul diferiților agenți antioxidanți în monoterapie sau în combinație asupra speciilor reactive de oxigen, a enzimelor antioxidante și a citokinelor la o serie de pacienți cu cancer avansat la diferite locuri: Corelarea cu progresia bolii. Gratuit Radic Res. 2003; 37 : 213-223. PubMed ]
34. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Agenții antioxidanți sunt eficienți în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer avansat: Evaluarea celor mai importanți indicatori de laborator ai cașexiei și a stresului oxidativ. J Mol Med. 2003; 81 : 664-673. PubMed ]
35. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Specii de oxigen reactiv, mecanisme antioxidante și niveluri de citokine serice la pacienții cu cancer: Impactul unui tratament antioxidant. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2003; 22 : 17-28. PubMed ]
36. Mantovani G, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Interleukina-2 subcutanată în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și antioxidanți la pacienții cu cancer avansat care răspund la chimioterapia anterioară: Studiu de fază II care evaluează parametrii clinici, calitatea vieții și parametrii de laborator. J Exp Ter Oncol. 2003; 3 : 205-219. PubMed ]
37. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Studiul de fază II a interleukinei-2 administrate subcutanat în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și agenți antioxidanți ca tratament de întreținere la pacienții cu cancer avansat care au răspuns la chimioterapia anterioară. Oncol Rep 2002; 9 : 887-896.PubMed ]
38. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, et al. Seleniul este eficient în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer: mecanisme potențiale pentru activitatea sa. J Exp Ter Oncol. 2004;4 : 69-78. PubMed ]
39. Higdon JV, Frei B. Catechine de ceai și polifenoli: Efectele asupra sănătății, metabolismul și funcțiile antioxidante. Crit Rev Food Sci Nutr. 2003; 43 : 89-143. PubMed ]
40. Mantovani G, Macciò A, Esu S, și colab. Medroxiprogesteron acetat reduce producția in vitro a citokinelor și serotoninei implicate în anorexie / cașexie și emesis de către celulele mononucleare din sângele periferic al pacienților cu cancer. Eur J Cancer. 1997; 33 : 602-607. PubMed ]
41. McCarthy HD, Crowder RE, Dryden S, și colab. Acetat de megestrol stimulează consumul de alimente și apă la șobolan: Efecte asupra concentrațiilor regionale de neuropeptidă Y hipotalamice. Eur J Pharmacol.1994; 265 : 99-102. PubMed ]
42. Beller E, Tattersall M, Lumley T, și colab. Calitate îmbunătățită a vieții cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat endocrin-insensibil: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group. Ann Oncol. 1997; 8 : 277-283. PubMed ]
43. Bruera E, Macmillan K, Kuehn N, și colab. Un studiu controlat al acetatului de megestrol asupra apetitului, a consumului caloric, a stării nutriționale și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat. Cancer. 1990; 66 : 1279-1282. PubMed ]
44. Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, și colab. Testul controlat al acetatului de megestrol pentru tratamentul anorexiei și cașexiei la cancer. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 : 1127-1132. PubMed ]
45. Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, și colab. Acetat de megestrol în anorexie de cancer și scădere în greutate. Cancer. 1992; 69 : 1268-1274. PubMed ]
46. Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ, și colab. Etapa III a evaluării a patru doze de acetat de megestrol ca terapie pentru pacienții cu anorexie și / sau cașexie la cancer. J Clin Oncol. 1993; 11 : 762-767.PubMed ]
47. Simons JP, Schols AM, Hoefnagels JM, et al. Efectele acetatului medroxiprogesteron asupra consumului de alimente, a compoziției corporale și a consumului de energie de repaus la pacienții cu cancer avansat, non-hormonal sensibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Cancer. 1998; 82 : 553-560. PubMed ]
48. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
49. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (2): CD004310. PubMed ]
50. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer. 1999; 81 : 80-86.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
51. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei proteine ​​și a energiei N-3 densă îmbogățită pe bază de acid gras pe calea pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: Un studiu randomizat dublu-orb. Intestin. 2003; 52 : 1479-1486. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
52. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL și colab. Un supliment de acid eicosapentaenoic comparativ cu acetat de megestrol față de ambele pentru pacienții cu cancer asociat cu risipa: Un centru de Nord Centrul de Cancer de tratament și Cancer Institute of Canada de efort comun de colaborare. J Clin Oncol. 2004; 22 : 2469-2476. PubMed ]
53. Fearon KC, Barber MD, Moses AG, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cașexie de cancer. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3401-3407.PubMed ]
54. Dewey A, Baughan C, Dean T, și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD004597. PubMed ]
55. Pettegrew JW, Levine J, McClure RJ. Acetil-L-carnitină proprietăți fizico-chimice, metabolice și terapeutice: Relevanța pentru modul său de acțiune în boala Alzheimer și depresia geriatrică. Mol psihiatrie. 2000; 5 : 616-632. PubMed ]
56. Kelly GS. L-carnitină: Aplicații terapeutice ale unui aminoacid condițional-esențial. Altern Med Rev.1998; 3 : 345-360. PubMed ]
57. Gramignano G, Lusso MR, Madeddu C, și colab. Eficacitatea administrării l-carnitinei asupra oboselii, stării nutritive, stresului oxidativ și calității vieții aferente la 12 pacienți cu cancer avansat care au suferit tratament anticanceros. Nutriție. 2006; 22 : 136-145. PubMed ]
58. Bruera E, Neumann CM, Pituskin E, și colab. Thalidomidă la pacienții cu cașexie datorată cancerului terminal: raport preliminar. Ann Oncol. 1999; 10 : 857-859. PubMed ]
59. Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, și colab. Thalidomidă în tratamentul cazhexiei de cancer: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Intestin. 2005; 54 : 540-545. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
60. Massa E, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Studiu clinic cu talidomidă la pacienții cu tumori la diferite locuri în progresia bolii după tratamente anterioare. Efectul asupra răspunsului clinic și a cașexiei. Suppor Palliat Cancer Care. 2004; 1 : 21-28.
61. Lai V, George J, Richey L, și colab. Rezultatele unui studiu pilot privind efectele celecoxibului asupra cașexiei cancerului la pacienții cu cancer de cap, gât și tractul gastro-intestinal. Gâtul capului. 2008; 30 : 67-74. PubMed ]
62. Cerchietti LC, Navigante AH, Peluffo GD, și colab. Efectele celecoxibului, medroxiprogesteronului și intervenției dietetice asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat: Un studiu pilot. J Pain Symptom Manage. 2004; 27 : 85-95. PubMed ]
63. Cerchietti LC, Navigante AH, Castro MA. Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibiția preferențială Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat. Nutr Cancer. 2007; 59 : 14-20. PubMed ]
64. Wiedenmann B, Malfertheiner P, Friess H, și colab. Un studiu multicentric, de fază II, privind infliximab plus gemcitabină în cazexia de cancer pancreatic. J Suport Oncol. 2008; 6 : 18-25. PubMed ]
65. Strasser F, Lutz TA, Maeder MT, și colab. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ghrelinului intravenos pentru anorexie / cachexie asociată cancerului: Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, dublu-încrucișat. Br J Cancer. 2008; 98 : 300-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
66. Neary NM, Small CJ, Wren AM și colab. Ghrelin crește consumul de energie la pacienții cu cancer cu apetit scăzut: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2832-2836. PubMed ]
67. Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, și colab. Tratamentul cu insulină în cazexia de cancer: Efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcționării fizice. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2699-2706.PubMed ]
68. Lesser GJ, Cazul D, Ottery F, et al. Un studiu randomizat, de fază III, care a comparat efectele oxandrolonei (ox) și megestrol acetatului (Meg) asupra masei corporale slabe (LBM), greutății și calității vieții la pacienții cu tumori solide și chimioterapie cu pierdere în greutate 9513] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 505s.
69. Braiteh F, Dalal S, Khuwaja A, și colab. Studiu pilot de fază I privind siguranța și tolerabilitatea olanzapinei (OZA) pentru tratamentul cazhexiei la pacienții cu cancer avansat [abstract 20529] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 727s.

Articolele de la Oncolog sunt oferite aici prin amabilitatea lui AlphaMed Press

Thalidomidă în tratamentul casexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo

Abstract

Context: Citokinele proinflamatorii, în special factorul de necroză tumorală (TNF-a), joacă un rol proeminent în patogeneza cașexiei de cancer. Thalidomida, care este un inhibitor al sintezei TNF-a, poate reprezenta o abordare nouă și rațională a tratamentului cașexiei cancerului.

Obiective: Evaluarea siguranței și eficacității talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

Metode: Cincizeci de pacienți cu cancer pancreatic avansat care au pierdut cel puțin 10% din greutatea corporală au fost randomizați să primească talidomidă 200 mg zilnic sau placebo timp de 24 de săptămâni într-un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, randomizat. Rezultatul principal a fost schimbarea în greutate și starea nutrițională.

Rezultate: Treizeci și trei de pacienți (16 de control, 17 talidomide) au fost evaluați la patru săptămâni și 20 de pacienți (opt martori, 12 talidomide) la opt săptămâni.

La patru săptămâni, pacienții care au primit talidomidă au câștigat în medie 0,37 kg în greutate și 1,0 cm3 în masa masei musculare (AMA) comparativ cu o pierdere de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (interval de încredere 95% (CI) -4,3 până la -0,8), p = 0,005) și 4,46 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (95% CI -8,9 până la -2,2), p = 0,002) în grupul placebo.

La opt săptămâni, pacienții din grupul cu talidomidă au pierdut 0,06 kg în greutate și 0,5 cm3 în AMA comparativ cu o pierdere de 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (95% CI-6,8 până la -0,3), p = 0,034) și 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (95% CI -14,0 până la -1,8); p = 0,014) în grupul placebo.Îmbunătățirea funcționării fizice a corelat pozitiv cu creșterea în greutate ( r = 0,56, p = 0,001).

Concluzie: Thalidomida a fost bine tolerată și eficientă la atenuarea pierderii de greutate și a greutății corporale slabe la pacienții cu cașexie datorită cancerului pancreatic avansat.

Logo de intestin

Gut Visit this article Submit a manuscript Receive email alerts Contact us BMJ
Gut . 2005 Apr; 54 (4): 540-545.
PMCID: PMC1774430
PMID: 15753541

Casexia de cancer este o cauză majoră a morbidității și a mortalității, aparând la până la 80% dintre pacienții cu cancer avansat și contribuind direct la deces în 20% din cazuri. 1, 2 Pacienții prezintă pierderi profunde atât din compartimentele de grăsime, cât și din cele ale mușchilor scheletici, cu moartea care apare în mod obișnuit atunci când scăderea în greutate atinge 30% din nivelurile premorbide. Tulburările metabolice complexe din cașexie au ca rezultat blocarea acumulării de masă slabă a corpului, încât suplimentele nutritive și stimulentele pentru pofta de mâncare nu pot fi folosite util. 2, 3 

Aceasta pare să fie mediată printr-o combinație a răspunsului citokinic proinflamator al gazdei și producerea de citokine și factori catabolici specifici de către tumoare. 

Factorul de necroză a tumorilor citokinice a (TNF-a), interleukina 6 (IL-6) și interferonul γ (IFN-y) au fost implicate în patogeneza cașexiei și în tratamentul modelelor murine purtând tumori cachectice cu anti-TNF -α, anti-IL-6 și anticorpii anti-IFN-γ pot atenua procesul bolii. 4, 5-10 Mai recent, factorii catabolici specifici, cum ar fi factorul de mobilizare a lipidelor și factorul inductor al proteolizei (PIF), care stimulează direct distrugerea țesuturilor, au fost, de asemenea, identificați la pacienții cu cancer care scad greutate. 11, 12

Există, de asemenea, unele dovezi că citokinele joacă un rol în patogeneza anorexiei, care este frecvent asociată cu cașexia. 13 S-a sugerat că prin imitarea efectului hipotalamic al semnalizării feedback-ului negativ excesiv de la leptină prin stimularea persistentă a peptidelor anorexigenice cum ar fi factorul de eliberare a corticotrofinei sau prin inhibarea căii neuropeptidice Y, citokinele pot induce anorexie. Astfel, exprimarea modulației citokinelor la pacienții cu cancer poate afecta, de asemenea, anorexia asociată cancerului.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare complexe. S-a demonstrat că reducerea producției de TNF-α și a altor citokine proinflamatorii inhibă factorul nuclear kB (NFκB), reglează ciclooxigenaza 2 și inhibă angiogeneza. 15, 16 În studiile clinice, este eficientă în ameliorarea pierderii asociate cu virusul imunodeficienței umane și a pierderii în greutate observată la subiecții cu tuberculoză pulmonară activă. 17, 18 Prin urmare, am presupus că talidomida ar fi eficace în atenuarea sau inversarea pierderii în greutate observată la pacienții cu cașexie de cancer.

În cursul studiului nostru, a fost raportat un studiu pilot deschis cu talidomidă în tratamentul cașexiei la 11 pacienți cu cancer esofagian inoperabil. In acest studiu, talidomida a inversat pierderea in greutate in cele doua saptamani de studiu si aceasta a fost asociata cu o crestere a masei musculare slabe. 19 

Până în prezent, nu a fost efectuată nicio altă încercare care să evalueze efectul talidomidei asupra casexiei de cancer. Astfel, scopul studiului nostru prezent a fost de a evalua siguranța și eficacitatea talidomidei în atenuarea pierderii în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic avansat.

PACIENȚII ȘI METODELE

pacienţii

Între aprilie 1999 și aprilie 2003, am efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un singur centru (Spitalul Queen Alexandra, Portsmouth, Marea Britanie) la pacienții cu cașexie din cauza cancerului pancreatic inoperabil.

Criteriile de includere au fost: diagnosticul de cancer pancreatic realizat pe baza constatărilor clinice și radiologice tipice, aspectul operativ și / sau diagnosticul histologic;pacientul considerat inoperabil fie pe baza anatomiei tumorii, incapacitatea de a supraviețui intervenției chirurgicale majore, fie preferința pacientului; pierdere în greutate mai mare de 10% în ultimele șase luni;și probabilitatea de viață de cel puțin șase săptămâni, pe baza raționamentului clinic.

Criteriile de excludere au fost: orice formă de tratament pentru cancerul pancreatic în ultimele șase săptămâni; greutate mai mică de 40 kg; administrarea concomitentă de corticosteroizi, medicamente anabolice, agenți hormonali sau alți stimulatori ai apetitului; vârsta mai mică de 18 ani; subiectivă sau obiectivă a neuropatiei periferice;constipație severă, vertij sau boală vestibulară; sau comorbiditate severă.

Femeile cu potențial fertil au fost obligate să efectueze un test de sarcină negativ înainte de începerea studiului și să utilizeze două metode de contracepție pe tot parcursul studiului și timp de o lună după aceea.

 Procesul a fost aprobat de comitetul de etică local și toți pacienții au dat consimțământul scris în cunoștință de cauză. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu declarația de la Helsinki și cu ghidul CONSORT.

metode

La momentul inițial, pacienții au prezentat o istorie medicală detaliată și examinare. Greutatea premorbidă și durata pierderii în greutate au fost raportate de către pacient. Înălțimea (cm), greutatea (kg), circumferința bratului superior (MAC, cm), grosimea tricepsului (TSF, mm), calitatea vieții, numărul total de sânge, biochimia serică, testele funcției hepatice, proteina reactivă C și eritrocitele rata de sedimentare a fost înregistrată.

Toți participanții au fost cântăriți fără pantofi în lenjeria lor pe același set de baloane echilibrate de primăvară (SSEC, Germania).

 MAC-ul a fost măsurat utilizând bandă rezistentă la întindere și TSF folosind șuvițe Harpenden, așa cum s-a descris mai înainte. 20 

Rezistența la strângere a fost măsurată din mâna non-dominantă utilizând un dinamometru digital de prindere manuală (Twinbird, Japonia).

Calitatea vieții a fost determinată utilizând formularul QLQ-C30 al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratare a Cancerului (EORTC), împreună cu un alt modul PAN26 pentru cancerul pancreatic specific bolii. 21, 22

Participanții au fost apoi evaluați la fiecare patru săptămâni timp de șase luni, cu aceleași măsurători și teste de sânge înregistrate la fiecare vizită. Toate măsurătorile au fost efectuate de același investigator (TJ).

La înscriere, participanții au fost randomizați să primească fie talidomidă 200 mg zilnic, fie placebo identic. Randomizarea a fost efectuată în blocuri de câte patru folosind o serie secvențială de plicuri sigilate care conțin un cod generat de calculator. Plicurile de tip „randomisation” au fost deschise de o terță parte care a distribuit drogul de studiu într-un mod dublu orb.

Thalidomida a fost obținută de la Penn Pharmaceuticals Ltd (Gwent, Marea Britanie) sub formă de comprimate de 100 mg și a fost prescrisă în conformitate cu ghidurile publicate pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei. Doza de talidomidă a fost redusă la 100 mg la pacienții care au suferit de somnolență inadmisibilă în timpul zilei, constipație sau au dezvoltat o erupție cutanată. Pacienții la care simptomele nu au rezolvat ulterior au fost apoi retrași din studiu. Conformitatea a fost evaluată prin raportarea individuală a participanților și prin numărul de comprimate la fiecare vizită.

Măsuri finale

Principala măsură a rezultatelor a fost modificarea greutății la patru săptămâni.

Rezultatele măsurilor secundare au fost modificarea masei musculare libere a osului, a forței de prindere, a calității vieții și a supraviețuirii. Baza musculară fără brațe (AMA), un marker validat al masei musculare slabe, a fost calculată din MAC și TSF folosind formula (MAC – πTSF) 2 / 4π minus un factor de corecție de 10 pentru sexul masculin sau 6,5 pentru sexul feminin. 20

Evenimentele adverse au fost obținute la fiecare vizită clinică prin înregistrarea reclamațiilor raportate spontan de la pacienți și prin solicitarea specifică a efectelor secundare recunoscute.

analize statistice

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. Datele sunt prezentate ca mijloace (SEM) și diferențele absolute (limite de încredere de 95% (CI)) atunci când este cazul. Variabilele continue au fost analizate utilizând un test t , două probe, testul Mann-Whitney U sau testul de corelare Pearson, după caz. Datele categorice au fost analizate utilizând testul exact al lui Fisher, după caz. Ratele de supraviețuire au fost reprezentate folosind estimările de supraviețuire Kaplan-Meier de la data înscrierii în studiu. Rezultatele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă valoarea p a fost mai mică de 0,05.

S-au efectuat calcule pentru mărimea eșantionului pe baza ipotezelor din studiile publicate privind pierderea în greutate la pacienții cu cașexie de cancer. 24-26 Pentru a detecta o diferență medie de greutate de 2,5 kg la patru săptămâni cu o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%, 17 pacienți au fost necesari în fiecare grup. Aceasta a fost umflată la 25 în fiecare grup pentru a înregistra o rată de uzură de 25% la patru săptămâni.

Calculele statistice au fost efectuate utilizând software SPSS versiunea 11.5 (SPSS, Chicago, SUA).

REZULTATE

Un total de 50 de pacienți au fost randomizați și înscriși în studiu. Un subiect din brațul placebo și doi din brațul cu talidomidă au fost diagnosticați greșit și ulterior au fost excluse din analiză. Ambele grupuri de pacienți au fost bine corelate la momentul inițial, fără o diferență semnificativă între oricare dintre variabile (p> 0,05) (tabelul 1  ). Administrarea concomitentă de droguri a fost similară între cele două grupuri: în grupul tratat cu placebo, 4/24 pacienți luau Creon, 2/24 colestiramină, analgezice opiacee 9/24, alte analgezice 7/24, antidepresive 4/24, medicamente cardiovasculare 8/24 și 4/24 supresoare de acid comparativ cu 5/23, 3/23, 7/23, 10/23, 6/23, 11/23, respectiv 6/23, în grupul de tratament. Pacienții au fost, de asemenea, potriviți pentru scorul global de sănătate și funcționarea fizică, măsurată prin chestionarul EORTC QLQ-C30. Au fost evaluați 33 de pacienți la patru săptămâni și 20 la opt săptămâni. Motivul predominant de la retragerea din studiu a fost moartea sau progresia bolii (fig. 1  ). Rata ridicată a uzurii a însemnat că după opt săptămâni au existat prea puțini pacienți pentru comparație semnificativă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f1.jpg

Diagrama fluxurilor de progres prin proces.

tabelul 1

Caracteristicile principale ale pacientului

Grupul placebo (n = 24) Grupul talidomid (n = 23)
Sex (M: F) 13:11 12:11
Vârsta (y) 71 (1.7) 69 (1,3)
Greutatea premotor (kg) 73,0 (2,3) 77,1 (3,3)
Greutatea inițială (kg) 63,3 (2,2) 67,4 (2,7)
% Pierdere în greutate la momentul inițial 13,2 (1,4) 12,2 (1,3)
Valoarea inițială MAC (mm) 27,1 (0,9) 27,6 (1,0)
Hb de bază (g / dl) 12,1 (0,4) 12,4 (0,3)
Alb de bază (g / dl) 35,0 (1,0) 37,1 (0,9)
ESR de bază (mm / h) 62,0 (7,9) (n = 22) 54,7 (6,7) (n = 20)
Proteina C reactivă de bază (mg / l) 21,5 (4,8) 30,0 (9,5) (n = 22)
EORTC QLQ-C30 scor global de sănătate * 50 (4.6) 56 (4.7)
EORTC QLQ-C30 funcționarea fizică * 72 (5.1) 75 (5.1)

Valorile sunt medii (SEM).

MAC, circumferința brațului mediu; Hb, hemoglobină; Alb, albumină; ESR, rata de sedimentare a eritrocitelor.

* EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar.Scorul mare reprezintă un nivel ridicat de funcționare (intervalul 0-100).

Nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri.

Greutatea și starea nutrițională

La sfârșitul primar de patru săptămâni a existat o diferență semnificativă în schimbarea greutății, pacienții din grupul de tratament câștigând o medie de 0,37 kg, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 2,21 kg (diferență absolută -2,59 kg (-4,3 la -0,8), p = 0,005). În săptămâna 8 a existat încă o diferență semnificativă între cele două grupuri, pacienții din lotul de tratament au pierdut 0,06 kg comparativ cu 3,62 kg (diferență absolută -3,57 kg (-6,8 până la -0,3), p = 0,034) în grupul placebo (fig. 2  ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f2.jpg

Schimbarea greutății la pacienții cu cancer pancreatic, randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; Diferențele dintre grupuri: p = 0,005 la patru săptămâni și p = 0,034 la opt săptămâni.

În săptămâna 4 a existat o diferență semnificativă în schimbarea AMA osos liber între cele două grupuri.Pacienții din grupul de tratament au obținut o medie de 1 cm3 în AMA fără os, în timp ce cei din grupul placebo au pierdut o medie de 4,6 cm3 (diferență absolută -5,6 cm3 (-8,9 până la -2,2), p = 0,002). Aceasta a rămas semnificativă în săptămâna a 8-a, pacienții din grupul tratat au pierdut o medie de 0,5 cm3 comparativ cu 8,4 cm3 (diferență absolută -7,9 cm3 (-14,0 până la -1,8), p = 0,014) în grupul placebo fig. 3  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f3.jpg

Schimbarea zonei musculare liberă a brațelor osoase (AMA) la pacienții cu cancer pancreatic randomizați fie la talidomidă (n = 17, săptămâna 4, n = 12, săptămâna 8), fie la placebo (n = 16, săptămâna 4; . Diferențele dintre grupuri: p = 0,002 la patru săptămâni și 0,014 la opt săptămâni.

Nu a existat o diferență semnificativă în puterea de prindere între cele două grupuri în orice moment. În plus, forța de prindere nu a fost semnificativ diferită față de momentul inițial în oricare dintre cele două grupuri (tabelul 2  ).

masa 2

Modificarea greutății pacientului și a stării nutriționale în săptămânile 4 și 8

Grupul placebo Grupul talidomid Diferența absolută (95% CI pentru diferență) Semnificaţie
Schimbarea greutății (kg)
Săptămâna 4 -2.21 0,37 -2,59 (-4,3 la-0,8) p = 0,005, t = 3,05
Săptămâna 8 -3.62 -0.06 -3,57 (-6,8 la-0,3) p = 0,034, t = 2,30
Modificarea AMA (cm3)
Săptămâna 4 -4.6 1.0 -5,6 (-8,9 la-2,2) p = 0,002, t = -3,39
Săptămâna 8 cm3 -8.4 -0.5 -7,9 (-14,0 la-1,8) p = 0,014, t = -2,72
Schimbarea forței de prindere
Săptămâna 4 -0.88 -1.00 0,125 (-2,10 până la 2,35) p = 0,909, t = 0,12
Săptămâna 8 -1.00 -2.50 1,50 (-1,87 până la 4,87) p = 0,363, t = 0,93

AMA, masa musculară a brațului fără os.

Măsurători ale calității vieții

Nu a existat o diferență semnificativă între scorul global al sănătății sau funcționarea fizică între cele două grupuri sau de la momentul inițial în ambele grupuri. Cu toate acestea, modificarea funcției fizice a corelat pozitiv cu modificarea greutății ( r = 0,56, p = 0,001) și a existat o tendință care sugerează modificarea scorului global de sănătate corelată pozitiv cu modificarea greutății, deși acest lucru nu a fost semnificativ ( r = = 0.221) (figurile 4  , 5  )

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f4.jpg

Relația dintre modificarea stării de performanță fizică și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0,001).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f5.jpg

Relația dintre schimbarea stării de sănătate globale și modificarea greutății la patru săptămâni la pacienții cu cancer pancreatic (n = 34, p = 0.221).

Supravieţuire

Durata medie de supraviețuire de la intrarea în studiu a fost de 148 zile în grupul de talidomidă (95% CI 67-171) comparativ cu 110 zile în grupul placebo (95% IC 75-136), deși acest lucru nu a fost statistic semnificativ (p = 0,45) . Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier nu au fost semnificativ diferite între cele două grupuri (fig. 6  ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este gt47563.f6.jpg

Curba de supraviețuire Kaplan-Meier pentru pacienții cu cancer pancreatic tratați cu talidomidă (n = 23) sau cu placebo (n = 24). Supraviețuire medie 148 zile în grupul cu talidomidă față de 110 zile în grupul placebo (p = 0,45).

Siguranță

În general, talidomida pare să fie bine tolerată în acest studiu. Doi pacienți (9%) s-au plâns de neuropatia periferică care a rezolvat stoparea medicamentului, iar doi pacienți (9%) au dezvoltat o erupție cutanată care a necesitat retragerea din studiu. Alți patru pacienți (17%) s-au plâns de somnolență severă în timpul zilei, care a necesitat reducerea dozei de medicament la doi pacienți și întreruperea medicamentului în celelalte două. La scara simptomelor la patru săptămâni, constipația a fost semnificativ mai frecventă în grupul cu talidomidă comparativ cu placebo (p = 0,04) și insomnia semnificativ mai puțin frecventă (p = 0,023). Nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri la oricare dintre celelalte scale ale simptomelor (oboseală, durere, greață și vărsături, dispnee, pierderea apetitului, diaree sau dificultăți financiare). Alte reacții adverse au fost ușoare și nu au fost diferite în mod semnificativ față de placebo.Doi pacienți din grupul placebo și unul din grupul cu talidomidă au dezvoltat tromboză venoasă profundă și au fost retrași din studiu. Thalidomida a fost asociată anterior cu un risc crescut de tromboembolism la pacienții cu boală malignă 27, deși această constatare nu a fost confirmată în studiu.

DISCUŢIE

Studiul nostru a arătat că talidomida atenuează scăderea în greutate la pacienții cu cașexie secundară cancerului pancreatic și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Aceasta este o constatare importantă din punct de vedere clinic, deoarece sa demonstrat anterior că pacienții cu cancer pancreatic inoperabil arată scădere in greutate inexorabilă, după cum se observă în grupul nostru placebo, cu moartea apărută atunci când pacienții au pierdut aproximativ 30% din greutatea lor premorbidă. 24

Cu toate acestea, procesul nostru are unele limitări potențiale. Analiza și interpretarea rezultatelor studiilor care implică pacienți cu cancer avansat pot fi dificilă datorită ratei ridicate de uzură și a modificării populației de pacienți care rezultă. În studiul nostru, doar 70% dintre pacienți au fost disponibili pentru analiză la patru săptămâni și 43% la opt săptămâni, ridicând problema că prejudecată s-ar putea să fi apărut datorită uzurii selective, deoarece numărul ambelor grupuri a fost relativ mic. Pacienții din brațul placebo au fost, de asemenea, în medie cu 4 kg mai ușori decât în ​​brațul de tratament și, deși această diferență nu a fost semnificativă, este posibil ca acest lucru să fi putut contribui la pierderea ponderală diferențiată între cele două grupuri. Cu toate acestea, cele două grupuri au fost potrivite altfel pentru pierderea în greutate procentuală, starea de performanță și markerii inflamatorii la începutul studiului, iar rata de uzură ulterioară și rata pierderii în greutate în grupul placebo au fost similare cu cele raportate în studiile anterioare, ceea ce ne-a determinat să simțim că este puțin probabil. 24- 26, 28 Masa fizică slabă a fost estimată indirect folosind măsuri antropometrice care, deși s-au dovedit a se corela bine cu alte măsuri indirecte ale masei musculare slabe, cum ar fi impedanța bioelectrică, 29 sunt predispuse la variații intra-observator și pot depăși sau subestima modificări ale stării nutriționale. Pentru a menține părtinirea la minim, un singur investigator instruit (TJ) a întreprins toate măsurătorile pe tot parcursul studiului. Mai mult, modificarea masei musculare a brațelor libere în ambele grupuri sa corelat bine cu pierderea în greutate, sugerând că acest lucru a fost un adevărat efect. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare legate de pierderea asociată cu virusul imunodeficienței umane în cazul în care masa corporală slabă a fost măsurată prin impedanță bioelectrică, 30, 17 și mai recent într-un studiu deschis al talidomidei în tratamentul cașexiei, unde sa demonstrat că talidomida promovează un câștig masa corporală mascată, măsurată prin scanarea DEXA. 19

Nu am putut demonstra că atenuarea pierderii greutății corporale a dus la o îmbunătățire a calității vieții.Acest lucru poate reflecta faptul că scorurile de funcționare globală și fizică la pacienții cu afecțiuni maligne terminale nu sunt deosebit de sensibile la schimbarea în greutate. Alternativ, mărimea relativ mică a eșantionului poate însemna că studiul a fost subminat pentru a detecta mici modificări ale calității vieții.Cu toate acestea, este clar că îmbunătățirea generală a funcționării fizice se corelează puternic cu creșterea în greutate (p = 0,001) și a existat și tendința unei corelații mai puțin pronunțate, dar pozitive între scorul global al sănătății (care implică o funcționare mai emoțională) și creșterea în greutate.

În cele din urmă, deși studiul nu a fost capabil să investigheze beneficiile de supraviețuire, a fost încurajator să observăm că supraviețuirea mediană a fost mai lungă în grupul de talidomid decât în ​​grupul placebo (148 la 110 zile) și similară cu cea observată în studiile recente care au utilizat gemcitabină. 31, 32

Până în prezent, studiile anterioare privind terapia nutrițională sau farmacologică în casexia au fost în mare măsură ineficiente în creșterea masei corporale slabe, iar niciuna nu a demonstrat un beneficiu de supraviețuire. Creșterea consumului de energie prin intermediul hrănirii enterale sau parenterale nu a reușit să crească greutatea totală sau masa corporală slabă și nu îmbunătățește statutul funcțional, calitatea vieții sau supraviețuirea. De asemenea, tratamentul cu stimulenți ai apetitului, cum ar fi corticosteroizii și ciprohexidina și agenți hormonali, cum ar fi megestrol acetat, poate duce la o ameliorare temporară a poftei de mâncare și a sentimentului de bunăstare, dar orice creștere în greutate pare să se datoreze unei combinații de depunere a grăsimii și retenției de lichide, și, prin urmare, sunt doar benefice în ameliorarea simptomelor de cachexie din stadiul final. Acidul eicosapentaenoic (EPA), principala componentă activă a uleiurilor de pește, a atras recent atenția considerabilă ca tratament pentru cașexia datorită potențialelor sale proprietăți imunomodulatoare. Cu toate acestea, în ciuda studiilor pilot premergătoare promițătoare în care părea să crească masa fizică slabă, două studii multicentrice mari nu au demonstrat recent nici un efect benefic al EPA asupra suplimentelor orale de mare calorii sau acetat de megestrol. 28, 34 Singurul studiu controlat care demonstrează o creștere a masei corporale slabe până în prezent a folosit un supliment nutrițional care conține cele trei substanțe nutriționale legate de aminoacizi glutamină, arginină și β-hidroxi-β-metilbutirat. Cu toate acestea, la patru săptămâni, schimbarea în greutate totală nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri, iar masa corporală slabă a fost semnificativ diferită atunci când a fost măsurată prin analiza impedanței bioelectrice și nu măsurată prin pletismografia deplasării aerului.

Deși mecanismul prin care talidomida atenuează pierderea în greutate este necunoscut, este probabil că aceasta rezultă din modularea răspunsului inflamator. O posibilitate este că efectul său predominant este prin reglarea în jos a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi factorul necroza tumoral TNF-a. Cu toate acestea, în singurul studiu anterior controlat, randomizat, al terapiei anti-TNF-α în cazexie, pentoxifilina, un inhibitor de fosfodiesterază care inhibă producția TNF-a din macrofage, nu a favorizat creșterea în greutate. 36 În acest sens, este interesant faptul că oxpentifilina a fost de asemenea descoperită ca fiind ineficientă în tratamentul bolii Crohn unde este cunoscut că TNF-a joacă un rol central. Aceste rezultate disparate pot fi explicate prin faptul că pentoxifilina este un inhibitor destul de slab al producției de TNF-α comparativ cu talidomida.

Alternativ, există mai multe mecanisme posibile prin care talidomida poate modula răspunsul imun la pacienții cu cașexie.

S-a demonstrat că talidomida inhibă NFκB, o moleculă de semnalizare intracelulară omniprezentă, implicată în reglarea transcripțională a citokinelor proinflamatorii. NFκB controlează catabolismul proteinei induse de TNF-a și PIF prin creșterea în sus a modului ubiquitin-proteazom. 38, 39Thalidomida poate inhiba activitatea NFκB prin suprimarea inhibitoarei activității kB (IκB) kinazei, inhibând degradarea IκB și astfel translocarea nucleotidică NFκB. 40, 41 . Aceasta poate reprezenta, prin urmare, o cale prin care talidomida poate downregula-regla in jos atât răspunsul imun gazdă proinflamator, cât și activitatea factorilor catabolici derivați de la tumori. 

De asemenea, s-a demonstrat recent că talidomida inhibă inducerea mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei 2 și a prostaglandinei E2, care poate reprezenta o cale alternativă prin care poate promova un răspuns antiinflamator. Este de asemenea fezabil ca talidomida să poată afecta în mod direct anorexia asociată cancerului, în care se consideră că citokine joacă un rol-cheie, influențând astfel dezvoltarea cașexiei. Cu toate acestea, în studiul nostru nu am găsit nici o diferență semnificativă în pierderea scorurilor simptomelor apetitului între grupurile talidomide și placebo. În cele din urmă, este posibil ca talidomida să aibă un efect direct asupra cancerului pancreatic în sine, așa cum sa demonstrat anterior că este activ împotriva unei game largi de malignități de sânge și organe solide.

În plus față de efectele imunomodulatoare ale talidomidei, alte proprietăți pot juca un rol benefic în ameliorarea simptomelor la pacienții cu cancer de fază finală. Într-un studiu necontrolat care a implicat 37 de pacienți cu afecțiuni maligne terminale, sa demonstrat că proprietățile antiemetice, analgezice și sedative ale talidomidei sunt eficiente în ameliorarea simptomelor altfel imposibile. 43

În concluzie, am demonstrat că talidomida este sigură și eficientă în atenuarea pierderii grave severe la pacienții cu cancer pancreatic avansat și că aceasta este asociată cu o reducere a pierderii masei corporale slabe. Rămâne de văzut dacă aceste rezultate pot fi generalizate pentru toate cancerele și dacă atenuarea pierderii în greutate duce la supraviețuirea prelungită. În viitor, combinarea talidomidei cu suplimentele nutritive și agenții farmacologici poate duce, în cele din urmă, la obținerea unui rezultat clinic mai bun.

Recunoasteri

Îi mulțumim domnului Bernie Higgins (conferențiar universitar, Departamentul de Statistică, Portsmouth University, Portsmouth) pentru ajutorul și sfaturile sale cu ajutorul analizei statistice.

Abrevieri

  • TNF, factor de necroză tumorală
  • IL, interleukină
  • IFN, interferon
  • PIF, factor de inducere a proteolizei
  • NFκB, factorul nuclear κB
  • IκB, inhibitor κB
  • MAC, circumferința brațului superior
  • TSF, triceps grosimea pielii
  • AMA, zona musculară a brațelor
  • EPA, acid eicosapentaenoic
  • EORTC QLQ, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar

notițe

Conflict de interese: Nu a fost declarată.

REFERINȚE

1. Dunlop R. Epidemiologia clinică a cazexiei de cancer. În: Bruera E, Higginson I, eds. Calexia-anorexie la pacienții cu cancer, vol . 5 . Oxford: Oxford University Press, 1996: 76-82.
2. Tisdale MJ. Cachexia la pacienții cu cancer. Nat Rev Cancer 2002; 2 : 862-71. PubMed ]
3. Barber MD, Ross JA, Fearon KC. Cachexia de cancer. Surg Oncol 1999; 8 : 133-41. PubMed ]
4. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, și colab. Tumorile care secretă TNF uman / cachectina induc cașexia la șoareci. Cell 1987; 50 : 555-63. PubMed ]
5. Langstein HN, Doherty GM, Fraker DL, și colab. Rolurile de gamma-interferon și factorul de necroză tumorală alfa într-un model de șobolan experimental de cașexie de cancer. Cancer Res 1991; 51 : 2302-6.PubMed ]
6. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest 1992; 89 : 1681-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, și colab. Factorul-alfa al necrozei tumorale mediază modificările în turnover-ul proteinelor tisulare într-un model de cazhexie a cancerului de șobolan. J Clin Invest 1993; 92 : 2783-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Murray S, Schell K, McCarthy DO, și colab. Creșterea tumorală, scăderea în greutate și citokinele la șoarecii SCID. Cancer Lett 1997; 111 : 111-15. PubMed ]
9. Matthys P, Heremans H, Opdenakker G, și colab. Tratamentul cu anticorpi interferon-gamma, creșterea tumorilor pulmonare Lewis la șoareci și cașexia asociată tumorii. Eur J Cancer 1991; 27 : 182-7.PubMed ]
10. Strassmann G, Kambayashi T. Inhibarea cașexiei cancerului experimental prin terapie anti-citokină și anti-citokină. Cytokines Mol Ther 1995; 1 : 107-13. PubMed ]
11. Tisdale MJ. Cancerul anorexie și cașexia. Nutrition 2001; 17 : 438-42. PubMed ]
12. Wigmore SJ, Todorov PT, Barber MD, și colab. Caracteristicile pacienților cu cancer pancreatic care exprimă un nou factor cachectic al cancerului. Br J Surg 2000; 87 : 53-8. PubMed ]
13. Ramos EJ, Suzuki S, Marks D, și colab. Sindromul anorexie-cașexie a cancerului: citokine și neuropeptide. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004; 7 : 427-34. PubMed ]
14. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: sunt neuropeptide cheia? Cancer Res 1999; 59 : 4493-501. PubMed ]
15. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R și colab. Thalidomida inhibă selectiv producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală de către monocitele umane stimulate. J Exp Med 1991; 173 : 699-703.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Gordon JN, președintele Goggin. Thalidomida și derivații ei: ieșind din pustie. Postgrad Med J 2003;79 : 127-32. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
17. Kaplan G, Thomas S., Fierer DS, și colab. Thalidomidă pentru tratamentul pierderii asociate cu SIDA.SIDA Res Hum Retroviruses 2000; 16 : 1345-55. PubMed ]
18. Tramontana JM, Utaipat U, Molloy A, și colab. Tratamentul cu Thalidomide reduce producția de factor alfa al factorului de necroză tumorală și crește creșterea în greutate la pacienții cu tuberculoză pulmonară.Mol Med 1995; 1 : 384-97. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 : 677-82. PubMed ]
20. Heymsfield SB, McManus C, Smith J, și colab. Măsurarea antropometrică a masei musculare; Ecuațiile revizuite pentru calculul suprafeței musculare fără brațe a osului. Am J Clin Nutr 1982; 36 : 680-90.PubMed ]
21. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J Natl Cancer Inst . 1993 Mar 3 85 : 365-76. PubMed ]
22. Fitzsimmons D, Johnson CD, George S, și colab. Dezvoltarea unui modul de chestionare privind calitatea vieții (QoL) pentru completarea chestionarului QOL pentru cancerul de bază EORTC, QLQ-C30 la pacienții cu cancer pancreatic. Grupul de studiu EORTC privind calitatea vieții. Eur J Cancer 1999; 35 : 939-41. PubMed ]
23. Powell RJ, Gardner-Medwin JM. Guideline pentru utilizarea clinică și distribuirea talidomidei.Postgrad Med J 1994; 70 : 901-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, și colab. Modificări ale stării nutriționale asociate cancerului pancreatic inoperabil. Br J Cancer 1997; 75 : 106-9. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer 1999; 81 : 80-6.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. McMillan DC, Wigmore SJ, Fearon KCH, și colab. Un studiu prospectiv randomizat al acetatului de megesterol și al ibuprofenului la pacienții cu cancer gastro-intestinal cu pierdere în greutate. Br J Cancer1999; 79 : 495-500. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Bennett CL, Schumock GT, Desai AA, și colab. Thrombosis venoasă profundă asociată cu Thalidomide și embolie pulmonară. Am J Med 2002; 113 : 603-6. PubMed ]
28. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei suplimente orale îmbogățite pe bază de proteine ​​și energie densă N-3 asupra pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: un studiu randomizat dublu-orb. Gut 2003; 52 : 1479-86. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
29. Kushner RF, Haas A. Estimarea masei corporale slabe prin analiza impedanței bioelectrice comparativ cu antropometria derulantă. Eur J Clin Nutr 1988; 42 : 101-6. PubMed ]
30. Haslett P, Hempstead M, Seidman C, și colab. Efectele metabolice și imunologice ale tratamentului cu talidomidă pe termen scurt a pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane. SIDA Res Hum Retroviruses 1997; 13 : 1047-54. PubMed ]
31. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, și colab. Gemcitabină în monoterapie sau cu cisplatină pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic local avansat și / sau metastazat: un studiu prospectiv, randomizat, de fază III, efectuat de Gruppo Ocologia dell’Italia Meridionale. Rac . 2002 15 94 : 902-10.PubMed ]
32. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, și colab. Studiu de fază III privind gemcitabina în asociere cu fluorouracil comparativ cu gemcitabină în monoterapie la pacienții cu carcinom pancreatic avansat: Grupul estic de cooperare oncologică Grupul de încercare E2297. J Clin Oncol 2002; 20 : 3270-5. PubMed ]
33. Barber MD. Cachexia de cancer și tratamentul acesteia cu suplimente nutriționale îmbogățite cu ulei de pește. Nutrition 2001; 17 : 751-5. PubMed ]
34. Jatoi A, Rowland KM, Loprinzi CL și colab. Un supliment alimentat de acid eicosapentaineic (EPA) comparativ cu acetat de megestrol (MA) comparativ cu ambele pentru pacienții cu pierderi asociate cancerului. Un efort de colaborare din partea Centrului Nordic pentru Tratamentul Cancerului (NCCTG) si a Institutului National al Cancerului din Canada. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22 : 743.
35. Mai PE, Barber A, D’Olimpio JT, et al. Inversarea pierderilor legate de cancer utilizând suplimentarea orală cu o combinație de beta-hidroxi-beta-metilbutirat, arginină și glutamină. Am J Surg 2002; 183 : 471-9. PubMed ]
36. Goldberg RM, Loprinzi CL, Mailliard JA, și colab. Pentoxifylline pentru tratamentul anorexiei și cașexiei cancerului? Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol 1995; 13 : 2856-9. PubMed ]
37. Bauditz J, Haemling J, Ortner M, și colab. Tratamentul cu oxpentifilina inhibitor al factorului de necroză tumorală nu îmbunătățește boala Crohn activă cronică dependentă de corticosteroid. Gut 1997; 40 : 470-4. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
38. Li YP, Reid MB. NF-kappaB mediază pierderea de proteine ​​indusă de TNF-alfa în miotuburi diferențiate ale mușchilor musculaturii scheletice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279 : R1165-70. PubMed ]
39. Whitehouse AS, Tisdale MJ. Creșterea expresiei căii ubiquitin-proteazomului în miotuburile murine prin factorul de inducere a proteolizei (PIF) este asociată cu activarea factorului de transcripție NF-kappaB.Br J Cancer 2003; 89 : 1116-22. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
40. Keifer JA, Guttridge DC, Ashburner BP, și colab. Inhibarea activității NF-kappa B de către talidomidă prin suprimarea activității kinazei IkappaB. J Biol Chem 2001; 276 : 22382-7. PubMed ]
41. Jin SH, Kim TI, Hans DS și colab. Thalidomida suprimă calea de semnalizare NFkappaB indusă de interleukină 1beta în celulele cancerului de colon. Ann NY Acad Sci 2002; 973 : 414-8. PubMed ]
42. Fujita J, Mestre JR, Zeldis JB și colab. Thalidomida și analogii acesteia inhibă inducția mediată de lipopolizaharidă a ciclooxigenazei-2. Clin Cancer Res 2001; 7 : 3349-55. PubMed ]
43. Bruera E, Strasser F, Palmer JL, și colab. Efectul uleiului de pește asupra apetitului și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat și anorexie / cașexie: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol2003; 21 : 129-34. PubMed ]

Articolele de la Gut sunt oferite aici prin amabilitatea BMJ Publishing Group