Arhive etichetă | Tocilizumab

Eficacitatea Tocilizumab (Ro Actemra) in Pacienti spitalizati cu Covid-19

List of authors.

  • John H. Stone, M.D., M.P.H., 
  • Matthew J. Frigault, M.D., 
  • Naomi J. Serling-Boyd, M.D., 
  • Ana D. Fernandes, M.A., 
  • Liam Harvey, B.S., 
  • Andrea S. Foulkes, Ph.D., 
  • Nora K. Horick, M.S., 
  • Brian C. Healy, Ph.D., 
  • Ruta Shah, M.D., 
  • Ana Maria Bensaci, M.D., 
  • Ann E. Woolley, M.D., 
  • Sarah Nikiforow, M.D., Ph.D., 
  • et al.,
  •  for the BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators*

Abstract

FUNDAL

Eficacitatea blocării receptorilor interleukinei-6 la pacienții spitalizați cu boală coronavirus 2019 (Covid-19) care nu primesc ventilație mecanică este neclară.

METODE

Am efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat pacienți cu infecție confirmată cu sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), stări hiperinflamatorii și cel puțin două dintre următoarele semne: febră (temperatura corpului> 38 ° C), infiltrate pulmonare sau necesitatea de oxigen suplimentar pentru a menține o saturație de oxigen mai mare de 92%. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport 2: 1 pentru a primi îngrijiri standard plus o doză unică de tocilizumab (8 mg pe kilogram de greutate corporală) sau placebo. Rezultatul principal a fost intubația sau decesul, evaluat într-o analiză a timpului până la eveniment. Rezultatele secundare de eficacitate au fost agravarea clinică și întreruperea oxigenului suplimentar la pacienții care au primit-o la momentul inițial, ambele evaluate în analizele de timp până la eveniment.

REZULTATE

Am înrolat 243 de pacienți; 141 (58%) erau bărbați, iar 102 (42%) erau femei. Vârsta medie a fost de 59,8 ani (interval, 21,7 până la 85,4), iar 45% dintre pacienți erau hispanici sau latino.

Raportul de risc pentru intubație sau deces în grupul cu tocilizumab în comparație cu grupul placebo a fost de 0,83 (interval de încredere 95% [IC], 0,38 până la 1,81; P = 0,64), iar raportul de risc pentru agravarea bolii a fost de 1,11 (IC 95% , 0,59 până la 2,10; P = 0,73). La 14 zile, 18,0% dintre pacienții din grupul cu tocilizumab și 14,9% dintre pacienții din grupul placebo avuseseră agravarea bolii.

Timpul mediu până la întreruperea oxigenului suplimentar a fost de 5,0 zile (IÎ 95%, 3,8 până la 7,6) în grupul cu tocilizumab și 4,9 zile (IÎ 95%, 3,8 până la 7,8) în grupul placebo (P = 0,69).

La 14 zile, 24,6% dintre pacienții din grupul tocilizumab și 21.2% dintre pacienții din grupul placebo primeau încă oxigen suplimentar.

Pacienții care au primit tocilizumab au avut mai puține infecții grave decât pacienții care au primit placebo.

CONCLUZII

Tocilizumab nu a fost eficient pentru prevenirea intubației sau decesului la pacienții spitalizați moderat bolnavi cu Covid-19. Cu toate acestea, unele beneficii sau prejudicii nu pot fi excluse, deoarece intervalele de încredere pentru comparațiile de eficacitate au fost largi. (Finanțat de Genentech; numărul ClinicalTrials.gov,  NCT04356937. Se deschide într-o filă nouă .)

Infecțiile cu sindrom respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), virusul care cauzează boala coronavirusului 2019 (Covid-19), sunt acum mai mult de 7 milioane în Statele Unite. 1  La vârful pandemiei până în prezent, peste 1000 de americani au murit din cauza Covid-19 în fiecare zi și mai mult de 214.000 au murit începând cu 13 octombrie 2020. După o perioadă de incubație, faza virală acută la pacienții cu Covid simptomatică 19 se manifestă de obicei ca simptome asemănătoare gripei. La unele persoane, boala evoluează spre insuficiență respiratorie hipoxemică. 2.3  Dovezile sugerează că baza fiziopatologică a acestui declin profund este un răspuns inflamator sever asemănător sindromului de eliberare de citokine. 4,5 În această fază, pacienții au markeri inflamatorii marcat anormali, incluzând niveluri serice crescute de interleukină-6, feritină și proteine ​​C-reactive. 6-9  Concentrații mai mari de interleukină-6 în ser sunt asociate cu niveluri mai ridicate de viremie SARS-CoV-2, 10 aruncări prelungite de ARN viral, 11  progresie către ventilație mecanică, 12  și deces. 13  Aceste descoperiri ne-au condus la ipoteza că blocarea receptorilor interleukinei-6 ar putea întrerupe această cascadă inflamatorie într-un stadiu crucial.

Dovezile din studiile non-  randomizate și studiile deschise au fost contradictorii, 14-33 și rezultatele publicate din studiile randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo au lipsit. Am efectuat testul inițiat de investigator Boston Area COVID-19 Consortium (BACC) Bay Tocilizumab Trial, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de tocilizumab administrat relativ devreme în cursul bolii, cu scopul de a preveni progresia Covid-19 . Am emis ipoteza că intervenția timpurie cu blocarea receptorilor interleukinei-6 ar putea limita progresia către insuficiență respiratorie hipoxemică sau deces, reduce riscul de agravare clinică și scade durata consumului suplimentar de oxigen.

Metode

PROIECTARE DE ÎNCERCARE

Am efectuat procesul la șapte spitale din Boston. Procesul a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională a generalului de masă Brigham și a fost realizat în conformitate cu liniile directoare de bună practică clinică și Declarația de la Helsinki. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în conformitate cu liniile directoare instituționale. Anchetatorii au proiectat procesul, au colectat datele și au efectuat analiza. Genentech a finanțat procesul și a furnizat tocilizumab, dar nu a avut nici un rol în analiza datelor, interpretarea datelor sau scrierea manuscrisului. Autorii garantează acuratețea și exhaustivitatea datelor și fidelitatea procesului față de  protocol, disponibil cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Procesul a fost supravegheat de un consiliu de monitorizare a datelor și siguranței. Toți autorii au participat la scrierea manuscrisului care a fost trimis. Nimeni care nu este autor nu a contribuit la scrierea manuscrisului.

PACIENTI

Pacienții erau eligibili pentru înscriere dacă aveau vârsta cuprinsă între 19 și 85 de ani și prezentau infecție cu SARS-CoV-2 confirmată fie prin reacția în lanț a polimerazei cu tampon nazofaringian, fie prin testul anticorpilor IgM serici. Pacienții trebuiau să aibă cel puțin două dintre următoarele semne: febră (temperatura corpului> 38 ° C) în decurs de 72 de ore înainte de înscriere, infiltrate pulmonare sau necesitatea de oxigen suplimentar pentru a menține o saturație de oxigen mai mare de 92%. Cel puțin unul dintre următoarele criterii de laborator trebuia de asemenea îndeplinit: un nivel de proteină C reactivă mai mare de 50 mg pe litru, un nivel de feritină mai mare de 500 ng pe mililitru, un nivel de dimer d mai mare de 1000 ng pe mililitru sau un nivel de lactat dehidrogenază mai mare de 250 U pe litru. Pacienții au fost excluși dacă primeau oxigen suplimentar la o rată care depășea 10 litri pe minut,dacă au avut o istorie recentă de tratament cu agenți biologici sau terapie imunosupresoare cu molecule mici, dacă primeau alte terapii imunosupresoare despre care anchetatorul credea că le-ar fi prezentat un risc mai mare de infecție sau dacă ar fi avut diverticulită. Lista completă a criteriilor de intrare este furnizată în protocol.

RANDOMIZARE ȘI TRATAMENT

Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport 2: 1 pentru a primi îngrijiri standard plus o doză unică de tocilizumab (8 mg pe kilogram de greutate corporală administrat intravenos, care să nu depășească 800 mg) sau placebo; randomizarea a fost efectuată cu blocuri permutate aleatoriu de dimensiunile 3 și 6. Randomizarea a fost stratificată în funcție de sit. Administrarea de tocilizumab sau placebo a fost, în general, finalizată în termen de 3 ore de la obținerea consimțământului informat.

TRATAMENT CONCOMITANT

Rezultatele studiului Adaptive Covid-19 Treatment (ACTT-1) al remdesivir 34 au  devenit cunoscute în timpul acestui studiu, dar rezultatele studiului randomizat al evaluării terapiei Covid-19 (RECUPERARE) 35 privind eficacitatea dexametazonei au fost anunțate ulterior. Prin urmare, unii pacienți au primit remdesivir ca tratament concomitent, în timp ce niciunul dintre pacienți nu a primit dexametazonă. Terapia antivirală, hidroxiclorochina și glucocorticoizii au fost permise ca tratament concomitent.

REZULTATE

Rezultatul principal a fost intubația (sau decesul, pentru pacienții care au murit înainte de intubație) după administrarea de tocilizumab sau placebo, evaluată într-o analiză a timpului până la eveniment. Primul rezultat secundar a fost agravarea clinică, definită pe baza unei scale de ameliorare clinică ordinală. Scorurile de pe scară au fost definite după cum urmează: 1, descărcat sau gata pentru descărcare; 2, într-o secție de spital care nu este UCI și nu primește oxigen suplimentar; 3, într-o secție de spital non-ICU și care primește oxigen suplimentar; 4, în UTI sau într-o secție de spital non-UCI și care primește ventilație neinvazivă sau oxigen cu debit mare; 5, în UCI, intubat și care primește ventilație mecanică; 6, în UI și care primește oxigenare cu membrană extracorporală sau ventilație mecanică și suport suplimentar de organe; și 7, deces (Tabelul S2 în Anexă suplimentară , disponibilă la NEJM.org). Agravarea a fost definită ca o creștere cu cel puțin 1 punct în rândul pacienților care primiseră oxigen suplimentar la momentul inițial sau cel puțin 2 puncte în rândul celor care nu primiseră oxigen suplimentar la momentul inițial. Al doilea rezultat secundar a fost întreruperea oxigenului suplimentar la pacienții care au primit-o la momentul inițial. Ambele rezultate secundare au fost evaluate în analizele de timp până la eveniment. Datele de la pacienții care nu aveau evenimente la sfârșitul urmăririi au fost cenzurate la 28 de zile (pentru rezultatul primar și primul secundar) sau la 29 de zile (pentru al doilea rezultat secundar). Datele de la pacienții care nu au putut fi contactați pentru urmărirea de 28 de zile au fost cenzurate la externarea în spital.

Rezultatele terțiare au fost cele legate de alte analize de timp până la eveniment (de exemplu, ameliorare, descărcare de gestiune sau deces), analize ale duratei (consum suplimentar de oxigen, primirea ventilației mecanice) și rezultate binare (admiterea la unitatea de terapie intensivă [UCI) ] sau moarte). Analizele exploratorii au abordat relațiile dintre nivelurile biomarkerului inflamator, caracteristicile demografice și clinice și rezultatele eficacității.

ANALIZE STATISTICE

Am presupus că riscul de ventilație mecanică invazivă sau deces în termen de 28 de zile ar fi de 30% în grupul placebo 12  și că riscul cu tocilizumab ar fi redus la 15%. Cu un total de 243 de pacienți, am avut o putere de 80% pentru a detecta o astfel de diferență cu utilizarea unui test log-rank, presupunând teste față-verso și un nivel de semnificație de 0,05. A fost efectuată o analiză interimară orbită pentru siguranță.

Planurile de analiză statistică și de gestionare a datelor sunt incluse în protocol la NEJM.org. Analiza principală a eficacității s-a concentrat pe populația modificată cu intenție de tratament, definită ca toți pacienții care au fost randomizați și au primit fie tocilizumab, fie placebo înainte de intubație sau deces. Populația de siguranță a inclus toți pacienții care au fost randomizați și au primit fie tocilizumab, fie placebo. Pentru rezultatele primare și secundare, grupurile de tratament au fost comparate cu utilizarea testelor log-rank stratificate în funcție de sit. Cele mai mici trei site-uri au fost combinate. Diferențele dintre grupurile de tratament au fost estimate ca raporturi de pericol cu ​​intervale de încredere de 95% din modelele de pericole proporționale Cox stratificate.Estimările procentelor de pacienți care au avut evenimente la anumite momente de timp s-au bazat pe curbele Kaplan-Meier corespunzătoare. Presupunerea proporțională a pericolelor a fost confirmată prin teste de corelație între reziduurile ponderate Schoenfeld și timpii evenimentelor.

O singură analiză primară a fost efectuată cu criteriul de semnificație statistică definit ca o valoare P pe două fețe mai mică de 0,05. Testarea celor două rezultate secundare ale eficacității a fost efectuată cu o corecție Bonferroni – Holm pentru a asigura un nivel global de semnificație pe două fețe mai mic de 0,05. Nu s-au utilizat corecții pentru multiplicitate pentru analizele terțiare și exploratorii. Intervalele de încredere nu au fost ajustate pentru comparații multiple și nu pot fi utilizate pentru a deduce efecte. Am examinat dacă efectul tratamentului asupra rezultatului primar a variat în cadrul subgrupurilor definite pe baza factorilor de risc demografici sau clinici pentru rezultate slabe ale Covid-19. Modificarea efectului tratamentului a fost evaluată în modele de interacțiune separate pentru fiecare factor de risc. Fiecare model a fost stratificat în funcție de site și a inclus vârsta (> 65 sau ≤65 ani), sex,Grup etnic hispanic sau latino și rasa (albă sau non-albă) ca covariabile. De asemenea, am evaluat asocierea dintre acești factori de risc și rezultatul primar în modele separate de efecte principale cu stratificare și ajustare covariabilă.

Rezultate

PACIENTI

Figura 1. Screening, randomizare și rezultate. Tabelul 1. Caracteristicile inițiale ale pacienților.

În perioada 20 aprilie – 15 iunie 2020, au fost înrolați în total 243 de pacienți; 161 au primit tocilizumab și 81 au primit placebo ( Figura 1 ). Un pacient, care fusese intubat înainte de a primi placebo, a fost exclus din populația modificată cu intenție de tratament, dar a fost inclus în populația de siguranță. Caracteristicile inițiale ale pacienților sunt prezentate în  Tabelul 1 . În populația modificată cu intenție de tratament, 141 de pacienți (58%) erau bărbați și 102 pacienți (42%) erau femei. Vârsta medie a fost de 59,8 ani (interval interquartil, 45,3-69,4). Cel mai tânăr pacient avea 21,7 ani, iar cel mai în vârstă avea 85,4 ani. În populația generală a studiului, 45% dintre pacienți erau hispanici sau latino-americani, 16% erau negri și 43% erau albi.

Indicele de masă corporală (greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri) a fost de cel puțin 30 la 51% dintre pacienții la momentul inițial, 49% dintre pacienți aveau hipertensiune și 31% aveau diabet zaharat cunoscut. Un total de 194 de pacienți (80%) au fost spitalizați în secții de spital non-ICU și au primit oxigen suplimentar (≤6 litri pe minut), administrat de canulă nazală, pentru a menține o saturație de oxigen mai mare de 92%; 10 (4%) primeau oxigen cu debit mare (> 6 și ≤10 litri pe minut livrat de orice dispozitiv); iar 38 (16%) nu au primit oxigen suplimentar la momentul inițial. Concentrația medie a proteinei C reactive a fost de 110,0 mg pe litru (interval interquartil, 64,9 până la 175,3); feritină, 708 ng per mililitru (interval intercuartil, 411 până la 1225); d-dimer, 884 ng per mililitru (interval interquartil, 527 până la 1730);și lactat dehidrogenază, 340 U pe litru (interval interquartil, 289 până la 413).

Procente similare de pacienți din cele două grupuri au primit remdesivir, hidroxiclorochină sau glucocorticoizi. Remdesivir a fost administrat la 77 de pacienți (53 [33%] în grupul cu tocilizumab și 24 [29%] în grupul placebo). Hidroxiclorochină a fost administrată la 9 pacienți (6 [4%] în grupul cu tocilizumab și 3 [4%] în grupul placebo). Glucocorticoizi au fost administrați la 23 de pacienți (18 [11%] în grupul cu tocilizumab și 5 [6%] în grupul placebo).

REZULTAT PRIMAR

Tabelul 2. Rezultatele timpului până la eveniment în populația modificată cu intenție de tratat. Figura 2. Analize Kaplan – Meier ale rezultatelor eficacității.

Un total de 27 de pacienți (11,2%) au fost intubați în decurs de 28 de zile sau au murit înainte de intubație ( Tabelul 2 ). În ziua 28, 17 pacienți (10,6%) din grupul cu tocilizumab și 10 pacienți (12,5%) din grupul placebo au fost intubați sau au murit (11 au fost intubați și 6 au murit fără a fi intubați în grupul cu tocilizumab; 8 au fost intubați și 2 au murit fără a fi intubați în grupul placebo). Curbele Kaplan – Meier pentru timpul până la intubație sau moarte sunt prezentate în  Figura 2A. Raportul de risc pentru un eveniment de rezultat primar în grupul cu tocilizumab a fost 0,83 (interval de încredere 95% [CI], 0,38 până la 1,81; P = 0,64 prin testul log-rank). Raportul de risc a fost, de asemenea, estimat cu ajustarea pentru vârstă, sex, rasă, grup etnic hispanic sau latino, starea diabetului și concentrația serică de bază a interleukinei-6. Raportul de pericol ajustat a fost de 0,66 (IC 95%, 0,28-1,52). Diferența dintre raporturile de risc ajustate și neajustate s-a datorat în primul rând procentului mai mare de pacienți vârstnici din grupul cu tocilizumab.

REZULTATE SECUNDARE

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul până la înrăutățirea pe scara de îmbunătățire clinică ordinală sunt prezentate în  Figura 2B . Raportul de pericol pentru agravarea grupului cu tocilizumab în comparație cu grupul placebo a fost de 1,11 (IC 95%, 0,59 până la 2,10; P = 0,73 prin testul log-rank) ( Tabelul 2 ). Raportul de pericol ajustat a fost de 0,88 (IC 95%, 0,45-1,72). La 14 zile, 18,0% dintre pacienții din grupul cu tocilizumab și 14,9% dintre pacienții din grupul placebo avuseseră agravarea bolii, măsurată pe scara ordinală. La 28 de zile, procentele erau de 19,3%, respectiv 17,4%.

Curbele Kaplan-Meier pentru timpul până la întreruperea oxigenului suplimentar la pacienții care au primit-o la momentul inițial sunt prezentate în  Figura 2C. Raportul de risc pentru întreruperea cu 28 de zile în grupul cu tocilizumab comparativ cu grupul placebo a fost de 0,94 (IÎ 95%, 0,67 până la 1,30; P = 0,69 prin testul log-rank). Raportul de pericol ajustat a fost 0,95 (IC 95%, 0,67-1,33). Timpul mediu până la întreruperea oxigenului suplimentar la pacienții care îl primiseră la momentul inițial a fost de 5,0 zile (interval interquartil, 3,8 până la 7,6) în grupul cu tocilizumab și 4,9 zile (interval interquartil, 3,8 până la 7,8) în grupul placebo. La 14 zile, 75,4% dintre pacienții din grupul cu tocilizumab și 78,8% din grupul placebo nu mai primeau oxigen suplimentar. La 28 de zile, procentele erau de 82,6%, respectiv 84,9%.

REZULTATE TERȚARE ȘI EXPLORATIVE

Tabelul 3. Durata rezultatelor și admiterea la ICU sau decesul în populația modificată cu intenție de tratat.

Rezultatele de eficacitate terțiară sunt prezentate în  Tabelul 2  și  Tabelul 3. Niciunul dintre rezultate nu a diferit substanțial între grupurile de tratament. Timpul mediu până la îmbunătățire a fost de 6,0 zile (IC 95%, 5,0 până la 6,0) în grupul cu tocilizumab și 5,0 zile (IC 95%, 4,0 până la 7,0) în grupul placebo. Durata mediană a consumului suplimentar de oxigen după administrarea tocilizumab a fost de 4,0 zile; măsura corespunzătoare în grupul placebo a fost de 3,9 zile. Dintre cei 233 de pacienți care nu se aflau în terapie intensivă la înscriere, 25 pacienți (15,9%) din grupul cu tocilizumab și 12 pacienți (15,8%) din grupul placebo au fost fie internați la terapie intensivă, fie au murit înainte de admiterea în terapie intensivă. Dintre cei 19 pacienți care au fost intubați, durata ventilației mecanice nu a diferit semnificativ între grupuri (durata mediană, 15,0 zile în grupul cu tocilizumab și 27,9 zile în grupul placebo). Timpul mediu de externare a fost de 6.0 zile în ambele grupuri. Rezultatele analizelor exploratorii ale modificărilor concentrațiilor markerilor inflamatori în timp sunt prezentate în Tabelul S3.

ANALIZELE SUBGRUPULUI PACIENTULUI ȘI TRATAMENTULUI

Modele multivariate, ajustate, au arătat că pacienții cu vârsta peste 65 de ani prezentau un risc mai mare de progresie la intubație sau deces decât pacienții mai tineri (raport de pericol, 3,11; IC 95%, 1,36-7,10). În plus, pacienții cu concentrații plasmatice inițiale de interleukină-6 mai mari de 40 pg pe mililitru au fost mai predispuși să aibă progresie decât cei cu concentrații inițiale la sau sub 40 pg pe mililitru (raport de pericol, 3,03; IC 95%, 1,34 până la 6,83). Factorii care nu s-au dovedit a afecta riscul de intubație sau deces au inclus sexul masculin (raport de pericol, 1,27; IC 95%, 0,57 – 2,81), grupul etnic hispanic sau latino (raport de pericol, 1,16; IC 95%, 0,47 – 2,85) , obezitate (raport de pericol, 1,32; IC 95%, 0,60 până la 2,90), diabet (raport pericol, 1,55; IC 95%, 0,69 până la 3,48) și tratament cu remdesivir (raport pericol, 1,95; IC 95%, 0,86 până la 4,44 ).Nu s-a observat nicio diferență între subgrupuri pentru efectul tratamentului (Tabelul S4).

SIGURANȚĂ

Tabelul 4. Evenimente adverse în populația de siguranță.

Evenimentele adverse sunt prezentate în  Tabelul 4 . Nu a apărut un nou semnal de siguranță pentru tocilizumab. Neutropenia s-a dezvoltat la 22 de pacienți din grupul cu tocilizumab, comparativ cu doar 1 pacient din grupul placebo (P = 0,002), dar infecții grave au apărut la mai puțini pacienți din grupul cu tocilizumab (13 [8,1%] vs. 14 [17,3%] ; P = 0,03). Au existat 36 de evenimente adverse grave în grupul cu tocilizumab, care au apărut la un total de 28 de pacienți. Dintre aceste 36 de evenimente adverse grave, 25 au fost considerate de anchetatori ca fiind lipsite de legătură cu tocilizumab, iar 11 au fost considerate a fi înrudite sau, eventual, înrudite. Au existat 38 de evenimente adverse grave în grupul placebo, care au apărut la 12 pacienți; 35 de evenimente au fost considerate fără legătură cu placebo, iar 3 au fost considerate legate sau, eventual, legate. Toate evenimentele adverse grave sunt enumerate în Tabelul 4 . Ele sunt, de asemenea, listate separat, cu descrieri suplimentare în Tabelul S5.

Discuţie

Datele noastre nu oferă suport pentru conceptul că blocarea precoce a receptorilor interleukinei-6 este o strategie eficientă de tratament la pacienții moderat bolnavi spitalizați cu Covid-19. Ipoteza care stă la baza studiului nostru a fost că blocarea receptorilor interleukinei-6 la pacienții cu boală care nu condusese încă la intubație ar perturba furtuna de citokine asociate cu Covid-19, prevenind astfel cele mai grave consecințe ale bolii. Rezultatele acestui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, au indicat că această intervenție nu a avut niciun efect semnificativ asupra riscului de intubație sau deces, asupra agravării bolii, asupra timpului până la întreruperea oxigenului suplimentar sau asupra oricăruia dintre rezultatele eficacității pe care le-am examinat. . Din cauza lățimii intervalelor de încredere pentru comparațiile noastre de eficacitate, totuși,nu putem exclude posibilitatea ca tratamentul cu tocilizumab să fie asociat fie cu un anumit beneficiu, fie cu un prejudiciu la unii pacienți.

Rezultatele noastre sunt în contrast cu cele din mai multe studii deschise și serii de cazuri non-randomizate, dintre care unele au sugerat că blocarea receptorilor interleukin-6 are un efect pozitiv substanțial asupra pacienților cu Covid-19. Rezultatele raportate, dar încă nepublicate, ale unui număr mic de alte studii randomizate au fost descurajante. 36,37 Explicația pentru eșecul tocilizumab de a afecta în mod substanțial rezultatele clinice în studiul nostru nu este clară. O posibilitate este că interleukina-6 și alte proteine ​​inflamatorii care se observă că sunt prezente la niveluri crescute la pacienții cu Covid-19 reprezintă răspunsuri ale gazdei la infecție, similar cu creșterile nivelurilor de citokine observate la pacienții cu endocardită, sepsis și altele infecții, mai degrabă decât componente ale unei bucle inflamatorii autoamplificatoare care ar beneficia de supresie. Indiferent de explicație, descoperirile noastre în contextul informațiilor despre alte studii randomizate, orbite, de blocare a receptorilor interleukinei-6 subminează în mare măsură conceptul că această abordare anticitokinică este o strategie de tratament utilă pentru prevenirea evoluției Covid-19 de la un nivel moderat la un stare severă. Rămâne posibil,totuși, că populațiile de pacienți care diferă de cea vizată de studiul nostru ar putea beneficia de blocarea receptorilor interleukinei-6. De asemenea, este posibil ca alte abordări sau studii anticitokinice în care se utilizează strategii alternative antiinflamatorii sau antivirale (sau combinații ale acestor strategii) să prezinte o eficacitate mai mare decât am arătat. Cu toate acestea, experiența generală cu blocarea receptorilor interleukinei-6 subliniază faptul că orice astfel de abordare trebuie supusă unor studii randomizate, orbite. Mai mult, astfel de investigații ar trebui efectuate la începutul evaluării fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă.De asemenea, este posibil ca alte abordări sau studii anticitokinice în care sunt utilizate strategii antiinflamatorii sau antivirale alternative (sau combinații ale acestor strategii) să arate o eficacitate mai mare decât am arătat. Cu toate acestea, experiența generală cu blocarea receptorilor interleukinei-6 subliniază faptul că orice astfel de abordare trebuie supusă unor studii randomizate, orbite. Mai mult, astfel de investigații ar trebui efectuate la începutul evaluării fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă.De asemenea, este posibil ca alte abordări sau studii anticitokinice în care se utilizează strategii alternative antiinflamatorii sau antivirale (sau combinații ale acestor strategii) să prezinte o eficacitate mai mare decât am arătat. Cu toate acestea, experiența generală cu blocarea receptorilor interleukinei-6 subliniază faptul că orice astfel de abordare trebuie supusă unor studii randomizate, orbite. Mai mult, astfel de investigații ar trebui efectuate la începutul evaluării fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă.astfel de investigații trebuie efectuate la începutul evaluării fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă.astfel de investigații ar trebui efectuate la începutul evaluării fiecărei strategii, înainte de adoptarea unei utilizări pe scară largă.38

Rezultatele noastre au confirmat relația dintre vârsta mai mare și rezultatele slabe în Covid-19, dar nu au identificat efectele separate ale sexului, diabetului, obezității sau grupului etnic hispanic sau latino asupra prognosticului. De asemenea, am confirmat că pacienții cu concentrații serice mai mari de interleukină-6 la momentul inițial au fost mai predispuși să aibă un rezultat slab. 10,11  Deși tocilizumab nu a demonstrat eficacitate în acest studiu, medicamentul nu a fost asociat cu efecte toxice excesive de înaltă calitate la această populație, care a fost caracterizată de condiții multiple coexistente. Pacienții tratați cu tocilizumab au avut mai puține infecții grave decât cei care au primit placebo.

Încercarea noastră are o serie de puncte forte. A fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, concentrat pe pacienții spitalizați care nu fuseseră intubați. Populația de studiu a fost, de asemenea, diversă din punct de vedere etnic, incluzând un număr substanțial de pacienți hispanici sau latini. 39,40

Procesul are, de asemenea, anumite puncte slabe. Rata de evenimente primare pe care am observat-o a fost mai mică decât se anticipase, probabil din cauza evoluției standardelor de îngrijire în timpul studiului. Remdesivirul a devenit disponibil la începutul procesului și au fost aprobate, de asemenea, abordări generale ale managementului, inclusiv strategii de întârziere a intubației, dacă este posibil, mai degrabă decât intubarea timpurie. Cu toate acestea, 12% dintre pacienții din studiul nostru au fost intubați sau au murit și am găsit puține dovezi că tocilizumab a modificat orice rezultat al eficacității. În ciuda randomizării, s-a observat dezechilibru în procentul de pacienți vârstnici între grupurile de tratament. Acest lucru a avut un anumit efect asupra efectului estimat al tratamentului asupra rezultatului primar, dovadă fiind diferența dintre raporturile de pericol neajustate și ajustate. Cu toate acestea, intervalele de încredere din ambele analize au fost largi,iar concluziile generale ale analizelor neajustate și ajustate sunt consecvente.

În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, nu am găsit nicio eficacitate a blocării receptorilor interleukinei-6 pentru tratamentul pacienților spitalizați cu Covid-19.

Susținut de Genentech.

Formularele de divulgare  furnizate de autori sunt disponibile împreună cu textul integral al acestui articol la NEJM.org.

Acest articol a fost publicat pe 21 octombrie 2020, la NEJM.org.

O  declarație de partajare a datelor  oferită de autori este disponibilă cu textul integral al acestui articol la NEJM.org.

Mulțumim pacienților care au participat la proces, Payal S. Patel, John B. Montana și asistenților medicali și personalului Centrului de cercetare clinică translațională din Spitalul General din Massachusetts.

Afilierile Autorului

De la Spitalul General din Massachusetts (JHS, MJF, NJS-B., ADF, LH, ASF, NKH, BCH, CAS, MD, CMN, Y.-DH, TKT, ZD, AS, RSW, AYK, SS, PS, TGN , CAP, SHU, DSC, MAM, JMY, KAB, EM, AZ, ZDD, MBB, MK, KMD, JD, MML, MKM), Brigham and Women’s Hospital (AEW, SN, BNW) și Boston Medical Center (NL) , MS), Boston, North Shore Medical Center, Salem (RS, AMB, CC), Newton – Wellesley Hospital, Newton (HS, DSH), Beth Israel Lahey Health, Burlington (MA, MDP) și St. Elizabeth’s Medical Center , Brighton (JF) – toate în Massachusetts.

Adresați solicitări de reimprimare către Dr. Stone la Unitatea de Reumatologie a Spitalului General din Massachusetts, Școala Medicală Harvard, 55 Fruit St., Boston, MA 02114 sau la  jhstone@mgh.harvard.edu .

O listă completă a anchetatorilor BACC Bay Tocilizumab Trial și a membrilor comisiei de monitorizare a datelor și siguranței este furnizată în  anexa suplimentară , disponibilă la NEJM.org.

Material suplimentar

ProtocolPDF642 KB
Anexă suplimentarăPDF296 KB
Formulare de divulgarePDF766 KB
Declarație de partajare a datelorPDF71KB

Referințe  (40)

  1. Centre pentru controlul bolilor. Statele Unite ale Americii COVID-19 cazuri și decese în funcție de stat ( https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/. Se deschide într-o filă nouă ).
  2. 2. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y și colab. Caracteristicile clinice ale bolii coronavirus 2019 în China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720.
  3. 3. Gandhi RT, Lynch JB, Del Rio C. Covid ușor sau moderat-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056 / NEJMcp2009249.
  4. 4. Guo T, Fan Y, Chen M, și colab. Implicații cardiovasculare ale rezultatelor fatale ale pacienților cu boală coronavirus 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020; 5: 811-818.
  5. 5. Shi S, Qin M, Shen B și colab. Asocierea leziunilor cardiace cu mortalitatea la pacienții spitalizați cu COVID-19 din Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020; 5: 802-810.
  6. 6. Zhou F, Yu T, Du R și colab. Curs clinic și factori de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu retrospectiv de cohortă. Lancet 2020; 395: 1054-1062.
  7. 7. Wang D, Hu B, Hu C și colab. Caracteristici clinice ale a 138 de pacienți spitalizați cu pneumonie nouă infectată cu coronavirus în 2019 în Wuhan, China. JAMA 2020; 323: 1061-1069.
  8. 8. Petrilli CM, Jones SA, Yang J și colab. Factori asociați cu internarea în spital și bolile critice la 5279 de persoane cu boală coronavirus 2019 în New York: studiu prospectiv de cohortă. BMJ 2020; 369: m1966-m1966.
  9. 9. Wang Y, Lu X, Li Y și colab. Cursul clinic și rezultatele a 344 de pacienți cu terapie intensivă cu COVID-19. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: 1430-1434.
  10. 10. Chen X, Zhao B, Qu Y și colab. Sarcina virală detectabilă a SARS-CoV-2 (ARNAaemia) este strâns corelată cu nivelul interleukinei 6 crescut drastic (IL-6) la pacienții cu COVID-19 cu boală critică. Clin Infect Dis 2020 17 aprilie (Epub înainte de tipărire).
  11. 11. Lin A, He ZB, Zhang S, Zhang JG, Zhang X, Yan WH. Factori de risc precoce pentru durata pozitivității virale SARS-CoV-2 la pacienții cu COVID-19. Clin Infect Dis 2020 27 aprilie (Epub înainte de tipărire).
  12. 12. Herold T, Jurinovic V, Arnreich C și colab. Niveluri ridicate de IL-6 și CRP prezic necesitatea ventilației mecanice în COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020; 146 (1): 128-136.e4.
  13. 13. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH și colab. O semnătură inflamatorie a citokinelor prezice severitatea și supraviețuirea COVID-19. Nat Med 2020 24 august (Epub înainte de tipărire).
  14. 14. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, și colab. Tocilizumab la pacienții cu COVID-19 sever: un studiu retrospectiv de cohortă. Lancet Rheumatol 2020; 2 (8): e474-e484.
  15. 15. Xu X, Han M, Li T și colab. Tratamentul eficient al pacienților cu COVID-19 severe cu tocilizumab. Proc Natl Acad Sci SUA 2020; 117: 10970-10975.
  16. 16. Campins L, Boixeda R, Perez-Cordon L, Aranega R, Lopera C, Forța L. Tratamentul timpuriu cu tocilizumab ar putea îmbunătăți supraviețuirea în rândul pacienților cu COVID-19. Clin Exp Rheumatol 2020; 38: 578-578.
  17. 17. Rossotti R, Travi G, Ughi N și colab. Siguranța și eficacitatea utilizării tocilizumabului anti-receptor IL6 la pacienții severi și critici afectați de boala coronavirus 2019: o analiză comparativă. J Infect 2020; 81 (4): e11-e17.
  18. 18. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP și colab. Tocilizumab pentru tratamentul pacienților ventilați mecanic cu COVID-19. Clin Infect Dis 2020 11 iulie (Epub înainte de tipărire).
  19. 19. Potere N, Di Nisio M, Cibelli D și colab. Blocarea receptorilor interleukinei-6 cu tocilizumab subcutanat în pneumonie severă COVID-19 și hiperinflamare: un studiu caz-control. Ann Rheum Dis 2020 9 iulie (Epub înainte de tipărire).
  20. 20. Antony SJ, Davis MA, Davis MG și colab. Utilizarea timpurie a tocilizumab în prevenirea insuficienței respiratorii a adulților în infecțiile cu SARS-CoV-2 și utilizarea nivelurilor de interleukină-6 în management. J Med Virol 2020 9 iulie (Epub înainte de tipărire).
  21. 21. Sanz Herrero F, Puchades Gimeno F, Ortega García P, Ferrer Gómez C, Ocete Mochón MD, García Deltoro M. Metilprednisolonul adăugat la tocilizumab reduce mortalitatea în pneumonia SARS-CoV-2: un studiu observațional. J Intern Med 2020 30 iunie (Epub înainte de tipărire).
  22. 22. Jordan SC, Zakowski P, Tran HP și colab. Utilizarea cu compasiune a tocilizumab pentru tratamentul pneumoniei SARS-CoV-2. Clin Infect Dis 2020 23 iunie (Epub înainte de tipărire).
  23. 23. Quartuccio L, Sonaglia A, McGonagle D și colab. Profilarea pneumoniei COVID-19 care progresează în sindromul de furtună de citokine: rezultate dintr-un singur studiu al Centrului italian asupra tocilizumab versus standardul de îngrijire. J Clin Virol 2020; 129: 104444-104444.
  24. 24. Rojas-Marte G, Khalid M, Mukhtar O și colab. Rezultate la pacienții cu boală COVID-19 severă tratați cu tocilizumab: un studiu controlat de caz. QJM 2020; 113: 546-550.
  25. 25. Preț CC, Altice FL, Shyr Y și colab. Tratamentul cu Tocilizumab pentru sindromul de eliberare de citokine la pacienții spitalizați cu COVID-19: supraviețuire și rezultate clinice. Chest 2020 15 iunie (Epub înainte de tipărire).
  26. 26. Pérez-Sáez MJ, Blasco M, Redondo-Pachón D, și colab. Utilizarea tocilizumab la pacienții cu transplant de rinichi cu COVID-19. Am J Transplant 2020 12 iulie (Epub înainte de tipărire).
  27. 27. Knorr JP, Colomy V, Mauriello CM, Ha S. Tocilizumab la pacienții cu COVID-19 sever: o analiză observațională cu un singur centru. J Med Virol 2020 17 iunie (Epub înainte de tipărire).
  28. 28. Campochiaro C, Della-Torre E, Cavalli G și colab. Eficacitatea și siguranța tocilizumab la pacienții cu COVID-19 severă: un studiu de cohortă retrospectivă cu un singur centru. Eur J Intern Med 2020; 76: 43-49.
  29. 29. Colaneri M, Bogliolo L, Valsecchi P, și colab. Tocilizumab pentru tratamentul pacienților cu COVID-19 sever: rezultate preliminare din SMAtteo COvid19 REgistry (SMACORE). Microorganisme 2020; 8: 695-695.
  30. 30. Klopfenstein T, Zayet S, Lohse A și colab. Terapia cu Tocilizumab a redus internările la unități de terapie intensivă și / sau mortalitatea la pacienții cu COVID-19. Med Mal Infect 2020; 50: 397-400.
  31. 31. Toniati P, Piva S, Cattalini M, și colab. Tocilizumab pentru tratamentul pneumoniei severe COVID-19 cu sindrom hiperinflamator și insuficiență respiratorie acută: un studiu unic de centru la 100 de pacienți din Brescia, Italia. Autoimmun Rev 2020; 19: 102568-102568.
  32. 32. Alattar R, Ibrahim TBH, Shaar SH și colab. Tocilizumab pentru tratamentul bolii coronavirusului sever 2019. J Med Virol 2020 5 mai (Epub înainte de tipărire).
  33. 33. Della-Torre E, Campochiaro C, Cavalli G și colab. Blocarea interleukinei-6 cu sarilumab în pneumonia severă COVID-19 cu hiperinflamare sistemică: un studiu de cohortă deschis. Ann Rheum Dis 2020; 79: 1277-1285.
  34. 34. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE și colab. Remdesivir pentru tratamentul Covid-19 – raport preliminar. N Engl J Med. DOI: 10.1056 / NEJMoa2007764.
  35. 35. Grupul colaborativ RECUPERARE. Dexametazona la pacienții spitalizați cu Covid-19 – raport preliminar. N Engl J Med. DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436.
  36. 36. Park M. Procesul SUA care investiga sarilumabul pentru COVID-19 a fost oprit. MPR. 7 iulie 2020 ( https://www.empr.com/home/news/drugs-in-the-pipeline/sarilumab-interleukin-6-antagonist-covid19-mechanical-ventilation/. Se deschide într-o filă nouă ).
  37. 37. Roche. Roche oferă o actualizare a studiului de fază III COVACTA al Actemra / RoActemra la pacienții spitalizați cu pneumonie asociată cu COVID-19 severă. 29 iulie 2020 ( https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-07-29.htm. Se deschide într-o filă nouă ).
  38. 38. CM nord, Dougan ML, Sacks CA. Îmbunătățirea înscrierii în studiile clinice – în epoca Covid-19 și nu numai. N Engl J Med 2020; 383: 1406-1408.
  39. 39. Dorn AV, Cooney RE, Sabin ML. COVID-19 exacerbând inegalitățile în SUA. Lancet 2020; 395: 1243-1244.
  40. 40. Chastain DB, Osae SP, Henao-Martínez AF, Franco-Paredes C, Chastain JS, Young HN. Disproporționalitatea rasială în studiile clinice Covid. N Engl J Med 2020; 383 (9): e59-e59.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2028836

Răspunsuri favorabile la Tocilizumab la doi pacienți cu casexie de cancer

Casexia este un sindrom multifactorial caracterizat prin scăderea progresivă în greutate, reducerea consumului de alimente și inflamația sistemică, care afectează majoritatea pacienților cu cancer avansat. Canceria cauzată de cancer este asociată cu o reducere a toleranței la tratament, răspunsul la terapie, calitatea vieții și durata supraviețuirii. Deși cea mai bună modalitate de a controla casexia legată de cancer este de a inhiba progresia cancerului, este dificil să se administreze progresia tumorii în starea de casectică. Cu toate acestea, este clar acum că gestionarea multimodală poate stabiliza starea nutrițională independentă de progresia tumorii. 1 

Mai multe linii de dovezi indică interleukina 6 (IL-6) ca mediator cheie al cașexiei legate de cancer. Nivelurile serice ale IL-6 sunt frecvent crescute la pacienții cu cancer care se confruntă cu pierderea în greutate. 2 
, 3 
Într-un model de șoarece, blocarea semnalizării IL-6 previne cafecția cauzată de cancer. 4 
, 5 
Mai mult decât atât, recent a fost recunoscut faptul că semnalul IL-6 influențează indirect comportamentele de boală inflamatorie. 6 
, 7 

Aceste constatări sugerează că IL-6 este un mediator al cașexiei legate de cancer și constituie o țintă terapeutică rațională. 

NOTA:IN ACESTE CONDITII AS INCERCA SI ADMINISTRAREA DE ANTIINFLAMATORII NATURALE PRECUM CURCUMINA, TAMAIE/BOSWELLIA, MSM, OMEGA 3 (INCLUSIV ( ULEI DE ) IN NUCI AVOCADO ) CAPISAICUM/ARDEI  AFINE , CIRESE, CHIAR SI VITAMINA D3 MELATONINA CHORELLA, SPIRULINA  SI ALTELE

DE FAPT OMEGA 3 SI MSM CHIAR AU APLICATII DEMONTRATE SI IN CASEXIA DE CANCER

Am administrat tocilizumab, un anticorp monoclonal umanizat împotriva receptorului IL-6, la doi pacienți cu cancer pulmonar cu celule neuniforme avansate. Utilizarea tocilizumab la acești pacienți a fost aprobată de Comitetul pentru Medicină Avansată de la Spitalul Universitar din Osaka.

Cazul 1

Un bărbat în vârstă de 68 de ani, cu o istorie de fumat de 72 de ani, a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule nemonale (cT4N3M0, etapa IIIB). Înainte de începerea chimioterapiei, apetitul său a fost bun, iar grupul său de consumatori de oncologie orientală (ECOG) a fost de gradul 0. Greutatea corporală a fost de 59,7 kg.După două cicluri de carboplatină / gemcitabină, toate leziunile au rămas progresive. Pacientul a dezvoltat o febră de 39 ° C care era rezistentă la acetaminofen, iar apetitul său a scăzut. Starea de performanță ECOG a devenit Gradul 4. El a suferit o pierdere în greutate corporală de 17,6% pe parcursul a șase luni (59,7 până la 49,2 kg), iar indicele de masă corporală (IMC) a fost de 19,1 kg / m 2 . Testarea sanguină periferică a evidențiat leucocitoză (38,110 / μL), anemie (număr de celule roșii în sânge, 196 x 104 / μL, hemoglobină, 5,3 g / dl, hematocrit 16,8%) și trombocitoză (53,9 x 104 / μL). Un test seric a evidențiat hipoalbuminemia (1,5 g / dl, interval normal, 3,6-4,7), precum și valori crescute ale proteinei C reactive (CRP) (24,19 mg / dl, intervalul normal, ≤0,2) și IL-6 / ml, intervalul normal, ≤4) ( figura 1, a). După excluderea infecției prin mai multe teste, inclusiv cultura de sânge și teste pentru tuberculoză și infecții fungice, a fost diagnosticat cu cașexie cauzată de cancer.

Deschide imaginea mare

Figura 1

a) În cauza 1, patru doze de TOC au fost administrate la intervale de trei săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. Ziua 0 reprezintă prima zi de administrare a TOC. b) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 77 a arătat că leziunea primară sa extins în timpul tratamentului TOC în cauza 1. c) În Cazul 2, trei doze de TOC au fost administrate la intervale de două săptămâni. Se prezintă timpul în greutate corporală, albumină, hemoglobină și CRP. d) Radiația toracică în Ziua 0 și Ziua 41 a arătat că leziunea primară extinsă și pleurale au apărut în timpul tratamentului cu TOC. CBDCA = carboplatin; GEM = gemcitabină; VNR = vinorelbină; AINS = medicamente antiinflamatoare nesteroidiene;TOC = tocilizumab; PSL = prednisolon; ERL = erlotinib; CDDP = cisplatină; DTX = docetaxel; PTX = paclitaxel; TS-1 = tegafur, gimeracil, oteracil potasiu; CRP = proteina C reactivă.

După obținerea consimțământului informat în scris, tocilizumab (8 mg / kg) a fost administrat intravenos. Febră s-a oprit în prima zi de administrare. Tratamentul cu Tocilizumab a dus la recuperarea rapidă a apetitului (observație subiectivă) și la creșterea aportului alimentar de la 300 la 1300 kcal. În ser, albumina, un parametru nutrițional, a crescut și CRP a scăzut. Anemia sa sa îmbunătățit, de asemenea, ca răspuns la tocilizumab, deși transfuzia de celule roșii a fost necesară în ziua 44 din cauza hemoragiei gastrointestinale. Nivelurile CRP ale serului au fost invers proporționale cu concentrațiile albuminei ( Figura 1 ). Cu toate acestea, aceste efecte benefice ale unei singure doze de tocilizumab nu au avut o durată mai mare de două săptămâni și a devenit febră în a treia săptămână. El și-a pierdut apetitul și aportul alimentar a scăzut la 300 kcal din nou. Reflectând această observație, concentrațiile serice de tocilizumab măsurate în Zilele 3, 14 și 21 au fost de 54,7, 7,97 și, respectiv, 0 μg / ml, sugerând că nivelul seric al tocilizumab a fost sub concentrația efectivă în timpul celei de-a treia săptămâni. 8 
Un curs clinic similar a fost observat după a doua, a treia și a patra administrare a tocilizumabului ( Figura 1 ).Deși tratamentul cu tocilizumab nu a împiedicat expansiunea tumorii ( Fig.1 ) sau pierderea în greutate corporală, îmbunătățirile în starea de performanță ECOG de la gradul 4 la 2 au permis chimioterapia de a doua linie cu erlotinib.

Cazul 2

Un bărbat în vârstă de 50 de ani cu o istorie de fumat și un emfizem de 90 de ani a fost diagnosticat cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase (cT1bN1M1b, etapa IV). Înainte de începerea chimioterapiei, valoarea IMC a fost de 15,1 kg / m 2 (înălțime 178 cm, greutate corporală 48 kg). Starea de performanță ECOG a fost de gradul 1. Pacientul a primit patru cicluri de chimioterapie cu cisplatină / docetaxel, ceea ce a dus la un răspuns parțial. Din cauza progresiei după două luni, paclitaxel plus tegafur, gimeracil, oteracil potasiul a fost inițiat ca chimioterapie de linia a doua, însă pacientul a prezentat eșecul tratamentului după două luni; astfel încât au fost administrate două cicluri de gemcitabină și un ciclu de vinorelbină, dar nu a existat nici un răspuns.

Tumora sa extins rapid și a început să aibă febră, oboseală generală și deteriorarea statutului de performanță ECOG la gradul 2. În ciuda tratamentului cu naproxen și prednisolon oral (20 mg pe zi) timp de o lună, aceste simptome s-au înrăutățit. El a înregistrat o pierdere în greutate corporală de 11,7% în ultimele 12 luni (48 → 42,4 kg). IMC a scăzut la 13,4 kg / m 2 . Testele sanguine periferice au evidențiat leucocitoză (13,370 / μL) și anemie (număr de celule roșii hematice, 319 x 104 / μL, hemoglobină, 8,5 g / dl, hematocrit, 26,3%). Testele serologice au evidențiat hipoalbuminemie (1,8 g / dl) și valori crescute ale CRP (21,77 mg / dl) și IL-6 (205 pg / ml) ( Fig.1 ).După excluderea infecției în același mod ca și cazul 1, a fost diagnosticat cu casexie legată de cancer.

După obținerea consimțământului informat în scris, trei doze de tocilizumab (8 mg / kg) au fost administrate intravenos la intervale de două săptămâni. Concentrația minimă de tocilizumab în ser, chiar înainte de a doua și a treia administrare, a fost de 6,48 și, respectiv, 16,6 μg / ml, sugerând că concentrația serică de tocilizumab a rămas peste concentrația efectivă în această perioadă. 8 
Reflectând acest lucru, apetitul și consumul alimentar au crescut continuu, ducând la o îmbunătățire constantă a parametrilor inflamatori și nutriționali. De remarcat, el a avut o crestere in greutate corporala de 12,7% (42,4 → 47,8 kg) in aceasta perioada, in ciuda progresiei tumorii ( Figura 1 d). Anemia sa sa îmbunătățit (număr de celule roșii în sânge, 411 × 10 4 / μL, hemoglobină, 11,1 g / dL, hematocrit, 34,2%) fără transfuzii ( Fig.1 ).Îmbunătățirea statutului său de performanță ECOG de la gradul 2 la gradul 1 prin tratamentul cu tocilizumab a permis chimioterapia pe linie cincinală cu erlotinib.

 

cometariu

Raportăm doi pacienți cu cașexie severă legată de cancer care au fost tratați cu succes cu tocilizumab. Deși tratamentul cu tocilizumab a fost inițiat în timpul stadiului refractar al cașexiei cauzate de cancer, ambii pacienți au prezentat răspunsuri substanțiale în ceea ce privește inflamația, starea nutrițională, anemia și starea de performanță. De remarcat, greutatea corporală a fost rapid recuperată la cel de-al doilea pacient, a cărui cașexie a fost rezistentă atât la un medicament inflamator nesteroidian, cât și la prednisolon. Acest lucru este neobișnuit la pacienții cu cașexie cauzată de cancer în această etapă. Deoarece cașexia trebuie evaluată prin patru caracteristici cheie: anorexie sau reducerea aportului alimentar, factorii catabolici (inflamație), masa musculară și puterea musculară și efectele funcționale și psihosociale, 1 
evaluarea noastră are limitări. Cu toate acestea, beneficiile prompte și semnificative observate în cazurile noastre justifică un studiu suplimentar pentru a testa rolul tocilizumabului în acest cadru clinic.

Din punct de vedere istoric, cașexia nu avea o definiție clară sau biomarkeri validați. Ca urmare, acesta a fost tendința de a fi nediagnosticat până când se află într-un stadiu avansat. Tratamente precum corticosteroizii și terapia nutrițională elementară sunt de obicei începute în etape cu pierdere musculară severă, catabolism continuu, stare de performanță deteriorată și boală metastatică. Sugerăm că o intervenție timpurie cu tocilizumab concomitent cu agenți chimioterapeutici merită testată. Într-adevăr, nivelurile ridicate de IL-6 au fost raportate ca fiind corelate cu prognosticul proasta într-o varietate de tipuri de cancer. 9 

La pacienții noștri, doza de tocilizumab a fost determinată prin extrapolare din alte boli inflamatorii. 10 
Deși doza adecvată trebuie investigată într-un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua eficacitatea și siguranța tocilizumabului în cazexia cauzată de cancer, datele farmacocinetice la pacientul 1 au arătat o concentrație minimă de 0 μg / ml în ziua 21, când inflamația și malnutriția aruncată din nou; în cazul pacientului 2, administrarea în fiecare săptămână a arătat o recuperare constantă, sugerând că 8 mg / kg la intervale de două săptămâni ar putea fi o schemă de administrare standard, cu ajustarea intervalului de dozare, dacă este necesar, de la caz la caz, inhibă inflamația.

Dezvăluiri și recunoștințe

Acest studiu a fost finanțat printr-un grant din Programul de promovare a studiilor fundamentale în domeniul sănătății al Institutului Național de Inovare Biomedicală către T. Kishimoto, programul de finanțare CRST al JST către A. Kumanogoh și un grant din partea Ministerului Muncii și Protecției Sociale , Japonia lui H. Kida. T. Kishimoto deține un brevet pentru tocilizumab. K. Yoshizaki a primit plăți pentru prezentări specifice de discurs și seminar și finanțare pentru cercetare de la Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Ceilalți autori nu declară conflicte de interese.

Referințe

  1. Fearon, K., Strasser, F., Anker, SD și colab. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional. Lancet Oncol . 2011 ; 12 : 489-495

    |

  2. Scott, HR, McMillan, DC, Crilly, A. și colab. Relația dintre pierderea în greutate și interleukina 6 în cancerul pulmonar cu celule mici. Br J Cancer . 1996 ; 73 : 1560-1562

    |

  3. Fearon, KC, McMillan, DC, Preston, T. și colab. Elevul de interleukină-6 care circulă este asociat cu un răspuns în fază acută, dar reduce sinteza proteinelor hepatice fixe la pacienții cu cancer. Ann Surg. 1991 ; 213 : 26-31

    |

  4. Fujita, J., Tsujinaka, T., Yano, M. și colab. Anticorpul receptorilor anti-interleukină-6 previne atrofia musculară la șoarecii cu adenocarcinoame de colon-26 cu modularea căilor proteolitice lizozomale și ATP-ubiquitin-dependent. Int J Cancer . 1996 ; 68 : 637-643

    |

  5. Zaki, MH, Nemeth, JA și Trikha, M. CNTO 328, un anticorp monoclonal la IL-6, inhibă cașexia indusă de tumori umane la șoareci nudi. Int J Cancer . 2004 ; 111 : 592-595

    |

  6. Dantzer, R., O’Conner, JC, Freund, GG și colab. De la inflamație la boală și depresie: atunci când sistemul imunitar subjugă creierul. Nat Rev Neurosci . 2008 ; 9 : 45-56

    |

  7. Braun, TP și Marks, DL Fiziopatologia și tratamentul anorexiei inflamatorii la bolile cronice. J Cachexia Sarcopenie Muscle . 2010 ; 1 : 135-145

    |

  8. Nishimoto, N., Terao, K., Mima, T. și colab. Mecanismul și semnificațiile patologice în creșterea interleukinei-6 (IL-6) și receptorului IL-6 solubil după administrarea unui anticorp anti-IL-6 receptor, tocilizumab, la pacienții cu artrită reumatoidă și boala Castleman. Sânge . 2008 ; 112 : 3959-3964

    |

  9. Jones, SA, Scheller, J., Rose-John, S. și colab. Strategii terapeutice pentru blocarea clinică a semnalizării IL-6 / gp130. J Clin Invest . 2011 ; 121 : 3375-3383

    |

  10. Emery, P., Keystone, E., Tony, HP și colab. Inhibarea receptorului IL-6 cu tocilizumab îmbunătățește rezultatele tratamentului la pacienții cu poliartrită reumatoidă refractară la factorul biologic biologic al factorului de necroză tumorală: rezultatul studiului randomizat, controlat cu placebo, multicentric, cu durata de 24 de săptămâni. Ann Rheum Dis . 2008 ; 67 : 1516-1523

    |