Arhive etichetă | tratament cancer prostata

Un studiu randomizat de fază II de extract de rodie pentru bărbații cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat

FUNDAL

Sucul de rodii a fost asociat cu alungirea timpului de dublare PSA (PSADT) într-un studiu cu fază II cu un singur braț. Acest studiu evaluează activitatea biologică a două doze de extract de rodie (POMx) la bărbații cu cancer de prostată recurent, utilizând modificările PSADT ca rezultat principal.

METODE

Acest studiu randomizat, multi-centru, dublu-orb, de faza a II-a, studiu de doze randomizat, cu un PSA in crestere si fara metastaze, pentru a primi 1 sau 3 g de POMx, stratificat prin PSADT de baza si scor Gleason. Pacienții (104) au fost înrolați și tratați timp de până la 18 luni. Populația cu intenția de a trata (ITT) a fost de 96% albă, cu vârsta medie 74,5 ani și cu scorul Gleason median 7. Acest studiu a fost conceput pentru a detecta o creștere de 6 luni pe studiu a PSADT față de valoarea inițială a fiecărui braț.

REZULTATE: În general, PSADT median în populația ITT sa prelungit de la 11,9 luni la momentul inițial până la 18,5 luni după tratament ( P <0,001). PSADT sa prelungit în grupul cu doză mică de la 11,9 la 18,8 luni și de la 12,2 la 17,5 luni în grupul cu doză mare, fără diferențe semnificative între grupurile de doze ( P = 0,554). Creșterea PSADT> 100% din valoarea inițială a fost observată la 43% dintre pacienți. S-au observat scăderi ale nivelurilor de PSA la 13 pacienți (13%). În total, 42% dintre pacienți au întrerupt tratamentul înainte de a se conforma protocolului-definire a progresiei PSA, sau 18 luni, în primul rând datorită creșterii PSA. Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale testosteronului. Deși nu s-au observat toxicități semnificative din punct de vedere clinic, diareea a fost observată la 1,9% și 13,5% dintre pacienții din grupurile de doze de 1 și respectiv 3 g.

CONCLUZII

Tratamentul cu POMx a fost asociat cu creșteri ≥6 luni ale PSADT în ambele brațe de tratament fără efecte adverse. Semnificația acestei încetiniri a PSADT în timpul studiului rămâne neclară, consolidând necesitatea studiilor controlate cu placebo la această populație de pacienți.

INTRODUCERE

O treime până la jumătate dintre pacienții care suferă o terapie primară pentru cancerul de prostată localizat (PCA) prezintă o creștere a nivelurilor de PSA, o indicație timpurie a recurenței bolii. 1 Pentru acești pacienți, scorurile Gleason, timpul de la terapia locală până la recidiva biochimică și timpul de dublare a PSA (PSADT) prezic supraviețuirea fără metastaze și supraviețuirea globală. 2 – 4 Orientările Grupului de Lucru Antigen pentru Prostate specifice PSADT au concluzionat că dovezile clinice susțin PSADT ca un factor predictiv al progresiei clinice în rândul pacienților cu PCA terapeutic post-local care au prezentat recurență biochimică, în ciuda întrebărilor dacă PSADT rămâne consistent în timp. 5 , 6

Pacienții cu PCA cu recidivă PSA după terapia locală, fără dovezi ale bolii metastatice, au opțiuni de tratament care includ radiații în stabilirea adecvată, terapie de deprivare de androgen sau observație, cu variabilitate largă în aplicarea acestor tratamente. Acești pacienți sunt candidați ideali pentru studiile de tratamente cu scopul de a întârzia dezvoltarea bolii metastatice. Ele sunt adesea deschise participării la studiile clinice de agenți noi, în parte pentru a evita afecțiunile adverse ale terapiei de deprivare a androgenilor. 7 , 8

În cercetarea în curs de desfășurare, anchetatorii s-au concentrat asupra efectelor antioxidante ale polifenolilor din soia, ceaiul verde și multe fructe și legume. 9 Studiile preclinice și clinice oferă dovezi ale proprietăților antiproliferative ale alimentelor bogate în fitochimie, cum ar fi sucul de rodie. Elagitaninele din sucul de rodie au demonstrat activitate antitumorală in vitro și in vivo în celulele PCA umane prin reglarea în jos a NF-kB, a kinazelor dependente de ciclină 2/4/6 și a Bcl-2 și a reglării în sus a p21 / WAF1.11 – 14 Studiile recente au demonstrat că extractul de rodie (POMx) inhibă, de asemenea, fosforilarea AKT și mTOR în celulele PCA. 15

În 2006, Pantuck et al . 16 rezultate publicate dintr-un studiu clinic de faza II, de 2 ani, de suc de rodie (opt uncii) la pacientii cu PCA cu un PSA in crestere dupa o interventie chirurgicala sau radioterapie. PSADT medie a crescut de la 15,6 luni la momentul inițial până la 54,7 luni după 33 de luni de tratament. 16Studiul nostru explorează un punct final similar într-o populație recurentă biochimică mai incluzivă, utilizează capsule POMx în loc de suc și evaluează răspunsul la doză. Acest studiu randomizat, dublu-orb investighează efectele a două doze de POMx asupra PSADT timp de 18 luni la bărbații cu un PSA în creștere după terapia locală. De asemenea, raportăm despre tolerabilitate și toxicitate, comparați răspunsul obiectivului PSA (reducere cu ≥50% a PSA) între grupurile de doze și evaluați conformitatea studiului.

MATERIALE SI METODE

Participanții la studiu

Participantii la studiu au fost recrutati din practica oncologica medicala la Centrul de Cancer Complicat Kimmel de la Johns Hopkins si de la sase clinici private de urologie din SUA. Participanții au prezentat adenocarcinom histologic confirmat al prostatei și au suferit prostatectomie radicală sau radioterapie externă, crioterapie și / sau brahiterapie. Pacienții au prezentat o recidivă biochimică, definită ca o creștere a PSA la ≥3 puncte cu cel puțin o lună în afară, cu un an înainte de înscriere și nu a prezentat radiografie a metastazelor. Pacienții cu ganglioni limfatici pozitivi pe patologia chirurgicală, cărora li sa evidențiat ulterior absența radiografică a metastazelor, au fost permise în studiu. Bărbații tratați cu prostatectomie radicală sau terapii multiple, cum ar fi intervenția chirurgicală și radiațiile, au fost necesare pentru a avea un PSA ≥0,4 ng ml -1 . Pacienții cu radioterapie primară sau crioterapie au avut nevoie de un PSA> 1,5 ng ml -1 . Bărbații tratați cu terapie hormonală neoadjuvantă împreună cu radiația externă a fasciculului au trebuit să aibă un PSA mai mare decât nadir plus 2 ng ml -1 . Nu a existat nici o limită superioară a nivelurilor de PSA sau a scorului Gleason. Au fost excluse bărbații care au avut terapii care modulează nivelurile de testosteron cu 1 an înainte de prima doză de medicamente de studiu, la fel ca pacienții care au suferit tratament concomitent cu medicamente experimentale, cu steroizi în doze mari sau cu orice alt tratament împotriva cancerului în decurs de 4 săptămâni înainte de prima doză de produsul de studiu.Participanții au fost incluși numai dacă au convenit să se abțină de la produsele de rodie disponibile în comerț și să mențină alte suplimente alimentare la doza lor actuală în timpul studiului. Bărbații au fost excluși dacă au avut statutul de performanță al Grupului de cooperare orientală de Est> 2 sau boală intercondiționată necontrolată care a limitat conformitatea studiului. De asemenea, bărbații au fost excluși dacă au avut testosteron <1,5 ng ml -1 , celule albe din sânge <3000, număr neutru de neutrofile <1500, număr trombocite <100 000, nivel de creatinină> 2,5 ori limita superioară a valorilor normale, alanin transaminază serică și aspartat aminotransferază> De 2,5 ori limita superioară a limitei normale și / sau bilirubinei totale în afara limitelor normale.

Design de studiu

Studiul a fost un studiu de 18 luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu doua doze, pentru a detecta o crestere de 6 luni a PSADT intr-o populatie de studiu evaluabila de 80 de pacienti. Participanții au fost stratificați prin PSADT inițial (<9 sau> 9 luni) și scorul lor Gleason (≤6 sau 3 +4 și 4 +3 sau ≥8). Scorul Gleason a fost colectat la momentul biopsiei pacienților cu radiații și a prostatectomiei pentru pacienții operațiuni chirurgicale. La screening-ul inițial, participanții au fost supuși antecedentelor medicale și examenului fizic, revizuirii patologiei, numărului complet de sânge, panelului de chimie clinică, panoului lipidic post, analizei urinei, evaluării concomitente a medicamentelor, evaluării tumorilor și măsurării statusului de performanță al Grupului de cooperare orientală, PSA seric, testosteron, estradiol, globulina care leagă hormonul sexual, dehidroepiandrosteronul, factorul de creștere al insulinei și androstenedione.Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi doze zilnice de două capsule cu o capsulă de POMx sau trei capsule de POMx, o rodie, Punica granatum L, extract de soiuri minunate. Fiecare capsulă POMx conține 1000 mg extract de polifenol, comparabil cu aproximativ 8 oz suc de rodie. Serul PSA, hormonii, alte evaluări chimice și hematologice / de laborator, dieta (chestionar), conformitate (jurnal) și evenimente adverse (interviu) au fost măsurate trimestrial.

Protocolul a fost aprobat de comisiile de evaluare instituțională de la Johns Hopkins și de un consiliu central de evaluare instituțională pentru fiecare site participant. Fiecare participant a dat consimțământul în scris. Criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE v3.0) au definit criteriile de severitate a toxicității. Protocolul a solicitat eliminarea oricărui subiect cu toxicitate de grad 4 și întârzierea tratamentului pentru subiecții cu toxicitate de grad 3 ≥ 2 săptămâni. Când au apărut toxicități de gradul 2, cercetătorul a avut opțiunea de a continua tratamentul cu o monitorizare atentă sau de a opri tratamentul până când valorile au revenit la gradul ≤1. Alte motive pentru îndepărtarea pacientului includ progresia bolii, retragerea consimțământului, neconformitatea și judecata investigatorului.

Rezultatele studiului

Obiectivul principal a fost definirea efectului a două doze zilnice diferite de POMx (una sau trei capsule) pe PSADT timp de 18 luni. Calculul PSADT a folosit jurnalul natural de 2 împărțit pe panta obținută prin montarea unei regresii liniare a logaritmului natural al PSA la timp (luni). Toate măsurătorile PSA disponibile în anul anterior înscrierii pacienților au fost folosite pentru a calcula PSADT prealabil de bază.PSADT după inițiere a fost calculat utilizând măsurători PSA obținute la momentul inițial și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului. Pacienții fără măsurători PSA pe studiu au fost excluși din analiza rezultatelor primare.

Un obiectiv secundar a fost de a compara ratele de răspuns ale obiectivelor PSA, ratele progresive ale bolii și ratele stabile de boală între cele două brațe. Răspunsul PSA obiectiv a fost definit ca o scădere de ≥50% în PSA comparativ cu nivelul de bază, confirmat după 6 săptămâni. Boala progresivă, definită prin modificările PSA, pentru pacienții care au înregistrat scăderea PSA cu ≥50% a fost definită ca o creștere a PSA ≥50% peste nivelul maxim după cel puțin 6 luni de studiu, confirmată cel puțin 2 săptămâni mai târziu, a fost> 5 ng dl -1 sau înapoi la valoarea inițială a tratamentului. Pentru subiecții a căror PSA nu a scăzut cu 50%, boala progresivă a fost definită ca o creștere a valorii PSA ≥50% din valoarea inițială sau PSA-ul maxim, cel mai mic după cel puțin 6 luni de tratament, confirmat cel puțin 2 săptămâni mai târziu schimbare ≥5 ng dl -1 . Răspunsul stabil al bolii a fost definit ca orice răspuns care nu se califică drept răspuns obiectiv sau boală progresivă.

Boala progresivă a fost, de asemenea, definită ca apariția unei boli metastatice evidente radiologic și / sau a simptomelor fizice considerate a fi legate de cancer. In plus, pacientii care nu indeplinesc progresia protocolului definit PSA a decolat de studiu, pe baza acordului reciproc de medic si pacient faptul ca progresia a avut loc. Cel mai frecvent, progresia PSA a fost definită cu o creștere a PSA <5 ng / dl (adică progresia definită fără protocol). Acești pacienți nu au fost eligibili pentru studiul cu extensie deschisă.

analize statistice

Am emis ipoteza că un t- test asociat cu 80 de pacienți evaluabili ar da 94% putere pentru a detecta o creștere de 6 luni a PSADT de la valoarea inițială cu o sd de 15 luni. În ceea ce privește alegerea unei doze zilnice mai eficiente, 40 de subiecți din fiecare grupă de doze ar oferi o putere> 80% pentru a detecta o diferență de 10 luni în PSADT la un nivel alfa alpha de 0,05, presupunând, de asemenea, o perioadă de 15 luni. Angajamentul țintă a fost de 100 de participanți, permițând o rată de abandon școlar de 20% pentru a îndeplini obiectivul de angajare a 80 de pacienți evaluabili.

O pereche de perechi de perechi de perechi Wilcoxon semnate și testul t -test asociate au fost utilizate pentru a evalua diferența dintre PSADT pe studiu comparativ cu valoarea inițială pentru ambele grupuri de doze combinate. Testul nonparametric a fost analiza primară, deoarece distribuția pentru schimbarea PSADT este foarte înclinată (non-gaussiană). Schimbarea de la valoarea inițială a PSADT între cele două grupuri a fost comparată utilizând testul sumă rank Wilcoxon și cel de-al doilea eșantion t- test.

PSADT a fost clasificat ca: (a) ❤ luni, (b) 3-8,9 luni, (c) 9-14,9 luni, (d)> 15 luni sau (e) panta negativă (adică scăderea PSA). O tabelă de schimbare a indicat numărul și procentul de subiecți cu PSADT în fiecare categorie pentru PSADT de la momentul inițial și după inițierea tratamentului pentru fiecare grup de tratament.

Subiecții cu PSADT de scădere inițială (scăderea PSA) au fost excluși din analiza modificării de la valoarea inițială la PSADT după inițiere. După cum sa procedat anterior, subiecții cu PSADT pozitiv după inițiere au primit cel mai mare PSADT pozitiv observat în studiu (1532 luni), permițând acești pacienți să fie incluși în analiza intent-to-treat (ITT). 3

REZULTATE

Caracteristicile participanților

Între octombrie 2007 și decembrie 2008, 104 pacienți au fost înscriși și repartizați aleatoriu în grupuri cu doze mici și mari de POMx. Mai 2010 a fost de 18 luni de la ultimul pacient înscris, datele au fost colectate, iar orbii au fost rupți în august 2010. Au fost excluși trei pacienți care nu aveau măsurători PSA după inițiere, lăsând 101 pacienți în ITT. Analiza noastră se încheie pe o populație de pacienți ITT modificată, compusă din 95 de pacienți (46 de pacienți cu doză mare și 49 de doze mari), cu excepția a 6 pacienți care au prezentat valori inițiale ale PSA la începutul studiului (PSADT negativ). Doi pacienți adiționali a căror PSA nu a respectat valorile minime și un pacient care a luat medicamente interzise au fost excluse din analiza ITT modificată, lăsând 92 de pacienți în populația evaluabilă (45 de doze și 47 de doze mari). Vârsta, înainte de terapia locală, scorul Gleason, PSADT și alte caracteristici de bază au fost similare între cele două grupuri de doze ( Tabelul 1 ). Valoarea mediană a PSADT de bază a fost de 11,9 și respectiv 12,2 pentru grupurile cu doză mică și cea cu doză ridicată.

tabelul 1

Caracteristicile participanților

Caracteristică Tratamentul dublu-orb


1 POMx, n = 50 % 3 POMx, n = 51 %
Varsta (ani)
Însemna 71.8 73,5
Gamă 51-89 54-92
Cursă
African American 1 2,0% 3 5,9%
alb 49 98.0% 48 94,1%
Scor total Gleason
Însemna 6.4 6.5
SD 1.2 0.9
Median 7 7
Gamă 4-10 4-8
Baseline PSADT
≤9 luni 14 28,0% 19 37,3%
> 9 luni 36 72,0% 32 62,7%
Însemna 15.1 14.4
SD 12.9 9.5
Median 11.9 12.2
Scor Gleason
≤6 sau 3 + 4 38 76,0% 38 74,5%
4 + 3 sau ≥8 12 24,0% 13 25,5%
Terapii anterioare
Interventie chirurgicala 30 60.0% 22 43,1%
Chirurgie cu radiații 6 12,0% 6 11,8%
crioterapia 0 0.0% 2 3,9%
Radioterapia (XRT) 27 54,0% 27 52,9%
brahiterapie 9 18,0% 10 19,6%
Terapia de deprivare anti-androgen (ADT) cu XRT 6 12,0% 7 13,7%
ADT fără XRT 5 10,0% 10 19,6%

Abrevieri: POMx, extract de rodie; PSADT, timp de dublare PSA.

Rezultatele PSA și PSADT

Punctul primar, PSADT median, pentru participanții ITT modificați a crescut de la 11,9 la 18,5 luni ( P<0,001), fără o diferență semnificativă între brațe ( P = 0,554). Valoarea medie a PSADT pentru pacienții din grupul cu doze mici a crescut de la 11,9 până la 18,8 luni ( P <0,001) și de la 12,2 până la 17,5 luni ( P<0,001) în brațul cu doză mare ( Tabelul 2 ).

tabel 2

PSADT după grupul de tratament la momentul inițial și după inițierea tratamentului

Tratament PSADT de bază (luni) PSADT după inițiere (luni) P
1 POMx 11.9 18.8 <0,001
3 POMx 12.2 17.5 <0,001
Total 11.9 18.5 <0,001

Abrevieri: POMx, extract de rodie; PSADT, timp de dublare PSA.

Obiectivul PSA declinul criteriului de răspuns la întâlnire a fost observat la 1 din 46 de pacienți din brațul cu doză redusă și 1 din 49 pacienți din brațul cu doză mare ( Tabelul 3 ). Boala stabilă a fost observată la 36 de pacienți (78%) în brațul cu doză mică și la 40 de pacienți (82%) în brațul cu doză mare. Protocolul de boală progresivă definită a fost observat la 9 pacienți (20%) în brațul cu doză mică și la 8 pacienți (16%) în brațul cu doză mare. În ciuda nivelului scăzut de răspuns obiectiv, șase pacienți din brațul cu doză mică și nouă pacienți din brațul cu doză mare au înregistrat scăderi ale valorii PSA după inițiere.

Tabelul 3

Răspunsul PSA> 18 luni de încercare

Tratament Răspunsul obiectiv ≥50% reducere PSA Boala stabilă Boli progresive
1 POMx (CI 95%) 1/46 (2%) (0,5-11,5%) 36/46 (78%) (63,6-89,1%) 9/46 (20%) (9,4-33,9%)
3 POMx (CI 95%) 1/49 (2%) (0,5-10,9%) 40/49 (82%) (68,0-91,2%) 8/49 (16%) (7,3-29,7%)
Total (CI 95%) 2/95 (2%) (0,7-7,4%) 76/95 (80%) (70,5-87,5%) 17/95 (18%) (10,8-27,1%)

Abrevieri: CI, interval de încredere; POMx, extract de rodie.

Figura 1 ilustrează modificările procentuale în PSADT pentru grupurile de pacienți cu 1 și 3 pacienți POMx utilizând un grafic de cascadă. În grupul 1-POMx, 76% dintre pacienți aveau un PSADT stabil sau prelungit, iar 46% aveau o creștere cu ≥100% a PSADT. În grupul cu 3-POMx, 82% dintre pacienți aveau un PSADT stabil sau prelungit, iar 41% aveau o creștere cu ≥100% a PSADT.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms407125f1.jpg

Modificarea procentuală PSADT față de valoarea inițială pentru fiecare pacient din grupurile de tratament cu 1-POMx și 3-POMx. (1) Pacienții cu PSADT de bază inițial au fost excluși, (2) Pacienților cu PSADT pozitiv la momentul inițial li sa atribuit cea mai mare PSADT observată la începutul tratamentului și (3) Șase 1-POMx și nouă subiecți 3-POMx au avut procent PSADT schimbați de la valoarea inițială> 1000%). POMx, extract de rodie; PSADT, timp de dublare PSA.

Figura 2 ilustrează distribuția răspunsului pacientului în funcție de intervalul inițial PSADT. Majoritatea pacienților au prezentat mișcări mai mici în intervalul PSADT: 75% dintre pacienții cu PSADT ❤ luni, 61% dintre pacienții cu PSADT 3 până la <9 luni și 81% dintre pacienții cu PSADT 9 până la <15 luni. În total, 14 pacienți (14,7%) s-au mutat într-o gamă mai rapidă de PSADT.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms407125f2.jpg

Numărul de subiecți din intervalul de timp pentru dublarea intervalului PSA (PSADT) după gruparea inițială, grupat în funcție de intervalul inițial PSADT.

Conformitate

Un total de 92% dintre pacienți au terminat 6 luni, 70% au terminat 12 luni, iar 36% au terminat 18 luni de tratament, fără diferențe semnificative între cele două grupuri de doze. În total, 58% dintre pacienți (60 de pacienți) au efectuat tratamentul dublu-orb (fie completând 18 luni, fie îndeplinind progresia definită de protocol). În total, 42% au întrerupt tratamentul înainte de a ajunge la recomandările definite pentru întreruperea tratamentului. O treime din pacienții care au întrerupt tratamentul înainte de 12 luni au îndeplinit definiția protocolului de progresie a PSA. Cele mai frecvente cauze raportate pentru întreruperea prematură au fost non-protocolul definit de PSA progresie / investigator judecată (15 pacienți), consimțământul retras (9 pacienți dintre care 6 cu experiență progresia PSA), diaree legate de studiu (3 pacienți) (3 pacienți). Investigatorii au raportat ocazional mai multe motive pentru întreruperea tratamentului.

Evenimente adverse

Nu au fost raportate cazuri de deces sau evenimente adverse grave legate de consumul de droguri. Un total de 18 pacienți au avut evenimente adverse legate de medicament, dintre care 12 au fost gastro-intestinale.diareea cu gradul ≤ 2 a fost raportată la 8 pacienți (7,7% din total, 1,9% în 1 POMx și 13,5% în 3-POMx) și a fost raportată la medicamente doar la 5 pacienți (toți 3-POMx). Un pacient din grupul 1-POMx a suferit o boală de reflux și șase pacienți din grupul 3-POMx au prezentat alte reacții adverse gastro-intestinale legate de studiu, inclusiv greață (patru pacienți) și dureri abdominale, constipație, mișcări frecvente ale intestinelor, disconfort la stomac și vărsături pacient fiecare). Nu s-au raportat chimie clinică de grad 3-4, toxicitate hematologică sau hormonală. Zece pacienți au prezentat evenimente adverse legate de cardiac (trei în 1-POMx și șapte la 3-POMx), cum ar fi angină pectorală, aritmie și insuficiență cardiacă congestivă. Nu au fost considerate probleme legate de studiu; cei mai mulți au fost diagnosticați cu afecțiuni cardiace înainte de randomizare.

Nu s-au observat modificări semnificative ale testosteronului. Estradiolul a avut o tendință mai mare în grupul cu doze mari de la 28,0 la 32,3 pg ml -1 , dar nu în grupul cu doză mică. Modificările în estradiol au variat de la -37,45 până la +38,43 pg ml -1 în grupul cu doză mică și de la -25,84 până la +30,41 pg ml -1 în grupul cu doze mari. sexul-globulină care leagă hormonul a crescut în ambele grupuri (42,5-54,7 nmol / l în grupul 3-POMx și 42,8-49,2 nmol / l în 1-POMx), fără diferențe semnificative între grupuri.

DISCUŢIE

Acest studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, de dozare, a comparat efectele a două doze de POMx asupra cineticii PSA la bărbații cu un PSA în creștere după radiație sau pro-stactomie radicală. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal ca ipoteză, cu o prelungire a PSADT ≥6 luni (11,9-18,5 luni, P = 0,001), fără o diferență semnificativă între grupurile de doze. Creșterile PSADT au fost observate de către pacienți în intervalul valorilor inițiale ale PSADT, deși scurtarea PSADT a fost înregistrată la 20 (19,8%) pacienți, așa cum se poate aștepta la o populație largă de pacienți. La revizuirea clinică a pacienților cu scurtarea PSADT, nu s-au raportat nici un prejudiciu clinic. Mai multi au trecut la tratamente ulterioare și au reprezentat retragerea timpurie, trecând în principal la terapia de deprivare de androgeni.

Studiul a fost acumulat rapid, parțial deoarece pacienții au fost dispuși să renunțe la terapia de deprivare a androgeni pentru a evita toxicitatea asociată. 7 , 8 Majoritatea pacienților au rămas în tratament pe protocol, dar 42% dintre pacienți au părăsit prematur în timpul studiului de 18 luni. Pacienții care au părăsit timpuriu au prezentat dovezi ale progresiei PSA, dar adesea nu au îndeplinit definiția protocolului de creștere cu 5 ng dl -1 după 6 luni de tratament. Plecarea prematură a pacienților a reflectat deseori anxietatea investigatorului și / sau a pacientului în ceea ce privește progresia bolii din cauza creșterii valorilor PSA, cu toate acestea, 70% dintre pacienți au rămas în studiu timp de un an, furnizând valori adecvate ale PSA pe studiu pentru a calcula în mod credibil PSADT. Un total de 28 de pacienți din brațul cu doză mică și 27 de pacienți din brațul cu doză mare au intrat în studiul extins cu extensie deschisă și 37 de pacienți au rămas în studiu după 18 luni de tratament în extensia deschisă. Doar 8% dintre pacienți au părăsit studiul înainte de finalizarea celor 6 luni și aproape 60% au încheiat protocolul, așa cum a fost planificat. Acest nivel de finalizare a protocolului de 18 luni reflectă o boală care continuă să progreseze, iar creșterile PSA se pot referi. Când apare progresia, pacienții solicită frecvent accesul la tratamente care ar putea duce la scăderea PSA. Cercetatorii ar putea dori sa ia in considerare durata mai scurta a studiului in studiile viitoare in aceasta populatie de pacienti.

Aceste observații ale prelungirii PSADT la pacienții tratați cu POMx sunt în concordanță cu rezultatele obținute de Pantuck et al . 16 studiu al sucului de rodie într-o populație de pacienți mai îngust definită (0,2 <PSA <5 ng ml -1 , scor Gleason ≤7). La 24 luni de tratament, modificarea de la valoarea mediană a valorilor PSADT la mediana PSADT după inițiere a fost de 11,5-19,9 față de 11,9-18,5 luni la 18 luni de tratament în studiul nostru. Pacienții cu Pantuck au fost mai omogeni și au avut PSA inițial ≤5 ng ml -1 , în timp ce 31% dintre pacienții din studiul nostru au prezentat niveluri inițiale de PSA> 5 ng ml -1 , variind până la 32 ng ml -1 . Procentul de pacienți care au prezentat scăderea PSA pe studiu a fost aproximativ similar (18% pentru Pantuck și 13% pentru studiul nostru). Metodologia analitică a lui Pantuck exclude subiecți cu PSADT negativ după inițierea analizei, subestimând astfel efectele raportate. Am inclus orice pacient cu măsurători PSA pe studiu și cei care au ieșit rapid au condus la supra-sau subevaluarea efectelor POMx asupra PSADT. Pentru a permite includerea tuturor subiecților în populația ITT și pentru a evita subestimarea medianului, am inclus pacienți cu valori ale PSA în scădere prin convertirea PSADT negativ la cel mai înalt PSADT experimentat de participanții la studiu, așa cum sa făcut în studiile anterioare. 3 , 17

Lipsa răspunsului la doză necesită discuții deoarece poate implica faptul că modificările în PSADT nu au fost aduse de compus. O explicație alternativă este aceea că doza mai mică a fost suficientă, iar doza mai mare a depășit pragul pentru activitatea „medicamentului”. Un astfel de rezultat nu este neobișnuit în utilizarea suplimentelor dietetice în care toxicitatea care limitează doza nu este găsită. 18 , 19 Rata mai mare a diareei în grupul cu doză mare sugerează posibilitatea unei absorbții reduse și, dacă este adevărat, ar fi corelată cu scăderea biodisponibilității. Cu toate acestea, nu am măsurat farmacocinetica și numai 13% dintre pacienții din grupul cu doze mari au avut diaree. De aceea, studii de doză cum ar fi acestea ar putea beneficia de evaluarea biodisponibilității cu markeri cum ar fi urolitina A, care sa dovedit a fi prezentă în urină la 24 ore după administrarea sucului de rodie. 20

Limitarea majoră a studiului nostru este lipsa unui braț placebo. Un braț cu placebo a fost luat în considerare, dar având în vedere poziția percepută a sucului de rodie, sa considerat că un control placebo prezintă dificultăți în ceea ce privește acumularea pacienților. Un studiu de răspuns la doză a fost o alternativă. Administrația americană pentru alimente și medicamente descrie studiile privind doza-răspuns ca fiind un tip de studiu adecvat și bine controlat, care poate furniza dovezi clinice primare ale eficacității, conform Codului reglementărilor federale titlul 21, secțiunea 314.126. 21 În acest studiu, nu a fost observat niciun efect al dozei, sugerând că modificarea PSADT se poate datora întâmplării. Doar un studiu controlat cu placebo ar putea furniza dovezile necesare pentru a avea încredere că efectul a fost legat de tratament. În trei studii anterioare în populații similare de pacienți, pacienții cu brațe cu placebo au prezentat o prelungire substanțială a PSADT în timpul studiului. Într-un studiu cu rosiglitazonă care a implicat 106 pacienți, 73% dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat o creștere a PSADT de peste 100%, iar 31% au depășit 200% în prelungirea PSADT. În cadrul unui studiu Atrasentan care a implicat 222 de pacienți, 78% dintre pacienții tratați cu placebo au avut o prelungire a PSADT. În cadrul unui studiu cu celecoxib care a implicat 78 de pacienți, 20% dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat o creștere cu> 200% a PSADT. În studiul nostru, 46% dintre dozele mici și 41% din lotul cu doze mari au prezentat creșteri ale PSADT ≥100%, respectiv 28% și, respectiv, 37% au depășit 200%. Nivelurile ridicate de prelungire a PSADT observate în brațele placebo ale studiilor anterioare, împreună cu lipsa unui efect semnificativ al dozei în studiul nostru, ridică problema dacă aceste rezultate ar putea fi datorate variației statistice și / sau efectului placebo. Deși studiul nostru a fost pozitiv așa cum a fost proiectat, rezultatele noastre nu demonstrează definitiv că modificările în PSADT pot fi corelate cu administrarea POMx. Lipsa efectului dozei pe care am emis ipoteza sugerează că studiile viitoare ar trebui să fie controlate cu placebo și că utilizarea POMx cu doză mică pare adecvată. Un studiu clinic randomizat al fazei III, cu 180 de pacienți, controlat cu placebo, de 2: 1, al sucului de POM se maturizează ( NCT00732043 ). În plus, un studiu randomizat, controlat cu placebo, pre-chirurgical de fază II, care implică 70 de pacienți va măsura efectele consumului de POMx asupra leziunilor, proliferării și localizării urolitidelor oxidative în țesutul prostatic (NCT00719030 ).

Variațiile măsurării valorilor PSA pot contribui la variabilitatea rezultatelor. Valorile inițiale ale PSADT au fost calculate utilizând nivelele PSA colectate la intervale neregulate ≥ 1 lună în decursul anului anterior începerii studiului, folosind laboratoare specifice locației; măsurătorile pe studiu au fost obținute în mod consecvent la fiecare 3 luni, utilizând un laborator central. O perioadă de măsurare riguroasă a valorilor PSA, utilizând un laborator central, înainte de randomizare, poate permite o evaluare mai precisă a PSADT de bază. Investigarea ulterioară este justificată pentru a ilumina variabilitatea statistică în măsurarea PSA și efectul placebo în studiile de agenți terapeutici la această populație de pacienți.

O problemă legată de aceasta este dacă modificările în PSADT sunt puncte de final acceptabile pentru studiile clinice. Studiile retrospective au arătat că PSADT este un predictor puternic al supraviețuirii fără metastaze 25 și supraviețuirea globală 3 , 26 sau ambele. 4 Cu toate acestea, sunt necesare studii prospective pentru a confirma că declinul PSA care însoțește administrarea medicamentului corespunde supraviețuirii fără metastază îmbunătățită și supraviețuirii globale.

Nu s-au observat modificări semnificative ale nivelurilor de testosteron și, deși au fost observate creșteri semnificative la estradiol în grupul cu doză mare, au existat variații mari ale măsurătorilor. Plante cum ar fi rodie, care conțin fitoestrogeni, pot ridica nivele de estrogen și teoretic pot provoca efecte estrogenice semnificative din punct de vedere clinic. În acest studiu, nivelele de estradiol au fluctuat, uneori crescând chiar peste limita superioară de referință de 50 pg ml -1 și apoi scăzând pe parcursul studiului, sugerând că fluctuațiile nu au legătură cu compusul de studiu. Nu s-au raportat efecte secundare semnificative clinic legate de estrogen, cum ar fi extinderea sânilor.În plus, nu a fost observată o diferență semnificativă în schimbarea PSADT între grupurile POMx cu doză mică și cea înaltă, în ciuda creșterii măsurabil diferite a estradiolului în grupul cu doze mari POMx. Cu alte cuvinte, modificările în PSADT nu par a fi afectate de creșterea estradiolului. Cu toate acestea, având în vedere mărimea micului eșantion, estradiolul ar trebui monitorizat în studiile viitoare privind POMx.

Acest studiu randomizat, dublu-orb, de constatare a dozei la pacienții cu PCA cu PSA în creștere a încercat să examineze riguros un produs natural consumat pe scară largă în cadrul unei noi investigații de droguri. PSADT sa prelungit la bărbați în acest studiu, independent de nivelul dozei fără efecte adverse, dar rămân întrebări cu privire la cauzalitatea secundară POMx. Acest studiu confirmă necesitatea studiilor controlate cu placebo atunci când evaluează PSADT și, în cele din urmă, pentru utilizarea punctelor finale semnificative din punct de vedere clinic, cum ar fi supraviețuirea fără metastază și supraviețuirea globală, înainte de a recomanda utilizarea POMx de către pacienții cu PCA.

Recunoasteri

Mulțumim și apreciem pe pacienții care au participat la acest studiu și pe numeroasele asistente medicale și alți furnizori de asistență medicală care au asistat la studiu. Dorim mai ales să mulțumim eforturilor depuse de Ting Wang, Serina King, Rana Sullivan și Susan Hudock la Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Johns Hopkins. Finanțarea pentru acest studiu clinic și pentru produsul experimental a fost furnizată de către POM Wonderful, LLC, iar sprijinul acordat a fost acordat de către un NCI Cancer Center Support Grant (P30) CA 006973.

note subsol

CONFLICTUL DE INTERES

Autorul corespunzător, Michael Carducci, a primit 1500 de dolari în 2007 de la POM Wonderful, LLC, pentru participarea la o discuție despre procesele viitoare. Harley Liker și Patricia Wozniak sunt consultanți ai POM Wonderful, LLC, iar Brad Gillespie a fost, până în 2011, vicepreședintele POM Wonderful. Autorii rămași nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Uchio EM, Aslan M, Wells CK, Calderone J, Concato J. Impactul recurenței biochimice în cancerul de prostată în rândul veteranilor americani. Arch Intern Med. 2010; 170 : 1390-1395. PubMed ]
2. Pound CR, Christens-Barry OW, Gurganus RT, Partin AW, Walsh PC. Examinarea digitală rectală și studiile imagistice nu sunt necesare la bărbații cu antigen specific prostatic nedetectabil după prostatectomie radicală. J Urol. 1999; 162 : 1337-1340. PubMed ]
3. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, și colab. Riscul de mortalitate specifică cancerului de prostată ca urmare a recurenței biochimice după prostatectomie radicală. JAMA. 2005; 294 : 433-439. PubMed ]
4. Antonarakis ES, Chen Y, Elsamanoudi SI, Brassell SA, Da Rocha MV, Eisenberger MA, și colab. Supraviețuirea globală pe termen lung și supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu prostată specifice cancerului de prostată recurent după prostatectomie: analiza Centrului de Boli de Prostată a cercetării Baza de date națională. BJU Int. 2010; 108 : 378-385. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Arlen PM, Bianco F, Dahut WL, D’Amico A, Figg WD, Freedland SJ și colab. Orientări privind grupul de lucru pentru antigenul specific prostatei privind timpul de dublare a antigenului specific prostatic. J Urol. 2008; 179 : 2181-2185. discuție 2185-2186. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Scher HI, Eisenberger M, D’Amico AV, Halabi S, Small EJ, Morris M, și colab. Eligibilitate și orientări privind raportarea rezultatelor pentru studiile clinice pentru pacienții aflați în stadiul creșterii unui antigen specific prostatei: recomandări din partea Grupului de lucru pentru proteine ​​specifice antigenului. J Clin Oncol. 2004; 22 : 537-556. PubMed ]
7. Thompson CA, Shanafelt TD, Loprinzi CL. Andropause: gestionarea simptomelor pentru pacienții cu cancer de prostată tratați cu ablație hormonală. Oncolog. 2003; 8 : 474-487. PubMed ]
8. Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR. Diabetul și boala cardiovasculară în timpul terapiei de deprivare a androgenului pentru cancerul de prostată. J Clin Oncol. 2006; 24 : 4448-4456. PubMed ]
9. Barnes S. Proprietățile chemopreventive ale isoflavonoidelor de soia în modelele animale de cancer mamar. Breast Cancer Res Treat. 1997; 46 : 169-179. PubMed ]
10. Faria A, Calhau C. Bioactivitatea rodiei: impact asupra sănătății și a bolilor. Crit Rev Food Sci Nutr.2011; 51 : 626-634. PubMed ]
11. Aggarwal BB, Shishodia S. Obiectivele moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Biochem Pharmacol. 2006; 71 : 1397-1421. PubMed ]
12. Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Mukhtar H. Pomegranate suc de fructe pentru chemoprevenție și chimioterapia cancerului de prostată. Proc Natl Acad Sci SUA. 2005; 102 : 14813-14818. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Malik A, Mukhtar H. Prevenirea cancerului de prostată prin fruct de rodie. Ciclul celulei. 2006; 5 : 371-373. PubMed ]
14. Albrecht M., Jiang W, Kumi-Diaka J, Lansky EP, Gommersall LM, Patel A, și colab. Exprimatele de rodie suprimă puternic proliferarea, creșterea xenogrefei și invazia celulelor canceroase de prostată umană. J Med alimentare. 2004; 7 : 274-283. PubMed ]
15. Koyama S, Cobb LJ, Mehta HH, Seeram NP, Heber D, Pantuck AJ și colab. Extractul de rodie induce apoptoza în celulele cancerului de prostată umană prin modularea axei IGF-IGFBP. Hormul de creștere IGF Res. 2010; 20 : 55-62. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Aronson W, Hong J, Barnard RJ, și colab. Studiu de fază II a sucului de rodie pentru bărbații cu antigen de creștere a prostatei specifice după o intervenție chirurgicală sau radioterapie pentru cancerul de prostată. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 4018-4026. PubMed ]
17. Kakehi Y, Kamoto T, Shiraishi T, Ogawa O, Suzukamo Y, Fukuhara S, și colab. Evaluarea prospectivă a criteriilor de selecție pentru supravegherea activă la pacienții japonezi cu cancer de prostată în stadiu T1cN0M0. Jpn J Clin Oncol. 2008; 38 : 122-128. PubMed ]
18. Chiang EC, Shen S, Kengeri SS, Xu H, Combs GF, Morris JS, și colab. Definirea dozei optime de seleniu pentru reducerea riscului de cancer de prostată: perspective privind relația în formă de U între starea seleniului, deteriorarea ADN și apoptoza. Răspunsul la doză. 2009; 8 : 285-300.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Ziegler D. Acidul thioctic pentru pacienții cu polineuropatie diabetică simptomatică: o analiză critică. Tratați endocrinolul. 2004; 3 : 173-189. PubMed ]
20. Seeram NP, Henning SM, Zhang Y, Suchard M, Li Z, Heber D. Metaboliții sucului de pomegranat de suc de ellagitanină sunt prezenți în plasma umană, iar alții persistă în urină timp de până la 48 de ore. J Nutr. 2006; 136 : 2481-2485. PubMed ]
21. FDA. Orientări pentru relațiile de expunere-răspuns ale industriei – design de studiu, analiză de date și aplicații de reglementare. 2003.
22. Smith MR, Manola J, Kaufman DS, George D, Oh WK, Mueller E, și colab. Rosiglitazona comparativ cu placebo pentru bărbații cu carcinom de prostată și un nivel crescut al antigenului specific prostatei prostate după prostatectomie radicală și / sau radioterapie. Cancer. 2004; 101 : 1569-1574. PubMed ]
23. Nelson JB, Sleep DJ, Isaacson JD, Carducci MA. Limitarea timpului de dublare a antigenului specific prostatei, ca predictor al rezultatului cancerului de prostată naiv hormon. Procedura ASCO; 2006. p. 4566.
24. Smith MR, Manola J, Kaufman DS, Oh WK, Bubley GJ, Kantoff PW. Celecoxibul comparativ cu placebo pentru bărbații cu cancer de prostată și cu antigenul specific pentru prostată în creștere după prostatectomie radicală și / sau radioterapie. J Clin Oncol. 2006; 24 : 2723-2728. PubMed ]
25. Antonarakis ES, Zahurak ML, Lin J, Keizman D, Carducci MA, Eisenberger MA. Schimbările în cinetica PSA prezic supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu cancer de prostată recurent recurent PSA tratați cu agenți non-hormonali: analiză combinată a 4 studii de fază II. Cancer. 2011; 118 : 1533-1542.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. D’Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Supraveghează punctul final pentru cancerul de prostată – mortalitate specifică după prostatectomie radicală sau radioterapie. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 : 1376-1383. PubMed ]
27. Beers MH, Berkow R. Medical Services, Internet Edition. 17. USMEDSA, USHH; 1999. Manualul Merk de Diagnostic și Terapie.

Studiu clinic faza I / IIa Utilizarea Apatone ® pentru tratamentul pacientilor cu cancer de prostata, care au esuat tratament alopat

Abstract

Scop : evaluarea siguranței și eficacității administrării orale Apatone® (vitamina C și vitamina K 3 ) în tratamentul cancerului de prostată la pacienții care au eșuat în terapia cancer alopata.

Materiale și metode : Șaptesprezece pacienți cu 2 creșteri succesive ale PSA după eșecul terapiei canceroase locale standard au fost tratați cu (5000 mg Vitamina C și 50 mg Vitamina K3 zilnic) timp de 12 săptămâni. Nivelurile antigenului specific prostatic (PSA), viteza PSA (PSAV) și timpul de dublare PSA (PSADT) au fost calculate înainte și în timpul tratamentului anticanceros la intervale de 6 săptămâni . După studiul inițial de 12 săptămâni, 15 din 17 pacienți au optat pentru continuarea tratamentului anticanceros cu vitamine  pentru o perioadă suplimentară de 6 până la 24 de luni. Valorile PSA au fost urmarite pentru acești pacienți.

Rezultate : La încheierea perioadei de tratament de 12 săptămâni, PSAV a scăzut și PSADT a crescut la 13 din 17 pacienți (p ≤ 0,05). Nu s-au raportat efecte adverse limită de reducere a dozei.Dintre cei 15 pacienți care au continuat tratamentul cu Apatone după 12 săptămâni, numai 1 deces a apărut după 14 luni de tratament.

Concluzie : Apatone a arătat promisiunea de a întârzia progresia biochimică la acest grup de pacienți cu cancer de prostată în stadiu terminal/final.

 

Introducere

Epoca PSA a dus la o migrație în stadiul clinic al cancerului de prostată. In timp ce acest succes a redus drastic rata mortalitatii din cauza cancerului de prostata, ramane cel mai frecvent cancer la barbati cu 234.460 de cazuri noi si 27.350 de decese in SUA in 2007. 1 In timp ce terapia hormonala ce este de obicei initiata atunci cand boala a avansat dincolo de implicarea locala amână timpul până la recurența PSA, nu a îmbunătățit supraviețuirea globală 2 a pacienților cu boală metastatică și are efecte secundare semnificative. 3 Noi regimuri chimioterapeutice pentru cancerul de prostată metastatic arată promisiuni, 4 dar există puține opțiuni terapeutice pentru pacienții cu cancer de prostată independent de androgen (AIPC). Prin urmare, există o nevoie substanțială de noi opțiuni terapeutice.

Din cauza toxicității sistemice relativ scăzute, vitamina C (VC) și vitamina K 3 (VK 3 ) au fost evaluate pentru abilitățile lor de a preveni și trata cancerul. 5 vitamina C a prezentat toxicitate selectivă împotriva unei varietăți de linii celulare maligne, a împiedicat inducerea tumorilor experimentale, a acționat ca un chemosensibilizator și a acționat in vivo ca radiosensibilizator. Cu toate acestea, rezultatele clinice variabile au fost obținute cu vitamina C datorită dificultății de a atinge doze clinic active. 6 vitamina K3 a prezentat activitate antitumorală selectivă singura și împreună cu mulți agenți chimioterapeutici în liniile celulare de cancer uman. Cu toate acestea, în timp ce vitamina K 3 intravenos a acționat ca agent chemosensibilizant și radiosensibilizator la pacienți, 30% dintre pacienți au prezentat toxicitate hematologică (la doze mai mari). 7 Atunci când vitamina C și vitamina K3 au fost combinate într-un raport de 100: 1 (Apatone) și administrate liniilor celulare tumorale umane, inclusiv celulele cancerului de prostată independente de androgen (DU145), au prezentat o inhibare sinergică a creșterii celulare și moartea celulelor induse prin apoptoză la concentrații care au fost de 10 până la 50 de ori mai mici decât pentru vitamineleadministrate  c si k3 individual. În plus, apatone oral ( P << 0,01) a crescut semnificativ timpul mediu de supraviețuire al șoarecilor nud inoculați ip cu celule DU145 și a redus în mod semnificativ rata de creștere a tumorilor solide la șoarecii nudi ( P <0,05) fără a induce nici o toxicitate semnificativă a măduvei osoase, modificări ale greutății organelor sau modificări patologice ale acestor organe. 9

Scopul acestui studiu a fost de a evalua siguranța și eficacitatea administrării Apatone pe cale orală pe parcursul zilei în cancerul de prostată la pacienții care au eșuat în terapia canceroasa alopata/standard.

Materiale si metode

Selectarea pacientilor

Pacienții cu cancer de prostată care au eșuat în tratamentul standard au fost înscriși la William Beaumont, Royal Oak, MI și Summa Health Systems, Akron, OH.

Terapia canceroasa alopata standard a fost definită pentru a include prostatectomia radicală, radioterapia și ablația hormonală. Nu am inclus chimioterapia docetaxolului în criteriile noastre de includere pentru eșecul terapiei standard. Un pacient a fost obligat să aibă o biopsie cu cancer de prostată dovedit și 2 creșteri succesive ale PSA pentru a fi incluse în studiu clinic. Pacientul nu a putut suferi în prezent chimioterapie, radioterapie sau deprivare de androgeni.

Toți pacienții au prezentat o funcție renală acceptabilă cu azot din uree mai mic de 40 mg / dl și valori ale creatininei mai mici de 3 mg / dl și nu au prezentat semne clinice de boală hepatică obstructivă, așa cum a fost demonstrat de nivelurile SGOT sub 75 U / l; Nivelurile SGPT sub 80 U / l și nivelurile fosfatazei alcaline sub 200 U / l. Pacienții care utilizează anticoagulante, agenți chimioterapeutici, vitamina K sau vitamina C au fost excluși din studiu. Acest protocol a fost revizuit și aprobat de către Consiliul de revizuire instituțional, iar toți pacienții au furnizat consimțământul lor informat în mod voluntar și în scris.

evaluări

Fiecare subiect a fost intervievat de coordonatorul studiului și a fost examinat de un urolog. Evaluarea preliminară include: o istorie completă și un examen fizic cu o examinare digitală rectală pentru configurarea, mărimea și simetria prostatei; un audit de medicație; AUA Scala durerii și analiza simptomelor scorurilor; analize complete de sânge, cu un panou de chimie diferențiat, cuprinzător, incluzând panoul ficatului și renal, studii de coagulare și un test PSA. Nu am inclus scanarea standard a oaselor sau alte studii radiografice ca parte a protocolului nostru de studiu. Pacienții au fost întotdeauna văzuți de coordonatorul studiului și de același urolog de examinare.

Tratament

Toți pacienții au fost tratați cu vitamina C: K3 (5000 mg Vitamina C și 50 mg Vitamina K 3 zilnic, Apatone) pentru un total de 12 săptămâni. Apatone sub formă de capsulă (500 mg vitamina C sub formă de ascorbat și 5 mg vitamina  K 3 ca bisulfit) la o doză de 2 capsule la apariție, apoi 1 capsulă la două ore pentru șase doze urmate de două capsule la culcare pentru un total de zece capsule pe zi. După studiul de 12 săptămâni, doi dintre cei trei pacienți care nu au răspuns la studiu, care au avut valori mari ale indicelui de masă corporală, au primit dublu doză de Apatone dublând numărul de capsule din regimul anterior.

Analiza modificărilor PSA și a statisticilor

Viteza PSA (PSAV) și timpul de dublare (PSADT) au fost calculate utilizând Algoritmi de Institutul de Cercetare pentru Cancerul de prostată. Rezultatul cu succes a fost considerat o creștere a PSADT și o scădere PSAV. Extinderea binomică a fost utilizată pentru a calcula probabilitatea exactă a numărului de rezultate reușite în rândul pacienților înscriși. O probabilitate de p <0,05 a fost luată ca o indicație a efectului Apatone. Testele t potrivite au fost folosite pentru a testa diferențele semnificative ale vitezei PSA și a timpilor de dublare înainte și după tratament. Analiza de fixare spline liniară a fost utilizată pentru măsurarea și compararea valorilor PSA înainte, în timpul și după terapie. 12

Rezultate

Din cei treizeci și trei de pacienți abordați pentru participare, paisprezece nu au fost eligibili; unul sa retras; și unul nu a avut două valori PSA documentate înainte de înscriere. Caracteristicile celor șaptesprezece pacienți rămași sunt detaliate în Tabelul 1 . Vârsta medie a pacientului a fost de 71,5 (intervalul 56-85 ani), statutul de performanță AUA 6,5 (intervalul 1-14) și numărul median de regimuri chimioterapice anterioare a fost de două.

tabelul 1Caracteristicile pacientului

N = 17
Vârsta: mediană (interval) 74,5 (56-85)
AUA Scor simptom: median (interval) 6 (1 – 14)
Rasă:
caucazian 15
African American 1
Terapii anterioare (1 sau mai multe tratamente):
hormonale 10
radiație 8
Interventie chirurgicala 17
chimioterapia:
Nici unul 0
unu 0
Două 0
Trei sau mai multe 1

PSAV înainte de tratament a variat între 1,05 și 696 ng / ml / an (median 21,6 ng / ml / an), în timp ce PSAV în timpul testului a variat de la -12 până la 256 ng / ml / an (median 6,39 ng / ml / an).În schimb, valorile PSADT pre-tratament au variat de la 2,0 la 54,4 luni (mediană de 3,12 luni), în timp ce valorile PSADT în timpul studiului au variat de la -39 până la 57,1 luni (mediană 7,88 luni).

Analiza de fixare a splinei liniare a fost efectuată utilizând nivele de PSA înainte de tratament, în timpul tratamentului și după tratament (Figura 1 ). Curbele reprezentative sunt prezentate pentru un pacient cu un PSA pre-tratament> 30 ng / ml (Fig.1a), un pacient cu 30 ng / ml> PSA> 10 ng / ml (Fig.1b) și pentru un pacient cu un PSA <10 ng / ml (figura 1 c). În toate cele 3 cazuri, rata creșterii PSA a scăzut semnificativ în timpul tratamentului cu Apatone, dar crește cu o rată similară celei observate înaintea tratamentului după încheierea tratamentului (fig.1a și 1b). Treisprezece dintre cei 17 pacienți au avut un rezultat reușit; o scădere a PSAV și o prelungire a PSDT (tabelul 2 ). Probabilitatea rezultatelor de succes de 13/17 este de 0,008, ceea ce sugerează că răspunsul de 76% observat a fost puțin probabil din cauza șanselor. Cei trei „non-respondenți” au primit fiecare doză de Apatone dublată în urma studiului. Nu au existat efecte adverse și doi dintre acești trei pacienți au prezentat ulterior o scădere a vitezei PSA și o creștere a timpului de dublare a PSA. Nici un pacient nu a avut o scădere semnificativă a PSA absolută.

figura 1Transformările logice naturale ale măsurătorilor PSA pentru pacienții cu PSA mai mare de 30ng / ml (a); între 10-30 ng / ml (b) și mai mică de 10 ng / ml (c). Înainte și după tratamentul cu Apatone reprezentat contra timp în săptămâni, echipat cu un spline liniar cu noduri la -60 săptămâni, începerea tratamentului cu Apatone și terminarea tratamentului. (→) indică locul în care pacienții au dispărut de la Apatone sau au început terapia alternativă.

Int J Med Sci Image (Faceți clic pe imagine pentru a mări.)
Int J Med Sci Image (Faceți clic pe imagine pentru a mări.)
Int J Med Sci Image (Faceți clic pe imagine pentru a mări.)

masa 2PSA viteza și dublarea timpului în luni

Rabdator PSA Velocitate PSA Timpul de dublare
Pre-proces In-studiu Schimbare Pre-proces In-studiu Schimbare
1 1,74 – 12,0 a Scăzut 54.4 – 5,86 a Crescut
2 26.1 – 3,01 a Scăzut 2,51 – 21.2 a Crescut
3 257 158 a Scăzut 3,00 6,30 a Crescut
4 14.6 9.14 a Scăzut 27.6 57,05 a Crescut
5 4,38 3,65 a Scăzut 2,76 9.17 a Crescut
6 19.3 – 8.11 a Scăzut 12.1 – 39,5 a Crescut
7 9,95 2,74 a Scăzut 2,72 13.7 a Crescut
8 1,05 0.00 a Scăzut 10.6 > 60 a Crescut
9 696 256 a Scăzut 2,03 9.24 a Crescut
10 46,5 12.6 a Scăzut 3.23 20.4 a Crescut
11 0 0 Neschimbat 0 0.00 Neschimbat
12 2,09 0.00 a Scăzut 5,23 > 60 a Crescut
13 352 163 a Scăzut 2,79 8,90 a Crescut
14 21.1 81.7 a Crescut 7.24 4.30 a Scăzut
15 54.2 112 a Crescut 2,91 2,88 a Scăzut
16 22.0 30,9 a Crescut 6,54 6.58 a Crescut

După studiul de 12 săptămâni, 15 din 17 pacienți au optat pentru continuarea terapiei cu Apatone. Orice decizie de a rămâne în terapia cu Apatone a fost lăsată în întregime pacientului. Anecdotic, majoritatea pacienților au raportat senzație de „mai bună” și mai „energică”. Acest lucru, împreună cu stabilizarea creșterii PSA, împreună cu efecte secundare nesemnificative, au determinat bărbații să continue terapia. Patru terapii continue timp de 6 luni și 11 au continuat cel puțin 1 an, iar un pacient a continuat mai mult de 2 ani. Terapia nu a fost întreruptă la niciun pacient din cauza toxicității la vitamine sau din alte motive de siguranță. Valorile PSA ale acestor pacienți au fost verificate la intervale diferite în timpul tratamentului și au rămas stabile. Pacienții care au terminat terapia cu Apatone au prezentat creșteri accentuate ale nivelelor PSA, așa cum se observă în analiza de potrivire a splinei liniare (Figura 1 ). Dintre cei 11 pacienți aflați la terapie mai mult de 1 an, doar unul (PSA inițial 256, PSADT = 3 luni și PSAV 157ng / ml / an) a decedat după 14 luni.

Nu s-au observat schimbări remarcabile în analizelor sange al pacienților, al panourilor de biochimie sau al studiilor de coagulare. Nu s-au înregistrat efecte toxice care limitează doza sau evenimente adverse. Au fost observate simptome ușoare, intermitente, de reflux gastro-esofagian la 16 din 17 pacienți, dar au fost eliminate atunci când Apatone a fost luat împreună cu mese sau cu antiacide.Scorul mediu al simptomelor AUA înainte de începerea tratamentului a fost de 7,9 (tabelul 3 ). Aceasta a scăzut la 7,2 după finalizarea studiului de 12 săptămâni (P = 0,07). Scorul mediu al durerii, bazat pe indicele standard, a fost inițial de 3,2 la 2,3 săptămâni și a revenit la 3,2 la doisprezece săptămâni (tabelul 4 ).

Tabelul 3AUA Simptom Scoruri

Scorul AUA în puncte Număr de pacienți Vizita inițială Șase săptămâni de vizită Douăsprezece vizite săptămânale
Ușoară (0-7) 7 4,14 ± 0,40  4,27 ± 0,51 3,43 ± 0,53
Moderat (8-19) 9 10,9 ± 0,71 12,0 ± 0,21 10,0 ± 0,80
Severe (20-35) 0

 = date exprimate ca medie ± eroare standard a mediei

Tabelul 4Dureri de durere

Scorul AUA de durere în puncte Vizita inițială Șase săptămâni de vizită Douăsprezece vizite săptămânale
3,19 ± 0,79  2,31 ± 0,66 3,19 ± 0,70

 = date exprimate ca medie ± eroare standard a mediei

Discuţie

Într-un studiu publicat anterior, prospectiv, randomizat, pacienții cu cancer de prostată dovedit patologic în stadii avansate (M1), metastaze osoase și rezistență la terapia hormonală au primit două, 7 zile de tratament cu Apatone oral (Vitamina C la 5 g / m2 / zi și Vitamina K3 la 50 mg / m2 / zi), Vitamina C singura, Vitamina K3 singura sau un placebo. 14 Cursurile de tratament de șapte zile au apărut în prima și a patra săptămână a studiului, cu două săptămâni de urmărire după fiecare perioadă de tratament. Pentru combinația de vitamine, homocisteina (un marker al morții celulelor tumorale indusă de Apatone) a arătat o scădere imediată și statistic semnificativă (p << 0,01) în numărul celulelor tumorale, în timp ce nivelurile serice ale PSA au crescut în cele două săptămâni inițiale și apoi au scăzut niveluri care au fost semnificativ diferite ( p << 0,01) din grupul de control. cand Vitamina C și Vitamina K3 au fost administrare separat, s-a observat o diferență nesemnificativă între nivelurile serice ale homocisteinei și ale PSA comparativ cu grupul martor care a sugerat că nivelurile scăzute ale PSA s-au datorat morții celulelor tumorale. În acest studiu, Apatone a fost administrat zilnic într-o singură doză pe cale orală, care a fost de 2,5 până la 3 ori mai mare decât doza utilizată în primele 12 săptămâni de studiu. Această doză a determinat o scădere semnificativă a nivelului de PSA al pacientului, care a fost atribuită morții celulelor tumorale induse de apatone prin autoschizis. Dimpotrivă, dozele mai mici de Apatone utilizate în studiul actual au condus la creșterea PSADT fără scăderea nivelului de PSA al pacientului.

În studiul anterior, Apatone a fost administrat într-o singură doză zilnică. Cu toate acestea, Apatone a fost conceput ca terapie adjuvantă pentru regimurile terapeutice existente, Apatone fiind administrat intravenos într-un bolus imediat înainte de chimioterapie sau radioterapie și apoi în doze zilnice de întreținere orală între terapii pentru a preveni creșterea tumorală după eliminarea agentului chimioterapeutic. În plus, studiile farmacocinetice au indicat că nivelul seric al vitaminei C a revenit la valori la starea de echilibru în 5 până la 6 ore de la administrarea orală. Din aceste motive, Apatone a fost administrat la fiecare 5 până la 6 ore în acest studiu. În timpul cursului de 12 săptămâni al studiului, PSADT a fost obiectivul principal. Utilizând acest criteriu, treisprezece dintre cei 17 pacienți au avut o creștere semnificativă a timpului de dublare a PSA. După studiul inițial de 12 săptămâni, doi dintre cei trei „non-respondenți” din studiu, care au avut valori mari ale indicelui de masă corporală, au primit doze crescute de Apatone ajustate pentru a compensa valorile lor ridicate ale IMC. Ambii pacienți au devenit ulterior „respondabili”. În plus, 15 din 17 pacienți au optat pentru continuarea tratamentului cu Apatone după studiul de 12 săptămâni. Valorile PSA ale acestor pacienți au fost verificate la intervale diferite în timpul tratamentului și au rămas stabile.

Terapia nu a fost întreruptă la niciun pacient din cauza toxicității la vitamine sau din alte motive de siguranță.

PSADT a fost util în prezicerea rezultatelor tratamentului înainte de terapia definitivă. De exemplu, PSADT a corelat semnificativ cu recidiva biochimică 16 , corelată liniar cu intervalul până la recaderea clinică după eșecul PSA după radioterapia pentru cancerul de prostată 17 și a fost cel mai puternic indicator al activității bolii la bărbații aflați doar în observație. Când variabilele de pretratament la pacienții cu cancer de prostată independent de androgen au fost analizate pentru a determina efectul asupra răspunsului la PSA după inițierea blocajului androgen maxim, PSADT a fost singurul predictor semnificativ al răspunsului. 19 Aceste rezultate și altele au determinat D’Amico să concluzioneze că PSADT este suficient de robust ca marker surogat al supraviețuirii cancerului de prostată pentru a servi drept obiectiv final în studiile pacienților cu boală refractară hormonală. 17

Mai recent, PSADT a fost utilizat ca o metodă eficientă in vivo pentru screeningul agenților netoxici, cum ar fi dihidroxivitamina D3 (calcitriol), care crește PSADT fără scăderea concomitentă a PSA și totuși devine valoros din punct de vedere clinic atunci când este utilizat în combinație cu alți agenți anticanceroși. Rezultatele noastre demonstrează că Apatone oral a crescut semnificativ PSADT de aproape toți pacienții fără scăderea concomitentă a PSA, în timp ce administrarea concomitentă de Apatone cu agenți chimioterapeutici cunoscuți în alte tipuri de cancer a determinat o creștere sinergică a activității antitumorale. 8 , 20 Aceste rezultate sugerează că Apatone poate fi utilizat în clinică ca terapie co-adjuvantă în plus față de docetaxol. Decizia noastră de a nu include pacienții cu fosfatază alcalină peste 200 U / l poate exclude un număr de bărbați cu leziuni osoase osteoblastice din metastaze. Această înclinație inerentă a selecției nu ne permite să examinăm rolul potențial al Apatone ca terapie de salvare, posibil după eșecul chimioterapiei docetaxol la pacienții refractari hormonali.

concluzii

Apatone este sigur și eficient, 13 dintre cei 17 pacienți cu cancer de prostată având o creștere semnificativă statistic (valoarea P <0,05) în PSADublareTimp și o scădere a PSADV după administrarea Apatone timp de 12 săptămâni. Impactul pe termen lung al Apatone asupra progresiei bolii nu este cunoscut și rămâne să fie demonstrat prin studiul clinic suplimentar. Studiile suplimentare par a fi justificate pentru utilizarea Apatone ca adjuvant co-adjuvant sau pentru chimioterapia de salvare emergente în tratamentul cancerului de prostată în stadiu avansat.

Recunoasteri

Această cercetare a fost susținută de granturi de la Fundația Beaumont, Royal Oak, Michigan, IC-MedTech, Inc, San Diego, California și Fundația Summa Health System, Akron, Ohio.

Conflictul de interese

Autorii au declarat că nu există un conflict de interese.

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ. Statistica cancerului, 2006 . CA Cancer J Clin. 2006; 56 : 106

2. Newling DW. Tratamentul de deprivare timpuriu versus tardiv de androgen în boala metastatică . Urologie. 2001; 58 : 50

3. Higano C, Shields A, Wood N, Brown J, Tangen C. Densitatea minerală osoasă la pacienții cu cancer de prostată fără metastaze osoase tratate cu supresie intermitentă de androgen . Urologie. 2004; 64 : 1182

4. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PNJr, Jones JA, Taplin ME. et al . Docetaxel și estramusină comparativ cu mitoxantronă și prednison pentru cancerul de prostată refractar avansat . N Engl J Med. 2004;351 : 1513

5. Lamm D, Riggs D, Shriver J, VanGilder P, Rach J, Dehaven J. Megadoza vitamine în cancerul vezicii urinare: Un studiu dublu-orb clinic . J Urol. 1994; 151 : 21

6. Gonzalez MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Guzman A, Riordan NH, Riordan HD. et al . Revizuire oncologică ortomoleculară: acid ascorbic și cancer 25 de ani mai târziu . Integr Cancer Ther. 2005; 4 : 32

7. Lamson DW, Plaza SM. Efectele anticanceroase ale vitaminei K. Altern Med Rev. 2003; 8 : 303

8. De Loecker W, Janssens J, Bonte J, Taper HS. Efectele tratamentului ascorbat de sodiu (vitamina C) și 2-metil-1,4-naftochinonă (vitamina K3) asupra creșterii celulelor tumorale umane in vitro. II. Sinergismul cu acțiune chimioterapică combinată . Anticancer Res. 1993; 13 : 103

9. Jamison JM, Gilloteaux J, Taper HS, Buc Calderon P, Perlaky L, Thiry M. și colab . Activitatea antitumorală in vitro și in vivo a combinațiilor de vitamină C: K3 împotriva cancerului de prostată . În: (ed.) Lucas JL.Tendințe în cercetarea cancerului de prostată. Hauppauge, NY: Editoare Nova Science. 2005: 189-236

10. Gilloteaux J, Jamison JM, Neal DR, Summers JL. Decesul celulelor prin autoschizie în celulele carcinomului prostatic TRAMP, ca urmare a tratamentului cu asociere cu ascorbat: menadion . Ultrastruct Pathol. 2005;29 : 221

11. Ghiciți BW, Scholz MC, Strum SB, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI. Pectina citric modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific prostatei la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II . Cancerul de prostată și prostatica Dis. 2003; 6 : 301

12. Sokal RR, Rohlf FJ. Introducere în biostatistică. San Francisco, CA: WH Freeman și Company. 1973

13. MathWorks Inc. MATLAB®, versiunea 7.4, Toolbox 3.3.2. Novi, MI: The MathWorks Inc. 2007

14. Lasalvia-Prisco E, Cucchi S, Vazquez J, Lasalvia-Galante E, Golomar W, Gordon W. Variația markerilor serului este în concordanță cu autochiziunea indusă de acid ascorbic-menadionă la pacienții cu cancer de prostată . Med Oncol. 2003; 20 : 45

15. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A. și colab . Vitamina C farmacocinetică: Implicații pentru administrare orală și intravenoasă . Ann Int Med. 2004; 140 : 533

16. D’Amico AV, Hanks GE. Analiza regresivă liniară folosind timp de dublare a antigenului specific prostatei pentru prezicerea biologiei tumorale și a rezultatelor clinice în cancerul de prostată . Cancer. 1993; 72 : 2638

17. D’Amico AV, Moul J, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Datorită timpului de dublare a antigenului specific pentru prostată, ca efect final surogat pentru mortalitatea specifică pentru cancerul de prostată, ca urmare a prostatectomiei radicale sau a radioterapiei . J Urol. 2004; 172 : S42

18. McLaren DB, McKenzie M, Duncan G, Pickles T. Așteptare în așteptare sau progresie atentă? Timpul de dublare a antigenului specific pentru prostata si comportamentul clinic la pacientii cu carcinom prostatic in prealabil netratat . Cancer. 1998; 82 : 342

19. Shulman MJ, Karam JA, Benaim EA. Timpul de dublare a antigenului specific prostatei prezice răspunsul la terapia antiandrogenă amânată la bărbații cu cancer de prostată independent de androgeni . Urologie.2004; 63 : 732

20. Kassouf W, Highshaw R, Nelkin GM, Dinney CP, Kamat AM. Vitamine C și K3 sensibile la urothelii umane la gemcitabină . J Urol. 2006; 176 : 1642

Contactul autorului

Adresa corespondentă Corespondența cu: Basir Tareen, MD, Departamentul de Urologie, Universitatea New York, 550 First Avenue, New York, NY 10016. tareen @medicine. nodak.edu


A primit 2008-1-27 
Acceptat 2008-3-23 
Publicat 2008-3-24

http://www.medsci.org/v05p0062.htm

Int J Med Sci 2008; 5 (2): 62-67. doi: 10.7150 / ijms.5.62

Lucrare de cercetare

 Studiu clinic faza I / IIa 12 saptamani, open label –Utilizarea Apatone ® pentru tratamentul pacientilor cu cancer de prostata, care au esuat standard de tratament

Basir Tareen 1 , Jack L. Summers 1 , James M. Jamison 1 , Deborah R. Neal 1 , Karen McGuire 1 , Lowell Gerson 1 , Ananias Diokno 2 Adresa corespondentă

1. Summa Health System, Departamentul de Urologie, Akron, Ohio, Statele Unite ale Americii
2. Spitalul William Beaumont, Departamentul de Urologie, Royal Oak, Michigan, SUA

Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit în termenii licenței Creative Commons Attribution (CC BY-NC) . Consultați http://ivyspring.com/terms pentru termenii și condițiile complete.
Cum se citează acest articol:
Tareen B, Summers JL, Jamison JM, Neal DR, McGuire K, Gerson L, Diokno A. Studiu de faza I / IIa de 12 saptamani, deschis, care utilizeaza Apatone ® pentru tratamentul pacientilor cu cancer de prostata care nu au reusit terapia standard. Int J Med Sci 2008; 5 (2): 62-67. doi: 10.7150 / ijms.5.62. Disponibil de la http://www.medsci.org/v05p0062.htm

Vaccinarea tumorilor cu celule dendritice în cancerul de prostată și celule renale: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor si cazurilor clinice

Mai mult de 200 de studii clinice au fost efectuate folosind celule dendritice (DC) ca adjuvanți celulari în cancer. Cu toate acestea, întrebarea cheie dacă există o legătură între răspunsul imun și cel clinic rămâne fără răspuns. Cancerele prostata si de celule renale (RCC) a fost studiat extensiv pentru intervențiile imunoterapeutice bazate pe celule dendritice DC și, prin urmare, au fost alese pentru a aborda întrebarea de mai sus prin intermediul unei revizuiri sistematice și meta-analize.

Metodologie / Constatări principale

Datele au fost obținute după o cercetare literară sistematică din studiile clinice care au inclus cel puțin 6 pacienți. Meta-analiza individuală a datelor cu privire la pacienți a fost efectuată prin regresia logică condiționată grupată prin studiu. 29 de studii care au implicat un total de 906 de pacienți au fost identificate în cancerul de prostată (17) și cancerul celule renale RCC (12).

Ratele de răspuns au fost de 7,7% în cazul cancerului de prostată și de 12,7% în RCC. 

Procentele combinate de raport sanse(odds ratio OR) și boli stabile (StableDisease) au reprezentat o rată a beneficiului clinic (ClinicarBenefitRate) de 54% în cancerul de prostată și de 48% în cancer renal RCC .

 Meta-analiza datelor individuale ale pacienților (n = 403) a evidențiat faptul că răspunsul imun celular are o influență semnificativă asupra CBR, atât în ​​cancerul de prostată (OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1), cât și în RCC (OR 8.4, 1.3-53.0). Mai mult, s-a constatat că doza de celule dendritice  DC influențează semnificativ CBR în ambele entități. În cele din urmă, pentru cohorta mai mare a pacienților cu cancer de prostată, s-ar putea demonstra o influență a maturității celulelor dendritice DC și a subtipului DC (densitate îmbogățită față de DC derivată de la monocite), precum și accesul la ganglionii limfatici de scurgere.

Concluzii / Semnificația

Ca o dovadă a principiului, un efect statistic semnificativ al răspunsului imun celular mediat de celulele dendritice DC și de doza de celule dendritice DC asupra ratei beneficiului clinic CBR ar putea fi demonstrat. Alte constatări privind compoziția vaccinului, controlul calității și efectul stării de maturizare a celulelor dendritice DC sunt relevante pentru dezvoltarea a vaccinurilor imunologice bazate pe celule dendritice DC.

Introducere

Timp de mai mult de un secol s-a emis ipoteza că sistemul imunitar poate fi redirecționat pentru a viza celulele maligne și, astfel, pentru a vindeca cancerul [1] , [2] . Acest concept se bazează pe noțiunea de imunosupraveghere a cancerului [3] . În concordanță cu acest concept s-a demonstrat că la pacienții cu cancer de colon densitatea celulelor T infiltrate, cu antigen, a corelat mai bine cu rezultatul clinic decât cu stadializarea histopatologică clasică [4] . În plus, s-a putut demonstra că persoanele cu un grad ridicat de citotoxicitate naturală au avut un risc mai scăzut de a dezvolta cancer [5] .

Celulele dendritice (DC) [6] joacă un rol crucial în inducerea răspunsurilor celulelor T specifice antigenului și sunt, prin urmare, cel mai frecvent utilizat adjuvant celular în studiile clinice. Cu toate acestea, eterogenitatea algoritmilor de vaccinare, a produselor celulare nestandardizate și lipsa unor criterii stabilite pentru răspunsurile clinice și imune a făcut imposibilă trasarea unor concluzii valide din studiile clinice unice [7] – [10] . Întrebările cheie despre faptul dacă inducerea imunității este legată de răspunsul clinic și dacă există o relație doză-răspuns a rămas fără răspuns. Cancerul prostatic și celular renal(RCC) este infiltrat în mod regulat de către celulele imunitare specifice antigenului și este considerat susceptibil la imunoterapie [11] – [13] . Vaccinarea cu celule dendritice DC a fost extensiv studiată la aceste tipuri de cancer [14] – [18] . În plus, criteriile clinice de răspuns utilizate pentru aceste entități tumorale sunt complementare: criteriile RECIST / WHO convenționale în cancer renal RCC și combinarea criteriilor radiografice cu markeri biochimici în cancerul de prostată. Din aceste motive, acestea au fost identificate ca un model ideal pentru o revizuire sistematică a vaccinurilor tumorale pe bază de celule dendritice  DC. Scopul acestui studiu a fost de a analiza studiile identificate în căutarea literaturii privind strategiile de vaccinare, controlul calității și inducerea răspunsului imun și clinic. Mai mult, folosind datele individuale ale pacienților, ipoteza a fost testată : dacă inducerea imunității duce într-adevăr la controlul bolii. În plus, s-au analizat proprietățile imunologice cu influență potențială asupra succesului vaccinării (de exemplu, starea de maturizare, accesul la ganglionii limfatici drenatori).

metode

Criteriile de căutare, includere și excludere a literaturii

A fost dezvoltat un șir de căutare extrem de sensibil pentru Medline-Ovid, în care s-au combinat cuvinte cheie referitoare la „cancer”, „celule dendritice” și „studiu clinic” ( Text S1 ). Căutarea bazei de date Medline a acoperit perioada cuprinsă între ianuarie 1987 și septembrie 2008 și a fost recent actualizată pentru perioada de până în decembrie 2010. Cercetarea a fost efectuată în conformitate cu declarația PRISMA [19] care se concentrează pe meta-analiza studiilor randomizate , dar poate fi folosit ca bază generală pentru revizuiri sistematice.

Au fost incluse teste clinice care utilizează celule dendritice DC în cancer prostată și cancer renal RCC, care au inclus cel puțin 6 pacienți, publicate între ianuarie 2000 și decembrie 2010 și în limba engleză. Studiile în care au fost tratate entități tumorale diferite, studiile de urmărire și studiile care utilizează celule dendritice DC alogene au fost excluse.

Selecția studiilor și extragerea datelor

Doi recenzenți (NKG și SM) au examinat în mod independent articolele identificate în căutarea literaturii.Neconcordanțele dintre recenzori (aproximativ 15% din cazuri) au fost soluționate printr-un consens cu alți doi comentatori (AD, MBB). Datele au fost colectate atât la nivel de studiu cât și la nivel individual al pacientului într-o bază de date Acces pentru: subtip tip, fenotip și puritate celule dendritice DC, eliberare antigen, cale de vaccinare, doză (număr de vaccinări celule dendritice DC per vaccinare), adjuvanți, toxicitate, monitorizare imună  și răspunsul clinic. În plus, au fost înregistrate următoarele informații individuale despre pacient: vârsta, sexul, stadializarea, pre-tratamentul și terapia concomitentă. Deși s-au documentat informațiile furnizate cu privire la fenotipul referitor la starea de maturare/maturizare a celulelor dendritice DC, statutul de maturare indicat de autori a fost asumat pentru meta-analiză. Un răspuns imun celular sau tumoral a fost considerat pozitiv atunci când cel puțin o metodă a condus la un rezultat pozitiv pentru antigenul specific, dacă nu a fost deja detectat înainte de vaccinare. Pentru rezultatele clinice, au fost documentate răspunsul complet (CR), răspunsul parțial (PR), răspunsul mixt (MR), boala stabilă (SD) și boala progresivă (PD). Sa folosit termenul de beneficiu clinic (CBR) reprezentând rata pacienților care au fost fie în CR, PR, MR, sau SD [20] .

metode statistice

Analizele descriptive au fost efectuate atât la nivelul datelor de studiu cât și la nivelul fiecărui pacient individual. Studiile cancerului de prostată și renal RCC au fost analizate separat. Datele individuale disponibile pentru pacienți au fost utilizate pentru meta-analiză.

Variabilele au fost dihotomizate:

1) Subtipul celule dendritice DC: celule dendritice derivate din monocite mature (mat-moDC) față de celule dendritice derivate din monocite imature (imm-moDC);

2) cale: intravenoasă (iv) versus intradermală (id) / intranodală (in) / intralimfatică (il) / subcutanată (sc);

3) doza totală de celule dendritice  DC pentru cancerul de prostată: ≥86,4 × 10 6 (mediană) față de <86,4 × 10 6 ;

4) doza totalăcelule dendritice  DC pentru cancer renal RCC: ≥38,7 × 10 6 (mediană) față de <38,7 × 10 6 ;

5) vârsta ≥65 față de <65;

6) răspuns clinic: PD vs. CR, PR, MR, SD;

7) răspuns celular și

8) imunitar umoral: pozitiv vs. negativ.

Influențele asupra rezultatelor clinice ale răspunsului imun celular, răspunsului imun humoral, dozei celule dendritice DC totale și vârstei au fost evaluate prin intermediul regresiei logistice condiționate grupate prin studiu, ajustând astfel protocoalele de vaccinare variabile sau criteriile de răspuns. S-au calculat ratele de șanse raspuns obiectiv (OR) cu intervale de încredere de 95%. În plus, a fost evaluată influența variabilei continue „logaritmul dozei totale celule dendritice DC (logdoză)” asupra rezultatelor clinice. Parcelele forestiere au fost completate cu estimarea generală Mantel-Haenszel (efect fix).

Datele privind variabilele constante din cadrul studiilor, adică subtipul celule dendritice DC și calea de vaccinare, au fost reunite și analizate prin testul chi-pătrat Pearson (ne-stratificat). Valorile P mai mici de 0,05 au fost considerate ca indicând semnificație statistică, deși nu a fost aplicată nici o corecție pentru testarea multiplă. Analizele statistice au fost realizate în IBM SPSS Statistics 19.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL), Stata 11.1 (StataCorp, College Station, TX) sau Comprehensive Meta Analysis 2.2 (Biostat, Englewood, NJ).

 Identificarea studiilor

Dintre cele 268 de articole identificate ca rapoarte despre studiile clinice, 41 au fost efectuate la pacienții cu cancer de prostată sau renalRCC . Dintre acestea, 12 au fost excluse din următoarele motive: studii de urmărire (4) [21] – [24] ; utilizarea celule dendritice alogene DC (1) [25] ; incluziunea a două entități tumorale (1) [26] ; <6 pacienți (3) [27] – [29] ; nu este scris în limba engleză (1) [30] ; lipsa informațiilor privind rezultatul clinic (1) [31] ; și raportarea ulterioară a aceluiași studiu (1) [32] , [33] . Un studiu a inclus atât pacienți cu prostată, cât și pacienți cu cancer renal RCC ; totuși, numai pacienții cu cancer de prostată au fost incluși deoarece numărul pacienților cu cancer renal RCC a fost de numai cinci [34] . Figura 1 afișează procesul de căutare.

figura 1

Diagrama fluxurilor care arată identificarea înregistrărilor, screening-ul înregistrărilor, eligibilitatea textului integral și procesul de includere a studiului.

29 studii umane clinice ref cancer prostata (17) si renal RCC (12) au indeplinit toate criteriile de includere si au facut obiectul acestei meta-analize [33] – [61] . În total, studiile au inclus 906 pacienți ( cancer de prostată 720, cancer renal RCC 186). În afara celor trei studii randomizate de fază III în cancerul de prostată [33] , [40] , [42] toate studiile au fost studii clinice de fază I / II. Subtipul de cancer renal RCC histologic a fost specificat în 10 din 12 studii și a fost fie cu celule clară la toți pacienții  [51] , [52] , [54] , [59] , [61] sau celule clare la marea majoritate a pacienților, cu câteva excepții (în toate studiile <15%: celule papilare, clare / sarcomatoide sau cromofile) [50] , [53] , [55] , [57] , [58] . Numărul median de pacienți din studiile de fază I / II a fost de 14 pentru cancerul de prostată (intervalul 6-31) și 12 pentru cancer renal RCC (intervalul 8-35) ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Studii clinice cu vaccinare tumorală bazată pe celule dendritice DC în cancerul de prostată și cancer renal RCC.

Caracteristicile pacientului

În cancerul de prostată , 662 pacienți aveau boală metastatică, 51 recidive biochimice și 7 recurențe locale.Toți pacienții cu cancer renal RCC au avut boală metastatică ( Tabelul S1 ).

87% (458/526 pacienți cu date disponibile)  pacienți cu cancer de prostată au avut o intervenție chirurgicală anterioară sau  radioterapie, 17% (109/646) chimioterapie 96% (632/660) terapie cu hormoni sau castrare anterioare . Într-un studiu de cancer de prostată toți pacienții au primit simultan IFN-γ [41] .

92% (142/154 pacienți cu date disponibile) pacienți cu cancer renal RCC au avut o intervenție chirurgicală anterioară sau  radioterapie, 17% (24/143)  chimioterapie și 36% (54/151) înainte de imunoterapie. La 36% (67/182) de pacienți cu cancer renal RCC, IL-2 [50] , [57] , [60] sau IL2 / IFN-α [58] a fost aplicat simultan la vaccinul celule dendritice DC. Într-un studiu, IL2 a fost administrat imediat după ultima vaccinare [61] .În două studii, 3 și 6 pacienți, respectiv, au primit IL-2, IL-2 / IFN-γ sau IL2 / IFN-γ / 5-FU după încheierea perioadei de vaccinare [56 ] .

vaccinuri celule dendritice 

Cancer de prostată

Imm-moDC au fost utilizate în 5 studii (90 pacienți )  [34] , [35] , [39] , [44] , [45] [41] ,

 [43] , [47] – [49] .

 În studiile de 3 faze I / II (65 de pacienți) [36] , [37] , [46] și în cele 3 studii de fază III (488 pacienți) [33] , [40] . S-au folosit numeroase strategii pentru administrarea antigenului ( Tabelul 1 ):

pulsul peptidic a fost preferat în 6 studii [38] , [41] , [44] , [45] , [48] , [49] ;

încărcarea cu proteine ​​întregi în 7 studii [33] , [35] – [37] , [40] , [42] , [46] ;

încărcarea cu lizați tumorali într-un studiu [34] ;

și transfecția ARN sau coincubarea în 3 studii [39] , [43] , [47] .

 În 11 studii (87% din toți pacienții cu cancer de prostată ), vaccinarea a fost aplicată intravenos sau au fost combinate o cale intravenoasă și non-intravenoasă (id, sc, il, in). În 6 studii (13% din toți pacienții) s-a preferat o cale non-intravenoasă. Detalii sunt compilate în Tabelul 1 .

Numerele de celule aplicate pe vaccinare și numerele de vaccinare sunt prezentate în tabelul S2 .

cancer renal RCC

Imm-moDC au fost utilizate în 3 studii (34 de pacienți) [53] , [57] , [59] , în timp ce mat-moDC în 9 studii (152 pacienți) [50] – [52] , [54 ] , [58] , [60] , [61] . Pulsarea pulsului a fost aleasă în două studii [51][61] ; încărcarea cu lizate tumorale în 6 studii [53] – [58] ; Coincubare ARN în două studii [52] , [59] ; și fuziunea celulară cu celule tumorale autologe într-un alt studiu [60] . Într-un studiu celule dendritice DC s-au încărcat fie cu peptide, fie cu lizat tumoral [50] . În 10 studii a fost aleasă o cale non-intravenoasă (84% din toți pacienții cancer renal RCC ), în timp ce în două studii (16% dintre pacienți) sa preferat o vaccinare intravenoasă sau combinată ( Tabelul 1 ).

Compararea vaccinurilor între studiile cancerului de prostată și cancerului renal RCC

În studiile privind cancerul de prostată , o cale intravenoasă sau o combinație de căi diferite a fost cea mai frecvent preferată strategie, în timp ce în majoritatea studiilor cancer renal RCC a fost aleasă o cale non-intravenoasă. În ceea ce privește numărul total de pacienți, cei mai mulți pacienți cu cancer de prostată au primit celule dendritice DC îmbogățit cu densitate, care a fost datorat studiilor mari randomizate, în timp ce majoritatea pacienților cu cancer renal RCC au primit matocard. În studiile privind cancerul de prostată , pulsarea cu peptide sau proteine ​​definite a fost strategia preferată de livrare a antigenului, în timp ce în cancerul renal RCC pulsând cu lizatele celulelor tumorale.

În ceea ce privește datele individuale ale pacientului disponibile pentru meta-analiză în comparație cu nivelul datelor de studiu descrise mai sus, este important de menționat că pentru cancerul de prostată procentele pacienților care au primit matricol, imm-moDC și DC celule dendritice  îmbogățite cu densitate au fost mai mult distribuite uniform cu 33%, 39% și, respectiv, 28%. Raportul dintre calea intravenoasă și cea non-intravenoasă a fost, de asemenea, distribuit mai uniform: 52% față de 48% (comparativ cu tabelul 1 și tabelul S5 ). În contrast, pentru datele disponibile pentru pacienții individuali cu cancer renal RCC , distribuția inegală privind calea de vaccinare și starea de maturare celule dendritice DC a fost aceeași în comparație cu nivelul datelor de studiu descrise mai sus.

Controlul calității

Pentru a determina controlul calității vaccinurilor pe bază de celule dendritice DC, au fost respectate criteriile propuse de Figdor și de colegi în ceea ce privește fenotipul și puritatea [62] . Autorii au sugerat că au fost documentate șase antigene de suprafață pentru mat-moDC (CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC-II, CCR7) și 7 pentru imm-moDC (CD14, CD83, -II, CCR5). Niciun studiu care utilizează MoDC nu a raportat toate antigenele propuse. Cu toate acestea, în cancerul de prostată, două studii au raportat 5 din 6 și 6 din 7; în cancerul renal RCC, patru studii au raportat 5 din 6 și 6 din 7 antigene propuse pentru mat-moDC și imm-moDC, respectiv [39] , [49]– [51] , [55] , [59] . Pe de altă parte, două studii de cancer de prostată și trei studii cancer renal RCC nu au reușit să raporteze fenotipul [34] , [44] , [53] , [56] , [60] . Majoritatea studiilor au furnizat informații pentru următorii markeri surogat: CD14 (studii de prostată 8/17, studii RCC 7/12), HLA-DR ( cancer de prostată11/17, RCC 7/12), CD86 ( cancer de prostată 11 / 17, RCC 8/12) și CD83 ( cancer de prostată 9/17, RCC9/12).

Informații despre puritatea vaccinului celule dendritice  DC au fost disponibile numai în 10 studii ( cancer de prostată : 8/17, RCC : 2/12). Puritatea peste 80% propusă de Figdor și colaboratorii a fost indicată doar în patru studii ( cancer de prostată : 3/17 și cancer renal RCC : 1/12) [35] , [41] , [49] , [55] .

Compararea cancerului renal RCC cu cancerul de prostată a arătat că informațiile despre fenotipul celule dendritice  DC au fost ușor mai detaliate în studiile cancer renal RCC , în timp ce informațiile despre puritatea celule dendritice  DC au fost mai bune în studiile privind cancerul de prostată .

Efectul toxic al tratamentului

Vaccinarea celule dendritice DC a fost sigură în ambele entități: au fost descrise numai reacții adverse ușoare. Cele mai multe efecte adverse au fost reacțiile locale la locul injectării, febra și simptome asemănătoare gripei. Mai puțin frecvente au fost mialgiile, oboseala, durerile osoase sau articulare. Puține toxicități au fost detectate deasupra gradului 2 sau au fost legate de terapie cu citokine suplimentare (de exemplu [58] ). O prezentare detaliată este prezentată în tabelul S3 .

Evaluarea răspunsului imun

Răspunsul imun celular a fost determinat în toate studiile, cu excepția a două [40] , [44] . Cel puțin unul dintre testele funcționale propuse de Figdor – ELISPOT, citotoxicitatea sau producția de citokine după stimularea specifică antigenului [62] – a fost efectuată în majoritatea studiilor (10/17 cancer de prostată , studiile RCC 10/12). Răspunsul imun imunologic, folosind ELISA specific antigenic, a fost raportat la 6 din 17 cazuri de cancer de prostată și la 2 din 12 studii RCC .

Analiza nivelului datelor de studiu ( Tabelul 1 ) a arătat că vaccinarea cu celule dendritice DC a condus la un răspuns imun celular specific antigenului la 77% dintre pacienții cu cancer de prostată (196/256 pacienți testați) și la 61% dintre pacienții cu CRC (63/104 pacienți testat) ( figura 2A ). Un răspuns imunitar specific a fost detectat la 55% dintre pacienții cu cancer de prostată (137/251 pacienți au fost testați), în timp ce răspunsul umoral nu a fost observat la câțiva pacienți cancer renal RCC testați (0/18 pacienți testați). Informațiile complete despre evaluarea imunității sunt rezumate în Tabelul S4 .

Figura 2

Răspunsuri imune și clinice la pacienții cu cancer de prostată și cancer renal (RCC).

Răspuns clinic

Lipsa bolii măsurabile radiologic este o problemă frecventă în studiile privind cancerul de prostată .Grupul de lucru pentru antigenul specific prostatic al NCI a încorporat nivelele de PSA în criteriile de remisie pentru boala metastatică [63] . Majoritatea studiilor au combinat atât nivelurile PSA cât și răspunsul radiologic [36] – [38] , [41] , [43] , [44] , [48] . În 12 din 17 studii, boala progresivă ca precondiție înainte de intrarea în studiu a fost cerută în mod explicit, în timp ce în celelalte 5 studii studiul nu a fost limitat, a fost permis tuturor pacienților cu boală refractară metastatică sau hormonală ( Tabelul S1 ). Șase studii nu au putut fi evaluate pentru răspunsul clinic deoarece: 1) răspunsul clinic nu a fost raportat [45] ; 2) numai rapoartele privind dublarea PSA [39] ; 3) timpul median până la progresie (TTP) [33] , [40] , [42] ; sau 4) au fost documentate cursurile mediane de PSA ale grupurilor de vaccinare [47] .

În studiile cancer renal RCC , criteriile de răspuns au fost în conformitate cu criteriile RECIST sau OMS; totuși, acestea au fost menționate explicit numai în 5 studii [16] , [55] , [56] , [58] , [61] . Opt studii au inclus numai pacienți cu boală metastatică progresivă sau nouă, documentată, înainte de nefrectomie, într-un studiu, 85% dintre pacienți aveau boală progresivă, iar în trei studii s-a permis includerea tuturor pacienților cu boală metastatică. Într-un studiu clinic, nu a fost raportat răspunsul [52] . Tabelul S1 conține informații despre evaluarea răspunsului clinic al studiilor.

În ansamblu, răspunsul clinic a fost documentat în 181 de pacienți cu cancer de prostată . 7,7% dintre pacienți au avut un răspuns obiectiv (remisie totala CR + PR remisie partiala+ raspuns mixt MR ). În plus, au fost observate 83 cazuri boala stabila SD, reprezentând o rată a beneficiului clinic (CBR) de 54% (97/181) ( Figura 2B ). Pe de altă parte, într-un total de 166 pacienți cancer renal RCC investigați, rata de răspuns obiectivă a fost de 12,7%. S-a găsit boala stabila SD la 58 de pacienți, rezultând o rata beneficiu clinic CBR de 48% (79/166) ( Figura 2B , Tabelul S1 ).

Meta-analiza

Datele individuale au fost disponibile din 231 de pacienți cu cancer de prostată și 172 de pacienți cu cancer renal RCC ( Tabelul S5 ). Au fost testate diferite variabile pentru influența lor asupra CBR în care au fost incluse bolile stabile (SD). Analizele stratificate separate pentru influența numai asupra CR + PR nu au fost posibile datorită numărului lor scăzut. Influența următoarelor variabile asupra CBR a fost evaluată prin regresia logică condiționată grupată prin studiu:

1) răspunsul imun celular,

2) doza totală de celule dendritice DC,

3) răspunsul imun humoral,

4) vârsta și

5) sexul pacienților cancer renal RCC ( Tabelul 2 ) .

 În plus, a fost evaluată variabila continuă celule dendritice DC logdoza. Subtipul celule dendritice DC și calea de vaccinare au fost constante în majoritatea studiilor și, prin urmare, au fost testate prin teste chi-pătrat ne-stratificate ( Tabelul 3 ).

Tabelul 2

Meta-analiza influenței asupra ratei beneficiului clinic – regresie logistică condiționată grupată după studiu.
Tabelul 3

Meta-analiza influenței asupra ratei beneficiului clinic – analiza chi-pătrată a datelor individuale colectate în cadrul studiilor.

Cea mai relevantă constatare este că răspunsul imun celular a fost găsit a avea o influență semnificativă asupra ratei beneficiu clinic CBR, atât în cancerul de prostată (OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1), cât și în cancerul renal RCC (OR 8,4, 95% CI 1,3-53,0) ( Figura 3 ).

Figura 3

Meta-analiza raportului de șanse (OR) a răspunsului imun celular și a ratei de beneficii clinice.

Pentru evaluarea influenței dozei totale celule dendritice DC, mediana dintre studii a servit drept prag. În mod dramatic, un număr semnificativ de OR a fost identificat pentru doze celule dendritice DC mai mari atât în ​​cazul cancerului de prostată, cât și al studiilor cancer renal RCC ( cancer de prostată : OR 4,8, 95% CI 1,2-18,9, cancer renal RCC : OR 7,0, 95% CI 1,9-25,0).(sanse maai mari cu doze mai mari!)

Pentru a vizualiza analizele stratificate de parcelele de pădure pentru influența asupra rezultatelor clinice ale răspunsului imun celular și a dozei totale DC, s-au efectuat analize clasice Mantel-Haenszel. Deși în comparație cu regresia logistică condițională s-au putut include mai puține studii și numere mai mici ale pacienților, s-au obținut rezultate similare, care au fost semnificative din punct de vedere statistic ( Figura S1 ).

Pentru a studia în continuare o asociere între creșterea dozei totale de celule dendritice DC și beneficiul clinic, doza totală logaritmică logoditală non-dihotomată (logdose) a fost evaluată prin regresie logistică condiționată.Interesant, pentru cancerul de prostată nu a putut fi observat nici un efect continuu al creșterii dozei celule dendritice DC (OR 1.3, 95% CI 0,6-2,9), dar a existat un efect statistic semnificativ în studiile cancer renal  RCC (sau 4,4; 95% CI 2,3-8,5).

Răspunsurile imune specifice umorale au fost determinate numai la 12 pacienți cu cancer renal RCC . Astfel, analiza nu a fost fezabilă pentru RCC .

La pacienții cu cancer de prostată nu a fost detectată nici o asociere semnificativă statistic a răspunsului umoral și CBR (OR 0,8, 95% CI 0,1-4,5).

Nu a existat o asociere semnificativă între variabile vârsta  în ambele entități tumorale si sex în RCC , și CBR.

Testele Chi-pătrat în cadrul studiilor au evidențiat o influență pozitivă semnificativă a statutului de maturizare celule dendritice DC asupra ratei beneficiu clinic CBR la pacienții cu cancer de prostată (mat-moDC vs. im-moDC, OR 2,8, 95% CI 1,4-6,9). 

Interesant,a fost găsit : căile de vaccinare cu acces la ganglionii limfatici drenari (id, in, il, sc) au ca rezultat ratele de răspuns clinic mai bune comparativ cu injecțiile intravenoase (iv) în ambele entități tumorale. Cu toate acestea, OR a fost statistic semnificativă doar la pacienții cu cancer de prostată (OR 3.2, 95% CI 1.1-9.0).

În mod surprinzător, compararea celulelor dendritice DC derivate de la monocite cu celule dendritice cu densitate  îmbogățită în studiile de cancer de prostată a relevat un avantaj pentru densitatea îmbogățită a celule dendritice DC peste moDC (OR 0,2, 95% CI 0,1-0,4). Chiar dacă comparația a fost limitată la mat-moDC, analiza a condus la aceeași descoperire (OR 0.3, 95% CI 0,1-0,7).

Pentru a investiga în continuare influența subtipului celule dendritice DC asupra ratei raspuns clinic CBR, s-au efectuat teste suplimentare de regresie logistică condiționată analizând logdoza celule dendritice DC variabilă în subgrupurile de pacienți tratați fie cu MoDC mature, fie imature. În cazul cancerului de prostată , pentru ambele subgrupe, această analiză nu a modificat rezultatul statistic semnificativ, descris mai sus. În contrast, la cancer renal RCC , o influență a dozei celule dendritice DC în creștere a fost observată numai în grupul pacienților tratați cu matocard (OR 4.3, 95% IC 2,09-7,79), dar nu în grupul de pacienți tratați cu imm-moDC.

Discuţie

Creșterea numărului de cunoștințe despre imunosupresia tumorii – și pierderea acesteia – a contribuit la rafinarea imunoterapiei antitumorale [64] . Cu toate acestea, în ciuda așteptărilor înalte în studiile de vaccinare bazate pe celule dendritice DC, răspunsurile clinice până în prezent au fost dezamăgitoare [20] , [65] , [66] .

Lipsa eficacității poate fi explicată prin mecanisme de evitare a tumorilor bine definite [67] – [69] , care sunt în prezent abordate prin combinarea vaccinării celule dendritice DC cu alte abordări, cum ar fi blocarea CTLA4 [70] sau CD25 [52] . Cu toate acestea, se datorează, de asemenea, proiectării studiilor clinice efectuate până în prezent: Cele mai multe sunt studii de fază I / II de mici dimensiuni, cu siguranța sau fezabilitatea convenționale primare.

 Obiectivul acestei revizuiri și meta-analize sistematice a fost de a determina: în primul rând, dacă s-ar putea detecta o asociere între răspunsul imun și cel clinic; si al doilea, care factori au fost asociate cu un rezultat clinic mai bun.

Interesant, ratele de răspuns clinic obiectiv total (7,7% pentru cancerul de prostată și 12,7% pentru RCC) au fost destul de similare în comparație cu studiile de vaccinare bazate pe celule dendritice DC la alte entități tumorale [20] , [65] , [71] . La includerea bolii stabile SD, rata beneficiului clinic (CBR) a fost de 54% pentru cancerul de prostată și de 48% pentru pacienții RCC, ceea ce este în concordanță cu rapoartele anterioare [14] [16] .

Rezultatele meta-analizei studiilor non-randomizate de fază I / II trebuie interpretate cu prudență. De exemplu, doza variabilă sau subtipul de celule dendritice DC reprezintă potențiali confunderi unul cu celălalt. Mai mult, definițiile obiectivelor clinice și monitorizarea imună nu sunt întotdeauna consecvente în cadrul studiilor ( tabelele S1 și S4 ). Cu toate acestea, pentru variabilele cheie ( răspunsul imun celular și doza ) am putea efectua regresie logică condiționată grupată prin studiu, ajustând astfel protocoalele de vaccinare variabile sau criteriile de răspuns.

Datorită numărului redus de pacienți cu răspunsuri obiective, a trebuit să ne concentrăm pe CBR (CR + PR + MR + SD). Cu toate acestea, acest obiectiv clinic se referă, de asemenea, la aspectele fundamentale ale oncologiei: Există o dezbatere din ce în ce mai mare privind criteriile de răspuns clinic ideal în abordările imunoterapiei active [72] . Până în prezent, majoritatea studiilor care utilizează vaccinuri cu celule dendritice DC au fost efectuate în stabilizarea paliativă a bolilor metastatice sau avansate local. Pentru acești pacienți reducerea simptomelor și prelungirea timpului de supraviețuire cu efecte secundare acceptabile sunt obiectivele primare de tratament clinic. Astfel, supraviețuirea globală (OS) și timpul până la progresie (TTP) ar fi obiectivele ideale în această situație. Această provocare identică a fost identificată pentru așa-numitele „medicamente vizate” [73] . O prelungire semnificativă a OS mediană a fost întâlnită într-un studiu randomizat bazat pe celule dendritice DC, utilizând DC celule dendritice îmbogățite cu densitate, efectuat în cancerul de prostată metastatic [33] , care este inclus în această meta-analiză. Acesta a fost recent confirmat de un alt studiu de fază III [42] și a condus la aprobarea FDA a Sipuleucel-T în cancerul de prostată refractar hormonal. Atunci când nu sunt disponibile obiectivele OS sau TTP, termenii stabilizării bolii sau rata beneficiului clinic ar putea contribui la evaluarea succesului terapeutic [20] , [74] . Cu toate acestea, după cum se arată în analiza noastră, diferențele în definițiile de boala stabila SD rămân problematice ( Tabelul S1 ). În plus, în aproape o treime din studiile incluse în acest studiu, pacienții fără boală progresivă documentată la intrarea în studiu au fost incluși. Astfel, utilizarea CBR ca punct final clinic va necesita definiții concise și coerente ale conceptului de boala stabila SD.

În ciuda limitărilor menționate mai sus, această meta-analiză oferă noi perspective în domeniul vaccinării împotriva cancerului.

În primul rând, am găsit o asociere între răspunsul imun celular specific și rezultatul clinic, atât în ​​cancerul de prostată, cât și în cancerul renal RCC. Până în prezent, acest lucru a fost raportat doar în studiile individuale privind cancerul de prostată [22] , [37] , [43] , [46] , [48] și RCC [61] . Este important faptul că această asociere oferă o dovadă a conceptului de vaccinuri bazate pe celule dendritice DC. După cum este analizat în detaliu, studiile ref cancerul renal RCC și studiile privind cancerul de prostată diferă cel mai mult în ceea ce privește criteriile de răspuns clinic alese și strategiile de vaccinare. Pentru acestea din urmă acest lucru a fost observat în special în calea preferată de vaccinare, subtipul celule dendritice DC, și diferite strategii pentru eliberarea antigenului. Astfel, legătura observată între inducerea răspunsului imun celular și beneficiul clinic identificat prin analize stratificate este de o mare importanță datorită faptului că a fost identificat independent de strategia de vaccinare aleasă și a fost, independent unul de celălalt, găsit în ambele entități tumorale .

A doua constatare se referă la doza de celule dendritice DC. Am constatat o influență pozitivă a dozelor celule dendritice DC mai mari asupra ratei beneficiu clinic CBR în ambele entități tumorale. Nevoia unei cantități suficiente de celule dendritice DC vaccinate pentru a permite activarea celulelor efectoare a fost deja sugerată nu numai în modelele murine [75] , ci și în studiile clinice umane[76] .Pentru cancerul de prostată, Small a descris o asociere între doza celule dendritice DC și TTP, dar nu a evidențiat semnificația statistică [46] . Interesant, in cancerul de prostata nu a fost gasita o influenta pozitiva pentru cresterea continua a dozei. Se pare că există un prag înalt, care trebuie depășit pentru a obține un răspuns clinic mai bun. În cancer renal RCC, dozele crescânde continuu au avut o influență pozitivă asupra CBR. Această diferență găsită între entitățile tumorale este dificil de interpretat, dar poate fi explicată prin distribuții diferite ale dozei. În plus, este relevant faptul că în cancer renal RCC o influență a dozei crescânde de celule dendritice DC a fost găsită doar în grupul de pacienți tratați cu mat-moDC, dar nu și în grupul de pacienți tratați cu imm-moDC.Această constatare este de mare interes deoarece subliniază în continuare importanța statutului de maturare, după cum este discutat mai jos.

Răspunsul imun specific a fost demonstrat că nu are nicio influență asupra CBR în cancerul de prostată. Totuși, numărul pacienților incluși în această analiză stratificată a fost foarte scăzut ( Tabelul 2 ).Cu toate acestea, un test chi-pătrat în cadrul studiilor care au permis includerea unui număr mai mare de pacienți (63) nu a demonstrat, de asemenea, o asociere semnificativă între răspunsul umoral și CBR (datele nu sunt prezentate).

Analiza noastră a arătat că, la pacienții cu cancer de prostată, vaccinarea mat-moDC a fost asociată cu un CBR mai mare decât vaccinarea cu im-moDC. Pentru această analiză au fost incluse numai celule dendritice DC derivate de la monocite, deoarece celule dendritice cu densitatea îmbogățită ar putea avea o biologie diferită și puține informații despre starea lor de maturare există. S-a sugerat că im-moDC poartă riscul de a induce toleranța [67] , [77] – [79] .Intr-adevar, Dhodapkar si colegii sai au observat efecte tolerizante ale peptidelor imature de celule dendritice DC la matricea gripei la indivizi sanatosi [80] . La pacienții cu melanom s-a demonstrat că starea de maturare afectează nu numai homingul limfatic [81] , ci și inducerea răspunsului la celulele T și deci clinice [82] , [83] . Cu toate acestea, până în prezent nu a fost raportată nici o asociere semnificativă statistic de stare de maturare și de răspuns clinic. Constatarea noastră adaugă greutate la dovezile experimentale ale unui efect tolerizat al im-moDC. Această observație nu ar putea fi însă reprodusă în cancer renal RCC – probabil datorită distribuției neomogene a mat-moDC și imm-moDC în studiile cancer renal RCC.

Interesant, compararea influenței asupra rezultatului clinic al celulelor dendritice DC cu densitate îmbogățită cu cea a celulelor dendritice DC derivate de la monocite în cancerul de prostată a relevat un avantaj al celulelor  dendritice DC îmbogățite ca densitate peste moDC, chiar dacă comparația a fost limitată la mat-moDC. Această constatare ar putea sublinia în continuare aprobarea FDA a Sipuleucel-T terapeutic celular [42] . Cu toate acestea, limitările analizelor chi-pătrat colectate trebuie să fie ținute cont, în special pentru această comparație: prin această metodă nu există nicio ajustare pentru diferențele sistemice potențiale între încercările utilizând fie tip DC. De exemplu, în studiile utilizând DCcelule dendritice îmbogățite ca densitate, doza totală de celule dendritice DC a fost considerabil mai mare decât în ​​studiile utilizândcelule dendritice DC derivate de la monocite. doar un studiu randomizat ar permite concluzii fiabile despre superioritatea  tipului celule dendritice DC.

Calea optimă de vaccinare este încă supusă dezbaterii. celule dendritice DC intra in  ganglionii limfatici în vasele limfatice aferente [84] , [85] . Maturelor DC le lipsesc CD62L, un receptor homing necesar pentru a intra în ganglionii limfatici în venele endoteliale ridicate din sânge [84] , [86] . Din aceste motive, o cale de vaccinare care să permită accesul la ganglionii limfatici drenari (id, il, sc, in) ar trebui să fie superioară unei căi intravenoase.

Într-adevăr, studiile murine au stabilit că celule dendritice DC injectate intravenos se acumulează în țesutul splinei și ne-limfoid, dar nu în ganglionii limfatici [87] . Analiza noastră a arătat o influență pozitivă asupra CBR a unei căi non-intravenoase (id, il, sc, in) comparativ cu o cale intravenoasă pentru MoDC în ambele tipuri de cancer, atingând semnificație statistică numai în cancerul de prostată. Această constatare confirmă observațiile în studiile individuale care au comparat diferite rute [88] . Rezultatul statistic ne-semnificativ pentru cancer renal RCC ar putea fi explicat prin distribuția neomogenă a căilor intravenoase și ne-intravenoase în studiile clinice umane cancer renal RCC.

Această revizuire sistematică arată că controalele de calitate ale vaccinurilor au nevoie clar de îmbunătățire. În mod particular, numai 10 din cele 29 de studii au raportat puritatea celulelor dendritice DC, iar dintre acestea, doar în patru studii puritatea a fost peste 80%, așa cum a sugerat Figdor [62] . Mai mult, cinci studii clinice nu au raportat nicio informație despre fenotipul de celule dendritice DC. Una dintre premisele pentru viitoarele studii clinice umane randomizate, folosind celule dendritice DC, ar trebui să fie un consens definitiv cu privire la controlul calității vaccinului.

Informații despre toxicitate au fost furnizate în majoritatea studiilor, iar analiza noastră confirmă în continuare că siguranța nu este o problemă generală în imunoterapia pe bază de celule dendritice DC.

Luate impreuna, meta-analiza noastra a demonstrat o asociere intre raspunsul imun specific celular  si beneficii clinice, atat in studiile clinice umane ref. cancerul de prostata cat si ref. cancer reanl RCC, implicand astfel o dovada a conceptului de vaccinare cu celule dendritice DC.

Mai mult, acest studiu oferă dovezi pentru ipotezele anterioare:

Relevanța dozei, a fenotipului matur și a accesului la limfo-noduri(noduli limfatici).

 Cu toate acestea, revizuirea sistematică a relevat, de asemenea, o eterogenitate puternică în ceea ce privește puritatea și doza celulelor dendritice DC, subtipul celulelor dendritice DC, livrarea antigenului, calea de vaccinare și controlul calității.

Prin urmare, concluzionăm că imunoterapia pe bază de celule dendritice DC justifică în mod clar investigațiile ulterioare în studiile randomizate de fază III. Este esențial ca studiile viitoare să îndeplinească criterii de calitate, cum ar fi postulat de Figdor [62] și alții [9] , [72] . Este importantă nu numai standardizarea vaccinului în sine, ci și monitorizarea imunității și criteriile de evaluare a răspunsurilor clinice [89] . Doar dacă celulelor dendritice DC sunt generate și validate ca un medicament, pot fi în final puse la dispoziția pacienților cu cancer ca opțiune standard.

informatii justificative

Figura S1

Parcelele forestiere ale estimărilor privind probabilitățile Mantel-Haenszel.sunt afișate Meta-analiza odds ratio a răspunsului imun celular (A, B) sau doza totală de celule dendritice (C, D) și rata de beneficiu clinic pentru studiile clinice umae ref. cancerul de prostata si cancer renal RCC . Dimensiunea pătratelor este proporțională cu mărimea eșantionului. Liniile orizontale denota 95% intervale de încredere pentru studii unice, diamant intervalul de încredere de 95% pentru estimarea globală Mantel-Haenszel (efect fix).

(TIFF)

Tabelul S1

Informații suplimentare despre pacienți cancer incluși, criteriile de răspuns clinic și răspunsurile clinice.

(PDF)

Tabelul S2

Informații suplimentare cu privire la numărul de celule dendritice pentru fiecare vaccinare și numărul de vaccinări.

(PDF)

Tabelul S3

Informații suplimentare cu privire la criteriile de toxicitate și observate de toxicitate.

(PDF)

Tabelul S4

Informații detaliate despre testarea răspunsului imun umoral și celular în cadrul studiilor.

(PDF)

Tabelul S5

Informații suplimentare despre extragere de date pentru nivel individual de date pacient analize.

(PDF)

Text S1

șir de căutare de căutare Medline Ovid.

(PDF)

Recunoasteri

Multumim Frauke Naumann (fosta Cochrane hematologica tumori maligne Group, Koln, Germania) pentru asistență în dezvoltarea șirul de căutare și efectuarea de căutare literatura de specialitate. Mulțumim , de asemenea Andrej Wöhrmann (Medeora © ) pentru asistența în dezvoltarea bazei de date.

Note de subsol

Interese concurente: Autorii au declarat ca nu exista interese concurente.

Finanțare: Nela Klein-González a fost sustinuta de o bursa de la Fundația ‘la Caixa’ și Academic Serviciul German de Schimb (DAAD). Michael von Bergwelt-Baildon a fost susținută în cadrul Young Investigator Programul Max-Eder al Deutsche Krebshilfe. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de a publica sau pregătirea manuscrisului.

Referințe

1. Coley BM. Tratamentul tumorilor maligne prin inoculări repetate de erizipel. Cu un raport de zece cazuri originale. 1893. Clin Orthop Reiat Res. 1991: 3-11. PubMed ]
2. Ehrlich P. uber den jetzigen Stand der Karzinomforschung. Ned Tijdschr Geneeskd. 1909; 5 : 273-290.
3. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Rac immunoediting: de la imuno pentru a scăpa tumorii. Nat Immunol. 2002; 3 : 991-998. PubMed ]
4. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, et al. Tipul, densitatea, și localizarea celulelor imune in cadrul tumorilor colorectale umane prezice rezultatul clinic. Ştiinţă. 2006; 313 : 1960-1964. PubMed ]
5. Imai K, Matsuyama S, Miyake S, Suga K, Nakachi K. Activitatea citotoxică naturală a limfocitelor periferice-sânge și incidența cancerului: un studiu de follow-up de 11 ani a unei populații generale. Lancet.2000; 356 : 1795-1799. PubMed ]
6. Steinman RM, Cohn ZA. Identificarea unui tip de celule noi in organele limfoide periferice ale șoarecilor. I. Morfologia, cuantificării, distribuție tisulară. J Exp Med. 1973; 137 : 1142-1162.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Cranmer LD, Trevor KT, Hersh EM. Aplicatii clinice de vaccinare de celule dendritice in tratamentul cancerului. Cancer Immunol Imunother. 2004; 53 : 275-306. PubMed ]
8. Osada T, Clay TM, Woo CY, Morse MA, Lyerly HK. Celule dendritice pe baza de imunoterapie. Int Rev Immunol. 2006; 25 : 377-413. PubMed ]
9. , Tuyaerts S, Aerts JL, Corthals J Neyns B, Heirman C, et al. Abordări actuale în generarea de celule dendritice si implicatiile viitoare pentru imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Imunother. 2007; 56 : 1513-1537. PubMed ]
10. Copier J, Dalgleish AG, Britten CM, Finke LH, Gaudernack G, și colab. Îmbunătățirea eficacității imunoterapia cancerului. Eur J Cancer. 2009; 45 : 1424-1431. PubMed ]
11. Verra N, de Jong D, Bex A, Batchelor D, Dellemijn T, și colab. Infiltrarea de celule dendritice activate si celulele T in carcinomul cu celule renale dupa imunoterapia citokine combinate. Eur Urol. 2005; 48 : 527-533. PubMed ]
12. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, și colab. Adjuvant vaccin renal autolog de celule tumorale si riscul de progresie a tumorii la pacienți cu carcinom renal după nefrectomie radicală: faza III, studiu randomizat , controlat. Lancet. 2004; 363 : 594-599. PubMed ]
13. Asemissen AM, strategiile Brossart P. vaccinare la pacienții cu carcinom cu celule renale. Cancer Immunol Imunother. 2009; 58 : 1169-1174. PubMed ]
14. Thomas-Kaskel AK, Waller CF, Schultze-Seemann W, Veelken H. Imunoterapia cu celule dendritice pentru cancerul de prostata. Int J Cancer. 2007; 121 : 467-473. PubMed ]
15. Kiessling A, Fussel S, Wehner R, Bachmann M, Wirth MP, și colab. Progresele în imunoterapie specifice pentru cancerul de prostata. Eur Urol. 2008; 53 : 694-708. PubMed ]
16. Berntsen A, Geertsen PF, Svane IM. Vaccinarea terapeutică de celule dendritice de pacienți cu carcinom cu celule renale. Eur Urol. 2006; 50 : 34-43. PubMed ]
17. Jahnisch H, Fussel S, Kiessling A, Wehner R, ZASTROW S, și colab. Clin Dev Immunol. Voi. 2010 517493; 2010 imunoterapie pe baza de celule dendritice pentru cancerul de prostata. p. 517493. PMC articol gratuit ] PubMed ]
18. Van Poppel H, Joniau S, Van Gool SW. Terapia de vaccin la pacienții cu carcinom cu celule renale. Eur Urol. 2009; 55 : 1333-1342. PubMed ]
19. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Articole de raportare preferate pentru evaluări sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 : e1000097. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Nagorsen D, Thiel E. Răspunsurile clinice și imunologice la vaccinuri active de cancer specifice in cancerul colorectal uman. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 3064-3069. PubMed ]
21. Fong L, Brockstedt D, Benike C, Wu L, Engleman EG. Celulele dendritice injectate prin diferite căi de a induce imunitate la pacienții cu cancer. J Immunol. 2001; 166 : 4254 – 4259. PubMed ]
22. Lodge PA, Jones LA, Bader RA, Murphy GP, Salgallerși ML. Imunoterapie celule dendritice pe baza de cancer de prostata: monitorizarea imunitar al unui studiu clinic de faza II. Cancer Res. 2000; 60 : 829-833. PubMed ]
23. Murphy GP Snow P, Simmons SJ, Tjoa BA, Rogers MK, și colab. Utilizarea retelelor neuronale artificiale in evaluarea factorilor de prognostic care determină răspunsul la celulele dendritice pulsate cu peptide PSMA la pacientii cu cancer de prostata. Prostată. 2000; 42 : 67-72. PubMed ]
24. Kraemer M, Hauser S, Schmidt-Wolf IG. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu carcinom renal metastatic tratați cu celule dendritice pulsate. Anticancer Res. 2010; 30 : 2081-2086. PubMed ]
25. Holtl L, Ramoner R, Zelle-Rieser C, Gander H, Putz T, și colab. Vaccinarea alogen de celule dendritice împotriva carcinomului metastatic cu celule renale , cu sau fără ciclofosfamida. Cancer Immunol Imunother. 2005; 54 : 663-670. PubMed ]
26. Avigan D, Vasir B, J Gong, Borges V, Wu Z, și colab. Vaccinarea cu celule de fuziune a pacienților cu cancer mamar metastatic și cancer renal induce imunologice si raspunsurile clinice. Clin Cancer Res. 2004;10 : 4,699-4,708. PubMed ]
27. Arroyo JC, Gabilondo F, L Llorente, Meraz-Rios MA, răspunsul Sanchez-Torres C. imune induse in vitro prin CD16- și CD16 + derivate din monocite Celulele dendritice la pacientii cu carcinom renal metastatic tratați cu vaccinuri cu celule dendritice. J Clin Immunol. 2004; 24 : 86-96. PubMed ]
28. Matsumoto A, Haraguchi K, Takahashi T, Azuma T, Kanda Y, și colab. Imunoterapia împotriva carcinomului celular renal metastatic cu celule dendritice mature. Int J Urol. 2007; 14 : 277-283.PubMed ]
29. Lemoine FM, Cherai M, Giverne C, Dimitri D, Rosenzwajg M, și colab. Expansiune masivă a celulelor T de reglementare următoarele interleukinei2 tratament în timpul unei faze I-II dendritic imunoterapie bazat pe celule de cancer renal metastatic. Int J Oncol. 2009; 35 : 569-581. PubMed ]
30. Wang H, Zhou FJ, Wang QJ, Qin ZK, Huang LX, și colab. [Eficacitatea vaccinului autologe renal celulelor tumorale lizat încărcate cu celule dendritice in combinatie cu celulele killer induse de citokine de pe celule renale carcinom-un raport de zece cazuri]. Ai Zheng. 2006; 25 : 625-630. PubMed ]
31. Putz T, Ramoner R, Gander H, Rahm A, Bartsch G, și colab. Monitorizarea CD4 + si CD8 + T-celule dupa imunoterapie pe baza de celule dendritice folosind analiza CFSE diluare colorant. J Clin Immunol.2004; 24 : 653-663. PubMed ]
32. Celulele dendritice Lee D. autologe pulsate cu fosfataza acidă prostatică (APC8015) pentru pacienții cu cancer de prostata refractar la hormoni , cu un scor Gleason <sau = 7. Clin Cancerul de prostata. 2003; 2 : 81-83. PubMed ]
33. Mici EJ, Schellhammer PF, Higano CS, Redfern CH, Nemunaitis JJ, și colab. Controlat cu placebo , de faza III , studiu de terapie imunologica cu Sipuleucel-T (APC8015) la pacienții cu cancer mamar, hormon asimptomatică cancer de prostata refractar. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3089-3094. PubMed ]
34. Pandha HS, John RJ, Hutchinson J, James N, Whelan M, și colab. Imunoterapie celule dendritice pentru cancerele urologice folosind tumora alogenic celule pulsate-lizat crioprezervat: un studiu I / II fază. BJU International. 2004; 94 : 412-418. PubMed ]
35. Barrou B, Benoit G, Ouldkaci M, Cussenot O, Salcedo M, și colab. Vaccinarea pacienților prostatectomized cancer de prostata in recidiva biochimice, cu celule dendritice autologe pulsate cu PSA uman recombinant. Cancer Immunol Imunother. 2004; 53 : 453-460. PubMed ]
36. Burch PA, Breen JK, Buckner JC, Gastineau DA, Kaur JA et al. Amorsarea imunitatea celulară specifică țesutului într – un studiu de faza I de celule dendritice autologe pentru cancerul de prostata. Clin Cancer Res. 2000; 6 : 2175-2182. PubMed ]
37. Fong L, Brockstedt D, Benike C, Breen JK, Strang G, și colab. Vaccinarea xenoantigen celule dendritice pe baza pentru imunoterapia cancerului de prostata. J Immunol. 2001; 167 : 7150 – 7156.PubMed ]
38. Fuessel S, Meye A, Schmitz M, ZASTROW S, Linne C, et al. Vaccinarea pacientilor cu cancer de prostata refractar la hormoni cu peptide celule dendritice încărcate cu cocktail: rezultatele unui studiu clinic de fază. Prostată. 2006; 66 : 811-821. PubMed ]
39. Heiser A, D Coleman, Dannull J, Yancey D, Maurice MA, și colab. Celulele dendritice autologe transfectate cu ARN antigen specific prostatic stimulează răspunsurile CTL împotriva tumorilor metastatice de prostată. J Clin Invest. 2002; 109 : 409-417. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
40. Higano CS, Schellhammer PF, EJ mici, Burch PA, Nemunaitis J, și colab. Date integrate de la 2 studii randomizate, dublu-orb, controlat cu placebo, de faza 3 studii clinice de imunoterapie celulare active cu Sipuleucel-T in cancerul de prostata avansat. Cancer. 2009; 115 : 3,670-3,679. PubMed ]
41. Hildenbrand B, Sauer B, Kalis O, Stoll C, Freudenberg MA, și colab. Imunoterapia pacientilor cu carcinom de prostata refractar la hormoni pre-tratate cu interferon-gamma și vaccinate cu celule dendritice autologe un PSA-peptide încărcate studiu pilot. Prostată. 2007; 67 : 500-508. PubMed ]
42. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, et al. Imunoterapia cu Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411-422. PubMed ]
43. Mu LJ, Kyte JA, Kvalheim G, Aamdal S, Dueland S, și colab. Imunoterapia cu allotumour transfectate-mRNA celulele dendritice la pacientii cu cancer de prostata rezistente la androgeni. Br J Cancer. 2005; 93 : 749-756. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Murphy GP, Tjoa BA, Simmons SJ, Rogers MK, Kenny GM, et al. -Doză mai mare și mai puțin frecvente infuzii de celule dendritice cu peptide PSMA la pacienții cu cancer de prostată metastatic refractar la hormoni. Prostată. 2000; 43 : 59-62. PubMed ]
45. Perambakam S, Hallmeyer S, Reddy S, Mahmud N, Bressler L, și colab. Inducerea imunității celulelor T specifice la pacienții cu cancer de prostată prin vaccinare cu peptide PSA146-154. Cancer Immunol Imunother. 2006; 55 : 1033-1042. PubMed ]
46. Mici EJ, Fratesi P, Reese DM, Strang G, Laus R, și colab. Imunoterapia de cancer de prostata refractar la hormoni cu celule dendritice încărcate cu antigen. J Clin Oncol. 2000; 18 : 3894 – 3903. PubMed ]
47. Su Z, Dannull J, Yang BK, Dahm P, Coleman D, și colab. Celulele dendritice Telomeraza ARNm-transfectate stimulează răspunsurile celulelor antigen – specifice CD8 + și T CD4 + la pacienții cu cancer de prostată metastatic. J Immunol. 2005; 174 : 3798-3807. PubMed ]
48. Thomas-Kaskel AK, Zeiser R, Jochim R, Robbel C, Schultze-Seemann W, și colab. Vaccinarea pacientilor cu cancer avansat de prostata cu PSCA si PSA celule dendritice încărcate cu peptidă induce răspunsuri DTH care se corelează cu supraviețuirea totală superioară. Int J Cancer. 2006; 119 : 2428-2434.PubMed ]
49. Waeckerle-Men Y, Uetz-von Allmen E, Fopp M, von Moos R, Bohme C, și colab. Bazate pe celule dendritice imunoterapie multi-epitop al carcinomului de prostată refractar la hormoni. Cancer Immunol Imunother. 2006; 55 : 1524-1533. PubMed ]
50. Berntsen A, Trepiakas R, Wenandy L, Geertsen PF, thor Straten P, și colab. Vaccinarea terapeutică dendritic celulară a pacienților cu carcinom renal metastatic: o clinică de fază 1/2 proces. J Immunother.2008; 31 : 771-780. PubMed ]
51. Bleumer I, Tiemessen DM, Oosterwijk-Wakka JC, Voller MC, De Weijer K, și colab. Analiza preliminară a pacienților cu carcinom cu celule renale progresive vaccinate cu celule dendritice mature pulsate CA9-peptidă. J Immunother. 2007; 30 : 116-122. PubMed ]
52. Dannull J, Su Z, Rizzieri D, Yang BK, Coleman D, și colab. Enhancement mediată de vaccin imunitate antitumorală la pacienți cu cancer după epuizarea celulelor T de reglementare. J Clin Invest. 2005; 115 : 3623-3633. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
53. Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, Chao DH, Pantuck AJ, et al. Un studiu pilot de tumoare lizat încărcate celulele dendritice pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic. J Immunother.2003; 26 : 412-419. PubMed ]
54. Holtl L, Zelle-Rieser C, Gander H, Papesh C, Ramoner R, și colab. Imunoterapia carcinom renal metastatic cu tumora celule dendritice autologe pulsate-lizat. Clin Cancer Res. 2002; 8 : 3369 – 3376.PubMed ]
55. Kim JH, Lee Y, Bae YS, Kim WS, Kim K și colab. Studiu de faza I / II de imunoterapie folosind tumorale autologe celule dendritice pulsate-lizat la pacientii cu carcinom renal metastatic. Clin Immunol.2007; 125 : 257-267. PubMed ]
56. Marten A, Flieger D, Renoth S, Weineck S, Albers P, și colab. Vaccinarea terapeutică împotriva carcinomului renal metastatic de celule dendritice autologe: rezultatele preclinice și rezultatul unei prime faze clinice I studiu / II. Cancer Immunol Imunother. 2002; 51 : 637-644. PubMed ]
57. Oosterwijk-Wakka JC, Tiemessen DM, Bleumer I de Vries IJ, Jongmans W, și colab. Vaccinarea pacienților cu carcinom renal metastatic cu celule dendritice autologe pulsate cu antigene tumorale autologe în asociere cu interleukina 2: un studiu de fază 1. J Immunother. 2002; 25 : 500-508. PubMed ]
58. Schwaab T, Schwarzer A, B Wolf, Crocenzi TS, Seigne JD, și colab. Efectele clinice și imunologici de vaccin cu celule-lizat dendritice intranodal tumorale autologe cu aldesleukine (Interleukina 2) și IFN- {alpha} 2a terapie la pacienți cu carcinom cu celule renale metastatic. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 4986-4992. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
59. Su Z, Dannull J, Heiser A, Yancey D, Pruitt S, și colab. Răspunsurile imunologice și clinice la pacienții cu cancer renal metastatic vaccinați cu tumoare ARN-transfectate celule dendritice. Cancer Res. 2003; 63 : 2127-2133. PubMed ]
60. Wei YC, Sticca RP, Li J, Holmes LM, Burgin KE, și colab. Tratamentul combinat al vaccinului dendritoma și doze mici de interleukina-2 la pacienți cu carcinom cu celule renale în stadiu IV a indus un răspuns clinic: Un studiu pilot. Oncol Rep. 2007; 18 : 665-671. PubMed ]
61. Wierecky J, Muller MR, Wirths S, Halder-Oehler E, Dorfel D, și colab. Răspunsurile imunologice și clinice după vaccinări cu pulsate peptidă celule dendritice la pacientii cu cancer metastatic renal. Cancer Res. 2006; 66 : 5910-5918. PubMed ]
62. Figdor CG, de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Melief CJ. Imunoterapie celulelor dendritice: maparea drum.Nat Med. 2004; 10 : 475-480. PubMed ]
63. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, Dawson N, Daliani D, și colab. Criterii de eligibilitate și de răspuns pentru faza II , studiile clinice in cancerul de prostata androgen-independent: recomandările Grupului de lucru pentru antigenul specific prostatic. J Clin Oncol. 1999; 17 : 3,461 – 3,467. PubMed ]
64. Finn JO. Cancer de imunologie. N Engl J Med. 2008; 358 : 2704-2715. PubMed ]
65. Rosenberg S, Yang J, Restifo N. imunoterapia cancerului: se deplasează dincolo de vaccinuri actuale.Nat Med. 2004; 10 : 909-915. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
66. Steinman RM, Banchereau J. Utilizarea celulelor dendritice in medicina. Natură. 2007; 449 : 419-426. PubMed ]
67. Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Celulele dendritice tolerogenic. Annu Rev Immunol.2003; 21 : 685-711. PubMed ]
68. Celulele Zou W. reglementare T, imunitatea tumorală și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295-307. PubMed ]
69. Gabrilovich D. Mecanisme și semnificația funcțională a defectelor dendritic-celule induse de tumoare. Nat Rev Immunol. 2004; 4 : 941-952. PubMed ]
70. Ribas A, Comin-Anduix B, Chmielowski B, Jalil J, de la Rocha P, et al. Vaccinarea cu celule dendritice combinate cu blocada CTLA4 la pacientii cu melanom metastatic. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 6267 – 6276. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
71. Engell-Noerregaard L, Hansen TH, Andersen MH, Thor Straten P, Svane IM. Revizuirea studiilor clinice privind vaccinarea bazate pe celule dendritice de pacienți cu melanom malign: evaluarea corelației între răspunsul clinic și parametrii de vaccin. Cancer Immunol Imunother. 2009; 58 : 1-14. PubMed ]
72. Hoos A, Parmiani G, Hege K, Sznol M, Loibner H, și colab. O paradigma de dezvoltare clinica pentru vaccinuri cancerului si Biologics conexe. J Immunother. 2007; 30 : 1-15. PubMed ]
73. Zhao B, Schwartz LH, Larson SM. Surogate imagistice ale tumorii de raspuns la terapie: biomarkerilor anatomice si functionale. J Nucl Med. 2009; 50 : 239-249. PubMed ]
74. Schlom J, Gulley JL, Arlen PM. Paradigma schimbari in terapia cancerului de vaccin. Exp Biol Med (Maywood) 2008; 233 : 522-534. PubMed ]
75. Martin-Fontecha A, Sebastiani S, Hopken UE, Uguccioni M, Lipp M, și colab. Reglementarea migrarea celulelor dendritice la nodul limfatic de drenare: impactul asupra traficului limfocitelor T și grunduire. J Exp Med. 2003; 198 : 615-621. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
76. Verdijk P, Aarntzen EH, Lesterhuis WJ, Boullart AC, Kok E, et al. Cantități limitate de celule dendritice migrează în zona celulelor T a ganglionilor limfatici , dar au un mare potențial de activare imun la pacientii cu melanom. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 2531-2540. PubMed ]
77. Banchereau J, Steinman RM. Celulele dendritice și controlul imunității. Natură. 1998; 392 : 245-252.PubMed ]
78. Steinman RM, Nussenzweig MC. Evitarea groază autotoxicus: importanța celulelor dendritice in toleranta de celule T periferice. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 : 351-358. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
79. Wakkach A, Fournier N, V Brun, Breittmayer JP, Cottrez F, și colab. Caracterizarea celulelor dendritice care induc toleranta si de reglementare diferentierea celulelor T 1 in vivo. Imunitate. 2003; 18 : 605-617.PubMed ]
80. Dhodapkar MV, Steinman RM, Krasovsky J, Munz C, inhibarea Bhardwaj N. antigen specific functiei celulelor T efectoare la om , după injectarea celulelor dendritice imature. J Exp Med. 2001; 193 : 233-238.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
81. De Vries IJ, Krooshoop DJ, Scharenborg NM, Lesterhuis WJ, Diepstra JH, și colab. Migrația efectivă a celulelor dendritice pulsate antigen la ganglionii limfatici la pacientii cu melanom este determinat de starea lor de maturare. Cancer Res. 2003; 63 : 12-17. PubMed ]
82. Jonuleit H, Giesecke-Tuettenberg A, Tuting T, Thurner-Schuler B, Stuge TB, și colab. O comparație între două tipuri de celule dendritice ca adjuvanți pentru inducerea răspunsurilor celulelor T-melanom specific la om , după injectarea intranodal. Int J Cancer. 2001; 93 : 243-251. PubMed ]
83. de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, Engelen LP, Ruiter DJ, și colab. Maturarea celulelor dendritice este o condiție necesară pentru inducerea răspunsurilor imune la pacientii cu melanom avansat.Clin Cancer Res. 2003; 9 : 5091-5100. PubMed ]
84. von Andrian UH, Memper TR. Homing și traficul celular în ganglionii limfatici. Nat Rev Immunol.2003; 3 : 867-878. PubMed ]
85. Miyasaka M, trafic de Tanaka T. limfocitară peste mari venulele endoteliale: dogmele și enigme. Nat Rev Immunol. 2004; 4 : 360-370. PubMed ]
86. von Bergwelt-Baildon M, Shimabukuro-Vornhagen A, Popov A, Klein-Gonzalez N, Fiore F, și colab. Celulele B activate CD40 exprima nodul limfatic deplin homing triad si induce chemotaxia celulelor T: potențial ca adjuvanți celulare. Sânge. 2006; 107 : 2786-2789. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
87. Robert C, Klein C, Cheng G, Kogan A, Mulligan RC, și colab. Gene therapy pentru a viza celulele dendritice din sange la ganglionii limfatici. Gene Ther. 2003; 10 : 1479-1486. PubMed ]
88. Butterfield LH, Ribas A, Dissette VB, Amarnani SN, Vu HT, și colab. Determinant asociat cu un raspuns împrăștierea clinice in imunoterapie bazate pe celule dendritice pentru melanom malign. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 998-1008. PubMed ]
89. Britten CM, Janetzki S, van der Burg SH, Gouttefangeas C, Hoos A. Spre armonizarea monitorizării imune în studiile clinice: Quo Vadis? Cancer Immunol Imunother. 2008; 57 : 285-288.Articol gratuit PMC ] PubMed ]

Articolele de la PLoS ONE sunt oferite aici prin amabilitatea Public Library of Science
Logo-ul plosone

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2011; 6 (4): e18801.
Publicat online 2011 aprilie 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0018801
PMCID: PMC3080391
Vaccinarea tumori pe bază de celule dendritice în cancerul de prostată și celule renale: o analiză sistematică și meta-analiză
Eric J. Bernhard, Editor
1 Laboratorul de Imunologie Tumora si Transplant, Departamentul I de Medicina Interna, Spitalul Universitar din Köln, Köln, Germania
2 Cochrane Hematologic Malignities Group, Departamentul I de Medicină Internă, Spitalul Universitar din Köln, Köln, Germania
3 Institutul de Statistică Medicală, Informatică și Epidemiologie (IMSIE), Universitatea din Köln, Köln, Germania
4 Centrul de Medicină Moleculară (CMMC), Universitatea din Köln, Köln, Germania
National Cancer Institute, Statele Unite ale Americii
# Contribuit în mod egal.

Conceperea și proiectarea experimentelor: AD NKG MB. Efectuarea experimentelor: AD NKG SM CB MH MB. Analiza datelor: AD NKG SM CB MH AE MB. Scrierea hârtiei: AD NKG SM CB MH AE MB.

Tratamente naturiste si alternativ cancer de prostata

 Tratare alternativa si natur cancer prostata

PENTRU CEI BOLNAVI (si nu numai): SFINTELE TAINE : SPOVEDANIE, IMPARTASANIE SI MASLU MINIM!!!DES!

toate articolele despre cancer prostata de pe acest site:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/?s=prostata

 

Dupa un articol scris de Webster Kehr, Independent Cancer Research Foundation, Inc

Introducere

Cancerul de prostata, adică cancer al glandei prostatei, este un adenocarcinom frecvent la barbati.

Probabilitatea de a avea cancer de prostata creste cu varsta.

În cazul în care o persoană de peste 70 de ani este diagnosticata cu cancer de prostata, multi medici nu se deranjeaza  a trata cancerul deoarece cancerul de prostată este atât de lent în expansiune , incat este foarte probabil ca omul va muri de altceva înainte de a muri de cancer.

In general, se crede că în momentul in care simptomele de cancer de prostata sunt observate de către pacient, cancerul sa extins dincolo de prostata. .

Este în general detectat de un nivel ridicat de PSA și / sau prin biopsii chirurgicale.

Totusi, la fel ca in cazul mamografiilor,PSA este incredibil de ineficient , este si fals si periculos(click aici )  si  PSA NU aduce nici un beneficiu in   in 99.9% cazuri-click aici

Acestea fiind spuse ,în prezent este cunoscut faptul că nivelul de PSA nu este un bun indicator al cancerului de prostată.Este chiar uun indicator mai rău a cât de bine tratamentul progresează.Luând MSM poate face testul PSA chiar mai inexact.Cel mai bine este să folosiți testul Picatura ROSIE(click aici) sau faceti periodic termografii 

În cazul în care acest test este efectuat la fiecare 2 sau 3 luni, acesta vă va spune dacă tratamentul este suficient de puternic/adecvat cazului dvs specific  (scorul de testare scade ) sau nu  (scorul de testare creste si TREBUIE facute schimbari in planul de tratament , ce suplimente luati etc.).

A se vedea, de asemenea, acest articol (fișier PDF) pentru informații excelente despre PSA si cancerul de prostata: Articol ce discuta cancerul de prostata, PSA abordare alternativa si ,mai ales:

acest articol (click aici) care trateaza unele aspecte cruciala pentru cancerul prostata precum:

importanta vitamina D3 (lumina solara)

-terapia HORMONALA riscul de MORTALITATE cardiovasculara

Inainte de a dezbate tratarea cancerului prostata,ar fi bine sa fac o paranteza aici sa reiau niste aspecte (pe care nu stiu daca dvs le-ati citit):

De asemenea, am tot scris ca va rog sa retineti ca NU ofer pareri , nici sfaturi.Pentru mine faptele, datele si rezultatele directe ale  studiilor si a cazurilor clinice vorbesc. Atat si nimic mai mult. Si asta petrnu ca , prin pareri (mereu impartite si subiective)  si sfaturi NU ajuti un om a carui viata este in pericol sa ia o decizie mai buna, mai rapid, ci doar ajuti la mentinerea starii de confuzie care se doreste mentinuta. De aceea, consider ca si pentru dvs tot faptele, datele si rezultatele directe ale studiilor stiitifice si cazurilor clince ar trebui sa vorbeasca, daca doriti sa aveti o sansa reala sa va ajutati intr-adevar pe dvssau ep cei dragi dvs.
Citez din carte:
Bazati-va pe lucruri concrete, NU va lasati influentati de pareri pentru ca , prin pareri , ajungeti in bataia vantului si vantul s-ar putea sa nu bata din directia portrivita… 

Lucrurile nu vor fi mai bine daca noi ca societate nu le vom schimba, multa lume va suferi si deceda in continuare, insa imi doresc ca macar copii nostrii sa aiba parte de o soarta mai buna!

LUPTATI pentru viata dvs si in special pentru copii dvs.:

AVETI si DE CE si CU CE! „

Tratarea alternativa a cancerului de prostata

Este necesar de a avea prostata eliminata chirurgical? 

În cazul în care cancerul sa răspândit deja în afara zonei de prostata, interventia chirurgicala este de putin ajutor sau chiar deloc. Este ca și cum am turna apă pe canapea, atunci când toată casa a luat foc.

Odata ce cancerul s-a extins aceasta poate deveni cu creștere rapidă și se poate extinde la organe vitale. In acest caz, cancerul  din zona de prostata(cu creștere lentă) nu mai este prioritar; cancerul din alte zone devine cel prioritar .Astfel, în cazul în care cancerul sa răspândit deja, interventia chirurgicala Nu aduce nici un folos practic.

Dar in cazul in care, cancerul este încă cuprins în totalitate în interiorul prostatei?

În cazul în care cancerul este conținut în totalitate în interiorul prostatei, deoarece celulele cancerului de prostata se  inmulteasc lent, ar fi ușor pentru tratamente alternative pentru cancer pentru a distruge celulele canceroase! Astfel, în cazul în care cancerul nu s-a raspandit, tratamente alternative ar fi cea mai bună soluție.

Cu alte cuvinte, nu este necesar să se îndepărteze prostatei. Cu toate acestea, realitatea este că, dacă un pacient cu cancer de prostata cieste acest articol , ei au avut deja, probabil, prostata scoasa, sau chiar mai rău, avea sedinte radioactive in glanda prostatei.

Intervenții chirurgicale pentru cancer de prostata unt interventii chirurgicale minore dar cu probabilitate mare de  efecte secundare nedorite foarte profunde. Voi vorbi despre acestea într-o clipă.

Cu alte cuvinte, in medicina conventionala, cancerul de prostata creează un paradox. În cazul în care cancerul sa extins dincolo de prostata, atât chirurgia si radiatiile sunt lipsite de valoare, deoarece cancerul de prostata din alte zone ale corpului devin principala problemă! În cazul în care cancerul nu sa răspândit, apoi tratamente alternative pentru cancer ar putea vindeca cu ușurință, pentru că este un tip de cancer cu crestere  lentă.

Tratamente alternative sunt tratamente NET superioare pentru cancerul de prostata chair daca cancerul sa metastaze sau nu, care este unul dintre motivele pentru interventii chirurgicale de prostata nu sunt necesare.

Odata ce cancerul a început să se răspândească, medicii uneori vor sa  castrare sau o altă procedură pentru a ajuta la stoparea cancerului de a continua să se răspândească de la domeniul general al prostatei. Ca și în cazul de mai sus, odată ce cancerul sa extins, cele mai mari probleme pentru pacient sunt, probabil, in alte locuri decat  unde se află glanda prostatei.

Mai mult decât atât, nu se poate „tăia” cancerul deoarece cancerul este o boala sistemica, care începe cu un sistem imunitar slab SI aciditate celulara. Cum poate tăierea a ceva îmbunătăți sistemul imunitar si alcalinitatea?

Pentru a înțelege de ce interventii;e chirurgicale sunt, în general, lipsite de valoare pentru un pacient cu cancer, dar mai ales, ce este cancerul, de ce apare, in ce conditi si cum se extinde, si ce este necesar pentru a-l combate,  cititi”cauzele cancerului -click„.

Să luam în considerare diferitele tratamente alopate cancer:

„În prezent, există trei opțiuni majore convenționale de tratament pentru cancerul de prostata non-metastatic. Management predictiv înseamnă, în esență, pentru a viziona și de a vedea daca situatia se înrăutățește.Tumorile de prostata sunt cu crestere foarte lenta (dublare la fiecare patru ani), astfel încât pentru mulți bărbați, mai ales cei mai în vârstă, această abordare este destul de viabilă.Management predictiv  include, de multe ori  terapie privativa-androgen (castrare sau estrogen).Radioterapie externa implică micșorarea sau distrugerea tumorii prin radiație.Prostatectomia radicala implica indepartarea chirurgicala a prostatei. Aceasta procedura implica un risc substantial de impotenta ulterior (rata de 60 la suta incidenta) și incontinență (rata de incidenta 39 la suta). „
http://www.yourhealthbase.com/prostate_cancer_treatment.html

Există și alte tratamente, cum ar fi implantarea „semințe” radiu , dar, în general, tratamentele conventionale pentru cancerul de prostata nu sunt tratamentul preferat.

Sa nu uitam ca  studiile arata ca radioterapia alimenteaza cresterea tumorilor de pina la 30 ori- click aici

„Numărul bărbaților diagnosticați cu cancer de prostată a crescut dramatic de la introducerea testarii PSA (antigen specific prostatic) .Utilizarea pe scară largă a testului PSA a condus la mai multi barbati ce au avut biopsii, interventii chirurgicale de prostata, radioterapie, și castrare (orhiectomie) – asta în ciuda faptului că  NICI UN studiu clinic randomizat NU a demonstrat vreodată că  screeningul și tratamentul va crește speranța de viață a bărbaților diagnosticați cu cancer de prostata. ” http://www.yourhealthbase.com/prostate_cancer_treatment.html

Intai vorbesc de clinici in acest caz:

Protocolul cancer alternativ(insemnand COMBINATIA de tratamente cancer sinergice, menita sa combata cancerul din cat mai multe directii, sa intareasca, ENRGIZEZE si REechilibreze intregul organism( incepand cu psihic, fizic, spiritual ,etc incluzand si intarirea imunitara si alcalinizarea   ) recomandat(de dl Webster Kehr) pentru cancerul de prostata este a Protocolului LifeOne. Un motiv pentru aceasta alegere este faptul că acest protocol este susținut de o clinica, dar nu este necesar pentru a merge la clinica pentru a primi tratamentul. Clinica este în Carolina de Sud. Diagnosticul pe care il aveti deja este probabil suficient pt a proiecta protocolul dumneavoastră.

Aceasta clinica vinde LifeOne și oferă sprijin de specialitate pentru pacient. Aici este un link la protocolul LifeOne:LifeOne Protocol

Nota: cei ce au citit si cartea, vor observa ca multe din cele practica la clinca Lifeone, le regasesc si in carte si le pot face acasa precum protocolul dr Budwig, detaliat mai jos.


Clinica în Canada Cleveland Clinic

Există o clinica din Canada, care utilizează un protocol denumit „HIFU” sau High Intensity Focus Ultrasound(Ultrasunente Concentrate de Inalta Intensitate).

Despre HIFU

Tratamentul este de DOAR 2 ore lung și este un tratament de o singură dată(care insa, desi paote rezolvaproblema tumorilor, NU rezolva problema de fond, care necesita MINIM 2 ani de tratament alternativ)

De aceea, cei ce pot merge la o clinica, le recomand sa citeasca si acest articol si apoi sa ma contacteze(daca doresc).

Nota:Incercam sa ii aducem pe cei de la HOPE4CANCER si in Romania prin infiintarea unui centru aici, cu ajutorul lor, insa nu tine doar de mine si nici nu stiu cand se va concretiza ceva in acest sens.De aceea , va recoamand sa cititi si cartea, mai ales dacasunteti un caz avansat.Daca nu ,tratamentele canccer pe care le veti gasi pe acest site la rubrica tratamente alternative pot fi suficiente si oricum va ofera mai multe sanse(statistic vorbind) decat avbrdarea conventionala.

Dieta Cancer-click

Absolut nici un tratament alternativ de cancer NU va funcționa fără o corectă „dieta cancer.” Exista multe legume, fructe, nucifere,samburi si seminte,  condimente, etc, care conțin de fapt, substante nutritive care distruge celulele canceroase, opresc raspandirea cancerului,ENERGIZEZA și fac alte lucruri care completeaza tratamentul cancer .

Pe de altă parte, există și alte alimente care hrănesc celulele canceroase, cum ar fi de zahărul rafinat, CERAELELE si orice produse cu si din acestea(fainuri , mamaliga, paine, prajituri, dulcetrui, siropuri compoturi ,etc) Este critic, pentru orice pacient sa înțeleaga perfect că ceea ce NU mananca este la fel de important ca și ceea ce mânanca!

De asemenea,este important sa MANCATI ENERGETIC suficient, in special alimente bogate in grasimi si uleiuri permise in cancer in DOZE RIDICATE (minim 8 linguri ulei in zilnic, 2 pumni migdale/ 40- 50 samburi caise RASPANDITI pe parcursul unei zile, etc) -click

De asemenea, ceea ce mancati trebuie sa va si „convina”/sa va faca placere pentru ca , dupa credinta in Dumnezeu,Maica Domnului si toti Sfintii, nadejdea si pacea interioara si starea emotionala joaca un rol crucial-click.

De asemena, sustinerea celor din jur si felul in care acestia va sustin moral si isi manifesta iubirea fata de dvs si va arata ca va vor pe acesta lume -click aici,langa ei,  oricat de „tras de par” poate pare la prima vedere,  joaca cel mai important rol in acesta lupta pe care o duceti dvs,atat de dragul dvs(pentru viata dvs) cat si de dragul celor din jur.

protocolul cancer Dr Budwig-click aici .

DE LUAT IN CALCUL:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/14/dieta-budwig-bolnavi-cancer-avansatslabiti/(mai ales daca sunteti caz avansat, cu suplimente pentru casexie :

CASEXIA (CLICK AICI)!

Daca tumora e mare si ameninta viata prin dimensiunile sale, se iau ANTIinflamatorii:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/06/24/redu-inflamatie-dureri-cancer-alimente-cirese/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/12/15/reducerea-inflamatiei-partea-ii/

si lucruri ce micsoreaza tumora(de exemplu PROTADIM, NU cesiu):

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/02/17/micsorarea-tumorilor/

si OPERATIA daca e URGENTA !!!

 

Paranteza pentru cei ce vor face totusi chimio/radio:

 

O curatare  de ficat (ARMURARIU sa nu lipseasca) si alte organe nu strica:

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/01/06/29671/

daca aveti stari de greata si voma(semn de intoxicare a ficatului, ce necesita detoxofiere): https: //tratamenteanticancer.wordpress.com/2014/03/03/combaterea-starilor-de-greata-si-voma/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/03/16/detox-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2015/05/12/tratamente-natur-icter-complicatie-cancer/

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2013/05/07/hulda-clark-cancer/

REINTARESC IMPORTANTA SUPORTULUI EMOTIONAL, A PACII INTERIOARE si  NADEJDII si a DRAGOSTEI (CREDINTA!!!), ODIHNA NOAPTEA ( plus 20-50 mg MELATONINA si evitarea TV wifi telefoane mobile microunde lumina artificiala si alte surse radiatii artificiale in special seara) si EXPUNEREA LA SOARE ZIUA MINIM 30 minute ( si vitamina D3 5000 -20000 UI mai ales iarna ) si MISCARE IN AER CURAT ( de ex. plimbare in parc, lucru in gradina, camp , etc ),SPOVEDANIE si IMPARTASANIE si SFANTUL MASLU DES, mai vorbim cu prietenul nostru bunul Dumnezeu si mai des ….)  PACEA SUFLETEASCA SI NADEJDE CONTEAZA

MERGETI SI LA SFANTUL MASLU!

https://tratamenteanticancer.wordpress.com/2016/02/05/vindecare-cancer-alte-boli-trupesti-si-sufletesti-prin-sfantul-maslu/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reiki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

CLORURA DE CESIU este o optiune POTENTA , MAI ALES CA OPRESTE CASEXIA si DURERILE in maxim 48 ore(daca acestea sunt datorate cancerului, adica acizilor in exces-ar trebuie sa se simta ca o febra musculara aceste dureri ) si DUPA CHIMIO, RADIO e una din putinele optiuni care mai ofera o sansa ; dar  e si RISCANT deoarece tumora se UMFLA cu 50%  din cat e acum , in prima faza si daca aceasta umflare poate pune in pericol viata..intrebati medicul ;PLUS E RISCANT DACA AVETI PROBLEME RENALE

Si in egala masura, ATENTIE MAXIMA la chimio si radio ‘terapii’ si la CASEXIE – ACESTEA TOATE POT SA UCIDA!

Insa, pe langa acesta , combinatia tratamente cancer include alte minim 6 tratamente ce au vindecat individual cancere(  minim 6 intr-ucat poate fi completat si cu alte tratamente, in functie de nevoile si posibilitatile fiecaruia)

iata cateva sugestii(de adaugat la protocolul Dr Budwig):

Am sa prezint  in continuare tratamente cancer nutritionale (voi reveni la finalul articolului cu detalii despre dispozitivele electro):

  • apa ionizata alcalina/apa hidrogenta iarasi optionala datorita costului-macar filtrata cu 250 ml suc lamaie sau 500 ml suc grepfruit si 2 lingurite bicarbonat sodiu pe zi
  • electromedicale precum Bob Beck(click aici), Hulda Clark pentru curatarea sangelui/limfei de microbi, pentru a intari sistemul imunitar( care sunt mai accesibile ca pret).
  • dispozitive electromedicinale speciale pentru a energiza celulele si a omora microbii de cancer Photon Genius și Genie,Quantum Pulse, Dispozitive GB-4000 ( optionale datorita costuluil doar pentru cine isi permite)

Daca aveti dureri vedeti aceste articole Stop dureri cancer I(click aici) si  Stop dureri cancer II (click aici)

Toate acestea de mai sus va sunt la indemana si au costuri modice, ca si cele din carte. De exemplu, vitamina D – expunerea la soare care previne MINIM 77% din cancere, este GRATUITA.

Nu uitati DETOXIFIEREA FICATULUI(ARMURARIU si , DACA NU FACETI CHIMIO, CLISME CAFEA) cat si DEPARAZITARE(ajuta imunitatea-cea cu cuisoare nuc negru si pelin dulce precum Hulda Clark e ok)

ATENTIE:

Daca faceti CHIMOTERAPIE – FARA SUCURI DE LEGUME, FRUCTE IN EXCES si FARA CLISME CAFEA datorita efectului puternic detoxifiant asupra FICATULUI. Datorita TOXICITATII CHIMIOTERAPIEI acesta poate ceda, deci MOARTE!

Note:

a. A se vedea exemplul cu coenzima Q10(click aici) pentru a intelege la ce ma refer prin doze mari. Doze ridicate sunt importante pentru ca tratamentele cancer alternative (inclusiv tratamente naturale cancer )sa dea rezultate . 

b.Exista insa cazuri in care, alte probleme specifice de sanatate nu permit doze ridicate( precum ceaiul verde pentru cardiaci, ceai Essiac pentru femei gravide, diabetici, etc. strugurii pentru diabetici, etc.) Am mentionat si aici si in carte.

c.In orice tratament natural cancer  , incepeti cu doze MICI si cresteti TREPTAT  pe masura ce organismul de obijnuieste cu si tolereaza bine  dozele

Acestea sunt cateva;vedeti si unde am scris in carte: ce as face daca as avea cancer

 

Multi pacienti abandonati de medicina clasica, in stadii terminale – aflati pe pat de moarte, a salvat aceasta combinatie de tratamente, care desi simplu si usor de pus in aplicare acasa, fara costuri (nu include nici macar suplimente naturiste, la baza), este extrem de eficienta tocmai datorita multiplelor moduri in care ajuta un pacient.

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
 
Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.

Cesiu, solutie externa ce se aplica ca si crema  prin piele in zonele cu tumori gaisiti si in ROMANAI SUB NUMELE DE CURA CU SARE ALCALINA daca in state nu e o solutie optima,desi cesiu ionic din state e mult mai eficient 

„In urma unei termografii facuta la Bucuresti, tatalui meu i s-a spus ca are hernie de disc lombosacrata. Avem si un CT facut acum o luna de zile pentru ca problema este mai complicata fiind si un cancer de prostata la mijloc in toata povestea. Pentru caincepuse sa si slabeasca a facut analize si intr-un final a fost diagosticat cu cancer de prostata cu extindere la oase. A urmat in luna iulie renuntarea la testicole apoi doze lunare de zometa pentru intarirea oaselor. In paralel am mers pe ceaiuri naturiste antitumorale. Satrea de sanatate se imbunatatise , luase din nou in greutate 
In luna noiembrie 2012 au inceput durerile la oase, la membrele inferioare…gambe, femur .
In luna aprilie 2013 pentru ca durerile erau aproape de nesuportat am inceput o dieta puternic alcalina cu bai de bicarbonat cu sare, vitamine in doze mari ( magneziu, vitamina C, Co Q10, calciu vitamina A, D, ) , alimentatie stricta …intr-un cuvant terapia cu cesium (descrisa in carte) . Durerile de oase au incetat in totalitate iar la CT-ul din iunie s-au vazut oasele ciupite acolo unde fusese cancer la os iar prostata revenise la dimensiuni normale. La termografie nu s-a depistat nicio zona activa de cancer.tumoarea care a fost depistata la CT a fost declarata fara viata la termografie.Doctorul a fost surprins dupa cate i-am spus si a zis sa continuam ce am inceput „

Cristian Stanescu.

INSA REPET:
REBUIE SA INTELEGETI FOARTE BINE BOALA (de ce apare,DE CE SE EXTINDE(in ce conditii:-aiditate celulara SI imunitate joasa), cum se combate)
Sper sa intelegi si sa retineti ca VINDECAREA CANCERULUI NU va putea fi facuta niciodata prin pastile/pilule/suplimente “minune” (desi unele suplimente pot ajuta pe termen scurt), CI SCHIMBARI IN INTREG STILUL DE VIATA SUNT NECESARE – UN PROTOCOL(( insemnand O COMBINATIE de tratamente cancer SINERGICE care sa combata cancerul din cat mai multe directii, incepand cu spiritual, emotional, fizic, etc si sa ENERGIZEZE, sa INTAREASCA si REechlibreze intreg organismul (inclusiv imunitar si dpdv al alcalinitatii))
La baza trebuie sa aveti un  PROTOCOL PUTERNIC(din cele 2 mentionate in cazul dvs adica o combinatie de tratamente sinergice, de obicei nutritionale dar pot fi si mineraleelectromedicale, etc, care sa asigure ENERGIE necesara supravieturii( de preferat  din grasimii permise in cancer in DOZE RIDICATE in locul carbohidratilor din ZAHAR si AMIDONOASE), alcalinitate , suplimente imunitare , care sa prelungeasca viata, sa omoare cancerul, etc) insa SCHIMBARI IN STILUL DE VIATA(de tipul celor mentionate de domnul director) AU UN IMPACT MAJOR.
Schimbari in stilul de viata sunt mult mai importante decat unele suplimente :
– incepand cu ATITUDINEA MENTALA(ADIO DEPRESIE DACA BOLNAVUL VREA SA REUSEASCA. DORESTE SAU NU SA CONTINUATI PE ACEASTA LUME?  – daca vreti sa depasiti aceasta conditie si sa ramaneti alaturi de cei dragi , TREBUIE SA VRETI ACEST LUCRU si SA CERETI DE LA BUNUL DUMNEZEU(lasand Lui sa randuiasca cum e mai bine) (daca este ceva din trecut/prezent  care va macina trebuie lasat la o parte; Oricat de avansata ar fi situatia, exista mereu o sansa – va spun din experienta- am cunoscut reveniri e care initial le-am clasificat imposibile – ce e cu neputiinta pt Dumnezeu?! dar trebuie CREDINTA , DRAGOSTE , NADEJDE).
TREBUIE SA NE DECIDEM CLAR DACA VREM SAU NU SA RAMANEM PE ACEASTA LUME sau nu.
Mai avem ceva important(FAPTE BUNE) de facut pe aceasta lume, de corectat la NOI INSINE? 
Mai sunt oameni care tin mult la noi si la care tinem si care ne-ar simtii lipsa, asa cum si noi simtim lipsa celor dragi?  
Daca vrem sa ne continuam viata trebuie lasam trecutul in urma , sa ne uitam in jur si sa gasim motivatia de a merge mai departe in cei dragi, care in ca sunt pe aceasta lume.
ACESTA ESTE PRIMUL PAS SPRE VINDECARE(si unul din cele mai importante;fara dorinta si motivatia de a trai efectiv nu se poate – este demonstrat stiintific ca STRESSUL PRELUNGIT suprima sistemul imunitar si functiile care ne tin in viata-click).

SA DISCUTATI CLAR ACESTE ASPECTE LEGATE DE PSIHIC CU CEI BOLNAVI.

Nu depinde de stadiu daca este bolnavul este motivat sa traiasca si sta bine emotional (are incredere in Dumnezeu ca poate si NU ii este frica de moarte- DUMNEZEU va va ajuta daca intr-adevar mai aveti ceva de important(„FAPTE BUNE”) de finalizat pe aceasta lume; oricum , moartea nu e decat o etapa); 
-felul in care va desfasurati activitatile zilnice( va expuneti si la soare MINIM 30 minute?sa cititi sa vedeti ce IMPACT CRUCIAL ARE EXPUNEREA LA SOARE prin vitamina  D3  si ENERGIE in cancer; tratament GRATUIT si simplu de pus in practica!- click ; cum a spus si domnul director inst metaboliv Kelley SUA, NU va spalati pielea imediat dupa expunerea cu apa si sapun sa “scapati” de beneficiile vitaminei D3 creata )
                             -luati si 10000 UI vitamina D3 suplimentar-
– faceti putina miscare  intr-un aer si mediu cat de cat curat(de exemplu o plimbare /alergare in parc, lucru in gradina etc) si aveti un mediu cat cat curat,lipsit de chimicale? (MISCARE DUPA PUTERI, NU LENE NICI SUPRASOLICITARE- plimbari/lucru prin gradina, etc)
-va odihniti suficient, in special noaptea? (iarasi IMPACT MAJOR MELATONINA! este si ca supliment dar somnul intre 22-03 este GRATUIT! conteaza sa nu va expuneti la radiatii EMF ( ex TV , computer ,tel mobil)  inainte de culcare precum si intunericul, etc)
                       – luati si 20 mg MELATONINA seara-
  
-aveti o alimentatie corespunzatoare ,alcalina( menita sa impiedice raspandirea cancerului) ,bogata in fructe si legume , leguminoase , ierburi si verdeturi si condimente, in alimente vii, neprocesate, bine spalate , neiradiate si nemodificate genetic, KETOGENICA – care sa evite ZAHAR , AMIDONOASE si GLUTAMINA si sa asigure energia necesara,( in special din doze adecvate de grasimi permise in cancer), sa omoare cancerul, sa asigure organsimului o nutritie optima, echilibrata, completa,  sa furnizeze toti nutrienti de care are nevoie sa functioneze in mod optim(sau va infometati aiurea cu un post mult prea restrictiv si periculos gen Breuss, Valeriu Popa),  etc?)

O dieta de casexie (si cancer) este o dieta KETOGENICA(bogata in GRASIMI SANATOASE, permise in cancer, precum NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE (nuci, nuci macademia is braziliene , nucade cocos,samburi caise,   migdale, alune de padure, saminte de in , de dovleac , de pepeni , de mere, de pere . etc-FARA CAJU, FISTIC, ARAHIDE SI  FARA AMIDONOASE precum CEREALE CARTOFI  )si ULEIURI PRESATE LA RECE DIN ACESTEA, LEGUMINOASE(fasole, linte , mazare, etc -ATENTIE la GMO la mazare si in special la SOIA  ), LEGUME DIVERSE (in special cele ce cresc la SUPRAFATA SOLULUI si NU in pamant si NU cele bogate in AMIDON) ),IERBURI – PELIN DULCE 25 grame frunze uscate pe zi, VERDETURI si CONDIMENTE-CURCUMINA 8 grame pe zi , ghimbir, scortisoara, tamaie, etc), care LIMITEAZA APORTUL  de GLUCIDE si ofera organismului pe langa diversi nutrienti si ENERGIE din GRASIMI BENEFICE INGERATE IN DOZE MARI- O DIETA ASA CUM ESTE SI DIETA DR BUDWIG(care mai are si rol antitumoral si face ca aceste grasimi sa fie absorbite mai usor)

la aceasta, se pot adauga diverse suplimente din cele de mai jos:

se pot face cele mai bune suplimente in casa din SUCURI DE LEGUME IERBURI SI VERDETURI SI CONDIMENTE (facute din legume de la suprafaca solului, legume mai curate la interior decat radacinoasele iar la exterior bine SPALATE si CLATITE in VAS cu apa CURATA) in care se pot integra mixul Budwig, o pasta facuta la blender din NUCIFERE SAMBURI SI SEMINTE GERMINATE, uleiuri si grasimi din acestea permise in cancer, LEGUMINOASE GERMINATE PASTA (gen fasole batuta) oua de tara, avocado copt (crema), alge marine(SPIRULINA CHLORELLA, KOMBU, KELP, AFA),vitamina C, MSM si altele

 NU, IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog).

Nu degeaba protocolul Dr Budwig (asa cum este descris si in carte) cu doze RIDICATE grasimi hidrosolubile omega3 are 2 premii Nobel ca fundament si a obtinut o rata de curabilitate 90% pe o perioada de 50 ani!!
 
Si CESIU e foarte bun daca UMFLAREA tumorii NU pune in pericol viata ( sa intrebati medicul daca umflarea cu 50% a tumorii in prima faza pune viata in pericol imediat -umflarea datorita atacului imunitarm nu extinderea sa), mai ales in situatii in care s-a facut si chimio  /radio.
eventual si apa ionizata alcalina-APA HIDROGENATA,FARA clor si alti contaminanti , dar cu minerale benefice o modalitate simpla de a creste alcalinitatea (impiedica raspandirea cancerului) si imunitatea si nu numai(in mod specific in cazuri unde digestia poate fi problematica si apa poate ajuta cu multe) insa, orice tip de apa ati bea dvs  ATENTIE MAXIMA  sa fie FARA CLOR (clorul interfereaza negativ cu orice tratament cancer nutritional) si sa NU fie facuta la aparate de de electroliza/ionizare cu electrozi  cu IRIDIUM (platiridium) (toxic pt sanatate si interzis in Japonia si Corea)
Desi pina si un ionizator de calitate scump isi amortizeaza costul  , de multe ori e un lux  si fiecare trebuie sa se descurce cum poate, cu posibilitatile pe care le are , NU sa fie complexat sau sa se simta limitat .Cine isi poate permite e un plus cine nu sa  faca din apa cea mai curata de care dispune , pe cat posibil FARA CLOR(interfereaza cu TOATE tratamentele nutritionale) si alti contaminanti( se poate incerca o minima purificare cu (filtru de) carbune activ si vitamina C, dar nu stiu cat de eficienta e comparativ cu un filtru de calitate) PLUS supliment de calciu+vit D3 SAU bicarbonat de sodiu alimentar(3 lingurite MAX) si 3-6 lamai in 2 litri apa;250 ml suc lamaie zilnic
 
– alte recomandari din lista data in final  in acest articol de domnul director Inst Metabolic SUA 
 
pentru cei din familie si care intra in contact cu bolnavul:
AICI IL PUTETI DVS AJUTA ENORM PE CEL BOLNAV:
PRIN SUPORTUL SI IUBIREA MANIFESTATE FATA DE ACESTA !
Cititi din carte la capitolul PRIORITATI.
1 DORINTA DE A TRAI, CREDINTA, NADEJDE , DRAGOSTE ,SUSTINEREA EMOTIONALA A CELOR DIN JUR
2 CE (alegeri si fapte) FACE BOLNAVUL EFECTIV  IN ACEST SENS
3 cate daune de chimio/radio a suferit cel bolnav
 
DACA SUNTETI CAZ AVASAT(ETAPA 4) ATENTIE MAXIMA LA
Insa ce veti face dvs este alegerea dvs.IMPORTANT SA 
MONITORIZATI PROGRESUL/ SA TESTATI PERIODIC sa vedeti daca faceti progrese (observati ca lucrurile NU se fac babeste).

Nu uitati totusi ca e vorba de un STIL DE VIATA , NU DOAR DE DIETA cancer sau SPIRITUAL(credinta, nadejde , pace interioara,dragoste) sau SUPORTUL EMOTIONAL a celor din jur  sau diverse SUPLIMENTE sau apa (ionizata) alcalina sau expunerea MINIM 30 minute la SOARE si MISCARE ZIUA sau ODIHNA si somnul adecvat pe timp de noapte inainte de 22 (inclusiv 20 mg MELATONINA) sau PROBIOTICE LACTICE sau ALTELE .

TOATE AU ROLUL SI IMPORTANTA LOR si TREBUIE INCLUSE IN ORICE PLAN TRATAMENT CANCER care se doreste de SUCCES.

DREAPTA/ORTODOXA CREDINTA IN DUMNEZEU ADEVARAT(SFANTA TREIME,DUMNEZEUL IUBIRII care NU vrea moartea pacatosului ci sa fie viu si sa cunoasca ADEVARUL), credinta din care deriva NADEJDEA,PACEA INTERIOARA, DRAGOSTEA –

IMPACT MAJOR ,( a se vedea si  

ce spun sfintii parinti despre bolile trupesti si cum trebuie abordate

ce spun sfintii parinti despre bolile sulfetesti si cum trebuie abordate

(nu uitati cat de mult ne iubeste DUMNEZEU care Si-a pus sufletul si S-a suit pe cruce pentru noi; a jertfit pe unicul Sau FIU din dragoste pentru noi)

RUGATI-VA PENTRU CEL BOLNAV, CHEMATI PREOTII SA II FACA MASLU SI UNGERE CU MIR SI SA SE ROAGE IMPREUNA CU DVS , SPOVEDITI-L SI IMPARTASITI-L:

https://tratamenteanticancer. wordpress.com/2016/02/19/ viata-si-minunile-sfantului- nectarie/

stiu personal de cazuri ridicate e pe pat moarte sau din scaun rotile dupa 7 Sfinte Maslu( o fata/colega  calcata de masina care a facut anevrism cerebral careia nu i s-au dat mari sanse , un barbat calcat ‘in fata si in spate de masina’ si altele, inclusiv bolnavi cancer – nu uitati ca Dumnezeu implineste cererile in masura CREDINTEI).
Evitati inselarile pagane cu yoga, meditatii, kundalini, silva ,reicki Mind Control ,etc -nu e vorba de acelasi Dumnezeu si toti zeii pagani sunt demoni, care pot face si ei minuni 

– emotiile si sustinerea celor din jur IMPACT MAJOR  ,

alimentatia alcalininzanta bogata in fructe legume ierburiIpelin dulce 25 grame frunze uscate pe zi)  si verdeturi si condimente(curcumina 8 grame pe zi) neprocesate si macar bine spalate dar si  optima dpdv nutritional si bogata ENERGETIC   are IMPACT MAJOR ( inclusiv apa alcalina(de preferat  apa ionizata alcalina sau macar apa curata , purificata minim cu carbune activat), inclusiv doze mari de nucifere samburi si seminte germinate si grasimi permise in cancer(OMEGA 3) ;NU ZAHAR SI AMIDONOASE , NICI GLUTAMINA si  IN NICI UN CAZ cine stie ce post restrictiv gen cura Breuss sau Valeriu Popa alte “minuni” promovate la noi care nu au nici un fundament si nu face decat sa  va duca mai repede mai aproape de viata de apoi, asa cum i-au dus si pe multi altii ,ale caror rude au lasat plansete pe acest blog);sa inclusa si PROBIOTICE si alimente FERMENTATE -muraturi de FERMENTATIE NATURALA, iaurt kefir sana DE LA TARANI , BORS CRUD, etc

– lumina solara MINIM 30 minute (inclusiv vitamina D3 5000-20000 UI iarna si energia solara) IMPACT MAJOR ,

– miscarea aerobica moderata intr-un mediu oxigenat si cat de cat curat si lipsit de chimicale IMPACT MAJOR (in cazul de fata inclusiv prin REBOUNDER, plimbare in parc, lucru in gradina),

– odihna adecvata in special noaptea inante de 22( inclusiv suplimentarea cu melatonina 6-50 mg seara ) IMPACT MAJOR ,

-ajutati ficatul cu ARMURARIU si ,DACA NU FACETI CHIMIO CLISME CAFEA

– si altele complementare descrise la sfarsitul acestui articol despre cancer, metastaze si celule stem cancer- clicklucruri care trebuie sa se regaseasca in ORICE abordare care se doreste de succes impotriva acesteti conditii de “deficienta sistemica – la nivel de organism” numita cancer,   au impact major

MONITORIZATI PERIODIC sa vedeti daca ceea ce faceti e suficient de potent sau sunt necesare ajustari (doze, tipuri suplimente, etc) sau chiar shimbari radicale in planul tratament natural anticancer .

DOAMNE AJUTA TUTUROR!

NOTA FINALA:

Am incercat sa schitez aici cateva probleme si caracteristici specifice cancerului de prostata precum si sa schitez cateva solutii.

Insa fiecare caz e unic si fiecare bolnav de cancer are situatia si nevoile proprii. 

imi doresc sa va ajut si sa gasim solutii impreuna, insa, nu pot face 2 lucruri:

  1. nu pot lua decizii pentru viata dumneavoastra in locul dumneavoastra.
  2. nu va pot ajuta mai mult decat o pot face Dumnezeu,Maica Domnului si toti sfintii si decat vreti dumneavoastra.

Daca doriti sa va vindecati de cancer primul lucru pe care trebuie sa-l faceti este sa CAUTATI AJUTOR LA BUNUL DUMNEZEU

 

In orice caz, nu uitati  sa va si relaxati si sa va bucurati de cei dragi!

Multa sanatate,

Cristian

Acum aș vrea să aud de la dumneavoastra:

Ați încercat oricare dintre sfaturile din acest articol? Ce efecte ați observat asupra sănătății dumneavoastră?

Lăsați-vă gândurile prin adăugarea unui comentariu mai jos.

ROG SA SEMNALATI GRESELI DE ORTOGRAFIE PRIN COMENTARII MAI JOS

CONSIDERATI UTILE CELE DE AICI?

SPUNETI SI ALTORA! Sunt butoane sub aceasta pagina cat si in DREAPTA SUS!

Act de declinare/DISCLAIMER:

Acest site este numai în scop educational.Acest site ofera date medicale și informează cu privire la opțiunile alternative medicale.Acesta nu este conceput ca un substitut pentru diagnosticul, tratamentul sau sfatul unui profesionist autorizat calificat.Nimeni nu ar trebui să ia în considerare că acest site reprezintă “practica medicala.”Acest site nu își asumă responsabilitatea pentru modul în care sunt folosite materiale de aici.Declarațiile cu privire la tratamente alternative pentru cancer nu au fost aprobate medicinal – am scris deja acestea mai sus, cand am mentionat de Dr. Burzinki si restul celor discreditati,  totusi trebuie sa fiu in regula si cu legea.

De asemenea, este dreptul dumneavoastra legal sa faceti singuri alegerea de tratare. 

Vă rog să rețineți că acest site actualizeaza în mod constant conținutul său .

 

ionizator apa alkaviva jupiter emco tech biontechionizator apa cel mai bun calitate performanteionizator apa AlkaViva Melody H2 hidrogen molecular diatomicionizator-apa-alkaviva-athena-h2ionizator-apa-alkaviva-vesta-h2apa ionizata alcalina sanatate beneficii regulibeneficii si proprietati apa ionizata alcalinacel mai bun ionizator apa calitate performante durabilitateionizator apa pret amortizarecompara ionizatoare apa purificatoare si generatoare apa hidrogen diatomic molecularcertificari ionizatoare apa Alkavivaalkaviva water ionizers filters and diatomic molecular hydrogen generatorsreasons why Alkaviva are best water ionizersionized alkaline water with diatomic molecular hydrogen advantagescompare water ionizers purifiers diatomic molecular hydrogen generatorsadvantages of alkaline ionized water benefits propertiesbest water-ionizer AlkaViva Vesta H2 diatomic molecular hydrogen waterwater ionizer price amortizationionized alkaline water and health advantagesAlkaviva Vesta H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatoralkaviva Athena H2 water ionizer purifier and diatomic molecular hydrogen water generatorAlkaviva Melody II H2 water ionizeralkaviva water ionizers certificationsDie Besten Wasser Ionisierer & Luftreiniger filter in Der Welt – AlkaViva(IonWays): EmcoTech(Jupiter) & BionTech)die besten wasser ionisierer luftreiniger filter AlkaViva Vesta H2alkalin ionisierte wasser antioxidant molekulare wasserstoffalkalin ionisertes wasser lebendiges wasser und gesundheitAlkaviva Vesta H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Athena H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterAlkaviva Melody II H2 wasserstoffinfusion wasser ionisator reiniger wasserfilterWASSER-IONISIERER IM VERGLEICHEigenschaften und Vorteile des alkalin ionisierten Wassers das ionisierte Wasserpurificadores – ionizadores de agua – comparaciónMEJOR PURIFICADORES – FILTROS & IONIZADORES DE AGUA EN EL MUNDO Alkaviva Emcotech Jupiter Biontechcertificaciones ionizadores y filtros de agua Alkaviva Ionways Emcotech Jupiter BiontechAgua ionizada alcalina , hidrógeno molecular diatómicoAgua Ionizada alcalina y ácido Y SaludPURIFICADOR (2 FILTROS X 13 ETAPAS DE FILTRACIÓN DE AGUA) – IONIZADOR DE AGUA (9 ELECTRODOS) ALKAVIVA VESTA H2 – HIDRÓGENO INFUSIÓNPURIFICADOR (2 FILTROS DE AGUA ) IONIZADOR DE AGUA (7 ELECTRODOS) – ALKAVIVA ATHENA H2purificador 2 filtros ionizador de agua Melody II H2 AlkavivaCertifications d’ioniseurs et de les filters d’eau AlkaViva (Ionways)PROPRIÉTÉS ET BIENFAITS DE L’EAU IONISÉE ALCALINEL’eau ionisée alcaline antioxydant – hydrogène moléculaire diatomiqueComparaison d’ioniseurs d’eauPURIFICATEUR (2 FILTRES X 13 ÉTAPES DE FILTRATION D’EAU) – IONISEUR D’EAU (9 ÉLECTRODES) VESTA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES D’EAU) IONISEUR D’ EAU(7 ÉLECTRODES) ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATEUR (2 FILTRES ) – IONISEUR D’EAU (5 ÉLECTRODES) MELODY II H2AlkaViva(IonWays)EmcoTech(JupiterScience) – número 1 en todo el mundo del agua filtrada-ionizadaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOPURIFICATORE (2 FILTRI X 13 TAPPE DI FILTRAZIONE D’ACQUA) – IONIZZATORE D’ACQUA (9 ELETTRODI) ALKAVIVA VESTA H2PURIFICATORE (2 FILTRI D’ACQUA) IONIZZATORE D’ ACQUA (7 ELETTRODI)- ALKAVIVA ATHENA H2PURIFICATORE ( FILTRI)-IONIZZATORE D’ACQUA MELODY II H2filtrare apa AlkaViva UltraWaterstudii dieta si apa alcalina apa cu hidrogen molecularavantaje ionizatoare apa hidrogen AlkaViva H2performanta ionizator apaelectrozi ionizator apacuratare ionizator apaMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOMIGLIOR PURIFICATORI FILTRI – IONIZZATORI D’ACQUA NEL MONDOACQUA IONIZZATA ALCALINA, ACQUA VIVA E SALUTE!Acqua ionizzata alcalina con idrogeno diatomic molecolarerispetto purificatori – ionizzatori d’acquaCERTIFICAZIONI D’IONIZZATORI E FILTRI D’ACQUA ALKAVIVA (IonWays)PURIFICATORI / FILTRI -IONIZZATORI D’ACQUA ALKAVIVA / EmcoTech (JUPITER)- il numero 1 in tutto il mondo!Лучшие очистители воды — фильтры-ионизаторы в мире