Arhive etichetă | tromboză venoasă profundă

Gestionarea trombozei la pacienții cu cancer

sept.24

Abstract

Tromboembolismul venos este o complicație majoră la pacienții cu cancer. Baza pentru asocierea puternică dintre cancer și tromboză rămâne incompletă înțeleasa, iar abordările optime atât pentru tratamentul, cât și pentru prevenirea trombozei asociate cancerului, sunt în evoluție. Aici analizăm mai multe subiecte importante legate de tromboembolismul asociat cancerului, inclusiv patogeneza, prevenirea și gestionarea acestei boli. Ori de câte ori este posibil, includem dovezi din studiile clinice, inclusiv rezultatele studiilor recent publicate care au comparat anticoagulantele orale direct cu heparina cu greutate moleculară mică pentru tratamentul trombozei asociate cancerului.

puncte cheie
  • Tromboza este o complicație majoră la pacienții cu cancer, dar managementul optim rămâne neclar.
  • Rezumăm literatura de patogeneză, factorii de risc, prevenirea și tratamentul trombozei asociate cancerului.
  • includem cele mai recente date privind utilizarea anticoagulantelor orale directe pentru tromboza asociată cancerului.
  • Sunt necesare mai multe cercetări pentru managementul trombozei provocate de cancer.

1. INTRODUCERE

Malignitatea este un factor de risc puternic pentru tromboembolismul venos (TEV), dovedit a fi asociat cu 20% -30% din TEV incident în studiile populației. 1 Pacienții cu cancer au un risc crescut de TEV de patru până la șapte ori și de două ori mai mare risc de hemoragie majoră asupra anticoagulării comparativ cu pacienții fără cancer, 2 și, prin urmare, TEV este a doua cauză principală de deces în populația de cancer , chiar în spatele cancerului. 3 TEV și tratamentul acestuia ar putea afecta calitatea vieții la pacienții cu cancer, pot întârzia tratamentul cancerului și ar putea avea complicații, inclusiv TEV recurentă și / sau sângerare. Prin urmare, prevenirea optimă și tratamentul TEV sunt componente esențiale ale îngrijirii pacienților în această populație. Mecanismul de heparină cu greutate moleculară mică (LMWH), comparativ cu warfarina, a arătat că reduce riscul de TEV recurent la pacienții cu tromboză asociată cancerului (CAT) 4 și, prin urmare, este tratamentul standard pentru CAT acut în ultimii 15 ani. Cu toate acestea, costul ridicat și povara semnificativă a stilului de viață asociat cu LMWH au determinat mulți medici și anchetatori să se întrebe dacă anticoagulantele orale directe (DOAC) ar putea fi o alegere mai bună pentru prevenirea TEV primare și / sau secundare la pacienții cu cancer. Aici examinăm literatura de specialitate cu privire la subiecte importante în prevenirea și tratamentul CAT. Recomandările noastre de gestionare se bazează pe dovezile disponibile ori de câte ori este posibil. Pentru situațiile clinice în care nu există dovezi de înaltă calitate, oferim sugestii de management bazate pe experiența și opinia noastră.

2. PATOGENEZA TROMBEZEI ASOCIATE DE CANCER

Au fost identificate mecanisme multiple pt tromboză asociată cancerului  CAT, care ar putea varia în funcție de tipul de malignitate. O revizuire recentă a rezumat acest subiect în detaliu. 5 În mod tradițional, se consideră că tromboză asociată cancerului  CAT reprezintă intersecția „triadei Virchow” cu coagularea intravasculară diseminată cronică (DIC) de malignitate, stază venoasă din plasarea cateterului venos central și leziuni endoteliale provocate de chimioterapia antineoplazică. 6 Mai recente cercetări translaționale sugerează că micromediul vascular, incluzând factorul tisular, trombocitele și neutrofilele, explică o mare parte a tendințelor protrombotice.

Factorul tisular derivat din tumoare (TF) și microparticulele TF-pozitive (MP), în special cele din celulele cancerului pancreatic, pot spori dezvoltarea TEV in vivo. 7 Studiile clinice retrospective și prospective au demonstrat, de asemenea, asocierea între nivele ridicate de TF-pozitive MP și TEV. 8 , 9 Există un interes continuu de a studia deputații TF și TF-pozitivi ca potențiali biomarkeri predictivi în cazurile de cancer cu risc crescut de TEV. 10 .

Creșterea P-selectinei solubile, un marker al activării plachetare, s-a dovedit a fi asociată cu o incidență crescută a TEV. 11 Creșterea expresiei endoteliale a P-selectinei pare a fi importantă pentru CAT, posibil prin promovarea adeziunii leucocitelor. Interacțiunile plachetare-leucocite pot fi de asemenea importante, deoarece capcanele extracelulare neutrofile (CNE) pot atât să promoveze agregarea plachetară, cât și să activeze cascada de coagulare. 13 , 14 Cel puțin un studiu clinic în curs de desfășurare ( NCT02285738 ) de agenți anti-plachetare în prevenirea CAT.

3. FACTORI DE RISC A TROMBOZEI CANCERULUI

Multe modele de evaluare a riscurilor au fost dezvoltate în încercarea de a identifica pacienții cu risc mai mare de apariție a strategiei terapeutice pentru terapia optimă. Scorul de risc Khorana este un instrument binecunoscut care poate ajuta la evaluarea riscurilor primului TEV la pacienții cu cancer supuși tratamentului cu chimioterapie. 15 Pe baza a cinci caracteristici clinice de prechemotherapie (locul cancerului, numărul de trombocite, nivelul hemoglobinei, numărul de leucocite și indicele de masă corporală), pacienții sunt împărțiți în trei categorii de risc: scăzut, intermediar și risc ridicat, cu riscuri diferite de TEV în 3 luni (0,3%, 2% și respectiv 6,7% în cohorta de validare). Ulterior, multe alte studii au validat independent acest instrument de evaluare a riscurilor, îmbunătățind în același timp precizia predictivă prin încorporarea unor biomarkeri cum ar fi D-dimer și P-selectein solubil. 16 De remarcat, acest model de predicție a riscului nu se aplică multor malignități hematologice, cum ar fi mielomul multiplu și leucemia, deoarece au fost excluse din studiul inițial.

Grupul de studiu privind cancerul și tromboza din Viena a propus recent o schemă de predicție alternativă a riscului care utilizează doar doi factori (site-ul tumoral și D-dimer) pentru a estima riscul TEV. Datele lor de derivare și validare sugerează că acest model mai simplu poate avea o C statistică mai mare decât scorul Khorana. 17

În ceea ce privește TEV recurent , scorul Ottawa a fost dezvoltat pentru a identifica factorii de risc pentru TEV recurente la pacienții cu cancer. 18 Cercetătorii au identificat patru factori: genul, tipul de cancer, stadiul de cancer și istoricul TEV pentru evaluarea riscurilor. Un scor ≤0 corespunde unui risc scăzut (≤4,5%), iar scorul ≥1 corespunde cu un risc crescut (≥19%) de recurență TEV în decurs de 6 luni.Încercările de validare a acestui model în alte populații au dat rezultate contradictorii. 19 , 20 Un studiu prospectiv mic, ulterior, a arătat că selecția inițială P solubilă, dar nu D-dimer, a fost asociată cu un risc crescut de tromboză recurentă asociată cancerului. 20 Alte studii au identificat factori de risc suplimentari pentru TEV recurente. De exemplu, în studiul de cohortă a populației din Olmstead, tipul cancerului, stadiul, evoluția etapelor și pareza piciorului au fost factori de risc semnificativi, 21 în timp ce factorul de risc crescut în compoziția de țesut, compresia venoasă și cancerul hepatobiliar au fost identificați ca factori de risc în studiul CATCH. Sunt necesare mai multe studii pentru a delimita cel mai util instrument de evaluare a riscurilor pentru a ajuta medicii să identifice pacienții cu risc crescut de TEV recurente.

4. Prevenirea primară a trombozei la pacienții cu cancer

4.1. Prevenirea trombozei la pacienții cu cancer supuși intervenției chirurgicale

Studiile multiple controlate, randomizate, au explorat rolul și durata optimă a tromboprofilaxiei la pacienții cu cancer supuși unei intervenții chirurgicale. O meta-analiză recentă a inclus 39 de studii care au comparat tromboprofilaxia farmacologică perioperatorie la pacienții cu cancer care au suferit o intervenție chirurgicală fără profilaxie farmacologică (inclusiv profilaxia mecanică sau fără profilaxie) și au demonstrat o reducere cu 50% a ratei trombozei venoase profunde (PVT) cu profilaxie farmacologică , o creștere acceptabilă a riscului de sângerare, fără o diferență de mortalitate și embolie pulmonară (PE). În plus, o revizuire sistemică și o meta-analiză asupra a șapte studii randomizate (cuprinzând 4807 pacienți) a arătat că tromboprofilaxia extinsă (2-6 săptămâni) după o intervenție chirurgicală a cancerului abdominopelic a redus semnificativ riscul de TEV și de PTV proximal cu aproximativ 50% în comparație cu durata convențională a tromboprofilaxiei (<2 săptămâni). Nu s-a constatat nici o diferență în incidența PE simptomatică, evenimente hemoragice majore și mortalitate de 3 luni de la toate cauzele. 24 Având în vedere aceste dovezi, tromboprofilaxia farmacologică este recomandată pentru majoritatea pacienților cu cancer care suferă o intervenție chirurgicală, cu profilaxie extinsă (4 săptămâni) la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale abdominopelvice. 25 , 26

4.2. Prevenirea trombozei în ambulatoriu 

Studiile controlate randomizate și metaanalizele au demonstrat că LowMolecularWeigth Heparin profilactic la pacienții cu cancer ambulatoriu cărora li se administrează chimioterapie poate reduce riscul de TEV. Cu toate acestea, având în vedere numărul mare necesar pentru tratarea (NNT) de la 40 la 50 în populația generală de pacienți cu cancer, recomandările majore continuă să recomande profilaxia de rutină pentru toți pacienții cu cancer ambulatoriu. Studiile clinice în curs de desfășurare privind „tromboprofilaxia vizată” urmăresc să determine dacă limitarea anticoagulării profilactice la pacienții cu risc crescut poate determina un NNT mai mic pentru acest subgrup. Rezultatele unui astfel de studiu ( NCT00876915 ) a devenit recent disponibilă.După 12 săptămâni de administrare a dalteparinei profilactice la pacienții cu cancer cu scor Khorana ≥3 tratați cu chimioterapie, s-a înregistrat o reducere nesemnificativă a riscului de TEV (12% în cazul administrării dalteparinei față de 21% în cazul placebo, rata de risc [HR] de 6,9). Sângerările majore au fost scăzute și comparabile în ambele grupuri, deși grupul dalteparin a prezentat un risc statistic semnificativ crescut de sângerare relevantă din punct de vedere clinic. De notat, studiul a fost slabificat deoarece a fost reziliat prematur din cauza accrualului lent. Procesul Cassini în curs de desfășurare (doză mică de rivaroxaban față de placebo, NCT02555878 ) (în cazul în care este pozitiv, poate să apară o doză mică de apixaban comparativ cu placebo, NCT02048865 ) o probabilitate mai mare de schimbare a practicii clinice la pacienții cu cancer de risc înalt, deoarece profilaxia primară cu un agent oral ar fi mai puțin împovărătoare decât LMWH.

5. Tratamentul trombozei asociate cancerului

5.1. Tratament acut (în decurs de 3-6 luni)

Câteva studii pivotale randomizate controlate ne-au modelat strategia de tratament pentru tromboza asociata cancerului CAT. În tabelele 1 și2 , vom rezuma și vom compara principalele caracteristici ale pacientului, precum și rezultatele clinice în cadrul studiilor majore pentru tratamentul bolilor acute de tip CAT (CLOT, CATCH, Hokusai VTE Cancer, Select-D și DALTECAN).

tabelul 1

Compararea caracteristicilor pacientului de bază ale studiilor CLOT, CATCH, Hokusai Cancer VTE, Studiu Select-D și Daltecan

Studiu CLOT 4 CAPACUL 33 Hokusai TEV Cancer 45 Selectați-D 47 Daltecan 50 ,a
N 676 900 1046 406 334
Vârsta, ani (medie) 62.5 59.2 64 67 (mediană) 63.8
Masculin 51,5% 40,6% 51,6% 51% 48,8%
Tumora solidă 89,6% 89,6% 89,1% 97% 91,6%
Boala metastatică 67,3% 54,7% 59% 59% 62,6%
ECOG ≥ 2 36,7% 23,2% 23,8% 23,5% 21%
Tratamentul cancerului la randomizare 77,7% 52,9% 72,4% 69% N / A
incidental 0% 0% 32,5% 53% N / A
Istoria TEV 11% 6,3% 10,7% N / A N / A

ECOG, statutul de performanță al grupului de cooperare orientală ; N, numărul total de pacienți înscriși; N / A, nu este disponibil; TEV, tromboembolism venos.

un studiu Daltecan este singurul studiu nonrandomizat prospectiv de cohorta inclus aici.

tabel 2

Rata tromboembolismului venos recurent de 6 luni, sângerare majoră și mortalitate în ambele brațe ale CLOT, CATCH, studiul Hokusai TEV Cancer, Select-D și Daltecan

Studiu CLOT 4 CAPACUL 33 Hokusai VTE Cancer 45 Selectați-D 47 Daltecan 50 , a
Arme warfarina dalteparină warfarina Tinzaparină Edoxaban dalteparină Rivaroxaban dalteparină dalteparină
TEV recurent 53/336 (15,8%) 27/336 (8,0%) 45/451 (10,5%) 31/449 (6,9%) 34/522 (6,5%) 46/524 (8,8%) 8/203 (3,9%) 18/203 (8,9%) 29/334 (8,7%)
Sângerări majore 12/335 (3,6%) 19/338 (5,6%) 11/451 (2,4%) 12/449 (2,7%) 29/522 (5,6%) 17/524 (3,2%) 11/203 (5,4%) 6/203 (3%) 26/334 (7,8%)
Mortalitate 136/336 (40,5%) 130/336 (38,7%) 138/451 (30,6%) 150/449 (33,4%) 140/522 (26,8%) 127/524 (24,2%) 25% b 30% b 116/334 (33,8%) 12 luni

VTE, tromboembolism venos.

un studiu Daltecan este un studiu nonrandomizat prospectiv de cohortă.
b Numărul pacienților nu este disponibil.

5.1.1. Heparină cu greutate moleculară mică

Heparina cu greutate moleculara mica (LMWH) a fost standardul de ingrijire pentru tratamentul CAT cat mai acut timp de cel putin 15 ani, pe baza rezultatelor mai multor studii randomizate controlate dedicate pacientilor cu tromboza asociata cancerului CAT. În aceste studii, LMWH a fost comparat cu antagoniștii vitaminei K (VKA) pentru tratamentul TEV acut la pacienții cu cancer. Studiul clinic pivot a arătat o reducere semnificativă a recurenței VTE4, în timp ce alte trei studii mai mici nu au evidențiat nici o diferență în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța, 30 , 31 , 32 , iar cel mai recent studiu 33  a demonstrat o reducere nesemnificativă a recurenței TEV, risc scăzut de sângerare non-majoră relevantă clinic (CRNMB) în brațul LMWH. Am realizat o meta-analiză a datelor de sinteză din aceste studii utilizând Managerul de revizuire (RevMan) [Programul de calculator]. Versiunea 5.3. (Centrul Nordic Cochrane, Cochrane Collaboration, Copenhaga), și a constatat că, în general, comparativ cu antagonisti vitamina K VKA, LMWH a redus riscul de TEV recurent cu 40% (risc relativ [RR] 0,60, CI 95% 0,45-0,80) (Figura 1 A) fără nici o diferență de sângerare majoră (RR 1,07, CI 95% 0,65-1,75) (Figura 1 B). Câteva linii directoare clinice majore au recomandat LMWH ca terapie de primă linie pentru tratamentul trombozei asociate cancerului CAT acut. 34 , 35 , 36

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is RTH2-2-429-g001.jpg

(A) Riscul de tromboembolism venoase recurent la 6 luni în studiile randomizate controlate ale LMWH vs VKA (model de efect aleator). (B) Riscul de sângerare majoră la 6 luni în cadrul studiilor randomizate controlate privind LMWH vs VKA (model cu efect aleator). CI, interval de încredere; LMWH, heparină cu greutate moleculară mică; M-H, Mantel-Haenszel; VKA, antagoniști ai vitaminei K

5.1.2. Anticoagulante orale directe DOAC

Patru DOAC au fost aprobate pentru tratamentul TEV și / sau PE, inclusiv dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban. Toate au demonstrat o eficacitate și siguranță comparabile cu antagonisti vitamina K VKA în subpopulația de cancer. Cu toate acestea, subpopulația de cancer inclusă în aceste studii mari a fost mică și, în general, prezintă riscuri mai scăzute atât ale TEV recurente, cât și ale hemoragiei în comparație cu pacienții înscriși în studii anterioare specifice pacienților cu cancer (cum ar fi studiul CLOT). Meta-analizele au sugerat că DOAC și LMWH pot avea eficacitate și siguranță similare la pacienții cu cancer, dar acestea s-au bazat pe comparații indirecte. 38 , 39 Câteva studii de cohortă cu un singur centru ale rivaroxabanului pentru CAT au dat rezultate încurajatoare, dar toate au avut limite metodologice semnificative. 40 , 41 , 42 , 43 Un studiu recent a explorat utilizarea rivaroxabanului la pacienții cu cancer cu tromboză asociată cu cateter, de asemenea, a avut rezultate promițătoare. 44 În general, aceste rezultate preliminare sunt încurajatoare, dar nu definitive.

Studiile controlate randomizate sunt standardul de aur pentru a determina eficacitatea și siguranța DOAC-urilor comparativ cu LMWH la populația de cancer. Recent, rezultatele primului studiu de acest tip au fost publicate. Studiul Hokusai TEV privind cancerul a fost un studiu deschis, randomizat, noninferioritate, care a inclus pacienți cu diagnostic de cancer în ultimii 2 ani, care au dezvoltat o AVP proximală și / sau PE.Rezultatul principal a fost compozitul primului TEV recurent sau eveniment major de sângerare în decurs de 12 luni. Dintre cei 1046 de pacienți incluși în analiza modificată a intenției de tratament, obiectivul primar a apărut la 67 din 522 (12,8%) pacienți din grupul tratat cu edoxaban comparativ cu 71 din 524 (13,5%) pacienți din grupul tratat cu dalteparină cu edoxaban, 0,97, 95% CI 0,70-1,36). Edoxaban nu a fost inferior la dalteparin pentru rezultatele combinate ale TEV recurente sau hemoragii majore la această populație de cancer ( P = .006 pentru noninferioritate). Interesant, pacienții randomizați la edoxaban au prezentat mai puține evenimente TEV recurente numeric (7,9% față de 11,3%, P = .09), dar mai multe evenimente hemoragice majore (6,9% față de 4,0%, P = 0,04) decât cele din grupul tratat cu dalteparin. Cu toate acestea, frecvența hemoragiilor majore severe (fatale sau potențial letale), adjudecate fără cunoștințe de atribuire a tratamentului și conform criteriilor definite a priori , nu a fost diferită între grupurile de edoxaban și dalteparin. 46

Rezultatele unui alt studiu de acest tip, studiul pilot Select-D, au fost, de asemenea, recent raportate ca în format abstract. 47 Un total de 406 pacienți cu cancer au fost randomizați la rivaroxaban sau dalteparin pentru tratamentul unei extremități inferioare inferioare DVT sau PE. Obiectivul primar – rata de reaparitie a TEV de 6 luni – a fost de 3,9% la pacientii tratati cu rivaroxaban, comparativ cu 8,9% la pacientii tratati cu dalteparin; sângerările majore au apărut numeric mai frecvent la rivaroxaban (5,4% față de 3,0%).CRNMB a apărut, de asemenea, mai mult la pacienții tratați cu rivaroxaban (12,3% față de 3,0%). Datele detaliate sunt așteptate în publicația finală.

O analiză combinată a celor două studii randomizate a fost perfomendă și o parcelă forestieră generată prin utilizarea Review Manager (RevMan) [Computer program]. Versiunea 5.3. (Centrul Nordic Cochrane, Cochrane Collaboration); rezultatele sunt remarcabil de asemănătoare și sugerează că DOAC-urile sunt cel puțin la fel de eficiente ca LMWH pentru prevenirea TEV recurente (RR 0,65, 95% CI 0,42-1,01, Figura 2A), dar cresc riscul de sângerare majoră (RR 1,74, 95 % CI 1,05-2,88, Figura 2 B). Majoritatea sângerărilor au fost de origine gastrointestinală, iar diferența de risc de sângerare a fost cea mai evidentă la pacienții cu cancer gastro-intestinal. Studiul Hokusai TEV privind cancerul a arătat că severitatea sângerărilor a fost mai mică la pacienții tratați cu DOAC, majoritatea evenimentelor hemoragice tratate doar prin transfuzie.Deoarece diferența absolută de risc pentru sângerările majore este modestă și severitatea este mai mică, ne așteptăm ca mulți clinicieni și pacienți să aleagă un DOAC mai degrabă decât LMWH din cauza reducerii asociate a costurilor financiare și a stilului de viață. La momentul acestei scrieri, cele mai bune dovezi disponibile susțin EDOXABANUL pentru tratamentul TEV asociat cancerului. Cu toate acestea, sunt în curs de desfășurare mai multe studii randomizate controlate pentru a compara alte DOAC cu LMWH, inclusiv cu studiul CASTA-DIVA ( NCT02746185 ) și studiul CONKO-011 ( , utilizând rivaroxaban comparativ cu LMWH pentru tratamentul CAT; studiul CARAVAGGIO ( NCT03045406 ), utilizând apixaban comparativ cu dalteparin; și studiul CANVAS, comparând clasa DOAC cu clasa LMWH, ( NCT02744092 .Informațiile suplimentare (cum ar fi factorii de risc pentru sângerare) vor ieși, fără îndoială, din aceste studii, alături de cele deja publicate, care vor ajuta clinicienii să optimizeze în continuare compromisurile risc-beneficiu ale DOAC pentru pacienții cu cancer. De exemplu, este necesară o discuție de compromis risc-beneficiu în special la pacienții cu malignități gastro-intestinale, având în vedere riscul crescut de sângerare observat în acest subgrup.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is RTH2-2-429-g002.jpg

(A) Risc de TEV recurent la 6 luni în studiile randomizate controlate de DOAC vs. LMWH (model cu efect aleator). 48 (B) Risc de sângerare majoră la 6 luni în studiile randomizate controlate ale DOAC vs LMWH (model de efect aleator). 48 CI, interval de încredere; DOAC, anticoagulante orale directe; LMWH, heparină cu greutate moleculară mică; M-H, Mantel-Haenszel; VTE, tromboembolism venos

5.1.3. Antagoniști ai vitaminei K VKA

Antagoniștii de vitamina K s-a dovedit a fi mai puțin eficace decât LMWH în prevenirea TEV asociată cancerului recurent (Figura 1 A). În plus, VKA au dezavantaje care includ monitorizarea frecventă a laboratorului și ajustarea dozei, interacțiuni multiple cu medicamentele și dieta și debut și dispariție lentă. Prin urmare, VKA nu este recomandat ca tratament preferat pentru CAT în principalele orientări. Cu toate acestea, este încă utilizat pe scară largă la pacienții cu CAT, având în vedere costul relativ scăzut, calea orală și familiaritatea cu furnizorul înalt. Un studiu recent, care a făcut obiectul unor revendicări medicale și farmaceutice dintr-o bază largă de asigurări, a arătat că la 2940 pacienți cu cancer cu TEV nou, majoritatea (47,7%) au fost inițiate pe bază de warfarină ca anticoagulant, în timp ce 25% pe LWMH și 24,1% pe rivaroxaban. 49 Pe baza ansamblului de dovezi disponibile, warfarina și alti antagonisti vitamina K VKA ar trebui să fie o „a treia alegere” pentru pacienții cu cancer, utilizată doar în situațiile în care nu este fezabil un anticoagulant oral direct DOAC sau heparina cu greutate moleculara scazuta LMWH.

5.2. Tratament extins (peste 6 luni)

Durata optimă și alegerea anticoagulării după 6 luni pentru CAT nu sunt la fel de bine studiate, deoarece durata tratamentului de urmărire și tratament anticoagulant în studiile pivotale citate anterior a fost limitată la 3-6 luni. Rezultatele după 6 luni au fost descrise în studiul DALTECAN și în studiul TiCAT, ambele fiind studii de cohortă cu in  braț care au tratat pacienții cu DATTECAN sau tincaparin (TiCAT) timp de 12 luni. 50 , 51 Ambele studii au arătat că riscul de tromboză recurentă sau hemoragii majore este mai mare în primele 3-6 luni, cu un risc continuu de tromboză recurentă după 6 luni. Prin urmare, liniile directoare recomandă continuarea anticoagulării, atâta timp cât sunt prezenți factori de risc (malignitate activă în curs de desfășurare și / sau tratamentul cancerului) pentru TEV. Studiul privind tromboza venoasa TEV asociata cancerului de la Hokusai a urmat pacienții înrolați timp de până la 12 luni și a demonstrat un risc continuu de TEV recurent după 6 luni, susținând practica anticoagulării extinse. Studiul Select-D inițial a conceput o fază secundară după primele 6 luni de anticoagulare: oprirea anticoagulării în cazul în care nu a existat profunda tromboza venoasa PTV reziduala la ecografie repetată și randomizarea pacienților la rivaroxaban sau placebo la pacienții care au avut PTV reziduala. Totuși, această fază a studiului a fost terminată prematur din cauza recrutării lente.

În ceea ce privește tipul optim de anticoagulare pentru tratamentul extins al TEV la populația de cancer, recentul studiu Hokusai TEV privind cancerul este primul studiu randomizat mare care a urmat pacienților cu cancer anticoagulat după mai mult de 6 luni și a arătat că, pe baza unui obiectiv final compozit de TEV recurent sau hemoragii majore, edoxabanul nu a fost inferior față de dalteparină în acest interval de timp.Prin urmare, edoxaban (și alte DOAC-uri, în așteptarea unor dovezi suplimentare) poate fi o alternativă atrăgătoare la LMWH pentru tratamentul extins la pacienții cu CAT. Studiile viitoare ar trebui să testeze ipoteza că dozele mai mici de anticoagulare ar putea fi eficiente după o anumită perioadă inițială de anticoagulare terapeutică. Studiul STEP-CAT (NCT 027526047) este un studiu deschis, cu un singur braț, deschis cu mai multe brațe, cu enoxaparină 40 mg subcutanat zilnic, pentru pacienții cu CAT care au terminat anticoagularea terapeutică cu 3-6 luni.

5.3. Tratamentul la populații speciale

5.3.1. Pacienții cu TEV recurente în timpul tratamentului cu anticoagulante

Pacienții cu cancer dezvoltă adesea TEV recurent, în ciuda anticoagulării. Cu toate acestea, nu există dovezi de înaltă calitate care să ghideze practica în această situație. Recomandările din orientările majore, inclusiv schimbarea anticoagulanților orali cu LMWH sau creșterea dozei LMWH cu 20% -25% se bazează pe studii retrospective limitate. 52 , 53 , 54 Rezultatele unui studiu de regiștri referitor la această problemă au fost raportate recent, incluzând 212 pacienți cu cancer cu TEV recurente asupra anticoagulării. 55 LMWH a fost asociat cu un risc redus de evenimente TEV recurente în comparație cu antagoniștii vitaminei K, dar creșterea nivelului de anticoagulare (cum ar fi creșterea dozei) nu a redus riscul comparativ cu tratamentele cu intensitate mai mică. Validitatea acestui mic studiu observațional este limitată de posibilitatea de confundare a variabilelor și a tendinței de selecție. Nici unul dintre pacienții din acest registru nu a primit DOAC. Rezultatele studiilor randomizate recente care utilizează DOAC-uri pot schimba modul în care ne apropiem de CAT recurent, în ciuda LMWH, deoarece atât studiul Hokusai VTE pentru cancer, cât și studiul Select-D sugerează că DOAC-urile pot fi mai eficace decât LMWH în prevenirea TEV recurente.Sunt necesare mai multe dovezi pentru a ghida administrarea pacienților cu cancer care dezvoltă TEV recurent, în ciuda anticoagulării.

5.3.2. Pacienți cu trombocitopenie

Pacienții cu cancer au în mod obișnuit trombocitopenie, fie în legătură cu malignitatea de bază, fie cu tratamentul cancerului. Când dezvoltă un CAT în același timp, deciziile risc / beneficiu sunt deosebit de complexe. Majoritatea studiilor din literatura de specialitate cu privire la această problemă sunt mici și observaționale, cu o mare varietate de strategii de tratament, incluzând diferite praguri de transfuzie a trombocitelor și / sau diferite ajustări ale dozei LMWH pentru diferite niveluri de trombocitopenie. 57 LMWH are cele mai multe date privind siguranța în stabilirea trombocitopeniei, cel mai probabil datorită frecvenței acestei afecțiuni la pacienții cu cancer, pentru care LMWH a fost anticoagulantul de alegere.

De exemplu, în stabilirea unui TEV acut, orientarea ISTH, bazată în principal pe consensul expertului, recomandă o doză terapeutică de anticoagulare pentru pacienții cu număr de trombocite ≥50 × 10 9 / L.Pentru pacienții cu TEV acut (recent) și cu un număr de trombocite <50 × 10 9 / L, ISTH recomandă transfuzia de trombocite pentru a permite o anticoagulare terapeutică sau, alternativ, inserarea unui filtru IVC recuperabil până când numărul de trombocite este sigur pentru anticoagulare. Cu toate acestea, pragul de trombocite de 50 × 10 9 / L nu se bazează pe dovezi de înaltă calitate. Într-un studiu observator de 2747 pacienți cu cancer care au avut un filtru IVC plasat între 2005 și 2009, nu a fost demonstrată nicio reducere a mortalității pe termen scurt sau prevenirea PE. 59 În afară de posibila excepție a unui pacient cu AVC acut recent și o contraindicație pentru terapia anticoagulantă, nu credem că dovada beneficiului filtrelor IVC justifică riscul lor.

Pentru pacienții cu TEV subacută sau cronică, orientarea ISTH recomandă reducerea dozei LMWH la pacienții cu număr de trombocite <50 × 10 9 / L și ținută totală dacă numărul de trombocite este <25 × 109 / L. Un studiu de cohortă recent a investigat administrarea optimă a TEV anterioară în perioada de trombocitopenie asociată transplantului de celule stem autologe. Nu s-au constatat diferențe în rezultatele de sângerare de 30 de zile sau de TEV la pacienții care au continuat tratamentul anticoagulant cu suport pentru transfuzie plachetară, în comparație cu întreruperea tratamentului cu anticoagulant. În analiza neajustată nu a fost găsit un prag de trombocite „sigur”. Au fost publicate multe alte strategii care implică doze de prag trombocitar și doză de anticoagulare diferite, cu diferite rezultate, ceea ce face dificilă cunoașterea celei mai bune abordări. Cu siguranță, este nevoie de studii de calitate mai mari și mai înalte pentru a rezolva această problemă comună.

5.3.3. Pacienți cu tumori cerebrale

Pacienții cu tumori cerebrale, fie primare, fie metastatice, prezintă un risc crescut de complicații atât trombotice, cât și hemoragice și, prin urmare, managementul optim este dificil și controversat. Riscul de hemoragie intracraniană (ICH) sa dovedit a fi diferit în cazul bolii metastatice comparativ cu gliomul cerebral primar.

 Un studiu de cohortă asociat la pacienții cu tumori cerebrale metastatice a arătat că anticoagularea nu a fost asociată cu un risc crescut de hemoragie intracraniană  ICH. Acest rezultat a fost confirmat de o meta-analiză ulterioară a nouă studii de cohorta retrospectivă, care au demonstrat că pacienții cu metastaze cerebrale nu au prezentat un risc crescut de hemoragie intracraniană ICH la anticoagulant (raportul șansei [OR] 1,07, 95% CI 0,61-1,88). Când metastazele cerebrale din melanom și carcinomul renal au fost analizate separat (reprezentând 35% din populație), concluzia a rămas neschimbată (OR 2.3, 95% CI 0,80-6,59).

Pe de altă parte, aceeași meta-analiză a arătat că pacienții cu gliom au avut o probabilitate de 3,75 ori mai mare de hemoragie intracraniană asociată cu anticoagularea (OR 3.75, 95% CI 1,42-9,95). Acest lucru a fost confirmat de un studiu cohorta retrospectiv, care a corespuns 133 de pacienți cu gliom de grad înalt (50 pacienți cu VTE la enoxaparină și 83 pacienți fără VTE). 63 

Enoxaparina a fost asociată cu un risc crescut de ICH major de 3,37 ori (anticoagulant față de nicio anticoagulare, 14,7% față de 2,5%, HR 3,37, 95% CI 1,02-11,14).

În ciuda riscului crescut de ICH, lipsa anticoagulării pe termen lung a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru TEV recurent la pacienții cu tumori cerebrale primare (HR 11,2, 95% CI 1,5-86,3). Pe baza acestor rezultate, beneficiile anticoagulării depășesc probabil riscurile pentru majoritatea pacienților cu tumori cerebrale acute acute și metastazate . Cu toate acestea, la un pacient cu gliom, riscurile și beneficiile anticoagulării trebuie evaluate cu atenție, având în vedere că există un risc crescut de TEV recurent și de ICH asociat cu anticoagulante în acest subgrup de pacienți cu cancer.

5.3.4. S-au raportat tromboze legate de cateter

Incidența trombozei cauzate de cateter (CRT) la pacienții cu cancer variază foarte mult, studiile mai recente indicând o rată apropiată de 20% atunci când sunt incluse ambele evenimente simptomatice și asimptomatice. 65  Tromboprofilaxiaprimară nu s-a dovedit a fi benefică și, prin urmare, nu este recomandată în mod obișnuit. 66 Cel puțin un studiu de cohortă al pacienților cu cancer cu tromboză asociată cateterului sugerează că mulți pacienți pot fi tratați cu anticoagulare și lăsând cateterul la locul lor. Tipul și durata optimă a anticoagulării sunt neclare. Orientările recomandă, de obicei, continuarea anticoagulării atâta timp cât cateterul este în locul său și să se utilizeze LMWH ca agenți preferați, extinzându-se de la standardul de îngrijire pentru CAT așa cum sa discutat mai sus. 66 , 68 Cu toate acestea, durata optimă a anticoagulării după îndepărtarea cateterului rămâne necunoscută datorită lipsei literaturii. Studiul CATHETER a inclus 74 de pacienți tratați cu CRT tratați cu dalteparină cu punți de legătură cu warfarina. La 3 luni, riscul de sângerare majoră a fost de 4%, fără TEV recurent, cu o rată de conservare a liniei de 100%. 67 Studiul CATHETER 2 a explorat în continuare utilizarea DOAC în această stare. Ei au tratat 70 de pacienți cu cancer și CRT cu rivaroxaban și au constatat că la 12 săptămâni rata de conservare a liniei a fost de 100%, cu o rată de TEV recurentă de 1,43% și o rată de sângerare majoră de 10%. 44 Ambele studii au fost intervenții cu un singur braț fără controale, iar compararea comparativă nu poate fi efectuată.

5.3.5. Incidente legate de tromboza cancer 

Pacienții cu cancer suferă frecvent de scanări de stadializare și se estimează că aproximativ 3% dintre pacienții cu cancer pot avea embolism pulmonar PE accidental la imagistica de rutină. 69Mai multe studii retrospective sau observaționale au indicat faptul că evoluția naturală a unui PE incidental este comparabilă cu cea simptomatică în ceea ce privește rata recurenței și supraviețuirea. 70 , 71 Prin urmare, anticoagularea standard este recomandată în general pentru PE accidentală la pacienții cu cancer.72 Pentru a aborda această problemă importantă, studiul Hokusai TEV privind cancerul și studiul Select-D sunt primele două studii prospective mari, incluzând pacienții cu TEV incidental (32,5% și, respectiv, 53% dintre pacienții înrolați) (Tabelul 1 ). Analizele subgrupului acestor pacienți vor fi viitoare; totuși, deocamdată, liniile directoare sugerează că PE accidental la pacienții cu cancer trebuie tratați cu anticoagulant terapeutic, cu posibila excepție a PE subsegmentală izolată. 62

6. CONCLUZIE

TromboEmbolismul Venos este a doua cauză principală de deces la pacienții cu cancer. Poate provoca morbiditate și mortalitate pe termen scurt și lung, precum și impactul unui tratament al unui pacient asupra cancerului. Prin urmare, prevenirea și tratamentul TEV sunt priorități importante în îngrijirea pacienților cu cancer.

 Studiile clinice randomizate recente indică faptul că ANTICOAGULANTE ORALE DIRECTE DOAC-urile sunt eficiente pentru tratamentul trombozei asociate cancerului CAT, probabil cu o creștere mică a evenimentelor de sângerare comparativ cu heparina cu greutate moleculara mica  LMWH în subgrupele selective de cancer.

Sunt necesare mai multe cercetări pentru a răspunde la întrebările clinice rămase despre cel mai bun mod de a: obține prevenirea tromboembolismului venos TEV primar, a gestiona TEV acut în stabilirea trombocitopeniei și a trata pacienții cu cancer cu „insuficiență anticoagulantă”.

  • PMC6046582
Logo-ul rp

Link to Publisher's site
Res Pract Thromb Haemost . 2018 Iul; 2 (3): 429-438.
Publicat online 2018 Mai 1. doi: 10.1002 / rth2.12102
PMCID: PMC6046582
PMID: 30046747
Tzu-Fei Wang , MD, 1 Ang Li , MD, 2 și David Garcia , MD autorul corespunzator 2
Informații despre autori ► Note de articol ► Drepturi de autor și informații privind licența ► Disclaimer

RELAȚIA DE INFORMARE

T.-F. Wang a primit sprijin de călătorie și onorariu de la Daiichi Sankyo. A. Li nu a declarat nici un conflict de interese. DA Garcia a primit granturi de cercetare de la Bristol Meyers Squibb, Incyte, Bayer, Janssen și Daiichi Sankyo, consultanță pentru onorariu și sprijin pentru călătorii de la Genzyme Corporation, Pfizer, Bristol Meyers Squibb, Boehringer Ingelheim, Alexion, Incyte, Janssen și alte non- sprijin de la Genzyme Corporation, Pfizer, Bristol Meyers Squibb, Boehringer Ingelheim, Alexion, Janssen.

CONTRIBUȚII AUTOR

DA Garcia a contribuit la conceperea manuscrisului, revizuirea literaturii, analiza și interpretarea. T.-F.Wang și A. Li au contribuit la revizuirea, analiza și interpretarea literaturii și scrierea manuscriselor. Toți autori au contribuit la revizuirea manuscrisului și la aprobarea versiunii finale.

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de un grant de la Institutul Național de Inimă, Plămâie și Sânge, Institutele Naționale de Sănătate sub numărul de atribuire T32HL007093 (A. Li). Autorii ar dori, de asemenea, sa recunoasca numeroase cercetatori de tromboza asociate cu cancer, atat cei citati aici si cei care nu pot fi citate din cauza constrangerilor spatiale.

notițe

Wang T-F, Li A, Garcia D. Gestionarea trombozei la pacienții cu cancer . Res Pract Thromb Haemost .2018; 2 : 429-438. 10.1002 / rth2.12102

REFERINȚE

1. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiologia trombozei venoase asociate cancerului . Sânge . 2013; 122 : 1712-23. [ PubMed ]
2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignități, mutații protrombotice și riscul de tromboză venoasă . JAMA . 2005; 293 : 715-22. [ PubMed ]
3. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Tromboembolismul este o cauză principală de deces la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie în ambulatoriu . J Thromb Haemost .2007; 5 : 632-4. [ PubMed ]
4. Lee AY, Levine MN, Baker RI și colab .; Compararea randomizată a heparinei cu greutate moleculară scăzută față de terapia cu anticoagulant oral pentru prevenirea tromboembolismului venoase recurente la pacienții cu cancer (CLOT). Heparină cu greutate moleculară mică, comparativ cu o cumarină, pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent la pacienții cu cancer . N Engl J Med . 2003; 349 : 146-53.[ PubMed ]
5. Hisada Y, Mackman N. Cancer asociate cu căi și biomarkeri ai trombozei venoase . Sânge . 2017; 130 : 1499-506. [ PubMed ]
6. Lip GY, Chin BS, Blann AD. Cancerul și starea protrombotică . Lancet Oncol . 2002; 3 : 27-34.[ PubMed ]
7. Thomas GM, Panicot-Dubois L, Lacroix R, Dignat-George F, Lombardo D, Dubois C. Microparticule derivate din celulele canceroase care poartă ligand glicoproteic P-selectină 1 accelerează formarea de trombus in vivo . J Exp Med . 2009; 206 : 1913-27. [ PubMed ]
8. Zwicker JI, Liebman HA, Neuberg D, și colab. Microparticulele purtătoare de factori de țesut derivate din tumori sunt asociate cu evenimente tromboembolice venoase în malignitate . Clin Cancer Res . 2009;15 : 6830-40. [ PubMed ]
9. Thaler J, Ay C, Mackman N, și colab. Activitatea factorului tisular asociată cu microparticule, tromboembolismul venos și mortalitatea la pacienții cu cancer pancreatic, gastric, colorectal și cerebral . J Thromb Haemost . 2012; 10 : 1363-70. [ PubMed ]
10. Geddings JE, Mackman N. Microparticule pozitive de factor de țesut derivate din țesuturi și tromboză venoasă la pacienți cu cancer . Sânge . 2013; 122 : 1873-80. [ PubMed ]
11. Ay C, Simanek R, Vormittag R și colab. Nivelurile plasmatice ridicate ale P-selectinei solubile sunt predictive ale tromboembolismului venoasc la pacienții cu cancer: rezultate din Studiul de Cancer și Tromboză din Viena (CATS) . Sânge . 2008; 112 : 2703-8. [ PubMed ]
12. Meier TR, Myers DD Jr, Wrobleski SK și colab. Inhibarea profilactică a P-selecinei cu PSI-421 promovează tromboza venoasă fără anticoagulare . Thromb Haemost . 2008; 99 : 343-51. [ PubMed ]
13. Clark SR, Ma AC, Tavener SA, și colab. Platetele TLR4 activează capcane extracelulare de neutrofile pentru a captura bacteriile în sângele septic . Nat Med . 2007; 13 : 463-9. [ PubMed ]
14. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, și colab. Capcana extracelulară a ADN-ului promovează tromboza. Proc Natl Acad Sci SUA . 2010; 107 : 15880-5. [ PubMed ]
15. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Dezvoltarea și validarea unui model predictiv pentru tromboza asociată chimioterapiei . Sânge . 2008; 111 : 4902-7. [ PubMed ]
16. Ay C, Dunkler D, Marosi C, și colab. Predicția tromboembolismului venos la pacienții cu cancer .Sânge . 2010; 116 : 5377-82. [ PubMed ]
17. Pabinger I, Van Es N, Heinze G. și colab. Dezvoltarea și validarea externă a unui model de evaluare a riscului pentru tromboembolismul venos asociat cancerului . Res Pract Thromb Haemost . 2017; 1 : 203.
18. Louzada ML, Carrier M, Lazo-Langner A, și colab. Elaborarea unei reguli clinice de predicție pentru stratificarea riscului de tromboembolism venoasă recurent la pacienții cu tromboembolism venos asociat cancerului . Circulație . 2012; 126 : 448-54. [ PubMed ]
19. Menapace LA, McCrae KR, Khorana AA. Predictorii de tromboembolism venoase recurente și sângerări la anticoagularea . Thromb Res . 2016; 140 ( suppl 1 ): S93-8. [ PubMed ]
20. van Es N, Louzada M, Carrier M, și colab. Prezicerea riscului de tromboembolism venoase recurent la pacienții cu cancer: un studiu de cohortă prospectiv . Thromb Res . 2018; 163 : 41-6. [ PubMed ]
21. Chee CE, Ashrani AA, Marks RS, și colab. Predictori ai recurenței și hemoragiei tromboembolice venoase în rândul pacienților cu cancer activ: un studiu de cohortă bazat pe populație . Sânge . 2014; 123 : 3972-8. [ PubMed ]
22. Khorana AA, Kamphuisen PW, Meyer G. și colab. Factorul tisular ca predictor al tromboembolismului viral recurent în malignitate: analize biomarker ale trialului CATCH . J Clin Oncol . 2017; 35 : 1078-85.[ PubMed ]
23. Guo Q, Huang B, Zhao J, și colab. Tromboprofilaxia farmacologică perioperatorie la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și o meta-analiză . Ann Surg . 2017; 265 : 1087-93. [ PubMed ]
Fagarasanu A, Alotaibi GS, Hrimiuc R, Lee AY, Wu C. Rolul tromboprofilaxiei extinse după intervenții chirurgicale abdominale și pelvine la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică și o meta-analiză . Ann Surg Oncol . 2016; 23 : 1422-30. [ PubMed ]
25. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuunemann HJ; Colegiul american de medic stomatologi Terapie antitrombotică și panoul de prevenire a trombozei. Rezumatul general: terapia antitrombotică și prevenirea trombozei, ediția a 9-a: Colegiul American de Medici Chesturi bazate pe dovezi bazate pe practici clinice . Piept . 2012; 141 : 7S-47S. [ PubMed ]
26. Khorana AA, Carrier M, Garcia DA, Lee AY. Ghid pentru prevenirea și tratamentul tromboembolismului venos asociat cancerului . J Thrombolysis Thromb . 2016; 41 : 81-91. [ PubMed ]
27. Di Nisio M, Porreca E, Otten HM, Rutjes AW. Profilaxia primară pentru tromboembolismul venos la pacienții cu cancer de ambulatorie cărora li se administrează chimioterapie . Cochrane Database Syst Rev.2014; 12 : CD008500. [ PubMed ]
28. Schünemann H, Ventresca M, Crowther M, și colab. O meta-analiză individuală a datelor participanților a 13 studii clinice randomizate pentru a evalua impactul utilizării profilactice a heparinei la pacienții oncologici . Sânge . 2017; 130 : 626.
29. Khorana AA, Francis CW, Kuderer NM, și colab. Tromboprofilaxia cu Dalteparin la pacienții cu cancer cu risc crescut de tromboembolism venos: un studiu randomizat . Thromb Res . 2017; 151 : 89-95.[ PubMed ]
30. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, și colab. Compararea heparinei cu greutate moleculară mică și a warfarinei pentru prevenirea secundară a tromboembolismului venoasc la pacienții cu cancer: un studiu controlat randomizat . Arch Intern Med . 2002; 162 : 1729-35. [ PubMed ]
31. Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed J; ONCENOX Investigatori.Prevenirea secundară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții cu cancer activ: enoxaparină în monoterapie față de enoxaparina inițială urmată de warfarină pentru o perioadă de 180 de zile . Clin Appl Thromb Hemost . 2006; 12 : 389-96. [ PubMed ]
32. Hull RD, Pineo GF, Brant RF și colab .; LITE Investigatorii de proces. Heparină cu greutate moleculară joasă pe termen lung comparativ cu tratamentul obișnuit în cazul pacienților cu tromboză venoasă proximală cu cancer . Am J Med . 2006; 119 : 1062-72. [ PubMed ]
33. Lee AY, Kamphuisen PW, Meyer G. și colab .; CATCH Investigatorii. Tinzaparina vs warfarina pentru tratamentul tromboembolismului venoas acut la pacienții cu cancer activ: un studiu clinic randomizat .JAMA . 2015; 314 : 677-86. [ PubMed ]
34. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, și colab. Terapia antitrombotică pentru boala VTE: ghidul CHEST și raportul grupului de experți . Piept . 2016; 149 : 315-52. [ PubMed ]
35. Lyman GH, Bohlke K, Falanga A, și colab .; Societatea Americana de Oncologie Clinica. Profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer: Societatea Americană de Oncologie Clinică actualizează ghidul de practică clinică . J Oncol Pract . 2015; 11 : e442-4. [ PubMed ]
36. Streiff MB, Holmstrom B, Ashrani A, și colab. Boala tromboembolică venoasă asociată cu boala, versiunea 1.2015 . J Natl Compr Canc Netw . 2015; 13 : 1079-95. [ PubMed ]
37. Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, Becattini C. Anticoagulante orale directe la pacienții cu TEV și cancer: o revizuire sistematică și o meta-analiză . Piept . 2015; 147 : 475-83. [ PubMed ]
38. Carrier M, Cameron C, Delluc A, Castellucci L, Khorana AA, Lee AY. Eficacitatea și siguranța terapiei anticoagulante pentru tratamentul trombozei asociate cancerului acut: o revizuire sistematică și o meta-analiză . Thromb Res . 2014; 134 : 1214-9. [ PubMed ]
39. Posch F, Konigsbrugge O, Zielinski C, Pabinger I, Ay C. Tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer: o meta-analiză a rețelei care compară eficacitatea și siguranța anticoagulantelor .Thromb Res . 2015; 136 : 582-9. [ PubMed ]
40. Bott-Kitslaar DM, Saadiq RA, McBane RD, și colab. Eficacitatea și siguranța rivaroxabanului la pacienții cu tromboembolism venos și malignitate activă: un registru cu un singur centru . Am J Med .2016; 129 : 615-9. [ PubMed ]
41. Mantha S, Laube E, Miao Y, și colab. Utilizarea sigură și eficientă a rivaroxabanului pentru tratamentul bolii tromboembolice venoase asociate cancerului: un studiu de cohortă prospectiv . J Thrombolysis Thromb . 2017; 43 : 166-71. [ PubMed ]
42. Theberge I, Bowdridge J, Forgie MA, și colab. Rivaroxabanul arată promisiunea ca terapie eficientă pentru pacienții cu cancer cu boală tromboembolică venoasă . Thromb Res . 2017; 152 : 4-6. [ PubMed ]
43. Pignataro BS, Nishinari K, Cavalcante RN, și colab. Rivaloxaban oral pentru tratamentul tromboembolismului venos simptomatic la 400 de pacienți cu cancer activ . Clin Appl Thromb Hemost .2017; 23 : 883-7. [ PubMed ]
44. Davies GA, Lazo-Langner A, Gandara E, și colab. Un studiu prospectiv al rivaroxabanului pentru tromboza venoasă profundă asociată cu cateter venos central la pacienții cu cancer (cateter 2) . Thromb Res. 2018; 162 : 88-92. [ PubMed ]
45. Raskob GE, van Es N, Verhamme P și colab .; Hokusai investigatori de cancer VTE. Edoxaban pentru tratamentul tromboembolismului venos asociat cancerului . N Engl J Med . 2018; 378 : 615-24. [ PubMed ]
46. Bleker SM, Brekelmans MPA, Eerenberg ES, și colab. Impactul clinic al sângerărilor majore la pacienții cu tromboembolie venoasă tratați cu inhibitori ai factorului Xa sau cu antagoniști ai vitaminei K.Thromb Haemost . 2017; 117 : 1944-51. [ PubMed ]
47. Tânărul A, Marshall A, Thirlwall J, et al. Terapia anticoagulantă la pacienții cu cancer selectat, cu risc de recurență a tromboembolismului venoas: rezultatele studiului Pilot Select-D . Sânge . 2017; 130 : 625.[ PubMed ]
48. Li A, Garcia DA, Lyman GH, Carrier M. Anticoagulant oral direct (DOAC) comparativ cu heparina cu greutate moleculara mica (LMWH) pentru tratamentul cancerului asociat cu tromboza (CAT): o revizuire sistemica si meta-analiza . Thromb Res . 2018. 10.1016 / j.thromres.2018.02.144. [ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ] [ Ref.cross ]
49. Khorana AA, McCrae KR, Milentijevic D, și colab. Practicarea patteronilor practici și persistența pacientului cu tratamente anticoagulante pentru tromboza asociată cancerului . Res Pract Thromb Haemost. 2017; 1 : 14-22.
50. Francis CW, Kessler CM, Goldhaber SZ și colab. Tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer cu dalteparină timp de până la 12 luni: studiul DALTECAN . J Thromb Haemost . 2015; 13 : 1028-35. [ PubMed ]
51. Jara-Palomares L, Solier-Lopez A, Elias-Hernandez T și colab. Tinzaparina în tromboza asociată cancerului după 6 luni: studiu TiCAT . Thromb Res . 2017; 157 : 90-6. [ PubMed ]
52. Luk C, Wells PS, Anderson D, Kovacs MJ. Terapia extinsă în ambulatoriu cu heparină cu greutate moleculară mică pentru tratamentul tromboembolismului venos recurent, în ciuda terapiei cu warfarină .Am J Med . 2001; 111 : 270-3. [ PubMed ]
53. Carrier M, Le Gal G, Cho R, Tierney S, Rodger M, Lee AY. Creșterea dozei de heparină cu greutate moleculară mică pentru administrarea evenimentelor tromboembolice venoase recurente în ciuda anticoagulării sistemice la pacienții cu cancer . J Thromb Haemost . 2009; 7 : 760-5. [ PubMed ]
54. Ihaddadene R, Le Gal G, Delluc A, Carrier M. Creșterea dozei de heparină cu greutate moleculară mică la pacienții cu tromboză recurentă asociată cu cancer . Thromb Res . 2014; 134 : 93-5. [ PubMed ]
55. Schulman S, Zondag M, Linkins L. și colab. Tromboembolismul venos recurent la pacienții anticoagulari cu cancer: management și prognostic pe termen scurt . J Thromb Haemost . 2015; 13 : 1010-8. [ PubMed ]
56. Hitron A, Steinke D, Sutphin S, Lawson A, Talbert J, Adams V. Incidența și factorii de risc ai trombocitopeniei induse clinic de chimioterapie la pacienții cu tumori solide . J Oncol Pharm Pract . 2011;17 : 312-9. [ PubMed ]
57. Ibrahim RB, Skewes MD, Kuriakose P. „Navigarea în apele tulburi”: o analiză a utilizării anticoagulării la pacienții adulți cu cancer cu trombocitopenie . Fibrinoliza din sânge Coagul . 2016; 27 : 615-30.[ PubMed ]
58. Carrier M, Khorana AA, Zwicker J, Noble S, Lee AY; Subcomitetul pentru Hemostasis și Malignitate pentru SSC al ISTH. Gestionarea cazurilor provocatoare de pacienți cu tromboză asociată cancerului, incluzând tromboză recurentă și hemoragie: recomandări din partea SSC a ISTH . J Thromb Haemost .2013; 11 : 1760-5. [ PubMed ]
59. Filtrele Brunson A, Ho G, White R, Wun T. Inferior vena cava la pacienții cu cancer și tromboembolism venos (VTE): modele de utilizare și rezultate . Thromb Res . 2016; 140 ( Suppl 1 ): S132-41. [ PubMed ]
60. Li A, Davis C, Wu Q și colab. Tratamentul tromboembolismului venos în timpul trombocitopeniei după transplantul de celule hematopoietice autologe . Blood Adv . 2017; 1 : 707-14. [ PubMed ]
61. Donato J, Campigotto F, Uhlmann EJ, și colab. Hemoragia intracraniană la pacienții cu metastaze cerebrale tratate cu enoxaparină terapeutică: un studiu de cohortă asociat . Sânge . 2015; 126 : 494-9.[ PubMed ]
62. Zwicker JI, Karp Leaf R, Carrier M. O meta-analiză a hemoragiei intracraniene la pacienții cu tumori cerebrale cărora li se administrează anticoagulante terapeutice . J Thromb Haemost . 2016; 14 : 1736-40.[ PubMed ]
63. Mantia C, Uhlmann EJ, Puligandla M, Weber GM, Neuberg D, Zwicker JI. Predicarea ratei mai mari de hemoragie intracraniană la pacienții cu gliom cărora li se administrează enoxaparină terapeutică . Sânge .2017; 129 : 3379-85. [ PubMed ]
64. Edwin NC, Khoury MN, Sohal D, McCrae KR, Ahluwalia MS, Khorana AA. Tromboembolismul venos recurent în glioblastom . Thromb Res . 2016; 137 : 184-8. [ PubMed ]
65. Lee AY, Kamphuisen PW. Epidemiologia și prevenirea trombozei cauzate de cateter la pacienții cu cancer . J Thromb Haemost . 2012; 10 : 1491-9. [ PubMed ]
66. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S și colab. Provocări clinice la pacienții cu tromboză asociată cancerului: recomandări canadiene de consens . Curr Oncol . 2015; 22 : 49-59. [ PubMed ]
67. Kovacs MJ, Kahn SR, Rodger M, și colab. Un studiu pilot privind supraviețuirea cateterului venos central la pacienții cu cancer care utilizează heparină cu greutate moleculară mică (dalteparină) și warfarină fără îndepărtarea cateterului pentru tratamentul trombozei venei profunde la extremitatea superioară (Studiul cateterului) . J Thromb Haemost . 2007; 5 : 1650-3. [ PubMed ]
68. Debourdeau P, Farge D, Beckers M, și colab. Ghidul internațional de practică clinică pentru tratamentul și profilaxia trombozei asociate cu catetere venoase centrale la pacienții cu cancer . J Thromb Haemost .2013; 11 : 71-80. [ PubMed ]
69. Dentali F, Ageno W, Becattini C, și colab. Prevalența și antecedentele clinice ale emboliei pulmonare accidentale, asimptomatice: o meta-analiză . Thromb Res . 2010; 125 : 518-22. [ PubMed ]
70. den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Riscul de tromboembolism venos recurent și mortalitate la pacienții cu cancer diagnosticat accidental cu embolie pulmonară: o comparație cu pacienții simptomatici . J Clin Oncol . 2011; 29 : 2405-9. [ PubMed ]
71. Dentali F, Ageno W, Giorgi Pierfranceschi M, și colab. Relevanța prognostică a tromboembolismului venos asimptomatic la pacienții cu cancer . J Thromb Haemost . 2011; 9 : 1081-3. [ PubMed ]
72. Di Nisio M, Lee AY, Carrier M, Liebman HA, Khorana AA; Subcomisia pentru haemostază și malignitate. Diagnosticul și tratamentul tromboembolismului venoascular accidental la pacienții cu cancer: orientări din partea SSC a ISTH . J Thromb Haemost . 2015; 13 : 880-3. [ PubMed ]

Articolele din cercetare și practici în tromboză și hemostază sunt oferite aici prin amabilitatea Wiley Periodicals, Inc. în numele Societății Internaționale de Tromboză și Hemostază.