Arhive etichetă | tulburare a spectrului de autism

Substanțe care stimulează vorbirea în tulburările spectrului de autism

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) se caracterizează prin domeniile de bază ale deficitelor persistente în comunicarea socială și a modelelor de comportament, interese sau activități repetitive-restricționate. Un set eterogen și complex de afecțiuni neurodezvoltate sunt grupate în spectru. Evenimentele pro-inflamatorii și disfuncțiile sistemului imunitar sunt evenimente celulare și moleculare asociate cu ASD. Câteva afecțiuni apar cu ASD: convulsii, probleme gastro-intestinale, deficit de atenție, anxietate și depresie și probleme de somn. Cu toate acestea, problemele de limbaj și vorbire sunt componente cheie ale simptomelor ASD pe care terapiile actuale le găsesc greu de confruntat. Mai multe substanțe stimulatoare de vorbire s-au dovedit a fi eficiente în creșterea capacității de vorbire la subiecții cu TSA. Este recomandată necesitatea unor studii clinice mari pentru a determina siguranța și eficacitatea.

1. Aspecte biologice ale vorbirii și comunicării verbale în tulburarea spectrului de autism (ASD)

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este definită de Manualul de diagnostic și statistic pentru tulburările mintale, ediția a cincea (DSM-5), una dintre caracteristicile proeminente fiind deficitele persistente în comunicarea socială. Aceste simptome încep în copilărie timpurie și produc deficite semnificative din punct de vedere clinic în utilizarea socială a comunicării verbale și non-verbale [ 1 ]. Cea mai recentă ediție a DSM, DSM-5, a combinat subtipurile separate de ASD enumerate în DSM-4. Tulburarea autistă, sindromul Asperger, tulburarea pervazivă de dezvoltare, care nu este specificată altfel (PDD-NOS) și Tulburarea de dezintegrare a copilăriei sunt acum combinate într-un singur diagnostic de ASD, cu aceste categorii care indică niveluri diferite de severitate și vârstă de debut de-a lungul spectrului autismului [ 1 , 2 ].

Unele caracteristici ale ASD, numite de asemenea autism, sunt observate în anomalii genetice și cromozomiale, cum ar fi sindromul X fragil, sindromul Down, precum și în multe inserții și ștergeri genomice identificate; cu toate acestea, majoritatea cazurilor de ASD au o etiologie necunoscută care indică faptul că ar putea fi datorate factorilor de mediu. Două dintre caracteristicile clinice proeminente ale ASD sunt inflamația și nereglarea sistemului neuro-imunitar [ 3 , 4 , 5 ]. Centrele americane pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC) estimează că ASD apare la unul din fiecare 59 de copii din SUA, în vârstă de opt ani [ 6 ], în timp ce o estimare de la Xu și colegii săi (2018) folosind date din Studiul Național pentru Interviuri de Sănătate. face ca estimarea ASD să fie mai mare atunci când includ copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, unde au găsit un copil afectat din 40 de copii din SUA pentru anii 2014-2016 [ 7 ]. Într-un articol de revizuire din 2013, am sintetizat factorii de mediu care ar putea contribui la patogeneza ASD prin modificări epigenetice [ 8 ]. De la publicarea revizuirii, alte articole au continuat să se adauge la dovezile modificărilor epigenetice în ASD. Unele dintre aceste modificări epigenetice includ metilarea ADN-ului, proteine ​​epigenetice, polimorfisme ale genelor asociate cu variația dietei, modificări ale histonelor și degradarea microRNA [ 9 , 10 , 11 , 12 ].

Unii părinți raportează regresia la copii sau o pierdere a abilităților verbale dobândite anterior cu diagnosticul ulterior de TSA [ 13 ]. Rapoartele parentale de regresie la copiii cu TSA sunt estimate să apară în aproximativ 22% din cazuri [ 14 ]. Rapoartele parentale despre regresie au fost validate cu ajutorul unei înregistrări video a primelor și a doua zile de naștere a copiilor [ 15 ]. Întrucât acești copii nu au prezentat inițial simptome de ASD, regresia lor verbală se poate datora factorilor de mediu la care este expus un copil, cum ar fi nutriția și consumul de medicamente.

2. Substanțe care stimulează vorbirea în ASD: Prezentare generală

Multe substanțe au fost propuse pentru a îmbunătăți vorbirea la persoanele cu TSA. Vitaminele, în special, au fost propuse ca terapii. Vitamina B6 a fost bine studiată ca o posibilă terapie după ce Institutul de Cercetare Autism din SUA a descoperit că mulți părinți au văzut îmbunătățiri la copiii lor cu doze mari de Vitamina B6 [ 16 ]. Vitamina B12 a fost mult investigată arătând implicarea sa în ASD [ 17 ]. Vitamina D a fost sugerată ca o terapie pentru îmbunătățirea simptomelor de ASD, inclusiv vorbirea18 ]. Deși diverse vitamine au arătat rezultate pozitive la unii copii, nicio vitamină nu a demonstrat eficacitate la toți copiii cu TSA. În contrast, un studiu publicat în 2018 de Bittker și Bell a arătat o asociere slabă pozitivă între picăturile de vitamina D și riscul crescut de ASD [ 19 ]. Acest studiu a arătat, de asemenea, un risc crescut pentru ASD din utilizarea acetaminofenului și scăderea utilizării alăptării, așa cum am văzut [ 20 , 21 ].

Acidul arahidonic (ARA), un acid gras polinesaturat omega-6, poate îmbunătăți vorbirea copiilor cu TSA. Acidul arahidonic (ARA) este considerat un nutrient esențial condiționat la sugari, care este prezent în laptele matern, dar nu toate formulele pentru sugari [ 20 ]. Cu toate că sugarii pot produce ARA, aceștia nu produc atât cât este necesar pentru dezvoltarea lor și trebuie să achiziționeze o parte din dietele lor [ 22 ]. ARA este necesară pentru producerea anandamidei endocannabinoide și a 2-arachidonilglicerolului (2-AG). Un studiu efectuat la purcei a arătat că acidul arahidonic și alți acizi grași esențiali din dietă afectează nivelul anandamidei și al altor endocannabinoizi din creier [ 23 ]. Anandamida și 2-AG sunt moleculele primare de semnalizare în sistemul endocannabinoid (ECS) [ 24 ]. Anandamida este ligamentul primar pentru receptorul 1 al canabinoidului (CB1), care se găsește în principal în creier și este responsabil pentru reglarea creșterii neuritei în creier, precum și pentru poziționarea sinapsei [ 25 ]. 2-AG este ligamentul primar pentru receptorii CB2, care se găsesc în principal pe celulele sistemului imunitar și își reglează funcția [ 26 ]. O deficiență de ARA ar putea duce la niveluri mai scăzute de anandamidă și 2-AG, ceea ce ar putea fi mecanismul riscului crescut de ASD pe care l-am arătat din cauza lipsei unor cantități suficiente de alăptare sau utilizarea unei formule pentru sugari fără suplimentarea ARA [ 20 ]. .

Am arătat recent că palmitoyletanolamida canabinoidă atipică (PEA) a îmbunătățit vorbirea într-un raport al două cazuri de ASD27 ]. ARN-ul mesager (ARNm) pentru producerea receptorilor CB2 este reglat în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de indivizi cu ASD așa cum am arătat [ 28 ]. Această reglare a receptorilor poate fi rezultatul insuficienței endocannabinoizilor din sânge. Lucrarea noastră din 2008 arată o asociere a consumului de acetaminofen cu un risc crescut de ASD [ 21 ]. În această lucrare, utilizarea raportată a acetaminofenului la vârsta de 12-18 luni a crescut semnificativ șansele unui copil care suferă de ASD de mai mult de opt ori. Acetaminofenul produce analgezie prin stimularea indirectă a receptorilor CB1 [ 29 ], ceea ce am sugerat că ar putea produce o regregare a ECS pentru a produce ASD [ 30 ]. Recent, s-a arătat că nivelurile de anandamidă sunt scăzute în sângele persoanelor cu ASD [ 31 ], ceea ce susține ipoteza noastră privind degradarea ECS în ASD.

Următoarele alineate vor analiza substanțele stimulatoare de vorbire metilcobalamina, tetrahidrobiopterina, acidul folinic, acizii grași polinesaturați omega-3, flavonoidele și alte medicamente cu ASD mai detaliat.

2.1. Metilcobalamina (vitamina B12)

Methylcobalamin, (IUPAC: cobalt (3 +) [(2 ~ {R}, 3 ~ {S}, 4 ~ {R}, 5 ~ {S}) – 5- (5,6-dimetilbenzimidazol-1-il ) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) oxolan-3-il] 1- [3 [(1 ~ {R}, 2 ~ {R}, 3 ~ {R}, 5 ~ {Z}, 7 ~ { S}, 10 ~ {Z}, 12 ~ {S}, 13 ~ {S}, 15 ~ {Z}, 17 ~ {S}, 18 ~ {S}, 19 ~ {R}) – 2,13, 18-tris (2-amino-2-oxoetil) -7,12,17-tris (3-amino-3-oxopropil) -3,5,8,8,13,15,18,19-octametil-2, 7,12,17-tetrahidro-1 ~ {H} -corrin-24-id-3-il] propanoylamino] propan-2-il fosfat, mecobalamina, MeCbl sau MeB12) este forma activă a cobalaminei, cunoscută și sub denumirea de vitamina B12 [ 32 ]. Este un cofactor al enzimei metionină sintază, care catalizează transferul grupărilor metilice [ 33 ]. Metilcobalamina este preluată activ de neuroni și a fost indicată pentru tratamentul afecțiunilor nervoase printr-o livrare eficientă sistemică sau locală [ 32 ]. Utilizarea sa în tratarea autismului a fost propusă ca tratament complementar [ 34 ]. Restaurarea capacității de metilare afectată la copiii cu ASD cu utilizarea de metilcobalamină, împreună cu acid folinic și betaină, a fost demonstrată timpuriu 35 ]. Cu toate acestea, vitamina B12 injectată (64,5 pg / kg la fiecare trei zile, subcutanat) într-un studiu clinic încrucișat de 12 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo, la 30 de copii cu TSA nu a arătat niciun efect asupra rezultatelor globale [ 36 ]. De remarcat, un subset de copii tratați a îmbunătățit atât măsurile de stres comportamentale cât și cele de oxidare, ceea ce indică un rol activ al metilului B12 în reducerea stresului oxidativ [ 36 ]. Nu a fost efectuată nicio analiză de vorbire în acest studiu. Un studiu deschis mai mare cu utilizarea de 75 ug / Kg metilcobalamină, de două ori pe zi, împreună cu acid folinic, a demonstrat o îmbunătățire a simptomelor autiste, starea glutationului redox și comunicarea expresivă. Limbajul receptiv, expresiv și scris a arătat îmbunătățiri marcante37 ]. Aceste efecte benefice s-ar putea datora reechilibrării în starea de glutation redox și, prin urmare, în metabolismul redox [ 38 ].

2.2. Tetrahidrobiopterină (THB)

Tetrahidrobiopterină (THB) (IUPAC: (6 ~ {R}) – 2-amino-6 – [(1 ~ {R}, 2 ~ {S}) – 1,2-dihidroxipropil] -5,6,7,8 -tetrahidro-1 ~ {H} -pitidin-4-one, BH4, sapropterin) este un cofactor al celor trei aminoacizi aromatici, fenilalanină, triptofan și tirozină, enzime hidroxilază [ 39 ]. Aceste enzime catalizează hidroxilarea substraturilor respective. Mutațiile genelor care codifică aceste enzime ar putea fi responsabile pentru probleme neurocognitive, neuropsihiatrice și de dezvoltare, deoarece THB este necesar pentru sinteza mai multor neurotransmițători [ 40 ]. Un studiu timpuriu a demonstrat că THB a fost redus în lichidul cefalorahidian la copiii cu TSA cu privire la controale41 ]. Folosind tehnici cromatografice, autorii au demonstrat că creierul subiecților autiști a arătat o biosinteză endogenă endregulată de THB. În urma acelui studiu de cercetare, s-a propus ca ASD să poată fi o consecință a disponibilității limitate a cofactorilor [ 42 ] și s-a sugerat că THB ar putea fi util în reducerea simptomelor autiste. Administrarea orală (1 mg / kg pe zi) de 6R-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterină (R-THBP) la 14 copii autiști a fost parțial eficientă în îmbunătățirea comportamentului autist, deoarece șapte copii au prezentat îmbunătățiri și șapte copiii nu au răspuns [ 43 ]. Un grup mic de copii autiști a fost tratat în continuare timp de trei luni cu THB [ 44 ]. Subiecții au raportat îmbunătățiri ale funcționării sociale, contactului vizual și interacțiunii, precum și creșterea nivelului de R-THB în lichidul cefalorahidian. Interesant și pentru prima dată, vorbirea s-a îmbunătățit după administrarea THB, deoarece numărul de cuvinte sau sunete a crescut [ 44 ]. Mai recent, concentrații mai mici de THB au fost găsite în măduva spinării la subiecții autiști [ 45 ]. Copiii au fost tratați în continuare cu 3 mg / Kg pe zi de THB timp de șase luni alternând cu placebo. După șase luni de tratament, au arătat o îmbunătățire semnificativă a scorului de interacțiune socială45 ]. În 2010, Frye și colab. a revizuit studiile clinice efectuate pe utilizarea THB în autism [ 46 ]. Rezumând toate rezultatele, s-au observat îmbunătățiri marcante în capacitatea cognitivă, interacțiunea socială, comunicarea și capacitatea verbală. Efectele secundare nu au fost notate; cu toate acestea, trebuie definit un protocol standard, definitiv, pentru a armoniza doza, timpul de tratament și rezultatele. Ulterior, același autor a efectuat un studiu clinic cu etichetă deschisă cu utilizarea de 20 mg / Kg pe zi de THB la 10 copii autiști timp de 16 săptămâni [ 47 ]. Cel mai important, s-au observat îmbunătățiri marcante în scala de limbi preșcolare. Parametrii metabolismului oxidului nitric au fost, de asemenea, schimbați. Mai mult, THB ar putea fi un element critic pentru sinteza precursorilor neurotransmițătorilor de monoamină, cum ar fi dopamina și norepinefrina, și este vital în producerea de oxid nitric [ 48 ]. S-a propus că expunerea cronică de gestare a mediului la oxidul de azot ar putea afecta dezvoltarea ASD [ 48 ].

Un studiu mai mare (46 de copii cu ASD), dublu-orb, controlat cu placebo, cu utilizarea de 20 mg / kg / zi THB sau placebo timp de 16 săptămâni, a demonstrat eficiența în reducerea problemelor cu conștientizare socială, manevre de autism, hiperactivitate și vorbire necorespunzătoare. [ 49 ]. O reanaliză a trei studii clinice [ 50 ] a arătat că THB îmbunătățește anomaliile metabolice concomitente la persoanele cu TSA; în special, are un efect semnificativ asupra metilării și markerilor stresului oxidativ cronic; cu toate acestea, ar fi necesare studii clinice suplimentare pentru a stabili în mod concludent un efect benefic asupra vorbirii.

2.3. Acidul folinic

Acid folinic (IUPAC: acid 2 – [[4 – [(2-amino-5-formil-4-oxo-3,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il) metilamino] benzoil] amino] pentanedioic, formiltetrahidrofolat, leucovorină) este un derivat de 5 formil al acidului tetrahidrofolic care are efecte similare cu acidul folic. Acidul folic matern și suplimentarea cu multivitamină înainte și în timpul sarcinii sunt acum recunoscute drept tratamente nutritive pentru reducerea riscului de ASD51 ]. S-a demonstrat deja că utilizarea acidului folinic împreună cu metilcobalamina ca intervenție nutritivă este eficientă în reducerea dezechilibrelor redox la copiii cu autism38 ]. S-a propus ca un subgrup de copii cu ASD, având prezența autoanticorpilor receptorilor folați, să beneficieze de tratamentul cu leucovorin calciu [ 52 ]. Într-adevăr, patru luni de tratament au reușit să îmbunătățească comunicarea verbală, limbajul receptiv și expresiv. Autoanticorpii receptorilor folați sunt capabili să blocheze absorbția de folati, perturbând calea sa [ 53 ], provocând deficiență de folat cerebral [ 54 ]. Acest sindrom a fost asociat cu autismul [ 55 ]. Un subgrup de copii cu ASD cu acești autoanticorpi ar putea reprezenta ca un subset particular ASD (dar cu incidență ridicată, deoarece cel puțin 70% dintre copiii autiști arată pozitivitate pentru acești autoanticorpi [ 56 ]) de pacienți care ar putea răspunde la doze mari de acid folinic [ 57 ]. După cum s-a menționat la punctul 2.1, tratamentul sinergic cu metilcobalamina (injecție subcutanată) și acid folinic (400 μg sub formă de pulbere amestecată în alimente, de două ori pe zi, pe cale orală) a arătat eficacitate în ameliorarea problemelor de vorbire la copiii cu ASD37 ]. În consecință, a fost inițiat un studiu mare controlat cu placebo cu dublu orb, pentru a determina dacă dozele mari de acid folinic au fost eficiente în îmbunătățirea comunicării verbale și a tulburărilor de limbaj [ 58 ]. Patruzeci și opt de copii autiști au primit 2 mg / kg pe zi, maxim 50 mg pe zi, de acid folinic timp de 12 săptămâni. Acidul folinic a îmbunătățit comunicarea verbală față de placebo; mai important, s-au observat îmbunătățiri majore ale vorbirii la copiii cu autism tratat cu autoanticorpi cu receptori mari de folati58 ]. Ca explicație, acidul folinic poate traversa cu ușurință bariera sânge-creier, folosind purtătorul de folati redus atunci când receptorii folați sunt blocați sau disfuncționali. În plus, acidul folinic nu necesită reducere catalitică de către enzima dihidrofolat reductază și poate intra cu ușurință în ciclul folat pentru a fi utilizat ca metabolit [ 58 ].

2.4. Acizi grași polinesaturați Omega-3

Termenul de acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA) indică un grup de acizi carboxilici cu trei limite CC duble (IUPAC: (4 ~ {Z}, 7 ~ {Z}, 10 ~ {Z}, 13 ~ {Z}, 16 ~ {Z}, 19 ~ {Z}) – acid docosa-4,7,10,13,16,19-acid hexaenoic; (5 ~ {Z}, 8 ~ {Z}, 11 ~ {Z}, 14 ~ {Z}, 17 ~ {Z}) – acid icosa-5,8,11,14,17-acid pentaenoic; (9 ~ {Z}, 12 ~ {Z}, 15 ~ {Z}) – octadeca-9 , Acid 12,15-trienoic). PUFA sunt componente esențiale ale membranelor celulare și sunt necesare prin aportul extern din dietă, cum ar fi uleiul de pește, deoarece aceste biomolecule nu pot fi sintetizate endogen în organism.

Într-o populație în curs de dezvoltare, sa demonstrat că un aport mai mare de pește matern în timpul sarcinii este asociat cu abilități de limbaj și comunicare mai mari, evaluate la 15/18 luni de copii [ 59 ]. Mai mult, nivelul mai scăzut al consumului de fructe de mare materne în sarcină a fost asociat cu niveluri sub-optime de dezvoltare socială și lingvistică [ 60 ]. Aportul de pește matern (mai mult de două ori pe săptămână), comparativ cu cel consumat niciodată, a fost asociat direct cu dezvoltarea cognitivă și a limbajului mai mare la vârsta de trei ani [ 61 ]. Cu toate acestea, pentru a evita prezența substanțelor neurotoxice potențiale, peștele trebuie curățat de poluanții de mediu. Suplimentarea complementară a omega (ω) -3 în ASD este încă o dezbatere de cercetare deschisă [ 62 ], deoarece multe studii au obținut rezultate contradictorii. În modelul animalelor cu autism indus de acidul valproic (VPA), s-a demonstrat că există un efect neuro-protector mediat de acizii ω-3 / -6 [ 63 ] care posedă capacități imunomodulatoare și antiinflamatorii [ 64 ]. Mai mult, nivelul de acizi grași ω-3 este scăzut la copiii cu ASD [ 65 ]. Întrucât suplimentarea cu acizi grași ω-3 (opt săptămâni) a îmbunătățit comportamentele autiste într-un studiu randomizat, încrucișat, controlat cu placebo [ 66 ], precum și o hiperactivitate, letargie și stereotipie îmbunătățite la copiii cu ASD [ 67 ], ω-3 / Acizii grași -6 / -9 au fost eficienți în ameliorarea abilităților de limbaj la copiii prematuri cu ASD68 ]. În acest studiu clinic randomizat controlat cu placebo dublu-orb, autorii au demonstrat că trei luni de tratament oral cu acizi grași ω-3 / -6 / -9 au putut crește numărul de cuvinte produse, gestul combinat și utilizarea cuvintelor, și gestul comunicativ social mai larg în 18-38 de luni, născuți prematur, copii mici de ASD. Ei au ajuns la concluzia că suplimentarea cu PUFA a afectat pozitiv comunicarea socială generală68 ]. Interesant, posibila explicație a acestor efecte pozitive ale PUFA-urilor a apărut dintr-un studiu pe animale care demonstrează că suplimentarea dietetică cu acizi grași polinesaturați ω-3 a fost capabilă să restabilească modificări în expresia mai multor gene [ 69 ]. Cel mai recent, un studiu randomizat, mare (n = 73), controlat cu placebo, a demonstrat eficacitatea tratamentului combinat cu vitamina D și PUFAs ω-3 în creșterea funcțiilor comunicative sociale la copiii cu ASD [ 70 ]. În general, PUFA ω-3 au demonstrat efecte benefice asupra funcției metabolice și în reducerea inflamației71 ].

2.5. Flavonoide (Luteolină) 

Neuroprotek® are o absorbție ridicată a intestinului datorită formulării sale de ulei de sâmbure de măsline și multe studii au evaluat proprietățile sale. Un studiu a fost efectuat cu persoane cu ASD (37 de subiecți pediatri) care au fost înscriși într-un regim de patru luni, cu administrarea a cel puțin 2 capsule / 20 kg greutate, echivalentul a cel puțin 400 mg flavonoid total (fiecare capsulă conține 200 mg flavonoizi) . Un rezultat important a fost observat de autori, care a fost reluarea vorbirii la 10% dintre copii [ 72 ]. O caracteristică chimică în special a luteinei este capacitatea de a traversa bariera sânge-creier [ 73 ] și de a-și exercita efectele biologice în sistemul nervos central. Reluarea vorbirii se poate datora antioxidantului luteolinului (reducerea stresului oxidativ al creierului), antiinflamatorilor (reducerea inflamațiilor intestinale și ale creierului), anti-alergii (inhibarea mastocitelor și microgliei) și proprietăților neuroprotectoare. De asemenea, stabilizează vasele de sânge și promovează recuperarea neuronală. Acest amestec compus de flavonoizi este sigur [ 74 ], bine tolerat și poate ameliora simptomele ASD cu o îmbunătățire a capacității limbajului verbal [ 72 ].

Receptorii noradrenergici joacă un rol într-o gamă largă de funcții ale creierului, cum ar fi excitația, răspunsul la stres, consolidarea memoriei, somnul / veghe, învățarea, detectarea semnalului și multe altele [ 82 , 83 , 84 ]. Activitatea noradrenergică a fost sugerată să crească în populația de ASD [ 85 , 86 ]. Caracteristicile autiste includ probleme în utilizarea informațiilor contextuale și procesarea informațiilor semantice [ 87 , 88 ]. Mehler și Purpura (2009) au propus o regregare a dezvoltării sistemului noradrenergic la persoanele cu TSA, raportându-l la comportamente îmbunătățite și o comunicare sporită observată uneori în timpul febrei la acești indivizi [ 89 ]. Într-adevăr, ei au postulat că comportamentele de bază ale ASD sunt rezultatul degradării dezvoltării sistemului noradrenergic și a rețelei neuronale.

[…]

3. Perspectivele viitoare ale unui protocol de stimulare a comunicării verbale în ASD

Am corelat utilizarea acetaminofenului în momentul vaccinării la copil cu prevalența ASD [ 21 ] și am propus că sistemul endocannabinoid al copiilor cu ASD ar fi putut fi degregat în urma utilizării acetaminofenului [ 95 ]. Am arătat că copiii cu ASD au mai mult ARNm pentru receptorii cannabinoizi de tip 2 în PBMC-urile lor în comparație cu populația în curs de dezvoltare [ 28 ]. Într-un studiu suplimentar, am arătat că utilizarea acetaminofenului pentru febră este asociată cu ASD și am emis ipoteza că copiii cu ASD ar avea un ton endocannabinoid inferior după activarea frecventă a sistemului endocannabinoid din utilizarea acetaminofenului [ 30 ]. Studii recente au arătat că acest lucru este corect: copiii cu TSA au niveluri mai scăzute de trei canabinoizi cheie în sângele lor: anandamidă (N-arachidonoylethanolamina sau AEA), N-palmitoylethanolamina (PEA) și N-oleoyletanolamina (OEA) [ 96 ]. PEA și OEA pot fi administrate oral pentru a crește nivelul de sânge al acestor endocannabinoizi; cu toate acestea, anandamida este metabolizată rapid în organism și poate fi crescută doar indirect. S-a demonstrat că administrarea de CBD de până la 600 mg / zi la adulți crește nivelul de sânge al anandamidei, poate prin inhibarea concurențială a acidului gras amide hidrolază (FAAH), enzima responsabilă de degradarea anandamidei [ 97 ].

Am arătat anterior efectele benefice de administrare a PEA la doi subiecți [ 26 ]. S-a dovedit că administrarea de CBD și THC la persoanele cu TSA este sigură și eficientă, precum și pentru îmbunătățirea simptomelor de ASD într-un studiu parental recent [ 98 ]. Vă propunem un studiu clinic care să studieze efectele CBD, PEA și OEA administrate oral pentru a ridica nivelul de sânge al anandamidei, PEA și OEA la niveluri normale la persoanele cu TSA. Credem că studiul nostru ar avea efectele cele mai de dorit asupra vorbirii, incluzând OEA și PEA, pe lângă CBD, în schema de tratament. Mai mult, ne așteptăm ca normalizarea nivelului de sânge din OEA, PEA și anandamidă prin acest tratament să aibă efecte benefice asupra comportamentului la persoanele cu TSA.

4. Concluzii

Această revizuire ia în considerare toate substanțele care au fost propuse pentru a îmbunătăți caracteristicile principale ale ASD, în special cele legate de vorbire ( figura 1 ). Înainte de a revendica rezultate entuziaste, este de remarcat să avem în vedere necesitatea unor studii clinice mari pentru a determina eficacitatea și siguranța substanțelor stimulatoare de vorbire. Cu toate acestea, rezultatele remarcabile se bazează pe rapoarte de caz, eșantioane de dimensiuni reduse și studii deseori deschise. Aceste studii arată că eficacitatea substanțelor stimulatoare de vorbire în ASD pare a fi încurajatoare. În prezent, oamenii de știință și clinicienii au suficiente cunoștințe despre vitamina B6, acid arahidonic, metilcobalamină, tetrahidrobiopterină, acid folinic, acizi grași polinesaturați omega-3, luteolină si altele.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este behavsci-09-00060-g001.jpg

Elemente cheie ale reglării proceselor cognitive prin substanțe discutate în manuscris și structurile lor chimice.

Utilizarea acestor substanțe este, de asemenea, încurajată de rata lor scăzută de efecte secundare. În plus, toate aceste vitamine, lipide, steroizi, beta-blocante, medicamente Alzheimer și alți metaboliți au o cale de administrare orală cu valori de dozare sigure. Cunoscând mecanismele farmacologice de acțiune ale acestor substanțe, am ipoteza că modificările imunologice sunt implicate în lipsa patogenezei vorbirii. Prin urmare, prin ameliorarea răspunsurilor inflamatorii dregregate, s-ar putea aborda un tratament mai bun pentru caracteristicile de bază ale ASD. Prin urmare, studiile de medicină translațională trebuie efectuate folosind aceste substanțe pentru a stabili un nou protocol sigur pentru a trata lipsa capacității de vorbire mediate de ASD.

Recunoasteri

Lui Valentina Patterson că ne-a motivat să facem revizii legate de medicina translațională a autismului.

Logo-ul comportamentului

Link to Publisher's site
Behav Sci (Basel) . 2019 iunie; 9 (6): 60.
Publicat online 2019 iunie 12. doi: 10.3390 / bs9060060
PMCID: PMC6616660
PMID: 31212856

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, NS-H. și DS; metodologie, NA; software, ALB; validare, NS-H., SS și DS; resurse, NA; curatarea datelor, ALB; scriere – pregătirea originală a proiectului, MAC, KEU, NS-H., SS, DS; scris – revizuire și editare, DS și SS; vizualizare, ALB; supraveghere, DS și SS; administrarea proiectului, NS-H .; achiziție de finanțare, DS

Finanțarea

Această cercetare nu a primit nicio finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Asociatia Americana de Psihiatrie. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. A 4-a ed. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC, SUA: 1994. (DSM-IV) Google Scholar ]
2. Asociația Americană de Psihiatrie. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale. 5 ed. Asociatia Americana de Psihiatrie; Washington, DC, SUA: 2013. (DSM-V) Google Scholar ]
3. Onore C., Careaga M., Ashwood P. Rolul disfuncției imune în fiziopatologia autismului. Creierul Behav. Immun. 2012; 26 : 383–392. doi: 10.1016 / j.bbi.2011.08.007. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Xu N., Li X., Zhong Y. Citokine inflamatorii: potențiali biomarkeri ai disfuncției imunologice în tulburările din spectrul autismului. Med. Inflamm. 2015; 2015 : 531518. doi: 10.1155 / 2015/531518. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Siniscalco D., Schultz S., Brigida AL, Antonucci N. Inflamări și disfuncții neuro-imune în tulburările spectrului de autism. Farmaceutice (Basel) 2018; 11 : 56. doi: 10.3390 / ph11020056. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Centre americane pentru controlul și prevenirea bolilor Prevalența tulburării spectrului de autism în rândul copiilor în vârstă de 8 ani – rețea de monitorizare a autismului și a dizabilităților de dezvoltare, 11 site-uri, Statele Unite, 2010, rezumate de supraveghere. Morb. Muritor. Wkly. Rep. 2010; 63 : 1–21. PubMed ] Google Scholar ]
7. Zablotsky B., Black LI, Maenner MJ, Schieve LA, Blumberg SJ Prevalența estimată a autismului și a altor dizabilități de dezvoltare în urma modificărilor chestionarului din Studiul național privind interviurile din 2014. Natl. Statutul de sănătate. Număr de rep. 2015; 87 : 1–21. PubMed ] Google Scholar ]
8. Siniscalco D., Cirillo A., Bradstreet JJ, Antonucci N. Descoperiri epigenetice în autism: Noi perspective pentru terapie. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2013; 10 : 4261–4273. doi: 10.3390 / ijerph10094261. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Ladd-Acosta C., Hansen KD, Briem E., MD Fallin, Kaufmann WE, Feinberg AP Alterații obișnuite de metilare a ADN-ului în regiuni cerebrale multiple în autism. Mol. Psihiatrie. 2014; 19 : 862–871. doi: 10.1038 / mp.2013.114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Pu D., Shen Y., Wu J. Asocierea dintre polimorfismele genice MTHFR și riscul tulburărilor din spectrul autismului: o meta-analiză. Res Autism. 2013; 6 : 384–392. doi: 10.1002 / aur.1300. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sun W., Poschmann J., Cruz-Herrera Del Rosario R., Parikshak NN, Hajan HS, Kumar V., Ramasamy R., Belgard TG, Elanggovan B., Wong CCY și colab. Studiu de asociere pe bază de acetilom histon al tulburării spectrului de autism. Cell. 2016; 167 : 1385–1397. doi: 10.1016 / j.cell.2016.10.031. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Wu YE, Parikshak NN, Belgard TG, Geschwind DH Analiza integratoare pe întregul genom implică o regregare a microARN în tulburarea spectrului de autism. Nat. Neurosci. 2016; 19 : 1463–1476. doi: 10.1038 / nn.4373. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Lord C., Shulman C., DiLavore P. Regresia și pierderea cuvântului în tulburări ale spectrului autist. J. Psihologia copilului. Psihiatrie. 2004; 45 : 936–955. doi: 10.1111 / j.1469-7610.2004.t01-1-00287.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Siperstein R., Volkmar F. Raport scurt: Raportarea parentală a regresiei la copiii cu tulburări de dezvoltare pervasive. J. Autism Dev. Dizord. 2004; 34 : 731–734. doi: 10.1007 / s10803-004-5294-an. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Werner E., Dawson G. Validarea fenomenului de regresie autistă folosind videoclipuri casnice. Arc. Gen. Psihiatrie. 2005; 62 : 889–95. doi: 10.1001 / archpsyc.62.8.889. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Evaluările părinților asupra efectelor comportamentale ale intervențiilor biomedicale, Publicația 34, Institutul de cercetare pentru autism. [(accesat la 28 noiembrie 2018)];Disponibil online: https://www.autism.com/pdf/providers/ParentRatings 2009.pdf .
17. Belardo A., Gevi F., Zolla L. Concentrațiile mai mici concomitente de vitamine B6, B9 și B12 pot cauza deficiență de metilare la copiii cu autism. J. Nutr. Biochem. 2019; 70 : 38–46. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2019.04.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Cannell JJ Autism și vitamina D. Med. Ipoteze. 2008; 70 : 750–759. doi: 10.1016 / j.mehy.2007.08.016. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Bittker SS, Bell KR Acetaminofen, antibiotice, infecții ale urechilor, alăptare, picături de vitamina D și autism: studiu epidemiologic. Neuropsychiatr. Dis. Trata. 2018; 14 : 1399–1414. doi: 10.2147 / NDT.S158811. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Schultz ST, Klonoff-Cohen HS, Wingard DL, Akshoomoff NA, Macera CA, Ji M., Bacher C. Alăptarea, suplimentarea formulelor pentru sugari și tulburarea autistă: rezultatele unui sondaj parental. Int. Alapteze. J. 2006; 1 : 16. doi: 10.1186 / 1746-4358-1-16. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Schultz ST, Klonoff-Cohen HS, Wingard DL, Akshoomoff NA, Macera CA, Ji M. Acetaminofen (paracetamol), vaccinare împotriva rujeolei-oreion-rubeolă și tulburare autistă: rezultatele unui sondaj parental. Autism. 2008; 12 : 293–307. doi: 10.1177 / 1362361307089518. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. FAO (Organizația Alimentară și Agricolă a Organizației Națiunilor Unite) / OMS (Organizația Mondială a Sănătății) Consultarea comună a experților Grasimi și uleiuri în nutriția umană. Organizația Națiunilor Unite pentru Alimentație și Agricultură; Roma, Italia: 1994. p. 49–55. Hârtia FAO pentru alimentație și nutriție nr. 57. Google Scholar ]
23. Berger A., ​​Crozier G., Bisogno T., Cavaliere P., Innis S., Di Marzo V. Anandamida și dieta: Includerea arachidonatului și a docosahexaenoatului alimentar duce la creșterea nivelului cerebral al N-aciletanolaminelor corespunzătoare la purcei. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2001; 98 : 6402–6406. doi: 10.1073 / pnas.101119098. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Endocannabinoizii RG Pertwee și acțiunile lor farmacologice. Handb. Exp. Pharmacol. 2015; 231 : 1–37. PubMed ] Google Scholar ]
25. Keimpema E., Barabas K., Morozov YM, Tortoriello G., Torii M., Cameron G., Yanagawa Y., Watanabe M., Mackie K., Harkany T. Recrutarea subcelulară diferențială de lipază monoacilglicerol generează specificitate spațială a Semnalizare cu glicerol 2-arachidonil în timpul căutării axonale. J. Neurosci. 2010; 30 : 13992–14007. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2126-10.2010. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Carrier EJ, Patel S., Hillard CJ Endocannabinoizi în neuroimunologie și stres. Curr. Obiective de droguri CNS Neurol. Dizord. 2005; 4 : 657–665. doi: 10.2174 / 156800705774933023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Antonucci N., Cirillo A., Siniscalco D. Efecte benefice ale Palmitoylethanolamidei asupra limbajului expresiv, cogniției și comportamentelor în autism: un raport al două cazuri. Cauza Rep. Psihiatrie. 2015; 2015 : 325061. doi: 10.1155 / 2015/325061. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Siniscalco D., Sapone A., Giordano C., Cirillo A., de Magistris L., Rossi F., Fasano A., Bradstreet JJ, Maione S., Antonucci N. Receptor canabinoid tip 2, dar nu de tip 1 , este reglat în sus în celulele mononucleare din sângele periferic ale copiilor afectați de tulburările autiste. J. Autism Dev. Dizord. 2013; 43 : 2686–2695. doi: 10.1007 / s10803-013-1824-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A., Andersson DA, Björk H., Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM Conversia acetaminofenului în N- acilfenolamina bioactivă AM404 prin conjugarea acidului arahidonic dependent de acid gras. în sistemul nervos. J. Biol. Chem. 2005; 280 : 31405-31412. doi: 10.1074 / jbc.M501489200. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Schultz ST, Gould GG Acetaminofen pentru febră la copiii asociați cu tulburarea spectrului de autism. Acces deschis pentru autism. 2016; 6 : 170. doi: 10.4172 / 2165-7890.1000170. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Karhson DS, Krasinska KM, Dallaire JA, Libove RA, Phillips JM, Chien AS, Garner JP, Hardan AY, Parker KJ Concentrațiile de anandamidă plasmatică sunt mai mici la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Mol. Autism. 2018; 9 : 18. doi: 10.1186 / s13229-018-0203-y. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Zhang M., Han W., Hu S., Xu H. Metilcobalamina: o potențială vitamina a criminalului. Plastă Neurală. 2013; 2013 : 424651. doi: 10.1155 / 2013/424651. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Gruber K., Puffer B., Kräutler B. Derivații de vitamina B12-cofactorii enzimelor și liganzii proteinelor și acizilor nucleici. Chem. Soc. Rev. 2011; 40 : 4346–4363. doi: 10.1039 / c1cs15118e. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Hendren RL Autism: abordări biomedicale complementare. Copil Adolescență. Psychiatr. Clin. N. Am. 2013; 22 : 443–456. doi: 10.1016 / j.chc.2013.03.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. James SJ, Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor DW, Neubrander JA Biomarcatori metabolici ai stresului oxidativ crescut și ai capacității de metilare deteriorate la copiii cu autism. A.m. J. Clin. Nutr. 2004; 80 : 1611–1617. doi: 10.1093 / ajcn / 80.6.1611. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Bertoglio K., Jill James S., Deprey L., Brule N., Hendren RL Studiu pilot al efectului tratamentului cu metil B12 asupra măsurilor comportamentale și biomarker la copiii cu autism. J. Altern. Completa. Med. 2010; 16 : 555–560. doi: 10.1089 / acm.2009.0177. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Frye RE, Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O., Hubanks A., Gaylor DW, Walters L., James SJ Eficacitatea metilcobalaminei și tratamentul acidului folinic asupra comportamentului adaptativ la copii cu tulburare autistă este legată de statutul de glutation redox. Res Autism. Trata. 2013; 2013 : 609705. doi: 10.1155 / 2013/609705. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. James SJ, Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O., Hubanks A., Gaylor DW Eficacitatea tratamentului cu metilcobalamina și acid folinic asupra stării glutationului redox la copiii cu autism. A.m. J. Clin. Nutr. 2009; 89 : 425–430. doi: 10.3945 / ajcn.2008.26615. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Hole M., Jorge-Finnigan A., J. Underhaug, Teigen K., Martinez A. Chaperones farmacologice care protejează hidroxilazele aromatice dependente de Tetrahidrobiopterină, prin diferite mecanisme. Curr. Tinte pentru droguri. 2016; 17 : 1515–1526. doi: 10.2174 / 1389450117666160307143512. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Kapatos G. Neurobiologia biosintezei tetrahidrobiopterinei: un model pentru reglarea transcrierii genelor GTP ciclohidrolază I în neuronii dopaminei nigrostriatale. Viața IUBMB. 2013; 65 : 323–333. doi: 10.1002 / iubire.1140. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Tani Y., Fernell E., Watanabe Y., Kanai T., Långström B. Scăderea conținutului de 6 R -5,6,7,8-tetrahidrobiopterină în lichidul cefalorahidian al pacienților cu autism. Neurosci. Lett. 1994; 181 : 169–172. doi: 10.1016 / 0304-3940 (94) 90586-X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Thöny B., Auerbach G., Blau N. Tetrahidrobiopterin biosinteză, regenerare și funcții. Pt 1 Biochem. J. 2000; 347 : 1–16. doi: 10.1042 / bj3470001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Komori H., Matsuishi T., Yamada S., Yamashita Y., Ohtaki E., Kato H. Biopterină cu lichid cefalorahidian și metaboliți aminici biogeni în timpul terapiei orale R-THBP pentru autism infantil. J. Autism Dev. Dizord. 1995; 25 : 183–193. doi: 10.1007 / BF02178503. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Fernell E., Watanabe Y., Adolfsson I., Tani Y., Bergström M., Hartvig P., Lilja A., von Knorring AL, Gillberg C., Långström B. Posibile efecte ale tratamentului cu tetrahidrobiopterină la șase copii cu autism – Date tomografice ale emisiilor clinice și ale pozitronilor: Un studiu pilot. Dev. Med. Copil Neurol. 1997; 39 : 313–318. doi: 10.1111 / j.1469-8749.1997.tb07437.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Danfors T., von Knorring AL, Hartvig P., Langstrom B., Moulder R., Stromberg B., Torstenson R., Wester U., Watanabe Y., Eeg-Olofsson O. Tetrahydrobiopterin în tratamentul copiilor cu tulburare autistă: Un studiu crossover controlat cu placebo dublu-orb. J. Clin. Psychopharmacol. 2005; 25 : 485–489. doi: 10.1097 / 01.jcp.0000177667.35016.e9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Frye RE, Huffman LC, Elliott GR Tetrahidrobiopterină ca o intervenție terapeutică nouă pentru autism. Neurotherapeutics. 2010; 7 : 241–249. doi: 10.1016 / j.nurt.2010.05.004. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Frye RE, DeLatorre R., Taylor HB, Slattery J., Melnyk S., Chowdhury N., James SJ Efecte metabolice ale tratamentului cu sapropterină în tulburarea spectrului de autism: Un studiu preliminar. Transl. Psihiatrie. 2013; 3 : e237. doi: 10.1038 / tp.2013.14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Fluegge K. O replică la „Efectele metabolice ale tratamentului cu sapropterină în tulburarea spectrului de autism: un studiu preliminar” Transl. Psihiatrie. 2016; 6 : e793. doi: 10.1038 / tp.2016.24. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Klaiman C., Huffman L., Masaki L., Elliott GR Tetrahidrobiopterina ca tratament pentru tulburările din spectrul autismului: Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. J. Adolescent copil. Psychopharmacol. 2013; 23 : 320–328. doi: 10.1089 / cap.2012.0127. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Delhey LM, Tippett M., Rose S., Bennuri SC, Slattery JC, Melnyk S., James SJ, Frye RE Comparație de tratament pentru tulburările metabolice asociate cu autismul: reanaliza a trei studii clinice. Față. Neurosci. 2018; 12 : 19. doi: 10.3389 / fnins.2018.00019. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Levine SZ, Kodesh A., Viktorin A., Smith L., Uher R., Reichenberg A., Sandin S. Asociația de utilizare maternă a acidului folic și a suplimentelor multivitamine în perioadele anterioare și în timpul sarcinii cu riscul de autism Tulburarea spectrului în urmași. JAMA Psihiatrie. 2018; 75 : 176-184. doi: 10.1001 / jamapsichiatry.2017.4050. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA Autoanticorpi ai receptorului de folat cerebral în tulburarea spectrului de autism. Mol. Psihiatrie. 2013; 18 : 369–381. doi: 10.1038 / mp.2011.175. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Sequeira JM, Ramaekers VT, Quadros EV Utilitatea de diagnostic a autoanticorpilor receptorului folat în sânge. Clin. Chem. Lab. Med. 2013; 51 : 545–554. doi: 10.1515 / cclm-2012-0577. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Ramaekers V., Sequeira JM, Quadros EV Recunoașterea clinică și aspecte ale sindroamelor de deficiență de folati cerebrali. Clin. Chem. Lab. Med. 2013; 51 : 497–511. doi: 10.1515 / cclm-2012-0543. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Ramaekers VT, Sequeira JM, Quadros EV Baza tratamentului cu acid folinic în tulburările neuro-psihiatrice. Biochimie. 2016; 126 : 79–90. doi: 10.1016 / j.biochi.2016.04.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Desai A., Sequeira JM, Quadros EV Prevenirea deficitelor de comportament la șobolani expuși la anticorpi receptori folici: Implicație în autism. Mol. Psihiatrie. 2017; 22 : 1291–1297. doi: 10.1038 / mp.2016.153. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Frye RE, Slattery JC, Quadros EV Anomalii ale metabolismului folat în autism: potențiali biomarkeri. Biomark. Med. 2017 doi: 10.2217 / bmm-2017-0109. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Frye RE, Slattery J., Delhey L., Furgerson B., Strickland T., Tippett M., Sailey A., Wynne R., Rose S., Melnyk S., și colab. Acidul folic îmbunătățește comunicarea verbală la copiii cu autism și deficiențe de limbaj: Un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Mol. Psihiatrie. 2018; 23 : 247–256. doi: 10.1038 / mp.2016.168. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Daniels JL, parlamentar Longnecker, Rowland AS, Golding J., echipa de studiu ALSPAC University of Bristol Institute of Child Health. Aportul de pește în timpul sarcinii și dezvoltarea cognitivă timpurie a urmașilor. Epidemiologie. 2004; 15 : 394–402. doi: 10.1097 / 01.ede.0000129514.46451.ce. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Hibbeln JR, Davis JM, Steer C., Emmett P., Rogers I., Williams C., Golding J. Consumul de fructe de mare materne în sarcină și rezultatele neurodezvoltării în copilărie (studiu ALSPAC): Un studiu de cohortă de observație. Lancet. 2007; 369 : 578–585. doi: 10.1016 / S0140-6736 (07) 60277-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Oken E., Radesky JS, Wright RO, Bellinger DC, Amarasiriwardena CJ, Kleinman KP, Hu H., Gillman MW Aportul de pește matern în timpul sarcinii, nivelul de mercur din sânge și cunoașterea copilului la vârsta de 3 ani într-o cohortă a SUA. A.m. J. Epidemiol. 2008; 167 : 1171–1181. doi: 10.1093 / aje / kwn034. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Posar A., ​​suplimentarea cu Visconti P. Omega-3 în tulburări ale spectrului de autism: O întrebare încă deschisă? J. Pediatr. Neurosci. 2016; 11 : 225–227. doi: 10.4103 / 1817-1745.193363. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Yadav S., Tiwari V., Singh M., Yadav RK, Roy S., Devi U., Gautam S., Rawat JK, Ansari MN, Saeedan AS și colab. Eficacitatea comparativă a acidului alfa-linolenic și a acidului gamma-linolenic pentru atenuarea caracteristicilor asemănătoare autismului induse de acidul valproic. J. Physiol. Biochem. 2017; 73 : 187–198. doi: 10.1007 / s13105-016-0532-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Madore C., Leyrolle Q., Lacabanne C., Benmamar-Badel A., Joffre C., Nadjar A., ​​Layé S. Neuroinflamarea în autism: rolul plauzibil al inflamației materne, Omega 3 dietetice și Microbiota. Plastă Neurală. 2016; 2016 : 3597209. doi: 10.1155 / 2016/3597209. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Mazahery H., Stonehouse W., Delshad M., Kruger MC, Conlon CA, Beck KL, von Hurst PR Relația dintre acizii grași cu polenaturați lungi n-3 și tulburarea spectrului de autism: revizuirea sistematică și metaanaliza cazului Control și probe controlate aleatorizate. Nutrienți. 2017; 9 : 155. doi: 10.3390 / nu9020155. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Parellada M., Llorente C., Calvo R., Gutierrez S., Lázaro L., Graell M., Guisasola M., Dorado ML, Boada L., Romo J., și colab. Studiu randomizat al omega-3 pentru tulburări ale spectrului de autism: Efect asupra compoziției și comportamentului membranei celulare. Euro. Neuropsychopharmacol. 2017; 27 : 1319–1330. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2017.08.426. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Cheng YS, Tseng PT, Chen YW, Stubbs B., Yang WC, Chen TY, Wu CK, Lin PY Suplimentarea acizilor grași omega 3 poate îmbunătăți hiperactivitatea, letargia și stereotipia la copiii cu tulburări ale spectrului de autism: A meta- analiza studiilor controlate randomizate. Neuropsychiatr. Dis. Trata. 2017; 13 : 2531–2543. doi: 10.2147 / NDT.S147305. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Sheppard KW, Boone KM, Gracious B., Klebanoff MA, Rogers LK, Rausch J., Bartlett C., Coury DL, Keim SA Efectul suplimentului Omega-3 și -6 asupra limbajului la copiii prematuri care prezintă simptome de tulburare a spectrului de autism. . J. Autism Dev. Dizord. 2017; 47 : 3358–3369. doi: 10.1007 / s10803-017-3249-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Basil P., Li Q., ​​Gui H., Hui TCK, Ling VHM, Wong CCY, Mill J., McAlonan GM, Sham PC Activarea imunitară prenatală modifică epigenomul neural al adultului, dar poate fi parțial stabilizată de un n-3 dieta cu acizi grași polinesaturați. Transl. Psihiatrie. 2018; 8 : 125. doi: 10.1038 / s41398-018-0167-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Mazahery H., Conlon CA, Beck KL, Mugridge O., Kruger MC, Stonehouse W., Camargo CA, Jr., Meyer BJ, Tsang B., Jones B., și colab. Un studiu randomizat controlat de vitamina D și acizii grași polinesaturați cu catenă lungă Omega-3 în tratamentul simptomelor de bază ale tulburării spectrului de autism la copii. J. Autism Dev. Dizord. Doi doi: 10.1007 / s10803-018-3860-y. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Amos D., Cook C., Santanam N. Omega 3 alimentație bogată modulează metabolismul energetic prin crosstalk GPR120-Nrf2 într-un nou model de șoarece antioxidant. Biochim. Biophys. Acta Mol. Biol celular. Lipidele. 2019; 1864 : 466–488. doi: 10.1016 / j.bbalip.2019.01.002. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Theoharides TC, Asadi S., Panagiotidou S. O serie de cazuri de formulare de luteolină (NeuroProtek ® ) la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Int. J. Imunopatol. Pharmacol. 2012; 25 : 317–323. doi: 10.1177 / 039463201202500201. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Yang Y., Bai L., Li X., Xiong J., Xu P., Guo C., Xue M. Transportul flavonoidelor active, bazat pe citotoxicitate și lipofilicitate: O evaluare folosind celula barieră sânge-creier și Modele de celule Caco-2. Toxicol. In vitro. 2014; 28 : 388–396. doi: 10.1016 / j.tiv.2013.12.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Harwood M., Nielewska-Nikiel B., Borzelleca JF, Flamm GW, Williams GM, Lines TC O revizuire critică a datelor referitoare la siguranța quercetinei și a lipsei de dovezi de toxicitate in vivo, inclusiv lipsa genotoxice / cancerigene proprietăți. Chimie alimentară. Toxicol. 2007; 45 : 2179-2205. doi: 10.1016 / j.fct.2007.05.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Ericson-Neilsen W., Kaye AD Steroizi: farmacologie, complicații și probleme de livrare practică. Ochsner J. 2014; 14 : 203–207. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
76. Mordekar SR, Prendergast M., Chattopadhyay AK, Baxter PS Tratamentul corticosteroid al comportamentului, limbajului și regresiei motorii în tulburarea de dezintegrare a copilului. Euro. J. Pediatr. Neural. 2009; 13 : 367–369. doi: 10.1016 / j.ejpn.2008.06.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Stefanatos GA, Grover W., Geller E. Studiu de caz: Tratamentul corticosteroid al regresiei limbajului în tulburarea dezvoltării pervasive. J. Am. Acad. Copil Adolescență. Psihiatrie. 1995; 34 : 1107–1111. doi: 10.1097 / 00004583-199508000-00022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Chugani DC Rolul mecanismelor modificate de serotonină cerebrală în autism. Mol. Psihiatrie. 2002; 7 (Supliment 2): S16 – S17. doi: 10.1038 / sj.mp.4001167. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Hertzman M. Galantamina în tratamentul autismului pentru adulți: un raport al trei cazuri clinice. Int. J. Psihiatrie Med. 2003; 33 : 395–398. doi: 10.2190 / JE5Q-1NFT-FL40-7PMW. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Prvulovic D., Hampel H., Pantel J. Galantamine pentru boala Alzheimer. Opinia expertului. Metab de droguri. Toxicol. 2010; 6 : 345–354. doi: 10.1517 / 17425251003592137. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Rossignol DA, Frye RE Utilizarea medicamentelor aprobate pentru boala Alzheimer în tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică. Față. Pediatr. 2014; 2 : 87. doi: 10.3389 / fped.2014.00087. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Atzori M., Cuevas-Olguin R., Esquivel-Rendon E., Garcia-Oscos F., Salgado-Delgado RC, Saderi N., Miranda-Morales M., Treviño M., Pineda JC, Salgado H. Locus Ceruleus Norepinephrine Release: un regulator central al activării spațio-temporale a SNC? Față. Neurosci sinaptic. 2016; 8 : 25. doi: 10.3389 / fnsyn.2016.00025. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Harley CW Un rol pentru norepinefrină în excitarea, emoția și învățarea ?: Modulația limbilor prin norepinefrină și ipoteza Kety. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie. 1987; 11 : 419–458. doi: 10.1016 / 0278-5846 (87) 90015-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Berridge CW, Waterhouse BD Sistemul locus coeruleus-noradrenergic: modularea stării comportamentale și a proceselor cognitive dependente de stare. Rez. Creier Rev. 2003; 42 : 33–84. doi: 10.1016 / S0165-0173 (03) 00143-7. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Lacul CR, Ziegler MG, Murphy DL Creșterea nivelului de norepinefrină și scăderea activității dopaminei beta-hidroxilazei în autismul primar. Arc. Gen. Psihiatrie. 1977; 34 : 553–556. doi: 10.1001 / archpsyc.1977.01770170063005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Launay JM, Bursztejn C., Ferrari P., Dreux C., Braconnier A., ​​Zarifian E., Lancrenon S., Fermanian J. Catecholamines metabolism în autism infantil: Un studiu controlat la 22 de copii autiști. J. Autism Dev. Dizord. 1987; 17 : 333–347. doi: 10.1007 / BF01487064. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Beversdorf DQ, Hughes JD, Steinberg BA, Lewis LD, Heilman KM Modularea noradrenergică a flexibilității cognitive în rezolvarea problemelor. Neuroreport. 1999; 10 : 2763–2767. doi: 10.1097 / 00001756-199909090-00012. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Minshew NJ, Goldstein G. Modelul funcțiilor de memorie intacte și afectate în autism. J. Psihologia copilului. Psihiatrie. 2001; 42 : 1095–1101. doi: 10.1111 / 1469-7610.00808. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Mehler MF, Purpura DP Autism, febră, epigenetică și locus coeruleus. Rez. Creier Rev. 2009; 59 : 388–392. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2008.11.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Steenen SA, van Wijk AJ, van der Heijden GJ, van Westrhenen R., de Lange J., Jongh A. Propranolol pentru tratamentul tulburărilor de anxietate: revizuire sistematică și meta-analiză. J. Psihofarmacol. 2016; 30 : 128–139. doi: 10.1177 / 0269881115612236. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Beversdorf DQ, Carpenter AL, Miller RF, Cios JS, Hillier A. Efectul propranololului asupra rezolvării problemelor verbale în tulburarea spectrului de autism. Neurocase. 2008; 14 : 378–383. doi: 10.1080 / 13554790802368661. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Zamzow RM, Ferguson JB, Ragsdale AS, Lewis ML, Beversdorf DQ Efectele antagonismului beta-adrenergic acut asupra rezolvării problemelor verbale în tulburarea spectrului de autism și explorarea markerilor de răspuns la tratament. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2017; 39 : 596–606. doi: 10.1080 / 13803395.2016.1252724. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Ratey JJ, Bemporad J., Sorgi P., Bick P., Polakoff S., O’Driscoll G., Mikkelsen E. Scurt raport: efectele de încercare deschisă ale blocanților beta în vorbirea și comportamentele sociale la 8 adulți autiști. J. Autism Dev. Dizord. 1987; 17 : 439–446. doi: 10.1007 / BF01487073. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Zamzow RM, Ferguson BJ, Stichter JP, Porges EC, Ragsdale AS, Lewis ML, Beversdorf DQ Efectele propranololului asupra reciprocității conversaționale în tulburarea spectrului de autism: Un pilot, dublu-orb, cu o singură doză. Psihofarmacologie (Berl.) 2016; 233 : 1171–1178. doi: 10.1007 / s00213-015-4199-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Schultz ST Poate fi declanșat autismul prin activarea acetaminofenului sistemului endocannabinoid? Acta Neurobiol. Exp. 2010; 70 : 227–231. PubMed ] Google Scholar ]
96. Aran A., Eylon M., Harel M., Polianski L., Nemirovski A., Tepper A., ​​Schnapp A., Cassuto H., Wattad N., Tam J. Nivele endocannabinoide circulante inferioare la copiii cu spectru de autism tulburare. Mol. Autism. 2019; 10 : 2. doi: 10.1186 / s13229-019-0256-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Leweke FM, Piomelli D., Pahlisch F., Muhl D., Gerth CW, Hoyer C., Klosterkötter J., Hellmich M., Koethe D. Cannabidiol îmbunătățește semnalizarea anandamidei și ameliorează simptomele psihotice ale schizofreniei. Transl. Psihiatrie. 2012; 2 : e94. doi: 10.1038 / tp.2012.15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Bar-Lev Schleider L., Mechoulam R., Saban N., Meiri G., Novack V. Experiența în viața reală a tratamentului cu canabis medical în autism: analiza siguranței și eficacității. Sci. Rep. 2019; 9 : 200. doi: 10.1038 / s41598-018-37570-y. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole din Științele Comportamentale sunt furnizate aici, prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Caracterizarea tratamentului microbiotelor intestinale și probiotice la copiii cu tulburări ale spectrului de autism din China

Abstract

Context: Majoritatea studiilor anterioare au descoperit că microbiota intestinală umană afectează simptomele tulburării din spectrul autismului (TSA), în special simptomele gastrointestinale (GI), dar în ceea ce privește acest lucru, există date limitate de etnie non-occidentală. Probioticele pot reconstitui microbiota intestinală gazdă și pot consolida funcția gastrointestinală, cu toate acestea, datele clinice care dovedesc efectul tratamentului cu probiotice asupra DSA.

Metode: Acest studiu a examinat diferențele semnificative între ASD și neurotipice (NT) și îmbunătățirea antrenamentului analizei comportamentului aplicat (ABA) în combinație cu probiotice, numai cu antrenamentul ABA.

Rezultate: Am constatat diferențe semnificative între grupul ASD și grupul NT în uniformitatea microbiotei intestinale și abundența relativă a fitilei și genului bacterian. La nivel de filum, abundența relativă de Bacteroidete din grupul ASD a fost semnificativ mai mică decât în ​​lotul NT. La nivel de gen, abundența relativă de Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus, Roseburia și Blautia din grupul ASD a fost semnificativ mai mică decât cea din grupul NT. După un program de formare ABA de 4 săptămâni în combinație cu tratamentul cu probiotice, scorurile ATEC și GI au scăzut mai mult decât grupul de control doar cu antrenament ABA.

Concluzie: Descoperirile noastre sugerează că microbiota intestinală este diferită între copiii cu NT și copiii cu ASD cu sau fără probleme de GI. În combinație cu antrenamentul ABA, tratamentul cu probiotice poate aduce mai multe beneficii copiilor cu TSA. Studiile clinice cu un design mai riguros și o dimensiune mai mare a eșantionului sunt indispensabile pentru validarea ulterioară.

Introducere

Tulburarea spectrului de autism (ASD) se referă la un grup de tulburări neurodezvoltate cu cauze eterogene multiple. ASD se caracterizează prin tulburări de comportament stereotip, limbaj și interacțiune socială. Incidența MAS la copiii de la 1,6 la 8 ani în China este de aproximativ 39,23 / 10.000 ( 1 ). Etiologia ASD este complexă; sunt implicate atât ereditatea, cât și mediul ( 2 ). Studiile au descoperit că microbiota intestinală umană afectează creierul uman și poate afecta comportamentul uman și sănătatea mentală prin axa intestin-creier ( 3 – 7 ). Cele mai frecvente indicații non-neurologice la copiii cu TSA sunt simptomele gastrointestinale (GI), cum ar fi constipația și diareea ( 8 ). Multe studii au arătat că microbiota intestinală a copiilor autiști cu GI este diferită de cea a copiilor neurotipici (NT – 12 ) ( 9 – 12 ), iar GI la copiii cu ASD se corectează cu manifestările lor autiste ( 13 ).

În prezent, nu există vindecare pentru ASD. Copiii cu TSA necesită instruire pe termen lung a analizei comportamentului aplicat (ABA) pentru a-și îmbunătăți simptomele. Tratamentul probioticelor poate reconstitui microbiota intestinală gazdă, poate restabili homeostazia microbiotelor și poate consolida funcția gastrointestinală. Modelele pe animale ( 14 ) și studiile clinice preliminare au arătat că tratamentul cu probiotice poate atenua simptomele ASD ( 15 – 17 ). Tratamentul probioticelor poate fi o terapie adecvată pentru ASD ( 18 – 20 ). Cele mai multe studii anterioare ale relației dintre ASD și GI au fost efectuate pe participanții din țările occidentale; cercetările asupra copiilor cu TSA din China sunt rare ( 21 , 22 ). Prin urmare, acest studiu își propune să studieze microbiota intestinală a copiilor cu ASD în China și sunt incluși atât copiii cu ASD cu și fără GI. Copiii cu TSA sunt tratați cu probiotice și rezultatele clinice sunt cercetate.

Materiale si metode

Recrutarea subiectului și colectarea probelor

Comitetul de etică al Universității Peking a revizuit și aprobat acest studiu. Acesta a fost înregistrat în Registrul studiilor clinice chineze (ChiCTR1900023609) și toți pacienții au semnat acordul informat scris. Un total de 114 copii cu TSA (diagnosticați conform Manualului de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a V-a) ( 23 ) au fost recrutați din secțiile de pediatrie spitalicești, din departamentele de neurodezvoltare din spital și din instituțiile de reabilitare autistă din Beijing, Shandong, Henan și Zhejiang. Între timp, un total de 40 de copii neurotipici (NT) de la preșcolarii obișnuiți au fost selectați ca grup de control negativ. Criteriile de înscriere la ASD au fost următoarele: (1) diagnosticul de ASD conform DSM-V; (2) vârsta între 3 și 8 ani; (3) nicio rudenie între participanți; (4) nu există antibiotice, probiotice sau alte tratamente gastrointestinale în termen de 1 lună înainte de înscriere. Criteriile de excludere a ASD au fost următoarele: (1) Nu a fost diagnosticat ADHD sau alte particularități neurologice non-ASD, care provoacă manifestări asemănătoare autismului; (2) copiii cu alte boli mintale, boli organice ale creierului, boli grave ale ficatului și rinichilor și boli cardiovasculare; (3) tutorii copiilor nu au acordat permisiunea de participare sau nu au efectuat monitorizarea completă. Copiii NT au fost selectați după următoarele criterii: (1) vârsta 3-8 ani, dezvoltare normală; (2) fără antecedente familiale de TSA; (3) tutorii copiilor au convenit să participe la studiu și au semnat consimțământul informat; (4) nu există antibiotice sau alte tratamente gastrointestinale în termen de 1 lună înainte de înscriere.

Primele defecații ale zilei au fost colectate acasă de părinții lor. Probele de ADN au fost extrase pentru PCR folosind kit-ul OMEGA EZNA Stool ADN și au fost cuantificate de Nanodrop. PCR a fost efectuat pe GeneAmp® 9700 cu Phusion High-Fidelity PCR Master Mix, primerii au fost 341F și 806R. Amestecul de produse PCR purificate a fost generat pentru biblioteca de secvențiere de generație următoare (NGS), folosind biblioteca Agencourt AMPure XP 60 ml, urmată de producătorul recomandări. Calitatea bibliotecii a fost cuantificată de Qubit dsDNA HS Assay Kitwith cu sistemul de fluorometru Qubit 2.0. Ampliconii multiplexati au fost secvențiați folosind platforma Illumina MiSeq pentru a genera lecturi de 300 bp-pair-end. Preluarea unității taxonomice operaționale de novo s-a făcut folosind software-ul QIIME2 ( 24 ).

Tratamentul probioticelor

Treizeci și șapte de copii cu ASD au fost tratate cu 4 săptămâni de formare a analizei comportamentului aplicat (ABA), în asociere cu probiotice. Probioticele sunt pulbere liofilizată, solubilă în apă, care conține 6 tulpini de bacterii; fiecare tulpină are 1 miliard CFU / gram. Doza este de 6 g pe zi (36 miliarde CFU în total). Alți douăzeci și opt de copii cu ASD au fost aleși la întâmplare ca grup de control și tratați numai cu antrenament ABA. În timpul studiului, ambelor grupuri li s-a interzis utilizarea antibioticelor, a altor probiotice, prebiotice sau a oricărui alt tratament care ar putea modifica microbiota intestinală.

Evaluarea simptomelor legate de ASD și gastro-intestinale

Simptomele legate de ASD au fost evaluate utilizând Lista de verificare a tratamentului cu autism ( ATEC ) înainte și după tratamentul cu probiotice. Informațiile de evaluare clinică pentru copiii cu TSA au fost furnizate de părinți și analizate de experți pediatri. Pentru monitorizare au fost utilizate ATEC și un chestionar. Chestionarul a fost întrebat despre GI, dietă, somn, dispoziție și comportament. GI a fost notată de părinți. Criteriile au fost următoarele: 0 puncte pentru lipsa anomaliilor GI, 1 punct pentru anomalii ocazionale (1-2 episoade de diaree sau doar 1 mișcare intestinală peste 2 zile pe săptămână), 2 puncte pentru anomalii frecvente (3 – 5 episoade de diaree sau 1 mișcare intestinală peste 2 zile pe săptămână) și 3 puncte pentru anomalii pe termen lung sau severe (mai mult de 5 episoade de diaree sau 1 mișcare intestinală peste 5 zile pe săptămână).

Analize statistice

Testul de rang semnat Wilcoxon, testul wilcoxon împerecheat și analiza testului Kruskal-Wallis au fost efectuate folosind R [ http://cran.r-project.org/ ]. Toate valorile p raportate în studiu au provenit din teste cu două cozi și valorile p mai mici de 0,05 au fost acceptate ca fiind semnificative în analiza datelor clinice. Toate valorile p pentru analizele microbiomului bacterian au fost corectate folosind corectarea frecvenței de descoperire falsă a Benjamini-Hochberg (FDR), iar valorile rezultate corectate au fost denumite valori q . valorile q mai mici de 0,05 au fost acceptate ca fiind semnificative.

Rezultate

Am investigat aici 114 copii cu ASD și 40 copii NT din 4 centre clinice. Vârsta medie a participanților a fost de 4 ani (interval: 3–8). Raportul de la bărbat la femeie a fost de 1: 1 în grupul NT și de 5: 1 în grupul ASD. Nu au existat anomalii ale GI în grupul NT. În grupul ASD, 61,4% (70/114) dintre pacienți au prezentat evenimente gastro-intestinale, cea mai frecventă fiind constipația, afectând 80% dintre participanții la acel grup (56/70) ( tabelul 1 ).

tabelul 1

Caracteristicile participanților la studiu.

ASD NT
Subiecte 114t 40
Vârsta (medie) 4.5 4.2
Sex
Femeie 19 20
Masculin 95 20
soldat 70 0
Constipație 56 0
Diaree 7 0
alte 7 0
Non-GI 44 33

Datele exprimate ca mijloace cu intervale, atunci când este cazul. ASD, subiecți cu tulburări de spectru autism; NT, subiecți neurotipici; NA, nu se aplică; ATEC, lista de verificare a tratamentului pentru autism .

Am constatat diferențe semnificative între grupul ASD și grupul NT în uniformitatea microbiotei intestinale și abundența relativă a fitilei și genului bacterian. Analiza indicelui de diversitate beta microbiota nu a dat rezultate semnificative. În analiza diversității α, indicele Shannon al grupului ASD cu și fără evenimente GI a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului NT. Cu toate acestea, indicele Simpson al grupului ASD cu evenimente GI a fost semnificativ mai mic decât cel al grupului NT și ASD fără evenimente GI și nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul NT și ASD fără GI. Indicele Simpson este sensibil la uniformitatea microbiotelor, în timp ce indicele Shannon este sensibil la abundența de bacterii. Rezultatele noastre indică faptul că copiii din ASD din China au avut o abundență mai mare de microbiote intestinale, dar o mai mică uniformitate ( Figura 1 ). Grupul ASD fără evenimente GI a prezentat o abundență mai mare de microbiote decât în ​​grupul NT și o egalitate similară cu grupul NT. La nivel de filum, abundența relativă de Bacteroidete și Actinobacterii din grupul ASD a fost semnificativ mai mică decât în ​​grupul NT, în timp ce abundența relativă de Proteobacterii din grupul ASD a fost mai mare decât în ​​grupul NT. Firmicutes din grupul ASD a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul NT. Acest rezultat este în concordanță cu rezultatele cercetărilor anterioare ( 9 ). La nivelul genului, abundența relativă de Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus, Roseburia și Blautia din grupul ASD a fost semnificativ mai mică decât cea din grupul NT. Cu toate acestea, Lachnospira a fost semnificativ mai abundentă decât în ​​grupul NT ( tabelul 2 ).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is fneur-10-01084-g0001.jpg

Grafică a α diversității florei intestinale. (A) Indicele Shannon. (B) Indicele Simpson. NT reprezintă subiecți neurotipici. ASD_GI și ASD_nonGI reprezintă subiecți autiști, cu și fără simptome gastrointestinale, respectiv (testul Kruskal-Wallis, p <0,05). * P <0,05, ** P <0,01, **** P <0,001.

tabel 2

Abundență bacteriană la nivelul filonului și genului în grupurile ASD și NT (Wilcoxon rank test p- valor and q- value <0,05).

ASD (medie) NT (medie) p -valoare q -valoare
NIVELUL DE FIL
p_Bacteroidetes 0.12911 0.24565 7.15E-06 2.86E-05
p_Firmicutes 0.39346 0.59019 0.028254 0.064581
p_Actinobacteria 0.04222 0.07014 5.62E-05 0,00018
p_Proteobacteria 0.02626 0.04504 6.84E-12 1.09E-10
NIVELUL GENEI
g_Bacteroides 0.07772 0.18368 2.21E-07 2.13E-05
g_Bifidobacterium 0.03946 0.06787 3.66E-05 0.000813
g_Ruminococcus 0.01865 0.04330 7.77E-05 0.001536
g_Lachnospira 0.01844 0.05337 2.39E-07 2.13E-05
g_Roseburia 0.02674 0.05834 1.18E-06 5.25E-05
g_Blautia 0.01084 0.02157 0.000492 0.006256

Am desfășurat un program de formare ABA de 4 săptămâni în combinație cu tratamentul cu probiotice pentru 37 de copii cu TSA, dintre care 22 au avut evenimente GI și 15 nu. Rezultatele noastre indică faptul că tratamentul cu probiotice, atunci când este aplicat în combinație cu antrenamentul ABA, poate atenua simptomele atât la copiii cu ASD, cu și fără boală GI. În 83,8% dintre copiii cu ASD, scorurile totale ale ATEC au scăzut cu 8,1 puncte în medie. S-au redus semnificativ scorurile pentru comunicarea vorbirii / limbajului, sociabilitatea, conștientizarea senzorială / cognitivă și sănătatea / fizicul / comportamentul. Printre ele, scorurile de sănătate / fizică / comportament au scăzut cel mai mult. 86,7% (13/15) dintre copiii cu ASD fără evenimente GI au prezentat o îmbunătățire a scorurilor ATEC . Scorul lor mediu ATEC a scăzut de la 59,3 la 50,2. Rata de îmbunătățire a scorului ATEC la copiii cu anomalii cu ASD și GI a fost de 78,9% (17/22), iar scăderea medie a scorului ATEC a fost de la 73,2 la 62,9. Viteza de îmbunătățire a grupului ASD fără evenimente GI a fost mai mare decât cea din grupul ASD cu anomalii ale GI. Scorurile ATEC nu au arătat nicio schimbare semnificativă în grupul de control ( tabelul 3 ). Rezultatele noastre indică faptul că copiii autiști fără simptome de GI sunt sensibili la tratamentul cu probiotice.

Tabelul 3

Modificări ale scorurilor ATEC și GI înainte și după 4 săptămâni de tratament cu probiotice.

Grup (N) Probiotice (37) Probiotice NGI (15) Probiotice GI (22) Control (28)
Scădere ATEC (%) 83,8% 86,7% 78,9% 53,6%
ATEC total (mediu) 67,1-59,0 (7,2 x 10 −7 ) 59.3–50.2 (0.0013) 73.2-62.9 (1,7 x 10 −4 ) 59,8-56,8 (0,89)
ATEC vorbire / comunicare lingvistică (medie) 14.6-13.2 (1,9 x 10 −5 ) 13.4-12.2 (0.014) 15.9–14.4 (3,6 x 10 −4 ) 11.5-11.1 (0.93)
Sociabilitate ATEC (medie) 16.6-14.3 (6,4 x 10 −5 ) 14,9–12 (0,0057) 15.9–15.1 (0.0046) 15.8-14.2 (0.11)
Conștientizare senzorială / cognitivă ATEC (medie) 18.1-16.4 (0.0029) 15.8–14.1 (0.023) 20.0–17.4 (0.023) 16.1-15.9 (1)
Sănătate ATEC / Fizică / Comportament (mediu) 17.8-14.2 (1.2 x 10 −4 ) 15,2–11,8 (0,031) 19.7–15.9 (0.0016) 16.4–16.3 (0.83)
Scăderea scorului GI (%) 86,4%
Scăderea scorului GI (medie) 2,26–0,84 (1,6 x 10 −4 )

N reprezintă numărul total de subiecți din fiecare grup. Partea stângă și cea dreaptă a „-” sunt scorurile înainte și după tratamentul cu probiotice. Numerele dintre paranteze sunt valori p. GI și NGI indică prezența și absența simptomelor GI .

Un chestionar gastro-intestinal a fost utilizat pentru a evalua grupul ASD cu simptome de GI. În grupul de tratament, 19 din 22 de copii (86,4%) au scăzut scorul GI. Scorul mediu de GI în cele 19 cazuri a scăzut de la 2,26 la 0,84. Scorurile în 3 cazuri au rămas neschimbate. Nu s-au găsit îmbunătățiri semnificative ale scorului GI în cei 11 copii din grupul de control ( tabelul 3 ).

Am colectat chestionarul observațional despre copiii cu TSA înainte și după tratamentul cu probiotice de la părinți. Dintre cei 31 de copii care au prezentat scoruri ale ATEC , 17 au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire a simptomelor de comportament (contact cu ochii, ascultare, comportament de auto-vătămare, etc.), 18 au prezentat îmbunătățiri ale dispoziției (frecvență de plâns, complianță), 19 pacienți au prezentat îmbunătățiri în alimentație – simptome legate (îmbunătățirea apetitului și a stării de mâncare) și 13 pacienți au prezentat îmbunătățiri ale calității somnului. Îmbunătățirea comportamentală și emoțională a copiilor cu TSA cu evenimente gastrice a fost mai accentuată decât la copiii fără evenimente gastro-intestinale. Copiii cu ASD fără evenimente de GI au prezentat o îmbunătățire mai accentuată a calității somnului și a obiceiurilor alimentare ( Tabelul 3 ).

În timpul tratamentului cu probiotice, 2 pacienți au prezentat diaree (2/37) la 1 săptămână după ce au luat probiotice; reacțiile adverse au dispărut după a treia săptămână de utilizare continuă. Acest lucru se poate datora reacției de dezactivare a lui Jarisch-Herxheimer. În timpul studiului nu au apărut reacții adverse grave, cum ar fi infecția sau exacerbarea simptomelor. Acest lucru demonstrează că o doză de 30–40 miliarde de CFU pe zi este potrivită în acest studiu.

Discuţie

Studiile anterioare nu au inclus participanții la etnii non-occidentale și s-au concentrat pe copiii cu TSA cu evenimente de tip GI. În acest studiu, am recrutat copii cu ASD cu și fără simptome de GI din mai multe centre din China. În acest fel, cercetarea noastră are un eșantion larg și reprezintă mai bine copiii cu TSA. Raportul dintre bărbați și femei la recruții noștri a fost de 1: 1 în grupul NT și de 5: 1 în grupul ASD. Motivul pentru care credem este că incidența MAS la băieți este mai mare decât la fete, Studiile timpurii au arătat că autismul afectează de 4-5 ori mai mulți bărbați decât femeile ( 25 ). Rezultatele noastre indică faptul că există o diferență semnificativă în microbiota intestinală între copiii cu TSA și copiii NT, indiferent de problemele lor gastro-intestinale. Abundența bacteriilor benefice la copiii cu TSA a fost descoperită aici a fi semnificativ mai mică decât la copiii care nu au ASD. Abundența Bacteroidetelor din grupul ASD a fost semnificativ mai mică decât în ​​grupul NT, în timp ce raportul dintre abundența Firmicutes și abundența Bacteroidetes a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul NT. Acest lucru sugerează că, deși unii copii cu ASD nu prezintă probleme gastrointestinale, microbiota lor intestinală este, totuși, semnificativ diferită de cele ale persoanelor care nu au ASD.

Mai multe studii și studii clinice au fost efectuate pe tratamentul ASD cu probiotice în încercarea de a reconstitui microbiota intestinală ( 26 – 28 ). Cu toate acestea, ei s-au limitat la participanții la etnia occidentală. Unele studii, în ciuda proiectării mai bune decât studiile de mai sus, nu au tras concluzii precise ( 29 ). Studiul nostru este primul raport de tratament cu probiotice pentru copiii chinezi cu TSA. Am arătat că după 4 săptămâni de tratament, mai mult de 80% din scorurile ATEC ale copiilor ASD au scăzut. Spre surprinderea noastră, s-a constatat că copiii cu ASD atât cu simptome GI, cât și fără simptome de GI sunt sensibili la tratamentul cu probiotice. În plus, o proporție mai mare de copii cu ASD fără simptome de GI au răspuns la tratamentul cu probiotice decât copiii cu ASD cu simptome de GI. Acest lucru se datorează probabil copiilor cu ASD fără simptome de GI au mai puțin microbiota intestinală anormală decât copiii cu ASD cu GI și, prin urmare, sunt mai sensibili la tratamentul cu probiotice. Rapoartele anterioare au arătat că simptomele GI sunt corelate cu severitatea ASD ( 15 ) ASD cu GI poate necesita un tratament mai lung și doze mai mari de probiotice. Rezultatele noastre arată de asemenea o scădere semnificativă a scorului ATEC în grupul de probiotice în raport cu grupul de control, ceea ce indică faptul că probioticele pot crește efectul de intervenție al antrenamentului ABA asupra copilului.

Punctele forte ale studiului nostru sunt evidente. În primul rând, este un studiu clinic multi-centru asupra copiilor chinezi. În al doilea rând, exemplarele pe care le-am colectat au fost fecale pentru copii și nu au existat operații invazive și dăunătoare la copii. În al treilea rând, concluziile noastre includ rezultatele intervenției probiotice la unii copii. Cu toate acestea, studiul nostru are și câteva limitări. Mărimea eșantionului nostru este mică, durata tratamentului cu probiotice a fost relativ scurtă, iar studiul nu a fost orbit. Studiile viitoare trebuie efectuate cu dimensiuni mai mari de eșantion, timp de tratament mai lung, timp de urmărire mai lung și mai mulți parametri de evaluare. Cercetarea noastră poate fi orbită oferind grupului ABA doar un placebo cu pilule în loc de un probiotic.

concluzii

Microbiota intestinală este diferită între copiii normali și copiii cu ASD cu sau fără GI. Tratamentul probiotic poate reduce amploarea simptomelor asociate cu ASD și gastro-intestinale. În combinație cu antrenamentul ABA, tratamentul cu probiotice poate aduce beneficii copiilor cu ASD cu și fără GI. Pentru validare sunt necesare studii clinice cu un design mai riguros și o dimensiune mai mare a eșantionului.

Declarația privind disponibilitatea datelor

Seturile de date disponibile public au fost analizate în acest studiu. Aceste date pot fi găsite aici: http://www.chictr.org.cn .

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanții umani au fost revizuite și aprobate de Comitetul de Etică pentru Cercetări Biomedicale, Primul Spital al Universității din Peking. Consimțământul scris scris de a participa la acest studiu a fost furnizat de către tutorul legal al participanților / alături de rude.

Logo de frontneurologie

Link to Publisher's site
Front Neurol . 2019; 10: 1084.
Publicat online 2019 5 nov. Doi: 10.3389 / fneur.2019.01084
PMCID: PMC6848227
PMID: 31749754

Manman Niu , 1, 2 Qinrui Li , 1, 3 Jishui Zhang , 4 Fang Wen , 4 Weili Dang , 5 Guiqin Duan , 6 Haifeng Li , 7 Wencong Ruan , 7 Pingri Yang , 7 Chunrong Guan , 8 Huiling Tian , 9 Xiaoqing Gao , 9 Shaobin Zhang , 10 Fangfang Yuan , 11 și Ying Han 1, *

Contribuții ale autorului

YH: acces complet la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și exactitatea analizei datelor. MN, YH, SZ și QL: concept și design. Toți autorii: achiziția, analiza sau interpretarea datelor și revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important. MN și YH: redactarea manuscrisului. MN și SZ: analiză statistică. YH: finanțare obținută. JZ, FW, WD, GD, HL, WR, PY, CG, HT, XG și SZ: suport administrativ, tehnic sau material.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Note de subsol

Finanțarea. Acest studiu a fost susținut de Beijing Natural Science Foundation (S170003). Această lucrare a fost susținută și de Programul Național de Cercetare și Dezvoltare din China (nr. 2016YFC1306201) și Laboratorul Cheie de Diagnostic Molecular și Studiu asupra Bolilor Genetice Pediatrice (nr. Z0317).

Referințe

1. Wang F, Lu L, Wang SB, Zhang L, Ng CH, Ungvari GS și colab. . Prevalența tulburărilor din spectrul autismului în China: o metaanaliză cuprinzătoare . Int J Biol Sci. (2018) 14 : 717–25. 10.7150 / ijbs.24063 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Kim YS, Leventhal BL. Epidemiologie genetică și perspective asupra efectelor genetice și de mediu interactive în tulburările din spectrul autismului . Biol Psihiatrie. (2015) 77 : 66–74. 10.1016 / j.biopsych.2014.11.001 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Fowlie G, Cohen N, Ming X. Perturbarea microbiomului și axa intestinului-creier în tulburările din spectrul autismului . Int J Mol Sci . 19 : E2251. 10.3390 / ijms19082251 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Lacorte E, Gervasi G, Bacigalupo I, Vanacore N, Raucci U, Parisi P. O revizuire sistematică a microbiomului la copiii cu tulburări neurodezvoltate . Front Neurol. 10 : 727. 10.3389 / fneur.2019.00727 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, Gandal MJ, Wang B, Kim YM și colab. . Microbiota intestinului uman din tulburarea spectrului de autism promovează simptomele comportamentale la șoareci . Cell. (2019) 177 : 1600–18 e17. 10.1016 / j.cell.2019.05.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Srikantha P, Mohajeri MH. Rolul posibil al axei microbiota-intestin-creier în tulburarea spectrului de autism . Int J Mol Sci . 20 : E2115. 10.3390 / ijms20092115 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Iannone LF, Preda A, Blottiere HM, Clarke G, Albani D, Belcastro V și colab. . Implicarea axei creierului microbiota-intestin în afecțiuni neuropsihiatrice . Rev. expert Neurother . (2019) 19 : 1037–50. 10.1080 / 14737175.2019.1638763 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Chaidez V, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastro-intestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică . J Tulburări de autism. (2014) 44 : 1117–27. 10.1007 / s10803-013-1973-x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Strati F, Cavalieri D, Albanese D, De Felice C, Donati C, Hayek J și colab. . Noi dovezi asupra microbiotei intestinale modificate în tulburările din spectrul autismului . Microbiome. 5 : 24. 10.1186 / s40168-017-0242-1 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Ding HT, Taur Y, Walkup JT. Microbiota Gut și autism: concepte și concluzii cheie . J Tulburări de autism. (2017) 47 : 480–9. 10.1007 / s10803-016-2960-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Xu M, Xu X, Li J, Li F. Asocierea între microbiota intestinală și tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză . Psihiatrie frontală. 10 : 473. 10.3389 / fpsyt.2019.00473 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Martinez-Gonzalez AE, Andreo-Martinez P. Rolul microbiotei intestinale în simptomele gastrointestinale ale copiilor cu TSA . Medicina. 55 : E408. 10.3390 / medicina55080408 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Flora gastrointestinală și starea gastrointestinală la copiii cu autism – comparații cu copiii tipici și corelație cu gravitatea autismului . BMC Gastroenterol. 11 : 22. 10.1186 / 1471-230X-11-22 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Buffington SA, Di Prisco GV, Auchtung TA, Ajami NJ, Petrosino JF, Costa-Mattioli M. Reconstituirea microbiană inversează deficitele sociale și sinaptice induse de dieta maternă în urmașilor . Cell. (2016) 165 : 1762–75. 10.1016 / j.cell.2016.06.001 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, Bakos J, Vlkova B, Babinska K, și colab. . Microbiota gastrointestinală la copiii cu autism în Slovacia . Fiziol Behav. (2015) 138 : 179–87. 10.1016 / j.physbeh.2014.10.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Grossi E, Melli S, Dunca D, Terruzzi V. Îmbunătățirea neașteptată a simptomelor tulburării spectrului de autism de bază după tratamentul pe termen lung cu probiotice . SAGE Open Med Med Case Rep . (2016) 4 : 2050313X16666231. 10.1177 / 2050313X16666231 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Ng QX, Loke W, Venkatanarayanan N, Lim DY, Soh AYS, Yeo WS. O revizuire sistematică a rolului prebioticelor și probioticelor în tulburările din spectrul autismului . Medicina. 55 : E129. 10.3390 / medicina55050129 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Li Q, Han Y, Dy ABC, Hagerman RJ. Tulburările de microbiotă intestinală și spectrul autismului . Nevrosci celulare frontale. 11 : 120. 10.3389 / fncel.2017.00120 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Gilbert JA, Krajmalnik-Brown R, Porazinska DL, Weiss SJ, Knight R. Spre probiotice eficiente pentru autism și alte tulburări neurodezvoltate . Cell. (2013) 155 : 1446–8. 10.1016 / j.cell.2013.11.035 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Liu YW, Liong MT, Chung YE, Huang HY, Peng WS, Cheng YF și colab. . Efectele Lactobacillus plantarum PS128 asupra copiilor cu tulburări ale spectrului de autism din Taiwan: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Nutrienți . (2019) 11 : E820. 10.3390 / nu11040820 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Ma B, Liang J, Dai M, Wang J, Luo J, Zhang Z și colab. . Alterarea microbiotei intestinale la copiii chinezi cu tulburări ale spectrului de autism . Microbiol infectat cu celule frontale. (2019) 9 : 40. 10.3389 / fcimb.2019.00040 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Liu F, Li J, Wu F, Zheng H, Peng Q, Zhou H. Compoziția modificată și funcția microbiotei intestinale în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică . Psihiatrie transl. (2019) 9 : 43. 10.1038 / s41398-019-0389-6 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Primul MB. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a 5-a și utilitatea clinică . J Nerv Ment Dis. (2013) 201 : 727–9. 10.1097 / NMD.0b013e3182a2168a [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Sala M, Beiko RG. Analiza genei ARN 16S cu QIIME2 . Metode Mol Biol. (2018) 1849 : 113–29. 10.1007 / 978-1-4939-8728-3_8 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Lai MC, Lombardo MV, Baron-Cohen S. Autism . Lancet. (2014) 383 : 896–910. 10.1016 / S0140-6736 (13) 61539-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Tabbers MM, de Milliano I, Roseboom MG, Benninga MA. Este eficient Bifidobacterium în tratamentul constipației copilăriei? Rezultate ale unui studiu pilot . Nutr J. 10 : 19. 10.1186 / 1475-2891-10-19 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Shaaban SY, El Gendy YG, Mehanna NS, El-Senousy WM, El-Feki HSA, Saad K și colab. . Rolul probioticelor la copiii cu tulburare a spectrului de autism: un studiu prospectiv, deschis . Nutr Neurosci. (2018) 21 : 676–81. 10.1080 / 1028415X.2017.1347746 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Critchfield JW, van Hemert S, Ash M, Mulder L, Ashwood P. Rolul potențial al probioticelor în gestionarea tulburărilor din spectrul autismului din copilărie . Gastroenterol Res Pract. (2011) 2011 : 161358. 10.1155 / 2011/161358 Articolul gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Santocchi E, Guiducci L, Fulceri F, Billeci L, Buzzigoli E, Apicella F și colab. . Interacțiunea gut-to-brain în tulburările spectrului autism: un studiu controlat aleatoriu privind rolul probioticelor în parametrii clinici, biochimici și neurofiziologici . BMC Psihiatrie. (2016) 16 : 183. 10.1186 / s12888-016-0887-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Neurology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

Intervenție nutrițională și dietetică cuprinzătoare pentru tulburarea spectrului de autism – un studiu randomizat controlat de 12 luni

Logo-ul substanțelor nutritive

Link to Publisher's site

Abstract

Acest studiu a implicat un studiu randomizat, controlat, de o singură orb, de 12 luni de tratament, a unei intervenții nutriționale și dietetice complete. Participanții au fost 67 de copii și adulți cu tulburare a spectrului de autism (ASD), cu vârste cuprinse între 3 și 58 de ani din Arizona și 50 de controale neurotipice non-fratele de vârstă și gen similar.

Tratamentul a început cu un supliment special de vitamine / minerale, iar tratamente suplimentare au fost adăugate secvențial, incluzând acizi grași esențiali, băi cu sare Epsom, carnitină, enzime digestive și o dietă sănătoasă fără gluten, fără cazeine, fără soia (HGCSF).

A existat o îmbunătățire semnificativă a capacității intelectuale non-verbale în grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (+6,7 ± 11 puncte de IQ-−0,6 ± 11 puncte IQ, p = 0,009) pe baza unei evaluări clinice orbite. Pe baza evaluării semi-orbite, grupul de tratament, comparativ cu grupul care nu a fost tratat, a avut o îmbunătățire semnificativ mai mare a simptomelor autismului și a vârstei de dezvoltare. Grupul de tratament a avut creșteri semnificativ mai mari ale EPA, DHA, carnitină și vitaminele A, B2, B5, B6, B12, acid folic și Coenzima Q10. Rezultatele pozitive ale acestui studiu sugerează că o intervenție nutrițională și dietetică cuprinzătoare este eficientă pentru îmbunătățirea statutului nutrițional, a IQ-ului non-verbal, a simptomelor de autism și a altor simptome la majoritatea indivizilor cu TSA. Părinții au raportat că suplimentele de vitamine / minerale, acizi grași esențiali și dieta HGCSF au fost cele mai benefice.

1. Introducere

Multe studii au demonstrat că copiii și adulții cu TSA au adesea deficiențe nutriționale semnificative, dezechilibre metabolice și probleme digestive. Mai multe studii de tratament nutrițional și dietetic au demonstrat beneficii în tratarea acestor afecțiuni subiacente [ 1 , 2 , 3 ]. În secțiunile următoare vom discuta cercetări specifice legate de vitamine, minerale, acizi grași esențiali, tulburări mitocondriale / probleme de carnitină și tulburări gastro-intestinale (probleme digestive și sensibilități alimentare).

1.1. Vitamine / Minerale

Mai multe studii sugerează că suplimentarea personalizată de vitamine / minerale este benefică pentru copiii cu TSA. Trei studii au demonstrat că copiii cu ASD au afectat metilarea, scăderea glutationului și creșterea stresului oxidativ [ 4 , 5 , 6 ]. Aceste studii au demonstrat că suplimentarea nutrițională (cu metil-B12, acid folinic și trimetilglicină) este benefică. Mai multe alte studii au demonstrat, de asemenea, creșterea stresului oxidativ [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Metilarea este importantă deoarece aceasta controlează epigenetica și există dovezi că există multe regiuni metilate în mod diferit în creierul copiilor cu ASD vs. controale [ 13 ].

În 2008/2009 am efectuat o comparație extinsă a stării nutriționale și metabolice a copiilor cu ASD ( n = 55) în comparație cu copiii neurotipici de vârstă și gen similar ( n = 44) [ 14 ]. Măsurătorile studiului au inclus vitamine, biomarkeri ai statutului de vitamine, minerale, aminoacizi plasmatici, glutation plasmatic, neurotransmițători și biomarkeri de stres oxidativ, metilare, sulfație și producție de energie. Multe diferențe semnificative statistic ( p <0,001) au fost observate în grupul ASD comparativ cu grupul neurotipic, incluzând: niveluri scăzute de biotină, glutation, stare de metilare ( S -adenosilmetionină (SAM) și uridină), ATP, NADH, NADPH, sulfat (gratuit și total), triptofan și GABA; de asemenea, niveluri ridicate de markeri de stres oxidativ și glutamat plasmatic.

Studiul a fost urmat de un studiu de tratament randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de trei luni, care implica un supliment personalizat de vitamine / minerale [ 15 ]. Suplimentul s-a dovedit a fi bine absorbit și a avut ca rezultat multe îmbunătățiri semnificative ale stării metabolice, incluzând SAM, glutation redus, raport dintre glutation oxidat și glutation redus (GSSG: GSH), nitrotirozină, ATP, NADH și NADPH. Majoritatea acestor biomarkeri metabolici s-au îmbunătățit la niveluri normale sau aproape normale. Cu toate acestea, deși nivelul de sulfat de plasmă liber și total s-a îmbunătățit, acestea au rămas sub valori normale, ceea ce sugerează că sunt necesare tratamente suplimentare pentru normalizarea completă a sulfării. Studiul a descoperit, de asemenea, că grupul suplimentului a avut îmbunătățiri semnificativ mai mari decât grupul placebo pe simptomele legate de autism pe Parental Global Impressions-Revised Media Change ( p = 0,008) și pe subscores pentru Hyperactivitate ( p = 0,003), Tantrumming ( p = 0,009), Total ( p = 0,02) și limbaj receptiv ( p = 0,03).

1.2. Acizi grași esențiali

Mai mulți acizi grași polinesaturați (PUFA) sunt esențiali sau condiționali esențiali, incluzând mai mulți acizi grași omega-3 și omega-6. Metaanalizele multor studii au demonstrat că nivelurile de omega-3 sunt reduse în anumite tulburări psihiatrice, inclusiv schizofrenie (meta-analiză a 14 studii) [ 16 ], ADHD (9 studii) [ 17 ]), depresie (14 studii) [ 18 ], tulburare bipolară (șase studii) [ 19 ] și demență (10 studii) [ 20 ].

Metaanalizele multor studii clinice au demonstrat beneficii ale suplimentării cu omega-3 PUFA pentru schizofrenie (10 studii) [ 21 ], ADHD (16 studii) [ 17 ], depresie majoră (12 studii) [ 22 ], depresie bipolară (5 studii) [ 23 ] și, eventual, demența (opt din 13 studii pozitive) [ 24 ]. Rezultatele meta-analizelor au indicat că EPA a fost mai benefic decât DHA și că nivelurile mai ridicate de EPA au fost mai benefice. Există, de asemenea, un studiu [ 25 ] care a constatat că suplimentarea cu acizi grași omega-3 este foarte utilă pentru sugarii cu sindromul Rett, o afecțiune care include adesea simptome autiste.

PUFA poate juca, de asemenea, un rol în unele probleme gastrointestinale, deoarece acestea sunt importante pentru funcționarea membranei intestinale. Un studiu epidemiologic a descoperit că incidența crescândă a bolii Crohn s-a corelat foarte puternic ( r = 0,79) cu nivelurile scăzute de acizi grași omega-3 [ 26 ]. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de un an, cu ulei de pește (2,7 g / zi de acizi grași omega-3) la persoanele cu boala Crohn a constatat că subiecții care au luat ulei de pește au avut o rată de recidivă semnificativ redusă, fără a avea o importanță semnificativă efecte adverse [ 27 ]. Problemele gastro-intestinale sunt frecvente în ASD [ 14 , 28 ], iar suplimentarea PUFA poate fi benefică pentru reducerea unor probleme gastrointestinale la copiii cu TSA.

O meta-analiză [ 29 ] din cincisprezece studii de caz de control ( n = 1193) a constatat că, în comparație cu persoanele dezvoltate în mod obișnuit, grupul ASD a avut acid eicosapentaenoic mai mic (EPA), acid docosahexaenoic (DHA) și acid arahidonic (AA), și un raport mai mic între acizii grași omega-3 și omega-6 total; aceste diferențe s-au constatat în primul rând în studiile efectuate cu copii și nu în studiile efectuate cu adolescenți sau adulți. O meta-analiză [ 29 ] din patru mici studii randomizate controlate ( n = 107) [ 30 , 31 , 32 , 33 ] a constatat că, comparativ cu placebo, suplimentarea cu acizi grași omega-3 a îmbunătățit retragerea socială ( p <0.02) și interesele restrânse și comportamente ( p = 0,05), dar nu au avut un efect semnificativ asupra comunicării, a iritabilității sau a hiperactivității (toate evaluate conform listei de verificare a comportamentului aberant). Aceste studii au durat doar 6-16 săptămâni, deci au fost prea scurte pentru a observa efectul complet, deoarece suplimentarea cu omega-3 necesită aproximativ șase luni pentru a atinge niveluri de echilibru în eritrocite și aproximativ 1 – 1,5 luni pentru ca jumătate din această schimbare să apară [ 34 ]. Aceste studii au utilizat doze de 0,5-1,5 g / zi de acizi grași omega-3. Alte două studii randomizate mici [ 35 , 36 ] neincluse în metaanaliza [ 29 ] nu au găsit efecte semnificative asupra simptomelor, în ciuda duratei mai lungi (6 luni), posibil din cauza dimensiunilor mici (sub 35 de participanți finalizați fiecare studiu) sau scăzute doză (200 mg DHA) într-un studiu [ 36 ].

În general, se pare că acizii grași omega-3 sunt scăzuți/redusi în ASD și că suplimentarea poate fi utilă. Doze mai mari și un tratament mai lung pot duce la un beneficiu mai mare. De exemplu, un studiu de tratament pentru boala Crohn a constatat că poate fi nevoie de tratament pe termen lung (12 luni) pentru îmbunătățirea problemelor gastro-intestinale. Ipotezăm că copiii cu TSA care nu consumă în mod regulat fructe de mare (sursa principală de acizi grași omega-3 în majoritatea dietelor occidentale) sunt mai susceptibili să beneficieze de suplimentarea uleiului de pește.

1.3. Sulfat

Sulful este al patrulea mineral cel mai frecvent în organism [ 37 ]. Majoritatea sulfatului este produsă in vivo prin metabolismul cisteinei [ 14 ]. Sulfarea este importantă pentru multe reacții, inclusiv detoxifierea, inactivarea catecolaminelor, sinteza țesutului creierului, sulfarea proteinelor mucinice care aliniază tractul gastrointestinal și multe altele. Sulfatul plasmatic liber și total scăzut la copiii cu TSA a fost raportat anterior în trei studii [ 14 , 38 , 39 ] și este în concordanță cu patru studii [ 38 , 40 , 41 , 42 ], care au constatat că , copiii cu TSA, comparativ cu controalele , a avut o capacitate de sulfare scăzută semnificativ, bazată pe capacitatea scăzută de detoxifiere a paracetamolului (acetaminofen). Constatarea sulfatului cu plasmă scăzută este, de asemenea, în concordanță cu un studiu mare care a găsit sulfat ridicat în urina copiilor cu ASD [ 43 ], deoarece risipa de sulfat în urină explică parțial nivelurile scăzute în plasmă. ATP este necesar pentru ca rinichii să resorbeze sulfatul și un studiu [ 14 ] a constatat că ATP plasmatic a fost scăzut la copii cu ASD și moderat corelat cu niveluri de sulfat plasmatic liber și total ( r = 0,32 și, respectiv, 0,44), sugerând că nivelurile scăzute de ATP contribuie la scăderea sulfatului la copiii cu TSA. Un studiu [ 43 ], de asemenea, a raportat niveluri ridicate de sulfit urinar la copiii cu ASD, sugerând că a existat o problemă de conversie a sulfitului în sulfat în mitocondrii. În 38% din cazuri (14/38) nivelurile de sulfit și sulfat urinar s-au îmbunătățit prin administrarea a 50 mcg de molibden, pe baza dependenței de molibden a enzimei necesare convertirii sulfitului în sulfat (sulfat oxidazic). Un alt studiu [ 15 ] a descoperit că un supliment de vitamine / minerale (care conține molibden) a fost capabil să se îmbunătățească, dar nu să normalizeze, liber și total sulfat de plasmă la copiii cu TSA. În general, aceste studii sugerează că sulfatul este scăzut la copiii cu ASD și că suplimentarea de vitamine / minerale este utilă, dar sunt necesare surse suplimentare de sulfat (cum ar fi băile cu sare Epsom de magneziu).

1.4. Tulburări carnitine și mitocondriale

Carnitina este un nutrient esențial condiționat care este vital în producerea de energie și în metabolismul acizilor grași. Carnitina transportă acizii grași cu lanț lung (combustibil) în mitocondrii și, de asemenea, transportă acizi organici potențial toxici din mitocondrii și celule, astfel încât aceștia să poată fi eliminați din organism. Mai multe studii au sugerat că tulburările mitocondriale sunt frecvente la copiii cu TSA44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Rețineți că termenul „afecțiuni mitocondriale” este folosit pentru a indica o afectare generalizată a funcției mitocondriale și, în general, nu sunt la fel de grave ca „bolile mitocondriale”, care implică anomalii genetice severe specifice. Un studiu a constatat scăderea nivelului de carnitină la copiii cu ASD49 ]. Un studiu recent, dublu-orb, controlat cu placebo, de 3 luni ( n = 30), a descoperit că suplimentarea cu carnitină a fost benefică50 ]. Concret, studiul a găsit îmbunătățiri semnificativ mai mari în scorul 2 de evaluare a autismului la copil (CARS-2) și scorurile de impresii clinice globale (CGI) în grupul de tratament comparativ cu grupul placebo. În plus, scorurile s-au îmbunătățit semnificativ în cunoaștere și marginal în vorbirea pe lista de verificare a tratamentului cu autism (ATEC). Terapia cu l- carnitină a crescut semnificativ concentrațiile serice de carnitină și au fost observate corelații semnificative între modificările nivelului liber de carnitină și modificările clinice pozitive. Terapia l- carnitină a fost în general bine tolerată de subiecții studiați. Un al doilea studiu [ 51 ] a găsit rezultate similare.

În general, literatura de specialitate sugerează că tulburările mitocondriale sunt frecvente în ASD și că o combinație de terapie cu vitamine, minerale, CoEnzyme Q10, acizi grași esențiali și lcarnitină pot fi de ajutor în îmbunătățirea funcției mitocondriale.

1.5. Probleme gastro-intestinale, enzime digestive, diete limitate și sensibilități alimentare

Problemele gastro-intestinale sunt frecvente la copiii cu TSA, în special constipație cronică, diaree, dureri abdominale și inflamații gastro-intestinale [ 28 , 52 ]. Un studiu realizat de grupul nostru [ 53 ] a constatat că aceste probleme sunt puternic corelate cu gravitatea autismului ( r = 0,59, p <0,001), sugerând că este important să le investigăm. După cum s-a raportat, la cei cu TSA, problemele gastro-intestinale par a fi parțial datorate deficiențelor enzimelor digestive, parțial datorită sensibilităților alimentare și, eventual (după cum s-a discutat mai sus), datorită nivelului scăzut de acizi grași omega-3, care la rândul lor ar putea rezultă în bacterii anormale ale intestinului54 ]. Un studiu amplu realizat de Horvath et al. a evaluat activitatea dizaharidazei din biopsiile endoscopice la 90 de copii cu TSA. Ei au descoperit că 49% au avut cel puțin o activitate enzimatică deficitară, iar 20% au deficiențe în două sau mai multe enzime disacharidază „Deficiențele la lactază și maltaza au fost cele mai frecvente, urmate de o activitate scăzută a sucrasei, palatinazei și glucoamilazei. Toți copiii cu activitate enzimatică scăzută aveau scaune și / sau gazoase libere ”. Un alt studiu de anvergură [ 55 ] care a implicat probe de biopsie intestinală a 199 de copii și adulți cu ASD (vârste cuprinse între 22 luni și 28 de ani) a constatat că mulți aveau deficiențe în disacharidaze (enzime pentru digerarea zaharurilor simple). Mai exact, ei au descoperit că 62% au deficiențe în lactază, 16% au deficiență de zaharasă, iar 10% au deficiență de maltază. Problemele păreau a fi la fel de frecvente la copii și adulți, ceea ce sugerează că aceste probleme sunt pe tot parcursul vieții. Un studiu de tratament deschis la 46 de copii și adulți cu TSA a raportat o gamă largă de beneficii din utilizarea enzimelor digestive56 ], dar rezultatele studiilor controlate aleatorizate sunt mixte [ 57 , 58 ]. Unele studii au sugerat că copiii cu ASD au diete sărace, ceea ce duce la scăderea aportului de substanțe nutritive cheie [ 59 , 60 ].

Mai multe studii au descoperit că copiii cu ASD au răspunsuri imune anormale la anumite alimente, în special la gluteni (în grâu, secară, orz, ovăz) și cazeină (în produsele lactate) și uneori soia. Un studiu [ 61 ] a constatat că mulți copii cu TSA au sensibilități alimentare. Patru studii [ 62 , 63 , 64 , 65 ] au descoperit că copiii cu TSA aveau mai multă hipersensibilitate la alergenii alimentari decât copiii tipici și pot fi asociați cu creșterea permeabilității intestinale65 , 66 ]. Un studiu amplu la 150 de copii cu TSA a descoperit că 87% aveau anticorpi IgG (sensibilitate) la gluten, față de 1% din vârstă și controale potrivite de gen și 90% au avut anticorpi IgG împotriva cazeinei, față de 7% din controale67 ].

Mai multe studii sugerează că dietele speciale pot fi benefice pentru persoanele cu TSA. Un studiu open-label [ 68 ] a descoperit că o dietă de 8 săptămâni care a evitat alimentele alergice a dus la beneficii într-un studiu deschis la 36 de copii cu TSA. Un studiu pe termen lung, deschis pe 70 de copii cu TSA, care a urmat o dietă fără gluten, fără cazeină, timp de un an sau mai mult, a constatat că 81% s-au îmbunătățit semnificativ până în a treia lună, îmbunătățirile continuând în următoarele 12 luni. Au fost observate îmbunătățiri mari în izolarea socială, contactul ocular, mutismul, abilitățile de învățare, hiperactivitatea, activitatea stereotipică și atacurile de panică67 ]. Un studiu unic orb la 10 copii cu autism a descoperit că 8 beneficiau de pe urma unei diete fără gluten, fără cazeina (GFCF) [ 69 ]. Un studiu de 12 săptămâni, dublu-orb, încrucișat al unei diete GFCF la 15 copii cu TSA nu a găsit beneficii semnificative, dar părinții au raportat beneficii care nu au fost identificate prin testare70 ]. Cu toate acestea, un studiu de dieta GFCF controlat cu placebo, de 12 luni, randomizat, unic orb, care a implicat 54 de copii cu ASD, a găsit beneficii semnificative din punct de vedere statistic în subcores de comunicare (evaluarea ADIS) în grupul de dietă GFCF comparativ cu controlul grup71 ]. Părinții (care nu au fost orbiți) au raportat, de asemenea, beneficii în interacțiunea socială, abilitățile de viață zilnică, neatenția și hiperactivitatea.

În general, aceste studii sugerează că copiii cu ASD au adesea deficiențe în lactază și alte enzime digestive, pot avea diete sărace, adesea au sensibilități alimentare, în special la gluten și cazeină și, prin urmare, pot beneficia de enzime digestive, diete mai sănătoase și / sau  diete  fara gluten si fără cazeină65 , 66 ].

1.6. Obiectivul studiului

Scopul acestui studiu este de a investiga o intervenție nutritivă și dietetică cuprinzătoare pentru a trata copiii și adulții cu TSA. Fiecare dintre aceste tratamente a fost studiat anterior individual și s-a dovedit că are unele beneficii, în mare parte în studii pe termen scurt. Scopul acestui studiu este de a investiga efectul combinării acestor tratamente într-un studiu pe termen lung. Combinațiile acestor tratamente sunt utilizate în mod obișnuit pentru tratarea copiilor și adulților cu TSA, efectele lor sunt așteptate să fie sinergice, iar tratamentul pe termen mai lung poate duce la beneficii mai mari. O gamă de vârstă neobișnuit de largă a fost utilizată în acest studiu, deoarece acest studiu a fost finanțat în primul rând de familiile care participă la colectarea noastră anuală de fonduri și au solicitat studii de tratament care se adresează tuturor vârstelor. Acest studiu nu este conceput pentru a analiza efectul tratamentelor individuale (cele mai multe dintre ele au fost deja cercetate individual); mai degrabă obiectivul este de a investiga efectul unei combinații de tratamente care oferă un suport nutrițional complet, sinergic.

1.7. Ipoteză

O combinație de intervenții nutriționale și dietetice va fi eficientă în reducerea simptomelor autismului, în reducerea problemelor gastrointestinale și în creșterea nivelului general de funcționare.

2. Metode

2.1. Proiectarea și justificarea studiului

Acesta a fost un studiu de un an, cu un singur orb, care a implicat un grup de tratament și un grup netratat de copii și adulți cu TSA. Single-orb înseamnă că evaluatorii clinici au fost orbiți, dar participanții nu au fost. Motivul acestui proiect este că am dorit să realizăm un studiu pe termen lung asupra efectelor unui set cuprinzător de tratamente dietetice și nutriționale, similar cu ceea ce recomandă Institutul de Cercetare Autism de ani de zile [ 72 ]. Considerăm că durata de timp este prea lungă pentru un format dublu orb, controlat cu placebo, deoarece prea mulți participanți ar renunța. De asemenea, este extrem de dificil să faci un studiu dublu orb atunci când faci schimbări majore ale dietei, în special trecerea la o dietă „sănătoasă”, așa cum este descris mai jos. Un studiu unic orb este încă un proiect riguros al studiului pentru evaluările pentru care observatorul clinic este complet orbit, iar datele suplimentare de la participanții nevăzuiți oferă informații utile similare unui studiu deschis. Întrucât acesta a fost un tratament exploratoriu nou, alegerea mărimii eșantionului a fost aproximativ estimată pe baza studiilor anterioare. Autorii confirmă că toate studiile în curs și conexe pentru acest medicament / intervenție sunt înregistrate (Clinicialtrials.gov: NCT02059577 ).

2.2. Înscrierea participantului

Studiul a fost anunțat prin e-mail către aproximativ 2500 de familii ASD din Arizona, folosind lista de contact a Autism Society of Greater Phoenix și Programul de cercetare Autism / Asperger de la Arizona State University (ASU). Familiile ASD interesate au participat la o întâlnire informativă de o oră, iar familiile consimțământ s-au alăturat studiului. Familiile neurotipice au fost recrutate de la prietenii familiilor ASD și profesioniști care lucrează cu familiile ASD. Participanții au fost recrutați pentru studiu din octombrie 2011 până în aprilie 2014. Toți subiecții și-au dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, iar protocolul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (IRB) al Universității de Stat din Arizona.

2.3. Criterii de înscriere – Grup ASD

  1. Diagnosticul tulburării din spectrul autismului (autism, tulburări de dezvoltare nervoasă – nu este specificat altfel (PDD-NOS) sau Asperger) de către un psihiatru, psiholog sau pediatru în dezvoltare.

  2. Verificarea diagnosticului de către personalul ASU pe baza ADOS și / sau CARS-2.

  3. Vârsta de 2,5–60 ani.

  4. Nu există modificări majore în tratamentele comportamentale sau medicale în ultimele două luni și nici intenția de a face astfel de modificări în cele 12 luni de studiu.

  5. Nu se utilizează suplimente nutritive (vitamine, acizi grași esențiali minerali, carnitină) sau diete speciale în ultimele două luni.

2.4. Criterii de înscriere – Grupul neurotipic

  1. Nu există tulburări psihice diagnosticate, inclusiv tulburări ale spectrului de autism, tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), depresie, anxietate etc.

  2. Nu există rude de gradul I al persoanelor cu TSA (fără frați sau părinți).

  3. Vârsta de 2,5–60 ani.

  4. Nu se utilizează suplimente nutritive (vitamine, minerale, acizi grași esențiali, carnitină) sau diete speciale în ultimele două luni.

Rețineți că nu a existat nicio excludere pentru persoanele cu TSA cu tulburări genetice specifice metabolice sau genetice. Niciun participant nu a raportat tulburări genetice sau metabolice neobișnuite, dar nu a existat nicio încercare de depistare pentru aceștia și este posibil ca unii să fi existat.

2.5. Participanți

Caracteristicile participanților la studiu sunt enumerate în tabelul 1 . Grupul de tratament ASD, grupul non-tratament ASD și controalele neurotipice au distribuții de vârstă similare (în special copii, unii adolescenți și câțiva adulți) și distribuții similare de gen (mai ales bărbați). Grupul de tratament ASD și non-tratament au diagnostice similare (în mare parte autism). Pentru grupul ASD, 100% au îndeplinit criteriile pentru ASD pe CARS-2, iar 88% au îndeplinit criteriile pentru ASD pe ADOS (majoritatea celor 8 participanți care au îndeplinit doar criteriile CARS-2 erau adolescenți / adulți cu funcționare înaltă care în judecata clinică a evaluatorului erau în mod clar în spectrul ASD, deci au fost admiși la studiu).

tabelul 1

Participanți.

ASD-Tratamentul ASD-non-tratament neurotipici
Total participanți 37 30 50
Masculin 30 (81%) 25 (83%) 41 (82%)
Femeie 7 (19%) 5 (17%) 9 (18%)
Vârsta (ani) 10,8 ± 7,0 12,3 ± 10,1 12,2 ± 7,5
Copii (3–12 ani) Copii n = 28 (76%) Copii n = 20 (67%) Copii n = 34 (68%)
Adolescenți (vârsta între 13-20) Adolescenți n = 6 (16%) Adolescenți n = 7 (23%) Adolescenți n = 11 (22%)
Adulți (vârsta peste 20 ani) Adulți n = 3 (8%) Adulți n = 3 (10%) Adulți n = 5 (10%)
Diagnostic Autism = 29 (83%) Autism = 21 (70%)
Asperger’s = 3 (9%) Asperger = 5 (17%)
PDD-NOS = 3 (9%) PDD-NOS = 4 (13%)
Debutul autismului Regresiv = 13 (36%) Regresiv = 9 (31%)
Platou = 8 (22%) Platou = 10 (34%)
Debut precoce = 15 (42%) Debut precoce = 10 (34%)
Astm 9 (25%) 8 (27%) 8 (16%)
Alergii la mancare 13 (36%) 3 (10%) 2 (4%)
Alte alergii 19 (51%) 13 (43%) 15 (30%)
Alte probleme de sănătate – frecvență 15 (41%) 14 (47%) 2 (4%)
Alte probleme de sănătate – descriere (notă: acestea sunt probabil sub raportate, întrucât am pus o întrebare generală despre „alte condiții de sănătate”, iar unele dintre aceste simptome ar putea fi privite ca făcând parte din autism) ADHD-4; probleme senzoriale-3; dizabilitate intelectuală-2; convulsii; pubertate precoce; malformație vasculară; tulburare de dispoziție; Fuziunea spinală; ageneza plămânului; gastrită; eczemă; apraxie; diabet de tip 2 ADHD-6, paralizie cerebrală-3, hipotonie-2, dizabilitate de învățare-2, depresie-2, disfagie, tulburări senzoriale, reflux, convulsii, tulburări de somn, prematuritate sexuală, diabet tip 1, TOC, anxietate enurezis nocturn; Tiroidita lui Hashimoto
Medicamente (participanții care iau unul sau mai multe dintre diferitele tipuri de medicamente) alergie-6; psih-4; astm-3; sechestrarea-2; Somn-2; diabet-1; colesterol-1; laxativ-1 psih-8; alergie-4; sechestrarea-2; Tiroidiene 2; Somn-2; tensiunea arterială-1; diabet-1; acnee-1 Alergiile-2; astm-1; tiroidă-1

2.6. randomizare

După înscriere și evaluare ADOS / CARS-2 / Reynolds Intellectual Scales Assessment (RIAS) / Severity of Autism Scale (SAS-Pro), participanții au fost repartizați aleatoriu fie în grupul de tratament, cât și în cel de non-tratament. Coordonatorul studiului a înscris participanții, a efectuat randomizarea și a alocat participanților la intervenții. Nu a fost implicată în nicio evaluare. Grupul de tratament a început tratamentul imediat, în timp ce grupului de non-tratament a fost solicitat să nu facă nicio modificare în tratamentul medical, nutrițional, terapeutic sau educațional timp de 12 luni. Grupul de non-tratament i s-a promis că vor primi toate suplimentele și sfaturile pentru dietă la sfârșitul studiului dacă nu au făcut modificări majore la intervențiile educaționale timp de 12 luni, ceea ce a contribuit la reducerea ratei de abandon. Participanții au fost înscriși în mod continuu, iar participanții cu vârste similare au fost potriviți și apoi repartizați aleatoriu la unul dintre cele două grupuri.

2.7. Protocoale

2.7.1. Protocol pentru grupul de tratament ASD

Evaluarea inițială a gravității autismului și a nivelului general de funcționare.

Examinarea fizică de către medicul de studiu pentru a verifica dacă participantul are o sănătate suficient de bună pentru a participa la studiu. Tragerea inițială a sângelui și colectarea urinei în prima dimineață.

Ziua 0: începe suplimentarea cu vitamine / minerale.

Ziua 30: începe suplimentarea cu acizi grași esențiali.

Ziua 60: încep băile cu sare Epsom.

Ziua 90: începe suplimentarea cu carnitină.

Ziua 180: începe suplimentarea cu enzime digestive.

Ziua 210: începe dieta sănătoasă, fără cazeină, fără gluten.

Ziua 365: Evaluarea finală a gravității autismului și a stării generale de funcționare. Extragerea finală a sângelui și colectarea urinei.

2.7.2. Protocol pentru grupul de non-tratament ASD

Evaluarea inițială a gravității autismului și a nivelului general de funcționare.

Examinarea fizică de către medicul de studiu pentru a verifica dacă participantul are o sănătate suficient de bună pentru a participa la studiu. Tragerea inițială a sângelui și colectarea urinei în prima dimineață.

Ziua 365: Verificarea modificărilor tratamentului în ultimele 12 luni. Evaluarea finală a gravității autismului și a stării generale de funcționare. Extragerea finală a sângelui și colectarea urinei.

2.7.3. Protocol pentru grupul Neurotipic

Examinarea fizică de către medicul de studiu pentru a verifica dacă participantul are o sănătate suficient de bună pentru a participa la studiu. Tragerea inițială a sângelui și colectarea urinei în prima dimineață.

2.8. Măsurători pentru biomarkeri

Biomarkerii din sânge și urină au fost măsurați la începutul și sfârșitul studiului la copii și adulți din grupurile de TSA, și o dată la începutul studiului la grupul neurotip. Probele au fost trimise în mod orb la laboratoare pentru testare.

Unele testări au fost făcute de LabCorp, iar altele de date ale doctorului. Ambele laboratoare comerciale sunt aprobate prin programul de modificări clinice de îmbunătățire a laboratorului (CLIA), operat de Departamentul Sănătății și Servicii Umane din SUA, care supraveghează aproximativ 200.000 de laboratoare din SUA. Probele au fost preluate prin curier de la cabinetul nostru medical la centrul de testare LabCorp local din Phoenix (refrigerat sau pe gheață uscată, după caz). Probele pentru datele doctorului au fost expediate peste noapte, fie cu pachete reci, fie pe gheață uscată, după caz.

LabCorp a efectuat măsurători standard ale chimiei sângelui, a numărului complet al sângelui (CBC) cu diferențial, amoniac, acid lactic, creatină kinază și un panou tiroidian (TSH, T3, T4).

Datele medicului au efectuat măsurători ale elementelor celulelor roșii din sânge (RBC) și ale iodului urinar folosind aceleași metode ca cele raportate într-un studiu anterior [ 14 ]. De asemenea, datele medicului au măsurat acizii grași RBC, proteina C-Reactive și metaboliții asociați homocisteinei (homocisteină, cisteină, metionină).

Acizii grași RBC au fost măsurați prin cromatografie de gaz folosind un detector de ionizare a flăcării. Celulele roșii de sânge au fost spălate și derivatizate la esterii lor metilici și extrase și separate în funcție de numărul de carbon.

  • Proteina C-Reactive de înaltă sensibilitate a fost măsurată folosind o metodă imunoturbidimetrică folosind reactivi Kamiya și analizată pe un analizator de chimie Beckman Coulter AU680 (Brea, CA, SUA)

  • Homocisteina a fost măsurată prin LC / MS după reducere folosind ditiotreitol și derivatizare.

Vitaminele și carnitina au fost măsurate la UC-San Diego de către o parte din echipa noastră folosind spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă (LC-MS / MS) (SCIEX, Redwood City, CA, SUA) așa cum s-a descris anterior cu modificări [ 73 ] (PMID 25705365) . Concentrațiile absolute de acilcarnitine au fost calculate utilizând standardele interne ale izotopilor stabili. Nivelurile de vitamine și co-factori au fost normalizate folosind valorile de referință ale neurotipului și au fost raportate ca raporturi de vârf.

2.9. Forța de mâner

Rezistența la mână, un indicator al forței musculare, a fost evaluată prin utilizarea unui asistent pneumatic, reglabil pneumatic, cu un reglaj de strângere / dinamometru (Baseline Evaluation Instruments; White Plains, NY, SUA) de către o asistentă de studiu care nu știe starea tratamentului subiectului. Acest instrument este o metodă fiabilă și valabilă pentru obținerea măsurătorilor forței musculare la copii și adulți și durează doar câteva minute. A fost utilizată una din cele trei dimensiuni de bec, în funcție de mărimea mâinii participantului și aceeași dimensiune a fost utilizată la începutul și la sfârșitul studiului. Fiecare participant a fost arătat cum se stoarce becul cu o mână, apoi au fost luate trei măsurători, iar cea mai mare valoare a fost înregistrată.

2.10. Severitatea autismului și evaluări generale ale funcționării

Un număr mare de evaluări ale gravității autismului și funcționării generale au fost utilizate deoarece am emis ipoteza că ar putea exista îmbunătățiri în multe domenii diferite. Cele mai multe evaluări au fost efectuate pentru grupurile de tratament autism și non-tratament la începutul și sfârșitul studiului. PGI-2 a fost evaluat la lunile 3, 6, 9 și 12 pentru grupul de tratament, iar la luna 12 pentru grupul care nu a fost tratat. Evaluările inițiale au fost efectuate înainte de randomizare, astfel încât nici participanții, nici evaluatorul nu au știut în ce grup se aflau. La sfârșitul studiului, evaluatorul a efectuat mai întâi evaluările ADOS și RIAS într-un mod orbit. Evaluatorul a efectuat apoi evaluările CARS-2 și SAS-Pro, care au implicat unele discuții cu părinții (cu excepția câtorva participanți cu funcționare înaltă, care nu aveau un părinte disponibil). Vineland-ul a fost realizat telefonic de către un alt evaluator orbit. Orbirea evaluatorilor la începutul și la sfârșitul studiului a fost completă în toate cazurile, cu excepția unei evaluări CARS-2 / SAS-Pro la sfârșitul studiului (un participant a comentat inadvertent despre tratament).

Programul de observare a diagnosticului autismului (ADOS): ADOS este o interacțiune structurată de 1 oră și este unul dintre instrumentele primare utilizate pentru diagnosticul clinic al tulburărilor de autism și spectru autism. A implicat o evaluare orbită de către clinicieni certificați în evaluarea ADOS.

Reynolds Intellectual Scales Assessment (RIAS): RIAS evaluează IQ-ul verbal și non-verbal și memoria. Aceasta implică o evaluare orbită de 20-30 de minute de către clinicieni, folosind o varietate de activități de IQ și memorie standardizate.

Scala 2 de evaluare a autismului copilăriei (CARS-2): Evaluarea CARS-2 a fost realizată după evaluările ADOS și RIAS și s-a bazat parțial pe performanța și interacțiunile participanților la aceste evaluări și parțial pe interacțiuni specifice și întrebări de interviu cu participantul și părinții lor. Clinicianul a fost orbit cu privire la starea de tratament a participantului, dar participanții și părinții nu au fost, astfel încât acesta este clasificat drept „semi-orbit”.

Scala de severitate a autismului (SAS-Pro): SAS-Pro este un număr unic pe o scară de la 0-10 pentru a evalua severitatea generală a simptomelor autismului. A fost evaluat de către evaluatorul profesionist după ADOS, RIAS și CARS-2, deci a fost clasificat drept „semi-orbit”.

Toate evaluările ADOS, RIAS, CARS-2 și SAS-Pro au fost efectuate de același evaluator profesional la început și la sfârșit (fie PE, fie JI).

Scala de comportament adaptativ Vineland II (VABS-II): VABS-II a fost realizat printr-un interviu telefonic cu părinții participantului (sau participanții în câteva cazuri pentru adulți cu funcționare înaltă), deci a fost clasificat drept „semi-orbit” . Un evaluator (RLA) a realizat toate interviurile la început și sfârșit. Scorurile brute calculate au fost apoi transformate într-un echivalent de vârstă. Cu toate acestea, majoritatea întrebărilor sunt orientate către vârste mai tinere și există mai puține întrebări pentru vârstele mai în vârstă, iar o diferență de un punct pentru participanții mai în vârstă poate duce la un salt de peste 1 an de vârstă de dezvoltare. Prin urmare, în scopuri de notare, am stabilit o vârstă maximă pentru următoarele subscale, pe baza vârstei la care întrebările au devenit rare: Receptive – 11 ani; Comunicare – 12,3 ani; Scris – 15,3 ani; Intern – 15,3 ani; Joc – 19 ani; Coping – 17,8 ani; Motor brut – 6,8 ani; Motor fin – 6,8 ani; celelalte subscale (personale și comunitare) au avut maximum 22 de ani. Doar 2 participanți la grupul de tratament și 2 participanți la grupul care nu a fost tratat au avut unele scoruri la maximul oricărei subscale, cu excepția subscalelor cu motor brut și motor fin, care au avut 32% și 44% din tratament și netratare notare de grup la maxim pentru acele subscale. Așadar, deși sunt raportate scorurile pentru abilitățile brute cu motor și fine motor, acestea trebuie interpretate cu prudență.

Părinții (sau participanții la câteva cazuri pentru adulți cu funcționare înaltă) au completat un formular de istoric medical inițial, iar la începutul și sfârșitul studiului au completat, de asemenea, mai multe chestionare pentru a evalua autismul și simptomele aferente, inclusiv următoarele: ATEC, Pervasive Inventarul de comportament al tulburărilor de dezvoltare (PDD-BI), scala de receptivitate socială (SRS), indexul de severitate gastrointestinală cu 6 itemi (6-GSI), profilul senzorial scurt (SSP), lista de verificare a comportamentului aberant (ABC) și istoricul medical. De asemenea, Parent Global Impressions-2 (PGI-2) a fost finalizată la sfârșitul lunilor 3, 6, 9 și 12, pentru a evalua modificările din ultimele 3 luni.

PGI-2 este introdus aici ca o versiune extinsă a IGP-R [ 14 ]. PGI-2 evaluează schimbările în 17 domenii și, în general, folosind o scară de 7 puncte variind de la „mult mai rău” la „mult mai bun”. O „modificare medie” este calculată calculând media în toate cele 18 scoruri ale PGI-2, dar scutind zonele în care gravitatea simptomelor inițiale a fost „niciuna”. IGP-2 este similar cu CGI, dar condus de un părinte în locul unui clinician, și specific autismului. Așa cum am discutat într-o lucrare anterioară [ 15 ] experiența noastră indică că este mai de încredere să întrebăm direct părinții despre modificările observate decât să le stimăm pe gravitatea simptomelor la început și sfârșit și apoi să calculăm o diferență. De asemenea, utilizarea unei scări în 7 puncte pentru a detecta modificările pare să producă o sensibilitate ridicată la schimbări. Rețineți că pentru fiecare simptom raportăm modificări numai dacă participantul a avut simptomul la începutul studiului.

2.11. tratamente

2.11.1. Supliment de vitamine / minerale

Acest studiu a implicat o versiune îmbunătățită a suplimentului de vitamine / minerale, care s-a dovedit a fi benefic pentru copii și adulți cu ASD într-un studiu anterior [ 15 ]. Suplimentul din acest studiu a fost ușor modificat pe baza măsurătorilor pre și post ale nivelurilor de vitamine, minerale și alți biomarkeri [ 15 ]. Principalele modificări pentru acest studiu au inclus: creșterea unor substanțe nutritive (vitamina D, niacină, acid pantotenic, biotină, seleniu, tocoferoli mixți) și scăderi ale altora (mangan, molibden, litiu). De asemenea, au fost adăugate mai multe substanțe nutritive noi, inclusiv Vitamina K, potasiu, carnitină, vanadiu și bor.

Tabelul 2 prezintă suplimentul utilizat în acest studiu, într-o doză pentru un copil de 60 de kilograme (27 kg). Doza a fost ajustată în sus sau în jos în funcție de greutatea corporală, la maximum 120 de kilograme (54 kg). Doza a fost crescută lent timp de 4 săptămâni până la nivelul enumerat în tabelul 2 . În cele mai multe cazuri, doza a fost împărțită în trei doze (mic dejun, prânz, cină), dar în câteva cazuri, familiile au preferat să o împartă în două doze pentru comoditate (mic dejun și cină).

tabel 2

Suplimente de vitamine / minerale.

ingrediente Cantitate
Vitamina A (85% beta-caroten și 15% palmitat, UI) 6500
Vitamina C (din ascorbat de calciu, mg) 500
Vitamina D3 (colecalciferol, IU) 1000
Vitamina E (sub formă de alfa-tocoferol, UI) 150
Vitamina K (K1 și K2, mcg) 55
Vitamina B1 (tiamin clorhidrat, mg) 20
Vitamina B2 Riboflavină (mg) 40
Niacină (71% hexanicotinat de inozitol și 29% niacamină, mg) 35
Vitamina B6 (50% sub formă de fosfat piridoxal 5 P5P, 50% sub formă de clorhidrat de piridoxină, mg) 40
Folat (sub formă de acid folic, acid folinic și l -5-metiltetrahidrofolat, mcg) 600
Vitamina B12 (50% sub formă de metilcobalamină și 50% ca cianocobalamină, mcg) 500
Biotină (mcg) 225
Acid pantotenic (d-pantotenat de calciu, mg) 30
Iod (iodură de potasiu, mcg) 100
Litiu (mcg) 350
Colină (din bitartrat de colină, mg) 250
Inositol (mg) 100
Calciu (mg) 70
Magneziu (citrat de magneziu, mg) 100
Zinc (gluconat de zinc, mg) 15
Seleniu (selenometionină și selenit de sodiu, mcg) 40
Mangan (chelat de aminoacizi din mangan, mg) 1
Crom (chelat de aminoacid crom, mcg) 70
Molibden (dihidrat de molibdat de sodiu, mcg) 100
Potasiu (din clorură de potasiu, mg) 50
MSM (metilsulfonilmetan, mg) 500
Vitamina E sub formă de tocoferoli mixturi (mg) 100
CoQ10 (mg) 50
N -acetil-cisteină (mg) 45
Acetil- l- carnitină (mg) 200
Vanadiu (mcg) 25
Bor (mcg) 250

Aceasta este doza pentru un copil de 60 de kilograme (27 kg). Dozarea a fost ajustată în sus / în jos cu greutate corporală.

2.11.2. Acizi grași esențiali

Una dintre cele mai bune surse de acizi grași omega-3 este uleiul de pește, iar un studiu recent [ 74 ] confirmă absorbția ridicată a acizilor grași omega-3 din uleiul de pește. Am folosit un supliment concentrat de ulei de pește, ProEFA-Xtra by Nordic Naturals, care este un amestec de ulei de pește (pentru acizii grași omega-3) și cantități modeste de ulei de boră (pentru acizii grași omega-6). Fiecare capsulă conține: 609 mg acizi grași omega-3 (425 mg EPA, 110 mg DHA, 74 mg alți acizi grași omega-3), 198 mg acizi grași omega-6 (inclusiv 128 mg GLA) și 15 mg omega-9 acizi grași. Doza a variat cu greutatea corporală:

  • 30–50 kilograme (14–23 kg): 2 capsule / zi

  • 51–100 kilograme (23–45 kg): 3 capsule / zi

  • 100+ kilograme (45+ kg): 4 capsule / zi

Dozele inițiale au început de la 1 capsulă / zi și au crescut până la doza de mai sus în 2–4 săptămâni.

2.11.3. Băile de sare Epsom

Sărurile Epsom sunt sulfat de magneziu, iar cercetările interne ale unuia dintre echipa noastră (TA) au descoperit că băile cu sare Epsom sunt una dintre cele mai eficiente metode de a crește nivelul de sulfat de plasmă, care în mod normal sunt scăzute la persoanele cu TSA. Prin urmare, fiecărui participant i s-a cerut să facă o baie caldă timp de 20 min 2 × / săptămână, cu două căni de sare Epsom și o jumătate de cană de bicarbonat de sodiu (care crește absorbția sărurilor Epsom) adăugate la baie.

2.11.4. carnitină

Fiecare participant a primit o doză de 50 mg acetil- l- carnitină / kg greutate corporală zi, la maximum 2 grame / zi, aceeași doză ca cea utilizată într-un studiu anterior50 ] care a implicat l -carnitină, deoarece această doză a fost găsit a fi benefic și bine tolerat. Doza a fost crescută treptat până la doza completă pe parcursul a 4 săptămâni. Jumătate din doză a fost administrată dimineața, iar jumătate la ora mesei.

2.11.5. Enzime digestive

Acest studiu a implicat utilizarea unui complex enzimatic digestiv cuprinzător pentru digerarea proteinelor alimentare (peptidaza, proteaza 4.5, proteza 3.0), carbohidrați (lactază, alfa-galactosidaza, invertază, xilanază), amidon (amilază, glucoamilază) și grăsimi (lipază) – vezi Tabelul 3 . Doza a fost o capsulă pentru o gustare sau masă pentru adulți mici, două capsule pentru o masă obișnuită pentru adulți și trei capsule pentru o masă mare pentru adulți. Comparativ cu alte enzime digestive comerciale, acest complex este caracterizat ca „mediu scăzut” în activitatea de protează, nivel „mediu” în activitatea de carbohidrasă și hidrolizare a amidonului și „mediu-ridicat” în activitatea lipazei.

Tabelul 3

Ingrediente enzimatice digestive (1 capsulă).

ingrediente
amilaza 3500 DU
peptidaza 13.000 HUT
Glucoamylase 50 AGU
xilanază 7000 XU
Protează 4.5 22.000 HUT
Protează 3.0 35 SAPU
amilaza 1500 DU
invertază 800 SU
Alfa-galactozidaza 100 GalU
lactază 500 ALU
Lipaza 500 FIP

2.11.6. Dieta sanatoasa, fara gluten, fara cazeina, fara soia

Participanților li s-a oferit instrucțiuni scrise despre alimentație, o prezentare PowerPoint de o oră cu audio care descrie dieta, un consult personal de o oră cu unul dintre nutriționiștii noștri și posibilitatea de a pune întrebări suplimentare de la nutriționistul sau asistenta de studiu. Nutriționistul a oferit sfaturi detaliate, dar familia a luat decizia finală cu privire la planurile de masă și gradul lor de respectare a acestor principii directoare. Gradul de conformitate cu fiecare dintre aceste principii directoare a fost autoevaluat.

Principalele principii directoare ale planurilor alimentare includ:

  1. Aport adecvat a unei varietăți de legume (inclusiv verdeață cu frunze) și fructe (de preferință fructe întregi).

  2. Calitate și aport adecvat de proteine.

  3. Aport adecvat, dar nu excesiv, caloric.

  4. Consumul minim de alimente „junk”/(pizza chipsuri burgheri mezeluri ) etc și înlocuirea cu gustări sănătoase.

  5. Sănătos, fără gluten, fără cazeină și fără soia (HGCSF).

  6. Evitarea aromelor, culorilor și conservanților artificiali.

2.12. Analize statistice

Au fost utilizate diferite tipuri de analize statistice, în funcție de întrebarea de cercetare abordată. Pentru compararea modificărilor simptomelor comportamentale ale tratamentului față de grupul care nu este tratat, s-au folosit teste trifazate pe o față care presupun o varianță inegală, deoarece ipoteza noastră a fost că grupul de tratament s-ar îmbunătăți mai mult decât grupul care nu este tratat. Pentru compararea schimbărilor în biomarkeri, s-au utilizat comparații cu teste t pe două fețe neparate, care presupun o varianță inegală. Pentru comparații individuale, a fost considerată semnificativă o valoare p de 0,05 sau mai mică. Nu s-a făcut nicio corecție pentru comparații multiple, deoarece în majoritatea cazurilor (cum ar fi măsurătorile de vitamine) au existat un număr mare de constatări semnificative. Acesta a fost un studiu de explorare, iar studiile viitoare pot folosi rezultatele noastre pentru a face ipoteze specifice și corecții statistice adecvate pentru multiple ipoteze.

2.13. Retrageri, îndepărtări și efecte adverse ale participanților

Figura 1 afișează o diagramă a studiului. 67 de participanți cu ASD au început studiul, iar 50 de participanți neurotipici au fost evaluați doar la început.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g001.jpg

Organigrama de studiu.

2.14. Grup de tratament

37 de familii au început în grupul de tratament, trei au abandonat, șase au fost descalificate și 28 au finalizat studiul

  • un participant a renunțat după patru luni din cauza lipsei de beneficii

  • o familie a renunțat la șapte luni din cauza beneficiilor insuficiente și a dezinteresului de a lua suplimente

  • un participant a renunțat la patru luni din motive necunoscute

  • patru participanți au fost descalificați de cercetători din cauza respectării deficitare a protocolului de studiu (părinții au fost inconsecventi în a da suplimente din cauza problemelor parentale, nu ale copilului)

  • doi participanți (frați) au fost descalificați deoarece au întrerupt toate suplimentele și au completat doar dieta specială

2.15. Grup de non-tratament

Treizeci de familii au început în grupul de non-tratament, niciuna nu a abandonat, trei au fost descalificate și 27 au finalizat studiul fără a face modificări majore în tratamentele inițiale. Acesta este un procent neobișnuit de mare pentru un studiu de 120 de luni, în primul rând datorită promisiunii de a primi un an întreg de suplimente gratuite, dacă au așteptat.

Trei participanți au fost descalificați, deoarece au făcut modificări semnificative la tratamentele lor de bază – unul a făcut o schimbare majoră a dietei și a adăugat trei medicamente psihiatrice; unul a început un preșcolar de dezvoltare la 10 ore / săptămână; unul și-a schimbat programul de terapie școlară și acasă. De asemenea, un participant nu a făcut decât o parte din evaluarea finală (ADOS / CARS-2 / RIAS / SAS-Pro), dar niciun chestionar sau părți din sânge nu au funcționat din cauza problemelor parentale.

3. Rezultate

3.1. Efecte adverse

Câteva efecte adverse au fost raportate pentru unele tratamente.

Vitamina / Minerale: Doi participanți (frații cu vârste între 7 și 12 ani) au avut un comportament înrăutățit (severitate moderată) care s-a datorat eventual suplimentului de vitamine / minerale, așa că după patru luni au încetat utilizarea tuturor suplimentelor și au implementat doar dieta sănătoasă HGCSF (care a fost benefică și rezolvată pica severă la vârsta de șapte ani). Măsurătorile noastre au constatat că amândoi aveau cobalamină extrem de scăzută (4-5% din normal) și niveluri scăzute de alți nutrienți în comparație cu copiii normali, inclusiv metilcobalmin (40-50% din normal), beta-caroten (23-36% din normal) ), riboflavină (46-52% din normal). Băiatul cu pica a avut și vitamina C (34% din normal), acid nictotinic scăzut (29% din normal) și acid pantotenic scăzut (35% din normal). Baiatul fara pica a avut, de asemenea, un nivel scazut de acid folic (34% din normal). Deci, nivelul foarte scăzut de cobalamină și nivelul mai scăzut de alți nutrienți, le-a făcut foarte sensibile la suplimentele nutritive și / sau pot avea o problemă metabolică de bază cu cobalamina. Se pare că aceste deficiențe nutriționale au contribuit și la pica severă la unul dintre băieți.

Carnitină: Un participant a raportat că carnitina și-a făcut copilul să se simtă rău, așa că l-au întrerupt.

Enzimele digestive: Un participant nu a putut tolera enzima digestivă din cauza simptomelor intestinale și a încetat să o ia după o lună. Un participant a dezvoltat o erupție facială după utilizarea îndelungată a enzimei digestive și, în cele din urmă, a întrerupt-o în ciuda semnalării îmbunătățirii constipației și comportamentului.

Dieta sănătoasă HGCSF: Un părinte a raportat că implementarea dietei într-o manieră strictă a dus la o agresivitate crescută față de semeni, incapacitate de rezolvare a problemelor și creșterea comportamentului de rotire, probabil din cauza frustrării în ceea ce privește eliminarea alimentelor preferate.

Nu au fost raportate evenimente adverse cu acizii grași esențiali sau cu baia de sare Epsom.

Aproximativ 20% dintre participanți s-au plâns de gustul suplimentului de vitamine / minerale neflavizate și / sau uleiul de pește, dar amestecarea acestuia cu sucul a ajutat în majoritatea cazurilor, iar o formă de capsulă a suplimentului de vitamine / minerale a fost pusă la dispoziția unor familii. care au preferat această formă de livrare. Câțiva participanți au avut greață ușoară temporară și un copil a avut scaune libere, dar scăderea dozei a rezolvat aceste îngrijorări.

3.2. Conformitate

Conformitatea cu luarea suplimentelor și urmarea dietei a fost auto-raportată de către participanți la sfârșitul studiului. Procentele familiilor care au pierdut doze de 1 × / săptămână sau mai puțin au fost de 85% pentru suplimentul de vitamine / minerale, 89% pentru acizii grași esențiali, 82% pentru carnitină și 78% pentru enzimele digestive. Pentru suplimentul de vitamine / minerale, un copil a luat doar 2/3 din doza completă și un copil a luat ¾ din doza completă. Un copil nu a luat suplimentul de carnitină și doi nu au luat enzimele digestive.

Pentru respectarea unei alimentații sănătoase, 7% din familii au raportat că au respectat doar 60%, 60% au declarat că au respectat 80% și 33% au declarat că au respectat 90% sau mai mare. Majoritatea neconformității au fost raportate ca apărute la școală sau cu furnizori de îngrijiri, altfel decât părintele primar.

Pentru conformitatea cu o dietă HGCSF, 61% au raportat <1 expunere pe lună, 14% au raportat o expunere pe săptămână, 18% au raportat 1-2 expuneri / săptămână, iar 7% au raportat un aport redus de gluten, cazeină și soia, dar nu elimina-l. Familiile au raportat că respectarea dietei a fost cea mai grea parte a protocolului de tratament de urmat.

3.3. Repere

Figura 2 oferă un rezumat al punctelor culminante ale studiului. Grafică schimbările de comportament care au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament și cele care nu sunt tratate pentru evaluările majore.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g002.jpg

Rezumatul modificărilor semnificative ale evaluărilor majore, atât pentru grupurile de tratament, cât și pentru cele care nu sunt tratate. Pentru unele scale, o creștere este o îmbunătățire, iar pentru unii, contrariul este adevărat; deci, aici îi complotăm cu îmbunătățirea fiind în aceeași direcție pe y -axis. Rețineți că modificarea% pentru compozitul PDD-BI se bazează pe modificarea medie a fiecăreia dintre subescalele compuse. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.4. Evaluări orbite (RIAS, ADOS)

3.4.1. Reynolds scale de evaluare intelectuală (RIAS)

Grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult decât grupul non-tratament la testul IQ non-verbal (+6,7 ± 11,4 vs. −0,6 ± 10,7, p = 0,009), a se vedea Tabelul 4 și Figura 3 . Nu a existat nicio diferență semnificativă la testul IQ verbal sau la testul de memorie. Se remarcă faptul că la momentul inițial, grupul de tratament a avut un scor mai mic decât grupul non-tratament la testul IQ non-verbal ( p <0.05), ceea ce a fost o diferență aleatorie între grupuri ca urmare a procesului de randomizare.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g003.jpg

Scorul de evaluare intelectuală non-verbală Reynolds (RIAS) non-verbal la începutul și sfârșitul studiului, pentru grupurile de tratament și non-tratament. Scorurile RIAS sunt normalizate astfel încât 100 este un IQ „mediu”; astfel, media grupurilor ASD este substanțial mai mică decât media populației generale. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 4

Evaluări profesionale.

Grup de tratament ( n = 28) Grup de non-tratament ( n = 27) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
RIAS
Indicele de inteligență non-verbală 69.6 23 76.3 24 + 10% 85,8 24 85.3 24 -1% 0,01
Indicele de inteligență verbală 63.1 24 66,0 26 + 5% 77.6 24 81,5 25 + 5% ns
Index de memorie compozită 71.3 20 75.3 23 + 6% 81.0 23 87.9 25 + 8% ns
MASINI 2 39.3 5.6 33,9 7 −22% # 38.2 5.2 35.0 5.8 −14% # 0,03
SAS-Pro 6.9 1.7 6 2.1 -13% 6 1.9 5.6 2.3 -6% 0,04

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1. # – modificarea procentuală a CARS-2 calculată pe baza unui scor minim posibil de 15.

3.4.2. Programul de observare a diagnosticului autismului (ADOS)

Nu a existat nicio schimbare semnificativă a scorurilor ADOS pentru tratament sau pentru grupul care nu este tratat. Această evaluare este destinată diagnosticului și este relativ insensibilă la modificările, deoarece este notată pe o scară de 3 puncte.

3.5. Evaluări semi-orbite (CARS-2, SAS-Pro, Vineland)

3.5.1. Scala de evaluare a autismului copilăriei (CARS-2)

Grupul de tratament s-a îmbunătățit ceva mai mult decât grupul care nu a fost tratat pe CARS-2, iar diferența a fost semnificativă (−5,5 ± 5,2 vs. −3,2 ± 3,7, p = 0,03), vezi Tabelul 4 și Figura 4 . Aceste îmbunătățiri corespund unei scăderi de 22% față de o scădere de 14%, respectiv (din moment ce CARS-2 are un scor minim de 15, procentele sunt calculate în raport cu scorul minim de 15).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g004.jpg

Scoruri CARS-2 la începutul și sfârșitul studiului. Scara este cuprinsă între 15 și 60, cu scoruri de aproximativ 27 și mai mari fiind limita pentru ASD. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.5.2. Scala de severitate a autismului – Evaluare profesională (SAS-Pro)

Grupul de tratament s-a îmbunătățit ceva mai mult decât grupul non-tratament din SAS-Pro, astfel cum a fost evaluat de evaluatorul nostru clinic, iar diferența a fost semnificativă (−0,93 ± 1,2 vs. −0,33 ± 0,12, p = 0,04), vezi Tabelul 4 și Figura 5 . Aceste modificări corespund cu o scădere de 13% și respectiv 6% a scorurilor SAS-Pro.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g005.jpg

Scoruri SAS (evaluat de evaluatorul profesionist) la începutul și sfârșitul studiului. Scala merge de la zero (fără simptome) la 10 (autism sever). Barele de eroare reprezintă abateri standard.

RIAS-ul a fost orbit, iar CARS-2 și SAS-Pro au fost semi-orbiți (evaluatorul a fost orbit, participanții nu). Pentru RIAS, un număr mai mare înseamnă mai multă capacitate, 100 fiind medii pentru populația generală. Pentru CARS-2 și SAS-Pro, un număr mai mare înseamnă probleme mai grave. # —Pentru CARS-2, având în vedere că scorurile cele mai scăzute este de 15, modificarea% este în raport cu acea linie de bază de 15.

3.5.3. Scala de comportament adaptativ Vineland II (VABS-II)

Pentru vârsta medie de dezvoltare a domeniilor comunicare, socială și de viață zilnică, grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult decât grupul care nu este tratat (18,4 ± 16 luni față de 4,3 ± 16 luni, p = 0,008), a se vedea tabelul 5 și figura 6 . Grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult în domeniul comunicării, abilităților de viață zilnică și domeniilor abilităților sociale. Pentru cele 9 subscale, grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult decât grupul non-tratament pe patru dintre ele (Abilități scrise, Abilități interne, Relații interpersonale, Abilități de coping) și îmbunătățire semnificativ mai mare pentru alte trei (Abilități receptive și Abilități expresive, și Abilități comunitare), dar nu există nicio diferență semnificativă în abilitățile personale de zi cu zi sau în jocuri / activități de agrement – vezi Figura 7 . Pentru abonamentele cu motor brut și motor fin, ambele grupuri au înregistrat grade similare de îmbunătățire, dar este important să ne amintim că 32% și 44% din grupurile de tratament și netratare, au fost la punctajul maxim, deci nu au putut îmbunătăți Mai Mult. Datorită unei combinații de probleme de planificare și interes parental limitat în interviul îndelungat, evaluările pre și post VABS-II au fost finalizate pe doar 60% din grupul de tratament și 59% din grupul care nu este tratat. Cu toate acestea, o comparație a scorurilor lor PGI-2 arată o mică diferență între cei care au făcut și nu au finalizat ambele evaluări VABS-II, astfel că numărul limitat de evaluări nu pare să păstreze rezultatele.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g006.jpg

Schimbarea vârstei de dezvoltare pentru domeniile Vineland și media celor trei domenii. „T” se referă la grupa de tratament și „N” se referă la grupul care nu este tratat. Rețineți că vârsta fizică a participanților la începutul studiului a fost de 10,8 și 12,3 ani pentru grupurile de tratament și, respectiv, de tratament. Deci, vârsta lor de dezvoltare a fost cu mult sub vârsta lor fizică, chiar și după o creștere semnificativă pentru grupul de tratament. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g007.jpg

Modificări ale subscalei Vineland.

Tabelul 5

Scări de comportament adaptiv Vineland II (VABS-II).

Grup de tratament ( n = 19) Grup de non-tratament ( n = 16) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Comunicare 4.5 1.8 5.7 2.5 + 27% 5.5 2.9 5.8 2.7 + 5% 0,01
Receptiv 3.3 2.3 4.8 2.8 + 43% 3.8 2.1 4.5 2.6 + 17% 0,09
Expresiv 3.6 1.7 4.8 2.5 + 34% 4.5 2.8 4.9 2.9 + 9% 0,06
Scris 6.6 2.3 7.6 2.7 + 16% 8.2 4.1 8.1 3.1 -2% 0,03
Abilități de viață zilnică 5.3 3.4 6.9 3.7 + 31% 7.4 5 7.7 4.6 + 4% 0.007
Personal 4.9 3.6 6.5 4.3 + 34% 7.5 5.5 8.3 5.6 + 11% ns
Intern 4.8 3.6 6.9 3.7 + 44% 7 4.5 7 4.3 -1% 0,002
Comunitate 6.1 4.1 7.1 3.7 + 18% 8.2 5.5 8.4 4.5 + 2% 0,07
Social 4.4 2.8 6.2 3.8 + 39% 5.5 3.9 5.9 3.4 + 8% 0,05
Relatii interpersonale 3.5 2.5 5.6 4.2 + 59% 3.9 3.1 3.9 2.6 + 2% 0,01
Joc și timp liber 4.3 2.6 5.4 2.7 + 25% 5.4 3.5 6.9 4.2 + 28% ns
Abilități de a face față 5.5 3.9 7.5 5.3 + 37% 7.1 5.8 6.8 4.8 -5% 0,03
Abilitati motorii 4.4 1.3 5.1 1.0 + 15% 5.1 1.6 5.7 1.0 + 12% ns
Motor brut 4 1.3 4.5 1.2 + 13% 4.8 1.6 5.6 1.3 + 16% ns
Motor fin 4.8 1.6 5.6 1.2 + 17% 5.4 1.6 5.8 1.0 + 9% ns
VABS mediu (cu excepția abilităților motorii) 4.7 2.5 6.3 3.2 + 32% 6.1 3.7 6.5 3.4 + 6% 0.008

Unitățile au vârsta dezvoltării în ani. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.6. Evaluarea părinților / autoevaluării neblindite

3.6.1. Inventarul comportamentului tulburărilor de dezvoltare nervoasă (PDD-BI)

S-a înregistrat o îmbunătățire semnificativ mai mare a scorului Autism Composite modificat al PDD-BI pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu este tratat (−35 ± 29 vs. −11 ± 17, p = 0,0002), a se vedea tabelul 6 și figura 8 . Dacă calculăm media modificării% la fiecare dintre subscalele care compun Autism Composite, modificarea medie a% a fost de 21% și respectiv 5% pentru grupurile de tratament și netratare. Grupul de tratament a avut de asemenea o îmbunătățire semnificativ mai mare la majoritatea subscalurilor PDD-BI.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g008.jpg

Modificarea scorurilor la subscala PDD-BI. Rețineți că primele șapte subscale sunt pentru comportamente inadaptive, deci o scădere este benefică. Ultimele trei subscale sunt destinate comportamentelor adaptive, deci o creștere este benefică. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 6

Inventarul comportamentului tulburărilor de dezvoltare (PAVASive Development Development) (PDD-BI).

Grup de tratament ( n = 27) Grup de non-tratament ( n = 26) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Comportamente inadaptive – scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave
Senzorial 24.4 14.1 18.7 12.3 -23% 14.4 11.0 13.7 11.2 -5% 0,001
Ritual 18,9 7.2 13.9 7.6 -27% 15.4 7.8 15.1 8.1 -2% 0,001
SOCPP 20.6 7.8 16.1 8.2 -22% 17.3 6.7 16.3 6.6 -6% 0.008
SEMPP 20.1 7.8 17.3 7.7 -14% 15.2 6.8 14.5 6.5 -5% 0,08
TREZI 20.7 7.2 16.3 7.8 -21% 17.4 7.2 17.0 7.2 -2% 0,002
TEMERILE 23.4 9 18.7 9.4 -20% 24.4 8.1 23.4 8.8 -4% 0,03
AGG 18.6 12.4 14.2 11.0 -24% 14.0 11.0 14.8 11.2 5% 0,002
Comportamente adaptive – scorurile mai mari înseamnă capacitate mai mare
SOCAPP 62.8 22.2 74.2 23.3 + 18% 68.2 20.1 73.3 17.3 + 8% 0,02
EXPRES 57.4 24.7 66.1 24.2 + 15% 66.8 24.3 70,5 21.0 + 5% 0.004
LMRL 27,4 8.9 29,6 8.6 + 8% 27.1 8.6 28.1 7.9 + 4% 0,07
Compozit de autism modificat -56.3 57.7 -91.6 60,7 −21% # -85.2 53.0 -96.0 50.2 −5% # 0.0002

# Deoarece Autism Composite nu este evaluat pe o scară absolută, raportăm media% modificărilor fiecăreia dintre subscalele din care este compus, pentru a da un sentiment de gradul de schimbare a simptomelor.

3.6.2. Lista de verificare a tratamentului pentru autism (ATEC)

S-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul total al ATEC pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (−28% vs. −6%, p = 0,00004), vezi Tabelul 7 și Figura 9 . Grupul de tratament a avut îmbunătățiri semnificativ mai mari la toate cele patru subscale.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g009.jpg

Scorurile pentru cele patru subscale ATEC la începutul și sfârșitul studiului. „T” se referă la grupa de tratament și „N” se referă la grupul care nu este tratat. Scorurile mai mari reprezintă o severitate mai mare. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 7

Lista de verificare a tratamentului pentru autism (ATEC).

Grup de tratament ( n = 27) Grup de non-tratament ( n = 26) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Comunicare vocală 9.4 5.8 6 4.8 -36% 7 6.5 6 5.9 -14% 0.0007
Sociabilitate 16.5 8.2 11.4 7.1 -31% 15.9 5.9 15.2 7 -5% 0.003
Sensibilizarea senzorială / cognitivă 16.6 6.6 11.7 5.6 -30% 12.3 6.9 11.6 6.8 -6% 0.00002
Sanatate / fizice / Comportament 28.4 11.7 21,7 12,0 -24% 22.9 7.6 22.1 7.6 -4% 0,0009
Scorul total ATEC 70.9 25,7 50,8 24.2 -28% 58.2 20.7 54.8 22.7 -6% 0,00004

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave.

3.6.3. Lista de verificare a comportamentului aberant (ABC)

S-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul total al ABC pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (−26% vs. −7%, p = 0,001), vezi Tabelul 8 și Figura 10 . Grupul de tratament a avut îmbunătățiri semnificativ mai mari la patru din cele cinci subscale.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g010.jpg

ABC subscales la începutul și sfârșitul studiului. „T” se referă la grupa de tratament și „N” se referă la grupul care nu este tratat. Scorurile mai mari reprezintă o severitate mai mare. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 8

Lista de verificare a comportamentului aberant.

Grup de tratament ( n = 27) Grup de non-tratament ( n = 25) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Iritabilitate 16.0 10.0 12.8 9.2 -20% 12,0 10 11.6 10.0 -4% 0,02
Letargie / Retragere socială 14,9 10.6 10.1 8.5 -32% 14.1 7.6 12.5 7.3 -11% 0,01
Stereotipie 7.6 4.9 5.2 4.1 -31% 6.5 4.8 5.7 4.9 -12% 0,01
Hyperactivity Disorder 24.2 13.0 18.3 11.7 -24% 18.5 13 18.0 12.9 -3% 0,0001
Discurs inadecvat 6.4 3.3 5.1 3.1 -21% 4 2.9 3.6 2.9 -9% 0,05
Scor ABC total 68,9 33,5 51.4 31,7 -26% 55.0 27 51.4 27,5 -7% 0,001

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave.

3.6.4. Scala de receptivitate socială (SRS)

S-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari ale scorului total al SRS pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (−14% vs. −3%, p = 0,004), a se vedea tabelul 9 și figura 11 . Grupul de tratament a avut, de asemenea, îmbunătățiri semnificativ mai mari la patru din cele cinci subscale.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g011.jpg

Scoruri SRS totale la începutul și sfârșitul studiului. Scorurile mai mari indică o severitate mai mare, iar 54 este limita pentru un diagnostic de ASD. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 9

Scala de receptivitate socială (SRS).

Grup de tratament ( n = 27) Grup de non-tratament ( n = 25) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Conștientizarea 15.0 4.1 13.4 4 -11% 12.4 2.7 11.7 2.5 -6% ns
cunoaștere 21.4 6.4 18.6 7.4 -13% 18.8 4.1 18.3 4.5 -3% 0,01
Comunicare 38.8 11.6 33.2 12.4 -14% 34.5 6.8 33.3 8 -4% 0,01
motivaţie 17.3 6.1 14.5 6.1 -16% 17.6 4.7 16.8 4.7 -5% 0,03
manierele 23.3 6.1 20.0 7 -14% 20.7 6.4 20.6 6.8 0% 0,02
SRS total 115.7 30,6 99.7 33.7 -14% 104.0 18.2 100.6 21.4 -3% 0,01

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.6.5. Profil senzorial scurt (SSP)

Au fost îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul total al SSP pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (12% față de 2%, p = 0,0003), a se vedea Tabelul 10 și Figura 12 . Grupul de tratament a avut, de asemenea, îmbunătățiri semnificativ mai mari la cinci subscale (sensibilitate tactilă, sensibilitate la gust / miros, sub-sensibilitate / căutarea senzației, filtrare auditivă și sensibilitate vizuală / auditivă, p <0.05) și îmbunătățire mai mare, dar nu semnificativă alte două subscale.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g012.jpg

Scoruri SSP la începutul și sfârșitul studiului. Rețineți că scorurile mai mari reprezintă mai puține probleme senzoriale. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 10

Profil senzorial scurt.

Grup de tratament ( n = 27) Grup de non-tratament ( n = 26) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Sensibilitate tactilă 22.7 5.9 26.4 5.2 + 16% 24.1 4.9 25.2 5.1 + 4% 0.007
Sensibilitate la gust / miros 10.5 6 11.8 5.3 + 12% 11.1 5.4 11.5 5.5 + 3% 0,05
Sensibilitate la mișcare 11.2 4.4 11.7 4 + 4% 10.8 3.5 10.6 3.3 -1% 0,06
Subresponsabilitate / Caută senzație 17.9 6.9 20.5 5.5 + 14% 22.0 7.1 22.3 7.3 + 2% 0,006
Filtrare auditivă 16.2 4.7 18,9 5.1 + 16% 16.2 5.5 16.0 5.3 -1% 0.0003
Energie scăzută / Slab 19.3 7.5 20.4 7.3 + 6% 17.5 7.1 17.9 7.4 + 2% ns
Sensibilitate vizuală / auditivă 14,9 4.8 16.9 4.5 + 13% 16.0 4.1 16.0 4.2 0% 0.004
SSP total 113 27 127 27 + 12% 118 20 120 21 + 2% 0.0003

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai puțin senzoriale. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.6.6. Impresii globale pentru părinți – revizuite-2 (IGP-2)

Tabelul 11 prezintă numărul de participanți din fiecare grup care au avut fiecare simptom. La sfârșitul celor 12 luni, s-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul mediu al IGP-2 pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (1,24 ± 0,74 vs. 0,08 ± 0,54, p <0,00000001), a se vedea tabelul 11 . Grupul de tratament a avut, de asemenea, îmbunătățiri semnificativ mai mari pe 16 din cele 17 zone individuale.

Tabelul 11

Parent Global Impressions 2 (IGP 2).

Tratamentul n = 28 Non-tratament n = 26 t- Test
n pentru fiecare simptom la începutul studiului Schimbare SD n pentru fiecare simptom la începutul studiului Schimbare SD
Limbaj expresiv / vorbire 27 1.7 0,8 25 0.3 0.9 0.0000006
Limbaj receptiv / Înțelegere 26 1.9 0.9 26 0.3 0.7 0.000000003
Joacă Abilități 27 1.5 0,8 24 0.3 0,8 0.0000008
Gândirea cognitivă 28 1.6 0.9 24 0.4 0.7 0.000003
Focus atenție 28 1.5 1.1 25 0.3 0.9 0,00006
Taburete / Probleme GI 24 0.9 1.5 19 -0.1 0.6 0.003
Dormi 22 0.9 1.2 16 -0.2 1.2 0,01
Sociabilitate 28 1.4 1.0 25 0.1 0,8 0.000009
Hyperactivity Disorder 23 0.9 1.0 16 -0.3 0.6 0.00008
Tantruming 23 1.2 1.3 19 -0.1 1.3 0.003
Contact vizual 27 1.4 0.9 25 0.2 0,8 0.000003
Starea de spirit / fericirii 24 1.6 1.0 23 0.1 0.9 0.000003
Anxietate 27 0.9 1.3 25 -0.2 1.0 0,002
Stimming / Conservarea 28 1.1 1.0 22 -0.1 0,8 0,00001
Sensibilitate la sunet 26 1.0 1.0 23 0.1 0.5 0.0002
Agresiune 21 0.9 1.2 16 -0.3 1.3 0,01
Auto-Abuziv 16 0,8 1.4 12 -0.2 1.5 0.089
Per total 28 1,68 0,77 26 0,27 0.92 0.0000002
In medie 28 1.2 0.7 27 0.1 0.5 0.00000003

PGI-2 evaluează modificarea simptomelor (de la început până la sfârșitul studiului), folosind o scală cuprinsă între –3 (mult mai rău) până la zero (fără modificări) la 1 (puțin mai bine), 2 (mai bine), 3 (mult mai bine ). Tabelul prezintă numărul de participanți care au avut simptomul la începutul studiului.

PGI-2 vs. Timp: PGI-2 a fost, de asemenea, măsurat la 3, 6 și 9 luni doar pentru grupul de tratament, iar scorul mediu al IGP-2 este reprezentat în figura 13 . Cele mai multe îmbunătățiri ale simptomelor au avut loc în primele trei luni, cu îmbunătățiri mai mici după acel moment.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g013.jpg

Scoruri PGI-R2 în timpul studiului. Scara merge de la −3 (mult mai rău) la 0 (fără modificări) la 1 (puțin mai bine), 2 (mai bine), 3 (mult mai bine). Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.6.7. 6 indici de severitate gastrointestinală (6-GSI)

Această analiză a fost limitată la participanții care au obținut scoruri de severitate totală zero la 6-GSI la începutul studiului (22 din 28 în grupul de tratament și 21 din 27 în grupul care nu este tratat). Grupul de tratament s-a îmbunătățit mai mult decât grupul non-tratament la scorul de severitate totală (−30% vs. −10%, p = 0,05). Cele mai mari îmbunătățiri au fost constipația, diareea și mirosul de scaun, vezi Tabelul 12 . De asemenea, au fost trei participanți care au avut inițial zero scoruri la 6-GSI, dar au dezvoltat unele simptome de GI la sfârșitul studiului (doi participanți la grupul de tratament au avut o agravare de 1 și 2 puncte, respectiv un participant la grupul netratant a avut o agravare în 4 puncte).

Tabelul 12

6-item Index of Symptom Gastrointestinal (6-GSI).

Grup de tratament ( n = 22) Grup de non-tratament ( n = 20) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Constipație 0.6 0,8 0.4 0.5 -43% 1.1 0,8 1.0 0.7 -14% ns
Diaree 0.3 0.6 0.1 0.3 -67% 0.1 0.2 0.0 0.0 -100% ns
Consistența medie a taburetului 0.4 0.5 0.3 0.5 -13% 0.3 0.5 0.2 0.4 -50% ns
Miros taburel 0.7 0,8 0.4 0.6 -44% 0,8 0.9 0.9 1.0 + 20% 0.020
meteorism 1.0 0,8 0.9 0,8 -13% 1.1 0,8 1.0 0.9 -10% ns
Durere abdominală 0.3 0.6 0.3 0.6 -14% 0.4 0.5 0.4 0.6 -13% ns
Scorul total de severitate 3.4 1.8 2.4 1.8 -30% 3.7 1.8 3.3 2.2 -10% 0.050

Întrucât doar un subset de participanți au avut probleme cu IG, le-am inclus doar în această analiză dacă au avut scoruri de severitate totală zero la începutul studiului. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.7. Forța de mâner

A existat o ușoară creștere a rezistenței la câștig în ambele grupuri, în concordanță cu o creștere a dezvoltării fizice peste 12 luni, dar nu a existat diferențe semnificative între cele două grupuri, a se vedea tabelul 13 .

Tabelul 13

Forța de mâner.

Grup de tratament ( n = 28) Grup de non-tratament ( n = 25) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Forța de mâner 40.3 26.6 41,8 21.5 + 4% 44,8 24,9 46.7 22.5 + 4% ns

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.8. Eficacitatea tratamentului

La sfârșitul studiului, familiilor li s-a cerut să evalueze efectul estimat al fiecărui tratament, deoarece tratamentele au fost începute cu cel puțin o lună una de cealaltă, cu menționarea faptului că unele tratamente pot dura mai mult de o lună pentru a avea un efect astfel efectele se pot suprapune. Figura 14 ilustrează rezultatele. Tratamentele cele mai apreciate au fost suplimentul de vitamine / minerale și acizii grași esențiali, urmate de dietele sănătoase HGCSF, urmate de carnitină, enzime digestive și băi cu sare Epsom.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g014.jpg

Eficacitatea fiecărui tratament evaluat de părinți. Aceasta este evaluată pe o scară de la -3 (mult mai rău) la 0 (fără efect) la 1 (puțin mai bine) la 2 (mai bine) la 3 (mult mai bine). Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.9. Continuarea tratamentului

La sfârșitul studiului, familiilor li s-a cerut ce tratamente vor continua la finalizarea studiului. Figura 15 ilustrează datele. Suplimentul de vitamine / minerale și acizii grași esențiali au fost cel mai probabil să fie continuați (> 85%). 70% din familii au planificat să continue băile cu sare Epsom, 63% au planificat să continue dieta sănătoasă HGCSF și 44% au planificat să continue carnitina și enzimele digestive.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nutrients-10-00369-g015.jpg

Procentul participanților care intenționează să continue fiecare tratament.

3.10. Teste medicale

3.10.1. Numărul complet de sânge (CBC)

Majoritatea măsurătorilor CBC nu s-au schimbat semnificativ. Singurele diferențe semnificative au fost că grupul de tratament a înregistrat o ușoară scădere a RBC, iar grupul care nu a fost tratat nu s-a modificat (−2% vs. 0%, p = 0,04), iar grupul de tratament a avut o creștere foarte ușoară a corpului volumul (MCV) și grupul care nu a fost tratat nu s-au modificat (+ 1% față de 0%, p = 0,02), a se vedea tabelul 14 .

Tabelul 14

Numărul complet de sânge.

Grup de tratament ( n = 25) Grup de non-tratament ( n = 21) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
WBC (× 10 3 / uL) 6,86 2.02 6.88 2.41 0% 6,08 1,57 5.79 1,57 -5% ns
RBC (× 10 6 / uL) 4,98 0,50 4.89 0,52 -2% 4,92 0,31 4,93 0,28 0% 0,04
Hemogoblin (g / dL) 14.2 1,44 14.1 1,55 -1% 14.1 1.12 14.2 1.10 + 1% ns
Hematocrit (%) 41.4 3,91 41.2 4.26 -1% 41.3 2,92 41.4 2,73 0% ns
MCV (fL) 83.4 5,70 84,4 5,96 + 1% 84,0 2,78 84,0 2,94 0% 0,02
MCH (pag.) 28.5 2,09 28,8 2.23 + 1% 28,6 1,33 28.7 1,33 0% ns
MCHC (g / dL) 34,2 0,71 34.1 0,76 -0% 34.1 0,81 34,2 0.96 0% ns
RDW (%) 13.7 0,68 13.5 0,71 -1% 13.6 0,77 13.5 0.69 -1% ns
Trombocite (× 10 3 / uL) 319 75.5 311 87,3 -3% 285 59.7 296 72.9 4% ns
Neutrofile (Absolute) (× 10 3 / uL) 3,34 1.46 3.58 1,88 + 7% 2.86 1,05 2,70 0,93 -6% ns
Limfe (Absolute) (× 10 3 / uL) 2,65 0,94 2.47 1,03 -7% 2,46 0,93 2,40 0,85 -3% ns
Monocite (Absolute) (× 10 3 / uL) 0,56 0,16 0,58 0,19 + 4% 0,50 0,16 0,45 0,14 -11% 0,08
Eos (Absolut) (× 10 3 / uL) 0,27 0,30 0,21 0,21 -24% 0,24 0,17 0,21 0,16 -12% ns
Baso (Absolut) (× 10 3 / uL) 0,04 0,05 0,02 0,04 -33% 0,01 0,04 0,01 0,04 0% ns
Granulocite imature (%) 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Grans imatur (absolut) (× 10 3 / uL) 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.10.2. Panoul de chimie a sângelui (ChemPanel)

Majoritatea măsurătorilor ChemPanel nu s-au modificat semnificativ, vezi Tabelul 15 . Pentru azotul ureei din sânge (BUN), grupul de tratament a avut o scădere mică și grupul care nu a fost tratat nu s-a modificat (−16% vs. 5%, p = 0,01). Pentru potasiu seric, a existat o ușoară scădere a grupului de tratament și o mică schimbare în grupul care nu a fost tratat (−6% vs. −1%, p = 0,02).

Tabelul 15

Chimia sângelui.

Grup de tratament ( n = 25) Grup de non-tratament ( n = 21) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Glucoză, Ser (mg / dL) 87,6 5.63 90.0 8,98 + 3% 92.7 28.1 95,6 21.9 + 3% ns
BUN (mg / dL) 13.5 3,77 11.3 3,77 -16% 13.3 3,29 14.0 3,56 + 5% 0,01
Creatinină, Ser (mg / dL) 0,61 0,22 0.62 0,21 0% 0,61 0,18 0,65 0,21 + 6% ns
Raport BUN / Creatinină 25.0 11.8 20.3 8,53 -19% 23.4 9,83 24,0 12.1 + 3% 0,04
Sodiu, Ser (mmol / L) 139 2,39 140 2,64 + 1% 139 4,04 139 2.19 0% ns
Potasiu, Ser (mmol / L) 4,28 0,28 4.01 0,25 -6% 4,09 0,32 4,05 0,30 -1% 0,02
Clorură, Ser (mmol / L) 101 2,60 101 2,64 0% 102 2,75 103 2,68 + 1% ns
Dioxid de carbon, ser (mmol / L) 19.7 2,04 20.7 2.36 + 5% 20.5 1,82 20.4 2,72 -0% ns
Calciu, Ser (mmol / L) 10.1 0,43 9,96 0.41 -2% 10.1 0,49 9.8 0.62 -4% ns
Proteine, Total, Ser (g / dL) 7,07 0.47 7.22 0,49 + 2% 7.04 0.47 7,08 0.51 + 1% ns
Albunim spp., Ser (g / dL) 4,49 0,40 4,58 0,31 + 2% 4.33 0,38 4,54 0,21 + 5% ns
Globulină, totală (g / dL) 2,58 0.36 2,64 0,37 + 2% 2,71 0,58 2,55 0.41 -6% 0,02
Raport A / G 1,78 0,33 1,77 0,27 -1% 1.70 0.47 1.83 0,28 + 7% ns
Bilirubină, total (mg / dL) 0.36 0,23 0,46 0,35 + 29% 0,34 0,12 0,34 0,12 0% 0,08
Fosfatază alcalină, S (UI / L) 204 90.0 184 87.1 -10% 221 111 200 92.2 -9% ns
AST (SGOT) (IU / L) 26,2 6,74 28.4 12.8 + 8% 24.7 6,38 23.4 7.43 -6% ns
ALT (SGPT) (IU / L) 22.1 10.5 26.1 21.2 + 18% 18,9 9,58 20.5 11.9 + 9% ns
Amoniac, plasmă (ug / dL) 79,3 39.57 76.70 26.06 -3% 64.1 29,5 76,0 23.4 + 19% ns
Creatină Kinază, Total, Ser (U / L) 117 49.7 111 55.0 -6% 102 38,3 113 56.3 + 11% ns
Acid lactic, plasmă (mg / dL) 16.9 10.1 16.7 12.5 -1% 13.0 6,22 13.3 11.4 + 2% ns
TSH (uIU / ml) 2,30 0,99 2,55 1,30 + 11% 2.11 1,07 2.16 0,94 + 2% ns
Triiodotironină, Gratuit, Ser (pg / mL) 4,07 0,50 4.12 0,66 + 1% 3,95 0,58 4,05 0.63 + 3% ns
T4, Gratuit (direct) (ng / dL) 1,33 0,15 1.32 0,14 -1% 1,27 0,19 1.21 0,20 -5% ns

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.10.3. Indicele masei corporale (IMC)

Nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea IMC a grupului de tratament (20,7 ± 5,3 până la 20,0 ± 4,6) în comparație cu schimbarea grupului care nu este tratat (20,4 ± 5,5 până la 19,9 ± 5,4).

3.10.4. Acizi grași

Grupul de tratament a înregistrat creșteri mari de acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexaenoic (DHA) comparativ cu grupul care nu este tratat (EPA, + 525% vs. + 22%, p = 1 × 10 −9 , DHA: + 83% față de + 13%, p = 1 × 10 −9 ). Grupul de tratament a avut, de asemenea, o mică scădere a acidului arahidonic (AA, −20% vs. −1%, p = 1 × 10 −7 ), acid linoleic (−15% ​​vs. −1%, p = 0,0001), dihomo acid-y-linolenic (DGLA, −12% vs. + 2%, p = 0,003), acid elaidic (−26% vs. −12%, p = 0,03) și acid palmitoleic (−13% vs. +11 %, p = 0,01), a se vedea tabelul 16 .

Tabelul 16

Acizii grași ai celulelor roșii din sânge.

Media – Tratament ( n = 25) Media – Nere tratament ( n = 24) t- Test
Iniţială SD Final SD % Schimbare Iniţială SD Final SD % Schimbare
Acid arahidonic (μmol / L) 910 89 727 99 -20% 911 66 899 99 -1% 0.0000001
Dihomo-g-linolenic (μmol / L) 95 22 84 16 -12% 95 22 97 17 + 2% 0.003