Arhive etichetă | utilizare terapeutică

Rezultatele pe termen lung ale tratamentului nerezecabilului (stadiul III – IV) Adenocarcinomul pancreatic ductal folosind chimioterapia cu suport /ajutor metabolic (MSCT): un studiu retrospectiv

Abstract

Introducere Chimioterapia cu suport metabolic (MSCT), este definită ca fiind aplicarea protocoalelor de chimioterapie standard concomitente cu administrarea de doze farmacologice de insulină obișnuită și dezvoltarea hipoglicemiei și după postul negru începând din ziua precedentă. Acest studiu își propune să prezinte efectele Chimioterapia cu suport metabolic MSCT asupra supraviețuirii globale a pacienților avansați și metastatici local (stadiul III și, respectiv, stadiul IV) sau pur și simplu la pacienții cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil.

Material și metode Acest studiu este o analiză retrospectivă a unei baze de date cu pacienți întreținute în viitor.Acesta include toți pacienții care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014 care au fost diagnosticați cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV). Datele demografice ale tuturor pacienților, precum și regimul de chimioterapie primit, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea și supraviețuirea totală a tuturor pacienților au fost analizate utilizând SPSS 20.0. Urmărirea pacientului a fost efectuată prin scanări CT și PET-CT.

Rezultate 33 de pacienți, 24 (73%) bărbați și 9 (27%) femei au fost incluși în studiul nostru. Majoritatea, 27 (81%) pacienți, aveau boală metastatică la momentul diagnosticării și erau în stadiul IV. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX în urma progresiei ca chimioterapie de a doua linie. Analiza statistică a relevat o supraviețuire mediană de 19,5 luni și o rată de supraviețuire de un an de 82,5%. În prezent, 18 (54%) dintre pacienți rămân sănătoși și vii, fără progresie a bolii, cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1. 4 (22%) dintre acești pacienți au suferit în cele din urmă o intervenție chirurgicală pancreatică radicală: 3 (17%) au suferit pancreaticoduodenectomii (proceduri Whipple) și 1 (5%) au suferit o pancreatectomie distală.

Concluzie Acest studiu demonstrează că o formă suportată metabolic de aplicare a regimurilor chimioterapice standard poate spori ratele de supraviețuire globale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV).

INTRODUCERE

Adenocarcinomul pancreatic ductal este în prezent cel mai agresiv, invaziv și fatal din toate malignitățile solide [ 1 ].Reprezentând aproximativ 85% din toate neoplasmele pancreatice, este, de asemenea, cel mai frecvent tip histologic de tumori pancreatice [ 2 ]. Chirurgia radicală este în prezent singura formă de tratament curativ. Cu toate acestea, doar 15% până la 20% dintre pacienți au boală resectabilă la prezentarea inițială [ 1 , 3 ]. Deoarece nu există teste de detecție precoce și pentru că adenocarcinomul pancreatic nu prezintă simptome devreme, majoritatea pacienților sunt diagnosticați de obicei numai după ce boala a devenit avansată local (stadiul III) – înglobând vasele de sânge majore vecine care trec aproape de pancreas, cum ar fi axa celiacă sau artera mezenterică superioară – sau după ce s-a metastazat în alte părți ale corpului (stadiul IV), în ambele cazuri devenind nerezecabile. La pacienții care nu sunt adecvați pentru rezecție cu intenție curativă, chimioterapia paliativă este de obicei folosită pentru prelungirea supraviețuirii și controlul creșterii tumorii.

În 1924, când Otto Warburg a recunoscut că, spre deosebire de celulele diferențiate în mod normal, celulele canceroase efectuează glicoliză în loc de fosforilare oxidativă pentru generarea de energie [ 4 ], au început cercetările privind o abordare metabolică a tratamentului cancerului. Această cercetare a condus în cele din urmă la dezvoltarea chimioterapiei susținute metabolic (MSCT), o metodă bazată pe ipoteza lui Warburg conform căreia „cancerul este o boală a degradării metabolice” [ 5]. Centrat pe diferite tipuri de ajustări metabolice îndreptate spre corectarea disfuncției metabolice la nivel celular, MSCT implică administrarea de doze farmacologice de insulină regulată și dezvoltarea hipoglicemiei și se aplică după postul negru începând din ziua precedentă [ 6 , 7 ]. Deși chimioterapia standard pentru pacienții cu boală metastatică avansată și locală a fost regimuri bazate pe gemcitabină până de curând, deoarece conferă o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii generale a acestor pacienți, FOLFIRINOX este, de asemenea, considerată o opțiune terapeutică. Studiul de față este un studiu descriptiv, retrospectiv, care își propune să evalueze și să raporteze răspunsul pacienților nerezecabili, sau local avansați și metastazici la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT.

MATERIAL SI METODE

Fișele medicale ale tuturor celor 38 de pacienți care au aplicat la clinica noastră între iulie 2012 și decembrie 2014, care au fost diagnosticați cu nivel avansat local (stadiul III) sau metastatic (stadiul IV), sau cu alte cuvinte, adenocarcinom pancreatic nerezecabil au fost analizate retrospectiv folosind un prospectiv baza de date întreținută În cele din urmă, 5 pacienți au trebuit să fie excluși din analiză: 4 pentru că au refuzat tratamentul (din cauza costurilor etc.) fără să fi primit vreodată chimioterapie sustinuta metabolic MSCT și 1 pacient, deoarece a murit din cauza unei embolii pulmonare după ce a primit 2 doze de chimioterapie sustinuta metabolic  MSCT și înainte de a avea a fost supus unei analize PET-CT sau marker tumoral, care ar permite o evaluare obiectivă a răspunsului la chimioterapie sustinuta metabolic MSCT. Vârsta, sexul, data diagnosticului, prezența locală avansată a unei boli neresetabile sau metastatice, regim de chimioterapie (protocol gemcitabinebased sau FOLFIRINOX) administrat, data începerii tratamentului, data remisiunii bolii, mortalitatea, cauza morții și supraviețuirea totală a celorlalte 33 pacienții au fost evaluați și analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul original SPSS 20.0 (IBM Corp, NY, SUA). Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan-Meier, iar pacienții în viață au fost cenzurați la momentul ultimei consultări. Toți pacienții care au fost incluși în prezentul studiu au primit fie un regim de chimioterapie standard bazat pe gemcitabină, incluzând, de asemenea, cisplatin și 5-fluorouracil (5-FU) sau regimul FOLFIRINOX, o combinație de acid folinic, fluorouracil, irinotecan și oxaliplatin, în timpul perioada inițială de 3 luni a tratamentului lor. Cu consimțământul scris și informat al pacienților și în urma unui debut rapid în noaptea precedentă, s-a administrat insulină regulată (Humulin® R) în doze cuprinse între 5-20 UI înainte de fiecare ședință de chimioterapie. Când s-a obținut o stare de hipoglicemie cu valori ale glicemiei în jur de 50-60 mg / dl pentru pacienții cu normoglicemie, s-a inițiat administrarea chimioterapiei. Toți agenții chimioterapici au fost administrați în doze standard, aceștia fiind de 1000 mg / m2 pentru gemcitabină, 30 mg / m2 pentru cisplatină, 400 mg / m2 pentru fluorouracil în cazul regimului de chimioterapie pe bază de gemcitabină și 400 mg / m2, 400 mg / m2, 180 mg / m2 și 85 mg / m2 pentru fluorouracil, acid folinic, irinotecan și, respectiv, oxaliplatină, în cazul regimului FOLFIRINOX. Regimul de chimioterapie FOLFIRINOX a fost urmat ulterior de o perfuzie continuă de 5 ore de 5-FU la o doză de 2400 mg / m2 [ 8 ]. Regimul pe bază de gemcitabină a fost administrat în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile, iar regimul de chimioterapie FOLFIRINOX administrat în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Livrarea de insulină și perfuziile de chimioterapie s-au făcut întotdeauna împreună cu monitorizarea glicemiei. Aceste cicluri au fost repetate timp de 3 luni și au fost urmate de o evaluare a răspunsului la tratament. Răspunsurile pacienților la tratament (regresie vs. progresia bolii) au fost evaluate prin analize ale nivelului de marker tumoral (CEA și CA 19-9), precum și prin imagini PET / CT efectuate la fiecare 3 luni pe toată perioada tratamentului până la răspuns metabolic complet. a fost atinsă și absorbția de FDG a fost detectată nolonger. Urmărirea evaluărilor pentru acei pacienți cu răspuns complet a fost efectuată prin analize ale nivelului de marker tumoral seric (CEA și CA 19-9) și imagini CT folosind material de contrast la fiecare 3 luni după obținerea unui răspuns complet. În timp ce pacienții care au obținut regresia pe baza rezultatelor CT sau PET-CT au procedat cu același regim, inițial, inițial timp de încă 3 luni ca terapia de întreținere, pacienții care au demonstrat evoluția bolii au început să primească FOLFIRINOX (dacă inițial primeau un regim de chimioterapie pe bază de gemcitabină ) sau a procedat cu ajustări ale dozei.

REZULTATE

În studiul nostru au fost incluși 33 de pacienți, 24 (73%) dintre acești pacienți fiind bărbați și 9 (27%) fiind femei. Vârsta medie a acestor pacienți a fost de 61 (± 20, interval: 41-81) ani, iar majoritatea, 27 (81%) pacienți, au avut boală metastatică (stadiul IV) în momentul diagnosticării. În timp ce 11 (33%) dintre pacienți au fost tratați folosind un protocol pe bază de gemcitabină, 13 (39%) au primit FOLFIRINOX. 9 (27%) dintre pacienți, pe de altă parte, au fost tratați inițial folosind gemcitabină, dar au început să primească FOLFIRINOX după progresia bolii ca chimioterapie de a doua linie Tabelul 1 . Timpul de urmărire median pentru pacienții incluși în studiul de față a fost de 13,79 luni (min. Max: 5,49-58.45). Analiza statistică a pacienților a evidențiat o supraviețuire mediană de 19.483 (± 3.541 SE, 95% CI, 12.541 până la 26.424) luni (interval: 5.5-58.4), o supraviețuire medie de 27.352 (± 4.578 SE, 95% CI, 18.378 până la 36.326) și o rată de supraviețuire de un an de 82,5% (± 7,2 SE). Supraviețuirea fără progresie medie și medie a fost determinată ca fiind 6.396 (± 1.006 SE, IC 95%, 4.424 până la 8.367) luni și 4.6 (± 0.34 SE, IC 95%, 3.934 – 5.265) luni, respectiv Tabelul 2 . Nu a fost detectată nicio diferență semnificativă între ratele de supraviețuire globale și ratele de supraviețuire fără progresie a pacienților care au primit MSCT sub forma regimului gemcitabinebinat și a pacienților care au primit MSCT sub formă de FOLFIRINOX. În timp ce analizele au evidențiat evoluția bolii ca fiind cea mai frecventă cauză de mortalitate în rândul pacienților care au murit, cauza decesului în cazul a 47% dintre pacienții care au decedat nu a fost legată de adenocarcinomul pancreatic și a inclus cauze precum obstrucția intestinală, ciroza hepatică și neutropenie. În cele din urmă, trebuie menționat că, în prezent, 18 (54%) dintre pacienții incluși în acest studiu rămân sănătoși, în viață și lipsiți de evoluția bolii, cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1 și Figura 1 .

Masa
Masa

pancreas-kaplan-meier-curves

Figura 1. Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală (panoul a.) Și supraviețuirea fără progresie (panoul b.) A 33 de pacienți incluși în studiul de față.

 

Toți pacienții care sunt în prezent in viata au obținut un răspuns complet. În plus, toți acești pacienți au fost chemați la chirurgi generali pentru evaluare pentru chirurgie pancreatică radicală (Whipple sau pancreatectomie distală), deoarece chirurgia rămâne ca singurul „leac” raportat pentru cancerul pancreatic. 3 (17%) din 18 pacienți au suferit pancreaticoduodenectomii (proceduri Whipple) după obținerea unui răspuns complet cu MSCT. 1 (5%) a suferit o pancreatectomie distală. Toți cei 4 (22%) pacienți sunt printre cei 18 pacienți care rămân în viață. Restul pacienților care sunt în prezent în viață nu au fost operați, deoarece chirurgii au considerat continuarea MSCT de întreținere o opțiune mai bună pentru acești pacienți.

DISCUŢIE

Alături de cancerul pulmonar, în ultimele trei decenii, cancerul pancreatic a arătat cea mai mică îmbunătățire a ratelor de supraviețuire a tuturor cancerelor comune [ 9 ]. La nivel global, adenocarcinomul pancreatic ductal este a patra cea mai frecventă cauză de deces cauzată de cancer atât la bărbați cât și la femei [ 10 ] și, în ciuda a zeci de ani de cercetare, continuă să aibă un prognostic foarte nefast. Chiar dacă ratele de supraviețuire s-au îmbunătățit de la 2% în cazurile diagnosticate în 1975-77 și 4% în 1987-89 diagnostice, în prezent, rata de supraviețuire de cinci ani a adenocarcinomului pancreatic rămâne la doar ~ 5% [ 11 ] și, chiar în stabilirea cancerului pancreatic cu noduri negative cu rezecție completă, aproape toți pacienții trebuie să moară din cauza acestei boli [ 12 ]. Numeroase studii recente care compară diferite regimuri de chimioterapie utilizate în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastatic și avansat nerezecabil local au raportat rate de supraviețuire îmbunătățite. Cu toate acestea, niciun protocol de tratament ALOPAT nu a reușit să atingă o rată de supraviețuire peste un an !!![ 2 , 13 ].

La pacienții cu tumori locale avansate sau metastatice care nu sunt adecvate pentru chirurgia curativă, tratamentul cu gemcitabină (GEM) în dozare convențională (1000 mg / m2 peste 30 min) a fost chimioterapia standard până recent [ 14 , 15 ].Cu toate acestea, în studiile efectuate mai recent, regimul de chimioterapie FOLFIRINOX s-a dovedit a fi mai eficient decât gemcitabina singură [ 8 ]. FOLFIRINOX aparent, de asemenea, a întârziat deteriorarea calității vieții [ 3 ]. În prezent, nu există un regim de chimioterapie standard pentru pacienții cu boală refractară sau pentru pacienții care demonstrează evoluția bolii în urma tratamentului de primă linie și în funcție de rezultatele unui studiu de grup cooperatist al Statelor Unite (CALGB # 80303), mai puțin de jumătate dintre pacienții cu Cancerul pancreatic avansat a procedat la primirea oricărei terapii suplimentare după progresarea tratamentului de primă linie [ 16 ]. Acest lucru se datorează mai ales faptului că majoritatea pacienților nu sunt în măsură să reziste la un tratament suplimentar după chimioterapia de primă linie. Un studiu clinic mic recomandă 5-FU combinat cu oxaliplatină, raportând un beneficiu suplimentar ulterior gemcitabinei de primă linie [ 17 ]. Pe de altă parte, FOLFIRINOX prima linie poate fi urmată de gemcitabină în cazul pacienților cu un statut de performanță adecvat [ 18 ]. Capacitabina, ca agent unic sau combinată cu oxaliplatină (denumită CAPOX sau XELOX), poate fi considerată, de asemenea, ca o opțiune pentru tratamentul secundă [ 1 ].

Pacienții incluși în prezentul studiu au primit regimuri de chimioterapie standard, fie un protocol bazat pe gemcitabine sau FOLFIRINOX, de-a lungul timpului în care au fost tratați utilizând MSCT. FOLFIRINOX a fost regimul ales în cazul bolii refractare pentru acei pacienți care au primit chimioterapie pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie. Acei pacienți, care aveau boală refractară, în ciuda FOLFIRINOX, au fost gestionați prin ajustarea dozei. Ceea ce separă pacienții incluși în prezentul studiu de acei pacienți care primesc doar chimioterapie standard sunt două ajustări metabolice: postul începând din seara zilei precedente și administrarea de insulină regulată înainte de perfuziile lor de chimioterapie și, prin urmare, inducerea de hipoglicemie. Insulina a fost administrată în doze farmacologice și numai pentru a realiza reglarea metabolică și hipoglicemie ușoară (50-60 mg / dl). Cu toate acestea, pe baza rezultatelor studiului nostru, este posibil să afirmăm că simpla integrare a insulinei și inducerea hipoglicemiei ușoare înainte de protocoalele de tratament are, în final, un impact foarte semnificativ asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic nerezecabil (stadiul III – IV). Studii anterioare raportează o supraviețuire mediană de 2,5 luni pentru pacienții cu stadiu avansat de cancer pancreatic, numai că au primit cel mai bun tratament de susținere [ 19 ]. Deși beneficiile sale par limitate, chimioterapia îmbunătățește într-o oarecare măsură această rată de supraviețuire: se raportează că, în timp ce un tratament pe bază de gemcitabină oferă o rată de supraviețuire mediană de 6,2 luni, o rată mediană de supraviețuire fără progres de 3,3 luni și o rată de supraviețuire de un an de 20% [ 8 , 20 ], FOLFIRINOX conferă o rată de supraviețuire mediană de 11,1 luni, o rată de supraviețuire fără progresie de 6,4 luni și o rată de supraviețuire de un an de 48,4% [ 8 ]. În general, rapoartele afirmă că regimurile de chimioterapie folosite în tratarea adenocarcinomului pancreatic, indiferent de stadiul bolii, sunt asociate cu rate de supraviețuire globale între 4-8 luni median și rate de supraviețuire fără progresie în intervalul 2-4 luni21 ]. Spre deosebire de aceste rate de supraviețuire, prezentul studiu demonstrează că chimioterapia sustinuta metabolic / terapie pontentata de insulina MSCT poate permite o supraviețuire mediană de 19,5 (interval: 5,5-58,4) luni, o rată de supraviețuire fără progresie mediană de 6,4 luni și o rată de supraviețuire de un an de 82,5%Tabelul 3 ). Este important de menționat că, similar studiilor menționate anterior raportând ratele de supraviețuire oferite de chimioterapia standard, acest studiu a evaluat exclusiv rezultatele tratamentului la pacienții care suferă de cancer pancreatic în stadiu avansat. Cu toate acestea, cu toate acestea, ratele de supraviețuire ale pacienților evaluați în acest studiu sunt de două ori cele mai mari rate de supraviețuire raportate anterior pentru chimioterapia standard bazată pe gemcitabină și pentru FOLFIRINOX. În plus, aceste rate de supraviețuire nu sunt nici finale, nici definitive, deoarece 54% dintre pacienții incluși în acest studiu rămân vii și fără boală. În cele din urmă, este semnificativ, de asemenea, de remarcat faptul că, ca studiu care raportează rezultatele pacienților care suferă de adenocarcinom pancreatic nerezecabil, acest studiu include pacienți diagnosticați atât cu boala în stadiul III, cât și în stadiul IV. Cu toate acestea, nu a fost făcută o analiză separată a acestor două grupuri în acest studiu. O analiză separată pentru aceste două grupuri nu este necesară, deoarece, în acest stadiu al bolii, ghidurile recomandă aceleași protocoale de tratament (adică chimioterapie pe bază de gemcitabină sau FOLFIRINOX) cu rate similare de supraviețuire. Studiile contemporane care evaluează diferite combinații de chimioterapie la populații mixte de pacienți cu cancer pancreatic metastatic avansat și metastatic local sugerează că impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii în rândul pacienților cu boală locală avansată și metastatică poate fi de aproximativ aceeași magnitudine [ 22 , 23 ].

MasaTrebuie precizat că, deși sunt necesare alte cercetări și analize statistice pentru a face o declarație obiectivă, observația noastră a fost că, în comparație cu acei pacienți care primesc chimioterapie standard, pacienții incluși în studiul de față și, prin urmare, tratați folosind MSCT a suferit de mai puțin toxicitate și a avut mai puține efecte secundare (inclusiv căderea părului, greață, diaree, vărsături, neutropenie etc.). În general, au fost capabili să efectueze activități zilnice normale în toată perioada în care au primit tratament cu stări de performanță ECOG cuprinse între gradul 0-1.

Cercetările arată că insulina, împreună cu factorii de creștere asemănătoare insulinei I și II (IGFs), sunt centrale pentru metabolismul malign al celulelor canceroase [ 7 ] și mecanismul prin care insulina îmbunătățește eficacitatea chimioterapice și permite o mai mică toxicitate și o mai bună toxicitate calitatea vieții a fost cercetată pe larg. Studiile demonstrează că insulina îmbunătățește efectele citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice, în primul rând, prin creșterea fluidității membranei și a permeabilității, prin urmare, permițând o penetrare crescută a medicamentului [ 6 , 24 , 25 , 26 ]. Adsorbția moleculelor medicamentoase pe insulină și formarea complexelor medicamento-insulină, ulterior interiorizate de endocitoza mediată de receptori, au fost, de asemenea, discutate ca fiind cauzele creșterii nivelului de medicament intracelular și a rezultatului unei citotoxicități crescute [ 27 , 28 , 29 , 30 ]. Modificarea metabolică pe care insulina o produce în celulele canceroase este, poate cel mai important, legată de reacția încrucișată a insulinei cu receptorii IGF localizați pe membranele celulelor canceroase.Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase au un număr crescut de receptori de insulină și IGF pe membranele lor celulare (De exemplu, celulele canceroase de sân au de aproximativ șapte ori mai mulți receptori de insulină [ 31 ] și de zece ori mai mulți receptori de IGF [ 32 ] în comparație cu membranele celulare ale celulelor sănătoase). Această reacție încrucișată între receptorii de insulină și IGF extinde fracțiunea în faza S a ciclului celular [ 33 ] și face ca celulele canceroase să fie mai susceptibile la efectele citotoxice ale medicamentelor anticanceroase, în special în cazul agenților specifici ai ciclului celular [ 34 ] . per total, așa cum demonstrează si acest studiu, adăugarea insulinei la regimurile de chimioterapie permite o eficacitate crescută – întrucât se obțin doze mai mari intracelulare în celulele canceroase – și un nivel crescut de siguranță – întrucât concentrația mai mică de receptori de insulină pe celulele normale le scutește relativ. din intensitatea efectelor citotoxice ale medicamentelor chimioterapeutice [ 35 ].

Acest studiu este primul studiu care discută MSCT și aplicarea sa în tratamentul adenocarcinomului pancreatic nerezecabil (stadiul IIIIV). Este limitat în faptul că analizele sale includ doar pacienții care au primit MSCT. Nu include un grup de pacienți care au primit chimioterapie standard în evaluarea sa. Cu toate acestea, deși este necesară o cercetare suplimentară pentru a sprijini această abordare inovatoare a tratamentului împotriva cancerului, bazată pe ratele de supraviețuire ale pacienților incluși în prezentul studiu, MSCT pare să îmbunătățească semnificativ rezultatele pe termen lung ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic local avansat și metastatic. Standardizarea acestei metode de administrare a chimioterapiei este importantă, deoarece poate îmbunătăți ratele de supraviețuire ale miilor de pacienți care suferă de adenocarcinom pancreatic metastatic și avansat local nerezecabil la nivel mondial.

CONCLUZIE

Acest studiu demonstrează că o formă suportată metabolic de aplicare a unor regimuri de chimioterapie standard bazate pe gemcitabină și FOLFIRINOX poate îmbunătăți ratele de supraviețuire globale ale pacienților cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil (stadiul III-IV).

Mehmet Salih Iyikesici 1 , Ayshe Slocum 2 , Engin Turkmen 3 , Ovunc Akdemir 4 , Abdul Kadir Slocum 5 , Turgut Ipek 6 , Erhun Eyuboglu 6 , Ferhan Bulent Berkarda 7

1 Școală de medicină, secții de medicină internă și oncologie medicală, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

2 Centrul de Oncologie Kemotermi; Istanbul, Turcia

3 Școală de medicină, secții de medicină internă, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

4 Școala de Medicină, Departamentul de Chirurgie Plastică și Reconstructivă, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

5 Școala de Medicină, Universitatea Marmara, Istanbul, Turcia

6 Școala de Medicină, Departamentul de Chirurgie Generală, Universitatea Kemerburgaz, Istanbul, Turcia

7 președinte pensionar al Universității din Istanbul, decan pensionat al Universității din Istanbul, Școala de Medicină, șef pensionat al Universității din Istanbul, Departamentul de Oncologie Medicală, Departamentul de Medicină Internă, Hematologie și Oncologie Medicală, Centrul de Oncologie Kemotermi, Istanbul, Turcia

*Autorul corespunzator:
Ayshe Slocum
Hakki Yeten Cad. Dogu este Merkezi. Nr.15-16 Fulya
34394, Istanbul, Turcia
Telefon: +90 530 3915377
Fax: +90 216 4188752,
E-mail : aysheslocum@yahoo.com

Primit pe 18 iulie 2015- Acceptat 1 septembrie 2015

Accesați mai multe articole înrudite la JOP. Jurnalul pancreasului

Conflict de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese

Referințe