Arhive etichetă | viroterapie cancer

Remisia cancerului diseminat după viroterapia oncolitică sistemică

MV-NIS este un virus rujeolic elaborat, care este selectiv distructiv pentru celulele plasmatice de mielom și poate fi monitorizat prin imagistica neinvazivă cu iod radioactiv a expresiei genei NIS. Doi pacienți rumenari cu mielom refractar la recidivă și plasmocitomi multipli cu glucoză multiple au fost tratați prin perfuzie intravenoasă cu 10 11 TCID 50 (unități infecțioase de cultură tisulară de 50%) din oncovirusul MV-NIS. Ambii pacienți au răspuns la terapia cu reducerea proteinei M și rezoluția plasmacitomiei măduvei osoase. Mai mult, un pacient a prezentat o remisiune completă durabilă la toate metastazele. Progresul tumoral a fost clar documentat prin absorbția de iod radioactiv mediat de NIS în plasma plasmacitome infectate cu oncovirus.

Toxicitățile s-au rezolvat în prima săptămână după tratament.

Virusurile oncolitice oferă o nouă modalitate promițătoare pentru infecția vizată și distrugerea cancerului diseminat.

Virusurile oncolitice (OVs) promit agenți anticanceri experimentali care, datorită complexității și diversității lor, pot încorpora o varietate de noi mecanisme de țintire a tumorilor și de ucidere a celulelor canceroase1 .Virusurile oncolitice au arătat deja promisiunea clinică ca agenți imunoterapeutici, determinând distrugerea tumorilor mediate imunitar după administrarea intratumorală la pacienții cu melanom metastatic. 2 , 3 De asemenea, s-au raportat cazuri de tumori localizate care răspund la un virus administrat intravenos. 1 Cu toate acestea, „paradigma oncolitică”, prin care OncoVirusurile administrate sistemic vizează un cancer diseminat/metastazat și inițiază o infecție răspândită care mediază distrugerea cancerului, nu a fost încă documentată clinic. 1

Mielomul multiplu (MM) este o afecțiune malignă a celulelor plasmatice diferențiate terminale care infiltrează difuzează măduva osoasă, precum și formează plasmacitome (leziuni focale) scheletice și / sau moi. Mielomul multiplu răspunde, de regulă, la medicamentele de alchilatare, corticosteroid și imunomodulatori și la inhibitorii proteazomului, dar în cele din urmă devine refractar la aceste tratamente și este rareori vindecat. 4 Modalitățile noi de tratament pentru MielomMultiplu, cum ar fi viroterapia oncotitică, sunt, prin urmare, explorate în mod activ.

MV-NIS este un virus oncolitic recombinant rujeolic (MV) derivat dintr-o tulpină atenuată de vaccin de origine Edmonston (MV-Edm) care a fost adaptată să crească pe celulele cancerului uman (HeLa), apoi proiectată pentru a exprima simportul uman de iodură de sodiu tiroidian ), astfel încât răspândirea in vivo să poată fi monitorizată neinvaziv prin imagistica cu tomografie computerizată (SPECT) cu radio-iod. 5 Ruptica este un paramyxovirus limfotropic învelit, cu un genom ARN negativ, a cărui glicoproteină de suprafață nu numai că mediază intrarea virusului în celule țintă sensibile, ci conduce, de asemenea, fuziunea celulelor infectate cu celulele neinfectate adiacente. 6 Spre deosebire de rujeola produsă în mod natural, MV-Edm și, prin urmare, MV-NIS, țintește CD46 ca receptor de intrare celulară și de fuziune celulară. 5 – 7 CD46 este o proteină regulatoare complementară omniprezentă care, fortuit, este foarte exprimată pe celulele mielomului uman, făcându-le anormal sensibile la infecția cu MV-NIS, la formarea sincițiului și uciderea celulară.

Eficacitatea de terapie sistemică antimileomului  MV-NIS sa dovedit a fi dependentă de doză atunci când virusul a fost administrat intravenos în modele de xenogrefă de mielom. Activitatea antitumorală a fost pierdută la șoareci care au fost imunizați pasiv cu antiser antimeasuri. 9 , 

toxicitatea MV-NIS nu a fost întâlnită în studiile preclinice de determinare a dozei la șoarecii transgenici CD46 și la primatele ne-umane, chiar și la doza maximă fezabilă intravenoasă. Un studiu clinic de fază 1 a fost inițiat, prin urmare, pentru a determina doza maximă tolerată de MV-NIS administrat intravenos la pacienții cu MielomMultiplu avansat, refractar. 11 Procesul, care este acum aproape finalizat și va fi raportat în detaliu în altă parte, are un design standard de 3 cohorte  cu un prim nivel de doză de 106 TCID 50 (doză infecțioasă de cultură de țesut 50%) de oncovirus MV-NIS, prin creșteri de doze de 10 ori până la o doză maximă fezabilă de 10 11 TCID 50 .Pacienții eligibili au avut  mielom recidivant refractar la terapiile aprobate.

În acest raport curent, furnizăm date preliminare privind 2 pacienți mielom multiplu din  studiu faza 1 . Acești pacienți au fost selectați pentru raportare imediată deoarece (1) au fost primii 2 pacienți mielom multiplu studiați la cel mai înalt nivel de doză fezabil, care au fost, de asemenea, seronegativi pentru expunerea anterioară la rujeola și (2) ambii nu au răspuns la multiple runde de terapie alopata/convențională pentru MielomMultiplu și au fost, prin urmare, expusi riscului de deces iminent. Astfel, acești 2 pacienți au oferit o oportunitate unică de a determina efectele adverse sistemice ale viroterapiei oncolitice în absența unui răspuns imun antiviral preexistent, precum și efectul rezultat asupra sarcinii tumorale. În mod colectiv, acești pacienți au furnizat până în prezent informații nedeclarate în ceea ce privește profilul fezabilității și riscului de a beneficia de această nouă abordare a terapiei cancerului.

PACIENȚII ȘI METODELE

Pacienți selectați în studiu

Pacientul 1

Pacientul 1 a fost o femeie de 49 de ani, cu MielomMultiplu cu catenă ușoară pre-tratată, care a prezentat recădere în timp ce nu primea nici o terapie după 9 luni de la cel de-al doilea transplant de celule stem autologe (ASCT). Mielomul mielom a fost diagnosticat cu 9 ani mai devreme și tratat cu talidomidă și dexametazonă urmat de ASCT 12 consolidat; lenalidomida și dexametazona 13 ; ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă 14 ; și un al doilea ASCT. Imediat înainte de primirea oncovirusului MV-NIS, ea avea o plasmacitomă cu un diametru de 3 cm înălțime rapidă, emanând de pe osul frontal stâng. Nivelul de lanț liber în serul λ a crescut substanțial de la 2,5 la 8,0 mg / dl (pentru a se converti în mg / l, se înmulțește cu 10) de la vizita clinicii anterioare, cu 2 luni mai devreme. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) -CT a evidențiat progresia osoasă multifocală a MielomMultiplu în comparație cu scanarea anterioară obținută imediat înainte de cea de-a doua ASCT, cu mărirea leziunii de glucoză avidă în osul frontal stâng și a leziunilor noi de glucoză avidă în stânga- sternul manubrium, osul frontal drept, clavicula dreaptă mediană și corpul vertebral T11. Biopsia măduvei osoase, care a produs rezultate complet negative în ziua 100 după ASCT, a arătat o infiltrație de 3% cu celule plasmatice clonale limitate de lanț.

Pacientul 2

Pacientul 2 a fost o femeie în vârstă de 65 de ani cu IgA κ MielomMultiplu recurent  refractar la toate medicamentele antimileomice aprobate care au prezentat progresia bolii în timpul tratamentului cu carfilzomib, pomalidomidă și dexametazonă. MielomulMultiplu a fost diagnosticat cu 7 ani mai devreme și a fost tratat cu radioterapie locală; doze mari de dexametazonă; lenalidomida și dexametazona; bortezomib cu un singur agent; ciclofosfamida, bortezomibul și dexametazona; ASCT; lenalidomida, bendamustina și dexametazona; bortezomib, ciclofosfamidă, lenalidomidă și dexametazonă; carfilzomib plus dexametazonă; bortezomib, dexametazonă, talidomidă, cisplatină, doxorubicină, ciclofosfamidă și etopozid; și câteva terapii experimentale. (intr-un cuvant vai  de capul ei saraca…)

Înainte de viroterapia cu oncovirusul MV-NIS, ea avea nenumărate plasmacitome țesuturi moi palpabile (ferme, non- moi), în special în mușchii extremităților inferioare, cu diametrul de la 2 la 7 cm. Nivelul ei de hemoglobină a fost de 8,9 g / dl (pentru a se converti în g / l, se înmulțește cu 10), iar valoarea ei a lanțului ușor de seră k a crescut de la 6,5 ​​mg / dl la 31,1 mg / dl  față de luna precedentă. PET-CT a arătat numerosi noduli și leziuni de masă cu fluorodeoxiglucoză (FDG), cel mai vizibil sub nivelul diafragmei și mai ales în țesuturile moi ale picioarelor. Mai multe dintre aceste leziuni au crescut în mărime și activitatea FDG de la scanarea precedentă cu 6 săptămâni mai devreme. Cea mai mare leziune, localizată în musculatura stânga, a fost măsurată la 74 × 46 mm, cu o valoare maximă de absorbție standard de 8,0. Biopsia măduvei osoase a arătat o infiltrație de 1% cu celule plasmatice clonate cu catenă ușoară.

Doza de oncovirus și localizarea perfuziei

La ambii pacienți, onco-virusul, la o doză de 1011 TCID50, a fost perfuzat într-o venă superioară a brațului în 100 ml de soluție salină normală timp de 60 de minute.

Evaluarea răspunsului la viroterapia oncolitică

Următoarele metode au fost utilizate pentru a evalua efectele imediate și întârziate ale viroterapiei, precum și profilul său farmacocinetic și capacitatea sa de a viza situsurile de creștere a tumorii.

Măsurarea temperaturii, a ratei cardiace și a tensiunii arteriale

Măsurarea variabilelor fiziologice în timpul și imediat după infuzia de virus a fost efectuată cu pacientul în poziția de ședere. Ritmul cardiac a fost determinat din pulsul radial și tensiunea arterială a fost determinată de un mecanic sphygmomanometru Philips IntelliVue MP50 ciclat mecanic. Temperatura sublinguală a fost măsurată utilizând un dispozitiv Welch Allyn SureTemp Plus 690.

Studii farmacocinetice

Probele de sânge pentru studiile farmacocinetice timpurii au fost obținute la momentul inițial, la 1, 30, 60, 120 și 240 de minute după terminarea perfuziei MV-NIS și din nou în zilele 3, 8, 15 și 42. ARN a fost extras și analizat prin reacția în lanț a polimerazei de transcriere inversă cantitativă pentru a determina numărul de genomuri virale care circulă (punctele de timp timpurii) sau transcriptele ARN messenger ARN (mai târziu punctele de timp) din sânge la fiecare punct de timp. 7

Antetronice Titre de anticorpi

Titrurile de anticorpi neutralizante de neutralizare au fost determinate folosind un test standard de neutralizare a plăcii în care s-au amestecat diluții seriale ale serului cu 250 de unități infecțioase ale unui virus indicator (MV-GFP). 9

Studii SPECT-CT imagistice

Absorbția radioiodului a fost vizualizată pe SPECT-CT obținută la 6 ore după administrarea orală de 5 mCi de iod 123. Scanarile au fost obținute la momentul inițial și în zilele 8, 15 și 28 după administrarea oncovirusului folosind un scaner Philips BrightView SPECT-CT. Pentru a suprima expresia tiroidiană a NIS, liothyronina sodică (25 pg, de 3 ori pe zi) a fost administrată pe cale orală timp de 4 zile înainte de prima scanare (de bază) și a fost continuată până la terminarea zilei 28 de scanare.

Cimetru de flux de celule cu plasmă cu opt culori

Celulele mononucleare izolate din măduva osoasă aspirată prin gradient Ficoll au fost colorate cu anticorpi pentru CD38 (APC), CD138 (PerCP-Cy5.5), CD19 (PE-Cy7) și CD45 (APC-Cy7). Ei au fost apoi fixați permeabilizați și tratați cu RNAse, urmată de colorarea cu anticorpi la lanțurile ușoare de imunoglobulină κ (FITC) și λ (PE) și la o soluție de 4 ‘, 6’-diamidino-2-fenilindol de 15 μM. Un total de 500.000 de evenimente au fost colectate pe instrumentele BD FACSCanto II (BD Biosciences) și analizate utilizând software-ul BD FACSDiva (BD Biosciences) pentru imunofenotipul de suprafață, restricția lanțului ușor de imunoglobulină citoplasmatică și conținutul ADN și faza S prin analiza 4 ‘, 6’ -diamidino-2-fenilindol.

REZULTATE

Răspuns sistemic la infuzii de onco-virusuri

Pacientul 1

MV-NIS a fost infuzată într-o venă superficială pe antebrațul stâng. Timpul de perfuzare de 60 de minute a inclus o scurtă întrerupere pentru cefaleea severă care a răspuns la difenilhidramină și acetaminofen. Două ore mai târziu, pacientul a devenit febră (temperatură, 40,5 ° C), tahicardic (ritm cardiac maxim, 175 bătăi / min) și hipotensivă (tensiunea arterială minimă, 73/33 mm Hg), cu greață și vărsături severe care au răspuns la acetaminofen , meperidină, metoclopramidă, lorazepam și o pătură de răcire. Febră a apărut în următoarele zile și sa detectat o tromboză venoasă superficială care se extindea de la încheietura mâinii la humerusul superior. Tromboza a fost gestionată în mod conservator și rezolvată în săptămânile următoare. În nici un moment după administrarea MV-NIS și nici în ultimele 9 luni, nu a primit corticosteroizi sau niciun medicament cu activitate antimieliemică cunoscută.

Pacientul 2

MV-NIS a fost infuzată într-o vena superficială a antebrațului. La două ore după perfuzare, pacientul a dezvoltat febră (temperatura maximă, 40,0 ° C), tahicardie (frecvența cardiacă maximă, 119 batai / min) și hipotensiune (tensiunea arterială minimă, 85/44 mm Hg). Febra a răspuns la acetaminofen.Hipotensiunea a fost atribuită deshidratării și a fost tratată efectiv cu hidratare intravenoasă. Cefaleea fără deficit neurologic a răspuns la morfina intravenoasă. Recidivele de febră în prima săptămână după perfuzia virusului s-au rezolvat spontan în câteva ore.

Răspuns antiviral al anticorpilor

Niciunul dintre pacienți nu a prezentat anticorpi neutralizanți detectabili înainte de tratament, dar ambii au avut titruri serice ridicate la 6 săptămâni după administrarea virusului ( Tabelul 1 ).

TABLE

Numerele genomului de rubeolă copiază numerele din sângele periferic După infuzia MV-NIS a , b

Efectul asupra sarcinii tumorale

Datele privind răspunsurile sunt rezumate în figura 1 . Nivelul lanțului ușor liber al serului a scăzut considerabil la ambii pacienți ( Figura 1, A ). La pacientul 1, nivelul lanțului ușor l liber a scăzut rapid în intervalul de referință; a rămas normal la 7 luni după tratament, dar a fost minim crescut (2,9 mg / dl) la 9 luni după terapie. La pacientul 2, nivelul lanțului ușor liber k a scăzut rapid la 25% din valoarea sa inițială, dar acest declin nu a fost menținut la punctul de timp de 6 săptămâni. Aspirațiile măduvei osoase și biopsiile au fost obținute la 6 săptămâni după tratament și au fost comparate cu probele de bază ( Figura 1, B ). La ambii pacienți, plasmacitoza măduvei osoase s-a rezolvat complet, fără a lăsa nici o dovadă morfologică sau imunofenotipică a unei tulburări de proliferare a celulelor plasmatice în probele de măduvă osoasă post-terapie. Treizeci și șase de ore după perfuzia MV-NIS, pacientul 1 a observat că plasmacitomul de pe fruntea stângă sa înmoaie și a început să se micsoreze și, la 6 săptămâni, nu mai era palpabil. Pacientul 2 a avut, de asemenea, impresia timpurie că plasmacitomele ei s-au micșorat, devenind tendențioase și dureroase la o săptămână după terapie, dar dupa 6 săptămâni, nu a existat o schimbare obiectivă a dimensiunii lor. 

La șase săptămâni după terapie, scanările FDG PET-CT au fost comparate cu scanările preterapeutice de bază ( Figura 1, C ). 

Scanarea la pacientul 1 a arătat o îmbunătățire substanțială în toate cele 5 leziuni observate anterior. Rezoluția/rezolvarea aproape totală a masei țesuturilor moi FDG care ocupă leziunea litice în osul frontal stâng. Mai mult, a existat o reducere considerabilă a valorii maxime de absorbție standard în leziunile litice în osul frontal drept, claviculă dreaptă mediană și stern și rezoluția focusului în vertebra T11. O scanare repetată la 6 luni după terapie a evidențiat o absorbție minimă FDG în leziunea frontală dreaptă și nici o absorbție discernabilă în leziunile rămase. La 9 luni după terapie, a fost crescută absorbția FDG în leziunea frontală dreaptă. Radioterapia locală a fost administrată deoarece restul leziunilor scheletice au fost negative FDG și în biopsia măduvei osoase repetate, rezultatele au rămas morfologic și imunofenotipic negative prin citometrie de flux. 

Scanarea post-terapie de 6 săptămâni la pacientul 2 a evidențiat o mărire a dimensiunilor și absorbția FDG în majoritatea leziunilor țesuturilor moi, deși câteva leziuni au avut grade diferite de îmbunătățire, inclusiv rezoluția unui focar de absorbție adiacent aortei descendente și altul în aspect lateral al pieptului drept.

FIGURE 1

Răspuns clinic la administrarea sistemică a MV-INS. A, măsurători în lanțul ușor de serie ușoară (FLC) la pacienții 1 și 2 ca surrogat al sarcinii tumorale de mielom, crescând la recidiva mielomului și scăzând după o terapie de succes. Asteriscurile indică 

SPECT-CT Studii de imagistică pentru monitorizarea răspândirii virușilor

Celulele infectate cu oncovirusul MV-NIS exprimă simportorul tiroidian de iodură de sodiu (NIS) și, prin urmare, concentrează iodura radioactivă. Spectrul radioiodic SPECT-CT de la pacienții 1 și 2 a furnizat dovezi clare privind infecția MV-NIS orientată spre tumori ( figura 2 ). Absorbția de radioiodină în plasmacitomul frontal stâng al pacientului 1 a fost crescută deasupra fundalului în ziua 8 de scanare și a crescut în continuare în ziua 15 de scanare ( figura 2, A ), indicând propagarea infecției cu oncovirusul MV-NIS. Cu toate acestea, nu a existat nici o dovadă de răspândire a virusului de la plasmacitome la țesuturile adiacente normale. La pacientul 2, ziua 8 a scos la iveală o absorbție izbitoare a iodului radioactiv în mai multe plasmocitome care nu au fost prezente la momentul inițial. Absorbția s-a diminuat considerabil până în ziua 15 și nu mai putea fi detectată în ziua 28 post-terapie ( Figura 2, B ). În comparație cu SPECT-CT cu iod radioactiv în ziua 8 și cu scanarea inițială FDG PET-CT, au existat variații de absorbție a iodului radioactiv de către tumori de dimensiuni similare ( Figura 2, C ), indicând eterogenitatea propagării virale în diferite plasmocitomi la același pacient.

FIGURE 2

Intrări tumorale intrauterine ale oncovirusului MV-NIS administrat sistemic. A, imaginile tomografiei computerizate cu emisie unică fotonică (SPECT) de la pacientul 1 la momentul inițial (d-1) și în zilele 8 (d8) și 15 (d15) după perfuzia MV-NIS la 

DISCUŢIE

Raportăm infecția specifică tumorilor și răspunsurile clinice ale primilor 2 pacienți cu rujeolă-seronegativă cu mielom refractar la tratament care urmează să fie tratați intravenos cu virusul onvolitic rujeolic MV-NIS la nivelul dozei maxime fezabile. Infecția vizată a plasmocitomului infectat cu virus a fost clar documentată (utilizând imagistica SPECT-CT la ambii pacienți) prin apariția și ulterior dispariția semnalelor de absorbție a iodului radioactiv mediate de NIS care au lipsit la momentul inițial. După viroterapie, expresia NIS a fost eterogenă în rândul plasmocitomului pacientului 2. Rezolvarea plasmacitomiei măduvei osoase și regresia plasmacitomazelor identificabile în pacientul 1 a condus la remisia completă a bolii care a durat 9 luni. Acest răspuns a apărut numai după o singură administrare intravenoasă a virusului. Plasmacitomul măduvei osoase sa rezolvat la pacientul 2 și a rămas nedetectabil la 6 săptămâni după terapie, dar plasmacitomii ei au progresat până la acea dată, iar nivelul lanțului său liber a fost în creștere.

În ciuda istoriei îndelungate a domeniului viroterapiei oncolitice, remisia completă a malignității diseminate, mediată de un oncovirus administrat sistemic, nu a fost anterior documentată la un subiect uman și nici nu a vizat ținta specifică a infecției cu OncoVirus la siturile/locurile cu creștere tumorală. Deși au existat numeroase remisii complete bine documentate imune-mediate (cel mai adesea cu MielomMultiplu metastatic) după administrarea intratumorală de OncoVirus, 3 acest lucru nu a fost cazul pentru viroterapia intravenoasă. 1 Un alt OncoVirus (vaccinia virus JX-594) a fost recent recuperat din tumori biopsiate după administrarea intravenoasă într-un studiu clinic de fază 1, 15 dar numai un răspuns clinic parțial la un singur sit/loc al tumorii a fost observat la cel mai înalt nivel al dozei (aproximativ 109 TCID 50 ) în acest studiu și biodistribuția virusului nu a fost evaluată deoarece, spre deosebire de MV-NIS, virusul nu a fost conceput pentru imagistica neinvazivă. Raportul actual este, prin urmare, primul care a stabilit fezabilitatea paradigmei sistemice de viroterapie oncolitică.

Spre deosebire de terapiile alopate /convenționale cu medicamente, VirusurileSistemice sunt proiectate să se auto-amplifice la locurile de creștere a tumorii, ceea ce complică foarte mult studiul farmacologiei lor. În cazul oncovirusului MV-NIS, această preocupare a fost abordată prin ingineria virusului pentru a conduce la nivel înalt de exprimare a genelor reporter NIS în celulele țintă infectate, astfel încât biodistribuția și farmacocinetica sa poata fi monitorizate neinvaziv prin imagistică cu iod radioactiv. Studiile preclinice au arătat, de asemenea, că potența antimileom a oncovirusului MV-NIS poate fi stimulată sinergic prin administrarea adecvată a iodului 131, care se localizează la situsurile intratumorale de propagare a virusului depunând o doză de radiație beta distructivă a țesutului. 5 Pe baza rezultatelor clinice și a datelor imagistice, în special din partea pacientului 2, există o rațiune puternică pentru combinarea oncovirusului MV-NIS cu iodul 131 (radiovirolerapie) într-un studiu clinic viitor.

Un factor cheie care a contribuit la succesul obținut la acești 2 pacienți a fost titrul lor scăzut de pretratament seric de anticorpi împotriva rujeolei. 9 , 10 , 16 – 18 Un alt factor de relevanță probabilă a fost o doză mare de virus administrat. Relațiile doză-răspuns pentru eficacitatea antitumorală și livrarea virusului au fost bine documentate în studiile anterioare de viroterapie, 7 , 15 , 19 , 20 și un efect de doză-prag poate fi anticipat din punct de vedere matematic. De asemenea, transcriptele virusului rujeolic au fost încă detectabile în celulele circulante ale pacientului 1 la 6 săptămâni după infuzia de virus, timp în care a existat o creștere substanțială a titrului  anticorpilor, sugerând posibilitatea continuării activității oncotitice chiar și la acea dată târzie timp. 

CONCLUZIE

Pe baza acestei demonstrații a replicării oncovirusului MV-NIS selectiv in tumori și, într-un caz, a regresiei tumorale durabile la pacienții puternic pre-tratați, care au mielom cu boală voluminoasă, OncoVirusurile oferă o modalitate promițătoare nouă pentru infecția vizată și distrugerea diseminată a celulelor cancer. oncovirusul MV-NIS suplimentar este în curs de fabricare pentru a sprijini o fază planificată de extindere a studiului clinic la pacienții cu rubeolă seronegativă.

MULȚUMIRI

Îi mulțumim lui Kaaren K. Reichard, MD, pentru analiza citometrică a masei osoase.

Suport pentru subvenții: această lucrare a fost susținută de fonduri de la Institutele Naționale de Sănătate / Institutul Național al Cancerului (subvenții R01CA125614 și R01CA168719), Al și Mary Agnes McQuinn, Fundația Harold W. Siebens și Fundația Familiei Richard M. Schulze. Institutul Național de Cancer RAID (Programul Rapid de Acces la Intervenție) a sprijinit studiile de fabricare a MV-NIS și studii de toxicologie / farmacologie.

Abrevieri și acronime

ASCT transplantul de celule stem autologe
electroeroziune Edmonston
FDG fluorodeoxyglucose
GFP verde proteine ​​fluorescente
M-proteină proteine ​​monoclonale
MM mielom multiplu
MV virusul rujeolic
MV-NIS virusul rujeolic care codifică simportorul de iodură de sodiu umană
NIS iodură de sodiu
OV virusul oncolitic
ANIMAL DE COMPANIE Tomografie cu emisie de pozitroni
PRN neutralizarea reducerii placii
SPECT tomografie computerizată cu emisie unică fotonică
TCID50 50% din doza infecțioasă de cultură tisulară

Note de subsol

Potențialele interese concurente: Doctorii Russell, Federspiel și Clinica Peng și Mayo au un interes financiar în tehnologia utilizată în această cercetare.

REFERINȚE

1. Russell SJ, Peng KW, Bell JC. Viroterapia oncolitică. Nat Biotechnol. 2012; 30 (7): 658-670.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
2. Vacchelli E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, și colab. Ceas de supraveghere: virusuri oncolitice pentru terapia cancerului. Oncoimmunology. 2013; 2 (6): e24612. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Tong AW, Senzer N, Cerullo V, Templeton NS, Hemminki A, Nemunaitis J. Virusuri oncolitice pentru inducerea imunității antitumorale. Curr Pharm Biotechnol. 2012; 13 (9): 1750-1760. PubMed ]
4. Kyle RA, Rajkumar SV. O prezentare generală a progresului în tratamentul mielomului multiplu. Exp Rev Hematol. 2014; 7 (1): 5-7. PubMed ]
5. Dingli D, Peng KW, Harvey ME, și colab. Radioterapia ghidată de radiații pentru mielom multiplu, utilizând un virus recombinant rujeolic, care exprimă simportorul de iodură de sodiu tiroidian. Sânge.2004; 103 (5): 1641-1646. PubMed ]
6. Bellini WJ, Rota JS, Rota PA. Virologia virusului rujeolic. J Infect Dis. 1994; 170 (suppl 1): S15-S23.PubMed ]
7. Myers RM, Greiner SM, Harvey ME, și colab. Farmacologie preclinică și toxicologie intravenoasă MV-NIS, un virus oncolitic rujeolic administrat cu sau fără ciclofosfamidă. Clin Pharmacol Ther. 2007; 82 (6): 700-710. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Ong HT, Timm MM, Greipp PR, și colab. Virusul rujeolic oncolitic vizează creșterea expresiei CD46 pe celulele mielomului multiplu. Exp Hematol. 2006; 34 (6): 713-720. PubMed ]
9. Ong HT, Hasegawa K, Dietz AB, Russell SJ, Peng KW. Evaluarea celulelor T ca purtători pentru viroterapia rujei sistemice în prezența anticorpilor antivirus. Gene Ther. 2007; 14 (4): 324-333. PubMed ]
10. Liu C, Russell SJ, Peng KW. Terapia sistemică a mielomului diseminat la șoareci imunizați pasiv utilizând purtători de celule infectați cu virusul rujeolic. Mol Ther. 2010; 18 (6): 1155-1164.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Terapia cu vaccin cu sau fără ciclofosfamidă în tratamentul pacienților cu mielom multiplu recurent sau refractar. [Accesat 14 aprilie 2014]; Identificator clinicTnals.gov. NCT00450814. Site-ul ClinicalTnals.gov.http://clinicaltrials.gov/show/ NCT00450814 % 20MC038C% 20P30CA015083% 20MC038C % 2006-005263% 20NCI-2009-01194% 20NCT00450814 Actualizat 20 martie 2014.
12. Mikhael JR, Dingli D, Roy V, și colab. Gestionarea mielomului multiplu simptomatic recent diagnosticat: recomandări de consens privind tratamentul stratificării Mayo Myeloma și terapia adaptată la risc (mSMART) 2013. Mayo Clin Proc. 2013; 88 (4): 360-376. PubMed ]
13. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, și colab. Grupul de oncologie de cooperare orientală.Lenalidomidă plus doză mare de dexametazonă față de lenalidomidă și doză mică de dexametazonă ca terapie inițială pentru mielom multiplu nou diagnosticat: o încercare controlată randomizată deschisă [corecția publicată apare în Lancet Oncol. 2010; 11 (1): 14] Lancet Oncol. 2010; 11 (1): 29-37.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
14. Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, și colab. Inducția ciclofosfamidelor, bortezomibului și dexametazonei pentru mielom multiplu nou diagnosticat: rate de răspuns ridicate într-un studiu clinic de fază II. Leucemie. 2009; 23 (7): 1337-1341. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
15. Breitbach CJ, Burke J, Jonker D, și colab. Livrarea intravenoasă la om a unui poxvirus oncolytic multi-mecanic de cancer. Natură. 2011; 477 (7362): 99-102. PubMed ]
16. Power AT, Wang J, Falls TJ și colab. Transportul pe bază de celule transportoare a unui virus oncolitic ocolește imunitatea antivirală. Mol Ther. 2007; 15 (1): 123-130. PubMed ]
17. Alcayaga-Miranda F, Cascallo M, Rojas JJ, Pastor J, Alemany R. Celulele osteosarcomului ca purtători pentru a permite activitatea antitumorală a adenovirusului oncolitic canin în prezența anticorpilor de neutralizare. Cancer Gene Gene. 2010; 17 (11): 792-802. PubMed ]
18. Guo ZS, Parimi V, O’Malley ME, și colab. Combinația dintre imunosupresie și celulele purtătoare sporește în mod semnificativ eficacitatea poxvirusului oncolitic în gazda preimunizată. Gene Ther. 2010;17 (12): 1465-1475. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
19. Berry LJ, Au GG, Barry RD, Shafren DR. Activitate oncolitică puternică a enterovirusurilor umane împotriva cancerului de prostată umană. Prostată. 2008; 68 (6): 577-587. PubMed ]
20. Bailey K, Kirk A, Naik S, și colab. Modelul matematic pentru extinderea și confluența radială a centrelor infecțioase intratumorale prezice parametrii curativi de viroterapie oncolitică. Plos One. 2013; 8(9): e73759. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Mayo Clin Proc . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Nov 9.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC4225126
NIHMSID: NIHMS637062
Remisia cancerului diseminat după viroterapia oncolitică sistemică
Dr. Stephen J. Russell , dr., Dr. Mark J. Federspiel , dr. Dr. Kah-Whye Peng , profesor de doctorat Caili Tong , dr. David Dingli , dr. William G. Morice , K. O’Connor , dr., Robert A. Kyle , MD, Nelson Leung , MD, Francis K. Buadi , MD, S. Vincent Rajkumar , MD, Morie A. Gertz , MD, Martha Q. Lacy , MD, Dispenzieri , MD
Departamentul de Medicină Moleculară (SJR, MJF, K.-WP, CT, DD, AD), Divizia de Hematologie (SJR, DD, RAK, FKB, SVR, MAG, , AD), Departamentul de Radiologie (VL, MKO) și Divizia de Nefrologie și Hipertensiune (NL), Clinica Mayo, Rochester, MN
Corespondență: Adresă Angelei Dispenzieri, MD, Departamentul de Hematologie, Clinica Mayo, 200 First St SW, Rochester, MN 55905 ( ude.oyam@alegna.ireiznepsiD )

imunoterapie cancer-viroterapie RigVir

RIGVIR®

 

Primul medicament de vinoterapie împotriva cancerului

ce este RigVir?

RIGVIR® conține un virus viu nonpathogenic ECHO-7 care nu a fost modificat genetic.

RIGVIR® este primul virus oncolitic din lume, înregistrat pentru viroterapia de cancer și introdus în practica medicală.

Rigvir® este oncotrop și oncolitic.

 

 

ce face RigVir?

RIGVIR descoperă și infectează celulele tumorale. Acest proces se numește oncotropism. Ulterior, RIGVIR® replică în celulele tumorale și le distruge. Acest proces se numește oncoliza. Ambele procese, oncotropismul și oncoliza, sunt selective pentru celulele tumorale, iar celulele normale sănătoase sunt minim, dacă sunt afectate.

* Now 5-year survival data are required for registration, while for most drugs registered at the turn of the millennium (and are still widely used) such data were not available at the time of approval. Interestingly, the Rigvir® clinical studies conducted during the 1970ies and 1980ies recorded 3- and 5-year survival.

 

 

Efecte viroterapia cancer RigVir:

Viroterapia oncolitică cu RIGVIR® este un tratament anticancer sigur și eficient , care îmbunătățește timpul până la progresia bolii, supraviețuirea și calitatea vieții pacienților cu cancer.

Siguranta viroterapie cancer RigVir:

RIGVIR® este bine tolerat și nu provoacă reacții adverse grave. Cel mai frecvent efect secundar este temperatura subfebrilă timp de 1-3 zile. Acest lucru este reversibil și nu trebuie tratat.

RIGVIR® a fost aprobat în Letonia în 2004 pentru terapia cu melanom cutanat. Din 2011, RIGVIR® este rambursat integral pentru locuitorii din Letonia și începând cu 2015 inclus în ghidul pentru tratamentul cancerului de piele și a melanomului. Din anul 2015, RIGVIR® este aprobat în Georgia și din 2016 este aprobat în Armenia.

Modul de acțiune RIGVIR®

 

 

Tratament anticancer imunitar cu virusul RigVir:

RIGVIR® se administrează sub formă de serii de injecții conform protocoalelor de tratament anticancer pentru viroterapie. Tratamentul cu viroterapie durează de obicei în jur de 3 ani. Este important să consultați specialistul în viroterapie certificat pentru a obține cel mai bun rezultat posibil al tratamentului. Viroterapia este un tratament ambulatoriu și are doar efecte secundare ușoare. Cel mai frecvent efect secundar este temperatura subfebrilă timp de 1-3 zile.

Viroterapia oncolitică în lume este coordonată de Centrul Internațional de Viroterapie (IVC). Misiunea Centrului Internațional de Viroterapie – de a oferi tratament viroterapiei fiecărui pacient cu cancer care are nevoie de el. Principalele activități ale IVC se axează pe instruirea și certificarea medicilor, acreditarea instituțiilor medicale și coordonarea serviciului internațional al pacienților.

Viroterapia oncolitică RIGVIR® a primit deja pacienți din mai mult de 50 de țări.

Studiile clinice cu Rigvir® au fost inițiate în 1968 în Riga, Letonia. Mai mult de 700 de pacienți care au fost diagnosticați cu melanom în stadiu avansat, cu cancer stomac și cu cancer de tract gastro-intestinal au fost implicați în studiile de siguranță și de eficacitate pre-înregistrate [1-5].

Aproximativ 190 de bolnavi melanom în stadiu avansat,cancer stomac și cancer de tract gastro-intestinal au fost implicați în studiile de siguranță Rigvir® [6-9]. Cele mai frecvente efecte secundare observate au fost temperatura sub-febrilă, durerea în zona tumorii, oboseala, somnolența și dispepsia; toate au fost reversibile și au durat câteva zile. Nu a existat o intoleranță sau o întrerupere a tratamentului asociată tratamentului.

Mai mult de 540 de pacienți cu melanom au fost implicați în studiile de eficacitate Rigvir®. Aceste studii au arătat că supraviețuirea globală a fost prelungită pentru pacienții care au fost tratați cu oncovirusul Rigvir® comparativ cu cei care au fost tratați numai cu intervenție chirurgicală *.

Principalele studii clinice efectuate cu oncovirusul Rigvir® au arătat o supraviețuire crescută pe 3 ani la pacienții cu melanom [1, 10-18]. Supraviețuirea pe 3 ani pentru pacienții care au fost tratați numai cu intervenție chirurgicală a fost de 46-58%, în timp ce pacienții care au fost tratați cu Rigvir® au avut o supraviețuire de 3 ani de 57-84% și o supraviețuire de 5 ani de 44- 66%. Supraviețuirea la 3 și 5 ani pentru pacienții cu melanom ocular a fost de 90%, respectiv 70%.

Studiile privind siguranța au generat și date privind supraviețuirea la aproximativ 160 de pacienți cu cancer de stomac și cancer gastro-intestinal implicați. Astfel, pentru pacienții cu cancer de stomac în stadiul III, supraviețuirea postoperatorie de 5 ani a fost de 24-33%, comparativ cu 47-60% pentru cei care au fost de asemenea tratați cu Rigvir®. Mai mult, pentru pacienții cu cancer rectal de stadiul II-IV, supraviețuirea postoperatorie de 5 ani a fost de 41-68%, comparativ cu 71-78% pentru cei care au fost de asemenea tratați cu Rigvir® [1, 5, 19, 20].

in practica viroterapia cu oncovirusul RigVir se poate aplica pentru:

melanom

cancer la stomac

cancer colorectal

cancer pancreatic

cancer de rinichi

cancer uterin

cancer de vezică urinară

cancer de plamani

cancer de prostată

sarcom de mai multe tipuri

prospect RigVir:rigvir-9_02_17

 

Pentru mai multe informații despre tratamentul cu viroterapie, puteti  să contactați Centrul Internațional de Virooterapie: http://www.virotherapy.eu

* Acum sunt necesare date de supraviețuire de 5 ani pentru înregistrare, în timp ce pentru cele mai multe medicamente înregistrate la începutul mileniului (și sunt încă utilizate pe scară largă) astfel de date nu erau disponibile la momentul aprobării. Interesant, studiile clinice efectuate de Rigvir® efectuate în anii 1970 și 1980 au înregistrat supraviețuirea de 3 și 5 ani.

 

Referinte

  1. Brūvere, R., O. Heisele, A. Ferdats, A. Rupais, and A. Muceniece, Echovirus-mediated biotherapy for malignant tumours: 40 years of investigation. Acta medica Lituanica, 2002. Suppl. 9: p. 97-100.
  2. Doniņa, S., I. Strēle, G. Proboka, J. Auziņš, P. Alberts, B. Jonsson, D. Venskus, and A. Muceniece, Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic virotherapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective study. Melanoma Research, 2015. 25(5): p. 421-426.
  3. Alberts, P., E. Olmane, L. Brokāne, Z. Krastiņa, M. Romanovska, K. Kupčs, S. Isajevs, G. Proboka, R. Erdmanis, J. Nazarovs, and D. Venskus, Long-term treatment with the oncolytic ECHO-7 virus Rigvir of a melanoma stage IV M1c patient, a small cell lung cancer stage IIIA patient, and a histiocytic sarcoma stage IV patient-three case reports. APMIS, 2016. 124(10): p. 896-904.
  4. Alberts, P., L. Brokāne, G. Proboka, D. Venskus, I. Jaunalksne, D. Reihmane, A. Tilgase, V. Telle, L. Patetko, A. Ramata Stunda, and M. Borodušķis, Virotherapy as an independent therapy in oncology: The Latvian model. (In Latvian: Viroterapija kā patstāvīga terapija onkoloğijā: Latvijas modelis.). Latvijas Ārsts, 2016. 5: p. 60-63.
  5. Brūvere, R., O. Heisele, A. Ferdats, A. Rupais, and A. Muceniece, Echovirus-mediated biotherapy for malignant tumours: 40 years of investigation. Third Baltic Congress of Oncology, 2-4 May, Vilnius, Lithuania, 2002(Abstract 216): p. 251.
  6. Konopatskova, O.M., A.N. Tahtamish, and I.N. Pavlova, Results of the use of the immunomodulator Rigvir in skin melanoma patients (In Russian). National scientific conference on Cancer Biotherapy, Moscow, 18-20 June, 2002.
  7. Priedīte, I., R. Garklava, R. Bruvere, L. Vitolina, and A. Muceniece, Results from treatment of rectal cancer (In Russian). III Conference of Estonian, Lithuanian and Latvian oncologists, Riga, 1971: p. 325.
  8. Januskevics, V.J., B. Popena, and I. Priedite, Postoperative immunostimulation of patients with colorectal cancer., in Modulation of postoperative anti-tumor immunity (In Russian). 1988, Zinatne: Riga. p. 95-101.
  9. Kunicina, T.A., J.J. Dmitrievs, and S.L. Tihova, Monitoring of the immunity of skin melanoma patients during the treatment with an enterovirus (In Russian). Symposium “The symptoms and treatment of skin melanomas.” Saratov, 13-14 Sept., 1990.
  10. Heisele, O., The effect of a viral immunomodulator on the immune reactivity of patients with skin malignant melanoma (In Russian) Thesis. 1987: p. 1-166.
  11. Rudzītis, M., R. Garklāva, B. Popēna, and I. Desjatnikova, Increased five-year survival of skin melanoma patients undergoing surgical treatment followed by immunomodulator treatment (In Russian). All-Union Symposium “Current issues of immunotherapy of tumours”, Jūrmala, Latvia 19-21 April, 1988. 2:pp. 19-20.
  12. Grigalinovičs, H., M. Rudzītis, M. Skudra, B. Popēna, I. Desjatnikova, and R. Garklāva, Effect of a viral immunomodulator (Rigvir®) on the morphology and survival of cutaneous melanoma patients (In Russian). Proceedings of the Latvian Academy of Sciences, 1988. 497(12): p. 72-75.
  13. Muceniece, A., M. Rudzītis, R. Brūvere, I. Desjatnikova, A. Ferdats, R. Garklāva, O. Heisele, B. Popēna, and A. Volrāte, A specially selected and adapted human enterovirus as a biological response modifier with antitumor activity in the treatment of human malignant skin melanoma. Second International Conference on Melanoma, Venice, Poster Sessions, 16-19 October., 1989: p. 316.
  14. Ferdats, A., Viruses as immunomodulators of antitumour activity (In Russian). Thesis. 1989: p. 1-355.
  15. Muceniece, A., Rigvir – development of a viral immunomodulator and cancer virotherapy clinical trials (In Latvian). The 4th Latvian Congress of Physicians, Riga, 2001: p. 126-127.
  16. Čēma, I., G. Proboka, J. Tārs, A. Skağers, E. Kornevs, A. Muceniece, A. Bīgestāns, and G. Lauskis, Melanoma of the facial skin and oral mucosa (In Latvian). The 4th Latvian Congress of Physicians, 2001: p. 52.
  17. Brūvere, R., G. Feldmane, A. Ferdats, O. Heisele, and A. Muceniece, Adjuvant immunotheraphy with virus-mediated biomodulators developed in Latvia: experimental and clinical data. Abstracts of the Perspectives in Melanoma X and The Third Annual International Melanoma Research Congress 14-16 September, Noordwijk, The Netherlands. Melanoma Research, 2006. 16(Suppl 1): p. S34-ABS-0058.
  18. Muceniece, A. and D. Venskus, How to assess immunity – the melanoma model. (In Latvian: Kā vērtēt imunitāti – melanomas modelis). 2007.
  19. Garklāva, R., I. Priedite, and A. Muceniece, Long-term results of surgical treatment of patients with gastric and rectal cancer after immunostimulation with a nonpathogenic enterovirus., in Immunocompetence and immunotherapy of cancer patients (In Russian). 1981: Kemerovo. p. 77-91.
  20. Muceniece, A., Cancer virotherapy. 1. Retrospection and justification (In Latvian: Ļaundabīgo audzēju viroterapija. 1. daļa – retrospekcija un pamatojums). Doctus, 2005. Nov.: p. 40-44.

Tratamentul cancer cu virusul oncolitic Rigvir ECHO-7 – trei cazuri clinice

Tratamentul imunitar anticancer pe termen lung cu Rigvir  ECHO-7 al unui pacient cu melanom IV în stadiul IV M1c, un pacient cu stadiu IIIA de cancer pulmonar cu celule mici și un pacient cu stadiul IV al sarcomului histiocitar

Viroterapia oncolitică este o adăugare recentă a tratamentului pentru cancer. Aici, descriem rezultatele pozitive ale tratamentului la trei pacienți care utilizează viroterapia Riga denumita  RigVir.

Unul dintre pacienți este diagnosticat cu melanom în stadiul IV M1c, unul cu stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici și unul cu stadiul IV al sarcomului histiocitar.

Diagnosticul tuturor pacienților este confirmat prin histologie sau citologie.

Toți pacienții au început tratamentul imunitar -viroterapie anticancer cu Rigvir în câteva luni după ce au fost diagnosticați și continuă în prezent tratamentul cu Rigvir.

Gradul de regresie a bolii a fost determinat prin tomografie computerizată CT

Evaluarea siguranței evenimentelor adverse clasificate conform NCI CTCAE nu a indicat nicio valoare peste gradul 1 în timpul tratamentului imunitar -viroterapie anticancer cu Rigvir®.

Utilizând tratamente standard actuale, supraviețuirea pacienților cu diagnosticul prezent este scăzută.

 În contrast, pacienții descriși aici au fost diagnosticați cu 3,5, 7,0 și 6,6 ani în urmă, iar starea lor s-a îmbunătățit și a fost stabilă pentru mai mult de 1,5, 6,5 și, respectiv, 4 ani. 

Aceste observații sugerează că viroterapia care utilizează Rigvir poate fi utilizată cu succes în tratamentul pe termen lung a pacienților cu stadiul IV melanom M1c, stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici și stadiul IV al sarcomului histiocitar și, prin urmare, ar putea fi inclus în studii clinice prospective.

 

Viroterapia oncolitică este o imunoterapie activă în tratamentul cancerului [ 1, 2 ].

Rigvir este primul virus care a fost aprobat ca tratament oncolitic al cancerului. Acesta a fost înregistrat pentru tratamentul melanomului din Letonia începând cu anul 2004 și este inclus în orientările naționale privind tratamentul melanomului în Letonia, unde aproximativ 75% dintre pacienții cu melanom sunt tratați cu Rigvir [ 3-5 ].

Viroterapia oncolitică a fost recent adăugată ca un instrument de tratament pentru cancer în SUA [ 6, 7 ].S-a demonstrat că Rigvir reduce într-un studiu retrospectiv mortalitatea pina la 4,39 – 6,57 în stadiile de melanom IB-IIC [ 3, 4 ].

Efectele secundare și întreruperea tratamentului sunt rare. Rigvir a fost, de asemenea, utilizat în alte tipuri de cancer, de exemplu, la pacienții cu cancer gastric și rectal, unde s-a îmbunătățit supraviețuirea de 5 ani [ 3, 8-10 ].

Neoplasmele maligne, cum ar fi melanomul, cancerul pulmonar cu celule mici și sarcomul histiocitar, sunt caracterizate prin progresie agresivă [ 11-15 ]. Incidenta melanomului a crescut in ultimele decenii si este o preocupare majora pentru sanatate. În ciuda cercetărilor și progreselor înregistrate în terapia cu melanom, ratele de mortalitate rămân în continuare ridicate, iar melanomul este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer din lumea occidentală.

Cancerul pulmonar cu celule mici este considerat cel mai agresiv subtip de cancer pulmonar de origine neuroendocrină. Răspunsul cancerului pulmonar cu celule mici la chimioterapie și radioterapie este ridicat; totuși, recurența este comună și supraviețuirea pe termen lung nu depășește 5% [ 16-18 ].

Sarcomul histiocitar este o boală hematopoietică rară, caracterizată prin proliferarea malignă a celulelor care seamănă cu hepatocitele mature în funcție de proprietățile lor fenotipice, morfologice și imunologice [ 19, 20 ]. Deoarece doar un număr limitat de cazuri de sarcom hetiocitar au fost descrise (mai puțin de 100) și adesea au un răspuns slab la terapie, boala nu are un tratament standard acceptat [ 11, 14, 21 ].

Scopul acestui studiu a fost de a descrie viroterapia anticanceroasa pe termen lung cu Rigvir a unui pacient cu melanom în stadiul IV M1c, un pacient cu cancer pulmonar celule mici în stadiul  IIIA și un pacient cu stadiul IV al sarcomului histiocitar.

Materiale si metode

Pacienții au fost diagnosticați la spitalul respectiv și apoi au apelat la Centrul Internațional de Viroterapie.Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică. A fost obținut consimțământul scris de la pacienți pentru publicarea anonimă a materialelor care le privesc.

Rigvir a fost obținut de la deținătorul autorizației de punere pe piață SIA Latima, Kūdras iela 7-8, LV-2114 Olaine, Letonia.

Caracteristicile oncovirusului Riga -Rigvir

Rigvir este o soluție înghețată de 2 ml dintr-o tulpină de virus ECHO-7 adaptată și selectată; Familia Picornaviridae , genul Enterovirus , omogenul orofan uman citopatic (ECHO) tip 7, grupul IV, virusul ARN monocatenar cu sens pozitiv produs sub GMP. Titrul este ≥106 TCID50 / ml în clorură de sodiu pentru injecție și se administrează intramuscular la nivel regional. În timp ce tratamentul cu Rigvir poate fi individualizat, medicii care au fost certificați să utilizeze Rigvir de către Centrul Internațional de Viroterapie și Asociația de Viroterapie din Letonia sunt instruiți cu privire la utilizarea Rigvir pe care o pot consulta pentru a lua decizii practice și informate cu privire la detaliile specifice ale tratamentului imunitar anticancer[ 22 ].

Siguranța oncovirusului Riga -Rigvir

În studiile clinice anterioare, au fost raportate câteva efecte secundare, de exemplu, temperatura subfebrilă (37,5 ° C pentru câteva zile), durerea în zona tumorii, somnolența și diareea. În acest studiu, s-au înregistrat parametrii de chimie clinică serică și s-au clasificat conform NCI CTCAE [ 23 ].

Rezultate

Cazul 1: Melanomul IV M1c

O femeie născută în 1972, diagnosticată cu melanom malign în regiunea lombară paraspinală, a indepartat chirurgical tumora în decembrie 2012; ganglionii limfatici au rămas neatinsi. Examenul histologic al materialului chirurgical a confirmat diagnosticul stadiului IV M1c melanom cutis dorsi, Clark V, Breslow 8-9 mm, pT4bNxM1c, antigen pozitiv S-100, antigen pozitiv negru melanom 45 (HMB45), indice Ki-67 10- 15%, infiltrate limfoide intratumorale cu colorare puternică a membranelor CD3 și CD8, cu metastază la nivelul ficatului și al ganglionilor limfatici inghinali (figura 1 ).

Figura 1.

Maligne epiteliale și celulele melanom nevăzute. Hematoxilină și eozină, mărire (A) × 200 și (B) × 400. Săgeata indică celulele melanomului. Scara de bare este de 100 μm (A și B). (C) celule S-100 antigen-pozitive. (D) Celule negative pozitive pentru antigen melanom uman 45 (HMB45). (E) celule Ki-67 antigen pozitive. (F) Infiltratul limfoid intratumoral cu colorare puternică a membranei CD3. (G) Infiltrate limfoide intratumorale cu colorare puternică a membranei CD8. Scala este de 50 μm (C-G).

În ianuarie 2013, pacientul a primit un curs de chimioterapie paliativă de Lomustine (200 mg pe os) și ondansetron. Din săptămâna 5, pacientul a avut febră timp de 2 săptămâni, când terapia antipiretică a fost ineficientă, însoțită de slăbiciune, grețuri, vertij, lipsă de apetit, dereglarea coordonării, halucinații și umflarea ganglionilor inghinali. Chimioterapia a fost întreruptă.

viroTerapia imunitara anticancer cu Rigvir a fost începută în februarie 2013 cu administrarea zilnică timp de 3 zile. După 4 săptămâni, au fost făcute alte trei administrații zilnice. Ulterior, administrarea a fost regulată în fiecare săptămână. După 24 de luni, intervalul de administrare a fost redus la o dată la 2 săptămâni. Tratamentul anticancer cu oncovirusul Rigvir este continuat. Pacientul nu a primit niciun alt tratament cancer concomitent. Numărul și mărimea leziunilor hepatice nu prezintă nici o schimbare vizibilă (figura 2 ). Mai mult, compararea dimensiunii unui ganglion limfatic inghinal arată o reducere a mărimii ca. dublu, urmată de stabilizare (figura 3 ).

Figura 2.

Ficat CT al pacientului cu melanom. Contrast-îmbunătățită CT fază târzie (contrast) nu arată nici o schimbare vizibilă în mai multe metastaze în parenchimul hepatic (înconjurător). (A) 22 august 2013, (B) 1 decembrie 2014, (C) 25 mai 2015, (D) 14 aprilie 2016.

Figura 3.

CT al nodului limfatic inginal al pacientului cu melanom. Concentrația abdominală intensificată a contrastului CT arată că un ganglion limfatic inghinal (înconjurător) mărit pe partea dreaptă este redus la jumătate între 22 august 2013 și 1 decembrie 2014 și care ulterior sa stabilizat în dimensiune. (A) 22 august 2013, (B) 1 decembrie 2014, (C) 25 mai 2015, (D) 14 aprilie 2016.

Când sunt testate începând cu aproximativ 6 luni după intervenția chirurgicală, nivelurile de lactat dehidrogenază (LDH) circulante se află în intervalul normal de referință al laboratorului, iar nivelurile antigenului S-100 sunt sub pragul de referință.

Limfocitele au fost măsurate în probele de sânge prelevate în aprilie 2016. CD3 + (numărul absolut), limfocitele T activate CD3 + HLA-DR + (număr absolut și relativ), CD8 + (număr absolut) și HLA-DR + sub gama de referință. CD38 + (nivelele relative) și raportul CD4 + CD4 + supresoare CD4 + T au fost peste intervalul de referință. Valorile parametrilor chimiei clinice ale serului de gradul 1 în conformitate cu NCI CTCAE [ 23 ] nu au fost observate.

Astfel, starea pacientului s-a îmbunătățit și a fost stabilă din decembrie 2014.

Cazul 2: Stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici

Un bărbat născut în 1934, pe termen lung și încă fumător, fără comorbiditate, a suferit dificultăți de respirație, dispnee și tuse și a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule mici (pT2N2M0) cu lobul drept superior în luna mai 2009. Metastazele au fost găsite în ganglioni limfatici mediastinali toracici. Fibroza bronsică a prezentat ganglioni limfatici la nivelul pulmonului drept. Examinarea citologică a probelor de biopsie a ganglionilor limfatici a arătat un cancer pulmonar cu celule mici slab diferențiate (Figura 4 );pacientul a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule mici de către doi citologi.

Figura 4.

Citologia probelor de biopsie a pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici. Ganglionii limfatici celulele cancerului de celule mici (purpuriu) și eritrocite (albastru-verde). Microscopie de lumină.Pata Giemsa. Scara de bare este de 100 μm.

Pacientul a fost tratat cu Rigvir începând cu luna iunie 2009, iar tratamentul este continuat (Figura 5 ). În prima lună, Larifan a fost, de asemenea, prescris săptămânal; pacientul nu a primit niciun alt tratament concomitent.

Figura 5.

Diferența toracică a diametrului nodului limfatic și datele terapiei pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici. Diametrul ganglionului limfatic mărit, care s-a diminuat în timp și s-a stabilizat în timpul tratamentului cu Rigvir ( imagine ) este arătat.

Subpopulațiile de limfocite au fost măsurate în probele de sânge prelevate în iunie 2009 și iunie 2016. În comparație, nivelurile celulelor  natural ucigase NK (CD16 + și CD56 +), CD4 + și raportul CD4 + supresoare CD4 + T sunt normalizate. Nivelurile CD3 +, CD8 +, CD19 + și CD45 + au fost toate în intervalul de referință.

Comparația scanărilor CT arată că diametrul ganglionilor limfatici pulmonari măritați a scăzut în dimensiune și a fost apoi normalizat (Figura 6 ).

Figura 6.

CT ul  pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici. În contrast, faza târzie CT (contrast) arată un ganglion limfatic mărit (înconjurat) pe partea dreaptă, care a scăzut în timp și sa stabilizat. (A) 9 aprilie 2009, (B) 8 octombrie 2009, (C) 20 aprilie 2010, (D) 29 iulie 2013, (E) 25 august 2014, (F) 23 aprilie 2015.

Valorile parametrilor chimiei clinice ale serului de gradul 1 în conformitate cu NCI CTCAE [ 23 ] nu au fost observate.

Astfel, starea pacientului s-a îmbunătățit și a fost stabilă din octombrie 2009.

Cazul 3: Sarcomul histiocitar IV

Un bărbat născut în 1970 a avut dureri în partea dreaptă a abdomenului, febră și a pierdut aproximativ 10 kg de greutate corporală într-o perioadă scurtă de timp. Histologia probelor de biopsie din ganglionii limfatici din partea stângă a gâtului în octombrie 2009 prezintă sarcomul histiocitar caracteristic (figura 7 ).Probele de biopsie au fost pozitive pentru markerii specifici CD68, CD163 și lizozim [ 14, 24 ], precum și pentru CD8, CD43, S-100 și antigenul comun al leucocitelor (LCA). Indicele Ki-67 a fost de 80%; celulele au fost negative pentru citokeratina AE1 / AE3 (Ck AE1 / AE3), antigenul membranei epiteliale (EMA), CD4, CD56 și HMB45, determinate prin imunohistochimie.

contin

Figura 7.

Probele de biopsie ale ganglionilor limfatici ale pacientului cu sarcomul histiocitar. (A) Pata hematoxilin-eozină, mărire × 40; (B) pete de hematoxilin-eozină, mărire × 200; (C) pete de hematoxilin-eozină, mărire × 400; (D) celule tumorale LCA-pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (E) celule tumorale CD20 pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (F) celule tumorale S-100 pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (G) celule tumorale CD68 pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (H) celule tumorale pozitive CD163, imunohistochimie, mărire × 200; (I) celule tumorale pozitive cu lizozimă, imunohistochimie, mărire × 200. Scara de bare este de 50 μm.

Pacientul nu a avut o intervenție chirurgicală. În octombrie 2009, i-a fost prescris tratament simptomatic.oncovirusul Rigvir a fost administrat în medie o dată la 3 săptămâni timp de 6 ani, cu excepția a două întreruperi, iar tratamentul imunostimulator cu oncovirusul RigVir continuă.

În toamna anului 2011, pacientul a fost trimis Centrului de terapie virotică la Centrul Oncologic pentru un examen medical. El a fost apoi tratat cu radioterapie aplicată la ganglionii limfatici ai gâtului, la ganglionii limfatici para-aortic și iliac și la mediastin, cu 6 curse de doxorubicină și ciclofosfamidă. La Centrul Oncologic, el a primit Helixor P de ceva timp pe lângă Rigvir (cf. [ 25 ]).

Subpopulațiile de limfocite s-au măsurat în probele de sânge prelevate în noiembrie 2009 și iunie 2016. În comparație, nivelurile de CD3 + (număr absolut), CD4 + (numărul absolut și relativ) și raportul CD4 + supresoare CD4 + T au scăzut. Nivelurile de CD3 + (valoare relativă), celulele naturale ucigașe (CD16 + și CD56 +), CD8 +, CD19 + și CD45 + au fost toate în intervalul de referință.

Mărimea ganglionilor limfatici abdominali, gât și torace a fost redusă (Figurile 8 și 9 ).

Figura 8.

CT a pacientului cu sarcomul histiocitar. În contrast, faza târzie CT (contrast) a ganglionilor limfatici abdominali a scăzut în timp și s-a stabilizat. (A) 28 iulie 2011, (B) 13 octombrie 2011, (C) 2 aprilie 2012, (D) 1 octombrie 2015.

Figura 9.

Limita ganglionilor limfatici și datele terapiei pacientului cu sarcomul histiocitar. Diametrele ganglionilor limfatici abdominali, gâtului și toracelui au atins punctul maxim și apoi au scăzut în timp și s-au stabilizat. Data administrării Rigvir (+), chemo-terapie ( imagine ) și radioterapia ( imagine ) tratament.

Valorile parametrilor chimiei clinice ale serului de gradul 1 conform NCI CTCAE [ 23 ] nu au fost observate în timpul tratamentului cu Rigvir. Totuși, în timpul chimioterapiei și radioterapiei s-au observat valori ale gradului 2-3.

Astfel, starea pacientului s-a îmbunătățit și a fost stabilă din aprilie 2012.

Discuţie

Cei trei pacienți descriși aici au fost diagnosticați cu stadiul IV de melanom M1c, stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici și stadiul IV al sarcomului histiocitar. Ei au fost tratați pe termen lung cu viroterapie Rigvir, începând de la 1 până la 2 luni după diagnosticare în timpul perioadei de 3,5, respectiv 7,0 și respectiv 6,6 ani.

Supraviețuirea preconizată de 3 ani a pacienților cu melanom din stadiul IV tratați conform tratamentelor standard actuale este de aproximativ 15% [ 26 ]. Supraviețuirea preconizată de 3,5 ani pentru pacienții cu melanom în stadiul IV M1c este de aproximativ 10% [ 12, 13 ]; cu toate acestea, ultima estimare nu include subgrupurile la niveluri normale și ridicate ale LDH-ului seric la momentul diagnosticării. În stadiul III al melanomului, pacienții cu niveluri normale de LDH independent de subgrupul M1, supraviețuirea de 3,5 ani este de aproximativ 30% [ 12, 13 ]. Într-un studiu recent, supraviețuirea cu durata de 3 ani la pacienții cu melanom în stadiul IVb și IVc a fost de aproximativ 19-23% [ 6 ]. În timp ce timpul de supraviețuire preconizat pentru jumătate din pacienții cu melanom din stadiul IV M1c este de aproximativ 6 luni [ 13 ], pacientul prezent a fost diagnosticat cu mai mult de 42 de luni în urmă.

Supraviețuirea de 5 ani pentru cancerul pulmonar cu celule mici, etapa III, cu tratamentul standard actual, a fost calculată la 8,2% [ 15, 27 ]. În timp ce timpul de supraviețuire preconizat pentru jumătate dintre acești pacienți este de aproximativ 12 luni [ 27 ], pacientul prezent a fost diagnosticat cu mai mult de 85 de luni în urmă.

Sarcomul histiocitar este o boală rară, cu puține cazuri descrise în literatură și, prin urmare, nu există un tratament standard acceptat [ 14, 21 ]. Supraviețuirea relativă de 5 ani pentru grupul de vârstă 25-64 de ani la 77% [ 28 ]. Un studiu retrospectiv recent a calculat supraviețuirea globală de 5 ani la 45% (N = 9) [ 14]. Sarcomul histiocitar este adesea caracterizat prin progresie agresivă, cu un răspuns mic la terapie [ 11, 14, 21 ]. Rezultatul prezent ar putea sugera că, în acest pacient, tratamentul prealabil cu Rigvir a încetinit progresia bolii și a sensibilizat țesutul tumoral la chemo- și radioterapie.

Autorii sunt indatoriți  Andra Tilgase pentru revizuirea critică a manuscrisului.

  • Woller N, Gurlevik EUreche CISchumacher AKuhnel FOncolytic viruses as anticancer vaccinesFront Oncol 2014;4:188.
  • 2Russell SJ, Peng KWBell JCOncolytic virotherapyNat Biotechnol 2012;30:65870.
  • 3Donina S, Strele IProboka GAuzins JAlberts PJonsson B, et al. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic virotherapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective studyMelanoma Res2015;25:4216.
  • 4Alberts P. Rigvir. Safe and effective cancer therapyCancer Virotherapy 2015;1:69.
  • 5National Health Service of Latvia (Latvijas nacionalais veselibas dienests). Data for 2011-2015.
  • 6Andtbacka RH, Kaufman HLCollichio FAmatruda TSenzer NChesney J, et al. Talimogene Laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanomaJ Clin Oncol 2015;33:27808.
  • 7Ledford H. Cancer-fighting viruses win approvalNature 2015;526:6223.
  • 8Garklava R, Priedite IMuceniece ALong-Term Results of Surgical Treatment of Patients with Gastric and Rectal Cancer after Immunostimulation with a Nonpathogenic Enterovirus. Immunocompetence and Immunotherapy of Cancer Patients (In Russian)Kemerovo: Kemerovo Publishing House,1981:7791.
  • 9Bruvere R, Heisele OFerdats ARupais AMuceniece AEchovirus-mediated biotherapy for malignant tumours: 40 years of investigationActa Medica Lituanica 2002;9:97100.
  • 10Bruvere R, Heisele OFerdats ARupais AMuceniece AEchovirus-mediated biotherapy for malignant tumours: 40 years of investigation. Third Baltic Congress of Oncology, 2-4 May, Vilnius, Lithuania 2002; 251.
  • 11Grogan TM, Pileri SAChan JKCWeiss LMFletcher CDMHistiocytic sarcoma. In: Swerdlow SHCampo EHarris NLJaffe ESPileri SAStein HThiele JVardiman JW, editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues4th edGeneva, Switzerland: International Agency for Research on Cancer (IARC), WHO Press, 2008:3567.
  • 12Balch CM, Gershenwald JESoong SJThompson JFAtkins MBByrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classificationJ Clin Oncol 2009;27:6199206.
  • 13Edge SB, Byrd DRCompton CCFritz AGGreene FLTrotti AIAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual7th edNew York, NY: Springer, 2010:1648.
  • 14Gounder M, Desai VKuk DAgaram NArcila MDurham B, et al. Impact of surgery, radiation and systemic therapy on the outcomes of patients with dendritic cell and histiocytic sarcomasEur J Cancer 2015;51:241322.
  • 15American Cancer Society (ACS). Atlanta. Small cell lung cancer survival rates by stagewww.cancer.org/cancer/lungcancer-smallcell/detailedguide/small-cell-lung-cancer-survival-rates. Accessed 28 December 2015.
  • 16Mamdani H, Induru RJalal SINovel therapies in small cell lung cancerTransl Lung Cancer Res 2015;4:53344.
  • 17Ardizzoni A, Grossi FMeazza RFerrini SNew perspectives for the pharmacological and biological therapy of small cell lung cancerCrit Rev Oncol Hematol 1999;31:13545.
  • 18Govindan R, Page NMorgensztern DRead WTierney RVlahiotis A, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results databaseJ Clin Oncol2006;24:453944.
  • 19Campo E, Swerdlow SHHarris NLPileri SStein HJaffe ESThe 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applicationsBlood 2011;117:501932.
  • 20Chen X, Zhang LWang JGu YTuan JMa X, et al. Complete response after chemotherapy and radiotherapy of a tonsillar histiocytic sarcoma with regional lymph node involvement: a case report and review of the literatureInt J Clin Exp Med2015;8:1680812.
  • 21Abidi MH, Tove IIbrahim RBMaria DPeres EThalidomide for the treatment of histiocytic sarcoma after hematopoietic stem cell transplantAm J Hematol 2007;82:9323.
  • 22Muceniece A, Bruvere RVenskus DAlberts PRigvir. Guidelines on the use in Oncology4th edJelgava: Latvian Virotherapy Association, 2016.
  • 23U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) V4.032010179.
  • 24Vos JA, Abbondanzo SLBarekman CLAndriko JWMiettinen MAguilera NSHistiocytic sarcoma: a study of five cases including the histiocyte marker CD163Mod Pathol 2005;18:693704.
  • 25Steele ML, Axtner JHappe AKroz MMatthes HSchad FUse and safety of intratumoral application of European mistletoe (Viscum album L) preparations in OncologyIntegr Cancer Ther 2015;14:1408.
  • 26Balch CM, Buzaid ACSoong SJAtkins MBCascinelli NCoit DG, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanomaJ Clin Oncol 2001;19:363548.
  • 27Greene FL, Page DLFleming IDFritz AGBalch CMHaller DG, et al. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual. Part I6th edNew York, NY: Springer, 2002:1200.
  • 28Visser O, Trama AMaynadie MStiller CMarcos-Gragera RDe AR, et al. Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in EuropeEur J Cancer 2012;48:325766.

Remisiunea pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse la imuno- și viroterapie: caz clinic

Studiul de față prezintă cazul unui pacient cu cancer de prostată metastazat refractar hormonal, care a eșuat în tratamentul standard, dar a obținut remisia completă după tratamentul combinat cu hipertermie locală (LHT), virusul bolii Newcastle și vaccinarea cu celule dendritice (DC), care a fost o combinație neobișnuită.

În august 2005, pacientul a suferit o prostatectomie radicală. În ciuda tratamentului standard, pacientul a dezvoltat metastaze osoase progresive și a oprit terapia cancer alopata în iunie 2007. Începând cu luna octombrie 2007, pacientul a fost tratat cu LocalHyperThermia, viroterapie oncolitică și vaccinare celule dendritice DC. Nivelul antigenului specific prostatic (PSA), cu cel mai ridicat nivel de 233,8 ng / ml în ianuarie 2008, a scăzut la 0,8 ng / ml la sfârșitul lunii februarie 2008. În martie 2008, o reducere a metastazelor osoase ar putea fi detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni /tomografie computerizata PET/ CT. De atunci, nivelurile PSA au rămas scăzute și pacientul se descurcă bine. Tratamentul a indus un răspuns T-celule de memorie antitumorală de lungă durată. Acest lucru explică probabil eficacitatea pe termen lung a acestei noi abordări experimentale combinate de tratament.

Introducere

Cancerul de prostată este cea mai frecventă tumoare malignă la bărbați ( 1 ). Tratamentul convențional, inclusiv chirurgia și radioterapia, are efecte secundare potențiale, cum ar fi impotența sau incontinența, care pot afecta în mod semnificativ calitatea vieții. Prin contrast, imunoterapia specifică nu are efecte secundare severe, deoarece afectează numai celulele maligne și cruta țesutul sănătos. Vaccinarea cu celule dendritice (DC) este o strategie imunoterapeutică importantă. Viroterapia oncolitică și hipertermia pot avea funcții sinergice cu imunoterapia ( 2 ).

Aprobarea primului vaccin terapeutic anticanceros, sipuleucel-T, de către Administrația pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul cancerului de prostată refractar hormonal refractar în aprilie 2010 a impus o nouă eră de imunoterapie ( 3 ). Într-un studiu de fază III, după vaccinarea cu celule dendrice DC autologe activate, a fost demonstrat un timp prelungit de supraviețuire generală la pacienții care suferă de cancer de prostată rezistent la castrare4 ). În plus, un număr de alte studii clinice au raportat beneficiul clinic al vaccinării celule dendritice DC ( 5 ).

O altă abordare promițătoare este utilizarea virusurilor oncolitice care infectează preferențial celulele tumorale. Virusul bolii Newcastle (NDV) este un paramyxovirus ARN aviar cu un profil de siguranță ridicat la pacienții cu cancer. Cele trei proprietăți care fac oncovirusul NDV potrivit pentru combaterea cancerului uman sunt replicarea lor tumorală-selectiv, citotoxicitatea antitumorală și imunostimularea ( 6 ).

Hipertermia a fost utilizată pentru tratamentul unei game variate de tumori solide. Au fost dezvoltate diferite tehnici de aplicare a căldurii. Efectele celulare care au fost descrise includ inducerea apoptozei și expresia proteinelor de șoc termic (HSPs) ( 7 ). De asemenea, s-au observat efecte sinergice ale hipertermiei în asociere cu chimioterapie și iradiere ( 8 ). Studiul de față prezintă efectele combinării hipertermiei cu viroterapia oncolitică și imunoterapia bazată pe celule dendritice DC.

Raport de caz

Istoricul cazului

În octombrie 2007, un pacient de 75 de ani s-a prezentat la Centrul Imunologic și Oncologic (Köln, Germania) cu un cancer de prostată progresiv, hormonal refractar, cu un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSA) de 65 de zile și prezența metastazelor osoase. Pacientul a suferit anterior o prostatectomie radicală în august 2005, în momentul diagnosticului inițial. Stadializarea post-chirurgicală a fost pT3b pNX L1 V1 RO, cu un scor Gleason de 9 (5 + 4). În septembrie 2005, a fost efectuată o limfadenectomie bilaterală pelvină, care nu a demonstrat nici o dovadă a metastazelor (0/32). În octombrie 2005, pacientul a început suprimarea androgenului cu goserelin (3,6 mg o dată pe lună) și bicalutamidă (50 mg o dată pe zi), iar în ianuarie 2006 goserelinul a fost trecut la leuprorelin (10,72 mg, o dată la trei luni) . În ciuda tratamentului, nivelurile PSA ale pacienților au crescut și o metastază osoasă subcraniană s-a dezvoltat în martie 2006. Tumora a fost clasificată ca refractară la hormoni și suprimarea androgenului a fost întreruptă.Între martie și mai 2006, pacientul a suferit o radioterapie paliativă cu 45 Gy (30 x 1, 5 Gy), ceea ce a dus la scăderea nivelurilor de PSA de la 11,6 până la 6,5 ​​ng / ml (după prostatectomie PSA este normal nedetectabilă). Între martie 2006 și iunie 2007, pacientul a fost tratat cu ketoconazol (3 x 400 mg, o dată pe zi) și hidrocortizon (doză de dimineață, 20 mg și doză de seară, 10 mg pe zi), în încercarea de a bloca sinteza androgeniilor suprarenali și testiculari . În cadrul unui studiu clinic, octreotida a fost administrată experimental în perioada noiembrie 2006 – martie 2007. Datorită creșterii nivelurilor de PSA (de la 40,8 ng / ml la 60,5 ng / ml), octreotida a fost întreruptă în favoarea unei alte tentative de leuprorelină (10,72 mg , o dată la trei luni) între martie și iunie 2007. La încetarea deprivării androgenilor, creșterea nivelului de testosteron (de la 0,18 ng / ml în octombrie 2007 la 6,25 ng / ml în mai 2013, interval normal, 2,14-8,27 ng / ml) a fost documentata. În aprilie 2007, o scintigramă a evidențiat metastaze osoase în două coaste și sacrumul stâng. Din iulie 2007, nivelurile PSA au crescut în continuare, cel mai probabil datorită progresului metastazelor osoase. În septembrie 2007, tomografia cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) a evidențiat metastaze osoase răspândite pe scară largă, pe pelvis, pe humerusul drept și pe gât (ECAT EXACT 47, Siemens Medical Systems, Erlangen, Germania); vizualizat folosind MPI-Tool, (Advanced Tomo Vision GmbH, Kerpen, Germania)] ( figura 1A ). Spitalul universitar la care pacientul a fost tratat a sfătuit începerea chimioterapiei, dar pacientul a decis să înceapă imunoterapia. Până în octombrie 2007, nivelul PSA al pacientului a crescut la 98,1 ng / ml (Sistemul de selectare GEMINI GXL 16 PET / CT, Philips, Eindhoven, Olanda, vizualizat utilizând software-ul Syntegra Imaging versiunea 2.1, Philips) ( Figura 2A ).

Figure 1

18 tomografie F-colină-pozitron-emisie-tomografie / tomografie computerizată. (A) din septembrie 2007, înainte de imunoterapie. Îmbunătățiri multiple ale traselor focale în coloana vertebrală, a 5-a coasta dreapta și a bazinului. (B) Din martie 2008, după imunoterapie.Regresie distinctă 
Figure 2

Nivelul antigenului specific prostatic (PSA) din sânge (A) în cadrul terapiei convenționale și (B) sub imunoterapie. celule dendritice DC, vaccinarea cu celule dendritice; LHT, hipertermie locală; NDV, virusul bolii Newcastle.

imunoterapia

Între octombrie 2007 și iunie 2008, pacientul a fost tratat la Centrul Imunologic și Oncologic (Köln, Germania) cu hipertermie locoregională a pelvisului și toracelui și viroterapie oncolitică sistemică ondolitică de aproximativ două ori pe săptămână. În plus, în noiembrie 2007, pacientul a primit două sesiuni de hipertermie locală (LHT) a occiputului.

Între noiembrie 2007 și martie 2008, pacientul a primit cinci vaccinări cu celule dendritice DC cu pulse autogene combinate cu hipertermie moderată corporală. Între iulie și septembrie 2008, pacientul a fost tratat cu LocalHiperThermia pelvisului și toracelui, iar viroterapia oncolitică NDV o dată pe lună pentru a susține răspunsul imun.După septembrie 2008, nu a fost considerat necesar niciun tratament imunologic.

Hipertermia a fost administrată cu dispozitivul Oncothermia EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) cu o frecvență radiofrecvină de 13 MHz. În total, pacientul a primit 46 tratamente de hipertermie la torace, 54 la pelvis și două la occiput. Durata sesiunilor a fost de 50 min fiecare, pornind de la 60 W și mărind până la 130 W. Administrarea intravenoasă a 109 unități de formare a plăcilor de NDV (tulpina MTH-68) a fost furnizată pe sesiune.

DC celulele dendritice au fost diferențiate de monocitele autologe cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage și interleukină-4. Imaturele celule dendritice DC s-au pulsat cu un lizat din celulele carcinomului prostatic DU145 infectate cu NDV, denumite oncolizate. După maturizare, celulele au fost administrate intradermic simultan cu interferon-y (IFN-y, 0,1 mg), urmată de hipertermie moderată a întregului corp (temperatura, 38,5-39,0 ° C, dispozitiv infraroșu, Heckel-HT2000, Heckel Medizintechnik GmbH, Esslingen, Germania).

Rezultat și urmărire

La începutul lunii ianuarie 2008, nivelurile PSA au atins un maxim de 233,8 ng / ml. La sfârșitul lunii ianuarie și în cursul lunii februarie, nivelurile PSA au scăzut la 0,8 ng / ml. În martie 2008, o reducere a metastazelor osoase a fost detectată prin PET / CT ( Figura 1B ). Nivelul PSA a rămas scăzut până în prezent și a fost <0,03 ng / ml în decembrie 2013 ( Figura 2B ).

Deoarece a existat o remisie de cancer susținută, pacientul a fost testat pentru dezvoltarea unui răspuns imunitar al celulelor T de memorie antitumorală. În iulie 2011 a fost efectuat un test ImmunoSpot legat de enzimă (Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Germania) pentru a cuantifica numărul de celule T care secretă IFN-γ la contactul de scurtă durată (48 de ore) cu celule dendritice DC autologe cu pulsuri oncolizate. În ansamblu, s-a găsit că reacționează 150 ± 10 celule T circulatorii derivate din sânge la 100 000 de celule T, dar fără pulsarea oncolysate a existat doar un răspuns de fond al celulelor T și dendritice DC de 2 ± 1 celule.

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și a imaginilor însoțitoare.

Discuţie

Prima concluzie care poate fi făcută din acest studiu de caz este că imunoterapia poate avea un impact asupra cancerului de prostată metastatic(la oase). Procedurile descrise nu au provocat efecte secundare relevante.Abordarea experimentală de succes a implicat o combinație de hipertermie locala LHT, viroterapie oncolitică și vaccinare celule dendritice DC.Este posibil ca răspunsul la memoria imunologică observată a celulelor T să contribuie la efectele pe termen lung ale tratamentului, așa cum a fost descris recent pentru carcinomul de colon ( 9 ).

Cea de-a doua concluzie care poate fi făcută este că acest caz este de importanță și relevanță, deoarece demonstrează că imunoterapia nu se limitează la cancer de stadii incipiente , așa cum sa presupus anterior10 ).Rezultatele au fost obținute printr-o combinație nouă și bine fundamentată din punct de vedere științific a procedurilor biologice (NDV și DC) și fizice (LHT) care produc efecte sinergice. Strategia nu se limitează la un anumit tip de cancer și poate avea astfel implicații generale pentru oncologia clinică în general.

În ultimul timp, terapia alopata  tradițională pentru cancerul de prostată, în special prostatectomia radicală, a fost pusă la îndoială ( 11 ). În general, prezența metastazelor trebuie determinată înainte de prostatectomie. Ratele rămase și crescute post-chirurgicale PSA în cazul prezentului pacient au sugerat că au existat metastaze la momentul intervenției chirurgicale. Prin urmare, în acest caz particular, prostatectomia nu numai că a fost în zadar, dar a condus și la incontinență permanentă. Toate celelalte terapii convenționale au eșuat. În afară de imunoterapia descrisă, pacientul nu a fost tratat cu altă terapie convențională sau alternativă și nu a suferit modificări semnificative în stilul de viață.

În următoarea analiză, este prezentată o explicație pentru succesul acestui nou tratament combinat .Pentru a evita posibilele mecanisme de evadare imună, inclusiv schimbarea antigenului și inducerea toleranței de către tumoare, a fost utilizat un vaccin celule dendritice DC cu mai multe antigene de carcinom de prostată și s-au utilizat două strategii pentru introducerea semnalelor de pericol în celulele tumorale, constând din virusuri oncotitice și hipertermie.

Infecția cu NDV introduce ARN viral străin, activând receptorul-3 endosomal asemănător cu Toll, genă 1 inductibilă cu acid citoplasmic retinoic și proteinele viral hemaglutinin-neuraminidază virală cu membrană plasmatică, conducând la inducerea IFN-a și -β și potențarea imunității antitumorale mediată de celule T ( 10 ). Motivul pentru combinarea infecției cu hipertermie cu virusul a fost o sinergie așteptată, deoarece s-a raportat că LocalHyperTermia sporește vizarea și replicarea tumorilor virale ( 2 , 12 ). În plus, infecția virală și hipertermia determină fiecare un răspuns al stresului reticulului endoplasmatic ( 5 , 13 ), modifică expresia HSP 70/90 și proprietățile suprafeței (calreticulina) ale celulelor tumorale și induc mecanisme imunitare moarte ale celulelor tumorale ( 14 ). Aceasta conduce la absorbția de antigen prin celule dendritice DC gazdă, prezentarea încrucișată a antigenelor tumorale autologe și amorsarea celulelor T specifice. Vaccinarea ulterioară cu celule dendritice pulsate oncolizate are ca rezultat primirea și activarea în continuare a imunității antitumorale a celulelor T. În mod ideal, aceasta provoacă o reacție citotoxică eficientă antitumorală și conduce la memoria antitumorală de lungă durată a celulelor T. Vaccinarea cu celule dendritice DC a fost combinată cu hipertermia moderată a întregului corp, deoarece funcția celulelor dendritice DC poate fi crescută la temperaturi ridicate ( 15 ). Mai mult de trei ani după vaccinarea cu celule dendritice DC, un răspuns bun la nivelul celulelor T de memorie antitumorală a fost detectat la pacientul prezent.

Luate împreună, combinația de strategii imunoterapeutice diferite a condus la un succes terapeutic surprinzător la pacient. La un alt pacient cu carcinom prostatic metastazat inoperabil, tratat la Centrul Imunologic și Oncologic, o strategie similară a condus la o stabilizare susținută a bolii pe o perioadă de timp mai mare de patru ani. Combinația de vaccinare celule dendritice DC, aplicarea oncolitică NDV și hipertermia pare a fi eficientă și merită investigații suplimentare.

Studii unice de caz, cum ar fi studiul de față, pot oferi inovații importante și adăugiri la cunoștințele noastre medicale. Utilizarea unui singur caz, aprobată de Legea privind medicamentele germane ( 16 ), este importantă pentru pacienți și pentru progresul medical.

Abrevieri

DC celule dendritice
HSP proteine ​​de șoc termic
IFN interferon
LHT hipertermie locală
NDV Virusul bolii Newcastle

Referințe

1. Institutul Robert-Koch. Monitorizarea federală a bolilor de prostată. Robert Kock-Institut; Berlin: 2007. p. 36.
2. Eisenberg DP, Carpenter SG, Adusumilli PS, Chan MK, Hendershott KJ, Yu Z, Fong Y. Hipertermia potențează uciderea virale a herpesului oncolitic al cancerului pancreatic printr-o cale de protecție a șocului termic. Interventie chirurgicala. 2010; 148 : 325-334. PubMed ]
3. [Accesat la 7 august 2013]; Dendreon Comunicat de presa: FDA aproba PROVENGE (R) pentru tratamentul barbatilor cu cancer de prostata avansata. http: // http: // http: //investor.dendreon.com/releasedetail.cfm? ReleaseID = 533434 .
4. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, Redfern CH, Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, Schellhammer PF IMPACT investigatori. Imunoterapia cu Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411-422. PubMed ]
5. Draube A, Klein-González N, Mattheus S, Brillant C, Hellmich M, Engert A, von Bergwelt-Baildon M. Vaccinarea tumorilor pe bază de celule dendritice în cancerul de prostată și celulă renală: o revizuire sistematică și o meta-analiză. PLoS Unul. 2011; 6 : e18801. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Fournier P, Bian H, Szeberényi J, Schirrmacher V. Analiza a trei proprietăți ale virusului bolii Newcastle pentru combaterea cancerului: replicarea selectivă a tumorii, citotoxicitatea antitumorală și imunostimularea. Metode Mol Biol. 2012; 797 : 177-204. PubMed ]
7. Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T, Felix R, Riess H. Bazele celulare și moleculare ale hipertermiei. Crit Rev Oncol Hematol. 2002; 43 : 33-56. PubMed ]
8. Rao W, Deng ZS, Liu J. Revizuirea hipertermiei combinate cu radioterapie / chimioterapie asupra tumorilor maligne. Crit Rev Biomed Eng. 2010; 38 : 101-116. PubMed ]
9. Schirrmacher V, Fournier P, Schlag P. Vaccinuri cu celule tumorale autologe pentru imunoterapie postoperatorie activă specifică a carcinomului colorectal: supraviețuirea pe termen lung a pacientului și mecanismul de funcționare. Expert Rev Vaccine. 2014; 13 : 117-130. PubMed ]
10. Gulley JL, Madan RA, Schlom J. Impactul volumului tumorii asupra eficacității potențiale a vaccinurilor terapeutice. Curr Oncol. 2011; 18 : e150-e157. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, și colab. Studiul de prostată Cancer Intervenție vs Observare Trial (PIVOT) Grupa de studiu: prostatectomie radicală versus observație pentru cancerul de prostată localizat.N Engl J Med. 2012; 367 : 203-213. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Chang E., Chalikonda S, Friedl J, Xu H, Phan GQ, Marincola FM, Alexander HR, Bartlett DL.Direcționarea vacciniei către tumori solide cu hipertermie locală. Hum Gene Ther. 2005; 16 : 435-444.PubMed ]
13. Workenhe ST, Mossman KL. Viroterapia oncolitică și moartea celulelor canceroase imunogene: ascuțirea sabotului pentru îmbunătățirea strategiilor de tratament pentru cancer. Mol Ther. 2014; 22 : 251-256. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
14. Hou W, Zhang Q, Yan Z, Chen R, Zeh HJ, III, Kang R, Lotze MT, Tang D. Atrăgători ciudați: DAMP-urile și autofagia leagă moartea celulelor tumorale și imunitatea. Death Death Cell. 2013; 4 : e966.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
15. Knippertz I, Stein MF, Dörrie J, Schaft N, Müller I, Deinzer A, Steinkasserer A, Nettelbeck DM.Hipertermia ușoară îmbunătățește funcțiile celulelor dendritice derivate din monocite umane și oferă potențial pentru aplicații în strategiile de vaccinare. Int J Hyperthermia. 2011; 27 : 591-603. PubMed ]
16. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D CARE Group. Orientările CARE: elaborarea orientărilor clinice bazate pe consens pe baza studiului de caz. J Clin Epidemiol. 2014; 67 : 46-51. PubMed ]

Articolele din scrisorile de oncologie sunt oferite aici prin amabilitatea publicațiilor Spandidos

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214463/

Oncol Lett . 2014 Dec; 8 (6): 2403-2406.
Publicat online 2014 Oct 6 doi: 10.3892 / ol.2014.2588
PMCID: PMC4214463
Remisiunea pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse la imuno- și viroterapie: Un raport de caz
1 Centrul Imunologic și Oncologic, Köln, Germania
2 German Center for Cancer Research, Divizia de Imunologie Transferală, Heidelberg, Germania
Corespondența cu: Dr. Tobias Sprenger, Centrul imunologic și oncologic, 30-32 Hohenstaufenring, Köln D-50674, Germania, E-mail: ed.kzoi@regnerps

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer de sân cu metastaze hepatice extinse cu imunoterapie și viroterapie: caz clinic

Metastazele hepatice la cancerul mamar sunt asociate cu un prognostic slab. Raportăm supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer mamar și metastaze hepatice. După operație, pacientul a refuzat terapia anticanceroasa alopata standard suplimentară. În schimb, ea a fost tratată cu hipertermie locală, virusul bolii Newcastle și vaccinarea cu celule dendritice la Centrul Imunologic și Oncologic din Köln (IOZK), Germania. A fost raportată o calitate continuă a vieții și pacientul a supraviețuit mai mult de 66 de luni după diagnosticul inițial. Nici o recidivă sau alte metastaze nu s-au dezvoltat sub tratament. În urma tratamentului, o reacție de lungă durată a răspunsului la celulele T cu memorie reactivă poate fi documentată. Acest lucru explică eventual evoluția favorabilă a bolii. Deoarece această combinație de terapii nu este limitată la un anumit tip de tumoare, este necesară o explorare ulterioară.

Figura 1. Cursul răspunsului celulelor T în testul ImmunoSpot legat de enzimă.
105 celule T autologe activate prin celule dendritice DC mature autologe pulsate cu lizat din celulele cancerului de sân infectate cu virusul Newcastle, într-un test IFN-γ ELISPOT de scurtă durată.

Se prezintă numărul de celule T de memorie activată producătoare de IFN-γ, exprimat ca diferență între fundal (T + DC fără oncolizat) și proba de testare (T + DC cu oncolizat). Săgețile din partea de sus reprezintă vaccinarea celule dendritice DC, săgețile din partea de jos reprezintă imagistica medicală.

CT: tomografie computerizată; DC: Celula dendritică; ELISPOT: testul ImmunoSpot legat de enzimă.

În Germania, cancerul de sân este de departe cea mai frecventă malignitate la femei cu o incidență de 70.000 pe an [1]. Cancerul de sân cu metastaze hepatice este în prezent considerat incurabil și are un prognostic slab. Supraviețuirea medie este de 6 luni[2]. Orientările actuale [3] oferă un studiu privind tratamentul alopat , inclusiv chirurgie, hormonală, chimio- și radioterapie, precum și anticorpi. Din păcate, tratamentul alopat are efecte secundare severe care pot afecta calitatea vieții. Prin contrast, imunoterapia specifică este lipsită de efecte secundare severe, deoarece afectează numai celulele maligne și salvează țesutul sănătos.

Celulele anti-tumorale mediate de celulele dendritice (DC) sunt o strategie imunoterapeutică importantă. S-a demonstrat că induce răspunsuri antitumorale mediate de celule T în diverse boli maligne, inclusiv cancerul de sân. Curigliano și colab. [4] consideră vaccinarea cu celule dendritice DC pentru cancerul de sân „o realitate clinică”. Gelao și colab. [5] afirma ca imunoterapia este acum recunoscuta ca un element-cheie in tratamentul cancerului, inclusiv cancerul de san. Acestea furnizeaza un sondaj cuprinzator al studiilor preclinice si mai mult de 20 de studii clinice privind vaccinarea celule dendritice DC in cancerul de san.

O altă abordare promițătoare este folosirea virusurilor oncolitice care se reproduc preferențial în celulele tumorale. De exemplu, virusul oncolitic al bolii Newcastle (NDV) este un paramyxovirus ARN aviar cu un profil de siguranță ridicat la pacienții cu cancer. replicarea sa selectivă in tumori, citotoxicitatea antitumorală și proprietățile imunostimulatoare fac virusul NDV deosebit de potrivit pentru combaterea cancerului uman [6].

Hipertermia a fost utilizată pentru tratamentul unei game variate de tumori solide. Ea afectează sistemul imunitar [7] prin activarea celulelor ucigașe naturale, precum și a celulelor dendritice DC. Hipertermia radiofrecvenței provoacă de asemenea expresia proteinelor de șoc termic și poate duce la apoptoza în celulele maligne [8].

Acest studiu oferă un raport al tratamentului combinat cu hipertermie, viroterapie oncolitică și vaccinare cu celule dendritice DC. Recent, am raportat un caz de remisie pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse, folosind o abordare similară a tratamentului [9].

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214463/

 

Raport de caz

Istoricul cazului

În octombrie 2009, un pacient de 70 de ani a prezentat la Centrul Imunologic și Oncologic (IOZK, Köln, Germania) cancerul de sân ductal invaziv și metastazele hepatice primare. Pacientul a suferit anterior o rezecție segmentară a sânului stâng și extirparea ganglionilor limfatici axilari în octombrie 2009, la scurt timp după diagnosticarea inițială. Stadializarea postoperatorie a fost pT1c pN0 (0/10) M1 L0 V0 RO G2. Statutul receptorilor hormonali a fost ER80%, PR 5%, HER2 / Neu 50% (Scorul 3). Nu au fost găsite metastaze în radiografia toracică și în scintigrafia osului. Ecografia a arătat cel puțin șase metastaze hepatice confirmate cu biopsie. Din punct de vedere histologic, metastazele ar putea fi atribuite fără îndoială cancerului de sân. Conform liniilor directoare germane, pacientul a fost sfătuit să ia letrozol și, eventual, chimioterapie, în cazul progresului metastazelor hepatice în tratament. Pacientul a refuzat totuși tratamentul alopat cancer și a optat pentru o imunoterapie specifică.

imunoterapia

Între decembrie 2009 și aprilie 2010, pacientul a fost tratat la IOZK cu hipertermie radiofrecventă (RHT) a ficatului, combinată cu viroterapie oncolitică sistemică de aproximativ două ori pe lună. În plus, pacientul a primit cinci vaccinări cu celule dendritice DC care au fost pulsate cu lizat din celulele cancerului de sân infectate cu NDV (oncolizate). Între octombrie 2010 și decembrie 2012, pacientul a fost tratat cu hipertermie radiofrecventă RHT de ficat și viroterapie aproximativ o dată pe lună pentru a susține răspunsul imun. În luna mai 2012, 18F-FDG PET a evidențiat progresia metastazelor în ceea ce privește dimensiunea și metabolismul. De asemenea, un test ImmunoSpot legat de enzimă (ELISPOT) a evidențiat o scădere a numărului de celule T de memorie reactivă la cancer. Din aceste motive, terapia de vaccinare a fost reluată. Pacientul a primit alte trei vaccinări cu celule dendritice polarizate  DC1 activate [10] în mai 2012, decembrie 2012 și februarie 2013. Între noiembrie 2013 și iunie 2014, pacientul a primit tratamente lunare cu hipertermie radiofrecventă RHT și virusul NDV. În aprilie și mai 2014 și începând din octombrie 2014, tratamentul a fost administrat la fiecare patru până la șase săptămâni cu hipertermie radiofrecventă RHT, oncovirusulu NDV și hipertermie moderată a întregului corp.

Hipertermia a fost administrată cu dispozitivul Oncothermia EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) cu o frecvență radiofrecvină de 13 MHz. În total, pacientul a primit 52 de tratamente de hipertermie la ficat. Durata sesiunilor a fost de 50 de minute fiecare, începând de la 50 W și crescând la maxim 80 W pe sesiune, pacientul a primit 107 unități de formare a plăcilor NDV (tulpina onticietică MTH-68) intravenos pentru a viza țesutul tumoral încălzit.

celulele dendritice DC s-au diferențiat de monocitele autologe din sânge cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage și cu IL-4. Pentru primele cinci vaccinări celule dendritice DCs imature s-au pulsat cu un lizat din linia celulară de cancer de sân uman MDA-MB-453. Lizatul a conținut părți egale din celulele  care au fost pretratate prin hipertermie și celulele infectate anterior cu oncovirusul NDV. În urma maturării celulelor dendritice DC, celulele pulsate oncolizate au fost administrate intradermic. Pentru ultimele trei vaccinări, celulele dendritice DC-uri imature au fost activate cu oncovirusul NDV pentru a furniza celule polarizate dendritice DC1. Hipertermia moderată a întregului corp a crescut temperatura corpului la 38,5-40,0 ° C (dispozitiv infraroșu, Heckel-HT2000; Heckel Medizintechnik GmbH, Esslingen, Germania).

Rezultat și urmărire

În noiembrie 2010, 18F-FDG PET a arătat șapte metastaze în ficat. O altă examinare PET 18F-FDG din mai 2012 a arătat progresia acestor metastaze în dimensiune și metabolism, dar nu a evidențiat alte metastaze îndepărtate. În iulie 2014, o tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată (PET / CT) 18F-FDG nu a evidențiat o evoluție relevantă în comparație cu PET 18F-FDG din mai 2012. De asemenea, au fost excluse repetările locale și metastazele îndepărtate.

Pentru a determina succesul vaccinărilor și pentru a evalua necesitatea unor vaccinări ulterioare, au fost monitorizate răspunsurile celulelor T ale pacienților. Testarea a fost efectuată cu celule T izolate și celule endritice  DCs pulsate oncolizate din sângele periferic într-un test pe termen scurt, permițând să se cuantifice un răspuns imunitar anti-tumoral al memoriei T. Citirea a fost un test Enzyme-Linked IFN-γ ImmunoSpot (ELISPOT) (Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Germania). Celulele T care secretă IFN-y la contactul de scurtă durată (40 de ore) cu celule dendritice DC autologe pulsate oncolizate au fost cuantificate. Rezultatele sunt ilustrate în figura 1. Ele încep cu primul test înainte de vaccinare și se încheie cu ultimul test efectuat în ianuarie 2014. Răspunsurile celulelor T de memorie au crescut după vaccinare, dar au scăzut în 2012. După reluarea vaccinărilor cu celule dendritice DC, un răspuns profund a celulelor T memorie poate fi reconstituit. Aceste date coincid cu cursul clinic: un răspuns slab al celulelor T în mai 2012 a corespuns evoluției metastazelor hepatice observate în PET. După restabilirea unui răspuns puternic al celulelor T de memorie, metastazele hepatice au rămas stabile, așa cum a reieșit PET / CT în iunie 2014.

Tratamentul a fost bine tolerat.A fost raportată o calitate continuă a vieții. Pacientul își conduce gospodăria singură. Nu a fost internată niciodată după operația inițială. Până acum, ea a supraviețuit mai mult de 66 de luni după diagnosticul inițial. S-a obținut consimțământul informat în scris de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz.

Discuție

Consultarea unei supraviețuiri medii preconizate de 6 luni la pacienții cu cancer mamar și metastaze la distanță în ficat, supraviețuirea pe termen lung (> 66 de luni), precum și calitatea ridicată a vieții menținute la acest pacient este foarte surprinzătoare. Deoarece pacientul nu a primit nici o terapie alopata a metastazelor hepatice și nu a suferit modificări semnificative ale stilului de viață, efectul cel mai probabil trebuie atribuit acestei imunoterapii specifice. A fost propusă pentru prima dată conceptul de supraveghere imunologică a cancerului mai mult de patru decenii în urmă de Burnet [11]. În 2004, a fost propus conceptul predominant de imunoeditare [12] care descrie interacțiunile complexe în timp între o tumoare și sistemul imunitar al gazdei. Un răspuns citotoxic T-celule CD8 + pare să fie crucial pentru controlul creșterii tumorii. Prezența celulelor T CD8 + infiltrate tumoral a prezis un rezultat clinic mai bun în cancerul de sân [13]. O discuție încrucișată între celulele imunitare adaptive și cele înnăscute a fost aparent capabilă să influențeze răspândirea metastatică în cancerul de sân [14]. În plus, o evidență a  celulelor T memorie anti-tumorale a fost evidențiată ca fiind importantă pentru supraviețuirea pe termen lung [15]. Celulele T de memorie reactive la cancer se acumulează în special în măduva osoasă a pacienților cu cancer mamar [16]. Repertoriul specificității celulelor T de memorie reactive tumoral în măduva osoasă de la pacienții cu cancer mamar este polivalent și foarte individual [17]. Astfel de celule pot fi reactivate ex vivo de celule dendritice DCs autoloage pulsate cu lizat de tumoare autologe și prezintă reactivitate funcțională, incluzând respingerea autologe a xenotransplantului de tumori umane la șoareci NOD / SCID [18]. Astfel de celule pot fi, de asemenea, reactivate in situ, de exemplu, prin vaccinarea postoperatorie cu vaccinul autolog tumoral modificat cu oncovirusul NDV (ATV-NDV). Numărul de celule tumorale și viabilitatea au fost raportate ca fiind importante ca parametri de calitate și eficacitate la pacienții cu cancer mamar [19]. În acest caz, a fost detectat și documentat în timp un răspuns imunitar cu celule T-mediate anti-tumorale. Aceasta a fost probabil indus de combinația hipertermie RHT, viroterapia oncolitică cu oncovirusul NDV și vaccinarea specifică cu celule dendritice DC. Desigur, este dificil de constatat cum și în ce măsură măsurile respective au contribuit la stabilirea memoriei antitumorale. Combinația dintre diferite strategii imunologice pare rezonabilă pentru a obține efecte sinergice și pentru a combate mecanismele de scădere a imunității induse de tumori incluzând anergia celulelor T. Hipertermia RHT și oncovirusul NDV au fost combinate deoarece s-a raportat că hipertermia RHT sporește vizarea tumorii virale [20] și replicarea ]. De asemenea, vaccinarea a fost combinată cu hipertermia moderată a întregului corp pentru a spori funcția celulelor dedritice DC [22]. Infecția virală a celulelor tumorale și hipertermia provoacă un răspuns la stresul reticulului endoplasmatic, modifică proprietățile suprafeței celulelor tumorale și induce mecanisme de deces ale celulelor tumorale imunogene [23]. celulele dendritice DC de origine procesează oncolizatul viral și prezintă antigene tumorale autologe, . În plus, celulele T de memorie cu reacție tumorală preexistentă sunt probabil re-activate și extinse.celulele dendritice DC-urile pulsate cu oncoiză virală s-au dovedit a stimula puternic celulele T autologe de la pacienții cu cancer mamar [24]. Atât cantitatea, cât și calitatea răspunsului celulelor T de memorie au fost amplificate în comparație cu stimularea prin celulele dendritice DC pulsate cu lizatul tumoral fără oncovirusul NDV. Celulele T care răspund la oncolizatul viral au produs nu numai mai mult IFN-γ, ci și mai mult IFN-α și mai mult IL-15 [24]. În mod ideal, repertoriul celulelor T de memorie reactivă tumorală cuprinde celule T de memorie centrală și celule T de memorie efectoare [25] și includ celule T helper CD4 + și celule T citotoxice CD8 +. Conceptul nostru combină precondiționarea sistemului imunitar al pacientului cu hipertermie RHT și oncovirusul NDV cu vaccinarea anti-tumorală celule dendritice DC specifică. Aceasta pare a fi o strategie viabilă bazată pe implicarea celulelor T helper specifice oncolysate care determină upregulation la locul de vaccinare a chemokinei CCL3, îmbunătățind astfel migrarea celulelor dendritice DC [25].

Concluzie

Luate împreună, combinarea diferitelor strategii imunoterapeutice a provocat o acțiune anti- tumorală a răspunsului celulelor T memorie și a condus la un curs favorabil la acest pacient. Până în prezent, sute de pacienți cu malignități diferite au fost tratați la IOZK, aplicând o strategie similară. Acest lucru a condus la stabilirea reactivității pozitive a ELISPOT la aproximativ 80% dintre pacienții vaccinați. Conform experienței noastre, reactivitatea celulelor T cu memorie ELISPOT corelează cu un rezultat clinic pozitiv, chiar și la pacienții cu cancer avansat în stadiu. Deoarece tratăm pacienți singuri cu condiții prealabile inegale, este imposibil să cuantificăm ratele de succes. considerând răspunsul clinic frecvent și nivelul redus al efectelor secundare, această abordare merită o investigație suplimentară. În viitor, identificarea factorilor predictivi pentru capacitatea de reacție a pacientului ar contribui la creșterea ratei de răspuns. Studii unice de caz, cum ar fi cele de față, pot oferi inovație și creșterea cunoștințelor medicale. Suntem convinși că folosirea unui singur caz, așa cum este aprobată de Legea privind medicamentele germane, este importantă pentru pacienți și pentru progresul medical

https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/imt.15.48

Published Online:https://doi.org/10.2217/imt.15.48
%d blogeri au apreciat: