Arhive etichetă | vitamina C intravenoasă

Administrarea intravenoasă a vitaminei C Îmbunătățește numărul celulelor sanguine/trombocitopeni și calitatea vieții pacientului cu istoricul leucemiei mieloide acute recidivante

Logo-ul antiox

Link to Publisher's site
Antioxidanții (Basel) . 2018 Iul; 7 (7): 92.
Publicat online 2018 Jul 16. doi: 10.3390 / antiox7070092
PMCID: PMC6070822
PMID: 30012948

Abstract

O femeie de 52 de ani a prezentat Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate în octombrie 2014, cu o istorie a leucemiei mieloide acute recidivate (AML, diagnosticat în 2009 și recidivat în 2014).

Terapia cu vitamina C intravenoasă (IV) a fost inițiată (în 2014) după finalizarea chimioterapiei ca alternativă la transplantul de celule stem hematopoietice.

IV vitamina C a fost administrată de două ori pe săptămână la o doză de 70 g / perfuzie.

 În termen de 4 săptămâni de la inițierea terapiei IV cu vitamina C, a avut loc o îmbunătățire dramatică a indicilor de sânge al pacientului cu numărul celulelor plachetare crescând de la 25×109 / L la 196×109 / L și creșterea numărului de leucocite de la 0,29 x 10 9 / L până la 4,0 × 10 9 / L, cu alte îmbunătățiri observate în următoarele 18 luni. În plus, a existat o îmbunătățire clară și susținută a calității vieții pacientului în ceea ce privește calitatea vieții, evaluată utilizând un chestionar validat. Ea a rămas sănătos și în remisiune completă până în prezent.

Acest studiu de caz evidențiază avantajele vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML – leucemie mieloida acuta recidivata anterior.

1. Introducere

Până la 70% din pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) tratați cu chimioterapie vor recidiva, iar supraviețuirea globală de cinci ani este de aproximativ 25% [ 1 , 2 ]. Opțiunile de tratament pentru AML recidivata sunt în prezent limitate la transplantul de celule stem hematopoietice (HSC) [ 3 ]. Două studii recente au indicat un rol pentru vitamina C în suprimarea progresiei leucemiei prin mecanisme epigenetice [ 4 , 5 ]. S-a constatat că vitamina C a îmbunătățit diferențierea HSC și a scăzut numărul de celule blastice în circulație și progresia leucemiei în modele animale care au dus la o supraviețuire îmbunătățită.Animalele cu deficit de vitamina C s-au dovedit a avea niveluri mai ridicate de HSCs cu o funcție de auto-reînnoire îmbunătățită, care crește susceptibilitatea la leucemie. Pacienții cu afecțiuni maligne hematologice au statut mai scăzut de vitamina C decât subiecții martor, cu până la 58% care prezintă deficit [ 6 , 7 ], iar scăderea ulterioară a vitaminei C poate apărea după chimioterapie și transplantul celule stem umane HSC [ 8 , 9 ].Astfel, administrarea de vitamina C la pacienții cu deficit poate ajuta la restabilirea funcției și diferențierii HSC normale. Aici raportăm un caz de AML recidivă care a suferit o administrare regulată a vitaminei C în locul transplantului de HSC.

2. Raport de caz

Pacientul a semnat un formular de consimțământ care permite prezentarea cazului ei. La 5 mai 2009, un pacient de 47 de ani a fost internat în Spitalul Auckland din Noua Zeelandă și a fost diagnosticat cu leucemie mieloidă acută (AML, măduvă osoasă 75% blastică, cariotip normal, NPM +, FLT3 + cu raport alelic 0,01). Ea a urmat: inducție cu daunorubicină / cytarabină (ARA-C) și a fost introdusă o linie Groshong. Ea a suferit patru cicluri de chimioterapie cu DA (daunorubicină, citarabină) × 2MACE (amsacrină, citarabină, etopozidă) și MidAC (mitoxantronă, citarabină). Aceasta a fost complicată de o presupusă infecție pulmonară invazivă Aspergillus și a fost tratată cu Voriconazol oral timp de trei luni. La admitere a fost observată o goitră și a fost diagnosticată cu hipotiroidism (hormonul tiroidian de stimulare (TSH) 54 mU / L, tiroxină (T4) 7,7 pmol / L). Ea a avut anticorpi tiroidieni pozitivi și a fost prescris tiroxină 50 mcg / zi.

În urma fiecărui ciclu de chimioterapie, ea a fost readmisă cu o febră neutropenică, care necesită terapie cu antibiotice. La 9 mai 2009, ea a dezvoltat o febră neutropenică și a început cu cefepimă empirică și gentamicină în așteptarea rezultatelor culturii sângelui. Pe aceste antibiotice, ea a dezvoltat diaree și o erupție cutanată pe picioarele ei, care a fost diagnosticată ca eritem multiform și se credea că este cauzată fie de cefepimă, fie de alopurinol, care i-au fost prescrise. Ambele medicamente au fost întrerupte și a fost testată pe meropenem. Acest medicament este un antibiotic beta-lactam administrat de IV pentru infecții mai grave.

Până la 14 mai 2009, febra sa persistat și nu s-a găsit o cauză evidentă la momentul respectiv. Rezistența la tomografie computerizată (HRCT) a confirmat faptul că pieptul a fost normal. IV A fost inițiată amfotericina B. În cele din urmă, Staphylococcus epidermidis a fost crescut dintr-o probă de cultură de sânge prelevată de pe linia Groshong. Amfotericina B a fost întreruptă și a fost inițiată IV vancomicina.Febra ei a fost rezolvată și ea a fost externată acasă cu IV vancomicină pentru încă cinci zile. Numărul de trombocite înaintea externarii a fost <10 × 109 / l. Ea a primit o transfuzie de trombocite înainte de externarea ei.

La 25 mai 2009, ea a fost readmisă cu febră neutropenică. Ea a fost tratată din nou cu meropenem și vancomicină. Avea hemoglobină (Hb) 88 g / l și trombocite 20 × 10 9 / L la admitere. Ea a primit transfuzie cu globule roșii și cu trombocite, dar a dezvoltat o reacție la transfuzia de trombocite, care a fost administrată cu hidrocortizon și cetirizină. După două zile a fost eliberată pe augmentin timp de cinci zile și încă două zile de vancomicină. Cele patru cicluri de chimioterapie au fost finalizate până în octombrie 2009.

A fost revizuită periodic de către Clinica de Hematologie până la data de 5 mai 2014, când a fost externată din clinică în remisiune completă. A rămas sănătoasă până în august 2014, când a dezvoltat din nou o neutropenie și o trombocitopenie. O măduvă osoasă aspirată la 20 august 2014 a dezvăluit o AML recidivantă cu 61% blaste de morfologie similară și cu o expresie a markerului celular ca și diagnosticul inițial. În acest moment, ea a avut, de asemenea, intoleranță limită la glucoză cu HbA1c de 40 mmol / mol.A văzut un hematolog, care a sugerat chimioterapie intensivă și transplant de măduvă osoasă alogenă.Hematologul a declarat: „fără transplant, tratamentul este extrem de improbabil și chiar și cu un transplant, se confruntă cu o morbiditate semnificativă legată de transplant și cu un risc apreciabil de recădere, dar cu o oportunitate de vindecare potențială”.

Pacientul a decis să urmeze chimioterapie, dar a respins un transplant de măduvă osoasă. Chimioterapia cu inducție a fost începută la 29 august 2014. Biopsia măduvei osoase la 1 octombrie 2014, a demonstrat o remisiune completă a AML (cu 4% blastică). Nu mai urma chimioterapie.

Terapia cu vitamina C intravenoasă

La 10 octombrie 2014, pacientul a avut prima consultație la Clinica de Integrare a Opțiunilor de Sănătate, Auckland, Noua Zeelandă. Her Hb la acea vizită a fost de 93 g / L și plachete 27 × 10 9 / L. A existat o discuție cu pacientul, în prezența fiicei sale, despre protocolul clinicii potrivit căruia infuziile cu IV vitamine C nu sunt oferite în mod obișnuit persoanelor cu un număr de trombocite mai mic de 50 × 10 9 / L. După consimțământul informat, a ales să aibă perfuzii cu vitamina C IV.

G6PD ei a fost normal (testat din cauza anemiei hemolitice potențiale cu deficiență G6PD).

A început tratamentul cu vitamina C la data de 7 noiembrie 2014 și i-au fost prescrise de două ori pe săptămână perfuzii cu vitamina C la 70 g / perfuzie.Concentrația inițială de pre-perfuzie cu vitamina C, măsurată înainte de prima doză de test de vitamina C la 7 noiembrie 2014, a fost de 0,66 mg / dl (37,5 pmol / l). Această concentrație plasmatică este considerată inadecvată, fiind ≥50 μmol / L (0,88 mg / dl) fiind adecvată și ≥ 70 μmol / L (1,23 mg / dl) este saturată [ 10,11 ]. Nivelurile plasmatice ale vitaminei C plasmatice post-perfuzare au fost evaluate în mod regulat pentru a confirma că nivelul propus al acidului ascorbic a fost atins ( Tabelul 1 ) [ 12 ]. Pacientul a efectuat teste complete de sânge săptămânal (CBC) și teste ale funcției renale și, de asemenea, i-au fost prescrise suplimente suplimentare orale ( Tabelul 2 ).

tabelul 1

 doză de vitamina C IntraVenoasa perfuzată în pacient și post-perfuzie cu acid ascorbic, nivel terapeutic în plasma sanguină.

Data (Zi / Lună / An) IV Doza de vitamina C (g) AATL (mg / dl) 1 AATL (mmol / l)
21/11/14 70 451 26
8/01/15 70 286 16
9/01/15 75 435 25
17/02/15 70 373 22
24/03/15 70 394 22
8/05/15 70 465 26
12/06/15 65 373 21
17/08/15 65 350 20
15/09/15 65 347 20
1/10/15 65 368 21
3/12/15 65 369 21
9/02/16 65 315 18
19/02/16 65 389 22
24/06/16 65 352 20

1 Acidul ascorbic a fost măsurat utilizând cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) cu detecție electrochimică [ 13 ]. Nivelul țintă pentru nivelul terapeutic al acidului ascorbic (AATL) este de 350-400 mg / dl (sau 20-23 mmol / l) [ 14 , 15 ].

tabel 2

Medicație suplimentară luată concomitent cu infuzia IV de vitamina C de către pacient.

Suplimente Admisie / zi
Acid alfa lipoic 1 600 mg
ascorbat Sodiu 2000 mg
Vitamine B 2 1000 mg
Vitamina D 5000 de unități
Vitamina K1 1500 mcg
Vitamina K2-MK4 1000 mcg
Vitamina K2-MK7 200 mcg

1 Amestec de enantiomeri R și S. Forma biologic activă a vitaminelor B multiple.

 

Înainte de inițierea tratamentelor cu IV vitamine C, Hb a pacientului a fost de 107 g / l, trombocite 25 × 109/ L și celule albe (WBC) 0,29 × 10 9 / L. Până la data de 19 decembrie 2014, la 42 de zile de la începerea perfuziei cu IV de vitamina C, Hb a crescut la 111 g / l, trombocite la 196 x 109 / L ( Figura 1 ) și WBC la 4 × 10 9 / L . La data de 7 septembrie 2017, Hb a fost de 124 g / l, numărul trombocitelor a fost de 227 × 109/ L, iar numărul de WBC a fost de 6,5 × 10 9 / L cu un diferențial normal.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g001.jpg

Numărătoarea celulelor plachetare la pacienți înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de trombocite este de 150-400 (× 10 9 / L).

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is antioxidants-07-00092-g002.jpg

Numărul de celule albe din sânge (WBC) la pacient înainte și după tratamentul cu IV vitamina C. Linia întreruptă indică data inițială a vitaminei C IV. Intervalul normal al numărului de WBC este de 4,5-11 (× 10 9 / L).

 

Calitatea vieții (QoL) a pacientului a fost măsurată înainte și pe parcursul terapiei IV cu vitamina C, utilizându-se Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului pentru Calitatea Vieții (EORTC QLQ-C30), care a fost utilizată anterior pentru a evalua calitatea vietii QoL după terapia IV cu vitamina C [ 16 , 17 ]. La șase săptămâni de la începerea perfuziei cu IV vitamine C, scorul său global de stare de sănătate a crescut de la 58 la 83, scorul său funcțional general a crescut de la 89 la 98, iar scorul general al simptomului a scăzut de la 39 la 8 ( tabelul 3 ). Aceasta a fost o îmbunătățire semnificativă a calității ei, care a fost menținută până în prezent.

Tabelul 3

Calitatea scorului de viață măsurată utilizând EORTC QLQ-C30.

Data (Zi / Lună / An) Starea de sănătate globală Cântare funcționale Cântărirea simptomelor
Linia de bază (10/10/14) 1 58.3 88.9 38.5
6 săptămâni (17/12/14) 83.3 97.6 7.7
3 luni (05/02/15) 83.3 97.8 5.1
6 luni (07/05/15) 83.3 95,6 7.7
12 luni (11/11/15) 83.3 97.8 7.7

1 Ancheta de bază a fost finalizată la prima consultare. Următoarele runde de sondaj au fost calculate începând cu prima dată de tratament cu vitamina C la data de 7/11/14.

 

Pacientul a continuat perfuzii de 70 g iv de vitamina C, de două ori pe săptămână, până în august 2015, când pacientul sa simțit atât de bine încât a decis să reducă frecvența perfuziilor de vitamina C iv la o dată pe săptămână. Începând cu 21 septembrie 2017, ea a avut 141 infuzii de vitamina C IV. Nivelul ei de vitamina C din sânge (AATL) post-perfuzie a fost de aproximativ 360 mg / dl (intervalul terapeutic vizat este de 350-400 mg / dl) [ 14 , 15 ]. A redus acum o perfuzie lunară, dar își menține aportul oral de vitamina C, precum și celelalte suplimente. Pacientul rămâne dpdv clinic foarte bine și a rămas în remisiune completă.

3. Discuție

Utilizarea de medicamentelor complementare și alternative este substanțială în populația generală [ 18 ]. Doze mari de vitamina C IV, în special, sunt căutate de mulți pacienți cu cancer [ 19 ]. Motivul pentru administrarea IV este capacitatea de a ocoli absorbția intestinală regulată a vitaminei C orale, rezultând astfel concentrații plasmatice de 20 de ori mai mari cu perfuzie IV20 ]. Aceste concentrații ridicate de vitamina C pot genera indirect peroxid de hidrogen prin mecanismul dependent de ioni de metale tranziționale și se crede că acesta vizează în mod specific și ucide celulele canceroase [ 21 ]. Administrarea IV poate fi, de asemenea, necesară pentru a facilita difuzia vitaminei C în tumori cu modularea ulterioară a căilor importante de semnalizare celulară [ 22 , 23 ]. Deși dovezile privind eficacitatea vitaminei C împotriva tumorilor solide sunt în prezent limitate, cercetările recente indică un rol posibil al vitaminei C în modularea anumitor malignități hematologice care sunt sensibile la efectele epigenetice de reglare a vitaminei C [ 4 , 5 ]. Vitamina C este capabilă să reglementeze activitatea enzimelor specifice epigenetice supresoare tumorale (TET), care conțin mutații la o proporție de pacienți cu leucemie acuta mieloida AMB [ 24 , 25 ].

Scopul acestui studiu de caz a fost acela de a documenta beneficiile vitaminei C IV ca terapie de susținere pentru AML recidivata anterior. În acest caz, după tratamentul IV cu vitamina C, pacientul a recăpătat valori normale pentru numărul absolut de neutrofile circulante (> 1 × 109 / L) și numărul de trombocite (> 100 × 109 / L). Studiile de cultură a celulelor au arătat că vitamina C poate restabili profilurile expresive de expresie a supresoarelor tumorale și maturizarea celule stem umane HSC [ 4 , 26 ]. Deși statutul epigenetic (mutația TET) a pacientului nu a fost evaluat, este posibil ca ea să aibă mutațiile care răspund la tratamentul cu vitamina C. Pacientul rămâne clinic foarte bine. În plus față de suplimentele de vitamine, pacientul a încorporat, de asemenea, un stil de viață sănătos și schimbări alimentare, cum ar fi dieta vegetariană și remedii pe bază de plante (de exemplu, vâsc și ulei din semințe de chimen negru).Aceste suplimente și modificări ale stilului de viață au contribuit la rezultatele dramatice realizate de acest pacient. Prin urmare, contribuția relativă a terapiei IV cu vitamina C nu a putut fi evidențiată. De asemenea, este posibil ca vitamina C să funcționeze sinergic cu alte suplimente. Astfel, în acest caz, s-a observat că chimioterapia urmată de terapia IV cu vitamina C, combinată cu o dietă sănătoasă și alte suplimente, a sprijinit calitatea vieții pacientului în curs de desfășurare și remisia LAM.

Administrarea medicamentelor chimioterapeutice la pacienți poate duce la epuizarea nivelurilor de vitamină C și la un impact negativ asupra calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea [ 17 ].Astfel, administrarea vitaminei C la acești pacienți poate contribui la îmbunătățirea calității vieții prin completarea nutrienților esențiali și prin contracararea efectelor secundare toxice ale chimioterapiei. Într-adevăr, pacientul a avut inițial un statut inadecvat al vitaminei C și am observat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții pacientului în ceea ce privește sănătatea după inițierea terapiei IV cu vitamina C, care a fost menținută până în prezent. Incidenta AML creste dramatic cu varsta si prognosticul pentru varstnici este saraca, doar 10% supravietuind la cinci ani de la diagnostic [ 2 ]. Ca rezultat al efectelor toxice ale terapiei, inclusiv mielosupresia și riscul crescut de infecție, chimioterapia nu poate fi oferită persoanelor în vârstă, caz în care vitamina C iv poate fi o opțiune paliativă viabilă pentru acești pacienți datorită siguranței relative. În plus, un studiu recent privind doza redusă de gram de vitamina C administrată cu DCAG (decitabină, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, citarabină, aclarubicină) la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută a arătat o incidență crescută a remisiunii complete după prima inducție și supraviețuirea generală prelungită în comparație cu DCAG singur27 ].

4. Concluzii

Administrarea unei doze mari de vitamina C la pacienții cu LMC recidivă anterior poate ajuta la restabilirea numărului normal de celule și a funcției sanguine. Se observă, de asemenea, o îmbunătățire a calității vieții. Studiile clinice viitoare privind vitamina C IV pentru cancerele hematologice trebuie să vizeze pacienții cu mutațiile relevante (TET) sau să încerce să includă analiza subgrupă a pacienților cu aceste mutații.

Recunoasteri

Mulțumim pacientului că ne-a dat permisiunea de a-i prezenta rezultatele. ACC este susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship (# 16/037).

Contribuțiile autorului

MNF a tratat pacientul și probe colectate, AA, SP și MGF au analizat probe și date, MNF și ACC au scris hârtia, care a fost editată de AA, SP și MGF

Finanțarea

Această cercetare nu a beneficiat de finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Yin JA, Grimwade D. Evaluarea minimă a bolii reziduale în leucemia mieloidă acută. Lancet. 2002; 360: 160-162. doi: 10.1016 / S0140-6736 (02) 09419-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Howlader N., Noone AM, Krapcho M., Miller D., Episcopul K., Kosary CL, Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A. și colab. SEER Cancer Review Statistics, 1975-2014. Institutul Național de Cancer;Bethesda, MD, SUA: 2016. Google Scholar ]
3. Appelbaum FR Transplantul de celule hematopoietice dincolo de prima remisie. Leucemie. 2002; 16 : 157-159. doi: 10.1038 / sj.leu.2402345. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin GH, Wang J., Ng V., Xia B., Witkowski MT, Mitchell-Flack M. și colab. Restaurarea funcției TET2 blochează auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Cell. 2017; 170 : 1079-1095.e20. doi: 10.1016 / j.cell.2017.07.032. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Agathocleous M., Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E., Zhao Z., Crane GM, Cowin BL, Bruner E., Murphy MM, Chen W., și colab. Ascorbat reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leucemogeneză. Natură. 2017; 549 : 476-481. doi: 10.1038 / natura23876. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M., Germeraad WT, Bos GM Nivelurile serice ale acidului ascorbic sunt reduse la pacienții cu malignități hematologice. Rezultate Immunol. 2016; 6 : 8-10. doi: 10.1016 / j.rinim.2016.01.001. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Liu M., Ohtani H., Zhou W., Orskov AD, Charlet J., Zhang YW, Shen H., Baylin SB, Liang G., Gronbaek K., și colab. Vitamina C mărește mimica virale indusă de 5-aza-2′-deoxicidină. Proc. Natl. Acad.Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2016; 113 : 10238-10244. doi: 10.1073 / pnas.1612262113.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Nannya Y., Shinohara A., Ichikawa M., Kurokawa M. Profilul secvențial al vitaminelor și oligoelementelor în faza acută a transplantului de celule stem alogene. Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2014; 20 : 430-434. doi: 10.1016 / j.bbmt.2013.12.554. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Rasheed M., Roberts CH, Gupta G., Fisher BJ, Leslie K., Simmons GL, Wiedle CM, McCarty JM, Clark WB, Chung HM și colab. Niveluri scăzute ale vitaminei C în plasmă la pacienții supuși transplantului de celule stem (Abstract) Biol. Transplantul de maduva sanguina. 2017; 23 : S286-S287. doi: 10.1016 / j.bbmt.2016.12.446. CrossRef ] Google Scholar ]
10. Lykkesfeldt J., Poulsen HE Este suplimentarea cu vitamina C benefică? Lecții învățate din studii controlate randomizate. Br. J. Nutr. 2010; 103 : 1251-1259. doi: 10.1017 / S0007114509993229. PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Grupul pentru Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară privind produsele dietetice Nutriție și alergii Aviz științific privind valorile dietetice de referință pentru vitamina C. EFSA J. 2013; 11 : 3418.Google Scholar ]
12. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ, 2, et al. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): Rezultatele unui studiu clinic de fază I. Cancer Chemother.Pharmacol. 2013; 71 : 765-775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Lykkesfeldt J. Măsurarea acidului ascorbic și a acidului dehidroascorbic în probele biologice. Curr.Protoc. Toxicol. 2002 doi: 10.1002 / 0471140856.tx0706s12. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Mikirova NA, Casciari JJ, Hunninghake RE, Riordan NH Protocolul acidului ascorbic intravenos pentru pacienții cu cancer: rațiune științifică, farmacologie și experiență clinică. Funct. Foods Health Dis.2013; 3 : 344-366. Google Scholar ]
15. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic ucid selectiv celulele canceroase: Acțiune ca un pro-medicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Aaronson NK, Ahmedzai S., Bergman B., Bullinger M., Cull A., Duez NJ, Filiberti A., Flechtner H., Fleishman SB, de Haes JC, et al. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie.J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85 : 365-376. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 2014; 4 : 283. doi: 10.3389 / fonc.2014.00283.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Harris P., Rees R. Prevalența utilizării medicamentelor complementare și alternative în rândul populației generale: o revizuire sistematică a literaturii. Complement. Ther. Med. 2000; 8 : 88-96. doi: 10.1054 / ctim.2000.0353. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. Vitamina C: Utilizarea intravenoasă de către medicii complementari și medicina alternativă și efectele adverse. Plus unu. 2010; 5 : e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann. Intern. Med.2004; 140 : 533-537. doi: 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Asorbatul parenteral ca terapie pentru cancer: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxid. Redox Signal. 2013; 19 : 2141-2156. doi: 10.1089 / ars.2013.5372.Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Kuiper C., Vissers MC, Hicks KO Modelarea farmacocinetică a difuziei ascorbatului prin țesutul normal și tumoral. Radic gratuit. Biol. Med. 2014; 77 : 340-352. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.09.023. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Kuiper C., Vissers MC Ascorbate ca un co-factor pentru dioxigenazele dependente de Fe și 2-oxoglutarat: Activitatea fiziologică în creșterea și progresia tumorii. Față. Oncol. 2014; 4 : 359. doi: 10.3389 / fonc.2014.00359. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Mastrangelo D., Pelosi E., Castelli G., Lo-Coco F., Testa U. Mecanisme de efecte anti-cancer ale ascorbatului: Activitatea citotoxică și modularea epigenetică. Celulele sanguine Mol. Dis. 2018; 69 : 57-64.doi: 10.1016 / j.bcmd.2017.09.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V., James C., Trannoy S., Masse A., Kosmider O., Le Couedic JP, Robert F., Alberdi A., și colab. Mutația în TET2 în cancerele mieloide. N. Engl. J. Med. 2009; 360 : 2289-2301. doi: 10.1056 / NEJMoa0810069. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Huijskens MJ, Walczak M., Koller N., Briede JJ, Senden-Gijsbers BL, Schnijderberg MC, Bos GM, Germeraad WT Avansul tehnic: Acidul ascorbic induce dezvoltarea celulelor T dublu-pozitive din celule stem hematopoietice umane din celulele stromale. J. Leukoc. Biol. 2014; 96 : 1165-1175. doi: 10.1189 / jlb.1TA0214-121RR. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Zhao H., Zhu H., Huang J., Zhu Y., Hong M., Zhu H., Zhang J., Li S., Yang L., Lian Y., și colab.Sinergia vitaminei C cu decitabină activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk. Res. 2018; 66 : 1-7. doi: 10.1016 / j.leukres.2017.12.009. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele din antioxidanți sunt oferite aici prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Edituri Digitale (MDPI)

Vitamina C intravenoasă pentru tratamentul cancerului – identificarea lacunelor curente din cunoștințele noastre

Abstract

Utilizarea vitaminei C intravenoase (IVC) pentru terapia cancerului a fost mult timp o zonă de controverse intense. În ciuda acestui fapt, doza mare de IVC a fost administrată de zeci de ani de către medicii de îngrijire medicală complementară și medicii, cu o bază de dovezi reduse care au dus la practici clinice inconsecvente. În această revizuire, prezentăm o serie de întrebări relevante atât pentru cercetători, cât și pentru medici, precum și pentru pacienții înșiși, pentru a identifica lacunele actuale din cunoștințele noastre. Aceste întrebări includ:

Au pacienții oncologici  compromis statutul de vitamină C?

Se administrează intravenos -calea optimă de administrare a vitaminei C?

Este IVC sigura?

Are IVC interferente cu chimioterapia sau radioterapia?

IVC reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei și îmbunătățirea calității vieții?

Care sunt mecanismele relevante de acțiune ale IVC?

Care sunt dozele optime, frecvența și durata terapiei IVC?

Cercetătorii au făcut pași masivi în ultimii 20 de ani și au abordat multe din aceste aspecte importante, cum ar fi cea mai bună cale de administrare, siguranță, interacțiuni cu chimioterapia, calitatea vieții și mecanismele potențiale de acțiune. Cu toate acestea, încă nu știm răspunsurile la o serie de întrebări fundamentale legate de cea mai bună practică clinică, cum ar fi cât de mult, cât de des și de cât timp va administra IVC pacienților cu oncologie. Aceste întrebări indică calea viitoare atât pentru cercetarea de bază, cât și pentru studiile clinice viitoare.

Introducere

De-a lungul anilor, numeroase studii epidemiologice au evidențiat o scădere a incidenței cancerului și o supraviețuire mai bună la pacienții cu un aport mai mare de vitamina C sau cu concentrații plasmatice mai mari ale vitamineiCarr and Frei, 1999b , Harris et al., 2014 ). Deși vitamina C este adesea considerată un bun marker al aportului de fructe și legume ( Block et al., 2001 ), vitamina are funcții esențiale în organism, inclusiv roluri integrale în diferite mecanisme anti-cancer ( Du et al., 2012 ). Datorită funcțiilor pleiotropice ale vitaminei C, optimizarea nivelurilor sale în organism prin dietă și suplimente ar putea fi benefică pentru pacienții oncologi. În sprijinul acestei premise, studiile efectuate pe un model de șoarece care necesită vitamina C indică faptul că administrarea orală a acestor animale poate afecta dezvoltarea tumorilor și poate crește rata de respingere a celulelor tumorale implantate ( Campbell și colab., 2016a ; Cha și colab., 2016 ). Acest lucru sugerează un rol important pentru vitamina C în apărarea gazdă împotriva cancerului.

Tratamentul cancerului, în schimb, se presupune că necesită doze mult mai mari de vitamina C decât aportul alimentar normalParrow et al., 2013 ). De fapt, doza mare de vitamina C (IVC) intravenos a fost administrată de medici timp de mai multe decenii ca terapie complementară și alternativă pentru pacienții oncologici ( Padayatty et al., 2010 ). Această practică a continuat, în pofida controverselor semnificative din domeniu, ca urmare a două studii clinice de mare amploare efectuate la sfârșitul anilor ’70, care au dezvăluit descoperirile inițial încurajatoare ale lui Cameron și Pauling (1976 , 1978 , Creagan et al., 1979 , Moertel et. al., 1985 ). Datorită lipsei unei baze puternice de dovezi pentru informarea practicii clinice adecvate, există inconsecvențe semnificative în administrarea terapiei IVC la pacienții oncologici ( Padayatty et al., 2010 ). Acestea includ o variabilitate imensă a dozei, frecvența și durata administrării vitaminei C.

Cercetările din anii 1990 care subliniază diferențele importante dintre farmacocinetica orală și IVC au determinat o creștere a cercetărilor noi în domeniul IVC cu numeroase studii in vitro , preclinice și clinice ( Parrow et al., 2013 , Fritz și colab., 2014 ) . Studiile in vitro au oferit perspective utile asupra potențialelor mecanisme de acțiune și studiile preclinice au arătat eficacitatea promițătoare a IVC, cu toate acestea, studiile clinice s-au limitat până în prezent la studiile de fază I și studiile farmacocinetice ( Du et al., 2012 ; Parrow și colab., 2013 ). Ca rezultat al problemelor de proiectare a studiilor cu multe din studiile clinice anterioare, există controverse cu privire la eficacitatea IVC în tratamentul cancerului ( Wilson et al., 2014 ).Multe dintre aceste studii au recrutat pacienți terminali sau în stadiu final, pentru care este puțin probabil ca orice tratament să aibă un efect și adesea au recrutat cohorte cu cancere mixte, care pot răspunde diferit la IVC, în funcție de mecanismele care stau la baza acestora.

În această revizuire, prezentăm o serie de întrebări, atât relevante din punct de vedere clinic, cât și centrate pe pacient, legate de utilizarea IVC în terapia cancerului, pentru a identifica lacunele curente din cunoștințele noastre. Deși multe dintre aceste întrebări au fost abordate în mod adecvat, unele necesită cercetări suplimentare pentru a furniza datele esențiale necesare pentru a informa bunele practici clinice.

Q1. Pacienții cu oncologie au compromis statutul de vitamina C?

Vitamina C susține multe funcții biologice importante prin acțiunea sa ca donator de electroni ( Du et al., 2012 ), cu toate acestea, statutul de vitamina C al pacienților cu oncologie nu este adesea evaluat în studiile clinice sau în practica clinică. Multe studii (prezentate în Tabelul1 ) au demonstrat în mod constant că pacienții cu cancer au statut mediu de vitamina C în plasmă mai scăzut decât cei sănătoșiTorun și colab., 1995 , Choi și colab., 1999 ; Mahdavi și colab., 2009 ; Sharma et al., 2009 ; Emri et al., 2012 ; Mehdi și colab., 2013 ; Huijskens și colab., 2016 ) și o mare parte dintre aceștia prezintă hipovitaminoză C (<23 pmol / L) 11 μmol / L)Anthony și Schorah, 1982 ; Fain și colab., 1998 ; Mayland și colab., 2005 ; Riordan și colab., 2005 ; Hoffer și colab., 2015 ; Liu și colab., 2016 ; ., 2017 ). Deși alte studii de control al cazurilor au confirmat statutul mai scăzut de vitamina C la pacienții cu cancer ( Khanzode et al., 2003 , Gupta et al., 2009 ), valorile lor de control au fost de asemenea destul de scăzute, indicând posibile probleme cu colectarea și / sau analiza probelor și colab., 2018 ). Severitatea bolii are, de asemenea, un impact asupra statutului de vitamina C, proporția pacienților cu limfom cu hipovitaminoză C fiind semnificativ crescută la cei cu afecțiuni cu sarcină mareShenoy et al., 2017 ). În plus, pacienții cu cancer de sân în stadii superioare și de col uterin au avut statutul de vitamina C semnificativ mai scăzut decât pacienții cu boală în stadiu inferiorRamaswamy și Krishnamoorthy, 1996 , Khanzode et al., 2004 ).Studiile ex vivo indică faptul că tumorile de la pacienții cu cancer colorectal au conținut concentrații mai scăzute de vitamina C decât țesuturile normaleKuiper și colab., 2014a ), iar tumorile colorectale și endometriale de grad mai mare au avut proporțional mai puțină vitamină C decât tumorile de grad inferiorKuiper et al. , 2010 , 2014a ).

tabelul 1

Nivelurile de vitamina C în plasma sau serul pacienților cu oncologie.

Tipuri de studii Cohorte de studiu Nivelurile de vitamina C Referinţă
Controlul cazurilor 22 controale
57 de pacienți cu cancer (gastro-intestinal, cap și gât, plămân)
Controale: 51 pmol / l
Cazuri: 10 μmol / L **
Mahdavi și colab., 2009
Controlul cazurilor 156 controale
208 pacienți cu cancer (sân, cap și gât, genitourinar, plămân, gastrointestinal etc.)
Controale: 50 pmol / l
Cazuri: 23 pmol / l *
Torun și colab., 1995
Controlul cazurilor 50 controale
50 de pacienți cu mielom multiplu
Controale: 81 pmol / l
Cazuri: 30 μmol / L **
Sharma și colab., 2009
Controlul cazurilor 30 controale
30 de pacienți cu mielom multiplu
Controale: 52 pmol / l
Cazuri: 39 μmol / L **
Mehdi și colab., 2013
Controlul cazurilor 83 controale
42 de pacienți cu mezoteliom malign
Controale: 49 pmol / l
Cazuri: 30 μmol / L **
Emri și colaboratorii, 2012
Controlul cazurilor 76 controale
42 de pacienți cu malignități hematologice
Controale: 65 pmol / l
Cazuri: 21 μmol / L ***
19% <11 pmol / l
Huijskens și colab., 2016
Un singur braț 34 de pacienți cu limfom
14 boală cu sarcină mare
20 boli cu sarcină mică
29% <23 pmol / l
64% <23 pmol / l **
5% <23 pmol / l
Shenoy și colab., 2017
Un singur braț 50 de pacienți cu cancer (creier, mamar, brons, urogenital, prostată, gastrointestinale etc.) 72% <23 pmol / l
30% <11 pmol / L
Mayland și colab., 2005
Un singur braț 22 de pacienți cu cancer (în majoritate colon) 73% <50 pmol / l
60% <23 pmol / l
50% <11 pmol / L
Riordan și colab., 2005
Un singur braț 12 pacienți cu cancer (în majoritate colon și rect) 67% <50 pmol / l
8% <11 pmol / l
Hoffer și colab., 2015
Un singur braț 24 de pacienți cu cancere hematopoietice 92% <26 pmol / l
58% <11 pmol / l
Liu și colab., 2016
Un singur braț 139 pacienți cu cancer pulmonar 70% <20 pmol / l
30% <6 pmol / l
Anthony și Schorah, 1982
* P <0,05; ** P <0,001; *** P <0,0001. <50 μmol / l inadecvat, <23 μmol / L hipovitaminoză C, <11 μmol / L deficit și risc de apariție a scorbutului ( Lykkesfeldt și Poulsen, 2010 ).

Aceste date observaționale susțin premiza că pacienții oncologici au compromis statutul de vitamină C, probabil datorită unei fluctuații metabolice sporite ca urmare a aspectelor oxidative și inflamatorii ale procesului boliiReuter et al., 2010 ). Stresul oxidativ intensificat și biomarkerii proinflamatorii pot, de asemenea, să rezulte din chimioterapieHunnisett et al., 1995 ; Nannya și colab., 2014 ). Administrarea IVC la pacienții cu oncologie are ca rezultat scăderea nivelului de vitamina C circulanta, comparativ cu administrarea aceleiași cantități la martorii sănătoși ( Mikirova et al., 2013 ). Constatarea faptului că pacienții de oncologie au o cerință mai mare pentru vitamina C se crede că indică un nivel mai scăzut al organismului(body pool) și / sau statutul oxidativ și proinflamator superior al acestor pacienți, așa cum este indicat de creșterea concentrațiilor de oxidare a lipidelor sau de concentrațiile proteinei C reactive ( , Mayland et al., 2005 , Mahdavi și colab., 2009 , Sharma și colab., 2009 , Mehdi și colab., 2013 , Mikirova și colab., 2013 ). Este interesant de observat că animalele care își pot sintetiza propria vitamină C în ficat își măresc nivelurile endogene de vitamina C când sunt supuse unei sarcini tumorale care sugerează cerințe sporiteCampbell et al., 2015 ; Cha și colab., 2016 ).

Există dovezi că terapiile adjuvante pentru cancer pot avea un impact negativ asupra stării vitaminei C ( Tabelul2 ).S-a constatat că administrarea unor terapii anticanceroase, cum ar fi cisplatina, fluorouracilul, nilotinibul și interleukina-2, poate reduce în mod semnificativ statutul de vitamină C al pacienților oncologici și poate duce la simptome asemănătoare scorbutilor în unele cazuriMarcus et al. 1991 , Fain și colab., 1998 , Weijl și colab., 1998 , Alexandrescu și colab., 2009 , Oak și colab., 2016 ). Sunt cunoscute medicamentele pentru chimioterapie, cum ar fi cisplatina, care generează stres oxidativ, care ar putea contribui la epuizarea vitaminei CChirino și Pedraza-Chaverri, 2009 ). Întreruperea chimioterapiei sau administrarea suplimentară a vitaminei C la acești pacienți a rezolvat simptomele deficiențeiFain et al., 1998 , Alexandrescu et al., 2009 , Oak et al., 2016 ). Pacienții cu cancer hematopoietic trăiesc în mod obișnuit condiționat cu mai mulți agenți chimioterapeutici și un număr de studii au arătat o stare semnificativ mai scăzută a vitaminei C ca urmare a regimurilor de condiționareHunnisett și colab., 1995 , Goncalves și colab., Nannya și colab., 2014 , Huijskens et al., 2016 ; Liu și colab., 2016 ; Rasheed și colab., 2017 ). Deși nivelurile plasmatice ale vitaminei C par să revină la valorile inițiale de aproximativ 1 lună după chimioterapie ( Mehdi și colab., 2013 ; Rasheed și colab., 2017 ), aceste valori sunt încă mult sub optim.Administrarea IVC la acești pacienți a arătat că crește concentrațiile de vitamină C în circulație și reduce markerii oxidării lipidice Hunnisett et al., 1995 ; Jonas et al., 2000 ).

tabel 2

Efectele agenților chimioterapeutici asupra nivelurilor plasmatice ale vitaminei C la pacienții oncologici.

Tipuri de studii Cohorte de studiu Pacienții cu vitamina C.niveluri Referinţă
Un singur braț 34 de pacienți cu cancer (osteosarcom, testicular) + combinații de cisplatină Înainte de chemo: 46 μmol / L
După chemo: 33 μmol / L **
Weijl și colab., 1998
Un singur braț 15 pacienți cu cancer (melanom, colon, rinichi) + interleukină-2 Înainte de chemo: 36 μmol / L
După chemo: 7 μmol / L ***
Marcus și colab., 1991
Un singur braț 24 de pacienți cu cancer hematopoietic (transplant de măduvă osoasă) + chimioterapie Înainte de chemo: 48 μmol / L
După chemo: 49 pmol / L
Jonas și colab., 2000
Un singur braț 20 pacienți cu cancer hematopoietic (transplant de măduvă osoasă) + chimioterapie și / sau iradiere corporală totală Înainte: 34 sau 43 μmol / L
După: 14 sau 15 μmol / L **
Hunnisett și colab., 1995
Un singur braț 15 pacienți cu cancer hematopoietic (transplant de celule stem) + regimuri de condiționare Înainte de chemo: 37 μmol / L
După chemo: 22 pmol / L #
În ziua 14: 12 pmol / L #
Nannya și colab., 2014
Un singur braț 15 pacienți cu cancer hematopoietic (transplant de celule stem) + regimuri de condiționare Înainte de chemo: 41 μmol / L
După chemo: 27 pmol / L *
În ziua 14: 22 pmol / L *
În ziua 30: 34 pmol / l
Rasheed și colab., 2017
Controlul cazurilor 30 de pacienți cu mielom multiplu înainte de tratament
30 de pacienți cu mielom multiplu la o lună după chimioterapie
Înainte de chemo: 39 μmol / L
După 1 lună: 42 pmol / L *
Mehdi și colab., 2013
* P <0,05; ** P <0,001; *** P <0,0001, valoarea # P nu a fost raportată.

2. calea optimă pentru administrarea de vitamina C IV?

O mare parte din controversa în jurul utilizării vitaminei C în tratamentul cancerului a apărut din neînțelegerile timpurii în jurul farmacocineticii orale și IVC. La mijlocul anilor 1970, Cameron și Pauling (1976 , 1978 ) au publicat concluziile a 100 de pacienți cu cancer terminal cărora li s-a administrat 10 g / zi IVC timp de aproximativ 10 zile, urmată ulterior de 10 g / zi de vitamina C orală. Munca lor a aratat o supravietuire semnificativ mai mare la acesti pacienti comparativ cu doua cohorte retrospective de 1000 de pacienti care nu au primit vitamina C. Ulterior, cercetatorii de la Clinica Mayo a incercat sa reproduca aceste rezultate cu doua studii randomizate controlate (RCTs) efectuate la 123 de pacienti cu tumori maligne avansate și 100 de pacienți cu cancer colorectal avansat cu vitamina C ORALACreagan et al., 1979 ; Moertel și colab., 1985 ). Nici un studiu nu a arătat un avantaj semnificativ de supraviețuire la pacienții care au primit vitamina C.

Rezultatele negative ale RCT din Clinica Mayo au retrogradat utilizarea vitaminei C în arena medicinei complementare și alternative ( Padayatty et al., 2010 ). Abia la mijlocul anilor 1990, când lucrarea seminificată a grupului lui Mark Levine a subliniat diferențele dramatice dintre farmacocinetica orală și IVC, au fost explicate discrepanțele dintre studiile originale Cameron și Pauling și RCT-urile din Clinica Mayo ( Levine et al ., 1996 ). În timp ce Cameron și Pauling (1976 , 1978 ) au utilizat IVC cu o întreținere orală ulterioară, RCT Clinica Mayo a cuprins doze zilnice divizate de numai vitamina C oralăCreagan și colab., 1979 , Moertel și colab., 1985 ). Absorbția intestinală a vitaminei C este controlată prin transportorul vitamina C dependent de sodiu (SVCT1) ( Savini et al., 2008 ), care este ocolit cu administrare IVC, rezultând concentrații plasmatice semnificativ mai mariLevine et al., 1996 ). Concentrațiile plasmatice maxime de la ingestia orală rareori depășesc 200 μmol / l ( Padayatty et al., 2004 ), totuși, administrarea IVC poate determina concentrații plasmatice maxime de 20 mmol / ltabelul de tabel33 ). Aceste concentrații mari sunt relativ tranzitorii, totuși, datorită clearance-ului rapid al rinichilor, rezultând un timp de înjumătățire circa 2 h în circulație ( Stephenson et al., 2013 ; Nielsen și colab., 2015 ). Realizarea că IVC poate fi mai eficace decât vitamina C pe cale orală la pacienții oncologici a provocat o creștere a cercetărilor noi în domeniu în ultimii 20 de ani, în special în jurul mecanismelor plauzibile de acțiune ( Parrow et al., 2013 ; ).

Tabelul 3

Farmacocinetica vitaminei C în doze mari în modelele preclinice de cancer și pacienții oncologici cu și fără chimioterapie.

Model / Rac IVC doza (g / kg) a Cmax(mM) ASC (mM * h) t 1/2(h) Referinţă
Studii preclinice
Gulo – / – șoareci, Lewis pulmonar (LL / 2) 1,0 (IV) 5 5 1.3 Campbell și colab., 2016b
Șoareci nude, hepatom (TLT) 1,0 (IP)
1,0 (IV)
7
22
12
20
1.0
0.7
Verrax și Calderon, 2009
Șobolani Wistar, fără tumori 0,5 (IP)
0,5 (IV)
3
8


Chen și colab., 2007
Fără chimioterapie
12 cancer avansat 0.6 14 Hoffer și colab., 2015
10 cancer de prostată 0,07-0,7 (5-60 g / zi) 2-20 4-48 1,7-2,0 Nielsen și colab., 2015
15 cancer avansat 0,8-3,0 (30-110 g / m2) 23-37 74-217 2.1-2.5 Stephenson și colab., 2013
11 cancer avansat 0,1-1,5 2.4-26 6-93 b Hoffer și colab., 2008
Cu chimioterapie
12 cancer avansat cu chimioterapie 0.6 14 Hoffer și colab., 2015
9 cancer pancreatic cu gemcitabină 0,2-1,8 (15-125 g / zi) 5-30 Welsh și colab., 2013
25 cancer ovarian cu carboplatină, paclitaxel 1,1-1,4 (75-100 g / zi) 20-23 Ma et al., 2014
14 cancer pancreatic cu gemcitabină, erlotinib 1,1-1,4 (75-100 g / zi) 20-30 Monti et al., 2012
au fost calculate doze care nu au fost raportate în g / kg, presupunând 70 kg persoană sau g / m2 = g / kg * 37. b ASC calculat prin înmulțirea dozei în g / kg cu 62. Cmax , concentrația plasmatică maximă; 1/2 , timpul de înjumătățire;ASC, suprafața aflată sub curba concentrației de timp; IV, intravenos; IP, intraperitoneal.

Q3. Este IVC sigura?

Doza mare IVC a fost utilizată timp de mai multe decenii de furnizori de medicamente complementare și alternative și de medici, cu puține efecte secundare raportate Padayatty et al., 2010 ). Dintre cei 9.328 de pacienți chestionați, numai 1% au raportat reacții adverse minore care au inclus letargie, oboseală, modificări ale stării mentale și iritație a venelor. Cele mai recente studii de fază I de siguranță ale unei doze mari de IVC indică doar efecte secundare minore și evenimente adverse, peste și deasupra a ceea ce ar fi de așteptat din cauza bolii sau chimioterapieiHoffer et al., 2008 ; et al., 2013 ; Welsh și colab., 2013 ).

Un produs minor de metabolizare a vitaminei C este oxalatul, care are potențialul de a forma cristale de oxalat de calciu la persoanele predispuse la formarea de pietre renale. Un pacient cu antecedente de calculi renale a dezvoltat o piatră de rinichi după 2 săptămâni de perfuzie continuă IVC ( Riordan et al., 2005 ).Nefropatia oxalatã acutã a fost de asemenea raportatã în mai multe cazuri dupã administrarea unei doze mari de IVC, totuºi pacienþii au prezentat disfuncþie renalã existentãLawton et al., 1985 ; Wong et al., 1994 ; Prin urmare, doza mare de IVC este contraindicată pentru pacienții cu disfuncție renală datorită incapacității rinichilor de a elimina concentrațiile mari de circulație. Cu toate acestea, la indivizi cu funcție renală normală, perfuzii IVC de până la 1,5 g / kg greutate corporală au dus la o conversie mai mică de 0,5% în acid oxalicRobitaille et al., 2009 ).

Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) este în mod tipic examinat înainte de administrarea unei doze MARI de IVC, datorită a două cazuri de anemie hemolitică la indivizi cu deficit de G6PD după 80 g administrare IVC ( Rees și colab., 1993 ; Quinn și colab. , 2017 ). Doza mai mică de IVC utilizat în mod obișnuit pentru îmbunătățirea calității vieții (de exemplu, ≤10 g / zi) ar fi puțin probabil să precipite anemia hemolitică la indivizii cu deficit de G6PD din cauza lipsei de generare a peroxidului de hidrogen in vivo la aceste doze.

S-a arătat că vitamina C intravenos interferă cu numeroși contori de glucoză în punctul de îngrijire, chiar și la doze mici de grame ( Tang et al., 2000 ). IVC poate provoca fie rezultate fals pozitive, fie false rezultate negative, în funcție de biochimia utilizată în monitor, prin urmare, este necesară precauție pentru pacienții care au nevoie de monitorizare regulată a glicemiei. Cu toate acestea, IVC nu interferează cu testele de glucoză pe bază de laborator care utilizează mai degrabă absorbția fotometrică decât detecția electrochimicăTang et al., 2000 , Kahn și Lentz, 2015 ). Unii clinicieni au folosit detectarea IVC de către monitoarele de glucoză la punctul de îngrijire ca o metodă convenabilă pentru determinarea concentrațiilor plasmatice maxime de vitamină C la pacienții care au primit infuzii de IVC ( Ma et al., 2013 ).

4. IVC interfereaza cu chimioterapia sau radioterapia?

Interacțiunile potențiale între vitamina C și agenții chimioterapeutici au fost mult timp o problemă de dezbatere ( D’Andrea, 2005 , Simone et al., 2007 , Lawenda și alții, 2008 , Verrax și Calderon, 2008 ).Datorită vitaminei C a activității antioxidante, mulți medici consideră că trebuie să evite utilizarea concomitentă de IVC în timpul tuturor regimurilor de chimioterapie. Cu toate acestea, diferiți agenți chimioterapeutici acționează prin mecanisme diferite, și numai unele acționează prin intermediul mecanismelor oxidative ( Simone et al., 2007 ). Cu toate acestea, s-a recomandat pentru terapiile naturale administrate să permită cinci perioade de înjumătățire înainte de administrarea agenților chimioterapeutici pentru a elimina interacțiunile potențiale ( Seely et al., 2007 ). Deoarece vitamina C are un timp de înjumătățire relativ scurt de <2 ore în circulație datorită clearance-ului renal rapid, IVC este administrat tipic cu o zi înainte sau după administrarea chimioterapieiStephenson și colab., 2013 , Nielsen și colab., 2015 ). Cu toate acestea, în cazul în care agentul chimioterapeutic nu acționează prin intermediul unor mecanisme oxidative, administrarea concomitentă de IVC poate să nu fie o problemă și ar fi mai centrat pe pacient.

Studiile la animale au arătat că administrarea concomitentă a vitaminei C la numeroși agenți chimioterapeutici (de exemplu, gemcitabină, paclitaxel, carboplatin, melfalan, carfilzomib, bortezomib, cisplatină și temozolomidă) a redus sinergie creșterea tumorilor xenograntale, și supraviețuirea crescută – sinergietabelul Tabelul 4 4 ) ( Espey și colab., 2011 , Ma și colab., 2014 , Wang C. și colab., 2017 , Xia și colab., 2017 ). Nu a fost observată nicio diferență în activitatea antitumorală a agenților chimioterapeutici dacarbazină și acid valproic când s-a combinat cu o doză mare de vitamina C parenterală într-un model de melanom murin ( Serrano și colab., 2015 ). Administrarea de vitamina C la șoareci și cobai a redus efectele secundare toxice ale paclitaxelului și doxorubicinei fără a interfera cu efectele lor antitumoraleFujita et al., 1982 , Park et al., 2012 ).

Interesant este faptul că multe dintre studiile preclinice au arătat că administrarea de IVC în monoterapie a fost la fel de eficace în scăderea creșterii tumorale și în promovarea supraviețuirii ca agenți chimioterapeutici înșișitabelul Tabelul 4 4 ).

Tabelul 4

Rezumatul efectelor administrării dozei mari de vitamina C în modelele preclinice de cancer.

tratamente Modele animale Tipuri de tumori constatări Referinţă
Vitamina C administrată singură
Vitamina C orală
0,15-5 g / l sau <0,5 g / kg / zi
Murine (SCID, C57BL / 6, Gulo – / – ) sau cobai Melanom(B16F10), Lewis pulmonar (LL / 2), limfomul (P493), colorectal (CMT-93), sân (4T1) Niveluri crescute ale plasmei și ale tumorii de vitamina C 
Scăderea dezvoltării și creșterii tumorilor 
Creșterea încapsulării colagenului și scăderea metastazelor 
Au scăzut nivelurile de proteine ​​de supraviețuire (de exemplu, HIF-1α, GLUT-1, VEGF) 
S-au scăzut citokinele pro-inflamatorii (de exemplu, IL-6, IL-1p)
Casciari și colab., 2005 ; Cha și colab., 2011 , 2013 , 2016 ;Gao și colab., 2007 ; Campbell și colab., 2015 , 2016a ; Yang și colab., 2017 )
IV sau IP, vitamina C
0,1-8 g / kg / zi timp de 2-4 săptămâni
Murine (tip sălbatic, nud, SCID, Gulo – / – ) Coloană (HT29, CT26, WiDr), ovarian (Ovar5), pancreatic (Pan02, MIA PaCa-2), glioblastomul (9L), hepatomul (TLT), plămân (H322, LL / PAIII), colorectal (HCT116, VACO432) Niveluri crescute ale plasmei și ale tumorii de vitamina C 
Scăderea creșterii tumorilor și scăderea metastazelor 
Creșterea supraviețuirii 
Generarea de ROS (de exemplu, H202 , radicali ascorbil) 
Expresie genetică modificată (de exemplu, VEGF, bFGF, MMP2, gene de progresie a ciclului celular) 
Valori ale proteinei modificate (de exemplu, HIF-1α, GLUT-1)
Chen și colab., 2008 ; Belin și colab., 2009 ; Verrax și Calderon, 2009 ; Yeom și colab., 2009 ; Du et al., 2010 ;Pollard și colab., 2010 ; Lee și colab., 2012 ; Mamede și colab., 2012 ; Yun și colab., 2015 ; Campbell și colab., 2016b ; Wilkes și colab., 2018
Vitamina C administrată cu antioxidanți tiolici
IP vitamin C
4-8 g / kg / zi cu GSH sau NAC
Murine (nud) Pancreatic (Pan02), colorectal (HCT116) Doza mare GSH sau NAC a inhibat scăderea dependentă de vitamina C în creșterea tumorii Chen și colab., 2011 ; Yun și colab., 2015
Vitamina C administrată cu chimioterapie
IV sau IP, vitamina C
0,15-6 g / kg / zi cu gemcitabină, paclitaxel, carboplatină, doxorubicină, dacarbazină, acid valproic, clorambucil, melfalan, carfilzomib, bortezomib, cisplatină
Murine (tip sălbatic, nud, NOD, SCID) Pancreatic (Pan02, PANC-1), sarcom (S180), leucemie (L1210), melanom (B16-F10), limfom ovarian (SHIN3) Scăderea creșterii tumorilor (sinergice și nesinergice) 
Creșterea supraviețuirii (sinergie) 
Scăderea toxicității în afara țintei (de exemplu scăderea: pierderea leucocitelor, reticulocitoza, scăderea în greutate, acumularea de ascită, hepatotoxicitatea, cardiomiopatia, toxicitatea renală, oxidarea lipidelor) 
Niveluri scăzute de proteine ​​sinergice (de exemplu, VEGF, bFGF, mTOR)
Fujita și colab., 1982 ; Espey și colab., 2011 ; Park et al., 2012 ; Kalita și colab., 2014 ;Ma și colab., 2014 ; Serrano și colab., 2015 ; Wang C. și colab., 2017 ; Xia și colab., 2017
Vitamina C administrată cu radiații
IP vitamin C
4 g / kg / zi cu radiații
Murine (nud) Pancreatic (MIA PaCa-2, PANC-1) Scăderea creșterii și proliferării tumorilor (sinergice) 
Creșterea supraviețuirii (sinergie) 
Parțial protejat împotriva leziunilor intestinale
Du și colab., 2015 ; Cieslak și colab., 2016
IP vitamin C
1-2 g / kg / zi cu radiații
Murine (tip sălbatic) Gliomul (GL261) Administrare 2 ore înainte de creșterea radiațiilor dependentă de radiație dependentă de supraviețuire (radioprotecție) Grasso și colab., 2014
Vitamina C administrată cu radiații și chimioterapie
IP vitamin C
4 g / kg / zi cu radiații și gemcitabină, carboplatină, temozolomidă
Murine (nud) Pancreatic (MIA PaCa-2), cancer pulmonar cu celule mici (H292), glioblastom (U87) Scăderea creșterii tumorilor (sinergice) 
Creșterea supraviețuirii (sinergie)
Cieslak și Cullen, 2015 ;Schoenfeld și colab., 2017
Doar șoarecii Gulo – / – de cobai sunt de vitamina C – necesită animale, toate celelalte modele animale pot sintetiza propria lor vitamină C. DHA, acid dehidroascorbic; GSH, glutation; IP, intraperitoneal; IV, intravenos; NAC, N-acetilcisteină; ROS, specii reactive de oxigen; SCID, imunodeficiență combinată severă.

Studiile la om nu au arătat efecte adverse de la combinarea IVC cu un număr de diferiți agenți chimioterapeutici (de exemplu, carboplatină, paclitaxel, decitabină, citarabină, aclarubicină, gemcitabină, erlotinib și temozolomidă; Welsh et al., 2013 ; Kawada și colab., 2014 ; Ma et al., 2014 ; Hoffer și colab., 2015 ; Polireddy și colab., 2017 ; Zhao et al. al., 2018 ). Vitamina C este administrată în mod obișnuit în combinație cu trioxid de arsenic pentru a spori eficacitatea sa în tratamentul mielomului multiplu refractar ( Fritz et al., 2014 ). Deși administrarea concomitentă a antioxidanților tiolici în doze mari, cum ar fi glutationul și N- acetilcisteina, a fost contraindicată la modelele animale ( Chen și colab., 2011 ; Yun și colab., 2015 ), aportul suplimentar normal al acestor antioxidanți -1,5 g / zi) de către pacienți ar fi puțin probabil să interacționeze cu tratamente cu doze mari de IVC ( Padayatty et al., 2006 ).

Tabelul 5

Rezumatul efectelor administrării IVC în studiile clinice.

tratamente Tipuri de studii Tipuri de cancer constatări Referinţă
Vitamina C administrată singură
Administrare orală și / sau IVC 0,5-30 g / zi pe zi Controale de caz Cancer avansat Calitate îmbunătățită a vieții 
Scăderea nevoii de stupefiante 
Creșterea supraviețuirii
Cameron și Campbell, 1974 , 1991 ; Cameron și Pauling, 1976 , 1978 ; Murata și colab., 1982
IVC 10-200 g / zi de unu până la patru ori pe săptămână timp de 2-4 săptămâni brate unice Cancer avansat Nu există evenimente adverse grave 
Calitate îmbunătățită a vieții 
Scăderea biomarkerilor pro-inflamatorii
Yeom și colab., 2007 ;Hoffer și colab., 2008 ;Mikirova și colab., 2012 , 2016 ; Takahashi și colab., 2012 ; Stephenson și colab., 2013
IVC 60 g / zi o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni Un singur braț Cancer de prostată Fără scăderea PSA
Nicio remitere a bolii
Nielsen și colab., 2017
Vitamina C administrată cu chimioterapie
IVC 75-100 g / zi de două ori pe săptămână timp de 12 luni RCT Cancer ovarian cu carboplatină, paclitaxel Scăderea toxicității asupra organelor legate de chimioterapie și a evenimentelor adverse 
Efect minim asupra supraviețuirii 
Schimbare minimă în timp până la recăderea / progresia bolii
Ma et al., 2014
IVC 3,5-5,6 g / 70 kg / zi pe zi timp de 9 zile RCT sctudiu clinic randomizat controlat Leucemie mieloidă acută cu decitabină, citarabină, aclarubicină A crescut remisia completă după prima inducție 
Supraviețuirea globală prelungită 
Efecte secundare comparabile
Zhao și colab., 2018
IVC 50-125 g / zi de două până la trei ori pe săptămână timp de 2 săptămâni până la 18 luni brate unice Cancer avansat, limfom, cancer pancreatic cu chimioterapie sau gemcitabină, erlotinib Nu există evenimente adverse grave 
Calitate îmbunătățită a vieții 
Scăderea biomarkerilor de stres oxidativ
Monti și colab., 2012 ; Welsh și colab., 2013 ; Kawada și colab., 2014 ; Hoffer și colab., 2015 ; Polireddy și colab., 2017
Vitamina C administrată cu radiații
IVC 2,5 g / zi în timpul creșterii durerii Controlul cazurilor Metastaze osoase cu radioterapie paliativă Scăderea durerii 
Creșterea supraviețuirii în comparație cu controlul și chimioterapia
Gunes-Bayir și Kiziltan, 2015
Vitamina C administrată cu radiație și / sau chimioterapie
IVC 7,5 g / zi o dată pe săptămână timp de cel puțin 4 săptămâni Controlul cazurilor Cancerul de sân cu radioterapie și / sau chimioterapie Scăderea reclamațiilor /plangerilor
Nu există efecte secundare adverse
Vollbracht și colab., 2011
IVC 75-87,5 g / zi de două până la trei ori pe săptămână timp de până la 35 de săptămâni brate unice Glioblastomul cu radioterapie și temozolomidă sau cu cancer pulmonar cu celule mici, cu carboplatină și paclitaxel Supraviețuire mediană extinsă 
Boală stabilă sau răspuns parțial confirmat
Schoenfeld și colab., 2017
IVC 15-100 g / zi de două ori pe săptămână sau mai puțin timp de 12-48 luni Rapoartele de caz Cancer avansat cu sau fără radioterapie și chimioterapie Regresia / rezoluția metastazelor 
Supraviețuirea dincolo de prognoză 
Calitate bună a vieții 
Scăderea efectelor secundare ale chimioterapiei 
Nu există efecte adverse
Riordan și colab., 2004 ;Padayatty și colab., 2006 ;Raymond și colab., 2016
IVC, vitamina C intravenoasă; RCT, studiu controlat randomizat.

Radioterapia cu radiații ionizante generează radicali liberi și, de asemenea, crește nivelurile de ioni metalici de tranziție catalitică în țesuturi ( Cieslak și Cullen, 2015 ). Studiile de culturi de celule au arătat efecte radio-sensibilizante ale dozei mari de vitamină C în combinație cu iradierea ionizantă ( Shinozaki și colab., 2011 , Hosokawa și colab., 2015 ).Doar câteva studii au fost efectuate pe modele animale, cu cele mai multe efecte radio-sensibilizante ale vitaminei C ( Du et al., 2015 ; Cieslak et al., 2016 ), deși un model a arătat efecte radio-protectoare ( Grasso și colab. ., 2014 ). Aceste diferențe probabil reflectă momentul sincronizării tratamentului cu radiații în raport cu administrarea vitaminei C. De exemplu, în Grasso și colab. (2014) , tratamentul cu radiații a fost efectuat la numai 2 ore după administrarea intraperitoneală a vitaminei C, în timp ce în celelalte studii, tratamentul cu radiații a fost efectuat în zilele 3 sau 5 după inițierea unei doze mari de administrare a vitaminei C ( Du et al., 2015 , Cieslak și colab., 2016). În aceste studii din urmă, s-a arătat că administrarea unei doze mari de vitamina C acționează sinergic cu radioterapia, diminuând creșterea tumorii și sporind supraviețuireaCieslak și Cullen, 2015 ; Cieslak și colab., 2016 ). Imagistica PET a arătat o activitate tumoristă a administrării de vitamina C și a radioterapiei singure, cu toate acestea, cele două combinate au prezentat activitate tumoricidică ( Cieslak și colab., 2016). Adăugarea vitaminei C la combinațiile de radioterapie și chimioterapie a îmbunătățit în continuare activitatea antitumorală și supraviețuireaCieslak și Cullen, 2015 ; Schoenfeld și colab., 2017). În mod evident, trebuie realizate mai multe studii pentru a determina modelele adecvate de tumori și calendarul optim și dozarea IVC combinate cu radioterapia.

5.IVC reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei și îmbunătățirea calității vieții?

Numeroase studii pe animale au demonstrat toxicitate scăzută off-țintă a agenților chimioterapeutici după administrarea orală și IVC ( Tabelul tab.44 ). Administrarea de vitamina C a redus pierderea celulelor albe din sânge, scăderea în greutate, acumularea de ascite, hepatotoxicitatea, reticulocitoza, oxidarea lipidelor și cardiomiopatia indusă de agenții chimioterapeutici. Într-un model de cancer ovarian murin, s-a observat o scădere sinergică a acumulării de ascite în cazul administrării unei doze mari de vitamină C în combinație cu carboplatină și paclitaxel ( Ma et al., 2014 ). Administrarea vitaminei C a redus, de asemenea, efectele secundare toxice ale doxorubicinei și paclitaxelului, precum și cisplatinei, despre care se știe că provoacă stres oxidativ în afara țintă (Fujita și colab., 1982 ; Park et al., 2012 ; Chen și colab., 2014 ). S-a constatat că terapia combinată cu vitamina C mărește sensibilitatea la medicamente specifice împotriva cancerului, reducând astfel potențialul de dozaj necesar și ameliorând efectele secundare asociate ( Cimmino și colab., 2017 , Wang G. și colab., 2017 ). Doza redusă IVC (de exemplu, 1 g / perfuzie) este adesea administrată cu trioxid de arsen pentru mielom multiplu sau leucemie pentru a îmbunătăți tolerabilitatea agentului chimioterapeutic ( Fritz et al., 2014 ).

Scăderea toxicității asociate cu chimioterapia a fost demonstrată la pacienții cu cancer ovarian de stadiul III-IV cărora li se administrează chimioterapie (carboplatină și paclitaxel) în asociere cu doze mari de IVC (75-100 g de două ori pe săptămână) Ma et al., 2014 ). Evenimentele adverse au fost evaluate și toxicitatea de gradul 1 și 2 s-a dovedit a fi semnificativ scăzută în grupul care a primit IVC. Scăderea toxicității a fost observată în aproape toate sistemele de organe evaluate, de exemplu, neurologice, măduva osoasă, hepatobiliară / pancreatică, infecție renală / genitourinară, pulmonară, gastrointestinală și dermatologică. Interesant, în ciuda scăderii toxicității legate de chimioterapie, IVC nu pare să afecteze în mod negativ activitatea anti-cancer a medicamentelor, așa cum este evaluată prin supraviețuirea pacienților sau timpul până la recadere sau progresie a bolii (Ma et al., 2014 ). În susținerea unui rol de vitamina C în reducerea toxicității legate de chimioterapie, un faza I studiu clinic la pacienți cu cancer pancreatic tratați cu gemcitabină au raportat scăderea plasma F 2 -isoprostanes, un oxidativ stabilit stres biomarker, după administrarea de doze mari de IVC ( Welsh et al., 2013 ). Astfel, IVC este o terapie adjuvanta potentiala folositoare pentru a reduce toxicitatea off-target a agentilor chimioterapeutici si, ca rezultat, poate imbunatati calitatea vietii pacientilor de oncologie legate de sanatate ( Carr et al., 2014 ; Carr si McCall, 2017 ).

De la începutul anilor ’70 și ’80, clinicienii au raportat o îmbunătățire a calității vieții subiective la pacienți după administrarea atât a unei doze mari pe cale orală cât și a IVC Cameron și Campbell, 1974 , Murata et al., 1982 ). Studii mai recente, care evaluează în mod specific efectele administrării IVC asupra calității vieții legate de cancer și chimioterapie, utilizând chestionare valide, au evidențiat scăderi ale simptomelor comune cum ar fi oboseală, durere, greață / vărsături, insomnie și pierderea poftei de mâncare după administrarea IVC Yeom și colab., 2007 ; Takahashi și colab., 2012 ; Stephenson și colab., 2013). Aceste studii au demonstrat, de asemenea, îmbunătățiri în sănătatea generală și, în special, îmbunătățirea funcționării fizice, emoționale, cognitive și sociale. Interesant, chiar și dozele IVC relativ scăzute de 2,5-10 g / perfuzie au condus la scăderea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții Yeom și colab., 2007 , Vollbracht et al., 2011 , Kiziltan și colab., 2014 , Gunes-Bayir și Kiziltan, 2015 ), sugerând că funcțiile antioxidante / antiinflamatorii și / sau mecanismele cofactorului enzimatic al vitaminei C pot fi implicate în îmbunătățirea calității vieții Carr et al., 2014 ; Carr și McCall, 2017 ).

6. Care sunt mecanismele relevante ale acțiunii IVC?

I. Generarea de peroxid de hidrogen

În prezent, una dintre cele mai acceptate mecanisme anti-cancer propuse pentru vitamina C se bazează pe așa-numita activitate „pro-oxidantă” ( Parrow et al., 2013 ). Cu toate acestea, această terminologie poate fi înșelătoare, deoarece vitamina C în sine acționează întotdeauna ca un antioxidant, prin donarea de electroni; acțiunea „pro-oxidantă” are loc ulterior și este, prin urmare, un efect indirect. Ca atare, termenul de „pro-drog” a fost adoptat de unii cercetători ( Chen et al., 2005 ). In vitro, vitamina C (sub formă de anion ascorbat) este capabilă să reducă ionii de metale tranziționale, cum ar fi cationii ferici și cuprici, care sunt prezenți în tampoane sau în mediile de cultură celulară. Ionii metalelor de tranziție reduse sunt apoi capabili să genereze peroxid de hidrogen prin reducerea oxigenului la radicalul superoxid, care poate reacționa cu el însuși pentru a forma peroxid de hidrogen. Cu toate acestea, dacă ionii metalelor de tranziție disponibile catalitic se găsesc in vivo și pot determina stres oxidativ intens, este încă o chestiune de dezbatere deoarece fierul și cuprul se sechestrau în mod normal în proteine ​​de transport și depozitare, cum ar fi transferina, feritina și ceruloplasmina ( Carr și Frei, 1999a). Cu toate acestea, în unele situații patologice, cum ar fi bolile de fier și de cupru-suprasarcină și în timpul leziunilor tisulare, ionii metalici de tranziție liberi pot deveni mai catalitic disponibili ( Du et al., 2012 ). De asemenea, s-a afirmat că ionii de metale tranziționale sunt catalitic mai disponibili în fluidul extracelular al micromediul tumoral ( Chen et al., 2005 ).

Studiile in vitro au arătat că adăugarea de concentrații înalte (milimolare) de vitamină C în mediile de cultură celulară prezintă o citotoxicitate diferențială față de diferitele linii celulare canceroase, dar nu și față de celulele cultivate normal ( Chen et al., 2005 , 2008 ). Acest efect citotoxic pare a fi în primul rând datorită generării de peroxid de hidrogen ( Figura Figura11 ), evidențiată prin protecție prin adăugat exogen catalaza ( Sestili și colab . , 1996 ; Clement et al . , 2001 ). Sensibilitatea diferențială a liniilor de celule canceroase la peroxidul de hidrogen generat de vitamina C poate reflecta conținutul lor de catalază endogenă ( Doskey și colab., 2016). Recent, generarea acidului dehidroascorbic din vitamina C adăugată la mediul de cultură și absorbția ulterioară a acidului dehidroascorbic în celulele cancerului colorectal care supraexprimă transportorul de glucoză 1 a fost propusă pentru a crește stresul oxidativ intracelular prin oxidarea glutationului ( Yun și colab., 2015 ). Cu toate acestea, deoarece catalaza nu a fost adăugată la culturile celulare, generarea de peroxid de hidrogen și stresul oxidativ ulterior datorat acestei specii de oxigen reactiv, mai degrabă decât acidului dehidroascorbic, nu poate fi exclusă. În plus, cercetările recente au arătat că adăugarea de vitamina C este mai eficientă decât concentrațiile comparabile de peroxid de hidrogen generat enzimatic și adăugarea de concentrații ne-citotoxice de vitamina C cu peroxid de hidrogen prezintă efecte sinergiceRouleau și colab., 2016 ). Acest lucru indică apariția unor mecanisme suplimentare anti-tumorale dependente de vitamine.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphys-09-01182-g001.jpg

Mecanisme propuse de acțiune a vitaminei C intravenoase în celulele canceroase. \(a) Generarea de peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ) dependente de ioni metalici de tranziție și oxidarea glutationului intracelular (GSH), care determină stresul oxidativ intens și moartea potențială a celulelor. 

(b) Îmbunătățește activitatea de hidroxilază a ADN-ului translocării (TET) de zece-unsprezece și activitatea JHDM (jumonji histone demethylase) care modifică transcripția genei. 

(c) scade nivelul de proteine ​​HIF care scade transcripția genei.

(d) Creste sinteza de colagen care duce la scaderea invaziei tumorale si a metastazelor.

 

Studiile de farmacocinetică la pacienți cu cancer au furnizat perspectiva in dozele de IVC necesare pentru a genera mari (milimolar) concentrațiile de vitamina C în plasmă ( Tabelul Tabelul 33 ) ( Hoffer et al . , 2008 ; . Stephenson și colab, 2013 ; Welsh și colab ., 2013 ; Nielsen și colab., 2015 ). Se crede, în general, că concentrațiile plasmatice ale vitaminei C> 20 mmol / l sunt necesare pentru producerea de peroxid de hidrogen in vivo ( Chen et al., 2008). Totuși, trebuie remarcat faptul că peroxidul de hidrogen generat în circulație va fi detoxifiat rapid de enzimele antioxidante prezente în eritrocite, incluzând catalază, peroxidază de glutation și peroxiredoxină-2 ( Guemouri et al., 1991 ; Low et al., 2008 ). Astfel, eritrocitele vor acționa ca o chiuvetă pentru peroxidul de hidrogen generat în circulație ( Zhang et al., 2016 ). Această premisă a fost confirmată în studiile la animale prin care s-au detectat concentrații scăzute de peroxid de hidrogen în lichidul extracelular, dar nu în sânge, după administrarea unei doze mari de vitamina C parenterală ( Chen et al., 2007 , 2008 ).

Administrarea de doze mari de vitamina C , parenteral ( de exemplu, 1-8 g / kg / zi) murine modele a fost demonstrat de a reduce creșterea tumorală și crește supraviețuirea Tabelul tab.44 ) ( Du et al, 2012. , Campbell și Dachs, 2014 ). Se consideră că activitatea „pro-oxidantă” a vitaminei C predomină la aceste doze mai mari, deoarece nivelurile scăzute ale peroxidului de hidrogen și intermediarul radicalilor ascorby au fost detectate în lichidul extracelular al modelelor rozătoare ( Chen et al., 2007 , 2008 ). Mai mult, administrarea concomitentă a antioxidanților tiolici în doze mari, cum ar fi glutationul și N- acetilcisteina, a inhibat efectul anti-tumoral al administrării dozei mari de vitamina CChen și colab., 2011 ; Yun și colab., 2015 ). Ca atare, la modelele animale administrate doze foarte mari de vitamina C, există unele dovezi care sugerează că apare un mecanism „pro-oxidant”. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că dozele de vitamină C administrate la modele animale sunt de obicei de patru până la opt ori mai mari și mai frecvente (zilnic față de două ori pe săptămână) decât cele administrate pacienților. De asemenea, trebuie remarcat faptul că majoritatea modelelor folosite pe animale (altele decât șoarecii knock-out Gulo și cobai) pot, de asemenea, să sintetizeze propria vitamină C. Încă nu există dovezi care să arate că mecanismul propus „pro-oxidant” la pacienții oncologici cărora li s-a administrat IVC ( Welsh et al., 2013 ).

II. Activități ale cofactorului enzimelor

Studiile pe animale, în special în vitamina animale care necesită C , cum ar fi Gulo șoareci knockout și cobai, au indicat faptul că administrarea orală ( de exemplu 0,3-5 g / L) ( Casciari și colab . , 2005 ; Gao și colab . , 2007 ; Campbell et al., 2015 , 2016a , Yang și colab., 2017 ) și dozele parenterale scăzute de vitamina C (de exemplu, 0,1 g / kg / zi) ( Belin și colab., 2009 ) vitamina C ( de exemplu, 1-8 g / kg / zi; Tabelul tab.44 ). Deoarece peroxidul de hidrogen nu este detectat după administrarea orală sau a unei doze mici de IVC ( Chen et al., 2007), acest lucru sugerează că este posibil ca în aceste situații să funcționeze mecanisme de inhibare a creșterii tumorale, altele decât generarea de peroxid de hidrogen. Numeroase studii de cultură celulară și preclinică au arătat efecte de reglementare a administrării vitaminei C asupra diferiților factori de transcripție și a căilor de semnalizare celulare, cu efecte ulterioare asupra ciclului celular, angiogenezei și căilor de moarte celulară ( Parrow et al., 2013 ). Analiza țesuturilor de la diferite modele animale a indicat reglarea numeroaselor gene și a produselor lor după administrarea vitaminei C ( Gao et al., 2007 , Belin și colab., 2009 , Park et al., 2009 , Yeom și colab., 2009 ; Lee et al., 2012 ; Ma et al., 2014Campbell și colab., 2015 , 2016a , b ). Astfel, se pare că administrarea de vitamina C, în special la doze mai mici, are efecte de reglare genetică.

Vitamina C este un cofactor pentru o familie de metaloenzime cu roluri regulate biosintetice pleotropice și genetice ( Du et al., 2012 ). De mult timp se știe că este un cofactor pentru cele trei enzime de hidroxilază esențiale pentru stabilizarea structurii terțiare de colagen ( Englard și Seifter, 1986 ). Cercetările au demonstrat crescut încapsulare colagen a tumorilor in Gulo soareci knock – out cu tumori melanomul si san urmatoarele suplimentarea cu doze mici de vitamina C administrată oral (0,15 g / l, Figura Figura11 ) ( Cha et al., 2011 , 2013). S-au observat metastaze scazute la aceste modele. Această activitate a fost confirmată recent într-un model de cancer pancreatic ( Polireddy și colab., 2017 ). Nivele crescute de colagen au fost detectate în stroma tumorală a șoarecilor tratați cu vitamina C și acest lucru a fost asociat cu scăderea invaziei tumorale. Tumorile  de la pacienții cu cancer pancreatic tratați cu IVC au prezentat, de asemenea, un conținut crescut de colagenPolireddy și colab., 2017 ). Având în vedere că nivelurile de mRNA de colagen îmbunătățite au fost observate, de asemenea, în tumorile de la șoareci tratați cu vitamina C, acest lucru sugerează că mecanismele de reglare a genei sunt, de asemenea, implicate.

La începutul anilor 2000, s-a demonstrat că vitamina C reglează factorul-1a (HIF-1α) indusă de factorul de transcripție ( Hirsila și colab., 2003 ; Koivunen și colab., 2004 ; Hirota și Semenza, 2005 ). HIF-1α este un factor de transcripție exprimat constitutiv care reglează numeroase gene de pro-supraviețuire. În condiții normale, HIF-1a este reglat în jos prin modificări mediate de hidroxilază care împiedică legarea coactivatorului și țintesc HIF pentru degradarea proteozomală. În miezul hipoxic al tumorilor solide, HIF-1α este reglată în sus datorită absenței substraturilor și cofactorilor necesari pentru reglarea în jos dependentă de hidroxilază. Vitamina C este un cofactor pentru hidroxilazele HIF ( Kuiper și Vissers, 2014). Studiile pe animale au demonstrat scaderea HIF-1α și proteinele din aval pro-supraviețuire ( de exemplu, glucoza transporter 1, factorul de creștere epitelială vascular și anhidrazei carbonice) după administrarea orală sau parenterală de vitamina C ( Figura Figura11 ) ( Campbell și colab. , 2015 , 2016a , b ). În tumorile colorectale umane și în alte tumori a existat o asociere inversă între nivelele de vitamină C tumorală și expresia HIF și a proteinelor descendente în aval ( Kuiper și colab., 2010 , 2014a , Jozwiak și colab., 2017 ), și supraviețuirea fără boală a fost îmbunătățită observata la pacienții cu niveluri mai mari de vitamina C în tumorile lor (Kuiper și colab., 2014a ).

Cercetările recente au descoperit rolul vitaminei C în reglarea epigenetică prin faptul că acționează ca un cofactor pentru ADN și demetilazele histonei care aparțin aceleiași familii de enzime ca hidroxilazele de colagen și HIF ( Camarena și Wang, 2016 , Gillberg și colab., 2017 ) . Vitamina C acționează ca un cofactor al celor zece-unsprezece translocații (TET), dioxigenaze, care hidroxilizează fragmentele metionate de citozină în ADN ( Blaschke și colab., 2013 , Minor și colab., 2013 ; Yin și colab., 2013 ). Marca de hidroximetilcitozină poate fi ulterior oxidată și ulterior îndepărtată prin mecanisme de reparare a ADN-ului activ și pasiv, dar poate de asemenea să reprezinte o marcă epigenetică în sine ( Camarena și Wang, 2016). Este de remarcat faptul că o scădere a hidroximetilacei ADN a fost observată în celulele canceroase și tumorile ( Haffner și colab., 2011 , Kudo et al., 2012 , Lian și colab., 2012 , Kroeze și colab., 2015 ). Cercetări recente au arătat că vitamina C poate modula epigenome celulelor de leucemie si de a reglementa functia de celule stem hematopoietice într – o manieră TET-dependentă, suprimarea progresia leucemie in modele de pre-clinice ( Figura Figura11 ) ( Agathocleous et al, 2017. ; CIMMINO et al., 2017 ; Mingay și colab., 2017 ; Zhao și colab., 2018). De asemenea, cercetările au arătat că tratamentul cu vitamina C crește hidroximetilarea în celulele limfomului și melanomului și determină o scădere a invazivității celulelor tumorale și a creșterii clonogene ( Gustafson și colab., 2015 , Shenoy și colab., 2017). Astfel, mecanismele epigenetice pot fi implicate în metastazele atenuate care au fost observate la modelele animale și la pacienții după administrarea de vitamina CPadayatty et al., 2006 , Pollard et al., 2010 , Cha și colab., 2013 , Polireddy și colab. ., 2017 ).

Vitamina C este, de asemenea, un cofactor pentru câteva demetilaze de histonă care conțin Jumonji C (JHDM) care catalizează demetilarea histonei ( Camarena și Wang, 2016 ). Mitilarea resturilor de lizină și arginină pe histone este strâns asociată cu activarea sau tăcerea transcrierii. JHDM poate demetiza reziduurile de histonă lizină mono-, di- și trimetilată și arginină ( Klose et al., 2006 ). Vitamina C este necesară pentru activitatea catalitică optimă și pentru demetilarea prin JHDM (Tsukada et al., 2006 ). Implicarea vitaminei C în demetilarea histonei dependentă de JHDM a fost confirmată în reprogramarea celulelor somatice și în maturarea celulelor T ( Wang și colab., 2011 , Manning și colab., 2013 , Ebata și colab., 2017). Astfel, se pare că vitamina C poate regla epigenomul prin faptul că acționează ca un cofactor atât pentru ADN, cât și pentru demetilazele histonei. Datorită multitudinii de gene reglate atât prin ADN cât și prin demetilarea histonei, este posibil ca reglarea epigenomică de către vitamina C să joace un rol major în promovarea sănătății pleiotropice și în modificarea bolilor. Cercetarea continuă în acest domeniu va dezvălui fără îndoială perspective inspirate și posibilități de tratament.

III. Activități antioxidante și antiinflamatoare

S-a sugerat că stresul oxidativ, inflamația cronică și cancerul sunt strâns legate ( Reuter et al., 2010 ). Stresul oxidativ poate activa o varietate de factori de transcripție, conducând la exprimarea a sute de gene diferite, inclusiv cele ale citokinelor proinflamatorii. Vitamina C este un antioxidant puternic atât în ​​plasmă, cât și în interiorul celulelor, datorită capacității sale de a curăța o gamă largă de specii reactive de oxigen, protejând astfel biomolecule importante de daunele oxidative ( Carr și Frei, 1999a ). Pacienții cu cancer au tendința de a avea markeri crescuți de stres oxidativ, cum ar fi malondialdehida ( Hunnisett et al., 1995 ; Torun și colab., 1995 ; Mahdavi și colab., 2009 ;Sharma și colab., 2009 ; Mehdi și colab., 2013 ). Un studiu timpuriu la voluntari sănătoși, cărora li s-a administrat IVC cu doză mică, a arătat o scădere a biomarkerilor de oxidare a lipidelor ( Muhlhofer et al., 2004 ). Mai recent, administrarea de doze mari de IVC la pacientii cu cancer pancreatic a dus la scăderea F 2 -isoprostanes, un marker al stresului oxidativ sistemic ( Welsh și colab., 2013 ), sugerând un efect antioxidant sistemic al IVC. Detectarea radicalilor ascorbil în sânge și fluidul extracelular de modele animale a fost utilizată ca dovadă a rolului pro-oxidant al vitaminei C, adică reprezintă un intermediar în reducerea ionilor metalelor de tranziție ( Chen et al., 2007 , 2008). Deși în studiul de intervenție umană s-au detectat nivele foarte mici (nanomolice) de radical ascorbil în circulația pacienților ( Welsh et al., 2013 ), acești radicali pot fi de asemenea formați prin funcția de absorbție a oxigenului de vitamina C ( Carr și Frei, 1999a ) . Astfel, detectarea radicalilor ascorbi de nivel scăzut, care paralel cu concentrațiile de ascorbate, ar putea indica în schimb o absorbție a oxidantului, adică un antioxidant, rol al vitaminei C ( Muhlhofer et al., 2004 ).

Au fost raportati markeri crescuți de inflamație, cum ar fi proteina C reactivă și diferite citokine, la pacienții cu oncologie ( Mayland și colab., 2005 , Mikirova și colab., 2012 , 2013 , 2016 , Nannya și colab., 2014 ). Vitamina C prezintă funcții anti-inflamatorii prin modularea nivelurilor de citokine ( Carr și Maggini, 2017 ) și modele animale de melanom si cancer de san au indicat scazut de citokine pro-inflamatorii (interleukina-6, interleukina-1) nivelurile după administrarea de vitamina C ( Cha et al., 2011 , 2013). La pacienții cu diferite tipuri de cancer, administrarea a 25-50 g IVC a scăzut un număr de diferiți mediatori inflamatori (cum ar fi proteina C reactivă) și citokine proinflamatoriiMikirova și colab., 2012 , 2016 ). Deoarece oxidanții pot intensifica inflamația, nu este clar dacă efectele modulatoare ale citokinelor din vitamina C se datorează funcției de absorbție a oxidantului sau funcțiilor cofactorului de reglare a genei ( Song și colab., 2017 ). Este de remarcat faptul că pacienții cu niveluri mai ridicate de inflamație par să aibă o cerință mai mare pentru vitamina C Mikirova et al., 2013 ).

7. Care sunt dozele optime, frecvența și durata terapiei IVC?

Vitamina C intravenoasă a fost utilizată timp de decenii de către profesioniștii din domeniul sănătății cu o consistență foarte mică în doză, frecvență sau durată de utilizare. Un studiu al practicanților complementari și al medicamentelor alternative a arătat o doză medie de 28 g / perfuzie (interval de 1-200 g / perfuzie), o frecvență de aproximativ două ori pe săptămână (interval de 1-7 ori pe săptămână) și aproximativ 19 tratamente pe pacient (interval de 1-80 tratamente)Padayatty et al., 2010 ). Din cauza predominante paradigma „pro-oxidant“ al IVC, se crede în general că „mai ,ult este mai bine“ și doze de până la 200 g / perfuzie au fost administrate la oncologie pacienți ( Tabelul tab.55 ) ( Padayatty et al., 2010 ; Stephenson și colab., 2013). Dozele inferioare de IVC de 2,5-10 g / perfuzie au demonstrat că scad simptomele obișnuite legate de cancer și chimioterapie și îmbunătățesc calitatea vieții legate de sănătate ( Carr et al., 2014 ).

Deși activitatea „pro-oxidantă” a IVC nu a fost încă demonstrată definitiv la om, pot exista raționamente alternative pentru administrarea de doze mari de IVC. Tumorile solide prezintă o distribuție a sângelui dysregulate, care limitează difuzia oxigenului și a altor nutrienți în nucleul tumorilor. Folosind un model farmacocinetic tridimensional bine stabilit, cu trei straturi, Kuiper și colab. (2014b) a măsurat parametrii de difuzie și de transport ai vitaminei C prin țesutul dens. Anchetatorii au demonstrat că au fost necesare concentrații plasmatice supra-fiziologice (adică până la 500 μmol / L) pentru a obține o livrare eficientă de vitamină C la țesutul tumoral slab vascularizat. Îmbunătățirea administrării vitaminei C la miezul hipoxic al tumorilor solide ar facilita reducerea răspunsului hipoxic condus de HIF (Kuiper și Vissers, 2014 ). Eficacitatea IVC împotriva tumorilor metastatice ar putea fi, de asemenea, datorată, în parte, mărimii în general mai mici a metastazelor care permit o mai bună difuzie a vitaminei C în tumoare, facilitând astfel diferitele sale mecanisme de reglare genetică. Absorbția vitaminei C în celulele tumorale poate fi, de asemenea, dependentă de statutul de transportator al vitaminei C (SVCT2) și de polimorfisme, care este o zonă care justifică investigații ulterioare ( Wang C. et al., 2017 , Wohlrab și colab., 2017 ).

Studiile preclinice indică faptul că o singură perfuzie cu vitamina C nu este la fel de eficientă ca infuziile multiple și o frecvență mai mare de administrare pare a fi mai beneficăTakemura et al., 2010 ; Campbell și colab., 2016b ). De exemplu, injecțiile intraperitoneale zilnice de vitamina C au încetinit creșterea tumorii la șoareci și au redus în mod regulat produșii genetici HIF-1a și descendenți în a doua jumătate dezi ( Campbell și colab., 2016b ). Un studiu al pacienților cu cancer de prostată rezistent la castrare cărora li s-a administrat numai o infuzie de 60 g pe săptămână nu a prezentat scăderea nivelurilor de PSA sau remisia bolii după 12 săptămâni ( Nielsen și colab., 2017). Cu toate acestea, administrarea zilnică de IVC cu doze mari la rozătoarele cu celule tumorale de prostată implantate a arătat scăderea creșterii tumorii și a metastazelor pulmonarePollard și colab., 2010 ). Deși infuzia de vitamina C continuă a fost pilotată ( Riordan et al., 2005 ), aceasta este de obicei practică doar dacă pacienții sunt internați în spital. Totuși, deoarece soluțiile IVC sunt remarcabil de stabile, chiar și la temperatură ambiantă și în lumină ( Carr și colab., 2018 ), s-ar putea să se utilizeze sticle de perfuzie continuă utilizate în mod obișnuit pentru administrarea intravenoasă a antibioticelor la domiciliu. Totuși, deoarece perfuziile intermitente permit concentrații plasmatice maxime ridicate ( de Grooth et al., 2018), există o dezbatere cu privire la faptul că infuzia continuă este mai bună decât perfuziile intermitente pe o perioadă mai lungă ( Cameron, 1991 ; Gonzalez et al., 2012 ). După cum s-a menționat mai sus, pot fi necesare concentrații mari de vârf pentru a facilita absorbția vitaminei C în tumori solide.

Concluzie

  • simplu • pacientii oncologici au compromis statutul de vitamina C? Da, studiile arată în mod constant că pacienții cu cancer au niveluri medii mai mici de circulație a vitaminei C decât voluntarii sănătoși. Acești pacienți prezintă, de asemenea, rate mai ridicate de hipovitaminoză C și deficiență. Mai mult, chimioterapia poate avea un impact negativ asupra statutului de vitamina C al pacienților cu oncologie. Datorită funcțiilor de susținere ale vitaminei C din organism, creșterea statutului de vitamina C a pacienților cu oncologie ar putea fi benefică.
  • simplu •  IV este calea optimă pentru administrarea vitaminei C? Da, administrarea IV a vitaminei C poate asigura concentrații plasmatice maxime semnificativ mai mari, deoarece depășesc absorbția intestinală regulată a vitaminei C pe cale orală. Se consideră că aceste concentrații mai mari sunt necesare pentru unele dintre mecanismele anti-cancer ale vitaminei C și pot, de asemenea, difuzia vitaminei în miezul hipoxic al tumorilor solide.
  • simplu • Este IVC sigura pentru organism? Da, IVC este remarcabil de sigura, având în vedere dozele masive (> 75 g) care sunt adesea administrate. Cu toate acestea, există mai multe situații cunoscute în prezent în care se recomandă prudență. Acestea includ pacienții cu funcție renală afectată datorită incapacității lor de a clarifica în mod adecvat doze mari de IVC din circulație și pacienți cu deficiență de G6PD datorită incapacității de a detoxifica stresul oxidativ generat de administrarea de doze mari de IVC. De asemenea, este necesară precauție pentru pacienții care necesită o monitorizare regulată a glicemiei datorită potențialului de a interfera IVC cu monitoarele de glucoză la punctul de îngrijire.
  • simplu • IVC interfereaza cu chimioterapia sau radioterapia? Studiile clinice indică faptul că IVC nu interferează negativ cu chimioterapia, iar studiile preclinice indică faptul că aceasta poate acționa sinergic în combinație cu diferiți agenți chimioterapeutici. Există încă cercetări limitate în ceea ce privește interferența cu radioterapia, cu rezultate contradictorii probabil datorate momentului intervențiilor.
  • simplu • Reduce IVC efectele secundare toxice ale chimioterapiei și îmbunătățește calitatea vieții? Atât studiile preclinice cât și cele clinice indică faptul că IVC poate scădea toxicitatea off-target a agenților chimioterapeutici, probabil prin activitățile antioxidante și antiinflamatorii, fără a afecta activitățile anti-cancer ale agenților chimioterapeutici. Reducerea efectelor secundare legate de chimioterapie determină o îmbunătățire generală a calității vieții pacienților oncologici din punct de vedere al sănătății.
  • simplu • Care sunt mecanismele relevante de acțiune ale IVC? Au fost propuse un număr de mecanisme anti-cancer plauzibile, cum ar fi generarea indirectă a peroxidului de hidrogen, activitățile cofactorului enzimatic (de exemplu, sinteza colagenului, regularea răspunsului hipoxic HIF, reglarea epigenetică a TET și JHDM), precum și funcțiile antioxidante și antiinflamatorii . Diferitele tipuri de cancer pot răspunde diferit la terapia IVC, în funcție de mecanismele care stau la baza acestora. Astfel, activitatea viitoare ar trebui să se concentreze asupra adaptării regimurilor IVC la cancere specifice sau subtipuri de cancer, de exemplu, cancerele hematologice care sunt conduse în mod specific de mutațiile TET pot răspunde mai ușor la terapia IVC.
  • simplu • Care sunt dozele optime, frecvența și durata terapiei IVC? Deși acestea sunt cele mai relevante întrebări din punct de vedere clinic, există încă un consens puțin în ceea ce privește cât de mult, cât de des și cât timp va fi administrat IVC la pacienții oncologici. Diferitele mecanisme de acțiune propuse oferă o perspectivă asupra dozării, fiind necesare doze mai mari (> 50 g / zi) pentru unele mecanisme anti-cancer, iar dozele mai mici (≤10 g / zi) sunt suficiente pentru scăderea simptomelor și îmbunătățirea calității viaţă. Studiile preclinice indică faptul că administrarea mai frecventă prezintă o eficacitate sporită. Cu toate acestea, în funcție de mecanismele care stau la baza, este posibil ca activitatea antitumorală să necesite un tratament și o urmărire pe termen lung, de exemplu, de-a lungul anilor, mai degrabă decât doar câteva săptămâni sau luni de cele mai multe studii clinice.Este puțin probabil ca viitoare RCT-uri IVC la scară largă să fie efectuate din cauza costurilor prohibitive. Cu toate acestea, studiile de dimensiuni mai mici, dacă sunt bine concepute, au potențialul de a contribui la constatările relevante și translatabile pentru a informa bunele practici clinice.

 

Front Physiol . 2018; 9: 1182.
Publicat online 2018 Aug 23 doi: 10.3389 / fphys.2018.01182
PMCID: PMC6115501
PMID: 30190680
Vitamina C intravenoasă pentru tratamentul cancerului – identificarea lacunelor curente din cunoștințele noastre
Anitra C. Carr 1, * și John Cook 2

Contribuțiile autorului

AC a conceput și a scris recenzia. JC a contribuit la introducerea clinică.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Note de subsol

Finanțarea. AC a fost susținută de un Consiliu de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă Sir Charles Hercus Health Research Fellowship (# 16/037).

Referințe

  • Agathocleous M., Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E., Zhao Z., Crane GM, și colab. (2017). Ascorbat reglează funcția celulelor stem hematopoietice și leucemogeneză. Nature 549 476-481. 10.1038 / nature23876 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Alexandrescu DT, Dasanu CA, Kauffman CL (2009). Scutecul acut în timpul tratamentului cu interleukină-2. Clin. Exp. Dermatol. 34 811-814. 10.1111 / j.1365-2230.2008.03052.x [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Anthony HM, Schorah CJ (1982). Hipovitaminoza severă C la pacienții cu cancer pulmonar: utilizarea vitaminei C în reparația chirurgicală și rezistența la gazdă a limfocitelor. Br. J. Cancer 46,354-367. 10.1038 / bjc.1982.211 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
  • Belin S., Kaya F., Duisit G., Giacometti S., Ciccolini J., Fontes M. (2009). Efectul antiproliferativ al acidului ascorbic este asociat cu inhibarea genelor necesare pentru progresia ciclului celular. PLoS One 4 : e4409 . 10.1371 / journal.pone.0004409 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Blaschke K., Ebata KT, Karimi MM, Zepeda-Martinez JA, Goyal P., Mahapatra S., și colab. (2013).Vitamina C induce demethylația ADN dependentă de Tet și o stare asemănătoare blastocistului în celule ES. Natura 500 222-226. 10.1038 / nature12362 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Blocul G., Norkus E., Hudes M., Mandel S., Helzlsouer K. (2001). Ce antioxidanți din plasmă sunt cel mai des legați de consumul de fructe și legume? A.m. J. Epidemiol. 154 1113-1118. 10.1093 / aje / 154.12.1113 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Camarena V., Wang G. (2016). Rolul epigenetic al vitaminei C în sănătate și boală. Cell Mol. Life Sci. 73 1645-1658. 10.1007 / s00018-016-2145-x articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cameron E. (1991). Protocolul privind utilizarea vitaminei C în tratamentul cancerului. Med.Ipoteze. 36 190-194. 10.1016 / 0306-9877 (91) 90128-L [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Cameron E., Campbell A. (1974). Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiul clinic al suplimentelor de acid ascorbic în doze mari la cancerul uman avansat. Chem. Biol. Interacționa. 9285-315. 10.1016 / 0009-2797 (74) 90019-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Cameron E., Campbell A. (1991). Inovație vs. controlul calității: un studiu clinic „nepublișabil” al ascorbatului suplimentar în cancerul incurabil. Med. Ipoteze. 36 185-189. 10.1016 / 0306-9877 (91) 90127-K [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Cameron E., Pauling L. (1976). Suportul ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea duratei de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73 3685-3689. 10.1073 / pnas.73.10.3685 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cameron E., Pauling L. (1978). Suportul ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75 4538-4542. 10.1073 / pnas.75.9.4538 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Campbell EJ, Dachs GU (2014). Limitările actuale ale modelelor murine în oncologie pentru cercetarea ascorbatului. Față. Oncol. 4 : 282 . 10.3389 / fonc.2014.00282 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Campbell EJ, Vissers MC, Bozonet S., Dyer A., ​​Robinson BA, Dachs GU (2015). Restaurarea nivelelor fiziologice ale ascorbatului încetinește creșterea tumorii și atenuează activitatea căilor HIF-1 la șoarecii Gulo (- / -). Cancer Med. 4 303-314. 10.1002 / cam4.349 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Campbell EJ, Vissers MC, Dachs GU (2016a). Disponibilitatea ascorbatului afectează rata de implantare a tumorii și crește rata de respingere a tumorii la șoareci Gulo – / -. Hipoxia (Auckl.) 4 41-52. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Campbell EJ, Vissers MC, Wohlrab C., Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, și colab. (2016b). Proprietățile farmacocinetice și antineoplazice ale ascorbatului de mare doză în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Radic gratuit. Biol. Med. 99 451-462. 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.08.027 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Carr A., ​​Frei B. (1999a). Are vitamina C un efect pro-oxidant în condiții fiziologice? FASEB J. 131007-1024. PubMed ] Google Scholar ]
  • Carr A., ​​Wohlrab C., Young P., Bellomo R. (2018). Stabilitatea soluțiilor intravenoase de vitamina C: un raport tehnic. Crit. Îngrijirea Resuscita (în presă). PubMed ] Google Scholar ]
  • Carr AC, Frei B. (1999b). Către o nouă alimentație recomandată pentru vitamina C bazată pe efectele antioxidante și asupra sănătății la om. A.m. J. Clin. Nutr. 69 1086-1107. PubMed ] Google Scholar ]
  • Carr AC, Maggini S. (2017). Vitamina C și funcția imună. Nutrienți 9 : E1211 . 10.3390 / nu9111211 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Carr AC, McCall C. (2017). Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: informații noi. J. Transl. Med.15 : 77 . 10.1186 / s12967-017-1179-7 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Carr AC, Vissers MCM, Cook JS (2014). Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii legate de cancer și chimioterapie și a calității vieții. Față. Oncol. 4 : 283 . 10.3389 / fonc.2014.00283 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Casciari JJ, Riordan HD, Miranda-Massari JR, Gonzalez MJ (2005). Efectele administrării în doză mare de ascorbat asupra creșterii tumorii L-10 la cobai. PR Sănătate Sci. J. 24 145-150. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cha J., Roomi MW, Ivanov V., Kalinovski T., Niedzwiecki A., Rath M. (2011). Depleția de ascorbată crește creșterea și metastazarea celulelor melanom la șoarecii cu deficit de vitamină C. Exp. Oncol.33 226-230. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cha J., Roomi MW, Ivanov V., Kalinovski T., Niedzwiecki A., Rath M. (2013). Suplimentarea cu ascorbat inhibă creșterea și metastazarea melanomului B16FO și a celulelor cancerului mamar 4T1 la șoarecii cu deficit de vitamină C. Int. J. Oncol. 42 55-64. 10.3892 / ijo.2012.1712 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cha J., Roomi MW, Kalinovski T., Niedzwiecki A., Rath M. (2016). Lipoproteina (a) și vitamina C afectează dezvoltarea tumorilor cancerului de sân la șoarecii Lp (a) +, Gulo – / -. Int. J. Oncol. 49895-902. 10.3892 / ijo.2016.3597 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen MF, Yang CM, Su CM, Hu ML (2014). Vitamina C protejează împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină și a afectării fără a reduce eficiența acesteia la șoarecii C57BL / 6 xenograftați cu carcinom pulmonar Lewis. Nutr. Cancer 66 1085-1091. 10.1080 / 01635581.2014.948211 [ PubMed] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen P., Stone J., Sullivan G., Drisko JA, Chen Q. (2011). Efectul anti-cancer al ascorbatului farmacologic și interacțiunea acestuia cu glutationul parenteral suplimentar în modelele preclinice de cancer. Radic gratuit. Biol. Med. 51 681-687. 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.05.031 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, și colab. (2005).Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiunea ca promedicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 10213604-13609. 10.1073 / pnas.0506390102 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E., și colab. (2007). Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radicalul ascorbat și peroxidul de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 8749-8754. 10.1073 / pnas.0702854104 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chen Q., Espey MG, Sun AY, Pooput C., Kirk KL, Krishna MC, și colab. (2008). Dozele farmacologice ale ascorbatului acționează ca un prooxidant și reduc creșterea creșterii xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 11105-11109. 10.1073 / pnas.0804226105 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chirino YI, Pedraza-Chaverri J. (2009). Rolul stresului oxidativ și nitrosativ în nefrotoxicitatea indusă de cisplatină. Exp. Toxicol. Pathol. 61 223-242. 10.1016 / j.etp.2008.09.003 [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Choi MA, Kim BS, Yu R. (1999). Serurile antioxidante ale vitaminei și peroxidarea lipidelor la pacienții cu carcinom gastric. Cancer Lett. 136 89-93. 10.1016 / S0304-3835 (98) 00312-7 [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cieslak JA, Cullen JJ (2015). Tratamentul cancerului pancreatic cu ascorbat farmacologic. Curr.Pharm. Biotechnol. 16 759-770. 10.2174 / 138920101609150715135921 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cieslak JA, Sibenaller ZA, Walsh SA, Ponto LL, Du J., Sunderland JJ și colab. (2016). Fluorina-18-marcată tomografie cu emisie de pozitroni tomografie (FLT-PET) ca un indice de proliferare celulară după terapia farmacologică bazată pe ascorbat. Radiat. Res. 185 31-38. 10.1667 / RR14203.1 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cimmino L., Dolgalev I., Wang Y., Yoshimi A., Martin GH, Wang J., și colab. (2017). Restaurarea funcției TET2 blochează auto-reînnoirea aberantă și progresia leucemiei. Cell la 170 1079 .e20-1095.e20. 10.1016 / j.cell.2017.07.032 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Clement MV, Ramalingam J., Long LH, Halliwell B. (2001). Citotoxicitatea in vitro a ascorbatului depinde de mediul de cultură folosit pentru efectuarea testului și implică peroxidul de hidrogen. Antioxid. Redox Signal. 3 157-163. 10.1089 / 152308601750100687 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cossey LN, Rahim F., Larsen CP (2013). Nefropatia oxalată și vitamina C intravenoasă. Am. J. Kidney Dis. 61 1032-1035. 10.1053 / j.ajkd.2013.01.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J., și colab. (1979). Eșecul terapiei cu doze mari de vitamină C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. N. Engl. J. Med. 301 687-690. 10.1056 / NEJM197909273011303 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • D’Andrea GM (2005). Utilizarea antioxidanților în timpul chimioterapiei și radioterapiei trebuie evitată. CA Cancer J. Clin. 55 319-321. 10.3322 / canjclin.55.5.319 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • de Grooth HJ, Manubulu-Choo WP, Zandvliet AS, Spoelstra-de Man AME, Girbes AR, Swart EL, și colab. (2018). Vitamina-C farmacocinetică la pacienții critic bolnavi: un studiu randomizat de patru regimuri intravenoase. Piept 153 1368-1377. 10.1016 / j.chest.2018.02.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Doskey CM, Buranasudja V., Wagner BA, Wilkes JG, Du J., Cullen JJ, și colab. (2016). Celulele tumorale au capacitatea scăzută de a metaboliza H 2 O 2 : implicații pentru ascorbatul farmacologic în terapia cancerului. Redox Biol. 10 274-284. 10.1016 / j.redox.2016.10.010 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Du J., Cieslak JA, III, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, și colab. (2015). Ascorbatul farmacologic radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 75 3314-3326. 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-1707 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Du J., Cullen JJ, Buettner GR (2012). Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim. Biophys. Acta 1826 443-457. 10.1016 / j.bbcan.2012.06.003 [ Articol gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Du J., Martin SM, Levine M., Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, și colab. (2010). Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin. Cancer Res. 16 509-520. 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1713 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Ebata KT, Mesh K., Liu S., Bilenky M., Fekete A., Acker MG, și colab. (2017). Vitamina C induce o demetilare specifică a H3K9me2 în celule stem embrionare de șoarece prin intermediul Kdm3a / b. Epigenet. Chromat. 10 : 36 . 10.1186 / s13072-017-0143-3 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Emri S., Kilickap S., Kadilar C., Halil MG, Akay H., Besler T. (2012). Nivelurile serice de alfa-tocoferol, vitamina C, beta-caroten și retinol în mezoteliom pleural malign. Asian Pac. J Cancer Prev. 13 3025-3029. 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3025 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Englard S., Seifter S. (1986). Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Annu. Rev. Nutr. 6 365-406. 10.1146 / anurev.nu.06.070186.002053 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Espey MG, Chen P., Chalmers B., Drisko J., Sun AY, Levine M., și colab. (2011). Ascorbatul farmacologic sinergizează cu gemcitabină în modelele preclinice de cancer pancreatic. Radic gratuit.Biol. Med. 50 1610-1619. 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.03.007 articolul gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fain O., Mathieu E., Thomas M. (1998). Scurva la pacienții cu cancer. BMJ. 316 1661-1662. 10.1136 / bmj.316.7145.1661 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fritz H., Flower G., Weeks L., Cooley K., Callachan M., McGowan J., și colab. (2014). Vitamina C intravenoasă și cancerul: o revizuire sistematică. Integr. Cancer Ther. 13 280-300. 10.1177 / 1534735414534463 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fujita K., Shinpo K., Yamada K., Sato T., Niimi H., Shamoto M., și colab. (1982). Reducerea toxicității adriamicinei prin ascorbat la șoareci și cobai. Cancer Res. 42 309-316. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gao P., Zhang H., Dinavahi R., Li F., Xiang Y., Raman V., și colab. (2007). Influența antitumorigenă dependentă de HIF a antioxidanților in vivo. Cancer Cell 12 230-238. 10.1016 / j.ccr.2007.08.004 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gillberg L., Orskov AD, Liu M., Harslof LBS, Jones PA, Gronbaek K. (2017). Vitamina C – Un nou jucator in reglementarea epigenomei cancerului. Semin. Cancer Biol. 51 59-67. 10.1016 / j.semcancer.2017.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Goncalves TL, Benvegnu DM, Bonfanti G., Frediani AV, Rocha JB (2009). Activitatea de dehidratază a Delta-Aminolevulinatului și stresul oxidativ în timpul regimurilor de condiționare a melfalanului și ciclofosfamidului-BCNU-etopozid (CBV) la pacienții autolog de transplant de măduvă osoasă. Pharmacol. Res. 59 279-284. 10.1016 / j.phrs.2008.12.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gonzalez MJ, Miranda Massari JR, Duconge J., Riordan NH, Ichim T. (2012). Programați dependența în tratamentul cancerului: vitamina C intravenoasă și ipoteza de saturație sistemică. J. Orthomol. Med. 27 9-12. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Grasso C., Fabre MS, Collis SV, Castro ML, Field CS, Schleich N., și colab. (2014). Dozele farmacologice ale ascorbatului zilnic protejează tumorile de radiații după o singură doză de radiații într-un model de gliom intracranian de șoarece. Față. Oncol. 4 : 356 . 10.3389 / fonc.2014.00356 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Guemouri L., Artur Y., Herbeth B., Jeandel C., Cuny G., Siest G. (1991). Variabilitatea biologică a superoxid dismutazei, a peroxidazei de glutation și a catalazei în sânge. Clin. Chem. 37 1932-1937. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gunes-Bayir A., ​​Kiziltan HS (2015). Aplicarea paliativă a vitaminei C la pacienții cu metastaze osoase rezistentă la radioterapie: un studiu retrospectiv. Nutr. Cancer 67 921-925. 10.1080 / 01635581.2015.1055366 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Gupta A., Bhatt ML, Misra MK (2009). Peroxidarea lipidelor și starea antioxidantă la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului. Oxid. Med. Cell Longev. 2 68-72. 10.4161 / oxim.2.2.8160 [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Gustafson CB, Yang C., Dickson KM, Shao H., Van Booven D., Harbour JW, și colab. (2015).Reprogramarea epigenetică a celulelor melanom prin tratamentul cu vitamina C. Clin. Epigenet. 7 :51 . 10.1186 / s13148-015-0087-z [ articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
  • Haffner MC, Chaux A., Meeker AK, Esopi DM, Gerber J., Pellakuru LG, și colab. (2011).Conținutul global de 5-hidroximetilcitozină este redus în mod semnificativ în compartimentele celulare stem / progenitoare și în cancerele umane. Oncotarget 2 627-637. 10.18632 / oncotarget.316 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Harris HR, Orsini N., Wolk A. (2014). Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer mamar: o meta-analiză. Euro. J Cancer 50 1223-1231. 10.1016 / j.ejca.2014.02.013 [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Herst PM, Broadley KW, Harper JL, McConnell MJ (2012). Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului radiosensibilizează celulele primare ale glioblastomului multiplu prin creșterea daunelor provocate de oxidarea ADN și inhibarea reținerii G2 / M. Radic gratuit. Biol. Med. 52 1486-1493. 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.01.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hirota K., Semenza GL (2005). Reglarea factorului 1 inductibil cu hipoxia prin hidroxilazele prolyl și asparaginil. Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 610-616. 10.1016 / j.bbrc.2005.08.193 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hirsila M., Koivunen P., Gunzler V., Kivirikko KI, Myllyharju J. (2003). Caracterizarea prolyl 4-hidroxilazei umane care modifică factorul indus de hipoxie. J. Biol. Chem. 278 30772-30780. 10.1074 / jbc.M304982200 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hoffer LJ, Levine M., Assouline S., Melnychuk D., Padayatty SJ, Rosadiuk K., și colab. (2008).Etapa I a studiului clinic al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Ann. Oncol. 19 1969-1974. 10.1093 / annonc / mdn377 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hoffer LJ, Robitaille L., Zakarian R., Melnychuk D., Kavan P., Agulnik J., și colab. (2015). Doza mare de vitamina C intravenoasă combinată cu chimioterapia citotoxică la pacienții cu cancer avansat: un studiu clinic de fază I-II. PLoS One 10 : e0120228 . 10.1371 / journal.pone.0120228 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hosokawa Y., Monzen S., Yoshino H., Terashima S., Nakano M., Toshima K., și colab. (2015).Efectele iradierii Xray în combinație cu acidul ascorbic asupra controlului tumorii. Mol. Med. Rep.12 5449-5454. 10.3892 / mmr.2015.4108 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M., Germeraad WT, Bos GM (2016). Nivelurile serice ale acidului ascorbic sunt reduse la pacienții cu malignități hematologice. Rezultate Immunol. 6 8-10. 10.1016 / j.rinim.2016.01.001 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hunnisett A., Davies S., McLaren-Howard J., Gravett P., Finn M., Gueret-Wardle D. (1995). Lipoperoxidurile ca indice al activității radicalilor liberi în destinatarii transplantului de măduvă osoasă. Prelimin. Obs. Biol. Trace Elem. Res. 47 125-132. 10.1007 / BF02790109 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jonas CR, Puckett AB, Jones DP, Griffith DP, Szeszycki EE, Bergman GF și colab. (2000). Starea antioxidantă a plasmei după chimioterapia cu doze mari: un studiu randomizat de nutriție parenterală la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. A.m. J. Clin. Nutr. 72 181-189. 10.1093 / ajcn / 72.1.181 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jozwiak P., Ciesielski P., Zaczek A., Lipinska A., Pomorski L., Wieczorek M., și colab. (2017). Exprimarea factorului 1a și 2alfa indusă de hipoxie și asocierea acestuia cu nivelul vitaminei C în leziunile tiroidiene. J. Biomed. Sci. 24 : 83 . 10.1186 / s12929-017-0388-y [ articolul gratuit PMC ] [PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kahn SA, Lentz CW (2015). Hiperglicemia fictivă: măsurarea punctului de îngrijire a glucozei este inexactă în timpul perfuziei cu doze mari de vitamina C pentru resuscitarea șocului de arsură. J. Burn Îngrijire Res .. 36 e67-e71. 10.1097 / BCR.0000000000000141 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kalita S., Verma AK, Prasad SB (2014). Chlorambucil și activitatea anticanceroasă mediată de acid ascorbic și toxicitatea hematologică la șoarecii care poartă limfom de ascite Dalton. Indian J. Exp.Biol. 52 112-124. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kawada H., Sawanobori M., Tsuma-Kaneko M., Wasada I., Miyamoto M., Murayama H., și colab.(2014). Studiu clinic de fază I privind acidul L-ascorbic intravenos în urma chimioterapiei de salvare pentru limfomul non-Hodgkin cu celule B recidivate. Tokai J. Exp. Clin. Med. 39 111-115. PubMedGoogle Scholar ]
  • Khanzode SS, Khanzode SD, Dakhale GN (2003). Concentrația serică și plasmatică a oxidantului și antioxidanților la pacienții cu gastrită Helicobacter pylori și corelația cu cancerul gastric. Cancer Lett. 195 27-31. 10.1016 / S0304-3835 (03) 00147-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Khanzode SS, Muddeshwar MG, Khanzode SD, Dakhale GN (2004). Enzime antioxidante și peroxidare lipidică în diferite stadii ale cancerului mamar. Radic gratuit. Res. 38 81-85. 10.1080 / 01411590310001637066 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kiziltan HS, Bayir AG, Demirtas M., Meral I., Taspinar O., Eris AH, și colab. (2014). Tratamentul cu acid ascorbic pentru metastazele osoase progresive după radioterapie: un studiu pilot. Altern.Ther. Health Med. 20 (Suppl. 2), 16-20. PubMed ] Google Scholar ]
  • Klose RJ, Kallin EM, Zhang Y. (2006). Proteine ​​care conțin domeniul JmjC și demetilarea histonei.Nat. Rev. Genet. 7 715-727. 10.1038 / nrg1945 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Koivunen P., Hirsila M., Gunzler V., Kivirikko KI, Myllyharju J. (2004). Proprietățile catalitice ale asparaginil hidroxilazei (FIH) în calea de detectare a oxigenului sunt distincte de cele ale prolyl 4-hidroxilazei sale. J. Biol. Chem. 279 9899-9904. 10.1074 / jbc.M312254200 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kroeze LI, van der Reijden BA, Jansen JH (2015). 5-hidroximetilcitozina: o marcă epigenetică frecvent dereglementată în cancer. Biochim. Biophys. Acta 1855 144-154. 10.1016 / j.bbcan.2015.01.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kudo Y., Tateishi K., Yamamoto K., Yamamoto S., Asaoka Y., Ijichi H., și colab. (2012). Pierderea 5-hidroximetilcitozinei este însoțită de o transformare celulară malignă. Cancer Sci. 103 670-676. 10.1111 / j.1349-7006.2012.02213.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kuiper C., Dachs GU, Munn D., Currie MJ, Robinson BA, Pearson JF, și colab. (2014a). Creșterea ascorbatului de tumori este asociată cu supraviețuirea fără boală extinsă și cu scăderea activării factorului-1 inducerea hipoxiei în cancerul colorectal uman. Față. Oncol. 4 : 10 . 10.3389 / fonc.2014.00010 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kuiper C., Vissers MC, Hicks KO (2014b). Modelarea farmacocinetică a difuziei ascorbatului prin țesutul normal și tumoral. Radic gratuit. Biol. Med. 77 340-352. 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.09.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kuiper C., Molenaar IG, Dachs GU, Currie MJ, Sykes PH, Vissers MC (2010). Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu creșterea factorului-1 și a unui fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial. Cancer Res. 70 5749-5758. 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-0263 [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
  • Kuiper C., Vissers MC (2014). Ascorbat ca un co-factor pentru dioxigenazele dependente de Fe și 2-oxoglutarat: activitate fiziologică în creșterea și progresia tumorii. Față. Oncol. 4 : 359 . 10.3389 / fonc.2014.00359 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, Sagar SM, Vickers A., Blumberg JB (2008). Ar trebui evitată administrarea antioxidantă suplimentară în timpul chimioterapiei și radioterapiei? J. Natl. Cancer Inst. 100 773-783. 10.1093 / jnci / djn148 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Lawton JM, Conway LT, Crosson JT, Smith CL, Abraham PA (1985). Nefropatie acută de oxalat după administrarea masivă a acidului ascorbic. Arc. Intern. Med. 145 950-951. 10.1001 / archinte.1985.00360050220044 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lee J., Lee G., Park JH, Lee S., Yeom CH, Na B. și colab. (2012). Analiza proteinomică a țesutului tumoral în CT-26 implantat șoarece BALB / C după tratamentul cu acid ascorbic. Cell. Mol. Biol.Lett. 17 62-76. 10.2478 / s11658-011-0035-7 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Levine M., Conry-Cantilena C., Wang Y., Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, și colab. (1996).Vitamina C farmacocinetică la voluntari sănătoși: dovada unei alocații dietetice recomandate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 3704-3709. 10.1073 / pnas.93.8.3704 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lian CG, Xu Y., Ceol C., Wu F., Larson A., Dresser K., și colab. (2012). Pierderea 5-hidroximetilcitozinei este un semnal epigenetic al melanomului. Celula 150 1135-1146. 10.1016 / j.cell.2012.07.033 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Liu M., Ohtani H., Zhou W., Orskov AD, Charlet J., Zhang YW și colab. (2016). Vitamina C mărește mimica virale indusă de 5-aza-2′-deoxicidină. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113 10238-10244. 10.1073 / pnas.1612262113 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Low FM, Hampton MB, Winterbourn CC (2008). Peroxiredoxina 2 și metabolizarea peroxidului în eritrocite. Antioxid. Redox Signal. 10 1621-1630. 10.1089 / ars.2008.2081 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lykkesfeldt J., Poulsen, HE (2010). Suplimentarea cu vitamina C este benefică? Lecții învățate din studii controlate randomizate. Br. J. Nutr. 103 1251-1259. 10.1017 / S0007114509993229 [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. (2014). Doza ridicată de ascorbat parenteral a determinat o chemosensibilitate crescută a cancerului ovarian și o toxicitate redusă a chimioterapiei. Sci. Transl. Med. 6 : 222ra18 . 10.1126 / scitranslmed.3007154 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ma Y., Sullivan GG, Schrick E., Choi IY, He Z., Lierman J., și colab. (2013). O metodă convenabilă pentru măsurarea concentrațiilor de ascorbat din sânge la pacienții care primesc ascorbat intravenos cu doză mare. J. Am. Coll Nutr. 32 187-193. 10.1080 / 07315724.2013.791167articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Mahdavi R., Faramarzi E., Seyedrezazadeh E., Mohammad-Zadeh M., Pourmoghaddam M. (2009). Evaluarea stresului oxidativ, a stării antioxidante și a nivelului seric al vitaminei C la pacienții cu cancer. Biol. Trace Elem. Res. 130 1-6. 10.1007 / s12011-008-8309-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Goncalves AC, Casalta-Lopes JE, și colab.(2012). Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): studii in vitro și in vivo. Nutr. Cancer 64 1049-1057. 10.1080 / 01635581.2012.713539 [PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Manning J., Mitchell B., Appadurai DA, Shakya A., Pierce LJ, Wang H., și colab. (2013). Vitamina C promovează maturarea celulelor T. Antioxid. Redox Signal. 19 2054-2067. 10.1089 / ars.2012.4988 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Marcus SL, Petrylak DP, Dutcher JP, Paietta E., Ciobanu N., Strauman J., și colab. (1991). Hipovitaminoza C la pacienții tratați cu interleukină 2 cu doze mari și celulele killer activate cu limfokină. A.m. J. Clin. Nutr. 54 (6 Suppl.), 1292S-1297S. 10.1093 / ajcn / 54.6.1292s [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mayland CR, Bennett MI, Allan K. (2005). Deficitul de vitamina C la pacienții cu cancer. Palliat Med. 19 17-20. 10.1191 / 0269216305pm970oa [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mehdi WA, Zainulabdeen JA, Mehde AA (2013). Investigarea stării antioxidante la pacienții cu mielom multiplu: efectele terapiei. Asian Pac. J. Cancer Prev. 14 3663-3667. 10.7314 / APJCP.2013.14.6.3663 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mikirova N., Casciari J., Riordan N., Hunninghake R. (2013). Experiența clinică cu administrarea intravenoasă a acidului ascorbic: niveluri realizabile în sânge pentru diferite stări de inflamație și boală la pacienții cu cancer. J. Transl. Med. 11 : 191 . 10.1186 / 1479-5876-11-191 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. (2012). Efectul unei doze mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer. J. Transl. Med. 10 189 . 10.1186 / 1479-5876-10-189 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mikirova N., Riordan N., Casciari J. (2016). Modularea citokinelor la pacienții cu cancer prin terapie cu ascorbat intravenos. Med. Sci. Monit. 22 14-25. 10.12659 / MSM.895368 articolul gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mingay M., Chaturvedi A., Bilenky M., Cao Q., Jackson L., Hui T., și colab. (2017). Remodelarea epigenomică indusă de vitamina C în leucemia mieloidă acută mutantă IDH1. Leucemia 32 11-20. 10.1038 / leu.2017.171 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Minor EA, Curtea BL, Young JI, Wang G. (2013). Ascorbatul induce generarea de 5-hidroximetilcitozină mediată de translocare (Tet) metilcitozină-dioxigenază mediată de zece-unsprezece. J. Biol. Chem. 288 13669-13674. 10.1074 / jbc.C113.464800 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J., O’Connell MJ, Ames MM (1985). Vitamina C cu doză mare comparativ cu placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut chimioterapie anterioară. O comparație dublu-orb randomizată. N. Engl. J. Med. 312 137-141. 10.1056 / NEJM198501173120301 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Monti DA, Mitchell E., Bazzan AJ, Littman S., Zabrecky G., Yeo CJ, și colab. (2012). Evaluarea de fază I a acidului ascorbic intravenos în asociere cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. PLoS One 7 : e29794 . 10.1371 / journal.pone.0029794 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Muhlhofer A., ​​Mrosek S., Schlegel B., Trommer W., Rozario F., Bohles H., și colab. (2004). Doza mare de vitamina C intravenoasă nu este asociată cu o creștere a biomarkerilor prooxidanți. Euro. J. Clin. Nutr. 58 1151-1158. 10.1038 / sj.ejcn.1601943 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Murata A., Morishige F., Yamaguchi H. (1982). Prelungirea duratei de supraviețuire a pacienților cu cancer terminal prin administrarea unor doze mari de ascorbat. Int. J. Vitam Nutr. Res. Suppl. 23,103-113. PubMed ] Google Scholar ]
  • Nannya Y., Shinohara A., Ichikawa M., Kurokawa M. (2014). Profilul secvențial al vitaminelor și oligoelementelor în faza acută a transplantului de celule stem alogene. Biol. Transplantul de maduva sanguina. 20 430-434. 10.1016 / j.bbmt.2013.12.554 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Nielsen TK, Hojgaard M., Andersen JT, Jorgensen NR, Zerahn B., Kristensen B., și colab. (2017). Săptămâna perfuziei cu acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistenți la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Transl. Androl. Urol. 6 517-528. 10.21037 / tau.2017.04.42 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nielsen TK, Hojgaard M., Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J., Mikines KJ (2015). Eliminarea acidului ascorbic după perfuzia cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: o evaluare farmacocinetică. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 116 343-348. 10.1111 / bcpt.12323 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Oak AS, Jaleel T., Fening K., Pavlidakey PG, Sami N. (2016). Un caz de scorbut asociat cu nilotinib. J. Cutan Pathol. 43 725-726. 10.1111 / cup.12715 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Hoffer LJ, Levine M. (2006). Administrarea intravenoasă a vitaminei C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. CMAJ 174 937-942. 10.1503 / cmaj.050346 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. (2010). Vitamina C: utilizarea intravenoasă de către medicii complementari și medicina alternativă și efectele adverse. PLoS One 5e11414 . 10.1371 / journal.pone.0011414 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., și colab. (2004). Vitamina C farmacocinetică: implicații pentru administrarea orală și intravenoasă. Ann. Int. Med. 140 533-537. 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Park JH, Davis KR, Lee G., Jung M., Jung Y., Park J., și colab. (2012). Acidul ascorbic ușurează toxicitatea paclitaxelului fără a interfera cu eficacitatea anticanceroasă la șoareci. Nutr. Res. 32 873-883. 10.1016 / j.nutres.2012.09.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Park S., Ahn ES, Lee S., Jung M., Park JH, Yi SY, și colab. (2009). Analiza proteomică relevă o reglare a RKIP în șoarece BALB / C implantat S-180 după tratamentul cu acid ascorbic. J. Cell Biochem. 106 1136-1145. 10.1002 / jcb.22097 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Parrow NL, Leshin JA, Levine M. (2013). Asorbatul parenteral ca terapie pentru cancer: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxid. Redox Signal. 19 2141-2156. 10.1089 / ars.2013.5372 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Polireddy K., Dong R., Reed G., Yu J., Chen P., Williamson S., și colab. (2017). Asocierea parenterală cu doză mare a inhibat creșterea și metastazarea cancerului pancreatic: mecanisme și un studiu de fază I / IIa. Sci. Rep. 7 : 17188 . 10.1038 / s41598-017-17568-8 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pollard HB, Levine MA, Eidelman O., Pollard M. (2010). Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorilor syngene și metastazele în cancerul de prostată refractar hormonal. In Vivo 24249-255. PubMed ] Google Scholar ]
  • Pullar JM, Bayer S., Carr AC (2018). Manipularea, prelucrarea și analiza adecvată a probelor de sânge este esențială pentru a evita oxidarea vitaminei C în acidul dehidroascorbic. Antioxidanții 7 : E29 . 10.3390 / antiox7020029 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Quinn J., Gerber B., Fouche R., Kenyon K., Blom Z., Muthukanagaraj P. (2017). Efectul infuziei de doze mari de vitamina C într-un pacient cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Cauza Rep Med. 2017 : 5202606 . 10.1155 / 2017/5202606 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ramaswamy G., Krishnamoorthy L. (1996). Carotenul seric, vitamina A și vitamina C în cancerul de sân și cancerul colului uterin. Nutr. Cancer 25 173-177. 10.1080 / 01635589609514439 [ PubMed ] [CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Rasheed M., Roberts CH, Gupta G., Fisher BJ, Leslie K., Simmons GL, și colab. (2017). Niveluri scăzute ale vitaminei C în plasmă la pacienții supuși transplantului de celule stem (Rezumat). Biol.Transplantul de sânge de sânge. 23 S225-S226. 10.1016 / j.bbmt.2016.12.446 [ CrossRef ]Google Scholar ]
  • Raymond YC, Glenda CS, Meng LK (2016). Efectele dozelor mari de vitamina C asupra pacienților cu cancer în Singapore: nouă cazuri. Integr. Cancer Ther. 15 197-204. 10.1177 / 1534735415622010 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rees DC, Kelsey H., Richards JD (1993). Hemoliza acută indusă de acidul ascorbic cu doză mare în deficiența de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ 306 841-842. 10.1136 / bmj.306.6881.841 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Reuter S., Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB (2010). Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: cum sunt legate acestea? Radic gratuit. Biol. Med. 49 1603-1616. 10.1016 / j.freeradbiomed.2010.09.006 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P., și colab.(2005). Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Sănătate Sci. J. 24 269-276. PubMed ] Google Scholar ]
  • Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R., Gonzalez MJ, și colab. (2004).Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport privind cazurile clinice. PR Sănătate Sci. J. 23 115-118. PubMed ] Google Scholar ]
  • Robitaille L., Mamer OA, Miller WH, Jr., Levine M., Assouline S., Melnychuk D., și colab. (2009).Excreția acidului oxalic după administrarea de acid ascorbic intravenos. Metabolism 58 263-269. 10.1016 / j.metabol.2008.09.023 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rouleau L., Antony AN, Bisetto S., Newberg A., Doria C., Levine M., și colab. (2016). Efectele sinergice ale ascorbatului și sorafenibului în carcinomul hepatocelular: noțiuni noi privind citotoxicitatea ascorbatului. Radic gratuit. Biol. Med. 95 308-322. 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.03.031 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Savini I., Rossi A., Pierro C., Avigliano L., Catani MV (2008). SVCT1 și SVCT2: proteine ​​cheie pentru absorbția vitaminei C. Aminoacizi 34 347-355. 10.1007 / s00726-007-0555-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M., et al. (2017). O2 și H2O2-mediată de întreruperea metabolismului Fe cauzează sensibilitatea diferențială a celulelor cancerului de la NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Cancer Cell. 31 487.e8-500.e8. 10.1016 / j.ccell.2017.02.018 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Seely D., Stempak D., Baruchel S. (2007). O strategie pentru controlul interacțiunilor potențiale între produsele de sănătate naturale și chimioterapie: o revizuire în oncologia pediatrică. J. Pediatr.Hematol. Oncol. 29 32-47. 10.1097 / MPH.0b013e3180310521 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Serrano OK, Parrow NL, Violet PC, Yang J., Zornjak J., Basseville A., și colab. (2015). Efectul antitumoral al ascorbatului farmacologic în modelul de melanom murin B16. Radic gratuit. Biol.Med. 87 193-203. 10.1016 / j.freeradbiomed.2015.06.032 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sestili P., Brandi G., Brambilla L., Cattabeni F., Cantoni O. (1996). Peroxidul de hidrogen mediază uciderea celulelor tumorale U937 provocată de concentrațiile farmacologic realizabile ale acidului ascorbic: prevenirea deceselor celulare prin catalază extracelulară sau catalază din eritrocite sau fibroblaste coculturate. J. Pharmacol. Exp. Ther. 277 1719-1725. PubMed ] Google Scholar ]
  • Sharma A., Tripathi M., Satyam A., Kumar L. (2009). Studiul nivelurilor antioxidante la pacienții cu mielom multiplu. Leuk Lymphoma 50 809-815. 10.1080 / 10428190902802323 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Shenoy N., Bhagat T., Nieves E., Stenson M., Lawson J., Choudhary GS, și colab. (2017). Ureglarea activității TET cu acid ascorbic induce modularea epigenetică a celulelor limfomului. Cancer de sânge J. 7 : e587 . 10.1038 / bcj.2017.65 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Shinozaki K., Hosokawa Y., Hazawa M., Kashiwakura I., Okumura K., Kaku T., și colab. (2011).Acidul ascorbic sporește apoptoza indusă de radiații într-o linie celulară de leucemie umană HL60. J. Radiat. Res. 52 229-237. 10.1269 / jrr.10089 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Simone CB, II, Simone NL, Simone V. (2007). Antioxidanții și alți nutrienți nu interferează cu chimioterapia sau radioterapia și pot crește uciderea și creșterea supraviețuirii, partea 1. Altern. Ther.Health Med. 13 22-28. PubMed ] Google Scholar ]
  • Song MH, Nair VS, Oh KI (2017). Vitamina C îmbunătățește exprimarea IL17 într-o manieră dependentă de Jmjd2. BMB Rep. 50 49-54. 10.5483 / BMBRep.2017.50.1.193 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG (2013). Studiu clinic de fază I pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și farmacocineticii acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother. Pharmacol. 72 139-146. 10.1007 / s00280-013-2179-9 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Takahashi H., Mizuno H., Yanagisawa A. (2012). Vitamina C cu doze mari de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Personal. Med. Univers. 2 49-53. 10.1016 / j.pmu.2012.05.008 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Takemura Y., Satoh M., Satoh K., Hamada H., Sekido Y., Kubota S. (2010). Doza mare de acid ascorbic induce moartea celulelor în celulele mezoteliomului. Biochem. Biophys. Res. Commun. 394249-253. 10.1016 / j.bbrc.2010.02.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tang Z., Du X., Louie RF, Kost GJ (2000). Efectele medicamentelor asupra măsurătorilor de glucoză cu ajutorul aparatelor portabile de măsurare a glucozei și a unui analizor portabil de glucoză. A.m. J. Clin. Pathol. 113 75-86. 10.1309 / QAW1-X5XW-BVRQ-5LKQ [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
  • Torun M., Yardim S., Gonenc A., Sargin H., Menevse A., Simsek B. (1995). Ser de beta-caroten, vitamina E, vitamina C și nivele de malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer. J. Clin. Pharm.Ther. 20 259-263. 10.1111 / j.1365-2710.1995.tb00660.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tsukada Y., Fang J., Erdjument-Bromage H., Warren ME, Borchers CH, Tempst P., și colab. (2006).Dementilarea histonei de către o familie de proteine ​​care conțin domenii JmjC. Nature 439 811-816. 10.1038 / nature04433 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Verrax J., Calderon PB (2008). Locul controversat al vitaminei C în tratamentul cancerului. Biochem.Pharmacol. 76 1644-1652. 10.1016 / j.bcp.2008.09.024 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Verrax J., Calderon PB (2009). Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului sunt obținute prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Radic gratuit. Biol. Med. 47 32-40. 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.02.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. (2011). Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chemo- / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultate ale unui studiu retrospectiv, multicentric, de cohortă epidemiologică în Germania. In Vivo 25 983-990. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wang C., Lv H., Yang W., Li T., Fang T., Lv G., și colab. (2017). SVCT-2 determină sensibilitatea la moartea celulară indusă de ascorbat în liniile celulare de cholangiocarcinom și în xenogrefele derivate de la pacient. Cancer Lett. 398 1-11. 10.1016 / j.canlet.2017.03.039 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wang G., Mustafi S., Camarena V., Volmar CH, Huff TC, Sant DW și colab. (2017). Vitamina C sensibilizează melanomul la inhibitorii BET. Cancer Res. 78 572-583. Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Wang T., Chen K., Zeng X., Yang J., Wu Y., Shi X., și colab. (2011). Demethylasele histone Jhdm1a / 1b sporesc programarea celulelor somatice într-o manieră dependentă de vitamina C. Cell Stem Cell9 575-587. 10.1016 / j.stem.2011.10.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Weijl NI, Hopman GD, Wipkink-Bakker A., ​​Lentjes EG, Berger HM, Cleton FJ, și colab. (1998). Cisplatina combinată cu chimioterapie induce o scădere a antioxidanților plasmatici ai pacienților cu cancer. Ann. Oncol. 9 1331-1337. 10.1023 / A: 1008407014084 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, și colab. (2013). Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother. Pharmacol. 71 765-775. 10.1007 / s00280-013-2070-8 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wilkes JG, O’Leary BR, Du J., Klinger AR, Sibenaller ZA, Doskey CM, și colab. (2018). Ascorbatul farmacologic (P-AscH (-)) suprimă Factorul-1alfa (HIF-1alpha) indus de hipoxie în adenocarcinomul pancreatic. Clin. Exp. Metastazele. 35 37-51. 10.1007 / s10585-018-9876-z [ articolul gratuit PMC ][ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wilson MK, Baguley BC, Wall C., Jameson MB, Findlay MP (2014). Revizuirea vitaminei C intravenoase cu doză mare ca agent anticancer. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 10 22-37. 10.1111 / ajco.12173 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wohlrab C., Phillips E., Dachs GU (2017). Transportatorii de vitamina C în cancer: înțelegerea actuală și lacunele în cunoaștere. Față. Oncol. 7 : 74 . 10.3389 / fonc.2017.00074 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wong K., Thomson C., Bailey RR, McDiarmid S., Gardner J. (1994). Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamină C. Aust. NZJ Med. 24 410-411. 10.1111 / j.1445-5994.1994.tb01477.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Xia J., Xu H., Zhang X., Allamargot C., Coleman KL, Nessler R., și colab. (2017). Celulele tumorale cu mielom multiplu sunt ucise selectiv prin acid ascorbic administrat farmacologic. EBioMedicina18 41-49. 10.1016 / j.ebiom.2017.02.011 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yang G., Yan Y., Ma Y., Yang Y. (2017). Vitamina C la concentrații mari induce citotoxicitatea în melanomul malign, dar promovează creșterea tumorală la concentrații scăzute. Mol. Carcinog. 561965-1976. 10.1002 / mc.22654 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yeom CH, Jung GC, Song KJ (2007). Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer terminal, după administrarea unei doze mari de vitamina C. J. Korean Med. Sci. 22 7-11. 10.3346 / jkms.2007.22.1.7 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yeom CH, Lee G., Park JH, Yu J., Park S., Yi SY, și colab. (2009). Administrarea în doză mare a acidului ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB / C implantați cu celule canceroase ale sarcomului 180 prin restrângerea angiogenezei. J. Transl. Med. 7 : 70 . 10.1186 / 1479-5876-7-70 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yin R., Mao SQ, Zhao B., Chong Z., Yang Y., Zhao C., și colab. (2013). Acidul ascorbic îmbunătățește oxidarea 5-metilcitozinei mediată de Tet și promovează demetilarea ADN la mamifere. J. Am. Chem. Soc. 135 10396-10403. 10.1021 / ja4028346 [ PubMed ] [ CrossRef ]Google Scholar ]
  • Yun J., Mullarky E., Lu C., Bosch KN, Kavalier A., ​​Rivera K., și colab. (2015). Vitamina C ucide selectiv celulele canceroase colorectale KRAS și BRAF prin vizarea GAPDH. Science 350 1391-1396. 10.1126 / science.aaa5004 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zhang ZZ, Lee EE, Sudderth J., Yue Y., Zia A., Glass D., și colab. (2016). Depleția de glutation, activarea căii pentoza fosfat și hemoliza în eritrocite care protejează celulele canceroase de stresul oxidativ indus de vitamina C. J. Biol. Chem. 291 22861-22867. 10.1074 / jbc.C116.748848 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Zhao H., Zhu H., Huang J., Zhu Y., Hong M., Zhu H., și colab. (2018). Sinergia vitaminei C cu decitabină activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea globală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 66 1-7. 10.1016 / j.leukres.2017.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articolele de la Frontiers in Fiziologie sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

Vitamina C intravenos și cancerul: o analiză sistematică

Abstract

FUNDAL:

Vitamina C intravenoasă (IVC) este o terapie adjuvantă de terapie adjuvantă, utilizată pe scară largă în setările naturopatice și integrative de oncologie. Am efectuat o revizuire sistematică a studiilor observaționale și intervenționale umane care au evaluat IVC pentru utilizarea la pacienții cu cancer.

METODE:

Am cautat MEDLINE, EMBASE, Biblioteca Cochrane, CINAHL si AMED de la inceput pana in aprilie 2013 pentru studii la om care examineaza siguranta, eficacitatea sau farmacocinetica utilizarii IVC la pacientii cu cancer.

REZULTATE:

Din 897 de înregistrări, au fost incluse un total de 39 de rapoarte privind 37 studii: 2 studii clinice randomizate controlate (RCTs), 15 studii necontrolate, 6 studii observaționale și 14 rapoarte de caz. Administrarea IVC a variat de la 1 g la mai mult de 200 g acid ascorbic per perfuzie, administrate de obicei de 2-3 ori pe săptămână. IVC nu pare să crească toxicitatea sau să interfereze cu efectele antitumorale ale terapiei cu gemcitabină / erlotinib sau cu paclitaxel și carboplatin. Pe baza a 1 RCT și a datelor din studiile necontrolate la om, IVC poate îmbunătăți timpul până la recadere și, eventual, va spori reducerile în masa tumorală și va îmbunătăți supraviețuirea în combinație cu chimioterapia. IVC poate îmbunătăți calitatea vieții, funcția fizică și toxicitatea asociată cu chimioterapia, incluzând oboseală, greață, insomnie, constipație și depresie. Rapoartele de caz evidențiază mai multe cazuri de regresie tumorală și supraviețuirea fără boală pe termen lung, asociată cu utilizarea de IVC.

CONCLUZIE:

Există dovezi clinice limitate de înaltă calitate privind siguranța și eficacitatea IVC. Dovezile existente sunt preliminare și nu pot fi considerate concludente, dar sugerează un profil de siguranță bun și o activitate antitumorală potențial importantă; totuși, sunt necesare dovezi mai riguroase pentru a demonstra în mod concludent aceste efecte. IVC poate îmbunătăți calitatea vieții și gravitatea simptomelor pacienților cu cancer și au fost raportate mai multe cazuri de remitere a cancerului. Sunt necesare studii bine concepute, controlate privind terapia IVC.





Integr Cancer Ther. 2014 Iul; 13 (4): 280-300. doi: 10.1177 / 1534735414534463. Epub 2014 26 mai.


Vitamina C intravenos și cancerul: o analiză sistematică.

Fritz H1 , Flower G2 , Săptămâni L2 , Cooley K3 , Callachan M1 , McGowan J1 , Skidmore B1 , Kirchner L4 , Seely D5 .

Informatia autorului

1Colegiul Canadian de Medicină Naturopatică, Toronto, Ontario, Canada.2Ottawa Integrative Cancer Center, Ottawa, Ontario, Canada.3Colegiul Canadian de Medicină Naturopatică, Toronto, Ontario, Canada Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada.4Carp Ridge Natural Health Clinic, Carp, Ontario, Canada.5Colegiul Canadian de Medicină Naturopatică, Toronto, Ontario, Canada Ottawa Centrul de Integrare pentru Cancer, Ottawa, Ontario, Canada Institutul de Cercetări Spitalul Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada dseely@oicc.ca.




CUVINTE CHEIE:

PMID: 24867961 DOI: 10.1177 / 1534735414534463

Vitamina C intravenoasă și cancer – O analiză sistematică